Brevet FR2675382A1 — publié le 19921023

Particules de substances biologiquement actives, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention concerne des particules de substances biologiquement actives qui sont protégées électrostatiquement contre la coagulation lorsqu'elles sont dispersées dans liteau, pour donner par exemple des colloïdes, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. Par substances biologiquement actives", on entend les substances actives, c'est-à-dire des substances qui peuvent être utilisées en médecine, en tant que médicaments, c'est-à-dire des substances pharmacologiquement actives, ou celles qui peuvent être utilisées en agriculture, par exemple en tant que pesticides. L'expression "compositions biologiques" comprend donc également des compositions qui sont utilisées en agriculture. Toutefois, l'invention concerne en particulier des compositions pharmaceutiques à usage médical. Les colloïdes produits lors de la dispersion des particules peuvent avoir en général une taille de particules comprise entre 1 et 10 000 nm (= 0,001 - 10 Wm). Dans les compositions de la présente invention, ces particules colloïdales sont considérées n'être constituées que de substance active sous forme amorphe. La petite taille des particules, en particulier inférieure à 2 ssm, permet d'effectuer l'administration intraveineuse des particules médicamenteuses colloïdales sans aucun danger d'obstruction des plus fins capillaires sanguins. En soi, l'état colloïdal est en général considéré comme instable et susceptible de disparition, car cet état finement dispersé est lié à une grande superficie. Le système colloïdal tente de réduire la superficie dans le milieu de dispersion, par coagulation, par exemple agrégation, floculation ou cristallisation. L'addition de stabilisants est nécessaire pour empêcher cela. Fondamentalement, il existe deux principes connus de stabilisation. Le premier est la stabilisation stérique. Des molécules de polymère sont adsorbées sur la surface des particules et empêchent l'agrégation et la floculation au moyen de leurs chaînes qui pénètrent dans le milieu de dispersion. Le second principe est basé sur la charge de particules, positivement ou négativement, et sur la répulsion réciproque résultante des particules.Le stabilisant est chargé et contient un fragment lipophile qui est approprié à l'adsorption sur la surface lipophile des particules. Etant donné que le potentiel régnant à la surface des particules est peu accessible à une mesure technique, le potentiel dit zêta est devenu une caractéristique bien connue, utilisée par exemple pour indiquer la stabilité de particules stabilisées électrostatiquement. Le potentiel zêta d'une particule stabilisée électrostatiquement peut être considéré comme le potentiel électrique régnant à sa surface limite, correspondant à une couche à une certaine distance de la particule, jusqu'à laquelle les ions d'électrolytes en solution sont amenés ou de laquelle ils sont extraits par mouvement thermique. Les potentiels zêta peuvent être déterminés de façon classique, par exemple comme décrit dans l'exemple 3 ciaprès. Sous un aspect, la présente invention fournit des particules d'une substance biologiquement active, pratiquement insoluble dans l'eau, comportant sur leur surface un ester glycérylique chargé, les particules ayant un rapport pondéral substance active:ester allant de 1:1 à 400:1. Sous un autre aspect, la présente invention fournit des compositions pharmaceutiques comprenant des particules d'une substance biologiquement active très peu soluble dans l'eau, et qui sont exemptes de matériau de paroi, de noyau ou de support, polymère ou réticulé, mais chargées avec un ester glycérylique à charge positive ou négative, en tant que stabilisant électrostatique qui confère aux particules un potentiel zêta allant de -1,5 à -100 ou de +1,5 à +100 mV dans une solution aqueuse de KCl 0,01 M, les particules ayant un rapport pondéral substance active:stabilisant allant de 1:1 à 400:1 et ayant des diamètres allant de 1 nm à 10 clam, mesurés dans un milieu liquide. La présente invention fournit également un procédé pour la préparation des particules selon l'invention, qui comprend le mélangeage de a) une solution organique contenant de 1 à 100 mg/ml de substance pharmacologiquement active et l'ester glycérylique ou stabilisant électrostatique, et b) un milieu aqueux, dans des conditions telles que dans le mélange correspondant, le rapport pondéral de la substance active à l'ester ou stabilisant correspond à celui donné plus haut. Sous un autre aspect, la présente invention fournit un procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, dans lequel les particules sont produites dans une première étape, avec isolement subséquent des particules colloïdales résultantes. Les esters glycéryliques comportent de préférence des fragments acides organique et minéral. Le fragment acide organique est de préférence celui d'un acide gras. Le fragment acide minéral est de préférence dérivé d'un polyacide, l'acide phosphorique par exemple. En outre, les esters glycéryliques peuvent contenir des restes aminés, par exemple des restes ester d'amino-alcool ou des restes hydroxylés, glycérol par exemple. Le fragment acide organique est le fragment lipophile de l'ester glycérylique; le fragment acide minéral peut, s'il est sous forme de sel, donnerà la molécule d'ester glycérylique sa charge négative; le fragment aminé, s'il est présent, peut, s'il est rendu quaternaire, donner une charge positive à la molécule d'ester glycérylique. Une catégorie préférée d'esters glycéryliques consiste en les phospholipides chargés négativement et positivement. Les substances biologiquement actives sont de préférence celles qui peuvent être utilisées en médecine. Leur solubilité dans l'eau est de préférence inférieure à 1 partie en poids de substance pour 1 000 parties en volume d'eau (= 0,1 % ou 1 mg/ml à la température ambiante). Selon la pharmacopée US USP XXII (1990), ces substances sont classées comme très peu solubles. La solubilité dans l'eau est de préférence d'au moins 1 partie en volume de substance pour 10 000 parties en volume d'eau (= 0,01 % ou 0,1 mg/ml). Les substances actives peuvent appartenir à l'une quelconque d'une grande diversité de classes chimiques. Les imidazoles constituent un exemple de substances actives. Un autre exemple est FK 506. Ce composé a été décrit dans le Merck Index, Ile édition, appendice A5. Des analogues de FK 506 sont généralement également connus. Les substances actives sont de préférence des peptides très faiblement solubles, en particulier des cyclopeptides, tels que ceux comportant une structure de cyclosporine, tels que les cyclosporines, en particulier celles ayant une solubilité dans l'eau d'au maximum 400, en particulier d'au maximum 40 Mg/ml d'eau. Les cyclosporines forment une classe