Brevet FR2663633A1 — publié le 19911227

La présente invention concerne de nouvelles chalcones hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Certaines chalcones hétérocycliques ont déjà été décrites dans le brevet Fr 73 23281 et dans Eur J Med Chem 1974, 9, ( 5), 497-500 comme ayant des propriétés antalgiques. Plus récemment la demande de brevet européen O 223 674 revendique des chalcones benzoxazolinoniques à propriétés hypolipidémiantes, analgésiques, antiinflammatoires, antimicrobiennes, antifongiques, cardiovasculaires et sur le système nerveux central L'accent est mis sur les propriétés normolipémiantes de ces dérivés dans Eur J Med Chem. 1989, 24, ( 1), 55-60 et Clin Chim Acta 89, 180, ( 1), 35-44. La demanderesse a maintenant découvert des chalcones hétérocycliques qui tout en conservant de bonnes propriétés analgésiques sont à la fois douées de remarquables propriétés anti Qxydantes et antagonistes de l'agrégation plaquettaire que l'art antérieur ne mentionne pas. Plus spécifiquement, l'invention concerne des dérivés de formule générale (I): R 1 1Z R 2 a o=C b { C-CT=CH R 3 (I) y 1 X d R 4 dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, X représente: un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement CH 2 à la condition que dans ce cas Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente: une liaison simple ou un groupement CH 2 éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle inférieur, un atome d'oxygène ou de soufre à la condition que dans ce cas X représente un groupement CH 2, R 2, R 3 et R 4 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement hydroxy ou alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, Z représente ou bien un atome d'hydrogène et dans ce cas T représente également un atome d'hydrogène ou bien Z forme avec T un cha non - (CH 2)n-CH-(CH 3)-avec N entier égal à 0, 1, 2 ou 3 étant entendu que dans ce cas Z est porté par un carbone voisin du carbone porteur du groupement acylé, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène ou lorsque l'un au moins des groupements R 2, R 3, R 4 représente un groupement hydroxyle, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer à titre d'exemple, les hydroxydes de sodium, potassium, calcium, ou des bases organiques comme la diéthylamine, la diéthanolamine, la triéthylamine, la benzylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine ou des carbonates de métaux alcalins ou alcalino terreux. Parmi les composés de l'invention, ceux pour lesquels: R 2 = R 4 = tert butyl, R 3 = OH d'une part, R 2 = R 3 = R 4 = OCH 3 d'autre part, ainsi que ceux pour lesquels le groupement cinnamoyle substitué est fixé en position b ou c du cycle aromatique sont préférés. L'invention s'étend également au procédé d'obtention des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II): R 1 z X (II) C-CH 2 T i O dans laquelle R 1, X, formule (I), obtenu comme décrit 89.05655, Europe O 223 Y, Z et T ont la même signification que dans la dans les demandes de brevets France 73 23281, 674 et Pologne 85 784 (appl 161,856, 11 04 73), que l'on condense en milieu organique et acide avec un aldéhyde de formule générale (III): R 2 OHC R 3 (III) dans laquelle R 2, R 3 et R 4 ont la même définition que dans la formule (I), pour conduire, après éventuelle neutralisation du milieu réactionnel, à un dérivé de formule (I), que l'on purifie si nécessaire par une technique choisie parmi chromatographie ou cristallisation, dont on sépare les isomères, le cas échéant et que l'on salifie, si on le désire, lorsque Rl représente un atome d'hydrogène ou l'un au moins des groupements R 2, R 3 et R 4 représente un groupement hydroxyle, par une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'activités analgésique et antiinflammatoire d'un bon niveau et de remarquables propriétés antioxydantes et antiagrégantes plaquettaires Ce spectre d'activité rend les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telles que algies rhumatismales, névralgies, lombosciatiques, névralgies cervico-brachiales, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs postopératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère O R L, pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux, mais encore de la prévention des accidents ischémiques artériels périphériques et cérébro-vasculaires, dans la prévention et le traitement des troubles plaquettaires, dans les hypercholestérolémies, et hypertriglycéridémies, dans le diabète non insulino dépendant ainsi que ses multiples complications telles que cataractes, troubles visuels, névropathies et néphropathies. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou un de leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables - Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 centigramme et 4 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en O 10 aucune façon. EXEMPLE 1: 5-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY CINNAMOYL) 3-METHYL BENZOXAZOLINONE Dans une fiole rodée de 500 ml munie d'une agitation, dissoudre 0,02 mole de 5-acétyl 3-méthyl benzoxazolinone dans 300 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. Ajouter lentement et sous agitation 0,02 mole de 3,5-ditert butyl 4- hydroxy benzaldéhyde. Abandonner le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante durant deux heures Essorer le précipité formé, laver à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat. Solvant de recristallisation: toluène Rendement: 86 % Point de fusion: 246-248 C Analyse élémentaire: C H N Calculée: 73,68 7,17 3,43 Trouvée: 73,66 7,19 3,41 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3520 cm-1: v OH 1785 cm-1: v CO (O-CO-N) Résonance magnétique nucléaire (Solvant DMSO D 6) 6: 1,44 ppm, singulet, 18 H ( 2 C(CH 3)3) 8: 3,44 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 EXEMPLE 2: 5-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL-4 '-HYDROXY CINNAMOYL) BENZOXAZOLINONE Procéder comme dans l'exemple 1 en remplaçant la 5-acétyl-3-méthyl benzoxazolinone par la 5-acétyl benzoxazolinone Après deux heures d'agitation, évaporer le milieu réactionnel au bain-marie sous vide, reprendre le résidu par l'eau et agiter une heure encore le précipité, laver à l'eau, sécher. Solvant de recristallisation: toluène Rendement: 70 % Point de fusion: 206-2070 C Analyse élémentaire: C H N Calculée: 73,26 6,98 3,55 Trouvée: 73,27 7,06 3,48 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3610 cm-1: v OH 1780 cm-1: v CO (O-CO-N) 1650 cm1: v CO (acyl) 1615 cm-1: v C=C (éthylénique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant DMSO D 6) 8: 1,45 ppm, singulet, 18 H ( 2 C(CH 3)3) 8: 5,62 ppm, signal à allure de singulet, 1 H, OH 8: 9,77 ppm, signal à allure de singulet, 1 H, NH EXEMPLE 3: 6-3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY CINNAMOYL) BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant la 5-acétyl benzoxazolinone par la 6-acétyl benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: acétonitrile Rendement: 65 % Point de fusion: 262-264 C Analyse élémentaire: C H N O Calculée: 70,38 6,65 3,42 11,72 Trouvée: 70,42 6,68 3,25 11,94 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3600 cm-1: v OH 3150 cm 1: v NH 1700 cm-1: v CO (S-CO-N) 1645 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant CD C 13): 8: 2,10 ppm, singulet, 18 H ( 2 C(CH 3)3) a: 5,60 ppm, singulet, 1 H, OH : 7,32 ppm, doublet, 1 H, COCH, J = 16 Hz 8: 7,85 ppm, doublet, 1 H, COCH=CH, J = 16 Hz EXEMPLE 4: 6-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY CINNAMOYL) 3-METHYL BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant la 5-acétyl 3- méthyl benzoxazolinone par la 6-acétyl 3-méthyl benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: acétone Rendement: 77 % Point de fusion: 230-232 C Analyse élémentaire: C H N Calculée: 70,88 6,90 3,31 Trouvée: 71,01 6,90 3,20 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3520 cm-1: v OH 1690 cm-1: v CO (NCOS) 1650 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant CD C 13): 8: 1, 50 ppm, singulet, 