Brevet FR2678268A1 — publié le 19921231

La présente invention a pour objet des dérivés de 2aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée en annexe 1 ou 2 dans laquelle R peut être un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupe de formule dans lequel ()n représente (CH2)2 ou (CH2)3 et Xm représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, méthoxy, chlore, fluor, soit R1 et R2 = -(CH2)2- alors R3 = R4 = H les composés ont la structure . soit R3 et R4 = -(CH2)2- alors R1 = H ou CH3 et R2 = H les composés ont la structure Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'étant de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés illustrés par les schémas I et II donnés en annexes 1 et 2. Dans le cas où R1 et R2 = -(CH2)2- et R3 = R4 = H : on peut préparer les composés de formule (I) selon le schéma (I) donné en annexe 1. On fait réagir une pipéridine de formule (II) avec un halogénure d'alkyle (III) dans la butan-2-one en présence d'une base minérale, par exemple K2CO3, à une température de 800C. On transforme l'acétal obtenu en cétone de formule (IV) par hydrolyse, par exemple avec de l'acide chlorhydrique. Lorsque le groupement R de formule suivante porte un substituant X, différent d'un atome d'halogène, on peut transformer la cétone (IV) en amine (V) par réaction avec l'ammoniac dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, en présence de charbon palladié à 10 % sous atmosphère d'hydrogène. Lorsque le groupement R de formule porte un substituant Xm représentant un atome d'halogène, on peut faire réagir la cétone (IV) avec la méthoxyamine dans de l'éthanol aqueux puis on réduit l'oxime obtenue par un hydrure alcalin, par exemple LiAlH4 dans un solvant éthéré tel que le THF pour obtenir l'amine (V). On obtient le dérivé de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide de formule générale (I) en faisant réagir l'amine de formule (V) avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI), dans un solvant aprotique, par exemple le DMF, en présence d'une base minérale, par exemple K2CO3, à une température de 20 à 400C. Dans le cas où R3 et R4 = -(CH2)2-, R1 = H ou CH3 et R2 = H, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le schéma II donné en annexe 2. On fait réagir la pipéridine de formule (II) avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) dans un solvant aprotique, par exemple l'acétonitrile, en présence d'une base minérale, par exemple K2CO3. On transforme l'acétal obtenu en cétone (VII) par hydrolyse, par exemple avec de l'acide chlorhydrique. On obtient le dérivé de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide de formule générale (I) à partir de la cétone (VII) soit en une étape : par amination réductive avec un cyanoborohydrure alcalin par exemple LiBH3CN, dans un alcool, par exemple le méthanol, en présence d'acétate d'ammonium, en maintenant le pH de la réaction entre 5 et 6, soit en deux étapes : par réaction de la cétone (VII) avec l'amine de formule (VIII) dans CH2Cl2, en présence d'un agent deshydratant tel que MgSO4, puis réduction de l'imine intermédiaire par un hydrure alcalin, par exemple NaBH4 dans l'éthanol. Pour obtenir les composés de formule générale (I), une variante consiste à faire réagir le composé (I) dans lequel R = H et R1 = H ou CH3 avec un halogénure de phénoxylalkyle (III) dans un solvant aprotique, par exemple le DMF, en présence d'une base minérale, telle que K2CO3. Les halogénures de phénoxylalkyle (III) sont préparés par des méthodes analogues à celle décrite dans J. Pharm. Sci. 1984, 72/9 1241-4. Les phénoxyalkylamines (VIII) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites dans Bull. Soc. Chim. (1959) 839-849. Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) est préparé à partir de 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans de l'acide formique. Le 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile est préparé selon la méthode décrite dans J. Het. Chem. (1964) 1, 130-133. Le composé (VII) est nouveau et fait partie de l'invention. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les micronalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. ExemPle 1 2- (1 - F 2- ( 2-Méthoxyphénoxy) éthyl ] pipéridin-4- ylamino]pyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. 1.1. 8-E2-(2-Méthoxyphénoxy)éthyl]-1 ,4-dioxa-8- azaspiro[4. 5 Jdécane. Dans un ballon de 1 l on introduit 32,2 g (0,139 M) de bromure de 2-(2-méthoxyphénoxy)éthyle, 19,95 g (0,139 M) de 28,8 g (0,208 M) de K2CO3 et 322 ml de butan-2-one. On chauffe et agite le mélange à la température du reflux du solvant pendant 7 h. Le mélange est refroidi, l'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir 40,8 g (0,139 M) d'huile. Rendement 100 %. 1.2. 1 -(2-(2-Méthoxyphénoxy)éthyljpipéridin-4-one. On dissout 40,8 g (0,139 M) de composé 1.1. dans 408 ml de CH3COOH et 40,8 ml d'HCl concentré. On porte le mélange à la température du reflux pendant 1/2 h. On concentre le mélange sous pression réduite puis reprend le résidu avec un peu d'eau et de CH2Cl2. On alcalinise la solution avec NH4OH concentrée, on extrait au CH2Cl2 puis sèche la phase organique sur MgSO4, et évapore le solvant sous pression réduite. Le solide obtenu est mis à recristalliser dans du propan-2-ol pour obtenir 25,4 g (0,1 M) de produit. F = 73-750C. Rendement 73 %. 1.3. 1-[2-(2-Méthoxyphénoxy)éthyl]pipéridin-4-amine et son chlorhydrate. Dans un flacon de 500 ml d'un appareil de Parr, on introduit 5,4 g (0,0216 M) de composé 1.2 et 200 ml de méthanol. On refroidit le mélange par un bain de glace et on sature la solution avec de l'ammoniac puis, on ajoute 0,5 g de palladium sur charbon à 10 %. On agite le mélange pendant 5 h sous atmosphère d'hydrogène à pression ambiante puis on filtre et on concentre sous pression réduite. On prépare le chlorhydrate du composé que l'on fait recristalliser dans un mélange propan-2-ol/acétate d'éthyle. On obtient 2,2 g (0,0067 M) de composé. F = 128-131. Rendement 35 %. 1.4. 2-Fi -F2-(2-Méthoxyphénoxy)éthylipipéridin-4- ylamino]pyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. Dans un ballon de 100 ml on introduit 2,1 g (0,0073 M) de composé 1.3, 1,15 g (0,0073 M) de 2-chloropyrimidine-4carboxamide et 3 g (0,0219 M) de K2C03 en solution dans 42 ml de DMF. On agite le mélange 48 h à la température ambiante, on le verse dans de l'eau, puis on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée une fois à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée et on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise la base dans du propan-2ol pour obtenir 0,7 g de base (0,00188 M). A la base en solution dans un mélange de CH2Cl2 et du propan-2-ol, on ajoute 19 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans du propan-2-ol. Le solvant est évaporé sous pression résuite et on fait recristalliser le chlorhydrate dans du propan-2ol. On obtient 0,26 g (0,00064 M) de composé. F = 194-196. Rendement 9 %. Exemple 2 2- E 1-F 2- ( 4-Fluorophénoxy) éthyl 1 pipéridin-4- ylamino]pyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. 2.1. 8-[2-(4-Fluorophénoxy)éthyl]-1,4-dioxa-8- azaspiroF4. Sidécane. On introduit 21,91 g (0,1 M) de bromure de 2-(4fluorophénoxy)éthyle, 14,32 g (0,1 M) de 1,4-dioxa-8azaspiro[4.5]décane et 20,73 g (0,15 M) de K2CO3 dans 250 ml de butan-2-one. On chauffe le mélange à ébullition pendant 7 h. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on filtre, lave l'insoluble avec 200 ml d'éther et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 29 g (0,1 M) d'une huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement 100 %. 2.2. i -F2-(4-Fluorophénoxy)éthyilpipéridin-4-one. A une solution de 28,13 g (0,1 M) du composé 2.1. dans 300 ml d'acide acétique, on ajoute 30 mi d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange réactionnel 1 h à ébullition, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute au résidu 150 ml de NaOH 1 N et on extrait au CH2Cl2. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 24,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement 100 %. 2.3. i - E 2- (4-Fiuorophénoxy) éthyl Jpipéridin-4-amine. On place 20,15 g (0,085 M) de composé 2.2., 10,65 g (0,1275 M) de chlorhydrate de méthoxyamine, 11,51 g (0,140 M) d'acétate de sodium dans 300 ml d'éthanol et 80 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel 2 h. On évapore méthanol, ajoute 100 ml d'eau et on extrait au CH2Cl2. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous pression réduite. Dans 150 ml de THF, on met en suspension 4,84 g de LiAiH4 (0,127 M), puis on ajoute, goutte à goutte, le produit brut obtenu précédemment. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 18 h. On hydrolyse l'excès d'hydrure par 5 ml de NaOH, on filtre sur MgSO4, évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'eau, ajoute 100 ml de NaOH 2 N et on extrait au CH2Cl2. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le solvant. On obtient le composé sous forme de base. On prépare le chlorhydrate en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans 800 ml de propan-2-ol. On obtient 9,93 g (0,361 M) de composé. F = 159-1620C. Rendement 42,5 %. 2.4. 2-[1-[2-(4-Fluorophénoxy)éthyl]pipéridin-4- ylamino]pyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. Sous argon, on met en suspension 5,5 g (0,02 M) de composé 2.3, 3,15 g (0,02 M) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 6,91 g (0,05 M) de K2CO3 et 0,4 g de NaI dans 40 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 17 h puis à 40-450C pendant 8 h. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, le verse sur 150 ml d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur MgSO4, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur silice éluant : mélange CH2Cl2/MeOH : 97,5 / 2,5 à 90/i0), on obtient 4,95 g de base. On prépare le chlorhydrate par réaction de cette base avec une solution 0,1 N d'HCl dans du propan-2-ol. Après recristallisation dans de l'éthanol on obtient 4,1 g de composé. F = 202-2050C. Rendement 51,8 %. Exemple 3. 2-E 4-F E 2- ( 2-Méthoxyphénoxy) éthyl aminojpipéridin-i - yl]pyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. 3.1. 2-(1,4-Dioxa-8-azaspiroE[4.5]décan-8-yl)pyrimidine-4- carboxamide. On introduit 5 g (0,0318 M) de 2-chloropyrimidine-4carboxamide, 4,55 g (0,0318 M) de 1,4-dioxa-8 azaspiroF4.Sjdécane et 6,6 g (0,0477 M) de K2CO3 dans 100 ml de butan-2-one. On chauffe et agite le mélange à la température du reflux pendant 6 h. On filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient, 8,2 g de produit que l'on fait recristalliser dans du propan-2-ol. On obtient 4,1 g (0,016 M) de produit. F = 173-1750C. Rendement : 49 %. 3.2. 2-(4-Oxopipéridin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide. On chauffe à la température du reflux pendant 30 mn, un mélange de 4,1 g (0,0155 M) de composé 3.1., 41 ml d'acide acétique et 4,1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On concentre le mélange sous pression réduite puis reprend le résidu dans un mélange, CH2Cl2 / H2O, on alcalinise avec une solution d'ammoniaque, on extrait au CH2Cl2, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis le solvant est évapore sous pression reduite. On obtient 3 g (0,0136 M) de compose. F = 208-2120C. Rendement : 88 %. 3.3. 2- E 4-F E 2- ( 2-Méthoxyphénoxy) éthyl J imino Jpipéridin-i - yl Jpyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,6 g (0,0118 m) de composé 3.2., 1,97 g (0,0188 M) de 2-(2-méthoxyphénoxy)éthylamine, 4,26 g (0,0354 M) de MgSO4 et 152 ml de CH2Cl2. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 h. On filtre, rince le précipité avec CH2Cl2 et concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 4,35 g (0,0118 M) d'huile que l'on utilise telle quelle à l'étape suivante. Rendement : 100 %. 3.4. 2-[4-[[2-(2-Méthoxyphénoxy)éthyl]amino]pipéridin-1- yl]pyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. On introduit 4,35 g (0,0118 M) de composé 3.3. dans 150 ml d'éthanol. On refroidit par un bain de glace et ajoute 1,35 g (0,0354 M) de NaBH4. On agite le mélange réactionnel pendant 18 h. On concentre puis reprend avec un mélange AcOEt + HCl dilué. On lave la phase aqueuse avec AcOEt, puis on alcalinise avec de l'ammoniaque et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur MgSO4, filtre et concentre sous pression réduite. On met en solution la base obtenue dans 50 ml de propan-2ol et on ajoute 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans du propan-2-ol. On concentre le volume de moitié et on obtient 1,2 g (30 M) de composé qui cristallise. F = 131-133 C. Rendement = 25 %. Exemple 4. 2- (4-Aminopipéridin-1 -yl ) pyrimidine-4-carboxamide. On met en suspension 1,1 g (0,005 M) de composé 3.2. et 4,63 g (60 mM) d'acétate d'ammonium dans 15 ml de méthanol. Puis on ajoute 0,24 g (0,005 M) de cyanoborohydrure de lithium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 56 h en maintenant le pH à 5-6 par de l'HCl 1 N. On évapore le méthanol. On alcalinise la phase aqueuse à pH = 14 avec de la soude concentrée puis on sature avec Nazi. On extrait au CH2Cl2, on sèche la phase organique sur MgSO4, filtre puis évapore sous pression réduite pour obtenir 0,55 g de produit. F = 104-1050C. On prépare le chlorhydrate par addition de 25 ml d'HCl 0,1 N dans du propan-2-ol. On obtient 0,65 g de produit. F = 304-3070C. Rendement = 50 %. Exemple 5. 2-[4-[[2-(5-Fluoro-2-méthoxyphénoxy)propyl]amino]pipéridin-1- ylJpyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit sous argon 1,7 g (0,00768 M) du composé 4, 2,0 g (0,00768 M) de 3-(5-fluoro 2-méthoxyphénoxy)propylamine, 1,6 g (0,0115 M) de K2CO3 et 30 ml de DMF. On porte le mélange réactionnel à une température de 700C pendant 8 heures. On le verse sur un mélange eau + glace, on extrait à l'acétate d'éthyle, la phase orgnique est lavée à l'eau, séchée et on concentre sous pression réduite. On obtient une huile jaune et on prépare le chlorhydrate par réaction de 1,7 g (0,0042 M) de base et de 42 ml d'HCl 0,1 N dans du propan-2-ol. On évapore sous pression et on fait recristalliser dans de l'éthanol. On obtient 1,3 g (0,003 M) de composé. F = 230-232,50C. Rendement = 39 %. Tableau Composé R R1 R2 R3 R4 Sel F(OC) H H H H -(CH2)2- HCl 304-307 2 CH3 CH3 H -(CH2)2- HCl 270-272 3 CO,(cH2)a H H H (CH2)2 - HCl 231-233 4 OCHa H H -(CH2)2- HCl 226-229 5 /OCB3 H H -(CH2)2- HCl 236-237,5 F 6 OCH3 H H - ( CH2) 2 - HCl 229 - 231 7 FAo,(CHz) H H H H -(CH2)2- HCl 230-232,5 F 8 ac4 H H -(CH2 > 2- HCl 243-245 9 Co-(CH2)22 - (CH2)2 - H H HCl 194 - 196 10 -(CH2)2- ( CH2) 2 H H HCl 202-205 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté rêt comme substances à activités thérapeutiques. L'activité antihypertensive des composés de l'invention a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu. Des SHR mâles, de 10 mois environ et porteurs d'un cathéter mis à demeure dans l'artère caudale, sont placés dans des cages individuelles. Les cathéters, connectés à des cellules de pression, permettent l'enregistrement continu de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Après une période de stabilisation de 2 heures environ, les animaux reçoivent par voie intra-artérielle les composés de l'invention à doses comprises entre 0,03 et 30 mg/kg, ou leur solvant. Les doses minimales abaissant la pression artérielle se situent entre 0,1 et 30 mg/kg. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs adrénergiques du type a1 au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme al-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les PA2 des composés sont de l'ordre de 5,5 à 9. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 pg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul de la Dol50, dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale. Les Dol50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à i mg/kg. Les résultats des essais montrent que certains composés de l'invention possèdent une activité antihypertensive. Par ailleurs ils montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a1 adrénergique des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste al-adrénergique (phényléphrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement d'affections cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle. Ils peuvent aussi être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Annexe 1 Schema I Annexe 2 Schema II Revendications 1. Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide répondant à la formule générale (I) dans laquelle R peut être un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupe de formule dans lequel ()n représente (CH2)2 ou (CH2)3 et Xm représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, méthoxy, chlore, fluor, soit R1 et R2 = -(CH2)2- alors R3 = R4 = H les composés ont la structure . soit R3 et R4 = -(CH2)2- alors R1 = H ou CH3 et R2 = H ; les composés ont la structure ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 = (CH2)2 et R3 = R4 = H, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipéridine de formule (II) avec un halogénure d'alkyle (III) dans la butan2-one en présence d'une base minérale, à une température de 800C, puis on transforme par hydrolyse l'acétal obtenu en cétone de formule (IV) et . lorsque Xm est différent d'un atome d'halogène on transforme la cétone (IV) en amine (V) par réaction avec l'ammoniac dans un alcool aliphatique, en présence de charbon palladié à 10 % sous atmosphère d'hydrogène. lorsque Xm est un atome d'halogène on fait réagir la cétone (IV) avec la méthoxyamine dans de l'éthanol aqueux puis on réduit l'oxime obtenue par un hydrure alcalin dans un solvant éthéré pour obtenir l'amine (V) et enfin on fait réagir l'amine (V) avec le 2chloropyrimidine-4-carboxamide (VI) dans un solvant aprotique en présence d'une base minérale à une température de 20 à 400C. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans lesquels R3 et R4 = -(CH2)2- et R1 = H ou CH3 et R2 = H, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipéridine de formule (II) avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (VI) dans un solvant aprotique, en présence d'une base minérale puis on transforme par hydrolyse l'acétal obtenu en cétone (VII) que l'on transforme en composé (I) soit en une étape : par animation réductive avec un cyanoborohydrure alcalin dans un alcool, en présence d'acétate d'ammonium, en maintenant le pH de la réaction entre 5 et 6, soit en deux étapes : par réaction de la cétone (VII) de formule (VIII) dans CH2Cl2, d'un agent deshydratant, réduction de l'imine par un hydrure alcalin dans l'éthanol. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association 6. Composé de formule utile comme intermédiaire dans la préparation des composés (I).