Brevet FR2670491A1 — publié le 19920619

La présente invention a pour objet de nouvelles pipérazines 1,4- disubstituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les pipérazines 1,4-disubstituées de formule générale I: Xl (CH 2)n (CH 2 >p N N X 2 - O B (CH 2)m Ri A X 3 dans laquelle: X 1, X 2 et X 3: identiques ou différents, représentent chacun: un atome d'hydrogène, un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical acyloxy, un radical alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical amino ou un radical acétamido, ou deux d'entre eux pris en position adjacente forment ensemble un radical méthylènedioxy ou un radical éthylènedioxy; R 1 représente un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone; m et N représentent chacun les valeurs zéro, un, deux ou trois à condition que m + N soit > 1. p représente zéro ou un nombre entier de 1 à 6, et -2- A-B représente un des radicaux de formule -(CH 2)2-0; -(CH 2)3-O; -CH=CH; -CH 2-CH 2 et -C-CH=CH- o Certains dérivés de formule générale I renferment un atome de carbone asymétrique et de ce fait peuvent être dédoublés en isomères optiques lesquels sont également inclus dans la présente invention. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les demandes de brevet européen publiées sous les NO 138 280; 185 429; 189 612 et 307 061. Aucune de ces demandes ne décrit ni suggère les dérivés objet de la présente invention, lesquels dérivés ont une activité pharmacologique du type antagoniste 5 H Tl A, ce qui n'est pas le cas des dérivés de l'état antérieur de la technique ci-dessus cité. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense une pipérazine N-monosubstituée de formule générale Il HN N H (II) 0 B A dans laquelle le groupe -A-B a la signification précédemment définie, avec un dérivé de formule générale III Xl (CH 2)n (CH 2)p X X 2 (CH 2)m Rl II x 3 -3- dans laquelle: X 1, X 2, X 3, R 1, m, N et p ont les significations précédemment définies et X représente un atome d'halogène, ou un radical mésyloxy ou tosyloxy. La condensation s'effectue de façon particulièrement adéquate en opérant dans un solvant approprié tel que, par exemple, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, le toluène, ou le diméthylformamide en présence d'un accepteur de l'acide formé au cours de la réaction, à une température de 20 & 150 C Comme accepteur, on peut employer par exemple un carbonate de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. De plus, les dérivés de formule générale I dans laquelle p prend les significations autres que zéro, c'est à dire les dérivés répondant plus précisément à la formule générale I': Xi (CH 2)n (CH 2)p 'N N X 2 0 B (CH 2)m R 1 i A X 3 dans laquelle: X 1, X 2, X 3, R 1, m, N et -A-B ont les significations précédemment définies et p' représente un nombre entier de 1 à 6, ont également été préparés selon une variante du procédé précédent caractérisée en ce que: l'on condense: la pipérazine N-monosubsituée de formule générale II précédemment définie, avec -4- un dérivé de formule générale IV: Xi (CH 2)n (CH 2)p'-1 COOH X 2 (CH 2)m R 1 (CH 2)m Rl (IV) dans laquelle: X 1, X 2, X 3, R 1, m, N et p' ont les significations précédemment définies; et l'on réduit l'amide ainsi obtenue de formule générale V: Xl (CH 2)n (CH 2)p'-I CO N N VL e yï 2) X R o O X-W (CH 2)m Rl X 3 B A (v) dans laquelle: Xl, X 2, X 3, R 1, n, m, p' et -A-B ont les significations précédemment définies. La condensation des dérivés II et IV s'effectue de façon particulièrement adéquate en opérant dans un solvant approprié comme par exemple le chlorure de méthylène, en présence de carbonyldiimidazole. La réduction de l'amide V s'effectue avantageusement au moyen d'un hydrure double de lithium-aluminium, dans un solvant adéquat, comme par exemple l'éther ou le tétrahydrofurane. Ce dernier procédé de préparation des dérivés I' est également inclus dans la présente invention. De plus, les amides de formule générale V sont des produits intermédiaires nouveaux qui font, à ce titre, partie de la présente invention. 2670491 Les matières premières de formules II, III et IV sont soit des produits connus, soit des produits préparés à partir de composés connus selon des procédés connus, comme précisé dans les exemples ci-après. Les dérivés de formule générale I donnent des sels avec les acides physiologiquement tolérables Ces sels sont également inclus dans la présente invention. Les dérivés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes En effet, les essais pharmacologiques ont démontré que les composés de l'invention se comportent comme des ligands très puissants et très sélectifs des récepteurs de sérotonine 5 HT 1 A avec une activité antagoniste au niveau du système nerveux central, démontrée par le test de "Tail- Flicks" chez le rat, selon la méthode de Millan et coll, Neurosci Lett ( 1989), 107, 227-232 Cette activité permet l'utilisation des dérivés de la présente invention dans le traitement, notamment de la douleur, l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la migraine et le stress. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, le glucose, le lactose, le talc, l'éthylcellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 0,1 à 100 mg de principe actif Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être selon les cas, administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 0,1 à 100 mg de principe actif 1 à 3 fois par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention, les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler (K) éventuellement sous microscope (M K). 6- 2670491 Exemple 1: 4-(Benzodioxane-5-yl)-1-l(benzocyclobutane-1-yl)methyll-pipérazine (R, S): aiI CH 2 -N N \ / 0 O \/ On mélange 4 g ( 16,4 10-3 mole) d'iodure de (benzocyclobutane- 1-yl)méthyle, 3,61 g ( 16,4 10-3 mole) de N-(benzodioxane-5- yl)pipérazine, 6,95 g ( 65,5 10-3 mole) de Na 2 C 03et 100 ml de méthylisobutylcétone; et chauffe le tout à reflux que l'on maintient pendant 24 heures sous agitation On concentre le mélange réactionnel à l'évaporateur rotatif, reprend le concentrat par CH 2 C 12 Après lavage à l'eau, on extrait la phase organique avec une solution normale d'acide chlorhydrique On alcalinise la phase aqueuse puis l'extrait au CH 2 C 12. Après séchage et concentration on obtient 4,4 g d'une huile que l'on cristallise dans l'éther Le solide obtenu est recristallisé dans 15 ml d'éther isopropylique On obtient 1,6 g de 4-(benzodioxane-5-yl)-1- l(benzocyclobutane-1-yl)méthyll pipérazine (R,S), P F (M K): 91-95 C, Rendement: 29 %, qui a été chromatographié sur couche mince (solvants: chlorure de méthylène-méthanol 90-10). RMN (solvant: CD C 13) 4 H (m) 7,3-7,0 ppm; 1 H (t) 6,8 ppm; 2 H (m) 6,6 ppm; 4 H (m) 4,3 ppm; 1 H (m) 3,7 ppm; 1 H (dd) 3,4 ppm; 4 H (m) 3,10 ppm; 2 H (m) 2,85 ppm; 4 H (m) 2,7 ppm; 1 H (dd) 2,65 ppm. La N-(benzodioxane-5-yl)-pipérazine de départ a été préparée selon la méthode décrite dans J Med Chem ( 1988) 31, 1934, à partir du 1-nitro-2,3-dihydroxybenzène, lui-même décrit dans J A C S ( 1953), 3277. De la même façon, ont été préparés les dérivés objets des exemples 2 et 3. 