Brevet FR2674849A1 — publié le 19921009

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de N-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides qui constituent de puissants stimulants de la motri- cité gastro-intestinale. De nombreuses orthopamides sont connues pour différentes propriétés pharmacologiques, comme par exemple les neuroleptiques dérivés du Sulpiride (US-A-3,342,826) ou les anti-émétiques et stimulants de la motricité gastrique tels que le Métoclopramide (BE-A-620,543) Le dernier produit est connu pour agir sur les voies dopaminergiques du système nerveux central. Des composés de la famille des benzamides plus récents tels que le Cisapride (EP-A-076,530) ou le Renzapride (EP- A-094,742) sont connus pour leur activité sur la motricité digestive en l'absence d'effets antidopaminergiques centraux. Par ailleurs, des composés répondant à la formule générale R' \ _ Y i dans laquelle R est un groupe amino tertiaire, notamment un groupe pipéridino et R' est un groupe alkoxy en para ou en meta sur le noyau benzamide, sont connus pour leur propriété anticonvulsivante (GB-A- 1,015,921). Nous avons maintenant découvert que les composés représentés par la formule générale (t) définis ci-après et qui diffèrent des composés précé- dents notamment en ce qu'ils comportent un noyau aromatique polysubstitué et en particulier un groupe 2 alkoxy en ortho, sont de puissants stimulants de la motricité gastrointestinale et dépourvus d'activité dopaminergique centrale, alors que les composés décrits ne possédant pas cette substitution ne5 présentent pas une telle activité A titre d'exemple un composé A du type décrit dans GB-A-1,015,921 répondant à la formule générale I mais avec R 1 = R 3 = R = H et R 2 = 4-pentyloxy, ne montre aucune activité 42 sur la motricité intestinale à la dose la plus élevée utilisée pour tester les composés selon l'invention. La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux benzamides ou thiobenzamides répondant à la formule générale (I) 15 /R 1 / R 2 x R 3 (I) dans laquelle: Z R 1 est choisi parmi les groupes hydroxy, alkoxy en25 C 1-C 4, linéaire ou ramifié, méthoxy alkoxy en C 1-C 3, alkenyloxy en C 3-C 4 et cyclo alkyloxy en C 5-C 6, ou R 1 et R 2, en position 3, forment ensemble et avec le noyau aromatique sur lequel ils sont fixés un cycle choisi parmi les cycles benzofuranne, 2,3-dihydroben-30 zofuranne et benzodioxanne, R 2, R 3, R 4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et les groupes hydroxy, alkoxy en C 1-C 3, nitro, amino, alkyl ou dialkyl-amino en C 1-C 3, alkylcarbonylamino en 3 C 1-C 3, alkylsulfonamido en C 1-C 3, amino et alkylamino- sulfonyle en C 1-C 3, I 3 ' ou R 2 et R 3 ou R 3 et R 4 lorsqu'ils sont situés en ortho l'un de l'autre forment ensemble avec le noyau 5 aromatique sur lequel ils sont fixés un cycle choisi parmi les cycles indène, tétraline, 1,2,3,4-tétrahy- droquinoline et indoline, Z est choisi parmi les groupes pipéridinyle et pipéridinyle substitué en 4 par un groupe alkoxy en10 C 1-C 3, benzyloxy, 4-halogénobenzyloxy, (alkoxy en C 1-C 3)éthyle, (alkoxy en C 1-C 3) méthyle, benzyloxy- éthyle, 4-halogénobenzyloxy-éthyle, benzyloxy-méthyle, 4halogénobenzyloxy-méthyle, un groupe alkyle en C 1-C 4 linéaire ou ramifié, ou deux groupes alkyle en C 1-C 3, ou substitué en 3 et 5 ou en 2 et 6 par des groupes alkyle en C 1-C 3 ou comportant un pont carboné en C 2 ou C 3, X est choisi parmi un atome d'oxygène et un atome de soufre,20 leurs N-oxydes, notamment ceux dans lesquels le groupe N-oxyde est porté par Z, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti- quement acceptables. La présente invention englobe les stéréosi- mères de configuration relative cis et de configura- tion relative trans formés par les substituants du cycle cyclohexyle, ainsi que les énantiomères correspondants. Dans la présente invention, on désigne par "sels pharmaceutiquement acceptables" les sels d'addi- tion avec des acides qui donnent les propriétés biolo- giques des composés sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, 4 l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; les sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques, tels 5 que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide succini- que, l'acide tartrique, l'acide malique et l'acide pamoique.10 Les composés de formule I préférés sont ceux qui possèdent sur le noyau aromatique un substituant alcoxy en 2, en particulier un groupe méthoxy, un substituant amino en 4 et chloro en 5. Parmi ces benzamides, on préfère plus particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle Z est un groupe pipéridino, de préférence substitué en 4 par un ou deux groupes méthyle et X est égal à un atome d'oxygène. Les composés préférés ont donc la structure (IV) ou (V). H 3 C\ H 3 C\ 0 O (IV)(V) o H 2 N / C H 2 N C HN -HN Cl ' Cl N N R 10 R 1 Rio Rio (Iv)) dans lesquelles R 7 = CH 3, R 10 = H ou R 7 =CH 3 = R 10. Les composés de formule (I) dans lesquels X = O peuvent être obtenus par condensation entre un acide benzoique de formule VI o R 1, R 2, R 3, R 4 ont les mêmes définitions que précédemment, et une5 cyclohexyl amine de formule (VII) de configuration cis ou trans avec Z ayant les mêmes définitions que dans la formule (I), selon le schéma R 1 R 1 / H 2 N C+ R 3 OH (I) R 4 agent de couplage (VI) (VII) L'agent de couplage peut être le carbonyl- diimidazole ou le dicyclohexyl carbodiimide utilisé dans des solvants tels que le chlorure de méthylène ou20 le tétrahydrofuranne ou même la pyridine. Dans le cas o l'acide benzoique de formule VI ne porte pas de fonction basique amino ou alkylamino, il peut être activé sous forme de chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle dans un solvant tel que le toluène, avant réaction avec l'amine de formule VII. L'amine de formule VII peut être obtenu par plusieurs voies différentes conduisant soit au diastéréoisomère de configuration cis de formule VII', soit au diastéréoisomère de configuration trans de formule VII". Voie 1 Le composé de formule VII' peut être obtenu par réaction de l'amine cis de formule VIII' à l'aide 6 - d'hydrure tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans le tétrahydrofuranne H 2 N 2 N 52 N AI Li H 4 z z (Viii') (Vl I') De même le composé de formule VII" peut être obtenu par réduction de l'amide de formule VIII" H 2 N H 2 N Al Li H 4 z Z (VIII") (Vll) Les composés VIII sont obtenus en trois étapes à partir des -amino acides correspondants suivant le schéma suivant: HN- étape 1 HN- p P: o étape 2 étape 3 z L'étape 1 consiste à protéger l'amine primaire par un groupe acyle tel que trifluoracétyle comme déjà décrit dans la littérature (Act Chim. 7 Acad Scient Hung 99 ( 2), 175-192 ( 1979) ou uréthane tel que benzyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle ou tout autre groupe communément utilisé dans la synthèse des peptides. 5 L'étape 2 consiste à condenser le groupe Z soit par une des méthodes décrites pour la préparation de (I), soit même par la formation intermédiaire d'un anhydre mixte, obtenu à partir de chloroformiates. L'étape 3 consiste à déprotéger la fonction amine, en employant un milieu alcalin dans le cas d'un trifluoroacétyle, une hydrogénation catalytique dans le cas d'un groupe benzyloxycarbonyle, ou l'acide trifluoroacétique dans le chlorure de méthylène dans le cas d'un groupe t-butoxycarbonyle.15 Les /P -amino acides de départ de configura- tion relative cis ou trans sont obtenus par les méthodes déjà décrites dans la littérature. Voie 2 Les composés de formule VII peuvent égale- ment être obtenus par une réaction de Mannich sur la cyclohexanone, suivie d'une réaction d'amination réductive passant soit par l'oxime, soit par une imine telle que celle obtenue avec la benzylamine, suivant le schéma:25 O o NH 2 z HCHO H-Z (IX) (Vil) Dans ce cas, un mélange de composé cis et trans est obtenu dont la proportion varie avec l'agent réducteur utilisé à la dernière étape A titre d'exemple l'oxime obtenue à partir de la cétone de formule (IX) fournit majoritairement une amine trans VII" par réduction à l'aide de sodium dans l'alcool isoamylique et majoritairement une amine cis VII' après réduction par l'hydrure Al Li H 4. Voie 3 Les composés de formule générale VII" peuvent aussi être obtenus à partir de la cétone IX par réduction à l'aide par exemple de K sélectride (de formule K(s-Bu)3 BH) dans le tétrahydrofuranne. L'alcool cis obtenu est ensuite activé, par exemple par l'intermédiaire d'un mésylate, puis substitué par une fonction capable de générer une amine primaire telle que l'azide ou le phtalimide Le précurseur est ensuite converti en amine par les méthodes connues dans la littérature Le schéma réac- tionnel est le suivant: o OH QNH l,,s 5 \, ou Q = N 3, Phtalimide. Les thiobenzamides (composés de formule I dans laquelle X = S) sont obtenus par action de pentasulfure de phosphore éventuellement en présence de disulfure de potassium ou par action du réactif de Lawesson (dimère du sulfure de p-méthoxyphényl thionophosphine) sur les benzamides correspondants dans des solvants tels que le benzène ou le toluène à des températures pouvant aller jusqu'au reflux du solvant. exemples suivants illustrent la Les préparation des composés de formule I. Exemple 1 N-L Cis 2-( 4-méthyl pipéridinométhyl) cyclohexyll-4-amino-5chloro-2-méthoxybenzamide. A une solution d'acide 4-amino-5- chloro-2méthoxy benzoique ( 3,67 g; 18,2 mmoles) dans du THF ( 50 ml), est ajouté du carbonyldiimidazole ( 2,95 g; 18,2 mmoles). Après une agitation d'une heure à tempéra- ture ambiante, la cis 2-( 4-méthyl pipéridinométhyl) cyclohexylamine ( 3,83 g; 18,2 mmoles) est ajoutée en solution dans du THF ( 15 ml) La réaction est agitée une nuit à température ambiante Le mélange est évaporé sous pression réduite Le résidu est repris par le chlorure de méthylène, lavé par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 8 % puis par de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant chassé sous pression réduite pour donner des cristaux ( 5,87 g; 83 %) qui sont recris- tallisés dans un mélange éther isopropylique/acétone ( 8/2) Point de fusion 141-142 C. -1 IR: (C=O): 1638 cm (CH C 13) Exemple 2 N-fcis 2-( 4-méthyl pipéridinométhyl) cyclohexyll-4-amino-5chloro-2-méthoxy benzamide, chlorhydrate, hydrate. Le produit obtenu à l'exemple précédent ( 4,56 g) est dissous dans l'éthanol absolu ( 15 ml) et traité par une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans l'éther éthylique ( 4,3 ml) Le milieu est concentré et le chlorhydrate est cristallisé sous forme d'hydrate ( 5,4 % d'eau) par addition d'eau ( 30 ml). Point de fusion: 58 145 ' C (décomposition). IR: (C= 0): 1627 cm (K Br). Exemple 3 N-Ltrans 2-( 4-méthyl pipéridinométhyl) cyclohexy 11-4-amino-5- chloro-2 méthoxy benzamide, dichlorhydrate. Le produit est préparé comme dans l'exemple 1 en utilisant la trans 2-( 4-méthyl pipéridinométhyl) cyclohexylamine Le produit est purifié par chromato- graphie sur colonne de silice en éluant par un système chlorure de méthylène, acétate d'éthyle/méthanol/ ammoniaque ( 85/15/5/0 3) L'huile obtenue est traitée par de l'éther chlorhydrique, le solvant évaporé et le résidu repris par l'acétone pour fournir des cristaux. F: 182-184 C IR: (C=O): 1646 cm (K Br). Exemple 4 N-lcis 2-( 4,4-diméthyl pipéridinométhyl) cyclohexyl J-4-amino-5-chloro-2-méthoxy benzamide chlo- rhydrate, hemi-hydrate. Le produit est préparé comme à l'exemple 3 à partir de la cis 2-( 4, 4-diméthyl pipéridinométhyl) cyclohexylamine. F: 132-153 ' C (dec) -1 IR: (C= O O): 1617 cm (CHC 13). Les autres composés sont obtenus par des méthodes identiques en utilisant l'acide benzoique, et le dérivé de cyclohexylamine correspondant Pour l'acide 3-chloro-2,4,6-triméthoxy benzoique le chlorure d'acide est utilisé comme espèce activée intermédiaire Les caractéristiques de ces composés dans lesquels X = 0 sont résumées dans le tableau I. w o -,o o U 1 o TABLEAU I Exemples N R 1, R 2, R 3, R 4 Z (configuration) Sel Fusion OC Purification IR (C=O) cm 4- amino-5 chloro-2 méthoxy pipéridino (cis) base 153-170 (dec) Chromatographie 1637,1617 (CHC 13) Si O 2 - 6 " (irans) base 100- 113 634,1616 (Cl i C 13) 7 4-éthyl pipéridino (cis) HCI 162-173 (dec) Acétone/ 1616 (CHC 13) Acétonitrile 8 4-propyl pipéridin O (cis) HCI 192 (dec) Et OH/H 20 1616 (CHCI 3) 9 4-t butyl pipéridino (cis) HCI, 140-167 (dec) H 20 1623 (K Br) H 20 3,5-diméthyl pipéridin O (cis) HCI, 142-152 (dec) H 20 1628 (K Br) H 20 11 4-méthyl-4-éthyl pipéridino (cis) 1 HC, 185-190 H 20 1623 (K Br) 1,5 H 20 12 4-méthoxyéthyl pipéridino (cis) base 98-106 éther de 1637-1617 (CHCI 3) pétrole/Acétate d'éthyle 13 3-chloro-2,4,6 triméthoxy pipéridino (cis) HCI 220-230 Acétone 1623 (K Br) 14 pipéridino (trans) base 212-214 (dec) Chromatographie 1648 (CHCI 3) Si O 2 4-méthyl pipéridino (cis) HCI 228-236 Chromatographie 1685-1596 (large) A 1203 (KB) 16 4-méthyl pipéridin o (trans) base 120-121 Chromatographie 1648 (CHCI 3) Si O 2 o, U 3 % Les exemples suivants illustrent la préparation des cyclohexylamines de formule VII. EXEMPLE A cis 2-( 4-méthyl pipéridinométhyl) cyclohexy- lamine. a) 1-Ccis( 2trifluoroacétamido cyclohexyl carbonyl)1-4-méthyl pipéridine. Le chlorure de l'acide cis 2-trifluoroacéta- mido cyclohexanecarboxylique ( 8,61 g; 33 mmoles) en solution dans du benzène ( 50 ml) est traité goutte à goutte par la 4-méthyl pipéridine ( 8,3 g; 83 mmoles) en solution dans le benzène ( 20 ml) Le milieu réactionnel est maintenu 1 h 30 à température ambiante avant évaporation du solvant Le résidu est repris par du chloroforme, la phase organique lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange benzène éther de pétrole. F: 135,5 ' C IR: (C=O): 1718 1621,5 cm-1 (CH C 13). b) 1-úcis( 2-aminocyclohexyl carbonyi 4- méthyl pipéridine. La 1-rcis( 2-trifluoroacétamido cyclohexyl) carbonyll-4-méthyl pipéridine ( 8,8 g; 0,027 mole) est dissoute dans l'éthanol à 95 % ( 250 ml), puis une solution de soude 1 N dans l'éthanol à 95 % ( 50 ml; 0,05 mole) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité 48 h à température ambiante puis évaporé sous pression réduite Le résidu est repris au chloroforme, lavé par Na OH 1 N, la phase organique séchée sur Na 25 04 et évaporée pour donner une huile jaunâtre. IR (C=O): 1621 cm 1 (CH C 13). c) cis 2-( 4-méthyl pipéridinométhyl) cyclo- hexamine. La 1-lcis ( 2-aminocyclohexyl) carbonyl 7-4- méthyl pipéridine ( 6,57 g; 0,0293 mole) est dissoute dans du tétrahydrofuranne ( 25 ml) et ajoutée goutte à goutte à une suspension de Al Li H 4 ( 2,22 g; 0,0586 mole) dans du tétrahydrofuranne ( 50 ml) En fin d'addition le milieu réactionnel est porté 24 h au reflux puis hydrolysé en additionnant avec précaution de l'eau ( 2,3 ml) puis une solution de soude à 15 % ( 2,3 ml) puis de l'eau ( 5 ml). Les sels d'aluminium sont éliminés par filtration et le tétrahydrofuranne évaporé sous vide. La résidu est repris par une solution d'acide rendue alcaline par une solution de soude à 15 %, extraite au chloroforme La phase organique est séchée sur Na 25 04 et évaporée sous vide Le résidu est purifié par distillation. Eb ( 27 Pa): 86-87 C. EXEMPLE B cis 2-( 4,4-diméthyl pipéridinométhyl) cyclo- hexylamine. a) 1-fcis 2-trifluoroacétamido cyclohexyl) carbonylj-4,4-diméthyl pipéridine. Le produit est obtenu suivant la méthode décrite à l'exemple A a) en utilisant la 4,4-diméthyl pipéridine L'huile résiduelle est cristallisée dans un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ( 80/20). F: 97-106 C IR (C=O): 1717,8-1622,0 cm-1 (CH C 13). b) 1-/cis ( 2-amino cyclohexyl) carbonyl 7- 4,4-diméthyl pipéridine. Le produit obtenu en a) est détrifluoro- acétylé suivant la méthode décrite à l'exemple A b) pour fournir une huile. IR i(C= 0): 1621 cm-1 (CHC 13). c) cis 2-( 4,4-diméthyl pipéridinométhyl) cyclohexylamine. La 1-cis ( 2-amino cyclohexyl) carbonyll- 4,4-diméthyl pipéridine est réduite par AI Li H 4 selon la procédure décrite à l'exemple A c) L'huile obtenue est distillée. Eb ( 53 Pa): 112 ' C. Les autres dérivés cis de cyclohexylamine obtenus suivent les mêmes procédés et sont reportés dans le tableau II. w o o TA O LEAU I TABLEAU II ul o. Exemples Z NO F N Ho NH 2 O NH' O F -z a) b) c) F*( C) IRIJ(C=O) cm-1 IRP(C=O) cm-1 Eb OC (Pa) C 1-pipéridinyle 134-137 1717; 1620 (CHCI 3) D 1-( 4-éthyl) pipéridinyle 92-96 1719; 1621,5 (CHCI 3) 1621,6 (CHCI 3) 125 ( 27) E 1-( 4-propyl) pipéridinyle 113-114 1718; 1621,7 (CHCI 3) 1621,7 (CHCI 3) 125 ( 27) F 1-( 4-butyl) pipéridinyle 151-152 1719; 1621,7 (CHCI 3) 1622 (CHCI 3) 150 ( 66) G 1-( 4-éthyl-4-méthyl) pipéridinyle91-94 1718,3; 1621,7 (CHCI 3) 1621,7 (CHCI 3) 150 ( 53) H 1 -( 3,5-diméthyl)pipéridinyle 118 1716; 1629 (K Br) 1623 (CHCI 3) I 1-( 4-méthoxy-éthyl) pipéridinyle 94,5 1718; 1622 (CHCI 3) 1622 (CHCI 3) 125 ( 53) *Banc de K 6 fler ** Four à boules Bchi w L EXEMPLE J Trans 2-( 4-méthylpipéridinométhyl) cyclo- hexylamine. a) 2-( 4-méthylpipéridinométhyl) cyclohexy- lamine. La cyclohexanone ( 47,5 g; 0,484 mole) est dissoute dans de l'éthanol à 95 % contenant du formaldéhyde ( 36 g d'une solution aqueuse à 37 %), de l'acide chlorhydrique ( 1,7 ml d'une solution aqueuse à 37 %), de l'acide chlorhydrique ( 1,7 ml d'une solution aqueuse à 36 %) et de la 4-méthyl pipéridine ( 40 g; 0,4 mole) La solution est portée au reflux quatre heures L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu repris par une solution d'acide chlorhydrique 2 N La phase aqueuse est lavée à l'éther, alcalinisée par une solution aqueuse de soude à 15 %, puis extraite par du chlorure de méthylène La phase organique est séchée sur Na 2 SO 4, puis le solvant chassé sous vide. L'huile obtenue est distillée. Eb ( 27 Pa): 85-90 C IR (C=O): 1706 (CH C 13). b) 2-( 4-méthylpipéridinométhyl) cyclohexano- ne oxime. La 2-( 4-méthylpipéridinométhyl) cyclohexa- none ( 20 t 8 g; 0,1 mole) est dissoute dans l'éthanol ( 100 ml) A cette solution est ajouté le chlorhydrate d'hydroxylamine ( 7,54 g: 0, 109 mole) en solution dans l'eau ( 15 ml) Le milieu réactionnel est agité 1 h à température ambiante Le solvant est repris par le chloroforme et lavé par une solution aqueuse de soudé 2 N Le solvant est séché sur Na 2 SO 4 et évaporé pour fournir une poudre blanche. F: 113-116,5 ' C. c) 2-( 4-méthylpipéridinométhyl) cyclohexyla- mine. L'oxime ( 13,5 g; 0,06 mole) obtenu à l'exemple précédent est dissous dans l'alcool amylique ( 200 ml) Du sodium ( 8,33 g; 0,36 mole) est ajouté par petite quantité de façon à maintenir une ébulli- tion douce En fin d'addition, le milieu réactionnel est refroidi puis acidifié par une solution aqueuse d'H Cl 2 N La phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle, alcalinisée par une solution de soude à 15 %, puis extraite au chlorure de méthylène La phase organique est séchée sur Na 2 SO 4 puis évaporée L'huile résiduelle est distillée. Eb ( 27 Pa): 94-98 C Le produit obtenu contient environ 75 % de trans 2-( 4-méthylpipéridinométhyl) cyclohexylamine Le diastéréoisomère pur est isolé au niveau du benzamide. On donnera ci-après des résultats mettant en évidence les propriétés des composés de formule I dans deux tests, à savoir vidange gastrique des solides et antagonisme des stéréotypies induites par l'apomor- phine Le premier test permet de mettre en évidence l'activité des produits sur la motricité digestive, le second permet de vérifier l'absence d'effets antagonistes dopaminergiques centraux. Activité sur la motricité diqestive La vidange gastrique est étudiée chez des rats Sprague Dawley mâles de 150 g environ A JO, une vagotomie post-diaphragmatique est pratiquée de façon à créer un modèle de vidange gastrique ralentie A J 7, les animaux reçoivent par voie oesophagienne ou intrapéritonéale le produit à tester ou le placebo (TO) A T + 15 minutes, N particules indigestibles d'1 mm de diamètre sont administrées par voie intra- gastrique Les animaux sont euthanasies à T + 3 h et les particules restant dans l'estomac sont dénombrées. La vidange gastrique est exprimée par le pourcentage de particules ayant quitté l'estomac. Elle est inférieure à 30 % chez les rats ayant subi une vagotomie; par comparaison, elle est supérieure à 50 % chez les animaux n'ayant subi qu'une laparotomie. Pour chaque composé, 3 doses au moins sont testées ( 10 animaux minimum par dose), un témoin positif (métoclopramide 5 mg kg 1) est toujours réalisé en parallèle Les comparaisons statistiques font appel au test non paramétrique de Mann et Whitney. Les résultats obtenus sont présentés au tableau III Lorsqu'un produit s'avère actif, on détermine sa dose minimale efficace (DME) et la potentialisation (sous forme d'un multiple de la valeur témoin) observée à cette dose Si le produit est actif dès la plus faible dose testée, on précise que la DME est inférieure ou égale ( Activité antaqoniste dopaminerqique centrale Des stéréotypies de la sphère buccale sont induites chez des rats Sprague Dawley mâles de 150 g environ, par l'injection sous-cutanée de chlorhydrate d'apomorphine ( 1 mg kg 1) Les produits à étudier sont administrés par voie intra- péritonéale 30 minutes avant l'injection d'apomorphine Les animaux sont observés 15, 30, 45, 60, 75 'et 90 minutes après cette injection. t'intensité des stéréotypies est évaluée par un système de cotation allant de O (absence de mouve- ments anormaux) à 3 (léchage et/ou mâchonnements intenses ou permanents) et exprimée sous forme d'un score moyen cumulé en 90 minutes. Pour chaque produit, 2 doses au moins sont testées ( 6 animaux minimum par dose), un témoin positif (métoclopramide 3 mg kg 1) est toujours réalisé en parallèle Les comparaisons statistiques font appel au test non paramétrique de Mann et Whitney Les résultats obtenus sont présentés au tableau III Lorsque les produits sont inactifs (IN), on précise la plus forte dose testée; lorsqu'un produit s'avère actif, on précise la dose efficace (D.E) et le pourcentage d'inhibition observé. TABLEAU III Vidange Gastrique des Solides Antagonisme des Stéréotypies Exemples D M E (g kg'1) Potentialisation induites par l'Apomorphine D. E (rmg kg'1 2 510 x 2,5 IN( 3) 3 30 x 2,5 IN ( 3) 4 GB-A-1 015 921 3000 NS** produit étudié après acdministration ** non significatif o intra-péritonéale Les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour traiter les maladies de la sphère digestive telles que la gastroparésie, le reflux gastro-oesophagien, les dyspepsies, la constipation et certaines formes du syndrome du côlon ou de l'intestin irritable. On peut administrer chez l'homme ces composés ou leurs sels d'addition obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables sous une grande variété de compositions pharmaceutiques. La présente invention a donc également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant à titre de principe actif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables. Le principe actif peut être administré par voie orale, intraveineuse, sous-cutanée ou parentérale en une ou plusieurs fois pour un dosage journalier de 0,05 mg à 50 mg. Les compositions thérapeutiques peuvent contenir 0,05 à 50 mg de principe actif par unité. Pour l'administration par voie orale, elles peuvent être présentées sous forme de tablettes ou de gélules contenant un des vecteurs couramment employés dans l'art pharmaceutique. REVENDICATIONS 1 Composés de formule R 1 N RR H () Z dans laquelle: R 1 est choisi parmi les groupes hydroxy, alkoxy en C 1-C 4, linéaire ou ramifié, méthoxy alkoxy en C 1-C 3, alkenyloxy en C 3-C 4 et cyclo alkyloxy en C 5-C 6, ou R 1 et R 2, en position 3, forment ensemble et avec le noyau aromatique sur lequel ils sont fixés un cycle choisi parmi les cycles benzofuranne, 2,3-dihydroben- zofuranne et benzodioxanne, R 2, R 3, R 4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre20 parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et les groupes hydroxy, alkoxy en C 1-C 3, nitro, amino, alkyl ou dialkyl- amino en C 1-C 3 ' alkylcarbonylamino en C 1-C 3, alkylsulfonamido en C 1-C 3, amino et alkylaminosulfonyle en C 1-C 3,25 ou R 2 et R 3 ou R 3 et R 4 lorsqu'ils sont situés en ortho l'un de l'autre forment ensemble avec le noyau aromatique sur lequel ils sont fixés un cycle choisi parmi les cycles indène, tétraline, 1,2,3,4-tétrahy- droquinoline et indoline,30 Z est choisi parmi les groupes pipéridinyle et pipéridinyle substitué en 4 par un groupe alkoxy en C 1-C 3, benzyloxy, 4-halogénobenzyloxy, (alkoxy en C 1-C 3)éthyle, (alkoxy en C 1-C 3) méthyle, benzyloxy- éthyle, 4-halogénobenzyloxy-éthyle, benzyloxy-méthyle, 4halogénobenzyloxy-méthyle, un groupe alkyle en C 1-C 4 linéaire ou ramifié, ou deux groupes alkyle en C 1-C 3, ou substitué en 3 et 5 ou en 2 et 6 par des groupes alkyle en C 1-C 3 ou comportant un pont carboné en C 2 ou C 3, X est choisi parmi un atome d'oxygène et un atome de soufre, leurs N-oxydes, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti- quement acceptables. 2 Composés selon la revendication 1, de formule R / H 2 N N Cl / H z dans laquelle R 1 est un groupe alkoxy en C 1-C 4. 3 Composés selon la revendication 2 dans laquelle R 1 est un groupe méthoxy. 4 Composés selon la revendication 2 ou la revendication 3 dans laquelle Z est un groupe pipéridino, 4-méthylpipéridino ou 4,4-diméthylpipéri- dino et X est l'oxygène. 5 Composés selon la revendication 4, de formule H 3 C H 2 N HN Cl H 3 C\ H 2 N C HN Cl ou R 7 Rio (IV) (V) dans laquelle R 7 est un groupe méthyle et R 10 est un atome d'hydrogène. 6 Composés selon la revendication 4, de formule H 3 C H 3 C 3 \ Cl ou R 7 Rio (IV) (V) dans laquelle R 7 et R 10 sont des groupes méthyle. 7 Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel on effectue une condensation entre un acide benzoique de formule Ri R 2 C R 3 OH R 4 la(l (VI) dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la signification donnée à la revendication 1, avec une cyclohexamine de formule H 2 N + Z (Vil) dans laquelle Z a la signification donnée à la revendication 1. 8 Procédé selon la revendication 7, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un agent de couplage choisi parmi le carbonyldiimidazole et le dicyclohexylcarbodiimide. 9 Composition thérapeutique comprenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.