Brevet FR2676739A1 — publié le 19921127

L'invention concerne de nouveaux dérivés N-alkyl,N- acétylosylamines à longue chaîne, leur procédé de préparation et leurs utilisations notamment en tant qu'agents tensioactifs. Ces nouveaux dérivés sont préparés à partir de monosac- charides ou de disaccharides réducteurs, tels que notamment le glu- cose, le galactose, le lactose ou le cellobiose. En effet, le fait de greffer une longue chaîne alkyle sur ces sucres préalablement aminés permet d'obtenir des agents tensioactifs originaux à tête polaire chirale, et susceptibles d'être peu toxiques. Néanmoins, les dérivés N-alkylosylamines ne peuvent être utilisés directement comme agents tensioactifs car ils sont ins- tables en solution aqueuse De manière inattendue, on a maintenant trouvé que l'acylation des dérivés N-alkylosylamines améliorait leur stabilité en solution aqueuse tout en conservant leurs propriétés tensioactives. L'invention a donc pour objet des dérivés N-alkyl,N- acétylosylamines de formule (I): COCH 3 I R 1 N R 2 (I) dans laquelle: R 1 représente le résidu d'un sucre réducteur choisi parmi le glu- cose, le galactose, le lactose ou le cellobiose, R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 24 atomes de carbone. Les dérivés de formule (I), sous réserve que, lorsque R 1 est un résidu de lactose, R 2 soit différent d'un radical nonyle, sont des produits nouveaux. Avantageusement l'invention concerne des dérivés de for- mule (I) dans laquelle R 1 est le résidu d'un glucose, c'est-à-dire les dérivés de formule (II): OH R 2 H r H COCH 3 HO H H OH (II) dans laquelle R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, com- prenant de 1 à 24 atomes de carbone. D'autres dérivés avantageux sont les dérivés de formule (I) dans laquelle R 1 est le résidu d'un lactose, tels que représen- tés par la formule (III): OH (III) dans laquelle comprenant de nonyle. R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, 1 à 24 atomes de carbone, à l'exception du radical Les dérivés de formules (I), (II) et (III) dans lesquel- les R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 8 à 18 atomes de carbone sont particulièrement préférés. Les N-alkyl,N-acétylosylamines de formule (I) peuvent être préparées par acylation des N-alkylosylamines correspondantes de formule (IV): R 1 NH R 2 (IV) dans laquelle: R 1 représente le résidu d'un sucre réducteur choisi parmi le glu- cose, le galactose, Le lactose ou le cellobiose, R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 24 atomes de carbone. Les N-alkylosylamines de formule (IV) peuvent elles-mêmes être préparées selon la méthode de J G ERIKSON (J of Am Chem. Soc, 77, 2839 ( 1955)) qui consiste à faire réagir le sucre avec une amine à longue chaîne RNH 2 dans un méLange d'éthanol et d'eau laissé à 250 C pendant 24 heures On obtient les N-alkylosylamines par simple filtration Le précipité formé est recristallisé dans l'éthanol puis lyophilisé. Dans une seconde étape, les N-alkylosylamines de formule (IV) sont soumises à une acylation. Cette étape d'acylation consiste à faire réagir la N- alkylosylamine de formule (IV) avec de l'anhydride acétique dans un solvant aprotique apolaire, tel que par exemple le diméthylforma- mide (DMF) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO), sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote ou d'argon, à température ambiante, pendant une durée de 12 à 48 heures, de préférence 24 heures. Les N-alkyl,N-acétylosylamines ainsi obtenues de formule (I), se présentent sous forme de solides blancs, largement solubles et stables en solution aqueuse. Les caractéristiques RMN, les spectres de masse et les microanalyses confirment leur structure correspondant à la formule (I). Ces dérivés peuvent être utilisés comme agents tensioac- tifs Ils peuvent également présenter des propriétés intéressantes comme agents de solubilisation de protéines pour l'isolement de protéines membranaires, ou encore comme inducteurs d'asymétrie dans des systèmes micellaires. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1: N-heptyl,N-acétylglucosylamine a Préparation de la N-heptylglucosylamine. A une solution contenant 9 g de glucose et 35 ml d'eau, on ajoute une solution d'heptylamine ( 11,5 g dans 50 ml d'éthanol). Le méLange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'éthanol, puis lyophilisé. On obtient 9 g de produit solide blanc dont les analyses montrent qu'il s'agit du composé de formule: CH 20 H H NH-(CH 2)6-CH 3 HO H OH b Préparation de la N-heptyl,N-acétylglucosylamine. A une solution de 3,5 g de N-heptylglucosy Lamine dans ml de DMF, sous argon, 1,3 g de triéthylamine et 1,3 g d'anhy- dride acétique sont ajoutés, à température ambiante Le méLange réactionnel est laissé sous agitation pendant 12 heures Le solvant est évaporé sous vide Le produit est lavé à l'eau,-Lyophilisé et purifié sur colonne de silice en éLuant avec un méLange chloro- forme/méthanol/ammoniaque ( 10:5:0,5). On obtient 1,5 g de produit solide dont les analyses montrent qu'il s'agit du composé de formule: CH 20 H Il C-CH H N (CH 2)6-CH HO H H OH EXEMPLE 2: N-octyl,N-acétylglucosylamine a Préparation de la N-octylglucosylamine. On procède de la même façon que dans l'exemple 1 en uti- lisant 9 g de glucose et 13,2 g d'octylamine. On récupère 6,5 g de produit solide blanc dont les ana- lyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: CH 20 H H OH H (CH 2)7 CH 3 HO H H OH b Préparation de la N-octyl,N-acétylglucosylamine. On utilise le même protocole expérimental l'exemple 1 en utilisant 4 g de N-octylglucosylamine, 1,4 éthylamine, 1,4 g d'anhydride acétique et 100 ml de DMF. On obtient 1 g de produit solide dont les montrent qu'il s'agit du composé de formule: que dans g de tri- analyses 0 CH 20 OH _ CH 3 I C-C OH 7-CH 3 HO H H OH EXEMPLE 3: N-nonyl,N-acétylglucosylamine a Préparation de la N-nonylglucosylamine. On procède de la même façon que dans les exemples précé- dents en utilisant 9 g de glucose et 14,3 g de nonylamine. On récupère 8,8 g de produit solide blanc dont les ana- lyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: CH 20 H H' NH-(CH 2)8-CH 3 H H HO H OH b Préparation de la N-nonyl,N-acétylglucosy Lamine. On procède de la même façon que dans les exemples précé- dents en utilisant 3,4 g de N-nonylglucosylamine, 1,1 g de tri- éthylamine, 1,1 g d'anhydride acétique et 80 ml de DMF. On obtient 1 g de produit solide dont les analyses montrent qu'il s'agit du composé de formule: CH 20 H 11 C-CH 3 N H -(CH 2)8-c H 3 a 2 3 OHHH HO H OH EXEMPLE 4: N-décyl,N-acétylg Lucosylamine a Préparation de La N-décylglucosylamine. On procède de la même façon que dans les exemples précédents en utilisant 9 g de glucose et 15,7 g de décylamine. On récupère 7,5 g de produit de solide blanc dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule CH 20 H H NH-(CH 2)9-c H 3 HO H H OH b Préparation de la N-décy L,N-acétylglucosy Lamine. On procède de la même façon que dans les exemples précé- dents en utilisant 4 g de N-décylglucosy Lamine, 1,3 g de triéthyl- amine, 1,3 g d'anhydride acétique et 100 m L de DMF. On obtient 2,5 g de produit solide dont les analyses montrent qu'il s'agit du composé de formule: o O CH 20 H IC-CH 3 H N-(CH) -CH H 29 3 H H HO H OH EXEMPLE 5: N-nony L,N-acéty L Lactosy Lamine a Préparation de la N-nonyllactosylamine. A une solution contenant 21 g de lactose et 120 ml d'eau, on ajoute une solution de nonylamine ( 14,1 g) dans 200 ml de pro- panol-2 Le méLange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis chauffé à 60 C pendant 30 min. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris à l'éthanol puis réévaporé en présence de toluène pour éLiminer l'eau résiduelle Le solide final est recristallisé dans l'éthanol puis lyophilisé. On obtient 17,6 g de produit solide blanc sont les ana- lyses montrent qu'il s'agit du composé de formule CH 20 H CH OH OH H H j CH)2 H-(CH 2)8-H 3 H H OH OH b Préparation de la N-nonyl,N-acétyllactosylamine A une solution de 6 g de N-nonyllactosylamine dans 80 ml de DMF, sous argon, 1,3 g de triéthylamine et 1,3 g d'anhydride acétique sont ajoutés à température ambiante Le méLange réaction- nel est laissé sous agitation pendant 12 heures Le solvant est évaporé sous vide Le produit est lavé à l'eau, lyophilisé est purifié sur colonne de silice en éLuant avec un méLange chloro- forme/méthanol/ammoniaque ( 20:15:2). On obtient 3,4 g de produit solide dont montrent qu'il s'agit du composé de formule: les analyses Il C-CH 1 2 83 p V-(CH 2)8 CH 3 OH EXEMPLE 6: N-décyl,N-acétyllactosylamine a Préparation de la N-décyllactosylamine. On procède de la même façon que dans l'étape a) de l'exemple 5 en utilisant 21 g de lactose et 15,2 g de décylamine On récupère 17,8 g de produit solide blanc dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: CH OH CH 2 OH OH H ZHH OH H H-(CH 2)9-CH 3 OH H OH Hl H H OH OH b Préparation de la N-décyl,N-acétyllactosylamine On procède de la même façon que dans l'étape b) de l'exemple 5 en utilisant 10 g de N-décyllactosylamine, 2,1 g de triéthylamine, 2,1 g d'anhydride acétique et 130 ml de DMF. On obtient 4 g de produit solide dont les analyses montrent qu'il s'agit du composé de formule: OCHOH il CH 2 H 2 O C-CH 3 O 3H C -(CH) -CH H 3 H 5 H \ 29 3 H OH H OH H OH OH EXEMPLE 7: N-octyl,N-acéty L Lactosylamine a Préparation de la N-octyllactosy Lamine. On procède de la même façon que dans les exemples 5 et 6 précédents en utilisant 21 g de lactose et 12,8 g d'octylamine. On récupère 16 g de produit solide blanc dont les ana- lyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: CH 2 OH CH OH 0 O / OH O 2 o S o \HH O H-(CH 2)7 CH 3 H H O H H OH OH b Préparation de la N-octyl,N-acétyllactosy Lamine On procède de la même façon que dans les exemples 5 et 6 précédents en utilisant 8 g d'octyllactosylamine, 1,8 g de tri- éthylamine, 1,8 g d'anhydride acétique et 110 ml de DMF. On obtient 3 g de produit solide dont les analyses montrent qu'il s'agit du composé de formule: CH 2 OH H OH ? OH o O e O C-CH 3 H 1H *-(CH 2)7CH 3 H H OH OH EXEMPLE 8 Les propriétés tensioactives de la N-décyl,N-acétylgluco- sylamine préparée selon l'exemple 4 peuvent être mesurées par une technique usuelle de tensiométrie en utilisant un tensiomètre Tensimat N 3 (Prolabo, FRANCE) Les mesures sont effectuées à 25 C. Le mobile de mesure est un étrier fourni avec l'appareil formé avec un fil de platine de 0,1 mm de diamètre et long de 2 cm (écart entre les 2 branches de l'étrier). Les résultats sont illustrés par la courbe donnée sur la figure unique dans laquelle figurent en abscisse le log de la concentration de produit et en ordonnée la tension superficielle exprimée en m N/m. Cette courbe permet de déterminer la concentration micel- laire critique (CMC) de la N-décyl,N-acétylglucosylamine qui est égale à 1,29 10-3 M/L. REVENDICATIONS 1 N-a Lky L, N-acéty Losy Lamines, caractérisées en ce qu'e L Les répondent à La formule (I): COCH t 3 R 1 N R 2 (I) dans laquelle R 1 représente le résidu d'un sucre réducteur choisi parmi le glucose, le galactose, le lactose ou le cellobiose, R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 24 atomes de carbone, de préférence de 8 à 18 atomes de carbone sous réserve que lorsque R 1 est un résidu de lactose, R 2 soit différent du radical nonyle. 2 N-alkyl,N-acétylosylamines selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule (II): CH 20 H COCH 3 Hé UN R H 2 CI OH H/H HOX v H OH dans laquelle R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 24 atomes de carbone, de préférence de 8 à 18 atomes de carbone. 3 N-alkyl,N-acétylosylamines selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule (III): c I-oo OH 2 CH 2 OHCOCH 3 0 H u O 1 g (III) \-O ' -R 2 (III) dans laquelle R 2 est un radical alky Le, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 24 atomes de carbone, de préférence de 8 à 18 atomes de carbone à l'exception du radical nonyle. 4 Procédé de préparation des N-alkyl,N-acétylosylamines de formule (I): COCH 3 R 1 3 NR 2 (I) 1 N R 2 MI dans laquelle R 1 représente le résidu d'un sucre réducteur choisi parmi glucose, le galactose, le lactose ou le cellobiose, R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 24 atomes de carbone, de préférence de 8 à 18 atomes carbone, caractérisé en ce que L'on soumet une N-alky Losylamine formule (IV): R 1 NH R 2 le 1 à de de (IV) dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1, à une acylation par de l'anhydride acétique dans un solvant aprotique apolaire, sous atmosphère inerte, à température ambiante, pendant une durée de 12 à 48 h. Utilisation des N-alkyl, N-acétylosylamines de formule (I): COCH R 1 N R 2 (I) dans laquelle R 1 représente le résidu d'un sucre réducteur choisi parmi le glucose, le galactose, le lactose ou le cellobiose, R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 24 atomes de carbone, de préférence de 8 à 18 atomes de carbone, en tant qu'agents tensioactifs. 6 Uti Lisation des N-a Lky L, N-acéty Losy Laminesde formu Le (I): COCH J 3 R 1 N R 2 (I) dans laquelle R 1 représente le résidu d'un sucre réducteur choisi parmi le glucose, le ga Lactose, Le Lactose ou le cellobiose, R 2 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 24 atomes de carbone, de préférence de 8 à 18 atomes de carbone, en tant qu'agents de solubi Lisation pour l'isolement de protéines membranaires.