connue de substances pharmacologiquement actives, qui sont décrites en détail, en même temps que leurs utilisations médicales, dans la littérature (voir GB-A-2 222 770, dont le contenu est incorporé ici par référence). Les cyclosporines préférées sont la cyclosporine A (= cyclosporine), la cyclosporine G (voir exemple 3), la cyclosporine D et les autres cyclosporines mentionnées dans l'exemple 3. Ce qui suit constitue l'arrière-plan de la présente invention, notamment en ce qui concerne la stabilisation de particules colloïdales. Selon "Zeta Potential in Colloid Science" (Le potentiel zêta dans la science des colloïdes) par Robert J. Hunter, Academic Press, 1981, des particules colloïdales d'iodure d'argent, qui portent une charge initiale négative ou positive en raison d'un excès d'ions iodure ou argent adsorbés, acquièrent un potentiel zêta allant jusqu'à environ +90 mV (p. 245) avec des agents tensioactifs positivement chargés, tels que le bromure de dodécylpyridinium, ou un potentiel zêta d'environ -200 mV (p. 311) avec des agents tensioactifs négativement chargés, tels que le dodécylsulfate de sodium. Toutefois, ces produits ne peuvent pas être considérés comme des compositions biologiques.L'iodure d'argent n'est pas utilisé en tant que substance pharmacologiquement active, et les agents tensioactifs utilisés ne sont pas appropriés à des fins pharmaceutiques dans des médicaments, par exemple à cause de leur forte activité hémolytique et en raison de considérations toxicologiques. US-A-4 826 689 mentionne en passant qu'il faut éventuellement excéder un seuil de potentiel zêta pour empêcher la coagulation de particules colloïdales telles que celles de substances pharmacologiquement actives; toutefois, ce seuil n'est pas précisé numériquement. La demande de brevet britannique GB-A-2 200 048 révèle que l'administration intraveineuse de particules médicamenteuses colloïdales est possible. Une injection induit un effet pharmacologique immédiat qui correspond à celui d'une solution de la substance active. Selon cette demande, afin de pouvoir produire des particules médicamenteuses colloïdales stabilisées stériquement, sèches, stables, de la substance active, par exemple de cyclosporine A, qui puissent être remises en suspension dans un liquide, par exemple des milieux aqueux, il était préférable d'ajouter un peptisant tel que l'acide citrique, ainsi qu'un stabilisant polymère tel que la gélatine, et un véhicule tel que le mannitol.L'acide citrique, qui est un peptisant efficace en raison de sa charge négative, a une proportion lipophile qui est trop faible pour être absorbé sur les particules de médicaments lipophiles et ne peut pas être considéré jouer le rôle d'un stabilisant électrostatique. Au lieu de cela, l'acide citrique déplace le pH de la solution dans la plage dans laquelle se trouve le point isoélectrique de la gélatine utilisée, et ne peut pas offrir de stabilisation électrostatique. En particulier dans le cas de l'administration intraveineuse d'importantes quantités de particules colloïdales de cyclosporine A, la quantité requise d'acide citrique est libérée et excède la capacité de tampon du sang, de sorte que le pH du sang est déplacé vers la région acide. Pour cette raison, il serait avantageux d'omettre un peptisant tel que l'acide citrique.En outre, une grande quantité de gélatine peut être nécessaire. Les particules selon l'invention ne demandent aucune addition de peptisant, car elles sont stabilisées par des additions minimes d'esters glycéryliques à charges négatives ou positives, comme par exemple la lécithine, en tant que stabilisants électrostatiques, et ont un plus grand pouvoir stabilisant que celles décrites dans le brevet indiqué plus haut. Ces particules sont stabilisées en particulier par des phospholipides chargés, tels que la lécithine naturelle ou des fractions de lécithine. Ces substances appartiennent donc à la catégorie des stabilisants électrostatiques. En général, seuls leurs composants chargés contribuent à la stabilisation des particules. Cela est mis en évidence par le fait que lorsqu'on utilise des composants de type lécithine très purs, non chargés, une floculation immédiate se produit par suite d'une stabilisation insuffisante. Il est possible de différencier les particules selon la présente invention d'avec des liposomes qui contiennent eux aussi de la lécithine, en raison du rapport substance active:excipient totalement différent. Alors que les liposomes ont un rapport substance active:excipient de 1:2 (= 0,5:1) au maximum, lorsqu'on utilise des phosphatidylglycérines pour stabiliser les particules colloïdales selon la présente invention, un rapport substance active: excipient de plus de 1:1, comme par exemple de 50:1, est suffisant. La différence réside dans le fait que, dans le cas de liposomes, les phospholipides sont utilisés pour constituer les doubles couches lipidiques, ce qui demande une relativement grande quantité de lécithine.D'autre part, les phospholipides des particules de l'invention sont adsorbés dans une couche, par exemple, monomoléculaire sur la surface et par conséquent une quantité moindre de molécules de lécithine est suffisante pour stabiliser les particules. Les tailles de particules selon la présente invention et des nanoparticules sont dans le même ordre de grandeur. Elles peuvent être distinguées les unes des autres du fait que, comme il est connu, ces dernières sont faites de matrices polymères modifiées ou possèdent un revêtement polymère. Soit la substance active dans les nanoparticules est dispersée moléculairement dans la matrice polymère, soit la substance active ou une solution de celle-ci est enfermée par un matériau de paroi polymère ou réticulé, de préférence insoluble dans l'eau. Le but de l'administration intraveineuse de nanoparticules est, comme avec les liposomes, normalement de retarder la libération de la substance active hors des véhicules colloïdaux. A la suite de l'injection intraveineuse de nanoparticules ou de liposomes, ils sont fixés de façon croissante dans certaines régions du corps, à savoir le système réticulo-endothélial (SRE).Les macro phages,-- qui identifient comme étrangers à l'organisme les revêtements des particules, sont responsables de ce proces sus. La substance active est par conséquent distribuée de la même façon que le véhicule colloïdal dans l'organisme, et non sous forme d'une solution de la substance active. Cela conduit à des reculs considérables dans l'utilisation, notamment, de nanoparticules.Par contre, lorsque les particules colloïdales selon la présente invention sont injectées par voie intraveineuse, de façon inattendue, elles sont réparties de la même façon qu'une solution de la substance active, grâce au fait que mêmes des substances qui sont considérées comme insolubles ont une certaine solubilité résiduelle, de sorte que lorsqu'une certaine quantité est injectée dans la circulation sanguine, sous forme d'une solution colloïdale, elle est répartie dans celle-ci et dissoute sous forme d'une dispersion moléculaire. Les modes de réalisation préférés de l'invention sont des compositions comportant des particules stabilisées électrostatiquement, qui sont exemptes de matériau de paroi ou de support, polymère ou réticulé, avec un rapport pondéral substance active:stabilisant allant de 1:1 à 200:1. Le diamètre des particules de médicament est de préférence de 1 gm au maximum, notamment de 0,3 gm au maximum, en particulier de 0,2 gm au maximum. L'invention fournit en particulier des compositions pharmaceutiques comportant des particules d'une substance biologiquement active très faiblement soluble dans liteau, telle que la cyclosporine ou FK 506 ou un analogue de ceuxci, avec un stabilisant électrostatique, constitué de phospholipides naturels ou synthétiques à charges négatives ou positives, en particulier d'une lécithine naturelle. Ces lécithines peuvent être d'origine végétale, par exemple de graines de soja, colza ou tournesol, ou peuvent dériver de sources animales, par exemple d'oeufs ou de matière cérébrale. Les particules colloïdales peuvent être stabilisées électrostatiquement avec des phospholipides partiellement ou totalement synthétiques, ou des mélanges de ces phospho lipides, ou des mélanges de ces phospholipides avec des lécithines naturelles.Pour la stabilisation des particules colloïdales, les stabilisants mentionnés ci-dessus sont constitués au moins partiellement de phospholipides à charges négatives ou positives. Selon l'exemple 3 de la demande WO 88/06438 sous le Traité de Coopération en matière de brevets, on prépare des particules colloïdales de la substance active cyclosporine A, qui est très faiblement soluble dans liteau, conjointement avec un stabilisant, dans un rapport pondéral substance active:stabilisant de 2:1 et avec des diamètres de particules d'environ 1,0 ssm. Une solution de la cyclosporine et du stabilisant, dans de ltéthanol absolu et du polyéthylèneglycol 400, est injectée dans de l'eau contenant du D-glucose, ce qui conduit à une suspension de particules colloïdales stabilisées.Toutefois, le stabilisant constitué d'une phosphatidyl-choline n'a pas d'activité stabilisante électrostatiquement, étant donné qu'il s'agit d'un zwitterion et par conséquent n'offre aucune contribution au potentiel zêta dans ladite plage de millivolts selon l'invention. Le stabilisant contient une fraction de phospholipides chargés insolubles. Pour permettre la dissolution du stabilisant dans la solution organique mentionnée, on en élimine les sels. Cela signifie (voir p. 14, lignes 28-32 de la référence ci-dessus) que son fragment chargé est converti en sa forme acide libre ou base libre soluble, et que sa charge est éliminée. La distribution de tailles de particules de la suspension de cyclosporine n'est pas très favorable. On a trouvé des particules ayant un diamètre allant jusqu'à 40 ssm, ce qui est un trop grand diamètre pour une administration intraveineuse. Pour une telle administration, seules des particules ayant jusqu'à 5-7 gm, en tant que limite supérieure, sont considérées comme sans danger. Selon EP-A2-0 391 369, on forme une émulsion eaudans-huile d'une substance pharmacologiquement active, telle que la cyclosporine. Les gouttelettes d'huile de l'émulsion contiennent la substance active lipophile, à l'étant dissous. A la surface des gouttelettes, les phospholipides stabilisent l'émulsion en la protégeant contre la coagulation des gouttelettes. Les phospholipides peuvent être chargés électrostatiquement et, avec d'autres supports de charge qui sont présents, transférer leurs charges aux gouttelettes d'huile, qui sont mesurées en tant que potentiels zêta. Toutefois, les gouttelettes d'huile ne contiennent pas de substance active sous forme colloïdale. Un inconvénient de cette émulsion est la forte proportion d'huile et d'autres excipients, par opposition aux particules colloïdales de médicament selon l'invention. Un produit acceptable, séché par atomisation, de constitution lâche (par exemple dispersable) n'est pas possible en raison de la présence des huiles. Un stabilisant électrostatique pour les particules selon l'invention est de préférence la lécithine naturelle qui, outre le phospholipide dipolaire, comprend également, par exemple, de 3 à 60 %, de préférence de 5 à 35 %, en particulier de 10 à 25 % en poids de phospholipides à charges positives ou de préférence négatives, tels qu'un phosphatidyl-glycérol, un phosphatidyl-inositide, une phosphatidylsérine, un acide phosphatidique et leurs sels. En particulier, le stabilisant peut aussi être un phospholipide, par exemple un phospholipide à charge négative, obtenu par extraction de la lécithine naturelle, ainsi qu'une telle lécithine obtenue par synthèse totale ou partielle. Le rapport pondéral de la substance active au stabilisant est compris, comme mentionné précédemment, de préférence entre 1:1 et 200:1, mais en particulier entre 10:1 et 60:1, notamment entre 30:1 et 50:1. Les particules décrites dans la demande WO 88/06438 sous le Traité de Coopération en matière de brevets ont, dans l'exemple 4, un rapport pondéral substance active: stabilisant inférieur à 1:1, par exemple de 1:2, et se trouvent ainsi au-delà de la plage des rapports pondéraux selon l'invention. Selon la page 19, lignes 27-35, le rapport pondéral substance active:stabilisant est un facteur déterminant pour distinguer s'il existe de simples particules colloïdales ou des liposomes, et la limite est un rapport de 1:1. Au-dessous de cette limite, ils existent sous forme de liposomes. Les particules de cet exemple 4 sont par conséquent des liposomes.Le stabilisant est constitué de phosphatide d'oeuf à sels éliminés, c'est-à-dire essentiellement d'une phosphatidyl-choline dipolaire, qui, comme mentionné plus haut, ne donne pas de particules stabilisées électrostatiquement dans la plage de millivolts selon l'invention. Les stabilisants préférés pour les particules selon l'invention sont des substances pures négativement chargées, telles qu'un phosphatidyl-glycérol, qui lorsqu'elles sont utilisées en très petite quantité, permettent la stabilisation des particules et créent de façon inattendue une plus petite taille de particules que les lécithines naturelles, pharmaceutiquement acceptables. En général, les particules selon l'invention sont de façon inattendue produites avec des diamètres plus faibles que ceux des particules stabilisées stériquement.En outre, les substances pures mentionnées plus haut ont pour résultat un potentiel zêta plus élevé, et par conséquent également une plus grande répulsion des particules et ainsi une stabilité améliorée par comparaison avec les lécithines naturelles. D'un point de vue analytique, ces phospholipides purs peuvent être considérés comme des substances clairement définies qui simplifient la détection de la dégradation de substances actives dans la composition finale. Les lécithines naturelles consistent en un certain nombre de substances, ce qui rend difficile la reconnaissance de petites quantités de produits de dégradation. De même, les particules colloïdales font partie de l'invention, de préférence celles qui ont une teneur en cyclosporine ou FK 506 ou un analogue de ceux-ci allant de 0,01 gg à 20 mg, en particulier jusqu'à 6 mg, notamment 5 mg par ml d'un milieu liquide. Les compositions pharmaceutiques contenant des solutions des particules sont de préférence produites en milieux aqueux. Comme il est connu en soi, les particules peuvent être isolées par centrifugation ou par filtration, mais les particules peuvent alors former un gâteau compact, peu apte à être remis en suspension. Pour cette raison, il est avantageux d'obtenir par lyophilisation, ou en particulier par séchage par atomisation, les particules sous une forme permettant la remise en suspension. Les stabilisants électrostatiques, bien que préférés aux stabilisants stériques, peuvent être insuffisants pour permettre la stabilité au cours d'une concentration de la dispersion colloïdale, par exemple pendant la lyophilisation ou le séchage par atomisation, étant donné que la distance entre les particules peut être tellement faible que les forces d'attraction de van der Waals commencent à jouer un rôle. Il est par conséquent préférable d'utiliser un véhicule qui maintient les particules séparées au cours de l'évaporation du liquide. Dans un mode de réalisation préféré, le milieu de dispersion contient de 1 à 20, en particulier de 4 à 6 % en poids de ce véhicule. Les modes de réalisation préférés de l'invention comprennent des compositions pharmaceutiques comportant des particules, stabilisées électrostatiquement avec l'un des stabilisants définis plus haut, et un véhicule qui sert de base pour le séchage par atomisation. Ces véhicules peuvent être des véhicules classiques, par exemple tels que décrits dans GB-A-15 16 348. Les véhicules appropriés comprennent ceux qui sont capables de maintenir séparées les particules colloïdales de médicaments au cours du processus de concen tration, pour éviter leur coagulation et donc les stabiliser: par exemple, le dextrane, le saccharose, le mannitol, la glycine, le lactose, la polyvinylpyrrolidone. Le véhicule est de préférence un sucre ou un alcool glucidique. Pour améliorer l'imprégnation du produit sec final avec le véhicule, on peut ajouter un agent tensioactif. Selon US-A-4 826 689, on utilise un poloxamère en tant que stabilisant stérique, pour empêcher la coagulation de particules colloïdales de substances pharmacologiquement actives. Les poloxamères sont des copolymères oxyde d'éthylène/oxyde de propylène séquencés. Etant donné qu'ils sont hydrophiles, ces produits peuvent également être utilisés en tant qu'agents tensioactifs, pour conférer des propriétés hydrophiles aux particules hydrophobes. Selon Int. J. of Pharm., 29 (1986), 53-65, on injecte à des lapins des microparticules radiomarquées comportant un noyau de polystyrène et ayant un diamètre de 60 nm, et étant stabilisées en partie électrostatiquement et en partie stériquement avec de la lécithine de jaune d'oeuf, ou stériquement avec des poloxamères, ou chargées avec des molécules sécrétoires d'immunoglobuline A (SIgA) sur leur surface, pour étudier leur distribution parmi les organes dans le corps et leur élimination par les macrophages. Par contre, la présente invention n'est pas concernée par la stabilisation d'un matériau de noyau polymère ni la charge avec des molécules de substances actives. Au lieu de cela, des particules solides de substances biologiquement sont stabilisées. Au cours du séchage par atomisation, les particules peuvent être soumises à une hydrophobisation de la surface des particules de poudre résultantes. Ainsi, on ajoute de préférence à la solution d'atomisation une substance tensioactive qui favorise l'imprégnation. Cette substance peut être un agent tensioactif, par exemple de l'huile de ricin polyoxyéthylée, ou en particulier un tensioactif polymère du type poloxamère. Le poloxamère effectue une réduction du potentiel zêta, en fonction de la concentration, peut-être par expulsion (partielle) du stabilisant électrostatique, ou par tamisage (partiel) du stabilisant électrostatique sur les particules colloïdales. Un potentiel zêta d'un minimum de -10 ou +10 mV, provoqué par le stabilisant électrostatique, peut ainsi être réduit à -1,5 ou +1,5 mV, respectivement.La concentration de la substance tensioactive dans le milieu aqueux de dispersion va en particulier de 0,001 à 1, notamment de 0,01 à 0,1, et plus particulièrement est de 0,03 % en poids. Les compositions biologiques selon l'invention peuvent être préparées de façon classique. Elles sont de préférence préparées selon le procédé de l'invention, dans lequel des courants séparés de liquides constitués de a) une solution organique, de ltéthanol par exemple, qui contient la substance active, par exemple une cyclosporine ou FK 506 ou un de leurs analogues, à une concentration de 1 à 200 mg/ml, ainsi que le stabilisant électrostatique et b) un milieu aqueux de dispersion, qui peut contenir le véhicule et la substance tensioactive, sont mis en contact de manière que dans le système colloïdal dispersé résultant, les rapport pondéraux de la substance active au stabilisant ou du véhicule et de la substance tensioactive au milieu correspondent aux plages mentionnées plus haut.Les particules colloïdales sont ainsi formées par mélangeage des deux liquides aussi rapidement que possible, de sorte que le stabilisant migre à l'intérieur de la surface limite entourant les particules. En utilisant de la lécithine naturelle en tant que stabilisant, la surface des particules colloïdales est rapidement stabilisée, ce qui peut être décelé dès que l'on constate un potentiel zêta inférieur à -10 mV, qui ne change guère avec-le temps. Si l'on utilise cependant un phospholipide pur, chargé négativement, le potentiel zêta se déplace vers des valeurs plus négatives, jusqu'à ce que l'on obtienne, au bout de 1 jour, une valeur constante (voir exemple 3). Les courants séparés de liquides sont de préférence mis en contact par mélange. continu, en particulier dans un mélangeur statique.Les mélangeurs statiques peuvent être composés de plaques de chicanes sans parties mobiles, qui sont incorporées dans un système tubulaire, dans lequel on parvient à l'homogénéisation ou le mélange des courants. Ce principe est utilisé par exemple pour le mélangeage de liquides. La lyophilisation des particules colloïdales formées dans le mélangeur statique conduit fréquemment à des modifications de la taille.des particules, après reconstitution en une solution colloïdale. En particulier, il