Brevet FR2677024A1 — publié le 19921204

L'invention se rapporte à des nouveaux dérivés de 6-azaindole ligands du récepteur des benzodiazépines, aux compositions pharmaceutiques contenant ces composés, aux procédés d'obtention desdits composés et également aux composés utiles notamment comme intermédiaires dans les procédés de préparation. Les benzodiazépines-1,4 (par exemple, le Valium) constituent une classe de médicaments largement prescrits à cause de leurs activités anxiolytique, anticonvulsivante, sédative-hypnotique et myorelaxante. Le mécanisme d'action des benzodiazépines est resté longtemps méconnu jusqu'à la mise en évidence de sites de fixation (ou "récepteurs") spécifiques pour ces molécules sur les membranes neuronales du système nerveux central. L'importance physiologique de ces récepteurs a été démontrée par l'existence d'une bonne corrélation entre, d'une part, la valeur de l'affinité des différentes benzodiazépines pour le récepteur (mesurée par déplacement d'une benzodiazépine radioactive) et, d'autre part, leur efficacité thérapeutique. De même, on a trouvé que certaines -carbotines se comportaient comme agonistes du récepteur des benzodiazépines. Ainsi, l'Abécarnil, développé par les laboratoires Schering comme anxiolytique, &commat; Ab.wnII ZK 93423 9 aq a H ZX 91926 est en cours d'essais cliniques. D'autres B-carbolines apparentées telles que le ZK 93423 et le ZK 91296 possèdent également des propriétés analogues à celles du diazépam in vivo (anxiolytique, anticonvulsivante...). En recherchant un ligand endogène du récepteur des benzodiazépines, Braestrup et coll. (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 77, 2288-2292, 1980) ont mis en évidence une molécule, l'ester éthylique de l'acide P-carbo- line-3-carboxylique (la S8-CCE,), extraite de l'urine humaine, qui se fixe avec une très bonne affinité aux récepteurs centraux des benzodiazépines (CI50 = 4nM, in vitro, cerveau de rat). Par contre, la P-CCE possède in vivo des effets pharmacologiques opposés à ceux des benzodiazépines. Ainsi, la -CCE est proconvulsivante chez la souris, facilitant les convulsions provoquées par d'autres agents tels que le pentylènetétrazole. Le terme "agoniste inverse" est maintenant utilisé pour désigner ces ligands du récepteur des benzodiazépines qui possèdent des activités complètement ou partiellement opposées à celles des benzodiazépines. L'intérêt thérapeutique des B-carbolines se situe à plusieurs niveaux. Ainsi, l'équipe, auteur de la présente invention, a été la première à démontrer que de telles molécules (par exemple, la -CCM ci-dessous), agonistes inverses du récepteur des benzodiazépines, ont un effet positif sur l'apprentisage et la mémorisation (Venault et coll., Nature, 321, 864-866, 1986). Bien que la g-CCM n'ait pu être testée chez l'homme pour ses effets promnésiants dus à son activité fortement convulsivante, d'autres analogues tels que le ZK 93426 ou le Flumazenil, des antagonistes du récepteur des benzodiazépines, ont été testé chez l'homme où leurs propriétés promnésiques ont été mis en évidence (Duka et coll.Psychopharmacology, 93, 42-427, 1987 et Lal et col., Pharmacol. Biochem. Behav., 35, 747-750, 1990). ZK 93426 Flumazenil Ainsi, il semblerait que des antagonistes ou des agonistes inverses partiels du récepteur des benzodiazépines soient utiles dans le traitement de certains problèmes cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer. On connaît par ailleurs, des dérivés d'aza-6-indole dont certains ont été testés pour leur propriété sur le système nerveux central. Ainsi, les auteurs de la présente invention ont décrit la synthèse du 2,5-dicarboethoxy-aza-6-indole par la méthode de Frydman (Dodd et coll., Heterocycles, 28, 1101-1113, 1989). Cette molécule ne possède qu'un très faible affinité pour le récepteur des benzodiazépines in vitro (CI50 = 84 000 nM). D'autres composés ont été décrits par certains