Brevet FR2674522A1 — publié le 19921002

- La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indole, les procédés de préparation de ces composés, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments notamment dans le traitement des hyperlipidémies et de l'athérosclérose 1 On sait que les dépôts lipidiques, notamment les dépôts de cholestérol dans les vaisseaux sont à l'origine de la formation de plaques d'athérome qui sont la cause de maladies cardiovasculaires variées; plus précisément l'athérome est une forme d'athérosclérose caractérisée par une accumulation excessive de lipides en particulier d'esters du cholestérol dans la paroi des vaisseaux; on a récemment trouvé qu'une 1 o enzyme, l'Acyl Coenzyme A: Cholestéryl Acyl Transférase (A C A T) était responsable de l'estérification du cholestérol, et on a mis en évidence une corrélation entre l'augmentation de l'activité de cette enzyme et l'accumulation d'esters du cholestérol dans la paroi vasculaire; on sait aussi que le cholestérol alimentaire est absorbé sous forme libre puis est estérifié par l'A C A T intestinale pour être libéré dans la circulation sanguine sous forme de VLDL et/ou de chylomicrons. On a cherché à mettre au point des produits inhibiteurs de l'A C A T, capables d'empêcher l'absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire et de s'opposer aux dépôts d'esters du cholestérol dans la paroi des vaisseaux. Cette recherche d'inhibiteurs de l'A C A T a conduit les inventeurs à élaborer une nouvelle famille de dérivés de l'indole et à trouver que ces produits, de manière inattendue, manifestent une puissante activité inhibitrice de l'A C A T vasculaire associée à un effet anti-hyperlipidémiant intense sur différentes espèces animales. Ces propriétés des composés de l'invention les rendent particulièrement utiles notamment pour le traitement des hyperlipidémies et de l'athérosclérose. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule 1, dans Z-CH 2-N(R 5)-CO-NH-R 6 R 4 R 2 R 3 R 1 1 laquelle, R 1 et R 2 qui peuvent être situés en position -1, -2 ou -3 du cycle de l'indole, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire de 1 à 12 atomes de carbone ou ramifié de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle,étant entendu que lorsque l'atome d'azote du cycle indolique n'est substitué par aucun des groupes R 1, R 2 ou -Z-CH 2-N(R 5)CONHR 6,il est substitué par 2- un atome d'hydrogène. R 3 et R 4 qui peuvent être situés en position -4, -5, -6 ou -7 du cycle de l'indole, représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alkoxy ou alkylthio, ou l'un des substituants R 3 ou R 4 désigne un atome d'hydrogène et l'autre un radical trifluorométhyle, ou trois des substituants R 1, R 2, R 3 ou R 4 ont les significations qui viennent d'être définies et le quatrième représente un radical de formule 2,dans laquelle, (CH 2)m- Ra Rb m peut prendre les valeurs O ou 1 et les substituants Ra et Rb désignent indépendamment des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alkoxy ou alkylthio, R 5 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire de i à 12 atomes de carbone ou ramifié de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical de formule 2, dans laquelle m a la valeur i et Ra et Rb ont les significations définies précédemment, R 6 désigne un radical de formule 3,dans laquelle, Rc Re Rd Rc, Rd et Re désignent indépendamment des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alkoxy ou alkylthio, ou deux des substituants Rc, Rd et Re peuvent avoir les significations qui viennent d'être définies et le troisième représente un radical trifluorométhyle, R 6 peut aussi désigner les radicaux naphtyl-l ou -2 ou un radical hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons et à un ou deux hétéroatomes, éventuellement fusionné avec un cycle benzénique et le cas échéant substitué par un ou deux atomes d'halogène ou radicaux -3- alkyle, Z, qui peut être relié aux sommets -1, -2, -3, -4, -5, -6 ou -7 du cycle de l'indole, désigne les biradicaux de formules: -(CH 2)n-C(R 7 Rs)-(CH 2)p-, -CH=CH-C(R 7 R 8) ou -C(R 7 R 8)-CH=CH-, dans lesquelles, N et p désignent deux nombres entiers pouvant prendre les valeurs 0, i et 2 à condition que leur somme (n+p) soit inférieure ou égale à 2, R 7 et R 8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle linéaires de 1 à 12 atomes de carbone ou ramifiés de 3 à 5 atomes de carbone, des radicaux cycloalkyle ou un groupe de formule 2, dans laquelle m peut prendre les valeurs O ou 1 et Ra et Rb ont les significations déjà définies, R 7 et R 8 peuvent aussi former ensemble une chaîne polyméthylène: -(CH 2)q dans laquelle q peut prendre les valeurs 3 à 8 et susceptible le cas échéant, lorsque q est supérieur ou égal à 5, de contenir une double liaison, R 7 et R 8 peuvent aussi former entre eux les chaînes: -CH 2-O-(CH 2)2-, -(CH 2)2-O-(CH 2)2-, - C 12-N(R 9)-(H 2)2 ou -(CH 2)2-N(Rg)-(CH 2)2-, R 9 représente un radical alkyle, R 1, R 2, Rs 5, R 7 et R 8 peuvent également, lorsqu'ils représentent des radicaux alkyle de 3 à 7 atomes de carbone, contenir une double liaison, Rs, R 7 et R 8 peuvent aussi, lorsqu'ils représentent des radicaux cycloalkyle, contenir une double liaison. Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet les composés de formule 1, dans laquelle R 3 et R 4 représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle ou alkoxy, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou un groupe de formule 2 dans laquelle m=l et R 6 désigne un groupe de formule 3. Par le terme "alkyle" on entend un enchaînement hydrocarboné, sauf précisions contraires, saturé, linéaire ou ramifié, dérivé de l'alcane correspondant par suppression d'un atome d'hydrogène et comprenant plus particulièrement 1 à 5 atomes de carbone comme par exemple: méthyle, éthyle, n propyle, n butyle, 2-méthyléthyle, 2,2-diméthyléthyle ou 3,3-diméthylpropyle. Par le terme "halogène" on entend plus précisément le brome, le chlore ou le fluor. Par "alkoxy" ou "alkylthio" on entend un enchaînement alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule parent par un atome d'oxygène ou de soufre comme par exemple: méthoxy, éthoxy, n propoxy, 1-méthyléthoxy, n butoxy, 1,1-diméthyléthoxy, méthylthio, éthylthio, n propylthio ou 1-méthyléthylthio. Le terme "cycloalkyle" caractérise un enchaînement hydrocarboné saturé, cyclique, dérivé d'un cyclane tel que le cyclopropane, le cyclopentane, le cyclohexane, le -4 cycloheptane ou le cyclooctane, par suppression d'un atome d'hydrogène. Par "radical hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes", on entend un radical dérivé, par suppression d'un atome d'hydrogène, d'un cycle à 5 ou 6 chaînons de degré d'insaturation maximal et contenant un ou deux hétéroéléments choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote comme par exemple les cycles thiophène, furane, pyrrole, pyridine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, imidazole, pyrimidine ou pyrazine, notamment les radicaux thiényl ou furyl-2 ou -3, pyrrolyl-1, oxazolyl-, thiazolyl ou imidazolyl-2, -4 ou -5, isoxazolyl ou isothiazolyl-3, -4 ou -5, pyridyl-2, -3 ou -4, pyrimidyl-2 ou pyrazinyl-2 ou -3; on entend par "éventuellement fusionné avec un cycle benzénique" les radicaux dérivés, par suppression d'un atome d'hydrogène, des bicycles résultant de la fusion des hétérocycles sus- nommés avec le benzène tels que les cycles benzothiophène, benzofurane, indole, benzimidazole, quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline ou quinazoline, en particulier les radicaux benzo(b)thiényl ou benzo(b)furyl-5 ou -6, indolyl-2, -3, -5 ou -6, benzimidazolyl-2, -5 ou -6, quinolyl-2, -3, -4, -5, -6 ou -7, isoquinolyl-l, -3, -4, -6 ou -7, quinoxalyl-2, -3, -6 ou -7 ou quinazolyl-2, -4, -6 ou -7. Les composés de formule 1 peuvent renfermer un ou plusieurs centres d'asymétrie, notamment lorsque les substituants R 7 et R 8 sont différents, ce qui génère des diastéréoisomères, énantiomères et racémiques qui font également partie de l'invention. Il entre dans la compétence normale du spécialiste d'isoler ou de synthétiser une forme optiquement active d'un composé de formule 1, par exemple par dédoublement d'un racémique ou par synthèse au départ d'un composé optiquement actif et de déterminer les propriétés biologiques des isomères ainsi isolés suivant les expérimentations décrites ci-après. Les mélanges de stéréoisomères peuvent 8 tre séparés par les méthodes usuelles à celui des stades qui est le plus approprié; par méthodes usuelles, on entend l'ensemble des procédés familiers au spécialiste comme par exemple la cristallisation, la chromatographie ou la formation de combinaisons avec des composés optiquement actifs. Les composés de formule 1 peuvent exister sous une ou plusieurs formes tautomères qui font aussi partie de l'invention. Comme composés spécifiques de l'invention on peut citer, à titre d'exemple uniquement, les composés suivants dont les formules développées figurent sur les dessins annexés: Composé n l:N 1-(Diisopropyl-2,6-phényl)-N 2-l(méthyl-1-indolyl-3) 1cyclo- pentylméthyllurée. Composé n 2:Nl-l(Indolyl-l)- 11-cyclopentylméthyll-N 2-(diisopropyl-2,6phé- -5 - nyl)urée. Composé n 3:N 1-l(Méthyl-1-indolyl-3) 1-cyclopentylméthyll-N 2-phényl urée. Composé no 4:N 1-l(Indolyl-3)-2-éthyll-N 2-(diisopropyl-2,6-phényl)urée. Composé n 5:NI-(Difluoro-2,4-phényl)-N 2-l(m 4thyl-1-indolyl-3)-1cyclopen- tylméthyllurée. Composé no 6:Nl-lIsopropyl-2-(méthyl-1-indolyl-3)-2-éthyll-N 2(diisopropyl- 2,6-phényl)urée. Composé n 7:N 11-(Diisopropyl-2,6-phényl)-N 2-lméthyl-2-(méthyl-1indolyl-3)- 2-éthyllurée. Composé n 8:N 11-l(Benzyl-1-indolyl-3)-1-cyclopentylméthyll-N 2(diisopropyl- 2,6-phényl)urée. Composé n 9:N 11-l(Ethyl 1-indolyl-3) 1-cyclopentylméthyll-N 2(diisopropyl- 2,6-phényl)urée. Composé n 10:N 1-lEthyl-2-(méthyl-1-indolyl-3)-2-éthyll-N 2(diisopropyl-2,- 6-phényl)urée. Composé n 11:Nl-(Diisopropyl-2,6-phényl)-N 2-l(diméthyl-1,5-indolyl-3)1- cyclopentylméthyllurée. L'invention concerne aussi les procédés de préparation des composés de formule 1, caractérisés en ce qu'ils comportent au moins comme l'illustre le schéma 1 ci-dessous, a) la réduction d'un nitrile de formule générale 6, dans laquelle Z, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations générales ou particulières déjà définies, b) la réaction d'une amine de formule générale 5 dans laquelle Z, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations générales ou particulières déjà définies avec un composé halogéné de formule Rs-X dans laquelle X désigne un atome de brome, de chlore ou d'iode et R 5 a les significations générales ou particulières déjà indiquées,ou bien avec un aldéhyde de formule R 1 o-CHO ou un chlorure ou un anhydride d'acide respectivement de formules Rlo-CO Cl ou (R 1 o-CO)20 dans lesquelles R Io représente un radical alkyle contenant éventuellement une double liaison ou un radical de formule 2 précédemment définie dans laquelle m est égal à O et Ra et Rb ont les significations générales ou particulières déjà définies, suivie de la réduction de l'imine ou de l'amide correspondant ainsi obtenu, c) la réaction du phosgène et d'une amine appropriée de formule R 6 NH 2 ou d'un isocyanate de formule R 6 NCO, dans laquelle R 6 peut prendre les significations générales ou particulières définies plus haut, avec une amine de formule générale 4 dans laquelle Z, R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont les significations générales et particulières déjà définies. La réduction selon a) consiste en une hydrogénation catalytique ou bien en une -6réduction chimique notamment dans le cas o le composé intermédiaire 6 à réduire,renferme un ou plusieurs groupes sensibles à l'hydrogénation et qu'on ne désire Schéma 1 Z-CN Z-CH 2-NH 2 R 4 R 2 réduction R R 2 R 2 R 3 R 1 R 3 R 6 5 R 5-X / B(-) ou Rlo-CHO / réduction ou R 10-CO Cl ou (R 10 CO)20 / réduction Z-CH 2-N(Rs)-CO-NIH-R 6 Z-CH 2-NH(R 5) R 4 RR 2 6 NCO R Nou R 3 R 1 Co C 12 I R 6 NH 2 R 3 1 4 pas réduire; l'hydrogénation catalytique est effectuée à la pression atmosphérique ou sous pression pouvant aller jusqu'à 180 bars, en présence d'un catalyseur métallique comme par exemple le palladium dispersé sur charbon ou le nickel de Raney et d'une base qui est généralement la soude en pastilles, l'ammoniac ou encore une amine tertiaire aliphatique comme la triéthylamine, dans un solvant compatible avec l'hydrogène, de préférence polaire, comme par exemple le tétrahydrofurane ou un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol; la réduction chimique est réalisée en utilisant de préférence comme réducteur, l'hydrure de lithium et d'aluminium, bien que d'autres réducteurs de la fonction nitrile puissent également convenir, au sein d'un solvant usuellement utilisé avec ce réducteur comme le tétrahydrofurane ou le diéthyléther, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé mais de préférence à la température de reflux du solvant utilisé. L'alkylation selon b) est réalisée en présence d'un agent basique, de préférence 7 - une amine tertiaire comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant adapté, de préférence un solvant polaire comme par exemple le tétrahydrofurane et généralement à la température de reflux du solvant utilisé; la condensation selon b) d'un aldéhyde sur une amine 5, comme alternative à l'alkylation, est effectuée dans un solvant ou un mélange de solvants, inerte vis à vis des réactifs et non miscible à l'eau; on peut utiliser comme solvants notamment des hydrocarbures aromatiques en particulier des alkylbenzènes comme le toluène ou le xylène; on peut le cas échéant, afin de faciliter la formation de l'imine, ajouter un agent de déshydratation comme par exemple l'acide paratoluènesulfonique; on opère de préférence à la température de reflux du solvant lo utilisé; l'imine ainsi obtenue est directement réduite en l'amine 4 par le borohydrure de sodium; cette réduction est effectuée dans un solvant adapté comme le tétrahydrofurane ou un alcool qui peut être par exemple le méthanol ou bien l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé; l'acylation selon b), comme autre procédé de synthèse des composés 4, est réalisée en présence d'un agent basique, de préférence une amine tertiaire aliphatique comme par exemple la triéthylamine, au sein d'un solvant qui est de préférence le tétrahydrofurane ou bien un hydrocarbure aromatique comme par exemple le benzène ou un alkylbenzène comme le toluène ou le xylène ou encore un solvant halogéné comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène et de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé; on réduit ensuite l'amide ainsi obtenu par l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans l'éther diéthylique ou le têtrahydrofurane, à la température d'ébullition du solvant utilisé. La condensation d'un isocyanate selon c) est effectuée de préférence au sein d'un alcane comme le pentane ou l'hexane, ou encore d'un éther comme le diisopropyléther ou l'éther diéthylique ou bien, dans le cas d'une amine moins soluble, dans l'acétate d'éthyle et à la température la mieux adaptée pour obtenir la réaction qui est généralement la température ambiante; la réaction avec le phosgène selon c), comme méthode alternative de préparation des composés de l'invention, est réalisée au sein d'un hydrocarbure aromatique comme par exemple le toluène en présence d'un agent basique comme la triéthylamine et à une température proche de la température ambiante, lorsque la formation du chlorure de carbamoyle intermédiaire est complète on le met à réagir avec l'amine souhaitée à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. L'invention vise également ceux des composés intermédiaires répondant aux formules générales 4, 5 et 6 qui sont nouveaux ainsi que leurs procédés de synthèse. Les nitriles intermédiaires de formule générale 6, dans laquelle Z représente un biradical de formule générale:-(CH 2)n-C(R 7 R 8)-(CH 2)# dans laquelle n=p=O et R 7 et 8- R 8 ont les significations générales ou particulières déja précisées, peuvent être préparés selon le schéma 2 ci-dessous, selon lequel on alkyle un N,N- diméthylaminométhylindole approprié de formule générale 7, dans laquelle R 1, R 2, R 3, et R 4 ont les significations générales ou particulières déja indiquées, avec l'iodure deméthyle, dans un solvant de préférence polaire tel que l'acétonitrile, Schéma 2 CH 2-N(CH 3)2 CH 2-CN R 4 1) ICH 3 R R 2 to X R 2 2) Na CN ou KCN R 3 R 1 R 3 6 (R 7 =R 8 =H) R C 1/ -CH 2 CN alkylation R 4 R 2 Dtto R 3 R 1 C(R 7 R 8)-CN R 2 R 3 R R 4 N R 2 l'acétone ou encore l'acétate d'éthyle, et de préférence à la température de reflux du solvant utilisé, puis on traite l'iodure d'indolynlméthyltriméthylammonium ainsi obtenu par le cyanure de sodium ou de potassium, dans un solvant ou un mélange de solvants polaires comme par exemple l'éthanol ou le N,N-diméthylformamide ou les mélanges éthanol-eau ou N,N-diméthylformamide-eau, ou bien on réalise une N- alkylation d'un composé indolique de formule générale 8, dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations générales ou particulières déja définies, par le chloroacétonitrile en présence d'un agent basique comme l'hydrure de sodium ou un alcoolate alcalin comme par exemple le tertiobutylate de potassium dans un solvant polaire comme le N,N- diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde ou encore en présence de soude et d'un catalyseur de transfert de phase; le nitrile ainsi obtenu peut le cas échéant être mono ou dialkylé par des halogénures de formule R- X ou R 8-X ou des dihalogénures de formule X-(CH 2)q-X dans lesquelles, R 7 et R 8 ont les significations générales ou -9- particulières spécifiées précédemment et le cas échéant renferment une double liaison, en présence d'un agent basique comme l'hydrure de sodium ou encore un amidure alcalin ou alcalino-terreux comme l'amidure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant ou un mélange de solvants adaptés comme le benzène ou le toluène ou encore le diéthyléther et de préférence à une température généralement comprise entre 20 et 80 C ou entre -50 C et la température ambiante dans le cas particulier o c'est le diisopropylamidure de lithium qui est employé. Les N,N-diméthylaminométhylindoles de formule générale 7 précédemment définie, sont préparés selon le schéma 3 ci-dessous, selon lequel, on convertit un acide de formule générale 9, dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations générales ou particulières déja définies, en les N,N-diméthylcarboxamides de formule générale 10, en les traitant successivement par un agent d'halogénation comme par exemple le trichlorure ou le pentachlorure de phosphore ou encore le chlorure de thionyle dans un solvant inerte comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le Schéma 3 C 02 H CONH(CH 3)2 CO 2 H NN 2) NH(CH 3)2 R 3 R 1 R 3 R 9 10 Li Ai H 4 CH 2 N(CH 3)2 R S 4; R 2 R 3 R toluène ou bien un solvant halogéné comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme et à la température la mieux adaptée pour que se développe la réaction qui est généralement la température de reflux du solvant utilisé, puis par la N,N-diméthylamine; le N,N- diméthylindolecarboxamide de formule générale 10 ainsi formé est ensuite réduit par un réducteur de la fonction carboxarmide, de préférence - l'hydrure de lithium et d'aluminium, au sein d'un solvant adapté comme par exemple le diéthyléther ou le tétrahydrofurane et à la température de reflux du solvant utilisé. Les N,N-diméthylaminométhylindoles de formule générale 7 dans laquelle le radical N,N-diméthylaminométhyle se trouve en position -3 du cycle de l'indole peuvent aussi être préparés en traitant les nor-indoles correspondants dans les conditions de Mannich décrites par H KUHN et O STEIN, Chem Ber, 1937, 70, 567 et par E WALTON et collaborateurs, L Med Chem, 1965, 8, 204. Les nitriles intermédiaires de formule générale 6 dans laquelle, Z représente un biradical de formule: -CH=CH-C(R 7 R 8) dans laquelle R 7 et R 8 ont les significations générales ou particulières précédemment définies, peuvent être préparés selon le schéma 4 suivant, Schéma 4 CIO CH=CH-C(R 7 R 8)-CN R 4 R 2 Ph 3 P=CH-C(_R 7 Rs)_NCN Ny R ou R 3 R 1 O p/CH( CN R 3 R il x 6 Et O O Et R 7 R 8 selon lequel on fait réagir un formylindole de formule générale 11, dans laquelle RI, R 2, R 3 et R 4 ont les significations générales ou particulières déja spécifiées, avec un oméga cyanoalkylènetriphénylphosphorane approprié ou le phosphonate correspondant; le solvant choisi est de préférence l'acétonitrile ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène et on opère à une température qui peut être comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Les aldéhydes de formule générale 11 sont préparés selon le schéma 5 cidessous, selon lequel on réduit un indole carboxylate d'alkyle de formule générale 12, dans laquelle RI, R 2, R 3 et R 4 ont les significations générales ou particulières précédemment spécifiées et R désigne un radical alkyle, de préférence le radical méthyle ou éthyle, en l'indole méthanol correspondant de formule générale 13; cette réduction est réalisée par un réducteur de la fonction ester comme par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans le solvant adapté qui peut être par exemple l'éther ou le tétrahydrofurane et à la température du solvant utilisé; l'indole méthanol ainsi obtenu est ensuite oxydé par le bioxyde de manganèse dans les conditions décrites par J.HARLEY-MASON et E H PAVRI, J Chem Soc, 1963, 2565 et par H PLIENINGER, 11 - Schéma 5 CH 20 H CO 2 R RI R 2 L R 4 R 2 R 3 R 1 R 3 R 12 13 CHO R -4 R 2 R 3 R, M.HOBEL et V LIEDE, Chem Ber, 1963,96, 1618. Les aldéhydes de formule générale 11 dans laquelle le radical formyl se trouve en position 3 du cycle indolique peuvent également être préparés par une réaction de Vilsmeier sur le nor-indole correspondant dans les conditions décrites par G F SMITH, J.Chem Soc, 1954, 3842. Les nitriles intermédiaires de formule générale 6, dans laquelle Z désigne un biradical de formule: -(CH 2)a-C(R 7 Rs)-(CH 2)p dans laquelle R 7 et R 8 ont les significations générales ou particulières déja explicitées et n= O et p=l, sont préparés selon le schéma 6 ci- dessous, selon lequel on réduit un nitrile de formule générale 6, dans laquelle R 7 et R 8 ont les significations générales ou particulières déja définies, par l'hydrure de diisobutylaluminium, en l'aldéhyde correspondant de formule générale 14, en utilisant comme solvant l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane ou encore le chlorure de méthylène ou bien le toluène, à une température qui se situe entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé, lequel aldéhyde est ensuite en réduit en l'indole éthanol de formule générale 15, par le borohydrure de sodium dans un solvant polaire comme le tétrahydrofurane ou un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol et à une température qui est de préférence la température d'ébullition du solvant employé; l'indole éthanol de formule générale 15 ainsi préparé est ensuite halogéné par le chlorure de thionyle ou tout autre agent 12 - Schéma 6 C(R 7 R 8)-CN R 2 C(R 7 R 8)-CHO DIBAH R 2 I Na BH 4 R 2 -, SOC 12 R 2 R 3 4 Na CN ou KCN C(R 7 R 8)-CH 2 CN R 4 Q R 2 R 3 R 6 d'halogénation similaire, dans le benzène ou dans un solvant chloré comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène et à la température de reflux du solvant utilisé; le dérivé chloré de formule générale 16 ainsi obtenu est ensuite traité par le cyanure de sodium ou de potassium au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants polaires comme l'éthanol, le tétrahydrofurane ou le N,N-diméthylformamide ou d'un mélange éthanol-eau ou N,N-diméthylformamide-eau et à une température comprise entre la température ambiante et 800 C, généralement plus proche de 80 C que de la température ambiante. Les nitriles intermédiaires de formule générale 6, dans laquelle Z représente un biradical de formule: -(CH 2)n-C(R 7 R 8)-(CHI 2)p dans laquelle R 7 et R 8 ont les significations générales et particulières déjà définies et n=l et p O, sont préparés selon 13 - le schéma 7 ci-dessous,selon lequel, on convertit un aldéhyde de formule générale 11 Schéma 7 CHO CH 2 OH R 4 R 54 R 2 Na BH R 4 R 2 R 4 N _ Na BH 4 R 3 R 1 11 13 R 7 R 8 CHCN 18 SO C 12 LDA 1 CH 2 C(R 7 R 8)CN r CH 2 C 1 R 7 R 8 C(-)CN R 4 9 t R 2 4 R 2 N R 3 R 1 R 3 6, R 3 17 R 1 en un halogénure de formule générale 17, dans laquelle Rj, R 2, R 3 et R 4 ont les significations générales ou particulières précédemment définies, en utilisant la même séquence réactionnelle que celle du schéma 6 ci-dessus et selon les mêmes conditions opératoires; le chlorure de formule générale 17 est ensuite traité par un acétonitrile approprié de formule générale 18 préalablement lithié par une base forte qui est de préférence le diisopropylamidure de lithium, ces deux réactions étant réalisées dans un solvant adapté tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, à basse température, usuellement aux environs de -70 C jusqu'à la température ambiante pour ce qui est de la métallation du nitrile 18, et généralement à la température de reflux du solvant utilisé pour ce qui est de la condensation du lithien avec le dérivé chloré 17. Les nitriles intermédiaires de formule générale 6, dans laquelle Z représente un biradical de formule: -C(R 7 R 8)-CH=CH dans laquelle R 7 et R 8 peuvent avoir les significations générales ou particulières déja énoncées, sont préparés selon le schéma 8 ci-dessous, selon lequel on fait réagir le cyanométhylènetriphénylphosphorane ou le phosphonate correspondant sur un indole acétaldéhyde, de formule générale 14 précédemment définie, dans un solvant comme par exemple l'acétonitrile ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène et à une température qui peut être comprise entre la température ambiante et la température du solvant utilisé. 14 - Schéma 8 C(R 7 R 8)-CHO C(R 7 R 8)CH=CH-CN R 4 I R 2 Ph 3 P-CH-CN i R R 2 ou R 2 R 3 R (C 2 H 50)2 P(O)-CH-CN R 3 R 1 R 3 R - 14 6 o 10 Les composés de formule 1 ont la propriété d'inhiber l'Acyl coenzyme A:Cholestérol Acyl Transférase (A C A T) et par voie de conséquence exercent une action hypolipidémiante et anti-athéromateuse; certains des composés de formule 1 manifestent également des propriétés hypoglycémiantes. Ces propriétés des composés de l'invention rendent particulièrementintéressante leur utilisation comme médicament pour le traitement ou la prévention des hyperlipidémies, de l'athérosclérose et du diabète d'autant plus que ces pathologies se trouvent souvent associées. Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention ont été démontrées par les tests suivants, Test A: mesure de l'inhibition de l'A C A T aortique in vitro chez le lapin: des lapins néo-zélandais mâles pesant entre 2,2 et 2,5 kg, préalablement soumis pendant 15 jours à un régime enrichi de 1,25 % en cholestérol, sont sacrifiés par dislocation cervicale; l'aorte est prélevée, disséquée et homogénéisée afin d'en préparer la fraction microsomiale par ultracentrifugation; ces microsomes sont incubés en présence de 14 C-oléyl coenzyme A conformément à la méthode décrite par PJ GILLIES et coll, Exp and Mol Pathol, 1986, 44, 329-339; on extrait les lipides de l'incubat par un mélange méthanol chloroforme et le 14 C-oléyl cholestérol est séparé par CCM: ce dernier représente la mesure de l'activité A C A T et les résultats sont exprimés sous forme de concentration inhibitrice 50 (CI 50) représentant la concentration de composé qui inhibe l'activité A C A T de 50 %. Test B: mesure de l'effet hypocholestérolémiant chez le rongeur: des rats Wistar mâles de 200-220 g, sont soumis à un régime enrichi de 2,5 % en cholestérol pendant 8 jours; les deux derniers jours, ils sont traités oralement par le produit à tester, 24 heures et 4 heures avant leur sacrifice par exsanguination: la cholestérolémie est évaluée sur une fraction aliquote de sérum par une méthode enzymatique automatisée Les résultats sont exprimés sous forme de dose efficace 25 (DE 2) en mg par kg d'animal et qui représente la quantité de composé qui abaisse la cholestérolémie de 25 %. - Test C: mesure de l'inhibition de l'absorption intestinale chez le rat; des rats Wistar mâles de 230-250 g, à jeun depuis 24 heures, sont traités simultanément par le produit à tester administré per os et par du triton WR 1339 administré par voie LV; une heure plus tard, on les traite à nouveau oralement par du 31 H-cholestérol; trois heures plus tard, sous anesthésie à l'éther, on leur prélève 1 ml de sang au sinus rétro-orbitaire: la radioactivité sanguine, évaluée sur 0,1 ml de sérum, représente la mesure de l'absorption du 3 H-cholestérol administré Les résultats sont exprimés sous forme de dose efficace 50 (DE 50) en mg par kg d'animal et qui représente la quantité de composé qui inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 50 %. Test D: mesure de l'effet hypoglycémiant: des souris Swiss mâles de 26- 28 g sont traitées per os par le produit à tester Une heure plus tard, les animaux sont sacrifiés par exsanguination, et on mesure la glycémie sur une fraction aliquote de plasma, par une méthode enzymatique utilisant la glucose-oxydase. On a par exemple obtenu pour le composé n'l sur le test A, une CI 50 de 46 x 10-9 Mole 117, sur le test B, une DE 25 de 0,098 mgkg-', sur le test C, une DE 50 de 0,176 mg.kg'1 et sur le test D, une baisse significative de la glycémie de 21 % à la dose de 60 mg kg-'. Les toxicités animales des composés de l'invention ont été également évaluées notamment chez le rat et la souris, il s'est avéré que les composés de l'invention sont particulièrement bien tolérés puisque à des doses supérieures à 3200 mg/kg per os il n'a été observé aucune mortalité. Ces propriétés des composés de l'invention rendent particulièrement intéressante leur utilisation comme médicaments notamment pour le traitement des hyperlipidémies,de l'athérosclérose et du diabète. Les médicaments de l'invention sont caractérisés en ce qu'ils renferment une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale 1 en association avec un véhicule pharmacologiquement acceptable et le cas échéant avec tout autre produit acceptable du point de vue pharmaceutique qui peut être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments peuvent être administrés selon une grande variété de formes d'administration différentes, par exemple sous des formes solides, telles que comprimés, capsules, granules, gélules, poudres, suppositoires etc, ou sous formes liquides telles que sirops, élixirs ou solutions injectables; dans ces compositions le principe actif peut être par exemple mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que lactose ou amidon, en outre ces compositions peuvent comprendre des substances autres que des diluants par exemple des lubrifiants tels que talc ou stéarate de magnésium; lorsqu'on désire des suspensions aqueuses, élixirs ou sirops pour 16 administration orale, l'ingrédient actif essentiel peut y être associé à divers édulcorants et/ou aromatisants, le cas échéant des émulsionnants et/ou des agents de mise en suspension en même temps que des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, et diverses associations similaires, Ces compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent généralement sous forme de dose unitaire pouvant contenir une quantité de principe actif comprise entre 10 et 100 % de leur poids total et de préférence située dans l'intervalle 10 à 60 %. Lorsque le composé de l'invention est utilisé comme agent hypolipidémiant, ou anti-athéroscléreux, ou dans le traitement du diabète, le dosage adopté et le nombre des administrations sont fonction du sexe, du poids et de l'acuité des symptômes du patient ainsi que de la nature et du degré de l'effet thérapeutique escompté Généralement, par voie orale il est administré de préférence aux doses de 10 à 500 mg par jour en une ou plusieurs fractions ce qui correspond pour un adulte d'un poids moyen de 70 kg à un intervalle de doses d'environ 0,15 à 7 mg par kilo et par jour. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition de ce type, Exemple: Principe actif 50 mg Lactose 69 mg Phosphate dicalcique 69 mg Carboxyméthyl cellulose sodique 10 mg Stéarate de magnésium 2 mg L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs décrits ciaprès dans lesquels: toutes les évaporations sont exécutées, sauf indication contraire, dans un évaporateur rotatif sous pression réduite, les températures sont exprimées en degrés centigrade (OC), lorsqu'il est indiqué "température ambiante", il s'agit d'une température qui peut être comprise entre 18 et 250 C, sauf indication contraire, le degré d'avancement de la réaction est contrôlé par chromatographie en couche mince (CCM), les nouveaux composés sont le cas échéant caractérisés par leurs constantes physiques: point de fusion noté PF ou point d'ébullition noté Eb suivi éventuellement de l'indication de la pression exprimée en millibars, les spectres de résonnance magnétique nucléaire sont sauf indication contraire ceux du proton et sont relevés à 60 M Hz en présence de têtraméthylsilane comme étalon interne, les déplacements chimiques sont indiqués en ppm; les signaux sont décrits par les abréviations suivantes: s=singulet, d=doublet, dd=doublet de doublet, 17 - t=triplet, q=quartet, hept =heptuplet, M=multiplet, les spectres infra-rouge des composés sont enregistrés à partir d'échantillons dispersés dans le bromure de potassium dans le cas des composés solides ou bien en film dans le cas des liquides. Exemple 1: Nl-(Diisopropyl-2,6-phényl)-N 2-l(méthyl-1-indolyl-3)-1cyclopentylméthyll- urée (composé n l,formulel:Rl=l-CH 3,R 2 =R 3 =R 4 =R 5 =H,R 6 = 2,6diisopropylphényle,- Z=-(CH 2)n-C(R 7 Rs)-(CH 2)p en position -3,n=p= 0,R 7-Rs=-(CH 2)4-). Stade 1: Méthyl-l-indolyl-3-acétonitrile (Cl H 10 N 2-PM= 170,21). A un mélange de 7,8 g ( 0,05 mole) d'indolyl-3-acétonitrile, de 14,2 g ( 0,1 mole) d'iodure de méthyle et de 0,83 g d'une solution de triton B dans le méthanol, on ajoute à un débit tel que la température du mélange réactionnel n'excède pas 35 C (lh 30 environ), 20 cm 3 d'une solution aqueuse de soude à 50 % puis on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante; on y ajoute ensuite 100 cm 3 d'eau en refroidissant et on extrait à l'éther diéthylique, on lave ensuite l'extrait éthéré à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium puis on le filtre, on évapore l'éther et on cristallise le résidu dans la quantité suffisante de pentane; le solide ainsi obtenu est essoré puis séché. PF= 59-60 C Rendement= 4,lg= 48 %. CCM (Si O 2/hexane-acétate d'éthyle:3-1 l):Rf= 0,43. IR: v CN= 2240 cm-l RMN (CDC 13): 3,65 (s,3 H); 3,70 (s,2 H); 6,9-7,6 (M,5 H). Stade 2: (Méthyl-1-indolyl-3)-1-cyclopentanecarbonitrile (C 15 H 16 N 2-PM= 224, 30). On opère sous atmosphère d'azote sec A une suspension de 2,1 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile ( 0,048 mole + 10 %), préalablement lavé de son huile, dans cm 3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute un mélange comprenant 4,1 g ( 0,024 mole) de composé du stade 1, 5,7 g ( 0,024 mole) de dibromo-1,4-butane et 60 cm 3 d'éther diéthylique; le débit de cette addition est réglé de façon à maintenir un doux reflux du mélange que l'on maintient ensuite au reflux, par chauffage, pendant 4 heures puis on y ajoute 150 cm 3 d'eau et on extrait à l'éther diéthylique, on lave ensuite l'extrait éthéré à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium puis on le filtre, on évapore l'éther et on chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine ( 40 g) en utilisant 18 - l'éther diéthylique comme éluant; la première fraction éluée, fournit après évaporation de l'éther un solide qu'on cristalise par dispersion dans le pentane; on filtre ce solide et on le sèche. PF= 118-120 C Rendement= 2,9 g= 54 %. CCM (Si O 2 fhexane-acétate d'éthyle:3-1):Rf= 0,5. IR: v CN= 2223 cm 11. RMN (CDC 13): 1,8-2,2 (M,4 H); 2,2-2,7 (M,4 H); 3,7 (s,3 I-H); 6,9-7,8 (M,5 H). Stade 3: (Méthyl-1-indolyl-3) -1 cyclopentylméthylamine (C 15 H 20 N 2-PM= 228, 33). On opère sous atmosphère d'azote sec A 0,73 g ( 0,0193 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 18 cm 3 d'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte, de façon à maintenir un doux reflux de l'éther, une solution de 2,9 g ( 0,0129 mole) de composé du stade 3 dans 100 cm 3 d'éther diéthylique, puis on chauffe le mélange pendant 3 h 30 au reflux; on y ajoute ensuite de la soude aqueuse diluée jusqu'à destruction du complexe de lithium et d'aluminium, on décante la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium puis on la filtre et on évapore l'éther du filtrat; on obtient ainsi une huile qu'on dissout dans la quantité suffisante d'hexane, on filtre cette solution puis on évapore le filtrat, on isole ainsi une huile qui est utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse. Rendement= 2,6 g= 88 %. CCM (Si O 2/acétate d'éthyle-dichlorométhane-méthanol:4,5 4,5-1): 1 spot étalé. IR: v NH 2 = 3370 et 3390 cm'1. Stade 4: Nl-(Diisopropyl-2,6-phényl)-N 2-l(méthyl-1-indolyl-3)-1cyclopentylméthyl)- urée (composé n l). A une solution de 2,6 g ( 0,0144 mole) de composé du stade 3 dans 50 cm 3 d'hexane, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,03 g ( 0,01 mole) de diisopropyl-2,6-phénylisocyanate dans 20 cm 3 d'hexane et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante; on essore ensuite le précipité obtenu, on le lave au