Brevet FR2662692A1 — publié le 19911206

La présente invention se rapporte de manière générale à de nouveaux dérivés hétérocycliques doués d'activité anticonvulsivante, un procédé de prépara- tion ainsi qu'à des compositions thérapeutiques les contenant. On dispose d'un nombre relativement faible d'agents ayant une activité anticonvulsivante Parmi ceux-ci un grand nombre présentent des inconvénients liés à des phénomènes d'échappement thérapeutiques, des effets secondaires gênants tels que diminution de la vigilance, somnolence, ou des effets toxiques, en particulier hépatotoxiques. Le but de la présente invention est de four- nir de nouveaux composés ayant des propriétés anticon- vulsivantes, et exempts des inconvénients de l'art antérieur. La présente invention a ainsi pour objet des composés hétérocycliques de formule générale R 2 dans laquelle R 4 X et Y sont choisis parmi -S-, -O-, =N-, -N-, R 4 étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, benzyle, phényle, pyridyle, éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C 1-C 4 ou un groupe trifluorométhyle, (CH 2)3-O-Ar et CH 2CHOH-CH 2-O Ar dans lesquels Ar représente le groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'ha- logène, de préférence un atome de fluor, W est choisi parmi =N-, -S-, O et =CH- Z est choisi parmi les groupes -CO-NH, -NH-CO-CH=CH- et -N(R 6)-CO dans lequel R 6 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C 1-C 4 R 1 et R 2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe alkyle en C 1-C 4, phényle, benzyle, trifluorométhyle et un atome d'halogène, R 3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4 hydroxyalkyle en C 1-C 4, trifluorométhyle, phényle et un groupe -CHR 10 OR 5 dans lequel R 5 est choisi parmi un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4, trifluorométhyle et un groupe COR 7, R 7 étant choisi parmi un groupe alkyle en C 1-C 4, alkoxy en R 8 C 1-C 4, phényle, benzyle et un groupe N, R 8 et R 9 R 9 étant choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C 1-C 4, et R 10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe phényle, la ligne pointillée représente la présence de deux doubles liaisons; et sous réserve que lorsque R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4, hydroxyalkyle en C 1-C 4 ou trifluorométhyle et W représente un groupe - CH=, X et Y soient choisis parmi un groupe -N et un groupe -N=. I R 4 Parmi les composés de formule (I) que l'on préfère, on trouve ceux dans lesquels l'hétérocycle est un pyrazole (X et Y représentent l'un le groupe I -N=, l'autre le groupe -N-R 4, dans lequel R 4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et le groupe méthyle et W représente le groupe =CH-. D'autres composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels l'hétérocycle est un isoxazole, R 3 représentant dans ce dernier cas un groupe CHR 1 o OR 5 dans lequel R 5 et R 10 sont est tels que définis précé- demment. Parmi les composés de formule générale (I), on préfère encore ceux dans lesquels Z représente un groupe -N(R 6)-CO-, R 6 représentant de préférence un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle. Les composés de formule I que l'on préfère sont également ceux dans lesquels R 1 représente un atome de chlore, le groupe méthyle ou isopropyle, R 2 représente le groupe méthyle, R 3 représente le groupe méthyle ou méthoxy lorsque l'hétérocycle est un pyrazole et le groupe -CH 20 R 5 dans lequel R 5 est un groupe méthyle, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène tel que fluor ou brome, un groupe trifluorométhyle ou deux groupes méthoxy, lorsque l'hétérocycle est un isoxazole. Plus particulièrement parmi les composés préférés selon l'invention, on peut citer: le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-5 dimé- thyl-1,3 pyrazole, le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 dimé- thyl-1,5 pyrazole, le (chloro-2 méthyl-6 phénylcarbamoyl)-3 diméthyl-1,5 pyrazole, le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 mé- thyl-1 méthoxy-5 pyrazole, et le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 métho- xyméthyl-5 isoxazole. Ces composés portent respectivement les numéros 2, 4, 5, 15 et 21 dans les tableaux. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule gé- nérale I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale R 1 A S R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les mêmes significations que dans la formule I et A représente un groupe-COOH, -CO Cl ou -N(R 6)H dans lequel R 6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, avec un composé de formule générale I III R B 3 dans laquelle X, Y et Z et R 3 ont les mêmes signifi- cations que dans la formule I et B représente un groupe -COOH, CO Cl, CH=CH-COOH, -CH=CH-CO Cl ou -NH 2 et la ligne pointillée représente la présence de deux doubles liaisons. En particulier, a) Quand Z représente les groupes -N(R 6)-CO-, ou -NH-COCH=CH-, R 6 étant tel que défini-dans la formule générale I, on condense une amine de formule générale II dans laquelle A représente le groupe -NR 6 H avec un acide ou un chlorure d'acide de formule générale III dans laquelle B représente un groupe -COOH, -CO Cl, -CH=CH-COOH ou -CH=CH-COC 1. Quand on utilise un acide de formule généra- le III, on effectue la réaction en présence de dicy- clohexylcarbodiimide (DCC) ou carbonyldiimidazole (CDI) dans un solvant qui peut être le diméthylforma- mide (DMF) ou le tétrahydrofuranne (THF) à une tempé- rature de 10 à 25 'C. Dans le cas o l'on utilise un chlorure d'acide (III), on réalise la condensation en présence d'un capteur de proton tel que la triéthylamine ou le carbonate de potassium à une température de 20 à 120 'C dans un solvant neutre tel que le toluène, l'acétone, etc. connus de tes des Les acides de formule générale III sont la littérature. Il s'agit en particulier des acides: méthyl-1 méthoxy-5 pyrazole carboxylique-3 (diméthyl-1,3 pyrazolyl)-5-acrylique (diméthyl-1,5 pyrazolyl)-3 acrylique diméthyl-1,5 pyrazole carboxylique-3 diméthyl-1,3 pyrazole carboxylique-5 méthyl-5 pyrazole carboxylique-3 méthyl-5 phényle1 pyrazole carboxylique-3 Les amines de formule générale II sont tou- produits disponibles dans le commerce ou dé- E crits-dans la littérature. b) Quand Z représente le groupe -CO-NH-, on condense un composé de formule générale II dans laquelle A représente -COOH ou -COC 1 avec un composé de formule générale III dans laquelle B représente -NH 2 Cette réaction est effectuée de la même manière que celle sous a) ci-dessus Les acides et chlorures d'acide de formule II et les amines de-formule III sont disponi- bles dans le commerce ou décrits dans la littérature. c) Les composés de formule I dans laquelle R 4 repré- sente un groupe benzyle, (CH 2)3-0-Ar et CH 2-CHOH-CH 2-O Ar sont préparés en faisant réagir sur un composé de formule I dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène, un composé de formule R 4 X, R 4 étant tel que défini précédemment et X représentant un atome d'halogène. d) Les composés de formule I dans laquelle l'hétéro- cycle est un oxadiazole et Z représente le groupe -NR 6 CO-, R 6 étant tel que défini précédemment, c'est- à-dire ceux pour lesquels X et Y représentent l'un -O- et l'autre -N=, W représentant -N=; et ceux pour les- quels X et Y représentent l'un et l'autre -N=, W re- présentant -O-, peuvent être préparés par condensation de composés de formule générale R 1 o CI Z C IV R 2 avec les composés de formule o O I NH 2-NH-C-R 3 V V-OH ou R 3-C-NH 2 VI dans lesquelles X représente un atome d'halogène et R 3 est tel que défini précédemment. e) Les composés de formule III telle que définie précédemment dans laquelle l'hétérocycle est un iso- xazole (X représentant =N-, Y représentant -0 et W représentant -CH=) et R 3 représente le groupe CHR 10 OR 5, R 5 et R 10 étant tels que définis précédem- ment et B représente le groupe -COOH peuvent être prépares soit en faisant réagir un composé de for- mule 10 C Hm C-CH-OR 5 VII R 5 et R 10 étant tels que définis précédemment avec un composé de formule NOH il Cl-C-COOR 11 VIII Rl représentant un groupe méthyle ou éthyle pour ob- tenir un composé de formule Kx O OR 5 IX R OOC R il 10 R 5, R 10 et Rl étant tels que définis précédemment, soit en faisant réagir un composé de for- mule Ro li O CH-C-CH 2-X X R 10 étant tel que défini précédemment et X représen- tant un atome de chlore ou de brome avec un composé de formule NOH I C 1-C-COOR 11 XI Rl étant tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule N O là |X XII R 1100 C /1 R 10 X étant tel que défini ci-dessus que l'on fait réagir ensuite avec un alcoolate de formule R 50-Na, R 5 étant tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule XII telle que dé- finie ci-dessus, puis en hydrolysant l'ester de for- mule XII pour obtenir l'acide correspondant de formule CIII. Certains composés de l'invention possèdent un ou plusieurs carbones assymétriques Les isomères optiques correspondants font aussi partie de l'inven- tion. Les exemples suivants illustrent la prépa- ration des composés de formule I. EXEMPLE I Préparation des (diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-3 diméthyl-1,5-pyrazole (composé n' 4) et (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-5 diméthyl-1,3 pyrazole (composé n' 2) a) préparation des esters éthyliques des acides (di- méthyl-1,5) pyrazole carboxylique-3 et (diméthyl-1,3) pyrazole carboxylique-5 Dans un ballon de 250 ml, on dilue 16,3 g ( 103,2 mmoles) de CH 3-CO-CH 2-CO-CO-O-C 2 H 5 On ajoute goutte à goutte 5,5 ml ( 103,2 mmoles) de méthylhy- drazine et on chauffe au reflux pendant 2 heures On laisse refroidir et on évapore le solvant On obtient les deux isomères du titre en séparant le mélange obtenu par distillation fractionnée. On obtient: l'ester éthylique de l'acide (diméthyl- 1,5) pyrazole carboxylique-3: 9,85 g (rendement 56,9 %) Eb: 92-96 'C/0,17 mm Hg. l'ester éthylique de l'acide (diméthyl- 1,3) pyrazole carboxylique-5: 4 g (rendement 23 %). Eb: 42-44 'C/0,12 mm Hg. b) préparation de l'acide diméthyl-1,5 carboxylique-3 A 9,8 g ( 58,3 mmoles) de l'ester éthylique de l'acide diméthyl-1,5 pyrazole carboxylique-3 on ajoute 50 ml d'éthanol et 2,3 g ( 58,3 mmoles) de soude additionnés de 19,5 ml d'eau On obtient 6,15 g d'acide diméthyl-1,5 carboxylique-3 sous forme de cristaux blancs (rendement: 75,4 %) Pf = 175 'C. c) préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 diméthyl-1,5 pyrazole A 18,4 g ( 131,4 mmoles) du composé obtenu précédemment, on ajoute 11,3 ml ( 131,4 mmoles) de chlorure de thionyle dans 1 1 de toluène puis 15,9 g ( 131,4 mmoles) de diméthyl-2,6 aniline, 18 ml ( 131,4 mmoles) de triéthylamine dans 750 ml de toluène On obtient 27,65 g du produit du titre sous forme de cristaux ocres. Rendement: 86,6 % Pf = 155 *C d) préparation de l'acide diméthyl-1,3 carboxylique-5 A 32,7 g ( 190 mmoles) d'ester éthylique de l'acide diméthyl-1,3 carboxylique-5, on ajoute 150 ml d'éthanol et 32 g ( 0,23 mole) d'une solution de soude à 30 % On obtient 20 g du produit du titre sous forme de cristaux blancs. Rendement: 73,5 % Pf = 212 'C. e) préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-5 diméthyl-1,3 pyrazole (composé n' 2) A 19 g ( 136 mmoles) du composé obtenu pré- cédemment, on ajoute 12 ml ( 165 mmoles) de chlorure de thionyle dans 200 ml de toluène, puis 16,4 g ( 136 mmoles) de diméthyl-2,6 aniline, 13,7 g ( 136 mmoles) de triéthylamine dans 200 ml de toluène On obtient le composé du titre sous forme de cristaux ocres. Rendement: 23 % Pf = 134 'C. EXEMPLE 2 Préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-3 méthyl-5 pyrazole (composé n'1) (D.E Butler et H A Dewald JOC 1975, 40 ( 9), 1353)) Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant muni d'une garde à Ca C 12, on introduit 5,8 g ( 40 mmoles) de chlorhydrate de pyridine et 2,4 g ( 10 mmoles) du composé n' 4 obtenu à l'exemple précé- dent On chauffe à 220 'C pendant 12 heures On laisse refroidir, dilue à la saumure, extrait à l'acétate d'éthyle et sèche sur Mg SO 4 anhydre Après évaporation du solvant, purification par flash-chromatographie et recristallisation dans CH 2 C 12, on obtient 0,4 g du produit du titre sous forme de cristaux de couleur beige. Rendement = 21,2 % Pf = 198 'C. Le composé du titre peut également être ob- tenu en procédant de la manière suivante: A 4 g ( 30 mmoles) d'acide méthyl-5 pyrazole carboxylique-3, on ajoute 7,1 g ( 60 mmoles) de chlo- rure de thionyle, 150 ml de toluène et quelques gout- tes de DMF Au produit obtenu, on ajoute alors 7,7 g de diméthyl-2,6 aniline ( 60 mmoles), 200 ml de toluène et encore quelques gouttes de DMF On obtient 2,60 g du produit du titre sous forme de cristaux ocres. Rendement: 37,8 % Pf = 190 'C. EXEMPLE 3 Préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-3 méthyl-1 méthoxy 5 pyrazole (composé N 15) (d'après S Suguira; S Ohno; O Ohtari; K Iraini; T. Kitamikado; H Asai; K Kato; J Med Chem 1977, 20 p 80) a) préparation de l'ester éthylique de l'acide méthyl-1 méthoxy5 pyrazole carboxylique-3 Dans un ballon de 1 litre, on introduit 31 g ( 182 mmoles) d'ester éthylique de l'acide méthyl-1- hydroxy-5 pyrazole-carboxylique-3, 22,9 g ( 182 mmoles) de sulfate de diméthyle, 12,5 g ( 91 mmoles) de K 2 CO 3 et 500 ml d'acétone On chauffe au reflux pendant 5 heures. On laisse refroidir, filtre le précipité obtenu, évapore le solvant reprend le résidu dans de l'acétone et filtre le précipité obtenu On obtient 12 g de cristaux blancs (Pf: 78 'C) Le filtrat con- tient encore 19 g de produit impur (Rendement: 90 %). b) préparation de l'acide méthyl-1 méthoxy-5 pyrazole carboxylique-3 A 12 g ( 65,2 mmoles) de l'ester obtenu pré- cédemment, on ajoute 100 ml d'éthanol et 2,6 g ( 62,5 mmoles) de soude dans 50 ml d'eau On laisse une nuit à température ambiante On obtient 9 g d'acide. Rendement: 88,5 % Pf = 194 C. c) préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 méthyl-1 méthoxy-5 pyrazole A 9 g ( 57,6 mmoles) du produit obtenu précédemment, on ajoute 200 ml de toluène et 6,86 g ( 57,6 mmoles) de chlorure de thionyle On chauffe au reflux pendant 6 heures On obtient 10,5 g de chlorure d'acide (Pf = 76 C). On ajoute au chlorure d'acide obtenu 7,28 g ( 60,1 mmoles) de diméthylaniline, 6,07 g ( 60,1 mmoles) de triéthylamine et 200 g de toluène On obtient 11 g du produit du titre sous forme de cristaux blancs. Rendement: 73,7 % Pf = 144 'C. EXEMPLE 4 Préparation du diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-3 benzyl-1 méthyl-5 pyrazole (composé n'14) Le produit est préparé comme décrit par G. Tarrago et A Ramdari (J Hetero Chem 17, 137 ( 1980). Dans un ballon de 100 ml surmonté d'une colonne réfrigérante munie d'une garde à Ca C 12, on introduit 1 g ( 4,4 mmoles) du composé n'1 obtenu à l'exemple n 2 On ajoute 30 ml de DMF, 7,50 mg ( 4,4 mmoles) de bromure de benzyle et 2,1 g ( 13 mmoles) d'iodure de potassium On chauffe pendant 1 h à 100 'C. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu obtenu dans du chloroforme On lave la phase organique avec une solution de thiosulfate de sodium puis avec de l'eau et on sèche sur Na 25 04. Après évaporation du solvant et purification par flash-chromatograhie, on obtient 0,2 g du produit du titre sous forme de cristaux blancs. Rendement: 14,3 % Pf = 147 'C EXEMPLE 5 Préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-2 méthyl-5 oxadiazole-1,3,4 (composé n'18) a) préparation du chlorhydrate de diméthyl-2,6 aniline Dans un ballon de 100 ml, on introduit 12,1 g ( 0,1 mole) de diméthyl-2,6 aniline On ajoute 25 ml d'éthanol puis goutte à goutte 25 ml d'acide chlorhy- drique concentré On agite pendant 2 heures à tempéra- ture ambiante On filtre sur verre fritté le précipité blanc obtenu et on sèche au dessicateur On obtient 11,1 g du produit au titre sous forme de cristaux blancs. Rendement: 70,5 % Pf = 170 'C. b) préparation du chlorure de diméthyl -2,6 oxalani- lide Dans un ballon de 50 ml surmonté d'une garde à Ca C 12, on introduit 3,2 g ( 20 mmoles) de chlorhydra- te de diméthylaniline obtenu précédemment On ajoute 20 ml de chlorure d'oxalyle et on agite à température ambiante jusqu'à disparition du précipité Le chlorure d'oxalyle en excès est éliminé par évaporation sous pression réduite puis à la pompe à palettes On ob- tient 4 g du produit au titre sous forme de cristaux jaune pâle. Rendement: 94,6 % Pf = 102 'C c) préparation du C 6 H 3 (CH 3)2-NH-CO-CONH-NH-CO-CH 3 Dans un ballon bicol de 100 ml surmonté de 2 ampoules à brome contenant l'une 2,8 ml ( 19,8 mmoles) de triéthylamine, l'autre 4,2 g ( 19,8 mmoles) du pro- duit obtenu précédemment dans 10 ml de chloroforme, on ajoute 1,47 g ( 19, 8 mmoles) d'acéthydrazide On ajoute ensuite 10 ml de chloroforme, refroidit à O'C, ajoute goutte à goutte la triéthylamine puis le composé obtenu à l'étape précédente et agite pendant 1 heure à O C On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 1 nuit à cette température Le précipité formé est filtré, le filtrat évaporé puis repris dans de l'acétone Le précipité ainsi formé est filtré et le filtrat évaporé. Le produit brut obtenu est utilisé directe- ment pour l'étape précédente. d) préparation di (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-2 méthyl-5 oxadiazole-1, 3,4 2,05 g ( 8,2 mmoles) du produit brut obtenu à l'étape précédente sont intoduits dans un ballon de ml puis additionnés de 5 ml de PO C 13 Le mélange réactionnel est chauffé pendant 4 heures à 65 'C puis pendant 1 nuit à température ambiante Le PO C 13 est évaporé, le résidu huileux repris dans l'acétate d'éthyle et la saumure et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à la saumure et séchées sur Na 2504. Après évaporation du solvant et flash-chro- matographie, on obtient 0,6 g du produit du titre sous forme d'huile jaune qui cristallise lentement. Rendement: 32 % EXEMPLE 6 Préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-3 méthoxyméthyl-5 isoxazole (composé n' 21) a) préparation de l'ester éthylique de l'acide méthoxyméthyl-5 isoxazole carboxylique-3 9 g ( 0,128 mole) d'éther méthoxypropargyli- que préparé selon L A CABE, D R BENEDICT, T A. BIANCHI (Synthesis, 428, 1979) sont dilués dans 100 ml de chloroforme 69 g de K 2 C 03 ( 0,5 mole) sont ajoutés à température ambiante et le mélange obtenu agité mécaniquement à cette température. 19,5 g ( 0,129 mole) de chlorooximidoacétate d'éthyle sont ensuite ajoutés goutte à goutte (J ORG. CHEM, 48 ( 3), 371, 1983). La réaction achevée, le milieu réactionnel est rincé avec 50 ml de CH C 13 et agité pendant 48 heu- res Le K 2 C 03 est filtré, le chloroforme évaporé et le produit purifié par distillation On obtient 13 g de produit pur. Rendement: 59 % Eb 20 = 168-172 'C b) préparation de l'acide méthoxyméthyl-5 isoxazole carboxylique-3 13 g ( 0,075 mole) du produit obtenu à l'étape précédente sont mis en suspension dans 40 ml d'eau Le mélange est refroidi dans un bain de glace. 12 ml de soude à 30 % ( 0,120 mole) sont alors ajoutés. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 1 heure On refroidit à nouveau le milieu réactionnel et on ajoute 12 ml d'H Cl à 37 % On évapore l'eau, reprend le résidu par de l'acétone, filtre, sèche sur Mg SO 4 et évapore le solvant. c) préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 méthoxyméthyl-5 isoxazole On procède comme décrit dans J MED CHEM, ( 11), 2008-2012. 4,3 g de 2,6 diméthylaniline ( 0,036 mole) sont dilués dans 100 ml de THF et refroidis dans un bain d'eau et de glace On ajoute 4,2 ml de PO C 13 ( 0,045 mole), puis 7 g ( 0,045 mole) du produit obtenu à l'étape précédente On laisse le mélange en contact pendant 1/2 heure On ajoute lentement 9 ml de trié- thylamine dans 50 ml de THF On laisse revenir lente- ment à température ambiante et on agite pendant 1 nuit. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec de l'eau saturée en Na Cl jusqu'à p H neutre, sèche sur Mg SO 4 et évapore le solvant Le produit brut obtenu est purifié sur une colonne de silice (éluant CH 2 C 12). On obtient 4,3 g du produit du titre. Rendement: 46 %. EXEMPLE 7 Préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-3 (diméthoxy-2,6 phénoxyméthyl)-5 isoxazole (composé n' 25) a) préparation de l'ester méthylique de l'acide (diméthoxy-2,6 phénoxyméthy-l)-5 isoxazole carboxy- lique-3 On chauffe au reflux pendant 6 heures 5,1 g ( 0,023 mole) d'ester méthylique de l'acide bromomé- thyl-5 isoxazole carboxylique-3, 3,6 g de dimétho- xy-2,6 phénol ( 0,023 mole) et 5 g de K 2 C 03 ( 0,036 mole) dans 150 ml d'acétone. * On filtre le K 2 CO 3 rince avec de l'acétone et évapore le solvant. On obtient 6,2 g de produit pur (rendement: %). b) préparation de l'acide (diméthoxy-2,6 phénoxymé- thyl)-5 isoxazole carboxylique-3 On dissout 6,7 g de l'ester obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de méthanol On ajoute 1,5 g de soude ( 0, 0375 mole) dans 20 ml d'eau et on agite à température ambiante jusqu'à disparition de toute trace de l'ester On évapore ensuite le solvant On dissout le sel de sodium dans de l'eau, acidifie à froid jusqu'à p H 2 pour obtenir la précipitation de l'acide On filtre et sèche sur P 205 On obtient ainsi 6,5 g de produit du titre. Rendement: 100 %. c) Préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 (diméthoxy-2,6 phénoxyméthyl)-5 isoxazole On dilue dans 150 ml de THF, 6,5 g du pro- duit obtenu à l'étape précédente et 2,9 g de dimé- thyl-2,6 aniline ( 0,023 mole) et on refroidit à O'C. On ajoute 2,8 ml de PO C 13 ( 0,030 mole) On laisse en contact pendant 1/2 heure On ajoute ensuite lentement 7 ml de triéthylamine ( 0,070 mole) dans 50 ml de THF On laisse en contact pendant 12 heures, filtre sur verre fritté et évapore le solvant. On purifie le produit brut obtenu sur une colonne de silice (éluant: CH 2 C 12). On obtient 4,6 g de produit. Rendement: 50 %. EXEMPLE 8 Préparation du diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-3 acétoxyméthyl-5 isoxazole (composé n' 27) a) préparation de l'ester méthylique de l'acide hydroxyméthyl-5 isoxazole carboxylique-3 g de chlorooximidoacétate de méthyle ( 0,436 mole) dilué dans 100 ml de chloroforme sont ajoutés très lentement à une solution composée de 30 g d'alcool propargylique ( 0,535 mole) et 180 g de K 2 CO 3 ( 1,3 mole) dans 500 ml de chloroforme. L'addition s'accompagne d'un échauffement produisant un reflux du chloroforme. Après retour à la température ambiante, le mélange est agité pendant 6 heures. Une chromatographie sur couche mince (éluant: CH 2 C 12/Me OH: 98/2) montre un taux de conver- sion de 100 %. Le mélange réactionnel est filtré sur verre fritté, le résidu rincé au chloroforme et le solvant évaporé sous pression réduite. On obtient le produit du titre brut avec une pureté d'environ 100 %. b) préparation de l'acide hydroxyméthyl-5 isoxazole carboxylique-3 38 g du produit obtenu à l'étape précédente ( 0,242 mole) sont mis en suspension dans 50 ml d'eau distillée. Après refroidissement sur bain de glace, 10 g de soude ( 0,25 mole) dans 50 ml d'eau distillée sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à O'C pen- dant 1 heure, puis pendant 1 heure à température am- biante. On refroidit à O'C, neutralise la soude en excès par de l'H Cl dilué et acidifie jusqu'à p H 2. On évapore l'eau, reprend par de l'acétone, filtre le Na Cl insoluble, sèche sur Mg SO 4 et évapore le solvant. c) préparation de l'acide acétoxyméthyl-5 isoxazole carboxylique-3 g du procédé obtenu à l'étape précédente ( 0,16 mole) sont mis en suspension dans un mélange composé de 125 ml d'anhydride acétique et 25 ml d'acide acétique pur. gouttes d'H 2504 sont ajoutés, et après dissolution totale des matières premières, on chauffe le mélange réactionnel pendant 1 heure à 60 'C. 1 i O o Une chromatographie sur couche mince (éluant: CH 2 C 12/Me OH: 80/20) montre qu'à ce stade, la réaction est totale. L'acide acétique et l'anhydride acétique sont éliminés par distillation sous pression réduite. On obtient 29 g du produit du titre. Rendement: 98 % Pf = 84 'C. d) préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 acétoxyméthyl-5 isoxazole g de diméthyl-2,6 aniline ( 0,16 mole) sont dilués dans 200 ml de THF anhydre et refroidis à 0 'C sur un bain de glace. 18,5 ml de POC 13 ( 0,20 mole) sont ajoutés 2 M lentement puis 29 g du composé obtenu à l'étape pré- cédente ( 0,16 mole) dilués dans 150 ml de THF sec. ml de triéthylamine dilués dans 50 ml de THF sec sont ensuite additionnés très lentement. Le mélange est agité progressivement à tem- pérature ambiante pendant 12 heures. Le chlorhydrate de triéthylamine est filtré et le mélange réactionnel lavé par de l'acétone. Après évaporation des solvants, le produit brut obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: CH 2 C 12). On obtient 46 g du produit du titre. Rendement: 100 %. EXEMPLE 9 Préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarbam- oyl)-3 t-butyryloxyméthyl-5 isoxazole (composé n' 28) a) préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 hydroxyméthyl-5 isoxazole (d'après J Med Chem, 32 ( 8), 1868, 1989) 14 g du composé obtenu à l'exemple précédent ( 0,0486 mole) sont dissous dans 50 ml de méthanol et refroidis à 5 'C sur un bain d'eau et de glace. 4,5 ml d'ammoniaque à 28 % sont ajoutés et le mélange agité à température ambiante pendant 12 heu- res. Après évaporation du solvant, le produit brut est purifié sur colonne de silice (éluant: gra- dient 2 C 12 2 C 12/Me OH: 97/3). On obtient 9 g du produit du titre pur. Rendement: 76 % Pf = 100 'C. b) préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 t- butyryloxyméthyl-5 isoxazole On dissout 5 g ( 0,020 mole) du produit obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de THF et on refroidit dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 7 ml de triéthylamine ( 0,070 mole) en une fois, puis goutte à goutte sous vive agitation 2 r 6 ml de chlorure de pivaloyle ( 0,020 mole) dans 50 ml de THF On laisse revenir à température ambiante, on agite pendant 12 heures, filtre sur verre fritté, évapore le solvant et purifie le produit brut obtenu sur une colonne de silice (éluant: acétone). On obtient 5,5 g de produit du titre. Rendement: 85 %. Les composés de ces exemples, ainsi que d'autres composés de formule I sont rassemblés dans le tableau II, plus loin. Les composés selon l'invention se sont révé- lés doués de propriétés intéressantes sur le système nerveux central, en particulier de propriétés anti- convulsivantes susceptibles de les rendre utiles dans le traitement de l'épilepsie ou comme complément de la thérapeutique anticomitiale, de propriétés de protec- tion cérébrale et d'augmentation de la mémoire. Ainsi, l'invention comprend aussi les compo- sitions thérapeutiques contenant à titre de principe actif les composés de formule générale I. On donnera ci-après des résultats pharmaco- logiques et toxicologiques mettant en évidence les propriétés des composés de formule I. I Activité pharmacologique L'activité anticonvulsivante est mesurée par les tests à l'électrochoc et au pentétrazole selon la technique de A SWINYARD (ADD PROGRAM OF NINCDS BY H. J KUPFERBERG E A SWINYARD AND G D GLADDING in advances in epileptology/XI Ith Epilepsy International Symposium edited by M DAM, L GRAM and J K PENRY- RAVEN press NEW-YORK 1981) Les composés sont toujours administrés (au 1/10 e de la DL 50) par injections IP à des souris SWISS CD 1 (Charles River) d'un poids moyen de 20-25 g Tous les produits sont dissous dans une solution à 0,9 % de chlorure de sodium ou mis en suspension dans une solution de carboxyméthyl-cellu- lose ou de tween à 1 %. Test à l'électrochoc Des lots de 10 souris ( 1 lot témoin et un lot traité) sont utilisés pour chaque composé Le lot traité reçoit le produit à tester par voie intrapéritonéale, d'une part 30 mn avant l'électrochoc et d'autre part 4 heures avant l'électrochoc Celui-ci est appliqué à l'aide d'électrodes cornéennes ( 50 milliampères pendant 0,2 seconde) La protection est mesurée par le pourcentage d'animaux neprésentant pas d'extension des pattes postérieures. Crises au pentétrazole On injecte par voie sous-cutanée à des lots de 10 souris ( 1 lot témoin et un lot traité) 70 mg/kg de pentétrazole à raison de 0,2 ml/20 g de poids corporel Les produits à tester sont administrés d'une part 30 mn avant le pentétrazo- le, d'autre part 4 heures avant le pentétrazole, par voie intrapéritonéale Les animaux sont observés pen- dant 30 mn On note le nombre de crises cloniques d'une durée supérieure ou égale à 5 secondes et le pourcentage des animaux protégés contre les crises cloniques. Les résultats sont consignés dans le tableau ci-dessous. 2 Activité protectrice cérébrale Cinq souris ( 20 à 25 g) reçoivent une admini- stration par voie intrapéritonéale de produit ou de liquide-véhicule 30 min avant d'être placées dans une enceinte close, o la pression atmosphérique est dimi- nuée de 210 mm Hg La durée de survie (en secondes) est mesurée depuis l'induction de l'hypoxie jusqu'à la disparition des mouvements respiratoires. 3 Détermination de la dose léthale 50 -La toxicité edt mesurée par la technique de MILLER et TAINTER par voie intrapéritonéale Les résultats sont consignés dans le tableau I ci-dessous. -.TABLEAU - TABLEAU I Zomposés DL 50 mg/kg 2 650 4 150 500 7 400 8 1500 11 1500 400 16 375 21 225 22 2000 24 2000 % protection pour Electrochoc Pentétrazole min 4 h 30 mn 4 h o o o o o o o o o o o o hypoxie induite par l'altitude: augmentation temps de survie en % par rapport au témoin Les compositions thérapeutiques selon l'in- vention peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou endorectale. Elles peuvent être sous la forme de com- primés, dragées, gélules, solutions ou suspensions injectables et suppositoires. ' Zz ' - -:: 47:, 'f__ - La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. Cependant, la posologie quotidienne sera de l'ordre de 10 à 300 mg. La dose unitaire peut être de 10 à 100 mg. EXEMPLES DE FORMULATION 1) Formule type comprimé: Pour 5000 comprimés à 20 mg Composé de l'exemple 2 Cellulose microcristalline Carboxyméthyl cellulose sodique Stéarate de magnésium Total mélangeur théorique : 100 g : 1000 g : 15 g : log = 1125 g Mélanger tous les constituants dans un Turbula R pendant 10 Omin Comprimer sur machine alternative, poids : 225 mg. 2) Formules type qélules: Pour 5000 gélules taille 1 dosées à Composé de l'exemple 2 Amidon de mais Lactose PVP K 30 Talc Stéarate de magnésium mg g g 1250 g g g log Total Alcool à 50 ' = 1565 g = QS Dans un mélangeur planétaire, mélanger pendant 10 min les constituants suivants: composé N' 1 amidon de mais lactose PVP. Toujours sous agitation, verser lentement l'alcool jusqu'à granulation satisfaisante. Etendre sur plateaux, faire sécher en étuve à 50 C. Calibrer sur granulateur oscillant, grille de 1 mm. Mélanger le grain avec le talc et le stéa- rate de magnésium 10 min au Turbula R. Mettre en gélule, poids théorique: 313 mg. TABLEAU II: Exemples de composés de l'invention N composé z R 1 R 2 P F. I R 3 ( 'C) 1 I N -N H -NH-CO CH 3 CH 3 190 CHCH 3 2 CH 3 I -NH-CO CH 3 CH 3 144 CH 3 3 CH 3 -C CH 3 CH 3 CH-N-CO CH 3 CH 3 122 CH 3 4 /CH 3 -NH-CO CH 3 CH 3 144 CH 3 _____________________________________________________________ CH 3 -NH-CO Ci CH 3 182 l X CH 3 _____________________________________________________________ 6 X CH 3 -NH-CO C 3 H 7-isoCH 3100 7 N CH 3 CH 3 -N-CO CH 3 CH 3 134 CH 3 / CH 3 _____________________________________________________________ CH 8CH -NH-CO-CH=CH CH 3 CH 3 216 /4 CH 3 N t-NH-CO-CH=CH CH 3 CH 321 CH 3 9 t NH-CO-CH=CH CH 3 CH 3 112 CH _____________________________________________________________ ,> -NH-CO CH 3 CH 3 182 N 3 _ - CH 3 il -NH-CO CH 3 CH 3 156 N- x CH 3 11 -NH-CO CH 3 CH 3 156 _____________________________________________________________ 14 X t -NH-CO CH 3 CH 3 147 CH 3 16 CO-N C 3 H 31 _____________________________________________________________ CH 3 N -NH-CO CH 3 CH 3 300 Il I CH 3 1 2 O T -NH-CO CH 3 CH 3 807 H 3 _____________________________________________________________ 21 -NH-CO CH 3 CH 3 300 OCH 3 _____________________________________________________________ 21 N -O *À N-0 C 338 t -N -NH-CO CH 3 CH 3 116 23 N -0 -NH-CO CH 3 CH 3 99 OCH I 3-o Br -HC-C 3 C 39 o o 8 HD HD)N-Oy-Hq NO O Ze úHD úHD -OD-HN O-N Oú _____________________________________________________________ o E 69 HD HD -OD-HN o uo / l,/ CHD úHD -OD-HN /. _______________________________-_____________________________ L úHD úHD -OD-HN O 9 Nz _____________________________________________________________ SD A En 0 H D úHD -OD-HN, S L úHD -0-HN ú UO o LOI úHD H -OD-HN A O-A _____________________________________________________________ 6 z 69 99 REVENDICATIONS Composés hétérocycliques de formule gé- nérale (I) R I_ j: R R 2 dans laquelle R 4 X et Y sont choisis parmi -O-, -S-, =N et -N-, R 4 étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 benzyle, phényle, pyridyle, éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C 1-C 4 ou un groupe trifluorométhyle, (CH 2)3-O-Ar et CH 2-CHOH-CH 2-O Ar dans lesquels Ar re- présente le groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène de préférence un atome de fluor, W est choisi parmi =N-, -S-, O et =CH- Z est choisi parmi les groupes -CO-NH-, -NH-CO-CH=CH- et-N(R 6)-CO dans lequel R 6 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C 1-C 4, R 1 et R 2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe alkyle en C 1-C 4, phényle, benzyle, trifluorométhyle et un atome d'halogène, R 3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4, hydroxyalkyle en C 1-C 4, trifluorométhyle, phényle et un groupe -CHR 100 R 5 dans lequel R 5 est choisi parmi un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4, trifluorométhyle et un groupe COR 7, R 7 étant choisi parmi un groupe alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4, phényle, benzyle et un groupe R N/ R, R et R étant choisis parmi un atome 8 9 R 9 d'hydrogène et un groupe alkyle en C 1-C 4, et R 10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe phényle, la ligne pointillée représente la présence de deux doubles liaisons; et sous réserve que lorsque R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4, hydroxyalkyle en C 1-C 4 ou tri- fluorométhyle et W représente un groupe -CH=, X et Y soient choisis parmi un groupe -N et un groupe -N=. R 4 2 Composés hétérocycliques selon la reven- dication 1, caractérisés en ce que l'hétérocycle est un groupe pyrazole. 3 Composés hétérocycliques selon la reven- dication 1, caractérisés en ce que l'hétérocycle est le groupe 1,3,4 thiadiazole de formule N N X 4 S jt R 3 R 3 étant tel que défini à la revendication 1. 4 Composés hétérocycliques selon la reven- dication 1, caractérisés en ce que l'hétérocyclique est un groupe isoxazole de formule N O OR 5 R 10 R 5 et R 10 étant tels que définis à la revendication 1. Composés hétérocycliques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caracté- risés en ce que Z représente le groupe -N(R 6)-CO dans lequel R 6 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle. 6 Composés hétérocycliques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractéri- sés en ce que R 1 et R 2 représentent le groupe méthyle. 7 Composés hétérocycliques selon la reven- dication 1, choisis parmi: le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-5 dimé- thyl-1,3 pyrazole, le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 dimé- thyl-1,5 pyrazole, le (chloro-2 méthyl-6 phénylcarbamoyl)-3 diméthyl-1,5 pyrazole, le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 mé- thyl-1 méthoxy-5 pyrazole, et le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 métho- xyméthyl-5 isoxazole. 8 Procédé de préparation d'un composé se- lon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale R 1 I 1 II dans laquelle R 1 et R 2 ont les mêmes significations que dans la formule I et A représente un groupe -COOH, -COC 1 ou -N(R 6)H dans lequel R 6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 avec un com- posé de formule générale X,-y B / e t R 3 III B 3 dans laquelle les symboles X, Y, W et R 3 ont la même signification que dans la formule I et B représente un groupement -COOH, -CH=CH-COOH, CH=CH-COC 1 ou -NR 6 H, dans lequel R 6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et la ligne pointillée représente la présence de deux doubles liaisons. 9 Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Z représente les groupes -N(R 6)-CO, selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule générale II dans laquelle A représente le groupe -NR 6 H avec un acide ou un chlorure d'acide de formule générale III dans laquelle B représente un groupe -COOH, -COC 1 -CH=CH-COOH ou -CH=CH-COC 1. Composition thérapeutique, caractérisé en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.