Brevet FR2679132A1 — publié le 19930122

-1- La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés du benzofuranne dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques par application topique dans le but de blanchir la peau ou de traiter les taches pigmentaires. On rappellera que le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation des mélanines est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes Tyrosine > Dopa > Dopaquinone > Dopachrome > Mélanines l'enzyme intervenant dans cette suite de réactions étant essentiellement la tyrosinase. -Les substances les plus utilisées à l'heure actuelle en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés en particulier ses éthers tels que le monométhyléther d'hydroquinone et l'arbutine. Ces composés, s'ils ont une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires, ce qui peut rendre leur emploi délicat voir dangereux. Ainsi l'hydroquinone, dont l'emploi est d'ailleurs limité à une concentration de 2 A, est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte, dont le remplacement, total ou partiel a été envisagé par de nombreux auteurs. Il a ainsi été proposé dans le brevet US n' 4 526 179 certains esters gras d'hydroquinone ayant une bonne activité et étant moins irritants et plus stables que l'hydroquinone. De même on a proposé d'autres dérivés d'hydroquinone dans la demande japonaise N O 27909/86 ne présentant pas les inconvénients de l'hydroquinone mais dont l'efficacité s'est révélée relativement médiocre. Il est bien-établi qu'une substance exerce une action dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques o se déroule normalement la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse des mélanines soit en inhibant un des enzymes impliqués soit en s'intercalant comme analogue structural dans la voie de synthèse qui peut ainsi être bloquée d'o l'effet35 dépigmentant. L'utilisation de substances dépigmentantes topiques présentant une bonne efficacité et étant inoffensive, est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la40 grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou secondaire à la -2 2679132 contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles telles que la photosensibilisation et la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies telles que le vitiligo o, à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donnes à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène. Après de nombreuses études sur différentes substances on a constaté de façon tout à fait surprenante que certains dérivés du benzofuranne avaient une action dépigmentante particulièrement prononcée, une très bonne tolérance cutanée et une activité inhibitrice de la mélanogénèse de 1,5 à 2 fois supérieure à celle de l'hydroquinone. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de dérivés du benzofuranne pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique ayant une action dépigmentante, lesdits dérivés du benzofuranne répondant à la formule suivante: f -5 '(H)n ( 3) \ o j S(H) n dans laquelle: la fonction OH est en position 5 ou 6, n est O ou 1 lorsque N est O la liaison C 2 C 3 est double et lorsque N est 1 la liaison C 2 C 3 est simple. 02 Parmi les composés de formule (I) on peut citer: le 5-hydroxybenzofuranne le 6-hydroxy-benzofuranne, et le 2,3-dihydro 6-hydroxybenzofuranne. Les dérivés du benzofuranne sont connus et ont été décrits dans la littérature notamment par l'article de René et Royer, Bull Soc Chim Fr, 1973, 2355-2356 et l'article de Oberholzer et al, J C S Perkin I, 1977, 423-426 Dans les compositions dépigmentantes selon l'invention la concentration en dérivés du benzofuranne de formule (I) est généralement -3- comprise entre 0,01 et 10 % et de préférence entre 0,5 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le véhicule des compositions peut être notamment une solution aqueuse ou hydroalcoolique, une émulsion du type huile-dans-l'eau ou eau-dansl'huile, un gel émulsionné ou encore un système biphasé. De préférence les compositions selon l'invention se présentent sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'un masque, de microsphères ou nanosphères ou de dispersions vésiculaires Dans le cas des dispersions vésiculaires, les lipides constitutifs des vésicules peuvent être du type ionique ou non ionique ou bien un mélange de ceux-ci. Ces compositions cosmétiques peuvent également contenir un humectant, un agent de surface, un kératolytique, un agent anti-inflammatoire, un agent complexant, un anti-oxydant, un conservateur, un parfum ou un filtre solaire. Les compositions sont appliquées par voie topique en quantité correspondant aux doses d'application usuelles pour le type de composition considéré (gel, crème, lotion, etc) Par exemple dans le cas d'une crème on utilise de 0,5 à 3 mg et notamment de 1 à 2 mg de crème par cm 2 de peau et par:application, à raison d'une ou deux applications par jour. -: Etudes "in vitro" Certains des dérivés du benzofuranne ont été étudiés comparativement à l'hydroquinone à quantité molaire équivalente dans le test d'inhibition in vitro de l'activité de la tyrosinase. Selon ce test on suit par spectrométrie visible à 475 nm la quantité de dopachrome formée au cours de la chaîne de réaction de transformation de la tyrosine en mélanines Ces réactions sont catalysées in vitro par la tyrosinase de champignons, en présence d'un co-substrat réducteur (par exemple la L-dopa en petite quantité) pour initier la réaction d'hydroxylation de la L-tyrosine en L-dopa, laquelle est ensuite oxydée catalytiquement en dopaquinone puis en dopachrome, produit intermédiaire avant les réactions d'oxydation non enzymatiques aboutissant à la formation des mélanines. On mesure donc la concentration en dopachrome formé'au cours du temps en présence et en absence de l'inhibiteur. Les concentrations en inhibiteurs sont fixées à 50 % molaire par rapport à la concentration en tyrosine dans le milieu réactionnel. -4- On exprime l'effet d'inhibition par l'abaissement de la quantité maximale de dopachrome formée (valeur de densité optique à 475 nm lue au plateau de la courbe) par rapport à la quantité obtenue en l'absence d'inhibiteur. Protocole expérimental Réactifs: A Tampon phosphate 0,1 M p H = 6,5 (Tween 20 à B Solution mère de L-tyrosine à 2 10-3 M dans A C Solution mère de L-dopa à 10-4 M dans A D Solution mère de tyrosinase de champignons à unités/ml dans A E Solution mère de l'inhibiteur à 10-2 M dans A (les solutions C et D sont à préparer le jour même) Résultats cuve de référence: 3 ml de A cuve d'essai: ml de B 0,1 mi de C 1,85 ml de A + E homogénéiser et équilibrer à 25 C ajouter 0,05 ml de D mélanger rapidement et observer la cinétique par la mesure de l'absorbance à 475 nm en fonci 1 %) 2.400 tion du temps. -o. -5- TABLEAU I Composés % inhibition OH 33 % hydroquinone HO XX -hydroxybenzofuranne HO 6-hydroxybenzofuranne 56 % 54 % 66 % HO 2,3-dihydro-6- hydroxybenzofuranne Comme on peut le constater les dérivés du benzofuranne des compositions selon l'invention ont une activité inhibitrice de la mélanogénèse nettement supérieure à celle de l'hydroquinone. EXEMPLE DE PREPARATION Préparation du 6-hydroxybenzofuranne Dans un réacteur équipé d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule d'addition, d'une arrivée d'azote et d'un système d'agitation mécanique/chauffage, on introduit 600 cm 3 de tétrahydrofuranne (THF). I O Après dégazage à l'azote on ajoute, par petites quantités, 14 g de Li Al H 4 en 30 minutes L'addition terminée on porte le mélange réactionnel à 67 C On ajoute alors à cette à cette température, en 2 heures, une solution de 50 g de 6-hydroxy 3-coumaranone dissous dans 1,4 1 de THF bouillant. L'addition terminée, on refroidit à 30 C, puis on verse le mélange réactionnel sur 2 1 d'une solution H Cl 2 N sous forte agitation que l'on maintient pendant 30 minutes. Après extraction par 3 x 300 cm 3 d'éther éthylique et lavage de la phase organique par 2 x 200 cm' d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore à sec On obtient 50 g de produit brut sous forme huileuse. Le produit brut est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice dans le dichlorométhane et on obtient 25 g du produit attendu sous forme huileuse Rdt = 50 %. EXEMPLES DE COMPOSITIONS EXEMPLE 1:Lotion dépigmentante Alcool éthylique à 96 % 47,8 g Polyéthylène glycol ( 8 moles d'OE) 28,7 g Ethyl diglycol 9,5 g Acétate de sodium trihydraté 0,06 g Acide acétique 0,03 g Acide N-octanoyl-5- salicylique 2,0 g 6-Hydroxybenzofuranne 2,5 g Eau q s p 100, 00 g -7 2679132 EXEMPLE 2: Emulsion huile-dans-l'eau Ceteareth 20 (Alcool cétylstéarylique polyoxyéthyléné) 1,0 g Palmitostéarate d'éthylène glycol 3,0 g Coco caprylate/caprate (esters d'acides en C 8-C 10 et d'alcools gras en C 12C 18 5,0 g 1 50 121 Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination de "CARBOMER 934 " par la Société GOODRICH 0,3 g Triéthanolamine 0,9 g Alcool éthylique à 96 % 20,0 g 6-Hydroxybenzofuranne 1,5 g Glycérine 3,0 g Conservateurs 0,2 g Parfum 0,1 g Eau q s p 100,0 g EXEMPLE 3: Emulsion Eau-dans-l'huile Propyllneglycol 10,0 g 6-Hydroxybenzofuranne 2,0 g Huile de vaseline 20,O g Mélange de polycétyldiméthylsiloxane oxyéthyléné oxypropyléné/isostéarate de polyglycéryle à 4 moles de glycérol/laurate d'hexyle 3,0 g Conservateurs 0,2 g parfum 0,1 g Eau q s p 100,0 g - 8EXEMPLE 4: Emulsion Eau-dans-lthuile Propylène glycol 10,0 g 6-Hydroxybenzofuranne 5,0 g Huile de vaseline 20,5 g Esters d'acide gras et de Sorbitol 5,0 g Hectorite modifiée par chlorure de stéaryle diméthylbenzylammonium dans le dicaprate de glycéryle 5,0 g Coco caprylate/caprate (esters d'acides en C 8-C 10 et d'alcools gras en C 12C 18) 1,0 g Conservateurs 0,2 g Parfum 0,1 g Eau q s p 100,0 g REVENDICATIONS 1 Utilisation de dérivés du benzofuranne pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique ayant une action dépigmentante caractérisée par le fait que les dérivés du benzofuranne répondent à la formule suivante: H OH (H)n ( 3) ( HC) dans laquelle: la fonction OH est en position 5 ou 6, n est O ou 1 lorsque N est O la liaison C 2 C 3 est double et lorsque N est I 1 la liaison C 2 C 3 est simple. 2 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait- que les dérivés du benzofuranne sont choisis parmi: le 5-hydroxybenzofuranne le 6-hydroxy-benzofuranne, et le 2,3-dihydro 6-hydroxybenzofuranne. 3 Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée par le fait que la concentration en dérivés du benzofuranne dans la composition est comprise entre 0,01 et 10 Z en poids. 4 Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la concentration en dérivés du benzofuranne dans la composition est comprise entre 0,5 et 5 % en poids. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée par le fait que la composition cosmétique ou dermatologique se présente sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'un masque, de microsphères ou nanosphères ou de dispersions vésiculaires. 6 Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait que la composition cosmétique ou dermatologique contient en outre un humectant, un agent de surface, un kératolytique, un agent anti-inflammatoire, un agent complexant, un anti-oxydant, un conservateur, un parfum ou un filtre solaire. -9-