Brevet FR2683525A1 — publié le 19930514

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de la lactone de l'acide l R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-l-carboxylique et des intermédiaires. 5 L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I): HO O > (I) H H caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (II): H 3 C CH H:O O H ( II) O R de configuration l R,cis, par un hypohalogénite alcalin, alcalino- terreux ou de magnésium, pour obtenir le composé de formule (III):25 OH H 3 C CH 3 (R, CO COOH ' ' (III) R de configuration l R,cis, pouvant également exister sous la forme cyclisée lactonique (III'): (III') l'une ou l'autre forme se présentant en tant que mélange de diastéréoisomères et sous forme de sel alcalin, alcalino- terreux ou de magnésium, à partir duquel l'on isole, le cas échéant, l'acide, puis le cas échéant, les diastéréoisomères, puis traite le composé de formule (III) ou (III') sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères ou de diastéréoi- somères séparés, ou son sel, par un agent oxydant, pour obtenir le composé de formule (I). L'hypohalogénite alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium peut être un hypochlorite, un hypobromite ou un hypoiodite de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium, et de préférence, l'hypochlorite de sodium. Dans des conditions préférées de mise en oeuvre du pro- cédé de l'invention, on utilise 4 équivalents au moins d'hypo- halogénite alcalin ou alcalino-terreux et notamment d'hypo- chlorite de sodium et l'on opère à une température pouvant aller de 10 à + 20 'C et, plus particulièrement, de 5 à + 50 C, en phase aqueuse. En outre, il peut être avantageux d'opérer en présence d'un agent basique, lequel peut notamment être choisi dans le groupe constitué par les hydroxydes alcalins et alcalino- terreux et, plus particulièrement, les hydroxydes de sodium, de potassium et de calcium. La séparation éventuelle des diastéréoisomères de formule (III) ou (III') peut être effectuée par des moyens classiques, notamment la chromatographie ou la cristallisation Des exemples sont décrits ci-après dans la partie expérimentale. L'isolement de l'acide de formule (III) ou (III') peut être effectué par acidification du milieu réactionnel, de préférence après neutralisation du pouvoir oxydant par un agent réducteur, par exemple le thiosulfate de sodium, puis extraction par des moyens classiques L'isolement du sel est possible en amenant à sec le milieu réactionnel de préférence après neutralisation du pouvoir oxydant.35 L'agent oxydant avec lequel l'on traite le composé de formule (III) ou (III') peut notamment être choisi dans le groupe constitué par les acides hypohalogéneux, les hypohalo- génites alcalins, alcalino-terreux et de magnésium, le perman- ganate de potassium, l'anhydride chromique, l'acide périodique et les bismuthates alcalins Il peut encore être, par exemple le dioxyde de manganèse ou un perborate Un acide hypohalo- géneux et notamment l'acide hypochloreux est plus particuliè- 5 rement préféré. Dans des conditions préférées de mise en oeuvre du pro- cédé, l'acide hypohalogéneux utilisé comme oxydant est obtenu in situ à partir d'un hypohalogénite alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium placé en milieu acide L'acide hypochloreux10 est ainsi obtenu in situ à partir d'hypochlorite de sodium. L'acide utilisé pour libérer l'acide hypochloreux est de préférence choisi dans le groupe constitué par les acides alcanoïques inférieurs, tels que l'acide acétique ou propio- nique, ainsi que des solutions de phosphates, borates et15 acétates, de p H approprié. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on opère sans isoler intermédiairement le composé de formule (III) ou (III'). Dans ce cas, les conditions opératoires et notamment l'agent oxydant utilisé peuvent être les mêmes que celles qui ont été définies plus haut Toutefois, l'utilisation d'un acide hypohalogéneux ou d'un hypohalogénite alcalin ou alcali- no-terreux est particulièrement préférée On opère alors25 avantageusement en utilisant au départ une quantité supérieure à 4 équivalents d'hypohalogénite, notamment d'hypochlorite de sodium. Il résulte de ce qui précède que le procédé consistant à mettre le produit de formule (II) en présence du seul hypo- halogénite, agissant donc également comme agent oxydant, entre dans le cadre de l'invention Un tel procédé est illustré dans la partie expérimentale. Le composé de formule (II) utilisé au départ du procédé de l'invention est connu par exemple par la publication Agr. Biol Chem Vol 29 Ne 8 p 784 ( 1965). On peut préciser à titre purement indicatif et non limi- tatif de l'invention que l'action de l'hypohalogénite en milieu aqueux, sur le composé de formule (II) entraîne la formation in situ de composés mono et polyhalogénés sur la chaîne en position 3, ceux-ci constituant des intermédiaires dans la formation du composé de formule (III) ou (III') Ces composés intermédiaires constituent l'un des objets d'une 5 demande de brevet déposée le même jour que la présente demande par la demanderesse et également intitulée: "Nouveau procédé de préparation de la lactone de l'acide l R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-l- carboxylique et intermédiaires". L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les composés de formule (III) et (III') tels que définis précédem- ment, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et de magnésium, sous forme de mélanges de diastéréoisomères ou de15 diastéréoisomères séparés. Le composé de formule (I) est décrit dans le brevet français 1580474 I 1 s'agit d'un important intermédiaire dans la synthèse d'esters bien connus possédant notamment une activité insecticide, ainsi qu'il ressort du brevet français20 2 396 006. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Exemple 1: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cvcloprovane-l-carboxvlique ou ( 1 S-(lalpha,2 béta, 5 alpha))-6,6-diméthyl-4-oxo-3-oxabicyclo l 3 1 0 l hexan-2-ol. Stade A: Acide l R,cis 2,2-diméthyl 3-(hvdroxy carboxy méthyll cvclopropane-1-carboxylicue. A une solution de 1 g d'acide l R,cis 2,2-diméthyl 3-( 2- oxo propyl) cyclopropane-1-carboxylique dans 10 cm 3 d'eau est ajoutée 13,2 cm 3 d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium à 470 chlorométriques On maintient sous agitation à température ambiante pendant 2 heures, puis rajoute 2,2 cm 3 de la solution d'hypochlorite de sodium et poursuit l'agitation pendant 30 minutes On détruit le pouvoir oxydant du milieu35 par addition d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis l'acidifie à p H 2,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré et le sature par du sulfate d'ammonium On extrait au chlorure de méthylène et à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique et l'amène à sec On obtient 0,6 g d'acide attendu que l'on peut recristalliser dans l'éther isopropylique. Stade B: Lactone de l'acide l R,cis 2, 2-diméthyl 3-formyl cyclopropane-l-carboxylique. On mélange 4 g d'acide obtenu comme décrit au stade A, 54 cm 3 d'eau, 26 cm 3 d'acide acétique et 40 cm 3 de chlorure de méthylène On introduit sous agitation en 30 minutes environ, à température ambiante, 16 cm 3 d'une solution aqueuse d'hypo- chlorite de sodium à 48 chlorométriques On poursuit l'agita- tion pendant 1 heure, puis détruit le pouvoir oxydant du milieu par addition d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium On acidifie à p H 2,5 par addition d'acide chlorhy- drique concentré et sature par addition de sulfate d'ammonium.15 On extrait au chlorure de méthylène et obtient après séchage et évaporation du solvant 2,68 g de lactone brute attendue On empâte 2 g de produit dans un mélange eau-toluène, essore et sèche On obtient 1,6 g de produit attendu F= 113 C. alpha D O = 110,5 (c=l % DMF).20 Exemple 2: Lactone de l'acide 1 R,cis 2, 2-diméthyl 3- formvl cyclo Dropane-1-carboxylicue ou (l S-(lal Dha,2 béta, al Dha))-6,6-diméthyl-4-oxo-3-oxabicyclo l 3 1 0 l hexan-2-ol. On mélange à température ambiante 20 mg d'acide obtenu au stade A de l'exemple 1 et 1 cm 3 d'eau, puis ajoute 15 mg de permanganate de potassium et maintient sous agitation à tempé- rature ambiante pendant 20 heures On traite l'essai comme au stade B de l'exemple 1, acidification exceptée et obtient le produit attendu avec un rendement de 50 % environ. Exemple 3: Lactone de l'acide l R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-1-carboxylique ou (l S-(lalpha,2 béta, alpha))-6,6diméthyl-4-oxo-3-oxabicvclo l 3 1 0 l hexan-2-ol. On mélange à température ambiante 20 mg d'acide obtenu au stade A de l'exemple 1 et 1 cm 3 d'eau, puis ajoute du mélange sulfochromique en léger excès On maintient sous agitation à35 température ambiante pendant 20 heures On traite l'essai comme au stade B de l'exemple 1, acidification exceptée et obtient le produit attendu avec un rendement de 50 % environ. Exem Dle 4: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-1-carboxvlique ou (óS-(lalpha,2 béta, Salpha))-6,6diméthyl-4-oxo-3-oxabicvclo l 3 1 0 l hexan-2-ol. On mélange à température ambiante 20 mg d'acide obtenu au stade A de l'exemple 1 et 1 cm 3 d'eau, puis ajoute 20 mg d'acide périodique et maintient sous agitation à température ambiante pendant 20 heures On traite l'essai comme au stade B de l'exemple 1, acidification exceptée et obtient le produit attendu avec un rendement de 10 % environ. Exemple 5: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-1-carboxylique ou ( 1 S-(lalpha,2 béta, alpha))-6,6diméthyl-4-oxo-3-oxabicyclo l 3 1 0 l hexan-2-ol. On mélange à température ambiante 20 mg d'acide obtenu au stade A de l'exemple 1 et 1 cm 3 d'eau, puis ajoute un excès de perborate de sodium et maintient sous agitation à température15 ambiante pendant 20 heures On traite l'essai comme au stade B de l'exemple 1, acidification exceptée et obtient le produit attendu avec un rendement de 10 % environ. Exemple 6: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-1-carboxylicrue ou (l S-(lalpha,2 béta, 5 alpha))-6,6-diméthyl-4-oxo-3-oxabicyclo l 3 1 0 l hexan-2-ol. On mélange 20 mg d'acide obtenu au stade A de l'exemple 1 et 2 cm 3 de chlorure de méthylène On y ajoute 20 mg de dioxyde de manganèse préalablement activé par séchage ( 16 heures à 110 C) On porte au reflux sous agitation pendant 525 heures puis refroidit On évalue par chromatographie sur couche mince le rendement en produit attendu à environ 10 %. Exemple 7: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-l-carboxylique ou (l S-(lalpha,2 béta, alpha))-6,6diméthyl-4-oxo-3-oxabicyclo l 3 1 0 l hexan-2-ol. On mélange 100 mg d'acide obtenu au stade A de l'exemple 1 avec 2 cm 3 d'eau et 1 cm 3 d'acide acétique On y ajoute à température ambiante, 330 mg de bismuthate de sodium et main- tient sous agitation pendant 24 heures, après quoi l'on iden- tifie et dose par HPLC le produit attendu, dans le milieu35 réactionnel On obtient ainsi une quantité supérieure à 80 % de produit attendu. Exemple 8: Acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3-(hydroxy carboxy méthvl) cyclo Drovane-l-carboxyliaue. On mélange à 20 C, 2,2 g d'acide l R,cis 2,2-diméthyl 3- ( 2-oxo propyl) cyclopropane-l-carboxylique et 4 cm 3 d'eau puis ajoute à 0, + 50 C 11,7 cm 3 de soude 2 N puis une solution de 9,7 g d'hypochlorite de calcium titrant 65 %, dans 30 cm 3 d'eau On maintient sous agitation pendant 1 heure à 0, + 2 C et ajoute une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 20 % en quantité suffisante pour détruire le pouvoir oxydant du milieu On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H 1 à 2, 15 g de sulfate d'ammonium puis maintient10 sous agitation pendant 15 minutes, filtre et extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle On sèche et évapore le solvant. On obtient 2,5 g d'acide attendu sous la forme d'un produit semicristallisé, en mélange avec sa forme lactonique. Exemple 9: Acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3-(hydroxy carboxy méthyl) cyclopropane-l-carboxylique. On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, en utilisant 17,15 g d'hypochlorite de lithium au lieu de la solution d'hypochlorite de calcium On obtient 2,4 g de produit attendu semi-cristallisé, constitué par un mélange20 dudit produit avec sa forme lactonique. Exemple 10: Acide l R,cis 2,2-diméthyl 3-(hydroxy carboxy méthyl) cyclopropane-1-carboxylique. On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, en utilisant 61 g d'une solution aqueuse d'hypobromite de sodium 2,2 M au lieu de la solution d'hypochlorite de calcium. On obtient 3,76 g de produit attendu brut, sous forme d'une huile constitué par un mélange dudit produit avec sa forme lactonique. Exemple 11: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-l-carboxylique. On mélange 0,8 g d'acide obtenu comme décrit au stade A de l'exemple 1, 16 cm 3 d'eau et 4,2 cm 3 de soude 2 N On ajoute à température ambiante 2,4 cm 3 d'une solution aqueuse d'hypo- chlorite de sodium puis 2 gouttes d'acide acétique et main- tient sous agitation pendant 1 heure On ajoute ensuite une solution aqueuse de thiosulfate de sodium jusqu'à disparition du pouvoir oxydant, puis de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H 2,5 environ et enfin 10 g de sulfate d'ammonium On extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique et évapore à sec On cristallise le résidu dans du toluène et obtient 0,2 g de produit attendu F= 114,5 C alpha 20 = 101 (c=l % DMF). Exemple 12: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-1-carboxylique. On mélange 0,5 g d'acide l R,cis 2,2diméthyl 3-( 2-oxo propyl) cyclopropane-l-carboxylique, 6,5 cm 3 d'eau et 15,6 cm 3 d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium à 47 chloro-10 métrique environ On chauffe à 30 C pendant 2 heures, rajoute 7 cm 3 de la solution d'hypochlorite et poursuit l'agitation à C pendant 3 heures On refroidit à 5 C, ajoute du thiosul- fate de sodium jusqu'à disparition du pouvoir oxydant, acidi- fie à p H 1 par de l'acide chlorhydrique concentré et extrait15 au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et évapore à sec. On obtient 0,215 g de produit attendu brut, que l'on peut purifier par cristallisation dans le toluène. On obtient ainsi des cristaux identiques à ceux obtenus à l'exemple précédent. Exemple 13: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cvclopropane-1-carboxylicrue. On mélange à température ambiante 30 g d'acide l R,cis 2,2-diméthyl 3-( 2-oxo propyl) cyclopropane-l-carboxylique, 60 cm 3 d'eau et ajoute 119 cm 3 de soude 2 N On ajoute à la solu- tion obtenue, à 0, + 2 C, 433 cm 3 d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium à 51 chlorométrique On maintient sous agitation pendant 1 h 30 puis mélange avec une solution de 329 cm 3 d'acide acétique et 90 cm 3 d'eau et 30 cm 3 de30 dichloroéthane On agite à température ambiante puis traite par une solution de thiosulfate de sodium jusqu'à fin du pouvoir oxydant et amène à p H 3 par addition d'acide chlorhy- drique concentré On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche On obtient 27 g de produit attendu cristallisé35 brut que l'on peut purifier comme indiqué à l'exemple ll ou 12. Exemple 14: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-1-carboxylique. On opère comme indiqué à l'exemple 13, au départ de 3 g d'acide l R, cis 2,2-diméthyl 3-( 2-oxo propyl) cyclopropane-1- carboxylique, en utilisant 1,6 équivalents de soude 2 N et 6 équivalents d'hypochlorite de sodium On mélange la solution avec une solution de 30 cm 3 d'eau et 55 g de phosphate monoso- dique dihydraté et 30 cm 3 de dichloréthane On procède ensuite comme indiqué à l'exemple 13 et obtient le produit attendu avec un rendement de 64 %. Exemple 15: Isolement des diastéréoisomères de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3-(hvdroxvearboxyméthyl) c clopropane-1carboxylicrue et de la lactone correspondante ou acide ( 15- (lalpha, 2 béta, 5 alpha))-6,6-diméthyl-4-oxo-3-oxabicyclo l 3.1 0 l hexane-2-carboxylique. On utilise au départ un mélange de diastéréoisomères obtenu selon l'un ou l'autre des exemples correspondants ci- dessus, soit 30 g que l'on traite pendant 1 h à température ambiante par 2 équivalents de soude 2 N On amène ensuite à p H 1 et extrait à l'acétate d'éthyle On évapore à sec la phase organique et cristallise le résidu constitué d'un mé-20 lange d'acides, dans le chlorure de méthylène à O C On reprend les 13 g de produit ainsi obtenu dans 10 volumes d'acide chlorhydrique N et porte à 50 'C pendant 1 h On extrait le mélange de lactones ainsi obtenu à l'acétate d'éthyle, évapore à sec et cristallise le résidu dans 425 volumes d'éther éthylique à O C On obtient 1,8 g d'un des diastéréoisomères de la lactone F= 177 C. alpha 20 = -100 (c=l % DMF). Spectre RMN (CD C 13 250 M Hz) 1, 20 (s) et 1,26 (s): CH 3 gem; 2,09 (d,J= 6) et 2,38 (m): H 1 et H 3/cyclopropyles cis; 5,12 (d,J= 6): -CH-O. On reprend 1,2 g de cet énantiomère dans 10 volumes de soude 2 N et maintient sous agitation pendant 2 h à température ambiante On ramène ensuite à p H 1 par addition d'acide chlo- rhydrique pur, à O C, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à35 sec et cristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/chlorure de méthylène On obtient 0,8 g d'un des diastéréoisomères de l'acide F= 176 C. alpha 20 = + 9 (c=l % DMF). Spectre RMN (DMSO 250 M Hz) 1,13 (s) et 1,25 (s): CH 3 gem; 1,32 (m) et 1,51 (d,J= 8,5): H 3 et H 1 (cyclopropyles cis); 4,39 (d,J= 10,5): - CHOH; ,24 et 12,08: autres absorptions mobiles. On peut obtenir l'autre diastéréoisomère de l'acide, en cristallisant le mélange d'acides dans 10 volumes de chlorure de méthylène à O C et en recristallisant le produit obtenu dans un mélange acétate d'éthyle- chlorure de méthylène ( 5/15). F= 144 C alpha 20 = 82,3 (c=l % DMF).10 Spectre RMN (DMSO 250 M Hz) 1,09 (s) et 1,24 (s): CH 3 gem; 1,31 (m) et 1,45 (d,J= 8,5): H 3 et H 1/cyclopropyles cis; 4,29 (d,J= 10,5): CHOH(R ou S). La lactone correspondante peut être obtenue par chauffage de l'acide obtenu ci-dessus pendant 2 h à 50 C dans 10 volumes d'acide chlorhydrique N, puis, après refroidissement, par extraction à la méthyl éthyl cétone et évaporation à sec. F= 100 C alpha 20 = -63,7 (c=l % DMF). Spectre RMN (CDC 13 250 M Hz) 1,23 (s): CH 3 gem; 2,08 (d,J= 6) et 2,31 (d,J= 6): H 1 et H 3/cyclopropyles cis; 4,71 (s): -CHO R ou S; 8,36 (s): OH-. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation du composé de formule (I): HO f O O X Xo " 72 S-R ( I) caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (II): H 3 C CH 3 H 3 Cy COOH O R (II) de configuration 1 R,cis, par un hypohalogénite alcalin, alcalinoterreux, ou de magnésium pour obtenir le composé de formule (III): OH H 3 C CH 3 (RS COOH COOH C H R (III) de configuration l R,cis, pouvant également exister sous la forme cyclisée lactonique (III'): (III') l'une ou l'autre forme se présentant en tant que mélange de diastéréoisomères, et sous forme de sel alcalin, alcalino- terreux ou de magnésium, à partir duquel l'on isole, le cas échéant, l'acide, puis, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis traite le composé de formule (III) ou (III'), sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères ou de diastéréoi- 5 somères séparés, ou son sel, par un agent oxydant, pour obte- nir le composé de formule ( 1). 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hypohalogénite est un hypochlorite, hypobromite ou hypoiodite de sodium, potassium, lithium, calcium ou magnésium10 et notamment l'hypochlorite de sodium. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise 4 équivalents au moins d'hypohalogénite. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 5 et + 50 C, en phase aqueuse. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un agent basique. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent basique est choisi dans le groupe constitué par les hydroxydes alcalins et alcalino-terreux et notamment dans le groupe constitué par les hydroxydes de sodium, potassium et calcium. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est choisi dans le groupe constitué par les acides hypohalogéneux, les hypohalogénites alcalins, alcalino- terreux et de magnésium, le permanganate de potassium, l'acide chromique, l'acide périodique et les bismuthates alcalins et notamment un acide hypohalogéneux.30 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide hypohalogéneux est obtenu in situ à partir d'un hypo- halogénite alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium placé en milieu acide. 9) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'acide hypochloreux obtenu in situ à partir d'hypochlorite de sodium placé en milieu acide. ) Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que l'acide est choisi dans le groupe constitué par les acides alcanoïques inférieurs, notamment les acides acétiques et propionique, et des solutions de phosphates, borates et acéta- tes. 11) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère sans isoler intermédiairement le composé de formule (III) ou (III'). 12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent oxydant est tel que défini ou obtenu à l'une quel- conque des revendications 7 à 10.10 13) Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que l'on utilise au départ une quantité supérieure à 4 équiva- lents d'un hypohalogénite. 14) Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on utilise au départ une quantité supérieure à 4 équivalents d'hypochlorite de sodium. ) Les composés de formule (III) et (III') telles que défi- nies à la revendication 1, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou de magnésium sous forme de mélanges de diastéréoisomères ou de diastéréoisomères séparés.20