Brevet FR2684552A1 — publié le 19930611

La présente invention concerne l'utilisation de la d-fenfluramine et de dérivés de la fenfluramine pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'hypertension chez des sujets présentant une insulino- résistance assoeiée ou non à d'autres anomalies métaboliques. Plus spécifiquement, l'invention concerne l'utilisation, pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'hypertension chez des sujets présentant une insulino-résistance associée ou non à d'autres anomalies métaboliques, les dérivés de formule générale I: CF 3 CH 2-CH-NHR' (I) R - CH 3 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que par exemple, un atome de chlore, brome ou fluor; R' représente: 1) un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, contenant éventuellement une double ou une triple liaison, 2) un radical de formule: -CH 2 COOR 1 dans laquelle R 1 représente: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, c) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, d) un radical benzyle, halobenzyle, (C 1-5 alkyl)-benzyle, (C 1-5 alkoxy)-benzyle ou méthylènedioxybenzyle, ou e) un radical de formule: 2 2684552 Ra (CH 2)n-N Rb dans laquelle: N représente 2 ou 3 et Ra et Rb identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholino, thiomorpholino, azabicyclo ( 3,3,0) octyle ou azabicyclo ( 3,2,2) nonyle, 3) un radical de formule: IR 2 -CH 2 CON R 3 dans laquelle: R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent chacun: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, c) un radical phényle ou un radical pyridyle chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical trifluorométhyle ou d) R 2 et R 3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux: morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino, indolinyle et isoindolinyle, et e) lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène, R 3 représente, de plus: soit un radical -CONH 2 soit N radcal N Rc -soit un radical N dans lequel Rc et Rd identiques Rd ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, 3 2684552 4) un radical de formule: -(CH 2)n-OR 4 dans laquelle: N représente 2 ou 3, et R 4 représente: a) un atome d'hydrogène, ou b) un radical de formule: -COR'4 dans laquelle R'4 représente: a) un radical hydrocarboné en chaine droite ou ramifiée de I à 5 atomes de carbone contenant éventuellement une double ou une triple liaison, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux hydroxy, (Cl_ 3)alcoxy ou carboxyle, A) un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, v) un radical phényle ou naphtyle chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyl ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle ou méthylènedioxy, 8) un radical benzyle, phénéthyle ou cinnamyle, chacun éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle et méthylènedioxy, ou z) un radical phénoxy (C 1-4) alkyle, éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou ) un radical de formule: -COO Rs dans laquelle: R 5 représente un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; ces dérivés de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active sauf lorsque R' représente un radical éthyle o seul l'isomère dextrogyre est concerné, et leurs sels physiologiquement tolérables. Les dérivés de formule (I) et leurs sels ont notamment fait l'objet des brevets français n 1 324 220, 1 461 162, 1 517 587, 1 570 822, 2 029 385, 2.034 571, 2 240 726, 2 269 726, et 6 626 M. Il est d'autre part connu que certains produits apparentés aux dérivés (I), dont par exemple la dl fenfluramine, sont capables de réduire l'insulino-résistance et l'hyperinsulinémie basale, cf: Storlien et al. Diabetes ( 1989), 38, 499-503; Brindley et al Biochim Biophys Acta ( 1991), 1085, 119-125; Carr et al Proc Soc Exp Biol Med ( 1977), 154, 116-120; Duhault et al Atherosclerosis ( 1976), 23, 63-72; Pestell et al Diabetes Care ( 1989), 12, 252-258. La demanderesse a présentement découvert que les dérivés de formule I et leurs sels physiologiquement tolérables, bien que dépourvus d'activité hypotensive intrinsèque, diminuent la pression artérielle des sujets insulino-résistants et de ce fait peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension associée aux états d'insulino- résistance et autres anomalies métaboliques telles que par exemple obésité, dyslipémie, hyperinsulinémie etc qui constituent des facteurs de risques cardiovasculaires importants (coronaropathies, macroangiopathie, etc). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes convenant pour l'administration par voie orale, ou parentérale telles que par exemple comprimés, dragées, gelules, solutions injectables ou buvables. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la d'administration, la nature des traitements associés et s'échelonr e à 150 mg de principe actif par prise, 1 à 3 fois par jour. voie de 15 L'étude pharmacologique suivante illustre la présente invention sans toutefois la limiter. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1 Etude sur le rat SHR Cette souche de rat présente une hypertension génétique L'administration de 3 mg/kg P O de d-fenfluramine diminue la pression artérielle de 9 102 Pa chez ces animaux. 2 Etude du traitement chronique du rat âgé Au cours du vieillissement, une insulino-résistance apparaît, accompagnée d'une hyperinsulinémie et d'une élévation de la pression artérielle (of tableau 1 ci-après). Tableau 1 Insulinémie JIU/ml Pression artérielle 1 o 2 Pa Rats 3 mois 16 1 133 9 Rats 12 mois 32 3 170 8 Le traitement par la d-fenfluramine à la dose de 2,5 mg/kg 2 fois par jour pendant 3 semaines, diminue la pression artérielle du rat âgé de 12 102 Pa sans modifier celle du rat jeune. Cet effet est relié à une normalisation de la réactivité vasculaire, en particulier à la sérotonine et à l'ADP (cf tableau 2 ci-après). Tableau 2 Maximum de contraction Sérotonine* ADP** Rats 3 mois 181 54 Rats 12 mois 213 88 Rats 12 mois (traités 145 66 d-fenfluramine) exprimé par rapport à K Cl* ou la phényléphrine** auxquels on attribue une contraction de 100 %. Des résultats analogues sont obtenus avec d'autres produits de l'invention tels que par exemple le benfluorex à la dose de 50 mg/kg, 5 fois par jour. 3 Conclusion Les études ci-dessus montrent l'intérêt de l'utilisation des dérivés I et tout principalement de la d fenfluramine et du benfluorex pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'hypertension chez des sujets présentant une insulino-résistance associée ou non à d'autres anomalies métaboliques. 7 2684552 REVENDICATIONS 1 Utilisation, pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'hypertension chez des sujets insulino-résistants, des dérivés de formule générale I: F 3 C R 5/ \ CH 2-CH-NHR' (I) R 1 CH 3 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; R' représente: 1) un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, contenant éventuellement une double ou une triple liaison, 2) un radical de formule: -CH 2 COOR 1 dans laquelle R 1 représente: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, c) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, d) un radical benzyle, halobenzyle, (C 1-5 alkyl)-benzyle, (C 1-5 alkoxy)-benzyle ou méthylènedioxybenzyle, ou e) un radical de formule: Ra (CH 2)n-N Rb 8 2684552 dans laquelle: N représente 2 ou 3 et Ra et Rb identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 a 5 atomes de carbone, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholino, thiomorpholino, azabicyclo ( 3,3, 0) octyle ou azabicyclo ( 3,2,2) nonyle, 3) un radical de formule: R 2 -CH 2 CON R 3 R 3 dans laquelle: R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent chacun: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, c) un radical phényle ou un radical pyridyle chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical trifluorométhyle ou d) R 2 et R 3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux: morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino, indolinyle et isoindolinyle, et e) lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène, R 3 représente, de plus: soit un radical -CONH 2 -soit un radical N /R dans lequel Rc et Rd identiques Rd ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, 4) un radical de formule: -(CH 2)n-OR 4 9 2684552 dans laquelle: N représente 2 ou 3, et R 4 représente: a) un atome d'hydrogène, ou b) un radical de formule: -COR'4 dans laquelle R'4 représente: a) un radical hydrocarboné en chaine droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone contenant éventuellement une double ou une triple liaison, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux hydroxy, (Cl_ 3)alcoxy ou carboxyle, f) un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, v) un radical phényle ou naphtyle chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyl ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle ou méthylènedioxy, 8) un radical benzyle, phénéthyle ou cinnamyle, chacun éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle et méthylènedioxy, ou c) un radical phénoxy (C 1-4) alkyle, éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou ) un radical de formule: -COOR 5 dans laquelle: R 5 représente un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; sous forme d'isomère dextrogyre dans le cas o R' représente un radical éthyle et sous forme racémique et optiquement active dans tous les autres cas, 2684552 ainsi que Leurs sels d'addition physiologiquement tolérables. 2 Utilisation, selon la revendication 1, pour L'obtention de médicaments destinés au traitement de l'hypertension chez des sujets insulino- résistants, de la d-fenfluramine. 3 Utilisation, selon la revendication 1, pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'hypertension chez des sujets insulino- résistants, du benfluorex. 4 Les compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'hypertension chez des sujets insulino-résistants, renfermant comme principe actif au moins un dérivé de formule I définie dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition physiologiquement tolérables. Les compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'hypertension chez des sujets insulino-résistants, renfermant comme principe actif la d- fenfluramine. 6 Les compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'hypertension chez des sujets insulino-résistants, renfermant comme principe actif le benfluorex. 7 Les compositions pharmaceutiques, selon les revendications 4 à 6, caractérisées en ce qu'elles renferment de 15 à 150 mg de principe actif, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié.