Brevet FR2678618A1 — publié le 19930108

i Nouveaux dérivés de triazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il: leurs procédés de préparation compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de triazolopyrimidine de formule générale ( 1) ci-dessous et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il Ils sont donc particulièrement indiqués pour le traitement des maladies cardiovasculaires, en particulier pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement de l'insuffisance cardiaque et pour le traitement des maladies de la paroi artérielle. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs utilisations en thérapeutique. Ces dérivés de triazolopyrimidine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ( 1) R 2 Y IR 1 N R 3 formule ( 1) Dans la formule ( 1), R 1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkényle inférieur de 2 à 6 atomes de carbone; R 2 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 ataoes de carbore, un gro Lianet OE 5, SR 5 ou N%, R 5 étant un atane d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atmes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7, NH COR 6, R 6 ayant la même signification que Rs mais pouvant être également un noyau aromatique, un méthane biphényle substitué ou non ou un hétérocycle; L'ensemble X Y ou Y X représente l'un des radicaux bivalents suivants: R' O R' S OR" SR" NHR" I Il I Il I I 0 -N-C; -N-C; -N= C ; -N=C-; R" H NR" I I 1 i -N=C-; -N-C; dans lesquels R' et R" représentent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C 3-C 7; un groupement (CH 2)n-CN, (CH 2)n COOR 7; (CH 2)n-OR 7, (CH 2) nCH-C H 2 (CH 2) n-O-COR 7, (CH 2) n O (CH 2)n SR 7; N étant un nombre entier de O à 5, et R 7 un atome d'hydrogène ou radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; un groupement (CH 2)p CONR 8 Rg, (CH 2)p-NR 8 Rg, p étant un nombre entier de O à 5, R 8 et R 9 représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, un phtalamide ou une pipérazine non substituée ou substituée par un alkyle inférieur, un noyau aromatique ou un hétérocycle un groupement (CH 2)q-NH-(CH 2)r-COOR 10 o, (CH 2)q-NH-CO-NHR 11, (CH 2)q NH-CS-NHR 11, q étant un nombre entier de 2 à 5, r un nombre entier de O à 5, R 10 représentant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, et R 11 représentant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un noyau aromatique, un hétérocycle ou un groupement (CH 2)n-COOR 7, N et R 7 étant définis comme ci-dessus; NH 2 (CH 2) ri CHC COOR 7 ou un de ses amides (CH 2) CH% 1 N COOR 7 n, R 6 et R 7 étant définis comme ci-dessus; un radical (CH 2)n noyau aromatique ou (CH 2)n hétérocycle, N étant défini comme ci-dessus; R 3 peut représenter un groupement nitro, amino, -COO R 12, R 12 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un benzyle; R 3 représente également l'un des radicaux suivants: R 1200 y, A i HO 3 S CF 35 o 2 NH Z, -NH-CO -NH-CON HO 3 S CF 35 O 2 NH NHN y Z N O Z' -&NH R 1220 C" z NHCOR, OU dans lesquels R 12 a la même signification que ci-dessus et Z et Z représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical alkoxy inférieur ou un radical trifluorométhyle. Les dérivés précités doivent être considérés également sous leur forme tautomère. Les dérivés précités peuvent se présenter sous la forme de sels d'addition en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. On entend par alkényle inférieur, une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifiée et présentant une insaturation Un radical alkényle inférieur est par exemple un radical éthène, propène, isopropène, butane, isobutène, pentène, isopentène, hexène, isohexène. Par radical halogéno alkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène Un radical halogéno alkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyl, un radical trifluoro-2,2,2 éthyl, un radical pentafluoro éthyl, un radical difluoro-2,2 trifluoro-3,3,3 propyl, un radical heptafluoro propyl. Par radical cycloalkyle en C 3-C 7, on entend un radical hydrocarboné cyclique saturé, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropane, cyclobutane, cyclohexane ou cycloheptane. On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Par noyau aromatique on entend un noyau phényle ou naphtyle, éventuellement substitués par un groupement alkyle inférieur, un halogène, un groupement halogéno alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un thioalkyle inférieur ou un nitro. Par hétérocycle on entend un cycle aromatique de 5 à 7 atomes comportant un à trois hétéroatomes tel que azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur, un halogène, un groupement halogéno alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un thio alkyle inférieur, un nitro ou un noyau aromatique. Un hétérocycle est par exemple la pyridine, le thiophène, le furane, la pyrimidine, la pipérazine, la pyridazine, une diazépine, un thiazole, un imidazole, un oxazole, une thiazépine, une oxazépine, un triazole, un tétrazole. On entend par alkoxy inférieur, un groupement 0-alkyle inférieur, alkyle inférieur étant défini comme ci-dessus. On entend par thioalkyle inférieur, un groupement S-alkyle inférieur, alkyle inférieur étant défini comme ci-dessus. Selon une variante de réalisation, R 1 est un groupement n-propyl selon une autre variante de réalisation, R 1 est un groupement n-butyl; selon une variante de réalisation, R 2 est un groupement méthyl; selon une variante de réalisation l'ensemble -X Y- O Il représente l'un des radicaux bivalents suivants: -C-NH O Il -NH-C ou leur forme tautomère; selon une autre variante de réalisation l'ensemble -X Y- O C H 2 COOC 2 H 5 il I représente le radical -C-N- selon une autre variante de réalisation l'ensemble -X Y- OCH 3 représente le radical -N=-C; selon une variante de réalisation, R 3 est un groupement (tétrazol-yl- )-2 phényl. Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule: CH 3 O NO- NH H N I NHN.N e C-OCH 3 N N HN.N: N Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés selon la suite de réactions suivantes: On préparera: les oxo3 alkanoates d'alkyle de formule (Il): R 1 C 'CH 2 COOR 13 il O Formule ( 11) dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus et R 13 représente un radical alkyle inférieur, de préférence méthyle ou éthyle par des méthodes connues en soi, telles que par exemple la réaction de Claisen ou la méthode à l'acide de Meldrum, ces méthodes pouvant être trouvées dans la littérature aux références: OIKAWA Y; SUGANO K; YONEMITSU O; J Org Chem, 1978, 43 ( 10), 2087-88. WIERENGA W; SKULNICK H I; J Org Chem, 1979,44,310. HOUGHTON R; LAPHAM D; SYNTHESIS, 1982, 6, 451-2. BRAM G; VILKAS M; Bull Soc Chim France, 1964 ( 5), 945-51. BALYAKINA M V; ZHDANOVICH E S; PREOBRAZHENSKII N A; Tr. Vses Nauchn Issled Vitam in Inst, 1961, 7 8-16. RENARD M; MAQUINAYA; Bull Soc Chim Belg, 1946, 55, 98-105. BRUCE F W; COOVER H W; J Am Chem Soc, 1944, 66, 2092-94. EBY C J et HAUSER C R; J Am Chem Soc 1957, Z 79, 723-5 Par benzylation des composés de formule (Il), par des composés de formule ( 111) w W V O CH 2 V Formule ( 111) en présence d'une base telle qu'un carbonate de sodium ou de potassium dans l'acétone, un alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool, un hydrure de sodium ou de lithium dans des solvants comme le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diméthyl formamide par exemple, à une température comprise entre 50 et 100 C ou encore, en présence d'un équivalent de chlorure ou de bromure de lithium et de deux équivalents de diisopropyl éthyl amine au reflux du tétrahydrofurane selon la référence: SUNG-EUN YOO; KYU YANG YI; Bull Korean Chem Soc 1989, 10 ( 1), On obtiendra les composés de formule: o R 1 J CCOOR 13 V Formule (IV) Ces composés de formule (IV) peuvent être également obtenus par condensation d'un aldéhyde de formule CHO N V Formule (V) sur les composés de formule (Il) suivie d'une hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le Nickel de Raney, le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine dans un solvant comme un alcool ou le tétrahydrofurane sous pression ou à pression ordinaire lorsque les substitutions présentes le permettent. D'une manière plus générale, on trouvera des méthodes de préparation des composés de formule (IV) dans les références suivantes: DURGESHWARI P; CHAUDHURY N D; J lnd Chem Soc, 1962,39, 735-6 HEINZ P; KREGLEWSKI A; J Prakt Chem, 1963,21 ( 3-4),186-197 ZAUGG H E; DUNNIGAN D A; MICHAELS R J; SWETT L R; J.Org Chem, 1961, 2, 644-51. KAGAN H B; HENG SUEN Y; Bull Soc Chim France, 1966 ( 6), 1819-22. RATHKE M W; DEITCH J; Tetrahedron Lett, 1971 ( 31), 2953-6. BORRIES KUBEL; Liebigs Ann Chem, 1980,1392-1401,. MARQUET J; MORENO-MANAS M; Chem Lett, 1981, 173-6. IOFFE T; POPOV E M; VATSURO K V; TULIKOVA E K; KABACHNIK M I; Tetrahedron, 1962, 18, 923-940. SHEPHERD T M; Chem Ind (London), 1970,17,567. Dans la formule ( 111), W représente un atome d'halogène préférentiellement le chlore ou le brome. Dans la même formule: -V peut être un groupement nitro, le dérivé de formule ( 11 l) est alors commercial. -V peut être un groupement COOR 15, R 15 étant un radical alkyle inférieur ou benzyle, le dérivé de formule ( 111) sera alors préparé par chloration ou bromation à l'aide du N-chloro succinimide ou du N-bromosuccinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane d'un ester de l'acide p-méthyl benzoïque qui est commercial selon la référence: -JULIA M; CHASTRETTE F; Bull Soc Chim France, 1962 ( 2), 2247. 1 5 V peut être un groupement R 16 étant un radical R 116 ét alkyle inférieur ou benzyle; les composés de formule ( 111) sont alors préparés par réaction d'un magnésien du p-bromo toluène sur un composé de formule: C 3 om pour obtenir un composé de formule: CH 3 \ 1 1 qui est ensuite hydrolysé pour conduire au composé de formule: c OC' On trouvera des modes opératoires pour les trois étapes décrites ci- dessus dans la référence: MEYERS A I; MIHELICH E D, J Am Chem Soc,1975, 97, 7383. L' acide est ensuite estérifié par un alcool de formule R 16 OH, R 16 étant défini comme ci-dessus. Ces dérivés sont alors bromés ou chlorés par exemple par le N-bromo succinimide, le N-chloro succinimide ou le brome dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane ou le dichloroéthane pour conduire auxcomposés de formule ( 111) o V est le groupement R 1600 C Mn 160 V peut être le groupement, dans ce cas le composé: NC précédemment préparé sera transformé en amide primaire par action du ou chlorure d'acide, obtenu avec le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de- phosphore, sur l'ammoniaque et cet amide sera transformé en nitrile par action de I'oxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou du chlorure de thionyle Le nitrile obtenu: sera ensuite bromé ou chloré dans les mêmes conditions que l'ester précédent pour conduire aux composés de formule ( 111) o V est le A groupement NO V peut être le groupement l |; dans ce cas, 02 N 00 le composé Cl sera préparé par chlorométhylation du 2-nitro biphényl commercial selon les références: CA: 70 ( 25): 114837 d CA: 69 ( 2): 3704 V peut être les composés de formule ( 111) sont alors préparés de la façon suivante: par une réaction de Wurtz entre le para iodo toluène et l'orthonitro iodo benzène en présence de cuivre et chauffage entre 180 et 210 C, on obtiendra le composé: CH 3 02 N Après hydrogénation du groupement nitro en amine, diazotation avec Na NO 2 dans l'acide chlorhydrique concentré, suivie d'un traitement au 502 en présence de Cu C 12 dans l'acide acétique on obtiendra le composé CH 3 N Cl 025 qui sera traité au méthanol en présence de pyridine pour conduire à l'ester CH 3 CH 303 S Ce dérivé est alors bromé ou chloré par exemple par le N-bromo succinimide ou le N-chloro succinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromo éthane pour permettre d'accéder aux composés de formule ( 111) o V est le groupement | et par hydrolyse aux composés CH 3 03 de formule (Ill) o V est le groupement H 03 La bromation ou la chloration pourra être également effectuée sur le composé CH 3 le passage à l'acide sulfonique se faisant alors par hydrolyse de la fonction chlorure de l'acide sulfonique. Dans la formule (IV), R 1, R 13 sont définis comme précédemment et V a la même définition que dans la formule (Ill). Dans la formule (V), V a la même définition que dans la formule (Ill) mais cette méthode de condensation ne sera utilisée que lorsque V possède une fonction que respecte l'hydrogénation. Par action, d'un composé de formule (VI) NH R 2- NH 2 Formule (VI) dans laquelle R 2 est défini comme ci-dessus, sur les composés de formule (IV) on obtiendra par condensation dans un alcool en présence d'un alcoolate de sodium ou de potassium à une température pouvant aller de l'ambiante à l'ébullition du solvant les composés de formule (Vil) ou leur forme tautomère Formule (VII) dans laquelle R 1, R 2, et V sont définis comme ci-dessus. Par chauffage dans du POCI 3, par exemple, des dérivés de formule (VII), on obtiendra les dérivés de formule (VIII): R 2 N il N l il H 2 Formule (VIII) dans laquelle R 1, R 2 et V sont définis comme ci-dessus. Le chauffage des dérivés de formule (VIII) en présence d'hydrazine ou d'hydrate d'hydrazine dans un alcool au reflux permettra d'obtenir les dérivés de formule (IX): R 2 NÀ-N Formule (IX) dans laquelle R 1, R 2 et V sont définis comme ci-dessus. Ces dérivés de formule (IX) seront cyclisés par action du carbonyl di imidazole au reflux du tétrahydrofurane ou par action de l'urée par chauffage sans solvant ou dans un solvant comme la N-méthyl pyrrolidone ou par action du xanthogénate de potassium au reflux d'un alcool comme le méthoxy éthanol par exemple ou par action du sulfure de carbone dans un alcool, l'éthanol par exemple en présence ou non d'une amine comme la triéthylamine, pour conduire aux composés de formule (X) R 2,U 1 o N N //L NH R 1 N ,o CH 2 l 1 V Formule (X) dans laquelle R 1, R 2 et V sont définis comme ci-dessus et U représente l'atome d'oxygène ou de soufre. Les dérivés de formule (X) o U est l'atome d'oxygène peuvent être également directement obtenus par chauffage des dérivés de formule (VIII) avec l'éthyl carbazate ou le méthyl carbazate. Ces dérivés triazolo l 4,3-cl pyrimidine de formule (X) pourront subir une isomérisation en milieu basique dans l'eau ou dans un mélange