Brevet FR2679137A1 — publié le 19930122

NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMEUCEUTIQUES A BASE D'UN DERIVE PREGNENIQUE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées notamment au traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques dont le principe actif est un dérivé stéroidien de structure pregnénique. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de structure pregnénique choisi dans le groupe constitué par - les composés de structure 3,20-dioxo 84-pregnénique répondant à la formole générale I dans laquelle h représente un hydroxyle libre, ethérifié ou estérifié, un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et le trait pointillé symbolise 2 hydrogènes ou une double liaison carbone-carbone - les composés de formule générale II dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur et et R2 sont définis comme précedemment - et les composés de formule générale III dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison éventuelle et R1 est défini comme précedemment en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmaceutiquement-acceptable destiné à l'usage par voie oculaire. Dans les formules générales I, Il ou III, on distingue en particulier les composés pour lesquels RI représente un groupe hydroxy ethérifié comme un groupe méthoxy, ethoxy, butoxy, pentyloxy, cyclohéxyloxy ou benzyloxy ou un hydroxy estérifié comme un groupe acétoxy, propionoyloxy, heptanoyloxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexyl carbonyloxy, benzoyloxy, dichlorobenzoyloxy, veratroyloxy, vanillyloxy, engenyloxy ou naphtoyloxy Lorsque R1 est un radical alcoyle inférieur, il représente un radical méthyle, éthyle, isopropyle ou pentyle. Lorsque R1 est un radical cycloalcoyle inférieur, il est en particulier un radical cyclopentyle. Lorsque R2 est un radical alcoyle inférieur, il représente un radical alocyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone comme un méthyle, un éthyle ou un isopropyle. Parmi ces composés actifs, on citera en particulier - la 17orhydroxy progestérone - la 17a-acétoxy progestérone - la 17a-méthoxy progestérone - la 6oemethyl 17ce-acétoxy progestérone - la 6-méthyl 17o-acétoxy 3,2-dioxo pregna 4,6-diène - la 6a, 17ordiméthyl 3,20-dioxo pregna 4-ène A cette fin, les compositions pharmaceutiques sont, selon l'invention, de préférence présentées sous forme solide à dissolution extemporanée, semi-solide ou liquide, les composés de formule I étant sous forme de suspension ou dissoute en solution, réparties en flacons, tubes ou systèmes unidoses. Les préparations ainsi obtenues sont additionnées, si nécessaire, de sels minéraux ou de dérivés organiques pour atteindre l'isotonie aux sécrétions lacrymales, d'agents de conservation ou de stabilisation et/ou d'agents anti-oxydants. Comme agent de stabilisation, on citera plus particulièrement les agents chélatants comme l'acide éthylène diaminotétraacétique et ses sels. Comme agents anti-oxydants, on citera l'acide ascorbique, les métabisulfites de métaux alcalins, les hypophosphites de métaux alcalins, le salicylate de sodium, le gentisate de sodium ou le gallate d' isopropyle. Les préparations selon l'invention renferment en outre un agent de conservation et en particulier, un agent antibactérien comme un sel de cétrimide, un sel de benzalkonium, un sel de benzododécinium, un sel de phénylmercure ou un paraben. Les compositions selon l'invention s'adressent au traitement des hypertonies intra-oculaires et de la maladie glaucomateuse. On sait outil existe trois types de glaucome 1. les glaucomes primitifs qui représentent 86% de tous les glaucomes. On distingue deux sortes de glaucome primitif qui sont tout particulièrement importants - le glaucome à angle ouvert (GNO) - le glaucome par fermeture de l'angle (GFA) 2. les glaucomes secondaires 3. les glaucomes congénitaux Les signes cliniques de ces affections sont ceux d'une neuropathie optique avec - baisse de l'acuité visuelle - déficit du champ visuel - altération des fibres du nerf optique aboutissant progressivement à la cécité. Une pression intra-oculaire (PIO) supérieure à 15 mmHg + 2.5 nrmflg est observée dans la majorité des cas. L'ensemble des traitements actuels visent à normaliser cette PIO qui est le signe le plus immédiatement quantifiable et garant de la bonne efficacité du traitement. Les traitements actuels locaux possèdent des effets pharmacologiques analogues à ceux des hormones du système nerveux autonome, qu'ils soient sympathomimétiques ou para-sympathomimétiques (adrénaline, épinéphrine, pilocarpine ..). La découverte durant ces dix dernières années de l'action de produits ,bloquants a encore renforcé 1' importance des systèmes sympatho et para-sympathomimétiques au niveau oculaire. Les traitements généraux (per os ou en perfusion) utilisés, visent comme les traitements locaux à faire diminuer la formation de l'humeur aqueuse (exception faite pour la pilocarpine). Tous ces traitements comportent des inconvénients qui rendent nécessaire une surveillance médicale régulière. L'usage de ces produits présente des contre-indications nombreuses et importantes - les -bloquants (asthme bronchique, insuffisance cardio-vasculaire, etc) - les antiglaucomateux sympathomimétiques (le glaucome à angle fermé) - les antiglaucomateux para-sympathomimétiques (les iridocyclites) et de nombreux effets indésirables (réactions cornéo-conjonctivales, mydriase ou myosis iriens, sécheresse oculaire, modification du champ visuel, effets cardiovasculaires, effets respiratoires généraux, dermatologiques ..) variant suivant la nature du produit. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention visent à améliorer cette situation. Elles sont d'une efficacité au moins égale, mais surtout leur tolérance et leur innocuité aux doses testées sont sensiblement meilleures. De plus, elles s'adressent indifféremment aux glaucomes à angle ouvert et aux glaucomes par fermeture de l'angle et ne présentent aucun des effets indésirables et des contre-indications sus-mentionnés. Des études déjà anciennes ont tenté de démontrer le rôle régulateur sur la PIO de l'oeil normal de la progestérone. Cette dernière et meme l'hormone du corps jaune ont déjà été utilisées. On a constaté que ces produits abaissaient la pression intra-oculaire d'une façon objective mais surtout éphémère, effet que les auteurs ont attribuée à l'action diurétique des agents progestatifs, à l'action para-sympathicotrope de la lutéine qui diminue, chez le chat, la mydriase dûe à l'atropine et enfin à l'effet antagoniste de l'action hypotensive sur l'oeil de la folliculine (cf. Arztlich. Wochenschrift 5 (1950) 34).Plus récemment, TZU LUNG CHIANG, Prostaglandins 4, 3 (1973) 415, a montré que la progestérone inhibait la réponse hypertensive de l'oeil à la perfusion intra-veineuse de PGA2. Toutefois, pour obtenir un effet significatif quoique peu durable, les doses de progestérone ont été considérables (25 mg/kg). Le même auteur (Europ. J. of Pharmacology 22 (1973) 304) a confirmé que la progestérone antagonisait l'augmentation de la pression intra-oculaire. La P PGE, , administrée en perfusion veineuse inhibe complètement l'augmentation du niveau de production des protéines dans l'humeur aqueuse. Les effets de la progestérone paraissent résulter d'une synergie avec l'effet de l'épinéphrine ou de l'éphédrine, administrée localement. Les conclusions des auteurs sont que l'efficacité du traitement à la progestérone contre l'hypertension intra-oculaire, en réponse aux prostaglandines était limitée. Il faut une dose très élevée de progestérone administrée fréquemment. Selon ces mêmes auteurs, l'action de la progestérone résulterait d'une synergie avec les catécholamines circulantes. En outre, cette action oculaire des progestomimétiques semble indépendante des propriétés connues de la progestérone et surtout sans correlation avec un effet progestomimétique. C'est pourquoi, l'efficacité des compositions pharmaceutiques selon l'invention n'est pas en relation avec le niveau d'affinité connu du principe actif pour le récepteur à la progestérone ou avec le niveau d'activité progestéronique. La posologie utile s'échelonne de 1 à 5 gouttes par jour dans chaque oeil d'une solution ou suspension renfermant de 0,05 à 1% d'un principe actif. De préférence, les solutions ou suspensions renferment de 0,1 à 0,5% de principe actif. Cette action semble s'exercer sur les structures responsables de l'évacuation de l'humeur aqueuse. Il était donc intéressant de découvrir et d'expérimenter les analogues de la progestérone pour déterminer ceux qui seraient le plus efficaces. Le modèle expérimenté utilisé pour tester les composés selon l'invention est le suivant - modèle du glaucome expérimental chez le lapin par injection d'une solution de glucose à 5% : ce modèle décrit par BONOMI et Col, montre que l'injection de glucose à 5% chez le lapin provoque l'élévation de la pression intra-oculaire de 8 mmHg en 5 à 10 minutes, puis un retour à la normale en 40 minutes environ. Le mécanisme de cette modification de la PIO s'explique par la réduction de l'osmolarité du sang par hémodilution ainsi qu'une diminution de la facilité d'écoulement de l'humeur aqueuse par hydratation des cellules du trabéculum. Sur ce modèle, les composés selon l'invention -et tout particulièrement le 17oracetoxy 6-methyl 3,20-dioxo pregna 4,6-diène, la 17oehydroxy progestérone et l'acétate de Médroxy progestérone, à la concentration de 0,5%- provoquent une diminution' rapide et importante de la pression intra-oculaire. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - De nouvelles compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, au moins un composé de structure pregnanique choisi dans le groupe constitué par a) les composés de structure 3,20-dioxo h4-pregnenique répondant à la formule générale I dans laquelle RI représente un hydroxyle libre, ethérifié ou estérifié ou un radical alcoyle inférieur R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et le trait pointillé symbolise deux hydrogènes ou une double liaison. b) les composés de foule générale II dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur et RI et R2 sont définis comme précédemment et c) les composés de formule générale III dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison éventuelle et R1 est défini comme précédemment en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmaceutiquement-acceptable, destiné à l'usage par voie oculaire. 20- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est la 17&alpha;-hydroxy progestérone. 30- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est la 17&alpha;-acétoxy progestérone. 40- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est la 17a-méthoxy progestérone. 5 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est la 6-méthyl 17a-acétoxy progestérone. 6 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est le 6-méthyl 17a-acétoxy 3,20-dioxo pregna 4,6-diène. 7 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est le 6&alpha;, 17&alpha;-diméthyl 3,20-dioxo pregna 4-ène. 80- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 70 dans laquelle on ajoute un agent isotonisant choisi parmi les sels minéraux et les substances organiques. 90- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 80 dans laquelle on ajoute un agent complexant. 10 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 90 dans laquelle on ajoute un agent bactéricide. 11 - Une composition selon l'une des revendications 1 à 100 dans laquelle la teneur en principe actif s'échelonne de 0,05 à 1%. 12 - Utilisation des composés de formule générale I et/ou de formule générale II et/ou de formule générale III en vue de la réalisation d'un médicament à usage ophtalmique pour le traitement des hypertonies intra-oculaires et de la maladie glaucomateuse.