Brevet FR2679139A1 — publié le 19930122

NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINES A L'APPLICATION OCULAIRE RENFERMANT UN DERIVE ANDROSTENIQUE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques dont le principe actif est un dérivé stéroidien à structure androsténique. Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à l'application oculaire caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé androsténique de formule générale I dans laquelle RI représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un méthoxy alcoyle, un acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou carbonique R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué et R2 représente de l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle inférieur le trait ondulé symbolise une orientation or ou ss en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable, destiné à l'usage par voie oculaire. Pour cet usage, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont présentées de préférence sous forme solide ou pulvérulente permettant la dissolution instantanée, ou sous forme semi-solide ou liquide ; les composés de formule générale I sont sous forme de suspension ou mises en solution, répartis en flacons, en tubes, ou en dispositifs uni-doses. Les préparations ainsi obtenues sont additionnées chaque fois que c'est nécessaire, de sels minéraux ou de dérivés organiques pour réaliser une isotonie aux secrétions lacrymales ainsi que des agents de conservation, des agents de stabilisation et/ou d'agents anti-oxydants. Comme agent de stabilisation, on citera plus particulièrement les agents chelatants comme l'acide éthylène diamine tétraacétique et ses sels. Comme agents anti-oxydants, on citera l'acide ascorbique, les métabisulfites de métaux alcalins, les salicylates, les gentisates de métaux alcalins ou bien les gallates d'alcoyle. Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer notamment a) les 3-oxo androsta zendes de formule générale Ia dans laquelle RI représente de l'hydrogène, un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou carbonique ayant de 1 à 10 atomes de carbone er h est défini comme précédemment b) les 3-oxo 17-alcpyl androsta 4-ène de foraae générale Ib dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle défini comme ci-dessus R est un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un halogène ou un acyle R2 est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur Dans ce qui précède, un radical alcoyle inférieur possède de 1 à 6 atomes de 'carbone comme un radical méthyle, éthyle, isopropyle, terbutyle, isobutyle, n-pentyle, néopentyle ou ..héxyle. Un reste acyle d'acide organique carboxylique renferme de 1 à 10 atomes dans la partie carbonée comme par exemple un acétyle, un propionyle, un hexanoyle, un benzoyle, un dichoroacétyle, un vanilloyle, un isovanilloyle, un triméthoxy benzoyle, un naphtoyle or ou 6, un furoyle, un nicotinoyle ou un thenoyle. Un reste acyle d'un acide carbonique contient de 1 à 8 atomes de carbone comme par exemple un cycloalcoylméthyl carbonique ou un radical cycloalcoyl propyl carbonique. Les compositions selon l'invention s'adressent au traitement des hypertonies intra-oculaires et de la maladie glaucomateuse. On sait qu'il existe trois types de glaucome 1. les glaucomes primitifs qui représentent 86% de tous les glaucomes. On en distingue deux sortes qui sont tout particulièrement importants - le glaucome à angle ouvert (GAO) - le glaucome par fermeture de l'angle (GFA) 2. les glaucomes secondaires 3. les glaucomes congénitaux Les signes cliniques de ces affections sont ceux d'une neuropathie optique avec - baisse de l'acuité visuelle - déficit du champ visuel - altération des fibres du nerf optique aboutissant progressivement à la cécité. Une pression intra-oculaire (PIO) supérieure à 15 mmHg + 2.5 mmHg est observée dans la majorité des cas. L'ensemble des traitements actuels visent à normaliser cette Plo qui est le signe le plus immédiatement quantifiable et garant de la bonne efficacité du traitement. Les traitements actuels locaux possèdent des effets pharmacologiques analogues à ceux des hormones du système nerveux autonome, qu'ils soitent sympathomimétiques ou para-sympathomimétiques (adrénaline, épinéphrine, pilocarpine ..). La découverte durant ces dix dernières années de l'action de produits ~bloquant a encore renforcé l'importance des systèmes sympatho et para-sympathomimétiques au niveau oculaire. Les traitements généraux (per os ou en perfusion) utilisés, visent comme les traitements locaux à faire diminuer la formation de l'humeur aqueuse (exception faite pour la pilocarpine). Tous ces traitements comportent des inconvénients qui rendent nécessaire une surveillance médicale régulière. L'usage de ces produits présente des contre-indications nombreuses et importantes - les ss-bloquants (asthme bronchique, insuffisance cardio-vasculaire, etc..) - les antiglaucomateux sympathomimétiques (le glaucome à angle fermé) - les antiglaucomateux para-sympathomimétiques (les iridocyclites) et de nombreux effets indésirables (réactions cornéo-conjonctivales, mydriase ou myosis iriens, sécheresse oculaire, modification du champ visuel, effets cardiovasculaires, effets respiratoires généraux, dermatologiques ..) variant suivant la nature du produit. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention visent à améliorer cette situation. Elles sont d'une efficacité au moins égale, mais surtout leur tolérance et leur innocuité aux doses destées sont sensiblement meilleures. De plus, elles s'adressent indifféremment aux glaucomes à angle ouvert et aux glaucomes par fermeture de l'angle et ne présentent aucun des effets indésirables et des contre-indications sus-mentionnés. Des études déjà anciennes ont tenté de démontrer le rôle régulateur sur la PIO de l'oeil normal de la progestérone. Cette dernière et même l'hormone du corps jaune ont déjà été utilisées. On a constaté que ces produits abaissaient la pression intra-oculaire d'une façon objective mais surtout éphémère, effet que les auteurs ont attribué à l'action diurétique des agents progestatifs, à l'action para-sympathicotrope de la lutéine, qui diminue chez le rat la mydriase dûe à l'atropine et enfin à l'effet antagoniste de l'action hypotensive sur l'oeil, de la folliculine (cf. Arztlich, Wochenschrift 5 (1950) 34).Plus recemment, TZU LUNG CHIANG, Prostaglandins 4, 3 (1973) 415, a montré que la progestérone inhibait la réponse hypertensive de l'oeil à la perfusion intra-veineuse de PUA2. Toutefois, pour réaliser un effet significatif mais peu durable, les doses de progestérone ont été considérables (25 mg/kg). Le même auteur (Europ. J. of Pharmacology 22 (1973) 304) a confirmé que la progestérone antagonisait l'augmentation de la pression intra-oculaire. Les effets de la progestérone paraissent résulter d'une synergie avec l'effet de l'épinéphrine ou de l'éphédrine, administrée localement. Les conclusions des auteurs sont que l'efficacité du traitement à la progestérone contre l'hypertension intra-oculaire, en réponse aux prostaglandines était limitée. Il faut une dose très élevée de progestérone administrée fréquemment. Selon ces mêmes auteurs, l'action de la progestérone résulterait d'une synergie avec les catécholamines circulantes. La PGE, administrée en perfusion veineuse inhibe complètement l'augmentation du niveau de production des protéines dans l'humeur aqueuse. En outre, cette action oculaire des progestomimétiques semble indépendante des proprietés connues de la progestérone et surtout sans correlation avec un effet progestomimétique. C'est pourquoi, l'efficacité des compositions pharmaceutiques selon l'invention n'est pas en relation avec le niveau d'affinité connu du principe actif pour le récepteur à la progestérone ou avec le niveau d'activité progestéronique. Cette action semble s'exercer sur les structures responsables de l'évacuation de l'humeur aqueuse. Il était donc intéressant de découvrir et d'expérimenter des analogues stéroïdiens pour déterminer ceux qui seraient le plus efficaces et en particulier des dérivés de l'androstane dont on pouvait penser qu'ils étaient dépourvus d'action progestonique. La posologie utile s'échelonne de 1 à 5 gouttes par jour dans chaque oeil d'une solution ou suspension renfermant de 0,05 à 1% d'un principe actif de formule générale I. De préférence, les solutions ou suspensions renferment de 0,1 à 0,5 % de principe actif de formule générale I. Les modèles expérimentaux utilisés pour tester les composés selon l'invention sont au nombre de deux - modèle du glaucome expérimental chez le lapin par injection d'une solution de glucose à 5% : ce modèle décrit par soNKMI et Coll, montre que l'injection de glucose à 5% chez le lapin provoque l'élévation de la pression intra-oculaire de 8 mmEg en 5 à 10 tan, puis un retour à la normale en 40 minutes environ. Le mécanisme de cette modification de la PlO s'explique par la réduction de l'osmolarité du sang par hémodilution ainsi qu'une diminution de la facilité d'écoulement de l'humeur aqueuse par hydratation des cellules du trabéculum. - modèle de glaucome expérimental par injection d'alpha-chymotrypsine : on provoque le glaucome un mois avant la réalisation des tests par injection dans la chambre postérieure d'un oeil, d'une enzyme protéolytique, l'alpha-chymotrypsine. Ceci provoque la lyse de la zonule cristallinienne, une luxation du cristallin dans la chambre postérieure et une hypertension par obstruction mécanique de l'angle irido-cornéen. Sur ces modèles, les composés selon l'invention et tout particulièrement le 17osmethyl 17ss-hydroxy 3-oxo A4-androstene et ses esters à la concentration de 0,1 à 0,5 % provoquent une diminution rapide, importante et liée à la concentration de la pression intra-oculaire. REVENDICATIONS L'invention a pour objet De De nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à l'application oculaire caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé androsténique de formule générale I dans laquelle RI représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un méthoxyalcoyle, un acyle dérivé d'un acide organique carboxylique et carbonique R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué et R2 représente de l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle inférieur le trait ondulé sympbolise une orientation cr ou ss en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable, destiné à l'usage par voie oculaire 2 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est un 17a-alcoyl androsta 4-ène 3-one de formule générale Ib dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle défini comme ci-dessus R est un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un halogène ou un acyle R2 est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur 3 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est un androstene 3-one dans laquelle RI représente de l'hydrogène, un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou carbonique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. 40- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou la revendication 20 dans laquelle le principe actif est la 17osméthy1 testostérone. 50- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou la revendication 20 dans laquelle le principe actif est le 17o-méthyl 17f3-acétoxy 3-oxo h4-androstene. 60- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 50 dans laquelle le véhicule est un véhicule aqueux. 70- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 60 dans laquelle le véhicule aqueux est additionné d'un agent isotonisant. 80- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 70 dans laquelle le véhicule aqueux est additionné d'un agent de conservation et/ou d'un agent de stabilisation et/ou d'un agent anti-oxydant. 90- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 80 dans laquelle la teneur en principe actif de formule générale I vaire de 0,05 à 1%. 10 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 90 dans laquelle la solution ou la suspension renferme de 0,05 à 0,5% de principe actif de formule générale I.