Brevet FR2684553A1 — publié le 19930611

Nouveaux médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque chronique, de l'insuffisance rénale et, de manière générale, d'affections entraînant une rétention hydrosodée. ' Le traitement de l'hypertension artérielle, et de la rétention hydrosodée souvent associée, met généralement en oeuvre un ou plusieurs des médicaments tels que les divers natriurétiques, par exemple anti-aldostérones, thiazidiques ou furosémide, les antihypertenseurs phériphériques, les antagonistes calciques, les divers antihypertenseurs centraux et les médicaments actifs sur la conduction sympathique et notamment les béta-bloquants. L'administration de ces agents entralne divers effets secondaires, qui se cumulent lorsque le traitement associe plusieurs médicaments, et qui sont d'autant plus nuisibles que le traitement de l'hypertension artérielle est le plus souvent un traitement à vie. On a découvert récemment que des inhibiteurs de l'atriopeptidase (EC3.4.24.11 encore dénommée enképhalinase, endopeptidase neutre ou métalloendopeptidase membranaire), et singulièrement le sinorphan, énantiomère S de l'acétorphan, ou des énantiomères très voisins, possèdent des propriétés antihypertensives et natriurétiques remarquables et peuvent constituer le principe actif de médicaments efficaces dans les indications des domaines cardiovasculaire et rénal telles que l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance rénale. Ces composés, qui augmentent les taux du facteur atrial natriurétique auriculaire endogène (ANF) produisent un effet diurétique, natriurétique et vasodilatateur important à faible dose et avec des effets secondaires réduits (EP-h-0.318.377). I1 a été décrit (C.A. Gaillard et al., Hypertension1 1989, 13, 173-180) que chez 6 volontaires sains les effets d'une perfusion d'ANF exogène, tels que l'augmentation du sodium urinaire, étaient accrus et la pression artérielle moyenne avait tendance à s'abaisser plus rapidement en cas d'administration simultanée d'un antagoniste calcique, la nitrendipine. Rappelli et al., Int. J. of Cardiology 1989, 25, S25, S28, montrent parallèlement que l'administration de nifédipine s'accompagnait d'une élévation significative de 1'ANF chez huit malades hypertendus. Il est également connu que les inhibiteurs de l'atriopeptidase augmentent les taux d'ANF endogène circulant (J.C. Schwarz et al., Life Sci., 1990, 47, 1279-1297). Ces différents documents suggèrent, entre les antagonistes calciques et les inhibiteurs de l'atriopeptidase, une similitude d'effet, à savoir l'augmentation du taux d'ANF endogène, qui ne laisse pas présager un effet de synergie. Si l'on pouvait songer à associer ces nouveaux composés à d'autres médicaments classiquement utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, par analogie au cas des traitements associés classiques combinant divers médicaments anti-hypertenseurs, ou natriurétiques et antihypertenseurs, l'état actuel des connaissances est incapable d'indiquer si l'association de médicaments tels que le sinorphan avec un ou plusieurs des médicaments classiques du traitement de l'hypertension artérielle, peut présenter un intérêt, et avec lequel de ces médicaments cela pourraît être le cas. La présente invention révèle que les inhibiteurs de l'atriopeptidase, et notamment le sinorphan, potentialisent l'activité des antagonistes calciques, et l'invention a pour objet un nouveau médicament associé comprenant, d'une part, au moins un inhibiteur de l'atriopeptidase, et, d'autre part, au moins un antagoniste calcique. L'administration simultanée de l'inhibiteur de l'atriopeptidase, même à doses réduites, augmente significativement la durée et l'intensité de l'effet antihypertenseur de l'antagoniste calcique. L'association selon l'invention permet ainsi de diminuer les doses d'antagoniste calcique et de diminuer et/ou prévenir les effets secondaires de celui-ci tels que asthénie, oedème, migraine, vertige ou même troubles de la contractilité cardiaque. En conséquence, selon un mode de mise en oeuvre perfectionné de l'invention, le médicament synergique comprend une quantité d'antagoniste calcique diminuée par rapport aux dosages normalement utilisés dans les traitements habituels. Selon un perfectionnement complémentaire de l'invention, la quantité d'inhibiteur de l'atriopeptidase peut être elle-même réduite par rapport à la dose qui devrait être administrée en l'absence de l'antagoniste calcique, ce qui permet également de diminuer les effets secondaires qui peuvent être liés aux inhibiteurs de l'atriopeptidase. Par antagoniste calcique, dans le sens de l'invention, on entend les substances qui inhibent l'influx de calcium transmembranaire et provoquent ainsi une diminution des résistances vasculaires périphériques. Les antagonistes calciques préférés sont les dihydropyridines et notamment la nifédipine, la nicardipine, le nitrendipine, la félodipine, l'isradipine et la nisoldipine. D'autres antagonistes calciques intéressants dans l'association selon l'invention sont le vérapamil et le diltiazem. Les inhibiteurs d'atriopeptidase préférés dans l'association selon l'invention, sont le sinorphan et les composés ayant une structure chimique voisine, à savoir les composés énantiomères (S) ayant la formule dans laquelle R1 = CH3 ou CH2 - C6H5 et R2 = H ou CH3. Dans le cas des diastéréosiomères (R2 = CH3) l'isomérie doit être (S) sur le carbone mais peut être (R) ou (S) sur l'autre carbone asymétrique. Des énantiomères avantageux sont également les énantiomères du thiorphan et du kélatorphan. Sont également utiles ceux des dérivés d'aminoacides décrits dans le brevet EP-B-0.038.758 qui s'avèrent avoir une activité d'hinibition de 1 'atriopeptidase et singulièrement leurs énantiomères ou diastéoisomères correspondant à la forme L de 1 'aminoacide. Dans le cas de tels stéréoisomères ayant une activité de protection du facteur atrial natriurétique auriculaire endogène particulièrement élevée, et singulièrement le sinorphan, on conçoit que l'on pourrait utiliser le racémique bien qutil ne s'agisse pas là de forme de réalisation préférée de l'invention. Les dérivés décrits dans EP-B-0.038.758 répondent à la formule générale (I) dans laquelle A est un groupe carbonyle, méthylène ou amino B est un groupe amino, carbonyle ou thio R1 est un groupe phényle éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, n est O ou 1 R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ; un groupe benzyle ; un groupe benzyloxyalkyle. R3 est une groupe OR4, NHR4 ou N(R4)2, dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène ; un groupe acyle linéaire ou ramifié en C1-C6 éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène ; un groupe phényle ou phénylalkyle (C1-C4), ces deux derniers groupes étant éventuellement mono- ou polysubstitués sur le noyau phényle par un atome d'halogène ; un groupe dialkyl aminoalkyle, les groupes alkyle étant en C1 à C4 et le groupe amino pouvant être sous forme aminoxy Y est un groupe -S- ; -NH- ; -CH2- ; ou bien Y est un groupe amino tertiaire dont la troisième valence forme avec R1 un pont alcoylène à 2 atomes de carbone ; et X est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1 ou C2 substitué par un radical alcoxycarbonyle, carboxy, mercapto, un radical acyle aliphatique (C1-4) thio ou benzoylthio ; un groupe acyle aliphatique en C1 à C4 ou benzoyle ; un groupe mercapto ; un groupe acyle aliphatique (C1-4) thio ; un groupe benzoylthio ou un groupe phénylalkyl (C1-4) carbonylthio éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène ;; un groupe hydroxyalkyl !C1~4) carbonylthio ou aminoalkyl (C1~4) carbonylthio et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que l'on n'ait pas simultanément X=R2=H, Y=CH2 et n=O et, de plus, sous réserve que dans le cas A=CO et B=NH, lorsque Y=-S-, X soit différent de H et de benzoyle et lorsque Y=-CH2-, X soit différent du groupe acyle au C1 ou C2 substitué par un radical alcoxy carboxyle ou carboxy, ou R2 ne représente pas un groupe alkyle en C2-C5. Parmi les composés de formule I définis ci-dessus, une classe préférée de composés comprend les dérivés dans lesquels A est un groupe carbonyle, méthylène ou amino B est un groupe amino, carbonyle ou thio R1 est un groupe phényle éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène n est O oul R2 est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ; un groupe benzyle ; un groupe benzyloxyalkyle R3 est un groupe OR4 ou -NHR4, dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène ; phénylaîkyle (C1-4) éventuellement mono- ou polysubstitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène Y est un groupe -S- ; -NH-, -CH2-, ou bien Y est un groupe amino tertiaire dont la troisième valence forme avec R1 un pont alcoylène à 2 atomes de carbone et X est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1 ou C2 substitué par un radical alcoxycarbonyle, carboxy, mercapto, acyle aliphatique (C1~4) thio, ou benzoylthio ; un groupe acyle aliphatique en C1 à C4 ou benzoyle ; un groupe mercapto ; un groupe acyle aliphatique (C1-4) thio ; un groupe benzoylthio ou un groupe phénylalkyl (C1 4) carbonylthio. A titre d'atome d'halogène, on préfère particulièrement le fluor. Comme groupe acyle aliphatique on peut mentionner les groupes acétyle, propionyle et butyryle, le groupe acétyle étant préféré. On préfère, parmi les composés de formule I, ceux qui décrivent les structures amino-acides suivantes leucine, phénylalanine, glycine, sérine et alanine. L'invention envisage, à titre de composés spécifiques, les dérivés suivants (dans les formules données, on désigne par Et un radical éthyle et par z un groupe phényle) EtO2C-CH2-L-Phe-L-Leu-OCH3 HO2C-CH2-L-Phe-L-LeuOH HO2C-CH2-L-Phe-(CH3)-L-Leu OH HO2C-CH2-L-Phe-D Leu OH HO2C-CH2-D-Phe-L-Leu OH HO2C-CH2-D-Phe-D-Leu OH EtO2C-CH2-CH2-L-Phe-L-Leu OCH3 HO2C-CH2-CH2-L-Phe-L-Leu OH EtO2C-CH2-L-Phe-L-Ala-OCH3 HO2C-CH2-L-Phe-L.Ala-OH HS-CH2-CH2-L-Phe Otbu #-COS-CH2-CH2-L.Phe Otbu. #-COS-CH2-CH2-L.Phe OH #-COS-CH2-CH2-L-Phe-L-Leu OCH3 HS-CH2-CH2-L-Phe-L-Leu OH HS-CH2-CH3-L-Phe-L-Ala OH (R S, S S) (R S, S S) S) (R S. S S) (R.S; S.S) (R S,. S S) (R.S; S S) (R S, ;S S) (S, S) (S, S) (S, S) (S,S) (S,S) (S,S) (S,S) (S,S) (S,S) (S,S) (SR+SS) (SR+SS) (RR+RR) (RR+RS) (RR+RS) (S,S) (S,S) (S,S) (R, S) (R, S) (R, S) (R.S) (R, S) (R,S) (R, S) (R,S) (R, S) Comme autre dérivé d'aminoacide, on peut également utiliser des dérivés ayant des propriétés d'inhibiteurs mixtes des enzyme atriopeptidase et enzyme de conversion de l'angiotensine et notamment ceux répondant à la formule générale suivantes dans laquelle R1 représente un groupe biphényle ou I'un des groupements suivants, X, Y et n ont les significations données ci-dessous, X Y n O 0 1 O CH2 1 CH2 CH2 1 O O 2 CH2 CH2 2 R2 représente un atome d'hydrogène; un groupe alkyle inférieur; un groupe hydroalkylène inférieur; un groupe Phényle; un groupe phénylalkylène inferieur; un groupe hydroxyphénylaîkylêne inférieur; un groupe aminoalkyléne inférieur; un groupe guanidinoalkylène inférieur; un groupe mercaptoalkylène inférieur; un groupe alkyle inférieur thioalkylène inférieur; un groupe imidazolylalkylène inférieur; un groupe indolylalkylène inférieur; un groupe carbamylalkylène inférieur; un groupe carboxyalkylène inférieur; X désigne un groupement responsable de la chélation de l'atome de zinc des enzymes, atriopeptidase et ACE, et peut être choisi dans le groupe constitué par un mercaptométhyle; l'acide hydroxamique; un N-carboxyalkyle de formule -N CH (COOH)R3 où R3 représente un radical alkyle inférieur, un radical allyle inférieur benzyle ou un radical alcoxy inférieur benzyle; des dérivés phosphorés de formule où m = O ou 1 et notamment - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (methylènedioxy-3,4 phenyl)-3 propyl]-glycine et ses formes optiquement pures - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl3-(S)-alanine, et ses formes optiquement pures. - l'acide N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2(méthylèndedioxy -3,4 phényl)-3 propyl[-(S)-amino-2 butyrique. - la N-(RS)-[oxo-1(mercaptométhyl) -2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)-norvaline, - la N-(RS)- [oxo-i (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl] -(S)-norleucine. - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl) -3 propyl]-(S)-leucine, - l. N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)-tryptophane, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)-phénylalanine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)-tyrosine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (éthylènedioxy-3,4 phényl) -3 propyl)-glycine, - la N-(RS)- oxo-i (mercaptométhyl)-2 (éthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S) alanine, - la N-(RS)-toxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-2,3 phényl)3 propyl]-glycine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (phénoxy-4 phényl)-3 propyl]glycine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (phénoxy-4 phényl)-3 propyl]-(S)alanine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényle-3 propyl] -glycine et ses formes optiquement pures, - la N- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyl -(S)-alanine et ses formes optiquement pures, - la N- Çoxo-i (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyl] -(S)-leucine, - la N- (RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propyl i -glycine, - la N-(RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propyl -(S)-alanine, - la N-(RS)- oxo-l (mercaptométhyl)-2 (difluorô-3,4 phényl)-3 propyl -glycine, - la N-(RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,4 phé nyl)-3 propyl-(S)-alanine, - la N-(RS)-oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,5 phé nyl)-3 propyl -glycine, et ses formes optiquement pures, - la N-(3S)- loxo 1 (mercaptométhyl)-.2 (difluoro-3,5 phé nyl)-3 propyî -(S) -alanine - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (indanyl-5')-3 propyl] glycine, - la N-(RS)-poxo-1 (mercaptométhyl)-2 (indanyl-5')-3 propyl] (S)alanine, - la la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (dihydro-2', 3' benzofuranyl-5')-3-propyl]-glycine, - la N-(RS)-[ oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (dihydro-2',3' benzofuranyl-5')-3-propyl]-(S)-alanine. D'autres inhibiteurs d'atriopeptidase utiles dans l'invention sont l'atrioprilate, le glycoprilate, l'atriopril, le glycopril, ainsi que les dérivés suivants - ((S)-N-(N(-1(((2,2 diméthyl-1,3-dioxolan-4yl) méthoxy)carbonyl)-2-phényléthyl-L-phénylalanine) -ss-alanine), -(N-[2(S)-(acetylthiométhyl)-3-(2-méthylphényl) L-oxopropyl)-L-méthionine éthyl ester) (N-[N-[1-(S)-carboxsyl-3 phénylpropyl]-(S)-phénylalanyl] -(S)isosérine) - Acide ((S)-Cis-4-(1-(2-(5-indanyloxycarbonyl)-3- (2-méthoxy) -propyl ) - 1-cyclopentanecarboxoamido) -l-cyclohexane-carboxylique) - Acide Cis-4 ([2-carboxy-3-(2-méthoxyéthoxy)propyl]-1- cyclopentanecarbonylamine)-l-cyclohexanecarboxylique. -N-[2-mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl]-ss-alanine. - Acide (7-((2(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl)) aminoheptanoique. -N-[2-mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl]-L~ leucine Le médicament associé préféré selon l'invention comporte d'une part une dihydropyridine et d'autre part le sinorphan ou les dérivés de structure voisine, le thiorphan et le kélatorphan ou les inhibiteurs mixtes d'atriopeptidase et de l'angiotensine-convertase, l'atriopril et le glycopril. Le médicament particulièrement préféré associe le sinorphan et la nifédipine. Les doses utilisées dans l'association sont de préférence inférieures à 60 % de la dose usuelle pour l'antagoniste calcique et inférieures à 60 % de la dose usuelle pour l'inhibiteur d'atriopeptidase. De préférence, la dose d'inhibiteur d'atriopeptidase, dans une dose d'un médicament selon l'invention est de l'ordre de 25 à 100 mg pour le sinorphan, l'atriopril ou le glycopril. Pour l'antagoniste calcique tel que le vérapamil ou diltiazem, la dose est de l'ordre 60 mg. Pour la nifédipine et la nitrendipine, la dose peut être avantageusement de 5 à 10 mg. Dans le cas de l'association préférée sinorphan-nifédipine, la composition de la dose unitaire est par exemple de : sinorphan 100 mg, nifédipine 10 mg, pour une administration une fois par jour ou sinorphan 50 mg, nifédipine 7,5 mg pour une administration biquotidienne. Le médicament selon l'invention est avantageusement conditionné avec un excipient et un véhicule convenable pour l'administration par voie orale. L'invention a également pour objet un procédé de traitement de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque chronique, de l'insuffisance rénale ou, de façon générale, d'affections entralnant une rétension hydrosodée, caractérisé par l'administration simultanée d'une dose d'un antagoniste calcique et d'une dose d'un inhibiteur de l'atriopeptidase, tel que ces agents ont été définis ci-dessus, et, de préférence, selon les dosages précités. Par administration simultanée, on entend, aussi bien l'administration sous forme d'un médicament unique associant les deux principe actif, que l'administration séparée de médicaments contenant chacun l'un des deux principes actifs en prise simultanée ou à très faible intervalle. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif et se référant au dessin annexé dans lequel les figures 1 à 3 représentent respectivement l'évolution des pressions artérielles maximales, leurs variations en mm Hg et leurs variations en pourcentage. Exemple 1 Effet de la nifédipine et de l'association nifédipine + sinorphan sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque chez le rat DOCA-sel hypertendu Méthodes Des rats Wistar mâles Iffa-Credo, d'un poids moyen de 200 g, sont anesthésiés à l'éther. Ils subissent l'ablation du rein gauche et deux implants de 50 mg d'acétate de desoxycorticostérone (DOCA, Sigma) sont implantés sous la peau au niveau thoracique à proximité des pattes antérieures. Les animaux ont libre accès à la nourriture et à la boisson constituée par une solution de chlorure de sodium à 9 girl. Le volume d'eau salée ingérée est de l'ordre de 120 ml/rat/24 h. Les mesures de pression artérielle et de fréquence cardiaque sont effectuées 6 à 7 semaines après implantation de la DOCA, le poids corporel des animaux étant d'environ 400 g. Les mesures sont faites chez les animaux vigiles après implantation de cathéters dans l'artère et la veine fémorale. Le jour de la mesure, les rats sont placés dans une enceinte où ils sont libres de leurs mouvements mais n'ont pas accès à la nourriture et à la boisson. Pour compenser l'absence d'apport liquidien, les animaux sont hydratés par perfusion dans la veine fémorale d'une solution de chlorure de sodium à 9 g/l. Le débit de la perfusion est de 3 ml/h/rat pendant toute la durée de l'expérience (5 heures). Les traitements sont administrés après 1 heure d'acclimatation dans l'enceinte. La pression artérielle moyenne (PAM) et le rythme cardiaque sont enregistrés.Les variations des paramètres sont exprimés en valeur absolue, en variation (mm Hg ou battements/min) et en pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales. Traitements Les produits sont administrés par voie orale, en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1,25 %, le volume ingéré étant de 0,5 ml/100 g. Série nifédipine : la dose est de 0,4 mg/kg Série nifédipine + sinorphan : 0,4 mg/kg de nifédipine + 10 mg/kg de sinorphan. Résultats 10 rats ont reçu la nifédipine, et 10 l'association nifédipine + sinorphan, à 24 ou 48 heures d'intervalle, ce qui permet de comparer l'efficacité de chaque traitement chez le même animal. Les figures jointes montrent les résultats de pression artérielle pour ces animaux. - Les PAM avant traitement sont de 175-180 mm Hg. - ' - L'association nifédipine + sinorphan entraîne une variation de PAM de 32 à 40 mm Hg qui est significativement différente de celle obtenue après nifédipine seule à partir du temps 2,5 h. - L'association entraîne également une légère tachycardie qui peut être reliée à la majoration de la chute tensionnelle. On constate donc que le sinorphan potentialise l'effet hypotenseur de la nifédipine, effet qui est augmenté et prolongé. Exemple 2 