Brevet FR2676439A1 — publié le 19921120

-1- La présente invention a pour objet de nouveaux composés bi- aromatiques dérivés d'un motif salicylique, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique. Ces nouveaux composés trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, et présentent une activité anti-tumorale En outre, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoide. Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: I X RR 1 R 3 R 2 R 7 dans laquelle: R représente le radical CH 3, le radical CH 20 H, le radical COR 8, ou le radical CH 20 COR, 2 O 9, R 8 représentant un atome d'hydrogène, OH, OR 10, r -N, ou un radical alkyle inférieur, \ri Ri représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, r et r', identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle, un radical aralkyle, un reste d'aminoacide, un reste de sucre ou un hétérocycle ou r et r' pris ensemble formant un hétérocycle, -2- R 9 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone ou un reste de sucre, R et R représentent O Rll ou OCO Rll s 2t 3 il il Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor, un radical aryle ou un radical aralkyle, R 3 pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène, R 4 représente un atome d'hydrogène, OH, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome de fluor, de chlore ou le groupe CF 3, R 5 et représentent un atome d'hydrogène, OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkyle a-substitué ayant de 3 à 12 atomes de carbone ou un radical alkyle a aldisubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone lié au noyau phényle par un carbone tertiaire, R 6 représente un atome d'hydrogène, OH, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, un radical polyhydroxyalkyle, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical alkényloxy ayant de 2 à 6 atomes de carbone, R 5 et R 6 ou R 6 et R 7 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, X est un radical divalent qui peut âtre lu de gauche à droite ou inversement choisi dans le groupe constitué par: (i) C(R 13 R 14) C(R 16 R 18) -W - (ii) C(R 14 R 6) W C(R 18 R) - (iii) C(R 13 R 14) C(R 15 R 16) C(R 18 R 20) - (iv) CR 17 = CR 21 C(R 13 R 14) - dans lesquels: W représente un atome d'oxygène, le groupe -NR 12 ou le groupe S(O)n, N étant 0, 1 ou 2, R 13, R 15 et R 20 représentent un atome d'hydrogène, le r"t radical O R 11, O-CO Rll, NHCO Rii, un radical N, un radical r"' -3- aralkyle, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle ou un radical polyhydroxyalkyle, rtt et r"' identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, R 14, R 16, R 18 et Ri 9 représentent un atome d'hydrogène, un radical aralkyle, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, lorsque X représente (i), R 13 et R 14 peuvent former un groupe =N O Ril ou un groupe = N OCO Rll lorsque X représente (iii) ou (iv), R 14, R 16 et R 18 peuvent également représenter le radical O Rll ou le radical OCO Rll, ou R 13, R 14 et/ou R 15, R 16 ou encore R 13, R 14 et R 18, R 20 pris ensemble peuvent former un groupe oxo, ou encore R 13, R 14 ou R 15, R 16 pris ensemble peuvent former un groupe = NOR'l ou un groupe = N O COR 1, R 12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aralkyle, un radical alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor, R 17 représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy ayant de là 6 atomes de carbone, R 21 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 21 inférieur, et les sels des composés de formule (I) lorsque R 1 représente une fonction acide carboxylique ou lorsque R 13, R 16 ou R 20 représente une fonction amine et les isomères optiques des composés de formule (I). Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, dans le cas o R 1 représente une fonction carboxylique, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique, dans le cas o R 13 ou R 15 ou R 20 représente un groupe amine il s'agit de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables formés par addition d'un acide minéral ou organique choisi parmi l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique ou mandélique, Par radical alkyle inférieur, on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. -4- Par radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on doit notamment entendre un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy. Par radical alkyle a-substitué ayant de 3 à 12 atomes de carbone, on doit notamment entendre un radical isopropyle, 1-méthylpropyle ou 1éthylpropyle. Par radical alkyle a,a'Ldisubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone, on doit notamment entendre un radical tert-butyle, I,ldiméthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl hexyle ou 1, 1-diméthyl décyle. Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical 2hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par radical aralkyle, on doit entendre le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, on doit entendre notamment un radical cyclopentyle ou cyclohexyle. Par radical cycloalkyle mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est trisubstitué, on doit entendre le radical 1-méthyl cyclohexyle ou 1-adamantyle. Par radical alkényloxy ayant de 2 à 6 atomes de carbone on doit entendre des radicaux linéaires ou ramifiés notamment allyloxy et vinyloxy. Par radical alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, on doit entendre notamment les radicaux vinyle, allyle ou 2-butènyle. Par radical alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, on doit entendre notamment le radical propargyle. Par radical fluoroalkyle ayant de I à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor on entend en particulier les groupes CF 3 et C 2 F 5. Lorsque R 9 ou Ri O représente un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone on doit entendre des radicaux linéaires ou ramifiés éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyles ou un ou plusieurs atomes de fluor. -5- Par reste d'aminoacide on doit entendre un reste dérivant par exemple de l'un des 20 aminoacides de configuration L ou D (ou leur mélange racémique) constitutifs de protéines de mammifères. Par reste d'un sucre on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, galactose ou mannose. Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C 1-C 6 ou mono ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants: Acide 2-hydroxy-4-L 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthox benzoique; 2-hydroxy-4 L 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)éthoxy Jbenzoate de méthyle; Acide 2-hydroxy-4-l 2-hydroxyimino-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoique; Acide 2-acétyloxy-4-l 2-acétyloxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthox benzoique; Acide 2-hydroxy-4-l 2-acétyloxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoique; Acide 2-acétyloxy-4-l 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-napthyl)éthoxyl benzoique; La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés des formules (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) selon les schémas réactionnels décrits ci-après: -6- R 2 R 4 O R R \ Avis Rt 16 - r A Rt 18 + 1 1 X R 6 R R 7 ( 1) R 7 R 16 c - C 16 1 R 18 R I COOCH 2 C ( 2) COOC H 2 o_) R 7 e 3 R 9 R 4 R 8 R 6 (Ia) R 7 La première étape de cette préparation consiste à faire réagir en milieu anhydre dans un solvant organique tel que le DMF une a -halocétone ( 1) avec un parahydroxy, paraamino ou parathiosalicylate de benzyle ( 2) en présence d'une amine tertiaire (pyridine ou triéthylamine) ou d'un hydrure alcalin (hydrure de sodium) pour obtenir le composé de formule ( 3). L'étape principale consiste à hydrogéner le composé de formule ( 3) en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans un solvant organique tel que le dioxanne, le méthanol ou le THF. -7- L'hydrogénation peut s'effectuer à une température entre 20 et 60 C sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 bar et 7 bars et permet à la fois d'obtenir l'acide libre et de réduire la fonction cétonique. Par action de l'hydroxylamine sur le composé ( 3), on obtient un hydroxymino La réduction de l'hydroximino permet d'obtenir le composé aminé correspondant. Les composés de formule générale (I) o X = (i) peuvent aussi être préparés par action d'un chlorure d'acide ( 5) avec un dérivé aromatique ( 4) en présence d'un acide Lewis (par exemple Al C 13) dans un solvant 3 chloré tel le dichlorométhane, le dichloroéthane, ou nitré tel le nitrométhane, le nitrobenzène La cétone ( 6) ainsi obtenue est réduite en alcool avec un hydrure alcalin tel Na BH 4 dans un solvant organique tel que le THF, ou l'éthanol: R 4 + R 7 R R 5- ( 4) R 16 C Rc 8 R 18 C- Jl R 2 i 16 C 1-C C W 0 RÈ W ( 5) R 2 R 1 R 6 R 7 R R 16 CH C- O I OH R 18 JR 2 W 4 ( 6) (lb) R 7 R 3 -8- Les composés de formule générale (I) o X = (ii) peuvent atre préparés par action d'un bromure de benzyle substitué ( 7) avec un alcool benzylique ou une amine benzylique ou un-mercaptan benzylique substitué(e) ( 8) en présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine dans un solvant organique tel le DMF ou le THF, ou en présence d'un carbonate alcalin, tel le carbonate de potassium dans un solvant tel l'acétone ou la méthyléthylcétone. Rî& C Br R 14 ( 7) R 16 C R 14 W R 14 (Ic) + R 1 R 19 I L 8)) 2 R 1 R 19 R 2 Les composés de formule générale (I) o X = (iv) peuvent gtre préparés par action d'une acétophénone substituée ( 9) avec un benzaldéhyde substitué ( 10) en présence d'une base telle la soude ou le méthylate de30 sodium dans un solvant alcoolique (éthanol) La chalcone ( 11) ainsi obtenue est réduite en alcool allylique (Id) à l'aide d'un hydrure alcalin tel Na BH 4 dans un solvant alcoolique en présence d'un catalyseur (Ce C 13). Par hydrogénation du composé (Id) en présence d'un catalyseur tel le palladium sur charbon dans un solvant tel le dioxanne ou le méthanol on obtient des composés (Ie) de formule générale (I) o X = (iii). R 15 I R 7 R 4 R 6 R 7 CO CH + : CH- R 3 R 1 R 2 CH-C I I OH H 1 R 3 -CH R 1 R 2 CH CH 2 C 2 OH (Ie) R 7 R- l S R 7 R 1 ( 9) ( 109 R ( 11) R.5 R 6 R 6 (Id) R. 4. R R R 2 R 4 Par réaction de type Mitsunobu à partir des alcools (Ib), (Id) ou (Ie) on obtient le dérivé azido que l'on peut transformer en dérivé amino. Par réaction d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide sur le dérivé amino, on obtient l'amide correspondant. Dans le cas o le radical X est lu de manière inversée par rapport aux schémas précédents aboutissant aux composés (Ia), (Ib), (Id) ou (Ie), les composés sont obtenus par les réactions décrites dans ces schémas en utilisant des produits de départ ayant des substituants appropriés. Lorsque dans les composés selon l'invention X représente un radical di ou trihydroxylés ceux-ci sont obtenus par époxydation des composés éthyléniques correspondants et ouverture de la fonction époxy en milieu alcalin ou en présence d'un hydrure. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus. Les composés selon l'invention présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène. Ces composés présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F 9) de tératocarcinome embryonnaire de la souris (Cancer Research 43, p 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p 793-801, 1978) et/ou sur la différenciation des kératinocytes chez l'homme (Models Dermatol Maibach HI, Lowe NJ Ed Karger Bazel ( 1989) ou chez la rate (Pharmacol Skin 1989 Vol 3 P 141- 143) Ces tests montrent les activités des composés dans les domaines de la différenciation et de la prolifération Ces composés présentent en outre un bon index biologique. Les -composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitements suivants: 1) Pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle. 2) Pour traiter d'autres types de trouble de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen. 3) Pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et mme le rhumatisme psoriatique, ou encore cutané, muqueux ou unguéal, et méme le rhumatisme psoriatique, ou encore -10- -Il- l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation. 4) Pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les proliférations pouvant également être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires. 5) Pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène. 6) Pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies. 7) Pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique. 8) Pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroides locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée. 9) Pour favoriser la cicatrisation. ) Pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que la séborrhée de l'acné ou la séborrhée simple. 11) Dans le traitement d'états cancéreux en précancéreux en particulier au niveau cutané. 12) Dans le traitement d'affections inflammatoires telles que 2 l'arthrite. La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un de ses sels. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gelules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de -12 2676439 microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contr 8 lée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 et 5 % par rapport au poids total de la composition. ?-0 Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing. La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,001 et 3 % en poids. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que-la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des -13- -2676439 antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines, des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" ( 2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine 3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide ( 7-chloro 3-méthyl 1,2,4 benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoin ( 5,5-diphényl-imidazolidine 2,4-dione); des agents anti- inflammatoires stéroidiens et non stéroldiens; des caroténoides et, notamment le ercarotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosa-5,8,11,14 tétraynoique et eicosa-5,8,11-trynoique, leurs esters et les amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoique, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de p H, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que 1 ' a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. A EXEMPLES DE COMPOSES EXEMPLE 1 Acide 2-hydroxy-4-E 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoique. (a) 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle: A une solution de 3 g ( 0,1 mole) d'hydrure de sodium ( 80 % dans l'huile) et 50 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte 15,4 g ( 0,1 mole) d'acide 2,4-dihydroxybenzoique dissous dans 50 ml de DMF et agite à température ambiante jusqu' à cessation du dégagement gazeux On ajoute ensuite 13,1 ml ( 0,1 mole) de bromure de benzyle et agite à température ambiante jusqu'à solubilisation du milieu réactionnel On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec -14- du dichlorométhane On recueille 19,7 g ( 81 %) de l'ester attendu, qui fond à 94-5 C. (b) 2-( 2 '-bromoacétyl)-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthylnaphtalène: Dans un ballon on introduit 3,5 g ( 15,2 mmoles) de 2-acétyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalène, 25 ml d'éther éthylique et 25 ml de dioxanne On ajoute goutte à goutte 810 pil ( 15,2 mmoles) de brome et agite à température ambiante pendant une heure On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane ( 30-70) Après évaporation des solvants, on recueille 3,5 g ( 74 %) de dérivé bromé, sous forme de cristaux légèrement jaunes, fondant à 61-2 C. (c) 2-hydroxy-4-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtoylméthoxy) benzoate de benzyle: Dans un ballon, on introduit 300 mg ( 10 mmoles) d'hydrure de sodium ( 80 % dans l'huile) et 25 ml de DMF On ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g ( 10 mmoles) de 2,4dihydroxybenzoate de benzyle dans 75 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux On introduit ensuite une solution de 3,1 g ( 10 mmoles) du dérivé bromé préparé précédemment dans ml de DMF et agite à température ambiante pendant 2 heures On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec mélange de dichlorométhane et d'hexane ( 50-50) Après évaporation des solvants, on recueille 3,4 g ( 73 %) du produit attendu qui fond à 103-4 C. (d) Acide 2-hydroxy-4 l-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl 2-naphtyl)éthoxy benzolque: Dans un réacteur, on introduit 2,9 g ( 6,1 mmoles) de l'ester préparé précédemment, 1 g de palladium sur charbon ( 10 %) et 100 ml de dioxanne On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 7 bars pendant 4 heures, filtre le catalyseur, lave avec 2 fois 50 ml de THF, et évapore les filtrats Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique ( 95- 5) Après évaporation des solvants, on recueille 2 g ( 87 %) -15 2676439 d'acide 2-hydroxy-4 hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)éthoxyl benzoique qui fond à 206-7 C. EXEMPLE 2 2-hydroxy-4-| 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)éthoxyl benzoate de méthyle. (a) 2-hydroxy-4-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtoylméthoxy)benzoate de méthyle: Dans un ballon on introduit 990 mg ( 33 mmoles) d'hydrure de sodium ( 80 % dans l'huile) et 50 ml de DMF Sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,6 g ( 33 mmoles) de 2,4-dihydroxybenzoate de méthyle dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On introduit ensuite goutte à goutte une solution de 9,4 g ( 33 mmoles) de bromocétone préparée en 1 (b) dissous dans 75 ml de DMF et agite à température ambiante 2 heures On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane ( 70-30) Après évaporation des solvants, on recueille 8,5 g ( 72 %) de l'ester attendu qui fond à -113-4 C. (b) 2-hydroxy-4 hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoate de méthyle: Dans un ballon, on introduit 1,6 g ( 4 mmoles) de la cétone préparée précédemment, 50 ml de THF et 50 ml de méthanol On ajoute par petites quantités 80 mg ( 2 mmoles) de borohydrure de sodium et agite à température ambiante 2 heures On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend par de l'eau et de l'étheréthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche sous vide On recueille 1,6 g ( 100 %) du produit attendu qui fond à 133-4 C. -16- EXEMPLE 3 Acide 2-hydroxy-4-12-hydroxyimino-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoique (a) 2-hydroxy-4 2-hydroxyimino-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoate de méthyle. Dans un ballon, on introduit 6,6 g ( 16,6 mmoles) de 2-hydroxy-4-( 5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylméthoxy) benzoate de méthyle, 200 ml d'éthanol et 4,6 g ( 66,6 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine On ajoute goutte à goutte 66 ml d'hydroxyde de sodium ( 1 N) et chauffe à reflux pendant 2 heures On évapore à sec, reprend le résidu par de l'eau et de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec du dichlorométhane Après évaporation des solvants, on obtient 4,4 g ( 64 %) de l'isomère syn qui fond à 138-9 C et 1,9 g ( 30 %) de l'isomère anti qui fond à 165-6 C. (b) Acide 2-hydroxy-4 2-hydroxyimino-2-( 5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) éthoxy benzoique: Dans un ballon, on introduit 2,05 g ( 5 mmoles) de l'isomère syn précédent, 50 ml de THF et 50 ml de soude méthanolique 2 N On chauffe à reflux 8 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, neutralise avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther éthylique On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore Le résidu obtenu est trituré dans le dichlorométhane et filtré On obtient 1,6 g ( 81 %) du produit attendu qui fond à 220-2 C en se décomposant " EXEMPLE 4 Acide 2-acétyloxy-4-t 2-acétyloxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoique (a) 2-hydroxy-4-l 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoate de benzyle. Dans un ballon, on introduit 5 g ( 10,5 mmoles) de 2-hydroxy-4- ( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylméthoxy) benzoate de benzyle, 50 ml de THF et 50 ml de méthanol On ajoute par petites quantités 200 mg ( 5,3 mmoles) de borohydrure de sodium et agite à température ambiante pendant 1 heure On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend par de -17- l'eau et de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore On recueille 5 g ( 100 %) du produit attendu sous forme d'une huile légèrement jaune. (b) 2-acétyloxy-4 2-acétyloxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoate de benzyle; Dans un ballon, on introduit 4,8 g ( 10 mmoles) du produit précédent, 50 ml de THF et 4,2 ml ( 30 mmoles) de triéthylamine On ajoute goutte à goutte 2,2 ml ( 30 mmoles) de chlorure d'acétyle et agite à température ambiante 8 heures On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec du dichlorométhane Après évaporation des solvants, on recueille 3,8 g ( 76 %) du produit attendu, sous IS forme d'une huile. (c) Acide 2-acétyloxy-4-j 2-acétyloxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoique: Dans un réacteur, on introduit 1,5 g ( 2,7 mmoles) du produit précédent, 200 mi de dioxanne et 300 mg de Pd/C ( 10 %) On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 7 bars pendant 2 heures On filtre le catalyseur, lave avec 2 fois 50 ml de THF, évapore les filtrats. Le résidu obtenu est trituré dans un mélange d'hexane et d'éther éthylique ( 90-10), filtré, séché sous vide On recueille 1,2 g ( 92 %) du produit attendu, qui fond à 88-9 C. EXEMPLE 5 Acide 2-hydroxy-442-acétyloxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoique (a) 2-hydroxy-4-l 2-acétyloxy-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoate de benzyle Dans un ballon, on introduit 2,2 g ( 4,6 mmoles) de 2-hydroxy-4- l 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) éthoxyl benzoate de benzyle, 50 ml de THF et 380 pl ( 4,6 mmoles) de pyridine On ajoute goutte à goutte 330 pl ( 4,6 mmoles) de chlorure d'acétyle et agite à température ambiante pendant 8 heures On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore Le résidu obtenu est purifié par chromatographiesur colonne de silice, élu avec un mélange d'hexane et de chromatographie'sur colonne de silice, élué avec un mélange d'hexane et de -18 2676439 dichlorométhane ( 90-10) Après évaporation des solvants, on recueille 1, 8 g ( 77 %) du produit attendu sous forme d'une huile jaune. (b) Acide 2-hydroxy-4-2-acétyloxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzolque De manière analogue à l'exemple 4 (c) à partir de 1,5 g ( 2,9 mmoles) du produit précédent, on obtient 1, 1 g ( 90 %) du produit attendu qui fond à 160-1 C. EXEMPLE 6 Acide 2-acétyloxy-4-F 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxy benzolque (a) 2-acétyloxy-4-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- * naphtoylméthoxy)benzoate de benzyle De manière analogue à l'exemple 4 (b) par réaction de 2,36 g ( 5 mmoles) de 2-hydroxy-4-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtoylméthoxy) benzoate de benzyle et 360 pl ( 5 mmoles) de chlorure d'acétyle, on recueille 2 g ( 80 %) du produit attendu qui fond à 137-8 C. (b) Acide 2-acétyloxy-4 hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoique De manière analogue à l'exemple l(d) à partir de 1,9 g ( 3,7 mmoles) du produit précédent, on obtient 1, 4 g ( 89 %) du produit attendu qui fond à 119-20 C. B EXEMPLES DE FORMULATION 1) VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,8 g Composé de l'exemple 1 0,500 g Amidon prégélatinisé 0,100 g Cellulose microcristalline 0,115 g Lactose 0,075 g Stéarate de magnésium 0,010 g -19- (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml Composé de l'exemple 2 Glycérine Sorbitol à 70 % Saccharinate de sodium Parahydroxybenzoate de méthyle Arôme q s. Eau purifiée q s p 2) VOIE TOPIQUE (a) Crème Eau-dans-l'Huile non ionique Composé de l'exemple 1 Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination "Eucérine anhydre" Parahydroxybenzoate de méthyle Parahydroxybenzoate de propyle Eau déminéralisée stérile q s p (b) Crème Huile-dans-l'Eau non ionique Composé de l'exemple 2 Alcool cétylique Monostéarate de glycérol Stéarate de PEG 50 Beurre de Karité Propylène glycol Parahydroxybenzoate de méthyle Parahydroxybenzoate de propyle Eau déminéralisée stérile q s p 0,500 0,500 0,500 0,010 0,040 g g g g g ml 0,100 g 39,900 g 0,075 g 0, 075 g g 1,000 g 4,000 g 2,500 g 2,500 g 9,200 g 2,000 g 0,075 g 0,075 g g -20 I REVENDICATIONS 1 Composés bi-aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: R 4 r 1 / Ri I R 6 R 3 R 2 R 7 dans laquelle: R 1 représente le radical CH 3, le radical CH 2 OH, le radical COR 8, -ou le radical CH 2 OCOR 9, R 8 représentant un atome d'hydrogène, OR, O Ri 0, r -N, ou un radical alkyle inférieur, ri R 10 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, r et r', identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle, un radical aralkyle, un reste d'aminoacide, un reste de sucre ou un hétérocycle ou r et r' pris ensemble formant un hétérocycle, R 9 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone ou un reste de sucre, R 2 et R 3 représentent O Ril ou OCO Rll Ri 1 l représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor, un radical aryle ou un radical aralkyle, R 3 pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène, R 4 représente un atome d'hydrogène, OH, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome de fluor, de chlore ou le groupe CF 3, R 5 et R 7 représentent un atome d'hydrogène, OH, un radical alkoxy ayant de I à 6 atomes de carbone, un radical alkyle a- substitué 21 2676439 ayant de 3 à 12 atomes de carbone ou un radical alkyle aé-d-disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone lié au noyau phényle par un carbone tertiaire, R 6 représente un atome d'hydrogène, OH, un radical aikyle inférieur, un radical alkoxy ayant de I à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, un radical polyhydroxyalkyle, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical alkényloxy ayant de 2 à 6 atomes de carbone, R 5 et R 6 ou R 6 et R 7 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, X est un radical divalent qui peut gtre lu de gauche à droite ou inversement choisi dans le groupe constitué par: (i) C(R 13 R 14)C(R 16 R 18)W - (ii) C(R 14 R 16) W C(R 18 R 19) - (iii) C(R 13 R 14) C(R 15 R 16) C(R 18 R 20) - (iv) CR 17 = CR 21 -C(R 13 R 14) dans lesquels: W représente un atome d'oxygène, le groupe -NR 12 ou le groupe S(O)n, N étant 0, 1 ou 2, R 13, R 15 et R 20 représentent un atome d'hydrogène, le rtf / radical OR 11 O CO Rll, NCORO Rll, un radical N, un radical r\ aralkyle, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle ou un radical polyhydroxyalkyle, r" et r"' identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, R 14, R 16, R 18 et Ri 9 représentent un atome d'hydrogène, un radical aralkyle, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, lorsque X représente (i), R 13 et R 14 peuvent former un groupe =N O Rll ou un groupe = NO COR 1 l lorsque X représente (iii) ou (iv), R 14, R 16 et R 18 peuvent également représenter le radical O Ril ou le radical OCOR i, ou R 13, R 14 et/ou R 15, R 16 ou encore R 3, R 14 et R 18, R 20 pri -22- ensemble peuvent former un groupe oxo, ou encore R 13, R 14 ou R 15, R 16 pris ensemble peuvent former un groupe = NO Rll ou un groupe = N OCOR l, R 12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle 1 inférieur, un radical aralkyle, un radical alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical fluoroalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor, R 17 représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R 21 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et les sels des composés de formule (I) lorsque R 1 représente une fonction acide carboxylique ou lorsque R 13, R 16 ou R 20 représente une fonction amine et les isomères optiques des composés de formule (I). 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique. 3 composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un acide minéral ou organique choisi parmi l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique. 4 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbones est pris dans le groupe constitué par un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy et butoxy. 6 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle a,d-disubstitué est pris dans le groupe constitué par: un radical tert-butyle, 1,1-diméthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl hexyle et 1,1-diméthyl décyle. 7 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que leradical cycloalkyle mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est trisubstitué, est le radical 1- méthyl cyclohexyle ou 1-adamantyle. 8 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est le radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. -23- 9 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par le radical 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5- tétrahydroxypentyle et le reste du pentaérythritol. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome dthalogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. 11 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait I O que le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. 12 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone est le radical propargyle. 13 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone est pris dans le groupe constitué par le radical vinyle, allyle et 2-butényle. 14 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical fluoroalkyle inférieur est un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que l'hétérocycle est pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C 1-C 6 ou mono ou polyhydroxyalkyle. 16 Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: Acide 2-hydroxy-4 12-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoique; 2-hydroxy-4-l 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)éthoxyl benzoate de méthyle; Acide 2-hydroxy-4-l 2-hydroxyimino-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoique; Acide 2-acétyloxy-4-J 2-acétyloxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyl benzoique; Acide 2-hydroxy-4-l 2-acétyloxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthoxyj benzoîque; Acide 2-acétyloxy-4 { 2-hydroxy-2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- -24- tétraméthyl-2-napthyl)éthoxyl benzoique. 17 Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. 18 Composition selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,001 à environ 5 % en poids d'un composé de formule (M). 19 Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. 21 Composition cosmétique selon la revendication 20, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,001 et 3 % en poids.