Brevet FR2677981A1 — publié le 19921224

La présente invention est relative à un procédé de préparation des formes isomères pures d'esters d'aminoacides du -3,3,5-triméthylcyclohexanol et notamment de l'ester -3,3,5-triméthylcyclohexylique de l'acide pyroglutamique ainsi qu'au procédé de préparation des différentes formes isomères pures de la -3,3,5triméthylcyclohexanone, produit intermédiaire pour la préparation desdits esters. L'ester -3,3,5triméthylcyclohexylique de l'acide pyroglutamique, par exemple, fait partie des produits décrits dans le Brevet européen EP 261 017 au nom de PANMEDICA. Les exemples I à VII du Brevet précité décrivent notamment les esters d'aminoacides du -3,3,5-triméthylcyclohexanol. Plus particulièrement, dans les exemples II, III, IV, l'aminoacide choisi est l'acide pyroglutamique. Le procédé décrit dans ce Brevet EP 261 017 fait, par exemple, intervenir un dérivé protégé de l'acide pyroglutamique, un solvant, un agent de condensation et le triméthylcyclohexanol, pour ensuite séparer les sous-produits et éventuellement débloquer le groupe protecteur de la 5-oxo proline ; ces étapes successives diminuent le rendement et sont notamment préjudiciables, surtout lorsqu'une des formes stéréoisomères engagées dans l'estérification est coûteuse. Les études pharmacologiques des dérivés selon le Brevet EP 261 017 ont montré des propriétés intéressantes pour l'ensemble de ces dérivés et plus particulièrement pour l'ester de la forme CIS du triméthylcyclo- hexanol. En effet, si l'ensemble des esters décrits dans le Brevet européen précité présente des activités intéressantes sur les paramètres lipidiques, c'est le -3,3,5- triméthylcyclohexyl ester (dans sa forme CIS) de l'acide pyroglutamique (dans sa forme -L-) qui présente qualita tivement et quantitativement l'activité la plus forte.On conçoit donc l'importance de la stéréochimie et la nécessité de disposer de l'ensemble des isomères possibles pour sélectionner la meilleure structure au plan de l'activité hypocholestérolémiante, pour étudier les propriétés pharmacologiques et toxicologiques de chacun des isomères séparément, les résultats pharmacologiques et toxicologiques pouvant être parfois différents, suivant la chiralité d'un centre asymétrique ou établir des corrélations entre conformation spatiale et propriétés pharmacologiques et toxicologiques. Des résultats récents montrent en effet qu'il peut exister une stéréosélectivité des activités thérapeutiques entre deux formes énantiomères. Ainsi, on sait que les formes dites naturelles (L) des aminoacides sont facilement transformées par l'organisme, alors que les formes dites (D) ne le sont pas. Le méthotrexate -L- est absorbé sélectivement par rapport à son isomère -D- (Hendel J., Brodthagen H., Eur. J. Pharmacol., 1984, 26, 103-107). La warfarine présente des affinités différentes pour les protéines suivant sa configuration (Yacobi A., Levy G., J. Pharmacokinet. Biopharmacol., 1977, 5, 123-131). Cette stéréosélectivité des drogues peut s'exercer sur les substrats, sur l'excrétion biliaire, sur la clairance rénale et sur bien d'autres paramètres. Les propriétés des différents isomères fait également l'objet d'un intérêt particulier de la part des autorités réglementaires, comme en témoigne, par exemple, le numéro 1 vol 2 de The Regulatory Affairs Journal dans ses vingt premières pages. I1 est donc crucial de pouvoir obtenir les différents isomères purs d'une substance, avec un bon rendement. La présente invention s'est en conséquence donné. pour but de fournir une nouvelle méthode d'obtention des esters d'aminoacides du -3,3,5-triméthylcyclohexanol, capable d'être appliquée à la préparation de l'un quelconque des huit isomères possibles du -3,3,5triméthylcyclohexyl ester de ltacide aminé choisi, et notamment de l'acide pyroglutamique, qui répond mieux aux besoins de la pratique que les méthodes de l'art antérieur qui ne permettent pas une analyse ou une séparation conventionnelles, chirales ou non, desdits stéréoisomères. Le -3,3,5-triméthylcyclohexanol est un alcool cycloaliphatique présentant deux centres d'asymétrie, à savoir, les carbones en position 1 et 5. Ces carbones peuvent présenter les configurations absolues R ou S (voir règle R.S.CAHN, C.K. INGOLD, V. PRELOG, Angew. Chem. 1966, 78, 413) et les isomères du -3,3,5-triméthylcyclohexanol peuvent avoir les configurations absolues suivantes - 1R, 5S - 1S, 5R - 1S, 5S - 1R, 5R Le mélange 50/50 des deux premières formes constitue la forme TRANS (i) du -3,3,5-triméthylcyclohexanol Le mélange 50/50 des deux dernières formes constitue la forme CIS (i) du -3,3,5-triméthylcyclohexanol. Ces deux formes TRANS et CIS sont disponibles sous leur forme racémique (+). L'estérification de chacune des 4 formes pré citées du -3,3,5-triméthylcyclohexanol par chacune des 2 formes d'un acide aminé et notamment de l'acide pyroglutamique détermine un ensemble possible de 8 isomères. La synthèse des CIS (-) et CIS (+) -3,3,5triméthylcyclohexanol a été décrite par ALLINGER et RIEW (J. Org. Chem, Vol 40 n'9, 1975, 1316/21) soit par résolution du dl-CIS-3,3,5-triméthylcyclohexyl acide phtalate par cristallisation sélective des sels de cinchonine, soit par synthèse non racémisante, de la -3,3,5(R)-triméthylcyclohexanone, à partir de la pulégone naturelle de structure connue, puis réduction de la cétone en alcool. La première voie d'obtention des deux isomères (+) et (-) du CIS -3,3,5-triméthylcyclohexanol par cristallisation sélective des sels de cinchonine présente l'inconvénient d'être très laborieuse, (l'Auteur recommande sept cristallisations successives), et de fournir un produit de qualité très médiocre (l'enrichissement ne dépasse pas 75 %, selon ALLINGER, au seul stade de la triméthylcyclohexanone). La seconde méthode, par obtention de la -3,3,5(R)-triméthylcyclohexanone, fournit une cétone de bonne qualité énantiomérique, mais présente l'inconvénient d'utiliser une matière première d'origine naturelle très coûteuse, la pulégone, et de nécessiter 14 étapes avec un rendement global publié de 0,3 %. De plus, des essais préliminaires de séparation- de mélanges racémiques n'ayant pas donné de résultats encourageants, la Demanderesse a mis au point un procédé original d'obtention d'un quelconque de ces 8 isomères. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un isomère pur de formule I dans laquelle R représente le reste d'un aminoacide approprié, Y représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle, propionyle, benzoyle, ou bien représente avec R un cycle pyrrolidinone 2 déterminant dans la formule générale un ester pyroglutamique, lequel procédé est caractérisé en ce que (1) l'on prépare un alcool -3,3,5-triméthylcyclohexanol de configuration présélectionnée au niveau de ses carbones asymétriques (C1 et C5), par réduction à partir d'une triméthylcyclohexanone isomère pure, et (2) l'on fait réagir une forme isomère appropriée d'un acide aminé avec l'alcool -3,3,5-triméthylcyclohexanol de configuration présélectionnée, obtenu en (1), dans un rapport pondéral proche de la stoechiométrie et à une température suffisante pour éliminer l'eau formée, tout en n'entraînant pas une racémisation de l'ester obtenu. Un tel procédé a l'avantage de pouvoir être mis en oeuvre en l'absence de solvant et de catalyseur. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, la -3,3,5-triméthylcyclohexanone isomère pure utilisée au cours de l'étape (1) est préalablement obtenue a. par réaction d'un excès de triméthylcyclohexanone racémique avec un dialkyl-tartrate de forme appropriée, dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau dans des conditions qui favorisent lkobtention d'un dioxolane de configuration sélectionnée (conformations 5S ou 5R), et b. hydrolyse du dioxolane pur d'acide tar trique obtenu en a. dans des conditions qui favorisent l'une des configurations du carbone 5 du cycle cyclohexyle. Selon une disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-L-tartrate, dans un solvant convenable, permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 S sur le dioxolane. Selon une autre disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, ledit dioxolane est obtenu en faisant un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-D-tartrate dans un solvant convenable, c'està-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 R sur le dioxolane. Conformément à ces deux dispositions, l'excès de triméthylcyclohexanone racémique est de 1,1 à 10, de préférence entre 2 et 5. Au sens de la présente invention, le terme alkyle comprend les groupements en C1 à C5 et notamment inclut les groupements méthyle, éthyle, isopropyle. On obtient ainsi un mélange de dioxolanes diastéréoisomères dont l'un est en quantité nettement supérieure. En effet, la préparation de dioxolanes de l'Art antérieur, aussi bien chez SANZ BURATA (Afinidad Nov 1970, 705/714), qui fait réagir la (i) -3,3,5triméthylcyclohexanone avec le diéthyle-L-tartrate pour donner un mélange des deux dioxolanes diastéréoisomères, que chez Conan J.Y. et Coll., qui réalisent également la synthèse de ces dioxolanes (voir Bull. Soc. Chim.Fr 7-8 (2) 1405-10) et utilisent la différence de vitesse d'hydrolyse des dioxolanes diastéréoisomères pour obtenir des cétones enrichies en un isomère optique, présente des inconvénients majeurs (difficulté de réalisation, enrichissement peu important) - SANZ BURATA sépare les deux diastéréoisomères par chromatographie en face gazeuse préparative ; ces derniers donnent par hydrolyse les -3,3,5-tri méthylcyclohexanones (+) et (-). La chromatographie en phase gazeuse préparative a l'inconvénient de nécessiter un appareillage assez coûteux et de présenter une très faible productivité. (SANZ BURATA injecte et sépare 100 mg par demi-heure soit une production d'un dioxolane diastéréoisomère pur de 100 mg par heure ou encore de 40 mg de cétone pure par heure). - La technique de CONAN et al. ne permet d'obtenir que des énantiomères partiellement enrichis. La Demanderesse a trouvé, de façon surprenante, que les conditions générales de synthèse du dioxolane peuvent être modifiées de façon à favoriser la synthèse d'un diastéréoisomère par rapport à l'autre. En effet, il y a une stéréosélectivité de la condensation du dialkyle-tartrate, et plus particulièrement du diéthyle L-tartrate avec une des formes énantiomères de la -3,3,5 triméthylcyclohexanone permettant d'obtenir de 75 à 80 % d'un dioxolane diastéréoisomère et seulement 20 à 25 % de l'autre (stéréosélectivité réactionnelle). De la même manière, la Demanderesse a trouvé que l'autre variété disponible, le (-) diéthyle-D-tartrate présente la même stéréosélectivité, pour l'autre forme énantiomère de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone, et qu'il est possible d'obtenir de 75 à 80 % du dioxolane de diéthyle-D-tartrate et de l'autre énantiomère de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone. Le procédé conforme à l'invention permet donc, de manière inattendue, d'enrichir, de manière simple et peu coûteuse, l'une et/ou l'autre des deux variétés (+) ou (-) de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone sous la forme d'un dérivé simple. Selon une autre disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, l'on purifie les dioxolanes diastéréoisomères obtenus, par rectification continue sous vide élevé. La Demanderesse a trouvé que, de manière inattendue, dans les conditions d'enrichissement stérique précisées ci-dessus, il est possible d'obtenir une séparation totale des dioxolanes diastéréoisomères par distillation fractionnée. Le procédé de préparation conforme à l'invention de chaque forme de -3,3,5-triméthylcyclohexanone étant ainsi rendue possible par un procédé peu coûteux, l'accès aux alcools isomères purs correspondants soit les -3,3,5-triméthylcyclohexanol est aisé par réduction du carbonyle en alcool avec, dans chaque cas, la séparation facile en les formes CIS et TRANS. L'estérification ultérieure des quatre alcools isomères par chacune des formes de l'acide aminé, et plus particu lièrement l'acide pyroglutamique, comme décrit dans la Demande européenne 261 017, permet d'obtenir chacun des huit isomères recherchés sous sa forme optiquement pure et dans des conditions économiques très avantageuses par simple chauffage des quantités stoechiométriques d'acide et d'alcool, sans solvant et sans catalyseur, comme précisé ci-dessus. Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, la réaction de l'étape (2) entre la forme isomère appropriée de l'acide aminé et l'alcool 3,3, 5-triméthylcyclohexanol de configuration présélectionnée est réalisée entre 120 et 175 'C, de préférence entre 145 et 165 C. Selon une disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, la durée du chauffage est, comprise entre 6 et 24 heures, plus particulièrement entre 12 et 18 heures. Selon une autre disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, l'hydrolyse est réalisée en milieu acide dilué, puis entraînement à la vapeur d'eau. Conformément à l'invention - soit chaque isomère pur du -3,3,5triméthylcyclohexanol est estérifié par la forme choisie de l'acide aminé - soit un mélange racémique de deux énantiomères du -3,3,5-triméthylcyclohexanol est estérifié par la forme choisie de l'acide aminé - soit une des formes TRANS ou CIS du -3,3,5triméthylcyclohexanol est estérifiée par la forme choisie de l'acide aminé - l'on réduit non spécifiquement chaque triméthylcyclohexanone de configuration 5 S ou 5 R en un mélange de chaque alcool correspondant CIS ou TRANS. Par aminoacides, on comprend les alpha aminoacides constitutifs des protéines, ceux-ci comportent donc un site chiral en a déterminant des isomères -L- et -D-. On comprend également dans les termes aminoacides les dérivés les plus simples comme les mono esters d'alkyle inférieur des acides aminés di-carboxyliques ou les dérivés N acétyle, N propionyle, N benzoyle sur l'azote porté par le carbone en position a. On peut citer parmi les aminoacides les plus courants : la glycine, l'alanine, la valine, la leucine, la proline, la thréonine, la sérine, la phényl-alanine, la cystéine, la cystine, la tyrosine, l'acide aspartique, l'asparagine, l'acide glutamique, la glutamine, l'acide pyroglutamique, le tryptophane, l'hydroxy-5 tryptophane, l'arginine, la lysine, l'ornithine, les hydroxy-prolines, la delta hydroxy-lysine, l'acide a amino adipique, les N-O-méthyl arginines, la ss hydroxy phényl alanine, la ss hydroxy tyrosine, l'acide ss hydroxy glutamique. Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'acide aminé est un dérivé de l'acide pyroglutamique. Selon une disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, la forme choisie du dérivé d'acide pyroglutamique est de préférence de la 5-oxo-proline. Le procédé d'obtention des 4 énantiomères purs du -3,3,5-triméthylcyclohexanol, conforme à l'invention, par l'intermédiaire de la cétone précurseur 5S ou 5R et destinés à être estérifiés par un acide aminé et notamment l'acide pyroglutamique sous une de ses formes commerciales, L ou D, a l'avantage d'être économique et simple à réaliser, ne présentant aucun des inconvénients de la méthode précédente et directement industrialisable. Le procédé, objet de la présente Demande est particulièrement avantageux, puisqu'il ne nécessite ni solvant réactionnel, ni réactif de couplage et que le procédé de purification s'en trouve simplifié puisque le milieu réactif ne contient aucun sous-produit comme par exemple la dicyclohexylurée résultant de l'action du dicyclohexylcarbodiimide dans le précédent procédé. Le présent procédé comporte en outre une technique originale d'obtention d'une configuration présélectionnée au niveau de chaque carbone asymétrique. Grâce à la stéréospécificité de la synthèse de chaque dioxolane purifié par distillation, à l'hydrolyse facile et quantitative en cétone de configuration unique suivie de la réduction et d'une séparation d'isomères Cis-Trans, le procédé décrit permet d'obtenir au choix l'un quelconque des huit isomères purs, l'un quelconque d'un mélange racémique de deux d'entre eux ou l'un quelconque d'un mélange de deux diastéréoisomères choisis parmi eux, par une estérification simple, économique et n'entraînant pas de racémisation. La qualité des enrichissements optiques est remarquable, comme il en ressort des mesures de pouvoirs rotatoires de chacun des isomères synthétisés. Les différents isomères obtenus, conformément au procédé décrit ci-dessus, sont particulièrement utiles dans la correction des dislipidémies chez l'homme ou l'animal, en agissant tout particulièrement sur l'activité HMG CoA réductase, facteur principal de la synthèse du cholestérol et peuvent être administrés seuls ou en mélange, tels que ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, sous les différentes formes d'administration connues pour les médicaments. Ainsi de tels composés peuvent être administrés par voie entérale, parentérale, ou transcutanée, seuls ou en association avec des adjuvants ou solvants en usage dans l'industrie pharmaceutique, comme l'eau, les polyalkyleneglycols, les huiles naturelles, l'amidon ou la gélatine. Les formes pharmaceutiquement solides peuvent être par exemple des comprimés, des gélules, des capsules ou des suppositoires. Les formes liquides peuvent être des solutions, des suspensions ou des émulsions. La dose unitaire de la préparation pharmaceutique se situe entre 10 et 1 000 mg. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des isomères purs de -3,3,5-triméthylcyclohexanone, caractérisé en ce que chaque isomère est obtenu a. par réaction d'un excès de triméthylcyclohexanone racémique avec un dialkyl-tartrate de forme appropriée, dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser l'obtention d'un dioxolane de configuration sélectionnée (conformations 5S ou 5R), et b. hydrolyse du dioxolane pur d'acide tartrique obtenu en a. dans des conditions qui favorisent l'une des configurations du carbone 5 du cycle cyclohexyle. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-L-tartrate, dans un solvant convenable, permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 S sur le dioxolane. Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-D-tartrate dans un solvant convenable, c'està-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 R sur le dioxolane. Conformément à ces deux modes de mise en oeuvre, l'excès de triméthylcyclohexanone racémique est de 1,1 à 10, de préférence entre 2 et 5. Au sens de la présente invention, le terme alkyle comprend les groupements en C1 à C5 et notamment les groupements méthyle, éthyle, isopropyle. On obtient ainsi un mélange de dioxolanes diastéréoisomères dont l'un est en quantité nettement supérieure. Conformément au procédé de préparation des formes isomériques pures de triméthylcyclohexanone, lesdits dioxolanes sont purifiés par rectification continue sous vide élevé. Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta geux du procédé de préparation des formes isomères pures de triméthylcyclohexanone, l'hydrolyse de l'étape b. est réalisée en milieu acide dilué, suivie d'un entraînement à la vapeur d'eau. Outre les dispositions qui précèdent, 1'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. De manière plus spécifique, le procédé de préparation conforme à l'invention consiste pour la préparation d'un dioxolane, à faire réagir le -L- tartrate de diéthyle avec la (+) -3,3,5-triméthylcyclohexanone en solution dans le toluène en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide paratoluène sulfonique, à la température d'ébullition, dans un appareil équipé d'un Dean-Stark pour séparation azéotropique de l'eau. On fait réagir quatre équivalents moléculaires de cétone pour une mole de diéthyle-L-tartrate et 0,01 à 0,05 équivalent moléculaire d'acide paratoluène sulfonique. Après 15 à 17 heures de reflux, la quantité théorique d'eau est recueillie et l'opération est stoppée. On lave la solution organique à l'eau et après évaporation, on recueille le dioxolane brut avec un rendement de 85 à 90 96. Sa composition relative déterminée par GPC, (colonne semi capillaire, type DBFFAP, 15 ou 30 mètres, détection FID, est sensiblement la suivante - de 25 à 30 96 du premier isomère, (premier isomère sortant en GPC), le dioxolane du diéthyle-L-tartrate, (configuration R,R) et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone, (configuration 5 R), et - de 70 à 75 % du deuxième isomère, le dioxolane du diéthyle-L-tartrate (configuration R,R), et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone, (configuration 5 S). Les configurations du carbone 5 de la -3,3,5triméthylcyclohexanone sont celles publiées par ALLINGER, (5. Org. Chem. Vol 40, n 9, 1975, pages 1316-1321). En opérant d'une façon tout à fait identique avec le diéthyle-D-(-) tartrate (configuration S,S), on obtient, avec le même rendement, un dioxolane brut contenuant - 25 à 30 % du premier isomère (ler isomère sortant en GPC), le dioxolane du D (-) diéthyle tartrate (configuration S,S) et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone (configuration 5 S), - 70 à 75 % du deuxième isomère, le dioxolane du D (-) diéthyle tartrate (configuration S,S) et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone (configuration 5 R). L'enrichissement en un isomère est poursuivi par distillation fractionnée sous vide. On opère, par exemple, dans un appareil à distiller de 1 litre avec une colonne garnie de tricot métallique de type Multiknit6 (marque déposée) d'une hauteur de 900 mm et entièrement thermostaté par circulation d'huile. La pression est maintenue entre 5.10-3 et 1.10-3 mBar. Par distillation fractionnée lente, l'isomère le plus volatil minoritaire est éliminé progressivement, mélangé partiellement à l'isomère le plus lourd et l'on obtient en dernière fraction environ 20 % par rapport au poids chargé de l'isomère le moins volatil, avec une pureté > 98 %, (toujours mesuré en GPC). En combinant les opérations, on peut ainsi, à chaque rectification, isoler environ 20 % de l'isomère majoritaire le moins volatil, à savoir - soit le dioxolane du diéthyle-L-tartrate et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanol (5S), si l'on a opéré avec le -L- tartrate, - soit le dioxolane du diéthyle-D-tartrate et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanol (5R), si l'on a opéré avec le -D- tartrate. Les deux diastéréoisomères purs sont rassemblés et hydrolysés par l'acide chlorhydrique aqueux en chacune des deux formes énantiomères 5 S et 5 R de la cétone. La réduction du carbonyle n'étant pas stéréospécifique, on réduit de façon habituelle par LiAlH4 chaque cétone énantiomère dans un solvant approprié comme le diéthyle éther ou le tétrahydrofurane. Ainsi, la -3,3,5-triméthylcyclohexanone (5S) donnera, par réduction, un mélange sensiblement 50/50 de (lS,5S) et de (lR,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexanol. Ces deux isomères CIS/TRANS se séparent de façon conventionnelle, par exemple sur colonne de silice. La même opération effectuée avec le deuxième énantiomère de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone (5R) aboutit de façon similaire aux deux alcools correspondants - CIS et TRANS -, soit les (1S,5R) et (1R,5R). A partir de ces quatre alcools isomères (deux paires de diastéréoisomères) et d'un acide aminé convenable tel que la 5-oxo-L-proline ou la 5-oxo-D-proline, l'estérification peut être conduite par chauffage de quantités stoechiométriquement équivalentes d'alcool et d'acide à une température convenable pour faire distiller l'eau de réaction sans faire racémiser l'acide pyroglutamique. Cette température est choisie entre 120 et 170-C, de préférence 155 + 5 C. La durée du chauffage dépend en partie de la masse des réactifs et de la nature de l'appareil utilisé, mais est généralement comprise entre 10 et 24 heures, plus particulièrement entre 15 et 20 heures. L'élimination de l'eau peut éventuellement être facilitée par l'établissement d'une pression réduite dans l'appareil ou par un léger débit de gaz inerte. La masse résiduelle est reprise par un solvant permettant de séparer l'acide pyroglutamique non réagi, l'ensemble des solvants non miscibles convient, on pourra utiliser de préférence le chloroforme ou l'acétate d'éthyle. Après filtration d'une partie de l'acide pyroglutamique non réagi et réutilisable, le solvant est évaporé, le -3,3,5-tri méthylcyclohexanol en excès est distillé sous pression réduite et récupéré. On obtient l'ester pur par chromatographie sur colonne de silice par le chloroforme pour de petites quantités ou par distillation continue sous pression réduite pour des quantités plus importantes. EXEMPLE I 5-oxo-L-Droline, -3.3.5- fiS. 5S) triméthvlcvclohexvl ester. a) Dioxolane du diéthyle-L-Tartrate et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone ou diéthyle ester de l'acide (2R,3R,8RS) -6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro [4,4] décane -2,3- dicarboxylique. Dans un ballon pyrex, équipé d'une agitation et d'un appareil séparateur de Dean Stark, on porte, à reflux, le mélange suivant - (+)-3,3,5-triméthylcyclohexanone 896 g, (6,4 moles), - (+) diéthyle-L-tartrate 329 g, (1,6 moles), - acide paratoluène sulfonique 12 g, - toluène 2,5 1. L'eau de déshydratation se sépare progressivement et le reflux est stoppé quand le volume d'eau théorique est recueilli, soit après environ 15 heures. Le solvant est lavé à l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, puis de nouveau à l'eau. Après séchage et évaporation du solvant, on soumet à la distillation sous pression réduite, (environ 15 mBar), et on recueille vers 80'C environ 500 à 550 g de -3,3,5-triméthylcyclohexanone. Le vide est ensuite augmenté à environ 10-3 mBar et l'on recueille vers 115-C le mélange des diastéréoisomères purs, avec un rendement de 85 à 90 %. La composition relative en diastéréoisomères est déterminée en GPC avec une colonne semi capillaire DB5 ou DBFFAP de 15 ou 30 m, détection FID, isotherme 180'C, Elle est sensiblement la suivante - 30 9s de dioxolane de configuration (5R) sur le cycle triméthylcyclohexyl, (temps de rétention 7mn), - 70 9s de dioxolane de configuration (5S) sur le cycle triméthylcyclohexyl, (temps de rétention 8mn). b) Dioxolane du (-) diéthyle-L-tartrate et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone, de configuration (5S), ou diéthyle ester de l'acide (2R,3R,8S) -6,6,8-triméthyl1,4- dioxaspiro [4,4] décane-2, 3-dicarboxylique. On utilise un appareil à distiller d'un litre, équipé d'une colonne à garnissage métallique de type MultiknitO, (marque déposée Prolabo), de hauteur utile de 900 mm et de diamètre 22 mm, thermostatée par circulation de fluide dans la double enveloppe équipée d'un analyseur en tête de colonne et d'un système de pompage capable de maintenir une pression résiduelle de 10-3 mBar. Les conditions de rectification soignée sont les suivantes Pression : 1 à 5.10-3 mBar, Température du bouilleur : environ 190-C, Température de la colonne : 173 C, Point d'ébullition : 118 C, Débit de soutirage : environ 20 g/heure. Chaque fraction collectée est soumise à l'analyse par GPC dans les conditions déjà décrites. On rassemble les dernières fractions quand le taux résiduel de l'isomère minoritaire descend à moins de 2 %. On recueille ainsi 15 % de diéthyle ester de l'acide (2R,3R,8S)-6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro[4,4] décane-2,3- dicarboxylique de pureté isomérique > 98 %. Les différentes coupes de distillation sont rassemblées dans les distillations successives et permettent ainsi, de proche en proche, d'isoler une nouvelle fraction de diéthyle ester de l'acide (2R,3R,8S)-6,6,8- triméthyl-1,4-dioxaspiro[4,4]décane-2,3-dicarboxylique pur à partir d'un mélange initial de composition approxi mative 30/70.Le diéthyle ester de l'acide (2R,3R,8S)- 6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro [4,4] décane-2,3-dicarboxylique, en solution dans de l'éthanol 2%, a un [a]D = -20,7 Les rectifications successives des fractions de tête permettent d'obtenir quelques " % " du premier isomère à l'état pur, soit le diéthyl ester de l'acide (2R,3R,8R)-6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro[4,4] décane-2,3- dicarboxylique. Son [a]D = -29,6 (C = 2, éthanol). c) -3,3,5(S) -triméthylcyclohexanone. Le dioxolane décrit au paragraphe précédent, est traité par l'acide chlorhydrique 2,5 N à ébullition, à raison de 1,3 1 de solution acide pour une molécule de dioxolane. La 3,3,5 LONGUEUR D'ONDE (nm) | 365 | 436 546 578 589 (+)-3,3,5(S) triméthylcyclohexanone +67,3' +43,8 +25,1 +21,9 +21,1 d) -3,3,5(5S)-triméthylcyclohexanol cis/trans. On ajoute 0,33 mole d'hydrure de lithium aluminium à 500 ml d'éther et on coule lentement une solution de 69 g (0,49 mole) de -3,3,5(S)-triméthylcyclo- hexanone dans l'éther en maintenant la température réactionnelle voisine de 25 C. En fin de coulée, on laisse agiter quelques heures, puis on traite de façon classique par l'acide sulfurique dilué. La couche organique, après lavage à l'eau et séchage, est évaporée à sec. On obtient plus de 95 % de -3,3,5-(5S)-triméthylcyclohexanol. L'ana-lyse GPC sur colonne DBWAX détection FID isotherme 120*C donne la composition relative suivante * -3,3,5-triméthylcyclohexanol trans, environ 50 %, * -3,3,5-triméthylcyclohexanol cis, environ 50 %, On a donc un mélange sensiblement équimoléculaire de * (1S,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexanol, * (1R,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexanol. e) (1S,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexanol. Le mélange résultant de l'essai précédent est chromatographié sur 2 kg de Kieselgel Merck A 60 (0,0630,2mm) par le chloroforme. On obtient, dans l'ordre 25 g de trans, soit le (1R, 5S) -3,3,5-tri- méthylcyclohexanol, puis 19,2 g de mélange incomplètement séparé à retraiter et enfin, 18,8 g de (1S,5S)-3,3,5-tri- méthylcyclohexanol.Le pouvoir rotatoire de ce dernier isomère est mesuré en solution à 1 % dans le chloroforme à diverses longueurs d'onde, les résultats sont représentés ci-dessous LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 436 546 578 589 Pouvoir rotatoire (') +25,6 +16,5 + 9,8 + 8,5 + 8,2 f) 5-oxo-L-proline, (1S, 5S) -3 , 3 , 5-triméthyl- cyclohexyl ester, par estérification directe. Dans un appareil en verre, équipé d'un réfrigérant, on mélange 15,8 g de (lS,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexanol (0,11 mole) et 14,2 g de 5-oxo-L-proline (0,11 mole). On porte à 160'C pendant 16 heures et on recueille l'eau distillée. Après refroidissement, on reprend par 200 ml de chloroforme et on sépare par filtration l'acide non réagi. Le produit est purifié de l'alcool non réagi par chromatographie sur Kieselgel A 60 par le chloroforme. On obtient, ainsi, 60 % de 5-oxo-Lproline, (lS,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester avec une pureté stéréochimique supérieure à 98 %, déterminée par GPC sur phase chirale. Les mesures du pouvoir rotatoire sont rassemblées dans 1'EXEMPLE IX, ci-après. EXEMPLE II 5-oxo-L-Droline, (1R,5S)-3,3,5-triméthylcycloexyl ester. On opère, à partir du (5S) trans ou (lR,5S)- 3,3,5-triméthylcyclohexanol obtenu à 1'EXEMPLE I, e), en première collecte de la chromatographie sur colonne. On peut mesurer le pouvoir rotatoire de ce (1R,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexanol en solution à 1 9s dans le chloroforme. Les valeurs lues sont les sui vantes LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 436 546 578 589 (1R,5S)-3,3,5- triméthylcyclohexanol +49,8 +31,5 +18,7 +16,4 +15,6 Cet alcool, optiquement pur, est mis en réaction avec la 5-oxo-L-proline, dans les conditions de L'EXEMPLE I, f). Après purification dans les mêmes conditions, on obtient le dérivé 5-oxo-L-proline, (1R,5S)-3,3,5-tri- méthylcyclohexyl ester sous forme d'une huile épaisse et dont les valeurs du pouvoir rotatoire sont rassemblées dans L'EXEMPLE IX. EXEMPLE III 5-oxo-D-proline, ( iS. 5S) -3,3, 5-triméthvlcvcloexv1 ester. On opère dans les conditions de L'EXEMPLE I, f), en remplaçant la 5-oxo-L-proline par les quantités équivalentes de 5-oxo-D-proline. On obtient le dérivé recherché à l'état d'huile ; ses performances polarimétriques sont rassemblées dans L'EXEMPLE IX. EXEMPLE IV 5-oxo-D-oroline, (1R,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester. On opère dans les conditions de 1'EXEMPLE II, en substituant le ( 1R, 5S) -3,3,5 -triméthylcyclohexanol , au (1S, 5S) -3 , 3, 5-triméthylcyclohexanol . On obtient alors l'ester recherché à l'état d'huile épaisse ; ses performances polarimétriques sont rassemblées dans L'EXEMPLE IX. EXEMPLE V 5-oxo-L-r > roline. (iR. 5R) -3,3. 5-triméthylcyclohexyl ester. a) Dioxolane du (-) diéthyl-D-tartrate et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone ou diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8RS)-6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro[4,4] décane-2,3-dicarboxylique. Dans un ballon pyrex de 4 litres équipé comme décrit à 1'EXEMPLE I, a), on porte à reflux le mélange suivant * -3,3,5-triméthylcyclohexanone, 1386 g, (9,9 moles), * (-) diéthyl-D-tartrate, 510 g, (2,5 moles), * acide paratoluène sulfonique 18 g, * toluène 2,5 1. La suite de l'opération est conduite de façon identique à celle décrite dans L'EXEMPLE I, a). On récupère, sous 15 mBar, 950 g de cétone non réagie et 680 g de dioxolanes, mélange des deux diastéréoisomères, soit un rendement de 83 %. La composition relative des deux diastéréoisomères, déterminée par GPC dans les conditions décrites à L'EXEMPLE I, a), est sensiblement la sui vante - 30 % de diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8S)-6,6,8 triméthyl-1,4 dioxaspiro [4.4] décane -2,3-dicarboxy lique, - 70 % de diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8R)-6,6,8 triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane -2,3-dicarboxy lique. Le pouvoir rotatoire d'un tel mélange mesuré en solution à 1 % dans l'éthanol est [a] D = + 20,7 b) Dioxolane du (+) diéthyl-D-tartrate et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone de configuration 5R ou diethyl ester de l'acide (2S,3S,8R)-6,6,8-triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane -2,3-dicarboxylique. Le mélange synthétisé ci-dessus est rectifié dans l'appareillage et dans les conditions décrites à 1'EXEMPLE I, b). Après élimination progressive de l'isomère minoritaire, il reste, environ 15 % de l'isomère majoritaire soit le diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8R)-6,6,8-triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane -2,3-dicarboxylique de pureté stérique 2 99 %, (détermination par GPC). Cet isomère présente un [a]D = + 20,3 mesuré dans l'méthanol à 2 96. Les têtes de distillation, après plusieurs distillations successives, permettent d'obtenir quelques non de 1'isomère minoritaire à l'état pur, soit le diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8S)-6,6,8-triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane 2,3-dicarboxylique.Son [a]D, mesuré à 2 % dans l'éthanol est égal à +30,3'. c) -3,3,5 (R) -triméthylcyclohexanone. L'isomère diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8R)6,6,8-triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane -2,3-dicarboxylique pur, issu de la distillation précédente est traité à l'ébullition par l'acide chlorhydrique 2,5 N dans les conditions de L'EXEMPLE I, c). La -3,3,5 LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 436 546 578 589 -3,3,5-(5R) triméthylcyclohexanone -65,9 -42,9 -24, -21,4 -20,5 d) -3,3,5- (5R) triméthylcyclohexanol cis/trans. A partir de la cétone précédente, on opère comme à L'EXEMPLE I, d). On obtient donc un mélange des deux alcools de forme cis et trans. La composition centésimale précise est donnée par le GPC, soit : 58 % d'isomère trans et 42 % d'isomères cis. e) ( 1R, 5R) -3,3, 5-triméthylcyclohexanol. Le mélange des deux alcools cis et trans résultant de l'essai précédent est chromatographié, sur colonne, dans les conditions de L'EXEMPLE I, c). A partir du mélange chargé, on obtient 60 % d'alcool trans ou (lS,5R) -3,3,5-triméthylcyclohexanol et 40 % d'alcool cis ou (1R,5R) -3,3,5-triméthylcyclohexanol qui sera utilisé pour la suite de la synthèse. Le pouvoir rotatoire de ce dernier isomère est mesuré en solution à 1 % dans le chloroforme, à diverses longueurs d'onde, les résultats sont illustrés ci-dessous LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 436 546 578 589 1R,5R-3,3,5- triméthylcyclohexanol -27,7' -17,8 -10,4 -9,2 -8,8 f) 5-oxo-L-proline, (1R,5R)-3,3,5-triméthyl- cyclohexyl ester. On opère selon L'EXEMPLE I, f), en utilisant des quantités identiques de (lR,5R)-3,3,5-triméthylcyclohexanol en lieu et place de (lS,5S)-3,3,5-triméthylcyclo- hexanol et de 5-oxo-L-proline. On obtient ainsi environ 60 % de 5-oxo-L-proline, (1R,5R)-3,3,5-triméthylcyclo- hexyl ester avec une pureté stérique supérieure à 99 %, déterminée par GPC sur phase chirale. Les mesures du pouvoir rotatoire à différentes longueurs d'onde sont rassemblées dans le tableau de L'EXEMPLE IX. EXEMPLE VI 5-oxo-I,-Droline, (lS,5R)-3.3 5-triméthvlevelohexYl ester. On opère, comme ci-dessus, mais en utilisant l'alcool trans de configuration 5R, isolé dans L'EXEMPLE V, c), à l'état pur. Les pouvoirs rotatoires de cet isomère sont également vérifiés en solution à 1 % dans le chloro forme LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 436 546 578 589 1S,5R-3,3,5- triméthylcyclohexanol -49,7' -31,4 -18,5 -16,3 -15,5 Cet énantiomère pur est mis en réaction avec la 5-oxo-L-proline Après traitement et purification dans les conditions de L'EXEMPLE I, f). On obtient le dérivé du titre sous forme d'une huile épaisse dont le pouvoir rotatoire est mesuré à diverses longueurs d'onde, (voir EXEMPLE IX). EXEMPLE VII 5-oxo-D-nroline. (lR,5R)-3,3,5-triméthylcvelohexyl ester. On opère dans les conditions de L'EXEMPLE I, f), en utilisant des quantités stoechiométrique de 5-oxo D-proline et de (1R, 5R) -3,3, 5-triméthylcyclohexanol , tel que préparé à L'EXEMPLE V, e). On obtient le dérivé du titre dont les mesures du pouvoir rotatoire sont rassemblées, EXEMPLE IX. EXEMPLE VIII 5-oxo-D-oroline, (1S,5R) -3,3.5-triméthvlcvclohexvl ester. On utilise pour l'estérification, la 5-oxo-Dproline et le (1S,5R) -3,3,5-triméthylcyclohexanol préparé à L'EXEMPLE V, e). On obtient le dérivé du titre sous forme d'huile épaisse, les mesures de son pouvoir rotatoire sont rassemblées, EXEMPLE IX. EXEMPLE IX Les divers esters isomères présentent de grandes variations de pouvoir rotatoire en fonction du solvant choisi et en fonction de la dilution. Les mesures suivantes ont été effectuées dans le chloroforme (contenant 0,75 9s d'éthanol) à la concentration de 1,5 g d'ester 9s ml de solvant avec un polarimètre Perkin-Elmer. LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 436 546 578 589 Produit de l'EXEMPLE I +59,6' +28,2' +13,4' +11,2' +10,6' Produit de l'EXEMPLE II -57,0 -27,0 -12,6 - 9,8' - 9,6' Produit de l'EXEMPLE III + 4,1' - 7,5 - 8,5 - 8,0' - 8,0' Produit de l'EXEMPLE IV - 3,7 + 8,3' + 8,9' + 8,5' + 8,3' Produit de l'EXEMPLE V - 1,6 - 9,4 - 8,9 - 8,4' - 8,2 Produit de 1'EXEMPLE VI + 0,9 + 9,0' + 8,5' + 7,7 + 7,7 Produit de l'EXEMPLE VII + 4,4 - 5,2 - 6,3 - 6,0' - 5,9 Produit de l'EXEMPLE VIII - 4,8' + 5,4 + 6,5' + 6,1' + 6,1' EXEMPLEX 5-oxo-proline. (1S,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester. L'estérification suivante est réalisée avec le dicyclohexylcarbodiimide, afin de vérifier l'absence de racémisation du nouveau procédé. On opère dans les conditions du Brevet fran çais 8612915, en mélangeant 50 mmoles de 5-oxo-L-proline et 50- mmoles de (lS,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexanol dans 50 ml de diméthylformamide contenant 0,2 ml de diméthylaminopyridine puis coule lentement 50 millimoles de dicyclohexylcarbodiimide dissout dans 15 ml de diméthylformamide. On agite pendant 24 heures, on évapore, on reprend à l'acide chlorhydrique dilué afin d'éliminer l'amine tertiaire, extrait au chloroforme plusieurs fois afin de se débarrasser de la dicyclohexylurée. Après purification, par chromatographie sur Silice A60 par le chloroforme, on isole le dérivé du titre avec un rendement de 42 %. On mesure le pouvoir rotatoire de ce produit et vérifie qu'il est en tous points identique à celui obtenu dans 1'EXEMPLE I f). EXEMPLE XI 5-oxo-L-nroline. (cis) (~) -3.3' 5-triméthylpyclohexyl ester. * méthode A On pèse très exactement des poids identiques de (lS,5S)- 3,3,5-triméthylcyclohexanol, tel que préparé à L'EXEMPLE I, c), et de (1R,5R) -3,3,5-triméthylcyclohexanol, tel que préparé à L'EXEMPLE V, e), et on les mélange intimement par fusion, puis on les fait réagir avec la quantité stoechiométrique calculée de 5-oxo-L-proline dans les conditions décrites à 1'EXEMPLE I, f). On obtient le dérivé du titre, le 5-oxo-L-proline, (cis) (+) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester, soit le mélange des deux diastéréoisomère en proportions égales 5-oxo-L-proline, (1S,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester, 5-oxo-L-proline, (1R,5R) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester. Ce produit présente les mêmes propriétés que le dérivé synthétisé à partir de 5-oxo-L-proline et de cis (+) -3,3,5-triméthylcyclohexanol pur commercial, dé crit ci-après * méthode B On utilise pour l'estérification, 928 g (7,19 moles) de 5-oxo-L-proline et 1021 g (7,19 moles) de -3,3,5-triméthylcyclohexanol CIS (+) pur commercial (soit le mélange racémique des deux formes (1S,5S) et (lR,5R). Le mélange est chauffé 16 heures dans un ballon en verre d'une tubulure de distillation. Après refroidissement, on ajoute 2,5 litres d'acétate d'éthyle et on laisse au repos 24 heures pour filtrer ensuite l'excès non réagi de l'acide pyroglutamique (environ 0,7 mole) réutilisable. On évapore ensuite le solvant puis le triméthylcyclohexanol non réagi sous pression réduite ; enfin le produit pur est obtenu par distillation vers 150/160'C sous une pression de 10-2/10-3 mBar, sous forme d'une huile épaisse, le rendement est de 64 % et ne tient pas compte des récupérations recyclables. Les pouvoirs rotatoires des produits réalisés suivant la méthode A ou la méthode B sont identiques. On a obtenu en A ou B le mélange équimoléculaire des deux diastéréoisomères 5-oxo-L-proline, (1S,5S)-3,3,5-tri- méthylcyclohexyl ester et 5-oxo-L-proline, (1R,5R)-3,3,5triméthylcyclohexyl ester représentant le 5-oxo-L-proline, (cis) (+) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester. Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés en solution dans le chloroforme, à 25'C, à diverses concentrations ; les résultats sont résumés ci-dessous. A la concentration de 1,5 %, les valeurs sont les suivantes LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 | 436 546 | 578 | 589 5-oxo-L-proline cis (+) -3,3,5 - +36,1' +11,7 + 2,3 + 1,3 + 1,1 triméthylcyclohexanol A la concentration de 2,5 %, les valeurs sont les suivantes LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 436 546 578 589 5-oxo-L-proline, cis (+) -3,3,5 - +31,2' + 9,3 + 1,3 + 0,5 + 0,3 triméthyl cyclohexanol A la concentration de 5 96, les valeurs sont les suivantes LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 436 546 578 589 5-oxo-L-proline cis (+) -3,3,5 - +25,2' + 6,1 - 0,4 - 0,7 - 0,7 triméthylcyclohexanol A la concentration de 10 %, les valeurs sont les suivantes : LONGUEUR D'ONDE (nm) 365 436 546 578 589 5-oxo-L-proline, cis (f) -3,3,5 - +17,3' + 1,3 - 3,0 - 3,4 - 3,5 triméthylcyclohexanol Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1') Procédé de préparation d'un isomère pur de formule I dans laquelle R représente le reste d'un aminoacide approprié, Y représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle, propionyle, benzoyle, ou bien représente avec R un cycle pyrrolidinone 2 déterminant dans la formule générale un ester pyroglutamique, lequel procédé est caractérisé en ce que (1) l'on prépare un alcool -3,3,5-triméthylcyclohexanol de configuration présélectionnée au niveau de ses carbones asymétriques (C1 et C5), par réduction à partir d'une triméthylcyclohexanone isomère pure, et (2) l'on fait réagir une forme isomère appropriée- d'un acide aminé avec l'alcool -3,3,5-triméthylcyclohexanol de configuration présélectionnée, obtenu en (1), dans un rapport pondéral proche de la stoechiométrie et à une température suffisante pour éliminer l'eau formée, tout en n'entraînant pas une racémisation de l'ester obtenu. 2') Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la -3,3,5-triméthylcyclohexanone isomère pure utilisée au cours de l'étape (1) est préalablement obtenue a. par réaction d'un excès de triméthylcyclohexanone racémique avec un dialkyl-tartrate de forme appropriée, dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau dans des conditions qui favorisent l'obtention d'un dioxolane de configuration sélectionnée (conformations 5S ou 5R), et b. hydrolyse du dioxolane pur d'acide tartrique obtenu en a. dans des conditions qui favorisent l'une des configurations du carbone 5 du cycle cyclohexyle. 3') Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-L-tartrate, dans un solvant convenable, permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 S sur le dioxolane. 4') Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit dioxolane est obtenu en faisant un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl D-tartrate dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 R sur le dioxolane. 5') Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'excès de triméthylcyclohexanone racémique est de 1,1 à 10, de préférence entre 2 et 5. 6') Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que l'on purifie les dioxolanes diastéréoisomères obtenus, par rectification continue sous vide élevé. 7') Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la réaction de l'étape (2) entre la forme isomère appropriée de l'acide aminé et l'alcool -3,3,5-triméthylcyclohexanol de configuration présélectionnée est réalisée entre 120 et 175 'C, de préférence entre 145 et 165 'C. 8') Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée en milieu acide dilué, suivie d'un entraînement à la vapeur d'eau. 9') Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la durée du chauffage est, comprise entre 6 et 24 heures, plus particulièrement entre 12 et 18 heures. 10') Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'acide aminé est un dérivé de l'acide pyroglutamique. 11') Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la forme choisie du dérivé d'acide pyroglutamique est de préférence de la 5-oxo-proline. 12') Procédé de préparation des isomères purs de -3,3,5-triméthylcyclohexanone, caractérisé en ce que chaque isomère est obtenu a. par réaction d'un excès de triméthylcyclohexanone racémique avec un dialkyl-tartrate de forme appropriée, dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser l'obtention d'un dioxolane de configuration sélectionnée (conformations 5S ou 5R), et b. hydrolyse du dioxolane pur d'acide tartrique obtenu en a. dans des conditions qui favorisent l'une des configurations du carbone 5 du cycle cyclohexyle. 13') Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-L-tartrate, dans un solvant convenable, permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 S sur le dioxolane. 14') Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-D-tartrate dans un solvant convenable, c'està-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 R sur le dioxolane. 15') Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que l'excès de triméthylcyclohexanone racémique est de 1,1 à 10, de préférence entre 2 et 5. 16') Procédé selon l'une quelconque des reven dications 12 à 15, caractérisé en ce que lesdits dioxolanes sont purifiés par rectification continue sous vide élevé. 17') Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'étape b. est réalisée en milieu acide dilué, suivie d'un entraînement à la vapeur d'eau. 18') Forme isomère pure de triméthylcyclohexanone, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 17. 19') Application de la forme isomère pure de triméthylcyclohexanone selon la revendication 18 à la préparation d'un ester d'aminoacide du -3,3,5-triméthylcyclohexanol. 20') -3,3,5-triméthylcyclohexanol (1S,5R) trans (-), produit intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 21') -3,3,5-triméthylcyclohexanol (lR,5S) trans (+), produit intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 22') Isomère pur de formule I, caractérisé ce qu'il est obtenu à l'aide du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 23') Utilisation d'au moins un isomère pur selon la revendication 22 pour l'obtention d'un médicament destiné à combattre les dérèglements de la lipidémie chez l'homme ou l'animal.