Brevet FR2670785A1 — publié le 19920626

La présente invention a pour objet des dérivés de (méthoxy-4 phényl)-2 (methylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazé- pine-1,5 one-4, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente soit un groupe acétyle soit un groupe diméthylcarbamoyle, et Y représente soit un groupe de formule générale dans laquelle Z représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe méthylène ou alcoxyimino de formule générale =N-O-(C1-C4)alkyle, le groupe -CZ- étant adjacent au cycle benzénique, soit un groupe de formule -CH=CH- ou de formule générale -CR1=CH- ou -CH=CR2- dans lesquelles R1 et R2 représentent chacun un groupe (C1-C4)alkyle, l'heterocycle qui contient Y étant relié au reste de la molécule par l'une quelconque des positions 6, 7, 8 ou 9. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Les atomes de carbone en positions 2 et 3 du cycle de benzothia zépine étant chiraux, les composés peuvent exister aussi sous diverses formes d 'isomères : racémates, diastéréoisomères, isomères optiques purs ou mélanges. Ces diverses formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma de réaction donné ci-après. Ce procédé consiste à faire réagir une benzothiazépinone de formule générale (II) (dans laquelle R est tel que défini cidessus) avec un dérivé halogéné de formule générale (III) (dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus et X représente un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome). La réaction s'effectue dans des conditions bien connues (le composé de formule générale (II) étant sous forme de base libre ou de sel d'addition), à la température de reflux d'un solvant aprotique tel qu'une cétone ou l'acétonitrile, en présence d'une base, telle que le carbonate de potassium, destinée à fixer l'acide libéré (et, le cas échéant, à libérer la base du composé de départ), et éventuellement en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que le chlorure de benzyltriméthylammonium. Un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe diméthylcarbamoyle peut aussi être obtenu à partir d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe acétyle, d'abord par hydrolyse, donnant un intermédiaire de formule générale (I) où R est un atome d'hydrogène, puis estérification de ce dernier au moyen de chlorure de diméthylcarbamoyle. La benzothiazépinone de formule générale (II) dans laquelle R représente un groupe acétyle est décrite par exemple dans Chem. Pharm. Bull., 26, 2889, (1978), dans J. Pharmacobio. Dyn., -7, 24, (1978), et dans J. Cardiov. Pharmacol., 2, 152, (1984). Schéma Les dérivés de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir des acides ou esters correspondants de formule générale (IV) (dans laquelle Y représente un groupe de formule -CO-CH2- et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), d'abord par une réaction de réduction en alcool, le groupe -CO- de Y étant préalablement protégé sous forme de cétal avec l'éthylèneglycol, puis par action d'un équivalent d'agent d'halogénation, précédée ou suivie par la transformation du cétal en cétone, en milieu acide. Un composé de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe de formule peut être obtenu par traitement d'un composé de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe de formule -CHZ'-CH2-, dans laquelle Z' représente une fonction alcool protégée, avec un agent de sulfuration tel que le pentasulfure de phosphore (P4S1 o) Les composés de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe de formule -CO-CH2- sont décrits dans le brevet européen N00198762. Ils sont appelés ci-après "les cétones de formule générale (IV), et peuvent servir aussi de composés de départ pour la préparation des composés de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un autre groupe, selon des méthodes bien connues de l'homme du métier. Ainsi un composé de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe de formule -CH2-CH2- peut être obtenu à partir d'une cétone de formule générale (IV) par réduction en alcool, par exemple au moyen d'un borohydrure alcalin, puis par réduction de l'alcool intermédiaire, par exemple au moyen de cyanoborohydrure de sodium et d'iodure de zinc. Un tel composé (Y=-CH2-CH2-) peut aussi être obtenu par hydrogénation catalytique d'un composé insaturé correspondant (Y=-CH=CH-), dont la préparation est décrite plus loin. Ces réactions de réduction et d'hydrogénation sont décrites dans la demande de brevet européen N00272981. Un composé de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe de formule et X représente un groupement alcool peut être obtenu par réduction de l'ester en alcool, le groupe CO étant préalablement protégé comme indiqué précédemment, puis après déprotection, par réaction de Wittig avec l'ylure de phosphore correspondant. Un composé de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe de formule -C-CH2- et X représente N-O- (C1 -C4) alkyle un groupement alcool peut être obtenu par réduction de l'ester en alcool, le groupe CO étant préalablement protégé comme indiqué ci-dessus, puis après déprotection, par réaction avec une hydroxylamine alkylée de formule générale H2N-O-(C1-C4)alkyle dans des conditions classiques. Un composé de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe de formule -CH=CH- peut être obtenu par réduction d'une cétone de formule générale (IV) en alcool, comme indiqué plus haut, puis par déshydratation de l'alcool secondaire intermédiaire, par exemple en présence d'acide paratoluènesulfonique. Cette réaction est également décrite dans la demande de brevet européen N00272981. Un composé de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe de formule -CR1=CH- peut être obtenu à partir d'une cétone de formule générale (IV) par action d'un (C1-C4)alkylmagnésien, puis déshydratation de l'alcool ter tiaire intermédiaire. Enfin, un composé de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe de formule -CH=CR2- peut être obtenu à partir d'une cétone de formule générale (IV) par silylation de l'énol correspondant, alkylation par addition d'un thioéther halogéné de formule générale Cl-R'2-S-C6Hs (R'2 étant un groupe (C1-C4)alkyle), réduction et déshydratation de l'alcool intermédiaire obtenu. Les esters de formule générale (IV) dans laquelle Y ne représente pas un groupe de formule -CO-CH2- peuvent être ensuite réduits en alcools, puis transformés en dérivés halogénés de formule générale (III) dans les conditions décrites à propos des "cétones de formule générale (IV)". Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 (Composé N01) (Acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(tétrahydro-2,3,4,5 benzo(b]oxépinnyl-7)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1 ,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+), fumarate. a) Hydroxy-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo (b] oxépinne-7-acétate de méthyle. A une solution de 23,4 g (100 mmoles) de oxo-5 dihydro-3,4 2H-benzo[b]oxépinne-7-acétate de méthyle dans 250 ml de méthanol anhydre, on ajoute, à OOC et sous argon, 3,8 g (100 mmoles) de borohydrure de sodium. On laisse revenir le mélange à température ambiante, on l'agite pendant 13h et on le verse dans 200 ml d'eau glacée. On évapore le méthanol, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on l'extrait avec trois fois 100 ml d'éther diéthylique. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore l'éther sous pression réduite. On obtient 22,86 g d'une huile visqueuse incolore. b) Dihydro-2,3 benzo(b]oxépinne-7-acétate de méthyle. A une solution de 22,86 g (96,8 mmoles) de hydroxy-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo(b] oxépinne-7-acétate de méthyle dans 250 ml de benzène on ajoute 1 g d'acide paratoluènesulfonique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 7h dans un ballon muni d'un appareil de Dean-Stark. Après refroidisse ment on verse le mélange dans 150 ml d'eau, on ajoute du carbonate de sodium pour ajuster le pH de la phase aqueuse à 8, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec 100 ml d'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore l'éther sous pression réduite. On obtient 16,87 g d'une huile légèrement jaune. c) Tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinne-7-acétate de méthyle. A une solution de 8,22 g (37,6 mmoles) de dihydro-2,3 benzo[b]oxépinne-7-acétate de méthyle dans 190 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 2 g de charbon palladié à 5% et on soumet le mélange à une hydrogénation dans un appareil de Parr pendant 2h à température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 20 ml d'éther, on filtre la suspension sur une colonne de silice courte, et on évapore le filtrat. On obtient 8,26 g d'un liquide incolore. d) Tétrahydro-2,3,4,5 benzo Fbloxépinne-7-éthanol. A une suspension de 1,42 g (37,5 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 75 ml d'éther diéthylique on ajoute, à OOC et sous argon, 8,26 g (37,5 mmoles) de tétrahydro-2,3,4,5 benzo[bloxépinne-7-acétate de méthyle en solution dans 38 ml d'éther. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 1h30. On ajoute alors, goutte à goutte, 3 ml d'eau puis 2,4 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, on agite pendant 45mn, on ajoute 0,75 g de sulfate de magnésium, on agite encore pendant 15mn, on filtre le mélange, on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 6,52 g d'une huile visqueuse incolore. e) (Bromo-2 éthyl)-7 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinne. A une solution de 3,52 g (18,3 mmoles) de tétrahydro-2,3,4,5 benzo(b]oxépinne-7-éthanol et 7,89 g de tétrabromométhane dans 37 ml de dichlorométhane on ajoute, à OOC et sous argon, 6,72 g (25,6 mmoles) de triphénylphosphine en solution dans 37 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 4h à température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient 4,07 g d'une huile incolore. f) (Acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(tétrahydro2,3,4,5 benzoFb]oxépinnyl-7)-2 éthyl]méthylaminoj-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1 ,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+), fumarate. On chauffe au reflux pendant 5h un mélange de 4,67 g (10,7 mmoles) de chlorhydrate de (acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+), 3,0 g (11,7 mmoles) de (bromo-2 éthyl)-7 tétrahydro-2,3,4,5 benzo(bjoxépinne 4,43 g (32 mmoles) de carbonate de potassium et 55 ml de méthylisobutylcétone. On laisse refroidir le mélange, on le filtre, on évapore le filtrat et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice. On obtient 2,86 g de base libre brute, qu'on traite avec un équivalent d'acide fumarique dans l'éthanol. On filtre le sel qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 2,54 g de fumarate. Point de fusion : 159-1570C. [&alpha;]D20=+83,1 (c=0,2 ; MeOH). ExemPle 2 (Composé N07) (Acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (FN-F (oxo-5 tétrahydro2,3,4,5 benzoFb]oxépinnyl-8)-2 éthyljméthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1 ,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+), oxalate. a) Dihydro-3,4 spiro[2H-benzo[b]oxépinne-5(2H):2'-dioxolanne1,3]-8-acétate de méthyle. On chauffe au reflux pendant 8h un mélange de 10 g (41 mmoles) de oxo-5 dihydro-3,4 2H-benzo Cbloxépinne-8-acétate de méthyle, 0,2 g d'acide paratoluènesulfonique et 23 ml (41 mmoles) d'éthylèneglycol dans 100 ml de benzène. On sépare la phase benzénique, on la lave avec 50 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 9 g d'huile incolore. b) Dihydro-3,4-spiro[2H-benzo[b]oxépinne-5(2H):2'-dioxolanne-1,3]-8-éthanol. On ajoute lentement une solution de 9 g (32 mmoles) de dihydro-3,4 spiro[2H-benzo[b]oxépinne-5(2H):2'-dioxolanne-1,3]-8acétate de méthyle dans 50 ml d'éther diéthylique à une suspension de 1,5 g (39 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange à température ambiante pendant 30mn, on le refroidit, on ajoute 3 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, puis 2 ml d'eau, tout en agitant pendant 40mn. On ajoute ensuite 1 g de sulfate de magnésium, on filtre le mélange et on évapore le filtrat. On obtient 6,8 g d'huile visqueuse incolore. c) (Hydroxy-2 éthyl)-8 dihydro-3,4 2H-benzo Fb] oxépinnone-5. A une solution de 6,8 g (27 mmoles) de dihydro-3,4 spiro[2H- benzo[b]oxépinne-5(2H):2'-dioxolanne-1,3]-8-éthynol dans 100 ml d'acétone on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 30mn, puis on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 4,8 g d'huile visqueuse incolore. d) (Bromo-2 éthyl)-8 dihydro-3,4 2H-benzo Fb] oxêpinnone-5. On ajoute lentement 8,5 g (32,5 mmoles) de triphénylphosphine à une solution de 4,8 g (25 mmoles) de (hydroxy-2 éthyl)-8 dihydro-3,4 2H-benzoCb]oxépinnone-5 et de 10,8 g (32,5 mmoles) de tétrabromométhane dans 200 ml d'acétonitrile à OOC. On agite le mélange à cette température pendant 30mn, puis à température ambiante pendant 1h. On filtre le mélange, on évapore le filtrat, et on purifie le résidu huileux par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange 80/20 d'hexane/éther éthylique. On obtient 5,1 g d'huile incolore. e) (Acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [FN-F(oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[]oxépinnyl-8)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 SH-benzothiazépine-l,5 one-4-(cis2S,3S)-(+), oxalate. On chauffe au reflux pendant 20h un mélange de 3,5 g (8,4 mmoles) de chlorhydrate de (acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthylamino]-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+), 