Brevet FR2674752A1 — publié le 19921009

La présente invention concerne une nouvelle utilisation en thérapeutique de certaines 4-amino-1-(2-pyridyl)piperidines. EP-B-0021973 décrit la classe des 4-aiiino-1-(2-pyridyl)pipéridines de formule générale (I) dans laquelle R peut représenter l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, (C1-C4) alcoxy, trifiuorométhoxy, 2, 2, 2-trifluoroéthoxy, (C1-C3 )alkylthio, trifiuorométhylthio, ou phénoxy ou phénylthio éventuellement substitués par un halogène, un groupe (C1-C3)alkyle, (Cl-C3)alcoxy, (C1-C3)alkylthio, ou cyano, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Les composés de formule (I) y étaient décrits en tant qu'agents anorexigènes essentiellement dépourvus d'effets secondaires majeurs tels qu'activité sédative ou excitante, action inhibitrice de l'activité locomotrice et effets cardiovasculaires indésirables. Parmi les produits de formule (I) le chlorhydrate de 4-amino-l-(6- chloro-2-pyridyl)pipéridine , décrit dans l'Exemple 1 de EP-B-0021913 et nommé CM 57227, a été soumis à tous les tests nécessaires pour le passage en clinique humaine. Testé chez I'homme à une dose de 10 mg, le produit a été bien toléré et a montré une bonne activité anorexigène. On a maintenant trouvé que les composés de formule (I) où R a la signIEication donnée ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, montrent une activité psychotrope très intéressante, à des doses beaucoup plus faibles que celles provoquant l'activité anorexigène. Un premier objet de la présente invention est donc l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) où R représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, (C1-C3)alcoxy, trifluorométhoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, (C1-C3)alkythio, trifluorométhylthio, ou phénoxy ou phénylthio éventuellement substitués par un halogène, un groupe (C1,C3)alkyle, (C1 C3)alcoxy, (C1-C3)alkylthio, ou cyano, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament à activité psychotrope. On a aussi trouvé, sur le plan biochimique, que les composés de formule (I) décrits en tant qu'inhibiteurs de la captation (dénommée "uptake" en langue anglaise) de la sérotonine dans EP-B-0021973, possèdent une activité agoniste sélective vis-à-vis des récepteurs S-HT3 aussi bien au niveau périphérique que central. Un deuxième objet de l'invention est donc l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour le traitement et la prophylaxie de tous les états découlant d'un dysfonctionnement du système sérotoninergique et dans lesquels une action sérotoninergique sélective par l'intermédiaire des récepteurs 5-ffF3 est réputée comme pouvant avoir des effets bénéfiques. Dans le texte de la présente demande de brevet, le terme "halogène" identifie l'un des quatres halogènes communs, le fluor, le chlore et le brome étant particulièrement préférés. Les termes "(C1-Cj)alkyle", "(C1-C3)alcoxy", et "(C1-C3)alkylthio" désignent des groupes contenant le résidu d'un hydrocarbure aliphathique saturé contenant 1, 2, ou 3 atomes de carbone, à savoir méthyle, éthyle, propyle, et isopropyle. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (r) comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques salifiant une ou bien les deux fonctions basiques présentes dans les molécules des composés de formule (r) ci-dessus, tels que les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, le succinates, les tartrates, les fumarates, les maléates, les pamoates, les napsylates, les mésylates, les tosylates, etc. Une classe préférée de composés de formule (I) comprend les composés (r) où R est en position 6- du radical 2-pyridyl. Une classe encore plus avantageuse comprend les composés de formule (I) où R est l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle ou un groupe (C-C3)alcoxy en position 6. La 4-smino-1-(6-chloro-2-pyridyl)pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, la 4-amino-1-(6-bromo-2-pyridyl) -pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, la 4-smino-(6-méthyl-2- pyridyl)pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, et la 4-amino - (6 -méthoxy- 2 -pyridyl) pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont des composés particulièrement préférés. Ces composés sont aisement préparés selon la méthode générale décrite dans EP-B-0021913, en faisant réagir la 2-halopyridine correspondante de formule (II) dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, avec une 4-sminopipéridine bloquée de formule (III) dans laquelle X représente un atome dthydrogène, ou un groupe (C1 C4)alkyle, et en hydrolysant ensuite la 4-amino-1-(2-pyridyl)pipéridine N-acylée ainsi obtenue de formule (W) dans des conditions acides ou basiques. Une description plus detaillée de la méthode générale de préparation des composés (I) ainsi que quelques exemples spécifiques sont contenus dans le brevet européen précité EP-B-0021973. La nouvelle activité psychotrope des composés de formule (I), a été mise en évidence en testant ces composés chez des modéles animaux classiques habituellement utilisés dans les laboratoires de pharmacologie et considérés comme prédictifs par exemple des propriétés antidépressives, antipsychotiques, antiagressives, etlou anxiolytiques chez l'homme. Dans le "test de la nage forcée" on utilise, par exemple, des rats forcés à nager dans une place très limitée qui développent ensuite un comportement immobile caractéristique; dans ce modèle animal, on évalue la réduction de l'immobilité par les produits ayant une activité antidépressive; (R.D. PORSOLT et al., Nature, 1977, 226, 730-732). Dans un autre modèle animal on utilise des souris soumises à une stimulation négative qui provoque l1inhibition d'un certain comportement à fin d'éviter la situation non desirée; en administrant des substances douées d'activité psychotrope on prévient dans une certaine mesure cette inhibition (J.R. BOISIER et al., European J. Pharmacol., 1968, 4, 145-151). L'activité agoniste sélective des récepteurs 5-HT3 a été mise en évidence en administrant les composés de formule (I) par voie intraveineuse chez le rat anesthésié. Cette administration provoque une diminution fugace de la fréquence cardiaque (effet Bezold-Jarish), dont l'intensité varie selon la dose, comparable à celle obtenue en admi nistrant de la sérotonine ou de la méthylsérotonine. Cet effet est inhibé par les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 (par exemple ICS 205930 et zacopride), tandis qu'il n'est pas inhibé par les antagonistes des récepteurs D de la sérotonine (par exemple méthysergide). Plus particulièrement, l'effet Bezold-Jarish provoqué par les composés de formule (I) a été évalué en utilisant des rats Sprague Dawley d'un poids compris entre 200 et 300 g, anesthésiés par une dose de 1,25 g/kg intrapéritonéale d'uréthane. La pression artérielle est enregistrée au niveau d'une artère carotide et la fréquence cardiaque évaluée par la fréquence des pulsations à l'aide d'un cardiotachymètre. Un cathéter est placé dans la veine jugulaire pour l'administration des substances. Différentes doses des composés à tester sont administrées par voie intraveineuse dans un volume de 0,5 Tnl/kg. La bradycardie provoquée par chaque dose est exprimée comme inhibition en pourcentage de la fréquence basale. On peut ainsi calculer la Dol50, ctest-à-dire la dose qui inhibe de 50% la fréquence cardiaque chez les animaux traités. A titre d'exemplification, dans ce test la 4-mino-l-(6-chloro-2- pyridyl)pipéridine (le composé de formule (I) où R = 6-Cl) montre une Dl50 inférieure à celle de la sérotonine et à celle de la 2-méthylsérotonine. Sur la base des propriétés ainsi découvertes, les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement de certaines pathologies se rapportant aux troubles du SNC et en particulier du système sérotoninergique. En plus, les composés de formule (I) sont peu toxiques, leur toxicité étant bien compatible avec une utilisation en thérapeutique. Pour l'emploi en tant que psychotropes les composés de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être convenablement administrés par voie orale, parentérale, sublinguale, rectale ou transdermique, élaborés sous forme de compositions pharmaceutiques. La quantité de principe actif à administrer par jour dépend de la particularité de l'indication thérapeutique, de la gravité des affections à traiter, ainsi que du poids du malade et de la voie d'administration. De toute façon la dose globale chez l'homme varie en général entre 0,05 et 100 mg par jour, par exemple de 0,1 à 50 mg, et plus convenablement de 0,5 à 20 mg par jour. Les compositions pharmaceutiques pour l'utilisation des composés de formule (I) en tant qu'agents psychotropes renferment au moins un produit choisi parmi les composés de formule (I) et leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte. Elles peuvent être préparées selon des méthodes usuelles bien connues dans le domaine de la galénique. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les différents agents mouil lants, dispersants, ou émulsifiants, les conservateurs, etc. Pour 1' administration par voie orale qui est de toute façon la voie l'administration préférée, des formes pharmaceutiques appropriées comprennent les comprimés, les comprimés rétard, les dragées, les gélules, les suspensions, les solutions, ou encore les liposomes. En ce qui concerne l'administration intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, on recourt à des solutions stériles ou stérilisables, tandis qu'on peut réaliser des suppositoires conventionnels, ou des gélules ou des micro clystères pour l'administration rectale. Pour l'administration transdermique on peut utiliser des patches conventionnels préparés selon des techniques bien connues à l'homme du métier. Les formes unitaires de dosage pour la nouvelle utilisation thérapeutique comprendrons en général de 0,05 à 20 mg, alliant de préférence de 0,1 à 10 mg, y compris par exemple le dosage de 0,5 à 5 mg (notamment 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, et 5 mg de produit). Ces doses unitaires sont administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de préférence une à trois fois par jour. Si l'on desire, les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent contenir aussi un ou plusieurs autres médicaments connus et comunement utilisés pour les mêmes indications thérapeutiques. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) où R représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, (Cl-C3)alcoxy, trifluorométhoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, (Cl-C3)alkythio, trifluorométhylthio, ou phénoxy ou phénylthio éventuellement substitués par un halogène, un groupe (Cl~C3)alkyle, (C1 C3)alcoxy, (C1-C3)alkylthio, ou cyano, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour le traitement et la prophylaxie des états découlant d'un dysfonctionnement du système sérotoninergique dans lesquels une action sérotoninergique sélective par l'intermédiaire des récepteurs 5-H13 est demandée. 2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle R est en position 6- du radical 2-pyridyle. 3. Utilisation selon la revendication 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle, ou un groupe (C1 C3)alcoxy en positon 6-. 4. Utilisation selon la revendication 3 dans laquelle le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par 4-amino-1-(6-chloro-2-pyridyl)pipéridine, 4-amino-1-(6-bromo-2-pyridyl)pipéridine, 4-amino-1-(6- méthyl-2-pyridyl)pipéridine, 4-amino-(6-méthoxy-2-pyridyl)pipéridine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Utilisation selon la revendication 4 dans laquelle le composé de formule (I) est choisi entre la 4-amino-1-(6-chloro-2-pyridyl)pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables.