Brevet FR2677886A1 — publié le 19921224

La présente invention a pour objet un comprimé matriciel permettant la libération prolongée de l'indapamide, ceci assurant des taux sanguins réguliers et constants après absorption de la forme galénique par voie orale. L'indapamide, composé de formule (T) HNCO \ Cl N > CH 3 502 NH 2 (I) est un dérivé sulfamidique non thiazidique à propriété antihypertensive aux doses habituellement administrées à l'homme. L'indapamide était jusqu'à présent administré par voie orale à une dose de 2,5 mg par jour au moyen d'une forme à libération immédiate. Or, une forme à libération immédiate peut conduire, chez certains sujets, à l'obtention de pics sanguins importants Une forme à libération prolongée permet d'éviter ces pics sanguins et d'obtenir une concentration sanguine régulière chez l'homme Ceci permet de réduire les effets indésirables pouvant éventuellement survenir par "effet de pic" accompagnés de troubles de type hydroélectrolytiques et métabolites reliés aux variations des taux plasmatiques du principe actif. Une forme à libération prolongée d'indapamide permet donc d'assurer un meilleur index thérapeutique dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Pour ce faire, il est nécessaire d'assurer une libération prolongée dans le temps, de façon parfaitement contrôlée La vitesse de libération doit être reproductible et corrélée avec les concentrations sanguines observées après administration. 1 - Parmi les mécanismes pouvant être invoqués pour le contrôle de la diffusion d'un principe actif soluble, on peut en retenir un principal, qui est la diffusion du principe actif au travers d'un gel formé après gonflement d'un polymère hydrophile mis au contact du liquide de dissolution (in vitro), ou du liquide gastro-intestinal (in vivo). De nombreux polymères ont été décrits comme pouvant permettre la formation de ce gel Les principaux sont les dérivés de la cellulose, en particulier les éthers de cellulose tels l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylcellulose, la méthylhydroxypropyl- cellulose, et parmi les différentes qualités commerciales de ces éthers celles présentant des viscosités assez élevées Il faut noter que les systèmes décrits ne permettent pas théoriquement d'atteindre un ordre zéro dans l'équation de la cinétique de libération. Les procédés de fabrication couramment utilisés pour la fabrication de tels comprimés matriciels sont soit la compression directe, après mélange des différents excipients et du ou des principes actifs, soit la granulation humide. Le comprimé matriciel décrit dans la présente invention associe de façon originale deux polymères de familles chimiques différentes permettant d'obtenir une libération du principe actif parfaitement contrôlée En outre, cette association s'adapte parfaitement aux caractéristiques physico-chimiques de l'indapamide. Cette libération contrôlée est linéaire pendant plus de huit heures et est telle que 50 pour cent de la quantité totale d'indapamide est libérée entre 5 et 14 heures D'autre part le comprimé matriciel selon l'invention permet d'obtenir une libération prolongée d'indapamide conduisant à des taux sanguins chez l'homme compris entre 20 et 80 ng/ml, 24 heures au plus après administration du comprimé La posologie unitaire peut ainsi varier selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection D'une manière générale, elle s'échelonne entre 1 et 2,5 mg pour un traitement journalier. Le premier polymère est un méthylhydroxypropylcellulose de haute viscosité, le second est une polyvidone L'association de ces deux -2 - 3polymères permet d'obtenir une cinétique de libération in vitro linéaire (d'ordre zéro) sur plus de huit heures Le pourcentage de polymère dérivé de la cellulose est compris entre 30 et 50 % de la masse totale du comprimé, celui du dérivé de polyvidone est compris entre 2 et 10 % de la masse totale du comprimé. Ces deux polymères sont mis en oeuvre séparément dans le comprimé pour assurer de façon reproductible le contrôle de la libération du principe actif Un procédé de fabrication original a lui-même été mis au point afin que chaque polymère utilisé dans la formulation puisse jouer son rôle de la manière la plus efficace possible avec les avantages des deux procédés, granulation humide et compression directe. Une granulation humide est effectuée avec la polyvidone, afin de créer autour du principe actif un environnement hydrophile favorable à sa bonne dissolution, et également de manière à obtenir un dosage unitaire le plus régulier possible, la teneur en indapamide du comprimé terminé étant d'environ 1 pour cent Pour cela, un diluant hydrophile, le lactose, est utilisé. Après cette étape de granulation, un mélange de compression directe est réalisé, puis comprimé. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon La préparation des comprimés à libération prolongée est réalisée selon le procédé de fabrication suivant: Stade A Mélange de l'indapamide, de la polyvidone et du lactose, puis mouillage de ce mélange au moyen d'une solution hydro- alcoolique La masse humide préparée est ensuite granulée, séchée puis calibrée, de manière à obtenir un granulé dont les caractéristiques physiques permettent un bon remplissage des matrices d'une machine à comprimer rapide. Stade B Mélange du granulé obtenu au stade A avec la méthylhydroxy- propylcellulose. Stade C: Lubrification du mélange obtenu au stade B avec de la silice colloïdale et du stéarate de magnésium. Stade D: Compression du mélange lubrifié obtenu au stade C sur machine à comprimer rotative, de manière à obtenir des comprimés ayant une dureté mesurée par écrasement diamétral d'environ 60 à N. EXEMPLE 1: Un comprimé à libération prolongée (LP 1) est préparé en utilisant la formule donnée dans le tableau 1, suivant le procédé opératoire dans les stades A à D. Tableau 1: Formule unitaire du comprimé LP 1 Composé Quantité (mg) Indapamide 2,5 Lactose 114,9 Polyvidone 6,2 Méthylhydroxypropylcellusose 59,0 Stéarate de magnésium 2,0 Silice colloïdale 0,4 Le profil de dissolution in vitro de cette forme (LP 1) est présenté dans la figure 1 (annexe). Les concentrations sanguines en indapamide ont été mesurées chez six sujets après administration du comprimé LP 1 ou d'un comprimé à libération immédiate (LI) La courbe moyenne est donnée dans la figure 2 (annexe). EXEMPLE 2: -4- Un comprimé à libération prolongé (LP 2) est préparé en utilisant la formule donnée dans le tableau 2, suivant le procédé opératoire décrit dans les stades A à D. Tableau 2: Formule unitaire du comprimé LP 2 Composé Quantité (mg) Indapamide 2, 5 Lactose 114,9 Polyvidone 6, 2 Méthylhydroxypropylcellusose 74,0 Stéarate de magnésium 2,0 Silice colloïdale 0,4 Le profil de dissolution in vitro de cette forme est présenté dans la figure 3 (annexe). Les concentrations sanguines en indapamide ont été mesurées chez six sujets après administration du comprimé LP 2 ou d'une forme à libération immédiate (LI) La courbe moyenne est donnée dans la figure 4 (annexe). La comparaison entre les formules décrites dans les exemples 1 et 2 ne différant que par la quantité de méthylhydroxypropylcellulose montre qu'il est aisé de contrôler la cinétique de dissolution in vitro de l'indapamide La relation avec la cinétique sanguine mesurée in vivo est très bonne On retrouve deux cinétiques sanguines significativement différentes. EXEMPLES 3 à 5 Trois comprimés à libération prolongée (LP 3, LP 4 et LP 5) sont préparés en utilisant les formules données dans le tableau 3, suivant le procédé opératoire décrit dans les stades A à D. - Tableau 3: Formule unitaire des comrimés LP 3, LP 4 et LP 5 Comprimé LP 3 LP 4 LP 5 Quantité (mg) (mg) (mg) Indapamide 2,0 2,0 2,0 Lactose 115,4 113,0 113,0 Polyvidone 6, 2 8,6 8,6 Méthylhydroxypropylcellulose 74,0 74,0 59,0 Stéarate de magnésium 2,0 2,0 2,0 Silice colloïdale 0,4 0,4 0,4 Les profils de dissolution in vitro de ces trois formes sont présentés dans la figure 5 (annexe) Ils montrent qu'en jouant sur la concentration de chaque polymère dans la formule, il est possible de moduler la libération du principe actif. -6- REVENDICATIONS 1 Comprimé matriciel pour la libération prolongée de l'indapamide caractérisé en ce que cette libération prolongée est contrôlée par l'utilisation d'un polymère dérivé de la cellulose et d'un polymère dérivé de polyvidone. 2 Comprimé matriciel d'indapamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que les pourcentages des dérivés de cellulose et de polyvidone sont respectivement compris entre 30 et 50 % et entre 2 et 10 % de la masse totale du comprimé. 3 Comprimé matriciel d'indapamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que les pourcentages des dérivés de cellulose et de polyvidone permettent une libération prolongée de l'indapamide linéaire pendant au moins huit heures. 4 Comprimé matriciel d'indapamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que les pourcentages des dérivés de cellulose et de polyvidone permettent la libération de 50 pour cent de la quantité totale d'indapamide en un temps compris entre 5 et 14 heures. Comprimé matriciel d'indapamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que les pourcentages des dérivés de cellulose et de polyvidone permettent une libération prolongée d'indapamide conduisant à des taux sanguins chez l'homme compris entre 20 et 80 ng/ml, 24 heures au plus après administration du comprimé par voie orale. 6 Procédé de préparation d'un comprimé matriciel d'indapamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise à la fois une technique de granulation humide et de compression directe. 7 Comprimé matriciel d'indapamide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utile dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle. -7 -