Brevet FR2681864A1 — publié le 19930402

- La présente invention concerne de nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Le vieillissement de la population par allongement de la durée de vie rend de plus en plus important le problème du vieillissement cérébral et des démences séniles liées à l'âge C'est pourquoi, la recherche de nouveaux composés thérapeutiques pouvant s'opposer aux déficits de la mémoire et aux troubles neuropsychocomportementaux de la sénescence est devenue prioritaire. A côté des neurotransmetteurs classiques (acétylcholine, norepinephrine) impliqués dans les fonctions de mémoire, il y a des neuropeptides tels que la vasopressine (AVP) ou la thyrotropin releasing hormone (TRH) qui exercent également des effets facilitateurs mnésiques en jouant un rôle de neuromodulation en plus de leur rôle périphérique ou endocrinien (Science, 211, 601, 1981). Récemment, des études ont montré que les taux cérébraux de ces peptides diminuent significativement chez les patients atteints de démence sénile (Neurobiology, 36, 1133, 1986). *Encore plus récemment, il a été observé que l'activité de la prolyl- endopeptidase, enzyme-clé du catabolisme de ces peptides, augmente considérablement (+ 100 %) dans le cerveau des malades d'Alzheimer (Experientia, 46, 94, 1990) C'est pourquoi, il a été suggéré et démontré que des inhibiteurs de la prolyl-endopeptidase peuvent s'opposer aux déficits de la mémoire en favorisant l'effet promnésique de certains neuropeptides et notamment de la vasopressine Ces résultats ont été observés notamment lors d'amnésie expérimentale à la scopolamine Pour les composés inhibiteurs étudiés, une excellente corrélation entre l'effet inhibiteur de la prolyl-endopeptidase et l'effet facilitateur de l'apprentissage a été rapportée (EP 321 956). 2 2681864 Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux composés possédant une activité inhibitrice de la prolyl- endopeptidase (ou post-prolyl cleaving enzyme: PPCE). Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont montrés particulièrement intéressants par l'intensité de leurs propriétés à inhiber la prolyl-endopeptidase donc à éviter la dégradation des neuropeptides naturels impliqués dans les fonctions mnésiques Leur activité est supérieure à celle de composés décrits dans l'art antérieur comme par exemple les composés décrits dans le brevet EP 321 956 en tant qu'inhibiteur de PPCE Elle est également nettement supérieure à celle de nootropes de référence connus également pour inhiber l'activité de la PPCE comme par exemple les composés décrits dans le brevet EP 288 685. Les composés de l'invention sont donc utiles pour la prévention et le traitement des troubles comportementaux, notamment de la mémoire, associés au vieillissement et aux maladies dégénératives neuronales aigÉies ou chroniques. L'invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés bicycliques azotés, répondant à la formule générale (I) CO N B CH/ C Oa Ri dans laquelle A représente avec les atomes de carbone et d'azote auquel il est attaché l'un quelconque des hétérocycliques suivants N S N B représente avec l'atome quelconque des hétérocycles d'azote auquel il est attaché l'un suivants: -N N -N \ s -N =N -N -N /N -N -N 3 - /11 N N Rl représente un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, benzyloxy, phénoxy ou alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents: phényle, naphtyle, cycloalkyle (C 3-C 7), phényl- cycloalkyle (C 3-C 7), trifluorométhyle, dicycloalkyle (C 3-C 7) méthylthio, R 2 R 32 N-CO (dans lequel R 2 et R 3, identiques ou R 3 X différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement phényle, benzyle ou cycloalkyle (C 3-C 7) méthyle), R 4 \ R 5 C=CH (dans lequel R 4 représente un groupement phényle, cycloalkyle (C 3-C 7) ou dicycloalkyle (C 3-C 7) méthyle, R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupement phényle, cycloalkyle (C 3-C 7) ou trifluoro- méthyle), à la condition que lorsque A représente avec les atomes de carbone et d'azote auquel il est attaché un groupement 1,3thiazolidin-1-yl, R 1 représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué au moins par un groupement cycloalkyle (C 3-C 7), phénylcycloalkyle (C 3-C 7), trifluoro-méthyle, l(trifluorométhyl)(phényl)l méthyle, dicycloalkyle (C 3- C 7) méthylthio, R 2 \ R 4 \ R 3/ N-CO ou R 5 C=CH- R 3 X R 5 X (R 2, R 3, R 4 et R 5 ayant la même signification que précédemment), leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs seuls d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, méthane sulfonique, camphorique, etc L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: as / C 02 H -CH'0 o 2 H A H lI (II) COR'l dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I) et R'I représente un groupement alkoxy (Cl-C 6) linéaire ou ramifié ou benzyloxy, sur une amine de formule (III), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation, selon une technique de couplage peptidique comme celle décrite par W KONIG et R GEIGER (Ber, 103, 788, 1970): H N B (III) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): - 6 2681864 / o, co-N B CH A l (I/a) IT \N COR'1 dans laquelle A, B et R'I ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège, si on le souhaite, par une technique classique de déprotection, pour conduire à l'amine de formule (IV): r, co-N B CHX A l (IV) t.N-H dans laquelle A et B ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un acide de formule (V) en présence d'un agent de couplage classique de la synthèse peptidique: HO 2 C R" 1 (V) dans laquelle: X représente un atome d'halogène, R"I' a la même signification que R 1 à l'exception du cas o R 1 représente R'1 pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): CO N B CH A |(I/b) dn \e CO-R"i dans laquelle A, B et R"î ont la même signification que précédemment, 7 2681864 dérivés de formule (I/a) et (I/b) que l'on purifie, le cas échéant, par une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes Ils inhibent fortement l'activité de la prolyl-endopeptidase ce qui les rend utiles pour le traitement des désordres mnésiques et cognitifs et des troubles neurocomportementaux associés au vieillissement et aux maladies dégénératives du système nerveux, aigiies ou chroniques comme la maladie d'Alzheimer, de Pick, de Korsakoff, l'accident vasculaire cérébral, le traumatisme spinal ou _a sclérose amyotrophique latérale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmacologiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,5 et 100 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. 8 - Les préparations A à N ne conduisent pas aux composés de l'invention mais à des produits de départ utiles dans la préparation des dérivés de formule (I). PREPARATION A: Acide 3,3-dicyclopropylpropanoique STADE A: 3,3-Dicyclopropylpropionitrile A 40 g de cyanure de sodium dans 45 ml de diméthylsulfoxide (DMSO), sous agitation et A 95 C, sont additionnés lentement 209 g de tosylate de 2,2-dicyclopropyléthanol (préparé à partir de 2,2-dicyclopropyléthanol et de chlorure de paratoluènesulfonyl) en solution dans 45 ml de DMSO Le chauffage est maintenu une heure Après filtration du précipité et lavage par de l'éther éthylique, les filtrats sont regroupés, lavés par une solution saturée de chlorure de sodium, séchés et évaporés Le produit attendu est obtenu après distillation sous vide. Rendement: 90 % Point d'ébullition: 95-100 C ( 15 mm/Hg) Indice de réfraction: n D 225 = 1,457 STADE B: Acide 3,3- dicyclopropylpropanoïque g de potasse sont dissous dans 65 ml d'eau 100 ml de diéthylèneglycol sont ajoutés A la solution précédente puis 30 g du produit obtenu au stade A L'ensemble est porté A reflux jusqu'à la fin du dégagement d'ammoniac Après refroidissement 700 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est acidifié par de l'acide chlorhydrique 12 N Après extraction à l'éther, les phases éthérées sont regroupées, lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées et évaporées Le produit attendu est obtenu après distillation. Rendement: 83 % Point d'ébullition: 138-142 C ( 13 mm/Hg) Indice de réfraction:n D 27 = 1,458 PREPARATION B: Acide 4,4dicyclopropylbutanoïque STADE A: 1-Bromo-3,3-dicyclopropylpropane A une solution refroidie à 30 C de 22 g de 3,3-dicyclopropyl- propanol (obtenu par réduction du composé décrit dans la préparation A en présence d'hydrure de lithium aluminium) dans 85 ml d'éther anhydre, ,5 g de tribromure de phosphore sont ajoutés lentement et l'ensemble est coulé après retour à température ambiante dans 7 ml d'eau glacée La phase organique est alors lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralité et enfin séchée et évaporée Le produit attendu est obtenu après distillation sous vide. Rendement: 60 % Point d'ébullition: 101-105 C ( 18 mm/Hg) STADE B: 4,4Dicyclopropylbutyronitrile Le produit attendu est obtenu en faisant réagir le cyanure de potassium sur le composé décrit au stade précédent en milieu éthanol/eau. Rendement: 73 % Point d'ébullition: 114-117 C ( 17 mm/Hg) STADE C: Acide 4,4-dicyclopropylbutanoïque Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade B de la préparation A avec le composé décrit au stade précédent. Rendement: 74 % Point d'ébullition: 170-172 C ( 16 mm/Hg) PREPARATION C: Acide 5,5-dicyclopropylpentanoïque 9 - 2681864 Le produit attendu est obtenu en utilisant le mode opératoire décrit dans Org Synthese Coll vol II, 474 à partir du 1-bromo-3,3- dicyclopropylpropane décrit au stade A de la préparation B. Rendement: 74 % Point d'ébullition: 170-172 C ( 16 mm/Hg) PREPARATION D: Acide 6,6-dicyclopropylhexanoique Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans la préparation B. PREPARATION E: Acide 5,5-dicyclopropylpropen-4-oique 20 mmoles d'iodure de (carboxypropyl)triphénylphosphonium sont placées dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre 40 ml d'une solution 1 M de terbutylate de potassium dans le THF sont ajoutés goutte à goutte au mélange précédent sous atmosphère d'azote. L'agitation est maintenue 30 minutes et une solution contenant 20 mmoles de dicyclopropylcétone dans 20 ml de THF anhydre est additionnée. L'ensemble est laissé 4 jours sous agitation à température ambiante Après reprise par de l'eau, filtration de l'oxyde de triphénylphosphine, lavage par du dichlorométhane, la phase aqueuse est acidifiée par H C 16 N et extraite au dichlorométhane Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées et évaporées Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol ( 97/3). Rendement: 50 % Infrarouge (film liquide) Vc O = 1743 et 1711 cm-1 PREPARATION F: Acide 6,6-dicyclopropylhexen-5-oique 11 2681864 Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans la préparation E à partir de bromure de (carboxybutyl)triphénylphosphonium. Rendement: 55 % Infrarouge (film liquide) VCO= 1709 cm-1 PREPARATION G: Acide 6,6-dicyclopropylhexen-4-oïque Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans la préparation E à partir de 2,2-dicyclopropylacétaldéhyde. Rendement: 54 % Infrarouge (nujol) vco = 1712 cm-1 PREPARATION H: Acide 3-trifluorométhylcinnamique STADE A: 3- Trifluorométhylcinnamate d'éthyle 450 mmoles d'hydrure de sodium sont placées dans 50 ml de diglyme anhydre A ce mélange est ajouté, à température ambiante, une solution de 84 g de triéthylphosphonoacétate dans 300 ml de diglyme L'agitation est maintenue jusqu'à la fin du dégazement d'hydrogène puis on ajoute une solution contenant 52 g de trifluoroacétophénone dans 100 ml de diglyme. Après 18 heures de reflux, l'ensemble est refroidi à 10 C et versé dans 500 ml d'eau Après extraction à l'éther éthylique, séchage et évaporation, le produit attendu est purifié par distillation. Rendement: 67 % Point d'ébullition: 104-108 C ( 18 mm/Hg) STADE B: Acide 3-trifluorométhylcinnamique Le produit attendu est obtenu par saponification du composé décrit au stade précédent. Rendement: 92 % 12 2681864 Point de fusion: 95 C PREPARATION I: Acide 3-phényl-3trifluorométhylpropanoïque Le produit attendu est obtenu par hydrogénation catalytique en milieu éthanolique du composé décrit au stade A de la préparation A en utilisant le charbon palladié comme catalyseur puis saponification. Rendement: 90 % Point de fusion: 72 C PREPARATION J: Acide 4-phényl-4-trifluorométhylbutanoïque Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans la préparation B à partir de 3-phényl-3-trifluorométhylpropanol (lui-même obtenu par réduction du 3-phényl-3-trifluorométhylpropanoate d'éthyle). Infrarouge (nujol) vco = 1728 cm-1 PREPARATION K: Acide 5-phényl-5trifluorométhylpentanoïque Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans la préparation B à partir du 4-phényl-4- trifluorométhylbutanol (lui-même obtenu par réduction du composé obtenu dans la préparation J). Point d'ébullition: 106-110 C ( 16 mm/Hg) PREPARATION L: Acide 5cyclopentyl-5-trifluorométhylpentanoïque Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans la préparation B à partir du 4-cyclopentyl-4-trifluorométhylbutanol. PREPARATION M: Acide 3-(dicyclopropylméthylthio)propanoïque STADE A: 3(dicyclopropylméthylthio)propionate de méthyle Une solution contenant 6, 8 g de dicyclopropylmercaptan (obtenu par réduction par le borohydrure de sodium de la dicyclopropylthiocétone elle- même préparée par action du réactif de LAWESSON sur la dicyclo- 13 2681864 propylcétone) dans 10 ml d'éthanol est ajoutée à une solution d'éthylate de sodium Après 10 minutes d'agitation, on ajoute au mélange précédant g de 3-bromopropionate de méthyle dans 10 ml d'éthanol L'ensemble est maintenu 18 heures sous agitation à température ambiante Le produit attendu est obtenu après filtration du bromure de sodium, évaporation et distillation. Rendement: 66 % Point d'ébullition: 158-160 C ( 16 mm/Hg) STADE B: Acide 3-(dicyclopropylméthylthio)propanoïque Le produit attendu est obtenu par saponification du composé décrit au stade précédent. Rendement: 84 % Infrarouge (film liquide) vco= 1711 cm-1 PREPARATION N: Acide 3-dicyclopropylméthylaminocarbonylpropanoique Le produit attendu est obtenu par couplage peptidique de la dicyclopropylméthylamine avec le monosuccinate de méthyle selon la technique décrite par W KONIG et R GEIGER (Ber, 103, 788, 1970) puis saponification. Infrarouge (nujol): vc O (acide) = 1703 cm-1 vc O (amide) = 1631 cm-1 EXEMPLE 1: ( 3 S)-2-Aza-2tertbutyloxycarbonyl-3-l(pyrrolidin-1 l-yl) carbonyllbicyclol 2 2 21 octane En utilisant la technique de couplage peptidique (dicyclo- hexylcarbodiimide/hydroxybenzotriazole-DCC/HOBT) décrite par W KONIG et R GEIGER (Ber 103, 788, 1970) et le diméthylformamide comme solvant, on prépare à partir de pyrrolidine et d'acide ( 3 S)-2-aza-2-tertbutyl- oxycarbonyl bicyclol 2 2 2 loctane-3-carboxylique, le produit attendu qui est purifié par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle. Rendement: 73 % Point de fusion: 150-152 C Pouvoir rotatoire: lalD 20 = Microanalvse élémentaire: C % H % calculé 66,20 9,15 trouvé 66,24 9,40 ,5 C (c = 1 %, Et O H) N % 9,08 9,06 EXEMPLE 2: ( 3 R)-2-Aza-2-tertbutyloxycarbonyl-3- l(pyrrolidin-1-yl) carbonyllbicyclol 2 2 2 loctane Le produit attendu est obtenu selon le même procédé dans l'exemple 1 mais en utilisant l'isomère ( 3 R) de tertbutyloxycarbonyl bicyclol 2 2 2 loctane-3- carboxylique l'isomère ( 35). Point de fusion: 150-152 C Microanalyse élémentaire: C % H% calculé 66,20 9,15 trouvé 66,93 9,15 que celui décrit l'acide 2-aza-2- à la place de N i% 9,08 9,18 Les exemples 3 à 6 ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ connus correspondants. EXEMPLE 3: (IS, 3 S, 4 R)-2-Aza-2-tertbutyloxycarbonyl-3-l(pyrrolidin-1- yl)carbonyllbicyclol 2 2 1 lheptane Point de fusion: 142-144 C EXEMPLE 4: ( 3 S)-2-Aza-2-tertbutyloxycarbonyl-3-l( 3-azabicyclol 3 3 O l octan-3-yl)carbonyllbicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 154-156 C 14 - Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 68,93 9,26 8,04 trouvé 68,99 9,25 8,04 EXEMPLE 5: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-( 4-Phénylbutyryl)-2-l(pyrrolidin-1- yl) carbonyllperhydroindole Microanalyse élémentaire: C % H % N% calculé 67,05 9,38 8,69 trouvé 66,60 9,52 8,70 EXEMPLE 6: ( 1 R, 3 S, 4 R)-2-Aza-2-tertbutyloxycarbonyl-3-l(pyrrolidin1- yl)carbonyllbicyclol 2 2 1 lheptane Point de fusion: 112 C Microanalyse élémentaire: C % H% N% calculé 65,28 8,90 9,52 trouvé 65,28 8,82 9,68 EXEMPLE 7: ( 3 S)-2-Aza-2-( 