Brevet FR2681320A1 — publié le 19930319

La présente invention a pour objet des dérivés de N-( 4,7-di- méthoxyindan-2-yl)-1-(phénylcarbonyl)-N-propyl-pipéridine- 4-méthanamine, leur préparation et leur application en théra- peutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) du schéma donné ci-après, formule dans laquelle X représente un atome de chlore ou un groupe méthyle, méthoxy ou éthoxy. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Un procédé de préparation des composés de l'invention est illustré par le schéma donné ci-après. On fait réagir d'abord la 4,7-diméthoxyindan-2-amine de formule (II), éventuellement sous forme de sel d'addition avec un acide, avec le chlorure de propionyle, dans un sol- vant aprotique inerte tel que le toluène, le tétrahydrofu- rane, ou un solvant halogéné, par exemple le dichlorométhane, et en présence d'une base organique telle qu'une amine ter- tiaire, par exemple la triéthylamine. On obtient un amide qui, par réduction, par exemple avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, fournit l'amine secondaire de formule (III). On fait ensuite réagir celle-ci avec un tosylate de formule générale (IV) (dans laquelle Ts représente un groupe ( 4-mé- thylphényl)sulfonyle et X est tel que défini ci-dessus), soit en l'absence, soit en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluène ou le xylène, à une température de 20 à 150 C, et éventuellement en présence d'une base orga- nique, telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. La 4,7-diméthoxyindan-2-amine de formule (II) peut être préparée selon la méthode décrite dans Can J Chem, 52, 381-389 ( 1974). Schéma OCH 3 J 5 NH 2 (Il) OCH 3 0 O CM 3 _N H CH 3 (Ill) OCH 3 1 NX( OCH 3 CH 3 S} 2 J O X OCH 3O Ci X Le tosylate de formule générale (IV) peut être préparé par exemple comme décrit dans la demande de brevet EP-0306375. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 N-( 4,7-diméthoxyindan-2-yl) -1 l ( 3-éthoxyphényl)carbonyll - N-propyl-pipéridine-4-méthanamine, chlorhydrate. 1 1 N-( 4,7-diméthoxyindan-2-yl)propanamide. Dans un ballon tricol de I 1 on introduit 14 g ( 0,0724 mole) de 4,7diméthoxyindan-2-amine, 400 ml de dichlorométhane et 11,1 ml ( 0,0796 mole) de triéthylamine puis, tout en agitant le mélange à température ambiante, on ajoute 6,6 ml ( 0,076 mole de chlorure de propanoyle en solution dans 100 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 3 h et on le laisse reposer une nuit On le lave trois fois à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol On obtient 13,6 g de composé. Point de fusion: 171-173 C. 1.2 4,7-diméthoxy-N-propyl-indan-2-amine, chlorhydrate. Dans un flacon de Keller de I 1 on introduit, sous argon, 4,1 g ( 0,108 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 200 ml de tétrahydrofurane, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 13,6 g ( 0,054 mole) de N-( 4,7-diméthoxyindan-2-yl)propanamide dans 300 ml de têtra- hydrofurane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On le refroidit par un bain de glace, on ajoute 28,7 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, on sépare l'insoluble par filtra- tion, et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 13,1 g d'amine dont on prélève 1 g qu'on reprend avec 42 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol On concentre la solution aux deux tiers et on la laisse cristal- liser On sépare les cristaux par filtration, on les dissout dans un peu de méthanol et on ajoute de l'éther diéthylique. Après filtration et séchage sous vide on obtient 0,8 g de chlorhydrate sous forme de cristaux blancs. Point de fusion: 206-209 C. 1.3 N-( 4,7-diméthoxyindan-2-yl)-1-l( 3-éthoxyphényl)carbo- nyll-N-propyl-pipéridine-4-méthanamine, chlorhydrate. Dans un flacon de Keller de 25 ml on introduit, sous argon, 3 g ( 0,0127 mole) de 4,7-diméthoxy-N-propyl-indan-2-amine et 5,32 g ( 0,0127 mole) de 4-méthylbenzènesulfonate de 1-l( 3-éthoxyphényl)carbonyllpipéridin-4ylméthyle, et on chauffe le mélange tout en l'agitant à 110 C pendant 3 h. On le laisse refroidir, puis on le reprend avec un mélange de dichlorométhane, d'eau et d'ammoniaque, on sépare la phase organique, on la lave trois fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol On obtient 1,6 g de composé sous forme de base. On dissout celle-ci dans 33 ml de solution d'acide chlorhy- drique 0,1 N dans du propan-2-ol, on concentre la solution aux deux tiers, on ajoute de l'éther diéthylique et on sépare le précipité par filtration On isole finalement 1,5 g de chlor- hydrate. Point de fusion: 160-164 C. Exemple 2 N-( 4,7-diméthoxyindan-2-yl)-1 l ( 3-chlorophényl)carbonyll - N-propyl-pipéridine-4-méthanamine, chlorhydrate. Dans un flacon de Keller de 25 ml on introduit, sous argon, 3 g ( 0,0127 mole) de 4,7-diméthoxy-N-propyl-indan-2-amine et 7,75 g ( 0,0190 mole) de 4-méthylbenzènesulfonate de 1-l( 3-chlorophényl)carbonyllpipéridin-4ylméthyle, et on chauffe le mélange tout en l'agitant à 120 C pendant 10 h. On le laisse refroidir, puis on le reprend avec un peu de dichlorométhane, on le dilue avec de l'éther diéthylique et de l'eau, on ajoute de l'ammoniaque concentrée, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on extrait le produit avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N On lave la phase aqueuse acide avec de l'éther diéthylique, on ajoute de l'ammoniaque concentrée et on extrait le mélange trois fois avec de l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,8 g de produit huileux qu'on purifie par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 1,3 g de base qu'on reprend dans un peu de propan- 2-ol, on ajoute 27 ml de solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol, puis de l'éther diéthylique, et on sépare le précipité par filtration Après séchage on isole finalement 1,4 g de chlorhydrate. Point de fusion: 192-198 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau (I) N X Sel F ( C) 1 3-Cl chlorhydrate 192-198 2 3-CH 3 chlorhydrate 215-217 3 3-OCH 3 chlorhydrate 194-198 4 3-0 C 2 H 5 chlorhydrate 160-164 (déc) Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'es sais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT 1 A présents dans l'hippocampe du rat. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique mar- qué, la di-n-propylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "l 3 Hl-8OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll, Nature, ( 1983), 305, 140-142) sur les récepteurs 5-HT 1 A. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 200 g Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe On broie le tissu dans un appareil Ultra- Turrax Polytron pendant 30 S à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 m M d'un p H ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml) On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000 xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi Finalement on met le dernier culot en suspen- sion dans le tampon pour arriver à une concentration de 50 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 m M On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. La liaison avec la l 3 Hl-8-OH-DPAT ( 1 n M) est déterminée par incubation de 50 il de suspension de membranes dans un volume final de 250 pl de tampon contenant 10 p M de pargyline et 3 p M de paroxétine Après une incubation de 15 mn à 37 C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de ml de tampon glacé On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scinti- graphie liquide La liaison spécifique de la l Hl-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 p M A une concentration de 1 n M de l 3 Hl-8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la l 3 H 1-8-OH- DPAT, puis la concentration CI 5, concentration qui inhibe % de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI 50 se situent entre 0,001 et 0, 1 p M. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi- pitales) induites par la réserpine chez le chat, selon la mé- thode décrite par H Depoortere dans Sleep 1976, 3rd Europ. Congr Sleep Res, Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,001 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4 h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle On recueille les activités électro- encéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcen- tage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA 50, dose active qui diminue de 50 % ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DA 50 se situent entre 0,001 et 1 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélecti- vité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT 1 A. In vivo ils montrent une activité agoniste, agoniste par- tielle, ou antagoniste, au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT 1 A de façon directe35 ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépres- sifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, pour la régulation de la prise de nourriture, pour le traitement ou la prévention des vomissements et du mal des transports, et également pour le traitement de désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et l'hypertension. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- rale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1 Composés de formule générale (I) OCH 3 CH 3 N N O X OCH 3 / dans laquelle X représente un atome de chlore ou un groupe méthyle, méthoxy ou éthoxy, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. 2 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir d'abord la 4,7-dimé- thoxyindan-2-amine, éventuellement sous forme de sel d'addi- tion avec un acide, avec le chlorure de propionyle, dans un solvant aprotique inerte ou dans un solvant halogéné, et en présence d'une base organique, puis on réduit le N-( 4,7-dimé- thoxyindan-2-yl)propanamide intermédiaire, ainsi obtenu, pour obtenir la 4,7-diméthoxy-N-propyl-indan-2-amine, et on fait ensuite réagir celle-ci avec un tosylate de formule générale (Iv) Ts O O \__/1 x (IV) (dans laquelle Ts représente un groupe ( 4-méthylphényl)sul- fonyle et X est tel que défini dans la revendication 1), soit en l'absence, soit en présence d'un solvant inerte, à une température de 20 à 150 C, et éventuellement en présence d'une base organique ou minérale. 3 Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 associé à un excipient pharmaceutique.