Brevet FR2678622A1 — publié le 19930108

La présente invention concerne de nouveaux complexes de vanadium, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Il a été montré que le vanadate de sodium administré par voie orale possédait une efficacité antidiabétique (Science, 227, 1474, 1985) Or l'état diabétique est caractérisé par un défaut de pénétration du glucose dans les cellules dû soit à l'absence d'insuline (diabète insulino- dépendant), soit à une tolérance au glucose diminuée ou à une diminution de l'efficacité de l'insuline au niveau des tissus périphériques (diabète non insulino-dépendant), associé à une élévation de la glycémie. L'administration d'insuline ou de substances insulino-mimétiques peut corriger ces états diabétiques C'est le cas en particulier du vanadate de sodium ainsi que des complexes de vanadium décrits dans les brevets EP 305264, JP 2-292217 Ces différents complexes activent le transport du glucose et son métabolisme Cependant le vanadate de sodium présente une intolérance digestive qui rend difficile, dans la plupart des cas, l'absorption des doses nécessaires à l'obtention de concentrations sanguines actives. Les complexes de vanadium décrits dans la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent l'avantage d'être mieux tolérés, moins toxiques et ont démontré une plus grande efficacité que les composés décrits dans l'art antérieur, essentiellement due à une meilleure biodisponibilité de l'entité biologiquement active. L'invention concerne plus particulièrement de nouveaux complexes de vanadium répondant à la formule (I) A R 2Ri " l R R 3 N N R I R 4 Y z R 4 r e dans laquelle: R 1 ou R 4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxyméthyl, un groupement -CH 20 PO(OH)2 ou un groupement - CH 20 PO(O Na)2, R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy ou l'un quelconque des groupements suivants: LO -T-(CH 2)n-CO 2 H R 5 -T-(CH 2)n-NR R 5 -CO-NH-CH-CH 2-O C 02 R 5 dans lesquels: T représente un atome d'oxygène ou de soufre, L 5 N représente un entier compris entre 1 et 4, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, X représente un atome d'azote, un radical CH ou un radical CR'3 (dans lequel R'3 a la même signification que R 3 à l'exception du cas o O R 3 représente un groupement hydroxy), A représente un radical alkylène de formule -(CH 2)p dans lequel p représente un entier compris entre 2 et 4, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles (C 1-C 4) linéaires ou ramifiés, ou l'un quelconque des radicaux suivants: ),5, 2 Y et Z forment ensemble un atome d'oxygène et dans ce cas le vanadium dans le complexe de formule (I) se trouve au degré d'oxydation IV ou bien représentent simultanément deux groupements hydroxy et dans ce cas le vanadium dans le complexe de formule (I) se trouve au degré d'oxydation V et le complexe est chargé positivement, à la condition a b que: lorsque: A représente un groupement éthylène (éventuellement substitué par un groupement alkyle), R 2, R 3, R 4 représentent simultanément un atome d'hydrogène et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors X ne représente pas un radical CH, lorsque: A représente un groupement, R 1, R 2, R 3 représentent simultanément un atome d'hydrogène, et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors X ne représente pas un radical CH, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc 3 - L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir deux équivalents d'un composé de formule (II): R 2 R 1 R 3 A) ((II) OH R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), avec un équivalent d'un composé de formule (III), sous atmosphère inerte: A H 2 N NH 2 / A \ (III) dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) dont on sépare éventuellement les isomères par une technique classique de séparation, que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification: A R 2 R 1 / R 1 R 2 R 3 N NR 3 I i (IV) x x X o X OH HO R 4 R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, A et X ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite: soit par une solution aqueuse pentahydratée de sulfate de vanadyle en milieu dichlorométhane, ou bien après traitement par de la soude par une solution aqueuse pentahydratée de sulfate de vanadyle en milieu tétrahydrofurane, ou bien par du sulfate de vanadyle en milieu diméthylformamide, pour conduire au