Brevet FR2679772A1 — publié le 19930205

La présente invention concerne le domaine médicochirurgical, plus spécialement le domaine de la radiologie interventionnelle. Depuis environ dix ans, l'embolisation prend une place grandissante dans l'arsenal thérapeutique, à titre préopératoire, palliatif ou comme seul traitement d'affections chirurgicales ou médicales. L'embolisation consiste à oblitérer par voie endovasculaire des vaisseaux, spécialement des artères. Elle se pratique en même temps que l'artériographie. Cette technique permet d'intervenir aujourd'hui avec efficacité dans les domaines cervicocéphalique, thoracique, abdominal, rétro-péritonéal, pelvien ou des membres. Une application particulièrement intéressante est le traitement des hémorragies graves. A titre de référence bibliographique dans le domaine de l'invention, on peut citer l'ouvrage "Radiologie et échographie interventionnelle" de R. DUVAUX - FERIER en collaboration avec A. RAMEE et GUIBERT, Editions Axone. Pour l'embolisation à court terme, surtout en phase pré-opératoire, on a proposé d'utiliser du collagène sous forme de dure-mère coupée en fragments ou sous forme de poudre de collagène. Bien que résorbable, le collagène permet néanmoins d'obstruer des vaisseaux pendant plusieurs jours. Pour le long terme, on utilise soit de petites spirales en acier ("coils"), soit divers matériaux synthétiques sous forme de sphères. De nombreux radiologistes hésitent à utiliser cette technique, car l'expérimentation animale a mis en évidence certains défauts physiologiques dûs à l'emploi de ces spirales. Par ailleurs, la mise en place des spirales n'est pas aisée. Quant aux matériaux sous forme de sphères, un calibrage rigoureux n'est pas facile à obtenir. La mise en oeuvre des sphères se fait difficilement par suspension dans du sérum physiologique, ou dans un mélange collagène-sérum physiologique. La présente invention a pour objet des emboles dont la structure originale permet de remédier aux inconvénients de la technique antérieure. Elle concerne d'une manière générale un produit particulaire comprenant un support particulaire en biomatériau, non résorbable dans les fluides biologiques, enrobé d'au moins un matériau hémostatique ou thrombogènique. Le support particulaire peut être de nature et de forme quelconques, sous réserve d'être constitué par un biomatériau non résorbable dans les fluides biologiques. Ce support peut donc être de nature organique ou inorganique, et il doit être compatible avec les tissus biologiques, en particulier avec les veines et les artères. On donne la préférence aux polymères qui peuvent être en particulier choisis parmi les polymères ci-après: polypropylène, polyéthylène, polyamide, silicone, polymères fluorés, tels que le poly-fluorure de vinylidène, polyuréthane, polyester, chlorure de polyvinyle non plastifié, seuls, en mélange ou en tant que copolymères. Le support est présenté sous forme de particules dont la granulométrie est adaptée à l'application spécifique envisagée. En général, la dimension des particules est de l'ordre de 50 pm à 1,2 mm environ. En particulier, on utilise pour la neuradiologie cérébrale des emboles de granulométrie de 100 - 200 pm. Pour obturer les autres artères, on utilise suivant leur emplacement et leur diamètre généralement des fourchettes de granulométrie suivantes:: 200 Hm - 400 Hm ou 400 pm - 800 pm ou 1 - 1,2 mm La forme géométrique des particules de support n'est pas une caractéristique essentielle de l'invention, la seule condition étant qu'elles doivent pouvoir être véhiculées jusqu'à l'endroit d'application dans le corps humain ou animal. On a cependant constaté dans la pratique, qu'on obtenait de très bons résultats avec des particules de forme généralement sphérique. Selon l'invention, les particules sus-mentionnées, avantageusement les sphères de polymères, sont enrobées par au moins un matériau hémostatique ou thrombogènique, tel que de collagène, de l'oxycellulose, des celluloses modifiées ou de gélatine. On peut utiliser un collagène de n'importe quelle origine, par exemple du collagène bovin. Le matériau d'enrobage est du type généralement mis en oeuvre, dans les pansements hémostatiques. L'épaisseur de l'enrobage doit être suffisante pour que l'embole obtenue possède la faculté d'avoir une densité apparente inférieure à la particule non résorbable qu'elle recouvre. De ce fait et aussi parce que l'enrobage suivant l'invention est hydrophile, l'embole absorbant du sérum physiologique peut être aisément mise en place.La couche d'enrobage a d'autre part, la faculté de provoquer un microthrombus in situ qui lie les emboles entre elles et qui assure la tenue en place de l'embolisation. En général, des épaisseurs supérieures à 5 micromètres, en particulier de 50 à 150 micromètres environ, se sont avérées convenables. Pour la fabrication du produit de l'invention, il peut être suffisant de mettre en présence et de mélanger de manière intime les particules-support, éventuellement broyées jusqu'à la granulométrie désirée, avec le matériau hémostatique, tel que le collagène. Selon la nature du support, la mise en contact des particules-support avec le matériau hémostatique permet de réaliser un enrobage satisfaisant des particules avec ledit matériau. Dans un mode de mise en oeuvre très simple, on dissout partiellement la surface des particules en biomatériau non résorbable et on réalise l'enduction du matériau hémostatique- thrombogènique, lequel est alors utilisé sous forme de poudre finement broyée. Dans le cas où l'on ne peut pas solvater la surface des particules pour fixer l'enrobage, on utilise un agent d'adhésion ou colle en biomatériau, par exemple une colle de polyfluorure de vinylidène (PVDF) dissous dans le diméthylacétamide (DMA) ou le chlorure de polyvinyle (PVC) dissous dans la cyclohexanone pour enrober des billes de polyéthylène (PE) avec du collagène en poudre. Ces indications ainsi que les exemples ci-après suffiront à l'homme du métier pour réaliser la fixation de l'enrobage en matériau hémostatique sur les particules-support selon la nature particulière de celles-ci. L'avantage de la combinaison particule non résorbableenrobage hémostatique est une facilité de mise en place à travers un cathéter du fait que la densité des emboles est proche de la densité du sérum physiologique. Le matériau hémostatique-thrombogènique d'enrobage étant fortement fixé à la surface des particules ne peut pas être entraîné dans des vaisseaux au-delà du lieu d'embolisation souhaité. Un autre avantage des emboles suivant l'invention est le fait que le matériau d'enrobage mis en place par voie endovasculaire crée un microthrombus à l'endroit souhaité pour l'embolisation. L'enchevêtrement des emboles avec de la fibrine maintient les emboles en place. Le matériau de support des particules étant non résorbable, l'embolisation est donc théoriquement définitive. Toutefois, il est connu que si les vaisseaux sont obstrués, des néo-vaisseaux se forment autour de la sténose où les vaisseaux se libèrent après quelques mois par exclusion des emboles. L'invention sera encore illustrée, sans être aucunement limitée, par les exemples qui suivent. EXEMPLE 1 Des granulés de PVDF (Société Solvay - FDA approval) sont broyés à - 180 C dans un cryobroyeur. La masse granulaire obtenue est ensuite tamisée par une série de tamis inox superposés. 500 mg de grains de PVDF de granulométrie 315-400 microns sont ensuite triturés dans un mélange solvant de 1 ml H20 et 6 ml DMA (=diméthylacétamide). On ajoute ensuite 500 mg de collagène natif, ou légèrement réticulé par un procédé thermique, et on abandonne le tout pendant 3 h à 50 C. Ensuite on étale dans une boîte de Pétri et on sèche pendant 14 h à 37 C. On récupère, écrase et tamise. On obtient deux granulométries différentes: - environ 320 mg de grains enrobés de > 400 et - environ 200 mg de grains enrobés de > 315 et On observe que la première fraction a un enrobage d'environ 100 microns de collagène. La couche de collagène de la deuxième fraction est beaucoup plus mince, environ 400 microns. Les emboles ainsi obtenues sont conditionnées dans des récipients, stérilisées au rayonnement ou à l'oxyde d'éthylène, et prêtes à l'emploi. Le praticien fait une suspension de ces emboles dans du sérum physiologique et les injecte à travers un cathéter pour l'embolisation. EXEMPLE 2 100 mg de grains de PE de granulométrie 100-200 microns, broyés par cryobroyeur sont triturés dans une colle de biomatériau consistant en du PVC sans plastifiant, dissous dans de la cyclohexanone à environ 20%. Ensuite, on enrobe avec du collagène et on procède comme dans l'exemple l: on sèche, écrase, tamise et on obtient des grains de PE enrobés, d'un diamètre d'environ 250-300 microns. EXEMPLE 3 Des billes de polyamide (PA-6) d'un diamètre de 0,8 mm sont traitées avec de l'acide formique à 80% pendant 6 minutes. On décante, enrobe avec du collagène en poudre, lave, sèche, écrase, tamise. On obtient ainsi des billes de PA enrobées de collagène d'un diamètre de 0,9 à 1,0 mm. EXEMPLE 4 200 mg de billes de polypropylène d'un diamètre de 0,6 mm sont malaxées dans une colle de diméthylacétamide contenant environ 6% de polyfluorure de vinylidène. On ajoute 100 mg d'oxycellulose en poudre telle qu'utilisée pour des pansements hémostatiques. On triture, sèche, écrase, tamise et on obtient des grains de polypropylène enrobés d'oxycellulose d'une granulométrie de 630 à 800 microns. La couche d'enrobage est hydrophile et de plus, elle a des propriétés thrombogèniques. REVENDICATIONS 1. Produit particulaire comprenant un support particulaire en biomatériau, non résorbable dans les fluides biologiques, enrobé d'au moins un matériau hémostatique ou thrombogènique. 2. Produit selon la revendication I, caractérisé en ce que le support est choisi parmi les polymères ci-après: polypropylène, polyéthylène, polyamide, silicone, polymères fluorés, tels que le polyfluorure de vinylidène, polyuréthane, polyester, chlorure de polyvinyle non plastifié, seuls, en mélange ou en tant que copolymères. 3. Produit selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que sa granulométrie est de 50 pm à 1200 pm environ, en particulier de 300 à 700 pm environ. 4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les particules-support sont de forme générale sphérique. 5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le matériau hémostatique ou thrombogènique est du type généralement mis en oeuvre dans les pansements hémostatiques, en particulier du collagène, tel que le collagène bovin, de l'oxycellulose, des celluloses modifiées ou de la gélatine. 6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend des particules de polyfluorure de vinylidène (PVDF) enrobées de collagène bovin. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'épaisseur du matériau d'enrobage est supérieure à 5 micromètres, en particulier d'environ 50 à 150 micromètres. 8. Procédé pour l'obtention du produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on dissout partiellement la surface des particules en biomatériau non résorbable et on réalise l'enduction du matériau hémostatique-thrombogènique, lequel est alors utilisé sous forme de poudre finement broyée. 9. Procédé pour l'obtention du produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise une colle ou agent d'adhésion en biomatériau pour fixer l'enrobage sur les particules-support, par exemple une colle de polyfluorure de vinylidène (PVDF) dissous dans le diméthylacétamide (DMA) ou de chlorure de polyvinyle (PVC) dissous dans la cyclohexanone pour enrober des billes de polyéthylène (PE). 10. Application du produit particulaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 comme embole pour l'embolisation des vaisseaux en médecine, chirurgie ou radiologie.