Brevet FR2677356A1 — publié le 19921211

La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques, anta- gonistes de la cholécystokinine et de la gastrine. La cholécystokinine (CCK), est une hormone polypeptidique présente in vivo sous plusieurs formes comportant de 8 à 39 aminoacides Elle a de nombreuses activités physiologiques sur les voies biliaires, le tractus gastrointestinal comme sur les systèmes nerveux central et périphérique et on peut se référer à l'article de J E Morley dans Life Sciences vol. , p 479-493 ( 1982) qui fait une revue détaillée de ses propriétés Deux populations différentes de récepteurs de la CCK ont été mises en évidence à l'aide d'antagonistes spécifiques; ceux de type A présents en parti- culier dans la pancréas, la vésicule biliaire et certaines zones da système nerveux central, tandis que ceux du type B se trouvent surtout dans le système nerveux central. La gastrine est une hormone polypeptidique qui agit notamment sur la sécrétion acide de l'estomac; ses 5 aminoacides C-terminaux sont iden- tiques à ceux de la CCK. On a déjà décrit des composés antagonistes de la gastrine et/ou de la CCK, notamment le proglumide, le p-chlorobenzoyl-L-tryptophane, ou plus récemment, des dérivés de benzodiazépines antagonistes spécifiques soit des récepteurs CCK A, tel que le 3 S(-)-N-fméthyl-l oxo-2 phényl-5 dihydro-2,3 l H-benzodiazépine-l,4 yl-3 J indolecarboxamide-2 (J Med. Chem, 1988, 31, 2235-46), soit des récepteurs CCK B, tel que la 3 R(+)-N- rméthyl-1 oxo-2 phényl-5 dihydro-2,3 1 H-benzodiazépine-1,4-yl-37 N'-/méthyl-3 phényl_ 7 urée (cf Eur J Pharmacology, 1989, 162, 273- 280). Par ailleurs, des dérivés du thiazole de formule: H 3 C S NHCO N (A) A 1 dans laquelle A 1 représente un diméthoxy-2,4 phényle; un triméthoxy-2,3, 4 phényle ou un groupe hétérocyclique tel qu'un dihydro-3,4 méthoxy-7 triméthyl-2,2,8 benzopyrane 72 HJ-1 yl-6 ou un dihydro-3,4 méthoxy-7 diméthyl-2,2 benzopyrane C 72 HJ -1 yl-6 sont décrits dans Indian J Chem, Sect B, 1988, 27 (B) 7, 629-32 comme possédant des propriétés bactéricides ou fongicides. D'autres dérivés du thiazole de formule: H 02 C-H 2 C S YNHCO Bl N l i 1 À (B) Br dans laquelle Bl représente l'hydrogène ou un atome de brome sont décrits dans Chem Pharm Bull, 1977, 25 ( 9), 2292-9 comme possédant des propriétés antiinflammatoires. D'autres dérivés du thiazole de formule: H 02 CH 2 C Sy NCO / 3 N C 02 H /XI (C) C 1 possèdent des propriétés immunostimulatrices et antiinflammatoires et sont décrits dans Arch Immunol Ther Exp, 1978, 26 ( 1-6), 921-9. Des dérivés de quinoline-4 carboxamides de formule: H i N Et S N HCO (D) sont cités dans CA 112 ( 13), 115 589 x comme possédant des propriétés bactéricides et désinfectantes. Les composés selon l'invention sont des dérivés hétérocycliques d'amino- 2 thiazoles de formule I: R 1 RV S N C Z RIV dans laquelle R 1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou un groupe phénylalkyle avec alkyle en Ci à C 3; un groupe aminoalkyle de formule -Zi-NR 4 R 5 dans laquelle Zl représente un alkylène en C 2 à C 4 et R 4 et R 5 représentent indépendamment H ou un alkyle en C 1 à C 4 ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé tel que morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle ou (C 1-C 3) alkyl-4 pipérazinyle; un groupe carboxyalkyle éventuellement estérifié de formule -Z 2-COOR 6 dans laquelle Z 2 représente un alkylène en C 1 à C 4 et R 6 représente H ou un alkyle en C 1 à C 6; un groupe cyanoalkyle en C 2 à C 5; un groupe carbamoylalkyle de formule -Z 3-CONR 7 R 8 dans laquelle Z 3 représente-un alkylène en C 1 à C 4 et R 7 et V R 8 représentent indépendamment H ou un alkyle en C 1 à C 4 ou avec N un hétérocycle comme NR 4 R 5; un groupe hydroxyalkyle en C 2 à C 6, ou un groupe alcoxyalkyle en CI à Clo; RIV représente unl groupe cycloalkyle en C 3 à C 7 éventuellement substitué par un ou des groupes alkyles en Cl à C 4; un groupe aromatique tel qu'un phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, notamment le chlore ou le fluor, -'es groupes (C 1-C 6) alkyle, et alcoxy et thioalcoxy en C 1 à C 3, les groupes nitro et trifluorométhyle ou tel qu'un hétérocycle comportant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N notamment un furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, oxazolyle et thiazolyle, éventuellement substitués par un groupe alkyle en C 1 à C 3 ou un atome d'halogène ou alcoxy en Cl-C 3 ou Ri V et Rv considérés ensemble représentent le groupe: O-(CH 2)u- (Xp)np fixé par le carbone du phényle en position 4 du noyau thiazolyle et dans lequel u vaut 1 à 3, portant éventuellement un ou plusieurs (np) substituants Xp, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy en C 1 à C 3, les groupes nitro et trifluorométhyle, np valant de O à 3; Rv représente un groupe -(CH 2)m-X dans lequel m est O à 5 et X représente: un atome a'halogène, de préférence un atome de brome, un cycloa 2 kyle en C 3 à C 7, un phényle qui peut être substitué par un des groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupe alkyles ou alcoxy en C 1 à C 3, nitro, amino, hydroxy ou trifluorométhyle; À un groupe choisi parmi -COOX 1; -O-COX 1; -SCOXI; (O)q-S-X 1 avec q = 0,1 ou 2; -O-COOXI; -N-X 3-CO-Xl avec X 3 = H ou alkyle en C 1 à C 3; -NH-C-NHX 1 avec W = O ou S t W dans lequel XI représente un alkyle en CI à C 3 ou un phényle qui peut être substitué par un ou des groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles ou alcoxy en Cl à C 3, nitro, amino, hydroxy, trifluorométhyle; un groupe choisi parmi -CONX 1 X 2; -O-CO-N Xi X 2; -N Xl X 2; dans lequel Xl représente un alkyle en CI à C 3 ou un phényle qui peut être substitué par un ou des groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles ou alcoxy en C 1 à C 3, nitro, amino, hydrcoxy, trifluorométhyle et X 2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C 1 à C 3 ou bien,éventuellement, Xl et X 2 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine ou la pipéridine éventuellement substituée par un groupe oxo ou par un groupe hydroxyle, ce dernier étant éventuellement substitué par un acyle, par un groupe -COOX 1 ou -CONXIX 2; un alcoxy en Cl-C 5; une amine cyclique à 5 ou 6 chainons éventuellement substituée par un groupe oxo ou un groupe hydroxyle; un groupe hy Croxyle; un groupe acide carboxylique, un groupe -NX 2 X 4 avec X 4 = H ou Y 4 -(CH 2)L Xs, avec t égal à 2, 3 ou 4 et X 5 représente -OH -0- CO-R 2, -NHCCEú, NH-C-NHR 2; -NR 2 R 3 avec R 2 ou R 3 II o représentant indépendamment H, alkyle en Cl à C 6, un groupe phényle q 5 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un groupe alkyle en C 1 à C 3, un groupe alcoxy en Cl à C 3 ou R 2 et R 3 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons; Z représente un hétérocycle comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, condensé avec un noyau aromatique qui peut aussi comporter un hétéroatome choisi parmi O, S, N et qui peut être substitué par un ou des groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy en C 1 à C 3, benzyloxy, nitro, amino et trifluorométhyle, l'hétéroatome N pouvànt être aromatique ou sous forme de -NH non substitué ou substitué par (Cl-C 4) alkyle, carboxyalkyle -Z 4-COOR 10 dans laquelle Z 4 représente (Ci-C 4) alkylène et RI O est H, benzyle ou (Ci-C 6) alkyle; carbamoylalkyle -Zs-CON Rll R 12 dans laquelle Z 5 représente (Ci-C 4) alkylène et Rll et R 12 représentent indépendamment H, (Ci-C 6) alkyle, ou forment avec N un hétérocycle saturé comme morpholino ou pipéridino; acyle COR 13 avec R 13 représente (C 1-C 4) alkyle ou phényle; alcoxycarbonyle -COOR 14 avec R 14 étant tert-butyle ou benzyle; ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides et des bases minérales ou organiques; les sels non toxiques pharmaceutiquement accep- tables sont préférés mais d'autres sels utilisables pour isoler ou purifier les composés de formule (I) sont aussi un objet de l'invention. Les groupes alkyle, alkylène, alcoxy et thioalcoxy peuvent être linéaires ou ramifiés. Z représente notamment les groupes benzothiényle, benzofurannyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indolinyle, isoindolinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle et thiéno / 2,3-c / ou / 3,2-c / pyridyle. Lorsque Z représente un groupe indolyle de formule: (Xi)ni R 9 dans laquelle (Xi)ni représente les éventuels substituants du noyau aroma- tique, R 9 peut représenter H; un groupe alkyle en Cl à C 4; un groupe carboxyalkyle éventuellement estérifié de formule -Z 4-COOR Io dans laquelle Z 4 représente un alkylène en C 1 à C 4 et RO 10 représente H, un benzyle ou un alkyle en Cl à C 6; un groupe carbamoylalkyle de formule -Z 5-CONR 1 IR 12 dans laquelle Rll et R 12 représentent indépendamment H ou un alkyle en C 1 à C 6 ou forment avec N un hétérocycle saturé comme morpholino ou pipéridino et Z 5 est un alkylène en C 1 à C 4; un groupe acyle de formule COR 13 dans laquelle R 13 représento&n un alkyle en C 1 à C 4 ou un phényle; un groupe alcoxycarbonyle de formule COOR 14 dans laquelle R 14 représente tert-butyle ou benzyle. Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux dans lesquels R 1 représente l'hydrogène et parmi ceux-ci plus particulièrement ceux dans lesquels Z représente un groupe indolyle substitué ou non sur l'azote; parmi les groupes R Iv, on préfère le phényle Les composés de formule (I) peuvent être préparés par condensation d'un aminothiazole de formule (II): RV S \NHR 1 N (II) RIV dans les conditions habituelles d'acylation d'une fonction amine, avec un acide de formule Z'COOH dans laquelle Z' représente Z ou un dérivé de Z dans lequel les fonctions sensibles de Z ont été protégées, et R 1, RV, R Iv et Z ont la même signification que dans la formule (I), ou avec une forme activée de l'acide Z'COOH, telle qu'un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, et de préférence un anhydride mixte comme un anhydride carbonique, ou un ester activé, obtenu avec les réactifs couramment utilisés en synthèse peptidique. Lorsque des fonctions ont été protégées, on effectue après la conden- sation la réaction de déprotection convenable, si nécessaire. De nombreux aminothiazoles de formule (II) sont connus. Les aminothiazoles nouveaux peuvent être préparés selon l'un des procédés décrits, notamment dans Bull Soc Chim (C) 1963, 2498-2503. De façon générale, on fera réagir une thiourée avec une cétone alpha- halogénée, et de préférence alpha-bromée, selon le schéma réactionnel suivant: Schéma 1 RV Br NHR 1 \ RV S S = C + |-> NHR 1 NH 2 > N RIV O RIV III IV II R 1, Ri V et Rv ayant la même signification que dans la formule (II). La préparation de divers composés (II) dans lesquels R 1 représente un groupe aminoalkyle est décrite dans EP-A-O 283 390. Les cétones alpha-halogénées et les thiourées peuvent être préparées par des procédés dont les principes sont décrits dans les ouvrages généraux; ainsi les cétones alpha-bromées (IV) peuvent être préparées par action sur Rv CH 2 CO Riv du brome en milieu acide acétique ou du bromure cuivrique dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, un solvant chloré ou leurs mélanges Les cétones aromatiques de départ sont préparées en général par réaction de Friedel et Crafts, tandis que les méthylcétones aliphatiques peuvent être préparées par action du diazométhane sur les chlorures d'acides carboxyliques convenables suivie de l'hydrolyse de la diazocétone correspondante. Les cétones aromatiques alpha-chlorées peuvent être préparées par réaction de Friedel et Crafts avec le chlorure d'acide alpha-chloré convenable. Lorsque RV représente un groupe ester (CH 2)m-COOX 1 les dérivés du thiazole correspondant de formule (V) ci-dessous dans lesquels R Iv, XI et m sont tels que définis pour (I) sont connus ou préparés selon des méthodes connues en faisant réagir un alpha bromocétoacide ou un alpha bromocétoester sur la thiourée selon le schéma suivant: Schéma 2 Br 2 RIV CO (CH 2)m+ 1 COOX 1 > RIV CO CH - hr S Xl OC-(CH 2) NHCOZ Xl O-C - (CH 2)m COOX 1 H 2 N C =S H 2 N S NH 2 (CH 2)m y _ /i N RIV (V) La présente invention concerne également un procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que a) lorsque Rv représente un groupe -(CH 2)m-OH, le dérivé de l'amino-2 thiazole correspondant de formule (VI) ci-dessos dans laquelle m est tel que défini pour (I) peut être préparé à partir des esters (V) précédents par réduction avec un hydrure alcalin tel que par exemple L'hydrure de lithium aluminium dans un solvant aprotique tel que par exemple le tétrahydrofurane pour conduire à l'aminoalcool de formule: A HO-(CH 2)m S NH 2 N (VI) RIV l'acylation de VI par ZCOOH conduit au composé (, S NHCOZ HO (CH 2)m -N (Ib) RIV dans lesquels m, Ri V et Z sont tels que définis pour (I). b lorsque Rv représente un groupe ester -(CH 2)m-O-CO-X 1 ou the -S-COXI ou (O)q-S-XI dans lesquels m, XI et q sont tels que définis pour (I), les dérivés de l'amino-2 thiazole (VII) dans lequel les groupes Riy,1 >?W et X 1 sont tels que définis pour (I) peuvent être préparés soit selon le schéma suivant: Schéma 3 Na I X 15 H RIV-C-(CH 2) >RIV-C-(CH 2) -I->RIV-C-(CH 2) -SX 1 0 CH 3 C Ok C >VC H 23O I 10 O CH 3 COCH 3O O X 1 COW-K+ ou Xl COW-Cs+ Br 2 RIV-CO-CH-(CH 2)m W-CO-X 1 H 2 N/ S NH 2 Xli C-W-(CH 2)mi acylation 0 N > (Ic) ou (Id) RIV (VI Ia &) Xl S-(CH 2)m S NH 2 S H 2 N-C-NH 2 Br 2 S O N (VII W= O RIV ou Xl-C-O-(CH 2)m S NHCOZ il O N (Ic) RIV dans lesquels Xl, m, Riv ou Z sont tels définis ci-dessus pour (I) c) lorsque Rv représente un carbamate -(CH 2)m-O-CO-NXI dans lequel m et Xl sont tels que définis pour (I) les dérivés du thiazole correspon- dants sont préparés à partir des composés hydroxylés (Ib) correspondants, par action d'un isocyanate de formule X 1-N = C = O, dans un solvant aprotique tel que par exemple le tétrahydrofurane ou le dichlorométhane à une température comprise entre 20 C et 1000 C pour conduire au composé (If) de formule: Xl-N" -O-(CH 2)m S NHCOZ -N RIV (If) dans laquelle X 1, m, Riv et Z sont tels que définis pour (I). d) lorsque Rv représente un amide -(CH 2)m-CON Xi X 2 dans lequel m, XI et X 2 sont tels que définis pour (I), les thiazoles correspondants sont préparés par réaction de l'amine HN Xi X 2 sur l'ester correspondant de formule (V) ou (Ia) en présence ou non d'un solvant tel qu'un alcanol à c* une température comprise entre 20 et 120 C; la réaction peut également être effectuée en tube scellé en fonction de la nature de l'amine si cette dernière est volatile pour conduire au composé (VIII) ou (Ig) de formule X 1 X 2-N-C- (CH 2)m S NH 2 SNR RIV (VIII) ou Xl X 2-N-C-(CH 2)m S NHCOZ \I I N RIV (Ig) dans lesquels Xi X 2, m, Riv et éventuellement Z sont tels que définis pour (I). e) lorsque Rv représente un groupe aminé -(CH 2)m-N Xi X 2, les dérivés du thiazole correspondant sont préparés, par exemple, par réduction des amides précédemment décrits de formule ('UI par réduction par un hydrure alcalin tel que par exemple l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant pour conduire au composé de formule: si Xl X 2-N-(CH 2)m S NH 2 N l'acylation de (IX) par ZCOOH conduit au composé (Ih) de formule X 1 X 2-N-(CH 2)m S NH-CO-Z N RIV (Ih) dans laquelle X 1 X 2, m, Riv et Z sont tels que définis pour (I). i f) lorsque Rv représente un carbonate -(CH 2)m-0-COOXI, dans lequel m et X 1 sont tels que définis pour (I), les thiazoles correspondants sont préparés à partir des alcools (Ib) en les mettant en réaction avec un chloroformiate Cl-C-OX 1 en présence d'une base telle (I o que la triéthylamine ou la pyridine pour conduire au composé (Ii) de formule. Xl O-(-O-(CH 2)m S / o L N RIV NH-CO-Z (Ii) dans laquelle X 1 m, Riv et Z sont tels que définis pour (I). g) lorsque Ri V et Rv considérés ensemble représentent le groupe (IX) (Xp) 1 p L\\ dans lequel (Xp)np et u sont du phényle en position 4 du bromo-4 ( 2 H) dihydro-3,4 / s O O-(CH 2)u- tels que définis pour (I), fixé par le carbone noyau thiazole; par exemple, l'intermédiaire 1 / benzoxépine-one 5 de formule: O,_Br I 1 1 est préparé selon G Fontaine et al, Cr Acad Sci, 1965, 258, 4583; l'amino-2 dihydro-4,5 thiazolo / 5,4-d / / 1 / benzoxépine de formule: S NH 2 N (X) est préparé par cyclisation avec la thiourée selon le procédé habituel décrit précédemment puis acylé pour conduire au composé de formule: COZ (Ij) dans lequel Z est tel que défini pour (I). h) lorsque Rv représente un groupe amino -NX 2 X 4 dans lequel X 2 et X 4 sont tels que définis pour (I), le dérivé du thiazole correspondant peut -être préparé à partir de l'amino-2 bromo-5 thiazole de formule: Br S NH 2 RIV RIV (XI) qui est préparé selon J Chem Soc, 1947, 114, pour être ensuite: soit acylé, par exemple, par un dérivé de ZCOOH en présence de BOP et d'une base telle que la triéthylamine puis ce dérivé bromé obtenu de formule: Br S NH- COZ RIV 'N RIV (Ik) est substitué par un amine HNX 2 X 4 dans un alcanol à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant pour conduire au composé de formule: X 4 X 2-N S NH-COZ N RIV (Il) os 05 dans laquelle X 2, X 4, Riv et Z sont tels que définis pour (I). soit substitué par l'amine HNX 2 X 4 puis acylé en position 2 du thiazole, les deux réactions se faisant dans des conditions identiques à celles décrites ci-dessus. ou un de leurs sels. Certains des acides ZCOOH, ou Z'COOH, sont connus et même commerciaux; les autres sont préparés en utilisant les méthodes connues pour des molécules analogues. Ainsi les acides indolecarboxyliques, de formule Z"'COOH: (Xi)ni X_ COOH N k 9 dans laquelle R 9 représente un groupe alcoxycarbonylalkyle peuvent être préparés à partir des acides indolecarboxyliques commerciaux ou obtenus par des procédés classiques, en suivant le schéma réactionnel ( 4). Schéma 4 " X c OOQ COOH I + Ra Hal (Xi) i > 1 1 X N Ri R 9 j -ans lequel Hal représente un atome d'halogène et Q représente le groupe benzyle. Les esters benzyliques du schéma ( 4) sont préparés par action de l'acide correspondant sur l'alcool benzylique, en présence de l'un des agents d'activation de la fonction acide couramment utilisés en synthèse peptidique tel que: le carbonyl-l,l' diimidazole pour lequel on pourra se référer à Synthesis p 833 ( 1982), le N-N- dicyclohexylcarbodiimide en présence de diméthylamino-4 pyridine pour lequel on pourra se référer à J Org Chem 55 ( 4), p. 1390 ( 1990), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy tris- (diméthylaminophosphonium) pour lequel on pourra se référer à Synthesis p 413 ( 1977). La base mise en oeuvre lors de la fixation de R 9 sur l'azote de l'ester benzylique est de préférence une base forte anhydre telle qu'un hydrure alcalin; le mélange réactionnel est alors un solvant aprotique polaire, stable en présence d'une base forte, telle que le diméthylformamide ou le diméthoxyéthane; la réaction est effectuée à une température comprise entre 15 C et 80 C environ. L'élimination du groupe benzyle, après la N-alkylation est effectuée de façon classique par action d'au moins un équivalent d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur du charbon, sur l'ester en solution dans un alcool ou le diméthylformamide, éventuellement sous une légère pression. Par ailleurs, certains des acides ZCOOH sont peu stables ou portent une fonction qui pourrait réagir lors de la condensation avec l'aminothiazole et il est préférable de les mettre en oeuvre sous une forme protégée Z'COOH. Ainsi les dérivés (I) dans lesquels Z représente c - (Xi)ni '>" N H et dans laquelle (Xi)ni représente les éventuels substituants, peuvent être préparés à partir des composés obtenus par condensation de l'aminothiazole avec des composés de l'acide indolecarboxylique Z'COOH, de formule (Xi)ni _ COOH (XII) dans laquelle Q représente un groupe habituellement utilisé pour la protection des groupes NH 2 dans les réactions de condensation des acides aminés, tel que COO(t-C 4 H 9); C 6 Hs-CH 2-O, CH 3-C- 0 o le groupe protecteur Q peut être éliminé du composé de formule (XMI). RV S R-1 Riv (XIII) obtenu après la condensation avec le dérivé déprotections classiques. Le Boc peut s'éliminer par pyrolyse, en température comprise entre 180 et 200 C. (II), par les méthodes de l'absence de solvant à une Les acides Z"COOH dans lesquels R 9 est COOC(CH 3)3 ou COOCH 2 C 6 H 5 peuvent être préparés par action du dicarbonate de t-butyle, du chloroformiate de benzyle sur Z"COOH dans lequel R 9 = H, en présence d'une base telle que la triéthylamine et la diméthylamino-4 pyridine, dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le chlorure de méthylène. Les acides Z"COOH dans lesquels R 9 est un groupe acyle peuvent être préparés par action du chlorure ou de l'anhydride d'acide sut Z"COOH dans lequel R 9 = H en présence d'un équivalent de triéthylamine et de diméthylamino-4 pyridine, par exemple dans le chlorure de méthylène. Le chlorure d'acide de formule ZCOC 1, peut être préparé, notamment, par action de SOC 12 ou d'un mélange de POC 13 et P 205 sur l'acide corres- pondant, en général en l'absence de solvant et à la température de reflux du milieu. Parmi les esters activés de formule ZCOOY", Z'COOY" ou Z"COOY", on peut préparer ceux dans lesquels Y" représente N- N N -20 par action de l'hydroxy-l benzotriazole sur l'acide en présence de dicyclohexylcarbodiimide selon le mode opératoire décrit dans J Am. Chem Soc 93, 6318-6319 ( 1971), ou par action de l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-l-oxytris (diméthylamino) phosphonium selon le mode opératoire décrit dans Synthesis 751-752 ( 1976); La condensation de l'aminothiazole (II) avec l'acide sous forme d'ester activé peut être effectuée dans un solvant dont la nature est choisie selon la solubilité des composés et le type d'activatio de la fonction acide, de préférence en présence d'une base, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine; la réaction est en général effectuée à une température comprise entre O C et 30 C. Lorsque les composés de formule (I) comportent dans Z un groupe acide carboxylique, ceux-ci sont préparés par hydrolyse d'un ester de préférence en milieu basique, par exemple par action d'une base minérale, tel qu'un hydroxyde alcalin, en milieu hydroalcoolique ou hydrolyse acide dans le cas d'un ester t-butylique. Les sels d'addition des composés de formule (I) avec des acides ou des bases sont préparés de la façon habituelle par introduction de l'acide, ou de la base dans une solution du composé de formule (I) Le sel est isolé, selon ses caractéristiques de solubilité, après évaporation du solvant ou addition d'un non-solvant. Les composés de formule (I) et leurs sels sont des antagonistes de cholécystokinine, plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A ou B, et des antagonistes de la gastrine plus ou moins puissants. Leur affinité pour le récepteur CCK A a été déterminée, in vitro, en utilisant la méthode décrite dans ce qui suit, dont le principe est celui mentionné dans Life Sciences 37 ( 26) 24 & 3-2490 ( 1985); elle consiste à déterminer le déplacement de la CCK 8 S iodée de ses sites de fixation sur un homogénat de pancréas de rat: des quantités aliquotes de suspension membranaire pancréatique ( 100 pg de protéines par ml) dans un tampon TRIS, HC 1 ( 50 m M), de p H 7,4 contenant Mg C 12 ( 5 m M), bacitracine ( 0,1 mg/ml), fluorure d'acide méthylphénylméthane sulfonique ( 0,1 mg/ml), sont incubés minutes à 25 C en présence de CCK 8 S iodée ( 2000 Ci/mmole, soit 50 m M de concentration finale) et de concentrations croissantes de la substance à étudier; la réaction est arrêtée au bout de 40 minutes par centrifugation Après élimination du surnageant, la radioactivité du culot est mesurée Par ailleurs, la fixation non spécifique est déterminée en présence de CCK 8 S à la concentration de 1 p M: Dans ces conditions, la concentration'inhibitrice de 50 Z de la fixation (CI 50) est pour les produits de l'invention inférieure à 10-7 M, et pour un grand nombre de l'ordre de 10-10 M. Leur affinité pour les récepteurs CCK B a été déterminée en étudiant le déplacement de la CCK 8 S iodée de ses sites de fixation spécifiques présents sur des homogénats de cortex de cobaye en utilisant le même mode opératoire que pour les récepteurs CCK A, mais pour une suspension membranaire à 600 pg de protéines/ml et avec un tampon HEPES ( 10 m M) a p H 6,5 contenant Na Cl ( 130 m M), 1 Mg C 12 ( 5 m M), EDTA ( 1 m N) et bacitracine ( 250 mg/m) et l'incubation étant de 2 heures. A la concentration de 10-5 M tous les produits déplacent plus de 25 % de la CCK 8 S marquée du récepteur B; certains ont des CI 50 de l'ordre de -8 M. L'affinité pour le récepteur de la gastrine des composés les plus spécifiques du récepteur CCK B a été étudiée, selon la méthode décrite dans ce qui suit, dont le principe est celui mentionné dans J Receptor Res. 3 ( 5) 647-655 ( 1983);: des aliquotes de glandes gastriques de cobaye dans un tampon à p H 7,4 HEPES ( 24,5 m M) comprenant Na CI ( 98 m M), KC 1 ( 6 m M), Na H 2 PO 4 ( 2,5 m M), pyruvate ( 5 m M), glutamate ( 5 m M), Ca C 12 ( 0,5 m M), Mg C 12 (lm M), glucose ( 11,5 m M), glutamine ( 1 m N), albumine bovine ( 0,4 g/100 ml) ont été incubées 90 minutes à 37 C dans un bain marie en présence de gastrine ( 2-17) iodée ( 2000 Ci/mmol; 70 p M) et de concentrations crois- santes des produits à étudier La réaction a été arrêtée par centrifugation et la radioactivité du culot mesurée; la fixation non spécifique a été déterminée en présence de gastrine ( 2-17) à 1 p H Les composés de l'in- vention ont une CI 50 comprise entre 10-5 M et 10-8 M On a aussi montré que les composés de l'invention ont une activité antagoniste de celle de la CCK Ceci a été mis en évidence in vitro par la mesure de l'inhibition par les produits à tester, de la sécrétion d'amylase par des acini de rats stimulée par la CCK 8 S, selon une méthode analogue à celle décrite dans JBiol Chem 254 ( 12) 5321-5327 ( 1979) mais avec des tissus pancréatiques de cobaye Les composés ont une CI 50 de 10-6 à 10-7 'M. Enfin, in vivo, chez la souris, les composés ayant une bonne affinité pour les récepteurs de la gastrine, ont déclenché l'activité de vidange gastrique inhibée par l'administration sous-cutanée de CCK 8 S dans la protocole décrit dans Life Sciences, 39, 1631-1638 ( 1986); la DE 50 (dose efficace 50) ainsi déterminée est nettement inférieure à celle du proglumide, antagoniste connu de la gastrine. Comme ces composés sont peu toxiques, ils sont utilisables comme médicaments, pour le traitement des désordres physiologiques résultant d'une hypersécrétion de ces peptides ou d'une dysrégulation des systèmes hormonaux biologiques dans lesquels ils sont impliqués, au niveau de la sphère intestinale ou dans le système nerveux central, suivant leur spécificité On peut se référer à la revue des applications thérapeutiques des antagonistes de CCK et de gastrine publiée dans "Proceedings of International Symposium on Gastrin and Cholecystokinin" 7-11 sept 1987 - Ed J P Bali, J Martinez Elsevier Science Pub BV. Notamment les antagonistes de la CCK seront utiles dans le traitement des dyskinésies intestinales, comme le syndrome du colon irritable, dans le traitement des pancréatites aiguës ou chroniques ou dans celui des carcinomes pancréatiques, mais aussi pour régulariser l'appétit, ou, associé aux analgésiques opiacés, dans le traitement de la douleur. Quant aux antagonistes plus sélectifs de la gastrine, ils seront utiles dans le traitement et la prévention des ulcères gastriques, dans le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison, dans celui des hyperplasies des cellules G de l'antre ou pour les malades ayant des tumeurs cancéreuses de l'oesophage, de l'estomac ou de l'intestin. Parmi les antagonistes de la cholecystokinine au niveau des récepteurs A, on préfère les composés: (Carboxyméthyl-1 indolyl-2) carbonylamino-2 phényl-4 acétoxyéthyl-5 thiazole. (Indolyl-2) carbonylamino-2 phényl-4 acétoxyéthyl-5 thiazole. Les médicaments selon l'invention comprennent au moins l'un des composés de formule (I) ou l'un de ses sels ayec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, éventuellement associé avec les excipients habituels pour constituer une forme pharmaceutique administrable de façon classique par voie orale, transmuqueuse, parentérale ou rectale Les doses administrées dépendent de la nature et de l'importance de la maladie, du composé et de la voie d'administration Elles seront généralement comprises entre 20 et 100 mg par jour chez l'homme adulte par voie orale et 3 à 10 mg en injection. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront être, pour l'administration orale, présentées sous forme de comprimés, de pilules, de gélules ou de granulés ou encore de solution, de suspension ou de gel. Pour l'administration parentérale, les compositions de l'invention se présenteront sous forme de solution, de suspension ou d'émulsion dans une huile ou tout solvant injectable, éventuellement à base aqueuse contenant les adjuvants classiques dans ce type de formulation. Pour l'administration locale, sur la peau ou sur les muqueuses, les compositions selon l'invention se présenteront en crème, pommade ou sous forme de dispositif transdermique, tandis que pour l'administration rectale, elles seront sous forme de suppositoire et de capsule rectale. Dans ce qui suit, on décrit des exemples de mise en oeuvre de l'in- vention, ainsi que les procédés de préparation de certains intermédiaires de synthèse de formule II et IV Les points de fusion indiqués ont été déterminés en capillaire Les spectres de résonance magnétique nucléaire, (RMN) ont été enregistrés par rapport au tétraméthylsilane. PREPARATION A Amino-2 thiazole substitué en 5 par un groupe -(CH 2)m XI. Amino-2 (diméthoxy-2,4 phényl)-4 benzyl-5 thiazole. (II): R 1 = H; RIV = /OCH 3; RV = -CH 2 \ OCH 3 A) La (diméthoxy-2,4 phényl)-l phényl-3 propanone-l est préparée selon fi 25 E Thomas et al, J Med Chem, 1985, 28, 442-446 via la réaction de Friedel-Crafts. B) La (diméthoxy-2,4 phényl)-l bromo-2 phényú-3 propanone-l est préparée selon des méthodes classiques par bromation par le brome dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrachlorure-de carbone. C) Amino-2 (diméthoxy-2,4 phényl)-4 benzyl-5 thiazole. A 10 g du dérivé bromé préparé précédemment mis en solution dans 100 ml d'éthanol 95 , on ajoute 4,35 g de thiourée et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant trois heures On concentre sous vide et reprend le résidu dans le dichlorométhane puis lave avec une solution saturée de Na 2 CO 3 La phase organique est séparée par décantation, séchée sur Mg SO 4 et concentrée sous vide Le résidu cristallise dans 50 ml de dichlorométhane. m = 7,10 g F = 202-203 C. Tableau 1 X (CH 2)m S NH 2 I N r - r 4 r 4 X-(CH 2)m: r 4: r'4: F; C: :: :: -CH 2- OCH 3 : v : -OCH 3: -OCH 3: 119 : -OCH 3: -OCH 3: 163-164 : -OCH 3: -OCH 3: 162 x: -0 CH 3:-OCH 3: 121: OCH 3:: : * Q::C :: : f -OCHOCH 3::: * r:: ::1: :OCH 3:: : Br: H : H: 107: __________________________________________________ PREPARATION B Amino-2 thiazole substitué en 5 par un groupe -(CH 2)m-CO 2 XI ou (CH 2)m-CH 20 H. A) Amino-2 phényl-4 méthoxycarbonylméthyl-5 thiazole. (II): R 1 = H; Riv = -C 6 H 5; Rv = -CH 2-CO 2 CH 3. Préparé selon E Knott, J Chem Soc, 1945, 455. B) Amino-2 phényl-4 hydroxyéthyl-5 thiazole. A une suspension de 2 g d'hydrure de lithium aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne refroidis à O C on ajoute 10 g de l'aminoester préparé précédemment On additionne ensuite successivement 2 ml d'eau, 1 ml de Na OH concentrée et 6 ml d'eau puis agite le mélange réactionnel pendant une nuit On sépare les minéraux par filtration et concentre les eaux-mères sous vide Le résidu est repris dans le dichlorométhane, lavé à l'eau et la phase organique est successivement décantée, séchée sur Mg SO 4 et concentrée sous vide Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/méthanol 100 + 3 (v/v). La concentration des fractions pures fournit 4 g de l'alcool attendu. F = 121 C. Tableau 2 *T-(CH 2)m S NH 2 N Il r'4 r ______________________________________________________ :T: r 4 r'4: m: F; C: :-CO 2 C-3 H H: : : 1 : -C 02 CH 3: H H: 1 : 231: : -CH 20 H : -COO-CH 2 CH 3 : -COO-CH 2 CH 3 : H H : H H: 1 : 121 :: H: 0 :175 H: 1 : 162 : -COO-CH 2 CH 3: 2-OCH 3 4 t COH 3: 1: 117-118: ______________________________________________________ PREPARATION C Amino-2 dihydro-4,5 thiazolo f 5,4-d 2 fi 1 1 benzoxépine. A) La bromo-4 ( 2 H) dihydro-3,4 1 J benzoxépine-one 5, est préparée selon G Fontaine, P Maitte, Cr Acad Sci, 1964, 258, 4583. B) Amino-2 dihydro-4,5 thiazolo / 5,4-d 1 f -1 1 benzoxépine. A 0,027 mole de dérivé bromé solubilisé dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,05 g de thiourée Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures LTéthanol est évaporé, le résidu est repris par une solution aqueuse de carbonate de sodium On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et évapore à sec On obtient 2, 4 g de cristaux blancs. F = 216 C, correspondant à la 2-amino-4,5 dihydro thiazolo /5,4-d 7 f 1 1 benzoxépine. PREPARATION D Préparation des acides indolecarboxyliques: A) Acide t-butyloxycarbonylméthyl-l indole carboxylique-2. a) Indolecarboxylate-2 de benzyle. On introduit 5 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans une solution de 5 g d'acide indole-2 carboxylique dans 50 ml de tétrahydrofurane sec; après 12 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 3,7 g d'alcool benzylique et on porte le milieu réactionnel à sa température de reflux; celle-ci est maintenue durant 8 heures, avant d'éliminer le solvant par distillation sous pression réduite Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et la phase organique lavée par une solution aqueuse de Na OH N puis séchée avant évaporation du solvant. Le résidu jaune est recristallisé dans l'isopropanol. F = 136 C; rendement 85 %. b) t-butoxycarbonylméthyl-l indole carboxylate-2 de benzyle. A une solution de ( 0,072 mole; 18,18 g) d'indole carboxylate-2 de benzyle dans 200 ml de diméthylformamide, sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions ( 0,075 mole; 2,25 g) d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, à une température comprise entre O C et 5 C On laisse revenir le mélange à température ambiante et on agite pendant 1 heure On addi- tionne ensuite goutte à goutte, à 10 C, ( 0,072 mole; 14 g) de bromoacétate de t-butyle La réaction est laissée 3 heures à température ambiante On évapore le diméthylformamide, reprend à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et évapore à sec. Par cristallisation du résidu dans l'éther diisopropylique on obtient 23, 8 g de cristaux blancs. F = 95 C. c) Acide t-butoxycarbonylméthyl-l indole carboxylique. L'ester préparé précédemment ( 0,065 mole; 23,8 g) est solubilisé dans un mélange de 400 ml d'éthanol et 100 ml'de diméthylformamide On ajoute 1 g de palladium sur charbon à 5 % et hydrogène sous pression atmosphérique à température ambiante Après 30 minutes d'agitation le volume théorique d'hydrogène est absorbé On filtre sur talc le catalyseur, évapore à sec les solvants On obtient un résidu cristallisé que l'on lave par l'éther diisopropylique On obtient 15,3 g de cristaux blancs. F = 177 C. B) Acide acétyl-l indolecarboxylique-2 Un mélange de ( 0,06 mole; 10 g) d'acide indole carboxylique-2 ( 0,15 mole; 21,25 g) de triéthylamine, ( 0,075 mole; 7,5 g) d'anhydride acétique et ( 0,006 mole; 0,8 g) de diméthylamino-4 pyridine dans le chlorure de méthylène est agité à température ambiante pendant 18 heures Le mélange réactionnel est ensuite versé sur une solution aqueuse de tampon p H 2 Le précipité formé, est filtré puis séché à l'étuve sous vide La phase chlorure de méthylène est décantée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée aux 3/4 Un deuxième jet d'acide acétyl-l indolecarboxylique-2 précipite Les deux jets sont réunis pour fournir 9,4 g de cristaux beiges. F = 168 O C. c) Acide benzyloxycarbonylamino-l indolecarboxylique-2 On dissout 8 g d'acide indole-2 carboxylique dans 120 ml de dichlorméthane puis on ajoute g de triéthylamine et 1 g de diméthylamin cridine. Le mélange réactionnel est agité puis refroidi à O -5 C On ajoute goutte à goutte 8,5 g de chlorure de benz 2 y a température inférieure à 5 C Le mélange est laissé sous agitation pendant une nuit puis concentré sous vide Le résidu est repris dans 500 ml d'acétate d'éthyle puis filtré. Les eaux-mères sont concentrées sous vide et reprises dans 50 ml de dichlorométhane On filtre et concentre les eaux-mères sous vide. m = 2,4 g huile RMN (DMIISO): 2 H à 5,38 (s, CH 2-C 6 H 5); 10 H entre 7,0 et 8,0 (}; Har). e Acide t-butyloxycarbonyl-1 indolecarboxylique-2. On introduit goutte à goutte 30 ml d'une solution de 6 g de dicarbonate de di-tertiobutyle dans 30 ml d'une solution de 4 g d'acide indole-2 carboxylique, 4 ml de triéthylamine et 0,4 g de diméthylamino-4 pyridine dans l'acétonitrile Après 2 heures d'agitation à température ambiante et élimination du précipité formé, l'acétonitrile est éliminé par distil- lation et le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène La phase organique est lavée à l'eau, séchée, et concentrée à sec. F = 117 C; rendement 66 %. EXEMPLE 1 (Indolyl-2 carbonylamino)-2 (diméthoxy-2,4 phényl)-4 benzyl-5 thiazole. os 05 (I): Rl = n; Z =; RIV _ -0 CH 3 N \ OCH 3 H RV = -CH 2-C 6 H 5 1,96 g d'amino-2 (diméthoxy-2,4 phényl)-4 benzyl-5 thiazole préparé précédemment selon la préparation A, 1,22 g d'acide N-acétylindole carboxylique, 0,85 ml de triéthylaminq et 2,95 g de BOP sont mis en solution dans 20 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante puis versé sur une solution tampon p H = 2 Un précipité jaune est séparé par filtration, lavé à l'eau et mis en solution dans l'acétate d'éthyle La solution est lavée successivement avec une solution tampon p H = 2, à l'eau, avec une solution de Na HCO 3 5 % et à l'eau puis séchée sur Mg SO 4 et concentrée sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2 (v/v). La concentration des fractions de produit pur fournit un résidu qui est traité sous agitation pendant 24 heures avec 3 g de Na 2 CO 3 dans 80 ml de méthanol Le méthanol est concentré sous vide et le résidu est repris dans un mélange eau/éther Un précipité blanc'est séparé par filtration et lavé à l'éther. m = 0,97 g F = 201-202 C. Tableau 3 RV S N H OCH 3 : Exemple: RV: F; C: n ::: : 2 -CH 2,:225 : 3::272 : /\=-/' :: OH:: IOCH 3 : 4:: 262 :: I r: :: X:: * 1. : 5:;:225 *:: OCH 3:: OCH 3 :: l:: : 6::283 : : : \:C :: OCH 3:: EXEMPLE 7 (tert-butoxycarbonylméthyl-1 indolyle-2) carboxylamino-2 phényl-4 hydroxyéthyl-5 thiazole. (I): RV = -(CH 2)2-OH; RIV = -C 6 H 5; RI = H; z=I N/ X i H 2 CO 2 C-(CH 3)3 2 g de l'aminoalcool préparé précédemment, 2,75 g d'acide tert-butoxycarbonyl-1 indole-2 carboxylique, 1,4 g de triéthylamine et 4,9 g de BOP sont mis en solution dans 15 ml de diméthylformamide Après une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur du tampon phosphate p H = 2 Un précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et dissout dans l'acétate d'éthyle La solution est successivement lavée avec une solution de Na HCO 3 à 5 % à l'eau, séparée par décantation, séchée sur Mg SO 4 et concentrée sous vide r Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/méthanol 100 + 0,5 (v/v). Le premier produit élué correspond au composé diacylé (O et N acylation, F = 70 C). Le produit attendu est élué en second. m = 1,2 g F = 180-181 C. EXEMPLE 8 (tert-butoxycarbonylméthyl-1 indolyl-2) carbonylamino-2 phényl-4 acétoxyéthyl-5 thiazole. (I): R 1 = H; Z;RIV = C 6 H 5 ; CH 2 CO 2-C-(CH 3)3 RV = CH 3-COO-(CH 2)2- 0; 30 g du produit préparé précédemment sont mis en suspension dans 5 ml de pyridine. On additionne 1,2 ml d'anhydride acétique et agite le mélange réactionnel pendant une nuit à température ambiante Le mélange est alors versé sur du tampon sulfate p H = 2 et un précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau puis repris dans le dichlorométhane La solution est successivement lavée avec une solution de Na HCO 3 à 5 %, séparée par décantation, séchée sur Mg 504, filtrée et concentrée sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 98-2 (v/v). m = 0,16 g RMN (DMSO): 9 H à 1,48 (S, t-Bu O 2 C); 3 H à 2,00 (S, C H 3 CO 2); 2 H à 3,24 (T, J = 7 Hz, C H 112 thiazole); 2 H à 4,30 (T, J = 7 Hz, CH 2 O Ac); 2 H à 5,40 (S, C H 2 CO 2 t-Bu); 10 H entre 7,2 et' 7,9 (M, Har); 1 H à 12,8 (S, NHCO). EXEMPLE 9 (Carboxyméthyl-1 indolyl-2) carboftylamino-2 phényl-4 acétoxyéthyl-5 thiazole. (I): Rl = H; Z; RIV = -C 6 H 5 CHZCO 2 H RV = CH 3-COO-(CH 2)2- 0,15 g du composé préparé précédemment sont solubilisés dans 2 ml d'anisole et 10 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est laissé 45 minutes à température ambiante puis concentré sous vide Le résidu obtenu est lavé par un mélange d'hexane et de diéthyléther ( 50/50) puis séché. m = 0,14 g F = 217-218 C. EXEMPLE 10 (Acétyl-1 indolyl-2) carbonylamino-2 (diméthoxy-2,4 phényl)-4 éthoxycarbonylméthyl-5 thiazole. C(I): R 1 = H; Z; RIV = OCH 3; N COCH 3 OCH 3 RV = CH 3 CH 2-OCO-CH 2- 1,5 g d'amino-2 (diméthoxy-2,4 phényl)-4 éthoxycarbonylméthyl-5 thiazole, 1 g d'acide acétyl-1 indole-2 carboxylique, 0,7 ml de triéthylamine et 2,39 g de BOP sont mis en solution dans 15 ml de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante puis concentré sous vide Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et la solution est successivement lavée avec une solution tampon p H = 2, avec une solution de Na HCO 3 à 5 % et à l'eau, puis séchée sur Mg SO 4 et concentrée sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 100/2,5 (v/v). m = 1,2 g F = 130-135 C. EXEMPLE 11 (Indolyl-2) carbonylamino-2 phényl-4 éthoxycarbonyl-5 thiazole. (I): R 1 = H; Z; RIV = -C 6 H 5 N l H RV = CH 3 CH 2-OCO- On prépare, en procédant selon l'exemple 10 précédemment décrit le composé (acétyl-l indolyl-2) carbonylamino-2 phényl-4 éthoxycarbonyl-5 thiazole ( 1,5 g) qui est dissout dans 100 ml d'éthanol en présence de 0, 6 g de Na 2 CO 2 Le mélange est agité à température ambiante pendant 48 heures puis concentré sous vide Le résidu est trituré dans l'eau puis dans le minimum de dichlorométhane & eche. m= 1,1 g F = 248 C. EXEMPLE 12 (Indolyl-2) carbonylamino-2 (diméthoxy-2,4 phényl)-4 carboxyméthyl-5 thiazole. (I): R 1 = H; Z = RIV = \ OCH 3; OCH 3 RV = -CH 2-COOH 0,5 g d'(acétyl-l indolyl-2) carbonylamino-2 (diméthoxy-2,4 phényl)-4 éthoxycarbonylméthyl-5 thiazole préparé précédemment selon l'exemple 10 sont mis en solution dans 10 ml d'éthanol 95 puis on additionne 1,5 ml de Na OH 2 N Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante puis concentré sous vide Le résidu est repris dans une solution tampon p H = 2, un précipité est séparé par filtration et lavé à l'eau'puis à l'éther. m = 0,28 g F = 284 C. Tableau 4 T-(CH 2)m S NH-C I I, L N Rg T: m: R 9 H : Exemple: no : F; OC: :: : 13:-CO 2 CH 3: 1: H: 254: ::: ::: : 14:-C O 02 CH 3: 2: H: 181: : :: ::: : 15:-OH:2 :-CH 2 CO 2 H: 131: ::: ::: : 16:-OH: 2 : H: 242: ::: ::: : 17 :-OH: 3 : H: 213: ::: ::: : 18:-OCOCH 3: 2 : H: 168: ::: ::: : 19: -OCOCH 3: 3: H: 192: : :: ::: : 20: -O-CO-C 6 H 5: 2: -CH 2 CO 2 H:216: ::: :: : : 21: -O-CO-t-Bu: 2: H: 229: ::: ::: : 22 :-CO 2 H: 1 : H: 266: ::: ::: : 23:-C 02 H: 2 : H: > 300: EXEMPLE 24 (Indolyl-2) carbonylamino-2 phényl-4 (pyrrolidino-1 carbonyl)-2 éthyl-1 _-5 thiazole. r (I): R 1 = H; Z; RIV = -C 6 H 5; N H RV = -(CH 2)2-CO-N_ 0,5 g de l'ester décrit à l'exemple 14 est ajouté dans 5 ml de pyrrolidine, le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante, puis versé dans une solution tampon p H = 2 Un précipité est séparé par filtration puis dissout dans l'acétate d'éthyle La solution est lavée avec une solution tampon p H = 2 puis à l'eau, la phase organique est séparée par décantation séchée sur Mg 504 et concentrée sous vide. m = 0,48 g F = 179 C. Tableau 5 T-(C Hf 2)m S NHC I Xfi I O N H '\ __________________________________________ : Exemple: T: m : F; C: : :: ,::: : 25 : -C-N: 1 : 239: EXEMPLE 26 (Indolyle-2) carbonylamino-2 phényl-4 phénylaminocarbonyloxyéthyl-5 thiazole. (I):Rl = H; Z RIV = -C 6 H 5; N H RV = -(CH 2)2-OCO-NH \ 1 (Acétyl-1 indolyl:-2 carbonylamino-2 phényl-4 phénylaminocarbonyloxyéthyl-5 thiazole. 0,7 g de l'alcool préparé selon l'exemple 16 et 0,2 ml d'isocyanate de phényle sont agités pendant une nuit à température ambiante dans 5 ml de dichlorométhane Le précipité formé esk séparé par filtration puis purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5 (v/v). m = 0,52 g F = 156 C. 2 Composé 26 0,5 g du composé préparé précédemment sont mis en solution dans 30 ml d'éthanol et 5 ml d'eau puis on ajoute 0,21 g de Na 2 CO 3. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante puis concentré sous vide Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et on lave successivement avec une solution de Na 2 CO 3 et à l'eau. La phase organique est séparée par décantation et concentrée sous vide. Le résidu est repris dans l'éther. m = 0,4 g F = 249 C. EXEMPLE 27 (Indolyl -2) carbonylamino-2 5 d -thiazolo L 5,4-d /il H 7 benzoxépine. (I): R 1 = H; Z RV et RV -(CH 2)2- Dans 30 ml de diméthylformamide on mélange 1 g du thiazole préparé précédemment (Préparation C), 2,6 g de BOP, 0,93 g d'acide acétyl-1 indole carboxylique-2 et 0,46 g de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité heures à température ambiante On évapore le diméthylformamide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et lave à l'eau La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant: dichlorométhafie/méthanol 100 + 0,5 (v/v) On obtient 0,9 g d'une mousse jaune que l'on solubilise dans le dichlorométhane plus éthanol ( 100 ml) On ajoute 10 ml de Na OH 2 N et agite à température ambiante pendant 1 heure Après évaporation des solvants organiques, on reprend par l'acétate d'éthyle et lave avec une solution tampon p H = 2 On sèche la phase organique sur Mg SO 4 et évapore On obtient des cristaux jaunes qui sont ensuite lavés par le dichlorométhane puis l'éthanol. m = 0,45 g F > 260 O C. EXEMPLE 28 (Indolyl-2) carbonylamino-2 phényl-4 (pipéridinyl-1)-5 thiazole. (I): R 1 = H i Z; RIV =-C 6 H 5; RV =-N H z NI' H 1 Amino-2 phényl-4 (pipéridinyl-1)-5 thiazole. On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange de 1 g d'amino-2 phényl4 bromo-5 thiazole et de 1,7 g de pipéridine dans 25 ml d'éthanol absolu L'éthanol est concentré sous vide et le résidu est repris dans 50 ml d'eau et 10 ml de Na OH à 30 % On extrait à l'acétate d'éthyle et sèche la phase organique sur Na 2 SO 4 On concentre sous vide et recristallise le résidu de l'éther isopropylique. m = 0,41 g F = 135-1370 C. 2 Composé 28 0,4 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 50 ml de dichlorométhane On ajoute successivement 0,33 g d'acidendole-2 carboxylique, 0,82 g de BOP et 0,19 g de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité pendant 4 jours à température ambiante On ajoute ml d'eau et sépare la phase organique par décantation, on sèche sur Na 2 SO 4 et concentre sous vide Le résidu est repris dans 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 10 ml de Na OH 2,5 N et agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante On concentre sous vide, reprend le résidu dans 50 ml d'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, sépare la phase organique par décantation, sèche sur Na SO 4 et concentre sous vide Le résidu est recristallisé de l'acétate d'éthyle. m = 0,26 g F > 260 C. Tableau 6 RV S NH-C ÂN N *: Exemple: RV F; OC no : r l:: : ::: : 29 -N OH > 300 :: : EXEMPLE 30 (Indolyl-2) carbonylamino-2 bromo-5 phényf-4 thiazole. r (I) Rl=H; Z I /; RIV C 6 H; RV Br N /* -05 H On dissout 3,9 g ( 0,015 mole) d'amino-2 bromo-5 thiazole dans 60 ml de dichlorométhane. On ajoute 3,26 g d'acide N acétyl indolecarboxylique-2, 8,1 g de BOP, 1, 85 g de triéthylamine, on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 8 jours puis on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse tamponnée à p H = 2, on décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et concentre sous vide On reprend le résidu dans 100 ml de méthanol puis on additionne 5 g de Na 2 CO 3 On agite trois heures à température ambiante, concentre sous vide à froid, reprend par 100 ml d'une solution aqueuse tamponnée à p H = 2, extrait à l'acétate d'éthyle et sèche sur sulfate de sodium la phase organique On filtre et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice, éluant: dichlorométhane. Après élimination d'impuretés de tête, on élue le produit attendu que l'on recristallise après évaporation du solvant d'un mélange dichlorométhane/éther diisopropylique. m = 2,8 g F = 224-226 C. REVEND ICATIONS 1 Acylamino-2 thiazoles de formule: Rl R 1 RV S N C Z O (I) J O-(CH 2)u- (Xp)np fixé par le carbone du phényle en position 4 du noyau thiazolyle et dans lequel u vaut 1 à 3, portant éventuellement un ou plusieurs (np) substituants Xp, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy en Cl à C 3, les groupes nitro et trifluorométhyle, np valant de O à 3; Rv représente un groupe -(CH 2)m-X dans lequel m est O à 5 et X représente: un atome d'halogène, de préférence-un atome de brome, un cycloalkyle en C 3 à C 7, un phényle qui peut être substitué par un des groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupe alkyles ou alcoxy en Cl à C 3, nitro, amino, hydroxy ou trifluorométhyle; un groupe choisi parmi -COOXI; -O-COXI; -SCOXI; (O)q-S-Xl avec q = 0,1 ou 2; -O- COOXI; -N-X 3-CO-X 1 avec X 3 = H ou alkyle en C 1 à C 3; -NH-C-NHX 1- avec W = O ou S dans lequel XI représente un alkyle en Cl à C 3 ou un phényle qui peut être substitué par un ou des groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles ou alcoxy en Cl à C 3, nitro, amino, hydroxy, trifluorométhyle; u* groupe choisi parmi - CON Xi X 2; -O-CO-NX 1 X 2; -NXIX 2; dans lequel XI représente un alkyle en Cl à C 3 ou un phényle qui peut être substitué par un ou des groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles ou alcoxy en Cl à C 3, nitro, amino, hydroxy, trifluorométhyle et X 2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C 1 à C 3 ou bien, éventuellement, XI et X 2 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine ou la pipéridine éventuellement substituée par un groupe oxo ou par un groupe hydroxyle, ce dernier étant éventuellement substitué par un acyle, par un groupe -COOX 1 ou -CONXIX 2; - un alcoxy en C 1-C 5; une amine cyclique à 5 ou 6 chainons éventuellement substituée par un groupe oxo ou un groupe hydroxyle ; un groupe hydroxyle; un groupe acide carboxylique, un groupe -NX 2 X 4 avec X 4 = H ou X 4 = -(CH 2)t-X 5, avec t égal à 2, 3 ou 4 et X 5 représente OH, -O-CO-R 2 -NHCOR 2, NH-C-NHR 2; -NR 2 R 3 avec R 2 ou R 3 représentant Il indépendamment H, alkyle en C 1 a C 6, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un groupe alkyle en C 1 à C 3, un groupe alcoxy en Cl à C 3 ou R 2 et R 3 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons; Z représente un hétérocycle comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, condensé avec un noyau aromatique qui peut aussi comporter un hétéroatome choisi parmi O, S, N et qui peut être substitué par un ou des groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy en Cl à C 3, benzyloxy, nitro, amino et trifluorométhyle, l'hétéroatome N pouvant être aromatique ou sous forme de -NH non substitué ou substitué par (C 1-C 4) alkyle, carboxyalkyle -Z 4-COORIO dans laquelle Z 4 représente (CI-C 4) allylène et RI O est H, benzyle ou (C 1-C 6) alkyle; carbamoylalkyle -Zs- CONR Il R 12 dans laquelle Z 5 représente (Cl-C 4) alkylène et RI, et R 12 représentent indépendamment H, (C 1-C 6) alkyle, ou forment avec N un hétérocycle saturé comme morpholino ou pipéridino; acyle COR 13 avec R 13 représentant(Cl-C 4) alkyle ou phényle; alcoxycarbonyle -COOR 14 avec R 14 étant tert-butyle ou benzyle; ainsi que les sels d'addition des composés de formula (I) avec des acides et des bases minérales ou organiques. 2 Composés selon la revendication 1 de formule I dans laquelle Z représente benzothiényle, benzofurannyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, cinnolynyle et thiéno /-2,3-c_ 7 ou C-3,2-c 7 pyridyle, isoindolyle, indolyle, éventuellement substitués, et le -groupe indolyle étant éventuellement substitué sur l'azote par (Cl-C 4) alkyle, carboxyalkyle - Z 4-COOR 10 dans laquelle Z 4 représente (Ci-C 4) alkylène et RI O est H, benzyle ou (Ci-C 6) alkyle; carbamoylalkyle -Zs CONR 11 RI 2 dans laquelle Z 5 représente (Cl-C 4) alkylène et RI, et R 12 représentent indépendamment H, (CI-C 6) alkyle, ou forment avec N un hétérocycle saturé comme morpholino ou pipéridino; acyle -COR 13 avec R 13 représentant (C 1-C 4) alkyle ou phényle; alcoxycarbonyle -COOR 14 avec R 14 étant tert-butyle ou benzyle; et leurs sels. 3 Composés selon la revendication 2 de formule I dans laquelle Rv est tel que défini dans la revendication 1, RI représente H, (CI-C 4) alkyle ou -Zl-NR 4 R 5 avec Zl, R 4, R 5 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, et Z représente un groupe indolyle substitué ou non sur l'azote comme à la revendication 2 et Riv représente un phényle. 4 Procédé pour la préparation des acylamino-2 thiazoles 5-substitués selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un amino-2 thiazole-5 substitué de formule: R i R Va S NH RI Va dans laquelle R représente les mêmes substituants que Rl dans lequel le groupe amino présent est N-protégé, Riva et Rva représentent les mêmes substituants que RIV et Rv dans lesquels les groupes hydroxy ou amino sont O et N-protégés, avec un dérivé fonctionnel de l'acide de formule Z -COOH, dans laquelle Z représente les mêmes substituants que Z, dans lequel les groupes NH 2 ou NH sont N- protégés, puis, lorsque R i, Riva ou Rva contiennent des groupes N- protégés ou O-protégés, on déprotège et on soumet éventuellement le produit ainsi obtenu à une acylation ou alkylation, a) soit en réduisant un ester carboxylique de formule: S NH 2 X 10-C(CH 2)m / (V) RIV dans laquelle XI, m, RIV et Z sont tels que définis dans la reven- dication 1 avec un hydrure alcalin dans un solvant aprotique pour conduire aux alcools de formule: HO-(CH 2)m SY NH 2 RVN RIV (VI) qui après acylation par ZCOOH conduit au composé de formule: S NHCOZ HO-(CH 2)m y N RIV à. (Ib) dans laquelle m, Ri V et Z sont tels que définis dans la revendication 1, b) soit en préparant un ester carboxylique dans lequel Rv représente un groupe -(CH 2)m-O-CO-Xi avec m et X 1 tels que définis dans la revendication 1, ou thioester -(CH 2)m-SCOX 1 ou (O)q-S-Xl dans lesquels m, X 1 et q sont tels que définis dans la revendication 1, * à partir d'un alcool de formule (VI) N-protégé tel que défini ci-dessus sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide dans un solvant basique pour obtenir les esters de formule: XI-C-O-(CH 2)m S N 12 8 y N RIV (VI Ic, W = O) ou Xl-C-O-(CH 2)m S NHCOZ o I 1 1 RIV (Ic, W= 0) dans lesquels X 1, m, Riv et éventuellement Z sont tels que définis dans la revendication 1, * à partir d'un sel d'acide ou de thioacide de potassium ou de césium avec uneiodocétone de formule: RIV-CO-(CH 2)m+l-I pour obtenir le composé de formule: RIV-CO- (CH 2)m+i-W-CO-Xl qui après bromation conduit au composé de formule: qui après bromation conduit au composé de formule RIV-CO-CH Br-(CH 2)m-W-CO- Xl qui est cyclisé en thiazole par action de la thiourée: Xl-C-W (CH 2)m S NYH 2 y N (VII) RIV dans laquelle Xl, W, m et Riv sont tels que définis dans la reven- dication 1 pour être ensuite acylé et conduire au composé de formuled X 1-CO-W-(CH 2)m S NHCOZ N (Ic ou Id, W = O ou S) RIV dans lequel Xi, W, m, Ri V et Z sont tels que définis dans la reven- dication 1, * à partir d'une iodocétone de formule: RIV-CO-(CH 2)m+l-I 2 sur laquelle on fait réagir un dérivé Xi SH pour conduire à l'alkylthiocétone de formule: RIV-CO-(CH 2)m+lSX 1 3 qui est ensuite broméepar action du brome pour conduire à l'alpha bromocétone de formule: RIV-CO-CH Br-(CH 2)m -SX 1 6 qui est cyclist en aminothiazole de formule: Xl S(CH 2)m S NH 2 N (VII') RIV dans laquelle XI m et R Iv sont tels que définis dans la revendication 1 qui est ensuite acylé pour conduire au composé de formule: S NHCOZ Xl S-(CH 2)m Y N (Ie) RIV dans lequel Xl, m, Riv et Z sont tels que définis pour (I), c) soit en préparant un carbamate dans lequel Rv représente un groupe -(CH 2)m-OCO- N Xi avec m et X 1 tels que définis pour (I) à partir des composés hydroxylés (Ib) tel que défini ci-dessus sur lesquels on fait réagir un isocyanate de formule XI-N=C=O dans un solvant aprotique à une température comprise entre 20 et 100 C pour obtenir le composé de formule: H X 1-N-C-O-(CH 2)m S NHCOZ ii y N RIV (If) dans lequel XI, m, Riv et Z sont tels que définis pour (I), d) soit en préparant un amide dans lequel Rv représente un groupe -(CH 2)m-CONXIX 2 dans lequel m, XI et X 2 sont tels que définis dans la revendication 1 à partir des esters de formule (V) ou (Ia) définis précédemment sur lesquels on fait réagir une amine de formule HNX 1 X 2 en présence ou non d'un solvant qui peut être éventuellement un alcanol à une température comprise entre 20 C et 120 C pour obtenir les composés de formule: X 1 X 2-N-C-(CH 2)m S NH 2 o Il N RIV (VIII) ou X 1 X 2-N-C-(CH 2)m bg S NHCOZ V (Ig) dans lesquels Xi, X 2, m, Riv et éventuellment Z sont tels que définis pour (I), e) soit en préparant une amine dans laquelle Rv représente un groupe -(CH 2)m-N Xi X 2 dans lequel m, X 1 et X 2 sont tels que définis pour (I), à partir des amides précédemment décrites de formule (VIII)/ par réduction par un hydrure alcalin dans un solvant inerte à une température comprise entre 20 et 100 C pour conduire aux composés de formule: r 1 X 1 X 2-N-(CH 2)m rS NH 2 N RIV (IX) qui est ensuite acylé par ZCOOH pour conduire au composé'de formule: RIV (Ih) dans laquelle X 1, X 2, m, Ri V et Z sont tels que définis dans la reven- dication 1, f) soit en préparant un carbonate dans lequel Rv représente un groupe -(CH 2)m-O-COO-Xi dans lequel m et XI sont tels que définis pour (I), à partir des alcools (Ib) définis précédemment en les mettant en réaction avec un chloroformiate de formule Cl-CO-OX 1 en présence d'une base pour conduire au composé de formule: X 10 O-C-O-(CH 2 i t)m S y{N NH-CO-Z N RIV (Ii) dans laquelle XI, m, Riv et Z sont tels que définis dans la reven- dication 1, g) soit en préparant, à partir d'un dérivé aminé dans laquelle RIV et Rv sont tels que représentés dans la formule ci-dessous: jt (X) par acylation par ZCOOH, le dérivé de formule: (Ij) dans lequel Z est tel que défini dans la revendication 1, h) soit en préparant, à partir d'un dérivé dans lequel Rv représente un atome de brome et dans lequel Riv est tel que défini pour (I), de formule: Br S NH 2 RIV (XI) par acylation du composé (XI), le déiivé de formule: % k Br S NHCOZ S Ie N (Ik) RIV dans lequel Riv et Z sont tels que définis dans la revendication 1, pour le substituer par une amine de formule HNX 2 X 4 dans laquelle X 2 et X 4 sont tels que définis pour (I), dans un alcanol à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant pour conduire au composé de formule: X 4 X 2-N S NHCOZ RIV (Il) dans lequelle X 2, X 4 et Riv et Z sont tels que définis dans la reven- dication 1, ou un de leurs sels. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 4, de formule (I) dans laquelle Z représente le noyau indole, non substitué sur l'azote et éventuellement substitué sur le phényle, caractérisé en ce que l'on prépare le composé correspondant de formule I dans laquelle Z représente le noyau indole par acylation de l'aminothiazole avec une forme activée de l'acide de formule: (Xi)ni OH dans laquelle Q représente un groupe protecteur et Xi représentent chacun, halogène, (Ci-C 3) alkyle, (Ci-C 3) alkyxy, NO 2 ou CF 3, et ni vaut O à 3 pour obtenir le dérivé indolyle correspondant, après avoir déprotégé l'azote. 6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au x moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3 associé à au * moins un excipient