Brevet FR2678269A1 — publié le 19921231

La présente invention a pour objet des dérives de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-(2-phényléthyl)pipéridin- 1-yl]éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle, et soit X représente un groupe CH2 et Y représente un groupe CH2, (CH2)2 ou CO, soit X représente un groupe CO et Y représente un groupe CH2. La molécule représentée par la formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs et de mélange d'énantiomères. Enfin, les composés de l'invention peuvent se présenter à l'étant de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention. Des composés ayant des structures chimiques et des activités thérapeutiques analogues à celles des composés de l'invention sont décrits dans les demandes de brevets EP-0063084, 0109317 et 0202164. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle soit A représente un groupe CH2 et B représente un groupe CH2 ou (CH2)2, soit A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle, avec la Schéma 2-bromo-1-(4-chlorophényl)éthanone de formule (III), pour obtenir un composé de formule générale (IV). Ensuite, on réduit le groupe oxo du composé (IV) à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de potassium. Si A représente un groupe CH2 et B représente un groupe CH2 ou (CH2)2, le composé de formule (Ia) ainsi obtenu correspond à la formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe CH2 et Y représente un groupe CH2 ou (CH2)2. Si A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle, on hydrolyse en milieu acide le composé de formule générale (Ia), et on obtient ainsi un composé de formule générale (I) dans laquelle X ou Y représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe CO. Les composés de départ de formule générale (II) sont connus ou bien peuvent être préparés selon des méthodes analogues à des méthodes connues ou décrites dans la littérature, par exemple dans J. Org. Chem., 22, 1376 (1957) ; C.A., 52, 8138a (1958) ; C. R. Acad. Sci., 255, 956 (1962) ; brevet US-4254127 ; demande de brevet EP-12643 ; demande de brevet FR-2459795 ; demande de brevet français déposée par la demanderesse à la même date que la présente demande, et intitulée "Dérivés de 4-(2-phényléthyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique". Ainsi par exemple on peut partir d'un composé de formule générale (V), dans laquelle V ou W représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe CO. Pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel A et B représentent chacun un groupe CH2, on réduit le groupe CO du composé (V) à l'aide d'hydrazine en présence d'une base, puis on déprotège l'azote du cycle de pipéridine par débenzylation. Pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle, on transforme le groupe CO du composé (V) par cétalisation à l'aide d'éthylèneglycol en présence d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, puis on déprotège l'azote de la pipéridine par débenzylation. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N03) (+)-2-t1-[2-(4-Chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]pipéridin-4-yl]- 1-phényléthanone. 1.1. 1-(4-Chlorophényl)-2-[4-[(2-phényldioxolan-2-yl)mé- thyl pipéridin- 1 -yl] éthanol. Dans un ballon de 500 ml on place 5 g (0,02 mole) de 4- ( (2-phényldioxolan-2-yl )méthyl ipipéridine, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, puis 4,7 g (0,02 mole) de 2-bromo-1-(4-chlorophényl)éthanone et 2,12 g (0,02 mole) de carbonate de sodium, et on chauffe le mélange pendant 1 heure à 800C. On refroidit le mélange dans un bain de glace, on ajoute 9,7 g de borohydrure de potassium, on agite le mélange et on le laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute 200 ml d'eau, on agite le mélange, on sépare un précipité jaune clair par filtration et on le lave à l'eau. On obtient 8,70 g de produit brut qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. (+)-2-E 2-(4-Chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]pipéridin- 4-yl]-1-phényléthanone. Dans un ballon de 500 ml on place 8,7 g (0,0216 mole) de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(2-phényldioxolan-2-yl)méthyl]pipé- ridin-1-yl]éthanol, 150 ml d'acide chlorhydrique 1N, puis 50 ml d'éthanol, et on chauffe le mélange à 800C pendant 1,5 heure. On l'évapore à sec, on reprend le résidu avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniaque aqueuse, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/ méthanol. On obtient 2,01 g de produit qu'on recristallise dans 35 ml d'éthanol et qu'on sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On isole finalement 1,49 g de composé. Point de fusion : 129-1300C. ExemPle 2 (Composé N09). (i ) -1- ( 4-Chlorophényl)-2-[4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl]é- thyllpipéridin-l-ylléthanol. Dans un ballon de 500 ml on place 3,5 g (0,015 mole) de 2-bromo-1-(4-chlorophényl)éthanone, 4,4 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyl]pipéri- dine, 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On le refroidit à la température ambiante, on ajoute 7,9 g de borohydrure de potassium et on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute 200 ml d'eau, on sépare le précipité par filtration, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 5,77 de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol, puis recristallisation dans le propan-2-ol. Après séchage en présence de pentoxyde de phosphore on isole finalement 3,08 g de composé. Point de fusion : 125-1260C. ExemPle 3 (Composé N 11). ()-1-[1-[2-(4-Chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]pipéridin-4-yl]- 2 -phényléthanone. 1.1. 1-(4-Chlorophényl)-2-[4-[2-(phénylméthyl)dioxolan- 2-yl)lpipéridin-?-ylIéthanol. Dans un ballon de 500 ml on place 3,5 g (0,015 mole) de 2-bromo-1 -(4-chlorophényl)éthanone, 3,8 g (0,015 mole) de 4-[2-(phénylméthyl)dioxolan-2-yl)]pipéridine, 80 ml d'éthanol, 20 ml d'eau et 2 g de carbonate de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1,25 heure. On le refroidit à la température ambiante, on ajoute 9,3 g de borohydrure de potassium et on le laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute 180 ml d'eau, on agite le mélange, on sépare un précipité jaune clair par filtration et on le lave à l'eau. On obtient 10,72 g de produit brut qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2 (+)-1-[1-[2-(4-Chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]pipéridin- 4-yl]-2-phényléthanone. Dans un ballon de 500 ml on place les 10,72 g de I-(4-chlorophényl)-2-E4-E2-(phénylméthyl)dioxolan-2-yl) J- pipéridin-1-yl]éthanol préparé précédemment, 50 ml d'éthanol et 130 ml d'acide chlorhydrique 1N, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On le refroidit, on évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu avec 25 ml d'éthanol, 25 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'ammoniaque à 26%, on agite le mélange pendant 2 heures et on le laisse au repos pendant 2 jours. On sépare le précipité jaune par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. Après recristallisation dans l'éthanol et séchage on isole finalement 2,72 g de composé. Point de fusion : 117-1180C. Le tableau de la page suivante illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N R X Y Sel ou base F ( C) 1 H CH2 CH2 base 120-121 2 H CH2 CH2-CH2 base 76-77 3 H CH2 CO base 129-130 4 2-F CH2 CH2 base 107-108 5 3-F CH2 CH2 base 105-106 6 4-F CH2 CH2 base 117-118 7 4-Cl CH2 CH2 base 156-157 8 4-CH3 CH2 CH2 base 157-158 9 4-CF3 CH2 CH2 base 125-126 10 4-F CH2 CO base 145-146 Il H CO CH2 base 117-118 12 4-F CO CH2 base 128-129 13 4-CH3 CO CH2 base 124-125 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments. Ainsi les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du E 3HJifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxn' (Ikawerk) ou PolytronTM (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 lll avec 0,5 nM de t3EI]ifenprodil (activité spécifique: 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10pM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du E 3HJifenprodil. Les CI, des composés de l'invention se situent entre 0,01 et 0,05 } Les résultats de cet essai montrent que les composés selon l'invention sont susceptibles d'avoir une activité antipsychotique chez l'homme, et qu'ils sont donc utilisables pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie. Par ailleurs l'activité neuroprotectrice des composés selon llinvention a été montrée dans un modèle d'ischémie focale par ligature de l'artère cérébrale moyenne chez la souris, selon une méthode analogue à celle décrite dans Brain Research, 522, 290-307 (1990). Six jours après l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne par électrocoagulation sous anesthésie à l'halothane, les souris sont à nouveau anesthésiées et le cortex cérébral ipsilatéral à l'occlusion est prélevé. Après homogénéisation du tissu, l'étendue de l'infarctus cérébral est évaluée par mesure de l'augmentation de la densité des sites benzodiazépiniques périphériques (cO3) à l'aide du composé E3HJPK 11195 de New England Nuclear. Les traitements sont administrés curativement aux temps 5 minutes, 3 heures, 6 heures, 18 heures et 24 heures, par voie intrapéritonéale. Certains composés selon l'invention diminuent la densité des sites benzodiazépiniques périphériques d'environ 65% à la dose de 3 mg/kg. Les résultats de cet essai montrent que les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neuro-dégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux et pour le traitement des états convulsifs. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 0,1 à 100 mg de substance active. Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle, et soit X représente un groupe CH2 et Y représente un groupe CH2, (CH2)2 ou CO, soit X représente un groupe CO et Y représente un groupe CH2, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle soit A est un groupe CH2 et B est un groupe CH2 ou (CH2)2 soit A ou B est un groupe CH2 et l'autre est un groupe 1,3dioxolan-2,2-diyle, avec la 2-bromo-1-(4-chlorophényl)éthanone de formule (III) pour obtenir un composé de formule générale (IV) dans laquelle A et B sont tels que définis précédemment et R est tel que défini dans la revendication 1, puis on réduit le groupe oxo en groupe hydroxy et, si nécessaire, on hydrolyse le groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle en groupe CO. 3. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable.