Brevet FR2664894A1 — publié le 19920124

Les streptogramines sont des produits connus et mentionnés notamment par J. Preud'homme et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585-91 (1968) ou par C. Cocito, Antibiotics, 296 (1983). Dans les brevets US 4 618 599 et US 4 798 827 ont été décrits des dérivés solubles de la pristinamycine IA et de la virginiamycine S. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de streptogramines de formule générale leurs sels, leur préparation et leur utilisation. Dans la formule générale (I), le symbole Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthylamino ou diméthylamino et le symbole R représente un radical méthyle ou éthyle. Selon l'invention les nouveaux dérivés de streptogramines de formule générale (I) peuvent être obtenus par traitement en milieu acide en présence d'un métal réducteur, d'une streptogramine de formule générale dans laquelle Y et R sont définis comme ci-dessus. La réaction s'effectue en milieu acide fort, à un pH inférieur à 2, en présence d'un métal réducteur dont le potentiel d'oxydo-réduction est inférieur à -0,94V (e.c.s.). On opère en milieu aqueux, ou en milieu hydroalcoolique (par exemple dans un mélange eau-méthanol ou eau-éthanol), à une température comprise entre -10 et 600C. L'acide peut être choisi parmi les acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, trifluoracétique ou méthanesul fonique. A titre d'exemple, le métal réducteur peut être avantageusement choisi parmi le zinc, le magnésium, l'aluminium ou l'amalgame de sodium. De préférence on opère sous azote. Selon l'invention, les nouveaux dérivés de la streptogramine de formule générale (I) peuvent également être préparés par réduction électrochimique en milieu acide d'un dérivé de streptogramine de formule générale (II). L'électrolyse à potentiel contrôlé est réalisée en solution acide aqueuse ou hydroalcoolique contenant jusqu'à 50% d'alcool (méthanol ou éthanol par exemple) à une température comprise entre O et 600C, sous agitation constante et sous atmosphère d'azote, dans une cellule d'électrolyse dans laquelle la cathode est constituée d'une nappe de mercure. Le potentiel de l'électrode de travail E est tel que -0,9 , E > , -1,1 V (e.c.s). L'acide est avantageusement choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. Les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants-comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de streptogramines biologiquement actifs. Plus précisément ils servent d'intermédiaires pour obtenir des dérivés de streptogramines de formule générale dans laquelle Y et R sont définis comme précédemment et R1 représente un radical phényle ou pyridyle monosubstitué par un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 2 à 6 atomes de carbone ou par un radical trifluorométhyle, ou représente un radical phényle disubstitué par des radicaux alcoyle droits ou ramifiés contenant 1 à 6 atomes de carbone ou nitro, ou représente un radical naphtalènyle ou un radical quinolyle substitué par un atome d'halogène, qui permettent de supprimer la résistance des tumeurs aux substances anticancéreuses, et sont particulièrement intéressants comme agents associés aux traitements des cancers. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale R1-COOH (IV) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur un produit de formule générale (I). Lorsque l'on fait réagir un dérivé réactif, ce dernier peut être choisi parmi l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester réactif. La réaction s'effectue en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (une trialcoylamine, une pyridine, la N-méthylmorpholine, le diaza-1,8 bicyclot5.4.0]undécène-7, le diaza-1,5 bicyclot4.3.01no- nène-5 par exemple) dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloréthane, chloroforme par exemple) , un amide (diméthylformamide par exemple), un oxyde (diméthylsulfoxyde par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un éther (tétrahydrofuranne par exemple), à une température comprise entre -20 et 600C.Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (le dicyclohexylcarbodiimide, le chlorhydrate d'éthyl-1 (diméthylamino-3 propyl)-3 carbodiimide par exemple), dans un solvant cité ci-dessus, ou en présence d'un carbonate ou d'un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux à la température définie précédemment. Les nouveaux produits de formule générale (I) ou les produits de formule générale (III) peuvent être purifiés par les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides selon les méthodes habituelles. A titre d'exemple les sels peuvent être des sels d'addition avec des acides minéraux tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou avec des acides organiques tels que les acétates, propionates, succinates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, tartrate, camphosulfonate ou des dérivés de substitution de ces composés. Les produits de formule générale (III) préparés à partir des produits selon l'invention sont des agents capables de maintenir la chimiosensibilité des tumeurs, ou de restaurer la chimiosensibilité des tumeurs devenues résistantes. Leur activité a été mise en évidence sur une lignée cellulaire P388 resistante à la doxorubicine (P388/DOX) tR.K. JOHNSON et coll., Canc. Treat. Rep., 62, 1535-1547 (1978)1. Au jour 0, des tubes sont ensemencés avec 3,6 cm3 d'une suspension de cellules P388/DOX (2 x 105 cellules/cm3 dans du milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum de veau foetal). Les tubes sont incubés avec les produits à tester, à différentes concentrations et à 370C (3 tubes par concentration); les produits sont solubilisés dans du milieu complet et additionnés sous le volume final de 0,4 cm3. Une autre série de tubes est également incubée avec les produits à tester à différentes concentrations, mais en présence de 1 pg/cm3 de doxorubicine. Au jour 4, les cellules sont comptées. Les résultats sont exprimés par la CI50 (pu). La CI50 correspond à la concentration de produit permettant d'obtenir 50% de cytotoxicité due à la doxorubicine, c'est à dire à une concentration de produit non cytotoxique par lui-même. Dans cette technique, les produits de formule générale (III) se sont montrés actifs à des concentrations comprises entre 0,2 et 2 yM. De plus les nouveaux dérivés de streptogramines sont faiblement toxiques : ils se sont généralement montrés atoxiques à des doses de 200 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Dans les exemples qui suivent, sauf mention spéciale, les spectres de RMN ont été faits à 250 MHz dans le deutérochloroforme; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Les chromatographies "flash" sont effectuées sous une pression moyenne de 50 kPa, en utilisant une silice de granulométrie 40-53 pm, selon W.C. STILL et coll., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Exemple 1 200 g de pristinamycine IA sont ajoutés à 5 litres d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique agitée sous atmosphère d'azote. On obtient une solution trouble dont le pH est voisin de 0,5 et dont la température est de 270C. On ajoute ensuite en 5 minutes 150 g de zinc en poudre, la température du mélange réactionnel croît jusqu'à 320C. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à une température voisine de 300C, le pH du mélange est alors voisin de 1. Après addition de 2 litres de dichlorométhane, le pH du mélange réactionnel est ajusté à une valeur voisine de 4 par addition lente de 110 cm3 d'une solution aqueuse ION d'hydroxyde de sodium. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite avec 500 cm3 de dichlorométhane puis les phases organiques réunies sont filtrées sur un lit de Supercel.Le filtrat est lavé avec 3 fois 100 cm3 d'eau distillée, séché sur du sulfate de sodium, filtré puis concentré jusqu'à un volume de 500 cm3 sous pression réduite (2,7kPa) à une température voisine de 300C. La solution obtenue est déposée sur une colonne de 7 kg de gel de silice (diamètre : 15 cm, hauteur : 92 cm). La colonne est éluée avec un mélange dichlorométhane/ méthanol (97/3 en volumes) en faisant des fractions de 1,5 litres. On concentre à sec les fractions 7 à 13 sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C, le résidu obtenu est trituré pendant 2 heures dans 400 cm3 de pentane, filtré puis séché sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 200C. On obtient ainsi 66 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 2060C. Spectre de RMN ô (ppm) Forme Attribution 0,35 dd 5 B1 0,91 t 2 r 1,1-1,3 m 3 y2 et 3 132 1,38 d 1 y 1,52 m 3 131 1,65 et 1,8 2m 2 131 et 2ss2 2,02 m 3 131 2,1 à 2,35 m 5 2, 5ss1 et 551 2,74 dt 5 #2 2,87 s N(CH3)2 2,98 dd 4 132 3,3 s NCH3 3,2 à 3,4 m 3 52, 4 131 et la 3,52 m 3 51 4,6 à 4,9 m 3 a, 5C1 et 2a 4,97 d 5 a 5,24 dd 4 a 5,75 g (large) 1 ss 5,83 d 6 a 6,63 d 4 C 7,1 à 7,35 m 45 et aromatiques 8 d 2 NH 8,63 d 6 NH Exemple 2 A une solution de 10 g de virginiamycine S1 dans un mélange de 200 cm3 de méthanol et de 50 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique, maintenue sous une atmosphère d'azote, on ajoute 5 g de zinc en poudre. La suspension grise obtenue est agitée 1 heure à une température voisine de 200C. Le pH du mélange réactionnel est alors de 1,2, il est ensuite ajusté à 5 par addition de 100 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium Le mélange est extrait par 3 fois 300 cm3 de dichlorométhane; les phases organi ques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C. On obtient ainsi 8,1 g de résidu qui est purifié par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2 en volumes).Les fractions 10 à 30 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C. On obtient ainsi 3,9 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) virginiamycine S1 sous forme d'une poudre blanche fondant vers 1750C. Spectre de RMN ô (ppm) Forme Attribution 0,11 dd 5 132 0,9 t 2 r 1,13 m 3 y2 et 3 132 1,35 d 1 y 1,5 m 3 yl 1,64 et 1,8 2m 2 B1 et 2 132 1,99 m 3 B1 et 5 2 2,08 m 5 B1 2,22 m 5 61 2,72 dt 5 s2 3,04 dd 4 B2 3,22 s 3 2 3,26 s NCH3 3,3 m la 3,38 m 4 B1 3,51 m 3 1 4,58 dd 3 a 4,65 m 5 s1 4,75 dt 2 a 4,97 d 5 a 5,3 dd 4 a 5,73 dq 1 13 5,83 d 6 a 7,05 à 7,3 m aromatiques en 4 et 6 8 d 2 NH 8,61 d 6 NH Exemple 3 L'électrolyse est réalisée au moyen d'un montage à 3 électrodes. La cellule d'électrolyse est constituée par un ensemble de verreries rodées, les compartiments anodique et cathodique étant concentriques et séparés par une paroi de verre fritté de porosité 7. Un potentiostat-galvanostat Tacussel PJT 120V-1A et un intégrateur Tacussel IG5 N complètent le circuit. L'électrode de travail est une nappe de mercure dont l'aire est égale à 60 nom2. L'électrode auxiliaire est une lame de platine. L'électrode de référence est une électrode au calomel à solution saturée de chlorure de potassium (e.c.s.). On procède à l'électrolyse d'une solution de 0,35 g de pristinamycine lA dans 200 cm3 d'acide sulfurique iN , sous atmosphère d'azote, à 250C, sur une nappe de mercure dont le potentiel est fixé à -1,0 V e.c.s. A la fin de l'électrolyse, lorsque l'intensité du courant est devenue négligeable (2 mA) devant l'intensité du courant initial (120 mA), le pH de la solution d'électrolyse est amené aux alentours de 6,0 au moyen d'une solution de carbonate de potassium 5M. La solution résultante est alors extraite avec 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 300C. Le résidu est repris par 1 cm3 de dichlorométhane et la solution obtenue est déposée sur une colonne de 15 g de gel de silice (diamètre : 1,5 cm, hauteur 60 cm). La colonne est éluée avec un mélange dichlorométhane/ méthanol (98/2 en volumes), en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 22 à 32 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 300C. On obtient 0,15 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1. Exemple 4 En opérant comme décrit précédemment à l'exemple 3, mais à une température de 100C, on procède à l'électrolyse de 0,35 g de pristinamycine IA. On obtient 0,105 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1. Exemple 5 En opérant comme décrit précédemment à l'exemple 3, mais à une température de 400C, on procède à l'électrolyse de 0,35 g de pristinamycine IA. On obtient 0,09 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1. Exemple 6 En opérant comme décrit précédemment à l'exemple 3, mais sur une nappe de mercure dont le potentiel est fixé à -0,9 V e.c.s., on procède à l'électrolyse de 0,35 g de pristinamycine IA dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On obtient 0,09 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés de la manière suivante Exemple d'utilisation 1 A une solution de 1,5 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA dans 25 cm3 de chlorure de méthylène maintenue à 50C, on ajoute simultanément, goutte à goutte, 0,43 cm3 de chlorure de tertiobutyl-4 benzoyle en solution dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 0,34 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est ensuite agité 2 heures à une température voisine de 200C, puis on ajoute 20 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 25 cm3 de chlorure de méthylène, les phases organiques réunies sont lavées par 20 cm3 d'eau distillée puis séchées sur du sulfate de magnésium.Après filtration puis concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C des phases organiques, on obtient 2,2 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie flash (éluant : acétate d'éthyle). Les fractions 8 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. On obtient ainsi 1,65 g de (tertiobutyl-4 benzoyl)-l dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 2060C. Spectre RMN 0,24 ( dd, 5 ss2) 1,34 ( s, C(CH3)3) 2 à 2,3 ( m, 5 o2, 5 131 et 5 o1) noyau benzènique en 1 7,57 ( d, H3 et H5 7,88 ( d, H2 et H6) Le chlorure de tertiobutyl-4 benzoyle peut être préparé selon la méthode décrite par F. Bell et R.D. Wilson , J. Chem. Soc. 2340 (1956). Exemple d'utilisation 2 A une solution de 1,5 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA, de 0,42 g d'acide dinitro-3,4 benzoïque et de 0,027 g d'hy droxy-l benzotriazole dans 35 cm3 de chlorure de méthylène maintenue à 50C, on ajoute, goutte à goutte, 0,42 g de chlorhydate d'éthyl-1 (diméthylamino-3 propyl)-3 carbodiimide en solution dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est ensuite agité 2 heures à une température voisine de 5"C, puis 2 heures à une température voisine de 200C. On ajoute 20 cm3 d'eau distillée; La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 20 cm3 de chlorure de méthylène, les phases organiques réunies sont lavées par 20 cm3 d'eau distillée puis séchées sur du sulfate de sodium.Après filtration puis concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C des phases organiques, on obtient 2,07 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie flash (éluant : acétate d'éthyle). Les fractions 61 à 131 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. On obtient ainsi 1,25 g de (dinitro-3,4 benzoyl)-l dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 2120C. Spectre de RMN 0,25 ( dd, 5 ss2) 2 à 2,3 ( m, 5 o2, 5 131 et 5 1) noyau benzènique en 1 8,05 ( d, H5 8,38 ( dd, H6 8,65 ( d, H2 Exemple d'utilisation 3 A une solution de 0,394 g d'acide butyl-5 picolinique et de 0,22g de N-méthyl morpholine dans 20 cm3 de dichlorométhane maintenue à -10 C, on ajoute 0,285 cm3 de chloroformiate d'isobutyle, puis on agite le mélange réactionnel 1 heure à -100C. On additionne ensuite, à -50C, une solution de 1,5 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA dans 15 cm3 de dichlorométhane. Le mélange obtenu est agité pendant 16 heures à une température voisine de 200C, puis on ajoute 50 cm3 d'eau distillée.La phase organique est décantée et lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de magnésium, filtration puis concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C on obtient 1,8 g de résidu qui est purifié par chromatographie flash (éluant : dichloroéthane-1,2/ méthanol 97/3 en volumes). Le résidu obtenu après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C des frac tions 12 à 16 est trituré dans un mélange de 50 cm3 d'éther éthylique et de 100 cm3 de pentane. Le solide est filtré et séché à une température voisine de 200C, on obtient ainsi 0,75 g de (butyl-5 picolinoyl)-1 dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant à 1650C. Spectre RMN(400 Hz) 0,7 ( dd, 5 ss2) 1,04 ( t, CH3 de la chaine butyle 1,47 ( m, CH3CHs de la chaine butyle) 1,74 ( m, CH3CH2CH7 de la chaine butyle et 2 ss1) 2,4 ( d, 5 B1 2,75 à 2,9 ( m, CH3CH2CH2CH2 de la chaine butyle et 5 2) noyau pyridinique en 1 7,8 ( dd, H4 8,23 ( d, H3 8,28 ( d, H6 Exemple d'utilisation 4 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA et de 0,37 g de chlorure de diméthyl-2,4 benzoyle et après purification par chromatographie flash (éluant : dichloroéthane-1,2/ méthanol 97,5/2,5 en volumes) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 15 à 19 à une température voisine de 300C, on obtient 0,99 g de (diméthyl-2,4 benzoyl)-1 dès( hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 1700C. Spectre RMN 0,21 ( dd, 5 132 ) 2,1 ( d, 5 ss1 ) 2,4 et 2,56 ( 2s, les CH3 du noyau benzènique en 1 noyau benzènique en 1 7,11 ( d(large), H5 7,20 ( s(large), H3 7,48 ( d, H6 Exemple d'utilisation 5 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA et de 0,33 cm3 de chlorure de trifluorométhyl-4 benzoyle et après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane/ éthanol 98/2 en volumes) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 10 à 15 à une température voisine de 300C, on obtient 0,69 g de (trifluorométhyl-4 benzoyl)-1 dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 1780C. Spectre RMN(400 MHz): 0,25 ( dd, 5 B2) 2,05 à 2,3 ( m, 5 2, 5 B1 et 5 1) noyau benzènique en 1 7,79 ( d, H3 et H5 8,03 ( d, H2 et H6 Exemple d'utilisation 6 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA, de 0,63 cm3 de triéthylamine et de 0,91 g de chlorure de l'acide chloro-2 quinoléinecarboxylique-4 et après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2 en volumes) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 10 à 15 à une température voisine de 300C, on obtient 1,02 g de (chloro-2 quinolyl-4) carbonyl-l dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine lA sous forme d'une poudre blanche fondant à une température supérieure à 2600C. Le chlorure de l'acide chloro-2 quinoléinecarboxylique-4 peut être préparé selon la méthode décrite par B. Mulert, Chem. Ber., 39, 1901 (1906). Spectre de RMN(400 MHz) -0,1 ( dd, 5 B2) 1,97 ( d, 5 B1 ) noyau quinoléine 7,91 ( s, H3 7,78, 7,95, 8,18, 8,30 ( 2t, 2d, Hg, H6, H7 et H8 ) Exemple d'utilisation 7 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA et de 0,42 g de chlorure de naphtoyle-l et après purification par chromatographie flash (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 96/4 en volumes) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 12 à 20 à une température voisine de 300C, on obtient 1,06 g de (naphtoyl-1)-1 dès(hydroxy-3 picolinoyl) pristinamycine IA sous forme d'une poudre verdâtre fondant vers 1700C. Spectre de RMN 0 ( dd, 5 B2) 1,9 à 2,25 ( m, 3 B1, 5 131, 5 2 et 5 1 noyau naphtyle 7,5 à 7,8 ( m, H3, H6, H7 7,85 à 8,1 ( m, H4, H5, H8 8,46 ( d(large), H2 Exemple d'utilisation 8 A une solution de 0,7 g de dès(hydroxy-3 picolinoyl) virginiamycine S1, de 0,21 g d'acide dinitro-3,4 benzoïque et de 0,014 g d'hy droxy-1 benzotriazole dans 20 cm3 de chlorure de méthylène maintenue à 50C, on ajoute, goutte à goutte, 0,21 g de chlorhydate d'éthyl-1 (diméthylamino-3 propyl)-3 carbodiimide en solution dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est ensuite agité 2 heures à une température voisine de 50C, puis 2 heures à une température voisine de 200C.On ajoute 20 cm3 d'eau distillée; La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 20 cm3 de chlorure de méthylène, les phases organiques réunies sont lavées par 20 cm3 d'eau distillée puis séchées sur du sulfate de sodium. Après filtration puis concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C des phases organiques, on obtient 0,9 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie flash (éluant: dichlorométhane/méthanol 97,5/2,5 en volumes). Les fractions 36 à 60 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. On obtient ainsi 0,5 g de (dinitro-3,4 benzoyl)-1 dès(hydroxy-3 picolinoyl) virginiamycine S1 sous forme d'une poudre blanche fondant vers 1900C. Spectre de RMN 0,05 ( dd, 5 ss2) 1,9 à 2,3 ( m, 3 B, 5 2, 5 B1 et 5 1) noyau benzènique en 1 8,03 ( d, H5 8,41 ( dd, H6 8,66 ( d, H2 Exemple d'utilisation 9 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1 g dès(hydroxy-3 picolinoyl) virginiamycine S1 de 0,31 cm3 de triéthylamine et de 0,64 g de chlorure de l'acide chloro-2 quinoléinecarboxylique-4 et après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2 en volumes) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 15 à 35 à une température voisine de 300C, on obtient 0,85 g de (chloro-2 quinolyl-4)carbonyl-1 dès(hydroxy-3 picolinoyl) virginiamycine S1 sous forme d'une poudre blanche fondant à une température supérieure à 2600C. Spectre de RMN -0,4 ( dd, 5 B2) 2 à 2,2 ( m, 5 ô2, 5O1 et 5 ss1 ) noyau quinoléine 7,8 ( s, H3 ) 7,71, 7,93, 8,18, 8,30 (2dt, et d, H5, H6, H7, H8) REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de streptogramine de formule générale dans laquelle le symbole Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthylamino ou diméthylamino et le symbole R représente un radical méthyle ou éthyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de la streptogramine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite en milieu acide en présence d'un métal réducteur, un dérivé de streptogramine de formule générale dans laquelle Y et R sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un métal réducteur dont le potentiel d'oxydoréduction est inférieur à -0,94 V (e.c.s.). 4 - Procédé de préparation d'un dérivé de la streptogramine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la coupure électrochimique en milieu acide, de l'amide du dérivé de streptogramine de formule générale dans laquelle Y et R sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 5 - Utilisation d'un dérivé de streptogramine selon la revendication 1 pour la préparation d'un dérivé de streptogramine de formule générale dans laquelle Y et R sont définis comme dans la revendication 1 et R1 représente un radical phényle ou pyridyle monosubstitué par un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 2 à 6 atomes de carbone ou par un radical trifluorométhyle, ou représente un radical phényle disubstitué par des radicaux alcoyle droits ou ramifiés contenant 1 à 6 atomes de carbone ou nitro, ou représente un radical naphtalènyle ou un radical quinolyle substitué par un atome d'halogène.