Brevet FR2678514A1 — publié le 19930108

La présente invention a trait au domaine des systèmes transdermiques d'applications de médicament et concerne un dispositif perfectionné pour l'administration, par voie cutanée, de solutés médicamenteux. On connaît et l'on a développé et commercialisé depuis quelques années des systèmes et dispositifs, présentés sous la forme de tampons ou pastilles (terme anglais courant "patch") qui sont collés sur la peau et contiennent des solutés médicamenteux à divers principes actifs, qui sont aptes à délivrer le médicament adéquat à de très faibles doses, par exemple 1 microgramme à mg par jour pendant 2 à 30 jours ou plus On peut citer par exemple, entre autres applications, l'administration de trinitrine, pour les maladies du coeur, d'estradiol pour le traitement de la ménopause, etc Les systèmes connus sont actuellement de deux types, ceux à membranes et ceux dits "à matrice", et utilisent le principe de migration régi par la loi de FICK (ainsi que STOCK et STEIN) selon laquelle la vitesse de migration est fonction du gradient de concentration entre deux compartiments, les molécules allant du plus concentré au moins concentré La vitesse diminue lorsque la viscosité du milieu augmente ou quand la perméabilité est faible. Dans le système à membrane, le réservoir contenant le soluté de principe actif est fermé par une membrane appliquée sur la peau et perméable uniquement au principe actif Cette membrane est recouverte d'un adhésif permettant de fixer le tampon sur la peau et d'offrir une solution de continuité avec cette dernière. Dans le système à matrice, le réservoir est remplacé par une masse absorbante, sorte d'éponge moléculaire, qui peut être la masse adhésive elle-même. La face appliquée sur la peau est également adhésive et offre une surface de continuité avec la peau. Dans de tels systèmes, la matrice ainsi que la membrane et l'adhésif jouent le rôle de barrières qui freinent considérablement la migration du principe actif vers la peau Malgré l'effet de régulation recherché, le flux de produit actif qui migre dans la peau a toujours l'allure dans le temps, d'une exponentielle inversée On a donc besoin, dans le système, de fortes concentrations en principe actif pour obtenir une pression locale relativement forte; il convient ensuite de freiner la migration afin d'obtenir un flux ayant toujours l'allure d'une exponentielle inversée mais fortement atténuée En effectuant des séries de mesures de taux de migration et d'absorption, on a pu ainsi constater que, pour des pastilles à membrane et à matrice devant délivrer des quantités voulues de produit actif de 20 à 25 mg à raison de 5 mg par jour, on avait des rendements de l'ordre de 20 à 30 % environ seulement. D'autre part, l'adhésif qui sert de solution de continuité pour la migration du produit actif demande plusieurs heures pour adhérer, du fait de l'adaptation au relief de la peau, ce qui créé un retard dans l'effet thérapeutique Par ailleurs, il arrive fréquemment de constater, après adhérence de l'adhésif, un surdosage du produit pendant une à deux heures du fait de la migration, sur une très courte distance, des molécules se trouvant à proximité de la surface en contact avec la peau L'adhésif forme sur la surface de la peau une zone à effet dit occlusif, c'est-à-dire que l'adhésif empêche l'évaporation de la sueur Si le principe actif n'est pas soluble dans l'eau (par exemple, cas de la trinitrine et de l'estradiol), cet effet d'occlusion perturbe considérablement, voir même empêche, la migration Enfin, ce même effet est à l'origine du décollage et de la chute du tampon ou pastille, ce qui peut être dramatique pour le patient, par exemple en cas d'infarctus du myocarde. L'invention vise à supprimer ces séries d'inconvénients et a pour but de proposer un nouveau système d'application transdermique nécessitant un ensemble de qualités et avantages non atteints à ce jour dont en particulier: l'efficacité; la fiabilité pour un coût peu élevé; l'absence d'adhésif sur la partie de la peau recevant le produit actif; l'obtention d'une autorégulation de flux malgré les variations de perméabilité de la peau (dans le temps et selon les patients) et la possibilité d'un dépôt régulier de produit actif pendant une durée de 8 jours, 15 jours ou plus. Pour résoudre ces problèmes, le dispositif selon l'invention pour l'administration par voie transcutanée de solutés médicamenteuses est essentiellement caractérisé en ce qu'il comprend: a) un réservoir ou cuvette d'application dont la base est munie d'un orifice de remplissage pour le soluté ainsi que d'une découpe avec bouchon pourvu sur sa périphérie de micro-évidements pour la distribution du soluté sur la peau; b) un ballonnet, à base d'un complexe de films de matière plastique, rempli d'un mélange de fréons destiné à servir de moyen de pression et de régularisation du débit de soluté; c) un couvercle pour la fermeture étanche dudit réservoir. La réalisation des micro-évidements peut-être, selon l'invention, conçue de plusieurs façons non limitatives. Conformément à un premier mode d'exécution, les micro-évidements sont constitués par les rugosités obtenues lorsqu'on réalise par moulage le bouchon selon la technique d'électro-érosion En pratique, on peut adopter des indices de rugosité pouvant varier entre le N O 33 et le N O 21, ce qui correspond à des distances maximales ou hauteurs entre les pics ou les creux des évidements de 4,5 à 1,2 microns Avantageusement, le bouchon comporte une tête conique dont le premier diamètre correspond au diamètre du corps du bouchon. Selon un autre mode de réalisation, les micro-évidements sont constitués par une échancrure sur le bouchon constituant une mini-encoche pratiquée parallèlement à l'axe du bouchon et formant un canal annulaire qui se termine, du côté en contact avec la peau, par un évasement dont la forme est sensiblement triangulaire Grâce à cette configuration, sur laquelle on reviendra plus loin, le soluté de principe actif traverse l'échancrure, circule sur le périmètre du pourtour par capillarité puis diffuse sur l'ensemble de l'aire couverte. Le ballonnet, ou volume creux, est avantageusement quoique non exclusivement constitué par un film de polyéthylène collé sur un film de polyamide au moyen d'un adhésif constitué, par exemple, par une colle polyuréthanne à deux composants Toutefois, selon une variante de réalisation, ce ballonnet peut être remplacé par un film, simple ou complexe ci-dessus, en matière plastique ne constituant pas un volume Dans ce cas, on prévoit, pour la périphérie interne du couvercle, un joint destiné à assurer à la fois l'étanchéité et à exercer une pression sur ledit film lors de la fermeture du dispositif. Comme dit ci-dessus, le ballonnet renferme un mélange de fréons qui se trouve soit à l'état gazeux soit à l'état liquide selon les conditions d'utilisation (application de la pastille ou conservation de cette dernière au froid) Dans le cas de la variante précitée o le ballonnet est remplacé par un film, ledit mélange, liquide à température ordinaire, est déposé sur la paroi interne du réservoir En pratique, on peut adopter, comme types de fréons: le fréon 11 et le fréon 113, en proportions sensiblement égales. Conformément à une autre caractéristique de l'invention, on prévoit d'utiliser en mélange avec les solutés médicamenteux appliqués à l'aide du dispositif de l'invention, une petite quantité de mélange de fréon et propanediol-1,2 Cet ajout permet d'assurer une bonne stabilisation du système de pression. D'autres caractéristiques encore ressortiront de la description ci-après d'exemples de réalisation non limitatifs illustrés par les dessins annexés qui représentent schématiquement: Fig 1: une vue générale, en coupe, d'un dispositif selon l'invention; Fig 2: une variante de réalisation, pour la partie interne, de ce dispositif; Fig 3: une vue de dessus du dispositif; Fig 4 et 5: des représentations, respectivement en perspective et en coupe, d'un bouchon à parois rugueuses, munies de micro-évidements; Fig 6: une représentation d'une échancrure pour écoulement, faite sur un bord du bouchon; Fig 7 une réalisation agrandie d'un évasement d'échancrure sous la forme d'un triangle équilatéral. Comme on peut le voir sur ces figures, en particulier figure 1 et figure 2, un dispositif conforme à l'invention comprend essentiellement: un réservoir 1 ou cuvette d'application, dans lequel est introduit un ballonnet ou un film plastique 2, et un couvercle 3 de fermeture étanche La paroi du réservoir est munie d'un orifice 4 de remplissage (avec opercule de bouchage, non représenté) et