4-phénylbutyryl)-3-l(pyrrolidin-1- yl)carbonyll bicyclol 2 2 2 loctane STADE A: ( 3 S)-2-Aza-3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllbicyclol 2 2 2 loctane 37 mmoles du composé décrit dans l'exemple 1 sont dissous dans ml d'acétate d'éthyle anhydre En maintenant la température à 20 C, on fait passer un courant d'acide chlorhydrique et l'agitation est maintenue 18 heures à température ambiante Le solvant est évaporé et le résidu repris par 100 ml d'eau L'insoluble est filtré et le filtrat, après alcalinisation par addition de bicarbonate de sodium, est amené à sec Le résidu est enfin repris successivement par 100 ml d'éthanol, 100 ml de dichlorométhane puis 100 ml d'éther éthylique Le produit attendu est obtenu après filtration des sels et évaporation. - -16 2681864 Rendement: 89 % Point de fusion: 117 C STADE B: ( 3 S)-2-Aza-2-( 4phénylbutyryl)-3-l(pyrrolidin-1-yl)carbonyll bicyclol 2 2 2 loctane Le produit attendu est obtenu selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant l'acide 4-phénylbutyrique et le produit obtenu au stade A Il est purifié par chromatographie sur silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/méthanol ( 95/5) et cristallisé dans un mélange acétone-oxyde d'isopropyle. Point de fusion: 77 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 74,54 8,53 7,90 trouvé 74,71 8,56 7,93 Les exemples 8 à 34 ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 7 en utilisant les produits de départ correspondants connus ou décrits dans les préparations A à N. EXEMPLE 8: ( 3 R)-2-Aza-2-( 4phénylbutyryl)-3-l(pyrrolidin-1-yl)carbonyll bicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 70 C EXEMPLE 9: ( 1 S, 3 S, 4 R)-2-Aza-2-( 4phénylbutyryl)-3-l(pyrrolidin-1-yl) carbonyllbicyclol 2 2 1 lheptane Infrarouge (nujol): vc O (amide) = 1650 cm-1 17 - EXEMPLE 10: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-Tertbutyloxycarbonyl-2-l(pyrrolidin-l-yl) carbonyllperhydroindole Microanalyse élémentaire: C % H % N% calculé 74,96 8,75 7,60 trouvé 74,57 9,16 7,16 EXEMPLE 11: ( 3 S)-2-( 4-Phénylbutyryl)-3-l(pyrrolidin-1-yl)carbonyll- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine Microanalvse élémentaire: C H% N % calculé 76,56 7,50 7,44 trouvé 76,07 6,99 7,20 EXEMPLE 12: ( 3 S)-2-Aza-2-l 5,5-(dicyclopropyl)pentanoyll-3l(pyrrolidin-1- yl)carbonyllbicyclol 2 2 2 loctane Microanalyse élémentaire: C % H% % % calculé 74,15 9,74 7,52 trouvé 74,22 10,15 7,62 EXEMPLE 13: ( 3 S)-2-Aza-2-l 6,6-(dicyclopropyl)hexanoyll-3-l(pyrrolidin1- yl)carbonylllbicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 86 C EXEMPLE 14: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-l 5,5-(dicyclopropyl)pentanoyll-2- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole Microanalvse élémentaire: C % H% calculé 74,57 9,91 trouvé 74,04 9,99 N % 7,25 7,29 EXEMPLE 15: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-l 3,3-(dicyclopropyl)propionyll-2- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole Point de fusion: 110-112 C Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 73,70 9,56 trouvé 73,36 9,61 N % 7,81 8,14 EXEMPLE 16: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-l 4,4-(Dicyclopropyl)butyryll-2l(pyrrolidin- 1-yl)carbonyllperhydroindole Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 74,15 9,74 trouvé 73,81 9,64 N % 7,52 7,68 EXEMPLE 17: ( 1 S, 3 S, 4 R)-2-Aza-2-l 5,5-(dicyclopropyl)pentanoyll-3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllbicyclol 2 2 1 lheptane Microanalyse élémentaire: C % H% calculé 73,70 9,56 trouvé 73,93 9,55 N % 7,81 7,82 EXEMPLE 18: ( 3 S)-2-Aza-2-l 6,6-(dicyclopropyl)hexèn-5-oyll-3l(pyrrolidin- 1-yl)carbonyllbicyclol 2 2 2 loctane 18 - Infrarouge (nujol): vc O (amide) = 1676 et 1653 cm-1 Vc=c = 1630 cm-1 EXEMPLE 19: ( 3 S)-2-Aza-2l(E)-cinnamoyll-3-l(pyrrolidin-1-yl)carbonyll bicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 184 C EXEMPLE 20: ( 3 S)-2-Aza-2-l(E)-4-phénylbutèn- 3-oyll -3-l (pyrrolidin-1-yl) carbonyl l bicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 100-105 C EXEMPLE 21: ( 3 S)-2-Aza-2-l 5,5-(dicyclopropyl)pentèn-4-oyll-3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllbicyclol 2 2 2 loctane Infrarouge (nujol): vc O (amide) = 1656 et 1637 cm-1 EXEMPLE 22: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-( 3-Trifluorométhylcinnamoyl)-2l(pyrrolidin- 1-yl)carbonyl lperhydroindole Point de fusion: 148 C Microanalyse élémentaire: I C % H % N% calculé 65,70 6,47 6,66 trouvé 65,66 6,64 6,75 EXEMPLE 23: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-( 3-Trifluorométhyl-3phénylpropanoyl)-2- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole, isomère a Point de fusion: 134 C 19 - Microanalvse élémentaire: C % H% la % calculé 65, 38 6,91 6,63 trouvé 65,46 6,93 6,66 EXEMPLE 24: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1 l-( 3-Trifluorométhyl-3-phénylpropanoyl)-2- l(pyrrolidin11-yl)carbonyllperhydroindole, isomère f Point de fusion: 98 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 65,38 6,91 6,63 trouvé 65,42 6,99 6,51 EXEMPLE 25: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-l(R,S)-4-Trifluorométhyl-4phénylbutanoyll- 2-l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole Microanalyse élémentaire: C % H% N calculé 66,04 7,16 6,42 trouvé 65,78 7,18 6,25 EXEMPLE 26: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-l(R,S)-5-Trifluorométhyl-5phénylpentanoyll- 2-l(pyrrolidin-1-yl)ecarbonyllperhydroindole Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 66,65 7,38 6,22 trouvé 66,97 7,60 6,14 EXEMPLE 27: ( 3 S)-2-Aza-2-benzyloxycarbonyl-3-l(pyrrolidin-1- yl)carbonyll bicyclol 2 2 21 octane Point de fusion: 105 C - Microanalyse élémentaire: c % H % u% calculé 70,15 7,65 8,18 trouvé 70,04 7,50 8,17 EXEMPLE 28: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-l 3-(Dicyclopropylméthylthio)propanoyll-2- l(pyrrolidin1-yl)carbonyllperhydroindole Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 68,28 8,97 6,92 7,92 trouvé 67,85 9,18 7,11 7,76 EXEMPLE 29: ( 3 S)-2-Aza-2-l 3-(N-Benzylanilinocarbonyl)propionyll-3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllbicyclol 2 2 21 octane Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 73,54 7,45 8,87 trouvé 72,35 7,37 8,92 EXEMPLE 30: ( 3 S)-2-Aza-2-l 3(dicyclopropylméthylaminocarbonyl)propionyll- 3-l(pyrrolidin-1-yl)earbonyllbicyclol 2 2 21 octane Microanalvse élémentaire: c% H% % calculé 68,80 8, 79 10,46 trouvé 68,96 8,81 10,47 EXEMPLE 31: ( 3 S)-2-Aza-2-l( 2-phénylcycloprop-i-yl)carbonyll-3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllbicyclol 2 2 21 octane, isomère a 21 - Pouvoir rotatoire: lalD 215 = + 163,7 (c = 1 %, éthanol) Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 74,97 8,01 7,95 trouvé 75,05 8,10 7,71 EXEMPLE 32: ( 3 S)-2-Aza-2-l( 2-phénylcycloprop-1-yl)carbonyl l-3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllbicyclol 2 2 2 loctane, isomère e Pouvoir rotatoire: lalD 21,5 Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 74,97 8,01 trouvé 74,73 8,10 EXEMPLE 33 = 148,1 (c = 1 %, éthanol) N % 7,95 7,67 : ( 3 S)-2-Aza-2-( 6,6-dicyclopropylhexen-4-oyl)-3-l(pyrrolidin 1 - yl)carbonylllbicyclol 2 2 2 loctane Infrarouge (film liquide) vc O (amide) = 1639 cm-1 EXEMPLE 34 : ( 2 S, 3 a S, 7 a S) 1-( 5-cyclopentyl-5-trifluorométhylpentanoyl)- 2-l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 65,13 8,43 trouvé 65,05 8,43 N % 6,33 6,34 Les exemples 35 à 43 ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant les produits de départ correspondants. 22 - EXEMPLE 35: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-Tertbutyloxycarbonyl-2l(azetidin-1-yl) carbonyl l perhydroindole Point de fusion: 130 C Microanalyse élémentaire: C %l H % M% calculé 66,20 9,15 9,08 trouvé 66,13 9,21 8,94 EXEMPLE 36: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-Tertbutyloxycarbonyl-2-l(piperidin-1-yl) carbonyl l perhydroindole Point de fusion: 132 C Microanalyse élémentaire: C % H% N% calculé 67,82 9,59 8,33 trouvé 67,53 9,58 8,40 EXEMPLE 37: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-Tertbutyloxycarbonyl-2l(homopiperidin-1- yl)carbonyl l perhydroindole Point de fusion: 122 C Microanalyse élémentaire: C % H % X % calculé 68,54 9,78 7,99 trouvé 68,20 9,64 7,79 EXEMPLE 38: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-l-Tertbutyloxycarbonyl-2-l( 2- azabicyclol 2 2 2 l octan-2-yl)carbonyl lperhydroindole Point de fusion: 150-152 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 69,58 9,45 7,73 trouvé 69,58 9,56 8,07 23 - EXEMPLE 39: ( 3 S)-2-Aza-2-tertbutyloxycarbonyl-3 l (thiazolidin-3-yl) carbonyllbicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 174 C Microanalyse élémentaire: C % H % N% S % calculé 58,87 8,03 8,58 9,82 trouvé 59,11 8,27 8, 73 9,14 EXEMPLE 40: ( 3S)-2-Aza-2-tertbutyloxycarbonyl-3 l (pyrrolin-1-yl) carbonyll bicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 190 C Microanalyse élémentaire: C % H % N% calculé 66,64 8,55 9,14 trouvé 66,76 8,52 9,24 EXEMPLE 41: ( 3 S)-2-Aza-2-l 5,5-(dicyclopropyl)pentanoyll-3l(thiazolidin- 3-yl)carbonyllbicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 98-100 C Infrarouge (nujol) Vc O (amide) = 1635 cm-1 EXEMPLE 42: ( 3 S)-2-Aza-2-( 4-phénylbutyryl)-3-l(imidazol-1-yl) carbonyll bicyclol 2 2 2 loctane Microanalvse élémentaire: C % H % N% calculé 71,77 7,17 11,96 trouvé 71,95 7,22 12,03 24 - - EXEMPLE 43: ( 3 S)-2-Aza-2-( 4-phénylbutyryl)-2-lpyrrazol-2- yl)carbonyll bicyclol 2 2 2 loctane Infrarouge (nujol) Vc O (amide) = 1637 cm-1 EXEMPLE 44: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-( 5-phényl-5trifluorométhylpentanoyl)-2- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole, isomère a et EXEMPLE 45: ( 2 S, 3 a S, 7 a S)-1-( 5-phényl-5trifluorométhylpentanoyl)-2- l(pyrrolidin-1 l-yl)carbonyllperhydroindole, isomère 9 Les exemples 44 et 45 ont été préparés par séparation des isomères de l'exemple 26 par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange toluène-acétate d'éthyle 70/30 Les isomères ont été nommés a et P par ordre de sortie de colonne. La pureté isomérique des deux composés a été contrôlée sur colonne chirale (Chiralpak; longueur = 25 cm, diamètre intérieur = 4,6 mm, taille des particules = 10 pm) en utilisant comme solvant d'élution un mélange heptane/isopropanol/diéthylamine ( 85/15/0,05). Exemple 44: temps de rétention = 12,3 min Exemple 45: temps de rétention = 10,8 min EXEMPLE 46: 3-l 5,5-Dicyclopropylpentanoyll-4-l 2,5dihydropyrrol-1-yl) carbonyllthiazolidine L'exemple 46 a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 7. 26 2681864 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 47: Mesure de l'activité anti-prolyl-endopeptidase La méthode de YOSHIMOTO et TSURU (Agr Biol Chem, 42, 2417, 1978) a été utilisée La prolyl-endopeptidase est isolée de Flavobacterium * meningosepticum Le substrat enzymatique est la Z-Gly-Pro-p Nitroaniline. Un mélange de tampon phosphate 0,1 M (p H 7; 0,99 ml), de substrat 2 M ( 0,25 ml) et d'une solution du composé inhibiteur à tester ( 0,01 ml) est incubé à 37 C durant 5 minutes Puis 0,1 ml d'une solution de prolyl- endopeptidase ( 0,5 U/ml) est ajouté et le mélange est laissé 10 minutes à 37 C La réaction enzymatique est stoppée par addition de 2 ml d'une solution de Triton X-100-Tampon acétate 1 M (p H 4) Après repos à température ambiante, l'absorbance est mesurée à 410 nm. Une mesure témoin est réalisée en remplaçant la solution du composé à tester par le même volume de tampon phosphate Le pourcentage d'inhibition de l'enzyme est calculé à partir de cette mesure témoin Pour chaque composé testé, la concentration inhibant de 50 % la prolyl- endopeptidase (IC 50) est déterminée. Dans les conditions du test, les IC 50 des composés de l'invention sont comprises entre 5 10-7 et 3 10-9 M. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE 48: Comprimé: Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropyl cellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g 27 - REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I): /CO N CH I B (I) N CO-1 Ca R 1 dans laquelle: A représente avec les atomes de carbone et d'azote auquel il est attaché l'un quelconque des hétérocycliques suivants: l 28 s 1 ' B représente avec l'atome quelconque des hétérocycles -N -NI / N 1 \ s -NX d'azote auquel il est attaché l'un suivants: i X NX /N -NO -N -N Ri représente un groupement alkoxy benzyloxy, phénoxy ou alkyle éventuellement substitué par un ou ou différents: (C 1 -C 6) (C 1-C 6) plusieurs linéaire ou ramifié, linéaire ou ramifié groupements, identiques -N O 10 N 29 2681864 phényle, naphtyle, cycloalkyle (C 3-C 7), phényl- cycloalkyle (C 3-C 7), trifluorométhyle, dicycloalkyle (C 3-C 7) méthylthio, R 2 \ R 3 i N-C O (dans lequel R 2 et R 3, identiques ou R 3 X différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement phényle, benzyle ou cycloalkyle (C 3-C 7) méthyle), R 4 \ Rs =CCH (dans lequel R 4 représente un groupement phényle, cycloalkyle (C 3-C 7) ou dicycloalkyle (C 3-C 7) méthyle, R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupement phényle, cycloalkyle (C 3-C 7) ou trifluoro- méthyle), à la condition que lorsque A représente avec les atomes de carbone et d'azote ausuel il est attaché un groupement 1,3thiazolidin-1-yl, R 1 représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué au moins par un groupement cycloalkyle (C 3-C 7), phénylcycloalkyle (C 3-C 7), trifluoro-méthyle, l(trifluorométhyl)(phényl)l méthyle, dicycloalkyle (C 3- C 7) méthylthio, R 2 \ R 4 \ R 3 N-CO ou R C = CH- R 3 X R 5 X (R 2, R 3, R 4 et R 5 ayant la même signification que précédemment), leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2681864 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente avec les atomes de carbone et d'azote auquel il est attaché un cycle 2- azabicyclol 2 2 2 loctane. 3/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente avec les atomes de carbone et d'azote auquel il est attaché un cycle 2- azabicyclol 2 2 1 lheptane. 4/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente avec les atomes de carbone et d'azote auquel il est attaché un cycle perhydroindole. 5/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que B représente avec l'atome d'azote auquel il est attaché un cycle pyrrolidine. 6/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que B représente avec l'atome d'azote auquel il est attaché un cycle 1,3-thiazolidine. 7/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que B représente avec l'atome d'azote auquel il est attaché un cycle 2,5-dihydropyrrole. 8/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: /1 ' H/ C 02 H A I (II) COR'l dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I) et R'I représente un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou benzyloxy, 31 - sur une amine de formule (III), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation, selon une technique de couplage peptidique: H N B (III) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): /z C / CO-N B I KCHCOR' 1 A 1 (I/a) de COR'n dans laquelle A, B et R'l ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège, si on le souhaite, par une technique classique de déprotection, pour conduire à l'amine de formule (IV): CO-N B r CH" AX I i (IV) _ N-H dans laquelle A et B ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un acide de formule (V) en de couplage classique de la synthèse peptidique: présence d'un agent HO 2 C R" 1 (V) dans laquelle: X représente un atome d'halogène, R" 1 a la même signification que R 1 à l'exception du cas o R 1 représente R'I 32 2681864 pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) CO 1 B /CH A C (I/b) CO-R"I dans laquelle A, B et R"î ont la même signification que précédemment, dérivés de formule (I/a) et (I/b) que l'on purifie, le cas échéant, par une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications l à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. / Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 7 utiles en tant qu'inhibiteurs de prolyl-endopeptidase pour le traitement des désordres mnésiques et cognitifs et des troubles neurocomportementaux associés au vieillissement et aux maladies dégénératives du système nerveux, aig es ou chroniques comme la maladie d'Alzheimer, de Pick, de Korsakoff, l'accident vasculaire cérébral, le traumatisme spinal ou la sclérose amyotrophique latérale.