eau- alcool à une température comprise entre 20 et 100 , optimalement voisine de 60 , cette isomérisation pourra également être réalisée en milieu acide: chauffage dans le dichlorobenzène en présence d'acide formique ou dans l'acide acétique, pour conduire aux composés triazolo l 2,3-cl pyrimidine de formule (Xl): R 2 IH N.",NN- N, C=U R N CH 2 v Formule (Xl) dans laquelle R 1, R 2, V et U sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (Xl), dans lesquels U est l'atome de soufre, peuvent également être obtenus directement par chauffage des dérivés de formule (IX) et du sulfure de carbone dans la pyridine ou le butanol au reflux. Les dérivés de formule (X) ou de formule (Xl) pourront être métallés. Selon les conditions de métallation et la nature du composé, on orientera la substitution sur l'atome d'azote ou sur l'hétéroatome U En particulier lorsque U représente un atome de soufre, c'est principalement sur le S que se fera la substitution, lorsque U représente l'atome d'oxygène, les composés de formule (X) conduiront principalement aux dérivés N substitués et les composés de formule (Xl) conduiront principalement aux composés O substitués Pour privilégier les N-substitutions, on utilisera comme agent de métallation de préférence l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, un alcoolate de sodium ou de potassium dans un solvant comme le diméthyl formamide, le tétrahydrofurane ou un alcool; pour favoriser les O-substitions on préférera comme agent de métallation la soudre, la potasse, un carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone. Par réaction de ces dérivés métallés avec des dérivés halogénés de formule: A-(CH 2)n-CH 3 A-(CH 2)n-aromatique A-(CH 2)n-hétérocycle A-(CH 2)n-CN A-(CH 2)n-COOR 7 A-(CH 2)n-O-R 7 A-(CH 2)n-S R 7 A-(CH 2)n -OCOR 7 A'(CH 2)n-O O O A-(CH 2)n l'homme de l'art. Les dérivés substitués sur le triazole par le groupement -(CH 2)n-OH, N étant alors supérieur ou égal à 2 pourront être transformés en dérivé - (CH 2)n-T, T étant un atome d'halogène, chlore ou brome, par action du chlorure de thionyle ou de P Br 3 ou de l'acide bromhydrique, ou encore T étant un mésylate ou un tosylate, obtenu par action du chlorure de mésyle ou de tosyle La condensation de ces dérivés avec l'acétamido malonate d'éthyle préalablement métallé avec un alcoolate de sodium ou de potassium au reflux d'un alcool conduira aux composés substitués sur le / NH-COCH 3 triazole par le groupement -(CH 2)n C I" COO Et COO Et Ces composés par hydrolyse puis décarboxylation permettront d'obtenir les dérivés substitués sur le triazole par les amino acides / NH 2 -(CH 2)n-CH qui pourront être estérifiés et / ou transformés en COOH amide selon des méthodes connues de l'homme de l'art par exemple par chauffage dans un alcool en présence de chlorure de thionyle ou par action d'un chlorure d'acide pour conduire aux dérivés substitués sur le triazole par le groupement / NH 2 /NH-COR 6 -(CH 2)n-CH \ ou -(CH 2)n-CH COOR 7 COOR 7 n dans ce cas étant supérieur ou égal à 2. Dans certains cas, les fonctions amines ou acides pourront être protégées par des groupements benzyloxy carbonyl pour les amines ou terbutyloxy pour les acides puis libérées si nécessaire par hydrogénolyse ou par traitement à l'acide trifluoroacétique selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Les dérivés de formule (X') ou leur forme tautomère R 2 N-R" N NH R 1 N CH 2 V" V Formule (X') dans laquelle R 1, R 2, R" et V sont définis comme ci-dessus pourront être préparés de la façon suivante: dans le cas o R" est l'atome d'hydrogène par action du bromure de cyanogène sur les dérivés de formule (IX) dans le cas o R" est différent de l'atome d'hydrogène en plusieurs étapes: soit par l'action d'un isocyanate de formule O=C=N-R" o R" est défini comme ci-dessus mais différent de l'atome d'hydrogène suivi d'une cyclisation de l'urée obtenue par chauffage avec du POCI 3 par exemple, soit par l'action d'un isothiocyanate de formule S=C=N-R" o R" est défini comme ci-dessus mais différent de l'atome d'hydrogène suivi de la méthylation en S-CH 3 par l'iodure de méthyle de la thiourée obtenue puis cyclisation thermique de ce dernier composé par chauffage dans un solvant approprié qui peut être par exemple un alcool. Les dérivés de formule (Xi') ou leur forme tautomère: H Formule (XI') dans laquelle Rj, R 2, R" et V sont définis comme ci-dessus pourront être obtenus par l'intermédiaire du composé de formule: R 2 H 3 H 2 dans laquelle R 1, R 2 et V sont définis comme ci-dessus et dont la préparation a été donnée ci-dessus par chauffage dans un solvant approprié comme un alcool ou le diméthyl formamide ou la N-méthyl pyrrolidone avec un dérivé de formule H 2 N-R" dans laquelle R" est défini comme ci-dessus. D'autre part, les dérivés de formule (Xl') pourront être obtenus plus facilement par isomérisation des composés de formule (X') selon les conditions d'isomérisation précédemment décrites. Les dérivés de formule (X"): R 2 Fr R 1 NN CH 2 V Formule (X") dans laquelle R 1, R 2, R" et V sont définis comme ci-dessus, pourront être préparés de deux façons différentes: soit par cyclisation par chauffage avec un ortho ester de formule R"-C (O Me)3 ou R"-C (O Et)3, R" étant défini comme ci-dessus, de l'hydrazino pyrimidine de formule (IX) soit par cyclisation à l'aide de POCI 3 de l'hydrazide obtenu par action d'un chlorure d'acide de formule R"COCI ou de l'ester correspondant, R" étant défini comme ci-dessus, sur l'hydrazino pyrimidine de formule (IX). L'isomérisation des dérivés de formule (X") conduite par chauffage dans l'acide acétique permettra d'obtenir les composé triazolo l 2,3-cl pyrimidine de formule (Xl"): R 2 N N-N R N N/ Formule (Xl") dans laquelle R 1, R 2, R" et V sont définis comme ci-dessus. Plus généralement, on pourra utiliser certaines méthodes de préparation de triazolo pyrimidines décrites aux références suivantes: MILLER G W; ROSE F L; J Chem Soc, 1963, 5642-5659 MILLER G W; ROSE F L; J Chem Soc, 1965, 3357-3368 MILLER G W; ROSE F L; J Chem Soc, 1965,3369- 3372 BROWN D J; NAGAMATSU T; Aust J Chem, 1978 ( 31), 2505-2515 BROWN D J; GRIGG G W; IWAI Y; MAC ANDREW K N; NAGAMATSU T; VAN HEESWYCK R; Aust J Chem, 1979 ( 32), 2713- 2726 MILLER G W; ROSE F L; Brevet Brit 951,652 du 11 mars 1964 MILLER G W; ROSE F L; Brevet Brit 859,287 du 18 janvier 1961. L'ensemble des dérivés de formule (X), (Xl), (X'), (Xl'), (X") et (Xl") peuvent être regroupés avec les dérivés substitués sur un azote du triazole ou substitués sur le triazole par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou de soufre dans la formule (XI): R 2 t R./N %Y R 1 N I V Formule (XII) dans laquelle R 1, R 2, X, Y et V sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (XII) dans lesquels: V est un groupement nitro pourront subir une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de Nickel de Raney, dans un alcool à pression atmosphérique ou sous pression pour conduire aux composés de formule (XII) o V est un groupement amino. Par action sur ce dérivé aminé d'un anhydride phtalique convenablement substitué on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 3 représente le groupement Z et Z' étant défini comme ci-dessus l'acide obtenu pouvant être ensuite esterifié pour obtenir le groupement HN R 1 i De même par action d'un anhydride benzosulfonique sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 3 représente le groupement O Z' Il H N-C 1 I HO 35 T De même par action du chlorure de l'acide N-(trifluorométhyl sulfonyl) anthranilique dont on peut trouver la préparation dans les références: CA 96 ( 13): 103651 Z CA 97 ( 7): 55500 W sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 3 représente le groupement o HN C CF 35 O 2-HN Les composés de formule (Xll) dans lesquels: V est un groupement -COOR 11 pourront être hydrolysés en milieu acide ou basique ou hydrogénés dans le cas o R 11 est un benzyle afin de o 10 respecter les autres fonctions esters présentes, pour conduire aux composés de formule (I) o R 3 est un groupement -COOH. Ces dérivés acides pourront conduire, après avoir été transformés en chlorure d'acide avec le chlorure de thionyle ou en anhydride mixte avec le chloroformiate d'éthyle, par réaction sur des dérivés anthraniliques de formule Z' RI: dans lesquels Z, Z' et R 12 sont définis comme ci- dessus, aux composés de formule générale (I) o R 3 représente le groupement o -Il-N -C-NI Z, Les composés de formule (Xll) dans lesquels: V est le groupement selon la même manière R 16 C O OC RI: seront hydrolysés ou hydrogénés en présence d'un catalyseur tel que le palladium dans le cas o R 12 est un benzyle, pour conduire aux composés de formule ( 1) o R 3 est un groupement Les composés de formule (XII) dans lesquels: -V est un groupement I pourront réagir avec un équivalent NO d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou par chauffage dans le toluène avec l'azoture de triméthyl étain suivi d'un traitement par l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane pour conduire aux composés de formule générale ( 1) o R 3 représente un groupement H N N Pour mettre en oeuvre cette réaction, dans le cas o R' ou R" possède une fonction alcool aliphatique il peut être souhaitable de la protéger selon les méthodes connues de l'homme de l'art par un acétate, un tétrahydropyrane puis de la libérer si nécessaire après formation du tétrazole. Les composés de formule (XII) dans lesquels -V est un groupement I pourront subir une hydrogénation 02 N V_ catalytique par exemple enprésence de Nickel de Raney, dans un alcool à pression atmosphérique ou sous pression pour conduire à des composés de formule générale (I) o R 3 représente un groupement H 2 N Par action du chlorure ou de l'anhydride de l'acide trifluorométhane sulfonique sur ces derniers dans un solvant tel que le chloroforme ou dans un solvant aromatique comme le toluène en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine ou dans la pyridine, on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 3 représente un groupement CF 35 02 HN'N Des sels d'addition de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables On peut citer en particulier lorsque R 2, R 3 ou R' ou R" présentent une fonction acide: Les sels de sodium, potassium, calcium, d'amine comme la dicyclohexylamine ou d'amino acide comme la lysine. Lorsque R 2, R 3, R' ou R" présentent une fonction amine: Un sel d'acide minéral ou organique comme chlorhydrate, méthane sulfonate, acétate, maléate, succinate, fumarate, sulfate, lactate, citrate. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables comme antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires en particulier pour traiter l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et les maladies de la paroi artérielle. Ainsi, l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments constitués par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I), tel que précédemment défini, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie occulaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres Elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) défini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végérale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires en particulier l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et les maladies de la paroi artérielle caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, pouvant être incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte de poids moyen 60 à 70 kg, elle peut varier entre 1 et 400 mg de principe actif en une ou plusieurs doses journalières par voie orale, ou de 0,01 à 50 mg en une ou plusieurs doses journalières par voie parentérale. * L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que défini précédemment, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable, cette composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce que l'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 1 à 100 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1: oxo-3 hexanoate d'éthyle Formule (Il): R 1 = n-Propyl R 13 = Ethyl 176 g de diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1,3 (acide de Meldrum) sont dissous dans 550 ml de dichlorométhane et 188 ml de pyridine Le mélange est refroidi à O C par un bain d'eau et de glace et 133 ml de chlorure de butyryle sont ajoutés goutte à goutte A la fin de l'addition le mélange est agité trois heures à température ambiante La solution est O lavée avec une solution d'acide chlorhydrique dilué, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile Cette huile est dissoute dans 700 ml d'éthanol et le mélange est chauffé au reflux pendant six heures L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu obtenu est distillé pour donner 145,4 g d'oxo-3 hexanoate d'éthyle sous forme d'un liquide de point d'ébullition Eb 2 o = 98-100 C. Exemple 2: Oxo-3 heptanoate d'éthyle Formule (Il): R 1 = n-Butyl, R 13 = Ethyl Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Liquide de point d'ébullition Eb 20 = 115-120 C. Eemple 3: (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle Formule (IV): R 1 = n-Propyl V = NO 2 R 13 = Ethyl 127,7 g d'oxo-3 hexanoate d'éthyle sont dissous dans 700 ml de tétrahydrofuranne 174,5 g de bromure de nitro- 4 benzyle et 35 g de chlorure de lithium sont ajoutés et le mélange est agité à température ambiante On introduit alors goutte à goutte, 286 ml de diisopropyl éthyl amine, ce qui provoque un léger effet exothermique Le mélange est ensuite agité trois heures à température ambiante, puis dix heures au reflux Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait au chloroforme La phase organique est décantée puis lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide Le résidu huileux obtenu est repris à l'éther isopropylique et les cristaux formés sont filtrés Les eaux mères sont concentrées sous vide et le résidu est chauffé sous 20 mm de mercure à C afin d'éliminer les produits de départ résiduels On obtient ainsi 174 g de (nitro-4 benzyl)- 2 oxo-3 hexanoate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 4: (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle Formule (IV): R 1 = n-Propyl, R 13 = Ethyl V Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3 à partir du bromométhyl-4 ' cyano-2 biphényl. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Préparation du bromométhyl-4 ' cyano-2 biphényl: A) Méthyl-4 ' cyano-2 biphényl: 18,5 g d'acide (méthyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxylique préparé selon MEYERS A l; MIHELICH E D; J Am Chem Soc, 1975, 97 Z ( 25), 7383, sont chauffés au reflux dans 60 ml de chlorure de thionyle pendant deux heures Le chlorure de thionyle est concentré sous vide et le résidu est versé sur une solution à 28 % d'hydroxyde d'ammonium, le mélange est agité pendant 30 minutes et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'éther puis séchés pour donner 14,5 g de (méthyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxamide sous forme de cristaux de point de fusion 128 C Ces cristaux sont repris dans 50 ml de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé 3 heures au reflux puis concentré sous vide pour donner 9 g de méthyl-4 ' cyano-2 biphényl sous forme de cristaux de point de fusion 45- 460 C. B) Bromométhyl-4 ' cyano-2 biphényl 7,9 g de méthyl-4 ' cyano- 2 biphényl préparé en A) sont dissous dans ml de tétrachlorure de carbone en présence de 7,3 g de N-bromo succinimide et de 0,3 g de peroxyde de benzoyle Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures et les cristaux sont filtrés, la solution restante est concentrée sous vide et le résidu est cristallisé dans l'éther pour donner 6,6 g de bromométhyl-4 ' cyano-2 biphényl sous forme de cristaux de point de fusion 115-118 C. Exemple 5: (Cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle Formule (IV): R 1 = n-Butyl, R 13 = Ethyl, NO Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 6: n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine Formule (VII): R 1 = n-Propyl, R 2 = Méthyl, V = NO 2 3,5 g de sodium sont dissous dans 175 ml d'éthanol A cette solution sont ajoutés 9,5 g de chlorhydrate d'acétamidine et le mélange est agité cinq minutes à température ambiante 20 g de (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle, préparé à l'exemple 3, sont alors ajoutés et le mélange est agité durant quatre jours à température ambiante Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le résidu est repris avec une solution d'acide chlorhydrique et extraite à l'acétate d'éthyle La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide pour donner un résidu huileux qui cristallise dans un mélange acétone/éther Les cristaux essorés et séchés donnent 10,9 g de n-propyl- 6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 200 C. Exemple 7: n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (cyano-2 ' biphényl- yl-4) méthyl-5 pyrimidine Formule (VII): R 1 = n-Propyl, R 2 = Méthyl, V No N Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6. Cristaux de point de fusion 206 C. Exemple 8: n-Butyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (cyano-2 ' biphényl -yl-4) méthyl-5 pyrimidine Formule (VII): R 1 = n-Butyl, R 2 = Méthyl, VNO Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6. Cristaux de point de fusion 173 C. Exemple 9: n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4 pyrimidine Formule (VIII): R 1 = n-Propyl, R 2 = Méthyl, V = NO 2 32 g de n-propyl- 6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 hydroxy-4 pyrimidine, préparés à l'exemple 6, sont mis en suspension dans 45 ml d'oxychlorure de phosphore Le mélange est porté au reflux durant 6 heures, puis concentré sous vide Le résidu est repris à l'eau et extrait au dichlorométhane La phase organique est lavée par une solution de carbonate de potassium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 24 g de n- propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 65 C. Exemple 10:n-Propyl-6 méthyl-2 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-5 chloro4 pyrimidine Formule (VIII): R 1 = n-Propyl, R 2 = Méthyl, VI Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9. Cristaux de point de fusion 95 C. Exemple 11: n-Butyl-6 méthyl-2 chloro-4 (cyano-2 ' biphényl -yl-4) méthyl-5 pyrimidine Formule (VIII): R 1 = n-Butyl, R 2 = Méthyl, Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9. Cristaux de point de fusion 75 C. Exemple 12: n-Propyl-6 méthyl-2 hydrazino-4 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine Formule (IX): RI = n-Propyl, R 2 = méthyl, 51,7 g de n-Propyl-6 méthyl-2 chloro-4 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine préparés à l'exemple 10 sont dissous dans 150 ml d'éthanol et 90 ml d'hydrate d'hydrazine Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures et le solvant est concentré à demi sous vide puis additionné d'eau Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau puis à l'éther et séchés pour donner 46 g de n-Propyl-6 méthyl-2 hydrazino-4 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 156 C. Exemple 13: n-Propyl-6 methyl-2 hydrazino-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine Formule (IX): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, V = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Cristaux de point de fusion 126 C. Exemple 14: n-Butyl-6 méthyl-2 hydrazino-4 (cyano-2 ' biphényl- yl-4) méthyl-5 pyrimidine Formule (IX): R 1 = n-Butyl, R 2 = méthyl, Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Cristaux de point de fusion 154 C. Exemple 15: n-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, V =i, Y = NH, X Y= liaison simple 33,4 g de n-Propyl-6 méthyl-2 hydrazino-4 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine préparés à l'exemple 12 sont dissous dans 600 ml de tétrahydrofurane 15,2 g de carbonyl diimidazole sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant 1 h 30 Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait au chloroforme La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide; le résidu obtenu cristallise dans un mélange éther / acétate d'éthyle pour donner 26,4 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl- yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) sous forme de cristaux de point de fusion 196 C. Exemple 16: n-Propyl-7 méthyl-5 (nitro-4 benzyl)-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y= NH, X Y = liaison simple, V = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 15. Cristaux de point de fusion 225 C Exemple 17: n-Butyl-7 méthyl-5 (cyano2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) Formule (XII): R 1 = n-Butyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y = NH, X Y = liaison simple, V = NC Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 15. Cristaux de point de fusion 173 C Exemple 18: n-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine one-2 ( 3 H) Formule (Xll): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, Y = CO, X = NH, X Y = liaison simple, V= NC 13,8 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) préparés à l'exemple 15, sont dissous dans 40 ml d'éthanol et 150 ml d'une solution de potasse 3 N Le mélange est chauffé 4 heures à 60 C puis 100 ml d'eau sont rajoutés La solution est acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré et les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'eau et repris dans du chloroforme La solution chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide Le résidu obtenu cristallise dans un mélange acétate d'éthyle / éther pour donner 10,6 g de cristaux qui sont chromatographiés sur gel de silice avec un éluant chloroforme / méthanol 9/1 pour donner 8,4 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolol l 2,3-cl pyrimidine one-2 ( 3 H) sous forme de cristaux de point de fusion 226 C. Exemple 19: n-Propyl-7 méthyl-5 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-yl-4 l méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = méthyl, X = CO, Y = NH, X Y = liaison simple, R 3 I Ns MNH N,,NH 4 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) préparés à l'exemple 15 sont dissous dans ml de toluène 2,8 g d'azoture de triméthyl étain sont ajoutés et le mélange est chauffé 24 heures au reflux Les cristaux formés sont essorés à chaud et lavés à l'éther puis mis en suspension dans 100 ml de tétrahydrofurane Du gaz chlorhydrique est mis à barbotter dans le mélange et après passage en solution complète un précipité apparaît Le mélange est abandonné une nuit à température ambiante et les cristaux formés sont essorés, lavés à l'éther et dissous dans une solution de soude diluée Cette solution est lavée à l'éther puis acififiée par barbottage de dioxyde de soufre et extraite au chloroforme La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide et le résidu cristallise dans un mélange éther / acétone pour donner 1,5 g de nPropyl- 7 méthyl-5 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-yl-4 l méthyl-8 triazolo l 4,3- cl pyrimidine one-3 ( 2 H) sous forme de cristaux de point de fusion 248- 249 C. Exemple 20: n-Propyl-7 méthyl-5 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-yl-4 l méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine one-2 ( 3 H) Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = NH, Y = CO, X Y = liaison simple, R 3 = = Ne,NH N / N N,,INH Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Cristaux de point de fusion 224-225 C. Exemple 21: ln-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-2 l acétate d'éthyle Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y = N CH 2 CO 2 Et, X Y = liaison simple, NC 3,8 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (cyano- 2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) préparés à l'exemple 15, sont dissous dans 50 ml d'éthanol Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,25 g de sodium dans 10 ml d'éthanol est ajoutée et le mélange est agité 10 minutes à température ambiante 1,3 ml de bromoacétate d'éthyle sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures Le solvant est concentré sous vide et le résidu est repris à l'eau et extrait à l'éther La phase organique est lavée avec une solution froide de soude diluée puis séchée et évaporée sous vide pour donner 4,3 g de ln-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-2 l acétate d'éthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 22: ln-Propyl-7 méthyl-5 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-yl-4 l méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one- 3 ( 2 H) yl-2 l acétate d'éthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y = N CH 2 CO 2 Et, X Y = liaison simple, Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Cristaux de point de fusion 173-174 C. Eemple 23: ln-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-2 l -2 éthanol Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y= N CH 2 CH 2 OH, X Y = liaison simple, NC Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21 à partir du bromo-2 éthanol. Cristaux de point de fusion 112 C. E(emple 24: n-Propyl-7 diméthyl-2,5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y= NCH 3, X Y = liaison simple, NC Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21 à partir de l'iodure de méthyle. Cristaux de point de fusion 145 C. Exemple 25: ln-Propyl-7 méthyl-5 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-yl-4 l méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-2 l-2 éthanol Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y = N CH 2 CH 2 OH, X Y = liaison simple, Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Cristaux de point de fusion 149-150 C. Exemple 26: n-Propyl-7 diméthyl-2,5 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-yl-41 méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) Formule (I): R 1 = nPropyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y.= NCH 3, X Y = liaison simple, Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Cristaux de point de fusion 205-206 C. Exemple 27: n-Propyl-7 méthyl-5 méthoxy-2 (cyano-2 ' biphényl- yl-4) méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine Formule (XII): R 1 = nPropyl, R 2 = méthyl, X = N, Y C-OCH 3, X -= Y = double liaison NC 4,4 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 pyrimidine one-2 ( 3 H) préparés à l'exemple 18 sont dissous dans 50 ml d'acétone et 2 g de carbonate de potassium sont ajoutés Après addition de 2 ml d'iodure de méthyle, le mélange est porté au reflux pendant 5 heures, refroidi et concentré sous vide, puis additionné d'eau et extrait au dichlorométhane La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide, le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un éluant chloroforme / acétone 80/20 pour donner 3 g de n- Propyl-7 méthyl-5 méthoxy-2 (cyano-2 ' biphényl yl-4) méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 89 C. Elemple 28: n-Propyl-7 méthyl-5 méthoxy-2 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphénylyl-4 l méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = N, Y = C O OCH 3, X = Y = double liaison R 3 = l N/ N,N NH Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Cristaux de point de fusion 189-190 C. Exemple 29: n-Propyl-7 diméthyl-3,5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine one-2 ( 3 H) Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = N-CH 3, Y = CO, X Y = liaison simple, NC Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27, purifié par chromatographie sur gel de silice avec un éluant chloroforme/méthanol /1 O. Cristaux de point de fusion 194 C. Exemple 30: n-Propyl-7 méthyl-5 (amino-4 benzyl)-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y= NH, X Y = liaison simple, V= NH 2 ,4 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (nitro-4 benzyl)-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) préparés à l'exemple 16, sont dissous dans 100 ml de méthanol et sont mis à hydrogéner à pression atmosphérique et température ambiante en présence de 0,8 g de Nickel de Raney Quand la prise d'hydrogène a cessé, le catalyseur est filtré et le solvant évaporé sous vide pour donner 4,6 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (amino-4 benzyl)-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) sous forme de cristaux de point de fusion 180 C. Exemple 31: Acide lln-Propyl-7 méthyl-5 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one3 ( 2 H) yl-8 l méthyl-4 phényll amino carbonyl-2 benzène sulfonique Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y= NH, X Y = liaison simple, o il NH C R 3 = HO 35 4,6 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (amino-4 benzyl)-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) préparés à l'exemple 30, sont dissous dans 300 ml d'acétonitrile et une solution de 2,9 g d'anhydride sulfobenzoïque dans mi d'acétonitrile est ajoutée Le mélange est agité pendant 15 minutes et les cristaux formés sont essorés et lavés à l'éther, puis dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude La phase aqueuse est alors acidifiée par barbottage de dioxyde de soufre pour donner 4 g d'acide lIn- Propyl-7 méthyl-5 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-8 l méthyl-4 phényll amino carbonyl-2 benzène sulfonique sous forme de cristaux de point de fusion 283-286 C. Exemple 32: ln-Propyl-7 méthyl-5 (nitro-4 benzyl)-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-2 l acétate d'éthyle Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y = N CH 2 CO 2 Et, X Y = liaison simple, V=NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Cristaux de point de fusion 144 C. Exemple 33: ln-Propyl-7 méthyl-5 (amino-4 benzyl)-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-2 l acétate d'éthyle Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y = N CH 2 CO 2 Et, X Y = liaison simple, V =NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 30. Cristaux de point de fusion 130 C. Exemple 34: Acide lln-Propyl-7 méthyl-5 (éthoxycarbonyl méthyl)-2 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-8 l méthyl-4 phényil amino carbonyl-2 benzène sulfonique Formule ( 1): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y = N CH 2 CO 2 Et, X Y = liaison simple, o Il N H-C, v R 3 = = H- HO 35 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31. Cristaux de point de fusion 282-284 C. Exemple 35: Acide lln-Propyl-7 méthyl-5 (carboxy méthyl)-2 triazolo l 4, 3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-8 l méthyl-4 phényll amino carbonyl-2 benzène sulfonique Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y = NCH 2 CO 2 H, X Y = liaison simple, o Il NH-C R 3 = HO 35 2,5 g d'acide lln-Propyl-7 méthyl-5 (éthoxycarbonyl méthyl)-2 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-8 l méthyl-4 phényll amino carbonyl-2 benzène sulfonique, préparé à l'exemple 34 sont dissous dans 30 ml d'eau contenant 1 g de soude Le mélange est chauffé 2 h à 60 C, refroidi et acidifié par l'acide chlorhydrique pour donner 2 g d' acide lln-Propyl-7 méthyl-5 (carboxy méthyl)-2 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) yl-8 l méthyl-4 phényll amino carbonyl-2 benzène sulfonique sous forme de cristaux de point de fusion 296-300 C. Exemple 36: n-Butyl-7 méthyl-5 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-yl-4 l méthyl-8 triazolo l 4,3-cl pyrimidine one-3 ( 2 H) Formule (I): R 1 = nButyl, R 2 = méthyl, X = CO, Y= NH, X Y = liaison simple, N,NH Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Cristaux de point de fusion 233-235 C. Exemple 37 n-Propyl-7 méthyl-5 mercapto-2 (nitro-4 benzyl)-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = N, Y = C-SH, X = Y = double liaison V = NO 2 3,7 g de n-Propyl-6 méthyl-2 hydrazino-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine préparés à l'exemple 13, sont dissous dans 50 ml de n-butanol en présence de 1,5 mi de sulfure de carbone Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures, puis refroidi et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'éther puis séchés pour donner 3,5 g de n-Propyl-7 méthyl-5 mercapto-2 (nitro-4 benzyl)-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 21 O C. Exemple 38 n-Propyl-7 méthyl-5 méthyl mercapto-2 (nitro-4 benzyl)-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = N, Y= C-SCH 3, X Y = double liaison V=NO 2 g de n-Propyl-7 méthyl-5 mercapto-2 (nitro-4 benzyl)-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine préparés à l'exemple 37 sont dissous dans 50 ml de chloroforme et 2,2 ml de triéthylamine 1 5 ml d'iodure de méthyle sont ajoutés et le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis abandonné une nuit Le mélange est ensuite lavé avec une solution de soude diluée et la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans un mélange éther/pentane pour fournir 4 g de n-Propyl-7 méthyl-5 méthyl mercapto-2 (nitro-4 benzyl)-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 130 C. Exemple 39: n-Propyl-7 méthyl-5 méthyl mercapto-2 (amino-4 benzyl)-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine Formule (Xll): R 1 = n- Propyl, R 2 = méthyl, X = N, Y = C-SCH 3, X Y = double liaison V=NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 30. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 40: Acide lln-Propyl-7 méthyl-5 méthyl mercapto-2 triazolo l 2,3cl pyrimidine-yl-8 l méthyl-4 phényli amino carbonyl-2 benzène sulfonique Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X= N, Y = C-SCH 3, X Y = double liaison Il NH-C R 3 = = HO 35 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31. Cristaux de point de fusion 250-252 C. Elemple 41: n-Propyl-7 méthyl-5 mercapto-2 (cyano-2 ' biphényl-yl-4)méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = N, Y = C-SH, X Y = double liaison v NC Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 37. Cristaux de point de fusion 202 C. Exemple 42: n-Propyl-7 méthyl-5 mercapto-2 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-yl-4 l méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X= N, Y = C-SH, X Y = double liaison R 3 = N N,NH Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Exemple 43: ln-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine yl-2 l mercapto acétate d'éthyle Formule (XII): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = N, Y = C-SCH 2-CO 2-Et, X Y = double liaison NC 4 g de n-Propyl-7 méthyl-5 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 mercapto-2 triazolo l 2,3-cl pyrimidine préparés à l'exemple 41 sont dissous dans 40 ml d'éthanol et une solution d'éthylate de sodium, obtenue par addition de 0,3 g de sodium dans 5 ml d'éthanol, est ajoutée Le mélange est agité 10 minutes à température ambiante et 1,5 ml de bromoacétate d'éthyle sont ajoutés Le mélange est alors porté au reflux pendant 2 heures, puis le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide et le résidu obtenu cristallise dans un mélange éther/pentane pour donner 2,9 g de ln-Propyl-7 méthyl-5 (cyano- 2 ' biphényl-yl-4) méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine yl-2 l mercapto acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 103 C. Exemple 44: ln-Propyl-7 méthyl-5 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-yl-4 l méthyl-8 triazolo l 2,3-cl pyrimidine-yl-2 l mercapto acétate d'éthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = méthyl, X = N, Y = C-SCH 2-CO 2-Et, X Y = double liaison R 3 = N ô N I N -Ne NH Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Cristaux de point de fusion 127-8 C. PHARMACOLOGIE I Principe L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs de l'angiotensine Il est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il, chez le rat. Il Mode opératoire Une aliquote d'un homogénat de surrénales de rat incube en présence d'une concentration unique de l 1251 l SIAII (Sari, Tyr 4, lle 8 - angiotensine 11), antagoniste des récepteurs de l'angiotensine 11, et de deux concentrations d'agents compétiteurs ( 10-5 M, 10-7 M), durant 60 min à 250 C. La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration à travers des filtres de papier de verre La liaison non spécifique est déterminée en présence d'angiotensine Il. Ili Expression des résultats Les résultats sont exprimés, pour les concentrations testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il. IV Résultats % de déplacement du ligand marqué Produit de l'exemple 1 E-7 M 1 E-5 M Exemple 19 48 66 Exemple 20 45 61 Exemple 22 57 68 Exemple 31 54 81 Exemple 34 52 80 Exemple 35 21 67 TOXICOLOGIE Les produits des exemples décrits présentent, après administration par voie orale, une excellente tolérance. Leur dose létale 50 chez le rat a été évaluée supérieure à 300 mg/kg. CONCLUSION Les produits des exemples décrits présentent une bonne affinité pour les récepteurs à l'angiotensine Il A ce titre ils pourront être utilisés avec bénéfice dans les diverses pathologies o l'angiotensine Il est impliquée, en particulier dans les traitements de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque, des maladies de la paroi artérielle, à des posologies de 1 à 400 mg par voie orale et 0 01 à 50 mg par voie intraveineuse, en une ou plusieurs prises par jour. REVENDICATIONS 1 Dérivés de triazolopyrimidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): R 2 R 1 N R 3 formule (I) Dans la formule (I), R 1 est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkényle inférieur de 2 à 6 atomes de carbone; R 2 est l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atares de carbone, un groupent OR% S ou 5, R 5 étant tn atare d' hydrogne, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atares de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7, NH COR 6, R 6 ayant la même signification que R 5 mais pouvant être également un noyau aromatique, un méthane biphényle substitué ou non ou un hétérocycle; L'ensemble -X Y ou Y z X représente l'un des radicaux bivalents suivants: R' O R' S OR" SR" NHR" I il I Il I l I -N-C; -N-C; -N=C; -N=-C; -N=-C; RF H NR" l I Il -N=C-; -N-C dans lesquels R' et R" représentent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes-de carbone, un radical cycloalkyle en C 3-C 7; Àun groupement (CH 2)n-CN, (CH 2)n COOR 7; (CH 2)n-OR 7, (CH 2) Cl H-CIH 2, (CH 2) N -COR 7,(CH 2)_O__ (CH 2)n SR 7; N étant un nombre entier de O à 5, et R 7 un atome d'hydrogène ou radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; un groupement (CH 2)p CONR 8 R 9, (CH 2)p-NR 8 R 9, p étant un nombre entier de O à 5, R 8 et R 9 représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, un phtalamide ou une pipérazine non substituée ou substituée par un alkyle inférieur, un noyau aromatique ou un hétérocycle; un groupement (CH 2)q-NH-(CH 2)r-COOR 1 o, (CH 2)q-NH-CO-NHR 11, (CH 2)q-NH-CS-NHR 11, q étant un nombre entier de 2 à 5, r un nombre entier de O à 5, Ro 10 représentant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, et R 11 représentant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un noyau aromatique, un hétérocycle ou un groupement (CH 2)n-COOR 7, N et R 7 étant définis comme ci-dessus; NH 2,NHCOR 6 (CH 2) r CH' 2 ou un de ses amides (CH 2) -CH'- COOR 7 COOR 7 n, R 6 et R 7 étant définis comme ci-dessus; un radical (CH 2)n noyau aromatique ou (CH 2)n hétérocycle, N étant défini comme ci-dessus; R 3 peut représenter un groupement nitro, amino, -COO R 12, R 12 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un benzyle; R 3 peut également représenter les radicaux suivants: R 1200 C N 02 N N, -NH-CO HO 3 S CF 3 SO 2 NH 2 R 1200 C Z' O Z' Z 0 z' -NH-CO -NH-CO -ô-NH- HO 3 S, CF 3 SO 2 NH R,20 C " Z Z dans lesquels R 12 a la même signification que ci-dessus et Z et Z' peuvent représenter indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical alkoxy inférieur ou un radical trifluorométhyle, Les dérivés précités doivent être considérés également sous leur forme tautomère, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 1 est un groupement choisi parmi n-propyl et n-butyl. 3 Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R 2 est un groupement méthyl. 4 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que l'ensemble -X Y représente l'un des radicaux O O Il Il bivalents suivants: -C-NH; -NH-C ou leur forme tautomère. 5 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que l'ensemble X Y représente le radical: o CH 2 COOC 2 H 5 Il I C-N - 6 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que l'ensemble X Y représente le radical: OCH 3 -N=U- 7 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R 3 est un groupement (tétrazol-yl-5)-2 phényl. 8 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule CH 3 o N A 1 N-C I INH N N HNN N-N CH 3 N-N- C N-CH 2 COOC 2 H 5 H L,C-OCH 3 N N 9 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation d'un composé intermédiaire de formule (X): R 2 NAN-C NH dans laquelle R 1, R 2 sont tels que définis à la revendication 1; V représente un groupe choisi parmi les radicaux NO 2, COOR 15, R 15 et R 16 représentant un radical alkyle inférieur ou un benzyle; U représente l'atome d'oxygène ou de soufre; par cyclisation des composés de formule (IX): R 2 R 1 NH-NH 2 V CH 2 V dans laquelle R 1, R 2 et V sont définis comme ci-dessus; ladite cyclisation étant réalisée par l'action sur les composés de formule (IX) soit du carbonyl diimidazole au reflux du tétrahydrofurane; soit de l'urée par chauffage sans solvant ou dans un solvant comme la N- méthyl pyrrolidone; soit du xanthogénate de potassium au reflux d'un alcool comme le méthoxy éthanol; soit encore du sulfure de carbone dans un alcool en présence ou non d'une amine comme la triéthylamine. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation d'un composé intermédiaire de formule (XI): R 2 N.i J,N- N R/4 NC=U CH 2 V dans laquelle R 1, R 2, V et U sont définis comme ci-dessus, par isomérisation des composés précités de formule (X) en milieu basique dans l'eau ou dans un mélange eau-alcool à une température comprise entre 20 et 1 00 C; cette isomérisation pouvant être encore réalisée en milieu acide par chauffage dans l'acide acétique ou encore dans le dichloro benzène en présence d'acide formique. 11 Procédés de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R 3 représente un groupement caractérisés en ce qu'on fait réagir un composé de formule: l'Y %Y N dans laquelle R 1, R 2, X et Y sont définis comme ci-dessus avec l'azoture de sodium dans le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium à une température comprise entre 100 et C ou par chauffage dans le toluène avec l'azoture de triméthyl étain suivi d'un traitement par le gaz chlorhydrique. 12 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 13 Composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à - l'angiotensine Il permettant de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires notamment l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, les maladies de la paroi artérielle, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans une excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 14 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg.