Brevet FR2673105A1 — publié le 19920828

Nouvelles compositions pharmaceutiques, notamment pour le traitement des colopathies fonctionnelles, et procédés de préparation de compositions et de médicaments, notamment pour le traitement de ces affections. La présente invention a trait à de nouvelles compositions ayant une activité pharmaceutique, applicables notamment au traitement des colopathies fonctionnelles ou syndrome du côlon irritable Elle a également trait à l'utilisation d'une composition déjà connue pour préparer un médicament pour le traitement de ces affections Elle a également trait à un procédé de traitement de ces affections ainsi qu'à un procédé de préparation de ces nouvelles compositions pharmaceutiques. Les compositions et médicaments selon l'invention 2 contiennent des dérivés d'amino-acide énantiomères connus comme inihibiteurs de l'enképhalinase, enzyme responsable de la dégradation des enképhalines. Les deux composés énantiomères de l'acétorphan, esters benzyliques du N l(acétylthiométhyl)-2 oxo-1 phényl-3-propyll glycine lRl et lSl ont été séparés et leurs propriétés respectives ont été ainsi caractérisées (Demande de brevet EP-A-0 318 377). Les deux composés lRl et lSl présentent une activité inhibitrice de l'enképhalinase voisine (respectivement, pour l'isomère lRl: 1,7 n M et pour l'isomère lSl: 2,2 n M) mais leur activité inhibitrice de l'A C E, enzyme responsable de la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, est très différente, celle-ci résidant15 essentiellement dans l'isomère lSl Ce dernier présente d'ailleurs un effet antihypertenseur, démontré chez l'homme au cours d'essais cliniques (Lancet, 1990, 336, pp 307-308 et demande de brevet EP-A-0 318 377). Par ailleurs, récemment, l'étude de pharmacocinétique des deux énantiomères à permis de montrer que l'isomère lRl, dénué d'effet sur l'A C E, avait une durée d'action vis-àvis de l'enképhalinase environ trois fois moins longue que celle de l'isomère lSl et un effet maximal moins intense (Lecomte et al, J Eur Pharmacol, 1990, 179, pp 65-73). Le composé lRl a été présenté, dans la demande de brevet EP-A-0 318 377 comme étant utilisable comme médicament des colopathies fonctionnelles ou syndrome du colon irritable.30 Le composé lSl a également été indiqué, dans cette demande, comme utile pour des indications périphériques telles que colopathies fonctionnelles mais surtout pour des indications cardiovasculaires dans le traitement de l'hypertension artérielle à des doses faibles Aucune indication de cette nature ne figure dans le brevet européen EP-A-0 038 758 décrivant l'acétorphan racémique, son procédé de préparation et ses propriétés. Cependant, l'utilisation du dérivé lSl dans le traitement au long cours du syndrome du colon irritable, maladie chronique, ne pouvait guère être envisagée chez des sujets non hypertendus en raison de ses puissants effets cardiovasculaires et rénaux Le meilleur candidat au traitement de cette maladie chronique était donc le dérivé lRl mais les déposants ont découvert que celui-ci avait, dans cette application, une durée de vie beaucoup plus courte et une activité maximum plus faible, nécessitant une posologie très augmentée et des prises à intervalles plus rapprochés, compliquant de façon importante le traitement au long cours de cette maladie chronique. La présente invention se propose de remédier à ces inconvénients. L'invention a pour objet de nouvelles compositions ayant des applications pharmaceutiques et caractérisées en ce qu'elles comportent un mélange de dérivés d'amino-acide lRl et de dérivés d'amino- acide lSl, notamment énantiomères, de l'acétorphan, caractérisées en ce que le rapport de dérivé lRl par rapport à la somme de dérivés lRl + lSl est de 65 % + 15 à 20 %, à l'exception du mélange à %, connu par le racémique acétorphan. L'invention a également pour objet l'application de ces compositions pharmaceutiques au traitement du syndrome du côlon irritable ou des colopathies fonctionnelles, ainsi qu'à leur utilisation, y compris pour le mélange racémique acétorphan, pour préparer un médicament contre le syndrome du côlon irritable. Les médicaments selon l'invention sont de préférence préparés pour une administration par voie orale ou parentérale, en présence d'un véhicule ou excipient usuel. De façon préférée, pour une administration orale, les doses sont conditionnées pour contenir entre 10 et 100 mg de mélange par prise unitaire, à posologie pouvant être, par exemple, de 300 mg par jour en trois prises chez l'adulte. Conformément à l'invention, le mélange, racémique, est dissous ou dispersé dans l'excipient ou véhicule. L'invention a également trait à un procédé de traitement du syndrome du côlon irritable se caractérisant par l'administration, de préférence en trois prises unitaires journalières, de doses de 10 à 100 mg de composition pharmaceutique contenant 65 % + 20 % et de préférence de 50 à 80 % de dérivés lRl par rapport à la somme lRl + lS). L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouvelles compositions, caractérisé en ce que l'on réalise le dédoublement de l'acide acétylthiométhyl-2 phényl-3 propanoïque par l'éphédrine (l S-2 R), et l'on sépare l'acide résiduel enrichi en isomère lRl que l'on soumet ensuite à une réaction d'estérification. De préférence, on effectue l'estérification par l'action du glycinate de benzyle sur un chlorure de l'acide obtenu, par exemple, par l'action du chlorure du thionyle. Les dérivés entrant dans les compositions selon l'invention répondent aux formules suivantes: Pour les dérivés lRl: CH 3 CO S CH 2 CH CO NH CH 2 COO CH 2 C 6 H 5 I CH 2 C 6 H 5(R) CH 3 CO S CH 2 CH CO NH CH 2 C O o CH 3 i CH 2 C 6 H 5(R) Pour les dérivés lSl: CH 3 CO S CH 2 CH CO NH CH 2 CO O CH 2 C 6 H 5 I CH 2 C 6 H 5 (S) CH 3 CO S CH 2 CH CO NH CH 2 C O a CH 3 CH 2 C 6 H 5 (S) CH 3 -CO S CH CO NH CH -COO O CH 3 I I CH 2 C 6 H 5 CH 3 (S) (S) Les mélanges formant les compositions nouvelles selon l'invention peuvent comprendre, de préférence, les deux énantiomères lRl et lSl correspondants mais ils peuvent également comporter un ou plusieurs énantiomères lRl mélangés à un ou plusieurs énantiomères lSl, le pourcentage (en moles) entre les dérivés lRl et lSl étant toujours de 65 plus ou moins 20/35 plus ou moins 20. Ils peuvent être valablement obtenus selon le procédé de fabrication cidessous: Préparation d'un mélange de lRI acétorphan ( 65) % et de lSl acétorphan ( 35 %). I Schéma réactionnel. acide résiduel, enrichi à 65 % en isomère (R), obtenu lors Ph du dédoublement de l'acide $> > 01 OH (RS) acétylthiométhyl-2 phé- ll 1ll nyl-3 propanoïque par l'éphé- O O I drine soc s O_ o _ glycinatedebenzyle Ph 0 X O Ph o 67 % d'isomère (R) II Synthèse II.1 Préparation du chlorure de l'acétylthiométhyl-2 phényl-3 propanoyle 2. On place dans un ballon, 5,22 g ( 21,93) mmol) d'acide acétylthiométhyl-2 phényl-3 propanoïque 1 (lîlD 25 = + 12,5 , c = 1,38 méthanol) On refroidit par un bain glace/eau et ajoute goutte à goutte 3,9 g ( 32,78 mmol) de chlorure de thionyle On agite pendant 3 heures à température ambiante. On évapore l'excès de chlorure de thionyle à l'évaporateur rotatif. masse obtenue = 5,8 g (rendement quantitatif) lîlD 25 = + 10,95 (c = 1, 37 dans le chloroforme) IR: 1790 à 1780, 1695 à 1685 cm 1 RMN 1 H (CDC 13): 7,4 à 7,1 (m, 5 H); 3,5 à 2,8 (m, 5 H); (s, 3 H). II.2 Préparation de l'acétorphan 3. On place dans un tricol muni d'une garde à chlorure de calcium, 3,98 g ( 11,82 mmol) de glycinate de benzyle sous forme de sel de paratoluène sulfonate et 2,38 g ( 23,5 mmol) de triéthylamine dans 8 ml de CH 2 C 12 On refroidit par un bain glace/eau On ajoute goutte à goutte une solution de 3,14 g ( 11,82 mmol) de chlorure d'acide 2 dans 8 ml de CH 2 C 12 On agite pendant 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est lavé à l'eau ( 1 fois 10 ml), par une solution aqueuse saturée de Na HCO 3 ( 1 fois 10 ml) et par une solution aqueuse saturée de sodium ( 1 fois m I) La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée Le résidu est dissous dans l'isopropanol à chaud ( 25 ml) La solution est refroidie par un bain glace/eau Le solide est filtré, lavé refroidie par un bain glace/eau Le solide est filtré, lavé à l'éther diisopropylique, essoré et séché sous vide sur pentaoxyde de phosphore. masse obtenue = 3 g ( 66 %) lclD 25 = + 8,3 (c = 1,34 dans le méthanol) (Acétorphan optiquement pur: llD 25 = + 23,9 (c = 1,3 méthanol) Ce produit contient environ 67 % d'isomère (R) et 33 % d'isomère (S). F = 71 C RMN 1 H (CH C 13): 7,3 (s,5 H); 7,2 (s,5 H); 5,85 (t large, 1 H); ,1 (s, 2 H); 3,95 et 3,9 (dd, 2 H, J = 5,2 Hz); 3,25 à 2,4 (m,5 H); 2,3 (s,3 H). A ETUDE PHARMACOLOGIOUE. Activité motrice colique. Chez le chien, en période post-prandiale, le mélange des deux isomères lRl 65 % lSl 35 % potentialise très fortement l'augmentation de la motricité colique, enregistrée par des jauges de contrainte. Index moteur (évalué par jauge de contrainte) Dose Avant Après Après Composés (mg/kg) repas repas repas per os (-2-0 h) ( 0-2 h) ( 2 10 h) Témoin O 6 0 + 1 2 9 + 1 69 10 9 + 2 3 lRl 10 5 7 + 0 8 16 7 * + 2 15 2 + 2 4 6.3 + 1 19 4 * + 2 8 21 7 * + 4 0 lSl lRl 65 % lSl + 35 % 5 6 2 + 0 9 18 9 * + 1 2 18 6 * + 4 6 * p Moyenne + sd de 8 valeurs. B ETUDE PHARMACOCINETIQUE Chez le volontaire sain, l'activité enzymatique plasmatique a été évaluée en fonction du temps pour suivre l'absorption et la durée de vie des inhibiteurs étudiés, après administration orale d'un dose unique de 30 mg. Comparaison des inhibitions enképhalinasiques plasmatiques après administration des différents composés à la dose de 30 mg par voie orale. Activité TO Isomère lRI 48,4 52,3 enképhalinase plasmatique (pmol/ml/min) T 30 ' 47,4 ,0 Tlh 43,4 32,4 * Isomère lSl Mélange lRl 65 % lSl 35 % 53,3 49,1 28,4 * 29 * 21,7 * ,5 * 37 * 39 * * Différence significative par rapport à TO: p 2) un effet maximum lCmaxl plus faible. C ETUDE CLINIQUE Une étude multicentrique chez 420 colopathes fonctionnels a été entreprise avec l'acétorphan lR,Sl, produit pour lequel les études de toxicité chronique chez l'animal rongeur (rat) et non rongeur (singe) autorisaient des études de longue durée (supérieure à 1 mois) La posologie a été de 300 mg, trois fois par jour.10 Le critère principal d'efficacité retenu était la douleur évaluée selon une échelle analogique Les autres paramètres pris en considération étaient les troubles du transit, qu'il s'agisse de constipation ( 54,4 % des cas) ou de diarrhée ( 39 % des cas).15 Les résultats sont rapportés ci-dessous: % d'amélioration après acétorphan 100 mg X 3 1 mois 2 mois 3 mois ( 420 sujets) ( 115 sujets) ( 40 sujets) Douleur 70 84,3 87,5 Ballonnement 60 80 90 Troubles du transit 50 81,5 94 Parmi les troubles du transit, ceux-ci étaient indistinctement améliorés. Ainsi, 20 % des sujets diarrhéiques présentaient une diarrhée objective et importante avant le traitement (d'intensité 2 et 3). Après un mois de traitement, ils n'étaient plus que 2,4 % 32 % des sujets constipés souffraient de constipation importante (stades 2 et 3), ils n'étaient plus que 12,7 % après un mois de traitement (dont seulement 0,9 % au stade 3). On peut donc parler d'un produit "régulateur" des troubles du transit, ce qui jusqu'à maintenant était considéré comme impossible. L'ensemble des résultats apportés montre que les mélange de lRl acétorphan 65 % + 15 % et lSl acétorphan 35 % qui s'obtient industriellement à partir des eaux mères résultant de la séparation stéréochimique du lSl acétorphan (Brevet EP-A-0 318 377) présente des particularités très intéressantes par rapport: au dérivé lSI qui possède une activité inhibitrice de l'A C E trop importante pour un emploi prolongé en gastroentérologie o des risques d'effets secondaires d'hypotension sont à craindre, au dérivé lRl qui possède une durée de vie trop courte pour permettre un emploi à des doses faibles en clinique. Le mélange lRl acétorphan 65 % + 15 % et lSl acétorphan 35 % + 15 % présente le double avantage d'une activité durable même à dose faible, sans effets secondaires de nature cardiovasculaire Ce mélange présente un intérêt majeur dans le traitement de la colopathie fonctionnelle o, pour la première fois, un médicament est actif sur les troubles du transit quelle qu'en soit la nature (constipation ou diarrhée). Le composé décrit dans l'invention peut être utilisé comme médicament utile aux doses de 10 à 100 mg par prise unitaire dans le traitement de la colopathie fonctionnelle. REVENDICATIONS 1 Nouvelle composition, ayant des applications pharmaceutiques, caractérisée en ce qu'elle comporte un mélange de dérivés d'amino-acide lRl et de dérivés d'amino-acide lSl, notamment énantiomères de l'acétorphan, et caractérisée en ce que le rapport de dérivés lRl par rapport à la somme de dérivés lRl et lSl est de 65 % + 15 à %, à l'exception du mélange à 50 %. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un dérivé lRl et au moins un dérivé lSl suivant: Pour les dérivés lRl: CH 3 CO S CH 2 CH CO NH -CH 2 COO CH 2 C 6 H 5 CH 2 C 6 H 5 (R) CH 3 CO S CH 2 CH CO NH CH 2 COO CH 3 I CH 2 C 6 H 5(R) Pour les dérivés lSl: CH 3 CO S CH 2 CH CO NH CH 2 COO CH 2 C 6 H 5 I (;CH 2C 6 H 5 (S) CH 3 CO S CH 2 CH CO NH CH 2 COO CH 3 I CH 2 C 6 H 5 (S) CH 3 CO S CH CO NH CH COO CH 3 I I CH 2 C 6 H 5 CH 3 (S) (S) 3 Médicament, notamment pour le traitement du syndrome du côlon irritable, caractérisé en ce qu'il comporte une composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 4 Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que le rapport de dérivés lRl par rapport à la somme de dérivés est de 65 % - Médicament selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'il est présenté sous doses de 10 à 100 mg de mélange en présence d'un véhicule ou excipient pour administration par voie orale ou parentérale. 6 Utilisation d'un mélange équimolaire des énantiomères lRl et lSl de l'acétorphan pour la préparation d'un médicament pour le traitement au long cours du syndrome du côlon irritable. 7 Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'on conditionne ledit mélange en doses de 10 à 100 mg en présence d'un véhicule ou excipient usuel pour l'administration par voie orale ou parentérale. 8 Procédé de préparation de nouvelles compositions pharmaceutiques, caractérisé en ce que l'on réalise le dédoublement de l'acide acétylthiométhyl-2 phényl-3 propanoïque par l'éphédrine ( 1 S-2 R), et l'on sépare l'acide résiduel enrichi en isomères lRl que l'on soumet ensuite à une réaction d'estérification. 9 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on réalise l'estérification par action du glycynate de benzyle sur un chlorure de l'acide obtenu, notamment par l'action du chlorure de thionyle.