Brevet FR2676738A1 — publié le 19921127

La présente invention concerne essentiellement un nouveau dérivé organique du métal de transition à structure porphyrinique, une utilisation de ce dérivé pour la fabrication de médicaments, une composition thérapeutique le contenant, en particulier à activité hypoglycémiante, et un procédé de préparation d'une telle composition thérapeutique. Dans L'état actuel de la technique, on a réalisé diverses préparations de vanadium en vue de le rendre biodisponible dans le cadre du traitement de l'hyperglycémie et d'autres troubles liés au diabète. En effet, L'effet insulinomimétique du vanadium est bien connu mais les formulations réalisées jusqu'à présent sont encore très insuffisantes par le fait que leur biodisponibilité est très faible, voire inexistante.Ainsi, par exemple il arrive fréquemment que seulement moins de 1 % du produit soit assimilé, le reste pouvant donner lieu à des effets secondaires, voire toxiques (Heyliger C.E., Tahiliani A.G. and McNeill J.H., Science, 1985, 227, 1474-1477 ; Tolman E.L., Barris E., Burns M., Pansini A., and Partridge R., Life Sciences, 1979, 25, 1159-1164 ; Meyerovitch J., Farfel Z., Sack J., and Shechter Y., J. Biol. Chem., 1987, 262, 6658-6662.). La présente invention a donc pour but principal d'améliorer l'assimilation et le transport biologique des métaux, en particulier du vanadium, du molybdène ou du chrome, et consiste en La fourniture d'une nouvelle formulation de ce métal qui a une excellente biodisponibilité. La présente invention a également pour but principal de fournir une nouvelle formulation d'un métal de transition, de préférence à L'excLusion du fer, en particulier le vanadium, le molybdène et le chrome, présentant une activité similaire à l'insuline et présentant ainsi une activité particulièrement intéressante pour le traitement de malades souffrant de troubles de la glycémie et de troubles associés tels que l'hyperlypidémie l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, notamment des malades diabétiques. La présente invention a encore pour but de résoudre les problèmes techniques précités en fournissant une nouvelle formulation qui soit simple à préparer et suffisamment stable dans le temps pour permettre une utilisation thérapeutique dans les meilleures conditions. La présente invention résout les problèmes techniques énoncés ci-dessus d'une manière extrêmement simple, en fournissant une formulation d'un métal de transition, qui présente une biodisponibilité remarquable, qui soit stable dans le temps, et qui présente une activité thérapeutique excellente, en particulier similaire à l'insuline ("insuline like effects"). Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention fournit un dérivé organique de métal de transition, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé d'un métal de transition M avec un composé organique à structure porphyrinique, ledit dérivé répondant à la formule générale suivante : dans LaqueLLe R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8 sont choisis indépendamment parmi les substituants suivants : les substituants usuels des chlorophylles ou des porphyrines naturelles ou modifiées, en particulier l'hydrogène, un alkyle inférieur en C1-C5, à chaîne droite, ramifiée ou cyclique ; un alcool inférieur en C1-C5 à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, de type primaire, secondaire ou tertiaire, un groupement acide en C1-C6, en particulier un groupement acétyle ou propionyle ; un radical alkylène en C2-C6, en particulier un vinyle ; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 sont choisis indépendamment parmi les substituants suivants : l'hydrogène ; un alkyle inférieur en C1-C5 à chaîne droite, ramifiée ou cyclique ; un alcool inférieur en C1-C5, à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, primaire, secondaire ou tertiaire ; un groupement acide en C1-C6, en particulier un acétyle, un propionyle ; et un groupement à un ou plusieurs noyaux aromatiques ou hétéroaromatiques en C4-C20, en particulier à un ou plusieurs noyaux aromatiques ou hétéroaromatiques à 5, 6 ou 7 membres ; de préférence, les noyaux aromatiques ou hétéroaromatiques peuvent être choisis parmi Les dérivés non substitués ou mono-, di- ou trisubstitués du phényle, ou de la pyridine, en particulier 4-pyridyl.Parmi Les substituants de ces noyaux aromatiques, on préférera ceux conférant une hydrosolubilité au dérive, comme par exemple un groupement amine en Co-C20, de préférence en C0-C6, du type primaire, secondaire ou tertiaire, un alcool en C1-C20, de préférence en C1-C6 de type primaire, secondaire ou tertiaire, un acide mono- ou polycarboxylique en C1-C20, de préférence en C1 -C6. M est un métal de transition, avantageusement autre que Le fer, qui peut être non coordonné ou coordonné à un ou plusieurs groupes ligands en Co-C20, éventuellement à un ou plusieurs hétéroatome, en particulier choisis parmi 0 ; un halogène tel que chlore, brome, fluor ou iode ; un acétate ; un phénolate ; un méthoxy ; une molécule d'eau ; un alcool en C1-C6, à chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique ou aromatique de type primaire, secondaire ou tertiaire, tel que phénol ; la pyridine ; une base purique naturelle ; un aminoacide simple naturel, en particulier de type histidine. Selon une variante de réalisation avantageuse, le métal de transition M précité est autre que le fer et est de préférence choisi parmi Le vanadium, le molybdène et Le chrome. Selon une autre caractéristique avantageuse de L'invention, lorsque le métal de transition M est le vanadium ou le molybdène, au moins un parmi Ar1 à Ar4 est autre que l'hydrogène ou bien au moins un parmi R1 à R8 est autre que l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un vinyle, un acétyle, un propionyle. Selon une autre caractéristique, le métal précité est le chrome. De cette manière, on exclut des dérivés organiques du métal de transition à structure porphyrinique qui peuvent avoir été décrits dans une demande antérieure du déposant faisant l'objet en particulier du document FR-A-2 654 620 non publié à ce jour. Le nouveau dérivé de métal de transition M selon l'inven- tion peut être préparé par voie de synthèse à partir de ses constituants correspondants, en particulier des aldéhydes avec des pyrroles puis des dérivés métalliques et que l'on fait réagir dans des conditions opératoires bien connues de L'homme de l'art et qui sont également immédiatement apparentes à partir des exemples de réalisation qui seront décrits plus loin. Voir par exemple Collman et al. dans J. Amer. Chem. Soc. 1975, 97, 1427-1439. Un groupe de dérivés de L'invention particulièrement préféré concerne les dérivés dans lesquels au moins un parmi R1 à R8 et/ou parmi Ar1 à Ar4 est un groupement acide en C1-C20, en particulier un groupement acétyle ou propionyle. Un autre groupe de dérivés de L'invention particulièrement préféré concerne les dérivés pour lesquels au moins un parmi R1 à R8 et/ou parmi Ar1 à Ar4 est un groupement alcool inférieur en C1-C5, en particulier un groupement éthanol-2. Encore un autre groupe de dérivés de L'invention particufièrement préféré concerne les composés dans lesquels au moins un parmi Ar1 à Ar4 est un groupement phényle non substitué ou substitué par un groupement amino en C0-C20, de préférence en C0-C6, en particulier amino-2 phényle. Encore un autre groupe de dérivés de L'invention particulièrement préféré concerne Les composés pour lesquels au moins un parmi Ar1 à Ar4 est un groupement hétéroaromatique à 6 membres, en particulier un radical pyridyle relié par un atome de carbone à la structure porphyrinique, en particulier 4-pyridyle, dont L'atome d'azote est éventuellement substitué par un alkyle en C1-C20. Des dérivés de L'invention encore davantage préférés sont choisis parmi le groupe consistant de M étant un métal de transition choisi parmi le vanadium, le molybdène et le chrome. Dans la description et les revendications, l'expression "métal de transition" signifie tout métal de transition tel que défini à la classification périodique des éléments dite de Mendeleiev, en particulier publiée dans le Merck Index. Des groupes particulièrement préférés sont les groupes Vb et VIb. Selon une autre caractéristique de L'invention, ces nouveaux dérivés de métaux de transition peuvent être préparés par voie de synthèse à partir de produits naturels ou de produits obtenus à partir de produits naturels, comme par exemple les chlorophylles, ta chlorophylline, la phytochlorine, lthématoporphyrine et les porphyrines à partir des plantes, du pétrole, du sang ou les organes d'animaux, isolés, préparés et faits réagir dans les conditions opératoires bien connues de L'homme de l'art et qui ressortent clairement également des exemples de préparation décrits plus loin. Selon un deuxième aspect, la présente invention couvre également l'utilisation du dérivé organique du métal de transition précité comme principe actif pour la fabrication d'un médicament, en particulier utile dans le traitement de malades souffrant de troubles de la glycémie et autres troubles associés tels que l'hyperlipidémie et l'hypercholestérolémie, notamment des malades diabétiques. Selon un troisième aspect, la présente invention couvre encore une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un dérivé organique comprenant un métal de transition M et un dérivé porphyrinique, ledit dérivé organique ayant la formule généra le suivante dans laquelle R1 à R8, Ar1 à Ar4 sont tels que précédemment définis, ledit dérivé organique étant incorporé dans un excipient, véhicule, ou support pharmaceutiquement acceptable. Comme excipients, véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables, on peut utiliser tout excipient, véhicule ou support bien connus à L'homme de l'art. On peut citer par exemple, et de façon non limitative : du lactose, de L'amidon de mais, du glucose, de la gomme arabique, de L'acide stéarique ou du stéarate de magnésium, de la dextrine, du mannitol, du talc, etc. En particulier, si cela s'avère éventuellement nécessaire, on peut utiliser d'autres additifs bien connus à L'homme de t'art tels que des stabilisants, des desséchants, des liants, des tampons de pH, etc. De préférence, le métal est autre que le fer et est en particulier choisi parmi le vanadium, le molybdène et le chrome. Selon une variante de réalisation particulièrement avantageuse, la teneur en métal est comprise entre 0,001 et 1 mg par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. Selon un mode de réalisation particulier à l'invention, la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition à activité hypoglycémiante, ou une activité associée, en particulier une activite antihypercholestérolémiante ou antihypertriglycéridémiante. Cette composition pharmaceutique peut avantageusement etre formulée sous toute forme galénique appropriée bien connue de L'homme de l'art ; en particulier, on peut réaliser une formulation orale, notamment sous forme de comprimés, dragées, gélules, ou une formulation sous forme de soluté nasal, ou une formulation sous forme de liposomes, ou une formulation pour administration perlinguale, dosée à une teneur en métal de transition précité d'environ 0,001 à environ 1 mg. La dose habituelle journalière pour un adulte de 70 kg environ sera généralement comprise entre 0,01 mg et 2 mg, exprimée en métal. La présente invention couvre encore, selon un autre aspect, un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore un dérive de métal de transition M avec un composé organique de structure porphyrinique, ledit dérivé organique ayant la formule généra le suivante dans laquelle R1 à R8 et Ar1 à Ar4 sont tels que précédemment définis, M étant avantageusement autre que le fer, ledit dérivé organique étant incorporé dans un véhicule, excipient, ou support pharmaceutiquement acceptable. Le métal est de préférence choisi parmi le vanadium, le molybdène et le chrome. La présente invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique d'un mammifère incluant L'être humain, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de métal de transition M et d'un composé organique à structure porphyrinique, ledit dérivé ayant la formule suivante dans laquelle R1 à R8, Ar1 à Ar4 sont tels que précédemment définis, avantageusement, le métal de transition M est autre que le fer. De préférence, ce métal de transition est choisi parmi le vanadium, le chrome et le molybdène. Selon une variante de réalisation préférée de ce procédé de traitement thérapeutique, on réalise un traitement hypoglycémiant, ou hypocholestérolémiant ou hypotriglycéridémiant. L'invention est basée sur la découverte inattendue que le dérivé organique du métal de transition précédemment défini présente une action similaire à l'insuline. L'invention permet donc de traiter toutes les perturbations résultant d'un dysfonctionnement du pancréas : hyperglycémie, hyperlipidémie et hypertriglycéridémie associées, ce qui permet de traiter des malades souffrant de troubles de glycémie et de troubles associés tels que l'hyperlipidémie, notamment des malades diabétiques et prédiabétiques. La dose habituelle journalière pour un adulte de 70 kg environ sera généralement comprise entre 0,01 mg et 2 mg, exprimée en métal. La présente invention sera maintenant illustrée à partir de plusieurs exemples de réalisation de L'invention, donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon Limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, comme dans le texte, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire. Les structures des composés synthésisés ont été confirmèes par RMN (1H et/ou 13C) lorsque ceux-ci ne sont pas paramgnétiques, ainsi que par microanalyse. Exemple 1 - Synthèse d'un dérivé du molybdène, du vanadium ou du chrome selon L'invention : Une solution de 50 ml de DMF contenant 1 g de 5,10,15, 20-tétra-(4-pyridyl)-porphyrine et 0,44 g de pentachlorure de molybdène MoCl5 est chauffée à 800C durant 8 h puis refroidie à température ambiante. Une ana lyse par chromatographie sur couche mince (CCM) sur gel de silice, éluant 15/84/1 méthanol/acétate d'éthyle/ammoniaque révélée aux UV et à L'iode montre La consommation totale de la porphyrine de départ et la formation d'un seul produit qui est la métalloporphyrine du molybdène. Après évaporation sous vide poussé du DMF et filtration sur colonne d'alumine, le produit obtenu est chlorhydraté par traitement au méthanol chlorhydrique, puis séché à nouveau. Il est ensuite mis en suspension dans l'éther, filtré sur fritté, rincé à l'éther, puis séché à l'étuve. Rendement 86 %. Il est à noter que, en suivant essentiellement le même procédé, on peut préparer un dérivé de métal de transition selon L'invention dont le métal de transition est le vanadium, en partant de ltoxytrichlorure de vanadium VOCL3 ou bien Le chrome en partant du trichlorure de chrome CrCL3. Exemple 1 : R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = 4-pyridyle. Par exemple, M = Molybdène avec divers ligands comme décrit dans "The Porphyrins, vol. 1, Structure and Synthesis, part A, Edited by E. Dolphin, Academic Press Inc., 1978, chapitre 10, page 389", comme entre autres : Mo, MoOF, MoO(OAc), MoO(OPh), MoO(OMe). Egalement M peut être le vanadium, VO, VCl2, VBr2, et aussi le chrome, CrCl, Cr(OPh)(PhOH), CrBr(Py). Exemple 2 - Synthèse d'un dérivé de chrome, de vanadium ou de molybdène selon L'invention : On dissout sous azote 2 g d'hématoporphyrine IX dans 35 ml de DMF anhydre à température ambiante, puis on introduit lentement 1,17 g d'acétyl acétonate de chrome ((acac)3Cr) dissous dans le minimum de DMF an hydre. On porte ensuite le mélange au reflux durant une nuit puis on laisse revenir à la température ambiante avant d'ajouter de l'eau. Le mélange obtenu est extrait au chloroforme, Lavé une fois par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, lavé à L'eau 2 fois puis séché sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à l'évaporateur rotatif, puis on chromatographie le produit obtenu sur alumine neutre, éluant 95/5/0,1 éther éthylique/acétonitrile/acide trifluoroacétique. Après évaporation des solvants sous vide poussé, on obtient une pâte qui est triturée avec de l'éther, ce qui provoque la précipitation franche du produit. Rendement 47 %. Il est à noter que, en suivant essentiellement le même procédé, on peut préparer un dérivé de métal de transition selon L'invention dont le métal est le vanadium, en partant de l'acétyl acétonate de vanadium ((acac)3V)) ou encore en partant de L'acétal acétonate de vanadyl ((acac)2VO) ou bien le molybdène, en partant de l'acétyl acétonate de molybdényle ((acac)2MoO2) ou encore en partant de l'acétyl acétonate de molybdéne ((acac)3Mo). On peut aussi préparer ces complexes selon Adler A.D.,Longo F.R., Kampas F. and Kim J., J. Inorg. Nuc. Chem., 1970, 32, 2443. Exemple 2 Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = H R1 = R3 = R5 = R8 = -Me. R2 = R4 = -CHOH-CH3 R6 = R7 = HOOCCH2CH2 Exemple 3 - Synthèse d'un dérivé de vanadium, de molybdène ou de chrome selon L'invention Après démétallation de 10 g de sel trisodique de la chlorophylline cuivre, en procédant par chauffage à 950C de la solution dans 100 ml d'acide acétique et 20 ml d'acide chlorhydrique concentrée durant 4 h, puis évaporation des solvants et extraction au chloroforme, lavage à L'eau puis séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant. La chorophylline démétallée obtenue est ajoutée à 250 ml d'acide acétique glacial, puis on ajoute 7 g de sulfate de vanadyle pentahydrate (VOSO4,5H2O) et 6,8 g d'acétate de sodium. On porte au reflux durant 24 h.On ajoute ensuite 150 ml d'eau et on laisse le produit cristalliser lentement au fond du ballon 12 h à température ambiante, puis on met le ballon au frigo à 40C durant 48 h afin que le produit cristallise. Après filtration sur fritté, on lave le produit à L'eau froide jusqu'à ce que les eaux de lavage soient incolores et que le produit ne sente plus L'acide acétique. Enfin on sèche le produit à L'étuve sous vide. Rendement 35 %. Ces porphyrines peuvent également être synthétisées selon Erdan J.G., Ramsey V.G., Kalenda N.W., and Hanson W.E., J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 5844, avec V2O2(SO4)2, 13H2O. Exemple 3 : Ar3 = HOOCCH2 1 = Ar2 = Ar4 = H R1 = R3 = R5 = R8 = Me R2 = H2C:CH R4 = Et R6 = HOOC R7 = HOOCCH2CH2- En procédant de manière similaire, on prépare un dérivé correspondant de molybdène, par exemple en partant du pentachlorure de molybdène (moco5). On peut égalementpréparer un dérivé du chrome correspondant en partant par exemple du triacétate de chrome monohydrate ((CH3C00)3Cr, H2O). Il est à noter que ce dernier dérivé peut également être préparé selon Kenkichi T. et al., 1973, Chemical Abstracts, volume 78, n 43616s. Exemple 4 - Synthèse d'un dérivé de vanadium, de molybdène ou de chrome selon L'invention : Dans un réacteur bicol, sous atmosphère d'azote anhydre, 500 mg de méso-tétra-(ortho-amino-phényl)-porphyrine (obtenus par La voie de synthèse décrite par Collman J.P., Gagne R.R., Reed C.A., Halbert T.R., Lang G., and Robinson W.T., J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 1427-1439) sont dissous dans 40 ml de THF anhydre, puis on introduit 500 mg d'oxytrichlorure de vanadium VOCl3 dissous dans 5 ml de THF anhydre et on porte au reflux. Après 6 h, on arrête le chauffage, une CCM sur silice, éluant 80/10/10 acétate d'éthyle/éther/acétonitrile, indique que la réaction a été totale. Le solvant est alors évaporé sous vide, et Le produit est redissous dans du chloroforme et lavé par une solution aqueuse de soude 2N. On extrait le produit par du chloroforme, on le lave à L'eau 2 fois, puis on le sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore à nouveau les solvants. Le produit est ensuite filtré sur fritté, lavé à L'hexane 2 fois, puis séché à L'étuve sous vide. Rendement 60 %. Exemple 4 : R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = amino-2 phényl Le métal M peut être entre autres V, VO ou VCl2 ou le molybdène ou le chrome. Dans Le cas du molybdène,on part par exemple de MoCl5. Dans le cas du chrome, on part par exemple de CrCL3. Exemple 5 : Essai pharmacologique - Détermination d'un effet hypoglycémiant Par exemple avec le complexe porphyrinométallique selon l'exemple 3 (dérivé du vanadium). 1-INTRODUCTION L'injection de streptozotocine par voie intraveineuse chez le rat provoque, dans les 24 h suivant L'injection, l'induc- tion d'un diabète sucré stable, irréversible et sensible à l'insuline. L'hyperglycémie consécutive peut être réduite par l'administration de substances à propriétés hypoglycémiantes. 2-MATERIEL ET METHODES 2-1- ANIMAUX Des rats m les de souche Wistar (6 par lot), provenant du centre d'élevage de la Faculté de Pharmacie de Montpellier ont été utilisés dans cette étude. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 180 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 3, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 230C et à un cycle jour/obscurité de 12 h. 2-2- PRODUITS - Induction du diabète : Streptozotocine SIGMA - Tampon citrate pH 4,5 - Traitement antidiabétique testé Complexe porphyrinométallique de vanadium selon l'exemple 3 à une dose journalière de 40 mg/kg. 2-3- PROTOCOLE 20 animaux d'un poids moyen de 180 g sont anesthésiés à l'éther. Une injection intraveineuse de streptozotocine est pratiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de contrôle est effectuée 72 h après l'administration de la streptozotocine seuls les animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 2 g (en moyenne 3,8 g/l)sont sélectionnés et soumis au traitement par la substance testée. Le complexe porphyrinométallique est administré journalièrement 7 j/7 j. Le contrôle de la glycémie est effectué le matin à 9 h moment de la journée où La glycémie des rats diabétiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant la journée, est La plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que l'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques ; enfin des rats témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés afin de comparaison des consommations d'eau et de nourriture. 3-RESULTATS Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence L'effet hypoglycémiant durant les 2 premiers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès le troisième jour et se maintient les jours suivants. Celle-ci est accompagnée d'une réduction également significative de la polyphagie et de la polydipsie, les consommations de nourriture et d'eau recouvrant des va leurs tendant à se rapprocher de celles des rats témoins non diabétiques. Evolution de la glycémie des animaux témoins diabétiques et traités durant les 12 j de traitement (g/l) - Va leur moyenne. JOURS J1 J2 J3 J4 J5 J6 J8 J12 TEMOINS 390 400 398 > 400 > 400 > 400 > 400 > 400 DIABETIQUES TRAITES 380 360 120 146 125 118 108 135 * Différence significative au seuil de 1 % - Test T de Student Glycémie normale : 1 g Exemple 6 Composition pharmaceutique selon L'invention en dragée Une dragée contient par exemple une quantité équivalente à 0,3 mg de métal (V, Cr ou Mo) de l'un quelconque des dérivés porphyrinométalliques synthétisés aux exemples 1 à 4 dans un excipient comprenant par exemple 100 mg de mannitol, 25 mg d'amidon de mais et du glucose en quantité suffisante pour réaliser une dragée de 150 mg. Exemple 7 Composition pharmaceutique selon L'invention en gélule Une gélule contient par exemple un e quantité équivalente à 0,05 mg de métal (V, Cr ou Mo) de l'un quelconque des dérivés porphyrinométalliques synthétisés aux exemples 1 à 4, ainsi qu'un excipient comprenant par exemple 10 mg de stéarate de magnésium, 50 mg de cellulose microcristalline et du lactose en quantité suffisante pour réaliser une gélule de 100 mg. Les gélules ainsi dosées sont ensuite enrobées de gomme arabique, d'ester de cellulose et d'oxyde de titane. Exemple 8 Composition pharmaceutique selon L'invention en comprimé Un comprimé contient par exemple une quantité équivalente à 0,1 mg de métal (V, Cr ou No) de l'un quelconque des dérivés porphyrinométalliques synthétisés aux exemples 1 à 4, ainsi qu'un excipient comprenant par exemple 20 mg d'acide stéarique, 20 mg de talc, ainsi qu'un excipient comprenant par exemple 20 mg d'acide stéarique, 20 mg de talc, 30 mg d'acide tartrique et de L'acide citrique en quantité suffisante pour réaliser un comprimé de 100 mg. Exemple 1: R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = 4-pyridile- Exemple 2 Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = H R1 = R3 = R5 = R8 = CH CH3 - R2 = R4 = -CH3CHOH R6 = R7 = HOOCCH2CH2 \h r :hlorophyilin FN N\ 7I COOH COOH COOH Exemple 3 Ar1 = Ar2 = Ar4 = H Ar3 = HOOCCH2 R1 = R3 = R5 = R8 = CH3 R2 = H2C:CH R7 = HOOCCH2CH2 R6 = HOOC R4 = CH3-CH2 Exemple 4 R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = amino-2 phényl- REVENDICATIONS 1. Dérivé organique de métal de transition, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé d'un métal de transition M avec un composé organique à structure porphyrinique, ledit dérivé répondant à la formule générale suivante dans LaqueLLe R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont choisis indépendamment parmi les substituants suivants : les substituants usuels des chlorophylles ou des porphyrines naturelles ou modifiées, en particulier L'hydrogène ; un alkyle inférieur en C1-C5 à chaîne droite, ramifiée ou cyclique ; un alcool inférieur en C1-C5, à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, de type primaire, secondaire ou tertiaire ; un groupement acide en C1-C6, en particulier acétyle, propionyle ; un radicaL alkylène en C2-C6, en particulier un vinyle Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 sont choisis indépendamment parmi les substituants suivants : l'hydrogène, un alkyle inférieur en C1-C5 à chaine droite, ramifiée ou cyclique ; un alcool inférieur en C1 -C5, à chaine droite ramifiée ou cyclique, primaire, secondaire ou tertiaire ; un groupement acide en C1-C6, en particulier acétyle, propionyle ; un groupement à un ou plusieurs noyaux aromatiques ou hétéroaromatique en C4-C20, en particulier à un ou plusieurs noyaux à 5, 6 ou 7 membres ; de préférence les noyaux aromatiques ou hétéroaromatique pouvant être choisis parmi Les dérivés non substitués ou mono-, di- ou trisubstitués du phényle, ou de la pyridine, en particulier 4-pyridyle ; lesdits substituants étant de préférence choisis parmi un groupement amine en Co-C20, de préférence en CO-C6, primaire, secondaire ou tertiaire, un alcool en C1-C20, de préférence en C -C primaire, secondaire ou tertiaire, un acide mono- ou polycarboxylique en C1-C20, de préférence en C1-C6 ; et M est un métal de transition avantageusement autre que le fer, qui peut être non coordonné ou coordonné à un ou plusieurs groupes ligands en Co-C20, éventuellement à un ou plusieurs hétéroatomes, en particulier choisis parmi O ; un halogène tel que chlore, brome, fluor, iode ; un acétate ; un phénolate ; un méthoxy ; une molécule d'eau ; un alcool en C1-C6 à chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique ou aromatique tel que phénol ; la pyridine ; une base purique naturelle ; un aminoacide simple naturel, en particulier de type hystidine. 2. Dérivé organique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le métal de transition est choisi parmi le vanadium, le molybdène et le chrome. 3. Dérivé organique selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que, lorsque le métal de transition M précité est le vanadium ou le molybdène, au moins un parmi Ar1 à Ar4 est autre que l'hydrogène, ou au moins un parmi R1 à R8 est autre que l'hydrogène, un vinyle inférieur, un vinyle, un acétyle, un propionyle. 4. Dérivé organique selon L'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est préparé par voie de synthèse à partir de ses constituants correspondants, en particulier des aldéhydes avec des pyrroles, puis des dérivés métalliques et que L'on fait réagir dans des conditions opératoires bien connues de L'homme de l'art. 5. Dérivé organique selon L'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'au moins un parmi R1 à R8 et/ou parmi Ar1 à Ar4 est un groupement acide en C1-C20, en particulier un groupement acétyle ou propionyle. 6. Dérivé organique selon L'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'au moins un parmi R1 à R8 et/ou parmi Ar1 à Ar4 est un groupement alcool inférieur en C -C , en particulier un groupement éthanol-2. 7. Dérivé organique selon L'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'au moins un parmi Ar1 à Ar4 est un groupement phényle non substitué ou substitué par un groupement amino en Co-C20, de préférence en CO-C6, en particulier amino-2 phényle. 8. Dérivé organique selon L'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'au moins un parmi Ar1 à Ar4 est un groupement hétéroaromatique à 6 membres, en particulier un radical pyridyle, relié par un atome de carbone à la structure porphyrinique, en particulier 4-pyridyle, dont L'atome d'azote est éventuellement substitué par un alkyle en C1-C20. 9. Dérivé organique selon L'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe consistant de M étant choisi parmi le vanadium, le molybdène et Le chrome. 10. Utilisation du dérivé organique selon L'une des revendications 1 à 9, comme principe actif pour La fabrication d'un médicament, en particulier utile dans le traitement de malades souffrant de troubles de la glycémie et de troubles associés tels que l'hyperlipidémie, l'hypercholestérolémie, lthypertriglycéri- démie, notamment des malades diabétiques ou prédiabétiques. 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, un dérivé organique formé d'un métal de transition M d'un composé organique de structure porphyrinique, ledit dérivé ayant la formule généra le suivante : dans laquelle R1 à R8 et Ar1 à Ar4 sont tels que définis dans L'une quelconque des revendications 1 à 9, ledit dérivé organique étant incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle est à activité hypoglycémiante ou anti hyperchoLestérolémiante, ou antihypertriglycéridémiante. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication Il ou 12, caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en métal de transition M d'environ 0,001 à environ 1 mg par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. 14. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 11 à 13, caractérisée en ce que le métal de transition est choisi parmi le vanadium, le molybdène et le chrome. 15. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 11 à 14, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une formulation orale, notamment sous forme de comprimé, dragée ou gelule, ou une formulation sous forme de soluté nasal, ou une formulation sous forme de liposome, ou une formulation pour administration perlinguale. 16. Préparation d'une composition pharmaceutique, notamment à activité hypoglycémiante, antihypercholestérolémiante, ou antihypertriglycéridémiante, caractérisée en ce qu'on incorpore un dérivé de métal de transition avec un composé organique de structure porphyrinique, ledit dérivé ayant la formule générale suivante dans laquelle R1 à R8 et Ar1 à Ar4 sont tels que définis à L'une quelconque des revendications 1 à 9, dans un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable, le métal de transition étant avantageusement autre que le fer, et en particulier choisi parmi le vanadium, le molybdène et le chrome.