Brevet FR2663329A1 — publié le 19911220

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aromatiques porteurs de diverses fonctions esters, amines ou amides et leurs énantiomères. La présente invention concerne également le procédé d'obtention des composés, qui peut être énantiosélectif et l'utilisation des composés selon l'invention dans des compositions à usage thérapeutique et plus particulièrement dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des neurokinines comme : la douleur (D. REGOLI et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. MORLAY et al., Life Sciences, 1987 41, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. LOSAY et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985 6, 481-484), les troubles respiratoires (J. MIZRAHI et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50). Des ligands endogènes aux récepteurs des neurokinines ont été décrits, telles la substance P (SP), la neurokinine A (NKA) (S.J. BAILEY et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) et la neurokinine B (NKB) (S.P. WATSON, Life Sciences, 1983, 25, 797-808). Les récepteurs aux neurokinines ont été reconnus sur de nombreuses préparations et sont actuellement classés en trois types : NKI, NK2 et NK3. Alors que la plupart des préparations étudiées jusqu'a maintenant, présentent plusieurs types de récepteurs, tel l'iléon de cobaye (NK1, NK2 et NK3), certaines d'entre elles n'en possèderaient qutun seul, telles l'artère carotide de chien (NK1), l'artère pulmonaire de lapin dépourvue d'endothélium (NK2) et la veine porte de rat (NK3) (D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9 290-295 et Pharmacology, 1989, 38, 1-15). Une caractérisation plus précise des différents récepteurs est rendue possible par la synthèse récente d'agonistes sélectifs. Ainsi, la g Saur9, Met-(O2)'1 j SP, la t Nlel ~7 NKA4l0, et la tMe Phi:~7 -NKB présenteraient une sélectivité respective pour les récepteurs NKI, NK2 et NK3 (cf D. REGOLI, 1988 et 1989 précedemment cité). On a maintenant trouvé que certains composés aromatiques aminés possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en tant qu'anta gonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie substance P et neurokinine dépendante. Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne des dérivés aromatiques aminés de formule dans laquelle - m est un nombre entier de 1 à 3 - Ar et Ar' représentent, indépendemment, un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou groupe phényle non substitué, mono ou di-substitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy, Ar' pouvant également être un groupe benzothiényle-2, benzothiényle-3, naphtyle-l ou naphtyle-2 ou biphényle - Ar" représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique non substitué ou substitué - X représente l'hydrogène;; X' représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou est réuni à X" ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone - ou bien X et X', ensemble, forment un groupe oxo ou dialkylaminoalkyl-oxyimino de formule =N-O-(CH2)p-Am, où p est 2 ou 3 et Am est un groupe dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone; - Y représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est l'hydrogène ou, avec X', forme une liaison carbone-carbone ; - Q représente lthydrogène, un groupe alkyle en C1 -C4 ou un groupe aminoalkyle de formule -(CH2)q-Am', où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone;; - R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-L, où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou un groupe amino, - T représente un groupe choisi parmi - W étant un atome d'oxygène ou de soufre, ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) ci-dessus présentent un carbone asymétrique. Les racémates ainsi que les énantiomères de ces produits font partie de l'invention. Dans les formules indiquées dans cette description et dans les revendications qui suivent, les produits optiquement actifs ont le carbone asymétrique marqué par un astérisque et sont identifiés par un chiffre romain également marqué d'un astérisque. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate. De façon particulière, dans la formule I, Ar" représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique, pouvant porter un ou plusieurs substituants, dont un atome de carbone du carbocycle aromatique ou de l'hétérocycle aromatique est directement lié au groupe T. Plus particulièrement, le radical Ar" peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs susbtituants. Lorsque Ar" est un groupe phényle, celui-ci peut être de préférence mono- ou disubstitué, notamment en position 2,4, mais aussi par exemple en position 2,3, 4,5, 3,4 ou 3,5; il peut cependant être trisubstitué, notamment en position 2,4,6, mais aussi par exemple en 2,3,4, 2,3,5 ou 2,4,5, 3,4,5; tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5; ou pentasubstitué. Les substituants du groupe phényle peuvent être: F; C1; Br; I; CN; OH; NH2; NH-CO-NH2; NO2; CONH2; CF3; alkyle en Cl-Clo, de préférence en méthyle ou éthyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert.-butyle, pentylè ou n-pentyle, hexyle ou n-hexyle, heptyle ou n-heptyle, octyle ou n-octyle, nonyle ou n-nonyle ainsi que décyle ou n-décyle; alkényle contenant 2 à 10, de préférence 2-4 atomes de carbone, par exemple vinyle, allyle, l-propényle, isopropényle, butényle ou l-butén-l-, -2-, -3- ou -4-yle, 2-butén-l-yle, 2-butén-2-yle, pentényle, hexényle ou décényle; alkynyle contenant 2 à 10, de préférence 2-4 atomes de carbone, par exemple éthynyle, l-propyn-l-yle, propargyle, butynyle ou 2-butyn-l-yle, pentynyle, décynyle; cycloalkyle contenant 3 à 8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, cyclopentyle ou cyclohexyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle; bicycloalkyle contenant 4 à 11, de préférence 7 atomes de carbone, exo ou endo 2-norbornyle étant préférés, ainsi que par exemple 2-isobornyle ou 5-camphyle; hydroxyalkyle contenant 1 à 5, de préférence 1-2 atomes de carbone, hydroxyméthyle et 1- ou 2-hydroxyéthyle étant préférés, ainsi que par exemple l-hydroxyprop-l-yle, 2-hydroxyprop-l-yle, 3-hydroxyprop-1-yle, l-hydroxyprop-2-yle, l-hydroxybut-l-yle, l-hydroxypent-l-yle; alcoxy contenant 1 à 10, de préférence 1-4 atomes de carbone, méthoxy ou éthoxy étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy ou décyloxy; alcoxyalkyle contenant 2 à 10, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple alcoxyméthyle ou méthoxyméthyle, alcoxyéthyle ou 1- ou 2-méthoxyéthyle, 1- ou 2-n-butoxyéthyle, 1- ou 2-n-octyloxyéthyle; alcoxyalcoxyalkyle contenant jusqu'à 10, de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple llcoxyalcoxyméthyle, par exemple 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2-éthoxyéthoxyméthyle ou 2- isopropoxyéthoxyméthyle, alcoxyalcoxyéthyle par exemple 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle ou 2-(2-éthoxyéthoxy)éthyle; alcoxyalcoxy contenant de 2 à 10, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple 2-méthoxyéthoxy, 2-éthoxyéthoxy ou 2-n-butoxyéthoxy;; aîkényîoxy contenant 2 à 10, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, allyloxy étant préféré, ainsi que par exemple vinyloxy, propényloxy, isopropényloxy, butényloxy tei que l-butén-l-, -2-, -3- ou -4-yloxy, 2-butén-l-yloxy, 2-butén-2-yloxy, pentényloxy, hexényloxy ou décényloxy; alkényloxyalkyle avec jusqu'à 10, de préférence 3-6 atomes de carbone, par exemple allyloxyméthyle; alkynyloxy contenant de 2 à 10, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, propargyloxy étant préféré, ainsi que par exemple éthynyloxy, l-propyn-l-yloxy, butynyloxy ou 2-butyn-1-yloxy, pentynyloxy ou décynyloxy; alkynyloxyalkyle contenant de 3 à 10, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, par exemple éthynyloxyméthyle, propargyloxyméthyle ou 2-(2-butyn-l-yloxy)éthyle; cycloalcoxy contenant 3 à 8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, cycloheptyloxy ou cyclooctyloxy; alkylthio contenant de 1 à 10, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, méthylthio ou éthylthio étant préférés, ainsi que par exemple n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, octylthio, nonylthio ou décylthio; alkylthioalkyle contenant de 2 à 10, de préférence 2 à 6 atomes de carbone, par exemple méthylthiométhyls 2-méthylthioéthyle ou 2-n-butylthioéthyle; acylamino, à savoir alcanoylamino contenant de 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, formylamino et acétylamino étant préférés, ainsi que propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valérylamino, caproylamino, heptanoylamino, ainsi que aroylamino ou benzoylamino; acylaminoalkyle, de préférence alcanoylaminoalkyle contenant de 2 à 8, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, tel que formylaminoéthyle, acétylaminoéthyle, propionylaminoéthyle, n-butyrylaminoéthyle, formylaminopropyle, acétylaminopropyle, propionylaminopropyle, formylaminobutyle, acétylaminobutyle, ainsi que propionylaminobutyle, butyrylaminobutyle; acyloxy contenant de 1 à 6, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, acétyloxy, propionyloxy ou butyryloxy étant préférés, ainsi que par exemple formyloxy, valéryloxy, caproyloxy; alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5, de préférence 2 et 3 atomes de carbonate, méthoxycarbonyle et éthoxycar- bonyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, secbutoxycarbonyle ou tert-butoxycarbonyle; cycloalcoxycarbonyle contenant de 4 à 8, de préférence 6 ou 7 atomes de carbone, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle étant préférés, ainsi que cyclopropyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle ou cycloheptyloxycarbonyle; alkylaminocarbonylamino contenant de 2 à 4 atomes de carbone, tel que méthylaminocarbonylamino, éthylaminocarbonylamino, propylaminocarbonylamino; dialkylaminocarbonylamino contenant de 3 à 7, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, de préférence diméthylaminocarbonylamino, ainsi que di-n-propylaminocarbonylamino, diisopropylaminocarbonylamino; (l-pyrrolidino)-carbonylamino; (l-pipéridino)carbonylamino; cycloalkylaminocarbonylamino contenant de 4 à 8, de préférence 6 ou 7 atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylamino, cyclohexylaminocarbonylamino étant préférés, ainsi que cyclopropylaminocarbonylamino, cyclobutylaminocarbonylamino, cycloheptylaminocarbonylamino; alkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 3 à 9, de préférence 4 à 7 atomes de carbone, méthylaminocarbonylaminoéthyle, éthylaminocarbonylaminoéthyle, éthylaminocarbonylaminopropyle, éthylaminocarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple méthylaminocarbonylaminométhyle, n-propylaminocarbonylaminobutyle, n-butylaminocarbonylaminobutyle; dialkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, par exemple diméthylaminocarbonylaminométhyle, diéthylaminocarbonylaminoéthyle, diéthylaminocarbonylaminopropyle, diéthylaminocarbonylaminobutyle, (l-pyrrolidino)carbonylaminoéthyle, (l-pipéridino)- carbonylaminoéthyle, cycloalkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 8 à 11 atomes de carbone, cyclopentylamino- carbonylaminoéthyle, cyclopentylaminocarbonylaminopropyle, cyclo pentyîaminocarbonylaminobutyle, cyclohexylaminocarbonylaminoéthyle, cyclohexylaminocarbonylaminopropyle et cyclohexylaminocarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropylaminocarbo nylaminométhyle, cycloheptylaminocarbonylaminoéthyle; alcoxycarbonylaminoalkyle contenant de 3 à 12, de préférence 4 à 9 atomes de carbone, méthoxycarbonylaminoéthyle, éthoxycarbonylaminoéthyle, n-propoxycarbonylaminoéthyle, isopropoxycarbonylaminoéthyle, n-butoxycarbonylaminoéthyle, isobutoxycarbonylaminoéthyle, sec-butoxycarbonylaminoéthyle, tert-butoxycarbonylaminoéthyle, éthoxycarbonylaminopropyle, n-butoxycarbonylaminopropyle, éthoxycarbonylaminobutyle, n-butoxycarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxycarbonylaminopropyle, n-propoxycarbonylaminobutyle, isopropoxycarbonylaminobutyle; cycloalcoxycarbonylaminoalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 8 à 11 atomes de carbone, cyclopentyloxycarbonylaminoéthyle, cyclopentyloxycarbonylaminopropyle, cyclopentyloxycarbonylaminobutyle, cyclohexyloxycarbonylaminoéthyle, cyclohexyloxycarbonylaminopropyle, cyclohexyloxycarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyloxycarbonylaminométhyle, cycloheptyloxycarbonylaminoéthyle; carbamoylalkyle contenant de 2 à 5, de préférence 2 atomes de carbone, de préférence carbamoylméthyle, ainsi que carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, carbamoylbutyle; alkylaminocarbonylalkyle contenant de 3 à 9, de préférence 3 à 6 atomes de carbonate, méthylaminocarbonyléthyle, éthylaminocarbonylméthyle, n-propylaminocarbonylméthyle, isopropylaminocarbonylméthyle, n-butylaminocarbonylméthyle, isobutyîaminocarbonylméthyle, sec-butylaminocarbonylméthyle, tert-butylaminocarbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple éthylaminocarbonyléthyle, éthylaminocarbonylpropyle, éthylaminocarbonylbutyle, n-propylaminocarbonylbutyle, n-butylaminocarbonylbutyle; dialkylaminocarbonylalkyle contenant de 4 à 11, de préférence 4 à 8 atomes de carbone, diméthylaminocarbonylméthyîe, diéthylaminocarbonylméthyle, di-n-propylaminocarbonylméthyle, (I-pyrrolidino)carbonylméthyle, (l-pipéridino)carbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple diéthylaminocarbonyléthyle, (l-pipéridino)carbonyléthyle, diéthylaminocarbonylpropyle, diéthylaminocarbonylbutyle; cycloalkylaminocarbonylalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 7 ou 8 atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylméthyle et cyclohexylaminocarbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropylaminocarbonylméthyle, cyclobutylaminocarbonylméthyle, cycloheptylaminocarbonylméthyle, cyclohexylaminocarbonyléthyle, cyclohexylaminocarbonylpropyle, cyclohexylaminocarbonylbutyle; alkylaminocarbonylalcoxy contenant de 3 à 10, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, méthylaminocarbonylméthoxy étant préféré, ainsi que par exemple méthylaminocarbonyléthoxy, méthylaminocarbonylpropoxy; dialkylaminocarbonylalkoxy contenant de 4 à 10, de préférence 4 à 7 atomes de carbone, tel que diméthylaminocarbonylméthoxy, diéthylaminocarbonyléthoxy, (pipéridinyl-l)carbonylméthoxy; cycloalkylaminocarbonylalcoxy contenant de 5 à 11, de préférence 7 ou 8 atomes de carbone, tel que cyclopentylaminocarbonylméthoxy, cyclohexylaminocarbonylméthoxy - Le groupe phényle Ar" est de préférence mono ou disubstitué par un halogène, le groupe 2,4-dichlorophényle étant particulièrement préféré. Le radical Ar" peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-g7-indényle; dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tel que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles sont en C1-C4. Le radical Ar" peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, quinoléyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle ou pyridinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carbaryle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que: le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles sont en C1-C4. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on traite une amine libre de formule dans laquelle m, Ar' et Q sont tels que définis précédemment; RO représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-L , où n, est tel que défini précédemment et LO est lthydrogène ou un groupe amino protégé par un groupe N-protecteur ; et E représente un groupe O-protecteur tel que par exemple un groupe tétrahydropyran-2-yloxy ou un groupe où Ar, A et Y sont tels que définis précédemment et XO représente le groupe X', tel que défini précédemment, dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe O-protecteur - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule HO - CO - Aru (III) dans laquelle Ar" est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-, - soit avec un iso(thio)cyanate de formule W = C = N - A?' (III') dans laquelle W etAr"sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -C(W)-NH-, pour former le composé de formule b) puis, lorsque E représente le tétrahydropyranyloxy, on élimine le groupe tétrahydropyranyle par hydrolyse acide douce, c) on traite l'alcanolamine N-substituée ainsi obtenue de formule avec le chlorure de méthanesulfonyle, d) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule avec une amine secondaire de formule dans laquelle Ar, X et X' sont tels que définis précédemment, e) on élimine les groupes O-protecteur et N-protecteur éventuels et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en un de ses sels. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthylaminophosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. Les groupes N-protecteurs éventuellement présents dans le groupe RO du composé de formule (II) sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus et de préférence ceux qui sont éliminables par hydrolyse acide, tels que le groupe trityle et méthoxytrityle. Les groupes O-protecteurs éventuellement présents dans le groupe XO sont également les groupes O-protecteurs classiques bien connus et de préférence ceux qui sont éliminables par hydrolyse acide, douce, tels que les groupes tétrahydropyranyl-2, t-butyldiméthylsilyle et méthoxyméthyle. Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) où E représente un groupe le procédé de la présente invention peut être représenté et illustré en détail par le Schéma 1 ci-après SCHEMA 1 X X Q RO I I Ar-C-Y n N-(CH2)n-C-CH2-NH (II') Ar' Cl-Cl-Ar" (IIIa) (t O x x' Q R I I 1% I I > Ar-C-Y N-(CH2)m-C-CH2-N-C-Ar" (I, T = CO) 'I + déprotection J Ar' O W=C=N-Ar" (III') X X Q R H I / I I i (I, T=-C-NH) > Ar-C-Y N-(CH2)m-C-CH2-N-C-N-Ar" (I, T=-C-NH) + déprotection Ar' W W Dans la formule (IIIa) ci-dessus, on considère le chlorure d'acide comme dérivé fonctionnel réactif de l'acide (III). On peut cependant utiliser un autre dérivé fonctionnel ou on peut partir de l'acide libre (III) en réalisant un couplage de (II') avec le BOP (hexafluorophosphonate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthylamino phosphonium), puis en additionnant l'acide (III) en présence d'une base organique comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, à température ambiante, les composés (I) obtenus sont isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, comme par exemple la chromatographie ou la recristallisation. On peut faire aussi réagir (II') avec un iso(thio)cyanate W=C=N-Ar" ( III') dans un solvant inerte anhydre tel que par exemple le benzène, pendant une nuit à température ambiante puis traiter le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles pour obtenir les composés (I). Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) où E représente un groupe tétrahydropyranyloxy, le procédé de la présente invention se déroule comme représenté et illustré dans le Schéma 2. Les réactions du composé (II") avec les réactifs (IIIa) et (III') se déroulent comme décrit ci-dessus pour le Schéma 1, le chlorure d'acide (IIIa) pouvant être remplacé par un autre dérivé fonctionnel ou par l'acide libre activé par exemple par le BOP. L'intermédiaire (IV') ainsi obtenu est déprotégé par hydrolyse acide douce pour conduire au composé hydroxylé libre (V) duquel on prépare le mésylate (VI) pour le substituer par une amine secondaire de formule (VII) pour obtenir finalement, après déprotection éventuelle de l'amine LO, les composés (I) selon l'invention. SCHEMA 2 Q Q RO -0'~O-(CH2),-C-CH2-NH (II") O Ar' | Cl-CO-Ar" (IIIa) ou W=C=N-Ar" (III') Q RO O-(CH2)m-C-CH2-N-T-Ar" (IV) O Ar' hydrolyse douce (H+) Q RO I I HO-(CHz)m-C-CH2-N-T-Ar" (V) Ar' CH3S02C1 I Q Ro CH3SO2-O-(CH2)m-C-CH2-N-T-Ar" (VI) Ar' (VII) (VII) + déprotection (I) Lorsque le produit obtenu à la fin de la réaction entre le composé de formule (II) et le composé (III) (comme dérivé fonctionnel) ou (III'), a la formule IV où E représente un groupe où Ar, X, XO et Y sont tels que définis ci-dessus, le produit peut soit représenter le produit final soit présenter un groupe hydroxy O-protégé (dans XO) ou un groupe amino protégé (LO) ou les deux. Dans ce dernier cas, il est souhaitable d'utiliser, dans le produit de départ II, les groupes O-protecteurs et N-protecteurs de façon à pouvoir les hydrolyser en même temps. La déprotection est effectuée selon les méthodes connues; notamment, si l'on utilise, comme groupe O-protecteur, un groupe tétrahydropyranyle, l'hydrolyse peut être effectuée en conditions douces avec de l'acide p-toluènesulfonique dilué. Si la molécule du produit IV contient à la fois un groupe tétrahydropyranyloxy et un groupe tritylamino, l'hydrolyse du premier peut être ainsi effectuée en respectant le groupe N-protecteur, alors que acide formique libère en me me temps les deux groupes protecteurs. Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont isolés, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques. Lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, lthydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate. A la fin de la réaction, les composés de formule (I) peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères qui font partie de l'invention. On peut aussi effectuer la résolution de mélanges racémiques des produits de formule (II') ou de leurs précurseurs, afin de préparer les énantiomères des produits de formule (I). Les composés de départ de formule (II) sont préparés à partir de nitriles de formule dans laquelle m, E, Q et Ar' sont tels que définis ci-dessus, par réduction et alkylation éventuelle de l'amine obtenue. Pour la préparation des composés de formule (II) où RO est l'hydrogène, les nitriles de départ de formule (VIII) sont soumis à une hydrogénation dans un alcanol tel que méthanol, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney et l'amine libre primaire peut être isolée selon les méthodes classiques. Lorsqu'on souhaite préparer les composés de formule (II) où RO est méthyle, on traite l'amine libre, obtenue par hydrogénation du nitrile (VIII) comme décrit ci-dessus, avec un chloroformiate, par exemple avec le chloroformiate de formule Cl-CO-OAlk, où Alk est un alkyle en C1 -C4 et de préférence le groupe éthyle, pour obtenir les carbamates de formule qui sont ensuite réduits par des moyens connus, tels que l'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que l'hydrure de sodium et d'aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par un hydrure du bore, tel que le diméthylsulfure de borane. La réduction est réalisée dans un solvant, tel que l'éther, le toluène ou le THF, à une température comprise entre la température ambiante et 600C.La méthylamine ainsi obtenue de formule est isolée selon les méthodes habituelles. Pour préparer les composés de formule (II) où RO est un groupe -(CH2)n-L , où n et LO sont tels que définis ci-dessus, on traite l'amine libre, obtenue par hydrogénation du nitrile (VIII) comme décrit ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel réactif de l'acide de formule L -(CH2)nl-COOH (IX) pour obtenir un amide de formule dans laquelle m, n, E, Ar', Q et LO sont tels que définis ci-dessus. L'amide six), par réduction dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour le nitrile (VIII), donne le composé désiré de formule Les nitriles de formule (VIII), qui sont nouveaux et représentent un aspect ultérieur de la présente invention, sont préparés à partir de nitriles de formule qui par alkylation avec un composé de formule E-(cH2)m-G (XII) dans laquelle m et E sont tels que définis ci-dessus et G est un atome d'halogène, par exemple de brome, ou un groupe hydroxy, donnent les composés (VIII) désirés. La synthèse des nitriles de formule (VIII) où E est un groupe tétrahydropyranyloxy est réalisée à partir dtun dérivé tétrahydropyranyloxy (THP-O-) obtenu par réaction entre un alcanol de formule Br-(CH2)m-OH avec m tel que défini précédemment et le dihydropyranne pour conduire au composé qui est ensuite additionné, en présence d'hydrure alcalin sur le dérivé acétonitrile (XI) pour préparer l'intermédiaire, (VIII, E = THP-O-, Q = H) correspondant au composé de formule (VIII), où Q est l'hydrogène, lequel peut ensuite être alkylé. La synthèse des nitriles de formule (VIII) où E représente un groupe où Ar, X, Xa et Y sont tels que définis précédemment, est effectuée selon des méthodes connues par réaction des dérivés chlorés de formule sur un dérivé nitrile de formule en présence d'amidure de sodium dans un solvant tel que le toluène à des températures comprises entre 30 et 800C. Le dérivé chloré (XIII) est préparé par action d'un réactif chlorant tel que le chlorure de thionyle sur le dérivé hydroxylé de formule lui même préparé à partir de l'amine de formule sur laquelle on fait réagir, si m = 2, l'oxyde d'éthylène et si m = 3, un halogéno-3 propanol. Les amines (II) sont des produits nouveaux qui constituent les intermédiaires clé pour la préparation des composés de formule (I) ci-dessus, mais on a trouvé de façon surprenante qu'elles sont douées, comme les composés de formule (I), bien qu'à un degré inférieur, d'une bonne activité antagoniste des récepteurs aux neurokinines. L'activité de ces composés s'étend aux dérivés déprotégés (XO = X' et RO = R). Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des composés de formule dans laquelle - EOO représente un groupe tétrahydropyranyloxy, mésyloxy ou un groupe - m est un nombre entier de 1 à 3 ; - Ar et Ar' représentent, indépendemment, un groupe thiényle-2 ou thiényie-3 ou un groupe phényle non substitué, mono ou di-substitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor ou par groupe trifluorométhyle ou méthoxy, Ar' pouvant également être un groupe benzothiényle-2, benzothiényle-3, naphtyle-l ou naphtyle-2 ou biphényle ; - X représente l'hydrogène;; - XOO représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle libre ou protégé par un groupe O-protecteur, ou est réuni à X" ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone. - ou bien X et XOO, ensemble, forment un groupe oxo ou dialkylaminoalkyl-oxyimino de formule =N-O-(CH2)p-Am, où p est 2 ou 3 et Am est un groupe dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone; - Y représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est l'hydrogène ou avec XOO forme une liaison,carbone-carbone - Q représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe aminoalkyle de formule (CH2)9-Am', où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone;; - ROO représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-LOO, où n est un nombre de 2 à 6 et LOO est l'hydrogène ou un groupe amino libre ou protégé par un groupe N-protecteur ; ou un de ses sels. Les intermédiaires de formule (IV), où E représente tétrahydropyranyloxy, de formule (V) et de formule (VI) sont des produits nouveaux particulièrement intéressants et représentent un aspect ultérieur de la présente invention. Ces produits peuvent être regroupés dans la formule (V') suivante. dans laquelle - m est un nombre entier de 1 à 3 - G est l'hydrogène, un groupe tétrahydropyranyle, ou un groupe méthanesulfonyle Ar' représente un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou un groupe phényle non substitué, mono ou di-substitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy ou un groupe naphtyle-1 ou naphtyle-2, phényle, benzothiényle-2 ou benzothiényle-3 Ar" représente un groupe aromatique ou hétéroatomatique non substitué ou substitué à l'exception du groupe phényle non substitué ou polysubstitué par les groupes halogéno, hydroxy, alkyle de 1 à 4 atomes de carbonate, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbonate, trifluorométhyle, nitro, phényle, benzoyle, benzoyle ; d'un phényle mono-substitué par un groupe phénylthioalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; d'un thiényle ; d'unpyridyle ; d'un naphtyle non substitué ou subsitué par un halogéno d'un oxo-l phénylindan-3 yle-2 ; d'un quinoléyle, Q représente l'hydrogène ou un groupe aminoalkyle de formule -(CH2)q-Am', où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone;; - ROO représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-LOO, où n est un nombre de 2 à 6 atomes de carbone et LOO est l'hydrogène ou un groupe amino libre ou protégé par un groupe N-protecteur T représente un groupe choisi parmi W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques sont des produits nouveaux. Comme indiqué ci-dessus, les intermédiaires qui sont susceptibles de donner des sels avec des acides optiquement actifs peuvent être résolus afin de permettre la préparation des énantiomères des composes de formule (I). On peut également prévoir la synthèse stéréospécifique d'intermédiaires qui ne donnent pas de sel permettant la séparation. Un intermédiaire particulièrement adapté pour une telle synthèse stéréospécifique est l'alcool de formule (V) ci-dessus. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des énantiomères des composés de formule (I) et de ses sels ; lesdits énantiomères répondent a la formule T ci-aorès dans laquelle : Ar, Ar', Ar", X, X', Q, R, T et m sont tels que définis précédemment et " * " siqnifie que l'atome de carbone ainsi marqué a une confiquration absolue (+l ou (-) déterminée. Ce procédé est caractérisé en ce que on traite un composé de formule: dans un solvant tel que par exemple le dioxanne, en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique pour fournir l'aminoacide de formule qui est estérifié dans un alcanol AlkO, où Alk est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbonate, en milieu acide, puis on traite l'ester correspondant de formule dans lequel Alk, Q, Ar', RO et m sont tels que définis ci-dessus > - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule HO-CO-Ar" (III) - soit avec un iso(thio)cyanate de formule W=C=N-Ar" (III') Ar" et W étant tels que définis ci-dessus > selon les conditions opératoires identiques à celles utilisées pour la préparation des dérivés (IV) ci-dessus > pour obtenir l'ester de formule qui est alors réduit en alcool correspondant de formule Ces alcools (V) correspondent aux composés de formule (V') ci-dessus > dans laquelle m, Q, T, Ar' et Ar" sont tels que définis précédemment, G est l'hydrogène et R est RO, ce dernier ayant la signification précédemment définie, lesdits composés étant sous forme optiquement pure. Ces composés sont nouveaux et font partie de l'invention. L'alcool (V=) est transformé en dérivé méthanesulfonate de formule: selon les conditions opératoires identiques à celles utilisées pour la préparation des dérivés (VI) ci-dessus. Les dérivés (VI") correspondent aux composés de formule (V') ci-dessus dans laquelle m, Q, T, Ar' et Ar" sont tels que définis précédemment, G est le méthanesulfonyle et ROO est Ro, ce dernier ayant la signification précédemment définie, lesdits composés étant sous forme optiquement pure. Ces composés sont nouveaux et font partie de l'invention. La substitution du mésylate (VI*) par une amine de formule selon les conditions décrites pour l'obtention de (I) ci-dessus permet la préparation des dérivés (1*), après déprotection éventuelle. Les composés de formule (XI 1*) sont connus ou peuvent être aisément préparés selon la méthode décrite par G. HELMCHEN et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 1, 18, 65 selon le schéma suivant SCHEMA 3 Les produits de formule (1*) ainsi obtenus sont isolés, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques conventionnelles. Lorsque le composé de formule (I*) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, I'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate. A la fin de la réaction, les composés de formule (I*) peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais biochimiques et pharmacologiques. Les composés (I), (1*) et les composés (XVI), où et leurs sels ont montré des propriétés antagonistes de la liaison de la substance P dans des essais réalisés sur des membranes de cortex de rat et de cellules lymphoblastiques IM9, selon M.A. CASCIERI et al., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164 et D.D. PAYA et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265. Les mêmes composés et leurs sels ont montré des propriétés antagonistes de la liaison de la NKA dans des essais réalisés sur des membranes de duodénum de rat, selon L. BERGSTOM et al., Mol. Pharmacol., 1987 32 764-771. Les mêmes composés et leurs sels ont montré des propriétés antagonistes d'agonistes spécifiques des récepteurs NKI, NK2, NK3 dans des essais réalisés sur différents organes isolés, selon D.REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9 290-295. Les mêmes composés et leurs sels ont montré des propriétés globales antagonistes NKI, NK2, NK3 dans des essais réalisés sur différents organes isolés, selon D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 et Pharmacology, 1989, 38, 1-15. Les mêmes composés et leurs sels ont montré des propriétés antagonistes de l'hypermotilité induite chez le rat par la substance P dans des essais pharmacologiques réalisés selon Elliot et al., Brain Res., 1986, 381 68-76. Les propriétés antagonistes de la salivation induite chez le rat par la substance P ou un agoniste spécifique NKI ( tsar9 Met (02)11 SP) ont été mises en évidence par des essais pharmacologiques réalisés selon TAKEDA Y. and KRAUSE J.E., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 392-396. Les propriétés analgésiques ont été mises en évidence par des essais pharmacologiques réalisés chez le rat arthritique selon V. KAYSER et al.; Proceedings of the Vth World Congress on Pain, DUMMER R, GEBHART G.F. and BOND M.R. ed., Elsevier Biomedical Division, 1988, 72-79. Les composés de la présente invention sont peu toxiques ; notamment, leur toxicité aigüe est compatible avec leur utilisation comme médicament. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule (I), (I-) ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), (1*) ou de formule (XVI) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I), (I*) ou (XVI) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journa lièvres de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mq/kq. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mq par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mq selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les ingrédients actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une admistration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs suppports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-t(benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl7 dichloro-2,4 benzamide - SR 45672 A A) Dichlorhydrate d'amino-l (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane. 14,5 g de chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyronitrile sont mis en solution dans 400 ml d'éthanol 950. Une solution de 20 ml d'ammoniaque concentré dans 40 ml d'eau et du nickel de Raney (10 % en poids de la quantité d'amine) sont ajoutés au mélange qui est ensuite placé sous atmosphère d'hydrogène sous forte agitation pendant 4 heures, temps au bout duquel 1,67 1 d'hydrogène sont consommés. Après filtration du catalyseur, on concentre le filtrat sous vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre sous vide. Le résidu est repris dans une solution chlorhydrique dans le méthanol, filtré et recristallisé dans un mélange acétone/éther : 3/7. m = 10,2 g F = 2100C. B) SR 45672 A 2,3 g du produit obtenu précédemment et 1 g de chlorure de l'acide dichloro-2,4 benzoïque sont mis en solution dans 100 ml de dichlorométhane en présence de 0,03 g de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante puis concentré sous vide, repris dans I'eau, extrait à I'éther, séché sur MgS04 et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant dichlorométhane/méthanol : 97/3. La concentration des fractions pure fournit un résidu qui est repris dans l'éther chlorhydrique. m=lg F = 86-870C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N E(benzyl-4 pipéridinyl-l)-5 (dichloro-3,4 phényl)-2 pentylD dichloro-2,4 benzamide - SR 45083 A En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant comme produit de départ le (benzyl-4 pipéridinyl-l)-5 (dichloro-3,4 phényl)-2 pentylnitrile on obtient le SR 45083 A, recristallisé dans un mélange dichlorométhane, pentane. F = 98-I00 C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de NE(benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (difluoro-3,4 phényl)-2 butylj diméthyl-2,4 benzamide - SR 46316 A 1,2 g de BOP sont ajoutés à une solution de 1 g d'amino-l (benzyl-4 pipérídilayl-1)-3 (difluoro-3,4 phényl)-2 butane, 0,345 g d'acide diméthyl-2,4 benzoïque et 1 g de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à température ambiante et concentré sous vide. Le résidu est repris dans lteau, extrait à l'éther, lavé à lteau puis avec une solution de bicarbonate de sodium, séché sur MgSOS puis concentré sous vide.Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène dans lequel on prépare le chlorhydrate qui est filtré et lavé à l'éther. m = 0,4 g F = 99-103 0C. Les composés décrits dans les tableaux 1 et 2 ont été préparés selon les exemples 1, 2 ou 3. Dans la formule ci-dessous, le groupe Ar" indiqué dans la formule I est un groupe phényle mono, di- ou trisubstitué par A, A', A". TABLEAU 1 : Produit SR : - Ar : A - A' A - - : - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F,aC Solvant de : Produit SR : Ar' : A : A' : A" : F, C Solvant de : :(Exemple nO) : : : : : recrist. Sel 1 : 46679 A : 4 j : 2-F : H : H : 100 - 102 (4) :: : : . pentane/éther Cl : . : : HC1, 1/2 H2O Cul : . : 46101 A . 4 ; 2-F 4-F ; H ; 81 - 84 ;. CH2Cl2/éther (5 > . 2-F : : CH2C12/éther : Y : . . HCl, 1/2 H2O . . r . . . . Cl : . : 46099 A : 0 !g : 2-F : 4-F : H : 78 - 80 (6) . - ) : CH2Cl2/éther Y : HCl, 1/2 H2O : Cl : : ; 45966 A ; ' t ; 2-F ; 4-F : H : 83 - 86 (7) t : éther iso. : : Cl : : : : HCl, 1/2 H20 Cl : : : 46032 A : 2-C1 H H : 186 : 46032 A : 4/ ss : 2-C1 : H : H : 186 : (8) A :: jÉ 2-Cl H : éther : : C1 : : : : HC1 Cl . . 1 : 46454 A : // ss : 4-C1 : H : H : 112 - 114 (9) : t : : : : CH2Cl2/éther Cl : : : : HC1, 1/2 H2O C1 1 : 46100 ::: : 0 ss : 95 . CH2Cl2/éther 46100 A . : CH2C12/ether g : HC1, 1/2 H2O F . . 1 46238 A : 0/ j : 2-Cl : 4-Cl : H : 96 - 101 : (11) : %\ 1 : : : : éther iso. : P : HC1, 1/2 H20 : : F : : : : : 1 45910 A /1 . : 2-Cl : 4-Cl : H : 83 - 85 (12) ::: X : . . CH2C12/ether : : C1 : : : : HC1 46152 A : A 2-Cl : 4-Cl H : 94 (13) : (\ l : : : : pentane/éther : ''' : KC1, 1/2 H20 Cl . . l C1 : 46011 A : /V : 2-C1 : 4-Cl : H : 107 - 110 : (14) : W : : : : éther - - - - : : HC1 C1 : : 1 : 45672 B : 4ss : 2-C1 : 4-C1 : H : 88 - 90 (15a) ::: X : - - pentane : : C1 : : : : méthanesulfonate Cl : : : : hydrate : 45672 C : 0ss : 2-C1 : 4-C1 : H : 70 - 72 (15b) : : X : pentane : y C1 : : : : glycolate : : Cl : : : : : 1 45672 D a, : 2-Cl : 4-Cl : H : 144 - 146 (15b) ::: X : - pentane : : C1 : : : : gluconate : : C1 : : : : : ; 45672 E ; 4 ; 2-C1 ; 4-C1 ; H ; 103 - 105 (15d) .: X : pentane : / 'C1 : citrate Cl : : : : hemihydrate 45672 F : t \ : 2-C1 : 4-C1 : H : 86 - 90 : (15e) : : ss : pentane : : C1 : : : : iséthionate Cl : : : : hémihydrate ; 45672 H ; 4 ; 2-C1 : 4-C1 : H : 136-138 (15f) : : t : méthanol : : C1 : : : : base libre Cl : rl : C1 l Ct : : 46153 A : 9/X : 2-C1 : 4-C1 : H : 104-106 (16) : ) : pentane/éther \9/ : : : HC1 . . . ; 46183 A ; t ; 2-C1 : 4-C1 : H ; 117 - 121 (17) : ss : éther C1 Cl V C1 : : : : HC1 a ; 46364 A ; 4 ; 2-C1 : 4-C1 : H : 92 : (18) : t\ ss : : : CH2C12/ether OCH3 : : : : HC1, 1/2 H2O OCH3 : . . ; 46498 A ; - ; 2-C1 ; 4-C1 ; H 112-114 - (19) : W CH2Cl2/éther : : HC1, 1/2 H2O : 45261 A : 2-Cl : 2-C1 4-C1 . H : 90-94 (20) : l &commat; : : : : isopropanol : : : : : : méthanesulfonate : 45870 A : 2-Cl : 4-C1 : H : pentane (21) : : : : : HC1, 1/2 H2O l : : : 102 : 46362 A : /5 \S : 2-C1 : 4-C1 : H : pentane (22) 1 L : : : : IlCI 46360 A . ; 2-C1 : 4-C1 : H : 138-144 : (23) : . . CH2Cî2/éther : S : HC1 I & BR 46206 A : À 3-C1 : 5-C1 : H : 108 : (24) : t : . . CH2C12/éther : : . 108 Cl : . Cl Cl ; C1 : : 46236 A : 9/ X : 3-C1 : 5-C1 : H : 90 : (25) 1 : CH2C12/éther : HC1 k 46501 A : > : 2-C1 : 6-C1 : H : 128-130 : (26) : iX : : : : CH2C12/éther ci : C1 : : : HC1, 1/2 H20 Cl : : 46499 A : 4ss : 2-C1 : 4-I : H : 112-114 : (27) : %\ ffi : : : : CH2C12/éther 1 : Y C1 : : HC1, 1/2 H20 Cl : ; 45871 A : ; 2-C1 : 4-OH : H : 142-144 : (28) ::: : : : : CH2C12/ether : : v v : : : : HC1, 1/2 H20 1 46221 A : P \ : 4-OH : H : H : 134 : (29) ::: : : : éther : : C1 : : : : HC1 Cl . 46315 A A ::: : . H . CH2Cl2/éther : (30) : %\ 0 : : : CH2C12/ether Y i : HC1, 1/2 H2O F . . I 45911 A (Â 3-CF3 : H : H : 86-89 : (31) 1 2 : : : éther : C1 : : : : HCî > 1/2 H20 L 46561 AI -OCH3: 2-OCH3: 4-OH3: H : 104 (32) 4\ 3 : CH2Cl2/éther : Y C1 : : : : HC1 Cl . : 45912 A . 3-OCH3: 4-OCH3: : 86-89 : (33) : u : : : : éther Cl : : : : HC1, 1/2 H2O 1 46184 A : 4' ss : 3-NO2 : 5-NO2 : H : 115-120 (34) : : : : : éther : Cl Cl : : : : HCl 46526 A ; ; 2-CH3 : 4-CH3 : 6-CH3 : 128-130 (35) ::: : : CH2Cl2/éther : : C1 : : : : HC1 Cl : : : 46209 A t 4 t H : H : 195 : (36) : r ss - : . 1 éther : : X Cl : : : : HCl Cul : . 1 : 46560 A ÉX A È: H : H : 132 I I' : CH2C12/éther : 2 (37) ÈACl : : : HC1 : HH2îCl2/éther Cl : O : : : 46317 A ss H H . 95-100 : (38) : \, : : CH2C12/éther : : Y F : 4-CJ' : : : HC1, 1/2 H2O : : F O : : : : : 4-CH2 : S: : 46672 A : /ss l : H : H : 134 9 C1 1Cl : . HC1 : : : : : : : : 4-CH2: : : : S: 46391 A 7 :C H3 : H : H : 207 : (40) : t : N N : : : acétate d'éthyle : y C1 : u : : : 2HC1 Cl : : : 4-CH2 : S : : A 46390 A : :: l : H : H : 158 : 11toc1 : 1t : N9\ : : 158 : V C1 &verbar;l i : 2HC1 : II 1 . 2HC1 Cl : ~ y; . ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 2HCl TABLEAU 2 : produit SR : m : - - - - - - - - Ar" - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -F > 0C Solvant recrist. : Produit SR : m : Ar" : F, C Solvant recrist. : : (Exemple n ) : : : Sel : (Exemple n0) : : : Sel S : : S : 160 45305 A : 2 : g 9 : éther : (42) : : | : HC1, 1/2 H2O 166 ; 45947 A : 2 b ; ether (43) 4 : 2HC1 : : : N : : ; ; ; 4 100 (décomposition) : 46695 A : 2 : : éther (44) . . 7 : HCl O : : 218 : 46212 A : 2 : / : éther (45) : HC1 224 46341 A : 2 77 : acétone (46) : : . HCl . . . I : 210 46669 A : 2 : 7 . acétone (47) : : : HC1 F . . . N : 158 46673 A : 2 : N % acétate d'éthyle (48) ; . : 2HC1 EXEMPLE 49 Chlorhydrate de N-(benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl-l)-N'(naphtyl-1)7 urée - SR 45924 A. 2,52 g d'amino-l (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane sont mis en solution dans 30 ml de benzène anhydre puis on ajoute 1,09 g de naphtyl-l isocyanate et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit à température ambiante. L'excès d'isocyanate est décomposé par addition de 10 ml de méthanol et chauffage du mélange à ébullition pendant 30 minutes. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle-eau, lavé avec une solution de soude à 10 7 puis à l'eau, décanté, séché sur MgS04 et concentré sous vide. Le résidu est repris dans I'acétone puis on ajoute de l'éther chlorhydrique, filtre le chlorhydrate et le concrétise dans l'éther. m = 3,3 g F = 1740C Les composés décrits dans le tableau 3 ont été préparés selon l'exemple 49. TABLEAU 3 : Produit nO SR : m : - - - - - - -ArT : A?T : W : - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F,OC Solv. recrist.: : Produit n SR : m : Ar' : Ar" : W : F, C Solv. recrist.: : (Exemple nO) : : : : : Sel 45924 B : 2 &commat; : éther : (49b) : : % ss : : : méthanesulfonate : C1 : hémihydrate J1 : : 138 45924 C : 2 : t ::: O : ether (49c) . . : : glycolate ClCl . C1 45924 D : 2 ss :/ : 0 124 acétate d'éthyle (49d) &commat; : : gluconate : C1 1 148 45924 E 2 : 148 (49 e) s . tr; : trifluoroacétate n C1 45924 F : 2 : 0 ;Ét éther (49f) . Cl : éther * Cl W iséthionate ra . . . M . . . . Cl : l : I C1 : : 182 : 45923 A : 2 : / : 0 : éther : (50) :: I : HCl C1 : C1 : C1 : : l : : 96-98 : 45671 A : 2 : &commat; \ : S : hexane (51) . : 9 : méthanesulfonate :Cl: C1 : : 178 : 46670 A : 2 : &commat; S : éther (52) V W HC1 C1 : EXEMPLE 53 Chlorhydrate de N-méthyl-N (benzyl-4 pipéridinyl-1)-4 (dichloro-3,4 phenyl)-2 butyl 2 dichloro-2,4 benzamide.SR 46650 A. a) Chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridinyl-1)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 N-méthylamino-1 butane. 6,5 g de N (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl3 carbamate d'éthyle et 1,6 g d'hydrure de lithium aluminium sont mis en solution dans 150 ml de tétrahydrofuranne et chauffes à reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est hydrolysé par addition d'une solution de soude 2 N puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et l'addition d'éther chlorhydrique permet l'obtention du chlorhydrate. m = 4,3 g F = 234-2360C b) SR 46650 A. En faisant réagir le chlorure de l'acide dichloro-2,4 benzoïque sur le produit obtenu précédemment selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 on obtient le SR 46650 A. F = 140-1420C. EXEMPLE 54 Dichlorhydrate hémihydrate de N-(amino-l hexyl) N (benzyl-4 pipéridinyl-1)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2j butyl dichloro-2,4 benzamide. SR 46510 A. a) (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 N(tritylaminopentylamido)-l butane. 3 g de chlorhydrate d'amino-l (benzyl-4 pipéridinyl-1)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane sont mis en suspension dans 60 ml de chlorure de méthylène en présence de 3,2 ml de triéthylamine. Après dissolution de la diamine, on ajoute 2,5 g d'acide tritylaminocaproique puis 3,2 g de BOP. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, lavé à I'eau, avec une solution de soude diluée puis à I'eau, décanté, séché sur MgSO4, filtré et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : chlorure de méthylène/méthanol : 95/5. La concentration des fractions pures permet l'obtention de 3,6 g du produit attendu. b) (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 N(tritylamino-l hexylamino)-l butane. 3,6 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 40 ml de tétrahydrofuranne et Ilditionnés goutte à goutte à une suspension de 600 mg d'hydrure de lithium aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures puis refroidi, hydrolyse, filtré et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant chlorure de méthylène/méthanol 80/20. La concentration des fractions pures fourni 1,9 g du produit attendu. c) N(benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phenyl)-2 N(tritylamino-l hexyl)-butyl dichloro-2,4 benzamide. 1,9 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 30 ml de chlorure de méthylène. La solution est refroidie à -200C puis on ajoute 0,57 g de chlorure de dichloro-2,4 benzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On laisse revenir le mélange à température ambiante, le lave deux fois à l'eau, décante, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : chlorure de méthylène/m & hanol : 95/5. La concentration des fractions pures fournit 1,5 g de l'amide attendue. d) SR 46510 A 1,5 g du dérivé tritylé obtenu précédemment sont mis en solution dans 15 ml d'acide formique à 50 % dans l'eau et agités à 600C pendant une heure. Le mélange refroidi est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris dans I'eau, lavé à éther, alcalinisé avec de la soude, extrait au chlorure de méthylène, décanté, séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans 5 ml de chlorure de méthylène et on ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1. m = lg F = 1000C (décomposition). EXEMPLE 55 Chlorhydrate de L-(benzyl-4 pipéridinyl-1)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 isobutyl-2 butyl7-dichloro-2,4 benzamide - SR 46753 A. a) (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 isobutyl-2 butyronitrile. 6 g de (benzyl-4 pipéridinyl-1)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyronitrile sont mis en solution dans 70 ml d'éther anhydre en présence de 0,62 g d'amidure de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis on le laisse revenir à température ambiante et ajoute 2,12 g de bromo-l méthyl-2 propane. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures et concentré sous vide. Le résidu est repris dans I'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, décanté, seché sur MgSO4, filtré et concentré sous vide. Le produit attendu est obtenu après une purification par chromatographie sur gel de silice, éluant : hexane/acétate d'éthyle 90/10. b) Amino-l (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 isobutyl-2 butane. 2,6 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans un mélange de 30 ml d'ammoniaque et 20 ml d'eau. On ajoute une quantité catalytique de nickel de Raney et on hydrogène à pression atmosphérique à température ambiante. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris dans le méthanol et l'addition d'éther chlorhydrique permet l'obtention du chlorhydrate. c) SR 46753 A. En faisant réagir le produit obtenu précédemment avec le chlorure de l'acide dichloro-2,4 benzoïque comme décrit dans l'exemple 1 on obtient le SR 46753 A. F = 1260C Les composés décrits dans le tableau 4 ont été synthétisés selon l'exemple 55. Dans la formule ci-dessous, le groupe Ar' indiqué dans la formule I est un groupe dichloro-3,4 phényle et le groupe Ar" est un groupe dichloro-2,4 phényle. TABLEAU 4 : Produit nO SR : Q . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -F, 0C Solvant recrist. : Produit n SR : Q : F, C Solvant recrist. : : (Exemple nO) : : Sel CH3 145-157 : : CH3 : 145-157 : : 46507 A : -(CH2)3-N. : dichlorométhane/éther : (56) : cl3 : 2HC1 . 46754 A : -(CH2 )2-N CH2 : 124 : (57) : l : pentane/ éther 2HCl, H2O : : : 135-144 dichlorométane/éther : 46566 A : -(CH2)3-N % : dichlorometane/ether : : (58) : : 2HC1, H20 (58) : : 2HCl, H20 EXEMPLE 59 Chlorhydrate de NLtbenzoyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butylj-dichloro-2,4 benzamide - SR 46159 A. a) (Dichloro-3,4 phényl)-3 (tétrahydropyranyl-2)-1 nitrile-3 propane. 20 g d'hydrure de sodium à 55-60 7 dans huile sont mis en suspension dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute goutte à goutte à 200C, en 30 minutes, une solution de 85 g de dichloro-3,4 phényl acétonitrile dans 500 ml de tétrahydrofuranne puis on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à -200C et on ajoute une solution de 98 g de bromo-l tétrahydropyranyl-2 éthane dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on laisse revenir le mélange à température ambiante et après 2 heures on ajoute une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 litres d'eau. On extrait avec 1,5 litres d'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, décante, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant dichlorométhane. Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide pour fournir 83,6 g d'une huile. b) Amino-l (dichloro-3 ,4 phényl) -2 (tétrahydropyranyl-2)-4 butane. 83,6 g du nitrile obtenu précédemment sont mis en solution dans 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute 350 ml d'ammoniaque concentré puis, sous balayage d'azote on ajoute du nickel de Raney (10 % de la quantité d'amine de départ). On hydrogène ensuite sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression ordinaire. 11,9 litres d'hydrogène sont absorbés en 3 heures. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris dans une solution sature de chlorure de sodium. Après extraction à éther et séchage sur MgSO4 on obtient 82,5 g d'une huile. c) (Dichloro-2,4 benzoylamino)-l (dichloro-3,4 phényl)-2 (tétrahydropyranyloxy-2)-4 butane. 80 g de l'amine obtenue précédemment sont mis en solution dans 800 ml de dichloromethane. La solution est refroidie à OOC, on ajoute 38,4 ml de triéthylamine puis 55 g de chlorure de l'acide dichloro-2,4 benzoïque. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant une heure puis lavé à l'eau. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide pour fournir 120 g d'une huile. d) (Dichloro-2,4 benzoylamino)-l (dichloro-3,4 phényl)-2 butanol-4. 120 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 1 litre de méthanol en présence de 12 g d'acide paratoluènesulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé avec une solution à 10 % de carbonate de sodium. La phase organique est décantée et séchée sur MgS04 pour fournir 106 g d'une huile. e) (Dichloro-2,4 benzoylamino)-l (dichloro-3,4 phényl)-2 mésyloxy-4 butane. 106 g de alcool obtenu précédemment sont mis en solution dans 1 1 de dichlorométhane puis on ajoute à la solution refroidie à OOC 44 ml de triéthylamine et 24,2 ml de chlorure de mésyle. Le mélange réactionnel est agité à OOC pendant 45 minutes, lavé 3 fois à l'eau glacée, décanté, séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu est recristallisé de l'éther isopropylique. m = 95 g f) SR 46159 A. 3 g du mésylate obtenu précédemment et 3,1 g de benzoyl-4 pipéridine sont mis en solution dans7 ml de dichlorométhane et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le mélange est dilué en dichlorométhane, lavé à l'eau, puis avec une solution de soude diluée, puis encore à l'eau. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol : 70/30. Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide, le résidu est dilué dans le dichlorométhane et l'addition d'éther chlorhydrique permet l'obtention du chlorhydrate. m = 930 mg C H N : Calculé % 55,83 4,84 4,49 C29H28Cl4N2O2,HCl,1/2H2O : Trouvé % 55,69 4,97 4,71 Les composés des exemples répertoriés dans le tableau 5 (I, Ar' = dichloro-3,4 phényle ; Ar" = dichloro-2,4 phényle) ont été préparés selon l'exemple 59. TABLEAU 5 - /X' - - . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Analyse pondérale : : X X' : Analyse pondérale : Produit nO SR : Ar - C - Y N- : C H N : (Exemple nO) : : Calculé % Trouvé % : : : Sel : : : H : : : 46416 A : C : 58,16 4,88 4,67 (60) . *ul 58,36 5,00 4,49 HC1 OH : 46160 A : CH : 55,65 5,15 4,47 (61) . 55,72 5,35 4,35 t 9 N HCl, 1/2 H2O 46508 A ; A O 54,27 4,55 4,37 : (62) t (62) N : 54,50 4,61 4,22 : : F HC1, 1/2 H2O 46509 A 52,76 4,13 4,10 N (63) /N\ . 52,52 4,26 3,97 CF3 . HCl . 46619 A X C - 51,84 5,27 7,32 : (64) ss Ns . 51,72 5,53 7,09 : F v Na ff /CH3 : HCl, 1/2 H2O OCH2CH2-Ns CH3 46690 A N t 52,68 4,90 6,58 (65) . W t \ . 52,06 5,02 6,42 ' 2HCl : 52,68 4,91 4,55 46261 A : > N- : 52,91 5,01 4,47 : (66) : S U HC1, 1/2 H2O C . 52,23 4,38 4,51 46445 A 9 il . 51,89 4,53 4,33 : (67) : S . HCl, 1/2 H2O 46158 A . . 55,47 4,97 4,46 : (68) \N . 55,57 4,97 4,43 0"/ HC1, 1/2 H2O 46157 A > / ss 54,05 4,84 4,34 (69) t N : 54,10 4,91 4,28 : C1 \ / : \ HC1; 1/2 H2O e 46511 A : . 53,87 4,52 4,19 (70) : 1N : 53,69 4,75 4,05 : HCl C F3 46288 A . : 56,30 5,35 4,39 : (71) : ss N : 55,91 5,29 4,56 : : OCH3 \ : HC1, 1/2 H2O : OCH : HCl, 1/2 H2O EXEMPLE 72 Chlorhydrate de Ng(benzyl-4 pipéridinyl-1)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl-dichloro-2,4 benzamide (+). SR 47050 A. Les pouvoirs rotatoires des composés ci-dessous ont été mesurés à 250C. A) [N-(phényl-1 éthyl) (8 rert-butoxy carbonyl-aminométhyl) ] -dichloro-3,4 benzènepropanamide. Retape 1 Dans un tricol de 2 litres balayé à l'azote, on introduit 39,6 ml de diisopropylamine en solution dans 200 ml de THF anhydre. On refroidit à -600C et additionne à cette température dans l'ordre - 176 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans lthexane, - 50 g de dichloro-3,4 benzène acétonotrile dans 300 ml de THF, puis, - 39,4 ml de bromoacétate de teri-butyle dans 100 ml de THF. On laisse revenir la température à OOC en 2 heures 30. Le mélange est versé sur 3 1 de solution aqueuse saturée de chlorure d ' ammonium . On extrait 2 fois à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, évapore les solvants. L'huile obtenue est chromatographiée sur 1 kg de silice H. Elution avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. On obtient ainsi 44,3 g de ss-cyano-dichloro-3,4 benzènepropanoate de îefl-butyle. F = 670C. Etape 2 Un mélange de 40 g du produit obtenu précédemment (étape 1), 700 ml d'éthanol absolu, 200 ml d'ammoniaque concentré (20 %) et 3 spatules de nickel Raney est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 5 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation des solvants on obtient 38,8 g de B-aminométhyl-dichloro-3,4 benzènepropanoate de tert-butyle sous forme d'huile. Butane 3 Une solution de 23,5 g du produit obtenu précédemment (étape 2) dans 150 ml de dichlorométhane est refroidie à -100C. On additionne 250 ml d'acide trifluoracétique puis on laisse remonter la température à 200C en 1 h 30. Après élimination des solvants, on obtient 27 g de trifluoroacétate de l'acide 8-aminométhyl-dichloro-3,4 benzènepropanoïque sous forme d'huile. Etape 4 A 27 g du produit obtenu précédemment (étape 3) en solution dans 150 ml d'eau, on additionne 150 ml de dioxanne puis 30 ml de triéthylamine, puis une solution de 23 g de dicarbonate de di-tert-butyle dans 50 ml de dioxanne. On chauffe à 1000C pendant 1 heure. Le dioxanne est éliminé sous vide et la solution obtenue est lavée à l'éther isopropylique. La phase aqueuse est versée sur 1,5 1 de solution tampon phosphate pH = 2. Après extraction à l'éther et séchage sur sulfate de magnésium on évapore les solvants. L'huile obtenue est cristallisée dans l'éther isopropylique, ce qui donne 20,3 g de l'acide ss-(tert-butoxycarbonylaminométhyl)-dichloro-3,4 benzènepropanoique. Etare 5 A 10 g du produit obtenu précédemment (étape 4) en solution dans 150 ml de dichlorométhane on additionne dans l'ordre - 8 ml de triéthylamine, - 3,5 g de S(-) a-méthylbenzylamine, - 14 g de BOP (hexafluorophosphate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthy laminophosphonium). Après agitation à température ambiante pendant I heure, on lave à l'eau, puis avec une solution tampon phosphate pH = 2, puis avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, élimine les solvants sous vide, pour obtenir 12 g de E N- (phényl- 1 éthyl)]ss-tert-butoxycarbonylaminométhyl)-dichloro-3,4 benzènepropanamide. B) Ester méthylique de l'acide ss-(dichloro-2,4 benzoylaminométhyl)-dichloro-3,4 benzènepropanoïque (+). Etape 1 Séparation des diastéréoisomères du ÊN-(phényl-1 éthyle ss-tert-butoxycarbonylaminomethyl-dichloro- 3,4 benzènepropanamide. Le produit brut est un mélange de deux diastéréoisomères. Ils sont séparables par chromatographie sur couche mince. On les sépare de façon préparative à l'aide d'une chromatographie sur 400 g de silice H en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle : 80/20. L'isomère le moins polaire sort en premier et on en recueille 5,8 g. F = 146-1470C tai D = -43,60 (c = 1 dans le chloroforme). Retape 2 Une solution de 5 g du produit obtenu prcédemment dans 10 ml de dioxanne et 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N est chauffée à reflux durant la nuit. Après refroidissement de la solution, on la lave à l'éther puis on neutralise progressivement la phase aqueuse avec du bicarbonate de sodium solide jusqu'à pH = 7. On obtient alors un précipité que l'on filtre, lave à l'eau, à l'isopropanol puis à l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de l'acide 8-aminométhyl-dichloro-3,4 benzènepropanoïque. F = 202-2040C. Etape 3 A une suspension de 1,85 g de produit obtenu précédemment (étape 2) dans 20 ml de méthanol refroidie à -200C sous azote, on ajoute 1,10 ml de chlorure de thionyle puis on laisse remonter la température à 200C. 2 heures après, on ajoute 200 ml d'éther, filtre et lave à l'éther le produit qui a cristallisé. Après sechage, on obtient 2,15 g de 8-aminométhyl-dichloro-3,4 bennepropanoate de méthyle (-). F = 184-1860C 7 D = -4,30 (c = 1 dans le méthanol). Etape 4 A une solution de 2,0 g de produit obtenu précédemment (étape 3) et 1,5 g de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane refroidie à OOC, on ajoute une solution de chlorure de dichloro-2,4 benzoyle (1,54 g) dans 5 ml de dichlorométhane. 5 mn après, on concentre à sec la solution, ajoute de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est ensuite cristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 2,72 g de ss-(dichloro-2,4 benzoylaminoéthyl)-benzènepropanoate de méthyle (+). F = 105-1070C Caj D = + 26,60 (c = 1 dans le chloroforme). C) Ester methylique de l'acide ss-(dichloro-2,4 benzoylaminométhyl)-dichloro-3,4 benzènepropanoïque (-). Butane 1 En procédant comme il est décrit dans l'exemple 1 B) étape 1, on recueille l'isomère le plus polaire en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle : 80/20 puis 60/40. La concentration des fractions fournit 5,4 g de tN-(phényl-1 éthyl) 8-tert-butoxycarbo- nyl-aminométhyl)-dichloro-3,4 benzènepropanamide. F = 161-1620C tai D = -18,40 (c = 1 dans le chloroforme). Etape 2 En procédant comme il est décrit dans l'exemple 1 B) étape 2, on prépare l'acide 8-aminométhyl-dichloro-3,4 benzènepropanoïque. F = 202-2040C Extase 3 En procédant comme il est décrit dans l'exemple 1 B) étape 3, on prépare le B-aminométhyl-dichloro-3,4 benzènepropanoate de méthyle (+). F = 184-1850C [&alpha;] D = + 3,9 (c = 1 dans le méthanol). Retape 4 En procédant comme il est décrit dans l'exemple l B) étape 4, on prépare le ss-(dichloro-2,4 benzoylaminométhyl)-dichloro-3,4 benzènepropanoate de méthyle (-). F = 108-1090C ta7 D = -27,70 (c = 1 dans le chloroforme). D) Réduction des esters méthylique de l'acide 8-dichloro-2,4 benzoylaminométhyl)- dichloro-3,4 benzènepropanoïque (+) ou (-). On prépare tout d'abord une solution 0,5 M de borohydrure de calcium dans le THF en laissant agiter 3 heures une suspens ion de borohydrure de sodium (0,1 mole) et de chlorure de calcium (0,05 mole) dans 100 ml de THF. On ajoute ensuite 13 ml de cette solution à une solution de 2,5 g d'ester méthylique de l'acide B-(dichloro-2,4 benzoylaminométhyl)- dichloro3,4 benzènepropanoïque (+) ou (-) dans 20 ml de THF. On laisse agiter durant la nuit. Le lendemain, la solution est refroidie à OOC puis hydrolysée avec de l'eau puis de l'acide chlorhydrique dilué. Après extraction à l'éther, on recueille l'alcool (+) ou (-) pratiquement pur sous forme d'huile. E) Préparation des dérivés mesylates : méthane sulfonate du (dichloro-2,4 benzoylaminométhyl)-a-dichloro-3,4 benzènepropanol (+) ou (-). 1,3 g de l'alcool obtenu précédemment sont mis en solution dans 30 ml de dichlorométhane puis on ajoute à la solution refroidie à OOC, 0,5 ml de triéthylamine et 0,3 ml de chlorure de mésyle. Le mélange réactionnel est agité à OOC pendant 45 minutes, lavé 3 fois à l'eau glacée, décanté, séche sur MgSO4 et concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : acétate d'éthyle/pentane 60/40. Les fractions pures sont concentrées sous vide. Ainsi on obtient à partir de l'ester (+) un résidu qui est recristallisé de l'éther isopropylique pour fournir 1,1 g de méthanesulfonate du (dichloro-2,4 benzoylaminométhyl)--dichloro-3,4 benzènepropanol (+). F = 74-770C ta 7 D = + 21,20 (c = 1 dans le chloroforme). Ainsi on obtient à partir de l'ester (-) en procédant comme ci-dessus, le méthanesulfonate du (dichloro-2,4 benzoylaminomethyl)-T-dichloro-3,4 benzènepropanol (-). F = 72-760C taj D = -22,5 (c = 1 dans le chloroforme). F) Préparation du chlorhydrate de Nt(benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl7-dichloro-2,4 benzamide (+). SR 47050 A. 0,6 g du mésylate (+) obtenu précédemment et 0,54 g de benzyl-4 pipéridine sont mis en solution dans 1 ml de diméthylformamide et le mélange réactionnel est chauffée à 600C pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice. Eluant dichlorométhane/méthanol : 97/3. Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide, le résidu est dilué dans le dichlorométhane et l'addition d'éther chlorhydrique permet lrobtention du chlorhydrate. m = 0,5 g g a D D = + 14,0 (c = 1 dans le chloroforme). EXEMPLE 73 Chlorhydrate de NÉ (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl7-dichloro-2,4 benzamide (-). SR 47051 A. En procédant de la même façon que précédemment (selon exemple 72 F)) mais en utilisant comme produit de départ l'isomère (-) mésylate, on obtient le SR 47051 A. taj D = -14,5 (c = 1 dans le chloroforme). EXEMPLE 74 En procédant comme il est décrit dans exemple 72 ci-dessus, on prépare - le chlorhydrate de N/ (benzyl-4 pipéridinyl-1)-4 (difluoro-3,4 phényl)-2 butyl /-dichloro-2,4 benzamide (-). SR 47243 A. tai D = -8,5 (c = 1 dans le chloroforme). EXEMPLE 75 En procédant comme il est décrit dans l'exemple 72 ci-dessus, on prépare - le chlorhydrate de N/ (benzyl-4 pipéridinyl-1)-4 (difluoro-3,4 phényl)-2 butyl /-dichloro-2,4 benzamide (+). SR 47238 A. [&alpha;] D = + 7,3 (c = 1 dans le chloroforme). TABLEAU 6 Produit nO SR : m : Ar' : Ar" : F,OC ; Solv. recrist. (Exemple nO) : : : : Sel n : 46721 A : 2 : : X : 120-125 (76) : : : : éther : C. N : dichlorhydrate : C1 : SNOCH3 CCH3 : ; OCH3 CH3 : 46827 A : 2 : ll " : 107-110 (77) : A /O : CH2C12/Et2O iso. : : : : HsC6 N : chlorhydrate 46890 A : 2 " : 118-123 : (78) : : . : CH2cl2/Et2o : : : : O/ O V : chlorhydrate : 47099 A : 2 : " t \0 : 120-130 (79) A . : 1/ : CH2C12/Et20 : : : C1 N C1 : chlorhydrate CH3 : 47157 A : 2 : (/ ss : 112 : (80) : : 4 : Pentane/Et20 ::CF3:H5C6N : chlorhydrate N/ : chlorhydrate : : N--N-CoH5 47221 A :2: : 47221 A : 2 : t : [{ N : 170-174 : (81) . . : V : CH2C12/Et20 iso. : : : y C1 : CH3 : chlorhydrate Cl 47284 A : 2 : " . : 122 (82) : : : ls 1 : CH2Cl2/Et2O i. : chlorhydrate N : : : t N C1 : : : HsC6 : 47437 A : 2 : " : : 98-100 : (83) : : : ss N : éther : : : : S : chlorhydrate . . . . 47806 A : 2 : 124 : (84) : : :111 éther iso/CH2C12 : : : : S : chlorhydrate 47036 A : 2 : " . Xss : 159-161 (85) : : : R : AcOEt N : : : ion V : chlorhydrate : : : : H : : 46769 A : 2 " " > 153-155 (86) : : g X : CH2C12/Ether : : : : N : chlorhydrate H . . . . 47000 A : 2 : IT /N\ : 200 (87) . . : : AcoEt : : : \t N : chlorhydrate : : : : H : : : 47580 A : 3 : " : - : 180 (88) . - : : Ether iso. : : : : O : chlorhydrate : O : chîorhydrate REVENDICATIONS 1. Un compose de formule dans laquelle - m est un nombre entier de 1 à 3; - Ar et Ar' représentent, independemment, un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou groupe phényle non substitué, mono ou di-substitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy, Ar' pouvant également être un groupe benzothiényle-2, benzothiényle-3, naphtyîe-1 ou naphtyle-2 ou biphényle - Ar" représente un groupe aromatique ou hétéroatomatique non substitué ou substitué - X représente l'hydrogène;; - X' représente lthydrogène, un groupe hydroxyle, ou est réuni à ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone - ou bien X et X', ensemble, forment un groupe oxo ou dialkylaminoalkyl-oxyimino de formule =N-O-(CH2)p-Am, où p est 2 ou 3 et Am est un groupe dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone; - Y représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est l'hydrogène ou, avec X', forme une liaison carbone-carbone - Q représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe aminoalkyle de formule (CH2)qAmT, où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone;; - R représente lthydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-L, où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou un groupe amino, - T représente un groupe choisi parmi W étant un atome d'oxygène ou de soufre ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. 2. Un composé de formule dans laquelle - m est un nombre entier de 1 à 3; - Ar et Ar' représentent, indépendemment, un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou groupe phényle non substitué, mono ou di-substitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore QU de fluor ou par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy, Ar' pouvant également être un groupe benzothiényle-2, benzothiényle-3, naphtyle-1 ou naphtyle-2 ou biphényle ; - Ar" représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique non substitué ou substitué à l'exception du groupe phényle non substitué ou polysubstitué par les groupes halogéno, hydroxy, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone3 trifluorométhyle, nitro, phényle, benzyle, benzoyle d'un phényle mono-substitué par un groupe phénylthioalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; d'un thienyle ; d'un pyridyle ; d'un naphtyle non substitué ou subsitué par un halogéno ; d'un oxo-l phénylindan-3 yle-2 ; d'un quinoléyle. - X représente l'hydrogène; - X' représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou est réuni à X" ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone - ou bien X et X', ensemble, forment un groupe oxo ou dialkylaminoalkyl-oxyimino de formule =N-O-(CH2)p-Am, où p est 2 ou 3 et Am est un groupe dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone; - Y représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est l'hydrogène ou, avec X', forme une liaison carbone-carbone - Q représente lthydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe aminoalkyle de formule (CH2)q-Am , où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone;; - R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-L, où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou un groupe amino, - T représente un groupe choisi parmi W étant un atome d'oxygène ou de soufre ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. Un compose optiquement pur de formule dans laquelle : "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a une configu ration absolue (+) ou (-) déterminée - n est un nombre entier delà 3 ; - Ar et Ar' représentent, indépendemment, un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou groupe phényle non substitué, mono ou di-substitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy, Ar' pouvant également être un groupe benzothiényle-2, benzothiényle-3, naphtyle-1 ou naphtyle-2 ou biphényle - Ar" represente un groupe aromatique ou hétéroatomatique non substitué ou substitué - X représente l'hydrogène;; - X' représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou est réuni à X" ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone - ou bien X et X', ensemble, forment un groupe oxo ou dialkylaminoalkyl-oxyimino de formule =N-O-(CH2)p-Am, où p est 2 ou 3 et Am est un groupe dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone - Y représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est l'hydrogène ou, avec X', forme une liaison carbone-carbone - Q représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe aminoalkyle de formule -(CH2)q-Am', où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de I à 4 atomes de carbone;; - R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-L, où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou un groupe amino; - T représente un groupe choisi parmi W étant un atome d'oxygène ou de soufre ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. 4. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate NE(benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl 2-dichloro-2,4 benzamide (-). 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate NE (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyll-dichloro-2,4 benzamide (+). 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate de Ng (benzyl-4 pipéridinyl-l)-4 (difluoro-3,4 phényl)-2 butyl2-dichloro-2,4 benzamide (-). 7. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate de Nt(benzyl-4 piperidinyl-l)-4 (difluoro-3,4 phényl)-2 butyl2-dichloro-2,4 benzamide (+). 8. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on traite une amine libre de formule: dans laquelle m, Ar' et Q sont tels que définis précédemment dans la revendication 1 ; R represente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-L , où n est tel que défini précédemment, et LO est l'hydrogène ou un groupe amino protégé par un groupe N-protecteur hydrolysable en milieu acide; et E représente un groupe tétrahydropyran-2-yloxy ou un groupe où Ar, X et Y sont tels que définis précédemment et XO représente le groupe X', tel que défini précédemment, dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu acide - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule HO - CO - Ar" (III) dans laquelle Art' est tel que défini dans la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-, - soit avec un iso(thio)cyanate de formule W = C = N - Ar" (III') dans laquelle W et Ar" sont tels que définis dans la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -C(W)-NH-, pour former le composé de formule b) puis, lorsque E représente le tétrahydropyranyloxy, on élimine le groupe tétrahydropyranyle par hydrolyse acide douce, c) on traite l'alcanolamine N-substituée ainsi obtenue de formule: avec le chlorure de méthanesulfonyle d) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule avec une amine secondaire de formule dans laquelle Ar, X et X' sont tels que définis précedemment, e) on élimine les groupes O-protecteur et N-protecteur éventuels et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en un de ses sels. q . Procédé stéréos électif pour la préparation de composés optiquement actifs de formule (1*), selon la revendication 3, caractérisé en ce que on traite un composé de formule dans un solvant, en milieu acide, pour fournir l'aminoacide de formule:: qui est estérifié dans un alcanol AlkOH, où Alk est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, en milieu acide, puis on traite l'ester correspondant de formule dans lequel Alk, Q, Ar', RO et m sont tels que définis ci-dessus, - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule HO-CO-Ar" (III) - soit avec un iso(thio)cyanate de formule W=C=N-Ar" (III T) Ar" étant tel que défini ci-dessus, dans la revendication 2, on soumet l'ester ainsi obtenu de formule à l'action d'un agent réducteur et l'on transforme l'alcool correspondant de formule en son ester méthanesulfonate de formule: qui, par traitement avec une amine de formule et déprotection éventuelle, donne le compose de formule (1*). 10 . Composé de formule dans lequel - m est un nombre entier de 1 à 3 G est l'hydrogène, un groupe tétrahydropyranyle ou un groupe méthanesulfonyle ; Ar' représente un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou un groupe phényknon substitué, mono ou di-substitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy ou un groupe naphtyle-1 ou naphtyle-2, biphenyle, benzothiényle-2 ou benzothiényle-3 Ar" représente un groupe aromatique ou hétéroatomatique non substitué ou substitué à l'exception du groupe phényle non substitué ou polysubstitué par les groupes halogéno, hydroxy, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, nitro, phényle, benzyle, benzoyle d'un phényle mono-substitué par un groupe phénylthioalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; d'un thiényle ; d'un pyridyle ; d'un naphtyle non substitué ou subsitué par un halogéno ; d'un oxo-l phénylindan-3 yle-2 ; d'un quinoléyle. Q représente l'hydrogène ou un groupe aminoalkyle de formule -(CH2)q-Am', où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone; - ROO représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-L , où n est un nombre de 2 à 6 atomes de carbone et L est l'hydrogène ou un groupe amino libre ou protégé par un groupe N-protecteur ; T représente un groupe choisi parmi W étant un atome d'oxygène ou de soufre, ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. 11.. Composé selon la revendication lQ,de formule (V') dans laquelle m, Q, T, Ar' et Ar" sont tels que définis dans la revendication 1, G est l'hydrogène et R est RO, ce dernier ayant la signification définie dans la revendication 7, ledit composé étant sous forme optiquement pure. 12. Composé selon la revendicationlO de formule (V') dans laquelle m, Q, T, Ar' et Ar" sont tels que définis dans la revendication 1, G est méthanesulfonyle et ROO est RO, ce dernier ayant la signification définie dans la revendication 8 , ledit composé étant sous forme opti quement pure. 1., . Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou (1*) selon l'une quelconque des revendi cations 1 à 3. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 1.3, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.