Brevet FR2675801A1 — publié le 19921030

La présente invention concerne des composés de formule: leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), - R1 représente un radical hydroxy, phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy) ou un reste de formule: - R2 représente un radical méthylène, éthylène ou un reste NH ou N-alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - R4 représente un radical phényle ou quinolyle, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R6 représente un radical carbonyle ou sulfonyle, - R7 représente un radical alcoxy, - R8 représente un radical aikyle, - Rg représente un radical Si(CH3)2, C(CH3)2 ou carbonyle, - R10 et R11 représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un radical cycloalkyle, -nestégalà1,20u3, - les traits pointillés représentent une double liaison éventuelle carbonecarbone, étant entendu que lorsque R2 représente un reste NH les traits pointillés représentent obligatoirement une double liaison et que lorsque R2 représente un radical éthylène, les traits pointillés ne représentent jamais une double liaison. L'invention concerne également les sels des composés de formule (I) avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) contenant au moins un centre asymétrique présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ciaprès, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 5 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, de fluor, de brome ou d'iode. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: R1- (CH2)n-Hal (II) dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (de préférence, chlore, brome, iode) sur une amine de formule: dans laquelle R2, R3 et les traits pointillés ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, une cétone ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine, un carbonate de métal alcalin, un hydrogénocarbonate de métal alcalin éventuellement en présence d'un iodure de métal alcalin, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule: R1 H (1V) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé dihalogéné de formule: Hal-(CH2)n-Hal (V) dans laquelle chaque Hal représente un atome d'halogène identique ou différent (chlore, brome, iode de préférence) et n a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, I'hexane, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, le n-butyllithium, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (IV) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par C. W. REES et coll., J. Chem. Soc. 993 (1971); Y. GIRARD, J. Chem. Soc. Perkin I, 1043 (1979); S. HAYAO, J. Med. Chem., 8 (6), 807 (1965), dans les brevets US 3164602, US 4132725 et DE 2438966 et dans les exemples. Les dérivés de formule (II) peuvent également être obtenus par halogénation d'un dérivé de formule: R1-(CH2)n-OH (Vl) dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette halogénation s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le toluène, le benzène, le xylène, au moyen d'un agent d'halogénation tel qu'un trihalogènure de phospore, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (VI) pour lesquels n est égal à 2 ou 3 peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (IV) sur l'oxyde d'éthylène ou de propylène. Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence de n-butyllithium, à une température comprise entre -10 C et 25"C. Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (IV) sur un dérivé de formule: HO-(CH2)n-Hal (vil) dans laquelle n a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'un base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (III) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par C. GUEREMY, J. Med. Chem. 23, 1306, (1980), dans le brevet EP 42 322 et dans les exemples. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un reste de formule (F) dans laquelle R6 représente un radical carbonyle et R5 représente un atome d'hydrogène peuvent également être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de formule (I) dans laquelle R1 représente un reste de formule (G). Cette hydrolyse s'effectue au moyen d'un acide (acide chlorhydrique par exemple) au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R1 représente un radical hydroxy peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule (IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que précédemment sur un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxy. Cette réaction s'effectue en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle, au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, à une température comprise entre 25"C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un reste de formule (M) peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical hydroxy sur un dialkylazodicarboxylate. Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence de triphénylphosphine, au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, à la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un reste de formule (L) dans laquelle R6 représente un radical sulfonyle et Rg représente un radical carbonyle peuvent également être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule: dans laquelle n, R2 et R3 et les traits pointillés ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette hydrolyse s'effectue de préférence au moyen d'un acide tel que l'acide sulfurique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les composés de formule (VIII) peuvent être obtenus par les procédés décrits précédemment pour la préparation des composés de formule (I) à partir du dioxyde-l,l 2H-benzothiazine-1,2 one-4 éthylène acétal. Les énantiomères des composés de formule (I) contenant au moins un site asymétrique peuvent être obtenus par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol 1, Academic Press (1983). Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés précédemment décrits sont traités selon des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie ...) ou chimiques (formation des sels ...). Les composés de formule (I), sous forme de base libre peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un solvant chloré ou un éther. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des inhibiteurs de la recapture de 5HT et sont donc utiles dans le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité, des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool, ainsi que des troubles de l'apprentissage et de la mémoire, des attaques de panique et de la douleur. L'affinité de ces produits vis-à-vis du site de liaison de la paroxétine (reflet de l'inhibition de la recapture de 5HT) a été mesurée par la méthode de E. HABERT et coll., Eur. J. Pharmacol., 118, 107 (1985). Dans ce test, les composés de formule (I) présentent une Cl50 inférieure à 25nM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. Sont particulièrement intéressants les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical phényle ou un reste de formule (B), (D), (H), (J) ou (L), R2 représente un radical méthylène ou un reste NH et n est égal à 2 ou 3. D'un intérêt particulier sont les composés suivants: - {{[(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino}-2 éthyl}-1 périmidinone-2, - [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 phénéthyl-1 pipéridine, - ff[(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridino}-3 propyl}-1 périmidinone-2, - [[((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl]-2 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1, - {[(fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-4 2K-benzothiazine-I ,4 one-3, - (fluorn-5 indolyl-3) méthyl-4 pipéridino]-2 éthyl1-2 2H,4H-benzothiadiazine-1,2,4 one-3 dioxyde-1,1, - diméthyl-1,1 {([(fluorn-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino)-2 éthyl-3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3, 1, - {[((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridinol-2 éthyl}-3 1H,3H-quinazo- linedione-2,4. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséth ionates, théoph illine-acétate, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-ss-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 A une solution obtenue en mélangeant 2,6 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphtalimide-1,8, 2,32 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyll-4 pipéridine et 1,66 g d'iodure de potassium dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 2,52 g d'hydrogénocarbonate de sodium. La suspension ainsi obtenue est portée 36 heures au reflux. Le milieu réactionnel est ensuite filtré à chaud et concentré à sec à 50"C sous vide (70 Pa). Le résidu ainsi obtenu est repris par 150 cm3 de dichlorométhane. La phase chlorométhylénique est lavée trois fois avec 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 40"C sous vide (3,3 kPa).On récupère 6,19 d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie sous pression (50 kPa) sur gel de silice (40-60 clam; éluant : acétate d'éthyle), puis par recristallisation dans 50 cm3 de méthyléthylcétone. On récupère 0,6 g de fff(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-2 éthyl)-2 naphtalimide-1,8 fondant à 214"C. Le (chloro-2 éthyl)-2 naphtalimide-1,8 peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 9,85 g de naphthalimide-1,8 dans 200 cm3 de diméthylformamide, on ajoute par petites spatulées 1,5 g d'une suspension huileuse (80% en poids) d'hydrure de sodium. La suspension grise obtenue est agitée 3 heures à 20"C puis 2 heures à 100"C. Au milieu réactionnel ramené à température ambiante, on ajoute une solution de 7,2 g de bromo-2 chloroéthane dans 30 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est porté à 80"C pendant 16 heures. La solution brune obtenue est concentrée à sec à 50"C sous vide (70 Pa) et le résidu est repris par 300 cm3 de dichlorométhane. Après filtration d'un insoluble, le filtrat est lavé trois fois avec 100 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec à 40"C sous vide (3,3 kPa). On récupère 12,6 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphtalimide-1,8 fondant à 206"C. La [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C. GUEREMY et coll., J. Med. Chem., 23, 1306 (1980). Exemple 2 A une solution de 3,17 g de [(fluoro-5 indoiyl-3) méthyl]-4 pipéridine dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 3,45 g d'hydrogénocarbonate de sodium. On additionne ensuite 4,4 g de (chloro-2 éthyl)-2 tétrahydro-3,7,8,9 2H-pyrido [3,2,1-ij] benzothiadiazine-2,1,3 dioxyde-1,1 et 1 g d'iodure de sodium en suspension dans 30 cm3 de diméthylformamide. La suspension beige ainsi obtenue est chauffée 16 heures au reflux. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec à 50"C sous vide (70 Pa). Le résidu ainsi obtenu est repris par 200 cm3 de dichlorométhane.Après filtration de l'insoluble, la phase chlorométhylénique est lavée trois fois avec 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 40"C sous vide (3,3 kPa). On récupère 8,2 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant : acétate d'éthyle), puis par recristallisation dans 75 cm3 d'acétonitrile. On récupère 1,4 g de (f[(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-2 éthyl)-2 tétrahydro-3,7,8,9 2H-pyrido [3,2,1-ijj benzothiadiazine-2, 1,3 dioxyde-l,l fondant à 151 0C. Le (chloro-2 éthyl)-2 tétrahydro-3,7,8,9 2H-pyrido [3,2,1 -ij] benzothia diazine-2,1,3 dioxyde-1,1 peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1 pour la préparation du (chloro-2 éthyl)-2 naphtalimide-1,8 mais à partir de 3,95 g de tétrahydro-3,7,8,9 2H-pyrido [3,2,1-ij] benzothiadiazine-2,1,3 dioxyde-1,1, 0,53 g d'une suspension huileuse (80% en poids) d'hydrure de sodium, 1,46 cm3 de bromo-2 chloroéthane et 60 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante.Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant : dichlorométhane), on récupère 4,15 g de (chloro-2 éthyl)-2 tétrahydro-3,7,8,9 2H-pyrido [3,2,1-0] benzothiadiazine-2,1 ,3 dioxyde-1,1 fondant à 70"C. Le tétrahydro-3,7,8,9 2H-pyrido [3,2,1-ij] benzothiadiazine-2,1 ,3 dioxyde-l,l peut être préparé de la manière suivante : un mélange constitué de 7 g d'aminométhyl-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine et de 6,2 g de sulfamide dans 70 cm3 d'éther diméthylique de diéthylèneglycol est chauffé 7 heures à 130"C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec à 50"C sous vide (70 Pa). Le résidu ainsi obtenu est repris par 70 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase chlorométhylénique est lavée trois fois avec 30 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 40"C sous vide (3,3 kPa).On récupère 11,3 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 clam; éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 puis 20-80 en volumes)). On récupère 5 g de tétrahydro-3,7,8,9 2H-pyrido [3,2,1-ij] benzothiadiazine-21 1,3 dioxyde-l,l fondant à 124"C. L' aminométhyl-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine peut être préparée de la manière suivante : 28 g de cyano-8 quinoléine dans 280 cm3 d'acide acétique en présence de 1,4 g d'oxyde de platine sont hydrogénés sous 20 bars d'hydrogène, à température ambiante, pendant 20 heures. Après purification par chomatographie puis passage au chlorhydrate avec de l'éthanol chlorhydrique, on récupère 21,5 g de chlorhydrate d' aminométhyl-8 tétrahydroquinoléine-I ,2,3,4 sous la forme d'un solide blanc, utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 3 A une suspension obtenue en mélangeant 4 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine et 4,3 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 60 cm3 de diméthylformamide et 42 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 6,37 g de (chloro-2 éthyl)-1 périmidinone-2. La suspension ainsi obtenue est chauffée au reflux pendant 21 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec à 60"C sous pression réduite (70 Pa). Le résidu ainsi obtenu est repris par 150 cm3 de dichlorométhane et 150 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase chlorométhylénique est lavée trois fois avec 80 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 40"C sous vide (3,3 kPa).On récupère 10,3 g d'une meringue qui est purifiée par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (4060 clam; éluant: dichlorométhane-méthanol (98-2 puis 95-5 en volumes)), puis par recristallisation dans 150 cm3 de méthyléthylcétone. On isole ainsi 1,1 g de solide blanc qui, traité à chaud dans 90 cm3 d'acétone par une solution de 0,18 g d'acide oxalique dans 1 cm3 d'acétone, fournit 0,9 g d'oxalate de {ff(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-2 éthyl}-1 périmidinone-2 fondant à 1700C. La (chloro-2 éthyl)-1 périmidinone-2 peut être préparée de la manière suivante: 10 g de (chloro-2 éthyl)-1 méthoxy-2 périmidine, 19,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 59 cm3 d'éthanol et 39 cm3 d'eau distillée sont portés à ébullition pendant 10 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi à une température proche de 20"C puis le précipité obtenu est filtré sur verre fritté et séché. On obtient 9,3 g de (chloro-2 éthyl)-1 périmidinone-2 fondant à 228"C. La (chloro-2 éthyl)-1 méthoxy-2 périmidine, peut être préparée de la manière suivante : à une suspension obtenue en mélangeant 122 g de méthoxy-2 périmidine, 1019 de carbonate de potassium dans Il d'acétone et 110 cm3 de diméthylformamide, on ajoute sur 20 minutes 61cm3 de bromo-2 chloroéthane. Le milieu réactionnel est chauffé 20 heures au reflux, refroidi ensuite à une température proche de 20"C puis filtré sur verre fritté. Le filtrat est concentré à sec à 40"C sous pression réduite (70 Pa). Le résidu ainsi obtenu est purifiée par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-601lm; éluant: dichlorométhane-cyclohexane (50-50 en volumes) puis dichlorométhane), puis par recristallisation dans 250 cm3 d'acétonitrile.On récupère 19,8 g de (chloro-2 éthyl)-l méthoxy-2 périmidine fondant à 117"C. La méthoxy-2 périmidine peut être préparée de la manière suivante: 50 g de diamino-1,8 naphtalène et 42 g d'orthocarbonate de méthyle sont chauffés à reflux pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à une température proche de 20"C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane). Après lavage par de l'hexane de l'huile obtenue, on obtient 39,5 g de méthoxy-2 périmidine fondant à 147"C. Exemple 4 On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 2,5 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 2,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 1,6 g d'iodure de potassium, 1,5 cm3 de bromure de phénéthyle dans 37 cm3 de diméthylformamide et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 8 heures au reflux. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 lîm; éluant dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)) et recristallisation dans 20 cm3 d'acétonitrile, on récupère 1,3 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 phénéthyl-l pipéridine fondant à 137"C. Exemple 5 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 2,5 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyll-4 pipéridine, 2,7 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 1,8 g d'iodure de potassium, 1,5 cm3 de chlorure de benzyle dans 40 cm3 de diméthylformamide et 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 8 heures au reflux. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)), on isole 1,8 g d'une huile jaunâtre qui, dissoute à chaud dans 150 cm3 d'acétone et traitée par une solution de 0,5 g d'acide oxalique dans 3 cm3 d'acétone, et après recristallisation dans 80 cm3 de méthanol, fournit 0,9 g d'oxalate de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 benzyl-1 pipéridine fondant à 224"C. Exemple 6 A une solution de 8,2 g de [(fluorn-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine et 5 cm3 de triéthylamine dans 200 cm3 de toluène, on ajoute une solution de 10 g de (chloro-2 éthyl)-1 1 H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1 ,2,6 dioxyde-2,2 dans 100 cm3 de toluène. Le milieu réactionnel est chauffé 6 heures au reflux, puis concentré à sec à 50"C sous préssion réduite (70 Pa). Le résidu ainsi obtenu est repris par 350 cm3 de dichlorométhane et 400 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase chlorométhylénique est lavée trois fois avec 200 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 40"C sous vide (3,3 kPa).On récupère 13 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm, éluant : dichlorométhane pur puis dichlorométhane-méthanol (93-7 en volumes)), puis par recristallisation dans 50 cm3 d'acétonitrile. On récupère ainsi 0,45 g de {{tffluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino}-2 éthyl1-1 1H,3H-naphto [1,8a ,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 fondant à 155"C. Le (chloro-2 éthyl)-1 1H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 peut être préparé de la manière suivante: à une suspension de 4,5 g d'hydrure de sodium (en suspension huileuse à 60% en poids) dans 150 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 25 g de 1 H,3H-naphto [1 ,8a,8-cd thiadiazine-1 ,2,6 dioxyde-2,2 en solution dans 150 cm3 de diméthylformamide, en maintenant la température du mélange réactionnel inférieure à 30"C avec un bain d'eau glacée. On additionne ensuite 9,4 cm3 de bromo-2 chloroéthane et on laisse agiter le milieu réactionnel 24 heures à température ambiante. On concentre ensuite à sec à 50"C sous préssion réduite (70 Pa). Le résidu ainsi obtenu est repris par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 400 cm3 d'eau distillée.Après décantation, la phase organique est lavée trois fois avec 250 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 40"C sous vide (3,3 kPa). On récupère 13 g d'une huile qui est purifiée par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 lim; éluant : dichlorométhane pur puis dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes)). On récupère 5,5 g de (chloro-2 éthyl)-1 1 H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 fondant à 109"C. Le 1H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 peut être préparé selon le méthode décrite par C. W. REES et coll., J. Chem. Soc., 993 (1971). Exemple 7 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 3,34 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 3,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 2,4 g d'iodure de potassium, 3 g de (chloro-2 éthyl)-1 méthoxy-2 périmidine dans 60 cm3 de diméthylformamide et 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 17 heures au reflux.Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 lim; éluant dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes)), on isole 1 g d'une meringue qui, dissoute à chaud dans 45 cm3 d'acétone et traitée par une solution de 0,2 g d'acide oxalique dans 3 cm3 d'acétone, fournit 0,8 g d'oxalate de (([(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-2 éthyli-1 méthoxy-2 périmidine fondant à 1980C. Exemple 8 3,4 g d' (([(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-3 propyl)-l méthoxy-2 périmidine, 3,3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 17 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'éthanol sont chauffés 2 heures au reflux. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant: dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)) et recristallisation dans 40 cm3 d'acétonitrile, on récupère 0,7 g d' {ff(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-3 propyl)-l périmidinone-2 fondant à 153 C. L' (([(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-3 propyl)-l méthoxy-2 périmidine peut être préparée en opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 2,5 g d' [(indényl-3) méthyl]-4 pipéridine, 2,9 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 2,9 g d'iodure de potassium, 4,8 g de (chloro-3 propyl)-l méthoxy-2 périmidine dans 40 cm3 de diméthylformamide et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 3 heures au reflux.Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant: dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)), on isole 3,4 g d'(([(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-3 propyli-1 méthoxy-2 périmidine sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. La (chloro-3 propyl)-1 méthoxy-2 périmidine peut être préparée en opérant comme à l'exemple 1 pour la préparation du (chloro-2 éthyl)-2 naphtalimide-1,8 mais à partir de 20 g de méthoxy-2 périmidine, 4,8 g d'une suspension huileuse (60% en poids) d'hydrure de sodium, 11,8 cm3 de bromo-3 chloropropane et 200 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. Après purification par chromatographie sur colonne courte de gel de silice (éluant: dichlorométhane), on récupère 24,9 g de (chloro-3 propyl)-1 méthoxy-2 périmidine sous la forme d'une huile rougeâtre, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L' [(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C. GUEREMY et coll., brevet EP42322. Exemple 9 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 2 g d' [(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 2,4 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 2,3 g d'iodure de potassium, 3,5 g de (chloro-3 propyl)-2 dihydro-2,3 benzo[b]isothiazole dioxyde-1,1 dans 40 cm3 de diméthylformamide et 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 8 heures au reflux. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant: dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)) et par recristallisation dans 8 cm3 d'acétonitrile, on récupère 0,35 g d' (([(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridinoi-3 propyl}-2 dihydro-2,3 benzo[b]isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 780C. Le (chloro-3 propyl)-2 dihydro-2,3 benzo[b)isothiazoledioxyde-1 ,1 peut être préparé en opérant comme à l'exemple 6 pour la préparation du (chloro-2 éthyl)-1 1H,3H-naphto [1 ,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 mais à partir de 10 g de dihydro-2,3 benzo[b)isothiazoledioxyde-1 ,î, 2,4 g d'une suspension huileuse (60% en poids) d'hydrure de sodium, 6,9 cm3 de bromo-3 chloropropane et 170 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à température ambiante. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (4060 pm; éluant: dichlorométhane), on récupère 10,4 g de (chloro-3 propyl)-2 dihydro-2,3 benzo[b]isothiazoledioxyde-1 ,1 sous la forme d'une huile jaune, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le dihydro-2,3 benzo[b]isothiazoledioxyde-1,1 peut être préparé comme décrit dans le brevet US 3164602. Exemple 10 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais à partir de 3,5 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 3,47 g de (chloro-2 éthyl)-2 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1, 1,26 g de bicarbonate de sodium, 35 cm3 de diméthylformamide et 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité au reflux du solvant pendant 13 heures. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98-2 en volumes) et recristallisé dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant.On obtient 1,4 g de [[((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl]-2 benziso-thiazole-1 ,2 dioxyde-l,l fondant à 1300C. Le (chloro-2 éthyl)-2 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1 peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 pour la préparation du (chloro-2 éthyl)-1 1 H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 mais à partir de 1,44 g d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans l'huile de vaseline, 6,1 g de benzisothiazole-1 ,2 dioxyde-l,l dans 60 cm3 de diméthylformamide et de 3,05 cm3 de bromo-1 chloro-2 éthane dans 20 cm3 de diméthylformamide. L'agitation est maintenue durant 15 heures à une température proche de 20"C. L'huile résiduelle est purifiée par flashchromatographie sur colonne de gel de silice, sous courant d'argon à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec du dichlorométhane comme éluant.On obtient 4,2 g de (chloro-2 éthyl)-2 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1 fondant à 85"C. Le benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1 peut être préparé comme décrit dans le brevet US 3164602. Exemple Il On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 2 g d' [(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 1,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 2,45 g de (chloro-2 éthyl)-2 dihydro-2,3 benzo[b]isothiazoledioxyde-1 ,î dans 40 cm3 de diméthylformamide et 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 6 heures au reflux.Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 clam; éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes) puis acétate d'éthyle pur), on isole 1 g d'une huile brune qui, dissoute dans 15 cm3 de méthyléthylcétone et traitée par une solution de 0,22 g d'acide oxalique dans 10 cm3 de méthyléthylcétone, fournit 1 g d'oxalate d' (ff(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-2 éthyli-2 dihydro-2,3 benzo[b] isothiazoledioxyde-1 ,1 fondant à 1500C. Exemple 12 On opère comme à l'exemple 8 mais à partir de 2 g d' (indanyl-1) méthyl]-4 pipéridinoj-3 propyl}-1 méthoxy-2 périmidine, 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 20 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé 6 heures au reflux. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhaneméthanol (98-2 en volumes)), on isole 1,1 g d'un solide blanc qui, dissous dans 6 cm3 de chloroforme et traité par une solution de 0,1 g d'acide oxalique dans 1 cm3 d'acétone, fournit 0,5 g d'oxalate d' (([(indanyl-l) méthyl]-4 pipéridino)-3 propyli-1 périmidinone-2 fondant à 1 300C. L' (([(indanyl-l) méthyl]-4 pipéridino)-3 propyl1-1 méthoxy-2 périmidine peut être préparée en opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 2,5 g de chlorhydrate d' [(indanyl-l) méthyl]-4 pipéridine, 2,95 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 2,5 g d'iodure de potassium, 4,1 g de (chloro-3 propyl)-1 méthoxy-2 périmidine dans 40 cm3 de diméthylformamide et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 16 heures au reflux. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 m; éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes)), on isole 2 g d' (([(indanyl-1) méthyl]-4 pipéridino}-3 prnpyli-î méthoxy-2 périmidine sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L' [(indanyl-1) méthyl]-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C. GUEREMY et cois., brevet EP 42322. Exemple 13 On opère comme à l'exemple 8 mais à partir de 2 g d' f(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-2 éthyl}-1 méthoxy-2 périmidine, 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 20 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé 1 heure au reflux. Après traitement on isole 1,4 g d'un solide beige qui, dissous à chaud dans 100 cm3 de méthanol et traité par 1,1 cm3 d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans l'éther isopropylique, fournit 1 g de chlorhydrate d' [(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-2 éthyl}-1 périmidinone-2 fondant à plus de 260"C. L' (([(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-2 éthyl)-l méthoxy-2 périmidine peut être préparée en opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 2 g d' [(indènyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 2,3 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 1,9 g d'iodure de potassium, 2,9 g de (chloro-2 éthyl)-1 méthoxy-2 périmidine dans 40 cm3 de diméthylformamide et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 16 heures au reflux.Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes)), on isole 2 g d' [(indènyî-3) méthyl]-4 pipéridino}-2 éthyl)-1 méthoxy-2 périmidine sous forme d'un solide beige, utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Exemple 14 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 4 g de [(fiuoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 4,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 2,85 g d'iodure de potassium, 5,1 g de (chloro-2 éthyl)-1 méthyl-3 1 H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 dans 75 cm3 de diméthylformamide et 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 8 heures au reflux. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant: dichlorométhane puis acétate d'éthyle), on isole 2,7 g d'une meringue blanche qui, dissoute à chaud dans 200 cm3 d'acétone et traitée par une solution de 0,5 g d'acide oxalique dans 10 cm3 d'acétone, et après recristallisation dans 10 cm3 de diméthylformamide, fournit 1,65 g d'oxalate de [fiuorn-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridinoj-2 éthyli-2 méthyl-3 I H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 fondant à 16200. Le (chloro-2 éthyl)-1 méthyl-3 1H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 peut être préparé en opérant comme à l'exemple 6 pour la préparation du (chloro-2 éthyl)-1 1H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 mais à partir de 0,84 g d'une suspension huileuse (60% en poids) d'hydrure de sodium, 5 g de méthyl-l 1H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1 ,2,6 dioxyde-2,2, 1,9 cm3 de bromo-2 chloroéthane et 60 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis 4 heures à reflux.Après purification par filtration sur colonne courte de gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane (1-1 en volumes)), on récupère 5,1 g de (chloro-2 éthyl)-l méthyl-3 1 H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 sous la forme d'une huile jaune, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le méthyl-l 1H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2, peut être préparé à partir de 4,6 g d'une suspension huileuse (60% en poids) d'hydrure de sodium, 30 g de 1H,3H-naphto [1,8a,8-cd]thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2, 8,6 cm3 d'iodure de méthyle et 350 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. Après purification par filtration sur colonne courte de gel de silice (éluant: dichlorométhane-cyclohexane (1-len volumes) puis dichlorométhane pur), on récupère 5,2 g de méthyl-l 1H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 fondant à 17400. Le 1H,3H-naphto [1 ,8a,8-cd]thiadiazine-1 ,2,6 dioxyde-2,2 peut être préparé selon le méthode décrite par C. W. REES et coll., J. Chem. Soc., 993 (1971). Exemple 15 On opère comme à l'exemple 8 mais à partir de 1,9 g de (([(tétra- hydro-1,2,3,4 naphtyl-2) méthyl]-4 pipéridino}-3 propyl)-l méthoxy-2 périmidine, 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 20 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé 7 heures au reflux. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes)) et recristallisation dans 90 cm3 d'acétate d'ethyle, on récupère 0,5 g de (([(tétrahydro-l ,2,3,4 naphtyl-2) méthyl]-4 pipéridino}-3 propyl)-l périmidinone-2 fondant à 157"C. La (([(tétrahydro-l ,2,3,4 naphtyl-2) méthyl]-4 pipéridino}-3 propyl)-l méthoxy-2 périmidine peut être préparée en opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 2 g de chlohydrate de [(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-2) méthyl]-4 pipéridine, 1,9 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 1,85 g d'iodure de potassium, 3 g de (chloro-3 propyl)-1 méthoxy-2 périmidine dans 40 cm3 de diméthylformamide et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 12 heures au reflux.Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes)), on isole 1,9 g de ((C(tétrahydro-l ,2,3,4 naphtyl-2) méthyl]-4 pipéridino)-3 propyl)-l méthoxy-2 périmidine sous forme d'une meringue brune, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le chlorhydrate de [(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-2) méthyU-4 pipéridine peut être préparée de la manière suivante : 29 g de (pyridyl-4 méthylène)-2 dihydro-3,4 2H-naphtalènone-1 dans 300 cm3 d'acide acétique en présence de 8,7 g de palladium sur charbon à 10% sont hydrogénés sous pression atmosphérique, à une température de 80"C, pendant 24 heures. Après passage au chlorhydrate avec de l'éther chlorhydrique et recristallisation dans l'isopropanol, on récupère 9,7 g de chlorhydrate de [(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-2) méthyl]-4 pipéridine fondant à 2300C. La (pyridyl-4 méthylène)-2 dihydro-3,4 2H-naphtalènone-l peut être préparée de la manière suivante: un mélange de 48 g de [(pyridyl-4) hydroxyméthyl]-2 dihydro-3,4 2H-naphtalènone-1 et 300 cm3 d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à reflux pendant 20 minutes. Après neutralisation par de la soude concentrée, extraction au dichlorométhane et concentration, on isole 42,3 g du composé attendu sous la forme d'un solide fondant à 114"C. La [(pyridyl-4) hydroxyméthyl]-2 dihydro-3,4 2H-naphtalènone-1 peut être préparée de la manière suivante: à un mélange de 29,4 g de dihydro-3,4 2H-naphtalènone-1, 100 cm3 de soude 2N, à une température de 10"C, on additionne 42,8 g de pyridyl-4-carboxaldéhyde. Le milieu réactionnel est agité à 10"C pendant 1 heure. On isole directement par filtration 47,6 g du composé attendu sous la forme d'un solide fondant à 1750C. Exemple 16 On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 2,3 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 2,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 1,6 g d'iodure de potassium, 2,8 g de N-(chloro-2 éthyl) N-méthyl (quinolyl-8) sulfonamide dans 30 cm3 de diméthylformamide et 18 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé 36 heures au reflux. Après purification par chromatographie sous pression (50 kPa) sur colonne de gel de silice (40-60 pm; éluant: acétate d'éthyle), on isole 1,65 g d'une meringue jaunâtre qui, dissoute dans 10 cm3 d'acétonitrile et traitée par une solution de 0,3 g d'acide oxalique dans 5 cm3 d'acétonitrile, fournit 1,3 g d'oxalate de N-{ff(fluoro-5 indolyl-3) méthyi]-4 pipéridino)-2 éthyl) N-méthyl (quinolyl-8) sulfonamide fondant à 158"C. Le N-(chloro-2 éthyl) N-méthyl (quinolyl-8) sulfonamide peut être préparé en opérant comme à l'exemple 6 pour la préparation du (chloro-2 éthyl)-1 1 H,3H-naphto [1,8a,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 mais à partir de 1,95 g d'une suspension huileuse (60% en poids) d'hydrure de sodium, 12,5 g de N-méthyl (quinolyl-8) sulfonamide (préparé par réaction de la méthylamine sur le chlorure de (quinolyl-8) sulfonyle), 5,6 cm3 de bromo-2 chloroéthane et 200 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. Après purification par filtration sur colonne courte de gel de silice (éluant : dichlorométhane puis acétate d'éthyle), on récupère 7,3 g de N-(chloro-2 éthyl) N-méthyl (quinolyl-8) sulfonamide fondant à 70"C. Exemple 17 On mélange 1,65 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 0,59 g de d'hydrogénocarbonate de sodium, 1,6 g de N-(chloro-2 éthyl) N-méthyl benzènesulfonamide dans 30 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé 20 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20"C. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Le résidu est repris par 20cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. On obtient 2,3 g d'une huile jaune qui dissoute dans 30 cm3 d'acétone et 0,47g d'acide oxalique donne 1,85 g d'un solide blanc qui recristallisé dans 180 cm3 d'acétone chaud conduit à 1,3 g de N-ff(fluorn-5 indolyl-3) méthyl-4 pipéridino]-2 éthyl) N-méthyl benzènesulfonamide, oxalate fondant à 130 C. La N-(chloro-2 éthyl) N-méthyl benzènesulfonamide peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet DT 2418743. Exemple 18 Un mélange de 1,85 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 1,2 g d'iodure de sodium, 0,67 g de d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,76 g de N-(chloro-2 éthyl) benzènesulfonamide dans 25 cm3 de diméthylformamide. est chauffé 24 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20"C. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Le résidu est repris par 20cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 d' acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées , séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). L'huile brune obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) comme éluant.On obtient 2,0 g de ff(fluorn-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl} benzènesulfonamide qui se présente comme une huile brune (Rf = 0,32, silica gel - mélange dichlorométhane-méthanol (9-1 en volumes)). La N-(chloro-2 éthyl) benzènesulfonamide peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet DT 2418743. Exemple 19 Un mélange de 2,13 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 1,4 g d'iodure de sodium, 0,77 g de d'hydrogénocarbonate de sodium et 2,lg de (chloro-2 éthyl)-4 2H-benzothiazine-1 ,4 one-3 dans 25 cm3 de diméthylformamide est chauffé 12 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20"C. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Le résidu est repris par 20 cm3 d'eau et extrait par trois fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).L'huile brune obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. On obtient 1,47 g d'une huile brune qui dissoute dans 30 cm3 d'acétone et 0,31 g d'acide oxalique conduit à 1,3 g de ff(fluorn-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-4 2H-benzothiazine-l ,4 one-3, oxalate, se présentant comme un solide pateux (Rf de la base libre = 0,5, silica gel mélange dichlorométhane-méthanol (9-1 en volumes)). La (chloro-2 éthyl)-4 2H-benzothiazine-1 ,4 one-3 peut être préparée selon la méthode suivante : à un mélange de 3,1 g de 2H-benzothiazine-I ,4 one-3, 1,6 g d'hydroxyde de potassium pulvérisée et 50 cm3 de diméthylformamide, on additionne à 0 C 4,9 g de bromo-1 chloro-2 éthane. On laisse le tout sous agitation à une température voisine de 25"C pendant 12 heures. Après addition de 20 cm3 d'eau, extraction par trois fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). L'huile brune obtenue est purifiée par flashchromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. On isole ainsi 2,17 g de (chloro-2 éthyl)-4 2Hbenzothiazine-1,4 one-3 se présentant comme une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures (Rf = 0,7, silica gel - mélange dich lorométhane-méthanol (97,5-2,5 en volumes)). Exemple 20 Un mélange de 1,00 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 0,36 g de d'hydrogénocarbonate de sodium, 1,46 g de (bromo-2 éthyl)-6 6H-dibenzo[c,e]thiazine-1 ,2 et 25 cm3 de diméthylformamide est chauffé 12 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20"C. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Le résidu est repris par 20 cm3 d'eau et extrait par deux fois 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et la phase ainsi obtenue est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).L'huile jaune obtenue est purifiée par flashchromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 1,4 g d'une huile qui dissoute dans 30cm3 d'acétone et 0,25 g d'acide oxalique conduit à 1,1 g d'un solide beige qui recristallisé dans 80 cm3 d'éthanol chaud conduit à 0,45 g de dioxyde-5,5 de la ([(fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-6 6H-dibenzo[c,e)thia- zine-1,2, oxalate fondant à 1 300C. La (bromo-2 éthyl)-6 6H-dibenzo[c,e)thiazine-I ,2 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 679461. Exemple 21 Un mélange de 27,8 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 17,4 g de bromoéthanol, 11,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 500 cm3 de méthylisobutylcétone est porté au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à une température proche de 20"C, le filtrat est évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (1,35kPa). On additionne 1540 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). L'huile brune obtenue est cristallisée par 25 cm3 de diéthyloxyde conduisant à 15 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthanol se présentant comme une meringue blanche [spectre R.M.N. du proton (DMSO d6) 300MHz, 6 en ppm, J en Hz â & 1,25, Q, J = 9, 2H, (H4 et 4' axiaux); & 1,50 à 1,60, d, J = 9, 3H (H4 et 4' équatoriaux et H5); 6 1,95, t, J =9, 2H (H3 et 3' axiaux); 6 2,40, t, J = 6, 2H (CH2 en 2); â 2,60, d, J = 5, 2H (CH2 en 6); 6 2,85, d, J = 9, 2H, (H3 et 3' axiaux); 6 3,50, t, J = 6, 2H (CH2 en 1); 6 4,40, s, 1H échangeable (OH); 6 6,90, dt, J = 2 et 7, 1H (H10); 6 7,20, d, J = 2, 1H (H7); 6 7,25, dd, J = 2 et 7, 1H (H11); 6 7,35, dd, J = 5 et 7, 1H (H9); 6 10,95, s, 1H échangeable (H8)1. Exemple 22 A un mélange de 3,5 g de 2H,4H-benzothiadiazine-1 ,2,4-one-3 dioxyde-1,1, 4,66 g de triphénylphosphine et 75 cm3 de dioxanne-1,4, on additionne à une température voisine de 25"C, 3,0 g d'azodicarboxylate de diéthyle puis 4,85 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthanol. Le mélange est chauffé 3 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20"C et évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Le résidu obtenu est dissous dans un minimum de méthanol et purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.On obtient 7,3 g d'une huile jaune qui est recristallisée dans 60 cm3 d'isopropanol chaud et conduit à 1,2 g de f[(fluoro-S indolyl-3) méthyl-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 2H ,4H-benzoth iadiazine-I ,2,4 one-3 dioxyde-1,1 fondant à 208"C. La 2H,4H-benzothiadiazine-1 ,2,4-one-3 dioxyde-1,1 peut être préparée selon la méthode décrite par Y.GIRARD, J.C.S.Perkin 1,1043(1979). Exemple 23 A un mélange de 2,5 g de méthyl-3 1H,3H-quinazolinedione-2,4, 7,34 g de triphénylphosphine et 100 cm3 de dioxanne-1,4, on additionne à une température voisine de 25"C , 4,9 g d'azodicarboxylate de diéthyle puis 3,86 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino)-2 éthanol. Le mélange est chauffé 3 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20"C et évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Le résidu obtenu est dissous dans un minimum de méthanol et purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.On obtient 1,2 g d'un solide beige qui est recristallisé dans 175 cm3 d'éthanol chaud et qui conduit à 0,9 g de f[(fluorn-S indolyl-3) méthyl-4 pipéridino]-2 éthyl}-1 méthyl-3 I H,3H-quinazolinedione-2,4 fondant à 195"C. La méthyl-3 1 H,3H-quinazolinedione-2,4 peut être préparée selon la méthode décrite par S.HAYAO ; J.Med.Chem., 8 (6), 807 (1965). Exemple 24 2,23 g de (bromo-2 éthyl)-3 diméthyl-l,l oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 , 1,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium,1,74 g [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine et 90 cm3 de diméthylformamide sont chauffés à I 000C pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une température voisine de 25"C , repris par 250 cm3 d'eau et extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 KPa). Le solide obtenu est recristallisé dans 300 cm3 d'un mélange méthanol-acétate d'éthyle bouillant (50-50 en volumes) .On obtient 1 g de diméthyl-1,1 f{[(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino)-2 éthyl}-3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,I fondant à 225 C. Le (bromo-2 éthyl)-3 diméthyl-1 ,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 est obtenu de la manière suivante: à une solution de 9,9 g d '(hydroxy-2 éthyl)-3 diméthyl-1 ,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 dans 200cm3 de tétrahydrofuranne, à 00C , on additionne 3,79 g de phosphore tribromure sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est agité pendant 18 heures à 25"C. La suspension est ensuite filtrée, lavée par deux fois 10 cm3 de tétrahydrofuranne, par une fois 20 cm3 d'éther diisopropylique et séchée sous vide à 50 C (3,3 kPa).On obtient 6,9 g de (bromo-2 éthyl)-3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 fondant à 249"C. L'(hydroxy-2 éthyl)-3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 est obtenu de la manière suivante: à 11,4 g de diméthyl-I ,I oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1 dans 225 cm3 de tétrahydrofuranne , on ajoute à -76 C, 44,3 cm3 de n-butyl lithium (1,6 M dans I'hexane). Le milieu est agité pendant trois heures à 00C , sous courant d'azote.Cette solution est ajoutée à 105,6 g d'oxyde d'éthylène à -10 C et agitée en autoclave pendant trois jours à 25"C. Le milieu est repris par 700 cm3 d'eau et extrait trois fois par 350 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec à 400C sous pression réduite (2,7 kPa). Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes), on obtient 9,9 g d' (hydroxy-2 éthyl)-3 diméthyl-1,1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,1. Le diméthyl-l,l oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzazasiline-3,I peut être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4132725. Exemple 25 1,2 g de (chloro-2 éthyl)-2 diméthyl-4,4 3H-benzothiazasiline-1,2,4 dioxyde-1,1 ,2,2 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine et 1,3 cm3 de triéthylamine dans 35 cm3 de toluène sont chauffés pendant 48 heures à ébullition. Après refroidissement à 25"C, le milieu est traité par 70 cm3 d'eau et extrait par trois fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 400C sous pression réduite (2,7 kPa).Après purification par flash-chromotographie sur colonne de silice, sous azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec l'acétate d'éthyle comme éluant, on obtient 3,7 g d'une huile, qui dissoute dans 30 cm3 d'acetone et traitée par 0,28 g d'acide oxalique conduit au (([(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino}-2 éthyl)-2 diméthyl-4,4 3H-benzothiazasiline-1 ,2,4 dioxyde-I ,1 sous forme d'oxalate fondant à 159"C. Le (chloro-2 éthyl)-2 diméthyl-4,4 3H-benzothiazasiline-1 ,2,4 dioxyde-1,1 est obtenu de la manière suivante : 2,75 g de diméthyl-4,4 3H-benzothiazasiline-1,2,4 dioxyde-l,l en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne sont traités à -76 C par 9 cm3 de n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane). Le milieu réactionnel est agité pendant trois heures à OOC. On ajoute ensuite 4,16 g de chloro-1 bromo-2 éthane et l'agitation est maintenue pendant 48 heures à 66"C. La solution est ramenée à 25"C ,traitée par 100 cm3 d'eau, extraite par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 400C sous pression réduite (2,7 kPa).Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-cyclohexane (50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 1,1 g de (chloro-2 éthyl)-2 diméthyl-4,4 3H-benzothiazasiline-1 ,2,4 dioxyde-1 . Le diméthyl-4,4 3H-benzothiazasiline-1,2,4 dioxyde-1,1 est préparé de la manière suivante : 4,26 g de N-tert-butyl benzènesulfonamide en solution dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne sont traités à -76 C par 37,5 cm3 de n-butyl lithium (1,6 M dans l'hexane). Le milieu est agité pendant trois heures à 0 C, puis on ajoute 5,72 g de diméthyl (chorométhyl) chlorosilane. Après agitation à 25"C pendant 18 heures on traite le milieu par 100 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est traité par 3 cm3 d'acide sulfurique concentré (d=1,84) à 5"C. Après neutralisation par de la soude aqueuse (d=1,33), extraction par trois fois 50 cm3 de dichlorométhane et purification , on obtient par 2,75 g de diméthyl-4,4 3H-benzothiazasiline-1 ,2,4 dioxyde-1,1. La N-tert-butyl benzènesulfonamide peut être préparée selon le procédé décrit dans le brevet EP 333557. Exemple 26 1,7 g de (chloro-2 éthyl)-2 diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-1 1,2 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 1,67 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine et 35 cm3 de diméthylformamide sont chauffés à ébullition pendant 5 heures. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice , sous courant d'azote , à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane- méthanol (97,5-2,5 en volumes) comme éluant et recristallisation dans l'acétonitrile bouillant , on obtient 1,5 g de diméthyl-4,4 f(fIuorn-S indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino}-2 éthyl)-2 tétra hydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-l fondant à 1600 C. Le (chloro-2 éthyl)-2 diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-1 peut être obtenu de la façon suivante: à une solution de 7,9 g de diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinone-1 dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne , à -76" C , on additionne 33,8 cm3 de n-butyl lithium (1,6M dans l'hexane), sous courant d'azote. Le milieu est agité pendant 3 heures à 0 C, puis on ajoute 15,5 g de chloro-l bromo-2 éthane.Le mélange est agité pendant 18 heures à une température voisine de 25"C. Après purification par flashchromatographie sur colonne de silice , sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99,5-0,5 en volumes) comme éluant, on obtient 1,5 g de (chloro-2 éthyl)-2 diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-l Le diméthyl-4,4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinone-1 peut être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet DE 2438966. Exemple 27 1,1 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino}-2 éthanol, 7,86 g de triphénylphosphine, 0,69 g de diéthylazodicarboxylate dans 30 cm3 de dioxanne-1,4 sont chauffés à ébullition pendant trois heures. Le milieu est ensuite ramené à une température voisine de 25"C, traité par 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Après purification par flashchromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant, on obtient 0,6 g d'une meringue, qui dissoute dans 30 cm3 d'éther éthylique et traitée par de l'éther chlorhydrique 4N conduit à 0,4 g de (([(fluoro-5 indolyl-3) méthyli-4 pipéridino}-2 éthylj-1 di8thoxycarbonyl-l ,2 hydrazine sous forme de chlorhydrate fondant à 1370C. Exemple 28 A un mélange de 3,3 g de 1 H,3H-quinazolinedione-2,4, 5,2 g de triphénylphosphine et 80 cm3 de dioxanne-1,4, on additionne à une température voisine de 25"C , 3,5 g d'azodicarboxylate de diéthyle puis 5,5 g de [(fluoro-S indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthanol. Le mélange est chauffé 3 heures à ébullition, refroidi à une température voisine de 20"C et évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Le résidu obtenu est dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1-I en volumes) et purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (9-1 en volumes) comme éluant. On obtient 0,5 g de ([((fluoro-5 indolyl-3)méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-3 1H,3H-quinazolinedione-2,4 fondant à 250"C. La 1H,3H-quinazolinedione-2,4 peut être préparée selon la méthode décrite par S.HAYAO; J. Med. Chem., 8 (6), 807 (1965). Exemple 29 On porte 24 heures au reflux un mélange de 8,9 g de ff((fluorn-S indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 2H-benzothiazine-1,2 dioxyde-l,l one-4 éthylène acétal, 36 cm3 d'acide sulfurique concentré (36N) et 324 cm3 d'eau. La solution est refroidie à une température voisine de 5"C et on amène le pH à 14 par une solution de soude (10N). On extrait le tout par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec à 40"C sous pression réduite (20mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient 4 g d'une meringue orangée qui est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-I ,S bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) comme éluant.On isole ainsi 2,2 g de f[((fluoro-5 indolyl-3)méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyli-2 2H-benzothiazine-1,2 one-4 dioxyde-1,1 se présentant comme une meringue orangée (Rf = 0,26 , silica gel - mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2,5 en volumes)). La f[((fluoro-S indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 2H-benzothiazine-1,2 dioxyde-1,1 one-4 éthylène acétal peut être préparée de la façon suivante : on porte 16 heures au reflux un mélange de 5,5 g de (chloro-2 éthyl)-2 2H-benzothiazine-1,2 dioxyde-l,l one-4 éthylène acétal, 4,2 g de [(fluoro-S indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 4,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 cm3 d'acétonitrile. Le solide est filtré et la solution est concentrée à sec à 40"C sous pression réduite (20mm de mercure; 2,7 kPa) et conduit à lig du produit attendu qui se présente sous forme d'une huile pratiquement incolore (Rf = 0,36, silica gel - mélange dichlorométhaneméthanol (9-1 en volumes)). La (chloro-2 éthyl)-2 2H-benzothiazine-î ,2 dioxyde-1 ,1 one-4 éthylène acétal peut être préparée de la façon suivante : à 4,2 g de 2H-benzothiazine-1,2 dioxyde-1,1 one-4,4 éthylène acétal dissous dans 80 cm3 de diméthylformamide, sous courant d'azote et à une température proche de 5"C, on additionne 0,7 g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile). On laisse le tout revenir à une température proche de 20"C, la solution est maintenue à cette température pendant 1 heure.Puis à une température proche de 5"C on additionne à cette solution 2,75 g de bromo-l chloro-2 éthane dans 40 cm3 de diméthylformamide et on laisse le tout à une température proche de 20"C pendant 48 heures. Le filtrat est ensuite évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Au résidu obtenu on additionne 100 cm3 d'eau et on extrait par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec à 40"C sous pression réduite (20mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient 5,2 g de (chloro-2 éthyl)-2 2H-benzothiazine-1,2 dioxyde-l,l one-4 éthylène acétal se présentant sous la forme d'une huile très épaisse jaune (Rf = 0,4, silica gel, dichlorométhane). La 2H-benzothiazine-1,2 dioxyde-1 ,1 one-4 éthylène acétal peut être préparée selon la méthode décrite par H.ZINNES; J. Org. Chem., 31, 162 (1966). Exemple 30 On opère comme à l'exemple 20 à partir de 1,79 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 1,94 g de d'hydrogénocarbonate de sodium, 1,71 g de (bromo-2 éthyl)-1 oxo-2 indoline-3 spiro cyclopropane et 50 cm3 d'acétonitrile. Le mélange est chauffé 16 heures à ébullition, filtré puis refroidi à une température voisine de 20"C. Le filtrat est ensuite évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Le résidu est directement purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) comme éluant.On obtient 1,37 g d'un solide jaune qui est recristallisé dans 80 cm3 d'éthanol chaud et conduit à 1,15 g de {[(fluoro-5 indolyl-3)méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-1 oxo-2 indoline-3 spiro cyclopropane fondant à 1900C. La (bromo-2 éthyl)-1 oxo-2 indoline-3-spiro cyclopropane peut être préparée de la façon suivante : à 6,84 g d'oxindole dans 130 cm3 de diméthylformamide, on additionne sous azote, 4,3 g d'hydroxyde de potassium pulvérisée à une température proche de 20"C. A une température proche de 5"C, on additionne 13 g de bromo-1 chloro-1 éthane et on laisse le tout sous agitation pendant 12 heures. Après addition de 30 cm3 d'eau, on extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée à sec à 40"C sous pression réduite (20mm de mercure; 2,7 kPa) et conduit à 9,8 g d'une huile jaune qui est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (8-2 en volumes) comme éluant. On isole ainsi 0,5 g de (bromo-2 éthyl)-1 oxo-2 indoline-3 spiro cyclopropane se présentant comme une huile légèrement jaunâtre (Rf = 0,4, silica gel - mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (1-1 en volumes)). Exemple 31 On opère comme dans l'exemple 20 à partir de 2,36 g de [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine, 2,57 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 2,0 g de (bromo-2 éthyl)-1 indanone-2 et 30 cm3 d'acétonitrile. Le mélange est chauffé 24 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20"C. Le filtrat est ensuite évaporé à sec à 400C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,35 kPa). Le résidu est ensuite repris par 20 cm3 d'eau et extrait par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et conduisent à 4,2 g d'une huile brune qui est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,1-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 2,0 g d'un solide jaune qui est recristallisé dans 35 cm3 d'éthanol chaud et conduit à 1,1 g de (fluorn-S indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl indanone-2 fondant à 173"C. La (bromo-2 éthyl)-1 indanone-2 peut être préparée selon la méthode décrite par J.D.TARCY dans le brevet WO 88 07,039. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vemis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité, des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool, des troubles de l'apprentissage et de la mémoire, des attaques de panique et de la douleur. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - {{[ffluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridino}-2 éthyl}-2 naphtalimide-1,8................................................. 50 mg - Cellulose...................................................... 18 mg - Lactose........................................................ 55 mg - Silice colloïdale.............................................. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique.................................... 10 mg - Talc........................................................... 10 mg - Stéarate de magnesium.......................................... 1 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 phénéthyl-1 pipéridine...... 50 mg - Lactose..................................................... 104 mg - Cellulose................................................... 40 mg - Polyvidone.................................................. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................... 22 mg - Talc...................................................... 10mg - Stéarate de magnésium...................................... 2 mg - Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - {{[(fluoro-5 indolyl-3)méthyl]-4 pipéridino}-2 éthyl}-1 périmidone-2.................................................. 10 mg - Acide benzoïque............................................. 80 mg - Alcool benzylique........................................... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.......................................... 80 mg - Ethanol à 95 %.............................................. 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium......................................... 24 mg - Propylène glycol............................................ 1,6 cm3 - Eau q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle -R1 représente un radical hydroxy, phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy) ou un reste de formule: - R2 représente un radical méthylène, éthylène ou un reste NH ou N-alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - R4 représente un radical phényle ou quinolyle, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R6 représente un radical carbonyle ou sulfonyle, - R7 représente un radical alcoxy, - R8 représente un radical alkyle, - Rg représente un radical Si (CH3)2, C(CH3)2 ou carbonyle, R10 et R11 représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un radical cycloalkyle, -n estégalàî,2ou 3, - les traits pointillés représentent une double liaison éventuelle carbonecarbone, étant entendu que lorsque R2 représente un reste NH les traits pointillés représentent obligatoirement une double liaison et que lorsque R2 représente un radical éthylène, les traits pointillés ne représentent jamais une double liaison, que les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en cl aine droite ou ramifiée et les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs racémiques et leurs énantiomères lorsqu'ils contiennent au moins un centre asymétrique et leurs sels avec les acides minéraux et organiques. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical phényle ou un reste de formule (B), (D), (H), (J) ou (L), R2 représente un radical méthylène ou un reste NH et n est égal à 2 ou 3. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R1 - (CH2)n Hal (Il) dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène avec une amine de formule: dans laquelle R2, R3 et les traits pointillés ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un reste de formule (F) dans laquelle R6 représente un radical carbonyle et R5 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse le dérivé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un reste de formule (G) , isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 à l'exception de ceux pour lesquels R1 représente un radical hydroxy caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R1H (IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que précédemment avec un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxy, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un reste de formule (M) caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical hydroxy, sur un dialkylazodicarboxylate, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I pour lesquels R1 représente un reste de formule (L) dans laquelle R6 représente un radical sulfonyle et Rg représente un radical carbonyle caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule: dans laquelle n, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 8 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 9 - Médicaments selon la revendication 8 utiles comme inhibiteurs de la recapture de 5 HT.