Brevet FR2684382A1 — publié le 19930604

/ Médicaments à base de préparations pures de dichlorhydrate de mélarsomine, procédé pour leur obtention, préparations pures de dichlorhydrate de mélarsomine et de produits intermédiaires obtenues dans ce procédé. L'invention concerne des médicaments comprenant des préparations pures de dichlorhydrate de mélarsomine comme principe actif, notamment à titre d'agent anti-parasitaire et plus particulièrement macrofilaricide et trypanocide. L'invention concerne également un nouveau procédé de synthèse de dichlorhydrate de mélarsomine, les préparations pures de dichlorhydrate de mélarsomine et de produits intermédiaires obtenues dans ce procédé. Les dérivés organo-arséniés sont connus comme agents macrofilaricides et trypanocides Un grand nombre de dérivés organo-arséniés ont été synthétisés et testés sous différentes formes, tels que par exemple les composés décrits dans le brevet US-A-2 659 723. Des dérivés organo-arséniés, des mélaminylthioarsénates, font l'objet du brevet US-A-4 514 390, parmi lesquels le dichlorhydrate de mélaminylthioarsénate de cystéamine ou dichlorhydrate de mélarsomine, 4-E( 4,6 diamino-1,3,5- triazin-2-yl)aminol phényl dithioarsonite de di( 2- aminoéthyle), dichlorhydrate, de formule 1 H 2 N /ôS(CH 2)e NZE N,-NAs H 2 N Ce dérivé est obtenu en faisant réagir ensemble du mélarsénoxyde dihydrate ou arsénone et du chlorhydrate de cystéamine en milieu éthanolique à ébullition (exemple 1 du brevet US-A-4 514 390 précité). Selon le brevet US-A-2 295 574, la diaminochlorotriazine (DCT) peut être utilisée pour la synthèse de composés arséniés La DCT a été synthétisée pour la première fois par Liebig (Annalen der Pharmazie, volume 10, 1834, page 43). Par ailleurs, la trichlorotriazine (TCT) constitue également un point de départ connu pour la synthèse de composés arséniés Ainsi, d'après le brevet US-A-2 295 574, on sait synthétiser le chlorhydrate de mélarsénacide (CMA) en partant de 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine que l'on fait réagir avec de l'acide arsanilique en milieu aqueux, puis le produit de réaction est transformé en CMA en présence d'ammoniaque et d'acide chlorhydrique entre 110 et 130 C. Selon le brevet US-A-2 390 091, le CMA peut lui-même être utilisé dans des réactions de condensation pour synthétiser des composés arséniés 1,3,5-triazinyl-( 6)-amino- phényl substitués. Outre le degré d'efficacité des dérivés arséniés, les deux principaux problèmes sont la tolérance vis-à-vis du principe actif et le mode d'administration En effet, la plupart des dérivés arséniés en injection sous-cutanée ou intramusculaire provoquent des inflammations, des nécroses et doivent donc être administrés préférentiellement par voie intraveineuse. Le procédé selon le brevet US-A-4 514 390 précité recourt à un excès de thiol pour essayer d'assurer la réaction la plus complète possible et donc de diminuer au maximum la quantité de mélarsénoxyde dihydrate toxique dans le produit final. D'autres inconvénients importants se situent dans les procédés de synthèse, à savoir notamment la présence de résidus de réaction importants qu'il faut obligatoirement écarter, ce qui nécessite de coûteuses étapes de purification, puis de traitement de leurs eaux mères et effluents. Ainsi, la présente invention a pour objectif de fournir de nouveaux médicaments à base de préparations de dichlorhydrate de mélarsomine de grande pureté, aptes à être administrés par différentes voies, y compris intramusculaire et sous-cutanée. Un autre objectif de l'invention est de fournir un procédé pour la production de ces préparations pures et notamment un tel procédé présentant des conditions réactionnelles optimisées afin notamment de conduire à des produits intermédiaires de grande pureté et de limiter au maximum les résidus de réaction et ainsi les phases de purification et le volume de leurs eaux mères. Ainsi, la présente invention a pour objet un médicament comprenant comme principe actif une préparation de dichlorhydrate de mélarsomine, la préparation ayant en soi une pureté comprise entre 98,5 et 100 %. Le médicament selon l'invention se présente de préférence sous forme lyophilisée, à remettre en solution extemporanément, ayant une grande stabilité dans le temps à température ambiante On peut éventuellement lui associer un stabilisateur de lyophilisation usuel, par exemple la glycine. La présente invention a aussi pour objet un procédé permettant la production de préparations selon l'invention pour la réalisation des susdits médicaments, caractérisé en ce que: étape 1, on convertit de la trichlorotriazine (TCT) en diaminochlorotriazine (DTC) en milieu ammoniaque; étape 2, on convertit la DTC en chlorhydrate de mélarsénacide (CMA) en présence d'acide arsanilique; étape 3, on réduit le CMA en mélarsénoxyde dihydraté; et étape 4, on convertit le mélarsénoxyde dihydraté en dichlorhydrate de mélarsomine en présence de chlorhydrate de cystéamine. De préférence, à l'étape 1: on fait réagir la TCT avec une solution d'ammoniaque en deux sous-étapes, la première comprenant l'addition progressive de TCT dans la solution d'ammoniaque dans des conditions limitant la température de réaction au-dessous de 20 C environ, de préférence à une température de l'ordre de O à 50 C environ, tout au long de cette première sous-étape, tandis que, dans la deuxième sous-étape, on termine la réaction en amenant la température de la solution obtenue entre 20 et 90 C environ, de préférence à 40 C environ, puis la dichlorotriazine (DCT) obtenue est purifiée par lavage à l'eau chaude, notamment par remise en suspension dans l'eau chaude, notamment dans de l'eau à 90-95 C environ, pour solubiliser les impuretés. De préférence: étape 2: en milieu aqueux, la DCT est convertie en chlorhydrate de mélarsénacide en présence d'acide arsanilique, puis le CMA est précipité en milieu acide; étape 3, le chlorhydrate de mélarsénacide préalablement séché ou non est réduit en milieu aqueux, ou de préférence, organique, tel que les alcools butanol tertiaire, isopropanol, éthanol, méthanol, ou en milieu hydroalcoolique, en présence d'un réducteur, tel que SO C 12, Na HSO 3, H 2503 ou 502, et éventuellement de traces d'iodure de potassium, en présence d'acide ou non, pour donner le mélarsénoxyde dihydraté, qui est ensuite séché ou non; étape 4: le mélarsénoxyde dihydraté sec ou humide est mis en suspension dans l'eau, puis mis en présence de chlorhydrate de cystéamine pour donner du dichlorhydrate de mélarsomine, que l'on peut ensuite éventuellement récupérer sous forme solide par cristallisation à basse température ou analogue, puis séchage Avantageusement, le dichlorhydrate de mélarsomine stérile peut être récupéré par lyophilisation et conditionné. En variante, le procédé de synthèse de dichlorhydrate de mélaminylthioarsénate de cystéamine ou dichlorhydrate de mélarsomine, dans lequel on prépare ce dernier à partir de trichlorotriazine (TCT), en passant par la diaminochlorotriazine (DCT), puis le chlorhydrate de mélarsénacide (CMA), puis le mélarsénoxyde dihydraté, comprend l'une au moins des susdites étapes i à 4. I 1 est d'une grande importance que la DCT utilisée à l'étape 2 soit d'une grande pureté si l'on veut diminuer la formation d'impuretés dans les étapes suivantes, conditions également nécessaires à l'obtention d'un produit final de pureté appropriée Le procédé selon l'invention dans son ensemble permet très avantageusement de se passer des étapes de purification habituelles des dérivés arséniés, génératrices de volumes importants d'eaux mères qu'il faut traiter Des produits de réaction intermédiaires de grande pureté, condition de la synthèse d'un dichlorhydrate de mélarsomine très pur, et des gains importants de productivité lo et de rendement en sont les conséquences. Selon l'invention: l'étape 2 peut avantageusement s'effectuer à une température comprise entre O et 95 C, jusqu'à dissolution complète de l'acide arsanilique, qui peut s'apprécier par la modification de la turbidité de la solution; l'étape 3 peut avantageusement s'effectuer à une température de l'ordre de 10 à 60 C, notamment de 30 à 40 C, avec une injection progressive de SO 2 comme réducteur à raison de 4,4 à 20 q, notamment de 12 à 15 q, environ de SO 2 pour 25 g de mélarsénacide, jusqu'à l'obtention d'un milieu homogène; l'étape 4 peut avantageusement être conduite à une température comprise entre 20 et 100 C environ, notamment 40 et 50 C, en particulier à 40 C environ, jusqu'à dissolution complète du mélarsénoxyde dihydraté Avantageusement, l'étape 4 s'effectue avec environ 1 mole de mélarsénoxyde dihydraté pour 2 moles de chlorhydrate de cystéamine. Avantageusement, l'étape 3 s'effectue dans un volume de à 200 ml environ de méthanol pour de 10 à 60 g environ de mélarsénacide sec ou humide, notamment 25 g environ. De préférence, dans l'étape 1, on fait réagir de 30 à g environ, notamment de 50 à 70 g environ, de TCT par litre de solution d'ammoniaque, contenant notamment de 5 à 28 % poids/poids environ de NH 3, notamment de 15 à 20 % poids/poids Pour des raisons de transfert thermique et de viscosité du milieu, il est avantageux de travailler entre 50 et 70 g de TCT par litre de solution d'amoniaque. La TCT est avantageusement introduite sur une durée supérieure à 40 mn, notamment de 120 mn environ, de façon continue ou discontinue, dans la solution d'ammoniaque dont la température initiale est comprise entre O et 200 C environ, notamment entre O et 50 C environ, la température devant être maintenue dans cet intervalle pendant toute la durée de l'opération. Dans la deuxième sous-étape de l'étape 1, on chauffe de préférence la solution entre 20 et 900 C environ pendant de 10 à 180 mn environ, de préférence à 40 'C environ pendant 90 mn environ. Ce procédé de synthèse permet d'obtenir un dichlorhydrate de mélarsomine ayant une pureté supérieure à 98,5 % et pouvant atteindre les 100 %, qui est apte à être administré par différentes voies telles que les voies orale, intraveineuse, intramusculaire et sous-cutanée. L'invention a donc aussi pour objet les préparations de dichlorhydrate de mélarsomine obtenues par le procédé conforme à l'invention, ayant une pureté comprise entre 98,5 % et loo %. L'invention a aussi pour objet les préparations de dichlorhydrate de mélarsomine de pureté comprise entre 98,5 et 100 %. L'invention a encore pour objet les préparations purifiées de diaminochlorotriazine (DCT) obtenues dans ce procédé. Ce procédé permet en effet d'obtenir une DCT de pureté supérieure à 99,5 % L'invention a donc aussi pour objet les préparations de DCT ayant une telle pureté, notamment à titre de produits intermédiaires. L'invention a encore pour objet les préparations purifiées de chlorhydrate de mélarsénacide (CMA) obtenues dans le procédé de l'invention. Ce procédé permet en effet de produire un CMA de pureté supérieure à 99 % L'invention a donc aussi pour objet les préparations de CMA ayant une telle pureté, notamment à titre de produits intermédiaires. L'invention a aussi pour objet les préparations purifiées de mélarsénoxyde dihydraté obtenues dans le procédé de l'invention. Ce procédé permet en effet de produire un mélarsénoxyde dihydraté de pureté supérieure à 99 % L'invention a donc aussi pour objet les préparations de mélarsénoxyde dihydraté ayant une telle pureté, notamment à titre de produits intermédiaires. L'invention va être maintenant décrite plus en détail ci-après On peut se référer à la figure 1 schématisant d'une manière générale les étapes du procédé selon l'invention Les abréviations y ont les significations suivantes: TCT: trichlorotriazine DCT:diaminochlorotriazine AA:acide arsanilique CMA:chlorhydrate de mélarsénacide MO:mélarsénoxyde dihydraté CC:chlorhydrate de cystéamine CM:dichlorhydrate de mélarsomine. La figure 2 montre les impuretés (impuretés I, II, X, X', Z et mélamine) qui peuvent être produites lors des étapes 1, 2 et 3 du procédé et les identifie par leurs formules développées. Dosage de la diaminochlorotriazine: chromatrographie liquide haute pression en phase inverse par rapport à une gamme témoin. Dosage du chlorhydrate de mélarsénacide: chromatographie liquide haute pression par rapport à une gamme d'acide arsalinique et de mélarsénacide. Dosage du mélarsénoxyde dihydraté: chromatographie liquide haute pression par rapport à une gamme de mélarsénoxyde et de mélarsénacide. Dosage du dichlorhydrate de mélarsomine: spectrophotométrie d'absorption dans l'ultraviolet par rapport à une gamme de témoin. Etape 1 Production de 2 chloro-4-6 diaminotriazine. Les exemples 1 et 2 ci-après ne suivent pas les conditions de l'invention Ils sont donnés à titre de comparaison. Exemple comparatif: La totalité de la charge de TCT (produit du commerce Fluka, produit n 28620, pureté > 98 %) est ajoutée dans la solution d'ammoniaque à 20 C La température du milieu réactionnel augmente rapidement à 75 C La concentration en trichlorotriazine est de 150 glkg La durée de la réaction est de 1 heure. Le produit fini contient deux impuretés dont les pourcentages sont respectivement de 15,4 % pour I et 8,2 % pour II Les formules de I et II sont données à la figure 2. Les phases de purification dans l'eau à 20 C et à 95 C n'ont pas permis d'abaisser les teneurs en impuretés à moins de 4 %. De la mélamine est formée (figure 2), mais est éliminée par lavage à l'eau. Exemple comparatif 2 La TCT est ajoutée pendant 20 mn dans une solution d'ammoniaque à 9 C La température du milieu réactionnel évolue de 9 à 300 C La concentration en trichlorotriazine en ssuspeension est de 193 gil En fin d'addition, la température chute à 200 C, est ensuite remontée à 450 C et0 o maintenue à cette valeur pendant 1 h 30. Les teneurs en impuretés sont de 0,6 % pour I et de 6,5 % pour II La purification à l'eau permet d'abaisser le taux d'impureté II à 3,5 %. Exemple 3: La TCT est ajoutée pendant 40 mn dans une solution d'ammoniaque à 4 C La température du milieu réactionnel évolue de 4 à 11 'C et est maintenue à moins de 12 'C pendant 4 heures La concentration finale en équivalent trichlorotriazine en suspension est de 65 g/l La température du milieu est ensuite remontée à 38 c C et maintenue pendant 210 minutes Les teneurs en impuretés sont de 3,2 % pour I et 2,8 % pour II La purification à l'eau permet d'abaisser les taux de I à 0,6 % et de II à 1,8 %. Exemple 4 La TCT est ajoutée pendant 40 mn dans une solution d'ammoniaque à 10 'C o elle se retrouve en suspension La température du milieu réactionnel ne dépasse jamais 13 'C30 pendant toute la durée de l'addition En fin d'addition, la température du milieu est portée à 40 'C, puis maintenue pendant 1 heure La concentration finale en équivalent TCT (solide en suspension) est de 65 g/l Le solide est ensuite purifié dans l'eau à 90 C pendant 1 heure Les teneurs en impuretés sont de 0,1 % pour I et 0,4 % pour II. Exemple 5: La TCT est ajoutée pendant 120 mn en 4 étapes dans une solution d'ammoniaque à 4 C Pendant toute la durée de l'addition, la température du milieu réactionnel n'excède pas 4 à 5 C Le milieu est ensuite chauffé à 40 C avec maintien à cette température pendant 90 minutes La concentration en équivalent trichlorotriazine est de 60 g/l Le solide humide obtenu est purifié dans l'eau à 90-95 C Les impuretés I et II ne sont plus détectées et se situent en valeurs relatives à des teneurs inférieures à 0,2 % et 0,1 % respectivement. Etape 2. La 2 chloro 4-6 diaminotriazine humide ou sèche et broyée est utilisée pour synthétiser le chlorhydrate de mélarsénacide à partir d'acide p arsanilique (produit du commerce SIGMA, n A 9268, pureté > 99 %) La réaction qui a lieu entre O et 95 C en milieu aqueux est terminée lorsque la dissolution est complète Le CMA est précipité par addition d'une solution d'acide chlorhydrique Le taux d'impuretés du chlorhydrate de mélarsénacide est fonction du degré de pureté de la 2 chloro 4-6 diaminotriazine (DCT). Avec la DCT de l'exemple 1, le pourcentage d'impuretés est de 0,4 % pour X et 4 % pour X' (voir figure 2). Avec la DCT de l'exemple 4, X est de 0,3 % et X' de 0,2 %. Etape 3: Exemple 6: Méthanol (kg/kg CMA): 6,4 KI (kg/kg CMA) 0, 032 HC 1 à 35-37 % (kg/kg CMA): 0,19 Température: 30 C SO 2 (kg/kg CMA): 0,485 Durée d'injection SO 2: 1 à 2 h Débit SO 2 (kg/kg CMA/h): 0,320 Durée réaction: 5 à 25 h Eau: 24 1 Soude à 30,5 % ( 1/kg CMA): 1,4 Stades de purification: néant Volume d'eaux mères ( 1/kg CMA):: 50 à 60 Rendement: 90 à 95 % Ce procédé se caractérise par une faible consommation de KI et de SO 2, lequel a une plus grande solubilité dans le méthanol que dans l'eau Il est de plus injecté dans le milieu réactionnel, ce qui améliore les transferts gaz-liquide et donc la cinétique. En fin de réaction dans le méthanol, le milieu est limpide, ce qui permet d'apprécier la fin de la réaction. L'absence de phase de purification se traduit de façon très positive sur la productivité et le rendement de la réaction et limite considérablement le volume d'eaux mères. Le mélarsénoxyde est précipité en phase hydroalcoolique entre p H 8 et 10 et de préférence à p H 9 par de la soude. Exemple 7: Dans un réacteur de 250 ml, mettre 200 ml de méthanol, g de mélarsénacide sec et 0,8 g KI Le milieu est chauffé à 30 C et la température est maintenue à cette valeur pendant toute la durée de la réaction 14,6 g d'anhydride sulfureux sont injectés en 1 h 30 dans la solution méthanolique agitée à l'aide d'une turbine Les taux de conversion du chlorhydrate de mélarsénacide en mélarsénoxyde sont de 0 47 en 270 mn et de 0,98 en 1 320 mn Le mélarsénoxyde est précipité dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 6. Exemple 8: Dans un réacteur de 250 ml, mettre 100 ml de méthanol, g de mélarsénacide sec, 0,8 g de KI, 4 ml d'acide chlorhydrique à 35 % Le milieu est chauffé à 40 C et maintenu à cette valeur pendant toute la durée de la réaction 15 g d'anhydride sulfureux sont injectés en 1 h 30. Les taux de conversion sont de 0,93 en 270 mn et de 0,97 en 1320 mn Le mélarsénoxyde est précipité comme ci-dessus. Exemple 9: Dans un réacteur de 250 ml, mettre 200 ml de méthanol, g de mélarsénacide sec, 0,8 g de KI, 4 ml d'acide chlorhydrique à 35 % Le milieu est chauffé à 30 C et la température est maintenue à cette valeur pendant toute la durée de la réaction 12 g d'anhydride sulfureux sont injectés en 1 h 30 dans la solution méthanolique agitée selon l'exemple 7 Les taux de conversion du chlorhydrate de mélarsénacide en mélarsénoxyde sont de 0,94 en 270 mn et de25 0,99 en 1 320 mn La mélarsénoxyde est précipité comme ci-dessus. Les produits issus des exemples 1 et 4, convertis en chlorhydrate de mélarsénacide, ont été traités selon l'exemple 9 pour donner deux échantillons 1 ' et 4 ' de30 mélarsénoxyde dihydraté 1 ' contient 3 % d'une impureté Z et 4 ', 0,2 % de la même impureté Z (voir figure 2). Exemple 10: Procédé de l'exemple 9, sans iode La réaction est plus lente. Etape 4. On travaille à raison de 1 mole environ de mélarsénoxyde dihydraté pour 2 moles de chlorhydrate de cystéamine: Exemple 11: 1 kg de mélarsenoxyde dihydraté est dispersé dans une solution de chlorhydrate de cystéamine (Flucka, Aldrich) à 0,83 kg/kg d'eau placée sous agitation. 0,5 kg d'eau est ajouté et la température de la réaction est maintenue à 40 C jusqu'à dissolution. La solution obtenue est refroidie à + O C et ensemencée sous agitation avec un lot de dichlorhydrate de mélarsomine pour amorcer la cristallisation. Au terme de 10 à 20 heures, le solide est récupéré puis lavé par 3 litres d'éthanol. Après séchage à 60 C entre 10 et 20 heures, les puretés de préparations de dichlorhydrate de mélarsomine obtenues à partir de 1 ' et 4 ' sont respectivement de 96,8 % et 100 %. En variante, on peut aussi mettre 1 kg de mélarsénoxyde d'hydraté en suspension dans 0,5 kg d'eau, puis ajouter la solution de chlorhydrate de cystéamine. REVENDICATIONS 1 Médicament comprenant à titre de principe actif une préparation de dichlorhydrate de mélarsomine ou dichlorhydrate de mélaminylthioarsénate de cystéamine ayant 5 une pureté comprise entre 98,5 et 100 %. 2 Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme lyophilisée. 3 Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend de la glycine. 4 Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à titre d'agent antiparasitaire, notamment macrofilaricide et trypanocide. Procédé de synthèse de dichlorhydrate de mélaminylthioarsénate de cystéamine ou dichlorhydrate de mélarsomine, caractérisé en ce que: étape 1, on convertit de la trichlorotriazine (TCT) en diaminochlorotriazine (DTC) en milieu ammoniaque; étape 2, on convertit la DTC en chlorhydrate de mélarsénacide (CMA) en présence d'acide arsanilique; étape 3, on réduit le CMA en mélarsénoxyde dihydraté; et étape 4, on convertit le mélarsénoxyde dihydraté en dichlorhydrate de mélarsomine en présence de chlorhydrate de cystéamine. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, à l'étape 1, on fait réagir la TCT avec une solution d'ammoniaque en deux sous-étapes, la première comprenant l'addition progressive de TCT dans la solution d'ammoniaque dans des conditions limitant la température de réaction au-dessous de 20 C environ, de préférence à une température30 de l'ordre de O à 5 C environ, tout au long de cette première sous-étape, tandis que, dans la deuxième sous-étape, on termine la réaction en amenant la température de la solution obtenue entre 20 et 90 C environ, de préférence à 40 C environ, puis la dichlorotriazine (DTC) obtenue est purifiée par lavage à l'eau chaude. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que: à l'étape 2: en milieu aqueux, la DCT est convertie en chlorhydrate de mélarsénacide (CMA) en présence d'acide arsanilique, puis le CMA est précipité en milieu acide; à l'étape 3: le chlorhydrate de mélarsénacide préalablement séché ou non est réduit en milieu aqueux, hydroalcoolique ou, de préférence, organique, en présence de réducteur et éventuellement de traces d'iodure de potassium, pour donner du mélarsénoxyde dihydraté; et à l'étape 4: le mélarsénoxyde dihydraté sec ou humide est mis en suspension dans l'eau, puis mis en présence de chlorhydrate de cystéamine pour donner du dichlorhydrate de mélarsomine, que l'on peut ensuite éventuellement récupérer sous forme solide par cristallisation à basse température ou analogue, puis séchage.20 8 Procédé de synthèse de dichlorhydrate de mélaminylthioarsénate de cystéamine ou dichlorhydrate de mélarsomine, caractérisé en ce qu'on prépare ce dernier à partir de trichlorotriazine (TCT), en passant par la diaminochlorotriazine (DTC), puis le chlorhydrate de25 mélarsénacide (CMA), puis le mélarsénoxyde dihydraté, et en ce que le procédé comprend l'une au moins des quatre étapes suivantes: étape 1: on fait réagir la TCT avec une solution d'ammoniaque en deux sous-étapes, la première comprenant l'addition progressive de TCT dans la solution d'ammoniaque dans des conditions limitant la température de réaction au-dessous de 20 C environ, de préférence à une température de l'ordre de O à 5 C environ, tout au long de cette première sous- étape, tandis que, dans la deuxième sous-étape, on termine la réaction en amenant la température de la solution obtenue entre 20 et 90 C environ, de préférence 40 C environ, puis la dichlorotriazine (DCT) obtenue est purifiée par lavage à l'eau chaude; étape 2: en milieu aqueux, la DCT est convertie en chlorhydrate de mélarsénacide (CMA) en présence d'acide arsanilique, puis le CMA est précipité en milieu acide; étape 3: le chlorhydrate de mélarsénacide préalablement séché ou non est réduit en milieu aqueux, hydroalcoolique ou, de préférence, organique, en présence de réducteur et éventuellement de traces d'iodure de potassium, pour donner du mélarsénoxyde dihydraté; étape 4: le mélarsénoxyde dihydraté sec ou humide est mis en suspension dans l'eau, puis mis en présence de chlorhydrate de cystéamine pour donner du dichlorhydrate de mélarsomine, que l'on peut ensuite éventuellement récupérer sous forme solide par cristallisation à basse température ou analogue, puis séchage. 9 Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que: l'étape 2 s'effectue à une température comprise entre 0 et 95 C, jusqu'à dissolution complète de l'acide arsanilique; l'étape 3 s'effectue à une température de l'ordre de à 60 C, notamment de 30 à 40 C, avec une injection progressive de 502 comme réducteur à raison de 4,4 à 20 g, notamment de 12 à 15 q, environ de 502 pour 25 g de mélarsénacide, la réaction se poursuivant jusqu'à l'obtention d'un milieu homogène; t l'étape 4 est conduite à une température comprise entre 20 et 100 C environ, notamment entre 40 et 50 C, en particulier de 40 C environ, jusqu'à dissolution complète du mélarsénoxyde dihydraté. 10 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que l'étape 3 s'effectue dans un volume de 100 à 200 ml environ de méthanol pour de 10 à 60 g environ, notamment 25 g environ, de mélarsénacide sec ou humide. 11 Procédé selon I'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que le mélarsénoxyde dihydraté est précipité en phase hydroalcoolique entre p H 8 et 10, notamment à p H 9, par de la soude. 12 Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce qu'à l'étape 1, on fait réagir de 30 à 200 g environ, notamment de 50 à 70 g environ, de TCT par litre de solution d'ammoniaque. 13 Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 12, caractérisé en ce que la TCT est introduite sur une durée supérieure à 40 mn, notamment de 120 mn environ, de façon continue ou discontinue, dans la solution d'ammoniaque dont la température initiale est comprise entre O et 20 C environ, notamment entre O et 5 C environ. 14 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 13, caractérisé en ce que, dans la deuxième sous-étape de l'étape 1, on chauffe la solution entre 20 et 90 C environ pendant de 10 à 180 mn environ, de préférence à 40 C environ pendant 90 mn environ. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, caractérisé en ce que la DCT obtenue à l'étape 1 est purifiée par mise en suspension dans de l'eau à 90-95 C environ. 16 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 15, caractérisé en ce que l'étape 4 s'effectue avec environ 1 mole de mélarsénoxyde dihydraté pour 2 moles de chlorhydrate de cystéamine. 17 Préparation purifiée de dichlorhydrate de mélarsomine susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. 18 Préparation de dichlorhydrate de mélarsomine de pureté comprise entre 98,5 % et 100 %. 19 Préparation purifiée de diaminochlorotriazine obtenue dans le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. Préparation de diaminochlorotriazine de pureté supérieure à 99,5 %. 21 Préparation purifiée de chlorhydrate de mélarsénacide obtenue dans le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. 22 Préparation de chlorhydrate de mélarsénacide de pureté supérieure à 99 %. 23 Préparation purifiée de mélarsénoxyde dihydraté obtenue dans le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. 24 Préparation de mélarsénoxyde dihydrate de pureté supérieure à 99 %.