Brevet FR2677546A1 — publié le 19921218

COMPOSITION THERAPEUTIQUE POUR LIBERATION PROLONGEE DE MAGNES SIUM DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention a trait au traitement des carences en magnésium. Elle concerne plus précisément une composition thérapeutique ayant une forte teneur en magnésium, le magnésium qu'elle contient étant libéré de façon lente et prolongée au niveau entéral. ART ANTERIEUR On sait que Mg2+ est un ion essentiel pour l'activité de nombreux systèmes enzymatiques, notamment ceux intervenant dans la production d'énergie cellulaire, dans le métabolisme glucidique et dans le métabolisme des protéines. De plus, on sait que le magnésium est essentiel pour l'intégrité et le fonctionnement des mitochondries. Le magnésium est un sédatif nerveux; il se comporte visà-vis du système cardiovasculaire comme un antagoniste calcique. I1 est nécessaire à la croissance osseuse et à la minéralisation de l'os. I1 intervient dans de nombreux processus antistress : rôle antiallergique, antianaphylactique, antiinflammatoire, diminution de la sécrétion des catécholamines. Comme le magnésium intervient dans la quasitotalité des fonctions physiologiques de l'organisme, une carence ou une sous-carence en magnésium entraîneront un grand nombre de troubles variés. D'une manière générale, les apports journaliers recommandés en magnésium sont estimés à 6 mg/kg chez l'homme. Eu égard aux habitudes alimentaires, l'apport usuel quotidien en magnésium demeure dans la plupart des cas insuffisants, notamment dans les pays développés, et souvent une supplémentation en magnésium s'avère nécessaire. On connait des compositions orales antiacides destinées au traitement des ulcères gastriques et des gastrites contenant en association un moyen couvrant et un composé de magnésium tel que MgO ou sel de magnésium. Il se trouve que les ions Mg2+ libérés au niveau gastrique par ces compositions ne sont guère absorbables au niveau entéral, dès lors que la vitesse d'élimination des ions Mg2+ par les voies naturelles est très nettement supérieure à la vitesse d'absorption desdits ions Mg2+ par la voie intestinale, de sorte que peu d'ions Mg2+ traversent la paroi intestinale pour passer dans la circulation sanguine. En conséquence, ces compositions orales antiacides destinées au traitement des ulcères gastriques et des gastrites sont en général insuffisantes pour pallier les carences ou sous-carences en magnésium et compléter l'apport usuel quotidien en magnésium. On sait, par ailleurs, que dans le domaine galénique on a déjà proposé des solutions techniques pour l'administration par voie orale d'un principe actif selon une dose unitaire de façon que ledit principe actif soit libéré dans l'organisme de façon lente, retardée, prolongée et/ou continue. Ces formes galéniques, notamment décrites dans l'article de P. LOTTEAU R. Sci. Techn. Pharm., 5 (No 6), pages 335-338 (1976) et les documents de brevet GB-A-1 568 837, US-A-3 773 920, EP-A-O 330 532, FR-A-2 432 313, FR-A-2 453 641 et BE-A-882 913, ont pour but de fournir un apport continu et retardé dans le temps en principe actif, d'obtenir une action thérapeutique plus efficace et moins contraignante pour le patient dès lors que le nombre de prises du médicament est fortement réduit. Jusqu'à présent, on n'a pas encore décrit ni proposé une solution galénique permettant l'administration unitaire de magnésium à haute dose en vue d'une libération lente et prolongée de magnésium ou d'ion magnésium dans l'organisme. BUT DE L'INVENTION Un des buts de l'invention est de fournir une nouvelle solution technique permettant d'assurer un apport continu en magnésium dans l'organisme favorisant la charge cellulaire en magnésium par le biais de niveaux hématiques plus élevés pendant une durée plus longue. Un autre but de l'invention est d'éviter une perte urinaire trop rapide du magnésium ingéré. Un autre but de l'invention est de fournir une nouvelle solution technique au problème des carences et sous-carences en magnésium, cette solution technique étant tel que l'apport d'une teneur relativement élevée en magnésium ne perturbe pas les équilibres avec d'autres minéraux, tels que Na, K, Ca, Zn, d'une part, ni n'introduise de compétitions dans l'absorption de ces autres minéraux, tels que notamment Ca et Zn, d'autre part. OBJET DE L'INVENTION Ces buts et d'autres avantages énumérés ci-après sont atteints par la nouvelle solution technique préconisée par l'invention. Cette nouvelle solution technique fait appel à une composition retard contenant une teneur en magnésium plus élevée que celle des compositions antérieurement connues, d'une part, et ayant un effet retard pour une libération lente et prolongée du magnésium au niveau entéral, d'autre part. Ainsi, selon l'invention, on préconise une nouvelle composition thérapeutique utile vis-à-vis des carences magnésiques et destinée à assurer la libération du magnésium, qu'elle contient, de façon lente et continue sous forme de Mg2+ assimilable au niveau entéral afin de compléter jusqu'à au moins 6 mg/kg l'apport quotidien en magnésium chez l'homme, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle comporte un mélange comprenant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, (A) 4 à 14 parties en poids de magnésium prove nant d'une source de magnésium constituée par MgO, MgCl2 et les hydrates de chlorure de magnésium de formule MgCl2,nHO où n est un nombre entier ou fractionnaire supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, et (B) 6 à 13 parties en poids d'un polymère hydro phile, quand la source de Mg est MgO, ou 10 à 30 parties en poids d'une substance hydropho be choisie parmi l'ensemble constitué par les polymères hydrophobes physiologiquement ac ceptables, les esters d'acide gras et leurs mélanges, quand la source de Mg est différen te de MgO, la teneur en Mg dans ledit mélange étant comprise entre 5 et 60 % en poids par rapport au poids dudit mélange. Selon un autre aspect de l'invention, on préconise un procédé pour compléter l'apport usuel quotidien en magnésium tout en évitant une compétition substantielle dans l'absorption avec d'autres minéraux tels que notamment le calcium et le zinc, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait appel à une composition contenant une source de magnésium et qui (a) a une forte teneur en magnésium, et (b) libère lentement au niveau entéral les ions Mg2+ provenant de ladite source de magnésium, la vitesse d'absorption desdits ions Mg2+ par la paroi entérale étant supérieure à la vi tesse d'élimination desdits ions Mg2+ par les voies naturelles. DESCRIPTION DETMLLEE DE L'INVENTION Pour la mise en oeuvre de l'invention, l'on fait appel à une source de magnésium qui est choisie parmi l'ensemble constitué par MgO, MgCl2 et MgCl2,nH20 où n est un nombre entier ou fractionnaire supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6. Les autres sources de magnésium ne conviennent pas en ce sens qu'elles conduiraient, à poids constant, à une teneur en magnésium plus faible. En effet, comme les autres sources de magnésium ont un poids moléculaire plus élevé que MgO et MgCl2,6H20, il faudrait augmenter la quantité desdites autres sources pour avoir la teneur requise en magnésium thérapeutiquement efficace et on rencontrerait alors des difficultés d'administration par voie orale d'une dose unitaire d'un médicament, puisque le volume administré de produits solides serait alors trop important. Le chlorure de magnésium, MgCl2, étant très hygroscopique, il sera généralement utilisé sous forme hydratée. Parmi les hydrates qui conviennent selon l'invention on peut notamment citer les MgCl2,9/2H20 et MgCl2,6H20. La source de magnésium préférée selon l'invention est constituée par MgO, MgCl2,9/2H20 et leurs mélanges. Jusqu'à la présente invention, on ne connaissait pas de forme retard contenant du chlorure de magnésium, eu égard au caractère hygroscopique de ce produit entralnant une instabilité de la préparation médicamenteuse. Selon l'invention, on peut maintenant administrer du chlorure de magnésium éventuellement hydraté avec un enrobage gastrorésistant en évitant l'action agressive du chlorure de magnésium au niveau de l'estomac. Le mélange (1) comprenant les moyens (A) et (B) précités en association avec des excipients physiologiquement acceptables, peut être enrobé au moyen d'un enrobage (notamment pelliculaire) gastrorésistant. Quand le mélange (1) selon l'invention est en lui-même gastrorésistant ou est dépourvu de chlorure de magnésium éventuellement hydraté, l'enrobage gastrorésistant (2) peut être supprimé, comme illustré ci-après à l'exemple 1. Quand le mélange (1) n'est pas en lui-même gastrorésistant ou contient du chlorure de magnésium éventuellement hydraté, l'enrobage gastrorésistant (2) est nécessaire, comme illustré à l'exemple 2 ci-après. Ainsi, la composition thérapeutique selon l'invention, utile vis-à-vis des carences magnésiques et destinée à assurer la libération entérale du magnésium, qu'elle contient, comporte (1) un mélange comprenant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, (A) 4 à 14 parties en poids de magnésium prove nant d'une source de magnésium constituée par MgO, MgCl2 et les hydrates de chlorure de magnésium de formule MgCl2,nH2O où n est un nombre entier ou fractionnaire supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, et (B) 6 à 13 parties en poids d'un polymère hydro phile, quand la source de Mg est MgO, ou 10 à 30 parties en poids d'une substance hydropho be choisie parmi l'ensemble constitué par les polymères hydrophobes physiologiquement ac ceptables, les esters d'acide gras et leurs mélanges, quand la source de Mg est différen te de MgO, la teneur en Mg dans ledit mélange étant comprise entre 5 et 60 % en poids par rapport au poids dudit mélange; et, le cas échéant, (2) un enrobage gastrorésistant.. Selon l'invention, quand la source de magnésium est MgO, le mélange (1) comprend avantageusement en tant que moyen (B) un polymère hydrophile choisi parmi l'enemble constitué par les polymères cellulosiques, notamment la carboxyméthylcellulose, 1 'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et leurs mélanges. Quand la source de magnésium est MgCl2 (et mieux un hydrate de MgCl2 contenant au plus 6 molécules d'eau pour une molécule de chlorure de magnésium), le moyen (B) du mélange (1) comprend avantageusement un polymère hydrophobe, notamment le poly(chlorure de vinyle) ou l'éthylcellulose, et un composant ester d'acide gras constitué d'un ou plusieurs esters. De façon avantageuse, ledit composant ester d'acide gras comprend au moins un reste d'acide gras ayant notamment de 8 à 24 atomes de carbone et au moins un reste de polyol, tel que notamment un reste de glycérol et/ou de polyéthylèneglycol; ledit composant ester d'acide gras peut être un mélange de ces esters. Le mélange (1) peut contenir d'autres ingrédients. Parmi ces ingrédients, on recommande l'utilisation d'une charge inerte telle que le lactose et les phosphates de métaux alcalins et alcalino-terreux. Selon un mode particulier de mise en oeuvre de l'invention, le mélange (1) pourra comporter avantageusement, outre les excipients, le moyen (A) et le moyen (B), (C) 6 à 16 parties en poids d'une charge inerte intervenant en tant que diluant solide et notamment choisie parmi l'ensemble constitué par le lactose, les phosphates de métaux al calins et alcalino-terreux et leurs mélanges. En pratique, ladite charge inerte sera avantageusement le lactose quand la source de magnésium est MgO, d'une part, et le lactose, le phosphate dicalcique ou un de leurs mélanges quand la source de magnésium est MgCl2 hydraté, notamment MgCl2,9/2H20, d'autre part. Parmi les autres ingrédients pouvant être incorporés dans le mélange (1), on peut notamment citer (i) la silice colloidale qui intervient en tant que charge, d'une part, et litant, d'autre part, (ii) la polyvinylpyrrolidone qui intervient en tant que liant, (iii) un moyen lubrifiant et (iv) d'autres ingrédients actifs tels que par exemple KC1, la vitamine B6 et, le cas échéant, la vitamine C ou la vitamine A. L'enrobage (2) sera avantageusement un enrobage pelliculaire constitué par un mélange d'acétophtalate de cellulose et de polyéthylèneglycol. Selon le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition thérapeutique contenant une source de magnésium sera présentée sous la forme d'un comprimé, le mélange (1) ayant été comprimé selon une méthode galénique usuelle puis éventuellement revêtu de l'enrobage gastrorésistant (2). Selon ce meilleur mode, la composition selon l'invention sera adaptée pour une prise unitaire quotidienne et contiendra avantageusement de 40 à 140 mg (et mieux d'environ 50 à environ 120 mg) de magnésium selon la source de magnésium utilisée. La composition thérapeutique selon l'invention assure donc une libération lente et continue du magnésium au niveau entéral et évite, eu égard à la cinétique de libération des ions Mg2+ au niveau de l'intestin une compétition dans l'absorption avec d'autres minéraux tels que le calcium et le zinc. Elle permet, par ailleurs, d'avoir une source continue en magnésium sans pics plasmatiques suivis d'une diminution rapide de la magnésémie, à la différence de l'administration du magnésium par voie injectable suivant laquelle au moins la moitié du Mg injecté par voie intraveineuse est éliminée en environ une heure par les voies naturelles. La source de magnésium constituée par MgO est celle qui permet d'apporter le maximum de magnésium assimilable dans un volume minimal. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture d'exemples de réalisation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. EXEMPLE 1 Comprimés retard contenant MgO On a préparé des comprimés contenant 200 mg d'oxyde de magnésium par unité (soit un apport de 120 mg en Mg par unité de prise), ces comprimés ayant la formulation I suivante en poids. Formulation I MgO 32 KCl 24,5 % Chlorhydrate de pyridoxine 8 Lactose 14,85 % Polyvinylpyrrolidone ("Polyvidone K 29-32") 2,4 % Carboxyméthylcellulose sodique 15,7 % Silice colloidale 0,15 % Béhénate de glycérol ' 2,4 % On prépare des granulés selon la méthode de granulation dite par voie humide en utilisant un moyen diluant solide tel que le lactose, un moyen liant tel que la polyvinylpyrrolidone et un liquide de mouillage tel que l'éthanol dilué (avec de l'eau) à 60 . Les modalités opératoires sont les suivantes. (a) Les principes actifs (MgO, KCl et le chlorhydrate de pyridoxine) sont préalablement tamisés sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,400 mm, puis mélangés dans un mélangeur de poudre (du type mélangeur cubique) pendant 20 minutes. (b) Le mélange ainsi obtenu est introduit dans un mélangeur malaxeur puis humidifié avec le liquide de mouillage. (c) La masse obtenue au stade (b) est ensuite granulée au moyen d'un granulateur pourvu d'une grille ayant une ouverture de maille d'environ 2 mm. (d) Les granulés humides ainsi obtenus sont alors séchés à 50-70"C, notamment dans une étuve ventilée pendant environ 4 h à 60"C ou dans un séchoir par fluidisation pendant 0,5 h à 60"C. (e) Les granulés séchés ainsi obtenus sont calibrés dans un granulateur équipé d'une grille ayant une ouverture de maille d'environ 1 mm ou 1,2 mm. (f) Les granulés ainsi obtenus sont introduits dans un mélangeur à poudre (notamment du type cubique) et on ajoute le polymère cellulosique (carboxyméthylcellulose sodique) et la silice colloidale. Le mélange des produits ainsi introduits est effectué pendant 20 minutes. On ajoute alors le béhénate de glycérol (en tant que moyen plastifiant) et le mélange des ingrédients est encore poursuivi pendant 20 minutes. (g) Le mélange résultant est comprimé, notamment au moyen de pastilleuses munies de poinçons concaves ayant un diamètre de 12 mm et un rayon de courbure de 11 mm. Le comprimé ainsi obtenu convient parfaitement pour la libération du magnésium au niveau entéral. EXEMPLE 2 Comprimés retard contenant MgC12,9/2)I,O On a préparé des comprimés contenant 363 mg de MgCl2,9/2H20 par unité (soit un apport de 50 mg en Mg par unité de prise), ces comprimés ayant la formulation II suivante en poids. Formulation II MgCl2,9/2H20 44,5 % Chlorhydrate de pyridoxine 3 Lactose 14,78 % Poly(chlorure de vinyle) 18,4 % Silice colloidale anhydre 0,92 % Ester d'acide gras 18,4 % On prépare les comprimés selon une méthode galénique classique en utilisant un composé plastique du type poly(chlorure de vinyle) et un composant ester d'acide gras (un ou plusieurs esters d'acide gras avec le glycérol ou le polyéthylèneglycol) et en opérant dans un local d'humidité relative normale (HR d'au plus 50-60 %). Les modalités opératoires sont les suivantes. (a) Après tamisage des ingrédients actifs (MgCl2,9/2H20 et chlorhydrate de pyridoxine) sur un tamis ayant une ouverture de maille d'environ 0,400 mm, on incorpore le lactose, le poly(chlorure de vinyle), la silice colloidale et une fraction du composant ester d'acide gras dans un mélangeur à poudre (notamment du type cubique). Le mélange de ces ingrédients est effectué pendant 0,5 h. (b) Le mélange résultant est comprimé notamment au moyen de pastilleuses pourvues de poinçons ayant un diamètre de 22 mm. (c) Les comprimés ainsi obtenus sont broyés puis calibrés sur un granulateur muni d'une grille ayant une ouverture de maille de 1 ou 1,2 mm. (d) Dans un mélangeur de type cubique, les granulés ainsi obtenus sont incorporés avec le reste du composant ester d'acide gras. On mélange le produit résultant pendant 0,5 h. (e) Le mélange ainsi obtenu est soumis à une compression au moyen de pastilleuses équipées de poinçons biconcaves d'un diamètre de 12 mm et d'un rayon de cour bure de 11 mm. (f) Les comprimés résultants sont ensuite pelliculés avec une solution d'un produit filmogène gastrorésistant (notamment du type acétophtalate de cellulose) et d'un moyen plastifiant (polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 400), à raison de 1,35 % en poids de plastifiant par rapport au poids du produit filmogène, dans un mélange chloroforme-éthanol (d'environ 1/1 v/v). Cette solution est répartie sur les comprimés au moyen d'une turbine à dragéifier ou dans un dispositif de revêtement pelliculaire du type ACELA COTA ou GLATT, de façon à déposer 15 mg en poids sec de composition filmogène par comprimé. (g) Les comprimés ainsi revêtus sont placés dans des récipients étanches contenant des sachets de moyen déshydratant en attendant le conditionnement définitif. EXEMPLE 3 Mesure de la cinétique de la libération du magnésium La technique, qui a été suivie pour évaluer la cinétique de la libération du magnésium in vitro, est celle préconisée par la Pharmacopée Française. Elle met en oeuvre une méthode utilisant une palette tournante à 60 tours/minute dans un milieu tamponné à pH 1,3 pour les comprimés d'oxyde de magnésium et à pH 6,8 pour les comprimés de chlorure de magnésium éventuellement hydratés. Les résultats, qui ont été obtenus, sont consignés dans les tableaux 1 et 2 ci-après, où est donnée la libération du magnésium en pourcentage par rapport à la quantité totale de magnésium contenue dans chaque comprime. Le tableau 1 fournit les résultats pour le comprimé de formulation I ayant pour principe actif l'oxyde de magnésium selon l'exemple 1. Le tableau 2 fournit les résultats pour le comprimé de formulation II ayant pour principe actif le chlorure de magnésium hydraté avec 4,5 molécules d'eau MgCl2,9/2H20 selon l'exemple 2 Les valeurs données dans lesdits tableaux 1 et 2 mettent en évidence l'intérêt de la composition selon l'invention pour l'administration du magnésium. EXEMPLE 4 En procédant comme indiqué à l'exemple 2, mais en remplaçant le lactose (14,78 % en poids) par une quantité identique (14,78 % en poids) de phosphate dicalcique, on obtient un comprimé enrobé présentant une cinétique de libération du magnésium similaire à celle de l'exemple 2. RXRMPLE 5 En procédant comme indiqué à l'exemple 2, mais en remplaçant le lactose (14,78 % en poids) par une quantité identique (14,78 % en poids) d'un mélange de lactose (6,53 % en poids) et de phosphate dicalcique (8,20 % en poids), on obtient un comprimé enrobé présentant une cinétique de libération du magnésium similaire à celle de l'exemple 2. Temps \ (h) 0,25 0.5 1 2 3 4 Essais 1 9.67 21.52 36,99 50,76 79,07 96.60 2 10.06 21.99 35.85 50.61 77.35 98,16 3 9.60 21.11 35.66 49.65 76.00 96.68 4 11.58 22.19 38.71 48.82 75.76 95.88 5 10,29 24.37 33.93 52.69 85,19 98.43 6 11,18 28.63 40.60 58,46 86.68 102.18 Moyenne 10.40 23.30 36.96 51,83 80,01 97,99 Ecart-tvpe 0,81 2,84 2,38 3,50 4.76 2.28 Coefficient de corrélation 7.82 12.21 ~ 6.45 6.75 5.95 2.32 TABLEAU I Cinétique de dissolution des comprimés d'oxyde de magnésium Temps (h) 0,5 1 2 3 6 8 10 Essais 1 37.20 50.60 65.80 78.70 87.80 88.40 95.00 2 41.10 / 51.10 70.20 79.80 91.50 92.20 96.00 39.00 51.00 69.60 83.10 91.30 94.40 98.40 4 38.80 ( 53.80 71.40 85.60 92.40 98.30 100.60 5 38.30 54.40 72.30 83.80 ~ 89.60 96.90 103.30 6 36.10 51.40 67.60 84.40 90.40 96.60 101.5 Movenne 38.40 52.00 69.50 82.60 90.50 94,50 99,10 Ecart-tvDe 1.70 1.60 2.40 2,70 1 70 3 70 3,20 Coefficient de corrélation 4.40 | 3,10 3.50 3.30 1,80 3.90 3,30 TABLEAU 2 Cinetique de dissolution in vitro des comprimés de chlorure de magnésium REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique utile vis-à-vis des carences magnésiques et destinée à assurer la libération du magnésium, qu'elle contient, de façon lente et continue sous forme de Mg2+ assimilable au niveau entéral afin de compléter jusqu'à au moins 6 mg/kg l'apport quotidien en magnésium chez l'homme, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle comporte un mélange comprenant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, (A) 4 à 14 parties en poids de magnésium prove nant d'une source de magnésium constituée par MgO, MgCl2 et les hydrates de chlorure de magnésium de formule MgCl2,nH20 où n est un nombre entier ou fractionnaire supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, et (B) 6 à 13 parties en poids d'un polymère hydro phile, quand la source de Mg est MgO, ou 10 à 30 parties en poids d'une substance hydropho be choisie parmi l'ensemble constitué par les polymères hydrophobes physiologiquement ac ceptables, les esters d'acide gras et leurs mélanges, quand la source de Mg est différen te de MgO, la teneur en Mg dans ledit mélange étant comprise entre 5 et 60 % en poids par rapport au poids dudit mélange. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre (C) 6 à 16 parties en poids d'une charge inerte intervenant en tant que diluant solide et notamment choisie parmi l'ensemble constitué par le lactose, les phosphates de métaux al calins et alcalino-terreux et leurs mélanges. 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la source de magnésium est MgO. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la source de magnésium est MgCl2,9/2H20. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le moyen (B) un polymère hydrophile choisi parmi l'ensemble constitué par les polymères cellulosiques, notamment la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et leurs mélanges. 6. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le moyen (C) est le lactose, le phosphate dicalcique ou un de leurs mélanges. 7. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que ledit mélange (1) comprenant la source de magnésium (A), le moyen (B), les excipient et, le cas échéant, le moyen (C) est revêtu d'un enrobage gastrorésistant (2). 8. Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que ledit enrobage gastrorésistant (2) est constitué d'un mélange d'acétophtalate de cellulose et de polyéthylèneglycol. 9. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1, 2 et 7, caractérisée en ce que ledit mélange (1) comprenant la source de magnésium (A), le moyen (B), les excipient et, le cas échéant, le moyen (C) est sous la forme d'un comprimé revêtu, le cas échéant, d'un enrobage gastrorésistant (2). 10. Composition suivant l'une quelconque des revendications I à 9, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme unitaire pour administation d'une seule dose quotidienne et contient une source de magnésium correspondant à une quantité de magnésium de 40 à 140 mg et mieux de 50 à 120 mg.