Brevet FR2672868A1 — publié le 19920821

Procédé de conditionnement de vaccins lyophilisés en seringue et bouchon pour sa mise en oeuvre. La présente invention a trait à un procédé de conditionnement de vaccins lyophilisés en seringue Elle a également trait à des bouchons permettant cette mise en oeuvre. On connaît déjà des seringues, dites à by-pass, destinées à contenir un principe actif lyophilisé et un solvant Ces seringues, généralement en verre, présentent un corps de seringue de forme généralement cylindrique avec, à la partie antérieure, un passage vers l'aiguille, et à la partie postérieure, un bouchon- piston destiné à repousser une tige de piston actionnée par l'utilisateur La cavité cylindrique intérieure du corps est divisée en deux parties, à savoir une partie antérieure contenant le principe actif lyophilisé et une partie postérieure, séparée de la partie antérieure, par un bouchon-piston intermédiaire, et contenant le solvant Un by-pass ou passage décalé est constitué d'une nervure locale longitudinale dans le verre et, en position initiale, ce passage, en communication avec la partie antérieure contenant le principe actif lyophilisé, est inaccessible au liquide en raison de la présence du bouchon-piston intermédiaire Lorsque l'utilisateur repousse le bouchon- piston terminal en avant, la poussée du liquide repousse vers l'avant le bouchon-piston intermédiaire jusqu'à démasquer le passage, après quoi le liquide est chassé vers la première partie contenant le principe actif lyophilisé, puis, lorsque les deux pistons viennent en contact, le principe actif dissous est chassé à travers l'aiguille de la seringue. Ces seringues ne sont cependant pas généralement utilisées pour les vaccins lyophilisés car ces vaccins sont extrêmement fragiles, très sensibles aux conditions d'hygrométrie et de température du milieu ambiant, de sorte que l'on ne peut pas assurer, dans des conditions industrielles, la lyophilisation in situ dans une machine de lyophilisation, puis la mise en place du bouchon-piston intermédiaire et le remplissage dans une deuxième machine, dite de répartition, à cause de la rupture de continuité du milieu ambiant Il en résulte que les vaccins lyophilisés, tels que par exemple les vaccins Haemophilus, particulièrement fragiles, doivent être conditionnés dans des seringues sans solvant, ce qui nécessite ensuite, de la part du personnel médical ou infirmier, l'étape préalable d'aspiration d'un solvant dans un flacon de solvant. La présente invention se propose de remédier à ces inconvénients et de permettre le conditionnement de vaccins lyophilisés, fragiles, dans des seringues à by-pass tout en garantissant le maintien de la qualité du vaccin. Un autre objectif de l'invention est de mettre en oeuvre un tel procédé en utilisant les installations classiques de lyophilisation et les installations classiques de répartition ou en ne leur apportant que des modifications tout à fait mineures et temporaires. L'invention a pour objet un procédé de conditionnement de vaccins lyophilisés en seringues à by-pass, caractérisé en ce que l'on introduit dans les seringues stérilisées disposées en rangées dans une machine de répartition aseptique, les doses de la solution ou suspension à lyophiliser, en ce que l'on pose, dans la même machine, un bouchon transitoire dans l'embouchure du corps de seringue dans une position autorisant une communication entre l'intérieur du corps de seringue et l'extérieur, en ce qu'on introduit les seringues dans un lyophilisateur, que l'on procède à la lyophilisation, qu'en fin de cycle de lyophilisation, on enfonce le bouchon transitoire sous atmosphère contrôlée dans la cuve du lyophilisateur en position hermétique, que l'on transporte les seringues dans une machine de répartition aseptique, en ce que l'on retire le bouchon transitoire, on met en place le bouchon-piston intermédiaire, on introduit la dose de solvant et l'on met en place le bouchon-piston terminal. Ainsi, dans la première phase du procédé, dans la zone de répartition aseptique sous flux laminaire de la première machine de répartition, alimentée en groupes de seringues disposés dans des barrettes ou caissettes spéciales, on répartit dans les seringues la solution ou suspension à lyophiliser, puis on pose les bouchons25 transitoires soit dans la machine, soit à l'aide d'un autre dispositif L'enfoncement du bouchon transitoire en position autorisant la