Brevet FR2673629A1 — publié le 19920911

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzopyrane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connait de nombreux dérivés du benzopyrane, notamment les tocophérols, composés vitaminiques E dotés en particulier de propriétés antioxydantes De nombreux dérivés du tocophérol ont été préparés, résultant d'une modification de la chaine latérale de nature alcanoïque, sans augmentation de l'activité antioxydante D'autres dérivés benzopyraniques, comme l'acide ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 - tétraméthylchroman 2 yl) carboxylique (J Am Oil Chem Soc 1974, 51, ) possèdent une bonne activité antioxydante, mais uniquement à visée industrielle, n'ayant pas reçu d'applications thérapeutiques. Plus récemment, la demande de brevet WO 88/08424 a décrit d'autres dérivés de l'acide chroman 2 yl carboxylique et plus généralement d'acides (chroman 2 yl) alkylcarboxyliques, présentant des propriétés anti-oxydantes intéressantes. La demanderesse a maintenant découvert de nouveaux dérivés du benzopyrane, et plus particulièrement de l'acide (benzopyran 2 yl) carboxylique ou acide (chroman 2 yl) carboxylique possédant une activité anti-oxydante nettement supérieure à celles de la demande WO 88/08424 qui constitue l'art antérieur le plus proche. Plus spécifiquement, l'invention concerne de nouveaux dérivés du benzopyrane répondant à la formule générale I L' 2673629 CH 3 RO Q 3 C CH 3 N X CH 3 dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyle CO R' dans lequel R' représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente O ou H 2, leurs isomères, ainsi que, lorsque X représente H 2, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et lorsque R représente un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés de l'invention, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, oxalique, malique, maléique, succinique, tartrique, méthanesulfonique, camphorique, camphosulfonique, la soude, la potasse, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, l'arginine, la lysine, la diéthanolamine L'invention s'étend également au procédé d'obtention des dérivés de formule I, caractérisé en ce que l'on estérifie l'acide ( 6 hydroxy 2, , 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxylique, en milieu basique anhydre par un anhydride d'acide de formule R' CO O CO R', ou un halogénure d'acide de formule R' CO Hal, formules dans lesquelles R' a -1 la même signification que dans la formule I pour obtenir un acide de formule II. CR 3 R ' C _O CR II H 3 C / COOH CH 3 dans laquelle R' a la même définition que dans la formule I, qui est transformé en son chlorure par action du chlorure de thionyle en milieu anhydre, puis traité, dans un solvant approprié en présence d'un agent alcalin, par une amine de formule III. CH 3 RI Ri Q HN N CH 3 dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule I, pour obtenir un composé de formule Ia II R'-_ C O O CH CH 3 CR 3 CH 3Rl Ia H 3 C C N CH 3 R' ayant la même signification que précédemment, cas particulier des composés de formule I pour lesquels R représente CO R' et X représente un atome d'oxygène, qui est ensuite saponifié par action d'un hydroxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux en un composé de formule Ib N CH 3 CH 3 cas particulier des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène et X un atome d'oxygène qui peut être ensuite: soit transformé en son sel d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, soit éthérifié par un dérivé halogéné de formule R 2 Hal, dans. laquelle R 2 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule Ic: R 20 H 3 C CH 3 C- NQ N CH 3 Ie cas particulier des composés de formule I pour lesquels X représente un atome d'oxygène et R représente un groupement R 2 tel que défini précédemment: soit réduit par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en un dérivé de formule Id CH 3 HO CH 3 R 1 CH 3 Id H 3 C A, c Dil 2673629 cas particulier des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène et X représente H 2 que l'on peut, ou bien salifier par action d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien éthérifier ou estérifier par action d'un dérivé de formule R'2 X dans laquelle X représente un atome d'halogène, R'2 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acyle CO R' tel que défini dans la formule I, en un dérivé de formule Ie CH 3 R' 20 1020 Q CH 3 Ri CH 3 Ie H 3 C O CH 2 N CH 3 N CH 3 cas particulier des composés de formule I pour lesquels X représente H 2 et R possède les significations de R 2, qui est, si l'on désire, salifié par action d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule Ia, Ib, Ic, Id et Ie forment l'ensemble des composés de formule I, qui peuvent être, si l'on désire, séparés en leurs isomères selon des techniques classiques. Comparés aux composés de l'art antérieur, les composés de la présente invention possèdent de façon surprenante des propriétés antioxydantes très importantes Les études pharmacologiques ont notamment montré que ces composés étaient doués d'activités protectrices remarquables dans le cadre des processus de peroxydations des lipides cellulaires et des lipoprotéines de faible densité (LDL). Ces activités sont 100 fois supérieures à celle du composé le plus proche de l'art antérieur, c'est à dire l'exemple 102 de la demande WO 88/08424. Par ailleurs, les composés de la présente invention présentent la particularité d'avoir un puissant effet inhibiteur de la cyclo- oxygénase, effet que ne possède pas le composé le plus proche de l'art antérieur. 6 2673629 On peut donc attendre des composés de l'invention, qui présentent à la fois des propriétés inhibitrices de la peroxydation lipidique et de la cyclooxygénase, une action particulièrement nouvelle et bénéfique dans les affections o interviennent non seulement une peroxydation des lipides membranaires mais aussi un dérèglement de la synthèse des prostanoïdes issus de la cyclo-oxygénase. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans le traitement ou la prévention des affections dues ou reliées à de tels phénomènes de peroxydation et de dérèglements et notamment les désordres ischémiques centraux ou périphériques, les maladies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde, les maladies métaboliques comme l'athérome et l'artériosclérose, les maladies respiratoires comme l'asthme ou l'emphysème, les maladies d'origine immunologique comme le lupus érythémateux, les réactions allergiques, certains cancers, le vieillissement cérébral ou cutané ainsi que dans la prévention et le traitement des dommages dus aux traumatismes chirurgicaux tels que la reperfusion d'organes. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule I, ou un de leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les crèmes, pommades, gels dermiques, La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,5 mg et 2 grammes par 24 heures. Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. 7 2673629 La matière première est décrite dans la littérature. Exemple 1: N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 acétoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide STADE A: Acide ( 6 acétoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxylique Dissoudre 50 grammes ( 0,2 mole) d'acide ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxylique dans 150 cm 3 de pyridine anhydre Ajouter goutte à goutte 9,4 cm 3 ( 0,1 mole) d'anhydride acétique sous courant d'azote Agiter pendant 2 heures à une température de 30 C. Après refroidissement, verser le mélange sur de la glace, extraire le produit attendu par de l'éther éthylique, laver la phase organique par un E solution d'acide chlorhydrique 0,2 N, puis à l'eau jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, on recueille une masse huileuse qui cristallise après trituration dans l'éther diisopropylique. STADE B: N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 acétoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide Disssoudre 5,4 grammes ( 18,47 mmoles) du composé obtenu au stade A précédent dans 30 cm 3 de benzène anhydre, ajouter 2 cm 3 ( 27,41 mmole) de chlorure de thionyle, chauffer à reflux pendant 3 heures, chasser le solvant sous vide en éliminant l'excès de chlorure de thionyle Dissoudre le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 30 cm 3 de dichloroéthane Dans un autre récipient, dissoudre 2,26 grammes ( 18,5 mmole) de 2 - amino 4,6 diméthylpyridine dans 20 cm 3 de dichloroéthane, ajouter 7, 7 cm 3 de triéthylamine et verser goutte à goutte à ce mélange la solution de chlorure d'acide précédente Après 8 heures d'agitation, évaporer le solvant sous vide, reprendre le résidu par 30 cm 3 d'eau, neutraliser par une solution de Na HC 03, extraire par du chlorure de méthylène, laver la phase organique à l'eau, puis la sécher sur sulfate de sodium Après évaporation du solvant, purifier par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. 8 2673629 On obtient le produit attendu (rendement 71 %) Point de fusion: 128 129 C Caractéristiques spectrales en IR: v NH: 3410, 3390 cm-1 v CO ester: 1760 cm-1 v CO amide 1690 cm-1 Exemple 2: N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide Dissoudre 5,25 grammes ( 13,24 mmole) du composé de l'exemple 1 dans 80 cm 3 d'éthanol, ajouter 40 cm 3 d'eau, puis 3,18 grammes d'hydroxyde de sodium dissous dans 10 cm 3 d'eau et 10 cm 3 d'éthanol Agiter sous azote pendant 3 heures, diluer le mélange par de l'eau acidifiée par de l'acide acétique, filtrer, laver à l'eau, puis à l'éther, sécher et évaporer - On obtient 4,49 grammes du composé de l'exemple (rendement 96 %). Point de fusion: 244 245 C Caractéristiques spectrales en IR: v NH: 3380 cm-1 v C-H: 2990, 2980, 2930 cm-1 v C = O: 1700 cm-1 Exemple 3: N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 méthoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide A une suspension de 2,2 grammes ( 6,2 mmole) du composé de l'exemple 2 dans 40 cm 3 de diméthylformamide, ajouter à une température de O C 0,25 grammes ( 6,25 mmole) d'hydrure de sodium à 60 % Agiter pendant une heure puis verser 0,4 cm 3 ( 6, 42 mmole) d'iodure de méthyle en solution dans 5 cm 3 de diméthylformamide, maintenir l'agitation pendant 90 minutes Verser la solution sur de la glace, acidifier par de l'acide acétique, extraire par du chlorure de méthylène, laver la phase organique à l'eau, sécher sur sulfate de sodium, évaporer le solvant et purifier le résidu huileux obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. 9 2673629 On obtient 1,62 grammes du composé de l'exemple (rendement 70,8 %). Point de fusion: 97 98 C Caractéristiques spectrales en IR: v NH: 3400, 3360 cm-1 v CH: 2980, 2920 cm-1 v CO: 1680 cm-1 v NH: 1520 cm-1 Exemples 4 à 6: En remplaçant, dans l'exemple 1, stade B, diméthylpyridine par la N ( 4,6 diméthylpyridin puis en opérant comme dans les exemples 2 successivement: Exemple 4 : N éthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 la 2 amino 4,6 2 yl) éthylamine, et 3, on obtient -2- yi) yl) ( 6 acétoxy carboxamide Rendement: 84 % Point de fusion: 95 96 C Caractéristiques spectrales en IR: v CH 2, CH 3: 2980, 2920 cm-1 v CO ester: 1750 cm-1 v CO amide: 1645 Exemple 5 : N éthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide Rendement: 86 % Point de fusion: 170 171 C Caractéristiques spectrales en IR: v OH: 3500, 3200 cm-1 v CH 2, CH 3: 2980, 2920, 2860 cm-1 v CO: 1620 cm-1 Exemple 6: N éthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 méthoxy - 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide Rendement: 67,5 % Point de fusion: 90 920 C Caractéristiques spectrales en IR: v CH 3: 2970, 2920 cm-1 v C O: 1640 cm-1 Exemples 7 à 9: En remplaçant dans l'exemple 1, stade B, la 2 diméthylpyridine par la N ( 4,6 diméthyl pyridin 2 - puis en opérant comme dans les exemples 2 et successivement: yl) 3, amino 4,6 méthylamine, on obtient Exemple 7 Rendement: Point de : N méthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 - acétoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide 74 % fusion: 133 134 C Exemple 8 Rendement: Point de : N méthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide 87 % fusion: 141 142 C Exemple 9 Rendement: Point de : N méthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 méthoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide 84 % fusion: 135 136 C Exemples 10 à 12: En remplaçant dans les exemples 3, 6, 9 l'iodure de méthyle par le bromo -1 propane on obtient respectivement, et de la même façon: Exemple 10: N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 propoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide Rendement: 77 % Caractéristiques spectrales en IR: i 1 v CH 2, CH 3: 2970, 2920, 2870 cm- 1 v CO: 1670 cm-1 Exemple 11: N éthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 propoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide Rendement: 69 % Caractéristiques spectrales en IR v CH 2, CH 3: 2970, 2910, 2880 cm-1 v CO: 1660 cm-1 Exemple 12: N méthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 - propoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide Rendement: 72 % Caractéristiques spectrales en IR: v CH 2, CH 3: 2980, 2920, 2870 cm-1 v CO: 1670 cm-1 v C = C, C = N: 1620, 1560 cm-1 Exemples 13 à 15: En remplaçant dans l'exemple 1 stade A l'anhydride acétique par le chlorure de l'acide triméthylacétique, puis en opérant comme dans les exemples 1, 4 et 7 stade B on obtient respectivement: Exemple 13: N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 triméthylacétoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide Caractéristiques spectrales en IR: v NH: 3410 cm-1 v CH, CH 3: 2970, 2920, 2860 cm-1 v CO ester = 1750 cm-1 v CO amide = 1690 cm-1 Exemple 14: N éthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 - triméthylacétoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 - yl) carboxamide Caractéristiques spectrales en IR: v CH, CH 2, CH 3: 2970, 2910, 2850 cm-1 v CO ester = 1740 cm-1 v CO amide = 1695 cm-1 Exemple 15: N méthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 - triméthylacétoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 - yl) carboxamide Caractéristiques spectrales en IR: v CH, CH 3: 2970, 2915, 2860 cm-1 v CO ester = 1750 cm-1 v CO amide = 1695 cm-1 : N ( 4, 6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) méthylamine Dissoudre 2,2 grammes ( 6,2 mmole) du composé cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, a Jouter 0, 94 lithium et d'aluminium, chauffer à reflux pendant 3 de l'exemple 2 dans grammes d'hydrure heures. Après refroidissement, verser le mélange sur de la glace, filtrer et extraire le produit par du chloroforme chaud Sécher la phase organique sur sulfate de sodium Après évaporation du solvant, triturer le résidu huileux obtenu avec de l'éther isopropylique On obtient 1,7 grammes du produit de l'exemple: Point de fusion: 184 185 C Caractéristiques spectrales en IR: v NH: 3380 v CH 2, CH 3: 2970, 2920 Exemple 17: N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 méthoxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) méthylamine Exemple 16 de En remplaçant dans l'exemple 16, le composé de l'exemple 2 par le composé de l'exemple 3, on obtient de la même façon le composé de l'exemple 17: Rendement: 86 % Point de fusion: 207 2080 C Exemple 18: N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 acétoxy 2, 4, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) méthylamine, maléate En procédant comme dans l'exemple 1, stade A, mais en remplaçant l'acide ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tetraméthylchroman 2 yl) carboxylique, par le composé de l'exemple 16, on obtient après salification par l'acide maléique, le composé de l'exemple 18 recristallisé de l'acétate d'éthyle. Rendement: 62 % Point de fusion: 157 158 C Exemples 19 à 21: En remplaçant dans l'exemple 16 le composé de l'exemple 2 par le composé de l'exemple 5, et en procédant comme dans les exemples 16, 17 et 18 on obtient de la même façon respectivement: Exemple 19: N éthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 - hydroxy 2, 4, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) méthylamine Exemple 20: N éthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 - méthoxy 2, 4, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) méthylamine Exemple 21: N éthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 - acétoxy 2, 4, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) méthylamine ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION (Les composés sont comparés avec le composé le plus proche de l'art antérieur qui est l'exemple 102 de la demande WO 88/08424) Exemple 22: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIPEROXYDANTE L'action des composés de l'invention, susceptibles de pièger les radicaux -OH a été étudiée d'une part, sur la peroxydation spontanée des lipides et d'autre part, sur la peroxydation induite par le système Fe 2 + ascorbate ( 10 p M 250 p M), et ce sur des homogénats de cerveaux de rats. Lors de la mesure de la peroxydation lipidique spontanée, les homogénats l O de cerveau de rats sont placés en présence ou en absence des composés à tester durant 60 minutes à 37 C La réaction est arrêtée à O C et le dosage du malondialdéhyde est effectué à l'aide d'acide thiobarbiturique par la méthode de YAGI, K ( 1976) Biochem Med, 15, 212 216 La peroxydation lipidique est déterminée par les substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique exprimées en nanomoles de malondialdéhyde. Lors de la mesure de la peroxydation lipidique induite, la méthodologie est identique à la précédente à l'exception de l'addition à l'homogénat du système inducteur de radicaux, Fe 2 + ascorbate Les substances de référence sont le probucol et la vitamine E. Les concentrations des composés testés inhibant de 50 % la peroxydation du substrat sont calculées. Il est apparu que les composés de l'invention possèdent une activité antiperoxydante particulièrement intense puisque supérieure d'un facteur à celle du composé le plus proche de l'art antérieur Ce résultat très intéressant se produit que la peroxydation soit spontanée ou induite par un système chimique. Exemple 23: ETUDE DU POUVOIR PROTECTEUR DE L'OXYDATION DES LDL La capacité des composés de l'invention à diminuer les proportions de LDL oxydées a été mesurée de la façon suivante On réalise une incubation de 2673629 24 heures regroupant des LDL natives, un système Cu 2 + générateur de radicaux libres et les composés à tester. Les résultats sont obtenus après analyse du milieu par une technique chromatographique haute performance: la FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography) Le pouvoir protecteur du composé testé est déterminé après comparaison du chromatogramme obtenu avec celui du témoin positif de référence: le probucol. Il apparaît clairement que les composés de l'invention ont un pouvoir protecteur très important et significativement supérieur à celui du composé le plus proche de l'art antérieur. A titre de comparaison, pour une concentration de 10-5 M, le niveau de protection obtenu pour les composés de l'invention dépasse celui du probucol et est plus de 5 fois supérieur à celui du composé le plus proche de l'art antérieur. Exemple 24: ETUDE DE L'ACTIVITE INHIBITRICE DES COMPOSES SUR LA CYCLO- OXYGENASE La recherche de l'activité inhibitrice des composés sur la cyclooxygénase a été réalisée sur des plaquettes humaines préalablement activées par la thrombine et mises en présence des produits à tester. La production de thromboxane B 2 est déterminée par dosage radioimmunologique (RIA). Les composés de l'invention inhibent la production du thromboxane B 2, prostanoide issu de la voie de la cyclo-oxygénase, de façon très importante alors que le composé le plus proche de l'art antérieur n'a aucun effet sur cette production. A titre d'exemple, pour une concentration de 10-5 M, les composés de l'invention provoquent une inhibition de la production du thromboxane B 2 de l'ordre de 80 %. 16 2673629 Exemple 26: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 50 mg de N-( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide. Formule de préparation pour 1 000 comprimés: N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 - tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide 50 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 65 g Stéarate de Magnesium 2 g Silice lg Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS 1) Dérivés de formule générale I CH 3 H 3 C I CH 3 dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyle CO R' dans lequel R' représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente O ou H 2, leurs isomères, ainsi que, lorsque X représente H 2, pharmaceutiquement acceptable, et d'hydrogène, leurs sels d'addition acceptable. leurs sels d'addition à un acide lorsque R représente un atome à une base pharmaceutiquement 2) Dérivés selon la revendication 1 pour lesquels R représente un d'hydrogène, leurs isomères et leurs sels d'addition à une pharmaceutiquement acceptable. 3) Dérivés selon la revendication 2 pour lesquels X représente un d'oxygène, leurs isomères et leurs sels d'addition à une pharmaceutiquement acceptable. atome base atome base 4) Le N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 - tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide, ses isomères et sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable O 10 18 2673629 ) le N éthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide, ses isomères et sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable 6) le N méthyl N ( 4,6 diméthylpyridin 2 yl) ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 yl) carboxamide, ses isomères et sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable 7) Procédé d'obtention des dérivés de formule I, caractérisé en ce que l'on estérifie l'acide ( 6 hydroxy 2, 5, 7, 8 tétraméthylchroman 2 - yl) carboxylique, en milieu basique anhydre par un anhydride d'acide de formule R' CO O CO R', ou un halogénure d'acide de formule R' CO Hal, formules dans lesquelles R' a la même signification que dans la formule I pour obtenir un acide de formule II. Il R' Co H 3 C II COOH CH 3 dans laquelle R' a la même définition que dans la formule I, qui est transformé en son chlorure par action du chlorure de thionyle en milieu anhydre, puis traité, dans un solvant approprié en présence d'un agent alcalin, par une amine de formule III. R 1 1. HN III CH 3 dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule I, pour obtenir un composé de formule Ia R' CH 3 C QCO CH 3 1 Ri CH 3 Ia CH 3 il CH 3 R' ayant la même signification que précédemment, cas particulier des composés de formule I pour lesquels R représente CO R' et X représente un atome d'oxygène, qui est ensuite saponifié par action d'un hydroxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux en un composé de formule Ib CH 3 HO CH 3 Ri CH 3 Ib o I H 3 C O C-N CH 3 N CH 3 cas particulier des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène et X un atome d'oxygène qui peut être ensuite: 0 lo soit transformé en son sel d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, soit éthérifié par un dérivé halogéné de formule R 2 Hal, dans laquelle R 2 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule Io: CH 3 R 20 CH 3 CH 3 CH 3 N 0 CH 3 1 tl n ou 1 2673629 cas particulier des composés de formule I pour lesquels X représente un atome d'oxygène et R représente un groupement R 2 tel que défini précédemment: soit réduit par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en un dérivé de formule Id CH 3 HO CH 3 Ri CH 3 Id H 3 C O CH 2 NQ 0 H 3 CH 3 CH 3 cas particulier des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène et X représente H 2 que l'on peut, ou bien salifier par action d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien éthérifier ou estérifier par action d'un dérivé de formule R'2 X dans laquelle X représente un atome d'halogène, R'2 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acyle CO R' tel que défini dans la formule I, en un dérivé de formule Ie CH 3 R' 20 QCCH 3 Ri H 3 Ie H 3 C O CH 2 N CH 3 CH 3 cas particulier des composés de formule I pour lesquels X représente H 2 et R prossède les significations de R 2, qui est, si l'on désire, salifié par action d'un acide pharmaceutiquement acceptable, les composés de formule Ia, Ib, Ic, Id et Ie forment l'ensemble des composés de formule I, qui peuvent être, si l'on désire, séparés en leurs 21 2673629 isomères selon des techniques classiques comme la cristallisation fractionnée ou la chromatographie sur colonne chirale. 8) Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques. 9) Composition pharmaceutique selon la revendication 8 utilisable dans le traitement et la prévention des affections dues ou reliées à des phénomènes de peroxydation et de dérèglement de la synthèse des prostanoïdes issus de la cyclo-oxygénase, c'est à dire les désordres ischémiques centraux ou périphériques, les maladies inflammatoires, les maladies métaboliques comme l'athérome et l'artériosclérose, les maladies respiratoires comme l'asthme ou l'emphysème, les maladies d'origine immunologique comme le lupus érythémateux, les réactions allergiques, certains cancers,' le vieillissement cérébral ou cutané, ainsi que dans la prévention et le traitement des dommages dus aux traumatismes chirurgicaux tels que la reperfusion d'organes.