Brevet FR2682677A1 — publié le 19930423

La présente invention concerne un complexe solide formé entre l'isomère E de l'acide propyl-2 pentène-2 oïque et son sel de sodium. Cet acide, qui a été décrit notamment dans Arch. Pharm. 310(5) p. 394-403 (1977) et J. Amer. Chem. Soc. 93 (17) p. 4242-4247 (1971) est connu comme un des métabolites de l'acide valproïque, médicament couramment utilisé dans le traitement de l'épilepsie.On a récemment trouvé que ce métabolite avait aussi une activité antiépileptique non négligeable et qu'il serait moins tératogène que l'acide valproïque (W. Loucher, Drugs of the Future, 10, 389-391 (1985)), aussi son utilisation pour le traitement de l'épilepsie chez les femmes en âge de procréer, à la place de l'acide valproïque, serait avantageuse. Le point de fusion de l'isomère E de l'acide propyl-2 pentène-2 oïque, dont des procédés de préparation sont décrits dans EP-A-293 752 et EP-A-293 753 est voisin de la température ambiante - ce qui est une source de difficultés lors de sa fabrication et surtout de sa mise en forme galénique. Dans un tel cas, les spécialistes ont l'habitude de préparer des sels, notamment des sels alcalins ou alcalino-terreux, dont le point de fusion est, en général, nettement supérieur à celui de l'acide correspondant et qui sont, en outre, plus solubles dans l'eau, ce qui améliore la biodisponibilité du prin-cipe actif.Malheureusement, dans le cas présent les sels de calcium et de magnésium sont très instables, tandis que les sels de sodium et de potassium ont des points de fusion élevés mais sont très hygroscopiques, ce qui rend difficile la préparation d'une forme sèche, telle que comprimé ou gélule. On a maintenant trouvé qu'il existait un solide cristallin, stable, non hygroscopique, présentant l'activité thérapeutique de l'acide dans lequel deux molécules de l'acide sont associées à une molécule de son sel de sodium; il n'a, par contre, pas été possible d'isoler le complexe entre l'acide et son sel de potassium. L'étude des spectres infra-rouge des diagrammes de rayons X et des tracés de calorimétrie différentielle de l'acide, de son sel et du solide selon l'invention montre que ce dernier n'est pas un simple mélange d'acide et de sel, mais que c'est une nouvelle entité qui peut présenter diverses formes cristallines sensiblement de même point de fusion, correspondant vraisemblablement à des associations de plusieurs entités. La présente invention concerne donc le complexe solide résultant de l'association, par des liaisons non covalentes mais stables, de deux molécules de l'isomère E de l'acide propyl-2 pentène-2 oïque avec une molécule de son sel de sodium. Ce complexe peut être préparé en introduisant l'acide et ledit sel en proportion molaire 2 : 1 dans un solvant de chacun, de préférence aprotique polaire, tel qu'une cétone, comme l'acétone et la méthyléthylcétone, ou l'acétonitrile et l'acétate d'éthyle; il peut aussi être préparé en faisant réagir l'hydroxyde de sodium (1 mole) avec l'acide (3 moles) en milieu aqueux, hydroalcoolique ou dans un solvant de l'acide et de la base, tel qu'une cétone.Le complexe solide est isolé du milieu de formation, de préférence après avoir complété sa précipitation en ayant ajouté un non-solvant dans le milieu, ou en l'ayant porté à température basse, ou encore après évaporation de la totalité ou d'une partie des solvants, éventuellement sous pression réduite; la préparation du complexe directement à partir de l'acide est particulièrement avantageuse, puisqu'elle évite l'isolement du sel hygroscopique. Le point de fusion instantané du complexe est de 60"C. On a montré que le complexe selon l'invention avait, chez l'homme, comme l'acide correspondant, une activité anticonvulsivante et antiépileptique majeure, du type de celle de l'acide valproïque, et les compositions pharmaceutiques contenant le complexe à titre de principe actif sont un autre objet de l'invention. Ces compositions pharmaceutiques seront administrées en une ou plusieurs fois par jour à des doses qui dépendent du malade et de la gravité de sa maladie mais qui seront généralement comprises entre 20 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour. Ceci conduira dans de nombreux cas à administrer des doses unitaires de principe actif de l'ordre de 500 mg ou même plus, ce qui, pour une forme pharmaceutique classique, conduit à une unité de taille importante, que ce soit un comprimé ou une gélule. Néanmoins, et c'est un autre avantage du complexe selon l'invention, il peut être utilisé pour la préparation de formes pharmaceutiques solides de faible volume grâce à son point de fusion voisin de 60"C; si celui-ci est suffisamment élevé pour permettre l'isolement et la manipulation du complexe à température ambiante, il est aussi suf fi- samment bas pour permettre la mise en forme pharmaceutique par fusion, sans excipient. Ainsi, par exemple, on peut préparer des gélules en coulant le principe actif préalablement fondu, à une température de 60-70"C, dans les capsules de gélatine classique, qui résistent à cet échauffement; le produit fondu occupe un volume nettement inférieur à la poudre tamisée sur un tamis de 1 mm d'ouverture de maille, puisqu'on peut introduire 660 mg de produit fondu dans une gélule de taille 0 et seulement 258 mg de poudre. On peut aussi préparer des microbilles ou perles de principe actif par les techniques bien connues, en pulvérisant la masse fondue dans une enceinte refroidie ou en la faisant passer à travers une buse qui subit une vibration, comme décrit par exemple dans FR-A-2 293 974 ou FR-A-2 657 257; les perles pourront ensuite être conditionnées dans des gélules. On peut aussi couler directement la masse fondue dans les alvéoles de formes variées d'une plaque qui servira de moule; ladite plaque peut être celle couramment utilisée pour conditionner les produits pharmaceutiques sous "blister", ce qui permet d'effectuer la formulation et le conditionnement en une seule étape. EXEMPLE 1 On introduit dans 50 ml d'acétone 7,1 g d'isomère E de l'acide propyl-2 pentène-2 oïque (F = 37,5"C) et 4,1 g de son sel de sodium. On refroidit ensuite la solution à -30 C; le précipité formé est isolé et séché sous vide à 20"C. On isole ainsi 3,66 g de complexe qui a un point de fusion instantané de 60"C. Le sel de sodium lui-même peut-être préparé comme suit : à température ambiante, on introduit dans une solution de 6 g d'acide (isomère E) dans 65 ml d'éthanol absolu une solution de 1,7 g de NaOH dans 20 ml d'éthanol absolu; après 30 minutes d'agitation, on élimine le solvant sous pression réduite et on lave le solide résiduel à l'hexane et le sèche sous vide, pour isoler finalement 5,9 g de sel de sodium qui fond à 37,5 "C. On a comparé l'hygroscopicité de l'acide, du sel de sodium et du complexe ainsi obtenu. Un échantillon des 3 produits ainsi que d'un mélange d'acide et de sel de sodium (2/1 - mole/mole) a été conservé en atmosphère humide (85% d'humidité relative) pendant 3 jours; la pesée des 3 échantillons avant et après exposition à l'humidité n'a montré aucune augmentation du poids de l'échantillon de l'acide, alors que celui du mélange d'acide et de sel a augmenté de 18,1%, celui du sel de 59% et celui du complexe de 0,5%. EXEMPLE 2 On mélange deux volumes d'une solution molaire de l'acide dans l'acétone avec un volume d'une solution molaire dans l'acétone de son sel de sodium et on élimine le solvant par distillation; en fin de distillation, la température du milieu est portée jusqu'à 70"C. Le solide blanc obtenu est étudié par calorimétrie différentielle dans un domaine de température compris entre - 50"C et + 70 C, à une vitesse de chauffage de 10 C/minute, sous atmosphère d'azote. Dans ces conditions, l'endotherme de fusion se situe à 60,5"C. REVENDICATIONS 1. Complexe solide formé entre 2 molécules de l'isomère E de l'acide propyl-2 pentène-2 oïque et 1 molécule de son sel de sodium. 2. Procédé de préparation du complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en solution 2 molécules de l'isomère E de l'acide propyl-2 pentène-2 oïque et 1 molécule de son sel de sodium et que l'on isole le complexe solide formé. 3. Composition pharmaceutique comprenant comme principe actif le complexe selon la revendication 1, ainsi qu'un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition pharmaceutique comprenant comme principe actif le complexe selon la revendication 1, préalablement fondu.