Brevet FR2676448A1 — publié le 19921120

I La présente invention concerne de nouveaux dérivés amidiques de 1- amino octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Des dérivés benzamidiques obtenus à partir de 9-amino octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazines (brevet EP 57536 A 1 820811) et de 8-amino octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazines (brevet EP 34015 A 2 810819) sont déjà connus pour leur capacité à améliorer la motilité du tractus gastro intestinal. Les dérivés de la demanderesse possèdent une structure de 1-amino octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazine entièrement nouvelle, pouvant être obtenue de manière stéréospécifique, et sont pour certains d'entre eux, dotés de remarquables propriétés psychotropes en étant fortement antidépresseurs, antipsychotiques, neuroleptiques. Plus spécifiquement l'invention concerne les 1-acylamino octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazines de formule générale (I) R 2 R 5 2) Rl A C N 5 Il R 4 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un système mono ou bicyclique substitué ou non, chaque cycle comprenant de 5 à 7 sommets et pouvant être saturé, insaturé ou aromatique et contenir de O à 2 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène, soufre, A représente une liaison a ou un groupement alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, avec la réserve que lorsque Rl représente un atome d'hydrogène, A ne peut représenter une liaison a, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé éventuellement substitué, un groupement -(CH 2)n B avec N pouvant prendre des valeurs comprises entre O et 3 inclusivement et B représentant un système monocyclique substitué ou non de 5 à 7 sommets, saturé, insaturé ou aromatique pouvant contenir de O à 2 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène, soufre, ou bien R 2 et R 3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un système cyclique éventuellement substitué de 5 à 7 sommets, saturé, insaturé ou aromatique. 1 - 3- R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou un groupement -(CH 2)n B tel qu'il est déjà défini dans la description de R 2 et R 3 leurs isomères, diastéréoisomères, énantiomères isolés ou sous forme de mélange, leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Le terme substitué associé aux expressions "système mono ou bicyclique" signifie que ces cycles peuvent être substitués par un ou des groupements (maximum 4), identiques ou différents, alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ramifié ou non, nitro, amino, alkoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ramifié ou non, hydroxy, trifluorométhyle, halogène ou 502 R 6: R 6 pouvant représenter un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ramifié ou non, un noyau benzénique (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement alkyl ou alkoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, trifluorométhyle ou halogène) ou un groupement -NR 7 R 8 dans lequel R 7 et R 8 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ramifié ou non. Le terme substitué associé à l'expression alkyle inférieur signifie que ce groupement peut être substitué par un ou des groupements alkoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène. L'invention s'étend également aux procédés d'obtention des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un amino alcool de formule générale (II): R 3 R 2 CH CH OH (II) NH 2 dans laquelle R 2 et R 3 ont la même signification que les composés de formule générale (I) en milieu aqueux, en présence d'un acide faible et à une température comprise entre O et 20 C avec du glutaraldéhyde puis,5 avec ou sans isolement intermédiaire avec du cyanure de potassium à une température comprise entre 10 C et 30 C de manière à obtenir, apres isolement et purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation, un composé bicyclique de formule générale (III): R 3 R 2 (III) que l'on peut éventuellement faire réagir en milieu aprotique et à une température comprise entre -78 C et la température ambiante avec un organolithien de formule générale (IV): R'4 Li (IV) dans laquelle R'4 a la même définition que R 4 dans les composés de formule générale (I), avec la réserve que R'4 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, de manière à obtenir une imine de formule générale (V): / NC 5. R 3 R 2 o (v) R'4 C i N H dans laquelle R 2 et R 3 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) et R'4 a la même définition que dans les composés de formule générale (IV), que l'on peut faire réagir ainsi que les nitriles de formule générale (III) avec un hydrure métallique en milieu aprotique de manière à obtenir après purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation, un composé de formule générale (VI): R 2 0 o R 5 X (VII) dans laquelle R 5 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) et X représente un atome d'halogène, de manière à obtenir après isolement et éventuellement purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation, les composés de formule générale (VIII): R 2 YR 3 o R (VIII) R 5 HN 4 dans laquelle R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on fait ensuite réagir, éventuellement en présence d'une base, avec un chlorure d'acide de formule générale (IX) Rl A C Ol (IX) il dans laquelle Rl et A ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à obtenir après isolement et purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation les composés de formule générale (I) pour lesquels R 5 ne représente pas un atome d'hydrogène. soit directement avec un chlorure d'acide de formule générale (IX) de manière à obtenir après isolement et purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation les composés de formule générale (I) pour lesquels R 5 est un atome d'hydrogène, que l'on peut ensuite N alkyler par des techniques classiques par un composé de formule générale (VII) de manière à obtenir les composés de formule générale (I) pour lesquels R 5 ne représente pas un atome d'hydrogène. 7. Les amides de la 1-amino octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazines de la présente invention ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable sont des principes actifs très intéressants pouvant être utilisés entre autre dans le traitement des états dépressifs et des psychoses. Les composés de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable comme par exemple les acides chlorhydrique, méthanesulfonique, nitrique, maléique peuvent être présentés sous forme de compositions pharmaceutiques selon des procédés connus comme par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, solutions injectables, solutions ou suspensions buvables, émulsions, suppositoires. Outre les excipients inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables tels par exemple l'eau distillée, le glucose, le lactose l'amidon, le talc, les huiles végétales, l'éthylène glycol etc, ces compositions peuvent également contenir des agents de préservation. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues qui font également partie de l'invention peuvent contenir selon les affections traitées, l'âge et le poids du malade de 1 à 500 mg de principe actif. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune manière. EXEMPLE 1: N-( 4-PHENYL OCTAHYDROPYRIDO l 2,1-lcl l 1,4 l OXAZIN- 1-YL) 3,4,5-TRIMETHOXY BENZAMIDE ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) Stade I: 2- amino 2-phényl éthanol ( 2 R) Dans un réacteur sous atmosphère d'azote charger 2,5 litres de THF anhydre puis, par petites portions, 38 g ( 1 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. La suspension est chauffée à 60 C puis 100 g ( 0,66 moles) de 2- phényl glycine ( 2 R) (-) sont additionnés par petites portions Le milieu réactionnel est ensuite maintenu au reflux pendant 2 h 30 puis refroidi à C. L'excès d'hydrure est détruit par addition goutte à goutte de 38 cm 3 d'une solution aqueuse de soude à 15 % et finalement 76 cm 3 d'eau. Les sels sont éliminés par filtration, lavés 3 fois par 200 cm 3 de THF puis les filtrats réunis sont concentrés sous pression réduite. Le solide orangé obtenu est séché sous vide, éthylique puis recristallisé dans du toluène. On obtient ainsi 72,6 g ( 80 %) de 2-amino 2-phényl forme de cristaux blancs. lavé à l'éther éthanol ( 2 R) sous Point de fusion: 78 C Pouvoir rotatoire: L a 1:O O D = -26,5 (CH 30 H, C = 0,7) 3-phényl 5-cyano oxazolidino l 3,2-al ( 5 S) ( 8 a R) pipéridine Dans un réacteur charger 1 litre d'eau puis 10 g ( 0,073 moles) de 2- amino 2-phényl éthanol ( 2 R) et 40 g ( 0,208 moles) d'acide citrique Agiter jusqu'à dissolution puis refroidir à 0,5 c et additionner goutte à goutte en 20 minutes 45 cm 3 ( 0,11 moles) d'une solution aqueuse de glutaraldéhyde Agiter 30 minutes à O C puis supprimer le refroidissement et ajouter une solution de 7,15 g ( 0,11 moles) de cyanure de potassium dans 20 cm 3 d'eau ainsi que 200 cm 3 de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel biphasique est agité 3 heures à température ambiante puis la phase aqueuse neutralisée par addition de bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène et les phases chlorométhyléniques regroupées sont séchées sur Stade 2: ( 3 R) 9. sulfate de sodium et concentrées sous pression partielle jusqu'à un volume résiduel de 0,5 litre. Ajouter alors 2 g de bromure de zinc et agiter vigoureusement sous atmosphère d'azote pendant 3 heures (faire attention à la libération éventuelle de cyanure d'hydrogène) Le milieu réactionnel est ensuite concentré jusqu'à un volume résiduel d'environ 150 cm 3 puis purifié par chromatographie sur colonne de silice avec pour éluant un mélange hexane/éther éthylique 2/1 Le produit obtenu est finalement recristallisé dans de l'hexane. On obtient ainsi 13,9 g ( 83 %) de 3-phényl 5-cyano oxazolidino l 3,2-al pipéridine ( 3 R) ( 5 S) ( 8 a R). Point de fusion: 81 C Pouvoir rotatoire: a| = -280 (CHC 13, C = 1,0) ID RMN 1 H 400 M Hz (CDC 13) 8: ppm 1,5 -2 (m, 6 H); 2,13 (dd, j = 11,5 Hz, J' = 1,5 Hz, 1 H); 3,74 (t, J = 7,8 Hz, 1 H); 3,85 (bd, J = 7,1 Hz, 1 H); 3,90 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,12 (dd, J = 9,7 Hz, J' = 2,8 Hz, 1 H); 4,25 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,4 (m, 5 H) RMN 13 C 8: ppm 19,3; 28,0; 30,0; 47,4; 63,9; 73,0; 89,9; 116; 128,2; 128,6; 129,0; 137, 4 - 2676448 Stade 3: 1-amino 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 loxazine (IR) ( 4 R) ( 9 a S) Dans un réacteur sous atmosphère d'azote charger 2 g ( 0,0088 moles) de 3-phényl 5-cyano oxazolidino l 3,2-al pipéridine ( 3 R) ( 5 S) ( 8 a R) et 150 cm 3 d'hexane distillé Agiter à 20 C jusqu'à dissolution puis additionner lentement 27 cm 3 ( 0, 027 moles) d'une solution 1 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans l'hexane. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à 20 C puis hydrolysé avec une solution aqueuse à 15 % de soude jusqu'à formation d'un précipité blanc. La phase solide est extraite plusieurs fois à chaud par du chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite L'huile incolore obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. On obtient ainsi 1,1 g ( 54 %) de 1-amino 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 loxazine ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) sous forme de cristaux blancs. RMN 1 H 400 M Hz (CD C 13) 8: ppm H NH 211 Ij N H 1,3; 1,8; 2,0 3 multiplets, pipéridine 2,7; doublet detriplé, H 6 équatorial 3, 25; 3,55; 3,70 doublet de doublet, triplet, doublet de doublet, H 3; H 4 4,00 doublet H 1 7,1; 7,3 multiplet phényl il RMN 13 C (CDC 13) 8: ppm 24,6; 25,5; 28,5; 52,5 (CH 2) 67,4; 67,7; 86,5 (CH) 71,5 (CH 2) 126,6; 127,9; 128,6 (CH) ,2 (Cq) Stade IV: N-( 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazin- 1- yl) 3,4,5-triméthoxy benzamide ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) Dans un réacteur sous atmosphère d'azote charger 1,4 g ( 0,006 moles) de chlorure de 3,4,5-triméthoxy benzoyle et 20 cm 3 de dichlorométhane puis additionner la solution préalablement préparée de 1,1 g ( 0,0047 moles) de 1-amino 4phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazine ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) dans 20 cm 3 de dichlorométhane. A Jouter ensuite 3 cm 3 d'une solution aqueuse à 15 % de soude puis agiter 3 heures à 20 C. Après addition d'eau, extraction au dichlorométhane, séchage des phases chlorométhyléniques sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient 2,3 g de produit brut qui est purifié par flasch chromatographie sur colonne de silice Eluant hexane/éther diéthylique 50/50. On obtient ainsi 1,3 g ( 65 %) de N-( 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazin-1-yl) 3,4,5-triméthoxy benzamide sous forme de cristaux blancs. point de fusion: 126-128 C Pouvoir rotatoire O a -, CHC 3, C 0,47) Pouvoir rotatoire: a =-58,9 (CHC 13, C = 0,47) RMN 1 H (CDC 13) 8: ppm Me O Me O o I C \ N N H O Me 0,9; 1,3; 1,5; 1,9 4 multiplets pipéridine 2,38 triplet H 9 a axial 2,80 doublet H 6 équatorial 3,4; 3,75; 3,8 doublet de doublet, triplet, doublet de doublet H 3, H 4 3,85 singulet large 3 X(O Me) ,50 triplet H 1 7,1 singulet; 7,3 singulet large Noyaux aromatiques RMN 13 C (CD C 13) 6: ppm 24,4; 25,3; 27,3; 52,5 (CH 2) 56,2; 60,7 (CH 3) ,0; 67,2; 81,1 (CH) 72,1 (CH 2) 104,9; 127,6; 127,9; 128,6 (CH) 136,6; 153,1; 166,7 (Cq) Microanalyse: caleulé C ( 67,58), Mesuré C( 67,71), H( 7,10), N( 6,57) H( 6,97), N( 6,29) N-( 4-PHENYL OCTAHYDROPYRIDO l 2,1-cl l 1,4 l OXAZIN-1-YL) DIMETHOXY 3,5DIBROMO BENZAMIDE ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade IV, le chlorure de 3,4,5-triméthoxy benzoyle par le chlorure de 2,6- diméthoxy 3,5-dibromo benzoyle, on obtient le N-( 4-phényl octahydropyrido EXEMPLE 2: 2,6- l 2,1-cl l 1,4 l oxazin-1-yl) 2,6-dimethoxy 3,5-dibromo benzamide ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) Pouvoir rotatoire: L al = -59,5 (CH C 13, C = 0,38) RMN 1 H (CDCL 3) 8: ppm O Me o ll Br NC I O Me Br H H 1,3 1,9; multiplet 7 H, pipéridine 2,0; triplet de doublet, H 9 a axial 2, 70; doublet large, H 6 équatorial 3,25; 3,70; 3,80 doublet de doublet, doublet de doublet, triplet H 3, H 4 3,85 singulet, 6 H, 2 X(OCH 3) ,3 triplet, H 1 6,2 doublet, NH CO 7,3 multiplet 5 H, aromatiques 7,8 singulet 1 H, aromatique RMN 13 C (CD C 13) 8: ppm 24,4; 25,4; 26,9; 52,4; 72,1 (CH 2) 62,7 (-O Me)2 ,2; 67,2; 80,3 (CH) 113,0; 127,8; 128,2; 128,6; 137,3 (CH aromatiques) 139,1; 155,0; 164,0 (Cq) Microanalyse: calculé C( 49,84), Mesuré C( 49,70), H( 4,73), N( 5,05) H( 4,82), N( 5,08) N-( 4-PHENYL OCTAHYDROPYRIDO l 2,1-cll 1,4 l 3,4,5-TRIMETHOXY BENZAMIDE ( 1 S) ( 4 S) ( 9 a R) OXAZIN-1-YL) En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade I, la 2-phényl glycine ( 2 R) (-) par la 2-phényl glycine ( 2 S) (+) on obtient le N-( 4-phenyl octahydropyrido l 2,1-cll 1,4 l oxazin-1- yl) 3,4,5trimethoxy benzamide ( 1 S) ( 4 S) ( 9 a R) H H OCH 3 OCH 3 Pouvoir rotatoire: l a i:0 = + 56,70 (CH C 13, C = 0,58) Point de fusion du chlorhydrate: 195 200 C EXEMPLE 4: N-( 4-METHYL 3-PHENYL OCTAHYDROPYRIDO l 2,1-cll 1,4 l OXAZIN-1- YL) 3,4,5-TRIMETHOXY BENZAMIDE ( 1 S) ( 3 S) ( 4 R) ( 9 a S) Stade I: 1-amino 3-phényl 4-méthyl octahydropyrido l 2,1-ell 1,4 l oxazine ( 35) ( 4 R) Ce composé est préparé à partir de 2-phényl 3-méthyl 5-cyano oxazolidino l 3,2-al pipéridine ( 2 S) ( 3 R) ( 5 S) ( 8 a R) par réduction avec de l'hydrure de diisobutylaluminium comme dans le stade III de l'exemple 1. On obtient la 1-amino 3-phényl 4-méthyl octahydropyrido l 2,1-cll 1,41 oxazine ( 3 S) ( 4 R) sous forme d'un mélange de deux épimères engagé tel quel dans la suite de la synthèse. EXEMPLE 3: Stade II: N-( 4-méthyl oxazin-1-yl) (ga S) 3-phényl octahydropyrido l 2,1-cll 1,4 l 3,4,5-triméthoxybenzamide ( 1 R) ( 35) ( 4 R) La 1-amino 3-phényl 4-méthyl octahydropyrido l 2,1-cll 1,4 l oxazine ( 3 S) ( 4 R) est traitée par le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle domme dans le stade IV de l'exemple 1. On obtient un mélange d'épimères séparés par Flasch chromatographie sur colonne de silice (Eluant CH 2 C 12 98 %, CH 30 H 2 %) L'isomère majoritaire ( 75 %) est le N-( 4-méthyl 3-phényl octahydropyrido l 2,1-cll 1,41 oxazin-1-yl) 3,4,5-triméthoxy benzamide ( 1 R) ( 3 S) ( 4 R) ( 9 a S) point de fusion: 114 C Pouvoir rotatoire: al = -6 (CHC 13, C = 0,45) RMN 1 H (CD C 13) : ppm II C H H CH 30 CH 30 ' o OCH 3 0,80; 3 H; CH 3 en C 4, doublet 1,15 1,60; 6 H, pipéridine 1, 80; 1 H; H 6 axial, triplet de doublet 2,60; 1 H; H 4, multiplet 2, 80; 1 H; H 9 a, quadriplet de doublet 2,90; 1 H; H 6 équatorial, doublet de multiplet ,2; 1 H, H 3, doublet Me 6,6; 1 H; HI 7,3 7,6 protons aromatiques RMN 13 C (CD C 13) 8 ppm ,7 (Co 10) 23,7; 25,9; 28,6; 52,6 (CH 2) 56,4; 60,9 ( OCH 3) 59,6; 60,2 (CH) ,6; 95,2 (CH) 107,3; 127,5; 128,0 (CH aromatiques) 137,7; 152,9; 165,0 (Cq aromatiques) Microanalyse: calculé C( 68,16), H( 7,32), N( 6,36) Mesuré C( 68 20), H( 7,16), N( 6,43) EXEMPLE 5: Stade I: N-( 1-METHYL 4-PHENYL OCTATHYDROPYRIDO l 2,1-cl l 1,4 l OXAZIN- 1-YL) 3,4,5-TRIMETHOXY BENZAMIDE ( 1 R) ( 4 R) 1-amino 1-méthyl 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazine ( 1 R) ( 4 R) Dans un réacteur sous atmosphère d'azote ajouter 11,6 cm 3 ( 0, 0185 moles) de méthyl lithium (en solution dans l'éther) à une solution de 3,85 g ( 0,0168 moles) de 3-phényl 5-cyano oxazolidino l 3,2-al pipéridine ( 3 R) ( 5 S) ( 8 a R) dans 50 cm 3 d'éther anhydre à 5 C. Agiter 2 h 30 à 20 C puis diluer avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extraire la phase aqueuse au chlorure de méthylène. Après séchage et élimination du solvant, on obtient 3,8 g d'une huile jaune qui est redissoute directement dans 40 cm 3 de méthanol puis diluée avec 40 cm 3 de THF. Le milieu réactionnel est amené à PH 3 par addition d'H Cl 1 N puis maintenu à ce PH après addition de 1,16 g de cyano borohydrure de sodium. Après 90 minutes d'agitation au reflux, le milieu est dilué avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et extrait au chlorure de méthylène. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther éthylique) On obtient 2,4 g ( 60 %) de 1-amino 1-méthyl 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazine ( 1 R) ( 4 R). _ 20 Pouvoir rotatoire l a = -99,9 (CHC 13, C = 0,46) RMN 1 H (CD C 13) 8: ppm 03 o 4 2 4 H 2 NIIII"" N 9, 6 Me 1,2 2,2 multiplets, 7 H, pipéridine 1,35; singulet, 3 H, CH 3 2,1; singulet large, 2 H, NH 2 2,2; doublet dédoublé, Hga 2,75; doublet detriplé H 6 équatorial 3, 2; 3,5; 2 doublets dédoublés, H 4 et H 3 équatorial 3,8; triplet, H 3 axial 7,2 7,4; multiplet, 5 H, aromatiques RMN 13 C (CD C 13) 8: ppm 24,6; 25,4; 27,6; 53,5; 65,4 (CH 2) 26,5 (CH 3) 68,5; 69,1 (CH) 84,5 (Cq) 1 R 127,5; 127,9; 128,5; 140,0 (aromatique) Stade II: N-( 1méthyl 4-phényl octahydropyrido l 2,1-el l 1,4 l oxazin-1-yl) 3,4,5triméthoxy benzamide ( 1 R) ( 4 R) En procédant comme dans le stade IV de l'exemple 1 mais en remplaçant la 1-amino 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazine ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) par la 1- amino 1-méthyl 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazine ( 1 R) ( 4 R), on obtient le N-( 1-méthyl 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cl l 1, 4 l oxazin-1-yl) 3,4,5 triméthoxy benzamide ( 1 R) ( 4 R) Pouvoir rotatoire: al = -47,8 (CHC 13, C = 4,3) -_D Point de fusion du chlorhydrate: > 200 RMN 1 H (CD C 13) 6: ppm 0 O 2 3 Me O N H Me O O Me 1,3 2,0; multiplets; 7 H; pipéridine 1,8; singulet; 3 H; CH 3 2,3; doublet dédoublé; H 9 a 2,8; doublet détriplé; H 6 équatorial 3,35; 3,6; doublet dédoublé; doublet dédoublé; H 4 et H 3 équatorial 3,7; triplet H 3 axial 3,9; 3,95; 2 singulets; 9 H; -(OCH 3)3 7,2; 7,35; 2 singulets; 7 H; aromatiques RMN 13 C (CD C 13) 8: ppm 24,1; 25,5; 27,1; 52,8; 66,4 (CH 2) 23,1 (CH 3) 56,3; 60,9 -(OCH 3) 68,6; 69,4 (CH) 84,0 (Cq) 104,5; 127,6; 127,9; 128,5; 138,9; 153,3 (aromatiques) 166,2 (NHCO) EXEMPLES 6 A 9 En procédant de la même façon que dans l'exemple 1 mais en remplacant dans le stade IV le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle par le: chlorure de 2,5-diméthoxy cinnamoyle on obtient le N-( 4- phényl octahydropyrido l 2,1-cll 1,4 l oxazin-1-yl) 2,5-diméthoxy cinnamide ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) OCH 3 o CH = CH H Il I OCH 3 H chlorure de l'acide thiophène 2-carboxylique, on obtient le N-( 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cll 1,4 l oxazin-1-yl) 2-thiophène carboxamide ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) H C NH i chlorure de 2-naphtoyle on obtient le N-( 4-phényl octahydropyrido l 2,1- cll 1,4 l oxazin-1-yl) 2-naphtamide ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) 1 f C \ o il NH chlorure de nicotinoyle on obtient le N-( 4-phényl octahydropyrido l 2,1cll 1,4 l oxazin-1-yl) nicotinamide ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) o O O \N l H EXEMPLE 10: COMPRIMES DOSES A 25 MG DE N-( 4-PHENYL OCTAHYDROPYRIDO l 2,1-el l 1,41 OXAZIN-1-YL) 3,4,5-TRIMETHOXY BENZAMIDE ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) Formule de préparation pour 1000 comprimés N-( 4-phenyl octahydropyrido l 2,1-cl l 1,4 l oxazin-1-yl) benzamide ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) Amidonde blé Amidonde maïs Lactose Stéarate de magnésium Silice Hydroxyporpyl cellulose EXEMPLE 11: 3,4,5-trimethoxy g g g g 1 lg 1 g 2 g A ANTAGONISME DE L'HYPOTHERMIE INDUITE A L'APOMORPHINE Ce test est basé sur la capacité qu'ont certains composés psychotropes à antagoniser une hypothermie induite par de l'apomorphine (Puech et Coll Psychopharmacology ( 1981) 75 p 84-91). Des souris, randomisées par lot de 6 recoivent une injection sous cutanée de 1 mg/Kg d'apomorphine ce qui provoque une hypothermie, marquée, qui est mesurée 30 minutes après injection. Les produits à tester sont injectés par voie intra péritonéale 30 minutes avant l'injection d'apomorphine et la température des animaux est mesurée 30 minutes après l'injection d'apomorphine. Les composés de l'invention antagonisent très significativement l'hypothermie induite a l'apomorphine ce qui est révélateur d'une activité psychotrope. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION B MISE EN EVIDENCE DE L'ACTIVITÉ PSYCHOTROPE SELON LA TECHNIQUE DITE DU "TAIL SUSPENSION TEST". Ce test est basé sur l'observation du comportement de souris suspendues par la queue. Les souris, randomisées par lot de 6 sont suspendues par la queue pendant 6 minutes Les mouvements et les périodes d'immobilité sont enregistrés automatiquement à l'aide d'un appareil permettant de déterminer la durée d'immobilité ainsi que la force des mouvements selon une technique développée par Steru et Coll J Pharmacol ( 1986) 17 348- l O 350 et Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry ( 1987) 11 659-671. Les composés de l'invention comme par exemple le N-( 4- phényloctahydro pyrido l 2,1-cll 1,4 l oxazin-1-yl) 3,4,5-triméthoxy benzamide ( 1 R)( 4 R) ( 9 a S) augmentent fortement la durée d'immobilité ce qui est revélateur d'une activité "type neuroleptique". REVENDICATIONS 1) 1-acylamino octahydropyrido l 2,1-cl l 1,41 oxazines de formule générale (I) R 2 R 3 R 5 O 2 9 aN ( 1) R 1 A C | il 4 9 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un système mono ou bicyclique substitué ou non, chaque cycle comprenant de 5 à 7 sommets et pouvant être saturé, insaturé ou aromatique et contenir de O à 2 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène, soufre, A représente une liaison a ou un groupement alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, avec la réserve que lorsque Rl représente un atome d'hydrogène, A ne peut représenter une liaison a, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé éventuellement substitué, un groupement -(CH 2)n B avec N pouvant prendre des valeurs comprises entre O et 3 inclusivement et B représentant un système monocyclique substitué ou non de 5 à 7 sommets, saturé, insaturé ou aromatique pouvant contenir de O à 2 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène, soufre, ou bien R 2 et R 3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un système cyclique éventuellement substitué de 5 à 7 sommets saturé, insaturé ou aromatique, R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou un groupement -(CH 2)n B tel qu'il est déjà défini dans la description de R 2 et R 3, leurs isomères, diastéréoisomères, énantiomères isolés ou sous forme de mélange, leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, le terme substitué associé aux expressions "système mono ou bicyclique" signifie que ces cycles peuvent être substitués par un ou des groupements (maximum 4), identiques ou différents, alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ramifié ou non, nitro, amino, alkoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ramifié ou non, hydroxy, trifluorométhyle, halogène ou 502 R 6: R 6 pouvant représenter un alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ramifié ou non, un noyau benzénique (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement alkyl ou alkoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, trifluorométhyle ou halogène) ou un groupement -NR 7 R 8 dans lequel R 7 et R 8 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ramifié ou non, Le terme substitué associé à l'expression alkyle inférieur signifie que ce groupement peut être substitué par un ou des groupements alkoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène. 2) Composé selon la revendication 1) qui est le N-( 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cll 1,4 l oxazin-1-yl) 3,4,5-triméthoxy benzamide ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 3) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est le N-( 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cll 1,4 l oxazin-1-yl) 3,4,5-triméthoxy benzamide ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable Ill CH 30 CH I = N H CH 30 OCH 3 4) Composé selon la revendication 1) qui est le N-( 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cll 1,4 l oxazin-1-yl) 2,6- diméthoxy 3,5-dibromo benzamide ( 1 R) ( 4 R) ( 9 a S) ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. ) Composé selon la revendication 1) qui est le N-( 1-méthyl 4-phényl octahydropyrido l 2,1-cll 1,4 l oxazin-1-yl) 3,4,5-triméthoxy benzamide ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 6) Composé selon la revendication 1) qui est le N-( 4-méthyl 3-phényl octahydropyrido l 2,1-oll 1,4 l oxazin-1-yl) 3,4,5-triméthoxy benzamide ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 7) Procédé d'obtention des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un amino alcool de formule générale (II): R 3 R 2 CH CH (I) x OH 4 eo l eedcton 1 u S l -4 péy NH 2 Ilc dans laquelle R 2 et R 3 ont la même signification que les composés de formule générale (I) en milieu aqueux, en présence d'un acide faible et à une température comprise entre O et 20 C avec du glutaraldéhyde puis, avee ou sans isolement intermédiaire avec du cyanure de potassium à une température comprise entre 10 C et 30 C de manière à obtenir, apres isolement et purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation, un composé bicyclique de formule générale (III): R 2 (III) que l'on peut éventuellement faire réagir en milieu aprotique et à une température comprise entre -78 C et la température ambiante avec un organolithien de formule générale (IV): R'4 Li (IV) dans laquelle R'4 a la même définition que R 4 dans les composés de formule générale (I), avec la réserve que R'4 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, de manière à obtenir une imine de formule générale (V): R 2 KY\ o O (V) R'4 -C N i N H Ds Ré dans laquelle R 2 et R 3 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) et R'4 a la même définition que dans les composés de formule générale (IV), que l'on peut faire réagir ainsi que les nitriles de formule générale (III) avec un hydrure métallique en milieu aprotique de manière à obtenir après purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation, un composé de formule générale (VI) R 2 R 3 t (VI> N H 2 N R 4 dans laquelle R 2, R 3, R 4 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) (la configuration des carbones asymétriques des composés de formule générale (III) et (V) entraînant la configuration des carbones asymétriques des composés de formule générale (VI)) que l'on peut faire réagir: soit avec un composé de formule générale (VII) R 5 X (VII) dans laquelle R 5 a la même signification que dans les composés de formule générale (I) et X représente un atome d'halogène, de manière à obtenir après isolement et éventuellement purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation, les composés de formule générale (VIII): R 2 R 3 R 5 HN R 4 2 R dans laquelle R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on fait ensuite réagir, éventuellement en présence d'une base, avec un chlorure d'acide de formule générale (IX) Rl A C Cl (IX) i o dans laquelle Rl et A ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) de manière à obtenir après isolement et purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation les composés de formule générale (I) pour lesquels R 5 ne représente pas un atome d'hydrogène, soit directement avec un chlorure d'acide de formule générale (IX) de manière à obtenir après isolement et purification par des techniques classiques comme la chromatographie sur colonne de silice et/ou la recristallisation les composés de formule générale (I) pour lesquels R 5 est un atome d'hydrogène, que l'on peut ensuite N alkyler par des techniques classiques par un composé de formule générale (VII) de manière à obtenir les composés de formule générale (I) pour lesquels Rs ne représente pas un atome d'hydrogène. 8) Composés de formule générale (VI): R 2 R 3 (VI) N H 2 N R 4 dans laquelle R 2, R 3 et R 4 ont la même signification que dans la revendication 1) ainsi que leurs isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, utilisables comme intermédiaire de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I). ,29 2676448 9) Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1) à 6) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptable. 10) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9) présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des troubles psycho-comportementaux.