Brevet FR2685204A1 — publié le 19930625

Compositions pharmaceutiques pour l'administration transcutanée de la fenfluramine. La présente invention concerne l'utilisation de la fenfluramine pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à une administration transcutanée. La fenfluramine, dl-l- (3-trifluorométhylphényl) -2- N-éthylaminopropane, est utilisée depuis longtemps pour le traitement de l'obésité. On utilise le mélange racémique dl ou l'isomère d (ou dextrofenfluramine) seul. Ces deux produits sont commercialisés dans de nombreux pays. La fenfluramine semble agir sur le centre de la satiété et modifie le comportement alimentaire sans modifier le nombre de prises journalières. Chez l'animal, on a montré que la fenfluramine augmentait la pénétration du glucose au niveau musculaire aux dépens de sa conversion et son stockage sous forme de graisse. De plus la dextrofenfluramine inhibe la consommation de glucides tout en respectant la consommation de protides et diminue l'hyperphagie induite par l'insuline ou les situations anxiogènes. Après administration orale, la fenfluramine (dl ou d) est absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal et distribuée dans tout l'organisme et elle est éliminée principalement par voie urinaire avec une demi-vie de 18 à 24 heures. Les formes actuellement commercialisées sont des gélules pour prises orales multiples ou des gélules à dissolution progressive pour prise orale unique. L'efficacité thérapeutique de cette molécule en tant qu'anorexigène n'est pas contestée mais elle induit cependant des effets secondaires non négligeables comme la sécheresse de la bouche, des nausées, des céphalées, de la somnolence... La présente invention est destinée à contourner ces effets secondaires et propose une application trans cutanée du principe actif, la fenfluramine ou l'un de ses isomères, en vue de limiter l'effet du premier passage hépatique ainsi que l'effet de pic observé en cinétique plasmatique, environ 4 heures après l'absorption orale. Le passage de la fenfluramine au-travers de la barrière cutanée n'a jamais été décrit et un tel mode d'administration ne semble pas avoir été envisagé. De manière surprenante, les Demandeurs ont observé que la fenfluramine et ses isomères traversaient très efficacement la peau, dans un modèle in vitro utilisant un fragment de peau de rat. Ainsi, l'administration transcutanée de la fenfluramine peut se faire sous forme de crème, de gel ou de lotion ou sous forme d'emplâtre("patch") pour distribuer une dose choisie de principe actif directement dans le plasma et éviter ainsi les effets associés à l'absorption gastro-intestinale. L'invention concerne donc l'utilisation de la fenfluramine, soit en mélange racémique soit de l'un de ses isomères d ou 1, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à une administration transcutanée. Pour faciliter cette administration trans cutanée, la fenfluramine sera utilisée en association avec un excipient connu, pharmaceutiquement acceptable, pour former une crème, un gel ou une lotion. L'excipient sera choisi par exemple parmi des substances connues comme les silicones, les solvants alcooliques ou aprotiques (polyéthylène glycol, propylène glycol, diméthyl isosorbide, diméthylacétamide, etc...), les agents non anioniques (Tween, nonoxynol), les acides gras (oléique, laurique), certain amides (hexaméthylène lauramide, palmitide). Ces excipients peuvent être utilisés seuls ou en combinaison. Ils peuvent aussi être additionnés de promoteurs d'absorption cutanée comme la pyrrolidinone2, le N-méthyl pyrrolidinone-2, le N,N-diméthyl tolbutamide ou l'azone, ainsi que d'agents auxiliaires comme la polyvinyl pyrrolidone ou la carboxyméthylcellulose. Le mélange sera avantageusement additionné d'un antioxydant (par exemple la vitamine E). Ces formulations pourront être incorporées dans un réservoir associé à un emplâtre. La fenfluramine pourra également être directement incorporée dans un support approprié, pharmaceutiquement acceptable, pour constituer un emplâtre, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Dans ces diverses formulations pharmaceutiques, la fenfluramine sera utilisée à raison de 0,1 à 50 % en poids de la composition finale et, de préférence, de 0,5 à 10 %. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Mise en évidence du passage trans cutané de la fenfluramine. Un test in vitro de perméabilité cutanée est réalisé à l'aide d'une "cellule de diffusion connue sous le nom de cellule de Franz (Franz, T.J, 1975, J.Invest. Dermatol. 64, 190-195), dans laquelle un fragment de peau abdominale de rat "nu"("hairless") fraîchement découpé sépare le compartiment extérieur et le "milieu précepteur. La cellule de diffusion est maintenue à 370C pendant la durée du test. Différentes concentrations de principe actif, sous forme de base, sont réalisées, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable comme le MygliolM812 (Dynamite-Nobel) ou un silicone de type BiopsaM et placées sur la peau, dans le compartiment extérieur. A des temps déterminés (de 0 à 24 heures), 200 fl de milieu récepteur sont prélevés et analysés par chromatographie liquide à haute performance (HPLC). Le tableau I montre le passage transcutané de la fenfluramine (en mélange racémique) vers le milieu récepteur, exprimé en pourcentage de la quantité initialement déposée dans le compartiment extérieur. Tableau I Concentration de fenfluramine dans la composition déposée dans le compartiment extérieur (en g par 100 g de composition) 2 3 3,5 9 2 Fenfluramine retrouvée dans le milieu récepteur après 24 heures, en % de 65 % 50 % 55 % i 35 % la quantité déposée Un résultat semblable est obtenu avec la dextrofenfluramine. D'autre part, le passage transcutané de la dextrofenfluramine (à 4 g par 100 g de composition) a été suivi au cours du temps, de 0 à 24 heures (Tableu II) et a été comparé à celui de la nicotine dont le passage transcutané est bien connu (Mulligan, S.C. et al., 1990, Clin.Phamacol. Ther. 47, 331-337), celle-ci étant mise en solution à 10 % dans le MygliolM 812. Tableau II % cumulé du principe actif déposé retrouvé dans le milieu récepteur temps en heures dextrofenfluramine nicotine 0 0 O 1 0 4 20 % 14 % 8 48 % 33 % 24 75 % 67 % Ces résultats montrent que la fenfluramine traverse la barrière cutanée au moins aussi bien que la nicotine. Des expériences réalisées dans les mêmes conditions avec le chlorhydrate de d-fenfluramine montrent que la perméabilité transcutanée du sel est beaucoup plus faible que celle mesurée pour la base : elle est de 5 % après 24 heures. EXEMPLE 2 Préparation de compositions pharmaceutiques sous forme de crème, de gel et de lotion. 2.1 Crème On fait fondre 5g de monostéarate de glycérol et 85 g de vaseline à 700C. Après refroidissement à 400C sous agitation, on incorpore 10 g de fenfluramine (soit sous forme racémique, soit l'un de ses isomères). On obtient ainsi une crème à 10 % de fenfluramine. 2.2 Gel On mélange 20 g de fenfluramine et 50 g de MygliolM812. Puis on ajoute 30 g de MygliolM gel et on homogénéise pendant 5 minutes à l'aide d'un mélangeur Ultraturax M . On obtient ainsi un gel contenant 20 % de fenfluramine. 2.3 Lotion On mélange 30 g de fenfluramine avec 70 g de MygliolM812. On obtient ainsi une lotion contenant 30 % de fenfluramine. EXEMPLE 3 Préparations de compositions pharmaceutiques sous forme d'emplâtres. Différents types d'emplâtres ("patch") peuvent être préparés selon des méthodes classiques (voir par exemple Transdermal drug delivery. Hadgraft J. et Guy R.H ; Dekker, New-York) : - en formulation multicouche comprenant une couche protectrice, une couche contenant le principe actif et une couche adhésive ; - en formulation en couche unique, formée d'une matière adhésive qui contient le principe actif ; - en formulation multicouche avec un réservoir contenant le principe actif et contrôlant sa libération progressive. 3.1 Formulation multicouche On mélange la fenfluramine à une résine de silicone et son agent de réticulation dans les proportions suivantes 10 g 83,25 g 6,75 g ou 5 g 90 g 5 g ou 5 g 86 g 9 g Le mélange est réparti sur un support (de gaze de polyamide, par exemple) à l'aide d'une machine à enduction automatique. Après chauffage à 1200C pour induire la polymérisation, on obtient des pansements adhésifs ou non, dont l'épaisseur peut être réglée, généralement de 0,05 mm à 0,5 mm, et contenant de 0,4 à 4 mg de fenfluramine par cm2. Ainsi on peut découper ces pansements à la taille voulue pour administrer la dose choisie de principe actif. 3.2 Formulation en couche unique. On mélange 5 g de fenfluramine et 96 g de BiopsaM dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Ce mélange est réparti sur un support à l'aide d'une machine à enduction automatique. Après évaporation du solvant, on obtient un pansement adhésif qui sera découpé en fonction de la dose à administrer. 3.3 Formulation avec un réservoir. Les compositions décrites dans l'exemple 2 peuvent être incluses dans un réservoir placé dans un emplâtre adhésif, ce réservoir étant fermé par une membrane qui assure la libération progressive de la composition dans l'emplâtre et, ainsi, sur la peau. REVENDICATIONS 1. Utilisation de la fenfluramine pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à une administration trans cutanée. 2. Utilisation selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour former une crème. 3. Utilisation selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour former un gel. 4. Utilisation selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour former une lotion. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association avec un support approprié, pharmaceutiquement acceptable, pour former un emplâtre. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la fenfluramine représente de 0,1 à 50 % en poids de la composition finale. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que la fenfluramine représente de préférence de 0,5 à 10 % en poids de la composition finale.