Brevet FR2683529A1 — publié le 19930514

La présente invention concerne le domaine pharmaceutique et plus précisémentla synthèse de composés gem-diphosphoniques analogues du cis-platine. On connaît les propriétés biologiques des acides gem-diphosphoniques qui résultent de leur analogie structurale avec l'acide pyrophosphorique et à leur grande stabilité biologique. En particulier, ces acides gem-diphosphoniques ont montré une grande affinité pour le tissu osseux ce qui a conduit à les utiliser dans des applications exploitant leur action sur le métabolisme des os et notamment dans la scintigraphie osseuse, dans le traitement de la maladie de PAGET et de l'arthrite rhumatoïde et dans le traitement préventif de l'ostéoporose. Les composés gem-diphosphoniques ont également été utilisés pour vectoriser pharmacologiquement un agent antinéoplasique : le méthotrexate. Cette vectorisation, décrite dans le brevet français Fur2611603 permet de diriger l'agent antinéoplasique vers les cellules osseuses en profitant du tropisme osseux des composés gem-diphosphoniques et permet d'administrer le méthotrexate selon un ratio thérapeutique activitéltoxicité favorable. Un autre agent anti-cancéreux, le cis-platine et notamment le cis-diaminodichloroplatine (Cis-DDP) 3 est utilisé depuis 1979 dans le traitement de nombreux cancers soit seul, soit associé dans des protocoles chimiothérapeutiques. Cependant et comme de nombreux autres agents anti-cancéreux, l'intérêt du cis-platine est sous la dépendance limitante des importants effets secondaires que son action entraîne sur l'ensemble de l'organisme.Bien que le mécanisme d'action du cis-platine soulève encore des controverses et ne soit toujours pas entièrement élucidé, on pense que la principale cible biochimique de ce composé est l'ADN. Le cis-platine inhiberait en effet la réplication de RADON en réalisant un pontage sur un même brin ou entre deux brins d'une même molécule d'ADN, notamment au niveau des positions N7 de l'adénine et de la guanine. Par ailleurs il a été également montré que le cis-DDP supprime l'activité de nombreuses protéines en se fixant sélectivement et de façon stable sur la chaîne latérale des aminoacides soufrés : la méthionine et la cystéine. Sur le plan de l'efficacité thérapeutique, ses indications sont limitées aux tumeurs du testicule, de l'ovaire, du col de l'utérus, de la sphère O.R.L., de la vessie, de l'endomètre, de l'oesophage et aux cancers épidermoîdes ; le cisplatine s'est également avéré efficace dans le traitement de cancers des os, du poumon, de la prostate, du sein et de certains cancers chez l'enfant. Pourtant, malgré l'amélioration des protocoles d'administration, la toxicité notamment néphrologique est très importante et a conduit à rechercher des analogues possédant un meilleur index thérapeutique. On a donc cherché à concevoir différentes voies de pharmacomodulation du cis-platine de façon à obtenir le cis-platine sous une forme générale analogue 42 moins toxique pour l'organisme, 42 dans laquelle les groupements A représentent un ligand fermement lié au platine et X un groupement labile. En tant que groupement A, les ligands bidentes vicinaux diaminés se sont révélés les plus intéressants. L'objet de la présente invention est de présenter de nouveaux composés analogues du cis-platine présentant un ligand A vic-diaminé et vectorisé par une tête gem-diphosphonique, composés pouvant être utilisé à des fins thérapeutiques à un ratio activitéltoxicité favorable. Un autre objectif de l'invention est de fournir différentes voies de synthèse originales de ces composés permettant d'aboutir aux formes salifiées des composés gem-diphosphoniques selon l'invention. Encore un autre objectif de l'invention est de fournir différents composés intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre de ces procédés de synthèse. Selon l'invention les composés analogues du cis-platine de type PtX2 A, A désignant un ligand vic-diaminé répondent à la formule générale (I) aans laquelle - M+ est un cation choisi dans le groupe constitué par les cations de métaux alcalins, le cation ammonium, le cation cyclohexylammo nium, les cations dérivés de bases azotées et les cations dérivés d'acides aminés. - X est "n radical labile choisi dans le groupe constitué par: Cl-, Br-, I-, SCN NO3- , NO2- R-CO2- , BrCH2CO2 EI20, OH Ces composés gem-diphosphonates se présentent sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables et plus précisément sous la forme disel qui permet d'obtenir un produit dont le pH se rapproche le plus du pH physiologique (pH = 7). L'invention concerne également ces composés sous leur forme acide gemdiphosphoniques et qui répondent à la formule générale (Il): dans laquelle : - R est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C, à Cs,soit H - X a la même signification que précédemment. Afin de vectoriser le cis-platine avec une tête gem-diphosphonique vicdiaminé, les voies de synthèse selon l'invention consiste à pourvoir un ester gemdiphosphonique d'une fonction diaminée vicinale. L'invention concerne également un procédé d'obtention de tels composés gem-disphosphonates conduisant à des analogues du cis-platine.Le procédé est caractérisé en ce qu'il consiste à mener les étapes suivantes: - synthèse d'un 3,4 - diazido butylidène -1,1- diphosphonate de tétraalkyle à partir d'un (but-3-ène) yl -1,1- diphosphonate de tétraalkyle; - réduction du 3,4 -diazido butylidène -1,1- diphosphonate de tétraalkyle obtenu en 3,4-diamino butylidène -1,1- diphosphonate de tétraalkyle; - obtention de l'acide -3,4- diaminobutylidène -1,1- diphosphonique sous forme de dichlorhydrate par hydrolyse des liaisons ester du 3,4 - diamino butylidène - 1,1 - diphosphonate de tétraalkyle puis passage au dizwitte rion; - addition d'une base M-OH sur le composé pour obtenir ce composé sous forme disel, trisel ou tétrasel. - complexation du composé salifié avec un composé de formule M2PtX'4, X'étant un halogène et M étant un métal alcalin puis éventuelle substitu tion du ligand X' par un ligand X, X ayant la même signification que précédemment. Le composé de départ (but-3-ène) yl -1,1- diphosphonate de tétraalkyle utilisé dans le cadre de ce procédé de synthèse peut-être obtenu selon plusieurs méthodes connues. Notamment, ce composé peut-être obtenu par condensation d'un chlorophosphate de dialkyle sur un (but-3-ène)yl-1-phosphonate de dialkyle, ce dernier étant lui même obtenu initialement par condensation du 4-bromobut-1-ène sur une dialkyl-phosphite sodé dans le T.H.F. Préférentiellement, l'étape de synthèse du 3,4 - diazido butylidène -1,1diphosphonate de tétraalkyle à partir d'un (but-3-ène) yl -1,1- diphosphonate de tétraalkyle est menée en chauffant en milieu acide une solution de (but-3-ène) yl 1,1- diphosphonate de tétraalkyle en présence d'azoture de sodium et de manganèse (III) ou en acétate de manganèse (III). Selon une variante de l'invention, la réduction du composé diazide est menée par action de la triphénylphosphine en présence d'eau. Selon une autre variante, la réduction du composé diazide est menée par hydrogénation catalytique. Selon une autre variante, l'étape de synthèse du composé diazide est menée: - par formation d'un 3,4 -dibromobutylidène - 1,1- diphosphonate de tétraalkyle par addition du brome sur le (but-3-ène) yl -1,1 diphosphonate de tétraalkyle, puis - par action de l'azoture de sodium sur le 3,4 -dibromobutylidène 1,1- diphosphonate de tétraéthyle obtenu. Selon encore une autre variante, l'étape de synthèse du composé diazide est menée: - par formation d'un 3,4 -époxybutylidène - 1,1- diphosphonate de tétraalkyle à partir du (but-3-ène) yl -1,1- diphosphonate de tétraalkyle, - par ouverture du 3,4 -époxybutylidène - 1,1- diphosphonate de tétraalkyle par action de l'azoture de sodium puis action du chlorure de méthanesulfonyle et substitution par l'azoture de sodium. L'invention concerne également les composés intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre de ce procédé de synthèse des composés gem-diphosphonates conduisant à des analogues du cis-platine et des différentes voies utilisées pour obtenir le composé diazide. Ainsi l'invention concerne les 3,4 -époxybutylidène -1,1- diphosphonate de tétraalkyles répondant à la formule générale (III): dans laquelle R à la même signification que dans la formule générale (I) et désigne un radical alkyle en C1 à C3 linéaire ou ramifié. L'invention concerne également les composés intermédiaires obtenus lors de l'action du brome sur le composé de départ (but-3-ène) yl -1,1- diphosphonate de tétraalkyle et répondant à la formule générale (1V) dans laquelle R désigne un radical alkyle en C1 à C3 linéaire ou ramifié. L'invention concerne également les composés diazides répondant à la formule générale (V) obtenus lors de la synthèse: dans laquelle R désigne un radical alkyle en C1 à C3 linéaire ou ramifié. L'invention concerne également un tel composé sous sa forme dizwitterionique non complexée (VI): L'invention concerne aussi une composition pour le traitement d'activités néoplasiques caractérisé en ce qu'elle comprend un principe actif ou un mélange de principes actifs sous forme d'un composé répondant à la formule générale (I). L'invention concerne également une composition pour le traitement curatif ou préventif des maladies osseuses comprenant un principe actif ou un mélange de principes actifs sous forme d'un composé répondant à la formule générale (I). L'invention concerne enfin une composition pharmaceutique pour le traitement des maladies osseuses comprenant un principe actif constitué par un composé répondant à la formule (VI) ou à l'un de ses sels. L'invention sera plus facilement comprise grâce aux exemples 1 à 3 qui vont suivre et selon lesquels on synthétise un analogue gem-diphosphonate du cisplatine selon différentes voies conformes à l'invention. Le composé de départ utilisé dans ces différentes voies de synthèse étant le (but-3-ène) -yl-1,1-diphosphonate de tétraéthyle, une étape préparatoire de fabrication de celui-ci est ci-après rappelée. Etape préparatoire: synthèse du (but-3-ène! -yl-1q1-diphosphonate de tétraéthvle. 1. Synthèse du (but-3-ène) yl -1- phosphonate de diéthvle 33 A 0,38 mole de sodium dans 200 ml de THF, sous atmosphère d'azote, on additionne goutte à goutte 0,38 mole de diéthylphosphite dans 75 ml de THF. Le mélange est chauffé entre 40 et 600C pour former le diéthylphosphite sodé. On ajoute alors, à température ambiante, 0,33 mole de 4-bromobut-1-ène et on chauffe à reflux pendant deux heures. Après évaporation du THF, le produit est repris dans le dichlorométhane, lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le (but-3-ène)-yl-1- phosphonate de diéthyle 33 est purifié par distillation sous vide (Rdt = 78 %). La réaction qui aboutit à la formation du (but-3-ène) yl-1- phosphonate de diéthyle est la suivante 2. Obtention du (but-3-ène)-vl-1.1- diphosphonate jde tétraéthvle 25 On additionne, sous atmosphère d'azote, 195 ml de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane) à 0,51 mole de diisopropylamine en solution dans 300 ml de mF préalablement refroidi à -70 C. On introduit 0,244 mole du phosphonate 33 dans le mélange et on ajoute ensuite à -700C, 0,31 mole de chlorophosphate de diéthyle. Après 40 mn, on laisse revenir à température ambiante et la solution est versée dans 250 ml d'eau distillée refroidie. Après extraction au dichlorométhane, séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on obtient une huile jaune qui sera utilisée brute dans la suite des manipulations. Exemple 1 1. Synthèse du 34-dibromobutylidène-1.1-diphosphonate de tétraéthyle 28 Le diphosphonate éthylénique 25 (0,036 mole) est dissous dans 12 ml de Cl14. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,039 mole de brome dilué dans 7 ml de Cl14, en maintenant la température entre 0 C et 50C. Après quelques minutes, le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans 150 ml de CCi4. On lave plusieurs fois à l'eau distillée pour eliminer les produits secondaires et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient le produit 28 avec un rendement de 72 %. La réaction qui a lieu est la suivante: 2. Obtention du 3.4 diazido-butvlidène -11-diphosphonate de tétraéthyle 29 Le composé 29 est obtenu en mettant en présence le composé 28 avec de l'azoture de sodium dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) et en chauffant le mélange à 70"C. 3. Svnthèse du 3.4 -diaminobutylidène-1.1-diphosphonate de tétréathyle 18 A une solution de diazidodiphosphonate 29 (6,4 mmole) dans 8 ml de THF, on ajoute 12,8 mmole de triphénylphosphine en refroidissant dans un bain d'eau froide; on observe un dégagement gazeux (N2). On additionne ensuite 0,39ml d'eau distillée et le mélange est agité pendant environ 15 heures à température ambiante. Le THF est éliminé sous vide. On ajoute 10 ml d'eau distillée puis 16 ml d'acide chlorhydrique 1N ; la phase aqueuse est lavée au benzène et l'eau est évaporée. On obtient le composé 18 sous forme de dichlorhydrate avec un rendement quantitatif (produit cristallisé jaune pâle hygroscopique). 4. Hydrolyse des fonctions esters diphosphoniques et libération du chlorhvdrate Après avoir hydrolisé l'ester diphosphonique 18 dans l'acide chlorhydrique concentré à reflux pendant 20 heures, la solution est décolorée au charbon actif. L'acide chlorhydrique est évaporé sous vide, mais de telle sorte qu'il en reste suffisamment pour que le produit reste soluble en solution aqueuse. Un large excès d'oxyde de propylène (environ 30 eq) est additionné doucement à la solution refroidie à 10 C. Un précipité blanc se forme et l'agitation est poursuivie pendant environ 12 heures. Après addition d'éthanol le solide est filtré et lavé à l'éthanol, puis à l'éther.Après l'avoir séché à l'étuve, sous vide, à 40"C, on obtient le composé zwitterionique 4: Par addition d'une solution de soude, le composé en suspension dans l'eau se dissout totalement lorsque le pH atteint une valeur entre 8 et 9 à pH = 9, l'acide 3,4-diaminobutylidène-1,1-diphosphonique est sous forme de disel de sodium 39 d'après le nombre d'équivalents de base ajouté. La solution peut être décolorée en présence de charbon actif si cela est nécessaire et un produit cristallisé blanc précipite après addition de sept fois le volume en éthanol. Si l'on ajoute une quantité supplémentaire de soude pour atteindre un pH de 10,9, on forme le trisel de sodium 40. 5. Complexation du sel de sodium de l'acide 3.4diaminobutylidène-1.1 diphosphonique avec le tétrachloroplatinate de potassium Le composé gem-diphosphonate vic-diaminé analogue du cis-platine 5 est obtenu en dissolvant le composé 40 (5-6 104 mole) dans 5 ml d'eau distillée puis en additionant la solution obtenue à une solution de tétrachloroplatinate de potassium (5-6 104 mole) dans 10 ml d'eau. L'addition d'une solution aqueuse basique du composé 40 sur la solution aqueuse de tétrachloroplatinate provoque une diminution du pH jusqu'à stabilité. Ainsi en partant d'une forme trisel du composé 40 on obtient la forme disel recherchée, car pharmaceutiquement acceptable, de l'analogue gem-diphosphonate du cis-platine. La réaction aboutissant à ce composé analogue du cis-platine est la suivante: Exemple 2 Selon le deuxième exemple l'obtention du composé 3,4-diazidobutylidène1,1-diphosphonate de tétraéthyle 29 est mené en une étape unique remplaçant les étapes 1 et 2 de l'exemple 1 et 2. Obtention directe du 34diazidobutylidène-1 1-diphosphonate de tétraéthyle 29 Sous azote, le diphosphonate éthylénique (9,6 mmole) 25, l'azoture de sodium (0,137 mole) et 7,72 g d'acétate de manganèse (III) dihydraté sont placés dans 25 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est chauffé à environ 98"C. Au bout de vingt à quarante cinq minutes, la couleur du milieu réactionnel s'éclaircit (marron clair) et on observe la fin de la réaction en chromatographie sur couche mince. Une fois revenu à température ambiante, on ajoute 400 ml d'eau distillée. Après quatre extractions au dichlorométhane, les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (solvants d'élution : acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle/éthanol 95/5). On obtient le composé 29 avec un rendement de 69 % sous forme d'huile jaune. La réaction qui a lieu est la suivante: Les étapes suivantes de synthèse du composé 3,4-diaminobutylidène-1,1diphosphonate de tétraéthyle 18, d'hydrolyse des fonctions esters diphosphonates de ce composé , de libération du chlorhydrate, et de complexation avec le tétrachloroplatinate de potassium sont alors suivies conformément aux étapes 3, 4 et 5 de l'exemple 1. Le composé gem-diphosphonate analogue du cis-platine 5 obtenu grâce aux différentes voies de synthèse décrites dans les exemples 1 et 2 peut être utilisé en tant que principe actif dans une composition pharmaceutique pour le traitement des activités néoplasiques et/ou pour le traitement curatif de certaines maladies des os telles que la maladie de Paget. Ce composé peut également être utilisé dans des compositions pharmaceutiques destinées à être employées dans le cadre d'un traitement préventif de l'ostéoporose REVENDICATIONS 1. Composés gem-diphosphonates analogues du cisplatine de type Pt X2 A possédant un ligand A vic-diaminé et répondant à la formule générale (I) dans laquelle - M+ est un cation choisi dans le groupe constitué par les cations de métaux alcalins, le cation ammonium, le cation cyclohexylammo nium, les cations dérivés de bases azotées et les cations dérivés d'acides aminés. - X est un radical labile choisi dans le groupe constitué par: Cl , Br , I, SCN NO3- , NO2- R-CO2-, BrCH2CO2- H2O, OH 2. Composés gem-diphosponiques analogues du cis-platine caractérisé en ce o qu'ils répondent à la formule générale (Il): - !l/0R OR CH2 CH CH2 CH \o NH2 'pOR ('I) ll2N NH2 R Pt x x dans laquelle : - R est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C3, soit H; - X a la même signification que dans la revendication 1. 3. Procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il consiste à mener les étapes suivantes - synthèse d'un 3,4 - diazido butylidène -1,1- diphosphonate de tétraalkyle à partir d'un (but-3-ène) yl -1,1- diphosphonate de tétraalkyle; - réduction du 3,4 -diazido butylidène -1,1- diphosphonate de tétraalkyle obtenu en 3,4-diamino butylidène -1,1- diphosphonate de tétraalkyle; - obtention de l'acide -3,4- diaminobutylidène -1,1- diphosphonique sous forme de dichlorhydrate par hydrolyse des liaisons ester du 3,4 - diamino butylidène - 1,1 - diphosphonate de tétraalkyle puis passage au dizwitte rion; - addition d'une base M-OH sur le composé pour obtenir ce composé sous forme disel, trisel ou tétrasel. - complexation du composé salifié avec un composé de formule MtX'4, X'étant un halogène et M étant un métal alcalin puis éventuelle substitu tion du ligand X' par un ligand X, X ayant la même signification que précédemment. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réduction du composé diazide est menée par action de la triphénylphosphine en présence d'eau. S. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réduction du composé diazide est menée par hydrogénation catalytique. 6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5 caractérisé en ce que ladite étape de synthèse du composé 3,4 - diazido butylidène -1,1- diphosphonate de tétraalkyle à partir d'un (but-3-ène) yl -1,1- diphosphonate de tétraalkyle est menée en chauffant en milieu acide une solution de (but-3-ène) yl -1,1- diphosphonate de tétraalkyle en présence d'azoture de sodium et de Manganèse Mn (III). 7. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5 caractérisé en ce que l'étape de synthèse du composé diazide est menée: - par formation d'un 3,4 -époxybutylidène - 1,1- diphosphonate de tétraalkyle à partir du (but-3-ène) yl -1,1- diphosphonate de tétraalkyle, - par ouverture du 3,4 époxybutylidène - 1,1- diphosphonate de tétraalkyle obtenu par l'azoture de sodium puis par action du chlorure d'acide méthanesulfonyle et substitution par l'azoture de sodium. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5 caractérisé en ce que l'étape de synthèse du composé diazide est menée: - par formation d'un 3,4 -dibromobutylidène - 1,1- diphosphonate de tétraalkyle par addition du brome sur le (but-3-ène) yl -1,1 diphosphonate de tétraalkyle, - par action de l'azoture de sodium sur le 3,4 -dibromobutylidène 1,1- diphosphonate de tétraalkyle. 9. Composés intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 7 de formule (III): dans laquelle R est soit un radical linéaire ou ramifié en C1 à C3, soit H. 10. Composés intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 8 de formule (IV): dans laquelle R est soit un radical linéaire ou ramifié en C1 à C3, soit H. 11. Composés intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 3 à 8 de formule (V): dans laquelle R est soit un radical linéaire ou ramifié en C1 à C3, soit H. 12. Composés intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 3 à 8 de formule (VI): 13. Composition pharmaceutique pour le traitement d'activités néoplasiques caractérisé en ce qu'elle comprend un principe actif ou un mélange de principes actifs sous forme d'un composé selon la revendication 1. 14. Composition pharmaceutique pour le traitement curatif ou préventif des maladies osseuses caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif ou un mélange de principes actifs sous forme d'un composé selon la revendication 1. 15. Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies osseuses comprenant un principe actif constitué par un composé répondant à la formule (VI) ou à l'un de ses sels.