Brevet FR2677020A1 — publié le 19921204

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du benzimidazole, leur procédé de préparation et leur utilisation dans les domaines thérapeutique et cosmetique. Ces nouveaux dérivés du benzimidazole se sont avérés présenter en médecine humaine ou vétérinaire une bonne activité à 11 égard des états inflammatoires et/ou immunoallergiques. En cosmétique, ces nouveaux dérivés du benzimidazole constituent des substances particulièrement intéressantes dans l'hygiène corporelle et capillaire. L'état de la technique concernant les dérivés du benzimidazole est essentiellement représenté par la demande de brevet français n" 85 13747 (2.570.377) qui décrit certains dérivés du benzimidazole présentant un profil biologique les apparentant aux composés connus sous la dénomination de "rétinoldest et ayant une activité renforcée dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération). Les dérivés du benzimidazole selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante dans laquelle Ada représente le radical l-adamantyle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical OR4, un radical fluoroalkyle inférieur ou un atome d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un halogène, un hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical -ICl-R5, P03H, S03H ou un reste d'acide aminé, O R5 représente un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur ayant de I à 6 atomes de carbone, le radical -(CH2) -COOH, n = 1 à 6, ou le radical r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou r et r" pris ensemble forment avec l'atome d'azote, un hétérocyle à 5 ou 6 charnons éventuellement interrompus par un hétéroatome, et les sels desdits composés obtenus par addition d'un acide ou d'une base pharmaceutiquement acceptable. Selon l'invention, les sels sont obtenus par addition d'une base lorsque R4 représente S03H, PO3H, ou -CO(CH2) -COOH. Ces sels peuvent également être obtenus par addition d'un acide lorsque R5 représente le radical r' et r" pris ensemble formant un hétérocycle basique. il est également possible de former des sels par addition d'un acide sur les atomes d'azote du noyau benzimidazole. Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, l-méthylpropyle, I-éthylpropyle, tertiobutyle, l,l-diméthylpropyle et l-méthyl l-éthylpropyle, Par radical fluoroalkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de I à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes de fluor tel que le radical trifluorométhyle. L'atome halogène est selon l'invention de préférence un atome de chlore, brome ou fluor. Par radical alcoxy inférieur ayant de I à 6 atomes de carbone, on doit entendre notamment un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy. Lorsque r' et r" pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino, ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle inférieur. Par reste d'acide aminé, on doit entendre plus particulièrement les restes dérivant de lysine, de glycine ou de l'acide aspartique, ceux-ci étant liés au noyau benzénique par l'intermédiaire d'une fonction ester. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants 4-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]benzimidazole, 5-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]benzimidazole, 5-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxy-5-méthoxyphényl] benzimidazole, 5-acétoxy-2- E3- (1-adamantyl) -4-hydroxyphényl benzimidazole, 5-glycyloxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]benzimidazole. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I). Diverses méthodes de synthèse permettent d'accéder aux composés de formule (I) mais l'on préfère selon l'invention utiliser les méthodes suivantes Selon la première méthode, on réalise la condensation d'un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur une orthodiamine aromatique de formule (2) suivant le schéma (A) réactionnel ci-dessous : Schéma A Ar i" R1 ,N (I) 4 ~R Ar = AdS Q = OH ou Cl La réaction d'acylation est réalisée de manière classique en utilisant le composé de formule (1) sous forme de chlorure d'acide en présence d'une amine tertiaire dans le THF. La réaction de cyclisation est effectuée par chauffage à reflux sous atmosphère d'azote du mélange réactionnel en présence d'un solvant aromatique tel que le toluène ou le xylène en utilisant un réactif tel que Itacide paratoluène sulfonique ou ltoxychlorure de phosphore. Selon une seconde méthode plus particulièrement préférée, on fait réagir, dans un premier temps, un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) qui est solubilisé dans le dichlorométhane ou dans le toluène sur une orthonitroaniline de formule (3) dans la pyridine à la température de reflux du solvant présentant le point d'ébullition le plus faible (40 à 100"C). Le composé intermédiaire obtenu (4) est alors soumis à une réduction par hydrogénation catalytique (Palladium sur charbon à 5 %) ou en utilisant un sel métallique tel que le chlorure d'étain dans le THF puis à une cyclisation comme indiqué précédemment pour la méthode selon le schéma A. Schéma B Ar Ar R1 0+ ";)k\U: I)Reduction R40 N//0 R40 R24 2)Cyclisation (I) Il R O Il Q RO O (1) (3) (4) Lorsque les substituants de la partie aromatique et/ou de la partie hétérocylique du composé de formule (I) sont des fonctions hydroxyles, une protection préalable de cette fonction doit être réalisée sous forme d'ester, de dérivé alcoxy ou benzyloxy. Dans ces cas, après la réaction de cyclisation, une étape supplémentaire de déprotection est nécessaire.Elle peut s'effectuer par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium dans le cas d'un substituant benzylique, par un acide de Lewis tel que Ait13, BBr3 ou par le chlorhydrate de pyridine dans le cas d'un substituant alkyle ou benzyle, par saponification si la fonction phénolique est protégée sous forme d'ester. Les méthodes de déprotection catalysées par les métaux de transition comme le palladium ou le rhodium peuvent également être utilisées. Les fonctions hydroxyles peuvent être transformées en esters, esters carbamiques, esters sulfoniques, esters phosphoniques, ou alkylées suivant des procédés classiques ; ces analogues correspondent aux différentes significations données au radical R4. La présente invention a également pour. objet à titre de médicament, les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus. Les composés selon l'invention présentent en particulier une bonne activité dans les tests a) d'inhibition de Itinflammation (oedème de l'oreille) induite par l'application topique d'acide arachidonique chez la souris, b) dtinhibition de l'allergie de contact (oedème de l'oreille) induite par l'application topique d'oxazolone chez la souris. Ces tests sont respectivement admis comme mesure d'activité anti-inflammatoire et d'activité anti-inflammatoire immuno-dépendante. Les composés selon l'invention trouvent tout particulièrement une application en médecine humaine ou vétérinaire pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention des états inflammatoires et/ou immuno-allergiques. Ces médicaments conviennent particulièrement pour traiter les dermatites atopiques, les dermites séborrhélques, les dermites dues à des irritants , les névrodermites, les eczémas d'origines diverses, l'érythème fessier du nourrisson, les érythroses faciales, l'acné rosacée, les ichtyoses, les psoriasis, le lichen plan, les prurigos, les piqûres d'insectes. Ils peuvent être également utilisés dans les cas d'arthrite, de synovite, de tendinite, d'entorse et dans tous les états inflammatoires post traumatologiques ou rhumatologiques. Ils peuvent aussi être indiqués dans le cas d'inflammation de la sphère ORL (rhinites), d'inflammation ophtalmique (conjonctivites ou eczéma des paupières par exemple), et d'inflammation des muqueuses (gingivites, stomatites, vulvites, etc,..). Les composés de l'invention peuvent également être utilisés, à titre de médicaments, comme adjuvants du traitement étiologique des dermatoses inflammatoires d'origine infectieuse ou parasitaire et comme adjuvant du traitement anti-acnéique. Les composés selon l'invention trouvent également une application dans l'hygiène corporelle et capillaire et dans la prévention (photoprotection) et le traitement des érythèmes solaires, dans la prévention des inflammations cutanées photoinduites (éventuellement en association avec d'autres photoprotecteurs) ou encore dans la protection de la peau contre les solvants ou les irritants primaires. Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées sous la forme de crème anti-irritante pour peaux sensibles. La présente invention a donc également.pour objet de nouvelles compositions médicamenteuses destinées notamment au traitement des affections susmentionnées caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un support pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule (I). L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale ou locale (topique : peau ou muqueuse ou oculaire). Par voie entérale ou parentérale, les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière de 0,01 à 100 mg/kg de poids corporel. Les compositions par voie orale peuvent se présenter par exemple sous la forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés ou d'émulsions ou encore de microsphères, de nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, permettant une libération controlée du principe actif. tes compositions par voie locale contiennent généralement entre 0,005 % et 10 % en poids de composé de formule (I) selon l'invention. Les compositions par voie topique se présentent notamment sous la forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de pâtes gingivales, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays, de shampooings, de lotions lavantes ou encore de suspensions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou.polymériques, de patches polymériques ou d'hydrogels permettant une libération controlée du principe actif. Les compositions administrées par voie oculaire sont principalement des collyres. Les compositions administrées par voie nasale peuvent se présenter principalement sous forme d'aérosols. La présente invention a également pour objet une nouvelle composition cosmétique destinée à prévenir ou corriger l'aspect inesthétique de la peau provoqué par les états inflammatoires. Les