Brevet FR2678614A1 — publié le 19930108

L'invention a pour objet des composés présentant une activité en tant qu'inhibiteur de la collagénase. Elle a également pour objet l'utilisation de ces composés pour la préparation de médicaments permettant de réparer certains désordres du tissu conjonctif notamment prévention des parodontopathies et de l'arthrose. On sait que la dégradation de la matrice du cartilage est due à l'action de métalloprotéase extra-cellulaire active à pH neutre. I1 s'agit de protéoglycanases qui fragmentent les protéoglycanes et de collagénases qui attaquent les fibres de collagène. Dans le même temps, les cellules chondrocytaires sont soumises à des stimuli visant à provoquer un processus de réparation, les chondrocytes arthrosiques synthétisant plus de protéoglycanes et de collagène. Les produits qui inhibent la synthèse et l'activation des enzymes de dégradation du cartilage sont peu nombreux et mal connus. Cependant, divers travaux expérimentaux ont pu montrer que les polysaccharides, la vitamine C, les corticoldes et peut être certains anti-inflammatoires non stéroîdiens pouvaient avoir un tel effet. Le déposant a trouvé que d'autres composés pouvaient être utilisés pour entretenir le fonctionnement du cartilage articulaire. Selon l'invention, les composés répondent à la formule R-A I dans laquelle A est une chaîne linéaire hydrocarbonée en C1 1-C19, de préférence C13-Cl7 saturée ou comprenant une ou plusieurs insaturations éthyléniques ou acétyléniques, R est choisi parmi les groupes 2-furanyle ou X-O-CH2-CHOH-CH2-C(=O)- où X est l'atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. Ces composés peuvent être obtenus par des procédés divers, notamment à partir d'insaponifiable ou d'huile d'avocat par des méthodes d'extraction ou d'hémisynthèse décrites ci-après. L'insaponifiable est la fraction d'un corps gras qui après action prolongée d'une base alcaline, reste insoluble dans l'eau et peut être extraite par un solvant organique. Cinq grands groupes de substances sont présents dans la plupart des insaponifiables végétaux : hydrocarbures saturés ou insaturés, alcools aliphatiques ou terpèniques, stérols, tocophérols, les pigments caroténoîdes et xantophiles. Néanmoins, la comparaison des teneurs en insaponifiables de différentes huiles végétales : soja, coton, noix de coco, olive et avocat a révélé le taux important d'insaponifiable de l'huile d'avocat obtenue par divers procédés. Typiquement, les teneurs obtenues s'échelonnent de 2 à 7 % contre 0,5 % dans l'huile de coco, 1 % dans l'huile de soja, 1 % dans l'huile d'olive. Cette différence importante s'explique par la présence, dans l'insaponifiable d'avocat, de produits que l'on ne retrouve généralement pas dans l'insaponifiable de nombreuses autres huiles végétales et qui apparaissent majoritairement sur le chromatogramme obtenu après chromatographie gazeuse sur colonne capillaire de verre. A eux seuls, ces produits représentent plus de 50 % de l'insaponifiable. Les produits propres à cet insaponifiable peuvent être répartis en deux fractions chimiques qu'on appellera "fraction I" et "fraction H". Les composés selon l'invention se trouvent présents dans la fraction H et ses précurseurs. La fraction H apparaît en premier lieu sur un chromatogramme en phase gazeuse de l'insaponifiable. Les conditions de préparation de l'huile président à l'apparition de la fraction H ou de ses précurseurs, qui eux sont détruits par la saponification. Une méthode de séparation des constituants des insaponifiables consiste à les éluer au travers d'une colonne remplie d'un gel de silice dont les particules sont de taille appropriée (entre 20 et 50 tjm de préférence) avec un solvant organique dont la polarité augmente après chaque fraction récupérée par exemple par mélange d'hexane et de chloroforme. Les composés comportant le cycle furanique font partie des premières fractions passant par élution avec un solvant peu polaire. I1 est également possible de séparer les composés directement à partir de l'huile d'avocat extraite par le mélange chloroforme-méthanol, en utilisant les mêmes méthodes d'élution. Dans ce cas, les triglycérides présents dans ladite huile sont récupérés dans les fractions situées entre celles contenant les composés à cycles furanique et celles contenant les composés linéaires qui sont leurs précurseurs. Les composés selon l'invention de formule I dans laquelle R est le groupe 2-furanyle ne sont pas présents dans l'huile provenant de l'extraction directe d'avocat frais. Néanmoins, l'avocat contient les éléments précurseurs de cette fraction. Ces éléments précurseurs répondent à la formule I dans laquelle R est le groupe X-O-CH2-CHOH-CH2-C(=O)-, X ayant la même signification que précédemment. Un moyen d'obtenir les composés de formule I où R est le groupe 2-furanyle consiste à traiter thermiquement le fruit frais pendant au moins quatre heures avantageusement au moins 10 heures, de préférence entre 24 et 48 heures et à une température comprise entre 80 et 1200C puis à extraire lesdits composés de l'huile ou de l'insaponifiable. Un procédé pour obtenir les précurseurs de formule I consiste, à partir de fruit frais a) à extraire l'huile de manière connue, b) à purifier les différentes fractions notamment par chromatographie. Plus particulièrement, un procédé pour obtenir les composés de formule I où R est le groupe 2-furanyle consiste à traiter thermiquement le fruit avant extraction selon les conditions indiquées précédemment, soit 800 à 1200 durant 24-48 heures, de préférence. Avant sa saponification, l'huile peut être préalablement enrichie par distillation moléculaire centrifuge qui permet de séparer une majorité des constituants de l'insaponifiable que l'on récupère dans un concentrat. La saponification est ensuite effectuée de manière connue, en phase hydroalcoolique, la concentration préalable de l'huile en insaponifiable permettant de diminuer la consommation d'huile pendant la saponification. La solution d'insaponifiable est lavé à l'eau afin d'éliminer toute trace résiduelle d'alcalinité, puis on évapore le solvant d'extraction pour récupérer l'insaponifiable. Selon une variante préférée, les composés répondent aux formules dans lesquelles R est choisi parmi les groupes 2-furanyle ou X-O-CH2-CHOH-CH2-C(=O)- où X est l'atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. De préférence encore, ils répondent aux formules Ib, If ou Ig dans lesquelles R est le groupe 2-furanyle. Il a été trouvé que ces composés étaient des inhibiteurs de la collagénase permettant de formuler des médicaments pour la prévention des dégradations du tissu conjonctif : par odontophaties, arthrose. L'arthrose correspond à une destruction de la matrice du cartilage provoquée par les enzymes citées ci-dessus. L'invention concerne en conséquence un médicament constitué d'un de ces composés et les compositions pharmaceutiques contenant au moins un médicament et un support acceptable. Les exemples ci-après illustrent l'invention sans la limiter EXEMPLE 1 Composé de formule Ha # = 7,281 Ja,b = i,7Hz Hb # = 6,264 Ja,b = 0,9Hz Hc # = 5,959 Jb,c = 2,7Hz Hia # = 4,924 J1a,1b = 2,0Hz Hib # = 4,986 J1b,2= 17,1Hz H2 # = 5,810 J1a,2= 10,3Hz H3 # = 2,037 J2,3 = 6,8 Hz H12 # = 1,626 J12,13 = 7,6Hz H13 # = 2,606 H4a11 # = 1,3 EXEMPLE 2 Composé de formule Ha # = 7,280 Ja,b = 2,0Hz Hb # = 6,261 Ja,c = 0,9Hz Hc # = 5,956 Jb,c = 2,7Hz H13 # = 2,603 J12,13 = 7,6Hz H12 # = 1,623 H3 # = 2,172 J3,1= 2,9 Hz H4 # = i,509 H1 # = i,925 J3,4 = 7,1Hz EXEMPLE 3 Composé de formule : Ha # = 7,295 Ja,b = 1,9Hz Hb # = 6,328 Ja,b = 0,9Hz Hc # = 6,112 Jb,c = 3,iHz H13 # = 6,189 J1a,1b = 15,3Hz H12 # = 6,162 H11 # = 2,169 J10,11= 7,0Hz H10 # = 1,432 (CH3)1 # = 1,925 J1,2=6,7Hz EXEMPLE 4 Composé de formule Ha # = 7,271 Ja,b = i,9Hz Hb # = 6,264 Ja,c = 0,8Hz Hc # = 5,958 Jb,c = 2,9Hz H17 # = 2,608 J16,17 = 7,6Hz H16 # = 1,630 J16,15= 7,1Hz (CH2)III # = 2,771 J=,2Hz (CH2) # = 2,048 JH, CHZ= 6,7Hz JOH2, CH2 = 6,6Hz CH3 =0,888 J=6,8Hz Hethyleniques (I, II, IV, V)=5,3-5,4 J=11Hz cis REVENDICATIONS 1. Composés de formule I: R-A I dans laquelle A est une chaîne linéaire hydrocarbonée en Cll-Cl9 saturée ou comprenant une ou plusieurs insaturations éthylénique ou acétylénique et R est choisi parmi les groupes 2-furanyle ou X-O-CH2-CHOH-CH2 C(=O)- où X est l'atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. 2. Composés selon la revendication 1 de formules dans lesquelles R est choisi parmi les groupes 2-furanyle ou X-O-CH,-CHOH-CH -C(=O)- où X est l'atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'ils répondent aux formules lb, If ou Ig dans lesquelles R est le groupe 2-furanyle. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il comporte au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Composition pharmaceutique contenant au moins un médicament selon la revendication 4. 6. Procédé de préparation des composés de formule I où R est le radical 2-furanyle qui consiste à traiter thermiquement le fruit avant extraction entre 80 et 1200C durant 24 à 48 heures. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'huile après extraction est enrichie par distillation moléculaire centrifuge et en ce que l'on récupère une majorité des constituants de l'insaponifiable.