Brevet FR2682378A1 — publié le 19930416

NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE FLUORO QUINOLEINE CARBOXYLIQUE-3 ET LEUR PREPARATION La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 de formule générale: F COOR Hal O H dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Hal est un atome d'halogène, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. Dans le brevet US 4 970 213 ont été décrites des acides fluoro-6 quinoléine carboxyliques de structure: F COOH Hal N dans laquelle Hal est un atome de fluor ou de chlore, utiles comme intermédiaires pour la préparation de benzonaphtyridines-1, 8 ayant une activité antimicrobienne. Les nouveaux dérivés de la quinoléine selon la présente invention sont également utiles pour la préparation de dérivés de la benzo- naphtyridine-1,8 antimicrobiens, mais permettent d'obtenir des ren- dements améliorés et évitent ainsi de mettre en oeuvre le procédé en passant intermédiairement par des produits instables. Dans la formule générale (I) lorsque R représente un radical alcoyle, ce dernier est droit ou ramifié et contient 1 à 4 atomes de carbone; par ailleurs le symbole Hal est avantageusement choisi parmi le chlore ou le fluor. Selon la présente invention les nouveaux dérivés de la quinoléine de formule générale (I) peuvent être préparés par cyclisation en milieu acide d'un dérivé nitré de formule générale: F N Hal N 02 dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R 1 est défini comme R à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et R 2 est défini comme R 1 ou représente un radical carbamoyle ou cyano, suivie éventuellement de la libération de la fonction acide si l'on veut obtenir un dérivé de la quinoléine pour lequel R est un atome d'hydrogène. Le traitement en milieu acide s'effectue en présence de fer, à une température comprise entre O et 130 'C, au moyen de tout acide organique ou minéral qui n'altère pas le reste de la molécule A titre drexemple on opère au moyen de l'acide acétique ou de l'acide formique, il est également possible d'opérer au moyen d'acide chlorhydrique dilué ou d'acide sulfurique dilué en milieu hydro- alcoolique Il est bien entendu que le choix de l'acide est fonction du produit attendu Dans le cas o l'on veut obtenir l'acide de formule générale (I), il est avantageux d'opérer dans un acide plus fort, dans des conditions o l'hydrolyse de l'ester s'effectue simultanément; il peut également être avantageux d'opérer à partir du produit de formule générale (II) pour lequel R 2 est cyano Il est bien entendu que dans les cas o l'on a obtenu l'ester et o l'on veut obtenir l'acide de formule générale (I) pour lequel R est un atome d'hydrogène, l'hydrolyse de l'ester peut être également mise en oeuvre après la réaction de cyclisation, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule. Le cas échéant l'hydrolyse de l'ester s'effectue en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou méthanesulfonique Elle peut aussi être effectuée en milieu hydroalcoolique basique (soude, potasse par exemple). Le dérivé nitré de formule générale (II) peut être préparé par action d'un dérivé de l'acide malonique de formule générale: R 2-CH-C 00 R 1 (III) dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé du nitrobenzaldéhyde de formule générale: F H (IV) Hal NO 2 dans laquelle Hal est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement en milieu basique lpar exemple en présence d'un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium), d'un hydrure (hydrure de sodium) ou d'un alcoolate à une température comprise entre O et 150 C, dans un solvant organique tel qu'un anhydride (anhydride acétique par exemple) ou tel qu'un amide (diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone par exemple) en opérant en présence de tamis moléculaires ou de tout autre agent desséchant ou encore dans un mélange de solvants comme un mélange solvant aprotique polaire/anhydride acétique (diméthylformamide/anhydride acétique, N- méthyl pyrrolidone/anhydride acétique par exemple) Il est également possible d'opérer en milieu biphasique Il n'est pas indispensable d'isoler le produit de formule générale (II) pour le mettre en oeuvre dans la réaction suivante. Le fluoronitrobenzaldéhyde de formule générale (IV) est obtenu par nitration du fluorobenzaldéhyde de formule générale: (V) FHH Ral dans laquelle Hal est défini comme précédemment. la réaction s'effectue avantageusement par l'acide nitrique concentré sous forme d'un mélange sulfonitrique, ou d'un mélange acide nitrique/acide acétique, à une température comprise entre O et 90 C. Le chloro-4 fluoro-3 benzaldéhyde peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande européenne EP 289 942. Selon l'invention les nouveaux dérivés de la fluoro quinoléine de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de dérivés de la benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale: o F COOH o o (VI) Het N N R 3 dans laquelle soit R 3 (qui représente un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino) et Het (qui est un radical hétérocyclyle azoté), sont tels que définis pour les substituants en position -1 et -8, dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745, soit R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino,et Het est un radical azétidinyle-1 substitué len position -3 par un radical R 4 qui peut être un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-alcoyl N-alcanoyl amino ou aminoalcoyl phénylamino, et substitué en positions -2 et -3 par des radicaux R 5 et R 6 identiques ou différents qui représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcènyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogénoalcoyle, ou bien substitué en position -2 par des radicaux R 5 et R 6 qui représentent des radicaux alcoylel, étant entendu que les radicaux alcoyle et alcanoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Ces dérivés de la benzonaphtyridine sont utiles comme antimicrobiens. Les dérivés de la quinoléine selon la présente invention sont également utiles pour la préparation des intermédiaires de formule générale (XI) définis ci-après qui sont les précurseurs de dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI). Selon l'invention les benzolblnaphtyridines-1,8 de formule générale (VI) peuvent être obtenues à partir des produits selon l'invention en opérant de la manière suivante: On prépare un chloro fluoro ester de formule générale F COOR Q Q (VII) Hal N Cl dans laquelle Hal et R sont définis comme précédemment, par chloration du dérivé de l'acide fluoroquinoléine carboxylique de formule générale (I) dont le cas échéant la fonction acide est préalablement protégée (lorsque R est une atome d'hydrogène). La chloration s'effectue au moyen des agents de chloration connus qui n'altèrent pas le reste de la molécule Notamment on opère par action du chlorure de phosphoryle, du chlorure de sulfuryle ou du pentachlorure de phosphore à une température comprise entre O et C. Lorsque l'on veut obtenir l'acide de formule générale (VII) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on effectue l'hydrolyse de l'ester obtenu par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule La protection et l'élimination du radical protecteur peuvent être réalisées par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T W GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley Interscience Publication ( 1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press ( 1973). Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) peut être obtenu à partir de l'acide chloro fluoro quinoléine carboxylique de formule générale (VII) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, selon ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745 ou US 4 970 213. Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) peut également être obtenu à partir de l'ester de formule générale (VII) en opérant comme suit: Un P-amino ester de formule générale: R 3-NH-CH 2-CH 2-COOR 7 (VIII) dans laquelle R 3 est défini comme précédemment et R 7 est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone est condensé sur la chloro fluoro quinoléine de formule générale (VII) dans laquelle R est un radical alcoyle, de manière à obtenir un fluoro ester de formule générale: F COOR Q Q R 3 (IX) F COOR 7 Hal N R 3 dans laquelle Hal, R, R 3 et R 7 sont définis comme précédemment. La condensation s'effectue en milieu basique dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), un amide (diméthylformamide, N-méthyl pyrrolidone par exemple), un éther (tétrahydrofuranne par exemple), un sulfoxyde (diméthylsulfoxyde par exemple), un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chlorobenzène par exemple) ou un alcool à une température comprise entre -10 et 120 C. A titre d'exemple les bases utilisées peuvent être choisies parmi les carbonates alcalins (carbonate de sodium ou de potassium), les alcoolates ou un hydrure alcalin (hydrure de sodium). Il est entendu que, dans l'alternative o le symbole R 3 représente un radical carboxyalcoyle, ce dernier est protégé préalablement à la réaction L'élimination du radical protecteur est effectuée de préférence après la réaction d'oxydation, sur le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (XI) décrit ci-après La protection et la libération de la fonction acide s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment selon les méthodes qui ont été citées précédemment. La fluoro quinoléine de formule générale (IX) est cyclisée en milieu basique pour préparer la tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale: o O (X) F,,COOR 7 Hal N N R 3 dans laquelle Hal, R 3 et R 7 sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue à une température comprise entre O et 120 C en présence d'une base comme un alcoolate (éthylate de sodium, méthylate de sodium par exemple), un hydrure alcalin (hydrure de sodium par exemple), ou encore un hydroxyde alcalin en opérant par transfert de phase On opère avantageusement dans un solvant aprotique polaire (par exemple diméthylformamide, tétrahydrofuranne) ou dans un alcool (éthanol, méthanol par exemple) Lorsque l'on effectue la réaction par transfert de phase, on opère avantageusement dans un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, la base étant en solution dans la phase aqueuse. La tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale (X) est oxydée pour préparer la benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale: F COOR 7 Q Q (XI) Hal N N R 3 dans laquelle Hal, R 3 et R 7 sont définis comme précédemment. L'oxydation s'effectue par l'eau oxygénée, éventuellement en présence d'iodure de potassium, dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol par exemple), à une température comprise entre O et 120 C. Il est également possible d'opérer en milieu biphasique dans un mélange eau/solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane). L'hétérocycle Het est condensé sur la benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale (XI) ou l'acide correspondant pour préparer un dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VI), en opérant selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745 Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) sont des antimicrobiens dont les activités ont été décrites dans la demande européenne et le brevet américain cités ci- dessus Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) pour lesquels Het est un radical azétidinyle présentent également des propriétés antibactériennes Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram positifs et aussi sur les germes gram négatifs In vitro, ils sont actifs à une concentration comprise entre 0,06 et 4 pg/cm 3 sur staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,25 et 20 pig/cm 3 sur Escherichia coli souche NIHJ JC 2 In vivo, ils sont actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 10 et mg/kg par voie orale. Les nouveaux produits selon la présente invention, ainsi que les produits auquels ils conduisent, peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux intermédiaires de formule générale (I) pour lesquels R est un atome d'hydrogène peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino- terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phénéthylamine, NN'-diben- zyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, brom- hydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, p toluènesulfonates, iséthio- nates). Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE A une solution de 56,5 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde dans 92 cm 3 d'anhydride acétique, on ajoute, sous agitation, en dix minutes,- 62,8 g de malonate d'éthyle et 51 g de bicarbonate de sodium La suspension est maintenue 1 heure à environ 200 C puis chauffée 3 heures à une température d'environ 750 C A cette température on verse, en 30 minutes, 400 cm d'acide acétique glacial&puis 65 cm 3 d'eau On laisse la température se stabiliser à 500 C environ et l'on agite encore 30 minutes à cette température On ajoute 39 g de fer en poudre, par fractions, en 2 heures, au mélange réactionnel La température s'élève à environ 850 C et la suspension est maintenue 1 heure supplémentaire à cette température Les sels de fer formés sont essorés à 800 C environ, puis lavés par 2 fois 150 cm 3 d'acide acétique glacial Le filtrat et les phases acides de lavage sont réunis et additionnés à 700 cm d'eau le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par 3 fois 500 cm 3 d'eau Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite ( 2 Ok Pa) à 50 C environ On obtient 53,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile sous forme d'un solide crème fondant à 2420 C. Le difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde est préparé de la manière suivante: A 520 cm d'acide sulfurique, sous agitation, refroidi, à O C, on ajoute, en 30 minutes, 60 cm d'acide nitrique fumant A la solution obtenue, on ajoute, en 30 minutes, à environ 00 C, 100 g de difluoro- 3,4 benzaldéhyde On laisse remonter la température à environ 200 C et agite encore 3 heures à cette température Après refroidissement à environ 5 C, le mélange réactionnel est versé, en 30 minutes, sous forte agitation, dans 1200 g de glace pilée On laisse la température remonter à environ 200 C et extrait par 2 fois 600 cm de toluène Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 1 000 cm 3 d'eau, et concentrées sous pression réduite ( 2 Ok Pa) à 500 C On obtient 113 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde sous forme d'une huile brune qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Les produits selon l'invention peuvent être uilisés de la manière suivante: Exemple d'utilisation 1 A 200 cm 3 de chlorure de phosphoryle, on ajoute en 10 minutes, sous agitation, à 20 C, 50 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile. la suspension est chauffée à une température voisine de 70 C et maintenue à cette température pendant 3 heures Après refroidissement à environ 10 C, la solution obtenue est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 000 cm 3 d'eau et 1 000 g de glace pilée On laisse la température remonter à environ 20 C et extrait par 2 fois 500 cm 3 de dichlorométhane Les extraits organiques réunis sont lavés par 1 000 cm 3 d'eau, 1 000 cm 3 d'eau additionnés de bicarbonate de sodium jusqu'à p H= 7, séchés sur sulfate de sodium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 40 C On obtient 45,6 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine sous forme d'un solide beige fondant à 108 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures La chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro- 6,7 quinoléine est convertie en acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléXne carboxylique-3 selon les méthodes habituelles et peut conduire ainsi aux dérivés de la benzolblnaphtyridine-1,8 décrits dans le brevet US 4 970 213. Exemple d'utilisation 2 Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-P éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine: A une solution de 72 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 45,1 g de N-méthyl, N-l éthoxycarbonyléthyl amine dans 750 cm 3 de toluène, on ajoute 56,2 g de carbonate de sodium La suspension obtenue est chauffée à environ 90 C puis agitée 4 heures à cette température Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20 C puis lavé par 3 fois 400 cm d'eau La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 20 k Pa)à environ 50 C On obtient 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-P éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une solution de 26,6 g d'éthylate de sodium portée à reflux dans 900 cm d'éthanol absolu on ajoute en 80 minutes, une solution de 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6, 7 (N-méthyl N-féthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine dans 300 cm 3 d'éthanol absolu La suspension obtenue, toujours à reflux, est agitée 15 minutes supplémentaires On verse ensuite, en 30 minutes, 38 cm d'acide acétique glacial Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 500 cm d'eau La suspension obtenue est refroidie à 20 C environ Le précipité est essoré à 20 C environ et lavé par 2 fois 300 cm d'eau Le produit humide est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 60 C On isole 71,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 188 C. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une suspension de 71 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 dans 1000 cm d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20 C une solution de 3,78 g d'iodure de potassium dans 20 cm d'eau La suspension est chauffée à 77 C et on ajoute à cette température, en 60 minutes, 30 cm d'eau oxygénée à 33 % en poids Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20 C A cette température on verse, en 5 minutes, une solution de 11,4 g de thiosulfate de sodium dans 50 cm 3 d'eau Le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par 2 fois 300 cm 3 d'eau Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 60 C On isole 73 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 méthyl- 1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 270 C. Exemple d'utilisation 3 Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-5 éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine: A une solution de 10 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 9,7 g de N-éthyl, N-P éthoxycarbonyléthyl amine dans 120 cm 3 de toluène, on ajoute 7,8 g de carbonate de sodium La suspension obtenue est chauffée à environ 90 C puis agitée 4 heures à cette température Le mélange ractionnel est ensuite refroidi à environ 20 C puis lavé par 3 fois 100 cm 3 La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 50 C On obtient 13 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-P éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une solution de 16,1 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 600 cm 3 d'éthanol absolu on verse, en 60 minutes, une solution de 68 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro6,7 (N-éthyl N-péthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine dans 200 cm 3 d'éthanol absolu La suspension obtenue, toujours, à reflux, est agitée 60 minutes supplémentaires. On verse, ensuite, en 30 minutes, 20 cm 3 d'acide acétique glacial Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 400 cm 3 d'eau La suspension obtenue est refroidie à 20 C environ Le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par deux fois 200 cm 3 d'eau Le produit humide est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 50 C On isole 52, 4 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 152 C. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une suspension de 33 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo- 4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 dans 1000 cm 3 d'étha- nol, on ajoute sous agitation à environ 20 C une solution de 1,7 g d'iodure de potassium dans 10 cm 3 d'eau La suspension est chauffée à 77 C et on verse à cette température, en 30 minutes, 12,7 cm 3 d'eau oxygénée à 33 % en poids Le mélange réactionnel est maintenu à reflux minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20 C A cette température on verse en 5 minutes une solution de 6 g de thiosulfate de sodium dans 20 cm 3 d'eau Le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par deux fois 150 cm 3 d'eau Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 50 C On isole 28, 7 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphty- ridine-1,8 sous forme d'une solide jaune clair fondant à 270 C. Exemple d'utilisation 4 Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N- léthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine: A une solution de 3,48 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 3 g de N-cyclopropyl N-P éthoxycarbonyléthyl amine dans 10 cm 3 de toluène, on ajoute 3 g de carbonate de sodium La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 15 heures à cette temprérature Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20 C puis on ajoute 30 cm 3 d'eau et 4,5 cm 3 d'acide acétique Après décantation, le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm 3 d'eau La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 50 C On obtient 3,3 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N- cyclopropyl N-péthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine brute sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour l'étape ultérieure. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une solution de 1,6 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 40 cm 3 d'éthanol absolu on ajoute, en 60 minutes, une solution d'éthoxy- carbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N-P éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine dans 20 cm 3 d'éthanol absolu La solution obtenue est agitée 60 minutes supplémentaires, à reflux On verse ensuite, en 10 minutes, 2,6 cm 3 d'acide acétique glacial Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 5 minutes, toujours à reflux, 26 cm 3 d'eau La suspension obtenue est refroidie à 20 C environ Le précipité est essoré à 20 C environ et lavé par deux fois 10 cm 3 d'eau Le produit humide est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 60 C on isole 1,25 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro- 7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 brute sous forme d'un solide jaune fondant à 172 C. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une suspension de 1 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 dans 14 cm 3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20 C une solution de 0,053 g d'iodure de potassium dans 0,5 cm 3 d'eau La suspension est chauffée à 77 C et on verse à cette température, en 5 minutes, 0,5 cm 3 d'eau oxygénée à 33 % en poids Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 60 minutes supplémentaires puis refroidi à environ C A cette température on verse en 5 minutes, 1,06 cm 3 d'une solution 1 N de thiosulfate de sodium Le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par 2 fois 10 cm 3 d'eau Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 60 C On isole 0,7 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo- 4 dihydro-1,4benzolblnaphtyridine-1,8 brute sous forme d'un solide blanc ocre fondant à 210 C. REVENDICATIONS 1 Un nouveau dérivé de l'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 de formule générale: F 9 COOR H dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Hal est un atome d'halogène, ainsi que ses sels métalliques ou ses sels d'addition avec les bases azotées lorsqu'ils existent. 2 Un nouveau dérivé de l'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole Hal est le chlore ou le fluor. 3 L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile. 4 Procédé de préparation d'un dérivé de la quinoléine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise en milieu acide un dérivé nitré de formule générale: Oal/ /N O R 2 1 5 Hal N 2 dans laquelle Hal est défini comme dans la revendication 1, R 1 est défini comme R dans la revendication 1 à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et R 2 est défini comme R 1 ou représente un radical carbamoyle ou cyano, suivie éventuellement de la libération de la fonction acide si l'on veut obtenir un dérivé de la quinoléine pour lequel R est un atome d'hydrogène et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel. Le difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde. 6 Utilisation d'un produit selon la revendication 1, pour la préparation d'un dérivé de la benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale: o F COOH Het N N I R 3 dans laquelle soit R 3 est un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino et Het est un radical hétérocyclyle azoté, soit R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxy- alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluoro- phényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino,et Het est un radical azétidinyl-1 substitué len position -3 par un radical R 4 qui peut être un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoyl- amino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoyl- amino, N-alcoyl N-alcanoyl amino ou aminoalcoylphénylamino, et sub- stitué en positions -2 et -3 par des radicaux R 5 et R 6 identiques ou différents qui représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcènyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogénoalcoyle, ou bien substitué en position -2 par des radicaux R 5 et R 6 qui représentent des radicaux alcoylel, les radicaux alcoyle et alcanoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone. 7 Utilisation d'un dérivé de la quinoléine selon la revendication 1, pour la préparation d'un dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale: o O F COOR 7 Hla N N R 3 dans laquelle Hal est défini comme dans la revendication 1, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino et R 7 est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone.