Brevet FR2676364A1 — publié le 19921120

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés d'aminobutanone pour la voie orale, permettant notamment de masquer l'amertume de ces dérivés et/ou de prolonger la libération de ces dérivés. Le buflomédil ou 4-(l-pyrrolidinyl)-l-(2,4,6- triméthoxyphényl)-l-butanone (décrit notamment dans FR-A2 134 218) répond à la formule Le buflomédil sous forme de chlorhydrate est utilisé chez l'homme pour le traitement des maladies vasculaires périphériques et notamment pour le traitement des insuffisances artérielles périphériques. Le buflomédil sous forme de chlorhydrate se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche, de saveur amère, facilement soluble dans l'eau et d'une grande stabilité chimique et thermique. Chez l'homme, sa demie-vie d'élimination se situe entre 1,9 et 3,6 heures. La cinétique est linéaire entre 150 et 450 mg par voie orale et entre 50 mg et 200 mpg par voie intraveineuse. Sa toxicité aigüe (DL 50) per os est relativement faible, elle se situe 9 : 620 + 4 mg/kg chez le rat mâle, 407 + 30 mg/kg chez la souris. La toxicité zéro, absence de mort chez le chien, est constatée jusqu'a la dose de 350 mg/kg. Les études de tolérance clinique montrent une très bonne marge thérapeutique. Le buflomédil sous forme de chlorhydrate est commercialisé en France sous la marque Fonzylane, sous forme de comprimés enrobés a 150 mg. Les comprimés sont pelliculés, le film d'enrobage étant destiné à masquer l'amertume du principe actif. Du fait de ses propriétés physico-chimiques et organoleptiques (sa solubilité dans l'eau, sa stabilité chimique et thermique, son amertume très prononcée, difficile à corriger par les méthodes usuelles) et de ses propriétés pharmacocinétiques (sa demie-vie d' élimination courte), il a été recherché des compositions permettant de masquer l'amertume du buflomédil et/ou de prolonger sa libération. On a par ailleurs décrit dans FR-A-2 134 218 ainsi que dans la demande de brevet français 90 15 591 d'autres composés voisins à activité vasodilatatrice qui présentent le même problème d'amertume et/ou de biodisponibilité. Il a donc été recherché également des compositions qui permettent de masquer l'amertume de ces composés et/ou de prolonger leur libération. I1 a été découvert que de telles compositions peuvent être obtenues par fixation d'un composé de ce type sur des résines échangeuses d'ions. La présente invention a ainsi pour objet une composition pharmaceutique constituée par un composé de formule dans laquelle A est choisi parmi les groupes de formule dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un groupe hétéro-cyclique de 5 à 7 chaînons pouvant contenir un second hetéroatome choisi parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, et pouvant présenter des substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3 et hydroxyalkyle (C1-C3) ou un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, fixé sur une résine échangeuse d'ions, ayant une taille de particules inférieure à 200 micromètres. Les résines que l'on peut utiliser dans la presente invention peuvent être de plusieurs types 1 - des résines échangeuses de cations fortement acides. Ces résines sont généralement constituées de copolymères de styrène et de divinylbenzène présentant des cations sulfoniques. Leur capacité d'échange d'ions est indépendante du pH. Ces résines forment avec le composé de formule I des composés insolubles qui présentent une amertume très fortement atténuée. 2 - Des résines échangeuses de cations faiblement acides. Ces résines sont généralement des copolymères d'acide méthacrylique (ou acrylique) et de divinylbenzène. En milieu acide ces résines sont essentiellement sous forme non ionique. Elles peuvent être utilisées sous forme ionique à un pH égal ou supérieur à 6, le cation étant H+, le sodium ou le potassium. Ces résines forment avec les composés de formule I des compositions insolubles qui présentent une amertume fortement masquée et qui peuvent avoir une libération prolongée. 3 - Des résines acryliques anioniques. Ces resines peuvent être des copolymères d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle tels que ceux commercialises sous les marques Eudragit L et S. Ces résines sont insolubles en milieu acide (pH Les composés de formule I, sous forme de base ou sous forme de sel, se fixent sur ces copolymères suivant une réaction d'échange d'ions. Les produits formés sont insolubles dans l'eau et la saveur amère est fortement atténuée. 4. Des résines acryliques cationiques. Ces résines peuvent être des copolymères de méthacrylate de diméthylaminoéthyle et d'esters neutres d'acide méthacrylique tels que ceux commercialisés sous la marque Eudragit E. Ces résines sont insolubles dans la salive (ce qui est intéressant pour le masquage du goût) et solubles en milieu gastrique. La libération des composés de formule I a lieu en milieu gastrique. Les résines du commerce qui sont utilisées dans l'invention ont généralement une taille de particules trop élevée et l'on doit procéder à une réduction de la taille des particules. A cet effet, on peut effectuer - un broyage soit en phase humide (broyeur à microbilles), soit en phase sèche (broyeur à boulets par exemple) permettant de réduire la taille des particules a une valeur de 30 à 100 micromètres - une micronisation par jet d'air pour obtenir une taille de particules de 5 à 50 micromètres et éventuellement une double micronisation pour obtenir une taille de particules de 5 à 30 micromètres. La fixation des composés de formule I sur les résines peut être effectuée de manière classique par mélange de la résine avec une solution du composé, éventuellement sous forme de sel, dans un solvant approprié. On peut ainsi fixer les composés de formule I généralement dans une proportion de 10 à 50 * par rapport à la composition. Les compositions selon 1' invention peuvent être présentées sous des formes galéniques classiques telles que poudres en sachet, gélules, comprimés, granulés, en mélange avec les véhicules classiques pour ces formes. Les comprimés peuvent être protégés éventuellement par un agent d'enrobage de type dérivé cellulosique, laque acrylique, gélatine, gomme. En outre, les particules de résine contenant les composés de formule I peuvent être enrobées d'une pellicule de type cellulosique ou acrylique permettant d'améliorer le masquage du goût amer et la libération prolongée. Les compositions selon l'invention peuvent en outre être présentées sous forme de lyophilisat oral qui peut être préparé comme décrit dans les brevets FR-A-2 081 586 et FR-A-2 562 327. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les exemples ci-après sont donnés à titre indicatif et ne sont pas limitatifs. Dans ces exemples, les dosages des compositions sont faits par élution de la résine à l'acide chlorhydrique 2N, suivie du dosage du composé sous forme chlorhydrate dans la solution d'élution. EXEMPLE 1 On utilise une résine Amberlite IRP-64 de type échangeuse de cations faiblement acide ayant une granulométrie de 35-150p. Cette résine est un copolymère d'acide méthacrylique et de divinylbenzène. Sur une colonne renfermant 10 g de résine Amberlite IRP-64, sous forme H+, on passe par percolation lente 10,8 g de buflomédil base en solution dans 25 ml d'isopropanol. La résine est ensuite lavée à l'isopropanol jusqu'à neutralité, puis séchée en étuve à vide à 40 C, jusqu'à un poids constant. Poids de produit recueilli : 14,35 g. Dosage : 1 g de produit renferme 0,987 meq de buflomédil chlorhydrate, soit 30,3 % p/p exprimé en buflomédil base, ou 33,9 % p/p exprimé en buflomédil chlorhydrate. EXEMPLE 2 Dans un récipient approprié on agite trois heures à l'aide d'un barreau aimanté 10 g de résine IRP64 (la même qu'à l'exemple 1), sous forme H+, et une solution de 8,95 g de buflomédil base dans 50 ml d'éthanol 96". On laisse reposer une nuit et la résine est filtrée, lavee à l'éthanol jusqu'à neutralité puis séchée en étuve à vide à 40 C jusqu'à un poids constant. Poids de produit recueilli : 15,6 g. Dosage : 1 g de produit renferme 1,13 meq de buflomédil chlorhydrate, soit 34,7 * p/p exprimé en buflomédil base ou 38,8 % p/p exprimé en buflomedil chlorhydrate. EXEMPLE 3 Dans un récipient approprié on agite trois heures à l'aide d'un barreau aimanté 10 g de resine IRP64 (la même qu'à l'exemple 1), sous forme H+, et une solution de 8,95 g de buflomédil base dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 25 ml d'eau. On laisse reposer une nuit. La résine est filtrée, lavée à l'éthanol jusqu'à neutralité, puis séchée en étuve à vide à 40 C, jusqu'à un poids constant. Poids de produit recueilli : 17,8 g. Dosage : 1 g de produit renferme 1,43 meq de buflomédil chlorhydrate soit 43,9 % p/p exprimé en buflomédil base ou 49,1 * p/p exprime en buflomédil chlorhydrate. EXEMPLE 4 Dans un récipient approprié an agite cinq heures à l'aide d'un barreau aimanté 50 g de résine IRP64 micronisée à 5-40 micromètres, sous forme H+, et une solution de 44,4 g de buflomédil base dans un mélange de 200 ml d'éthanol et de 40 ml d'eau. On laisse reposer une nuit et la resine est filtrée, lavée à l'éthanol jusqu'à neutralité, puis séchée en étuve à vide à 40 C jusqu'à un poids constant. Poids de produit recueilli : 88,6 g. Dosage : 1 g de produit renferme 1,41 meq de buflomédil chlorhydrate soit 43,3 % p/p exprimé en buflomédil base ou 48,4 * p/p exprimé en buflomédil chlorhydrate. EXEMPLE 5 On utilise une résine Amberlite IRP-69 du type échangeuse de cations fortement acide et micronisée à 534 micromètres. Cette résine est un copolymère sulfoné de styrène et de divinylbenzène. Dans un ballon de 6 litres on dissout 750 g de buflomédil chlorhydrate dans 3 litres d'eau déminéralisée. On ajoute 750 g de résine IRP-69 micronisée, sous forme H+, et 1,5 litre d'eau déminéralisée. On agite avec un agitateur en téflon, à ancre, à bonne vitesse, pendant 11 heures. On filtre et lave le produit à l'eau déminéralisée jusqu'à neutralité. On sèche le produit à l'étuve sous vide à 40 C jusqu'à un poids constant. Poids de produit recueilli : 1149 g. Dosage : 1 g de produit renferme 1,13 meq de buflomédil chlorhydrate, soit 34,7 % p/p exprimé en buflomédil base ou 38,8 * p/p exprimé en buflomédil chlorhydrate. EXEMPLE 6 On utilise une résine Duolite CP 2000 du type échangeuse de cations fortement acide. Dans un récipient approprié on agite dix heures à l'aide d'un barreau aimanté 50 g de résine Duolite CP 2000 micronisée, sous forme H+, et une solution de 48,5 g de buflomédil chlorhydrate dans 270 ml d'eau déminéralisée. Le produit est filtré et lavé à l'eau déminéralisée jusqu'à neutralité, puis séché en étuve à vide à 40 C jusqu'à un poids constant. Poids de produit recueilli : 76,3 g (il y a de fortes pertes dues aux filtrations difficiles). Dosage : 1 g de produit renferme 1,60 meq de buflomédil chlorhydrate, soit 49,1 % p/p exprimé en buflomédil base ou 55 % p/p exprimé en buflomédil chlorhydrate. EXEMPLE 7 On utilise une résine Duolite CP 2110 du type échangeuse de cations fortement acide. Dans un ballon de 1 litre on dissout 130 g de buflomédil chlorhydrate dans 500 ml d'eau déminéralisée. On ajoute 130 g de résine CP 2100 micronisée, sous forme H+. On agite à l'aide d'un barreau aimanté pendant 24 heures. On filtre et lave le produit à l'eau déminéralisée jusqu'à neutralité et le sèche en étuve à vide à 40 C, jusqu'à un poids constant. Poids de produit recueilli : 220 g (il y a de fortes pertes dues aux filtrations difficiles). Dosage : 1 g de produit renferme 1,51 meq de buflomédil chlorhydrate, soit 46,4 % p/p exprimé en buflomédil base ou 51,9 * p/p exprimé en buflomédil chlorhydrate. EXEMPLE 8 Préparation d'un lyophilisat oral de buflomédil fixé sur résine cationique fortement acide obtenu selon l'exemple 6 ou 7. Composition Chlorhydrate de buflomédil) 320 mg contenant 150 mg de fixé sur résine cationique) chlorhydrate de buflomédil fortement acide Edulcorant 35 mg Aromatisant 26 mg Dextran 70 000 20 mg Aérosil 200 8 mg Mannitol 606 mg Eau comme solvant intermédiaire 700 mg. Les différents composants sont mélangés pour former une suspension fluide que l'on répartit dans des alvéoles ronds en PVC. Le produit est introduit sur les plateaux d'un lyophilisateur, il est congelé à -40" C et lyophilisé. En fin de lyophilisation les plaquettes sont fermées par une feuille d'aluminium enduit pour thermocollage. Le produit fini a un goût tout-à-fait acceptable. On peut le prendre tel quel sans eau; on peut aussi le disperser dans un liquide. EXEMPLE 9 Préparation d'un lyophilisat oral, sous forme émulsion, de buflomédil fixé sur résine cationique fortement acide obtenu selon l'exemple 6 ou 7. Composition Chlorhydrate de buflomédil) 320 mg (contenant 150 mg fixé sur résine fortement ) de buflomédil HCl) acide Edulcorant 35 mg Aromatisant 26 mg Dextran 70 000 40 mg Miglyol 812 50 mg Poly éthoxy éther de glycérides gras 5 mg Polysorbate 60 5 mg Mannitol 526 mg Solvant intermédiaire (eau) 700 mg A. Préparation de la phase huileuse à 60 C Miglyol 812 + Polyéthoxyéther de glycérides gras + Polysorbate 60. B. Préparation de la phase aqueuse à 60 C : on mélange les autres éléments dans l'eau et porte à 60 C. On mélange A et B et homogénéise. On répartit l'émulsion obtenue dans des alvéoles ronds en PVC; on congèle et lyophilise. Le produit obtenu est un solide poreux de goût acceptable. Introduit dans l'eau, le produit se disperse rapidement et l'on obtient une suspension d'aspect laiteux. On donnera ci-après les résultats d'une étude de la cinétique de libération du buflomédil administré sous forme 1) libre (comprimé de 150 mg) 2) fixé à une résine cationique fortement acide dans un lyophilisat oral simple (lyoc pâte) 3) fixé à une résine cationique fortement acide dans un lyophilisat oral émulsion (lyoc émulsion). Le but de l'étude est - de vérifier que l'adsorption du buflomédil sur résine ne provoquait pas sa séquestration dans des conditions physiologiques - de comparer les cinétiques du buflomédil administré sous forme de comprimé (Fonzylane), de lyoc pâte, ou de lyoc émulsion. METHODE Neuf chiens ont reçu les trois formes galéniques à une semaine d'intervalle suivant un plan expérimental en carrés latins. Chaque forme galénique était dosée à 150 mg de buflomédil. Les administrations étaient faites sur des chiens à jeun depuis 16 heures au moins. A intervalle régulier, des prélèvements de sang étaient effectués sur héparine sèche. Après extraction puis séparation en chromatographie liquide haute performance, le buflomédil était dosé par spectrophotométrie dans 1 'ultra-violet. L'ajustement des concentrations plasmatiques expérimentales sur un modèle mathématique ouvert à 1 compartiment avec cinétique de résorption et d'élimination d'ordre 1 a été effectué à l'aide de programme développé sur micro-ordinateur. Pour le calcul de la clairance et du volume de distribution un facteur de biodisponibilité de 0,6 a été appliqué. Les comparaisons statistiques des principaux paramètres pharmacocinétiques ont été réalisées en utilisant l'analyse de variance appliquée au carré latin; les comparaisons de traitements 2 à 2 ont été faites par le test de Games-Howell en cas de variances homogènes ou par la T-méthode en cas de variances inhomogènes. Enfin, un test non paramétrique a été utilisé. Toutes les comparaisons statistiques ont été faites sur microordinateur. RESULTATS Les concentrations plasmatiques moyennes pour les trois formes galéniques sont illustrées sur la figure unique. L'étude de la figure unique montre que la résine ne séquestre pas le buflomédil. Toutefois cette libération n'est pas immédiate - l'aspect général des courbes montre que la mise à disposition du buflomédil est plus lente avec les lyophilisats qu'avec le comprimé - les valeurs de temps de latence à la résorption, des constantes de résorption et des temps de la concentration maximale expérimentale sont dans l'ordre croissant suivant : comprimé - les constantes et les demi-vies d'élimination biologique ne sont pas modifiées par la forme galénique ; - les concentrations maximales expérimentales sont statistiquement très différentes ; l'analyse de variance révélant un facteur période important pour ce paramètre, une analyse effectuée uniquement sur les premiers passages montre également une différence entre les formes galéniques. Cette différence est significative entre la forme comprimé (la meilleure des formes pour ce paramètre) et la forme lyoc pâte (la moins bonne des formes) ; il n'y a aucune différence statistiquement significative avec la forme lyoc émulsion. Comme il n'y a pas de différence au niveau des demi-vies d'élimination biologique, cette différence ne peut être due qu'à une différence de mise à disposition ; - les aires sous la courbe concentrations plasmatiques-temps ne sont pas différentes. L'adsorption de buflomédil sur une résine n'empêche pas sa libération en conditions physiologiques. Cette mise à disposition est toutefois plus lente pour la forme lyoc pâte comparée à celle obtenue avec un comprimé. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique constituée par un composé de formule dans laquelle A est choisi parmi les groupes de formule dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique de 5 à 7 chaînons pouvant contenir un second hétéroatome choisi parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, et pouvant présenter des substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3 et hydroxyalkyle (C1-C3), ou un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, fixé sur une résine échangeuse d'ions, ayant une taille de particules inférieure à 200 micromètres. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la résine est une résine échangeuse de cations fortement acide. 3. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la résine est une résine échangeuse de cations faiblement acide. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la résine a une taille de 5 à 50 micromètres. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé de formule I représente de 10 à 50 i du poids de la composition. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 sous forme de particules enrobées d'une pellicule de type cellulosique ou acrylique. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de formule I est le buflomédil. 8. Lyophilisat oral contenant une composition selon l'une quelconque des revendication 1 à 7.