Brevet FR2680366A1 — publié le 19930219

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aryléthylamines, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Un certain nombre de dérivés d'aryléthylamines possédant un noyau indolique sont décrits comme étant agonistes ou antagonistes de la mélatonine, que ce soit dans des brevets GB 219 2001, WO 89/01472, ou dans des publications J Med Chem ( 1979) 22 ( 1) p 63-69, Life Sciences ( 1980) 27 p 2043-2044. Il en est de même pour quelques dérivés possédant un noyau benzo lbl thiophène: J Med Chem ( 1970) 13 p 1205-1208, J Heterocyclic Chem. ( 1978) 15 p 1351-1359, ( 1983) 20 p 1697-1703. Des analogues benzo lbl furaniques de la mélatonine ont également été synthétisés: Annalen ( 1963) 662 pp 147-159, Brevet FR 1343073, mais aucune activité pharmacologique du type mélatoninomimétique ne semble avoir été recherchée. Il en est de même en série benzimidazolique o des analogues déméthoxylés de la mélatonine ont été préparés sans qu'une telle activité semble avoir été recherchée: Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal ( 1968) pp 21-23. La demanderesse a présentement découvert de nouveaux dérivés possédant une affinité très largement supérieure à celle des produits décrits dans la littérature et de la mélatonine elle même pour le récepteur à la mélatonine. Ces dérivés possèdent de nombreuses et intéressantes activités pharmacologiques de par leur caractère agoniste ou antagoniste de la mélatonine. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien et du sommeil et les désordres saisonniers, ils possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques, sur l'ovulation, la circulation cérébrale et l'immunomodulation. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule générale (I): R 2 ArCH 2 CH 2NRI 1 Ar CH 2 CH 2N R 1 (M) dans laquelle: Ar représente: un noyau indol-3-yl de formule générale (II): R 30 R 4 (II) R 5 R 6 un noyau benzo lbl thiophèn-3-yl de formule générale (III): R 30 (III) R 4 R 5 R 4 K un noyau benzo lbl furan-3-yl de formule générale (IV): R 30 R 4 (IV) R 5 un noyau benzimidazol-1-yl de formule générale (V): R 30 N (V) un noyau 1,2-benzisoxazol-3-yl de formule générale (VI): R 30 R 4 (VI) un noyau 1,2-benzisothiazol-3-yl de formule générale (VII): R 30 R 4 (VII) un noyau indazol-3-yl de formule générale (VIII): R 5 R 30 t 30 N (VIII) R 4 H Ri représente: un groupement C R 7 dans lequel R 7 représente un cycloalkyle de o 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, un cycloalkyl- alkyle de 4 à 9 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un trifluorométhyle, un groupement C NHR 8 ou C NHR 8 dans lesquels R 8 repré- O S sente un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, un cycloalkylalkyle de 4 à 9 atomes de carbone éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué dont la chaine alkyle peut comprendre de 1 à 3 atomes de carbone, R 2 représente un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, R 3 représente un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un aryle éventuellement substitué, un arylalkyle ou diarylalkyle éventuellement substitués dans lesquels la chaine alkyle compte de 1 à 3 atomes de carbone, R 4 représente un hydrogène,un halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, R 5 représente un hydrogène, un halogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle de 7 à 9 atomes de carbone éventuellement substitué, 2680366 R 6 représente un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères, avec la réserve que Ar ne peut représenter un groupement 7-méthoxy benzo lbl furan-3-yl lorsque Rl représente un cyclopropylcarbonyle et, lorsque Ar représente un indole avec R 2 = R 3 = R 4 = R 5 = R 6 = H alors Rl ne peut représenter un trifluoroacétyle, le terme substitué associé aux expressions aryle, arylalkyle, diarylakyle, phényle, phénylalkyle signifie que le ou les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, alcoxy inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, hydroxy, halogène, nitro, trifluorométhyle, le terme substitué associé aux expressions cycloalkyle, cycloalkylalkyle signifie que le système cyclique peut être substitué par un ou des halogène, alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou alcoxy inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, par groupement aryle on entend groupement pyridyle, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrimidyle. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première une amine de formule générale (IX): Ar CH 2 CH 2NHR 2 (IX) dans laquelle Ar et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite: soit par un chlorure d'acide de formule (X): Cl C R 7 Il o (X) ou par l'anhydride d'acide correspondant de formule (XI): R 7 C O C R 7 (XI) Il 1 1 0 O dans lesquelles R 7 a la même signification que dans la formule (I) de manière à obtenir les composés de formule (Ia): R 2 Ar CH 2 CH 2N C R 7 I (Icia) o O dans laquelle Ar, R 2 et R 7 ont la même signification que dans la formule (I) soit par un isocyanate de formule (XII): R 8 N = C = O (XII) dans laquelle R 8 à la même signification que dans la formule (I) de manière à obtenir les composés de formule (I}): R 2 I Ar CH 2 CH 2N C NH R 8 II ('f) dans laquelle Ar, R 2 et R 8 ont la même signification que dans la formule (I), soit par un isothiocyanate de formule (XIII) R 8 N = C = S (XIII) dans laquelle R 8 a la même signification que dans la formule (I) de manière à obtenir les composés de formule (Iy) R 2 Ar CH 2 CH 2 NH R 8 ('y) dans laquelle Ar, R 2 et R 8 ont la même signification que dans la formule (I) étant entendu que les composés de formules (Ia), (IO) et (Iy) font partie de l'invention et constituent les composés de formule (I). Les amines de formule (IX) sont, soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme de l'art. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. L'étude pharmacologique de ces composés a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques et doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs à la mélatonine (très supérieure à la mélatonine elle même et à ses analogues décrits dans la littérature). Parmi leurs importantes activités sur le système nerveux central, les composés de l'invention possèdent des propriétés sédatives anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui les rendent utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des schizophrénies, de l'attaque de panique, de la mélancolie, de la régulation de l'appétit, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer ainsi que des troubles de la circulation cérébrale. Les composés de l'invention possèdent également des propriétés inhibitrices de l'ovulation et d'immunomodulateur les rendant susceptibles d'être utilisés dans le traitement de certains cancers. Administrés par voie externe, ils sont utiles dans le traitement du psoriasis, de l'acné, de la séborrhée et protègent la peau. Ils peuvent également avoir un usage vétérinaire pour leurs propriétés sur le pelage. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per/ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les ampoules buvables, injectables, etc La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 gramme par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I N-l 2-( 5-METHOXY INDOL -3-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE Ajouter 3 g de 5-méthoxy tryptamine à une solution de 2,2 g de carbonate de potassium dans 40 cm 3 d'eau Ajouter 80 cm 3 de chloroforme puis ajouter sous très vive agitation 1,7 g de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, décanter la phase organique, la laver à l'eau puis la mettre à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans du toluène. On obtient 3,3 g ( 80,5 %) de N-l 2-( 5-méthoxy indol-3-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. Point de fusion: 101-102 C Infrarouge (pastille K Br): 3390 cm-1 v NH indole 3250-3300 cm-1 v NH amide 2900- 3050 cm-1 v CH alkyle 1630 cm-1 v CO amide RMN 1 H 80 M Hz (CD C 13) CH 30 c CH 2 CH 2 N Hi- b a o H 0,7-1 ppm 2,8-3 ppm 3,4-3,7 ppm 3,8 ppm 6,7-7,3 8,1 ppm EXEMPLE II ( 5 H) ( 2 H) ( 2 H) (H) ( 4 H) ( 1 H) cyclopropyl CH 2 b CH 2 a OCH 3 indole NH (indole) : N-l 2-( 5- METHOXY 6-FLUORO INDOL-3-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE 2680366 En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par la 5-méthoxy 6-fluoro tryptamine (J Heterocyclic Chem ( 1976) 13 pp 1253-1256), on obtient la N-l 2-( 5- méthoxy 6-fluoro indol-3-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. EXEMPLE III: N-l 2-( 5-METHOXY 6-CHLORO INDOL-3-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxytryptamine par la 5-méthoxy 6-chloro tryptamine (Synthesis ( 1983) pp 935-936) on obtient la N-l 2-( 5-méthoxy 6-chloro indol-3- yl) éthyll cyclopropylcarboxamide EXEMPLE IV: N-l 2-( 5-METHOXY 2,6- DIMETHYL INDOL-3-YL) ETHYLI CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par la 5-méthoxy 2,6-diméthyl tryptamine (Journal of Medicinal Chemistry ( 1973) 16 pp 757-765) on obtient la N-l 2-( 5-méthoxy 2,6-dimethyl indol-3-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. EXEMPLE V: N-l 2-( 5-METHOXY BENZO lbl THIOPHEN-3-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 3-p-aminoéthyl 5-méthoxy benzo lbl thiophène (Journal of Medicinal Chemistry ( 1970) 13 pp 1205-1208), on obtient le N-l 2-( 5-méthoxy benzo lb Ji thiophen-3-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide Infrarouge (pastille K Br): 3270 cm-1 v NH amide 1640 cm-1 v CO amide EXEMPLE VI: N-l 2-( 5-METHOXY 6-CHLORO BENZO lbl THIOPHEN-3-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE il 2680366 En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 3-p-aminoéthyl 5-méthoxy 6- chloro benzo lbl thiophène (J Heterocyclic Chem ( 1983) 20 pp 1671- 1703) on obtient le N-l 2-( 5-méthoxy 6-chloro benzo lbl thiophen-3-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. EXEMPLE VII: N-l 2-( 5-METHOXY BENZO lbl FURAN-3-YL) ETHYL CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 3-p-aminoéthyl 5-méthoxy benzo lbl furane (Annalen ( 1963) 662 pp 147-159 ou Aust J Chem ( 1975) 28 pp 1097-1111) on obtient le N-l 2-( 5-méthoxy benzo lbl furan-3-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. Infrarouge (pastille K Br): RMN 1 H 80 M Hz (CD C 13) CH 30 c \/ 0,7-1 ppm 2,9 ppm 3,5-3,7 ppm 3,9 ppm 6,8-7, 3 ppm ( 5 H) ( 2 H) ( 2 H) ( 3 H) ( 4 H) EXEMPLE VIII 3290 cm-1 v NH amide 1680 cm-1 v C=O amide CH 2 CH 2NH C b a Il O cyclopropyl CH 2 b CH 2 a OCH 3 benzo lbl furane : N-l 2-( 2-METHYL 5-METHOXY BENZO lbl FURAN-3-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 2-méthyl 3-p-aminoéthyl 5- méthoxy benzo lbl furane (Brevet FR 1343073) on obtient le N-l 2-( 2méthyl -méthoxy benzo lbl furan-3-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. Infrarouge (pastille K Br): 3320 cm-1 v NH amide 1650 cm-1 v CO amide EXEMPLE IX: N-l 2-( 6-METHOXY BENZIMIDAZOL-1-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 1-p-aminoéthyl 6-méthoxy benzimidazole (J Chem Soc ( 1957) pp 1671-1674) on obtient le N-l 2-( 6- méthoxy benzimidazol-1-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. Infrarouge (pastille K Br): 3300 cm-1 v NH amide 1660 cm-1 v CO amide EXEMPLE X: N-l 2-( 2-BENZYL 6- METHOXY BENZIMIDAZOL-1-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 1-5-aminoéthyl 2-benzyl 6- méthoxy benzimidazole (Brevet FR 2182915) on obtient le N-l 2-( 2-benzyl 6- méthoxy benzimidazol-1-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. EXEMPLE XI: N-l 2-( 5-METHOXY 1,2-BENZISOXAZOL-3-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 3-p-aminoéthyl 5-méthoxy 1,2- benzisoxazole (Chem Pharm Bull ( 1976) 24 ( 4) pp 632-643) on obtient le N-l 2-( 5-méthoxy 1,2-benzisoxazol-3-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. EXEMPLE XII: N-l 2-( 5-METHOXY 1,2-INDAZOL-3-YL) ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple I mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 3-p-aminoéthyl 5-méthoxy indazole (J A C S ( 1957) 79 PP 5245-7) on obtient le N-l 2-( 5-méthoxy 1,2- indazol-3-yl) éthyll cyclopropylcarboxamide. EXEMPLE XIII : N-l 2-( 5-METHOXY TRIFLUOROACETAMIDE INDOL-3-YL) Ajouter goutte à goutte 1,14 g d'acide trifluoroacétique à une suspension à 5 C de 1,90 g de 5-méthoxy tryptamine dans 6 cm 3 de pyridine Agiter 30 minutes à température ambiante puis verser le milieu réactionnel sur de l'eau glacée Le précipité formé est isolé par filtration, lavé à l'eau, séché puis recristallisé dans du toluène. On obtient 1,14 g ( 40 %) de N-l 2-( 5-méthoxy indol-3-yl) éthyll trifluoroacetamide. Point de fusion: 135-136 C Infrarouge (pastille K Br): 3400 cm-1 v NH indole 3300 cm-1 v NH amide 1700 cm-1 v C = O RMN 1 H 80 M Hz (CD C 13) CH 30 CH 2 CH 2NH C CF 3 b a Il o H 3 ppm 3,6 ppm 3,8 ppm 6,8-7,3 ppm ( 2 H) ( 2 H) ( 3 H) EXEMPLE XIV: CH 2 b CH 2 a OCH 3 protons aromatiques N-l 2-( 5-METHOXY BENZO lbi THIOPHEN-3-YL) ETHYLl TRIFLUOROACETAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple XIII mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 3-p-aminoéthyl 5-méthoxy benzo ETHYL lbl thiophène on obtient le N-l 2-( 5-méthoxy benzo lbl thiophen-3-yl) éthyll trifluoroacétamide. Infrarouge (pastille K Br): 3280 cm-1 v NH amide 1690 cm-1 v C = O EXEMPLE XV: N-l 2-( 5-METHOXY BENZO lbl FURAN-3-YL) TRIFLUOROACETAMIDE ETHYLl En procédant de la même façon que dans l'exemple XIII mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 3-p-aminoéthyl 5-méthoxy benzo lbl furane on obtient le N-l 2-( 5-méthoxy benzo lbl furan-3-yl) éthyll trifluoroacétamide. Infrarouge (pastille K Br): 3290 cm-1 v NH amide 1700 cm-1 v C = O amide EXEMPLE XVI: N-l 2-( 6-METHOXY BENZIMIDAZOL-1-YL) ETHYLl TRIFLUOROACETAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple XIII mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 1-p-aminoéthyl 6-méthoxy benzimidazole on obtient le N-l 2-( 6-méthoxy benzimidazol-1-yl) éthyll trifluoroacetamide. Infrarouge (pastille K Br): EXEMPLE XVII 3300 cm-1 v NH amide 1690 cm-1 v C = O amide : N-l 2-( 5-METHOXY 1,2BENZISOXAZOL-3-YL) ETHYLl TRIFLUOROACETAMIDE En procédant de la même façon que dans l'exemple XIII mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par le 3-3-aminoéthyl 5-méthoxy 1,2- benzisoxazole on obtient le N-l 2-( 5-méthoxy 1,2-benzisoxazol-3-yl) éthyll trifluoroacétamide. EXEMPLE XVIII: N-l 2-( 5-METHOXY INDOL-3-YL) ETHYLl N'-PROPYL UREE Ajouter 0,851 g d'isocyanate de propyle à une suspension de 1,902 g de 5-méthoxy tryptamine dans 4 cm 3 de pyridine à + 5 C Agiter 2 heures à température ambiante puis verser le milieu réactionnel sur de l'eau glacée Acidifier légèrement avec une solution d'acide chlorhydrique -1 N Le précipité formé est isolé par filtration, lavé à l'eau, séché puis recristallisé dans du toluène, on obtient 2,34 g ( 85 %) de N-l 2-( 5-méthoxy indol-3-yl) éthyll N'-propyl urée. Point de fusion: 79-80 C RMN 1 H 80 M Hz (CD C 13) CH 30 CH 2 CH 2 NHCNHCH 2 CH 2 CH 3 a b Il d e o H 0,9 ppm 1,4 ppm 2,9 ppm 3,4 ppm 3,9 ppm 6, 6-7,3 ppm EXEMPLE XIX: ( 3 H) ( 2 H) ( 4 H) ( 2 H) ( 3 H) CH 3 e CH 2 d CH 2 a CH 2 c CH 2 b OCH 3 protons aromatiques N-l 2-( 5-METHOXY BENZO lbl THIOPHEN-3-YL) ETHYLl N'-PROPYL UREE En procédant de la même façon que dans l'exemple XVIII mais en remplaçant la 5- méthoxy tryptamine par le 3-p-aminoéthyl 5-méthoxy benzo lbl thiophène, on obtient la N-l 2-( 5-méthoxy benzo lbl thiophèn-3-yl) éthyll N'-propyl urée. Infrarouge (pastille K Br): 3300 cm-1 v NH 1620 cm-1 v C = O EXEMPLE XX: N-l 2-( 5-METHOXY 6-CHLORO INDOL-3-YL) ETHYLl N'-PROPYL UREE En procédant de la même façon que dans l'exemple XVIII mais en remplaçant la 5-méthoxy tryptamine par la 5-méthoxy 6-chloro tryptamine, on obtient la N-l 2-( 5-méthoxy 6-chloro indol-3-yl)éthyll N'-propyl urée Infrarouge (pastille K Br): 3250 cm-1 v NH 1620 cm-1 v C = O RMN 1 H 80 M Hz (CDC 13) CH 2 CH 2 NHCNHCH 2 CH 2 CH 3 a b Il c d e o H 0,9-1 ppm 1,5 ppm 2,8-3 ppm 3,4 ppm 3,90 ppm ( 3 H) ( 2 H) ( 4 H) ( 2 H) ( 3 H) EXEMPLE XXI: CH 3 e CH 2 d CH 2 b CH 2 c CH 2 a OCH 3 N-l 2-( 5-METHOXY BENZO lbl FURAN-3-YL) ETHYLl N'- PROPYL UREE En procédant de la même façon que dans l'exemple XVIII mais en remplçant la 5-méthoxy tryptamine par le 3-p-aminoéthyl 5-méthoxy benzo lbl furane, on obtient la N-l 2-( 5-méthoxy benzo lbl furan-3-yl) éthyll N'- propyl urée Infrarouge (pastille K Br): EXEMPLE XXII 3290 cm-1 v NH 1620 cm-1 v C = O : N-l 2-( 5-METHOXY INDOL-3-YL) ETHYLl N'-PROPYL THIOUREE Ajouter 1,11 g d'isothiocyanate de propyle à une suspension de 2,27 g de 5-méthoxy tryptamine dans 5 cm 3 de pyridine. CH 30 Cl Le milieu réactionnel est agité 1 heure à 800 puis, après refroidissement, versé sur un mélange d'eau et de glace et acidifié légèrement avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est isolé par filtration, lavé à l'eau, séché puis recristallisé dans du Toluène. On obtient ainsi 2,18 g ( 75 %) de N-l 2-( 5-méthoxy indol-3-yl) éthyll N'-propyl thiourée RMN 1 H 80 M Hz (CD C 13) CH 30 CH 2 CH 2NH C NH CH 2 CH 2 CH 3 a b 1 c d e S H 0,85 ppm 1,45 ppm 2,95 ppm 3,4 ppm 3,85 ppm 5,50 ppm 6,7-7,3 ppm ( 3 H) ( 2 H) ( 4 H) ( 2 H) ( 3 H) ( 2 H) CH 3 e CH 2 d CH 2 c CH 2 a CH 2 b OCH 3 HNCNH disparait dans D 20 IS S protons aromatiques EXEMPLE XXIII: DETERMINATION DE LA LIAISON MELATONINE AUX RECEPTEURS DE LA La liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention a été réalisé selon des techniques classiques sur des récepteurs de la Pars Tuberalis de moutons (Journal of Neuroendocrinology Vol 1 N 1 pages 1 à 4 ( 1989)). Les composés de l'invention se lient de manière extremement spécifiques aux récepteurs de la mélatonine avec, pour les plus affins d'entre eux, une affinité de plus de 100 fois supérieure à celle de la mélatonine elle même les meilleurs ont un Kd de l'ordre de 10-13 mol 1- 1 contre 6,3 10-11 mol 1-1 pour la mélatonine elle même. EXEMPLE XXIV: COMPOSES DOSES A 5 MG DE N-l 2-( 5-METHOXY INDOL-3- YL) ETHYLl N'-PROPYL UREE Formule de préparation pour 1000 comprimés: N- l 2-( 5-méthoxy indol-3-yl) éthyll N'-propyl urée 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropyl cellulose 2 g REVENDICATIONS 1) Composés de formule générale (I): R 2 I Ar CH 2 CH 2N R 1 (I) dans laquelle: Ar représente: un noyau indol-3-yl de formule générale (II): R 30 R 4 | R 5 R 6 un noyau benzo lbl thiophèn-3-yl de formule générale (III) R 30 I (III) R 4 R 5 un noyau benzo lbl furan-3-yl de formule générale (IV): R 30 (IV) R 4 R 5 un noyau benzimidazol-1-yl de formule générale (V): R 30 R 4 N N N R 5 N. (V) un noyau 1,2-benzisoxazol-3-yl de formule générale (VI): R 30 (VI) R 4 un noyau 1,2-benzisothiazol-3-yl de formule générale (VII): R 30 (VII) R 4 un noyau indazol-3-yl de formule générale (VIII): R 30 (VIII) R 4 N H -R 1 représente: un groupement C R 7 dans lequel R 7 représente un cycloalkyle de o 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, un cycloalkyl- alkyle de 4 à 9 atomes de carbone éventuellement substitué ou un trifluorométhyle, un groupement C NHR 8 ou C NHR 8 dans lesquels R 8 repré- I IS O S sente un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, un cycloalkylalkyle de 4 à 9 atomes de carbone éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué dont la chaine alkyle peut comprendre de 1 à 3 atomes de carbone, R 2 représente un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, R 3 représente un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un aryle éventuellement substitué, un arylalkyle ou diarylalkyle éventuellement substitués dans lesquels la chaine alkyle compte de 1 à 3 atomes de carbone, R 4 représente un hydrogène,un halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, R 5 représente un hydrogène, un halogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle de 7 à 9 atomes de carbone éventuellement substitué, R 6 représente un hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères, avec la réserve que Ar ne peut représenter un groupement 7-méthoxy benzo lbl furan-3-yl lorsque R 1 représente un cyclopropylcarbonyle, et, lorsque Ar représente un indole avec R 2 = R 3 = R 4 = R 5 = R 6 = H, alors R 1 ne peut représenter un trifluoroacétyle, le terme substitué associé aux expressions aryle, arylalkyle, diarylalkyle, phényle, phénylalkyle signifie que le ou les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, alcoxy inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, hydroxy, halogène, nitro, trifluorométhyle, le terme substitué associé aux expressions cycloalkyle, cycloalkylalkyle signifie que le système cyclique peut être substitué par un ou des halogènes, alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou alcoxy inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, par groupement aryle on entend groupement pyridyle, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrimidyle. 2) Composés selon la revendication 1) pour lesquels Ar représente un noyau indol-3-yl ce qui correspond aux indoles de formule générale: R 2 I R 30 CH 2 CH 2N R 1 I I 5 R 4 | R 5 R 6 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et R 6 ont la même signification que dans la revendication 1). 3) Composés selon la revendication 1) pour lesquels Ar représente un noyau benzo lbl thiophèn-3-yl ce qui correspond aux benzo lbl thiophènes de formule générale: R 30 R 2 I CH 2 CH 2N R 1 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans la revendication 1). 4) Composés selon la revendication 1) pour lesquels Ar représente un noyau benzo lbl furan-3-yl ce qui correspond aux benzo lbl furanes de formule générale: R 2 R 30 R 4 CH 2 CH 2 N - 1 CH 2 CH 2N R 1 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans la revendication 1). ) Composés selon la revendication 1) pour lesquels Ar représente un noyau benzimidazol-1-yl ce qui correspond aux benzimidazoles de formule générale: 2 I R 30 R 4 4 2680366 R 2 I CH 2 CH 2N R 1 N N dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans la revendication 1). 6) Composés selon la revendication 1) pour lesquels Ar représente un noyau 1,2-benzisothiazol-3-yl ce qui correspond aux 1,2-benzisothiazoles de formule générale: R 2 R 30 R 4 1 CH 2 CH 2R 1 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la même signification que dans la revendication 1). 7) Composés selon la revendication 1) pour lesquels Ar représente un noyau 1,2-benzisoxazol-3-yl ce qui correspond aux benzisoxazoles de formule générale: R 2 Rg O 3 CH 2 CH 2 N RI 1 R 301 CH 2 CH 2N Rl R 4 2680366 dans laquelle Ri, R 2, R 3 et R 4 ont la même signification que dans la revendication 1). 8) Composés selon la revendication 1) pour lesquels Ar représente un noyau indazol-3-yl ce qui correspond aux indazoles de formule générale: R 30 R 4 R 2 I CH 2 CH 2N R 1 N I H dans laquelle R 1, R 2, R 3 revendication 1). et R 4 ont la même signification que dans la 9) Composé selon la revendication 1) qui est le N-l 2-( 5-méthoxy indol-3-yl) éthyll trifluoroacétamide dont la formule est représentée ci- dessous: CH 30 CH 2 CH 2 NH C CF 3 il v N WN H ) Composé selon la revendication 1) qui est la N-l 2-( 5méthoxy indol-3-yl) éthyll N'-propyl urée dont la formule est représentée ci- dessous: CH 30 CH 2 CH 2 NH C NHCH 2 CH 2 CH 3 Il O N H 11) Composé selon la revendication 1) qui est la N-l 2-( 5méthoxy indol-3-yl) éthyll N'-propyl thiourée dont la formule est représentée ci- dessous: - CH 30 CH 2 CH 2 NH C NHCH 2 CH 2 CH 3 SI S H 12) Composé selon la revendication 1) qui est le N-l 2-( 5- méthoxy indol-3-yl) éthyll cyclopropyl carboxamide dont la formule est représentée ci-dessous: CH 30 CH 2 CH 2NH Cl I H 13) Composé selon la revendication 1) qui est la N-l 2-( 5-méthoxy benzo lbl furan-3-yl) éthyll N'-propyl urée dont la formule est représentée ci-dessous: CH 2 CH 2NH C NH CH 2 CH 2 CH 3 il o CH 30 14) Composé selon la revendication 1) qui est la N-l 2-( 5méthoxy benzo lbl thiophèn-3-yl) éthyll N'-propyl urée dont la formule est représentée ci-dessous: CH 30 CH 2 CH 2NH C NH CH 2 CH 2 CH 3 o O ) Procédé de préparation des composés de la revendication 1) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première une amine de formule générale (IX): Ar CH 2 CH 2 NHR 2 (IX) dans laquelle Ar et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite: soit par un chlorure d'acide de formule (X): Cl C R 7 Il (X) o O ou par l'anhydride d'acide correspondant de formule (XI): R 7 C O C R 7 Il Il (XI) o o dans lesquelles R 7 a la même signification que dans la formule (I) de manière à obtenir les composés de formule (Ia): R 2 Ar CH 2 CH 2N C R 7 0 o (Ia) dans laquelle Ar, R 2 et R 7 ont la même signification que dans la formule (I) soit par un isocyanate de formule (XII): R 8 N = C = O (XII) dans laquelle R 8 à la même signification que dans la formule (I) de manière à obtenir les composés de formule (Ip): R 2 I Ar CH 2 CH 2N C NH R 8 II (IP) dans laquelle Ar, R 2 et R 8 ont la même signification que dans la formule (I), soit par un isothiocyanate de formule (XIII): R 8 N = C = S (XIII) dans laquelle R 8 a la même signification que dans la formule (I) de manière à obtenir les composés de formule (Iy): R 2 I Ar CH 2 CH 2N C NH R 8 S (Iy) dans laquelle Ar, R 2 et R 8 ont la même signification que dans la formule (I), étant entendu que les composés de formules (Ia), (I) et (Iy) font partie de l'invention et constituent les composés de formule (I). 16) Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendication 1 à 14, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non- toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 17) Composition pharmaceutique selon la revendication 16) utile dans le traitement des troubles du système mélatoninergique et notamment du stress, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, schizophrénies, attaque de panique, mélancolie, de la régulation de l'appétit, de l'insomnie, des groubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, pertes de mémoire, maladie d'alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale, de certains cancers, du psoriasis, de l'acné, de la séborrhée ou en tant qu'inhibiteur de l'ovulation ou en médecine vétérinaire dans les troubles du pelage.