Brevet FR2684988A1 — publié le 19930618

La présente invention réalisée au Centre de Recherche Dermatologique et Cosmétologique de PIERRE FABRE, en collaboration avec le Dr Jean VILLIERAS et Mme RAMBAUD de la Faculté des Sciences de Nantes, concerne un procédé de synthèse de molécules de formule générale I dans laquelle R représente les groupes fonctionnels suivants - CH2-CH20H Les molécules de formule générale I et plus particulièrement l'acide hydroxy-10-décène-2-olque sont des acides isolés de la gelée royale. La gelée royale est produite par les abeilles ouvrières entre le 5ème jour et le 14ème jour de leur existence. La gelée royale est la nourriture de toutes les larves de la colonie, jusqu'au 3ème jour de la vie larvaire, de toutes les larves royales jusqu'à éclosion et de la reine pendant toute la durée de son existence. I1 est étonnant de constater que cette substance, à la fois lait et salive, assure à la larve qui la reçoit une croissance accélérée et à la reine qui en a été nourrie, une longévité sans commune mesure avec celles des sujets qui en ont été privés. La gelée royale contient près de 70% d'eau. La fraction lipidique a été étudiée par BUTENANDT et Coll. Elle renferme des acides gras dont le principal (7% du poids sec) est l'acide hydroxy-l0-décène-2-olque. Cet acide présente d'intéressantes propriétés pharmacologiques * antiséborrhéique (T. MAEDA et Coll., NIPPON HIFUKA 98 (4), p. 469 (1988) * antitumorale (TAMURA et Coll., 1987) * antibactérienne (BLUM et Coll., 1964) L'objet de la présente invention est la réalisation industrielle d'un nouveau procédé de synthèse des dérivés de l'acide hydroxy-10-décène-2osque de formule générale I. Les composés obtenus selon le procédé de l'invention étant utilisés dans des traitements dermatologiques et/ou cosmétologiques. PARTIE EXPERIMENTALE Les composés de formule I sont préparés par réaction de W ITTIG HORNER et saponification sans isolation des intermédiaires de synthèse selon le schéma réactionnel suivant 1) (EtO)2-Po-CH2-CO2Et R -(CH225 X ,H c=c R-(CH2)5-CHO w 2) Saponification H' 2) Saponification H COOH 1 - Préparation de l'acide hydroxy-lO-décène-2-oîque Dans un réacteur de 100 litres, on introduit l'hydroxy-10-octanal (7,18 kg) et (8,96 kg - 40 moles) de triéthylphosphoacétate dans 3 litres d'eau. Après refroidissement à 20"C, on additionne une solution saturée de carbonate de potassium dans l'eau (14 kg de K2CO3f dans 14 litres d'eau). La température du milieu réactionnel ne doit pas dépasser 35"C. On laisse revenir à température ambiante le milieu réactionnel, puis on introduit 20 litres d'éthanol. On refroidit à 00C et on additionne une solution de 6 kg de p otasse dans 20 litres d'eau. On chauffe le mélange réactionnel à 35"C et on suit en CPV lrhydrolyse du 10-hydroxy-2-décénoate d'éthyle (2 heures). On évapore l'éthanol sous pression réduite et on extrait par du méthylal afin d'éliminer les sous-produits neutres. On refroidit la phase aqueuse à 0 C, on additionne 10 litres de methylal et on acidifie par une solution d'acide sulfurique (4,6 molaire) en contrôlant le pH. La température d'élève à 15"C. La phase aqueuse (pH 4) est ensuite décantée, puis extraite 2 fois avec 3 litres de méthylal. La phase organique est lavée avec une solution de saumure et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation on obtient 80% de produit qui cristallise spontanément (point de fusion 55"C) RMN IH(CDc13) = 3,57 ppm (-CH2OH,2H,t) = 5,70 ppm (=CH-CO, IH,d, IH-H=16Hg #= 6,90 ppm (-CH=CH-CO, 1H, dt) 6 = 2,18 ppm (-CH2-C, 2H, m) 13 RMN C(CDCl3) # = 170,7 ppm (-COOH) & = 151,4 ppm et 121,1 ppm (CH=CH) = 62,6 ppm (-CH2OH) 2 - Préparation de l'acide oxo-9-décène-2-oique D'une façon similaire à celle décrite précédemment, mais en utilisant l'oxo-7-octanal, on obtient avec un rendement de 75% le produit de formule point de fusion 54 C. RMN 1H(CD C13) # = 6,90 ppm (-CH2-CH=dt, IH) # = 5,66 ppm (CHCO, d, 1H, 3Ih-H=16Hg) = = 2,05 ppm (CH3-CO, s, 3H) RMN 13C (CDCI3) # = = 211 ppm (-CO-CH3) # = 172 ppm (CO2H) # = 121 et 104 ppm (-CH=CH) REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des acides de formule générale I dans laquelle R représente les groupes fonctionnels suivants - CH2-CH20H caractérisé en ce que l'on traite un aldéhyde de formule II R - (CH2)5-CHO par réaction de type WITTIG-HORNER avec un phosphoacétate en phase aqueuse en présence de carbonate alcalin et que l'on saponifie sans isolation des intermédiaires par une base en solution alcoolique. 2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'aldéhyde utilisé est 1'hydro xy- I 0-octanal. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise l'oxo-7-octanal. 4. Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le phosphoacétate utilisé est le triéthylphosphoacétate. 5. Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le carbonate alcalin utilisé est le carbonate de potassium. 6. Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'alcool utilisé est l'éthanol. 7. Procédé selon les revendications I à 6, caractérise en ce que la base utilisée est la potasse. 8. Acide hydroxy- 1 0-décène-2-oïque obtenu selon les revendications 1 à 7 utile dans les traitements dermatologiques et cosmétologiques. 9. Acide oxo-9-décène-2-oîque obtenu selon les revendications 1 à 7 utile dans les traitements dermatologiques et cosmétologiques.