Brevet FR2677274A1 — publié le 19921211

- Buse d'aérosol comportant une chambre d'expansion dont la paroi est percée d'un orifice de buse La présente invention concerne une buse d'aérosol comprenant une embase pourvue d'une surface de butée pour une tubulure d'une bombe aérosol et, au- dessous de cette surface, une chambre d'expansion avec un orifice de buse dans sa paroi. Les aérosols pour inhalation sont utilisés à grande échelle pour délivrer des particules médicamen- teuses dans les poumons, par exemple dans le traitement de l'asthme pulmonaire Pour que la médication soit efficace, il faut que les particules contenues dans l'air inhalé soient suffisamment petites Or, il est généralement connu que seulement 10 % environ de la dose médicamenteuse sont capables d'atteindre le point d'application prévu dans les poumons et que la majeure partie (environ 80 %) est retenue dans les voies respi- ratoires supérieures On connaît les raisons de cette médiocre pénétration dans les poumons. Une bombe aérosol pour inhalation comprend trois composants principaux: le récipient de médicament ou bombe proprement dite, une valve doseuse montée au sommet du récipient et un atomiseur en plastique qui contient une buse de pulvérisation Pour l'application d'une dose, le sujet place l'embouchure d'atomisation dans sa bouche, commence à inhaler et appuie sur la bombe La valve doseuse débite de ce fait un certain volume d'un mélange d'un agent propulseur et de médi- cament, qui est injecté sous la forme d'une pulvérisa- tion finement divisée dans la bouche du sujet, une partie du médicament parvenant jusque dans les poumons. no Les seules particules capables de pénétrer dans une mesure significative jusque dans les poumons, sont des particules dont le diamètre est de 1 à 5 1 m Il se trouve qu'une pulvérisation d'aérosol pour inhalation contient seulement une faible proportion de telles particules car la plus grande partie du médicament est agglomérée en gouttelettes nettement plus grosses, formées par un constituant non volatile de l'agent propulseur; dans le cas d'un aérosol pour inhalation que l'on trouve sur le marché, on a mesuré que le diamètre de ces gouttelettes est de 43 gm au moment de la dé- charge. La grosseur des gouttelettes diminue à mesure que l'agent propulseur se volatilise, mais les études effectuées montrent que la volatilisation des plus grosses gouttelettes prend jusqu'à plusieurs secondes. Les constituants non volatiles forment une particule finale dont la taille est donc fonction de la grosseur de la gouttelette à sa sortie de la buse ainsi que de la concentration de ses constituants non volatiles. En cas d'utilisation d'un aérosol pour inha- lation, pour mesurer une dose, il faut tenir compte du fait que les gouttelettes entrant à haute vitesse dans l'air inhalé par le sujet, sont projetées en majeure partie sur la membrane muqueuse de la cavité buccale et que le médicament qu'elles contiennent n'atteint pas les poumons Cette partie du médicament est presque inactive et provoque au contraire des effets secondaires en beaucoup de cas De même, des gouttelettes froides peuvent provoquer de l'irritation Ces effets négatifs peuvent être atténués au moyen de ce que l'on appelle des chambres d'inhalation, dans lesquelles le médicament est pulvérisé avant l'inhalation. Des études ont démontré que presque tous les aérosols pour inhalation produisent des particules trop grosses pour obtenir une pénétration optimale dans les poumons Ce problème est plus accentué pour les médicaments dont chaque dose individuelle est relativement grande, puisque la proportion de constituants non volatiles est également importante dans ce cas Il est évident qu'en réduisant la grosseur des gouttelettes d'une pulvérisation, on peut également réduire la taille des particules finales et améliorer par conséquent la pénétration du médicament dans les poumons Le taux de volatilisation ou d'évaporisation des petites goutte- lettes est plus élevé et la vitesse de ces gouttelettes est réduite plus rapidement en raison de la résistance de l'air Une telle pulvérisation est en outre agréable pour le sujet