Brevet FR2677884A1 — publié le 19921224

i Composition pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, à base de pyrimidines N-oxyde trisubstitués en positions 2, 4 et 6 par une fonction amine ou leurs dérivés sulfoconjugués, nouveaux composés pyrimidines N-oxyde ou leurs dérivés sulfoconjugués. L'invention concerne des compositions destinées à être utilisées, notamment en application topique, pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des composés pyrimidines N-oxyde trisubstitués en positions 2, 4 et 6 par une fonction amine ou leurs dérivés sulfoconjugués, ainsi que les nouveaux composés pyrimidines N-oxyde ou leurs dérivés sulfo- conjugués utilisés dans ces compositions. On connaît déjà, dans l'état de la technique, le diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 ou "Minoxidil" pour ses propriétés d'agent antihypertenseur, mais également pour son utilisation dans le traitement de la chute des cheveux, de la pelade, de la dermatite desquamante et de l'alopécie. La demanderesse a découvert de nouvelles compositions pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux, utilisées notamment en application topique, particulièrement efficaces dans le traitement des maladies du cuir chevelu grâce à une famille particulière de composés dérivés de la pyrimidine oxyde-3 trisubstitués en positions 2, 4 et 6 par une fonction amine. Les composés retenus par la demanderesse sont particulièrement efficaces pour la repousse des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance et freiner leur chute Ils présentent en outre une excellente solubilité dans les milieux habituellement utilisés en cosmétique et en pharmacie. De plus, la demanderesse a constaté que certains de ces dérivés présentent une activité antihypertensive nettement inférieure à celle du Minoxidil, voire nulle. L'invention a donc pour objet de nouvelles compositions pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux contenant des composés pyrimidines N-oxyde ou leurs dérivés sulfoconjugués particuliers. L'invention a également pour objet de nouveaux composés pyrimidines N-oxyde ou leurs dérivés sulfoconjugués utilisés dans ces compositions. Un autre objet concerne l'utilisation des composés de l'invention pour la préparation d'un médicament pour le traitement de la chute des cheveux. D'autres objets apparaîtront à la lumière de la description et des exemples qui suivent. Les compositions conformes à l'invention sont essentiellement caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule suivante y DO I) 2 (I) Ri HN ' N INHR 2 Xt N R dans laquelle R 1 et R 2, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 8, à condition qu'ils ne désignent pas simultanément un atome d'hydrogène; R 3 et R 4, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 8 ou forment avec l'atome d'azote attaché à la position 6 du cycle pyrimidine, un hétérocycle en C 3-C 8, à condition qu'ils ne désignent pas simultanément un atome d'hydrogène; X désigne un atome d'hydrogène ou un halogène; Y désigne O ou OSO 3. Les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels des acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, acétique, benzoique, salicylique, glycolique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, pamolque, méthane sulfonique, picrique, lactique, etc Conformément à l'invention, les radicaux alkyle en Ci-C 8 sont de préférence choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle, octyle, éthyl-2 hexyle, hexyle. Par atome d'halogène, on entend de préférence le chlore ou le brome. Par un groupement hétérocyclique en C 3-C 8, on entend de préférence les groupements morpholino, pipéridino, pyrrolidino, pipérazino, N-alkyl-4 ' pipérazino, dans lequel le groupement alkyle en position 4 ' contient de préférence 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les composés de formule générale (I), un certain nombre de composés sont connus en eux-mêmes et ont été décrits comme agents antihypertenseurs, notamment dans les brevets US-A-4 287 338 et US-A-4 308 271 (UPJOHN). Les composés nouveaux conformes à la présente invention ont pour structure yo R HN N NHR 2 2 () X dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et X ont les mêmes significations indiquées dans la formule (I) ci-dessus, sous réserve que R 1 et R 2 désignent simultanément un