Brevet FR2677253A1 — publié le 19921211

COMPOSITION THERAPEUTIQUE UTILE VIS-A-VIS DES MALADIES INFLAMMATOIRES DU SYSTEME GASTRO-INTESTINAL DONAINE DE L'INVENTION La présente invention a trait à une nouvelle composition utile en thérapeutique humaine et vétérinaire vis-à-vis des maladies inflammatoires du système gastrointestinal provoquées par des bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter. ART ANTERIEUR On sait que, chez l'homme, les ulcères gastriques sont caractérisés par la présence d'Helicobacter pylori [en abrégé "Hp"; anciennes nomenclatures : Campylobacter pylori, Campylobacter pyloridi et Campylobacter pyloridis] dans les tissus atteints de la paroi gastrique qui se trouvent sous le mucus gastrique. Voir à cet effet l'article de B.J. MARSHALL et al., Digestion 37, suppl. 2, pages 16-30, (1987) et l'article de C.S. GOODWIN et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy 17, pages 309314 (1986). Selon l'état actuel des connaissances et notamment des publications de J.L. FAUCHERE et al. "Campylobacter et Helicobacter en pathologie digestive humaine" Médecine/Science 7, pages 138-152 (1991), M. VERON et al., in "Bactériologie", pages 694-722, Flammarion, Paris (1989), 2è édition, J.L. PENNER "The genus Campylobacter : a decade of progress", Clin. Microbial. Rev. 1, pages 157-172, (1988), G.E. BUCK "Helicobacter pylori and gastroduodennal disease", Clin. Microbiol.Rev., 3, pages 1-12, (1990), on sait que la présence de Hp sur la paroi gastrique est associée aux gastrites antrales de type B et aux ulcères peptiques, deux pathologies inflammatoires gastriques dont la prévalence est très élevée dans tous les pays; que d'autres maladies inflammatoires gastriques (dyspepsies non ulcéreuses notamment) peuvent être associées à la présence de Hp; et, que l'évolution de certaines gastrites à Hp vers un carcinome gastrique a également été décrite. Enfin, certains sujets porteurs de Hp sont asymptomatiques mais présentent des lésions caractéristiques de gastrites à l'examen histologique de biopsies gastriques; ces lésions sont régulièrement absentes chez les sujets non porteurs. La responsabilité directe des bactéries Hp dans la constitution des lésions de la muqueuse gastrique, observées au cours de ces maladies, fait de moins en moins de doute.Ces bactéries Hp, spécifiquement humaines, colonisent l'estomac grâce à leur adaptation au mucus et leur résistance à l'acidité gastrique qui est due aux grandes quantités d'uréase qu'elles produisent. Leur fixation sur les cellules de la muqueuse se fait grâce à des facteurs de colonisation bactérienne dont certains sont identifiés et purifiés. Le mécanisme de création des lésions est moins bien connu. Les lésions pourraient être une conséquence, soit de la réaction inflammatoire suscitée par la colonisation, soit d'une modification de la barrière de la muqueuse sous l'influence d'enzymes bactériens mucolytiques, soit encore de la libération de grandes quantités d'ammoniaque, toxique pour les muqueuses, ou de substances cytotoxiques. Par ailleurs, on sait de l'article de J.L. FAUCHERE et al., précité que les Campylobacter entéropathogènes sont des bactéries taxonomiquement proches des Helicobacter et sont responsables d'entérites très répandues dans tous les pays. Les Campylobacter entéropathogènes sont actuellement considérés, selon les pays, comme la première ou la deuxième cause de diarrhée d'origine bactérienne.Le traitement antiinfectieux de ces entérites à Campylobacter pose moins de problème que celui des infections gastriques à Helicobacter, mais les Campylobacter sont également des bactéries adaptées aux mucus, et l'accès des antibactériens au niveau des foyers infectieux, serait considérablement amélioré si les médicaments pouvaient plus aisément traverser la couche de mucus qui recouvre les muqueuses intestinales (notamment les muqueuses du tractus intestinal supérieur) et sous laquelle les Campylobacter prolifèrent et exercent leur pouvoir pathogène. Chez les animaux, et en particulier les animaux à sang chaud tels que les mammifères, l'on rencontre des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et Helicobacter. Les bactéries responsables des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal qui appartiennent à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter comportent au niveau de leur paroi cellulaire externe un complexe protéique. Dans l'état actuel des connaissances, on présume (mais il s'agit là d'une théorie qui ne lie pas la Demanderesse) que ce complexe protéique, qui comprend des sous-unités peptidiques de poids moléculaire moyen de l'ordre de 14 000, 30 000 et 60 000 daltons, a une intense cavité aréasique, est susceptible (i) de se fixer spécifiquement sur des cellules épithéliaires humaines et animales qu'il tue en quelques heures en présence d'urée,et (ii) de protéger la bactérie de son environne ment lui permettant ainsi dans le cas de Helicobacter pylori de résister à l'acidité du suc gastrique. [Ces éléments devraient être confirmés par une future publication de J.L. FAUCHERE et al.]. Les techniques actuellement connues pour le traitement des maladies inflammatoires du système gastrointestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et Helicobacter, telles que les ulcères gastriques, les gastrites, les ulcères duodénaux et les duodénites, ne sont pas satisfaisantes - les sels de bismuth [dont la commercialisation en tant que médicaments est interdite notamment en France et dans d'autres pays européens] tels que l'aluminate de bismuth, le souscarbonate de bismuth, le souscitrate de bismuth, le citrate de bismuth, le sousnitrate de bismuth, le dicitratobismuthate tripotassique, le tartrate de bismuth et le soussalycilate de bismuth, sont certes efficaces en tant que moyen couvrant ou pansement gastrique mais sont dépourvus d'effet antibactérien, et ne peuvent donc pas éradiquer les souches présentes de Campylobacter et/ou Helicobacter et notamment les souches d'Helicobacter pylori que l'on rencontre chez l'homme; - les argiles couvrantes qui ont également été préconisées en tant que pansements gastriques sont aussi dépourvues d'effet antibactérien; ; - la solution technique préconisée dans EP-A-O 206 625 (B.J. MARSHALL) qui consiste à administrer séparément, d'une part, un sel de bismuth pour la formation d'un dépôt ou pansement sur la muqueuse gastrique atteinte et, d'autre part, un antibiotique pour inhiber (effet bactériostatique) ou détruire (effet bactéricide) les souches responsables, à savoir les souches d'Helicobacter pylori ou les souches apparentées (voir à cet effet les indications données dans EP-A-O 206 625, page 5, lignes 4-22), est nettement insuffisante en ce sens que, au niveau de l'estomac, l'antibiotique tel que préconisé (voir EP-A 0 206 625 de la page 7 ligne 3 à la page 8 ligne 1) ne peut pas pénétrer l'épaisseur du mucus gastrique pour agir sur les bactéries responsables localisées dans les tissus de la paroi gastrique sous ledit mucus gastrique, l'antibiotique présent dans l'estomac après administration orale n'agissant pratiquement pas sur les tissus de la paroi gastrique, lesdits tissus ne recevant par la voie sanguine qu'une fraction de la quantité d'antibiotique qui a été administrée (c'est-à-dire une partie de la quantité d'antibiotique ayant traversée la paroi du tractus intestinal inférieur pour passer dans le sang). BUT DE L'INVENTION Selon un des aspects de l'invention on se propose de fournir une nouvelle solution technique pour le traitement des maladies inflammatoires du système gastrointestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et Helicobacter. Cette nouvelle solution technique repose sur l'utilisation d'un matériau antibiotique en association avec une substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus du système gastrointestinal. A la différence des techniques antérieurement connues, la nouvelle solution technique préconisée par l'invention pour éradiquer les bactéries responsables permet d'apporter directement sur le site, une quantité thérapeutiquement efficace de matériau antibiotique au lieu de passer par la voie sanguine notamment par absorption au niveau du système gastro-intestinal inférieur. Selon un autre aspect de l'invention, on se propose de fournir une nouvelle utilisation d'un matériau antibiotique dans le traitement des maladies inflammatoires d'origine bactérienne du système gastro-intestinal, selon laquelle ledit matériau antibiotique est associé à une substance assurant le passage dudit matériau à travers le mucus. OBJET DE L'INVENTION On préconise donc selon l'invention une nouvelle composition utile en thérapeutique humaine et vétérinaire dans le traitement des maladies inflammatoires d'origine bactérienne, du système gastro-intestinal, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable (a) un matériau antibiotique, et (b) une substance assurant le passage dudit maté riau antibiotique à travers le mucus du système gastro-intestinal, ladite substance assurant le dit passage étant choisie parmi l'ensemble constitué par (i) les produits miscibles audit mucus, (ii) les produits diminuant la viscosité dudit mucus, et (iii) leurs mélanges. Selon l'invention, on préconise également une nouvelle utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire d'un matériau antibiotique, qui est caractérisée en ce que l'on fait appel à une association d'un matériau antibiotique et d'une substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus gastro-intestinal, pour l'obtention d'un médicament destiné à une indication thérapeutique sur site vis-à-vis des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et Helicobacter. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Telle qu'utilisée ici, l'expression "système gastro-intestinal" désigne, sauf indication contraire, la partie supérieure du tractus gastro-intestinal telle que définie dans EP-A-O 206 625 et qui comprend en particulier l'estomac, le duodénum et le jéjunum. Le matériau antibiotique qui intervient dans la présente invention est choisi parmi l'ensemble constitué par - les antibiotiques proprement dits, notamment la strep tomycine, la gentamicine, la néomycine, la kanamycine, les pénicillines (telles que la pénicilline G et la pénicilline V), l'ampicilline, l'amoxycilline, les tétracy dindes (telles que la tétracycline, la chlortétracycline, l'oxytétracycline et la doxycycline), les céphalosporines (telles que la cefalexine et la céfalotine), le chloramphénicol, les sulfonamides, leurs sels d'addition et leurs mélanges; - les inhibiteurs de la fixation des bactéries dans les tissus du système gastro-intestinal (i.e. des analogues structuraux des facteurs bactériens de colonisation et de leurs récepteurs cellulaires);; - les inhibiteurs d'enzymes bactériens (i.e. dans le cas d'espèce des produits inhibant l'activité uréasique ou d'autres activités enzymatiques bactériennes); - les inhibiteurs de toxines bactériennes; - les anticorps dirigés (en anglais: "raised") contre les antigènes bactériens; et, - leurs mélanges. Parmi les substances assurant ou favorisant le passage du matériau antibiotique à travers le mucus du système gastro-intestinal, on peut notamment citer - les substances solides finement divisées qui sont inertes vis-à-vis du système gastro-intestinal supérieur et inférieur et ne traversent substantiellement pas la paroi gastro-intestinale mais qui sont miscibles au mucus gastro-intestinal, lesdites substances solides intervenant comme véhicule du matériau antibiotique, notamment les argiles et le charbon activé, les argiles étant ici le moyen préféré, à savoir les beidellite, smectite, halloysite, lithomarge, benzimite et leurs mélanges; - les substances solides ou fluides miscibles au mucus mais ne traversant substantiellement pas la paroi gastrointestinale, telles que les silannes, siloxannes, polysilannes, polysiloxannes; et - les substances réduisant la viscosité du mucus gastrointestinal, en particulier les enzymes mucolytiques et/ou protéolytiques extraits de souches de Streptomyces. Dans l'état actuel des connaissances, on préfère faire appel à une substance solide miscible au mucus, telle qu'une argile, plutôt qu'à un enzyme clivant le mucus dès lors que ledit enzyme est susceptible d'être sérieusement dégradé ou détérioré dans les conditions normales de pH du suc gastrique. Bien entendu, dans la composition selon l'invention contenant les moyens (a) et (b) précités, le moyen (a), c'est-à-dire le matériau antibiotique interviendra à une dose pharmaceutiquement efficace. De préférence, la composition thérapeutique utile en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment chez l'homme et les animaux à sang chaud tels que les mammifères, comportera 0,05 à 1,5 (et mieux 0,1-1,2) parties en poids de matériau antibiotique pour 8 à 20 (et mieux 1012) parties en poids de substance assurant ou favorisant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus du système gastro-intestinal. Selon le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention, on préconise une composition utile par voie orale en thérapeutique humaine et vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle renferme (a) 0,1 à 1,2 parties en poids d'un antibiotique (tel que la streptomycine sous forme de sul fate ou chlorhydrate), et (b) 10-12 parties en poids d'argile finement di visée, en association avec un excipient physiologiquement acceptable. L'argile intervenant dans ce meilleur mode comme véhicule du matériau antibiotique, à savoir ici l'antibiotique, sera avantageusement choisie parmi l'ensemble constitué par les montmorillonite, bentonite, beidellite, smectite, kaolin, halloysite, lithomarge, benzimite et leurs mélanges. L'utilisation du moyen (a), le matériau antibiotique, en association avec le moyen (b) offre l'avantage de permettre d'agir directement sur le site des bactéries responsables des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de réalisation. Bien entendu, ces éléments ne sont pas limitatifs mais sont fournis à titre d'illustration. EXEMPLE 1 Préparation d'une composition gastro-intestinale On a préparé une composition gastro-intestinale destinée au traitement des maladies inflammatoires provo quées par des Helicobacter pylori chez l'homme, en procédant comme indiqué ci-après. 1 ) On met en suspension une argile beidellite dans une solution de tampon phosphate à pH 7,50-7,60 (de préférence 7,58) et on ajoute un antibiotique, le chlorhydrate de streptomycine, en quantités suffisantes de façon à avoir des concentrations finales de 10 g/l en beidellite et de 1 g/l en chlorhydrate de streptomycine. 2") On agite le mélange résultant pendant 12 h à 37"C puis on le centrifuge pendant 0,4 h à 5 000 g. On lave l'argile de ce mélange au moyen d'un tampon phosphate à pH 7,50-7,60 (de préférence 7,58) comme indiqué cidessus, jusqu'à disparition de l'antibiotique dans la solution de lavage (le contrôle peut être effectué par réaction du maltol ou une autre réaction colorée négative spécifique de la streptomycine). 3 ) On dose la quantité de streptomycine bactériologiquement active (selon une méthode biologique de diffusion en milieu gélosé) après désorption dans un tampon McIlvain à pH 3,20 [agitation pendant 2 h de 10 mg du produit résultant obtenu au stade 2") et traité dans 10 ml de solution tampon]. 4 ) On répète les opérations des stades 1 ), 2") puis 3 ) jusqu'à ce que la concentration en antibiotique actif n'augmente plus dans le tampon de désorption. 5 ) Le produit résultant constitué par de la beidellite ainsi saturée en antibiotique est alors séché et stocké à -25 C jusqu'à son utilisation. Le produit obtenu au stade 5 ) est administré par voie orale à la posologie de 10 g/jour, de préférence à raison de 2 à 4 prises quotidiennes. EXEMPLE 2 Préparation d'une composition gastro-intestinale On procède comme indiqué à l'exemple 1 en rempla çant la beidellite par de la montmorillonite et le chlorhydrate de streptomycine par le chlorhyrate de tétracy dinde. On obtient une préparation utile dans le traitement des ulcères gastriques et des gastrites dus aux souches de Helicobacter pylori chez l'homme. EXEMPLE 3 Préparation d'une composition gastro-intestinale On procède comme indiqué à l'exemple 1 en rempla çant la beidellite par de la benzinite et le chlorhydrate de streptomycine par le sel de potassium de la pénicilline V. On obtient une préparation utile dans le traitement des maladies inflammatoires du système gastrointestinal provoquées par des bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter chez les mammifères tels que les bovins, les ovins, les chiens et les félins. REVENDICATIONS 1. Composition utile en thérapeutique humaine et vétérinaire dans le traitement des maladies inflammatoires d'origine bactérienne du système gastro-intestinal, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiqueement acceptable (a) un matériau antibiotique, et (b) une substance assurant le passage dudit maté riau antibiotique à travers le mucus du système gastro-intestinal, ladite substance assurant le dit passage étant choisie parmi l'ensemble constitué par (i) les produits miscibles audit mucus, (ii) les produits diminuant la viscosité dudit mucus, et (iii) leurs mélanges. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit matériau antibiotique est choisi parmi l'ensemble constitué par - les antibiotiques, - les inhibiteurs de la fixation des bactéries dans les tissus du système gastro-intestinal, - les inhibiteurs de toxines bactériennes, - les anticorps dirigés contre les antigènes bactériens, et, - leurs mélanges. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus du système gastro-intestinal est choisie parmi l'ensemble constitué par les argiles, le charbon activé, les silannes, siloxannes, polysilannes, polysiloxannes et leurs mélanges. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'argile est choisie parmi l'ensemble cons titué par les montmorillonite, bentonite, beidellite, smectite, kaolin, halloysite, lithomarge, benzimite et leurs mélanges. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comporte 0,05 à 1,5 (et mieux 0,1-1,2) parties en poids de matériau antibiotique pour 8 à 20 (et mieux 10-12) parties en poids de ladite substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus du système gastrointestinal. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, utile par voie orale en thérapeutique humaine et vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle renferme (a) 0,1 à 1,2 parties en poids d'un antibiotique, et (b) 10-12 parties en poids d'argile finement di visée, en association avec un excipient physiologiquement acceptable. 7. Utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire d'un matériau antibiotique, qui est caractérisée en ce que l'on fait appel à une association d'un matériau antibiotique et d'une substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus gastrointestinal, pour l'obtention d'un médicament destiné à une indication thérapeutique sur site vis-à-vis des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et Helicobacter et notamment aux Helicobacter pylori.