Brevet FR2680972A1 — publié le 19930312

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de substances pharmaceutiquement actives à partir de la plante Mimosa Pudica Linn issue de la famille des Mimosacées, les substances actives obtenues par ce procédé et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention trouve application dans le traitement de différentes maladies virales du sang, dont en particulier le syndrôme d'immuno-déficience acquise (SIDA). Dans le cas du SIDA, l'objet de l'invention est non seulement utilisé dans le traitement de la maladie à un stade avéré, mais également dans la lutte contre le virus VIH chez les êtres humains séropositifs n'ayant pas déclaré la maladie du SIDA et encore dans la prévention de l'infection par le virus VIH. La plante tropicale, Mimosa Pudica Linn, est connue en Afrique et notamment au Congo comme plante médicinale et est utilisée en médecine traditionnelle pour ses propriétés curatives dans le traitement des diarrhées et des dysenteries. Les préparations médicinales sont alors obtenues par des moyens classiques, tels que décoction d'une ou plusieurs parties différentes de la plante. Par ailleurs, dans le cas du syndrôme d'immuno-déficience acquise (SIDA) les différents traitements actuellement connus et utilisés, (AZT et autres) entraient de nombreux effets indésirables chez les patients traités sans possibilité réelle d'enrayer la maladie du SIDA. Les traitements spécifiques d'attaque des infections opportunistes dont les patients au stade de SIDA-avéré sont atteints, présentent également souvent des effets secondaires. L'invention a pour but de pallier les inconvénients décrits ci-dessus en fournissant un nouveau procédé de préparation de substances pharmaceutiquement actives, à partir de la plante Mimosa Pudica Linn, qui, utilisées dans une composition pharmaceutique, permettent notamment le traitement efficace de la maladie du SIDA sans présenter l'ensemble des effets secondaires entraînés par les traitements classiques. Plus précisément, ce procédé consiste à traiter une matière première sèche ou humide obtenue à partir des différentes parties de la plante précitée avec une solution aqueuse à base d'oligo-éléments. Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, les oligo-éléments précités sont choisis dans le groupe consistant en magnésium, lithium, cuivre, manganèse, cobalt, zinc, nickel, or, argent, aluminium, bismuth, phosphore et fluor. Selon encore une autre caractéristique avantageuse de l'invention, la solution aqueuse précitée comprend au moins du cuivre, de l'or et de argent. La présente invention a également pour objet des susbtances pharmaceutiquement actives (I), (II) et (III) obtenues par le procédé selon l'invention. La présente invention a pour autre objet une composition pharmaceutique pour le traitement de maladie virale du sang dont en particulier le syndrôme d'immuno-déficience acquise, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une substance pharmaceutiquement active obtenue suivant le procédé selon la présente invention et un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention procure de nombreux avantages dans le traitement de la maladie du SIDA de par ses effets observés : la diminution rapide des signes cliniques en début de traitement chez les patients atteints du SIDA, en particulier à un stade avancé de la maladie, une amélioration rapide de l'état général des patients traités et une disparition quasi complète de tous les signes cliniques, en fin de traitement. Il a été observé de manière surprenante, que des personnes séropositives, n'ayant pas encore déclaré la maladie du SIDA, sont à nouveau séronégatives à l'issue d'un traitement au moyen de la composition pharmaceutique selon l'invention. Enfin, l'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention, aurait un effet préventif quant à la résistance de l'être humain vis-à-vis du virus VIH. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description détaillée qui suit. Le procédé selon la présente invention se déroule selon les étapes suivantes. Dans un premier temps, on prépare d'une part une matière première à l'état sec ou humide à partir de différentes parties de la plante Mimosa Pudica Linn, et d'autre part une solution aqueuse d'oligo-éléments. Concernant la préparation de la matière première, des prélèvements d'organes végétatifs feuilles, écorces, racines, et d'organes reproducteurs: grappes de fleurs, fruits, graines, sont effectués sur l'arbuste Mimosa Pudica Linn à tout moment de l'année. Dans le cas de la matière première à l'état humide, l'ensemble des différentes parties de la plante sont broyées suivant des moyens classiques de broyage. Le produit broyé à l'état frais subit ensuite un traitement qui consiste à extraire le jus du produit frais broyé, et à récupérer d'une part une pâte contenant essentiellement les éléments cellulosiques des parties de la plante, et d'autre part un jus d'extraction. Cette extraction se réalise par tout moyen approprié classique, tel que centrifugation et/ou filtration. Le jus ainsi obtenu subit ensuite un traitement physique par osmose classique afin de concentrer ce dernier. Dans le cas de la matière première à l'état sec, la dessiccation des différentes parties prélevées sur la plante est réalisée par tout moyen classique, et plus particulièrement par un traitement de lyophilisation. Une poudre est ainsi obtenue par pulvérisation du matériau séché. Une solution aqueuse à base d'oligo-éléments est par ailleurs préparée. Les oligo-éléments utilisés sont choisis dans le groupe consistant en magnésium, lithium, cuivre, manganèse, cobalt, zinc, nickel, or, argent, aluminium, bismuth, phosphore et fluor. De préférence, la solution à base d'oligo-éléments comprend au moins du cuivre, de l'or et de l'argent dans une concentration allant de 0,02 à 0,04 mg/l pour chacun d'entre eux. Un exemple de composition pour cette solution à base d'oligo-éléments est le suivant I ELEMENTS I CONCENTRATION I I Magnésium 1 0,04 mg/l I I Cuivre 1 0,04 mg/l I I Cobalt 1 0,04 mg/l I | Or 1 0,02 mg/l I I Argent ( 0,02 mg/l I Le choix des éléments et de leurs quantités dans la composition de la solution repose sur l'observation et le bilan classique du patient à traiter. En d'autres termes, le préparateur adapte cette composition en faisant varier les différents oligo-éléments et leurs concentrations en fonction de l'état physiologique (au moyen d'analyses du sang) et clinique du patient, atteint par exemple de la maladie du SIDA.La préparation de cette solution d'oligo-éléments est essentielle sur l'effet thérapeutique souhaité des produits ou substances actives obtenus à l'issue du procédé. Le procédé proprement dit selon l'invention consiste à traiter la matière première à l'état humide ou sec avec la solution à base d'oligo-éléments suivant deux processus. 1) La matière première à l'état humide sous forme de jus concentré est mélangée à la solution à base d'oligo-éléments. Le produit final (I) est une solution aqueuse. Il est dénommé ci-après substance pharmaceutiquement active (I). 2) La matière première à l'état sec sous forme d'une poudre subit une lixiviation à chaud ou à froid par circulation de la solution à base d'oligo-éléments sur la poudre, la solution pouvant être identique ou différente de la solution à base d'oligo-éléments utilisée dans la préparation de la substance active (I). Le comportement physique de la poudre est préalablement étudié pour une bonne imprégnation et/ou bon échange avec la solution d'oligo-éléments. Une pâte humide est obtenue par décantation. La pâte est ensuite séchée pour donner le produit final II sous forme de poudre pulvérisée. Il est dénommé ci-après substance pharmaceutiquement active (II). Un produit final (III) est préparé en mélangeant dans des proportions déterminées les substances actives (I) et (II) dans des proportions allant de 50 à 70% en poids de (I) et de 50 à 30% en poids de (II), et de préférence de 60% en poids de (I) et 40 % en poids de (II) sur la base du poids total de (I) et (II), en les diluant dans un solvant particulier. Le produit final (III) est dénommé ci-après substance pharmaceutiquement active (III). On effectue un contrôle des substances actives (I), (Il) et (III) obtenues par le procédé décrit ci-dessus, par pHmétrie et colorimétrie, afin de s'assurer de la constance des propriétés des substances. Plus précisément, le pH des substances en solution doit être neutre et la couleur de ces solutions doit varier dans une gamme allant du jaune à 1' orange. Les propriétés pharmacologiques des différentes substances sont données ci-après. La substance active (I) est caractérisée par son action antivirale. La substance active (II) présente également une action antivirale et une action antiparasitaire et augmente de plus la résistance capillaire à savoir la résistance des capillaires aux agressions physiques (rupture et éclatement) et biologiques (chimiques). La substance active (III), en plus de son action antivirale, est caractérisée par son action diurétique, anti-inflammatoire et ocytocique. On peut supposer que les substances actives (I), (II), (III) présentent des composés apparentés aux antigènes du virus VIH. On peut éventuellement ajouter à la substance active (II), différents principes actifs, tels que des antibiotiques, des anti-inflammatoires, des antifongiques dans le but de soigner la ou les maladies associées à la maladie du SIDA, c'est-à-dire les infections opportunistes. Les études toxicologiques effectuées sur les compositions pharmaceutiques selon l'invention ont pu démontrer qu'aux doses indiquées, les substances actives (I), (II) et (III) ne sont pas toxiques. Cependant, quelques incidents pourraient survenir au cours du traitement, lorsque le patient dépasserait la dose prescrite, à savoir le raccourcissement du cycle menstruel chez la femme, la constipation. Il a été de plus observé que les compositions pharmaceutiques à base desdites substances actives, sont bien tolérées par les patients au cours et à la fin du traitement. En effet, aucun effet secondaire n'a été signalé, sauf quelques troubles de comportement organique après l'injection des compositions, troubles qui sont d'ailleurs éphémères. A des fins thérapeutiques, les substances actives (I), (II) et (III) issues du procédé décrit précédemment, peuvent être utilisées dans des compositions pharmaceutiques, seules ou en combinaison. Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous différentes formes d'administration. Elles comprennent le principe actif sous forme de poudre ou de solution additionnée d'un excipient pharmaceutiquement acceptable. Elles peuvent être administrées par voie parentérale, entérale telle qu'orale, et topique. Pour une administration parentérale, des flacons lyophilisés, des ampoules stérilisées pour injection intramusculaire ou intraveineuse sont préparées. Ils ont par exemple les compositions suivantes Exemple 1 - Flacons (pour cinq injections) Principe actif en solution : substance active (I) ou (III) 50% Solution physiologique : 50% Exemple 2 - Ampoules Principe actif en poudre : substance active (II) : 5 mg Solution physiologique : 10 ml. Pour une administration orale, des comprimés, des sirops, des granulés et des pilules peuvent être préparés. Exemple 3 - Comprimés Principe actif : substance active (Il) : S %. Support : poudre de mals ou de soja : 95 % Exemple 4 - Sirops Principe actif : substance active (I), (II) ou (III) : 20 % Support : sirop de sucre de canne ou miel : 80 %. Colorant : traces. Exemple 5 - Granulés Principe actif : Substance active (Il) : 5 à 20 % Support : pâte cellulosique récupérée de l'extraction dans l'obtention de la matière première humide : 95 à 80%. Pour l'administration rectale, des suppositoires peuvent être préparés. Exemple 6 - Suppositoires Principe actif : Substance active (Il) : 5 à 20 %. Support : beurre de cacao. Pour une administration topique, des laits, des solutions, des pommades, des colyres et des onguents peuvent être préparés. Exemple 7 - Laits Principe actif : Substance active (Il) : 5 à 20 %. Support : anionique lavant : 95 à 80 %. Exemple 8 - Solutions Principe actif : Substance active (II) : 5 à 20%. Support : anionique lavant : 95 à 80 %. Exemple 9 -Pommades Principe actif : Substance active (II) : 5 à 20%. Support : vaseline : 95 à 80 %. Les patients porteurs sains du virus VIH ou les patients séropositifs et présentant la maladie du SIDA sont traités par les modes d'administation qui suivent. Chez des patients atteints du SIDA, et dans le cadre d'une administration parentérale, le traitement se déroule sur une durée d'au moins 40 jours à raison d'une injection intramusculaire par jour. Chez des patients adultes, atteints du SIDA à un stade avancé et présentant des infections opportunistes en phase aigüe, des doses de 4 à 5 cc/jour sont administrées au cours du traitement. Pour le même stade avancé de la maladie, le traitement chez les enfants ou les nourrissons est d'une injection journalière de 1 et 2 cc. Chez des patients séropositifs porteurs sains, un même schéma de traitement est appliqué sur 40 jours mais à de plus faibles doses d'injection c'est-à-dire de l'ordre de 2 cc/jour pour adulte et de 1 cc/jour pour enfant. La composition pharmaceutique à base de substances pharmaceutiquement actives, précédemment décrite, a été administrée chez des patients adultes, hommes ou femmes, atteints du SIDA et présentant une ou plusieurs infections opportunistes, dans le cadre d'une étude clinique expérimentale. Avant tout traitement, un bilan initial des patients est effectué. Dans un premier temps, la séropositivité est établie par un test ELISA confirmé par un test Western Blot. Des bilans du type biologique, sérologique sont effectués - numération de la formule sanguine, - test de sédimentation. Des bilans approfondis peuvent être également réalisés, tels que la lymphocytémie T4, la ss-2-micro- globulinémie, l'antigénémie P 25 positive, les taux d'immunoglobulines sériques IgA et IgG. D'autres bilans biologiques du type examen des selles ou des pigments biliaires ou encore examen des urines sont effectués. Les patients sont examinés, par prise de la température, tension, palpation, prise du poids, étude des antécédants. On observe les signes suivants chez les patients au stade de SIDA avéré - diarrhées persistantes de plus d'un mois, - amaigrissement et perte de poids de plus de 10 % - toux chronique, - lésions cutanées, - chutte de cheveux, - fièvre persistante, - inflammation des ganglions, - adénopathie, - candidose et/ou des ulcérations buccales, - encéphalopathie, - neuropathie, - toxoplasmose, - infection par le cytomégalovirus, - herpès - zona, - tuberculose, - pneumopathie à Pneumocystis Carinii, - sarcome de Kaposi. L'étude clinique a été réalisée sur un groupe homogène de patients. On administre à ces patients une composition pharmaceutique sous forme injectable comprenant la substance active (I) suivant le schéma de traitement décrit ci-après. Le traitement est effectué sur une période de 40 jours. Pendant les 12 premiers jours, on administre des doses de 4 à 5 cc/jour, puis à partir du treizième jour jusqu'à la fin du traitement, les patients reçoivent de plus faibles doses : 2 cc/jour. On observe chez les patients traités, la diminution de signes cliniques tels que céphalées, amertume de la bouche, démangeaisons ou prurits, toux, fièvres, grande fatigue, crampes, diarrhées, vomissements, dès la 2ème injection. On peut observer par ailleurs un soulagement important du patient avec disparition des lésions cutanées, reprise de l'appétit et souvent recoloration des selles. Au terme de la 12ème injection, une atténuation importante de tous les signes cliniques mentionnés précédemment est observée. A l'issue des 40 jours de traitement, la majorité des signes cliniques a disparu, et les bilans sérologiques à partir des 15 jours suivant la fin des 40 jours de traitement montrent un retour à la séronégativité des patients traités (test ELISA, test Western Blot). Ceci est confirmé par les mêmes tests au 3ème, 8ème mois suivant la fin du traitement. Ceci illustrerait l'effet antiviral de la composition pharmaceutique selon l'invention. Il a même été observé qu'une partie des patients traités par la composition pharmaceutique selon l'invention, et s'exposant à nouveau à des conditions favorables d'infection, présentait une grande résistance au virus du SIDA. La composition pharmaceutique selon l'invention a une action sur la maladie du SIDA sans entraîneur les inconvénients des traitements classiques jusqu'ici sans succès, c'est-à-dire ne présentant aucun effet indésirable et secondaire. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de substances pharmaceutiquement actives à partir de la plante Mimosa Pudica Linn, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter une matière sèche ou humide obtenue à partir des différentes parties de la plante précitée avec une solution aqueuse à base d'oligo-éléments. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les oligo-éléments précités sont choisis dans le groupe consistant en magnésium, lithium, cuivre, manganèse, cobalt, zinc, nickel, or, argent, aluminium, bismuth, phosphore, et fluor. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la solution aqueuse comprend au moins du cuivre, de l'or et de l'argent. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le cuivre, l'or et l'argent sont chacun dans une concentration allant de 0,02 à 0,04 mg/l. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matière première humide est obtenue par broyage des différentes parties de la plante, extraction du jus à partir du produit frais broyé et par osmose du jus précité, et en ce que la matière première humide précitée est mélangée à ladite solution aqueuse à base d'oligo-éléments. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la matière première sèche est obtenue par dessiccation, telle que lyophilisation, des différentes parties de la plante, et pulvérisation, et en ce que la matière première sèche précitée subit un traitement de lixiviation avec la solution à base d'oligo-éléments. 7. Substances pharmaceutiquement actives (I) et (II) obtenues respectivement suivant le procédé selon la revendication 5 et la revendication 6. 8. Substance pharmaceutiquement active (III), caractérisée en ce qu'elle comprend les substances pharmaceutiquement actives (I) et (II) selon la revendication 7, dans des proportions constantes. 9. Composition pharmaceutique pour le traitement de maladies virales du sang, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une substance pharmaceutiquement active selon la revendication 7 ou 8 et un support pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la maladie virale du sang précitée est le syndrôme d'immuno-déficience acquise (SIDA). 11. Composition selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme d'administration parentérale. 12. Composition selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme d'administration entérale. 13. Composition selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme d'administration topique. 14. Composition pharmaceutique pour augmenter la résistance de l'être humain au virus VIH, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une substance pharmaceutiquement active selon la revendication 7 ou 8, et un support pharmaceutiquement acceptable.