Brevet FR2664163A1 — publié le 19920110

La présente invention concerne une forme posologique pharmaceutique solide orale et, en particulier, elle concerne une forme posologique pharmaceutique solide, administrable par voie orale, à partir de laquelle la libération du médicament commence apres un délai programmé à la suite de l'administration. De telles formes posologiques seront ci-après appelées formes posologiques à libération programmée, désignant ainsi une forme posologique pharmaceutique solide orale qui libère l'ingrédient actif après un délai programmé (période de non-libération) à la suite de l'administration, par opposition aux formes posologiques à libération rapide qui libèrent l'ingrédient actif pratiquement complètement au moment de l'administration, et aux formes posologique à libération contrôlée qui libèrent lentement et progressivement l'ingrédient actif à partir du moment de l'administration. Une forme posologique pharmaceutique à libération programmée est utile pour le traitement de diverses pathologies. On sait en effet que le traitement de nombreuses pathologies exige de fortes concentrations sanguines du médicament en une période restreinte et, de préférence aussi, à un instant fixé (Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application publié sous la direction de L.F Prescott et W S Nimmo John Wiley & Sons - Chichester 1989). On citera, comme exemples de tels traitements, ceux qui s'attaquent à des pathologies faisant intervenir des processus biologiques soumis à des rythmes circadiens lClinical Pharmacokinetics, 7, 401, ( 1982)l, tels que la régulation de la pression sanguine, la libération d'hormones et la chronobiologie de l'asthme Un autre exemple est le traitement de l'infarctus du myocarde et d'autres affections cardiaques. On citera encore par exemple les traitements faisant intervenir des médicaments rapidement métabolisés ou des médicaments agissant sur des récepteurs qui sont inactivés par une interaction prolongée avec le médicament (tolérance). Pour de tels traitements, une forme posologique à libération rapide a pour inconvénient de nécessiter plusieurs administrations par jour, alors qu'une forme posologique à libération contrôlée ne permet pas d'atteindre une concentration thérapeutique En conséquence, la libération programmée de médicaments, comme par exemple d'anti-hypertenseurs, d'hormones, de cardiotoniques, d'anti- asthmatiques ou d'antitussifs, permet d'optimiser les effets bénéfiques des médicaments en réduisant leurs effets secondaires. En outre, une période de non-libération convenable peut représenter un moyen d'assurer la libération spécifique au site dans des régions particulières du tractus gastro-intestinal, par exemple dans le côlon. Cela est particulièrement utile pour le traitement de pathologies du côlon, telles que des infections locales, des spasmes locaux, des tumeurs, la colite ulcéreuse et la maladie de Chron. De plus, le côlon représente le meilleur site pour la libération de certains médicaments à action systémique. De fait, il est connu que la libération de certains médicaments à action systémique dans le côlon représente une solution intéressante pour l'absorption systémique de médicaments qui ne sont pas administrables par voie orale par le fait qu'ils sont sensibles à l'action des enzymes digestives (Science, 23, 1081-84, 1986). On citera, comme exemples particuliers de médicaments qui sont sensibles à l'action des enzymes digestives, les peptides et les protéines, tels que l'insuline, la gastrine, la pentagastrine, la calcitonine, le glucagon, l'hormone de croissance, la corticotropine, les enképhalines, l'oxytocine, l'hormone parathyroïdienne, la vasopressine, etc. Jusqu'à maintenant, il n'avait été développé que des formes pharmaceutiques en suppositoire pour la libération de médicaments dans le côlon Or, de telles formes pharmaceutiques ne sont pas toujours en mesure d'assurer une libération efficace dans le côlon l Int J. Pharm, 25, 191-197 ( 1985)l. L'importance thérapeutique d'une forme posologique administrable oralement à libération programmée, par exemple dans les applications proposées ci-dessus à titre d'illustration, a incité de nombreux chercheurs, tant dans l'industrie pharmaceutique qu'à l'Université, à consacrer des efforts considérables à atteindre un tel but. Toutefois, pour autant que nous le sachions, il n'existe pas encore sur le marché de formes posologiques administrables oralement à libération programmée. La demande de brevet européenne n O 40 590 (Aktiebolaget Hassle) décrit une forme pharmaceutique orale dans laquelle un noyau contenant l'ingrédient actif est enrobé d'un polymère anionique, soluble à un p H supérieur à 5,5, et d'une couche insoluble dans l'eau Toutefois, cette forme pharmaceutique ne peut pas assurer la libération efficace dans le côlon, par le fait que la libération de l'ingrédient actif, étant subordonnée au p H, peut débuter seulement au bout de 1 à 2 heures à la suite de l'administration. La demande de brevet internationale n' WO 83/00435 (J.B Tillot Ltd) décrit une forme orale solide, enrobée seulement d'un polymère anionique qui ne se dissout pas en parcourant le tractus gastro- intestinal supérieur Toutefois, de grandes quantités du polymère anionique sont nécessaires pour assurer l'intégrité de cette forme orale solide jusqu'au côlon De plus, la libération à partir de cette forme posologique est elle aussi dépendante du p H. Dans la demande de brevet européenne n' 366 621 au nom de Istituto De Angeli S p A, il est décrit un comprimé multicouches pour la libération d'un médicament au bout d'un délai approprié, en particulier dans le côlon Une telle forme posologique pharmaceutique se compose d'un noyau et d'un revêtement extérieur Le revêtement est constitué par une couche interne d'un copolymère anionique contenant un plastifiant approprié, par une couche intermédiaire d'un polymère se gélifiant et enfin par une couche externe d'un polymère gastro- résistant Un tel comprimé a lui aussi pour inconvénient d'être dépendant du p H. Par le fait que le p H du tractus gastro-intestinal est variable dans des plages physiologiques (cf par exemple Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application, op cit, chapitre 9, pages 91-92), les formes posologiques pharmaceutiques dépendantes du p H ne garantissent pas toujours une libération efficace du médicament aux moments et dans les sites programmés. A côté des formes posologiques dépendantes du p H qui ont été décrites ci-dessus, une autre approche qui a été explorée pour obtenir la libération d'un médicament dans l'intestin consiste à utiliser un revêtement d'une matière susceptible de dégradation enzymatique lcf par exemple la demande de brevet européenne N 343 993 (Agric and Food Res); la demande de brevet internationale N O WO 87/01588 (Soc Etud Ile-de- France); le brevet US n' 4 663 308 (Médical College of Ohio)l Avec cette approche également, la libération du médicament dépend de facteurs physiologiques qui peuvent varier d'un individu à l'autre. Le brevet britannique n'1 346 609 au nom de Daiichi Seiyaku Company Limited et la demande de brevet européenne n' 274 734 au nom de Pharmaidea S r l. décrivent des comprimés multicouches contenant l'ingrédient actif mélangé à un superdésintégrant. Chaque comprimé est complètement revêtu, sauf sur une face, d'une substance imperméable, tandis que la face libre est recouverte d'une couche de matière gélifiante et/ou perméable L'eau, qui pénètre à travers la couche perméable, gonfle le superdésintégrant, détachant ainsi par clivage la couche perméable et permettant la libération du médicament L'homme de l'art réalisera la grande difficulté de la fabrication industrielle de telles formes posologiques pharmaceutiques, qui exigent un soin particulier pour revêtir sélectivement toutes les surfaces du comprimé, sauf une, d'une substance imperméable, puis pour recouvrir la face libre d'une matière perméable Pour autant que nous le sachions, on ne dispose pas encore de machines industrielles pour l'exécution d'un tel revêtement sélectif des surfaces. Une forme posologique pharmaceutique, constituée par des sphères contenant un noyau inerte, par exemple un noyau de sucre, revêtu d'une substance médicamenteuse, puis d'un désintégrant et enfin d'une couche extérieure d'une matière insoluble dans l'eau et perméable, a été décrite dans le brevet US né 4 871 549 au nom de Fujisawa Pharm K K Les sphères, qui ont un diamètre d'environ 1 mm, libèrent le médicament après un certain délai qui dépend de l'épaisseur de la couche de revêtement extérieure, en conséquence de l'explosion de cette couche due au gonflement du désintégrant qui constitue la couche intermédiaire Toutefois, certains médicaments ne peuvent pas être appliqués en couche mince sur le noyau, ce qui fait que cette forme posologique pharmaceutique n'est pas toujours appropriée En outre, il est particulièrement difficile, d'un point de vue technologique, d'obtenir une épaisseur homogène de la couche extérieure insoluble dans l'eau des sphères, en raison du très petit diamètre de celles- ci De fait, la seule réalisation pratique de cette forme posologique en cours de développement consiste, à notre connaissance, en un mélange de petites sphères ayant des épaisseurs différentes de la couche extérieure insoluble dans l'eau, pour obtenir ainsi une libération contrôlée. La présente invention a pour but de mettre à disposition une forme posologique pharmaceutique solide administrable par voie orale, qui libère le médicament après un délai programmé à la suite de l'administration. Un autre but de la présente invention est de mettre à disposition une forme posologique pharmaceutique solide administrable par voie orale, qui libère le médicament après un délai programmé et qui puisse être préparée facilement à l'échelle industrielle au moyen de machines industrielles normalement disponibles et de modes opératoires habituels. Un autre but de la présente invention est de mettre à disposition une forme posologique pharmaceutique solide administrable par voie orale, qui libère le médicament après un délai programmé qui ne dépend pas du p H du tractus gastro-intestinal. La présente invention a encore pour but de mettre à disposition une forme posologique pharmaceutique solide administrable par voie orale, qui libère le médicament après un délai programmé qui présente des variations minimales entre différents individus. La présente invention a en outre pour but de mettre à disposition une forme posologique pharmaceutique solide administrable par voie orale, qui convienne pour délivrer un médicament dans le côlon. Ces buts, et d'autres encore qui seront évidents pour l'homme de l'art sont atteints par une forme posologique pharmaceutique obtenue en revêtant une préparation pharmaceutique solide normale, administrable par voie orale, d'une couche faite d'un mélange d'une matière hydrophobe avec un surfactant et éventuellement avec une matière filmogène hydrosoluble. La présente invention a donc pour objet une forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée, comprenant un noyau administrable par voie orale, contenant l'ingrédient actif, revêtu d'une couche contenant un mélange d'une matière hydrophobe ayant un point de fusion entre 50 C et 90 'C et d'un surfactant ayant une valeur ELB entre 10 et 16, la quantité du surfactant étant comprise entre 5 et 20 % en poids par rapport a la matière hydrophobe, et éventuellement une matière filmogène hydrosoluble dans une proportion de 5 à 30 % en poids par rapport à la matière hydrophobe. Pour simplifier, on appellera ci-après "couche hydrophobe" la couche faite, selon l'invention, d'un mélange d'une matière hydrophobe avec un surfactant et éventuellement d'une matière filmogène hydrosoluble. A partir de la forme posologique à libération programmée faisant l'objet de l'invention, le médicament est libéré après un délai pré- établi qui dépend principalement de l'épaisseur de la couche hydrophobe, mais qui est indépendant du p H ou de la motilité du tractus gastro-intestinal. A la f in de ce délai, le médicament est libéré avec une cinétique qui dépend uniquement de la nature de la préparation pharmaceutique constituant le noyau de la forme posologique En d'autres termes, à la suite du délai programmé, le médicament est libéré rapidement si le noyau est une préparation à libération rapide, ou il est libéré lentement si le noyau est une préparation à libération contrôlée Cette seconde modalité est particulièrement utile en ce qui concerne des médicaments pour le traitement spécifique du côlon. Ainsi, le noyau de la forme posologique faisant l'objet de la présente invention est n'importe quelle préparation pharmaceutique administrable par voie orale, en particulier des comprimés et des capsules à libération rapide ou à libération contrôlée. La matière hydrophobe dans la couche hydrophobe est constituée par des graisses ou d'autres substances hydrophobes ayant un point de fusion entre 50 'C et 90 'C. On citera, comme exemples de matières hydrophobes utilisables, les esters d'acides gras supérieurs et d'alcools supérieurs, les alcools supérieurs, les acides gras supérieurs, les esters de glycérine et d'acides gras supérieurs, les esters d'acides gras supérieurs et de polyéthylèneglycol, ainsi que les mélanges de deux ou de plusieurs de ces substances On citera, comme exemples partculiers, la cire de carnauba, la cire d'abeilles, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, la paraffine dure, la cire microcristalline ou la cire de pétrole, l'acide stéarique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, le suif et des mélanges de deux ou de plusieurs de ces substances. De préférence, le surfactant dans la couche hydrophobe est choisi parmi les surfactants non ioniques ou des mélanges de ceux-ci Conviennent, comme surfactants, des esters d'acides gras polyéthoxylés avec le sorbitanne et des alcools gras éthoxylés La quantité de surf actant est comprise entre 5 et 20 % en poids par rapport à la matière hydrophobe et elle est de préférence de l'ordre de 10 %. On mentionnera encore, comme exemples de substances utilisables en tant que couche hydrophobe selon l'invention, les substances connues sous le nom de "Gelucire" (marque de la Société Gattefossé), c'est-à- dire des mélanges de mono-, di et triglycérides et de diesters de polyéthylèneglycol. La matière filmogène hydrosoluble dans la couche hydrophobe est facultative, car sa fonction principale est d'assurer l'adhérence de la couche hydrophobe au noyau En cas d'emploi, elle est utilisée dans la quantité minimale nécessaire pour assurer l'adhérence, cette quantité étant comprise entre 5 et 30 % en poids par rapport à la matière hydrophobe, de préférence entre et 20 % environ Pour des raisons exclusivement pratiques, il est préférable d'utiliser la matière f ilmogêne hydrosoluble Comme exemples de matières filmogènes hydrosolubles, on citera les hydroxyalkylcelluloses, les esters d'acide polyméthacry- lique et la polyvinylpyrrolidone. Il y a lieu de noter que tous les composants de la couche hydrophobe de l'invention sont des matières bien connues et acceptables sur le plan pharmaceutique, la plupart d'entre elles étant déjà homologuées par les pharmacopées de plusieurs pays Cela représente un avantage important de la forme posologique selon 1 ' invention. A cet égard, il convient de souligner que même si ces matières sont bien connues dans la technologie pharmaceutique, elles n'ont été utilisées que dans des rapports différents et avec des objectifs différents par rapport à la présente invention On connaît par exemple l'utilisation de matières hydrophobes, telles que des cires, également en mélange avec un surfactant ou avec une matière filmogène, pour la préparation de formes posologiques à libération contrôlée (Sustained and Controlled Release Drug Delivery System publié sous la direction de R Robinson Marcel Dekker, Inc, New York et B&le; J C Colbert Controlled Action Drug Forms - Noyes Data Corporation, 1974), pour la préparation d'enrobages gastrorésistants (demande de brevet européenne n 195 476 The Procter and Gamble Co) ou pour masquer le goût (brevet US n' 4 341 562 Sankyo Co Ltd). Les formes posologiques pharmaceutiques faisant l'objet de l'invention conviennent pour l'administration de nombreux médicaments dans le traitement de diverses pathologies Dans la pratique, tous les médicaments qui ont des caractéristiques physico-chimiques se prêtant à la confection d'une préparation pharmaceutique solide, telle que des comprimés et des capsules, peuvent être utilisés. On citera, comme exemples de médicaments qui, dans le traitement des pathologies précitées, tirent un avantage thérapeutique des formes posologiques selon l'invention, les médicaments anti-hypertensifs, antiasthmatiques, mucolytiques, anti-tussifs, antiallergiques, anti- inflammatoires, antirhumatismaux, antiarthritiques, cardiotoniques, antispasmodiques, hypnotiques, anxiolytiques, antinéoplasiques, analgésiques et antibactériens, les protéines et les hormones ainsi que les médicaments utilisés dans le domaine vétérinaire. On mentionnera les exemples particuliers suivants: hydralazine, minoxidil, prazosine, enalaprll, broxaterol (USAN et USP Dictionary of Drug Names, 1991, United States Pharmacopoeial Convention Inc), albutérol, dextrométhorphane, cromilyn, acétylcystéine, dropopizine, ibuprofëne, diclofenac, naproxène, aspirine, kétorolac, mésalamine, indométhacine, sulfasalazine, diltiazem, ibopamine, mono et dinitrate d'isosorbide, nitroglycérine, propanolol, oxprénolol, alprénolol, bromure de cimétropium, insuline, gastrines, pentagastrine, calcitonine, glucagon, somatotropine, ACTH, endorphines, oxytocine, hormone parathyroïdienne, vasopressine, cortisone, corticostérone, alprazolam, triazolam, oxazépam et zolpidem, éentuellement sous forme de sels avec des acides ou des bases acceptables sur le plan pharmaceutique et, lorsque les médicaments sont pas chiraux, également sous une forme optiquement active Sauf indication contraire, on se référera, pour une définition plus complète des médicaments énumérés ci-dessus, à The Nerck Index, Ilème édition, 1989, publié par Merck & Co, Inc. La préparation de la forme posologique de l'invention est effectuée suivant des modes opératoires usuels et au moyen de machines classiques Dans la pratique, une dispersion ou une solution, dans de l'eau ou dans un solvant organique, de la matière hydrophobe, du surfactant et éventuellement de la matière filmogène hydrosoluble est appliquée en couche mince sur un noyau contenant l'ingrédient actif L'enrobage est effectué suivant des procédés classiques d'application en couche mince. Le noyau est une composition pharmaceutique à libération rapide ou à libération contrôlée se composant de l'ingrédient actif en mélange avec des excipients appropriés Si nécessaire, le noyau peut être protégé par un film hydrosoluble avant d'être revêtu de la couche hydrophobe. Au moyen de la forme posologique pharmaceutique faisant l'objet de l'invention, on peut programmer la période de non-libération en choisissant l'épaisseur adéquate de la couche hydrophobe et, à égalité d'épaisseur, en choisissant le type de la matière hydrophobe. L'épaisseur de la couche hydrophobe est évidemment déterminée par son poids. Dans les limites de la gamme indiquée pour le point de fusion, des matières hydrophobes de point de fusion plus bas donnent une période de non-libération plus longue Par contre, dans les limites de la gamme indiquée, la proportion en poids de surfactant dans la couche hydrophobe n'a pas d'influence significative sur la période de non- libération. De la même manière, le site de la libération peut être programmé lui aussi. Dans la réalisation pratique, la forme posologique composee du noyau et de la couche hydrophobe est utilisée de préférence lorsque l'objectif est la libération de l'ingrédient actif après un délai pré- établi à la suite de l'administration, indépendamment du site dans lequel la libération se produit. Dans ce cas, selon la posologie du médicament à administrer, il peut être utile d'associer une forme posologique à libération rapide à la forme posologique à libération programmée de l'invention, pour obtenir ainsi, avec une seule administration, deux doses d'ingrédient actif à des moments différents. Cette forme de réalisation peut être également utile dans le but d'obtenir, en une seule prise, l'administration simultanée de deux ingrédients actifs différents, agissant ainsi à des moments différents. Ces résultats peuvent être obtenus par l'administration simultanée d'une forme posologique à libération rapide et d'une forme posologique à libération programmée de l'invention, par exemple dans une capsule les contenant toutes deux A titre de variante, le même résultat peut être obtenu en revêtant en outre une forme posologique à libération programmée de l'invention d'une couche extérieure à libération rapide, contenant le même ingrédient actif ou un autre. Lorsque l'objectif est la libération d'un médicament dans un site visé particulier, par exemple le côlon, la sélection de la couche hydrophobe appropriée tiendra compte du temps nécessaire pour le transit à travers l'estomac, ainsi que du temps nécessaire pour le transit à travers l'intestin grêle Toutefois, le temps nécessaire pour le transit à travers l'estomac peut varier dans de larges limites, de quelques minutes à plusieurs heures, en fonction principalement de la présence ou de l'absence d'aliments Ce fait n'a pas d'importance lorsque l'objectif est la libération d'un médicament au bout d'un délai pré-établi, tandis qu'il devient important lorsque l'objectif est la libération d'un médicament dans le côlon Par conséquent, dans le second cas, la forme posologique doit être administrée entre les repas ou après un repas léger. En revanche, si laà forme posologique de l'invention est kératinisée, c'est-à-dire enrobée d'une substance gastro-résistante, la sélection de la couche hydrophobe appropriée tiendra seulement compte du temps nécessaire pour le transit à travers l'intestin grêle, la période de non- libération de cette forme posologique kératinisée étant indépendante du temps nécessaire pour le transit & travers l'estomac L'enrobage gastro-résistant est effectué par des procédés classiques, en utilisant des polymères gastro-résistants dans un solvant organique ou dans un solvant aqueux. Conviennent par exemple, comme polymères pour l'enrobage gastro-résistant, le phtalate-acétate de cellulose, les copolymères acide méthacrylique/ester d'acide méthacrylique, le phtalate d'hydroxypropyl- méthylcellulose, le phtalate-acétate de polyvinyle, le phtalate d'hydroxyéthylcellulose ou le téréphtalate- acétate de cellulose Des plastifiants appropriés, tels par exemple que du polyéthylèneglycol, du phtalate de dibutyle, du phtalate de diéthyle, de la triacétine, de l'huile de ricin ou des citrates, peuvent être éventuellement ajoutés à ces polymères En outre, du talc ou d'autres lubrifiants et éventuellement des agents colorants à usage pharmaceutique peuvent être ajoutés au film gastro-résistant, afin d'améliorer les caractéristiques finales du produit. Ainsi, la forme posologique pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous les formes de réalisation pratique suivantes: Comprimé constitué par un noyau à libération rapide contenant l'ingrédient actif, revêtu de la couche hydrophobe; Comprimé constitué par un noyau à libération contrôlée contenant l'ingrédient actif, revêtu de la couche hydrophobe; Comprimé constitué par un noyau à libération rapide contenant l'ingrédient actif, revêtu de la couche hydrophobe et revêtu en outre d'une couche extérieure à libération rapide contenant le même ingrédient actif ou un autre; Capsule contenant l'ingrédient actif, revêtue de la couche hydrophobe; Capsule contenant l'ingrédient actif, revêtue de la couche hydrophobe et d'un enrobage extérieur gastro- résistant; Capsule contenant un comprimé à libération rapide et un comprimé à libération programmée; Comprimé constitué par un noyau à libération rapide contenant l'ingrédient actif, revêtu de la couche hydrophobe et d'un enrobage extérieur gastro- résistant; Comprimé constitué par un noyau à libération contrôlée contenant l'ingrédient actif, revêtu de la couche hydrophobe et d'un enrobage extérieur gastro- résistant. Le mécanisme par lequel la forme posologique de l'invention est en mesure de libérer le médicament après une période pré-établie à la suite de l'administration n'a pas encore été élucidé Etant donné que ce résultat n'est pas subordonné au p H du tractus gastro-intestinal spécifique (comme le montre l'exemple 2), il semble qu'il ne dépend pas de réactions chimiques ou biochimiques Comme autre possibilité, l'effet observé peut être expliqué par une interaction physique de la forme posologique avec les fluides corporels, conduisant à une dispersion lente et uniforme de la couche hydrophobe jusqu'à ce que le noyau intact entre en contact avec les fluides corporels et que le médicament soit libéré. En raison du fait que le mécanisme par lequel la libération est retardée n'a pas encore été élucidé, il peut être difficile de prévoir a priori la durée précise d'un tel délai Toutefois, la période de non-libération désirée est fonction directe de l'épaisseur (c'est-à- dire du poids) de la couche hydrophobe, comme le montre l'exemple 19 et, dans une moindre mesure, elle est fonction des autres paramètres, en particulier du point de fusion de la matière hydrophobe. Il existe une très bonne corrélation entre un essai de libération in vitro, simple et facile à réaliser, et la libération in vivo observée L'essai in vitro, qui est ici décrit en détail dans l'exemple 1, montre comment la période de non-libération in vitro correspond à la période de non-libération moyenne chez des êtres humains (cf exemples 2 et 3) avec une très bonne corrélation. Par conséquent, les exemples rapportés dans le présent mémoire donneront à l'homme de l'art des indications suffisantes pour le choix des paramètres donnant lieu à la période de non-libération désirée, et l'essai simple in vitro confirmera le résultat attendu ou fournira une indication pour modifier les paramètres choisis, dans les limites de la gamme prévue selon l'invention. La forme posologique pharmaceutique faisant l'objet de l'invention offre plusieurs avantages par rapport à l'état de la technique. En premier lieu, la libération programmée du médicament rend la forme posologique pharmaceutique de l'invention appropriée à divers médicaments qui sont utilisés dans des pathologies soumises à des rythmes biologiques, optimisant ainsi leurs effets bénéfiques et réduisant leurs effets secondaires. La libération programmée du médicament dans des régions particulières dutractus gastro-intestinal, en particulier dans le côlon, rend la forme posologique pharmaceutique de l'invention appropriée à plusieurs médicaments pour lesquels un site de libération différent produit un effet nuisible ou moins utile. Il est possible de préparer de telles formes posologiques pharmaceutiques de façon simple et économique en utilisant des procédés et des machines classiques. La période de non-libération ne dépend pas du p H du tractus gastro-intestinal ou d'autres paramètres physiologiques Cet avantage, qui est important par rapport à des compositions connues ayant le même objectif, rend également la forme posologique de l'invention appropriée par exemple à des patients qui ont un p H gastro-intestinal non physiologique, par exemple des patients qui souffrent d'achlorhydrie ou qui prennent des antagonistes de Ho ou des antiacides. Les exemples qui suivent sont donnés dans le but de mieux illustrer la présente invention La présente invention ne doit pas être considérée comme étant limitée dans sa portée par les exemples qui suivent, chacun de ceux-ci étant simplement destiné à illustrer l'invention Des modifications de l'invention, en plus de celles qui sont ici indiquées et décrites, viendront à l'esprit de l'homme de l'art à la lecture de la description qui précède et des exemples De telles modifications doivent être considérées comme entrant dans le cadre de l'invention. Exemple 1 -Procédure générale Méthodes de préparation La préparation des noyaux, sur lesquels est fixée la couche hydrophobe, a été effectuée en utilisant des excipients habituels et des techniques de préparation classiques. Par enrobage en couche mince suivant des procédés connus (bassine de dragéification ou lit fluidisé), les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'une dispersion préparée préalablement, contenant la matière hydrophobe, le surfactant et éventuellement la matière filmogène hydrosoluble. La préparation de cette dispersion a été effectuée par fusion de la matière hydrophobe avec le surfactant à une température comprise entre 80 et 90 C, puis par addition de petites portions successives d'eau bouillante sous agitation convenable, et enfin par refroidissement à la température ambiante. Lorsqu'elle était utilisée, une solution aqueuse de la matière filmogéne hydrosoluble, préparée par addition de la matière filmogène hydrosoluble à de l'eau bouillante sous agitation et par refroidissement à la température ambiante, a été ajoutée à la dispersion La suspension résultante a été filtrée ( 180 mesh), puis appliquée en couche mince sur les noyaux et séchée dans un courant d'air. Avant l'enrobage, les noyaux peuvent être protégés par un film soluble dans l'eau. Les formes posologiques pharmaceutiques finales pevent être encore revêtues d'une couche extérieure d'un produit d'enrobage gastro- résistant La préparation du produit d'enrobage gastro-résistant peut être effectuée par exemple en diluant une dispersion aqueuse disponible dans le commerce et en la fixant sur la forme posologique de l'invention par des techniques usuelles d'enrobage en couche mince (bassine de dragéification ou lit fluidisé). Sauf indication contraire, les excipients utilisés pour la préparation des formes posologiques pharmaceutiques décrites dans les exemples qui suivent ont été les suivants: Polyvinylpyrrolidone: On a utilisé la matière commercialisée par la Société BASF sous la marque "Kollidon K 30 ". Crospovidone: On a utilisé la polyvinylpyrrolidone réticulée, commercialisée par la Société BASF sous la marque "Kollidon CL". Silice colloïdale: On a utilisé la matière commercialisée par la Société Degussa sous la marque "Aerosil 200 ". Surfactant: On a utilisé le polysorbate 80 commercialisé par la Société ICI Americas sous la marque "Tween 80 " E Polymère gastro-résistant: On a utilisé le copolymère acide méthacrylique/ester d'acide méthacrylique commercialisé par la Société Rdhm Pharm sous la marque "Eudragit L 30 D". PEG 6000: Polyéthylèneglycol 6000 (Merck Index, XI éd, n' 7545, page 1204). Hydroxypropylméthylcellulose: On a utilisé pour le film hydrosoluble une hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité de 5 c P Pour la couche hydrophobe, on a utilisé une hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité de 15 c P. Evaluation de la libération in vitro La libération in vitro de l'ingrédient actif a été déterminée par l'essai de dissolution (appareils 2 et 3, USP XXII, pages 1578-1583) L'évaluation in vitro a été effectuée dans l'appareil 2 à 100 tr/mn Les données obtenues ont été confirmées par exécution du même essai à 50 tr/mn dans de l'eau, dans un milieu intestinal simulé, dans un tampon de p H 1,2, dans un tampon de p H ,5, dans un tampon de p H 6,8 et dans l'appareil 3 sans disques Les données obtenues ont confirmé que la période de non-libération était indépendante du p H. Evaluation de la libération in vivo La libération in vivo de l'ingrédient actif a été déterminée par scintigraphie gamma lS S Davis, "Evaluation of the gastro-intestinal transit of pharmaceutical dosage form using the techniques of gamma scintigraphy", S T P Pharma, a, 1015-1022 ( 1986)l Pour l'évaluation du moment de la libération, aussi bien que du site de la libération, de l'oxyde de samarium a été utilise comme composant du noyau Les formes posologiques pharmaceutiques ont été irradiées et les formes posologiques marquées résultantes ont été administrées à des volontaires en bonne santé Le rayonnement gamma a été enregistré par une caméra gamma. Corrélation Pntre les données in vivo et in vitro La comparaison entre les données de libération in vivo et in vitro fait apparaître une corrélation linéaire En particulier, la période de non-libération in vitro, déterminée par l'essai in vitro conduit dans une solution aqueuse à 3,3 % de chlorure de sodium, donne pratiquement les mêmes valeurs que la période de non- libération in vivo observée, tandis que la période de non-libération in vitro, déterminée par un essai conduit dans de l'eau, est égale à la moitié de celle qui est observée in vivo. Exemple 2 Préparation de comprimés marqués pour l'évaluation de la libération in vivo et in vitro Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Colorant E 11 O 3,0 mg Oxyde de samarium (enrichi en 1 2 Sm) 2,0 mg Lactose 77,5 mg Amidon de maïs 13,5 mg Polyvinylpyrrolidone 3,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Les noyaux ainsi obtenus ant été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 0,75 mg PEG 6000 0,08 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 32,3 mg Cire d'abeilles 13,8 mg Surfactant 4, 6 mg Hydroxypropylméthylcellulose 9,2 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant une solution aqueuse à 3,3 % de chlorure de sodium ( 500 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analysé par spectrophotométrie ( 482 nm), pour détecter la présence et la quantité du colorant (E 110) libéré par le noyau. On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération O O O 210 O 220 O 230 O ,06 59, 76 102,93 L'essai de dissolution a également été mené dans de l'eau pure ( 500 ml) La libération du colorant a été observée à des intervalles divisés par deux. Evaluation de la libération in vivo L'évaluation de la libration in vivo a été faite par scintigraphie gamma, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1. Les comprimés ont été administrés à sept volontaires en bonne santé, après un repas léger. On a obtenu les résultats suivants: Volontaire Désintégration des comprimés (mn) 1 300 2 299 3 376 4 331 393 6 315 7 314 Valeur moyenne 332,6 Ecart-type moyen 14,1 Pour chaque volontaire, le site de libération a été le côlon proximal. L'évaluation de la libération in vivo a également été faite en administrant les mêmes comprimés à six volontaires différents en bonne santé après un repas lourd. On a obtenu les résultats suivants: Volontaire Désintégration des comprimés (mn) 1 287 2 417 3 304 4 380 304 6 379 Valeur moyenne 345,2 Ecart-type moyen 21, 8 Les résultats obtenus montrent qu' il y a une bonne corrélation entre la libération in vivo et in vitro et que, pour se référer en particulier aux valeurs moyennes, la nourriture n'a pratiquement pas d'influence sur le moment de la libération En outre, l'écart-type moyen montre que la période de non-libération présente une variation minimale entre différents individus. Ces données in vivo confirment encore les données in vitro en ce qui concerne l'indépendance de la période de non-libération à l'égard du p H du tractus gastro- intestinal. Exemple 3 Préparation de comprimés marqués pour l'évaluation de la libération in vivo et in vitro Les noyaux ont été préparés de façon similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 2. Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 0,57 mg PEG 6000 0,06 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 24,6 mg Cire d'abeilles 10,6 mg Surfactant 3,5 mg Hydroxypropylméthylcellulose 7,1 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant une solution ( 500 ml) aqueuse à 3,3 % de chlorure de sodium à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analysé par spectrophotométrie ( 482 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération O 0 O 0 150 O O 13, 87 59,6 210 99, 2 L'essai de dissolution a également été mené dans de l'eau pure ( 500 ml) La libération du colorant a été observée à des intervalles divisés par deux. Evaluation de la libération in vive L'évaluation de la libération in vive a été faite par scintigraphie gamma, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1. Les comprimés ont été administrés à six volontaires en bonne santé, après un repas léger. On a obtenu les résultats suivants: Volontaire Désintégration des comprimés (mn) *1 206 2 189 3 188 4 189 225 6 225 Valeur moyenne 203,7 Ecart-type moyen 7, 3 Les résultats obtenus montrent qu'il y a une bonne corrélation entre la libération in vivo et in vitro. Exemple 4, Préparation de comprimés marqués et enrobes d'une substance gastro-résistante pour l'évaluation in vivo du site de libération Les noyaux ont été préparés de façon similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 2, Les noyaux ainsi obtenus ont eté revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 0,75 mg PEG 6000 0,08 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 30,0 mg Cire d'abeilles 13,0 mg Surfactant 4,3 mg Hydroxypropylméthylcellulose 8,6 mg Un enrobage gastro-résistant supplémentaire, composé de: Polymère gastro-résistant 8,8 mg Triacétine 0,8 mg a été ensuite appliqué. Evaluation in vivo du site de libération L'évaluation in vivo du site de libération a été faite par scintigraphie gamma, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1. Les comprimés ont été administrés à six volontaires en bonne santé, après un repas léger. Chez chaque volontaire, c'est le côlon qui a été le site de libération. Exemple 5 Préparation de comprimes contenant du chlorhydrate d'ibopamine comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Chlorhydrate d'ibopamine 55,95 mg Polyvinylpyrrolidone 1,48 mg Cros Dovidone 45,83 mg Silice colloïdale 0,42 mg Acide stéarique 0, 42 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 0,20 mg PEG 6000 0,02 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composee de: Cire de carnauba 56,29 mg Surfactant 5,63 mg Hydroxypropylméthylcellulose 11,26 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 900 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon ( 10 ml) a été prélevé et analysé par spectrophotométrie ( 220 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération 0 O O O 90 O 0 8,92 88,30 210 97, 13 Exemple 6 Préparation de comprimés contenant du chlorhydrate d'ibopamine comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Chlorhydrate d'ibopamine 42,00 mg Polyvinylpyrrolidone 1,65 mg Cellulose microcristalline 6,55 mg Silice colloïdale 0,40 mg Acide stéarique 1,80 mg Lactose 33,70 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 2,67 mg PEG 6000 0, 30 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 29,33 mg Surfactant 2,93 mg Hydroxypropylméthylcellulose 5,87 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 900 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon ( 10 ml) a été prélevé et analysé par spectrophotométrie ( 220 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération 0 O 0 O 35,11 120 101,43 Exemple 7 Préparation de comprimés contenant du chlorhydrate de broxatérol comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Chlorhydrate de broxatérol 0, 569 mg Polyvinylpyrrolidone 3,000 mg Lactose 39,531 mg Amidon 56,000 mg Stéarate de magnésium 1,000 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 0,90 mg PEG 6000 0, 10 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 15,24 mg Cire d'abeilles 6,53 mg Surfactant 2,18 mg Hydroxypropylméthylcellulose 4,35 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 500 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analysé par chromatographie liquide sous pression élevée en phase inversée (colonne RP 8, 7 im; éluant tampon au phosphate/acétonitrile; détecteur UV à 216 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération O O O O O 60 150 98 Exemple 8 Préparation de comprimés contenant du chlorhydrate de broxatérol comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Chlorhydrate de broxatérol 0, 569 mg Polyv 4 nylpyrrolidone 3,000 mg Cellulose microcristalline 95,531 mg Stéarate de magnésium 1,000 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 0,49 mg PEG 6000 0,06 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 18,98 mg Cire d'abeilles 8, 13 mg Surfactant 2,70 mg Hydroxypropylméthylcellulose 5,42 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 500 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analyse par chromatographie liquide sous pression élevée en phase inversée (colonne RP 8, 7 gm; éluant tampon au phosphate/acétonitrile; détecteur UV à 216 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération 0 O 30 O O O 47,3 77 180 100 Exemple 9 Préparation de comprimés contenant du chlorhydrate de broxatérol comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés de façon semblable à ce qui est décrit dans l'exemple 10. Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 0,90 mg PEG 6000 0,10 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 38,47 mg Cire d'abeilles 16,47 mg Surfactant 5,47 mg Hydroxypropylméthylcellulose Evaluation de la libération in vitro ,98 mg L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 500 ml) & 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été préleve et analysé par chromatographie liquide sous pression élevée en phase inversée (colonne RP 8, 7 Hm; éluant tampon au phosphate/acétonitrile; détecteur UV à 216 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) o Pourcentage de o 0 o o o o on o o libération Exeynple 10 Préparation de comprimés contenant du chlorhydrate de broxatérol comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Chlorhydrate de roxatérol 0,569 mg Polyvinylpyrrolidone 3,000 mg Lactose 77, 431 mg Amidon 18,000 mg Stéarate de magnésium 1 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 7,41 mg PEG 6000 0,82 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 22,16 mg Cire d'abeilles 9,50 mg Surfactant 3,17 mg Hydroxypropylméthylcellulose 6,33 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple I L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 500 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analysé par chromatographie liquide sous pression élevée en phase inversée (colonne RP 8, 7 am; éluant tampon au phosphate/acétonitrile; détecteur UV a 216 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération O o O 0 O O 70 150 102 Exemple 11 Préparation de comprimés contenant du chlorhydrate de hroxatérol comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés de façon semblable & ce qui est décrit dans l'exemple 10. Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 18,96 mg Cire d'abeilles 8,13 mg Surfactant 2,71 mg Hydroxypropylméthylcellulose 5,42 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a eté décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 500 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analysé par chromatographie liquide sous pression élevée en phase inversée (colonne RP 8, 7 pjm; éluant tampon au phosphate/acétonitrile; détecteur UV à 216 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération O o O O go 7 78 150 100 Exemple 12 Préparation de comprimés contenant du diclofénac sodium comme ingrédient actif Les noyaux ont été prépares par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Diclofénac sodium 50,0 mg Cellulose microcristalline 10,0 mg Polyvinylpyrrolidone 3,0 mg Lactose 25,0 mg Amidon de maïs 74,5 mg Stéarate de magnésium 1, 5 mg Silice colloïdale 6,0 mg Carboxyméthylamidon sodique 20,0 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 3,6 mg PEG 6000 0,4 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans-l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 62,0 mg Cire d'abeilles 26,5 mg Surfactant 8,8 mg Hydroxypropylméthylcellulose 17,7 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 600 ml) à 37 C. A intervalles détermines, un échantillon a été prélevé et analysé par spectrophotométrie ( 276 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération 270 O 300 12 330 87,5 360 99,2 Exemple 13 Préparation de comprimés contenant du nmproxène comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Naproxène 250 mg Polyvinylpyrrolidone 15 mg Amidon de maïs 44 mg Stéarate de magnésium 5 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, compose de: Hydroxypropylméthylcellulose 6,0 mg PEG 6000 0,7 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 104,8 mg Cire d'abeilles 44,8 mg Surfactant 14,9 mg Hydroxypropylméthylcellulose 29,9 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant une solution tampon au phosphate ( 900 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analysé par spectrophotométrie ( 330 nm). On a obtenu les résultats suivants: 2- Temps (mn) Pourcentage de libération 360 O 390 16,9 420 73,7 450 104,3 Exemple 14 Préparation de comprimés contenant du sulfate d'albutérol comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Sulfate d' abutérol 2, 4 mg Lactose 77,5 mg Polyvinylpyrrolidone 3,0 mg Amidon de maïs 16,1 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composee de: Cire de carnauba 32,3 mg Cire d'abeilles 13,8 mg Surfactant 4,6 mg Hydroxypropylméthylcellulose 9,2 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 500 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analysé par chromatographie liquide sous pression élevée en phase inversée (colonne RP 8, 7 gm; éluant tampon au phosphate/acétonitrile; détecteur UV à 276 nm). On a obtenu les résultats suivants: _ Temps (mn) Pourcentage de libération 180 O 18,6 50,8 210 71,4 220 92 230 101,2 Exemple 15 Préparation de comprimés contenant du triazolam comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Triazolam 0,125 mg Lactose 72,000 mg Cellulose microcristalline 18,000 mg Silice colloïdale 0,300 mg Sulfosuccinate de dioctyle et de sodium 0,850 mg Benzoate de sodium 0, 150 mg Amidon de maïs 4,750 mg Stéarate de magnésium 1,000 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 0,90 mg PEG 6000 0,09 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1 >, composée de: Cire de carnauba 25,0 mg Cire d'abeilles 10,7 mg Surfactant 3,6 mg Hydroxypropylméthylcellulose 7,2 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 500 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analysé par chromatographie liquide sous pression élevée en phase inversée (colonne RP 8, 7 pm; éluant eau/acétonitrile; détecteur UV à 222 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération O O 52,8 98,7 150 99,8 Fxemple 16 Préparation de comprimés comportant un noyau à libération contrôlée contenant de la mèsalamine comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Mésalamine 300,0 mg Ethylcellulose 76,4 mg Crospovidone 18,3 mg Stéarate de magnésium 6,2 mg Talc 10,4 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de: Hydroxypropylméthylcellulose 23,4 mg PEG 6000 2,4 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 140 mg Cire d'abeilles 60 mg Surfactant 20 mg Hydroxypropylméthylcellulose 40 mg Une couche supplémentaire de substance gastro- résistante, composée de: Polymère gastro-résistant 47,0 mg Triacétine 1,3 mg a été appliquée. Fxemple 17 Préparation de comprimés comportant un noyau & libération contrôlée contenant du bromure de cimétropium comme ingrédient actif Les noyaux ont été préparés par des procédés classiques de compression, chacun ayant la composition suivante: Bromure de cimétropium 50 mg Lactose 125 mg Amidon 73 mg Stéarate de magnésium 2 mg Les noyaux ainsi obtenus ont été revêtus d'un film hydrosoluble de protection, composé de:Hydroxypropylméthylcellulose 1,20 mg PEG 6000 0,12 mg Puis les noyaux protégés ont été revêtus d'une couche hydrophobe (préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1), composée de: Cire de carnauba 67,0 mg Cire d'abeilles 29,0 mg Surfactant 9,6 mg Hydroxypropylméthylcellulose 19,0 mg Une couche supplémentaire de substance gastro- résistante, composée de: Polymère gastro-résistant 17,0 mg Triacétine 0,5 mg a été appliquée. Exemple 18 Préparation de capsules de gélatine molle pour l'évaluation de la libération in vitro Chaque capsule contenait: Colorant E 110 6 mg Polyéthylèneglycol 600 194 mg Les capsules ont été revêtues d'un film par trempage après fluidification à une température inférieure à 50 'C, en utilisant une dispersion aqueuse du mélange suivant: Cire d'abeilles 23,37 mg Alcool cétostéarylique 5,85 mg Surfactant 2,93 mg Hydroxypropylméthylcellulose 5,85 mg Evaluation de la libération in vitro L'évaluation de la libération in vitro a été effectuée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 L'essai a été conduit en utilisant de l'eau ( 500 ml) à 37 'C. A intervalles déterminés, un échantillon a été prélevé et analysé par spectrophotométrie ( 482 nm). On a obtenu les résultats suivants: Temps (mn) Pourcentage de libération O O 0 O O O 150 78 102 Exemple 19 Evaluation de la corrélation entre l'épaisseur de la couche hydrophobe et la durée de la période de non-lilération La libération in vitro des noyaux protégés, c'est-à- dire sans la couche hydrophobe, préparés de la façon décrite dans l'exemple 2, et avec différentes épaisseurs croissantes de la couche hydrophobe, préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1, a été évaluée par l'essai de dissolution, selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1. La couche hydrophobe était composée d'un mélange de cire de carnauba, de cire d'abeilles, de surfactant et d'hydroxypropylméthylcellulose, dans les mêmes rapports en poids que dans l'exemple 2. L'augmentation de l'épaisseur de la couche hydrophobe a été exprimée en tant qu'augmentation du diamètre du comprimé et en tant qu'augmentation correspondante du poids du comprimé. L'essai de dissolution a été mené en utilisant de l'eau ( 500 ml) à 37 'C. Le début de la libération a été détecté par spectrophotomètrie ( 482 nm). On a obtenu les résultats suivants: Diamètre (mm) ,50 6,10 6,50 6,75 7, 00 Augmentation de poids (%) Période de non-libération (mn) Le même essai de dissolution a été conduit en utilisant les noyaux protégés, c'est-à-dire sans la couche hydrophobe, préparés de la façon décrite dans l'exemple 5, et avec différentes épaisseurs croissantes de la couche hydrophobe, préparée et appliquée de la façon décrite dans l'exemple 1. La couche hydrophobe était composée d'un mélange de cire de carnauba, de surfactant et d'hydroxypropylméthylcellulose, dans les mêmes rapports en poids que dans l'exemple 5. Le début de la libération a été détecté par spectrophotométrie ( 220 nm). On a obtenu les résultats suivants: Diamètre (mm) 7,2 7,3 7,4 7,7 8,0 Augmentation de poids (%) no il Période de non-libération (mn) o g 90 Les résultats obtenus montrent qu'il existe une corrélation linéaire entre l'augmentation de l'épaisseur de la couche hydrophobe et le prolongement de la période de non-libération, et que cette corrélation ne dépend pas des noyaux. REVENDICATIONS 1. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée, comprenant un noyau administrable par voie orale qui contient l'ingrédient actif et qui est revêtu d'une couche comprenant un mélange d'une matière hydrophobe ayant un point de fusion compris entre 50 'C et 90 'C et d'un surfactant ayant une valeur HLB entre 10 et 16, la quantité du surfactant étant comprise entre 5 et 20 % en poids par rapport à la matière hydrophobe, et éventuellement une matière filmogène hydrosoluble dans une proportion de 5 à 30 % en poids par rapport à la matière hydrophobe. 2. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, dans laquelle la couche consiste en un mélange d'une matière hydrophobe ayant un point de fusion compris entre 50 'C et 90 C Etd'un surfactant ayant une valeur HLB entre 10 et 16, la quantité du surfactant étant comprise entre 5 et 20 % en poids par rapport à la matière hydrophobe, et en une matière filmogène hydrosoluble dans une proportion de 5 à 30 % en poids par rapport à la matière hydrophobe. 3. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la quantité du surfactant est d'environ 10 % en poids par rapport à la matière hydrophobe. 4. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 2, dans laquelle la quantité de la matière f ilmogène hydrosoluble est d'environ 15-20 % en poids par rapport à la matière hydrophobe. 5. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la matière hydrophobe est choisie parmi les esters d'acides gras supérieurs et d'alcools supérieurs, les alcools supérieurs, les acides gras supérieurs, les esters de la glycérine et d'acides gras supérieurs, les esters d'acides gras supérieurs et de polyéthylèneglycol et des mélanges de deux ou de plusieurs de ces substances. 6. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la matière hydrophobe est choisie parmi la cire de carnauba, la cire d'abeilles, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, la paraffine dure, la cire microcristalline ou la cire de pétrole, l'acide stéarique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, le suif et des mélanges de deux ou de plusieurs de ces substances. 7. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le surfactant est un surfactant non ionique choisi parmi les esters d'acides gras polyéthoxylés avec le sorbitanne et les alcools gras éthoxylés. 8. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, dans laquelle le noyau est un comprimé ou une capsule à libération rapide ou & libération contrôlée. 9. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, dans laquelle un enrobage gastro- résistant supplémentaire est appliqué sur la couche revêtant le noyau. 10. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, sous la forme d'un comprimé constitué par un noyau à libération rapide contenant l'ingrédient actif, revêtu d'une couche selon la revendication 1. 11. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, sous la forme d'un comprimé constitué par un noyau à libération contrôlée contenant l'ingrédient actif, revêtu d'une couche selon la revendication 1. 12. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, sous la forme d'un comprimé constitué par un noyau à libération rapide contenant l'ingrédient actif, revêtu d'une couche selon la revendication 1 et revêtu en outre d'une couche extérieure à libération rapide qui contient le même ingrédient actif ou un autre. 13. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, sous la forme d'une capsule contenant l'ingrédient actif, revêtue d'une couche selon la revendication 1. 14. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, sous la forme d'une capsule contenant l'ingrédient actif, revêtue d'une couche selon la revendication 1 et d'un enrobage extérieur gastro-résistant. 15. Capsule contenant un comprimé à libération rapide et un comprimé à libération programmée selon la revendication 1. 16 Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, sous la forme d'un comprimé constitué par un noyau à libération rapide contenant l'ingrédient actif, revêtu d'une couche selon la revendication 1 et d'un enrobage extérieur gastro-résistant. 17. Forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, sous la forme d'un comprimé constitué par un noyau à libération contrôlée contenant l'ingrédient actif, revêtu d'une couche selon la revendication 1 et d'un enrobage extérieur gastro-résistant. 18. Procédé de préparation d'une forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 1, dans lequel un comprimé ou une capsule à libération rapide ou à libération contrôlée est revêtu d'une dispersion de la matière hydrophobe, du surfactant et éventuellement de la matière filmogène hydrosoluble. 19. Procédé de préparation d'une forme posologique pharmaceutique solide orale à libération programmée selon la revendication 16 ou 17, dans lequel un comprimé ou une capsule à libération rapide ou à libération contrôlée est revêtu d'une dispersion de la matière hydrophobe, du surfactant et éventuellement de la matière filmogène hydrosoluble, puis est revêtu d'une couche extérieure d'enrobage gastro-résistant.