Brevet FR2677651A1 — publié le 19921218

PROPENALS SUBSTITUES PAR UN CYCLE DITHIANE ET PROCEDES DE PREPARATION DE CES PROPENALS. La présente invention concerne des propénals substitués par un cycle dithiane en bout de chaîne ayant une structure stéréospécifique cis ou trans et des procédés de préparation de ces propénals permet- tant de les obtenir avec une bonne stéréospécificité. La présente invention a donc pour premier objet les propénals de formule générale (I): il R o formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical thioalkyle en C 1 C 4, le cycle dithiane étant en position cis par rapport à la fonction aldéhyde, lorsque R est H, et en position trans lorsque R est un radical thioalkyle.20 Dans le présent texte et par convention, la position -trans du cycle dithiane est représentée en mettant l'axe de symétrie de ce cycle oblique vers le haut et la position -cis en orientant ledit axe vers le bas Lorsque cet axe est représenté horizontal, la25 formule désigne indistinctement la forme stéréospécifique -cis ou la forme stéréospécifique -trans. La présente invention a plus particulièrement pour objet le cis propénal de for- mule (Ia): CA fi u (Ia) et le trans propénal de formule (Ib): SC \ b G "SCH 3 ( Il Ces composés sont des composés de départ dits "synthons" dans la synthèse de dérivés rétinoides stéréospécifiques substitués par un cycle dithiane de formule (II): (II) formule dans laquelle R a la même signification que pour la formule (I), le cycle dithiane étant en posi- tion cis lorsque R est H et en position trans lorsque R est un radical thioalkyle Un procédé de préparation permettant d'obtenir, avec une bonne stéréospécificité, des rétinoides de formule (II) à partir des synthons de formule (I) est décrit dans une demande de brevet français intitulée "Rétinoides substitués par un cycle dithiane, leur procédé de préparation et leur utilisation" déposée par la deman- deresse le même jour que la présente demande, le con- tenu de cette autre demande de même date devant être considéré comme incorporé dans la présente demande par référence. La présente invention a pour deuxième objet un procédé de préparation du dithiane propénal de 3 formule (Ia) o le groupe dithiane est en position cis: || (Ia) 0 S S U par réaction de p-formyl méthacrylate d'éthyle de structure cis et de formule: Et O 2 C (III) avec Et = éthyle avec du 1,3-propane dithiol en présence de triflate de zinc, de façon à fixer un cycle dithiane sur le groupe formyle en position cis avec élimination d'eau et à obtenir le composé de formule: Et O C (VI) S o R représente un radical thioalkyle en C 1 C 4, avec du n-butyl lithium puis avec de l'éthoxyméthacroléine de formule: (VII) Et O avec Et = éthyle et on effectue une hydrolyse, de façon à obtenir le composé de formule: S R +S (VIII) OH Et O avec Et = Ethyle après quoi on traite avec de l'acétone puis avec un acide pour obtenir ledit composé de formule (I) o le groupe dithiane est en position trans. Les exemples ci-dessous donnés, à titre purement illustratifs et non limitatifs, permettront de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du composé de formule (Ia) La réaction est effectuée selon la schéma suivant: Br CO 2 Me H P ( O Et)3 Il -170 C > (Et OI 2 P (CO 2 Me 6 h -(Z 19) H 2 NN Me 2/H 20 o 9. O H __I NN Me 2 (Z 20) ≥CH-CH=NN Me 2 (o 2 MC (Z 21) No O H 6 M/Et OH P C ≥= CH-CH= NN He 2 C 02 H (Z 22) 0 I (Et )2 P CO 2 Me 1) No H /THF y F:t)2 PN C 2) (Z 20) (zig)g (Z 19) = OHCHO / H Ce o O dioxoane (Z 23) THF/-10 C I éq NGH/ltcq Et 3 OBF 4 y ->O ( 02 Et (III) 3,2 éq HS ', 'SH C O - S 1,2 iq Zn (O Tf 2) COÀEt \ 0,5 h/CH 2 C 2 S\ (I) (IV) 2 éq DI BAL THF/0 o C/ 0, 5 h Séq Mn O 2 CH 2 C? 2 12 h/eo OH les composés intermédiaires sont (>Sa) (Ia) Dans ce schéma, 6 indiqués par les références (Zi)' i étant un nombre entier allant de 19 à 23 9-0 est la température ambi- ante. lère étape: Préparation du diéthyl phosphonopropio-5 nate de méthyle (Z 19) de formule: o Il o O (Et 0)2 P y C 02 Me avec Me = méthyle Et = éthyle Un équivalent de 2-bromopropionate de méthyle ( 22,5 ml 0,2 mole) est mélangé à 1,5 équivalent de triéthylphosphite ( 51,5 ml 0,3 mole). Le milieu est chauffé progressivement à 160 170 C. Cette température est maintenue durant 6 heures Au cours de la réaction, le bromure d'éthyle formé dis-20 tille (température d'ébullition = 40 C) ainsi que de l'acrylate de méthyle (température d'ébullition -= C) Puis, l'excès de réactif est distillé sous vide ( 60 65 C, sous 66 Pascals) Le phosphonopropionate est distillé ( 75 80 C, sous 66 Pascals) afin d'obtenir 44,84 g d'un liquide incolore. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) Chromatographie en couche mince CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf 0,17.30 b) Masse moléculaire M = 224,2 g c) La structure a été confirmée par résonance magnétique nucléaire(RMN 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par étude du spectre infrarouge (IR) (CC 14). 2 ème étape: Préparation de la mono-N,N-diméthyl hydrazone du glyoxal (Z 20) de formule: JH)CYH HJ- NN Me 2 avec Me = méthyle A 1,1 équivalent de glyoxal ( 0,5 mole 29 ml de réactif en solution aqueuse à 30 %) dans de l'eau ( 300 ml) on ajoute goutte à goutte et sous agi- tation 1 équivalent de N,N- diméthylhydrazine ( 34,2 ml 0,45 mole) Après 0,5 h à température ambiante le milieu est extrait au CH 2 C 12 ( 3 x 150 ml) Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na 2 SO 4, puis10 concentrées Le liquide jaune clair ( 45 g) obtenu est utilisé tel quel. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rfz O 0,23. b) M = 100,12 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. 3 ème étape: Préparation de N,N-diméthylhydrazone-4 méthyl-2 butène-2 oate de méthyle (Z 21) de formule: Mle O Z > t RNN Me 2 avec Me = méthyle De l'hydrure de sodium ( 1,07 g 0,0446 mole) est mis en suspension dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 40 ml) Le milieu est refroidi à 00 C, puis 1 équivalent du phosphonoacétate (Z 19) est ajouté au goutte à goutte sous agitation ( 10g 0,0446 mole) Après 5 minutes, 1 équivalent de l'hydrazone (Z 20) ( 4, 46 g 0,0446 mole) est addi- tionné lentement au milieu Une gomme jaune brune se 8 dépose rapidement au fond du ballon réactionnel La réaction est suivie par chromatographie en couche mince jusqu'à disparition complète des produits de départ ( 15 à 30 minutes) Le milieu est alors hydro-5 lysé par addition d'eau ( 10 ml), puis extrait à l'éther ( 3 x 50 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 50 ml), séchées sur Na 2 SO 4, puis concentrées Le résidu est recristallisé dans un mélange acétone/pentane; s'il est trop impur, une flash- chromatographie est nécessaire (éluant = hexane/acétate d'éthyle: 80/20; silice traitée avec 3 % de triéthylamine) On obtient 7,21 g de cristaux blancs. Le rendement est de: 95 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf_ 0,56. b) M = 170,2 g c) Point de fusion Pf = 49-50 C d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 56,46 56,28 H 8,29 8,40 N 16,46 16,40 4 ème étape: Préparation de l'acide N,N- diméthylhydrazone-4 méthyl-2 butène-2 olque (Z 22) de formule: 1402 C ANN Me 2 avec Me = méthyle L'ester (Z 21) ( 10 g 0,059 mole) est dis- sous dans un mélange 1/1 d'éthanol et de soude 6 M ( 800 ml) Le mélange réactionnel est alors agité à 50 C jusqu'à disparition du produit de départ ( 30 min) Il est ensuite dilué par addition d'eau ( 100 ml), et l'essentiel de l'alcool est évaporé sous vide Le résidu est extrait une première fois à l'éther ( 2 x ml) afin d'enlever tous les produits de dégradation organiques Après une nouvelle addition d'éther ( 200 ml) à la phase aqueuse, celle-ci est acidifiée par addition lente d'acide sulfurique con- centré en contrôlant le p H Dès qu'un p H de 3 4 est atteint, le mélange réactionnel est extrait à l'éther ( 3 x 100 ml), séché sur Na 2 SO 4, puis concentré Le résidu est recristallisé dans un mélange acétone/pentane On obtient 8,75 g de produit sous forme de longues aiguilles jaunes pales. Le rendement est de: 95 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf O 0,07. b) Pf = 145-147 C c) M = 156,19 g d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 53,83 54,00 H 7,74 7,73 N 17,94 18,19 5 ème étape: Préparation de la 5-hydroxy 3-méthyl 2 ( 5 H)-furanone (Z 23) de formule: 0 OH A l'hydrazone (Z 22) ( 6,5 g 0,0416 mole) en solution dans du dioxane ( 130 ml), on ajoute 18 ml de formaldéhyde à 35 % dans l'eau et 13 ml d'acide chlorhydrique concentré Le milieu est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ ( 5 à 6 h) Puis, il est versé sur de la glace pilée, extrait au chlorure de méthylène ( 4 x 100 ml), séché sur Na 2 SO 4, puis concentré. Le buténolide obtenu est purifié en flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate dréthyle/éther: 40/30/30) On obtient 3,75 g de cris- taux beiges. Le rendement est de: 79 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 50/50): Rf-O 0,29. b) Pf = 70-72 C c) M = 114,1 g d) La structure a été confirmée par RMN ( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: I Calcul Trouvé C 52,63 5; 2,82 H 5,30 5,33 6 ème étape: Préparation du composé de formule (III): a) Préparation du tétrafluoroborate de triéthyloxonium (Et 30 BF 4). A du trifluoroborure éthérate fraîchement distillé ( 30 ml 0,243 mole) en solution dans de l'éther anhydre ( 60 ml) sous argon, est ajouté au goutte à goutte et sous forte agitation 0,75 équivalent d'épichlorhydrine ( 14,2 ml 0,182 mole) de telle façon qu'il y ait reflux spontané Ce reflux est maintenu durant 1 h, puis le milieu est laissé au repos durant la nuit Un gel translucide se dépose au fond du ballon réactionnel Il est filtré sous argon, lavé abondamment à l'éther anhydre, puis séché à la pompe à palettes Un précipité blanc de 26 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium est obtenu Il peut être conservé plusieurs jours au réfrigérateur sous argon. Le rendement est de: 78 % Le poids molaire est M = 183,94 g b) Préparation du -formyl méthacrylate d'éthyle sous forme cis de formule: / O (III) Eto C avec Et = éthyle Le buténolide (Z) ( 3 g 0,026 mole) est solubilisé dans du chlorure de méthylène distillé ( 60 ml) Après refroidissement du milieu à -10 C, 1 équivalent d'hydrure de sodium ( 0,624 g 0,026 mole) est additionné, suivi immédiatement d'l équivalent de tétrafluoroborate de triéthyloxonium ( 4,97 g 0,026 mole) Le milieu est agité pendant 1,5 h de -10 C à environ 5 C, avant d'être hydrolysé par addition d'un équivalent de triéthylamine ( 3,6 ml 0, 026 mole) et de 30 ml d'éther anhydre Le précipité jaune pale formé (complexe de la triéthylamine et du trifluoro- borure) est filtré et lavé abondamment à l'éther anhy- dre Le résidu est évaporé, puis traité par chromato- graphie sur colonne de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle: 80/20; silice traitée avec 3 % de 12 triéthylamine) On obtient 2,22 g d'une huile jaune. Le rendement est de: 60 % Les caractéristiques du produit sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30):5 Rf O,62. b) M = 142,16 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouve C 59,14 58,88 H 7,09 7,21 7 ème étape: Préparation du f -( 1,3-dithiane) méthacrylate d'éthyle sous forme cis de formule: >> Etoîc (IV) avec Et = éthyle a) Préparation du triflate de zinc Zn(O Tf)2. Un équivalent de carbonate de zinc ( 17,4 g - 0,139 mole) est mis en solution dans du méthanol sec ( 250ml) A l'aide d'une ampoule à brome, 1,4 équivalent d'acide triflique ( 50 g 0,195 mole) y sont ajoutés au goutte à goutte lent La réaction est exothermique et un fort dégagement de CO 2 est observé. Le milieu est agité pendant 20 minutes à température ambiante, puis 2 h au reflux Le méthanol est alors évaporé Le résidu est séché par chauffage 2,5 h à C sous 330 Pascals On obtient 50,4 g d'une poudre blanche. b) Préparation du composé de formule (IV): On met en solution 3,2 équivalents de 1,3- propane dithiol ( 4,85 ml 0,048 mole) et 1,2 équivalent de Zn(O Tf)2 ( 6,54 g 0,018 mole) dans du CH 2 C 12 distillé ( 80 ml) sous argon Après agitation du milieu pendant 15 minutes à température ambiante, 1 équivalent du composé de formule (III) ( 2,2 g 0,015 mole) est additionné en solution dans du CH 2 Cl 2 ( 20 2 2 ml) au goutte à goutte rapide La réaction est complète après 0, 5 h et le milieu est dilué par addi-10 tion d'eau ( 90 ml), puis d'une solution saturée en NH 4 C 1 jusqu'à ce que l'on atteigne un p H égal à 4 5 (environ 200 ml) La phase aqueuse est extraite par un mélange hexane/éther ( 1/1) ( 4 x 100 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NH 4 Cl ( 100ml) afin de "casser" l'émulsion qui s'est formée, puis par de la soude 0,5 M ( 3 x 100 ml), par une solution saturée en Na HCO 3 ( 100 ml), par de l'eau ( 2 x 100 ml) et enfin par une solu- tion saturée en Na Cl ( 100 ml) Après séchage sur Na 25 04 et évaporation du solvant, 3,6 g d'une huile incolore sont isolés. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 90/10): Rf '0,36 b) M = 232,37 g. c) La structure a été confirmée par RMN ( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 51,69 51,83 H 6,94 6,85 8 ème étape: Préparation du composé (Z) 3-( 1,3- dithiane 2-yl) 2-méthylpropénol de formule: (V) OH L'ester de formule (IV) ( 3,5 g 0,015 mole) est mis en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 70 ml) sous argon Après refroidissement du milieu à O C, 2,2 équivalents d'hydrure de diisobu- tylammonium (DIBAL) ( 33 ml de solution 1 M dans le toluène) sont additionnés au goutte à goutte rapide. Après 0,5 h la réaction est complète et le milieu est hydrolysé par addition lente de méthanol ( 1,55 ml) Le tout est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle ( 600 ml) et d'une solution saturée en tartrate de sodium ( 74 ml) Une agitation vigoureuse de ce milieu durant 1 h permet de "casser" le gel qui s'est formé La phase aqueuse est alors extraite à l'acétate d'éthyle ( 3 x 100 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), séchées sur Na 2 SO 4, puis concentrées Le résidu est traité par chromatographie sur colonne de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle: 80/20; silice traitée avec 3 % de triéthylamine) pour donner 2,30 g d'une huile incolore. Le rendement est de: 81 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf ___ 0,23. b) La structure a été confirmée par RMN( H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. c) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 50,49 50,69 H 7,41 7,69 9 ème étape: Préparation du (Z) 3-( 1,3-dithiane 2-yl) 2-méthyl Dropénal de formule: S > S (Ia) L'alcool de formule (V) ( 2,3 g 0, 012 mole) est dissous dans du CH 2 C 12 distillé ( 150 ml) sous argon Environ 5 équivalents de dioxyde de manganèse ( 5,25 g) sont ajoutés au milieu sous vigoureuse agita- tion Après 4 h à température ambiante, la suspension est filtrée sur une petite couche de silice La silice est abondamment lavée à l'acétate d'éthyle Le filtrat est concentré sous vide On obtient 2,15 g de cristaux beiges. Le rendement est de: 95 % Les caractéristiques du produit sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf _O,52. b) Pf = 102 C c) M = 188,32 g I 13 d) La structure a été confirmée par RMN( H et C) ( 200 M Hz) (CD Cl 3) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 51,02 51,20 H 6,42 6,47 EXEMPLE 2: Utilisation du composé de formule (Ia) pour la synthèse d'un rétinoide (Z 30) de formule: La préparation est réactionnel suivant: effectuée selon le schéma 1) 2,05 éqEt Mg Br z OH THF 2) O,8 éqcomposé (Ia) H (Z 28) THF / -78 C 2,5 éq' Tio S 1,ish/o THF 1,1 q Li Af H 4 0,5 k S &oc 2 k/ OH H OH (Z 29) Dans ce schéma, les composés intermédiaires sont indiqués par la référence (Zi), i étant un nombre entier allant de 28 à 30 Go désigne la température ambiante. lère étape: Préparation du composé (Z 28): a) Préparation de l'éthynyl p-ionol (Z 15) de formule: OH OH (ZI 5) Du magnésium sec ( 5,1 g 0,210 mole) et du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 100 ml) sont placés dans un tricol de 250 cm, équipé d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant Une solution de bromure dréthyle ( 15,7 ml 0,210 mole) dans du THF anhydre ( 30 ml) est alors lentement ajoutée sous argon Après réaction du magnésium, le milieu est maintenu pendant 1 heure à température ambiante. D'autre part, un tricol de 500 cmu 3 est équipé d'un réfrigérant relié à un brûleur à huile, d'une ampoule à brome et d'un diffuseur à gaz pour acétylène (l'acétylène passant au préalable dans un piège à -780 C) L'acétylène est alors dissous pendant 1 h dans du THF anhydre ( 200 ml) entre -30 et -20 WC. Après avoir enlevé le bain réfrigérant, on ajoute le magnésien au goutte à goutte rapide, toujours sous courant d'acétylène La température est maintenue au- dessous de 350 C. Après addition du magnésien, le milieu est agité pendant 30 minutes à température ambiante Puis de la f-ionone ( 21,2 ml 0,104 mole) en solution dans du THF anhydre ( 20 ml) est ajoutée au goutte à goutte pendant 30 minutes Toujours sous courant d'acétylène, la réaction est terminée au bout d'une heure et la solution jaune- verte obtenue est versée lentement sur une solution saturée en NH 4 Cl ( 250 ml). Le milieu est extrait à l'éther ( 3 x 50 ml), lavé avec de l'eau ( 50 ml), puis avec une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), séché sur Na 2 SO 4 et enfin concentré Le résidu est distillé ( 1250 C/395 Pascals) afin d'obtenir une huile incolore On obtient 18,16 g de produit Le composé est conservé au congélateur et à l'abri de la lumière. Le rendement est de:80 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: 18 a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf 0,64. b) M = 218,34 g c) Pf = 21 C5 d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz)(CD C 13) et par IR. b) Préparation du composé (Z 28) de formule: O O Dans un premier temps, un réactif de Grig- nard est préparé à partir de 2,05 équivalents de magnésium ( 79,2 mg 3,26 mmole) dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 10 ml) et sous argon. 2,1 équivalents de bromoéthane ( 0,25 ml 3,34 mmole) en solution dans du THF anhydre ( 10 ml) sont ajoutés au goutte à goutte Dès que le magnésium est dissous, 1 équivalent du composé (Z 15) ( 348 mg 1,59 mmole) en solution dans du THF ( 10 ml) est additionné lentement. Un dégagement d'éthane est observé Après 2 h de réaction à température ambiante, 0,8 équivalent du synthon Ia ( 0,24 g 1,275 mmole) en solution dans du THF ( 10 ml) est ajouté au milieu rapidement Après 1,5 h, la teneur en composé (Z 28) n'évoluant plus comme on le constate par chromatographie en couche mince, le milieu est hydrolysé par addition lente d'une solution saturée en NH 4 Cl ( 20 ml; p H = 7), puis d'eau ( 10 ml). La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 50 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en Na Cl ( 80 ml), séchées sur Na 25 04, puis concentrées Le résidu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: /20) On obtient 430 mg d'une huile jaune très "mousseuse", qui peut être conservée plusieurs mois au congélateur, mais elle se dégrade très vite à température ambiante. Le rendement est de: 83 % par rapport au synthon Ia. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf _ 0,24. b) M = 406,66 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CD Cl 3) et par IR. 2 ème étape: Préparation du composé (Z 29) de formule: OH A 1 équivalent du composé (Z 28) ( 350 mg - 0,86 mmole) en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 35 ml) sous argon, on ajoute goutte à goutte 1,4 équivalent de Li Al H 4 ( 1,1 ml de solution 0,89 M dans l'éther) Quand l'addition est terminée, le ballon réactionnel équipé d'un réfrigérant est plongé dans un bain préalablement chauffé à 50 C A cette température, le milieu jaune fonce peu à peu. Après 1,5 h, le milieu se dégradant trop, on abaisse la température et l'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 2 h Puis le milieu est prudemment hydrolysé par addition d'une solution saturée en NH 4 Cl ( 20 ml; p H = 7), puis d'eau ( 10 ml). La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 20 ml).35 Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 50 ml), séchées sur Na 2504, puis concentrées Le résidu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: /10) On obtient 105 mg d'une huile jaune; cette huile peut être conservée difficilement au congélateur et se dégrade très vite à température ambiante. Le rendement est de: 55 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf ev 0,23. b) M = 408,67 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CDC 13). 3 ème étape: Préparation du rétinoide (Z 30) de formule: Pour préparer le réactif contenant le titane basse valence (Ti ) le trichlorure de titane ( 1,5 g - 9,72 mmole) est pesé dans un ballon sec équipé d'un réfrigérant; le ballon est purgé à l'argon et du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 48 ml) est ajouté, suivi de 0,5 équivalent de Li Al H 4 ( 2,2 ml de solution 2,2 M dans l'éther) Le milieu est agité pendant 10 minutes à température ambiante puis on ajoute 0,42 équivalent de triéthylamine ( 0, 57 ml 4,08 mmole) et le tout est chauffé au reflux pendant 1,5 h. A l'abri de la lumière, 2,1 équivalents du réactif obtenu ( 3, 7 ml de la suspension) sont ajoutés, au goutte à goutte et à -78 C à 1 équivalent de com- posé Z 29 ( 0,14 g 0,343 mmole) en solution dans du THF anhydre ( 20 ml) Le milieu est alors plongé dans un bain à 50 C et agité 0,5 h à cette température, puis hydrolysé lentement à -30 C par addition d'eau ( 10 ml) La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 4 x ml) Les phases organiques rassemblées sont filtrées sur une petite couche de célite, séchées sur N Na 2 O 4, puis concentrées sous vide à température ambi- ante Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/éther: 95/5) On obtient 64 mg de cristaux jaunes. Le rendement est de: 35 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30: Rf _ 0,80. b) M = 374,66 g c) La structure a été confirmée par RMN (H) ( 200 M Hz) (CD C 13). EXEMPLE 3: Préparation du composé de formule (Ib) La préparation se fait selon le schéma ci- dessous. 2 SK DMF 25 Me %is Meo,,12 olh __ so Z s Me l 1 Sq Me Io/2 h (Z 31) S 1) THF/1 leq Bu L/i-78 C CS /S Me (S) 2)1,2 >q (Zyl/-18 C/O Sh S S Z 32) 1) léq Bu L/THF -4 C/6 mn 2) 1 é /-C O QEI 3 h/-e C S l} 1 Acétone/-%oc M z Me21 6 qocide H 0 5 h/-l O&% 5 C 0-E ( 1 b) (z 33) Dans ce schéma, les composés intermédiaires sont indiqués par les références (Zi), i étant un nom- bre entier allant de 31 à 33; e désigne la température ambiante. lère étape: Préparation du S-méthyl 4-méthylbenzènethiosulfonate (Z 31) de formule: fa 3 Me 502 S Me avec Me = méthyle A 1 équivalent de toluylthiosulfonate de potassium ( 35 g 0,155 mole) en solution dans le diméthylformamide distillé sur tamis moléculaire 4 Angstrbms ( 500 ml), on ajoute 1,3 équivalent d'iodométhane ( 12,8 ml 0,201 mole) au goutte à goutte rapide Le milieu est agité pendant 24 h à température ambiante En cours de réaction, il brunit peu à peu Après dilution par addition d'eau ( 450 ml), le milieu est extrait au CH 2 Cl 2 ( 5 x 150 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na HCO 3 ( 2 x 150 ml) et par une solution saturée en Na 2 SO 3 ( 200 ml) ce qui permet de décolorer le milieu, puis lavées abondamment à l'eau ( 5 x 200 ml) Après un dernier lavage par une solution saturée en Na Cl ( 250 ml) suivi d'un séchage sur Na 2 504 et d'une concentration, un précipité jaune est obtenu. Il est recristallisé dans de l'éther additionné d'un peu de pentane On obtient 27,91 g de gros cristaux blancs. Le rendement est de: 89 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les 23 suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30: Rf 5 '0,5 b) Pf = 58-59 C5 c) La structure a été confirmée par RMN( Hlet 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. 2 ème étape: Préparation du 2-méthylthio-l,3-dithiane (Z 32) de formule: 1 O Cs>/s Me avec Me = méthyle Une solution de 1,3-dithiane ( 6 g 0, 05 mole) dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 200 ml) est refroidie à -78 C; 1 équivalent de n-butyl lithium ( 33,3 ml de solution 1,5 M) est ajouté au goutte à goutte rapide Le milieu est agité pen- dant 2 h à cette température; puis il est ajouté à l'aide d'une canule sur 1,2 équivalent de composé (Z 31) ( 12,14 g 0,06 mole) en solution dans du THF anhydre ( 80 ml) à -78 C Lors de l'addition (qui a lieu en 35 minutes environ), un précipité blanc se forme progressivement L'agitation est maintenue à -78 C durant 0,5 h, puis le milieu est hydrolysé par additiond'H Cl 0,05 N ( 600 ml) Le THF est évaporé, puis le résidu est extrait par un mélange CH 2 C 12/pen- tane ( 1/1) ( 4 x 200 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en30 Na HCO 3 ( 3 x 100 O ml), par une solution saturée en Na Cl ( 250 ml), puis séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées Le résidu est rapidement soumis à une chromatographie sur colonne de silice (éluant = hexane/éther: 95/5) afin d'enlever l'excès de toluylthiosulfonate de méthyle (Z 31) On obtient 7,90 g d'une huile incolore qui précipite au congélateur. Le rendement est de: 95 % 24 Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/éther: 90/10): Rf __ 0,54.5 b) M = 166,33 g 1 13 c) La structure a été confirmée par RMN( H et C) ( 200 M Hz) (CDC 13). 3 ème étape: Préparation du C 3-( 2-méthylthio- 1,3-dithiane 2-yl) 3-hydroxy 2-méthyl 1-propenyl_ 7 éther d'éthyle (Z 33) de formule OH avec Me = méthyle Et = éthyle A l'orthothioester (Z 32) ( 7,5 g 0, 045 mole) en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) dis- tillé ( 150 ml) à -40 C, est additionné au goutte à goutte rapide 1 équivalent de n-butyl lithium ( 30 ml de solution 1,5 M) Après 6 minutes de réaction à cette température, 1 équivalent d'éthoxyméthacroléine ( 5,35 ml 0,045 mole) est ajouté L'agitation est maintenue pendant 3 h à -30 C, puis le milieu est hydrolysé par addition d'une solution saturée en NH 4 Cl (environ 200 ml p H = 5) Dès que la température est remontée à l'ambiante, on extrait à l'éther ( 3 x 200 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na HCO 3 ( 2 x 200 ml), de l'eau ( 200 ml), une solution saturée en Na Cl ( 200 ml), puis séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées Le résidu jaune est purifié par flash chromatographie (éluant = hexane/éther: 90/10) On obtient 10,25 g d'une huile jaune claire que l'on conserve au congélateur o elle précipite. Le rendement est de: 81 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/éther: 90/10): Rf 0,12.5 b) Pf = 39-40 C c) M = 280,48 g 13 i 13 d) La structure a été confirmée par RMN( H et C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 47,11 47,37 H 7,19 7,22 4 ème étape: Préparation du composé (E) 3-( 2-méthylthio- 1,3-dithiane 2-yl) 2-méthylpropénal de formule g S (lb) o avec Me = méthyle L'éther d'énol (Z 33) ( 9 g 0,032 mole) est mis en solution dans de l'acétone ( 300 ml) à -10 C; 6 équivalents d'acide ( 54 ml d'acide sulfurique à 10 % dans l'eau) sont ajoutés lentement au milieu Celui-ci est agité pendant 5 h entre -10 et -5 C avant d'étre30 hydrolysé par addition d'une solution saturée en Na HCO 3 (environ 200 ml; p H = 5) et d'eau ( 200 ml) L'acétone est évaporée, puis le milieu est extrait à l'éther ( 5 x 100 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na HCO 3 ( 70 ml; p H = 7) et une solution saturée en Na Cl ( 250 ml) Après séchage sur Na 2 SO 4 et concentration, le résidu est purifié par flash-chromatographie ( 6 luant = hexane/éther: 90/10) On obtient 5,62 g d'une huile5 jaune. Le rendement est de: 75 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/éther: 90/10):10 Rf -'O,28. b) M = 234,41 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 46,12 46,22 H 6,02 5,95 EXEMPLE 4: Utilisation du composé de formule (Ib) pour la synthèse du rétinoide de formule: 1 54 Me avec Me = Méthyle La préparation se fait selon le schéma donné ci-après: OH (Z 15) 1) 205 éq E t Mq Br O b, 2) 1 q composé de formule (Ib) OH I ((Z 35) THF 1,16 q Li At H 4 0,5 Sh a 55 C THF/500 C O Hs 4 N 2 T: Tt "d 0,5 hf -I WC OH (Z 36) Dans ce schéma, les composés intermédiaires sont indiqués par les références (Zi), i étant un nom- bre entier égal à 35 ou 36. Le composé acétylénique (Z 15) est préparé 29 comme décrit dans l'exemple 2. lère étape: Préparation du composé (Z 35) de formule: OH avec Me: méthyle * Dans un premier temps, un réactif de Grig- nard est préparé à partir de 2,05 équivalents de 28 magnésium ( 1,13 g 0,047 mole) dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 20 ml) et sous argon. On ajoute 2,1 équivalents de bromoéthane ( 3,6 ml - 0,048 mole) en solution dans du THF anhydre ( 20 ml) au goutte à goutte Dès que tout le magnésium est dis- sous, 1 équivalent du composé (Z 15) ( 5 g 0,0229 mole) en solution dans du THF ( 50 ml) est additionné lentement Un dégagement d'éthane est observé Après 1,5 h de réaction à température ambiante, 1 équivalent du composé de formule (Ib) ( 5,37 g 0,0229 mole) en solution dans du THF ( 50 ml) est ajouté au milieu rapidement Après 1 h la teneur en composé (Z 35) n'évoluant plus, comme on le constate par chromatogra- phie en couche mince, le milieu est hydrolysé par addition lente d'une solution saturée en NH 4 Cl ( 50 ml), suivie d'eau ( 50 ml) La phase aqueuse est extraite par l'éther ( 3 x 80 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), séchées sur Na 2 SO 4 ' puis concentrées Le résidu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: /15) On obtient 9, 33 g d'une huile jaune très "mousseuse". Le rendement est de: 90 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf 0,29. b) M = 452,75 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. 2 ème étape: Préparation du diol (Z 36) de formule: OH avec Me = méthyle A 1 équivalent du composé (Z 35) ( 1,1 g - 2,43 mmole) en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 140 ml) sous argon est ajouté au goutte à goutte 1,1 équivalent de Li Al H 4 ( 2,7 ml de solution 1 M dans l'éther) L'addition terminée, le ballon équipé d'un réfrigérant est plongé dans un bain préalablement chauffé à 55 C A cette température, le milieu jaune prend peu à peu une couleur violette. Après 0,5 h, la réaction est totale et le milieu est prudemment hydrolysé par addition d'une solution saturée en NH 4 Cl( 60 ml), suivie d'eau ( 20 ml) La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 70 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), séchées sur Na 2504, puis concentrées Le résidu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: /10) On obtient 0,9 g d'une huile jaune. Le rendement est de: 81 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30: Rf -0,21. b) M = 454,7 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CDC 1). 3 ème étape: Préparation du rétinoide de formule: Sa S S He avec Me = méthyle Pour préparer le réactif contenant le titane basse valence (Ti ), on pèse du trichlorure de titane ( 0,5 g 3,24 mmole) dans un ballon sec équipé d'un réfrigérant Le montage est purgé à l'argon et du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 80 ml) est ajouté On 5 ajoute ensuite 0,5 équivalent de Li Al H 4 ( 1,47 ml de solution 1,1 M dans l'éther) Le milieu est agité pen- dant 10 minutes à température ambiante, puis 0,2 équivalent de triéthylamine ( 0,09 ml 0,648 mmole) est additionné et le tout est chauffé au reflux pen- dant 1,5 h. A l'abri de la lumière, 2 équivalents du réactif contenant le titane ( 66,4 ml de la suspension) sont ajoutés, au goutte à goutte et à 50 C à 1 équivalent de composé (Z 36) ( 0,6 g 1,32 mmole) en solution dans du THF anhydre ( 30 ml) Le milieu est agité pendant 0,5 h à cette température, puis il est hydrolysé lentement à -30 C par addition d'eau ( 90 ml) La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 4 x 80 ml) Les phases organiques rassemblées sont filtrées sur une petite couche de célite, séchées sur Na 254 puis concentrées sous vide à température ambiante Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/éther: 95/5) On obtient 0,82 g d'une huile jaune. Le rendement est de: 60 %. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30): Rf O O,86. b) M = 420,76 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. REVENDICATIONS 1 Propénals de formule: R S 0 R formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical thioalkyle en C 1 C 4, le cycle dithiane étant en10 position cis par rapport à la fonction aldéhyde lorsque R est H et en position trans lorsque R est un radical thioalkyle. 2 Propénal selon la revendication 1 de structure cis et de formule: C 1 O l SU (Ia) u 3 Propénal selon la revendication 1, de structure trans et de formule: s c H 3 s O 4 Procédé de préparation du propénal selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir du P-formyl méthacrylate d'éthyle de structure cis et de formule: O t Oc(III) Et 02 C formule dans laquelle Et est un groupe éthyle, avec du 1,3-propane dithiol en présence de triflate de zinc de façon à obtenir le composé de formule: Eto 2 C S (IV) o Et a la même signification que ci-dessus indiqué, que l'on réduit ce composé de formule (IV) en présence d'hydrure de diisobutylaluminium pour obtenir le dithiane propénol de formule: S (V) et que l'on oxyde ledit composé de formule (V) pour obtenir le cis-propénal de formule (Ia). Procédé de préparation d'un propénal de structure trans selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un alkylthiodithiane de formule: R c:" S (VI) S formule dans laquelle R est un radical thioalkyle en C 1 C 4, avec du n-butyl lithium puis avec de l'éthoxyméthacroléine de formule: f___ O (VII) / Et O formule dans laquelle Et est un groupement éthyle, que l'on effectue une hydrolyse de façon à obtenir le com- posé de formule W S (VIII) OH Et O formule dans laquelle Et et R ont les significations susindiquées, et que l'on traite ledit composé de formule (VIII) avec de l'acétone puis avec un acide pour obtenir le composé de formule (I).