Brevet FR2675143A3 — publié le 19921016

FR 2675143 A3 19921016 FR 9104578 A 19910415 La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-naphtyl-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I), donnée dans le schéma de réaction ci-après, dans laquelle m représente 0, n représente 1 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe acétyle, soit un groupe méthoxy- carbonyle, et Ar représente un groupe 6-méthoxynaphtalén-1-yle. Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ; ces diverses formes, pures ou en mélanges, font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma ci-après. il consiste à faire réagir un diol de formule générale (II) (dans laquelle m et Ar sont tels que définis ci-dessus) avec un acétal de formule générale (III) (dans laquelle n, Rl et R2 sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupe alkyle en C1 -C4 ), dans un solvant tel que l'éther diéthylique ou le benzène, à une température de 20 à 800C, selon le solvant utilisé, et en présence d'acide paratoluènesulfonique et/ou d'éther chlorhydrique comme catalyseur. En variante, on peut utiliser un acétal de formule générale (III) portant un fonction amine primaire (R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène) et, seulement en fin de synthèse, transformer la fonction amine en fonction amide (R2 représente un groupe acétyle) ou carbamate (R2 représente un groupe méthoxycarbonyle) selon des méthodes classiques. Le diol de formule générale (II) peut être préparé selon un procédé dont le détail figure dans l'exemple 1 qui va suivre. Schéma Les acétals de formule générale (III) sont décrits dans la littérature, ou peuvent aussi être préparés selon des méthodes connues ; ainsi, par exemple, ils peuvent être préparés à partir d'une amine de formule générale (III) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène selon toutes méthodes connues de préparation d'amides ou de carbamates, comme indiqué plus haut. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 N-[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]acé- tamide (de conformation trans diéquatorial). a) 6-Méthoxynaphtaléne-1-acétate d'éthyle. Dans un réacteur de 2 1 contenant 500 ml de tétrahydrofurane on place, sous argon, 50 g (284 mmoles) de 6-méthoxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalén-1-one, 62 g (371 mmoles) de bromoacétate d'éthyle, 5 g (39 mmoles) d'iode et 33 g (500 mmoles) de poudre de zinc, et on chauffe le mélange sur bain d'huile de façon à initier la réaction. Lorsque la température atteint 500C environ, la réaction démarre et on augmente l'agitation pour détruire la mousse qui se forme. Le mélange prend une coloration verdâtre, et on le laisse au reflux pendant 1h. On le refroidit, on ajoute un solution d'hydrogénosulfate de potassium pour ajuster le pH entre 1 et 2, on chauffe le mélange au reflux encore pendant 1h, puis on le filtre et on extrait le fitrat avec de l'éther diéthylique. Après séchage et évaporation de la phase organique on obtient 72 g d'ester brut qui est un mélange de 6-méthoxy-3,4-dihydronaphtalène1-acétate d'éthyle et de (6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaph- talène-1 ,1-diyl)acétate d'éthyle. On en dissout 70 g (284 mmoles) dans 500 ml de benzène, on ajoute 74 g (292 mmoles) de 2,3-dichloro-5,6-dicyanocyclohexa-2,5-diène-1,4-dione et on chauffe le mélange sous pression réduite pendant 6h au reflux. On filtre le mélange, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 d'hexane/acétate d'éthyle, et on isole 39,4 g d'ester. b) 2-(6-Méthoxynaphtalén-1-yl)propanedioate de diéthyle. On chauffe à 1100C, au bain d'huile, 14 g (57 mmoles) de 6-méthoxynaphtaléne-1-acétate d'éthyle en solution dans 46 ml de carbonate de diéthyle, on ajoute une solution fraîchement préparée d'éthylate de sodium (1,45 g de sodium dans 30 ml d'éthanol, soit 63 mmoles) tout en distillant l'alcool, en 45 minutes. On maintient le chauffage pendant 1h, puis on hydrolyse le mélange avec 100 ml d'eau et de l'acide chlorhydrique aqueux jusqu'à pH=1, on l'extrait deux fois avec 150 ml de dichlorométhane. Après séchage et évaporation de la phase organique on obtient 20 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'hexane/éther diéthylique d'abord 95/5 puis 80/20. On isole 14,5 g de diester. c) 2-(6-Méthoxynaphtalén-1-yl)propane-1,3-diol. On dissout 31 g (98 mmoles) de 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)propanedioate de diéthyle dans 150 ml de tétrahydrofurane, et on ajoute la solution à 7,5 g (197 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 150 ml de tétrahydrofurane. On chauffe le mélange au reflux pendant 6h, on le refroidit et on l'hydrolyse en ajoutant successivement 7,5 g d'eau, 21 g de soude à 10% et 7,5 g d'eau. On agite le mélange pendant 1h à environ 500C, on le filtre, en lavant le solide avec du tétrahydrofurane chaud, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec du chloroforme, on lave la solution deux fois à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord avec un mélange 1/1 d'hexane/acétate d'éthyle, puis avec de l'acétate d'éthyle pur. On isole 9,5 g de diol. d) N- ( 4,4-Diéthoxybut-1-yl)acétamide. A une suspension agitée de 32 g (198 mmoles) de 4,4-diéthoxy butan-l-amine et de 24 g (174 mmoles) de carbonate de potassium dans 600 ml de benzène on ajoute, goutte à goutte, au reflux, 20 g (196 mmoles) d'anhydride acétique dans 100 ml de benzène. On chauffe le mélange au reflux pendant 15mn, on le refroidit, on filtre le précipité et on évapore le filtrat à sec. On traite l'huile résiduelle avec du charbon végétal dans 300 ml d'éther diéthylique et, après filtration et évaporation du filtrat sous vide on obtient 37,3 g de produit huileux. n =1,4472. e) N-[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]acétamide. Dans un ballon contenant 300 ml de benzène on introduit 9,5 g (41 mmoles) de 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)propane-1,3-diol, 1 g d'acide paratoluènesulfonique et 9,2 g (45 mmoles) de N-(4,4-diéthoxybut-l-yl)acétamide. On agite le mélange pendant 2h à 500C, on l'évapore à sec, on ajoute 300 ml de benzène, et on renouvelle l'opération. On ajoute encore une fois 300 ml de benzène, ainsi que 1,4 g (7 mmoles) de N-(4,4-diéthoxybut-1-yl)acétamide et on chauffe le mélange de nouveau à 500C pendant 1h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Après traitement au charbon végétal on obtient 11,6 g de produit qu'on recristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle. On isole finalement 7,6 g de composé pur. Point de fusion : 146 C. Exemple 2 N- (5- ( 6-Méthoxynaphtalén-1 -yl) -1, 3-dioxan-2-yljméthylacétami- de. Dans un ballon contenant 200 ml de benzène on introduit 2,3 g (10 mmoles) de 2-(6 méthoxynaphtalén-l -yl)propane-l, 3-diol, 0,45 g d'acide paratoluènesulfonique et 1,6 g (11 mmoles) de N-(2,2-diméthoxyéth-1-yl)acétamide. On chauffe le mélange à 600C pendant 1h, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml de benzène, on chauffe de nouveau pendant 1h à 600C et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 1/1 de chloroforme/acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on isole finalement 1,2 g de composé pur. Point de fusion : 1580C. Exemple 3 [[5-(6-Méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]méthyl]carba- mate de méthyle. On chauffe au reflux pendant 3h un mélange de 200 ml de benzène, 3 g (13 mmoles) de 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)propa ne-1,3-diol, 1,5 g (14 mmoles) de 2,2-diméthoxyéthanamine et 50 ml d'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique gazeux. On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu avec du chloroforme, on ajoute une solution de carbo nate de potassium, on sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore. On reprend le résidu avec 100 ml de chloroforme, on ajoute 2,6 g (26 mmoles) de triéthylamine puis, au goutte à goutte, 1,35 g (14 mmoles) de chloroformiate de méthyle, et on laisse le mélange sous agitation à température ambiante pendant plusieurs heures. On lave la phase organique en milieu acide, puis en milieu basique, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de chloroforme/éthanol. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on isole finalement 1,9 g de composé pur. Point de fusion : 142-1440C. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeutiques. Ainsi leur activité anticonvulsivante potentielle a été testée dans différents modèles expérimentaux chez la souris (convulsions provoquées par électrochoc maximal et mortalité induite soit par la bicuculline, soit par la strychnine), selon les protocoles décrits par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans 'rExperimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants", in Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury, J. K. Penry and C. E. Pippenger (Eds), Raven Press, New York, pp. 111-125 (1982). Dans ces modèles, les composés ont une DA50 (dose active qui inhibe de 50% les convulsions ou la mortalité induites par les différents agents convulsivants) de l'ordre de 20 mg/kg par la voie intrapéritonéale, et de l'ordre de 40 mg/kg par la voie orale. Les composés ont également fait l'objet d'un autre essai, décrit par C. Fleury dans "Nouvelle technique pour mesurer l'effort musculaire de la souris, dite test de l'agrippe ment", in Arch. Sci. (Geneva), 10, 107-113 (1957). Les composés sont, dans cet essai, sans effets à la dose maximale testée de 200 mg/kg par voie orale. Enfin un autre essai, dit test du rota rod, décrit par N. W. Dunham et T. S. Miya dans "A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice", in J. Am. Pharm. Assoc., 46, 208-209 (1957), a montré que les composés de l'invention ne présentent pas de signes neurotoxiques à la dose maximale testée de 400 mg/kg par voie orale. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention, par leurs propriétés anticonvulsivantes, peuvent être utilisés pour le traitement de l'épilepsie. Le traitement d'autres affections, telles que la spasticité, les dyskinésies, la dépression, peut également être envisagé. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques permettant leur administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, telles que comprimés, dragées, capsules, gélules, suppositoires, solutions et suspensions buvables ou injectables, dosées pour permettre une posologie de 5 à 15 mg/kg de substance active par jour. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle m représente 0, n représente 1 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe acétyle, soit un groupe méthoxycarbonyle, et Ar représente un groupe 6-méthoxynaphtalén-1-yle, sous forme de stéréoisomères cis ou trans purs ou mélangés. 2. Composé selon la revendication 1, en l'espèce le N-[3-[5-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]acé- tamide. 3. Médicament, caracérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.