Brevet FR2680173A1 — publié le 19930212

1- La présente invention est relative à de nou- veaux nitrates organiques, à leurs procédés de prépara- tion ainsi qu'à leur utilisation dans le traitement de maladies vasculaires et notamment dans le traitement de5 l'angor. La crise d'angine de poitrine résulte d'une ischémie myocardique brutale et réversible et apparaît lorsque les besoins en oxygène du myocarde sont supé- rieurs aux apports de la circulation coronaire. Les nitrates organiques, utilisés depuis de nombreuses années dans le traitement de la crise angi- neuse induisent une relaxation de la fibre musculaire lisse vasculaire en augmentant le taux de la guanylate cyclase soluble, par l'intermédiaire de l'oxyde nitrique formé lors de la transformation des nitrates en présence de cystéine. De manière générale, leurs effets hémodyna- miques sont les suivants: vasodilation veineuse, surtout avec diminu- tion du retour veineux, des pressions de remplissage ven- triculaire et du volume 'du ventricule gauche (VG), donc diminution de la tension pariétale ventriculaire; vasodilation artérielle: diminution de la post-charge et diminution du temps d'éjection du ventri- cule gauche; augmentation réflexe de la fréquence car- diaque et de la contractilité (P UNGER et al, Rev Méd. Brux, 1989, 10, 82-88). Le chef de file de ces produits est la trini- trine, d'action très rapide; d'autres dérivés ont été développés et présentent une action moins rapide et plus prolongée que cette dernière. On peut citer, à titre d'exemple de nitrates organiques, outre la trinitrine (nitroglycérine), le tétranitro-érythritol, l'hexanitroinositol, le tétra- nitropentaérythritol, le propatyl-nitrate, le 5-mono- nitrate d'isosorbide (IS-5-MN), le dinitrate d'isosorbide, le 2-mono-nitrate d'isosorbide (IS-2-MN), le 2-nitrate d'isomannide, la trinitrotriéthanolamine, et leurs dérivés substitués, notamment les dérivés aminopro- panol des 1,4:3,6-dianhydrohexitol nitrates. Les nitrates organiques agiraient, après péné- tration dans la fibre musculaire lisse, en activant la guanylate cyclase, conformément au schéma ci-après: R'-SHP, QS-R' R O N 02 - N R-OH Tachy- phylaxie SNO Tachy j Q"-SH phylaxie GUANYLATE:YCLASE 3 TP c GMP RELAXATION P-ONO 2 = NITROGLYCERINE qui montre que c'est le S-nitrosothiol (R"-SNO), qui activerait la guanylate c'clase. La déplétion intracellulaire en groupements thiols serait responsable du phénomène de tachyphylaxie aux nitrates organiques, définie comme la perte d'activité d'une substance lors de son administration répétée, avec la nécessité d'augmenter la dose pour obte- nir le même effet. La prévention de cette tachyphylaxie peut prendre plusieurs formes: elle peut consister en l'instauration d'intervalles libres (administrations discontinues, for- mulations à action brève) (U ELKAYAM, Ann Inter Med, 1991, 114, 8, 667-677) l'administration simultanée de dérivés de la cystéine; l'administration de dérivés permettant d'éviter cette tachyphylaxie; la Demande de Brevet ES 362 575 décrit par exemple, des nitrates d'acides gras liés à des acides aminés soufrés, qui empêchent ou atté- nuent la tachyphylaxie Cependant, on ne dispose pas, en ce qui concerne les composés décrits dans cette Demande, de recul suffisant tant du point de vue pharmacologique que du point de vue toxicologique. La Demanderesse s'est en conséquence donné pour but de fournir de nouveaux nitrates organiques qui présentent une activité nettement améliorée (notamment au niveau du transport et du franchissement des barrières cellulaires), ne provoquent aucune tachyphylaxie et dont la toxicologie et la pharmacologie des produits de départ est bien connue. La présente invention a pour objet des nitrates organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I suivante: R-CO-(A)n-Y- B (I) dans laquelle R représente a l'un des restes C, D, E, F et G suivants R R 1 (reste C), R Rl R reste C dans lequel: R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué ou un benzyle éventuellement substitué; R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué, un benzyle éventuellement -r 2680173 substitué, un groupe acyle en C 1-C 6, un benzoyle éven- tuellement substitué, un alcoxy-carbonyle ou un groupe CO-X dans lequel X représente un reste C ou un reste D, E, F ou G tels que définis ci- après, et m représente 1 ou 2. R 1 -_ ç g RCR 3 reste D dans lequel: R 1 et R 2 ont la même signification que ci-dessus; R 3 représente un groupe OH, un groupe O-alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un groupe O-phényle éventuellement substitué, un groupe O-benzyle éventuel- lement substitué, un reste E tel que défini ci-après, un reste de type Y-B ou un groupe NH-CH(COOR 3)CH 2-S- R 4, dans lequel R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 ià C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué, un S- phényle éventuellement substitué, un benzyle éventuel- lement substitué, ou l'un des groupes suivants: CH 3- CO-NH-CH 2, B-Y-CO-CH(NH-COO-C(CH 3)3)CH 2-S, ou B-Y-CO- CH(NH 2 HC 1)CH 2-S, B et Y étant tels que définis ci- après, et m représente 1 ou 2. R, X R 1 (reste E), R D reste E dans lequel: R 1, R 3 et m ont la même signification que ci-dessus. R 4-S _ 4- (reste F), R 2- reste F dans lequel: R 2 et R 4 ont la même signification que ci-dessus. -R 5 _ t t (reste G) reste G dans lequel: R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué, un S-phényle éventuellement substitué, un benzyle éventuellement substitué, un groupe CH 3-CO-NH-CH 2 ou B-Y-CO-C 5 ZH 3-S et Z représente CH ou N. b un résidu d'aminoacide-soufré, éventuellement protégé. c R représente également, lorsque N est différent de 0 et A est un reste soufré H ou I tels que définis ci- après, un groupe OH, un groupe O-alkyle en Cl-C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un groupe O-phényle éventuellement substitué, un groupe O-benzyle éventuel- lement substitué, un reste E tel que défini ci-dessus ou un reste Y-B, B et Y étant tels que définis ci- après; A représente un groupe CH 2, un acide aminé substitué ou non, avec la fonction acide liée à Y et la fonction amine liée à CO ou l'un des restes suivants: ( 4) IV) (reste H), I reste H dans lequel: R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué, un benzyle éventuellement substitué, un groupe acyle en C 1 à C 6, un benzoyle éventuellement substitué, un groupe alcoxy- carbonyle, ou un groupe CO-X dans lequel X représente l'un des restes C, D, E, F ou G tels que définis ci-dessus pour R, ( 1) est la liaison avec Y, ( 2) est la liaison avec R-CO. R - (reste I), C 9 \ M Y reste I dans lequel: R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué, un S-phényle substitué, un benzyle éventuellement substitué ou l'un des groupes suivants: CH 3-CO-NH-CH 2, S-CH 2-CH-(CO-R 7)-NH-CH 2-CH 2- NH-B dans lequel R 7 représente un groupe OH, un groupe O-alkyle en C 1-C 6, un groupe O-phényle éventuellement substitué, un groupe O-benzyle éventuellement substi- tué, un reste E tel que défini ci-dessus ou un reste Y- B, B et Y étant tels que définis ci-après, ( 1) et ( 2) ont la même signification que ci-dessus. N est égal à O ou 1 ou supérieur à 1; Y représente un atome d'oxygène ou un groupe NH. B représente: a) un reste dianhydro 1,4:3,6 hexitol mono-nitrate de formule (a) SO NO 2 A) un reste itol nitrate en C 1 à C 6 de formules (b) r r -ON 02 -ON 02 >C 6 ONO 2 ON 02 (b 1) (b 2) (b 3) y) un reste d'inositol "p" nitrates, p étant un nombre entier de 1 à 5, de formule (c) H N 2 02 N NO 2 Toutes les combinaisons HO 02 N jusqu'à 02 N NO 2 (Cl) (c 5) ) l'un des groupes suivants: un groupe -CH 2-C(CH 2-ON 02)3, dérivé du pentaérythri- tol, * un groupe -CH 2-C(C 2 H 5) (CH 2-ON 02)2, dérivé de l'éthyl- triméthylol-méthane, un groupe -CH 2-CH 2-N(CH 2-CH 2-ON 02)2, dérivé de la triéthanolamine, avec toutes les combinaisons OH, ONO 2. Les composés de formule I conformes à l'invention englobent leurs différents isomères. Dans la présente invention, les substituants des groupes phényle substitué et benzyle substitué, sont avantageusement choisis parmi les groupes suivants: NO 2, halogène, CV 3 dans lequel V représente un halogène ou un alkyle inférieur. On obtient ainsi des nitrates organiques qui, de manière inattendue, présentent à la fois une activité 8 nettement améliorée par rapport aux nitrates de l'Art an- térieur et n'entraînent pas de tachyphylaxie De tels nitrates sont particulièrement utiles comme vaso- relaxants, notamment dans le traitement de certaines ma-5 ladies cardiovasculaires et plus particulièrement dans le traitement de l'angine de poitrine. Ils ont de plus l'avantage de présenter des données pharmacologiques et toxicologiques similaires à celles des nitrates organiques connus qui peuvent, de plus, servir de témoins. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés préférés de formule I compren- nent pour R, A, Y et B, respectivement les radicaux suivants / //z 9 R représente l'un des restes suivants: (CH)'3 C-OOCN HCI H CH 3 o S CH 3 CO-HN-CH 2-51 (CH CH 3 S (CH 3)3 C OOC-HN'-. CH 3-CO-HN-CH 2-S HC 1 H 2 ÀC Hr S S (CH 3)3 C OOC HN'" CH 3-S HCIH 2 NN -CH 2-C 6 H 5 3 S-CH 2-NH-CO-CH 3 A représente un reste d'aminoacide éventuellement substi- tué, lorsque N est différent de 0, et notamment la gly- cine et ses dérivés, la proline et ses dérivés, l'alanine et ses dérivés, la valine et ses dérivés, et la phényl- alanine et ses dérivés. Y représente un atome d'oxygène ou un groupe NH, B est un reste dérivé des composés suivants: Ha FI LJ N 02 HN 02 bNO 2 -H ON 02 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrate 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2nitrate 1,4:3,6-dianhydro-D-manitol-5-nitrate 1,4:3,'6-dianhydro-Diditol-5-nitrate 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-iditol-5- amino-2-nitrate 1,4:3,6-dianhydro-2-déoxy-D-glucitol- 2-amino-5-nitrate H 2 N H 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-D-glucitol- -amino-2-nitrate 0 N 02 H 2 N H 1,4:3,6-dianhydro-2-déoxy-D-manitol- NO 2 2-amino-5-nitrate. De manière générale, les nitrates organiques conformes à l'invention comprennent un thioacide R-COOH associé à un nitrate organique de type itol ou dianhydro itol, au niveau d'une fonction OH ou NH dudit nitrate On distingue ainsi plusieurs restes selon le radical R de l'acide associé au nitrate: thioproline et ses dérivés (restes C, D, E); dérivés de la cystéine (reste F) et des autres acides aminés soufrés; dérivés de l'acide thiosalicylique (reste G) ou de l'acide 3-mercaptopicolinique. De manière inattendue, l'ensemble de ces pro- duits présentent à la fois une activité sur le système cardiovasculaire (activité vasorelaxante), et notamment une activité antiangineuse et une diminution du phénomène de tachyphylaxie. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un nitrate organique conforme à l'invention, caractérisé en ce que l'on fait réagir: I soit un thioacide de type R-COOH, dans lequel R a la même signification que ci-dessus avec un dérivé de formule II: (A)n-Y- B, dans laquelle A, Y, B et N ont la même signification que ci-dessus, II soit un dérivé de formule III: R-CO-(A)n, dans laquelle R, A et N ont la même signification que ci- dessus, avec un dérivé de formule Y-B, dans laquelle Y et B ont la même signification que ci-dessus, dans un sol- vant approprié et dans des conditions non épimérisantes. De manière avantageuse, le solvant est notam- 12 ment et ce de manière non limitative: du dichloro- méthane, de l'acétonitrile, du diméthylformamide, de l'acétate d'éthyle ou du tétrahydrofuranne. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, les dérivés de formule II sont choisis parmi: C 6 H 5-H 2 C-OOC-HN-CH 2-CO (CH 3)3 C-OOC-HN-CH 2-CO HCL H 2 N-CH 2-CO (CH 3)3 C-OOC-HIN-CH-CO CH 3 HCI H 2 N-CH-CO & 3 A (CH 3)3 C-OOC-HN-CH-CO (CH 3)2 CH I HCI H 2 N-CH-CO (CHI 3)2 CH (CH 3)3 C-OOC-HN-CH-CO C 6 H 5-C Hl HCL H 2 N-CH-CO C 6 H 5-CH 1 (CHI)IC OOC HC, e"Co Y-B H ONO 2 ONO 2 I I Q Ji 1 - 0 Il NO FU 1 Ti la Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux dudit procédé, le dérivé de formule III est CH S C Hf YCO HN-CH 2-CO De manière inattendue, les dérivés de formule II présentent une activité sur le système cardiovascu- laire et notamment une activité antigineuse. Aussi bien les dérivés de formule I que les dérivés de formule II trouvent application comme médica- ments dans le traitement de maladies cardiovasculaires et notamment dans le traitement de l'angine de poitrine. Outre les dispositions qui précèdent l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dbnt ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES: I SYNTHESE DES INTERMEDIAIRES. I-a: de type A-Y-B de formule II Le Tableau I ci-après montre les différents dérivés synthétisés. TABLEAU I \ Nitrates o rganiques Acides aminés C 6 Hs-H 2 C-OOC-HN-CH 2-CO Y-B - q H I NO 02 i D "ONO 2 H ?ON 02 -HN, H M H MON (CH 3)3 C-OOC-HN-CH 2-CO 1 5 15 HC 1H 2 N-CH 2-CO 2 3 6 16 (CH 3)3 C-OOC-HIN-CH-CO HCIH 2 N-CH-CO 8 f H 3 (CH 3)3 C-OOC-HN-CH-CO I 9 (CH 3)2 CH HCI H 2 N-CH-CO 1 10 (CH 3)2 CH (CH 3)3 C-OOC-HN-CH-CO il C 6 Hs-CH| 2 j)-O 12 C 6 Hs CHI 13 (CH-;),0 C OCN'-CO 3 HCI e(C A 1 1 l I I I I I I Dans les exemples qui suivent, les abrévations utilisées ont les significations ci-après: Boc pour butoxycarbonyl DCC " 1,3-dicyclohexylcarbodiimide5 DCU " 1,3-dicyclohexylurée HO Bt " 1-hydroxybenzotriazole-hydrate CMC " 1-cyclohexyl-3-( 2morpholinoéthyl)carbodiimide métho-p-toluènesulfonate CMU " 1-cyclohexyl-3-( 2-morpholinoéthyl)urée métho-p- toluènesulfonate CBZ " benzyloxycarbonyl. Exemple 1: Glycine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, ester du 5- O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 1): 1 g ( 5,23 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D- glucitol-5-nitrate, 0,92 g ( 5,25 mmoles) de N-t-Boc glycine, 2, 22 g ( 5,24 mmoles) de CMC et 0,08 g ( 0,52 mmoles) de 4- pyrrolidinopyridine sont agités 24 heures à température ambiante dans 40 ml de dichloro- méthane (stabilisé sur amylène et séché sur alumine). Après filtration du CMU, on ajoute 50 ml de dichloro- méthane et la solution est lavée successivement avec ml d'une solution à 5 % d'acide acétique, 30 ml d'eau, ml d'une solution demi- saturée en bicarbonate de sodium, trois fois 30 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de sodium Après filtration et évaporation, le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle On obtient 0,85 g (Rdt = 47 %). F = 130-131 C. Analyse C H N Calc ( 0,45 H 20) 43,80 5,90 7,85 Tr 43,9 5,7 7,7 Exemple 2: Glycine, ester du 5-O-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 2): A 45 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'acétate d'éthyle, on ajoute 6,6 g du produit précédent ( 1) La solution est agitée 10 heures à tempé- * rature ambiante et le précipité formé est filtré et lavé à l'éther puis recristallisé dans le méthanol On obtient 3,2 g (Rdt = 59 %) de produit purifié. F = 196 C (déc), lclD = + 113,5 (c 0,6 eau). Analyse C H N O Calc ( 0,16 H 20) 33,40 4,66 9,73 39,81 Tr 33,4 4,6 9,6 40,1 Exemple 3: Glycine, ester du 2-O-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 3): 4 g ( 20,9 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D- glucitol-2-nitrate, 3,4 g ( 19,4 mmoles) de N-t-Boc glycine, 8,8 g ( 20,9 mmoles) de CMC et 0,28 g ( 2 mmoles) de 4-pyrrolidinopyridine sont agités 24 heures à tempéra- ture ambiante dans 120 ml de dichlorométhane (stabilisé sur amylène et séché sur alumine) Après filtration du CMU, on ajoute 130 ml de dichlorométhane et la solution est lavée et séchée comme pour ( 1) On isole 5,85 g d'une huile correspondant au produit attendu Cette huile est solubilisée dans 42 ml d'une solution d'acide chlor- hydrique 2 N dans l'acétate d'éthyle Après 10 heures à température ambiante, le précipité formé est filtré et lavé à l'éther puis recristallisé dans le méthanol anhydre On obtient 2,5 g (Rdt = 45 %). 20 F = 188-189 C (déc), lOlD = + 88,1 (c 0,6 eau). Analyse C H N Calc 33,75 4,60 9,84 Tr 34,0 4,6 9,8 Exemple 4: Glycine, N-l(benzyloxy)carbonyll-, amide du -amino, 5-déoxy, 2- O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 4): On agite à température ambiante une solution de 1,43 g ( 7,5 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L- iditol-5-amino-2-nitrate dans 70 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 1,54 g ( 7,41 mmoles) de N-CBZ glycine et 1,53 g ( 7,41 mmoles) de DCC Après 24 heures de réaction, filtration du DCU et évaporation du solvant, on chromatographie l'huile obtenue (silice 230400 mesh ASTM) Le composé isolé est cristallisé avec de l'éther puis recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique On obtient 2 g (Rdt = %). F = 75-76 C, lxlD = + 24,7 (c 1, éthanol). Analyse C H N Calc 50,39 5,02 11,01 Tr 50,2 5,1 10,9 Exemple 5: Glycine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 5- amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 5): On agite à température ambiante une solution de 6 g ( 31,5 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-idi- tol-5-amino-2-nitrate dans 270 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 5,4 g ( 30,8 mmoles) de N-t-Boc glycine et 6,4 g ( 31 mmoles) de DCC Après 24 heures de réaction, filtration du DCU et évaporation du solvant, on chromatographie sur silice ( 230- 400 mesh ASTM) et on recristallise dans le méthanol le composé isolé On obtient 7,75 g (Rdt = 72 %). F = 118 C. Exemple 6: Glycine, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol, monochlorhydrate ( 6): A 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1,7 N dans le méthanol, on ajoute 4,75 g du composé pré- cédent ( 5) La solution est agitée 10 heures à tempéra- ture ambiante et le précipité formé est filtré et lavé à l'éther anhydre On recristallise dans le méthanol, on obtient 3,3 g (Rdt = 85 %). F = 198 C (déc), lalD = -2,5 (c 1, eau). Analyse C H N Cl Calc 33,87 4,97 14,81 12,49 Tr 34,1 4,8 14,7 12,3 La forme base de ce composé est préparée ainsi: dans une suspension de 2,35 g de ( 6) on fait bar- boter de l'ammoniac à température ambiante et sous agita- tion On filtre le chlorure d'ammonium formé et après évaporation du solvant, on observe une cristallisation de l'huile résiduelle Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique, on ob- tient 1,85 g (Rdt = 90 %). F = 81 C. Exemple 7: L-alanine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du -amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 7): On agite à température ambiante une solution de 2 g ( 10,5 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-idi- tol-5-amino-2-nitrate dans 70 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 2 g ( 10,5 mmoles) de N- t-Boc-L-alanine, 4,46 g ( 10,5 mmoles) de CMC et 1,42 g ( 10,5 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, on ajoute du dichlorométhane et la phase organique est lavée et séchée comme pour ( 1) On isole 3,15 g d'un solide qui est recristallisé dans le méthanol On obtient 2,15 g (Rdt = 56 %). F = 133 C, lîlD = + 15,8 (c 0,6 éthanol). Analyse C H N Calc 46,53 6,41 11,62 Tr 46,8 6,4 11,5 Exemple 8: L-alanine, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 8): A 38 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1,7 N dans le méthanol, on ajoute 3,05 g du composé pré- cédent ( 7) La suspension est agitée 24 heures à tempéra- ture ambiante (le milieu devient limpide après 3 heures de réaction), puis on concentre sous vide et on précipite un solide blanc par ajout d'éther On obtient 2,6 g de solide que l'on recristallise dans le méthanol On récu- père finalement 2,1 g (Rdt = 83 %). F = 189 C (déc), lclD = + 9,3 (c 0,6 eau). Analyse C H N Cl Calc 36,31 5,42 14,11 11,90 Tr 36,5 5,5 14,2 11,9 Exemple 9: L-valine, N l (t- butoxy)carbonyll-, amide du -amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-L-iditol ( 9): On agite à température ambiante une solution de 3,4 g ( 17,8 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L- iditol-5-amino-2-nitrate dans 220 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 3,7 g ( 17 mmoles) de N- t-Boc-L-valine, 7,56 g ( 17,8 mmoles) de CMC et 2,4 g ( 17,8 mmoles) d'HO Bt Après 21 heures de réaction, on ajoute du dichlorométhane et on procède comme pour la préparation de ( 1); le solide est alors recristallisé dans le mélange méthanol-éther de pétrole; on obtient 3,55 g (Rdt = 54 %). F = 130-131 C, llD = + 30,66 (c 0,6 éthanol). Analyse C H N Calc 49 pas été recristallisé. Exemple 10: L-phénylalanine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro- L-iditol ( 11): On agite à température ambiante une solution de 3,8 g ( 20 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-idi- tol-5-amino-2-nitrate dans 250 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 5,2 g ( 19,6 mmoles) de N-t-Boc-L-phénylalanine, 8,48 g ( 20 mmoles) de CMC et 2,7 g ( 20 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, on procède comme pour la préparation ( 1); le solide est alors recristallisé dans l'éthanol absolu; on obtient 4,45 g (Rdt = 52 %) d'un solide blanc. F = 157-159 C, lalD = + 25 (c 0,6 éthanol). Analyse C H N Calc 54,91 6,22 9,60 Tr 54,7 6,2 9,6 Exemple 11: L-phénylalanine, N l (t-butoxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro- L-iditol, monochlorhydrate ( 12): A 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans le méthanol, on ajoute 4,2 g du composé précé- dent ( 11) On agite 20 heures à température ambiante puis on concentre sous vide, la masse visqueuse obtenue est chromatographiée sur silice ( 230-400 mesh ASTM) On isole une huile qui est traitée par de l'éthanol; on élimine la fraction huileuse insoluble et on précipite un solide blanc de la phase éthanolique par ajout d'éther Le pro- duit est recristallisé dans le mélange méthanol-éther diisopropylique On obtient 2,15 g de produit, (Rdt = %). F = 175 C (déc), l(lD = + 53 (c 0,6 eau) Analyse C H N Calc ( 0,7 H 2 O)46,62 5,57 10,87 Tr 46,5 5,4 10,9 Exemple 12: L-proline, N-l(t- butoxy)carbonyl J-, amide du -amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-L-iditol ( 13): On agite à température ambiante une solution de 2,5 g ( 13,1 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L- iditol-5-amino-2-nitrate dans 125 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 2,8 g ( 13,0 mmoles) de N-t-Boc-L-proline, 5,5 g ( 13 mmoles) de CMC et 1,75 g ( 13 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, on pro- cède comme pour la préparation de ( 1); le solide obtenu - k :. 2680173 est recristallisé dans l'acétate d'éthyle, on obtient 2,9 g (Rdt = 57 %). F = 117-118 C, l 2 lD = + 5,2 (c 0,6 éthanol). Analyse C H N Calc 49,60 6,50 10,84 Tr 49,7 6,7 10,6 Exemple 13: L-proline, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 14): A 17 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2,2 N dans le méthanol, on ajoute 3,3 g de composé précé- dent ( 13) On agite 20 heures à température ambiante puis on concentre sous vide et on précipite le produit par ajout d'éther Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,2 g (Rdt = 80 %) d'un solide blanc. F = 173 C (déc), lclD = -28,1 (c 0,6 eau). Analyse C H N C 1 Calc 40,81 5,60 12,97 10,95 Tr 40,7 5,8 12,8 11,1 Exemple 14: Glycine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 2-amino, 2-déoxy, 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 15): On agite à température ambiante une solution de 4 g ( 21 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-2-déoxy-D-glu- citol-2-amino-5-nitrate dans 180 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 3,6 g ( 20,5 mmoles) de N-t-Boc glycine et 4,28 g ( 20,7 mmoles) de DCC Après 24 heures de réaction, filtration du DCU et évaporation du solvant, on chromatographie sur silice ( 230-400 mesh ASTM) Le composé isolé est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique; on obtient 4,8 g (Rdt = 67 %). F = 112-113 C, lalD = + 101,8 (c 0,6 éthanol). Analyse C H N Calc 44,95 6,09 12,10 Tr 45,0 6,2 12,0 Exemple 15: Glycine, amide du 2-amino, 2-déoxy, 5-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 16): A 60 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1,85 N dans le méthanol, on ajoute 7,3 g du composé pré- cédent ( 15) On agite 16 heures à température ambiante, on filtre le précipité formé et on le lave à l'éther anhydre On recristallise ce composé dans le méthanol et on obtient 2,95 g (Rdt = 49 %) de solide blanc. F = 193-194 C, lXlD = + 95 (c 0,6 eau). Analyse C H N Cl Calc 33,87 4,87 14,81 12,49 Tr 33,7 5,1 14, 6 12,5 I-b: de type R-CO-A de formule III: Exemple 16: N-l 4-( 3formyl-2,2-diméthyl-L-thiazolidine) carbonyll-, glycine ( 17). CH S CH 3 4 CO- HN-CH 2-COOH ( 17) 3 C HO ( 7 Ce composé est préparé par saponification de l'ester correspondant. CH S C Hl O-HN-CH 27 COOCH 3 CHO dont la synthèse est décrite par KING et al, J Chem. Soc 1957, 880-885. On agite à température ambiante une solution de 6,24 g d'ester dans 63 ml de dioxanne et on ajoute ,8 ml d'une solution 1 N de soude Après une heure de réaction, on concentre la solution et on acidifie avec ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique Le préci- pité blanc est filtré, lavé avec du tétrachlorure de car- bone puis à l'éther On obtient 4,35 g d'acide (Rdt = 74 %) de pureté suffisante pour être engagé dans l'étape suivante. II SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I avec N = O. Le Tableau II ci- après montre les différents dérivés synthétisés. / / / / I/ / / 1 TABLEAU II Y-B \Nirts H';So 3 _ -HN,jt -HN, H organiques ONO; N'D>, 18 24 (CH 3)3 C-OOC s |C.H CH 3 r CO'HN'CH 2 r S |20 26 33 l HCI H 2 Nl CH S CH 3-SC 3 C 6 H 4 37 (CH 3)3 C-OOC-HN C Hr S S 3 CH 3-S 37 43 (CH 3)3 C- OOC 37 CH 3-S HCIH 2 N 38 44 S-CH 2-C 6 H 5 :3 t SCH(-C 22 28 39 45 c S-CH 2-NH-CO-CH 3 23 t C S S 3 l 29 i 23 Exemple 17: 2-O-l( 3-t-butoxycarbonyl-4-L-thiazol- idinyl)carbonyll-, 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glu- citol ( 18): g ( 26,1 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D-glu- citol-5nitrate, 6,15 g ( 26,3 mmoles) de N-t-Boc-L-thio- proline, 5,4 g ( 26,1 mmoles) de DCC, 3,55 g ( 26,2 mmoles) d'HO Bt et 0,435 g ( 2,9 mmoles) de 4-pyrrolidinopyridine sont agités dans 225 ml de dichlorométhane (stabilisé sur amylène et séché sur alumine) pendant 24 heures à tempé- rature ambiante Après filtration du DCU, on procède comme pour ( 1) Le résidu d'évaporation est chromatogra- phié sur silice ( 230-400 mesh ASTM) et le produit isolé est recristallisé dans l'acétate d'éthyle puis lavé à l'éther de pétrole On obtient 5,5 g (Rdt = 51 %). 20 F = 106-110 C, llXID = + 10,6 (c 0,6 acétone). Analyse C H N Calc 44,33 5,45 6,89 Tr 44,4 5,5 6,8 Exemple 18: 2-O-l( 4-L-thiazolidinyl)carbonyll-, 5-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 19) A 32 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'acétate d'éthyle, on ajoute 2,5 g ( 6,1 mmoles) du produit précédent ( 18) La solution est agitée 1 heure à température ambiante et le précipité formé est filtré puis lavé à l'éther Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,85 g de produit (Rdt = 76 %). F = 183 C (déc), lxlD = + 42,8 (c 0,6 eau). Analyse C H N Calc 35,04 4,41 8,17 Tr 34,7 4,4 8,1 Exemple 19: L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-N-l(t- butoxy)carbonyll-, ester du 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro- D-glucitol ( 20): 1,91 g ( 10 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D-glu- 26 citol-5-nitrate, 3,5 g ( 12 mmoles) de N-t-Boc-S-acé- tamidométhyl-L-cystéine ( 12 mmoles), 2,47 g ( 12 mmoles) de DCC, 1,6 g ( 12 mmoles) d'HO Bt et 0,2 g ( 1,3 mmoles) de 4-pyrrolidinopyridine sont agités dans 100 ml de di- chlorométhane (stabilisé sur amylène et séché sur alu- mine) pendant 6 heures Après filtration du DCU, la solu- tion est lavée et séchée comme pour ( 1) Le produit isolé après chromatographie est recristallisé dans le mélange acétone-éther diisopropylique ( 50-50) On obtient 3,4 g10 (Rdt = 73 %). F = 105-106 C, lOlD = + 59 (c 0,5 acétone). Analyse C H N O Calc 43,87 5, 85 9,03 34,37 Tr 43,8 5,8 8,7 34,1 Exemple 20: L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-, ester du 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, monochlor- hydrate ( 21): A 24 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'acétate d'éthyle, on ajoute 2,9 g ( 6,2 mmoles) du produit précédent ( 20) La solution est agitée heures à température ambiante et le précipité formé est filtré puis lavé à l'éther Après chromatographie sur silice ( 230-400 mesh ASTM), le produit est recristallisé du mélange éthanol-acétone On obtient 2,15 g (Rdt = %). F = 152-155 C. Exemple 21: 2-O-l 2-l(phénylméthyl)thiolbenzoyll-, 5-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 22): 10,5 g ( 40 mmoles) de chlorure d'acide thio- salicylique S-benzylé sont dissous dans 100 ml de pyri- dine anhydre et introduits dans le réacteur On coule alors goutte à goutte à température ambiante une solution de 5,7 g ( 30 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5- nitrate dans 50 ml de pyridine anhydre Sous agitation, on chauffe à 40 C le mélange réactionnel pendant 24 heures On évapore la pyridine sans dépasser 40 C et le résidu est repris dans le dichlorométhane, lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique 1 N, à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité et séché sur sulfate de sodium Le produit visqueux est alors chromatographié sur silice ( 230-400 mesch ASTM) et le composé isolé est recristal- lisé dans le mélange éther diisopropylique-acétate d'éthyle 80-20 On obtient 6,1 g de produit (Rdt = 49 %). F = 98-99 C. Analyse C H N Calc 57,55 4,59 3,35 Tr 57,4 4,4 3,3 Exemple 22: 2-O-l 2-l(acétylamino)méthyllthiolbenzoyll-, -O-nitro, 1,4:3,6dianhydro-D-glucitol ( 23): 3,8 g ( 20 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D-glu- citol-5-nitrate, 5 g ( 22 mmoles) d'acide S-acétamino- méthyle thiosalicyclique, 4,5 g ( 22 mmoles) de DCC et 0,44 g ( 3 mmoles) de 4-pyrrolidinopyridine sont agités 48 heures à température ambiante dans 60 ml de dichloro- méthane (stabilisé sur amylène, séché sur alumine) Après filtration du DCU, la solution est lavée et séchée comme pour ( 1) Le produit isolé après chromatographie est re- cristallisé dans l'éthanol On obtient 5,6 g (Rdt = 67 %). 20 F = 126-127 C, lclD = + 93,4 (c 0,5 acétone). Analyse C H N O Calc 48,23 4, 56 7,04 32,14 Tr 47,8 4,4 6,8 32,2 Exemple 23: 5-O-l( 3-t-butoxycarbonyl-4-L-thiazolidinyl) carbonyll-, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 24): 6 g ( 31,4 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D-glu- citol-2-nitrate, 7,38 g ( 31,6 mmoles) de N-t-Boc-L-thio- proline, 6,48 g ( 31,4 mmoles) de DCC, 4,26 g ( 31,5 mmoles) d'HO Bt et 0,52 g ( 3,5 mmoles) de 4-pyr- rolidinopyridine sont agités dans 270 ml de dichloro- méthane (stabilisé sur amylène et séché sur alumine) pen- dant 24 heures Après filtration du DCU, on ajoute 200 ml de dichlorométhane et la solution est lavée et séchée comme pour ( 1) Le produit isolé est recristallisé du mé- lange acétate d'éthyle-éther de pétrole On obtient 7,6 g (Rdt = 60 %). F = 93 C, lîlD = -15,6 (c 0,6 éthanol). Analyse C H N Calc ( 0,15 H 20) 44,03 5,48 6,84 Tr 44,0 5, 4 6,8 Exemple 24: 5-0 l ( 4-L-thiazolidinyl)carbonyll -, 2-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 25): A 65 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'acétate d'éthyle, on ajoute 6,8 g du composé précédent ( 24) La solution est agitée 1 heure à tempéra- ture ambiante et le précipité formé est filtré et lavé à l'éther avant d'être recristallisé dans le méthanol On obtient 2,35 g (Rdt = 40 %). F = 175 C (déc), lalD = + 45,8 (c 0,6 eau). Analyse C H N Calc ( 0,15 H 20) 34, 75 4,45 8,10 Tr 34,7 4,4 7,9 Exemple 25: L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-N-l(t- butoxy)carbonyll-, ester du 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro- D-glucitol ( 26): 3,5 g ( 18 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D- glucitol-2-nitrate, 5,3 g ( 18 mmoles) de N-t-Boc-S acé- tamidométhyl-L-cystéine, 3,78 g ( 18 mmoles) de DCC, 2,43 g ( 18 mmoles) d'HO Bt et 0,3 g ( 2 mmoles) de 4-pyr- rolidinopyridine sont agités dans 150 ml de dichloro- méthane (stabilisé sur amylène et séché sur alumine) pen- dant 24 heures Après filtration du DCU, on ajoute 250 ml de dichlorométhane et la solution est lavée et séchée comme pour ( 1) Le produit isolé est recristallisé du mélange acétone-éther diisopropylique ( 40-60) On obtient 3,95 g (Rdt = 46 %). F = 115 C, lOlD = + 11,2 (c 0,6 éthanol). Analyse C H N Calc 43,86 5,84 9,02 Tr 43,8 5,9 9,0 Exemple 26: L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-, ester du 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, mono- chlorhydrate ( 27): A 21 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'acétate d'éthyle, on ajoute 2,3 g du composé précédent ( 26) La solution est agitée 1 heure à tempéra- ture ambiante et le précipité formé est filtré et lavé à l'éther avant d'être recristallisé dans l'éthanol On ob- tient 1,75 g (Rdt = 88 %). F = 161-162 C, lalD = + 31,6 (c 0,6 eau). Analyse C H N Calc 35,86 5,01 10,45 Tr 35,4 4,9 10,3 Exemple 27: 5-O-l 2-l(p Iénylméthyl)thiolbenzoyll-, 2-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 28): 7,8 g ( 30 mmoles) de chlorure d'acide thio- salicylique S-benzylé sont dissous dans 65 ml de pyridine anhydre et introduits dans le réacteur On coule alors goutte à goutte à 40 C une solution de 4 g ( 21 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrate dans 35 ml de py- ridine anhydre Sous agitation, on laisse réagir pendant 24 heures On traite alors comme pour ( 22) Le produit est recristallisé dans le mélange méthanol-acétone ( 40- * ) On obtient 4,4 g de produit (Rdt = 51 %). F = 105-106 C, lalD = + 77,2 (c 2, acétone). Analyse C H N Calc 57,55 4,59 3,35 Tr 57,5 4,5 3,3 Exemple 28: Bisl 5-Ol( 2-thio)benzoyll-, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D- glucitoll ( 29): 13,5 g ( 60 mmoles) d'acide acétamidométhyl thiosalicylique sont agités avec 50 ml de chlorure de thionyle pendant 1 heure à 70 C, on évapore sous vide le chlorure de thionyle en excès en évitant de dépasser C Après refroidissement, on ajoute 60 ml de pyridine sèche, ce qui provoque une vive effervescence et une mon- tée en température Par décantation, on récupère la solu- tion noire et on y ajoute goutte à goutte une solution de 3,8 g ( 20 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-ni- trate dans 10 ml de pyridine On agite 30 heures à 40 C et on évapore la pyridine sous vide On reprend au dichlorométhane, on filtre sur silice et la solution est lavée et séchée comme pour ( 1) Le produit récupéré est chromatographié sur colonne de silice On isole 3,5 g de produit qui est recristallisé dans le mélange acétone- éthanol ( 1-2) On obtient 1,8 g (Rdt = 34 %) de produit. F = 140-142 C, lalD = + 79,2 (c 0,5 acétone). Analyse C H O N S Calc 47,85 3,71 34,32 4,29 9,83 Tr 47,8 3,3 34,3 4,0 9,6 Exemple 29: 5-ll( 4-L-thiazolidinyl)carbonyllaminol-, 5- déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol, mono- chlorhydrate ( 30): On agite à O C une solution de 3,2 g ( 16,85 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-iditol-5- amino-2-nitrate dans 120 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute successivement 1,87 g ( 14,05 mmoles) de -L- thioproline, 2,9 g ( 14,05 mmoles) de DCC et 1,9 g ( 14,05 mmoles) d'HO Bt Après 3 heures à cette tempéra- ture, on agite encore 20 heures à température ambiante. Après filtration du DCU et évaporation du solvant, on chromatographie l'huile sur silice ( 230-400 mesch ASTM). L'huile isolée est solubilisée dans du dichlorométhane et on fait barboter du chlorure d'hydrogène Après évapora- tion du solvant, le résidu est cristallisé avec le métha- nol puis recristallisé dans ce solvant On obtient 2,6 g (Rdt = 54 %). F = 185-195 C (déc), llD = -60,7 (c 2, eau). Analyse C H N Cl Calc 35,14 4,72 12,30 10,37 Tr 35,1 4,5 12,1 10,4 Exemple 30: 5-ll( 3-formyl 2,2-diméthyl-4-L-thiazo- lidinyl)carbonyllaminol-, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-L-iditol, monochlorhydrate ( 31): On agite à température ambiante une solution de 2,94 g ( 15,5 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L- iditol-5-amino-2-nitrate dans 150 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 2,95 g ( 15,5 mmoles) de N-formyl-L- diméthylthioproline, 3,20 g ( 15,5 mmoles) de DCC, 2,1 g ( 15,5 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réac- tion, on filtre le DCU, évapore le solvant et chromato- graphie le solide obtenu (sur silice 230-400 mesh ASTM). Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 3,05 g (Rdt = 54 %) de solide blanc. F = 158 C, llXID = -59 (c 0,6 acétone). Analyse C H N Calc 43,20 5,30 11,63 Tr 43,0 5,3 11,7 Exemple 31: 5-ll( 2,2-diméthyl-4-L-thiazo- lidinyl)carbonyllaminol-, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-L-iditol, monochlorhydrate ( 32): On agite à température ambiante une solution de 3 g ( 15,8 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-idi- tol-5-amino-2-nitrate dans 130 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 3,07 g ( 15,5 mmoles) de -L-diméthylthioproline, 3, 26 g ( 15,7 mmoles) de DCC et 2,14 g ( 15,7 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, on filtre le DCU, évapore le solvant et chromatographie le résidu huileux sur silice ( 230-400 mesch ASTM) On procède ensuite comme pour ( 30) et on obtient 2,7 g (Rdt = 47 %) de produit recristallisé dans le méthanol. F = 196 C (déc), lclD = de -12 à + 17 (c 0,6 eau); variation due à l'instabilité du produit dans l'eau; il se transforme en: HS HCI H 2 CO HI H O NO, qui évolue lui-même vers la forme oxydée (cystine). Analyse C H N Cl Calc 38,97 5,45 11,36 9,58 Tr 38,5 5,4 11,1 9,5 Exemple 32: L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-N-l(t- butoxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6dianhydro-L-iditol ( 33): On agite à température ambiante une solution de 2,56 g ( 13,5 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L- iditol-5-amino-2-nitrate dans 120 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 3,95 g ( 13,5 mmoles) de N-t-Boc-S-acétamidométhylL-cystéine, 2,8 g ( 13,5 mmoles) de DCC, 1,82 g ( 13,5 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, filtration du DCU et évaporation du solvant, on chromatographie sur silice le composé pâteux isolé ( 230- 400 mesh ASTM) On recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle On obtient 5,9 g (Rdt = 94 %). F = 152 C, lclD = + 26,1 (c 0,6 acétone). Analyse C H N Calc 43,96 6,07 12,06 Tr 44,1 6,0 12,0 Exemple 33: L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-idi- tol, monochlorhydrate ( 34): A 13 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1,6 N dans le méthanol, on ajoute 2 g du composé précé- dent ( 33) La solution est agitée 24 heures à température ambiante et on filtre le solide blanc On évapore le sol- vant du filtrat et on chromatographie le composé visqueux obtenu (silice 230-400 mesh ASTM) On cristallise l'huile isolée avec de la pyridine et de l'acétone et le solide est recristallisé du mélange éthanol-acétone, puis dans l'éthanol On obtient 0,95 g (Rdt = 55 %). F = 183 C, lalD = + 28,3 (c 0,6 eau). Analyse C H N Calc ( 0,15 H 20) 35,71 5,31 13,88 Tr 35,7 5,3 13,7 Exemple 34: L-cystéine, S-l( 2-nitro-phényl)thiol-N-l(t- butoxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6dianhydro-L-iditol ( 35): A une solution de 2 g ( 4,3 mmoles) de ( 33) dans 12 ml d'acide acétique anhydre, on coule, à tempéra- ture ambiante et sous agitation, une solution de 1 g ( 5,2 mmoles) de chlorure de 2-nitrobenzènesulfényle. Après 2 heures 30 de réaction, on évapore l'acide acé- tique sous vide L'huile obtenue est cristallisée à l'éther, puis on chromatographie le produit sur silice ( 230-400 mesh ASTM) Le solide isolé est recristallisé dans le méthanol On obtient 1,1 g (Rdt = 38 %). F = 157-158 C, lalD = + 5,33 (c 0,6 acétone). Analyse C H N Calc 43,95 4,79 10,25 Tr 43,9 4,7 10,2 Dans les conditions de la réaction, un sous- produit est obtenu en quantité importante; il correspond au sel de l'amine ( 36) formé après départ du groupement t-butoxy-carbonyle. Exemple 35: L-méthionine, N-l(t-butoxy) carbonyll-, amide du 5-amino, 5- déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-idi- tol ( 37): On agite à température ambiante une solution de 3,85 g ( 22 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-idi- tol-5-amino-2-nitrate dans 190 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 5 g ( 20 mmoles) de N-tBoc-L-méthionine, 4,15 g ( 21 mmoles) de DCC et 2,7 g ( 21 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, on filtre le DCU, on évapore le solvant et on chromatogra- phie l'huile obtenue (silice 230-400 mesh ASTM) Le com- posé isolé est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique ( 1-2) On obtient 4,7 g (Rdt = 55 %). F = 96 C. Le traitement de ce composé par une solution d'acide chlorhydrique 1,7 N dans le méthanol permet d'enlever le groupement t-butoxy-carbonyle et conduit au chlorhydrate d'amine correspondant ( 38). Exemple 36: 5-ll 2-l(phénylméthyl)thiolbenzoyllaminol-, -déoxy, 2-Onitro, 1,4:3-,6-dianhydro-L-iditol ( 39): On agite à température ambiante une solution de 3 g ( 15,8 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-idi- tol-5-amino-2-nitrate dans 130 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 3,2 g ( 13,1 mmoles) d'acide thiosalicylique S-benzylé et 2,75 g ( 13,3 mmoles) de DCC Après 24 heures de réaction, on filtre le DCU, on évapore le solvant et on chromatographie l'huile obtenue (silice 230-400 mesh ASTM) Après recristallisation du mélange acétone-hexane, on obtient 2,55 g (Rdt = 47 %). F = 87-88 C, lxlD = + 29,3 (c 2 acétone). Analyse C H N Calc 57,68 4,84 6,72 Tr 57,6 5,0 6,7 Exemple 37: 2-ll( 4-L-thiazolidinyl)carbonyllaminol-, 2- déoxy, 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, mono- chlorhydrate ( 40): On agite à température ambiante une solution de 4, 45 g ( 23,4 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-2-déoxy-D- glucitol-2-amino-5nitrate dans 200 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 3,1 g ( 23,3 mmoles) de -L-thioproline, 4,8 g ( 23,3 mmoles) de DCC et 3, 15 g ( 23,3 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, on filtre le DCU, on évapore le solvant et on chromatogra- phie le composé obtenu (silice 230-400 mesh ASTM) On procède ensuite comme pour ( 30) et on recristallise du méthanol le chlorhydrate obtenu On isole 2,3 g (Rdt = 29 %). 20 F = 187-188 C (déc), lalD = + 11,8 (c 0,6 eau). Analyse C H N S Cl Calc 35,14 4,72 12,30 9,38 10,37 Tr 35,2 4,7 11,7 9,2 10,3 Exemple 38: L-cystéine, S-l(acétylamino)màthyll-N-l(t- butoxy)carbonyll-, amide du 2-amino, 2-déoxy, 5-O-nitro, 1,4:3,6dianhydro-D-glucitol ( 41): On agite à température ambiante une solution de 4,15 g ( 21,8 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-2-déoxy-D- glucitol-2-amino-5-nitrate dans 200 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 6,4 g ( 21,8 mmoles) de N-t-Boc-S-acétamidométhylL-cystéine, 4,53 g ( 21,9 mmoles) de DCC et 2,95 g ( 21,8 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, filtration du DCU et évaporation du solvant, on chromatographie sur silice ( 230-400 mesh ASTM) Le composé isolé est recristallisé dans l'acétate d'éthyle; on obtient 4,5 g (Rdt = 44 %). F = 90-92 C, lalD = + 78,1 (c 0,6 éthanol). Analyse C H N O Calc ( 0,6 H 20) 42,96 6,18 11,78 32,31 Tr 42,9 6,2 11,7 32,4 36 Exemple 39: L-cystéine, S- l(acétylamino)méthyll-, amide du 2-amino, 2-déoxy, 5-O-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-D-glu- citol, monochlorhydrate ( 42): A 23 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2,2 N dans le méthanol, on ajoute 4,3 g de composé précé- dent ( 41) On agite 18 heures à température ambiante et on concentre la solution avant de la chromatographier sur silice ( 230-400 mesh ASTM) Le composé isolé est recris- tallisé dans l'éthanol; on obtient 3,1 g (Rdt = 83 %). 20 F = 94-95 C, lOlD = + 74,8 (c 0,6 eau). Analyse C H N C 1 Calc ( 0,8 H 2 O) 34,71 5,23 13,49 8,53 Tr 34,7 5,4 13,3 8,6 Exemple 40: L-méthionine, N-l(t- butoxy)carbonyll-, amide du 2-amino, 2-déoxy, 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glu- citol ( 43): On agite à température ambiante une solution de 3,26 g ( 18 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-2-déoxy-D-glu- citol-2-amino-5-nitrate dans 170 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 4,5 g ( 18 mmoles) de N- t-Boc-L-méthionine, 7,65 g ( 18 mmoles) de CMC et 2,42 g ( 18 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, on ajoute du dichlorométhane et on procède comme pour la préparation de ( 1) On isole 5,4 g d'un solide qui est recristallisé dans le mélange éthanol-éther diiso- propylique ( 1-4) On obtient 2,55 g (Rdt = 34 %). F = 114 C, lîlD = + 67,6 (c 0,6 éthanol). Analyse C H N Calc 45,59 6,45 9,96 Tr 45,3 6,3 9,8 Le traitement de ce composé par une solution d'acide chlorhydrique 1,7 N dans le méthanol conduit au chlorhydrate correspondant ( 44). 37 Exemple 41: 2-ll 2-l(phénylméthyl)thiolbenzoyllaminol-, 2-déoxy, 5O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 45): On agite à température ambiante une solution de 3,5 g ( 18,4 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-2-déoxy-D- glucitol-2-amino-5-nitrate dans 160 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 4,5 g ( 18,4 mmoles) d'acide thiosalicylique Sbenzylé et 3,8 g ( 18,4 mmoles) de DCC Après 24 heures de réaction, filtration du DCU et évaporation du solvant, on chromatographie le résidu sur silice ( 230-400 mesh ASTM) et on recristallise le composé isolé dans le mélange acétate d'éthyle-éther diisopropy- lique On obtient 2,2 g (Rdt = 36 %). F = 86-90 C, lIlD = + 64,8 (c 0,6 éthanoi). Analyse C H N Calc 57,68 4,84 6,72 Tr 57,7 4,8 6,6 III SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I avec N = 1. III-a: R-CO + A-Y-B: Le Tableau III ci-après montre les différents dérivés synthétisés. TABLEAU III A-Y-B -HN-CHCO-H-IQ d R S-CH 2-Ovi I 4 NO 2 H C H 4 j 1 47 Exemple 42: 5-ll 2-ll( 4-L-thiazolidinyl)carbonyllaminol 1- oxo éthyll aminol, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro- L-iditol, monochlorhydrate ( 46): On agite à température ambiante une solution de 2 g ( 8,09 mmoles) de la forme base correspondant à ( 6) dans 70 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute succes- sivement 1,07 g ( 8 mmoles) de -L-thioproline, 1,65 g ( 8 mmoles) de DCC et 1,09 g ( 8 mmoles) d'HO Bt Après 24 heures de réaction, on filtre le DCU et on évapore le solvant On chromatographie l'huile sur silice ( 230- 400 mesh ASTM) et on isole un composé qui est transformé en son chlorhydrate, comme pour ( 30); le solide est chauffé à reflux dans l'acétate d'éthyle, filtré et recristallisé du méthanol On obtient 2,15 g (Rdt = 67 %). F = 183 C (déc), lOlD = -46,9 (c 1 eau). Analyse C H N Calc 36,14 4,80 14,04 Tr 36,0 4,8 13,9 Exemple 43: 5 l llll 2-l(phénylméthyl)thiolbenzoyllaminol 1- oxo éthyllaminol-, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro- L-iditol ( 47): On agite à température ambiante une solution de 2 g ( 8,09 mmoles) de la forme base correspondant à ( 6) dans 70 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute succes- sivement 2 g ( 8,19 mmoles) d'acide thiosalicylique S-ben- zylé et 1,68 g ( 8,19 mmoles) de DCC Après 24 heures de réaction, filtration du DCU et évaporation du solvant, on chromatographie l'huile obtenue (silice 230-400 mesh ASTM); le composé isolé est recristallisé dans le métha- nol On obtient 2,08 g (Rdt = 54 %). F = 113 C, lalD = + 22,5 (c 0,4 éthanol). Analyse C H N Calc 55,80 4,89 8,87 Tr 55,6 4,9 8,8 III-b: R- CO-A + Y-B: Le Tableau IV ci-après montre le dérivé syn- thétisé suivant cette méthode. TABLEAU IV I Y-B R A C: F Il b N 02 CR-CO-H N >v/'-I'4 NO 2 Course CC 48 CHH/ o HN CH 2 CO Exemple 44: 5-ll 2-ll( 3-formyl-2,2-diméthyl-4-L-thiazo- lidinyl)carbonyllaminol 11-oxo éthyllaminol-, 5-déoxy, 2-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 48): On agite à température ambiante une solution de 2,85 g ( 15 mmoles) de 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-idi- tol-5-amino-2-nitrate dans 90 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute successivement 3,07 g ( 12,4 mmoles) de N-l 4-( 3-formyl-2,2 diméthyl-L-thiazolidine)carbonyll-, glycine, 2,58 g ( 12,5 Immoles) de DCC et 1,68 g ( 12,4 mmoles) d'HO Bt Après 22 heures de réaction, on filtre le DCU et on évapore le solvant; on chromatogra- phie le résidu huileux sur silice ( 230-400 mesh ASTM) et on isole le composé qui est recristallisé dans le métha- nol puis dans l'éthanol On obtient 2,82 g (Rdt = 54 %). F = 142-143 C, llD = + 29,3 (c 2, acétone). Analyse C H N Calc 43,05 5,30 13,39 Tr 43,2 5,2 13,4 COMPTE RENDU PHARMACOLOGIQUE CONCERNANT LES COMPOSES SELON L'INVENTION. TESTS PHARMACOLOGIQUES: Exemple A: Effet vasorelaxant des composés conformes à l'invention sur des vaisseaux isolés. Des rats Wistar adultes, pesant entre 250 et 350 g, sont anesthésiés par injection intrapéritonéale de pentobarbital sadique ( 30 mg/kg) L'aorte thoracique est prélevée rapidement et placée dans une solution de tampon bicarbonate de type Krebs-Ringer réfrigérée et oxygénée (composition lm Ml: Na Cl, 118; K Cl, 4,7; Ca C 12, 2,5; Mg SO 4, 1,2; KH 2 PO 4, 1,2; Na HCO 3, 25,0; EDTA calcium disodique, 0,026; glucose, 11,1) L'aorte est disséquée dans le but d'enlever le tissu conjonctif, puis section- née en 6 anneaux (longueur 5-10 mm) L'enthothélium est10 ôté par abrasion modérée de la surface intimale des seg- ments aortiques à l'aide d'une paire de pinces Ces seg- ments sont ensuite placés entre deux crochets dans une cuve à organes isolés remplie de 25 ml de tampon bicarbo- nate (p H 7,4) thermostaté à 370 C et oxygénée à l'aide15 d'un mélange 95 % 02-5 % C 02 (p H 7,4) Un des crochets est fixé à un point fixe, tandis que le second est rac- cordé à un transduceur, dans le but de mesurer les varia- tions de tension isométrique (exprimées en grammes). Après une période d'équilibration de 30 min, les segments sont étirés progressivement de façon à atteindre le niveau de tension basale'pour lequel la réponse contrac- tile à la noradrénaline ( 10-7 M) est maximale (tension optimale; moyenne 2 g) L'absence d'endothélium est vérifiée par addition d'une concentration unique d'acétylcholine ( 10-6 M), après pré-contraction des vais- seaux par la noradrénaline ( 10-7 M) L'intégrité du muscle lisse vasculaire est également vérifiée en ajou- tant une concentration unique d'un vasodilatateur dont la réponse est indépendante de la présence de l'endothélium, le SIN-1 ( 10-5 M) Après cette procédure initiale, les aortes sont lavées, équilibrées pendant une période de min, puis de nouveau contractées (noradrénaline -7 M) L'effet relaxant de la substance à tester est ensuite évalué en ajoutant des concentrations croissantes de cette substance (de 10-8 à 10-4 M) Le maximum d'inhibition de la concentration provoquée par la nor- adrénaline (exprimée en pourcentage) est ensuite calculé ("relaxation maximale") Lorsque cette relaxation maxi- male est supérieure à 50 %, la concentration de substance testée produisant une inhibition de 50 % de la contrac-5 tion maximale (IC 50) est calculée Le Tableau V suivant rassemble les IC 50 et les pourcentages de relaxation maximale des différents composés testés. TABLEAU V Numéro 1 IC 50 (PM) | Relaxation Maximale 22 10 100 % 10 100 % 48 > 100 25 % 28 50 70 % 39 50 80 % 6 > 100 45 % 4 20 75 % 25 70 % 46 100 50 % 32 15 100 % 33 > 100 50 % 34 > 100 25 % 28 85 % 31 25 83 % > 100 3841 63, 70 % 42 33 92 % 60 58 % 16 > 100 41 % 1 32 83 % 8 32 80 % 37 13 100 % 2 100 52 % 14 14 98 % 7 17 96 % 13 49 74 % 3 79 63 % il 25 100 % 100 46 % 26 80 70 % 27 > 100 14 % 9 80 70 % 18 72 75 % 19 > 100 40 % 24 20 100 % 25 > 100 35 % 43 32 80 % D'une façon générale, les produits qui présen- tent une relaxation maximale supérieure à 80 % avec une IC 50 inférieure à 50 g M sont considérés comme particuliè- rement intéressants; toutefois, ce Tableau ne prend pas en compte les données concernant la tachyphylaxie, et5 certains produits tel que le ( 46) peuvent, si l'on tient compte de ce critère supplémentaire, présenter un inté- rêt. Exemple B: Effets hémodynamiques des composés conformes à l'invention chez le chien éveillé hypertendu (n = 3). Le Tableau VI suivant et la figure 1 montrent plus particulièrement l'évolution en fonction du temps de l'effet du composé ( 46) sur les divers paramètres hémo- dynamiques, le composé étant administré p o à la dose de 3 mg/kg Le composé ( 46) diminue de manière significa- tive, prononcée et prolongée la pression artérielle sys- tolique (P As) et la pression télédiastolique du ventri- cule gauche (PTDVG) Les figures 1 (figures la, lb, lc, ld, le) illustrent ces résultats et montrent les varia- tions (A) des paramètres hémodynamiques suivants: P As (figure la), P Ad (figure lb), PTDVG (figure lc), FC (figure ld) et activité vasorelaxante (figure le). ( 3 w CD Il II 11 11 tu td I o F I: P ( 1),, * P O q, H oo m ID H Oi O 0)(D F-DoF-' w c-o ni Fihi 1 CD i ' c- tc -tc PcW H Fi hi P)O CD'FH C CD F-' H P (D H) H H P)wnCD CD (D wo rt D OH CQC (I) CD c-t O LQ hi n No O, O3 lO z 3 F- 3 C 3) i O N L Io O l m O F ti O o O D CD D-CD D CD O CDC CC C C tF ' F' CI I F 0 Q OJ O -h CD WCO C D ) CD o) b N P 00 O 00 00 00 000 O I-cc F'J F'1 I-A WC NJN Q O) -W QOI I W He w CD W W CD C t-J I i I' C -I W I N) \ w J QW W F' Wtw NO. lW' OJ I r') JW CD O -1L W Co b Qn CD N)wQ I CD O C 10 LI) F) 190 F N h o îe W F' I t') Mu F -W I W JP _l _ C Oe W F'U N CX" Col Q W I W F' F\)CO W Cw C M I -W F' M W MOW O W F' COJ-JW Q 0 F o CD CD w O c, (in Q 4 r Ln Ln t C) C DC o U CD Ln L nn C rt COO r') LN FI CD CD F'F'F' i QQQCD Q QCDC Q C C OF' WO OOO OO OOFO'l nè CD CD o) o CD CD W W -J o CD N Ln Ln Lno I I oQ Q I I I I Q ' Q (i l QQ MCD(l QL Dl Q' CD Q M W F'W Q Q I I i Mw) M l F' QQ O O I l W QQ NQ c Ln Q 011 1 1 1 Qt-1 o ú o Qo oI II Wo W W 1 O I I I I 00 I lenl P l C OO ' FOOO O)F\ f ID CD ICD1 "FI CD ooo o C oo W o CD o C N tn Cn un O W OCOO CQi IIF WL)W O I I M In III Q Ln QQ CO Q 1 Ul Ll UlQ' Nu)M c QQQ in I I O I l F W F t cl R s HHW O O O II I W' W F IOJ O QQ I I O O o O Q Ul UQQQW QU) Ql Ul Q I 9 I\ F' b ' v UU I Ie ll I W F'hhQQQ I I I Oll F W Mh 1 F Ul QU QQ e Wn Q o 1-1 I (D, K) m, 44 Exemple C: Effets hémodynamiques des composés conformes à l'invention chez le porc anesthésié. Des porcs de race "German land" ( 20-26 kg) sont utilisés après un jeûne d'une nuit. La sédation, l'analgésie et l'anesthésie sont induites par la kétamine H Cl ( 20 mg/kg i m), le méthoni- date H Cl ( 10 mg/kg i m), la xylacine H Cl ( 3 mg/kg i m) et du pentobarbital sodique ( 25-30 mg/kg en bolus i v ou 0,16 mg/kg/min en perfusion i v). Les porcs sont mis sous respiration artifi- cielle à l'air ambiant L'analyse des gaz du sang (PO 2, p CO 2) est réalisée à intervalles de temps réguliers et de l'oxygène peut être délivré via le respirateur, si néces- saire. Les paramètres hémodynamiques enregistrés in- cluent la pression ventriculaire gauche (PVG; cathéter Millar PC 350 Tip inséré via l'artère carotidienne), la pression sanguine systémique (P As, P Ad; cathéter plein dans une artère fémorale), la pression de fin de diastole ventriculaire gauche (PTDVG), la contractilité ventricu- laire (PV Gdp/dtmax) et la'fréquence cardiaque (RC). Après une période d'équilibration de l'ordre de 45 minutes, les composés étudiés sont administrés par voie intraduodénale (i d) chez plusieurs animaux ( 1 à 4) Les variables hémodynamiques sont enregistrées de ma- nière continue pendant 1 à 3 heures, en fonction de la durée d'action des composés. Les effets des composés étudiés sont présentés comme la différence absolue par rapport à la valeur basale (vb) mesurée avant l'administration des composés et sont présentés sur le Tableau VII. Une activité antiangineuse s'apprécie par une diminution des P As et des PTDVG (baisse du retour vei- neux). TABLEAU VII Effets hémodynamiques chez le Porc. Composé Dose P As PTDVG (mg/kg i d) (mm Hg) (min) (mm Hg) (min) 6 1,0 -31 > 180 -4,0 > 180 1,0 -24 > 120 -4,0 > 120 3,0 -40 > 60 -2,0 > 60 28 3,0 -28 > 180 -6,0 > 180 4 3,0 -28 > 120 -2,0 > 120 46 3,0 -30 > 120 -5,0 > 120 32 3,0 -30 > 180 -4,0 > 180 48 10,0 -25 > 180 -4,0 > 180 39 10,0 5 > 90 -1,0 > 90 47 10,0 -10 > 120 -1,0 > 90 33 10,0 -12 > 60 -3,0 > 60 34 10,0 -22 > 180 -4,0 > 180 23 10,0 O O 31 10,0 -15 > 60 -2,0 > 60 IS-5-MN 1,0 O O IS-5-MN 3,0 5 60 -3 60 IS-5-MN 10,0 -26 > 120 -3,0 > 120 Exemple D: Mesure de l'activité relaxante des composés conformes à l'invention sur les vaisseaux sanguins isolés de cobaye. L'artère pulmonaire de cobayes mâles ( 350- 500 g) est isolée et coupée en bandelettes spiralées ( 1 mm de large, 15 mm de long) Celles-ci sont disposées dans une cuve à organes à 37 C remplie d'une solution de Na Cl à 0,9 % et oxygénée à l'aide d'un mélange 95 % 02- % C 02 (Tyrode, p H 7,4), pour mesurer les variations de longueur. Après avoir enlevé le calcium des tissus (Tyrode sans calcium et EDTA 0,2 m M), les bandes sont dé- polarisées en présence d'une solution concentrée en ions K+ ( 40 m M), qui est réalisée en remplaçant le Na Cl par des quantités équimolaires de K Cl, puis une contraction de longue durée est induite par des ions Ca 2 + ( 0,5 m M). Les composés étudiés sont ensuite introduits dans la cuve à organes à des concentrations croissantes. Chaque composé est testé sur au moins quatre bandelettes spiralées de vaisseau. La puissance de relaxation des composés est mesurée en calculant les concentrations qui donnent une relaxation de 50 % (IC 50), à partir des courbes concen- tration/effet Le Tableau VIII suivant illustre ces ré-10 sultats. TABLEAU VIII Effet relaxant sur le vaisseau pulmonaire isolé chez le cobaye Composé IC 50 (PM) 6 30 14 32 28 2 4 6 46 38 48 > 100 39 1 47 2 IS-5-MN > 100 L'IC 50 illustre l'effet relaxant sur le vaisseau pulmo- naire isolé. Exem Dle E: Absence de tachyphylaxie chez le chien. Comparaison avec le mononitrate d'isosorbide (IS-5-MN). Le produit ( 46) est testé dans un modèle de tachyphylaxie, chez le chien anesthésié L'IS-5-MN est utilisé comme substance de référence. 8 chiens de chaque sexe, pesant entre 16 et 24 kg sont utilisés Ces chiens sont les descendants d'un croisement de Labrador et Harrier L'anesthésie est in- duite à l'aide de pentobarbital sodique ( 45 mg/kg i v) et maintenue avec une perfusion i v (débit: 8 mg/kg/h). Les animaux sont ventilés, à l'aide d'un respirateur de type "Bird Mark 7 ", utilisant l'air ambiant, et cathété- I 47 risés La pression artérielle périphérique systémique (P As) est mesurée dans une artère fémorale au moyen d'un transduceur de pressions (Combitrans, B Braun Melsungen AG, 3508 Delsungen, Allemagne) Les gaz du sang artériel5 sont mesurés à intervalles réguliers. Le composé ( 46) est administré par voie intraduodénale (i d) à la dose de 0,75 mg/kg et sous un volume de 10 ml/animal, dissous dans de l'eau L'IS-5-MN est également dissous dans l'eau et donné par voie i d à la dose de 5 mg/kg dans un volume de 10 ml/animal. Trois heures (dans le cas de 1 'IS-5-MN) ou quatre heures (dans le cas du ( 46)) après la première ad- ministration, les composés sont réadministrés à la même dose et par la même voie Le paramètre hémodynamique choisi pour l'étude de la tachyphylaxie est la pression artérielle systolique (P As), dans la mesure o ce para- mètre est très sensible à l'administration des composés. Au moment de la seconde administration des composés conformes à l'invention, la P As est revenue ap- proximativement à la valeur contrôle (avant la première administration) l Les résultats obtenus sont présentés dans les Tableaux IX et X, qui correspondent aux figures 2 l 2 a (témoin: IS-5-MN) et 2 b (composé ( 46)) l qui illustrent l'effet en fonction du temps d'une administration réité- rée de ces produits sur la P As chez le chien anesthésié; les courbes (-*-) correspondent à la première administra- tion et les courbes ( O) correspondent à la deuxième administration. (. n o 0) I 01 un cn:3 m cn 3 a l c 'a) 3 (f c m 1 0 N mz O 10 t 0 P 3 m O m O 3 DD C(D(D (D D - tn U 1 oWUO o-.J ( 3 l( 1 o- l - I'0 H01 I / 50On O o oe UoOW r H sc (n I Oln U 1g WJ e) O oo o i -(lU 1 (o H o N o a-u H 00 lE NI O a I JJ O H NI (di-un W H.(n Or' ww W W P N O J unce O -N ( J 1 S O No o D o (D cn, bj F- o Ln n L tu ru> c H t'i ci &c, F( 00 O 00 00 O 00) r O t O ) W lD CD OCD OOH F1 %,oW w D t DO W'r OD OD Ul O CD O CD O) N ( 1) CD tw 1 O CD CD CD CD Un CD RD 000 0000 0000 0000 OO Oc O III 1 1 I O Oo oCDCD (\) O O (N L C D ll Il li l L CDI Ln IIII CDIIIICC WF W II i I II I) I 1 ' III NC J > oc o i-n O Ln Ul 1 ncl Ln c Ik I I I I I I 0 CC) I CD) N)0 ( t I I OIO 1 U IO IU I o O (il CD CD D O C D -c 1W CD LII I I H h l d UJ) H ce e O Jl I U 1 F Io U (n ulo o 1 ein N 0- ' oeo(n (n Oc Oec Oe (i CD D CD CCDCCD W l (l (A D CD (l (l O l D I I I N)N f (i CD Ln CD CD CD O CD (i W W CD u ( Ln Ln (i Un O 1 CD I LJI-Ih Il I liii HOO llll I i H is I Ul O e Oii O OOh-s A'1 U U l U ule ec ce'>tî-((neU Ifle) O H Iec O Oi Ol HI I F Oe Une O N e Oc O uh Oc 1 HWOU 1 O N c Uie U 1 O N Pi- Pi J (D- rt ti Co) t-i H H (D k P. Hm I Ct -, cl I O, el Kg O (n Q 'n >' u 1 a JNHJ 4 HH h'I b Q Ca Ca Ca Q Oc I I I I HFHN III l III ( Co CD o C o o o CD o CD m) (Ln N (n CD O CD o Ln Ln IOO I I I li I i HHH us tn (In CD CD CD CD CD Ne N) N OCD (A ut N Ln (Te Ln Ln CD CD CCl Il I t 1 O O OOO I I IO II -HH I Il I IIH N Ig HI ( J o O(on C) o o o o DC O Do O Oto o oo i SH II II 0 I 000 CCCD I 10 I m O te Ce (lHO OH H t10O O O Lnt Jl O a O O tn tn tn F)H 111tn O otnt 0000 lI I I II I I C (tnoi Uln OQOO O " OO(n O 1 o O tn O w C, can 'n CD (n b OD N) o (D CD c In Il ( 01 U QD C FH H- F' > )Q F F- ) Q W b CD R (DQ rt (n F' F-' oe Ln Ca CD CD H Q FQ Ne) t -FI QF 1 j j co (il F- Ca CD en 4 CD F' t\ - Co (SI cn 3 r 71 O H- :e F-' O- FH F o o C m F' Fl FD r Fl O -1- Fi D'- (D U 2 N) (il F' m F M (il cn o F, Ca H FA CD Q (n r D F t W CD a M '0 k-, F' to F-1 Q Ca F' Fl W H w H '0 Ca'- el ea Q D F '0 F- M Ca N) LD Jt-, j. F-' F' I-I b ti (I)' CD H W c 1) I I-I' rt I-' o (D H n I K, "Il n O 1 w (n b O 0 N O 1 (n 3 Ihl cn 35 oj tn 3 W tn 3 g c N 39 w CD ( f D C (D ()D P O O o> o Crii "ic HH t tti i U o H Hi OD D CDk C L n U H I I H CD CI' F CH HF' O_ O' O U 1 COCD OF' F'h l CDCf Ul HI I Nu I N 4 ( 41 F' F' cHN Oc O O 'A Nn U NJ F'(Ii1' 'fi CD 1 F' C F> -n CDZ O Hn ou I N (n O H rt CO H O 0000 Ho F'1 ti N) CD CD CD CD CD ' F ID ò CO,p N) W U(l (l Ln 0000 ( 00 C O O D O CD Ln 00 ( CD CD C Dti C DC)C Dt l D c Ln(l F' C CDW(l I n CD CD' C) F' H ll l FC Ul Ul ( 5 I I I O N) F HHHI 11 III ICOICI I I IHHH H N H 00 flc CO Co ( 4 c N ( 000 u N 00 U ci I 1 - H I I IIIII I NHH li Il I 00 c 10 OCDCDCD CD OOLU Ln C O 1 CD O CD 1 C I 00 I II HH I I O oc O o I I I NHNN N( 4 ( 4 In II I I III u I C (o 4 oo 1111 m Pl ln UU U 1 i l, F' CD CDCD i DCD (l CDCDCD (l Ln ZC t Xl I I HH O O Oic I I I I O FHN U 1 H F ( 44 W O W 1 010100 Oci AF 4 W 010010 OOO Ol O Oci IIIP III III III 000 II 1 I lii H H O H O 0000 I I O I O O H O O( 40 ( O N j I I I H 4 I WI Wllii H F HHH F'ic IO I OHI l'N N( FH(W W i Ocil OUO c 000 0 O 00 U LLn Ln LnW) CDD)' (l tn C Fi I 1 F (D O 0 X FJ H' (D- (D a On tn r Cf ut PL) o o o o 1- f, CD K) ID F n (il o CD M 3 mcn)PèMln tu Scj ru D CD D CD CD (D (D CD (n D o CD o H Mh H bt' H -Jo C OCDWC CC noi -n n oo O oo o Cn CD CD C,001 I I O 1 O N fi ti CD ODH H Ol CD,cx, Ln C I LN O U I (J I I Hq,,, M I%,) i NOU, I I( fl UII W O',l o Ni (D CD Ca I I I I I I)L(l C0CD CCD-I Iln C01 C CDi i W F- NI Hss H H HH ' W HC CDOCDCD c, i H nc -j F l N- o Coon Co Oo o Ch(C Uolno UU nooon lj Il I JH H I o II F I I CD CI CD CDH FI FHHHHIN) oo CUCC Co o O H C O UC O Ull Ui CC IlC III l CD I CCCC htIIII J H WIN>II- C)I C (lO)O) CDIlI (l j 1C 1) (*) {3) OOOU 1 0000 N>CHH O I C) OCOU O O U-Ul COCO C 1 O l C CDLC C) CCCD *r lll u) C CCD 1 IH1CI) 1 C DCD 0 n H I-Id P) 1-j CD' (D, rt D Co W ti N N) CD' CD O. F- Ca I- CIÀ rt o f O P- o o o (D O' P qi c cn v D O 11 H 0 ') A la première administration, l'IS-5-MN à mg/kg et le composé ( 46) à 0, 75 mg/kg induisent, en moyenne, une chute similaire (-30 mm de Hg) de la P As. L'effet maximal est atteint 5 minutes après l'administration pour l'IS-5-MN et 60 min après pour le composé ( 46) La durée d'action du composé ( 46) est plus longue, raison pour laquelle l'intervalle est de 4 heures entre la première et la deuxième administration La deuxième administration de IS-5-MN entraîne une chute de la PA qui atteint son maximum à 5 min (-19 mm de Hg) sui- vie d'un retour rapide à la valeur contrôle La deuxième administration du composé ( 46) entraîne une chute de la PA, qui atteint son maximum à 60 min (-33 mm de Hg). L'étude est interrompue 120 minutes après la deuxième administration. Ces résultats confirment les données anté- rieures en ce qui concerne l'IS-5-MN (développement d'une tachyphylaxie après une administration répétée), chez le chien. Ils montrent par ailleurs, l'absence de déve- loppement d'une tachyphylaxie après l'administration de ( 46). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite; elle en em- brasse au contraire toutes les variantes qui peuvent ve- nir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente in- vention. REVENDICATIONS 1 ) Nitrates organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I suivante: R-CO-(A)n-Y-B (I) dans laquelle: R représente: a l'un des restes C, D, E, F et G suivants: R 1 R XN A(reste C), RI N RI R/ reste C dans lequel: R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué ou un benzyle éventuellement substitué; R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué, un benzyle éventuellement substitué, un groupe acyle en C 1-C 6, un benzoyle éven- tuellement substitué, un alcoxy-carbonyle ou un groupe CO-X dans lequel X représente un reste C ou un reste D, E, F ou G tels que définis ci-après, et m représente 1 ou 2 R 1 RI S (reste D), 0 O-R'3 R R/'l reste D dans lequel: R 1 et R 2 ont la même signification que ci-dessus; R 3 représente un groupe OH, un groupe O-alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un groupe O-phényle éventuellement substitué, un groupe O-benzyle éventuel- lement substitué, un reste E tel que défini ci-après, un reste de type Y-B ou un groupe NH-CH(COOR 3)CH 2-S- R 4, dans lequel R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cy- clique), un phényle éventuellement substitué, un S-phé- nyle éventuellement substitué, un benzyle éventuelle- ment substitué, ou l'un des groupes suivants: CH 3-CO- NH-CH 2, B-Y-CO-CH(NH-COO-C(CH 3)3)CH 2-S, ou B-Y-CO- CH(NH 2 H Cl)CH 2-S, B et Y étant tels que définis ci- après, et m représente 1 ou 2. R 1 (reste E), -R 3 reste E dans lequel: R 1, R 3 et m ont la même signification que ci-dessus. R 4-S (reste F), R 2- reste F dans lequel: R 2 et R 4 ont la même signification que ci-dessus. (reste G), reste G dans lequel: R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué, un S-phényle éventuellement substitué, un benzyle éventuellement substitué, un groupe CH 3-CO-NH-CH 2 ou B-Y-CO- C 5 ZH 3-S et Z représente CH ou N. b un résidu d'aminoacide soufré, éventuellement protégé. c R représente également, lorsque N est différent de O et A est un reste soufré H ou I tels que définis ci- après, un groupe OH, un groupe O-alkyle en C 1-C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un groupe O-phényle éventuellement substitué, un groupe O-benzyle éventuel- lement substitué, un reste E tel que défini ci-dessus ou un reste Y-B, B et Y étant tels que définis ci- apres; A représente un groupe CH 2, un acide aminé substitué ou non, avec la fonction acide liée à Y et la fonction amine liée à CO ou l'un des restes suivants: >(Fi Za (reste H), reste H dans lequel: R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué, un benzyle éventuellement substitué, un groupe acyle en C 1 à C 6, un benzoyle éventuellement substitué, un groupe alcoxy-carbonyle, ou un groupe CO-X dans lequel X représente l'un des restes C, D, E, F ou G tels que définis ci-dessus pour R, ( 1) est la liaison avec Y, ( 2) est la liaison avec R-CO. (reste I), R -H L 44 C( 7- reste I dans lequel: R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 6 (linéaire, ramifié ou cyclique), un phényle éventuellement substitué, un S-phényle substitué, un benzyle éventuellement substitué ou l'un des groupes suivants: CH 3-CO-NH-CH 2, S-CH 2-CH-(CO-R 7)-NH-CH 2-CH 2- NH-B dans lequel R 7 représente un groupe OH, un groupe O-alkyle en C 1- C 6, un groupe O-phényle éventuellement substitué, un groupe O-benzyle éventuellement substi- tué, un reste E tel que défini ci-dessus ou un reste Y- B, B et Y étant tels que définis ci-après, ( 1) et ( 2) ont la même signification que ci-dessus. n est égal à O ou 1 ou supérieur à 1; Y représente un atome d'oxygène ou un groupe NH. B représente: a) un reste dianhydro 1,4:3,6 hexitol mono-nitrate de formule (a) O NO 2 A) un reste itol nitrate en C 1 à C 6 de formules (b) -ON 02 ON 02 FN 02 C 6 -ONO 2 ON 02 (b 1) (b 2) (b 3) Y) un reste d'inositol "p" nitrates, p étant un nombre entier de 1 à 5, de formule (c) I NO, 02 N N 02 Totutes les combinaisons HO El 02 HO 02 N H H jusquàa 2 N O NO 2 (ci) (c 5) >) l'un des groupes suivants: un groupe -CH 2-C(CH 2-0 N 02)3, dérivé du pentaérythri- tol, un groupe -CH 2-C(C 2 H 5)(CH 2-ON 02)2, dérivé de l'éthyl- triméthylo 1-méthane, un groupe -CH 2-CH 2-N(CH 2-CH 2-ONO 2)2, dérivé de la triéthanolamine, avec toutes les combinaisons OH, O N 02. 2 ) Nitrates organiques selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comprennent pour R, A, Y et B, respectivement les radicaux suivants: R représente l'un des restes suivants: A représente un reste d'aminoacide éventuellement substi- tué, lorsque N est différent de 0, et notamment la gly- cine et ses dérivés, la proline et ses dérivés, l'alanine et ses dérivés, la valine et ses dérivés, et la phényl- alanine et ses dérivés. Y représente un atome d'oxygène ou un groupe NH, B est un reste dérivé des composés suivants: HO il N O O ONO 2 H O Fil l NNO 2 H 21, H % ONO 2 H 2 H O O ONO, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrate 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2nitrate 1,4:3,6-dianhydro-D-manitol-5-nitrate 1,4:3,6-dianhydro-D-iditol5-nitrate 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-L-iditol-5- amino-2-nitrate 1,4:3,6-dianhydro-2-déoxy-D-glucitol- 2-amino-5-nitrate 1,4:3,6-dianhydro-5-déoxy-D-glucitol- -amino-2-nitrate fl N 02 1,4:3,6-dianhydro-2-déoxy-D-manitol- 2 2-amino-5-nitrate. 3 ') Procédé de préparation d'un nitrate orga- nique selon la revendication 1 ou la revendication 2, ca- ractérisé en ce que l'on fait réagir: I soit un thioacide de type R-COOH, dans le- quel R a la même signification que ci-dessus avec un dé- rivé de formule II: (A)n-Y-B, dans laquelle A, Y, B et n ont la même signification que ci-dessus, II soit un dérivé de formule III: R-CO-(A)n, dans laquelle R, A et N ont la même signification que ci- dessus, avec un dérivé de formule Y-B, dans laquelle Y et B ont la même signification que ci-dessus, dans un sol- vant approprié et dans des conditions non épimérisantes. 4 ) Procédé selon la revendication 3, caracté- risé en ce que les dérivés de formule II sont choisis parmi: C 6 H 5-H 2 C-OOC-HN-C{ 2-CO (CHI 3)3 C-OOC-HN-CH 2-CO HCI H 2 N-CH 2-CO (CH 3)3 C-OOC-HN-CH-CO l CH 3 HCI H 2 N-CH-CO (CH 3)3 C-OOC-HN-CH-CO Y-B A (CH 3)2 CH HC 1 HN-CH-CON$ (CH 3)2 CH (CH 3)3 C-OOC-HN-CH-CO C 6 H 5-C Hl HCI H 2 N-CH-CO C 6 H 5-CH 1 (CH,),C-OOCCO HCI N CO ) Procédé selon la revendication 3, caracté- risé en ce que le dérivé de formule III est: CH 51 CH 0-CO HN-CH,-CO 6 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 2-O-l( 3-t-butoxycarbonyl-4-L-thiazolidinyl) car- bonyll-, 50-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 18).10 7 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il correspond au 2-O-l( 4-L-thiazolidinyl)carbonylil-, 5-0- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 19). 8 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il correspond au L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-N-l(t- butoxy)carbonyll-, ester du 5-0-nitro, 1,4:3,6-dianhydro- D-glucitol ( 20). 9 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il correspond au L-cystéine, S-l(acétjlamino)méthyll-, ester du 5-0- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 21). ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 2-O-l 2l(phénylméthyl)thiolbenzoyll-, 5-0-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 22). 11 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 2-O-l 2-l(acétylamino)méthyllthiolbenzoyll-, 5-0- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 23). 12 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-O-l( 3-t-butoxycarbonyl-4-L-thiazolidinyl) carbonyll-, 2-0-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 24). 13 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-O-l( 4-Lthiazolidinyl)carbonyll-, 2-0-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 25). 14 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au L-cystéine, Sl(acétylamino)méthyll-NT-l(t- butoxy)carbonyll-, ester du 2-O-nitro, 1, 4:3,6-dianhydro- D-glucitol ( 26). 15 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au Lcystéine, S-l(acétylamino)méthyll-, ester du 2- 0-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 27). 16 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-O-l 2l(phénylméthyl)thiolbenzoyll-, 2-0-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 28). 17 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au Bisl 5-Ol( 2-thio)benzoyll-, 2-0-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-D-glucitoll ( 29 Y. 18 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-ll( 4-L-thiazolidinyl)carbonyllaminol-, 5-déoxy, 2-0-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol, monochlorhydrate ( 30). 19 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-ll( 3-formyl 2,2-diméthyl-4-L-thiazo- lidinyl)carbonyllaminol-, 5-déoxy, 2-0-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-L-iditol, monochlorhydrate ( 31). ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-ll( 2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinyl)carbonyll aminol-, 5- déoxy, 2-0-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol, monochlorhydrate ( 32). 21 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au Lcystéine, S-l(acétylamino)méthyll-N-l(t-bu- toxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro,5 1,4:3,6dianhydro-L-iditol ( 33). 22 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-, amide du 5- amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol, monochlorhydrate ( 34). 23 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au L-cystéine, S-l( 2-nitro-phényl)thiol-N-l(t- butoxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 35). 24 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au L-méthionine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du -amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 37). ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-ll 2-l(phénylméthyl)thiolbenzoyllaminol-, 5-dé- oxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 39). 26 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 2-ll( 4-L-thiazolidinyl)carbonyllaminol-, 2-déoxy, -O-nitro, 1, 4:3,6-dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 40). 27 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-N-l(t- butoxy)carbonyll-, amide du 2-amino, 2-déoxy, 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 41). 28 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au L-cystéine, S-l(acétylamino)méthyll-, amide du 2- amino, 2-déoxy, 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 42). 29 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au L-méthionine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 2-amino, 2- déoxy, 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 43). ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 2-ll 2-l(phénylméthyl)thiolbenzoyllaminol-, 2-dé- oxy, 5-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ( 45). 31 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-ll 2-ll( 4-L-thiazolidinyl)carbonyllaminoll-oxo éthyll aminol, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L- iditol, monochlorhydrate ( 46). 32 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-llll 2-l(phénylméthyl)thiol benzoyll aminol 1-oxo éthyllaminol-, 5-déoxy, 12-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L- iditol ( 47). 33 ) Nitrate organique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il corres- pond au 5-ll 2-ll( 3-formyl-2,2-diméthyl-4-L thiazo- lidinyl)carbonyllaminoll-oxo éthyllaminol-, 5-déoxy, 2-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 48). 34 ) Glycine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, ester du 5-O-nitro, 1,4:3,6dianhydro-D-glucitol ( 1), produit intermédiaire du procédé selon la revendication 3. ) Glycine, ester du 5-O-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 2), produit in- termédiaire du procédé selon la revendication 3. 36 ) Glycine, ester du 2-O-nitro, 1,4:3,6- dianhydro-D-glucitol, monochlorhydrate ( 3), produit in- termédiaire du procédé selon la revendication 3. I 1 & 37 ) Glycine, N-lE(benzyloxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-idi- tol ( 4), produit intermédiaire du procédé selon la reven- dication 3. 5 38 ) Glycine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 5- amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-idi- tol ( 5), produit intermédiaire du procédé selon la re- vendication 3. 39 ) Glycine, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol, monochlorhydrate ( 6), produit intermédiaire du procédé selon la revendication 3. ) L-alanine, N-l(tbutoxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-idi- tol ( 7), produit intermédiaire du procédé selon la re- vendication 3. 41 ) L-alanine, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2- 0-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 8), produit intermé- diaire du procédé selon la revendication 3. 42 ) L-valine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-idi- tol ( 9), produit intermédiaire du procédé selon la re- vendication 3. 43 ) L-phénylalanine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 5 amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro- L-iditol ( 11), produit intermédiaire du procédé selon la revendication 3. 44 ) L-phénylalanine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 5 amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro- L-iditol, monochlorhydrate ( 12), produit intermédiaire du procédé selon la revendication 3. ) L-proline, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2-O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-idi- tol ( 13), produit intermédiaire du procédé selon la re- vendication 3. 46 ) L-proline, amide du 5-amino, 5-déoxy, 2- O-nitro, 1,4:3,6-dianhydro-L-iditol ( 14), produit inter- médiaire du procédé selon la revendication 3. 47 ) Glycine, N-l(t-butoxy)carbonyll-, amide du 2-amino, 2-déoxy, 5-O- nitro, 1,4:3,6-dianhydro-D-glu- citol ( 15), produit intermédiaire du procédé selon la re- vendication 3. 48 ) Glycine, amide du 2-amino, 2-déoxy, 5-O- nitro, 1,4:3,6dianhydro-D-glucitol ( 16), produit inter- médiaire du procédé selon la revendication 3.10 49 ) N-l 4-( 3-formyl-2,2-diméthyl-L-thiazol- idine) carbonyll-, glycine ( 17), produit intermédiaire du procédé selon la revendication 3. ) Médicament, caractérisé en ce qu'il com- prend au moins un nitrate organique selon la revendica- tion 1, la revendication 2 ou l'une quelconque des reven- dications 6 à 33, seul ou en association avec un ou plu- * sieurs principes actifs et/ou adjuvants pharmaceutique- ment compatibles. 51 ) Médicament caractérisé en ce qu'il com- prend un dérivé selon l'une quelconque des revendications 34 à 49