Brevet FR2662606A1 — publié le 19911206

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant le N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères utilisables dans le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine. D'après le brevet européen EP O 253 711, il est connu que le (+)N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolecarboxamide-7 est utile comme médicament pour le traitement des affections allergiques ou inflammatoires ou des infections du système digestif telles que les ulcères, les colites et les lésions intestinales causées par les irradiations ou les chocs endotoxiniques. Il a maintenant été trouvé que le N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3) -3 1H, 3H-pyrrolo [1 ,2-c) thiazolecarboxamide-7 sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères possède une activité antifibrillante remarquable et qu'il est donc particulièrement utile dans le traitement de la fibrillation ventriculaire et du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde. Il est par conséquent également utile dans le traitement de l'angine de poitrine qui peut aboutir à l'infarctus du myocarde. Cette activité antifibillante peut être mise en évidence chez le porc après des traitements à différentes doses de N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3 ) -3 1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolecarboxamide-7 selon le protocole suivant Des micro-porcs Yukatan (10) des deux sexes, pesant 10 à 14 kg, sont initialement anesthésiés avec du thiopental-sodium à la dose de 25 mg/kg par voie intra-veineuse puis ils sont maintenus sous anesthésie chirurgicale avec le l'halothane (0,5-1,5 %) dans un mélange d'oxygène (30 %), de protoxyde d'azote (50 %) et d'air. Un cathéter est introduit dans l'artère carotide gauche pour mesurer la pression sanguine aortique. Une thoracotomie est effectuée à travers le 5ème espace intercostal gauche, le péricarde est ouvert et le coeur suspendu dans un lit péricardique.L'artère coronaire gauche antérieure est libérée et ligaturée à 1 cm de son origine et à proximité de toutes ramifications diagonales visibles. Trois sondes de surface électrocardiographiques (DI, DII et AVf), de pression sanguine et de rythme cardiaque sont enregistrées sur un enregistreur magnétique (TEAC XR 510) et raccordées à un polygraphe (HP 7758 A). Le temps de stabilisation est de 30 minutes. Le produit à étudier ou son solvant sont administrés par voie intraveineuse dans la veine de l'oreille. Dix minutes plus tard, l'artère coronaire est clampée pendant 20 minutes, puis déclampée et massée doucement pour assurer un retour rapide à un débit sanguin coronaire pulsé.Les anomalies électrocardiographiques mesurées sont la fibrillation ventriculaire (FV), la tachycardie ventriculaire (TV). La dernière anomalie est considérée comme présente quand des salves d'au moins trois battements ventriculaires ectopiques successifs (VES) se produisent. Les résultats sont soumis à l'analyse du chi-carré (STAT-PAN, Hewlett-Packard, 1976). Chez le porc anesthésié à l'halothane, l'occlusion de l'artère coronaire gauche descendante est marquée par une chute importante de la pression sanguine aortique, une diminution modérée du rythme cardiaque et une augmentation importante du segment ST, mesuré en dérivation DII de l'électrocardiogramme. Une tachycardie et une arrythmie polymorphique, dégénérant rapidement en une fibrillation ventriculaire irréversible et fatale survient chez 8 sur 10 des micro-porcs étudiés entre la 2ème et la 20ème minute de l'occlusion de l'artère coronaire par le solvant. Chez les 2 animaux survivants à l'ischémie, une tachycardie ventriculaire apparaît dans la 2ème minute de reperfusion et 3 minutes plus tard (temps au bout duquel la pression artérielle décroît notablement) une fibrillation ventriculaire survient. L'administration du N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolecarboxamide-7 aux doses de 0,5 et 2,5 mg/kg par voie intra-veineuse n'entraîne pas de modification de la pression sanguine artérielle moyenne, du rythme cardiaque, des intervalles de temps de l'électrocardiogramme et de la déviation du segment ST de l'électrocardiogramme. De plus, le N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3 ) -3 1H, 3H-pyrrolo 1,2-c] thiazolecarboxamide-7 n'affecte pas la diminution de la pression sanguine artérielle ou l'augmentation du segment ST qui se produit lors de l'occlusion artérielle, mais en revanche, il protège tous les animaux (5 par dose étudiée) de la mort par fibrillation ventriculaire soit pendant l'occlusion artérielle soit pendant la reperfusion. Il en résulte que le N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H- pyrrolo[1,2-c] thiazolecarboxamide-7 exerce une activité antifibrillante très forte. Dans les tableaux 1 et 2 sont rassemblés les résultats obtenus TABLEAU 1 Effets du (+)N- (benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolecarboxamide-7 à la dose de 0,5 mg/kg i.v. sur l'arrythmie et la fibrillation ventriculaire induites par occlusion coronaire et reperfusion chez le micro-porc. Paramètre Groupe Ligne de Après Après Après base traitement ischémie reperfusion PAM Témoin 84 6 85 + 5 53 7 (mmHg) traité 82 + 5 82 + 3 52 + 6 61 + 3 RC Témoin 112 + 10 114 t 5 108 t 18 battements/mn traité 120 + 10 119 t 9 109 t 5 98 t 2 PR Témoin 84 + 4 82 t 2 90 t 10 (ms) traité 84 + 4 84 t 4 84 t 4 90 t 6 QRS Témoin 52 t 4 52 t 4 7010 10 (ms) traité 54 t 4 54 t 4 58 t 7 55 t 3 QT Témoin 352 t 39 348 t 26 345 t 41 (ms) traité 344 t 16 356 t 18 360 t 18 375 t 21 QTc Témoin 496 t 44 484 t 26 450 t 21 (ms) traité 500 t 13 509 t 16 498 t 20 491 t 25 #ST Témoin 0.02 t 0.01 0.03 t 0.01 0.26 t 0.1 (mv) traité 0.00 t 0.00 0.01 t 0.01 0.36 t 0.15 0.1 t 0.05 VES Témoin 9/5 0/5 3/5 (n) traité 0/5 0/5 2/5 VT Témoin 0/5 0/5 2/5 2/5 (n) traité 0/5 0/5 0/5 1/5 VF Témoin 0/5 0/5 2/5 2/5 (n) traité 0/5 0/5 0/5 1/5 PAM : pression artérielle moyenne RC : rythme cardiaque PR : intervalle de temps PR de l'électrocardiogramme QRS : intervalle de temps QRS de l'électrocardiogramme QT : intervalle de temps QT de l'électrocardiogramme QTc : intervalle de temps QT corrigé par la formule Bazett EST : somme des décalages du segment ST VES : extrasystoles ventriculaires VT : tachycardie ventriculaire VF : fibrillation ventriculaire n : nombre d'animaux TABLEAU 2 Effets du (+)N- (benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3) -3 1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolecarboxamide-7 à la dose de 2,5 mg/kg i.v. sur l'arrythmie et la fibrillation ventriculaire induites par occlusion coronaire et reperfusion chez le micro-porc. Paramètre Groupe Ligne de Après Après Après base traitement ischémie reperfusion PAM Témoin 937 946 544 ((mmHg) traité 875 79 4 575 684 RC Témoin 120t 13 119t 10 103t 10 battements/mn traité 104t 8 111+ 8 89t 7 88 t 7 PR Témoin 87t 4 86t 3 88t 8 (ms) traité 84t 4 84t 4 92t 8 92 t 8 QRS Témoin 53t 3 54t 3 63 t 7 (ms) traité 54t 4 54t 4 50 + 8 sot 4 QT Témoin 350t 36 344+ 30 34232 (ms) traité 372t 25 348t 30 368t 24 372t 27 QTc Témoin 499t 37 482t 23 441+ 21 (ms) traité 488t 16 476t 28 462t 13 446t 25 zST Témoin 0.02 0.01 0.02t 0.01 0.26t 0.1 (mv) traité 0.05 0.02 0.03t 0.02 0.28+ 0.04 0.07+0.03 VES Témoin 0/5 o/s 5/10 (n) traité 0/5 o/s 3/5 VT Témoin 0/5 o/s 6/10 2/5 (n) traité 0/5 0/5 o/s 1/5 VF Témoin 0/5 0/5 6/10 2/10 (n) traité 0/5 o/s 0/5 o/s La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique humaine dans le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine contenant le N- (benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolecarboxamide-7 racémique ou ses énantiomères sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des compositions solides, liquides ou semi-liquides qui peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être cités les comprimés, les poudres ou les granulés qui permettent une libération immédiate ou contrôlée du principe actif. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être citées les solutions, les suspensions et les émulsions aqueuses ou non aqueuses. Comme compositions liquides pour administration parentérale peuvent être citées les solutions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme compositions pour administration rectale peuvent être cités les suppositoires ou les gels. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de la voie d'administration, de la durée du traitement et de la nature de la maladie à traiter. Généralement les doses journalières sont comprises entre 10 et 300 mg en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. EXEMPLE 1 Selon les techniques habituelles, on prépare une solution injectable contenant - (+)N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 .......................... 5 mg - acide chlorhydrique 0,1N ..................... 0,25 cm3 - soluté injectable ............................ 2 cm3 EXEMPLE 2 Selon les techniques habituelles, on prépare des comprimés ayant la composition suivante - (+)N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 ........................... 25 mg - amidon ....................................... 60 mg - lactose ...................................... 50 mg - stéarate de magnésium ........................ 2 mg REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et/ou de l'angine de poitrine caractérisé en ce quelle contient une quantité suffisante de N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, éventuellement sous forme de sel. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante de N- (benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H, 3H-pyrrolo[ 1,2-c] thiazolecarboxamide-7 racémique, éventuellement sous forme de sel. 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle contient une quantité suffisante de (+)N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3 ) -3 1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolecarboxamide-7, éventuellement sous forme de sel. 4 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante de (-)N-(benzoyl-3 phényl) (pyridyl-3 ) -3 1H, 3H-pyrrolo[ 1,2-c] thiazolecarboxamide-7, éventuellement sous forme de sel.