Brevet FR2682108A1 — publié le 19930409

La présente invention concerne de nouveaux acides 3,4-dihydro-4-oxo-3 (prop-2-ényl)-1-phtalazineacétiques, les procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique, et plus particulièrement dans le traitement des complications du diabète telles que la cataracte, la rétinopathie, la neuropathie et la néphropathie. Le diabète est caractérisé par une concentration élevée de glucose dans le sang. Ce glucose est métabolisé normalement par l'enzyme héxokinase lors de la première étape de la glycolyse, aboutissant à la dégradation en pyruvate. Lorsque la concentration en glucose est trop élevée, l'héxokinase se trouve saturée, et une deuxième voie de métabolisme entre en jeu : la voie des polyols qui fait intervenir deux enzymes : l'aldose réductase qui transforme le glucose en sorbitol et la sorbitol déshydrogénase qui transforme le sorbitol en fructose. Cependant le sorbitol est formé plus rapidement qu'il n'est métabolisé en fructose et a donc tendance à s'accumuler. Cette accumulation de sorbitol donne naissance à une pression osmotique intracellulaire qui peut être suffisante pour entraver ou détruire les fonctions cellulaires.Les inhibiteurs d'aldose réductase sont donc utiles pour atténuer ou prévenir ces effets du diabète. Plusieurs classes de produits sont décrites dans la littérature comme inhibiteurs d'aldose réductase in vitro : les principaux sont les hydantoïnes, les acides acétiques substitués, les flavonoides et les composés anti-allergiques. Seules les deux premières classes ont donné des produits cliniquement actifs. En particulier dans la classe des acides acétiques, le brevet EP 2895 décrit des acides 3 benzyl-3,4-dihydro4-oxo-phtalazine-1-acétiques ayant des propriétés inhibitrices d'aldose réductase. Plus récemment, les brevets EP 222 576, 295 051 et 322 153 décrivent des acides oxo phtalazineacétiques ayant des chaînes latérales de type benzothiazole ou hétérocycliques, et possédant la propriété d'inhiber l'aldose réductase. La présente invention concerne de nouveaux acides 3,4-dihydro-4-oxo-3 (prop-2-ényl)-1-phtalazineacétiques et dérivés, de formule I. dans laquelle: R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent H, un halogène ou un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé et substitué ou non par au moins un halogène ou reste R4 tel que défini ci-dessous à l'exception de R4 est H; R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent H, un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, un radical aryle ou hétéroaryle, lesdits radicaux étant substitués ou non par au moins un groupement tel que fluor, chlore, brome, méthyle ou trifluorométhyle, R4 et R5 n'étant pas simultanément H; Rreprésente un radical hydroxy ou alcoxy;; Rreprésente H, un halogène, un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, un radical alcoxy, lesdits radicaux étant substitués ou non par un radical aliphatique ou halogéné, un groupe nitro, un groupe amino substitué ou non, S(O)nR8 ou un groupe cyano; n est 0,1 ou 2; R8 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical amino, lesdits radicaux étant substitués ou non par un radical aliphatique ou halogéné, ainsi que leurs formes tautomères éventuelles et leurs sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables. Lorsque les restes R1, R2, R3, R4, R5, R7 ou R8 représentent un radical aliphatique, lesdits restes sont avantageusement des radicaux alcoyles linéaires ou ramifiés, non substitués et de préférence, les restes R1, R2, et R3 sont des radicaux alcoyles inférieurs, c'est-à-dire comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Une classe particulièrement intéressante de composés est constituée par les composés pour lesquels R1, R2, R4 et R7 sont égaux à l'hydrogène, R3 est l'hydrogène ou le fluor, R5 est un groupement aryle di-, tri ou tétrasubstitué et R6 est un groupement OH, tels que l'acide (E)-3[3-[2-fluoro-3-trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1phtalazineacétique, acide (Z)-3-[2-fluoro-3-[3-(trifluorométhyl)phényl] prop-2-ényl3 -3,4 dihydro-4-oxo-1-phthalazineacétique. acide (E) -3- [3-(2, 3, 5-trifluorophényl)prop-2-ényl] -3,4 -dihydro-4-oxo-1-phthalazineacétique, acide (E)-3-[3-[2,3,6-trifluorophényl)prop-2-ényl]3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacétique, acide (E)-3-[3-(3-bromo-2, 6-difluorophényl)prop2-ènyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacétique, acide (E)-3-[3-[2,6-difluoro-3-(trifluoro méthyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacétique, acide (E)-3-[3 [2,3,6,6-tétrafluorophényl)prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacétique, acide (Z) 3-[2-fluoro-3-[2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényll prop-2-ényll -3,4-dihydro-4-oxo-1- phtalazineacétique. Les formes tautomères éventuelles des composés de formule I font partie intégrante de l'invention. Les sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I dans lesquels R6 est un radical hydroxyle font également partie intégrante de l'invention, par exemple un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, comme un sel de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, un sel d'aluminium, un sel, d'ammonium ou un sel d'une base organique apportant un cation pharmaceutiquement acceptable. Les radicaux aliphatiques et alcoxy présentent généralement de 1 à 12 atomes de carbone. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes suivantes (A) On fait réagir un composé de formule II dans lequel R6 est un groupement alcoxy, et R7 a les significations définies ci-dessus, avec un halogénure de formule III dans lequel Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R1, R2, R3, R4, R5 ont les significations définies ci-dessus, en présence d'une base appropriée. Le procédé est exécuté de préférence dans un solvant, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane CTHF), le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, et est avantageusement accéléré par chauffage dans l'intervalle de 40 à llO"C. Une base particulièrement appropriée est, par exemple, un hydrure, amidure ou alcoolate de métal alcalin, comme un hydrure, un amidure ou un alcoolate de sodium ou de potassium. (B) On hydrolyse les composés de formule I dans lesquels R6 est un groupement alcoxy en présence d'un acide ou d'une base, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, ou une base minérale comme un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, comme l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse est généralement effectuée en présence d'eau et d'un solvant, par exemple l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol ou le dioxane. Elle peut être effectuée à température ambiante mais est avantageusement accélérée par chauffage, dans l'intervalle de 35 à 110 C. Les composés de formule III peuvent être obtenus selon les méthodes C, D ou E suivantes (C) Un composé hydroxylé de formule IV dans lequel R1, R2, R3, R4, et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un agent d'halogénation selon des procédés bien connus de la chimie organique pour donner le composé de formule III correspondant. Cet agent d'halogénation peut être un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou un agent tel que le chlorure ou le bromure de thionyle, le chlorure ou le bromure de sulfuryle, le trichlorure ou le tribromure de phosphore, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore, le chlorure de phosphoryle ou un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, en présence de triphénylphosphine. La réaction peut s'effectuer avec ou sans solvant, le solvant pouvant être par exemple l'éther, le dioxane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,2 dichloroéthane, le benzène ou le toluène. La réaction peut s'effectuer en présence ou en absence d'une base organique servant à neutraliser l'acide minéral formé, cette base pouvant être par exemple la pyridine ou la triéthylamine. (D)Un composé hydroxylé de formule V dans lequel R1, R2, R3, R4, et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un agent d'halogénation analogue à ceux cités dans le procédé (C) excepté un halogène en présence de triphénylphosphine. Le composé de formule III est obtenu par l'intermédiaire d'un réarrangement allylique bien connu en chimie organique (voir par exemple H. BURTON et C.K. INGOLD, J. Chem. Soc. 1928. 904). (E) Un composé de formule VI dans lequel R1, R2, R3, R4, et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un agent d'halogénation tel que le N-chloro, N-bromo ou N-iodo succinimide, dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence ou en absence d'un composé générateur de radicaux tel que l'aza-isobutyronitrile, à une température allant de la température ambiante à celle du reflux du solvant. Les composés de formule IV peuvent être eux-même préparés selon les méthodes F ou G suivantes: (F) Un composé de formule VII dans lequel R3, R4, et R6 ont les significations définies ci-dessus, et R est un groupement alcoyle inférieur, est traité par un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium,le borohydrure de lithium, de sodium ou de potassium, ou le complexe BH3 -Me2S, ou par un composé de formule VIII R1-MgBr VIII dans lequel R1 a la signification définie ci-dessus, dans un solvant aprotique tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène ou l'hexane. (G) Un composé de formule Ix dans lequel , R1, R3, R4, et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou le borohydrure de lithium, de sodium ou de potassium ou par un composé de formule X. R2MgB, X dans lequel R2 a la signification définie ci-dessus, dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène, l'hexane, ou dans le cas de l'action d'un borohydrure, le méthanol ou l'éthanol. Les composés de formule V peuvent être eux-mêmes préparés selon les méthodes H ou I suivantes: (H) Un composé de formule XI dans lequel R4 et R5 ont les significations définies ci-dessus, est traité par un composé de formule XII dans lequel R1, R2 et R3 ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène ou l'hexane. (l)Un composé de formule XIII R5 Li XIII dans lequel R5 à la signification définie ci-dessus, est traité par un composé de formule XIV dans lequel R1, R2, R3 et R4 ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène ou l'hexane. Les composé de formule VI peuvent être eux-mêmes préparés selon les méthodes J et K suivantes: (J) Un composé de formule XI est traité par un composé de formule XV dans lequel R1, R2, et R3 ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, ou l'hexane, à une température pouvant aller de -30 C à 40 "C, pour donner le mélange des isomères E et Z d'un composé de formule VI. (K) Le mélange des isomères E et Z d'un composé de formule VI dans lequel R3 et R4 sont l'hydrogène, est traité par une quantité catalytique d'iode dans un solvant tel que l'hexane, pour donner le seul isomère E du composé de formule VI dans lequel R3 et R4 sont l'hydrogène. Les composés de formule VII peuvent être eux-mêmes préparés selon l'une des méthodes L, M ou N suivantes: (L)Un composé de formule XVI R5-CHO XVI dans lequel R5 a la signification définie ci-dessus, est traité par de l'acide malonique en présence de pyridine et de pipéridine pour donner un acide éthylénique de formule XVII qui est estérifié en ester de formule VII dans lequel R3 et R4 sont l'hydrogène selon des procédés bien connus en chimie organique. (M) Un composé de formule XI est traité par un composé de formule XVIII dans lequel R3 et R ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le 1,2 diméthoxyéthane à une température pouvant aller de la température ambiante à celle du reflux du solvant. (N) Un composé de formule XIX Br X dans lequel R5 est un groupement aryle définie ci-dessus, est traité par un composé de formule XX dans lequel R3, R4 et R ont les significations définies ci-dessus, en présence d'acétate de palladium, de triphénylphosphine et de triéthylamine, dans un solvant tel que le benzène, le toluène ou la triéthylamine, à une température pouvant aller de 80"C à celle du reflux du solvant. Les composés de formule XI peuvent être eux-mêmes préparés selon l'une des méthodes P ou Q suivantes: (P) Un composé de formule XXI R,z CN XXI dans lequel R5 est un groupement aryle défini ci-dessus, est traité par de l'acide formique aqueux en présence de nickel de Raney à une température pouvant aller de la température ambiante à celle du reflux du solvant, pour donner un aldéhyde de formule XI dans lequel R4 est égal à l'hydrogène. (Q) Un composé de formule XXII R5- CBr XXII dans lequel R5 est un groupement aryle défini ci-dessus, est traité par de l'héxaméthylènetétramine dans un mélange d'acide acétique et d'eau à une température pouvant aller de la température ambiante à celle du reflux du solvant, puis traité par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique dans le même solvant, à une température égale à celle du reflux du solvant, pour donner un composé de formule XI dans lequel R4 est égal à l'hydrogène. Les composés de formule XXII peuvent être eux-mêmes préparés par le procédé R suivant: (R) Un composé de formule XXIII R,- CH, XXIII dans lequel R5 est un groupement aryle défini ci-dessus, est traité par un agent d'halogénation selon un procédé analogue à celui de la méthodes E pour donner un composé de formule XXII Les composés de formule VII peuvent également être préparés par le procédé S suivant: (S) Un composé de formule XXIV R5- MgBr XXIV dans lequel R5 est un groupement aryle défini ci-dessus, est traité avec le sel de lithium de l'acide 3,3-difluoroprop-2-énoïque (préparé selon J.P. GILLET, R. SAUVETRE et J.F.NORMANT, Synthesis 1982. 297) dans un solvant tel que l'éther, le THF ou l'hexane, à une température allant de -100 à 0 C, de préférence entre -80 et -400C, pour donner un composé de formule VII dans lequel R et R3 sont égaux à H et R4 est un atome de fluor. Les sels d'addition de base des composés de formule I dans lesquels R6 est un radical hydroxyle peuvent être préparés par exemple par le procédé T suivant: C) Un composé de formule I dans lequel R6 est un radical hydroxyle est traité par une base telle que la soude, la potasse, l'ammoniaque, ou une base organique pharmaceutiquement acceptable, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, en présence éventuellement d'eau, à une température pouvant aller de la température ambiante à celle de reflux du solvant, pour donner le sel d'addition des composés de formule I. Les propriétés d'inhiber l'enzyme aldose réductase et de prévenir l'accumulation de sorbitol peuvent être mise en évidence au cours d'épreuves de laboratoire normalisées ci-après 1) Etude in vitro : inhibition de l'aldose réductase. L'aldose réductase utilisée est obtenue à partir de cristallins de rats Wistar mâles selon une modification de la méthode de S. HAYMAN et coll. (Journal of Biological Chemistry 240. p 877, 1965). L'extrait enzymatique est dilué dans un tampon phosphate en présence de NADPH et de différentes concentrations des produits à tester. La réaction est déclenchée par le L-glycéraldéhyde et la vitesse de réaction est mesurée en suivant la disparition du NADPH par spectrophotométrie à 340 nm. L'inhibition de la vitesse de réaction est calculée pour chaque concentration de produits puis la concentration nécessaire pour une inhibition de 50 % (CI50) est évaluée par interpolation linéaire. 2) Etude in vivo : réduction de l'accumulation de sorbitol. Des rats Wistar mâles de 200 à 250 g sont rendus diabétiques par injection intraveineuse de streptozotocine (60 mg/kg). Ils reçoivent ensuite un traitement oral des produits à tester, sous la forme d'une suspension dans la gomme arabique à 10 %, 4 heures, 30 heures et 52 heures après l'injection de streptozotocine. Dix huit heures après le dernier traitement oral, les rats sont assommés et décapités puis leurs cristallins sont prélevés. Après extraction, le taux de sorbitol des cristallins est mesuré selon la méthode enzymatique décrite par H.U. BERGMEYER (Methods of enzymatic analysis. H.U. BERGMEYER ed., Academic Press New York 3, p 1323 1974). Différentes doses de produits sont testées et les inhibitions sont calculées par rapport à un lot de rats diabétiques témoins. La dose nécessaire à une réduction de 50 % du taux de sorbitol est ensuite évaluée par interpolation linéaire. A titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains des produits testés sont données dans le tableau suivant: Produits kihibition de Réduction du Aldose réductase taux de sorbitol Exemple n in vitro CI50 (nM) DE50 (mg/kg) B1 10,2 (9,8 - 10,6)* 4,8 (3,7 B38 8,9 (8,3 - 9,4) 4,7 (3,8 - 5.7) B40 8,2(7,9-8,3) 6,1(4,0-9,2) B41 8,6 (8,2 - 9,0) 4,4 (3,6 - 5,4) B43 9.6 (9.0-10.3) 5.8 (4.6-7.2) B49 8,4(7,7-9,1) 8,2(5,3-12,8) Intervalle de confiance Les composés de l'invention peuvent être utilisés à titre de médicaments en tant qu'inhibiteurs de l'aldose réductase, et notamment dans le traitement des complications du diabète telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies et les néphropathies. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés pelliculés, de gélules ou de granulés, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de collyre, solution, crème ou gel, ou sous forme de suppositoire. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiques. Les posologies journalières peuvent varier de 10 mg à 300 mg de principe actif. On donne ci-dessous à titre d'exemples non limitatifs quelques formulations pharmaceutiques Compositions d'un comprimé Principe actif 100 mg Excipient : lactose, amidon de blé, polyvidone talc, stéarate de magnésium Composition d'une gélule Principe actif 100 mg Excipient : lactose, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium. . Composition d'une ampoule de solution injectable. Principe actif 200 mg Excipient : mannitol, eau pour préparation injectable Composition d'une crème (composition pour 100 g de crème). Principe actif 2g Excipient : alcool cétylstéarilique auto émulsionnable, céthylaryloctanoate, nipasol, acide sorbique, propylène glycol, carbopol. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants Exemple A1 (Méthode A) (E)-3-[3-[2-Fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1phtalazineacétate d'éthyle A une solution de 341,9 g (1,472 mole) de 3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacétate d'éthyle (préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 2895) dans 5 1 de DMF anhydre, on ajoute par portion sous atmosphère d'azote 64,8 g (1,62 mole) d'une suspension à 60 % d'hydrure de sodium dans l'huile, en maintenant la température entre 25C et 30 OC. La durée de l'addition est d'environ une heure.On chauffe ensuite 30 minutes à 60 C. On refroidit à température ambiante et on ajoute en 30 min un mélange de 421,6 g (1,76 mole) de 1-(3-chloroprop-1-ényl)-2-fluoro-3-(trifluorométhyl) benzène (préparé selon l'exemple D1) et de 98 ml de DMF anhydre. La température monte vers 38 à 40 C. On chauffe ensuite 3 heures à 60 C puis on laisse revenir à température ambiante pendant la nuit. On verse dans 7 l d'eau, on extrait avec 2 fois 41 d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, séche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous vide et recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane-acétate d'éthyle (4:1). Poids obtenu : 474,7 g (Rdt = 74 /O) F = 104- 106 C. R.M.N. (CDCl3) s = 1,2 (3H,t);3,95 (2H,s) ; 4,15 (2H, q); 5.0 (2H,d) ; 6,4 à 6,8 (2H, m); 6,9à 8,7 (7H,m). Exemples A2 à A57 En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple A1, on obtient les composés du tableau I. Tableau I: Exemple R1 R2 R3 R4 R5 Rdt PF ou R.M.N. A2 H H H H C6H5 58 % 84-88 C A3 H H H H 2-F-C6H4 62 % R.M.N.1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3.9 (2H, s); 4.15 (2H,q);4,95 (2H,d);6,4 à 8.6 (10H, m) A4 H H H H 3-F-C6H4 32 % R.M.N 1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3.9 (2H, s); 4.15 (2H,q);4,9 (2H,d);6,3 à 8.5 (10H, m) A5 H H H H 4-F-C6H4 48 % 106-108 C A6 H H H H 2-Cl-C6H4 79 % R.M.N. 1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3.95 (2H, s); 4.15 (2H,q);5,0 (2H,d);6,0 à 8.6 (10H, m) A7 H H H H 3-Cl-C6H 59 % R.M.N. 1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3.95 (2H, s); 4.15 (2H,q);4,95 (2H,d);6,4 à 8.6 (10H, m) A8 H H H H 4-Cl-C6H4 48 % 118-120 C A9 H H H H 2-Br-C6H4 69 % 104-106 C A10 H H H H 3-Br-C6H4 54 % 96-98 C All H H H H 4-Br-C6H4 47 % R.M.N. 1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3.95 (2H, s); 4.2 (2H.q);4,95 (2H,d);6,4 à 8.6 (10H, m) A12 H H H H 2-CF3-C6H4 77 % R.M.N. 1H(CDCl3): 1.2 (3H, t); 3,95(2H,s);4,2 (2H, q); 5.0 (2H,d);6,0 à 8.6 (10H, m) A13 H H H H 3-CF3-C6H4 48 % 110-1120C A14 H H H H 4-CF3-C6H4 24 % R.M.N. 1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3.95 (2H, s); 4.15 (2H, q);4,95 (2H,d);6,4 à 8.6 (10H, m) A15 H H H H 2,3-F2-C6H3 42 % 100-105 C A16 H H H H 2,4F2-C6H3 26 ou R.M.N.1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3.95 (2H, s); 4.15 (2H, q); 4.95 (2H,d);6,3 à 8,6(9H,m) A17 H H H H 2,5-F2-C65H3 67 % R.M.N.1H(CDCl3): 1,2 (3H, t); 3.95 (2H, s); 4.15 (2H,q);4,95 (2H, d); 6.3 à 8.6 (9H, m) A18 H H H H 2.6-F2-C6H3 61% R.M.N.1H(CDCl3): 1.2 (3H, t); 3.95 (2H, s); 4.15 (2H, q);4,95 (2H,d);6,5 à 8,6(9H,m) A19 H H H H 3.4-F2-C6H3 23 % R.M.N.1H(CDCl3): 1.2 (3H, t); 3.95 (2H, s), 4.15 (2H, q); 4.95 (2H, d); 6.2 à 8.6 (9H, m) A20 H H H H 3,5-F2-C6H3 50% 116-118 C A21 H H H H 2-F,3-Cl-C6H3 27 % 115-1170C A22 H H H H 2-F,6-CI-C6H3 92 % R.M.N. 1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3,95(2H,s);4, 15 (2H, q); 5.0 (2H, d); 6.4 à 8,6(9H,m) A23 H H H H 2-F,3-Br-C6H3 40 % 110-113 C A24 H H H H 2-F,4-Br-C6H3 38 % 121-123 C A25 H H H H 2-F,5-Br-C6H3 48 % 85 C A26 H H H H 3-Br,4-F-C6H3 37 % R.M.N.1H(CDCl3): 1.2 (3H, t); 3.95 (2H, s); 4.15 (2H,q);4,95 (2H,d);6,3 à 8.6 (9H, m) A27 H H H H 3-Br,5-F-C6H3 46 % 125-127 C A28 H H H H 2,3-Cl2-C6H3 10 % R.M.N. 1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3,95(2H,s);4, 15 (2H, q); 4.95 (2H, d); 6.3 à 8.6 (9H, m) A29 H H H H 2.6-Cl2-C6H3 26 % R.M.N.1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3.95 (2H, s); 4.15 (2H, q); 5.0 (2H, d); 6.3 à 8.6 (9H, m) A30 H H H H 3,4-Cl2-C6H3 52 9X 108-110 C A31 H H H H 3,5-Cl2-C6H3 37 % 120-122 C A32 H H H H 3,5-Br2-C6H3 32 % 110-112 C A33 H H H H 2-Cl, 3-CF5-C6H3 35 % R.M.N.1H(CDCl3): 1,2 (3H, t); 3,95(2H,s);4, 15 (2H, q);5,0 (2H, d); 6.0 à 8.6 (9H, m) A34 H H H H 3-CF3, 4-Cl-C6H3 42 % R.M.N.1H(CDCl3): 1,2 (3H, t); 3,95(2H,s);4, 15 (2H, q); 4.95 (2H,d);6,4 à 8,6(9H,m) A35 H H H H 2-F, 5-CF3-C H 34 % 77-79 C A36 H H H H 3,5-(CF3)2-C6H3 53 % 94-95 C A37 H H H H 2,3,5-F3-C6H2 40 % 121-123 C A38 H H H H 2,3, 6-F3-C H 52 % 96-98 C A39 H H H H 2,5-F2,3-Br-C6H2 23 % 124-126 C A40 H H H H 2,6-F2,3-Br-C6H2 41% 108-110 C A41 H H H H 2,6-F2,3-CF3-C6H2 45 % 92-94 C A42 H H H H 2,3-CI2,6-F-C6H2 63 % 94-95 C A43 H H H H 2,4,5,6-F4-C6H 34 % R.M.N. 1H(CDCl3): 1,2 (3H, t); 3,95(2H,s);4, 15 (2H, q); 5.0 (2H, d); 6.3 à 8,6(7H,m) A44 H H H H 2,5,6-F3-3-Br-C6H 33 % 87-89 C A45 H H H H C6F5 38 % 110 C A46 CH3 H H H 3,4-Cl2-C63 26 % R.M.N.1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 1,6(3H,d);4,0 (2H,s);4, 15 (2H,q);5,6 à 8,6(îOH,m) A47 H H CH3 H 2,4-Cl2-C6H3 55 % R.M.N.1H(CDCl3):: 1,2(3ut); 1,8(3H,s);3,95 (2H,s);4, 15 (2H, q);4,9 (2H, s); 6,3 (1H, s); 7,0 à 8,6(7H,m) A48 H H H CH3 3,4-Cl2-C6H3 53 % R.M.N.1H(CDCl3): 1,25(3H,t); 2,2 (3H,s);3,95 (2H,s);4, 15 (2H,q);5,0 (2H, d);6,O(îH, t); 7,0 à 8,6(7H,m) A49 H H F H 3-CF3-C6H4 65 % 109-111 C A50 H H F 3-CF-CH H 31% 88-90"C A51 H H H H s 12 % R.M.N.lH(CDCl3):: tCHX 1,2(3Xt); 2,4(3H,s);3,95 (2H,s);4, 15 (2H, q);4,9 (2H,d);6,0 à 8,6(8H,m) A52 H H H 2-F-3-Br-C6H2 H 6 % R.M.N.1H(CDCl3): 1,2(3H,t); 3,5 à 3,7(2H,m);3,95 (2H,s);4, 15(2H,q); 6,1 à 8,5(9H,m) A53 H H H F 3-CF3-C6H4 44 % 65-66 C A54 H H H 3-CF3-C6H4 F 28 % 79-81 C A55 H H F H 2-F,3-CF2-C6H3 41% 114-116 C A56 H H F 2-F-3-CF3-C6H3 H 44 % 88-90 C A57 H H H 2-F-3-CF3-C6H3 H Exemple B1 (Méthode B) Acide (E)-3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique A une suspension de 474,4 g (1,092 mole) de (E)-3-[3-[2-fluoro-3 (trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétate d'éthyle dans 4,2 l d'éthanol on ajoute rapidement une solution de 183,6 g (2,185 mole) de bicarbonate de sodium dans 4,2 1 d'eau et on chauffe 2 h à reflux. On rajoute une solution de 36,7 g (0,436 mole) de bicarbonate de sodium dans 800 ml d'eau et on chauffe 4 h 30 à reflux. On ajoute 50 g de Norit et on chauffe encore 1 h à reflux. On filtre à chaud sur Hyflo et on évapore l'éthanol sous vide. La phase aqueuse résiduelle est diluée à l'eau jusqu'à un volume de 10 l, refroidie et acidifiée à pH = 2 avec HCl 6 N (environ 300 ml).Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide à 60 C, puis recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, pour donner un solide fondant à 170-1720C. Poids obtenu : 382 g (Rdt : 86 %) Ce produit est purifié par une nouvelle recristallisation dans l'éthanol (Rdt = 92 /O) F= 172- 173 C Analyse cnetésimale: C20H14F4N2O3 (M = 406,335) C % H % F % N % Calculé 59,12 3,47 18,70 6,89 Trouvé 58,98 3,38 18,48 6,99 R.M.N.1H (DMSO d6) : 6 = 4,0 (2H, s) 4,95 (2H,s large); 6,7 (2H,s large) ; 7,0 à 8,5 (7H,m) ; 12,7 s, échangeable avec CF3-COOD). Exemples B2 à B57 En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple B1, on obtient les composés du tableau II. Tableau II: Exemple K1 R2 R3 R4 R5 Lit PF Solvant de (%) ( C) recristalisation B2 H H H H C6H5 62 X 132 - 135 AE B3 H H H H 2-F-C6H4 76 % 170-172 AE B4 H H H H 3-F-C6H4 67 % 156-158 AE B5 H H H H 4-F-C6H4 76 % 150-152 Hex-AE B6 H H H H 2-Cl-C6H4 47 % 166-168 AE + EtOH B7 H H H H 3-Cl-C6H4 36 % 169 - 171 AE B8 H H H H 4-Cl-C6H4 71 % 162-164 AE B9 H H H H 2-Br-C6H4 66 % 163 - 165 AE + EtOH B10 H H H H 3-Br-C6H4 55 % 171-173 AE + EtOH B11 HHH H 4-Br-C6H4 34% 179-181 AE B12 H H H H 2-CF3-C6H4 52 X 160 - 162 Hex - AE B13 H H H H 3-CF3-C6H 58% 167-169 Hex-AE B14 H H H H 4-CF3-C6H 59 % 182 - 185 AE B15 H H H H 2,3-F2-C6H3 56 % 150 - 152 Hex - AE B16 H H H H 2,4-F2-C6H3 58 % 150 - 152 Hex - AE B17 H H H H 2,5-F2-C6H3 11 % 176-178 Hex-AE B18 H H H H 2,6-F2-C6H3 74 % 172-174 AE-EtOH B19 H H H H 3,4-F2-C6H3 63 X 157-159 Hex - AE B20 H H H H 3,S-F2-C6H3 69 % 171 - 173 Hex - AE B21 H H H H 2-F,3-Cl-C6H3 60 X 169-171 AE B22 H H H H 2-F,6-Cl-C6H3 45 % 158-160 Hex-AE B23 H H H H 2-F,3-Br-C6H3 56 % 168-170 AE B24 H H H H 2-F,4-Br-C6H3 70 % 174-176 AE - EtOH B25 H H H H 2-F,5-Br-C6H3 46 % 183-185 AE-EtOH B26 H H H H 3-Br,4-F-C6H3 48 % 176-178 AE B27 H H H H 3-Br,5-F-C6H3 57 % 185-187 AE B28 H H H H 2,3-Cl2-C6H3 44 % 160-162 AE B29 H H H H 2,6C12-C H 80 % 163 - 165 AE B30 H H H H 3,4-Cl2-C6H3 66 X 164 - 166 AE - EtOH B31 H H H H 3,5-Cl2-C6H3 59 % 196-197 AE-EtOH B32 H H H H 3,5-Br2-C6H3 30 % 202-205 EtOH - DMF B33 H H H H 2-Cl,3-CF3-C6H3 42 % 182-184 AE B34 H H H H 3-CF3,4-Cl-C6H3 71 % 171-173 Hex-AE B35 HHH H 2-F,5-CF3-C6H3 68% 182-184 Hex-AE B36 H H H H 3,5-(CF3)2-C6H3 17 % 197 - 198 Hex - AE B37 H H H H 2,3,5-F3-C6H2 30 X 171-173 Hex - AE B38 H H H H 2,3,6-F3-C6H2 4899 166-168 AE B39 H H H H 2, 5-F2, 3-Br-C6H2 38 178-180 Hex-AE B40 H H H H 2,6-F2,3-Br-C6H2 54 % 184-186 AE-EtOH B41 H H H H 2,6-F2,3-CF3-C6H2 60% 174-176 Hex-AE B42 H H H H 2,3-CI24-F-C6H2 56 % 180- 181 Hex - AE B43 H H H H 2,3,5,6-F4-C6H 47 % 180 - 182 AE B44 H H H H 2,5,6-F3,3-Br-C6H 44 X 185-187 Hex - AE B45 H H H H C6F5 74 181-183 Hex-AE B46 CH3 H H H 3,4-Ci2-C H 40 138-140 Hex-AE B47 H H CH3 H 2,4-C12-C H 53 X 153-154 AE B48 H H H CH3 3,4-C12-C,H 5190 173-175 AE B49 H H F H 3-CF3-C6H4 58 % 156-158 Hex-AE B50 H H F 3-CF3-C6H4 H 47 X 163-165 Hex-AE B51 H H H H 25 25 % 106-108 Hex-AE S ,QS B52 H H H 2-F-3-Br-C6H3 H 15 % 177-179 Hex-AE B53 H H H F 3-CF-CH 36 % 166-168 Hex-AE 3,4 B54 H H H 3-CF3-C6H4 F 37 X 168-170 Hex - AE B55 H H F H 2-F-3CF3-C6H3 13 % 157-159 Hex-AE B56 H H F 2-F-3-CF3-C6H3 H 22 X 174 - 176 Hex - AE B57 H H H 2-F-3-CF3-C6H3 H * AE = Acétate d'Ethyle; Hex = Hexane; EtOH = Ethanol; DMF = Diméthylformamide Exemple C1 (Méthode C) (E)-1-Bromo-3-(3-bromoprop-1-ényl)-5-fluorobenzène Une solution de 4,2 g (0,0182 mole) de (E)-3-(3-bromo-5-fluorophényl)prop-2-én-1-ol dans 65 ml d'éther anhyde est refroidie à 0 C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 3,3 g (0,0121 mole) de tribromure de phosphore puis on agite 1 h à 0 C et une nuit en laissant revenir à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous vide. Le résidu est utilisé sans purification ultérieure dans l'étape suivante. Rendement : 5,1 g (96 %) R.M.N.1H (CDCl3) : S = 4,1 (2H,d); 6,3 à 6,5 (2H,m); 6,8 à 7,4 (3H,m). Exemples C2 à C15 En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple C1, on obtient les composés du tableau III. Tableau III: Exemple R1 R2 R3 R4 R5 Rdt R.M.N.H(CDCl2) C2 H H H H 3-Br-C6H4 94% 4, 1(2H,d);6,0 à 7,8 (6H,m) C3 H H H H 2-F,4-Br-C6H3 91 % 4,1(2H,d);6,2 à 7,4(5H,m) C4 H H H H 3,4-Cl2-C6H3 87% 4,1(2H,d); 6,2 à 6,5(2H,m);7,0 à 7,5(3H,m) C5 H H H H 3-CF3,4-Cl-C6H3 81 % 4,1(2H,d);6,3 à 6,6(2H,m); 7,2 à 7,7(3H,m) C6 CH3 H H H 3,4-Cl2-C6H3 70 % 1,85(3H,d);4,5 à 5,0(1H,m); 6,3 à 6,5(2H,m); 6,9 à 7,5(3H,m) C7 H H CH3 H 2,4-Cl2-C6H3 84 % 1,85 (3H,s); 4,0(2H,s);6,5 (1H,s);6,9 à 7,4(3H,m) C8 H H H CH3 3 4-Cl2-C6H3 89 % C9 H H F H 3-CF3-C6H4 89 % 4,05(2H,d,J=19Hz); 5, 8 (1H, d,J=36Hz); 7,0 à 8,0 (4H,m) C10 H H F 3-CF-CH H 78 % 4,1(2H,d,J=22, 5Hz); 6,35 (1H, d, J=17Hz); 7, 48 (4H, s) Cll H H H H ~ Hz 90% C12 H H H 3-CF3-C H F 98 % 4,0(2H,d,J=9Hz); S,8(îH,dt,j1=9Hz, J2 =18Hz);7,0 à 7,9 (4H,m) C13 H H H F 3-CF3-C6H4 98 % 4,2(2H,d,J=9Hz) 5,8(1H,dt,Jl=9Hz, J2=33Hz);7,1à 7,9 (4H,m) C14 H H F 2-F, 3CF3-C H H 94 % 4,05 (2H, d,J=21Hz); 6,4(1H,d,J=18Hz); 7,0 à 7,9(3H,m) C15 H H F H 2-F,3-CF3-C6H3 70 % 4,1(2H,d,J=19, 5Hz);6,15(1H,dJ J=34,5Hz);;6,9 à 8,2(3H,m) Exemple D1 (Méthode D) 1-(3-Chloroprop-1-ényl)-2-fluoro-3-(trifluorométhyl) benzène A une solution de 404,5 g (1,84 mole) d'&alpha;-éthényl-2-fluoro-3- (trifluorométhyl)benzèneméthanol (préparé selon l'exemple I1) dans 3,7 1 de dioxane, on ajoute en 10 minutes 334 ml d'HCl concentré, puis on chauffe 2 h à reflux. On rajoute 83,5 ml d'HCl concentré et on chauffe encore 2 h à reflux. On évapore le dioxane sous vide, dilue le résidu avec 1 l d'eau, extrait à l'éther (3 x 800 ml), lave à l'eau (2 x 800 ml), sèche sur Na2SO4, filtre, évapore l'éther sous vide et distille. Poids obtenu : 422,4 g (Rdt = 96,3 /O) 0,4 = 69 - 71 C R.M.N.1H (CDCl3): S = 4,15 (2H,d); 6,0 à 7,8 (5H,m). Exemples D2 à D31 En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple D1, on obtient les composés du tableau IV. Tableau IV Exemple R1 R2 R3 R4 E5 Rdt R.M.N.lH(CDC13) D2 H H H H 2-F-C6H4 50 % 4,2(2H,d);6,0 à 7,7 (6H,m) D3 H H H H 3-F-C6H4 42 % 4,2(2H,d);6,0 à 7,5(6H,m) D4 H H H H 4-Br-C6H4 63 % 4,2(2H,d); 6,0 à à 7,6 (6H,m) D5 H H H H 2-CF3-C6H4 46 % 4,2(2H,d);5,9 à 7,7(6H,m) D6 H H H H 2,3-F2-C6H5 42 % 4,2(2H,d);6,0 à 7,4 (5H,m) D7 H H H H 2,4-F2-C5H3 64 % 4,2(2H,d);6,0 à 7,6(5H,m) D8 H H H H 2, 5-F2-C6H3 24 % 4,2(2H,d); 6,0 à à 7,4 (5H,m) D9 H H H H 2,6-F2-C6H3 66 % 4,2(2H,d);6,5 à 7,4(5H,m) D10 H H H H 3,4-F2-C6H3 59 X 4,2(2H,d);5,85 à 7,4 (5H,m) D11 H H H H 3,5-F2-C6H3 32 X 4,2(2H,d);6,0 à 7,1(5H,m) D12 H H H H 2-F,3-Cl-C6H3 52 % 4,15(2H,d);6,0 à 7,5 (5H,m) D13 H H H H 2-F,6-Cl-C6H2 72 % 4,2(2H,d);;6,4 à 7,4(5H,m) D14 H H H H 2-F,3-Br-C6H3 53 % 4,2(2H,d);6,1 à 7,6 (5H,m) Mélange E + Z D15 H H H H 2-F,5-Br-C6H3 31 % 4,2(2H,d);6,0 à 7,7(5H,m) D16 H H H H 3-Br,4-F-C6H3 35 % 4,2(2H,d);5,9 à 7,6 (5H,m) D17 H H H H 2,3-Cl2-C6H3 61 % 4,2(2H,d);5,9 à 7,5(5H,m) D18 H H H H 3,5-CI2-C6H3 46 % 4,15(2H,d);6,2 à 6,5(2H,m);; 7,15 (3H,s) D19 H H H H 3,5-Br2-C6H3 60 % 4,15(2H,d);6,2 à 6,5(2H,m);7,1 à 7,6(3H,m) D20 H H H H 2-F,5-CF3-C6H3 25 % 4,2(2H,d);6,2 à 7,8 (5H,m) D21 H H H H 2-Cl,3-CF3-C6H3 39 X 4,2(2H,d);6,0 à 6,5(2Xm);6,9 à 7,75 (3H,m) D22 H H H H 3,5-(CF3)2-C6H3 19 % 4,2(2H,d);;6,4 à 8,5 (5H,m) D23 H H H H 2,3,5-F3-C6H2 36 % 4,2(2H,d);6,0 à 7,4(4H,m) D24 H H H H 2,3,6-F3-C6H2 81 % 4,2(2H,m);6,5 à 7,4 (4H,m) D25 H H H H 2,5-F2,3-Br-C6H2 48 96 4,2(2H,d);6,0 à 7,4(4H,m) D26 H H H H 2,6-F2,3-Br-C6H2 84 96 4,2(2H,d);6,0 à 7,6 (4H,m) D27 H H H H 2,6-F2.3-CF3-C6H2 45 % 4,2(2H,d); ;6,4 à 7,6(4H,m) -D28 H H H H 2,3-Cl2,6-F-C6H2 85 % 4,2(2Xd);6,0 à 7,5 (4H,m) D29 H H H H 2,3,5,6-F4-C6H4 29 % 4,2(2H,m);6,5 à 7,3(3H,m) D30 H H H H 2,5,6-F3,3-Br-C5H 37 % 4,2(2Xm);6,0 à 7,6 (3H,m) D31 H H H H C6F5 27 % 4,2(2H,m);;6,5 à 6,7(2H,m) Exemple E (Méthode E) 5-Bromo-1-(3-bromoprop-1-ényl)-2-fluorobenzène Un mélange de 4,3 g (0,02 mole) de 5-bromo-2-fiuoro-l-(prop-l-ényl)benzène, 100 ml de tétrachlorure de carbone, 0,07 g d'azoisobutyronitrile et 3,6 g (0,02 mole) de Nbromosuccinimide est chauffé 5 h à reflux. On filtre le solide, évapore sous vide et utilise le résidu sans autre purification dans l'étape suivante: Rdt : 5,4 g (91 %) R.M.N.1H (CDCl3) : S = 4,15 (2H,d); 6,3 à 7,7 (5H,m). Exemple F1 (Méthode F) 3-(4-Bromo-2-fluorophényl)prop-2-én-1-ol A une suspension de 2,1 g (0,0553 mole) de LiAl H4 dans 80 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 14,4 g (0,0555 mole) de 3-(4-bromo-2fluorophényl)prop-2-enoate de méthyle dans 100 ml de benzène anhydre, puis on chauffe progressivement à 60 C sous atmosphère d'azote. On maintient 10 min la température entre 60 et 650C, puis on chauffe 12 h à reflux.On refroidit au bain de glace, hydrolyse avec précaution, filtre, lave les minéraux au toluène, évapore le filtrat sous vide et purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1:1) Rdt : 9,8 g (76 /O) PF:38-40 C R.M.N.1H (CDCl3) : 6 = 2,8 (îH,s,échangeable avec D2O) 4,25 (2H,d); 6,0 à 7,5 (5H,m). Exemples F2 et F3 En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple F1, on obtient les composés du tableau V. Tableau V Exemple R1 R2 R3 R4 R5 Rdt R.M.N.H(CDCl3) F2 H H CH3 H 2,4-Cl2-C6H3 99 % 1,7(3H,s);2,0(1H,s, échangeable avec D2O);4, 15(2H,s); 6,4(1H,s);7,0 à 7,5 (3H,m) F3 H H H CH3 3,4-Cl2-C6H3 95 % 1,8(1H,s,échan- geable avec CF3 COOD);2,0(3H,s); 4,3(2H,d); 5,9(1H, t);7,0 à 7,5 (3H,m) Exemple F4 (Méthode F') 3-(3-Bromo-5-fluorophényl)-prop-2-én-1-ol A une suspension de 7,2 g (0,0278 mole) de 3-(3-bromo-5-fluorophényl)prop-2-énoate de méthyle dans 84 ml d'éther anhydre refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 56 ml (0,056 mole) d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium 1 M dans le toluène. On agite 30 min à 0 C puis 3 h à température ambiante. On refroidit au bain de glace et on hydrolyse avec précaution avec H2SO4 6N. On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 2 1). Rdt : 4,2 g (65 %) R.M.N.1H (CDCl3) : 1,95 (1H, s, échangeable avec D2O) ; 4,28 (2H,d); 6,0 à 7,4 (5H,m). Exemples Fs à F9 En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple F4, on obtient les composés du tableau VI. Tableau VI Exemple R1 R2 R3 R4 R5 Rdt R.M.N.H(CDCl3) F5 H H H H 3-CF3, 4-Cl-C6H3 50 % 1,8(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,3(2H,d);6,3 à 6,6 (2H,m); 7,2 à 7,7 (3H,m) F6 H H F H 3-CF3-C H 23 % 2,85(1H,s,échan- geable avec CF3 COOD);4,2 (2H, d, J=13Hz);5,75(1H,d, J=38Hz);7, 1 à 7,8 (4H,m) F7 H H F 3-CF3-C6H4 H 44 % 2,5(1H,s,échan- geable avec CF3 COOD);4,3(2H,d, J=21Hz);6,3(1H,d, J=19Hz);;7,4 (4H, s) F8 H H F H 2-F,3-CF3-C6H3 4,9 % 2,0(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,3(2H,d,J=1,3Hz); 6,1(1H,d,J=38Hz); 6,9 à 8,2 (3H,m) F9 H H F 2-F,3-CF3-C6H3 H 27 % 2,15(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,25(2H,d,J=21Hz); 6,32(1H,d,J=19Hz);; 7,0 à 7,9 (3H,m) Exemple F10 (Méthode F') 3-Fluoro-3-[(3-trifluorométhyl)phényl]prop-2-én-1-ol A 6,5 ml (0,013 mole) d'une solution 2 M de complexe BH3-Me2S dans le toluène, refroidie à 10 C, on ajoute goutte à goutte 2,5 g (0,0106 mole) d'acide 3-fluoro-3 [(trifluorométhyl)phényl]prop-2-énoique (E + Z) dans 25 ml de THF. On agite 24 h à température ambiante. On rajoute 1,6 ml (0,003 mole) de solution 2M de BH3-Me2S dans le toluène et on agite encore 3 h à température ambiante. On hydrolyse avec précaution par 25 ml d'eau glacée. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate, filtre, évapore sous vide et purifie le résidu par chromatographie sur silice (Hex-AE : 4: 1).On obtient 0,4 g d'alcool E (Rdt 17 % R.M.N.1H, CDCl3 : 1,9 (1H,s); 4,2 (2H,m); 5,7 (lH,dt,Jl = 19,6Hz,J2 = 7,5Hz); 7,1 à 7,9 (4H,m)) et 0,3 g d'alcool Z (Rdt: 13 %, R.M.N.H. CDCl3 : 1,7 (1H,s); 4,4 (2H,dd); 5,65 (1H,dt,J1 = 36Hz,J2 = 7,5Hz); 7,1 à 7,9 (4H,m)) Exemple G (Méthode G) 4-(3,4-Dichlorophényl)-but-3-én-2-ol A une suspension de 39,2 g (0,182 mole) de 4-(3,4-dichlorophényl) but-3-én-2-one dans 900 ml d'éthanol, on ajoute par portions à température ambiante 2,25 g (0,0599 mole) de NaBH4 et on agite une nuit à température ambiante. On concentre sous vide, reprend à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore sous vide. Le produit obtenu est utilisé sans purification ultérieure dans l'étape suivante. Rdt: 35,2 g (89 %) R.M.N.1H (CDCl3): 1,35 (3H,d); 2,1 (lXs large, échangeable avec CF3COOD) ; 4,2 à 4,7 (1H,m); 6,2 à 6,4 (2H,m); 6,9 à 7,6 (3H,m). Exemple H1 (Méthode H) a-Ethényl-2-f luoro-5-(trifluorométhyl)benzèneméthanol A une solution de 10,1 g (0,0526 mole) de 2-fluoro-5-(trifluorométhyl)benzaldéhyde (préparé selon l'exemple P) dans 53 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte à température inférieure à 250C 52,6 ml (0,0526 mole) d'une solution de bromure de vinylmagnésium 1 M dans le THF. On agite ensuite 2 h 30 à température ambiante. On hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en NH4Cl en refroidissant entre 10 et 2O0C; on extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est utilisé sans purification ultérieure dans l'étape suivante: Rdt: 11,6 g (quantitatif) R.M.N.1H (CDCl3) : 2,3 (lH,s large, échangeable avec D2O) ; 4,7 à 6,5 (4H,m) ; 6,8 à 8,0 (3H,m). Exemples H2 à H27 En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple H1, on obtient les composés du tableau VII. Tableau VII Exemple R1 R2 R3 R4 R5 Rdt R.M.N.lH(CDC13) H2 H H H H 2-F-C6H4 99 % 2,8(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,4 (4H,m); 6,8 à 7,8 (4H,m) H3 H H H H 3-F-C6H4 99 % 2,8(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,4 (4H,m); 6,5 à 7,7 (4H,m) H4 H H H H 4-Br-C6H4 99 % 2,8(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,5 à 6,3 (4H,m); 6,9 à 7,6 (4H,m) H5 H H H H 4-CF3-C6H4 99 % 2,5(iH,s,échan- geable avec CF3 COOD);4,6 à 6,3 (4H,m); 7,0 à 7,8 (4H,m) H6 H H H H 2, 3-F2-C6H3 99 % 2,7(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,3 (4H,m); 6,5 à 7,5 (3H,m) H7 H H H H 2,4-F2-C6H3 99 % 2,9(iH,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,3 (4H,m); 6,5 à 7,6 (3H,m) H8 H H H H 2, 5-F2-C6H3 99 % 2,6(iH,s,échan- geable avec D2O);; 4,6 à 6,3 (4H,m); 6,7 à 7,5 (3H,m) H9 H H H H 2,6-F2-C6H3 99 % 2,45 (1H, s, échan geable avec D2O); 4,6 à 6,5 (4H,m); 6,5 à 7,5 (3H,m) H10 H H H H 3,4-F2-C6H3 99 % 2,6(iH,s,échan- geable avec D2O); 4,55 à 6,3 (4H,m); 6,8 à 7,4 (3H,m) H11 H H H H 3,5-F2-C6H3 99 % 2,3(1H,s,échan- geable avec D2O);; 4,55 à 6,2 (4H,m); 6,3 à 7,3 (3H,m) H12 H H H H 2-F,3-Cl-C6H3 99 % 3,25(1H,s,échan- geable avec CF3 COOD);4,6 à 6,4 (4H,m);6,6 à 7,8 (3H,m) H13 H H H H 2-F,6-Cl-C6H3 99 % 2,5(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,5 (4H,m); 6,6 à 7,4 (3Xm) H14 H H H H 2-F,3-Br-C6H3 96 % 2,25(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,4 (4H,m);; 6,6 à 7,7 (3H,m) H15 H H H H 2-F,5-Br-C6H3 96 % 2,3(iH,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,4 (4H,m); 6,5 à 8,0 (3H,m) H16 H H H H 3-Br-4-F-C6H3 91% 2,3(1H,s,échan geable avec D2O); 4,5 à 6,3 (4H,m); 6,7 à 7,7 (3H,m) H17 H H H H 2,3-Cl2-C6H3 99% 2,75(1H,s,échan geable avec CF3 COOD);4,6 à 6,3 (4H,m); 6,9 à 7,7 (3H,m) H18 H H H H 2,6-Cl2-C6H3 99% 3,0(1H,s,échan geable avec CF3 COOD);4,8 à 6,6 (4H,m);6,9 à 7,5 (3Xm) H19 H H H H 3, 5-CI2-C6H3 99 % 2,76(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,5 à 6,3 (4H,m); 7,2(3H,s) H20 H H H H 3,5-Br2-C6H3 99 % 2,2(1H,s,échan- geable avec CF3 COOD);4,5 à 6,3 (4H,m);;7,0 à 7,7 (3H,m) H21 H H H H 2-F,3-CF3-C6H3 91 % 2,6(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,4 (4H,m); 6,9 à 7,9 (3H,m) H22 H H H H 2-Cl-3-CF3-C6H3 99 % 2,9(1H,s,échan- geable avec CF3 COOD);4,6 à 6,3 (4H,m); 7,0 à 7,8 (3Xm) H23 H H H H 3,5-(CF3)2-C6H3 55 % 2,85 (1H, s, échan geable avec D2O); 4,6 à 6,4 (4H,m); 7,75(3H,s) H24 H H H H 2,5-F2,3-Br-C6H2 98 % 2,25(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,3 (4H,m); 6,9 à 7,3 (2H,m) H25 H H H H 2,6-F2,3-CF3-C6H2 99 % 2,7(1H,s,échan- geable avec CF3 COOD);4,5 à 6,4 (4H,m);6,6à 7,8 (2H,m) H26 H H H H 2,3,5,6-F4-C6H 99 % 2,6(1H,d,échan- geable avec CF3 COOD);4,6 à 6,4 (4H,m); 6,6 à 7,4 (iH,m) H27 H H H H C6H5 99 % 2,75(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,6 à 6,5 (4H,m) Exemple I1 (Méthode I) a-Ethényl-2-fluoro-3-(trifluorométhyl)benzèneméthanol Une solution de 360 g (2,194 moles) de 1-fluoro-2-trifluorométhylbenzène dans 3,4 1 de THF anhydre est refroidie à -700C sous atmosphère d'azote.On ajoute goutte à goutte 1,508 1(2,412 moles) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane en 70 minutes en maintenant la température inférieure à -67 C, puis on agite 30 minutes à -70 C On ajoute ensuite goutte à goutte 154 ml (2,305 moles) d'acroléine en 30 min en maintenant la température inférieure à -60 C. On agite ensuite 30 min à -70 C. On laisse revenir à température ambiante et on verse sur un mélange de 3,8 kg de glace et de 300 ml d'H2SO4 concentré. On extrait à l'éther (3 x 800 ml), lave à l'eau (3 x 800 ml) sèche sur Na2SO4, filtre, évapore sous vide et distille. Poids obtenu : 408,6 g (Rdt = 84 %) E0,2 = 70 - 73 C F = 46 - 47 C IR = #OH = 3350 cml R.M.N.1H (CDCl3) : S = 2,35(1H,s, échangeable avec D2O) ; 5,0 à 6,4 (4H,m) ; 7,0 à 7,8 (3H,m). Exemples 12 à I5 En utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple I1, on obtient les composés du tableau VIII. Tableau VIII Exemple R1 R2 R3 R4 R5 Rdt R.M.N.H(CDCl3) I2 H H H H 2-F,5-CF3-C6H3 86% 2,75(1H,s,large, échangeable avec D2O);4,7 à 6,5 (4H,m);6,8 à 8,0 (3H,m) 13 H H H H 2,3,6-F3-C6H2 96 % 2,8(1H,s,échan- geable avec CF3 COOD);4,9 à 6,5 (4H,m); 6,5 à 7,4 (2H,m) I4 H H H H 2,6-F2,3-CF3-C6H2 68 % 2,9(1H,s,échan- geable avec D2O); 4,9 à 6,5 (4H,m); 6,5 à 7,7 (2H,m) I5 H H H H 2,3-Cl2-6-F-C6-C6H2 78% 2,65(1H,s,échan geable avec D2O); 5,0 à 6,5 (4H,m); 6,92(1H,dd, J1 =9Hz,J2 = 9Hz) 7,35 (iH,dd, j1 =6HzJ2 = 9Hz) Exemple I6 (Méthode r) 3-Bromo-&alpha;;-éthényl-2,6-difluorobenzèneméthanol A une solution refroidie à -10 C de 21,5 g (0,212 mole) de diisopropylamine dans 194 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 121,1 ml (0,194 mole) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite 10 min à -10 C sous atmosphère d'azote, puis on refroidit à -76 C et on ajoute goutte à goutte une solution de 37,4 g (0,194 mole) de bromo-2,4-difluorobenzène dans 270 ml de THF anhydre en 30 minutes, à une température inférieure à -70 C. On agite 2 minutes à -70 C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 14,7 g (0,212 mole) d'acroléine dans 30 ml de THF anhydre en 10 minutes à température inférieure à -60 C.On agite ensuite 30 minutes à -70 C, puis on laisse la température revenir à OOC. On verse sur un mélange de 350 g de glace et de 35 ml d'H2SO4 concentré. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore sous vide et distille. Poids obtenu : 29 g (Rdt = 60 %) E0,5 = 86 - 88 C R.M.N.1H (CDCl3) : S = 3,0(1H,s, échangeable avec D2O) ; 4,9 à 6,5 (4H,m); 6,5 à 7,6 (2H, m). Exemple I7 3-Bromo-&alpha;-éthényl-2,5,6-trifluorobenzèneméthanol Obtenu en opérant comme dans l'exemple 16 mais en partant de 1-bromo-2,4,5trifluorobenzène. Rdt : 74 % R.M.N.1H (CDCl3) : S = 3,5(1H,s large, échangeable avec CF3-COOD) 5,0 à 6,5 (4H,m) 6,7 à 7,6 (1H,m) Exemple 18 (Méthode r) &alpha;-Ethényl-2,3,5-trifluorobenzèneméthanol Une solution de 4,1 g (0,0194 mole) de 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzène dans 50 ml d'éther anhydre est refroidie à -760C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 12,1 ml (0,0194 mole) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane en 15 minutes à température inférieure à -720C. On agite 2 minutes à -73 C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,15 g (0,0205 mole) d'acroléine dans 5 ml d'éther anhydre.On agite 30 minutes à -70 C puis on laisse revenir à température ambiante. On verse sur un mélange de 100 g de glace et de 10 g d'H2SO4 concentré. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre sous vide. Le résidu obtenu est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. Poids obtenu : 3,1 g (Rdt = 86 %) R.M.N.1H (CDCl3) : S = 3,5(1H,s large, échangeable avec CF3-COOD); 5,0 à 6,5 (4H,m); 6,5 à 7,3 (2H,m). Exemple J (Méthode J) 4-Bromo-l-fluoro-2-(prop-lényl)benzène (E+Z) Un mélange de 16,5 g (0,044 mole) de bromure d'éthyltriphénylphosphonium et de 387 ml de THF anhydre est refroidie à -50 C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte a goutte 27,8 ml (0,044 mole) d'une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. On laisse revenir à 0 et on agite 1 h à 0 C. On refroidit à -30 C et on ajoute goutte à goutte une solution de 8,8 g (0,0433 mole) de 5-bromo-2-fluorobenzaldéhyde dans 43 ml de THF anhydre. On agite une nuit à température ambiante puis 2 h à 40 C. On filtre et on évapore le filtrat sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate l'éthyle 10:1) Rdt:4,1 g (45%) R.M.N.1H (CDCl3) : 1,6 à 2,1 (3H,m) ; 5,5 à 6,5 (2H,m) ; 6,5 à 7,7 (3H,m) (mélange d'isomères E et Z). Exemple K (Méthode K) (E)-4-Bromo-1-fluoro-2-(prop-1-ényl)benzène Un mélange de 4,1 g (0,019 mole) d'isomères E + Z précédents, 350 ml d'hexane et 0,1 g d'iode est agité 5 jours à température ambiante. On lave avec une solution aqueuse de NaHCO3, puis avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis à l'eau. On séche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. Rdt : 3,9 g (95 O/O) R.M.N.1H (CDCl3): ; 1,85 (3H,d); 6,0 à 8,0 (5H,m). Exemple L (Méthode L) 3-(4-Bromo-2-fluorophényl)prop-2-énoate de méthyle. Un mélange de 19,3 g (0,095 mole) de 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde (préparé selon le brevet US 3 904 654), de 15,1 g (0,145 mole) d'acide malonique, de 45 ml de pyridine et de 1,2 ml de pipéridine est chauffé 3 h à reflux. On verse dans 600 ml d'eau et on acidifie avec HCl concentré. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide. Rdt:17,2 g (73 /O) PF = 198 - 200 C R.M.N.1H (DMSO,d6) : 6,55 (iH,d,j = 18Hz); 7,25 à 8,0 (4H,m) ; 12,5 (1H, s, échangeable avec CF3COOD). L'acide 3-(4-bromo-2-fluorophényl)prop-2-énoïque obtenu (17,1 g, 0,0698 mole) est repris avec 250 ml de méthanol et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré et chauffé 12 h à reflux. On évapore sous vide et purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 1:1). Rdt: 14,7 g (81%) PF:63 - 65 C R.M.N.1H (CDCl3) : 3,77 (3H,s); 6,45 (lH,d,J = 17Hz); 7,1 à 7,5 (3H,m) ; 7,7 (1H,d,J = 17Hz). Exemple M1 (Méthode M) 3-(2,4-Dichlorophényl)-2-méthylprop-2-énoyta d'éthyle Un mélange de 22,4 g (0,128 mole) de 2,4-dichlorobenzaldéhyde, de 260 ml de THF et de 52,5 g (0,144 mole) de 2-(triphénylphosphoranylidène) propanoate d'éthyle (préparé selon O. ISLER et coll, Helv. Chim. Acta, 1957 40 1242) est chauffé 7 h à reflux. On évapore le THF sous vide, reprend le résidu avec 700 ml d'éther, filtre, lave le solide à l'éther, évapore le filtrat sous vide, et distille le résidu. Poids obtenu : 31,3 g (Rdt = 94 %) E0,3 mm Hg = 115 - 1200C R.M.N.1H (CDCl3) : 1,3 (3H,t); 1,9 (3H,d); 4,2 (2H,q); 7,0 à 7,6 (4H,m). Exemple M2 (Méthode M') 2-Fluoro-3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle (E + Z) A une solution de 10,1 g (0,0417 mole) de (diéthoxyphosphoryl) fluoroacétate d'éthyle (préparé selon E. ELKIK et M. IMBEAUX, Synthesis, 1989 p.861) dans 80 ml de 1,2diméthoxyéthane, on ajoute par portions en 10 min 1,7 g (0,0425 mole) d'hydrure de sodium en suspension à 60 % dans l'huile, en maintenant la température inférieure à 35 C. On agite ensuite 30 min à température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 6,9 g (0,0396 mole) de 3-(trifluorométhyl)benzaldéhyde, et on chauffe ensuite 4 h à reflux. On verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore l'éther sous vide. Le résidu obtenu (10,3 g, Rdt quantitatif) est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. R.M.N.H (CDCl3) : 1,0 à 1,6 (3H,m); 3,9 à 4,6 (2H,m); 6,5 à 8,0 (5H,m). Exemple M3 2-Fluoro-3- I 2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl 1 prop-2enoate d'éthyle (E + Z) Obtenu en opérant comme dans l'exemple M2 mais en partant de 2-fluoro-3 (trifluorométhyl)benzaldéhyde (obtenu lui-même selon le procédé du brevet EP 225 175). Rdt = 98 % R.M.N.1H (CDCl3) : 1,0 à 1,6 (3H,m); 4,0 à 4,5 (2H,m); 6,5 à 8,2 (4H,m). Exemple N1 (Méthode N) 3-(3-Bromo-5-fluorophényl) prop-2énoate de méthyle Un mélange de 5,1 g (0,02 mole) de 1,3-dibromo-5-fluoro-benzène (préparé selon A. CANNONI de DEGIORGI et E.V. ZAPPI, Anales asoc. quim. argentina, 1940, 28 72) (C.A. 34 6593), de 2,2 ml (0,025 mole) d'acrylate de méthyle, de 10 ml de triéthylamine, de 0,044 g (0,002) mole) d'acétate de Palladium et de 0,208 g (0,0008 mole) de triphénylphosphine est chauffé 24 h à 100 C en vase clos sous agitation magnétique. On refroidit, verse dans HCI 1 N, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide.Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: hexaneacétate d'éthyle 2:1) Rdt : 2,7 g (51 /O) PF:95 - 6 C R.M.N.1H (CDCl3) : 3,77 (3H,s); 6,35 (îH,d,j= 15Hz); 6,95 à 7,7 (4H,m). Exemple N2 3-[4-Chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-énoate de méthyle En opérant comme dans l'exemple N1 mais en partant de 4-bromo-1-chloro-2trifluorométhylbenzène, on obtient le 3-[4-choro-3-(trifluorométhyl)phényl]-prop-2- énoate de méthyle. Rdt : 74 % PF : 71 - 730C R.M.N.1H (CDCl3) : 3,77 (3H,s); 6,4 (1H,d,J = 16Hz); 7,1 à 7,9 (4H,m). Exemple P (Méthode P) 2-Fluoro-5-(trifluorométhyl)benzaldéhyde Un mélange de 18,7 g (0,0988 mole) de 2-fluoro-5-(trifluorométhyl)benzonitrile (préparé selon G.C. FINGER, et coll, Chem. Comm. 1965 430), 398 ml d'acide formique 90 % 296 ml d'eau et 17,5 g de nickel de Raney est chauffé 5 heures à reflux puis laissé une nuit au repos. On verse dans 2,5 litres d'eau et on extrait au chlorure de méthylène (une fois il et deux fois 500 ml). On filtre, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et distille. Rdt: 10,1 g (53 %) E14 = 70 - 720C IR: FC=0 = 1680cm-1 R.M.N.1H (CDCl3) : 7,0 à 8,3 (3H,m); 10,25 (1H,s). Exemple Q1 (Méthode Q) 5-Bromo-2-fluorobenzaldéhyde Un mélange de 79,5 g (0,296 mole) de 4-bromo-2-bromométhyl-1-fluorobenzène (préparé selon G.E. STOKKER, A.W. ALBERTS et coll., J. Med. Chem. 1986, 29 170), de 126 ml d'acide acétique, de 82,7 g (0,59 mole) d'hexaméthylènetétramine et de 126 ml d'eau est chauffé 2 heures à reflux. On refroidit à 900, on ajoute 99,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe 30 min à reflux. On refroidit, extrait à l'éther, lave à l'eau, lave avec une solution aqueuse de NaHCO3, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 10 : 1) Rdt: 23,6 g (39 %) R.M.N.1H (CDCl3) : 6,8 à 8,1 (3H,m); 10,3 (lH,s). Exemple Q2 3-Bromo-2-fluorobenzaldéhyde Obtenu en opérant comme dans l'exemple Q1, mais en partant de 1-bromo-3bromométhyl-2-fluorobenzène. Rdt : 59 % R.M.N.1H (CDCl3) 6,8 à 8,0 (3H,m); 10,3 (1H,s). Exemple R (Méthode R) 1-Bromo-3-bromométhyl-2-f luorobenzène Obtenu selon l'exemple E mais en partant de 1-bromo-2-fluoro-3-méthylbenzène (préparé selon M.S. NEWMAN et R. KANNAN, J. Org. Chem. 1976 41 3356) et en distillant le produit final sous 20 mm Hg. Rdt : 66 % E20 = 95 - 105 C R.M.N.1H (CDCl3): 4,4 (2H,s); 6,6 à 7,6 (3H,m). Exemple S (Méthode S) Acide 3-fluoro-3-13-(trifluorométhyl)phényllprop-2-énolque (E + Z) Un mélange de 190 ml de THF anhydre et de 48 ml d'éther anhydre est refroidi à -80 C sous atmosphère d'azote. On fait barboter du 1,1-difluoroéthylène jusqu'à absorption de 5,2 g (0,0796 mole). On refroidit à -115 C et on ajoute goutte à goutte 54,7 ml (0,0765 mole) d'une solution de butyllithium secondaire 1,4 M dans le cyclohexane en 15 min. On laisse réagir 10 min à -100 C. On refroidit à -105 C et on fait barboter du gaz carbonique anhydre pendant 20 minutes à -1050C, puis on laisse réagir 15 min à -110 C. On fait ensuite barboter un courant d'azote tout en laissant revenir à température ambiante et on laisse 1 h à 10 C sous barbotage d'azote. On refroidit à nouveau à -750C et on ajoute goutte à goutte une solution de bromure de 3-(trifluorométhyl)phényl magnésium (préparée à partir de 39,4 g (0,175 mole) de 3 bromo(trifluorométhyl)benzène, de 3,9 g (0,160 mole) de magnésium, de 120 ml d'éther anhydre et d'un cristal d'iode) puis on laisse réagir une heure à 40 C. On hydrolyse par addition lente d'acide sulfurique 6N, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre et evapore sous vide. Le résidu est repris à l'éther, et extrait avec une solution aqueuse de NaHCO3.La phase aqueuse est acidifiée avec HCl 6 N et extraite avec CH2Cl2 ; on sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. Le mélange d'isomères E + Z obtenu est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante (F10). Poids obtenu : 2,5 g (Rdt: 13 %) R.M.N.1H (DMSOd6) : 5,8 à 6,8 (iH,m) ; 7,5 à 8,2 (4H,m) ; 12,5 (1H,s large, échangeable avec CF3-COOD). Exemple T (Méthode T) (E)3-[3-[2-Fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1phtalazineacétate de sodium A une solution de 15 g (0,0369 mole) d'acide (E)3-[3-[2-fluoro-3-(trifluoro- méthyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazineacétique dans 600 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 1,52 g (0,0369 mole) de soude en pastilles (97 %) dans 3 ml d'eau et 60 ml d'éthanol, et on agite 15 min à température ambiante, puis on évapore sous vide. Le résidu est trituré sous éther anhydre, filtrè, lavé à l'éther anhydre, séché 5 h à 70 C sous vide et recristallisé dans l'isopropanol. Poids obtenu: 14,2 g (Rdt : 89 %) F = 170 - 175 C Analyse centésimale : C20H13F4N2NaO3 (M=428,317) C% H% F% N% Na% Calculé 56,08 3,06 17,74 6,54 5,37 Trouvé 56,08 2,85 17,69 6,66 5,44 R.M.N.1H (DMSOd6) : 3,6 (2H,s); 4,8 à 5,0 (2H,m); 6,6 à 6,75 (2H,m); 7,0 à 8,3 (7H,m). REVENDICATIONS 1) Acides 3,4-dihydro-4-oxo-3- (prop-2-ényl)-1 -phtalazineacétiques et dérivés de formule I dans laquelle R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent H, un halogène ou un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé et substitué ou non par au moins un halogène ou reste R4 tel que défini ci-dessous à l'exception de R4 est H; R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent H, un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, un radical aryle ou hétéroaryle, lesdits radicaux étant substitués ou non par au moins un groupement tel que fluor, chlore, brome, méthyle ou trifluorométhyle, R4 et R5 n'étant pas simultanément H; R6 représente un radical hydroxy ou alcoxy;; R7 représente H, un halogène, un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, un radical alcoxy, lesdits radicaux étant substitués ou non par un radical aliphatique ou halogéné, un groupe nitro, un groupe amino substitué ou non, S(O)n R8 ou un groupe cyano; n est 0,1 ou 2; R8 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical amino, lesdits radicaux étant substitués ou non par un radical aliphatique ou halogéné, ainsi que leurs formes tautomères éventuelles et leurs sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables. 2) Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que lorsque les restes R1, R2, R3, R4, R5, R7 ou R8 représentent un radical aliphatique, lesdits restes sont des radicaux alcoyles, linéaires ou ramifiés, non substitués. 3) Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R7 est l'hydrogène. 4) Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1, R2 et R7 représentent l'hydrogène. 5) Acide (E)-3-[3- [2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényll prop-2-ényl] -3,4-dihydro-4-oxo-1- phtalazineacétique 6) Acide (Z)-3-[2-fluoro-3-[2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1phtalazineacétique 7) Acide (E)-3-[3-(2,3,5-trifluorophényl)prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4-oxo-1phtalazineacétique. 8) Acide (E)-3-{3- [2,3, 6-trifluorophényl)prop-2-ényl] -3, 4-dihydro4-oxo-l- phtalazineacétique. 9) Acide (E)-3- [ 3-(3-b romo-2, 6-difluorophényl)prop-2-ényll -3,4-dihydro-4-oxo-1- phtalazineacétique. 10) Acide (E)-3-[3-[2,6-difluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro-4oxo-1-phtalazineacétique. 11) Acide (E)-3-[3-(2,3,5,6-tétrafluorophényl)prop-2-ényl] -3,4-dihydro-4-oxo-1- phtalazineacétique. 12) Acide (Z)-3-[2-fluoro-3-[2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-ényl]-3,4-dihydro4-oxo-1-phtalazineacétique. 13) Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule II dans lequel R6 est un groupement alcoxy et R7 a les significations données dans la revendication 1, avec un halogènure de formule III dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations données dans la revendication 1 et Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'une base, puis qu'on hydrolyse les composés de formule I dans lequels R6 est un alcoxy pour donner les composés de formule I dans lesquels R6 est un groupement OH. 14) Produits intermédiaires dans la préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés par la formule III dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations données dans la revendication 1 et Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode. 15) Médicaments contenant comme principe actif un des composés selon l'une des revendications 1 à 12, leurs formes tautomères ou leurs sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables. 16) Médicaments selon la revendication 15, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules, solutés injectables ou suppositoires. 17) Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 12 pour l'obtention d'un médicament destiné à inhiber l'aldose réductase. 18) Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 12 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de la cataracte, des rétinopathies, des neuropathies ou des nephropathies diabétiques.