Brevet FR2679558A1 — publié le 19930129

PROCEDE DE PREPARATION DE LA CINNAMOYL-13 a BACCATINE III OU DESACETYL-10 BACCATINE III La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la cinnamoyl-13 a baccatine III ou désacétyl-10 baccatine III de formule générale: R 1-O O O OCOOCH 2 CCI 3 o C 6 H 5 O,,,, OH OCOCH 3 OCOC 6 H 5 dans laquelle R 1 représente un radical acétyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. Dans le brevet européen EP-0 253 738 a été décrite la préparation du produit de formule générale (I) par action de l'acide cinnamique sur un dérivé de la baccatine n I ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale: R 1-O O OCOOCH 2 CCI 3 H Ol|W X > (Il) OCOC 6 H 5 en opérant dans un hydrocarbure aromatique en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide) ou un carbonate réactif (dipyridyl-2 carbonate) et d'un agent d'activation tel que la diméthylaminopyridine à une température comprise entre 6 et 90 C Pour la mise en oeuvre du procédé il est nécessaire d'utiliser au moins 4 moles d'acide cinnamique par mole de baccatine III ou de désacétyl-10 baccatine III de formule générale (II) pour obtenir des résultats satisfaisants. I 1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention que le produit de formule générale (I) peut être obtenu par action d'un anhydride mixte de racide cinnamique avec un acide benzo Yque substitué sur le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III en milieu basique en utilisant une mole d'anhydride mixte par mole de dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III. L'anhydride mixte de formule générale: o C 6 H 5 OCOO R dans laquelle R représente 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome) et les radicaux nitro, méthyle ou méthoxy, peut être obtenu par action de l'acide cinnamique sur le chlorure d'acide d'un acide ben- zoique de formule générale: Q co-ci (IV) R dans laquelle R est défini comme précédemment dans les conditions décrites par J INANAGA et al, Bull Chem Soc Japan, 52 ( 7) 1989-1993 ( 1979) D'un intérêt tout particulier est le chlorure de l'acide trichloro-2,4,6 benzoique. Généralement, l'anhydride mixte de formule générale (III) est obtenu par action du chlorure d'acide de formule générale (IV) sur l'acide cinnamique en solu- tion dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine à une tem- perature comprise entre O et 30 C. De préférence, afin d'éviter les réactions secondaires, la réaction de l'anhy- dride mixte de formule générale (HI) sur le dérivé de la baccatine HI ou de la désacé- tyl-10 baccatine III est effectuée en ajoutant lentement une solution de l'anhydride mixte dans un solvant organique convenable à une solution du dérivé de la baccatine Ii ou de la désacétyl-10 baccatine III dans le même solvant en présence d'un agent de condensation tel que la pyrrolidinopyridine ou la diméthylaminopyridine Il est parti- culièrement avantageux d'opérer sous une atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'argon. Comme solvant, on utilise de préférence un hydrocarbure aromatique, choisi parmi le benzène, le toluène ou les xylènes, ou un éther tel que le tétrahydrofuranne. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre et 110 C et de préférence à 80 C. Le produit de formule générale (I) obtenu par le procédé selon la présente invention peut être transformé en produit de formule générale: R'I 1 -O OH (v) CH-OH 7 / H _ H OCOCH 3 C 6 H 5-CH-NH-CO-R OCOC 6 H 5 dans laquelle R représente un radical t butoxy ou phényle et R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle selon les procédés décrits dans les demandes de brevet européen EP-A-0 253 738 et EP-A-0 253 739. L'exemple suivant illustre la présente invention. EXEMPLE A 0,605 g d'acide cinnamique ( 4 mmoles) en solution dans 10 cm 3 de tétra- hydrofuranne anhydre, on ajoute 0,580 ml de triéthylamine anhydre On ajoute alors, sous atmosphère d'azote, 0,640 ml de chlorure de trichloro2,4,6 benzoyle ( 4,1 mmoles) dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre On agite pendant 1 heure à une température voisine de 20 C Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtra- tion sur verre fritté Le tétrahydrofuranne est éliminé sous pression réduite L'anhy- dride mixte ainsi obtenu est repris par 50 cm 3 de toluène anhydre. Dans un tricol, on dissout, sous atmosphère d'argon, 4,02 g de bis- l(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxyl-7 f S,10 p désacétyl-10 baccatine III ( 4,48 mmoles) et 1,16 g de pyrrolidinopyridine ( 7,83 mnmoles) dans 50 cm 3 de toluène anhydre en chauffant à 80 C On ajoute alors, goutte à goutte, l'anhydride mixte au moyen d'une ampoule à égalisation de pression L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie en couche mince Après 3 heures à 80 C, il se forme 70 % d'ester. La phase toluénique est lavée par de l'acide chlorhydrique N, par de l'hydro- génocarbonate de sodium en solution aqueuse à 2,5 % puis est séchée sur sulfate de sodium Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice ( 0,015-0,025 mm) en éluant par un mélange toluène-éther ( 95-5 en volumes). On obtient, avec un rendement de 61,9 %, 2,5 g de cinnamoyl-13 a bis- l(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxyl-73,10 désacétyl-10 baccatine II dont les caractéristiques sont identiques à celles qui sont décrites par F GUER Tli E- VOEGELEIN et coll, Tetrahedron, Vol 42, N 16,4451-4460 ( 1986). REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'un dérivé du taxane de formule générale: R 1-0 O OCOOCH 2 C C 13 C 6 H 51 1 "" OH: OCOCH 3 OCOC 6 H 5 dans laquelle R 1 représente un radical acétyle ou un radical trichloro2,2,2 éthoxy- carbonyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un anhydride mixte de formule générale: O C 6 H 5 OCOO dans laquelle R représente 1 à 5 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux nitro, méthyle ou méthoxy, sur un dérivé de la baccatine II ou désacé- tyl-10 baccatine III de formule générale: OCOC 6 H 5 dans laquelle R 1 représente un radical acétyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aromatiques et les éthers. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base organique. 4 Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la base est choisie parmi la pyrrolidinopyridine ou la diméthylaminopyridine. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que ron utilise une mole d'anhydride mixte par mole de dérivé de la baccatine HI ou de la désacétyl-10 baccatine IIL 6 Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 40 et 110 C.