Brevet FR2674855A1 — publié le 19921009

t 2674855 La présente invention a pour objet des dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) du schéma de l'annexe, dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X est un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe de formule générale N-R 3 dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe (C 1 8)alkyle droit ou ramifié, phény- le, 4-fluorophénylméthyle, cyclohexylméthyle, propa-1,2- diényle, pyridin-4-yle, pyridin-3-yle, 2-méthoxyéthyle ou cyclopropylméthyle, et Z représente un atome d'hydrogène ou de fluor. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables Les composés dont la formule est une forme mésomère de la formule (I), font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré dans le schéma de l'annexe. On fait réagir un dérivé de pyridine de formule générale (IX), dans laquelle R 2 est un groupe méthyle ou éthyle, avec du chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de soude con- centrée dans un solvant tel que l'eau On obtient un composé de formule générale (VIII) dans lequel on crée un groupe partant, à partir du groupe hydroxyle de ce composé, en le soumettant par exemple à l'action du chlorure de tosyle dans un solvant tel que la pyridine, pour obtenir un composé de formule générale (VII) Ce composé, en présence d'une base telle que, par exemple, l'éthylate de potassium dans l'étha- nol absolu, réagit pour donner un intermédiaire cyclique instable On hydrolyse cet intermédiaire par exemple au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique concentré dans l'eau, et on obtient un composé de formule générale (VI> dans laquelle Y est un groupe CH 2 ou CH-CH 3 L'action du thiocyanate de potassium sur ce composé provoque la formation d'un cycle imidazole portant un groupe mercapto (composé (V)), qu'on élimine par réaction avec une solution oxydante, telle que par exemple une solution aqueuse d'acide nitrique. On obtient ainsi un composé de formule générale (IV), dont on hydrogène le noyau pyridinique par hydrogénation catalytique. On obtient un dérivé de pipéridine de formule générale (III), sur lequel on fait réagir finalement un dérivé chloré de formule générale (II). Les composés de départ sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou connues de l'homme de métier. Ainsi, par exemple, des dérivés chlorés de formule générale (II) dans laquelle X représente un atome d'oxygène sont décrits dans J Med Chem, 1988, 31, 1719-28 Ceux dans la formule desquels X représente un groupe N-phényle sont acces- sibles à partir de la N-phénylbenzène-1,2-diamine, d'abord par réaction avec l'urée pour former la 1-phénylbenzimidazo- lone, puis par réaction avec le chlorure de phosphoryle. Les composés de formule générale (II), dans laquelle X repré- sente un groupe NR 3, et R 3 est tel que défini précédemment, ont été préparés suivant des protocoles voisins de ceux décrits dans J Med Chem, 1986, 29, 1178-83 et dans le brevet européen n 0039190. La 4-( 5-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)pyridine est décrite dans J Med Chem 1986, 29, 2154-63. Le 1-(pyridin-4-yl)éthanone-oxime et le 1-(pyridin-4-yl)étha- none-O-l( 4-méthylphényl)sulfonylloxime sont décrits dans Org. Synth, 1985, 64, 19-26. La 4-( 1 H-imidazolol-4-yl)pipéridine est décrite dans Arch. Pharmaz, (Weinheim Ger) 1973, 306 ( 12), 934-42 et dans la demande de brevet européen 0197840. Les exemples 1 à 3 qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de formule (II). Les exemples 4 et 5 qui suivent illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des com- posés obtenus. Exemple 1. 2-Chloro-1-(propa-1,2-diényl)-1 H-benzimidazole. On met en supension 5 g ( 0,0327 mole) de 2-chloro-l H-ben- zimidazole dans 85 ml de tétrahydrofurane On maintient le ballon dans un bain de glace, et on ajoute, par portions, en minutes, 1,3 g ( 0, 0327 mole) d'hydrure de sodium On laisse le mélange revenir à température ambiante, et on l'abandonne trois quart d'heure On le refroidit au bain de glace, puis on ajoute 2,55 ml ( 0,036 mole) de chlorure de propargyle On porte le mélange au reflux pendant 2 heures: on observe une solubilisation On continue à chauffer pendant 20 heures, puis on ajoute 19 ml de méthanol On évapore, puis on purifie le résidu sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane dans les proportions 15/85 en volume Les fractions pures sont évapo- rées, et le résidu solide est recristallisé dans l'hexane On obtient 3 g de composé. Point de fusion: 42-45 C. Exemple 2. 2-Chloro-5-fluoro-1 ( 1-méthyléthyl)-1 H-benzimidazole. 2.1 4-Fluoro-N-( 1-méthyléthyl)-2-nitrobenzènamine. On introduit dans un ballon 25 g ( 0,157 mole) de 2,5-difluo- ro-nitrobenzène, et 40,3 ml ( 0,47 mole) de 1-méthyléthylami- ne La réaction est exothermique On laisse le mélange au repos pendant une nuit On ajoute ensuite 500 ml d'eau, on essore le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore On obtient 31 g de composé Point de fusion: 48-50 C. 2 2 5-Fluoro-1-( 1-méthyléthyl)-1 H-benzimidazol-2 ( 3 H)-one. On introduit, dans un appareil de Parr, 31 g ( 0,156 mole) du composé précédent en solution dans 200 ml de méthanol, et une quantité catalytique de nickel de Raney On effectue l'hydro- génation pendant 1,5 heure, à 50 C à une pression de M Pa On filtre ensuite le nickel La solution incolore devient brunâtre au contact de l'air On la concentre On ajoute 12,4 g ( 0,207 mole) d'urée On maintient à 180 C pendant 3 heures On obtient alors un magma solide, que l'on reprend par un peu d'eau chaude On essore le précipité qui s'est formé, et on le recristallise dans l'éthanol On ob- tient 17 g de composé Point de fusion: 156 C. 2.3 2-Chloro-5-fluoro-1-( 1-méthyléthyl)-1 H-benzimidazole. On ajoute à 16 g ( 0,082 mole) du composé précédent 140 ml de chlorure de phosphoryle On porte ce mélange au reflux pen- dant 3 heures Puis on évapore le solvant, on ajoute de l'eau et on alcalinise à l'aide de soude On extrait alors le mélange à l'éther, on le sèche, et on le purifie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthy- le et d'hexane, dans les proportions 20/80 en volume On récupère 12 g de composé pur Point de fusion: 60 C. Exemple 3. 2-Chloro-1-( 1-méthyléthyl)-1 H-benzimidazole. On introduit dans un ballon 13,5 g ( 0,0885 mole) de 2-chloro- 1 H-benzimidazole, 9,2 ml de 1-bromo-1-méthyléthyle, 230 g de carbonate de potassium et 200 ml de diméthylsulfoxyde On agite vigoureusement pendant 4 heures en maintenant la tempé- rature à 60 C On extrait plusieurs fois à l'éther On réunit les phases organiques et on concentre On purifie le résidu pâteux sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane dans les proportions 20:80 v/v On concentre les fractions pures sous vide On dissout le résidu dans 20 ml d'hexane à chaud On refroidit à l'aide d'un bain de glace, on essore les cristaux puis on les lave avec un peu d'hexane, et on sèche sous vide On obtient 12 g de composé Point de fusion: 62 C. Exemple 4 (composé n 1). 2-l 4-( 5-Méthyl-1 H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yll-1-( 1-méthyl- éthyl)-1 H-benzimidazole. 4.1 1-(Pyridin-4-yl)propan-1-one oxime. A une solution de 79 g ( 1,13 moles) de chlorhydrate d'hydro- xylamine dans 1 litre d'eau refroidie au bain de glace, on ajoute 113 ml ( 1,13 mole) de soude 10 N puis, en 5 minutes, 107 g ( 0,79 mole) de 1-(pyridin-4-yl)propan-1-one, préparée à partir de la 4- cyanopyridine suivant le protocole décrit dans le brevet WO 85/02402. On ajoute à cette solution 300 ml de méthanol et on porte au reflux pendant 2 heures On refroidit la solution, qui préci- pite On essore le précipité puis on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore On obtient 96 g de composé. Point de fusion: 152 C. 4.2 1-(Pyridin-4-yl)propan-1-one-O-l( 4-méthylphényl)sulfo- nylloxime. A une solution de 142 g ( 0,75 mole) de chlorure de tosyle dans 500 ml de pyridine, on ajoute 96 g ( 0,65 mole) du com- posé précédent On agite pendant 24 heures, puis on jette la solution sur de l'eau glacée, on essore le précipité formé, on le lave à l'eau puis on le sèche et on le recristallise dans 300 ml d'alcool isopropylique On obtient 120 g de composé. Point de fusion: 90 C. 4.3 Chlorhydrate de 2-amino-1-(pyridin-4-yl)propan-1- one( 2:1). Dans un réacteur de 2 litres, on place 28 g ( 0,32 mole) d'éthylate de potassium dans 250 ml d'éthanol absolu, sous atmosphère d'argon On refroidit cette solution à l'aide d'un bain de glace puis on y additionne une solution tiède de 79 g ( 0,26 mole) du composé précédent dans 400 ml d'éthanol On agite pendant 3 heures à température ambiante, on ajoute ensuite 1 litre d'éther et on filtre le précipité de tosylate de potassium On verse lentement et sous atmosphère d'argon la solution organique restante sur 400 ml ( 0,8 mole) d'acide chlorhydrique 2 N On décante et on lave la phase organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N Puis, on réunit les phases aqueuses et on les concentre sous vide à une tempéra- ture inférieure ou égale à 40 C Le résidu est repris dans un mélange éthanol/toluène en proportions 50:50 v/v La suspen- sion résultante est évaporée sous vide pour éliminer les traces d'eau Le résidu cristallisé est repris par 50 ml d'éthanol chaud On refroidit cette solution, on la filtre, on la lave à l'éthanol puis on la sèche sous vide sur pen- toxyde de phosphore On obtient 49 g de composé. Point de fusion: 210 C. 4.4 4-( 2-Mercapto-5-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)pyridine. A une solution de 49,7 g ( 0,22 mole) du composé précédent dans 210 ml d'eau, on ajoute 25,6 g ( 0,26 mole) de thiocyana- te de potassium, puis on chauffe à 100 C à l'aide d'un bain d'huile, pendant 1 heure On refroidit ensuite la solution à C, on filtre le précipité, on le lave à l'eau puis on le sèche, et on l'additionne, sans agiter, à une solution de bicarbonate de sodium On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche On obtient 33 g de composé. Point de fusion: > 290 C. 4.5 4-( 5-Méthyl-1 H-imidazol-4-yl)pyridine. Dans un réacteur de 6 litres, on place 33 g ( 0,172 mole) du composé précédent en présence de 255 ml d'acide nitrique (d = 1,41) et de 1,4 litre d'eau On chauffe à 85 C en agi- tant et la réaction d'oxydation se fait violemment avec libération de vapeurs sulfureuses piégées par de la soude diluée La température de la réaction s'élève à 92 C, puis est ensuite réglée à 100 C pendant 1 heure On refroidit la solution à l'aide d'un bain de glace, puis on alcalinise avec du bicarbonate de sodium On filtre, on lave les sels miné- raux trois fois avec 300 ml d'éthanol, puis on évapore le filtrat alcoolique Le résidu solide est recristallisé dans l'eau On l'essore, on le lave avec un minimum d'eau, puis on le sèche sous vide On obtient 22 g de composé. Point de fusion: 185 C. 4 6 Chlorhydrate de 4-( 5-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)pipéridine ( 2: 1). On introduit dans un appareil de Parr 22 g ( 0,138 mole) du composé précédent, 80 ml d'acide chlorhydrique concentré, 500 ml d'eau et 3 g de charbon rhodié à 5 % On agite le mélange à 35 C sous une pression de 0, 35 M Pa Après 4 heures, l'hydrogénation est terminée; on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide Le résidu est repris par un mélange d'éthanol et de toluène La suspension résultante est évaporée sous vide pour chasser les traces d'eau Le résidu solide est repris par 50 ml d'éthanol chaud On refroidit cette solution, on essore le précipité, -on le lave à l'étha- nol, et on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore On obtient 26 g de composé. Point de fusion: 320 C. 4.7 2-l 4-( 5-Méthyl-1 H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yll-1-( 1- méthyléthyl)-1 H-benzimidazole. A une supension de 21,5 g ( 0,0904 mole) du composé précédent dans 100 ml de méthanol, on ajoute 34 ml ( 0,18 mole) de méthylate de sodium 5,3 N, sous argon On agite pendant 15 minutes, puis on concentre sous vide aux deux tiers On ajoute ensuite 200 ml de dichlorométhane, et on filtre le chlorure de sodium On concentre la solution sous vide et on récupère la base cristallisée On ajoute ensuite une solution de 400 ml de 3-méthylbutan-1-ol et de 8,8 g ( 0,0452 mole) de 2-chloro-1 ( 1-méthyléthyl)-1 H-benzimidazole. On chauffe à 120 C à l'aide d'un bain d'huile pendant 24 heures On filtre le précipité de chlorhydrate de pipéridine ( 1:1) en excès ( 6 g) Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est purifié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol en propor- tions 90:10 v/v On réunit les fractions pures, on évapore. On lave le solide à l'acétone, puis on sèche sous vide On obtient 9,5 g de composé. Point de fusion: 258 C. Exemple 5 (composé n 2). 2-l 4-( 1 H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yll-1-( 1-méthyléthyl)-1 H- benzimidazole. 5.1 1-(Pyridin-4-yl)éthanone-oxime. Dans un ballon, on ajoute une solution de 139 g ( 2 moles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 280 ml d'eau à une solution de 200 ml ( 2 moles) de soude 10 N dans 180 ml d'eau, en maintenant la température vers -5 C On ajoute rapidement 200 g ( 1,65 moles) de 1-(pyridin-4- yl)éthanone et on continue l'agitation pendant 2 heures à O C On filtre le précipité formé, et on le lave plusieurs fois à l'eau glacée On re- cristallise dans 4 litres d'eau chaude, et on laisse refroi- dir la solution pendant la nuit On essore les cristaux, on lave à l'eau, on sèche à l'étuve sur pentoxyde de phosphore. On obtient 148 g de composé. Point de fusion: 153 C. 5.2 '1-(Pyridin-4-yl)éthanone-O-l( 4-méthylphényl)sulfonyllo- xime. On ajoute 148 g ( 1,09 moles) du composé précédent à une solution de 261 g ( 1,37 moles) de chlorure de tosyle dans 550 ml de pyridine, refroidie à O C On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante et on agite pendant 48 heures On verse ensuite la solution sur 3 litres d'eau glacée, on essore le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau puis on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore. On recristallise dans 600 ml d'alcool isopropylique, on essore, on lave à l'hexane et on sèche sous vide On obtient 275 g de composé. Point de fusion: 80 C. 5.3 Chlorhydrate de 2-amino-l-(pyridin-4-yl)éthanone ( 2:1). Dans un réacteur de 6 litres contenant 500 ml d'éthanol ab- solu, on ajoute 100 g ( 1,19 moles) d'éthylate de potassium en poudre, à O C, sous atmosphère d'argon On additionne ensuite une solution tiède de 295 g ( 1,017 moles) du composé précé- dent dans 1,5 litre d'éthanol absolu, de façon à ce que la température de réaction n'excède pas O C On laisse ensuite revenir à température ambiante et on agite encore 1 heure On ajoute ensuite 4 litres d'éther anhydre, et on filtre le précipité de tosylate de potassium On ajoute lentement et sous atmosphère d'argon le filtrat organique à une solution de 350 ml ( 2,1 moles) d'acide chlorhydrique 6 N dans 800 ml d'eau On décante, on relave la phase organique avec 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N, on réunit les phases aqueuses et on les concentre sous vide à une température