Brevet FR2679564A1 — publié le 19930129

NOUVEAUX ACYLMERCAPTOALCANOYLDIPEPTIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux acylmercaptoalcanoyldipep- tides de formule générale: R 3 R 4 I l R-S-CH-CONH-CH-CON-CH-COOR' ICN ICN (I) Al R 1 A 2 R 2 leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les nouveaux dipeptides selon l'invention présentent la remarquable pro- priété d'inhiber à la fois I'endopeptidase neutre (EC 3 4-24 11) qui induit l'inactiva- tion du peptide natriurétique auriculaire et la peptidyldipeptidase A (EC 3 4-15 1) qui génère l'angiotensine II. Les nouveaux dipeptides selon l'invention se comportent comme des inhibi- teurs mixtes de l'endopeptidase neutre (NEP) et de la peptidyldipeptidase A (ACE) capables de potentialiser les effets natriurétiques, diurétiques et vasodilatateurs du peptide natriurétique auriculaire et de bloquer les effets hypertenseurs provoqués par l'angiotensive II. De nombreux produits possédant l'une ou l'autre de ces activités sont connus. Dans le brevet européen EP O 038 758 sont décrits des produits qui sont des inhibiteurs de l'endopeptidase neutre dénommée "enképhalinase", car l'enzyme dégrade les enképhalines qui sont des ligands endogènes des récepteurs morphiniques Ces inhibiteurs sont, par conséquent, utiles comme analgésiques. Dans Nature, Vol 288, 286-288 ( 1980), Roques et al ont montré que la (R,S)-( 2-mercaptométhyl-3-phénylpropionyl) glycine (thiorphan) a un pouvoir inhibiteur à une concentration nanomolaire et il se comporte comme un analgésique en potentialisant l'action des enképhalines, peptides opiacés endogènes. D'autres inhibiteurs de l'enképhalinase, doués de propriétés analgésiques, font l'objet, par exemple, des brevets français FR 83 20024 ( 2 556 721) et européen EP O 136 883. Dans les brevets américains US 4 053 651 et US 4 684 660 sont décrits des inhibiteurs de la dipeptidyldipeptidase A qui sont utiles comme hypertenseurs. Koehn et al, J Biol Chem, 262, 11623-11627 ( 1987) et S L Stephenson and AJ Kenny, Biochem J, 243, 183-187 ( 1987) ont rapporté que le peptide natriu- rétique auriculaire libéré par le coeur, particulièrement en insuffisance cardiaque, et qui augmente la natriurèse et la diurèse et qui manifeste un effet vasodilatateur, est inactivé par renzyme EP 24 11 périphérique Ainsi, l'inhibiteur d'endopeptidase neutre, thiorphan et certains de ses dérivés sont capables d'augmenter la demi-vie du peptide natriurétique auriculaire circulant et d'abaisser la pression sanguine chez le rat lG Olins et al, Moll Ceil Endocrinol, 61, 201- 208 ( 1989); A A Seymour et al, Hypertension, 14, 87-97 ( 1989)l. Cependant aucun des inhibiteurs connus de l'endopeptidase neutre ne pos- sède une activité antihypertensive intrinsèque et un inhibiteur de l'endopeptidase neutre tel que le thiorphan, dans des essais cliniques, produit une natriurèse et une diurèse sans aucun effet hypertenseur significatif, excepté chez certains malades présentant une insuffisance cardiaque ou rénale. Toutefois, dans le brevet américain US 4 879 309 sont décrits des produits de formule: HS-CH 2-CH(R 2)-CONH-CH(R 1)-COOR 3 et HS- (CH 2)m-CH(R 2)-CONH-CH(Rl)-CO-A-COOR 3 qui sont utiles pour augmenter la natriurèse et la diurèse et pour réduite la pression sanguine. La présente invention concerne les nouveaux dipeptides de formule générale (I) qui inhibent à la fois l'endopeptidase neutre et la peptidyldipeptidase A à des concentrations très faibles. Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle contenant 2 à 4 atomes de carbone tel que le radical acétyle, benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, adamantoyle ou un reste R 3 R 4 I - -S-CH-CONH H-CON-CH -COOR A 1/ R 1 A 2 R 2 dans lequel les symboles A 1, A 2, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations données ci-après, les symboles R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical phényle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, un radical benzyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, un radical alcoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alcoyloxyméthyle dont la partie alcoyle contient 1 à 8 atomes de carbone ou un radical phénoxy éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, les symboles A 1 et A 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou un radical éthylène (-CH 2 CH 2-) ou propylène (-(CH 2)3-) lié en position ortho du noyau phényle défini pour R 1 et R 2, ou bien les groupements I I A 1-CH-R 1 et/ou A 2-CH-R 2 représentent un radical phényle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 4 représente un radical cyclopentyl, a (ou f 3-) naphtylméthyle, benzyle ou phénoxyméthyle dans lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino, trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, ou un radical alcoxyméthyle dans lequel la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 forment ensemble avec les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle ayant de 4 à 6 chaînons, contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle ou par un atome de fluor, ou bien l'hétérocycle formé par R 3 et R 4 est condensé à un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 chaînons saturé et non saturé, et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, benzyle, cyclo- hexylméthyle ou palmitoyle, étant entendu que, lorsque R 3 et R 4 forment ensemble un reste proline, hydroxypro- line ou méthoxyproline, A 2-(CH-)-R 2 forment un reste alanine, leucine, valine ou isoleucine et A 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 1 ne peut pas représenter un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical benzyle non substitué. Les nouveaux dipeptides de formule générale (I) peuvent être préparés par acylation d'un dipeptide de formule générale: R 3 R 4 I I H 2 N-CH-CON-CH-COOR' (II) A 2 R 2 dans laquelle A 2, R 2, R 3, R 4 et R' sont définis comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale: R-S-CH-COOH I A 1 R 1 dans laquelle R, A 1 et R 1 sont définis comme précédemment, dans les conditions habituelles utilisées en chimie peptidique décrites par exemple par Bodansky et al, "Peptide Synthesis", J Wiley and Sons Edit. Le produit de formule générale (III) peut être préparé à partir de 'cxamino acide correspondant par déamination halogénante selon Fischer, Ann, 357, 1-24 ( 1907), suivie de substitution nucléophile de l'atome d'halogène. Les produits de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène peuvent former des sels avec les bases minérales ou organiques Particu- lièrement intéressants sont les sels d'ammonium, de sodium ou de calcium et les sels avec la N-méthyl-D-glycamine, la lysine, l'arginine ou la dicyclohexylamine. Les produits de formule générale (I) contenant plusieurs centres asymé- triques, peuvent exister sous forme de stéréoisomères purs ou sous forme de mélanges de stéréoisomères. Les produits de formule générale (I) dans laquelle les atomes de carbone de la chiîne principale marqués d'un astérisque (*) dans la formule * * * R-S-CH-CONH-CH-C ON-f H-COOR' ont la configuration L, constituent une classe préférentielle. Les exemples suivants illustrent la présente invention. 1 PREPARATION DES INTERMEDIARES EXEMPLE A A une solution de 40 g de D-phénylalanine dans un mélange acide bromhy- drique à 48 % eau ( 1-1 en volumes), on ajoute à O C une solution de 27 g de nitrite de sodium dans l'eau Le mélange est agité pendant 30 minutes à O C puis pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est extrait à l'éther Les extraits organiques sont lavés par l'eau puis par une solution satu- rée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de sodium Après filtration et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié par distillation On obtient ainsi 33 g d'acide (R)-bromo-2 phényl-3 propano Yque dont les caractéristiques sont les suivantes: P-E 1 k Pa = 154 C Rf = 0,47 (chlorure de méthylène-méthanol) Le rendement est de 60 %. EXEMPLE B A une solution de 25 g d'acide (R)-bromo-2 phényl-3 propanoique dans 110 cm 3 de soude 1 M, on ajoute, sous atmosphère d'azote, une solution de 9,3 crm 3 d'acide thioacétique et de 7,5 g de carbonate de potassium dans 150 cm 3 d'eau La solution est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C Après éva- poration sous pression réduite le résidu est repris par de l'eau et de racétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée, acidifiée à p H = 2 puis extraite à l'acétate d'éthyle. Après lavage, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium Après filtration et concentration sous pression réduite, on obtient, avec un rendement de 75 %, 18,5 g d'acide (S)-acétylthio-2 phényl-3 propano Yque sous forme d'une huile dont les carac- téristiques sont les suivantes: Rf = 0,49 lhexane-acétate d'éthyle-acide acétique ( 6-4-0,5 en volumes)l. EXEMPLE C En opérant comme dans l'exemple A mais à partir de D-isoleucine, on obtient, avec un rendement de 74 %, l'acide (R)-bromo-2 phényl-3 pentanoique dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,38 lchlorure de méthylène-méthanol ( 1-1 en volumes)l EXEMPLE D A une solution d'acide thioacétique ( 1,5 équivalent) et d'hydrure de sodium ( 2,5 équivalents) dans le diméthylformamide anhydre, on ajoute une solution d'acide (R)-bromo-2 phényl-3 pentanoique dans le diméthylformamide Le mélange est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20 C Après traitement habituel, on obtient, avec un rendement de 78 %, l'acide (S)-acétylthio-2 phényl-3 pentanoique sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,44 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-1 en volumes)l. EXEMPLE E En opérant comme dans l'exemple A mais à partir d'acide D-amino-2 phé- nyl-4 butanoique, on obtient, avec un rendement de 72 %, l'acide (R)bromo-2 phé- nyl-4 butanoique dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,30 chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 10-0,1-0,2 en volumes)l. EXEMPLE F En opérant comme dans l'exemple D mais à partir de l'acide (R)-bromo-2 phényl-4 butanoique, on obtient avec un rendement de 80 %, l'acide (S)acétylthio-2 phényl-4 butanoique dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,35 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-0,3-0,1 en volumes)l. EXEMPLE G En opérant comme dans l'exemple A, mais à partir de D-valine, on obtient, avec un rendement de 69 %, l'acide (R)-bromo-2 méthyl-3 butanoique sous forme d'une huile cristallisant lentement dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,52 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 3-0,5-0,5 en volumes)l. EXEMPLE H En opérant comme dans l'exemple B, mais à partir de l'acide (R)-bromo-2 méthyl-3 butanoique, on obtient, avec un rendement de 94 %, l'acide (S)acétylthio-2 méthyl-3 butanoique sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,28 ln hexane-acétate d'éthyle ( 4-6 en volumes)l. EXEMPLE I En opérant comme dans l'exemple A, mais à partir de la D-phénylglycine, on obtient, avec un rendement de 72 %, l'acide (R)-bromo-2 phényl-2 acétique sous forme d'une huile cristallisant lentement dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,63 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l. EXEMPLE J En opérant comme dans l'exemple B, mais à partir de l'acide (R)-bromo-2 phényl-2 acétique, on obtient, avec un rendement de 74 %, l'acide (S)acétylthio-2 phényl-2 acétique sous forme d'une huile cristallisant lentement dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,42 ln hexane-acétate d'éthyle ( 4-6 en volumes)l. EXEMPLE K 1) A une solution de t butoxycarbonyl-L-isoleucine dans le tétrahydrofuranne, on ajoute successivement, à O C, une solution de chlorhydrate de tyrosinate de méthyle ( 1 équivalent) et de triéthylamine ( 1 équivalent) dans le chloroforme, une solution d'hydroxybenzotriazole ( 1 équivalent) dans le tétrahydrofuranne et une solution de dicyclohexylcarbodiimide dans le chloroforme On agite pendant 1 heure à O C puis pendant 16 heures à une température voisine de 20 C Après traitement habituel, on obtient, avec un rendement de 98 %, le dipeptide protégé (Boc-L-Ile-Tyr-O Me) dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,47 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-1 en volumes)l. 2) Le dipeptide protégé, dissous dans le chlorure de méthylène, est traité par 20 équi- valents d'acide trifluoroacétique Après 1 heure à O C et 2 heures à une température voisine de 20 C, le mélange est concentré sous pression réduite Le résidu est trituré avec de l'éther puis séché sous pression réduite On obtient ainsi, avec un rendement de 98 %, le dipeptide L-Ile-Tyr-O Me sous forme d'un solide blanc dont les caracté- ristiques sont les suivantes: Rf = 0,23 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-1 en volumes)l. EXEMPLE L 1) En opérant comme dans l'exemple K-1), mais à partir de t butoxycarbonyl-L- valine et de chlorhydrate de tyrosinate de méthyle, on obtient, avec un rendement de 98 %, le dipeptide protégé (Boc-L-Val-Tyr-O Me) sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,53 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-1 en volumes)l. 2) L'élimination du groupement protecteur est réalisée dans les conditions décrites dans l'exemples K-2) On obtient ainsi, avec un rendement de 98 %, le dipeptide L-Val-Tyr-O Me, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,40 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 8-2-0,5 en volumes)l. EXEMPLE M 1) En opérant comme dans l'exemple K-1), mais à partir de t butoxycarbonyl-L-nor- leucine et de chlorhydrate du tyrosinate de méthyle, on obtient avec un rendement de 99 %, le dipeptide protégé Boc-L-Nle-Tyr-O Me sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,67 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-1 en volumes)l. 2) L'élimination du groupement protecteur est réalisée dans les conditions décrites dans l'exemple K-2) On obtient ainsi, avec un rendement de 70 %, le dipeptide L- Nle-Tyr-O Me sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,10 lchlorure de méthylène-méthanol ( 25-5 en volumes)l. EXEMPLE N 1) En opérant comme dans l'exemple K-1), mais à partir de t butoxycarbonyl-L-leu- cine et de chlorhydrate du tyrosinate de méthyle, on obtient, avec un rendement de 99 %, le dipeptide protégé Boc-L-Leu-Tyr-O Me sous forme d'une huile dont les carac- téristiques sont les suivantes: Rf = 0,42 lchlorure de méthylène- méthanol ( 9-1 en volumes)l 2) L'élimination du groupement protecteur est réalisée dans les conditions décrites dans l'exemple K-2) On obtient ainsi, avec un rendement de 82 %, le dipeptide L-Leu-Tyr-O Me sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,11 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-1 en volumes)l. EXEMPLE O 1) En opérant comme dans l'exemple K-1), mais à partir de t butoxycarbonyl-L-phé- nylalanine et de chlorhydrate de L-tyrosinate de méthyle, on obtient, avec un rende- ment de 97 %, le dipeptide protégé Boc-L-Phe-L-Tyr-O Me sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,5 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-1 en volumes)l. 2) L'élimination du groupement protecteur est réalisée dans les conditions décrites dans l'exemples K-2) On obtient ainsi, avec un rendement de 85 %, le dipeptide L-Phe-L-Tyr-O Me sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,25 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l. EXEMPLE P 1) En opérant comme dans l'exemple K-1), mais à partir de t butoxycarbonyl-L-iso- leucine et de L-prolinate de méthyle, on obtient avec un rendement de 92 %, le dipeptide protégé Boc-L-Ile-L-Pro-O Me sous forme d'une huile dont les caractéris- tiques sont les suivantes: Rf = 0,44 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-0,5 en volumes)l. 2) L'élimination du groupement protecteur est réalisée dans les conditions décrites dans l'exemples K-2) On obtient ainsi, avec un rendement de 96 %, le dipeptide L-Ile-L-Pro-O Me sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,37 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l. EXEMPLE Q 1) En opérant comme dans l'exemple K-1), mais à partir de t butoxycarbonyl-L-va- line et de L-prolinate de méthyle, on obtient, avec un rendement de 98 %, le dipep- tide protégé Boc-L-Val-L-Pro-O Me sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,42 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-0,5 en volumes)l. 2) L'élimination du groupement protecteur est réalisée dans les conditions décrites dans l'exemple K-2) On obtient ainsi, avec un rendement de 86 %, le dipeptide L-Val-L-Pro-O Me sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,50 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l. EXEMPLE R 1) En opérant comme dans l'exemple K-1), mais à partir de t butoxycarbonyl-L-iso- leucine et de L-méthoxycarbonyl-2 pipéridine, on obtient, avec un rendement de 89 %, le dipeptide protégé Boc-L-Ile-L-Pip-O Me sous forme d'une huile dont les carac- téristiques sont les suivantes: Rf = 0,70 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l. 2) L'élimination du groupement protecteur est réalisée dans les conditions décrites dans l'exemple K-2) On obtient ainsi, avec un rendement de 79 %, le dipeptide L-Ile-L-Pip-O Me sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,42 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l. 2 PREPARATION DES PRODUITS SELON L'INVENTION EXEMPLE 1 A une solution d'acide acétylthio-2 phényl-3 propanoique ( 1 équivalent) dans le tétrahydrofuranne, on ajoute successivement, à O C, une solution de trifluo- roacétate de Val-Tyr-O Me ( 1 équivalent) et de triéthylamine ( 1 équivalent) dans le chloroforme puis une solution d'hydroxy-1 benzotriazole ( 1 équivalent) dans le tétra- hydrofuranne et une solution de dicyclohexylcarbodiimide ( 1 équivalent) dans le chloroforme Le mélange est agité pendant 1 heure à O C puis 16 heures à une tempé- rature voisine de 20 C Le précipité est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite Le résidu obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle puis lavé successivement avec une solution d'acide citrique à 10 % (p/v), avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 % (p/v), avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium La phase organique est séchée sur sulfate de sodium Après filtration et concentration à sec, le résidu est purifié par chromatogra- phie On obtient ainsi, avec un rendement de 70 %, le N-(acétylthio-2 phényl-3 propanoyl)-Val-Tyr-O Me, sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,54 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-0,5 en volumes)l. Le produit obtenu précédemment est dissous dans du méthanol dégazé puis on ajoute une solution 1 M de soude ( 3 équivalents) à O C On agite pendant 2 heures à une température voisine de 20 C puis on effectue un partage entre de l'eau dégazée et de l'acétate d'éthyle dégazé La phase aqueuse est acidifiée à p H = 2 puis est extraite avec de l'acétate d'éthyle dégazé