Brevet FR2681784A1 — publié le 19930402

La présente invention concerne des compositions à usage topique utiles notamment en dermatologie et/ou cosmétologie, ainsi que l'utilisation de rétinoîdes nouveaux pour la préparation de telles compositions. Elle concerne également un groupe de dérivés rétinoides nouveaux. En effet, il est communément admis que le rétinol ou (ROL) est essentiel pour la vision, la reproduction, la croissance et la différenciation cellulaire ; par contre, l'acide rétinoïde (ou AR) n'est impliqué que dans la régulation et le contrôle ou la différentiation de la croissance cellulaire (Wolf. G., Physio. Rev. 64, p. 873-937 ; 1984); L'acide rétinolque est présent dans le plasma à un taux d'environ 150 fois inférieur à celui du rétinol (Deleenhefr et coti., J. Lipid. Res., 23, p. 1362 à 1367, 1982). De plus, l'acide rétinoique est rapidement éliminé dans l'organisme, ce qui suggère que cet acide est formé à partir du rétinol, près du site de son action biologique. L'acide rétinolque peut être formé par oxydation enzymatique en deux étapes. Lors de ce processus, le rétinol est oxydé en rétinal, qui est ensuite oxydé en acide rétinoïque. Ces deux étapes nécessitent la présence de co-facteur NAD. Des études récentes ont montré la présence d'un système enzymatique capable de transformer le rétinol en acide rétinoïque dans certains tissus de rongeurs, comme les reins et le foie de rats, ou la peau de souris (Connor M.J. et coll., Biochem J., 244, p. 489-492, 1987). Cependant, ces études n'ont pas élucidé la question de la spécificité des systèmes enzymatiques impliqués, vis-à-vis de leurs substrats: tous ces tissus contiennent des taux importants d'alcool et d'aldéhyde-déhydrogénases, qui sont capables d'oxyder d'une manière non spécifique un grand nombre d'alcools et d'aldéhydes, dont le rétinol et le rétinal. Ces études n'ont pas montré si les déhydrogénases impliquées dans l'oxydation ROL AR dans le métabolisme naturel des rétinoides sont distinctes de celles impliquées dans le métabolisme de l'alcool. L'origine de l'acide rétinoique utilisé dans la cellule épidermique est encore actuellement débattue. L'acide rétinoique dans le plasma pourrait être une source cependant, du fait qu'il est rapidement métabolisé et éliminé, il est probable que l'acide rétinoîque est formé enzymatiquement à partir du rétinol sur son site d'action. Cependant, les études de l'art antérieur n'ont pas pu élucider la nature exacte du système enzymatique impliqué. Le mécanisme d'action de l'acide rétinoïque et de ses analogues, dans la cellule, met en jeux des récepteurs nucléaires qui appartiennent à la super famille des récepteurs des hormones thyroxo stéroidiennes qui agissent comme facteurs inductibles par l'acide rétinoîque de la transcription génomique (Krust A. et coll., Proc. Natal., Acad. Sci., U.S.A., 86, 5310-5314, 1989). Toutefois, l'analogie entre le mode d'action des hormones thyroxo-stéroïdiennes et celui de l'acide rétinofque n'est pas total. En effet, l'acide rétinoïque dans les tissus, nécessite une protéine transporteuse intracellulaire ou CRABP (Cellular Retinoic Acid-Binding Protein) qui joue probablement le rôle de vecteur pour transporter son ligand du cytoplasme au noyau. L'acide rétinoïque est le métabolite actif du rétinol dans certaines fonctions spécifiques (différenciation cellulaire) car l'acide rétinoique est beaucoup plus actif que le rétinol dans le contrôle de la différenciation cellulaire, ce qui suggère que la conversion du rétinol en acide rétinofque serait responsable, en partie, de l'activité attribuée au retinol. C'est une des raisons pour lesquelles l'acide rétinoique ou ses analogues ont été sélectionnés comme agents thérapeutiques. Par ailleurs, Creek et coll., (J. Invest. Dermatol., 92, p. 283-289, 1989), ont montré que le rétinol apporté dans le milieu extracellulaire, était métabolisé en rétinol-esters (inactifs) par les kératinoctes en culture. Ottonello S. et coll., (J. Biol. Chem., 262, p. 3975-3981, 1987) ont montré que la membrane plasmique des cellules cibles des rétinoides possèdait un système enzymatique extrêmement actif, capable d'estérifier le rétinol pour le désactiver et le stocker dans les membranes. De ce fait, on a tout lieu de penser que l'entrée du rétinol dans la cellule est limitée par un mécanisme de contrôle très actif, passant par les estérases. Ces faits expliquent la faible efficacité du rétinol comme agent thérapeutique en dermatologie. L'acide rétinoîque a ainsi été utilisé sous le nom de "vitamine A acide", par exemple dans la demande EP 230 498, dans des compositions destinées à lutter contre le photovieillissement de la peau. Les rétinoïdes utilisés en dermatologie sont classiquement l'acide rétinoïque all trans et des analogues tels que l'acide 13 Z rétinoîque, l'acitrétine, l'acide arotinoîque, etc..., et possèdent une réelle activité biologique. Mais ils sont pourvus d'effets secondaires importants, qu ils soient utilisés par voie systémique ou par voie topique, et provoquent notamment une forte irritation locale. Des composés apparentés ont été utilisés dans différentes compositions. Ainsi, EP 339 905 décrit des compositions cicatrisantes contenant une association d'au moins un facteur de croissance polypeptidique et au moins un rétinoïde. EP 71 537 décrit des compositions pharmaceutiques dans lesquelles sont associés nécessairement un acide linolénique ou un équivalent, avec un produit de type vitamine A, pour le traitement de troubles allergiques et inflammatoires. L'utilisation de nouveaux intermédiaires dans la biosynthèse de l'acide rétinoïque ou de leurs analogues, en court-circuitant, le métabolisme d'activation du rétinol en acide rétinofque dans la cellule, permet d'obtenir des molécules ayant des affinités différentes vis-à-vis des récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique, et une activité propre qui n'est pas identique à celle de l'acide rétinofque. C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition dermatologique et/ou cosmétique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un rétinofde de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment ou R1 et R2 représentent ensemble une double liaison avec un atome d'oxygène, ou avec un atome d'azote pour former un groupe imine de formule = N - R4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe acyloxy à 5 atomes de carbone, R4 représente un groupe choisi parmi -CH2- (CH2)n - O - R5 , ou avec n variant de O à 5, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, ou un acyl inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, R8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone. Les composés répondant à la formule I appartiennent au groupe des bioprécurseurs du rétinal. Le rétinal et/ou ses bioprécurseurs peuvent être oxydés en acide rétinoique ou réduits en rétinol par des systèmes enzymatiques propres à chaque cellule. Les bioprécurseurs du rétinal peuvent être oxydés en acide rétinoïque et/ou être transformés en rétinol dans le cas du rétinal et de ces acétals, à l'aide d'enzymes intracellulaires des cellules épidermiques du métabolisme des rétinoîdes. L'utilisation d'une ou plusieurs substances, selon la présente invention, permet d'influencer et de contrôler le métabolisme des rétinoîdes naturels, car la cellule ne possède pas de mécanisme membranaire bloquant leur pénétration. Par ailleurs, elles présentent une toxicité beaucoup moins aigue que l'acide rétinoique ou ses analogues, ce qui permet leur utilisation également en cosmétologie. Le métabolisme étant fortement régulé, la mise en contact d'un bioprécurseur du rétinal avec des cellules épidermiques entraîne la biosynthèse d'acide réinoïque et/ou de rétinol, eux-mêmes pharmacologiquement actifs. Les compositions, objet de la présente invention, seront utiles pour le traitement de certains troubles dermatologiques et/ou cosmétologiques, sans présenter les effets secondaires des substances utilisées dans l'art antérieur telles que l'acide rétinoique et ses analogues, ni le manque d'efficacité du rétinol. En effet, le système enzymatique transforme le rétinol en acide rétinoique, peut être utilisé comme une étape importante de régulation du métabolisme cellulaire, agissant en amont des récepteurs nucléaires. Les composés de formule I apparaissent donc comme des produits intermédaires pharmacologiquement actifs. Les tissus, en fonction de leurs diverses activités enzymatiques, pourront transformer les composés de formule I, soit en acide rétinoique, soit en rétinol, suivant leur besoins spécifiques. Les rétinoides acides agissent directement au niveau génomique par l'intermédiaire des récepteurs nucléaires. De ce fait, la cellule a peu de possibilité pour nuancer l'action des rétinoides utilisés jusqu'à présent, mis à part le taux de récepteurs nucléaires, leur catabolisme ou leur biodisponibilité (perméabilité membranaire), ce qui pourrait être responsable des effets secondaires (cheilites, dermatites, etc...). Les bioprécurseurs préférés sont ceux vis-à-vis desquels la cellule cible ne possède pas de mécanismes membranaires formant barrière à la pénétration. Le rétinal peut à son tout être métabolisé en acide rétinoique et/ou rétinol. Un avantage de ces bioprécurseurs est de modifier la cinétique globale de la biosynthèse de l'acide rétinoique et/ou du rétinol, ce qui fournit un moyen de contrôle pharmacologique supplémentaire. Les bioprécurseurs utilisés selon la présente invention sont les dérivés acétals de formule générale I et plus particulièrement les dérivés de cyclisation avec le glycérol en position 1-2, ou 1-3. Selon l'un de ses aspects, la présente invention a donc pour objet une composition à usage topique, caractérisée en ce qu'elle renferme l'acétal cyclique 1-2 du glycérol de formule (II) Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet une composition à usage topique, caractérisée en ce qu'elle contient le dérivé acétylé de l'acétal cyclique 1-2 du glycérol de formule (III) Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention à pour objet une composition topique, caractérisée en ce qu'elle contient l'acétal cyclique 1-3 du glycérol de formule (IV) D'autres compositions particulièrement intéressantes selon la présente invention contiennent des imines avec l'aminoéthanol ou la glycinamide, répondant aux formules Les compositions selon la présente invention sont notamment utiles en dermatologie, en stomatologie et/ou en cosmétologie. De manière préférée, les compositions dermatologiques et/ou stomatologiques selon la présente invention, contiennent de 0,01 à 5 % en poids d'au moins un rétinoide de formule I. De préférence, le rétinoïde est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,1 et 1 % en poids. Les rétinofdes de formule (I) sont, dans un des modes de réalisation de l'invention, utilisés pour la fabrication d'une composition dermatologique, destinée au traitement d'affections choisies dans le groupe comprenant: psoriasis, acné, eczéma, rosacée, kératoses actiniques, dermites séborrhéiques, troubles congénitaux de la kératinisation. Une autre utilisation des rétinoides de formule (I) selon la présente invention, est pour la préparation d'une composition stomatologique, utile dans le traitement des affections des muqueuses, particulièrement des muqueuses buccales Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet une composition cosmétologique, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 5 96 en poids, et de préférence de 0,1 à 1 ,ó d'un rétinoîde de formule I, dans un support cosmétologiquement acceptable. L'un des objets de la présente invention est donc l'utilisation d'au moins un composé rétine'ide de formule I tel qu'il a été défini ci-dessus, pour la préparation d'une composition cosmétologique, utile en particulier pour le traitement des troubles dus au vieillissement, et/ou de la séborrhée. En effet, un apport exogène de rétinal à une cellule cible va modifier considérablement la redistribution du rétinol et de ses esters, ainsi que le taux d'acide rétinoîque à l'intérieur de la cellule. De plus, cette redistribution se fera suivant les activités enzymatiques propres à la cellule. La Demanderesse a montré que ces activités sont différentes suivant les phases de développement d'une même cellule dans un tissu, ou encore suivant les types de cellules ou de tissus. En outre, la cellule peut encore gérer la dégradation de l'acide rétinoîque ainsi produit afin d'empêcher toute diffusion indésirable à d'autres cellules. Cette nouvelle technique évite l'arrosage systématique d'un tissu ou d'un organisme par l'acide rétinoîque ou par ses analogues, sans donner la possibilité aux cellules de gérer par leur métabolisme individuel la production des métabolites dont elles ont besoin, par exemple du rétinol ou de l'acide rétinorque. L'utilisation des rétinoïdes selon la présente invention comme précurseurs pharmacologiquement actifs, permet à la cellule de gérer elle-même ses taux de rétinol ou d'acide rétinoique selon les besoins du moment. Les compositions objet de la présente invention auront donc un effet bénéfique non seulement sur le psoriasis, mais également sur toute affection répondant à un traitement par l'acide rétinofque, en particulier toute affection liée à la différenciation cellulaire, comme par exemple le photovieillissement induit de la peau, ou les précancéroses cutanées, sans présenter les effets secondaires de l'acide rétinoique. C'est pourquoi, la présente invention a également pour objet les composés de formule générale I dans laquelle: R1 et R2 représentent indépendamment ou R1 et R2 représentent ensemble une double liaison avec un atome d'oxygène, ou avec un atome d'azote pour former un groupe imine de formule = N - R4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe acyloxy à 5 atomes de carbone, R4 représente un groupe - CH2 - (CH2)n n O - R5 , ou avec n variant de 0 à 5, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, ou un acyl inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, R8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1: ESSAIS IN VITRO Nous avons mesuré la transformation du rétinol en acide rétinoique. Nous avons également mesuré l'oxydo-réduction enzymatique du rétinal dans des extraits de cellules épidermiques humaines in vitro (analyse par HPLC des produits obtenus par incubation d'extraits cytosoliques avec RAL et ROL marqués 3H). Les analyses des rétinoïdes par HPLC sont effectuées par la technique suivante Un aliquot de 100 p1 de la fraction cytosolique de kérati 3 3 nocytes est incubé avec (3H)-rétinol ou (3H)-rétinal, 600 pM durant une heure. La réaction est arrêtée par adjonction de 100 pI d'éthanol. Subséquemment, 5 p1 de solution standards internes contenant acide 4-oxo-rétinofque, acide to ut-trans-rétinoïque, acide 13-cis-rétinoique, rétinol et rétinal, sont ajoutés au milieu de réaction. Le matériel radioactif est ensuite extrait avec 3 x 1 ml d'hexane. La phase organique est collectée et évaporée complètement par un jet d'azote gazeux. Le résidu est ensuite repris dans 50 ul d'acétonitrile et analysé sur colonne d'HPLC. Le système d'HPLC est constitué d'un appareil VARIAN 5000 équipé d'une colonne ODS-Ultrasyl (10 pm, 25 x 0,4 cm) de phase inversée. Le système d'élution isocratique est constitué d'un mélange de solvants composé de 71 % acétonitrile, 23 % de tampon acétate d'ammonium (50 mM, pH 7) et de 6 96 tétrahydrofurane avec un débit de 2,4 ml/min. Les rétinoides non-marqués sont détectés par leur absorbance mesurée à 340 nm. Des fractions de 600 ,ul sont aussi collectées à l'aide d'un collecteur de fractions et leur radioactivité mesurée avec un compteur à scintillation après addition de 4 ml de Pico-fluor. En utilisant des concentrations physiologiques de rétinol, on démontre que des extraits cytosoliques de kératinocytes humains, différenciés en culture étaient capables de transformer le rétinol en acide rétinoïque avec une activité enzymatique de 4,49 + 0,17 pmol/h/ mg de protéines, alors que les extraits cytosoliques de kératinocytes humains non différenciés en culture, ne montraient pas d'activité décelable (les kératinocytes sont cultivés par la technique de Rheinwald-Green, Cell., 6, p. 331-334, 1975 ; la différenciation est contrôlée à l'aide de Cat+ exogène). De plus, la Demanderesse a montré que l'extrait protéique de plaques de psoriasis était aussi capable de transformer le rétinol en acide rétinoique mais avec une activité moindre (0,33 + 0,07 pmol/h/mg) que les kératinocytes différenciés. Par contre, les extraits cytosoliques de peau humaine normale ne montraient pas de taux de transformation mesurable. Ces différences d'activité de transformation peuvent être attribuées aux différences d'activité biologique des tissus étudiés ou à leur état différent de différenciation. Cette différence d'activité entre la peau normale et la plaque de psoriasis, pourrait avoir une signification pathologique et trouve une application dans la fabrication de médicaments ; en effet, la plaque de psoriasis répond positivement au traitement par l'AR et les rétinoîdes analogues de l'acide rétinoique. L'activité de ce système enzymatique dans les cellules épidermiques humaines, diffère de celui qui métabolise l'alcool. En effet, la Demanderesse a montré que la production d'acide rétinoique à partir de rétinol n'est pas affectée par des inhibiteurs spécifiques du métabolisme de l'alcool, comme le 4-méthyl-pyrazole et le disulfirame, ni par un excès d'éthanol. Un autre fait expérimental montrant la spécificité de ce système dans les cellules épidermique est que le cytosol des kératinocytes non-différenciés, en dépit de la présence d'une activité alcool-déshydrogénase de même taux que dans le cytosol des kératinocytes différenciés, n'est pas capable de former de l'acide rétinoique. Les kératinocytes non-différenciés ne possèdent pas d'activité rétinol déshydrogénase alors qu'ils sont capables de réduire le rétinal en rétinol. La première étape de transformation du rétinol pourrait être régie par deux enzymes différents travaillant chacun dans un sens (réduction ou oxydation) ou bien un seul enzyme capable de travailler réversiblement sont/est responsable de la première étape d'oxydation du rétinol. Le mécanisme général est schématisé ci-dessous Les activités enzymatiques E1, E2, E3 peuvent montrer de grandes différences entres elles si l'on compare les activités d'une peau normale avec une peau pathologique ou avec des cellules épidermiques (kératinocytes) en culture. D'après le métabolisme général des rétinoides naturels dans la peau, on constate que le rétinal (RAL) joue un rôle central. En effet, suivant le rapport des cofacteurs NAD/NADH, le RAL peut soit être transformé en AR ou en rétinol, suivant le besoin de la cellule. Par conséquent, le message biologique sera aussi différent. De plus, le RAL semble être un métabolite très acitf car il n'a jusqu'à présent pas été détecté (taux très faible) dans les tissus, alors qu'il apparaît être métabolite intermédiaire dans la production d'AR à partir du ROL. L'analyse du métabolisme du rétinal montre que dans les cellules épidermiques, le rétinal peut être soit réduit en rétinol ou oxydé en acide rétinoique. Le sens de la réaction étant influencé par le rapport des cofacteurs NAD/NADH qui entrent en jeu dans les mécanismes enzymatiques d'oxydoréduction. Ainsi, on a montré qu'en présence de NADH, le rétinal est réduit avec la même activité enzymatique dans les extraits de cellules différenciées que dans les extraits de cellules non-différenciées (8 pmol/h/mg) alors que l'oxydation du rétinal est beaucoup plus importante dans les extraits de cellules différenciées (51,6 pmol/h/mg) que dans les extraits de cellules non-différenciées. La Demanderesse a montré que les extraits de la peau humaine normale et de la plaque de psoriasis sont capables d'oxyder avec la même activité le rétinal en acide rétinoïque, à raison de 1,35 + 0,4 pmol/h/mg. Toutefois, la plaque de psoriasis réduit deux fois plus vite le rétinal en rétinol (2,5 + 0,2 pmol/h/mg) que ne le fait la peau normale (1,0 + 0,3 pmol/h/mg). Ces observations révèlent le rôle central du rétinal comme métabolite intermédiaire soit dans la formation du rétinol, soit dans la formation d'acide rétinoîque et la possibilité d'utiliser RAL pour provoquer la biosynthèse, soit de ROL, soit de AR. Le rétinal doit être un métabolite très important et déterminant car il se trouve en quantité de traces dans les tissus (il est détecté mais à des concentrations non mesurables dans- les tissus embryonnaires (TALLER et coll., Développement. 103, p. 473-483, 1988) et est indétectable dans les tissus adultes (NAPOLI et coll., J. Biol. Chem., 263, p. 17372-17377, 1988 et CONNOR et coll., Biochem. Pharmacol., 36, p. 919-924, 1987) et ceci même chez les animaux traités avec des doses importantes de rétinol. Le rétinal n'est pas seulement le métabolite intermédiaire de l'oxydation du rétinol en acide rétinoique, c'est aussi un métabolite du clivage du béta-carotène. Le béta-carotène est une provitamine A dont l'activité vitamine A s'explique par sa transformation en rétinal. NAPOLI et coll. (J. Biol. Chem., 263, p. 17372-17377, 1988) ont montré que des extraits tissulaires (reins, poumons, foie et intestins) de rats transformaient le béta-carotène plutôt en rétinol qu'en acide-rétinofque mais ne purent démontrer la présence de rétinal comme métabolite intermédiaire. La mise en évidence du rétinal dans cette transformation n'a pu être effectuée qu'après la purification partielle de la 15, 15'-bétacarotène dioxygénase. Ces résultats montrent l'importance de l'étape de transformation du rétinal en rétinol, soit pour son stockage sous forme d'esters ou pour toute autre action biologique spécifique, membranaire, second messager, etc... EXEMPLE 2 : ESSAIS IN VIVO 1. Application du rétinal sur la peau humaine normale Cet essai réalisé chez 30 volontaires sains était destiné à évaluer l'existence d'un effet biologique et la tolérance après application topique du rétinal. Trois concentrations 1,0 %, 0,1 % et 0,05 % o nt été utilisées, en applications couvertes quotidiennes pendant au moins 15 jours et jusqu'à 3 mois chez 10 sujets. La tolérance des préparations à 0,1 % et 0,05 % est excellente; il n'a été noté aucune irritation ni signe de dermite aux rétinoïdes telle qu'on l'observe avec l'acide rétinoique topique des les concentrations de 0,01 %. Il existait pourtant un effet biologique, traduit par une meilleure apparence de la peau, analogue à ce qui est observé après utilisation topique d'AR dans les indications dites "anti-vieillissement". La préparation à 1 96 induisait une coloration jaunâtre ; une irritation est survenue dans seulement 10 % des cas, ce qui est nettement différent de ce qui s'observe avec l'AR de telles concentrations. Ceci indique que le rétinal peut en effet être utilisé à des concentrations thérapeutiques très élevées et qu'à des concentrations plus faibles il exerce un effet de type "cosmétologique" analogue et distinct de celui de l'acide rétinoique sans induire d'irritations. 2. Application sur des plaques de psoriasis Les préparations à 0,1 % et 0,05 % n'ont eu qu'un effet modeste sur les plaques de psoriasis lors d'une étude pilote initiale (ces concentrations faibles ont cependant un effet potentialisateur de l'action des UVA). C'est pourquoi la préparation à 1 % a été utilisée et les effets d'une application quotidienne ont été comparés avec ceux de l'excipient chez 12 patients. Dans 6 cas, l'application était "ouverte", dans 6 cas sous occlusion. 1 1 cas étaient évaluables (5 sous occlusion, 6 ouverts). L'effet était mesuré par les méthodes standard (érythème 0-3, squame 0-3, infiltration 0-3) en comparant les plaques traitées par le rétinal aux plaques symétriques traitées par l'excipient. Des photographies étaient réalisées à chaque contrôle. Dans la série traitée sous occlusion, les résultats ont été très nets: dans 3 cas sur 5 on observait dès la première semaine une disparition des squames, une diminution de l'infiltration avec une régréssion du score lésionnel de plus de 50 96 ; dans un cas, le résultat était bon (régression du score de 30 %), dans un cas, il était modeste (régression de 10 %), les plaques traitées par l'excipient étaient inchangées. Dans la série ouverte on notait seulement un très bon résultat, un bon et quatre modestes. Une observation importante était la survenue d'une inflammation spécifiquement localisée à la plaque de psoriasis succédant à l'effet kératolytique et précédent l'amélioration de l'infiltration. Ceci indique un effet biologique spécifiquement localisé au site du processus psoriasique. Conclusions tirées des essais D'après les résultats exposés ci-dessus, le rétinal joue un rôle central dans les cellules épidermiques humaines dans la formation intra-cellulaire du rétinol et de l'acide rétinoique. I1 y a deux possibilités pour augmenter le taux de rétinol intra-cellulaire : l'une consisterait à saturer la membrane plasmique de la cellule par de fortes concentrations de rétinol extra-cellulaire qui finirait par pénétrer à l'intérieur de la cellule ; une meilleure possibilité consiste à utiliser la biosynthèse intra-cellulaire de rétinol par un précurseur (le rétinal par exemple) qui pénétre plus facilement dans la cellule. La présence de rétinol libre (non estérifié) dans la cellule est très importante. En effet, il pourra moduler la transcription génomique par ses récepteurs nucléaires. I1 pourrait aussi agir au niveau de la membrane plasmique afin d'activer, comme il l'a été suggéré, un second messager. I1 semble que la pénétration d'acide rétinoique extracellulaire dans la cellule ne soit pas contrôlé d'une manière aussi fine que ne l'est le rétinol. Mais l'AR provoque des effets secondaires indésirables. La Demanderesse a montré qu'un apport du rétinal exogène peut permettre la synthèse de 1'AR endogène sans provoquer ces effets. REVENDICATIONS 1. Composition dermatologique et/ou cosmétologique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un rétinoîde de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment ou R1 et R2 représentent ensemble une double liaison avec un atome d'oxygène, ou avec un atome d'azote pour former un groupe imine de formule = N - R4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe acyloxy à 5 atomes de carbone, R4 représente un groupe choisi parmi - CH2 - (CH2)n - O - R5 , ou avec n variant de 0 à 5, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, ou un acyl inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, R8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur de I à 5 atomes de carbone. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme l'acétal cyclique 1-2 du glycérol de formule (II) 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient le dérivé acétyle de l'acétal cyclique 1,2 du glycérol de formule (III) 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient l'acétal cyclique 1,3 du glycérol de formule (IV) 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé formant une fonction imine avec l'aminoéthanol, de formule (V) 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient le composé formant une fonction imine avec la glycinamide de formule (VI) 7.Composition dermatologique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient 0, 01 à 5 % d'au moins un rétinoïde, dans un support pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition dermatologique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient 0, 1 à 1 % d'un rétinoide. 9. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'une composition dermatologique selon l'une des revendications 7 et 8, destinée au traitement d'affections choisies dans le groupe suivant : psoriasis, acné, eczéma, rosacée, kératoses actiniques, dermites séborrhéiques, troubles congénitaux de la kératinisation. 10. Composition stomatologique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 5 % d'un rétinoîde selon l'une des revendications 1 à 6, et de préférence de 0,1 à 1%, dans un support pharmaceutiquement acceptable. 11. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 6, pour la préparation d'une composition stomatologique selon la revendication 10, utile dans le traitement des affections des muqueuses. 12. Composition cosmétologique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 5%, et de préférence de 0, 1 à 1 % d'un rétinoïde de formule I, dans un support cosmétologiquement acceptable. 13. Utilisation d'un composé de formule 1 selon l'une des revendications 1 à 6, pour la préparation d'une composition selon la revendication 12, utile en particulier pour le traitement des troubles dus au vieillissement et/ou de la séborrhée.