Brevet FR2678833A1 — publié le 19930115

i La présente invention concerne une nouvelle forme pharmaceutique à base d'un agent thérapeutique ayant une activité antitumorale et antileucémique Elle concerne plus particulièrement une nouvelle forme injectable contenant des produits de la famille des taxanes tels que notamment le taxol ou un de ses analogues ou dérivés de formule générale suivante: OR R 1 OH COO OH OH HO H O Bz/ O O Ac Dans la formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, le symbole R 1 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino ou benzoyloxyamino On préfère parmi l'ensemble de ces dérivés les deux dérivés pour lesquels R représente un groupe acétyle et R 1 un groupe benzoyloxyamino ou celui pour lequel R représente un atome d'hydrogène et R 1 un radical tertio butoxycarbonylamino. Le premier de ces deux composés est plus connu sous la dénomination de taxol, le deuxième est connu sous la dénomination de Taxotère. Ces produits présentent in vivo une activité importante sur les tumeurs malignes ce qui a permis de les étudier dans le traitement des maladies résistantes à toutes les autres thérapies anticancéreuses. Malheureusement ces produits présentent une solubilité dans l'eau tellement faible qu'il a été nécessaire de préparer une formulation pour préparation injectable à base d'agent tensioactif et d'éthanol L'éthanol, est le meilleur solvant qui permette de solubiliser les molécules répondant à la formule (I). A titre d'exemple, selon la publication de Rowinsky, Lorraine, Cazenave et Donehower parue dans le Journal of the National Cancer Institute, vol 82, No 15, pages 1247 à 1259, le 1 er Août 1990, on prépare une première solution, dite "solution mère", contenant environ 6 mg/ml de taxol dans un mélange solvant composé de: -50 % en volume d'éthanol -50 % en volume de Crémophor EL. Lors de l'injection, cette solution est mélangée avec un liquide de perfusion contenant du chlorure de sodium ou du dextrose Pour obtenir un mélange stable, d'un point de vue physique comme d'un point chimique, les auteurs de cet article disent qu'il faut limiter la concentration en principe actif dans le soluté de perfusion à des concentrations d'environ 0,03 à 0,6 mg/ml (voir publication précédente page 1251 colonne 1, troisième paragraphe). Or il est souhaitable de pouvoir injecter des doses suffisantes de principe actif, pour cela les cliniciens désirent injecter des concentrations en principe actif comprises entre environ 0,3 et 1 mg/ml dans le liquide de perfusion, au delà de ces doses apparaissent des phénomènes de chocs anaphylactiques difficiles à maîtriser dus pour l'essentiel au Cremophor (voir la publication de Rowinsky page 1250 deuxième colonne dernier paragraphe). Toujours selon cette publication, pour obtenir de telles concentrations (entre 0,3 et lmg/ml) il est nécessaire d'injecter des solutions contenant en même temps que le principe actif des concentrations en chacun des composés suivants, éthanol et surtout Crémophor, d'environ 8 g pour 100 ml de soluté Le traitement demandant souvent l'administration de doses élevées de principe actif et la concentration du principe actif dans la solution étant relativement faible l'injection de fort volume a pour effet de provoquer durant le traitement en plus des manifestations anaphylactiques des manifestations d'éthylisme. Il a été découvert par la mise en oeuvre des formes pharmaceutiques de la présente invention que l'on pouvait soit supprimer le Crémophor et diminuer fortement les concentrations en éthanol, soit encore supprimer totalement le Crémophor et l'éthanol dans les perfusions. Pour cela on prépare une solution mère contenant le principe actif dans un mélange de solvants composé d'éthanol qui est le meilleur solvant biocompatible des principes actifs de la classe des taxanes et d'un agent tensioactif choisi parmi les polysorbates commercialisés notamment sous la dénomination Tween, les polyoxyéthylènes glycols commercialisés par exemple sous la dénomination d'Emulphor, les huiles de ricin hydrogénées commercialisées par exemple sous la dénomination de Crémophor. La solution mère est préparée par dissolution du principe actif dans l'éthanol puis addition progressive de l'agent tensioactif On peut ainsi préparer des solutions contenant 10 à 100 mg/ml de principe actif dans un mélange contenant environ 50 % d'agent tensioactif. Le premier objet de la présente invention est le suivant: le Crémophor décrit dans la publication du Journal of National Cancer Institute a été remplacé par un polysorbate En effet, lorsque l'on utilise un soluté injectable contenant de l'éthanol et comme agent tensioactif le polysorbate 80 à la place du Crémophor, au niveau clinique, il est apparu que les réactions anaphylactiques étaient fortement diminuées par rapport à l'utilisation du même soluté préparé avec le Crémophor En plus de cet avantage considérable, il est apparu de façon tout à fait étonnante que dans les flacons de solution mère, la concentration en principe actif peut atteindre 15 mg/ml Le liquide de perfusion après dilution de ces flacons contient une quantité d'éthanol comme une quantité de tensioactif diminuée par un peu plus de deux. Les perfusions préparées à partir des solutions mères précédentes et contenant une concentration en principe actif de, par exemple, 1 mg/ml, ce qui est une préférence, contiennent moins de 50 ml/I d'agent tensioactif et d'éthanol, ce qui représente une diminution d'environ 40 % par rapport aux perfusions de l'art antérieur. Ces perfusions sont stables d'un point de vue physique, c'est à dire qu'on ne voit apparaître aucun phénomène de précipitation avant environ 8 heures. Un deuxième objet de la présente invention est le suivant: l'éthanol meilleur solvant du principe actif peut être presque entièrement supprimé. Pour préparer les solutions à faible teneur en éthanol, on dissout le principe actif dans l'éthanol puis on ajoute un agent tensioactif quelconque choisi parmi ceux cités précédemment ou d'autres, permettant après la dilution en milieu aqueux, la formation de micelles contenant le principe actif encapsulé dans l'agent tensioactif. L'éthanol contenu dans cette solution est ensuite éliminé au moins partiellement par évaporation sous vide ou par tout autre moyen approprié. La solution mère, à faible teneur en éthanol, contient de préférence moins de 5 % d'éthanol, elle contient encore plus préférentiellement moins de 2 % d'éthanol Cette solution est stable et peut ainsi contenir jusqu'à 200 mg/ml et de préférence jusqu'à 80 mg/ml de principe actif dans l'agent tensioactif La concentration en principe actif atteinte est particulièrement surprenante, surtout lorsque l'on sait qu'il n'est pas possible de dissoudre le principe actif directement dans l'agent tensioactif seul. La solution mère de taxol présente de préférence une concentration comprise entre 6 et 20 mg/ml de principe actif dans l'agent tensioactif Cette solution est mélangeable, notamment, selon une concentration comprise entre 0,1 et 1 mg par millilitre avec le liquide de perfusion, que ce soit un soluté physiologique ou une solution de glucose Les perfusions préparées à partir des solutions mères précédentes, à faible teneur en éthanol contiennent encore plus préférentiellement entre 0,3 et 0,5 mg/ml de taxol et contiennent moins de 1 ml/I d'éthanol. La perfusion de taxol contenant le principe actif sans éthanol présente une stabilité physique comprise entre 8 et 48 heures On entend par stabilité physique le fait que la solution ne présente aucun critère visible de précipitation après 8 à 10 heures de conservation à température ambiante. La solution mère de Taxotère présente de préférence une concentration comprise entre 20 et 80 mg/ml de principe actif dans l'agent tensioactif Cette solution est mélangeable, notamment, selon une concentration comprise entre 0,1 et 0,5 mg par millilitre avec le liquide de perfusion, que ce soit un soluté physiologique ou une solution de glucose Les perfusions préparées à partir des solutions mères précédentes, à faible teneur en éthanol contiennent encore plus préférentiellement entre 0,1 et 0,3 mg/ml de Taxotère; elles contiennent moins de 15 ml/ d'agent tensioactif et moins de 1 ml/ d'éthanol. La perfusion de Taxotère contenant le principe actif sans éthanol présente une stabilité physique comprise entre 8 et 24 heures. Les perfusions de taxol ou de Taxotère sont ensuite injectées à l'homme à un débit prédéterminé en fonction de la quantité de principe actif que l'on veut injecter On n'observe pas avec ces solutions les phénomènes de chocs anaphylactiques que l'on observait avec les solutions de l'art antérieur. Ainsi ces dernières perfusions ont permis de diminuer, par rapport à l'art antérieur, les quantités d'agent tensioactif injectées à l'homme d'environ 80 % et les quantités d'éthanol de presque 100 %. L'invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLES SELON LE PREMIER OBJET DE L'INVENTION On dissout 0,450 g de Taxotère dans 15 ml d'éthanol On complète avec le polysorbate 80 jusqu'à 30 ml pour obtenir une solution contenant 15 mg/ml de Taxotère La stabilité physicochimique de cette solution est satisfaisante. 