Brevet FR2677251A1 — publié le 19921211

UTILISATION DE LA PROPOLIS VIS-A-VIS DES ULCERES ET GASTRITES DONAINE DE L'INVENTION La présente invention a trait à une nouvelle utilisation en thérapeutique d'un produit connu, la propolis. Plus précisément, elle concerne l'utilisation de la propolis, sous forme de gel, dans le traitement des maladies inflammatoires de la paroi gastrique (telles que les ulcères et les gastrites) qui sont provoquées par des bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter, et principalement à l'espèce Helicobacter pylori. ART ANTERIEUR On sait que la propolis est une substance gommeuse que l'on trouve dans les ruches. I1 s'agit d'une substance que les abeilles recueillent sur certaines plantes, notamment les conifères et les écailles de bourgeon de peupliers et d'aunes, rassemblent et utilisent pour colmater les fissures des ruches, fixer les rayons et vernisser les parois. Dans le domaine de l'apiculture, la propolis est connue comme étant le moyen antibiotique ou désinfectant de la ruche qui empêche la prolifération des bactéries et des moisissures. La propolis brute renferme généralement des résines et substances balsamiques (approximativement 55-50 % en poids), de la cire d'abeille (approximativement 3035 % en poids), des huiles éthérées (approximativement 10 % en poids) et des pollens (approximativement 5 % en poids), voir notamment EP-A-0 061 508 (page 2, lignes 128), EP-A-0 109 993 (page 1, lignes 24-26) et E.M. SCHNEIDEWIND et Al., Die Pharmazie 34, 103, (1979). On sait que la propolis recueillie des ruches et purifiée pour écarter un certain nombre de corps étrangers a été préconisée en tant que moyen antiviral, d'une part, et en tant que moyen antibactérien, d'autre part. On sait également que ladite propolis purifiée a été proposée dans le passé vis-à-vis des troubles et/ou maladies du système gastrointestinal. A ce sujet, on sait que FR-A-2 256 764 764 (K.L. AAGARD) fait état d'un traitement de 13 cas d'ulcères et/ou gastrites avec de la propolis (voir page 10, ligne 28) mais ne précise pas si oui ou non un tel traitement s'est révélé efficace notamment vis-à-vis des ulcères et/ ou gastrites d'origine bactérienne; et, que EP-A-O 109 993 (Z.M. SOSNOWSKI) recommande pour le traitement des infections du système gastrointestinal une composition orale, conditionnée sous forme de capsules de gélatine ou gélules, contenant de la propolis, du propylèneglycol et un moyen tensio-actif non-ionique (voir page 15, lignes 1-7). Pour le traitement des maladies inflammatoires du système gastrointestinal, EP-A-0 109 993 préconise d'éviter ou de minimiser le dépôt de propolis sur la muqueuse gastrique (voir page 15 lignes 9-13) en faisant appel aux capsules de gélatine précitées dans lesquelles le propylèneglycol est dilué. En revanche, EP-A-0 109 993 recommande en tant que moyen anorexigène le dépôt de propolis sur ladite muqueuse gastrique (voir page 15, lignes 1926) en faisant appel auxdites capsules de gélatine précitées dans lesquelles le propylèneglycol est concentré.En d'autres termes, le document de brevet EP-A-0 109 993 ne décrit ni ne suggère le dépôt de propolis sur la muqueuse gastrique dans le traitement des maladies inflammatoires, telles que ulcères et gastrites, d'origine bactérienne et plus précisément celles induites par les bactéries de l'espèce Helicobacter pylori et des espèces apparentées. On sait enfin de EP-A-0 061 508 (R. SCHANZE) que des associations de la propolis avec une autre substance appropriée (non précisée) peuvent le cas échéant présenter des effets synergétiques vis-à-vis des désordres gastrointestinaux (voir page 3, lignes 2-6). On sait par ailleurs, notamment du document EP-A-0 206 625 (B.J. MARSHALL), de l'article de B.J. MARSHALL et al., Digestion 37, suppl. 2, pages 16-30, (1987) et de l'article de C.S. GOODWIN et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy 17, pages 309-314, (1986), que les ulcères et gastrites d'origine bactérienne sont provoqués par des souches appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter et principalement par des souches d'Helicobacter pylori (anciennes nomenclatures Campylobacter pyloridis et Campylobacter pylori).La solution technique préconisée par ledit document EP-A-0 206 625 pour le traitement des ulcères de l'estomac et des gastrites d'origine bactérienne consiste à administrer séparément, d'une part, un sel de bismuth pour la formation d'un dépôt ou pansement sur la muqueuse gastrique atteinte et, d'autre part, un antibiotique pour inhiber (effet bactériostatique) ou détruire (effet bactéricide) les souches responsables, à savoir les souches d'Helicobacter pylori ou les souches apparentées (voir à cet effet les indications données dans EP-A-0 206 625, page 5, lignes 4-22). Il se trouve que la solution technique préconisée par EP-A-0 206 625 est nettement insuffisante en ce sens que, au niveau de l'estomac, l'antibiotique tel que préconisé (voir de la page 7 ligne 3 à la page 8 ligne 1) ne peut pas pénétrer l'épaisseur du mucus gastrique pour agir sur les bactéries responsables localisées dans les tissus de la paroi gastrique sous ledit mucus gastrique. En d'autres termes, l'antibiotique présent dans l'estomac après administration orale n'agit pratiquement pas sur les tissus de la paroi gastrique, lesdits tissus ne recevant, par la voie sanguine, qu'une fraction de la quantité d'antibiotique qui a été administrée. BUT DE L'INVENTION Selon un des aspects de l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique pour le traitement des ulcères gastriques et des gastrites provoqués par des bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter, selon laquelle le moyen administré par voie orale agit 1 ) comme pansement gastrique, 2") est miscible au mucus gastrique, et 3 ) traverse ledit mucus gastrique pour agir sur les bactéries responsables localisées dans les tissus de la paroi gastrique. Selon un autre aspect de l'invention, on se propose de fournir une composition orale dans laquelle la propolis est nettement plus active, en tant que pansement gastrique et/ou antibiotique, dans le traitement des ulcères gastriques et des gastrites induits par des bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter, que dans les compositions orales envisagées par FR-A-2 256 764 et EP-A-0 109 993 précités. RESUME DE L'INVENTION De façon surprenante, on a trouvé que l'on peut à présent pallier aux inconvénients de l'art antérieur en utilisant un seul moyen remplissant les fonctions d'agent couvrant, d'agent pénétrant le mucus gastrique, et d'agent antibiotique vis-à-vis des bactéries responsables, à savoir la propolis, d'une part, et en administrant ladite propolis par voie orale sous la forme d'un gel pour augmenter son efficacité, d'autre part. On a en effet découvert de façon inattendue que la solution technique, qui consiste à administrer par voie orale un gel contenant de la propolis, donne des résultats supérieurs aux solutions techniques qui comprennent soit l'administration de propolis en l'absence de gel, soit la formation in situ d'un gel de propolis dans la poche stomacale. Par rapport aux solutions techniques de l'art antérieur le plus proche constitué par EP-A-0 206 625 et EP-A-0 109 993, la solution technique préconisée par l'invention est plus efficace. De plus, elle est plus pratique que celle de EP-A-0 206 625 et va à l'encontre de l'enseignement de EP-A-0 109 993 en ce sens qu'elle implique le dépôt de propolis sur la paroi gastrique. OBJET DE L'INVENTION Selon un premier aspect de l'invention, on préconise une nouvelle utilisation thérapeutique de la propolis caractérisée en ce que l'on fait appel à de la propolis sous forme de gel pour l'obtention d'un médicament oral, qui au niveau de l'estomac (1) forme une pellicule protectrice servant de pansement gastrique, (2) est miscible au mucus gastrique et pénètre ledit mucus gastrique, (3) agit en tant que moyen antibactérien sur les bactéries responsables localisées dans les tissus de la paroi gastrique, ledit médicament étant destiné à une indication thérapeutique vis-à-vis des ulcères gastriques et des gastrites provoquées par des bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter. Selon un second aspect de l'invention, on préconise une composition orale, utile en thérapeutique humaine ou vétérinaire (notamment pour les animaux à sang chaud tels que les mammifères), à base de propolis dans laquelle ladite propolis, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, est sous forme de gel, pour le traitement des maladies inflammatoires de l'estomac, telles que les ulcères gastriques et les gastrites, induites par les bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter, notamment les souches d'Helicobacter pylori (chez l'homme) et les souches apparentées (chez l'homme et les animaux). Bien entendu, dans une telle composition la propolis intervient à une dose pharmaceutiquement efficace. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La propolis qui intervient selon l'invention est une propolis purifiée, notamment une propolis soluble dans l'eau ou les solvants organiques usuels, obtenue par traitement de la propolis brute par un alcool, tel que MeOH ou EtOH, ou un mélange eau-alcool. Conviennent notamment à cet effet, les propolis obtenues selon les procédés décrits dans DE-A-1 037 651, FR-A-2 256 764, FR-A-2 374 030, FR-A-2 594 336, EP-A-0 061 508, EP-A-0 109 993, EP-A-0 135 601 et EP-A-0 310 757, et se présentent sous la forme de poudres ou granules de couleur blanche ou beige-clair. A partir de la propolis purifiée, on prépare des gels pour administration orale selon des techniques galéniques classiques. On préconise à cet effet une composition de propolis dans un gel renfermant 0,5 à 2 parties en poids de propolis pour 100 parties en poids de matériau gélifiant (i.e. de matériau gel). Le matériau gélifiant, qui constitue le véhicule de la propolis selon l'invention, sera avantageusement un mucillage ou gomme, notamment un mucillage approprié tel qu'utilisé dans les spécialités et préparations magistrales du domaine pharmaceutique et diététique. De façon préférée, la composition selon l'invention renfermera 0,8 à 1,2 parties en poids de propolis pour 100 parties en poids de mucillage. Le gel de propolis se dépose préférentiellement sur les zones affectées de la paroi gastrique (i.e. les zones correspondant aux ulcères et gastrites) et y demeure pendant une période importante afin de permettre à la propolis de pénétrer le mucus gastrique et atteindre les lésions du tissu gastrique. On a trouvé de façon inattendue que l'on peut augmenter la durée de séjour dudit gel, qui libère la propolis, qu'il contient, vers les tissus gastriques, dans l'estomac en incorporant au gel de propolis un moyen ayant un effet retard sur le travail stomacal. L'utilisation d'un moyen retardant ledit travail stomacal est particulièrement avantageuse dans la pratique. En effet, les patients atteints d'ulcères ou de gastrites ont très souvent une appréhension devant la perspective d'une mauvaise digestion; ceci explique les blocages du type réflexe de PAVLOV que l'on rencontre chez ces patients. Aussi l'utilisation, selon l'invention, d'un gel de propolis contenant un tel moyen retardant la digestion offre en outre le double avantage de retarder le travail stomacal pour augmenter la durée de séjour du gel dans l'estomac, d'une part, et de limiter voire réduire ladite appréhension, d'autre part. Comme moyen retardant le travail stomacal l'on recommande, selon l'invention, une substance excitant ou stimulant l'appétit, de préférence une substance amère, à raison de 0,5 à 1,5 parties en poids pour 100 parties en poids de mucillage. Dans cette optique, on recommande d'utiliser 0,8 à 1,2 parties en poids d'extrait de gentiane (obtenue conformément à la pharmacopée française) pour 100 parties en poids de mucillage. Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à une composition orale renfermant (a) 0,8 à 1,2 parties en poids de propolis, (b) 100 parties en poids de mucillage, et (c) le cas échéant, 0,8 à 1,2 parties en poids d'une substance stimulant l'appétit. Selon ce meilleur mode, on administre 15 g de la composition selon l'invention 10 à 20 minutes (et mieux 15 minutes) avant chaque repas. Cette composition de gel de propolis sera avantageusement conditionnée sous forme de sachet, le contenu du sachet devant être absorbé par voie orale tel quel sans l'aide d'eau ou d'une autre boisson. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'essais comparatifs et d'exemples de préparation. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. EXEMPLE 1 A partir de la propolis purifiée obtenue selon les modalités opératoires décrites à l'exemple 1 du document de brevet EP-A-0 310 757, on prépare un gel selon la formule A qui suit - Propolis purifiée 0,15 g - Extrait de gentiane (selon la pharmacopée française) 0,15 g - Mucillage qsp 1 sachet de 15 g EXEMPLE 2 500 g de propolis brute recueillie dans des ruches sont congelés à une température inférieure ou égale à -254C et de préférence comprise entre -30 C et -40 C. On broie la propolis brute ainsi congelée puis on la soumet à une extraction avec un solvant hydroalcoolique. Cette extraction est effectuée à la température am biante (15-20"C), sous agitation, au moyen de 9 500 g d'un mélange éthanol-eau 78/22 v/v.Le résidu insoluble est écarté par filtration. Le filtrat que l'on recueille est évaporé sous pression réduite pour donner 290 g (rendement : 58 t) de propolis purifiée de couleur beigeclair. Avec cette propolis purifiée, on prépare un gel selon la formulation B qui suit - Propolis purifiée 0,18 g - Extrait de gentiane (selon la pharmacopée française) 0,12 g - Mucillage qsp 1 sachet de 15 g La comparaison des essais cliniques entrepris avec les compositions des formules A et B ci-dessus, d'une part, et d'une composition de l'art antérieur [capsule contenant une dose analogue de propolis (mais pas sous la forme de gel) selon EP-A-0 109 993 précités, d'autre part, ont mis en évidence l'intérêt et l'efficacité de la forme gel de propolis selon l'invention. Par ailleurs, on a obtenu de bons résultats avec le gel de propolis selon l'invention dans le traitement des gastrites d'origine bactérienne du bétail, notamment chez les veaux, et des chiens, notamment les chiots. REVENDICATIONS 1. Utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire de la propolis caractérisée en ce que l'on fait appel à de la propolis sous forme de gel pour l'obtention d'un médicament oral, qui au niveau de l'estomac (1) forme une pellicule protectrice servant de pansement gastrique, (2) est miscible au mucus gastrique et pénètre ledit mucus gastrique, (3) agit en tant que moyen antibactérien sur les bactéries responsables localisées dans les tissus de la paroi gastrique, ledit médicament étant destiné à une indication thérapeutique vis-à-vis des ulcères gastriques et des gastrites provoqués par des bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la propolis détruit les bactéries responsables appartenant à l'espèce Helicobacter pylori. 3. Composition orale, utile en thérapeutique humaine et vétérinaire, à base de propolis, caractérisée en ce qu'elle renferme de la propolis sous forme de gel en association avec un excipient physiologiquement acceptable, pour le traitement des ulcères gastriques et des gastrites induits par les bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter, en particulier les souches d'Helicobacter pylori. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle renferme en association (a) 0,5 à 2 parties en poids de propolis, et (b) 100 parties en poids de mucillage. 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle renferme en association (a) 0,8 à 1,2 parties en poids de propolis, et (b) 100 parties en poids de mucillage. 6. Composition selon la revendication 3, caractérisée en outre par le fait qu'elle renferme un moyen retardant le travail stomacal. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit moyen retardant le travail stomacal est une substance stimulant l'appétit. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée en ce que ledit moyen retardant le travail stomacal est une substance amère. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle renferme 0,5 à 1,5 parties en poids de moyen retardant le travail stomacal. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 9, caractérisée en ce qu'elle renferme (a) 0,8 à 1,2 parties en poids de propolis, (b) 100 parties en poids de mucillage, et (c) 0,8 à 1,2 parties en poids d'extrait de gen tiane.