Brevet FR2678835A1 — publié le 19930115

L'invention a pour objet une composition à base de buis pour le traitement du syndrome d'immuno-dépression acquis (S.I.D.A) ainsi que les patients séropositifs pour ce rétrovirus. L'état de la technique peut être défini par les activités pharmacologiques connues à ce jour du buis : Buxus sempervirens L : BUXACEES et par les nombreux brevets décrivant l'utilisation d'alcaloides et en particulier de 17 cetostéroïdes pour fabriquer un médicament pour le traitement et la prévention des infections rétrovirales. Depuis l'antiquité, les extraits des parties du buis, surtout des feuilles, de l'écorce et des branches présentent certaines propriétés pharmacodynamiques. Les feuilles étaient utilisées comme laxatifs, l'écorce comme agent sudorifique et fébrifuge, les graines comme astringent et tonique. Le brevet FR-A-2.425.241 décrit un produit capillaire pour arrêter la chute des cheveux. Le brevet FR-N 3.114 M décrit un médicament à base d'extrait ou de corps actifs extraits du buis qui renforce la puissance du muscle cardiaque et ayant une action stimulante sur le coeur. -FR-A-2.615.394 : ce brevet décrit l'utilisation de certains 17 cétostéroïdes, éventuellement avec un immunomodulateur et/ou un agent antiviral, pour fabriquer un médicament pour le traitement et la prévention des infections rétrovirales. -EP O 394 112 : ce brevet décrit l'utilisation de dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement du SIDA. -EP O 419 861 A2 : ce brevet décrit le dibenzo b,f 1,4 oxazépine (et thiazépine)-11 (îOH)-ones et -thiones et leur utilisation pour la prévention ou le traitement du SIDA. -EP O 417 534 A1 : ce brevet décrit le pyrido 2,3-b 1,4 benzoxazépine- (et -thiazépine)-6(5H)-ones et -thiones et leur utilisation pour la prévention ou le traitement du SIDA. L'invention a pour objet une composition pour le traitement de déficit immunitaire en corrigeant les paramètres actuellement utilisés pour définir cette pathologie par le fait qu'elle utilise une plante de la famille des buxacées. La principale espèce est le buis : Buxus sempervirens. La partie utilisée est essentiellement la feuille de la plante. La partie utilisée est également la tige (bois), la racine et l'écorce de la racine. La composition est essentiellement constituée d'alcaloïdes stéroïdiques spécifiques de la famille des buxacées dérivés du cycloarténol : cyclobuxine D, buxamine notamment. L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition telle que définie plus haut pour la fabrication d'un médicament pour traiter le syndrome d'immuno-dépression acquis (S.I.D.A.) ainsi que les patients séropositifs pour ce rétrovirus. La posologie utilisée est d'environ 330 mg toutes les 8 heures sous forme de poudre et administrée en gélules. Cette poudre est obtenue par passage au mixeur, la taille des particules obtenues est d'environ 50 microns. Le broyage est fait de manière intermittente pour éviter tout échauffement susceptible d'altérer le ou les produits actifs. La poudre est alors mise dans des gélules qui sont stockées au sec dans des sachets de 50 gélules. La dose toxique inscrite au Codex en 1974 et 1979 serait supérieure à 4 grammes pour la teinture et 10 g en décoction. La posologie choisie est donc en deça des valeurs susceptibles d'être toxique. En décembre 1990, les inventeurs ont observé qu'une des patientes présentait des caractéristiques immunitaires non compatibles avec son stade dans la classification du CDC. Cette patiente, en effet, a présenté une pneumocystose pulmonaire en Août 1989 d'évolution favorable sous traitement adapté. Celle-ci a retenu l'attention des inventeurs, car dix huit mois après cette première infection opportuniste, son taux de CD4 était anormalement élevé compte-tenu de l'évolution naturelle connue de cette maladie (la moyenne de survie de cette infection opportuniste étant de quatorze mois). Au décours d'une consultation prévue, il a été réalisé un interrogatoire rétrospectif "policier" qui a permis de mettre en évidence que ladite patiente ingérait régulièrement depuis cette époque, de nombreuses plantes. Dans un premier temps, il a été établi la chronologie de la prise de ces différentes plantes par rapport à l'évolution des CD4 et il a été constaté, après étude des résultats, une corrélation entre la remontée des CD4 et la prise de buis. La recherche bibliographique effectuée sur le buis a permis de trouver des articles sur la composition et la structure moléculaire de différents constituants chimiques et principalement d'alcaloïdes. Cette plante répertoriée dans le Codex est connue pour un certain nombre d'effets toxiques à partir d'une certaine dose. Ceci a donc permis de définir de façon empirique une dose dont il est possible d'espérer un effet thérapeutique mais dénuée de tout effet toxique. Des gélules ont été fabriquées pour continuer de façon rationnelle le traitement. LES FAITS - patiente, de sexe féminin - sérologie HIV (Human Immunodeficiency Virus) positive découverte en Août 1986 - interruption thérapeutique de grossesse en 1988 et 1989 - toxicomanie intraveineuse à l'héroïne débutée en 1982 et stoppée transitoirement en 1985. Depuis, prise intermittente de drogues. - date probable de contamination : 1980-1985 - autres antécédents médicaux : syndrome dépressif avec 3 tentatives de suicides en 1982. Hépatite virale B en 1983. - 8/89 : hospitalisation pour altération de l'état général avec fébricule à 38, toux. Découverte d'une pneumocystose au lavage bronchoalvéolaire traitée par aérosol de lomidine pendant 21 jours. Evolution clinique favorable. - 8/89 : mise sous traitement par Zidovudine (Rétrovir marque déposée) à la posologie de 300 mg toutes les 8 heures. En raison d'une intolérance digestive, ce traitement a été stoppé volontairement par la patiente un mois plus tard. - à partir de cette date, la patiente est suivie mensuellement en hôpital de jour. L'évolution de la maladie est sans particularités hormis un syndrome dépressif chronique ; l'état général étant parfaitement conservé. Aucune autre infection opportuniste et secondaire n'a été observée durant cette période. - l'évolution de ces paramètres immunologiques (CD4 - CD8 CD3/ mm3 et Antigénémie P24) est résumée dans le tableau suivant MOIS Lympho CD4 CD8 CD3 Prise de X SUIVI ReTROSPECTIF Juin 88* 1044 450 476 Mai 89* 1027 256 400 ? Août 89** 1089 ? ? ? 0 Oct 89 2046 695 941 1677 Déc 89 1380 317 759 1104 Janv 90 1652 648 900 1566 0 Fev 90 1450 478 623 1174 ++ Mars 90 1650 445 808 1270 ++ Mai 90 1580 354 646 1047 + Juin 90 1350 378 540 958 Juillet 90 1690 659 709 1368 Sept 90 1430 214 829 1086 + Oct 90 1690 388 912 1335 0 Dec 90 1580 489 695 1200 + Janv 91 1540 323 908 1278 ++ Fév 91 1240 322 669 992 0 SUIVI PROSPECTIF 6 mars 91 1120 112 594 852 18 mars 91 1370 238 896 1162 3 avr 91 1625 373 1040 1088 16 avr 91 2510 660 1175 1876 30 avr 91 2260 689 1160 1853 * Interruption volontaire et thérapeuthique de grossesse ** Pneumocystose pulmonaire prouvée à la fibroscopie avec lavage bronchoalvéolaire Lors du suivi prospectif, une corrélation entre la quantité de prise de buis ingérée et l'augmentation de CD4 a été constatée par les inventeurs. En effet, celle ci a arrêté spontanément la prise de buis à partir du 15 février 1991 jusqu'au 6 mars 1991. Dès lors une chute importante des CD4 (110/mm3) a été observée. A partir de cette date, la patiente a repris de manière régulière les gélules et les inventeurs ont observé une remontée quasi-linéaire des lymphocytes CD4. Au 30 avril 1991, la patiente présentait un taux de CD4 dans les limites inférieures de la normale. Par ailleurs, l'état général de la patiente s'est amélioré avec une reprise pondérale de 4 kilos en l'espace de deux mois. Durant cette période, aucune autre thérapeutique particulière n'était prescrite . Le suivi prospectif des paramètres immunitaires est représenté sur les schémas suivants Les graphiques ci-joints sont donnés à titre d'exemples indicatifs et non limitatifs. Ils représentent un mode de réalisation préféré selon l'invention. Ils permettront de comprendre aisément l'invention. La figure 1 est une vue schématique mettant en évidence l'évolution des CD4. La figure 2 est une vue schématique mettant en évidence l'évolution des CD3. La figure 3 est une vue schématique mettant en évidence l'évolution des CD8. La figure 4 est une vue schématique mettant en évidence l'évolution des lymphocytes. ETAT ACTUEL DE LA THERAPEUTIQUE - L'histoire naturelle de l'infection par le virus de l'Immunodéficience Humaine (ou virus V.I.H) commence lorsque le virus pénètre dans un organisme humain en détruisant progressivement et principalement les lymphocytes T4. Cette destruction va déterminer l'apparition des manifestations cliniques (infections opportunistes) qui vont survenir lorsque leur taux est en général inférieur 200/mm3. Les infections ne surviendront que plusieurs années après l'infestation initiale (4 à 10 années) et définissent les critères du S.I.D.A. (classification C.D.C. d'Atlanta). Dès leur apparition, la médiane statistique moyenne de survie oscille entre 9,6 et 13,5 mois en fonction des différentes données de la littérature. La médiane de survie de la pneumocystose principale infection opportuniste, varie de 10 à 18 mois selon les différentes séries publiées dans la littérature. La patiente dont l'histoire est décrite ci-dessus a déclaré sa pneumocystose il y a 19 mois et présente actuellement un taux de lymphocytes T4 d'un patient asymptomatique au stade 2 de la classification C.D.C. En ce qui concerne le traitement de fond de l'infection V.I.H., la technique actuelle dispose de - la zidovudine, plus connue sous le nom d'A.Z.T. dont l'activité antirétrovirale in vitro a été démontrée en 1985. En 1986, les études de phase 2 réalisées par Margaret FISCHL chez 229 patients présentant une pneumocystose ou un ARC-Syndrome (pré-SIDA) a mis en évidence une survie à 6 mois significativement supérieure chez les patients traités par A.Z.T. (98 %) par rapport au groupe placebo (78 %). Ce produit a donc eu l'autorisation de mise sur le marché (A.M.M) en 1987 sous le nom de Retrovir (marque déposée). En 1988 le Pr DOURNON rapporte sur une étude exhaustive et prospective de 365 patients atteints de SIDA ou d'ARC-Syndrome des résultats non favorables. Dans cette étude, l'effet bénéfique de l'A.Z.T. ne dépasse pas 6 mois.A partir de cette date, les lymphocytes CD4 et la fréquence des infections opportunistes reviennent à leur valeur d'origine. La survie rejoint celle des patients non traités et ne modifie plus l'évolution naturelle de la maladie. D'autres molécules telles que le d.d.I et d.d.C sont à l'heure actuelle en cours d'expérimentation. Les premières études de phase 1 réalisées par Yarchoan chez 92 patients (56 ARC-Syndrome et 36 S.I.D.A.) a montré une réponse favorable globale dans 29 % des cas (élévation des CD4 dans 25 %, diminution de l'antigénémie dans 46 %). Les études de phase 2 sont en cours d'évaluation, ce produit n'ayant pas encore obtenu l'A.M.M. L'expérience des inventeurs de suivi d'environ 600 patients atteints de S.I.D.A. depuis 1983 n'a jamais montré d'évolution comparable à celle présentée chez cette patiente. Il est donc logique d'incriminer cette composition à base de buis comme étant l'élément actif favorable de cette évolution vue la chronologie de son suivi. REVENDICATIONS 1. Composition pour le traitement d'un déficit immunitaire en corrigeant les paramètres actuellement utilisés pour définir cette pathologie, caractérisée par le fait qu'elle utilise une plante de la famille des buxacées. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée par le fait que la principale espèce est le buis : Buxus sempervirens. 3. Compostion selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée par le fait que la partie utilisée est essentiellement la feuille de la plante. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé par le fait que la partie utilisée est également la tige (bois), la racine et l'écorce de la racine. 5. Composition selon la revendication 1 caractérisée par le fait que la composition est essentiellement constituée d'alcaloïdes stéroïdiques spécifiques de la famille des buxacées dérivés du cycloarténol : cyclobuxine D, buxamine notamment. 6. Utilisation de la composition selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament pour traiter le syndrome d'immunodépression acquis (S.I.D.A.) ainsi que les patients séropositifs pour ce rétrovirus. 7. Procédé d'obtention de la composition selon la revendication 1 caractérisé par le fait que ladite composition sous forme de poudre est obtenue par passage au mixeur, la taille des particules obtenues est d'environ 50 microns ; le broyage est fait de manière intermittente pour éviter tout échauffement susceptible d'altérer le ou les produits actifs, la poudre est alors mise dans des gélules qui sont stockées au sec dans des sachets.