diisopropyléther puis au pentane et on le sèche. PF= 193-195 C (diisopropyléther) Rendement= 2 g= 46 %. IR: v CO= 1638 cm-1. RMN (CDC 13): 0,9 (d,12 H); 1,5-2 (M,8 H); 3 (hept,2 H); 3,45 (s,3 H); 3, 2-4 (M,3 H); ,85 (s,1 H); 6,2 (s,1 H); 6,8-7,6 (M,7 H). Analyse centésimale (C 28 H 37 N 30-PM 431,60): 19 - C H N %calculé 77,92 8,64 9,74 %trouvé 77,63 8,80 9,66 Exemple 2: N 1-l(Indolyl-1)-l- cyclopentylméthyll-N 2-(diisopropyl-2,6 -phényl)urée (composén 2,formulel:Rl=R 2 =R 3 =R 4 =Rs=H,R 6 = 2,6 diisopropylphényle,Z=-(CH 2)n- C(R 7 Rs)-(CH 2)p-en position 1, n=p= 0,R 7-R 8 =-(CH 2)4-. Stade 1: Indolyl-l-acétonitrile (C 10 H 8 N 2-PM= 156,18). On opère sous atmosphère d'azote sec A une suspension de 8 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile ( 0,2 mole), préalablement lavé de son huile, dans 150 cm 3 de diméthylformamide, on ajoute 23,4 g ( 0,2 mole) d'indole en solution dans 50 cm 3 de diméthylformamide; on règle le débit de cette addition de façon à ce que la température du mélange réactionnel n'excède pas 40 C; on agite ensuite le mélange pendant lh à la température ambiante puis on y ajoute goutte à goutte, de façon à ce que la température n'excède pas 40 C, 15,1 g ( 0,2 mole) de chloracétonitrile en solution dans 40 cm 3 de diméthylformamide; on agite ensuite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante puis on y ajoute 300 cm 3 d'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on lave l'extrait éthéré à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on évapore le filtrat à sec; on isole ainsi un solide qu'on disperse dans le diisopropyléther, puis on le filtre et on le sèche. PF= 75-77 C Rendement= 8,1 g= 26 %. CCM (Si O 2/hexane-acétate d'éthyle:2-1 l):Rf= 0,63. IR: v CN= 2245 cm 1. RMN (CDC 13): 4,8 (s,2 H); 6,52 (d,1 H); 6,98 (d,1 H); 7,2-7,7 (M,4 H). Stade 2: * Indolyl-l-cyclopentanecarbonitrile (C 14 H 1 14 N 2-PM= 210,27). Préparé à partir du composé du stade 1, par le procédé décrit au stade 2 de l'exemple 1. Rendement= 77 %. CCM (Si O 2/hexane-acétate d'éthyle:2-1). IR: v CN= 2237 cm-1. RMN (CDC 13): 1,7-2,1 (Ml,4 H); 2,4-2,9 (M,4 H); 6,45 (d,1 H); 7-7,7 (M, 5 H). Stade 3: Indolyl-1-cyclopentylméthylamine (C 14 H 18 N 2-PM= 214,30). - Préparé à partir du composé du stade 2, par le procédé décrit au stade 3 de l'exemple 1 le composé obtenu est utilisé brut. Rendement= 81 % IR v NH 2 = 3381 et 3310 cm'. RMN (CDC 13): 0,9 (s,2 H); 1,5-2 (M,4 H); 2,6-3,1 (M,4 H); 3,05 (s,2 H 1); 6,4 (d,1 H); 7-7,8 (M,5 H). Stade 4: Nl-l(Indolyl-1)-cyclopentylméthyll-N 2-(diisopropyl-2,6phényl)urée (composén 2). Préparé à partir du composé du stade 3, par le procédé décrit au stade 4 de l'exemple 1. PF= 188-190 C Rendement= 63 %. IR: v CO= 1637 cmn'. RMN (CDC 13): 1 (d,12 I-H); 1,5-2 (M,4 H); 2-2,5 (M,4 H); 3 (hept,2 H); 3,55 (s,2 H); 3,2-4 (large,1 H); 6,05 (d,1 H); 6,2 (s,l H); 6,5-7,6 (M,8 H). Analyse centésimale (C 27 H 35 s N 30-PM= 417,57): C H N %calculé: 77,66 8,45 10,06 %trouvé: 77,50 8,66 10,01 Les abréviations utilisées dans les tableaux ci-dessous ont les significati- ons suivantes: Me=CH 3; Et=C 2 H 5; i Pr=(CH 3)2 CH. Exemple 3: En utilisant les procédés appropriés des exemples 1 et 2, on a préparé les composés (voir tableau 1 ci-dessous) de formule générale 1 dans laquelle R 2 =R 4 =R 5 =H,Z=-(CH 2)n-C(R 7 R 8)-(CH 2)p en position -3,n=p= 0. 21 - Tableau 1 composé RR nmposé R 1 R 3 R 6 R 7 R 8 PF C 3 1- Me H C 6 H 5 S -(CH 2)4 214-216 4 H H 2,6-i Pr 2 C 6 H 3H | H 160-162 1-Me H 2,4-F 2 C 6 H 3-(CH 2)4226- 228 6 1-Me H 2,6-i Pr 2 C 6 H 3i Pr H 155-157 7 1- Me H 2,6-i Pr 2 C 6 H 3Me H 207-209 8 1-CH 2 C 6 H 5H2,6-i Pr 2 C 6 H 3-(CH 2)483-86 9 1-Et H 2,6-i Pr 2 C 6 H 3-(CH 2)4166-168 1-Me H 2,6-i Pr 2 C 6 H 3Et | H 159-161 11 1-Me 5-Me 2,6-i Pr 2 C 6 H 3-(CH 2)4188-190 z 4 ermq '11 'i OC 0000 0000 K-t 00 0000 GO 000 GO 0000 0000 m, I PI u u u u o o o o -o -o 'o o o o u o i-I O If> 40 GO O % 1-4 o o Lt o tr c I ci o C -4 u I q. N r O Cuq l $.4 C I c I c', l a C',l Ln C) C'q cn un 23 - REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de l'indole de formule générale 1 suivante, R 2 R 3 dans laquelle, R 1 et R 2 qui peuvent être situés en position -1, -2 ou 3 du cycle de l'indole, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire de 1 à 12 atomes de carbone ou ramifié de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, R 3 et R 4 qui peuvent être situés en position -4, -5, -6 ou -7 du cycle de l'indole, représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alkoxy ou alkylthio ou l'un des substituants R 3 ou R 4 désigne un atome d'hydrogène et l'autre un radical trifluorométhyle, ou trois des substituants R 1, R 2, R 3 ou R 4 ont les significations qui viennent d'être défimies et le quatrième représente un radical dejformule 2 suivante, (CH 2)m- Ra 2 Rb dans laquelle m peut prendre les valeurs O ou 1 et les substituants Ra et Rb désignent indépendamment des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio, R 5 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire de 1 à 12 atomes de carbone ou ramifié de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical de formule 2,dans laquelle m a la valeur 1 et Ra et Rb ont les significations définies 24 - précédemment, R 6 désigne un radical de formule 3 suivante, Rc Re Rd dans laquelle Rc, Rd et Re désignent indépendamment des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alkoxy ou alkylthio, ou deux des substituants Rc, Rd et Re peuvent avoir les significations qui viennent d'être définies et le troisième représente un radical trifluorométhyle, R 6 peut aussi désigner les radicaux naphtyl-1 ou -2 ou un radical hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons et à un ou deux hétéroatomes, éventuellement fusionné avec un cycle benzénique et le cas échéant substitué par un ou deux atomes d'halogène ou radicaux alkyle, Z, qui peut être relié aux sommets -1, -2, -3, -4, -5, -6 ou -7 du cycle de l'indole, désigne les biradicaux de formules: -CH= CH-C(R 7 R 8)-, - C(R 7 R 8)-CH=CH ou -(CH 2)n-C(R 7 Rs)-(CH 2)p- dans lesquelles, N et p désignent deux nombres entiers pouvant prendre les valeurs 0, 1 et 2 à condition que leur somme (n+p) soit inférieure ou égale à 2, R 7 et Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire de 1 à 12 atomes de carbone ou ramifié de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un groupe de formule 2, dans laquelle m peut prendre les valeurs O ou 1 et Ra et Rb ont les significations définies précédemment, R 7 et R 8 peuvent aussi former ensemble une chaîne polyméthylène: -(CH 2)q dans laquelle q peut prendre les valeurs 3 à 8 et susceptible le cas échéant, lorsque q est supérieur ou égal à 5, de contenir une double liaison, R 7 et R 8 peuvent aussi former entre eux les chaînes: -CH 2-O-(CH 2)2-, -(CH 2)2-O-(CH 2)2-, -CH 2-N(Rg)-(CH 2)2 ou -(CH 2)Ng)-(C 2), R 9 représente un radical alkyle, - R 1, R 2, R 5, R 7 et R 8 peuvent également, lorsqu'ils représentent un radical alkyle de 3 à 7 atomes de carbone, contenir une double liaison, R 5, R 7 et R 8 peuvent aussi, lorsqu'ils représentent un radical cycloalkyle, contenir une double liaison. 2)Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les substituants R 3 et R 4 représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle ou alkoxy, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou un groupe de formule 2 suivante, dans laquelle, m=l et les substituants Ra et Rb désignent indépendamment des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alkoxy ou alkylthio et R 6 désigne un groupe de formule 3, Rc Re Ra dans laquelle, Rc, Rd et Re désignent indépendamment des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alkoxy ou alkylthio ou deux des substituants Rc, Rd et Re peuvent avoir les significations qui viennent d'être définies et le troisième représente un radical trifluorométhyle. 3) Composés selon la revendication 1 nommés: t t 26 /b 4 b ZZ Nl-(diisopropyl-2,6-phényl)-N 2-l(méthyl-1-indolyl-3) 1cyclopentylméthyll urée,- N 1-l(indolyl- 11)-l-cyclopentylméthyll-N 2-(diisopropyl-2,6-phényl)urée, N 1-l(m&é- thyl-1-indolyl-3)-1-cyclopentylméthyll-N 2-phénylurée,Nl-l(indolyl-3)-2éthyll- -N 2-(diisopropyl-2,6-phényl)urne,Nl-(difluoro-2,4-phényl)-N 2-l(méthyl indo- lyl-3) 1-cyclopentylméthyllurée,N 1-lisopropyl-2-(méthyl-1-indolyl-3)-2éthyll- -N 2-(diisopropyl-2,6-phényl)urée,Nl-(diisopropyl-2,6-phényl)-N 2lméthyl-2-(mé- thyl-1-indolyl-3)-2-éthyllurée,N 1-l(benzyl 1-indolyl-3) 1cyclopentylméthyll- N 2-(diisopropyl-2,6-phényl)urée,N 1-l(éthyl-1-indolyl-3)-1cyclopentyhnlméthyll- N 2-(diisopropyl-2,6-phényl)urée,N 1-léthyl-2-(méthyl-1-indolyl-3)-2éthyll-N 2- (diisopropyl-2,6-phényl)urée,N 1-(diisopropyl-2,6-phényl)-N 2-l(diméthyl1,5-in- dolyl-3) 1-cyclopentylméthyllurée. 4) Procédés de préparation des composés de formule 1 tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comportent au moins les étapes successives ci-après: a) la réduction d'un nitrile de formule 6, Z-CN R 4 R 2 N R 3 R b) la réaction d'un composé de formule générale 5 ci-dessous, avec un composé Z-CH 2-NH 2 R 4 R 2 N R 2 R 3 R 1 halogéné R 5-X, X étant un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou bien avec un aldéhyde R 10-CHO ou un chlorure d'acide R 10-CO Cl ou un anhydride d'acide (R 10 C 0)20 suivie de la réduction de l'imine ou de l'amide formé, R 10 étant un radical alkyle contenant éventuellement une double liaison ou un radical de formule 2 tel que défini dans la revendication 1, m étant égal à 0. A c) la réaction d'un composé de formule générale 4 ci-dessous, avec le phosgène et une amine R 6 NH 2, ou avec un isocyanate R 6 NCO, ) Composés formule générale par les formules intermédiares dans la préparation des composés de 1 tels que définis à la revendication 1, représentés générales 4, 5 et 6 suivantes: Z-CH 2-NH 2 / Z-CH 2-NH(R 5) -4 l-R 2 R 3 6) Procédé de préparation des composés de formule générale 6 pour lesquels Z représente un biradical de formule -(CH 2)n-C(R 7 R 8)-(CH 2)p- dans laquelle N = p = O et R 7 et R 8 sont tels que définis dans la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on effectue les étapes a) ou b) suivantes: Z-CN R 3 R 2 R 3 a) on alkyle par l'iodure de méthyle un N,N-diméthylaminométhyl-indole de formule générale 7: - CH 2 N(CH 3)2 R 2 R 3 o R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis dans la produit obtenu est alors traité par KCN ou Na CN, b) on N-alkyle par le chloroacétonitrile un composé 8: revendication 1, le de formule générale R 2 R 3 o R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations indiquées ci- dessus, puis, le cas échéant, on effectue une mono ou di C-alkylation des composés obtenus dans les étapes a) ou b) avec un halogènure. 7) Procédé de préparation des composés de formule générale 6 pour lesquels Z représente un biradical de formule -CH=CH-C(R 7 R 8) ou -C(R 7 R 8)-CH=CH-, dans lesquelles R 7 et R 8 sont tels que définis dans la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir respectivement, un composé de formule 11: CHO R 2 ou un composé de formule 14: dans lesquelles R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis revendication 1, avec un cyanoalkylphosphonate cyanoalkylénetriphénylphosphorane. dans ou la un 8) Procédé de préparation des composés de formule générale 6 pour lesquels Z représente un biradical de formule -(CH 2)n-C(R 7 R 8)-(CH 2)p- dans laquelle R 7 et R 8 sont tels que définis dans la revendication 1, et soit N = O et p = 1, soit p = O et N = 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on réduit par le borohydrure un composé de formule 11 ou de formule 14, tels que définis dans la revendication 7, on transforme le produit ainsi obtenu en son chlorure correspondant, puis on fait réagir ledit chlorure avec un nitrile ou un cyanure alcalin en présence d'une base. 9) Compositions pharmaceutiques caractérisés en ce qu'elles comportent une quantité efficace d'au moins un composé de formule 1 tel que défini dans une des revendications 1 à 3 en mélange à un excipient pharmaceutiquement acceptable. ) Médicaments, notamment à activités hypolipidémiante, anti-athéroscléreuse et anti-diabétique, selon la revendication 9, sous forme d'unité de dosage dans laquelle chaque unité de dosage contient de à 500 mg de principe actif en mélange à un excipient pharmaceutiquement acceptable. * 1 il 11) Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les hyperglycémies. 12) Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des hyperlipidémies. 13) Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'athérosclérose.