Brevet FR2681322A1 — publié le 19930319

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl-{N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-N-méthyl-3-aminopropoxy}~ méthane leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les composés objet de la présente invention peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. La présente invention est une suite dc nos travaux dans ce domaine qui sont décrits dans la littérature scientifique: EP 0289380, ou nous avons décrit des dérivés d'aryl-héréroaryl-carbinols et leurs correspondants éthers, avec activité analgsique, mais les derivés de N-[2-(3,sdimthoxyphényl)édlyl]-N-méthyl-3-aminopropyl ne sont pas décrits. Nous avons maintenant découvert que les nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl-{N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-N-méthyl-3-aminopropoxy}méthane qui font l'objet de la présente invention, présentent une activité anxiolytique, tranquillisante, antagoniste du calcium, neurocitoprotectrice, ainsi qu'une activité dans l'inhibition du syndrome d'abstinence et dans les troubles associs à la cognition, tels que la démence sénile, les disfonctions de la mémoire1 la détérioration de la conscience, etc. Les composés objet de la présente invention répondent à la formule générale r dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical allyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur de C1 à 4, un cycloalkyle ou un radical alkényle inférieur, et Het représente un azole de formule générale II: dans laquelle Z1 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z1:C-R4 Z2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z2: C-Rs Z3 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z3: C-R6 Z4 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z4: C-R7 et R4, R5, R6 et R7, identiques ou différents, pouvant également former une partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle ou aryle substitué. Les nouveaux composés peuvent être présentés comme isomères optiques ou racémates, dépendant du produit de départ et du procédé de préparation. Les racémates obtenus peuvent se séparer pour obtenir leurs énantiomères en utilisant des acides optiquement actifs de façon à former des sels qui peuvent se séparer par différence de solubilités, recristallisation avec un solvant optiquement actif ou au moyen de miaoorrrnismes La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale I, en particulier les sels d'addition avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique; et avec des acides organiques tels que les mono, di ou tricarboxyliques, par exemple les acides: acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, flimarique, maliquc, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique, salicylique et des acides aryl ou alkyl sulfoniques. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés, conformément à l'invention, selon l'une quelconque des méthodes suivantes. METHODE A. Par réaction d'un composé de formule générale m dans laquelle Het. R1, R2 et R3 ont les significations mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale IV. dans laquelle X représente un atome d'halogène, ou un groupe partant choisi parmi le tosyloxy ou le mésîloxy. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la dîméthylformamide, un hydrocarbure aromatique ou non, un éther, tel que le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. Cette réaction est aventageusement conduite en présence d'une base adéquat, telle que les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalines, ou bien d'une base organique telle que la pyridine ou Ia triéthylamine, ou bien un mélange de ces bases. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium, le chlorure de triéthylbenzylammonium, ou les éthers couronne. Les températures les plus adéquates varient entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre l heure et 24 heures. METHODE B. Par réaction d'un composé de formule générale m dans laquelle Het, R1, R2 et R3 ont les significations mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale V. Y - (CH2)3 - X (V) dans laquelle X a la signification mentionnée précédemment et Y représente un atome d'halogène, ou un hydroxyle libre ou protegé comme un radical acétoxy, sillloxy ou benzyloxy on obtient un composé de formule générale VI dans laquelle Het, R1, R2, R3 et Y ont les significations mentionnées précédemment. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, un hydrocarbure, aromatique ou non, un éther, tel le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou un des solvants halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base adéquate, telle que les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine ou bien un mélange de ces bases. Cette réaction est plus avantageustment conduite en présence d'un catalyseur de transfert de phase tels que le bromure de tétrabutylammonium, le chlorure de triéthylbenzylammonium, ou les éthers couronne. Les températures les plus adéquates varient entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre l heure et 24 heures La déprotection du groupe alcool s'effectue selon des méthodes bien connues dans la littérature par exemple hydrogénation catalytique, ou hydrolyse acide ou basique entre autre. On. effectue la transformation de la fonction alcool en un atome d'halogène ou un groupe partant, choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy, moyennant des méthodes dejà connues dans la littérature, par exemple le traitement avec le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de mésyle ou de tosyle entre d'autres et ont obtient ainsi un composé de formule générale VII dans laquelle Het, Rl, R2, R3 et X ont les significations mentionnées pricédemment. Par réaction d'un composé de formule générale VII avec la N-méthyl-2- (3,4-diméthoxyphényl)éthylamine on obtient les composés de formule générale L La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, un alcool, un hydrocarbure aromatique ou non, un éther, tel que le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou un mélange de ces solvants. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine ou bien un mélange de ces bases. Les températures les plus adéquates varient entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre l heure et 24 heures. METHODE C Par réaction d'un composé basique de formule générale I avec un acide minéral ou organique non toxique dans le sein d'un solvant appropié comme par exemple un alcool, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'un quelconque des propanols ou des butanols, un ester tel que l'acétate d'éthyle ou un nitrile tel que l'acétonitrile; et après les techniques habituelles de précipitation, cristallisation, etc. on obtient le sel correspondant. L'acide minéral est choisi, entre autres, parmi l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique; et l'acide organique choisi parmi les mono, di ou tricarboxyliques, par exemple les acides: acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumariquc, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoique, phénylacétique, cinnamique, salicylique et des acides aikyl ou aryl sulfoniques. Les composés de formule générale m peuvent être préparés suivant les méthodes décrites dans la littérature chimique [A. Colombo, J. Parés et J. Frigola, EP 2893801. Les composés de formule générale IV peuvent être préparés par alkylation de la N-méthylhomovératrilamine [R.A.W. Johnstone, D.W. Payling et C. Thomas, J. Chem. Soc. C. 1969, 2223 et H. Ramuz, Helv. Chem. Acta 1975,58,2050]. Dans les exemples suivants, on indique la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention. Méthode A: Exemple 3. Prparafion de 2- i 1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl] éthyl)-N-méthyl-3-aminopropoxy]éthyl}-1-méthyl-1H-imidazole. Dans un erlenmeyer de 250 mI, avec réfrigérant et forte agitation, on mélange 3,54 g (15 mmoles) de 2-{[1-(4-chlorophényl)-1-hydroxy]éthyl}-1-méthyl- lH-imidazole, 60 ml de toluène, 60 ml de NaOH 50%, et 50 mg de bromure de tétrabutylammonium. On chauffe à reflux et on additionne lents ent 6,9 g (22,5 mmoles) de chlorhydrate de N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-N-méthyl-3-chloropropylamine. On chauffe pendant 18 heures, et on laisse refroidir. On décante, on lave plusieurs fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide.On obtient ainsi 7,07 g (73%) de 2-{1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3-amino propoxy]éthyl}-1-méthyl-1H-imidazole. Les composés identifiés par les exemples 1 à 5 sont obtenus par la même méthode de préparation décrite dans l'exemple 3. Les données pour l'identification des produits 1 à 5 se présentent dans le tableau I Méthode C: Exemple 7 Préparation du citrate de 2-{1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxy- phényl]éthyl)-N-méthyl-3-aminopropoxy]éthyl}-1-méthyl-1H-imidazole. On dissout 4,7 g de 2-( 1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl] éthyl)-N-méthyl-3-aminopropoxyléthyl)-1-méthyl-lH-imidazole, (exemple 3), dans 50 ml d'alcool éthylique et on ajoute une solution de 2,1 g d'acide citrique monohydrate dans 20 ml d'éthanol. On agite pendant 1 heure, on ajoute de i' éther ethylique jusqu'à ébullition et on laisse cristalliser à la température ambiantes On obtient 6,3 g de citrate de 2-[1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3- aminopropoxy] éthyl)-1-méthyl.IH-imidazole avec un point de fusion 110-115 C. Le composé identifié par l'exemple 6 est obtenu par la même méthode de préparation décrite dans l'exemple 7. Les données pour l'identification des produits 6 et 7 se présentent dans le tableaux TABLEAU I Exemple R1 R2 R3 Het Sel P.F. IR cm-1 RMN H-RMN(100 MNz),#,J=Hz Solvant 2935, 1959, 7,28(m, 4H); 6,94(m, 1H); 1 Cl H H # - Huile 1515, 1495, CDCl3 6,80(m, 1H); 6,73(m, 3H); 5,64 1460, 1285 (s, 1H); 3,85(s, 3H); 3,83 1235, 1140, (s, 3H); 3,55(m, 2H); 3,42 1085, 1025, (m, 3H); 2,70-2,46 (a.c. 6H); 750 (film) 2,29(s, 3H); 1,79(m, 2H) 2935, 1595, 7,35(a.c. 5H); 7,17(s, 1H); 1515, 1495, 6,80(a.c. 3H); 5,32(s, 1H); 2 Cl H H # - Huile 1460, 1265, CDCl3 3,88(a.c. 9H); 3,50(t,J=6,2 1235, 1140, Hz,2H); 2,85-2,45(a.c. 6H); 1085, 1030, 2,33(s, 3H); 1,82(m, 2H) 750 (film) 2935, 1595, 7,21(m, 4H); 6,98(m, 1H); 6,81 1515, 1490 (m, 1H); 6,75(m, 3H); 3,85 1460, 1265, (s, 3H); 3,83(s, 3H); 3,61 3 Cl H CH3 # - Huile 1235, 1145, CDCl3 (m, 1H); 3,21(s, 3H); 3,02 1090, 1030, (m, 1H); 2,77-2,43(a.c. 6H) 830, 735 2,30(s, 3H); 1,89(s, 3H); (film) 1,80(m, 2H) 2930, 1595, 7,24(a.c. 5H); 6,67(m, 3H); 1515, 1495, 5,92(m, 1H); 5,34(s, 1H); 3,76 1465, 1265, (s, 3H); 3,74(s, 3H); 3,67 4 Cl H H # - Huile 1235, 1140, CDCl3 (s, 3H); 3,42(t,J=6, 2Hz, 2H); 1085, 1025, 2,65-2,33(a.c. 6H); 2,21 800, 780, (s, 3H); 1,74(m, 2H) 765 (film) TABLEAU I (Suite) Exemple R1 R2 R3 Het Sel P.F. IR cm-1 RMN H-RMN(100 MNz),#,J=Hz Solvant 7,43(d, J=1,8Hz, 1H); 7,21 2935, 1595, (m, 4H); 6,75(a.c. 3H); 6,36 1515, 1490, (d, J=1,8Hz, 1H); 3,86(s, 3H); 1465, 1265, 3,84(s, 3H); 3,44(a.c. 4H); 5 Cl H CH3 # - Huile 1235, 1090, CDCl3 3,03(m, 1H); 2,80-2,41 1030, 830, (a.c. 6H); 2,30(s, 3H); 1,75 780 (film) (a.c. 5H) 3420, 2940, 7,50-7,21(a.c. 5H); 1720, 1594, 6,95-6,75(a.c. 4H); 5,76 6 Cl H H # Citrate 101-105 C 1518, 1264, CMSO (s, 1H); 3,72(s, 6H); 3,48 1238, 1090 (s, 3H); 3,48-3,32(a.c. 2H); (KBr) 3,13(m, 4H); 2,95(m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,58(s, 4H); 1,94(m, 2H 3420, 2940, 7,45-7,05(a.c. 5H[#=7,40 1720, 1594, et #=7,15 sistème AB 1518, 1264, J=9,4Hz]) 6,86(a.c. 4H); 7 Cl H CH3 # Citrate 110-115 C 1238, 1093 DMSO 3,75(s, 3H); 3,72(s, 3H); (Kbr) 3,50(m, 2H); 3,18(s, 3H); 3,20-2,80(a.c. 6H); 2,73(s, 3H); 2,59(s, 4H); 1,94(m, 2H); 1,79(s, 3H) ACTIVITE ANXIOLYTIQUE ET/OU TRANQUILISANTE On utilise le test de la boîte claire/boîte obscure, décrit par B. Costall et al. (Pharmac. Biochem Behaviour., 1989, 34: 769-778). On place la souris dans la zone claire d'une boîte visée en deux compartiments,l'un très illuminé, boîte claire, et l'autre peu illuminé, boîte obscure. 1) On compte le nombre de fois que la souris se dresse sur les pattes arrières dans chaque compartiment pendant 5 minutes (voir colonne 1 du tableau II). 2) L'activité dans chaque compartiment est donnée par le comptage du nombre de croisements par les carreaux qui constituent les divisions de chaque compartiment (voir colonne 2 du tableau II). 3) On mesure le temps passé dans la boîte obscure pendant les 5 minutes du comptage (voir colonne 3 du tableau 11). 4) On détermine la latence initiale, c'est-à.dire le temps passé depuis que l'on place l'animal dans la boîte claire, au début de l'essai, jusqu'à son entrée dans la boîte obscure (voir colonne 4 du tableau II). On détermine le comportement anxiolytique ou anxiogénique des souris au cours d différentes périodes du traitement, en le comparant toujours avec celui d'un groupe d'animaux de contrôle n'ayant subi aucun traitement Dans le Tableau ll on résume les résultats obtenus pour quelques produits. Compte-tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques, des dérivés d'aryl-hétéroaryl- {N-12-(3,4dimthoxyphényl)4thyll-N-méthyl-3-aminopropoxy) - méthane, selon l'invention, peuvent être utilisés de façon satisfaisante en thérapeutique humaine et animale, en particulier dans le traitement des troubles du système nerveux centra, et plus particulièrement pour le traitement de l'anxiété ou comme tranquillisants. En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction de la gravis de la maladie. Elle sera généralement comprise entre environ 5 et environ 1OG mg/jour. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme de comprimés, de solutions ou suspensions, ou bien de gélules. TABLEAU II POTENTIEL ANXIOLsTIQUE DU PRODUIT EXEMPLE 3, DETERMINE DANS LE TEST BOITE CLAIRE-OBSCURE CHEZ LA SOURIS Redressements Activité Temps en Lat. Traitement en 5 min. en 5 min. boite C-O C O C O obscure Contrôle 20 110 21 122 62 9 Ex. 3 (1 mg/kg,po) 95 13 115 20 22 25 * * * * * * * : p INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE On utilisé le test de la boîte claire/boîte obscure, décrit par B. Costal et al. (J. Phar. Pharmacol., 1988, 40: 494-500). On place la souris dans la une claire d'une boîte divisée en deux compartiments, 1 Z un très illumine, boite claire et l'autre peu illuminé, boîte obscure. 1) On compte le nombre de fois que la souris se dresse sur les pattes arrières dans chaque compartiment pendant 5 minutes (voir colonne 1 du tableau m). 2) L'activité dans chaque compartiment est donnée par le comptage du nombre de croisements par les carreaux qui constituent les divisions de chaque compartiment (voir colonne 2 du tableau ici). 3) On mesure le temps passé dans la boîte obscure pendant les'5 minutes du comptage (voir colonne 3 du tableau III). 4) On détermine la latence initiale, c'est-à-dire le temps passé depuis que l'on place l'animal dans la boîte claire, au début de l'essai, jusqu'à son entrée dans la boîte obscure (voir colonne 4 du tableau III). On détermine le comportement anxiolitique ou anxiogénique des souris au cours des différentes périodes du traitement, en le comparant toujours avec celui d'un groupe d'animaux de contrôle n'ayant subi aucun traitement. Traitements et schéma exPérimental 1) Dépendance d'un traitement déterminé (Diazépam, cocaïne, alcool ou nicotine) moyennant l'administration cotidienne pendant une période de 7 ou de 14 jours. Ce traitementprovoqueuneréponse anxiolytique (l'activite et le temps de présence dans la boîte claire augmentent) Dosages: Diazépam: 10 mgtkg i.p., 2 fois par jour pendant 7 jours. Cocâîne: 1 mg/kg i.p., pendant 14 jours. Alcool administre au 8% poids(volume dans l'eau de boisson pendant 14 jours. Nicotine: 0.1 mglkg i.p., 2 fois par jour pendant 7 jours. 2) Arrêt du traitement, ce qui en 24 heures provoque un syndrome d'abstinence, qui se manifeste comme une réponse anxiogénique (augmente l'activité et la présence dans la boîte obscure). 3) D'autres groupes différents reçoivent en plus du Diazépam, cocaïne, alcool ou nicotine, un traitement concomitant avec des produits objets de la présente invention, et à titre de comparaison avec la Buspirone ou l'Ipsapirone. On retire également à ces groupes Ie traitement au Diazépam, cocaïne, alcool ou nicotine et on observe aussi la réponse au bout de 24 heures. Le produit décrit et les doses testées ont été: 2-{ 1-(hlorophénylJ -1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl-N-méthyl-3-aminopropoxy]éthyl]-1-méthyl-1H imidazole. (Exemple 3): 1 mg/kg i.p. 2 fois parjour. Les résultats observés ont été consignés dans les tableaux ci-après (III). Les réponses obtenues avec le produit objet de la présente invention ont été les suivantes: Le dérivé de l'exemple 3 inhibe le syndrome d'abstinence, qui se manifeste comme une réponse anxiogénique, induit par le diazépam, la cocagne, l'alcool et la nicotine, et de plus il maintient une réponse anxiolytique significative lorsqu'on arrête l'administration du diazépam, de la cocaïne, de l'alcool ou de la nicotine La buspirone maintient le syndrome d'abstinence, qui se manifeste par une réponse anxiogénique, induit par Ie diazépam et la cocaïne. Cependant, lorsqu'on arrête le traitement avec l'alcool et la nicotine, il ne subsiste plus de syndrome d'abstinence, i.e. d'anxiogénèse.La buspirone inhibe uniquement de façon significative quelques paramètres de réponse anxiogénique après l'arrêt du traitement avec l'alcooL L'ipsapirone maintient le syndrome d'abstinence, qui se manifeste par une réponse anxiogénique induite par le diazépam, la cocaïne et la nicotine. L'ipsapirone inhibe le syndrome d'abstinence, qui se manifeste sous la forme d'une réponse anxiogénique, induite par l'alcooL TABLEAU III EFFET D'UN TRAITEMENT DE COCAINE A LONG TERME ET ARRET, INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE AVEC LE PRODUIT CORRESPONDANT A L'EXEMPLE 3. Redresements Activité Temps en Lat. Traitement en 5 min. en 5 min. boite C-O C O C O Obscure Contrôle 20 70 30 70 65 12 Coca.+ arrêt 24 h. 10 109 15 110 75 4 + + + + + + Coca.+ arrêt 24 h. 70 35 70 40 35 26 + Ex. 3 O O O O O O * * * * * * * : p C - O : Claire - obscure TABLEAU III (Suite) EFFET D'UN TRAITEMENT DE DIAZEPAM A LONG TERME ET ARRET, INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE AVEC LE PRODUIT CORRESPONDANT A L'EXEMPLE 3. Redressements Activité Temps en Lat. Traitement en 5 min. en 5 min. boite C-O C O C O obscure contrôle 22 60 30 72 58 10 Diaz.+ arrêt 24 h. 10 106 12 122 82 2.5 + + + + + Diaz.+ arrêt 24 h. 50 50 50 50 36 17 + Ex. 3 O O O O O O * * * * * * Diaz.+ arrêt 24 h. 9 88 12 100 72 2 | + + Buspirone + + + + + + Diaz.+ arrêt 24 h. 15 82 17 88 90 8 + + Ipsapirone + + + + + + * : p C - O : Claire - obscure TABLEAU III (Suite) EFFET D'UN TRAITEMENT DE ALCOOL A LONG TERME ET ARRET INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE AVEC LE PRODUIT CORRESPONDANT A L'EXEMPLE 3. Redressements Activité Temps en Lat. Traitement en 5 min. en 5 min. boite C-O C O C O obscure Contrôle 22 64 22 60 60 11 Alccol+arrêt 24 h. 5 102 6 117 78 3 + + + + + Alcool+arrêt 24 h. 80 10 90 13 45 22 + Ex. 3 O O O O O O * * * * * * Alcool+arrêt 24 h. 18 80 15 75 62 7 + Buspirone o o o Alcool+arrêt 24 h. 21 75 36 80 35 10 + Ipsapirone + + + + + + * . p C - O : Claire - obscure TABLEAU III (Suite) EFFET D'UN TRAITEMENT DE NICOTINE A LONG TERME ET ARRET, 'INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE AVEC LE PRODUIT CORRESPONDANT A L'EXEMPLE 3. Redressements Activité Temps en Lat. Traitement en 5 min. en 5 min. boite C-O C O C O obscure Contrôle 22 63 28 68 58 14 Nic. + arrêt 24 h. 10 90 12 95 75 3 + + + + + + Nic. + arrêt 24 h. 80 200 92 30 20 27 + Ex. 3 O O O O O O * * * * * * Nic. + arrêt 24 h. 12 80 20 85 65 8 + Buspirone Nic. + arrêt 24 h. 9 84 18 98 70 3 + Ipsapirone O O O O O O * : p ( 0.001 (anxiolyse) + : p O : p C - O : Claire - obscure Les dérivés de formule générale I selon l'invention sont donc utiles comme substances actives de médicaments destinés au traitement de troubles associés au syndrome d'abstinence qui se manifeste en particulier sous la forme d'une réponse anxiogénique, induit par la suppression brusque d'un traitement prolongé avec des benzodiazépines telles que le diazépam, la cocaïne l'alcool et/ou la nicotine En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction de la gravité du syndrome.Elle sera généralement comprise entre environ 5 et environ 100 mg/jour. ACTINITE SUR L'AMELIORATION DE LA COGNITION On démontre pour l'exemple 3 l'activité sur l'amélioration de la cognition: On étudie l'influence de ce produit sur le processus d'accoutumance des souris agés dans le test de la boîte claire/obscure décrit par J.M. Barnes et cols. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1990, 35. 955-962). On étudie d'un côté l'effet sur l'apprentissage Aa vitesse d'accoutumance) et d'un autre côté la capacité de blocage des effets contraires produits par la scopolamine. On place la souris agée dans la zone claire d'une boîte divisée en deux compartiments, l'-un très illuminé, boîte claire, et l'autre peu illuminé, boîte obscure. 1) On compte le nombre de fois que la souris se dresse sur les pattes arrières dans chaque compartiment pendant 5 minutes. (voir colonne 1 du tableau ci-après) 2) L'activité dans chaque compartiment est donnée par le comptage du nombre de croisements par les carreaux qui constituent les divisions de chaque compartnent. (voir colonne 2 du tableau ci-après) 3) On mesure le temps passé dans la boîte obscure pendant les S minutes du comptage. (voir colonne 3 du tableau ci-après) 4) On détermine la latence initiale, c'est-à-dire le temps passé depuis que l'on place l'animal dans la boîte claire, au début de l'essai, jusqu'à son entrée dans la boîte obscure. (voir colonne 4 du tableau ci-après On administre aux animaux contrôle deux traitements de véhicule par jour. On administre aux animaux traités avec le composé 3 une dose par jour de 1 nglkg, po. de ce produit. La même opération est répétée journellement pendant S jours. Les animaux apprennent à rester plus de temps dans la boîte obscure et à s'y rende plus rapidement. Au sixième jour on administre de la scopolamine (2 x 0,25 mglkg, ip > . Avec ce traitement les animaux du groupe controlc "oublient" le comportement appris consistant à rester plus de temps dans la boîte obscure. Au septième jour ils recupèrent l'habitude apprise. Le traitement avec un produit qui améliore la cognition fait que: 1) Le comportement appris est amélioré, l'apprentissage est fait plus rapidement et le temps de résidence dans la boîte obscure augmente. 2) La réversion de l'apprentissage produite par la scopolamine est totallement bloquée. Les données obtenues sont résumées dans le tableau IV. Elles démontrent que le composé 3 a une activité d'amèlioration de la cognition, étant donné que ce composé amèliore le processus de l'apprentissage et bloque les effets de la scopolamine. Le piracétam essayé sous les mêmes conditions n'a aucune activité. TABLEAU IV INFLUENCE DE L'EXEMPLE (1 NG/KG, PO, PAR JOUR) SUR LE PROCES D'ACCOUTUMANCE CHEZ LA SOURIS AGEE DETERMINE PAR LE TEST DE LA BOITE CLAIRE/OBSCURE. JOUR DE REDRESSEMENTS EN 5 MIN. ACTIVITE EN 5 MIN TEMPS EN BOITE LATENCE TRAITEMENT TEMOIN EXEMPLE 3 TEMOIN EXEMPLE 3 TEMOIN EXEMPLE 3 TEMOIN EXEMPLE 3 C - O C - O C - O C - O O O C - O C - O 1 40 55 50 60 42 65 50 62 55 55 12 18 2 42 60 15 107 45 68 20 130 55 25 11 2 * * * * * * 3 35 65 20 95 38 68 20 120 55 25 13 3 * * * * * * 4 40 70 20 95 40 60 15 83 55 30 13 2 * * * * * * 5 35 65 10 95 40 65 15 110 55 25 15 1 * * * * * * 6 (*) 50 60 15 95 50 60 20 100 51 30 25 1 * * * * * + * O 7 49 60 15 95 48 60 20 100 55 25 12 1 * * * * * * * (*) 2 traitements préalables avec de la scopolamine (0.25 mg/kg, ip) * p EFFET NEUROCTTOPROTECTEUR On a publié que certains médicaments prolongent la survivance des souris exposées à l'hypoxie. Quelques chercheurs ont conclu que ces produits possèdent une activité spécifique pour protéger le cerveau d'un manque d'oxygène (G.A. King, Arch. Int Pharmacodyn, 1987,286:282-298). Les produits s'administrent par voie i.p. ches les souris. Après 30 minutes les souris sont soumises à une atmosphère d'azote pendant une minute. On détermine la survivance des différents groupes. Dans le tableau V on résume les résultats obtenus avec l'exemple 3. On démontre son effet neurocitoprotecteur qui est supérieur à celui de la vincamine. TABLEAU V EFFET NEUROCITOPROTECTEUR: PROTECTION FACE A LA MORTALITE PRODUITE PAR ANOXIE (ATMOSPHERE DE N2) CHEZ LES SOURIS PENDANT UNE MINUTE. Exemple Doses Total % (mg/kg, i.p.) Survivants Survivance Contrôle - 12/170 7% Vincamine 40 10/10 100% 20 5/10 50% 10 2/10 20% Ex. 3 40 5/5 100% 20 5/5 100% 10 10/10 100% 5 5/5 100% 2.5 9/10 90% 1.25 0/5 0% ACTIVE ANTAGONISTE DU CALCIUM On utilise le test de la survivance à la mortalité induite par Cl2Ba chez des rats conscients (A.J. Farré et al., Gen Pharmac. 1991,22(1): 177-181). Le chlorure de barium induit des arrithmies in vivo qui sont séléctivement antagonisées par les antagonistes du calcium mais non pas par les antiarrithmiques avec d'autres mécanismes d'action (classes I, II, III). Les substances problème sont administrées par voie i.p. chez les rats. Une heure après on injecte le Cl2Ba (40 mglkg, i.v.). On détermine la survivance 10 minutes après l'administration du Cl2Ba Dans le tableau VI on résume les résultats obtenus avec quelques uns des exemples En considérant leur activité dans ce test, il est évident que les produits objet de ce brevet possèdent une activité antagoniste du calcium, légèrement inférieure à celle du vérapamil et similaire au diltiazem. TABLEAU VI EFECTIVITE DES ANTAGONISTAS DE CA++ EN AUGMENTANT LA SURVIVANVE DES RATS QUI REÇOIVENT UNE DL-100 DE BaCl2 (40 MG/KG, I.V.) Exemple DE-50 (mg/kg, i.p.) Ex. 1 8.2 Ex. 3 6.3 Ex. 5 8.8 Vérapamil 2.6 Diltiazem 6.4 On indiquera ci après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé Composé 7 5 mg Lactose 60 mg Cellulose microcnstalline 25 mg Povidone K 90 5 mg Amidon prégélatinisé 3 mg Dioxyde de silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium t mg Poids compnmé 100 mg Composé 7 10 mg Glycéride polyoxyéthylenée 135 mg Béhénate de glycérine 5 mg excipient: gélatine molle q.s. 150 mg REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés hétérocycliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical alcoxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène, un alksle inférieur de C1 à C4, un cycloalkyle ou un radical alkényle inférieur, et Het représente un azote de formule générale II: dans laquelle Zl représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z1:C-R4 Z2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z2: C-R5 Z3 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par?3: C-R6 Z4 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z4: C-R7 et R4, R5, R6 et R7, identiques ou différents, pouvant également former une partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d'hydrogène. un halogène, un radical allyle inférieur, un radical aryle ou aryle substitu 2.Les composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, séléctionnés parmi le groupe suivant: 1.- 2-{[4-chlorophényl]-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3 aminopropoxy]méthyl}-1-méthyl-1H-imidazole. 2.- 4-{[4-chlorophényl]-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3 aminopropoxy]méthyl}-1-méthyl-1H-pirazole. 3.- 2-{1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3 aminopropoxy]éthyl}-1-méthyl-1H-imidazole. 4.- 5-{[4-chlorophényl]-[N-(2-(3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3-amino propoxy]méthyl}-1-méthyl-1H-pirazole. 5.- 5-( 1-[4-chlorophényl]- 1 -tN-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3- aminopropxy]éthyl}-1-méthyl-1H-pirazole. 6 citrate de 2-{[4-chlorophényl]-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3- aminopropoxy]méthyl)-1-méthyl-1H-imidazole. 7.- citrate de 2-[1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl -3-aminopropoxy]éthyl}-1-méthyl-1H-imidazole. 3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications I et 2, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes: 3.1. Par réaction d'un composé de formule générale m dans laquelle Het, Rl, R2 et R3 ont les significations mentionnées précédemment, avec un compose de formule générale IV. dans laquelle X représente un atome d'halogène, ou un groupe partant choisi parmi le tosyloxy ou le mésiloxy. 3.2. Par réaction d'un composé de formule générale VII dans laquelle Het. R1, R2, R3 et X ont les significations mentionnées précédemment, avec l'hydrochlorure de N-méthyl-2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylamine. 4. Utilisation des dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement acceptables selon les revendications 1 et 2, pour la fabrication de médicaments avec une activité thérapeutique comme anxiolytiques, tranquillisants, antagonistes du calcium, neurocitoprotecteurs, ainsi qu'avec une activité dans l'inhibition du syndrome d'abstinence et dans les troubles associés à la cognition, tels que la démence sénile, les disfonctions de la mémoire, la détérioration de la conscience, etc. 5. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérive de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendicatio: ns t a 4.