Brevet FR2667244A1 — publié le 19920403

La présente invention concerne des biomatériaux qui pourront être utilisés dans le traitement et la compensation des troubles liés aux métastases osseuses de tumeurs primitives de différentes origines. Les tumeurs malignes sont provoquées par la prolifération anarchique de cellules anormales à partir des différents tissus, épithélial, conjonctif, nerveux, etc. Lors de l'évolution de la maladie, il y a tendance à l'extension de la maladie, par voie sanguine ou lymphatique. L'une des conséquences en est l'apparition de métastases, par migration des cellules cancéreuses et greffe dans des organes éloignés du foyer primitif. Ces métastases peuvent rester longtemps cliniquement silencieuses. On sait que certains types de tumeurs ont une tendance à la dissémination métastatique (par exemple les sarcomes, mélanomes, les tumeurs du testicule, des bronches, du sein, de la prostate, du rein). Les métastases peuvent être diffuses, et relèvent alors surtout d'un traitement par voie générale. Les métastases peuvent également être localisées, et certains tissus ou organes comme les poumons, les os, le foie et le cerveau, sont connus pour être fréquemment le siège de métastases Dans le cas de métastases à localisations osseuses, on va se heurter à un double problème : d'une part le traitement de la tumeur, d'autre part remédier aux conséquences mécaniques de l'effondrement du tissu osseux. Dans le cas de localisation vertébrale, on a proposé l'utilisation de polymères acryliques in situ pour remplacer l'os déficient. De tels polymères ont tout d'abord été mis en place par des techniques chirurgicales lourdes (Harrington, J. Bone and Joint Surg., 1981, 63. A, 36-46), pour reconstituer tout ou partie d'un os et notamment d'une vertèbre (vertébroplastie) après exérèse tumorale. On a ensuite pu envisager de les injecter par voie percutanée à l'aide d'un trocard. Dans ce dernier cas le traitement est purement palliatif, notamment à but mécanique, mais n'a pas d'action antitumorale. Une irradiation externe peut cependant être associée, notamment à but antalgique, en exposant localement le patient à un rayonnement. Cependant, dans ce type de thérapie, une partie de la dose des radiations administrées atteint les tissus normaux. On peut définir un "bon" radioélément par le rapport de son activité sur les tissus normaux à son activité sur les tissus cibles; dans l'idéal, ce rapport serait nul, mais on observe en général une atteinte des tissus sains, très gênante. La Demanderesse s'est donc attachée à obtenir un biomatériau, utilisable notamment dans le traitement des métastases osseuses et améliorant le confort du patient en diminuant le nombre et la durée des actes médicaux. C'est pourquoi la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un mélange liquide se solidifiant in situ, biocompatible, dans lequel est incorporé un élément radioactif. Une telle composition pourra en outre contenir du tantale, de l'iode, du baryum ou du zirconium, incorporé sous forme de poudre, et qui permettra l'opacification du produit et un meilleur suivi de sa répartition aux rayons X. Ces éléments présentent également des radioisotopes (182 Ta). Le choix de l'élément radioactif est guidé par différents impératifs. On recherchera un radioélément assurant des doses de rayonnement localement élevées, mais possédant une faible diffusion, pour éviter de léser les tissus sains environnant la lésion tout en possédant une activité efficace de destruction ou d'inhibition de la multiplication des tissus tumoraux. L'administration de ce radioélément au sein d'une composition qui va durcir in situ permet son implantation locale et une action plus ou moins prolongée, sans répétitions des doses, fonction de la durée de demie-vie du radioélément. Les radionuclides préférés seront ceux fournissant principalement des rayonnement soit de type B , soit de type lS Ces particules dissipent leur énergie d'ionisation dans le volume réduit du tissu les entourant Parmi les éléments radioactifs, utilisables dans les compositions selon l'invention, on peut citer à titre d'exemple ceux choisis dans le groupe comprenant 32p, 33p, 89Sr, 197Pt, 125i, 131I. 90y 198Au, 186Re et 109Pd. Il appartiendra à l'homme de métier d'utiliser tout autre émetteur ss ou X convenable. Au sein de ce groupe, le choix du radioélément est conditionné par la sensibilité spécifique du tissu tumoral. En effet, on sait que les tumeurs malignes présentent des sensibilités différentes aux radiations ionisantes, et ces variations se retrouvent au niveau des métastases qui ont des sensibilités correspondant à celles du tissu tumoral d'origine. Cette sensibilité déterminera aussi la dose du radioélément à incorporer dans la composition. La taille de la tumeur sera également un élément influençant ce choix. Cette composition en se solidifiant, démontre des propriétés mécaniques de soutien immédiat. Ces propriétés mécaniques, ne doivent pas être modifiées par la présence du radioisotope incorpore. Si de nombreux produits pourraient convenir (résines epoxy, ciments phosphatés, bioverres), on utilise préférentiellement des mélanges polymérisables, du type polymères acryliques, dont les propriétés ne sont pas altérées par l'association à un radioélément. De manière préférée, la présente invention se rapporte à une composition comprenant à titre de composant polymérisable, du polyméthacrylate de méthyle. Dans un mode de réalisation préféré, la composition se présente sous forme d'une poudre, qui est mélangée extemporanément à un liquide pour obtenir un produit qui devient progressivement pâteux. Ce liquide pourra par exemple avoir un rôle de catalyseur ou être l'un des éléments de la réaction conduisant au durcissement de la composition ou bien encore un solvant assurant la mise en contact des réactifs. Ce produit peut alors être injecté et la polymérisation et le durcissement de la composition s'achèveront in situ de manière à prendre une forme adaptée aux lacunes osseuses et à fournir un soutien efficace. Ce type de composition sera particulièrement utile dans le traitement de métastases osseuses de tumeurs malignes de diverses origines, localisées au niveau vertébral ou à tout autre os accessible à la ponction. De manière préférée, cette composition pourra être injectée par voie transcutanée, sous anesthésie locale. A l'aide d'un trocard et d'un mandrin la composition est injectée dans le site tumoral, sous scopie. La composition sera proposée à l'utilisateur dans un conditionnement répondant aux normes légales, françaises ou internationales, en vigueur en matière de radioprotection. Ce type de composition fournit un moyen de lutter contre la douleur et les effets de la fragilisation du tissu osseux, tout en permettant une action thérapeutique par destruction localisée des cellules malignes. Elle limite au maximum l'atteinte des tissus sains qui se produit lors d'une injection systémique de radioélément et son mode d'administration ne nécessitant pas d'intervention lourde améliore le confort et la sécurité du malade. REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un mélange liquide apte à se solidifier in situ, biocompatible, dans lequel est incorporé un élément radioactif. 2) Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un opacifiant aux rayons X choisi dans le groupe comprenant le tantale, le baryum, l'iode et le zirconium. 3) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le radioélément est un émetteur de rayonnement 4) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le radioélément est un émetteur de rayonnement 5) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'émetteur B est choisi dans le groupe comprenant P, 33P, 89Sr, 197pu, 125I 131 I, 90y 198Au, 186rye et 109Pd. 6) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications I à 5, caractérisée en ce que le mélange liquide comporte un composé polymérisable. 7) Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le composé polymérisable forme du polyméthacrylate de méthyle. 8) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre à laquelle on ajoute extemporanément un liquide pour obtenir un mélange liquide qui durcit progressivement 9) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est apte à être injectée par voie transcutanée. 10) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle est utile dans le traitement des métastases osseuses de tumeurs.