Brevet FR2679150A1 — publié le 19930122

Préparations comprenant un fluorocarbure ou composé hautement fluoré et un composé organique lipophile - fluorophile, et leurs utilisations. La présente invention a pour objet des préparations sous forme de dispersions, émulsions ou gels comprenant une phase huileuse à base de fluorocarbure ou composé hautement fluoré. Elle s'applique en particulier à des préparations sous forme d'émulsions dans lesquelles une phase huileuse de fluorocarbures ou composés hautement fluorés est dispersée dans une phase aqueuse, c'est-à-dire à des émulsions du type huile-dans-eau. Toutefois, l'invention concerne également les émulsions du type eau-dans-huile ainsi que les diverses préparations sous forme de gels et de dispersions aqueuses ou non aqueuses, comprenant une phase huileuse à base de composés hautement fluorés ou de fluorocarbures. Les émulsions de fluorocarbures ont de nombreuses applications potentielles dans le domaine biomédical, comme substituts du sang ou, plus généralement, dans des situations ou un apport d'oxygène est nécessaire telles que le traitement des maladies cardio - et cérébrovasculaires, l'angioplastie, la préservation des organes, la thérapie du cancer, mais aussi dans le domaine du diagnostic et de la thérapeutique vétérinaire, comme il est décrit dans 11 article de J. G. Riess "Hemocompatible Fluorocarbon Emulsions", paru dans "Blood Compatible Materials and Devices : Prospectives Towards the 21st Century", Technomics Publ. Co, Lancaster, Pa, USA, Chap 14 (1991). On connait une émulsion de fluorocarbures à usage biomédical, commercialisée sous le nom Fluosols par Green Cross Corp, Osaka, Japon, (R. Naito, K. Yokoyama, Technical Information, Séries nO 5 et 7, 1981) qui est par exemple utilisée actuellement comme transporteur d'oxygène pour oxygéner le myocarde pendant l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée. Cependant, l'une des faiblesses de cette émulsion est sa faible stabilité. Le Fluosol doit en effet être transporté et stocké à l'état congelé, ce qui limite considérablement son domaine d'utilisation. I1 en résulte également une difficulté d'emploi puisqu'il faut décongeler cette émulsion puis la mélanger avec deux solutions annexes avant emploi. Bien que des émulsions plus stables, prêtes à l'emploi aient été préparées depuis sous le nom d'Oxygents et Imagents (Alliance Pharm. Corp., San Diego, Calirornie, USA), il serait souhaitable de disposer d'émulsions ayant une meilleure stabilité encore afin de pouvoir les stocker pendant des durées prolongées, y compris à la température ambiante, ce qui permettrait de satisfaire en particulier aux besoins militaires et de la protection civile, et d'étendre le domaine et les conditions d'emploi de ces émulsions. Les émulsions de fluorocarbures, telles que le Fluosol&commat;, sont actuellement préparées en utilisant comme tensioactif s pour disperser le fluorocarbure dans l'eau, des lécithines et/ou des poloxamères du type Pluronic F68&commat;. Les terminaisons hydrophobes de ces agents tensioactif s sont du type hydrocarbure et elles présentent une affinité faible pour les fluorocarbures, ce qui ne permet pas d'abaisser assez efficacement la tension interfaciale fluorocarbure/eau, et contribuer ainsi à obtenir une bonne stabilité de l'émulsion, comme il est décrit par J.G. Riess dans Comptes Rendus du 2ème Congrès Mondial des Agents de Surface (Paris, mai 1988) publié dans ASPA 1988, vol.4, p.256-263. Plusieurs stratégies peuvent être envisagées pour remédier à cet inconvénient. L'une de ces stratégies consiste à mettre au point de nouveaux agents tensioactifs plus efficaces ayant en particulier une éxtrémité hydrophile et une extrémité fluorophile, pour préparer des émulsions classiques. Aussi, des recherches ont été entreprises dans cette voie et ont conduit à de nouveaux agents tensioactifs fluorés tels que ceux décrits dans les documents EP-A- 0 255 443, EP-A- 0 311 473 et WO 90/15807. Une autre stratégie est de préparer des microémulsions, c'est-à-dire des préparations qui s'organisent spontanément en systèmes dispersés. De tels systèmes ont été décrits par Rosano H.L. et Gerbacia W.E., US 3 778 381, 11 Décembre 1973 ; et Mathis G., Delpuech J.J., FR-A-2 515 198, 29.3.1983. Dans un exemple de microémulsion décrit par Cecutti et al. Eur J. Med. Chem., 24, 485-49.2 (1989), la phase dispersée est constituée en totalité par des molécules mixtes hydrocarbonées perfluoroalkylées. Cependant, cette stratégie ne s'applique pas au cas général des fluorocarbures,ni en particulier aux exemples décrits dans la présente invention. Or, il est désirable de Pouvoir émulsifier n'importe quel fluorocarbure choisi pour ses propriétés et son efficacité. Ainsi, par exemple, il est désirable de pouvoir faire des émulsions stables de bromure de perfluorooctyle à cause de sa radiopacité et des possibilités de l'employer comme agent de constraste en diagnostic. Par ailleurs, l'incertitude est encore totale quant à la possibilité d'administrer des microémulsions par voie intraveineuse. Aucun exemple d'utilisation de microémulsions en i.v. n'existe à notre connaissance, alors que les émulsions classiques sont abondamment utilisées, en particulier les émulsions lipidiques pour nutrition parentérale. La présente invention résulte de recherches effectuées selon une nouvelle stratégie basée sur l'emploi d'additifs conçus pour améliorer la stabilité d'émulsions de fluorocarbures classiques utilisant des tensioactif s hydrophiles-lipophiles classiques. Selon l'invention, la préparation sous forme de dispersion, émulsion ou gel, est caractérisée en ce qu'elle comprend - une phase huileuse comprenant au moins un fluoro carbure ou composé hautement fluoré, - une phase essentiellement aqueuse, - au moins un agent tensioactif, et - au moins un autre composé organique fluorophile-lipophile comportant une partie hautement fluorée et une partie hydrocarbonée. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, le composé organique fluorophilelipophile répond à la formule RF- W - RH (I) dans laquelle 1) RF représente un radical hautement fluoré, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 14 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical RF comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou un ou plusieurs autres substituants choisis parmi C1 et Br à condition que RF comprenne au moins 4 atomes de fluor, 2) RH représente un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 18 atomes de carbone, comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs groupements choisis parmi -O-, -S-, -C(O)-N(R1)- et -N(R1)- avec R1 étant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 12 atomes de carbone, et 3) W représente une simple liaison, -O-, -S-, ou un groupe répondant à l'une des formules suivantes dans lesquelles X1, X2 et X3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent une simple liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre, -C(O)O ou -OC(O)-, et R2 représente a) un radical hydrocarboné fluoré R'F, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 14 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, ce radical R'F comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou un ou plusieurs autres substituants choisis parmi C1 et Br, R'F pouvant être identique ou différent de RF, ou b) un radical hydrocarboné R'H, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 18 atomes de carbone, comportant éventuellement dans sa chaine un ou plusieurs groupements choisis parmi -O-, -S-, -C(O)N(R1) et -N(R1)- avec R1 étant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 12 atomes de carbone, R'H pouvant être identique ou différent de RH. Selon un second mode de réalisation de l'invention, le composé organique fluorophile-lipophile répond à la formule dans laquelle RF, RH, R'F et R'H ont la signification donnée ci-dessus, X4 représente -O-, -S- ou -S S-, a est un entier de 0 à 11 et a' est un entier de 0 à 11, a et a' pouvant être identiques ou différents. La préparation de l'invention est sous la forme de dispersion, d'émulsion ou de gel, et elle comprend une autre phase non miscible à la phase huileuse, soit une phase essentiellement aqueuse, ainsi qu'au moins un agent tensioactif, en particulier un agent tensioactif hydrophilelipophile tel que ceux utilisés habituellement pour la préparation de dispersions, d'émulsions ou de gels. A titre d'exemples de tels agents tensioactifs, on peut citer les lécithines, les poloxamères ou copolymères du type polyoxoéthylène/polyoxopropylène comme le Pluronic F-68&commat; , les tensioactifs perfluorés et leur mélanges. Dans ce cas, l'addition du composé RF W-RH qui comporte une partie hydrogénée lipophile (RH) et une partie fluorée fluorophile (RF)) permet de faciliter l'adhésion de la phase aqueuse avec la phase huileuse à base de fluorocarbure(s) de la dispersion, de l'émulsion ou du gel, par interaction de ce composé avec la partie lipophile de l'agent tensioactif hydrophile-lipophile. En effet, dans cette préparation, l'agent tensioactif hydrophile-lipophile d'une part et le composé RF-W-RH d'autre part constituent deux types distincts de molécules dont les contributions sont complémentaires et assurent pour le premier (agent tensioactif) une bonne interaction phase aqueuse/membrane lipidique, et pour le second (composé RF-W-RH) une bonne interaction membrane lipidi que/f luorocarbure, ce qui peut être illustré schématiquement de la façon suivante phase aqueuse phase fluorocarbure contribution (1) hydrophile lipophile contribution (2) lipophiletj fluorophile La contribution (1) est fournie par l'agent tensioactif hydrophile-lipophile et la contribution (2) est fournie par le composé lipophile-fluorophile, par exemple de formule RF-W-RH, conformément à l'invention. L'utilisation d'un tel composé lipophile-fluorophile est très intéressante car il n'est pas nécessaire de modifier structurellement les fluorocarbures utilisés habituellement, par exemple pour le transport d'oxygène, ni d'utiliser d'autres agents tensioactifs dont les propriétés de biocompatibilité doivent être testées. Par ailleurs, on peut obtenir l'effet voulu en utilisant de faibles quantités de composé RF-W-RH. Enfin, les composés R'F-W-RH sont généralement très inertes et dépourvus de toxicité, ce qui est intéressant pour des applications dans le domaine biomédical. Selon l'invention, la chaîne fluorophile du composé RF-W-RH qui correspond à RF et éventuellement à R'F est un radical hydrocarboné fluoré, linéaire ou ramifié, de 2 à 14 atomes de carbone comportant éventuellement des atomes d'oxygène et/ou d'autres substituants. On précise que l'on entend par "radical hydrocarboné fluoré" un radical formé d'une chaîne d'atomes de carbone liés chacun à des atomes d'hydrogène, de fluor et éventuellement de chlore ou de brome, chaîne dans laquelle 1 ou plusieurs atomes de carbone peuvent être remplacés par des atomes dloxygbnev ~ A titre d'exemple de radicaux fluorés susceptibles d'être utilisés, on peut citer ceux répondant aux formules CF3(CF2)t- avec l C2F5-(CF2CF(CF3))w- avec 1#w#4;; (CF3)2CF-(CF2CF(CF3))w'- avec 1#w'#3 avec l CF3(CF2)2O-(CF(CF3)CF2O)x3-CF(CF3)- avec 0#x3#2. Parmi les radicaux fluorés répondant aux formules précitées, on peut utiliser avantageusement le radical de formule CF3(CF2)t dans laquelle t est un nombre entier allant de 1 à 11, et de préférence de 3 à 9. Selon l'invention, la partie lipophile du composé RF-W-RH, représenté par RH et éventuellement R'H est un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 18 atomes de carbone qui peut comporter éventuellement dans sa chaîne 1 ou plusieurs groupements. On précise que les termes "radical hydrocarboné" s'appliquent à des radicaux dérivés d'hydrocarbures saturés, monoinsaturés et polyinsaturés, les insaturations pouvant être éthyléniques ou acétyléniques et les radicaux étant aussi bien linéaires, ramifiés que cycliques. Dans ces radicaux formés d'une chaîne d'atomes de carbone, 1 ou plusieurs atomes de carbone peuvent être remplacés par des groupements choisis parmi -O-, -S-, -C(O)-N(R1)- et -N(R1)-. On peut utiliser en particulier des radicaux dérivés d'acides gras naturels. A titre d'exemple, RH et R'H peuvent être choisis parmi les radicaux répondant aux formules suivantes CH3-(CH2)y1- avec 1#y1#17 CH3~(CH2)y2(CH=CH)q(CH2)y3 avec 1#y2#16 q=0 ou 1, et O CH3-(CH2)y2-CON(R)(CH2)y3- avec 1#y2#16 et 1#y3#16, CH3-(CH2)y2-S-(CH2)y3- avec 1#y2#16 et 1#y3#16, CH3-(CH2)y2-N(R)-(CH2)y3avec 1#y2#16 et 1#y3#16, CH3-(CH2-CH2-O)y4-CH2 avec l avec dans lesquelles R1 a la signification donnée dans la revendication 1. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, dans le composé RF-W-RH, RH est le radical de formule R4-CH=CH (CH2)p dans laquelle R4 est un radical alkyle, linéaire, de 4 à 12 atomes de carbone, et p est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 8, et W est une simple liaison. A titre d'exemples de composés RF-W-RH utilisables dans ce premier mode de réalisation de l'invention, on peut citer les composés de formules CF3-(CF2)t-(CH2)t'-CH=CH-(CH2)y6-CH3 dans laquelle t est un entier de 2 à 11, t' est un entier de 0 à 6 et yg est un entier de 1 à 15. Ces composés peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple par addition d'un iodure de perfluoroalkyle de formule CF3-tCF2)t-(CH2)tZI sur une oléfine de formule CK3-(CH2)y6-CH=CH2, puis déshydroiodation par la potasse alcoolique de la iodhydrine formée. (v. J. Org. Chem. 27, 2261, 1962 et J. Org. Chem. 37, 24-29, 1972). A titre d'exemples de composés répondant à la formule précitée, on peut citer ceux dans lesquels t'=O, t=3,5 ou 7 et y6=3,5, 7 ou 9. Ces composés sont très intéressants car ils sont peu toxiques. En effet, l'injection intrapéritonéale de tels composés chez la souris n'a pas révélé de toxicité à une dose de 25 ml/kg de poids corporel. Selon un second mode de réalisation de l'invention, dans le composé RF-W-RH, RH est un radical alkyle, linéaire de 4 à 12 atomes de carbone, et W est une simple liaison. A titre d'exemples de composés RF-W-RH utilisables dans ce second mode de réalisation de l'invention, on peut citer les n-alcanes semifluorés qui peuvent être préparés par les procédés décrits par Rabolt et al dans Macromolécules 17(12), 2786 - 94, (1984), ou par Twieg et al dans Polym. Prep. 25, 154 - 5, (1984). Selon d'autres modes de réalisation de l'invention, dans le composé RF-W-RH, RH est un radical alkyle, linéaire en C4 à C12 et W est un groupe répondant à l'une des formules suivantes -C(O)O- -OC(O)- dans lesquelles X1, X2, X3, R'F, R'H et R2 ont la signification donnée ci-dessus. Dans ces différents modes de réalisation de l'invention, RF est avantageusement un radical perfluoré linéaire de formule CF3(CF2)t avec t étant un entier de 2 à 11. Les composés RF-W-RH correspondant à ces différents modes de réalisation de l'invention peuvent être préparés par des procédés classiques. Dans les préparations de l'invention, le ou les fluorocarbures qui constituent la phase huileuse peuvent être des composés linéaires ou cycliques, ayant des masses moléculaires allant de préférence de 400 à 700, et ils peuvent être choisis par exemple parmi la perfluorodécaline, le bromure de perfluorooctyle, les 1,2-bis-F-alkyléthènes comme les bis(F-butyl)-1,2 éthènes, les F-isopropyl-l-F-hexyl-2-éthènes et les bis(F-hexyl)1,2-éthènes, les perfluorométhyldécalines, les perfluorodiméthyldécalines, les perfluorométhyl et diméthyladamantanes, les perfluorométhyl-, diméthyl- et triméthylbicyclo (3, 3, 1) nonanes et leurs homologues, le perfluoroperhydrophénanthrène, les éthers de formule (CF3)2CFO(CF2CF2)2OCF(CF3)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)30CF(CF3)2, (CF3 )2CFO(CF2CF2)2F, (CF3)2CFO(CF2CF2)3F, F(CF(CF3)CF20)2CHFCF3, F(CF(CF3)CF20)3CHFCF3, [CF3CF2CF2(CF2)U] 2 avec u'=1,3 ou 5, les amines N(C3F7)3t N(C4F9)3, N(C5F11)3, les perfluorométhylquinolidines et perfluorométhylisoquinolidines, les hydrures de perfluoroalkyle comme C6F13H, C8F17H, C8F16H2 et les dérivés halogénés C6F13Br, CgF17Br, C6F13CBr2CH23r, bromo-l perfluoroisopropyl-4 cyclohexane, C8F16Br2r CF30(CF2CF20)UCF2-CH20H avec u=2 ou 3. Ces composés peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Dans les préparations sous forme de dispersions, émulsions ou gels, les agents tensioactif s utilisés comprennent généralement une partie hydrophile et une partie lipophile, et ils peuvent être constitués par des agents tensioactifs fluorés ou non fluorés. On utilise de préférence des agents tensioactifs classiques non fluorés, tels que ceux employés habituellement dans les préparations à usage biomédical, par exemple des phospholipides, des lécithines et des poloxamères comme les copolymères du type polyoxoéthylène-polyoxopropylène, tels que le Pluronic F68&commat;, et leurs mélanges. Lorsque la préparation de l'invention est sous la forme de dispersion, émulsion ou gel et qu'elle comprend une phase aqueuse et au moins un tensioactif, sa composition se situe généralement dans la gamme suivante - de 10 à 130% en poids/volume de phase huileuse, - de 0,1 à 10 % en poids/volume d'agent(s) tensioactif(s), et - de 0,1 à 50 % en poids/volume de composé(s) organique(s) lipophile(s)-fluorophile(s), le reste étant constitué par la phase aqueuse. Les préparations sous forme d'émulsions peuvent être préparées par les procédés classiques utilisés habituellement pour préparer des émulsions. On peut par exemple fabriquer de telles préparations en dispersant le ou les agent(s) tensioactifs et le ou les composés RF-W-RH dans une phase aqueuse contenant éventuellement d'autres additifs, puis ajouter à cette dispersion la phase huileuse et émulsifier l'ensemble par des techniques classiques. Des techniques appropriées sont décrites par exemple dans EP-A- 0 231 070 et EP-A- 307 087. On pourrait aussi ajouter le composé RF-W-RH à la phase huileuse avant de mélanger les deux phases. Les préparations de l'invention quelle que soit leur forme (dispersions, émulsions ou gels) peuvent comprendre de plus d'autres additifs, par exemple ceux utilisés habituellement dans les émulsions, comme des sels minéraux, des tampons, des agents osmotiques, des agents oncotiques, des agents nutritifs ou d'autres ingrédients permettant d'améliorer les caractéristiques, la stabilité, l'efficacité et la tolérance des émulsions. Les préparations de l'invention peuvent être utilisées dans le domaine pharmaceutique comme médicaments sous forme d'émulsions ou de dispersions administrables par exemple par voie orale ou trachéale, ou par injections dans la circulation sanguine ou dans d'autres cavités ou organes de l'organisme.- Les préparations de l'invention peuvent aussi convenir à un usage pharmaceutique, cosmétique, vétérinaire ou phytosanitaire, en génie biologique et médical, en particulier comme transporteurs d'oxygène utilisables, entre autres, comme substituts du sang, ou de manière plus générale pour l'administration d'oxygène "in vivo". On peut également utiliser certaines préparations de 1 invention comme agent de contraste pour faciliter le diagnostic, en particulier par radiographie, sonographie ou imagerie par résonance magnétique nucléaire.Les préparations, gels, émulsions ou autres dispersions de l'invention peuvent être utilisés comme milieux pour le traitement de l'ischémie cérébrale et cardiaque, pour l'hémodilution périopératoire, pour la préservation d'organes, de tissus, d'embryons, de semences, milieux utilisables en thérapeutique et chirurgie cardiovasculaire, par exemple comme solution cardioplégique, ou de reperfusion, ou en angioplastie coronarienne, milieux utilisables comme adjuvant en radiothérapie et chimiothérapie du cancer, ou encore milieux utilisables comme vecteurs de médicaments. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants, donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif, en référence au dessin annexé sur lequel - les figures 1 à 3 représentent l'évolution des dimensions moyennes (en pm) de particules d'émulsions conformes à l'invention et d'émulsions selon l'art antérieur, en fonction du temps (en jours) lors d'essais de vieillissement, à 50C, 250C ou 400C. Dans les exemples décrits ci-dessous, on utilise comme composé lipophile - fluorophile RF-W-RH des composés de formule F(CF2)tCH=CH-(CH2)y1H qui seront désignés ci-après sous la dénomination FtHyl E, soit F6H8E pour t=6 et Y1=8 F8H8E pour t=8 et yl=8 F6H6E pour t=6 et y1=6. EXEMPLE 1 ET 2 : STABILISATION D'UNE EMULSION DE BROMURE DE PERFLUOROOCTYLE/LECITHINE 90/4 % EN POIDS PAR VOLUME (P/V) A L'AIDE D'UN COMPOSE FtRylI. Exemple de Référence 1 : Emulsion de bromure de perfluorooctyle/lécithine/eau (90/4/49,02 % p/v). 32 g de lécithine de jaune d'oeuf (Asahi) et un mélange de sels dont la composition est détaillée dans le tableau I sont dispersés à l'Ultra Turrax sous azote (24000 t/min, 10 min) dans 393 ml d'eau ppi. On ajoute lentement 375 ml de bromure de perfluorooctyle (PFOB), sous azote à cette dispersion. Le mélange est dispersé pendant 10 mn à 30-40 C. La préémulsion obtenue est transvasée sous azote dans un microfluidiseur (MllOF). Après 10 passages sous une pression de 12000 psi dans les chambres refroidies à 35 C, on récupère 800 ml d'émulsion qui sont répartis dans des flacons puis stérilisés dans un autoclave rotatif à 121 C pendant 15 mn. Le vieillissement est suivi à 5, 25 et 40 C (Tableau II) et la taille moyenne des particules est mesurée par une méthode basée sur la variation de l'absorption de la lumière en cours de centrifugation. Tableau I : Composition de l'émulsion de référence (pour 100 ml). Composition Grammes PFOB 90 Lécithine 4 NaCl 0,3 EDTACaNa2 0,02 NaHPO4-Na2PO4 35 mM a-Tocopherol 0,002 H2O pour injection 95 Exempl i = Stabilisation d'une émulsion de bromure de perfluorooctyle/lécithine/eau par addition de F6H8E 32 g de lécithine de jaune d'oeuf (Asahi) et un mélange de sels de même composition que ci-dessus (tableau I) sont dispersés sous azote à l'aide d'un Ultra Turrax T50 (24000 t/min, 10 min) dans 379 ml d'eau pour préparations (ppi) à 30-40 C. On ajoute lentement 14,3 ml de F6H8E à cette dispersion et on agite pendant 2 min (8000t/min). 375 ml de bromure de perfluorooctyle sont alors additionnés lentement sous azote au mélange F6H8E/lécithine. L'ensemble est émulsifié pendant 10 min à 24000t/min dans un bain thermostaté à 30-400C. La préémulsion est transvasée sous azote dans le Microfluidiseur et après 10 passages (12000 psi, 35 C), on recueille 800ml d'émulsion qui, après stérilisation, sont stockés à 5, 25 et 40 C (tableau II). Cette émulsion a la composition (pour 100 ml): Composition Grammes PFOB 90 F6H8E 2,34 Lécithine 4 NaCl 0,3 EDTACaNa2 0,02 NaHPO4-Na2PO4 35 mM a-Tocopherol 0,002 H2O pour injection 95 Exemple 2 : Stabilisation d'une émulsion de bromure de perfluorooctyle/lécithine/eau par addition de F8H8E Le protocole décrit dans l'exemple 1 est utilisé avec 377 ml d'eau ppi, 16,3 ml de F8H8E et 375 ml de bromure de perfluorooctyle. Après microfluidisation les 800 ml d'émulsion sont stérilisés et stockés à 5, 25 et 400C (Tableau II). Cette émulsion a la composition (pour 100 ml) Composition Grammes PFOB 90 F8H8E 2,85 Lécithine 4 NaCl 0,3 EDTACaNa2 0,02 NaHPO4-Na2PO4 3 mM a-Tocopherol 0,002 H2O pour injection 95 Tableau II : Comparaison de la stabilité dans le temps, à 5, 25 et 400C, d'émulsions de bromure de perfluorooctyle/lécithine 90/4 % p/v contenant F6H8E (Exemple 1) ou F8H8E (Exemple 2) et n'en contenant pas (Emulsion de référence). Formulation des émulsions Diamètre moyen à Jo (umt 10%) PFOB/lécithine/FtHy1E % p/v à la préparation/après stérilisation. Ref: 90 4 0 0,16 0,19 1: 90 4 2,34 (F6H8E) 0,14 0,15 2: 90 4 2858H8E) 0,11 0,13 Formulation des émulsions Diamètre moyen après 12 jours PFOB/lécithine/FtHy1E % p/v 5 C 25 C 40 C Ref: 90 4 0 0,31 0,32 0,34 1: 90 4 2,34 (F6H8E) 0,22 0,24 0,25 2: 90 4 2,85 (F8H8E) 0,24 0,24 0,25 Formulation des émulsions Diam. moyen après 4 mois PFOB/lécithine/FtHy1E % p/v 5 C 25 C 40 C Ref: 90 4 0 0.44 0,45 0,61 1: 90 4 2,34 (F6H8E) 0,26 0127 0,30 2: 90 4 2,85 (F8H8E) 0,26 0,25 0,25 On constate que l'addition de faibles quantités de composés RF-W-RH dans la formule d'émulsions concentrées de fluorocarbures se traduit par une forte stabilisation puisque la taille des gouttelettes de fluorocarbures augmente significativement moins vite (comparer en particulier les diamètres moyens des gouttelettes après 12 jours et 4 mois) dans les émulsions qui contiennent ces composés mixtes que dans l'émulsion de référence qui n'en contient pas. On notera également que dans des conditions de préparation comparables, l'incorporation des composés FtHylE conduit à des émulsions significativement plus fines. Ces résultats sont également illustrés dans les figures 1 et 2. EXEMPLES 3 ET 4 : STABILISATION D'UNE EMULSION DE F-DECALINE/LECITHINE 75/4 * P/V PAR ADDITION D'UN DERIVE FtHylE Exemple de Référence 2 : Emulsion de F-décaline (FDC)/lécithine/eau (75/4/57,5 % p/v) 2,33g de lécithine de jaune d'oeuf sont dispersés sous Argon dans 34,5 ml d'eau (ppi) à l'aide d'un Ultra Turrax T50 (800 t/min, 1 min). A cette dispersion, on additionne lentement 23,2 ml de Fdécaline (Flutec PP5). L'ensemble est mélangé à 250C à l'aide de l'Ultra Turrax (24000 t/min,10 min). La préémulsion ainsi préparée est transvasée sous argon dans le Microfluidiseur. Après 30 passages (6 mn, 12 psi, 250C) on recueille 60 mi d'émulsion. L'émulsion est stérilisée ensuite dans un autoclave à 121 C pendant 15 mn et stockée à 5, 25, 500C. Example 3 : Stabilisation d'une émulsion de Fdécaline/lécithine par addition de F6H6E T A une dispersion de lécithine (2,33 g) dans 32,7 ml d'eau ppi préparée comme ci-dessus,on additionne lentement 1,72 ml de F6H6E dissout dans 23,2 mi de F-décaline. Après dispersion à l'Ultra Turrax (24000 t/mn, 10 mn) l'ensemble (60 ml) est émulsionné dans un Microfluidiseur (30 passages, 6 mn, 12000 psi, 250C) stérilisé (1210C, 15 mn) puis stocké à 5, 25, 50oc. Exemple 4 T Stabilisation d'une émulsion de Fdécaline/lécithine par addition de F6H8E T A une dispersion identique à celle décrite dans l'exemple 3, on additionne lentement 1,9 ml de F6H8E dissous dans 23,2 ml de F-décaline. Le mélange est dispersé à l'aide d'un Ultra Turrax (24000 t/min, 10 min). Selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 3, on obtient une émulsion qui, après stérilisation, est stockée à différentes températures 5, 25 et 500C. Les résultats de l'analyse de la taille des particules au cours du vieillissement des 3 émulsions de F-décaline préparés avec ou sans addition d'un composé RF-W-RH sont donnés dans le tableau III. Tableau III : comparaison de la stabilité dans le temps à 5, 25 et 500C d'émulsions F-décaline/lécithine 75/4 % p/v contenant F6H6E (exemple 3) ou F6H8E (exemple 4 et n'en contenant pas (Référence). Formulation des émulsions Diamètre moyen ( m # 10%) F-décalin/lécithine/FtHy1E % p/v à la préparation/après stérilisation. Ref : 75 4 0 0,16 0,28 3: 75 4 4(F6H6E) 0,18 0,24 4: 75 4 4(F6H8E) 0,14 0,20 Formulation des émulsions Diamètre moyen après 1 mois F-décalin/lécithine/FtHy1E % p/v 4 C 25 C 50 C Ref : 75 4 0 0,53 cassée cassée 3: 75 4 4(F6H6E) 0,25 0,30 0,47 4: 75 4 4(F6H8E) 0,27 0,27 0,29 EXEMPLE 5 : INFLUENCE DE L'ADDITION D'UN DERIVE FtHylE A UNE EMULSION DE F DECALINE/LECITHINE 100/4,5 % P/V. Exemple de Référence 3: Emulsion de F-décaiine/îécithine 100/4r5 % p/v. 36 g de lécithine de jaune d'oeuf (Asahi) et une composition de sel détaillée au Tableau IV, sont dispersés sous azote (24000 t/min, 10 min) dans 352 ml d'eau ppi. On additionne lentement sous azote 412 mi de F-décaline à la dispersion ainsi préparée. Le mélange est dispersé pendant 10 mn à l'Utra Turrax (14000 t/min) à 30-400C. La préémulsion obtenue est transvasée sous azote dans un Microfluidiseur (110F). Après 10 passages (12000 psi, 350C), l'émulsion obtenue (800 ml) est répartie dans des flacons et stérilisée dans un autoclave rotatif. Le vieillissement est suivi à 5, 25 et 400C. Tableau IV : Composition de l'émulsion de référence pour 100 mi Composition Grammes F-décaline 100 Lécithine 4,5 NaCl 0,3 EDTACaNa2 0,02 NaHPO4-Na2PO4 35 mM a-Tocopherol 0,002 H20 pour injection 95 ExemPle 5 : Stabilisation d'une émulsion de Fdécaline/lécithine par addition de F8H8E. 36 g de lécithine de jaune d'oeuf (Asahi) et une composition de sels détaillée au Tableau IV sont dispersés sous azote (Ultra Turrax, 24000 t/min, 10 min) dans 335 ml d'eau ppi. A cette dispersion, on additionne lentement 18,4 mi de F8H8E (Ultra Turrax, 8000 t/min, 2 min, 30-400C) puis 412 ml de Fdécaline (24000 t/min, 10 min, 30-400C). Le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 est suivi. On obtient 800 ml d'émulsion qui après stérilisation sont stockés à 5, 25 et 400C (Tableau V). La composition de l'émulsion est la suivante Composition Grammes F-décaline 100 F8H8E 3,2 Lécithine 4,5 NaCl 0,3 EDTACaNa2 0,02 NaHPO4-Na2PO4 35 mM a-Tocopherol 0,002 H20 pour injection 95 Tableau V : Comparaison du vieillissement à 5, 25 et 400C d'émulsions de F-décaline/lécithine 100/4,5 % p/v contenant F8H8E (exemple 5) et n'en contenant pas (Réf.3). Formulation des émulsions Diamètre moyen à Jo( m # 5%) F-décaline/lécithine/FtHy1E % p/v à la préparation/après stérilisation. Ref:100 4,5 0 0,13 0,21 5: 100 4,5 3,21 (F8H8E) 0,12 0,11 Formulation des émulsions Diamètre moyen après 12 jours F-décaline/lécithine/FtHy1E % p/v 5 C 25 C 40 C Ref:100 4,5 0 0,21 0,26 0,34 5: 100 4,5 3,21(F8H8E) 0,20 0,21 0,25 Formulation des émulsions Diam. moyen après 4 mois F-décaline/lécithine/FtHy1E % p/v 5 C 25 C 40 C Ref: 100 4,5 0 0,32 0,35 0,41 5: 100 4,5 3,21(F6H8E) 0,25 0,28 0,27 Ces résultats sont également illustrés dans la figure 3. REVENDICATIONS 1. Préparation sous forme de dispersion, émulsion ou gel, caractérisée en ce qu'elle comprend - une phase huileuse comprenant au moins un fluorocarbure ou composé hautement fluoré, - une phase essentiellement aqueuse, - au moins un agent tensioactif, et - au moins un autre composé organique fluorophile-lipophile comportant une partie hautement fluorée et une partie hydrocarbonée. 2. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé organique fluorophile-lipophile répond à la formule RF- W - RH (I) dans laquelle 1) RF représente un radical hautement fluoré, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 14 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical RF comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou un ou plusieurs autres substituants choisis parmi C1 et Br à condition que RF comprenne au moins 4 atomes de fluor, 2 > RH représente un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 18 atomes de carbone, comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs groupements choisis parmi -O-, -S-, C(O)-N(R1)- et -N(R1)- avec R1 étant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 12 atomes de carbone, et 3) W représente une simple liaison, -O-, -S-, ou un groupe répondant à l'une des formules suivantes dans lesquelles X1, X2 et X3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent une simple liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre, -C(O)O ou -OC(O)-, et R2 représente a) un radical hydrocarboné fluoré R'F, linéaire ramifié ou cyclique, de 2 à 14 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, ce radical R comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou un ou plusieurs autres substituants choisis parmi C1 et Br, R'F pouvant être identique ou différent de RF, ou b) un radical hydrocarboné R'H, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 18 atomes de carbone, comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs groupements choisis parmi -o-, -s-, -C(O)N(R1)- et -N(R1)- avec R1 étant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 12 atomes de carbone, R'H pouvant être identique ou différent de RH. 3. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé organique fluorophile - lipophile répond à la formule dans laquelle 1) RF et RtF qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical hautement fluoré, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 14 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical RF ou R'F comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou un ou plusieurs autres substituants choisis parmi C1 et Br à condition que RF comprenne au moins 4 atomes de fluor, 2) RH et R'H qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 18 atomes de carbone, comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs groupements choisis parmi -O-, -S-, -C(O)-N(R1) et -N(R1)- avec R1 étant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 12 atomes de carbone, 3) X4 représente -O-, -S- ou -S-S-, 4) a est un entier de O à 11, et 5) a' est un entier de O à 11. 4. Préparation selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisée en ce que RF et R'F sont choisis parmi les radicaux fluorés répondant aux formules CF3(CF2)t- avec 1#t#11; (CF3)2CF(CF2)v- avec 0#v#8 CF3-(CF2CF(CF3))w- avec l C2F5-(CF2CF(CF3))w- avec 1#w#4; (CF3)2CF-(CF2CF(CF3))w'- avec 1#w'#3 avec l CF3CF2O-(CF2CF2O)x2-CF2- avec O CF3(CF2)2O-(CF(CF3)CF2O)x3-CF(CF3)- avec 0#x3#2. 5. Préparation selon la revendication 2, caractérisée en ce que RF représente CF3(2)t avec t étant un entier de 1 à 11. 6. Préparation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que RH et R'H sont choisis parmi les radicaux répondant aux formules CH3-(CH2)y1- avec 1#y1#17 CH3-(CH2)y2(CH=CH)y3 avec 1#y2#16 q=0 ou 1, et 0#y3#16, CH3-(CH2)y2-CON(R')(CH2)y3- avec 1#y2#16 et 1#y3#16 CH3-(CH2)y2-S-(CH2)y3- avec l CH3-(CH2)y2-N(R)-(CH2)y3- avec l CH3-(CH2-CH2-O)y4-CH2 avec 1#y4#8, et avec 1#y5#5, dans lesquelles R1 a la signification donnée dans la revendication 1. 7. Préparation selon l'une quelconque des revendications 2 et 5, caractérisée en ce que RH est le radical de formule R4-CH=CH (CH2)p dans laquelle R4 est un radical alkyle, linéaire, de 4 à 12 atomes de carbone, et p est égal à O ou est un nombre entier de 1- à 8, et W est une simple liaison. 8. Préparation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le composé organique fluorophile lipophile répond à la-formule : CF3-(CF2)t-(CH2)tl-CH=CH-(CH2)y6-CH3 dans laquelle t est un entier de 2 à 11, t1 est un entier de O à 6 et yg est un entier de 1 à 15. 9. Préparation selon la revendication 8, caractérisée en ce que t'=O t=3,5 ou 7, et Y6= 3,5,7 ou 9. 10. Préparation selon l'une quelconque des revendications 2 et 5, caractérisée en ce que RH est un radical alkyle, linéaire de 4 à 12 atomes de carbone, et W est une simple liaison. 11. Préparation selon l'une quelconque des revendications 2 et 5, caractérisée en ce que RH est un radical alkyle, linéaire, de 4 à 12 atomes de carbone, et W est un atome d'oxygène ou de soufre. 12. Préparation selon l'une quelconque des revendications 2 et 5, caractérisée en ce que RH est un radical alkyle, linéaire, en C4 à C12 et W est un groupe -C(O)O- ou -OC(O)-. 13. Préparation selon l'une quelconque des revendications 2 et 5, caractérisée en ce que RH est un radical alkyle, linéaire en C4 à C12, et W est un groupe de formule dans laquelle X1, X2, X3 et R'F ont la signification donnée dans la revendication 1. 14. Préparation selon l'une quelconque des revendications 2 et 5, caractérisée en ce que RH est un radical alkyle, linéaire en C4 à C12, et W est un groupe de formule dans laquelle X1, X2, X3 et R'H ont la signification donnée dans la revendication 1. 15. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 comprenant en outre au moins un additif choisi parmi les sels minéraux, les tampons, les agents osmotiques, les agents oncotiques, les produits pharmaceutiques, les produits nutritifs et les produits de diagnostic. 16. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le(s) fluorocarbure(s) de la phase huileuse sont choisis parmi la perfluorodécaline, le bromure de perfluorooctyle, les 1,2-bis-F-alkyléthènes comme les bis(F-butyl)-1,2 éthènes, les F-isopropyll-F-hexyl-2-éthènes et les bis (F-hexyl)-l, 2-éthènes, les perfluorométhyldécalines, les perfluorodiméthyl décalines, les perfluorométhyl- et diméthyladamanta nes, les perfluorométhyl-, diméthyl- et triméthylbi cyclo (3, 3, 1) nonanes et leurs homologues, le perfluoroperhydrophénanthrène, les éthers de formule : (CF3)2CFO(CF2CF2)20CF(CF3)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)30CF(CF3)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)2F, (CF3 )2CFO(CF2CF2)3F, F(CF(CF3)CF20)2CHFCF3, F(CF(CF3)CF20)3CHFCF3, (CF3CF2CF2(CF2)u' )2O avec u'=1,3 ou 5, les amines N(C3F7)3, N(C4Fg)3, N(CsF11)3' les perfluorométhylquinolidines et perfluorométhylisoquinolidines, les hydrures de perfluoroalkyle comme C6F13H, C8F17Ht C8F16H2 et les dérivés halogénés C6F13Br, cgFl7Br C6F13CBr2CH2Br, bromo-l perfluoroisopropyl-4 cyclohexane, C8F16Br2, CF3O(CF2CF2O)uCF2-CH2OH avec u=2 ou 3. 17. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que le(s) agent(s) tensioactif(s) sont choisis parmi les lécithines, les copolymères du type polyoxoéthylène-polyoxopropylène et les tensioactif s perfluorés. 18. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce qu'elle comprend - de 10 à 130 % en poids/volume de phase huileuse, - de 0,1 à 10 % en poids/volume d'agent(s) tensioactif(s), et - de 0,1 à 50 % en poids/volume de composé(s) organique(s) lipophile(s)-fluorophile(s), le reste étant constitué par la phase aqueuse. 19. Utilisation des préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 comme transporteur d'oxygène, transporteur de principe actif ou agent de contraste.