Brevet FR2671082A1 — publié le 19920703

i AGENT A PLUSIEURS COMPOSANTS OU KIT DE PREPARATION DE LA FORME SULFO-CONJUGUEE DE COMPOSES PYRIMIDINO OU TRIAZINO-N-OXYDE ET PROCEDE DE MISE EN OEUVRE. La présente invention concerne un agent à plusieurs composants ou kit de préparation de la forme sulfo-conjuguée de composés pyrimidino ou triazino-N-oxyde ainsi qu'un procédé pour sa mise en oeuvre. Certains dérivés de sulfate de pyrimidines et de triazines ont été décrits dans US-A-4 287 338, notamment pour le traitement systémique de l'hypertension L'application topique des sels internes de sulfate de pyrimidines à la stimulation de la repousse des cheveux fait l'objet de la demande de brevet WO 86-04231 Ce document décrit en particulier l'utilisation du sel interne de l'hydroxyde du 2,4-diamino 6- pipéridinyl 3-sulfoxy pyrimidinium, connu également sous la dénomination "sulfate de minoxidil". Ce composé présente l'inconvénient d'être difficilement accessible par synthèse et d'être peu stable au stockage en milieu aqueux ou hydroalcoolique Pour garantir sa bonne conservation et empêcher sa décomposition, il est nécessaire de le stocker à -15 C De plus, il s'est avéré difficile de préparer, isoler et purifier un sulfate chimiquement pur, d'une part, et, d'autre part, une solution de "sulfate de minoxidil" en milieu aqueux présente une durée de 1/2 vie de 48 heures Il en résulte que le produit n'est pas industriellement applicable, et que du fait des durées de vie de cet ordre de grandeur, ce composé préparé par synthèse est difficilement compatible, notamment avec les utilisations thérapeutiques. D'autres composés du type pyrimidino ou triazino-N-oxyde dans la forme sulfo-conjuguée, présentent les mêmes inconvénients et peuvent avoir une durée de demi-vie encore plus courte. La présente invention concerne des agents à plusieurs composants ou "kit" de préparation de la forme sulfo-conjuguée de composés pyrimidino ou triazino-N-oxyde, destinés à être mis en contact avant l'emploi, caractérisés en ce qu'ils comportent au moins: a) un composant comportant au moins un composé de formule (I): I dans laquelle: R 1 et R 2 désignent alkyle inférieur en C 1 à C 8 ou un groupement amino; W désigne un groupement -N= et Z désigne un groupement -CH= ou -N=; R 3 désigne un groupement R 5 0-S-R 4,-O-R 4,-/ ou -H; et R 6 R 4 désigne un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 18 non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; alcényle en C 1 à C 18; cycloalkyle en C 3 à C 7; aryle ou aralkyle; R 5 et R 6 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement tel que défini pour R 4; ou R 5 et R 6 forment avec l'azote auquel ils sont reliés, un reste hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par les groupements pipéridino, pyrrolidinyle, morpholino, 2,4,4-trirnméthylazétidinyle, 2,3,4-triméthyl- azétidinyle, 2-méthylpyrrolidinyle, 3-butylpyrrolidinyle, 2-isohexyl- pyrrolidinyle, 2,3-diméthylpyrrolidinyle, 2,2-diméthylpyrrolidinyle, 2,5-diéthylpyrrolidinyle, 3-tert-butylpyrrolidinyle, 2,3,5-triméthyl- pyrrolidinyle, 3,4-dioctylpyrrolidinyle, 2-méthylpipéridino, 3-méthyl- pipéridino, 4-méthylpipéridino, 3-isopropylpipéridino, 4-tert-butyl- pipéridino, 2-méthyl-5-éthylpipéridino, 3,5-dipentylpipéridino, 2,4,6- triméthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino, 2,6-diméthyl-4octylpipéridino, 2,3,5-triéthylpipéridino, 2-éthylhexahydroazepinyle, 4-tert-butylhexa- hydroazépinyle,3-heptylhexahydroazépinyle,2,4-diméthylhexahydro- azépinyle,3,3-diméthylhexahydroazépinyle,2,4,6-tripropylhexahydro- azépinyle, 2-méthylheptaméthylène-imino, 5-butylheptaméthylène-imnino, 2, 4-diisopropylheptaméthylène-imino, 3,3-diéthylheptaméthylène-imino, 2,5, 8-triméthylheptaméthylène-imino,3-méthyloctaméthylène-imnino 2,9-diéthyloctaméthylène-imino, 4-isooctyloctarnéthylène-imino,2-éthyl- morpholino,2-méthyl-5-éthylmorpholino,3,3-diméthylmorpholino,2,6- di-ter-butylmorpholino, 4-méthylpipérazinyle,4-isopropylpipérazinyle, 2- méthylaziridinyle,2-éthylaziridinyle,2-butylaziridinyle,2,3-diméthyl- aziridinyle,2,2-diméthylaziridinyle,2-méthylazétidinyle,3-méthylazé- tidinyle,2-octylazétidinyle,2,2-diméthylazétidinyle,3,3-diéthylazéti- dinyle; ou leurs sels d'addition par des acides; et b) un composant comportant au moins un agent de sulfatation. Les composants a) et b) peuvent être sous forme solide, l'agent ou le "kit" comporte alors un troisième composant c) formé par un milieu liquide, véhicule susceptible de dissoudre les composants a) et b) et de former avec les composants a) et b), en fin de réaction, un milieu physiologiquement acceptable. Le composant c) est destiné à être additionné au composant a) ou b) avant la mise en contact avec b) ou a) respectivement ou aux composants a) et b) après leur mise en contact. La présente invention résoud donc les problèmes de difficulté de synthèse et de stabilité des formes sulfo-conjuguées qui peuvent être ainsi préparées juste avant leur emploi et, comme cela apparaîtra dans les exemples, garder une activité prolongée de telle façon qu'après leur préparation, elles peuvent être utilisées pendant une semaine en application quotidienne. Le composé de formule (I) est mis en contact avec un générateur de SO 3 dans un milieu réactionnel. Le milieu réactionnel résulte, soit du mélange de a) et b), soit du mélange de a) et c) puis b), du mélange de b) et c) puis a) ou du mélange de a) et b) puis c). L'application ou l'administration peuvent être faites en vue d'un traitement de l'hypertension, de l'alopécie, des dermatites desquamantes ou en vue d'un traitement cosmétique. Les dérivés pyrimidiniques de formule (I) peuvent être préparés notamment selon les méthodes décrites dans US-A-3 910 928, US-A-4 032 559, EP-A-356 271, FR-89/11352, FR-90/01148 ou FR-90/06693. Les dérivés triaziniques peuvent être préparés notamment selon les méthodes décrites dans US-A-3 475 340, US-A-3 270 014, US-A-3 270 018, US-A-3 270 015 ou FR-90/07664. Comme acides convenables pour les sels d'addition par des acides des composés de formule (I), on peut citer notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acétique, benzoique, salicylique, glycolique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, malique, palmoique, méthane-sulfonique, cyclohexane-sulfamique, picrique, lactique et acéturique, notamment. Dans la formule (I), alkyle inférieur représente les alkyles en C 1 à C 8, et notamment les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, méthyl-2 propyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle ou n-octyle. Les radicaux alkyle en C 1 à C 18 sont choisis plus particulièrement parmi n-dodécyle, n-octyle, n-hexyle, n-butyle et éthyle. Les radicaux alcényles désignent plus particulièrement allyle, 1- méthylallyle, 2-méthylallyle ou méthallyle, 2-butényle (crotyle), 3- butényle, 1,2-diméthylallyle, 1,1-diméthylallyle, 2-éthylallyle, 1- méthyl-2-butényle, 2-méthyl-2-butényle, 3-méthyl-2-butényle, 3- pentenyle, 2,3-diméthyl-2-butényle, 1,1,2-triméthylallyle, 1,3- diméthyl-2-butényle, 1-éthyl-2-butényle, 4-méthyl-2-pentényle, 2- éthyl-2-pentényle, 4,4-diméthyl-2-pentényle, 2-heptényle, 2-octényle, octényle, 1,4-diméthyl-4-hexényle. Par cycloalkyle, on désigne particulièrement cyclopropyle, 2- méthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopro- propyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3- propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-dimé- thylcyclopentyle,3-pentylcyclopentyle,3-tert-butylcyclopentyle, cyclo- hexyle,4-tert-butylcyclohexyle,3-isopropylcyclohexyle,2,2-diméthyl- cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle. Aryle signifie plus particulièrement phényle, 2,4-diméthyl phényle, 2,6-diméthoxyphényle ou 2,4-dichlorophényle. Par aralkyle, on entend plus particulièrement benzyle, phénétyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 5-phényl-2- méthylpentyle, 1-naphtylméthyle, 2-( 1-naphtyl)éthyle ou 2-( 2- naphtyl)-éthyle. Par agent de sulfatation tel qu'il est mis en oeuvre dans le composant b) selon l'invention, on entend les générateurs de SO 3 tels que décrits dans l'article de E GILBERT, Chem Rev ( 1962), 62, 549-589, choisis par exemple parmi les complexes de SO 3 et d'amines tertiaires et plus particulièrement les complexes de SO 3 et d'amines mono ou polyfonctionnelles, y compris les amines situées sur les groupements latéraux de chaînes polymériques Selon l'invention, on utilise de préférence les complexes SO 3-triméthylamine et SO 3- triéthylamine. Les agents ou "kits" selon l'invention sont destinés à transformer les composés de formule (I) en leur forme sulfo-conjuguée de formule (II), conformément au schéma ci-dessous: O 2 O I Jo?> $ o les substituants R 1, R 2, R 3, Z et W ont les significations données ci-dessus, dans un milieu physiologiquement acceptable. Une fois la réaction de sulfatation terminée, la forme sulfo- conjuguée peut être, dans le milieu réactionnel, directement employée dans un traitement thérapeutique ou cosmétique Ainsi, le milieu réactionnel peut servir de support d'application. Pour obtenir le milieu réactionnel qui soit également support d'application, le dispositif selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un récipient bi-compartimenté Dans cette forme de réalisation, le premier compartiment contient le premier composant, de préférence sous forme de solution et le second compartiment contient le second composant sous forme liquide ou solide, les contenus des deux compartiments étant destinés à être mélangés avant l'emploi pour former un milieu physiologiquement acceptable. Les milieux physiologiquement acceptables peuvent être aqueux, hydroalcooliques ou anhydres. Pour des préparations à usage thérapeutique buvables, on préfère particulièrement les milieux aqueux ou à faible teneur en alcool et pour les préparations à usage thérapeutique ou cosmétique par application topique, on peut prévoir des milieux hydroalcooliques, alcooliques ou anhydres. Pour les préparations à usage topique, le milieu peut contenir également d'autres excipients tels que le propylèneglycol, les éthers de glycols ou de polyols, des agents épaississants, des stabilisants, des agents tensio-actifs, notamment. Quelle que soit l'application, orale ou topique, à laquelle est destinée la préparation comportant la forme sulfo-conjuguée, le p H de la préparation se situe autour de 7, et de préférence entre 5 et 9. Selon l'invention, les concentrations en composés N-oxyde utilisés dépendent de l'activité du composé, de son innocuité et également de son mode d'administration La concentration en forme sulfo-conjuguée de formule (II) est comprise entre 0,1 et 10 % en poids du mélange de tous les composants. En ce qui concerne la quantité d'agents de sulfatation, celle-ci dépend de son activité et de la cinétique de la réaction et également du taux de sulfatation désiré dans la préparation Dans le cas o l'on souhaite une grande rapidité ou un taux élevé de sulfatation, on utilisera de préférence un excès d'agent de sulfatation La quantité d'agent de sulfatation compris dans le composant b) pouvant aller jusqu'à 100 équivalents molaire de la quantité de composé N-oxyde de formule (I) contenu dans le composant a). La durée de réaction des composés de formule (T) avec le complexe 503amines peut varier entre environ 5 minutes et environ 2 heures. Selon l'invention, une forme particulière de réalisation est constituée par un agent ou kit comportant deux composants Le premier composant (a) se présente sous forme d'une solution du composé de formule (I) dans un mélange alcoolique, hydroalcoolique ou aqueux. Le second composant (b) se présente sous forme solide, par exemple sous forme d'une pastille comprimée contenant l'agent de sulfatation et un support solide acceptable. Le second composant (b) peut en particulier se présenter sous forme d'un comprimé effervescent comprenant l'agent de sulfatation et un système générateur de gaz carbonique susceptible de provoquer l'effervescence, ce système étant constitué d'un acide choisi parmi les acides solides hydrosolubles tels que des acides aliphatiques comme l'acide acétique, propionique, butyrique, valérianique; des acides dicarboxyliques comme l'acide oxalique, malonique, succinique, glutarique, adipique, pimélique, fumarique, maléique, phtalique, isophtalique, térephtalique; des acides aminés tels que l'acide glutamique; des hydroxyacides tels que l'acide lactique, malique, tartrique, citrique ainsi que leurs sels. Les acides peuvent également être choisis parmi les acides inorganiques tels que l'acide phosphorique et ses sels comme les sels acides de potassium, de sodium ou encore les sulfites, bisulfites de sodium ou de potassium ou d'ammonium. Le second constituant du système effervescent est un carbonate tel qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de sodium, potassium ou d'ammonium. Le rapport en poids de l'acide au carbonate est tel à provoquer l'effervescence et peut varier suivant la nature de l'acide et du carbonate Généralement, le carbonate est présent dans des proportions de 5 à 80 % en poids du système effervescent et l'acide dans des proportions de 20 à 85 %. La quantité de système effervescent par rapport au poids du comprimé étant comprise de préférence entre 50 et 80 % en poids. Avant l'emploi, on mélange le composant b) avec le composant a) sous forme de solution Après un temps de réaction convenable, le composé de formule (I) initiale se présente totalement ou partiellement sous forme sulfo-conjuguée Le produit réactionnel peut être alors appliqué directement sur les zones d'application topique ou peut être ingéré. il est possible d'améliorer la cinétique de la réaction du présent procédé par un apport de chaleur Cet apport peut être réalisé de façon externe ou bien généré par réaction exothermique d'adjuvants. Les dérivés sulfo-conjugués ainsi préparés peuvent présenter, dans le même milieu, une stabilité améliorée par rapport aux "sulfates" préparés par synthèse. La présente invention concerne également un procédé de mise en oeuvre des agents selon l'invention, caractérisé en ce que l'on met en contact les composants a), b) et éventuellement c) définis ci-dessus, dans l'un des ordres suivants: a) est mis en contact avec b) a) est mélangé à c) et le mélange résultant a) + c) est mis en contact avec b) b) est mélangé à c) et le mélange résultant b) + c) est mis en contact avec a) a) est mis en contact avec b), le produit résultant étant mélangé à c). La présente invention concerne aussi le procédé de préparation de la forme sulfo-conjuguée de composés pyrimidino ou triazino-N- oxyde prêt à l'emploi, caractérisé en ce que: a/ on stocke un composant comportant au moins un composé de formule (I): on I I" (I) dans laquelle les substituants sont définis ci-dessus, b/ on stocke un composant comportant au moins un agent de sulfatation, et c/ on mélange les composants stockés. L'invention concerne également l'utilisation des agents ou "kits" à plusieurs composants selon l'invention, pour la préparation de la forme sulfo-conjuguée de composés pyrimidino ou triazino-N-oxyde destinés au traitement de l'hypertension ainsi que l'utilisation du dispositif pour la préparation de cette forme sulfo-conjuguée destiné au traitement de la chute des cheveux ou à la stimulation de leur repousse. Les exemples suivants sont destinés à décrire l'invention, sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dans un flacon unidose contenant 2 ml de solution à 50 alcoolique de Minoxidil à 1 % et 100 mg de bicarbonate de sodium, on introduit 60 mg de complexe SO 3-N,N-diisopropyléthylamine en poudre conditionné sous atmosphère inerte Après quelques minutes de dégagement gazeux, la solution prend une teinte orangée, et le p H se stabilise à 7. Cinq minutes après le début du mélange, on réalise avec la solution une chromatographie en couche mince (CCM) sur plaque de silice Après élution par un mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 80/20), on observe en UV à 254 nm une seule tache correspondant au minoxidil 0-sulfate (Rf= 0,88, Rf minoxidil = 0,15). EXEMPLE 2 Dans un flacon unidose, on conditionne 3 ml de minoxidil à 1 % dans un mélange ternaire éthanol/propylèneglycol/eau ( 50/20/30) On ajoute 90 mg de complexe SO 3-triéthylamine en poudre conditionné sous atmosphère inerte Après une légère agitation et 5 minutes de contact, le mélange devient homogène, et le p H se stabilise à 8. Déposée sur plaque de silice et après élution par un mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 80/20), la solution révèle en UV une tache importante correspondant au minoxidil 0-sulfate et une tache correspondant au minoxidil résiduel. Abandonnée à température ambiante, la même solution après 50 minutes, ne montre plus en CCM qu'une tache correspondant au sulfate. EXEMPLE 3 On conditionne dans un flacon unidose 2 ml de minoxidil à 1 % dans un mélange binaire éthanol absolu/propylèneglycol ( 95/5) On ajoute à cette solution 20 mg de complexe SO 3-triéthylamine en poudre conditionné sous atmosphère inerte. Après une légère agitation et 10 minutes de contact, le mélange est devenu homogène Après CCM sur plaque de silice et élution par un mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 50/50), on observe en UV une tache très majoritaire correspondant au sulfate (Rf= 0,9) et une légère tache correspondant au minoxidil (Rf= 0,3). EXEMPLE 4 A 2 ml de minoxidil à 1 % dans un mélange éthanol/eau ( 50/50), on ajoute un mélange de 100 mg de bicarbonate de sodium et de 150 mg de complexe SO 3-poly( 4-vinylpyridine) à 2,2 mmoles SO 3/g. Après un léger dégagement de CO 2 et 15 minutes de contact, on observe un léger dépôt dû au support polymérique insoluble Le surnageant montre en CCM sur plaque de silice éluée par un mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 50/50), une tache correspondant au minoxidil 0-sulfate. EXEMPLE 5 On réalise dans un mortier le mélange solide suivant: Acide citrique (à 1 H 20) 10 g Bicarbonate de sodium 15 g Complexe SO 3-triméthylamine 5 g Après un broyage destiné à réaliser une poudre homogène, on conditionne sous atmosphère inerte par sachets de 0,3 g. On conditionne par ailleurs une solution de minoxidil à 0,5 % dans un mélange hydroalcoolique à 35 alcoolique dans des flacons unidose à raison de 5 ml chacun. Avant utilisation, on ajoute le contenu d'un sachet dans un flacon unidose Après la cessation de l'effervescence, au bout de quelques minutes, la solution présente un p H de 6. Par dosage en chromatographie liquide haute performance du sulfate de minoxidil formé, on observe un taux de sulfatation de 50 % après 30 minutes de contact à température ambiante. EXEMPLE 6 On réalise dans un mortier le mélange solide suivant: Acide citrique (à 1 H 20) 10 g Bicarbonate de sodium pur 15 g Complexe SO 3-triméthylamine 5 g Silicagel 60 ( 230- 400 Mesh) 20 g Après broyage de l'ensemble jusqu'à obtention d'une poudre fine homogène, on conditionne sous atmosphère inerte par sachets de 0,5 g. On conditionne par ailleurs le minoxidil par unités de 5 ml comme dans l'exemple 5. Avant utilisation, on ajoute à un flacon unidose de minoxidil, le contenu d'un sachet On adapte ensuite sur le flacon un embout applicateur en mousse. Au cours de l'effervescence, le comprimé se désagrège et après quelques minutes, il ne subsiste plus qu'un léger dépôt de silice au fond du flacon, qui sera retenu par l'embout applicateur en mousse. Par dosage en chromatographie liquide haute performance, on observe un taux de sulfatation du minoxidil de 50 % après 30 minutes de contact. EXEMPLE 7 On réalise dans un mortier le mélange solide suivant: Acide salicylique pur 20 g Bicarbonate de sodium 15 g Complexe 503-triméthylamine 5 g Silicagel 60 ( 230-400 Mesh) 10 g Après obtention d'une poudre homogène, on prépare à partir de ce mélange, des comprimés de 0,5 g que l'on conditionne par tablettes sous emballage plastifié On effectue par ailleurs, un conditionnement du minoxidil en flacon unidose de 5 ml comme dans l'exemple 5. Pour obtenir la préparation de sulfate, on ajoute un comprimé effervescent à un flacon uni-dose de minoxidil Au cours de l'effervescence, le comprimé se désagrège et après quelques minutes, il ne subsiste plus qu'un léger dépôt de silice au fond du flacon, qui sera retenu par l'embout applicateur en mousse. Après 30 minutes de contact, le dosage chromatographique indique un taux de sulfatation de 50 % L'abandon de la préparation à température ambiante durant plusieurs jours se traduit par un taux de sulfatation de 42 % après 7 jours, avec un p H de 7,5. Une composition ainsi préparée prèsente donc une stabilité supérieure par rapport à une composition préparée par dissolution du sulfate de minoxidil, pouvant ainsi convenir à un traitement durant une semaine en application quotidienne le matin et le soir. EXEMPLE 8 On mélange dans un mortier les ingrédients suivants Acide salicylique 20 g Bicarbonate de potassium 18 g Complexe SO 3-trirnméthylamine 10 g Silicagel 60 ( 230-400 Mesh) 10 g Après obtention d'une poudre homogène, on prépare des comprimés de 0,58 g que l'on conditionne en tablettes sous emballage protecteur. En utilisant un conditionnement de minoxidil comme dans l'exemple 5 et en ajoutant un comprimé effervescent pour une dose de ml de minoxidil, on obtient après 10 minutes un taux de sulfatation de 50 % Ce taux se maintient à 40 % après abandon de la préparation durant 7 jours, à température ambiante. EXEMPLE 9 A un flacon unidose de 5 ml de solution à 0,5 % dans un mélange hydroalcoolique (à 35 % alcoolique) de diamino-2,4 pipéridino-6 triazine oxyde-3, on ajoute un comprimé effervescent préparé selon l'exemple 8. , / r , Après cessation de l'effervescence, on observe en CCM sur plaque de silice, l'apparition d'une tache de dérivé sulfo- conjugué après élution par le mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 50/50). Rf du sulfo-conjugué 0,93 Rf du N-oxyde 0,35 EXEMPLE 10 On procède en tout point comme dans l'exemple 9, en utilisant comme Noxyde le dérivé amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimnidine oxyde-3 CHY? Rf du sulfo-conjugué Rf du N-oxyde 0,90 0,38 EXEMPLE 11 On procède comme dans l'exemple 9, en utilisant comme N-oxyde le dérivé méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3. o Rf du sulfo-conjugué Rf du N-oxyde -CH 3 0,91 0,41 EXEMPLE 12 On procède comme dans l'exemple 11, avec le dérivé diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3. o CH 3 Rf du sulfo-conjugué Rf du N-oxyde 0,8 0,41 EXEMPLE 13 A un flacon uni-dose de 5 ml de solution à 0,2 % dans un mélange hydroalcoolique (à 35 alcoolique) de diamino-2,4-n-butyloxy-6 pyrimidine oxyde-3, on ajoute un comprimé effervescent préparé selon l'exemple 8. o Hlé/. Après cessation de l'effervescence, on observe en CCM une tache de dérivé sulfo-conjugué. EXEMPLE 14 A un flacon uni-dose de 5 ml de solution à 0,5 % dans un mélange hydroalcoolique (à 35 alcoolique) de diamino-2,4 n-hexylamino-6 pyrimidine oxyde-3, on ajoute un comprimé effervescent préparé selon l'exemple 8. Après cessation de l'effervescence, on observe en CCM une tache de dérivé sulfo-conjuguée. REVENDICATIONS 1 Agent à plusieurs composants ou "kit" de préparation de la forme sulfo-conjuguée de composés pyrimidino ou triazino-N-oxyde destinés à être mis en contact avant l'emploi, caractérisé en ce qu'il comporte au moins: a) un composant comportant au moins un composé de formule ( 1) o Mz dans laquelle Rl et R 2 désignent alkyle inférieur en C 1 à C 8 ou un groupement amino; W désigne un groupement -N=; Z désigne un groupement -CH= ou -N=;-, R 3 désigne un groupement R 5 -S-R 4, -O-R 4,-N Rou -H; et R 6 R 4 désigne un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 18 non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; alcényle en C 1 à C 18; cycloalkyle en C 3 à C 7; aryle ou aralkyle; R 5 et R 6 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement tel que défini pour R 4; ou R 5 et R 6 forment avec l'azote auquel ils sont reliés, un reste hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par les groupements pipéridino, pyrrolidinyle, morpholino, 2,4,4-triméthylazétidinyle, 2,3,4-triméthyl- azétidinyle, 2-méthylpyrrolidinyle, 3-butylpyrrolidinyle, 2-isohexyl- pyrrolidinyle, 2,3-diméthylpyrrolidinyle, 2,2-diméthylpyrrolidinyle, 2,5-diéthylpyrrolidinyle, 3-tert-butylpyrrolidinyle, 2,3,5-triméthyl- pyrrolidinyle, 3,4-dioctylpyrrolidinyle, 2-méthylpipéridino, 3-méthyl- pipéridino, 4-méthylpipéridino, 3-isopropylpipéridino, 4-tert-butyl- pipéridino, 2-méthyl-5-éthylpipéridino, 3,5-dipentylpipéridino, 2,4,6- triméthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino, 2,6-diméthyl-4octylpipéridino, 2,3,5-triéthylpipéridino, 2- éthylhexahydroazepinyle, 4-tert-butylhexa- hydroazépinyle,3-heptylhexahydroazépinyle,2,4-diméthylhexahydro- azépinyle,3,3-diméthylhexahydroazépinyle,2,4,6-tripropylhexahydro- azépinyle, 2-méthylheptaméthylène-imino, 5-butylheptaméthylène-imino, 2, 4-diisopropylheptaméthylène-imino, 3,3-diéthylheptaméthylène-imino, 2,5,8-triméthylheptaméthylène-imino,3-méthyloctaméthylène-imino 2,9-diéthyloctaméthylène-imino, 4-isooctyloctaméthylène-imino,2-éthyl- morpholino,2-méthyl-5-éthylmorpholino,3,3-diméthylmorpholino,2,6- di-ter-butylmorpholino, 4-méthylpipérazinyle,4-isopropylpipérazinyle, 2- méthylaziridinyle,2-éthylaziridinyle,2-butylaziridinyle,2,3-diméthyl- aziridinyle,2,2-diméthylaziridinyle,2-méthylazétidinyle,3-méthylazé- tidinyle,2-octylazétidinyle,2,2-diméthylazétidinyle,3,3-diéthylazéti- dinyle;ou leurs sels d'addition par des acides; et b) un composant comportant au moins un agent de sulfatation. 2 Agent ou kit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte en outre-un composant c) constitué par un milieu liquide, le composant c) étant destiné à être additionné au composant a) ou b) avant la mise en contact avec b) ou a) ou aux composants a) et b) après leur mise en contact. 3 Agent ou kit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de sulfatation est choisi parmi les complexes 503-amines polymériques ou monomériques. 4 Agent ou kit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent de sulfatation est choisi parmi les complexes de 503 et d'amines tertiaires. 5 Agent ou kit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent de sulfatation est choisi parmi les complexes 503- triméthylamines et 503-triéthylamines. 6 Agent ou kit selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composant b) est sous forme solide, soluble dans a) et/ou c). 7 Agent ou kit selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composant a) comporte 0,1 à 10 % en poids du composé de formule (I) par rapport au poids total de a), b) et c). 8 Agent ou kit selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le p H résultant de la mise en contact de a), b), c) est compris entre 5 et 9. 9 Agent ou kit selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la concentration molaire en agent de sulfatation présent dans b), est comprise entre 1 et 100 fois la concentration molaire en composé de formule (I) présent dans a). Agent ou kit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte: a) un composant sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou anhydre, d'un composé de formule (I); b) un composant sous forme de solide, comportant l'agent de sulfatation. 11 Agent selon la revendication 10, caractérisé par le fait que le composant (b) se présente sous forme d'un comprimé effervescent comprenant l'agent de sulfatation et un système générateur de gaz carbonique constitué d'un acide solide et hydrosoluble et d'un carbonate. 12 Agent ou kit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi le minoxidil, le diamino-2,4 pipéridino-6 triazine oxyde-3, l'amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3, le méthyl-2 amino-4 pipéridino6 pyrimidine oxyde-3, le diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 et le diamino-2,4-n-butyloxy-6 pyrimidine oxyde- 3. 13 Procédé de mise en oeuvre de l'agent ou kit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on met en contact les composants a), b) et c) définis dans la revendication 1 à 12, dans l'un des ordres suivants: a) est mis en contact avec b) a) est mélangé à c) et le mélange résultant a) + c) est mis en contact avec b) b) est mélangé à c) et le mélange résultant b) + c) est mis en contact avec a) a) est mis en contact avec b), le produit résultant étant mélangé à c). 14 Procédé de préparation de la forme sulfo-conjuguée de composés pyrimidino ou triazino-N-oxyde prête à l'emploi, caractérisé en ce que: a) on stocke un composant comportant au moins un composé de formule (I): o O R 9 dans laquelle: R 1 et R 2 désignent alkyle inférieur en C 1 à C 8 ou un groupement amino; W désigne un groupement -N=; Z désigne un groupement -CH= ou -N=; R 3 désigne un groupement R 5 -S-R 4,-O-R 4,-N ou -H; et R 6 R 4 désigne un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 18 non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; alcényle en C 1 à C 18; cycloalkyle en C 3 à C 7; aryle ou aralkyle; R 5 et R 6 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement tel que défini pour R 4; ou R 5 et R 6 forment avec l'azote auquel ils sont reliés, un reste hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par les groupements pipéridino, pyrrolidinyle, morpholino, 2,4,4-triméthylazétidinyle, 2,3,4-triméthyl- azétidinyle, 2-méthylpyrrolidinyle, 3-butylpyrrolidinyle, 2-isohexyl- pyrrolidinyle, 2,3-diméthylpyrrolidinyle, 2,2-diméthylpyrrolidinyle, 2,5-diéthylpyrrolidinyle, 3-tert-butylpyrrolidinyle, 2,3,5-triméthyl- pyrrolidinyle, 3,4-dioctylpyrrolidinyle, 2-méthylpipéridino, 3-méthyl- pipéridino, 4-méthylpipéridino, 3-isopropylpipéridino, 4-tert-butyl- pipéridino, 2-méthyl-5-éthylpipéridino, 3,5-dipentylpipéridino, 2,4,6- triméthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino, 2,6-diméthyl-4octylpipéridino, 2,3,5-triéthylpipéridino, 2-éthylhexahydroazepinyle, 4-tert-butylhexa- hydroazépinyle,3-heptylhexahydroazépinyle,2,4-diméthylhexahydro- azépinyle,3,3-diméthylhexahydroazépinyle,2,4,6-tripropylhexahydro- azépinyle, 2-méthylheptaméthylène-imino, 5-butylheptaméthylène-imnino, 2, 4-diisopropylheptaméthylène-imino, 3,3-diéthylheptaméthylène-imino, 2,5, 8-triméthylheptaméthylène-imino,3-méthyloctaméthylène-imino 2,9-diéthyloctaméthylène-imino, 4-isooctyloctaméthylène-imino,2-éthyl- morpholino,2-méthyl-5-éthylmorpholino 3,3,3-diméthylmorpholino,2,6- di-ter-butylmorpholino, 4-méthylpipérazinyle,4-isopropylpipérazinyle, 2- méthylaziridinyle,2-éthylaziridinyle,2-butylaziridinyle,2,3-diméthyl- aziridinyle,2,2-diméthylaziridinyle,2-méthylazétidinyle,3-méthylazé- tidinyle,2-octylazétidinyle,2,2-diméthylazétidinyle 3,3-,3 diéthylazéti- dinyle;ou leurs sels d'addition par des acides; b) on stocke un composant comportant au moins un agent de sulfatation; et c) on mélange Ies composants stockés. Utilisation de l'agent ou kit selon l'une des revendications 1 à 12, pour la préparation de la forme sulfo-conjuguée de composés pyrimidino ou triazino-N-oxyde destinée au traitement de l'hypertension. 16 Utilisation de l'agent ou kit selon l'une des revendications 1 à 12, pour la préparation de la forme sulfo-conjuguée de composés pyrimidino ou triazino-N-oxyde destinée au traitement de la chute des cheveux ou à la stimulation de leur repousse.