Brevet FR2680786A1 — publié le 19930305

PROCEDE DE SYNTHESE DE GLUCURONIDES D'EPOXY-4,5 MORPHINANES L'invention a pour objet un procédé de synthèse de glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes. Par l'expression "glucuronide d'époxy-4,5 morphinane", on désigne le résultat de la réaction de l'acide glucuronique ou de l'un de ses dérivés avec un époxy-4,5 morphinane, tel que par exemple la morphine. Ces glucuronides, qui se forment dans l'organisme lors du métabolisme des époxy-4,5 morphinanes, sont au nombre de trois dans le cas de la morphine, à savoir le 3-, le 3,6- et le 6- glucuronide de morphine ; le dérivé 3- qui se forme majoritairement lors dudit métabolisme est un antagoniste de celle-ci, c'est-à-dire ne présente pas l'activité analgésique de la morphine sur le système nerveux central et sur la motilité gastrointestinale, et aurait même un rôle important dans le phénomène de la tolérance à la morphine ; les dérivés 3,6- et 6- (le premier étant formé minoritairement par rapport au second) sont non seulement des agonistes de la morphine mais présentent même une activité analgésique supérieure à celle-ci, ce qui rend ces dérivés 3,6- et 6- particulièrement intéressants, notamment pour le traitement de la douleur. Ces glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes ont été identifiés par Chromatographie Liquide à Haute Performance (HPLC) et par spectrométrie de masse ; jusqu a ce jour, ils n'ont pas pu être utilisés comme médicaments en raison de leur coût de fabrication. En effet, ils ont été obtenus jusqu'à présent par extraction à partir d'urines, ou par synthèse enzymatique à très petite échelle. Par ailleurs, deux procédés de synthèse de glucuronides de morphine par voie chimique ont été publiés à ce jour. Dans leur aspect le plus général, ces procédés consistent essentiellement en l'hydrolyse d'un composé intermédiaire résultant lui-même de la fixation sur son précurseur d'un dérivé protégé d'acide glucuronique. Ainsi, le procédé de H. YOSHIMURA et al. Chem. Pharm. Bull, 1965, vol. 16, 2114-2119, prévoit, comme réactifs d'hydrolyse, successivement du méthylate de sodium et une solution aqueuse d'hydroxyde de baryum ; celui de C.W. HAND et al. , Ann. Clin. Biochem., 1987, vol. 24, 153-160, prévoit comme réactifs d'hydrolyse, successivement de l'ammoniaque concentrée et une solution aqueuse d'hydroxyde de baryum. Il se trouve que ces deux procédés ne permettent d'aboutir qu'à la formation de traces infimes du produit désiré ( L'invention a pour but de remédier aux inconvénients de l'art antérieur et de mettre au point un procédé de synthèse de glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes du genre en question dont le rendement est compatible avec une exploitation industrielle. Or la demanderesse a eu le mérite d'établir que, de façon surprenante et inattendue, il était possible de synthétiser avec une pureté et des rendements élevés, en ayant recours notamment à des conditions d'hydrolyse particulières dont il sera question ci-après, des glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes du genre en question qui sont représentés par la formule I dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoxy inférieur, un radical acyloxy ou un radical oxy-p-D-glucopyranosyle, - R2 et R3 représentent ensemble le groupe "=0", ou représentent chacun ou simultanément un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical azido ou un radical aminoalkyle, l'un des deux pouvant également représenter un radical oxy-B-D-glucopyranosyle, étant entendu que les sommets 7 et 8 peuvent être réunis par une simple ou une double liaison, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle substitué par un alkyle inférieur, un radical aryle substitué par un alkyle inférieur, un radical alcène inférieur ou alcyne inférieur, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs formes anhydres, solvatées, hydratées, polymorphes et leurs antipodes optiques. Par "alkyle inférieur", on désigne des groupes hydrocarbonés linéaires ou ramifiés en C1 à C7 et de préférence en C1 à C4 tels que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle et similaires, de préférence le radical méthyle. Par "alcène inférieur", on désigne des groupes hydrocarbonés linéaires ou ramifiés en C2 à C7 dans lesquels au moins une liaison carbone-carbone est insaturée telle que les radicaux allyle, butényle, diméthylallyle et similaires. Par "alcyne inférieur", on désigne des radicaux tels que le radical propargyle et similaires. Par "cycloalkyle", on désigne des groupes hydrocarbonés cycliques en C3 à C7 tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, et similaires, et de préférence le radical cyclopropyle. Par "alcoxy inférieur", on désigne des radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés en C1 à C7 tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et similaires, et de préférence le radical méthoxy. Par "aryle", on désigne des radicaux organiques dérivés d'un cycle aromatique par l'élimination d'un atome d'hydrogène tels que par exemple les radicaux phényle, pyridyle, thiényle ou furyle substitués par un atome d'halogène, un radical nitro, un radical amino, un radical azido, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur. Par conséquent, le procédé conforme à l'invention qui comprend, dans une première étape, la réaction d'un composé de formule I', différent du composé de formule I en ce sens que R1, R2 et R3 ne peuvent représenter le radical oxy-P-D-glucopyranosyle, avec un dérivé de formule Il dans laquelle - X représente un atome d'halogène, de préféren ce le brome, et - Ac représente le radical acétyle, après avoir protégé par acétylation la position 3 du dérivé de formule I' dans l'éventualité où l'on souhaite fixer le dérivé de formule II uniquement en position 6, et, dans une deuxième étape, l'hydrolyse du composé ainsi obtenu pour transformer les radicaux acétyle en radicaux hydroxyle, est caractérisé par le fait que l'étape d'hydrolyse est effectuée par action d'au moins un métal alcalin, de préférence le lithium, ledit métal alcalin étant mis en oeuvre sous la forme métallique ou sous la forme d'au moins un sel. I1 a en effet été trouvé que le résultat obtenu par mise en oeuvre du métal alcalin sous forme métallique est le même que celui obtenu par mise en oeuvre dudit métal alcalin sous forme de sel. Dans un mode de réalisation avantageux du procédé conforme à l'invention, le sel de lithium mis en oeuvre dans l'étape d'hydrolyse est constitué par le méthylate de lithium, l'hydroxyde de lithium ou le carbonate de lithium ou leurs mélanges, le carbonate de lithium étant préféré. Selon un autre mode de réalisation avantageux, et lorsque le métal alcalin est constitué par le sodium et/ou le potassium, le sel mis en oeuvre dans l'étape d'hydrolyse est constitué par l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate ou leurs mélanges, le carbonate étant préféré. Dans un mode de réalisation avantageux du procédé conforme à l'invention, le composé obtenu sous forme de base à l'issue de l'étape précédant l'étape d'hydrolyse, c ' est-à-dire le composé résultant de la réaction d'un composé de formule I' avec un dérivé de formule Il comme indiqué plus haut, est utilisé, dans l'étape d'hydrolyse sous la forme d'un sel, et de préférence sous la forme d'un chlorhydrate. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé conforme à l'invention, l'acétylation, s'il y a lieu, du composé I' est effectuée au sein d'un tampon carbonate, et de préférence au sein du tampon KHC03 + K2C03. Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, ainsi que leurs formes anhydres, solvatées, hydratées, polymorphes et leurs antipodes optiques sont obtenus de manière en elle même connue. Ainsi, les sels peuvent être obtenus par addition des composés du genre en question avec une quantité équimolaire d'un métal alcalin, par exemple le sodium, le potassium ou le lithium, ou d'un acide aminé comme par exemple la lysine, ou d'un acide organique ou minéral comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide tartrique et ses esters, l'acide fumarique ou l'acide salicylique. Les formes anhydres peuvent être obtenues par séchage des composés du genre en question, par exemple à 70"C pendant environ 3 heures ou sous un vide poussé à l'aide d'une pompe à palettes ou à membrane. Les formes solvatées et polymorphes peuvent être obtenues par la cristallisation des composés du genre en question avec un solvant tel que par exemple l'éther ou l'acétate d'éthyle. Parmi, les formes hydratées, les formes dihydrates peuvent être obtenues par séchage à température ambiante des composés du genre en question et les formes hémihydrates peuvent être obtenues par séchage des composés du genre en question sous vide à l'aide d'une trompe à eau. En outre, le procédé conforme à l'invention s'applique indifféremment à la synthèse des glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes dextrogyres ou lévogyres selon que le produit de départ est sous la forme dextrogyre ou lévogyre. Un avantage particulier du procédé conforme à l'invention réside dans le fait que le rendement de l'étape d'hydrolyse peut dépasser 30 % dans le cas de l'utilisation d'hydroxyde de lithium et 70 % dans le cas de l'utilisation de carbonate de lithium. Grâce au procédé conforme de l'invention, il est possible d'obtenir des quantités du produit recherché suffisantes pour déterminer facilement ses propriétés pharmacologiques et toxicologiques. Comme il a été indiqué plus haut, le procédé conforme à l'invention met en oeuvre essentieliement deux matières premières, à savoir un époxy-4,5 morphinane, comme par exemple la morphine, et un dérivé protégé de l'acide glucuronique. Les époxy-4,5 morphinanes sont des composés stables dont la conservation ne pose pas de problème particulier ; il n'en est pas de même pour le dérivé protégé de l'acide glucuronique. Or, la demanderesse a trouvé que de façon surprenante et inattendue, il était possible de rendre ce dernier produit susceptible d'être conservé pendant une durée supérieure à un an, dès lors qu'il est préparé sous forme cristallisée par cristallisation en stricte absence d'alcool, par exemple en présence d'éther ; cette conservation étant de préférence assurée sous une température de -20 à -80 C. Avantageusement la durée de conservation peut encore être augmentée pour atteindre environ 2 ans, par addition au dérivé protégé de l'acide glucuronique, après sa cristallisation en stricte absence d'alcool, de carbonate de baryum (BaC03-) ou de carbonate de calcium (CaC03) à raison d'l à 10 % en poids par rapport au poids du mélange total. Les exemples qui suivent permettront de mieux comprendre l'invention ; ils ne sont pas limitatifs et concernent des modes de réalisation avantageux de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du tétra-O-acétyl-p-Dglucopyranuronate de méthyle. 200 g de D-glucurono-3,6 lactone sont ajoutés à une solution de 1,5 g d'hydroxyde de sodium dans 1500 ml de méthanol. Le mélange est agité pendant 1 heure et le méthanol est alors éliminé sous vide. Le résidu est dissous dans 460 ml de pyridine et 850 ml d'anhydride acétique sont ajoutés à 0 C. Après 24 heures à 0 C, le précipité est filtré et recristallisé à partir d'éthanol. 43 g de tétra-O-acétyl-ss-Dglucopyranuronate de méthyle sont obtenus. Les données analytiques sont les suivantes : P.F. = 177-178"C ; aD (c = 2, CH2C12) = + 80 ; RMN (CDC13, 200 MHz) : 5,76 (d, 1H, H1, J1-2 = 10,0 Hz) ; 5,23 (m, 3H, H2 + H3 + H4) ; 4,18 (d, 1H, H5, Jq-5 = 10,0 Hz) ; 3,75 (s, C02CH3, 3H) ; 2,12 (s, 1 0-COCH3, 3H) ; 2,04 (s, 2-4 O-COCH3, 9H). Analyse élémentaire pour C15H20011. Théorie (%) : C = 47,88 ; H = 5,36 ; 0 = 46,76. Trouvé (%) : C = 47,92 ; H = 5,33 ; 0 = 46,75. EXEMPLE 2 Préparation du bromo-la déoxy-l tri-0-acétyl-2,3,4 Dglucopyranuronate de méthyle. 153 g de tétra-O-acétyl-ss-Dglucopyranuronate de méthyle sont dissous dans 600 ml d'acide hydrobromique à 30 % dans l'acide acétique et conservés toute la nuit à 0 C. Le solvant est alors éliminé sous vide et le résidu est dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène. Cette solution est extraite avec du bicarbonate de potassium aqueux et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est éliminé sous vide. Le sirop résiduel est cristallisé à partir d'éther et 135 g de bromo-la déoxy1 tri-0-acétyl-2,3,4 Dglucopyranuronate de méthyle sont obtenus. Les données analytiques sont les suivantes = P.F. = 104-107"C ; aD (c = 2, CH2C12) = + 1960 ; RMN (CDC13, 200 MHz) : 6,64 (s, 1H, J1-2 = 4,0 Hz) ; 5,76 (d, 1H, H1, J1-2 = 10,0 Hz) ; 5,62 (t, 1H, H4) ; 5,26 (t, 1H, H3) ; 4,86 (q, 1H, H2) ; 4,58 (d, 1H, H5, J45 = 10,0 Hz) ; 3,75 (s, 3H, CO2CH3) ; 2,10 (s, 3-O-COCH3, 3H) ; 2,04 (s, 6H, 2 et 4-O-COCH3). Analyse élémentaire pour C13H1709Br Théorie(*) : C = 39,31; H = 4,31; O = 36,25; Br = 20,13. Trouvé (t) : C = 39,34; H = 4,33; O = 36,19; Br = 20,14. EXEMPLE 3 Préparation d'acétyl-3 morphine. Dans un erlenmeyer de 3 litres, on dissout 38,0 g de morphine ClH trihydrate (0,101 M) dans 400 ml d'eau distillée puis on alcalinise par du tampon carbonate (100 mM de KHCO3/litre + K2CO3 q.s.p. pH 9,0) jusqu'a pH 9,0. On vérifie le pH au pH-mètre, puis on agite à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite en 2 fois 115 ml d'anhydride acétique (1,217 M) et 1,013 litres de KHCO3 à 20 % m/V (2,024 M). On agite après la fin de l'addition pendant 2 heures à température ambiante. On ajuste le pH de la solution à 9,50 au pH-mètre, puis on extrait à 5 reprises par 100 ml de CH2C12. On réunit les phases organiques, on les lave avec 300 ml d'eau, on les sèche sur Na2SO4 anhydre, on les filtre et on les évapore sous vide. A 26,0 g de résidu huileux jaune orangé (0,079 M) dissous dans 200 ml d'alcool absolu chauffé à 60"C, on ajoute 7,77 g d'acide sulfamique (0,080 M) dissous dans 20,0 ml d'eau distillée chauffée à 60"C et on laisse cristalliser pendant 15 heures. On filtre et on sèche à l'étuve. On recristallise dans de l'alcool. On filtre et on sèche. Rendement : 27,0 g. Les données analytiques sont les suivantes : P.F. = 207-208"C. IR (KBr) : 8(OH) = 3305 cm-1, a(NH+) = 2670 cm~l, a(OCOCH3) = 1740 cm-1, a(CH=CH) = 1620 cm-l M(CH=CH arom.) = 1575 cm'l. QD (c = 2, H20) = -670. UV (H2O): maximum à 280 nm (absorbance spécifique = 46). RMN (DMSO d6, 200 MHz) : 6,86 (d, 1H, H2, J12 = 7,5 Hz) ; 6,70 (d, 1H, H1) ; 5,65 (d, 1H, H7, J7-8 = 10,0 Hz) ; 5,39 (d, 1H, H8) 4,92 (d, 1H H5, J5-6 H 6,0 Hz) ; 4,24 (m, 1H, H6) ; 2,70 (s, 3H, N-CH3) ; 2,31 (s, 3H, COCH3). Analalyse élémentaire pour ClgH21N04, NH2SO3H Théorie(%) : C = 53,76; H = 5,70; O = 26,38; N = 6,60 S = 7,56. Trouvé(%) : C = 53,70; H = 5,73; 0 = 26,52; N = 6,49. EXEMPLE 4 Préparation du chlorhydrate hémihydrate d'tacétyl-3 (triacétyl-2,3,4 ssDglucopyranoside)-6 yl-6 morphine] uronate de méthyle. Une solution de 140 g de bromo-1 déoxy-1 tri-O-acétyl-2,3,4 Dglucopyranuronate de méthyle dans 400 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 33 g d'acétyl-3 morphine et 70 g de carbonate d'argent dans 500 ml de benzène. Le mélange réactionnel est alors chauffé à reflux durant 5 heures. Après refroidissement, les sels minéraux sont éliminés et le benzène est concentré sous vide à 200 ml et extrait en 3 fois par de l'acide de chlorhydrique dilué. Les extraits acides combinés sont alors extraits 4 fois par du chlorure de méthylène. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide jusqu'à ce qu'elle soit sèche.Le résidu visqueux résultant est cristallisé avec un mélange d'acétate d'éthyl/ éther (1/6), filtré et recristallisé avec un mélange d'éthanol/acétate d'éthyle (5/95) pour obtenir des cristaux jaune pâle. 52 g du chlorhydrate hémihydrate d' (acétyl-3 (triacétyl-2,3, 4 ssDglucopyranoside)-6 yl-6 morphine] uronate de méthyle sont obtenus avec un rendement de 75 %.Les données analytiques sont les suivantes : P.F. = 172-174"C (décomposition) ; aD (c = 2, CH30H) = -124" ; RMN (CDC13, 200 MHz) : 6,83 (d, 1H, H2, J12 = 7,5 Hz) ; 6,70 (d, 1H, H1) ; 5,72 (d, 1H, H7, J7-8 = 10,0 Hz) ; 5,32 (d, 1H, H8) ; 5,10 (d, 1H, H5tJ5~6 = 6,0 Hz) ; 3,64 (s, 3H, CO2CH3) ; 2,91 (s, 3H, N-CH3) ; 2,26 (s, 3H, 3-O-COCH3) ; 2,11 (s, 3H, 2'-O COCH3) ; 1,99 (s, 3H, 3'-O-COCH3) ; 1,97 (s, 3H, 4'-0- COCH3). Analyse élémentaire calculée pour : C32H37N013, ClH, 0,5 H20. Théorie (*) : C = 55,78 ; H = 5,70 ; 0 = 31,34 ; N = 2,03 ; C1 = 5,15. Trouvé ( ) : C = 55,64 ; H = 5,70 ; O = 31,50 N = 2,01 ; Cl = 5,15. EXEMPLE 5 Préparation du 6ssD glucuronide de morphine. A une solution de 27,6 g du composé obtenu à l'exemple 4 dans 300 ml de méthanol, sont ajoutés 29,6 g de Li2CO3 et 300 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à la température ambiante. Les sels minéraux sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans 200 ml d'eau, le mélange réctionnel est porté à pH 6 et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne à gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol (3/1) en tant qu'éluant. Le résidu est ensuite purifié sur une résine échangeuse d'ions H+ avec du méthanol aqueux en tant qu'éluant. On obtient 13,4 g de 6ssD glucuronide de morphine, soit un rendement de 72 %. Les données analytiques sont les suivantes : P.F. = 245 2500C (décomposition) ; D (c = 2, H20) = 1480 ; RMN (D20, 200 MHz) : 6,64 (d, 1H, H2, J1-2 = 8,0 Hz) ; 6,57 (d, lH, H1) ; 5,77 (d, 1H, H7, J7-8 = 10,0 Hz) ; 5,39 (d, 1H, H8) ; 5,12 (d, 1H, H5, J5-6 = 6,0 Hz) ; 2,74 (s, 3H, N-CH3). Analyse élémentaire calculée pour : C23H27NOg. Théorie (%) : C = 59,86 ; H = 5,90 ; N = 3,04. Trouvé (%) : C = 59,90 ; H = 5,88 ; N = 3,04. EXEMPLE 6 Préparation du 6ssDglucuronide de morphine. A une solution de 1,03 g du composé obtenu à l'exemple 4 dans 50 ml de méthanol, on ajoute 1,10 g Li2C03 et 50 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à la température ambiante. Les sels minéraux sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau, le mélange réactionnel est porté à pH 6 et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et purifié par HPLC sur une colonne chargée de particules de silice octadécyle (ODS-silice) d'une granulométrie de 1-10 pm et élué avec 25 % de méthanol ou d'acétonitrile dans 10 mM d'un tampon dihydrogènophosphate de sodium à pH 2,1, (ajusté avec de l'acide phosphorique) contenant 1 mM de dodécylsulphate en tant que contre-ion.On obtient 0,49 g de 6ssDglucu- ronide de morphine, soit un rendement de 71 %. Les données analytiques sont les mêmes que celles mentionnées dans l'exemple 5. EXEMPLE 7 Préparation du 6pDglucuronide de morphine. A une solution de 3,44 g du composé obtenu à l'exemple 4 dans 100 ml de méthanol, on ajoute 3,69 g de Li2CO3 et 100 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à la température ambiante. Les sels minéraux sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est alors dissous dans 100 ml d'eau, le mélange réactionnel est porté à pH 6 et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et purifié par HPLC sur une colonne chargée de copolymères styrène-divinylbenzène d'une granulométrie de 100-200 pm (Amberlite XAD-2) et élué avec du méthanol dans l'eau (1/1, v/v). On obtient 1,69 g de 6ssDglucuronide de morphine, soit un rendement de 73 *. Les données analytiques sont les memes que celles mentionnées dans l'exemple 5. EXEMPLE 8 Préparation du 6ssDglucuronide de morphine. A une solution de 1,0 g du composé obtenu dans l'exemple 4 dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0,46 g de LiOH, H2O. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis le méthanol est évaporé. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et 0,55 g de LiOH, H20 sont ajoutés. Après 1 heure, le mélange réactionnel est porté à pH 6 et les solvants sont éliminés sous vide. Le produit résiduel est purifié comme dans les exemples 5, 6 ou 7. On obtient 0,32 g de 6ssD- glucuronide de morphine, soit un rendement de 48 %. Les données analytiques sont les mêmes que celles mentionnées dans l'exemple 5. EXEMPLE 9 Préparation du 3,6-diglucuronide de morphine. A une solution de 4,5 g de chlorhydrate de morphine dans 100 ml de méthanol, on ajoute 1,26 g de LiOH, H20 et 16,65 g de bromo-la déoxy-l tri-O-acétyl Dglucopyranuronate de méthyle. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le résidu obtenu après évaporation du solvant est purifié comme indiqué dans les exemples 5, 6 ou 7. On obtient 3,50 g de ((triacétyl-2,3,4 ssD glucopyranoside)-3 yl-3 morphine) uronate de méthyle. Dans un ballon tricol de 2 litres, on ajoute à une solution de 3,0 g de (triacétyl-2,3,4 ssDglucopyrano- side)-3 yl-3 morphine] uronate de méthyle dans 100 ml de benzène redistillé sur sodium, 3,18 g de carbonate d'argent puis 6,42 g de bromo-la déoxy-1 triacétyl-2,3,4 Dglucopyranuronate de méthyle dans 150 ml de benzène redistillé sur sodium. On chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on élimine les sels d'argent par filtration puis on concentre le benzène à 50 ml par évaporation sous vide. On extrait par 5 fois avec 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N.On réunit les solutions acides et on les extrait 4 fois avec 50 ml de CH2Cl2. On réunit les phases organiques, on les lave avec 300 ml d'eau distillée, on les sèche sur Na2SO4 anhydre, on les filtre et on les évapore sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 600 ml d'éther séché sur sodium et benzophénone, puis on cristallise sous agitation magnétique pendant 15 heures. On filtre à l'abri de l'humidité et on sèche à l'étuve à 70"C pendant 1 nuit. Rendement : 3,0 g. A une solution de 2,5 g du dérivé précédent dans 50 ml de méthanol, on ajoute 1,70 g de Li2CO3 et 50 ml d'eau. Après 24 heures d'agitation à température ordinaire, les sels inorganiques sont séparés par filtration et les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans 100 ml d'eau, acidifié jusqu'à pH 6 et les solvants sont évaporés sous vide. Le produit résiduel est purifié selon les exemples 5, 6 ou 7 et on obtient 0,52 g de morphine-3,6 pD glucuronide de morphine, soit un rendement lors de l'étape d'hydrolyse de 35 %. Analyse élémentaire pour : C29H35N015 Théorie (%) : C = 54,63 ; H = 5,53 ; 0 = 37,64 ; N = 2,20. Trouvé (%) : C = 54,60 ; H = 5,62 ; 0 = 37,59 N = 2,19. EXEMPLE 10 Préparation du 3ssDglucuronide de morphine. A une solution de 3,0 g de morphine base dans 50 ml de méthanol, on ajoute 1,1 g de LiOH, H20 et 14,62 g de bromo-la déoxy-l tri-O-acétyl-2,3,4 Dglucopyranuronate de méthyle. Après agitation pendant 5 heures à température ambiante, on ajoute 3,11 g de Li2CO3 et 50 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à la température ambiante puis les solvants sont évaporés. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau, le mélange réactionnel est porté à pH 9 et extrait quatre fois avec un mélange de chlorure de méthylène/méthanol (3/1) pour ôter la morphine non transformée. La couche aqueuse est éliminée sous vide.Le produit résiduel est purifié comme dans l'exemple 5 et on obtient 2,18 g de 3PDglucuronide de morphine, soit un rendement lors de l'étape d'hydrolyse de 45 *. Les données analytiques sont les suivantes : P.F. = 243248 C (décomposition) ; aD (c = 2, H20) = -132 ; RMN (D20, 200 MHz) : 6,56 (d, 1H, H2, J1-2 = 8,0 Hz) ; 6,42 (d, 1H, H1) ; 5,83 (d, 1H, H7, J7-8 10,0 Hz) ; 5,47 (d, 1H, H8) ; 5,25 (d, 1H, H5, J5-6 = 6,0 Hz) ; 2,66 (s, 3H, N-CH 3). Analyse élémentaire pour : C23H27NOg. Théorie (9) : C = 59,86 ; H = 5,90 ; N = 3,04. Trouvé (*) : C = 59,93 ; H = 5,86 ; N = 3,02. REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse de glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes représentés par la formule I dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoxy inférieur, un radical acyloxy ou un radical oxy-ss-D-glucopyranosyle, - R2 et R3 représentent ensemble le groupe non OU représentent chacun ou simultanément un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical azido ou un radical aminoalkyle, l'un des deux pouvant également représenter un radical oxy-B-D-glucopyranosyle, étant entendu que les sommets 7 et 8 peuvent être réunis par une simple ou une double liaison, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle substitué par un alkyle inférieur, un radical aryle substitué par un alkyle inférieur, un radical alcène inférieur ou alcyne inférieur, ainsi que des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, des formes anhydres, solvatées, hydratées, polymorphes et des antipodes optiques des composés de formule I, procédé qui comprend dans une première étape la réaction d'un composé de formule I', différent du composé de formule I en ce sens que R1, R2 et R3 ne peuvent représenter le radical oxy-ss-D-glucopyranosyle, avec un dérivé de formule Il dans laquelle - X représente un atome d'halogène, de préféren ce le brome, et - Ac représente le radical acétyle, après avoir protégé par acétylation la position 3 du dérivé de formule I' dans l'éventualité où l'on souhaite fixer le dérivé de formule II uniquement en position 6, et dans une deuxième étape l'hydrolyse du composé ainsi obtenu pour transformer les radicaux acétyle en radicaux hydroxyle, et qui est caractérisé par le fait que l'éta- pe d'hydrolyse est effectuée par action d'au moins un métal alcalin, de préférence le lithium, ledit métal alcalin étant mis en oeuvre sous la forme métallique ou sous la forme d'au moins un sel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel de lithium mis en oeuvre dans l'étape d'hydrolyse est constitué par le méthylate de lithium, l'hydroxyde de lithium ou le carbonate de lithium ou leurs mélanges, et de préférence par le carbonate de lithium. 3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que lorsque le métal alcalin est constitué par le sodium et/ou le potassium, le sel mis en oeuvre dans l'étape d'hydrolyse est constitué par l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate ou leurs mélanges, et de préférence le carbonate. 4. Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que le composé résultant de la réaction d'un composé de formule I' avec un dérivé de formule II est utilisé, dans l'étape d'hydrolyse, sous la forme d'un sel. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le sel utilisé dans l'étape d'hydrolyse est un chlorhydrate. 6. Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'acétylation, s'il y a lieu, du composé I' est effectuée au sein d'un tampon carbonate. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le tampon carbonate est le tampon KHC03 + K2CO3. 8. Procédé selon les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le dérivé de formule II est préparé sous forme cristallisée, par cristallisation en stricte absence d'alcool.