Brevet FR2678271A1 — publié le 19921231

La présente invention a pour objet des dérivés de pyrimidine- 4-carboxamide, leur préparation et leur application en théra- peutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) du schéma donné en annexe, dans laquelle Xm représente un ou plusieurs atome(s) et/ou groupe(s) choi- si(s) parmi les suivants: hydrogène, fluor, chlore, méthoxy, cyclopropyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés de l'invention peuvent exister, sous la forme de racémates ou d'énantiomères, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé du schéma donné en annexe On fait réagir une pipérazine de formule (II) dans laquelle Xm est tel que défini ci- dessus, avec un réactif époxyde de formule (III), dans laquelle Y représente un groupe phtalimido La réaction est effectuée dans un solvant protique tel qu'un alcool aliphatique, par exemple le propan- 2-ol, à une température de 20 à 100 C. On obtient un dérivé de 1-aminopropan-2-ol de formule (IV) que l'on traite avec de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant protique tel qu'un alcool aliphatique, par exemple l'éthanol, à une température de 20 à 80 C, puis par de l'acide chlorhy- drique aqueux à la température de 80-100 C pour obtenir le chlorhydrate de l'amine de formule (V), selon les conditions classiques de transformation du phtalimide substitué en amine On obtient ainsi un composé de formule (V), dans laquelle R' = H, que l'on fait réagir avec le 2-chloropyrimi- dine-4-carboxamide de formule (VI), dans un solvant aproti- que, par exemple le DMF, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 60 C pour obtenir un composé (I) pour lequel R = H. On obtient les composés de formule (I), pour lesquels R = CH 3, en traitant un aminoalcool de formule (V) dans laquelle R'= H 2 par un formiate d'alkyle, par exemple le formiate d'éthyle, à une température de 60 C On obtient ainsi un dérivé formylé de formule (V) dans laquelle R' = CHO, que l'on réduit en présence d'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un 5 solvant inerte du type éther tel que le THF, à une tempéra- ture de 20 à 60 C pour obtenir un composé de formule (V) dans laquelle R' = CH 3 On fait réagir ce dernier avec le 2-chloro- pyrimidine-4-carboxamide (VI) de la manière décrite ci-dessus pour obtenir un composé (I) dans lequel R = CH 3. Le réactif époxyde de formule (III) est disponible dans le commerce; le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) peut être préparé à partir du 2-chloropyrimidine-4- carbonitrile par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans de l'acide formique Le 2-chloropyrimidine-4-carboni- trile est préparé selon la méthode décrite dans J Het Chem. ( 1964), 1, 130-133. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires, les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1. 2-ll 3-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipéridin-1-yll-2-hydroxy- propyllaminolpyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. 1.1 2-l 2-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipéridin-1-yll-1- hydroxyéthyll-1 H-isoindole-1,3 ( 2 H)-dione. A une solution de 9,98 g ( 41,7 m M) de 1-( 5-chloro-2-méthoxy- phényl)pipéridine dans 150 ml de propanol-2, on ajoute 8,13 g ( 40 m M) de N-( 2,3-époxypropyl)phtalimide et chauffe à la température de reflux du solvant, pendant 3 h 30, puis laisse agiter une nuit à la température ambiante On collecte le précipité par filtration, le lave au méthanol et le sèche sous pression réduite On obtient un solide qui fond à 136- 138 C que l'on utilise tel quel pour l'étape suivante. 1.2 Alpha-(Aminométhyl)-4-( 5-chloro-2-méthoxyphényl)pipéri- dine-1-éthanol. A une solution de 300 ml d'éthanol contenant le composé 1 1, on ajoute 2,5 ml, soit 2,58 g ( 48,4 m M), d'hydrate d'hydra- zine puis on chauffe à la température de reflux du solvant pendant 3 h 30 La solution est refroidie, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est traité par 70 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique à 36-38 % On chauffe le mélange réactionnel 1 h à 100 C puis le laisse à la tempéra- ture ambiante pendant 1 nuit L'hydrazide phtalique, insolu- ble dans l'eau, est éliminé par filtration, le filtrat est refroidi à O C On y ajoute de l'acétate d'éthyle et de la soude à 30 % jusqu'à p H 2 8 Après plusieurs extractions à l'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques et les sèche sur Na 2 SO 4 On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 9,9 g (soit 79 % de rendement) d'huile que l'on utilise telle quelle pour l'étape suivante. 1.3 2-ll 3-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipéridin-1-yll-2- hydroxypropyllaminolpyrimidine-4-carboxamide et son chlorhy- drate. A une solution de 4,75 g ( 15,84 m M) du composé 1 2 dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,6 g ( 10,15 m M) de 2-chloropy- rimidine-4-carboxamide et 2,4 g ( 17,36 m M) de K 2 CO 3 On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 h puis le chauffe au reflux 3 h On le concentre partiellement, sous pression réduite On y ajoute de l'eau et extrait le produit de la réaction au CH 2 C 12. La phase organique est séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée sous pression réduite On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH 2 C 12 puis acétate d'éthyle, puis acétate d'éthyle-méthanol 98-2 à 85- ) On isole 1,45 g d'une huile qui cristallise et que l'on fait recristalliser dans de l'acétonitrile F = 141-142 C, rendement: 33 %. On prépare le chlorhydrate à partir de 1,43 g ( 3,39 m M) de base, 34 ml de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol et de 100 ml de CH 2 Cl 2 La solution est concen- trée sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans de l'acétone On obtient 1,4 g de chlorhydrate F = 231- 235 C (dcp), rendement: 90 %. Exemple 2. 2-ll 3-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipéridin-1-yl)-2-hydroxy- propyllméthylaminolpyrimidine-4-carboxamide et son chlorhy- drate. 2 1 N-l 3-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipéridin-1-yll-2- hydroxypropyllformamide. On chauffe une solution de 5,15 g ( 17,01 m M) du composé 1 2. dans 50 ml de formiate d'éthyle, à la température du reflux, pendant 5 h, puis on évapore le formiate d'éthyle en excès sous pression réduite. On obtient un résidu huileux que l'on purifie par chromato- graphie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle 99-1 puis 90/10) On isole une huile ( 5,10 g soit 91,4 % de rende- ment) que l'on utilise telle quelle pour l'étape suivante. 2.2 Alpha-l(Méthylamino)méthyll-4-( 5-chloro-2-méthoxyphé- nyl)pipéridine-1-éthanol. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit successivement 0,9 g ( 23,7 m M) de Li Al H 4, 20 ml de THF sec et, goutte à goutte, une solution de 5,10 g ( 15,55 m M) de composé 2 1 dans 100 ml de THF sec On porte le mélange à la température du reflux pendant 5 h, puis le laisse revenir à la température ambiante et on hydrolyse par une solution aqueuse de soude On extrait le produit au moyen d'éther diéthylique Les phases organi- ques sont réunies, séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées Le résidu obtenu est huileux, 4,54 g soit un rendement de 67 %, et utilisé tel quel pour l'étape suivante. 2.3 2-ll 3-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipéridin-1-yl)-2- hydroxypropyllméthylaminolpyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit successivement 4,5 g ( 14,33 m M) du composé 2 2, 2 g ( 12,6 m M) de 2-chloropyrimi- dine-4-carboxamide, 2,4 g ( 17,36 m M) de K 2 C 03 et 200 ml d'acé- tonitrile On agite le mélange 32 h à la température ambiante puis le concentre sous pression réduite On ajoute de l'eau au résidu et on extrait au CH 2 C 12 La phase organique est séchée sur Na 2 SO 4 puis le solvant est évaporé sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH 2 C 12-Me OH de 99/1 à 85/15) On fait cris- talliser le résidu d'évaporation dans de l'acétonitrile On obtient 1,48 g de solide soit un rendement de 24 % F = 135- 136 C. On prépare le chlorhydrate à partir de 1,48 g ( 3,4 m M) de base, 100 ml de CH 2 C 12, 1 I ml de méthanol et 34 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N dans de l'isopropanol On concentre la solution et fait cristallisr le résidu dans de l'acétone On15 obtient 1,32 g de solide blanc, soit un rendement de 82,5 %. F = 231-235 C. Dans le tableau suivant sont représentés quelques composés de l'invention. Tableau OH R t I Xm O (I) Composé Xm R Sel/Base F( C) 1 3-Cl H H Cl 249-250 2 5-F,2-OCH 3 H 1/2 fum 199,5-202,5 3 5-Cl,2-OCH 3 H H Cl 231-235 (dcp) 4 2-c-C 3 H 5 H H Cl 253-254 5-Cl,2-OCH 3 CH 3 H Cl 231-235 (dcp) 6 2-c-C 3 H 5 CH 3 H Cl 194-198 H Cl désigne un chlorhydrate 1/2 Fum désigne un hémifumarate (dcp) signifie décomposition. -2678271 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances à activités thérapeutiques. L'activité antihypertensive des composés de l'invention a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu. Des SHR mâles, de 10 mois environ et porteurs d'un cathéter mis à demeure dans l'artère caudale, sont placés dans des cages individuelles Les cathéters, connectés à des cellules de pression, permettent l'enregistrement continu de la pres- sion artérielle et de la fréquence cardiaque. Après une période de stabilisation de 2 heures environ, les animaux reçoivent par voie intra-artérielle les composés de l'invention à doses comprises entre 0,03 et 30 mg/kg, ou leur solvant. Les doses minimales abaissant la pression artérielle se situent entre 0,1 et 30 mg/kg. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'étu- des quant à leur activité antagoniste des récepteurs adréner- giques du type a 1 au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon-la méthode de Ueda et al, Eur J Pharmacol, ( 1984), 103, 249- 254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme ai-adrénergique de chaque composé par calcul du p A 2, antilogarithme de la con- centration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les p A 2 des composés sont de l'ordre de 5,5 à 9. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital so- dique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton Pharmac, ( 1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 plg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a 1-adrénergique de chaque composé par calcul de la DI 50, dose qui inhibe de 50 % l'hypertonie urétrale. Les DI, des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 1 mg/kg. Les résultats des essais montrent que certains composés de l'invention possèdent une activité antihypertensive Par ailleurs ils montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs ai adrénergique des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a 1-adrénergique (phényléphrine) In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement d'affections cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle Ils peuvent aussi être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traite- ment de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Annexe Schéma N-H Llo NH ( 11) (M) Y N h OH R' (v) (V) "H CIN CONH 2 (VI) OH R O ( 1) Revendications 1 Dérivés de pyrimidine-4-carboxamide, sous la forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule générale (I) 0 N " OH R O NN (I) dans laquelle Xm représente un ou plusieurs atome(s) et/ou groupe(s) choi- si(s) parmi les suivants: hydrogène, fluor, chlore, méthoxy, cyclopropyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutique- ment acceptables. 2 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipéra- zine de formule (Il) Xin N dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un réactif époxyde de formule (III), O 01 yâg) L 1 (lIl) dans laquelle Y représente un groupe phtalimido dans un solvant protique à une température de 20 à 100 C, on traite le dérivé de formule (IV) XnN 9 v OH N Y (IV) 1 1 avec de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant protique à une température de 20 à 80 C, puis par de l'acide chlorhydrique aqueux à la température de 80-100 C pour obtenir le chlorhy- drate de l'amine de formule (V), X O N OH R' N N%H puis soit on fait réagir ce composé (V) dans lequel R' = H avec le 2chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI), dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 60 C pour obtenir un composé (I) pour lequel R = H soit on traite le composé (V) dans lequel R' = H par un formiate d'alkyle, par exemple le formiate d'éthyle, à une température de 60 C, puis on réduit le dérivé formulé (V) dans lequel R' = CHO en présence d'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un solvant inerte du type éther, à une température de 20 à 60 C et enfin on fait réagir le composé (V) dans lequel R' = CH 3 avec le 2-chloropyrimidine-4-car- boxamide (VI) CI,N CONH 2 N pour obtenir un composé (I) dans lequel R = CH 3. 3 Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.