7 2670491 Exemples 2-3: 2) La 4-(benzodioxane-5-yl)-1 l 2-(benzocyelobutane-1-yl)éthyll pipérazine (R,S) et son dichlorhydrate P F (M K): 215-226 C (avec sublimation à partir de 192 C) (Rendement: 56 %),) à partir du bromure de 2-(benzocyclobutane-1-yl)éthyle (lui-même préparé à partir de l'alcool correspondant comme décrit dans la demande de brevet français déposée le 7 novembre 1989 sous le n 89 14571) et de la N-(benzodioxane-5-yl) pipérazine, en présence de Na 2 CO 3 par chauffage à reflux dans la méthylisobutylcétone pendant 8 heures. 3) La 4-( 1,5-benzodioxépine-6-yl)-1-l 2-(benzocyclobutane-1-yl) éthyll pipérazine (R,S) et son chlorhydrate, P F (M K): 170-210 C (avec sublimation), Rendement: 51 %, à partir du bromure de 2- (benzocyclobutane-1-yl)éthyle et de la N-( 1,5-benzodioxépine-6- yl)pipérazine, elle-même décrite dans J Med Chem ( 1988) 31, 1934. Exemple 4: 4-( 1,5-Benzodioxépine-6-yl)-1-l(benzocyclobutane-1- yl)méthyll pipérazine (R,S): CH 2 N N O O \ / (CH 2)3 On mélange 4 g ( 13,8 10-3 mole) de tosylate de (benzocyclobutane-1-yl)méthyle, 3,3 g ( 13,8 10-3 mole) de N-( 1,5- benzodioxépine-6-yl)pipérazine, 3,9 ml ( 27,6 10-3 mole) de triéthylamine et 50 ml de toluène; et chauffe le tout à reflux que l'on maintient pendant 24 heures On concentre le mélange réactionnel à l'évaporateur rotatif et reprend le concentrat par H 20 et CH 2 C 12 On extrait la phase organique avec une solution normale d'acide chlorhydrique On alcalinise la phase aqueuse puis l'extrait au CH 2 C 12 Après séchage, on obtient 2,1 g -8- d'un solide que l'on dissout dans 20 ml d'éthanol A cette solution éthanolique on ajoute 1,7 ml d'éther chlorhydrique 3,5 N et abandonne le tout au réfrigérateur pendant 48 heures Le précipité formé est filtré, séché On recueille 2 g de chlorhydrate de 4-( 1,5-benzodioxépine-6-yl)- 1- l(benzocyclobutane-1-yl)méthyll pipérazine (R,S), P F (M K): 248-252 C (avec sublimation à partir de 190 C), Rendement: 37 %, qui a été chromatographié sur couche mince (solvants: chlorure de méthylène- méthanol, 95-5). Exemple 5: La 4-(benzodioxane-5-yl)-1-(indane-2-yl)pipérazine (R,S), P.F (M K): 168-171 C, a été préparée selon la méthode décrite dans l'exemple 4, à partir du tosylate d'indane-2-yle et de N-(benzodioxane-5- yl)pipérazine (Rendement: 11 %). Exemple 6: 4-(Benzodioxane-5-yl)-1-l( 3-chlorobenzocyclobutane-1-yl)méthyll pipérazine (R,S) C 1 CH 2 N N O O \/ a) première étape: A 0,1 mole d'acide ( 3-chlorobenzocyclobutane-1- yl) carboxylique dans 100 ml de chlorure de méthylène on ajoute en une fois, sous atmosphère d'azote, 0,1 mole de N,N- carbonyldiimidazole, et on laisse en contact pendant 2 heures On ajoute ensuite, en un goutte à goutte rapide, 0,1 mole de N-(benzodioxane-5- yl)pipérazine en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène On laisse en contact sous agitation durant une nuit Puis on évapore, reprend le résidu à l'éther, extrait la phase organique avec une solution normale d'acide chlorhydrique, puis alcalinise 9 2670491 les phases aqueuses à froid. Après évaporation et chromatographie de l'huile résiduelle (solvants: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle, 90-10), on obtient la 4(benzodioxane-5-yl)-1-l( 3-chlorobenzocyclobutane-1-yl)carbonyll pipérazine (R,S), P F (K): 182-184 C, Rendement: 40 %. RMN (solvant: CD C 13): 3 H, 7,25 et 7,05 ppm (m); 1 H, 6,8 ppm (t); 2 H 6,7 à 6,5 ppm (d); 1 H, 4,5 ppm (m); 4 H, 4,25 à 4 ppm (m); 4 H, 3,85 ppm; 2 H, 3,65 et 3,45 ppm (dd); 4 H, 3,05 ppm (t+t). L'acide ( 3-chlorobenzocyclobutane-1-yl)carboxylique de départ a été préparé, comme décrit dans la demande de brevet européen déposée par la demanderesse sous le n 90 403145 7, à partir du 3-chloro-1- cyanobenzocyclobutane lui-même décrit dans le brevet européen 119 107. b) deuxième étape A une suspension de 0,1 mole d'hydrure de lithium aluminium dans ml de tétrahydrofurane, on coule goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, 0,1 mole de 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l( 3-chlorobenzocyclobutane1- yl)carbonyll pipérazine (R,S), préparée comme ci-dessus décrit, dans 100 ml de tétrahydrofurane On laisse, une nuit, sous agitation, à température ambiante On décompose, au bain de glace, par H 20: 2,6 ml, Na OH à 20 %: 2,1 ml et H 20: 9,5 mi. On filtre le précipité, évapore le filtrat On chromatographie l'huile résiduelle sur silice fine en éluant avec le système: CH 2 Cl 2-CH 30 H ( 95-5) pour obtenir la 4-(benzodioxane-5-yl)- 1-l( 3- chlorobenzocyclobutane-1-yl)méthyll pipérazine (R,S), avec un rendement: 72 %. -10- RMN (solvant: CD C 13): 3 H, 7,2 à 6,95 ppm (m); 1 H, 6,8 ppm (t); 2 H, 6,55 ppm (m); 4 H, 4,25 ppm (m); 1 H, 3,7 ppm (m); 2 H, 3,5 à 3,25 ppm (m); 4 H, 3,1 ppm (m); 6 H, 3 à 2,7 ppm (m). Une solution de 0,05 mole de la base ainsi obtenue dans 20 ml d'éther est maintenue sous agitation pendant 15 minutes avec 10 ml d'acide chlorhydrique normal Puis on filtre, rince à l'éther et recristallise de l'eau le chlorhydrate de 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l( 3- chlorobenzocyclobutane-1-yl)méthyll pipérazine (R,S), P F (K): > 260 C avec sublimation (Rendement: 30 %). Exemples 7 à 12: En opérant comme décrit dans l'exemple 6, ont été préparés les dérivés objets des exemples ci-après: 7) La 4(benzodioxane-5-yl)-1-l( 3-fluorobenzocyclobutane-1-yl)méthyll pipérazine (R,S) et son chlorhydrate P F (K): 254-256 C avec sublimation, par réduction de la 4 (benzodioxane-5-yl)-1-l( 3- fluorobenzocyclobutane-1-yl)carbonyll pipérazine (R,S), (Rendement: 48 %), elle-même préparée avec un rendement de 40 %, à partir de l'acide ( 3-fluorobenzocyclobutane-1-yl)carboxylique llui-même préparé selon la méthode décrite dans Tetrahedron ( 1974), 30, 1053, à partir de la 3-fluorobenzaldéhydel et de la N-(benzodioxane-5-yl)pipérazine. 8) La 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l 3-(benzocyclobutane-1-yl)propyll pipérazine (R,S) et son chlorhydrate P F (K): 206-2080 C, par réduction de la 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l 3-benzocyclobutane-1- yl)propionyll pipérazine (Rendement: 65 %), elle-même préparée avec un rendement de 37 %, à partir de l'acide 3-(benzocyclobutane-1- yl)propionique (décrit dans la demande de brevet européen déposée par la demanderesse sous le n 90 403145 7) et de la N-(benzodioxane-5-yl)-pipérazine. -11 - 9) La 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l(indane-2-yl)méthyll pipérazine (R, S) et son chlorhydrate P F (K): 232-2340 C, par réduction de la 4(benzodioxane-5-yl)-l-l(indane-2-yl)carbonyll pipérazine (R,S), P F (K) : 160-162 C (Rendement: 43 %), elle-même préparée avec un rendement de 37 %, à partir de l'acide (indane-2-yl)carboxylique (décrit dans J A C S. ( 1975), 97 vol 2, 347-353) et de la N-(benzodioxane-5-yl) pipérazine. ) La 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l(indane-1-yl)méthyll pipérazine (R,S), P.F (MK): 87-90 C, par réduction de la 4-(benzodioxane-5-yl)-1- l(indane- 1-yl)carbonyll pipérazine (R,S) (Rendement: 70 %), elle-même préparée avec un rendement de 41 %, à partir de l'acide (indane-1-yl) carboxylique ldécrit dans Synthesis ( 1987), 845 l et de la N-(benzodioxane- -yl)pipérazine. 11) La 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l 2-( 5méthoxybenzocyclobutane-1-yl)éthyll pipérazine (R,S) (produit huileux) et son chlorhydrate P F (K): 192-194 C, par réduction de la 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l 2-( 5- méthoxybenzocyclobutane-1-yl)acétyll pipérazine (R,S) (produit huileux) (Rendement: 62 %), elle-même préparée, avec un rendement de 72 %, à partir de l'acide 2-( 5-méthoxybenzocyclobutane-1-yl)acétique, et de la N-(benzodioxane-5-yl)pipérazine. L'acide 2-( 5-méthoxybenzocyclobutane-1-yl)acétique a été préparé selon la méthode décrite dans J A C S ( 1975), 347, avec un rendement de 54 %, à partir du nitrile correspondant, lequel est obtenu, avec un rendement de 97 % à partir du tosylate correspondant, lui-même préparé (avec un rendement de 76 %) à partir de l'alcool correspondant et de paratoluène sulfochlorure, en milieu pyridine. 12) La 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l 2-( 4,5-diméthoxybenzocyclobutane- 1-yl)éthyll pipérazine (R,S), (huile) et son chlorhydrate P F (K): 232-234 C, par réduction de la 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l 2-( 4,5diméthoxy- benzocyclobutane-1-yl)acétyll pipérazine (R,S) (huile), (Rendement: 59 %), elle-même préparée, avec un rendement de 51,5 %, à partir de l'acide 2-( 4,5-diméthoxybenzocyclobutane-1-yl)acétique, et de la N-(benzodioxane-5-yl)pipérazine. -12- L'acide 2-( 4,5 diméthoxybenzocyclobutane-1-yl)acétique, P.F (K): 136-139 C, a lui- même été obtenu, avec un rendement de 96 %, selon la méthode décrite dans J A C S ( 1975), 347, à partir du nitrile correspondant, P F (K): 110-112 C. Exemple 13: Etude pahrmacologique Test de "Tail-Flicks" chez le rat L'antagonisme des récepteurs 5 HT 1 A des composés de l'invention a été mis en évidence selon la méthode de Millan et Coll (Neurosci Lett. ( 1989), 1 ia, p 227-232). L'injection de 8-OH-DPAT par voie sous-cutanée induit spontanément chez le rat des mouvements de la queue ("Tail-Flicks") Ces mouvements sont réduits de manière spécifique par les antagonistes des récepteurs 5 HT 1 A Les ED 50, c'est à dire les doses de composés de l'invention réduisant de 50 % l'action de 8-OH-DPAT sont donnés dans le tableau ci-après. COMPOSE DE L'EXEMPLE ED 50 mg/Kg Voie s c. 1 1,25 2 1,25 4 2,5 8 1,25 9 2,5 -13 2670491 REVENDICATIONS 1) Les pipérazines 1,4 disubstituées de formule générale I: Xl (CH 2)n (CH 2)p N N X 2 y 0 B (CH 2)m R 1 A X 3 dans laquelle: X 1, X 2 et X 3 identiques ou différents, représentent chacun: un atome d'hydrogène, un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical acyloxy, un radical alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone O 10 en chaine droite ou ramifiée, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical amino, ou un radical acétamido, ou deux d'entre eux pris en position adjacente forment ensemble un radical méthylènedioxy ou un radical éthylènedioxy; R 1 représente un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone; m et N représentent chacun les valeurs zéro, un, deux ou trois à condition que m + N soit > 1. p représente zéro ou un nombre entier de 1 à 6, et -14- A-B représente un des radicaux de formule: -(CH 2)2-0; -(CH 2)3-0; -CH=CH; -CH 2-CH 2 et -C-CH=CH- Il o sous formes racémiques et optiquement actives. 2) Les sels physiologiquement tolérables des dérivés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) La 4-(benzodioxane-5-yl)-1-l 2(benzocyclobutane-1-yl)éthyll pipérazine (R,S) et son chlorhydrate. 4) La 4-( 1,5-benzodioxépine-6-yl)1-l 2-(benzocyclobutane-1-yl)éthyll pipérazine (R,S) et son chlorhydrate. 5) La 4-(benzodioxane-5-yl)-l-l(indane-2-yl)méthyll pipérazine (R,S) et son chlorhydrate. 6) Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense: une pipérazine N-monosubstituée de formule générale II: HN N (II) O B A dans laquelle le groupe -A-B a la signification définie dans la revendication 1, avec un dérivé de formule générale III Xl (CH 2)n (CH 2)p X X 2 (CH 2)m R 1 (III) X 3 -15- dans laquelle: X 1, X 2, X 3, R 1, n, met p ont les dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, tosyloxy. significations définies un radical mésyloxy ou 7) Le procédé de préparation selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'on effectue la condensation des dérivés II et III dans un solvant approprié, à une température comprise entre 20 et 150 C, en présence d'un accepteur de l'acide formé au cours de la réaction. 8) Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 répondant à la formule générale I': Xl (CH 2)n (CE X(CH 2)m R 1 (CH 2 >m Rl t 2)p' N /- N / 0 B A dans laquelle: -X 1, X 2, X 3, R 1, n, m et -A-B ont les significations définies dans la revendication 1 et p' représente un nombre entier de 1 à 6, caractérisé en ce que: l'on condense la pipérazine N-monosubstituée de formule générale II définie dans la revendication 6, avec un dérivé de formule générale IV: X 1 X 2 ((CH 2)n (CH 2)p'_ COOH (CH 2)m R 1 (IV) X 3 (I 1 ') -16- dans laquelle Xl, X 2, X 3, R 1, m, N et p' ont les significations ci-dessus définies, et l'on réduit l'amide ainsi obtenue de formule générale V Xl (CH 2)n (CH 2)p -1 CO N N - X 2 OB() (CH 2)m Rl Ale V X 3 dans laquelle Xl, X 2, X 3, n, m, p' et -A-B ont les significations ci- dessus définies. 9) Le procédé de préparation selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'on effectue la condensation des dérivés II et IV dans le chlorure de méthylène en présence de carbonyldiimidazole. 10) Le procédé de préparation selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'on effectue la réduction de l'amide V au moyen d'un hydrure double de lithium-aluminium dans un solvant approprié. 11) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 5 avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 12) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement de la douleur, l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la migraine ou le stress. -17- 13) A titre de produits intermédiaires nouveaux utilisables dans la synthèse des dérivés I', les amides de formule générale V: Xl (CH 2)n (CH 2)p'-1 -CO N N X 2 B IRB (V) (CH 2)mR 1 A X 3 dans laquelle X 1, X 2, X 3, n, m, p' et -A-B ont les significations définies dans la revendication 8.