puisque l'effet de froid du propulseur est diminué. Parmi les facteurs connus ayant un effet sur la grosseur des gouttelettes, il y a la pression du propulseur et le diamètre de l'orifice de buse (Polli, C.P, Grim, V M, Bacher, F A et Yunker, M H ( 1969) J. Pharm Sci 58, 484-486) ainsi que la structure de la valve doseuse (Morch, F, ( 1978) Int J Pharm 1, 213 - 218) et la buse (Pengilly, R W, Keiner, J A, J Soc. Cosmet Chem ( 1977) 20:641 50) Il n'existe pas d'information publiée se rapportant spécialement à l'effet de la structure interne de la buse sur la grosseur des gouttelettes et des particules d'une pulvérisation. GO Une buse selon l'invention est caractérisée en ce que la distance entre le bord inférieur de l'orifice de buse et la surface de butée de l'embase, dans le sens de la longueur de cette embase, ne dépasse pas le rayon extérieur de la tubulure et que l'orifice de buse est situé dans une zone de paroi qui est définie par le bord extrême de la tubulure et la ligne d'intersection entre la paroi de la chambre d'expansion et un cône qui effleure le bord intérieur de la tubulure, dont le sommet est situé à l'intérieur de la tubulure, sur l'axe de celle-ci, et dont l'angle de cône est de 40 . Lors de l'application d'une buse d'aérosol conventionnelle pour inhalation dans un but différent, il était nécessaire de placer l'orifice de buse tout à fait dans la partie supérieure d'une chambre d'expan- sion Il a alors été découvert, de façon inattendue, qu'une telle buse produisait une pulvérisation finement divis 4 e comme celle que l'on préfère obtenir dans les applications normales Le processus de développement faisant suite à cette découverte comprenait la fabri- cation de 12 de ces buses avec différentes profondeurs et formes de la chambre d'expansion et différentes dispositions de l'orifice de buse dans cette chambre. Les essais de laboratoire portaient non seulement sur la grosseur des gouttelettes et des particules des pulvé- risations produites par les buses, mais aussi sur l'effet exercé sur cette grosseur par le diamètre de l'orifice de buse Il a été constaté que pour produire une pulvérisation aussi finement divisée que possible, le facteur le plus crucial était l'emplacement de L'orifice de buse Les autres facteurs mentionnés ci-dessus, à savoir la profondeur et la forme de la chambre d'expansion et le diamètre de l'orifice de buse, tout en constituant également des facteurs contribuants, dépendaient davantage des dimensions de la valve de dosage employée. Les tests ont permis de constater qu'une pulvérisation était divisée d'autant plus finement que l'orifice de buse était situé plus près de l'embouchure de la tubulure dans la chambre d'expansion Il a égale- ment été constaté que le bord intérieur de l'orifice de buse doit être éloigné suffisamment du flux massique sortant de la tubulure si l'on veut produire une pulvé- risation aussi finement divisée que possible On est ainsi parvenu aux limitations de structure décrites plus haut, ce qui donne une structure ou conception nettement différente des conceptions connues par le passé et permettant une fabrication aisée d'un atomiseur en plastique, contenant la buse, en une seule pièce, par exemple par moulage par injection. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront plus clairement de la description qui va suivre d'exemples de réalisation non limitatifs, ainsi que des dessins annexés, sur lesquels: la figure la montre une buse connue de l'art antérieur, dans laquelle l'orifice de buse est situé dans la partie inférieure d'une chambre d'expansion; la figure lb montre une buse connue de l'art antérieur o l'orifice de buse est situé dans la partie supérieure de la chambre d'expansion; la figure 2 est une représentation schéma- tique illustrant le principe de base de l'invention; et les figures 3 et 4 représentent différents modes de réalisation de l'invention. Les figures la et lb montrent des buses de conception conventionnelle utilisées dans des aérosols pour inhalation Une tubulure effilée 2, ajustée avec serrage dans une embase 1 de la buse, est formée par un tube de section droite circulaire, d'un diamètre exté- rieur d'environ 3 mm, à travers duquel une dose sortant d'une valve de dosage pénètre dans une chambre d'expan- sion 3 La paroi de cette chambre est percée d'un orifice de buse 4 situé généralement dans la partie médiane ou inférieure de la distance comprise entre la tubulure et le fond de la chambre d'expansion (figure la), exceptionnellement dans sa partie supérieure (figure lb) L'orifice de buse débouche le plus souvent dans un évasement conique ou hémisphérique 5 produisant l'effet de pulvérisation préféré Un tel ensemble formant buse, peut être fabriqué par moulage par injec- tion en matière plastique par exemple, en tant que partie d'un atomiseur en plastique d'un seul tenant On connaît également, dans l'art antérieur, une exécution dans laquelle l'orifice de buse est défini par une pièce séparée fixée de l'extérieur dans une pièce de pulvéri- sation séparée, ceci afin de réduire la grosseur des gouttelettes Une telle exécution est cependant plus onéreuse à fabriquer, elle se bouche facilement et n'est pas très répandue. La figure 2 est une vue plus détaillée d'un ensemble à buse selon l'invention avec ses dimensions limitatives La chambre d'expansion 3 doit être conçue de manière que l'orifice de buse 4 soit situé dans la zone hachurée en forme de coin r correspond au rayon extérieur de la tubulure 2 et a est le demi-angle au sommet du cône dont il a été question dans ce qui ln précède Les figures 3 et 4 montrent différents modes de réalisation de l'invention avec des formes différentes pour la tubulure de valve 2. -Il faut donc noter que l'emplacement de l'orifice 4 d'une buse selon l'invention dépend aussi de D la conformation et des dimensions de la tubulure effilée 2 employée Dans les deux modes de réalisation repré- sentés, l'orifice de buse 4 débouche dans un évasement conique 5. L'efficacité d'une buse selon l'invention a été mesurée selon deux méthodes différentes: par la mesure calorimétrique de la proportion non volatile de l'agent propulseur dans une pulvérisation à une distance de 6 cm de l'orifice de buse 4, ainsi que par la mesure de la distribution de particules d'une pulvérisation au moyen d'un appareil à impacts en cascade D'après les tests calorimétriques, une buse selon l'invention réduit la proportion non volatile du propulseur à moins de la moitié de la proportion trouvée en cas d'utilisation d'un dispositif classique Cela signifie que la buse décharge des gouttelettes plus petites, à partir des- quelles le propulseur s'évapore à environ le double de la vitesse dans les conditions d'essai. Les tests effectués avec un appareil à impacts en cascade portaient sur des comparaisons entre des aérosols de différents fabricants, munis d'une part de buses d'origine et d'autre part de buses selon l'invention Dans chaque cas, la buse selon l'invention produisait des particules plus petites Plus exactement, dans les exemples examinés, la grosseur moyenne des particules était ramenée de 5,6 um à 4,7 pm (avec5 l'aérosol "Lomudal", 1 mg/dose) et de 2,4 gm à 2,1 pm (avec l'aérosol "Ventoline", 0,1 mg/dose) Dans le premier cas, le volume des particules était donc réduit d'environ 40 % et, dans le dernier cas, d'environ 35 %. REVENDICATIONS l Buse d'aérosol comprenant une embase ( 1) pourvue d'une surface de butée pour une tubulure ( 2) dans une bombe aérosol et, au- dessous de cette surface, une chambre d'expansion ( 3) avec un orifice de buse ( 4) dans sa paroi, caractérisée en ce que la distance entre le bord inférieur de l'orifice de buse ( 4) et la surface de butée de l'embase ( 1), dans le sens de la longueur de cette embase, ne dépasse pas le rayon extérieur (r) de i O la tubulure ( 2) et que l'orifice de buse est situé dans une zone de paroi qui est définie par le bord extrême de la tubulure ( 2) et la ligne d'intersection entre la paroi de la chambre d'expansion ( 3) et un cône qui effleure le bord intérieur de la tubulure, dont le sommet est situé à l'intérieur de la tubulure, sur l'axe de celle-ci, et dont l'angle de cône ( 2 x a) est de 40 . 2 Buse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est fabriquée en une seule pièce.