Brevet FR2679555A1 — publié le 19930129

i - La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux dérivés de l'urée, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1: R 1 I H H R 2 XNA -CH 2) N N Nx "B Ar X dans laquelle: représente un groupe alkyle en C 1-C 4; représente: un groupe cycloalkyle en C 5-C un groupe cycloalkylméthyle o le radical cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone un groupe benzyle un groupe benzyle o le cycle aromatique porte un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un atome d'halogène ou un groupe nitro; représente un atome d'oxygène ou un radical méthylène; représente 1 ou 2; R 1 R 2 A n 2- X représente un atome d'oxygène ou de soufre; B représente une liaison directe, un radical méthylène ou un radical carbonyle; Ar représente: un groupe pyridyle un groupe phényle de formule: R 3 :R 4 o R 3 et R 4, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe phényle, ou un groupe trifluorométhoxy; un groupe oxofluorényle de formule: un groupe dioxoanthracényle de formule: o O + C N on un groupe naphthyle. L'invention couvre également les sels des composés de formule générale 1 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre d'exemple, l'acide chlorhydri- que ou l'acide fumarique. 3 - Les composés de formule générale 1 de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de réaction suivant: R 1 2 NH R 2 /A CH 2 ' + A""r-B-N=C=X 3 R 1 > I H H R 2 X/N^AX n CH 2) r Ar X o R 1, R 2, A, n, B, X et Ar sont définis comme ci-dessus Les amines de départ 2 et les hétérocumulènes de formule 3 peuvent être préparés selon des méthodes classiques. Lorsque X représente un atome de soufre, la réaction d'une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 peut être effectuée à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant. Le solvant employé peut être, à titre d'exemple, un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane, un solvant cétonique tel que l'acétone, un solvant alcoolique, par exemple l'éthanol ou un éther tel que le tétrahydrofurane. Lorsque X représente un atome d'oxygène, la réaction entre une amine de formule générale 3 et un isocyanate de formule générale 3 peut être effectuée à une température comprise entre O OC et 35 C au sein d'un solvant aprotique Le solvant employé peut être, à titre d'exemple, l'acétone, le toluène, un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane, ou un éther tel que le tétrahydrofurane. 4 - Les sels des composés de l'invention peuvent être obtenus à partir d'une solution de la base libre par l'addition d'une solution d'un acide, tel que l'acide fumarique, l'acide maléique, ou l'acide chlorhydrique, dans un solvant approprié tel que l'éthanol La précipitation du sel peut être facilitée par l'addition d'un solvant tel que l'éther ou l'acétate d'éthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Exemple 1 Benzyl-1 {lr(N-cyclohexyl-N-éthyl)amino-2 éthoxyl-2 éthyl}-3 urée composé n* 2; R 1 = Et, R = Cyclohexyle, A = O, N = 1, X = O, B = CH 2, Ar = C 6 H 5. On ajoute 0,7 ml d'isocyanate de benzyle à 10 ml de dichlorométhane et on refroidit la solution à l'aide d'un bain de glace On ajoute une solution de 1,2 g de l(N-cyclohexyl-N-éthyl)amino-2 éthoxyl-2 éthylamine dans 5 ml de dichlorométhane avec agitation. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et, après 18 heures on évapore le solvant Le résidu huileux marron est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 50/50) On obtient une huile qui cristallise dans l'hexane Après filtration et séchage sous vide, on obtient 1,0 g du composé 2 sous forme de cristaux beige pale. PF: 66-67 C. -5- Exemple 2 Benzoyl-1 l(N-cyclohexylméthyl-N-méthyl)amino-5 pentyl-3 thiourée: i 2 composé n 5; R = Me, R = Cyclohexylméthyl, A = CH 2, N = 1, X = S, B = CO, Ar = C 6 H 5. On ajoute 0,25 ml de benzoyl isothiocyanate à une solution de 0,4 g de l(N-cyclohexylméthyl-N-méthyl)amino-5 pentylamine dans 10 ml de dichlorométhane Après une nuit sous agitation à la température ambiante on évapore le solvant sous pression réduite L'huile orangée obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice éluée par le chloroforme/méthanol ( 95/5) On récupère après évaporation 0,6 g d'une huile orangée que l'on traite avec une solution éthanolique d'acide fumarique et de l'éther pour obtenir 0,55 g du fumarate du composé 5 sous forme de cristaux blancs. PF: 103-4 C. Exemple 3 {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 éthoxyl-2 éthyl}-1 a-naphtyl thiourée: composé n'7; e R = Me, R 2 = C 6 H 5 CH 2, A = O, N = 1, X = S, B = liaison directe, Ar = a-naphtyle. On ajoute une solution de 1,85 g d'isothiocyanate de naphtyle dans ml de dichlorométhane à 2,08 g de l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 éthoxyl- 2 éthylamine et on agite le milieu à température ambiante pendant 16 heures Le solvant est évaporé et l'huile jaune pâle obtenue cristallise Le solide est repris par l'éther isopropylique et après filtration et séchage, on obtient 2,85 g du composé 6 sous forme de cristaux blancs. PF: 116-117 'C. Exemple 4 Benzoyl-1 {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 éthoxyl-3 propyl} thiourée: composé n'8; R = Me, R = C 6 H 5 CH 2, A = O, N = 2, X = S, B = CO, Ar = C 6 H 5. On ajoute 1,4 ml de benzoyl isothiocyanate à une solution de 2,22 g de l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 éthoxyl-3 propylamine dans 20 ml d'éthanol absolu On porte à reflux pendant 1 heure et on évapore le solvant sous pression réduite Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par le chloroforme On obtient 1, 1 g d'une huile jaune pale que l'on traite avec une solution éthanolique d'acide fumarique et de l'éther pour donner 0,7 g du fumarate du composé 8 sous forme de cristaux blancs. PF: 97-100 C. Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. -7 Tableau 1 coup R B Ar Sel/Base PF(óC) n 6 5 2 6 11 C H CH 2 C H CH 2 c.C H CH 6 11 2 C H CH 2 C H CH 2 C H CH 2 C H CH 2 6 5 2 C H CH 2 C H CH 2 C H CH 2 C H CH 2 C H CH 2 C H CH 2 C H CH 2 C H CH 2 C H CH 2 c.C H 6 11 3-NO C H CH 2 64 2 C H CH 6 5 2 3-NO C H CH 2 64 2 o o o CH CH o o o C o o C o o o o o o o o o a S S S S S S S S E s S S S S S 1.d * CH CO CO CO 1d. 1.d. CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO 1d. 1. d. 1d. 4-NO C H 2 64 C H CH C H 4-Cl C H CH C H 4-MC 1 C H a-nsphth 1 e C 6 H 4-Me O C H 6 4 4-Cl C H 4-C 1 C H 3-NO C H 2 64 3.4-Cl C H 2 63 4-Ph C H g-naphthyle CH 3-pyridyle 4-CF C C H 3 64 3.4-(MNO) C H 2 63 HC 1 Base Base 1/2 (Fumarate) Fumarate M Cl Base Fumarate HC 1 HCI Fumarate Fu HC 1 rate Fumarate Fumarate HC 1 HC 1 H Cl Base 1/2 (Fumarate) Fumarate HCI HC 1 176-7 66-7 Huile -2 103-4 133-5 116-7 97-100 116-18 152-3 -2 149-51 94-6 119-21 -2 202-4 205-10 113-5 -2 -90 142-3 118-25 * liaison directe -1 ** IR(K Br): 1680 cm RMN(CDC 13/TMS): d (multiplicité nombre de protons): 2.27 (r 3 H): 2 66 (t 2 H); 3 62 (- 8 H); 7 36 (- 5 H): 7 50 (m 3 H) 8.02 (m 2 H): 9 06 (t 1 H): 10 13 (s 1 H). 3 ** Me Et Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me I 8 - Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant qu'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. A cet effet, les composés ont été étudiés selon la méthode décrite par G L Ellman et al, Biochem Pharmacol 7, 88-95 ( 1961). Les résultats obtenus sur certains composés de l'invention sont reportés, à titre d'exemple, dans le tableau 2. Tableau 2 Inhibition de l'activité de l'acétylcholinestérase Composé N 1 C 50 ( M) 50 il 26 12 30 13 15 14 55 16 100 Tacrine 120 Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de l'acétylcholi- nestérase; aussi, ils peuvent être utiles dans le traitement des maladies telles que la myasthénie, les troubles de la mémoire, les démences, telles que les démences séniles ou la maladie d'Alzheimer. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou locale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. 9 - Revendications 1) Nouveaux dérivés de l'urée correspondant à la formule générale 1 R 1 CH H H R 2/-Az-( CHA,, /X, r,,N8/Ar X dans laquelle: R représente un groupe alkyle en C 1-C 4; R 2 représente: un groupe cycloalkyle en C 5-C 7 un groupe cycloalkylméthyle o le radical cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone un groupe benzyle un groupe benzyle o le cycle aromatique porte un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un atome d'halogène ou un groupe nitro; A représente un atome d'oxygène ou un radical méthylène; N représente 1 ou 2; X représente un atome d'oxygène ou de soufre; B représente une liaison directe, un radical méthylène ou un radical carbonyle; - Ar représente: un groupe pyridyle un groupe phényle de formule: R 3 R 4 o R 3 et R 4, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe phényle, ou un groupe trifluorométhoxy; un groupe oxofluorényle de formule: un groupe dioxoanthracényle de formule: 1 i on un groupe naphthyle, ainsi que les sels organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables de ces molécules. 2) Composés de formule générale 1 selon la revendication 1 caractérisés par le fait qu'il sont choisis parmi: {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 éthoxyl-2 éthyl}-1 (nitro-4 phényl)-3 urée Benzyl-1 {l(Ncyclohexyl-N-éthyl)amino-2 éthoxyl-2 éthyl}-3 urée Benzoyl-1 {l(N-benzylN-méthyl)amino-2 éthoxyl-2 éthyl}-3 urée il - Benzoyl-1 l(N-benzyl-Nméthyl)amino-5 pentyll-3 Benzoyl-1 l(N-cyclohexylméthyl-N-méthyl)amino-5 {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 éthoxyl-2 phényl)-3 thiourée {l(Nbenzyl-N-méthyl)amino-2 éthoxyl-2 thiourée Benzoyl-1 {l(N-benzylN-méthyl)amino-2 thiourée Benzoyl-1 {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 thiourée {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 benzoyl)-3 thiourée {l(N-benzyl-Nméthyl)amino-2 benzoyl)-3 thiourée {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 benzoyl)-3 thiourée {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 benzoyl)-3 thiourée {(l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 benzoyl)-3 thiourée {l(N-benzyl-Nméthyl)amino-2 benzoyl)-3 thiourée thiourée pentyl-3 thiourée éthyl}-1 (chloro-4 éthyl}-1 (a-naphthyl)-3 éthoxyl-3 propyl}-3 éthoxyl-2 éthyl}-3 éthoxyl-2 éthyl}-l (méthyl-4 éthoxyl-2 éthyl}-l (méthoxy-4 éthoxyl-2 éthyl}-l (chloro-4 éthoxyl-2 éthyl}-1 (nitro-3 éthoxyl-2 éthyl}-l (dichloro-3,4 éthoxyl-2 éthyl}-l (phényl-4 12 - {l(N-benzyl-Nméthyl)amino-2 thiourée {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 fluorènoyl)-2 l-3 thiourée {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 anthracénoyl)-2 l-3 thiourée éthoxyl-2 éthyl}-l (f-naphtoyl)-3 éthoxyl-2 éthyl}-l l(oxo-9 éthoxyl-2 éthyl}-1 l(dioxo-9,10 Benzoyl-1 {l(N-cyclohexyl-N-méthyl)amino-2 éthoxy- 2 éthyl}-3 thiourée {l(N-méthyl-N-m-nitrobenzyl)amino-2 éthoxyl-2 éthyl}-l (pyridyl-3)-3 thiourée {l(N-benzyl-N-méthyl)amino-2 éthoxyl-2 éthyl}-l (trifluorométhoxy-4 phényl)-3 thiourée (Diméthoxy-3,4 phényl)-l {l(N-méthyl-N-m-nitrobenzyl)amino-2 éthoxyl-2 éthyl}-3 thiourée 3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale: R 1 I NH 2 R 2 AX -_, CH 2)n + Ar-B-N=C=X 2 1 R 1 | H H R 2/ A' (CH 2) N /NX /"Ar X o R 1, R 2, A, n, X, B et Ar sont définis comme ci-dessus. 13 - 4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction d'une amine de formule générale 2 avec un isothiocyanate de formule générale 3, o X représente un atome de soufre, s'effectue en solution dans un solvant chloré, par exemple, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, un solvant cétonique, par exemple l'acétone, un solvant alcoolique, par exemple l'éthanol, ou un éther tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre la température ambiante et celle du reflux du solvant. 5) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction d'une amine de formule générale 2 avec un isocyanate de formule générale 3, o X représente un atome d'oxygène, s'effectue en solution, de préférence à une température comprise entre OC et 35 'C, au sein d'un solvant tel que l'acétone, le toluène, un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane, ou un éther tel que le tétrahydrofurane. 6) A titre de médicaments nouveaux utiles, par exemple, dans le traitement de la myasthénie, les troubles de la mémoire, les démences, telles que les démences séniles ou la maladie d'Alzheimer, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2. 7) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2.