Brevet FR2684098A1 — publié le 19930528

La présente invention concerne la fabrication industrielle de la molécule : Tris (Benzyloxy) 3.5.7. [bis (Benzyloxy) 3.4. phenylj 2-4 H chromenone -4, désigné ci-dessous par "benzquercine". Cette molécule a pour formule développée L'invention concerne plus particulièrement un procédé de purification de ce produit. la structure moléculaire de la benzquercine est telle que les solvants nécessaires à son élaboration sont très fortement retenus et que les moyens ciassiques de séchage tu rouit ne permettent pas d'obtenir des teneurs en solvants résiduels suffisamment faibles pour satisfaire à la norme suivante : - - teneur maximale en solvant résiduels : - Acétone 20 ppm ; - Diméthyl formamide 10 ppm - Toluène iOO ppm 2 - densité apparente du produit environ 0,5 afin de le rendre apte à son conditionnement pharmaceutique (mise en gélule de taille n 1, mise en comprimé, etc...). ~'invention a pour but de proposer un procédé permettant d'obtenir de la benzquercine ayant des teneurs en solvants résiduels satisfaisant à a norme ci-dessus. e procédé est caractérisé, conformément à l'inventIon, en ce qu'on mésange la benzquercine avec une substance support soluble dans liteau mais dans laquelle la benzquercine est insoluble, en ce qu ton chauffe le mélange à une température supérieure à 1000C mais inférieure à la température à partir de laquelle les molécules de benzquercine commencent à se décomposer, on refroidit le mélange, on sépare la benzquercine de la substance support par filtrage puis par lavage à l'eau, et on sèche la benzquercine ainsi isolée de la substance support. Avantageusement, la température à laquelle le mélange est chauffé est comprise entre 130 et 1900C, et on maintient le mélange à cette température pendant une durée comprise entre 5 minutes et 1 heure avant de refroidir le mélange. Avantageusement, le chauffage du mélange est effectué sous balayage d'un gaz inerte tel que l'azote. Ce balayage de gaz permet d'entraîner les solvants s'échappant du mélange en cours de chauffage. Comme substance support, on utilise avantageusement de la glycérine. Alternativement on peut utiliser comme substance support un glycol. Ces substances (glycérIne, glycols) sont préférées parce qu'elles sont lIquides à température ambiante, elles présentent une excellente solubilité dans l'eau, elles sont absolument non toxiques pour lthomme, et zons--'tuen~ un excellent 11support thermique" pour la benzquercine, ce qui veut dire qu'elles transmettent parfaitement aux molécules de benzquercine, la chaleur provenant du récipient contenant le mélange, et évitent ainsi toute détérioration de ces molécules par une chaleur excessive due à un contact direct de ces dernières avec la source de chaleur. Avantageusement, le refroidissement du mélange est effectué de façon suffisamment lente pour permettre aux molécules de benzquercine de se mettre sous une forme cristalline correspondant à la densité apparente recherchée pour ce produIt. La demanderesse a ainsi pu traiter de la benzquercine obtenus par la méthode décrite dans le brevet allemand nO 2 122 514, dite méthode Biosedra, de la façon suivante 250 kg de benzquercine sont chargés avec 1 000 litres de glycérine pure dans un réacteur fermé en acier inoxydable dans lequel on fait circuler un courant d'azote. Le mélange se trouvant dans le réacteur est porté à 1600C, et il est maintenu à cette température pendant 15 minutes environ. Durant son chauffage, le mélange est homogénéisé en permanence par un agitateur mécanique disposé dans le réacteur. En outre, on contrôle le départ des solvants. On arrête le chauffage du réacteur, et on conduit le refroidissement du mélange selon un gradient temporel déterminé de manière à laisser le mélange refroidir lentement, de manière à permettre la cristallisation souhaitée des molécules de benzquercine. Les cristaux de benzquercine ainsi obtenus sont alors séparés de la glycérine par filtrage sous pression à travers une toile en tissu de fibres synthétiques dont les pores ont un diamètre moyen de 100 micromètres. Les cristaux de benzquercine ainsi isclés sont alors lavés à l'eau de ville potable pour une élimination complète de la g'ycér--.e. es cristaux ainsi purifiés sont séchés aans un lit fluidisé à une température d'environ 90 OC. Le produit obtenu est broyé jusqu'à l'obtention de la granulométrie requise pour le conditionnement pharmaceutique. On constate que la teneur résiduelle en solvant du produit ainsi obtenu est la suivante - acétone : inférieure à 20 ppm - diméthyl formamide : inférieure à 10 ppm - toluène : inférieure à 50 ppm. REVENDICATIONS 1 - Procédé de purification de la benzquercine, caractérisé en ce qu'on mélange la benzquercine avec une substance support soluble dans l'eau mais dans laquelle la benzquercine est insoluble, on chauffe le mélange à une température supérieure à 1000C mais inférieure à la température à partir de laquelle les molécules de benzquercine commencent à se décomposer, on refroidit le mélange, on sépare la benzquercine de la substance support par filtration puis par lavage à l'eau et on sèche la benzquercine ainsi isolée de la substance support. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe le mélange à une température comprise entre 130 et 1900C, et on maintient le mélange à cette température pendant une durée comprise entre 5 minutes et 1 heure. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le mélange est chauffé à une température d'environ 1600C pendant une durée d'environ 15 minutes. 4 - Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on agite le mélange durant sa phase de chauffage. 5 - Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le chauffage du mélange est effectué sous balayage d'un gaz inerte tel que l'azote. 6 - Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la substance support est de la glycérine. 7 - Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la substance support est un glycol. 8 - Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le refroidissement du mélange est effectué de façon contrôlée pour permettre aux molécules de benzquercine de se mettre sous forme cristalline recherchée.