Brevet FR2680172A1 — publié le 19930212

-1- Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4 H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention réalisée au Centre de Recherche PIERRE / FABRE a pour objet de nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4 H-benzoxazine- 1,3 ones-4 substituées, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments utiles principalement dans les troubles cardiovasculaires et du système nerveux. Dans une étude précédente, nous avons montré que des dérivés des alcoylamino-3 4 H-benzoxazine-1,3 ones-4 possèdent d'excellentes propriétés en thérapeutique cardiovasculaire et notamment dans le traitement des tachycardies, du trouble du rythme cardiaque et de l'ischémie (brevet EP 359627). Lors des modulations structurales au niveau de la fonction amine, nous avons remarqué que la substitution d'une phénylalcoylamine par une arylpipérazine (composés de la présente invention) conduisait à des dérivés qui avaient pratiquement perdu leur activité bradycardisante mais qui présentaient en contre partie une puissante affinité pour les récepteurs 5 HT et plus précisément pour les 5 HT 1 A. Les développements récents des concepts sur l'étude de la 5 HT comme neuromédiateur et de ses récepteurs ont conduit à une recherche très dynamique sur des composés possédant une affinité potentielle pour ces récepteurs se traduisant par une action soit au niveau cardiaque, soit sur le système nerveux central La découverte d'un grand nombre de composés a justifié la publication de mises au point récentes sur leurs propriétés pharmacologiques et le rôle de la sérotonine dans le mode d'action (cf R A Glennon: Central Serotonin Receptors as Targets for Drug Research, J Med Chem 30 ( 1) 1-12 ( 1987); P R Saxena and C M Villalon: Cardiovascular 2- Effects of Serotonin Agonists and Antagonists, J Cardiov. Pharmacol 16 (suppl 7) 517-534 ( 1990); I Van Vijngaarden, M.Th M Tulp and W Soudijn: The Concept of Selectivity in HT Receptor Research, Eur J Pharmacol Molecular Pharmacol Section 188, 301-312 ( 1990); S J Peroutka: Receptor Families for 5 HT, J Cardiov Pharmacol 16 (suppl 3) 58-514 ( 1990); J R Fozard: 5 HT, The Enigma Variations, T.I P S 8 ( 12) 501-506 ( 1987) etc). Contrairement aux imides cycliques des composés précédemment décrits et renfermant un groupement pipérazinylalcoyle (cf H. Wilkstr 8 m and K Svensson, Annual Reports in Medicinal Chemistry vol 25, 41-50, Academic Press Inc ( 1989), les composés de la présente invention qui sont des dérivés de pipérazinylalcoyl-3 4 H-Benzoxazine-1,3 ones-4 de structure originale possèdent une seule fonction carbonyle dans le cycle et une puissante affinité pour les récepteurs de la -hydroxytryptamine dont la sélectivité est fonction des substituants Ainsi ces composés peuvent être utilisés dans les troubles du système nerveux central comme anxiolytiques, antidépresseurs ou antimigraineux ainsi qu'en thérapeutique cardiovasculaire comme antihypertenseurs. NOLE E RF IQUE La présente invention a plus particulièrement pour objet les pipérazinylalcoyl-3 4 H-benzoxazine-1,3 ones-4 de structure I Rig O R 3 ON y R/ R 4 O R 2 10 N -(c H 2)n / I dans laquelle: R 1 et R 2 égaux ou différents représentent un hydrogène, un halogène, un groupement alcoyle renfermant de 1 à 6 C, un groupement alcoyloxy renfermant de 1 à 4 C, un hydroxyle, un groupement nitro, un amino substitué ou non par un groupement -3- acyle ou un ou deux alcoyle; un groupement sulfonylamino, un halogène R 3 représente un hydrogène ou un groupement aliphatique ramifié ou non, saturé ou non, renfermant 1 à 5 atomes de carbone; R 4 représente soit: un groupement phényle substitué ou non par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, tel qu'un atome d'halogène, un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 carbones, un groupement alcoyloxy renfermant de 1 à 6 carbones, un trifluorométhyle, un groupement nitro) un radical amino substitué ou non par un ou plusieurs groupements alcoyle légers, acyle ou carboxylate, renfermant tous trois de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement hydroxy ou un groupement sulfonylamino un groupement hétéroaryle monocyclique renfermant un à deux atomes d'azote; N peut prendre les valeurs de 2 à 6. La présente invention inclut aussi les sels minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables des composés de formule I, éventuellement sous forme hydratée Lorsque les composés de formule générale I renfermant un carbone asymétrique, la présente invention concerne aussi bien les racémates que les différents énantiomères, ou leurs mélanges. Les radicaux R 1 et R 2 sont préférentiellement choisis parmi les suivants: H CH 3 CH 3 CH 2 (CH 3)2 CH CH 30, CH 3 CH 20, Br, Cl, F OH, NO 2, NH 2, CH 3 CONH, CH 3 SO 2 NH, (CH 3)2 N. Le radical R 3 est de façon préférentielle représenté par: H. CH,, %C 32, (CH 3)2 CH, Cf- óCH=CH 3 32 3 32 Le radical R 4 est plus particulièrement représenté par un groupement choisi parmi: un phényle pouvant être ou non substitué par un ou plusieurs radicaux suivants: Br, Cl, F, CF 3, CH 3, CH 3 CH 2, H 3 CH 3 CH 20, NO 2, OH NH 2, CH 3 CONH, CH 3 SO 2 NH (CH 3) N, un groupement pyridyle, un groupement pyrimidinyle. 4 - La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale I à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent utiliser un ou plusieurs composés de formule I éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs. Enfin les procédés de synthèse des composés de formule générale I font aussi partie de la présente invention. - PROCEDE DE PEPARATION DE COWOSF DE FOPMIE I La meilleure méthode de préparation des dérivés de formule générale I consiste à condenser un composé de formule II convenablement substitué avec une pipérazine de formule III selon le schéma: R, 0 R R 2 Q Y + H-N N-R 4 I 2 CH. o II III o R 1 à R 4 et N ont la même signification que dans la formule générale I et o X représente un halogène (Cl, Br, I) ou bien un groupement alcanesulfonate, préférentiellement le mésylate (Me SO 3) ou un groupement arylsulfonate, notamment le tosylate (p-Me C 6 H 4503) La condensation est réalisée de préférence à une température comprise entre 20 et 1 i 1 C en utilisant ou non un excès d'amine III et en présence ou non d'une base, choisie de façon préférentielle parmi la pyridine ou une amine tertiaire comme, par exemple, la triéthylamine. Les produits de la réaction précédente peuvent être salifiées avec l'acide souhaité dans un solvant apolaire ou polaire comme l'acétate d'éthyle ou l'éthanol à titre d'exemple pour donner les mono sels ou di sels attendus et leurs hydrates éventuels. Les exemples suivants illustrent 1 ' invention sans toutefois en limiter la portée. -6 - Exemple 1 Monochlorhydrate de dihydro-2,3 l ( (trifluoromthyl-3 phényl)-4 pipgrazinyl)-4 butyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Un mélange de 2,84 g ( 9,4 mmoles) de dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-4 butyl)-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4 et de 3,27 g ( 14,2 mmoles) de (trifluoromethyl-3 ph&nyl)-4 pipérazine dans 1,32 ml ( 0,96 g ou 9,4 mmoles) de triéthylamine est chauffé à 60 C pendant 1 h 15 Après retour à 25 , le mélange est versé dans 80 ml d'eau et le p H est amené à 4,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré Le dérivé attendu est extrait à l'acétate d'éthyle 2 X 50 ml et la solution organique est lavée avec de l'eau acidulée à p H 4,5 puis à l'eau salée saturée et séchée sur sulfate de sodium Après évaporation à siccité, le résidu (m = 3,55 g) est repris dans l'acétate d'éthyle, refroidi sur bain de glace puis traité jusqu'à p H 2 avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle Les cristaux formés sont filtrés, essorés et rincés à l'éther isopropylique m = 2,76 g (Rdt = 72 %) de poudre blanche de formule 1 0 HCI formule brute: C 23 H 27 Cl F 3 N 302 masse moléculaire: 469,935 cristaux blanc pulvérulents point de fusion: 1560 C -1 IR (K Br) f O O amide: 1675 cm 1 RMN (CDC 13) 6: 1 69-2 15 (m,4 H); 2 85-3 2 (m,4 H); 3.55-3 90 (m,8 H); 5 21 (s,2 H); 6 85-7 26 (m,5 H); 7.30-7 6 (m,2 H); 7 92 (dd,l H); 12 76 (s,l H); p p m. soluble à 6 % dans le DMSO. 7- Exemple 2 Monochlorhydrate de dihydro-2,3 l(phényl-4 piparazinyl)-3 propylll-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4 Un mélange de 4,91 g ( 17,2 mmoles) de dihydro- 2,3 (méthanesulfonyloxy-3 propyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 et de 8,37 g ( 51,6 mmoles) de phényl)-4 pipérazine contenue dans un évaporateur rotatif à boules est chauffé à 50 'C pendant 30 mn puis l'amine est distillée à 50 C sous 10-3 m bar Le résidu solide est repris dans 40 ml d'eau et 50 ml de toluène et le p H est amené à 4 par addition de H Cl, les phases sont séparées et l'extraction par le toluène à p H 4 est renouvelée 3 fois. Les phases organiques sont réunies puis la phase totale est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à siccité La base résiduelle (m = 4,8 g) est reprise dans un mélange de 40 ml Ac O Et et 10 ml d'alcool isopropylique, après refroidissement à O , on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à p H 2 Le précipité formé est filtré, essoré, séché à l'étuve à 50 (m= 4, 5 g) Les cristaux sont recristallisés 2 fois d'un mélange Ac O Et/i Pr OH 40/60 pour donner 3,6 g (Rdt = 54 %) de cristaux blancs de formule 2 r H 2 HCI ou formule brute: C 21 H 26 Cl N 302 masse moléculaire: 387,911 cristaux blanc cassé point de fusion: 190 C IR (Br) CO amide: 1670 cm-1 IR (K Br) JCO amide:1670 cm -8 - RMN (CDC 13) 6: 2 20-2 43 (m,2 H); 2 9- 3 2 (m,4 H); 3.4-3 8 (m,8 H); 5 28 (s,2 H); 6 8-7 50 (m,7 H); 7.88 (d,l H); 12 67 (s,i H); p p m. soluble à 1 % dans l'eau. Exemple 3 Dichlorhydrate de dihydro-2,3 l(ph&nyl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4 En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 mais en partant de la dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, on obtient avec un rendement de 48 % le composé de formule: Q Q 2 HCI formule brute: C 20 H 25 C 12 N 302 masse moléculaire: 410,345 cristaux blancs point de fusion: 206-208 C -1 -IR (K Br) f CO amide: 1666 cm-1 -RMN (DMSO d 6) 6: 3 1-3 50 (m,6 H); 3 6-4 0 (m,6 H); 5.47 (s,2 H); 6 88 (t,l H); 6 95-7 4 (m,6 H); 7 54 (t,l H); 7 81 (d,l H); 11 48 (s,l H); 12 32 (s,l H) p.p m. soluble dans l'eau à 1 %. 9- Exemple 4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(phényl-4 piperazinyl)-4 butyll-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4 Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 2 mais à partir de la dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-4 butyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 avec un rendement de 65 % et de formule 4: O, HCI formule brute: C 22 H 28 Cl N 302 masse moléculaire: 401,938 cristaux blancs point de fusion: 218-220 C -1 IR (K Br) lCO amide: 1670 cm 1 RMN (CDC 13) ô: 1 45-1 67 (m,2 H); 1 68-1 90 (m,2 H); 2.7-3 5 (m,12 H); 5 02 (s,2 H); 6 6-6 8 (m,4 H); 6 9 (t,l H); 7 07 (t,2 H); 7 15-7 28 (m,l H); 7 68 (dd,l H); 12.14 (s,l H) p p m. soluble dans l'eau à 0,5 %. Exemple 5 Dichlorhydrate de dihydro-2,3 l(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-l,3 one-4 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en partant de (méthoxy-2 phényl)-1 pipérazine et de la dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, on obtient après recristallisation de l'alcool isopropylique le -10 - composé 5 avec un rendement de 58 % et de formule: OCH 3 O formule brute: C 21 H 27 C 12 N 303 masse moléculaire: 440,451 cristaux blancs point de fusion: 2060 C -1 IR (K Br) JCO amide: 1655 cm RMN (base) (CDC 13) ô: 2 5-2 8 (m,6 H); 2 9-3 2 (m AH); 3.75 (t,2 H); 3 86 (s,3 H); 5 31 (s,2 H); 6 7-7 20 (m,6 H); 7 3-7 6 (m,l H); 7 97 (dd,l H); p p m. soluble dans l'eau à 6 %. Le monochlorhydrate a aussi été isolé. formule brute: C 21 H 26 Cl N 303 masse moléculaire: 403,91 cristaux blancs point de décomposition lente: 206-2070 C soluble dans l'eau à 0,9 %. Exemple 6 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)-3 propyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 L'application du procédé décrit dans l'exemple 1 à la (méthoxy-2 phényl) pipérazine conduit, avec un rendement de 42 % au composé 6 ayant pour formule: Q HCI 6 OCH 3 0 u 1 il - formule brute: C 22 H 28 Cl N 303 masse moléculaire: 417,937 poudre blanche point de fusion lent: 190 C -1 IR (K Br) f C O amide: 1660 cm RMN (CDC 13) ô: 2 2-2 5 (m,2 H); 2 8-3 5 (m,4 H); 3.6-4 (m,ll H); 5 3 (s,2 H); 6 8-7 2 (m,6 H); 7 3-7 6 (m,l H); 7 9 (dd,l H); 12 6 (s,l H); p p m. soluble dans l'eau à 0,5 %. Exemple 7 Monohydrate du dichlorhydrate de dihydro-2,3 l (méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)-4 butyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 En adaptant le procédé de l'exemple 1 à la (méthoxy-2 phényl) pipérazine et à la dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-4 butyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, on obtient après recristallisation de l'alcool isopropylique, avec un rendement de 61 %, le composé I de formule: OC 3 2 HCI, H 20 formule brute: C 23 H 33 C 12 N 304 masse moléculaire: 486,44 cristaux blanc cassé point de fusion: 202 C -1 IR (K Br) JC O amide: 1665 cm RMN (CDC 13) 6: 1 5-2 1 (m,4 H); 2-3 2 (m,2 H); 3 2-4 6 (m,6 H); 3 95 (s,3 H); 4-4 3 (m,2 H); 4 85 (t,2 H); 5.14 (s,2 H); 6 2-7 6 (m,6 H + H 20); 7 81 (dd,l H); 8,00 (dd,l H); 13 12 (s,l H); p p m. soluble dans l'eau à 3 %. 12 - Exemple 8 Monochlorhydrate de dihydro-2,3 l(méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 En partant de la (méthyl-2 phényl) pipérazine et de la dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, et en opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient après recristallisation du méthanol, avec un rendement de 71 %, le composé 8 ayant pour formule: o CH 3 o 8 HC 1 formule brute: C 2 l H 26 Ci N 302 masse moléculaire: 387,89 cristaux prismatiques blancs point de fusion: 2160 C IR (K Br) JC O amide: 1661 cm-1 RMN (CDC 13) ô: 2 27 (s, 3 H); 2 9-3 2 (m,4 H); 3.25-3 85 (m,6 H); 4 21 (t,3 H); 5 45 (s,2 H); 6 80-7 3 (m,6 H); 7 35-8 6 (m,l H); 7 91 (dd,l H); 12 9 (s,l H); p.p m. soluble dans l'eau à 0,35 %. Exemple 9 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(chloro-3 phényl)-4 pipgrazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 L'application du mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la chloro-3 phénylpipérazine et à la dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, permet de préparer, après purification dans le méthanol, et 13 - avec un rendement de 59 %, le composé 9 de formule: O >; HCI formule brute: C 20 H 23 C 12 N 302 masse moléculaire: 408,31 cristaux blanc cassé point de fusion: 1820 C -1 IR (K Br) f C O amide: 1660 cm 1 RMN (DM 50 d 6) ô: 2 8-3 4 (m,4 H); 3 5-3 8 (m,6 H); 4.11 (t,3 H); 5 4 (s,2 H); 6 6-7 (m,4 H); 7 05-7 20 (m,2 H); 7 3-7 5 (m, l H); 7 84 (dd,l H); 12 1 (s,l H); p.p m. soluble dans le DM 50 à 10 %. Exemple 10 Chlorhydrate de dihydro-2,3 r(trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipgrazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 En partant de la trifluorométhyl-3 phénylpipérazine et de la dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4, et en utilisant le procédé de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 63 %, le composé 10 de formule: O " "CF 3 10 O O HCI formule brute: C 21 H 23 CîF 3 N 302 masse moléculaire: 441,88 cristaux pulvérulents blancs point de fusion: 196 C 14 - -1 IR (K Br) IC O amide: 1670 cm RMN (CDC 13) ô: 2 9-3 2 (m,2 H); 3 37 (t,2 H); 3.5-3 9 (m,6 H); 4 12 (t,2 H); 5 39 (s,2 H); 6 8-7 2 (m,5 H); 7 25-7 5 (m,2 H); 7 7 (dd,l H); 12 77 (s,l H); p.p m. soluble dans le DMSO à 7 %. Exemple 11 Chlorhydrate de dihydro-2,3 lr(pyridine-2 yl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll- 3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 L'utilisation du procédé de l'exemple 1 adapté à la (pyridine-2 yl pipérazine et à la dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, conduit, après recristallisation dans le méthanol, avec un rendement de 49 %, au composé 11 ayant pour formule: HCI formule brute: C 19 H 23 C 1 N 402 masse moléculaire: 374,86 cristaux aciculaires blancs point de fusion: 196 C IR (K Br) JCO amide: 1661 cm-1 RMN (DMSO d 6) 6: 2 5-4 9 (m,13 H); 8.5-7 8 (m,2 H); 6 9 (d,l H); 7 12 (m,2 H); 7 91 (dd,l H); 8 19 (d,l H) soluble dans l'eau à 0,3 %. 5.42 (s,2 H); (t,l H); 7 4-7 7 p p m. - Exemple 12 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(pyriiddine-2 yl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 L'application du procédé décrit dans l'exemple 1 à la pyrimidyl-2 pipérazine condensée avec la dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, permet de préparer, avec un rendement de 39 % après purification dans un mélange isopropanol-méthanol, le composé 12 de formule: O 12 HCI formule brute: C 18 H 22 Cl N 502 masse moléculaire: 375,86 cristaux blancs point de fusion: 2340 C -1 IR (K Br) f C O amide: 1659 cm 1 RNN (DMSO d 6) 6: 2 9-3 53 (m,6 H); 3 68 (m,2 H); 3.92 (m,2 H); 4 69 (m,2 H); 5 45 (s,2 H); 6 77 (t,l H); 7.0-7 25 (m,2 H); 7 55 (t,l H); 7 81 (d,l H); 8 45 (d,2 H); 11 15 (s,l H); p p m. soluble dans l'eau à 1,2 %. Exemple 13 Chlorhydrate de dihydro-2,3 méthyl-6 l(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)- 2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 L'adaptation du procédé décrit dans l'exemple 1 & la (méthoxy-2 phényl) pipérazine condensée avec la méthyl- 6 dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, donne, après recristallisation dans l'isopropanol, avec 16 - un rendement de 81 %, le composé 1 de formule: CH 3 (); HCI formule brute: C 22 H 28 Ci N 303 masse moléculaire: 417,937 cristaux blancs point de fusion: 2160 C -1 IR (K Br) f C O amide: 1667 cm 1 RMN (CDC 13) 6: 2 33 (s,l H); 3 1-3 44 (m,4 H); 3.52 (d,4 H); 3 72 (d,2 H); 3 86 (s,3 H); 4 19 (t,2 H); 5 41 (s,2 H); 6 7-7 15 (m, 5 H); 7 27 (d,l H); 7 70 (s,l H); 12 84 (s,l H) p p m. soluble dans le DMSO à 3 %. Exemple 14 Chlorhydrate de chloro-6 dihydro-2,3 l((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 La condensation de la chloro-6 dihydro-2,3 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, sur la (méthoxy-2 phényl) pipérazine selon le procédé de l'exemple 1, donne, après recristallisation dans l'éthanol, avec un rendement de 71 %, le composé 14 ayant pour formule: Oc H 3 Ci 14 HCI formule brute: C 21 H 25 C 12 N 303 masse moléculaire: 438,355 17 - cristaux blancs point de fusion: 228 C -:1 IR (K Br) f C O amide: 1671 cm 1 RMN (CDC 13) 6: 3 1-3 42 (m, 4 H); 3 5 (d,4 H); 3 72 (d,2 H); 3 66 (s,3 H); 4 20 (t,2 H); 5 47 (s,2 H); 6.8-7 2 (m,5 H); 7 4 (dd,l H); 7 68 (d,l H); 12 83 (s,l H); p p m. soluble dans le DM 50 à 1 %. Exemple 15 Chlorhydrate de méthoxy-6 dihydro-2,3 l( éthoxy-2 phényl)-4 piperazinyl)2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Par réaction de la dihydro-2,3 méthoxy-6 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4, avec la (méthoxy-2 phényl) pipérazine selon le mode opératoire de l'exemple 1, et après purification dans l'isopropanol, on prépare, avec un rendement de 59 %, le composé 15 de formule: CH 3 '' _ CH 3 1 HCI formule brute: C 22 H 28 Cl N 304 masse moléculaire: 433, 936 cristaux blancs point de fusion: 242 C -1 IR (K Br) JC O amide: 1666 cm 1 RMN (CDC 13) ô: 3 19 (m,2 H); 3 35 (m,2 H); 3.52 (m,4 H); 3 6-3 9 (m,8 H); 4 19 (t,2 H); 5 4 (s,2 H); 6 66-7 11 (m,6 H); 7 36 (d,2 H); 12 82 (s,l H); p.p m. soluble dans le DMSO à 1,3 %. 18 - Exemple 16 Chlorhydrate de dihydro-2,6 éthoxy-6 l (trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipgrazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 En adaptant le mode opératoire de l'exemple précédent à la (trifluorométhyl-3 phényl) pipérazine, on prépare, avec un rendement de 79 %, le composé 16 ayant pour formule: CH 30 CF 16 HC 1 formule brute: C 22 H 25 C 1 F 3 N 303 masse moléculaire: 471,907 cristaux blancs pulvérulents point de fusion: 1980 C -1 IR (K Br) Jco amide: 1671 cm 1 RMN (CDC 13) ô: 3-3 3 (m,2 H); 3 4-3 55 (m,2 H); 3 6-4 05 (m,9 H); 4 19 (t,2 H); 6 92 (d,l H); 7 00-7 25 (m,4 H); 7 3-7 5 (m,2 H); 13 17 (s,l H); p p m. soluble dans le DMSO à 7 %. Exemple 17 Chlorhydrate de dihydro-2,3 diméthoxy-6,7 l(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)-4 butyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Lorsque l'on condense la dihydro-2,3 diméthoxy-6,7 (méthanesulfonyloxy-4 butyl)-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4 sur la (méthoxy-2 phényl) pipérazine selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on prépare, après recristallisation dans le méthanol bouillant, le composé 17 avec un rendement de 41 % et 19 - de formule: CH 30 n __i", //' O CH 3 CH 301 HCI formule brute: C 25 H 34 Cl N 305 masse moléculaire: 492,016 cristaux prismatiques blancs point de fusion: 240 C -1 IR (K Br) JCO amide: 1650 cm 1 RMN (CDC 13) 6: 1 6-1 9 (m,2 H); 1 95-2 1 (m,2 H); 2.9- 3 3 (m,4 H); 3 35-3 7 (m,8 H); 3 8-4 (m,9 H); 5 16 (s,2 H); 8 46 (s,l H); 8 7-7 15 (m,4 H); 7 32 (s,l H); 12.49 (s,l H); p p m. soluble dans l'eau à 0,2 %. Exemple 18 Chlorhydrate de dihydro-2,3 diméthoxy-6,7 l((diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazinyl)-4 butyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 L'utilisation du procédé décrit dans l'exemple précédent mais en utilisant la (diméthoxy- 3,4 phényl) pipérazine comme matière première conduit, après purification dans un mélange méthanol-éthanol, au composé 18 avec un rendement de 83 % et ayant pour formule: CH 3 0. CH 3a /CC H 3 H 318 HC 1 O O CH 3 formule brute: C 26 H 36 Cl N 306 masse moléculaire: 522,042 cristaux blancs - point de fusion: 2300 C -1 IR (K Br) f C O amide: 1656 cm 1 RMN (CD C 13) ô: 1 7-1 9 (m,2 H); 1 9-2 2 (m,2 H); 2.9-3 25 (m, 4 H); 3 3-3 8 (m,8 H); 3 8-4 1 (m,12 H); 5 17 (s,2 H); 6 4-6 7 (m,3 H); 6 77 (dd,l H); 7 31 (s,l H); 12 59 (s,l H); p p m. soluble dans le DMSO à 2 %. Exemple 19 Hydrate du (dl) chlorhydrate de dihydro-2,3 éthyl-2 l((trifluorométhyl- 3 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en partant de la dihydro-2,3 méthyl-2 (méthanesulfonyloxy-2 éthyl)-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 et de la trifluorométhyl-3 phénylpipérazine comme matière première, on obtient, après purification dans l'alcool isopropylique avec un rendement de 74 % le composé 19 ayant pour formule: óH 5 -0 -' HCI, H 20 O CF 3 formule brute: C 22 H 27 Cl F 3 N 303 masse moléculaire: 473 92 cristaux blancs point de fusion: 161 C -1 IR (K Br) f C O amide: 1670 cm RMN (CDC 13) 6: 1 63 (d,3 H); 2 08 (s,2 H: eau); 3 41 (m,2 H); 3 66 (m, 6 H); 4 02 (m,l H); 4 24 (m,l H); 5 77 (q,l H); 6 95 (d,l H); 7 19 (m,4 H); 7 44 (dd,l H); 7.67 (dd,l H); 13 12 (s,l H); p p m. soluble dans le DMSO à 2 %. 21 - EXPERNATIONS IOLOWIQES 1) Etude pharmacologique: liaison 5 HT 1 A Les études de liaison 5 HT 1 A ont été réalisées selon la technique de Peroutka (cf Peroutka S J, J Neurochem 47, p.529-40, 1986). Des rats m Ales Charles River sont assommés et décapités, le cerveau est prélevé et disséqué Les différentes aires cérébrales obtenues sont utilisées ou conservées à moins 200 C. L'hippocampe est broyé au Polytron ( 20 secondes à 7) dans 20 volumes de tampon Tris-H Cl 50 m M (p H 7,7 à 25 'C) et centrifugé à 45000 g, 10 mn Le culot est séparé, repris dans le même volume de tampon Tris et incubé 10 mn à 37 C puis recentrifugé mn à 45000 g Le culot est enfin repris dans 100 volumes de tampon Tris-H Cl renfermant 10 p M de Pargyline, 4 m M Ca C 12 et 0, 1 % d'acide ascorbique Le mélange obtenu est homogénéisé au Dounce. La liaison est réalisé à partir de 0,8 ml de la suspension membranaire précédente à laquelle on ajoute 0,1 ml de ligand 3 H-8-OH-DPAT (à la concentration 1 n N) et soit 0,1 ml de tampon Tris (témoin), soit le composé de la précédente invention Apres incubation 30 mn à 25 'C, le mélange est filtré sur GF/B (Whatman), rincé avec 5 ml de tampon Tris-H Cl glacé Le résidu et le filtre sont enfin introduits dans une fiole renfermant 3 ml de liquide scintillant Instagel (Packard} et la radioactivité est mesurée au compteur Packard (Tri-Carbs). Les CI 50 sont déterminées graphiquement pour une concentration de ligand de 1 n M. 22 - Le tableau I donne les CI 50 pour les récepteurs 5 HT 1 A pour certains dérivés de l'invention à titre d'exemple non limitatif. | Composé relatif l CI 50 n M l | à l'exemple I l i 1 1 7 I I 5 1 5 1 I 14 1 5 I 1 15 1 2,2 l I I I 2) Applications thérapeutiques: Compte tenu de leur activité pharmacologique, les dérivés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine ou animale dans les troubles du système nerveux central ou cardiovasculaires. Par suite de leur action sur le récepteur 5 HT 1 A, les composés de la présente invention sont plus précisément indiqués au niveau SNC dans le traitement des états dépressifs ou de l'anxiété, éventuellement dans les troubles du sommeil et la régulation de la prise de nourriture D'autres composés sont plus précisément utiles au niveau cérébrovasculaire et cardiovasculaire dans le traitement de l'hypertension et éventuellement de la migraine. Les composés de la présente invention sont aussi utilisés pour préparer des médicaments Leur administration peut être réalisée par voie orale, parentérale ou rectale; chaque dose est constituée d'un adjuvant pharmaceutique inerte facilitant la préparation du médicament et l'absorption du principe actif, pouvant être associée à un autre. 23 - Ces médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, gélules, suspensions, émulsions, sirops, suppositoires, solutions ou analogues. L'administration du principe actif peut se faire à une dose journalière comprise entre 5 et 800 mg. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple non limitatif, les ingrédients ainsi que d'autres pouvant être introduits en d'autres proportions sans modifier la portée de l'invention. Exemple 20: comprimés À Chlorhydrate de méthoxy-6 dihydro-2,3 l(méthoxy-2 phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 25 mg Lactose 15 mg Amidon de mais 50 mg Stéarate de magnésium 5 mg Polyvinyl pyrrolidone 10 mg Carboxyméthyl cellulose 30 mg 24 - REVEDICATIONS 1 A titre de composés nouveaux, les dérivés de dihydro-2,3 (pipérazinyl alcoyl)-4 4 H-Benzoxazine-1,3 ones-4 de formule I Ri OY?,,/R 3 CN/R 4 R 24 N,(CH?) N,, I O dans laquelle les substituants sont définis comme suit: R 1 et R 2 égaux ou différents représentent un hydrogène, un groupement alcoyle inférieur renfermant de 1 à 6 carbones, ramifié ou non; un groupement alcoyloxy inférieur renfermant de 1 à 4 carbones; un hydroxyle; un nitro; un amino; un acylamino; un sulfonylamino; un dialcoylamino, un halogène. R 3 représente un hydrogène, un groupement aliphatique ramifié ou non, saturé ou non, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. R 4 représente soit: un groupement phényle pouvant être substitué ou non par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les suivants: un groupement alcoyle inférieur renfermant de 1 à 6 carbones linéaire ouramifié, un groupement alcoyloxy contenant de 1 à 6 carbones et pouvant être ramifié ou non, un halogène, un trifluorométhyle, un groupement nitro, un groupement hydroxy, - un amino substitué ou non par un ou plusieurs groupements alcoyle, un acyle ou un carboxylate renfermant tous trois de 1 à 4 atomes de carbone; un groupement sulfonylamino un groupement hétéroaryle monocyclique renfermant un ou deux atomes d'azote; N peut prendre les valeurs de 2 à 6. Ainsi que les sels minéraux ou organiques de I thérapeutiquement acceptables éventuellement sous forme hydratée. Ainsi que les racémates et les différents énantiomères, ou leurs mélanges lorsque les composés de formule I renferment un carbone asymétrique. 2 Composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que les radicaux R 1 et R 2 sont plus précisément choisis parmi les suivants: H, CH 3, CH 3 CH 2, (CH 3)2 CH, CH 30, CH 3 CH 20, Br, Cl, F, OH, NO 2, NH 2 ' CH 3 CONH, CH 3 SO 2 NH, (CH 3)2 N. 3 Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que le radical R 3 est représenté par H. CH 3, CH 3 CH 2 (CH 3)2 CH, CH 3-CH-CH. 4 Composés selon l'une des revendications 1 A 3 caractérisés en ce que le radical R 4 est représenté soit par: un phényle pouvant être ou non substitué par un ou plusieurs radicaux suivants: Br, Cl, F CF 3 CH 3, CH 3 CH 2, CH 30, CH 3 CH 20, NO 2, OH, NH 2, CH 3 CONH, CH 3 SO 2 NH, (CH 3)2 N, un groupement pyridyle, un groupement pyrimidinyle. 26 - Composés de formule générale I selon les revendications 1 à 4 caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: Chlorhydrate de dihydro-2,3 l((trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl)-4 butyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(phényl-4 pipérazinyl)-3 propyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Dichlorhydrate de dihydro-2,3 l(phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one- 4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(phényl-4 pipérazinyl)-4 butyll-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4 Dichlorhydrate de dihydro-2,3 l(méthoxy-2 phényl)- 4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)-3 propyll-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4 Hydrate du dichlorhydrate de dihydro-2,3 l(méthoxy2 phényl)-4 pipérazinyl)-4 butyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(chloro-3 phényl)- 4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4 27 - Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(pyridine-2 yl)- 4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 l(pyrimidine-2 yl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 HBenzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 méthyl-6 l(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de chloro-6 dihydro-2,3 l((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)- 2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de méthoxy-6 dihydro-2, 3 l(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one- 4 Chlorhydrate de dihydro-2,6 méthoxy-6 l(trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 diméthoxy-6,7 l(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)-4 butyll- 3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Chlorhydrate de dihydro-2,3 diméthoxy-6,7 l((diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazinyl)-4 butyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4 Hydrate du (dl) chlorhydrate de dihydro-2,3 méthyl-2 l (trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyll-3 4 H-Benzoxazine-1,3 one-4. 6 Procédé de préparation des composés définis selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule II: R 2 w Nsrc Hel,X E 28 - sur une pipérazine de formule III H-N N R 4 III en présence ou non de base organique tertiaire à une température comprise entre 20 C et 110 C o R 1, R 2, R 3, R 4 et n ont la même signification que précédement et o X représente un halogène ou un radical arylsulfonate ou alcanesulfonate et préférentiellement un chlore, brome, tosylate et méthanesulfonate. 7 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la base utilisée est la triéthylamine ou la pyridine. 8 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la condensation est réalisée à une température comprise entre 50 et 100 C. 9 A titre de médicaments nouveaux, utiles en particulier dans le traitement des troubles soit du système nerveux central et plus précisément comme antidépresseur, anxiolytique ou antimigraineux, soit aussi des troubles du système cardiovasculaire et plus précisément comme antihypertenseur, les composés définis selon les revendications 1 à 5. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications i à 5 asssocié à un support pharmaceu- tique inerte.