Brevet FR2673106A1 — publié le 19920828

Agent de prophylaxie et de traitement pour les séquelles de la dyscrasie des neurocytes cérébraux. ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION Cette invention concerne un agent pour la prophylaxie et le traitement des séquelles de la dyscrasie des neurocytes cérébraux comprenant comme substance active un dérivé de benzothiazépine. On a dit que la dyscrasie des neurocytes cérébraux était l'une des causes de symptômes tels que la démence, le parkinsonisme, la myasthénie, les troubles du sommeil, les douleurs d'origine centrale, la paraplégie en flexion et les spasmes Par conséquent la mise au point d'un agent capable de prévenir la nécrose des neurocytes cérébraux, et capable de prévenir et traiter ces symptômes a été fortement demandée. On savait que les 2-( 4-méthoxyphényl)-3 alcanoyloxy inférieur -5-l 2-(di(alkyl inférieur)amino)éthyll-8-chloro- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazépir L-4 ( 5 H)-one exercent des activités sur les vaisseaux sanguins et les constituants du sang telles qu'une activité vasodilatatrice coronaire et cérébrale, une activité hypotensive, et une activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire (Publication de Brevet Japonais n 13994/1988) Cependant, on ne connaissait pas d'activité sur les neurocytes cérébraux, qui ne s'exerce pas sur un système vasculaire sanguin. RESUME DE L'INVENTION Les présents inventeurs ont découvert de façon surprenante que le dérivé de benzothiazépine précité qui était connu pour son activité vasodilatatrice cérébrale et coronaire et son activité hypotensive a un effet prophylactique et curatif sur les séquelles de la dyscrasie des neurocytes cérébraux et, par conséquent, la présente invention doit fournir la nouvelle composition pharmaceutique. La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de benzothiazépine représenté par la formule OR' OCO Rt CH 2 CH:NR 4 C H 2 C 2 N (o R 1 à R 4 représentent chacun un groupe alkyle inférieur) ou un de ses sels pharmacologiquement acceptables comme substance active. Dans la composition pharmaceutique de la présente invention, le composé qui constitue sa substance active agit directement sur les neurocytes cérébraux et fait preuve d'un excellent effet préventif sur la nécrose des neurocytes cérébraux, de sorte que la composition pharmaceutique de la présente invention est utile comme agent prophylactique et curatif des séquelles de la dyscrasie des neurocytes cérébraux et peut être utilisée pour prévenir, traiter et soulager les troubles de la conscience, la paralysie motrice, les symptômes cérébraux, les troubles du langage et de l'élo- cution, les troubles sensoriels et les troubles mentaux. DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION PREFERES La présente invention est expliquée en détail ci- dessous. Comme exemple spécifique de la substance active de la présente invention, on peut mentionner un composé de formule (I) dans laquelle R 1 à R 4 sont chacun un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone. Le dérivé de benzothiazépine (I) qui est la substance active de la présente invention comprend quatre sortes d'isomères optiques (isomères (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans et (-)-trans) sur la base des atomes de carbone asymétriques en position 2 et 3 du squelette de la benzothiazépine et leur mélange, et, parmi eux, on préfère particulièrement un isomère cis. Dans la présente invention, le dérivé de benzothiazépine ( 1) peut être utilisé sous forme libre ou sous la forme d'un de ses sels pharmacologiquement acceptables Comme sel pharmacologiquement acceptable, on peut utiliser, par exemple, un sel d'addition d'acide inorganique tel que le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le perchlorate, le sulfate et le phosphate; et un sel d'addition d'acide organique tel que l'oxalate, le maléate, le fumarate, le tartrate et le méthanesulfonate. La dose du dérivé de benzothiazépine (I) ou d'un de ses sels pharmacologiquement acceptables varie en fonction de la méthode d'administration, et de l'âge, du poids corporel et de l'état du patient, mais, en général, elle peut être de préférence d'environ 0,05 à 20 mg/kg, notamment d'environ 0,5 à 5 mg/kg par jour. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être utilisée par voie orale ou parentérale. La forme d'administration dans le cas d'une administration orale peut être soit une forme solide telle qu'un comprimé, une poudre, une capsule et un granulé, soit une forme liquide telle qu'une solution et une suspension, qui peuvent être utilisées sous forme d'une préparation médicale avec un support médical approprié à l'administration orale Comme support médical on peut utiliser des supports classiques quelconques, par exemple un liant (sirop, gomme arabique, gélatine, sorbitol, gomme adragante et polyvinyl- pyrrolidone), un excipient (lactose, sucre, amidon de maïs, phosphate de potassium, sorbitol et glycine), un lubrifiant (stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol et silice), un agent de désagrégation (fécule de pomme de terre) et un agent humectant (laurylsulfate de sodium). D'autre part, la forme d'administration dans le cas d'une administration parentérale est de préférence une injection ou une perfusion par utilisation d'eau distillée pour injection, d'une solution saline physiologique ou d'une solution aqueuse de glucose. Le dérivé de benzothiazépine (I) qui est la substance active de la présente invention peut être préparé par exemple par le procédé décrit dans la Publication de Brevet Japonais no 13994/1988. EXEMPLES La présente invention est décrite en détail par référence à l'exemple. Exemple d'expérimentation (effet de prévention de la nécrose de cellules hippocampiques (in vitro)) On a obtenu des hippocampes à partir de cerveaux de foetus de rats de souche SD et on les a traités avec de la trypsine pour les dissocier La suspension de cellules a été placée sur des cellules de névroglie, cultivées au préalable, de cerveaux de foetus de rats dans un milieu d'Eagle modifié de Dulbecco (Dulbecco, R et coll ( 1960), Virology, 12, p 185) complété par 10 % de sérum de foetus bovin inactivé à la chaleur. Au bout de sept à dix jours de culture, le milieu a été séparé et les cultures exposées à lm M de KCN dans une solution saline physiologique (composition (m M): Na Cl,145; K Cl, 5; Mg C 12, 1; HEPES, 10; glucose, 10; p H, 7,4) avec ou sans échantillon ( 10 MM) Après une exposition de 30 minutes, les cellules ont été remises dans le milieu dans des conditions de culture et incubées pendant 24 heures Le taux de survie des neurones a été estimé par comparaison du nombre de neurones dans un champ identique avant et 24 heures après l'exposition au KCN. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 Tableau 1 taux de survie échantillon des cellules d'hippocampe*) (composé de l'invention) maléate de (+)-cis-2-( 4-méthoxyphényl)- 3-acétoxy-5-l 2-(diméthylamino)éthyll 75,4 % 8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazé- pine-4 ( 5 H)-one groupe de contrôle non traité 43,7 % *) Le taux de survie du groupe non traité avec KCN et l'échantillon est défini comme étant de 100 % D'après le tableau 1, on peut voir que la substance active de la présente invention a un excellent effet de prévention de la nécrose des cellules hippocampiques. Puisque le dérivé de benzothiazépine (I) qui est la substance active de la présente invention, ou un de ses sels pharmacologiquement acceptables, a une activité curative et/ou une activité préventive des atteintes des neurocytes cérébraux, il manifeste un excellent effet de prévention de la nécrose des neurocytes cérébraux Par conséquent, la composition pharmaceutique de la présente invention peut être utilisée efficacement pour prévenir, traiter et/ou soulager les diverses séquelles de la dyscrasie des neurocytes cérébraux, par exemple des troubles de la conscience (somnolence, stupeur, obscurcissement de la conscience et coma), des paralysies motrices (hémiplégie et parkinsonisme), des troubles du langage et de l'élocution (troubles de l'articulation et aphasie), des troubles sensoriels (douleur, engourdissement et chaleur), des troubles mentaux (démence, hallucinations, délusion, délire, comportement violent, sensation de dépression, symptômes névrotiques, fugue et incontinence émotionnelle), des symptômes ophtalmiques et la dysurie, et en outre pour prévenir la récurrence et prévenir l'exacerbation et la progression des symptômes précités. De plus, le dérivé de benzothiazépine de formule (I) ou ses sels pharmacologiquement acceptables ont une toxicité faible et une grande innocuité Par exemple, quand le maléate de 2- ( 4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-8- chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one est administré par voie orale à des souris, sa dose létale à 50 % (LD 50) est d'environ 800 mg/kg. REVENDICATIONS 1 Agent de prophylaxie et de traitement pour les séquelles de la dyscrasie des neurocytes cérébraux, qui comprend un composé de benzothiazépine représenté par la formule: (R' 2 OR' CH 2 C Hz NXR 4 (o RI à R 4 représentent chacun un groupe alkyle inférieur) ou un de ses sels pharmacologiquement acceptables comme substance active. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle R 1 à R 4 sont chacun un groupe alkyle de i à 6 atomes de carbone. 3 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle R 1 à R 4 sont chacun un groupe méthyle. 4 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le composé est le maléate de (+)-cis-2-( 4- méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-8- chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, qui est un agent prophylactique et thérapeutique pour les troubles de la conscience, les paralysies motrices, les troubles du langage et de l'élocution, les troubles sensoriels, les troubles mentaux ou la dysurie. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication 5, dans laquelle R 1 à R 4 sont chacun un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone. 7 Composition pharmaceutique selon la revendication 5, dans laquelle R 1 à R 4 sont chacun un groupe méthyle. 8 Composition pharmaceutique selon la revendication 5, dans laquelle le composé est le maléate de (+)-cis-2-( 4- méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-8- chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one.