La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée il puis concentrée sous pression réduite Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-0,5-0,5 en volumes) On obtient ainsi, avec un rendement de 65 %, le N-(mer- capto-2 phényl-3 propanoyl)-Val-Tyr sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: chromatographie liquide à haute performance: temps de rétention: 8 minutes lacétonitrile-acide trifluoroacétique 0,05 % ( 45-55 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,8 lCH 3 (Val)l; 1,90 lCHI (Val)l; 2,60 (HS); 2, 70, 2,80 et 2,05 lCH 23 (Tyr + Phe)l; 3,70 lC Hcc (Val)l; 4,20 lC Ha (Phe + Tyr)l; 6,6 et 6,95 lAr (Tyr)l; 7,8 lAr (Phe)l; 8,05 et 8,20 (NH); 9,15 lOH (Tyr)l; 12,45 (COOH). EXEMPLE 2 On effectue le couplage de l'acide acétylthio-2 phényl-3 propanolque avec le dipeptide protégé Ile-Tyr-O Me dans les conditions décrites dans l'exemple 1 On obtient, avec un rendement de 75 %, le N-(acétylthio-2 phényl-3 propanoyl)-Ile-Tyr- O Me sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,17 lhexane-acétate d'éthyle ( 5-5 en volumes)l. La déprotection est effectuée dans les conditions de l'exemple 1 On obtient ainsi, avec un rendement de 70 %, le N-(mercapto-2 phényl-3 propanoyl)Ile-Tyr- O Me, sous forme d'un solide blanc fondant à 185 C. Rf = 0,28 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,75 lCH 3 (Ile)l; 1,1, 1,5 et 1,7 lCHl CH 2 y (Ile)l; 2,70 (HS); 2,80, 2,90 et 3, 15 lCH 2 lp (Phe + Tyr)l; 3,65, 4,15 et 4,30 lCH 2 a (Phe + Ile + Tyr)l; 6,60 et 7,00 lAr (Tyr)l; 7,20 lAr (Phe)l; 8,00 et 8,20 (NH) 12,20 (COOH). EXEMPLE 3 On effectue le couplage de l'acide acétylthio-2 phényl-3 propanoique avec le dipeptide protégé Ile-Pip-O Me dans les conditions décrites dans l'exemple 1 On obtient, avec un rendement de 51 %, le N-(mercapto-2 phényl-3 propanoyl)Ile-Pip- O Me sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,30 lcyclohexane-acétate d'éthyle ( 5-5 en volumes)l. La déprotection est effectuée dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On obtient ainsi, avec un rendement de 65 %, le N-(mercapto-2 phényl-3 propanoyl)- Ile-Pip sous forme d'un solide blanc. Rf = 0,48 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-0,5-0,25 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,80 lCH 3 (Ile)l; 1,02, 1,50 et 2,05 lCH 2 i,y et y (Pip)l; 2,6 (HS); 2,80 et 3,05 lCH 23 (Phe)l; 3,7 lCH 2 e (Pip)l; 4,20, 4,70 et 4,95 (C Ha); 7,20 lAr (Phe)l; 8,20 et 8,40 (NH); 12,78 (COOH). EXEMPLE 4 On effectue le couplage de l'acide acétylthio-2 phényl-3 propanoique avec le dipeptide protégé Nle-Tyr-O Me dans les conditions décrites dans l'exemple 1 On obtient ainsi, avec un rendement de 64 %, le N-(acétylthio-2 phényl-3 propanoyl)- Nle-Tyr-O Me sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,21 lhexane-acétate d'éthyle ( 6-4 en volumes)l. La déprotection est effectuée dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On obtient ainsi, avec un rendement de 61 %, le N-(mercapto-2 phényl-3 propanoyl)- Nle-Tyr sous forme d'un solide blanc. Rf = 0,53 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9-1 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,80 lCH 3 (N Le)l; 1,25 et 1,50 lCH 21, Y et a (Nle)l; 2,00 (HS); 2,75 et 2,95 lCH 2 l (Phe + Tyr)l; 3,70 et 4, 20 lC Hac (Nle, Phe, Tyr)l; 6,60 et 6,95 lAr (Tyr)l; 7,20 lAr (Phe)l; 8, 10 et 8,20 (NH); 9,15 lOH (Tyr)l; 12,3 (COOH) -chromatographie liquide à haute performance: temps de rétention: 9,3 minutes lacétonitrile-acide trifluoroacétique 0,05 % ( 46-54 en volumes)l. EXEMPLE 5 On effectue le couplage de l'acide acétylthio-2 phényl-3 propanoique avec le dipeptide protégé Leu-Tyr-O Me dans les conditions décrites dans l'exemple 1 On obtient ainsi, avec un rendement de 75 %, le N-(acétylthio-2 phényl-3 propanoyl)- Leu-Tyr-O Me sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,18 lcyclohexane-acétate d'éthyle ( 5-5 en volumes)l. La déprotection est effectuée dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On obtient ainsi, avec un rendement de 70 %, le N-(mercapto-2 phényl-3 propionyl)- Leu-Tyr sous forme d'un solide blanc. Rf = 0,45 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,80 lCH 3 (Leu)l; 1,30 lCH 213 (Leu)l; 1,5 lCH 2 y (Leu)l; 2,60 (HS); 2,70, 2,80 et 3,00 lCH 21 (Phe + Tyr)l; 3,50 et 4,20 lCH 2 ax (Phe, Leu, Tyr)l; 6,60 et 6,90 lAr (Tyr)l; 7,20 lAr (Phe)l; 7,90 et 8,05 (NH); 9,10 lOH (Tyr)l; 12,50 (COOH). EXEMPLE 6 On effectue le couplage de l'acide acétylthio-2 méthyl-3 pentanoique avec le dipeptide protégé Phe-Tyr-O Me dans les conditions décrites dans l'exemple 1 On obtient ainsi, avec un rendement de 78 %, le N-(acétylthio-2 méthyl-3 pentanoyl)- Phe-Tyr-O Me sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,14 lcyclohexane-acétate d'éthyle ( 6-4 en volumes)l. La déprotection est effectuée dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On obtient ainsi, avec un rendement de 70 %, le N-(mercapto-2 méthyl-3 pentanoyl)- Phe-Tyr fondant à 120 C. Rf = 0,40 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,2 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton(diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,75 lCH 3 (lie)l; 1,00, 1,20 et 1,60 lCH 25, CH 2 y (Ile)l; 2,65 (HS); 2,70 et 2, 90 lCH 2 l (Phe + Tyr)l; 6,60 et 6,95 lAr (Tyr)l; 7,13 lAr (Phe)l; 8,00 et 8,05 (NH); 9,10 lOH (Tyr)l; 12,6 (COOH). EXEMPLE 7 On effectue le couplage de l'acide acétylthio-2 méthyl-3 pentanoique avec le dipeptide protégé Val-Tyr-O Me dans les conditions décrites dans l'exemple 1 On * obtient ainsi, avec un rendement de 78 %, le N-(acétylthio-2 méthyl-3 pentanoyl)- Val-Tyr-O Me sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,41 lchlorure de méthylène-méthanol ( 9,5-0,5 en volumes)l. La déprotection est effectuée dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On obtient ainsi, avec un rendement de 72 %, le N-(mercapto-2 méthyl-3 pentanoyl)- Val-Tyr sous forme d'un solide blanc fondant à 150 C. Rf = 0,20 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-0,5-0,25 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,80 lCH 3 (Val + Ile)l; 1,00 et 1,25 lCH 2 y (Ile)l; 1,65 lCH 3 (Ile)l; 1,90 lCHli (Val)l; 2,30 (HS); 2,70 et 2,85 lCH 2 p (Tyr)l; 3,30 lC Hca (Ile)l; 4,20 et 4,32 lC Ha (Val et Tyr)l; 6,68 et 6,95 lAr (Tyr)l; 7,90 et 8,10 lNH (Val et Tyr)l; 9,20 lOH (Tyr)l; 12,56 (COOH). EXEMPLE 8 On effectue le couplage de l'acide acétylthio-2 phényl-4 butanoique avec le dipeptide protégé Val-Tyr-OCH 3 dans les conditions décrites dans l'exemple 1 On obtient ainsi, avec un rendement de 82 %, le N-(acétylthio-2 phényl-4 butanoyl)-Val- Tyr-OCH 3 sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,49 lcyclohexane-acétate d'éthyle ( 5-5 en volumes)l. La déprotection est effectuée dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On obtient ainsi, avec un rendement de 98 %, le N-(mercapto-2 phényl-4 butanoyl)- Val-Tyr sous forme d'un produit blanc fondant à 105 C. Rf = 0,65 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l chromatographie liquide à haute performance: temps de rétention: 9,"i O minutes lacétonitrile-acide trifluoroacétique 0,05 % ( 45-55 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,75 lCH 3 (Val)l; 1,75 lC Hf 3 (Val)l; 1,95 lCH 2 y (Phe)l; 2,50 lCH 2 f 3 (Phe)l; 2,72 et 2,90 lCH 215 (Tyr)l; 3,45 lC Ha (Phe)l; 4,20 et 4,30 lC Ha (Tyr et Val)l; 6,60 et 7,00 lAr (Tyr)l; 7,12 et 7,20 lAr (Phe)l; 7,20 et 8,10 (NH); 9,15 lOH (Tyr)l; 12,35 (COOH). EXEMPLE 9 On effectue le couplage de l'acide (S)-acétylthio-2 méthyl-3 butanoique avec le dipeptide protégé Ile-Tyr-OCH 3 dans les conditions décrites dans l'exemple 1 On obtient, avec un rendement de 85 %, le N-(acétylthio-2 méthyl-3 butanoyl)-Ile-Tyr- OCH 3 sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,28 ln hexane-acétate d'éthyle ( 4-6 en volumes)l. La déprotection est effectuée dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On obtient, avec un rendement de 89 %, le N-(mercapto-2 méthyl-3 butanoyl)-Ile- Tyr sous forme d'un produit blanc fondant à 199 C. Rf = 0,42 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,75 et 0,90 lCH 3 (Val et Ile)l; 1 lCHl 3 (Ile)l; 1,40 et 1,65 lCH 21 (Ile)l; 1,80 lCHl (Val)l; 2,30 (HS); 2,75 et 2,89 lCH 21 (Tyr)l; 3,15 lCH (SH)l; 4,15 lC Ha (Ile)l; 4,32 lC Ha (Tyr)l; 6,55 et 6,95 lAr (Tyr)l; 7,9 et 8,10 (NH); 9,12 lOH (Tyr)l; 12,10 (COOH) chromatographie liquide à haute performance, temps de rétention: 5,84 minutes lacétonitrile-acide trifluoroacétique 0,05 % ( 5-5 en volumes)l. EXEMPLE 10 On effectue le couplage de l'acide (S)-acétylthio-2 phényl-2 acétique avec le dipeptide protégé Ile-Tyr-OCH 3 dans les conditions décrites dans l'exemple 1 On obtient, avec un rendement de 46 %, le N-(acétylthio-2 phényl-2 acétyl)Ile-Tyr- OCH 3 sous forme d'un produit huileux. Rf = 0,42 ln hexane-acétate d'éthyle ( 4-6 en volumes). La déprotection est effectuée dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On obtient, avec un rendement de 73 %, le N-(mercapto-2 phényl-2 acétyl)Ile-Tyr sous forme d'une huile. Rf = 0,42 lchlorure de méthylène-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde deutéré; déplacements chimiques en ppm): 0,61 et 0,72 lCH 3 (Ile)l; 1,1 lCHF 3 (Ile)l; 1,4 et 1,7 lCH 2 y (Ile)l; 2,32 (HS); centré sur 2,80 lCH 2 p (Tyr)l; 3,3 lCH (SH)l; 4,20 lCH 2 a (Tyr)l; 4, 82 lC Ha (Ile)l; 6,55 et 6,95 lAr (Tyr)l; centré sur 7,30 lAr (Phe)l 8,15 lNil (Ile et Tyr)l; 9,10 lOH (Tyr)l; 12,45 (COOH). EXEMPLES 11 A 35 En opérant comme dans l'exemple 1, on obtient les produits qui sont ras- semblés dans le tableau L R 3 R 4 H-S-CH-CONH-CH-CON-CH-COOR' I I A 1 R 1 A 2 R 2 Exemples A 1 R 1 A 2 R 2 R 3 R 4 11 CH 3 CH 2 CH 3 CH 3 CH 2 CH 3 H CH 2 12 CH 3CH 2 CH 3CH 3 OCH 3 H CH 2 OH 13 CH 3 CH 2 CH 3 CH 3 OCH 3 H 13 CH 3 CH 2 CH 3 CH 3 OCH 3 14 CH 3 CH 2 CH 3 CH 3 OCH 3 OH CH 3 CH 2 CH 3 CH 3 OCH 2 H CH 2-0 OH 16 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H CH 2 O OH 17 CH 3 CH 3 CH 3 OCH 3 H CH 2, OH 18 CH 3 CH 3 CH 2 OCH 2 H CH 2 OH 19 CH 3 CH 3 CH 3 OCH 2 > CH 3 OCH 3 CH 3 CH 2 CH 3 H C H 2- O H 21 CH 3 OCH 3 CH 3 H O H 2-OH 22 CH 3 OCH 3 I-O H CH 2- e OH Les produits de formule générale (I) lorsqu'ils sont administrés à des mammifères sont des antihypertenseurs très puissants dus à leur double action inhibi- trice de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A. Les inhibiteurs de peptidyldipeptidase A sont des produits connus pour trai- ter certaines hypertensions: ils sont capables de bloquer l'augmentation de la pression sanguine provoquée par une augmentation de la résistance vasculaire et du volume sanguin due à la formation de l'angiotensine II à, partir de l'angiotensine I. Un autre peptide important impliqué dans la régulation de la pression arté- rielle est le peptide natriurétique auriculaire qui est libéré par le coeur, qui est doté d'une propriété vasodilatatrice et qui est capable de contrôler la diurèse et la natriu- rèse Le peptide natriurétique auriculaire est inhibé par l'endopeptidase neutre dans les tissus périphériques Les inhibiteurs d'endopeptidase neutre, tels que le thiorphan, induisent une diurèse et une natriurèse significatives chez l'homme sans faire appa- raître une augmentation des taux de rénine et d'aldostérone habituellement constatée avec les diurétiques généralement utilisés en association avec les inhibiteurs d'ACE. Cependant les effets sur la pression sanguine des inhibiteurs de l'endopeptidase neutre utilisés seuls sont faibles. Les inhibiteurs mixtes de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A peuvent soulager les hypertensions humaines de diverses origines et peuvent être utilisés sans co-administration de diurétiques. Ainsi les nouveaux produits selon la présente invention sont très efficaces dans le traitement des défaillances cardiaques congestives et de divers types d'hyper- tension, en particulier les hypertensions liées à une augmentation du volume sanguin. Les produits selon l'invention possèdent la double propriété d'inhiber à la fois l'endopeptidase neutre et la peptidyldipeptidase A De ce fait, l'effet hypotenseur obtenu dans ces inhibiteurs mixtes est plus important que celui qui est obtenu avec les inhibiteurs de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A utilisés seuls ou en mélange. Les pouvoirs inhibiteurs des produits selon l'invention sont mesurés en utili- sant l 3 HlD-Ala 2-Leu-enképhaline pour l'endopeptidase neutre comme décrit anté- rieurement par Llorens et al, Biochem Biophys Res Commun, 96, 1710 ( 1980) et Z-Phe-His-Leu comme substrat dans le cas de la peptidyldipeptidase A selon le procédé décrit dans Biochem Biophys Acta, 2 Q 0, 136-142 ( 1970). L'effet antihypertenseur des produits est déterminé chez le rat avec une hypertension induite par DOCA-sel et chez le rat mâle spontanément hypertendu (SHR) selon Trapani et al, J Cardiovasc Pharmacol, 14,419-424 ( 1989). Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. TABLEAU 2 Effet inhibiteur sur l'endopeptidase neutre (NEP) et la peptidyldipeptidase A (ACE) Exemples CI 50 (n M) CI 50 (n M) NEP ACE 1 5 2 4 1 2 3 2 0 3 2 5 0 1 3 5 2 2 1 4 18 2 30 5 3 2 30 5 6 3 1 8 2 7 5 2 2 O 5 8 10 1 8 2 9 1,4 O,2 0,3 0,1 4,5 0,5 3,5 0,5 La présente invention concerne également les compositions pharmaceu- tiques contenant un dipeptide de formule générale (I) à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes ou pharmaceutiquement actifs. De préférence, les compositions sont administrables par voie orale ou paren- térale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés Dans ces compositions le produit actif est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellu- lose, saccharose, lactose ou silice Ces compositions peuvent également contenir des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, 1 éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple les produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émul- sions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques compa- tibles. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stéri- lisation peut se faire de plusieurs façons par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Généralement, pour le traitement des être humains ayant de l'hypertension, les produits selon l'invention peuvent être administrés à des doses de 10 à 500 mg par dose à raison de 1 à 4 administrations journalières, ce qui correspond à une dose journalière de 10 à 2000 mg pour un adulte. REVENDICATIONS 1 Acylmercaptoalcanoyldipeptides de formule générale: R 3 R 4 R-S-CH-CONH-CH-CON-CH-COOR' I I A 1 R 1 2 2 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle contenant 2 à 4 atomes de carbone tel que le radical acétyle, benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, adamantoyle ou un reste R 3 R 4 -S-CH-CONH-?H-CO -CH-COOR l l A 1 R 1 A 2 R 2 dans lequel les symboles A 1, A 2, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations données ci-après, les symboles R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical phényle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, un radical benzyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, un radical alcoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alcoyloxyméthyle dont la partie alcoyle contient 1 à 8 atomes de carbone ou un radical phénoxy éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, les symboles A 1 et A 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou un radical éthylène (-CH 2 CH 2-) ou propylène (-(CH 2)3-) lié en position ortho du noyau phényle défini pour R 1 et R 2, ou bien les groupements I I A 1-CH-R 1 et/ou A 2-CH-R 2 représentent un radical phényle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant i à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino ou trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 4 représente un radical cyclopentyl, a (ou jl-) naphtylméthyle, benzyle ou phénoxyméthyle dans lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, diméthylamino, trifluorométhyle ou par un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et le fluor, ou un radical alcoxyméthyle dans lequel la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 forment ensemble avec les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle ayant de 4 à 6 chaînons, contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle ou par un atome de fluor, ou bien l'hétérocycle formé par R 3 et R 4 est condensé à un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 chaînons saturé et non saturé, et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, benzyle, cyclo- hexylméthyle ou palmitoyle, étant entendu que, lorsque R 3 et R 4 forment ensemble un reste proline, hydroxypro- line ou méthoxyproline, A 2-(CH-)-R 2 forment un reste alanine, leucine, valine ou isoleucine et A 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 1 ne peut pas représenter un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical benzyle non substitué, ainsi que leurs sels. 2 Acylmercaptoalcanoyldipeptides selon la revendication 1 pour lesquels: R représente un atome d'hydrogène, A 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical éthylène lié en position ortho du noyau phényle défini par R 1, ou bien le groupement A 1-CH-R 1 représente un radical phényle, R 1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcoxy conte- nant 1 à 8 atomes de carbone, phényle, benzyle ou benzyloxy, A 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical éthylène lié en position ortho du noyau phényle défini par R 2, ou bien le groupement A 2-CH-R 2 représente un radical phényle, R 2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcoxy conte- nant 1 à 8 atomes de carbone, phényle, benzyle ou benzyloxy, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 4 représente un radical benzyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxy ou bien R 3 et R 4 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, R' représente un atome hydrogène, ainsi que leurs sels, étant entendu que lorsque R 3 et R 4 forment ensemble un reste proline, A-(CH-)R 2 forment un reste alanine, leucine, valine ou isoleucine et A 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 1 ne peut pas représenter un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone ou un radical benzyle. 3 Procédé de préparation d'un dipeptide selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on effectue l'acylation d'un dipeptide de formule générale: R 3 R 4 I I H 2 N f CH-CON-CH-COOR' A 2 R 2 dans laquelle A 2, R 2, R 3, R 4 et R' sont définis comme dans la revendication 1 ou 2, au moyen d'un acide de formule générale: R-S-CH-COOH I A 1 R 1 dans laquelle R, A 1 et R 1 sont définis comme dans la revendication 1 ou 2, suivie du remplacement éventuel des radicaux R et R' par des atomes d'hydrogène, puis isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 4 Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient au moins un dipeptide selon l'une des revendications 1 ou 2 en association avec un ou plu- sieurs diluants ou adjuvants inertes ou pharmaceutiquement actifs.