Brevet FR2684678A1 — publié le 19930611

NOWEAU COMPOSE MACROMOLECULAIRE POLYAMINE IODE. SON PROCEDE DE PREPARATION ET SON UTILISATION COMME AGENT DE CONTRASTE L'invention a pour objet un nouveau composé macromoléculaire polyaminé iodé. Elle vise également le procédé de préparation du susdit composé et son utilisation comme agent de contraste, notamment en radiologie aux rayons X. Elle a enfin pour objet les compositions qui sont à base du susdit composé et qui sont administrables en vue d'un diagnostic. On connaît déjà, par exemple par les brevets FR-A87 01876 et FR-A-88 10794, des composés macromoléculaires iodés utilisables comme produits de contraste. Ces composés donnent dans l'ensemble satisfaction du point de vue des propriétés bien connues de l'homme de l'art et requises pour permettre leur utilisation comme agents de contraste, à savoir notamment: - une stabilité dans l'eau suffisamment élevée pour résister aux conditions de stérilisation, - une concentration molaire élevée en iode, - une osmolalité faible, - une toxicité faible, - une solubilité suffisante dans l'eau aux valeurs de pH physiologiquement acceptables. Il n'en est pas moins vrai que leur préparation implique des contraintes qui se répercutent sur leur prix de revient. Compte tenu de cet état de choses, la Société Demanderesse s'est donné comme but de mettre à la disposition des milieux médicaux des composés macromoléculaires répondant au moins aussi bien que ceux qui sont déjà connus aux exigences de la pratique en ce qui concerne les propriétés évoquées ci-dessus, tout en étant d'une préparation plus simple, enrichissant ainsi la panoplie d'agents de contraste offerts à l'utilisateur. Elle a eu le mérite d'atteindre ce but grâce à la mise au point d'un composé macromoléculaire polyaminé d'origine biologique ou synthétique caractérisé par le fait qu'il porte au moins trois dérivés radio-opaques iodés. Plus particulièrement, le composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention est caractérisé par le fait qu'il présente la formule générale: dans laquelle - p représente le reste d'un composé ou suppport macro moléculaire polyaminé d'origine biologique ou synthé tique, - K représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou polyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, - x est un nombre entier égal à 0 ou 1, - G est un dérivé radio-opaque iodé constitué notamment par un dérivé benzénique de formule:: dans laquelle les constituants R1, R2, R3, R4 et R5, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent: - l'iode, - l'hydrogène, - COOH, - COO MY+, M représentant un cation physiologique ment acceptable et y un nombre entier de 1 à 3, ou dans lesquels R6, R7, R8 et Rg, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, polyhy droxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou rami fié, alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, les substituants R2, R3 et Rs pouvant également représenter un groupe dans lequel - les substituants R10, R1l, R12, R13 et R14, qui sont identiques ou différents les uns des autres, ont les mêmes significations que R1, R2, R3, R4 et R5, et - B représente une liaison simple ou un groupe -R15-D-Rl6- dans lequel R15 et R16, qui sont identiques ou différents, représentent les groupes:: ou dans lesquels - R17 et Rîs ont les mêmes significations que R6 et - D représente une liaison simple ou a les mêmes significations que R6 sauf l'hydrogène, - A représente un groupe de liaison propre à permettre le greffage d'un dérivé radio-opaque iodé, notamment du dérivé de formule (II), sur les groupes aminés dudit composé macromoléculaire, et - n représente un nombre entier variant d'environ 3 à environ 500, de préférence d'environ 10 à environ 300 et, plus préférentiellement encore, d'environ 30 à environ 200, étant entendu qu'au moins l'un des substituants R1, R2, R3, R4, R5, R10, R1l, R12, R13 et R14 représente un atome d'iode. Les substituants R6, R7, R8 Rg, R17 et R18 sont constitués de préférence par un atome d'hydrogène ou les radicaux suivants: -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2OH , -CH2CHOHCH2OH , -CHOHCH3 , -CH2CHOHCHOHCH20H -CH20CH3 -CH2CH20CH3 t -CH20CH2-CH3 , -CH2CHOHCH20CH3. D représente de préférence l'un des radicaux suivants: -CH2CH2- , -CH2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CHOHCH2-, -CH2- ( CHOH ) 2-CH2- , -CH2CHOHCH2CH2- , -CHOHCHOH Le composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention est dit saturé lorsque chacun de ses groupes aminés initialement présents porte un dérivé iodé G et il est dit insaturé lorsqu'après fixation du dérivé G il reste des groupes aminés libres. Selon un mode de réalisation avantageux du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, le support macromoléculaire polyamine P est choisi dans le groupe comprenant les polyalkylamines, notamment les polyéthylénimines, les polypeptides, notamment la polylysine, la polyornithine, la polyarginine, la polyasparagine, la polyglutamine, les protéines, notamment l'albumine, les polyallylamines de formule générale E -CH2CH( CH2NH2 . HCl ) -] n' les poly(N( 2-aminoéthyl) )méthacryl- amides, les polyaminocarbohydrates tels que le poly(aminodextran) et le chitosan. Selon un autre mode de réalisation avantageux du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, le groupe de liaison A est choisi parmi les radicaux du groupe comprenant: dans lesquels - R19 représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, polyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxypolyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié et - R20 a les mêmes significations que R6 et - R21 représente une liaison simple ou a les memes signi fications que R19. Le substituant R20 peut avoir les mêmes significations préférentielles que celles indiquées ci-dessus pour R6, R7, R8, Rg, R17 et R18. Les substituants R19 et R21 sont constitués de préférence par les radicaux suivants: -CH2- , -CH2CH2 - , -CH2CH2CH2- t -O-CH2CH2CH2 -oeH2 - , -OCH2CH2 -CH2CH0HCH2-. Par groupe alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur, on désigne des groupes en C1 à C6; par groupe polyhydroxyalkyle ou polyhydroxyalcoxyalkyle, on désigne des groupes portant de 1 à 5 groupes hydroxyle. Selon un autre mode de réalisation avantageux du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, le dérivé radio-opaque iodé G est un dérivé benzénique de formule: dans laquelle R2 et R4 ont les significations données cidessus. Selon un autre mode de réalisation du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, le dérivé radio-opaque iodé est un dérivé benzénique choisi dans le groupe comprenant ceux répondant aux formules: dans lesquelles R6, R7, R8 et R9 ont les significations données ci-dessus. Le procédé, conforme à l'invention, pour la préparation du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, est caractérisé par le fait que - l'on sélectionne un support macromoléculaire polyaminé P et que l'on soumet au moins trois de ses groupes aminés - soit à une réaction d'acylation, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthyl amine, le carbonate de sodium, avec un composé de formule: Z1-A-G (VI) dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z1-A est choisi parmi:: dans lesquels R19, R20, R21 sont tels que définis précé demment et Z1 représente un atome de chlore ou de brome, les groupes hydroxyle éventuellement présents étant préalablement protégés, - soit à une réaction d'alkylation, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthyl amine, le carbonate de sodium, avec un composé de formule: Z2-A-G (VII) dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z2-A est choisi parmi:: dans lesquels R19, R20 sont tels que définis précédem ment et Z2 représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un groupe OMs (O-mésyle), OTs (O-tosyle), ou un époxyde, les groupes hydroxyle éventuellement présents pouvant être préalablement protégés, une partie au moins des groupes aminés résiduels du support macromoléculaire pouvant être soumise, après déprotection des groupes hydroxyle éventuellement présents, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthylamine, le carbonate de sodium, à une réaction d'alkylation avec un composé de formule:: L-Y (VIII) dans laquelle Y a les mêmes significations que Z2 ou représente un groupe -CO activé sous forme d'halogénure d'acide, d'anhydride ou d'ester et L représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou polyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié dont les groupes hydroxyle ont été protégés, les groupes hydroxyle protégés de L pouvant ensuite être déprotégés. Selon un mode de réalisation avantageux du susdit procédé, on sélectionne le dérivé radio-opaque G