Brevet FR2684875A1 — publié le 19930618

La présente invention concerne une nouvelle utilisation en thérapeutique du modafinil. Le modafinil ou benzhydrysulfonyl acétamide est un composé de formule CH-SO-CH 2-CONH 2 Q Ce composé et son application thérapeutique comme agent actif sur le système nerveux central ont été décrits dans le brevet FR-A-2 385 693. On a maintenant découvert que le modafinil possède un effet protecteur vis-à-vis des conséquences tissulaires cérébrales de l'ischémie, qui peut être utilisé en thérapeutique notamment dans le traitement des infarctus cérébraux et ischémies aiguës et chroniques cérébrales. La présente invention a en conséquence pour ob- jet l'utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament ayant un effet anti-ischémique au niveau cérébral. Le médicament antiischémique contenant le modafinil peut être présenté notamment sous forme convenant pour l'administration par voie orale. Généralement, les doses administrées peuvent être de 1 mg/kg à 100 mg/kg. On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacologiques mettant en évidence les effets anti- ischémiques du modafinil. Effets du modafinil sur les lésions striatales produites chez le rat mâle Sprague Dawley dans la zone cérébrale du néostriatum par la production d'une ischémie aiguë tissulaire locale induite par l'injection in-situ d'endothéline 1 (agent vaso-constricteur). La méthode expérimentale a été décrite par K. Fuxe et al (Endothelin-1 induced lesions in the brain as a new model of focal ischemia, Conn PM (ed) Methods in Neurosciences, Vol 7) Brièvement, les rats sont anesthésiés et placés sous assistance respiratoire La tête des rats est placée dans un cadre pour stéréotaxis. Trois éléments sont implantés localement dans le néostriatum: 1) une aiguille pour pratiquer les micro-injections d'endothéline -1 (ET-1); 2) une sonde de microdialyse pour réaliser les microprélèvements pour les dosages biochimiques de l'acide lactique et de l'acide pyruvique libérés dans les espaces extracellulaires, et finalement 3) une micro-sonde laser Doppler destinée à la mesure du flux sanguin dans la zone lésionnelle. La pression artérielle systémique est mesurée en périphérie par un capteur de pression. Les conséquences histo-pathologiques sur le néostriatum sont déterminées sur le cerveau des animaux prélevé, après le sacrifice des animaux, sept jours après l'induction de l'infarctus local par l'injection d'endothéline -1 Le volume de la lésion est mesuré par l'intermédiaire d'un analyseur d'image assisté par un ordinateur suivant la technique décrite par Agnati et al. (Neuroscience, 1988, 26, 461-478) et Zoli et al. (Develop Brain Res 1980, 51, 45-61) Des coupes anatomopathologiques sont effectuées avec un ultramicrocryotome sur la totalité du néostriatum tous les 100 pm avec une épaisseur de coupe de 14 pm Les neurones sont colorés par le crésyl violet (coloration de Nissl), et les cellules gliales par coloration immunochimique de la protéine fibrillaire acide gliale (GFAP = glial fibrillary acidic protein). Le modafinil est administré quotidiennement par voie intrapéritonéale aux doses de 10, 30 et 100 mg/kg, pendant une période de sept jours avec la première injection 30 minutes avant l'injection d'endothéline 1 à la dose de 1 pg/ml. En plus ont été effectuées des analyses biochimiques (acide lactique et pyruvique), ainsi qu'une étude comportementale par observation des mouvements rotatoires ipsilatéraux induits par injection intrapéritonéale d'apomorphine ( 1 mg/kg). Le tableau I montre l'effet du modafinil sur le volume tissulaire de la lésion exprimé en mm 3 Les doses de 30 et 100 mg/Kg produisent une réduction dose dépendante du volume de la lésion ischémique. TABLEAU I Volume de lésion Traitement Dose N (mm 3) (i.p) Crésyl GFAP IR (mg/kg) violet Solvant 5 i 1,11 + 1,4518,26 1,42 Modafinil 10 5 9,05 00,39 14,18 1,31 Modafinil 30 4 5,49 + 1,09 9,01 0,80 Modafinil 100 5 3,07 + 0,68 4,46 + 0,62 Les études anatomo et histopathologiques montrent que les neurones, notamment dans la périphérie immédiate de la zone de nécrose tissulaire, sont plus nombreux par rapport aux animaux témoins et présentent une trophicité cellulaire comparable aux neurones des zones non ischémiées D'autre part, l'infiltration gliale lésionnelle et périlésionnelle est moins intense chez les animaux traités par le modafinil. Le tableau II résume les résultats des mesures du flux sanguin dans le néostriatum, et les mesures de pression artérielle systolique en périphérie Ces données montrent que le modafinil n'a aucun effet sur le flux sanguin Ainsi, l'effet anti-ischémique du modafinil est indépendant d'une action sur la perfusion tissulaire locale et n'est pas lié à un effet hémodynamique. TABLEAU II Temps après injection de ET-1 % variation Traitement Dose (mg/k| 10 20 40 60 80 100 120 (mg/kg) Flux sanguin Solvant (n= 6) 14, 9 20151 4,12 > 2 55 > 9 34,259 -32753 -32,755 Modafinil (n= 6) 100 -31,8 15,5-38,6 + 11 A 536; 5 f 9,238,2 * 12,3-30,0 * 11,8-21,212,5-18,6 * 13,8 Modafinil (n= 5) 30 -13,5 14,1-28,5 + 19,4-31,8 + 13,4-42,3 1518-349 t 5 i 128-3123 12; 6-27,612,9 Modafinil (n=S) 10 2 ceu 18, $-,41 414-8812; Modafiniil (n= 5) 10 -26,2 * 18,6-40,4 L 15, 543 f 4 14,943,8 * 12,438,9 * 14,6-32 p 5 * 16,2347 * 16 > 2 8 14 j 6 -32 16/,2 -3 lr 7 16 j 2 Pression artérielle Solvant (n= 6), Ot 25 O > 4 * 2,7402 -0,3 * 2 > O-42 * 1,9 Modafinil (n= 6) 100 0,22,4 -1,7 i 2,4 1,521,5 -2,9 * 111 0,5 * 1,9 0,5 * 2,4 -0,5 * 26 Modafinil (n= 5) 30 04 - ,4 0, 321 -152 -2,3,1 -0,522 -1231 Modafinil (n= 5) 10 O > 8 * 116513 * 4,5 4 > 3 * 3,80,8 * 1,912 * 2,6 2,121 -0,41,8 O 8165 + 5 %+ 8 "l Les donnés biochimiques sont résumées dans le tableau III Le modafinil entraîne une réaction dose dépendante de l'augmentation, induite par l'endothéline 1, de la libération dans les espaces extracellulaires de l'acide lactique La concentration extracellulaire de l'acide pyruvique n'est pas modifiée par le modafinil. TABLEAU III Lactate Traiternent Dose N Valeur Augmentation initiale (m M) Pie (%) ASC** Solvant 6 257,7 i 64,4279,5 59 % 954748 11588 Modafinil 10 5 250,6 76,4264,3 105,645609 8037 Modafinil 30 5 254, 7 77,0219,0 66,332314 9057 Modafinil 100 6 265,5 77)5137,0 45,320147 4992 Pyruvate aitementDose N Valeur Augmentation Diminution TraitementDose Valeur*** ** initiale Pic (%) ASC** Pic (%) ASC (n M) Solvant 6 10,4 2, 4 29,7 7,7 220,7 154,5-30,6 107-209,1 990 Modafinil 10 5 9,8 1 j 429,5 + 32 106,6 51,0 -35,2 11,3-1963829 f 8 1; 4 3529151,3 1963 82,9 Modafinil 30 5 107 2; 5 35,0 16,0 80,0 34,O -35,9 5,0 277,7 + 142,7 Modafinil 100 1022,6 13,0 8,2 99,0 90,1; 24,2 6,6101,4 29,9. il * Pic valeur maximale mesurée ** ASC = aire sous la courbe -1 K, (n il La réduction de la concentration de l'acide lactique dans les espaces extracellulaires au sein de la zone lésionnelle, alors que la perfusion sanguine est réduite, suggère que le modafinil est responsable d'un effet bénéfique sur l'utilisation de l'oxygène disponible au profit des fonctions et de la trophicité neuronale. Les études psychocomportementales par mesure des mouvements rotatoires ipsilatéraux induits par l'apomorphine, montrent que le modafinil entraîne une inhibition dose dépendante des mouvements rotatoires ipsilatéraux chez les rats ayant une lésion striatale induite par l'endothéline -1 Cette inhibition est totale à la dose de 100 mg/kg. Les résultats histo-anatomopathologiques, biochimiques et psychocomportementaux sont concordants et mettent en évidence que le modafinil exerce un effet anti-ischémique par action directe ou indirecte sur la vitalité, la trophicité et les fonctions neuronales, ainsi que par une réduction de la réaction gliale lésionnalle et périlésionnelle. REVENDICATIONS 1 Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament ayant un effet anti-ischémique au niveau cérébral. 2 Utilisation selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament sous une forme convenant pour l'administration par voie orale. 3 Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des infarctus cérébraux. 4 Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des ischémies cérébrales.