Brevet FR2681865A1 — publié le 19930402

NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZONAPHTYRIDINE-1 8 LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzolbl naphtyridine-1,8 de formule générale: (I) f 1 R R 4 R 3 R leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la demande de brevet EP 431 991 ont été décrits des dérivés de la benzonaphtyridine de structure: F /COOH -I R 4 R 2 R 1 R 3 dans laquelle R est H, hydroxy ou alcoyle, R est H, alcoyle, 1 2 fluoroalcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy ou alcoylamino, R 3 est phényle ou phénylalcoyle éventuellement substitué, et R 4 est H ou un atome de fluor Ces produits sont utiles comme agents antimicrobiens. Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou représente un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou représente un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-alcoyl N-alcanoyl amino ou aminoalcoylphénylamino, R 1 et R 2 identiques ou différents sont respectivement situés en position 2 et 3 et représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcènyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogénoalcoyle, ou bien R 1 et R 2 sont situés en position 2 et représentent des radicaux alcoyle, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoro- alcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle et alcanoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs stéréoisomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéres- sante. Les produits de formule générale (I) peuvent exister à l'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une azétidine de formule générale: R 21 \ R R 2/\ dans laquelle R, R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, sur une benzolb)naphtyridine-1,8 de formule générale F COOH R 4 R 3 dans laquelle R 3 est défini comme précédemment, Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome si R 4 est hydrogène, ou bien Hal et R 4 4 sont simultanément des atomes de fluor. L'action du dérivé de l'azétidine de formule générale (II) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 30 et 1500 C Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Il peut être également avantageux d'opérer en présence d'un accepteur d'acide comme par exemple une base organique azotée (triéthylamine notamment), un carbonate alcalin (carbonate de sodium par exemple) ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux. Il est entendu que, dans le cas o le symbole R 3 du produit de formule générale (III) est un atome d'hydrogène, ou lorsque R est un radical amino, alcoylamino éventuellement substitué, cycloalcoyl- amino, ou aminoalcoylphénylamino, il est préférable de protéger préa- lablement le produit de départ La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles. La protection peut être réalisée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley- Interscience Publication ( 1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press ( 1973). A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoroacétyle, éthoxycarbonyle, t butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle. Selon l'invention, les dérivés de benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale: F COO Alk Ri R 2 1 R R 4 R 3 R dans laquelle R 1, R 2 et R 4 sont définis comme précédemment, R est défini comme précédemment ou représente un radical amino protégé, R 3 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule. La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydro-alcoolique, à une température comprise entre 20 et 80 C Il est également possible d'opérer par hydrolyse acide Dans ces cas, on opère avantageusement dans un mélange acide acétique acide chlor- hydrique, dans l'acide sulfurique ou dans l'acide méthanesulfonique à une température comprise entre 20 et 40 C; il est également possible d'opérer dans un acide plus faible entre 20 et 100 C. Dans les cas ou l'on hydrolyse un ester de formule générale (IV) pour lequel R est un radical alcanoylamino ou N-alcoyl N-alcanoylamino ou pour lequel R est un radical amino protégé, il est entendu que selon les conditions employées on obtient soit l'acide pour lequel R est un radical alcanoylamino ou N-alcoyl N-alcanoylamino ou pour lequel R est un radical amino protégé, soit l'acide pour lequel l'hydrolyse de l'amide a été effectuée simultanément c'est à dire pour lequel R est un radical amino Les conditions opératoires sont choisies en fonction du produit final attendu Lorsque R est un radical amino protégé il est bien entendu avantageux d'éliminer le radical protecteur simultanément. Lorsque R 3 représente un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la molécule Il est particulièrement avantageux de choisir un radical protecteur qui peut être éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'ester. Le dérivé de la benzolblnapthyridine-1,8 de formule générale (III) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale F COO Alk (y) R 4 R 3 dans laquelle R 3, R 4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, par application de la méthode décrite dans le brevet US 4 990 515 ou par analogie avec la technique décrite. L'ester dérivé de la benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale (V) peut être préparé par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 (pour obte- nir un produit pour lequel R 3 est un atome d'hydrogène) ou par action d'un produit de formule générale: R 3 NH 2 (VI) dans laquelle R 3 est alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle cyclo- alcoyle, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino éventuellement protégé sur un dérivé de la quinoléine de formule générale: o F COO Alk (VII) Hal N Ci N (CH 3)2 R 4 dans laquelle R 4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, suivie de la cyclisation par action d'un agent accepteur d'acide. Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (VI) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 25 C. La cyclisation s'effectue dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre C et la température de reflux du mélange réactionnel. L'agent accepteur d'acide peut être notamment choisi parmi les bases azotées (triéthylamine par exemple), le diaza-1,8-bicyclol 5 4 0 lundé- cène-7, ou un excès de l'amine employée. Les dérivés de la benzolblnaphtyridine de formule générale (III) et (V) pour lesquels R 3 est un radical carboxyalcoyle, fluorophényle ou difluorophényle sont des produits nouveaux Il est entendu que ces produits ainsi que leurs sels, lorsqu'ils existent, entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Le dérivé de la quinoléine de formule générale (VII) peut être obtenu comme décrit dans le brevet US 4 990 515. Les dérivés des aminoazétidines de formule générale (II) peuvent être préparés selon les procédés décrits par: T Okutani et Coll Chem. Pharm Bull, 22 ( 7) 1490 ( 1974); S Chatterjee et Coll Chem Comm, 93 ( 1968); D Nisato et Coll J Heterocyclic Chem, 22, 961 ( 1985); Akira Morimoto et Coll, Chem Pharm Bull, 21 ( 1), 228 ( 1973); A G. Anderson et Coll, J Org Chem, X 3, 3953 ( 1972); V R Gaertner, J. Org Chem, 2972 ( 1967), J N Wells et Coll, J Org Chem, 34, 1477 ( 1969), J Antibiotics, 39 ( 9), 1243 ( 1986) et J Pharm Soc, 60 ( 1), 156 ( 1971); EP 406 112; EP 314 362; EP 106 489; EP 324 298; JP 74 109 369 lC A 83-9760 ( 1975)l; US 4 834 846 ou par analogie avec ces méthodes. L'amino-3 phényl-3 azétidine peut être obtenue par réduction de l'azétidinone-2 correspondante, selon la méthode décrite dans J. Pharm Sci, 60, 5, ( 1971) L'amino-3 phényl-3 azétidinone-2 est préparée par analogie avec la méthode décrite dans J Am Chem Soc, 111, 1073 ( 1989) puis libération du radical protecteur de l'amine. Le dérivé de benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale (IV) peut être obtenu à partir de la benzolblnaphtyridine de formule générale (V), par substitution d'un dérivé de l'azétidine de formule générale (II). On opère avantageusement dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'une azétidine de formule générale (II) et d'une benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale (III). Selon l'invention, le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir les stéréoisomères des dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (I), on effectue la séparation des formes stéréoisomères des azétidines de formule générale (Il) par toute méthode connue et compatible avec la molécule A titre d'exemple, la séparation s'effectue par acylation au moyen d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide chiral, séparation des isomères par chromatographie liquide hautes performances, puis désacylation selon la méthode décrite par P G Gasseman et coll, J Am Chem Soc, 98 ( 5), 1275 ( 1976) Il est également possible d'effectuer la séparation des stéréoisomères par chromatographie liquide hautes performances sur phase chirale. Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de formule générale (III) et le cas échéant leurs intermédiaires de formule générale (V) peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropyl- amine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènedi- amine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phos- phates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, méthane- sulfonates, p toluènesulfonates, iséthionates). Les nouveaux dérivés de benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particuliè- rement intéressantes Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses De plus les nouveaux dérivés de benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale (I) manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante sur les germes gram-négatifs. In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,06 et 4 pg/cm 3 sur staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,25 et 20 ig/cm sur Escherichia coli souche NIHJ JC 2. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg par voie orale. Par ailleurs les produits selon l'invention se sont révélés particulièrement intéressants sur mycoplasma à des concentrations comprises entre 0,0015 et 2 pg/ml. Enfin les produits selon l'invention ne présentent pas de toxicité au doses utilisées Leur DL 50 est généralement supérieure à 100 mg/kg par voie orale chez la souris. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3: Une suspension de 1,16 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 1,38 g d'amino-3 azétidine dans 15 cm de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 95 C pendant 6 heures. Après refroidissement à environ 20 C, on ajoute au mélange réactionnel 100 cm d'eau L'insoluble est éssoré, lavé par 3 fois 20 cm 3 d'eau repris par 100 cm 3 d'eau et additionné de 4 cm 3 d'acide méthanesulfonique N Après élimination d'un léger insoluble par filtration sur silice diatomée et addition de 4 cm 3 de soude aqueuse N, la suspension obtenue est concentrée sous pression réduite ( 20 k Pa) à une température voisine de 60 C, à un volume d'environ 80 cm. L'insoluble est essoré, lavé par 100 cm 3 d'eau, 100 cm 3 d'éthanol et recristallisé dans 150 cm de diméthylformamide On obtient 0,7 g d'acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 358 C. L'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphty- ridine-1,8 carboxylique-3 est préparé comme décrit dans le brevet US 4 990 515. L'amino-3 azétidine a été préparée selon la méthode décrite par Dino Nisato et coll, J Het Chem,22, 961, ( 1985). EXEMPLE 2 Acide (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3: Une suspension de 1,9 g de (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphty- ridine-1,8 dans 20 cm 3 d'éthanol et 19 cm 3 de potasse aqueuse 0,5 N est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 80 C pendant 5 heures Après refroidissement à environ 5 C, le mélange réactionnel est additionné de 9,5 cm d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique N L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 10 cm 3 3 d'eau, 3 fois 25 cm d'éthanol et recristallisé dans 125 cm de diméthylformamide On obtient 1,4 g d'acide (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphty- ridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décompo- sant à 312 C. La (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 a été préparée de la manière suivante: Une suspension de 2 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8, de 1,2 g de dichlorhydrate de diméthylamino-3 azétidine et de 1,5 g de carbonate de sodium dans 30 cm de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation à une température voisine de 95 C pendant 5 heures Après refroidissement à environ 20 C, le mélange réactionnel est additionné de 60 cm d'eau. L'insoluble est essoré et lavé par 3 fois 20 cm 3 d'eau On obtient 2 g de (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 224 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 peut être préparé comme décrit dans le brevet US 4 970 213. EXEMPLE 3 Acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3: On opère dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 0,72 g d'(amino-3 azétidinyl1)-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 On obtient, sans recristallisation, 0,6 g d'acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 monohydraté, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 306 C. L'(amino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 a été préparée dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 1,7 g d'éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 et de 1,62 g de diméthanesulfonate d'amino-3 azétidine Le produit brut est repris par 100 cm de diméthylformamide et agité pendant 10 minutes à environ 150 C Après refroidissement à environ 20 C, on élimine un insoluble par filtration Le filtrat est concentré à sec, sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 60 C Le résidu est recristallisé dans 50 cm d'éthanol On obtient 0,72 g d'(amino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxy- carbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyri- dine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 255-256 C. L'éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 a été préparée comme décrit dans le brevet US 4 970 213. EXEMPLE 4 Acide (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3: On opère dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 2 g de (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 On obtient 1,68 g d'acide (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 278 C. La (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 a été préparée dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 1,7 g d' éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 et de 1,3 g de dichlorhydrate de diméthylamino-3 azétidine Après réaction, le mélange réactionnel, refroidi à environ C est versé dans 50 cm 3 d'eau et extrait par 3 fois 100 cm 3 de dichlorométhane Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois cm d'eau et séchés sur sulfate de magnésium Après concentration à sec sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 40 C, le résidu est repris par 50 cm d'éther éthylique, filtré et lavé par 2 fois par 50 cm du même solvant On obtient 2 g de (diméthylamino-3 azéti- dinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 232 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 5 Acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3: On opère dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 1 g d'(amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluo- ro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 On obtient 0,56 g d'acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 di- hydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 hémihydrate, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 298-303 C. L'(amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 a été préparée dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,7 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphty- ridine-1,8 et de 1,88 g de diméthanesulfonate d'amino-3 azétidine. Après 1 recristallisation dans 50 cm d'éthanol, on obtient 1,05 g d'(amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 178-180 C. La cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 peut être préparée comme décrit dans le brevet US 4 970 213. EXEMPLE 6 Acide cyclopropyl-1 (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3: On opère dans les conditions décrites à l'exemple 4, mais à partir de 1,27 g de cyclopropyl-1 (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxy- carbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 On obtient 0,8 g d'acide cyclopropyl-1 (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 264 C. La cyclopropyl-1 (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 a été préparée dans les conditions décrites à l'exemple 4, mais à partir de 1,4 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 et de 1,04 g de dichlorhydrate de diméthylamino-3 azétidine Après concentration à sec des extraits organiques réunis, le solide obtenu est recristallisé dans 40 cm d'éthanol On obtient 1,2 g de cyclopropyl-1 (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 225 C. EXEMPLE 7 Acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3: On opère dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 0,8 g d'(amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 On obtient sans recristallisation 0,6 g d'acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridi- ne-1,8 carboxylique-3 monohydraté, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 308-312 C. L'(amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 di- fluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 a été préparée dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,3 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 et de 1,32 g de diméthanesulfonate dt'amino-3 azétidine Après recristallisation dans 50 cm d'éthanol, on obtient 0, 8 g d'(amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro- 7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 236-238 C. La cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 a été préparée comme décrit dans le brevet US 4 970 213. EXEMPLE 8 En opérant comme décrit dans les exemples précédents, on prépare les produits suivants: acide fluoro-7 méthyl-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique- 3; acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino- 2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidinyl-1 l-8 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl- 3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine1,8 carboxylique-3; acide éthyl-1 fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide éthyl-1 fluoro-7 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine1,8 carboxylique-3; acide éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidinyl-1 l-8 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 éthyl-1 fluoro7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide(amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine1,8 carboxylique-3; acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique3; acide cyclopropyl-1 (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo- 4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro- 1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide cyclopropyl-1 fluoro-7 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidi- nyl-1 l-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide cyclopropyl-1 (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidinyl-1 l-8 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 cyclopropyl- 1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino- 3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro- 1,4 difluoro-7,9 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 fluoro-7 méthyl- amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 méthyl- amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidinyl-1 l-8 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxy- lique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxy- lique-3; acide fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 (méthylamino-3 azétidinyl- 1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 carboxy- lique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidin-yl-1 l-8 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1, 8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl- 1}-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (éthylamino-3 azétidinyl- 1)-8 fluoro-7 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 fluoro-7 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l- 8 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 oxo- 4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidinyl-1 l-8 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 fluoro-7 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 méthyl-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1, 8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidin- yl-1 l-8 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino- 2 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 éthyl-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine- 1,8 carboxylique-3; acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 éthyl-1 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azéti- dinyl-1 l-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidin- yl-1 l-8 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino- 2 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide cyclopropyl-1 difluoro-7, 9 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine- 1,8 carboxylique-3; acide cyclopropyl-1 (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 cyclopropyl-1 di- fluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide cyclopropyl-1 difluoro-7,9 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azéti- dinyl-1 l-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide cyclopropyl-1 (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluo- ro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidinyl-1 l-8 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo- 4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 di- fluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 méthylamino-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1, 4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 difluoro-7,9 méthyl- amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 mé- thylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxy- lique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthyl- amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidinyl-1 l-8 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 difluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxy-lique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino- 3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxy- lique-3; acide difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 (méthylamino-3 azétidi- nyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 difluoro-7,9 (fluo- ro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxy- lique-3; acide difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxy- lique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidin-yl-1 l -8 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine- 1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino- 3 azétidinyl-1}-8 difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-l oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphty- ridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-l)-8 difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1, 4 benzolbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo lbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide l(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 difluoro-7,9 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 l(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 l-8 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide difluoro-7,9 oxo-4 l(pipérazinyl-1)-3 azétidin-yl-1 l-8 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzolbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide {l(amino-2 éthyl)-4 phényll amino-3 azétidinyl-1}-8 di- fluoro-7,8 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 car- boxylique-3; acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 oxo-4 t butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 oxo-4 t. butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3; La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables Ces composi- tions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des gélules, des pilules, des poudres ou des granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention peut être mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsi- fiants, dispersants ou isotonisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologi- que, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. * En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 0,2 et 1 g de produit actif deux fois par jour, par voie orale ou parentérale pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention Exemóle On prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à 250 mg de produit actif, ayant la composition suivante: acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 250 mg amidon 50 mg lactose 35 mg talc 15 mg Les produits de formule générale (I) sont également intéressants dans le domaine de l'agrochimie pour les traitements antibactériens des plantes et des végétaux Il est entendu que les compositions à usage agrochimique renfermant un produit de formule générale (I) entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Par ailleurs, les produits de formule générale ( 1) peuvent également être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales Notamment dans l'industrie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux Il est également entendu que les compositions renfermant un produit de formule générale ( 1) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Un nouveau dérivé de la benzolblnaphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: F D O W z 1 g r COOH I N h' N Ri 2 1-/I R 4 R 3 R dans laquelle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou représente un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou représente un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-alcoyl N-alcanoyl amino ou aminoalcoylphénylamino, R 1 et R 2 identiques ou différents sont respectivement situés en position 2 et 3 et représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcènyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogénoalcoyle, ou bien R 1 et R 2 sont situés en position 2 et représentent des radicaux alcoyle, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoro- alcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle et alcanoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées, ses sels d'addition avec les acides et ses formes hydratées. 2 Procédé de préparation d'un dérivé de la benzolblnaph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé de l'azétidine de formule générale: R- R 2 dans laquelle R, R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendication 1, sur une benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale: Fa COOH R 4 R 3 dans laquelle R 3 et R 4 sont définis comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome, si R 4 est un atome d'hydrogène, ou Hal et R 4 sont simultanément des atomes de fluor, puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel. 3 Procédé de préparation d'un dérivé de la benzolblnaph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale: o F j COO Alk r N N IN R 1/I j-R 2 IR 4 R 3 R dans laquelle R 1, R 2 et R 4 sont définis comme dans la revendication 1, R est défini comme dans la revendication 1 ou représente un radical amino protégé, R 3 est défini comme dans la revendication 1 ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou éventuellement prépare le sel du dérivé de benzolblnaphtyridine obtenu. 4 Un dérivé de la benzolblnaphtyridine répondant à la formule générale: F COOH Hal N N R 4 R 3 ou répondant à la formule générale: o Fa COO Alk Hal N N R 4 R 3 dans lesquelles R 4 et Hal sont définis comme dans la revendication 2, Alk est défini comme dans la revendication 3 et R 3 représente un radical carboxyalcoyle, fluorophényle ou difluorophényle ainsi que, lorsqu'ils existent, ses sels métalliques ou ses sels d'addition avec une base azotée. Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.