Brevet FR2678931A1 — publié le 19930115

NOUVEAU DER 1 VE DE L'AMINO-2 NAPHTYRIDINE. SA PREPARATION ET SON EMPLOI La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'amino-2 naphtyridine de formule: sa préparation et son emploi pour la préparation des isomères optiques du produit de formule: o N N N N Ici Le produit de formule ( 11) et des produits analogues qui présentent des pro- lo priétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myore- laxantes remarquables font l'objet du brevet américain US 4 960 779 Il a été montré que, dans le produit de formule (II), l'entité active ou eutomère est l'isomère dextrogyre (+). Selon le brevet américain US 4 960 779, la séparation des isomères optiques du produit de formule ( 11) peut être effectuée par chromatographie sur phase chirale. Cependant, l'application industrielle de ce procédé n'est pas toujours de réalisation commode. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le produit de formule (I) qui possède un atome de carbone asymétrique et des fonctions acide et basique est particulièrement intéressant pour préparer l'isomère dextrogyre du produit de formule (Il) par formation d'un sel avec une base chirale suivie de la cyclisation de l'isomère dextrogyre du produit de formule ( 1) en isomère dextrogyre du produit de formule (II). Selon la présente invention, le produit de formule (I) peut être obtenu par ouverture du cycle pyrrolinone d'un produit de formule (II) racémique en milieu basique. Généralement, louverture du cycle pyrrolinone est effectuée au moyen d'une base minérale à une température comprise entre O et 50 'C et, de préférence, comprise entre O et 300 C. Généralement, le procédé est mis en oeuvre en agitant une solution hydro- organique du produit de formule (II) en présence d'un excès de base minérale choisie parmie les hydroxydes et les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-tereux Il est particulièrement avantageux d'utiliser la soude comme base minérale et d'opérer dans un mélange eau-pyridine Il est aussi possible d'effectuer la réaction en utilisant un mélange eau-dioxanne comme solvant. Selon l'invention, le nouveau produit de formule (I) peut aussi être obtenu par action d'une base minérale sur le produit de formule: o X N I N Nc N HOCO Généralement, on fait agir au moins deux équivalents de la base minérale choisie, de préférence, parmi la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou le car- bonate de potassium en opérant dans l'eau ou dans un milieu hydroorganique à une température comprise entre O et 50 'C, de préférence, entre O et 30 'C Comme milieu hydro-organique, on utilise de préférence un mélange pyridine-eau. Le produit de formule (III) peut être obtenu par hydrolyse en milieu acide d'un produit de formule générale: o l A N Q U'Ici (IV) ROCO dans laquelle R représente un radical alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Généralement, l'hydrolyse est effectuée au moyen d'un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique concentré en opérant à une température comprise entre O et 50 'C, de préférence voisine de 20 'C. Les produits de formule (II) et (IV) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans le brevet américain US 4960779. Le nouveau produit de formule (I) peut être purifié par les méthodes connues telles que par des extractions successives en milieu acide et basique. Le nouveau produit de formule (I) peut être transformé en sel d'addition avec les acides (acides chlorhydrique, méthanesulfonique, oxalique, maléique, fuma- rique) ou en sel avec les bases minérales (soude, potasse) ou organiques. Pour préparer l'eutomère du produit de formule (II) il est particulièrement avantageux d'effectuer la succession des opérations suivantes: 1) formation d'un sel avec une base chirale ou un acide chiral, 2) précipitation d'un des isomères optiques, 3) libération de l'isomère optique dextrogyre du produit de formule (I), soit à partir du sel précipité soit à partir des eaux-mères de filtration du sel précipité après formation éventuelle d'un autre sel avec une base chirale ou un acide chiral appropriés, puis 4) cyclisation de l'isomère optique dextrogyre du produit de formule (I) en isomère dextrogyre du produit de formule (II) dans des conditions non racémisantes. Ainsi, il est possible de former un sel du produit de formule (I) racémique avec la (+)-éphédrine en opérant dans un solvant organique approprié tel que l'étha- nol Le sel du produit de formule (I) dextrogyre et de la (+)-éphédrine précipite. L'isomère dextrogyre du produit de formule (I) qui est déplacé de son sel au moyen d'un acide fort est cyclisé en eutomère du produit de formule (II) au moyen de chlorure de thionyle en opérant éventuellement en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole ou la pyridine dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. Il n'est pas nécessaire de séparer l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) préalablement à la cyclisation en produit de formule (II) dextrogyre. Il est également possible de préparer un sel du produit de formule (I) avec la cinchonine dans un solvant approprié tel que l'éthanol Le sel du produit de formule (I) lévogyre avec la cinchonine précipite Après déplacement de son sel avec la cinchonine, l'isomère dextrogyre du produit de formule ( 1), qui se trouve majoritaire- ment dans les eaux-mères de filtration du sel lévogyre, est transformé en sel insoluble avec la cinchonidine L'isomère dextrogyre du produit de formule (I), qui est déplacé de son sel avec la cinchonidine, est cyclisé en eutomère du produit de formule (II) dans les conditions décrites précédemment. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un réacteur agité de 2 litres, on introduit à une température voisine de C, 1400 cm 3 de dioxanne et 20 g de (chloro-7 naphtyridine- 1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 On additionne en 5 minutes 244 cm 3 d'une solution aqueuse de soude N On laisse réagir pendant 4 jours à une température inférieure à C. Le dioxanne est éliminé par distillation sous pression réduite ( 40 mm de mercure; 5,3 k Pa) à une température inférieure à 30 C Pendant la distillation, on ajoute 100 cm 3 d'eau distillée. On élimine un produit insoluble par filtration à 20 C Ce produit est lavé par 3 fois 50 cm 3 d'eau distillée et est éliminé Les phases aqueuses réunies sont acidi- fiées par addition, en 3 heures, de 48 cm 3 d'acide chlorhydrique 5 N à une tempéra- ture de 20 C Le p H de la suspension est alors voisin de 3,5. Après filtration de la suspension, le précipité est lavé par 6 fois 100 cm 3 d'eau distillée puis séché sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) à 60 C pendant 16 heures. On obtient ainsi 14,3 g d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique sous forme d'un produit blanc dont le temps de rétention est de 4,8 minutes par chromatographie liquide à haute performance en uti- lisant une colonne de 25 cm de longueur et de 0,46 cm de diamètre avec comme phase stationnaire du "Lichrospher O D S 5,im" et comme phase mobile un mélange de 200 cm 3 de tampon phosphate p H 3 25 m M, de 560 cm 3 d'acétonitrile et de 240 cm 3 de méthanol au débit de 0,8 cm 3/minute. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoli- none-1 peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain US 4960779. EXEMPLE 2 Dans un réacteur agité de 1 litre, on introduit à une température voisine de C, 20 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoli- none-1, 400 cm 3 de pyridine et 60 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 2 N On laisse réagir pendant 23 heures puis on distille la pyridine sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) à une température inférieure à 20 C On ajoute 500 cm 3 d'eau distillée Un insoluble est séparé par filtration La phase aqueuse est acidifiée à p H = 3,8 par addition de 40 cm 3 d'acide chlorhydrique 4 N La suspension est filtrée, le précipité est lavé par 5 fois 140 cm 3 d'eau distillée puis séché pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) à 60 C. On obtient ainsi 19,2 g d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit blanc dont le temps de rétention par chromatographie liquide à haute performance est de 4,8 minutes dans les conditions décrites à l'exemple 1. EXEMPLE 3 Une suspension de 30 mg d'acide l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo- 3 isoindolinyl-1 l-2 méthyl-6 oxo-3 heptanolque dans 4,7 cm 3 d'eau distillée et 1,32 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 0,1 N est agitée à une température voisine de C pendant 72 heures On élimine un produit insoluble par filtration et le filtrat est acidifié jusqu'à p H = 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air On obtient ainsi 10 mg d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque dont les caractéristiques sont identiques à celles du pro- duit de l'exemple 1. L'acide l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 heptanoique peut être pré- paré de la façon suivante: Une solution de 23 g de l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindoli- nyl-1 l-2 méthyl-6 oxo-3 heptanoate d'éthyle dans 235 cm 3 d'acide sulfurique à 98 %, est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20 C puis versée dans 1,5 kg de glace Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau jusqu'à p H = 6 et séché à l'air Le solide obtenu est repris par 3,8 litres d'eau distillée et 480 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 0,1 N Le produit insoluble est séparé par filtration, le fil- trat est acidifié jusqu'à p H = 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhy- drique 0,1 N Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau distillée puis à l'oxyde d'isopropyle et séché à 20 C sous pression réduite ( 0,07 k Pa) On obtient ainsi 9,2 g d'acide l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1 l-2 mé- thyl-6 oxo-3 heptanoique fondant à 176 C. Le l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1 l-2 méthyl-6 oxo-3 heptanoate d'éthyle peut être obtenu par la méthode décrite dans le brevet américain US 4 960 779. EXEMPLE 4 1) Dans un réacteur agité de 2 litres, on introduit 1450 cm 3 d'éthanol à 95 % (v/v), 100 g de cinchonine et 145 g d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique La suspension est chauffée à 40 C puis refroidie, en 3 heures 30 minutes, à 10 C La suspension obtenue est filtrée Le précipité est lavé par 2 fois 50 cm 3 d'éthanol à 10 C puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) On obtient ainsi 99,3 g de sel de cinchonine et d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lcal 20 D = + 192,6 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 98,5 % Dans un réacteur agité de 2 litres, on introduit 250 cm 3 de Nméthylpyrroli- done et 50 g du sel obtenu précédemment On ajoute, en 30 minutes, en maintenant la température à 20 C, 90 cm 3 d'acide chlorhydrique N On laisse pendant 1 heure à cette température puis on ajoute, en 1 heure, 660 cm 3 d'eau distillée La suspension obtenue est filtrée Le précipité est lavé par 5 fois 100 cm 3 d'eau puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa). On obtient ainsi 28,6 g de (-)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 sous forme d'un produit blanc dont les caractéris- tiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = -227,4 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 99,6 %. Dans un réacteur agité de 1 litre, on introduit à une température de 20 C, 400 cm 3 de chlorure de méthylène, 20 g du produit obtenu précédemment et 21,8 g d'imidazole A l'aide d'une seringue, on ajoute, en 10 minutes, 7 cm 3 de chlorure de thionyle La suspension est chauffée au reflux pendant 30 minutes puis est refroidie à C et lavée par 2 fois 200 cm 3 d'eau distillée La solution lavée est concentrée à la moitié de son volume puis on ajoute 450 cm 3 d'éthanol absolu La distillation sous pression atmosphérique est poursuivie jusqu'à ce que la température des vapeurs soit de 78 C On ajoute 1 g de noir décolorant puis maintient pendant 1 heure à 70 C La suspension est filtrée Le précipité est lavé par 50 cm 3 d'éthanol à 75 C Le filtrat et le lavage sont réunis Après refroidissement en 2 heures à 15 C, la suspension est filtrée Le précipité est lavé par 3 fois 35 cm 3 d'éthanol puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa). l On obtient ainsi 16,7 g de (-)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 sous forme d'un produit cotonneux blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = -132 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 100 % 2) Dans un réacteur de 2 litres, on introduit 1274,3 g de liqueurs éthano- liques (correspondant au filtrat de sel de cinchonine obtenu précédemment par addi- tion du lavage éthanolique) A 20 C, on ajoute 260 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 650 cm 3 d'eau distillée La solution est concentrée sous pression réduite ( 25 mm de mercure; 3,3 k Pa) à une température inférieure à 30 C pour éliminer l'éthanol La suspension est ensuite filtrée Le précipité est lavé par 6 fois 100 cm 3 d'eau puis séché à 60 C pen- dant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa). On obtient ainsi 79,6 g d'un produit blanc constitué majoritairement de l'isomère dextrogyre de l'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = + 160 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 73,2 % Dans un réacteur de 1 litre, on introduit 78,5 g du produit obtenu précédem- ment, 54,3 g de cinchonidine et 700 cm 3 d'éthanol à 95 % (v/v) La solution est chauffée à reflux puis refroidie en 3 heures à une température de 10 C Un produit cristallise La suspension est filtrée Le précipité est lavé avec 2 fois 50 cm 3 d'éthanol à 95 % puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mer- cure; 2,0 k Pa). On obtient ainsi 92,8 g de sel de cinchonidine de l'acide (+)-{l(chloro- 7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzo Yque sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = -137,7 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 100 % Dans un réacteur de 1 litre, on dissout 50 g du sel de cinchonidine obtenu précédemment dans 250 cm 3 de N-méthylpyrrolidone On ajoute, en 30 minutes, 90 cm 3 d'acide chlorhydrique N en maintenant la température inférieure à 20 C Après minutes d'agitation à 20 C, on ajoute, en 1 heure, 600 cm 3 d'eau distillée La sus- pension obtenue est filtrée Le précipité obtenu est lavé par 5 fois 100 cm 3 d'eau distillée puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mer- cure; 2,0 k Pa). On obtient ainsi 29,7 g d'acide (+)-{l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïique sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = 222,8 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 100 % Dans un réacteur de 1 litre, on dissout 20 g de l'acide dextrogyre obtenu précédemment et 21,8 g d'imidazole dans 400 cm 3 de chlorure de méthylène A une température de 20 C, on introduit, à l'aide d'une seringue, 7 cm 3 de chlorure de thionyle La suspension est chauffée au reflux pendant 30 minutes, est ensuite refroidie à 20 C puis lavée 2 fois par 200 cm 3 d'eau distillée La solution est concentrée, sous pression atmosphérique, à la moitié de son volume puis on ajoute 450 cm 3 d'éthanol absolu La distillation du chlorure de méthylène est poursuivie jusqu'à ce que la température des vapeurs atteigne 78 C On ajoute alors 1 g de noir décolorant puis laisse une heure à 78 C La suspension est filtrée Le précipité est lavé par 50 cm 3 d'éthanol absolu à 75 C Le filtrat et les lavages sont réunis puis refroidis à 15 C en 2 heures La suspension est filtrée Le précipité est lavé par 3 fois cm 3 d'éthanol absolu à 15 C puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2, 0 k Pa) On obtient ainsi 16,8 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 sous forme d'un produit cotonneux blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lacl 20 D = + 132 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 98,8 %. EXEMPLE 5 Dans un réacteur de 2 litres, on introduit, à une température voisine de 20 C, 250 g d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl- 6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique, 97 g de (+)-éphédrine et 875 cm 3 d'éthanol à 95 % (v/v) Après dissolu- tion de la suspension à 40 C, on refroidit le mélange réactionnel au voisinage de 2 C. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé par 2 fois 125 cm 3 d'éthanol à 95 % (v/v) à 2 C puis séché pendant 16 heures à 60 C sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) On obtient ainsi 156,6 g de sel de (+)-éphédrine et d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-l méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique sous forme d'un produit blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = -64 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 100 %. Dans un ballon de 50 cm 3 on introduit 2,75 g du sel obtenu précédemment et 5 cm 3 de N-méthylpyrrolidone La température étant maintenue à 20 C, on ajoute 1,2 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré puis ensuite, en 10 minutes, 15 cm 3 d'eau distillée La suspension obtenue est filtrée Le précipité est lavé par 5 fois 10 cm 3 d'eau distillée puis séché pendant 16 heures à 60 C sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa). On obtient ainsi 1,97 g d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique sous forme d'un produit blanc dont les caracté- ristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = + 222,8 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiornmérique: 100 % Le produit ainsi obtenu est cyclisé en (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 dans les conditions décrites précédemment dans l'exemple 4. EXEMPLE 6 Dans un réacteur de 2,5 litres, on introduit 118,3 g de sel de (+)éphédrine et d'acide {l(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) aminol-1 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 ben- zoique et 1700 cm 3 de chlorure de méthylène La solution organique est lavée, à C, par 400 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N puis par 400 cm 3 d'eau distillée La phase organique est déshydratée par distillation azéotropique à C sous pression réduite ( 250 mm de mercure; 33,3 k Pa) Le volume de la phase organique est ajusté à 1700 cm 3 par addition de chlorure de méthylène sec puis on ajoute 95,2 g d'imidazole puis, en 10 minutes, 25 cm 3 de chlorure de thionyle La suspension est chauffée à 40 C pendant 30 minutes puis refroidie à 20 C et lavée par 2 fois 700 cm 3 d'eau distillée Le chlorure de méthylène est éliminé par distillation sous pression atmosphérique tout en ajoutant, à volume constant, 2500 cm 3 d'éthanol absolu Lorsque la température des vapeurs atteint 78 C, la distillation est arrêtée, puis on ajoute 4 g de noir décolorant en suspension dans 20 cm 3 d'éthanol absolu On laisse pendant 30 minutes à 78 C puis on filtre à chaud Le noir décolorant est rincé par 200 cm 3 d'éthanol à 77 C Le lavage et le filtrat sont réunis puis refroidis, à la vitesse de 20 C/heure, à une température de 10 C La suspension est filtrée Le pré- cipité est lavé par 3 fois 140 cm 3 d'éthanol absolu à 10 C puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) Le produit obtenu ( 68,9 g) légèrement jaune est recristallisé dans 1400 cm 3 d'éthanol au reflux Apres refroidissement à 10 C, la suspension est filtrée Le précipité est lavé par 3 fois 100 cm 3 d'éthanol absolu à 10 C puis séché à 60 C pendant 16 heures sous pression réduite ( 15 mm de mercure; 2,0 k Pa) On obtient ainsi 65,1 g de (+)-(chloro-7 naph- tyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 sous forme d'un pro- duit blanc cotonneux dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: lal 20 D = + 132 (c = 1; chlorure de méthylène) titre énantiomérique: 100 %. il REVENDICATIONS 1 Un nouveau dérivé de l'amino-2 naphtyridine de formule: PENH CI ses isomères optiques et ses sels. 2 Procédé de préparation du produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une base sur le produit de formule: o N N o puis isole le produit obtenu, le sépare éventuellement en ses isomères optiques et/ou le transforme éventuellement en sel. 3 Procédé de préparation du produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une base minérale sur le produit de formule: o N N HO O o puis isole le produit obtenu, le sépare éventuellement en ses isomères optiques et/ou le transforme éventuellement en sel. 4 Utilisation du produit selon la revendication 1 pour la préparation de l'eutomère du produit de formule: