Brevet FR2675799A1 — publié le 19921030

i La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminopy- rimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I, du schéma donné en annexe 1, dans laquelle m représente le nombre 2 ou 3, n représente le nombre 3, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente un atome d'hydrogène et X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les atomes d'hydrogène, de fluor et de chlore et les groupes méthoxy, méthyle et 1-méthyléthyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceuti- quement acceptables. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma donné en annexe. On fait réagir une amine de formule (II) (dans laquelle X, m, et R 1 sont tels que définis ci-dessus), éventuellement sous forme de chlorhydrate, avec un réactif halogéné de formule (III) (dans laquelle Y représente un atome d'halogène, N et R 2 sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupe protecteur de l'amine par exemple un groupe triphénylméthy- le) La réaction s'effectue dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide (DMF) en présence d'une base minérale telle que le carbonate de potassium (K 2 CO 3) à une température de 40 à 800 C. On obtient une diamine de formule IV On déprotège l'alkyla- mine terminale par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de O à 60 'C. On obtient ainsi une diamine (V) que l'on fait réagir avec le 2chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) dans un solvant aprotique, par exemple le DMF, en présence d'une base, par exemple K 2 C 03, à une température de 20 à 40 C, pour obtenir le dérivé de 2-aminopyrimidine-4carboxamide de formule (I). Les phénoxyalkylamines (II) peuvent être obtenues par des méthodes analogues à celles décrites dans Bull Soc Chim. ( 1959) 839- 849. La 3-bromo-N-(triphénylméthyl)propanamine (III) et le 2- chloropyrimidine-4-carboxamide sont décrits dans le brevet FR 89.17304. Le réactif halogéné de formule (III) peut être préparé sui- vant le schéma 2, donné en annexe 2, selon lequel on fait réagir une halogénoalkylamine de formule (VII) avec un composé de formule RC 1, en l'occurrence le chlorure de trity- le, dans un solvant inerte halogéné tel que le dichlorométha- ne, en présence d'une base organique telle que la triéthyla- mine, à une température de 20 à 80 C. Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI), peut être préparé selon le schéma 3, donné en annexe 2, à partir du 2-chloropyrimidine-4carbonitrile (VIII) par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide formique Le 2- chloropyrimidine-4-carbonitrile est préparé selon la méthode décrite dans J Het Chem ( 1964), 1, 130-133. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1. (E)-But-2-ènedioate de 2-ll 3-l( 2-phénoxyéthyl)aminolpropylla- minolpyrimidine-4-carboxamide. 1.1 N-( 2-phénoxyéthyl)-N'-(triphénylméthyl)propane-1,3- diamine. 3 Dans un ballon tricol de 500 cm, on introduit sous argon 12, 90 g ( 0,0743 mole) de chlorhydrate de 2-phénoxyéthylamine, 31,1 g ( 0, 0817 mole) de N-trityl-3-bromo-propylamine, 25,7 g ( 0,186 mole) de K 2 C 03 et 150 cm de DMF. On agite le mélange réactionnel à 90 C, pendant 16 heures puis le verse sur de l'eau glacée et on extrait à l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à l'eau, la sèche et la concentre sous pression réduite On obtient une huile jaune10 que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice avec un mélange CH 2 C 12/Me OH ( 99-1) (rendement 42 %). 1.2 Dichlorhydrate de N-( 2-phénoxyéthyl)propane-1,3-diamine. Dans un ballon de 1 1, on introduit 12,7 g ( 0,029 mole) du composé 1 1 et 350 cm 3 de méthanol On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 10 mn, en refroidissant par un mélange eau + glace On obtient une solution limpide, jaune clair on laisse revenir le mélange à la température ambiante, puis on le porte à la température du reflux pendant 6 heures On concentre partiellement le mélange sous pression réduite jusqu'à 100 cm 3 On laisse refroidir et on obtient un solide blanc que l'on isole par filtration puis séchage. F= 274-277 C (rendement 96,8 %). 1 3 (E)-But-2-ènedioate de 2-ll 3-l( 2-phénoxyéthyl)aminolpro- pyllaminolpyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 500 cm 3, on introduit sous argon, 4,0 g ( 0,0150 mole) du composé 1 2, 2,4 g ( 0,0153 mole) de 2- chloropyrimidine-4-carboxamide, 75 cm 3 de DMF et un peu de Na I Enfin, on ajoute 7,25 g ( 0,0525 mole) de K 2 CO 3 et on agite le mélange à 40 C, pendant 10 heures. On traite le mélange réactionnel par un mélange eau + glace et extrait à l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à l'eau, la sèche et la concentre sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice avec un mélange CH 2 C 12/Me OH ( 94/6) on obtient un solide jaune que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle On filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On prépare le fumarate à partir de 1,73 g ( 0,00549 mole) de base dans 100 cm 3 d'Et OH et 0,64 g ( 0,00549 mole) d'acide fumarique dans 70 cm 3 d'Et OH On obtient une solution limpide, jaune clair, que l'on concentre à froid à 90 % On obtient un5 solide blanc, que l'on fait recristalliser dans un mélange Et OH-Me OH ( 4-1) (rendement 31,8 %) F = 175-177,5 C. Exemple 2 (E)-But-2-ènedioate de 2-ll 3-l( 2-( 2-méthoxyphé- noxy)éthyllméthylaminolpropyllaminolpyrimidine-4-carboxamide.10 2.1 N-l 2-( 2-méthoxyphénoxy)éthyll-N-méthyl-N'-(triphénylmé- thyl)propane-1,3-diamine. Dans un ballon tricol de 500 cm 3, on introduit sous argon, 8,05 g ( 0,0370 mole) de chlorhydrate de N-méthyl-2-( 2-mé- thoxyphénoxy)éthylamine, 15,5 g ( 0,0407 mole) de N-trityl-3- bromopropylamine, ( 0,0925 mole) de K 2 C 03 et 75 cm de DMF On agite le mélange 15,5 heures à 90 C On traite le mélange réactionnel par un mélange eau + glace et extrait à l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à l'eau, la sèche et la concentre sous pression réduite On obtient 18,2 g d'une huile orange que l'on chromatographie sur silice avec un mélange CH 2 C 12/Me OH ( 98/2) On obtient 13,7 g d'huile (rende- ment 77 %). 2 2 N-l 2-( 2-méthoxyphénoxy)éthyll-N-méthylpropane-1,3-diami- ne. Dans un ballon de 1 1, on introduit 12,9 g ( 0,0268 mole) du composé 2 1 et 250 cm 3 de méthanol On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 15 mn, en refroidissant par un mélange eau + glace On laisse revenir le mélange à la température ambiante, puis le porte à la température du reflux 7,5 heures On concentre le mélange à sec, reprend le résidu dans de l'éthanol et concentre à nouveau On revient à la base, par une extraction acide-base: on reprend l'huile par un mélange eau + H Cl dilué et on extrait à l'éther On traite la phase aqueuse par Na OH et extrait au CH 2 C 12 On lave la phase organique à l'eau, la sèche et la concentre sous pression réduite On obtient 5,6 g d'une huile jaune (ren- dement 87,5 %). 2.3 (E)-But-2-ènedioate de 2-ll 3-l( 2-( 2-méthoxyphénoxy)é- thyllméthylaminolpropyllaminolpyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 500 cm 3, on introduit sous argon, 5,55 g ( 0,0233 mole) du composé 2 2, 3,75 g ( 0,0238 mole) de 2- chloropyrimidine-4-carboxamide, 120 cm 3 de DMF et quelques cristaux de Na I. Enfin, on ajoute 4,83 g ( 0,0350 mole) de K 2 C 03 et agite le mélange à 50 C, pendant 8,5 heures. On traite le mélange réactionnel par un mélange eau + glace et extrait à l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite On obtient 6,0 g d'une huile jaune que l'on chromatographie sur silice par un mélange CH 2 C 12/Me OH ( 92/8) et que l'on utilise telle quelle. On prépare le fumarate à partir de 6,0 g ( 0,067 mole) de base dans 100 cm 3 d'éthanol et de 1,94 g ( 0,0167 mole) d'acide fumarique dans 200 cm 3 d'éthanol. On concentre la solution limpide, jaune clair et obtient une huile jaune On ajoute de l'acétate d'éthyle et triture, à chaud On obtient un solide blanc que l'on fait recristalli- ser dans de l'éthanol (rendement 49,6 %). F = 133 136 C. Exemple 3. (E)But-2-ènedioate de 2-ll 3-ll 3-l 5-méthyl-2-( 1-méthyléthyl)- phénoxylpropyllméthylaminolpropyllaminolpyrimidine-4-carboxa- mide. 3.1 N-méthyl-N-l 3-l 5-méthyl-2-( 1-méthyléthyl)phénoxylpro- pyll-N'-(triphénylméthyl)propane-1,3-diamine. Dans un ballon tricol de 500 cm 3, sous argon, on introduit 8,6 g ( 0,0334 mole) de chlorhydrate de N-méthyl-3-( 5-méthyl- 2-( 1-méthyléthyllphénoxy)propylamine, 14,0 g ( 0,0367 mole) de N-trityl3-bromopropylamine, 11,55 g ( 0,0835 mole) de K 2 C 03 et cm 3 de DMF. On agite le mélange réactionnel à 90-100 C, pendant 15,5 heures puis le traite par un mélange eau + glace et on ex- trait à l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à l'eau, la sèche et la concentre sous pression réduite On obtient une huile jaune que l'on chromatographie sur silice avec un mélange CH 2 Cl 2/Me OH ( 9/1) (rendement 54,6 %).5 3.2 Dichlorhydrate de N-méthyl-N-l 3-l 5-méthyl-2-( 1-méthylé- thyl)phénoxylpropyllpropane-1,3-diamine. Dans un ballon de 500 cm 3, on introduit 9,3 g ( 0,0179 mole) du composé 3 1 et 180 cm 3 de méthanol On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 20 mn, en refroidissant par un mélange eau + glace On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, puis le porte à la température du reflux pendant 7 heures On concentre le mélange à sec, obtient un solide crème, huileux que l'on reprend dans de l'éthanol On concentre à nouveau, à 90 % On obtient une huile jaune, à laquelle on ajoute de l'acétate d'éthyle et triture On obtient un solide blanc amorphe (rendement 90,5 %). 3 3 (E)But-2-ènedioate de 2-ll 3-ll 3-l 5-méthyl-2-( 1-méthyle- thyl)phénoxylpropyllméthylaminolpropyllaminolpyrimidine-4- carboxamide. Dans un ballon tricol de 500 cm 3, on introduit sous argon, ,6 g ( 0,0159 mole) du composé 3 2, 2,6 g ( 0,0164 mole) de 2chloropyrimidine-4-carboxamide, 80 cm 3 de DMF et quelques cristaux de Na I Enfin, on ajoute 7,7 g ( 0,0557 mole) de K 2 CO 3 et agite le mélange réactionnel à 50 C, pendant 8,5 heures puis le traite par un mélange eau + glace On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite On obtient une huile jaune que l'on utilise telle quelle. On prépare le fumarate à partir de 6,3 g ( 0,0158 mole) de base dans 100 cm 3 d'éthanol et de 1,83 g ( 0,0158 mole) d'acide fumarique dans 180 cm 3 d'éthanol On concentre presque totale- ment la solution limpide obtenue, ajoute de l'acétate d'éthyle et triture On obtient un solide blanc que l'on fait recristalliser dans de l'étha- nol (rendement 68,3 %). F = 152,5 154,5 C. Tableau X o 1 (CH 2)M/ (CH 2)NN R 1 R 2 o ( 1) NO X m N R 1 R 2 Sel F ( C) H H 2-O Me 2-O Me 2-O Me, 5-Cl 2-O Me, 5-Cl 2-i C 3 H 7 2-i C 3 H 7 2-i C 3 H 7, 5-CH 3 2-i C 3 H 7, 5-CH 3 2-i C 3 H 7, 5-CH 3 4-F 4-F H CH 3 H CH 3 H CH 3 H CH 3 H CH 3 CH 3 H CH 3 H H H H H H H H H H H H H fum. fum. fum. fum. fum. fum. fum. fum. fum. 2 chl. fum. fum. fum. -177,5 149-151,5 158,5-161 133-136 179,5-182 157,5-160 -178 146-149 186-188,5 141-142 152,5-154,5 164,5-167 -142 Note: fum désigne un fumarate fum désigne un hémifumarate 2 chl désigne un dichorhydrate. 1 1 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'es- sais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. L'activité antihypertensive des composés de l'invention a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu. Des SHR mâles, de 10 mois environ et porteurs d'un cathéter mis à demeure dans l'artère caudale, sont placés dans des cages individuelles Les cathéters, connectés à des cellules10 de pression, permettent l'enregistrement continu de la pres- sion artérielle et de la fréquence cardiaque. Après une période de stabilisation de 2 heures environ, les animaux reçoivent par voie intra-artérielle les composés de l'invention à doses comprises entre 0,03 et 30 mg/kg, ou leur solvant. Les doses minimales abaissant la pression artérielle se situent entre 0,1 et 30 mg/kg. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'étu- des quant à leur activité antagoniste des récepteurs adréner- giques du type a 1 au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al, Eur J Pharmacol, ( 1984), 103, 249- 254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme a 1-adrénergique de chaque composé par calcul du p A 2, antilogarithme de la con- centration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les p A 2 des composés sont de l'ordre de 5,5 à 9. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital so- dique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton Pharmac, ( 1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique5 avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 pg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a 1-adrénergique de chaque composé par calcul de la DI 50, dose qui inhibe de 50 % l'hypertonie urétrale. Les DI 50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 3 mg/kg. Les résultats des essais montrent que certains composés de l'invention possèdent une activité antihypertensive Par ailleurs ils montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a 1 adrénergiques des muscles lisses du bas appa- reil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a -adrénergi- que (phényléphrine) In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement d'affections cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle Ils peuvent aussi être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traite- ment de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Annexe 1 X Lo (CH 2)m,R 1 H (n) y (CH 2)n,R R 2 R 2 x I O ' (CH 2)m/ (CH 2)n O' (HNN N/N R 1 R 2 o (CH 2)m' /(CH 2)n /H N 1 NR 2 Rl R 2 (VI) C 1 NN NI 2 o O xlXO (CH 2)m/ R 1 l O R 2 (I) (i) (IV) (V) x C il Annexe 2 Schema 2 R 2 (CH 2)n H (VII) RC 1, Et 3 N R 2 (CH 2)n R (m) Schema 3 o C N CN HC 1 gaz HCOOH (Vimi) (VI) Revendications 1 Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide répondant à la formule générale (I) O' (CH 2) /(CH 2)n NH 2 l O Ri R 2 ( 1) dans laquelle m représente le nombre 2 ou 3, n représente le nombre 3, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente un atome d'hydrogène et X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les atomes d'hydrogène, de fluor et de chlore et les groupes méthoxy, méthyle et 1-méthyléthyle. ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Procédé de préparation de dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II) C O ' (CH 2)m N RI C) X N H (dans laquelle X, m, et R 1 sont tels que définis ci-dessus), éventuellement sous forme de chlorhydrate, avec un réactif halogéné de formule (III) y(CH 2)n N,R m) y N R 2 dans laquelle Y représente un atome d'halogène, N et R 2 sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupe protec- teur de l'amine, dans un solvant aprotique, en présence d'une 13 base minérale, à une température de 40 à 80 C, pour obtenir une diamine de formule (IV) N , " t NH 2 (VI) on déprotège l'alkylamine terminale par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool aliphatique, à une tempé-10 rature de O à 60 C, pour obtenir une diamine (V) X O CO'(2 (CH 2)n H N N { Ri R 2 que l'on fait réagir avec le 2-chloropyrimidine-4- carboxamide de formule (VI) X O^( CH 2)m/(CH 2)n /R (V) O' N N l R 1 R 2 dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 40 C, pour obtenir le dérivé de 2-amino- pyrimidine-4-carboxamide de formule (I). 3 Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un compose selon la revendication 1. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.