Brevet FR2679138A1 — publié le 19930122

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ANTI-GLAUCOMATEUSES ET LEUR PROCEDE D'OBTENTION La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions phamaceutiques dont le principe actif est un dérivé stéroidien à structure 19-nor androsténique. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de structure 19-nor androsténique répondant à la formule générale I dans laquelle RI représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone R' représente un hydrogène ou un alcynyle inférieur R représente un méthyle ou un éthyle R2 représente deux hydrogènes ou le groupe dans laquelle R4 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique R3 représente de l'hydrogène ou en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable, destiné à l'usage par voie oculaire. A cette fin, les compositions pharmaceutiques sont, selon l'invention, de préférence présentées sous forme solide à dissolution extemporanée, semi-solide ou liquide, les composés de formule I étant sous forme de suspension ou dissoute en solution, réparties en flacons, tubes ou systèmes unidoses. Les préparations ainsi obtenues sont additionnées, si nécessaire, des agents isotonisants comme des sels minéraux ou des dérivés organiques pour atteindre l'isotonie aux sécrétions lacrymales, d'agents de conservation ou de stabilisation et/ou d'agents anti-oxydants. Comme agent de stabilisation, on citera plus particulièrement les agents chélatants comme l'acide éthylène diaminotétraacétique et ses sels. Comme agents anti-oxydants, on citera l'acide ascorbique, les métabisulfites de métaux alcalins, les hypophosphites de métaux alcalins, le salicylate de sodium, le gentisate de sodium ou le gallate dtisopropyle. Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer notamment - la 19-nor testostérone - la 17avéthynyl 19-nor testostérone - le 317-diacetoxy 17oréthynyl 19-nor t4-androstène - la 3-oximido 17&alpha;-éthynyl 19-nor Testostérone - la 3-oxo 17o-éthynyl 17ss-hydroxy 13-éthyl gona 4-ène - le 17ovéthynyl 17ss-acétoxy 3-oxo estra 4-ène - le ll-méthylène 17oethynyl 17ss,hydroxy estra 4-ène (Desogestrel) Ces composés sont déjà connus et ont déja trouvé un emploi en thérapeutique, notamment, comme inhibiteurs d'ovulation ou antagonistes de la FSH. Les compositions selon l'invention s'adressent au traitement des hypertonies intra-oculaires et de la maladie glaucomateuse. On sait qu'il existe trois types de glaucome 1. les glaucomes primitifs qui représentent 86% de tous les glaucomes. On en distingue deux sortes qui sont tout particulièrement importants - le glaucome à angle ouvert (GO) - le glaucome par fermeture de l'angle ( (GFA) 2. les glaucomes secondaires 3. les glaucomes congénitaux. Les signes cliniques de ces affections sont ceux d'une neuropathie optique avec - baisse de l'acuité visuelle - déficit du champ visuel - altération des fibres du nerf optique aboutissant progressivement à la cécité. Une pression intra-oculaire (PIO) supérieure à 15 mmHg + 2.5 mmEg est observée dans la majorité des cas. L'ensemble des traitements actuels visent à normaliser cette PIO qui est le signe le plus immédiatement quantifiable et garant de la bonne efficacité du traitement. Ces traitements actuels locaux possèdent des effets pharmacologiques analogues à ceux des hormones du système nerveux autonome, qu'ils soient sympathomimétiques ou (pilocarpine ..) para-sympathomimétiques (adrénaline, épinéphrine). La découverte durant ces dix dernières années de l'action de produits ,bloquant a encore renforcé l'importance des systèmes sympatho- mimétiques et para-sympathomimétiques au niveau oculaire. Les traitements généraux (per os ou en perfusion) utilisés, visent comme les traitements locaux à faire diminuer la formation de l'humeur aqueuse (exception faite pour la pilocarpine). Tous ces traitements comportent des inconvénients qui rendent nécessaire une surveillance médicale régulière. L'usage de ces produits présente des contre-indications nombreuses et importantes - les -bloquants (asthme bronchique, insuffisance cardio-vasculaire, etc..) - les antiglaucomateux sympathomimétiques (le glaucome à angle fermé) - les antiglaucomateux para-sympathomimétiques (les iridocyclites) et de nombreux effets indésirables (réactions cornéoconjonctivales, mydriase ou myosis iriens, sécheresse oculaire, modification du champ visuel, effets cardiovasculaires, effets respiratoires généraux, dermatologiques ...) variant suivant la nature du produit. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention visent à améliorer cette situation. Elles sont d'une efficacité au moins égale, mais surtout leur tolérance et leur innocuité aux doses testées sont sensiblement meilleures. Elles s'adressent indifféremment aux glaucomes à angle ouvert et aux glaucomes par fermeture de l'angle et ne présentent pas les effets indésirables et les contre-indications sus-mentionnés. Des études déjà anciennes ont tenté de démontrer le rôle régulateur sur la PIO de l'oeil normal, de la progestérone. Cette dernière et même l'hormone du corps jaune ont déjà été utilisées car on avait constaté que ces produits abaissaient la pression intra-oculaire d'une façon objective mais surtout éphémère, action que les auteurs ont attribuée à l'action diurétique des agents progestatifs, ou à l'action para-sympathicotrope de la lutéine qui diminue chez le chat, la mydriase dûe à l'atropine et enfin à l'effet antagoniste vis-à-vis de l'action hypertensive de la folliculine sur l'oeil (cf. ARZTLICE WDCHENSCHRIFT 5 (1950) 34). Plus récemment, TZU LUNG CH, Prostaglandins 4, 3 (1973) 415, a montré que la progestérone inhibait la réponse hypertensive de l'oeil à la perfusion intra-veineuse de PUA2. Toutefois, pour manifester un effet significatif et un peu durable, les doses de progestérone ont été considérables (25 mg/kg). Le même auteur (Europ. J. of Pharmacology 22 (1973) 304) a confirmé que la progestérone antagonisait l'augmentation de la pression intra-oculaire liée à l'administration de prostaglandines. La PGE, administrée en perfusion veineuse, inhibe complètement l'augmentation du niveau de production des protéines dans l'humeur aqueuse. Les effets de la progestérone paraissent résulter d'une synergie avec l'effet de ltépinéphrine ou de l'éphédrine, administrés localement. Les auteurs précédents ont donc conclu que l'efficacité du traitement à la progestérone contre l'hypertension intra-oculaire, en réponse aux prostaglandines était limitée. Il faut une dose très élevée de progestérone administrée fréquemment. Selon ces mêmes auteurs, l'action de la progestérone résulterait d'une synergie avec les catécholamines circulantes. En outre, l'action oculaire des progestomimétiques et notamment des 19-nor Testostérone semble indépendante des propriétés connues de la progestérone et surtout sans cor relation avec un effet progestomimétique. C'est pourquoi, l'efficacité des compositions pharmaceutiques selon l'invention n'est pas en relation avec le niveau d'activité connu du principe actif sur le récepteur à la progestérone ou avec le niveau d'activité progestéronique. La posologie utile s'échelonne de 1 à 5 gouttes par jour dans chaque oeil d'une solution ou suspension renfermant de 0,05 à 1% d'un principe actif. De préférence, les solutions ou suspensions renferment de 0,1 à 0,5% de principe actif. Cette action semble s'exercer sur les structures responsables de l'évacuation de l'humeur aqueuse. I1 était de ce fait, intéressant de découvrir et d'expérimenter des analogues de la 19-nor Testostérone pour déterminer ceux qui seraient le plus efficaces. Les modèles expérimentaux utilisés pour tester les composés selon l'invention sont au nombre de deux - modèle du glaucome experimental chez le lapin par injection d'une solution de glucose à 5% : ce modèle décrit par sCNCMI et Coll, montre que l'injection de glucose à 5% chez le lapin provoque l'élévation de la pression intra-oculaire de 8 mmHg en 5 à 10 mn, puis un retour à la normale en 40 mn environ. Le mécanisme de cette modification de la PIO s'explique par la réduction de l'osmolarité du sang pa hémodilution ainsi que par une diminution de la facilité d'écoulement de l'humeur aqueuse en raison de l'hydratation des cellules du trabéculum. - modèle de glaucome expérimental par injection d'alpha-chymotrypsine : on provoque le glaucome un mois avant la réalisation des tests par injection dans la chambre postérieure d'un oeil, d'une enzyme protéolytique, 1 'alpha-chymotrypsine. Cette expérimentation provoque la lyse de la zonule cristallinienne, une luxation du critallin dans la chambre postérieure et une hypertension par obstruction mécanique de l'angle irido-cornéen. Sur ces modèles, les composés selon l'invention et tout particulièrement la 17ovéthynyl 19-nor Testostérone, à la concentration de 0,1 à 0,5% provoquent une diminution rapide et importante de la presion intra-oculaire. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 10- Des compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de structure 19-nor androsténique répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone R' représente un hydrogène ou un alcynyle inférieur R représente un méthyle ou un éthyle R2 représente deux hydrogènes ou le groupe dans laquelle R4 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique R3 représente de l'hydrogène ou CH2 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable, destiné à l'usage par voie oculaire. 20- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 qui contient en outre, des agents isotonisants minéraux ou organiques. 30- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 et la revendication 20 qui contient, en outre, un agent de conservation. 40- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 , la revendication 20 et la revendication 30 qui contient, en outre, un agent de stabilisation. 50- Une compositions pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 40 qui contient, en outre, un agent anti-oxydant. 60- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle le principe actif est la 19-nor Testostérone. 7 - Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est la 17ovéthynyl 19-nor Testostérone. 80- Une compostions pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est le 36, 17ss-diacétoxy 17&alpha;-éthynyl 19-nor A4-androstène. 90- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est le 3-oxo 13ss-éthyl 17oréthynyl 17ss-hydroxy gona 4-ène. 10 - Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle le principe actif est le 3-oxo 17ss-acétoxy 17oréthynyl estra 4-ène. 11 - Un procédé de réalisation des compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 100 dans lequel on additionne ou on mélange un principe actif de formule générale I avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable.