Brevet FR2661677A1 — publié le 19911108

La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques, antagonistes de la cholécystokinine et de la gastrine. La cholécystokinine (CCK), est une hormone polypeptidique présente in vivo sous plusieurs formes comportant de 8 à 39 aminoacides. Elle a de nombreuses activités physiologiques sur les voies biliaires, le tractus gastrointestinal comme sur les systèmes nerveux central et périphérique et on peut se référer à l'article de J.E. Morley dans Life Sciences vol. 30, p. 479-493 (1982) qui fait une revue détaillée de ses propriétés. Deux populations différentes de récepteurs à la CCIC ont été mises en évidence à l'aide d'antagonistes spécifiques; ceux de type A présents en partie culier dans le pancréas, la vésicule biliaire et certaines zones de système nerveux central, tandis que ceux de type B se trouvent surtout dans le système nerveux central. La gastrine est une hormone polypeptidique qui agit sur la sécrétion acide au niveau stomacal; ses 5 aminoacides terminaux sont identiques à ceux de la CCK. On a déjà décrit des composés antagonistes de la gastrine et/ou de la CCK, notamment le proglumide, le p-chlorobenzoyl-L-tryptophane, ou plus récemment des dérivés de benzodiazépines antagonistes spécifiques soit des récepteurs CCK A, tel que le 3S(-)-N-méthyl-1 oxo-2 phényl-5 dihydro-2,3 1H-benzo- diazépine-1,4 yl-32indolecarboxamide-2 (cf. Eur. J. Pharmacology 162, 273-280, (1989), soit des récepteurs CCK B, tel que la 3R(+)-N-méthyl-1 oxo-2 phényl-5 dihydro-2,3 IH-benzodiazépine-I ,4-yl-37 N'-Léthyl-3 phénylJurée. Les composés selon l'invention sont des dérivés hétérocycliques d'acylamino-2 thiazoles de formule I dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène; un groupe alkyle en C1 à C4; un groupe phénylalkyle avec alkyle en C1 à C3; un groupe aminoalkyle de formule -Z1-NR4R5 dans laquelle Z1 représente un alkylène en C2 à coq et R4 et R5 représentent indépendamment H ou un alkyle en C1 à C4 ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé tel que morpholino, pyrrolidinyle, piperidino, piperazinyle ou (C1-C3)alkyl-4 piperazinyle; un groupe carboxyalkyle éventuellement estérifié de formule -Z2-COOR6 dans laquelle Z2 représente un alkylène en C1 à C4 et R6 représente H ou un alkyle en C1 à C6; un groupe cyanoalkyle en C2 à C5; un groupe carbamoylalkyle de formule -Z3-CONR7R8, dans laquelle Z3 représente un alkylène en C1 à C4 et R7 et R8 représentent indépendamment H ou un alkyle en C1 à C4; un groupe hydroxyalkyle en C2 à C6, ou un groupe alkoxyalkyle en C2 à C10, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, R3 représente un groupe cycloalkyle en C5 à C8 éventuellement substitué par un ou des groupes alkyle en C1 à C4, ou un noyau aromatique portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, notamment le chlore et le fluor, les grou pes alkyle en C1 à C3, les groupes alkoxy et thioalkoxy en C1 à C3 ou les groupes NO2 et CF3, le noyau aromatique étant choisi parmi le phényle et les groupes hétérocycliques tels que furyle, thiényle, pyrrolyle ou pyridyle ou R2 et R3, considérés ensemble, représentent le groupe qui est fixé par sa partie phényle en position 4 du noyau thiazolyle et dans lequel X1 et X2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, ungroupe alkyle ou alkoxy en C1 à C3, N02 ou CF3 et q vaut 1 à 4, et Z représente un groupe indolyle de formule dans laquelle Rg représente un groupe hydroxyalkyle en C2 à C6; un groupe alkoxyalkyle en C2 à C10 éventuellement cyclique; un groupe aminoalkyle de formule -Z4-NR1oR11 dans laquelle Z4 représente un alkylène en C2 à C4 et R10 et R11 représentent indépendamment H ou un alkyle en C1 à C4 ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique saturé tel que morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino, piperazinyle ou (C1-C3)alkyl-4 pipérazinyle; un groupe carboxyalkyle éventuellement estérifié de formule -Z5-COOR12 dans laquelle z5 représente un alkylène en C1 à C4 et R12 représente H ou un alkyle en C1 à C6; un groupe cyanoalkyle avec alkyle en C1 à C4; un groupe carbamoylalkyle de formule -Z6-C0NR13R14 dans laquelle R13 et R14 représentent indépendamment H ou un alkyle en C1 à C6 ou forment avec N un hétérocycle saturé, et Z6 est un alkylène en C1 à C4; un groupe acyle de formule COR15 dans laquelle R15 représente un alkyle en C1 à C4 ou un phényle; ou un groupe alkoxycarbonyle de formule COOR16 dans laquelle R16 représente t-butyle ou benzyle et dans laquelle le noyau phényle peut être éventuellement substitué par un ou des groupes choisis parmi les alkyles ou alkoxy en C1 à C3, les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyle et carbamoyle, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les