compositions cosmétiques selon l'invention contiennent généralement de 0,001 à 5 % en poids de composé de formule (I). Les compositions cosmétiques se présentent sous la même forme que les compositions pharmaceutiques pour la voie topique. Toutes ces formes pharmaceutiques ou cosmétiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacologiquement ou cosmétiquement actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée, des vitamines telles que la vitamine A, E ou F ou leurs dérivés, des agents antiséborrhéiques tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des agents anti-acnéiques tels que 11 acide rétinoique et ses dérivés ou l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl-2-naphtolque et ses analogues, des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines, les antifongiques tels que les polyméthylène -4,5 isothiazolinones ou les dérivés de pyrithione, des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-l,l), le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4) et l'iodure d'oxapropanium, d'autres agents anti-inflammatoires non stéroidiens tels que le N-benzylphényl- -acétoxy acétamide, les dérivés d'acides gras polyinsaturés tels que l'acide eicosa-(5,8,11)-triynolque et l'acide eicosa (5,8,11,14)-tétraynorque, leurs esters et leurs amides, les antihistaminiques tels que la prométhazine ou la cinnarizine, les antiprurigineux tels que l'acide palmitoyl-collagénique, les agents antipsoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés, ou des agents photoprotecteurs tels que filtres UVA et UVB. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UVA et UVB, des antioxydants tels que l'-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE I : Préparation du 4-hydroxy-2- r3-(l-adamantyl) -4-hydroxyphényl benzimidazole a) 2-benzyloxy-6-nitro aniline Dans un ballon, on introduit 6,16 g (40 mM) de 2-amino-3-nitrophénol, 60 ml de diméthylformamide et 6?62 g (48 mM) de carbonate di-potassique. Puis on ajoute, goutte à goutte, 4,75 ml (40 mM) de bromure de benzyle et le mélange réactionnel est porté à 800C. Après avoir agité sous atmosphère inerte pendant 1,5 heures, le milieu est jeté dans de l'eau glacée puis extrait par 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation et après un lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, elle est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le produit est chromatographié sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle 10 % et hexane 90 %) pour conduire à 8,8 g (90 %) du composé attendu sous forme d'une huile orangée. b) 6-amino-2-benzyloxy aniline Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on introduit 7,32 g (30 mM) du produit précédent, 70 ml d'éthanol et 28,44 g (150 mM) de dichlorure d'étain. Après addition de 4,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. Puis le milieu est refroidi et on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle puis 20 ml d'une solution de soude à 40 % et 100 ml d'eau. Le produit est extrait par l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par de I'eau,-puis par une solution saline et enfin séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec, on obtient 5 g (77 %) d'une huile orangée qui cristallise et qui est utilisée telle quelle. F = 68"C. c) Ester méthylique de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-benzyloxy benzoïque Dans un tricol de 1000 ml maintenu sous azote et muni d'un agitateur magnétique, on introduit 28,6 g (100 mM) de l'ester méthylique de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-hydroxy benzoïque, 41,4 g (300 niM) de carbonate di-potassique et 300 ml de méthyléthylcétone. On ajoute ensuite au mélange porté au reflux, 13,06 ml (110 mM) de bromure de benzyle. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 4 heures. Après avoir refroidi, la suspension est filtrée et le précipité est lavé à l'acétone. Le filtrat est ensuite évaporé à sec et on obtient 39,8 g d'une huile qui cristallise. Ce produit est utilisé tel Que pour la suite de la synthèse. F = 126-128 C. d) Acide 3-(l-adamantyl) -4-benzyloxy benzoïque Le composé préparé précédemment est dissous dans 400 ml de butanol-l et, après addition de 16,8 g (300 mM) de pastilles de potasse, le mélange est porté à reflux pendant 45 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec, puis repris par 300 ml d'eau et acidifié avec 60 ml d'acide chlorhydrique 5N. Le précipité est filtré et lavé plusieurs fois à l'eau, puis séché. On obtient 35,5 g (98,1 %) d'acide 3-(1-adamantyl) -4-benzyloxy benzolque de point de fusion F = 251-253 C. e) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-benzyloxy benzoïque Dans un ballon, on introduit 13,7 g (38 mM) de l'acide obtenu ci-dessus et 140 ml de toluène et 0,1 ml de diméthylformamide. On chauffe à 800C et on ajoute, goutte à goutte, au mélange 3 mi (41,8 mM) de chlorure de thionyle, puis on chauffe à reflux jusqu a ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec et on obtient ainsi 14,4 g de chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-benzyloxy benzolque que l'on utilise tel quel pour la synthèse suivante. f) 2-b enzyloxy-6-amino N- r3 - ( I-adamantyl) -4-b enzyloxyb enz amido aniline Dans un ballon, on introduit 4,06 g (19 mM) de 6-amino-2-benzyloxy aniline, 2,64 ml (19 mM) de triéthylamine et 30 ml de THF sec. On refroidit à 40C et on ajoute, goutte à goutte, 7,22 g (19 mM) de chlorure d'acide précédent et solubilisé dans 60 ml de tétrahydrofuranne (THF) sec. On agite ensuite à 20"C pendant 12 heures, puis on jette le milieu réactionnel dans l'eau et après extraction par l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée avec une solution saline et évaporée après séchage sur sulfate de magnésium.Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle 20 % et hexane 80 %) pour conduire à 7,1 g (67 %) de 2-benzyloxy-6-amino-N-C3-cl-adamantyl)-4-benzyloxybenzamidol aniline. F = 80-820C. g) 4-benzyloxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-benzyloxyphényl]benzimidazole Dans un ballon, 6,98 g (12,5 mM) d'amide obtenu ci-dessus sont mis en suspension dans 60 ml de toluène et le milieu est chauffé à 80"C. Puis on ajoute à goutte à goutte 2,32 ml (25 mM) d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est agité à 100"C pendant 1 heure, puis refroidi. Après addition de 50 ml d'hexane, le précipité qui s' est formé est filtré et lavé à l'éther. Le produit est passé sous forme de base dans le tétrahydrofuranne (THF) par addition d'une solution aqueuse de soude à 45 Z. Après agitation, la solution est extraite par l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est décantée, séchée et évaporée à sec. Par chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle 40 % et hexane 60 %) on obtient 4,3 g (63 %) de produit attendu. F = 109-111 C. h) 4-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]benzimidazole Dans le réacteur d'un autoclave, on introduit 4,1 g (7,6 mN) de l'éther benzylique obtenu ci-dessus et 450 ml d'un mélange d'acide acétique 50 Z et de dioxanne 50 %. A cette solution, on ajoute 346,4 mg de palladium sur charbon à 10 % et après avoir purgé le réacteur par de l'azote, l'hydrogène est introduit jusqu'à une pression de 7 bars. Le mélange est agité à 60"C pendant 2 heures. Puis le milieu est refroidi et filtré sur célite. Après rinçage de la célite au THF, le filtrat est évaporé à sec. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant : THF 30 x et hexane 70 %) et recristallisation dans un mélange éthanol-eau, on obtient 1,2 g (44 % de 4-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényQ benzimidazole. F = 307-309"C. EXEMPLE 2 : Préparation du 5-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl] benzimidazole a) 4-méthoxy-2-nitro N-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido] aniline Dans un ballon, on introduit 5,38 g (32 mM) de 2-nitro-4méthoxyaniline et 50 ml de pyridine. Puis on ajoute goutte à goutte 9,7 g (32 mM) de chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzoïque solubilisé dans 100 ml de dichlorométhane. En fin d'addition, le mélange est porté à reflux pendant 12 heures. Après avoir refroidi, on ajoute 100 ml d'hexane et le précipité obtenu est récupéré par filtration et lavé par un mélange d'éther 10 % et d'hexane 90 % puis par de l'eau. Après séchage, on obtient 12,5 g (89 %) de produit attendu. F = 208-210 C. b) 4-méthoxy-2-amino N-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido] aniline Dans un ballon, on introduit 11,3 g (25,9 mN) de dérivé nitré préparé ci-dessus, 110 ml d'éthanol et 26,5 g (140 mN) de dichlorure d'étain. Le milieu est porté à reflux pendant 2 heures, puis évaporé à sec. Le résidu est repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau et 20 ml de soude à 40%. La phase organique est décantée, lavée par une solution aqueuse saturée de carbonate di-sodique et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec et lavage du résidu par un mélange d'éther 10 % et d'hexane 90 Z, on obtient 6,6 g (62 %) de produit correspondant qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. F = 211-213 C. c) 5-méthoxy-2- [3- ( 1-adamantyl) -4-méthoxyphénylJ benzimidazole De manière analogue à l'exemple l(g), à partir de 6,49 g d'amide précédent, on obtient, après lavage du produit brut à l'éther, 5,8 g (93Z) de 5-méthoxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphénylJbenzimidazole de point de fusion F = 148-1500C. d) 5-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]benzimidazole Dans un ballon muni d'une agitation, d'un réfrigérant et d'une circulation d'azote, on introduit 5,5 g (14,2 mM) du produit préparé en (c) et 25 g de chlorhydrate de pyridine. Le milieu réactionnel est chauffé à 200 C pendant 3 heures. Après avoir refroidi, le.mélange est jeté dans l'eau et après neutralisation par de la lessive de soude, le précipité obtenu est filtré puis lavé à l'eau. Le produit est chromatographié sur colonne de silice (éluant : THF 60 % et hexane 40 %) puis recristallisé dans le dioxanne, on obtient 1,4 g (27 %) de 5-hydroxy-2-D3-(1-adamantyl)- 4-hydroxyphényg benzimidazole. F = 241-243 C. EXEMPLES DE COMPOSITIONS EXEMPLE 1 : Crème On a préparé selon les méthodes usuelles une crème à phase continue aqueuse répondant à la formule suivante -4-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl] benzimidazole 1,00 g - Alcool cétilique ................................... 4.00 g - Monostéarate de glycérol ........................... 2.50 g - Stéarate de PEG 50 ................................. 2.50 g - Vaseline ........................................... 10.00 g - Parahydroxybenzoate de méthyle ..................... 0.01 g - Parahydroxybenzoate de propyle ..................... 0.01 g - Eau déminéralisée .................................. 79.98 g EXEMPLE 2 :Gel On a préparé selon les méthodes usuelles un gel ayant la composition suivante 5-hydroxy-2- C3-(l-adamantyl) -4-hydr oxyphényll benzimidazole 2,00 g - Alcool éthylique 95 % volume ....................... 20.00 g - Hydroxypropyl cellulose ............................ 2.00 g - Eau déminéralisée stérile .......................... 76.00 g EXEMPLE 3 : Onguent On a préparé selon les méthodes usuelles un onguent ayant la composition suivante -4-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl] benzimidazole 5,00 g - Triglycérides des acides caprique et caprylique 49,00 g - Vaseline ........................................... 46.00 g EXEMPLE 4 :Crème On a préparé selon les méthodes usuelles une crème à phase continue aqueuse ayant la composition suivante -5-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl] benzimidazole 0,10 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de cires et huiles raffinées à base d'hydrocarbures vendu sous la dénomination de "Eucérine anhydre" par la Société BDF 40,00 g - Parahydroxybenzoate de méthyle ..................... 0.07 g - Parahydroxybenzoate de propyle ..................... 0.08 g - Eau déminéralisée 59,75 g EXEMPLE 5 : Gélule On a préparé une poudre ayant la composition suivante -5-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl] benzimidazole ....................................... 0.125 g - Amidon de maïs ..................................... 0.060 g - Lactose QSP ........................................ 0.300 g La poudre obtenue est conditionnée dans une gélule dont la paroi est composée de gélatine, de Ti02 et d'un conservateur. REVENDICATIONS 1. Dérivés du benzimidazole caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante dans laquelle Ada représente le radical l-adamantyle, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical OR4, un radicai fluoroalkyle inférieur ou un atome d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un halogène, un hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical -C1-R5, PO3H, S03H ou un reste d'acide aminé, O R5 représente un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical -(CH2) -COOH, n = 1 à 6, ou le radical r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou r' et r" pris ensemble forment avec l'atome d'azote, un hétérocyle à 5 ou 6 chaînons éventuellement interrompus par un hétéroatome, et les sels desdits composés obtenus par addition d'un acide ou d'une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, l-méthylpropyle, l-éthylpropyle, tertiobutyle, l,l-diméthylpropyle et 1-méthyl l-éthylpropyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le radical fluoroalkyle inférieur est un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes de fluor 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est le chlore, le brome ou le fluor. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste de d'acide aminé est un reste dérivant de lysine, de glycine ou de l'acide aspartique. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcoxy est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, morpholino, pyrrolidino, ou pipérazino éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle inférieur. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par 4-hydroxy-2- B- (1-adamantyl) -4-hydroxyphényl benzimidazole, 5-hydroxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]benzimidazole, 5 -hydroxy-2- [3- ( 1-adamantyl) -4-hydroxy-5-mé thoxyphényl benzimidazole, 5-acétoxy-2-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényg benzimidazole, 5-glycyloxy-2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]benzimidazole. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule sur une orthonitroaniline de formule dans lesquels R1, R2, R4 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, Q représente une fonction hydroxy ou un atome de chlore et Ar représente le radical la réaction étant effectuée dans la pyridine et que l'on procède ensuite à une réaction de réduction du composé intermédiaire obtenu puis à une cyclisation par chauffage dans un solvant et en présence d'un réactif choisi parmi l'acide paratoluènesulfonique ou l'oxychlorure de phosphore. 10. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,005 Z à 10 Z en poids de composés de formule (I). 12. Utilisation d'un composé selon 1 t une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des états inflammatoires et/ou immuno-allergiques. 13. Composition cosmétique destinée à prévenir l'aspect inesthétique de la peau, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétique approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 14. Composition cosmétique selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,001 à 5 Z par rapport au poids total de la composition.