18 H ( 2 C(CH 3)3) 8: 3,50 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 8: 7,35 ppm, doublet, 1 H, C 0-CH, J = 15,7 Hz 8: 7,85 ppm, doublet, 1 H, CO-CH=CH, J = 15,7 Hz EXEMPLE 5: 6-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY CINNAMOYL)3-METHYL BENZOXAZOLINONE Procéder comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la 5-acétyl-3- méthyl benzoxazolinone par la 6-acétyl 3-méthyl benzoxazolinone, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: acétone Point de fusion: 210-215 C Analyse élémentaire: C H N Calculée: 73,68 7,17 3,43 Trouvée: 73,87 7,15 3,40 Caractéristiques spectrales: conformes à la structure EXEMPLE 6: 6-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY CINNAMOYL) BENZOXAZOLINONE Procéder comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant la 5-acétyl benzoxazolinone par la 6-acétyl benzoxazolinone, on obtient le produit du titre. Point de fusion: 215 C Caractéristiques spectrales: conformes à la structure EXEMPLE 7: 7-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY CINNAMOYL) l 1,4 lBENZOXAZIN-3-ONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant la 5-acétyl benzoxazolinone par la 7-acétyl-l 1,4 l-benzoxazin3-one, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: méthanol Point de fusion: 222 C Analyse élémentaire: C H N O Calculée: 73,68 7,17 3,43 15,70 Trouvée: 73,17 7,34 3,39 16,00 Caractéristiques s Dectrales: conformes à la structure EXEMPLE 8: 4-METHYL 7-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY CINNAMOYL) l 1,4 lBENZOXAZIN-3-ONE Er procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 5-acétyl 3-méthyl benzoxazolinone par la 7-acétyl 3-méthyll 1,4 l-benzoxazinone, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: méthanol Point de fusion: 174-176 C Analyse élémentaire: C H N Calculée: 74,08 7,41 3,32 Trouvée: 73,82 7,51 3,39 Caractéristiques s Dectrales: conformes à la structure En procédant comme dans les exemples précédents et en remplaçant le 3,5-ditert butyl 4-hydroxy benzaldéhyde par le 3,4,5-triméthoxy benzaldéhyde, on obtient respectivement: EXEMPLE 9: EXEMPLE 10: EXEMPLE 11: EXEMPLE 12: EXEMPLE 13: EXEMPLE 14: EXEMPLE 15: EXEMPLE 16: -( 3 ',4 ', 5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL)-3-METHYL BENZOXAZOLINONE -( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL) BENZOXAZOLINONE 6-( 3 ', 4 ', 5 ' -TRIMETHOXY CINNAMOYL) BENZOTHIAZOLINONE 6-( 3 ',4 ', 5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL)-3-METHYL BENZOTHIAZOLINONE 6-( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL) 3-METHYL BENZOXAZOLINONE 6-( 3 ',4 ',5 ' -TRIMETHOXY CINNAMOYL) BENZOXAZOLINONE 7-( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL) l 1,4 l-BENZOXAZIN-3- ONE 4-METHYL 7-( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL)-l 1,4 l- BENZOXAZIN-3-ONE En remplaçant dans les exemples 1 et 9 la 5-acétyl-3-méthyl benzoxazolinone par la: 7-acétyl l 2,4 l-benzoxazin-3-one, on obtient: EXEMPLE 17: 7-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL-4 '-HYDROXY CINNAMOYL)l 2,4 l BENZOXAZIN-3-ONE EXEMPLE 18: 7-( 3 ',4 '5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL)l 2,4 l-BENZOXAZIN-3- ONE En remplaçant dans les exemples 1 et 9, la 5-acétyl-3-méthyl benzoxazolinone par la: 7-acétyl l 2,4 l-benzothiazin-3-one, on obtient: EXEMPLE 19: EXEMPLE 20: 7-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL-4 '-HYDROXY CINNAMOYL) l 2,41- BENZOTHIAZIN-3-ONE 7-( 3 ',4 '5 '-TRIMÉTHOXY CINNAMOYL)l 2,4 l-BENZOTHIAZIN-3- ONE En remplaçant dans les exemples 1 et 9 la 5-acétyl 3-méthyl benzoxazolinone par la: 7-acétyl l 1,4 l-benzothiazin-3-one, on obtient: EXEMPLE 21: 7-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL-4 '-HYDROXY CINNAMOYL)l 1,4 l BENZOTHIAZIN-3-ONE EXEMPLE 22: 7-( 3 ',4 '5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL)l 1,4 l-BENZOTHIAZIN-3- ONE En remplaçant dans les exemples 1 et 9 la 5-acétyl 3-méthyl benzoxazolinone par la: 7-acétyl 2-méthyl l 1,4 l-benzoxazin-3-one, on obtient: EXEMPLE 23: 7-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY CINNAMOYL) 2-METHYL l 1,4 l-BENZOXAZIN-3-ONE EXEMPLE 24: 7-( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL) 2-METHYL l 1,4 l- BENZOXAZIN-3-ONE En remplaçant dans les exemples 1 et 9 la 5-acétyl 3-méthyl benzoxazolinone par la: 7-acétyl 2,2-diméthyl l 1,4 l-benzoxazin-3-one, on obtient: EXEMPLE 25: '7-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY CINNAMOYL) 2,2- DIMETHYL l 1,4 l-BENZOXAZIN-3-ONE EXEMPLE 26: 7-( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXY CINNAMOYL) 2,2-DIMETHYL l 1,4 l- BENZOXAZIN-3-ONE EXEMPLE 27: 2,3-DIHYDRO 3,5-DIMETHYL 6-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '- HYDROXY BENZYLIDENE) CYCLOPENTA lfl BENZOXAZOL-2,7- DIONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 5-acétyl 3-méthyl benzoxazolinone par la 2,3-dihydro 3,5-diméthyl cyclopenta lfl benzoxazol-2,7-dione, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: toluène Point de fusion: 217-218 C EXEMPLE 28: 2,3-DIHYDRO 3,8-DIMETHYL 6-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '- HYDROXY BENZYLIDENE) CYCLOPENTA lfl BENZOXAZOL-2,5- DIONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 5-acétyl 3-méthyl benzoxazolinone par la 2,3-dihydro 3,8-diméthyl benzoxazol-2,5- Ulone, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: éthanol 90 Point de fusion: 228-229 C EXEMPLE 29: 2,3-DIHYDRO 3,7-DIMETHYL 6-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '- HYDROXY BENZYLIDENE) CYCLOPENTA lfl BENZOXAZOL-2,5- DIONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 5-acétyl 3-méthyl benzoxazolinone par la 2,3-dihydro 3,7-diméthyl cyclopenta lfl benzoxazol-2,5-dione, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: toluène Point de fusion: > 270 C EXEMPLES 30 A 32: En procédant comme dans les exemples 27 à 29, mais en remplaçant le 3,5ditert butyl 4-hydroxy benzaldéhyde par le 3,4,5-triméthoxy benzaldéhyde, on obtient: EXEMPLE 30: EXEMPLE 31: EXEMPLE 32: 2,3-DIHYDRO 3,5-DIMETHYL 6-( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXY BENZYLIDENE) CYCLOPENTA lfl BENZOXAZOL-2,7-DIONE 2,3-DIHYDRO 3,8-DIMETHYL 6-( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXY BENZYLIDENE) CYCLOPENTA lfl BENZOXAZOL-2,7-DIONE 2,3-DIHYDRO 3,7-DIMETHYL 6-( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXY BENZYLIDENE) CYCLOPENTA Ifl BENZOXAZOL-2,5-DIONE ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 33: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 5 souris ( 20 2 grammes) de doses croissantes ( 0,1 0,25 0,50 0,75 1 g/kg) Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques Aucun décès n'est observé après administration d'une dose 1 g kg-1 On ne constate pas de troubles après administration de cette dose. EXEMPLE 34: ETUDE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la'douleur a été recherchée chez la souris ( 20-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A, R A, CADMUS & GOLU, J Pharm Exp Ther 119, 1874, 1954) Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone (Sigma) à 0,02 % Les étirements sont dénombrés entre la 5 ème et 10 ème minute après l'injection. Le pourcentage d'activité obtenu a été évalué pour chaque dose (% de diminution du nombre d'étirements chez les traités par rapport aux témoins) Une ED 5 O dose entraînant une activité de 50 % a été déterminée pour chaque produit. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique. EXEMPLE 35: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Le potentiel anti-inflammatoire des composés a été recherché sur un modèle d'inflammation aiguë provoquée par injection sous-cutanée d'une solution de carragénine au niveau de la patte postérieure de rat, selon une technique inspirée de la méthode de WINTERCH; E A RISLEY, G N NUSS (Proc Soc Exp Med 111, 554 1962) Les rats ( 100-120 g), randomisés en lots de 8, ont été traités (y compris les témoins qui reçoivent l'excipient) 1 heure avant l'injection locale d'une suspension à 0,5 % de carragénine (type IV, Sigma; 0,1 ml par rat) L'oedème est déterminé 3 heures après l'injection, par mesure pléthysmométrique (pléthysmomètre à eau UGO BASILE) du volume de chacune des pattes postérieures (oedème = volume de la patte enflammée diminué du volume de la patte non enflammée). Il apparaît que certains produits de l'invention ont une activité intéressante sur ce test. EXEMPLE 36: ETUDE DE L'ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE L'activité normolipémiante a été recherchée chez la souris ( 26-29 g) selon un protocole décrit par J C Fruchart et Coll (Arthérosclérosis, 70 ( 1988), 107-114) permettant de mesurer le taux de cholestérol total ainsi que le taux d'HDL cholestérol sur des animaux ayant reçu une nourriture standard et hypercholestérolémique. Il est apparu que les composés de l'invention possèdent une activité normolipémiante très intéressante comparable à l'activité normolipémiante présentée par le fénofibrate utilisé comme témoin de référence. EXEMPLE 37: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIAGREGANTE PLAQUETTAIRE Un plasma riche en plaquettes est préparé à partir de sang humain citraté, provenant de donneurs n'ayant pris aucun médicament pendant les dix jours précédant le prélèvement. L'agrégation des plaquettes dans ce milieu plasmatique est étudiée par turbidimétrie en employant un agoniste: l'acide arachidonique Les produits de l'invention sont ajoutés au plasma trois minutes avant l'agoniste. Les produits de l'invention manisfestent une activité antagoniste de l'agrégation plaquettaire significative. EXEMPLE 38: ETUDE DE L'ACTIVITE HYPOGLYCEMIANTE Des souris mâles KK ont été placées dans des cages à l'âge de huit semaines Elles sont utilisées pour l'expérience lorsque leur poids est supérieur à 40 grammes à l'âge de 4-5 mois. Le composé de l'invention est placé en suspension dans du sirop de gomme Chaque composé testé est administré oralement à une dose de 150 ou mg/kg, 18 heures avant le prélèvement sanguin. Le sang est recueilli par prélèvement au niveau de la veine caudale dans un tube à hématocrite, puis centrifugé Le plasma est recueilli et le dosage de la glycémie effectué. Il apparaît que les composés de l'invention diminuent la glycémie de façon significative. EXEMPLE 39: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 20 mg de 6-( 3 ',5 '-ditert butyl 4 '-hydroxy cinnamoyl)3-méthyl benzoxazolinone. Formule de préparation pour 1000 comprimés: 6-( 3 ',5 '-ditert butyl 4 'hydroxy cinnamoyl)3-méthyl benzoxazolinone g Amidonde blé 15 g Amidonde maïs 15 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale (I): R 1 I Z R 2 a 0 C b I C-CT=CH R 3 (I) X d R 4 dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, X représente: un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement CH 2 à la condition que dans ce cas Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. Y représente: une liaison simple ou un groupement CH 2 éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle inférieur, un atome d'oxygène ou de soufre à la condition que dans ce cas X représente un groupement CH 2, R 2, R 3 et R 4 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement hydroxy ou alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, Z représente: ou bien un atome d'hydrogène et dans ce cas T représente également un atome d'hydrogène ou bien Z forme avec T un chaînon -(CH 2)n-CH(CH 3) avec N entier égal à 0, 1, 2 ou 3 étant entendu que dans ce cas Z est porté par un atome de carbone voisin du carbone porteur du groupement acylé, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène ou lorsque l'un au moins des groupements R 2, R 3, R 4 représente un groupement hydroxyle, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2 Composés selon la revendication 1 pour lesquels le groupement cinnamoyle substitué est fixé en position b du cycle aromatique, leurs isomères ainsi que lorsque Ri représente un atome d'hydrogène et l'un au moins des groupements R 2, R 3, R 4 représente un groupement hydroxyle, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 3 Composés selon la revendication 1 pour lesquels le groupement cinnamoyle substitué est fixé en position c du cycle aromatique, leurs isomères ainsi que lorsque Rl représente un atome d'hydrogène et l'un au moins des groupements R 2, R 3, R 4 représente un groupement hydroxyle, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 4 Composés selon la revendication 1 pour lesquels Z et T représentent simultanément un atome d'hydrogène, leurs isomères ainsi que lorsque Rl représente un atome d'hydrogène et l'un au moins des groupements R 2, R 3, R 4 représente un groupement hydroxyle, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 pour lesquels R 2 et R 4 représentent simultanément le groupement tert butyl tandis *que R 3 représente le groupement hydroxyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 6 Composés selon l'une des revendications 1 à 4 pour lesquels R 2, R 3 et R 4 représentent simultanément un groupement méthoxy, leurs isomères ainsi que lorsque Rl représente un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 7 Composés selon l'une des revendications 1 à 6 pour lesquels X représente un atome d'oxygène et Y représente une liaison simple ainsi que leurs isomères et lorsque l'un au 'moins de R 2, R 3 et R 4 représente un groupement hydroxy, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 8 Composés selon l'une des revendications 1 à 6 pour lesquels X représente un atome de soufre et Y représente une liaison simple ainsi que leurs isomères et lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène ou l'un au moins de R 2, R 3 et R 4 représente un groupement hydroxy, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 9 Composés selon l'une des revendications 1 à 8 pour lesquels X représente un atome d'oxygène et Y représente un groupement CH 2 éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle inférieur ainsi que leurs isomères et lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène ou l'un au moins de R 2, R 3 et R 4 représente un groupement hydroxy, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Composés selon la revendication 1 pour lesquels Z forme avec T un chaînon (CH 2)n-CH(CH 3) avec N entier égal à 0, 1, 2, 3, étant entendu que dans ce cas Z est porté par un atome de carbone voisin du carbone porteur -15 du groupement acylé, leurs isomères ainsi que lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène ou l'un au moins de R 2, R 3 et R 4 représente un groupement hydroxy, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 11 Composé selon la revendication 1 qui est la 6-( 3 ',5 '-ditert butyl 4 '-hydroxy cinnamoyl) benzoxazolinone ses isomères ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 12 Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-( 3 ',5 ' ditert butyl 4 '-hydroxy cinnamoyl) benzoxazolinone ainsi que ses isomères. 13 Procédé d'obtention des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II): R 1 z 0 =C "I I C-CH 2 T (II) o dans laquelle Rj, X, Y, Z et T ont la même signification que dans la formule (I), que l'on condense en milieu organique et acide avec un aldéhyde de formule générale (III) R 2 OHC J R 3 (TII) R 4 dans laquelle R 2, R 3 et R 4 ont la même définition que dans la formule (I), pour conduire, après éventuelle neutralisation du milieu réactionnel, à un dérivé de formule (I), que l'on purifie si nécessaire par une technique choisie parmi chromatographie ou cristallisation, dont on sépare les isomères, le cas échéant et que l'on salifie, si on le désire, lorsque Rl représente un atome d'hydrogène ou l'un au moins des groupements R 2, R 3 et R 4 représente un groupement hydroxyle, par une base pharmaceutiquement acceptable. 14 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 12 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 12 utilisables dans le traitement d'algies, d'inflammations, dans la prévention et le traitement des troubles plaquettaires, dans les hypercholestérolémies, hypertriglycéridéimies, dans le diabète non insulino dépendant ainsi que dans ses complications.