est nouveau et inattendu que, lorsque préparées par séchage par atomisation, les particules colloïdales stabilisées électrostatiquement selon l'invention, peuvent être rendues plus stables au stockage que les particules colloïdales stabilisées stériquement. La haute température et le court temps de séchage qui en résultent réduisent au minimum les changements de la taille des particules. Les poudres sèches qui sont stables au stockage et ont été produites de cette façon peuvent être remises en suspens ion pour donner la taille de particules initiale, qui en moyenne est inférieure à celle des particules stabilisées stériquement, reconstituées. Ainsi, l'invention fournit également des compositions pharmaceutiques comportant des particules stabilisées électrostatiquement et séchées par atomisation. La composition pharmaceutique peut contenir des exci pients pharmaceutiques, par exemple en plus de ceux utilisés dans la production des particules. Ces véhicules peuvent contenir des désintégrants, lubrifiants, etc., tels que ceux décrits dans les exemples ci-après. Sous la forme séchée par atomisation, par exemple dans le cas de la cyclosporine, le rapport pondéral de l'agent actif au véhicule va de préférence de 1:5 à 1:200, en particulier de 1:10 à 1:40, et tout particulièrement est de 1:20. De même, l'invention fournit des compositions pharmaceutiques à particules colloïdales stabilisées électrostatiquement, qui ont été formées dans un mélangeur statique et mises sous forme pulvérulente par séchage par atomisation. En particulier, l'invention fournit des compositions pharmaceutiques comportant des particules colloïdales stabilisées électrostatiquement et séchées par atomisation, par exemple de cyclosporines FK 506 ou leurs analogues, sous forme pulvérulente, avec une taille moyenne de particules de la poudre allant de 1 à 500 gm, en particulier de 3 à 50 ijm, mesurée à l'état sec et avec une taille moyenne des particules colloïdales contenues dans celles-ci allant de 0,1 à 10, de préférence de 0,15 à 0,5 gm. Les compositions pharmaceutiques contenant les particules électrostatiquement stabilisées sont utilisées, selon l'invention, en tant que médicaments. En conséquence, l'invention fournit des compositions pharmaceutiques contenant les particules sous la forme, par exemple, de capsules, comprimés, solutions buvables, suspensions, poudres, pommades, gels, crèmes ou suppositoires. La poudre séchée par atomisation peut être utilisée, en particulier après remise en suspension, sous forme d'une solution buvable, d'une solution pour inhalation pulmonaire ou d'un liquide pour administration parentérale. Sous forme pulvérulente, les particules peuvent être utilisées pour administration nasale ou pulmonaire. Conjointement avec des excipients pharmaceutiques, les poudres séchées par atomisation peuvent être introduites dans des capsules ou tassées en comprimés, et sont alors appropriées à l'administration orale, ou, sous forme de capsules, également à l'administration pulmonaire. Mises sous forme de suppositoires selon l'invention, les poudres peuvent être administrées par voie rectale. Les compositions selon l'invention sont utiles pour des indications biologiques, par exemple médicales, à des doses auxquelles les substances actives qu'elles contiennent sont, par exemple, thérapeutiquement efficaces, comme indiqué par des tests biologiques courants, par exemple des essais cliniques et de biodisponibilité. De façon inattendue, une biodisponibilité accrue de la substance active a été établie dans les compositions orales contenant des particules de cyclosporine stabilisées électrostatiquement, selon l'invention. Des compositions orales à biodisponibilité accrue, et également avec un accroissement rapide de la concentration de cyclosporine dans le sang après administration, sont celles des exemples 4, 5 et 6. En conséquence, l'invention fournit également un procédé pour l'administration d'une substance pharmacologiquement active à une sujet nécessitant une telle substance, lequel procédé comprend l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'une composition phamaceutique selon l'invention. L'invention fournit en outre a) une composition pharmaceutique selon l'invention, contenant une cyclosporine pour utilisation en tant qu'immunosuppresseur ou pour le traitement de maladies auto-immunes ou d'états inflammatoires ou de maladies ayant une composante auto-immune ou d'infections ou attaques parasitaires, et b) un procédé pour effectuer l'immunosuppresssion ou pour le traitement de maladies auto-immunes ou pour le traitement d'états inflammatoires ou de maladies ayant une composante auto-immune, ou d'infections ou attaques parasitaires chez un sujet nécessitant un tel traitement, lequel procédé comprend l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'une composition pharmaceutique de l'invention. La présente invention est illustrée à l'aide des exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. EXEMPLE 1 Production continue et utilisation des compositions pharmaceutiques comportant des particules de médicament stabilisées électrostatiquement 1. Préparation des solutions a. Solution aqueuse: Dans une quantité d'eau distillée suffisante pour faire 1 litre, on dissout 0,3 g de poloxamère 188 OR (Pluronics F-68 ) contenant 75 groupes oxyde d'éthylène et 30 groupes oxyde de propylène, et 100,0 g de lactose, et on transfère, à travers un filtre stérile ayant une taille de pores de 0,2 gm, dans un récipient stérile. b. Solution organique: On dissout 3,00 g de cyclosporine A et 0,06 g de palmitoyl-oleyl-phosphatidyl-glycérol dans 60 ml d'étha nol absolu, et on transfère, à travers un filtre stérile ayant une taille de pores de 0,2 clam, dans un récipient stérile. 2. Production des particules colloïdales de médicament La figure 1 est un diagramme montrant le procédé continu de production et de séchage de particules colloï dales de cyclosporine A. Les récipients contenant la solution aqueuse et la solution organique sont reliés séparément, au moyen de tuyaux souples stériles, à des pompes doseuses. Les solu tions sont amenées par les deux pompes, à travers des tuyaux souples stériles, à un mélangeur statique (Sulzer, 10 éléments mélangeurs, diamètre de chaque élément: 3,4 mm). On peut utiliser d'autres mélangeurs statiques, par exemple celui de Kenics. La solution aqueuse est pompée à travers le mélangeur statique à un débit de 9,4 ml/minute. La solution organique est injec tée coaxialement dans la phase aqueuse, immédiatement avant le premier élément mélangeur, à un débit de 0,6 ml/minute. Dans le mélangeur statique, les deux liquides sont réunis, et par suite d'un mélangeage intense, des particules colloïdales de cyclosporine A sont formées. La taille des particules colloïdales, mesurée par diffusion de faisceau laser, est de 80 nm, avec un écart type de 15 nm. 3. Séchage des particules colloïdales de médicament Comme représenté sur la figure 1, les particules colloïdales résultantes de cyclosporine A sont envoyées en ligne à un injecteur à deux composants qui est sus pendu dans la colonne de séchage d'un appareil de séchage par atomisation (Niro). Sous une pression de 150 kPa de l'aérosol, le sol des particules colloïdales de médica ment est dispersé en fines gouttelettes et séché à une température d'arrivée d'air de 1500C. L'air est introduit en passant par un filtre stérile ayant une taille de pores de 0,2 gm, placé à l'entrée du sécheur. La sépara tion de la forme sèche a lieu dans un cyclone. La tempé rature de l'air dans ce cyclone est encore d'environ 750C.L'air sortant est éliminé au moyen d'une souf flante. La taille moyenne de particules de la poudre résultante est de 38 Mm. La teneur de la poudre en cyclo sporine A est de 2b,8 mg/g de poudre. 4. Administration de la forme sèche des particules colloï- dales de médicament La forme sèche des particules colloïdales peut être introduite dans des flacons, et après addition d'eau, redonne un système colloïdal ayant une taille de parti cules de 120 nm et un écart-type de 65 nm. Ces particules colloïdales redispersées de cyclosporine A sont adminis trées par voie parentérale, par exemple par voie intra veineuse. D'autres applications possibles sont les suivantes: - Introduction dans des capsules ou tassement en compri més, éventuellement avec utilisation d'autres exci pients. - Utilisation directe ou redispersion des particules colloïdales de médicament, avec utilisation subséquente sous forme d'une solution buvable. Ces formes sont appropriées à l'administration orale. - Introduction dans un inhalateur, avec administration nasale ou pulmonaire subséquente. La redispersion dans l'eau et l'administration pulmonaire au moyen de nébu liseurs sont également possibles. - Incorporation dans une base de pommade ou une formula tion de crème, pour application dermique subséquente. - Incorporation dans une base de suppositoire pour admi- nistration rectale subséquente. EXEMPLE 2 Utilisation dans un essai in vivo des compositions pharmaceutiques contenant les particules colloïdales On a comparé la distribution de particules colloïdales de cyclosporine A dans l'organisme, après administration intraveineuse, avec celle du concentré de cyclosporine A pour perfusion (SANDIMUNE) (KZI) du commerce, dilué avec une solution isotonique de glucose, après administration intraveineuse à des rats. Pour cet essai, on a effectué la détection en utilisant une substance active radiomarquée. Dans tous les organes, la distribution des particules colloïdales de cyclosporine A selon l'invention correspondait à celle de la solution de KZI. Cela montre que les particules colloïdales, par opposition avec les nanoparticules (par exemple de polyméthacrylates ou de polycyanoacrylates) ne s'accumulent pas dans certains organes mais se répartissent sous forme d'une solution micellaire de la substance active. Les figures 2 et 3 montrent la distribution, dans les divers organes du corps, de la cyclosporine A après administration intraveineuse de la solution KZI du commerce et des nouvelles particules colloïdales de cyclosporine, mesurée par "comptage de scintillation en phase liquide" après pré lèvement et dissolution des organes. La distribution de la substance radiomarquée a été déterminée après 5 minutes, 1, 24 et 48 heures. Les données représentées sur les figures sont exprimées en valeur F. La valeur F est définie comme la concentration par g d'organe ou de sang, divisée par la dose administrée, par g de poids corporel. Morphologie de la distribution de particules colloïdales de cyclosporine A dans le corps du rat, par comparaison avec la distribution du concentré pour~perfusion (KZI) du commerce Particules colloïdales de cyclosporine A: On dissout 12,01 mg de cyclosporine A non marquée et 0,345 mg de (3H]-cyclosporine A et 0,0345 mg de Phospholipon 80 dans 0,25 ml d'éthanol absolu. A l'aide par exemple d'une Varipette Eppendorf, on mélange cette solution organique, sous agitation, avec 4,2 ml d'une solution aqueuse (5,0 g de mannitol dissous dans 94,7 g d'eau distillée). On obtient des particules colloïdales. Le volume final est de 4,45 ml. Cyclosporine A - KZI: Sous agitation à l'aide d'un agitateur aimanté, on dissout 12,57 mg de cyclosporine A et 0,331 mg de 3 (H]-cyclosporine A dans 233,9 mg de milieu KZI (650,0 mg de Cremophor EL (BASF) (= huile de ricin poly(35)-oxyéthylée) et 278,0 mg étanol absolu, pour obtenir une solution visqueuse. On dilue la solution avec une solution isotonique de glucose, pour obtenir un volume final de 4,2 ml. On introduit 0,3 ml de chacune des deux formulations ci-dessus dans la veine fémorale de rats mâles Kfm WIST. Pour un poids d'environ 200 g, cela correspond à la dose moyenne de 4,5 mg de cyclosporine A par kg de poids corpo rel, normalement utilisée. La dose radioactive était de 200 MCi/kg, sauf pour les animaux destinés à l'autoradiographie de tout le corps, chez lesquels la dose radioactive s'élevait à 2 000 gCi/kg de poids corporel. On a déterminé la morphologie de la distribution des deux compositions dans le corps après 0,08, 1, 24 et 48 heures, en examinant un animal à la fois, au moyen d'autoradiographie de tout le corps. En outre, on a déterminé la morphologie de la distribution de la radioactivité dans les organes individuels, après dissolution, par "comptage de scintillations en phase liquide", sur des groupes de deux rats. EXEMPLE 3 Mesures du potentiel zêta Toutes les mesures du potentiel zêta ont été faites à l'aide d'un appareil Malvern Zetasizer III, Malvern Co., Malvern, GB. La concentration de la substance active était de 1 mg/ml. Le dispersant utilisé était constitué d'une solution de chlorure de potassium 0,01 M, donnant une conductivité satisfaisante. Les conditions de la mesure étaient les suivantes: Cellule de mesure: AZ 4, Malvern Co., Malvern, GB Electrolyte : solution de chlorure de potassium 0,01 M Température : 250C Tension : 120 V Angle de mesure : 900 Substance active : contenu 1 mg/ml. Potentiels zêta et tailles de particules colloïdales de médicament Taille de Potentiel zêta particules A la pro- Après A la pro- Après duction 24 h duction 24 h Cyclosporine/POPG 50:1 -24,7 mV -44,4 mV 97,8 nm 121,5 nm Cyclosporine/POPG 40:1 -26,5 mV -47,9 mV 84,8 nm 110,2 nm Cyclosporine/POPG 30:1 -24,0 mV -46,4 mV 80,6 nm 109,3 nm Cyclosporine/POPG 20:1 -24,9 mV -48,4 mV 83,8 nm 109,0 nm Cyclosporine/POPG 10:1 -24,3 mV -47,9 mV 83,6 nm 106,6 nm Cyclosporine/PL 80 30:1 -16,0 mV -17,0 mV 158,3 nm 161,3 nm Cyclosporine/PL 80 20:1 -16,5 mV -18,0 mV 141,9 nm 145,8 nm Cyclosporine/PL 80 10:1 -16,8 mV -18,4 mV 139,4 nm 142,9 nm Cyclosporine G/PL 80 10:1 -21,0 mV -23,0 mV 138,8 nm 144,9 nm C3'-désoxy-3'-oxo-MeBmt1 [Val2-cyclos-orine 1)/ PL 80 10::1 -2b,9 mV -22,8 mV 136,2 nm 144,5 nm 8 2) [O- (2-hydroxyéthyl) - (D) -Ser) -cyclosporine I PL 80 10:1 -21,3 mV -22,9 mV 265,4 nm 790,3 nm FK 506/PL 80 10:1 -22,9 mV -22,9 mV 235,2 nm 495,2 nm POPG = palmitoyl-oleyl-phosphatidyl-glycérol. PL 80 = Phospholipon 80 (Natterman), avec 80 % en poids de phosphatidyl-choline non chargée et 10 % de phospho lipides chargés négativement. Notes: ) Décrite dans EP-A2-0 296 122 sous le nom de cyclosporine 1.38 (voir également exemple H). Décrite dans EP-A2-O 414 632, exemple 2. Les particules ont été produites de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1. Le potentiel zêta en général augmente à mesure que se déroule le production. L'augmentation de potentiel zêta est plus élevée dans le cas de phospholipides à charge négative pure que dans le cas de mélanges de phospholipides comportant des parties de molécules non chargées. Le potentiel zêta est positif dans le cas de molécules de phospholipides chargées positivement. En conséquence, la valeur absolue du potentiel zêta (c'est-à-dire sans prendre en considération le signe négatif ou positif du potentiel) est déterminante. Un mélange de molécules de stabilisant négatives et positives sur la surface des particules colloïdales conduit à une neutralisation (partielle) de la charge électrostatique de la surface et abaisse la valeur absolue du potentiel zêta. Toutefois, tant que le potentiel du mélange se situe dans la plage absolue de 1,5 à 100 mV, le mélange est un mélange selon l'invention. Effet du poloxamère 188 sur le potentiel zêta de particules colloïdales de médicament La concentration de médicament était de 1 mg/ml. Comme dispersants, on a utilisé des solutions de poloxamère à diverses concentrations, chacune avec 0,01 mole de chlorure de potassium, pour garantir la conductivité. Le poloxamère 188 (par exemple Pluronic F-68) contenait 75 groupes oxyde d'éthylène et 30 groupes oxyde de propylène. Potentiels zêta et tailles de particules Taille de Potentiel zêta particules A la pro- Après A la pro- Après duction 24 h duction 24 h Cyclosporine/POPG 50:3 (= 16,6:1) Poloxamère 188 0,01 % -22,7 mV -50,4 mV 108,9 nm 144,2 nm 0,05 % -13,5 mV -32,2 mV 108,7 nm 146,2 nm 0,1 % -11,4 mV -23,4 mV 118,3 nm 151,3 nm 0,5 % - 5,8 mV -11,8 mV 110,7 nm 148,0 nm Cyclosporine/PL 80 50:5 (= 10:1) Poloxamère 188 0,01 % -17,7 mV -19,0 mV 139,9 nm 143,1 nm 0,05 % -10,3 mV -11,0 mV 132,4 nm 145,8 nm 0,1 % - 7,8 mV - 8,5 mV 127,1 nm 144,1 nm " 0,5 % - 2,3 mV - 2,1 mV 165,6 nm 170,4 nm Comme déjà mentionné, l'addition du poloxamère améliore l'aptitude à la redispersion de particules colloïdales électrostatiquement stabilisées et séchées par atomisation. Une comparaison avec des particules ne comportant pas le poloxamère montre que les particules contenant du poloxamère qui sont formées sont d'une taille légèrement plus grande, mais en solution elles peuvent être administrées par voie intraveineuse avec une sécurité suffisante, en raison de leur faible diamètre. Exemples de compositions pharmaceutiques sous forme de comprimés. EXEMPLE 4 mg Cyclosporine A 50 3,5 Palmitoyl-oleyl-phosphatidyl-glycérol (POPG) (stabilisant) 1,7 0,1 Lactose (véhicule) 1 281,0 89,5 Polysorbate 80 [monooléate polyoxyéthylénique (20) de sorbitanne, agent tensioactif] 17,0 1,2 Carboxyméthylcellulose sodique (réticulée, désintégrant) 67,6 4,7 Stéarate de magnésium (lubrifiant) 6,8 0,5 Aerosil (SiO2) 6,8 0,5 1 430,9 100,0 EXEMPLE 5 mg Cyclosporine G 50 2,9 POPG 3,0 0,2 Lactose 1 557,0 90,5 Polysorbate 80 21,0 1,2 Carboxyméthylcellulose sodique (réticulée) 81,7 4,7 Stéarate de magnésium 8,3 0,5 1 721,0 100,0 Les particules de cyclosporine, stabilisées à l'aide de POPG, ont été préparées selon l'exemple 1. Dans la solution aqueuse de départ, on a remplacé le poloxamère par du polysorbate 80 (0,1%). La concentration de lactose était de 7,5 t. Dans la solution organique de départ, la cyclosporine et le POPG étaient présents en un rapport pondéral de 10:1. Le solvant était une solution aqueuse d'éthanol (à 60 % en volume). Pour la préparation de particules colloïdales, on a mélangé la solution aqueuse et la solution organique en les proportions données dans l'exemple 1. On a mélangé le désintégrant avec le produit séché par atomisation et on a concentré le mélange dans un appareil de compactage pour poudre sèche. Le produit granulé obtenu a été mélangé avec le lubrifiant et éventuellement avec de l'Aerosil, puis tassé en comprimés (de forme allongée, 22,8 x 9,0 mm). Etude sur le chien On a utilisé six chiens beagle pesant environ 12 kg. La nourriture a été retirée 20 heures avant l'administration de médicament, mais les animaux ont eu libre accès à l'eau jusqu'au début de l'expérience. La forme pharmaceutique de l'exemple 5 a été administrée par voie orale aux animaux, tôt le matin (aux environs de 8 heures) et a été suivie de 20 ml d'une solution de NaCl à 0,9 %. 3 heures après l'administration, les animaux ont eu à nouveau libre accès à l'eau et à la nourriture. 15 minutes, 30 minutes, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration orale du médicament, on a prélevé par la veine céphalique (patte antérieure) des échantillons de sang de 2 ml (ou de 5 ml pour le blanc) et on les a recueillis dans des tubes en plastique de 5 ml contenant de l'EDTA. Les échantillons de sang total des animaux ont été analysés à l'aide du nécessaire d'essai radio-immunologique SANDIMMUN de Incstar company, Still water, Minnesota 55082, 1951 Northwestern Avenue, USA, en utilisant l'anticorps monoclonal non spécifique (qui décèle également les métabolites du médicament). Les résultats de l'essai ont été portés sur la figure 4, qui montre un aire sous la courbe de 0 à 24 heures (AUCo24) (= biodisponibilité) de 10 873. L'invention fournit donc en particulier une composition pharmaceutique comprenant des particules de cyclosporine G, comportant sur leur surface un stabilisant de colloïde ayant un rapport pondéral substance active:stabilisant allant de 1:1 à 400:1, un diamètre moyen de particules, mesuré en milieu liquide, allant de 1 nm à 10 gm et une biodisponibilité (= AUCo24), lorsque la concentration est mesurée en ng/ml, allant jusqu'à 11 500, lorsqu'elle est administrée par voie orale en une quantité de 50 mg de substance active, à des chiens beagle pesant 12 kg. EXEMPLE 6: Comprimés effervescents Quantité mg Cyclosporine G 50,0 1,3 POPG 3,0 0,08 Lactose 1 557,0 39,7 Polysorbate 80 21,0 0,52 NaHCO3 830,0 21,2 Acide citrique 970,0 24,7 Saccharose (agent de sapidité) 325,0 8,3 Polyéthylèneglycol 4000 (lubrifiant) 115,0 2,9 Arôme orange (aromatisant) 1,0 0,5 Aspartame (voir Merck Index, île édition, monographie 861; édulcorant) ~ 30,0 0,8 3 921,0 100,0 Forme/taille: ronde/25 mm. Vitesse de dissolution Milieu : eau Méthode : USP, agitateur à ailettes Tours/minute: 50 Temps (minutes) % libéré 0 0 5 85,1 10 93,3 15 97,8 30 96,9 45 97,4 EXEMPLE 7: Comprimé Quantité mg FK 506 10,0 2,3 POPG 0,7 0,2 Lactose 325,0 75,6 Polysorbate 80 4,3 1,0 Carboxyméthylcellulose sodique (réticulée) 81,7 19,0 Stéarate de magnésium 8,3 1,9 430,0 100,0 Forme/taille: ronde/9,0 mm. REVENDICATIONS 1. Particules de substance biologiquement active pratiquement insoluble dans l'eau, comportant sur leur surface un ester glycérylique chargé, les particules ayant un rapport pondéral substance active:ester allant de 1:1 à 400:1. 2. Particules selon la revendication 1, caractérisées en ce que la substance active est un peptide. 3. Particules selon la revendication 2, caractérisées en ce que la substance active est un cyclopeptide. 4. Particules selon la revendication 3, caractérisées en ce que la substance active est une cyclosporine. 5. Particules selon la revendication 4, caractérisées en ce que la substance active est une cyclosporine ayant une solubilité dans l'eau d'au maximum 40 ssg/ml. 6. Particules selon la revendication 4, caractérisées en ce que la substance active est la cyclosporine A. 7. Particules selon la revendication 4, caractérisées en ce que la substance active est la cyclosporine G. 8. Particules selon la revendication 4, caractérisées en ce que la substance active est la [3'-désoxy-3'-oxo 1 2 MeBmt] -[Val) -cyclosporine. 9. Particules selon la revendication 4, caractérisées en ce que la substance active est la [ > 2-hydroxy- 8 éthyl-D-Ser) -cyclosporine. 10. Particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que la substance active est FK 506 ou un analogue de celui-ci. 11. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui, lorsqu'elles sont placées dans une solution aqueuse de KCl 0,01 M, ont un potentiel zêta allant de -1,5 à -100 mV ou de +1,5 à +100 mV. 12. Particules selon la revendication 1 ou 2, caractérisées par un rapport pondéral substance active:ester allant de 10:1 à 60:1. 13. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles l'ester est un phospholipide chargé. 14. Particules selon la revendication 13, caractérisées en ce que l'ester est la lécithine naturelle. 15. Particules selon la revendication 14, caractérisées en ce que l'ester est un phosphatidyl-glycérol, -inositide, -sérine ou un acide phosphatidique ou un sel de celui-ci. 16. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui, lorsqu'elles sont dispersées dans un milieu liquide, ont un diamètre moyen de particule allant de 1 nm à 10 gm. 17. Particules selon la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles ont des diamètres de 0,3 ssm au maximum. 18. Particules selon l'une quelconque des revendications précédentes, exemptes de matériau de paroi, de noyau ou de support, polymère ou réticulé. 19. Composition biologique, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules selon l'une quelconque des revendications précédentes. 20. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 18. 21. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules d'une substance biologiquement active très peu soluble dans liteau, et qui sont exemptes de matériau de noyau, de paroi ou de support, polymère ou réticulé, mais chargées avec un ester glycérylique à charge négative ou positive, qui, en tant que stabilisant électrostatique, confère aux particules un potentiel zêta allant de -1,5 à-100 mV ou de +1,5 à +100 mV lorsqu'elles sont dans une solution aqueuse de KCl 0,01 M, les particules ayant un rapport pondéral substance active:stabilisant allant de 1:1 à 400:1 et ayant des diamètres allant de 1 nm à 10 gm, lorsqu'ils sont mesurés dans un milieu liquide. 22. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient des particules colloïdales d'une substance pharmacologiquement active très peu soluble dans liteau, avec un stabilisant électrostatique phospholipidique qui confère aux particules un potentiel zêta allant de -1,5 à -100 mV ou de +1,5 à +100 mV dans une solution aqueuse de KCl 0,01 M, et ayant un rapport pondéral médicament: stabilisant allant de 1:1 à 400:1 et des diamètres de particules, mesurés en milieu liquide, allant de 1 nm à 10 nm. 23. Composition contenant des particules selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle donne une concentration de 0,01 ssg à 20 mg d'une cyclosporine/ml, lorsqu'elle est dispersée dans un milieu liquide. 24. Composition selon l'une quelconque des revendications 19 à 23, caractérisée en ce qu'elle comporte un véhicule approprié au séchage par atomisation. 25. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle contient un sucre ou un alcool gluci dique. 26. Composition selon l'une quelconque des revendications 19 à 25, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent tensioactif. 27. Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est un poloxamère. 28. Composition selon l'une quelconque des revendications 19 à 27, sous forme pulvérulente. 29. Composition selon la revendication 27 ou 28, sous la forme de suspensions, comprimés, capsules, solutions buvables, poudres, pommades, crèmes, gels ou suppositoires. 30. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 20 à 28, sous forme pulvérulente pour administration pulmonaire. -31. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 20 à 27, sous forme d'une solution aqueuse pour inhalation pulmonaire. 32. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 20 à 27, sous forme d'administration orale. 33. Composition pharmaceutique comprenant des particules de cyclosporine G comportant sur leur surface un stabilisant de colloïde et. ayant un rapport pondéral substance active:stabilisant allant de 1:1 à 400:1, un diamètre moyen de particules, mesuré dans un milieu liquide, allant de 1 nm à 10 tjm, et une biodisponibilité (= AUC024), lorsque la concentration est mesurée en ng/ml, allant jusqu'à 11 500, lorsqu'elle est administrée en une quantité de 50 mg de substance active à un chien beagle pesant 12 kg. 34. Procédé pour la préparation des particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, comprenant le mélange a) d'une solution organique contenant de 1 à 100 mg/ml de substance biologiquement active et un ester glycérylique ou stabilisant électrostatique, et b) d'un milieu aqueux, dans des conditions telles que, dans le mélange correspondant, le rapport pondéral de la substance active à l'ester ou stabilisant correspond à celui de la revendication 1. 35. Procédé selon la revendication 34, caractérisé par l'utilisation d'un mélange continu de courants séparés de liquides a) et b). 36. Procédé selon la revendication 34, caractérisé par l'utilisation d'un mélange continu dans un mélangeur statique. 31. Procédé dans lequel, dans une première étape, un liquide est produit selon le procédé de l'une quelconque des revendications 34 à 36, avec isolement subséquent des particules colloïdales résultantes. 38. Particules, lorsqu'elles sont produites par un procédé selon l'une quelconque des revendications 34 à 36, avec un véhicule.