Brevet FR2662178A1 — publié le 19911122

i La présente invention concerne un procédé de préparation d'esters de l'acide phényl)glycidique et elle concerne en particulier un procédé de préparation d'esters de l'acide ( 2 R,3 S)-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique par transestérification enzymatique de mélanges énantiomères. Les esters de l'acide ( 2 R, 3 S)-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique ou acide ( 2 R,3 S)-(-2,3-époxy-3- ( 4-methoxyphényl)propionique sont des intermédiaires utilisables pour la synthèse de la (+)-( 2 S,35)-3- acétyloxy-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-2,3-dihydro-2-( 4- méthoxyphényl)-1,5-benzothiazèpine-4 ( 5 H)-one, médicament ayant une activité de vasodilatation des coronaires connu sous le nom de diltiazem (Merck Index, XI Ed, No. 3188, page 505). La préparation du diltiazem, en partant des esters de l'acide 3-( 4méthoxyphényl)glycidique, peut être effectuée selon la littérature par plusieurs procédés. Des exemples en sont donnés dans le brevet britannique N 1 236 467, dans les brevets européens N' 127882 et N 158340 et dans la demande de brevet britannique N' 2 167 063, tous au nom de Tanabe Seiyaku Go Ltd. Pour préparer le diltiazem, il est nécessaire d'effectuer un dédoublement optique. Il est évident pour l'homme du métier qu'il est économiquement plus facile d'effectuer une étape de dédoublement à un stade précoce du processus car la valeur économique du produit sur lequel on effectue le dédoublement est inférieure et l'isomère indésiré a en conséquence un prix inférieur. I 1 est donc avantageux que les esters de l'acide 3-( 4-méthoxyphényl) glycidique soient sous une forme pure sur le plan énantiomère car de tels composés sont les premiers intermédiaires optiquement actifs de la synthèse. On connaît plusieurs procédés pour la préparation d'esters de l'acide 3-( 4-méthoxyphényl)glycidique sous une forme pure sur le plan énantiomere. La plupart de ces procédés prévoit le dédoublement d'un mélange racémique de l'acide 3-( 4- méthoxyphényl)glycidique avec des bases optiquement actives et l'estérification ultérieure de l'acide optiquement actif (demande de brevet Japonais N 61/145160 au nom de Nippon Chemiphar Co Lt; C A. _ 106:32600 u). Cependant on connaît les difficultés d'application industrielle de ces procédés de dédoublement En fait, il est nécessaire d'effectuer la séparation, l'isolement et la purification des sels diastéréoisomères dans des conditions contrôlées et il est nécessaire de récupérer la base optiquement active généralement très coûteuse. En outre, dans le cas spécifique concerné par l'invention, on rencontre le problème de l'instabilité élevée de l'acide 3-( 4-méthoxyphényl) glycidique qui peut entraîner des troubles importants au cours des diverses étapes du procédé de dédoublement. Les dédoublements enzymatiques d'esters de structures variées sont connus de manière générale (Angew Chem. Int Ed Engl, 24, 617, 1985 et 28, 695, 1989). Cependant, pour autant que le déposant le sache, les transestérifications enzymatiques énantiosélectives d'esters de l'acide 3-( 4-méthoxyphényl) glycidique ou de ses analogues n'ont jamais été décrites. Il a maintenant été trouvé, et ceci constitue l'objet de la présente invention, un procédé de préparation d'esters de l'acide ( 2 R,3 S)-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique de formule CH X CH 30 dans laquelle R est un groupement alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié; un groupement cycloalkyle en Cs-C ou un groupement 2,2-diméthyll,3-dioxolanne-4-mêthyle; procédé qui consiste à soumettre à une transestérification enzymatique enantiosélective un mélange d'ester méthylique ou d'ester éthylique de l'acide ( 2 R,3 S)-3-( 4-méthoxyphényl) glycidique (I, R=C Hn, C:2 H) et de son énantiomère ( 2 S,3 R)(ent-I), en utilisant un alcool qui est différent de l'alcool estérifiant le composé I et le composé ent-I et qui est choisi parmi les alcools aliphatiques en Ca-Ce linéaires ou ramifiés, les alcools cycloaliphatiques en Cs-Cs ou le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolanne-4-méthanol, éventuellement en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants approprié, et à séparer de l'ester transestérifié de l'ester non transestérifié. Le procédé faisant l'objet de la présente invention permet la préparation d'intermédiaires utilisables pour la synthèse de composés ayant une activité de vasodilatation des coronaires. Les enzymes utilisables pour la réaction de transestérification peuvent être de nature différente. En particulier, on peut utiliser des lipases d'origine animale ou microbienne ou des enzymes protéolytiques comme, par exemple, l'a-chymotrypsine. Parmi les lipases d'origine animale utilisables dans le procédé de la présente invention, on peut citer les lipases de foie et de pancréas de porc. Parmi les lipases d'origine microbienne, on peut citer les lipases de microorganismes Candida, Mucor, Pseudomonas et Asper Fillus. Des exemples des alcools appropriés sont l'éthanol, le n-propanol, le 2propanol, le n-butanol, le 2-butanol, le 2-méthyl-2-propanol, le npentanol, le 2-pentanol, le 3-pentanol, le n-hexanol, le n-heptanol, le 2heptanol, le n-octanol, le 2-octanol, le cyclohexanol, le cyclopentanol et le 2,2-diméthyl-1,3- dioxolanne-4-méthanol. En particulier, le n-butanol, le 2-butanol, le cyclohexanol, le n-octanol et le 2,2-diméthyl-1,3- dioxolanne-4-méthanol sont les alcools préférés. Les lipases et les enzymes protéolitiques agissent sur des substrats opposés au point de vue énantiomère. En particulier, dans le mélange énantiomére de composés I et ent-I (R=méthyle, éthyle), l'enzyme pancréatique, l'a-chymotrypsine, transestérifie l'ester ayant la configuration ( 2 R,3 S) désirée, c'est-&dire le composé I, alors que la lipase transestérifie l'énantiomére ( 2 S,3 R), c'est-à-dire le composé ent-I. Le choix de l'agent de transestêrification éthyle) dans le mélange énantiomère de départ. En fait, selon le procédé faisant l'objet de l'invention, seul un énantiomère est transestérifié tandis que l'autre demeure inchangé. En conséquence, pour séparer l'ester transestérifié de celui non transestérifié à la fin de la réaction de transestérification, quand R=méthyle, on peut utiliser tous les alcools indiqués ci-dessus, alors que lorsque R=éthyle, on peut utiliser tous les homologues supérieurs de l'éthanol La réaction de transestérification est effectuée en mettant le mélange énantiomère du composé I et du composé ent-I (R=méthyle, éthyle) en contact avec l'enzyme et avec l'alcool approprié. Par ailleurs, l'enzyme peut être immobiliséesur des supports appropriés selon des techniques classiques. Des exemples des supports appropriés sont les résines absorbantes, les polymères de type acrylate, les matériaux poreux, la gélose ou la Celite. De préférence, on utilise un autre solvant ou mélange de solvants approprié comme par exemple l'hexane, le cyclohexane, le toluène, le benzène, la méthyléthylcétone, l'éther diéthylique, si la réaction de transestérification est effectuée avec une lipase, A la fin de la réaction de transestérification, les deux esters sont séparés selon des techniques connues. On peut par exemple utiliser la cristallisation, la chromatographie ou l'extraction avec un solvant ou un mélange de solvants approprié. Des exemples des solvants appropriés pour l'extraction sont l'hexane ou ses mélanges avec l'acétate d'éthyle, le méthanol et l'acétonitrile. Les conditions de mise en oeuvre de la réaction de transestérification sont celles normalement utilisées pendant les réactions enzymatiques. De telles conditions tiennent compte des intervalles de p H et de température dans lesquels chaque enzyme fonctionne. En général, ces intervalles sont compris entre 6-11 unités de p H et entre O C et 70 'C respectivement. De préférence, le procédé de la présente invention est mis en oeuvre à un p H compris entre 6 et 8 et à une température comprise entre 20 et 60 'C. A la fin du processus, les enzymes conservent la plus grande part de leur activité et elle peuvent donc être utilisées à nouveau pour plusieurs cycles. De préférence, en raison de la grande disponibilité sur le marché à des prix faibles, on utilise dans le procédé faisant l'objet de la présente invention des lipases d'origine microbienne et en particulier des lipases provenant de Candida cylfndracea ou l' c-chymotrypsine. Le procédé faisant l'objet de la présente invention permet de préparer les composés de formule I avec de bons rendements et une pureté énantiomère élevee et de récupérer également l'énantiomère non recherché. Il est donc possible d'effectuer sa racémisation ou inversion de configuration pour augmenter les rendements globaux du procédé. En outre, l'enzyme utilisée conserve son activité enzymatique et en conséquence elle peut être utilisée à nouveau plusieurs fois. Si on le désire, le composé I peut être encore purifié par cristallisation A cet égard, on a trouvé de façon surprenante que, lorsque les composés de formule I ont un rapport d'énantiomères d'au moins environ 80:20, leur cristallisation fournit des composés I avec une pureté énantiomère supérieure et ceci est indépendant de la source du mélange En particulier, en partant de composés de formule I avec un rapport d'énantiomères d'environ 80:20, on obtient par une simple cristallisation un rapport d'énantioméres de 95:5. Les solvants convenant pour la cristallisation sont les alcools inférieurs comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol. C'est donc un autre but de la présente invention de fournir un procédé permettant d'améliorer la pureté énantiomère d'esters de l'acide ( 2 R,3 S)-3- méthoxyphényl)glycidique ayant un rapport d'énantiomères d'au moins 80:20, qui consiste à cristalliser ces esters avec un solvant approprié. Pour mieux illustrer la présente invention sans toutefois la limiter, on donne les exemples suivants. Exemple 1 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du n-butanol. On dissout 10 g de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique dans un melange constitue par 250 ml d'hexane et 60 ml de n-butanol. A cette solution, on ajoute 30 g de lipase de Candida qcylindracea (SIGNA Chemical Co Ltd; TYPE VII). On laisse la suspension à 25 C pendant 26 heures sous agitation magnétique. On filtre ensuite la lipase et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 10 g d'une huile qui à l'analyse par HPLC (colonne Chiracell OD; 250 mm; diamètre interne 4,6 mm, um, Daicel Chemical Industries Ltd) se révèle être constituée par 4,94 g d'ester méthylique d'acide trans- 3-( 4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 72:28 et par 3,49 g d'ester butylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 22:78 Le mélange ainsi obtenu constitué par les esters méthylique et butylique est séparé par chromatogrpahie sur gel de silice (éluant hexane:acétate d'éthyle= 7:3 >. On obtient ainsi 4,3 g de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): l'ester butylique de l'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 22:78. Exemple 2 Transestérification de l'ester methylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du n-butanol. On effectue la reaction d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant les quantités et conditions suivantes: 2 g d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique racémique 4,6 g de lipase de Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co Ltd) 46 ml d'hexane 9 ml de n-butanol température de 27 'C Après environ 4,5 h, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC être constitue par 43 % d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 89:11 et par 57 % d'ester butylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl) glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S):( 2 S,3 R)= 21:79 Exemple 3 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du n-butanol. On effectue la réaction d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant les quantités et conditions suivantes: 0,2 g d'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique racémique 0,46 g de lipase de Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co Ltd) 0,9 ml d'hexane 0,9 ml de n-butanol température de 32 C o Après environ 3,5 heures, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC être un mélange de 50 % d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique avec un rapport d'énantiomeres ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 72:28 et de 50 % d'ester butylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantioméres ( 2 R,3 S) ( 2 S,3 R)= 30,6:69,4. Exemple 4 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du n-butanol On effectue la réaction d'une manière similaire & celle décrite dans l'exemple 3 mais en utilisant 4,6 ml de cyclohexane à la place de l'hexane Apres environ 3 h, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC être constitué par 42,3 % d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)>glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S):( 2 S,3 R)= 83,3:16,7 et par 57,7 % d'ester butylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 24,7:75,3. Exemple 5 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl>glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du cyclohexanol On effectue la réaction d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant des substances et conditions suivantes: 0,2 g de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique racémique 0,46 g de lipase de Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co Ltd) 4,6 ml d'hexane 0,9 ml de cyclohexanol température de 32 C Après environ 4,5 h, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC avoir un titre de 85 % et être constitué par 48,6 % d'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S):( 2 S,3 R)= 87,2:12,8 et par 51, 4 % d'ester cyclohexylique de l'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique. On sépare les esters méthylique et cyclohexylique par chromatographie sur colonne de gel de silice et l'on cristallise dans l'éthanol l'ester méthylique ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 87:13 pour obtenir l'ester méthylique de l'acide ( 2 R,3 S)-3-( 4méthoxyphényl)glycidique pur sur le plan énantiomére (excès d'énantiomere supérieur à 99 %). Exemple 6 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du (+)2-butanol. On effectue la réaction d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais on utilisant 0,9 ml de (+)2-butanol au lieu du cyclohexanol. Après environ 9 h, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC avoir un titre de 79 % et être constitué de 62,4 % d'ester méthylique d'acide trans-3- ( 4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 77:23 et de 37,6 % d'ester 2-butylique de l'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique. Exemple 7 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du (+> 2-butanol. On effectue la réaction d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant les substances et conditions suivantes: 2 g d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique racémique 2 g de lipase de Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co Ltd, ml de cyclohexane ml de (+)2-butanol température de 40 C. Après environ 12 h, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC avoir un titre de 80 % et être constitué de 70 % de l'ester méthylique de l'acide trans- 3-( 4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomres ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 67,6:32,4 et de 30 % d'ester 2-butylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique. Exemple 8 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du (+)2-butanol dans une colonne. On remplit une colonne chromatographique d'un diamètre interne de 2 cm avec un mélange constitué par 10 g de lipase de Candida cylindracea (AMANO Pharm Go. Ltd) et de 12,6 g de Celite. On élue la colonne avec une solution de (+)2-butanol dans 200 ml de cyclohexane (rapport volumique 30:200) sous pression faible d'azote. On fait percoler dans la colonne, toujours sous faible pression d'azote, une solution de 2 g d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl) glycidique racémique dans 230 ml d'un mélange (+)2- butanol:cyclohexane = 30:200 en rapport volumique. L'éluat est réintroduit 7 fois dans la colonne. A la fin, le mélange ainsi obtenu est analysé par HPLC selon ce qui est décrit dans l'exemple 1. Titre de 90 % % d'éther méthylique d'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S, 3 R)= 69,7:30,3 % d'ester 2-butylique d'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique. Exemple 9 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du n-octanol On effectue la réaction de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant les substances et conditions suivantes: 1 g d'ester méthylique de l'acide trans-3- méthoxyphényl)glycidique racémique 3 g de lipase de Candida cylindracea (SIGMA Chemical Go Ltd; TYPE VII) ml d'hexane 6 ml de méthyléthylcétone ml de n-octanol température de 24 C Après environ 30 minutes, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC être constitué par 61,1 % d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 72:28 et par 38,9 % d'ester octylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl) glycidique avec un rapport d'énantioméres ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 19,8:80,2. Exemple 10 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du 2,2-diméthyl-1,3- dioxolanne-4-méthanol On effectue la réaction d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant les substances et conditions suivantes: 0,2 g d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique 0,46 g de lipase de Candida cylindracea 2 ml d'hexane 2 ml d'éther diéthylique 1 ml de 2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4méthanol température de 26 C Après environ 13,5 h, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC être constitué par 76,9 % d'ester méthylique d'acide trans-3-{ 4-méthoxyphényl)- glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S):( 2 S,3 R)= 61,5:38,5 et par 23,1 % d'ester 2,2- diméthyl-1,3-dioxolanne-4-méthylique d'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique. Exemple 11 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du 2,2-dimethyl-l,3- dioxolanne-4-méthanol On effectue la réaction d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant les substances et les conditions suivantes: 0,2 g d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique racémique 0,46 g de lipase de Candida cylindracea 4 ml de cyclohexane 1,5 ml de 2,2-diméthyl-1,3-dioxolanne-4- méthanol température de 33 'C Après environ 9,5 heures, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC être constitué par 54,4 % d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 72,9:27,1 et par 45,6 % d'ester 2,2- diméthyl-1,3-dioxolanne-4-méthylique d'acide trans-3-( 4- méthoxyphényl)glycidique. Exemple 12 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique racémique avec de l'a-chymotrypsine et du n-butanol. On dissout 10 g d'ester méthylique de l'acide trans- 3-( 4-méthoxyphényl)glycidique racémique dans 200 ml de n-butanol. A cette solution, on ajoute 410 ml de tampon de phosphate à p H 7,4 constitué par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 X et par une solution de phosphate monopotassique 0,2 X. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 9,2 g d'c-chymotrypsine (SCLAVO S p A). On laisse le mélange à 25 "C pendant 4,5 h sous agitation magnétique On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène ( 2 x 150 ml) On évapore sous pression réduite les extraits organiques recueillis. On obtient 10 g d'une huile qui, à l'analyse par HPLC (colonne Chiracell OD, 250 mm, diamètre interne 4,6 mm, 10 ym, Daicel Chemical Industries Ltd), se révèle être constituée par 4,8 g d'ester méthylique d'acide trans-3- ( 4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantioméres ( 2 R,3 S): d'ester butylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S,3 R)= 77:23. On sépare le mélange d'esters méthylique et butylique par chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane:acétate d'éthyle= 7:3). On obtient ainsi 4,? g d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomères ( 2 R,3 S): ( 2 S, 3 R)= 30:70 et 4,03 g d'ester butylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl) glycidique avec un rapport d'énantiomères REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'esters de l'acide ( 2 R,3 S)-3-( 4méthoxyphényl)glycidique de formule Q COOR (I) CH 30 dans laquelle R est un groupement alkyle en Ci-GC linéaire ou ramifié; un groupement cycloalkyle en Cs-Cs ou un groupement 2,2-diméthyll,3-dioxolanne-4-méthyle; procédé qui consiste à soumettre à une transestérification enzymatique énantiosélective un mélange énantiomère d'ester méthylique ou d'ester éthylique d'acide ( 2 R,3 S)-3-( 4méthoxyphényl)glycidique (I, R=CH 3, CG Hr) et de son énantiomère ( 2 S,3 R) (ent-I) en utilisant un alcool qui est différent de l'alcool estérifiant les composés I et ent-I et qui est choisi parmi les alcools aliphatiques en C 2-Ce linéairesou ramifiés, les alcools cycloaliphatiques en Cs-Cr ou le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolanne-4-méthanol, éventuellement en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants approprié et à séparer l'ester transestérifié de celui qui n'est pas transestérifié. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'alcool utilisé pour la transestérification enzymatique énantiosélective est choisi parmi l'éthanol, le n-propanol, le 2-propanol, le n-butanol, le 2-butanol, le 2méthyl-2-propanol, le n-pentanol, le 2-pentanol, le 3-pentanol, le nhexanol, le n-heptanol, le 2-heptanol, le n-octanol, le 2-octanol, le cyclohexanol, le cyclopentanol, le 2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4- méthanol. 3 Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'alcool utilisé pour la transestérification enzymatique énantiosélective est choisi parmi le n-butanol, le 2-butanol, le cyclohexanol, le n-octanol et le 2,2- diméthyl-1,3-dioxolanne-4-méthanol. 4 Procedé selon la revendication 1, dans lequel l'enzyme utilisée pour la transestérification enzymatique énantiosélective est une lipase d'origine animale ou microbienne. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'enzyme utilisée pour la transestérification enzymatique énantiosélective est une lipase d'origine animale choisie entre la lipase de foie ou de pancréas de porc. 6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'enzyme utilisée pour la transestérification enzymatique énantiosélective est une lipase d'origine microbienne choisie parmi les lipases des microorganismes Candida, Mucor, Pseudomonas et Aspergi l us. 7 Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'enzyme utilisée pour la transestérification enzymatique énantiosélective est une lipase d'origine microbienne choisie parmi les lipases provenant de Candida. 8 Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'enzyme utilisée pour la transestérification enzymatique énantiosélective est l'a-chymotrypsine. 9. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la transestérification enzymatique énantiosélective est effectuée en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants choisi entre l'hexane, le cyclohexane, le toluène, le benzène, la méthyléthylcétone, l'éther éthylique. 10. Procédé d'augmentation de la pureté énantiomère des esters de l'acide ( 2 R,3 S)-3-( 4-méthoxyphényl)- glycidique ayant un rapport d'énantioméres d'au moins environ 80:20, qui consiste à cristalliser ces esters dans un solvant approprié. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel le solvant de cristallisation est choisi entre le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol.