Brevet FR2684379A1 — publié le 19930604

La présente invention a pour objet des dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe de formule -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-, X représente un groupe de formule -CH2-, -O-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH2CO-, -COCH2- ou -CH2CH2CH2-, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et R2 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle ou alkyle en CI-C4. Ils peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut les préparer par un procédé illustré par le schéma ci-dessous. Il consiste à réduire d'abord un dérivé chloré de formule générale (II), dans laquelle Z et R1 sont tels que définis cidessus, au moyen de triéthylsilane et d'acide trifluoroacé- tique, selon une méthode décrite dans la demande de brevet EP-0281309. On obtient un dérivé de formule générale (III), qu'on fait réagir avec une pipéridine substituée de formule générale (IV), dans laquelle X et R2 sont tels que définis cidessus, dans les conditions classiques de réaction d'un dérivé halogéné et d'une amine, par exemple dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, et en présence d'une base telle que le carbonate de sodium. Les composés de départ de formule générale (II) sont décrits dans les demandes de brevets EP-0281309 et EP-0351282, et les composés de départ de formule générale (IV) sont décrits dans les demandes de brevets EP-0351282 et FR-9107934. Schéma Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits. Les numéros de composés donnés entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N01) 3,4-dihydro-6-[2-(2-phényléthyl)pipéridin-1-yl]éthyl] 1 H-quinoléin-2-one. 1.1 6-(2-chloroéthyl)-3,4-dihydro-1H-quinoléin-2-one. On introduit dans un ballon 5,36 g (0,024 mole) de 6-(chloro acétyl)-3,4-dihydro-1H-quinoléin-2-one et 18,5 ml d'acide trifluoroacétique, on refroidit la suspension dans un bain de glace, et on ajoute, goutte à goutte, 8,77 ml (0,055 mole) de triéthylsilane. On maintient l'agitation, à température ambiante, pendant 16h, on verse le mélange dans 100 ml d'eau glacée, on agite pendant 15mn, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis à l'hexane, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 5,0 g de composé. Point de fusion : 163-1640C. 1.2 3, 4-dihydro-6-(2-E4-(2-phényléthyl)pipéridin-1 -yl]- éthyl]-?H-quinoléin-2-one. On introduit dans un ballon 3,14 g (0,015 mole) de 6-(2-chlo roéthyl)-3,4-dihydro-1H-quinoléin-2-one, 3,38 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-(2-phényléthyl)pipéridine, 3,18 g (0,03 mole) de carbonate de sodium et 50 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange au bain d'huile à 1300C pendant 3h. On laisse refroidir, on ajoute 100 ml d'eau, on agite pendant 15mn et on sépare le précipité par filtration. On le lave à l'eau, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. Après recristallisation dans le propan-2-ol on obtient finalement 2,7 g de composé. Point de fusion : 159-1600C. Exemple 2 (Composé N03) 3,4-dihydro-6-[2-[4-[2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéridin-1-yl] éthyl]-1H-quinoléin-2-one. On introduit dans un ballon 3,14 g (0,015 mole) de 6-(2-chloroéthyl)-3,4-dihydro-1H-quinoléin-2-one, 3,65 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-C2-(4-fluorophényl)iéthyl)pipéridine, 3,18 g (0,03 mole) de carbonate de sodium et 50 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange au bain d'huile à 1 30 OC pendant 3h. On laisse refroidir, on ajoute 150 ml d'eau, on agite pendant 1h et on sépare le précipité par filtration. On le lave à l'eau, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 2,5 g de produit qu'on recristallise dans le propan-2-ol. On obtient finalement 1,91 g de composé. Point de fusion : 157-1580C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "Sel", un tiret indique que le composé est à l'état de base. Tableau N Z X R1 R2 Sel F ( C) 1 -CH2CH2- -CH2CH2- H H - 159-160 2 -CH2CH2- -CH2CH2- H 2-F - 137-138 3 -CH2CH2- -CH2CH2- H 4-F - 157-158 4 -CH2CH2- -CH2CH2- H 3,5-F2 - 146-147 5 -CH2CH2- -CH2CH2- H 2-CF3 - 135-136 6 -CH2CH2- -CH2CH2- H 3-CF3 - 131-132 7 -CH2CH2- -CH2CH2- H 4-CF3 - 163-164 8 -CH2CH2- -CH2CH2- CH3 H - 153-154 9 -CH2CH2- -CH2CO- H 4-F - 197-198 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en-évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc supramaximal. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes. Les résultats sont exprimés par la DANS, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DAw des composés de l'invention, dans cet essai, sont de l'ordre de 15 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Inhibition de la liaison du [3Hjifenprodil aux récepteurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat. Le protocole de cet essai est décrit par Schoemaker et coll., dans Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxt (Ikawerk) ou Polytron" (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant îOmn à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 1 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120mn à OOC, en présence de 3 pM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc., Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 0 C) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil 10 M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [ H]ifenprodil. Les CI des composés de l'invention, dans cet essai, sont de l'ordre de 0,003 pM. Inhibition de la liaison du E 3Hjifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat. Le protocole de cet essai est décrit par Schoemaker et coll., dans Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxz (Ikawerk) ou Polytron= (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 iil de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 0,5 nM de E3HJifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10 M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIffl, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [3H]ifenprodil. Les CI des composés de l'invention, dans cet essai, sont de l'ordre de 0,005 à 0,01 gM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils ont des propriétés anticonvulsivantes, neuroprotectrices et antipsychotiques. Ils suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers, pour le traitement du SIDA, et comme antiémétique, par exemple lors de traitements de cancers par le cisplatine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe de formule -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-, X représente un groupe de formule -CH2-, -O-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH2CO-, -COCH2- ou -CH2CH2CH2-, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et R2 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle ou alkyle en C1-C4, à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z et X représentent chacun un groupe -CH2CH2-. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène. 4. Procédé de préparation des composés selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on réduit d'abord un dérivé chloré de formule générale (II) dans laquelle Z et R1 sont tels que définis dans la revendica tion 1, au moyen de triéthylsilane et d'acide trifluoroace- tique, pour obtenir un dérivé de formule générale (III) qu'on fait réagir avec une pipéridine substituée de formule générale (IV) dans laquelle X et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3, associe a un excipient.