Brevet FR2678270A1 — publié le 19921231

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(pipéridin-1-yl)éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I), donnée dans le schéma ci-après, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1)alkyle, hydroxy, (C14)alcoxy ou trifluorométhyle, et soit X représente un groupe CH2 et Y représente un groupe CH2, (CH2)2 ou CO, soit X représente un groupe CO et Y représente un groupe CH2, étant exclu le composé dans la formule duquel R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et X et Y représentent chacun un groupe C, composé qui est décrit dans la demande de brevet FR-9012872. La molécule représentée par la formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs et de mélange d'énantiomères. Enfin, les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention. Des composés de structure proche de celle des composés de l'invention sont suggérés, mais non décrits, dans la demande de brevet GB-2071094, correspondant au brevet US-4619932. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de la page suivante. On fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle soit A représente un groupe CH2 et B représente un groupe CH2 ou (CH2)2, soit A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle R1 SCHÉMA est tel que défini précédemment, pour obtenir un composé de formule générale (IV). Ensuite, on réduit le groupe oxo du composé (IV) à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de potassium. Si A représente un groupe CH2 et B représente un groupe CH2 ou (CH2)2, le composé de formule (Ia) ainsi obtenu correspond à la formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe CH2 et Y représente un groupe CH2 ou (CH2)2. Si A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxalan-2,2-diyle, on hydrolyse en milieu acide le composé de formule générale (Ia), et on obtient ainsi un composé de formule générale (I) dans laquelle X ou Y représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe CO. Les composés de départ de formule générale (II) sont connus ou bien peuvent être préparés selon des méthodes analogues à des méthodes connues ou décrites dans la littérature, par exemple dans J. Org. Chem., 22, 1376 (1957) ; C.A., 52, 8138a (1958) ; C. R. Acad. Sciez 255, 956 (1962) ; brevet US-4254127 ; demande de brevet EP-12643 ; demande de brevet FR-2459795. Par ailleurs, une demande de brevet français déposée le même jour que la présente décrit des composés de formule générale (II) dans laquelle A et B représentent chacun un groupe CH2. Ainsi par exemple on peut partir d'un composé de formule générale (V), dans laquelle V ou W représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe CO. Pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel A et B représentent chacun un groupe CH2, on réduit le groupe CO du composé (V) à l'aide d'hydrazine en présence d'une base, puis on déprotège l'azote du cycle de pipéridine par débenzylation. Pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle, on transforme le groupe CO du composé (V) par cétalisation à l'aide d'éthylèneglycol en présence d'acide 4-méthylbenzenesulfonique, puis on déprotège l'azote de la pipéridine par débenzylation. Les composés de départ de formule générale (III), également, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes analogues à des méthodes connues ou décrites dans la littérature, par exemple dans la demande de brevet EP-0351282 et dans J. Med. Chem., 29, 2433 (1986). Ainsi, par exemple, on peut partir d'une quinoléin-2(1H)-one convenablement substituée par R1, la soumettre à une hydrogénation catalytique pour obtenir la 3,4-dihydroquinoléin 2(1H)-one correspondante, et obtenir le composé de formule générale (III) par action du chlorure d'acide chloroacétique en présence de chlorure d'aluminium. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. ExemPle 1 (Composé N03) (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéridin 1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. 1.1. 4-Cz-(4-Fluorophényl)éthyl]-l (phénylméthyl)pipéridine. Dans un ballon de 7 litre, on introduit 62 g (0,199 mole) de 2-(fluorophényl)-1-[1-(phénylméthil)pipéridin-4-yl]éthanone en solution dans 400 ml d'éthanol. On ajoute 11,6 ml (0,23 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant 2,5 heures. On refroidit dans un bain de glace, puis on concentre la solution à moitié. Le produit cristallise. On ajoute alors 400 ml d'eau, on agite, et on filtre le précipité blanc. On essore ce précipité, on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 73,3 g d'hydrazone intermédiaire. On en reprend 64,8 g (environ 0,199 mole) dans 300 ml de triéthylèneglycol, et on ajoute 30 g d'hydroxyde de potassium. On chauffe le mélange à 2000C pendant 1 heure, on le refroidit rapidement dans de la glace, on ajoute 600 ml d'eau et on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle.On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile marron foncée qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 36,68 g d'huile, qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.2. 4-C2-(4-Fluorophényl)éthyllpipéridine, chlorhydrate. On introduit, dans un appareil de Parr, 9,8 g (environ 0,033 mole) de 4-i2-(4-fluorophényl)éthyl]-l (phénylméthyl)pipéri dine en solution dans 100 ml d'éthanol et 10 ml de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. On ajoute 1 g de palladium sur charbon à 10%. On effectue une hydrogénation à 0,35 MPa et à 500C pendant 6 heures. On élimine le catalyseur par filtration, on le lave à l'eau et à l'éthanol, et on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le mélange, on le sèche azéotropiquement avec un mélange éthanol/toluène. On évapore à nouveau et on reprend le résidu avec 100 ml de tétrahydrofurane. On agite 15 minutes et on observe un début de précipitation. On ajoute 20 ml d'éther diisopropylique et on agite encore 15 minutes.On filtre rapidement le solide puis on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 5 g de composé. 1.3. (+)-6- (1-Hydroxy-2- r4-r2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéri- din-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. On place dans un ballon 4,5 g (0,02 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On ajoute 4,9 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-(2-(4-fluorophényl)éthyljpipéridine, puis 4 g (environ 0,04 mole) de carbonate de sodium. On chauffe au reflux pendant 1,25 heure. On laisse refroidir, puis on ajoute 9 g de borohydrure de potassium. On agite encore 2 heures puis on laisse le mélange pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 200 ml d'eau, on agite 1 heure et on filtre le précipité formé. On le lave soigneusement à l'eau, puis on l'essore et on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol, puis on le recristallise dans 90 ml d'éthanol.On le sèche au dessicateur en présence pentoxyde de phosphore, puis sous vide à 800C. On obtient 5,33 g de composé. Point de fusion : 159-1600C. Exemple 2 (Composé N04) (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[2-(4-chlorophényl)éthyl]pipéridin1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. 2.1. 2-(4-Chlorophényl)-3-hydroxy-3-[1-(phénylméthyl)pipé- ridin-4-yl]prop-2-ènenitrile. Dans un ballon de 500 ml on introduit 30,3 g (0,2 mole) de (4-chlorophényl)acétonitrile, 100 ml de toluène et 8,8 g d'amidure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes puis, au moyen d'une ampoule à brome, on ajoute 49,4 g (0,2 mole) de 1-(phénylméthyl)pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dilué dans 40 ml de toluène. L'addition terminée, on chauffe le mélange à 800C pendant 3 heures, et on le laisse au repos pendant deux jours. On ajoute 800 ml d'eau, on agite pendant 30 minutes et on ajoute 15 ml d'acide acétique. On obtient un précipité qu'on sépare par filtration, lace à l'acétate d'éthyle et sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 65,67 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. 2-(4-Chlorophényl)-1-[1-(phénylméthyl)pipéridin-4- yl]éthanone. On introduit 50 ml d'eau dans un ballon de 500 ml, on le refroidit par un bain de glace, et on ajoute 100 ml d'acide sulfurique concentré, 100 ml d'acide acétique, puis 30,21 g (0,086 mole) de 2-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-3-[1-(phénylmé- thyl)pipéridin-4-yl]prop-2-ènenitrile, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. On introduit 200 ml de glace dans un erlenmeyer de 1 litre, on ajoute le mélange préparé précédemment, puis 400 ml d'ammoniaque pour ajuster le pH entre 8 et 9. On agite le mélange dans un bain de glace, on filtre le produit qui cristallise, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 28,75 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3. 