Brevet FR2684380A1 — publié le 19930604

La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I), donnée dans le schéma de l'annexe I, dans laquelle X représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, Y représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre; quand X = O ou S alors Y = N et quand Y = O ou S alors X = N, R1 représente, un groupe 1H-tétrazol-5-yle, R2 représente, soit un groupe (C14)alkylet soit un groupe (C2-6)alcényle, soit un groupe (C3~7)cycloalkyl(C1~4)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C1-4)alkyle, soit un groupe aryl(C2-6)alcényle, R3 et R4 représentent chacun, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C14)alkyle, soit un groupe polyfluoro(C1-4)alkyle, soit un groupe (C2-6)alcényle, soit un groupe (C3~7)cycloalkyl(C14)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C1-4)alkyle, soit un groupe aryl(C26)alcényle, soit un groupe CH=CH-aryle, soit un groupe (CH2)naryle avec n = 0 à 4, soit un groupe S(O)n-aryle avec n = 0 à 2, soit un groupe (CH2)n-COR5 avec n = 0 à 4, R5 étant un atome d'hydrogène, un groupe OH, ou un groupe alcoxy, soit un groupe (CH2)n-R6 avec n = 1 à 4, R6 étant un groupe OH ou un groupe (C1-6)alcoxy, R3 et R4 étant toujours différents l'un de l'autre. Les composés préférés sont les composés répondant à la formule (I) dans laquelle X représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, Y représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre; quand X = O ou S alors Y = N et quand Y = O ou S alors X = N, R1 représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle, R2 représente un groupe (C14)alkyle, R3 représente soit un atome d'halogène, soit un groupe aryl(C14)alkyle, soit un groupe CH=CH-aryle, soit un groupe S(O)n-aryle avec n = 0 à 2, R4 représente, soit un groupe (CH2)n-COR5 avec n = 0 à 4, R5 étant un atome d'hydrogène, un groupe OH ou un groupe alcoxy, soit un groupe (CH2)n-R6 avec n = 1 à 4, R6 étant un groupe OH, ou un groupe (C14)alcoxy. Enfin les composés de choix sont ceux répondant à la formule (I) dans laquelle X représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, Y représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre; quand X = O ou S alors Y = N et quand Y = O ou S alors X = N, R1 représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle, R2 représente un groupe butyle, R3 représente un atome de chlore, un atome d'iode, un groupe phénéthyle, un groupe thiophényle ou un groupe cinnamyle, R4 représente un groupe CH2OH, un groupe aldéhyde, un groupe carboxylique ou un groupe ester. Les composés peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables qui font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés suivant le schéma de l'annexe I. Dans une première étape, on fait réagir un dérivé bromométhylé de formule (II), dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus et Z représente un groupe 1-(triphénylméthyl)-1N-tétrazol-5-yle, avec un imidazole de formule (III) dans laquelle, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, pour donner des dérivés d'imidazole de formule (IV). Les dérivés de formule (II) sont décrits dans la demande de brevet français, déposée ce jour et ayant pour titre "Dérivés de benzoxazole et de benzothiazole, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse."; la synthèse des composés de formule (IV) est une température de 0 C à 600C. Dans une deuxième étape, on réalise la déprotection du groupe Z, en soumettant les composés à un traitement en milieu acide, dans les conditions classiques, pour obtenir des composés de formule (I) dans laquelle X, Y, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R1 est le groupe 1H-tétrazol5-yle. La réaction est conduite dans un solvant tel que le mélange méthanol/acide acétique à la température de reflux. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses confirment la structure de ces composés. Exemple 1 2-butyl-4-iodo-1-[(2-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]benzo thiazol-6-ylJméthyl]-1H-imidazole-5-carboxaldéhyde. 1.1 2-butyl-4-iodo-1-[(2-[2-[1-(triphénylméthyl)-1Htétrazol-5-yl)phényl]benzothiazol-6-yl]-1H-imidazole5-carboxaldéhyde. Dans 50 ml de DMF, on introduit 6,7 g de 2-butyl-4-iodo imidazole-5-carboxaldéhyde, 1 g de carbonate de potassium et 5 g de 2-(2-( 1 -(triphénylméthyl)-1 -H-tétrazol-5-yljphénylj-6- bromométhylbenzothiazole. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, le solvant est évaporé et la gomme obtenue est reprise par de l'eau et du dichlorométhane. La phase organique séchée et concentrée, est chromatographiée sur une colonne de silice par élut ion avec un mélange toluène-acétate d'éthyle (95-5). Produit amorphe. M = 3,5 g Rdt = 58% 1.2 2-butyl-4-iodo-1-[(2-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]benzo thiazol-6-yl]méthyl]-1H-imidazole-5-carboxaldéhyde. Dans un mélange composé de 1 ml de méthanol, 1 ml de THF, 0,1 ml d'acide acétique et 0,1 ml d'eau, on ajoute 200 mg de composé obtenu précédemment et on porte au reflux pendant 6 heures. Les solvants sont évaporés. Le solide obtenu est cristallisé dans l'éther et filtré. F = 2020C M = 100 mg Rdt = 71% Exemple 2 2-butyl-4-chloro-1-[(2-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]benzo thiazol-6-yl]méthyl]-1H-imidazole-5-méthanol. Dans 20 ml de DMF, refroidis dans un bain de glace, on ajoute 2 g de tt2-butyl-4-chloro-5-tdiméthyl(1,1-diméthyléthyl)si- lylJoxyJméthylJ-iH-imidazole et 377 mg de potasse pulvérisée. Lorsque au bout de quelques minutes la solution est totale, on introduit en une fois 4,2 g de 2-t2-t1-(triphénylméthyl)- 1H-tétrazol-5-yl]phényl]-6-bromométhylbenzothiazole. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, le mélange est repris par de l'eau et de l'éther. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient 7 g de gomme. Cette gomme est reprise par 70 ml de tétrahydrofurane (THF) contenant 3,6 g de fluorure de tétrabutylammonium. Après 2 heures de réaction à la température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est solubilisé dans un mélange eau-éther. La phase organique séchée est évaporée et chromatographiée sur colonne de silice, par élution avec un mélange dichlorométhaneméthanol (98,5-1,5). M = 2,38 g Rdt = 50% 2,38 g de composé, décrit ci-dessus, sont mis en solution dans un mélange composé de 25 ml de méthanol, 25 ml de THF et 2 ml d'acide acétique. La solution est portee au reflux pendant 4 heures. Les solvants sont évaporés et le solide obtenu est lavé avec de l'éther. F = 2060C (décomposition) M = 1,35 g Rdt = 85% Exemple 3 2-butyl-4-chloro-1-[(2-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]benzo thiazol-6-yl]méthyll-1H-imidazole-5-carboxaldéhyde. On met 100 mg de 2-butyl-4-chloro-1-[(2-[2-(1H-tétrazol- 5-yl)phényl]benzothiazol-6-yl]méthyl]imidazole-5-méthanole en suspension dans 0,75 ml d'acide acétique et on ajoute goutte à goutte, 0,45 ml de solution aqueuse 1M de nitrate d'ammonium cérique (CAN). On agite une nuit à la température ambiante. Le mélange est repris par de l'eau et le pH de la phase hétérogène est ajusté à 5. Le solide est filtré et recristallisé dans un mélange éthanol-isopropanol. F = i820C (décomposition) M = 86 mg Rdt = 85% Exemple 4 2-butyl-4-(2-phényléthyl)-i -E E2-(2-(iH-tétrazol-5-yl)phé- nyl]benzoxazol-6-yl]méthyl]-1H-imidazole-5-carboxaldéhyde. 4.1. 2-butyl-4-(2-phényléthényl)-1N-imidazole-5-carboxal- déhyde. Sous atmosphère d'argon, dans 80 ml de toluène sec, on ajoute à 6 g de 2-butyl-4-iodoimidazole-5-carboxaldéhyde, 10,2 g de tributyl(2-phényléthényl)stannane et 1 g de tétrakis(triphénylphosphine)-palladium(0). Le mélange est porté au reflux pendant 6 heures. La solution est clarifiée par filtration après addition de noir animal et le solvant est évaporé. Le résidu est repris par de l'hexane pour éliminer les dérivés d'étain. Le composé obtenu peut être purifié sous forme de chlorhydrate ou d'oxalate. chlorhydrate F = 2250C (décomposition) oxalate F = 2170C M = 5,1 g Rdt = 99% 4.2 2-butyl-4-(2-phényléthyl)-1H-imidatzole-5-carboxaldéhyde. En présence de palladium sur charbon comme catalyseur, on soumet à une hydrogènation catalytique, à la température ambiante et à la pression atmosphérique, une solution de 2,5 g du composé 4.1. décrit ci-dessus et dissous dans 50 ml d'éthanol. Au bout de 30 mn, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. On obtient 2,5 g de composé attendu, sous forme de gomme. Le composé obtenu peut composé attendu, sous forme de gomme. Le composé obtenu peut être purifie sous forme de chlorhydrate. chlorhydrate F = 179,50C 4.3. 2-butyl-4-(2-phényléthyl)-i-( (2-E2-(îH-tétrazol-5-yl)- phényl]benzothiazol-6-yl]méthyl]-1H-imidazole-5-carboxaldéhyde. On fait réagir le produit obtenu précédemment, avec du 2-[2-[1-(triphénylméthyl)-1H-tétrazol-5-yl]phényl]-6-bromométhylbenzoxazole dans les conditions décrites en 1.1 et 1.2. F = 117,50C (décomposition) Exemple 5 2-butyl-4-(phénylthio)-1-[ E2-(2-(îH-tétrazol-5-yl)phénylJ- benzothiazol-6-yl]méthyl]-1N-imidazole-5-méthanol. Dans 7 ml de méthanol, on introduit 1 g du dérivé 1.2, 1,6 g de thiophénol et 2,4 ml de solution 6M de méthylate de sodium dans le méthanol. Le mélange est porté à la température de reflux, sous argon, pendant 15 heures. Après évaporation du méthanol, le résidu est dissous dans l'eau, le pH ajusté à 12 et la solution extraite par 4 fractions d'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH 2,5 et extraite par de l'acétate d'éthyle. Après évaporation de l'acétate d'éthyle et dilution avec du méthanol, on introduit 50 mg de borohydrure de sodium. On agite pendant 1 heure, on acidifie avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther et on évapore le méthanol. La gomme obtenue est reprise par de l'eau additionnée de soude jusqu'à p H 12. La solution obtenue est clarifiée par filtration sur papier et acidifiée jusqu'à pH 3.Le solide obtenu est recristallisé dans de la 2-butanone (méthyléthylcétone). F=194 C M = 210 mg Rdt = 26% Le tableau suivant illustre les structures et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. TABLEAU Composé X Y R1 R2 R3 R4 F ( C) 1 N O CN4H Bu Cl CHO 235 2 N O CN4H Bu Cl CH2OH 105(dec) Composé X Y R1 R2 R3 R4 F ( C) 3 N O CN4H Bu Cinnamyl CHO 174 4 N O CN4H Bu Phényléthyl CHO 130,5(dec) 5 O N CN4H Bu Cl CHO 184 6 O N CN4H Bu Cl CH2OH 162 7 O N CN4H Bu Phényléthyl CHO 117,5(dec) 8 N S CN4H Bu Cl CH2OH 9 N S CN4H Bu Cl CHO 10 S N CN4H Bu Cl CH2OH 182(dec) 11 S N CN4H Bu Cl COOH 128(dec) Composé X Y R1 R2 R3 R4 F ( C) 12 S N CN4H Bu Cl CH2OH 206(dec) 13 S N CN4H Bu I CHO 202 14 S N CN4H Bu Phényléthyl CH2OH 15 S N CN4H Bu S-pH CH2OH 194 16 S N CN4H Bu Cinnamyl CH2OH 225,5(dec) 17 S N CN4H Bu Cinnamyl CHO 202 Note: dec signifie décomposition CN4H représente le groupe 1H-tétrazol-5-yle Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de l'angiotensine II. Essai de liaison (binding) de [ H]-angiotensine II sur la corticosurrénale de lapin. On utilise des lapins mâles Fauves de Bourgogne de 2 à 3 kg. Après sacrifice par dislocation cervicale, on excise les glandes surrénales et on dissèque le cortex sur une boite de culture refroidie par de la glace. On le place dans 10 ml d'une solution tampon glacée à 10 mM de tris(hydroxyméthyl)aminométhane, contenant 0,33 M de saccharose et 1 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique et dont le pH a été ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. On homogénéise le tissu à l'aide d'un appareil Potter électrique par 13 allers et retours de piston à la vitesse de 1200 tours par minute. On ajuste le volume de la préparation à 25 ml avec du tampon Tris-saccharose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g. Le surnageant est conservé. Le culot est à nouveau homogénéisé, après remise en suspension dans 10 ml de tampon Tris-saccharose, par passage au Potter électrique puis centrifugé dans les conditions décrites précédemment.Le surnageant obtenu est ajouté au premier, et ils sont centrifugés 30 min à 47 800 x g. On reprend finalement les culots par 150 volumes (soit 100 mg de tissu dans 15 ml de tampon) d'une solution tampon de Tris-HCl à 50 mM, contenant 150 mM de NaCl, 5 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique, 1,25 pg/ml de bacitracine, 100 uM de fluorure de phénylméthylsulfonyle et 0,2 % de sérum albumine bovine (pH = 7,4 à 250C). Cette suspension contient les microsomes de corticosurrénales et sera utilisée telle quelle dans les études décrites cidessous. On fait incuber des fractions aliquotes de 100 ul de suspension en présence de t3H]-angiotensine II (New England Nuclear, d'une activité spécifique de 61 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon Tris-HCl dont la composition a été précédemment décrite. Après 30 minutes d'incubation à 250C, on récupère les microsomes par filtration sur filtres de nitrate de cellulose Millipore HAWP" 0,45 pm préalablement conditionnés par trempage dans une solution à 1 % de sérum albumine bovine. Les filtres sont lavés trois fois avec 5 ml de tampon Tris-HCl glacé. La quantité de radioactivité liée au tissu et retenue sur les filtres est mesurée par spectrométrie de scintillation. La liaison non spécifique de la [ H]-angiotensine II est mesurée par incubation en présence de 1 pM d'angiotensine II non radioactive. Cette liaison non spécifique représente 5 à 10 % de la quantité totale de radioactivité fixée sur le filtre. La liaison spécifique est la différence entre la radioactivité totale recueillie sur le filtre et la radioactivité non spécifique. On mesure la liaison de la E 3H1-angiotensine en présence de différentes concentrations de composés à étudier et on détermine graphiquement la CI,,, concentration du composé étudié qui inhibe 50 % de la liaison spécifique de la E3HJ-angiotensine II. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 10 nM et 10 pM. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être utilisés pour le traitement de diverses formes de pathologies hypertensives et d'insuffisances cardiaque, rénale ou pulmonaire ainsi que pour le traitement du glaucome. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent également être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire, telles que les diurétiques, les a-bloquants, les B-bloquants, les antagonistes calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques appropriées au traitement pour l'administration orale, parentérale, intramusculaire ou rectale : comprimés, capsules, gélules, solutions ou suspensions injectables, suppositoires etc... Les composés de l'invention peuvent être administrés aux patients en une quantité pouvant aller de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. ANNEXE I Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle X représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, Y représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre; quand X = O ou S alors Y = N et quand Y = O ou S alors X = N, R1 représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle, R2 représente, soit un groupe (C14)alkyle, soit un groupe (C2-6)alcényle, soit un groupe (C3-7)cycloalkyl(C1-4)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C1-4)alkyle, soit un groupe aryl (C2) alcényle, R3 et R4 représentent chacun, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1)alkyle, soit un groupe polyfluoro(C1)alkyle, soit un groupe (C2-6)alcényle, soit un groupe (C3-7)cycloalkyl(C1-4)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C14)alkyle, soit un groupe aryl(C2-6)alcényle, soit un groupe CH=CH-aryle, soit un groupe (CH2)naryle avec n = 0 à 4, soit un groupe S(O)n-aryle avec n = 0 à 2, soit un groupe (CH2)n-COR5 avec n = 0 à 4, R5 étant un atome d'hydrogène, un groupe OH ou un groupe alcoxy, soit un groupe (CH2)n-R6 avec n = 1 à 4, R6 étant un groupe OH ou un groupe (C1-6)alcoxy, R3 et R4 étant toujours différents l'un de l'autre. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, Y représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, quand X = O ou S alors Y = N et quand Y = O ou S alors X = N, R1 représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle, R2 représente un groupe (C14)alkyle, R3 représente soit un atome d'halogène, soit un groupe aryl(C14)alkyle, soit un groupe CH=CH-aryle, soit un groupe S(O)n-aryle avec n = 0 à 2, R4 représente, soit un groupe (CH2)n-COR5 avec n = 0 a 4, R5 étant un atome d'hydrogène, un groupe OH ou un groupe alcoxy, soit un groupe (CH2)n-R6 avec n = 1 à 4, R6 étant un groupe OH, ou un groupe (C1)alcoxy. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, Y représente soit un atome d'azote, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, quand X = O ou S alors Y = N et quand Y = O ou S alors X = N, R1 représente un groupe 1N-tétrazol-5-yle, R2 représente un groupe butyle, R3 représente un atome de chlore, un atome d'iode, un groupe phénéthyle, un groupe thiophényle ou un groupe cinnamyle, R4 représente un groupe CH2OH, un groupe aldéhyde, un groupe carboxylique ou un groupe ester. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé bromométhylé de formule (II) dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 et Z représente un groupe 1-triphénylméthyl1H-tétrazol-5-yle, avec un imidazole de formule (III) dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir le dérivé de formule (IV) puis on déprotège le groupe Z en milieu acide pour obtenir un composé de formule (I). 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié.