Brevet FR2679136A1 — publié le 19930122

La présente invention a pour objet des médicaments et compositions pharmaceutiques à base de dérivés-d'imidazo[2,1-b]- benzothiazole-3-acétamide répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de brome. Les deux composés de formule générale (I) sont décrits dans Chem. Phare Bull., 36 (12), 4760-4768 (1988) comme intermédiaires de synthèse de composés potentiellement analgésiques, anti-inflammatoires et immunomodulateurs. Ils peuvent se présenter à l'étant de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon un procédé illustré par le schéma ci-après. On fait réagir un dérivé d'imidazo(2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) (dans laquelle X est tel que défini cidessus) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (III). On fait réagir ce dernier avec l'anhydride acé- tique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 600C, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, qu'on traite lui-même au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou étheré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec de l'ammoniac pour former le dérivé d'a-acétyl oxyacétamide correspondant, on désacétyle ce dernier au moyen d'une base forte minérale telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin, par exemple la soude ou le carbonate de potassium, à une température de 20 à 800C. Schéma On obtient un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) qu'on traite ensuite avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, tel que le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 80 C, pour former un dérivé de a-halogénoacétamide de formule générale (V) (dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore). Finalement on fait réagir le composé de formule générale (V) soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique tel qu'un alcool aliphatique, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de sodium, ou encore avec lthydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalitee), dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le N,N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 400C. Les dérivés d'imidazo(2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) peuvent etre préparés selon toutes méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans Yakugaku Zasshi, 60, 132 (1940) ; Bull. Soc. Chim. Fr., 1277 (1966) ; J. Indian Chem. Soc., 51, 1031 (1974) ; J. Med. Chem., 29, 386 (1986). Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide. 1.1. Acide a-hydroxy-2-phénylimidazo 2,1-b] benzothiazole- 3-acétique. On chauffe pendant 6 heures, dans un bain à 1200C, un mélange de 36 g (0,144 mole) de 2-phénylimidazo(2,1-blbenzothiazole, 1000 ml d'acide acétique et 26,5 g (0,288 mole) d'acide glyoxylique. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on collecte les cristaux par filtration et on les sèche. On obtient 37,63 g de composé. Rendement : 81%. 1.2. a-hydroxy-2-phénylimidazo [2,1 -b]benzothiazole-3-acé- tamide. On agite pendant 16 heures à température ambiante un mélange de 37,6 g (0,116 mole) d'acide a-hydroxy-2-phénylimidazo [2,1-b]benzothiazole-3-acétique, 380 ml de pyridine et 380 ml d'anhydride acétique. On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu deux fois avec du toluène, qu'on évapore, on reprend le résidu avec de l'éthanol, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 31,17 g de dérivé a-acétyloxyacétique intermédiaire dont on dissout 12,2 g (0,033 mole) dans 160 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, par fractions, 8,1 g (0,050 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et on maintient l'agitation pendant 1,5 heure, puis on traite le mélange avec un courant d'ammoniac sec pendant 1,5 heure. On maintient l'agitation pendant 16 heures, on ajoute de l'eau et on évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, on collecte le solide par filtration, on le sèche, on le traite avec un mélange de 100 ml de méthanol, 100 ml d'eau et 20 g de carbonate de potassium, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther diéthylique. Après séchage on obtient 6,59 g de composé. Rendement : 49%. Point de fusion : 239-2410C. 1.3 a-chloro-2-phénylimidazo [2,1 -b] benzothiazole-3-acéta- mide, chlorhydrate. A une solution de 6,45 g (0,020 mole) d'a-hydroxy-2-phényl imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide dans 150 ml de dichlorométhane on ajoute, goutte à goutte, 36 ml (0,5 mole) de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 16 heures. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, on chasse l'excès de chlorure de thionyle avec du toluène, et on lave le solide obtenu avec de l'éther diéthylique. On obtient 6,84 g de chlorhydrate. Rendement : 90%. 1.4. 2-phénylimidazo[2,1-b] benzothiazole-3-acétamide. On agite à température ambiante, pendant 16 heures, un mélange de 6,5 g (0,0159 mole) de chlorhydrate d'a-chloro 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, 150 ml de dichlorométhane et 7,94 g (0,048 mole) de Rongalites. On ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol puis à l'éther diéthylique, et on le recristallise dans l'éthanol puis deux fois dans le méthanol. On obtient finalement 0,81 g de composé. Rendement : 18%. Point de fusion : 246-2480C. Exemple 2 2- ( 4-bromophényl) imidazo( 2,1 -bjbenzothiazole-3-acétamide. 2.1. Acide 2- ( 4-bromophényl) -a-hydroxyimidazo[ 2,1 -b]benzo- thiazole-3-acétique. On chauffe pendant 3,5 heures, dans un bain à 800C, un mélange de 33 g (0,1 mole) de 2-(4-bromophényl)imidazo [2,1-b]benzothiazole, 650 ml d'acide acétique et 18,45 g (0,2 mole) d'acide glyoxylique. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et de l'eau, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique. Après séchage on obtient 36,41 g de composé. Rendement : 90%. 2.2. 2- ( 4-bromophényl) -a-hydroxyimidazo [2,1 -b]benzothiazole- 3-acétamide. On agite pendant 16 heures à température ambiante un mélange de 47 g (0,116 mole) d'acide 2-(4-bromophényl)-a-hydroxy imidazo(2,1-bjbenzothiazole-3-acétique, 380 ml de pyridine et 380 ml d'anhydride acétique. On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu deux fois avec du toluène, qu'on évapore, on reprend le résidu avec de l'éthanol, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 46,69 g de dérivé a-acétyloxyacétique intermédiaire dont on dissout 15,3 g (0,034 mole) dans 160 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, par fractions, 8,36 g (0,051 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et on maintient l'agitation pendant 1,5 heure, puis on traite le mélange avec un courant d'ammoniac sec pendant 1,5 heure. On maintient l'agitation pendant 16 heures, on ajoute de l'eau et on évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol puis à l'éther diéthylique, on le sèche, on le traite avec un mélange de 120 ml de méthanol, 120 ml d'eau et 25 g de carbonate de potassium, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther diéthylique. Après séchage on obtient 9,41 g de composé. Rendement : 62 %. Point de fusion : 254-2570C. 2.3. 2- ( 4-bromophényl) -a-chloroimidazo [2,1 -b]benzothiazole- 3-acétamide, chlorhydrate. A une solution de 9 g (0,022 mole) de 2-(4-bromophényl) a-hydroxyimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acétamide dans 180 ml de dichlorométhane on ajoute, goutte à goutte, 55 ml (0,56 mole) de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 16 heures. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, on chasse l'excès de chlorure de thionyle avec du toluène, et on lave le solide obtenu avec de l'éther diéthylique. On obtient 9,39 g de chlorhydrate. Rendement : 92%. 2.4. 2- (4-bromophényl)imidazo[2, 1 -b]benzothiazole-3-acéta- mide. On agite à température ambiante, pendant 16 heures, un mélange de 9 g (0,0197 mole) de chlorhydrate de 2-(4-bromo phényl) -a-chloroimidazo[ 2,1 -b]benzothiazole-3-acétamide, 160 ml de dichlorométhane, 160 ml de N,N-diméthylformamide et 9,1 g (0,059 mole) de Rongalites. On filtre le mélange, on lave le solide avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, puis avec de l'éthanol, puis avec de l'éther diéthylique. On obtient 4,15 g de produit. Par ailleurs on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec de l'eau, on collecte le solide par filtration, on le lave avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis encore avec de l'eau, avec de l'éthanol et avec de l'éther diéthylique. Après séchage on obtient encore 1,92 g de produit qu'on ajoute au précédent, soit un total de 6,07 g. Après recristallisation dans le méthanol on isole finalement 2,02 g de composé. Rendement : 27%. Point de fusion : 287-290 C. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récePteurs ol (benzodiazéPiniques de tvPe 1) et b)2 (benzodiazéPiniques de toPe 2). L'affinité des composés pour les récepteurs (o1 du cervelet et ( 2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moelle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 pl. Après 30 minutes d'incubation à OOC on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BX et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du i-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 uM non marqué.On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du i-flumazenil. Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 100 nM. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc ou Par inection de Pentétrazol. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de pentétrazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DA, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris Par l'isoniazide. L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simultanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapéritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault, E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 350%. Etude de l'activité anxiolvtiaue. L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Après une diète hydrique de 48 heures, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins. Les DEM des composés del'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le i-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moelle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites 1 et &commat;2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABA-sites o-canal chlorure. In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes et/ou agonistes inverses, vis-à-vis de ces récepteurs. Ils possèdent des propriétés anticonvulsivantes et anxioly tiques et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage visà-vis de l'alcoolisme, etc. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de brome, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide acceptable en pharmacologie. 2. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de brome, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide acceptable en pharmacologie, associé avec un excipient pharmaceutique.