des auteurs de l'invention en collaboration avec d'autres chercheurs (Dodd et coll. J. Med. Chem., 32, 1272-1276, 1989 et Dellouve-Courillon et coll., Tetrahedron, 46, 3245-3266, 1990). Mais aucune indication concernant leur propriétés vis-à-vis des récepteurs de benzodiazépines n'a été rapportée. Par exemple, le composé de formule a été décrit dans la publication de Dellouve-Courillon précitée. De même, les aza-6-indoles (mono, di et tri-substitués) cités ci-dessous ont été décrits dans la littérature (Frydman et coll., J. Am. Chem. Soc. 87, 3530-3531, 1965); Frydman et coll., J. Org. Chem. 33, 3762-3766, 1968 ; Fischer et coll., J. Med. Chem., 15, 1168-1171, 1972 Prokopov et coll. Chem. Het. Compounds, 4, 406-410, 1978; Clark et coll. J. Chem. Soc. (C), 498-501, 1970 ; Fischer et colt.. J. Het. Chem. 6, 775-776, 1969 ; Yakhontov et coll. Russian Chem. Rev., 49, 428-444, 1980). R = H, OCH3, OCH2C6Hs R' = H, CH2CH2C02H, CH2N(CH3)2, CHO, CH=NOH CN, CH3, CH2NH2, NO2, Br R" = H, CO2H. CO2C2M5, CONH2, CN, C6HS, CHO, CH2OH Aucune des ces molécules n'est connue pour interagir avec le récepteur des benzodiazépines. Enfin, le brevet DE-A-3 525 928 décrit la synthèse de dérivés de la 5, 6, 7, 8-tétrahydro 1 - carboline. En conséquence, un des buts de la présente invention est de proposer de nouveaux composés présentant une affinité avec le récepteur des benzodiazépines tout en ayant un effet agoniste inverse au moins partiel. Un autre but de la présente invention est de proposer de nouvelles compositions thérapeutiques utiles notamment dans le traitement de troubles nerveux. Un autre but de la présente invention est de proposer de nouvelles compositions thérapeutiques ayant un effet positif sur l'apprentissage et la mémorisation et pouvant être utilisables pour le traitement des problèmes cognitifs comme par exemple, dans la maladie d'Alzheimer. L'invention concerne en premier lieu les 6-azaindole de formule dans laquelle - R 1 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe R5-O-CH2- dans laquelle R5 correspond à un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyl, amino, nitro, cyano ou à un groupe de formule Ar-Z, dans laquelle - Z est un radical divalent ayant de 1 à 5 atomes saturé ou insaturé de préférence, choisi parmi -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, - Ar est un radical phényle ou hétéroaryle, comportant 5 à 6 atomes dans le cycle dont 1 à 3 hétéroatomes, éventuellement substitué. - R2 est un radical alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, aralcoxy, amino-N-alkyle substitué, amino-N-cycloalkyle substitué, amino-N-phényle substitué, les parties aromatiques pouvant être éventuellement substitués, - R3, R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, à l'exception du composé où R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène, R2 est le radical amino-N-(2-carboxy phényle), et les sels de ces composés pharmacologiquement acceptables. Dans la présente description, les radicaux alkyle, alkoxy ont de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être linéaires ou ramifiés (de préférence linéaires). Les radicaux aryle, aryloxy ont de préférence 6 à 10 atomes de carbone et les radicaux aralkyle, aralcoxy de 7 à 11 atomes de carbone. Parmi les radicaux hétéroaryles, on peut citer les radicaux 1- ou 2- ou 3-pyridyle, 1- ou 2- ou 3-pyrrolyle, 2- ou 3-thiophényle, 2- ou 3-furanyle, I- ou 2- ou 3- ou 4-imidazolyle, les divers radicaux pyrimydinyle. Parmi les substituants des composés phényle ou hétéroaryle, on peut citer les radicaux donneurs de faible encombrement comme les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuellement halogénés, C 1-C3 alkyle linéaire pour C3, éventuellement halogéné, CF3 notamment, SO3H. Par ailleurs, certains composés présentent un ou plusieurs centres d'asymétrie. Ils peuvent donc exister sous une ou plusieurs formes optiquement actives. Dans ce cas, l'invention