Brevet FR2683221A1 — publié le 19930507

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche PIERRE FABRE MEDICAMENT, a pour objet de nouveaux composés chimiques, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Des cinnolinones-4 diversement fonctionnalisées en position 3 sont reportées dans la littérature. Ainsi, les acides carboxyliques et certains de leurs esters possèdent des propriétés antibactériennes (demandes de brevets US n 796546 et 888.880) ou antiallergiques (demandes de brevets GB n 49282/70 et 38483/71). Les amides présentent des propriétés anxiolytiques ou immunomodulatrices (brevet EP 277.791 et demande de brevet GB n 13639/85). La présence d'une fonction méthylsulfinyl ou méthylsulfonyl en 3 confère une activité immunostimulante (brevet US n 3,937,704). La synthèse de tels composés a été décrite ainsi que différentes méthodes générales d'accès aux cinnolinones-4. La présente invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I dans laquelle : - A représente l'oxygène ou un groupement NR3 dans lequel R3 représente lui-même l'hydrogène ou un radical alcoyle C1-4. - R1 représente . l'hydrogène ou un radical alcoyle C1-4 un radical phényl@lcoyle C1-4' le noyau aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements tel que halogène, alcoyle C1-3' alcoyl C1~3 oxy, trifluoromethyle, un groupement aminoalcoyle dans lequel n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus et R4, R5 identiques ou différents représentent l'hydrogène, un radical alcoyle C13 ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou pipérazine. - R2 représente un radical alcoyl C2 5, alcenyl C3 5, hydroxyalcoyle C2 5, alcoxy C1-3 alcoyle C1-4 un radical phényle ou phényl alcoyle C1-@' le noyau aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, alcoyle C1-3, alcoyl C13 oxys trifluorométhyle. - X représente un ou plusieurs groupements tel que hydrogène, halogène, alcoyle C1 3, alcoyl C1-3 oxy, trifluorométhyl. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que - Soit l'on traite un acide dihydro-1,4 cinnolinone-4 carboxylique-3 de formule générale II par le diphénylphosphoryl azide en présence d'un alcool R5OH, à température ambiante puis chauffage à une température comprise entre 50 C et la température d'ébulli@ion de l'alcool pour former, via l'isocyanate, les composés de formule générale III R2 et X ont la même signification que précédemment et R5 représente un radical alcoyle C15 linéaire ou ramifié. Les composés III sont traités optionnellement par un dérivé R3Y ou un dialcoyl C1-2 sulfate (composés IVb) puis soumis à une hydrolyse acide pour accéder aux composés de formule générale IVa ou Ivb a - R1=R3=H IV b - R1 = H R3 #H c - R1,R3#H R1, R2, R3, X ont la même signification que précédemment et Y représente un groupement labile tel qu'halogène ou mésylate. Les acides cinnolinone-4 carboxyliques-3 de formule II peuvent être obtenus selon les méthodes décrites telles que D.E. AMES et coll. J. Chem. Soc., 1964, p. 5659-5663 D.E. AMES et coll. Synthesis, 1983, p. 52-53. - Soit l'on traite une méthyl sulfonyl-3 cinnolinone-4 de formule générale V X et R2 ayant la même signification que précédemment, par le formamide dans le diméthylformamide en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, puis pa la soude ou la potasse alcoolique pour donner les composés de structure IVa tels que définis ci-dessus. Les composés de structure générale V sont accessibles selon les méthodes décrites, notamment le brevet US n 3,937,704. Les composés de formule générale IV peuvent être alcoylés selon les méthodes classiques utilisées pour alcoyler les amines tel que, à titre d'exemple, traitement par un halogénure d'alcoyle. Les composés de formule générale IVa (R2=H) peuvent également être traités soit par le formaldéhyde dans l'acide formique puis au cyanoborohydrure de sodium pour conduire aux composés diméthylés correspondants IVc avec R1=R3=CH3; soit par un nitrite d'alcoyle tel que le nitrite de tertiobutyle en présence de chlorure cuivreux anhydre dans un milieu anhydre tel que, à titre d'exemple, le DMF en présence de tamis moléculaires pour accéder aux composés de formule VI dans laquelle R2 et X ont la même signification que précédemment. Les composés de formule VI traités par une amine VII conduisent aux composés de formule générale IVc soit par le nitrite de sodium en milieu chlorhydrique pour accéder aux dérivés hvdroxvlés de formule générale VIlla dans laquelle R1, R2 et X ont la même signification que précédemment. Les composés de formule générale VIIIa, traités par un dérivé R1Y, Y étant tel que défini précédemment, fournissent les composés VIIIb. La réaction peut être effectuée en présence d'une base forte telle que soude, potasse, hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant tel que DMF, DMSO ou THF. Elle peut également être avantageusement conduite en milieu biphasique tel que THF-Soude en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que, à titre d'exemple, chlorure ou bromure de tétrabutylammonium. Les exemples ci-après illustrent la présente invention. Les analyses centésimales ainsi que les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 Amino-3 dihydro-1,4 Bthyl-l cinnolinone-4 1 A une suspension d'acide dihydro-1,4 éthyl-l cinnolinone-4 carboxylique-3 (1,05 g, 4,8 mmoles) dans le tertiobutanol (10 ml), on ajoute 0,7 ml de triéthylamine et 2,64 g (9,6 mmoles) de diphényl phosphorylazide puis chauffe le mélange 6 H à reflux. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu repris par une solution de bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium et évaporation sous vide, on obtient une huile (carbamate de tertiobtyle intermédiaire) qui est reprise par l'acide trifluoroacétique (10 ml). Après agitation 1 H à température ambiante, et évaporation sous vide, le résidu est repris au bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium et évaporation sous vide, on obtient par cristallisation dans l'éther éthylique 0,63 g de composé 1 (Rendement = 68 %) F = 182 C RMN (CDCl3) : 1,38 ppm, t, 3H ; 3,62 ppm, massif échangeable 4,26 ppm, q, 2H ; 7,13 ppm, dt, 1H ; 7,22 ppm, d, 1H ; 7,51 ppm, dt, 1H ; 8,22 ppm, dd, 1H. Exemple 2 Dihydro-t,4 m6tatrifluorométhylphényl-1 methylamino-3 cinnolinone-4 2 La métatrifluorométhylphényl-1 dihydro-1,4 t.butyloxycarbonylamino-3 cinnolinone-4 (1 g, 2,46 mmoles) obtenue à partir de l'acide correspondant par traitement au DPPA dans le tertiobutanol de façon similaire à l'exemple 1, est mise en suspension dans le THF (30 ml). On ajoute 50 mg de CBTA, 1,5 ml de soude 6N et 0,3 ml d'iodure de méthyle. Après 6 H à température ambiante, le mélange réactionnel est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique séchée sur Na2S04 et évaporée sous vide fournit une huile épaisse qui est reprise par l'acide trifluoroacétique (5 ml). Après agitation 1 H à température ambiante, et évaporation sous vide, le résidu est repris au bicarbonate de sodium et filtré.Après lavage à l'eau, le produit est repris à l'acétate d'éthyle et filtré sur gel de silice (30 g) pour donner 0,68 g de composé 2 (Rendement = 87 %) F = 225 C CCM : Rf = 0,8 (acétate d'éthyle-hexane 50-50) RMN (CDCl3) : 2,86 ppm, s, 3H ; 5,06 ppm, massif échangeable, 1H ; 7,02 à 7,73 ppm, massif complexe, 7H ; 8,20 ppm, dd, 1H. Exemple 3 Amino-3 chloro-6 éthyl-1 dihydro-1,4 cinnolinone-4 3 A une suspension d'hydrure de sodium à 60 % (1,88 g, 47 mmoles) dans le DMF (60 ml), on ajoute goutte à goutte 7,8 ml de formanide. Dès la fin du dégagement d'hydrogène, on introduit l'éthyl-1 chloro-6 méthylsulfonyl-3 dihydro-1,4 cinnolinone-4 (9 g, 31 mmoles) et chauffe 2 H à 100 C sous agitation. Après évaporation sous vide du DMF, le mélange est repris par I'éthanol (100 ml) et la soude 6N (100 ml) et chauffé 1 H à 70 C. L'éthanol est évaporé, le résidu repris à l'eau et extrait au chloroforme (2 X 100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée jusqu'a un volume de 30 ml. Purifier sur colonne de silice en éluant avec du chloroforme. Après évaporation à sec des différentes fractions, on obtient le composé 3 (3,56 g - Rendement = 51 %) F = 188 C CCM : Rf = 0,25 (ACOEt-CHCl3 10-90) RMN (CDCl3) : 1,44 ppm, t, 3H ; 4,29 ppm, q, 2H ; 4,73 ppm, s échangeable, 2H ; 7,29 ppm, d, 1H ; 7.4@ ppm, dd, 1H ; 8,24 ppm, d, 1H. Exemple 4 Dihydro-1, 4 diméthylamino-3 éthyle cinnolinone-4 4 A une solution d'amino-3 dihydro-1,4 éthyle cinnolinone-4 (exemple 1) (1,62 g, 8,3 mmoles) dans l'acide formique (55 ml), on ajoute du paraformaldéhyde (2,54 g ; 85 mmoles) puis du cyanoborohydrure de sodium (2,52 g, 40 mmoles). Après 18 H sous agitation à température ambiante, le mélange est jeté sur de la glace, neutralisé à la soude 6N puis extrait au chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau, puis à l'eau salée, séchage sur Na2S04 et évaporation sous vide, on obtient une huile jaune qui est purifiée par chromatographie flash.L'élution par un mélange acétate d'éthyle-hexane 30-70 fournit, après mise à sec, le composé 4 (1,02 g - Rendement = 48 %) F = 42 C CCM : Rf = 0,5 (ACOEt-Hexane 30-70) RMN (CDCl3) : 1,46 ppm, t, 3H ; 3,04 ppm, s, 6H ; 4,35 ppm, q, 2H ; 7,19 ppm, t, 1H ; 7,32 ppm, d, 1H ; 7,58 ppm, dt, 1H ; 8,33 ppm, dd, 1H. Exemple 5 Dihydro-1,4 métatrifluorooeéthylphényl- 1 ss morpholinoéthyr,tnino- 3 cinnolinone-4 5 a) A une solution de DMF maintenue à 0 C, on ajoute sucessivement des tamis moléculaires broyés (1,2 g) du nitrite de tertiobutyle (1,4 g) du chlorure cuivrique anhydre (0,82 g) et par petites portions I'amino-3 dihydro-1,4 métatrifluoro méthylphényl-l cinnolinone-4 (obtenue de façon analogue à l'exemple 1) (1,54 g) en solution dans le DMF (7 ml). Après agitation 30 mn à O C puis 1 H 30 à 60 C, le mélange est filtré puis évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, séchage sur Na2S04 évaporation à sec, puis purification sur colonne flash, on obtient la chloro-3 dihydro-1,4 métatrifluorométhylphényl-1 cinnolinone-4 (1 g Rendement = 62 %) CCM : Rf = 0,7 (ACOEt-CHCl3 10-90) b) Le composé chloré obtenu ci-dessus (0,98 g ; 3 mmoles) en solution dans l'amino-2-éthyl-4-morpholine (5,2 ml ; 20 mmoles) est chauffé pendant 36 H à 100 C. Après évaporation à sec sous vide, on obtient une huile jaune qui est reprise à l'eau et extraite à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, séchage sur Na2S04 et évaporation sous vide, on obtient un composé qui est purifié par chromatographie flash. Par élution à l'acétate d'éthyle, on obtient le composé 5 (0,45 g - Rendement = 36 %) F = 125 C CCM : Rf = 0,38 (Acétate d'éthyle) RMN (CDCl3) : 2,57 ppm, t, 4H ; 2,71 ppm, t, 2H ; 3,46 ppm, t, 2H ; 3,76 ppm, t, 4H ; 6,07 ppm, échangeable, 1H ; 7,10 à 7,80 ppm, massif complexe, 7H ; 8,31 ppm, dd, 1H. Exemple 6 Dihydro-1,4 éthyl-l hydroxy-3 cinnolinone-4 6 Une suspension du composé 1 (exemple 1) (5,8 g ; 30 mmoles) dans l'eau (180 ml) est glacée. Après addition d'acide acétique (100 ml) et d'acide chlorhydrique 12N (5,5 ml), on ajoute goutte à goutte le nitrite de sodium (2,07 g ; 30 mmoles) dans l'eau (30 ml). Après agitation du mélange 1 H à O C puis 2 H à 60 C, on refroidit et extrait au dichlorométhane.Après lavage à l'eau, séchage sur Na2S04 et concentration sous vide, on obtient le composé 6 qui cristallise par trituration dans l'éther éthylique (3 g - Rendement = 53 %) F = 200 0C CCM : Rf = 0,6 (CHCl3-MeOH 90-10) RMN (DMS0) : 1,33 ppm, t, 3H ; 4,36 ppm, q, 2H ; 7,30 ppm, m 1H ; 7,72 ppm, d, 2H ; 8,12 ppm, d, 1H ; 10,76 ppm, s échangeable, 1H. Exemple 7 Dihydro-,4 éthyl-l méthoxy-3 cinnolinone-4 I Le composé 6 (1,90 g) en suspension dans le THF (100 ml) est additionné de soude 6N (6,6 ml) et le chlorure de tétrabutylammonium (0,322 g). On ajoute ensuite progressivement 2,83 ml de diméthylsulfate puis après 4 H d'agitation à température ambiante, évapore à sec sous vide. Le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient après lavage à l'eau, séchage sur Na2SO4. concentration sous vide puis purification par flash chromatographie (élution ACOEt-CHC13 10-90), le composé 7 (1,22 g - Rendement = 60 %) F = 119 C CCM : Rf = 0,45 (ACOEt-CHCl3 10-90) RMN (CDCl3) : 1,47 ppm, t, 3H ; 3,95 ppm, s, 3H ; 4,35 ppm, q, 2H ; 7,22 ppm, t, 1H ; 7,35 ppm, d, 1H ; 7,63 ppm, t, 1H ; 8,36 ppm, d, 1H. Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés. Tableau 1 Composé ARi ou NR R1 R2 x C) = 1 NH2 C2H5 H 182 F 3408 2 NHCH3 C6H5(m.CF3) H 225 F 3537 3 NH2 02115 6-cl 188 F 3863 4 N(CH3)2 C2H5 H 42 F 3716 5 CHOF H 125 F 3681 NH(-CH2)2N O C,H H H ni. v 53 6 OH 02115 H 200 F 4007 7 OCH C2H H 119 F 3633 3 5 8 NHCH3 C H H 130 F 3519 9 NHCH20 C2115 H 125 F 3749 10 NH2 02115 6,7 diméthoxy 190 F 3797 il NH2 02115 6,7 méthylènedioxy 191 F 3466 12 NH2 C2115 7 C1 224 F 3888 13 NH2 02115 6 Br 185 F 3904 14 NH2 02115 5 CH3 120 F 3889 15 NH2 C2H5 6 CH3 176 F 3887 3 16 NH2 -CH2-CH=CH2 H 160 F 3626 17 NH2 C6IZ;(m.CF,) H 198 F 3480 18 N(CH3)2 C6H5(m.CF3) H 169 F 3632 19 NHC2H5 06115(m.CF3) H 171 F 3652 20 NH-CH2-CH=CH2 C6H5(m.CF3) H H 130 F 3654 Suite Tableau 1 Composé AR1 ou NR3R1 R2 Z F( C) 21 NHCH2# C6H5(m.CF3) H 190 F 3548 22 NH2 C6H5(3,4 dioCH3) H 191 F 3718 23 NH2 CH2 C6H5 (m.CF3) H 180 F 3627 24 NH2 CH2C6H5(m.CF3) H 185 F 3656 25 OCH2# C2H5 H 107 F 3631 26 OCH3 C6H5(m.CF3) H 216 F 3653 27 OCH2# C6H5(m.CF3) H 186 F 3655 28 NH2 C2H5 6,7.8 triméthoxy 149 F 3911 29 NH2 C2H OCH3 H 145 F 3923 EXPERIMENTATIONS BIOLOGIQUES 1 - Etude pharmacologique Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que broncholytiques. A cet effet, les composés ont été étudiés pour leur effet antagoniste des contractions provoquées par divers produits selon le protocole suivant. Un morceau de trachée de cobaye tricolore mâle de 400 g en moyenne est découpé en spirale et monté (2,5 cm environ) dans une cuve à organe isolé thermostatée à 37 C et remplie de tyrode oxygéné. On enregistre les contractions isométriques provoquées par les divers médiateurs gracie à un capteur UC2 Gould Statham (Gould Inc. Oxnard, California, USA) ou UF1 Palmer Bioscience relié à un enregistreur potentiométrique (Linseiss, Selb, RFA). Au début de l'expérience, le lambeau de trachée est soumis à une tension de 1 g et laissé au repos durant 1 H. On utilise les concentrations suivantes de médiateurs (concentrations provoquant en général une contraction maximale): dichlorhydrate d'histamine, 10 ug/ml ; chlorure d'acétylcholine, 1 ug/ml ; sel de potassium de leucotriene D4, 0,05 ug/ml chlorure de potassium, 1850 ug/ml. Les concentrations d'agents utilisés entrainent des contractions qui deviennent maximales au bout de 5 à 15 mn suivant les médiateurs et se maintiennent en palier ensuite. Une concentration du produit étudié est administrée pour chaque contraction et le produit est laissé au contact de la trachée durant 5 mn. On mesure l'inhibition éventuelle obtenue au bout de ce temps (pourcentage de variation de l'amplitude de la contraction).La trachée est ensuite lavée durant 15 secondes et laissée au repos durant 10 mn environ (temps nécessaire au retour au tonus de base) avant de provoquer une nouvelle contraction. Les produits insolubles dans l'eau sont dilués dans 0,178 % (v/v) (concentration finale dans le bain) de diméthyl sulfoxide (DMSO). Cette concentration de DMSO n'entraîne aucun effet vis-à-vis des contractions des divers médiateurs étudiés. Les concentrations inhibitrices 50 % (IC50) sont calculées en utilisant un programme SAS (Statistical Analysis System) inspiré de Bliss et Cattel (BLISS C.I. et CATIEL McK. Biological Assay Ann. Rev. Physiol. 5, 479t 1943). Les résultats obtenus sur certains composés de l'invention sont reportés, à titre d'exemple, dans les tableaux 2 à 5. Tableau 2 Antagonisme de l'effet du chlorure de potassium Composé n IC50 ( g/ml) 1 6 3 6,9 4 1 6,1 8 1 5,1 12 1 5,4 14 6,5 17 1 13 22 1 7,8 Théophylline ! 21 Tableau 3 Antagonisme de l'effet de l'histamine Composé n IC50 ( g/ml) 1 1 5,3 7.1 4 1 2,2 8 1 2,1 12 1 3,4 14 1 9,5 17 11 22 1 8,7 Théophylline 11,5 Tableau 4 Antagonisme de l'effet de l'acétylcholine Composé n IC50 ( g/ml) 1 1 | 9,4 ss 3 | 22,1 4 4 | 19,9 8 1 j 18 12 7,9 14 20,7 17 23 22 10,3 j Théophylline j 65 Tableau 5 Antagonisme de l'effet du leucotriene D4 Composé n IC50 ( g/ml) 1 - 55 % 8 1 - 88 % Théophylline 1C50 = 13,5 pg/ml 2 - Applications thérapeutiques Les composés de l'invention sont des broncholytiques qui peuvent être utilisés pour le traitement des maladies telles que les brochopneumopathies obstructives chroniques. 1 t insuffisance respiratoire, l'emphysème, les pathologies cardiovasculaires relatives à l'insuffisance cardiaque. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou locale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, aérosols ou solutions pulvérisables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 50 à 1 000 mg. REVENDICATIONS 1 - A titre de composés nouveaux, les dérives de cinnolinones-4 de formule générale I dans laquelle - A représente l'oxygène ou un groupement NR3 dans lequel R3 représente lui-même l'hydrogène ou un radical alcoyle C1 4. - R1 représente . l'hydrogène ou un radical alcoyle C1-4 . un radical phénylalcoyle C1-4' le noyau aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements tel que halogène, alcoyle C1 3, alcoyl C13 oxy, trifluorométhyle, un groupement aminoalcoyle dans lequel n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus et R4, R5 identiques ou différents représentent l'hydrogène, un radical alcoyle C13 ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou pipérazine. - R2 représente un radical alcoyl C25, alcenyl C3 5, hydroxyalcoyle alcoxy C13 alcoyle C14 un radical phényle ou phényl alcoyle C1 3, le noyau aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, alcoyle C1 3, alcoyl C13 oxy, trifluorométhyle. - X représente un ou plusieurs groupements tel que hydrogène, halogène, alcoyle C1 3, alcoyl C13 oxy, trifluorométhyle. 2 - Composés de formule générale I selon la revendication 1 caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - Amino-3 dihydro-1,4 éthyl-1 cinnolinone-4 - Dihydro-1,4 méthylamino-3 métatrifluorométhylphényl-1 cinnolinone-4 - Amino-3 chloro-6 éthyl-1 dihydro-1,4 cinnolinone-4 - Dihydro-1,4 diméthylamino-3 éthyl-1 cinnolinone-4 - Dihydro-1,4 métatrifluorométhylphényl-1 ss morpholinoéthylamino-3 cinnolinone-4 - Dihydro-1,4 éthyl-1 hydroxy-3 cinnolinone-4 - Dihydro-1,4 éthyl-1 méthoxy-3 cinnolinone-4 - Dihydro-1,4 éthyl-1 méthylamino-3 cinnolinone-4 - Benzylamino-3 dihydro-1,4 éthyl-1 cinnolinone-4 - Amino-3 dihydro-1,4 diméthoxy-6,7 éthyl-1 cinnolinone-4 - Amino-3 dihydro-1,4 éthyl-1 méthylènedioxy-6,7 cinnolinone-4 - Amino-3 chloro-7 dihydro-1,4 éthyl-1 cinnolinone-4 - Amino-3 bromo-6 dihydro-1,4 éthyl-1 cinnolinone-4 - Amino-3 dihydro-1,4 éthyl-1 méthyl-5 cinnolinone-4 - Amino-3 dihydro-1,4 éthyl-1 méthyl-6 cinnolinone-4 - Allyl-1 amino-3 dihydro-1,4 cinnolinone-4 - Amino-3 dihydro-1,4 métatrifluorométhylphényl-1 cinnolinone-4 - Dihydro-1,4 diméthylamino-3 métatrifluorométhylphényl-1 cinnolinone-4 - Dihydro-1,4 éthylamino-3 métatrifluorométhylphényl-1 cinnolinone-4 - AllylaminoL3 dihydro-1,4 métatrifluorométhylphényl-1 cinnolinone-4 - Benzylamino-3 dihydro-1,4 métatrifluorométhylphényl-1 cinnolinone-4 - Amino-3 dihydro-1,4 diméthoxy-3,4 phényl-1 cinnolinone-4 - Amino-3 benzyl-1 dihydro-1,4 cinnolinone-4 - Amino-3 dihydro-1,4 métatrifluorométhylbenzyl-1 cinnolinone-4 - Benzyloxy-3 dihydro-1,4 éthyl-1 cinnolinone-4 3 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que lton traite un acide dihydro-1,4 cinnolinone-4 carboxylique-3 par le diphényl phosphoryl azide dans un alcool puis traite le produit formé par hydrolyse acide pour obtenir les composés de formule I dans lesquels A=NR3 et R1,R3=H. 4 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'alcool utilisé est un alcool linéaire ou ramifié contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 5 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 3 et 4 caractérisé en ce que l'alcool est le tertiobutanol. 6 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 3, 4 et 5 caractérisé en ce que la réaction est effectuée entre la température ambiante et la température d'ébullition de l'alcool. 7 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite une méthylsulfonyl-3 cinnolinone-4 par le formamide dans le diméthylformamide en présence d'une base forte puis par la soude ou la potasse éthanolique pour obtenir les composés de formule I dans lesquels A=NR3, R1=R3=H. 8 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que la base utilisée est l'hydrure de sodium ou de potassium. 9 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite une amino-3 dihydro-1,4 cinnolinone-4 par le formaldéhyde dans l'acide formique puis par le cyanoborohydrure de sodium pour obtenir les composés de formule I dans lequels A=NR3, R3=R1=CH3. 10 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que lron traite une amino-3 dihydro-1,4 cinnolinone-4 par un nitrite d'alcoyle en présence de chlorure cuivreux en milieu anhydre puis par une amine pour obtenir les composés de formule I dans lesquels A=NR3, R1 est différent d'hydrogène. 11 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le nitrite d'alcoyle est le nitrite de tertiobutyle et que le milieu anhydre est le diméthylformamide en présence de tamis moléculaires. 12 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite une amino-3 dihydro-1,4 cinnolinone-4 par le nitrite de sodium en milieu chlorhydrique pour obtenir les composés de formule I dans lesquels A=oxygène, R1=H. 13 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite une dihydro-1,4 hydroxy-3 cinnolin.,e-4 telle qu'elle peut être obtenue par le procédé selon la revendication 12 par un dérivé R1Y, dans lequel R1 a la même signification que précédemment et Y représente un groupe mobile tel qu'halogène ou mésylate, pour obtenir les composés de formule E dans lesquels R1 est différent d'hydrogène. 14 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 13 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en milieu biphasique en présence d'un catalyseur de transfert de phase. 15 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 13 et 14 caractérisé en ce que le milieu biphasique est constitué d'une phase aqueuse telle que soude ou potasse et organique telle que THF ou éther éthylique. 16 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 13, 14 et 15 caractérisé en ce que le catalyseur de transfert de phase est un sel d'ammonium quaternaire, tel que chlorure ou bromure de tétrabutylammonium. 17 - A titre de médicaments nouveaux, utiles par exemple dans le traitement des maladies telles que les bronchopneumopathies obstructives chroniques, l'insuffisance respiratoire, l'emphysème, les pathologies cardiovasculaires relatives à l'insuffisance cardiaque, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2. 18 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé selon 1 'une des revendications 1 et 2 associé à un support pharmaceutique inerte.