d'un bouchon 5 dont la tête est conique. De nombreuses études, effectuées dans le cadre de la présente invention en vue de créer un bouchon à orifice d'écoulement du flux actif de très faible section (par exemple 3 à 12 microns) et de grande stabilité dimensionnelle, ont permis de sélectionner des critères ou paramètres favorisant l'obtention des meilleurs résultats Parmi ceux-ci il convient de relever la réalisation de bouchon en nylon, polypropylène (ou plastique équivalent) par moulage par injection; la confection de micro-évidements sur les bords et la surface externe des bouchons pour obtenir une surface rugueuse ou encore la réalisation d'une échancrure reproductible, ceci grâce à des moules obtenus par la technique d'électro-érosion; le choix d'une échancrure dont la base, d'o s'effectuera l'écoulement du fluide actif, a une forme sensiblement triangulaire et, avantageusement, celle d'un triangle équilatéral. Les figures 4 et 5 illustrent une réalisation avantageuse d'un bouchon 5 muni d'une tête conique et dont les faces externes sont pourvues de rugosités 13 obtenues lors du moulage par électro-érosion et correspondant à des indices de rugosité par exemple compris entre les N O 39 et 21. La figure 6 montre un type de bouchon, toujours à tête conique, o le moyen d'écoulement du flux actif est non plus constitué par les microévidements dus à la rugosité de surface mais par une échancrure 6 terminée par un évasement 7. La figure 7 montre une réalisation de la base de l'échancrure sous la forme d'un triangle équilatéral. Une telle configuration permet un réglage extrêmement fin et rigoureux, lors de la réalisation de la pièce par électroérosion, des débits souhaités pour l'écoulement du fluide Par exemple, on effectue tout d'abord un réglage grossier par attaque de l'une des faces du triangle, par exemple la face 8 (fig 6) par usure des minitranches X puis Y puis Z Puis, pour un réglage de plus en plus fin, on attaque le sommet 9, par exemple selon les minitranches A, B, C E. Bien entendu, il convient d'ajuster la surface de l'échancrure (ou évasement) en fonction des paramètres tels que: la viscosité du soluté actif, la pression exercée par le ballonnet (comme expliqué ci-après), la température de la peau (qui varie de 34,7 à 35,20 C). Au lieu d'un triangle équilatéral, on peut adopter un triangle dont l'angle au sommet est plus faible, par exemple de 20 degrés, ou encore une forme en demi-lune. Selon une caractéristique fondamentale de l'invention, on utilise à l'intérieur du réservoir 1 un moyen de pression destiné à comprimer légèrement, sous une pression pouvant varier par exemple de 5 103 à 5.104 Pascals (Pa), le soluté médicamenteux sur le bouchon 5 et forcer ce dernier à s'écouler par les rugosités 13 ou à s'engager dans l'échancrure 6. Conformément à la figure 1, ce moyen est constitué par le ballonnet 2 réalisé en film plastique soudé sur les bords et découpé en cercle Le film plastique est avantageusement constitué par un complexe à base de polyéthylène collé sur film du polyamide par un adhésif de polyuréthane Selon la variante de la figure 2, le pourtour interne du couvercle 3 est muni d'un joint 10, par exemple en silicone, destiné à assurer l'étanchéité et à coincer un film plastique 11 jouant le rôle de ballonnet Le couvercle fait alors office ici d'une des parois du ballonnet. Le ballonnet est rempli d'un mélange de fréons et, dans le cas de la variante, fig 2, le mélange en cause est déposé sur la paroi du couvercle Un tel mélange, par exemple selon des proportions sensiblement égales de fréon Il et de fréon 13, permet d'obtenir de très faibles pressions de l'ordre de 2 104 Pa et ne donne lieu à aucune fuite mesurable, même après une année. Ceci est également dû au fait que le soluté de médicament contient également, avantageusement, en plus des fréons, du propylèneglycol: on obtient ainsi un parfait équilibre des pressions de vapeur ainsi que de migration du soluté lorsque le tampon ou pastille se trouve à température ordinaire. En pratique, chaque élément constitutif du dispositif selon l'invention revêt une forme similaire, extra plate et peut être réalisé en matière plastique par moulage par compression, avec utilisation de la technique d'électro-érosion, comme dit ci-dessus, pour les empreintes du bouchon et les rugosités superficielles ou, selon la variante, l'échancrure. Comme illustré sur la figure 3, le dispositif est souvent muni de bandes adhésives 12 pour la fixation sur la peau Mais il peut être utilisé sous d'autres formes comme par exemple sous forme de bracelet ou même de ceinture pour application sur l'abdomen (notamment pour les solutés de trinitrine utilisés comme coronarodilatateurs dans l'infarctus du myocarde). On peut bien entendu réaliser le dispositif de l'invention selon diverses dimensions A titre d'exemple non limitatif, on a expérimenté avantageusement des dispositifs de diamètre d'environ 40 mm, d'épaisseur 2,8 mm en position de fermeture, avec un diamètre de bouchon de 5 mm environ pour une épaisseur de bouchon de 0,8 mm Le volume du réservoir était d'environ 1,2 ml. En utilisant la rugosité d'indice 27, correspondant à une distance maximale entre pics et creux de 2,24 microns, l'emmanchement du bouchon dans la cuvette étant particulièrement serré, on a obtenu un débit d'écoulement du soluté médicamenteux d'environ 1,2 ml sur un total de 8 jours. REVENDICATIONS 1 Dispositif pour l'administration par voie transcutanée de solutés médicamenteux, caractérisé en ce qu'il comprend: a) un réservoir ou cuvette d'application ( 1) dont la base est munie d'un orifice de remplissage ( 4) pour le soluté ainsi que d'une découpe avec bouchon ( 5) pourvu sur sa périphérie de micro-évidements pour l'administration du soluté sur la peau; b) un ballonnet ( 2), à base d'un complexe de films de matière plastique, rempli d'un mélange de fréons destiné à servir de moyen de pression et de régularisation de débit du soluté; c) un couvercle ( 3) pour la fermeture étanche dudit réservoir. 2 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que les micro-évidements du bouchon sont constitués par des rugosités ( 13) de surface obtenues lors du moulage du bouchon ( 5) par électro-érosion. 3 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que les microévidements sont constitués par une échancrure ( 6) sur le bord du bouchon. 4 Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le bouchon ( 5) a une tête conique. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite échancrure ( 6) sur le bord du bouchon est constituée par une mini-encoche pratiquée parallèlement à l'axe du bouchon et formant un canal annulaire qui se termine, du côté en contact avec la peau, par un évasement de forme triangulaire ( 7). 6 Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le ballonnet il ( 2) est constitué par un film de polyéthylène collé sur un film de polyamide par un adhésif du type polyuréthanne à deux composants. 7 Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le mélange de remplissage du ballonnet comporte approximativement la même quantité de fréon 11 et de fréon 113. 8 Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'ensemble et chacun des éléments constitutifs ont une forme circulaire, extra-plate, et sont réalisés en matière plastique moulée par injection, ledit bouchon avec son échancrure étant obtenus par la technique d'électro-érosion. 9 Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il a un diamètre d'environ 40 mm, une épaisseur en position de fermeture d'environ 2,8 mm, le bouchon ayant un diamètre d'environ 5 mm pour une épaisseur de 0,8 mm, le volume du réservoir étant d'environ 1,2 ml. 10 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ballonnet ( 2) est remplacé par un film ( 11) de matière plastique et en ce qu'un joint ( 10), en silicone ou équivalent, est prévu sur la périphérie interne dudit couvercle pour assurer l'étanchéité avec une pression sur ledit film, le mélange fréon- propanediol-1,2 étant alors déposé sur la paroi du réservoir. 11 Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il est adapté sur un bracelet ou une ceinture abdominale ou encore utilisé sous forme de pastille avec fixation par pièces adhésives latérales ( 12), pour application sur la peau en vue de la délivrance transcutanée du soluté médicamenteux. 12 Application du dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à il à l'absorption dermique de solutés médicamenteux à base de produits actifs choisis dans le groupe: trinitrine, estradiols , lesdits solutés contenant également une petite proportion de mélange de fréon et propanediol-1,2.