complexe de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) dans lequel le vanadium se trouve au degré d'oxydation IV: A (I/a) X V ÈO R 4 soit par une solution de sulfate de vanadyle dans le diméthylformamide en présence d'oxygène selon la technique décrite par H J BIELIG et Coll (Liebigs Ann Chem, 580, 135, 1953)pour conduire au complexe de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), dans lequel le vanadium se trouve au degré d'oxydation V: A /V O O HO OH X R 4 i + (I/b, H 504-) H 504- composés de formule (I/a) ou (I/b) que l'on purifie, le cas échéant, par une technique classique de purification et que l'on transforme, si on le désire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes Ils possèdent des activités insulino- mimétiques non seulement in vitro mais également in vivo Les résultats obtenus aussi bien lors de la mesure du métabolisme du glucose et la capture de 2-désoxyglucose que lors d'essais effectués sur des souris génétiquement insulino-résistantes ou sur des rats rendus diabétiques par injection de streptozotocine, montrent que les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement des états d'insulino- résistance associés ou non à une hyperglycémie et une hyperinsulinémie tels que X R 4 - diabètes de type I et II, obésité et hypertension. Une conséquence favorable du traitement par ces composés est la réduction des lipides sanguins pouvant concourir à la prévention des macroangiopathies. La présente invention s'étend également à l'utilisation du N,N'- di(salicylidène)éthylène diamine, oxovanadium (IV) (décrit par P Pfeiffer et coll, J fur Praktische Chemie, 149, 217, 1937) pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement du diabète. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques, les aérosols. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, elle s'échelonne entre 100 mg et 1 g pour un traitement en une ou plusieurs prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations A à E ne permettent pas d'obtenir les composés de l'invention mais conduisent à des intermédiaires utiles lors de la synthèse des composés de l'invention. 6 - Préparation A: 2-Hydroxy-4-l 2-(diméthylamino)éthoxylbenzaldéhyde Un mélange contenant 0,8 mole de 2,4-dihydroxybenzaldéhyde, 0,8 mole de 2chloro-1-diméthylamino éthane et 1,6 mole de carbonate de potassium dans 1200 ml de méthyléthylcétone anhydre est porté à reflux 1 heure 30 sous agitation. Après refroidissement, le précipité formé est filtré, lavé par de la méthyléthylcétone Le filtrat est ensuite évaporé et conduit à une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/méthanol ( 90/10) Le produit attendu est alors obtenu après recristallisation dans de l'isopropanol. Point de fusion: 82-83 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 63,14 7,23 6,69 trouvé 63,24 7,15 6,58 Préparation B: 2-Hydroxy-5-l 2-(diméthylamino)éthoxylbenzaldéhyde Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune pâle en utilisant le même procédé que celui décrit dans la préparation A mais en remplacant le 2,4-dihydroxybenzaldéhyde par le 2,5-dihydroxybenzaldéhyde. Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 63,14 7,23 6,69 trouvé 62,92 7,17 6,73 Préparation C: 2-Hydroxy-4-(éthoxycarbonylméthoxy)benzaldéhyde En procédant comme dans la préparation A mais en remplacant le 2- chloro-1-diméthylaminoéthane par le bromoacétate d'éthyle et en portant l'ensemble à reflux pendant 3 heures, on obtient le produit attendu qui est purifié par cristallisation du résidu huileux dans du toluène et cllonduit à une poudre blanche. 8 2678622 Point de fusion: 97-99 C Microanalyse élémentaire: C % H% calculé 58,93 5,39 trouvé 59,19 5,50 Préparation D: N- ( 3-Formyl-4-hydroxybenzoyl)phénylalanine méthyl ester A une suspension, sous agitation, contenant 80 mmoles d'acide 3- formyl-4-hydroxybenzoïque (préparé selon H WYMBERG, J Am Chem Soc, 76, 4998, 1954), 87 mmoles de N-hydroxysuccinimide dans 320 ml de chloroforme, refroidie à 10 C, sont ajoutées 87 mmoles de dicyclohexylcarbodiimide. Après retour à température ambiante, l'ensemble est maintenu une nuit sous agitation Le précipité est alors filtré Le filtrat est refroidi à 8 C et traité, goutte à goutte, sous agitation par une suspension contenant 160 mmoles de chlorhydrate de phénylalanine méthyl ester et 160 mmoles de triéthylamine dans 100 ml de diméthylformamide anhydre Le mélange est agité 3 heures à 20 C puis 5 heures à 50 C Après refroidissement et évaporation des solvants, le résidu est repris par 400 ml d'acétate d'éthyle Après lavage de cette solution par de l'acide chlorhydrique 1 N puis par de l'eau, la phase organique est séchée et évaporée Le résidu huileux conduit au produit attendu par cristallisation dans du toluène. Point de fusion: 128-129 C Microanalyse élémentaire: C % H% N% calculé 66,05 5,23 4,28 trouvé 66,21 5,34 4,76 Préparation E: N-( 4-Formyl-3-hydroxybenzoyl)phénylalanine méthyl ester Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans la préparation D mais en remplacant l'acide 3-formyl-4-hydroxybenzoïque par l'acide 4-formyl-3-hydroxybenzoïque (préparé selon T L HULLAR et coll. J Med Chem, 12, 420, 1968). Point de fusion: 131-133 C 9 2678622 Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 66,05 5,23 4,28 trouvé 66,21 5,34 4,76 EXEMPLE 1: N,N'-di-l 4-( 2-diméthylaminoéthoxy) salicylidènel éthylène diamine, oxovanadium (IV) STADE A: N,N'-di-l 4-( 2diméthylaminoéthoxy)salicylidèneléthylène diamine A une solution contenant 50 mmoles du composé obtenu dans la préparation A dans 50 ml d'éthanol anhydre sont ajoutées goutte à goutte, sous atmosphère d'azote 25 mmoles d'éthylène diamine L'ensemble est porté une heure à reflux. Après refroidissement et évaporation du solvant, le produit attendu est obtenu après recristallisation du résidu dans du cyclohexane. Rendement: 84 % Point de fusion: 92-94 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % caleulé 65,14 7,74 12,66 trouvé 65,00 7,72 12,62 STADE B: N,N'-di-l 4-( 2-diméthylaminoéthoxy)salicylidèneléthylène diamine, oxovanadium (IV) A une solution, contenant 14 mmoles du composé obtenu au stade A dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée, sous agitation, à température ambiante, une solution contenant 14 mmoles de sulfate de vanadyle pentahydraté dans 40 ml d'eau distillée L'ensemble est agité 30 minutes puis décanté La phase aqueuse de couleur verte est diluée par 50 ml d'eau distillée, puis filtrée Le filtrat est traité par de la triéthylamine jusqu'à un p H basique accompagné d'une précipitation La phase aqueuse et le précipité sont extraits par du dichlorométhane Cette phase organique est alors lavée par de l'eau, séchée, puis évaporée. Le produit attendu est obtenu par recristallisation du résidu solide dans le toluène. Rendement: 84 % Point de fusion: 190-192 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % V % calculé 56,80 6,36 11,04 10,04 LO trouvé 56,60 6, 33 10,97 10,26 Les exemples suivants ont été obtenus en utilisant le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 2: NN'-di-l 4-( 2-diméthylaminoéthoxy)salicylidènelpropylène diamine, oxovanadium (IV) STADE A: N,N'-di-l 4-( 2diméthylaminoéthoxy)salicylidènel propylène diamine Ce stade est identique au stade A de l'exemple 1 mais l'éthylène diamine est remplacée par la propylène diamine. 0 Rendement: 82 % Point de fusion: 63-65 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 65,77 7,95 12,27 v 5 trouvé 65,24 8,08 12, 57 STADE B: N,N'-di-l 4-( 2-diméthylaminoéthoxy)salicylidènelpropylène diamine, oxovanadium (IV) Ce stade B est identique au stade B de l'exemple 1. Rendement: 82 % - Point de fusion: 208-211 C Microanalyse élémentaire: C % H % N% calculé 57,58 6,57 10,74 > trouvé 57,31 6,45 10,81 EXEMPLE 3: N,N'-di-l 4-( 2-diméthylaminoéthoxy)salicylidènel(trans-1,2- cyclohexane)diamine, oxovanadium (IV) STADE A: N,N'-di-l 4-( 2-diméthylaminoéthoxy)salicylidènel (trans- l O 1,2-cyclohexane)diamine Le produit attendu est obtenu, sous forme d'huile, en procédant comme au stade A de l'exemple 1 mais en remplacant l'éthylène diamine par le (trans 1,2-cyclohexane)diamine. Rendement: 77 % L 5 Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 67,44 8,49 11,24 trouvé 67,33 8,57 11,05 STADE B: N,N'-di-l 4-( 2-diméthylaminoéthoxy)salicylidènel (trans- 1,2-cyclohexane)diamine, oxovanadium (IV) Le stade B est identique au stade B de l'exemple 1. Rendement: 80 % Point de fusion: 178-182 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 59,89 6,82 9,98 trouvé 59,89 6,72 9,76 11 - 12 2678622 EXEMPLE 4: N,N'-di-l 5-( 2-diméthylaminoéthoxy)salicylidèneléthylène diamine, oxovanadium (IV) STADE A: N,N'-di-l 5-( 2diméthylaminoéthoxy)salicylidènel éthylène diamine Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade A de l'exemple 1 mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu dans la préparation B à la place du composé obtenu dans la préparation A. Rendement: 72 % Point de fusion: 84-860 C Microanalyse élémentaire: C % H % N% calculé 65,14 7,74 12,66 trouvé 64,93 8,15 12,78 STADE B: N,N'-di-l 5-( 2-diméthylaminoéthoxy)salicylidènel éthylène diamnine, oxovanadium (IV) Le stade B est identique au stade B de l'exemple 1. Rendement: 75 % Point de fusion: 180-184 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 56,80 6,36 11,04 trouvé 56,75 6,22 11,02 EXEMPLE 5: N,N'-di( 3,4,6-triméthyl-5-hydroxy salicylidène) éthylène diamine, oxovanadium (IV) STADE A: N,N'-di( 3,4,6-triméthyl-5-hydroxy salicylidène) éthylène diamine Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade A de l'exemple 1 mais en utilisant comme produit de départ le 3,4,6-triméthyl- 2,5-hydroxy benzaldéhyde obtenu comme décrit par A MAYER et coll. (Helvetica Chem Acta, XLVI (II), 67, 650, 1963) à la place du composé décrit dans la préparation A. Rendement: 86 % Point de fusion: 225- 229 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 68,73 7,34 7,29 trouvé 68,23 7,41 7,02 STADE B: N,N'-di( 3,4,6-triméthyl-5-hydroxy salicylidène) éthylène diamine, oxovanadium (IV) Le stade B est identique au stade B de l'exemple 1. Rendement: 81 % Point de fusion: > 250 C Microanalvse élémentaire: C % H % N% calculé 58,80 5,83 6,23 trouvé 58,64 5,48 6,59 13 - EXEMPLE 6: N,N'-dil 5-l(phénylalanine méthyl ester) éthylène diamine, oxovanadium (IV) carbonyll salicylidènel STADE A: N,N'-dil 5-l(phénylalanine méthyl ester) carbonyll salicylidèneléthylène diamine Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade A de l'exemple 1 mais en utilisant comme produit de départ, le composé obtenu dans la préparation D à la place du composé obtenu dans la préparation A. Rendement: 70 % Point de fusion: 186-187 C Microanalvse élémentaire: C % H % N% calculé 67,24 5,64 8,25 trouvé 66,99 5,69 8,40 STADE B: N,N'-dil 5-l(phénylalanine méthyl salicylidèneléthylène diamine, oxovanadium (IV) ester) carbonyll Le stade B est identique au stade B de l'exemple 1. Rendement: 64 % Point de fusion: 154-162 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % caleulé 61,37 4,88 7,53 trouvé 61,25 4,80 7,56 14 - EXEMPLE 7: N,N'-dil 4-l(phénylalanine méthyl ester) carbonyl) salicylidènel éthylène diamine, oxovanadium (IV) STADE A: N,N'-dil 4-l(phénylalanine méthyl ester) carbonyl) salicylidèneléthylène diamine Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade A de l'exemple 1 mais en utilisant comme produit de départ, le composé obtenu dans la préparation E à la place du composé obtenu dans la préparation A. Rendement: 72 % Point de fusion: 162-166 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 67,24 5,64 8,25 trouvé 67,05 5,51 8,22 STADE B: N,N'-dil 4-l(phénylalanine méthyl ester) carbonyl) salicylidèneléthylène diamine, oxovanadium (IV) Le stade B est identique au stade B de l'exemple 1. Rendement: 56 % Point de fusion:252-256 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 61,37 4,88 7,53 trouvé 60,52 4,81 7,59 EXEMPLE 8: lN,N'-(bis-pyridoxal)éthylène diimineloxovanadium (IV) STADE A: N,N'(bis-pyridoxal)éthylène diimine Le produit attendu est obtenu comme décrit dans le brevet EP- 292761. - 16 - STADE B: lN,N'-(bis-pyridoxal)éthylène diimineloxovanadium (IV) Le stade B est identique au stade B de l'exemple 1. Rendement: 82 % Point de fusion: > 250 C Microanalvse élémentaire: C % H% N% calculé 51,07 4,76 13,23 trouvé 50,77 4,87 13,23 EXEMPLE 9: N,N'-di-l 4-(carboxyméthyloxy) salicylidènel éthylène diamine, oxovanadium (IV), sel de diterbutylamine STADE A: N,N'-di-l 4- (éthoxycarbonyl méthyloxy) salicylidènel éthylène diamine Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade A de L 5 l'exemple 1 mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu dans la préparation C à la place du composé obtenu dans la préparation A. Rendement: 80 % Point de fusion: 104-106 C Microanalyse élémentaire: O C % H% N% calculé 61,01 5,97 5,93 trouvé 60,87 6,05 5,85 STADE B: N,N'-di-l 4-(carboxyméthyloxy) salicylidènel éthylène diamine, oxovanadium (IV), sel de diterbutylamine A une suspension contenant 16 mmoles du produit obtenu au stade A dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofurane/eau ( 50/50) sont additionnés 20 ml de Na OH 1 N à température ambiante Après 4 heures d'agitation le tétrahydrofurane est évaporé; la phase aqueuse résiduelle est lavée par du dichlorométhane et traitée par une solution contenant 10 mmoles de 0 sulfate de vanadyle pentahydraté dans 20 ml d'eau distillée Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation, à température ambiante, pendant une heure 30 minutes puis acidifié par de l'acide chlorhydrique 3 N jusqu'à p H 3-4 Le précipité formé est filtré, lavé par de l'eau jusqu'à neutralité et séché. Le sel de tertbutylamine correspondant est formé par agitation du précipité formé dans une solution aqueuse de tertbutylamine et purifié par recristallisation dans un mélange eau/acétone ( 30/70). Rendement: 53 % Point de fusion: 235-2400 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 53,59 6,42 8,93 trouvé 53,55 6,17 8,28 EXEMPLE 10: NN'-bisl( 5-pyridoxal phosphate) éthylène diiminel oxovanadium (IV), sel tétrasodique STADE A: N,N'-(bis-pyridoxal phosphate)éthylène diimine, sel tétrasodique Le produit attendu est obtenu comme décrit dans le brevet EP 290047. STADE B: N,N'-bisl( 5-pyridoxal phosphate) éthylène diiminel oxovanadium (IV), sel tétrasodique Une solution contenant 10 mmoles du produit obtenu au stade A dans ml d'eau distillée est traitée à température ambiante, sous agitation, par une solution contenant 10 mmoles de sulfate de vanadyle pentahydraté dans 15 ml d'eau distillée. Après une heure d'agitation, le précipité formé est filtré, séché puis repris par 100 ml d'eau La suspension est traitée par 12 ml de Na OH 1 N La solution est filtrée et évaporée Le produit attendu est obtenu par recristallisation du résidu dans un mélange eau/éthanol ( 30/70). 17 - 18 2678622 Rendement: 76 % Point de fusion: > 250 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 32,21 2,70 8,35 trouvé 32,55 3,79 7,85 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 11: Effets insulino-mimétiques in vitro Les effets insulino- mimétiques des composés de l'invention ont été étudiés, in vitro, sur des fragments de tissu adipeux en mesurant le métabolisme du glucose marqué au carbone 14 et la capture de 2- désoxyglucose selon les techniques décrites respectivement par M RODBELL (J Biol Chem, 239, 375, 1964) et par J M OLEFSKY (J Clin Invest, 56, 1499, 1975). Les résultats obtenus avec les composés de l'invention ont été comparés à la réponse à l'insuline qui représente + 100 % à 10-9 M Le produit de référence utilisé est l'orthovanadate de sodium. Les résultats obtenus à 10-4 M sont regroupés dans le tableau ci- dessous: Ex Métabolisme Capture du du glucose marqué 2-désoxyglucose Ex 1 + 43 % + 78 % Ex 3 + 51 % + 96 % Ex 4 + 56 % + 113 % Orthovanadate de sodium + 23 % + 95 % Ces résultats montrent que le métabolisme du glucose marqué et la capture du 2-désoxyglucose par le tissu adipeux sont augmentés par la présence d'insuline (+ 100 %) ou des composés cités. 19 2678622 EXEMPLE 12 Réponse hypoglycémique in vivo La réponse hypoglycémique a été étudiée après administration par voie orale des composés de l'invention, après mise en suspension dans une solution à 20 % de gomme du Sénégal, à des rats rendus diabétiques par injection de streptozotocine ( 65 mg/kg) selon la technique décrite par A.JUNOD et coll (J Clin Invest, 48, 11, 2129, 1969). Les résultats indiquant la baisse de la glycémie, observée après 10 jours de traitement par les composés de l'invention à la dose de 2 x 12, 5 mg/kg/jour, sont regroupés dans le tableau ci-dessous. Le produit de référence utilisé est l'orthovanadate de sodium. Quantité de vanadium Composé Baisse de la glycémie correspondante (%) (mg/kg) Ex 1 45 2,50 Ex 5 31 2, 83 Ex 7 -41 1,71 Orthovanadate de sodium 448 6,93 Ces résultats montrent que la baisse de la glycémie observée avec les composés cités ci-dessus est comprise entre 31 % et 45 % pour des quantités de vanadium 2,5 à 4 fois inférieures à la quantité de vanadium correspondant à l'administration, dans les mêmes conditions, d'orthovanadate de sodium qui provoque une baisse de la glycémie de 48 %. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE 13: Comprimé: formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 1 100 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g 2678622 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I): A R 2R 1 l R RR 3 i / y /R 1 R 2 R 1-R 3 V/ \ O 'K R 4 y Z R 4 dans laquelle: R 1 ou R 4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxyméthyl, un groupement -CH 20 PO(OH)2 ou un groupement -CH 20 PO(O Na)2, R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy ou l'un quelconque des groupements suivants: -T-(CH 2)n-CO 2 H -T-(CH 2)n-Nj R R 5 -CO-NH-CH-CH 2 C 02 R 5 dans lesquels: T représente un atome d'oxygène ou de soufre, n représente un entier compris entre 1 et 4, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, 21 - X représente un atome d'azote, un radical CH ou un radical CR'3 (dans lequel R'3 a la même signification que R 3 à l'exception du cas o R 3 représente un groupement hydroxy), A représente un radical alkylène de formule -(CH 2)p dans lequel p représente un entier compris entre 2 et 4, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles (C 1-C 4) linéaires ou ramifiés, ou l'un quelconque des radicaux suivants Y et Z forment ensemble un atome d'oxygène et dans ce cas le vanadium dans le complexe de formule (I) se trouve au degré d'oxydation IV ou bien représentent simultanément deux groupements hydroxy et dans ce cas le vanadium dans le complexe de formule (I) se trouve au degré d'oxydation V et le complexe est chargé positivement, à la condition a b que: lorsque: A représente un groupement éthylène (éventuellement substitué par un groupement alkyle), R 2, R 3, R 4 représentent simultanément un atome d'hydrogène et Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors X ne représente pas un radical CH, lorsque: A représente un groupement e Ri, R 2, R 3 représentent simultanément un atome d'hydrogène, et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors X ne représente pas un radical CH, 22 2678622 leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente un radical (CH 3)2 N-CH 2-CH 2-O-C, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente un atome d'azote, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un radical éthylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. / Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Y et Z forment ensemble un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6/ Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 4 et 5 qui est le N,N'-di-l 4-( 2diméthylaminoéthoxy)salicylidèneléthylène diamine, oxovanadium (IV), ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7/ Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir deux équivalents d'un composé de formule (II): R 2 R 1 R 3 () Y, X OH 23 2678622 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), avec un équivalent d'un composé de formule (III), sous atmosphère inerte: A H 2 N NH 2 (III) dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) dont on sépare éventuellement les isomères par une technique classique de séparation, que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification: A R 2R / X /1 R 2 R 3 -N R 3 3 X ai %/X OH HO R R 4 R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, A et X ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite: soit par une solution aqueuse pentahydratée de sulfate de vanadyle en milieu dichlorométhane, ou bien après traitement par de la soude par une solution aqueuse pentahydratée de sulfate de vanadyle en milieu tétrahydrofurane, ou bien par du sulfate de vanadyle en milieu diméthylformamide, pour conduire au complexe de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), dans lequel le vanadium se trouve au degré d'oxydation IV: A R 2R/ R R 2 R 3 N N K R 3 3 i \/ \ R 4 R 4 soit par une solution alcoolique de sulfate de vanadyle en présence d'oxygène, 24 - pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), dans lequel le vanadium se trouve au degré d'oxydation V A 1 R 2Ri /R\ R 2 R 3 N R I \ /A 1 X v, (I/b, HSO 4-) R 4 HO OH R 4 HSO 4 composés de formule (I/a) ou (I/b) que l'on purifie, le cas échéant, par une technique classique de purification et que l'on transforme, si on le désire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en LO combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 9/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles dans le traitement du diabète, de l'obésité et des pathologies L 5 associées. / Utilisation de la N,N'-di(salicylidène) éthylène diamine, oxovanadium (IV), pour l'obtention d'une composition pharmaceutique selon la revendication 8 utilisable dans le traitement du diabète, de l'obésité et des pathologies associées.