Brevet FR2674856A1 — publié le 19921009

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation ainsi qu'à leur application en tant que médicaments. Les composés objet de la présente invention répondent à la formule générale I Rr 13 jà\ (CH^^- NN N-(GH^^-N/ CHCHOCHGH, dans laquelle: Rx et R 2, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyl inférieur, un radical hydroxy, un radical alkoxy, un radical carboxylate d'alkyle, un radical aryl ou aryl substitué, N peut avoir les valeurs O ou 1, m peut avoir les valeurs 2 à 4, X, Y, Z et W, égaux ou différents, et même formant partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un halogène ou à un autre radical alkyl, aryl, carboxyalkyl, carboxylique, hydroxyle, alkylhydroxy, sulfonique et alkylsulfonique. Dans la littérature scientifique on connait déjà des dérivés de benzimidazole avec différentes activitées biologiques, comme par exemple, activité analgésique et antiinflamatoire (Japan Kokai 75, 126, 682), activité antisécrétoire gastrique (EP 246 126 et EP 5129); activité antihistaminique (J Jilek et al, Collect Czech Chem. Commun 1988, 53, 870-83; US Patent 4 200 641; Drugs of the Future, VII; 10-1, 1982; R Iemura et al, J Med Chem,30 1986, 29, 1178-1183; R Iemnura et al, J Heteroxycyclic. Chem, 1987, 24, 31-37; Demande de brevet français FR 90/09563) Les composés objet de la présente invention sont des nouveaux dérivés de benzimidazole, en concret 1-( 2étoxyéthyl)-2-({wl(azol-1-yl)alkylllhexahydro-1,4-diazépin-1- yl alkyl}benzimidazole, lesquels seront nommés, dans cette invention, comme 1-( 2-étoxyéthyl)-2-{u lw (azol-1-yl)alkyll homopipérazin-1-yl alkyllbenzimidazole Nous avons découvert que ces nouveaux derives présentent une très bonne activité antihistaminique et ils n'ont pas d'effets secondaires sur le système nerveux central. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés, conformément à l'invention, selon l'une quelconque des méthodes suivantes: Méthode A Par réaction d'un composé de formule générale I Ia R 2 * I Ia CCHH Oc H 2 H, ou bien I Ib (OH I Ib I CH 2 OH 20 CH 2 CH, dans lesquelles R_, R 2, N et m ont les significations mentionnées précédemment, et A représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy, avec un composé de formule générale III H N'l kv Y I II dans laquelle X, Y, Z et W ont les significations mentionnées précédemment. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, des alcools, des hydrocarbures, aromatiques ou non, des éthers, tels le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou des mélanges de ces solvants Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'un mélange de ces bases On peut employer aussi les hydrures des métaux alcalins Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures. Méthode B Par réaction d'un composé de formule générale I Ia, dans laquelle A représente un radical -NH 2, avec le 2,5-diméthoxytétrahydrofurane. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple l'acide acétique, l'eau, des alcools, des cétones ou des mélanges de ces solvants Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre quelques minutes et 24 heures. Méthode C Par réaction d'un composé de formule générale IV "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, des alcools, des hydrocarbures, aromatiques ou non, des éthers, tels le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou des mélanges de ces solvants Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'un mélange de ces bases Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures. Dans les exemples suivants on indique la préparation des nouveaux dérivés selon l'invention Les exemples ci-aprés, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention. Méthode A Exemple 1 Préparation de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -(pyrazol-1-yl)butylllhomopipérazin-1-yl-méthyl}benzimida- zole. a) 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-( 4-benzyl-l H-homopipérazin-1-yl- méthyl)benzimidazole. A une suspension de 2,04 g ( 46,7 mmoles) de Na H ( 55 % en huile minérale) on ajoute, lentement, une solution de 13,6 g ( 42,5 mmoles) de l H-2-( 4-benzyl-1 H-homopipérazin-1- yl-méthyl)benzimidazole en 20 ml de diméthylformamide (DMF). On chauffe à 60-70 'C pendant 1 heure, et puis on ajoute une solution de 5,1 g ( 46,7 mmoles) de 1-chloro-2-étoxyéthane en ml DMF. On maintient, sous agitation, aux mêmes conditions pendant 5 heures On verse sur l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau, on sèche la phase organique avec Na 2 SO 4, on filtre et on évapore L'huile résultant est purifié sur une colonne chromatographique de sillice En éluant avec chloroforme-méthanol 99:1 on obtient 5,65 g ( 50 %) de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-( 4-benzyl-l H-homopipé- razin-l-yl-méthyl)benzimidazole, et avec chloroforme- méthanol 97:3 on récupère 4,3 g ( 32 %) de produit de départ qui n'a pas réagi. H-RMN (CDC 13): 6 1,12 (t,3 H); 1,79 (m,2 H); 2,69 (m,8 H); 3,41 (q,2 H); 3,63 (s,2 H); 3,76 (t,2 H); 3,98 (s,2 H); 4,55 (t,2 H); 7,25 (m,8 H); 7,7 (m,l H). b) 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-(homopipérazin-1-yl-méthyl)benzimi- dazole. On chauffe à 60 C une solution de 5,94 g ( 15,15 mmoles) de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-( 4-benzyl-l H-homopipérazin-1-yl- méthyl)benzimidazole, en 80 ml d'acide acétique 80 %, avec 4,02 g de Pd/C 5 % (contenu en eau: 50 %) sous une atmosphère d'hydrogène à 5 atm, pendant 16 heures On filtre et on évapore à sec On reprend le résidu avec du chloroforme et on lave avec Na OH 20 %, avec de l'eau, et on sèche avec Na 2 SO 4, on filtre et on évapore On obtient 3,65 g ( 80 %) de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-(homopipérazin-1-yl-méthyl)benzimi- dazole. -H-RMN (CD C 13): 6 1,12 (t,3 H); 1,78 (m,2 H); 2,28 (s élargie, l H); 2,74-3,05 (m,8 H); 3,41 (q,2 H); 3,76 (t,2 H); 4,02 (s,2 H); 4,56 (t,2 H); 7,25 (m,3 H); 7,7 (m,1 H). IR(film): 3312, 1463, 1119, 744 cm-L c) Bromure de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2- ( 8-méthylaza-5-azoniaspiro l 4,6 lundécane)benzimidazole. On met à reflux pendant 16 heures un mélange de 4 g ( 13,24 mmoles) de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-(homopipérazin-l-yl- méthyl)benzimidazole, 3,29 g ( 15,23 mmoles) de 1,4- dibromobutane et 2,5 g ( 18,1 mmoles) de carbonate de potassium dans 40 ml de chloroforme On refroidit, on filtre et on évapore On triture le résidu dans l'éther éthylique et on obtient 5,6 g ( 97 %) d'un solide hygroscopique qu'on utilise tel quel, sans autre purification. XH-RMN (CDC 13): 6 1,06 (t,3 H); 2,24 (m,6 H); 2,96-3,51 (m,8 H); 3,72-3, 90 (m,8 H); 4,15 (s,2 H); 4,53 (t,2 H); 7,30 (m,3 H); 7,74 (m,1 H). d) 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-(pyrazol-1-yl)butyllhomopipéra- zin-1-yl-méthyl}benzimidazole. On chauffe à reflux, pendant 16 heures, un mélange de 3 g ( 6,86 mmoles) de bromure de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-( 8- méthylaza-5-azoniaspirol 4,6 lundécane)benzimidazole, 0,56 g ( 8,24 mmoles) de pyrazole, 1,8 g ( 13 mmoles) de carbonate de potassium et 30 ml de diméthylformamide On refroidit, on filtre et on évapore le filtrat à sec On reprend le résidu avec du chloroforme et on lave avec de l'eau On sèche la phase organique avec Na 2 SO 4, on filtre et on évapore. L'huile résultant est purifié sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 9:1) On obtient ainsi 1,40 g ( 48 %) de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2- { 4-l 4-(pyrazol-1-yl)butyllhomopipérazin-1-yl-méthyl}benzimi- dazole, sous forme de huile. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 3 Préparation de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- ( 4,5-dichloro-2-méthylimidazol-1-yl)butyl lhomopipérazin-1- yl-méthyl}benzimidazole. La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée à l'exemple 1, avec un rendement de 36 %. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 5 Préparation de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- ( 4-carboxypyrazol-1-yl)butyl lhomopipérazin-1-yl}benzimida- zole. a) Bromure de 1-( 2-éthoxyéthyl) -2-( 8-aza-5-azoniaspirol 4,6 l undécane)benzimidazole. La préparation s'effectue avec la même procédure que celle exposée à l'exemple 1 c, avec un rendement de 97 %. IH-RMN (CD C 13): 6 1,09 (t,3 H); 1,9-2,4 (m,6 H); 3,42 (q,2 H); 3,82 (t, 2 H); 3,9-4,1 (m,12 H); 4,26 (t,2 H); 7,20 (m,3 H); 7,50 (m,l H). b) 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4-éthyloxycarbonylpyrazol-1- yl)butyl lhomopipérazin-1-yl}benzimidazole. La préparation s'effectue avec la même procédure que celle exposée à l'exemple 1 d, et on obtient le produit cru, qui est purifié sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 95:5) Rendement 35 %. X-H-RMN (CDC 13): 6 1,13 (t,3 H); 1,33 (t,3 H); 1,93 (m,6 H); 2,6 (t,2 H); 2,8 (m,4 H); 3,35-3,82 (m,8 H); 4,07-4,4 (m,6 H); 7,1-7,25 (m,3 H); 7,5 (m,l H); 7,85 (s,2 H). L'ester précédemment préparé est hydrolysé par traitement avec de la soude à 10 % pendant 15 heures à température ambiante, d'une solution dans l'éthanol On évapore l'alcool et la solution aqueuse est neutralisée avec de l'acide chlorhydrique On évapore à sec et l'acide est extrait du residu par digestion avec isopropanol. Rendement 87 % Point de fusion > 300 'C. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Méthode B Exemple 2 Préparation de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- (pyrrol-1-yl)butyl lhomopipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole. On chauffe à reflux, pendant 25 minutes, une solution de 2,98 g ( 8 mmoles) de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-( 4-( 4-amino- butyl)homopipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole et 1,06 g ( 8 mmoles) de 2,5-dimétoxytétrahydrofurane dans 30 ml d'acide acétique On refoidit, on verse sur l'eau glacée, on neutralise avec Na HCO 3 et on extrait avec du chloroforme On sèche avec Na 2 SO 4 et on évapore sous vide à sec On obtient ainsi 3,2 g du composé cru qu'on purifie sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 92:8) Rendement 51 %. Les données spectroscopiques du composé sont les mêmes exposées dans l'exemple 2 de la méthode C. Méthode C Exemple 2 Préparation de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- (pyrrol-1-yl)butyllhomopipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole. On met à reflux pendant 16 heures un mélange de 2,42 g ( 8 mmoles) de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-(homopipérazin-1-yl- méthyl)benzimidazole, 1,39 g ( 8,8 mmoles) de 1-( 4- chlorobutyl)pyrrole, 1,65 g ( 12 mmoles) de carbonate de potassium et 1, 65 g ( 11 mmoles) de iodure de sodium dans ml de méthyl éthyl cétone On refroidit, on filtre et on évapore le filtrat à sec On réprend le résidu avec du chloroforme et on lave avec de l'eau, on sèche, on filtre et on évapore sous vide Le cru resultant est purifié sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme- méthanol 92:8) et on obtient 1,9 g ( 56 %) de 1-( 2- êthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-(pyrrol-1-yl)butyllhomopipérazin-1-yl- méthyl}benzimidazole. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 4 Préparation de 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- (pyrazol-1-yl)butyllhomopipérazin-l-yl}benzimidazole. La préparation s'effectue de manière tout à fait -semblable à l'exposée dans l'exemple précédent, et on obtient le composé, avec 49 % de rendement, dont le sel avec l'acide maleique présente un point de fusion de 102-105 'C. TABLEAU I R Exemple R R 2 N m R Méthode IR (cm) nq 1 H H 1 4 A 2938, 2869, 1464, 1119, C 748, 619 2 H H 1 4 B 2936, 2870, 1463, 1120, _ C 745, 725 3 H H 1 4 A 2937, 1464, 1408, 1246, 1120, 746 a ci N ômaleate (K Br): 4 H H O 4 C 3000, 2890, 1619, 1579, 1470, 1358 H H O 4 A 3600-3150, 1571, 1432, 6/ 8-5670 6 H H O 4 A 1715, 1565, 1465, 1120, 1040, 750 TABLEAU 2 Exemple H-RMN (CDC 13) n 6 1,11 (t,3 H); 1,41 (m,2 H); 1,79 (m,4 H); 2,37-2,74 1 (m,10 H); 3, 39 (q,2 H); 3,75 (t,2 H); 3,96 (s,2 H); 4,12 (t,2 H); 4,55 (t,2 H); 6,22 (s élargie,l H); 7,2-7,47 (m,5 H); 7,68 (m,l H) 1,11 (t,3 H); 1,47 (m,2 H); 1,82 (m,4 H); 2,48 2 (t,2 H); 2,73 (m,8 H); 3,39 (q,2 H); 3,75 (t,2 H); 3,87 (t,2 H); 3,97 (s,2 H); 4,53 (t,2 H); 6,11 (m,2 H); 6,63 (m, 2 H); 7,25 (m,3 H); 7,67 (m,l H) 1,11 (t,3 H); 1,5-1,9 (m,6 H); 2,36 (s, 3 H); 3 2,5-2,9 (m,10 H); 3,39 (q,2 H); 3,7-3,9 (dt,4 H); 3,99 (s,2 H); 4,54 (t,2 H); 7,26 (m,3 H); 7,68 (m,l H) 1,13 (t,3 H); 1,46 (m,2 H); 1,95 (m,4 H); 2,52 4 (t,2 H); 2,79 (m,4 H); 3,34-3,81 (m,8 H); 4,05- 4,19 ( 2 t,4 H); 6,20 (m,l H); 7,0-7,5 (m,6 H) D 20: 0,93 (t,3 H); 1,3-2, 0 (m,6 H); 2,6 (m,2 H); 2,95 (m,4 H); 3,17-3,62 (m,8 H); 4,11 (m,4 H); 7,1 (m,3 H); 7,4 (m,l H); 7,87 (s,l H); 7,97 (s,l H) 1,13 (t,3 H); 1, 33 (t,3 H); 1,93 (m,6 H); 2,6 6 (t,2 H); 2,8 (m,4 H); 3,35-3,82 (m,8 H); 4,07-4,4 (m,6 H); 7,1-7,25 (m,3 H); 7,5 (m,l H); 7,85 (s,2 H) (m,3 H) Activité pharmacologique Les produits objet de la présente invention sont des puissants antihistaminiques que se caractérisent par le fait d'être exempts d'effets sédatifs, contrairement à la plupart des antihistaminiques connus. Activité antihistaminique 'in vivo' L'activité antihistaminique a été étudiée en déterminant la protection face à la mortalité induite par le produit 48/80 chez le rat Cet essai a été réalisé en suivant la technique décrite par C J E Niemegeers et cols. (Arch int Pharmacodyn, 234, 164-176 ( 1978) Les produits objet de la présente invention s'administrent par voie i p. aux rats Après 60 minutes on administre le composé 48/80 ( 0,5 mg/kg, i v) L'activité protectrice se définit comme la survie des rats 4 heures après l'injection i v du 48/80. On étudie l'activité des produits à plusieurs doses à fin de déterminer la dose capable de protéger le 50 % des animaux (DE-50). Ensuite on indique l'activité antihistaminique du produit de l'exemple 1 On compare cette activité avec celle de la difenhidramine, un antihistaminique de référence. Activité antihistaminique "in vivo': Protection de la mort induite par le 48/80 Exemple n Q DE-50 (mg/kg, i p) 1 0 04 Difenhidramine 5 4 Effet sédatif: 1) Test de Irwin Pour étudier l'absence d'effet sédatif des produits objet de la présente invention, on les a administré aux rats par voie i p et on a observé le comportement des animaux,30 en suivant les normes décrites dans le test de S Irwin (Science, 136, 123-128 ( 1962 >). On montre ci-après le résultat obtenu pour le produit de l'exemple 1 dans les deux évaluations qui reflètent l'effet sédatif:35 Pas: Passivité, sédation, prostation Evaluation quantitative entre O et 3 On les réalise 1, 2 et 3 heures après le traitement. Atax: Ataxie, on évalue les altérations de coordination dans la locomotion On les évalue entre O et 3 On les réalise 1, 2 et 3 heures après le traitement. Ci-après on résume les résultats de l'étude de l'effet sédatif du produit de l'exemple 1 de la présente invention, à titre d'exemple Cette activité a été comparée avec celle de la difenhidramine, antihistaminique de référence Ce produit montre un très faible effet sédatif, contrairement à la difenhidramine qui s'est avérée toxique à la dose de 80 mg/kg, i p, à cause des effets dépresseurs du SNC. Effet sédatif: 1) Test de Irwin Exemple n Q Dose Effet (mg/kg) Pas Atax. 1 ( 80) O 0 2 Difenhidramine ( 40) O 0 9 ( 80) Toxique Effet sédatif: 2) Potentiation du temps de sommeil induit par le pentobarbital L'étude de la potentiation du temps de sommeil dû au pentobarbital a été réalisée en suivant la méthode décrite par L E Allen et cols (Arz Forsch 24, ( 6), ( 1974)) Les produits étudiés ont été administrés par voie orale Une heure plus tard on administre le pentobarbital de sodium ( 35 mg/kg, s c) et on détermine le temps que les animaux tardent à se réveiller On compare le temps de sommeil avec un groupe d'animaux témoins, traités uniquement avec du pentobarbital de sodium. A fin de compléter les études qui démontrent l'absence d'effet sédatif des produits objet de la présente invention on a comparé dans ce test l'activité d'un des produits (exemple 1) avec l'antihistaminique de référence, la difenhidramine On présente ci-après les résultats de cet essai avec l'exemple 1 et la difenhidramine Il est évident que la difenhidramine potentialise de façon significative le temps de sommeil à la dose de 20 mg/kg, alors que l'exemple 1 ne potentialise le temps de sommeil induit par le pentobarbital pas même à 160 mg/kg, dose maxime essayée. Effet sédatif: 2) Potentialisation du temps de sommeil induit par le pentobarbital Exemple n Q Dose Potentiation temps de sommeil Difenhidramine 8 % N S. 1 % N S. 22 % 38 % N.S. * N.S: Non significatif *: Différence significative avec le groupe témoin (p l'exemple 1 Lactose Amidon de maïs Cellulose microcristalline À Polyvinylpyrrolidone Croscarmellose de sodium Dioxyde sillicique colloïdal. Stéarate de magnésium ,00 mg 54,00 mg 26,60 mg 18,00 mg 6,00 mg 3,60 mg 0,60 mg 1,20 mg ,00 mg (mg/kg, p o) R E V E N D I C A T IONS 1. Nouveaux composés dérivés de benzimidazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I, et leurs sels thérapeutiquement acceptables, F hydroxyle, alkylhydroxy, sulfonique ou alkylsulfonique. 2. Les composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, séléctionnés parmi le groupe suivant: * 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-(pyrazol-l-yl)butyllhomopipéra- zin-l-yl-méthyl}benzimidazole. * l-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-(pyrrol-l-yl)butyllhomopipéra- zin-l-yl-méthyl}benzimidazole. * 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4,5-dichloro-2-méthylimidazol- 1-yl)butyllhomopipérazin-l-yl-méthyl}benzimidazole. * 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-(pyrazol-l-yl)butyllhomopipéra- zin-l-yl}benzimidazole. * l-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4carboxypyrazol-l-yl)butyll homopipérazin-l-yl}benzimidazole. * 1-( 2-éthoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4-éthyloxycarbonylpyrazol-1- -yl)butyllhomopipérazin-l-yl}benzimidazole. 3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caracterisé par la mise en oeuvre de l'opération suivante de réaction d'un caposé de fornule générale I Ia /\ (ci ^ I Ia I O ou bien I Ib F 4 Pym -mb 1 %c I dans lesquelles R 1, Ra, N et m ont les significations mentionnées précédemment, et A représente un atome d'halogène, ou un bon 'groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy, avec un composé de formule générale III / |III dans laquelle X, Y, Z et W ont les significations mentionnées précédemment. 4. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications I et 2, caractérisé par la mise en oeuvre de l'opération suivante de réaction d'un composé de formule générale Ila, dans laquelle A représente un radical -NH 2, avec le 2,5-diméthoxytétrahydrofurane. 5. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par la mise en oeuvre de l'opération suivante de réaction d'un composé de formule générale IV FC % _FO H IV dans laquelle Rx, R 2 et N ont les significations mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale V wkz |_-X I v o X, Y, Z, W et m ont les significations mentionnées précédemment, et B représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy. 6. A titre de médicaments, les derivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement acceptables, selon les revendications 1 et 2, en particulier à titre de médicaments utilisés comme antihistaminiques.25 7 Compositions pharmaceutiques, caracterisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2.30 8 Utilisation des dérivés de formule générale I et ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2, pour la fabrication de médicaments destinés à la prophilaxie et au traitement de diverses maladies allergiques provoquées par l'histamine.