Brevet FR2679561A1 — publié le 19930129

Dérivés de l'(indolyl-l) alkylamine substituée par une chaine présentant des groupements carbonyles conjugués à un noyau aromatique. La présente invention concerne les nouveaux dérivés de l'(indolyl-l) alkylamine substituée par une chaine présentant des groupements carbonylés conjugués à un noyau aromatique ainsi que leurs sels, leurs procédés de préparation et leur activité pharmacologique. Les développements très importants, observés ces dernières années, dans le domaine des récepteurs sérotoninergiques, nous ont amenés à nous intéresser aux molécules interagissant à ce type de récepteurs. Leur nombre a augmenté de 2 en 1979 (5-HT1 et 5-HT2), à 8 ou 9 en 1990 (5-HTlA, 5-HTlB, 5-HTIC, 5-HT1D, 5-HTlE, 5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4). Les récepteurs 5-HT2 sont les récepteurs les mieux caractérises du point de vue pharmacologique. En effet, des agonistes et des antagonistes 5-HT2 "puissants" et sélectifs par rapport aux autres récepteurs sérotoninergiques sont connus. De même, Ie second messager et les nombreux effets fonctionnels ont été abondamment étudiés.Néanmoins, il n'y a pas d'agonistes ou d'antagonistes 5-HT2 utilisés en thérapeutique : ceci résulte de leur faible sélectivité par rapport aux récepteurs des autres neuromédiateurs. Ainsi la kétansérine, antagoniste 5-HT2 de référence, est utilisée en thérapeutique comme antihypertenseur, mais plusieurs auteurs ont démontré que cet effet était dû à son activité antagoniste alpha-l adrénergique. La kétansérine et la ritansérine sont les molécules de référence bloquant les effets des récepteurs 5-HT2, mais elles interagissent également avec les récepteurs alpha-l adrénergiques et D2 dopaminergiques. L'introduction d'un noyau indole, comme centre actif principal, dans la structure chimique, noyau caractéristique de la sérotonine, agoniste physiologique des récepteurs 5-HT2 doit amener une meilleure sélectivité. L'affinité des nouvelles molécules synthétisées a été déterminée à l'aide d'un modèle pharmacologique in vitre : l'agrégation plaquettaire. Elle est spécifiquement induite par la sérotonine, par l'intermédiaire du récepteur 5-HT2. La mesure de l'action antiagrégante des molécules synthétisées est en relation directe avec leur affinité pour ces récepteurs. L'invention a pour objet les dérivés de l'(indolyl-1) alkylamine substituée par une chaine présentant des groupements carbonylés conjugués à un noyau aromatique ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I. R4 ~ s g 9 R2 R7 (0H2)n N 1 1 - dans laquelle Rt r\l R1, peut avoir, soit une structure conduisant au dérivé la soit une structure conduisant au dérivé Ib, soit une structure conduisant au dérivé Ic, soit une structure conduisant au dérivé Id. - dans laquelle R1 peut être un atome d'hydrogène et un groupe alkyle de préférence méthyle, éthyle ou propyle. - dans laquelle R2 peut être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe aralkyle - R3 et/ou R4 et/ou R5 et/ou R6 et/ou R7 peuvent aussi être égaux à R2, - dans laquelle R4 et/ou R5 et/ou R6 et/ou R7 peuvent aussi être égaux à Cl, Br, F, CF3, CH3, NO2, OCH3, OC2H5, - dans lesquelles n et m ont de préférence une valeur égale à 2 ou 3. Le terme "alkyle" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques contenant 1 à 12 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les groupes alkyles inférieurs, c'est-à-dire les groupes alkyles contenant 1 à 3 atomes de carbone. Le terme "aryle" désigne les groupes aromatiques non hétérocycliques du type phényle, substitués ou non, ainsi que les groupes aromatiques hétérocycliques ayant 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle aromatique, et 1 à 4 hétéroatomes pouvant être l'oxygène, l'azote, le soufre, du type furanne, pyridine, oxazole. Le terme "aralkyle" désigne les groupements du type benzyle et les homologues supérieurs, substitués ou non. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent par exemple être les sels formés avec l'acide chlorhydrique. Parmi les produits objets de l'invention on peut citer des dérivés répondant à la formule Ia ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans la formule Ia, R1, représente un groupe méthyle R2, R3, R4, R5, R6, R7 représentent un atome d'hydrogène et n est égal à 2 et m est égal à 3, à la formule Ib ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans la formule Ib, R1, représente un groupe méthyle, R2, R3, R4, R5, R6, R7 représentent un atome d'hydrogène, n et m sont égaux à 2, à la formule Ic ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans la formule Ic, R2, représente un atome d'hydrogène ou un noyau phényle, R3, R4, R5, R6, R7 représentent un atome d'hydrogène et n est égal à 2, à la formule Id ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans la formule Id, R2, R3, R4, R5, R6, R7 représentent un atome d'hydrogène et n est égal à 2. L'invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés, tels que définis par les formules Ia, Ib, Ic, Id ci-dessus ainsi que leurs sels. La préparation comme exemple des dérivés de formule Ia comprend une étape principale - l'alkylation d'un dérivé de l'(indolyl-1)alkylamine par le N-(bromoalkyl) phtalimide Exemple de synthèse N-[[N-[(indolyl-1)-2 éthyl] N-méthylamino]-3 propyl] phtalimide. 0,5 g de N-[(indolyl-l)-2 éthyl] N-méthylamine (2,9 mmoles) et 0,95 g de N-(bromo-3 propyl) phtalimide (3,5 mmoles) sont dissous dans 20 ml de toluène contenant 4 ml de DMF. 0,62 g de carbonate de sodium (5,8 mmoles) et 0,05 g d'iodure de potassium sont ajoutés au milieu qui est ensuite chauffé à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué par de l'eau distillée et la phase organique séparée est extraite par de l'eau distillée acide. La phase aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque à 25 % et extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (granulométrie : 0,060-0,200 mm) et le dérivé est élué par un mélange cyclohexane/éther diéthylique : 50 /50. Rendement : 30 %. P.F. du chlorhydrate 2040C ; C22H23N302 : 361,42 ; IR du chlorhydrate (KBr) v cm-i : 2600-2200 (N±H), 1770 et 1710 (-CO-N-CO-), 1610 (C=C aromatiques) ; RMN (CDCl3) : signaux caractéristiques du noyau indole et du noyau phtalimide. Le chlorhydrate est obtenu par action de l'acide chlorhydrique La préparation des dérivés de formule Ib comprend une étape principale - l'alkylation d'un dérivé l'(indolyl-1) akylamine par le chloroalkyl-3 tétrahydro-1,2,3 ,4 quinazolinedione-2,4. Exemple de synthèse : [[N-[(indolyl-1)-2 éthyli N-méthylamino]-2 éthyl]-3 tétrahydro-1,2,3 ,4 quinazolinedione-2,4. 0,5 g de N-[(indolyl-1)-2 éthyl] N-méthylamine (2,9 mmoles) et 0,8 g de (chloro-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 quinazolinedione-2,4 (3,5 mmoles) sont dissous dans 20 mI de toluène contenant 4 ml de DMF. 0,62 g de carbonate de sodium (5,8 mmoles) et 0,05 g d'iodure de potassium sont ajoutés au milieu qui est ensuite chauffé à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué par de l'eau distillée et la phase organique séparée est extraite par de l'eau distillée acide. La phase aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque à 25 % et extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (granulométrie : 0,060-0,200 mm) et le dérivé est élué par un mélange cyclohexane/ éther diéthylique 20/80. Le chlorhydrate est obtenu par action de l'acide chlorhydrique. Rendement : 30 %. P.F. 1820C; C21H22N402 : 362,42 ; IR (KBr) vcm-l : 3100-2600 (CON-H), 1710 (-NHCON-), 1660 (NCO) 1610-1600 (C=C aromatiques) ; RMN (CDCl3) signaux caractéristiques du noyau indole et du noyau tétrahydro-1,2,3,4 quinazolinedione-2,4. La préparation des dérivés de formule Ic comprend une étape principale - l'aîkylation de la (fluoro-4 phényl) (pipéridinyl-4) cétone avec un ester paratoluènesulfonique d'un dérivé de l'(indolyl-1)-2 éthanol ou avec un ester paratoluènesulfonique de l'(indolyl- 1 )-3 propanol. L'ester paratoluènesulfonique d'un dérivé de l'(indolyl-1)-2 éthanol peut par exemple être soit l'ester paratoluène sulfonique de l'(indolyl-1)-2 éthanol, soit l'ester paratoluènesulfonique du (phényl-2 indolyl-1)-2 éthanol. Exemple de synthèse : (fluoro-4 phényl) [[(indolyl-1)-2 éthyl]-l pipéridinyl-4] cétone. 0,5 g de (fluoro-4 phényl) (pipéridinyl-4) cétone (2,4 mmoles) et 0,9 g d'ester paratoluènesulfonique de l'(indolyl-1)-2 éthanol (2,9 mmoles) sont dissous dans 20 ml de toluène contenant 4 ml de DMF. 0,51 g de carbonate de sodium (4,8 mmoles) et 0,05 g d'iodure de potassium sont ajoutés au milieu qui est ensuite chauffé à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué par de l'eau distillée et la phase organique séparée est extraite par de l'eau distillée acide. La phase aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque à 25 % et extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (granulométrie : 0,060-0,200 mm) et le dérivé est élué par un mélange cyclohexane/ éther diéthylique : 20/80.Le chlorhydrate est obtenu par action de l'acide chlorhydrique. Rendement : 40 %. P.F. du chlorhydrate 1880C; C22H23FN2O : 350,42 ; IR du chlorhydrate(KBr) v cm-1 : 2700-2400 (N±H), 1670 (-C=O), 1590 (C=C aromatiques) RMN (CDC13) : signaux caractéristiques du noyau indole et du groupement fluoro-4 benzoyle. Il en est de même pour le (fluoro-4 phényl) [[phényl-2 indolyl-1)-2 éthyl]-1 pipéridinyl-4] cétone. La préparation des dérivés de formule Id comprend une étape principale - l'alkylation du N-(pipéridinyl-4) phtalimide par l'ester paratoluènesulfonique d'un dérivé de l'(indolyl-1)-2 éthanol ou par un ester paratoluènesulfonique d'un dérivé de l'(indolyl-1)-3 propanol. Exemple de synthèse: N-[[(indolyl-1)-2 éthyl]-1 pipéridinyl-4] phtalimide 0,5 g de N-(pipéridinyl-4) phtalimide (2,2 mmoles) et 0,82 g d'ester paratoluènesulfonique de i'(indolyl-l)-2 éthanol (2,6 mmoles) sont dissous dans 20 ml de toluène contenant 4 ml de DMF. 0,5 g de carbonate de sodium (4,4 mmoles) et 0,05 g d'iodure de potassium sont ajoutés au milieu qui est ensuite chauffé à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué par de l'eau distillée et la phase organique séparée est extraite par de l'eau distillée acide. La phase aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque à 25 % et extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée et évaporée sous vide.Le résidu est chromatographié sur gel de silice (granulométrie : 0,060-0,200 mm) et le dérivé est élué par de l'éther diéthylique. Le chlorhydrate est obtenu par action de l'acide chlorhydrique. Rendement : 40 %. P.F. 1400C; C23H23N302 : 373,43 ; IR (KBr) v cm-l : 1760-1700 (-CONOC-), 1610 (C=C aromatiques) ; RMN (CDCl3) : signaux caractéristiques du noyau indole et du noyau phtalimide. Propriétés pharmacologiques Les IC50 moyennes des molécules testées ont été déterminées à partir d'une étude d'inhibition de l'agrégation de plaquettes sanguines humaines lavées, induite par I' ADP et potentialisée par la sérotonine. Le sang a été prélevé chez des donneurs volontaires qui ont affirmé n'avoir pas absorbé d'aspirine ou de médicaments pouvant modifier les fonctions plaquettaires pendant au moins une semaine. L'anticoagulant a été l'ACD (acide citrique, citrate de sodium, dextrose) hypercitraté : 1 volume pour 6 volumes de sang. Les plaquettes sont lavées par centrifugations et reprises successives dans un tampon de Tyrode modifié contenant 2 mM de Ca2 + et 1 mM de Mg2+, 5 mM d'Hepes (acide[(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl- 1] -2 éthanesulfonique), de l'apyrase et 0,35 % d'albumine humaine. La concentration de la suspension de plaquettes est ajustée à 300000 plaquettes/I. Préparation et conservation des solutions mères La sérotonine créatinine sulfate (SIGMA, St. Louis, USA) est conservée à une concentration de 0,01 M dans de l'eau physiologique, en aliquots de 100 ,ul, à -15 C. La solution de tartrate de kétansérine (RBI, Natick, USA) à 0,01 M dans le DMSO est conservée à 4"C. Le DFP (diisopropylfluorophosphate)-fibrinogène (Centre Régional de Transfusion Sanguine de Strasbourg) à 4 % est conservé dans de l'eau physiologique, en aliquots de 0,5 ml, à -15 C. L'ADP (SIGMA, St Louis USA) à 5.10-5 M est - conservé dans un tampon de Tyrode sans Ca2+ et Mg2+, à 150C. Les molécules objet de la présente invention sont conservées à une concentration de 0,1 M dans le DMSO, en aliquots de 50 Wl, à -150C. Agrégation plaquettaire Nous avons utilisé un agrégomètre PAYTON (Scarborough, Ontario, Canada) un agrégomètre SEFAM (Paris, France). La suspension plaquettaire est déposée dans des cuvettes en verre siliconé. Au cours de l'agrégation, les cuvettes sont thermostatées à 370C. Le 0% de transmission est ajusté par rapport à une suspension non agrégée, le 100 % de transmission est ajusté par rapport au tampon Tyrode-albumine. Agrégation induite par l'ADP, non potentialisée A 450 Ill de suspension sont ajoutés dans l'ordre, à des intervalles de 30 secondes - 10 111 de DFP-fibrinogène à 4 %, - 20 l d'eau physiologique, - 10 l d'ADP à 5.10-5 M (concentration finale : 1 I1M). L'agrégation des plaquettes nécessite la présence de fibrinogène qui se trouve à l'état endogène en solution dans le plasma. Les plaquettes utilisées dans notre étude étant lavées, il faut rajouter du fibrinogène à la suspension. La solution de fibrinogène est portée à 370C lors de l'essai. Agrégation induite par l'ADP et potentialisée par la sérotonine Dans une autre cuvette, 450 ,ul de suspension plaquettaire sont ajoutés dans les mêmes conditions que précédemment - 10 SL1 de DFP-fibrinogène à 4 %, - 20 1 de sérotonine à 5.10-5 M (concentration finale : 2 M) - 10 111 d'ADP à 5.10-5 M La solution de sérotonine (5.10-5M) est conservée à l'abri de la lumière. L'évolution des 2 agrégations est suivie en même temps pendant 4 minutes. L'intensité maximale des 2 agrégations est déterminée en pourcentage de transmission. L'effet propre de la sérotonine est égal à B-A (A : % de transmission obtenu avec 1'ADP seul, B : % de transmission obtenu avec ADP + sérotonine).Ainsi le critère d'inclusion est : B 2 Ase/2. Etude de l'inhibition réalisée par les molécules objet de la présente invention ou la kétansérine, substance de référence. Les effets de I'ADP et de la sérotonine décroissent avec le temps. De ce fait, il faut effectuer un contrôle avant et après chaque concentration d'inhibiteur. Le contrôle représente la détermination de la valeur B-A. Agrégation induite par l'ADP, potentalisée par la sérotonine et inhibée par les molécules objet de la présente invention ou la kétansérine. A 450 Wl de suspension plaquettaire sont ajoutés dans les mêmes conditions que précédemment - 10 Wl de DFP-fibrinogène à 4 %, - 2 Fl d'inhibiteur dissous dans le DMSO, - 20 ijl de sérotonine à 5.10-5 M (concentration finale : 2 SLM), - 10 111 d'ADP à 5.10-5 M. La procédure pour les contrôles est légèrement modifiée par l'addition, dans le même ordre que l'inhibiteur, de 2 iil de DMSO. En effet, l'action du DMSO résulte en une réduction de 5 à 10 % de l'intensité maximale d'agrégation. Ainsi, cette diminution, étant également répercutée sur les contrôles, n'a aucune influence sur le pourcentage d'inhibition. Pourcentage d'inhibition = [1-(I-A)/(B-A)] x 100 (I : % de transmission obtenu avec l'ADP, la sérotonine et l'inhibiteur) Le pourcentage d'inhibition est déterminé pour 6 à 8 concentrations différentes d'une même molécule inhibitrice. Les valeurs A et B de l'équation sont la moyenne des valeurs A et B déterminées avant et après l'essai d'une concentration d'antagoniste. L'action de chaque molécule sur l'agrégation induite par l'ADP seul est également vérifiée. Cette action doit être ni inhibitrice ni stimulante. Calcul de l'IC50 Toutes les mesures (contrôles et molécules à tester) sont dupliquées. L'essai de l'activité antiagrégante d'une molécule est effectué 3 fois sur des plaquettes issues de donneurs différents. Les valeurs du pourcentage d'inhibition d'une molécule sont reportées sur l'ordonnée d'une courbe. En abscisse, sont reportées les concentrations correspondantes, préalablement transformées en leur logarythme. Nous avons utilisé le logiciel STATVIEWpour la représentation des courbes ainsi obtenues . Elles ont une allure sigmoïde dont la partie centrale linéaire est utilisée pour le calcul de l'IC50. Cette partie est comprise généralement entre 75 et 25 % d'inhibition. L'équation de la droite (y = ax + ss) est calculée par le logiciel; L'IC50 est obtenue en remplaçant x par 50. Les valeurs obtenues pour les composés particulièrement interessants sont les suivantes Antagonistes IC50 en KLM kétansérine 0,014 + 0,003 N-[[N-[(indolyl-1)-2 éthyl] N-méthylaminol-3 propyl] phtalimide. 0,87 (0,2-1,4) [[N-[(indolyl-1)-2 éthyl] N-méthylamino]-2 éthyl]-3 tétrahydro-1,2,3,4 quinazolinedione-2,4 11,5 t 3,0 (fluoro-4 phényl) [[(indolyl-1)-2 éthyl]-1 pipéridinyl-4] cétone 0,067 + 0,019 (fluoro-4 phényl) [[(phényl-2 indolyl-1)-2 éthyl]-1 pipéridinyl-4] cétone 0,198 f 0,035 N-[[(indolyl-1)-2 éthyl]-1 pipéridinyl-4] phtalimide 11,0 + 1,5 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'(indolyl-1) alkylamine substituée par une chaine présentant des groupements carbonylés conjugués à un noyau aromatique ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I. - dans laquelle peut avoir, soit une structure conduisant au dérivé la soit une structure conduisant au dérivé Ib, soit une structure conduisant au dérivé Ic, soit une structure conduisant au dérivé Id. - dans laquelle R1 peut être un atome d'hydrogène et un groupe alkyle de préférence méthyle, éthyle ou propyle. - dans laquelle R2 peut être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe aralkyle - R3 et/ou R4 et/ou R5 et/ou R6 et/ou R7 peuvent aussi être égaux à R2, - dans laquelle R4 et/ou R5 et/ou R6 et/ou R7 peuvent aussi être égaux à Cl, Br, F, CF3, CH3, NO2, OCH3, OC2H5, - dans lesquelles n et m ont de préférence une valeur égale à 2 ou 3. Le terme "alkyle" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques contenant 1 à 12 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les groupes alkyles inférieurs, c'est-à-dire les groupes alkyles contenant 1 à 3 atomes de carbone. Le terme "aryle" désigne les groupes aromatiques non hétérocycliques du type phényle, substitués ou non, ainsi que les groupes aromatiques hétérocycliques ayant 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle aromatique, et I à 4 hétéroatomes pouvant être l'oxygène, l'azote, le soufre, du type furanne, pyridine, oxazole. Le terme "aralkyle" désigne les groupements du type benzyle et les homologues supérieurs, substitués ou non. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent par exemple être les sels formés avec l'acide chlorhydrique. 2. Procédé de préparation des dérivés de formule Ia selon la revendication 1, obtenus par alkylation d'un dérivé de l'(indolyl-1) alkylamine avec du N-(bromoalkyl) phtalimide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3. Procédé de préparation des dérivés de formule Ib selon la revendication 1, obtenus par alkylation d'un dérivé de l'(indolyl-1) alkylamine avec du chloroalkyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 quinazolinedione-2,4 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4. Procédé de préparation des dérivés de formule Ic selon la revendication 1, obtenue par alkylation de la (fluoro-4 phényl) (pipéridinyl-4) cétone avec un ester paratoluènesulfonique d'un dérivé de l'(indolyl-1)-2 éthanol ou par un ester paratoluènesulfonique d'un dérivé de l'(indolyl-1)-3 propanol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5. Procédé de préparation des dérivés de formule Id selon la revendication 1, obtenue par alkylation du N-(pipéridinyl-4) phtalimide avec un ester paratoluènesulfonique d'un dérivé de l'(indolyl-1)-2 éthanol ou par un ester paratoluènesulfonique d'un dérivé de l'(indolyl-1)-3 propanol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6. Un composé selon les revendications 1 et 2 particulièrement intéressant est le N-[[N-[(indolyl-1)-2 éthyl] N-méthylamino]-3 propyl] phtalimide pour son activité pharmacologique antagoniste sérotoninergique 5-HT2. 7. Un composé selon les revendications 1 et 3 particulièrement intéressant est le [[N-[(indolyl-1)-2 éthyl] N-méthylamino]-2 éthyl]-3 tétrahydro-I,2,3,4 quinazolinedione-2,4 pour son activité pharmacologique antagoniste sérotoninergique 5-HT2. 8. Un composé selon les revendications 1 et 4 particulièrement intéressant est le (fluoro-4 phényl) [[(indolyl-1)-2 éthyl]-l pipéridinyl-4] cétone pour son activité pharmacologique antagoniste sérotoninergique 5-HT2. 9. Un composé selon les revendications I et 4 particulièrement intéressant est le (fluoro-4 phényl) [[(phényl-2 indolyl-1)-2 éthyl]-1 pipéridinyl-4] cétone pour son activité pharmacologique antagoniste sérotoninergique 5-HT2. 10. Un composé selon les revendications 1 et 5 particulièrement intéressant est le N-[[(indolyl- 1 )-2 éthyl]-1 pipéridinyl-4] phtalimide pour son activité pharmacologique antagoniste sérotoninergique 5-HT2.