Brevet FR2678932A1 — publié le 19930115

PROCEDE DE PREPARATION DES ISOMERES OPTIQUES D'UN DERIVE DE L'AMINO-2 NAPHTYRIDINE La présente invention concerne un procédé de préparation des isomères optiques du dérivé de l'amino-2 naphtyridine de formule: /COOH / Nr N HAN N C (I) Plus particulièrement, la présente invention concerne la préparation de l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) qui est utile pour préparer l'isomère dextrogyre du produit de formule: I N Nc N qui présente des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myorelaxantes remarquables. Il a été montré que, pour le produit de formule (II) qui, avec des produits analogues, fait l'objet du brevet américain US 4 960 779, l'entité active ou eutomère est l'isomère dextrogyre (+). Selon le brevet américain US 4 960 779, la séparation des isomères optiques du produit de formule (II) peut être effectuée par chromatographie sur phase chirale. Cependant l'application industrielle de ce procédé n'est pas toujours de réalisation commode. Selon l'invention, l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) peut être obtenu par formation d'un sel du produit de formule (I) racémique avec la (+)- éphédrine suivie de la libération de l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) de son sel. L'isomère dextrogyre du produit de formule (I) est ensuite transformé en isomère dextrogyre du produit de formule (II) par cyclisation. Selon l'invention, la formation du sel de produit de formule (I) racémique avec la (+)-éphédrine est effectuée en opérant dans un solvant organique approprié tel que l'éthanol Le sel du produit de formule (I) dextrogyre et de la (+)-éphédrine précipite L'isomère dextrogyre pur du produit de formule (I) est déplacé de son sel au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. L'isomère dextrogyre du produit de formule (I) est cyclisé en eutomère du produit de formule (II) au moyen de chlorure de thionyle en opérant éventuellement en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole ou la pyridine dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. Il n'est pas nécessaire de séparer l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) préalablement à la cyclisation en produit de formule (II) dextrogyre. Le produit de formule (I) peut être obtenu par ouverture du cycle pyrroli- none d'un produit de formule (II) racémique en milieu basique. Généralement, l'ouverture du cycle pyrrolinone est effectuée au moyen d'une base minérale à une température comprise entre O et 50 C et, de préférence, comprise entre O et 30 C. Généralement, le procédé est mis en oeuvre en agitant une solution hydro- organique du produit de formule (II) en présence d'un excès de base minérale choisie parmie les hydroxydes et les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-tereux Il est particulièrement avantageux d'utiliser la soude comme base minérale et d'opérer dans un mélange eau-pyridine Il est aussi possible d'effectuer la réaction en utilisant un mélange eau-dioxanne comme solvant. Le produit de formule (I) peut aussi être obtenu par action d'une base minérale sur le produit de formule: o HOCO Généralement, on fait agir au moins deux équivalents de la base minérale choisie, de préférence, parmi la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou le car- bonate de potassium en opérant dans l'eau ou dans un milieu hydroorganique à une température comprise entre O et 50 C, de préférence, entre O et 30 C Comme milieu hydro-organique, on utilise de préférence un mélange dioxanne-eau. Le produit de formule (III) peut être obtenu par hydrolyse en milieu acide d'un produit de formule générale: o X N c Ci (IV) ROCO dans laquelle R représente un radical alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Généralement, l'hydrolyse est effectuée au moyen d'un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique concentré en opérant à une température comprise entre 0 et C, de préférence voisine de 20 C. Les produits de formule (II) et (IV) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans le brevet américain US 4 960 779. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un réacteur de 2 litres, on introduit, à une température voisine de 20 C, 250 g d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl- 6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque, 97 g de (+)-éphédrine et 875 cm 3 d'éthanol à 95 % (v/v) Après dissolu- tion de la suspension à 40 C, on refroidit le mélange réactionnel au voisinage de 2 C. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé par 2 fois 125 cm 3 d'éthanol à 95 % (v/v) à 2 C puis séché pendant 16 heures à 60 C sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) On obtient ainsi 156,6 g de sel de (+)-éphédrine et d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzo;que sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = -64 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 100 %. Dans un ballon de 50 cm 3 on introduit 2,75 g du sel obtenu précédemment et 5 cm 3 de N-méthylpyrrolidone La température étant maintenue à 20 C, on ajoute 1,2 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré puis ensuite, en 10 minutes, 15 cm 3 d'eau distillée La suspension obtenue est filtrée Le précipité est lavé par 5 fois 10 cm 3 d'eau distillée puis séché pendant 16 heures à 60 C sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa). On obtient ainsi 1,97 g d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique sous forme d'un produit blanc dont les caracté- ristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = + 222,8 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 100 % L'acide { l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}- 2 benzoique peut être préparé selon l'une des méthodes suivantes: 1) Dans un réacteur agité de 2 litres, on introduit à une température voisine de 20 C, 1400 cm 3 de dioxanne et 20 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 On additionne en 5 minutes 244 cm 3 d'une solution aqueuse de soude N On laisse réagir pendant 4 jours à une température inférieure à 30 C. Le dioxanne est éliminé par distillation sous pression réduite ( 40 mm de mercure; 5,3 k Pa) à une température inférieure à 30 C Pendant la distillation, on ajoute 100 cm 3 d'eau distillée. On élimine un produit insoluble par filtration à 20 C Ce produit est lavé par 3 fois 50 cm 3 d'eau distillée et est éliminé Les phases aqueuses réunies sont acidi- fiées par addition, en 3 heures, de 48 cm 3 d'acide chlorhydrique 5 N à une tempéra- ture de 20 C Le p H de la suspension est alors voisin de 3,5. Après filtration de la suspension, le précipité est lavé par 6 fois 100 cm 3 d'eau distillée puis séché sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) à 60 C pendant 16 heures. On obtient ainsi 14,3 g d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique sous forme d'un produit blanc dont le temps de rétention est de 4,8 minutes par chromatographie liquide à haute performance en uti- lisant une colonne de 25 cm de longueur et de 0,46 cm de diamètre avec comme phase stationnaire du "Lichrospher O D S 5 plm" et comme phase mobile un mélange de 200 cm 3 de tampon phosphate p H 3 25 m M, de 560 cm 3 d'acétonitrile et de 240 cm 3 de méthanol au débit de 0,8 cm 3/minute. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoli- none-1 peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain US 4 960779. 2) Dans un réacteur agité de 1 litre, on introduit à une température voisine de C, 20 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoli- none-1, 400 cm 3 de pyridine et 60 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 2 N On laisse réagir pendant 23 heures puis on distille la pyridine sous pression réduite ( 15 mm de mercure) à une température inférieure à 20 C On ajoute 500 cm 3 d'eau distil- lée Un insoluble est séparé par filtration La phase aqueuse est acidifiée à p H = 3,8 par addition de 40 cm 3 d'acide chlorhydrique 4 N La suspension est filtrée, le préci- pité est lavé par 5 fois 140 cm 3 d'eau distillée puis séché pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) à 60 C. On obtient ainsi 19,2 g d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique sous forme d'un produit blanc dont le temps de rétention par chromatographie liquide à haute performance est de 4,8 minutes dans les conditions décrites précédemment. 3) Une suspension de 30 mg d'acide l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo- 3 isoindolinyl-1 l-2 méthyl-6 oxo-3 heptanoique dans 4,7 cm 3 d'eau distillée et 1,32 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 0,1 N est agitée à une température voisine de 20 C pendant 72 heures On élimine un produit insoluble par filtration et le filtrat est acidifié jusqu'à p H = 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air On obtient ainsi 10 mg d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique dont les caractéristiques sont identiques à celles du pro- duit obtenu précédemment. L'acide l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 heptanoique peut être pré- paré de la façon suivante: Une solution de 23 g de l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindoli- nyl-1 l-2 méthyl-6 oxo-3 heptanoate d'éthyle dans 235 cm 3 d'acide sulfurique à 98 %, est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20 C puis versée dans 1,5 kg de glace Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau jusqu'à p H = 6 et séché à l'air Le solide obtenu est repris par 3,8 litres d'eau distillée et 480 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 0,1 N Le produit insoluble est séparé par filtration, le fil- trat est acidifié jusqu'à p H = 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhy- drique 0,1 N Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau distillée puis à l'oxyde d'isopropyle et séché à 20 C sous pression réduite ( 0,07 k Pa) On obtient ainsi 9,2 g d'acide l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1 l-2 mé- thyl-6 oxo-3 heptanolique fondant à 176 C. Le l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1 l-2 méthyl-6 oxo-3 heptanoate d'éthyle peut être obtenu par la méthode décrite dans le brevet américain US 4 960 779. EXEMPLE 2 Dans un réacteur de 1 litre, on dissout 20 g de l'acide dextrogyre obtenu dans les conditions décrites précédemment et 21,8 g d'imidazole dans 400 cm 3 de chlorure de méthylène A une température de 20 C, on introduit, à l'aide d'une seringue, 7 cm 3 de chlorure de thionyle La suspension est chauffée au reflux pendant 30 minutes, est ensuite refroidie à 20 C puis lavée 2 fois par 200 cm 3 d'eau distillée La solution est concentrée, sous pression atmosphérique, à la moitié de son volume puis on ajoute 450 cm 3 d'éthanol absolu La distillation du chlorure de méthylène est poursuivie jusqu'à ce que la température des vapeurs atteigne 78 C On ajoute alors 1 g de noir décolorant puis laisse une heure à 78 C La suspension est filtrée Le précipité est lavé par 50 cm 3 d'éthanol absolu à 75 C Le filtrat et les lavages sont réunis puis refroidis à 15 C en 2 heures La suspension est filtrée Le précipité est lavé par 3 fois cm 3 d'éthanol absolu à 15 C puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) On obtient ainsi 16,8 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 sous forme d'un produit cotonneux blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = + 132 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 98,8 %. EXEMPLE 3 Dans un réacteur de 2,5 litres, on introduit 118,3 g de sel de (+)éphédrine et d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 ben- zoique et 1700 cm 3 de chlorure de méthylène La solution organique est lavée, à C, par 400 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N puis par 400 cm 3 d'eau distillée La phase organique est déshydratée par distillation azéotropique à C sous pression réduite ( 250 mm de mercure; 33,3 k Pa) Le volume de la phase organique est ajusté à 1700 cm 3 par addition de chlorure de méthylène sec puis on ajoute 95,2 g d'imidazole puis, en 10 minutes, 25 cm 3 de chlorure de thionyle La suspension est chauffée à 40 C pendant 30 minutes puis refroidie à 20 C et lavée par 2 fois 700 cm 3 d'eau distillée Le chlorure de méthylène est éliminé par distillation sous pression atmosphérique tout en ajoutant, à volume constant, 2500 cm 3 d'éthanol absolu Lorsque la température des vapeurs atteint 78 C, la distillation est arrêtée, puis on ajoute 4 g de noir décolorant en suspension dans 20 cm 3 d'éthanol absolu On laisse pendant 30 minutes à 78 C puis on filtre à chaud Le noir décolorant est rincé par 200 cm 3 d'éthanol à 77 C Le lavage et le filtrat sont réunis puis refroidis, à la vitesse de 20 C/heure, à une température de 10 C La suspension est filtrée Le pré- cipité est lavé par 3 fois 140 cm 3 d'éthanol absolu à 10 C puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) Le produit obtenu ( 68,9 g) légèrement jaune est recristallisé dans 1400 cm 3 d'éthanol au reflux Après refroidissement à 10 C, la suspension est filtrée Le précipité est lavé par 3 fois 100 cm 3 dtéthanol absolu à 10 C puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) On obtient ainsi 65,1 g de (+)(chloro-7 naph- tyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 sous forme d'un pro- duit blanc cotonneux dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lcal 20 D = + 132 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 100 %. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de l'isomère dextrogyre du produit de formule: 4 N caractérisé en ce que l'on forme un sel du produit racémique correspondant avec la (+)-éphédrine puis libère l'isomère dextrogyre de son sel. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le sel du produit racémique avec la (+)-éphédrine est précipité dans un solvant organique tel que l'éthanol. 3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la libération de l'isomère dextrogyre du produit selon la revendication 1 est effectuée au moyen d'un acide fort tel que lacide chlorhydrique. 4 L'isomère dextrogyre du produit de formule: + N lorsqu'il est obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 3. 5 Utilisation du produit selon la revendication 4 pour la préparation de l'isomère dextrogyre du produit de formule: $ 6 N-ûI}Cl o