lyophilisation peut être effectué en utilisant les dispositifs classiques. Après transport des caissettes de seringues dans le lyophilisateur, puis lyophilisation, l'enfoncement du bouchon transitoire s'effectue sous atmosphère contrôlée dans la cuve du lyophilisateur, par simple déplacement d'un plateau, l'enfoncement devenant alors hermétique tout en laissant une partie du bouchon transitoire émerger à l'extérieur pour pouvoir coopérer avec un moyen de préhension permettant son extraction dans la zone de répartition aseptique dans laquelle se trouve la machine de répartition automatique du solvant. Le procédé présente en outre l'avantage de permettre de stocker les seringues contenant le lyophilisat aussi longtemps que l'on souhaite avant mise en place du solvant. Le bouchon transitoire peut avoir toute forme convenable, composée préférablement de trois parties successives, à savoir une première partie pénétrant, au moins partiellement, dans le corps de seringue en laissant des passages permettant la communication entre l'intérieur de la seringue et le milieu extérieur, une deuxième partie, susceptible d'être enfoncée, dans la deuxième position d'enfoncement du bouchon pour assurer une fermeture hermétique du corps de seringue et une troisième partie, émergeant de préférence à l'extérieur dans n'importe quelle position du bouchon, et permettant la préhension du bouchon et son retrait du corps de seringue. Cependant, dans une forme de réalisation préférée, le bouchon transitoire comporte avantageusement, au niveau de ladite première partie, des nervures, par exemple au nombre de trois, en direction longitudinale, laissant entre elles des passages pour la circulation des vapeurs et des gaz, la deuxième partie comprenant une nervure ou lèvre périphérique d'étanchéité et la troisième partie présentant un moyen, tel qu'une gorge périphérique, permettant sa préhension par un outil d'extraction. De façon avantageuse, la première partie du bouchon, quelle que soit la forme de réalisation, présente un relief de butée intermédiaire permettant un positionnement exact dans la position semi-enfoncée de lyophilisation, cette butée étant cependant suffisamment souple pour autoriser la poursuite de l'enfoncement du bouchon lorsqu'un effort plus important est exercé. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif et se référant au dessin annexé dans lequel: la figure 1 représente une vue en élévation d'un corps de seringue du type by-pass, les figures 2, 3 et 4 représentent des vues en élévation, avec demi-coupe, d'un bouchon d'embout destiné à être placé sur l'embout de seringue destiné à recevoir l'aiguille, d'un bouchon intermédiaire ou de by-pass et du bouchon-piston terminal, la figure 5 représente une vue en élévation du bouchon transitoire selon l'invention, les figures 6 et 7 représentent des vues en coupe du bouchon au niveau des plans de coupe VI-VI et VII-VII de la figure 5, la figure 8 représente schématiquement quatre étapes du procédé, les étapes 8 a et 8 b étant effectuées dans une première zone de répartition et les étapes 8 c et 8 d dans la25 machine à lyophiliser, la figure 9 représente schématiquement quatre étapes consécutives dans la deuxième zone d'alimentation en solvant. On se réfère à l'ensemble des figures. Le vaccin lyophilisé (par exemple vaccin Haemophilus) est destiné, conformément à l'invention, à être conditionné dans des seringues à bypass Sur la figure 1, on voit qu'une telle seringue, réalisée en verre, présente un corps 1 prolongé à l'avant par un embout 2 destiné à recevoir l'aiguille et muni à l'arrière de l'épaulement classique 3, l'embouchure 4 de la cavité cylindrique interne 5 présentant un bord périphérique formant une légère nervure, également classique, rétrécissant très légèrement le diamètre de l'embouchure 4 par rapport au diamètre de la cavité cylindrique interne 5 Dans celle-ci, à peu près au niveau du tiers antérieur, on a soufflé une assez courte nervure10 longitudinale 6 formant, à son intérieur, une gorge longitudinale 7 de by-pass Des seringues ainsi constituées sont disponibles dans le commerce. Sur l'embout 2, on vient disposer, de façon étanche, le bouchon d'embout 8 obturant le passage de l'embout et assurant l'étanchéité à ce niveau. Le bouchon de piston de by-pass 9, représenté sur la figure 3, est également d'un type classique et destiné à séparer le lyophilisat qui sera disposé à la partie antérieure dans le corps 5, du solvant disposé dans la20 partie postérieure, le bouchon 9 assurant l'étanchéité à l'arrière du by-pass 7, entre la zone antérieure qu'il délimite et qui contient le lyophilisat et la zone postérieure contenant le solvant Enfin, le piston terminal 10 est également d'un type classique et présente, comme on le voit sur la figure 4, une cavité postérieure filetée permettant le vissage de la tige de piston, non représentée. En se référant aux figures 5 à 7, on voit que le bouchon transitoire 11 se subdivise dans le sens de la longueur en trois zones fonctionnelles.30 La première présente une forme généralement cylindrique 12 de diamètre réduit, sur laquelle apparaissent en relief trois colonnes de forme sensiblement cylindrique 13 dont les extrémités sont légèrement chanfreinées en 14 pour faciliter l'introduction dans l'embouchure de seringue. Vers leur extrémité supérieure, ces colonnes ou nervures 13 sont légèrement plus épaisses en 15 de façon à former de faibles épaulements 16 destinés à servir de butées pour déterminer la position intermédiaire du bouchon 11. Au-dessus des parties 15 des colonnes 13, le bouchon s'évase de façon sensiblement tronconique dans la zone 17 pour finir par former une nervure périphérique d'étanchéité 18. L'encombrement radial des colonnes 13 correspond sensiblement au diamètre de la cavité 5 ou de l'embouchure 4, ce qui permet d'introduire le bouchon avec un léger frottement dans l'embouchure Le diamètre de la partie 15 des colonnes est légèrement supérieur au diamètre de l'embouchure 4 de façon à former une butée et déterminer la position semi-enfoncée dans laquelle les colonnes 12 ont pénétré dans le corps de seringue alors que leur partie 15 reste à l'extérieur de sorte qu'une communication de gaz et de vapeur est assurée au niveau des faces 12 et 17 entre l'intérieur du corps de seringue et le milieu ambiant Le diamètre de la nervure 18 est nettement supérieur au diamètre de l'embouchure 4 et de la cavité 5 de façon que, lorsque le bouchon est enfoncé davantage, la nervure 18 vienne assurer une étanchéité parfaite au niveau de l'embouchure. Après une partie 19 de diamètre réduit située au-dessus de la nervure d'étanchéité 18, la troisième partie du bouchon présente un large épaulement 20 limitant l'enfoncement maximum du bouchon dans le corps de seringue. A une certaine distance au-dessus de l'épaulement 20, se trouve pratiquée une gorge 21 destinée à,coopérer avec un outil de préhension qui permettra l'extraction du bouchon alors que l'enfoncement du bouchon est assuré par poussée sur son extrémité supérieure 22. On se réfère maintenant aux figures 8 et 9. Pour conditionner le vaccin conformément à l'invention, on commence par laver, siliconer, puis stériliser à l'autoclave les bouchons 9 et 10 Les bouchons 8 et 11 sont également lavés, puis stérilisés Sur une machine de préparation automatisée d'un type classique, les corps de seringues sont disposés par séries de 18 sur des barrettes alvéolées, après quoi on met en place de façon automatique le bouchon d'embout 8 L'étape suivante, également classique, réside dans le lavage et le siliconage du corps intérieur des seringues qui sont regroupées, puis rangées dans des caissettes spéciales qui sont ensuite stérilisées à l'autoclave. Les caissettes stérilisées sont amenées dans une zone de répartition aseptique classique sous flux laminaire et, dans l'étape 8 a, les différentes seringues de la caissette reçoivent, dans une machine de répartition classique, la dose liquide 23 de vaccin Après la distribution de la dose dans chaque seringue de la caissette, la machine met en place, sur chaque seringue, un bouchon transitoire 11 avec une légère poussée, jusqu'à ce que les épaulements 16 viennent en contact de la nervure d'embouchure, limitant ainsi l'enfoncement et laissant des passages entre l'intérieur du corps de seringue 5 et l'extérieur Les caissettes sont ensuite amenées dans la machine à lyophiliser Lors de la première étape 8 c dans cette machine à lyophiliser, la lyophilisation se produit de sorte que l'on se retrouve avec le lyophilisat 24 A la fin de la lyophilisation, dans l'étape 8 d, la machine à lyophiliser procède à un léger mouvement de son plateau, ce qui entraîne l'enfoncement du bouchon transitoire 11 de sorte que la nervure d'étanchéité 18 pénètre dans le corps de seringue et assure l'étanchéité Les caissettes de seringues peuvent alors être sorties de la machine à lyophiliser et être transportées sans précaution particulière, voire être stockées pendant une longue durée. Les caissettes contenant les seringues avec leur lyophilisat ainsi protégé sont ensuite amenées dans une deuxième zone de répartition aseptique sous flux laminaire à l'intérieur de laquelle on procède à l'extraction des bouchons transitoires 11 qui peuvent alors être récupérés pour être recyclés, cette opération se faisant pendant l'étape 9 a A cet effet, la machine peut avantageusement comporter des doigts en forme de fourche qui, s'insérant dans les gorges 21, permettent l'extraction du bouchon. L'étape 9 b consiste alors à introduire, dans cette machine classique, le bouchon piston de by-pass jusque dans sa position située au-dessus de l'extrémité supérieure de by-pass 6, isolant ainsi la partie antérieure qui contient le lyophilisat 24 La machine de répartition introduit alors dans chaque seringue la dose de solvant 25 dans l'étape 9 c et, dans l'étape 9 d, on vient mettre en place le bouchon-piston terminal 10 et le conditionnement est terminé. Bien que l'invention ait été décrite à propos d'une forme de réalisation particulière, il est bien entendu qu'elle n'y est nullement limitée et qu'on peut lui apporter diverses modifications de forme ou de matériau sans pour cela s'éloigner ni de son cadre ni de son esprit. REVENDICATIONS 1 Procédé de conditionnement de vaccins lyophilisés, en seringues à by-pass ( 1), caractérisé en ce que les seringues ( 1) stérilisées sont disposées en rangées dans une5 machine de répartition aseptique, en ce que l'on introduit dans les seringues les doses ( 23) de la solution ou suspension à lyophiliser, en ce que l'on pose, dans la même machine, un bouchon transitoire ( 11) dans l'embouchure du corps de seringue dans une position autorisant une10 communication entre l'intérieur du corps de seringue et l'extérieur, en ce que l'on introduit les seringues dans un lyophilisateur, que l'on procède à la lyophilisation, qu'en fin de cycle de lyophilisation, on enfonce le bouchon transitoire ( 11) sous atmosphère contrôlée dans la cuve du15 lyophilisateur en position hermétique, que l'on transporte les seringues ( 1) dans une machine de répartition aseptique, en ce que l'on retire le bouchon transitoire ( 11), on met en place le bouchon-piston intermédiaire ( 9), on introduit la dose de solvant ( 25) et l'on met en place le bouchon-piston20 terminal ( 10). 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'enfoncement du bouchon transitoire s'effectue sous atmosphère contrôlée de la cuve du lyophilisateur par simple déplacement d'un plateau de lyophilisateur.25 3 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans une machine de répartition aseptique sous flux laminaire, on procède à l'extraction du bouchon transitoire ( 11) à l'aide de doigts en forme de fourche.30 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on recycle les bouchons transitoires ( 11). Bouchon transitoire pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comporte trois parties successives, à savoir une première partie ( 12, 13) pénétrant, au moins partiellement, dans le corps de seringue en laissant des passages permettant la communication entre l'intérieur de la seringue et le milieu extérieur, une deuxième partie ( 18) susceptible d'être enfoncée dans la deuxième position d'enfoncement du bouchon pour assurer une fermeture hermétique du corps de seringue, et une troisième partie ( 21, 22) émergeant à l'extérieur dans n'importe quelle position du bouchon et permettant la préhension du bouchon et son retrait du corps de seringue. 6 Bouchon transitoire selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comporte, au niveau de ladite première partie, une pluralité de nervures ( 13) laissant entre elles des passages ( 12) pour la circulation des vapeurs et des gaz. 7 Bouchon transitoire selon la revendication 6, caractérisé en ce que la première partie possède un léger épaulement ( 16) permettant le positionnement du bouchon en position initiale dans le corps de seringue. 8 Bouchon transitoire selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que ladite deuxième partie présente une nervure ou lèvre périphérique ( 18). 9 Bouchon transitoire selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que ladite troisième partie présente une gorge périphérique ( 21) permettant sa30 préhension par un outil d'extraction.