Brevet FR2683147A1 — publié le 19930507

Système véhicule de principe actif permettant l'administration voie orale chez les poissons et crustacés. La présente invention concerne un procédé d'administration d'un principe actif chez les poissons et les crustacés ainsi qu'une préparation nécessaire à la mise en oeuvre du procédé et un procédé de fabrication de ladite préparation. Le développement de grands élevages dans le domaine de l'aquaculture oblige aujourd'hui les éleveurs à pratiquer un suivi médical très performant en raison des sommes d'argent mises en jeu Plusieurs possibilités leur sont offertes mais le plus souvent, ils préfèrent prévenir que guérir et utilisent donc des méthodes telles que la vaccination En effet, la prévention permet de limiter le recours à des traitements lourds qui sont notamment réalisés par dissémination d'antibiotiques dans le milieu de culture des poissons et crustacés or, une augmentation de l'utilisation des antibiotiques engendre inévitablement une augmentation de la résistance des bactéries à ces antibiotiques, ce qui à terme impliquera que bon nombre d'entre eux seront inefficaces De plus, dans le cas de maladies virales, la prévention par le biais de la vaccination demeure la seule thérapie efficace. Cependant, pour que la prévention soit pratiquée de manière systématique par les éleveurs, elle doit être simple à mettre en oeuvre, efficace, bon marché et ne pas nécessiter des manipulations importantes par l'éleveur Or, aujourd'hui, on constate que prévention est synonyme de vaccination et que cette dernière se pratique par balnéation ou éventuellement injection (méthode plus théorique que pratique) La balnéation réalisée en bac ne s'applique qu'aux juvéniles et ne protège pas l'animal durant toute sa vie en élevage Quant à l'injection, elle est extrêmement lourde puisqu'elle implique de piquer les poissons un à un Dans tous les cas, ces méthodes provoquent un stress très important des animaux avec des retards de croissance, l'apparition de maladies opportunistes et éventuellement la mort En conséquence, le mode d'administration de ces vaccins est loin d'être performant Pourtant la vaccination présente un avantage très important En effet, elle permet de cibler parfaitement l'organe que le principe actif doit atteindre grâce notamment à des formes galéniques très élaborées telles que la microencapsulation Ainsi un article du "pharmaceutical research", vol 8, N O 3, 1991, pages 341 à 344 décrit la préparation de microcapsules alginate-polylysine intégrant le bacille Calmette-Guérin en vue d'une administration de ce dernier par inhalation La technique de vaccination décrite dans cette publication n'est en aucun cas transposable à des élevages en masse de poissons ou de crustacés notamment en raison de son mode d'administration (inhalation) et de la forme galénique qui répond parfaitement aux caractéristiques du système digestif et immunitaire humain qui diffère grandement de celui du poisson. Le but de la présente invention est donc de proposer un nouveau procédé d'administration d'un principe actif qui n'est pas libéré dans l'environnement mais qui au contraire se libère de manière passive de préférence au niveau du tube digestif, le procédé étant simple à mettre en oeuvre. Un autre but de l'invention est de réaliser une préparation pour la mise en oeuvre du procédé qui est facilement administrable et qui renferme un principe actif qui n'est pas dégradé dans la première partie du tube digestif mais qui au contraire est protégé jusqu'au niveau de l'intestin de manière à être assimilé par les cellules de l'organisme et/ou stimuler le système immunitaire de l'organisme. Un dernier but de l'invention est de mettre au point un procédé de fabrication d'une préparation renfermant un principe actif qui soit simple et peu onéreux. L'invention concerne à cet effet un procédé d'administration d'un principe actif notamment chez les poissons et les crustacés, caractérisé en ce qu'on administre le principe actif par voie orale au moyen d'une matrice polymérique bioérodable constituée notamment par un alginate. Selon une autre caractéristique de l'invention, on incorpore le mélange principe actif/matrice à l'alimentation du poisson ou du crustacé en vue de son administration. L'invention concerne également une préparation administrable par voie orale chez les poissons et les crustacés, caractérisé en ce qu'elle se présente sous forme d'un mélange d'un principe actif et d'une matrice polymérique bioérodable constituée notamment par un alginate, la matrice servant de véhicule au principe actif. L'invention concerne enfin un procédé de fabrication d'une préparation administrable par voie orale, caractérisé en ce qu'on prépare une solution comprenant au moins de l'alginate de sodium et un principe actif, en ce qu'on fractionne le mélange sous forme de gouttelettes, de particules ou de filaments, en ce qu'on réticule le mélange fractionné dans un bain de chlorure de calcium, en ce qu'on récupère les particules, gouttelettes, filaments d'alginate/principe actif formés, et en ce qu'on incorpore les particules, gouttelettes, filaments à l'état sec ou hydraté à l'alimentation des poissons ou crustacés On notera que ce procédé de fabrication est mis en oeuvre à froid dans un milieu non solvant afin d'éviter une dégradation du principe actif. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront encore à la lecture de la description détaillée qui suit, laquelle description est donnée surtout à titre d'exemple. 10. Pour la mise en oeuvre du procédé d'administration du principe actif, il convient au préalable d'intégrer le principe actif à une solution polymérique de manière à véhiculer le principe actif La solution comprend au moins un alginate et le principe actif L'alginate est de préférence l'alginate de sodium et sa nature sera variable en fonction de la forme, de la porosité et de la résistance physico-chimique souhaitées. L'alginate est particulièrement intéressant en raison de ses propriétés En effet, il constitue un protecteur chimique du principe actif notamment lors de l'incorporation à l'aliment et de la digestion, il présente des caractéristiques de bioadhésivité et gonfle par hydratation, ce qui améliore sa spécificité de délivrance Enfin, il peut se présenter sous n'importe quelle forme et est bioérodable De plus, il résiste dans un milieu acide (estomac) et est dégradé dans un milieu basique (intestin). Le principe actif est quant à lui fonction du but de l'administration Ainsi, à titre non limitatif, on peut citer comme principe actif, les vaccins, les médicaments, les hormones de croissance, etc. Si on prend l'exemple d'un principe actif constitué par un vaccin, la composition de la solution pourra être la suivante % dans la solution Alginate de sodium à 2 % filtré 50 % 446 cm 3 Vaccin à 9 1011 bactéries/ml 28 % 250 cm 3 Eau purifiée à 200 22 % 197 cm 3 La concentration finale dans ce cas du polymère dans la solution est de 1 % En pratique, la concentration du polymère dans la solution qui sera fonction de la porosité désirée sera de préférence comprise entre 0,1 et 10 % Quant à la viscosité de la solution, elle sera fonction de la forme désirée (écailles, particules, film, filament, matrice pulvérisable, etc) et sera de préférence inférieure à 5000 ctp. La concentration du principe actif sera fonction du type de principe actif utilisé Par exemple, dans le cas d'un vaccin, la concentration vaccinante sera fonction du poisson (espèce, âge), de l'aliment (pâteux, sec, préparé extemporanément), du rythme de distribution des aliments, des conditions d'élevage et naturellement du type de vaccin. Lorsque la solution polymérique intégrant le principe actif est préparée, elle est introduite dans une seringue et est extrudée, c'est- à-dire forcée à travers une aiguille grâce à une force variable Simultanément, le jet de solution est fractionné sous forme de gouttelettes à la sortie de l'aiguille soit par ultrason soit par flux d'air concentrique à l'aiguille La pulvérisation "airless" donne également de bons résultats Le liquide est projeté sous forme de fines gouttelettes dans un bain de chlorure de calcium Les ions calcium jouent un rôle de réticulant de l'alginate de sodium par contact et forment un microgel avec ce dernier Une fois les particules consolidées, elles sont récupérées sur un tamis ou par centrifugation et lavées à l'eau purifiée jusqu'à disparition des ions chlorures dans l'eau de lavage Les particules obtenues peuvent alors être intégrées immédiatement à l'aliment sous forme hydratée ou être séchées à l'air ou lyophilisées préalablement à leur incorporation. A partir de la solution polymérique décrite ci-dessus, on peut à titre d'exemple, pour mettre en oeuvre les étapes du procédé qui viennent d'être décrites, prendre une seringue de 20 cm 3 avec une aiguille 10/10 On extrude en appliquant une force de 1 kg dans un flux d'air concentrique de pression 2 bars La solution est projetée dans un bain de chlorure de calcium ( 50 g/dm 3) avec une hauteur de projection égale à 10 cm La concentration du bain de chlorure de calcium peut varier entre et 500 g/dm 3 Le temps de consolidation des particules est d'environ 15 minutes Après lavage et égouttage, on obtient environ 490 g de préparation administrable par voie orale avec une teneur en eau de 96,4 %. Pour parfaire l'efficacité de la préparation, il est possible d'ajouter à la solution de départ un agent tensioactif non ionique tel qu'un polyoxyéthyléné ou une copolymère d'oxydes d'éthylène et propylène qui agit sur les surfaces des microparticules en les rendant plus ou moins hydrophiles de manière à influencer leur captation par les cellules. De même, la forme des particules peut être adaptée de manière à faire varier la vitesse de transit dans l'organisme en fonction du type de principe actif et à augmenter ou diminuer le temps de contact avec la muqueuse Cette forme des particules est notamment fonction de la technique de fractionnement utilisée au niveau du mélange alginate/principe actif avant son incorporation au chlorure de calcium En effet, si on réalise un fractionnement du mélange par pulvérisation comme cela a été décrit ci-dessus, on aura tendance à obtenir des particules sensiblement sphériques Si au contraire, on remplace l'étape de pulvérisation par une extrusion, on obtiendra des filaments Enfin, si on émulsionne le mélange principe actif/alginate, on aura tendance à obtenir des billes ou des gouttelettes de dimension inférieure à celles obtenues dans le cas de la pulvérisation Bien évidemment d'autres techniques de fractionnement peuvent être utilisées, l'émulsion, la pulvérisation ou l'extrusion n'étant citées ici qu'à titre d'exemples. Dans le cas d'un fractionnement par énulsification du mélange solution d'alginate de sodium/principe actif, on peut pratiquer de la manière suivante On prépare une solution contenant Solution alginate de sodium 2 %: 50 ml Vaccin: 9 x 10 " bact/ml Huile de vaseline fluide: 50 ml. Copolymère OE OP 7 % On émulsifie par agitation à 20 000 tr/min par exemple avec un ULTRATUMAX On ajoute 50 ml de Ca C 12 10 % sous agitation. On sépare par décantation et on lave les particules obtenues. Ainsi, 1 g d'alginate + 5 g de Ca C 12 donnent 5,5 g de billes avec une teneur en eau de 95 %. Enfin, la taille des particules, qui est généralement inférieure à 300 gm et de préférence comprise entre 10 et 100 pm, peut varier en fonction de la concentration de la solution d'alginate de sodium, de la pression d'air, de la taille de l'aiguille, des conditions d'émulsification, etc. L'ensemble des paramètres décrits ci-dessus montrent que, pour chaque type de principe actif, la préparation doit être adaptée au niveau de sa composition et de son procédé de fabrication même si son procédé d'administration reste identique En conséquence, il n'y a pas de composition type de la préparation ni de procédé de fabrication type. REVENDICATIONS 1 Procédé d'administration d'un principe actif notamment chez les poissons et les crustacés, caractérisé en ce qu'on administre le principe actif par voie orale au moyen d'une matrice polymérique bioérodable constituée notamment par un alginate. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on incorpore le mélange principe actif/matrice à l'alimentation du poisson ou du crustacé en vue de son administration. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'alginate formant l'un des constituants de la matrice est l'alginate de calcium. 4 Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le principe actif est un vaccin. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le principe actif est un médicament. 6 Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le principe actif est une hormone de croissance. 7 Préparation administrable par voie orale chez les poissons et les crustacés pour la mise en oeuvre du procédé de la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un mélange d'un principe actif et d'une matrice polymérique bioérodable constituée notamment par un alginate, la matrice servant de véhicule au principe actif. 8 Préparation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la matrice est obtenue par fractionnement d'une solution comprenant au moins de l'alginate de sodium et le principe actif puis réticulation de la solution fractionnée dans un bain de chlorure de calcium. 9 Préparation selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que la concentration du polymère dans la solution est comprise de préférence entre 0,1 et 10 %. Préparation selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que la viscosité de la solution est de préférence inférieure à 5000 ctp. 11 Préparation selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que la matrice inclut en outre un agent tensioactif non ionique. 12 Procédé de fabrication de la préparation conforme à la revendication 7, caractérisé en ce qu'on prépare une solution comprenant au moins de l'alginate de sodium et un principe actif, en ce qu'on fractionne le mélange, en qu'on réticule le mélange fractionné dans un bain de chlorure de calcium, en ce qu'on récupère les fractions alginate/principe actif formées, et en ce qu'on incorpore les fractions à l'état sec ou hydraté à l'alimentation des poissons ou crustacés. 13 Procédé de fabrication selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fractionne le mélange par pulvérisation, extrusion ou émulsification.