4-L2-(4-Chlorophényl)éthyl]-l (phénylméthyl)pipéridine. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 26,26 g (0,08 mole) de 2-(4-chlorophényl)-1-[1-(phénylméthil)pipéridin-4-yl]éthanone et 160 ml d'éthanol. On ajoute 4,7 ml (0,093 mole) d'hydrate d'hydrazine, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure. On le refroidit dans un bain d'eau froide et on concentre la solution à moitié. On ajoute 160 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle, on décante puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile qu'on reprend dans 130 ml de triéthylèneglycol et on ajoute 14 g d'hydroxyde de potassium. On chauffe à 2000C pendant 1 heure puis on refroidit le mélange dans un bain de glace, on ajoute 260 ml d'eau, et on extrait cinq fois à l'acétate éthyle. On rassemble les phases organiques, on les lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 27,07 g d'une huile marron foncé, qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2.4. 4-12-(4-Chlorophényl)éthyl]pipéridine, chlorhydrate. Dans un ballon, on introduit 25,14 g (0,08 mole) de 4-[2-(4chlorophényl)éthyl]-1-(phénylméthil)pipéridine en solution dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, et 8,4 ml (0,088 mole) de chloroformiate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 3,5 heures. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec de l'éther isopropylique. On récupère une huile claire, à laquelle on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse de soude à 30% en volume et 100 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à 800C pendant 26 heures. On évapore à sec puis on reprend le résidu avec une solution de 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.On extrait trois fois l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à obtenir un pH neutre. On ajoute à la phase organique 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on l'évapore à sec : un produit cristallise. On effectue un entrainement azéotropique à l'éthanol, on reprend le précipité par de l'éther, on filtre, on lave le précipité à l'éther puis on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 8,35 g de chlorhydrate qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.5. (+)-6-ri-Hydroxy-2-r4-r2-(4-chlorophényl)éthylJpipé- ridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1 N) -one. On place, dans un ballon de 500 ml, 3,35 g (0,015 mole) de 3,4-dihydroquinolein-2(1H)-one, 3,90 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4(2-(4-chlorophényl)éthylJpipéridine et 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium dans une solution de 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir à température ambiante, puis on ajoute 7,25 g de borohydrure de potassium. On agite, puis on laisse le mélange pendant une nuit. On ajoute ensuite 160 ml d'eau, on agite, et on collecte le précipité par filtration. On le lave à l'eau, on l'essore et on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On recristallise le produit obtenu dans 350 ml d'éthanol, puis on le recristallise à nouveau dans 80 ml de propanol. On obtient 4,12 g de compose. Point de fusion : 189-190 C. Exemple 3 (Composé N018) (±)-8-Fluoro-6-[1-hydroxy-2-[4-[2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. On place dans un ballon 3,6 g (0,015 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 3,65 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-[2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéridine et 3 g (environ 0,03 mole) de carbonate de sodium dans un mélange de 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant 1,25 heure. On refroidit puis on ajoute 7 g de borohydrure de potassium. On agite pendant 3 heures puis on laisse le mélange pendant une nuit. On ajoute 160 ml d'eau, on agite 30 minutes, puis on collecte le précipité par filtration. On le lave à l'eau, on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore puis on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On recristallise le produit dans 