Brevet FR2675506A1 — publié le 19921023

SELS AYANT DES ACTIVITES ANTI-INFLAMMATOIRE, ANTISEPTIQUE ET DETERGENTE ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT La présente invention porte sur des sels de N-(amino-6 purinyl) hydroxy- 4 méthyl-2 2 H-benzothiazine-l,2 carboxyamide-3 dioxyde-1,1 avec des composés d'ammonium quaternaires et sur des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires les contenant. Les composés de l'invention sont représentés par la formule générale (I): 1 OH i O k N-CH, o B 0 0 zn dans laquelle B+ représente un cation ammonium quaternaire. La présente invention porte également sur le procédé de fabrication des composés de la formule (I) et sur des compositions pharmaceutiques les contenant. Le cation cétyltriméthylammonium est particulièrement préféré en tant que cation B D'autres exemples de cations ammonium qui peuvent être utilisés conformément à l'invention comprennent les cations benzalkonium, benzéthonium, cétylpyridinium, déqualinium, domiphène. Le composé (I), dans sa forme libre non salifiée, est décrit dans le brevet américain US-A-4 578 460, et il est connu comme présentant des activités anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, le rendant particulièrement utile dans des pathologies même graves du système musculo- squelettique, telles que l'arthrite, l'arthrose, les états arthrosiques rhumatoïdes, l'arthrite rhumatoïde, et similaires. Ledit composé, qui sera également désigné ci-après par "RC 4 ", est dépourvu des effets secondaires typiques des agents anti-inflammatoires non- stéroïdiens Le RC 4, et ses sels avec les bases à la fois minérales et organiques, telles que le Tris-hydroxyméthylaminométhane et la pipérazine, souffrent de l'inconvénient d'être substantiellement insolubles dans l'eau Cette caractéristique rend particulièrement difficile d'utiliser lesdits composés dans des formulations pharmaceutiques thérapeutiquement importantes, telles que des ampoules pour l'administration parentérale, des sirops, des gouttes, des formes topiques aqueuses, et similaires. On sait que les sels d'ammonium quaternaire présentent une activité antiseptique En particulier, le cétyltriméthylammonium est un détergent cationique biodégradable ayant une activité antiseptique à l'encontre des Cocci, des Bacilli, des Monilia et des Trichomonas, et il est largement utilisé en clinique gynécologique et en hygiène intime féminine. Il a maintenant été découvert que les sels de la présente invention ont des activités pharmacologiques supérieures à celles de leurs composants individuels,25 conjointement avec une toxicité et une tolérabilité qui peuvent être comparées avec celles des composants individuels Un tel effet surprenant peut être attribué à un mécanisme d'action synergique. Les sels de l'invention présentent des avantages supplémentaires, tels qu'une solubilité dans l'eau élevée, une réaction neutre des solutions aqueuses avec une compatibilité élevée en conséquence avec les tissus biologiques De plus, les solutions aqueuses sont plus ou moins visqueuses en fonction de la concentration, ce qui est35 particulièrement utile dans le cas des lavages vaginaux ou urétraux, étant donné qu'une adhérence suffisante du médicament sur les muqueuses est obtenue, assurant ainsi une action pharmacologique de longue durée. Les composés (I) se sont révélés être particulière- ment utiles pour le traitement d'affections du vagin, de l'urètre, du nez, de la gorge et des yeux, caractérisées par une composante phlogistique le cas échéant associée à une composante infectieuse due aux micro-organismes qui sont sensibles aux sels d'ammonium quaternaire Ils peuvent être également utilisés en prophylaxie avant et après l'application de contraceptifs mécaniques, en chirurgie, en cathétérismes, et similaires. Les composés (I) peuvent être utilisés dans les domaines à la fois humain et vétérinaire. Pour les utilisations thérapeutiques envisagées, les composés (I) sont formulés dans des formes pharmaceutiques appropriées, telles que des lavages ou ovules vaginaux, des crèmes vaginales, également sous la forme de pulvérisations, de tissus hygiéniques humides, de collutoires; des gouttes rhinologiques, otologiques, et des20 collyres; des lotions, des crèmes, des gels pour l'utilisation topique, des suppositoires urétraux et similaires. Les lavages vaginaux et urétraux sont particulièrement préférés pour le traitement de différents états pathologiques, tels que: vulvo-vaginite, exocervicite, endométrite, urétrite. Les composés de la présente invention sont préparés conformément à des procédés classiques Par exemple, on fait réagir le RC 4 avec une base (B) dans un solvant de réaction approprié, puis le sel résultant est récupéré par précipitation avec des solvants appropriés, cristallisation, évaporation, et similaires Le sel peut également être obtenu directement dans une solution aqueuse, qui peut être par la suite utilisée pour les préparations spécifiques.35 On fait réagir de préférence le RC 4 et la base (B) dans des quantités équimoléculaires. Les exemples suivants sont donnés ci-après pour illustrer la présente invention. EXEMPLE 1 Sel de RC 4 cétyltriméthylammonium. a) Préparation de l'hydrate de cétyltriméthyl- ammonium. Dans une colonne de 15 mm de diamètre, on a introduit 10 g de résine Amberlite IRA 900 en suspension dans du méthanol On fait passer une solution de bromure de cétyltriméthylammonium ( 1,822 g) dans 20 ml de méthanol à travers la colonne Lorsque l'éluat de la colonne commence à avoir une réaction alcaline, il est récupéré La colonne est lavée avec du méthanol jusqu'à ce que l'éluat présente une réaction neutre 50 ml d'une solution dans le méthanol d'hydroxyde de cétyltriméthylammonium ont été obtenus. b) Préparation du sel. La solution de l'étape (a) est additionnée de RC 4 ( 2 g, 5,36 mmoles), on laisse le mélange réactionnel sous agitation, pour obtenir une solution avec un peu de matière solide en suspension, laquelle solution présente une réaction neutre La solution est filtrée pour obtenir une solution complètement claire, laquelle est évaporée à siccité, sous pression réduite, à 400 C (température extérieure) Le résidu cireux est repris dans de l'acétone ( 30 ml), laquelle est ensuite éliminée par évaporation sous vide Le solide est repris dans de l'éther éthylique ( 40 ml) et agité jusqu'à ce qu'il soit complètement transformé en un solide cristallin. Le solide est filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché à 400 C sous vide. Rendement 3,1 g P.f: 57 600 C Solubilité 1 % dans l'eau, pour obtenir une solution visqueuse-fluide; également, des solutions visqueuses-denses peuvent être obtenues (semi- solides même à des concentrations d'environ 30 %). Réaction: (c= 1 % dans l'eau) p H 6,5. IR: en conformité avec la structure saline. EXEMPLE 2 Lavage vaginal, bouteille monodose. Composition: Sel de RC 4 (Exemple 1) 0,176 g Chlorure de sodium 0,600 g Parfum de rose 0,100 ml Eau distillée stérile q s pour 100 ml. La formulation est distribuée dans un récipient en matière plastique, avec une canule pour irrigations vaginales. 1 bouteille = 0,100 g de RC 4 acide. EXEMPLE 3 Lavage vaginal, sachet monodose. Composition: Sel de RC 4 (Exemple 1) 1,76 g Chlorure de sodium 6 g Parfum de lavande 0,3 g. Au moment de l'utilisation, le contenu du sachet est dissous dans 1 1 d'eau bouillante et utilisé pour des irrigations vaginales. 1 sachet = 1 g de RC 4 acide. EXEMPLE 4 Ovules vaginaux. Composition d'un ovule: Sel de RC 4 (Exemple 1) 0,053 g Polyéthylène glycol 2,4 g Laurylsulfate de sodium 0,2 g. 1 ovule = 0,030 g de RC 4 acide. EXEMPLE 5 Crème pour utilisation vaginale. Composition (pour 100 g): Sel de RC 4 (Exemple 1) 17 g Huile de vaseline 80 g Emulsifiant 1 g Eau q s pour 100 g. EXEMPLE 6 Tissus intimes vaginaux. Un tissu est humidifié par une solution de: Sel de RC 4 (Exemple 1) 0,017 g Alpha-cétoglutarate de sodium 0,10 g Extrait glycolique de salvia 1 à 0,5 % 0,01 g Sérum de lait micronisé 0,010 g Eau 5 g. EXEMPLE 7 Collyre. Composition: Sel de RC 4 (Exemple 1) 8,8 g Borax 0,800 g Chlorure de sodium 0,600 g Thiomersal sodique 0, 10 g Eau distillée stérile q s pour 100 ml. 3 gouttes = 0,1 ml = 0,005 g de RC 4 acide. EXEMPLE 8 Gouttes otologiques. Composition: Sel de RC 4 (Exemple 1) 1,76 g Propylène glycol 40 g Eau dépurée q s pour 100 g. EXEMPLE 9 Collutoire. Composition: Sel de RC 4 (Exemple 1) Glycérol Saccharine Flaveur de menthe Eau dépurée q s pour 1,76 g g 0,030 g 0,1 g g. EXEMPLE 10 Gouttes rhinologiques. Composition: Sel de RC 4 (Exemple 1) Chlorure de sodium Tampon phosphate p H 7 Eau distillée stérile q s pour 1,76 g 0,600 g ml ml. EXEMPLE 11 Lotion pour applications topiques. Composition: Sel de RC 4 (Exemple 1) Polyéthylène glycol 300 Triéthanolamine Carboxypolyméthylène Phénoxyéthanol Eau dépurée q s pour 1,76 g g 1,35 g lg lg 1000 ml. REVENDICATIONS 1 Composés représentés par la formule générale (I): G OH -CH 3 Il B / /NCI{ Nll B O O dans laquelle B+ représente un cation ammonium quaternaire. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le cation B+ est choisi parmi cétyltriméthylammonium, benzalkonium, benzéthonium, cétylpyridinium, déqualinium, domiphène. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que B+ représente cétyltriméthylammonium. 4 Compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 3 en mélange avec un support approprié. Utilisation des composés tels que définis à l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament ayant des activités anti-inflammatoire, antiseptique et détergente.