2,5 g (9,5 mmoles) de (bromo-2 éthyl)-8 dihydro-3,4 2H-benzold]oxépinnone-5 et 8,6 g (67 mmoles) de carbonate de potassium dans 100 ml de butanone-2. On filtre le mélange, on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec 80 ml de chloroforme, on lave la solution avec 50 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice. On obtient 1,85 g de base libre qu'on reprend dans de l'éthanol et qu'on traite avec un équivalent d'acide oxalique. On filtre le sel qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 1,62 g d'oxalate. Point de fusion : 1100C. [&alpha;]D20=+76,3 (c=0,5 ; MeOH). Exemple 3 (Composé N08) (Diméthylcabamoyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinnyl-8)-2 éthylméthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépne-1,5 one-4-(cis2S,3S)-(+), oxalate. a) Hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (FN-F(oxo-5 tétrahydro2,3,4,5 benzoFbloxépinnyl-8)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+). A une solution de 3,18 g (5,40 mmoles) de (acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo [b]oxépinnyl-8)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+) dans 40 ml de méthanol on ajoute, sous argon et à OOC, 0,23 ml (73,3 mmoles) de méthylate de sodium en solution 5,9N dans le méthanol. On agite le mélange pendant 1h à OOC, puis pendant 3h à température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu avec 150 ml de chloro forme. On lave la solution obtenue avec 80 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 80 ml dweau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat. On obtient 2,87 g d'huile très visqueuse. b) (Diméthylcarbamoyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl) -2 [(N- [ (oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinnyl-8)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4-(cis2S,3S)-(+), oxalate. A une solution de 2,87 g (5,25 mmoles) de hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinnyl-8)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl ] -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+) dans 70 ml de benzène on ajoute, sous argon et à température ambiante, 0,67 g (16,8 mmoles) d'hydrure de sodium à 50% dans de l'huile minérale. On chauffe le mélange au reflux pendant 1h, on le laisse refroidir et, à environ 300C, on ajoute 0,58 ml (6,3 mmoles) de chlorure de diméthylcarbamoyle. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 15h, puis on hydrolyse l'excès d'hydrure de sodium en ajoutant, goutte à goutte, 30 ml de carbonate de potassium aqueux à 10%, et on dilue le mélange avec 50 ml d'éther diéthylique. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient 1,82 g de base libre qu'on traite avec un équivalent d'acide oxalique dans l'éthanol. On filtre le sel qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 1,58 g d'oxalate. Point de fusion : 163-164. Fa]20=+29,60 (c=0,2 ; MeOH). Exemple 4 (Composé N09) (Acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(dihydro-2,3,4,5 benzo Fb] oxépinnyl-7 ) -2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro -2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+), oxalate. a) (Bromo-2 éthyl)-7 dihydro-2,3 benzo[b]oxépinne. On réduit 5,74 g de dihydro-2,3 benzoFb]oxépinne-7-acétate de méthyle au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, dans les conditions décrites dans l'exemple lb, et on traite le dihydro-2,3 benzolb] oxépinne-7-éthanol obtenu avec un mélange de tétrabromométhane ey de triphénylphosphine, dans les conditions décrites dans l'exemple 2d, et on obtient 6,6 g d'huile incolore. b) (Acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(dihydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinnyl-7)-2 éthyljméthylamino] -2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+), oxalate. On chauffe au reflux pendant 6h un mélange de 6,27 g (14,3 mmoles) de chlorhydrate de (acétyloxy)-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthylamino ] -2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4-(cis-2S,3S)-(+), 4,0 g (15,8 mmoles) de (bromo-2 éthyl)-7 dihydro-2,3 benzo1b]oxépinne, 5,95 g (43 mmoles) de carbonate de potassium et 72 ml de méthylisobutylcétone. On laisse refroidir le mélange, on le filtre, on évapore le filtrat, on reprend le résidu huileux avec 100 ml de dichlorométhane, on lave la solution avec 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient 3,83 g de base libre brute qu'on traite avec un équivalent d'acide oxalique dans l'éthanol.On filtre le sel qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 3,75 g d'oxalate. Point de fusion : 158-1900C. [a]20=+77,O0 (c=0,2 ; MeOH). Le tableau suivant illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau Position de Sel [&alpha;]D20 N R Y la liaison (*) (c,MeOH) F(0C) 1 COCH3 -CH2-CH2- 7 fum +83,1 156-157 (0,2) 2 CON(CH3)2 -CH2-CH2- 7 OX +26,5 165,8-166,3 (0,2) 3 COCH3 -CH2-CH2- 8 OX +76,7 126 (0,1) 4 CON(CH3)2 -CH2-CH2- 8 HCl +31,7 122 (0,5) 5 COCH3 -CO-CH2- 7 OX +80,6 100 (0,5) 6 CON(CH3)2 -CO2-CH2- 7 OX +30,0 106 (0,5) 7 COCH3 -CO-CH2- 8 OX +76,3 110 (0,5) 8 CON(CH3)2 -CH2-CH2- 8 OX +29,6 163-164 (0,2) 9 COCH3 -CH=CH- 7 OX +77,0 158-160 (0,2) 10 CON(CH3)2 -CH=CH- 7 OX +28,8 169,7-170,2 (0,2) 11 COCH3 -CH=CH- 8 OX +78,3 148 (0,5) Tableau (suite et fin) Position de Sel [&alpha;;]D20 N R Y la liasion (*) (c, MeOH) F( C) 12 CON(CH3)2 -CH=CH- 8 OX +32,0 104 (0,1) 13 COCH3 -C-CH2- 7 OX +76,3 132,7-133,6 # (0,4) CH2 14 COCH3 -C=CH- 7 OX +77,5 111,5-112,9 CH3 15 COCH3 -C-CH2- 7 OX +76,6 91,6 # (0,5) N-O-CH3 (*) fum : fumarate ; ox : oxalate ; HCl : chlorhydrate Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances thérapeutiques du système cardiovasculaire. Leur activité comme antagonistes du calcium a été montrée grâce à un essai sur l'aorte isolée de lapin. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind et Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549-560). Le détail de l'essai est décrit dans le brevet européen N001 03500. On calcule la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse au calcium (CEso) ou bien son antilogarithme (pCE50). Les pCE50 des composés de l'invention vont de 4,7 à 6,75. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai de liaison (binding) de [3H]nitrendipine sur le cortex total de rat. Le détail de l'essai est décrit dans la demande de brevet européen N 0300865. Les concentrations CI50 des composés de l'invention (concentrations qui inhibent 50% de la liaison spécifique de la 3[H]nitrendipine) se situent entre 0,01 et 0,5 yM. Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison spécifique du "PAF", facteur d'activation des plaquettes sanguines. Les animaux sont des lapins d'un poids de 2,5 à 3 kg, anesthésiés au pentobarbital sodique (0,25 mg/kg par voie intraveineuse) et maintenus sous respiration artificielle par intubation. On prélève le sang dans l'artère carotide et on le recueille dans des tubes contenant un anticoagulant à base de citrate. On soumet les tubes à une centrifugation à 100g pendant 15 mn, et on dilue le plasma riche en plaquettes avec 2 volumes de tampon à 10 mM de Tris-HCl, pH 7,5, contenant 150 mM de chlorure de sodium et 2 mM d'EDTA (tampon A). Après centrifugation à 1000g pendant 10 mn à 40C, on lave le culot avec 2 volumes de tampon A, et on effectue une nouvelle centrifugation. On met le culot riche en plaquettes en suspens ion dans un tampon glacé (10 mM de Tris-HCl, pH 7,0, contenant 5 mM de chlorure de magnésium et 2 mM d'EDTA), on l'homogénéise et on le centrifuge à 30000g et à 40C pendant 10 mn. On répète cette opération, on recueille le culot résultant dans le même tampon, on l'homogénéise et on congèle la suspension de membranes dans l'azote liquide. Pour l'essai d'inhibition de la liaison, on dègèle la suspens ion et on la dilue avec du tampon pour obtenir une teneur d'environ 150 pg de protéine par millilitre. On fait incuber des quantités aliquotes (30 pg de protéine) de membranes en présence de tampon à 10 mM de Tris-HCl, pH 7,0, contenant 10 mM de chlorure de magnésium et 0,25% (en poids par volume) d'albumine de sérum bovin, pendant 2 h à 250C, avec 1 nM de PAF tritié ( 13H] i 1-O-hexadécyl-2-acétylsn-glycéryl-3-phosphorylcholine), dans un volume final de 1 ml. On termine l'incubation en recueillant les membranes et en les lavant rapidement avec du tampon glacé sur des filtres Whatman, en utilisant un collecteur de cellules Skatron connecté à une pompe à vide. On sèche les filtres et on les dose par spectrométrie scintigraphique. On définit la liaison spécifique par la différence de radioactivité des membranes observée en l'absence et en la présence de 1 yM de PAF tritié. Les essais d'inhibition de la liaison sont effectués dans les conditions décrites, en présence de différentes concentrations de composés à tester. On détermine ensuite la concentration CI50 pour chaque composé (concentration qui inhibe de 50% la liaison spécifique) en traçant la courbe d'inhibition selon la méthode des moindres carrés. Les CI50 des composés de l'invention, dans cet essai, se situent entre 0,5 et 10 yM. Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de l'agrégation des plaquettes du sang induite par le "PAF-acéther" (1-O-(C16-Cl8-alkyl)-2-acétyl-sn-glycé- ryl-3-phosphorylcholine). L'essai est effectué selon la méthode de Born (J. Physiol., (1963), 168, 178-195) sur des plaquettes de lapin. On prélève le sang par ponction cardiaque, et on le recueille sur du citrate trisodique à 3,8% dans les proportions de 1 volume de solution anticoagulante pour 9 volumes de sang. On effectue ensuite une centrifugation à 250g pendant 1Omn, on prélève le plasma riche en plaquettes et on procède à la numération des plaquettes. On soumet le culot à une nouvelle centrifugation, à 3600g pendant 15mn, de façon à obtenir du plasma pauvre en plaquettes, et on dilue le plasma riche en plaquettes avec le plasma pauvre en plaquettes, pour obtenir une suspension contenant de 200000 à 300000 plaquettes par ijl. On provoque l'agrégation in vitro au moyen de PAF-acéther à la concentration maximale nécessaire pour obtenir une réponse réversible maximale (normalement entre 1,5 et 3 ng/ml). On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre (300 yl de plasma riche en plaquettes par cuve, 1100 t/mn à 370C) jusqu'à dépassement de l'agrégation maximale. Pour les essais, on dissout les composés de l'invention dans du diméthylsulfoxyde et on les fait incuber pendant 2mn à 370C avant l'addition du PAF-acéther. L'action anti-agrégante des composés s'exprime par la concentration IC50, concentration qui inhibe de 50% l'agrégation provoquée par le PAF-acéther. Les CI50 des composés de l'invention, dans cet essai, se situent entre entre 3 et 20 yM. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes du calcium et peuvent, à ce titre, être utilisés pour le traitement de diverses affections pour lesquelles ce type d'agents est indiqué. C'est ainsi qu'en particulier ils peuvent être utilisés en médecine cardiovasculaire pour le traitement d'affections nécessitant des modulateurs des mouvements transmembranaires et intracellulaires du calcium, tout spécialement l'hyper tension, l'angor et l'arythmie cardiaque. Ils présentent en outre des effets antiathérogènes, antiagrégants plaquettaires, anti-ischémiques cardiaques, anti-ischémiques cérébraux, antimigraineux, antiépileptiques, antiasthmatiques et antiulcéreux. Dans le domaine cardiovasculaire ils peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres substances actives connues telles que les diurétiques, les B-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes des récepteurs al, les antiagrégants plaquettaires et l'acide acétylsalicylique. Combinés avec des agents destinés à potentialiser leurs effets ou à diminuer leur toxicité, ils peuvent être également indiqués pour le traitement du cancer ou dans les transplantations. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, en association avec des excipients connus, par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables. La posologie journalière peut aller par exemple de 10 à 400 mg par la voie orale et de 5 à 100 mg par voie parentérale. Revendications 1. Composés, sous forme d'isomères optiques purs ou de leurs mélanges, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente soit un groupe acétyle, soit un groupe diméthylcarbamoyle, et Y représente soit un groupe de formule générale dans laquelle Z représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe méthylène ou alcoxyimino de formule générale =N-O-(C1-C4)alkyle, le groupe -CZ- étant adjacent au cycle benzénique, soit un groupe de formule -CH=CH- ou de formule générale -CR1=CH- ou -CH=CR2- dans lesquelles R1 et R2 représentent chacun un groupe (C1-C4)alkyle, l'hétérocycle qui contient Y étant relié au reste de la molécule par l'une quelconque des positions 6, 7, 8 ou 9, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente soit un groupe de formule -CO-CH2-, soit un groupe de formule -CH2-CH2-, soit un groupe de formule -CH=CH-. 3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzothiazépinone de formule générale (II) (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus) avec un dérivé halogéné de formule générale (III) (dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus et X représente un atome d'halogène) à la température de reflux d'un solvant aprotique, en présence d'une base, et éventuellement en présence d'un catalyseur de transfert de phase. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2.