comprend lesdites formes optiquement actives de ces composés. Parmi les sels, on peut citer : les chlorures, les chlorhydrates, tartrates, fumarates. Selon une variante préférée, le groupe R1 correspond au groupe de formule dans laquelle - X est un radical électron donneur, de faible encombrement, -- n est un nombre entier positif ou nul, inférieur à 6, les groupements X pouvant être identiques ou différents lorsque n est plus grand que 1, Parmi les radicaux X électron donneur, on peut citer de préférence les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuellement halogéné C1-C3 alkyle, linéaire pour C3, éventuellement halogéné, CF3 notamment, S03H, et de préférence n = 0, 1, 2, 3. Selon une variante préférée, le groupe R1 correspond au groupe de formule III ou R 1 est un groupe méthyle substitué par un radical alcoxy et de préférence, COR2 est une fonction ester. Selon une autre variante préférée, R1 est un atome d'hydrogène et de préférence COR2 est une fonction amide, avantageusement R2 étant un N-aryl amide, notamment N-phénylamide éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux carboxy, sulfonate ou phosphonate acide. I1 a en effet été trouvé de façon parfaitement inattendue que certaines amides selon l'invention présentaient des affinités vis-à-vis du cortex de rat, supérieures à celles des esters. Aussi, dans la série des -CCM, il est fourni pour la première fois des molécules à groupe amide possédant de bonnes propriétés relatives au but recherché. Ces molécules présentent en outre plusieurs avantages - une meilleure stabilité hydrolytique - un nouveau point d'interaction avec le récepteur des benzodiazépines. L'invention concerne également les procédés de préparation des composés selon l'invention. Dans la description qui suit, sauf indication contraire, les substituants R1 à R5 ont la même signification que précédemment. a) procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R2, R3, R4 ont l'une des significations sus indiquées et R1 correspond au groupe R5-OCH2. Ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle R6, R7 indépendamment sont l'atome d'hydrogène ou un radical C1-C4 alkyle, R8 est (C1-C4) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C10) aryle, (C7-C11) aralkyle, les noyaux aromatiques étant substitués éventuellement comme pour R2, en présence du sel de sodium d'un acide carboxylique R9 COOH (R9 = C1-C4 alkyle), notamment l'acide acétique dans l'anhydride correspondant au reflux afin d'obtenir le composé de formule puis de faire réagir ce dernier composé avec un alcool R5OH, en présence d'un acide faible (par exemple l'acide paratoluène sulfonique) et d'un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, ce qui conduit au composé de formule I souhaité.On transforme la fonction ester en -5 en fonction amide de manière connue. On peut également en premier lieu transformer le groupe ester COOR8 en groupe amide (composé Va) puis faire réagir le groupe R50H. Le composé de formule IV est préparé par réaction d'un composé de formule avec un halogénure d'un cation CH2 de manière connue. b) procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle - R2, R3, R4 ont l'une des significations sus indiquées et R1 correspond à l'atome d'hydrogène. Ce procédé consiste à transformer en fonction amide ou ester le composé de formule: de manière connue. Par exemple, l'obtention de la fonction amide est assurée selon les indications de la publication de Dellouve-Courillon précitée. Ainsi, un des objets de l'invention est également les composés de formule et Va utiles notamment comme intermédiaires dans les procédés de préparation ci-dessus indiqués. Le composé de formule VII est préparé par estérification de l'acide correspondant VI qui est lui-même préparé par oxydation de l'aldéhyde VIII. Celui-ci est obtenu de manière connue par exemple selon le schéma réactionnel décrit dans la publication de Dellouve-Courillon et coll. précitée. L'invention concerne également les médicaments consistant en un des composés selon l'invention, et le composé de formule I dans laquelle R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène et R2 le radical amino-N-(2-carboxy phényle) tels qu'ils viennent d'être décrits ci-avant et les compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces médicaments et un support acceptable. Ces médicaments et compositions sont utiles pour le traitement médical ou vétérinaire de certains troubles liés au fonctionnement du système nerveux. Ces médicaments et compositions sont particulièrement destinés à être utilisés en combinaison avec des benzodiazépines afin de compenser les effets néfastes dus à l'emploi de ces dernières. Ces composés eux-mêmes favorisent également l'apprentissage et la rétention d'information chez l'homme. Ces médicaments et compositions peuvent ainsi être avantageusement destinés à participer à une thérapie efficace contre les maladies dégénératives du système nerveux en particulier des démences du type Alzheimer. Les compositions pharmaceutiques sont notamment formulées pour être ingérées oralement ou pour être injectées. Néanmoins, d'autres présentations peuvent également être envisagées dans le cadre de la présente invention. La posologie dépendra pour partie de la maladie à traiter ainsi que de sa gravité et également du type de l'individu (poids, âge). I1 pourra être avantageusement envisagé une posologie allant de 0,1 mg/kg à 20 mg/kg. Les exemples ci-après illustrent l'invention Exemple 1: Préparation du méthyle 3-benzyloxyméthyle-6-azaindole-5carboxylate A - Préparation du méthyle 3-N,N-diméthylamino-méthyl-6-azaindole-5carboxylate A 296,0 mg (1,68 mmol) d'ester (R1 -R3 R4 = H ; R2 = OCH3) dans 30 ml d'acétonitrile sec sont ajoutés 234,4 (2,50 mmol) de chlorure de N,N-diméthylméthylène iminium et le tout est porté au reflux toute la nuit. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (chloroforme-méthanol 80:20). Le milieu réactionnel est ensuite refroidi et concentré sous vide. I1 est ensuite alcalinisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis l'extraction est effectuée avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau puis une solution de chlorure de sodium est séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous pression réduite, laissant un résidu qui est cristallisé dans un mélange de dichlorométhane et d'acétonitrile pour conduire à 171,2 mg (43 %) d'azagramine. F(dichlorométhane-acétonitrile) = 217"C. B - Préparation du méthyle N-acétyl-3-acétoxyméthyl-6-azain- dole-5-carboxylate 51,2 mg (0,22 mmol) de l'azagramine précédente et 44,6 mg (0,54 mmol) d'acétate de sodium anhydre sont dissous dans I ml d'anhydride acétique distillé et le tout est porté au reflux 1 heure. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (chloroforme méthanol 80:20) et lorsqu'elle est complète, le milieu réactionnel est refroidi. Il est ensuite neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait par du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium.Le solvant est évaporé sous pression réduite, laissant un résidu qui est chromatographié sur plaque préparative (dichlorométhane-étahnol 97,5:2,5)pour conduire au dérivé diacétylé qui est cristallisé dans un mélange de chloroforme, d'acétate d'éthyle et de nHexane (50,4 mg : 79 ó). F(chloroforme-acétate d'éthyle-nHexane) = 170-172"C. C - Préparation du méthyle 3-benzyloxyméthyl-6-azaindole-6carboxylate 9,6 mg (0,03 mmol) du diacétate précédent 9,8 mg (0,05 mmol) d'acide paratoluènesulfonique monohydrate et 4,1 ijl (0,04 mmol) d'alcool benzylique dans 3 ml d'acétonitrile sec sont portés à reflux pendant 48 heures. La disparition du produit de départ est suivie par CCM (dichlorométhane-éthanol 90:10). La solution est refroidie, alcalinisée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur plaque préparative (dichlorométhane-éthanol 90:10) puis cristallisé dans un mélange de chloroforme et de nHexane, conduisant à 5,4 mg (55 ó) du dérivé 3-benzyloxyméthyle. F(chloroforme-nHexane) = 191"C. En employant le même procédé de synthèse, mais avec les produits de départ appropriés, les composés suivants ont été obtenus Exemples R10 "P.F 2 CH3 156 3 2F-PhCH2 193 4 3F-PhCH2 171 5 4F-PhCH2 201 6 2NO2-PhCH2 266 7 3NO2-PhCH2 260 8 4NO2-PhCH2 238 9 3MeO-PhCH2 188 10 PhCH2CH2 233 11 PhCH=CHCH2 228 Exemple 12 - Préparation de l'acide 5-phénylamido-6-azaindole-2'-carbo- xylique L'acide (R1 = R3 = R4 = H ; R2 = OH) (31,2 mg ; 0,19 mmol) est dissous dans 3 ml de tétrahydrofurane sec auquel on ajoute 120 p1 de triéthylamine distillée.Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, et on ajoute goutte-à-goutte 50 ,ul (0,64 mmol) de chloroformiate d'éthyle distillé. On laisse la solution revenir à température ambiante, puis la température est portée à 40"C. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (dichlorométhane), et lorsqu'elle est complète, le milieu est refroidi et évaporé à sec. On y rajoute 5 ml de tétrahydrofurane sec et 26 p1 (0,20 mmol) d'anthranilate de méthyle, et le tout est porté au reflux. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (dichlorométhane), et lorsqu'elle est complète, le milieu est refroidi et évaporé à sec. Le résidu est repris au dichlorométhane et alcalinisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et lavées avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide, laissant un résidu qui est chromatographié sur plaque préparative (dichlorométhane). Le composé 16 est cristallisé dans un mélange de dichlorométhane et de nHexane (31,2 mg ; 44 ó). F(dichlorométhane-nHexane) = 198-1990C. Selon la même méthode, mais avec les amines aromatiques correspndantes ont été obtenus les composés suivants Exemples R "P.F 13 H 225 14 3-COOH 310 (décomp) 15 4-COOH 305 (décomp) Le composé 16 (31 mg ; 0,08 mmol) est dissous dans 5 ml d'éthanol aqueux à 10 % auquel on ajoute 420 pl de soude IN, et le tout est porté au reflux. Après une heure, la réaction est complète (dichlorométhane-éthanol, 95:5). Le milieu réactionnel est refroidi, et l'éthanol est évaporé. Quelques gouttes d'eau sont ajoutées, et l'acide 12 est précipité par addition contrôlée d'acide acétique. Après une nuit à 40C, le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 21,5 mg (91 %) d'acide 12. F(H2O) = 286-297"C Propriété biologiques A - Tests in vitro sur membrane de cortex Les composés des exemples 1 à 14 ont été testés sur membrane de cortex de rat afin de déterminer leur affinité pour le récepteur des benzodiazépines. Le tableau ci-dessous résume ces mesures. Exemples C150(nM) 1 750 2 1500 3 65 4 100 5 75 6 1200 7 1300 8 300 9 10000 10 8 11 150 12 300 13 7000 14 5500 15 2300 B - Propriété pharmacologique du composé de l'exemple 1 Détermination du profil pharmacologique Cette étude consiste en un test électrophysiologique sur oocyte de Xénope. Les cellules des lobes optiques de poulet présentent fortuitement une bonne réponse au GABA. Les ARN totaux en sont extraits et passés sur colonne d'affinité oligodT, permettant ainsi d'en séparer les ARN messagers bruts, car ceux-ci ont une extrémité terminale polyA qui va s'associer par complémentarité avec les résidus oligodT de la colonne. Ces ARN messagers seront ensuite injectés dans un oocyte de Xénope, qui n' est qu'une seule et unique cellule.Ces oocytes seront alors mis à incuber, et en deux jours, les ARN messagers se seront exprimés et auront ainsi, grâce à la machinerie cellulaire de l'oocyte, produit des complexes récepteur au GABA - récepteur des benzodiazépines - canal chlorure. Ces grosses entités protéiques migreront alors dans la cellule et gagneront la membrane, permettant ainsi à ce récepteur et au canal ionique transmembranaire qui lui est associé de prendre sa place. L'oocyte est alors placé dans un bain de GABA 10 5M dans du soluté de RINGER et deux microélectrodes A et B y sont introduites, une trosième microélectrode étant placée à l'extérieur de la cellule pour servir de référence. La microélectrode A servira à mesurer la différence de potentiel (DDP) entre l'intérieur et l'extérieur de l'oocyte. On impose à l'oocyte une DDP de 60 mV, et la microélectrode B servira à maintenir cette DDP voulue. En perfusant un agoniste comme le diazépam, ce dernier et le GABA présent dans le milieu exerceront un effet allostérique au niveau du récepteur avec comme corollaire l'ouverture du canal ionique. I1 y aura donc entrée de chlorure dans l'oocyte, et la DDP augmentera beaucoup. Par contre, un agoniste inverse comme la -CCM provoquera une diminution de la fixation du GABA sur le récepteur avec comme conséquence une diminution du temps d'ouverture du canal chlorure et une DDP plus faible. Un antagoniste occupera le site de liaison du récepteur des benzodiazépines mais n' aura aucun effet sur la fixation du GABA. L'ouverture du canal chlorure ne sera donc pas perturbée, et la DDP ne variera pas. Le composé 1 a été perfusé dans le milieu baignant l'oocyte à la concentration de 10 6M, provoquant, par rapport à la forte augmentation du diazépam et à la diminution importante de la 8 -CC M, une légère diminution de la DDP. La molécule 1 est donc un agoniste inverse partiel, alors que le ZK 91296 est un agoniste partiel. Tests in vivo Le composé 1 a d'abord été testé pour ses propriétés convulsivantes. Le test a été effectué sur 14 souris (5 mâles et 9 femelles) de deux mois appartenant à la souche ABP/Le. Cette souche particulière est très sensible aux convulsions induites par les P -carbolines. Le composé 1 a été administré par voie intra-péritonéale à la dose de 20 mg/kg et l'observation a eu lieu après 30 minutes. Aucune des souris n'a présenté la moindre convulsion. Le composé n'est donc pas convulsivant. Le composé 1 a ensuite été testé sur l'apprentissage. Ce test, l'évitement passif avec apprentissage en un seul essai, a été effectué sur 30 souris femelles Swiss de deux mois. Le composé 1 a été administré à 15 souris à la dose de 20 mg/kg, les 15 autres recevant une injection de sérum physiologique. L'appareillage consiste en une boîte blanche reliée à une boite noire par une porte. La boîte blanche est éclairée par une lampe de 100 W placée à 25 cm, et la boîte noire, dans laquelle la souris ira spontanément car elle se sent en sécurité dans l'obscurité, comporte une plancher métallique électrifié. Les boîtes sont enduites d'odeur de souris par un animal placé dedans avant chacune des deux séries de 15 souris. Le test se déroule en deux sessions : la première est l'apprentissage, et la seconde, qui se passe 24 heures après, est le test d'évitement proprement dit. Dix minutes avant l'apprentissage, les souris marquées reçoivent une injection intra-péritonéale de sérum physiologique ou de composé I. L'injection est faite avec l'épreuve afin de vérifier si la molécule testée agit sur la mémoire au niveau du phénomène d'acquisition. Si la phase de rétention de l'information avait été étudiée, l'injection aurait eu lieu après l'épreuve d'apprentissage. Les souris sont ensuite placées une par une dans la boîte blanche éclairée, et la latence d'arrivée dans la boîte noire est notée. Ce temps est en moyenne de 24 secondes, et le critère utilisé est que les quatre pattes de la souris soient dans la boite noire. A cet instant précis, un choc électrique de 75 pA de courant continu est déclenché pendant deux secondes. Après 24 heures a lieu le test d'évitement : la souris est placée dans la boîte blanche et I1 entrée ou non dans la boîte noire en trois minutes est notée sans qu'aucun choc électrique ne soit provoqué. Si la souris entrée dans la boîte noire en moins de trois minutes, la molécule testée n'a pas amélioré l'acquisition de l'information "boite noire = choc électrique", mais si le temps noté est supérieur à trois minutes, la molécule est supposée avoir agi. mm 23 mm traitées 4 Il non traitées 8 7 On note que chez les animaux traités avec la molécule, une majorité (75 %) d'entre eux a appris à éviter le choc électrique. On a donc mis en évidence l'effet promnésiant du composé lors du test d'évitement passif avec apprentissage en un seul essai. REVENDICATIONS 1. 6-azaindole de formule dans laquelle - R 1 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe R5-O-CH2- dans laquelle R5 correspond à un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyl, amino, nitro, cyano notamment ou à un groupe de formule Ar-Z, dans laquelle - Z est un radical divalent ayant de 1 à 5 atomes saturé ou insaturé de préférence, choisi parmi -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, - Ar est un radical phényle ou hétéroaryle comportant 5 à 6 atomes dans le cycle dont 1 à 3 hétéroatomes éventuellement substitués. - R2 est un radical alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, aralcoxy, amino-N-alkyle substitué, amino-N-cycloalkyle substitué, amino-N-phényle substitué, les parties aromatiques pouvant être éventuellement substituées, - R3, R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, à ltexception du composé où R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène, R2 est le radical amino-N-(2-carboxy phényle), et les sels de ces composés pharmacologiquement acceptables. 2. 6-azaindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar-Z correspond à un groupe dans laquelle X est un radical électron donneur, de faible encombrement, n est un nombre entier positif ou nul, inférieur à 6, les groupements X pouvant être identiques ou différents lorsque n est plus grand que 1. 3. 6-azaindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuellement halogéné, C1-C3 alkyle, linéaire pour C, éventuellement halogéné, notamment CF3 ou un radical S03H. 4. 6-azaindole selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n est 0, 1 ou 2 ou 3. 5. 6-azaindole selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 correspond au groupe de formule III où R 1 est un groupe méthyle substitué par un radical alkoxy. 6. 6-azaindole selon la revendication 5, caractérisé en ce que COR2 est un groupe ester. 7. 6-azaindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène. 8. 6-azaindole selon la revendication 7, caractérisé en ce que COR2 est un amide. 9. 6-azaindole selon la revendication 8, caractérisé en ce que R2 est un radical N-aryl amide notamment N-phénylamide éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi parmi les radicaux carboxy, sulfonate ou phosphonate acide. 10. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 9, où R1 est différent de l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule avec un alcool de formule R50H en présence d'un acide faible, le groupement COR8 pouvant être transformé par transestérification, amidification de l'ester avant (pour donner le composé Va) ou après la réaction du composé V. 11. Procédé de préparation des composé selon l'une des revendications 1 à 9, où R1 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on transforme en fonction amide ou ester le composé de formule 12. Composés de formule V, Va, VI dans laquelle le substituant R8 est (C1-C4) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C10) aryle, (C7-C11) aralkyle, les noyaux aromatiques étant substitués comme pour R2, R2 dans le cas de Va est un radical amino, R3, R4 ont la même signification que dans la revendication 1, R9 est C1-C4 alkyle. 13. Médicament consistant en un composé selon l'une des revendications 1 à 9 et le composé de formule I dans laquelle R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène et R2 le radical amino-N-(2-carboxy phényle). 14. Composition pharmaceutique contenant au moins un médicament selon la revendication 13 et un support acceptable.