Brevet FR2676229A1 — publié le 19921113

PROCEDE DE PREPARATION DU [3aR-(3a&alpha;, 5ass, 9a&alpha;, DODECAHYDRO-3a, . 6. 6 ,9 & TETRANETHYLNAPHTO C2 . 1-b] FURANE Le [SaR-(3a&alpha;, 5ass, 9a&alpha;, 9bss)]-dodecahydro-3a,6,6,9a-tetramethylnaphto [2,1-b] furane, plus communément connu sous des noms commerciaux R R comme AMBROX (lévogyre), est très utilisé dans l'industrie de la parfumerie. Ce composé est très apprécié par les parfumeurs pour sa note ambrée typique très intense et très rayonnante, déjà perceptible à une concentration de 0,3 ppb (G. Ohloff et al., Helv. Chim. Acta 1985, 68, 2022). Son utilisation annuelle dans le monde représente un chiffre d'affaires considérable estimé à $ 2 millions (B. D. Mookherjee et al., Perfumer and Flavorist 1990, 15, 27-48), de nombreuses sociétés de R parfumerie fabriquant et commercialisant ce produit (AMBROX Firme R R R R R nich, AMBROXAN Henkel, AMBERLYN Quest, SYLVAMBER BASF, AMBROXID Haarman et Reimer). On le trouve dans différents produits naturels tels que l'essence de Sauge sclarée (Salvia sclarea L.) et l'essence de Ciste (Cistus labdaniferus L.) (G. Ohloff dans Fragrance Chemistry, Academic Press, 1982, p. 543), l'essence de cyprès (Cupressus sempervirens L.) (J. Garnéro et al., Congr. Essent. Oils, 7th, Kyoto, Oct. 7-11, 1977), l'absolue tabac (Nicotiana tabacum) (B. Corbier et al., Congr. Essent. Oils, 10th, Washington, Nov. 16-20, 1986), l'Ambregris (B. D. Mookherjee et al., (Congr. Essent. Oils, 7th, Kyoto, Oct. 7-11, 1977). Le (-)-ambrox a été synthétise pour la première fois en 1950 (M. Stoll et al., Helv. Chim. Acta 1950, 33, 1251). Par la suite, de très nombreuses hémisynthèses ont été réalisées. La plupart d'entre elles utilisent comme produit de départ un composé naturel diterpénique présent dans la sauge sclarée (Salvia sclarea) à une teneur importante pouvant aller jusqu'à 70 Z (C. Ehret, Congr. th Essent. Oils, 9 , Singapore, March 13-17, 1983) appelé (-)- sclaréol (-)-ambrox (-)-sclarXol Généralement, ce produit est d'abord dégradé en un composé lactonique appelé (+)-sclaréolide par une réaction d'oxydation qui met en jeu des oxydants puissants tels que le permanganate de potassium utilisé seul (US 3,050,532 ; Ruzicka et al., Helv. Chim. Acta, 1942, 25, 621 Schenk H. R. et al., Helv. Chim. Acta 1952, 35, 817) ou en présence de catalyseur de transfert de phase (Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 6133,184), le bichromate de sodium (SU 345 153) ou l'ozone (SU 140 9631). o o (-)-sclaréol (O) (+)-sclaréolide Cette butyrolactone est ensuite réduite de manière conventionnelle avec un hydrure tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans l'éther éthylique au reflux (G. Ohloff et al., Helv. Chim. Acta 1985, 68, 2022) ou le borohydrure de potassium au sein de l'isopropanol (SU 345 153) en (-)-13,14,15,16-tetranorlabdan-8a,12-diol correspondant. OH H (+)-sclaréolide H > OH > C (-)-13,14,15,16-tetra norlabdan-8dG 12-diol La dernière étape de la synthèse consiste à cycliser ce composé en (-)-ambrox. Les réactions généralement connues pour obtenir un éther tétrahydrofuranique par déshydratation d'un diol-1,4 peuvent etre appliquées (R.B. Wagner and H.D. Zook Synthesis Organic Chemistry, John Wiley, 1965, p.838-839). C'est ainsi qu'un certain nombre de méthodes connues ont été utilisées. On peut par exemple, pour obtenir le (-)-ambrox, traiter le (-)-13,14, 15,l6-tetranorlabdan-8a,12-diol en présence d'acides forts tels que l'acide paratoluènesulfonique (Sibiertseva et al., Maslo-Zhir. Prom-st 1979, (12), 25-6 ; C.A. 1980, 93, 114751), l'acide -naphtalènesulfo- nique (M. Stoll et al., Hèle. Chim. Acta 1953, 33, 1251), l'acide sulfurique (R.C. Cambie et al., Aust Journal of Chemistry, 1971, 24, 583-591). On peut également travailler en présence d'alumine à chaud, (M. Hinder et al., Helv. Chim. Acta, 1950, 1308 ; DE 3912 318), de chlorure de tosyle au sein de la pyridine (R.C. Cambie et al., Aust. Journal of chemistry 1971, 24, 583-591) ou encore d'oxychlorure de phosphore également dans la pyridine (G. Ohloff et al., Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 2022). Cette réaction de déshydratation peut également être effectuée par le chlorure de triméthylsilane dans le diméthylsulfoxyde (P.F. Vlad et al., Synthesis 1983, 216) ou encore par le chlorure de tosyle en présence de soude aqueuse, de toluène et de catalyseur de transfert de phase (EP 309 912) ou de soude aqueuse et de tétrahydrofurane (EP 204 009). Enfin récemment, des auteurs japonais ont décrit cette réaction en travaillant en présence d'un halogénure de zinc tel que le chlorure au sein d'un solvant organique (JO 2083-378), ces conditions étant déjà bien connues pour obtenir un tétrahydrofurane à partir d'un diol-1,4 (S.G. Kim et al., J. Org. Chem., 1987, 52 (17), 3917). (-)-13,14,15,16-tetranorlabdan-8 ,12-dlol (-)-antrox En ce qui concerne la première et la dernière étape, il a été maintenant rendu possible d'améliorer les procédés synthétiques indiqués ci-dessus de manière importante. La présente invention recouvre une telle amélioration de la réaction d'oxydation et une telle amélioration de la réaction de cyclisation. Nous avons découvert en effet qu'il était possible dans la première étape d'effectuer la dégradation oxydative de la chaîne latérale du (-)-sclaréol en utilisant un système oxydant formé d'un dérivé du ruthénium associé à un cooxydant qui joue également le rôle de réoxydant de l'entité réduite dérivée du ruthénium, généralement RUO2, ce qui fait que le processus est catalytique en ruthénium. Un tel système est connu pour générer in-situ le tetroxyde de ruthénium, espèce oxydante très puissante (C. Djerassi et al., J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 3838). Les cooxydants souvent employés pour générer le tétroxyde de ruthénium à partir de ruthénium III ou IV sont le periodate de sodium ou l'acide periodique (A. J. Fatiadi, Synthesis, 1974, 229). Cependant, d'autres cooxydants moins onéreux et plus faciles d'utilisa. tion tels que l'eau oxygénée (G. Barak et al., J. Org. Chem, 1988. 53 (15), 3553) ou l'hypochlorite de sodium (S. Wolfe et al., Chem. Comm., 1970, 1420) peuvent également etre utilisés. D'une manière générale, un grand nombre de cooxydants peuvent être pris en consideration pour cette réaction (J.K. Beattie, Pure and Applied Chemistry, 1990, 62 (6), 1145-1146). Les cooxydants-reoxydants les plus utiles dans notre cas sont indiqués dans le tableau ci-dessous RuIII (ex. RuCl3.xH2O) IO4- RuVI (RuO4--) RuIV (ex. RuO2.xH2O) + OCl- # RuVII (RuO4-) RuV SO5'.SO4'.SO4* RuVIII (RuO4) (ex. oxone) Un catalyseur de transfert de phase est utilisé pour améliorer le rendement. Un tel catalyseur de transfert de phase peut être choisi parmi les plus classiques du type sel d'ammonium quaternaire tétraal kylé (voir par ex. Synthesis 1973. 441 ; Anges. Chem. Int. Ed. Engl., 1977, 16, 493). Selon l'un des aspects du procédé de la présente invention, la quantité de dérivé du ruthénium III, IV ou V est environ de 0,005 à 0,05 mole par mole de (-)-sclaréol et la quantité de cooxydant-réoxydant est environ de 5 à 20 moles par mole de (-)-sclaréol. Récemment, des auteurs brésiliene ont mis à profit ce mode d'oxydation catalytique pour préparer avec un rendement global de 55 z un mélange de (+)-scaréolide (25 Z) et d'acide (-)-8&alpha;-acétoxy-13,14,15,16. tetranorlabdan-12-oïque (30 %) à partir de (-)-sclaréol (M.H. Sarra giotto et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1989, p. 559). Nous avons réussi à trouver des conditions expérimentales permettant d'effectuer cette transformation avec un rendement molaire global nettement plus élevé pouvant atteindre jusqu'à 88,5 Z (exemple 1). Le passage de l'acide (-)-8a-acétoxy-13,14,15,16-tetranorlabdan-12- oïque au (+)-sclaréolide est une réaction connue, facile à réaliser et qui se fait avec un excellent rendement (M. Stoll et al., Helv. Chîm. Acta, 1950, p. 1251 ; US 3050 532 ; JP 6133 184). La réduction du (+)-sclaréolide et/ou de l'acide (-)-8-acétoxy-13,14, 15,16-tetranorlabdan-12-oïque est effectuée avec un hydrure simple ou double ou un métal alcalin. Ainsi, la réduction du (+)-sclaréolide en utilisant l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane au reflux permet d'obtenir pratiquement quantitativement le (-)-13,14,15, 16-tetranorlabdan-8a-12-diol (exemple 2). On peut également préparer directement cet intermédiaire clé pour la synthèse du (-)-ambrox en réduisant avec l'hydrure double de lithium et d'aluminium le mélange de (+)-sclaréolide et d'acide (-)-8a-acétoxy- 13,14,15,16-tetranorlabdan-12-oïque résultant de l'oxydation mais dans ce cas, il convient d'utiliser un nombre plus élevé d'équivalents molaires de réducteur (exemple 3). Les réactions que nous venons de décrire sont résumées dans le schéma ci-dessous w OH eOH Xv (-)-13,14,15.16-tetranorlabdan-8at,12-diol 95TH RuCi. 3n,O/NaLOtCISOe s- OH m ÇÀ * + oAc 9 -sciaréoi (+)-sciar4oiide /;eide Ct,. -8-ecetoxy-13. 14.15. y S u ( sclariopide and tetranoriatdan-12-oquo 90, 51i (72. 5X) O 5 / H- (72,5s) gOH eCH '4. (-)-13, 15 i6-tetranoriabdan-8. 12-diol Les conditions décrites dans ce qui précède, bien que fournissant le (-)-I3,14,15,16-tetranorîabdan-8oe-12-dioî avec un très bon rendement à partir du (-)-sclaréoL, nécessitent cependant l'utilisation du periodate de sodium qui est un réactif cher et de haut poids moléculaire. Nous avons découvert qu'il était possible de le remplacer par l'hypo chlorite de sodium ou l'hypochlorite de calcium qui sont des réactifs très largement disponibles et bon marché. Avec ces réactifs, la sélectivité de la réaction est meilleure. On obtient directement le (+)-scla- réolide, ce qui simplifie pour la suite le passage au (-)-13,14,15,16- tétranorlabdan-8a,12-dioî. Dans ces conditions, et bien que les rende ments molaires soient inférieurs à ceux précédemment décrits, ce système oxydant constitué de quantités catalytiques de chlorure de ruthenium trihydrate et d'hypochlorite de sodium ou de calcium constitue une excellente méthode de dégradation du (-)-sclaréol en vue d'obtenir le (-)-ambrox. L'utilisation de l'hypochlorite de calcium en tant que cooxydant associé aux dérivés de ruthénium III ou IV est connue mais peu décrite : G. Balavoine et al., J. Mol. Catal. 1985, 30 (1-2) 125-133 brevet US 3,409,649. Nous avons réussi à trouver des conditions expérimentales permettant d'isoler le (+)-sclaréolide avec un rendement molaire de 54 X par rapport au (-)-sclaréol (exemple 4). Après réduction selon les méthodes conventionnelles (comme décrit dans l'exemple 2) on isole le (-)-13,14,15,16-tetralabdan-8oe-12-diol avec un rendement molaire global de 51 Z par rapport au (-)-sclaréol engagé ce qui compte-tenu de la nature des réactifs mis en jeu et la simplicité des réactions à effectuer, constitue une excellente méthode de préparation de cet intermédiaire clé pour la synthèse du (-)-ambrox. OH 3H2O/CC13ot (-)-sclariol ÇÀ ()-sciar4oL (+)-sciaroiide 51% À?OH À nOH Xv (-)-13,14,15, lS-tetranorlabdan-8ZI, 12-diol Les conditions de mise en oeuvre de cette réaction d'oxydation catalytique peuvent se faire dans un intervalle de température assez large allant de +200C à +700C, de préférence entre +300C et +450C. Le solvant utilisable dans cette réaction en milieu aqueux peut être un alcool, un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un nitrile, un éther ou n'importe quel mélange de ces solvants. On pourra par exemple utiliser le tertiobutanol, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone. On pourra également utiliser un système de solvants tels que chlorure de méthylène/acétonitrile ou propionitrile, tétrachlorure de carbone/acétonitrile ou propionitrile, chloroformelacétonitrile ou propionitrile. Cette réaction d'oxydation est faite en présence d'un catalyseur de transfert de phase ce qui permet d'accroître le rendement, en particulier lorsqu'on utilise un hypochlorite comme cooxydant-réoxydant. Le catalyseur de transfert de phase pourra être un sel d'ammonium quaternaire tétraalkylé tel que le bromure de tétrabutylammonium, l'iodure de tetraethylammonium, le chlorure de tétraethylammonium monohydrate, le bromure de tetra-n-propylammonium, etc. La dernière étape de déshydratation du (-)-13,14,15,16-tetranorlabdan- 8a,12-diol en (-)-ambrox a été effectuée dans des conditions très simples de mise en oeuvre et selon un processus original. Nous avons réussi à trouver des conditions expérimentales permettant d'obtenir très rapidement et avec un excellent rendement le (-)-ambrox cherché. La réaction consiste simplement à mettre en contact dans un solvant organique, par exemple à la température du laboratoire, le (-)-13,14,15,16-tetranorlabdan-8,12-diol avec une base en présence d'un halogénure de sulfonyle. La base utilisée peut être un hydrure, un amidure, un alcoolate, un carbonate ou un hydroxyde. On peut ainsi travailler avec des bases classiques, couramment utilisées dans l'industrie, telles que hydrure de sodium, amidure de sodium, soude aqueuse, méthylate de sodium, carbonate de sodium, tertioamylate de sodium, tertiobutylate de potassium. Le solvant organique utilisé peut être un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un hydrocarbure halogéné aliphatique ou aromatique, un nitrile ou un éther. On pourra par exemple utiliser le chlorure de méthylène, l'hexane, l'éther éthylique, le tetrahydrofurane, le toluène. Selon l'un des aspects du procédé de la présente invention, la partie organique est supérieure à environ 75 %, de préférence supérieure à environ 85 % très préferentiellement essentiellement 100 % du système de solvant. L'halogénure de sulfonyle engagé dans cette réaction sera un halogénure d'alkyl ou d'aryl sulfonyle par exemple le chlorure de mésyle ou le chlorure de tosyle. La réaction peut être conduite à des températures allant de 0oC environ à celle du reflux du solvant utilisé, particulièremer à une température qui se situe entre environ 0 C et environ 100 C. On trava le de préférence à température ambiante. Ces conditions très douces permettent néanmoins une conversion très rapide et totale du (-)-13.14, 15,16-tetraorlabdan-8&alpha;,12-diol en (-)-ambrox. Plus particulièrement, dans le procédé selon l'invention, le pH est supérieur à environ 9. Ainsi en travaillant avec du chlorure de tosyle et de l'hydrure de sodium dans le chlorure de méthylène (exemple 5) ou du chlorure de tosyle et du tertioamylate de sodium dans le toluène (exemple 6), à la température du laboratoire, on isole le (-)-ambrox cherché avec des rendements proches de la théorie. Ces conditions sont beaucoup plus avantageuses que celles utilisant la pyridine (R.C. Cambie et al., Aust. Journal of Chemistry, 1971, 24, 583-591) qui est un solvant onéreux et toujours difficile à éliminer. Elles sont également plus simples que celles décrites dans le brevet EP 309 912 puisqu'elles ne nécessitent pas l'utilisation d'un catalyseur de transfert de phase. Enfin ces conditions sont beaucoup plus avantageuses que celles décrites dans le brevet EP 204 009 puisqu'elles permettent de travailler sans eau et a des concentrations beaucoup plus élevées. En outre le fait d'opérer en milieu homogène constitue un réel avantage du point de vue rapidité et reproductibilité de la réaction de cyclisation. Ce nouveau procédé de préparation du [(3aR-(3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)]-dodéca- hydro-3a,6,6,9a-tétraméthylnaphto[2,1-b] furane qui fait intervenir des réactifs largement disponibles, peu onéreux, dans des conditions de mise en oeuvre estrêmement simples. et qui permet d'obtenir le produit cherché avec d'excellents rendements, constitue un réel avantage par rapport au: procédés existants. =3MPLE 1 On charge dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant ascendant, d'une ampoule de coulée, d'une gaine termométrique et d'une agitation mécanique, 60 mg de chlorure de ruthénium trihydrate (2,2 10 mole), 17,5 g de périodate de sodium (8,18 10 mole), 40 ml d'un mélange acétonitrile / tétrachlorure de carbone 50/50 et 40 ml d'eau. On agite vigoureusement pendant 5 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte et lentement une solution de 3,08 g de (-)-sclaréol (10 mole) dans 30 ml de mélange acétonitrile I tetrachlorure de carbone 50/50. La réaction est exothermique. La température s'élève jusqu'à 45 C en fin d'addition. Le milieu réactionnel qui se présente sous forme d'une suspension orangée en début de réaction évolue vers une émulsion blanchâtre en fin de réaction. On laisse revenir à température ambiante en vérifiant la disparition totale du (-)-sclaréol par analyse CCM. On filtre sur célite et rince avec 10 ml de chlorure de méthylène. On passe en ampoule, décante et épuise la phase aqueuse avec 3 fois 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées en terminant sous pression réduite. On obtient une huile noire que l'on purifie par passage sur colonne de silice. L'élution avec un mélange 5/95 éther éthylique I hexane fournit 0,4 g de (+)-sclaréolide. Rt=16 Z ; F=122-1230C. IR s max. (KBr) : 1770 cm RMN 1H #H(200 MHz, CDC13) : 0.82, 0.87, 0.90 (9H,3S,C4 gem-Me, C10Me angulaire) 1.33 (C8Me) (Ident. litt. : R.C. CAMBIE et al.; Aust. Journal of chemistry, 1971, 24, 583). On poursuit l'solution et isole avec un mélange 20/80 éther éthylique/hexane 2,25 g d'acide (-)-8&alpha;-acétoxy-13,14,15,16-tetranor- labdan-12-oSque. Rt = 72,5 Z IR # max. (KBr) 2500-3500 (COOH) - 1740 (CH3COO) - 1700 (COOH) 1420-1270 RMN 1H #H(200 MHz, CDC13) : 0.77, 0.82, 0.86 (9H,3S,C4 gem-Me, C10Me angulaire) 1.49 3H,S,C8Me) 1.86 (3H,S,CH3COO) (Ident. litt. : M.H. SARRAGIOTTO et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1989 p. 559). EXEMPLE 2 On charge à l'aide d'une seringue, dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'une gaine thermométrique, d'une ampoule de coulée et placé sous atmosphère inerte, 30 ml de solution 1,0 M de LiAlH4 dans THF soit 0,030 mole. On coule en maintenant la température interne à 20-250C avec une circulation d'eau extérieure et en 30 minutes, une solution de 8 g de (+)-sclaréolide (0,032 mole) dans 20 ml de THF anhydre. On a une solution blanche, laiteuse. On agite 30 minutes supplémentaires à température ambiante. L'analyse CCM montre que la réaction est totale. On refroidit à -10 C, coule 1,14 ml d'eau, 1,14 ml de soude aqueuse à 15 Z et 3,42 ml d'eau. On filtre sur verre fritté, rince avec un peu de THF et concentre sur un appareil Rotavapor en terminant à 800C dans la masse et sous une pression de 20 mmHg. On obtient 7,5 g de (-)-13,14,15,16-tétranorlabdan-8&alpha;,12-diol pur d'après analyse CCM, Rt 95 Z ; F F = 130-1310C IR #max. (KBr) 3300vm-1 (OH) RMN 1H gH(200 MHz, CDCl3) : 0.77, 0.85, (9H,3S,C4 gem-Me, C10Me angulaire) 1.17(3H,S,C8Me) 3.44, 3.77 (2H,m,C12H) (Ident. litt. : R.C. CAMBIE et al., Aust. Journal of Chemistry 1971, 24, 591). EXEMPLE 3 On charge dans un ballon tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'une gaine termométrique, d'une ampoule de coulée, et placé sous atmophère d'azote, 750 mg d'hydrure double de lithium et d'aluminium (1,95 10 mole), et 35 ml d'éther éthylique préalablement distillé sur sodium. On refroidit à 0 C et ajoute sous agitation en 15 minutes, une solution de 2,90 g de brut réactionnel obtenu dans les conditions de l'exemple 1 (à partir de 10 mole de (-)-sclaréol) dans 35 ml d'éther éthylique préalablement distillé sur sodium. On agite une heure supplémentaire après la fin de l'addition et hydrolyse avec 0,750 ml d'eau, puis 2,25 ml de soude aqueuse à 15 Z puis 0,750 ml d'eau. On filtre sur célite, rince avec avec un peu d'éther éthylique et concentre sur un appareil Rotavapor. Le brut réactionnel est purifié par passage sur colonne de silice. L'élution avec un mélange 50/50 éther éthylique / chlorure de méthylène fournit 2,30 g de (-)-13,14,15,16-tétranorlabdan-8&alpha;,12-diol pur. Le rendement molaire par rapport au (-)-sclaréol engagé est de 90,5 D. Spectres IR et de RMN 1H identiques à ceux du produit obtenu dans l'exemple 2. EXEMPLE 4 Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une agitation mécanique centrale, d'un réfrigérant ascendant, d'une gaine thermométrique et de deux ampoules de coulée, on charge 60 mg de chlorure de ruthénium trihydrate (2,2 10 4 mole), 20 g d'hypochlorite de calcium à 65-70 Z (10 1 mole), 3,6 g de bromure de tétrabutylammonium (1,1 10 2 mole) et 80 ml de mélange acétonitrile / tétrachlorure de carbone 50/50. Le milieu hétérogène de couleur brune est agité pendant 5 minutes à 200C. On ajoute 75 ml d'eau distillée. La température dans la masse monte à 240C et la solution prend un teinte jaune verdâtre. On poursuit l'agitation 15 minutes à 240C. On charge dans une ampoule de coulée 3,08 g de (-)-sclaréol (10 mole) en solution dans 30 ml de mélange acétonitrile / tétrachlorure de carbone 50/50 et dans l'autre 30 ml d'une solution aqueuse de soude 1,66 N. On effectue une coulée simultanée de ces deux solutions goutte à goutte et lentement. La réaction est exothermique, la température dans la masse monte à 300C en fin d'addition. On a une solution jaune blanchâtre. On maintient 20 minutes supplémentaires à 300C en chauffant. On refroidit ensuite à 0 C et coule goutte à goutte, 25 ml d'isopropanol distillé. On laisse revenir à température ambiante en 1 heure. La solution prend une coloration noire, on filtre sur célite. Le filtrat est repris avec 50 ml d'eau. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à atteindre un pH de 5, décante et épuise la phase aqueuse avec 3 fois 75 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec 4 fois 50 ml d'eau et séchées sur sulfate de magnésium. On filtre et concentre en terminant sous pression réduite. On obtient 5 g d'une huile noire qu'on purifie par passage sur colonne de silice. L'élution avec un mélange 5/95 éther éthylique / hexane, fournit 1,35 g de (+)-sclaréolide identifié par ses spectres IR et de RMN 1H identiques à ceux du (+)-sclaréolide obtenu dans l'exemple 1. Rdt = 54Z. EXEMPLE 5 Dans un ballon tricol de 100 ml muni d'une agitation mécanique centrale, d'une ampoule de coulée de 50 ml, d'un évent, d'une gaine thermométrique et placé sous atmosphère d'azote, on charge 840 mg d'hydrure de sodium à 50 Z dans la vaseline (17,5 10 mole) et 9 ml de chlorure de méthylène. Dans l'ampoule de coulée on charge 1,8 g de (-)-13,14,15,16-tétranor labdan-8a,12-diol (7 x 10 mole) en solution dans un mélange de 25 ml de chlorure de méthylène et 5 ml d'éther éthylique et coule cette solution en 15 minutes à température ambiante et sous agitation. On observe la formation de mousse dûe au dégagement d'hydrogène. On agite 10 minutes supplémentaires après la fin de l'addition. On charge dans l'ampoule de coulée une solution de 2 g de chlorure de tosyle (1,05 10 mole) dans 9 ml de chlorure de méthylène et coule cette solution en 10 minutes sous agitation et en maintenant la température interne à 20-250C avec une circulation d'eau extérieure. On obtient une solution épaisse, blanche, qu'on agite 10 minutes supplémentaires à température ambiante. On noie avec 10 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 9 Z, agite 10 minutes, passe en ampoule, décante et lave avec 3 fois 10 ml d'eau salée. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sur un appareil Rotavapor en terminant à 800C dans la masse et sous une pression de 20 mmHg. On obtient 2,29 g de brut réactionnel qu'on purifie par passage flash sur colonne de silice. L'élution avec un mélange 7,5/92,5 éther éthylique / hexane fournit 1,55 g de (-)-ambrox cristallisé, blanc.F = 76 C [] = -26 (CHCl3) Rt = 94Z D 3 IR #max. (KBr) 1380-1360-1100-1080-1030-800 cm RMN H #H(200 MHz, CDC13) : 0.82, 0.83, 0.87 (9H,3S,C4 gem-Me, C10Me angulaire) 1.07 (3H,S,C8Me) 3.81, 3.89 (2H,M,C11H) (Ident. litt. : G. OHLOFF et al., Helv. Chim. Acta 1985, 68, 2025). Dans un ballon tricol de 100 mL muni d'une agitation mécanique centrale, d'une ampoule de coulée de 25 mi, d'un évent, d'une gaine thermométrique et placé sous atmosphère d'azote, on charge 1,92 g de tertioamylate de sodium (1,75 10-2 mole) et 25 ml de toluène préalable ment distillé sur sodium. On ajoute 1,8 g de (-)-13,14,15,16-tétranorlabdan-8,12-diol (7 x mole) et agite 10 minutes à la température du laboratoire. On charge ensuite dans L'ampoule de coulée 2 g de chlorure de tosyle (1,05 10-2 mole) dans 10 ml de toluène anhydre et coule cette solution en 15 minutes en maintenant la température interne à 20-250C avec une circulation d'eau extérieure. On poursuite l'agitation 15 minutes supplémentaires. Une analyse CC confirme la disparition totale du produit de départ. On a une solution épaisse, blanche, qu'on reprend avec 10 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 9 2. On agite 15 minutes, passe en ampoule, décante et lave avec 3 fois 10 ml d'eau salée. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentra sur un appareil Rotavapor en terminant à 700C dans la masse et sous une pression de 4000 Pa . On obtient 2,5 g de brut réactionnel qu'on purifie par passage flash sur colonne de silice. L'élution avec un mélange 7,5192,5 éther éthylique / hexane, permet d'isoler 1,59 g de (-)-ambrox cristallisé blanc dont les caractéristiques physiques et analytiques sont identiques à celles du (-)-ambrox décrit à l'exemple 5. Rt - 962. REVENDICÂTIONS 1. Procédé de préparation du 3aR-[3aa,5a ,9aa,9b)-dodecahydro-3a,6,6,- 9a-tetramethylnaphto(2,1-b) furane par cyclisation du (-)-13,14,15, 16-tetranorlabdan-8a,12-diol en présence d'un halogénure de sulfo nyle et d'une base, incluant l'utilisation d'un système de solvant inerte de nature essentiellement organique. 2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'halogénure de sulfonyle est un halogénure d'alkyl ou d'aryl sulfonyle. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2 dans lequel la base est un hydrure, un amidure, un alcoolate, un carbonate ou un hydroxyde. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le solvant organique est un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un hydrocarbure halogéné aliphatique ou aromatique, un nitrile, un éther ou n'importe quel type de mélange de ces solvants. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel la partie organique est supérieure à environ 75Z, de préfé rence supérieure à environ 85Z très préférentiellement essentielle ment 100D du système de solvant. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel la température se situe entre environ 0 C et environ 1000C. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lequel le pH est supérieur à environ 9. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel le produit de départ est obtenu par réduction du (+)-sclaréo lide et/ou son précurseur, par exemple l'acide (-)-8a-acétoxy-13,14, 15,16-tetranorlabdan-12 oSque d'une manière connue. 9. Procédé selon la revendication 8 dans lequel un hydrure simple ou double ou un métal alcalin est utilisé en tant qu'agent réducteur. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9 dans lequel le (+)-sclaréo lide etlou son précurseur est obtenu par oxydation du (-)-sclaréol par un dérivé du ruthenium VI, VII ou VIII, lequel dérivé du ruthénium est formé préalablement dans le milieu réactionnel par action d'un dérivé du ruthénium III, IV ou V et d'un cooxydant reoxydant. 11. Procédé selon la revendication 10 dans lequel le cooxydant-reoxy dant est un périodate, un hypochlorite, un peroxymonosulfate. 12 Procédé selon la revendication 10 ou 11 dans lequel la quantité de dérivé du ruthénium III, IV ou V est environ de 0,005 à 0,05 mole par mole de (-)-sclaréol et la quantité de cooxydant-reoxydant est environ de 5 à 20 moles par mole de (-)-sclaréol. 13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 12 dans lequel le précurseur est d'abord transformé en (+)-sclaréolide au moyen d'une base. 14. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 13 dans lequel le (-)-sclaréol est additionné de préférence lentement, dans le milieu réactionnel. 15. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 14 dans lequel, en plus, un catalyseur de transfert de phase est présent. 16. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 15 dans lequel le solvant est un alcool, un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un hydrocarbure halogéné aliphatique ou aromatique, un nitrile, un éther ou n'importe quel type de mélange de ces sol vants. 17. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 16 dans lequel la température se situe entre environ 200C et environ 700C.