Brevet FR2673376A1 — publié le 19920904

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DES TUMEURS DE KAPOSI La présente invention concerne une composition pharmaceutique injectable de préférence par voie intraveineuse et destinée au traitement des tumeurs de Kaposi. Le sarcome de Kaposi est une affection fréquente en Afrique équatoriale et également dans les pays du bassin méditérranéen, chez les hommes de 40 à 60 ans. Ce cancer peut également survenir chez des personnes dont le système immunitaire est défaillant, par exemple, les malades atteints du SIDA (syndrome d'immuno déficience acquise). Le syndrome de Kaposi se caractérise par l'apparition sur la peau de taches violacées ou de nodules durs, enchassés dans le derme. Cette éruption s'étend progressivement et entraîne une évolution fatale en quelques mois ou quelques années. Afin de soigner ces tumeurs de Kaposi, on a utilisé jusqu'à présent diverses techniques comme la radiothérapie, la chimiothérapie anti-cancéreuse et l'emploi d'interferons alpha 2B. La radiothérapine donne des résultats intéressants sur le plan esthétique, notamment avec la disparition des taches sur la peau, mais ne soigne pas la maladie proprement dite. La chimiothérapie donne également certains résultats partiels mais entraîne des effets secondaires et une toxicite non négligeable. Enfin, l'interfèron alpha 2B ne donne pas de très bons résultats et produit des effets secondaires comme l'apparition de fièvre chez le patient traite. On a egalement préconisé l'emploi de la méthionine enképhaline comme principe actif pour tenter de soigner ce type de cancer, (voir notamment l'article de Zunich. K. et Kirkpatrick. C.H, Journal of Clin. Immunology, Vol. 8, No 2, 1988). La méthionine enképhaline est un pentapeptide opioade qui présente non seulement des propriétés analgésiques, anxiolytiques, et anti-dépressives mais également, des propriétés immunomodulatrices en particulier au niveau des lymphocytes. Malgré le grand intérêt thérapeutique théorique de la méthionine enképhaline, notamment en ce qui concerne ses propriétés immunomodu latrices, ce produit a été peu utilisé jusqu'à présent. En effet, Zunich et Kirkpatrick ont conclu que bien que la méthionine enképhaline ait des effets in vitro, elle n'entrainait pas de régression des tumeurs des malades atteints du sarcome de Kaposi. En conséquence, ce produit a été rejeté par l'homme de l'art qui le considérait comme inefficace pour soigner le sarcome de Kaposi. Le but de la présente invention est de fournir une nouvelle composition pharmaceutique permettant de traiter efficacement les tumeurs de Kaposi, sans presenter les inconvénients des produits ou des techniques de l'art antérieur. A cet effet, l'invention à pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement des tumeurs de Kaposi. Selon les caractéristiques de l'invention, ladite composition comprend un premier composé de la famille des produits capables de bloquer les recepteurs à la morphine, et un second composé facilitant la pénétration dudit premier composé à l'intérieur des cellules du corps humain. En effet, le déposant a constaté par des observations cliniques, que la morphine, utilisée parfois lors de trachéotomies realisées sur des malades atteints du SIDA, aggravait leur état. En conséquence, il a eu l'idée d'utiliser des produits capables de bloquer les récepteurs à la morphine. Toutefois, comme expliqué ci-dessus, ce type de produit, tel que la méthionine enképhaline n'est pas efficace. L'invention consiste donc à associer à un composé de cette famille de produits, un second composé facilitant la pénétration du premier composé dans l'organisme. De façon tout à fait inattendue, on a ainsi découvert que les produits bloquant les récepteurs à la morphine pouvaient soigner efficacement le sarcome de Kaposi. De plus, l'utilisation du second composé permet de diminuer les doses du premier composé tout en ayant de bons résultats cliniques. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la descritpion suivante d'un mode de réalisation de l'invention. La composition pharmaceutique selon l'invention comprend donc un premier composé de la famille des produits capables de bloquer les récepteurs à la morphine et un second composé facilitant la pénétration dudit premier composé à l'intérieur des cellules du corps humain. Le premier composé est choisi par exemple parmi les enképhalines ou les endorphines et de préférence parmi la leucine enképhaline, la lysine enképhaline ou la méthionine enképhaline. Le second compose est choisi par exemple, parmi la carboxyme- thylcellulose, le dioctylsulfosuccinate de sodium ou de préférence le diméthylsulfoxyde (DMSO). On peut également ajouter à cette composition un troisième composé piégeant les radicaux libres. Ce troisième composé est choisi par exemple parmi la vitamine E, la vitamine C, le gluthation ou de préférence la superoxyde dimutase. La composition selon l'invention comprend - entre 0,004 et 2 mg environ du premier composé, de préférence entre 0,02 et 0,4 mg environ ou mieux environ 0,1 mg par ml d'une solution comprenant de préférence entre 15 et 65% du deuxième composé et entre 85 et 35% d'eau physiologique, ou mieux environ 40% du deuxieme composé et environ 60% d'eau physiologique. Lorsque la composition pharmaceutique selon l'invention comprend un troisième composé piegeant les radicaux libres, elle en comprend - de préférence entre 8-10 4 mg et 2-10 2 mg ou mieux environ 0,004 mg par ml d'une solution comprenant de préférence entre 15 et 65% du deuxième composé et entre 85 et 35% d'eau physiologique ou mieux environ 40% du deuxième composé et environ 60% d'eau physiologique. Un exemple de préparation va maintenant être décrit Exemple 1 On mélange 25 mg de méthionine en képhaline et eventuellement 1 mg de superoxyde dimutase dans 100 ml de DMSO et 150 ml d'eau physiologique. Le mélange est alors sterilisé à froid, par filtration sur un filtre réalisé en un materiau non sensible aux produits utilisés. Le mode d'administration est le suivant La composition precédente est administrée au patient sous forme d'une injection intraveineuse lente ou d'une perfusion intraveineuse dans du sérum salé isotonique, à raison de 2,5 ml au rythme d'une injection quotidienne pendant 15 jours, puis deux injections par semaine pendant 2 mois. A l'issu d'un mois de traitement, on a observé chez les patients une disparition quasi complète des taches noires des tumeurs cutanées de Kaposi et des oedèmes qui les accompagnent ainsi qu'une disparition de la dyspnée chez les malades présentant un Kaposi pulmonaire. On a également observé une nette amélioration de l'as thénie et de l'état général des malades. Toutefois, ces améliorations nécessitent un traitement d'entretien pour que les symptomes ne réapparaissent pas. Il semble que l'addition de la superoxyde dimutase permette d'obtenir les memes résultats cliniques plus rapidement. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour le traitement des tumeurs de Kaposi, caractérisée en ce qu'elle comprend un premier composé de la famille des produits capables de bloquer les récepteurs à la morphine, et un deuxième composé facilitant la pénétration dudit premier composé à l'intérieur des cellules du corps humain. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le premier composé est choisi parmi les enképhalines ou les endorphines. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisee en ce que le premier composé est choisi parmi la leucine enképhaline, la lysine enképhaline ou la méthionine enképhaline. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le deuxième composé est choisi parmi le diméthylsulfoxyde, la carboxyméthylcellulose de sodium ou le dioctylsulfosuccinate de sodium. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0.004 et 2 mg environ du premier composé pour 1 ml d'une solution comprenant entre 15 et 65% du deuxième composé et entre 85 et 35% d'eau physiologique. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0.004 et 2 mg environ du premier composé pour 1 ml d'une solution comprenant environ 40% du deuxième composé et environ 60% d'eau physiologique. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,02 et 0,4 mg environ du premier composé pour 1 ml d'une solution comprenant entre 15 et 65% du deuxième composé et entre 85 et 35% d'eau physiologique. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,02 et 0,4 mg environ du premier composé pour 1 ml d'une solution comprenant environ 40% du deuxième composé et environ 60% d'eau physiologique. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 0,1 mg du premier composé pour 1 ml d'une solution comprenant entre 15 et 65% du deuxième composé et entre 85 et 35% d'eau physiologique. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisee en ce qu'elle comprend environ 0,1 mg du premier composé pour 1 ml d'une solution comprenant environ 40% du deuxième composé et environ 60% d'eau physiologique. 11. Compositon pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un troi sième compose piégeant les radicaux libres. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisee en ce que le troisième composé piégeant les radicaux libres est choisi parmi la superoxyde dimutase, la vitamine E, la vitamine C ou le glutathion. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, 7 ou 9, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 8{10 4 mg et 2.102 mg d'un composé piégeant les radicaux libres pour 1 ml d'une solution comprenant entre 15 et 65% du deuxieme composé et entre 85 et 35% d'eau physiologique. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, 8 ou 10, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 8-10 4 mg et 2-10 2 mg dtun composé piégeant les radicaux libres pour 1 ml d'une solution comprenant environ 40% du deuxième composé et environ 60% d'eau physiologique. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 0,004 mg d'un composé piégeant les radicaux libres pour 1 ml d'une solution comprenant entre 15 et 65% du deuxième composé et entre 85 et 35% d'eau physiologique. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 0,004 mg d'un composé piégeant les radicaux libres pour 1 ml d'une solution comprenant environ 40% du deuxième composé et environ 60% d'eau physiologique.