radical alkyle en C 1-C 8; et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Les composés particuliers de formule (IA) suivante R 1 HN N N NH 2 UN (LA) dans laquelle R 1, R 3 et R 4 ont les mêmes significations indiquées ci- dessus, peuvent être obtenus en faisant réagir une amine de formule R 1 NH 2 sur la 2-amino 4,6-dichloropyrimidine de formule: Ci N NH 2 Ci ( 1) On effectue ensuite une oxydation en position 3 du noyau pyrimidine par un peracide carboxylique tel que l'acide metachloro- perbenzoique, suivie de l'introduction de l'amine NHR 3 R 4 par substitution nucléophile aromatique sur le noyau pyrimidine du produit obtenu. Ce procédé peut être représenté par le schéma suivant: C N NH I R 1 NH 2 R 1 HN N NIH 2 i ( 2) ( 1) lolj Acide métachloropeforbenzdfque R 1 HN. R 1 HN R 3 R 4 NH ( 3) (IA) SCHEMA A Les composés particuliers de formule (IB) suivante: t R 1 HN N i NHR 2 yï (IB) t R NXR dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 ont les mêmes indications définies ci- dessus, sont obtenus en faisant réagir successivement une amine R 1 NH 2 et une amine R 2 NH 2 sur la trichloro-2,4,6 pyrimidine de formule ( 4): Cl N CI N ( 4) Cl On effectue ensuite une oxydation en position 3 du noyau pyrimidine, par un peracide carboxylique, de préférence l'acide metachloroperbenzoique, suivie d'une substitution nucléophile aromatique de l'atome de chlore en position 6 par une amine HNR 3 R 4. Ce procédé peut être représenté par le schéma suivant: Cl N Cl ( 4) R 2 NH 2 CI N NHR Va'Y R 1 NH 2 ( 5) R 1 HN N NHR ( 6) NHR 3 R 4 I (B) l O l Oxydaion on t R 1 HN N NHR 2 ( 7) SCHEMA B Les composés particuliers de formule (IC) suivante: H 2 N N NHR Rg \ 3 R 4 (IC) dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les mêmes significations indiquées ci-dessus, sont obtenus en faisant réagir de l'Oxone(D(KH 505) sur le thiométhyl-2 chloro-6 amino-4 pyrimidine de formule: o O R 1 HN. H 2 N N SCH 3 ( 8) i On introduit en position 2 du noyau pyrimidine du produit ( 9) obtenu un substituant amino-NHR 2 On effectue ensuite une oxydation en position 3 du noyau pyrimidine à l'aide d'un peracide carboxylique, de préférence l'acide metachloroperbenzoique, suivie de l'introduction en position 6 de l'amine NHR 3 R 4 par substitution nucléophile aromatique. Ce procédé peut être représenté par le schéma suivant: Oxone o O il H 2 N N S -CH 3 i 1 ( 9) ( 8) R 2 NH 2 H 2 N ( 10) H 2 N N NHR 2 R, 4 (IC) NHR 3 R 4 l l j Oxydation no SCHEMA C Les composés particuliers de l'invention de formule générale (I) dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène, peuvent être transformés en leurs homologues O-sulfates de formule (ID) définie ci-après par sulfatation chimique selon les méthodes classiques décrites dans la littérature (J Med Chem, 1983, 26, pages 1791-1793). On utilise comme réactif de sulfatation les complexes de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de soufre-triéthylamine ou de trioxyde de soufre-éthyldiisopropylamine. H 2 N, CH 3 Les solvants utilisés sont de préférence le diméthylformamide, le chloroforme, l'acétonitrile ou leurs mélanges binaires La température est de l'ordre de O à 25 C et le temps de réaction varie de 1 à 24 heures. soo 1 1 3 R 1 HN N NHR 2 Agentde R HN N NHR X Xsulfatation Qi x x RI (I) R R 4 (ID) SCHEMA D Les composés particuliers de formule suivante o O R HN NHR iN 2 NH(IE) x XX dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les mêmes significations indiquées ci-dessus et X désigne un halogène, sont obtenus à partir des composés (IA), (IB) et (IC) précédents par réaction avec un N-halogéno succinimide de formule: Oc ( 12) D 1 en présence d'un alcool tel que le méthanol. Les compositions conformes à la présente invention, contenant dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule (I) ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, peuvent être appliquées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment en application topique Elles sont destinées pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux et notamment de la pelade, de l'alopécie ainsi que des dermatites desquamantes. Ces compositions peuvent comporter, à titre de milieu physiologiquement acceptable, tout milieu approprié pour l'application topique, soit en cosmétique, soit en pharmacie, et qui soit compatible avec la substance active. Les composés conformes à l'invention peuvent se trouver dans ce milieu, soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé, notamment sous forme micronisée. Les compositions destinées à être utilisées en pharmacie se présentent sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension. Elles peuvent être, soit anhydres, soit aqueuses, selon l'indication clinique. Les composés selon l'invention sont présents dans ces compositions pharmaceutiques à des concentrations comprises entre 0,1 et 10 % en poids, et en particulier comprises entre 0,2 et 5 % en poids. Les compositions cosmétiques sont notamment destinées à être utilisées sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et contiennent, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides. La concentration de ces composés de formule (I) dans ces compositions est, de préférence, comprise entre 0,01 et 5 % en poids et en particulier entre 0,05 et 3 % en poids. Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie et en particulier des substances actives, telles que des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, et leurs dérivés; la thioxolone. Les composés conformes à l'invention peuvent être associés à des composés améliorant encore leur activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, tels que plus particulièrement les composés suivants: les esters d'acide nicotinique, dont plus particulièrement les nicotinates d'alkyle en Cl-C 6 et notamment le nicotinate de méthyle ou d'hexyle, le nicotinate de benzyle ou de tocophérol; les agents anti-inflammatoires stéroidiens et non stéroddiens bien connus dans l'état de la technique et en particulier l'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, l'acide niflumique; les rétinoides et plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïque appelé encore trétinoine, l'isotrétinoine, le rétinol ou la vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motrétinide, l'étrétinate, le t-trans rétinoate de zinc; les agents antibactériens choisis plus particulièrement parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines et notamment l'érythromycine; les agents antagonistes de calcium, tels que la Cinnarizine et le Diltiazem; des hormones, telles que l'estriol ou des analogues ou la thyroxine et ses sels; des agents antiandrogènes, tels que l'oxendolone, la spirono- lactone, le diéthylstilbestrol; des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde; des oligosaccharides estérifiés, tels que ceux décrits dans EP-A-0 211 610 et EP-A-0 064 012; des dérivés d'acide hexosacchariques, tels que ceux décrits dans EP-A-0 375 388, en particulier l'acide glucosaccharique; des inhibiteurs de glycosidase, tels que ceux décrits dans EP-A-0 334 586, en particulier le D-glucaro 1,5-lactam; des inhibiteurs de glycosaminoglycanases et protéoglycanases, tels que ceux cités dans EP-A-0 277 428, en particulier la L-galactono 1,4-lactone; des inhibiteurs de tyrosine kinase, tels que ceux décrits dans EP-A-0 403 238, en particulier le 1-amido 1-cyano-( 3,4-dihydroxy- phényl)éthylène. On peut également associer avec les composés de l'invention, éventuellement en mélange avec les autres, des composés tels que le Diazoxyde correspondant au méthyl-3 chloro-712 Hlbenzothiadiazine- 1,2,4 dioxyde-1,1; la Spiroxazone ou 7-(acétylthio)-4 ',5 '-dihydrospiro- landrost 4-ène-17,2 '-( 3 'H)furanl-3 one; des phospholipides, tels que la lécithine; les acides linoléique et linolénique; l'acide salicylique et ses dérivés décrits plus particulièrement dans le brevet français n 2 581 542, et plus particulièrement les dérivés d'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique; des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants; l'anthraline, les caroténoides, les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 ou eicosatriynoique-5,8,11, leurs esters et amides. Les composés conformes à l'invention peuvent également être associés à des agents tensio-actifs dont ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non-ioniques et amphotères. Parmi les tensio-actifs non-ioniques, on citera les polyhydroxypropyléthers décrits notamment dans les brevets français n 1 477 048; 2 091 516; 2 169 787; 2 328 763; 2 574 786; les alkyl(C 8-C 9)phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène; les alkylpolyglycosides de formule: Cn H 2 n+l(c 6 Hoo 05)x H (A) dans laquelle N varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus. Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, 3 ème édition, 1982, et vendus, notamment, sous la dénomination MIRANOL par la Société MIRANOL. Les composés, selon l'invention, peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'activité au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkyléthers d'alkylèneglycols, en particulier d'alkyle en C 1-C 4, d'alkylène en C 1- C 4 glycol ou de dialkylèneglycols, de préférence de dialkylène en C 1- C 4 glycol, d'alcool éthylique et d'eau, le solvant glycolique désignant les monoéthyléthers de l'éthylèneglycol, le monométhyléther du propylèneglycol, le monométhyléther du diéthylèneglycol. Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports physiologiquement acceptables gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hétérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane, les scléroglucanes, ou les dérivés de cellulose comme les éthers de cellulose, des supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxyéthylacrylates ou méthacrylates ou des supports essentiellement aqueux épaissis en particulier par des acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel, tel que les CARBOPOL vendus par la Société GOODRICH. Ces compositions peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de p H, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et UVB, des agents antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène. Le milieu physiologiquement acceptable peut être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants, les solvants étant choisis parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmétique ou pharmaceutique et choisis plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en C 1-C 4, comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiobutylique, les alkylèneglycols et leurs alkyléthers cités ci-dessus. Les solvants, lorsqu'ils sont présents, le sont dans des proportions comprises entre 1 et 80 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,1 et 5 % en poids et en particulier entre 0,4 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle que définie ci-dessus, en vue d'améliorer l'esthétique de la chevelure. Un autre objet de l'invention est constitué par l'utilisation de la composition contenant les composés de formule (I) définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament ayant pour effet d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de freiner leur chute. Le traitement consiste principalement à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que définie ci-dessus. Le mode d'application préféré consiste à appliquer 1 à 2 g de la composition sur la zone alopécique, à une fréquence de une à deux applications par jour, pendant 1 à 7 jours par semaine et ceci pendant une durée de 1 à 6 mois. Les compositions peuvent notamment être utilisées dans le traitement de la pelade, de la chute des cheveux, des dermatites desquamantes ou de l'alopécie. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE 1 2-amino 4-propylamino 6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. Le produit est préparé selon le schéma réactionnel CI NN H /\/NH 2 HN N% e NH 2 N N Aci Xle nróe azh 10 m- Q pe Mrenzoîque 0 o ETAPE 1 On disperse 10 g de 2-amino 4,6-dichloropyrimidine dans 100 ml de méthanol, puis on ajoute 10 ml de propylamine et on porte au reflux pendant 24 heures. On concentre le milieu puis on ajoute 100 ml d'eau Le précipité est filtré à froid puis recristallisé dans l'acétonitrile. On sèche le solide blanc isolé pour obtenir 6,3 g de 2-amino 4- propylamino 6-chloropyrimidine. U Rendement = 55 % P.F = 104 C. Les spectres RMN 1 H et 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. Analyse élémentaire pour C 7 H 11 N 4 C 1 C H N Cl Calculé 45,05 5,94 30,02 18,99 Trouvé 45,13 5,98 30,14 18,87 ETAPE 2 On ajoute 18 g d'acide metachloroperbenzoique à une solution de 5 g de 2-amino 4-propylamino 6-chloropyrimidine dans 100 ml d'éthanol à O C. On agite ce mélange pendant 6 heures à O C puis on filtre et on récupère 2,4 g de 2-amino 4-propylamino 6-chloropyrimidine 3-oxyde. Rendement = 44 % P.F = 190-195 C. Les spectres RMN 1 H et 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. ETAPE 3 On disperse 2 g de 2-amino 4-propylamino 6-chloropyrimidine 3-oxyde dans 50 ml de solution de diméthylamine à 33 % dans l'éthanol. On porte au reflux pendant 3 heures. On évapore sous vide le milieu réactionnel. L'huile obtenue est traitée par 20 ml d'éthanol chlorhydrique. Le chlorhydrate obtenu est filtré et rincé à l'éther. On traite le solide par la potasse alcoolique puis on filtre sur celite et on évapore sous vide Le résidu est ensuite recristallisé dans ml d'acétone plus 3 ml d'eau On récupère 0,77 g de 2-amino 4- propylamino 6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. Rendement = 37 % P.F = 217-218 C. Les spectres RMN 1 H et 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. Analyse élémentaire pour C 9 H 17 N 50 C H N O Calculé 51,17 8,11 33,15 7,57 Trouvé 51,24 8,15 33,23 7,70 EXEMPLE 2 2-amino 4-isopropylamino 6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. Le produit est préparé selon le schéma réactionnel: CI N f N 12 1) i Pr NH 2 HN Y/10 2) Acide métachloroperbenzoïque i "NH |OH ou HN HN N NH 2 ETAPE 1 2-amino 4-isopropylamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde. o Cl N i Pr HN N NHI 2 NY 2 1) Isopropylamine, Ethanol il 2) Aclde metachloro- perbenzoïque, Ethanol On place 10 g de 2-amino 4,6- dichloro pyrimidine en suspension dans 100 ml d'éthanol On ajoute 18 g d'isopropylamine Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 6 heures On évapore à sec puis on reprend dans 50 ml d'eau Après 1 heure d'agitation, le précipité est filtré sur verre fritté puis séché sous vide sur anhydride phosphorique. Le précipité obtenu est placé dans 300 ml d'éthanol On additionne par petites spatules 28,70 g d'acide métachloroperbenzoique Le milieu réactionnel est agité 6 heures à température ambiante On additionne ml d'eau puis on évapore l'éthanol Le p H du milieu réactionnel est alors ajusté à 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. Après 1 heure d'agitation, le précipité est filtré sur verre fritté, rincé par 50 ml d'eau et éliminé Les filtrats sont amenés à p H= 8 par addition de soude On extrait par 2 x 100 ml de dichlorométhane La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur papier et évaporée à sec Le précipité est repris dans 50 ml d'éther éthylique, agité 1 heure, filtré sur verre fritté On obtient 4,05 g de 2-chloro amino 4-isopropylamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde. Rendement = 33 % Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes à la structure attendue. ETAPE 2 2-amino 4-isopropylamino 6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. O O T i Pr HN N NH 2 i Pr HN N NH 2 Diméthylanine, Ethanol N. /4 On place 4,5 g de 2-amino 4-isopropylamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde dans 25 ml d'éthanol On additionne 20 ml de diméthylamine en solution à 33 % dans l'éthanol Le milieu réactionnel est porté au reflux 2 h 30 minutes puis évaporé à sec Le précipité est solubilisé dans 10 ml d'éthanol On additionne de l'éthanol chlorhydrique jusqu'à p H=l On agite 1 heure puis on additionne 20 ml d'éther éthylique Le précipité est filtré sur verre fritté, rincé par 20 ml d'éther éthylique, séché sous vide. Le précipité est repris dans 20 ml d'eau On ajuste le p H à 8 par addition de soude Après 1 heure d'agitation, le précipité est filtré sur verre fritté On le recristallise dans 55 ml d'acétonitrile-eau ( 9/1) On obtient 2,55 g de 2-amino 4-isopropylamino 6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. Rendement = 56 %. Analyse élémentaire pour C 9 H 17 N 5 00; M = 211 C H N O Calculé 51,18 8,06 33,17 7,58 Trouvé 51,15 8,07 33,11 7,74 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 3 2,4-N,N'-dipropylamino 6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. Le produit est préparé selon le schéma réactionnel suivant: CIN C Pr-HN N NH-Pr n Pr NH 2 > Cl i Pr-HN N NH- Pr N Acide métachloro- perbenzoïque Pr-HN N NH-Pr Cl ETAPE 1 2,4-N,N'-dipropylamino 6-chloro pyrimidine. Ci N ci Pr-HN N NH-Pr C Propyiamine, Propyla Tme, Tétrahydrofuranne> On place 10 g de 2,4,6-trichloro pyrimidine dans 100 ml de tétrahydrofuranne On ajoute, à température ambiante, 19,20 g de propylamine en solution dans 20 ml de tétrahydrofuranne Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 21 heures On revient à température ambiante puis on lave par 100 ml d'eau La phase aqueuse est extraite par 10 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont jointes, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur papier et évaporées à sec L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane) On obtient 10,75 g de 2,4-N,N'- dipropylamino 6-chloro pyrimidine. Rendement = 86 %. Analyse élémentaire pour C 10 H 17 N 4 CI; M = 228,5 C H N Cl Calculé 52,51 7,44 24,50 15,54 Trouvé 52,53 7,40 24,60 15,54 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes à la structure attendue. ETAPE 2 2,4-N,N'-dipropylamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde. o O Pr HN N NH Pr Pr HN N NH Pr \ r N H Pr Acide rmétachloroperbenzoïque l Dichlorornéthane ? On place 6,35 g de 2,4-N,N'-dipropylamino 6-chloro pyrimidine dans 200 ml de dichlorométhane On ajoute 21,80 g d'acide méta- chloroperbenzoique par petites spatules Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures On évapore à sec Le résidu est repris dans 200 ml d'eau On ajuste le p H à 8 par addition de soude On extrait par 3 x 100 ml de dichlorométhane La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur papier, évaporée à sec L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (Eluants: acétate d'éthyle/méthanol avec un gradient de polarité de O à 5 % de méthanol) On obtient 620 mg de 2,4-N,N'-dipropylamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde. Rendement: 9 % Les spectres RMN IH et de masse sont conformes à la structure attendue. ETAPE 3 2,4-N,N'-dipropylamino 6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. O Pr H Ni N NH Pr CI IOHN NNH Pr Diméthylamine, Ethanol On place 620 mg de 2,4-N,N'-dipropylamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde dans 15 ml d'éthanol On additionne 1 ml de diméthylamine en solution à 33 % dans l'éthanol Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 7 h 30 minutes puis évaporé à sec On reprend dans 10 ml d'éther éthylique On additionne de l'éthanol chlorhydrique jusqu'à p H acide Après 1 heure d'agitation, on filtre sur verre fritté Le précipité est repris dans 5 ml d'eau On ajuste le p H à 8 par addition de soude Après 1 heure d'agitation, on filtre sur verre fritté Le précipité est recristallisé dans 3 ml d'acétone On obtient 120 mg de 2,4-N,N'-dipropylamino 6-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. Rendement = 19 %. Analyse élémentaire pour C 12 H 23 N 5 O; M = 253 Calculé Trouvé C 56,92 57,04 H 9,09 9,13 N 27,67 27,85 O 6,32 6,38 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 4 Synthèse du 2-propylamino 4-amino 6-N,N-diméthylamino 6- pyrimidine 3-oxyde. ETAPE 1 2-méthvlsulfonvt 4-amino 6-chloro pvrimidine. H 2 N N CH H 2 N N SO 2 CH 3 *KH 505 1 H 20-Et O H h, 25 -50 %c Mode opératoire: Dans un ballon tricol de 1 litre, on introduit 13,17 g de 2- thiométhyl 4-amino 6-chloro pyrimidine en solution dans 400 ml d'éthanol On refroidit cette solution vers + 4 C, puis on additionne 69,14 g d'oxone E) en solution dans 300 ml d'eau Le milieu réactionnel devient hétérogène On l'agite fortement Après 16 heures de réaction à 25 C, on chauffe légèrement la réaction vers 50 C pendant encore 4 heures Le milieu est ensuite refroidi entre 5 et 10 C, puis filtré On reprend le précipité obtenu sous agitation dans 300 ml d'eau une première fois, puison le filtre On le reprend comme précédemment dans 100 ml d'eau Après filtration et essorage, le produit est séché sous vide et sur P 205 à 70 C pendant une nuit On obtient 10,85 g de 2- méthylsulfonyl 4-amino 6-chloro pyrimidine sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 83 % P.F = 239 C. Analyse élémentaire pour C 5 H 6 C 1 N 302 S; M = 207,64 C H CI N Calculé Trouvé 28,92 29,10 2,89 2,95 17,11 16,98 ,24 ,12 ,42 ,59 S ,42 , 40 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes attendue. à la structure ETAPE 2 2-n-propvlamine 4-amino 6-chloro pvrimidine H 2 N N SOCH 3 n Pr NH 2 K 2 C 03 DMF 2 h 30, reflux H 2 N Ni i NH Pr + H 2 N /N 02 OE 3 H Pr Dans un tricol de 250 ml équipé d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 6,04 g de 2-méthylsulfonyl 4-amino 6-chloro pyrimidine dans 150 ml de DMF, puis 2,56 g de n-propyl- amine et 3 g de K 2 C 03 On porte la réaction au reflux du DMF pendant 2 h 30 minutes. Le solvant est évaporé sous vide et le brut obtenu est repris dans ml d'eau Cette phase aqueuse est extraite avec 5 x 50 ml d'éther diéthylique Les phases éthérées sont réunies, séchées sur Na 2 SO 4 et le solvant est évaporé On recueille 5,4 g de produit brut liquide très visqueux Ce produit brut est chromatographié sur colonne de silice léluant: CH 2 C 12/CH 3 OH( 98/2)l On obtient une première fraction de 2,61 g de 2-propylamino 4-amino 6-chloropyrimidine (rendement = 48 %; P F = 92-94 C en capillaire), et une deuxième fraction de 1,2 g de 2- méthylsulfonyl 4-amino 6-propylamino pyrimidine (rendement = 18 %; P F = 100-102 C. 2-propvlamino 4-amino 6-chloro pyrimidine Analyse élémentaire pour C 7 H 11 l N 4 C 1; M = 186,64 C Calculé Trouvé ,04 44,95 H ,95 6,02 N ,02 ,00 Cl 18,99 18,89 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes à la structure attendue. 2-méthylsulfonvl 4-amino 6-propvlamino pyrimidine Analyse élémentaire pour C 8 H 14 N 402 S; M = 230,29 C H Calculé Trouvé 41,73 41,73 6,13 6,13 N 24,33 24,32 O 13,90 14,06 S 13,92 14,16 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes à la stucture attendue. ETAPE 3 2-n-propvlamino 4-amino 6-chloro -pvrimidine 3-oxvde ci f CO 3 H t H 2 N N H Pr H 2 N N NH Pr KHCO 3 1 N., CH 2 C 12; H 20 1 6 h 30, 25 C i Mode opératoire: Dans un tricol de 100 ml, on introduit 1,56 g de KHCO 3 en solution dans 20 ml d'eau et 1,22 g de 2-n-propylamino 4-amino 6- chloro pyrimidine en solution dans 20 ml de dichlorométhane On refroidit le milieu biphasique vers + 10 C et on additionne par portions 4,1 g d'acide m-chloroperbenzoique à 55 % On laisse le milieu revenir à température ambiante Après 6 h 30 minutes de réaction, on évapore le dichlorométhane et on acidifie la phase aqueuse avec 1,83 ml d'acide chlorhydrique à 37 % On filtre l'acide m-chlorobenzoique qui précipite puis on alcalinise le filtrat avec 2,21 ml de soude ION On extrait cette phase alcaline avec 4 x 50 ml de butanol. On réunit les phases butanoliques et on évapore le solvant On obtient un liquide visqueux que l'on cristallise dans 25 ml d'éther diéthylique Après filtration, on recueille 0,83 g de 2-n-propylamino 4-amino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde brut. Rendement brut = 63 %. Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes à la structure attendue. ETAPE 4 2-n-propvlamino 4-amino 6-N N-diméthvlamino pvrimidine 3-oxvde o O 0 i H 2 N N INH Pr CH 3-NH-CH 3 Et OH h, reflux H 2 N N NH Pr CH 3 CH Mode opératoire: Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,39 g de 2-npropylamino 4-amino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde en solution dans 20 ml d'éthanol et 17 ml d'une solution éthanolique de N,N-diméthylamine à 33 % On porte le milieu au reflux pendant 10 heures On évapore le solvant et on chromatographie sur colonne de silice le brut obtenu (éluant: CH 2 Ci 2/CH 3 OH = 92/8) On recueille 0,25 g de 2-n-propylamino 4- amino 6-N,N-diméthylamino pyrimidine 3-oxyde. Rendement = 62 %. Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLES DE FORMULATION EXEMPLE 1 On prépare la composition suivante: 2-amino 4-propylamino 6- diméthylamino pyrimidine 3-oxyde 3,0 g Ethanol à 95 30,0 g Eau qsp 100,0 g Cette composition se présente sous la forme de lotion. EXEMPLE 2 On prépare la composition suivante: 4-amino 2-propylamino 6- diméthylamino pyrimidine 3-oxyde 2,0 g Propylèneglycol 20,0 g Ethanol 30,0 g Eau qsp 100,0 g Cette composition se présente sous la forme de lotion. 1 à 2 ml de ces lotions sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu, une ou deux fois par jour, pendant 4 mois de traitement. REVENDICATIONS 1 Composition pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule: yó t -1 HN NHR (I) N. Rg \R 4 dans laquelle R 1 et R 2, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 8, à condition qu'ils ne désignent pas simultanément un atome d'hydrogène; R 3 et R 4, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 8 ou forment avec l'atome d'azote attaché à la position 6 du cycle pyrimidine, un hétérocycle en C 3-C 8, à condition qu'ils ne désignent pas simultanément un atome d'hydrogène; X désigne un atome d'hydrogène ou un halogène; Y désigne O ou OSO 3; ainsi que ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que dans la formule (I), les radicaux alkyle en C 1-C 8 sont choisis parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, éthyl-2 hexyle; l'atome d'halogène est le chlore ou le brome; les groupements hétérocycles en C 3-C 8 sont choisis parmi morpholino, pipéridino, pyrrolidino, pipérazino, N-alkyl 4 '-pipérazino dans lequel le groupement alkyle en position 4 ' contient de 1 à 6 atomes de carbone. 3 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est le 2-amino 4-propylamino 6- diméthylamino pyrimidine 3-oxyde ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 4 Composition selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion, de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension anhydre ou aqueuse en vue de son application pharmaceutique. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans des concentrations comprises entre 0,1 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 6 Composition cosmétique selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,01 et 5 % en poids. 7 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des agents hydratants et des agents antiséborrhéiques. 8 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents améliorant encore l'activité des composés de formule (I) au niveau de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux. 9 Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre d'agents améliorant encore l'activité de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux, des esters d'acide nicotinique, des agents anti-inflammatoires stéroidiens ou non- stéroïdiens, des rétinoides, des agents antibactériens, des agents antagonistes du calcium, des hormones, des agents anti-androgènes, des capteurs de radicaux OH, des oligosaccharides estérifiés, des dérivés d'acide hexosacchariques, des inhibiteurs de glycosidase, des inhibiteurs de glycosaminoglycanases et protéoglycanases, des inhibiteurs de tyrosine kinase. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre de composés améliorant encore l'activité sur la repousse et/ou le freinage de la chute des cheveux, des composés choisis parmi le Diazoxide, la Spiroxazone, les phospholipides, les acides linoléique et linolénique, l'acide salicylique et ses dérivés, les acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques, leurs esters, les lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline, les caroténoides, les acides eicosatétra'noique-5,8, 11,14, et eicosatriynoique-5,8,11, leurs esters et amides. 11 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents tensio- actifs choisis parmi les agents tensio-actifs non-ioniques et amphotères. 12 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est constitué par de l'eau, un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvant(s) organique(s) ou par un mélange de solvants organiques, les solvants organiques étant pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. 13 Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que les solvants sont choisis parmi les alcools inférieurs en C 1-C 4, les alkylèneglycols et les alkyléthers de mono et de dialkylèneglycol. 14 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est épaissi au moyen d'agents épaississants et/ou gélifiants et contient des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de p H, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UV-A et UV-B, des agents antioxydants. Composés répondant à la formule suivante: yo t R 1 HN NHR 2 ('r) X RN dans laquelle: X désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène; Y désigne O ou OSO 3; R 1 et R 2, indépendamment l'un de l'autre, désignent un hydrogène ou un alkyle en C 1-C 8 à condition qu'ils ne désignent pas simultanément l'hydrogène; R 3 et R 4, indépendamment l'un de l'autre, désignent un hydrogène, un alkyle en C 1-C 8 ou forment avec l'azote attaché à la position 6 du cycle pyrimidine un hétérocycle en C 3-C 8, sous réserve que R 1 et R 2 désignent simultanément un radical alkyle en C 1-C 8; ainsi que leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 16 Composés de formule (I') tels que définis dans la revendication 15, pour utilisation comme substances thérapeutiques. 17 Utilisation des composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'alopécie, la pelade, la chute des cheveux ou les dermatites desquamantes. 18 Procédé de traitement cosmétique des cheveux et du cuir chevelu, caractérisé par le fait que l'on applique une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 14.