Brevet FR2678938A1 — publié le 19930115

DERIVES DE PYRROLIDINE LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne des dérivés de formule: R 4 R R 5 R 1 R 2 CO-CH 2-NH-CO-R 3 leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule ( 1), -R représente un radical méthylène ou éthylène ou un atome de soufre, -R 1 représente un radical pyridyle, furyle, thiènyle, quinolyle, naphtyle, indolyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy et dialkylamino, -R 2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, cyclo- alkylalkyloxycarbonyle, phényle ou -CONR 6 R 7, -R 3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk- COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk- SO 3 H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX ou -S-alk-COOX, -R 4 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène et lorsque R représente un atome de soufre R 4 et R 5 peuvent également représenter un radical alkyle, -R 6 et R 7, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou bien R 6 et R 7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes 1 o de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N, S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkyle ou hydroxyalkylène. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux ou portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone et les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone. Lorsque R 6 et R 7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino, perhydroazépinyl-1, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, tétrahydro- 11,2,3,4 isoquinolyl-2, thiomorpholino ou indolyl-1, ces cycles pouvant être éventuellement substitués par au moins un radical alkyle. Les composés de formule ( 1) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: R 4 R +R 5 R 1 -N J R 2 (Il) CO-CH 2-NH 2 dans laquelle R, R 1, R 2, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur une aniline dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyamino- carbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alkCOOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO 3 H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX ou -S-alk-COOX. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple) ou un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), en présence d'un agent de condensation tel que le N,N'-diimidazole carbonyle, le phosgène, le diphosgène, le chloroformiate de p-nitrophényle, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (Il) sont nouveaux et font partie de l'invention. Les dérivés de formule (Il) peuvent être obtenus par déprotection d'un dérivé de formule: R 4 R R 5 R 1 M,,N R 2 ( 11) III CO-CH 2-N H -COO(CH 3)3 dans laquelle R, R 1, R 2, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette déprotection s'effectue de préférence au moyen d'iodotriméthylsilane, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), à une température comprise entre 15 et 40 C. Les dérivés de formule ( 111) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule: R 4 R R 5 R 2 (IV) R 2 H dans laquelle R, R 1, R 2, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur l'acide tert-butoxycarbonylamino-2 acétique. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou un solvant chloré, en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (N,N'dicyclohexyl- carbodiimide par exemple), à une température comprise entre 10 et 40 C. Certains dérivés de formule (IV) sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet GB 9970097 (Chem Abstr, 62, 9109 e ( 1965)) ou par C G OVERBERGER et coll, J Am Chem Soc, 91, 687 ( 1969). Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R 2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle ou cycloalkylalkyloxycarbonyle peuvent être obtenus par estérification d'un acide de formule: R 4 R LR 5 R 1 CQOH (V) H dans laquelle R, R 1, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette estérification s'effectue généralement au moyen d'un alcool, en milieu acide, à la température d'ébullition du mélange réactionnel ou pour les composés pour lesquels R 2 représente un radical tert- butoxycarbonyle au moyen d'isobutène, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, en présence d'un acide. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical méthylène peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par H GERSHON et coll, J Org Chem, 26, 2347 ( 1960). Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un atome de soufre peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule: R 4 HS-C-CH-NH 2 (Vi) I I R 5 COOH dans laquelle R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un aldéhyde de formule: R 1-CHO (VII) dans laquelle R 1 a les mêmes significations que dans la formule ( 1). Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un alcool, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical éthylène peuvent être préparés par réduction des dérivés de formule: r a O COOH (VIII) R C >, OOH dans laquelle R 1 a les mêmes significations que dans la formule ( 1). Cette réduction s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, à une température comprise entre 20 et 1000 C, éventuellement sous pression. Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par action d'un acétamidomalonate d'alkyle sur un dérivé de formule: Y R 1 (IX) CH 2-CH 2-CH 2 CI dans laquelle R 1 a les mêmes significations que dans la formule ( 1). Cette réaction s'effectue au sein d'un alcool, en présence d'une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin, à la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par M T WILLS et coll, J Org Chem, 45 ( 12), 2495 ( 1980). Les dérivés de formule (IV) peuvent également être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de formule: R 4 R _R 5 RI -k A R 2 (X) COOZ dans laquelle R, R 2, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R 1 a les mêmes significations que ci-dessus et Z représente un radical alkyle, étant entendu que lorsque R 2 représente un radical tert- butoxycarbonyle, Z ne peut pas être méthyle ou éthyle. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, au moyen d'iodotriméthylsilane, à une température comprise entre C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (X) pour lesquels R représente un radical lo méthylène et R 1 représente un radical phényle éventuellement substitué, thiènyle, furyle ou indolyle peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule: R 1 H (XI) dans laquelle R 1 représente un radical phényle éventuellement substitué, thiènyle, furyle ou indolyle, sur un dérivé de formule: R 4 R R 5 R 2 R 8 N R 2 (XII) COOZ dans laquelle R, R 2, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R 8 représente un radical alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'un acide fort tel que l'acide p-toluènesulfonique ou d'un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium, éventuellement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant aromatique, à une température comprise entre 20 O C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (XII) peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par T SHONO et coll, J Am Chem Soc, 104, 6697 ( 1982). Les dérivés de formule (X) pour lesquels R 2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle ou cycloalkylalkyloxycarbonyle et Z représente un radical tert-butoxy peuvent être préparés par estérification d'un acide de formule: R 4 R R 5 R 1 ',N 'LCOOH (ll RI L %N COOH (XIII) COOC(CH 3)3 dans laquelle R, R 1, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette estérification s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour I'estérification des acides de formule (V) ou au moyen d'un alcool, en présence de chlorure de tosyle, au sein de la pyridine. Les acides de formule (Xlil) peuvent être obtenus par action de dicarbonate de ditert-butyle sur un acide de formule (V). Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, le dioxanne ou un mélange de ces solvants, en présence d'un carbonate de métal alcalin, à une température voisine de 20 C. Les dérivés de formule (X) pour lesquels R 2 représente un reste -CONR 6 R 7 peuvent être obtenus par réaction d'un acide de formule (XIII) ou un dérivé réactif de cet acide sur une amine de formule: HNR 6 R 7 (XIV) dans laquelle R 6 et R 7 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide). On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo l 5 4 0 l undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo l 4 3 0 l nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalinoterreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino- terreux à une température comprise entre O et 40 C. Les dérivés de formule ( 111) pour lesquels R 2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle ou cycloalkylalkyloxycarbonyle peuvent également être obtenus par estérification d'un acide de formule: R 4 R R 5 R 1-N COOH (XV) CO-CH 2-NH-COOC(CH 3)3 dans laquelle R, R 1, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue de préférence dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour l'estérification des composés de formule (V). Les acides de formule (XV) peuvent être obtenus par hydrolyse des esters méthyliques ou éthyliques correspondants de formule ( 111). Cette hydrolyse s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, le dioxanne ou un mélange de ces solvants, au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse), à une température voisine de 20 C. Les anilines éventuellement substituées sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par R SCHROTER, Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, Band XI/1, p 360; G J ESSELEN et coll, J Am Chem Soc, 36, 322 ( 1914); G. ADRIANT et coll, Bull Soc Chim FR, 1511 ( 1970); W A JACOBS et coll, J. Am Chem Soc, 39, 2438 ( 1917) et J Am Chem Soc, 39, 1438 ( 1917) et dans les exemples. Les composés de formule (I) pour lesquels R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk ou trifluorométhylsulfonamido peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule (Il), sur un phénylisocyanate dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk ou trifiuorométhylsulfonamido. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du solvant. il Les phénylisocyanates sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par R RICHTER et coll, The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S PATAI, part 2, Wiley New York ( 1977) et dans les exemples. Les composés de formule (I) pour lesquels R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un radical carboxy, alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOH ou -C(=NOH)-COOH peuvent également être préparés par hydrolyse des esters correspondants. Lorsque l'on utilise les esters d'alkyle, il est avantageux d'opérer au moyen d'une base telle que la soude, la potasse ou l'hydroxyde de lithium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 C et 40 C. Lorsque l'on utilise un ester de triméthylsilyléthyle, il est avantageux d'opérer au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, au moyen d'un fluorure tel que le fluorure de tétrabutylammonium, à une température comprise entre 10 et 400 C. Les esters de triméthylsilyléthyle peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples. Les composés de formule (I) pour lesquels R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxyiminoalkyle ou alcoxyiminoalkyle peuvent également être préparés par action du dérivé acylé correspondant sur un dérivé de formule: H 2 NO Rg (XVI) dans laquelle R 9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), I'eau ou un mélange de ces solvants, à la température d'ébullition du solvant et éventuellement en présence d'une base telle que la pyridine. Les composés de formule (I) pour lesquels R 3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk,ou trifluorométhylsulfonamido peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule (IV) sur un acide de formule: HOOC-CH 2-NH-CO-R 3 (XVII) dans laquelle R 3 a les mêmes significations que ci-dessus ou un dérivé io réactif de cet acide. Cette réaction s'effectue de préférence dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des acides de formule (XIII) avec une amine de formule (XIV) Les acides de formule (XVII) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par J R JOHNSON et coll, J Am Chem. Soc, 69, 2370 ( 1947) ou par action d'un phénylisocyanate dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk ou trifluorométhylsulfonamido sur la glycine. Cette réaction s'effectue généralement en solution aqueuse en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, à une température voisine de 20 C. Il est entendu pour l'homme de métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions amino afin d'éviter des réactions secondaires Ces fonctions peuvent par exemple être bloquées sous forme de carbamates de tert-butyle ou de méthyle puis régénérées au moyen d'iodotriméthylsilane ou de carbamates de benzyle puis régénérées par hydrogénation après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention. Les énantiomères des composés de formule (I) contenant au moins un site asymétrique peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W H PIRCKLE et coll, asymetric synthesis, vol 1, Academic Press ( 1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions. Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) comportant un reste carboxy, sulfo ou alk-SO 3 H peuvent également être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi Ces sels peuvent êare obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule ( 1), dans un solvant Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-g-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-erreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-i-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine). Les composés de formule ( 1) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. C'est ainsi que ces composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrôme du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK et comme régulateur de l'appétit. Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques En outre, il est connu que des produits qui reconnaissent les récepteurs CCK peuvent avoir un effet analgésique propre. Par ailleurs, les composés ayant une forte affinité pour les récepteurs CCK modifient les capacités de mémorisation En conséquence, ces composés peuvent être efficaces dans les troubles de la mémoire. L'affinité des composés de formule ( 1) pour les récepteurs CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A SAITO et coîl (J. Neuro Chem, 37, 483-490 ( 1981)) au niveau du cortex cérébral et au niveau du pancréas. Dans ces tests, la C 150 des composés de formule ( 1) est généralement inférieure ou égale à 1000 n M. Par ailleurs, il est connu que les produits qui reconnaissent les récepteurs centraux de la CCK ont une spécificité similaire pour les récepteurs de la gastrine dans le tractus gastrointestinal (BOCK et coll, J. Med Chem, 32, 16-23 ( 1989); REYFELD et coll, Am J Physiol, 240, G 255-266 ( 1981); BEINFELD et coll, Neuropetides, 3, 411-427 ( 1983). Les composés de formule ( 1) présentent une toxicité faible Leur DL 50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. D'un intérêt particulier sont les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical méthylène ou un atome de soufre, R 1 représente un radical phényle, R 2 représente un radical phényle ou alcoxycarbonyle, R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un radical carboxy, -alk-COOH, -S-alk-COOH ou hydroxyalkyle. D'un intéret particulier sont les composés suivants: {l(hydroxy-1 éthyl-(RS))-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,55 R), {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 25,5 R) acide {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 uréido}-3 phényl-3 propionique-( 2 RS, 55 R), acide {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 uréido}-3 phénylthioacétique-( 2 RS,55 R), acide {((tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 uréido}-3 benzoîque-( 25,5 R), acide {l(diphényl-2,5 pyrrolidinyl-1)-2 zoïque-(cis), acide {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 uréido}-3 phénylacétique-( 2 R,4 R), acide {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 uréïdo}-3 benzoïque-( 2 R,4 R). pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 ben- thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 A une suspension de 3,1 g de phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,55 R) et de 2,6 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique dans 100 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre chauffée à reflux, on ajoute lentement 0,9 cm 3 de chlorure de sulfinyle Le mélange réactionnel est encore chauffé à reflux pendant 15 minutes puis refroidi à 50 C et neutralisé à p H 7-8 par addition d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium La phase organique est lavée par 3 fois 50 cm 3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhane - méthanol ( 98/2 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 45 C On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 156 C. A L'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 30 g de glycine et de 53 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 600 cm 3 d'eau, on ajoute en 15 minutes 53,2 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 25 C puis lavé par cm 3 d'acétate d'éthyle et acidifié à p H 1 avec 200 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4 N Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec trois fois 80 cm 3 d'eau et séché à l'air On obtient ainsi 72 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique fondant à 208 C. B Le phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé de la manière suivante: une suspension de 45 g de chlorhydrate de phényl- 5 proline-( 2 RS,5 SR) dans 500 cm 3 de chloroforme anhydre est agitée et refroidie à une température voisine de 5 C On ajoute goutte à goutte ,5 cm 3 d'acide sulfurique concentré, puis on sature le mélange réactionnel par de l'isobutène pendant 2 heures sous agitation en maintenant la température à 5 C Après retour à une température voisine de 20 C, I'agitation est poursuivie pendant 20 heures Le mélange réactionnel est ensuite amené à p H 8 avec une solution aqueuse de soude 4 N La phase organique est décantée, lavée par 3 fois 100 cm 3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 40 g de phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR), sous forme d'une huile orangée, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le chlorhydrate de phényl-5 proline-( 2 RS,5 SR) peut être préparé selonla méthode décrite par H GERHSHON et A SCALE, J Org Chem,26, 2347-50 ( 1961) Exemple 2 A une solution de 2 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tertbutyle-( 2 RS,5 SR) dans 20 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 0,9 cm 3 d'isocyanate de méthoxy-3 phényle Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 25 C Après évaporation du solvant sous pression réduite à une température voisine de C, le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhane-méthanol ( 95/5 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies, puis concentrées à sec sous pression réduite On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,9 g de {l(méthoxy-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 174 C. A L'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 16 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert- butyle-( 2 RS,5 SR) dans 150 cm 3 de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 5,6 cm 3 d'iodotriméthylsilane à une température voisine de 25 C Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à cette température puis concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 45 C Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichiorométhane-méthanol ( 90/10 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 10 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tertbutyle-( 2 RS,5 SR) sous forme d'un produit blanc amorphe, utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. S Le (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tertbutyle-( 2 RS,SR) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 11,5 g de phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) et de 8,2 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 acétique dans 150 cm 3 d'acétonitrile anhydre maintenue à une température voisine de 0 C, on ajoute en 30 minutes une solution de 9,6 g de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide dans 50 cm 3 d'acétonitrile anhydre Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 25 C, puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par trois fois 30 cm 3 de dichlorométhane Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 45 C. On obtient, après recristallisation dans le pentane, 16 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert- butyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 1120 C. Exemple 3 A une solution de 1,8 g de N,N'-diimidazole-carbonyle dans 50 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute lentement une solution de 3,1 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) dans cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 25 C puis on ajoute 1,4 g d'(amino-3 phényl)-1 éthanol-(RS) Le milieu réactionnel est alors chauffé à reflux, sous agitation, pendant 4 heures Après refroidissement le mélange est lavé par 3 fois 50 cm 3 d'eau; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite à une température de 45 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhane-méthanol ( 95/5 en volumes)l et les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,8 g d' {l(hydroxy-1 éthyl-(RS))-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-I phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 160 C. Exemple 4 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,8 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 3,1 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 100 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 1,3 cm 3 de méthylthio-3 aniline, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,8 g de {l(méthylthio-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,55 R) fondant à 163 C. Exemple 5 lo En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,8 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 3,1 g d'(amino- 2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 100 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 1,25 g d'amino-3 phénylméthanol on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,8 g d' {l(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,55 R) fondant à 168 C. Exemple 6 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,8 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 3,1 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 100 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 1,5 g d'amino-3 acétophénone, on obtient, après recristallisation dans un mélange cyclohexane-méthanol ( 9/1 en volumes), 1,1 g d'{l(acétyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 122 C. Exemple 7 A une solution de 3 g d'{l(acétyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) dans 12 cm 3 de méthanol et 6 cm 3 de pyridine, on ajoute 0,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 6 cm 3 d'eau Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Après évaporation des solvants sous pression réduite à une température voisine de 45 C, le résidu est repris par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 3 fois 50 cm 3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant dichlorométhane-méthanol ( 95/5 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40 C On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,1 g d'{{l(hydroxyimino- 1 éthyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-(E)-( 2 RS,5 SR) fondant à 118 C. Exemple 8 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 12,5 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 21,3 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 400 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 10,5 cm 3 d'amino-3 benzoate d'éthyle, on obtient 24,8 g d'{l(éthoxycarbonyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) sous forme de meringue blanche lRMN du proton ( 250 M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm, ), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, description générale valable pour les autres produits de la série: 1,35 (t, 3 H, CH 3 de l'éthyle); 1,50 (bs, 9 H, (CH 3)3); 1,90 à 2,5 (m, 4 H, H en 3 et 4 sur la pyrrolidine); 3,9 et 3,5 (ABX, 2 H, CH 2 N); 4,3 (q, 2 H, CH 2 O); 4,5 (vbdd, 1 H, H en 2 sur la pyrrolidine); 5,15 (dd, 1 H, H en 5 sur la pyrrolidine); 6,2 (bdd, 1 H, NH); 7,2 à 7,6 (m, 8 H, aromatiques); 8 (bs, 1 H, H en 2 sur le phényl de l'urée); 8,7 (bs, 1 H, NH). Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm 1: 3375, 3150, 3090, 3065, 3030, 2980, 2930, 2870, 1720, 1635, 1610, 1595, 1555, 1490, 1450, 1430, 1390, 1365, 1300, 1285, 1235, 1180, 1150, 1105, 1030, 860, 840, 755, 700, 685 l. Exemple 9 A une solution de 8 g d'{l(éthoxycarbonyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}- 1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) dans 120 cm 3 de méthanol, on ajoute 0,9 g d'hydroxyde de potassium en solution dans 60 cm 3 d'eau distillée Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 25 C, puis concentré à 50 cm 3 sous pression réduite. La solution obtenue est diluée avec 30 cm 3 d'eau, lavée par 2 fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle, acidifiée à p H 2 avec une solution aqueuse 4 N d'acide chlorhydrique et extraite par 3 fois 100 cm 3 de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 50 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40 C Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhane-méthanol ( 90/10 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 4,5 g d'acide {l(tertbutoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzoîque-( 2 RS,5 SR) fondant à 236 C. Exemple 10 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,8 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 3,1 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 100 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 1,4 g d'(amino-3 phényl)-2 éthanol, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,5 g d' {{l(hydroxy-2 éthyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 162 C. A L'(amino-3 phényl)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 15 g de (nitro-3 phényl)-2 éthanol dans 250 cm 3 d'éthanol, on ajoute 0,75 g de palladium à 5 % sur charbon La suspension est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 25 C sous atmosphère d'hydrogène ( 130 k Pa) Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 450 C On obtient ainsi 12 g d'(amino-3 phényl)-2 éthanol sous forme d'une huile orangée, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 11 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 3,6 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 6,2 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 150 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 3,9 g d'amino-3 cinnamate d'éthyle-(E), on obtient 4,8 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1-( 2 RS,55 R))-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 cinnamate d'éthyle-(E) lRMN du proton ( 250 M Hz, DMSO D 6, ô en ppm, J en Hz), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C: 1,3 (t, 3 H, CH 3); 1,5 (bs, 9 H, (CH 3)3); 4,25 (q, 2 H, CH 2 O); 6, 4 (d, 1 H, J= 15, CH= trans); 7,10 à 7,70 (m, 10 H, aromatiques et CH= trans) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3375, 3150, 3070, 3035, 2980, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1490, 1455, 1430, 1395, 1370, 1310, 1270,1220,1180,1160,1040, 990, 860, 840, 790, 760, 705, 6851- L'amino-3 cinnamate d'éthyle-(E) peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet NL 7416449 (C A 84, 58882 q). Exemple 12 * En opérant d' une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 3,7 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrroli- dinyl-1 l-( 2 RS,5 SR))-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 cinnamate d'éthyle- (E) en solution dans 60 cm 3 de méthanol et de 0,4 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 20 cm 3 d'eau et après traitement, on obtient 1 g d'acide {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1-( 2 RS,5 SR))- 2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 cinnamique-(E) lRMN du proton ( 250 M Hz, DMSO D 6, 8 en ppm, J en Hz), 2 rotamères à température ambiante, description du rotamère majoritaire, description générale valable pour les autres produits de la série: 1,5 (bs, 9 H, (CH 3)3); 1,9 et 2,2 ( 2 m, 4 H, H en 3 et 4 sur la pyrrolidine); 3,2 et 3,9 (ABX, 2 H, CH 2 N); 4,35 (dd, 1 H, H en 2 sur la pyrrolidine); 5,20 (dd, 1 H, H en 5 sur la pyrrolidine); 6,30 (dd, 1 H, NH); 6,4 (bd, 1 H, J= 15, CH= trans); 7,1 à 7,7 (m, 10 H, aromatiques et CH= trans); 8,7 (s, 1 H, NH). Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm 1: 3380, 3075, 3030, 3700 à 2250 avec max à 2475, 2980, 2935, 2875, 1735, 1705, 1695, 1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1450, 1430, 1395, 1370, 1315, 1250, 1225, 1155, 985, 910, 890, 860, 840, 790, 760, 705, 685 l. Exemple 13 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 3,6 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 6,2 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 125 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 3,9 g d'(amino-3 phényl)-3 propionate d'éthyle, on obtient, après cristallisation dans un mélange pentane-isopropanol ( 60/40 en volumes), 5,3 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl-3 propionate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 96 C. L' (amino-3 phényl)-3 propionate d'éthyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 10 A, mais à partir de 16, 8 g de nitro-3 cinnamate d'éthyle-(E) en solution dans 500 cm 3 d'éthanol et de 0,9 g de palladium à 5 % sur charbon On obtient ainsi 14,2 g d'(amino-3 phényl)-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le nitro-3 cinnamate d'éthyle-(E) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 31 g d'acide nitro-3 cinnamique-(E) dans 300 cm 3 d'éthanol on ajoute 5 cm 3 d'acide sulfurique pur Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 3 heures Après refroidissement et addition de 50 cm 3 d'eau, la solution est concentrée à environ 60 cm 3 sous pression réduite à 40 C On ajoute 250 cm 3 d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée successivement par 2 fois 100 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 2 N, 2 fois 100 cm 3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, 32 g de nitro-3 cinnamate d'éthyle-(E) fondant à 70 C. L'acide nitro-3 cinnamique-(E) peut être préparé de la manière suivante: un mélange de 30,2 g de nitro-3 benzaldéhyde, de 20,8 g d'acide malonique, de 15,8 g de pyridine et de 0,15 cm 3 de pipéridine est chauffé à reflux pendant 1 heure Après refroidissement, on ajoute 50 cm 3 d'eau et le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 3 fois 50 cm 3 d'eau et séché à l'air On obtient ainsi 31 g d'acide nitro-3 cinnamique-(E) fondant à 205 C. Exemple 14 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 3,9 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl-3 propionate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans cm 3 de méthanol et de 0,45 g d'hydroxyde de potassium dissous dans cm 3 d'eau et après traitement, on obtient 2,1 g d'acide {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl-3 propionique-( 2 RS,5 SR) lRMN du proton ( 250 M Hz, DMSO D 6, 8 en ppm), 2 rotamères à tampérature ambiante, coalescence des raies à 120 C; 1,5 (bs, 9 H, (CH 3)3); 2,5 (t, 2 H, CH 2); 2,8 (t, 2 H, CH 2); 6,8 à 7,60 (m, 9 H, aromatiques) Spectre infra- rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3380, 3700 à 2250 avec max à 2625, 3160, 3060, 3030, 2980, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1440, 1395, 1370, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 865, 840, 790, 760, 705 l. Exemple 15 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 2,9 g de N,N'-carbonyl-diimidazole, de 5 g d'(amino-2 acétyl)- 1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 100 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 3,2 g d'amino-3 phénoxypropionate d'éthyle, on obtient 4,9 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréidol-3 phénoxyacétate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, ô en ppm), 2 rotamères à température ambiante, description du rotamère majoritaire: 1,15 (bt, 3 H, CH 3 de l'éthyle); 1, 50 (bs, 9 H, (CH 3)3); 4,2 (q, 2 H, CH 2 de l'éthyle); 4,5 (bs, 2 H, OCH 2 CO); 6,4 (bd, 1 H, H en 6 sur le phényl de l'urée); 6,8 à 7,75 (m, 8 H, aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm 1: 3375, 3150, 3090, 3060, 3030, 2980, 2930, 2875, 1758, 1735, 1700, 1638, 1600, 1550, 1495, 1450, 1430, 1390, 1365, 1295, 1220, 1190, 1155, 1085, 1030, 860, 840, 760, 700, 690 l. L'amino-3 phénoxyacétate d'éthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 10 A, mais à partir de 18 g de nitro-3 phénoxyacétate d'éthyle en 1 o solution dans 250 cm 3 d'éthanol et de 0,2 g de palladium à 5 % sur charbon. On obtient ainsi 15 g d'amino-3 phénoxyacétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le nitro-3 phénoxyacétate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 13,9 g de nitro-3 phénol dans 125 cm 3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, en 20 minutes, 4,8 g d'une suspension huileuse ( 50 % en poids) d'hydrure de sodium Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 25 C pendant 30 minutes, puis on ajoute, en 10 minutes, 10,8 cm 3 de chloracétate