parmi les dérivés benzéniques de formule (II) et on soumet au moins trois des groupes aminés du support macromoléculaire aminé de formule P - soit à la réaction d'acylation avec un composé de formule: - soit à la réaction d'alkylation avec un composé de formule: de manière à obtenir le composé de formule (IX) ciaprès: dont au moins une partie des groupes aminés résiduels peut être soumise à la réaction d'alkylation avec un composé L-Y, étant entendu que P, x, n, K, R1 à Rsr Z1-A-, Z2-A-, L et Y ont les significations indiquées plus haut. Le procédé conforme à l'invention est particulièrement avantageux en raison du fait qu'il n'est pas nécessaire d'activer le support macromoléculaire avant sa réaction avec le dérivé radio-opaque iodé. On signale, en rapport avec le support macromoléculaire polyaminé P, que les polyacides aminés et les polyalkylamines sont commercialisés par la Société Sigma Chemical Co. (Strasbourg, France), que les polyallylamines et les polyalkylamines sont commercialisées par la Société Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) et par la Société Polysciences Inc. (Warrington, PA), que la synthèse des poly[N-(2-aminoéthyl)]méthacrylamides est décrite dans la demande WO 9012050, que le polyaminodextran et sa préparation sont décrits dans le brevet US 4.699.784 et que le chitosan est commercialisé par la Société Sigma Chemical Co. Les poids moléculaires des supports macromoléculaires retenus dans le cadre de l'invention sont d'environ 5.000 à environ 200.000, de préférence d'environ 5.000 à environ 100.000. En ce qui concerne les dérivés iodés radio-opaques G de formule (II), on a recours avantageusement à ceux identifiés ci-après, mis en oeuvre sous forme de chlorure d'acide ou d'acide et regroupés en fonction du nombre d'atomes iodés dans la molécule. Ainsi, - parmi les composés à un atome d'iode, on peut citer ceux de formules: décrit dans Zh. Org. Khim. 19 (11), 2368-73 (1983) et décrit dans Org. Synth. 61, 8-13 (1983), - parmi les composés à deux atomes d'iode, on peut citer celui de formule: décrit dans Chemical Abstracts 68 (10): 40524j, - parmi les dérivés à trois atomes d'iode, on peut uti liser ceux déjà connus comme agents de contraste, à savoir: - celui connu sous l'appellation diatrizoate et décrit dans le brevet norvégien N" 59-134075, - celui connu sous l'appellation ioxithalamate et décrit dans la DE-OS 16 43 440, - celui connu sous l'appellation metrizoate et décrit dans la publication "Farmakoterapi" 18::1-29 (1962), - celui connu sous l'appellation iothalamate et décrit dans la publication "J. Med. Chem." 6:24-26 (1963), - ceux de formules: (BSM 6777 M) et décrit dans Chemical Abstracts 72: 43699p (1970), décrit dans Chemical Abstracts 72: 100292b (1970), décrit dans Chemical Abstracts 72: 66587q (1970), décrit dans Chemical Abstracts 80 (23): 133786j, - parmi les dérivés comportant quatre atomes d'iode, on peut citer celui de formule: décrit dans Chemical Abstracts 76 (5): 24873g, - parmi les dérivés comportant cinq atomes d'iode, on peut citer celui de formule: décrit dans Chemical Abstracts 87 (25): 200955y, - parmi les dérivés comportant six atomes d'iode, on peut citer ceux décrits dans le brevet FR 2 272 640 et dont les formules sont notamment: Conformément à l'invention, on a recours non seulement aux dérivés iodés sous forme de mélange racémique mais également aux stéréoisomères tels que les énantiomères, diastéréoisomères, atropoisomères, isomères SYN ANTI, ENDO-EXO, E-Z, liés à la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou aux empêchements de rotation dus à l'encombrement stérique apporté par les atomes d'iode et/ou par les substituants R1 à R21. On signale que, dans le cas des dérivés iodés disponibles sous forme d'acide carboxylique, le passage au chlorure d'acide suivant le schéma: s'effectue par une chloruration en présence de SOCl2 ou Cl-CO-CO-Cl, de manière classique, les éventuels groupes hydroxyle du dérivé iodé ayant été au préalable protégés, par exemple sous forme d'acétates ou d'acétals cycliques, de façon connue en elle-même. Le passage à un dérivé iodé sous forme de chlorure d'acide permet ensuite la préparation des polymères conformes à l'invention par mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention. Parmi les composés de formule L-Y mis à réagir avec les groupes aminés du support macromoléculaire n'ayant pas réagi avec le dérivé iodé, on peut citer ceux capables d'apporter des groupements hydrophiles au polymère iodé selon l'invention tels que le chloropropanediol, le glycidol et le chloroéthanol. L'intérêt principal de cette alkylation du support macromoléculaire est qu'elle améliore la solubilité du composé final. En rapport avec les notions de saturation et dtinsaturation rappelés plus haut, on indique que l'invention englobe non seulement les polymères polyaminés iodés du type: f monomère - NKx A mais aussi ceux de formule: monomère - NKmonomère - NK - XmOrlOZere - NIKS ) n (monomere -NKih A G De même, dans la variante selon laquelle les groupes aminés du polymère restant après fixation du dérivé iodé sont alkylés avec un composé L-Y, on peut avoir également les deux types de produits suivants:: ~4 monomère - NKz monomère NK,- monomère - NKXh A L G 4 monomre-NK,t--- monomère - N-I-n A L G L'invention englobe également les polymères dans lesquels le groupe aminé est situé linéairement dans la chaîne constituant le monomère: -*monomère- NH et également les polymères dans lesquels le groupe aminé est situé de façon ramifiée dans le monomère: -tmonomère- NHz L'invention pourra être encore mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui sont donnés en rapport avec des modes de réalisation avantageux. EXEMPLE 1 Préparation du polymère iodé de formule: Synthèse no. 1 On introduit 20 g de polyéthylénimine de poids moléculaire moyen 50.000 (Sigma Chemical Co.) à 50% en solution aqueuse (0,232 m) dans 50 ml de DMAC. On ajoute par petites portions 50 g du chlorure d'acide 2,4,6-triiodo-3-N-méthylcarbamoyl-5-N-acétyl-N- méthylaminobenzoïque (0,077 m) obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français N" 2.272.640. Le milieu réactionnel, maintenu à la température ambiante, est agité pendant 24 heures, puis est versé dans 2 litres de méthanol. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'éther et séché sous vide. Après lavage avec de la soude 1 N, on obtient 43 g de produit avec un rendement de 86%. Pourcentage en iode: 51% (poids/poids). Synthèse no. 2 On introduit 20 g de polyéthylénimine de poids moléculaire moyen 50.000 (Sigma Chemical Co.) à 50% en solution aqueuse (O,232 m) dans 50 ml de DMAC. On ajoute par petites portions, à la température ambiante, 20 g du chlorure d'acide utilisé dans la synthèse no. 1 (0,031 m). Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures, puis est versé dans 2 litres d'éther. Le précipité obtenu est filtré et séché sous vide. On obtient 29 g de produit avec un rendement de 90%. Pourcentage en iode: 41% (poids/poids). EXEMPLE 2 Préparation du polymère iodé de formule: On introduit 20 g de polyéthylénimine de poids moléculaire moyen 50.000 (Sigma Chemical Co.) à 50% en solution aqueuse (0,232 m) dans 50 ml de DMAC. On ajoute par petites portions, à la température ambiante, 26,5 g de chlorure d'acide 2,4,6-triiodo-3-N- (2-acétoxyéthyl ) -5-acétoxyacétamido-isophtalique (0,0348 m) obtenu selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP O 426 610. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures, puis est versé dans 2 litres d'éther éthylique. Après saponification avec de la soude, le polymère iodé obtenu est purifié sur résine IRN 77 et IRA 68. Pourcentage en iode: 40,5% (poids/poids). EXEMPLE 3 Préparation du polymère iodé de formule: On dissout 5 g du polymère iodé obtenu à l'exemple 1 (synthèse n" 2) dans 50 ml de méthanol. On ajoute goutte à goutte 2,5 ml de glycidol (Merck) à 45"C. Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 6 heures. La solution méthanolique ainsi obtenue est versée dans 500 ml d'éther éthylique. Le précipité obtenu est lavé dans 200 ml d'éther éthylique et séché sous vide. On obtient le produit recherché avec un rendement de 92%. Pourcentage en iode: 29,5% (poids/poids). Les composés macromoléculaires polyaminés iodés conformes à l'invention présentent des caractéristiques particulieres qui font leur intérêt en tant qu'agents de contraste en radiologie aux rayons X, notamment une excellente stabilité et une concentration en atomes d'iode radio-opaques pouvant être particulièrement élevée. La composition conforme à l'invention à base de ces agents de contraste est constituée par une solution aqueuse ou par une suspension d'au moins un agent selon l'invention, de préférence dans de l'eau bidistillée. La composition de diagnostic notamment pour rayons X, utilisable chez l'homme ou l'animal, conforme à l'invention est caractérisée par le fait quelle comprend une quantité efficace d'au moins l'un des composés macromoléculaires polyaminés iodés conformes à l'invention, la quantité efficace étant celle qui permet d'injecter une solution aqueuse du polymère comprenant de préférence d'environ 5 à environ 50 g d'iode/100 ml de solution. Les compositions en question peuvent contenir les additifs habituellement utilisés dans les compositions pharmaceutiques à base de produits de contraste, à savoir notamment: - le chlorure de sodium, - le chlorhydrate de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane, - l'amine de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane, - l'héparine, - le citrate de sodium et - le calciédétate de sodium. Dans le cadre de sa mise en oeuvre en radiologie aux rayons X chez l'homme, cette composition est administrée à une dose utile d'environ 10 à environ 250 ml de solution aqueuse contenant d'environ 30 à environ 500 g d'iode par kg. Son administration, lorsqu'elle se présente sous la forme de solutions aqueuses, peut se faire par les voies entérale ou parentérale, notamment par les voies orale, rectale, intraveineuse, intra-articulaire, intra-artérielle, sous-arachnoidienne ainsi que par les voies bronchique, lymphatique et intra-utérine. Lorsqu'elle se présente sous la forme d'une suspension dans l'eau, la composition conforme à l'invention peut être administrée par les voies entérale, orale, rectale ou bronchique. Le pH des susdites solutions est ajusté à une valeur physiologiquement acceptable, généralement comprise entre environ 6,5 et environ 7,5. Dans certaines applications particulières, il peut être nécessaire, pour faire le diagnostic d'une pathologie donnée, notamment au niveau d'un organe spécifique, d'avoir recours à ce que l'on appelle une "vectorisation" de l'agent de contraste qui peut être obtenue par encapsulation dudit agent dans des liposomes, ou par la fixation d'une biomolécule, notamment des anticorps poly- et monoclonaux. Les pathologies dont le diagnostic peut être facilité par une telle vectorisation sont notamment des pathologies tumorales, les pathologies du foie et les anomalies de distribution du volume sanguin. REVENDICATIONS 1. Composé macromoléculaire polyaminé d'origine biologique ou synthétique, caractérisé par le fait qu'il porte au moins trois dérivés radio-opaques iodés. 2. Composé macromoléculaire polyaminé iodé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il présente la formule générale: dans laquelle - P représente le reste d'un composé ou suppport macro moléculaire polyaminé d'origine biologique ou synthé tique, - K représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou polyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, - x est un nombre entier égal à O ou 1, - G est un dérivé radio-opaque iodé constitué notamment par un dérivé benzénique de formule: dans laquelle les constituants R1, R2, R3, R4 et R5, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent:: - l'iode, - l'hydrogène, - COOH, - COO MY+, M représentant un cation physiologique ment acceptable et y un nombre entier de 1 à 3, ou dans lesquels R6, Rv, R8 et R9, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, polyhy droxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou rami fié, alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, les substituants R2, R3 et R4 pouvant également représenter un groupe dans lequel - les substituants R101 R1l, R12, R13 et R14, qui sont identiques ou différents les uns des autres, ont les mêmes significations que R1, R2, R3, R4 et R5, et - B représente une liaison simple ou un groupe -R15-D-Rl6- dans lequel R15 et R16, qui sont identiques ou différents, représentent les groupes: ou dans lesquels - R17 et R18 ont les mêmes significations que R6 et - D représente une liaison simple ou a les mêmes significations que R6 sauf l'hydrogène, - A représente un groupe de liaison propre à permettre le greffage d'un dérivé radio-opaque iodé, notamment du dérivé de formule (Il), sur les groupes aminés dudit composé macromoléculaire, et - n représente un nombre entier variant d'environ 3 à environ 500, de préférence d'environ 10 à environ 300 et, plus préférentiellement encore, d'environ 30 à environ 200, étant entendu qu'au moins l'un des substituants R1, R2, R3, R4, R5, R101 R1l, R12, R13 et R14 représente un atome d'iode. 3.Composé macromoléculaire polyaminé iodé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que les substituants R6, Rv, R8 Rg, R17 et R18 sont constitués par un atome d'hydrogène ou les radicaux suivants: -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2OH , -CH2CHOHCH2OH , -CHOHCH3 , -CH2CHOHCHOHCH2OH -CH2OCH3 -CH2CH2OCH3 t -CH2OCH2-CH3 , -CH2CHOHCH2OCH3. 4.Composé macromoléculaire polyaminé iodé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé par le fait que D représente l'un des radicaux suivants: -CH2CH2- , -CH2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CHOHCH2-, -CH2-(CHOH)2-CH2- , -CH2CHOHCH2CH2- , -CHOHCHOH 5.Composé macromoléculaire polyaminé iodé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que le support macromoléculaire polyaminé P est choisi dans le groupe comprenant les polyalkylamines, notamment les polyéthylénimines, les polypeptides, notamment la polylysine, la polyornithine, la polyarginine, la polyasparagine, la polyglutamine, les protéines, notamment l'albumine, les polyallylamines de formule générale F -CH2CH( CH2NH2.HCl ) -] n' les poly(N( 2-aminoéthyl) ] méthacryl- amides, les polyaminocarbohydrates tels que le poly(aminodextran) et le chitosan. 6.Composé macromoléculaire polyaminé iodé selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisé par le fait que le groupe de liaison A est choisi parmi les radicaux du groupe comprenant: dans lesquels - R19 représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, polyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxypolyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié et - R20 a les mêmes significations que R6 et - R21 représente une liaison simple ou a les mêmes signi fications que R19. 7. Composé macromoléculaire polyaminé iodé selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait que le dérivé radio-opaque iodé est constitué par l'un des dérivés benzéniques de formules: 8. Composé macromoléculaire polyaminé iodé selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait qu'il présente la formule: dont au moins une partie des groupes aminés résiduels est éventuellement soumise à la réaction d'alkylation avec un composé L-Y. 9. Procédé pour la préparation d'un composé macromoléculaire polyaminé iodé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que - lton sélectionne un support macromoléculaire polyaminé P et que l'on soumet au moins trois de ses groupes aminés - soit à une réaction d'acylation, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthyl amine, le carbonate de sodium, avec un composé de formule: Z1-A-G (VI) dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z1-A est choisi parmi:: dans lesquels Rl9, R20, R21 sont tels que définis précé demment et Z1 représente un atome de chlore ou de brome, les groupes hydroxyle éventuellement présents étant préalablement protégés, - soit à une réaction d'alkylation, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthyl amine, le carbonate de sodium, avec un composé de formule: Z2-A-G (VII) dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z2-A est choisi parmi:: dans lesquels Rl9, R20 sont tels que définis précédem ment et Z2 représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un groupe OMs (O-mésyle), OTs (O-tosyle), ou un époxyde, les groupes hydroxyle éventuellement présents pouvant être préalablement protégés, une partie au moins des groupes aminés résiduels du support macromoléculaire pouvant être soumise, après déprotection des groupes hydroxyle éventuellement présents, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthylamine, le carbonate de sodium, à une réaction d'alkylation avec un composé de formule: : L-Y (VIII) dans laquelle Y a les mêmes significations que Z2 ou représente un groupe -CO activé sous forme d'halogénure d'acide, d'anhydride ou d'ester et L représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou poly hydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié dont les groupes hydroxyle ont été protégés, les groupes hydroxyle protégés de L pouvant ensuite être déprotégés. 10. Composition de diagnostic pour rayons X, utilisable chez l'homme ou l'animal, selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité efficace d'au moins l'un des composés macromoléculaires polyaminés iodés.