Brevet FR2673182A1 — publié le 19920828

Pipérazines N,N'-disubstituées, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique La presente invention a pour objet des pipérazines N,N'-disubstituées, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les pipérazines N,N'-disubstituées selon l'invention répondent plus précisément à la formule dans laquelle - R1 représente H ou alkyle en C1-C4. - R est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux suivants : carbo(alkoxy en Cl-C4)anilinocarbonyle ; N,N-diphénylamino carbonyle ; benzhydryloxy(alkyle en C1-C6) ; benzhydryloxy(alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un subs tituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4 ; diphenyl-1,1 alkyle en C1-C4 ; diphényl-1,l alkyle en C1-C4 dont l'un au moins des noyaux phényle est substitué par un atome d'halogène ; halogéno thenoyl-1 alkyle en C3-C4 ; et - R2 est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux sui vants : cyclopropylméthyle ; butènyle ; N-pipérîdino(alkyle en C1-C4) ; diphenyl-1,1 alkyle en C1-C4 ; diphényl-1,1 alkyle en C1-Ct dont l'un au moins des noyaux phényle est substitué par un atome d'halogène ; N-morpholinoacétyle ; cinnamoyle ; cinnamoyle dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupe azido ; benzhydryloxy(alkyle en C1-C6) ; benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4 thiényl-2 ou -3 éthénylcarbonyle ;N-benzylaminothiocarbonyle cinnamyle ; cinnamyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe NOz ; avec la réserve que - R et R2 ne peuvent pas simultanément représenter un radical diphényl-l,l alkyle en C1-C4 ou diphényl-l,l alkyle en C1-C4 dont l'un au moins des noyaux phényle est substitué par un atome d'halogène - lorsque R2 représente un radical cinnamyle ou cinnamyle halogéné, R ne peut représenter le radical benzhydryloxy (alkyle en C2-C3). Entrent dans la portée de la formule (I) ci-dessus (i) les composés de formule dans laquelle - a est un nombre entier de l à 6, - X et X1, qui sont identiques ou différents, représentent chacun H, au moins un atome d'halogène ou au moins un groupe alkyle en C1-C'+, - Ri = H ou alkyle en Cl-C4, et - R2 a la même signification que dans la formule (I) (ii) les composés de formule dans laquelle - b = 0, 1, 2 ou 3, - X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - R2 a la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion des valeurs diphenyl-l,l alkyle en C1-C4, diphényl-l,l alkyle en C1-C4 dont l'un au moins des noyaux phényle est substitué par un atome d'halogène, benzhydryloxy (alkyle en Ci-C6) et benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un substi tuant choisi parmi halogène et alkyle en C1-CL ; et (iii) les composés de formule dans laquelle - R' représente un radical carbo(alkoxy en C1-C4) anilino carbonyle ; N,N-diphénylaminocarbonyle ; ou halogènothénoyl-l alkyle en C3-C4 ; et - R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I). Parmi les composés couverts par la formule (I) ci-dessus, on citera notamment (i) ceux de formule dans laquelle - c est un nombre entier de l à 6, - d est un nombre entier de l à 6, - X et Xi, qui sont identiques ou différents, représentent chacun H, au moins un atome d'halogène ou au moins un groupe alkyle en C1-C4. - X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun H ou un atome d'halogène, et - R1 = H ou alkyle en C1-C4 (ii) ceux de formule dans laquelle - e = o, 1, 2 ou 3, - f est un nombre entier de l à 4, - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - X4, Xg, X6 et X7, qui sont identiques ou différents, repré sentent chacun H ou halogène (iii) ceux de formule dans laquelle - g est un nombre entier de l à 6, - X8 et Xg, qui sont identiques ou différents, représentent chacun H ou halogène, - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - R21 est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux suivants : cyclopropylméthyle ;N-benzylaminothio carbonyle ; thiényl-2 ou -3 éthénylcarbonyle ; butène-2 yle N-pipéridino(alkyle en C1-C4) ; cinnamyle ; cinnamyle dont le noyau phényle est substitué par un atome halogène ou un groupe N02 ; cinnamoyle ; cinnamoyle dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe azido avec la réserve que g est différent de 2 ou 3 quand R2 représente cinnamyle ou cinnamyle dont le noyau phényle est substitué par un atome d'halogène (iv) ceux de formule dans laquelle -h = 0, 1, 2 ou 3, - Xlo et X1t, qui sont identiques ou différents, représentent chacun H ou halogène, - RI = H ou alkyle en C1-C4, et - R22 représente un radical cinnamyle ou thiényle-2 ou -3 éthénylcarbonyle ; et (v) ceux de formule dans laquelle - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - R représente un radical carbéthoxyanilinocarbonyle, (halo génothénoyl-2)-1 alkyle en C3-C4 ou N,N-diphénylaminocarbo nyle. On précisera encore que dans les formules (Ia), (Ib), (tic) et (Id), ci-dessus, X à X11 sont de préférence en position ortho ou para, notamment en position para. De plus, dans les formules (Ia), (Ib), (Ic) et (Id), X à X11, qui sont identiques ou différents, représentent de préférence H, p-Cl ou p-F. Enfin, quand R1 dans les formules (I), (I'), (I"), (I''') et (Ia) à (le) est différent de H, il représente de préférence le groupe méthyle. On citera en particulier les composés de formule (I) ayant la structure dans laquelle f = O, 1, 2 ou 3. La présente invention vise également les sels d'addition d'acide des composés de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou (I'd), ces sels pouvant être formés avec des acides minéraux notamment physiologiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec des acides organiques notamment physiologiquement acceptables tels que l'acide oxalique, méthanesulfonique, tartrique, maléique, fumarique ou citrique. La présente invention a par ailleurs pour objet les procédés de synthèse des composés selon l'invention. Ainsi a) les composés de formule (I) dans laquelle R et R2 représentent tous deux le radical benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) ou le radical benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4, sont obtenus par condensation des benzhydryloxy(alcanes en C1-C6) dont le radical alkyle porte un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène et dont l'un au moins des noyaux phényle porte éventuellement au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4, respectivement sur la pipérazine de formule où R1 = H ou alkyle en C1-C4, de préférence dans un solvant organique tel que le DMF, avantageusement à chaud et/ou en présence d'une base telle qu'une base minérale comme K2C03 b) les composés de formule (I) dans laquelle R et R2 sont différents l'un de l'autre, sont obtenus par condensation d'un composé de formule dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule (1) avec les composés de formule Y - R2 (Iv) dans laquelle - Y est un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, et - R2 a la même signification que dans la formule (I), cette condensation étant de préférence effectuée à chaud et dans un solvant organique tel que le DMF, ltéthanol, le toluène ou le benzène et éventuellement en présence d'une base telle que NaHC03, K2C03 ou triéthylamine c) les composés de formule (I) dans laquelle R et R2 sont différents l'un de l'autre, peuvent également être obtenus par condensation d'un composé de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), avec les composés de formule Y - R (VI) où Y représente un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, et R a la même signification que dans la formule I, cette condensation étant de préférence effectuée à chaud et dans un solvant organique tel que le DMF, l'éthanol, le toluène ou le benzène et éventuellement en présence d'une base telle que NaHC03, K2C03 ou triéthylamine d) les composés de formule (I) dans laquelle R représente le radical carbo(alkoxy en Ct-Ct) anilinocarbonyle sont obtenus par condensation de l'isocyanato-4 benzoate d'alkyle en C1-C4 respectivement sur les composés de formule (V) ci-dessus, de préférence à chaud dans un solvant organique comme le toluène ; et e) les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente le radical N-benzylaminothiocarbonyle sont obtenus par condensation de l'isothiocyanate de benzyle respectivement sur les composés de formule (III) ci-dessus, de préférence à chaud dans un solvant organique comme le toluène. Dans le procédé a) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement 2 moles du dérivé de benzhydryloxyéthyl (alcane en C1-C6) par mole de pipérazine (II). Dans le procédé b) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement l mole de composé (III) par mole de composé (IV). Dans le procédé c) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement l mole de composé (V) par mole de composé (VI). Dans le procédé d) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement l mole d'isocyanato-4 benzoate d'alkyle en C1-C4 par mole de composé (V). Dans le procédé e) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement l mole d'isothiocyanate de benzyle par mole de composé (III). Les composés de formule (III) et ceux de formule (V) sont pour leur part obtenus par condensation de la pipérazine de formule (II) respectivement avec de préférence sensiblement un équivalent du composé de formule (VI) ou du composé de formule (IV). Cette condensation est effectuée à chaud, par exemple à 80 C, dans un solvant organique tel que le DMF, l'éthanol, le toluène ou le benzène et éventuellement en présence d'une base telle que NaHC03, K2C03 ou la triéthylamine. Quant aux sels des composés selon l'invention, ils sont par exemple obtenus par action d'un acide minéral ou organique sur lesdits composés de préférence en solution dans un solvant approprié tel que l'isopropanol. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 : Bis (di-chloro-4 , 4' benzhydryloxyéthyl-1) -1,4 pipérazine (bis oxalate) Numéro de code : 1 On agite à 160 C pendant 4 h 30, 150 ml de diméthylformamide avec 8 g (0,093 mole) de pipérazine, 58,70 g (0,185 mole) de di-parachloro benzhydryloxy-1 chloro-2 éthane et 25,66 g (0,185 mole) de carbonate de potassium. Après refroidissement, la solution est versée sur 150 g de glace pilée, agitée, puis extraite par 2 fois 150 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à liteau, décantée, séchée sur sulfate de sodium, décolorée sur charbon animal, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 27 g (0,041 mole, rendement = 45 %) d'une huile jaune claire qui correspond au composé attendu sous forme base. Cette huile est agitée à 80 C dans 100 ml d'isopropanol en présence de 7,74 g (0,086 mole) d'acide oxalique. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 21 g (rendement = 62 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. F = 194 C Spectre IR, 9 cm~1 (KBr) : bandes principales à 3400, 3000, 2500, 1720, 1600, 1410, 1200, 1020, 805 et 710. , Spectre de RMN1H (DMSO-d6) : #ppm : C6H4 : 7,13 ; CH : 5,30 pipérazine et méthylène : 3,36, 2,80 et 2,43 (oxalate) : 9,00. Les composés de numéros de code 14 à 23 rassemblés dans le Tableau 1 ci-après sont préparés de façon analogue à partir des réactifs appropriés. Exemple 2 : (Di-fluoro-4,4'-benzhydryloxyéthyl-1)-4 (benzhydryloxy éthyl-l)-1 pipérazine (bis oxalate) Numéro de code : 2 On agite à 160 C pendant 4 h 30, 80 ml de diméthylformamide avec 3 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine, 2,82 g (0,010 mole) de di-para-fluoro benzhydryloxy-1 chloro-2 éthane et 1,65 g (0,012 mole) de carbonate de potassium. Après refroidissement, la solution est versée sur 100 g de glace pilée, agitée puis extraite par 2 fois 100 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, décantée, séchée sur sulfate de sodium, décolorée sur charbon animal, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 3,5 g (0,0064 mole, rendement = 64 %) d'une huile jaune claire qui correspond au composé attendu sous forme base. Cette huile est agitée à 80 C dans 35 ml d'isopropanol en présence de 1,20 g (0,013 mole) d'acide oxalique. Après refroidissement de la solution, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2,7 g (rendement = 58 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. . F = 213 C . Spectre IR,Dcm-1 (KBr) : bandes principales à 3400, 3000, 2680, 2500, 1720, 1600, 1505, 1410, 1200, 1020, 830 et 710. . Spectre RMN1H (DMSO-d6)pm : C6H5 et C6H4 : 7,33 et 7,20; CH : 5,46 ; pipérazine et méthylène : 3,60 et 3,00 (oxalate) : 9,96. Les composés de numéros de code 24 à 26 rassemblés dans le Tableau 2 ci-après sont préparés de façon analogue à partir des réactifs correspondants. Exemple 3 : (Benzhydryloxyéthyl-1)-4 (cyclopropylméthyl)-1 pipérazine (bis chlorhydrate) Numéro de code : 3 On porte au reflux pendant 6 h, 100 ml d'éthanol absolu avec 3 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine, 0,91 g (0,010 mole) de chlorométhylcyclopropane et 1 g (0,011 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium. Après refroidissement, la solution est filtrée, décolorée sur charbon animal et concentrée sous pression réduite. On obtient 3,1 g (0,0087 mole, rendement = 88 %) d'une huile incolore qui correspond au composé attendu sous forme base. L'huile est dissoute dans 70 ml d'isopropanol avec 0,63 g d'acide chlorhydrique à 37 % (d : 1,19), agitée puis chauffée 10 minutes à 60 C. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'isopropanol froid, séché et recristallisé dans l'éther éthylique. On obtient ainsi 25 g (rendement = 68 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. . F = 98 C . Spectre IR,m-l : bandes principales à 3400, 2940, 2680, 2600, 2540, 1620, 1445, 1310, 1140, 950, 840, 760 et 710. . Spectre de RMN1H (DMSO-d6)pm : C6H5 : 7,10 ; CH : 5,20 pipérazine, méthylène et cyclopropyle : 3,50, 2,96, 2,70, 1,06, 0,60 et 0,26 ; (chlorhydrate) : 5,66. Les composés de numéros de code 27 à 38 rassemblés dans les Tableaux 3 et 4 ci-après sont préparés de façon analogue à partir des réactifs appropriés. Exemple 4 : [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4]-1 (benzhydryloxyéthyl 1)-4 pipérazine (bis oxalate) Numéro de code : 4 On porte à 160 C pendant 4 h 30, 100 ml de diméthyl formamide avec 4 g (0,012 mole) de [bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-43-1 pipérazine, 2,95 g (0,012 mole) de benzhydryloxy-1 chloro-2 éthane et 2 g (0,014 mole) de carbonate de potassium. Après refroidissement, la solution est versée sur 150 g de glace pilée, agitée puis extraite par 2 fois 150 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à liteau, décantée, séchée sur sulfate de sodium, décolorée sur charbon animal puis concentrée sous pression réduite. On obtient 4,2 g (0,0077 mole, rendement = 65 %) d'une huile jaune foncée qui correspond au composé attendu sous forme base. Cette huile est agitée à 80 C dans 60 ml dtisopropanol en présence de 1,45 g (0,016 mole) d'acide oxalique. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 3,8 g (rendement = 69 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. . F = 222 C . Spectre IR,,cm-l (KBr) : bandes principales à 3000, 2500, 1725, 1600, 1510, 1420, 1330, 1220, 1110, 835, 750 et 715. . Spectre RMN1H (DMSO-d6) : #ppm : C6H4 et C6H5 : 7,20 et 6,93; CH : 5,33 et 3,91 ; pipérazine et méthylène : 3,46, 2,81, 2,43, 1,93 et 1,40 ; (oxalate) : 7,63. Exemple 5 : [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4]-1 cinnamyl-4 pipérazine (bis oxalate) Numéro de code : 5 On porte au reflux pendant 4 h, 150 ml d'éthanol absolu avec 2,5 g (0,0075 mole) de [bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4-1 pipérazine, 1,15 g (0,0075 mole) de chlorure de cinnamyle et 1,50 g d'hydrogénocarbonate de sodium. Après refroidissement, la solution est filtrée, décolorée sur charbon animal et concentrée sous pression réduite. On obtient 2,9 g (0,0065 mole, rendement = 87 %) d'une huile orangée qui correspond au composé attendu sous forme base. On dissout cette huile dans 60 ml d'isopropanol en présence de deux équivalents (1,17 g ; 0,013 mole) d'acide oxalique. La solution est agitée puis chauffée 20 minutes au reflux. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 3,2 g (rendement = 79 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. . F = 252 C . Spectre IR, cm-1 : bandes principales à 3000, 2500, 1720, 1600, 1510, 1505, 1200, 950, 830, 750 et 715. . Spectre de RMN1H (DMSO-d6) :#ppm : massif C6H4 et C6Hs, CH=CH et (oxalate) : 7,16, 6,86 et 6,26 ; CH, pipérazine et méthylène : 3,76, 3,10, 2,73, 1,86 et 1,33. Exemple 6 : [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4-1 cinnamyl-4 pipérazine (bis chlorhydrate) Numéro de code : 6 On agite à 60 C pendant 30 minutes, 2 g (0,045 mole) de [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4J-1 cinnamyl-4 pipérazine dans 40 ml d'isopropanol avec 1 g d'acide chlorhydrique à 37 % (d = 1,19). Après refroidissement, le précipité blanc formé est essoré, lavé à l'éther, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2,1 g (rendement = 89 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. . F = 214 C Spectre IR, cm-1 (KBr) : bandes principales à 2950, 2610, 2500, 2400, 1600, 1445, 1375, 1220, 1160, 960, 830, 755 et 700. . Spectre de RMN1H (DMSO-d6) : cxppm : C6H4, C6H5 et CH=CH 7,26, 6,96, 6,63 et 6,30 ; pipérazine, méthylène et CH 3,93, 3,46, 2,00 et 1,56 ; (chlorhydrate) : 4,46. Exemple 7 : Cinnamyl-4 (carbéthoxy-4 anilino carbonyl)-1 pipérazine (chlorhydrate) Numéro de code : 7 On agite à 100 C pendant 1 heure dans 100 ml de toluène, 4 g (0,019 mole) de cinnamyl-1 pipérazine et 3,63 g (0,019 mole) d'isocyanato-4 benzoate d'éthyle. Après refroidissement, la solution est agitée avec 3 g de charbon animal, filtrée et concentrée sous vide. On obtient ainsi 4,9 g (rendement = 65 %) d'une huile qui correspond au composé attendu sous forme base. Cette huile est agitée à température ambiante 10 minutes avec 0,43 g d'acide chlorhydrique à 37 /', (d=1,19). Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2,1 g (rendement = 41 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. . F = 204 C . Spectre IR,Dcm-i (KBr) : bandes principales à 3320, 2900, 2560, 2360, 1710, 1640, 1530, 1250, 1105, 860, 770 et 750. Exemple 8 : (Benzhydryloxyéthyl-1)-4 (benzylaminothiocarbonyl)-1 pipérazine (oxalate) Numéro de code : 8 On porte au reflux pendant 1 h, 100 ml de toluène avec 2,96 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine et 1,49 g (0,010 mole) d'isothiocyanate de benzyle. Après refroidissement, la solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,10 g (rendement = 70 %) d'une huile semi-solide qui correspond au composé attendu sous forme base. Cette huile est agitée à 60 C dans 70 ml d'isopropanol avec 0,62 g d'acide oxalique. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé avec 20 ml d'isopropanol et 50 ml d'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2,9 g (rendement = 78 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. F = 196 C , Spectre IRî)cm- (KBr) : bandes principales à 3420, 3320, 2600, 1730, 1620, 1420, 1220, 1125, 770 et 730. , Spectre de RMN1H (DMSO-d6) : fppm ; C6H5 : 7,23 ; CH : 5,46; CH2 : 4,46 ; pipérazine et méthylène : 3,93, 3,56, 2,93 ; NH et (oxalate) : 4,46. Exemple 9 : Cinnamyl-4 [chloro-5 thénoyl-2)-1 butyl]-1 pipérazine (bis chlorhydrate) Numéro de code : 9 On agite à 1600 C pendant 4 h 30, 100 ml de diméthylformamide avec 2,02 g (0,010 mole) de cinnamyl-1 pipérazine, 2,81 g (0,010 mole) de bromo-1 (chloro-5 thénoyl-2)-1 butane et 1,65 g (0,012 mole) de carbonate de potassium. Après refroidissement, la solution est versée sur 100 g de glace pilée, agitée, puis extraite par 2 fois 100 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, décantée, séchée sur sulfate de sodium, décolorée sur charbon animal, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 1,6 g (rendement = 39 %) d'huile jaune claire qui correspond au composé attendu sous forme base. Cette huile est agitée à température ambiante pendant 10 minutes dans 50 ml d'isopropanol et 0,3 ml d'acide chlorhydrique à 37 % (d : 1,19). Le précipité formé est essoré, lavé à éther éthylique, séché et recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,4 g (rendement = 21 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. . F = 178 C . Spectre IR, cm-1 (KBr): bandes principales à 3000, 2500, 1710, 1600, 1590, 1310, 1220, 950, 750 et 710. Exemple 10 : Cinnamyl-4 (N,N-diphénylcarbamoyl)-1 pipérazine (bis chlorhydrate) Numéro de code : 10 3 g (0,015 mole) de cinnamyl-1 pipérazine sont agités pendant 1 h dans 150 ml de benzène avec 3,47 g (0,015 mole) de chlorure de N,Ndiphényl carbamoyle et 15 ml de triéthylamine. La solution est filtrée, puis additionnée de 3 ml d'acide chlorhydrique à 37 %. Après 20 minutes d'agitation, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché puis recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 3,1 g (rendement = 52 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. F F = 230 C Spectre IR, cm-1 (KBr) : bandes principales à 3400, 2920, 2500, 2420, 1655, 1450, 1395, 1250, 1035, 955 et 700. Exemple 11 : (Benzhydryloxyéthyl-1)-4 (acryloyl-3 thiényl-2)-1 pipérazine (chlorhydrate) Numéro de code : 11 3 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine sont agités pendant 30 minutes dans 100 ml de benzène avec 1,72 g (0,010 mole) du chlorure de l'acide thiényl-2 acrylique et 15 ml de triéthylamine. La solution est filtrée, puis acidifiée par 3 ml d'acide chlorhydrique à 37 %. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 0,7 g (rendement = 15 %) d'une poudre blanche correspondant au composé attendu. F = 234 C Spectre i4Ç)cm-1 (KBr) : bandes principales à 3400, 3060, 3020, 2860, 2600, 2440, 1630, 1580, 1440, 1210, 1035, 825 et 705. Spectre de RMN1H (DMSO-d6) : gppm : C6Hs, thiényl-CH=CH 7,33, 7,16 ; CH : 5,43 ; pipérazine et méthylène : 3,66 et 3,46 ; (chlorhydrate) : 7,93. Exemple 12 : (Benzhydryloxyéthyl-1)-4 (azido-4 cinnamoyl)-1 pipérazine (oxalate) Numéro de code : 12 On chauffe à 70 C pendant 2 heures une solution de 3 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine, 2,07 g (0,010 mole) de chlorure de l'acide azido-4 cinnamique et 1 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène. La solution est évaporée sous pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml d'eau froide. On extrait par 150 ml d'éther éthylique. Après évaporation, l'huile résiduelle obtenue est mise en solution dans 30 ml d'isopropanol puis additionnée de 1 équivalent d'acide oxalique. Après 30 minutes de chauffage à 80 C le précipité formé est essoré, lavé à l'éther, séché puis recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 4 g (rendement = 72 %) d'une poudre beige qui correspond au composé attendu. . F = 172 C . Spectre IR, cm-1 : 3440, 3100, 2600, 2500 (CO2H), 2120 (N3), 1720 et 1610 (CO). Exemple 13 : [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4]-1 (acryloyl-3 thiényl-2) -4 pipérazine (chlorhydrate) Numéro de code : 13 On chauffe à 70 C pendant 40 minutes une solution de 2,50 g (0,0075 mole) de [bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4]-1 pipérazine, 1,29 g (0,0075 mole) de chlorure de l'acide thiényl-2 acrylique et 1 ml de triéthylamine dans 70 ml de toluène. Après refroidissement, la solution est versée dans 100 ml d'eau, la phase toluénique est décantée, séchée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est mise en solution dans 15 ml d'isopropanol, puis on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 15 minutes d'agitation, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2 g (rendement = 53 7'.) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. F = 197 C Spectre IR, cm-1 : 2900, 2560, 2360(NH+), 1640 (CO) TABLEAU 1 No. de R1 X X1 2 X3 C d Point de [HZ] Rende- Solvant de ode R1 A A1 A2 A3 c d fusion [HZ]n ment cristalli ( C) (%) sation 14 H 4-CH3 H 4-CH3 H 2 2 212 [(CO2H)2]2 60 Acétonitrile 15 H 2-CH3 H 2-CH3 H 2 2 198 [(CO2H)2]2 40 Acétonitrile 16 H 4-F 4-F 4-F 4-F 2 2 213 [(CO2H)2]2 58 Acétonitrile 17 H 4-F 4-F 4-F 4-F 2 2 171 [HCl]2 70 Méthanol 18 CH3 4-CH3 H 4-CH3 H 2 2 118 [(CO2H)2]2 30 Ether éthylique 19 CH3 4-Cl H 4-Cl H 2 2 98 [(CO2H)2]2 36 Ether éthylique 20 H H H H H 4 4 194 [HCl]2 60 21 H H H H H 6 6 178 [HCl]2 40 Ether éthylique 22 CH3 H H H H 3 3 194 [(CO2H)2]2 36 Acétonitrile 23 H 4-F 4-F 4-F 4-F 3 3 208 [HCl]2 80 Acétonitrile TABLEAU 2 Numéro X X1 X2 X3 Point de (HZ)n Rdt Solvant de de code fusion (%) cristallisation ( C) 24 CH3 H H H 224 [(CO2H)2]2 60 Acétonitrile 25 Cl Cl H H 223 [(CO2H)2]2 40 Acétonitrile 26 Cl Cl F F 210 [(CO2H)2]2 45 Acétonitrile TABLEAU 3 No. de R2 a Point de [HZ]n Edt Solvent de Code fusion (%) cristallisation ( C) 27 -CH2-CH=CH-CH3 2 144 [HCl]2 80 Ether éthylique # 28 -CH2-CH2-CH 2 228 [(CO2H)2]2 40 Acétonitrile # 29 -CH2-CH2-CH2-N# 2 208 [(CO2H2]3 60 Acétonitrile 30 -CH2-CH2-CH2-N# 2 192 [HCl]3 70 Acétonitrile 31 -CH2-CH=CH-# 4 223 [HCl]2 60 Acétonitrile 32 -CH2-CH=CH-# 6 228 [HCl]2 30 Acétonitrile TABLEAU 4 No. de R2 X a Point de [HZ]n Edt Solvent de Code fusion (%) cristallisation ( C) 33 -CH2-CH=CH H 2 219 [(COOH)2]2 30 Isopropanol 34 -CH2-CH=CH H 2 206 [(COOH)2]2 35 Isopropanol 35 -COCH=CH H 2 290 (COOH)2 60 Acétonitrile 36 -COOH=CH H 2 154 HCl 55 Acétonitrile 37 -CH2CH=CH F 2 195 [HCl]2 70 Acétonitrile NO2 38 -CH2CH=CH # F 3 210 [HCl]2 40 Acétonitrile # Les pipérazines N,N'-disubstituées de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables ont fait l'objet d'une étude pharmacologique et ont montré des propriétés antidépressives potentielles. Ces propriétés ont été mises en évidence par ltétude de l'inhibition de la capture de la dopamine et de la noradrénaline. Le protocole du test utilisé est celui décrit par J.J. Bonnet, M.H. Lemasson et J. Costentin dans Biochemical Pharmacology 1984, 33, 2129. Les résultats obtenus avec deux composés représentatifs de la présente invention, ceux de numéros de code 5 et 6, ainsi qu'avec quatre produits de référence actuellement présents sur le marché français des antidépresseurs, sont rassemblés dans le tableau 5 ci-après. TABLEAU 5 CONCENTRATION INHIBITRICE IN VITRO CI 50 (M) NA DA 5 HT Désipramine 3 x 10-9 10-5 10-6 Amineptine > 10-5 2 x 10-6 > 10-5 Nomifensine 10-8 10-7 10-6 Imipramine 10-7 10-5 10-7 Composé 5 (ou 6) 3 x 10-7 10-8 3 x 10-7 DA : Dopamine NA : Noradrénaline 5HT : Sérotonine L'activité antidépressive a également été démontrée par des études in vitro de liaison au site marqué par la N-cinnamyl N'-benzhydryloxyéthyl-pipérazine qui est une pipérazine utilisée pour marquer spécifiquement le site neuronal de capture de la Dopamine.Le protocole du test utilisé est décrit par J.J. Bonnet, M.H. Lemasson et J. Costentin dans Biochemical Pharmacology 1984, 33, 2129. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 6 ci-après. TABLEAU 6 LIAISON IN VITRO AU SITE MARQUE PAR LA N-CINNAMYL N'-BENZHYDRYLOXYETHYL-PIPERAZINE Désipramine 10-5M Amineptine 10- 6M Nomifensine 10-7M Imipramine 3 x 10- 5M Composé 5 10-8M Le composé 5 se montre supérieur à la Désipramine, à l'Amineptine, à la Nomifensine et à l'Imipramine. Cette propriété persiste in vivo comme il est montré dans le tableau 7 ci-après par une comparaison de la liaison in vivo au site marqué par la N-cinnamyl N'benzhydryloxyéthyl-pipérazine tritiée (protocole de O.H. Lowvry, N.J. Rosebrough, A.L. Fann et R.J. Randall dans J. Biol. Chem. 1951, 193, 265). TABLEAU 7 LIAISON IN VIVO AU SITE MARQUE PAR LA N-CINNAMYL N' -BENZHYDRYLOXYETHYL-PIPERAZINE TRITIEE Nomifensine (sc) 1,7 mg/kg (0,6-4,6) Composé 5 (i.p.) 9,2 mg/kg (3,4-24,9) Amineptine (i.p.) 6,5 mg/kg (2,9-14,7) Désipramine (i.p.) Inactive à 20 mg/kg) sc : sous-cutané i.p. : intra-péritonéale Par ailleurs, les composés (I) et leurs sels physiologiquement acceptables ne se sont pas révélés toxiques aux doses auxquelles ils manifestent leur effet pharmacologique. Ainsi par exemple, le composé de numéro de code 1 présente une dose léthale 50 chez la souris aussi élevée que 1500 mg/kg/p.o. Compte tenu de ce qui précède, il apparaît que les composés (I) et leurs sels physiologiquement acceptables trouvent leur emploi en thérapeutique, humaine ou animale, en tant que médicaments antidépresseurs pour le traitement des états dépressifs. Un autre objet de la présente invention consiste dans l'utilisation des composés selon 1 'invention pour la préparation de médicaments pour le traitement des états dépressifs et notamment des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins l'un de ces composés en association avec un support ou un excipient physiologiquement acceptable approprié pour lesdits composés. Ces compositions peuvent par exemple être formulées en vue de leur administration par voie orale, parentérale ou rectale. Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des agents liants, des charges, des lubrifiants et des agents de désintégration ; elles peuvent également prendre la forme de solutions, de sirops ou de suspensions. Pour l'administration par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions ou émulsions injectables comprenant un véhicule liquide, huileux ou aqueux, parentéralement acceptable. Enfin pour l'administration par voie rectale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de suppositoires comprenant les bases habituelles pour suppositoires. La dose à laquelle les principes actifs, c'est-à-dire les composés selon l'invention, peuvent être administrées à l'homme ou à tout animal à sang chaud, dépend notamment de la voie d'administration, du poids corporel et de l'état pathologique du patient et de la puissance thérapeutique des composés mis en oeuvre. Généralement, par voie orale, les doses pourront atteindre 750 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs prises) ; par voie parentérale, les doses pourront atteindre 500 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs injections journalières) ; et par voie rectale, les doses pourront atteindre 750 mg de principe actif par jour (en un ou plusieurs suppositoires. REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle - R1 représente H ou alkyle en C1-C4, - R est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux suivants : carbo(alkoxy en C1-C4)anilinocarbonyle ; N,N-diphénylamino carbonyle ; benzhydryloxy(alkyle en C1-C6, ; benzhydryloxy(alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un subs tituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4 ; diphényl-1,1 alkyle en C1-C4 ; diphényl-1,1 alkyle en C1-C4 dont l'un au moins des noyaux phényle est substitué par un atome d'halogène ; halogéno thénoyl-l alkyle en C3-C4 ; et - R2 est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux sui vants : cyclopropylméthyle ; butènyle ; N-pipéridino(alkyle en C1-C4) ; diphényl-1,1 alkyle en Ct-C4 ; diphényl-1,1 alkyle en C1-C4 dont l'un au moins des noyaux phényle est substitué par un atome d'halogène ; N-morpholinoacétyle ; cinnamoyle ; cinnamoyle dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupe azido ; benzhydryloxy(alkyle en Ct-C6) ; benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4 thiényl-2 ou -3 éthénylcarbonyle ;N-benzylaminothiocarbonyle cinnamyle ; cinnamyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe N02 ; avec la réserve que - R et R2 ne peuvent pas simultanément représenter un radical diphényl-1,1 alkyle en C1-C4 ou diphényl-1,1 alkyle en C1-C4 dont l'un au moins des noyaux phényles est substitué par un atome d'halogène - lorsque R2 représente un radical cinnamyle ou cinnamyle halogéné, R ne peut représenter le radical benzhydryloxy (alkyle en C2-C3), ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 2. Composés selon la revendication 1, de formule dans laquelle - c est un nombre entier de 1 à 6, - d est un nombre entier de 1 à 6, - X et Xi, qui sont identiques ou différents, représentent chacun H, au moins un atome d'halogène ou au moins un groupe alkyle en C1-C4, - X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun H ou un atome d'halogène, et - R1 = H ou alkyle en C1-C4, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 3. Composés selon la revendication 1, de formule dans laquelle - e : 0, 1, 2 ou 3, - f est un nombre entier de 1 à 4, - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - X4, Xg, X6 et X7, qui sont identiques ou différents, repré sentent chacun H ou halogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 4. Composés selon la revendication 1, de formule dans laquelle - g est un nombre entier de 1 à 6, - X8 et Xg, qui sont identiques ou différents, représentent chacun H ou halogène, - Ri = H ou alkyle en C1-C4, et - R21 est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux suivants : cyclopropylméthyle ;N-benzylaminothio carbonyle ; thiényl-2 ou -3 éthénylcarbonyle ; butène-2 yle N-pipéridino(alkyle en Ct-C4) ; cinnamyle ; cinnamyle dont le noyau phényle est substitué par un atome d'halogène ou un groupe N02 ; cinnamoyle ; cinnamoyle dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe azido avec la réserve que g est différent de 2 ou 3 quand R2 repré sente cinnamyle ou cinnamyle dont le noyau phényle est substitué par un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 5. Composés selon la revendication 1, de formule dans laquelle - h = o, 1, 2 ou 3, - Xio et X11, qui sont identiques ou différents, représentent chacun H ou halogène, - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - R22 représente un radical cinnamyle ou thiényle-2 ou -3 éthénylcarbonyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 6. Composés selon la revendication 1, de formule dans laquelle - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - R représente un radical carbéthoxyanilinocarbonyle, (halo génothénoyl-2)-1 alkyle en C3-C4 ou N,N-diphénylaminocarbo nyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 7. Composés selon la revendication 1, de formule dans laquelle f = 0, 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 8. Utilisation des composés et sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications précédentes, pour la fabrication d'un médicament. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un composé ou sel physiologiquement acceptable selon l'une des revendications 1 à 7, et un excipient physiologiquement acceptable. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels R et R2 représentent tous deux le radical benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) ou le radical benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4), caractérisé en ce qu'il comprend la condensation des benzhydryloxy (alcanes en C1-C6) dont le radical alkyle porte un groupe bon partant et dont l'un au moins des noyaux phényle porte éventuellement au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4, respectivement sur la pipérazine de formule où R1 = H ou alkyle en C1-C4 et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus. 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication I, pour lesquels R et R2 sont différents ltun de l'autre, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'un composé de formule avec les composés de formule Y - R2 (IV) où - Ri = H ou alkyle en C1-C4, - Y est un groupe bon partant, et - R et R2 ont la même signification que dans la formule (I), sans pouvoir toutefois prendre la même valeur, et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels R et R2 sont différents l'un de l'autre, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'un composé de formule avec les composés de formule Y-R (VI) où - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - Y représente un groupe bon partant, et - R et R2 ont la même signification que dans la formule (I) sans pouvoir toutefois prendre la même valeur, et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels R représente le radical carbo(alkoxy en C1-C4) anilinocarbonyle, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation de l'isocyanato-4 benzoate d'alkyle en C1-C4 respectivement sur les composés de formule (V) définie à la revendication 12 et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels R2 représente le radical N-benzylaminothiocarbonyle, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation de l'isothiocyanate de benzyle respectivement sur les composés de formule (III) définie à la revendication 11 et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus.