Brevet FR2665705A1 — publié le 19920214

Nouveaux dérivés fluorés amphiphiles à structure te'lomere, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des préparations à usage biomédical. La présente invention concerne de nouveaux dérivés fluorés amphiphiles, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des préparations à usage biomédical. De façon plus précise, elle concerne la réalisation de dérivés fluorés amphiphiles, biocompatibles, destinés à intervenir dans des préparations à usages pharmaceutique, vétérinaire ou phytosanitaire, ou en génie biologique et médical, par exemple dans des préparations destinées à jouer le rôle de transporteurs des gaz à usage biomédical ou d'agents de contraste pour le diagnostic ou de vecteurs pour le transport et le ciblage de substances médicamenteuses. On sait que la survie des tissus et organes du corps humain est rapidement compromise dès que l'approvisionnement en oxygène n'est plus assuré, comme en cas d'hémorragie ou d'anémie sévère ou encore d'ischémie cérébrale ou myocardiale. Jusqu'à présent, le seul moyen efficace dont on disposait pour réaliser cet apport en oxygène, était la transfusion sanguine, mais toutes les situations pathologiques ou cliniques n'en relèvent pas et la transfusion présente certains risques immunologiques et infectieux. Aussi, des recherches ont été entreprises pour mettre au point des transporteurs -d'oxygène in vivo qui seraient utilisables non seulement pour remplacer un concentré érythrocytaire mais également dans des situations où l'administration des globules rouges est inefficace ou contre-indiquée. On connalt des produits capables de réaliser le transport d'oxygène sous forme dissoute, ce sont les fluorocarbures qui sont à la fois les meilleurs solvants connus des gaz et parmi les composés les plus inertes que l'on sache préparer. Des produits de ce type sont en particulier décrits par J.G. RIESS et M. LE BLANC, dans "Blood Substitutes : Preparation, Physiology and Medical Applications", Chap. 5, K.C. LOWE, Ed., Ellis Horwood, Chichester, 1988, ainsi que par J.G. RIESS dans "Orientations Actuelles en matière de Transporteurs d'oxygène in vivo, les Emulsions de Fluorocarbures", J. Chim. Phys., 84 (9), 1119-1127 (1987). Certains de ces produits peuvent simultanément remplir d'autres fonctions encore, comme celles d'agents de contraste en diagnostic ou de vecteurs de substances médicamenteuses. Cependant, leur introduction dans le système vasculaire ne peut généralement être effectuée que sous une forme dispersée, par exemple sous la forme d'une émulsion car les fluorocarbures ne sont pas solubles dans l'eau. Une telle émulsion comprend en général l'agent transporteur d'oxygène à base de fluorocarbure, un ou plusieurs agents tensioactif s, de l'eau et d'autres ingrédients, par exemple des sels minéraux, pour ajuster le pH et les pressions osmotique et oncotique, et des agents cryoprotecteurs si l'émulsion doit être congelée. D'autres additifs peuvent encore y être ajoutés tels que des agents nutritifs, des vitamines, des stéroides, des prostaglandines, des antibiotiques, des agents thrombolytiques, des agents antiinflammatoires, etc. en fonction des indications thérapeutiques. Dans de telles émulsions, les fluorocarbures sont dispersés sous la forme de gouttelettes ayant environ 0,2pm grâce à un ou plusieurs agents tensioactifs. A titre d'exemple, on connaît une émulsion de fluorocarbures à usage biomédical : le Fluosol DA 20% ou Fluosol développée par la Green Cross Corp au Japon, qui est décrite dans la publication citée plus haut. On connalt également des émulsions de fluorocarbures beaucoup plus concentrées telles que celles décrites par Carl LONG, David LONG, Jean RIESS, René FOLLANA, Anthony BURGAN et Robert MATTREY dans : "Blood Substitutes" éditée par T.M.S. Chang et R.P. Geyer, Marcel Dekker Inc., New York, 1989, p. 441-442. Les émulsions de ce type présentent certains inconvénients et/ou certaines limitations qui sont décrits dans un article de J.G. RIESS, C. ARLEN, J. GREINER, M. LEBLANC, A. MANFREDI, S. PACE, C. VARESCON ET L. ZARIF, dans : "Blood Substitutes", éditée par T.M.S. Chang et R.P. Geyer, Marcel Dekker Inc., New York, 1989, p. 421-430, ainsi que dans l'article de J. G. RIESS dans Curr. Surg. 45, 365 (1988). En effet, les tensioactifs utilisés sont polydispersés et mal définis. De plus, l'un d'eux, le Pluronic F-68 provoque une réaction anaphylactique transitoire chez certains patients ; la stabilité des émulsions à base de Pluronic F-68 du type Fluosol est limitée et il faut les congeler pour les conserver ; elles ne sont pas prêtes à l'emploi puisqu'il faut mélanger trois préparations, l'émulsion mère et deux solutions annexes, avant de les administrer. On peut dire d'une manière plus générale que les propriétés et/ou la biocompatibilité des agents tensioactif s connus et utilisés jusqu'à ce jour sont encore insuffisantes pour permettre de bien maitriser les caractéristiques de ces émulsions, et notamment leur persistance intravasculaire et leur stabilité, et d'en adapter les caractéristiques à une application thérapeutique donnée. D'une manière plus générale encore, on constate un manque de substances qui soient à la fois fortement amphiphiles et tensioactives, biocompatibles, et faciles à préparer industriellement à un coût acceptable. Aussi, des recherches ont été effectuées sur la mise au point de nouveaux agents tensioactif s et/ou cotensioactifs, biocompatibles qui soient mieux adaptés à l'émulsification des fluorocarbures que les agents tensioactifs actuellement utilisés. A la suite de ces recherches, comme il est décrit dans EP-A- 0 255 443, on a trouvé que des dérivés fluorés pouvaient être utilisés comme agents co-tensioactifs. On connaît aussi par le document US-A4 089 804 d'autres composés fluorés capables d'améliorer les propriétés tensioactives d'agents tensioactifs fluorés. Ces dérivés répondent à la formule (Rf)n TmZ dans laquelle Rf est une chaîne perfluoroalkyle, n=l ou 2, T est une chaîne alkylène, haloalkylène, arylène, alkylènethioalkylène, alkylèneoxyalkylène ou alkylèneiminoalkylène, m=O, 1 ou 2, et Z est un groupe neutre ou polaire tel que CO-NH-CH2OH. Ces composés fluorés, en association avec des tensioactif s fluorés, peuvent trouver de nombreuses applications, mais il n'y a aucune indication sur leur biocompatibilité et leur toxicité. De plus, ils doivent toujours être associés à des tensioactifs fluorés. On connaît encore par le document EP-A0 019 584 des oligomères à groupes terminaux perfluoroalkylés, qui sont utilisables comme agents tensioactifs et comme additifs dans de nombreux produits, en particulier dans des mousses extinctrices. Ainsi, ces oligomères ne sont pas non plus destinés et adaptés au domaine pharmaceutique. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés fluorés utilisables dans le domaine biomédical, qui présentent une bonne compatibilité biologique et une absence de toxicité, et en particulier un pouvoir hémolysant très faible, et qui peuvent être utilisés seuls sans être associés à d'autres agents tensioactif s ou qui peuvent être utilisés avec d'autres tensioactifs mais non nécessairement fluorés. Ces dérivés fluorés répondent à la formule dans laquelle - RF est un radical fluoré de 4 à 18 atomes de carbo ne - X est un radical alkylène, linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone comportant éventuelle ment dans sa chaîne un ou plusieurs groupements de formules -CON(R')-, -SO2N(R')-, -S-, -O- ou -N(R')- dans lesquelles- R' est H ou un radical alkyle en C1 à C6 - R1 est H ou CH3 - R2 est choisi parmi les radicaux de formule -(CH2)p- C(CH2OH)3 dans laquelle p est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 3, et les radicaux de formule -Z-R4 dans laquelle Z est une simple liaison ou un radical bivalent de formules -NH-, ~(CH2)r-N-(Rl)- ou -(CH2)r-O' dans lesquelles r est égal à 2, 3 ou 4 et R1 est H ou CH3, et R4 est un radical monovalent provenant d'un ose, d'un oside ou de leurs dérivés aminés - R3 représente un radical obtenu à partir d'un aminoacide ou d'un peptide par enlèvement d'un atome d'hydrogène sur le groupe NH2 de l'aminoacide ou du peptide - n est un nombre allant de 1 à 50 à condition que R2 représente (CH2)p-C(CH2OH)3 lorsque n=l;; et - m est égal à 0 ou est un nombre allant de 1 à 200 à condition que 0,2#n#1 Ces dérivés fluorés présentent la particularité de comporter, d'une part, une extrémité hautement fluorée et "f luorophile" (RF), qui a une forte affinité pour les phases hautement fluorées ou perfluorées et, d'autre part, un ou plusieurs groupes juxtaposés fortement hydrophiles (R2) puisqu'ils possèdent plusieurs radicaux hydroxyle, comme c'est le cas avec R2 représentant C(CH2OH)3 ou un radical dérivé d'un ose ou d'un oside. Avec ces groupes hydroxyle, on obtient des dérivés qui présentent à la fois une bonne biocompatibilité et d'excellentes propriétés tensioactives, et dont la synthèse est aisément réalisable à l'échelle industrielle. Les dérivés fluorés de l'invention sont donc différents des dérivés fluorés décrits dans les documents US-A- 4 089 804 et EP-A- 0 019 584. En effet, un des aspects qui différencie les dérivés décrits dans ces documents de ceux de l'invention est que les dérivés décrits ne comportent pas ces groupes OH juxtaposés fortement hydrophiles tels que C(CH2OH)3. De plus, la structure chimique des dérivés de ces documents n'a pas été spécifiquement mise au point pour des utilisations dans le domaine biomédical comme c'est le cas dans l'invention. En effet, les dérivés de US-A- 4 089 804 peuvent être utilisés dans des domaines aussi divers que l'industrie des plastiques, du caoutchouc, du pétrole, des textiles, du cuir, des peintures, des pigments, des métaux etc., l'agriculture et la photographie. Les dérivés de EP-A- 0 019 584 ont été plus spécialement mis au point pour des mousses extinctrices et pour des applications où il faut un mouillage et un étalement des liquides améliorés sur des substrats difficilement mouillables ou souillés par de l'huile ou des silicones. Ainsi, aucun de ces documents ne suggère de choisir la terminaison R2 hydrophile et biocompatible de l'invention pour des applications dans le domaine biomédical. Selon l'invention, le radical fluoré RF utilisé est un radical aliphatique hautement fluoré ou perfluoré, linéaire ou ramifié, comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène, certains atomes de fluor du radical perfluoré pouvant être remplacés par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène, de chlore et de brome. Dans ce dernier cas, le nombre d'atomes de fluor du radical RF doit de préférence être supérieur à 7, et on effectue plutôt la substitution au niveau de la liaison du radical RF avec X. A titre d'exemples de radicaux fluorés RF susceptibles d'âtre utilisés dans l'invention, on peut citer les radicaux de formule suivante F(CF2)t- avec 4#t#18 ; (CF3)2CF(CF2)v - avec lSvS8 CF3-[CF2CF(CF3)]w - avec lXwS4 C2F5-[CF2CF(CF3)]w - avec 1#w#4 ;; (CF3)2{CF-CF2CF(CF3)]w - avec lXw dans laquelle 1#x#6 et R1 et R2 , qui sont identiques F F ou différents, sont choisis parmi CF3-, C2F5-, n C3F7-, et CF3CF2CF(CF3) ou dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un F F radical bivalent choisi parmi -CF2(CF2)2CF2- et -CF2(CF2)3CF2 CF3CF2O-(CF2CF2O)X-CF2- avec 0six'46 ; et CF3(CF2)2O-[CF(CF3) (CF2O)jx' -CF(CF3)- avec 0six'46. De préférence, on utilise un radical fluoré linéaire de formule F-(CF2)t dans laquelle t est un nombre entier allant de 4 à 18. Dans les dérivés fluorés de formule (I) de l'invention, X est un radical alkylène linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone qui peut éventuellement comporter dans sa chaine divers groupements. A titre d'exemples, X peut représenter - -(CH2)y avec 1#y#12 - (CH2)yl-CoN(Rl)-(CH2)y2 avec lAylSll et lXy2411 - (CH2)yl-So2N(R )-(CH2)y2 avec lSylXll et 1#y2#11 (CH2)yl-S-(CK2)y2 avec 1#y1#11 et 1#y2#11 (CH2)y1-N(R')-(CH2)y2 avec lCylSll et lCy2411 - (CH2-CH2-O)y3-CH2-CH2 avec lAy3 avec lCy3(6 - CHR' avec R' radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone pouvant comporter une ou plusieurs double ou triple liaisons conjuguées ou non. De préférence X est -CH2-CH2-. Les radicaux R2 utilisés dans l'invention qui confèrent en particulier aux dérivés fluorés de meilleures propriétés tensioactives, sont des radicaux comportant plusieurs groupes hydroxyle. I1 peut s'agir du radical trihydroxyméthyle (Tris) ou de radicaux dérivés des oses, des osides, ou de leurs dérivés, par exemple de leurs dérivés aminés. A titre d'exemple de tels radicaux, on peut citer les radicaux dérivés du glucose, du galactose, du mannose, du ribose, du fructose, du maltose, du lactose, du saccharose, de la glucosamine, etc. Lorsque R2 comprend un radical provenant des oses, des osides ou de leurs dérivés, celui-ci peut être rattaché au groupement NH, soit directement, soit par l'intermédiaire d'un radical bivalent de formule -NH-, -(CH2)r-N(R1)- ou -(CH2)r-O- dans lesquelles r=2, 3 ou 4 et R1 est H ou CH3. A titre d'exemple de radicaux R2 utilisables dans l'invention, on peut citer - les radicaux glucosyle, galactosyle et glucaminyle, et - les radicaux de formule -Z-R4 dans laquelle Z a la signification donnée ci-dessus et R4 est le radical lactobionyle, maltosyle ou cellobiosyle. On précise que selon l'invention, lorsque n > l, les radicaux R2 des différents motifs peuvent être différents. Le dérivé de l'invention, peut aussi comporter des motifs monomères de formule qui permettent de conférer au dérivé fluoré d'autres propriétés, par exemple la propriété de pouvoir fixer par une liaison chimique sur le groupe acide terminal COOH du radical R3 un principe actif tel qu'un médicament, qui pourra être relargué ensuite dans un organisme vivant par coupure de la liaison peptidique. Dans ce but, le groupe R3 est dérivé d'un acide aminé ou d'un peptide. Lorsque R3 est dérivé d'un acide aminé, il répond à la formule -NH-C(R5)(R6)-COOH dans laquelle R5 et R6 correspondent à la chaîne latérale de l'acide aminé ou à un atome d'hydrogène. Les acides aminés utilisés sont de préféren- ce les acides aminés naturels tels que l'alanine, la valine, la leucine, l'isoleucine, la sérine, la thréonine, la cystéine, la méthionine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'asparagine, la glutamine, la lysine, la glycine, l'arginine, la citrulline, l'ornithine, la phénylalanine, la tyrosine, le tryptophane, l'histidine, la proline et l'hydroxyproline. A titre d'exemple, R3 peut être un radical dérivé de la glycine ou de la lysine. Selon l'invention, R3 peut aussi être dérivé d'un peptide comportant plusieurs acides aminés, identiques ou différents. A titre d'exemple de peptides, on peut citer le peptide de formule Dans le dérivé fluoré de l'invention, le nombre m de motifs comportant le radical R3 dérivé d'un acide aminé ou d'un peptide peut aller de 1 à 200 mais il est choisi en fonction de n de façon que la condition suivante n 0,2 4 s 1 n+m soit respectée. Lorsque le dérivé fluoré n'est pas destiné à être utilisé comme support ou véhicule de médicament, m est de préférence égal à 0. Selon l'invention, le nombre n de motifs comportant le radical R2 porteur de groupements hydroxyle peut aller de 1 à 50. De préférence, il est de 1 à 20. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé fluoré répond à la formule dans laquelle t est un nombre entier allant de 4 à 10, R1 est H ou CH3, et n est un nombre allant de 1 à 13. Les dérivés fluorés de l'invention peuvent être préparés par une combinaison de procédés classiques. Dans le cas des dérivés fluorés répondant à la formule (I) précitée dans laquelle m est égal à 0, on peut préparer ces dérivés par un procédé consistant à télomériser des monomères de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, en présence d'un télogène de formule RF-X-SH (IV) dans laquelle RF et X ont la signification donnée ci-dessus. Ce procédé correspond à une télomérisation radicalaire, et il consiste à réaliser la polymérisation des monomères de formule (III) en présence d'un fort agent de transfert de chaîne constitué par le thiol RF-X-SH qui limite la propagation du macroradical en croissance. Aux trois étapes classiques de la polymérisation s'ajoute la réaction de transfert. Ce procédé peut être schématisé par les réactions suivantes où I représente l'amorceur et M le monomère de formule (III). Propagation Transfert Terminaison En présence d'un agent de transfert de chaîne RFXSH efficace, la réaction de transfert devient largement prépondérante. La taille des télomères obtenus dépend 10) de la constante de transfert (Ct) du télogène RF-X-SH au monomère, qui est égale à ktr/kp, c'est-à-dire au rapport des constances de vitesse de transfert et de propagation du monomère. En effet, le degré de polymérisation instantané (DPn) peut être déduit de l'équation de Mayo, ce qui donne où (RF-X-SH) et (M) représentent respectivement les concentrations instantanées en agent de transfert (télogène) et en monomère. 20) des concentrations en télogène et en monomère initiales, donc du rapport Rg qui est égal à (M)o/(RF-X-SH)o où (M)0 et (RF-X-SH)0 représentent respectivement les concentrations molaires initiales en monomère et en télogène, et 30) de la concentration en amorceur I2 à un moindre degré. Dans le cas des thiols perfluorés qui sont les agents télogènes de l'invention, l'expérience montre que leur constante de transfert vis-à-vis du monomère de type acrylamide est voisine de 0,9. Dans ces conditions, le rapport Rg des concentrations molaires initiales permet de prévoir le DPn des télomères ainsi synthétisés. Dans le cas où le monomère de base est le tris-hydroxyméthylacrylamidométhane (TAC) ou le tris-hydroxyméthylméthacrylomidométhane (MTAC), et lorsque l'amorceur de polymérisation est l'a, '-azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) préalablement recristallisé deux fois dans l'éthanol, les concentrations sont calculées dans tous les cas de façon à ce que Cg, le rapport initial de la concentration molaire en amorceur sur la concentration molaire en monomère, soit de 10-2 à 5.10-2. La réaction de télomérisation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le méthanol ou le diméthylformamide (DMF) sous atmosphère d'azote. Lorsqu'on utilise le méthanol, on opère de préférence à l'ébullition et sous atmosphère d'azote. Lorsqu'on utilise le diméthylformamide, on peut maintenir la température à 800C. Après réaction, on peut évaporer le solvant puis récupérer le produit obtenu par des méthodes classiques, par exemple par précipitation. Lorsque le monomère de départ est le MTAC, étant donné que sa réactivité est plus faible que celle du TAC, la formation des télomères de DPn faible est favorisée au détriment des composés plus lourds. Pour éviter cet inconvénient, on ajoute lentement le télogène au cours de la réaction de télomérisation, ou alors on peut ajouter les réactants très lentements tout au long de l'avancement de la réaction. Pour obtenir les dérivés fluorés de formule (I) dans laquelle n=l, on utilise un rapport Rg de 1 et on réalise ensuite leur purification par chromatographie sur colonne de silice. Dans le cas des dérivés fluorés de formule (II), le procédé décrit ci-dessus correspond au schéma suivant F(CF2)t CH2-CH2-SH+nCH2-CR'CONH C(CH2OH)3 AIBN A dérivé (II) méthanol Les thiols fluorés utilisés comme télogènes dans le procédé de l'invention, sont des produits du commerce ou peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple à partir de leurs homologues halogénés (bromés ou iodés) par traitement successif avec la thiourée et le métabisulfite de sodium Les monomères de formule (III) utilisés comme produit de départ dans le procédé de l'invention peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple par réaction d'un halogénure d'acide acrylique ou d'acide méthacrylique tel que le chlorure d'acryloyle ou le chlorure de méthacryloyle avec une amine de formule R2-NH2. Dans le cas où R2 est le radical ZR4 avec Z représentant -(CH2)r-N(R')-, par exemple -(CH2)2NH on peut partir d'un ose ou d'un oside comportant un groupe COOH ou lactone que l'on fait réagir avec une diamine de formule H2N-(CH2)r-NH2 en présence ou non de dicyclohexyl carbodiimide. Dans le cas où Z représente NH, on utilise l'hydrazine au lieu de la diamine. Dans le cas des dérivés fluorés de l'invention répondant à la formule (I) précitée dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 200, on peut préparer ces dérivés par un procédé analogue, c'est-à-dire par télomérisation des monomères répondant aux formules dans lesquelles R1, R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, en présence d'un télogène de formule RF-X-SH dans laquelle RF et X ont la signification donnée ci-dessus. Dans ce cas, on choisit les concentrations respectives en monomères de formule (III) et de formule (V) en fonction du nombre de motifs n et m que l'on veut inclure dans le dérivé fluoré. Les monomères de départ répondant à la formule (V) sont des produits du commerce ou peuvent être préparés par des procédés classiques, par réaction du chlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle avec l'acide aminé ou le peptide correspondant. Les dérivés fluorés de l'invention sont très intéressants pour de nombreuses applications car ils sont fortement amphiphiles. Ce sont en particulier des agents tensioactifs puissants, généralement solubles dans l'eau, biocompatibles, par exemple sans action hémolysante décelable sur les globules rouges humains, même à des concentrations supérieures à 100g/1. De plus, on peut y fixer par une liaison chimique, par exemple une liaison covalente, des principes actifs, en particulier une substance médicamenteuse ou un élément ou fragment pouvant servir de marqueur. Aussi, la présente invention a également pour objet des préparations à usage biomédical comprenant au moins un dérivé fluoré de formule (I) de l'invention. Ces préparations peuvent être sous la forme de solutions (y compris micellaires), dispersions, gels, émulsions et microémulsions dans l'eau ou tout autre solvant approprié. Dans ces préparations, le dérivé fluoré de l'invention peut jouer le rôle d'agent tensioactif ou cotensioactif ou d'agent dispersant ou encore servir de véhicule pour solubiliser ou disperser un principe actif dans la préparation. On peut ainsi utiliser les dérivés de l'invention dans le domaine pharmaceutique pour la préparation de médicaments dans lesquels ils jouent le rôle d'agents solubilisants, dispersants ou émulsionnants pour la préparation de solutions ou d'émulsions administrables, par exemple par voie orale ou par injections. On peut les utiliser également comme agents tensioactifs dans des préparations à usage pharmaceutique, vétérinaire ou phytosanitaire et dans des préparations utilisables en génie biologique et médical, comprenant en particulier des transporteurs d'oxygène du type fluorocarbures, utilisables, entre autres, comme substituts du sang, ou de manière plus générale pour l'administration d'oxygène "in vivo On peut également les utiliser dans des préparations destinées à faciliter le diagnostic, en particulier par radiographie, sonographie ou imagerie par résonance magnétique nucléaire, ou par greffage d'un marqueur approprié (fluorescéine, marqueur radioactif etc. ...) Dans ce cas, les préparations peuvent servir d'agent de contraste ou de marqueur. En effet, les dérivés fluorés de l'invention sont des agents tensioactifs plus puissants que le Pluronic F-68 utilisé actuellement dans la première émulsion commercialisée de fluorocarbures à usage intravasculaire, le Fluosol (Green Cross Corp Osaka, Japon). Dans ces préparations les fluorocarbures ou composés hautement fluorés qui servent au transport de gaz tel que l'oxygène, peuvent être, par exemple, des composés linéaires ou cycliques, ayant des masses moléculaires allant de préférence de 400 à 700 et ils peuvent être choisis par exemple parmi les composés suivants les bis(F-alkyl)-1,2-éthènes et plus particulièrement le bis(F-butyl)-1,2-éthène (F-44E), le F-isopropyl-l F-hexyl-2-éthène et le bis(F-hexyl)-1,2-éthène, la perfluorodécaline (F-décaline), les perfluorométhyldécalines, les perfluorodiméthyldécalines, les perfluo romëthyl- et diméthyladamantanes, les perfluorodiet triméthylbicyclo(3,3,l)nonanes et leurs homologues, les éthers de formule (CF3)2CFo(CF2CF2)20CF(CF3)2r (CF3)2CFO(CF2CF2)3OCF- (CF3)2 (CF3)2CFO(CF2CF2)2F, (CF3)2CFO(CF2CF2)3F, FLCF(CF3)CF2O]2CHFCF3, FfCF(CF3)CF2O]3CHFCF3, (C6F13)2O, (C4F9)2O, les amines N(C3F7)3, N(C4Fg)3, les perfluorométhylquinolidines et perfluorométhylisoquinolidines, les dérivés halogénés C6F13Br, C8F17Br (PFOB), C6F13CBr2CH2Br, bromo-l perfluoroisopropyl-4 cyclohexane, C8F16Br2. Ces composés hautement fluorés peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Dans ces préparations, solutions, émulsions, gels, dispersions ou microémulsions comprenant un ou plusieurs des composés hautement fluorés mentionnés ci-dessus, on peut utiliser les dérivés fluorés de l'invention en les associant à un ou plusieurs autres composés amphiphiles tels que des agents tensioactifs fluorés ou non fluorés. A titre d'exemple d'agent tensioactif non fluoré, on peut citer les lécithines. Les préparations, solutions, gels, émulsions, dispersions ou microémulsions de l'invention sont plus particulièrement destinées à servir de transporteurs de gaz, et en particulier de l'oxygène, en milieu vivant, pour des applications en médecine humaine et vétérinaire et en biologie, en particulier comme substituts du sang, agents de contraste pour le diagnostic, milieux pour le traitement de l'ischémie cérébrale et cardiaque, pour l'hémodilution périopératoire, pour la préservation d'organes, de tissus, d'embryons, de semences, milieux utilisables en thérapeutique et chirurgie cardiovasculaire, par exemple comme solution cardioplégique, ou de reperfusion, ou en angioplastie coronaire, milieux utilisables comme adjuvant en radiothérapie et chimiothérapie du cancer, milieux utilisables comme vecteurs de médicaments. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaltront mieux à la lecture des exemples suivants, donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif. La figure annexée illustre la synthèse des télomères de l'exemple 19. EXEMPLES Les télomères cités dans les exemples ci-après correspondent à la définition suivante F(CF2)t cll2CH2 s CHZCH H C6F13CH2CH2S S CH2CH H I I C =0 C=o I I Nll NH I I HOH2C- C-CH2OH ll0112C - C-CH2Oll I I cH2oH n CH20H n télomère 1 t = 6 n = 6,6 monoadduit 14 t = 6 n = I 2 6 4,4 3 6 5,4 4 6 5,8 5 6 10 6 6 11,7 7 8 3,5 8 8 3,75 9 8 5,75 10 8 5,8 11 8 8,2 12 8 12,2 13 10 6,8 CH3 F(CFz)tCll2CKzs CH2C H C17CHzçlls CH2C I CI1CHZ I C=o C NIIH F(CF2)t CH2CHz 5 C - CH2oH I HOH2CCCH20H - CHLOK télomère 18 t = n = 5 n télomère 15 t=8 n=5 16 8 5,2 17 6 4,5 EXEMPLE i :A - Préparation du Trihydroxyméthylacrylamidométhane (Trisacryl ou TAC) 30 g de Trihydroxymethylaminométhane (0,25M) sont dissous dans 100 ml d'une solution de soude 0,1M en présence de 200 mg de NaNO2 (inhibiteur de polymérisation). La solution vivement agitée est refroidie sous atmosphère d'azote à 00C.On ajoute alors goutte à goutte sur une période de 3 heures, 34 ml de chlorure d'acryloyle (0,375M). Au cours de cette addition le pH de la solution est maintenu à 11-12 par addition d'une solution de soude 3M. Après 3 heures d'agitation à OOC, la réaction est poursuivie 12 heures à température ambiante, le pH étant régulièrement contrôlé et maintenu à 11-12. La solution est alors acidifiée à pH = 3-4 avec HC1 4N, extraite à l'éther et concentrée jusqu'à un volume de 50 ml. La liqueur est versée dans 300 ml d'éthanol, dans lesquels la majeure partie des sels précipitent. Les filtrats sont alors concentrés et le résidu est soumis à une chromatographie flash sur courte colonne de silice (éluant AcOEt / MeOH 8/2). Le Trisacryl cristallise dans le méthanol. On récupère ainsi 29 g de Trihydroxyméthylacrylamidométhane (Rdt 67 %) F = 1400 (Litt: 131-1330C).Les spectres RMN 13C et 1H sont conformes à la structure attendue. B synthèse du télomère 1 Dans 100 ml de méthanol, on introduit 8,75 g de monomère Trisacryl (0,05 M) et porte la solution à 40 500C Lorsque le Trisacryl est entièrement dissous, on ajoute 3,8 g de perfluoro 1H, 1H, 2H, 2H octanethiol (0,01M soit R = 5) et 87 mg d'AIBN. La solution est alors portée à reflux sous atmosphère azote. L'avancement de la réaction est suivie en CCM (rf Trisacryl = 0,75 éluant AcOEt / MeOH ). Après 12 h de réaction, on ajoute 73 mg d'AIBN. Après 24 heures d'ébullition, le Tris acryl a entièrement disparu. On évapore le solvant sous pression réduite, jusqu'à obtention d'un volume de 30 ml. La liqueur est versée goutte à goutte dans 200 ml d'éther anhydre sous vive agitation. Le précipité blanc obtenu est filtré, repris dans 200 ml d'éther, agité à température ambiante et à nouveau filtré. Après lavage à l'éther anhydre, les télomères sont séchés sous pression réduite. On récupère ainsi 10 g de produit I (Rdt 80 %). Après séchage ou lyophilisation, l'analyse RMN 1H dans le DMSO d6 du télomère, permet de préciser le DPn de la macromolécule, par comparaison des intégrations du signal dû au méthylène en 1 de la chaîne octanoyle à 6 = 2,75 avec les signaux dûs aux protons amides NH à 8 = 7,4 INH. *2 DPn IcH2 On trouve ainsi DPn = 6,6 Microanalyse : %C 42,18 ; %H 5,81 ; %N 6,34; %F 16,77. La microanalyse du fluor nous permet également de calculer le DPn DPn = ( %F - 380) l75 = 6,94 175 EXEMPLE 2 - EXEMPLE 13 Les produits 2-13 (voir Tableau I) sont préparés de façon analogue au procédé précédemment décrit dans l'exemple 1. Dans le tableau I différents exemples sont donnés MTrs, MC10F21C2H4SH, MC8F17C2H4SH ou MC6F13C2H4SH, MAIBN, MTelo représentent respectivement les masses exprimées en g de Trisacryl, perfluoro 1H, 1H, 2H, 2H, dodéca, déca ou octanethiol, aa' azobis iso butyronitrile mis en réaction et de télomères obtenus. VCH30H représente le volume de méthanol employé au cours de la réaction. Tableau I : Conditions de préparation des produits 1-13 Produit MTrs MC6F13 MC8F17 MClOF21 Ro MAIBN VCH3OH MTelo Rdt DPn l 8,75 3,8 5 0,16 100 10 80 6,6 2 3,5 2,17 3,5 0,16 50 3,55 63 4,4 3 3,5 1,9 4 0,16 50 3,94 73 5,4 4 11 4,77 5 0,2 100 12,5 79,5 5,8 5 3,5 1,27 6 0,16 50 3,86 81 10 6 1,75 0,63 6 0,06 30 1,98 83 11,7 7 8,75 8 3 0,23 100 11,05 66 3,5 8 2,18 3 2 0,115 50 3,07 59 3,75 9 4,37 2,99 4,0 0,115 50 5,2 71 5,75 10 11 6,03 5 0,16 100 13,2 77,5 5,8 il 4,37 3 5,5 0,05 50 5,74 78 8,2 12 2,18 1 6 0,115 50 2,66 82 12,2 13 14 7,73 6 0,2 100 18,7 86 6,8 EXEMPLE 14 Svnthèse du monoadduit: Amide N ((TrihydroxyméthylEméthyl) thia-4-perfluoro-n- hexanoyl-6-hexanoïque, 14 1,75 g de trisacryl (10-2M), 3,8g de perfluoro 1H, 1H, 2H, 2H, octanethiol et 100 mg d'AIBN sont dissous dans 30 ml de méthanol et portés à ébullition sous atmosphère d'azote pendant 12 h. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant AcOEt) puis AcOEt / MeOH 8/2). On isole ainsi 2,33 g (Rdt = 42 %) de monoadduit et 1,92 g d'un mélange de télomères de DPn plus élevé (di et triadduit). Le monoadduit (F = 1000C- Hex/AcOEt) est soluble dans les solvants organiques tels que AcOEt, CH3CN, CH30H, CHC13, insoluble dans l'eau. Monoadduit - RMN 1H (6 ppm, DMSO d6) : 7,3(s,lH,NH) ; 4,75 (t, 3H, OH) ; 3,59(d, 6H, CH2) ; 2,78(m, 4H, (CH2)2) en a du soufre); 2,45(m, 4H, (CH2)2. 13C RMN(6 ppm, DMSO d6) : 171, 82 (CO) ; 120-100 (C fluorés) ; 62,45 (C(CH20H)3) ; 60,7(3zOH) ; 36,11 (COCH2) ; 31,12 (t, CH2 en a du C6F13) ; 27, il (CH2S) 21,76 (t, CH2 en ss du C6Fl3). EXEMPLE 15 A - Synthèse du Trihydroxyméthylméthacrylamidométhane (MTAC) Le procédé de préparation du monomère est analogue en tous points à celui du monomère trisacryl (exemple 1-A). Le produit cristallise dans le méthanol (F = 98 Litt 93 940C). Le rendement de la préparation est de 45 %. B - Synthèse du télomère 15 Dans 50 ml de méthanol on introduit 4,72 g de MTAC (0,025 M) et on porte la solution à ébullition. On ajoute alors 400 mg de perfluoro 1H, 1H, 2H, 2H, décanethiol dans 10 ml de méthanol puis 50 mg d'AIBN. La solution est maintenue à ébullition et sous atmosphère d'azote. Après 1 h de réaction, on ajoute par petites fractions sur une période de 8 h, 2 g de perfluoro 1H, 1H, 2H, 2H décanethiol et 100 mg d'AIBN dans 20 ml de méthanol. La solution est ensuite maintenue à ébullition jusqu'à disparition totale du monomère (24 h). Le solvant est alors évaporé jusqu'à obtention d'une liqueur. Celle-ci est versée goutte à goutte dans 200 ml d'éther anhydre. Le précipité blanc obtenu est filtré, repris dans 100 ml d'éther anhydre, agité à température ambiante et à nouveau filtré.Après lavage à l'éther anhydre, les télomères sont séchés sous pression réduite, puis séchés. On récupère ainsi 3,91 g de télomère 15 (Rdt 55 %). L'analyse RMN 'H dans le DMSO d6 dans les mêmes conditions que précédemment, donne un DPn = 5. L'évaporation des solvants de précipitation permet de récupérer un mélange de télomères de DPn faibles enrichi en monoadduit (Tableau II). EXEMPLE 16 - 17 La méthode décrite pour la préparation du produit 15 permet, en variant le rapport Ro, d'obtenir les produits 16 et 17 (Tableau II). Tableau II : Conditions de préparation des produits 15-17 Produit MTAC MC8F17C2H4 MC6F13C2H4 Ro MAIBN VCE30E MTelo Rdlt DPn 15 4,72 2,4 5 0,15 80 3,91 55 5 16 9,45 4,8 5 0,2 110 8,2 57 5,2 17 9 45 3r8 4r5 O 2 120 6r9 52 4r5 EXEMPLE 18 A - 2 Acrylamido - 2 Deoxy-D-Glucose La préparation est réalisée suivant la technique proposée par J.KLEIN et D. HERZOG (Makromol. Chem. 188, 1217 (1987)). B - Synthèse du télomère. 18 Les télomères de l'acryloylglucosamine sont préparés selon le protocole précédemment décrit. 2,3 g d'acryloylglucosamine (0,01 M) sont introduits dans 75 ml de méthanol anhydre. La solution vivement agitée est portée à 40-50t sous atmosphère d'azote. Lorsque la dissolution est totale, on ajoute 1,05 g de perfluoro 1H, 1H, 2H, 2H, décane thiol (Ro = 4,6), 120 mg d'AIBN et porte la solution à ébullition. L'avancement de la réaction est suivie en CCM. Après 8h on ajoute à nouveau 50 mg d'AIBN. La réaction est terminée après 24h d'ébullition. La solution est concentrée de moitié sous pression réduite puis versée goutte à goutte dans 250 ml d'éther. Après 1/2h d'agitation le précipité est filtré, repris dans 200 ml d'éther, agité à nouveau 1/2 h puis filtré et séché sous pression réduite. Après séchage, on récupère 2,7 g de produit 18 (Rdt = 80%). Le DPn est précisé en RMN 1H dans le DMSO d6 en comparant les intégrations des signaux dus au CH2 S de la chaîne perfluorée à 8 = 2,7 à ceux des NH (6 = 7,5) ou OH anomérique (6 = 6,5) des n motifs glucosamide. DPn = I CHz x 2 = 5 I OH1 La solubilité dans l'eau du télomère obtenu est supérieure à 100 g/l. CMC = l,6-l04M/l EXEMPLE 19 Synthèse du télomère 19 Cet exemple illustre la préparation du télomère 19 (figure 1) c.a.d. les produits répondant à la formule (I) dans laquelle R2 est le groupe -(CH2)2-NH-C(O)-(CHOH)2- CE(CHOH-CH2OH)-glucosyl. La lactobionolactone 20 est obtenue quantitativement à partir de l'acide lactobionique par dissolution puis concentration répétée sous pression réduite de l'acide lactobionique dans le méthoxy-2 éthanol. L'addition lente de la lactobionolactone dans un large excès (5/1) d'éthylènediamine en solution dans le méthanol permet d'obtenir le lactobionamide 21 avec un rendement quantitatif après 2h d'ébullition. Le produit obtenu cristallisé est ensuite condensé avec le chlorure d'acryloyle dans une solution aqueuse de soude pour donner le produit 22. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant AcOEt/MeOH/H2O), la télomérisation est réalisée dans les conditions usuelles dans un mélange méthanol, méthoxy éthanol sous atmosphère d'azote. Avec l'hydrazine au lieu et à la place de l'éthylènediamine la réaction se déroule dans les mêmes conditions EXEMPLE 20 Mesure de la stabilité des télomères de type Trihydroxyméthvlacrylamidométhane dans les conditions de stérilisation 1 g de TACC8F17C2H4 (DPn = 5, M = 1355) est dissous dans 100 ml d'eau distillée. Des fractions de 10 ml de cette solution sont réparties dans une série de flacons d'une contenance de 20 ml qui sont ensuite hermétiquement fermés. A l'instant t = 0 les solutions sont disposées dans une étuve maintenue à 1250 et au temps t = 15 mn, 30 mn, lh, 2h, 4h, un des échantillons est prélevé, refroidi à la température ambiante puis congelé à -300 afin d'être lyophilisé. Après lyophilisation le résidu est dissous dans 0,5 ml de DMSO et analysé en RMN 1H (DMSO d6). Quelque soit le temps t écoulé, aucune évolution de l'aspect des solutions n'est constatée. Les spectres RMN 1K sont analogues en tous points à ceux réalisés avant la stérilisation. La stérilisation ne provoque donc aucune dégradation de ce type de télomère. EVALUATION BIOLOGIOUE A : TOXICITE SUR CULTURES CELLULAIRES EXEMPLE 21 La toxicité du produit 3 a été déterminée sur les cultures cellulaires lymphoblastoïdes du type Namalva qui poussent dans un milieu RPMI contenant 10% de sérum de veau foetal à 370C sous 7% de CO2 selon la méthode décrite par M. Le Blanc, J.G. Riess, D. Poggi et R. Follana dans Pharm. Res. 195 (1988). Les résultats sont présentés dans le Tableau III. EXEMPLE 22 De la même manière la toxicité du produit 9 a été évaluée. Tableau III : Toxicité sur les cultures cellulaires Produit Concentration Résultat g/l mM/l % croissance/% viabilité par rapport aux témoins 3 10 7,5 16/73 5 3,8 46/96 1 0,75 71/104 9 10 6,7 29/67 5 3,3 77/97 1 0,67 80/100 On en conclut que même à une concentration de 10g/l les solutions de 3 et 9 n'ont qu'un effet très limité sur ces cultures cellulaires en dépit de leur forte tensioactivité. B : ACTIVITE HEMOLYSANTE EXEMPLE 23 L'activité hémolytique du produit 3 est déterminée en additionnant 2 ml d'une solution de 3 à 200g/1 dans de l'eau physiologique à un égal volume d'une suspension d'érythrocytes humains à 1% dans un tampon phosphate isotonique. Après 1 heure d'incubation à 370C les solutions sont centrifugées afin de précipiter les cellules non hémolysées. Le degré d'hémolyse est déterminé par une mesure spectrophotométrique (540 nm) en comparant la quantité d'hémoglobine libérée dans le surnageant en présence du produit 3 à la quantité libérée par deux témoins 0% (NaCl 9%O) et 100% (H2O). Le pourcentage d'hémolyse est calculé selon : % d'hémolyse = 100(DOtest- DONaCl)/DOH20-DONaCl). Les résultats sont présentés dans le tableau IV. EXEMPLE 24-25 Le pourcentage d'hémolyse provoqué par des solutions à 200 g/l des produits 9 et 15 a été déterminé selon la même méthode et les résultats sont exprimés dans le tableau IV Tableau IV : Activité hémolytique des télomères perfluoroalkylés Produit Concentration Hémolyse g/l mM/1 Visuel % 3 200 150,9 0 0 9 200 133,3 0 0 15 200 140,4 0 0 NaCl o 0 H20 ++++ 100 L'absence d' hémolyse à ces fortes concentrations en produits 3, 9 ou 15 est particulièrement remarquable. C : TOXICITE IN VIVO SUR LA SOURIS EXEMPLE 26 La toxicité in vivo du composé 3 a été étudiée en pratiquant sur 10 souris une injection intraveineuse (veine caudale) rapide de 0,5 ml (25ml/kg en poids d'animal) d'une solution de ce produit dans l'eau physiologique. (Voir Tableau V). EXEMPLE 27 La toxicité du produit 9 est évaluée de la même manière. Tableau V : Résultats des tests de toxicité Ln vivo sur les souris Produit Concentration Survivant/10 g/l mg/kg 3 75 1875 10 100 2400 6 9 75 1875 10 100 2400 4 EVALUATION PHYS.ICOCHIMIOUE A - ACTIVITE DE SURFACE La tension superficielle, ys, d'une solution aqueuse du télomère 9 a été déterminée à différentes concentrations, ainsi que la tension interfaciale, Ti, entre cette solution et deux fluorocarbures : la Fdécaline et le bromure de F-octyle (Tableau VI). Le tensioactif perfluoroalkylé 9 montre une activité de surface supérieure à celle du Pluronic F-68. Tableau VI : Activité de surface du télomère perfluoralkylé 9 comparée à celle du Pluronic F-68 produit Concentration &gamma;sa &gamma;i/FDCa &gamma;i/PFOBa (g/l) 1 35,5 14,1 11,8 9 0,1 32,2 12,9 10,9 0,01 39,3 22,8 20,1 1 48 28 Pluronic F-68 0,1 48,7 29,6 0,01 50,7 31,4 a : en mNm-1 + 0,3 à 200 + 0,10C; 7s H20 = 73 mNm-l; Yi H20/FDC = 55,0 mNm-l; "i H2O/PFOB = 50,7 mNm1 B - DETERMINATION DES CMC Les concentrations micellaires critiques sont mesurées selon le procédé décrit par MENGER et PORTNOY, J. Amer. Soc. 89, 4698 (1967) en observant à 610 nm, l'évolution de l'absorbance d'une solution de chlorure de pinacyanol en fonction de la concentration en tensioactif. A des concentrations inférieures à la CMC, l'absorbance de la solution est constante. Elle augmente ensuite régulièrement lorsque celle-ci est dépassée. On obtient ainsi une rupture de pente très nette au niveau de la CMC. Méthode expérimentale Les résultats sont rassemblés dans le Tableau VII. Tableau VII : Concentrations micellaires critiques des télomères Produit TAC MTAC DPn N CMC mM/1 1 C6F13C2H4 6,6 1535 0,33 + 0,05 2 C6F13C2H4 4,4 1150 0,35 + 0,05 3 C6F13C2H4 5,4 1325 0,33 + 0,05 6 C6F13C2H4 11,7 2430 0,35 + 0,05 7 C8F17C2H4 3,5 1090 0,033 + 0,005 9 C8F17C2H4 5,75 1485 0,033 + 0,005 11 C8F17C2H4 8,2 1925 0,03 j 0,005 12 C8F17C2H4 12,2 2610 0,035 + 0,005 13 C10F21C2H4 6,8 1770 0,005 + 0,0005 15 C8F17C2H4 5 1425 0,027 + 0510 17 C6F13C2H4 4,5 1230 0,23 + 0S05.10-5 La CMC des TAC C8F17C2H4 est de 3 10 -5 M/1, elle est 10 fois plus élevée pour les TAC C6F13C2H4. C - PROPRIETES EMULSIFIANTES Une étude préliminaire a permis de mettre en évidence la capacité des produits décrits dans cette invention de permettre la préparation et de stabiliser des émulsions de perfluorodécaline (FDC). Les émulsions sont préparées soit par sonication soit par microfluidisation sous haute pression. Différentes formulations ont été réalisées. Les émulsions obtenues ont été comparées à des émulsions FDC/Pluronic F-68. On observe pour les 2 techniques d'émulsification utilisées une plus grande facilité à fabriquer des émulsions avec des tensioactifs de type TAC qu'avec du Pluronic F-68 puisqu'il faut moins d'énergie pour obtenir une émulsion. On observe aussi un plus grand pouvoir stabilisant lors du vieillissement des émulsions à 4, 25 et 500C. 1- EMULSIONS PREPAREES AU SONICATEUR La sonication est effectuée à l'aide d'un sonicateur BRANSON B 30 en mode pulsé avec une sonde de 3 mm de diamètre. La sonde est placée à l'interface. Le vieillissement de l'émulsion est suivi en mesurant la taille moyenne des particules par la méthode de sédimentation centrifuge à Jo, J3, J7, etc... à 4, 25 et 50 t 10C. EXEMPLE 28 Dans un tube à essais de 10 ml on ajoute à 1,03 ml de F-décaline, 2,97 ml d'une solution du produit 9. Plusieurs essais ont montré que les conditIons optimales d'obtention d'une émulsion avec le produit 9 correspondent à un temps de sonication 2 fois moindre que pour une émulsion réalisée avec le Pluronic F-68. L'émulsion préparée avec le produit 9 présente après 3 mois un pourcentage d'accroissement relatif de taille moyenne des particules 8 fois plus petit à 40C et 5 fois plus faible à 250C comparé à la référence (FDC/Pluronic F-68, 50/3 % p/v). De plus cette émulsion est toujours stable après 70 jours à 500C alors que dans les mêmes conditions l'émulsion de référence préparée avec le Pluronic F-68 est cassée après 55 jours (voir Tableau VIII). Tableau VIII : Stabilité des émulsions fabriquées par sonication composition Conditions Diamètre moyen des de l'émulsion de après particules après d'accroi % FDC p/v/ préparation prépara- 3 mois im) ) ssement tensioactif(% 1v) tion relatif Puissance Tempstiin JO 40C 250C 500C 40C 250C 50/9(3%) 7 5 0,30 0,49 0,68 1,51a 63 127 50/Pluronic F- 7 10 0,23 1,34 1,59 cassée 483 591 68(3%) a J 55 a : taille mesurée à J70. 2 - EMULSIONS PREPAREES AU MICROFLUIDISEUR Cette méthode plus performante est utilisée lors de la préparation d'une plus grande quantité d'émulsion. L'émulsification se fait en deux étapes 1) Une préémulsification à l'Ultra Turrax avec addition lente du fluorocarbure (min, 8000 t/min)à la solution de tensioactif; et agitation pendant 6 min à 24000 t/min. 2) Emulsification au Microfluidiseur. Une mesure de taille des particules par la méthode de sédimentation centrifuge (HORIBA CAPA 700) est faite tous les 5 passages jusqu'à obtention de la taille la plus faible et de la meilleure distribution. Une émulsion ayant la même formulation, préparée avec du Pluronic F-68 comme tensioactif, a montré qu'il faut un nombre plus grand de passages pour avoir une distribution comparable (Tableau IX). Après addition d'Ampicilline (5 mg/l) et d'azoture de sodium (200 mg/l les émulsions sont stockées à différentes températures 4, 25 et 500C dans des flacons stériles sertis. Les émulsions préparées avec le tensioactif 3 sont plus stables que les émulsions contenant du Pluronic F-68 et ceci quelle que soit la température de stockage (Tableau IX). EXEMPLE 29 Une émulsion de FDC/tensioactif à 100/4,5% en poids par volume est obtenue en additionnant 33,9 ml d'une solution du produit 3 à 36,1 ml de FDC. Après préémulsification pendant 7min, on obtient la meilleure distribution avec le Microfluidiseur après 20 passages. Une émulsion de même formulation est réalisée avec le Pluronic F-68. Tableau IX : Résultats des émulsions préparées au microfluidiseur composition de Nombre Diamètre % d'accroissement l'émulsion de après moyen( m) relatif passages préparation après 2 mois %FDC p/v/ Jo 4 C 25 C 50 C 4 C 25 C 50 C tensioactif (%p/v) 100/Pluronic F- 30 0,16 1,41 1,65 2,36 780 930 1680 68(4,5%). 100/3 (4,5%) 20 0,16 0,44 0,87 1,90 175 444 1088 REVENDICATIONS 1. Dérivés fluorés répondant à la formule dans laquelle - RF est un radical fluoré de 4 à 18 atomes de carbone ; X est un radical alkylène, linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone comportant éventuel lement dans sa chaîne un ou plusieurs groupements de formules -CON(R')-, -SO2N -N(R')- dans lesquelles R' est H ou un radical alkyle en C1 à C6 ;; - R1 est H ou CH3 - R2 est choisi parmi les radicaux de formule -(CH2)p-C(CH2OH)3 dans laquelle p est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 3, et les radicaux de formule -Z-R4 dans laquelle Z est une simple liaison ou un radical bivalent de formules -NH-, -(CH2)r-N-(Rl)- ou ,(CH2)r-O- dans lesquelles r est égal à 2, 3 ou 4 et R1 est H ou CH3, et R4 est un radical monovalent provenant d'un ose, d'un oside ou de leurs dérivés aminés - R3 représente un radical obtenu à partir d'un aminoacide ou d'un peptide par enlèvement d'un atome d'hydrogène sur le groupe NH2 de l'aminoacide ou du peptide ; - n est un nombre allant de 1 à 50 à condition que R2 soit (CH2)p-C(CK2OH)3lorsque n=l ; et - m est égal à 0 ou est un nombre allant de 1 à 200 à condition que O,L1L1. 2. Dérivé fluoré selon la revendication 1, caractérisé en ce que RF est le radical de formule F-(CF2)t- dans laquelle t est un nombre entier allant de 4 à 18. 3. Dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que X représente -CH2-CH2-. 4. Dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente H. 5. Dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente CH3. 6. Dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 représente -C(CH2OH)3. 7. Dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 représente le radical glucosyle, galactosyle ou glucaminyle. 8. Dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 est le radical de formule -Z-R4 dans laquelle Z a la signification donnée dans la revendication 1 et R4 est le radical lactobionyle, maltosyle ou cellobiosyle. 9. Dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que n est un nombre allant de 1 à 20. 10. Dérivé fluoré répondant à la formule dans laquelle t est un nombre entier allant de 4 à 10, R1 est H ou CH3, et n est un nombre allant de 1 à 13. 11. Préparation à usage biomédical, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Préparation à usage biomédical, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé formé en liant chimiquement un dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 avec une substance biologiquement active, médicamenteuse en particulier, ou un élément ou fragment pouvant servir de marqueur. 13. Préparation selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de solution, gel, dispersion, émulsion ou microémulsion. 14. Préparation selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée au transport de gaz. 15. Préparation selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée à servir d'agent de contraste. 16. Préparation selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée à servir de médicament ou au transport de médicament. 17. Préparation selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée à servir de marqueur. 18. Emulsion d'au moins un composé hautement fluoré comprenant au moins un dérivé fluoré selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 19. Emulsion selon la revendication 18, caractérisée en ce que le composé hautement fluoré est choisi parmi la perfluorodécaline (F-décaline), le bis(F-butyl)-1,2-éthène (F-44E) et 1 'heptadéca- fluoro-bromooctane (PFOB). 20. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 18 et 19, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre composé amphiphile. 21. Emulsion selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'autre composé amphiphile est une lécithine.