Brevet FR2681319A1 — publié le 19930319

La présente invention a pour objet des dérivés de 1-(phenoxy- alkyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique, notamment comme agents neuroprotecteurs ou anticonvulsivants. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthoxy ou trifluorométhyle, n représente le nombre 3 ou 4, et Y représente un groupe de formule -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- ou -CH2-O-. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Des composés de formule générale (I), dans laquelle Y représente un groupe de formule -CH2-, sont suggérés, mais non décrits, dans les demandes de brevets EP-0 229 391 et EP-0 269 363. La première vise l'utilisation de ces composés pour le traitement de maladies cérébrovasculaires, et la seconde vise leur utilisation comme agents fongicides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma ci-après, et qui consiste à faire réagir un dérivé halogéné de formule générale (II), dans laquelle R1 et n sont tels que définis ci-dessus et Z représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipéridine substituée de formule générale (III), dans laquelle R2 et Y sont tels que définis ci-dessus. Les conditions de ce type de réaction, entre un dérivé halo géné et une amine secondaire, sont bien connues de l'homme du métier. Schéma Les dérivés halogénés de formule générale (II) non substitués sur le noyau aromatique (R1=H) sont disponibles dans le commerce. Ceux qui sont substitués (R1 H) peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans J. Pharm. Sci., 73(9), 1241-1244 (1984). La 4-(phénylméthyl)pipéridine de formule générale (III) (Y=CH2 et R2=H) est également disponible dans le commerce ; les autres dérivés de formule générale (III) sont décrits dans les demandes de brevets EP-O 109 317, EP-0 351 282 et FR-91.07936. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la première colonne du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N02) 4-[(4-fluorophényl)méthyl]-1-(3-phénoxypropyl)pipéridine Dans un ballon de 500 ml on introduit 4,3 g (0,02 mole) de (3-bromopropoxy)benzène, 4,59 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine, 80 ml d'éthanol, 20 ml d'eau et 4,16 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2h40 sous forte agitation. On le refroidit à température ambiante, on ajoute 160 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 120 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 120 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 6,88 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 6,01 g d'huile jaune dont on dissout 5,96 g (0,018 mole) dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 1,64 g (0,018 mole) d'acide oxalique en solution dans 10 ml d'éthanol, on sépare le sel qui cristallise, on le recristallise dans 125 ml de propanol et on le sèche. On obtient finalement 5,60 g d'oxalate. Point de fusion : 161-1620C. Exemple 2 (Composé N05) 4-[(4-fluorophényl)méthyl]-1-(3-phénoxypropyl)pipéridine Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,6 g (0,017 mole) de (3-bromopropoxy)benzène, 4,1 g (0,017 mole) de chlorhydrate de 4-[(4-fluorophényl)méthyl])pipéridine, 80 ml d'éthanol, 20 ml d'eau et 3,5 g (0,033 mole) de carbonate de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2h sous forte agitation. On le refroidit à température ambiante, on ajoute 160 ml d'eau, on sépare le précipité blanc par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 4,91 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 4,9 g de composé dont on dissout 4,77 g (0,014 mole) dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 1,5 g (0,0168 mole) d'acide oxalique en solution dans 10 ml d'éthanol, on sépare le sel qui cristallise, on le lave avec de l'éther diéthylique, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore, on le recristallise dans 155 ml d'éthanol, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient finalement 4,90 g d'oxalate. Point de fusion : 153-1540C. ExemPle 3 (Composé N0iO) 1-(4-phénoxybutyl)-4-t2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyl]- pipéridine Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,77 g (0,015 mole) de (4-chlorobutoxy)benzène, 4,4 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyl]pipéridine, 80 ml d'éthanol, 20 ml d'eau et 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 19h sous forte agitation. On le refroidit à température ambiante, on ajoute 160 ml d'eau, on l'extrait avec deux fois 120 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec 120 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 7,37 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 4,3 g d'huile qui cristallise. On en prépare l'oxalate dans l'éthanol en la traitant avec un équivalent d'acide oxalique, on le sépare par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore, on le recristallise dans 40 ml d'éthanol et on le sèche. On obtient finalement 3,50 g d'oxalate. Point de fusion : 154-1550C. Exemple 4 (Composé N013) 4-[(4-bromophényl)méthoxy]-1-(4-phénoxybutyl)pipéridine Dans un ballon de 500 ml on introduit 1,85 g (0,01 mole) de (4-chlorobutoxy)benzène, 3,5 g (0,01 mole) d'oxalate de 4-1(4-bromophényl)méthoxylpipéridine, 80 ml d'éthanol, 20 ml d'eau et 3,12 g (0,02 mole) de carbonate de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 15h sous forte agitation. On le refroidit à température ambiante, on ajoute 160 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 120 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 120 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 4,08 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 2,70 g de composé dont on dissout 2,67 g (0,0064 mole) dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 0,68 g d'acide oxalique en solution dans 10 ml d'éthanol, on sépare le sel qui cristallise, on le recristallise dans 310 ml de propanol et on le sèche. On obtient finalement 2,62 g d'oxalate. Point de fusion : 173-1740C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N R1 n Y R2 Sel F ( C) 1 H 3 -CH2- H ox. 178-179 2 H 3 -CH2- 4-F ox. 161-162 3 H 3 -O-CH2- H ox. 172-173 4 H 3 -O-CH2- 4-Br ox. 175-176 5 H 3 -CH2-O- 4-F ox. 153-154 6 H 3 -CH2-CH2- 4-OCH3 ox. 167-168 7 H 4 -CH2- 4-F ox. 170-171 8 H 4 -CH2-CH2- H ox. 205-206 9 H 4 -CH2-CH2- 4-F ox. 162-163 10 H 4 -CH2-CH2- 4-CF3 ox. 154-155 11 H 4 -CH2-CH2- 4-OCH3 ox. 146- 47 12 H 4 -CH2-O- 4-F ox. 189-190 13 H 4 -O-CH2- 4-Br ox. 173-174 14 H 4 -CH2- H ox. 169-170 Note : dans la colonne "sel", "ox." désigne un oxalate. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme agents neuroprotecteurs. Ainsi, en particulier, l'activité neuroprotectrice des composés de l'invention a été montrée dans un modèle d'ischémie focale par ligature de l'artère cérébrale moyenne chez la souris, selon une méthode analogue à celle décrite dans Brain Research, 522, (1990), 290-307. Six jours après occlusion de l'artère cérébrale moyenne par électrocoagulation sous anesthésie à l'halothane, les souris sont à nouveau anesthésiées et le cortex cérébral ispsilatéral à l'occlusion est prélevé. Après homogénéisation du tissu, l'étendue de l'infarctus cérébral est évaluée par mesure de l'augmentation de la densité des sites benzodiazépiniques périphériques (cL > 3) à l'aide du composé (3HJPK 11195 de New England Nuclear. Les traitements sont administrés curativement aux temps 5 minutes, 3 heures, 6 heures, 18 heures et 24 heures, par voie intrapéritonéale. Certains composés de l'invention diminuent la densité des sites benzodiazépiniques périphériques d'environ 40 à 64% à la dose de 10 mg/kg, selon le composé étudié. Les composés ont aussi été étudiés quant à leurs effets visà-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc supramaximal. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes. Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DAw des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 5 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., sur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxs (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 0,5 nM de [3Hlifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/B" prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10yM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du E 3H]ifenprodil. Les CI des composés de l'invention sont de l'ordre de 10 à 40 nM. Les résultats des essais suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement et la prévent ion de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, de troubles de l'attention, de l'émotion ou de la mémoire, pour le traitement de l'apoplexie, de séquelles d'encéphalites, de la para lysie spasmodique, pour le traitement de l'atrophie olivoponto-cébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, et pour le traitement des états convulsifs. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, suspensions et solutions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthoxy ou trifluorométhyle, n représente le nombre 3 ou 4, et Y représente un groupe de formule -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- ou -CH2-O-, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide acceptable en pharmacologie. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé halogéné de formule générale (II) dans laquelle R1 et n sont tels que définis dans la revendication 1 et Z représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipéridine substituée de formule générale (III) dans laquelle R2 et Y sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.