Brevet FR2684101A1 — publié le 19930528

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elles concernent particulièrement les dérivés de benzoate d'éthanolamine de formule générale I: R-CH 2-CO-NH-(CH 2)2 COO-(CH 2)2-NH-H-CH 2 CF 3) CO 0-(CH 2)2-NH-CH-CH 2 CH 3 dans laquelle R représente: a) soit un radical de formule: (Rl)m CR' (R 2)n dans laquelle: R' represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et m et n, identiques ou différents, représentent chacun 1, 2 ou 3; b) soit un radical fluorényle de formule: sous forme de composé racémique ou d'énantiomères. L'état antérieur de la technique est illustré notamment: par les brevets français 1 517 587 et 6564 M qui ont respectivement pour objet: les composés de formule A: F 3 C F 3 C -CH 2-CH-NH-(CH 2)n-OB (A) CH 3 dans-laquelle: N prend, entre autres, la valeur 2, et B représente un atome d'hydrogène ou un groupe COB', Bl étant entre autres, un radical phényle éventuellement substitué, et l'utilisation des composés A à titre de médicaments dans le traitement de l'obésité, de la douleur et de l'épilepsie; et par le brevet américain 4 237 165 qui concerne les compositions pharmaceutiques renfermant soit le 1-( 3-trifluorométhylphényl)-2- (P- hydroxyéthyl) aminopropane soit le 1-( 3-trifluorométhylphényl)-2-( 1- benzoyloxyéthyl)aminopropane, utilisables dans le traitement des troubles du métabolisme. Des modifications importantes de structure ont conduit aux dérivés de formule I de la présente invention, lesquels régularisent le métabolisme des glucides et des lipides et s'opposent à l'oxydation des LDL (lipoprotéines de faible densité) ce qui n'est pas le cas des composés de l'état de la technique ci-dessus cités qui sont eux inactifs sur l'oxydation des LDL. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule générale I caractérisé en ce que: l'on transforme l'acide de formule générale II: R-CH 2-CONH(CH 2)2 -COOH () dans laquelle R a la signification précédemment définie, en un sel de formule générale II': R-CH 2-CONH(CH 2)2/ -COOM (II') dans laquelle R a la signification précédemment définie et M est un métal alcalin ou alcalino-terreux; l'on fait réagir ce dernier avec un composé halogéné de formule générale III * Hal -CH 2 CH 2 -N -CH CH 2 CF 3 (III) I II CH 2 CH 3 I dans laquelle Hal représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode; et l'on débenzyle catalytiquement le composé ainsi obtenu de formule générale IV: J \ * CF 3 R-CH 2-CONH(CH 2)2 COO(CH 2)2-N-CH-CH 2 X dnlqee I a sn c o r(IV) CH 2 CH 3 dans laquelle R a la signification précédemment définie. Certaines matières premières de formule générale II sont connues C'est le cas des acides de formule générale II dans laquelle R représente: soit le radical benzhydryle, cf: European Journal of Pharmacology ( 1987), 141-2, 243-251; soit le radical fluorén-9-yle, cf: brevet US 4 136 197. Les matières premières de formule générale II dans laquelle R représente un groupe benzhydryle substitué de formule: (R 1)m C- R' (R 2)n dans laquelle: m et N ont les significations précédemment définies et R 1, R 2 et R' sont tels que précédemment définis mais, de plus, ne représentent jamais simultanément hydrogène, c'est à dire les matières premières répondant plus précisément à la formule générale I Ia (Rla)m C-CH 2- CONH(CH 2)2 COOH (I Ia) C-CH 2-COOH (V) /\ ' 'a (R 2 a)n -= dans laquelle: R'a, Rja, R 2 a, m et N ont les significations précédemment définies, en chlorure d'acide ou en anhydride mixte, respectivement de formule générale Va ou Vb: (Ria)m R'a C-CH 2-COC 1 (Va) (R 2 a)n (Ria)m R'a C-CH 2-COO-COOC 2 H 5 (Vb) (R 2 a)n lesquels sont condensés a) soit sur un amino acide de formule V Ia: H 2 N-(CH 2)2 COOH (V Ia) pour obtenir directement un composé de formule I Ia, formule que l'on peut écrire plus précisément comme suit: (Ria)m Rta C-CH 2-C-NH-(CH 2)2 COOH Il o (I Ia) (R 2 a)n dans laquelle R'a, Rla, R 2 a, m et N ont les significations précédemment définies. b) soit sur un amino ester de formule V Ib: H 2 N-(CH 2)2 / Coow (V Ib) dans laquelle W est un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée pour obtenir un composé de formule générale II'a: (Rla)m (R 2 a)n R'a C-CH 2-C-NH-(CH 2)2 COOW Il o (II'a) dans laquelle R'a, Rja, R 2 a, m, N et W ont les significations précédemment définies, lequel est hydrolysé en acide de formule I Ia. Dans le cas ou R'a représente un atome d'hydrogène, les acides V correspondants ont eux-mêmes été obtenus par réaction de HORNER entre la cétone de formule B: C=O (Rla)m C=CH-COOC 2 H 5 (C) (Ria)m H C-CH 2-COOC 2 H 5 (R 2 a)n lequel est ensuite hydrolysé en acide correspondant de formule E: (Rla)m \ H t I C-CH 2-COOH (R 2 a)n (D) (E) (Rla, R 2 a, m et N ayant, dans toutes ces formules, les définitions précédemment définies), c'est à dire en acide V dans le cas o R' représente un atome d'hydrogène. Dans le cas o R'a représente un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, les acides V correspondants ont eux-mêmes été obtenus par condensation de COPE entre la cétone de formule F: (Ria)m e C=O-(F) Alk (dans laquelle Rla et m sont tels que précédemment définis et Alk représente un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée) et le cyanoacétate d'éthyle (NC-CH 2-COOC 2 H 5) dans le toluène, en présence d'acide acétique et d'acétate d'ammonium pour donner le dérivé éthylénique de formule G: (Ria)m CN c=c (G) Alk Alk COOC 2 H 5 lequel est alors soumis à l'action d'un composé organomagnésien de formule H: (R 2 a)n Mg X Mg X (H) (R 2 a et N étant tels que précédemment définis et X étant un atome d'halogène) pour donner le composé de formule J: (Rla)m Alk CN I I C CH (J) COOC 2 H 5 (R 2 a)n (dans laquelle Rla, R 2 a, m, N et Alk sont tels que précédemment définis) lequel composé J est hydrolysé en acide de formule K: (Rla)m Alk CN i t C CH (K) COOH (R 2 a)n qui est décarboxylé pour donner le nitrile de formule L: (Ria)m Alk CN C \CH 2 (L) (R 2 a)n / lequel est à son tour hydrolysé en acide attendu de formule M: (Rla)m Alk C-CH 2-COOH (M) % -Irai Il 2684101 (dans laquelle Rla, R 2 a, m, N et Alk sont tels que précédemment définis); c'est à dire en acide de formule V dans le cas o R'a représente un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. Les matières premières de formule générale III: CF 3 Hal (CH 2)2 N CH CH 2 I I CH 2 CH 3 (III) dans laquelle Hal a la signification précédemment définie, ont été préparées: en faisant réagir le (RS), (R) ou (S) 1-m-trifluorométhylphényl- 2-benzylamino propane de formule N: CF 3 / \ CH 2 CH NH CH 2 CH 3 avec un dérivé halogéné de formule générale P: Hal-CH 2-COO Alk (N) (P) dans laquelle Hal a la signification précédemment définie et Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir le glycinate de formule générale Q: CF 3 CH-CO Ak(Q) /\ CH 2 CH N CH 2 CH 3 qui peut être transformé en glycine correspondante de formule T: CF 3 CH 2-COOH CH CH 2 (T) CH 3 lesquels composés de formule Q et T, soumis à réduction au moyen de Li Al H 4 dans l'éther, donnent les composés (RS), (R) ou (S) de formule U: CF 3 * (U) / \ CH 2 CH N CH 2 CH 2 OH I I CH 3 CH 2 Ce dernier est ensuite transformé en halogénure III, au moyen d'un composé halogéné tel que par exemple SOC 12, PC 15 ou PO Ci 3. Les (S) et (R) 1-m-trifluorométhylphényl 2-benzylaminopropanes de formule (N) ont été préparés à partir du composé racémique correspondant; le dédoublement étant réalisé selon des méthodes classiques au moyen par exemple d'acide d(+) camphosulfonique et d'acide d(- ) dibenzoyltartrique. Les composés de formule générale I peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Comme aeides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, nitrique, oxalique, benzoïque, méthane sulfonique et iséthionique. Les composés de formule générale I et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés régulatrices du métabolisme des glucides et des lipides. Plus précisément, les composés de la présente invention améliorent l'efficacité de l'insuline à un niveau périphérique et/ou hépatique, d'o une amélioration de la tolérance au glucose et de l'hyperglycémie modérée, lorsqu'elle existe, sans risque d'hypoglycémie, ainsi qu'une réduction de l'hyperinsulinémie. Ils diminuent également l'hypertriglycéridémie et s'opposent à l'oxydation des LDL (Lipoprotéines de faible densité) d'o une implication dans la prévention des macroangiopathies. Ils provoquent une réduction pondérale modeste, associée à une réduction de prise alimentaire. Ces propriétés permettent de les utiliser en thérapeutique notamment pour le traitement des diabétiques non insulino dépendants non traités par un régime, des diabétiques non insulino dépendants traités par les médicaments hypoglycémiants, des diabétiques, insulino dépendants ou non, traités à l'insuline, ou des sujets non hyperglycémiques ayant une hyperinsulinémie (i e une obésité androïde) hypertendus ou non et présentant tous une résistance à l'insuline. Ainsi les produits de l'invention sont utilisés dans le traitement du syndrome X (par le biais de l'amélioration de l'effet de l'insuline à la périphérie et/ou au niveau du foie, de la diminution des triglycérides et de l'oxydation des LDL, associé à une réduction pondérale modérée), et dans le traitement de l'hypertension chez les sujets insulinorésistants ou ayant des anomalies métaboliques telles que, par exemple, hyperinsulinémie, dyslipémie, hyperglycémie, associées ou non. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée Elles peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale. La posologie peut varier notablement selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés et s'échelonne de 25 à 50 mg par prise, 1 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Synthèse de (S)-1-(m-trifluorométhylphényl) 2-fp-l 4-l 2-(N-3,3- diphényl propionyl amino) éthyll benzoyloxy} éthyl amino} propane, et son chlorhydrate. CF 3 CH-CH 2-CO-NH-(CH 2)2 COO-(CH 2)2-NH-CH-CH 2 \ CH 3 A 2,6 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans la paraffine et 200 ml de diméthylformamide anhydre, sont a Joutés, sous agitation en 1 heure, 18,7 g d'acide P-l 2-(N-3,3-diphénylpropionyl amino) éthyll benzoïque en solution dans 280 ml de diméthylformamide, puis on chauffe à 40 C pendant 30 minutes. 17,8 g de (S)l-(m-trifluorométhylphényl) 2-(N-benzyl N-p-chloroéthyl amino) propane dans 500 ml de diméthylformamide sont ensuite ajoutés et le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 24 heures Après refroidissement, le solvant est évaporé sous vide Le résidu est repris par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène Après filtration et concentration, on obtient 29,3 g de (S)1-(m-trifluorométhylphényl) 2-lN- benzyl N-lP-{ 4-l 2-(N-3,3-diphénylpropionyl amino) éthyll benzoyloxy} éthyll aminol propane. Le produit ainsi obtenu est repris par 220 ml d'acide acétique et la solution est hydrogénée dans un appareil de PARR, sous 413 103 Pa, en présence de 5 g de noir de carbone palladié à 5 % de Palladium, en chauffant à 50-60 C pendant 2 heures Après essorage, le solvant est éliminé sous vide, le résidu repris par 200 ml d'eau, et la solution neutralisée par 200 ml d'une solution à 10 % de Na HCO 3, en présence de 200 ml d'éther La solution organique est lavée par 3 fois 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide On obtient 23,5 g de produit qui chromatographié sur silice en éluant par CH 2 C 12/CH 3 COOH, 50/50 permet d'obtenir 11,5 g de (S)-1-(m-trifluorométhylphényl) 2-{fi-4-l 2(N- 3,3-diphénylpropionyl amino) éthyll benzoyloxyl éthyl amino} propane. A cette base en solution dans 600 ml d'éther anhydre, on ajoute 4,4 ml d'éther chlorhydrique 4,16 N dans 200 ml d'hexane Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther de pétrole et séché On obtient 10,6 g de chlorhydrate de (S)-1-(m-trifluorométhylphényl)-2-{P-{ 4-l 2(N-3,3-diphényl propionyl amino) éthyll benzoyloxy} éthyl aminol propane, P F: 90 C. Le (S)1-(m-trifulorométhylphényl)-2-lN-benzyl N-(P-chloroéthyl) aminol propane de départ a été préparé comme suit: a) 175,7 g ( 1 mole) de (S)N-( 1-m-trifluorométhylphényl prop-2-yl) N-benzyl glycine dissous dans 500 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés, en 3 heures, sous agitation, à 24 g d'hydrure de lithium aluminium en suspension dans 500 ml de tétrahydrofurane La température se maintient à 40-42 C Après deux heures de chauffage à 40-45 C, le mélange réactionnel est hydrolysé par 25 ml d'eau, 25 ml de Na OH 4 N, puis par 75 ml d'eau Après essorage et lavage avec du tétrahydrofurane, le filtrat est concentré à sec sous la pompe à vide On obtient ainsi 166,5 g de (S)1- (m-trifluorométhylphényl) 2-lN-benzyl N-(P-hydroxyéthyl) aminol propane. Au produit ainsi obtenu dissous dans 400 ml d'acétate d'éthyle anhydre et 150 ml de cyclohexane, on ajoute 113 ml d'éther chlorhydrique 4, 6 N Après essorage, le produit est lavé par un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane ( 80/30), puis à l'éther de pétrole et séché à l'air On obtient ainsi 144,5 g de chlorhydrate de (S)1-(m-trifluorométhylphényl) 2-lN-benzyl N- (P-hydroxyéthyl) aminol propane, P F: 129-130 CC. b) 37,4 g de ce chlorhydrate dans 100 ml de chloroforme anhydre sont ajoutés, en une heure, sous agitation, à 8 mi de chlorure de thionyle et ml de chloroforme anhydre Après un lent chauffage jusqu'au reflux, qui est atteint au bout de 1 heure 30 minutes, le reflux est maintenu pendant 1 heure Après refroidissement et concentration sous vide, le résidu est recristallisé dans 220 ml d'acétate d'éthyle bouillant et dilué par 280 ml de cyclohexane On obtient 20 g de chlorhydrate de (S)1-(m- trifluorométhylphényl) 2-lN-benzyl N-( -chloroéthyl) aminol propane, P F: 130-132 C 19,7 g de ce chlorhydrate, dissous dans 400 ml d'eau, sont alkalinisés par 7,5 ml d'une lessive de soude 36 o Baumé, en présence de 400 ml d'éther La couche organique est décantée et concentrée sous vide. On obtient 17,9 g de (S)1-(m-trifluorométhyl phényl) 2-lN-benzyl N-(a- chloroéthyl) aminol propane, sous forme de base. Exemple 2 ETUDE PHARMACOLOGIQUE A ETUDE DE L'EFFET D'UN TRAITEMENT CHRONIQUE ADMINISTRE PER OS AU RAT SDCD M LE AGÉ DE 52 SEMAINES: 1 But de l'expérimentation Les essais sont réalisés sur des rats qui présentent des anomalies pondérales associées à un hyperinsulisme et une hyperglycéridémie. Il est recherché: d'une part l'effet d'un traitement prolongé du produit de l'exemple 1 et d'une substance de référence sur ces anomalies, et d'autre part, la consommation du glucose par le tissu adipeux est mesuré à l'état basal et en présence d'insuline ( 10-9 M). 2 Protocole 2.1 Animaux utilisés Dans cette expérimentation, on a utilisé des rats mâles adultes SPRAGUE DAWLEY par lots de 5 à 12 rats. Les rats utilisés, agés de 52 semaines, présentent une diminution de la tolérance au glucose, une augmentation de l'insulinémie basale, et une augmentation des lipides plasmatiques. La stabulation (de 9 à 52 semaines) de ces rats a été réalisée dans une pièce à température régulée de 21 à 22 C et soumise à un cycle fixe de lumière ( de 7 h 30 à 19 h 30) et d'obscurité (de 19 h 30 à 7 h 30). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien (UAR A 03); eau et nourriture ont été fournies "ad libitum", à l'exception du jeûne nocturne précédant les tests o la nourriture était retirée. 2.2 Méthodes 9 jours avant le début de l'expérimentation (J 9), sont constitués des lots de rats par randomisation stratifiée sur le poids. jours avant le début de l'expérimentation (J 5), les rats sont conditionnés par administration d'une solution de gomme. Le premier jour de l'expérimentation (Jî), les produits à tester sont administrés à différentes doses aux rats 2 fois par jour Plus précisémment, les produits sont administrés en suspension dans la gomme entre 9 et 10 heures et 16-17 heures pendant 14 jours Une pesée quotidienne des animaux traités est effectuée. Le 15 ème jour, les rats (à jeun depuis 18 heures) sont sacrifiés par décapitation Le sang est recueilli directement dans une cupule Un aliquote ( 50 pl) est transféré dans 500 pl d'acétate d'uranyl pour dosage de la glycémie Un aliquote de 3 ml est transféré dans un tube contenant une solution d'héparine ( 30 pl pour 1 ml de sang total) et centrifugé pour séparer le plasma Un autre aliquote de 300 pi est transféré dans un tube contenant 15 pl d'une solution d IEDTA/Na F pour dosage des lactates. Le tissu adipeux épididymaire est prélevé pour étude métabolique immédiatement après sacrifice. Pour chaque animal, deux fragments de tissu épididymaire droit et gauche sont émincés aux ciseaux et répartis dans 6 fioles d'incubation. Trois de ces fioles contenant 500 pl de milieu et les autres 500 pl de milieu additionné d'insuline de porc ( 10 i 9 M), la production de C 02 est donc mesurée en triplicate pour chacun des rats de chaque groupe. 2.3 Résultats Ils sont répertoriés dans le tableau I ci-après. Tableau I Traitement r InsulinémieTolérance auTriglycéride Cholestérol Rats SDCD Variation basale PU/MI Glycémie g/i glucose mâles de 52 pondérale % variation % K 10-2 g/gi semines varariatio% variation variation % variation % semaines variation % Contrôle + 0,4 % 32 2,4 1,06 e 0,053,01 0,24 3,64 0,57 1,1 0,14 Benfluorex 1 mg/kg X 2 -2 %(NS) 10 % NS 10 % NS + 30 % 43 % 20 % NS p l'exemple 1 1,0 mg/kgx 2 1,4 % 15 % NS + 8 % NS + 23 % p 10 % NS O % p= 0,01 p B ETUDE DE L'OXYDATION DES LDL IN VITRO Une étude comparative entre le produit de l'exemple 1 et les substances de référence (Benfluorex, Diméthylbiguanide) sur l'oxydation des LDL in vitro a été réalisée. Les résultats sont répertoriés dans le tableau II ci-après. Tableau II Oxydation des LDL in vitro Incorporation d'oléate dans les par le cuivre par les esters de monocytes cholestérol Contrôle Benfluorex Inactf à Inact 4 f à 30 % à 10-5 M M 10 M Diméthylbiguanide Inactf à Inactgf à Inactif à 10-5 M o- 4 N 10 M 10 M Produit de IC 50 o= 5 10-5 M IC 50 = 5 10-5 M 70 % à 10-5 M l'exemple 1 C RECHERCHE D'UN EFFET HYPOTENSEUR CHEZ LE CHIEN ÉVEILLÉ La pression artérielle a été mesurée par brassard externe (Sphygmotensiomètre) au niveau de la queue du chien avant et après traitement avec le produit de l'exemple 1, à la dose de 5 mg/kg P 0. Les résultats sont répertoriés dans le tableau III ci-après. Tableau III Diminution de la pression artérielle Animal traité rérel Produit testé (dose) Anima traité (nombre: n)PAA PA PA systolique diastolique Produit de l'exemple 1 chien - 15 à -22 -20 à -27 ( 5 mg/kg P 0) (n= 4) (mm Hg) (mm Hg) D CONCLUSION Les résultats des études ci-dessus décrites montrent l'intérêt pharmacologique et thérapeutique de l'isomère dextrogyre (ou énantiomère S) du chlorhydrate de 1-(m-trifluorométhylphényl) 2-lp-{ 4-l 2-(N- 3,3- diphényl-propionyl amino) éthyll benzoyloxy} éthylamino} propane (dit produit de l'exemple 1) et l'originalité et la supériorité de ce dernier vis à vis de substances de référence reconnues comme spécifiquement adaptées aux traitements concernés. 2684101 REVENDICATIONS 1) Les dérivés de benzoate d'éthanolamine de formule générale I: CF 3 R-CH 2-CO-NH-(CH 2)2 C-(CH 2)2-NH-CH-CH 2 CF 3 I 1 CH 3 dans laquelle R représente: a) soit un radical de formule: (R 1)m cR' (R 2)n dans laquelle: R' represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et m et n, identiques ou différents, représentent chacun 1, 2 ou 3; b) soit un radical fluorényle de formule: sous forme de composé racémique ou d'énantiomères. 2) Les sels physiologiquement tolérables des dérivés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) Le (S)-1-(m-trifluorométhylphényl) 2-l-{ 4-l 2-(N-3,3diphénylpropionyl amino) éthyll benzoyloxy} éthyl amino} propane, et son chlorhydrate. 4) Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 caractérisé en ce que: l'on transforme l'acide de formule générale II: R-CH 2-CONH(CH 2)2 / -COOH (I) dans laquelle R a la signification définie revendication 1, en un sel de formule générale II': R-CH 2-CONH(CH 2)2 -COOM dans la (II') l'on III: dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1 et M est un métal alcalin ou alcalino- terreux; fait réagir ce dernier avec un composé halogéné de formule générale * Hal -CH 2 CH 2 -N -CH CH 2 I CH 2 CH 3 I CF 3 (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène; et l'on débenzyle catalytiquement le composé ainsi obtenu de formule générale IV: / \ * CF 3 R-CH 2 CONH(C 2)2 C(CH 2)22 N CH CH 2 I I (IV) CH 2 CH 3 dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1. ) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 3 avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. 6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 présentées sous une forme convenant notamment dans le traitement du syndrome X, associant tolérance au glucose, hyperinsulinémie, dyslipémie et hypertension et dans le traitement de l'hypertension chez les sujets insulinorésistants ou ayant une ou plusieurs anomalies métaboliques.