Brevet FR2670492A1 — publié le 19920619

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoalkylcétone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique, notamment comme vasodilatateurs périphériques. Dans FR-A-2 134 218 on a décrit des dérivés d'aminoalkylcétone ayant une activité vasodilatatrice périphérique, et notamment le buflomédil. La présente invention vise à fournir de nouveaux composés qui non seulement ont une activité vasodilatatrice périphérique, mais également un activité intéressante sur le métabolisme. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule I X 1 C -(CH 2) A (I) s ol S dans laquelle A est choisi parmi les groupes pyrrolidino, pipéridino, morpholino 1-imidazolyle, hexaméthylène imino, 1-pipérazinyle, ces groupes étant non substitués ou pouvant comporter 1 ou 2 substi- tuants choisis parmi les groupes alkyle en C 1-C 3 et hydroxyalkyle en C 1-C 3, et N est un nombre entier de 1 à 4, et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Dans les composés de formule I, N est de préférence égal à 3. Comme exemples de groupes A, on peut citer les groupes pyrrolidino, 2,4diméthyl pyrrolidino, 2,5-diméthyl pyrrolidino pipéridino, 3- méthyl pipéridino, 3-hydroxyméthyl pipéridino, morpholino, 1-imidazolyle, hexaméthylène imino et N-méthylpipé- razino. Les "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phospho- rique; des sels métalliques acides, tels que l'ortho- phosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide méthane sulfonique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par condensation d'un dérivé chloré de formule: C -4 CH) Cl (II) s avec une amine cyclique de formule: HA (III) A ayant la signification donnée ci-dessus. Cette réaction peut être effectuée dans les solvants habituellement utilisés pour les réactions de condensation. En variante, les composés selon l'invention peuvent être préparés par réaction d'un nitrile de formule: NC-(CH 2)n-A (IV) avec un dérivé lithié du bromo- 2 ou 3-thiophène, puis hydrolyse. Cette réaction peut être réalisée dans les conditions classiques de mise en oeuvre des dérivés lithiés. Les sels peuvent être obtenus de façcn classique par réaction d'un composé de formule I avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. Les exemples suivants illustrent la prépa- ration des composés selon l'invention. Exemple 1 Préparation de la 4-pyrrolidino-1-( 2- thiényl)butanone, chlorhydrate (CRL 41687). I 2 S C CH 2 CH 2 -CH, HC 1 il CH Au sein d'une solution maintenue à 100 ' C de 18,5 ml ( 0,22 mole) de pyrrolidine dans 35 ml de toluène, on coule en 30 mn 18,85 g ( 0,10 mole) de 4-chloro-1-( 2- thiényl)butanone et on chauffe au reflux 2 heures On dilue le milieu réactionnel par de l'éther éthylique que l'on lave par de l'eau La phase organique est extraite par une solution d'acide chlorhydrique 2 N qui, après alcalinisation par de la soude, est extraite à son tour par de l'éther éthylique On sèche la phase organique sur sulfate de sodium sec et on la traite par de l'isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu est purifié par deux cristallisations successives avec traitement au noir CXA dans l'isopropanol et l'éthanol absolu pour donner 11,1 g d'une poudre légèrement grise soluble dans l'eau à 20 %. F.inst (Kofler) = 177 ' C. Rendement = 46,3 %. Exemple 2 Préparation de la 4-pipéridino-1-( 2-thiényl) butanone, chlorhydrate (CRL 41696). c CH CH CH 2 -N HCN o Au sein d'une solution au reflux de 18,7 g ( 0,22 mole) de pipéridine dans 35 ml de toluène, on coule en 30 mn 18,9 g ( 0,10 mole) de 4-chloro-1-( 2- thiényl)butanone et on maintient le chauffage 2 heures On dilue le milieu réactionnel par de l'éther éthylique que l'on lave par de l'eau La phase orga- nique est extraite par une solution d'acide chlorhy- drique dilué et la phase aqueuse alcalinisée par de la soude On extrait par de l'éther éthylique et après séchage sur sulfate de sodium sec, on traite par de l'isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu par filtration est purifié par une cristallisation dans l'éthanol absolu pour donner: 22,5 g d'une poudre légèrement beige soluble dans l'eau. F.inst (Kofler) = 1789 C. Rendement = 82,3 % Exemple 3 Préparation de la 4-( 3-méthylpipéridino)-1- ( 2-thiényl) butanone, chlorhydrate (CRL 41686). I II s C CH C CH N RC 1 c 2 2 2 ou Au sein d'une solution maintenue à 100 * C, de 21,8 g ( 0, 22 mole) de méthyl-3 pipéridine dans 35 ml de toluène, on coule en 30 mn 18,85 g ( 0,10 mole) de 4-chloro-1-( 2-thiényl)butanone et on chauffe au reflux 2 heures On dilue le milieu réactionnel par de l'éther éthylique que l'on lave par de l'eau La phase organique est extraite par une solution d'acide chlorhydrique diluée, qui après alcalinisation par de la soude est extraite à son tour par de l'éther éthylique On sèche la phase organique sur sulfate de sodium sec et on la traite par de l'isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu est purifié par une cristallisation dans l'isopropanol pour donner 18 g d'une poudre blanche soluble dans l'eau à 20 %. F.inst (Kofler) = 164 C. Rendement = 62,6 %. Exemple 4 Préparation de la 4-morpholino-1-( 2-thiényl) butanone, chlorhydrate (CRL 41698). C CH 2 -CH 2 2 O O, HC 1 Au sein d'une solution au reflux de 19,2 g ( 0,22 mole) de morpholine dans 35 ml de toluène, on coule en 15 mn 18,9 g ( 0,20 mole) de 4-chloro-1- ( 2-thiényl)butanone et on poursuit le chauffage 2 heures On dilue le milieu réactionnel pur de l'éther éthylique que l'on lave par de l'eau La phase orga- nique est extraite par une solution d'acide chlorhy- drique dilué et la phase aqueuse alcalinisée par de la soude On extrait par de l'éther éthylique et après séchage sur sulfate de sodium sec, on traite par de l'isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu par filtration est purifié par une cristallisation dans le méthanol pour donner: 12,7 g d'une poudre beige, soluble dans 1 'eau. F inst (Kofler) = 210 ' C. Rendement = 46,1 %. Exemple 5 Préparation de la 4-( 3-hydroxyméthyl pipéridino)-1-( 2- thiényl) butanone, chlorhydrate (CRL 41697). À SC H 2 CH N HC 1 2 2 2 20 H 0 HOH Au sein d'une solution au reflux de 38 g ( 0,33 mole) de 3- pipéridinyl méthanol dans 55 ml de toluène, on coule en 30 mn 28,3 g ( 0, 15 mole) de 4-chloro-1-( 2-thiényl) butanone et on maintient le chauffage 2 h 30 On dilue le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle que l'on lave par de l'eau La phase organique est extraite par une solution d'acide chlorhydrique dilué et la phase aqueuse alcalinisée par de la soude On extrait par de l'acétate d'éthyle et après séchage sur sulfate de sodium sec, on traite par de l'isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu par filtration est purifié par une cristallisation dans l'éthanol pour donner 26 g d'une poudre légèrement grise soluble dans 1 'eau. F.inst (Kofler) = 160 ' C. Rendement = 57,1 %. Exemple 6 Préparation de la 4 ( 1-imidazolyl)1- ( 2-thiényl) butanone, chlorhydrate (CRL 41703). X I N C CH 2 -CH 2 -CH 2 -N, HC Au sein d'une solution maintenue vers 90 C de 15 g ( 0,22 mole) d'imidazole dans 35 ml de toluène, on coule 18,9 g ( 0,10 mole) de 4chloro-1-( 2-thiényl) butanone et on chauffe au reflux 4 heures On dilue le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle que l'on lave par de l'eau et on extrait par une solution d'acide chlorhydrique dilué La phase aqueuse est alcalinisée par de la soude, extraite par de l'acétate d'éthyle que l'on sèche sur sulfate de sodium sec La solution est traitée par de l'éthanol chlorhydrique et l'insoluble purifié par un lavage dans l'acétone pour donner 6 g d'une poudre beige soluble dans l'eau. F.inst (Kofler) = 132 ' C. Rendement = 23,4 %. Exemple 7 Préparation de la 4-hexaméthylène imino-1- ( 2-thiényl) butanone, chlorhydrate (CRL 41683). I II S C CH 2 -CH 2 XH, HC 1 on Au sein d'une solution maintenue à 100 ' C de 32,7 g ( 0,33 mole) d'hexaméthylène imine dans 50 ml de toluène, on coule en 30 mn 28,3 g ( 0,15 mole) de 4-chloro-1-( 2-thiényl) butanone On poursuit le reflux 3 heures, on dilue le milieu réactionnel par 150 ml d'éther éthylique, on élimine l'insoluble par filtra- tion et on extrait le filtrat par une solution d'acide chlorhydrique dilué La phase aqueuse est alcalinisée par de la soude concentrée et extraite à son tour par de l'éther éthylique Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on la traite par de l'isopropanol chlorhydrique. Le précipité est isolé par filtration puis purifié par une cristallisation avec traitement au noir CXA dans l'éthanol absolu pour donner 33,1 g d'une poudre beige soluble dans l'eau. F.inst (Kofler) = 181 ' C. Rendement = 76,75 % Exemple-8 Préparation de la 4-pyrrolidino-1- ( 3-thiényl) butanone, chlorhydrate (CL 41724). SI "IC -CH 2 CH 2 CH 2 N HC 1 Au sein d'une solution sous atmoshère d'azote maintenue à -70 C de 69 ml ( 0,11 mole) de butyl lithium en solution 1,6 M dans l'hexane diluée dans 150 ml d'éther éthylique, on coule en 10 mn une solution de 16,3 g ( 0,10 mole) de 3-bromo thiophène dans 50 ml d'éther éthylique. En maintenant à -50 C, on coule en 15 mn, 12,5 g de 4-pyrrolidino butyronitrile et on agite 2 heures en laissant revenir à la température ambiante. On jette le milieu réactionnel sur 85 g de glace et 42,5 ml d'acide chlorhydrique 12 N, on agite 1 heure, on décante la phase aqueuse que l'on alcalinise par de la soude et qu'on extrait par de l'éther éthylique. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium sec puis traitée par de I'isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu est purifié par une cristallisation avec traitement au noir CXA dans le mélange acétate d'éthyle 125/isopropanol 40, pour donner 15 g d'une poudre beige soluble dans l'eau. F.inst (Kofler) = 124 C. Rendement = 64,2 %. Exemple 9 Préparation de la 4-hexaméthylène imino-1- ( 3-thiényl) butanone, chlorhydrate (CRL 41725). -C C HCH 2 HC o il C Au sein d'une solution sous atmosphère d'azote maintenue à -70 C de 69 ml ( 0,11 mole) de butyl-lithium en solution 1,6 M dans l'hexane, diluée dans 150 ml d'éther éthylique, on coule en 15 mn une solution de 16,3 g ( 0,10 mole) de 3-bromo- thiophène dans 50 ml d'éther éthylique. En maintenant -50 ' C, on coule en 10 mn 16,6 g ( 0,10 mole) d'hexaméthylène imino butyronitrile et on agite 4 heures en laissant revenir à la température ambiante On jette le milieu réactionnel sur 85 g de glace et 42,5 ml d'acide chlorhydrique 12 N, on agite 1 heure, on décante le phase aqueuse que l'on alcali- nis e par de la soude et on extrait par de l'éther éthylique. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium sec puis traitée par de l'isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu est purifié par une cristallisation avec traitement au noir CXA dans l'éthanol absolu pour donner 19,5 g d'une poudre légèrement grise, soluble dans l'eau. F.inst' (Kofler) = 200-202 C. Rendement = 67,8 %. Exemple 10 Préparation de la 4-( 3-méthylpipéridino)-1- ( 3-thiényl) butanone, chlorhydrate (CRL 41726). C CH 2 CH 2 'CH 2 -N HC Il CH 3 O CEI 3 a) Préparation du 4-( 3-méthylpipéridino) butyronitrile. Au sein d'une solution au reflux de 58,8 ml ( 0,50 mole) de 3-méthyl pipéridine dans 65 ml de benzène, on coule en 25 mn 27,2 g ( 0,25 mole) de 4-chloro butyronitrile On poursuit le reflux 2 h, on élimine le précipité par filtration et on amène 1 filtrat à siccité sous pression réduite. Le résidu est purifié par une distillation sous pression réduite pour donner 29,2 g d'une huile incolore. E 5-6 mm = 100 '. Rendement = 70,3 %. b) Préparation de la 4-( 3-méthylpipéridino) ( 3-thiényl) butanone. Au sein d'une solution sous atmosphère d'azote maintenue à -70 C de 69 ml ( 0,11 mole) de butyl lithium en solution 1,6 M dans l'hexane diluée dans 150 ml d'éther éthylique, on coule en 10 mn une solution de 16,3 g ( 0,10 mole) de 3-bromo thiophène dans 50 ml d'éther éthylique. En maintenant -50 ' C, on coule en 15 mn 16,6 g ( 0,10 mole) du produit obtenu en a) et on agite 2 heures en laissant revenir à la température ambiante. On jette le milieu réactionnel sur 85 g de glace et 42,5 ml d'acide chlorhydrique 12 N, on agite 1 heure, on décante la phase aqueuse que l'on alcalinise par de la soude et on extrait par de l'éther éthylique. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium sec puis traitée par de 1 ' isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu est purifié par une cristallisation avec traitement au noir CXA dans l'éthanol absolu, pour donner 16,1 g d'une poudre légèrement rose soluble dans l'eau. F.inst' (Kofler) = 184 C. Rendement = 56 % Rendement total = 39,4 %. Exemple 11 Préparation de la 4-pyrrolidino-1-( 2- thiényl) butanone, 2,4,6-trimétoxybenzoate (CRL 41784) C CH 2 CH 2 -CH 2 C 30 OCH 3 OCH 3 On mélange 9,9 g ( 0,044 mole) de 4-pyrroli- dino-1-( 2-thiényl)butanone et 9,4 g ( 0,044 mole) d'acide 2,4,6-triméthoxybenzoique dans 50 ml d'acéto- ne On agite 1 heure à la température ambiante, on dilue le milieu réactionnel par 25 ml d'acétone et on porte au reflux pour dissoudre. Apres refroidissement, on isole par filtra- tion: 12,3 g d'une poudre beige soluble dans l'eau à chaud. F.inst (Kofler) # 115 'C Rendement: 64,2 %. Exemple 12 Préparation de la 4-pipéridino-1-( 2-thiényl) butanone, 2,4,6triméthoxybenzoate (CRL 41777) COH C CH 2 CH 2 CH 2 - ll 2 2 2 C)C 3 Xt O H fo Au sein d'une solution de 10 g ( 0,0365 mole) de 4-pipéridino-1-( 2-thiényl) butanone dans 50 ml de méthanol, on introduit 7,7 g ( 0,0365 mole) d'acide 2,4,6- triméthoxy benzoique On agite 30 mn à la température ambiante, on amène le milieu réactionnel à siccité et on reprend le résidu par de l'acétone La solution est insolubilisée par de l'éther éthylique et le précipité isolé par filtration. Ce produit est purifié par un lavage dans l'acétone, puis par une cristallisation avec traite- ment au noir CXA dans l'acétone, pour donner 6,8 g d'une poudre blanche soluble dans l'eau à chaud. F # 100 * (fusion pâteuse) Rendement = 41,5 %. On donnera ci-après des résultats pharmaco- logiques et toxicologiques mettant en évidence les propriétés intéressantes des composés selon 1 ' invention. a) Toxicité aigue La toxicite aig e a été déterminée par voie orale chez la souris (NMRI). Composé DL 50 (mg/kg) ______________________________________________________ Exemple 1 121 + 10 Exemple 2 235 + 35 Exemple 3 207 + 29 Exemple 7 131 + 15 b) Activité cardiovasculaire On a étudié l'activité des composés chez le chien anesthésié par administration intraveineuse. Composé de l'exemple 1 (CRL 41687) Ce composé augmente de façon notable le débit fémoral dès la dose de 1 mg/kg A la dose de 4 mg/kg, il augmente de 170 % le débit fémoral. A titre de comparaison, le buflomédil à la dose de 4 mg/kg augmente le débit fémoral de 106 %. Dans le même essai, on n'observe pas de variation notable de la pression artérielle avec le composé de l'exemple 1, même à la dose de 4 mg/kg. Composé de l'exemple 2 Ce composé augmente débit fémoral dès la dose de 1 mg/kg, il augmente le débit intensité que le buflomédil à la modifier la pression artérielle. l'exemple 2 est plus durable que Composé de l'exemple 7 Ce composé augmente (CRL 41696) de façon notable le mg/kg A la dose de 2 fémoral avec la même dose de 4 mg/kg, sans L'effet du composé de celui du buflomédil. (CRL 41683) de façon notable et durable le débit fémoral dès la dose de 1,14 mg/kg. Cette augmentation est plus importante que celle observée avec le buflomédil à la dose de 4 mg/kg. c Activité sur la microcirculation On a étudié l'activité des composés par voie intraveineuse sur la microcirculation de la chambre de l'oreille du lapin. A la dose de 1 mg/kg I V les composés des exemples 1 et 7 (CRL 41687 et CRL 41683) augmentent de façon notable et durable le diamètre artériolaire non terminal. d Action sur le métabolisme On a mesuré les effets des composés sur l'ATP du sang frais ex vivo par spectroscopie RMN du P. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-après sous forme de pourcentage de variations. Composé ATP t ATP AATP Ex 1 + 36,7 % + 41,4 % + 31,2 % Ex 3 + 34,7 % + 54,2 % + 54,6 % Les mêmes essais effectués avec le buflomé- dil n'ont pas mis en évidence de variation du taux d'ATP. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant à titre de principe actif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement- acceptables. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de prépara- tions solides, semi-solides ou liquides Comme exem- ple, on peut citer les comprimés, les gelules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injecta- bles, ainsi que les formes-retard et les formes implantées à libération lente. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. En général, on peut administrer par voie orale les composés selon l'invention à une dose de 100 à 800 mg/jour. REVENDICATIONS 1 Composés de formule: (c)n A (I) dans laquelle A est choisi parmi les groupes pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 1 - imidazolyle, hexaméthylène imino, 1-pipérazinyle, ces groupes étant non substitués ou pouvant comporter 1 ou 2 substitu- ants choisis parmi les groupes alkyle en C 1-C 3 et hydroxyalkyle en C 1-C 3, et N est un nombre entier de 1 à 4, et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Composés selon la revendication 1, dans lequels N est égal à 3. 3 Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquels A est un groupe pyrrolidino. 4 Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquels A est choisi parmi un groupe pipéridino, 3-méthylpipéridino, 3-hydroxymé- thylpipéridino. Composés selon la revendication 1 qui sont choisis parmi la 4pyrrolidino-1-( 2-thiényl) butanone et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 6 Composition thérapeutique comprenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7 Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la fabrica- tion d'un médicament à activité vasodilatatrice.