Brevet FR2674249A1 — publié le 19920925

La présente invention concerne de nouvelles utilisa- tions de la cyclosporine, et de nouvelles compositions phar- maceutiques la contenant, sous forme de cristaux orthorhom- biques non solvatés, ainsi qu'une nouvelle forme de cyclospo- rine cristalline, et de nouvelles compositions pharmaceuti- ques comprenant la cyclosporine. La cyclosporine, appelée aussi cyclosporine A, est la substance médicamenteuse ayant la formule suivante: F Me Bmt-a Abu-Sar-Me Leu-ValMe Leu-Ala-(D)Ala-Me Leu-Me Leu-Me Vall La cyclosporine est connue et commercialisée sous les deirticns commerciales déposées SANDIMMUN(R) ou SANDIMMUN(R). A l'état solide, la cyclosporine existe tant à l'état amorphe qu'à l'état cristallin A l'état cristallin, de nom- breuses variantes existent Un premier objet de la présente invention concerne la cyclosporine sous forme cristalline, appelée "CY-A/X-III" On entend par "CY-A/X-III" dans la présente invention, la cyclosporine sous forme de cristaux -c orthorhombiques (P 212121) non solvatés. Le CY-A/X-III est décrit avec des procé- dés permettant sa production, dans le brevet britannique N 2 211 848 (A) (demande N 88 295 563, date de dépôt 19 décembre 1988, date de publication 12 juillet 1989) et les équivalents à l'échelle mondiale, parmi lesquels par exemple la demande de brevet néo-zélandais N 227 384. Comme il est dit dans le brevet britannique ci-dessus, les dimensions du réseau cristallin du CY-A/X-III sont les suivantes: a = 12,7 A, b = 15,7 A, c = 36,3 A Le volume par unité asymétrique est de 1804 A 3 Le CYA/X-III présente les caractéristiques suivantes de diffraction des rayons X par la méthode de Debye-Scherrer, par exemple déterminées à l'aide d'un appareil photographique Guinier-De Wolff II, avec la radiation Cu Ka, lambda = 1,542 À. Raie No d (A) Intensité 1 12,0 M 2 10,4 VS 3 9,6 S 4 8,7 S 7,9 M 6 7,7 S 7 6,7 M 8 6,0 M 9 5,83 S 5,3 M 11 5,2 M 12 4,92 S 13 4,88 S 14 4,58 M 4,48 M 16 4,0 M 17 3,59 M 18 3,38 M VS = très intense, S = intense, M = moyenne. Le CY-A/X-III a un point de fusion d'environ 180-195 C. Comme il est dit dans le brevet britannique ci-dessus, on utilise la cyclosporine, ou son utilisation a été propo- sée, à l'échelle clinique en tant qu'agent immuno-dépresseur pour le traitement des receveurs de transplantations d'organe, et pour le traitement d'une large variété de mala- dies auto-immunes D'autres domaines d'investigation com- prennent les possibilités d'applications potentielles en tant qu'agent anti-parasitaire, ainsi qu'une utilisation pour inverser la résistance des tumeurs à un traitement par des agents chimiothérapeutiques, par exemple cytostatiques, et aussi pour favoriser la pousse des cheveux. Plus récemment, la cyclosporine s'est révélée en outre efficace dans le traitement des troubles obstructifs ou inflammatoires des voies respiratoires, notamment de l'asthme Des essais cliniques contrôlés mettant en jeu une administration orale de cyclosporine à des asthmatiques, par exemple à des asthmatiques résistant à un traitement de l'asthme par des substances stéroïdiennes, ou dépendant de ce traitement, ont été proposés et sont maintenant décrits dans la littérature: voir par exemple Czczecklik et al, Allergy, 46 Art 072 ( 1991) et Alexander et al, Lancet 339 ( 8 février 1992) p 324, et les autres références qui y sont citées. On trouve aussi dans la littérature des articles qui décrivent l'administration de cyclosporine, en particulier dans des modèles animaux de transplantation des poumons, par la voie pulmonaire: voir par exemple Dowling et al, Surgery (St Louis) 108 ( 2), 198-205 ( 1990); Zenati et al, J Heart Transplant 9 ( 1), 64 ( 1990); Muggerburg et al, Am Rev. Resp Dis, 139 ( 4/ Pt 2), A 267 ( 1989); et Burckart et al, J Clin Pharmacol, 29 ( 9), 860 ( 1989) La suppression de l'infiltration des voies respiratoires par des éosinophiles, après administration par voie pulmonaire de cyclosporine micronisée dans des modèles d'asthme en expérimentation ani- male, a elle aussi été décrite: voir par exemple Boubeckeur et al, Eur J Pharmacol, 183 ( 4), 1187-1188 ( 1990). Selon l'enseignement du brevet britannique mentionné ci-dessus No 2 211 848, il est proposé d'utiliser le CY-A/X- III en tant que principe actif dans les formulations galéni- ques contenant de la cyclosporine Les formulations particu- lières proposées comprennent des formes locales pour appli- cation dermique ou ophtalmique, et des formes injectables pour perfusion, injection dans les lésions (par exemple dans le traitement du psoriasis) et injection intraarticulaire (par exemple dans le traitement des maladies inflammatoires/ auto-immunes des articulations, par exemple l'arthrite rhu- matoïde) Des formulations galéniques pour administration entérale sont aussi proposées. La présente invention se fonde sur la découverte selon laquelle le CYA/X-III présente un avantage surprenant et imprévu quand il est administré par voie pulmonaire. Comme il a déjà été dit, on connaît l'utilisation de la cyclosporine administrée par voie orale pour le traitement des maladies des voies respiratoires, par exemple l'asthme. Pour le traitement des pneumopathies, par exemple l'asthme, l'administration par voie orale de cyclosporine présente cependant des inconvénients manifestes La cyclosporine est un médicament immunodépresseur puissant et, en tant que tel, il peut provoquer un abaissement général de la réponse immu- nitaire de l'organisme après résorption systémique Un tel effet est manifestement indésirable chez certains sujets, par exemple les asthmatiques, dont l'état peut être consécu- tif à une infection, par exemple une infection du tractus pulmonaire, ou encore être précipité ou exacerbé par cette dernière En outre, l'administration de cyclosporine par voie orale entraîne le risque connu d'un effet secondaire général indésirable, par exemple un dysfonctionnement rénal, après une utilisation de longue durée. Pour résoudre cette difficulté, il serait évidemment souhaitable de disposer d'un moyen destiné à l'administra- tion locale sur les voies respiratoires et les poumons, en évitant autant que possible la résorption générale du médi- cament Cependant, l'administration locale de cyclosporine sur les voies respiratoires et les poumons présente de nom- breux problèmes. Tout d'abord, la cyclosporine est extrêmement hydro- phobe et les milieux excipients disponibles pour sa formula- tion galénique, par exemple les huiles végétales et analo- gues, ne permettent pas une utilisation convenable sous forme inhalée Ensuite, il existe un problème inhérent à tout système d'administration par voie pulmonaire/par inha- lation, selon lequel un pourcentage élevé de la substance médicamenteuse administrée ne pénètre pas dans les voies respiratoires et les poumons, mais reste piégé dans la cavité buccale, ou encore sur les surfaces membranaires du pharynx, après avoir été envoyées dans l'estomac par déglu- tition Chez les patients présentant un mauvais fonctionne- ment pulmonaire, par exemple les asthmatiques, ce problème est particulièrement aigu Des études contrôlées ont montré que, quand on administre par inhalation des substances sèches à de tels patients, la plus grande partie du médica- ment administré, qui peut aller jusqu'à 80 % et au-delà, pénètre en fait dans le tractus gastro-intestinal Le risque de résorption générale régulière et d'effets secondaires après administration par voie pulmonaire de cyclosporine reste donc entier Troisièmement, il existe le problème con- sistant à mettre à disposition une forme posologique qui soit efficace pour ce qui est de traiter la pathologie sou- haitée à l'intérieur des voies respiratoires et des poumons, c'est-à-dire qui soit active sur le site prévu d'applica- tion. Selon la présente invention, on a maintenant trouvé d'une manière surprenante que le CY-A/X-III assure un moyen d'application locale de la cyclosporine sur les voies respi- ratoires et les poumons, moyen qui résout les difficultés ci-dessus et est avantageusement efficace et avantageux dans le cadre d'une telle utilisation. Plus particulièrement, le CY-A/X-III libère de la cyclosporine sous une forme intrinsèquement adaptée ou pou- vant être adaptée à une administration par voie pulmonaire, et qui est très efficace pour le traitement des pathologies ou autres états indésirables des poumons ou des voies respi- ratoires, tant pour ce qui est de la puissance du traitement que de la durée de l'action Plus particulièrement, le CY- A/X-III assure l'apport d'une forme de cyclosporine qui, d'une manière imprévue, convient mieux que d'autres formes de cyclosporine à une administration par voie pulmonaire et à une distribution sur les surfaces pulmonaires Il est un point encore plus surprenant, selon lequel il s'est avéré que l'utilisation du CY-A/X-III pour une administration par voie pulmonaire diminue le risque de résorption générale et les effets secondaires qui en résultent, par exemple après une application générale inévitable ou par inadvertance, par exemple par déglutition, par rapport à l'utilisation de cyclosporine sous une autre forme. Sont nouveaux l'administration du CY-A/X-III par voie pulmonaire, ainsi que le traitement des pathologies ou états des voies respiratoires ou des poumons par administration de CY-A/X-III par voie pulmonaire La présente invention met en conséquence à disposition: Al Un procédé destiné à l'administration de cyclospo- rine par voie pulmonaire, procédé comprenant l'administra- tion de CY-A/X-III par voie pulmonaire; A 2 Un procédé destiné à la mise en oeuvre d'un traite- ment par la cyclosporine, pour le traitement de toute patho- logie ou de tout état des voies respiratoires ou des poumons exigeant un tel traitement, en particulier une administra- tion de CY-A/X-III par voie pulmonaire; ou encore A 3 Le CY-A/X- III, destiné à être utilisé lors de la préparation d'une composition pharmaceutique pour adminis- tration par voie pulmonaire. L'invention concerne l'administration du CY-A/X-III par voie pulmonaire, c'est-à-dire l'administration du CY-A/X-III par les poumons, par exemple par inhalation Le CY-A/X-III arrive alors dans les voies respiratoires et les poumons, pour y assurer une administration locale à l'intérieur des voies respiratoires ou des poumons. L'invention fournit un moyen permettant de mettre en oeuvre un traitement à la cyclosporine des voies respiratoi- res ou des poumons L'invention peut être appliquée pour le traitement de tout patient qui en a besoin, par exemple pour lequel un tel traitement est approprié ou indiqué L'inven- tion peut s'appliquer au traitement de toute pathologie ou de tout état des voies respiratoires ou des poumons, méri- tant un traitement à la cyclosporine ou pour lequel un trai- tement à la cyclosporine est approprié ou indiqué, et notam- ment les pathologies parasitaires et/ou mycosiques, comme la coccidiomycose, et l'inversion de la résistance des tumeurs au traitement par des médicaments chimiothérapeutiques. En particulier, l'invention peut être appliquée pour le traitement de tout état ou pathologie des voies respiratoi- res ou des poumons exigeant un traitement immuno-dépresseur ou antiinflammatoire, par exemple des maladies auto-immunes ou inflammatoires des poumons, en particulier une pneumopa- thie inflammatoire, comprenant un composant auto-immun qui fait partie de son étiologie ou en est un complément Des exemples de ces pathologies comprennent par exemple la sar- coidose et la fibrose pulmonaire interstitielle Le procédé selon l'invention peut aussi être appliqué pour maintenir la transplantation du poumon, chez les patients ayant subi une transplantation des poumons ou du coeur-poumon. Cependant, plus particulièrement, l'invention s'appli- que au traitement de la maladies des voies respiratoires à effet inflammatoire ou obstructif, ainsi que des maladies des voies respiratoires et des poumons mettant en jeu des processus inflammatoires et accompagnées d'une accumulation d'éosinophiles et/ou de neutrophiles, en particulier l'asthme et la bronchite. L'invention s'applique au traitement de l'asthme, quel que soit son type ou son étiologie Elle s'applique à l'asthme intrinsèque et tout particulièrement à l'asthme extrinsèque Elle s'applique en particulier au traitement de l'asthme allergique ou atopique (c'est-à-dire à médiation par les Ig E) ou à l'asthme non atopique, et aussi par exem- ple à l'asthme bronchitique, à l'asthme d'effort, à l'asthme professionnel, à l'asthme consécutif à une infection bacté- rienne et à d'autres asthmes non allergiques Il faut aussi entendre par "traitement de l'asthme" le traitement des patients, ayant par exemple moins de 4 ou 5 ans, présentant des symptômes de sifflement, en par- ticulier la nuit, et diagnostiqués ou diagnosticables comme étant des "nourrissons à sifflement", catégorie parfaitement définie de patients présen- tant une grande importance médicale et actuellement identi- fiée d'une manière plus correcte comme englobant les asthma- tiques à asthme débutant ou précoce Cet état asthmatique particulier est maintenant appelé d'une manière générale le "syndrome du nourrisson à sifflement". Dans une forme de réalisation particulière, l'invention peut s'appliquer au traitement de l'asthme, par exemple de tout type et de toute étiologie, comme indiqué ci-dessus, chez les patients dont l'état asthmatique est stéroldo- dépendant ou stéroldo-résistant. La présente invention peut aussi s'appliquer au traite- ment de la bronchite, ou plus particulièrement au traitement de l'obstruction chronique ou aiguë des voies respiratoires qui lui est associée De ce point de vue, l'invention peut s'appliquer au traitement des bronchites de tous types ou étiologies, par exemple de la bronchite aiguë, de la bron- chite arachidique, de la bronchite catarrhale, de la bron- chite chronique, de la bronchite pseudomembraneuse, de la bronchite phtinoïde, etc. La présente invention peut en outre s'appliquer au traitement de la pneumoconiose (maladie inflammatoire, sou- vent professionnelle, des poumons et souvent accompagnée d'une obstruction des voies respiratoires, de nature chroni- que ou aiguë, et provoquée par une inhalation répétée de poussières), de tous types ou étiologies, et qui peut être par exemple l'aluminose, l'anthracose, l'asbestose, la cha- licose, la ptilose, la sidérose, la silicose, la tabacose et en particulier la byssinose. La présente invention peut aussi s'appliquer au traite- ment des troubles des voies respiratoires liés aux éosino- philes (par exemple mettant en jeu une infiltration morbide des tissus pulmonaires par des éosinophiles), en particulier de l'hyperéosinophilie dans la mesure o elle agit sur les voies respiratoires ou les poumons, et aussi par exemple les troubles des voies respiratoires liés aux éosinophiles et consécutifs ou concomitants du syndrome de Lôffler, de la pneumonie éosinophile, de l'infestation parasitaire (en par- ticulier par des métazoaires) (y compris l'éosinophilie tro- picale), de l'aspergillose bronchopulmonaire, de la périar- térite noueuse (notamment le syndrome de Churg-Strauss) et les troubles des voies respiratoires, liés aux éosinophiles et occasionnés par des réactions médicamenteuses. Chaque fois que c'est le cas, par exemple quand on l'applique à des pathologies inflammatoires ou obstructives des voies respiratoires, comme indiqué ci-dessus, la pré- sente invention doit être comprise comme englobant tant les modes symptomatiques que les modes prophilactiques de trai- tement, c'est-à-dire le traitement des symptômes pathologi- ques, par exemple l'inflammation, au fur et à mesure de leur apparition (traitement symptomatique), ainsi que le traite- ment à l'avance destiné à prévenir ou améliorer la survenue de ces symptômes ou à restreindre la symptomatologie à long terme (traitement prophylactique) Le terme "traitement", tel qu'utilisé dans la présente invention, doit être en conséquence interprété comme englobant tant le traitement symptomatique que le traitement prophy- lactique, par exemple dans le cas de l'asthme, le traitement symptomatique destiné à améliorer les événements inflamma- toires aigus et l'exacerbation bronchique associée, ainsi que le traitement prophylactique destiné à restreindre l'état inflammatoire permanent et à améliorer les crises futures. Dans le cadre de la présente invention, la cyclosporine est administrée sous forme de CY-A/X- III Dans la mise en oeuvre pratique de la présente invention, on administre sous forme de CY-A/X-III avantageusement la totalité, ou la pres- que totalité, par exemple au moins 75 %, de préférence au moins 85 ou 90 % et tout spécialement 95 % ou plus de la cyclosporine administrée Les compositions pouvant être uti- lisées dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, comme décrit ciaprès, sont ainsi avantageusement des compositions dans lesquelles la totalité ou la presque totalité de la cyclosporine est présente sous forme de CY-A/X-III. Dans la mise en oeuvre de la présente invention, le CY- A/X-III est administré par voie pulmonaire, par exemple par inhalation à partir d'un dispositif distributeur approprié. Dans ce but, le CY-A/X-III peut être utilisé sous toute forme finement dispersée ou finement dispersible, appropriée ou commode, à même d'être administrée par voie pulmonaire, par exemple adaptée ou convenant à cette administration, c'est-à-dire dans les voies respiratoires et/ou les poumons. Il peut être administré par inhalation orale, par exemple sous forme de particules sèches finement divisées, ou encore sous forme particulaire dispersée ou répartie dans un milieu diluant ou excipient solide ou liquide approprié quelconque (c'est-à-dire pouvant être administré par voie pulmonaire ou convenant à une administration par voie pulmonaire), dans lequel l'intégrité du CY-A/X-III se conserve, c'est-à-dire dans lequel le CY-A/X-III ne risque pratiquement aucune dis- solution ou conversion en une quelconque autre forme Les milieux liquides tels que ci-dessus comprennent par exemple les milieux volatils, par exemple les gaz comprimés. Pour une administration sous forme de particules sèches, le CY-A/X-III peut être utilisé tel quel (c'est-à- dire sans aucun additif), en dilution avec un autre exci- pient ou diluant solide inerte approprié, finement divisé (par exemple le glucose, le lactose, le mannitol, le sorbi- tol, le ribose, le mannose, l'arabinose, le saccharose, le galactose, le fructose ou le xylose), sous forme de particu- les enrobées (avec ou sans excipient ou diluant inerte sup- plémentaire, par exemple comme indiqué ci-dessus), ou sous toute autre forme appropriée connue dans la technique d'administration des solides finement divisés. Pour une administration par voie pulmonaire, le CY-A/X- III se présente avantageusement sous forme de particules ayant une granulométrie médiane aérodynamique en masse (désigné dans l'invention par AMMPS) inférieure à 10 pm, de préférence inférieur à 5 pm et tout spécialement d'environ 3 pm ou moins Avantageusement, au moins 70 %, de préférence au moins 80 % et plus particuliè- rement au moins 85 ou 90 % des particules présentes dans les préparations particulaires de CY-A/X-III destinées à une administration par voie pulmonaire ont une granulométrie pm ou moins. il La granulométrie minimale présente généralement un caractère moins critique, bien que l'on préfère normalement un CY-A/X-III sous forme particulaire ayant une granulomé- trie AMMPS lièrement granulométrie ticulièrement Pour une administration par voie pulmonaire, le CY-A/X- III a une granulométrie AMMPS comprise entre 0,1, 0,5 ou 1,0 pm et 10 pm, et elle va de préférence jusqu'à 5 pm Plus particulièrement, la granulométrie AMMPS est comprise entre 1,0 et 5 pm et elle est par exemple d'environ 3,0 pm. Comme il va être expliqué plus en détail ci-après, on a dans le cadre de la présente invention trouvé d'une manière surprenante que les systèmes particulaires de CY-A/X-III, par exemple tels que décrits ci- dessus, présentent des caractéristiques supérieures d'application dans les poumons, par exemple pour ce qui est de la quantité de substance libérée dans les voies respiratoires, par comparaison avec des systèmes particulaires comprenant de la cyclosporine sous une autre forme solide De ce point de vue, on peut observer que l'on peut faire varier les caractéristiques spécifiques d'aérosolisation et de libération dans les pou- mons du produit particulaire choisi CY-A/X-III, grâce à l'une quelconque des techniques connues ou mises en oeuvre dans la technique par exemple par mélange avec des substances particulaires inertes respirables ou non respira- bles, comme il a été dit ci-dessus, présentant une granulo- métrie moyenne ou une masse volumique différentes. Comme il a été décrit dans le brevet britannique N O 2 211 848 A mentionné ci-dessus, le CY-A/X-III est bien adapté à la préparation de systèmes particulaires fins satisfaisant aux exigences ci-dessus de granulométrie, et on peut obtenir des systèmes de ce genre, pouvant être utilisés selon la présente invention, par les techniques décrites dans le brevet ci-dessus, par exemple par des techniques de microcristallisation directe et/ou par une technique de bro- yage, par exemple au broyeur ou au moulin broyeur, par application d'ultrasons ou une autre technique de micronisa- tion, du produit cristallin CY-A/X-III naissant initialement obtenu Il peut cependant se révéler préférable d'utiliser des préparations particulaires de CY-A/X-III obtenues direc- tement par des techniques de microcristallisation, par exem- ple par exposition à des ultrasons (et, si on le souhaite, séparation, par filtration, des grands cristaux obtenus, par exemple par filtration sur un microfiltre ou un tamis), plu- tôt que par broyage La raison en est, comme cela est expli- qué dans le brevet britannique mentionné ci-dessus, l'avan- tage que l'on peut réaliser, (exprimé par la suppression d'une irritation ou d'un dommage) sous l'effet de l'utilisa- tion de microcristaux à l'état naissant, non fracturé et non abrasif. Si on le souhaite, on peut modifier physiquement les caractéristiques superficielles du matériau particulaire CY- A/X-III, par exemple pour modifier l'aire spécifique des particules, par exemple par déformation ou par une autre manipulation Grâce à ces techniques, on peut réaliser une modification des caractéristiques du matériau CY-A/X-III, pour ce qui est de la libération de la cyclosporine dans les poumons, ou encore de la mouillabilité ou d'autres caracté- * ristiques du matériau CY-A/X-III Ces effets peuvent être par exemple réalisés si l'on soumet le matériau CY-A/X-III à des ultrasons ou à des techniques de dégradation chimique superficielle Une forme particulière de variante, présen- tant un intérêt particulier en liaison avec la présente invention, concerne une transformation en une forme particu- laire sphérique, comme décrit ci-après Comme il a été dit ci-dessus, on peut si on le souhaite soumettre le matériau particulaire CY-A/X-III à un enrobage des particules à l'aide d'un agent d'enrobage ou à un lubrifiant approprié, pour restreindre encore plus tout effet potentiel d'irrita- tion ou d'abrasion des voies respiratoires ou des surfaces pulmonaires. Tant les systèmes galéniques secs que liquides tels que décrits ci- dessus peuvent contenir tous autres additifs ou ingrédients appropriés, connus dans la technique en liaison avec une administration par voie puimonaire, par exemple des con- servateurs, des anti-oxydants, des tensioactifs, des tam- pons, des régulateurs de tonicité, des aromatisants et ana- logues, ainsi que des propulseurs ou d'autres agents facili- tant la distribution sous une forme inhalable, par exemple facilitant l'atomisation ou la nébulisation, ou encore empê- chant l'adhérence des particules ou leur prise en motte. Des exemples de formes galéniques comprenant du CY-A/X- III et pouvant être utilisés selon l'invention sont présen- tés dans l'Exemple 3 ci-après. L'administration de formes galéniques selon l'invention peut être effectuée avec tout système approprié connu dans la technique pour distribuer des substances médicamenteuses sous forme sèche ou liquide par inhalation, par exemple un atomiseur, un nébulisateur, un inhalateur à poudre sèche ou un dispositif analogue On utilisera de préférence un inhalateur doseur capable de délivrer une quantité prédéterminée de substance médicamenteuse à chaque manoeuvre Ces dispositifs doseurs sont eux aussi connus dans la technique et comprennent par exemple les inhalateurs doseurs agissant sous l'effet de la respiration, les inhalateurs doseurs à chambre ou comparti- ment de dilatation, destiné à réduire le dépôt oro-pharyngé, et les systèmes de distribution de poudre sèche utilisant la respiration. Compte tenu de ce qui précède, la présente invention met aussi à disposition: Bl Une composition pharmaceutique pour administration par voie pulmonaire, c'est-à-dire adaptée ou appropriée à une administration par voie pulmonaire, comprenant comme principe actif du CY-A/X-III; B 2 Une composition pharmaceutique telle que définie en B 1, dans laquelle le CY-A/X-III se présente sous la forme de particules sèches ou sous une forme particulaire distribuée ou dispersée dans un excipient ou diluant solide ou liquide pouvant être administré par voie pulmonaire. La présente invention met en outre à disposition B 3 Un procédé de production d'une composition pharma- ceutique telle que définie en Bl ou B 2 ci-dessus, lequel procédé consiste à préparer du CY-A/X-III, par exemple du CY-A/X-III produit selon les procédés décrits et revendiqués dans le brevet britannique N O 2 211 848 (A), sous forme par- ticulaire, par exemple sous forme de particules ayant des caractéristiques granulométriques telles que décrites ci- dessus et, si nécessaire, à répartir ou disperser ladite forme particulaire ainsi préparée, dans un diluant ou un excipient solide ou liquide pouvant être administré par voie pulmonaire. Comme il a été dit ci-dessus, un problème que l'on ren- contre souvent lors de l'administration de médicaments par voie pulmonaire, par exemple par inhalation, réside dans la rétention du matériau inhalé à l'intérieur de la cavité buc- cale et de la zone pharyngée, et dans sa libération finale dans le tractus digestif Le risque est particulièrement élevé chez les asthmatiques et d'autres patients dont la fonction pulmonaire est compromise, par une maladie ou pour une autre cause. Une découverte particulière et surprenante de la pré- sente invention réside dans le fait que le risque de résorp- tion générale, c'est-à-dire en conséquence d'une dégluti- tion, et d'effets secondaires qui en découlent, par exemple une immunodépression généralisée ou un dysfonctionnement rénal, subit une réduction significative et imprévue lors de l'administration par voie pulmonaire de cyclosporine sous forme de CY-A/X-III, par exemple par comparaison à une admi- nistration par voie pulmonaire de cyclosporine en solution, sous forme amorphe ou sous une autre forme cristalline La présente invention assure aussi un traitement efficace des maladies des voies respiratoires et des poumons, avec simul- tanément un abaissement ou une suppression de la résorption générale du médicament ou du risque d'effets secondaires induits par la cyclosporine Par les avantages qu'elle apporte, on peut prévoir que la présente invention permettra l'application d'un traitement à la cyclosporine par voie pulmonaire, c'est-à-dire par inhalation, à des patients qui, autrement, se verraient exclus des avantages du traitement, pour des raisons de risque/avantage L'invention étend ainsi les avantages du traitement à la cyclosporine à une grande population de patients qui en ont besoin, auxquels un trai- tement à la cyclosporine par voie orale n'est pas adapté, ou pour lesquels un traitement à la cyclosporine par inhala- tion,par d'autres moyens, est exclu ou pour le mieux limité. L'utilisation du CY-A/X-III selon la présente invention garantit aussi une efficacité locale élevée du médicament à l'intérieur des voies respiratoires et des poumons, c'est-à- dire un avantage thérapeutique élevé, ici aussi toujours en évitant une résorption générale trop importante. L'utilisation du CY-A/X-III selon la présente invention s'est aussi révélée avantageuse, d'une manière surprenante, en liaison avec les modes opératoires ou les mécanismes de l'administration par voie pionaire Ainsi, le CY-A/X-III pré- sente d'excellentes caractéristiques de libération après inhalation, ces caractéristiques étant déterminées dans des modèles expérimentaux standard, par exemple comme décrit ci- après dans l'Exemple 4 Ces résultats peuvent être obtenus avec le CY-A/X-III, et ils se révèlent non seulement supé- rieurs à ceux que l'on peut atteindre avec la cyclosporine par exemple sous forme amorphe ou sous forme cristalline tétragonale, mais encore supérieurs à ceux que l'on peut obtenir dans des expériences de collision portant sur des substances médicamenteuses inhalables, généralement sous forme de poudre sèche ou de particules La présente inven- tion présente ainsi l'avantage important de réduire les besoins posologiques lors de l'inhalation de cyclosporine. Les expérimentations animales utilisant l'inhalation de CY-A/X-III montrent aussi une tendance plus faible à une accumulation à l'intérieur des petites voies respiratoires, ainsi qu'à un blocage de ces dernières, par comparaison par exemple à l'inhalation de cyclosporine amorphe/cyclosporine sous forme de cristaux tétragonaux. Les posologies de CY-A/X-III utilisées dans la mise en oeuvre pratique du procédé de la présente invention vont bien évidemment varier avec l'état particulier à traiter, la gravité de cet état, le patient à traiter (par exemple pour ce qui est de son poids corporel, de son âge, etc), et l'effet recherché En général, pour une utilisation selon l'invention, par exemple pour une utilisation destinée à traiter des maladies inflammatoires ou obstructives des voies respiratoires, par exemple l'asthme, on obtient des résultats satisfaisants après administration de CY-A/X-III sous forme d'une posologie unique sur les poumons, de l'ordre de 3 à 10 mg/kg Une posologie appropriée pour les grands animaux, par exemple l'homme, est ainsi de l'ordre de 210 à 700 mg En cas de traitement régulier, une posologie journalière appropriée chez l'homme est de l'ordre de 25 ou à 400 mg/jour, plus particulièrement de 50 à 300, par exemple de 100 à 200 mg/jour. Les doses sont avantageusement administrées à l'aide d'un distributeurdoseur, en une série de 1 à 5, par exemple 1 à 2 bouffées, administrées une à quatre fois par jour Les posologies pour chaque administration sont donc de l'ordre d'environ 6 ou 12,5 à 100 mg, plus particulièrement 25 ou 50 à 100 mg, par exemple administrés une à quatre fois par jour, avec un distributeur-doseur, par exemple à même d'envoyer environ 6 à 25 mg de CY-A/X-III par manoeuvre, avec une ou quatre manoeuvres par administration. Selon encore un autre aspect de la présente invention, il s'est avéré, toujours d'une manière surprenante, que la cyclosporine cristalline, en particulier le CY-A/X-III, peut prendre une forme sphéroïdale sans perdre son identité cris- talline Plus particulièrement, il s'est avéré que l'on peut transformer l'aspect extérieur, par exemple des cristaux de cyclosporine naissants ou de particules ou fragments de cristaux, de façon à obtenir un produit particulaire cris- tallin dont les particules individuelles sont sphéroïda- les On peut mettre en oeuvre cette transformation par exem- ple en soumettant de la cyclosporine cristalline sous forme de particules non sphéroïdales en phase dispersée à des con- ditions élevées de température et/ou de pression. La cyclosporine cristalline de départ peut représenter une cyclosporine sous toute forme cristalline Le produit sphéroïdal obtenu comprend de la cyclosporine proprement dite en tant que matière de départ En particulier, la matière de départ peut être le CY-A/X-III, ou la cyclospo- rine sous la forme appelée CY-A/X-I Dans la présente invention, on entend par "CY-A/X-I" la cyclosporine sous forme de cristaux tétragonaux (P 41). Le CY-A/X-I est décrit dans le brevet britannique men- tionné ci-dessus N 2 211 848 (A) et est décrit et revendi- qué avec des procédés pour sa production, par exemple dans le brevet autrichien N 353 961 Le CY-A/X-I a un réseau a = b = 13,8 A, c = 41,2 A Le volume par unité asymétrique est de 1974 A 3 Le CY-A/X-I comprend environ 2 molécules de H 20 par molécule de cyclosporine et a un point de fusion d'envi- ron 140-150 C Le CY-A/X-I présente les caractéristiques suivantes en diffraction des rayons X par la méthode de Debye-Scherrer, déterminées par exemple à l'aide d'un appa- reil photographique Guinier-De Wolff II, à l'aide de la radiation Cu Ka X = 1,542 À. Raie N d (A) Intensité 1 13,0 VS 2 11,4 VS 3 10,3 VS 4 9,7 VS 9,4 VS 6 8,25 VS 7 7,1 S 8 6,1 M 9 5,85 S 5,6 S 11 5,25 VS 12 4,81 S 13 4,58 S 14 4,25 M 4,0 M 16 3,67 M 17 3,45 M VS = très intense, S = intense, M = moyenne Le CY-A/X-I peut avantageusement être préparé par recristallisation dans l'acétone, par exemple par dissolu- tion de cyclosporine amorphe dans environ trois fois la quantité d'acétone (par exemple 20 g de cyclosporine/50 ml d'acétone) sous chauffage à 40-50 C, puis refroidissement à la température ambiante et parachèvement de la cristallisa- tion à 5 C pendant 4 heures et à -15 C pendant 17 heures. Les cristaux recueillis sont convenablement lavés à l'acé- tone et séchés sous vide. Les matières de départ particulaires servant à la tech- nique de transformation peuvent comprendre des cristaux de cyclosporine naissants, par exemple des microcristaux de CY- A/X-I ou de CY-A/X-III, ou encore un matériau cristallin fragmenté ou pulvérisé, par exemple broyé La transformation est mise en oeuvre en phase dispersée, c'est-à-dire que les particules de matière de départ sont dispersées ou réparties dans un grand volume Si la matière de départ est insuffi- samment dispersée, les particules individuelles peuvent subir une coalescence pendant la transformation, en donnant finalement une grande masse agglomérée, plutôt que le pro- duit particulaire sphéroïdal recherché. La dispersion est avantageusement réalisée dans un milieu liquide dans lequel le matériau cristallin choisi n'est pas soluble Tout spécialement, la matière de départ est dispersée dans un milieu aqueux, par exemple l'eau Pour réduire encore plus la coalescence pendant la transforma- tion, on peut ajouter des tensioactifs On obtient en géné- ral des résultats satisfaisants, en évitant une trop forte coalescence, en utilisant une dispersion aqueuse d'environ 5 % ou moins, de préférence de 1 % ou moins, de matière de départ cristalline D'autres techniques de dispersion, par exemple en phase gazeuse ou sous gravité réduite, sont con- nues de l'homme de métier. La transformation proprement dite est mise en oeuvre à température élevée et/ou sous pression élevée Les condi- tions rigoureuses utilisées peuvent varier en fonction par exemple des températures relatives et/ou des pressions uti- lisées, de la durée du mode opératoire et de la granulomé- trie de la matière de départ En général, la température est inférieure, par exemple d'environ 20 à 60 C, au point de fusion normal de la forme cristalline soumise à la transfor- mation Ainsi, sous une pression normale ou faiblement éle- vée, par exemple sous des pressions de 1 à 2,5 atm, la transformation du CY-A/X-I est avantageusement mise en oeuvre à une température d'environ 60 à 100 'C, plus particu- lièrement de 70 à 900 C, par exemple d'environ 80 'C, et la transformation du CY-A/X-III est avantageusement mise en oeuvre à une température d'environ 100 à 1400 C plus particu- lièrement de 100 à 1300 Cpar exemple d'environ 12000 par exem- ple à 1210 C. La durée du mode opératoire de transformation varie aussi en fonction des conditions utilisées Il s'est en général avéré que l'on pouvait obtenir un produit particu- laire pratiquement sphérique avec une matière de départ ayant une granulométrie comprise entre environ 1 et 20 ou 50 pm, dans les conditions définies ci-dessus, sur un laps de temps de 1 à 5, par exemple de 2 ou 3 minutes S'il faut faire appel à des laps de temps plus longs, il pourra se révéler avantageux de procéder à une agitation, par exemple à l'aide d'un agitateur, pour éviter la coalescence. Le produit obtenu comprend de la cyclosporine crista- lline particulaire, par exemple du CY-A/X-I ou du CY-A/X- III, les particules étant sphéroïdales, c'est-à-dire ayant un aspect extérieur sphéroïdal A titre d'explication, les Figures 1, 2 et 3 cijointes sont des représentations de microphotographies obtenues au microscope électronique à balayage, de cyclosporine cristalline particulaire avant et après transformation selon les techniques générales de l'Exemple 5 ci-après. Plus précisément La Figure 1 est une microphotographie obtenue au microscope électronique de microcristaux naissants de CY- A/X-III ayant une granulométrie comprise dans l'intervalle général de 3 à 50 pm, et produits selon les modes opératoi- res décrits dans le brevet britannique N O 2 211 848; La Figure 2 est une microphotographie au microscope électronique de CY-A/X-III sous forme particulaire sphéroï- dale obtenue à partir de CY-A/X-III naissant, c'est-à-dire ayant globalement l'aspect représenté sur la Figure 1; et La Figure 3 est un agrandissement de la Figure 2. Comme on le voit, le produit présenté sur les Figures 2 et 3 est sphérique ou pratiquement sphérique La mesure dans laquelle les particules obtenues se rapprochent de la forme sphérique peut bien évidemment varier avec les conditions de la transformation, par exemple la durée de la mise en oeuvre Ainsi, la surface peut ne pas être nécessairement entièrement continue ou uniforme La forme peut elle aussi varier avec l'application de forces, par exemple de cisail- lement ou gravitationnelles, qui tendent à étirer ou autre- ment déformer les particules pendant la transformation le long d'un ou plusieurs axes, de façon à donner un produit dans lequel les différentes particules sont par exemple ellipsoïdales ou aplaties Les termes "sphéroïde" ou "sphé- roïdal", tels qu'utilisés dans îinvention, doivent être interprétés comme englobant toute forme sphérique ou tendant vers une forme sphérique ou s'approchant d'une forme sphérique, en particulier par exemple les formes sphéroïdales elliptiques et aplaties, ainsi que les formes dont la surface n'a pas un aspect entièrement régulier ou uniforme Cependant, les particules de produit sont de préférence sphériques ou pratiquement sphériques La surface de ces particules est de même de pré- férence régulière ou uniforme, ou pratiquement régulière ou uniforme. Du moment que l'on évite une coalescence pendant la transformation, la taille (c'est-à-dire le diamètre moyen) des particules sphéroïdales produites est déterminée par la granulométrie de la matière de départ utilisée Si on le souhaite, on peut aussi diminuer la granulométrie moyenne au cours de la transformation, par exemple par application d'ultrasons ou par un autre apport d'une énergie élevée Ou bien encore, on peut récupérer des particules ayant un intervalle granulométrique particulier souhaité, à partir d'un matériau moins homogène initialement obtenu, et ce grâce à des techniques de microfiltration ou de tamisage. Pour limiter la coalescence, il peut se révéler préférable d'utiliser comme matière de départ un matériau particulaire constitué de cristaux naissants de cyclosporine, plutôt que des cristaux ayant été par exemple broyés. Comme on le comprendra à partir de la description ci- après, l'opération de transformation est une technique essentiellement mécanique Ni les propriétés chimiques, ni les propriétés cristallines essentielles de la cyclosporine ne sont modifiées;seul change l'aspect extérieur du produit. La cyclosporine cristalline, par exemple le CY-A/X-I ou le CY-A/X-III, sous forme de particules sphéroïdales, est une nouvelle composition de matière Elle est de même avan- tageuse quand il s'agit de préparer de nouvelles formes galéniques comprenant comme principe actif de la cyclospo- rine En particulier, comme elles ont une forme arrondie, ces particules vont d'une manière intrinsèque être moins susceptibles de provoquer une irritation ou des dommages, par exemple une abrasion des tissus fins ou une exacerbation de la réponse inflammatoire, que les particules broyées ou le matériau microcristallin naissant Comme les particules sphéroïdales tendent aussi à avoir une valeur minimale du rapport aire/volume, on peut aussi s'attendre à ce que ces particules assurent une libération plus lente de la cyclo- sporine sur le site de libération, et donc une plus longue durée d'action thérapeutique En conséquence, selon encore un autre aspect de la présente invention, l'invention met à disposition: Cl Une cyclosporine cristalline, par exemple le CY-A/X- I ou le CY-A/X-III, sous forme de particules sphéroïdales; C 2 Un procédé de production de cyclosporine cristalline sous forme de particules sphéroïdales, procédé consistant à transformer la cyclosporine en des particules non sphéroïda- les, par exemple une cyclosporine sous forme de cristaux naissants ou fragmentés (par exemple broyés), en phase dis- persée; C 3 Une composition pharmaceutique comprenant de la cyclosporine cristalline sous forme de particules sphéroïda- les; C 4 Un procédé de mise en oeuvre d'un traitement à la cyclosporine, qui consiste à administrer de la cyclosporine cristalline sous forme de particules sphéroïdales; et C 5 De la cyclosporine cristalline sous forme de parti- cules sphéroïdales, pour utilisation en tant que produit pharmaceutique. Les compositions définies en C 3 ci-dessus contiennent avantageusement de la cyclosporine cristalline, telle que définie, dans un état convenant à une utilisation pharmaceu- tique, par exemple dans un état stérile ou pratiquement sté- rile. Bien que, dans les compositions définies en C 3 ci- dessus, la cyclosporine soit présente sous une forme spéci- fiée (par exemple sous forme de particules cristallines et sphéroïdales), les compositions elles-mêmes peuvent avoir une constitution appropriée quelconque Les compositions telles que définies en C 3 comprennent ainsi des formes soli- des, comme des poudres ou granules, des formes semi-solides comme des gels, des crèmes et des pâtes, ainsi que des for- mes liquides, comprenant par exemple le composant cyclospo- rine défini ci-dessus en suspension ou en dispersion dans un diluant ou un excipient pharmaceutiquement acceptable dans lequel le composant cyclosporine n'est pas soluble Quand on prévoit une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, par exemple de CY-A/X-I, ces compositions peuvent aussi comprendre des formes comprimées, par exemple des comprimés comprenant du CY-A/X-I sous forme de particu- les sphéroïdales, les particules individuelles étant formées à la presse en une masse cohérente, si nécessaire à l'aide d'additifs pharmaceutiquement acceptables tels que des liants, des diluants, etc Ou bien encore, le matériau en particules sphéroïdales peut aussi être introduit ou com- primé dans des gélules. De préférence, le composant cyclosporine des composi- tions telles que définies en C 3 sont en totalité ou en pres- que totalité constituées de cyclosporine cristalline sous forme de particules sphéroïdales. Les compositions telles que définies en C 3 ci-dessus comprennent des formes convenant à une administration locale, par exemple à une administration dermique, ou ophtalmique locale, ainsi que des formes pour administration parentérale, par exemple par injection, notamment par injec- tion sous-cutanée ou intramusculaire, et en particulier par injection dans la lésion ou intra-articulaire Ces formes injectables peuvent comprendre des formes destinées à avoir une durée d'action prolongée, par exemple des formes retard pour injection intramusculaire ou intra- articulaire, et qui utilisent avantageusement le faible rapport aire/volume du principe actif défini ci-dessus Ces formes peuvent aussi comprendre des formes pour administration entérale bien que, en particulier quand le principe actif contient du CY-A/X- III sous forme de particules sphériques, cette dernière soit moins préférée. Les compositions telles que définies en C 3 ci-dessus comprennent des compositions pour administration par voie pulmonaire, par exemple du type des composants décrits ci- dessus en liaison avec la présente invention et tels que définis en Bl ou B 2, ou comprenant ces composants Selon l'enseignement de la présente invention, les compositions telles que définies en C 3 ci-dessus et destinées à une admi- nistration par voie pulmonaire contiennent de préférence du CY-A/X-III plutôt que par exemple du CY-A/X-I, en particu- lier pour ce qui est du risque accru de résorption générale quand on utilise le CY-A/X-I. La granulométrie des particules utilisées dans les com- positions définies en C 3 ci-dessus peuvent varier en parti- culier avec le mode d'administration prévu, ainsi qu'avec l'effet recherché Ainsi, quand on prévoit une injection intramusculaire pour un effet retard, l'utilisation de gros- ses granulométries peut se révéler plus avantageuse que dans le cas des compositions destinées à une administration intra-articulaire ou en particulier par voie pulmonaire En général, la plupart des particules ont un diamètre moyen intramusculaire Avantageusement, au moins 70 %, de préfé- rence au moins 80 % et plus particulièrement au moins 85 ou % des particules satisfont aux exigences de granulométrie ci-dessus La granulométrie minimale des particules présente généralement un caractère moins critique, bien que l'on pré- fère des systèmes comprenant au plus 25 %, avantageusement au plus 20 ou 10 % de particules ayant une granulométrie l'intervalle de 0,1, 0,3 ou 0,5 à 10, 20 ou 30 pm. Pour une utilisation par voie pulmonaire, la granulomé- trie de la cyclosporine cristalline telle que définie en Cl ou telle qu'utilisée par exemple dans des compositions tel- les que définies en C 3, va avantageusement satisfaire aux spécifications données ci-dessus pour une administration par voie pulmonaire de préparations particulaires de CY-A/X-III d'une manière générale, de cyclosporine cristalline, par exemple de CY-A/X-III ou de CY-A/X-II, sous forme de parti- cules sphéroïdales, ayant une granulométrie AMMPS, ou un diamètre moyen de particules, compris entre 0,1, 0,5 ou de préférence 1,0 à 10 pm, des granulométries allant jusqu'à 5 pm, par exemple d'environ 3,0 pm, étant particulièrement appropriées. On peut préparer des compositions telles que définies en C 3 ci-dessus d'une manière analogue aux procédés décrits pour la préparation de compositions comprenant du CY-A/X-II, comme indiqué dans le brevet britannique mentionné ci-dessus No 2 211 848 A, et en utilisant l'un quelconque des exci- pients qui y sont indiqués pour être utilisés dans cette préparation, ou encore comme décrit ici en liaison avec la présente invention, comme il ressort de Bl ou B 2 ci-dessus ou dans l'Exemple 6 ci-après. Le procédé de la présente invention, tel que défini en C 4 ci-dessus, peut être appliqué au traitement de toute pathologie et de tout état pour lequel un traitement à la cyclosporine est indiqué ou approprié, en particulier pour mettre en oeuvre un traitement d'immunodépression ou anti- inflammatoire, par exemple pour le traitement d'un quelcon- que état ou pathologie inflammatoire présentant une étiolo- gie comportant un composant auto-immun Le procédé peut ainsi être appliqué pour le maintien d'un transplant, par exemple le coeur, les poumons, le coeur-poumon combiné, le foie, les reins, le pancréas, la moelle osseuse, la peau ou la cornée, pour le traitement de l'arthrite (par exemple l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite chronique progressive et la polyarthrite chronique évolutive), et aussi pour le trai- tement des maladies auto-immunes, par exemple l'une quelcon- que des maladies auto-immunes spécifiques pour lesquelles un traitement à la cyclosporine est connu ou a été proposé, par exemple les maladies auto-immunes énumérées page 2 du brevet britannique N O 2 211 848 A Le procédé de la présente inven- tion, tel que défini en C 4 ci-dessus, en particulier pour ce qu'il concerne le CY-A/X-III sous forme de particules sphé- * roïdales, peut aussi être appliqué dans le traitement de toute pathologie ou tout état des voies respiratoires ou des poumons, comme indiqué ou indiqué ci-dessus, en liaison avec la présente invention comme défini en A 2 ci-dessus, notam- ment l'asthme En liaison avec la présente invention, et comme défini en C 5 ci-dessus, il faut entendre par "utilisa- tion pharmaceutique" une utilisation pour le traitement de l'un quelconque des états ou pathologies mentionnés ci- dessus. Comme il a été dit ci-dessus, une utilisation de cyclo- sporine cristalline sous forme de particules sphéroïdales selon la présente invention présente un avantage particulier dans le traitement des états et pathologies inflammatoires, par exemple des articulations ou des voies respiratoires ou des poumons, en tant que moyen pour éviter ou limiter une détérioration plus poussée des tissus, ou l'exacerbation d'un événement inflammatoire. Les posologies de la cyclosporine cristalline telle que définie en Cl cidessus, utilisées dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention comme défini en C 4 ci- dessus, varient bien évidemment en fonction de la voie d'administration, de l'état à traiter, de la gravité de l'état, du patient à traiter et de l'effet souhaité. Pour une administration par voie pulmonaire, par exem- ple pour le traitement des maladies inflammatoires ou obs- tructives des voies respiratoires, les posologies appro- priées sont identiques ou analogues à celles décrites d'une manière générale ci-dessus en liaison avec l'administration du CY-A/X-III par voie pulmonaire Les posologies appro- priées, ou les concentrations de compositions convenant à une administration dermique ou ophtalmique locale, ou à une administration par injection, par exemple une injection par voie sous-cutanée, intramusculaire ou une autre injection parentérale, en particulier une injection intra-articulaire, sont identiques ou analogues à ceux décrits en liaison avec l'administration du CY-A/X-III par ces voies dans le brevet britannique N O 2 211 848 A. Encore dans une autre forme de réalisation de l'inven- tion, on a maintenant constaté aussi que d'une manière sur- prenante la cyclosporine présente une solubilité élevée dans les propulseurs hydrocarbonés polychlorofluorés En particu- lier, on a constaté d'une manière imprévue que non seulement la cyclosporine amorphe, mais aussi le CY-A/X-I et le CY- A/X-III, subissent facilement une dissolution dans ces pro- pulseurs Cette constatation donne la possibilité d'adminis- trer la cyclosporine par voie pulmonaire en solution, grâce à l'utilisation de simples techniques d'aérosol, déjà con- nues et mises en oeuvre dans la pratique La présente inven- tion met en outre à disposition: D) Une composition pharmaceutique destinée à une admi- nistration par voie pulmonaire, par exemple pour le traite- ment de tout état ou pathologie tel que décrit ci-dessus, en particulier des maladies inflammatoires ou obstructives des voies respiratoires, par exemple l'asthme, la composition comprenant de la cyclosporine en solution dans un propulseurhydrocarboné polychlorofluoré. Comme on le comprendra, et bien que l'invention, telle que définie en (D), propose une solution intéressante pour remplacer l'administration de la cyclosporine par voie pul- monaire, cette technique d'administration de la cyclosporine par voie pulmonaire va généralement être beaucoup moins pré- férée, pour les raisons décrites ci-dessus, et aussi pour des considérations écologiques Ainsi, l'administration de la cyclosporine en solution n'a aucun des avantages de l'administration du CY-A/X-III, par exemple un risque plus faible d'effets secondaires généraux, des caractéristiques avantageuses de libération dans les poumons, etc. Les propulseurs hydrocarbonés polychlorofluorés pouvant être utilisés selon l'invention telle que définie en (D) comprennent tous propulseurs connus dans la technique, par exemple ceux qui sont décrits dans "Rômpp Chemie Lexikon, , erweiterte und neubearbeitete Auflage", George Thieme Verlag, Stuttgart + New York ( 1989), sur le tableau de la page 701, en particulier le trichlorofluorométhane, le dichlorofluorométhane et le 1,1,2-trichlorotrifluoroéthane (C 12 FC-CC 1 F 2). La concentration de cyclosporine dans les compositions telles que définies en (D) sont avantageusement de l'ordre de 2 mg pour 90 pl d'hydrocarbure polychlorofluoré, ou plus. Pour être utilisées, les compositions ainsi définies sont introduites dans des bombes ou récipients aérosols normaux, et sont distribuées par ces derniers, comme on le sait dans la technologie des hydrocarbures polychlorofluorés Les posologies journalières convenables sont de l'ordre de cel- les décrites ci-dessus pour l'administration du CY-A/X-III par voie pulmonaire, de sorte qu'il faudra administrer des quantités de cyclosporine plus élevées, pour compenser les caractéristiques relativement plus faibles de libération dans les poumons. L'utilité de la présente invention, dans chacun de ses différents aspects, peut être mise en oeuvre dans des modè- les standard sur animaux ou en clinique, par exemple selon les modes opératoires décrits ci-après dans les exemples ci- apres. Exemple 1: Influence du CY-A/X-III sur l'éosinophilie, induite par un allergène, chez le cobaye Introduction: L'éosinophilie est caractéristique des voies respira- toires des patients asthmatiques, dans les formes modérées et graves de la maladie (Frigas et Gleich, J Allergy Clin. Immunol, 77, 527-537, ( 1985)) L'éosinophilie se manifeste dans le fluide de lavage bronchoalvéolaire des patients pré- sentant un asthme atopique, et elle est intensifiée par les réactions allergiques (à médiation par les Ig E) L'éosino- philie des voies respiratoires est de même prononcée dans l'asthme non atopique et peut être intensifiée par des tech- niques dans lesquelles les Ig E ne sont pas impliquées (par exemple exposition à l'aspirine). 1.1 Administration par voie pulmonaire Des cobayes tachetés mâles, race Himalaya, d'environ 300 g, sont sensibilisés à l'ovalbumine (OA) par administra- tion i p de 1 ml d'une suspension de 10 pg OA, 0,25 ml du vaccin de la coqueluche et 2,0 mg de Al(OH)3 dans une solu- tion salée à 0,9 % p/v Le mode opératoire est répété deux fois à 3 semaines d'intervalle, et les animaux sont utilisés une semaine après la dernière injection. La provocation est réalisée par administration de OA nébulisé à 0,01 % dans une solution salée introduite dans une chambre d'exposition, puis dilution à l'air propre Les animaux sont exposés à 1 'OA par une inhalation uniquement par le nez, pendant 60 minutes. Chez les animaux non traités (témoins), une provocation par 1 '0 A provoque une augmentation de l'influx d'éosinophi- les ( 5-10 fois) et d'autres cellules inflammatoires dans le lumen des voies respiratoires de cobayes sensibilisés, ce que l'on peut déterminer par lavage bronchiolaire et comp- tage des cellules, comme suit: Les animaux sont sacrifiés par injection i p de 100 mg/kg de pentobarbitone La trachée est exposée et canulée. Des aliquotes successives de 10 ml d'une solution salée équilibrée de Hank sans Ca++ ni Mg++, contenant 0,3 % séral- bumine de boeuf, de l'EDTA 10 m M et de l'HEPES 10 m M sont introduites dans les poumons et immédiatement aspirées par une compression modérée du tissu pulmonaire L'opération est effectuée six fois Le fluide d'aspiration est combiné à la température ambiante dans des tubes plastiques Falcon ( 60 ml) Le fluide récupéré des six lavages dépasse normalement ml ( 85 %) La suspension cellulaire est centrifugée à 200 g pendant 10 minutes; le surnageant est rejeté, et le culot cellulaire est remis en suspension dans 1 ml de solution salée équilibrée de Hank, supplémentée On utilise un comp- teur automatique de cellules pour déterminer les comptes cellulaires totaux dans les éluats combinés Pour obtenir un compte cellulaire différentiel, 10 pl de la suspension cel- lulaire de 1 ml sont ajoutés à 190 pl de fluide de Turk, et les numérations sont effectuées à partir de frottis colorés par la méthode Diff-Quick Les cellules sont identifiées et comptées sous immersion dans de l'huile On compte un mini- mum de 500 cellules par frottis, et on calcule la population totale pour chaque type de cellule. Pour déterminer l'activité à l'inhalation, la substance à l'essai, micronisée, est administrée par l'intermédiaire d'un cône nasal, à partir d'un générateur d'aérosol à poudre micronisée à alimentation par une brosse, tel que décrit dans Bernstein et al "Aerosols: Science, Technology and Industrial Application of Airborne Particles", Extended Abstract, eds B Y H Lin et ai, Elsevier Science, New York, 1984 Les animaux à l'essai sont maintenus dans la chambre d'exposition uniquement par le nez, pendant au plus minutes avant la provocation. Dans le modèle d'essai ci-dessus, l'administration de CY-A/X-III micronisé (granulométrie environ 89 % éosinophiles et des neutrophiles, pour des posologies inha- lées totales de 3,0 à 10,0 mg/kg, par rapport aux témoins non traités. On obtient des résultats comparables après administra- tion d'un mélange micronisé 1:1 de cyclosporine amorphe et de CY-A/X-I (granulométrie environ 90 % Dans ce modèle d'essai, le CY-A/X-III se révèle ainsi aussi puissant, ou pratiquement aussi puissant que la cyclo- sporine amorphe:CY-A/X-I, quand l'administration se fait par inhalation. 1 2 Administration par voie orale L'essai est effectué selon les modes opératoires décrits ci-dessus, mais la substance à l'essai est adminis- trée par voie orale en suspension dans de la carboxyméthyl- cellulose, 15 minutes avant la provocation. Dans ce modèle d'essai, une preuve de la réduction de l'infiltration par les éosinophiles et les neutrophiles ne se manifeste qu'après administration orale du CY-A/X-III, à des doses supérieures à 60 mg/kg Une inhibition sans équi- voque n'est observée qu'à des doses dépassant 100 mg/kg, par exemple comprises entre 100 et 240 mg/kg. Par contraste, on observe une inhibition sans équivoque après administration orale d'un mélange 1:1 de cyclosporine amorphe et de CYA/X-I à des doses supérieures à 20 mg/kg, par exemple comprises entre 20 et 80 mg/kg. 1.3 Conclusions Une comparaison de l'efficacité du CY-A/X-III et de la cyclosporine amorphe CY-A/X-I administrés par voie orale indique une nette réduction de la résorption générale (envi- ron 3 fois) dans le cas du CY-A/X-III Comme les posologies du CY-A/X-III nécessaires pour conduire à une certaine effica- cité par inhalation sont plus faibles (environ 10 fois) qe 7 exigs pour obtenir l'efficacité par voie orale, l'effet du CY-A/X- III inhalé ne peut être attribué à la résorption suivant une administration orale par inadvertance au cours de la procé- dure d'essai. Exemple 2: Caractéristiques de la résorption générale La cyclosporine est administrée à des cobayes mâles (Dunkin-hartley) d'environ 300-400 g par voie orale, sous forme CY-A/X-III ou sous la forme d'un mélange 1:1 de cyclo- sporine amorphe et de CY-A/X-I Dans chaque cas, l'adminis- tration se fait dans une suspension en gel dans de la carbo- xyméthylcellulose Les animaux à l'essai sont subdivisés en groupes, chaque groupe recevant de la cyclosporine sous forme de CY-A/X-III à raison de 4, 20 et 40 mg/kg (groupes 1 à 3), ou de la cyclosporine amorphe CY-A/X-I à des doses de 4, 20 et 40 mg/kg (groupes 4 à 6) Des échantillons sanguins sont prélevés avant administration de la cyclosporine, et 1, 2, 4 et 6 heures après administration, et on recherche les taux de cyclosporine à l'aide de techniques classiques d'analyse radioimmunologique monoclonale. On note une résorption systémique importante pour les groupes ( 4) à ( 6) après administration de cyclosporine, comme le montrent les taux sanguins de cyclosporine tels que déterminés Dans les groupes ( 1) à ( 3), on enregistre une réduction nulle ou importante de la résorption après admi- nistration, par comparaison aux groupes ( 3) et ( 4). Exemple 3: Préparations galéniques inhalables Dans chacun des exemples ci-après, on utilise le CY- A/X-III sous forme de particules fines ayant une granulomé- trie moyenne AMMPS de 0,5 pim à L 0,0 um, de préférence de 5,g O m et tout particulièrement d'environ 3,0 rim ou moins D'une manière représentative, les cristaux naissants de CY-A/X-III sont préparés selon les modes opératoires des Exemples 1 ou 2 du brevet britannique mentionné ci-dessus N 2 211 848, et ultérieurement micronisés dans un moulin à colloïdes ou un microniseur à jet d'air pour donner un produit micronisé ayant une granulométrie moyenne AMMPS d'environ 9,9 pm, 5 pm, 3 pm ou moins, par exemple 2-3 pm Ou bien encore, le matériau est un CY-A/X-III microcristallin naissant ayant une granulométrie moyenne AMMPS des cristaux de 2-10 pm, préparé par cristallisation avec application d'ultrasons à raison de 10 000 à 30 000 cycles par seconde, une fois de plus comme décrit dans le brevet britannique N 2 211 848. 3 1 CY-A/X-III 25 mg Le matériau CY-A/X-III sous forme de particules fines est introduit dans une gélule en gélatine dure, pour pouvoir être inséré dans un dispositif classique d'inhala- tion de poudre sèche et être administré par ce dernier. 3 2 a) CY-A/X-III 20 mg b) Lactose ( 100 maills,O,149 mm) 5 mg Total 25 mg Les composants (a) et (b) sont intimement mélangés d'une manière classique, et le produit pulvérulent homogène obtenu est tamisé et introduit dans une gélule en gélatine dure, pour être utilisé comme indiqué en 3 1 ci-dessus. 3.3 a) CY-A/X-III 150,0 mg b) H 20 purifiée 10,0 ml c) Hydrogénophosphate disodique 41, 4 mg d) Acide citrique 8,0 mg e) Na Cl 74,7 mg f) Lécithine du soja 4,0 mg Total 288,1 mg Le composant (a) est, d'une manière classique, mis en suspension dans un système aqueux comprenant les composants (b) à (f), et la suspension obtenue est introduite dans le réservoir d'un dispositif nébulisateur classique. Les compositions décrites ci-dessus sont utiles pour une administration par voie pulmonaire, par exemple dans le traitement de l'asthme. Exemple 4: Caractéristiques de libération par inhalation des préparations de particules de CY-A/X-III L'essai est effectué à l'aide d'un dispositif à double contact tel que décrit dans Hallworth et al, J Pharm. Pharmacol, 39, 966-972 ( 1987), ainsi que la méthodologie correspondant à la pharmacopée britannique 1988, vol II, Annexe XVII C (A 204 A 207) Le matériau d'essai comprend une préparation micronisée de CY-A/X-III, 90 % des particu- les ayant une granulométrie poudre sèche. Les résultats obtenus pour le CY-A/X-III montrent d'une manière surprenante une libération importante dans la cham- bre de contact inférieure (cf Hallworth et la pharmacopée britannique, loc cit), ce qui correspond à une importante mise à la disposition des poumons Ainsi, dans une série d'essais, environ 42 t du produit sont récupérés de la cham- bre de contact inférieure. On peut améliorer les caractéristiques de libération du CY-A/X-III en mélangeant le produit à l'essai avec d'autres diluants inertes, sous forme de particules fines, inhalables ou non inhalables (par exemple ceux qui sont décrits ci- dessus) de façon à augmenter ou diminuer la granulométrie moyenne ou la masse volumique du mélange CY-A/X-III + diluant. Exemple 5: Préparation de CY-A/X-III sous forme de particu- les sphéroïdales On chauffe dans un autoclave à 120-121 C sous environ 2,5 atm pendant 2 à 3 minutes du CYA/X-III sous forme de particules ayant une granulométrie comprise entre environ 3,0 et 40 pm, les particules étant constituées de microcris- taux naissants de CY-A/X-III (ayant par exemple l'aspect représenté sur la Figure 1) en suspension aqueuse à 1 % La suspension obtenue est filtrée, et on sèche les particules. Les particules du produit comprennent du CY-A/X-III sous forme pratiquement sphérique, le diamètre des particules étant compris entre environ 3,0 et 40 pm (et ayant par exem- ple l'aspect représenté sur les Figures 2 et 3). Si on reprend le procédé avec des particules de départ de CY-A/X-III comprenant des microcristaux de CY-A/X-III ayant subi une exposition à des ultrasons et ayant une gra- nulométrie de 1,0 à 5,0 pm et une granulométrie moyenne d'environ 3,0 pm, et si l'on procède à une agitation ou à une destruction, par exemple par agitation, de la suspension au cours de l'autoclavage, on obtient des particules sphé- roïdales de CY-A/X-III ayant une granulométrie moyenne d'environ 3,0 pm. On obtient des résultats équivalents en remplaçant la matière de départ par du CY-A/X-I sous forme de particules non sphéroïdales. Exemple 6: Préparations galéniques comprenant du CY-A/X-III ou du CY-A/XI sous forme de particules sphéroïdales 6.1 Forme pour injection à l'intérieur d'une lésion On prépare dans des conditions stériles, avec les cons- tituants suivants, une suspension de CY-A/X-III sous forme de particules sphéroïdales ayant un diamètre d'environ 3,0 à pm, et ce selon les modes opératoires de l'Exemple 5: a) Particules sphéroïdales de CY-A/X-III 20,0 mg b) Polysorbate 80 4,0 mg c) Carboxyméthylcellulose sodique 5,0 mg d) Na Cl 9,0 mg e) Alcool benzylique 9,0 mg f) H 20, pour solutions injectables, qsp 1,0 ml La suspension obtenue est introduite dans des ampoules pour injection à l'intérieur d'une lésion, qui peuvent être utilisées pour le traitement du psoriasis. 6.2 Forme injectable pour injection intra-articulaire On prépare dans des conditions stériles à l'aide des constituants ci-après une forme injectable comprenant du CY- A/X-III sous forme de particules sphéroïdales ayant un dia- mètre de 1,0 à 5,0 pm, selon les modes opératoires de l'Exemple 5: a) Particules sphéroïdales de CY-A/X-III 10,0 mg b) Carboxyméthylcellulose sodique 10,0 mg c) Na-EDTA 2,0 mg d) H 20 pour solutions injectables, qsp 1,0 ml La composition obtenue est introduite dans des ampou- les, qui peuvent être utilisées pour injection intra-articu- laire lors du traitement de l'arthrite rhumatoïde. 6.3 Formes inhalables pouvant être utilisées par exem- ple dans le traitement de l'asthme On prépare des compositions analogues aux Exemples 3 1 à 3 3 mais en utilisant un CY-A/X-III sous forme de particu- les sphéroïdales ayant une granulométrie moyenne AMMPS de 1,0 à 5,0 pm, de préférence d'environ 3,0 pm ou moins, selon les modes opératoires de l'Exemple 5 Les compositions sont tamisées et par exemple introduites dans une gélule en géla- tine dure pour insertion dans un dispositif d'inhalation classique à poudre sèche et libération à partir de ce dispo- sitif, et elles sont utiles par exemple pour le traitement de l'asthme. On peut préparer des compositions équivalentes à celles décrites en 6 1 à 6 3 ci-dessus, mais en remplaçant le com- posant CY-A/X-III par du CY-A/X-I sous forme de particules sphéroïdales. Exemple 7: Préparation d'une composition d'aérosol compre- nant de la cyclosporine en solution dans un milieu propul- seur hydrocarboné polychlorofluoré 1 partie en poids de cyclosporine, sous la forme d'un mélange 1:1 de cyclosporine amorphe et de CY-A/X-I, ou sous forme de CY-A/X-III, est ajoutée à un mélange comprenant 0,65 parties en poids de Span 85, 21,22 parties en poids de Frigen 113 et 21, 13 parties en poids de Frigen 11/12 Le composant cyclosporine se dissout dans les composants Frigen pour donner une solution, qui est introduite dans le réser- voir d'un dispositif inhalateur classique à même de libérer par exemple 1,0, 2,0, 5,0 ou 10,0 mg de cyclosporine à cha- que manoeuvre et pouvant être utilisé par exemple dans le traitement de l'asthme. L'efficacité du CY-A/X-III utilisé selon la présente invention, la suppression de la résorption générale et d'autres avantages mentionnés ci-dessus, peuvent aussi être mis en évidence dans des essais cliniques, réalisés par exemple comme suit: Etude clinique Les patients soumis à l'étude sont choisis parmi ceux diagnostiqués comme présentant un asthme chronique, et ils comprennent les patients exigeant l'ingestion régulière de médicaments glucocorticostéroïdiens assurant une maîtrise de la maladie Les patients reçoivent du CY-A/X-III à des doses de 50 à 200 mg, par exemple de 100 mg/jour, administrées en doses subdivisées 3 à 4 fois par jour Le CY-A/X-III est administré sous forme de particules comprenant: une préparation pulvérulente, obtenue à partir du CY- A/X-III microcristallin naissant micronisé ayant une granu- lométrie AMMPS de 0,5 à 5,0 pm, d'une manière représentative d'environ 3, 0 pm; ou du CY-A/X-III sous forme de particules sphéroïdales, préparé par exemple selon les modes opératoires de l'Exemple 5 et ayant une granulométrie AMMPS de 1,0 à 5,0 pm, d'une manière représentative d'environ 3,0 pm. Le CY-A/X-III est libéré par la voie pulmonaire à partir d'un distributeur-doseur classique de poudre sèche. Les paramètres suivants sont mesurés à des intervalles pré- déterminés tout au long de l'essai: le volume expiratoire maximum seconde (VEMS), le débit expiratoire de pointe (DEP) et, chez les patients sensibles aux antigènes spécifiques, l'obstruction des voies respiratoires après inhalation des posologies d'essai d'antigène En outre, la dose d'entretien requise des stéroïdiens, ou encore l'utilisation d'un trai- tement par un autre médicament anti-inflammatoire et anti- asthmatique, font l'objet d'une surveillance tout au long de l'étude On effectue un lavage bronchiolaire chez les patients participants, avant leur prise en compte dans l'étude et aussi à la fin de l'étude, et, dans le cas des protocoles de longue durée, au cours de ces derniers Les échantillons de lavage font l'objet d'une recherche de la fréquence des cellules inflammatoires, en particulier des éosinophiles Les échantillons sanguins des patients parti- cipants sont prélevés avant, pendant (par exemple tous les 14 jours) et après l'étude Tous les échantillons font l'objet d'un suivi des paramètres courants, ainsi que de la concentration de la cyclosporine dans le sang total (à l'aide d'une analyse classique radioimmunologique faisant appel à des anticorps monoclonaux). Les résultats, pour les patients recevant du CY-A/X- III, sont comparés aux résultats obtenus pour des groupes parallèles de patients présentant un état asthmatique compa- rable et recevant uniquement le traitement classique Ou bien encore, l'étude est effectuée à double insu, sur des groupes de patients en parallèle recevant (i) du CY-A/X-III comme décrit, ou (ii) uniquement un placébo en poudre Les essais individuels sont conçus de façon à être poursuivis sur des périodes allant d'une semaine et moins à 1 à 6 mois, périodes au cours desquelles l'utilisation des stéroïdiens doit être surveillée. Les patients recevant du CY-A/X-III dans le cadre d'études cliniques conçues comme ci-dessus présentent une amélioration des paramètres mesurés de la fonction pulmo- naire, une réduction de la numération des cellules inflamma- toires lors du lavage bronchiolaire, et on note une réduc- tion progressive de l'utilisation de stéroïdiens ou de l'utilisation de xanthine ou d'autres traitements anti- inflammatoires pendant l'étude, par rapport à des groupes témoins ne recevant pas le CY-A/X-III ou recevant un pla- cébo Les taux sanguins de cyclosporine notés dans les grou- pes recevant le CY-A/X-III sont relativement faibles à négligeables Le traitement au CY-A/X-III est bien toléré, sans fréquence importante d'effets secondaires enregistrés et sans influence indésirable sur les paramètres du sérum sanguin L'application du CY-A/X-III ne présente aucun pro- blème, comme on peut le déterminer tant par une observation indépendante que par les procès-verbaux subjectifs des patients. Revendications 1 CY-A/X-III, caractérisé en ce qu'il est destiné à être utilisé dans la préparation d'une composition pharma- ceutique pour une administration par voie pulmonaire. 2 CY-A/X-III selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est destiné à être utilisé dans la préparation d'une composition pharmaceutique elle-même destinée à être utilisée dans le traitement des maladies inflammatoires ou obstructives des voies respiratoires par administration par voie pulmonaire. 3 CY-A/X-III selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite rfaladie est l'asthme. 4 CY-A/X-III selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme de particules ayant une granulométrie moyenne AMMPS inférieure à 10 pm. CY-A/X-III selon la revendication 4, caractérisé en ce que la granulométrie AMMPS est inférieure à 5 pm. 6 CY-A/X-III selon la revendication 4, caractérisé en ce que la granulométrie AMMPS est de 1 à 5 pm. 7 CY-A/X-III selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous forme de particules, caractérisé en ce que les particules comprennent des cristaux naissants de CY-A/X-III. 8 Composition pharmaceutique pour administration par voie pulmonaire, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif du CY-A/X-III. 9 Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend du CY-A/X-III sous forme de particules sèches ou sous forme de particules réparties ou dispersées dans un diluant ou un excipient solide ou liquide pouvant être administré par voie pulmonaire. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que les particules constituant ladite forme de particules ont des caractéristiques granulométri- ques définies dans l'une quelconque des revendications 4 à 7 11 Cyclosporine cristalline, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de particules sphéroïdales. 12 CY-A/X-III, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de particules sphéroïdales. 13 CY-A/X-I, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de particules sphéroïdales. 14 Cyclosporine cristalline selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules sphéroïdales ayant un diamètre moyen infé- rieur à 30 pm. Procédé de production de cyclosporine cristalline sous forme de particules sphéroïdales, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer la cyclosporine en des particu- les non sphéroïdales en phase dispersée. 16 Cyclosporine cristalline selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisée en ce qu'elle est des- tinée à être utilisée en tant que produit pharmaceutique. 17 Cyclosporine cristalline selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être utilisée comme défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 18 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de la cyclosporine cristalline selon l'une quelconque des revendications 11 à 16 et 17, avec un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 19 CY-A/X-III selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend du CY-A/X-III selon l'une quelconque des revendications 11 à 13. CY-A/X-III selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7, caractérisé en ce qu'il consiste, en totalité ou en presque totalité, en CY-A/X-III selon l'une quelconque des revendications 11 à 13. 21 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de la cyclosporine en solution dans un hydrocarbure polychlorofluoré. 22 Composition pharmaceutique selon la revendication 21 pour administration par voie pulmonaire, caractérisée en ce qu'elle comprend de la cyclosporine en solution dans un propulseur hydrocarboné polychlorofluoré.