Brevet FR2676737A1 — publié le 19921127

DIMERES 9-THIOACRIDINONIQUES PONTES PAR UNE CHAINE HETEROATOMIQUE INCLUANT UN NOYAU BIPHENYLE On décrit des dimères dérivés de la 9-thioacridinone, Pontés par une chatne hétéroatomique comprenant un noyau diphényle -BIPHENYL-2,2'-[N,N'-DIAMIDOALKYLAMINO-(9-THIOACRIDINONES)], 2. -BIPHENYL-2,2'-[N,N'-DIAMIDOALKYLAMINO-(9-THIOALKOXY-ACRIDINES)], 3, et - BIPHENYL-2,2'-CN,N'-DIAMIDOALKYL-(9-THIOACRIDINES)], 4. Ces comPosés dont les formules sénérales 2, 3 et 4 sont données sur la fissure 1, sont susceptibles d'applications théra Peutiques en Parasitolosie et cancérolosie humaine et animale. Synthèse de 1 : action d'un halogénure d'acide halocarboxy- lique sur le 2,2'-diaminobiphényle, On dissout en asitant visoureusement 5,5 mmoles de 2,2' diaminobiphényle dans 30 ml de benzène. On ajoute progressivement 12 mmoles d'un halogénure d'acide halocarboxylique et on continue l'agitation Pendant 4h à température ambiante. Après plusieurs lavases à l'eau puis séchase sur sulfate de disodium anhydre, la solution benzénique est évaporée jusqu'à isoler un résidu qui est recristallisé. Synthèse de Z et de 3 : alkylation sur l'azote par 1, d'une amino-(9-thioacridinone) ou d'une amino-(9-thioalkoxyacridine) substituées. On dissout séparément et dans le minimum d'acétone 3 mmoles de 1 et 6 mmoles d'une amino-(9-thioacridinone) ou d'une amino (9-thioalkoxyacridine). La Première solution est ajoutée à la seconde tout en maintenant une bonne asitation. Si on utilise le dérivé chloré de 1, le mélanse doit être Porté à reflux Pendant 48h alors que si on utilise le dérivé bromé de 1, le mélanse est simplement laissé à la temPérature ambiante Pendant 24h. Dans l'un ou l'autre cas, on récuPère un précipité qui est isolé par filtration. Après séchage, le Produit est recristallisé. SYnthèse de 4 : alkylation sur le soufre par 1, d'une 9-thioacridinone substituée. On opère par catalYse en transfert de Phase en utilisant le toluène comme solvant organique, une solution aqueues d'hydroxyde de potassium à 25 %, le chlorhydrate de triéthylbenzylammonium comme dispersant. Le mélanse réactionnel est Porté à reflux Pendant des temPs variant de 24h à 72h. Les Phases aqueuse et organique sont séparées par décantation. La Phase aqueuse est extraite deux fois avec 50 ml de toluène. Les Phases organiques sont mélangées, lavées à l'eau et séchées une nuit sur sulfate de disodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est recristallisé. Les caractéristiques d'une série de composés ainsi PréParés sont données dans le tableau I. Ces substances interasissent avec l'acide désoxyribonucléique. Des exemPles en sont donnés dans le tableau Il. Ces substances sont aussi des antiparasitaires. Des exemPles en sont donnés dans le tableau III. Tableau I. Caractéristiques physicochimiques mposé n R R1 R2 Formule Etat Tf RMN 1H (# en ppm et multiplicité) Solvant moléculaire chimique ( C) 2a 1 H - - C12H32N6O2S2 base 220 8.89 (d, 4H) 8.20 (m, 8H) 7.90 (m, 2H) 7.80 (d, 2H) 7.40 (m, 4H) ATFA-d (717) 7.20 (m, 4H) 4.00 (s, 4H) 3a 1 H - (CH2)5N(CH3)2 C52H50N8O2S2Br2 diHBr 198 10.00 (s, 2H) 8.50 (d, 2H) 8.45 (d, 2H) 7.90 (d, 2H) 7.70 (t, 2H) DMSO-d6 (1047) 7.50 (t, 2H) 7.30 (m, 8H) 7.00 (d, 2H) 6.40 (s, 4H) 4.15 (q, 4H) 3.40 (m, 8H) 2.90 (s, 12H) 1.80 (m, 4H) 3b 1 H - (CH2)2N(C2H5)2 C52H58N2O2S2Br2 diHBr 208 9.90 (s, 2H) 8.55 (d, 2H) 8.40 (d, 2H) 6.00 (d, 2H) 7.80 (t, 2H) DMSO-d6 (1075) 7.60 (t, 2H) 7.40-7.05 (m, 8H) 7.00 (s, 2H) 6.60 (m, 4H) 4.00 (m, 4H) 3.40 (m, 8H) 3.10 (m, 8H) 0.90 (s, 12H) 4a 1 2-OCH3 6-Cl - C44H32N4O2S2Cl2 diHCl 200 8.90 (d, 2H) 8.30 (m, 6H) 8.10 (d, 2H) 7.90 (d, 2H) ATFA-d (784) 7.50-710 (m, 8H) 4.10 (s, 6H) 390 (s, 4H) 4b 1 4-OCH3 - - C44H34N4O4S2 base 218 9.00 (d, 2H) 8.60 (d, 4H) 8.40 (m, 2H) 8.00 (m, 4H) 7.70 (d, 2H) ATFA-d (747) 7.40 (m, 4H) 7.20 (m, 4H) 4.30 (s, 6H) 4.00 (s, 4H) 4c 1 3-NH2 - - C42H32N6O2S2 base 190 8.95 (s, 2H) 8.50 (d, 2H) 8.40 (d, 2H) 7.90 (d, 2H) 7.70 (t, 2H) DMDO-d8 (717) 7.45-7.05 (m, 10H) 6.95 (d, 4H) 6.20 (s, 4H) 335 (s, 4H) 4d 1 H - - C42H30N4O2S2 base 187 8.45 (d, 4H) 8.20 (d, 4H) 7.75 (d, 4H) 7.70 (d, 2H) 7.55 (t, 4H) CDCl3 (687) 7.45 (smr, 2H) 7.30 (t, 2H) 7.15 (t, 2H) 7.00 (d, 2H) 3.55 (d, 4H) Tableau II. ExemPles d'activité sur 1'ADN Composé Déplacement Constante Variation bathochrome d'affinité de Tf ADN (nm) (x 10-6) ( C) 2a* - - 8,5 3a** 22 6,21 30,5 3b** 30 7.16 30.0 4c** 30 1.77 14.0 * il s'asit ici d'interaction au niveau du Petit sillon ** il s'agit ici d'intercalation vraie Tableau III. Exemples d'activités antiparasitaires Pourcentase d'inhibition de croissance des formes epimastisotes de Trypanosoma cruzi ou des formes promastisotes de Leihsmenia donovani, au bout de 48h de contact avec 100 g/ml de substance. ComPosé Trypanosome cruzi Leishmania donovani 2a 100 100 3a 70 70 3b tOO 100 4b 0 0 4c 0 100 références nifurtimox 100 glucantime 70 REVENDICATIONS 1) Dimères 9-thioacridinoniques Pontés Par une chaîne hétéroatomique, caractérisés Par la Présence d'un noyau bi Phényle dans la chaîne. 2) Dimères Pontés selon la revendication 1 dont la formule est BIPHENYL-2,2'-EN,N'-DIAMIDOALKYLAMINO-(9-THIOACRI- DINONES)]. 3) Dimères Pontés selon la revendication 1 dont la formule est BIPHENYL-2,2'-[N,N'-DIAMIDOALKYLAMINO-(9-THIOALKO- XYACRIDINES)]. 4) Dimères Pontés selon la revendication 1 dont la formule est BIPHENYL-2,2'-[N,N'-DIAMIDOALYL-(9-THIOACRIDINES)]. 5) APPlications des dimères selon l'une quelconque des revendications Précédentes en médecine humaine et vété rinaire.