70 ml de propan-2-ol puis on le sèche à 800C en présence d'hydroxyde de potassium. On obtient 2,93 g de composé. Point de fusion : 163-164 C. ExemPle 4 (Composé N010) (±)-6-[Hydroxy-2-[4-(3-phénylpropyl)pipériidin-1-yl]éthyl]3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. Dans un ballon de 500 ml on place 3,35 g (0,015 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one en solution dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, 3,05 g (0,015 mole) de 4-(3-phénylpropyl)pipéridine, et 2,12 g (0,02 mole) de carbonate de sodium. On chauffe au reflux pendant i heure. On laisse refroidir à température ambiante, puis on ajoute 6,4 g de borohydrure de potassium. On agite, puis on laisse le mélange pendant 1 nuit à température ambiante. On ajoute 200 ml d'eau et on agite, on filtre le précipité formé, on le lave soigneusement à l'eau, on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore, puis on le recristallise dans l'éthanol. Après séchage on obtient 4,04 g de composé. Point de fusion : 164-1650C. Exemple 5 (Composé N 11) l+)-6-[1-Hydroxy-2-[4-(2-phényl-2-oxoéthylXpipéridin-1-yl]- éthyll-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. 5.1. 1-Phényl-2-[1-(phénylméthil)pipéridin-4-yl]éthanone. Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,35 g (0,0966 at.-g) de magnésium en tournures et 40 ml d'éther diéthylique, on agite lentement le mélange et on ajoute 1 ml de bromobenzène puis un cristal d'iode. On augmente l'agitation et, à la température du reflux, on ajoute 9,2 ml de bromobenzène (soit un total de 0,0966 mole) dans 20 ml d'éther diéthylique. On maintient le reflux pendant 30 minutes, puis on laisse refroidir le mélange à température ambiante. On ajoute alors doucement une solution de 10 g (0,0466 mole) de l-(phényl- méthyl)pipéridine-4-acétonitrile dans 10 ml d'éther diéthylique, en chauffant de manière à maintenir un léger reflux. On maintient le reflux pendant 3,25 heures. On refroidit le mélange dans un bain d'eau glacée, on ajoute lentement 100 ml d'eau puis 50 ml d'acide chlorhydrique 5N et on l'agite pendant 1,5 heure à température ambiante. il se forme un précipité qu'on recueille par filtration et qu'on lave à l'eau. Après séchage en présence de pentoxyde de phosphore on obtient 15,8 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.2. 4-r (2-Phényl-1 , 3-dioxolan-2-yl)méthyli-i -(phényl- méthyl)pipéridine. On introduit dans un ballon 15,8 g (0,0466 mole) de 1-phényl 2-[1-(phénylméthyl)pipéridine-4-yl]éthanone en solution dans 150 ml de toluène. On ajoute 30 g (27 ml) d'éthylèneglycol et 16 g d'acide 4-méthylbenzènesulfonique. On chauffe au reflux avec un appareil de Dean-Stark pendant 3,5 heures. On évapore le toluène sous pression réduite, on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle, puis 50 ml d'une solution d'ammoniaque à 30% en volume. On agite, on décante et on extrait un seconde fois à l'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 14,56 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 5.3. 4-[(2-Phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyl]pipéridine. On introduit dans un appareil de Parr 14,56 g (0,043 mole) de 4-C(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyll-l (phénylméthyl)pipé- ridine en solution dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On ajoute 1 g de palladium sur charbon à 10%. On hydrogène à 0,35 MPa et à 500C pendant 5 heures. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave à l'eau et à l'éthanol, on recueille le filtrat et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 10,26 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 5.4. (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. Dans un ballon de 500 ml on place 5,13 g (0,0207 mole) de 4-[(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyl]pipéridine en solution dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, 4,64 g (0,0207 mole) de 6- (chloroacétyl) -3-, 4-dihydroquinoléin-2 (i H) -one et 2,2 g (0,0207 mole) de carbonate de sodium. On chauffe à 800C pendant 1,25 heure. On laisse refroidir à température ambiante, puis on ajoute 9,8 g de borohydrure de potassium. On continue à agiter à température ambiante, puis on laisse le mélange pendant une nuit. On ajoute ensuite 200 ml d'eau. On agite puis on filtre le précipité beige qui s'est formé. On lave ce précipité à l'eau, et on l'essore. On obtient 7,54 g de composé humide, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.5. (±)-6-r 1-Hydroxy-2-r4-(2-phényl-2-oxoethyl)pipéridin- 1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. Dans un ballon de 500 ml on introduit 7,54 g (0,0173 mole) de 6-[1-hydroxy-2-[4-[(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1 H) -one. On le met en suspension dans 150 ml de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, on ajoute 50 ml d'éthanol, on chauffe à 800C pendant 1 heure, puis à 1000C pendant 1 heure. On évapore à sec et on obtient un résidu gommeux qu'on reprend avec un mélange de 25 ml d'éthanol, 25 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'une solution ammoniaquée (26 à 28% d'ammoniaque en volume). On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on filtre le précipité marron obtenu. On le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore, puis on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On recristallise le produit obtenu dans 45 ml de propanol. On obtient 1,45 g de composé. Point de fusion : 186-187 C. Exemple 6 (Composé N013) (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[4-fluorphényl)-1-oxoéthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. 6.1. 3-Hydroxy-2- (4-fluorophényl)-3-rî -(phénylméthyl)pipé- ridin-4-ylîprop-2-ènenitrile. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 13,5 g (0,1 mole) de (4-fluorophényl)acétonitrile, 50 ml de toluène et 4,4 g d'amidure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes puis, au moyen d'une ampoule à brome, on ajoute 27,2 g (0,11 mole) de 1-(phénylméthyl)pipéridine-4-carboxylate d'éthyle. L'addition terminée, on chauffe le mélange à 800C pendant 3 heures. Puis on le refroidit dans un bain de glace, on ajoute 300 ml d'eau, on l'agite 30 minutes, et on ajoute 15 ml d'acide acétique. On obtient un précipité jaune qu'on sépare par filtration, lave à l'eau et sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 17,6 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 6.2. 2-(4-Fluorophényl)-1-[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]éthanone. On place un ballon de 500 ml dans un bain d'eau et de glace, et on introduit 25 ml d'eau, 50 ml d'acide sulfurique concentré, et on ajoute 24,4 g (0,072 mole) de 3-hydroxy-2-(4-fluo rophényl ) -3-r 1- (phénylméthyl )pipéridin-4-yl Jprop-2-ene- nitrile. On chauffe au reflux pendant 12 heures. On refroidit le ballon dans un bain d'eau et de glace. On introduit, dans un erlenmeyer de 1 litre, 200 ml de glace, on ajoute lentement le mélange précédemment préparé, on ajoute 200 ml d'acé- tate d'éthyle et 200 ml d'ammoniaque pour ajuster le pH à 9. On décante, on recueille la phase organique et on extrait la phase aqueuse trois fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave trois fois avec 150 ml d'eau, jusqu'à obtenir un pH de 7 à 8. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite. On obtient 20,7 g de composé huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 6.3. 4-[2-(4-Fluorophényl)méthyl]-1,3-dioxolan-2-yl] 1- (phénylméthyl ) pipéridine. Dans un ballon de 500 ml muni d'un appareil de Dean-Stark on introduit 10,35 g (0,033 mole) de 2-(4-fluorophényl)1-[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]éthanone, 100 ml de toluène, 20 g d'éthylèneglycol et 10,35 g d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1,75 heure. On évapore le toluène et on reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 ml d'une solution d'ammoniaque à 30%, on décante la phase organique, on la lave trois fois avec 100 ml d'eau, on la sèche, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 13,4 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 6.4. 4-[2-(4-Fluorophényl)méthyl]-1,3-dioxolan-2-yl]pipéridine. Dans un appareil de Parr on introduit 13,4 g (0,033 mole) de 4-(2-r (4-fluorophényl)méthylî-1 , 3-dioxolan-2-ylî-1 - (phényl- méthyl)pipéridine en solution dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, on ajoute 2 g de palladium sur charbon à 10% et on effectue une hydrogénation à 500C sous une pression d'hydrogène de 0,35 MPa pendant 5 heures. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave à l'eau et à l'éthanol, on évapore le filtrat sous pression réduite et on sèche le résidu sous vide. On obtient 9,74 g de composé huileux qui cristallise et qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 6.5. (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[4-fluorphényl)-1,3-dioxolan2-yl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. Dans un ballon de 500 ml on introduit 4,37 g (0,0165 mole) de 4-[2-(4-Fluorophényl)méthyl]-1,3-dioxolan-2-yl]pipéridine en solution dans 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On ajoute 3,69 g (0,0165 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroqui noléin-2(iH)-one et 2 g (environ 0,02 mole) de carbonate de sodium. On chauffe au reflux pendant 50 minutes. On refroidit le mélange, puis on ajoute 8,56 g de borohydrure de potassium. On continue à agiter à température ambiante, puis on laisse le mélange pendant une nuit à température ambiante. On ajoute 160 ml d'eau et on agite pendant 30 minutes. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'eau. On obtient 8,14 g de produit humide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 6.6. (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[4-fluorphényl)-1-oxoéthyl] pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. Dans un ballon de 500 ml on introduit 7,5 g (0,0165 mole) de 6-CI-hydroxy-2-C4-2-(4-fluorophényl) 1,3-dioxolan-2-yl]pipé- ridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one en suspension dans 150 ml de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. On ajoute 50 ml d'éthanol, et on agite à 800C pendant 1 heure. On laisse refroidir, puis on évapore à sec. On reprend le résidu cristallisé avec un mélange de 25 ml d'éthanol, 25 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml de solution aqueuse ammoniaquée (26 à 28% d'ammoniaque en volume). On agite à température ambiante pendant 2 heures, on filtre et on reprend le résidu par de l'éthanol. On agite, on ajoute un peu d'eau et on sépare l'insoluble par filtration. On sèche le produit au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore, puis on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 70/15/15 de dichlorométhane/méthanol/acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans 10 ml de propanol et on le sèche. On obtient 0,8 g de composé. Point de fusion : 171 -i 720C. ExemPle 7 (Composé N 15) (+)-8-Fluoro-6-[1-hydroxy-2-[4-(2-phényléthyl)pipéridin- 1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. 7.1. N-(2-fluorophényl)-3-phénylprop-2-énamide. On introduit dans un bain de glace un ballon contenant une solution de 33,3 g (0,3 mole) de 2-fluorobenzèneamine dans 300 ml de toluène. On ajoute 25,5 ml de pyridine, puis, goutte à goutte, une solution de 50 g (0,3 mole) de chlorure de cinnamoyle dans 300 ml de toluène. On agite pendant 1 heure en conservant le ballon dans le bain de glace, puis on laisse le mélange à température ambiante pendant une nuit. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau puis à l'éther de pétrole, et on le sèche au dessicateur en pré- sence de pentoxyde de phosphore. On obtient 36,2 g de composé. Point de fusion : 1160C. 7.2. 8-Fluoroquinoléin-2(1H)-one. On met en suspension 34 g (0,141 mole) de N-(2-fluorophényl)3-phénylprop-2-énamide dans 180 ml de chlorobenzène. On ajoute sous agitation 93 g (0,7 mole) de chlorure d'aluminium, par petites fractions. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On le refroidit légèrement et on le verse lentement sur 1 litre de mélange eau/glace, en agitant. On lave le précipité obtenu à l'eau puis à l'éther de pétrole. On le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 22,5 g de composé. Point de fusion : 1930C. 7.3. 8-Fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. On introduit 22 g (0,134 mole) de 8-fluoroquinoléin-2(1H)-one dans un mélange de 100 ml d'éthanol et 50 ml d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique contenant 2 g de palladium sur charbon à 10%, et on effectue une hydrogénation à 500C, sous une pression de 0,35 MPa, pendant 10 heures. On filtre à chaud la suspension, on lave le catalyseur avec de l'éthanol chaud. Une masse blanche cristallise dans le filtrat. On l'évapore à sec, et on triture le résidu avec un peu d'éther de pétrole. On filtre, on essore, puis on sèche au dessicateur. On obtient 17,85 g de composé. Point de fusion : 1400C. 7.4. 6-(Chloroacétyl)-8-fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)- one. On place, dans un ballon de 500 ml, 42,4 g (0,318 mole) de chlorure d'aluminium, 30 ml de dichlorométhane, 23,9 g, soit 17 ml (0,212 mole) de chlorure d'acide chloroacétique. On agite à température ambiante pendant 30 minutes, puis on ajoute, rapidement et par petites fractions, 17,5 g (0,106 mole) de 8-fluoro-3, 4-dihydroquinoléin-2 (?H)-one, On chauffe à 800C pendant 3,5 heures. On obtient une solution noirâtre qu'on; verse lentement sur 1 litre d'un mélange eau/glace. On agite 15 minutes, on collecte le précipité par filtration, on le lave soigneusement à l'eau, on l'essore et on le sèche au dessicateur. On obtient 25 g de composé. Point de fusion : 194 c 7.5. (t) -8-Fluoro-6- r i -hydroxy-2- (4- ( 2-phényléthyl)pipéri- din-1-yl]étyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. On place dans un ballon 3,62 g (0,015 mole) de 6-(chloroacétyl)-8-fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 3,38 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-(2-phényléthyl)pipéridine, 4 g (environ 0,04 mole) de carbonate de sodium. On ajoute 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit, puis on ajoute 7 g de borohydrure de potassium en une seule fois. On agite à température ambiante pendant 2,5 heures. On ajoute 150 ml d'eau, on agite puis on filtre le précipité formé. On le sèche, on le recristallise dans 50 ml de propan-2-ol, et on le sèche. On obtient 2,5 g de solide. Point de fusion : 138-140 C. Exemple 8 (Composé N017) (±)-8-fluoro-6-[1-hydroxy-2-[4-[2-(3-fluorophényl)éthyl]pipéridin-1-yl]étyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. On place dans un ballon 3,6 g (0,015 mole) de 6-(chloroacétyl)-8-fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 3,6 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-[2-(3-fluorophényl)éthyl]pipéri- dine, 3 g (environ 0,03 mole) de carbonate de sodium, et un mélange de 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant 1,5 heure. On refroidit, puis on ajoute 7 g de boroydrure de potassium. On agite une nuit à température ambiante, on verse le mélange dans 160 ml d'eau et on agite pendant 1 heure. On filtre alors le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau, on l'essore et on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 4,9 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec une mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 4 g de produit huileux qui cristallise et qu'on recristallise dans 30 ml de propan2-ol.Après séchage on obtient 2,4 g de composé pur. Point de fusion : 116-1170C, Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les caractéristiques physiques de quelques composés de l'invention, tous à l'état de bases libres. Tableau N R1 R2 X Y F ( C) 1 H 2-F CH2 CH2 161-162 2 H 3-F CH2 CH2 165-166 3 H 4-F CH2 CH2 159-160 4 H 4-Cl CH2 CH2 189-190 5 H 3-CH3 CH2 CH2 163-164 6 H 4-CH3 CH2 CH2 174-176 7 H 4-OH CH2 CH2 225-226 8 H 4-OCH3 CH2 CH2 192-193 9 H 4-CF3 CH2 CH2 160-161 10 H H CH2 CH2CH2 164-165 11 H H CH2 CO 186-187 12 H H CO CH2 183-184 13 H 4-F CO CH2 171-172 14 H 4-CH3 CO CH2 199-200 15 F H CH2 CH2 138-140 Tableau (suite) N R1 R2 X Y F( C) 16 F 2-F CH2 CH2 138-139 17 F 3-F CH2 CH2 116-117 18 F 4-F CH2 CH2 163-164 19 F 4-OCH3 CH2 CH2 166-167 20 F 4-CF3 CH2 CH2 172-173 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments à visées neuroprotectrices. Ainsi, en particulier, l'activité neuroprotectrice du composé de l'invention a été montrée dans un modèle d'ischémie focale par ligature de l'artère cérébrale moyenne chez la souris, selon une méthode analogue à celle décrite dans Brain Research, 522, (1990), 290-307. Six jours après occlusion de l'artère cérébrale moyenne par électrocoagulation sous anesthésie à l'halothane, les souris sont à nouveau anesthésiées et le cortex cérébral ispsilatéral à l'occlusion est prélevé. Après homogénéisation du tissu, l'étendue de l'infarctus cérébral est évaluée par mesure de l'augmentation de la densité des sites benzodiazépiniques périphériques ( Certains composés de l'invention diminuent la densité des sites benzodiazépiniques périphériques d'environ 60% à la dose de 10 mg/kg. Les composés de l'invention ont également fait l'object d'un essai d'inhibition de la liaisin de la ( H]-(+)-3-(3-hydroxyphényl)-N-(1-propyl)pipéridine (r3HJ - (+) -3-PPP) aux récepteurs a du cerveau de rat, d'après le protocole décrit par Largent et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther., 238, 739-748 (1986). On sacrifie des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 230 g, et on en homogénéise le cortex cérébral dans 25 volumes de tampon Tris-HCl à 50 mM (pH = 7,7 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turrax". On lave l'homogénat trois fois en le centrifugeant pendant 10 minutes à 45000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais. On dilue le culot lavé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50 mM (pH=8,0 à 220C), et on fait incuber une fraction aliquote de 75 pl de cette suspension dans un volume final de 250 pl avec 2 nM de r3HJ-(+)-3-PPP (activité spécifique : 90 Ci/mmole, d'origine New England Nuclear), pendant 90 minutes à 250C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice, puis pendant 10 minutes à OOC. Après incubation on dilue le mélange avec 3 ml de tampon glacé Tris-HCl à 50mM (pH=77 à 250C) et on récupère les membranes par filtration sur des filtres Whatman gF/Bt, prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, avec un appareil Skatron Cell Harvester, et on les lave trois fois avec 3 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec du halopéridol 1 pM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, qui inhibe de 50% la liaison du [ H]-(+)-3PPP. Les CI des composés de l'invention vont de 10 à 50 nM (10 à 5.10-8M). D'autres essais effectués in vitro sur la souris ont par ailleurs montré que les composés de l'invention inhibent les effets stimulants du N-méthyl-D-aspartate ("NMDA") sur le taux de monophosphate-3',5' de guanosine cyclique ("cGMP") dans le cervelet du rat immature, selon un essai tel que décrit dans J. Neurochem., 49(1), 195-200 (1987). Les concentrations CIw, qui inhibent 50% des effets du NMDA, varient de 5 à 120 nM (5.10-9M) à 1,2.i07M) pour les composés de l'invention. Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [ H]ifenprodil aux récepteurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat, d'après le protocole décrit par Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 0 C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turrax (Ikawerk) ou Polytront (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 i & de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 ijl avec 1 nM de rJifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120 minutes à OOC, en présence de 3 pM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc., Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil 10pM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du C3H]iènprodil. Les CI varient de 2 à 250 nM (2.109 à 2,5-10 M). Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention suggèrent qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers et pour le traitement du SIDA (voir Science, 250, 1593 (1990)). A cet effet il peut être présenté sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C14)alkyle, hydroxy , (C14)alcoxy ou trifluorométhyle, et soit X représente un groupe CH2 et Y représente un groupe CH2, (CH2)2 ou CO, soit X représente un groupe CO et Y représente un groupe CH2, étant exclu le composé dans la formule duquel R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et X et Y représentent chacun un groupe CH2, ainsi que leurs énantiomères et leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle soit A est un groupe CH2 et B est un groupe CH2 ou (CH2)2 soit A ou B est un groupe CH2 et l'autre est un groupe 1,3dioxolan-2-yle, avec un composé de formule générale (III) pour obtenir un composé de formule générale (IV) dans laquelle A et B sont tels que définis précédemment et RI et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, puis on réduit le groupe oxo en groupe hydroxy et, si nécessaire, on hydrolyse le groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle en groupe CO. 3. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable.