Brevet FR2675802A1 — publié le 19921030

i La présente invention concerne des composés de formule: R 1-(CH 2)n- Het leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), -R 1 représente un reste de formule: 502-I-R 2 (A) do HN N- (C) NSO 2 NR 3 (B)l R 4- R 4 (D) (D) -Het représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, un radical phényl-4 pipéridino dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, un radical phényl-4 pipérazinyl-1 dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, -R 2 représente un radical alkyle ou phényle, (I) -R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle -R 4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un reste Het, -R 5 représente un radical carbonyle ou sulfonyle, -R 6 représente un radical Si(CH 3)2 ou C(CH 3)2, -nestégalàl,2,3 ou 4. L'invention concerne également les sels des composés de formule ( 1) avec les acides minéraux ou organiques. Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de fluor, de chlore ou de brome. Les composés de formule ( 1) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: R 1-(CH 2)n-Hal (Il) dans laquelle R 1 et N ont les mêmes significations que dans la formule ( 1) et Hal représente un atome d'halogène, sur une amine de formule: Het-H (Ill) dans laquelle Het a les mêmes significations que dans la formule ( 1). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluène ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin ou une trialkylamine, à la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (Il) à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule: R 1 H (IV) dans laquelle R 1 a les mêmes significations que dans la formule ( 1) sur un dérivé dihalogéné de formule: Hal-(CH 2)n-Hal (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, les 2 atomes d'halogène pouvant être identiques ou différents et N a les mêmes significations que dans la formule ( 1). Cette réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétone, au moyen d'hydrure de sodium ou de n-butyllithium, à une température comprise entre 200 C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (Il) pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) peuvent être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de formule: OCH 3 N NN-(CH 2)n-Hal (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et N a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette hydrolyse s'effectue au moyen d'un acide (acide chlorhydrique par exemple) au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par action d'un dérivé dihalogéné de formule (V) sur la méthoxy-2 périmidine. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, l'acétone ou un mélange de tels solvants, au moyen d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (IV) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par S R. SALMAN, J Chem Eng Data, 32, 391 ( 1987), dans les brevets US 4132725, DE 2438966 et dans les exemples. Les amines de formule ( 111) sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaption des méthodes décrites par D K. YUNK et coll, J Med Chem, 21, 1301 ( 1978); L THUNUS et coil, Ann. Pharm, 38, 353 ( 1980); L GOOTES et col, Arzneim Forsch, 17, 1145 ( 1963) et dans le brevet EP 350403. Les composés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule (IV) sur un dérivé halogéné de formule: Hal-(CH 2)n-Het (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, N et Het ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, éventuellement en présence de bromure de tétrabutylammonium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés halogénés de formule (VII) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule (Ill) sur un dérivé dihalogéné de formule (V). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 200 C et la température d'ébullition du solvant. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (extraction, évaporation, distillation, chromatographie) ou chimiques (formation de sels). Les composés de formule ( 1) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule ( 1) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5 HT 2) et sont donc utiles pour le traitement des affections o la sérotonine est impliquée, notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux. Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire. L'affinité des composés de formule ( 1) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type 52) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J E LEYSEN et coll, Mol Pharmacol, 21, 301 ( 1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée Dans ce test, la C 150 des composés de formule ( 1) est généralement inférieure à 5 On M. Les composés de formule (I) présentent un toxicité faible Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. Sont particulièrement intéressants les composés pour lesquels R 1 représente un reste de formule (D) et Het représente un radical phényl-4 pipérazinyl-1 dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène et notamment fluor ou un radical alkyle ou hydroxy ou un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1. Sont d'un intérêt particulier les composés suivants: diméthyl-1,1 oxo-4 {(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl}-3 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 sous forme de dichlorhydrate, l{(méthyl-4 phényl)-4 pipérazinyl-1}-3 propyll-3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, diméthyl-1,1 l{(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1}-3 propyll-3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, diméthyl-1,1 l(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,4 pyridyl-1)-3 propyll-3 oxo-4 tétrahydro-1, 2,3,4 benzazasiline-3,1, diméthyl-1,1 fluoro-5 oxo-4 l(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl-3 l-3 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, diméthyl-4,4 l(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1}-3 propyll-2 tétrahydro- 1,2,3,4 isoquinoléine-1. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionate, théophillineacétates, phénolphtalinates, salicylates, méthylène- bis-B oxynaphtoates ou des dérivés substitués de ces dérivés. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 1,35 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine, 1,84 g de (chloro-3 propyl)-1 périmidinone-2 et 0,66 g de bicarbonate de sodium dans 25 cm 3 de N,Ndiméthylformamide sec sont agités au reflux du solvant pendant 2 heures Le mélange réactionnel est refroidi et versé dans un mélange de 20 cm 3 d'eau et 25 cm 3 de dichlorométhane La phase organique est décantée, lavée à l'eau ( 3 fois 15 cm 3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice sous une pression de 0, 7 bar d'azote en éluant par de l'acétate d'éthyle On obtient ainsi 0,65 g de ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyll-1 périmidinone-2 fondant à 206 C. La (chloro-3 propyl)-1 périmidinone-2 peut être préparée de la manière suivante: 35 g de (chloro-3 propyl)-3 méthoxy-2 périmidine, 70 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré, 210 cm 3 d'éthanol et 140 cm 3 d'eau sont portés à ébullition pendant 10 minutes Le milieu réactionnel est refroidi à une température proche de 20 C puis le précipité est filtré sur verre fritté et séché On obtient ainsi 32 g de (chloro-3 propyl)-1 périmidinone-2 fondant à C. La (chloro-3 propyl)-3 méthoxy-2 périmidine peut être préparée de la manière suivante: 49 g de méthoxy- 2 périmidine et 26,7 cm 3 de bromo-1 chloro-3 propane dans 420 cm 3 d'acétone et 42 cm 3 de N,N-diméthylformamide sont portés à ébullition pendant 14 heures Le milieu réactionnel est refroidi à une température proche de 20 C puis le précipité est filtré sur verre fritté et rincé par 50 cm 3 d'oxyde de diéthyle Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice sous une pression de 0,7 bar d'azote en éluant par du toluène On obtient 34,9 g de (chloro-3 propyl)-3 méthoxy-2 périmidine (Rf 0,7 plaque de silice-toluène). La méthoxy-2 périmidine peut être préparée de la manière suivante: 50 g de diamino-1,8 naphtalène et 42 g d'orthocarbonate de méthyle sont chauffés à reflux pendant 24 heures Le milieu réactionnel est refroidi à une température proche de 20 C puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec du dichlorométhane comme éluant Après lavage par de l'hexane, on obtient 39,5 g de méthoxy-2 périmidine sous forme de cristaux utilisés tels quels dans les synthèses ultérieures. Exemple 2 On porte 24 heures au reflux un mélange de 2,3 g de benzènesulfonamide, 2,6 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine, 0,8 g d'hydrogénocarbonate de potassium et 25 cm 3 de diméthylformamide Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 20 C Le filtrat est évaporé à sec à 40 C sous pression réduite ( 10 mm de mercure; 1,35 k Pa). Le résidu est repris par 20 cm 3 d'eau et extrait par 50 cm 3 de dichlorométhane La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) L'huile obtenue est purifiée par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression ( 0,1-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant On obtient 3,8 g d'une meringue beige qui recristallisée dans 20 cm 3 d'éthanol chaud conduit à 3,4 g de N-{l(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyl} N-phényl benzènesulfonamide fondant à 100 C. La (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine peut être préparée de la manière suivante: une solution de 68 cm 3 de bromo-1 chloro-3 propane et g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 400 cm 3 d'acétonitrile est agitée heures à 25 C avec 97 g de carbonate de potassium Le mélange est filtré puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,083 mm, diamètre 9 cm, hauteur 60 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 500 cm 3 Les fractions 5 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 44,4 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine sous la forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 3 On porte 24 heures au reflux un mélange de 2,2 g d'anilino-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1, 2,1 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine, 3,4 g de carbonate de potassium, 1,1 g de bromure de tétrabutyl ammonium et 25 cm 3 de diméthylformamide Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200 C Le filtrat est évaporé à sec à 400 C sous pression réduite ( 10 mm de mercure; 1,35 k Pa) Le résidu est repris par 20 cm 3 d'eau et extrait par 75 cm 3 de dichlorométhane La phase organique ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec à 400 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) L'huile obtenue est purifiée par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression ( 0,1-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant On obtient 1,0 g d'une meringue beige qui recristallisée dans 10 cm 3 d'éthanol chaud conduit à 0,95 g de {{l(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyl} phényl}} amino-3 benziso- thiazole-1,2 dioxyde-1,1 fondant à 134 C 0. L'anilino-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1 peut être préparée selon la méthode décrite par S R SALMAN, J Chem Eng Data, 32, 391, 1987. Exemple 4 On porte 11 heures à 60 O C un mélange de 0,55 g d'amino-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1, 0,76 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine, 0,41 g de carbonate de potassium et 10 cm 3 de diméthylformamide Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200 C Le filtrat est évaporé à sec à 40 C sous pression réduite ( 10 mm de mercure; 1,35 k Pa) Le résidu est repris par 10 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 10 cm 3 de dichlorométhane La phase organique ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec à C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) Le solide jaune obtenu recristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile chaud conduit à 0,85 g de {l(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyl}amino3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1 fondant à 210 C. L'amino-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-i,1 peut être préparée selon la méthode décrite par S R SALMAN, J Chem Eng Data, 32, 391, 1987. Exemple 5 ,34 g de (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, 6 cm 3 de triéthylamine et 6,5 g de phényl-1 pipérazine dans cm 3 de toluène sont chauffés pendant 18 heures à ébullition Le milieu est ensuite ramené à une température voisine de 20 C, repris par 100 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm 3 de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 90-10 en volumes) comme éluant On obtient 6 g d'une huile orangée qui dissoute dans 30 cm 3 d'éther diéthylique et addition d'éther chlorhydrique ( 4 N) conduit à 3,4 g de diméthyl-1,1 oxo-4 {(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl}-3 tétrahydro-1, 2,3,4 benzazasiline-3,1 sous forme de dichlorhydrate fondant à 170 C. Le (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 19,1 g de diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 dans 300 cm 3 de tétrahydrofuranne, à -76 C, on additionne 75 cm 3 de n-butyl lithium ( 1,6 M dans l'hexane), sous courant d'azote Le milieu réactionnel est laissé trois heures à O C On ajoute ensuite 37,3 g de chloro-1 bromo-3 propane et le mélange est agité 48 heures à une température proche de 25 C Le mélange réactionnel est traité par 100 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm 3 de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar), avec du dichlorométhane comme éluant On obtient 21 g de (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3, 4 benzazasiline-3,1 sous forme d'huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 peut être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4132725. Exemple 6 On opère comme dans l'exemple 5, à partir de 2,7 g de (chloro-3 propyl)- 3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, de 4,3 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine et de 3,4 cm 3 de triéthylamine dans 50 cm 3 de toluène. Le mélange est chauffé 48 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 25 C Le milieu est repris par 100 cm 3 d'eau et extrait par 50 cm 3 de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 98-2 en volumes) comme éluant On obtient 4 g d'une huile orangée, qui dissoute dans 50 cm 3 d'éther éthylique chlorhydrique ( 4 N) conduit à 3, 6 g de solide jaune Ce solide est recristallisé dans 120 cm 3 d'un mélange acétonitrile- acétate d'éthyle ( 50-50 en volumes) bouillant et conduit à 1,4 g de diméthyl-1,1 l{(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1}-3 propyll-3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 sous forme de dichlorhydrate, fondant à 209 C. Exemple 7 On opère comme dans l'exemple 5, à partir de 2,9 g de (chloro-3 propyl)- 3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, de 7,9 g du dichlorhydrate de (méthyl-4 phényl)-4 pipérazine et de 9,3 cm 3 de triéthylamine dans 60 cm 3 de toluène Le mélange est chauffé 48 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 25 C Le milieu est repris par 100 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 97,5-2,5 en volumes) comme éluant On obtient 2,5 g d'une huile orangée, qui dissoute dans 25 cm 3 d'acétone et addition de 0,53 g d'acide oxalique conduit à 2,2 g de l{(méthyl-4 phényl)-4 pipérazinyl-1}-3 propyll-3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benza- zasiline-3,1 sous forme d'oxalate fondant à 153 C. Exemple 8 On opère comme dans l'exemple 5, à partir de 2,9 g de (chloro-3 propyl)- 3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, de 7,4 g de dibromhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-1 pipérazine et de 6,1 cm 3 de triéthylamine dans 60 cm 3 de toluène Le mélange est chauffé 48 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 25 C Le milieu est repris par 100 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 97,5-2,5 en volumes) comme éluant Après recristallisation dans 50 cm 3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1,8 g de diméthyl-1,1 l{(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1}-3 propyll- 3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 fondant à 170 C. Exemple 9 On opère comme dans l'exemple 5, à partir de 2,9 g de (chloro-3 propyl)- 3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, de 3,7 g de phényl-4 pipéridine et de 3 cm 3 de triéthylamine dans 60 cm 3 de toluène Le mélange est chauffé 24 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 25 C Le milieu est repris par 100 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar), avec du dichlorométhane comme éluant On obtient 3,7 g d'une huile orangée, qui dissoute dans 45 cm 3 d'acétone et addition de 0,4 g d'acide oxalique, conduit à 2,9 g de diméthyl-1,1 l(phényl-4 pipéridinyl-1)-3 propyll-3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 sous forme d'oxalate fondant à 153 C. Exemple 10 On opère comme dans l'exemple 5, à partir de 2,9 g de (chloro-3 propyl)- 3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, de 4,3 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,4 pyridine et de 4,6 cm 3 de triéthylamine dans 60 cm 3 de toluène Le mélange est chauffé 24 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 25 C Le milieu est repris par 100 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec du dichlorométhane comme éluant On obtient 1,7 g d'une huile orangée, qui dissoute dans 16 cm 3 d'acétone et addition de 0,2 g d'acide oxalique, conduit à 0,8 g de diméthyl-1,1 l(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,4 pyridyl-1)-3 propyll-3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 sous forme d'oxalate fondant à 182 C. Exemple 11 On opère comme dans l'exemple 5, à partir de 2,9 g de (chloro-3 propyl)- 3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, de 4,7 g de (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,4 pyridine et de 4,6 cm 3 de triéthylamine dans 60 cm 3 de toluène Le mélange est chauffé 24 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 25 C Le milieu est repris par 100 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichiorométhane- méthanol ( 97,5-2,5 en volumes) comme éluant On obtient 2,7 g d'une huile orangée, qui dissoute dans 50 cm 3 d'acétone et addition de 0,3 g d'acide oxalique, conduit à 0,9 g de diméthyl-1,1 l{(fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,4 pyridyl-1}-3 propyll-3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 sous forme d'oxalate fondant à 130 C. Exemple 12 0,65 g de (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 fluoro-7 oxo-4 tétrahydro-1,2, 3,4 benzazasiline-3,1, 0,7 cm 3 de triéthylamine et 0,74 g de phényl-1 pipérazine dans 20 cm 3 de toluène sont chauffés pendant 18 heures à ébullition Le milieu est ensuite ramené à une température voisine de 20 C, repris par cm 3 d'eau et extrait par deux fois 20 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5- 1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 98-2 en volumes) comme éluant On obtient 0,5 g d'une huile orangée qui dissoute dans 10 cm 3 d'acétone et addition de 0,1 g d'acide oxalique conduit au diméthyl- 1,1 fluoro-7 oxo-4 l(phényl-4 pipérazinyl- 11)-3 propyll-3 tétrahydro-1, 2,3,4 benzazasiline-3,1 sous forme d'oxalate fondant à 155 C. Le (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 fluoro-7 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 peut être préparé de la manière suivante: une solution de 2,5 g de diméthyl-l,1 fluoro-7 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline3,1 dans 40 cm 3 de tétrahydrofuranne, à -76 C, on additionne 9 cm 3 de n-butyl lithium ( 1,6 M dans l'hexane), sous courant d'azote Le milieu réactionnel est laissé trois heures à O C On ajoute ensuite 4, 53 g de chloro-1 bromo-3 propane et le mélange est agité 48 heures à une température proche de C Le mélange réactionnel est traité par 100 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 25 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar), avec du dichlorométhane comme éluant On obtient 0,65 g de (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 fluoro-7 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 sous forme d'huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le diméthyl-1,1 fluoro-7 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 27,1 g de N-tert butyl(fluoro-4)benzamide dans 930 cm 3 de tétrahydrofuranne, à -76 C, on additionne 260 cm 3 de n-butyl lithium ( 1,6 M dans l'hexane), sous courant d'azote Le milieu réactionnel est laissé trois heures à O C On ajoute ensuite 39,75 g de diméthyl (chlorométhyl) chlorosilane et le mélange est agité pendant 48 heures à 25 C Le mélange est traité par 1000 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 400 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu obtenu est traité à 5 C par 8 cm 3 d'acide sulfurique (d= 1,87) puis agité pendant deux heures à 25 C Après neutralisation du milieu par de la soude aqueuse (d= 1,33) et extractionpar trois fois 50 cm 3 de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 97,5-2,5 en volumes) comme éluant On obtient ,05 g de diméthyl-1,1 fluoro-7 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 fondant à 95 C. Le N-tert butyl(fluoro-4)benzamide peut être préparé par application de la méthode décrite par M P SPRATT et H C DORN, Ann Chem, 56 ( 12) 2038 ( 1984). Exemple 13 On opére comme dans l'exemple 12 à partir de 1,4 g de (chloro-3 propyl)- 3 diméthyl-1,1 fluoro-8 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, 1,4 cm 3 de triéthylamine et 1,58 g de phényl-1 pipérazine dans 45 cm 3 de toluène. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 98,5-1,5 en volumes) comme éluant, on obtient 1,1 g d'une huile, qui dissoute dans 20 cm 3 d'acétone et addition de 0, 24 g d'acide oxalique conduit au diméthyl-1,1 fluoro-8 oxo-4 l(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl-3 l-3 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 sous forme d'oxalate fondant à 187 C. Le (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 fluoro-8 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 est obtenu d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 pour la préparation du (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 oxo- 4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 mais à partir de 4,8 g diméthyl- 1,1 fluoro-8 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, de 17,2 cm 3 de n-butyl lithium, de 8,7 g de chloro-1 bromo-3 propane et de 70 cm 3 de tétrahydrofuranne Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 98-2 en volumes) comme éluant, on obtient 2,75 g de (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 fluoro-8 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3, 1. Le diméthyl-1,1 fluoro-8 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 peut être obtenu d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 12 pour la préparation du diméthyl-1,1 fluoro-7 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 mais à partir de 27,7 g de N-tert butyl (fluoro-3) benzamide, de 266 cm 3 de n-butyllithium, de 40,6 g de diméthyl(chlorométhyl) chlorosilane et de 950 cm 3 de tétrahydrofuranne. Après purification, on obtient 7,7 g d'une huile, qui traitée par 8 cm 3 d'acide sulfurique (d= 1,87) à 5 C, puis neutralisation par de la soude aqueuse (d= 1,33), conduit après purification à 4,8 g de diméthyl- 1,1 fluoro-8 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 fondant à 132 C. Le N-tert butyl (fluoro-3) benzamide est préparé par application de la méthode décrite par M P SPRATT et H C DORN, Ann Chem, 56 ( 12), 2038, ( 1984). Exemple 14 On opère comme dans l'exemple 12 à partir de 1,15 g de (chloro-3 propyl)3 diméthyl-1,1 fluoro-5 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1, 1,1 cm 3 de triéthylamine et 1,3 g de phényl-1 pipérazine dans 23 cm 3 de toluène Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 98,5-1,5 en volumes) comme éluant, on obtient 0,3 g de diméthyl-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-5 l(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyll-3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 fondant à 166 C et 0,3 g d'une huile, qui dissoute dans 3 cm 3 d'acétone et traitée par 0,24 g d'acide oxalique conduit au diméthyl-1,1 fluoro-5 oxo-4 l(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl-3 l-3 tétrahydro-1,2, 3,4 benzazasiline-3,1 sous forme d'oxalate fondant à 99 C. Le (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 fluoro-5 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 est obtenu d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 12 pour la préparation du (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 fluoro-7 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 mais à partir de 3,15 g de diméthyl-1,1 fluoro-5 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3, 1, 11,3 cm 3 de n-butyl lithium, 5,7 g de chloro-1 bromo-3 propane et 65 cm 3 de tétrahydrofuranne Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1, 5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 99,5-0,5 en volumes) comme éluant, on obtient 1,15 g de (chloro-3 propyl)-3 diméthyl- 1,1 fluoro-5 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1. Le diméthyl-1,1 fluoro-5 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 peut être obtenu d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 12 pour la préparation du diméthyl-l,1 fluoro-7 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 mais à partir de 34,1 g de N-tert butyl (fluoro-1) benzamide, 328 cm 3 de n-butyllithium, 50 g de diméthyl(chlorométhyl) chlorosilane et 1170 cm 3 de tétrahydrofuranne Après purification, on obtient 4,4 g d'une huile, qui traitée par 10 cm 3 d'acide sulfurique (d= 1,87) à C, puis neutralisation par de la soude aqueuse (d= 1,33), conduit après purification à 3,15 g de diméthyl-1,1 fluoro-5 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 fondant à 133 C. Le N-tert butyl (fluoro-1) benzamide est préparé par application de la méthode décrite par par M P SPRATT et H C DORN, Ann Chem, 56 ( 12), 2038, ( 1984). Exemple 15 1,25 g de (chloro-3 propyl)-2 diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoqui- noléinone-1, 1,4 cm 3 de triéthylamine et 1,62 g de phényl-1 pipérazine dans cm 3 de toluène sont chauffés pendant 24 heures à ébullition Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une température voisine de 25 C, repris par 50 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 25 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 99-1 en volumes) comme éluant On obtient 1,6 g d'une huile orangée, qui dissoute dans 40 cm 3 d'acétone et addition de 0,43 g d'acide oxalique conduit à 1,4 g de diméthyl-4,4 l(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyll-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone- 1 sous forme d'oxalate fondant à 140 C. Le (chloro-3 propyl)-2 diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-1 peut être obtenu de la façon suivante: à une solution de 6 g de diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-1 dans 120 cm 3 de tétrahydrofuranne, à -76 C, on additionne 25,7 cm 3 de n-butyllithium ( 1,6 M dans l'hexane), sous courant d'azote Le milieu réactionnel est laissé trois heures à O C On ajoute ensuite 13 g de chloro-1 bromo-3 propane et le mélange est agité 18 heures à une température voisine de 25 C Le mélange réactionnel est traité par 240 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 100 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 99,5-0,5 en volumes) comme éluant On obtient 3,9 g de (chloro-3 propyl)-2 diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino- léinone-1 fondant à 131 C. Le diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-1 peut être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet DE 2438966. Exemple 16 On opère comme dans l'exemple 15, à partir de 2,2 g de (chloro-3 propyl)2 diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-1, 2,5 cm 3 de triéthylamine et 3,1 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine dans 25 cm 3 de toluène Le milieu réactionnel est chauffé à ébullition pendant 24 heures puis ramené à une température voisine de 25 C, repris par 50 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 25 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 99,5-0,5 en volumes) comme éluant On obtient 3,2 g d'une huile, qui dissoute dans 20 cm 3 d'acétone et addition de 0,7 g d'acide oxalique conduit à 2,85 g de diméthyl-4,4 l(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1}-3 propyll-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-1 sous forme d'oxalate fondant à 155 C. Exemple 17 On opère comme dans l'exemple 5, à partir de 1,95 g de diméthyl-4,4 (chloro-3 propyl)-2 3 H-benzothiazasiline-1,2,4 dioxyde-1,1, de 2 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 1,5 cm 3 de triéthylamine et de 35 cm 3 de toluène Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 98-2 en volumes) comme éluant, on obtient 2,4 g d'une huile, qui dissoute dans 40 cm 3 d'acétone et addition de 0,5 g d'acide oxalique conduit à 1,7 g de diméthyl-4,4 {l(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyl}-2 3 H-benzothiazasiline- 1,2,4 dioxyde-1,1 sous forme d'oxalate fondant à 153 C. Le diméthyl-4,4 (chloro-3 propyl)-2 3 H-benzothiazasiline-1,2,4 dioxyde1,1 peut être obtenu d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 pour la préparation du (chloro-3 propyl)-3 diméthyl-1,1 oxo- 4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 mais à partir de 3,2 g de diméthyl-4,4 3 H-benzothiazasiline-1,2,4 dioxyde-1,1, 10,5 cm 3 de nbutyl lithium, 5,3 g de chloro-1 bromo-3 propane et 50 cm 3 de tétrahydrofuranne Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-cyclohexane ( 50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 1,95 g de diméthyl-4,4 (chloro-3 propyl)-2 3 Hbenzothiazasiline-1,2,4 dioxyde-1,1. Le diméthyl-4,4 3 Hbenzothiazasiline-1,2,4 dioxyde-i,1 peut être préparé de la manière suivante: 4,6 g de N-tert butyl benzènesulfonamide en solution dans 45 cm 3 de tétrahydrofuranne sont traités à -76 C par 37,5 cm 3 de nbutyllithium Le milieu réactionnel est agité pendant trois heures à O C, puis on ajoute 5,72 g de diméthyl(chlorométhyl)chlorosilane Après agitation à 25 C pendant 18 heures, on traite le milieu par 100 cm 3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 K Pa) Le résidu est traité par 3 cm 3 d'acide sulfurique (d= 1,84) à 5 C Après neutralisation par de la soude aqueuse (d= 1,33), extraction par trois fois 50 cm 3 de dichlorométhane et purification, on obtient 1, 6 g de diméthyl-4,4 3 H-benzothiazasiline-1,2,4 dioxyde-i,1 fondant à 130 C. Le N-tert-butyl benzènesulfoamide peur être préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 333557. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule ( 1) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des affections ou la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles intestinaux Ils sont en particulier utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: Diméthyl-1,1 fluoro-5 oxo-4 l(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl-3 l-3 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 50 mg Cellulose 18 mg Lactose 55 mg Silice colloïdale Carboxyméthylamidon sodique Talc Stéaratede magnésium 1 mg mg mg 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: Diméthyl-1,1 oxo-4 {(phényl4 pipérazinyl-1)-3 propyl}-3 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 50 mg -Lactose 104 mg Cellulose 40 mg Polyvidone 10 mg Carboxyméthylamidon sodique 22 mg -Talc 10 mg Stéarate de magnésium 2 mg Silice colloïdale 2 mg Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane ( 72-3,5-24,5) q s p 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: Diméthyl-1,1 fluoro-5 oxo-4 {(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl}-3 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 Acidebenzoïque Alcool benzylique Benzoate de sodium Ethanol à 95 % Hydroxyde de sodium Propylène glycol Eau q s p. mg mg 0,06 cm 3 mg 0,4 cm 3 24 mg 1,6 cm 3 4 cm 3 REVENDICATIONS 1 Composés de formule: Rl-(CH 2)n-Het dans laquelle: -R 1 représente un reste de formule: 502-N-R 2 (A) O H N N- (C) R 4- R 4 -lO RN (D) (D) -Het représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, un radical phényl-4 pipéridino dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, un radical phényl-4 pipérazinyl-1 dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, (I) -R 2 représente un radical alkyle ou phényle, -R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle - R 4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un reste Het, -R 5 représente un radical carbonyle ou sulfonyle, -R 6 représente un radical Si(CH 3)2 ou C(CH 3)2, -n est égal à 1, 2, 3 ou 4. étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les sels de ces composés avec un acide organique ou minéral. 2 Procédé de préparation des composés de formule (t) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R 1-(CH 2)n-Hal (Il) dans laquelle R 1 et N ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène sur une amine de formule: Het-H (Ill) dans laquelle Het a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 3 Procédé de préparation des composés de formule ( 1) selon la revendication 1 à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C), caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R 1 H (IV) dans laquelle R 1 a les mêmes significations que ci-dessus sur un dérivé halogéné de formule: Hal-(CH 2)n-Het (Vil) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, Het et N ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 4 Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme matière active au moins un composé de formule ( 1) selon la revendication 1. Médicaments selon la revendication 4 pour le traitement des maladies o la sérotonine est impliquée.