inférieure ou égale à 40 'C Le résidu cristallisé est repris par 200 ml d'éthanol chaud On refroidit, on filtre, on lave à l'éthanol puis on sèche sous vide le précipité On obtient 200 g de composé. Point de fusion: 230 'C. 5.4 4-( 2-Mercapto-1 H-imidazol-4-yl)pyridine. On chauffe à 110 C à l'aide d'un bain d'huile, pendant 1,5 heure, un mélange de 200 g ( 0,956 mole) du composé précédent, de 92,8 g ( 0,956 mole) de thiocyanate de potassium, et de 800 ml d'eau On laisse refroidir le mélange vers 400 C, on filtre le précipité formé et on le lave à l'eau On l'ajoute ensuite par petites portions à 80 g ( 0,95 mole) de bicarbonate de sodium dans 500 ml d'eau On filtre le précipité, on le lave à l'eau, et on le sèche sous vide On obtient 66,5 g de compose. Point de fusion: > 290 'C. 5 5 4-( 1 H-Imidazol-4-yl)pyridine. Dans un réacteur de 10 litres, on introduit 66 g ( 0,372 mole) du composé précédent dans une solution de 550 ml d'acide nitrique (d = 1, 41) et de 3,2 litres d'eau On chauffe à 90 'C en agitant bien, et la réaction se fait violemment, avec libération de vapeurs sulfureuses piégées par de la soude diluée La température de réaction s'élève à 950 C et est ensuite réglée à 100 'C pendant 1 heure Puis on refroidit à C: un précipité se forme; on l'essore, on le lave avec un peu d'eau glacée Le précipité humide est repris ensuite avec 130 ml d'eau chaude Puis on ajoute, par petites por- tions, 72 g de bicarbonate de sodium en poudre, ce qui provo- que une cristallisation On refroidit à l'aide d'un bain de glace, on essore les cristaux et on les sèche sous vide; on les reprend plusieurs fois par une solution de dichlorométha- ne et de méthanol ( 90:10 v/v) chaude afin d'éliminer les sels minéraux Le filtrat est concentré et l'on obtient 42,4 g de composé pur. Point de fusion: 1850 C. 5.6 Chlorhydrate de 4-( 1 H-imidazol-4-yl)pipéridine ( 2:1). Dans un appareil de Parr, on introduit 42 g ( 0,289 mole) du composé précédent en solution dans 156 ml d'acide chlorhydri- que concentré et 900 ml d'eau, en présence de rhodium à 5 % sur charbon On effectue l'hydrogénation à 35 C, sous une pression de 0,35 M Pa Après 4 heures d'agitation, la réduc- tion est terminée On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat Le résidu est repris par un mélange d'éthanol et de toluène dans les proportions 50:50 v/v La suspension résul-10 tante est évaporée sous vide, pour chasser les traces d'eau. Le résidu solide est ensuite repris par 100 ml d'éthanol chaud On refroidit, on essore, on lave à l'éthanol puis on sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore On obtient 61 g de composé.15 Point de fusion: 290 C. 5.7 2-l 4-( 1 H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yll-1-( 1-méthylé- thyl)-1 H-benzimidazole. On ajoute à une solution de 27,6 g ( 0,123 mole) du composé précédent, 47,3 ml ( 0,25 mole) de méthylate de sodium On agite pendant 15 minutes, et on concentre sous vide aux deux tiers, et on ajoute 200 ml de dichlorométhane Il se forme un précipité de chlorure de sodium que l'on filtre On concentre le filtrat sous vide Le résidu cristallisé est mis à réagir avec 12 g ( 0,061 mole) de 2-chloro-1-( 1-méthyléthyl)-1 H- benzimidazole dans 60 ml de 3-méthylbutan-1-ol à 120 C pendant 36 heures On filtre le précipité de monochlorhydrate de pipéridine en excès ( 8 g) Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol en proportions variables de 95:5 à 90:10 v/v On réunit les fractions pures, on évapore On lave le solide à l'éther et on sèche sous vide On obtient 14,3 g de composé. Point de fusion: 183 C. Le tableau suivant illustre les structures chimiques et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. 1 1 Tableau I N R 1 X z F( C) Sel CH 3 H CH 3 H H H H H H H H H H H N-CH(CH 3)2 N-CH(CH 3)2 S N-CH 2-C 6 H 4-4-F N-C 6 H 5 N-n-C 8 H 17 N-CH 3 N-CH 2-c C 6 H 11 N-n-C 3 H 7 N-CH 2-CH(CH 3)2 N-CH=C=CH 2 N-CH 2-4-Cs 5 H 4 N N-CH 2-3-C 5 H 4 N N-(CH 2)2-OCH 3 I f I H H H H H H H H H H H H H H -24 149-51 220-23 -95 152-55 118-23 238-43 168-73 mal. fum ( 2:1) fum ( 3:2) fum. fum. fum ( 3:2) oxa. 1 1 Tableau (suite) No | R 1 X Z F( C) Sel N-CH 2-c C 3 H 5 N-CH(CH 3)2 N-C 6 H 5 N-CH 2-c C 3 H 5 N-n-C 3 H 7 N-CH 2-CH(CH 3)2 N-CH 2-CC 6 H 1, N-n-C 8 H 17 N-CH 2-3-C 5 H 4 N N-(CH 2)2-0 CH 3 NH N-CH(CH 3)2 N-CH 3 S N-CH 2-4-C 5 H 4 N NH H F H H H H H H H H H F H H H H H -80 142-45 -90 214-15 -98 121-23 187-90 > 270 270-75 248-50 96-104 182-86 > 230 fum. fum ( 3:2) mal ( 2:1) oxa. fum ( 5:2) oxa. chlor ( 2:1) oxa ( 1:2) mal. H H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 H H i à 1 NB: dans la colonne "X" du tableau, C 6 H 4-4-F signifie 4-fluorophényl, c C 6 H 1 l signifie cyclohexyl, 4-C 5 H 4 N signifie pyridin-4-yl, 3-C 5 H 4 N signifie pyridin-3-yl, c C 3 H 5 signifie cyclopropyl; dans la colonne "Sel" du tableau, (x:y) signifie x moles d'acide pour y moles de base, l'absence de toute mention signifie que le composé est à l'état de base, chlor représente le chlorhydrate, fum représente le fumarate, mal représente le maléate, oxa représente l'oxalate. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives de médicaments. Ainsi ils ont 6 té testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la l 3 Hlquipazine avec les récepteurs sérotonin- ergiques de type 5-HT 3 présents dans le cortex cérébral du rat, selon une variante de la méthode décrite par Milburn et Peroutka (J Neurochem, 52, 1787-1792, 1989). On utilise des rats mâles Sprague-Dawley, de 150 à 200 g, dans tous les essais On en prélève le cortex c 6 rébral et on l'homogénéise dans 20 volumes (poids/volume) de tampon Hepes m M ou de tampon Hepes 25 m M contenant du chlorure de sodium ( 180 m M), du chlorure de calcium ( 2,5 m M), du chlorure de potassium ( 5 m M) et du chlorure de magnésium ( 1, 2 m M) (p H= 7,4), à l'aide d'un broyeur Polytron' Après centrifuga- tion de la suspension pendant 10 mn à 45000 xg, on remet le culot en suspension dans le volume initial de tampon, conte- * nant éventuellement 0,05 % de Triton X-100 ', et on effectue une première incubation de 30 mn à 37 C On effectue ensuite encore deux centrifugations comme précédemment décrit, et on reprend le culot final dans 11,7 volumes de tampon Hepes m M à p H= 7,4. On détermine la liaison de la l 3 Hlquipazine ( 51,6-69,8 Ci/mmo- le, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) en faisant incuber Il de la suspension membranaire avec le radioligand ( 0,8 n M) dans un volume final de 1 ml, pendant 30 mn à 25 C, en l'absence ou en la présence du composé à étudier L'incu- bation a lieu en présence de 0,1 p M de parox 6 tine et de 1 p M de kétansérine La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 p M d'ondansetron Après l'incubation, on dilue le mélange testé avec 5 ml de tampon Tris-H Cl glacé 50 m M (p H= 7,4 à O C) On collecte les membranes par filtration sur des filtres Whatman GF/B' prétraités avec 0,05 % de polyéthy- lèneimine, et on les lave avec trois volumes de 5 ml de tampon Tris-H Cl glacé 50 m M. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par spectrométrie de scintillation liquide à une efficacité de 50 à 60 %. Les résultats s'expriment par la concentration (CIW) de composé étudié qui inhibe 50 % de la liaison de la l 3 Hlquipa- zine, déterminée par une méthode graphique ou mathématique. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des CI 5 inférieures à 1 n M ( 10-M). Les composés de l'invention ont été également testés quant à leur effet sur le réflexe de Bezold-Jarisch, c'est-à-dire une intense bradycardie, provoqué par injection intraveineuse de sérotonine Ce réflexe met en jeu la stimulation des récep- teurs spécifiques 5-HT 3 du nerf vague, ce qui provoque une dépolarisation et donc une sécrétion d'acétylcholine, qui est le neurotransmetteur vagal naturel. On anesthésie des rats mâles Sprague-Dawley à l'uréthane ( 1 à 25 g/kg par voie intrapéritonéale), on mesure la pression sanguine grâce à un cathéter placé dans l'artère carotide, et on se sert des impulsions de pression pour activer un cardio- tachymètre Des canules sont placées dans les deux veines fémorales pour faciliter l'administration intraveineuse des produits. On trace les courbes doses/réponses de la bradycardie provo- quée par injection de doses de 30 p g/kg de sérotonine, avant et après l'injection des composés à étudier. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai inhibent la bradycardie provoquée par la sérotonine d'au moins 50 % à une dose de 10 p g/kg administrée par voie intra- veineuse. Un autre essai in vivo est celui de la vidange gastrique chez le rat, selon un protocole décrit par Scarpignato (J Pharma- col, (Paris) 14 ( 2), 261-268, 1983). Les animaux sont des rats CD mâles de 180 à 200 g, à jeun depuis 24 h Les composés à étudier sont administrés par voie intrapéritonéale ou orale, 15 ou 3 Omn avant l'absorption d'un repas liquide non digestible (méthylcellulose et rouge de phénol) Les animaux sont sacrifiés 1 Omn après l'administra- tion du repas, et la quantité de rouge de phénol restant dans l'estomac est dosée par spectrophotométrie, un groupe de rats témoins étant sacrifié immédiatement après le repas. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai augmentent la vidange gastrique après une dose administrée de 1 mg/kg par voie intrapéritonéale ou orale. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets sur l'émèse chez le furet (mâle, 1 à 1,4 kg), selon une méthode décrite par Costall et al (Neuropharma- cology 25 ( 8), 959-961, 1986). Les composés à étudier, ou du sérum physiologique, sont admi- nistrés par voie intraveineuse (veine jugulaire), sous anes- thésie à l'halothane, immédiatement avant une perfusion intraveineuse de cisplatine ( 10 mg/kg en 10 mn). On observe ensuite les animaux pendant 3 h, en notant le nombre de crises émétiques, le nombre total de spasmes et de vomissements, ainsi que le délai d'apparition de la premiere crise. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai montrent un effet anti- émétique après administration d'une dose inférieure à 5 mg/kg par voie intraveineuse. Enfin les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets sur les récepteurs 5-HT atypiques ( 5-HT 4) dans l'iléon de cobaye, d'après Craig et Clarke, J Pharm Exp. Ther, 252 ( 3), 1378-1386, ( 1990). Des cobayes tricolores Jegard mâles de 300 à 400 g sont assommés et saignés On prélève rapidement un fragment d'iléon de 3 cm environ, au niveau de la jonction iléo- coecale, et on le lave avec 10 ml de tampon Krebs tiédi (composition en m M: Na Cl= 118; Ca Cl 2 = 2,6; KC 1 = 4,9; Na H 2 PO 4 = 1; Mg SO 4 = 1,2; Na HCO 3 = 25; Glucose= 11,7) L'iléon est monté sur une pipette de 2 ml et le muscle longitudinal est séparé soigneusement avec un coton dentaire imbibé de tampon Krebs L'organe est connecté à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g et maintenu dans un bain de Krebs à 37 C aéré par un courant carbogène Après un repos d'environ 30 mn on applique une stimulation électrique ( 0,2 Hz; 1,5 ms; tension supramaximale S 45 V) grâce à des électrodes de champ H Sachs, modèle F 2 H reliées à un stimulateur Grass 588 ', jusqu'à stabilisation des contractions (ou "twitches") On ajoute alors dans-le bain 3-107 M de phéno- xybenzamine, ce qui diminue l'amplitude des contractions jusqu'à environ 50 % (s 30 mn) L'organe est ensuite lavé six fois à 5 mn d'intervalle Avant le quatrième lavage on ajoute de la sérotonine ( 3-10-7 M) Si nécessaire on diminue l'ampli- tude des contractions à 50 % de l'amplitude supramaximale par diminution de la tension électrique après le sixième lavage. On construit une courbe concentration-effet par additions cumulatives, à lmn d'intervalle, du composé à étudier. Les réponses sont mesurées en termes de capacité à restaurer l'amplitude des contractions au niveau de celle obtenue grâce à la tension supramaximale et après traitement avec la phénoxybenzamine. Les composés de l'invention se comportent comme des agonis- tes, agonistes partiels ou antagonistes desdits récepteurs, certains d'entre eux étant actifs à des concentrations infé- rieures à 10 n M. Les résultats des essais biologiques montrent que les com- posés de l'invention sont des ligands des récepteurs de type -HT Comme montré ci-dessus, ils ont en particulier une interaction avec les récepteurs de types 5-HT 3 et 5-HT 4. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT sont impliqués, tels que nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique; troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression; troubles de la cognition tels que la démence sénile ou pré- sénile d'Alzheimer, dyskinésie, douleurs, migraines et maux de tête; troubles de la dépendance ou du sevrage d'alcool ou de drogues; troubles de la fonction gastrointestinale tels que dyspepsie, ulcère peptique, aigreurs d'estomac, flatulen- ces; troubles du système cardiovasculaire et troubles respi- ratoires. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc, en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 0,005 à 5 mg/kg de 1 à 4 fois par jour. Annexe- HO R 2 Ts O R 2 N N vi I Y-NH 2 2 HC 1 -N VI N""NH RI VII HS N NH R 1 VN V N"NH 2 HCI -N m I IV R 1 NH N i X? Revendications 1 Composés répondant à la formule générale (I) N X N / NH I dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe de formule générale N-R 3 dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe (C 1 _ 8)alkyle droit ou ramifié, phényle, 4-fluorophénylméthyle, cyclohexylméthyle, propa-1,2-diényle, pyridin-4-yle, pyridin-3-yle, 2-mèthoxyé- thyle ou cyclopropylméthyle, et z représente un atome d'hydrogène ou de fluor, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutique- ment acceptables. 2 Le 2-l 4-( 5-Méthyl-l H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yll-1-( 1méthyléthyl)-1 H-benzimidazole et ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 3 Le 2-l 4-( 1 H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yll-1-( 1-méthylé- thyl)-1 H-benzimidazole et ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 4 Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IX) R 2 N LX dans laquelle R 2 est un groupe méthyle ou éthyle, avec du chlorhydrate d'hydroxylamine, pour obtenir un composé de formule générale (VIII) HO R 2 V In dans laquelle R 2 est tel que défini précédemment, composé que l'on fait réagir avec du chlorure de tosyle pour15 obtenir un composé de formule générale (VII) Ts O \ N R 2 VII dans laquelle R 2 est tel que défini précédemment, puis on ajoute d'abord une solution d'éthylate de potassium dans l'éthanol absolu, puis de l'acide chlorhydrique con- centré, pour obtenir un composé de formule générale (VI) Y-NH 2 2 HC 1 o/ 0 N 8 NH R 1 N V dans laquelle R 1 est tel que défini dans la revendication 1, puis on ajoute de l'acide nitrique et l'on obtient un composé10 de formule générale (IV) N N NH R 1 m I NH dans laquelle R 1 est tel que défini dans la revendication 1, composé que l'on fait réagir avec un composé de formule générale (II). II: Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à tout excipient pharmaceutiquement acceptable.