Brevet FR2685325A1 — publié le 19930625

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrrolidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus particulièrement, les composés décrits dans la présente invention possèdent des propriétés antithromboxane A 2 aussi bien en tant qu'antagonistes des récepteurs au thromboxane A 2 (TXA 2) qu'en tant qu'inhibiteurs de l'activité de l'enzyme responsable de la synthèse du thromboxane A 2: la thromboxane A 2-synthase. Le thromboxane A 2 est un métabolite de l'acide arachidonique produit par les plaquettes sanguines qui provoque une constriction importante des vaisseaux sanguins et induit l'agrégation des plaquettes La production du thromboxane A 2 est augmentée dans des maladies comme l'angine de poitrine ou l'accident vasculaire cérébral et il joue un rôle très important dans tous les processus conduisant aux maladies thrombotiques. Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser des substances susceptibles d'inhiber les activités proagrégantes et vasoconstrictives du thromboxane A 2 soit en tant qu'antagonistes des récepteurs au thromboxane A 2, soit en tant qu'inhibiteur de la thromboxane A 2-synthase. Des dérivés de pyrrolidine possédant des propriétés antithrombotiques ont été décrits dans la littérature C'est le cas, en particulier, des composés décrits dans les brevets EP 289 911 et EP 367 130. Les composés décrits dans la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés pharmacologiques nettement plus intenses que celles des autres composés décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont donc utiles en tant qu'antagonistes au thromboxane A 2 et en tant qu'inhibiteurs de la thromboxane A 2-synthase dans le traitement ou la prévention des maladies thrombotiques comme l'accident vasculaire 1 - 2 2685325 cérébral, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance circulatoire périphérique, les maladies liées à la formation de thrombus Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): R 3 C R 2 R 1 I Rl dans laquelle: R 1 représente: un groupement alkyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un groupement pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, phényl (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle), un groupement phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou groupements alkyle (C 1- C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement pyridyle, un groupement phénylsulfonyl substitué ou non sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement acyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement benzoyle ou pyridylcarbonyl, un groupement alkylaminocarbonyle ou phénylaminocarbonyle, un groupement acylamino ou benzoylamino, R 2 représente: un groupement phényle substitué ou non par d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, hydroxy, un ou plusieurs atomes linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement pyridin-3-yle ou pyridin-2-yle, R 3 représente l'un quelconque des groupements suivants: (CH 2)m-CO 2 R = __/(CH 2)m-CO 2 R (CH 2)n-CO 2 R dans lesquels m est égal à 2, 3 ou 4, n est égal à 4, 5, 6 ou 7, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, méthane sulfonique, camphorique, etc Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la tertbutylamine, la diéthylamine, l'éthylènediamine 3 - L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une pyrrolidine de formule (II): C 02 CH 2 CH 3 (II) N / R 2 H dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule (I), sous forme racémique ou dont on a préalablement séparé les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on fait réagir: soit avec de l'hydrure de lithium aluminium dans de l'éther, pour conduire à la pyrrolidine de formule (III) CH 20 H X (III) NR 2 H dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule (I), que l'on met alors en réaction avec un dérivé halogéné de formule Rl X dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, dans du chloroforme en présence de triéthylamine ou dans de l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium, pour conduire à la pyrrolidine de formule (IV) CH 20 H (IV) Nu'' R 2 Rj >o dans laquelle Rl et R 2 ont la même signification que dans la formule (T), soit avec un dérivé halogéné de formule Rl X tel que défini précédemment, 4 - pour conduire à la pyrrolidine de formule (V): C 02 CH 2 CH 3 (V) RR 2 R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (V) qui, lorsqu'il est sous forme d'un couple d'énantiomères, peut être transformé, si on le souhaite, en son autre couple d'énantiomères par réaction de l'éthanolate de sodium, en milieu éthanolique, composé de formule (V) que l'on réduit: a ou bien: en présence de deux équivalents d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène, pour conduire à la pyrrolidine de formule (IV) définie précédemment, composé de formule (IV), qui, quelle que soit la voie de synthèse par lequel il a été obtenu, est transformé en tosylate (Ts) correspondant de formule (VI), par réaction avec du chlorure de toluène sulfonyle en présence de pyridine, CH 20 Ts (VI) N R 2 R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), sur lequel on fait réagir du cyanure de potassium en milieu diméthylsulfoxyde, pour conduire à la pyrrolidine de formule (VII): - CH 2 CN N R 2 R 1 (VII) dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène, pour conduire à l'aldéhyde correspondant de formule (VIII): CH 2-CHO (VIII) R 2 R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), b ou bien: en présence d'un équivalent d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène, pour conduire à la pyrrolidine de formule (IX): CHO t R 2 R 1 (IX) dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (VIII) ou (IX) que l'on fait réagir avec un ylure de phosphore de formule (X), préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant, en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, 6 - 7 2685325 (C 6 H 5)3 PCH (CH 2)m C 02 H (X) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formule (I/a) ou (I/b), cas particulier des composés de formule (I): CH 2-CH CH-(CH 2)m C 02 H (I/a) RR 2 R 1 CH CH (CH 2)m C 02 H (I/b) N R 2 R 1 dans lesquelles Rj, R 2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a) ou (I/b) que l'on estérifie, si on le souhaite, pour conduire aux composés de formule (I/a 1) et (I/b 1) correspondants: CH 2 CH CH (CH 2)m C 02 R' N R 2 (I/a 1) R 1 CH CH (CH 2)m C 02 R' NR 2 (I/b 1) R 1 dans lesquelles R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, dont on réduit éventuellement la double liaison par hydrogénation catalytique pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I), (CH 2)n -C 02 H (I/c) -N R 2 R 1 dans laquelle R 1, R 2 et N ont la même signification que dans la formule (I) et que l'on transforme, si on le souhaite, en ester correspondant de formule (I/c): (CH 2)n -C 02 R' (I/c 1) NR 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6)linéaire ou ramifié, composés de formule (I/a), (I/a 1), (I/b), (I/b 1), (I/c), (I/c 1) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), qui, lorsque R 2 représente un noyau phényle substitué par un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, peuvent être transformés, si on le désire, en composés de formule (I) dans lesquels R 2 représente un noyau phényle substitué par un groupement hydroxy, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8 - Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes En particulier, ils sont capables d'inhiber l'agrégation plaquétaire induite par le U 46619 ( 9,11-didéoxy-1 la,9 a- époxyméthano- prostaglandine F 20), agoniste des récepteurs TXA 2, d'inhiber les contrations provoquées par le U 46619 sur la trachée de cobaye et de prévenir in vivo les bronchoconstrictions induites par le U 46619 chez le cobaye En plus, les composés inhibent la synthèse de TXA 2 dans le sang du lapin. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 10 et 200 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les lettres a et P signifient que dans les hydrogènes de la pyrrolidine sont en cis l'un par rapport à l'autre dans le cas de ( 2 a,3 a) et en trans l'un par rapport à l'autre dans le cas de ( 2 a,30). _ 9 _ EXEMPLE 1: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)2-( 3-méthoxy phényl) pyrrolidin-3-yll hex-4-ènoique, sel de sodium STADE A: l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3-méthoxy phényl) pyrrolidin-3-yll carboxylate d'éthyle A une solution sous agitation, à température ambiante, contenant 77,4 mmoles de l( 2 ca, 3 a)-2-( 3-méthoxyphényl) pyrrolidin-3-yll carboxylate d'éthyle (préparé selon le mode opératoire décrit dans Can J Chem, 60 ( 7), 926, 1982) et 92,9 mmoles de triéthylamine dans 300 ml de chloroforme, est ajoutée, par petites fractions, une solution contenant 85,2 mmoles de chlorure de l'acide 4-fluorophénylsulfonique dans 100 ml de chloroforme L'agitation est maintenue trois heures Après lavage de la phase chloroformique par de l'eau, séchage et évaporation du solvant, le produit attendu est obtenu par filtration du résidu sur de la silice avec du dichlorométhane. Rendement: 93 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 8 Hz. STADE B: ( 2 ca,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3-méthoxy phényl)-3-(hydroxyméthyl) pyrrolidine A une solution, sous agitation, à -50 C, sous atmosphère inerte, contenant 33,1 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 250 ml de toluène, est ajoutée, par petites fractions, une solution 1,5 M contenant 66,2 mmoles d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène L'agitation est maintenue 30 minutes en laissant revenir la température à l'ambiante Le milieu réactionnel est alors hydrolysé à l'aide d'une solution à 50 % de bisulfite de sodium Le produit attendu est obtenu après filtration, séchage et évaporation du filtrat et cristallise lentement. Rendement: 80 % Point de fusion: 71 C Résonance magnétique nucléaire du proton (CDC 13/TMS): - 11 - La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 8 Hz. STADE C: ( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3-méthoxyphényl)-3- (cyanométhyl) pyrrolidine Une solution contenant 31,7 mmoles du composé obtenu au stade précédent et 36,8 mmoles de chlorure de tosyle dans 175 ml de pyrridine est agitée 48 heures à température ambiante Le milieu réactionnel est alors hydrolysé sur 400 g de glace et extrait plusieurs fois par du dichlorométhane Les phases organiques sont séchées, évaporées et conduisent au tosylate correspondant qui est chauffé à 100 C pendant 18 heures dans 130 ml de diméthylsulfoxide en présence de 27 mmoles de cyanure de potassium Après refroidissement et hydrolyse du milieu sur 400 g de glace, le produit attendu précipite, est filtré, lavé par de l'éther diisopropylique et séché. Rendement: 60 % Point de fusion: 134 C Résonance magnétiaue nucléaire du Proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. STADE D: l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3-méthoxyphényl) pyrrolidin-3-yll acétaldéhyde A une suspension, sous agitation, sous atmosphère inerte, à -60 C, contenant 21,4 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 300 ml de toluène, est ajoutée, par petites fractions, une solution 1,5 M contenant 21,4 mmoles d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène L'ensemble est agité à -60 o C puis 2 heures à -10 C Le milieu réactionnel est alors hydrolysé à -10 C par 100 ml d'une solution méthanol/eau ( 50/50) Après filtration, le filtrat est extrait par du dichlorométhane Les phases organiques sont alors séchées, évaporées et le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange toluène/méthanol ( 95/5). Rendement: 60 % Résonance magnétiaue nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. STADE E: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3méthoxyphényl) pyrrolidin-3-yll hex-4-ènoïque A une suspension, sous agitation, à température ambiante, sous atmosphère inerte, contenant 10,6 mmoles de chlorure de l'acide 4- (triphénylphosphonio)butanoïque dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée lentement 21,2 ml d'une solution 1 N de terbutylate de potassium dans le tétrahydrofurane Le milieu est agité une heure à température ambiante puis refroidi à O C avant l'addition, goutte à goutte, de 5,3 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium Après filtration, le filtrat est lavé par de l'éther La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique et extraite par du dichlorométhane Les phases organiques sont lavées par de l'eau, séchées et évaporées Le produit attendu est obtenu sous forme acide après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange chloroforme/méthanol ( 97/3). Rendement: 50 % Résonance magnétiaue nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. L'acide est alors transformé en sel de sodium correspondant par addition de soude 1 N à une solution méthanolique de l'acide, agitation pendant une heure à température ambiante, évaporation et précipitation du sel à l'aide d'éther. 12 - Microanalyse élémentaire (sel de sodium): C % H % N % S % caleulé 58,84 5,37 2,98 6,83 trouvé 59,09 5,39 3,03 6,61 Les exemples 2 à 6 ont été obtenus selon le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 1 en utilisant les produits de départ appropriés. EXEMPLE 2: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2(pyridin-3- yl) pyrrolidin-3-yll hex-4-ènoîque, sel de sodium Rendement (stade E): 40 % Résonance magnétique nucléaire du proton (DMSO d 6/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 57,26 5,03 6,36 7,28 trouvé 57,52 5,23 6,35 7,53 EXEMPLE 3: Acide ( 4 Z)-6-l chlorophényl) pyrrolidin-3-yll hex-4-ènoique, sel de sodium Rendement (stade E): 62 % Résonance magnétique nueléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. Spectre de masse: Impact électronique M+: m/z = 451 (théorie: 451,9) EXEMPLE 4: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2phényl- pyrrolidin-3-yll hex-4-ènoique, sel de sodium 13 - Rendement (stade E): 45 % Résonance magnétique nueléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 8 Hz. Microanalyse élémentaire: C % H % N % Ci % S % caleulé 57,96 5,08 3,07 7,78 7,03 trouvé 57,64 5,21 3,07 7,54 6,93 EXEMPLE 5: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a,3 a)-1 l-benzyl-2-(pyridin-3-yl) pyrrolidin-3- yll hex-4-ènoîque, sel de sodium Rendement (stade E): 30 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. Microanalvse élémentaire: C % H % N % trouvé 75,28 7,40 7,81 caleulé 75,40 7,48 7,99 EXEMPLE 6: Acide ( 5 Z)-7-l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3- méthoxy phényl) pyrrolidin-3-yll hept-5-ènoîque, sel de sodium Rendement (stade E): 50 % Résonance magnétique nueléaire du proton (CDC 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. EXEMPLE 7: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 ac,3 a)-1-l(pyridin-2-yl) méthyll-2phényl- pyrrolidin-3-yl} hex-4-ènoîque, sel de sodium 14 - - STADE A: ( 2 a,3 a)-2-phényl-3-hydroxyméthyl pyrrolidine A une suspension, à O C, de 68, 4 mmoles d'hydrure de lithium aluminium dans 100 ml d'éther, est ajoutée, goutte à goutte, une solution contenant 68,4 mmoles de ( 2 a,3 a)-( 2-phényl-pyrrolidin-3-yl)carboxylate d'éthyle (préparé selon le mode opératoire décrit dans Can J Chem, 60 ( 7), 926, 1982) dans 100 ml d'éther Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation 30 minutes à O C On ajoute alors 15 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium Après filtration du précipité formé, le filtrat est lavé par de l'eau, et le produit attendu est obtenu après séchage et évaporation de la phase organique. Rendement: 92 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,3 Hz. STADE B: ( 2 a,3 a)-1-l(pyridin-2-yl) méthyll-2-phényl-3-hydroxy méthylpyrrolidine Le produit attendu est obtenu, en procédant comme au stade A de l'exemple 1, mais en remplacant le chlorure de l'acide 4fluorophénylsulfonique par la 2-chlorométhylpyridine. Rendement: 87 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 6 Hz. STADES C à E: Les stades C à E de cet exemple sont identiques aux stades C à E de l'exemple 1. Stade E Rendement: 35 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): 16 - La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 8 Hz. Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 70,95 6,77 7,52 trouvé 71,07 6,98 7,47 EXEMPLE 8: Acide ( 4 Z)-6 l ( 2 a,3 a) 1-nicotinoyl-2-phényl- pyrrolidin-3-yl l hex-4-ènoïque, sel de sodium Ce composé est synthétisé en utilisant le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 7 en utilisant les produits de départ correspondants. EXEMPLE 9: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a-3 p)-1-( 4fluorophénylsulfonyl)-2-( 3-méthoxy phényl) pyrrolidin-3-yll hex-4ènoique, sel de sodium STADE A: l( 2 a, 3 a)-1 -( 4fluorophénylsulfonyl)-2-( 3-méthoxyphényl) pyrrolidin-3-yll carboxylate d'éthyle Ce stade est identique au stade A de l'exemple 1. STADE A': l( 2 a,33)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3-méthoxyphényl) pyrrolidin-3-yll carboxylate d'éthyle Le produit attendu est obtenu par épimérisation du composé décrit au stade précédent en agitant 40 mmoles de ce composé dans 30 ml d'éthanol, en présence de 40 mmoles d'éthylate de sodium, à température ambiante, pendant 2 heures Après évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé par 5 ml d'eau et extrait par du dichlorométhane Le produit attendu est obtenu après séchage et évaporation des phases organiques. Rendement: 90 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CDC 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 p de la pyrrolidine est égale à 4,5 Hz. STADES B à E:Ces stades sont identiques à ceux décrits dans l'exemple 1. Rendement (stade E): 38 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 p de la pyrrolidine est égale à 11 Hz. Les exemples 10 et 11 ont été synthétisés selon le même procédé que celui décrit par l'exemple 9 en utilisant les produits de départ correspondants. EXEMPLE 10: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a,3 P)-1-benzyl-2-( 3-méthoxyphényl) pyrrolidin-3-yll hex-4-ènoique, chlorhydrate Rendement (stade E): 53 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 p de la pyrrolidine est égale à 11 Hz. Spectre de masse (acide): Impact électronique M+: m/z = 379 (théorie: 379,5) EXEMPLE 11: Acide ( 5 Z)-7-l( 2 a,3 P)-1 l-benzyl-2-( 3méthoxyphényl) pyrrolidin-3-yil hept-5-ènoîque, chlorhydrate Rendement (stade E): 38 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 p de la pyrrolidine est égale à 11 Hz. 17 - EXEMPLE 12: Acide ( 4 Z)-5-l( 2 a,3 a)-1-( 4-chlorophénylsulfonyl)-2phényl- pyrrolidin-3-yll pent-4-ènoique, sel de sodium STADE A: l( 2 a,3 a)-1-( 4-chlorophénylsulfonyl-2-phényl-pyrrolidin-3- yll carboxylate d'éthyle Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade A de l'exemple 1 en utilisant le produit de départ correspondant. STADE B: l( 2 a,3 a)-1-( 4-chlorophénylsulfonyl)-2-phényl-pyrrolidin-3- yll acétaldéhyde Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade D de l'exemple 1 en utilisant le produit décrit au stade précédent. STADE C: Acide ( 4 Z)-5-l( 2 a,3 a)-1-( 4-chlorophénylsulfonyl)-2-phényl- pyrrolidin-3-yll pent-4-ènoïque, sel de sodium Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade E de l'exemple 1 en utilisant le produit décrit au stade précédent. Rendement: 20 % Résonance magnétiaue nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 ca et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7 Hz. EXEMPLE 13: Acide ( 5 Z)-6-l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 4- chlorophényl) pyrrolidin-3-yll hex-5-ènoique Ce composé est obtenu selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 12 en utilisant les produits de départ correspondants. Rendement (stade E): 20 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): 18 - 19 - La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. EXEMPLE 14: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3- hydroxyphényl) pyrrolidin-3-yll hex-4-èno Ique, sel de sodium A une solution, sous agitation à -78 C contenant 11 mmoles du composé décrit dans l'exemple 1 dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée, goutte à goutte, 0,84 ml d'une solution 8 M de tribromure de bore dans le dichlorométhane Le milieu réactionnel est maintenu 4 heures sous agitation après retour à température ambiante Il est alors hydrolysé par 10 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium et 10 ml de méthanol. Après extraction par du dichlorométhane, les phases organiques sont séchées et évaporées Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/méthanol ( 95/5) et transformé en sel de sodium correspondant. Rendement: 94 % Résonance magnétique nucléaire du proton (DMSO d 6/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 58,01 5,09 3,08 7,07 trouvé 57,99 5,41 2,97 6,89 Les exemples 15, 16 et 17 ont été préparés selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 14 en utilisant les produits de départ appropriés. EXEMPLE 15: Acide ( 5 Z)-7-l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3- hydroxyphényl) pyrrolidin-3-yll hept-5-ènoïque, sel de sodium Rendement: 75 % Résonance magnétique nucléaire du proton (DMSO d 6/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % caleulé 58,84 5,37 2,98 6,83 trouvé 58,47 5,49 3,03 6,94 EXEMPLE 16: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a,3 j)-l-benzyl-2-( 3- hydroxyphényl) pyrrolidin-3-yll hex-4-èno que, bromhydrate Rendement: 80 % Résonance magnétique nucléaire du proton (DMSO d 6/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 p de la pyrrolidine est égale à 10 Hz. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 61,89 6,32 3,14 17,90 trouvé 61,83 6,40 3,02 17,60 EXEMPLE 17: Acide ( 4 Z)-6-l( 2 a,3 P)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3- hydroxyphényl) pyrrolidin-3-yll hex-4-ènoique, sel de sodium Rendement: 74 % Résonance magnétique nucléaire du proton (acide) (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 D de la pyrrolidine est égale à 11 Hz. Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 58,01 5,09 3,08 7,04 trouvé 57,91 5,39 3,09 6,87 - EXEMPLE 18: Acide 7-l( 2 a,3 a)-1-( 4-fluorophénylsulfonyl)-2-( 3- hydroxyphényl) pyrrolidin-3-yll heptanoîque, sel de sodium Une solution contenant 1,06 mmoles du composé décrit dans l'exemple 15, dans 25 ml d'éthanol, est agitée, à température ambiante et pression atmosphérique sous atmosphère d'hydrogène, en présence de 50 mg de palladium sur charbon à 10 % Après filtration du catalyseur, le produit attendu est obtenu par évaporation du solvant et cristallisation dans de l'éther. Rendement: 99 % Point de fusion: 180-182 C Résonance magnétique nucléaire du proton (CDC 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7 Hz. Microanalvse élémentaire: C% H% N% S% calculé 58,59 5,77 2,97 6,80 trouvé 57,92 5,83 3,03 6,47 Les exemples 19 et 20 ont été préparés selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 18 en utilisant les produits de départ appropriés. EXEMPLE 19: Acide 6-l( 2 a,3 a)-l-phénylsulfonyl-2-phényl-pyrrolidin-3yll hexanoique, sel de sodium Rendement: 99 % Point de fusion: 170-174 C Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. 21 - 22 - Microanalvse élémentaire: C % H % N % S calculé 62,39 6,19 3,31 7,57 trouvé 62,21 6,21 3,41 6,79 EXEMPLE 20: Acide 6-l( 2 a,3 a)-1-( 4- fluorophénylsulfonyl)-2-(pyridin-3-yl) pyrrolidin-3-yll hexanoique, sel de sodium Rendement: 99 % Point de fusion: Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 2 a et 3 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. Microanalvse élémentaire: c % H % N % S % calculé 57, 00 5,47 6,33 7,25 trouvé 56,92 5,55 6, 20 6,81 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 21: Agrégation plaquettaire Les lapins ( 2-3 kg) sont anesthésiés avec du sodium pentobarbital ( 30 mg/kg i v) Après cannulation de l'artère carotide gauche, le sang est prélevé sur citrate de sodium ( 0 109 M) ( 1 vol de citrate pour 9 vol de sang). Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu par centrifugation ( 20 C) à 250 g pendant 20 minutes et le plasma pauvre en plaquettes (PPP) par centrifugation à 1000 g ( 10 min) Le nombre des plaquettes (PL) dans le PRP est a Justé entre 300-350000 pl/mm 3 par dilution avec du PPP autologue. Le PRP est conservé à la température de la pièce jusqu'au moment du test et est utilisé dans les 4 heures qui suivent le prélèvement. 23 - L'agrégation plaquettaire est réalisée à 370 C dans des tubes en verre silicones à l'aide d'un agrégomètre Le PRP et les PL sont agités à 1000 rpm (révolution par minute) Afin d'étudier l'activité des antagonistes du thromboxane, le PRP est incubé 1 min à 370 C, puis l'antagoniste est ajouté pour une durée de 3 min avant l'addition de l'agoniste U 46619 ( 1 2 p M) Le volume final de la cuve est alors de 250 pil L'intensité de l'agrégation plaquettaire est établie en prenant l'amplitude maximale de tracés agrégants et est exprimée en pourcentage de transmission lumineuse (% T) L'activité des antagonistes est exprimée en IC 5, c'est-à-dire la concentration de la substance qui induit 50 % d'inhibition de la réponse agrégante induite par le U 46619. Lors de ce test, les IC 50 des composés des exemples 14 et 15 sont égales à 2 10-5 M. EXEMPLE 22: Détermination des valeurs des p A 2 sur la trachée de cobaye Des cobayes mâles albinos de 400-500 grammes ont été sacrifiés par un coup sur la nuque et par élongation cervicale La gorge est ouverte et la trachée est rapidement prélevée et puis découpée en anneaux de deux cartilages Ces anneaux sont montés entre deux crochets dans des cuves thermostatées à 370 C contenant du liquide physiologique (composition en m M:Na Cl 118; Na HCO 3 25; Glucose 10; K Cl 4 7; Ca C 12 1 25; Mg SO 4 1 19 KH 2 PO 4 1 14). La solution physiologique est bullée par un mélange de 95 % 02 5 % C 02. Le crochet inférieur constitue le point fixe tandis que le crochet supérieur est relié à un capteur de force isométrique Les tissus sont mis sous une tension de base de 3,5 grammes Les substances pharmacologiques étudiées sont préparées immédiatement avant l'usage Les drogues sont solubilisées dans l'eau ou dans le diméthylsulfoxyde. Après le montage, les préparations sont laissées en repos pendant 90 minutes, des rinçages étant effectués toutes les 30 minutes Après réajustement de la tension de base, une contration provoquée par une dose unique d'agoniste (U 46619; 10-5 M) est provoquée afin de régulariser les contractions suivantes Après lavage et retour à la ligne de base, une première courbe effet/concentration est réalisé par adjonction de doses cumulatives d'U 46619 ( 10-9 M à 10-5 M (l'espacement entre les doses est d'un demi-log) Cette première expérience permet de calculer la concentration efficace 50 % (EC 5 Q) "témoin". Cette EC 5 O est calculée en routine de la manière suivante: les valeurs de tension sont d'abord concerties en pourcentages par rapport à l'effet maximum, ces pourcentages sont ensuite reportés sur un graphique avec les pourcentages en ordonnée et les log (concentration) en abscisse Une régression linéaire est alors effectuée sur les points compris entre 10 % et 90 % (ce qui correspond à la partie linéaire de la courbe sigmoïde) La concentration correspondant au demi effet maximum ( 50 %) peut être facilement calculée à l'aide des paramètres de la droite. Après lavage et retour à la ligne de base, l'organe est mis en contact avec l'antagoniste ( 8 concentrations différentes pour chaque organe) pendant 20 minutes Une deuxième courbe effet/concentration est alors réalisée en présence de l'antagoniste et l'EC 5 O "traité" peut alors être calculée On dispose ainsi de tous les éléments permettant le calcul du p A 2 (antagonisme compétitif) ou p D 2 (antagonisme non compétitif). Le p A 2 (qui représente le logarithme négatif de la concentration d'antagoniste en présence de laquelle il faut 2 fois plus d'agoniste pour obtenir le même effet) est déterminé en reportant sur un graphe les valeurs de log ((L/1)-1) par rapport à log (concentration d'antagoniste) avec L = effet en présence d'antagoniste et 1 = effet témoin. Lors de ce test, les valeurs des p A 2 des composés des exemples 1, 14 et 15 sont les suivantes: Exemple 1: p A 2 = 7,2 Exemple 14: p A 2 = 8 Exemple 15: PA 2 = 7,4 EXEMPLE 23: IC 50 sur la pression trachéale chez le cobaye Des cobayes albinos mâles ( 350-400 g) soumis à une diète hydrique de 18 heures sont anesthésiés au carbamate d'éthyle ( 1 25 g/kg i p) Un cathéter est introduit dans l'artère carotide afin de mesurer la pression 24 - artérielle au moyen d'une cellule de pression Un deuxième cathéter est introduit dans la veine jugulaire et sert à injecter les substances pharmacologiques La trachée est cannulé et le cobaye est mis en respiration assitée au moyen d'un respirateur La température de l'animal est maintenue à 370 C à l'aide d'une couverture thermostatée Une aiguille piquée dans la cannule trachéale est reliée à une cellule de pression et permet d'enregistrer la pression trachéale. Les cobayes sont prétraités par la d-tuboeurarine ( 1 mg/kg i v) et par l'indométhacine ( 10 mg/kg i v) Injectée à la dose de 2 pg/kg i v, le la U 46619 provoque une bronchoconstriction qui entraine une augmentation de la pression trachéale et induit une augmentation de la pression artérielle Les réponses au U 46619 sont réversibles et reproductibles si les injections sont effectuées toutes les 10 minutes. Les antagonistes des récepteurs au thromboxane sont injectés 5 minutes avant les injections d'U 46619 La dose d'antagoniste inhibant de 50 % l'augmentation de la pression trachéale causée par le U 46619 est recherchée (IC 50). Exemple 4: IC 5 o = 0,7 mg/kg Exemple 14: IC 5 o = 0,07 mg/kg Exemple 15: IC 50 = 0,16 mg/kg EXEMPLE 24: Activité anti-thromboxane- synthase Des lapins néo-zélandais albinos d'environ 2 kg sont utilisés Ces lapins sont anesthésiés au pentobarbital ( 30 mg/kg, I V) Le sang est recueilli par un cathéter carotidien dans des tubes secs en verre, à raison de 1 ml par tube, en présence ou absence de différentes concentrations d'inhibiteur Les inhibiteurs sont dilués dans du serum physiologique afin d'éviter une hémolyse éventuelle. Les tubes sont placés dans un bain-marie à 371 C pendant une heure Après coagulation, les tubes sont refroidis à 40 C et centrifugés à 2000 g pendant 20 minutes afin de séparer le serum du caillot Le serum peut être congelé à -20 o C pendant 2 semaines pour un dosage ultérieur. - 26 2685325 Les taux de TXB 2, le métabolite stable de TXA 2, du serum sont déterminés par Radio-Immunoassay. Les taux obtenus en présence des différentes doses d'inhibiteur sont transformés en pourcentage d'inhibition par rapport au taux basai de TXB 2, afin de calculer l'I Co 50de l'inhibiteur Celle-ci est obtenue par régression non linéaire à l'aide de l'équation suivante (Michaelis L, Menten ML, Die Kinetik der invertinwirkung, Biochen Zeitschrifft, 1913, 49, 333-369): I = (Imax * Cn) / (I Cn + Cn) avec I = inhibition Imax = inhibition maximum C = concentration d'inhibiteur IC = IC 50 n = coefficient de Hill Exemple 2: IC 50 = 2 10-4 M Exemple 20: IC 50 = 6 10-5 M EXEMPLE 25: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1/ Composés de formulé (I): R 3 (I) R 2 dans laquelle: R 1 représente: un groupement alkyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un groupement pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, phényl (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle), un groupement phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement pyridyle, un groupement phénylsulfonyl substitué ou non sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement acyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement benzoyle ou pyridylcarbonyl, un groupement alkylaminocarbonyle ou phénylaminocarbonyle, un groupement acylamino ou benzoylamino, R 2 représente: 27 - un groupement phényle substitué ou d'halogène ou groupements alkyle alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, non par (Ci-C 6) hydroxy, un ou plusieurs atomes linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement pyridin-3-yle ou pyridin-2-yle, R 3 représente l'un quelconque des groupements suivants: // (CH 2)m-CO 2 R //\ /(CH 2)m-CO 2 R -(CH 2)n-CO 2 R dans lesquels m est égal à 2, 3 ou 4, n est égal à 4, 5, 6 ou 7, et R représente un atome d'hydrogène ou linéaire ou ramifié, un groupement alkyle (Cl-C 6) leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R 1 représente un groupement phénylsulfonyl substitué ou non, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R 2 représente un groupement hydroxyphényle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 28 - 4/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une pyrrolidine de formule (II): C 02 CH 2 CH 3 -N "'à R 2 H dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule (I), sous forme racémique ou dont on a préalablement séparé les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on fait réagir: soit avec de l'hydrure de lithium aluminium dans de l'éther, pour conduire à la pyrrolidine de formule (III) CH 20 H t> (III) N R 2 H dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule (I), que l'on met alors en réaction avec un dérivé halogéné de formule Rl X dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, dans du chloroforme en présence de triéthylamine ou dans de l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium, pour conduire à la pyrrolidine de formule (IV) CH 20 H (IV) N R 2 R 1 dans laquelle Ri et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), soit avec un dérivé halogéné de formule Rl X tel que défini précédemment, 29 - - pour conduire à la pyrrolidine de formule (V): C 02 CH 2 CH 3 (V) N R 2 R 1 dans laquelle Ri et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (V) qui, lorsqu'il est sous forme d'un couple d'énantiomères, peut être transformé, si on le souhaite, en son autre couple d'énantiomères par réaction de l'éthanolate de sodium, en milieu éthanolique, composé de formule (V) que l'on réduit: a ou bien: en présence de deux équivalents d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène, pour conduire à la pyrrolidine de formule (IV) définie précédemment, composé de formule (IV), qui, quelle que soit la voie de synthèse par lequel il a été obtenu, est transformé en tosylate (Ts) correspondant de formule (VI), par réaction avec du chlorure de toluène sulfonyle en présence de pyridine, CH 20 Ts (VI) R 2 Rl R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), sur lequel on fait réagir du cyanure de potassium en milieu diméthylsulfoxyde, pour conduire à la pyrrolidine de formule (VII): 31 CH 2 C(i X R 2 (VII) R 2 R 1 dans laquelle Ri et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène, pour conduire à l'aldéhyde correspondant de formule (VIII): CH 2-CHO (VIII) R 2 R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), b ou bien: en présence d'un équivalent d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène, pour conduire à la pyrrolidine de formule (IX): CHO (IX) \N R 2 R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (VIII) ou (IX) que l'on fait réagir avec un ylure de phosphore de formule (X), préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant, en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, 32 - (C 6 H 5)3 PCH (CH 2)m C 02 H (X) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formule (I/a) ou (I/b), cas particulier des composés de formule (I): CH 2 CH CH (CH 2)m C 02 H X 5 (I/a) N R 2 R 1 CH CH-(CH 2)m C 02 H (I/b) N / R 2 R 1 dans lesquelles RE, R 2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a) ou (I/b) que l'on estérifie, si on le souhaite, pour conduire aux composés de formule (I/a 1) et (I/b 1) correspondants: CH 2-CH-CH (CH 2)m C 02 R' N R 2 (I/a 1) R 1 CH-CH-(CH 2)m C 02 R' N R 2 (I/bi) R 1 dans lesquelles R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, $ 33 2685325 dont on réduit éventuellement la double liaison par hydrogénation catalytique pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I), (CH 2) N C 02 H t > (I/c) N R 2 Rl dans laquelle Rj, R 2 et N ont la même signification que dans la formule (I) et que l'on transforme, si on le souhaite, en ester correspondant de formule (I/ec): (CH 2)n C 02 R' C XVR 2 ( I/ci 1) N R 2 dans laquelle Rl et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6)linéaire ou ramifié, composés de formule (I/a), (I/ai), (I/b), (I/bi), (I/c), (I/ci) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), qui, lorsque R 2 représente un noyau phényle substitué par un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, peuvent être transformés, si on le désire, en composés de formule (I) dans lesquels R 2 représente un noyau phényle substitué par un groupement hydroxy, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. / Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, seul ou en Às 34 2685325 combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 6/ Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 3 utiles en tant qu'antagonistes des récepteurs au thromboxane A 2 ou en tant qu'inhibiteurs de la thromboxane A 2-synthase.