d'éthyle Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 200 C, puis versé dans 400 cm 3 d'eau et extrait par 3 fois 200 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à une température de 35 C On obtient 18 g de nitro-3 phénoxyacétate d'éthyle sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 16 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 3,7 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénoxyacétate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 80 cm 3 de méthanol et de 0,4 g d'hydroxyde de potassium dissous dans cm 3 d'eau Après traitement et recristallisation dans l'acétate d'isopropyle, on obtient 1,4 g d'acide {l(tert-butoxycarbonyl- 2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénoxyacétique-( 2 RS,5 SR) fondant à 192 C. Exemple 17 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 3,6 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 6,2 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 150 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 4,2 g d'amino-3 phénylthioacétate d'éthyle, on obtient 4,9 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylthioacétate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) lRMN du proton ( 300 M Hz, DMSO D 6, ô en ppm), 2 rotamères à température ambiante, description du rotamère majoritaire: 1,2 (t, 3 H, CH 3 de l'éthyle); 1,5 (bs, 9 H, (CH 3)3); 3,8 (bs, 2 H, CH 2 S); 4,2 (q, 2 H, CH 2 O de l'éthyle); 6,9 à 7,7 (m, 9 H, aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm 1: 3365, 3130, 3085, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1700, 1635, 1585, 1545, 1480, 1498, 1425, 1450, 1395, 1365, 1305, 1295, 1275, 1220, 1150, 1030, 885, 865, 840, 780, 760, 700, 690 l. L' amino-3 phénylthioacétate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 12,5 g d'amino-3 thiophénol dans 200 cm 3 d'éthanol, on ajoute en 5 minutes 16,7 g de bromoacétate d'éthyle Le mélange est agité à une température voisine de 20 C pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite à 40 C Le produit obtenu est dissous dans 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 1 N La phase organique est séparée, lavée par 2 fois 50 cm 3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 70/30 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à C On obtient ainsi 13 g d'amino-3 phénylthioacétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 18 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 4 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo2 éthyll-3 uréido}-3 phénylthioacétate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 80 cm 3 de méthanol et de 0,45 g d'hydroxyde de potassium dissous dans cm 3 d'eau et après traitement et cristallisation dans un mélange oxyde d'isopropyle-acétate d'isopropyle ( 50/50 en volumes), on obtient 2 g d'acide {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylthioacétique-( 2 RS,5 SR) fondant à 136 C. Exemple 19 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 3,6 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 6,2 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 150 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 3,7 g d'amino-5 salicylate d'éthyle, on obtient 3,1 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-5 salicylate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 150 C. L'amino-5 salicylate d' éthyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 10 A, mais à partir de 10 g de nitro-5 salicylate d'éthyle en solution dans 200 cm 3 d'éthanol et de 0,5 g de palladium à 5 % sur charbon On obtient ainsi 8,5 g d'amino-5 salicylate d'éthyle sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le nitro-5 salicylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 10 g d'acide nitro-5 salicylique dans 250 cm 3 d'éthanol on ajoute 3 cm 3 d'acide sulfurique concentré Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 70 heures Après refroidissement et addition de 50 cm 3 d'eau, la solution est concentrée à environ 60 cm 3 sous pression réduite à 40 C On ajoute 250 cm 3 d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée par 2 fois 100 cm 3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhanel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 10 g de nitro-5 salicylate d'éthyle fondant à 97 C. Exemple 20 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 4,7 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-5 salicylate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 80 cm 3 de méthanol et de 1,04 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 40 cm 3 d'eau et après traitement, on obtient 2,3 g d'acide {l(tertbutoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-5 salicylique-( 2 RS,5 SR) fondant à C. Exemple 21 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais à partir de 6,2 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,55 R) en solution dans 150 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre et de 4,2 g d'isocyanato-3 phénylacétate de méthyle, on obtient 6 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylacétate de méthyle-( 2 RS,5 SR) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, â en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C: 1,5 (s, 9 H, (CH 3)3); 3,6 (s, 2 H, CH 2 CO); 3,65 (s, 3 H, OCH 3); 6,8 à 7,7 (m, 9 H, aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3365, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2950, 2930, 2875, 1738, 1700, 1650, 1610, 1595, 1560, 1495, 1435, 1395, 1365, 1315, 1250, 1220, 1155, 1015, 905, 890, 860, 845, 780, 760, 700 l. L'isocyanato-3 phénylacétate de méthyle est préparé de la manière suivante: à une suspension de 1 g de charbon et 6 cm 3 de diphosgène dans cm 3 de toluène, on ajoute, à une température voisine de -20 C et sous argon, 8,25 g d'amino-3 phénylacétate de méthyle en solution dans 100 cm 3 de toluène Le mélange réactionnel est agité et maintenu à -20 C pendant 15 minutes, puis, après retour à une température voisine de 20 C, chauffé à reflux pendant 2 heures et 30 minutes Le mélange est alors dégazé par barbottage d'argon pendant 30 minutes, filtré sur célite, rincé avec 50 cm 3 de dichlorométhane et concentré sous pression réduite à une température voisine de 50 C On obtient ainsi 9,30 g d'isocyanato-3 phénylacétate de méthyle sous forme d'un liquide jaune conservé sous argon et utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. L'amino-3 phénylacétate de méthyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 10 A, mais à partir de 37,1 g de nitro-3 phénylacétate de méthyle en solution dans 550 cm 3 de méthanol et de 2 g de palladium sur charbon On obtient ainsi 28,2 g d'amino-3 phénylacétate de méthyle sous forme d'un liquide jaune foncé utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Le nitro-3 phénylacétate de méthyle peut être préparé selon la méthode décrite par SEGERS et A BRUYLANTS, Bul Soc Chim Belg, 64, 87, ( 1955). Exemple 22 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 4,9 g de {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylacétate de méthyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 80 cm 3 de méthanol et de 0,56 g d'hydroxyde de potassium dissous dans cm 3 d'eau et après traitement, on obtient 1 g d'acide (tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylacétique-( 2 RS,5 SR) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C: 1,5 (bs, 9 H, (CH 3)3); 3,5 (s, 2 H, CH 2 CO); 6,8 à 7,7 (m, 9 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm 1: 3380, 3700 à 2250 avec max à 2625, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1395, 1365, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 860, 840, 780, 760, 705 l. Exemple 23 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,2 g de phényl-5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR), de 2,1 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique en suspension dans 50 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 0,72 cm 3 de chlorure de sulfinyle, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,2 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 115 C. Le phényl-5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé selon la méthode décrite par F LEONARD, brevet GB 997097, lC A, 62 P, 9109 e ( 1965)l. Exemple 24 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 4,1 g de N,N'-diimidazole-carbonyle, de 7 g d'(amino-2 acétyl)1 phényl-5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 135 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 4,1 g d'amino-3 benzoate d'éthyle, on obtient 1,5 g d'{l(éthoxycarbonyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 136 C. L'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) peut êtrepréparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 A, mais à partir de 11,1 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl- 5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) et de 4,3 cm 3 d'iodotriméthylsilane en solution dans cm 3 de chloroforme anhydre On obtient ainsi 7 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR), utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Le (tert- butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé comme décrit à l'exemple 2 B, mais à partir d'une solution contenant 7 g de phényl-5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,55 R), ,6 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 acétique et 6,6 g de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide dans 65 cm 3 d'acétonitrile anhydre On obtient ainsi 11,1 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate d'éthyle-( 2 RS,5 SR) sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 25 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2 g de phényl-5 prolinate de cyclopropylméthyle-( 2 RS,55 R), de 1,7 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique en suspension dans cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 0,6 cm 3 de chlorure de sulfinyle, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,1 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de cyclopropylméthyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 130 O. A Le phényl-5 prolinate de cyclopropylméthyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 3,5 g de (tertbutoxycarbonyl)-1 phényl-5 prolinate de cyclopropylméthyle-( 2 RS,55 R) dans 50 cm 3 de chloroforme anhydre, on ajoute goutte à goutte 1,5 cm 3 d'iodotriméthylsilane Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 25 " O C puis concentré à sec sous pression réduite à une température de 45 C Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhane-méthanol ( 97/3 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite On obtient ainsi 2 g de phényl-5 prolinate de cyclopropylméthyle-( 2 RS,5 SR) sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. B Le (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 prolinate de cyclopropyl- méthyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 7 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 proline-( 2 RS,5 SR)) et de 4,6 g de chlorure de paratoluènesulfonyle dans 40 cm 3 de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 1,8 g de cyclopropylméthanol à une température voisine de O C Après retour à une température de 20 C 0, l'agitation est poursuivie pendant 20 heures, puis le mélange est versé dans 100 cm 3 d'eau et le produit extrait par 3 fois 100 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 100 cm 3 d'eau, 2 fois cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, 2 fois 100 cm 3 d'une solution aqueuse de soude N puis 3 fois 100 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 45 C Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhane-méthanol ( 97/3 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 45 C. On obtient ainsi 3,6 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 prolinate de cyclopropylméthyle-( 2 RS,5 SR) sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. C La (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 proline-( 2 RS,5 SR) peut être préparée de la manière suivante: à une solution de 22,8 g de chlorhydrate de phényl-5 proline-( 2 RS,5 SR) et de 22 g de carbonate de sodium dans 160 cm 3 d'eau, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 21,8 g de dicarbonate de ditert-butyle en solution dans 120 cm 3 de dioxanne Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis le précipité formé est éliminé par filtration Le filtrat est lavé par 2 fois 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et acidifié à p H 1 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4 N La phase aqueuse acide est extraite par 3 fois 150 cm 3 de dichlorométhane Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 50 cm 3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite à une température voisine de 40 C Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 24 g de (tert- butoxycarbonyl)-1 phényl-5 proline-( 2 RS,5 SR) fondant à 170 C. Exemple 26 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3 g de phényl-5 prolinate d'isopropyle-( 2 RS,5 SR), 2,7 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique en suspension dans 75 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 1 cm 3 de chlorure de sulfinyle, on obtient, après purification, 1,2 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol- 2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate d'isopropyle-( 2 RS,5 SR) lRMN du proton ( 200 M Hz, CDCI 3, ô en ppm), 2 rotamères à température ambiante, description du rotamère majoritaire: 1,1 (d, 6 H, (CH 3)2); 1,7 à 2,5 (m, 4 H, H en 3 et 4 sur la pyrrolidine); 2,15 (s, 3 H, CH 3); 3 et 4,1 ( 2 bd, 2 H, CH 2 N); 4,4 (bt, 1 H, H en 2 sur la pyrrolidine); 4,9 (m, 2 H, CH de l'isopropyl et H en 5 sur la pyrrolidine); 6,6 à 7,5 (m, 9 H, aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3365, 3150, 3060, 3030, 2980, 2935, 2875, 1738, 1700, 1645, 1615, 1595, 1560, 1495, 1450, 1430, 1375, 1305, 1295, 1280, 1210,1190,1145,1120, 915, 890, 860, 780, 755, 705 l. Le phényl-5 prolinate d'isopropyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 25 A, mais à partir de 5 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 prolinate d'isopropyle-( 2 RS, 5 SR) et de 2,4 cm 3 de iodotriméthylsilane en solution dans 50 cm 3 de chloroforme anhydre On obtient ainsi 3 g de phényl-5 prolinate d'isopropyle-( 2 RS,55 R) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 prolinate d'isopropyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé comme décrit à l'exemple 25 B, mais à partir de 5,85 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 proline-( 2 RS,5 SR), de 3,85 g de chlorure de paratoluènesulfonyle et de 1,6 g de propanol-2 dans 30 cm 3 de pyridine anhydre Après traitement, on obtient 5 g de (tertbutoxycarbonyl)-1 phényl-5 prolinate d'isopropyle-( 2 RS,5 SR) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 27 Les énantiomères du {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) ont été séparés par chromatographie liquide haute performance sur phase chirale type PIRCKLE en utilisant 400 g de (D)-N-3,5-dinitrobenzoyle phénylglycine, greffée sur silice aminopropyle comme phase stationnaire chargée dans une colonne de 200 mm de longueur et de 80 mm de diamètre avec comme phase mobile, un mélange hexane-propanol-2-chlorure de méthylène ( 8517,5/7, 5) A partir de 1 g de racémique on obtient: 0,48 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 S,5 R) fondant à 79 C, lalD 20 = + 33,4 0,9 (c= 1; méthanol) lRMN du proton ( 300 M Hz, DMSO D 6, 8 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, description du rotamère majoritaire: 1,5 (s, 9 H, (CH 3)3); 1, 9 et 2,2 ( 2 m, 4 H, H en 3 et 4 sur la pyrrolidine); 2,2 (s, 3 H, CH 3); 3,2 et 3,9 (ABX, 2 H, CH 2 N); 4,35 (dd, 1 H, H en 2 sur la pyrrolidine); 5,20 (dd, 1 H, H en 5 sur la pyrrolidine); 6,30 (dd, 1 H, NH); 6,70 (bd, 1 H, H en 4 sur le phényl de l'urée); 7,1 à 7,7 (m, 8 H, aromatiques); 8,7 (s, 1 H, NH)l. 0,48 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 R,IS) fondant à 79 C, lai D 20 = -31,6 0,8 (c= 1; méthanol). Exemple 28 A une solution de 0,08 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tertbutyle-( 2 S,5 R) dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 0, 05 cm 3 d'isocyanate de méthyl-3 phényle Le mélange réactionnel est agité is pendant 3 heures à une température voisine de 25 C, puis le solvant est évaporé sous pression réduite à 45 C Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhane-méthanol ( 98/2 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite On obtient ainsi 0,04 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}- 1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 S,5 R) dont les donnnées analytiques sont en accord avec celles de l'énantiomère dextrogyre préparé par chromatographie sur phase stationnaire chirale du produit racémique, (lalD 20 = + 35,6 0,8 (C = 0,11 %; Me OH)). L'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 S,5 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 0,08 g d'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 pyrrolidinecarboxy- lique-2-( 2 S,5 R) dans 20 cm 3 de chloroforme refroidie à 5 C, on ajoute 0,1 cm 3 d'acide sulfurique concentré Le milieu réactionnel est saturé par de I'isobutène pendant 2 heures sous agitation en maintenant la température à C Après retour à une température voisine de 20 C, l'agitation est poursuivie pendant 20 heures La solution est amenée à p H 8 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % et la phase aqueuse est séparée puis extraite par 3 fois 30 cm 3 de chloroforme Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 10 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 0,08 g d'(amino-2 acétyl)- 1 phényl-5 prolinate de tert-butyle-( 2 S,5 R), sous forme d'une huile jaune orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 pyrrolidine- carboxylique-2-( 2 S,5 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 0,16 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de méthyle-( 2 S,5 R) dans 15 cm 3 d'un mélange dioxanne-eau ( 70/30 en volumes) refroidi à 5 C, on additionne 0,5 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 1 N Après retour à une température voisine de 20 C, I'agitation est poursuivie pendant 12 heures puis on additionne à nouveau, 0,5 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 1 N Après 3 heures sous agitation, à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm 3 d'éther puis amené à un p H voisin de 2 par addition de 20 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N Le mélange réactionnel est extrait par 3 fois 40 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 35 C On obtient ainsi 0,09 g d'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 pyrrolidinecarboxylique-2-( 2 S,5 R) sous forme d'une résine incolore utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-5 prolinate de méthyle-( 2 S,5 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 0,1 g de phényl-5 prolinate de méthyle-( 2 S,5 R) et de 0,1 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 acétique dans 10 cm 3 d'acétonitrile anhydre maintenue à une température voisine de 0 C, on ajoute en une fois 0,12 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 25 C, puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par trois fois 5 cm 3 de dichlorométhane Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 40 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle- cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 0,16 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl- 5 prolinate de méthyle-( 2 S,5 R) sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le phényl-5 prolinate de méthyle-( 2 S,5 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 0,6 g de méthoxycarbonyl-1 phényl- 5 prolinate de méthyle-( 2 S,5 RS) dans 15 cm 3 de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 0,45 cm 3 d'iodotriméthylsilane à une température voisine de 25 C Le mélange est chauffé à reflux pendant 18 heures Après refroidissement à une température voisine de 25 C on ajoute 20 cm 3 d'eau La phase aqueuse est séparée puis extraite par 2 fois 20 cm 3 de chloroforme Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C Le mélange des deux diastéréoisomères obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle- cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 0,12 g de phényl-5 prolinate de méthyle-( 2 S,5 R) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le méthoxycarbonyl-1 phényl-5 prolinate de méthyle-( 2 S,5 RS) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 5,1 g de méthoxy-5 méthoxycarbonyl-1 prolinate de méthyle-( 2 S,5 RS) dans 400 cm 3 de benzène refroidie à une température voisine de 5 C on additionne 3,1 g de trichlorure d'aluminium Le milieu réactionnel est laissé 12 heures sous agitation à une température voisine de 25 C, puis on additionne 50 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium Les hydroxydes d'aluminium sont séparés par filtration et lavés par 2 fois 20 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 20/80 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 0,6 g de méthoxycarbonyl-1 phényl-5 prolinate de méthyle-( 2 S,5 RS) sous forme d'une huile jaune pâle, mélange ( 40/60 en poids) des isomères ( 2 S,5 R) et ( 25,55) utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le méthoxy-5 méthoxycarbonyl-1 prolinate de méthyle-( 2 S,5 RS) peut être préparé selon la méthode décrite par T SHONO et coll, J Am Chem Soc, 104, 6697 ( 1982). Exemple 29 Les énantiomères de l'acide {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzoîque-( 2 RS,5 SR) ont été séparés par chromatographie liquide haute performance sur phase chirale type PIRCKLE, en utilisant 400 g de (D)-N-3,5-dinitrobenzoyle phénylglycine, greffée sur silice aminopropyle, comme phase stationnaire chargée dans une colonne de 220 mm de longueur et de 70 mm de diamètre avec comme phase mobile, un mélange heptane-propanol-2-acide trifluoroacétique ( 80/20/0,05 en volumes) A partir de 3,5 g de racémique on obtient: 0,72 g d'acide {((tert-butoxycarbonyl-2 phényl- 5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzoîque-( 2 S,5 R) fondant à 204 C, lalD 20 = + 32,3 0,7 (c= 1,08; méthanol) 0,54 g d'acide {l(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll- 3 uréido}-3 benzoîque-( 2 R,5 S) fondant à 240 C, lalD 20 = -33,1 0, 8 (c= 1,03; méthanol). Exemple 30 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 2 g d'(amino-2 acétyl)-1 diphényl-2,5 pyrroline-(cis) et de 0, 9 cm 3 d'isocyanate de méthyl-3 phényle en solution dans 25 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, on obtient, après recristallisation dans le propanol-2, 1,4 g de l(diphényl-2,5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-1 (méthyl-3 phényl)-3 urée-( 2 RS,5 SR) fondant à 168 C. L'(amino-2 acétyl)-1 diphényl-2,5 pyrrolidine-(cis) peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 A, mais à partir de 6,6 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 diphényl-2,5 pyrrolidine-(cis) et de 2,5 cm 3 d'iodotriméthylsilane en solution dans 70 cm 3 de chloroforme anhydre On obtient ainsi 4,8 g d'(amino-2 acétyl)-1 diphényl-2,5 pyrrolidine-(cis) sous forme d'une huile orangée, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 diphényl-2,5 pyrrolidine-(cis) peut être préparé comme décrit à l'exemple 2 B, mais à partir d'une solution de 6,6 g de diphényl-2,5 pyrrolidine (mélange des isomères cistrans), de 5,2 g d'acide (tert-butoxycarbonylamino)-2 acétique et de 6,1 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 50 cm 3 d'acétonitrile anhydre On obtient, après séparation par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhane-méthanol ( 98/2 en volumes)l, 3,6 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 diphényl-2,5 pyrrolidine-(cis) sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. La diphényl-2,5 pyrrolidine (mélange des isomères cis-trans) peut être préparée selon la méthode décrite par C G OVERBERGER, M VALENTINE et J-P ANSELME, J Amer Chem Soc, 91, 687-94 ( 1969). Exemple 31 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 3 g de {l(diphényl-2,5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzoate d'éthviyle-(cis) en solution dans 50 cm 3 de méthanol et de 0,7 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 20 cm 3 d'eau et après traitement et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2 g d'acide {(diphényl-2,5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzo Tque-(cis) fondant à 255 C. Le {l(diphényl-2,5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle-(cis) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 3,4 g d'(amino-2 acétyl)-1 diphényl-2,5 pyrrolidine-(cis), de 2,2 g de N,N'-diimidazole-carbonyle en solution dans 75 cm 3 de dichloro-1,2 éthane anhydre et de 2 g d'amino-3 benzoate d'éthyle On obtient, après purification, 3 g de {l(diphényl-2, 5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle-(cis) sous forme d'une meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 32 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 1,8 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-6 pipéridinecarboxylate-2 de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) en solution dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 0,7 cm 3 d'isocyanate de méthyl-3 phényle On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,7 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-6 pipéridinecarboxylate-2 de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 123 C. L'(amino-2 acétyl)-1 phényl-6 pipéridinecarboxylate-2 de tert- butyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 A, mais à partir de 5,9 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-6 pipéridine carboxylate-2 de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) et de 2 cm 3 d'iodotriméthylsilane en solution dans cm 3 de chloroforme anhydre On obtient ainsi 1,8 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-6 pipéridino-2 carboxylate de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-6 pipéridinecarboxylate- 2 de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé comme décrit à l'exemple 2 B, mais à partir d'une solution de 5,1 g de phényl-6 pipéridinecarboxylate-2 de tert-butyle-( 2 RS,5 SR), de 3,4 g d'acide (tert-butoxycarbonylamino)-2 acétique et de 4 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 90 cm 3 d'acétonitrile anhydre On obtient 5,9 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 phényl-6 pipéridinecarboxylate-2 de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le phényl-6 pipéridinecarboxylate-2 de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 B, mais à partir de 14 g de chlorhydrate de l'acide phényl-6 pipéridinecarboxylique-2-( 2 RS,5 SR), en suspension dans un mélange de 5 cm 3 d'acide sulfurique concentré dans 250 cm 3 de chloroforme anhydre Le mélange est saturé par de l'isobutène Après traitement, on obtient 5,2 g de phényl-6 pipéridinecarboxylate-2 de tert-butyle-( 2 RS,5 SR) fondant à 68 C. Le chlorhydrate de l'acide phényl-6 pipéridinecarboxylique-2-( 2 RS,5 SR) peut être préparé de la manière suivante: 14 g de chlorhydrate de l'acide phényl-6 tétrahydro-2,3,4,5 pyridinecarboxylique-2, 0,7 g d'oxyde de platine, en suspension dans 200 cm 3 d'éthanol sont agités pendant 3 heures à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'hydrogène ( 130 k Pa) Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 45 C Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 14 g de chlorhydrate d'acide phényl-6 pipéridinecarboxylique-2-( 2 RS,55 R) fondant à 184 C. Le chlorhydrate de l'acide phényl-6 tétrahydro-2,3,4,5 pyridinecarboxylique-2 peut être préparé de la manière suivante: à une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 4,1 g de sodium dans 180 cm 3 d'éthanol anhydre, on ajoute 38,3 g d'acétamidomalonate d'éthyle Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20 C, on verse 40 g de (chloro-3 propyl)-2 phényl-2 dioxolane-1,3 et 2,1 g d'iodure de potassium Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures puis concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 45 C Le résidu pâteux est repris par 400 cm 3 de dichiorométhane, lavé par 3 fois 100 cm 3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhanel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite On obtient ainsi 25 g d'huile orangée que l'on met en suspension dans 102 cm 3 d'eau et 102 cm 3 d'acide chlorhydrique 12 N Le mélange réactionnel est chauffé à reflux, sous agitation, pendant 5 heures Après refroidissement la solution acide est lavée par 3 fois 100 cm 3 d'oxyde de diéthyle, puis concentrée à sec sous pression réduite à une température voisine de 50 C On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 14 g de chlorhydrate de l'acide phényl-6 tétrahydro-2,3,4,5 pyridinecarboxylique-2 fondant à 146 C. Le (chloro-3 propyl)-2 phényl-2 dioxolane-1,3 peut être préparé selon la méthode décrite par M T WILLS, J E WILLS, L Von DOLLEN, B L. BUTLER et J PORTER, J Org Chem, 45 ( 12), 2495 ( 1980). Exemple 33 A une suspension de 0,5 g de (furyl-2)-5 prolinate de tert-butyle-( 2 S, 5 R) et de 0,48 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique dans 50 cm 3 d'un mélange anhydre acétonitrile-dichloro-1,2 éthane ( 80/20 en volumes) maintenue à une température voisine de O C, on ajoute en 10 minutes une solution de 0,48 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm 3 d'acétonitrile anhydre Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 25 C, puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par trois fois 5 cm 3 de dichlorométhane Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 40 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 40/60 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane ( 50/50 en volumes), 0,15 g de (furyl-2)-5 {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 prolinate de tert-butyle -( 2 S,5 R) fondant à 144 C (lalD 20 = + 4,8 0,8 (C = 0,51 %; Me OH)) lRMN du proton ( 250 M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence à 120 C, description à C: 1,50 (bs, 9 H, (CH 3)3); 2,10 (bm, 2 H, CH 2); 2,30 (bm, 2 H, CH 2); 2,30 (s, 3 H, CH 3); 3,8 et 4,0 (ABX, 2 H, CH 2 N); 4,45 (bt, 1 H, NCHCOO); 5,20 (bdd, 1 H, NCHC); 6,15 (bt, 1 H, NH); 6,40 (bdd, 1 H, C 4 H 40, en position 4); 6,50 (bd, 1 H, C 4 H 40 en position 3); 6,70 (bd, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 4); 7,15 à 7,25 (m, 3 H aromatiques); 7,50 (bs, 1 H, C 4 H 40 en position 5); 8,40 (bs, 1 H, NH) Spectre infra- rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm 1 3365, 2975, 2930, 2850, 1735, 1640, 1615, 1595, 1560, 1490, 1390, 1365, 1150, 780, 745, 695. Le (furyl-2)-5 prolinate de tert-butyle-( 2 S,5 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 3,8 g de tert-butoxycarbonyl-1 (furyl-2)-5 prolinate de tert-butyle-( 2 S,5 RS) dans 50 cm 3 de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 1,77 cm 3 d'iodotriméthylsilane à une température voisine de C L'agitation est poursuivie pendant 30 minutes, puis on ajoute 20 cm 3 d'eau La phase aqueuse est séparée puis extraite par 2 fois 20 cm 3 de chloroforme Les phases organiques sont réunies, lavées successivement par 30 cm 3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 2 fois 30 cm 3 d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C Le mélange des deux diastéréoisomères obtenu est séparé par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 20/80 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à C On obtient ainsi 0,50 g de (furyl-2)-5 prolinate de tert-butyle-( 25,5 R) sous forme d'une huile jaune-orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le tert-butoxycarbonyl-1 (furyl-2)-5 prolinate de tert- butyle-( 2 S,5 RS) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 9,6 g de tert-butoxycarbonyl-1 méthoxy-5 prolinate de tert- butyle-( 2 S,5 RS) dans cm 3 de furanne, on ajoute 0,42 g d'acide paratoluènesulfonique Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 25 C, puis on ajoute 1 g d'hydrogénocarbonate de sodium Le milieu hétérogène est concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 30 C Le résidu obtenu est repris dans 250 cm 3 d'acétate d'éthyle et lavé par 2 fois 50 cm 3 d'eau La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 30 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 5/95 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 35 C On obtient ainsi 3,8 g de tert-butoxycarbonyl-1 (furyl-2)-5 prolinate de tert-butyle-( 2 S,5 RS) fondant à 70 C, mélange ( 30/70 en poids) des isomères ( 2 S,5 R) et ( 2 S,5 S) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Le tert-butoxycarbonyl-1 méthoxy-5 prolinate de tert-butyle-( 2 S,5 RS) peut être préparé selon la méthode décrite par T SHONO et Col, J Am Chem. Soc, 104, 6697 ( 1982) mais à partir du tert-butoxycarbonyl-1 prolinate de tert-butyle-( 25). Le tert-butoxycarbonyl-1 prolinate de tert-butyle-( 2 S) peut être préparéselon la méthode décrite par S YOSHIFUJI et Col, Chem Pharm Bull, 34, 3873 ( 1986). Exemple 34 A une solution de 2,0 g d'(amino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) dans 25 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 0,8 cm 3 d'isocyanate de méthyl- 3 phényle Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 25 C, puis dilué avec 100 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 2 fois 40 cm 3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 40 C Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: chlorure de méthylène-méthanol ( 98/2 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, après battage dans l'heptane 0,5 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une poudre blanche amorphe (lalD 20 = + 70,0 O 1,3 (C = 1,02 %; CHCI 3)) lRMN du proton ( 200 M Hz, CDCI 3, d en ppm), 2 rotamères à température ambiante, description pour le rotamère majoritaire à C: 1,45 (bs, 9 H, (CH 3)3); 2,2 (s, 3 H, CH 3); 3,2 (A 2 X, 2 H, CH 2 S); 3,2 et 4,3 (ABX, 2 H, CH 2 N); 4,9 (t, 1 H, CHN); 6,1 (bdd, 1 H, NH); 6,2 (s, 1 H, SCHN); 6,8 à 7,7 (m, 9 H aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3375, 2975, 2930, 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490,1455,1370,1150, 780, 730, 695 l. A L'(amino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 2,5 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidine- carboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) dans 15 cm 3 de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 0,9 cm 3 d'iodotriméthylsilane à une température voisine de C Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 25 C, puis on ajoute 15 cm 3 d'eau La phase aqueuse est séparée puis extraite par 2 fois 10 cm 3 de chloroforme Les phases organiques sont réunies, lavées successivement par 20 cm 3 d'eau, 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 20 cm 3 d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 2 g d'(amino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate- 4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. B Le (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidi- necarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 37,4 g de phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) et de 24,7 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 acétique dans 150 cm 3 d'acétonitrile anhydre maintenue à une température voisine de O C, on ajoute en 30 minutes une solution de 29,1 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 80 cm 3 d'acétonitrile anhydre Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 25 C, puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par trois fois cm 3 d'acétonitrile Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 45 C Le mélange des deux diastéréoisomères est séparé par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite On obtient ainsi 39,6 g de (tert- butoxycarbonylamino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une huile jaune épaisse utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures, ( lalD 20 = + 60,3 + 1,1 (C = 0,98 %; CHC 13)). C Le phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé de la manière suivante: à une suspension de 53,7 g d'acide phényl-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) dans 590 cm 3 de chloroforme refroidie à une température voisine de 5 C, on ajoute goutte à goutte 15 cm 3 d'acide sulfurique concentré Le milieu réactionnel est saturé par de l'isobutène pendant 5 heures en agitant et en maintenant la température à 5 C Après retour à une température voisine de 20 C, l'agitation est poursuivie pendant 20 heures La solution est amenée à p H 8 par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis la phase aqueuse est séparée et extraite par 2 fois 300 cm 3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 300 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 20/80 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite On obtient ainsi 42,8 g de phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile jaune pâle, mélange ( 40/60 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 25,4 R), utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. D L'acide phényl-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé de la manière suivante: à une suspension de 2,4 g de L-cystéine dans 35 cm 3 d'éthanol, on ajoute goutte à goutte, à une température voisine de C, 2,3 cm 3 de benzaldéhyde Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures Après refroidissement à une température voisine de 25 C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successivement par cm 3 d'éthanol et par 20 cm 3 d'oxyde de diéthyle On obtient ainsi 3,7 g d'acide phényl-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) fondant à 190 C, mélange ( 40/60 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 35 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 34 mais à partir de 0,3 g d'(amino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate- 4 de tert-butyle-( 2 S,4 S) et de 0,12 cm 3 d'isocyanate de méthyl-3 phényle On obtient ainsi, après battage dans le cyclohexane, 0,16 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 S,4 S) sous forme d'une poudre amorphe jaune pâle (lalD 20 = 62,0 1,1 (C = 1,02 %; CHCI 3)) lRMN du proton ( 250 M Hz, DMSO D 6, 8 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, description générale valable pour les autres produits de la famille des thiazolidines (à 120 C): 1,50 (bs, 9 H, (CH 3)3); 2,3 (s, 3 H, CH 3); 3,25 et 3,5 (ABX, 2 H, CH 2 S); 3,7 et 4,05 (ABX, 2 H, CH 2 N); 5,0 (bdd, 1 H, CHN); 6,2 (bds, 1 H, NH); 6,4 (bs, 1 H, SCHN); 6,7 (bd, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 4 ou 6); 7,05 à 7,2 (m, 3 H, N-C 6 H 4-C en position 2, 4 et 5); 7,35 (m, 3 H, C 6 H 5); 7,65 (bd, 2 H, C 6 H 5); 8,35 (bs, 1 H, NH) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm-1: 3380, 2990, 2940, 2860, 1745, 1650, 1615, 1600, 1560, 1495, 1460, 1375, 1155, 785, 735, 700 l. L'(amino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 25,45) peut être préparé comme à l'exemple 34 A, mais à partir de 0,53 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 S,4 S) et de 0,18 cm 3 d'iodotriméthylsilane On obtient ainsi 0,31 g d'(amino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 S,4 S) sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèse ultérieures. Le (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 S,4 S) peut être préparé comme décrit à l'exemple 34 B, mais à partir de 0,75 g de phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 S), de 0,53 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 acétique et de 0,62 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide On obtient ainsi 0,56 g de (tertbutoxycarbonylamino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 S,4 S) sous forme d'une poudre amorphe beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures (la ID 20 = -52,4 1,1 (C = 1,01 %; CHC 13)). Le phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 S) peut être préparé comme à l'exemple 34 C, mais à partir de 4,5 g d'acide phényl-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 S), de 1,3 cm 3 d'acide sulfurique concentré et d'un excès d'isobutène On obtient ainsi 1,5 g de phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 S) sous forme d'une huile jaune pâle, mélange ( 50/50 en poids) des isomères ( 2 R,4 S) et ( 25,45), utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide phényl-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 S) peut être préparé comme à l'exemple 34 D mais à partir de 3,0 g de D-cystéine et de 2,85 cm 3 de benzaldéhyde On obtient ainsi 4,5 g d'acide phényl-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 S) fondant à 1900 C, mélange ( 60140 en poids) des isomères ( 2 R,4 S) et ( 2 S,4 S) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 36 A une solution de 1,1 g de N,N'-diimidazole-carbonyle dans 30 cm 3 de chloroforme, on ajoute une solution de 0,97 g d'amino-3 benzoate d'éthyle dans 10 cm 3 de chloroforme Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à une température voisine de 25 C puis on ajoute 1,3 g d'(amino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle- ( 2 R,4 R) en solution dans 10 cm 3 de chloroforme Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 25 C, puis lavé successivement par cm 3 d'eau, 40 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N et 50 cm 3 d'eau La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 40 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 35/65 en volumes)l et les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, après battage dans l'heptane, 1,0 g d'{l(éthoxycarbonyl-3 phényl)- 3 uréidol-2 acétyl}-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle- ( 2 R,4 R) sous forme d'une poudre blanche amorphe fondant à C (la CD 20 = + 61,5 + 1,2 (C = 0,97 %; CHCI 3)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à C: 1,3 (s, 3 H, CH 3); 4,3 (q, 2 H, CH 2 O); 7,3 à 7,7 (m, 8 H aromatiques); 8, 0 (bs, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 2) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3375, 2980, 2930, 1720, 1655, 1610, 1600, 1560, 1490,1370,1240,1155,760,735,700,690 l. Exemple 37 A une solution de 0,6 g de N,N'-diimidazole-carbonyle dans 15 cm 3 de chloroforme, on ajoute une solution de 1,0 g d'(amino-2 acétyl)-3 phényl2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) dans 10 cm 3 de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 25 C puis on ajoute 0,44 g d'(amino-3 phényl)-2 éthanol en solution dans 5 cm 3 de chloroforme Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 25 C, puis concentré à sec sous pression réduite à 40 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthylel et les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression i 5 réduite à 40 C On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,18 g d'{(hydroxy-2 éthyl)-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert- butyle-( 2 R,4 R) sous forme de cristaux blancs fondant à 164 C (lCa D 20 = + 59,6 + 1,8 (C = 0,50 %; DMF)) lRMN du proton ( 300 M Hz, DMSO D 6, 8 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 2,7 et 3,60 ( 2 t, 4 H, CH 2 CH 2 O); 6,8 (bd, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 4 ou 6); 7,05 à 7,20 (m, 3 H, N-C 6 H 4-C en position 2, 5 et 6); 7,3 (m, 3 H, C 6 H 5); 7,6 (d, 2 H, C 6 H 5) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3320, 2975, 2930, 2880, 2850, 1740, 1660, 1610,1590,1560,1510,1480,1450,1365,1150,1060,790,730,695 l. Exemple 38 A une solution de 1,3 g de N,N'-diimidazole-carbonyle dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute en 2 heures une solution de 2,6 g d'(amino-2 acétyl)-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 25 O C pendant 12 heures puis concentré à sec sous pression réduite à 40 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthylel Une solution de 2,8 g d'l(imidazolyl-1 carboxamido)- 2 acétyll-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) ainsi obtenu et de 2,7 g d'amino-3 phénylacétate de méthyle dans 100 cm 3 de toluène est chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à une température voisine de 25 O C, le mélange réactionnel est lavé successivement par 50 cm 3 d'eau, 50 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et 2 fois 50 cm 3 d'eau La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 40 OC Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 50/50 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite à 30 C On obtient ainsi, après battage dans l'heptane, 1,9 g de {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylacétate de méthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une poudre beige pâle fondant à 69 C (lalD 20 = + 59,1 1,2 (C = 0,55 %; CHCI 3)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, ô en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 1200 C: 3,7 ( 2 s, 5 H, CH 2 CO 2 CH 3); 6, 8 (d, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 4 ou 6); 7,1 à 7,7 (m, 8 H aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3370, 2980, 2950, 2930, 1740, 1650, 1610, 1595, 1560, 1495, 1370, 1240, 1155, 780, 735, 700 l. Exemple 39 A une solution de 1,2 g de {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylacétate de méthyle-( 2 R,4 R) dans 25 cm 3 d'un mélange eau-tétrahydrofuranne ( 30/70 en volumes) on ajoute, à une température voisine de 5 C, 0,1 g d'hydroxyde de lithium Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 25 C, puis concentré à 5 cm 3 sous pression réduite à 40 C La solution obtenue est diluée avec 50 cm 3 d'eau, lavée par 2 fois 30 cm 3 d'éther éthylique, puis acidifiée à p H 2 avec 2,8 cm 3 d'une solution aqueuse d 'acide chlorhydrique 1 N Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm 3 d'eau puis séché à l'air On obtient ainsi 0,7 g d'acide {I(tert- butoxycarbonyl-4 s phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylacétique-( 2 R,4 R) fondant à 140 C (lai D 20 = + 62,6 1,6 (C = 0,64 %; DMF)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à C: 3,60 (bs, 2 H, CH 2 CO 2 H); 6,8 (bd, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 6); 7,15 à 7,80 (m, 8 H aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm 1: 3385, 2985, 2945, 2625, 1735, 1650, 1615, 1600, 1560,1500, 1375, 1240, 1155, 785, 735, 705 l. Exemple 40 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 33, mais à partir de 3,5 g de (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tertbutyle-( 2 RS,4 R), de 2,3 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique et de 2,3 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide On obtient ainsi, après battage dans l'heptane, 1,05 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-3 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide blanc fondant à 107 C (lailD 20 = + 61,8 1,5 (C = 0,66 %; DMF)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 2,2 (bs, 3 H, CH 3); 6,7 (bd, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 4 ou 6); 7,1 à 7,40 (m, 6 H aromatiques); 7,9 (bm, 1 H, C 6 H 4 F en position 3) Spectre infra- rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: * 3370, 2975, 2925, 1735, 1645, 1615, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370, 1150, 775, 760, 690 l. Le (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé comme décrit à l'exemple 34 C, mais à partir de 5, 7 g d'acide (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) en solution dans cm 3 de chloroforme, de 1,5 cm 3 d'acide sulfurique concentré et d'un excès d'isobutène On obtient ainsi 5,8 g de (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile jaune, mélange ( 50/50 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R), utilisée s telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé comme décrit à l'exemple 34 D mais à partir de 21,2 g de Lcystéine et de 19,2 cm 3 de fluoro-2 benzaldéhyde On obtient ainsi 28,2 g d'acide (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) fondant à 147 C, mélange ( 15/85 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 41 A une solution de 4,2 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl- 2 éthyle-( 2 R,4 R) dans 80 cm 3 de tétrahydrofuranne on ajoute, à une température voisine de 25 C, 13,7 cm 3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 25 C, puis acidifié avec 15 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 1 N Après extraction par 3 fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées par 60 cm 3 d'eau puis extraites par 2 fois 20 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 1 N Les phases aqueuses sont séparées, lavées par 2 fois 40 cm 3 d'oxyde de diéthyle, acidifiées à p H 4 par une solution aqueuse d'acide sulfurique 4 N et extraites par 3 fois 50 cm 3 d'oxyde de diéthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 30 C Le solide obtenu est dissous dans 10 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 0,5 N La solution obtenue est filtrée et acidifiée par 5 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm 3 d'eau et séché à l'air On obtient ainsi 1,48 g d'acide {{ltert- butoxycarbonyl-4 (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoîque-( 2 R,4 R) fondant à 125 "C (lalD 20 = + 740 + 2 (C = 0,32 %; DMF)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 3,8 (s, 3 H, OCH 3); 6, 85 (bd, 1 H, O-C 6 H 4-C en position 4); 7,2 à 7,6 (m, 6 H aromatiques); 8,0 (bs, 1 H, N-C 6 H 4 en position 2) Spectre infrarouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3380, 2975, 2930, 2830, 2600, 1715, 1690, 1655, 1600,1555,1490,1370,1230,1150,1050, 755, 690, 680 l. A Le {{ltert-butoxycarbonyl-4 (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 3,5 g de (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) et de 4,0 g d'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétique dans cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre refroidie à une température voisine de 5 C, on ajoute en 10 minutes une solution de 2,45 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 25 C Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois cm 3 de tétrahydrofuranne Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 40 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 4,85 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une poudre beige amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures, (lalD 20 = + 67,2 + 1,3 (C = 0,52 %; CHCI 3)). B Le (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 34 C mais à partir de 14,0 g d'acide (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R), de 3,0 cm 3 d'acide sulfurique concentré et d'un excès d'isobutène Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 11,0 g de (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile jaune, mélange ( 40/60 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. C L'acide (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé comme décrit à l'exemple 34 D mais à partir de 21,2 g de L-cystéine et de 23 cm 3 de méthoxy-3 benzaldéhyde On obtient ainsi 38,0 g d'acide (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS, 4 R) fondant à 171 C, mélange ( 40/60 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. D-L'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétique peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 24, 7 g d'(éthoxycarbonylméthyl-3 uréido)-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle dans 500 cm 3 de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 4,45 g de potasse dans 160 cm 3 c'eau Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 250 C, puis concentré à 150 cm 3 sous pression réduite à 40 O C La solution obtenue est diluée avec 200 cm 3 d'eau, lavée par 2 fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle, acidifiée avec 68 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et extraite par 3 fois 100 cm 3 d'oxyde de diéthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite On obtient, après cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 17,2 g d'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétique fondant à 173 O C. E L'(éthoxycarbonylméthyl-3 uréido)-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle peut être préparé de la manière suivante: une solution de 29,5 g d'(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétate d'éthyle et de 36,2 g d'amino-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle dans 1000 cm 3 de toluène est agitée à reflux pendant 3 heures Après refroidissement à une température voisine de 250 C, le mélange réactionnel est lavé par 3 fois 50 cm 3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite à 40 O C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant acétate d'éthyle-cyclohexane ( 40/60 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à C On obtier t ainsi 24,7 g d'(éthoxycarbonylméthyl-3 uréido)-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle sous forme d'une huile jaune épaisse utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. E L'(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 50,0 g de N,N'-diimidazole- carbonyle et de 43 cm 3 de triéthylamine dans 800 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute en 2 heures, 42,3 g de chlorhydrate d'amino-2 acétate d'éthyle Le mélange est agité pendant 24 heures à une température voisine de 25 C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois 50 cm 3 de tétrahydrofuranne Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthylel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite On obtient ainsi 36, 7 g d'(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétate d'éthyle fondant à 103 C. G L'amino-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 42,7 g de nitro-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle dans 600 cm 3 d'éthanol, on ajoute 2,1 g de palladium sur noir à 5 % La suspension est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 25 C sous atmosphère d'hydrogène ( 100 k Pa) Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 36,2 g d'amino-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. H Le nitro-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 66,0 g de chlorure de nitro-3 benzoyle dans 1000 cm 3 de dichloro-1,2 éthane refroidie à 5 C, on ajoute une solution de 41,8 g de triméthylsilyl-2 éthanol dans 200 cm 3 de dichloro-1,2 éthane et 51 cm 3 de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 25 C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois 50 cm 3 de dichloro-1,2 éthane Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 40 C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 76,9 g de nitro-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 42 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41, mais à partir de 2,3 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) et de 7,6 cm 3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-méthanol ( 90/10 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 400 C On obtient ainsi, après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,4 g d'acide {{ltert- butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-1 éthyl}-2 uréido}-3 benzoïque-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide amorphe (lalD 20 = + 68,3 + 1,8 (C = 0,57%; CHCI 3)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 7,2 à 7,6 (m, 6 H aromatiques); 7,9 (bt, 1 H, F-C 6 H 4 en position 3, JHF= 9 Hz); 8,0 (bs, 1 H, N-C 6 H 4 en position 2) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3380, 2980, 2930, 2600, 1735, 1690, 1655, 1610, 1590, 1555, 14 0, 1455, 1370, 1230, 1150, 760, 680 l. Le {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo- 2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41 A mais à partir de 3,35 g de (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R), de 4,0 g d'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétique et de 2,45 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à oec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 2,4 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo- 1 éthyl}-2 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide beige amorphe utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures, (lad 20 = + 50,2 + 1,6 (C = 0,38 %; CHCI 3)). Exemple 43 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41, mais à partir de 1,6 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl- 2 éthyle-( 2 R,4 R) et de 5,3 cm 3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium Le produit brut est puri;:é par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-méthanol ( 90/10 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,22 g d'acide {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uré 7 do}-3 benzoïque-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide amorphe (lai D 20 = + 79,0 + 2,0 (C = 0,43 %; CHCI 3)) lRMN du proton ( 250 M Hz, DMSO D 6, ô en ppm), 2 rotamères à température ambiante, déplacements chimiques caractéristiques à 25 C: 1,5 (bs, 9 H, (CH 3)3); 7,1 à 7,6 (m, 7 H aromatiques); 8,0 (bs, 1 H, N-C 6 H 4 en position 2) Spectre infra- rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3380, 2975, 2930, 2600, 1715,1695, 1650, 1610, 1590, 1560 o, 1490, 1450, 1370, 1240, 1150, 780,755,685 l. Le {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo- 2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41 A mais à partir de 1,68 g de (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R), de 2,0 g d'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétique et de 1,23 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 1,6 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide beige amorphe utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures, (ai D 20 = + 45,7 + 1,5 (C = 0,53 %;CHCI 3)). Le (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 Ft,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 34 C mais à partir de 11,4 g d'acide (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) en solution dans 200 cm 3 de chloroforme, de 3,0 cm 3 d'acide sulfurique concentré et d'un excès d'isobutène Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 10,3 g de (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile jaune, mélange ( 30/70 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R), utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé comme décrit à l'exemple 34 D mais à partir de 21,2 g de Lcystéine et de 20 cm 3 de fluoro-3 benzaldéhyde On obtient ainsi 30,2 g d'acide (fluoro-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) fondant à 178 C, mélange ( 5/95 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 44 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41, mais à partir de 2,0 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl- 2 éthyle-( 2 R,4 R) et de 6,6 cm 3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthylel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,74 g d'acide {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-1 éthyl}-2 uréido}-3 benzoîque-( 2 R,4 R) fondant à 154 C ((lalD 20 = + 49,7 + 1,3 (C = 0,46 %; DMF)) lRMN du proton ( 250 M Hz, DMSO D 6, 8 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, déplacements chimiques caractéristiques à 25 C: 1,5 (bs, 9 H, (CH 3)3); 7,1 à 7,8 (m, 7 H aromatiques); 8,0 (bs, 1 H, N-C 6 H 4 en position 2) Spectre infra- rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3380, 2985, 2945, 2625, 1695, 1650, 1610, 1560, 1510, 1490, 1375, 1235, 1155, 800, 760, 685 l. Le ({ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo- 2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41 A mais à partir de: 1,68 g de (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R), de 2,0 g d'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétique et de 1,23 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 2,0 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide beige amorphe utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures, (lalD 20 = + 46,6 + 1 (C = 0,50 %; CHC 13)). Le (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 34 C mais à partir de 11,4 g d'acide (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidine- carboxylique-4-( 2 RS,4 R), de 3,0 cm 3 d'acide sulfurique concentré et d'un excès d'isobutène Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice léluant: acétate d'éthyle- cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 10,0 g de (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile jaune, mélange ( 40/60 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R), utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé comme décrit à l'exemple 34 D mais à partir de 21,2 g de Lcystéine et de 20 cm 3 de fluoro-4 benzaldéhyde On obtient ainsi 34,3 g d'acide (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) fondant à 186 C, mélange ( 15/85 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 45 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41, mais à partir de 2,0 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (chloro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl- 2 éthyle-( 2 R,4 R) et de 6,5 cm 3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-méthanol ( 90/10 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,65 g d'acide {{ltert-butoxycarbonyl-4 (chloro- 2 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 Lréîdo}-3 benzoïque-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide amorphe (lalD 20 = + 88 _+ 2 (C = 0,39 %; CHC 13)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, 8 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 7,3 à 7,6 (m, 7 H aromatiques); 7, 95 (bs, 1 H, N-C 6 H 4 en position 2) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3390, 2985, 2940, 2600, 1735, 1660, 1610, 1595, 1560, 1375, 1240, 1155, 755, 685 l. Le {{ltert-butoxycarbonyl-4 (chloro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo- 2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41 A mais à partir de 1,6 g de (chloro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate- 4 de tert-butyle-( 2 Rú,4 R), de 2,0 g d'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétique et de 1,23 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 2,0 g de {{ltert- butoxycarbonyl-4 (chloro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréîdo}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide beige amorphe utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures, (lalD 20 = + 87,0 + 2,0 (C = 0,46 %; CHCI 3)). Le (chloro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 34 C mais à partir de 12,2 g d'acide (chloro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R), de 3,0 cm 3 d'acide sulfurique concentré et d'un excès d'isobutène Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 11,0 g de (chloro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert- butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile jaune, mélange ( 40/60 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R), utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide (chloro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé comme à l'exemple 34 D mais à partir de 21,2 g de Lcystéine et de ,8 g de chloro-2 benzaldéhyde On obtient ainsi 21,9 g d'acide (chloro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) fondant à 144 C, mélange ( 20/80 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 46 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41, mais à partir de 4,0 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (hydroxy-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl- 2 éthyle-( 2 R,4 R) et de 11,8 cm 3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthylel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 400 C Le résidu solide est dissous dans 8,0 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 0,5 N La solution est filtrée et acidifiée par 4,1 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois cm 3 d'eau et séché à l'air On obtient ainsi 0,65 g d'acide {{ltert-butoxycarbonyl-4 (hydroxy-3 phényl)- 2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoique-( 2 R,4 R) fondant à 150 C (calD 20 = + 62 + 2 (C = 0,28 %; DMF)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, 8 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 6,8 (bd, 1 H, O-C 6 H 4-C en position 4); 7,0 à 7,6 (m, 6 H aromatiques); 8,0 (bs, 1 H, N-C 6 H 4-en position 2) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3380, 2975, 2930, 2625, 1700, 1650, 1590, 1560, 1490, 1370, 1235, 1150, 785, 760, 690, 680 l. Le {{ltert-butoxycarbonyl-4 (hydroxy-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41 A mais à partir de 1,66 g d'(hydroxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R), de 2,0 g d'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 i 5 phényll-3 uréido}-2 acétique et de 1,33 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide. On obtient ainsi 4,0 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (hydroxy-3 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl- 2 éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une poudre jaune amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'(hydroxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 34 C mais à partir de 11,3 g d'acide (hydroxy-3 phényl)-2 thiazolidine- carboxylique-4-( 2 RS,4 R) en solution dans 200 cm 3 de chloroforme, de 3,0 cm 3 d'acide sulfurique concentré et d'un excès d'isobutène Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 4,5 g d'(hydroxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile jaune, mélange ( 50/50 en poids) des isomères ( 2 R, 4 R) et ( 2 S,4 R), utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide (hydroxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé comme à l'exemple 34 D mais à partir de 21,2 g de L- cystéine et de 22,8 g d'hydroxy-3 benzaldéhyde On obtient ainsi 37,5 g d'acide (hydroxy-3 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) fondant à 207 C, mélange ( 50/50 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 47 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41, mais à partir de 1,3 g de {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) et de 4,5 cm 3 d'une solution molaire de fluorure de tétrabutylammonium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-méthanol ( 95/5 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 O C Le résidu solide est dissous dans 4, 0 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 0,5 N La solution est filtrée, et acidifiée par 2,1 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm 3 d'eau et séché à l'air On obtient ainsi 0,33 g d'acide {l(tert- butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-' oxo-2 éthyll-3 uréïdo}-3 benzoîque-( 2 R,4 R) fondant à 134 C ( 1690, 1650,1610, 1590, 1555, 1490, 1370, 1235,1150,760,730,700, 680 l. Le {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-1 oxo-1 éthyll-2 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 mais à partir de 1,7 g d'l(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétyll-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) et de 1,2 g d'amino-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle- cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à O C On obtient ainsi 1,3 g de {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 48 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41, mais à partir de 4,0 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (diméthylamino-4 phényl)-2 o 10 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) et de 4,2 cm 3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-méthanol ( 90/10 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C 'On obtient ainsi, après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,35 g d'acide {{ltertbutoxycarbonyl-4 (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréïdo}-3 benzoîque-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide amorphe (lalD 20 = + 138 + 3 (C = 0,37 %; CHC 13)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, ô en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 6, 7, (bd, 2 H, (Me)2 N-C 6 H 4 en position 3 et 5); 7,3 à 7,6 (m, 5 H aromatiques); 8,0 (bs, 1 H, N-C 6 H 4 en position 2) Spectre infra- rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3380, 2975, 2930, 2805, 2600, 1715, 1690, 1650, 1610, 1555, 1520, 1485, 1365, 1230, 1150, 815, 760, 685 l. A Le {{ltert-butoxycarbonyl-4 (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinyl- 3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R, 4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41 A mais à partir de 1,66 g de (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R), de 2,0 g d'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétique et de 1,23 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 1,3 g de {{ltert- butoxycarbonyl-4 (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide beige amorphe utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures, (lalD 20 = + 93 + 2 (C = 0,49 %; CHCI 3)). B Le (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 8,1 g de tert-butoxycarbonyl-3 (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) dans 100 cm 3 de chloroforme, on introduit goutte à goutte 2,95 cm 3 d'iodotriméthylsilane à une température voisine de 250 C Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à cette température, puis on ajoute 50 cm 3 d'eau La phase organique est séparée, lavée par 2 fois 30 cm 3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 2 fois 30 cm 3 d'eau puis extraite par 3 fois 30 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N Les phases aqueuses sont réunies, lavées par 2 fois 20 cm 3 de dichlorométhane, amenées à p H 7 par une solution aqueuse de soude 4 N et extraites par 3 fois 30 cm 3 de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40 O C Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: oxyde de diisopropylel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite On obtient ainsi 2,3 g de (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) fondant à 142 C, mélange ( 50/50 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. C Le tert-butoxycarbonyl-3 (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidine- carboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 14,8 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) et de 16,0 g de chlorure de paratoluènesulfonyle dans 70 cm 3 de pyridine anhydre, refroidie à une température voisine de 0 C, on ajoute 3,1 g de tertbutanol. Après retour à une température de 20 O C, I'agitation est poursuivie pendant heures, puis le mélange est versé dans 200 cm 3 d'eau et extrait par 3 fois cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 2 fois 100 cm 3 d'eau, 2 fois 100 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 1 N et 2 fois 100 cm 3 d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: oxyde de diisopropylel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 45 C. On obtient ainsi 8,1 g de tert-butoxycarbonyl-3 (diméthylamino-4 phényl)2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. D L'acide tert-butoxycarbonyl-3 (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidine- carboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 12,6 g d'acide (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidine- carboxylique-4-( 2 RS,4 R), de 5,25 g de carbonate de sodium dans 100 cm 3 d'eau, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 10,9 g de dicarbonate de ditert-butyle en solution dans 50 cm 3 de dioxanne Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis le précipité formé est séparé par filtration Le filtrat est lavé par 2 fois 100 cm 3 d'acétate d'éthyle, acidifié à p H 4 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4 N puis extrait par 3 fois 100 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, après cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 14,8 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidine- carboxylique-4-( 2 RS,4 R) fondant à 175 C. L'acide (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé comme à l'exemple 34 D mais à partir de 21,2 g de L-cystéine et de 27,5 g de diméthylamino-4 benzaldéhyde On obtient ainsi 41,5 g d'acide (diméthylamino-4 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) fondant à 184 C, mélange ( 50/50 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 25,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 49 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41, mais à partir de 0,95 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (pyridyl-3)-2 thiazolidinyl3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R, 4 R) et de 3,2 cm 3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthylel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,36 g d'acide {{ltert-butoxycarbonyl-4 (pyridyl-3)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoïque-( 2 R,4 R) fondant à 147 C (lalD 20 = + 51,1 ' + 1,7 (C 0,49 %; DMF)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 o C: 7,3 à 7,6 (m, H aromatiques); 8,0 (bs, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 2); 8,5 (bs, 1 H, H en position 2 du pyridyl); 8,8 (bs, 1 H, H en position 6 du pyridyl) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3385, 2975, 2930, 2600, 2500, 1730, 1660, 1610, 1590, 1560, 1485, 1370, 1240, 1150, 760, 710, 685 l. Le {{ltert-butoxycarbonyl-4 (pyridyl-3)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41 A mais à partir de 2,0 g de (pyridyl-3)-2 th azolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R), de 2,5 g d'acide {l(triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyl)-3 phényll-3 uréido}-2 acétique et de 1,8 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 40/60 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 1,0 g de {{ltert-butoxycarbonyl-4 (pyridyl-3)-2 thiazolidinyl-3 l-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoate de triméthylsilyl-2 éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 48 B mais à partir de 3,4 g de tert-butoxycarbonyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) et de 1,7 cm 3 d'iodotriméthylsilane On obtient ainsi 2,1 g de (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le tert-butoxycarbonyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 RS,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 48 C mais à partir de 9,0 g d'acide tertbutoxycarbonyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R), de 5,7 g de chlorure de paratoluènesulfonyle et de 2,2 g de tert-butanol Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 50/50 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 1,25 g de tert- butoxycarbonyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert- butyle-( 2 RS,4 R) sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide tert-butoxycarbonyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarbo- xylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 48 D mais à partir de 26,5 g d'acide (pyridyl-3)-2 thiazolidine- carboxylique-4-( 2 RS,4 R), de 130 cm 3 d'une solution de soude 1 N et de 28,4 g de dicarbonate de ditert-butyle On obtient ainsi 31,6 g d'acide tert-butoxycarbr'nyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4- ( 2 RS,4 R) sous forme d'une poudre amorphe jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) peut être préparé comme à l'exemple 34 D mais à partir de 25,0 g de L-cystéine et de 22 cm 3 de nicotinaldéhyde On obtient ainsi 26,6 g d'acide (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4-( 2 RS,4 R) fondant à 149 C, mélange ( 75/25 en poids) des isomères ( 2 R,4 R) et ( 2 S,4 R) utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 50 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 39 mais à partir de 2,5 g de {{l(i ert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)- 2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl}-3 propionate d'éthyle-( 2 R,4 R) et de 0,2 g d'hydroxyde de lithium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-méthanol ( 90/10 en volumes) Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à C On obtient ainsi 0,25 g d'acide {{l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl}-3 propionique-( 2 R,4 R) sous i O forme de solide beige amorphe (lalD 20 = + 58,4 + 1,6 (C = 0,61 %; CHCI 3)) lRMN du proton ( 200 M Hz, DMSO D 6, ô en ppm), 2 rotamères à température ambiante, déplacements chimiques caractéristiques à 25 C: 1, 5 (bs, 9 H, (CH 3)3); 2,5 (bt, 2 H, CH 2); 2,8 (bt, 2 H, CH 2); 6,8 (bd, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 4); 7,1 A 7,5 (m, 7 H aromatiques); 7,7 (bd, 2 H aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3380, 2975, 2930, 2620, 1730, 1645, 1610, 1590, 1555, 1490, 1370, 1235, 1150, 785, 730, 695 l. Le {{l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl}-3 propionate d'éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 mais à partir de 3, 75 g d'l(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétyll-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4, de tert-butyle-( 2 R,4 R) et de 3,5 g d'(amino-3 phényl)-3 propionate d'éthyle. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 30/70 en volumes)l et les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 2,5 g de {{l(tertbutoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-? oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl}-3 propionate d'éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 51 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 39 mais à partir de 2,4 g de {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénoxyacétate d'éthyle-( 2 R,4 R) et de 0,2 g d'hydroxyde de lithium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthylel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 1,3 g d'acide {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénoxyacétique-( 2 R,4 R) sous forme de solide amorphe (lalD 20 = + 63,7 1,2 (C = 0,96 %; CHCI 3)) lRMN du protor ( 200 M Hz, DMSO D 6, 8 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 4,5 (bs, 2 H, OCH 2 CO 2); 6,5 (ddd, 1 H, N-C 6 H 4-C en position 4); 6,9 (d, 1 H aromatique); 7,1 à 7,7 (m, 7 H aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3380, 2975, 2930, 2630, 2550, 1735, 1640, 1600, 1555, 1490, 1370, 1240, 1150, 770, 730, 695 l. Le {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénoxyacétate d'éthyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 mais à partir de 4,4 g d'l(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétyll-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,e R) et de 4,1 g d'amino- 3 phénoxyacétate d'éthyle Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 35/65 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 2,5 g de {{l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll- 3 uréido}-3 phénoxyacétate d'éthyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une poudre beige amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 52 A une solution de 2,5 g d'{l(acétyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) dans 10 cm 3 de méthanol et cm 3 de pyridine, on ajoute 0,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 5 cm 3 d'eau Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 2 heures Après évaporation des solvants sous pression réduite à 45 C, le résidu est repris par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 3 fois 50 cm 3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite Le produit brut obtenu est purifié par l 1 chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 50/50 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 O C On obtient, après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,5 g d'{{l(hydroxyimino-1 éthyl)-3 phényl-(E)l-3 uréido}-2 acétyl}-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) sous forme d'un solide amorphe (lralD 20 = + 54 1,5 (C = 0,61 %;CHCI 3)) lRMN du proton ( 300 M Hz, DMSO D 6, ô en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 O C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 2,1 (s, 3 H, CH 3); 7, 2 à 7,6 (m, 8 H aromatiques); 7,7 (bs, 1 H, N-,6 H 4-C en position 2); 10,8 (bs, 1 H, NOH) Un effet NOE a été observé entre le méthyle à 2,1 ppm et l'oxime NOH à 10,8 ppm Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3350, 2975, 2930, 1740, 1650, 1610, 1590, 1560, 1370, 1240, 1150, 1005, 790, 730, 695 l. L'{l(acétyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 mais à partir de 3,75 g d'l(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétyll-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) et de 1,46 g d'amino-3 acétophénone Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 50/50 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite A 40 O C On obtient ainsi 2,5 g d'{l(acétyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) sous forme d'une poudre jaune amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 53 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 mais à partir de 2,3 g d'l(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétyll-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-( 2 R,4 R) et de 4,7 g d'amino-3 benzylsulfonate de tétra-n-butyl ammonium Le produit brut obtenu est dissous dans 20 cm 3 d'acétone et on ajoute une solution de 1, 86 g de nonafluorobutanesulfonate de potassium dans 20 cm 3 d'acétone Le milieu réactionnel est agité 18 heures à une température voisine de 250 C, puis on ajoute 80 cm 3 d'oxyde de diisopropyle Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois 3 cm 3 d'un mélange d'acétone et d'oxyde de diisopropyle ( 30-70 en volumes) On obtient ainsi, après battage dans l'acétonitrile, 0,75 g de {l(tert- butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 benzylsulfonate de potassium-( 2 R,4 R) fondant à C (lalD 20 = + 37,3 + 1,4 (C= 0,38 %; CHCI 3)) lRMN du proton ( 300 M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence d E, raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à C: 3,7 (AB,2 H, CH 2 SO 3); 6,9 (bd, 1 H, N-C 6 H 4-C en 6); 7,1 à 7,6 (m, 8 H aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm-1: 3400, 2980, 2945, 1740, 1660, 1615, 1600, 1560, 1500, 1375, 1220, 1200,1160,1050, 800, 735, 700 l. L'amino-3 benzylsulfonate de tétra-n-butyl ammonium peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41 G mais à partir de 11,6 g de nitro-3 benzylsulfonate de tétra-n-butyl ammonium et de 0, 3 g de palladium sur noir à 5 % On obtient ainsi 10,5 g d'amino-3 benzylsulfonate de tétra-n-butyl ammonium sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le nitro-3 benzlsulfonate de tétra-n-butyl ammonium peut être préparé de la manière suivante: à 800 cm 3 d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de potassium 0,5 M, on ajoute 6,9 g de nitro-3 benzylsulfonate de sodium, puis 9,9 g d'hydrogénosulfonate de tétra-nbutyl ammonium Le mélange est extrait par 500 cm 3 chlorure de méthylène La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi, 13 g de nitro-3 benzylsulfonate de tétra-n-butyl ammonium sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le nitro-3 benzylsulfonate de sodium peut être préparé selon la méthode décrite par PUPROTTI et MONTI, Gazz Chim Ital, 30, 11, 247. Exemple 54 I O On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 39 mais à partir de 1,5 g de {{l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3- ( 2 R,4 R))-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl}-2 propionate de méthyle- (RS) et de 0,11 g d'hydroxyde de lithium Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: acétate d'éthylel Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 4 Q O C On obtient ainsi, après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,25 g d'acide {{l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl- 2 thiazolidinyl-3-( 2 R,4 R))-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl}-2 propionique-(RS) sous forme d'un solide amorphe lRMN du proton ( 20 C M Hz, DMSO D 6, 6 en ppm), 2 rotamères à température ambiante, coalescence des raies à 120 C, déplacements chimiques caractéristiques à 120 C: 1,4 (d, 3 H, CH 3); 3,5 (bm, 1 H, Ph-CH-CO 2); 6,9 (bd, 1 H, N- C 6 H 4-C en position 4); 7,1 à 7,4 (m, 6 H aromatiques); 7,7 (bd, 2 H aromatiques) Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques en cm'1: 3385, 2975, 2935, 1735, 1650, 1610, 1560, 1495, 1455, 1370, 1240, 1155, 785, 730, 700 l. Le {{l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3-( 2 R,4 R))-2 oxo- 2 éthyll-3 uréido}-3 phényl}-2 propionate de méthyle-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 mais à partir de 3,75 g d'l(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétyll-3 phényl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(' 3,4 R) et de 3,22 g d'(amino-3 phényl)-2 propionate de méthyle-(RS) Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice léluant: acétate d'éthylel et les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 3,1 g de {{ll(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3-( 2 R,4 R))-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl}-2 propionate de méthyle-(RS) sous forme d'une poudre beige amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'(amino-3 phényl)-2 propionate de méthyle-(RS) peut être préparé d'une manière analogu 3 à celle décrite à l'exemple 41 G mais à partir de 4 g de (nitro-3 phényl)-3 propionate de méthyle-(RS) et de 0,3 g de palladium sur noir à 5 % On obtient ainsi, 3,3 g d'(amino-3 phényl)-2 propionate de méthyle-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (nitro-3 phényl)-3 propionate de méthyle-(RS) peut être préparé de la manière suivante: on fait barboter pendant 3 heures de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de 5 g de (nitro-3 phényl)-2 propionitrile-(RS) dans cm 3 de méthanol Le mélange obtenu est agité à reflux pendant 30 minutes, et le produit insoluble séparé par filtration Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 40 C Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice léluant: éther de pétrole-acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes)l ' -s fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 4 g de (nitro-3 phényl)-3 propionate de méthyle-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (nitro-3 phényl)-2 propionitrile-(RS) peut être préparé selon la méthode décrite par E Felder et Coll, J Med Chem, 13, 559 ( 1970). EXEMPLE 55 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 41 A mais à partir de 1,7 g de (fluoro-4 phényl)-2 thiazolidine-4 carboxylate de tert- butyle-( 2 R,4 R) en solution dans 20 cm 3 d'acétonitrile anhydre, de 1, 24 g de N,N'-dicyclohex,,;arbodiimide et de 1,3 g d'acide (indolyl-2 carboxamido)-2 acétique dans un mélange de 40 cm 3 d'acétonitrile anhydre et de 40 cm 3 de dichlorométhane, on obtient, après cristallisation dans l'oxyde de diïsopropyle, 1,7 g de (fluoro-4 phényl)- 2 l(indolyl-2 carboxamido)-2 acétyll-3 thiazolidine-4 carboxylate de tert-butyle-( 2 R,4 R) fondant à 176 C. L'acide (indolyl-2 carboxamido)-2 acétique peut être obtenu selon la méthode décrite par J R JOHNSON et coll, J Am Chem Soc,69 2370 ( 1947). EXEMPLE 56 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de 1,2 g de N-méthyl N-phényl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, 55 R), de 0,94 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique en suspension dans 25 cm 3 de dichloro-1,2 éthane et de 0,33 cm 3 de chlorure de sulfinyle, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1 g de N-méthyl l(méthyl-3 phényl)-3 uréidoacétyll-1 N-phényl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR) fondant à 210 C. Le N-méthyl N-uhényl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exmple 25 A, mais à partir de 2,2 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 N-méthyl N-phényl phényl-5 prolinamide- ( 2 RS, 5 SR) dans 25 cm 3 de chloroforme anhydre et de 0,85 cm 3 d'iodotriméthylsilane On obtient 1,2 g de N-méthyl N-phényl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR) sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. A Le (tert-butoxycarbonyl)-1 N-méthyl N-phényl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, SR) peut être préparé de la manière suivante: à une suspension de 2, 9 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 proline-( 2 RS, 5 SR) et de 1,1 cm 3 de N-méthyl aniline dans 25 cm 3 d'acétonitrile anhydre, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de O C une solution de 2,1 g de N,N'-dicyclohexvlcarbodiimide dans 15 cm 3 d'acétonitrile anhydre Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de O C puis pendant 20 heures à une température voisine de 20 C Le produit insoluble est ensuite séparé par filtration et lavé par 2 fois 20 cm 3 de dichlorométhane Le filtrat est concentré à sec, sans pression réduite à une température voisine de de 40 C Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhane-métanol ( 99/1 en volumes)l Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite On obtient ainsi après cristallisation dans le pentane, 2,2 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 N-méthyl N-phényl phényl- 5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR) fondant à 132 C. EXEMPLE 57 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exmple 1 mais à partir de 3 g de philiyl-5 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonyl-2 pyrrolidine ( 2 RS, 5 SR), de 2 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique en suspension dans 100 cm 3 de dichloro-1,2 éthane et de 0,7 cm 3 de chlorure de sulfinyle, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile 1,5 g de {l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl5 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonyl-2 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) fondant à 158 C. La phényl-5 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonyl-2 pyrrolidine-( 2 RS, 55 R) peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à I'exmple 25 A mais à partir de 4,1 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl- 5 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonyl-2 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) dans 50 cm 3 de chloroforme anhydre et de 1,4 cm 3 d'iodotriméthylsilane On obtient 3 g de phényl-5 (tétrahydro-1,2,3:4 quinolyl-1) carbonyl-2 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. La (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonyl-2 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 56 A mais à partir de 8,7 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 proline-( 2 RS, 5 SR), de 3,8 cm 3 de tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine dans 75 cm 3 d'acétonitrile anhydre et de 6,2 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 45 cm 3 d'acétonitrile anhydre On obtient, après cristallisation dans l'hexane, 4,1 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 phényl-5 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonyl-2 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) fondant à 132 C. EXEMPLE 58 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exmple 1 mais à partir de 1,8 g de (diméthyl-3,3 pipéridino) carbonyl-2 phényl-5 pyrrolidine-( 2 RS, SR), de 1,3 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréidol- 2 acétique dans 75 cm 3 de dichloro-1,2 éthane et de 0,5 cm 3 de chlorure de sulfinyle, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile 0,7 g de (diméthyl-3,3 pipéridino) carbonyl-2 {(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétyl}-1 phényl-5 pyrrolidine-( 2 RS, SR) fondant à 150 C. La (diméthyl-3,3 pipéridino)carbonyl-2 phényl-5 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) peut être préparée d':ne manière analogue à celle décrite à l'exmple 25 A mais à partir de 5,0 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 (diméthyl-3,3 pipéridino) carbonyl-2 phényl-5 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) dans 50 cm 3 de chloroforme anhydre et de 1,9 cm 3 d'iodotriméthylsilane On obtient par cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,8 g de (diméthyl-3,3 pipéridino)carbonyl-2 phényl-5 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) fondant à 163 C. La (tert-butoxycarbonyl)-1 (diméthyl-3,3 pipéridino) carbonyl-2 phényl-5 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 56 A mais à partir de 5,8 g de (tertbutoxycarbonyl)-1 phényl-5 proline-( 2 RS, 5 SR), de 2,6 cm 3 de diméthyl-3,3 pipéridine dans 50 cm 3 d'acétonitrile anhydre et de 4,1 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 30 cm 3 d'acétonitrile anhydre On obtient, après cristallisation dans l'hexane, 4 g d i (tertbutoxycarbonyl)-1 (diméthyl-3,3 pipéridino) carbonyl-2 phényl-5 pyrrolidine-( 2 RS, 5 SR) fondant à 110 C. EXEMPLE 59 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais à partir de 1,9 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 N-tert-butyl-prolinamide-( 2 RS, SR) en solution dans 20 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre et de 0, 82 cm 3 d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,7 g de N-tert-butyl l(méthyl-3 phényl)-3 uréidoacétyll1 phényl- 5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR) fondant à 169 C. L'(amino-2 acéY-')-1 phényl-5 N-tert-butyl-prolinamide-( 2 RS, 5 SR) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 A, mais à partir de 2,7 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-1 N- tert-butyl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR) en solution dans 50 cm 3 de chloroforme anhydre et de 0,95 cm 3 d'iodotriméthylsilane On obtient 1,9 g d'(amino-2 acétyl)-1 phényl-5 N-tert-butyl-prolinamide-( 2 RS, 5 SR) sous forme d'une poudre amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-l N-tert-butyl phényl-5 prolinamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 B l O mais à partir 1,8 g de N-tert-butyl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR), de 1,28 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 acétique dans 50 cm 3 d'acétonitrile anhydre et de 1,5 g de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide dans 25 cm 3 d'acétonitrile ar iydre On obtient, après cristallisation dans l'éther de pétrole, 2,7 g de (tert- butoxy-carbonylamino-2 acétyl)-1 N-tert-butyl phényl-5 prolinamide fondant à 117 C. Le N-tert-butyl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 25 A mais à partir de 3,5 g de (tert-butoxycarbonyl)-1 N-tert-butyl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR) dans cm 3 de chloroforme anhydre et de 2,1 cm 3 d'iodotriméthylsilane On obtient 1,8 g de N-tert-butyl phényl-5 prolinamide-( 2 RS, 5 SR) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le tert-butoxycarbonyl-1 N-tert-butyl phényl-5 prolinamide-( 2 RS,5 SR) peut être obtenu de la manière suivante: à une solution de 2,9 g de tert- butoxycarbonyl-1 phényl-5 proline-( 2 RS,5 SR) dans 50 cm 3 de dichloro1,2 éthane on ajoute, à une température voisine de 20 C, 1,8 g de N, N'-diimidazole-carbonyle Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 1 cm 3 de tertbutylamine et chauffe à reflux pendant pendant 5 heures en agitant Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 100 cm 3 de dichlorométhane et lavé successivement par 2 fois 50 cm 3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique puis par 3 fois 50 cm 3 d'eau La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sans pression réduite Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice léluant: dichlorométhan-méthanol ( 97,5/2,5 en volumes)l et les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sans pression réduite. On obtient ainsi 3 g de tert-butoxycarbonyl-1 N-tert-butyl phényl prolinamide- ( 2 RS, 5 SR) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule ( 1) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médi aments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des soli itons, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut, se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra- diation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les com Dositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de ia diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguè, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK, des troubles de la mémoire, comme analgésiques, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active. J D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropirée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: *EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: Acide {l(tertbutoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phényl-3 benzoîque-( 2 RS,5 SR) 50 mg o 10 Cellulose 18 mg Lactose 55 mg Silice colloïdale 1 mg Carboxyméthylamidon sodique 10 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: Acide {l(tertbutoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido-3 benzoîque-( 2 R,5 S) 50 mg Lactose 104 mg Cellulose 40 mg Polyvidone 10 mg Carboxyméthylamidon sodique 22 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 2 mgSilice colloïdale 2 mg Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane ( 72-3,5-24,5) q s p 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: Acide {l(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylacétique-( 2 R,4 R) 10 mg Acide benzoïque 80 mg Alcool benzylique 0,06 cm 3 Benzoate de sodium 80 mg Ethanol à 95 % 0,4 cm 3 Hydroxyde de sodium 24 mg Propylène glycol 1,6 cm 3 Eau q s p 4 cm 3 REVENDICATIONS 1 Composés de formule: R 4 R R 5 R 1-"N "R 2 ( 1) CO-CH 2-NH-CO-R 3 dans laquelle -R représente un radical méthylène ou éthylène ou un atome de soufre, -R 1 représente un radical pyridyle, furyle, thiényle, quinolyle, naphtyle, indolyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy et dialkylamino, -R 2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, cyclo- alkylalkyloxycarbonyle, phényle ou -CONR 6 R 7, -R 3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk- COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk- SO 3 H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX ou -S-alk-COOX, -R 4 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène et lorsque R représente un atome de soufre R 4 et R 5 peuvent également représenter un radical alkyle, -R 6 et R 7, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou bien R 6 et R 7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N, S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkyle ou hydroxyalkylène étant entendu que les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone et les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels et leurs racémiques et énantiomères lorsqu'ils comportent au noins un centre asymétrique. 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical méthylène ou un atome de soufre, R 1 représente un radical phényle, R 2 représente un radical phényle ou alcoxycarbonyle et R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un radical carboxy, -alk-COOH, -S-alk-COOH ou hydroxyalkyle. 3 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R 6 et R 7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, perhydroazépinyl-1, tétrahydro- 11,2,3,6 pyridyl-1, tétrahy- dro-1 l,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, tétrahydro- 11,2,3,4 isoquinolyl-2, thiomorpholino ou indolyl-1, ces cycles pouvant être éventuellement substitués par E u moins un radical alkyle. 4 Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R 4 R R 5 R 1 wm N 2-MR 2 (Il) CO-CH 2-NH 2 dans laquelle R, R 1, R 2, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur une aniline dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyamino- carbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, - CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO 3 H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX ou -S-alk- COOX, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 5 Composés de formule: R 4 R / R 5 RI NM R 2 ( 11) CO-CH 2-NH 2 dans laquelle R, R 1, R 2 R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 6 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk ou trifluorométhylsulfonamido caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R 4 R / R 5 R 1 l 'N R 2 (Il) CO-CH 2-NH 2 dans laquelle R, R 1, R 2 R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un isocyanate dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk, ou trifluorométhylsulfonamido, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 7 Pro?édé de préparation des composés de formule (l) selon la revendication 1 pour lesquels R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un radical carboxy, -alk-COOH, -O-alkCOOH,-alk'-COOH, -CH=CH-COOH,-CO-COOH, -S-alk-COOH ou -C(=NOH)-COOH caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester correspondant, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 8 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R 3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un radical hydroxyimioalkyle ou alcoxyiminoalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé acylé correspondant sur un dérivé de formule: H 2 N OR 9 (XVI) dans laquelle R 9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 9 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R 3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, alcoxycarbonyle, alk-O-alk, ou trifluorométhylsulfonamido caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R 4 R R 5 Ri 1 _AN R (IV) N R 2 H dans laquelle R, R 1, R 2, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un acide de formule: HOOC-CH 2-NH-CO-R 3 (XVII) 1 o dans laquelle R 3 a les mêmes significations que ci-dessus ou un dérivé réactif de cet acide, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 11 Médicaments selon la revendication 10 pour le traitement des désordres liés à la CCK et à la gastrine.