groupes alkyle, alkylène, alkoxy et thioalkoxy peuvent être linéaires ou ramifiés. Les composés de formule I peuvent être préparés par condensation d'un aminothiazole de formule II avec un acide de formule Z'COOH dans les conditions habituelles d'acylation d'une fonction amine, ou avec une forme activée de l'acide Z'COOH, telle qu'un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, et de préférence un anhydride mixte comme un anhydride carbonique, ou un ester activé, tels que ceux couramment utilisés en synthèse peptidique. Z' représente Z ou un dérivé de Z dans lequel les fonctions sensibles de Z ont été protégées, et R1, R2, R3 et Z ont la même signification que dans la formule I. Lorsque des fonctions ont été protégées, on effectue ensuite la réaction de déprotection convenable. De nombreux aminothiazoles de formule II sont connus. Les aminothiazoles nouveaux peuvent être préparés selon l'un des procédés précédemment décrits, notamment dans Bull. Soc. Chim. (C) p. 2498-2503 (1963). De façon genérale, on fera réagir une thiourée avec une cétone alpha-halogénée et de préférence alpha-bromée, selon le schéma réactionnel R1, R2 et R3 ayant la même signification que dans la formule II. La préparation de divers composés II dans lesquels R1 représente un groupe aminoalkyle est décrite dans EP-A-O 283 390. Les cétones alpha-bromées et les thiourées peuvent être préparées par des procédés dont les principes sont décrits dans les ouvrages généraux; ainsi les cétones alphabromées (IV) peuvent être préparées par action sur R2CH2COR3 du brome en milieu acide acétique ou du bromure cuivrique dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, un solvant chloré ou leurs mélanges. Les cétones aromatiques sont préparées en général par réaction de Friedel et Crafts; les méthylcétones aliphatiques peuvent être préparées par action du diazométhane sur les chlorures d'acides carboxyliques convenables suivie de l'hydro- lyse de la diazocétone correspondante. Les thiourées substituées peuvent être préparées par action de l'amine R1NH2 sur le pivaloylisothiocyanate (CH3)3C-CO-N=C=S ou sur le benzoylisothiocyanate C H -CO-N=C=S; celles de structure H2N-CS-NHCH2COOR sont préparées par estérification de l'acide commercial. Ces derniers composés sont obtenus respectivement par action des chlorures de pivaloyle ou de benzoyle sur le thiocyanate de potassium dans un solvant anhydre tel qu'une cétone; on peut effectuer la condensation avec l'amine sans isoler les acylisothiocyanates. Lorsque R1 comporte un groupe alkoxycarbonyle, on met en oeuvre le dérivé pivaloyle car l'hy- drolyse de l'acylthiourée intermédiaire peut être effectuée en milieu acide fort, sans hydrolyse de la fonction alkoxycarbonyle; l'hydrolyse de la benzoylthiourée est obtenue par action d'une solution aqueuse d'une base minérale telle que NaOH. Parmi les acides ZCOOH, ceux de formule pour lesquels Rg représente un groupe alkoxycarbonylalkyle peuvent être préparés à partir des acides indolecarboxyliques commerciaux ou obtenus par des procédés classiques, en suivant le schéma réactionnel (a) dans lequel X représente un atome d'halogène et Q représente le groupe benzyle. Les esters benzyliques du schéma (a) sont préparés par action de l'acide correspondant sur l'alcool benzylique en présence de ltun des agents d'activation de la fonction acide couramment utilisés en synthèse peptidique tel que - le carbonyl-1,1' diimidazole pour lequelon pourra se référer à Synthesis p. 833 (1982) - le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide en présence de diméthylamino-4 pyridine pour lequel on pourra se référer à J. Org. Chem. 55 (4) p. 1390 (1990) - le N-éthyl N'-(diméthylamino-3 propyl) carbodiimide en présence de diméthylamino-4 pyridine pour lequel on pourra se référer à J. Org. Chem. 47 1962 (1982) - le chlorure de N,N-bis(oxo-2 oxazolidinyl -3) phosphorodiamide pour lequel on pourra se référer à Synthesis p. 547 (1980) - l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy tris-(diméthylaminophosphonium) pour lequel on pourra se référer à Synthesis p.413 (1977). On pourra aussi isoler le dérivé activé de l'acide avant de le faire réagir sur l'alcool benzylique. Les esters benzyliques peuvent aussi être préparés par réaction de l'acide indolecarboxylique et de l'alcool, activés sous forme de dérivés phosphonium comme il est décrit dans Tetrahedron 36 p. 2409 (1980) ou dans Synthesis p. 1 (1981). La base mise en oeuvre lors de la condensation de R4 sur l'ester benzylique est de préférence un hydrure alcalin; le milieu réactionnel est un solvant aprotique polaire, stable en présence d'une base forte, telle que le diméthylformamide ou le diméthoxyéthane; la réaction est effectuée à une température comprise entre 15-C et 80C environ. L'élimination du groupe benzyle, après la N-alkylation est effectuée de façon classique par action d'au moins un équivalent d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur lecharbon, sur l'ester en solution dans un alcool ou le diméthylformamide, éventuellement sous une légère pression. Les acides ZCOOH pour lesquels Rg représente un groupe hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, aminoalkyle, cyanoalkyle ou carbamoylalkyle peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (a) dans lequel Q représente un groupe alkyle en C1 à C3; l'hydrolyse de l'ester peut alors être effectuée en milieu acide ou basique et par exemple par action d'une base minérale en milieu hydroalcoolique, à une température comprise entre 40 C et la température de reflux du solvant. Les chlorures d'acide de formule ZCOCl peuvent être préparés, notamment, par action de SOCl2 ou d'un mélange de POCl3 et P205 sur l'acide correspondant, en général en l'absence de solvant et à la température de reflux du milieu. Les anhydrides mixtes de formule ZCOOCOOY', dans laquelle Y' représente un groupe alkyle en C1 à C4, peuvent être préparés par action d'un chloroforo miate d'alkyle sur l'acide, en présence d'une base, généralement une amine tertiaire telle que la triéthylamine; cette réaction est le plus souvent effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane ou le chloroforme. Parmi les esters activés de formule ZCOOY", on peut préparer ceux dans lesquels - Y" représente par action de l'hydroxy-1 benzotriazole sur l'acide enprésence de dicyclohexylcarbodiimide selon le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem. Soc. 93, 6318-6319 (1971), ou par action de l'hexafluorophosphate de ben zotriazolyl-1-oxytris(diméthylamino)phosphonium selon le mode opératoire décrit dans Synthesis 751-752 (1976); ceux dans lesquels - Y" représente par action du chlorure de N,N-bis(oxo-2 oxazolidinyl -3)phosphorodiamide selon le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem. Soc. 107, 4342-4343 (1985). La condensation de l'aminothiazole (II) avec l'acide ZCOOH sous forme activée peut être effectuée dans un solvant dont la nature est choisie selon la solubilité des composés et le type d'activation de la fonction acide, de préférence en présence d'une base, en général une amine tertiaire telle que la triéthy lamine, la réaction est de préférence effectuée à une température comprise entre OC et 30'C. Lorsque les composés de formule I comportent dans R1 ou Rg un groupe acide carboxylique, ceux-ci sont préparés par hydrolyse d'un ester correspondant soit en milieu acide, soit de préférence en milieu basique, par exemple par action d'une base minérale, tel qu'un hydroxyde alcalin, en milieu hydroalcoolique. On obtient les composés de formule I non substitués sur l'azote du noyau indolyle, Rg = H, par hydrolyse en milieu acide dilué du dérivé tétrahydropyrannyle correspondant, Rg par exemple par chauffage à une température comprise entre 40*C et 80'C d'une solution de HCl 0,5 N dans un alcool ou dans le diméthylformamide aqueux (50/50 -V/V). Les sels d'addition des composés de formule I avec des acides ou des bases sont préparés de la façon habituelle par action de l'acide, ou de la base sur le composé de formule I en solution. Le sel est isolé, selon ses caractéristiques de solubilité, après évaporation du solvant ou addition d'un non-solvant. Les composés de formule I et leurs sels sont des antagonistes de cholécystokinine, plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A ou B, et des antagonistes de la gastrine plus ou moins puissants. Leur affinité pour le récepteur CCK A a été déterminée, in vitro, en utilisant la méthode décrite dans ce qui suit, dont le principe est celui mentionné dans Life Sciences 37(26) 2483-2490 (1985), qui consiste à déterminer le déplacement de la CCK 85 iodée de ses sites de fixation sur un homogénat de pancréas de rat : des quantités aliquotes de suspension membranaire pancréatique (100 pg de protéines par ml) dans un tampon TRIS, HCl (50 mM), de pH 7,4 contenant MgCl2 (5mM), bacitracine (0,1 mg/ml), fluorure d'acide méthylphénylméthane sulfonique (0,1 mg/ml), sont incubés 40 minutes à 25 C en présence de CCK 8S iodée (2000 Ci/mmole, soit 50 pM de concentration finale) et des concentrations croissantes de la substance à étudier; la réaction est arrêtée au bout de 40 minutes par centrifugation. Après élimination du surnageant, la radioactivité du culot est mesurée. Par ailleurs, la fixation non spécifique est déterminée en présence de CCK 8S à la concentration de 1 pM. Dans ces conditions, la concentration inhibitrice de 50% de la fixation (CI50) est pour la majorité des produits de l'invention inférieure à 10 M, de l'ordre de celle de la benzodiazépine carboxamide racémique citée dans l'introduction de la description. Leur affinité pour les récepteurs CCK B a été déterminée en étudiant le déplacement de la CCK 8S iodée de ses sites de fixation spécifiques sur des homogénats de cortex de cobaye en utilisant le même mode opératoire que pour les récepteurs CCK A, mais pour une suspension membranaire à 600 pg de protéines/ml et avec un tampon HEPES (10 mM) à pH 6,5 contenant NaCl (130 mM), Mg Cl2(5 mM), EDTA (1 mM) et bacitracine (250 mg/l), l'incubation étant de 2 heures. A la concentration de 10 M tous les produits déplacent plus de 25% de la CCK 8S marquée de son récepteur; certains dérivés de formule I dans lesquels Z représente le groupe indolinyle ont des CI50 de l'or dre de 10 M inférieure à celle de la benzodiazépine urée racémique citée dans l'introduction. L'affinité pour le récepteur de la gastrine des composés les plus spécifiques des CCK B a été étudiée, selon une méthode décrite dans ce qui suit, dont le principe est celui mentionné dans J. Receptor. Res. 3(5) 647-655 (1983); : des aliquotes de glandes gastriques de cobaye dans un tampon à pH 7,4 HEPES (24,5 mM) comprenant NaCl (98 mM), KCl (6 mM), NaH2PO4 (2,5 mM), pyruvate (5 mM), glutamate (5 mM) CaCl2(0,5 mM), MgCl2(1mM), glucose (11,5 mM), glutamine (1 mM), albumine bovine (0,4 g/100 ml) ont été incubées 90 minutes à 37"C dans un bain marie en présence de gastrine (2-17) iodée (2000 Ci/mmol); 70 pM) et de concentrations croissantes des produits à étudier. La réaction a été arrêtée par centrifugation et la radioacti-vité du culot mesurée; la fixation non spécifique a été déterminée en présence de gastrine (2-17) à 1 pM. Les composés de l'invention ont une CI50 comprise entre 10.5N et 10 M. On a aussi montré que les composés de l'invention ont une activité antagoniste de la CCK. Celleci a été mise en évidence in vitro sur des acini de rats par la mesure de l'inhibition, par les produits à tester, de la sécrétion d'amylase stimulée par la CCK 8S, selon une méthode analogue à celle décrite dans J. Biol. Chem. 254(12) 5321-5327 (1979) avec des pancréas de cobayes. Les composés ont une CI50 de 10 6 à 10 7M, ordre de grandeur de la CI50 de la benzodiazépine carboxamide racémique précédemment citée. Enfin, in vivo, chez la souris, ces composés restaurent l'activité de vidange gastrique inhibée par l'administration sous-cutanée de CCK 8S dans le protocole décrit dans Life Sciences, li 1631-1638 (1986); la DE50 (dose efficace 50) ainsi déterminée est nettement inférieure à celle du proglumide, antagoniste connu de la gastrine. Par ailleurs, ces composés présentent une faible toxicité, et ils pourront être utiles comme médicaments, pour le traitement des désordres physiologiques résultant d'une hypersécrétion de ces peptides ou d'une dysrégulation des systèmes hormonaux biologiques dans lesquels ils sont impliqués, au niveau de la sphère intestinale ou dans le système nerveux central, suivant leur spécificité. On peut se référer à la revue des applications thérapeutiques des antagonistes de CCK et gastrine publiée dans "Proceedings of International Symposium on Gastrin and cho lecystokinin -7-11 sept. 1987 - Ed. J.P. Bali, J. Martinez - Elsevier Science Pub. BV. Notamment les antagonistes de la CCK serontutiles dans le traitement des dyskinésies intestinales, comme le syndrome du colon irritable, dans le traitement des pancréatites aiguës ou chroniques ou dans celui des carcinomes pancréatiques, mais aussi dans le traitement de l'anorexie, ou, associé aux analgésiques opiacés, dans le traitement de la douleur. Quant aux antagonistes sélectifs de la gastrine, ils seront utiles dans le traitement et la prévention des ulcères gastriques, dans le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison, dans celui des hyperplasies des cellules G de l'antre ou lors de tumeurs cancéreuses de l'oesophage, de l'estomac ou de l'intestin. Les médicaments selon l'invention comprennent au moins l'un des composés de formule I ou l'un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, éventuellement associé avec les excipients habituels pour constituer une forme pharmaceutique administrable par voie orale, transmuqueuse parentérale ou rectale. Les doses administrées dépendent de la nature et de l'importance de la maladie, du composé et de la voie d'administration. Elles seront généralement comprises entre 20 et 100 mg par jour chez l'homme adulte par voie orale et 3 à 10 mg en injection. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront être, pour l'administration orale, présentées sous forme de comprimés, de pilules, de gélules ou de granulés ou encore sous forme liquide, en suspension ou en gel. Pour l'administration parentérale, les compositions de l'invention se présenteront sous forme de solution, de suspension ou d'émulsion huileuse ou à base de solvants organiques injectables éventuellement contenantde l'eau, ainsi que d'autres adjuvants classiques dans ce type de formulation. Pour l'administration locale, sur la peau ou sur les muqueuses, les compositions selon l'invention se présenteront en crème, pommade ou sous forme de dispositif transdermique, tandis que pour l'administration rectale, elles seront sous forme de suppositoire ou de capsule rectale. Dans ce qui suit, on décrit des exemples de mise en oeuvre de l'invention, ainsi que les procédés de préparation de certains intermédiaires de synthèse de formule II et IV. Les points de fusion indiqués ont été déterminés en capillaire. PréParation des alphabromocétones de formule IV A) (Triméthyl-2,4,6 phényl) (bromométhyl)cétone (IV : R2 = H; R3 = 2,4,6-(CH3)3C6H2-) On dissout 50 g de (triméthyl-2,4,6 phényl) (méthyl)cétone dans 200 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte, en maintenant le milieu réactionnel à une température inférieure à 10-C, 31,8g de brome. En fin d'addition, on laisse revenir à température ambiante et abandonne à cette température pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique. Les extraits organiques sont lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau salée et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre.L'évaporation du solvant laisse une huile qui est utilisée sans autre purification dans l'étape ultérieure. B) (Triméthoxy-2,4,6 phényl) (bromométhyl) cétone (IV : R2 = H; R3 = 2,4,6-(OCH3)3C6H2-) On 1 porte au reflux une suspension de 45,3g de bromure cuivrique CuBr2 dans 150 ml d'acétate d'éthyle et ajoute rapidement à cette température 25,1g de (triméthoxy-2,4,6,phényl)(méthyl)cétone en solution dans 150 ml de chloroforme. On note l'appa rition d'un abondant précipité jaune verdâtre. On laisse au reflux le milieu réactionnel pendant 2 H 30. On laisse ensuite revenir à température ambiante et filtre les sels insolubles que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont traitées avec du noir animal : après élimination du solide par filtration, on concentre sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4-V/V). Rendement : 60%. Huile C) (Cyclohexyl)(bromométhyl)cétone On dissout 7,2 g de chlorure de l'acide cyclohexanecarboxylique dans 50 ml d'éther diéthylique. Après refroidissement à O'C, on ajoute une solution de 0,1 mole de diazométhane dans 100 ml d'éther diéthylique, préparée extemporanément à partir de 21,5 g de p-tolylsulfonylméthylnitrosamide (DiazaldR) selon le procédé décrit dans Organic Synthesis Coll. Vol IV p. 250. On abandonne pendant 24 h à température ambiante. A la solution de diazocétone ainsi obtenue, on ajoute 9,1 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48% (p/V), en maintenant la température du milieu réactionnel à O'C. On laisse environ 12 heures sous agitation à température ambiante et on verse le milieu réactionnel dans de l'eau. On décante la phaseorganique et la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une huile que l'on utilise sans purification dans l'étape ultérieure. On prépare en utilisant l'un des procédés mis en oeuvre selon A à C, les cétones du tableau I ci-après. PréParation des aminothiazoles de formule II * Amino-2 (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole (II : R1 = R2 = H; On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 80 g de (triméthyl-2,4,6 phényl)(bromométhyl)cétone et de 35 g de thiourée dans 250 ml de méthanol. Après refroidissement du milieu réactionnel, on filtre le précipité et le lave abondamment avec de l'éther diéthylique. Après concentration du filtrat au tiers du volume initial on récupère un second jet de cristaux. Rendement : 70%. F = 168-C. Le bromhydrate préparé par action de HBr dans l'éthanol fond à 295il. On prépare en utilisant ce procédé des amines primaires figurant dans le Tableau II. * (Triméthoxy-2, 4,6 phényl) -4 méthylamino-2 thiazole (II : R1 = CH3; R2 = H; On porte au reflux pendant 8 heures, un mélange de 5 g de (triméthoxy-2,4,6 phényl)(bromométhyl)cétone et de 1,72 g de N-méthyl thiourée dans 40 ml de méthanol. On évapore à sec le milieu réactionnel et recristallise les cristaux obtenus dans l'éthanol. Rendement : 83%. Point de fusion du bromhydrate 246 C. PréParation des acides indolecarboxyligues A') Indolecarboxylate-2 de benzyle On introduit 5 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans une solution de 5 g d'acide indole-2 carboxylique dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec; après 12 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 3,7 g d'alcool benzylique et on porte le milieu réactionnel à sa température de reflux; celle-ci est maintenue durant 8 heures, avant d'éliminer le solvant par dis tillation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et la phase organique lavée par une solution aqueuse de NaOH N puis séchée avant évaporation du solvant. Le résidu jaune est recristallisé dans l'isopropanol F = 136-C; rendement 85%. B') (méthoxycarbonylméthyl-1)indolecarboxylate-2 de benzyle (Rg = CH2COOCH3). On introduit lentement 5 g d'indolecarboxylate-2 de benzyle en solution dans 20 ml de dimé thylformamide, dans 30 ml d'une suspension de 1 g de NaH dans 30 ml de diméthylformamide puis 3,1 g de bromoacétate de méthyle. Après 12 heures sous agitation à température ambiante, le milieu est versé dansun volume d'eau glacée puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique, séchée, est concentrée et le résidu recristallisé dans de l'éthanol aqueux (95% - V/V). F = 94 C - rendement 87%. C') Acide(méthoxycarbonylméthyl)-1 indole carboxylique-2 (R9 = CH2COOCH3). On dissout 3g de l'ester obtenu selon B') dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 10 ml de diméthylformamide et on ajoute 300 mg de palladium sur charbon (5%). Le milieu est hydrogéné à température ambiante sous une pression de 0,1 MPa. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, on dégaze le milieu et le filtre sur un lit de talc. Le résidu obtenu après évaporation des solvants est lavé avec de l'éther diisopropylique. F = 194-C; rendement 90%. D') Acide (N,N diméthylamino-2 éthyl)-1 indolecarboxylique-2 (Rg = (CH2)2N(CH3)2) a) ester éthylique On introduit en atmosphère inerte, par portions 2,8 g de NaH dans une solution de 5 g d'in dolecarboxylate-2 d'éthyle dans 40 ml de diméthylformamide; à la fin du dégagement de H2, on ajoute par portions 4,2 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl) N,N-diméthylamine. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans un volume d'eau glacée, puis extrait par l'acé-tate d'éthyle. La phase organique, séchée est évaporée à siccité. Huile - rendement 90%. b) acide 6 g de l'huile obtenue en a) sont dissous dans 50ml d'éthanol aqueux (95% - V/V) avec 2g de KOH en pastilles. Le milieu réactionnel est maintenu 1 heure à sa température de reflux, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est dissousdans 150 ml d'eau et on fait barboter du gaz carbonique dans le milieu durant 1 heure. Le précipité formé est isolé. F = 228 C; rendement 83%. E') Acide(N,N-diméthylamino-3 propyl) -1 indolecarboxylique-2 (Rg = (CH2)3N(CH3)2) préparé selon le procédé décrit en D'). F = 160-C; rendement 70%. F') Acide(méthoxy-2 éthyl) -1 indolecarboxylique-2 (Rg = CH2CH20CH3). On met en suspension 1,4 g d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g d'indolecarboxylate-2 d'éthyle dissous dans 25 ml de diméthylformamide. Après une heure à température ambiante, le milieu est refroidi à 5 C, et on ajoute 4,04 g de méthoxy-1 bromo-2 éthane; après 12 heures à température ambiante, le milieu est porté à 60-C pendant 1 heure, puis après refroidissement, versé dans un volume d'eau glacée; on extrait avec de l'acétate d'éthyle, et après séchage, on concentre la phase organique. Le résidu obtenu est repris par 50 ml d'éthanol contenant 1,7 g d'hydroxyde de sodium et le mélange porté à la température de reflux du solvant durant 2 heures. La solution est alors versée dans un volume d'eau et acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse de HCl N. L'acide cherché précipite. F = 150-C; rendement 82%. G') Acide(tétrahydropyrannyl-2 ) -1 indolecarboxylique-2 On ajoute, par portions, 1,5 g d'hydrure de sodium dans une solution de 5 g d'indolecarboxylate-2 d'éthyle dans 40 ml de diméthylformamide; lorsque le dégagement gazeux est terminé, le milieu est refroidi à 0 C et on y introduit lentement 4,5 g de chloro-2tétrahydropyranne dissous dans 10 ml de diméthylformamide. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est versé dans un volume d'eau glacée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée pour donner avec 95% une huile, constituée de (tétrahydropyrannyl2)-1 indolecarboxylate-2 d'éthyle. Le chloro-2 tétrahydropyranne a été préparé par saturation à O-C de 84 g de dihydropyranne avec HCl; il distille à 40 C sous 2000 Pa. L'ester huileux est introduit dans 80 ml d'éthanol contenant 1,6 g de NaOH en pastilles; le milieu est porté 1 heure à sa température de reflux puis le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau, puis traité par 10 g d'une résine échangeuse d'ion cationique sous forme H+ (AmberliteR IRN77), avant extraction par l'acétate d'éthyle. La phase organique, séchée, est amenée à siccité et le résidu recristallisé dans l'acétate d'éthyle. F = 216'C; rendement 86%. TABLEAU I (composés IV) R2 R3 Procédé FOC Rendement 3 H2C H2C H2C t B huile 88% 2 2 2 X CH3 B huile 92% CH3 H À-Cl A 57 100% Cl ~ H \/Cl Cl A 54 90% H 9 H3 A 45 90% H B 252(HCl) 87% M "C. C1 H o OCH3 B 70 85% -H2 C- H2C- B huile 90% H co H 4 B 45 95% TABLEAU I ( Suite) R2 R3 Procédé F-C Rendement H3C H3CQ~~ H H3 OCH3 B 102 92% H H CH B 50 68% 3 H3W= 3H3 H 4\ A C huile 63% H3b H (H3C)2 \/H(CH3) 2 A huile 90% H(CH.)2 ( H3CS 2CH CH3 A huile 90% H H Q B huile 87% I I CH3 H3C B E = 74 90% CH3 /35 Pa H H3È A huile 80% TABLEAU II (Composés II; R1 = H) R2 R3 FOC (sel) Rendement L 3 > R -CH2-CH2-CH2 206 (HBr) 50% -CH2 -CH2 CH, CH3 230 (HBr) 80% CH3 H CO 3 H CH3 250 (HBr) 47% H3C0 H M 146 70% H ÊÉCl 166 (HBr) 53% C1 H e Cl 180 (HBr) 55% H3C \ H 9 240 (HBr) 86% HÉ 210 (HBr) 60% Cl H CH3 134 (HBr) 62% TABLEAU II (suite) R, R, F'C (sel) Rendement R2 R3 F-C (sel) Rendement HOCH, 240 (HBr) 88% J -CH2 -CHÈ 250 (HBr) 67% H 3C H 240 (HBr) 72% H CO H OH3 CH3 265 (HBr) 82% H3C H 9 CH3 238 (HBr) 65% H,8 3H3xCo H ÉÉ 270 (HBr) 84% H3CO CH3 M 117 50% (H C) CH H 9 CH(CH3)2 200 (HBr) 33% (H3C)2HC H 3G X 3 128 77% CH3 H3C CH3 172 (HBr) 93% CH3 J H H3C 188 (HBr) 80tu EXEMPLE 1 f(triméthyl-2, 4, 6)phényl-4 thiazolyl-2jaminocarbonyl-2 indolyl-1 acétate de méthyle (I: R1 R2 = H; R3 = 2,4,6(CH3)3C6H2; Rg = CH2COOCH3) A une solution de 1,7 g de bromhydrate de (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 amino-2 thiazole dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 1,34 g de l'acide méthoxycarbonylméthyl- 1 indolecarboxylique -2, 1,9 g de triéthylamine et 2,7 g d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phospho- nium (BOP). On laisse le milieu réactionnel sous agitation vers 20 C pendant 1 nuit, puis on le verse dans un volume d'eau glacée avant d'extraire par de l'acé-- tate d'éthyle. Les extraits organiques séchés sont évaporés à sec et le résidu recristallisé dans l'acétate d'éthyle. F = 206 C, rendement : 82%. EXEMPLE 2 Acide (triméthyl-2, 4, 6)phényl-4 thiazolyl-22aminocar- bonyl-2 indolyl-1 acétique (I: R1 = R2 = H; R3 = 2,4,6(CH3)3C6H2; Rg = CH2COOH) On dissout 1 g de l'ester obtenu à l'exemple 1, dans 15 ml de méthanol et on introduit dans le milieu 1,8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N; après agitation vers 20'C pendant 3 heures, on porte à 60"C pendant une heure puis on élimine le solvant, et on reprend le résidu par 15 ml d'eau. La solution aqueuse est acidifiée à pH = 4 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique; on isole le précipité formé par filtration. F = 244 C, rendement 81%. EXEMPLE 3 N(triméthyl-2, 4, 6)phényl-4 thiazolyl-2j (tétrahydropy- rannyl-2) - 1 indolecarboxamide-2 (I: R1 = R2 = H; R3 = 2,4,6(CH3)3C6H2; On introduit successivement dans une solution de 2,44 g de brOmhydrate de (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 amino-2 thiazole dans 30 ml de diméthylformamide, 2,45 g de triéthylamine, 2 g d'acide (tétrahydropyrannyl-2)-1 indole-carboxylique-2 et 3,6 g de BOP. Après 12 heures d'agitation vers 20'C, le milieu réactionnel est versé dans un volume d'eau glacée. Le précipité formé est isolé par filtration et recristallisé dans l'éthanol F = 188'C, rendement 80%. EXEMPLE 4 N(triméthyl-2, 4, 6)phényl-4 thiazolyl-2J indolecarboxamide-2 (I: R1 = R2 = R9 = H; R3 = 2,4,6(CH3)3C6H2) On maintient durant 4 heures à 60'C une solution de 1 g du composé obtenu selon l'exemple 3, dans 50 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité formé, après retour à 20 C environ est isolé. F = 265 C, rendement 95%. EXEMPLE 5 Nf(triméthyl-2,4,6)phényl-4 thiazolyl-2J(diméthylamino-2 éthyl)-1 indolecarboxamide-2 (I : R = R2 = H; R3 = 2,4,6(CH3)3C6H2; R9 (CH2)2 N(cH3)2) A une solution de 3 g d'acide (N,N-dimé- thylamino-2 éthyl)-1 indolecarboxylique-2 dans 75 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 3,86 g de bromhydrate de (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 amino-2 thiazole, 2,59 g de triéthylamine, et 5,7 g de BOP. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant une nuit et on le verse dans un volume d'eau glacée avant d'extraire avec de l'acé tate d'éthyle. Après séchage, l'extrait organique est évaporé à sec. Le solide obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. F= 100'C, rendement: 72%. On prépare le chlorhydrate dans l'éthanol par action de HCl. Chlorhydrate, F = 270'C. Les produits des exemples 6 à 32 décrits dans le Tableau III ont été préparés en appliquant l'un des modes opératoires décrit dans les exemples précédents. TABLEAU III Ex. R1 R2 R3 Rg F C Rende ment % Hc H3C 6 H H pH3 -(CH2)2N(CH3)2 270(HC1) 70 H3 H3C= 7 H H H\/CH3 -(CH2)3N(CH3)2 258(HCl) 68 H3 H3 8 H H X -(CH2)2N(CH3)2 288(Cl) 72 CH3 9 H H jÀCH -(CH2)2N(CH3)2 168 69 CH3 10 H CH3 3 -(CH2)2N(CH3)2 274(HCl) 75 OCH3 11 H H H3DÉOCH3 -(CH2)2N(CH3)2 218(HC1) 80 Cl 12 H HÈ -(CH2)2N(CH3)2 258(HCl) 78 Cl CH CH t 3 3 13 -(CH2)2 N H H3C1CH -(CH2)2N(CH3)2 180(HCl) 70 CH3 CH3 3 14 H3CB H 185 71 14 - tCH HC CH3 3CH3 TABLEAU III (suite 1) Ex. Rî R2 R3 Rg F C Rende ment % ment Cc M3 15 H H H3C je -CH2COOCH3 206 82 CH3 16 H H " -CH2COOH 244 81 H3C OCH I 17 H H S -CH2COOCH3 186 77 H OH 3 1 3 18 H H , -CH2COOH 232 62 H3oeH3 3 19 H 22 -CH2COOCH3 230(HC1) 60 CH3 GH3 20 H H b -CH2COOH 222 65 \cy ,Cl 21 H H A -CH2COOCH3 130 62 C1 /Cl 22 H H A -CH2COOH 255 63 oCHC31 23 H H C -CH2COOCH3 188 78 xCH3 TABLEAU III (suite 2) Ex. R1 R2 R3 Rg F C Rende ment % OCH3 OCH3 l 24 H t\/OCH -CH2COOH 238 80 oeH3 25 H H CEE3CONH 4 CH3 -CH -CH2COOCH3 272 74 CH3 26 H CH3CONH -CH2COOH 209 93 3 27 H H É; ;i -CH2COOCH3 183 74 CH3 28 H H À -CH2COOH 212 83 CH, CH3 29 H H À -CH2COOCH3 145 61 CH3 30 H H 1 -CH2COOH 172 80 CH3 31 H H CH3 -(CH2)20CH3 170 74 H3CCH CH3 32 H H HCCH 188 80 3 3 REVENDICATIONS 1. Dérivés hétérocycliques d'acylamino-2 thiazoles de formule I dans laquelle R1 représente l'atome dthydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4. un groupe piiénylalkyle avec alkyle en C1 à C3. un groupe aminoalkyle de formule -Z1-NR4Rs dans laquelle Z1 représente un alkylène en C2 à C4 et R4 et R5 représentent indépendamment H ou un alkyle en C1 à C4 ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé tel que morpholino, pyrrolidinyle, piperidino, piperazinyle ou (C1-C3)alkyl-4 piperazinyle; un groupe carboxyalkyle éventuellement estérifié de formule -Z2 -COOR6 dans laquelle Z2 représente un alkylène en C1 à coq et R6 représente H ou un alkyle en C1 à C6; un groupe cyanoalkyle en C2 à C ; un groupe carbamoylalkyle-de formule -Z3-CONR7R8, dans laquelle Z3 représente un alkylène en C1 à C4 et R7 et R8 représentent indépendamment H ou un alkyle en C1 à C4; un groupe hydroxyalkyle en C2 à C6; ou un groupe alkoxyalkyle en C2 à C10, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, R3 représente un groupe cycloalkyle en C5 à C8 éventuellement substitué par un ou des groupes alkyle en C1 à C3, ou un noyau aromatique portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1 à C3, les groupes alkoxy et thioalkoxy en C1 à C3 ou les groupes N02 et CF3, le noyau aromatique étant choisi parmi -le phényle et les groupes hétérocycliques furyle, thiényle, pyrrolyle ou pyridyle ou R2 et R3, considérés ensemble, représentent le groupe qui est fixé par sa partie phényle en position 4 du noyau thiazolyle et dans lequel X1 et X2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy en C1 à C3, N02 OU CF3 et q vaut 1 à 4, et Z représente un groupe indolyle de formule dans laquelle Rg représente un groupe hydroxyalkyle en éventuel- C2 àC6; un groupe alkoxyalkyle en C2 à C10 lement cyclique, un groupe aminoalkyle de formule -Z4-NR1oR11 dans laquelle Z4 représente un alkylène en C2 à C4 et R10 et R11 représentent indépendamment H ou un alkyle en C1 à C4 ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique saturé tel que morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino, piperazinyle ou (C1-C3)alkyl-4 pipérazinyle; un groupe carboxyalkyle éventuellement estérifié de formule -Z5-COOR12 dans laquelle Z5 représente un alkylène en C1 à C4 et R12 représente H ou un alkyle en C1 à C6; un groupe cyanoalkyle avec alkyle en C1 à C4; un groupe carbamoylalkyle de formule -Z6- CONR13R14 dans laquelle R13 et R14 représentent indépendamment H ou un alkyle en C1 à C4 et Z6 est un alkylène en C1 à C6 ou forment avec N un hétérocycle saturé; un groupe acyle de formule COR15 dans laquelle R15 représente un alkyle en C1 à C4 ou un phényle; ou un groupe alkoxy-carbonyle de formule COOR16 dans laquelle R16 représente t-butyle ou benzyle et dans laquelle le noyau phényle peut être éventuellement substitué par un ou des groupes choisis parmi les alkyles ou alkoxy en C1 à C3, les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyle et carbamoyle ainsi que les sels d'addition de ces composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur l'aminothiazole de formule dans laquelle R1 t R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, une forme activée d'un acide de formule Z'COOH dans laquelle Z' représente Z, comme dans la formule I ou un dérivé de Z dans lequel les fonctions sensibles ont été protégées, puis le cas échéant on effectue une réaction de déprotection. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 ainsi qu'un excipient.