Préparation d'un médicament contenant l'association nifédipine-sinorphan. On associe une dose de 100 mg de sinorphan et de 10 mg de nifédipine. Ces composés sont chacun mélangé à des excipients (lactose, amidon, stéarate de magnésium, aérosil) à savoir 50 ou 100 mg pour le sinorphan et 5 ou 7,5 mg pour la nifédipine, puis sont ensuite mélangés et conditionnés sous forme de comprime. REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament pour le traitement de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque chronique, de l'insuffisance rénale et, de manière générale, d'affections entraînant une rétention hydrosodée, caractérisé en ce qu'ils comprenent, d'une part, au moins un inhibiteur de l'atriopeptidase, et, d'autre part, au moins un antagoniste calcique. 2. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comportent, pour une dose de traitement, un dosage d'antagoniste calcique inférieur au dosage des médicaments usuels contenant l'antagoniste calcique. 3. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils comportent, pour une dose de traitement, un dosage d'inhibiteur de l'atriopeptidase inférieur au dosage d'un médicament usuel contenant ledit inhibiteur. 4. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que l'antagoniste calcique est une dihydropyridine, et notamment la nifédipine, la nicardipine, la nitrendipine, la félodipine, l'isradipine et la nisoldipine. 5. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que l'antagoniste calcique est le vérapamil ou le diltiazem. 6. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que l'inhibiteur d'atriopeptidase est un dérivé d'acide aminé. 7. Médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce que l'inhibiteur d'atriopeptidase est le sinorphan ou les composés de structure chimique voisine. 8. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que l'inhibiteur de l'atriopeptidase est un énantiomère du thiorphan ou de kélatorphan. 9. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que l'inhibiteur de l'atriopeptidase est un dérivé d'aminoacide selon la formule (I) et notamment les énantiomères ou diastéroisomères correspondant à la forme L de l'aminoacide. 10. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que l'inhibiteur de l'atriopeptidase est un dérivé d'aminoacide, inhibiteur mixte de l'enképhalinase et de l'ACE, répondant à la formule (II). 11. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que l'inhibiteur de l'atriopeptidase est choisi dans le groupe formé par les composés suivants - ttS)-N-(N(-1(((2,2 diméthyl-1,3-dioxolan-4yl) méthoxy)carbonyl)-2-phényléthyl-L-phénylalanine) -ss-alanine), -(N-[2(S)-(acethylthiométhyl)-3-(2-méthylphényl) L-oxopropyl]-L-méthionine éthyl ester) (N-tN-[l-(S)-carboxyl-3 phénylpropyl)-(S)-phénylaîanyl) -(S)isosérine) - Acide ((S)-Cis-4-(1-[2-(5-indanyloxycarbonyl)-3 (2-méthoxy)-propyl) -1-cyclopentanecarboxoamido) -l-cyclohexane-carboxylique) - Acide Cis-4 ([2-carboxy-3-(2-méthoxyéthoxy)propyl]-1- cyclopentanecarbonylamine)-1-cyclohexanecarboxylique. -N-[2-mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl]-ss-alanine. - Acide (7-[(2(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl > ) ami noheptano i que. - N- [2- (mercaptomethyl)-1-oxo-3-phénylpropyl3-L- leucine. 12. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés en ce qu'ils comportent une dose de l'ordre de 25 à 100 mg d'inhibiteur d'atriopeptidase pour le sinorphan, pour l'atriopril ou le glycopril. 13. Médicaments selon la revendication 1 à 12, caractérisés en ce qu'ils comportent une dose d'antagoniste calcique de l'ordre de 60 mg pour le vérapamil ou le diltiazem et de l'ordre de 5 à 10 mg pour la nifédipine et la nitrendipine. 14. Médicaments selon les revendications 4 et 7, caractérisés en ce qu'ils comportent la nifédipine et le sinorphan. 15. Médicaments selon la revendication 14, caractérisés par une dose unitaire de sinorphan 100 mg nifédipine 10 mg pour une administration quotidienne unique, ou sinorphan 50 mg, nifédipine 7Z5 mg pour une administration biquotidienne.