5 Cette solution après mélange avec une solution de glucose à 5 % de façon à obtenir une concentration finale de 1 mg/ml contient environ 33 ml/ de polysorbate et 33 ml/ d'éthanol. La perfusion est stable pendant plus de 21 heures On entend par stabilité physique le fait de ne voir aucun phénomène de précipitation pendant cette période. On reproduit le même exemple avec une concentration initiale de 10 mg/ml de Taxotère les résultats sont indiqués dans le tableau 1. EXEMPLE COMPARATIF SELON L'ART ANTERIEUR On dissout 0,180 g de taxol dans 15 ml d'éthanol On complète avec du Crémophor pour obtenir 30 ml d'une solution qui contient 6 mg/ml de taxol. Cette solution est diluée dans le même soluté de perfusion que précédemment à raison de 1 mg/ml, le soluté de perfusion contient 87,7 ml/I de Cremophor et 87,7 ml/ d'éthanol. La solution de perfusion est stable pendant plus de 21 heures. EXEMPLES SELON LE DEUXIEME OBJET DE L'INVENTION On dissout 32 g de Taxotère dans 340 ml d'éthanol absolu puis on ajoute 830 g de Polysorbate 80 On évapore l'éthanol au rotavapor à 30 C sous une pression de 15 mm de mercure pendant 2 heures. La solution obtenue est stable, elle contient 40 mg/ml de Taxotère. Après dilution dans une solution de perfusion de glucose à 5 %, à des concentrations de 0,1; 0,3 et 0,5 mg/ml on observe la stabilité des solutions obtenues. On reproduit le même procédé à partir d'une solution contenant 60 mg/ml de Taxotère. On reproduit le même essai à partir de solutions de taxol contenant 12 et 20 mg/ml de taxol. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2. TABLEAU 1 SELON LE PREMIER produit Solvant Solution mère principe actif Tensioactif Ethanol danTesi o c ltano concentrationdans la Stabilité concentation perfusion dans la perfusion dans la perfusion taxol taxol Et OH/Crem 6 mg/ml 1 mg/ml 87,7 ml/1 87,7 ml/I > 21 H taxol Et OH/Poly 6 mg/ml 1 mg/ml 83,3 ml/l 83,3 ml/1 > 21 H Taxotère Et OH/Poly 15 mg/ml 1 mg/ml 33, 3 ml/I 33,3 ml/ > 21 H Taxotère Et OH/Poly 10 mg/gm 50 m/ 50 ml > 21 Hm o 00 t O "Il al al rs rs OBJET DE L'INVENTION TABLEAU 2 SELON LE DEUXIEME OBJET DE L'INVENTION produit Solvant Solution mère principe actif Tensioactif Ethanol dans la Stabilité concentration perfusion dans la perfusion dans la perfusion taxol Polysorbate 20 mg/ml 1 m/ml 50 ml/I 8 H taxol Polysorbate 20 mg/ml 0,3 mg/ml 15 ml/ 241 taxol Polysorbate 12 mg/ml 1 mg/ml 83,3 ml/l 48 H Taxotère Polysorbate 40 mg/ml 0,5 mg/ml 11,6 ml/I 0,09 ml/1 8 H-23 H Taxotère Polysorbate 40 mg/ml 0,3 mg/ml 6,9 ml/l 0,05 ml/1 8 H-23 H Taxotère Polysorbate 40 mg/ml 0,1 mg/ml 2,3 ml/I 0,02 ml/ 29 H-45 H Taxotère Polysorbate 60 mg/ml 0,1 mg/ml 1,5 ml/I REVENDICATIONS -1 Nouvelles compositions à base d'un dérivé de formule (I) OR RO O '" OH COO"'Xo H (I)O OH HO O'Bz/L- O Ac dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, le symbole Rlreprésente un radical tertiobutoxycarbonylamino ou benzoyloxyamino en solution dans un mélange d'éthanol et d'un agent tensioactif choisi parmi les polysorbates. -2 Compositions selon la revendication 1 caractérisées en ce que dans le composé de formule (I) R représente un groupe hydrogène et R 1 un radical tertiobutoxycarbonylamino. -3 Compositions selon la revendication 1 caractérisées en ce que dans le composé de formule (I) R représente un groupe acétyle et R 1 représente un radical benzoyloxyamino. -4 Compositions selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles contiennent entre 6 et 15 mg/ml de composé de formule (I). -5 Perfusion caractérisée en ce qu'elle contient environ 1 mg/ml ou moins de composé de formule (I) et qu'elle contient moins de 35 ml/l d'éthanol et moins de ml/ d'agent tensioactif. -6 Nouvelles compositions à base d'un dérivé de formule (I) OR OH R O OH -COO'" O (I) O Bz" O O Ac dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, le symbole R 1 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino ou benzoyloxyamino en solution dans un agent tensioactif choisi parmi les polysorbates, les polyoxyéthylène glycols et les huiles de castor hydrogénées presque exemptes d'éthanol. -7 Compositions selon la revendication 6 caractérisées en ce qu'elles contiennent moins de 5 % d'éthanol, et de préférence moins de 2 % d'éthanol -8 Compositions selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7 caractérisées en ce que dans le composé de formule (I) R représente l'hydrogène et R 1 un radical tertiobutoxycarbonylamino. -9 Compositions selon l'une qelconque des revendications 6 ou 7 caractérisées en ce que dans le composé de formule (I) R représente un groupe acétyle et R 1 représente un radical benzoyloxyamino. -10 Compositions selon l'une quelconque des revendications 6 à 9 caractérisées en ce qu'elles contiennent jusqu'à 200 mg/ml et de préférence jusqu'à mg/ml de composés de formule (I). -11 Compositions selon les revendications 8 et 10 caractérisées en ce qu'elles contiennent 20 à 80 mg/ml de composés de formule (I). -12 Compositions selon les revendications 9 et 10 caractérisées en ce qu'elles contiennent 6 à 20 mg/ml de composés de formule (I). -13 Perfusion caractérisée en ce qu'elle contient moins de 0,5 mg/ml et de préférence 0,1 à 0,3 mg/ml de composé selon la revendication 8 et qu'elle contient moins de 1 ml/ d'éthanol et moins de 15 ml/ d'agent tensioactif. -14 Perfusion caractérisée en ce qu'elle contient 1 mg/ml ou moins de composé selon la revendication 9 et qu'elle contient moins de 1 mll/ d'éthanol.