Brevet FR2670488A1 — publié le 19920619

La présente invention concerne des agents pharmaceutiques Elle a plus particulièrement trait à une composition pharmaceutique comprenant une forme physique particulière d'un dérivé d'amide hétérocyclique, des procédés de préparation de cette forme physique, et une autre forme physique de l'amide hétérocyclique utile dans la préparation de la forme physique mentionnée en premier lieu. La demande de brevet européen publiée sous le N EP-A 2-0 199 543 fait connaître certains dérivés amidiques hétérocycliques qui antagonisent les actions pharmacologiques d'un ou plusieurs des métabolites de l'acide arachidonique appelés leucotriènes, par exemple C 4, D 4 et/ou E 4, dont on sait qu'ils sont de puissants spasmogènes (en particulier dans le poumon), qu'ils élèvent la perméabilité vasculaire et qu'ils ont été impliqués dans la pathogénèse de l'asthme et de l'inflammation (voir J L. Marx, Sciences, 1982, 215, 1380-1383) ainsi que dans celle du choc endotoxique (voir J A Cook et collaborateurs, J. Pharmacol Exp Ther, 1985, 235, 470) et du choc traumati- que (voir C Denzlinger, et collaborateurs, Science, 1985, 230, 330) Les composés sont donc utiles dans le traitement de maladies dans lesquelles des leucotriènes sont impliqués et o une antagonisation de leur action est désirée Ces maladies comprennent, par exemple, des troubles pulmonaires allergiques tels que l'asthme, le rhume des foins et la rhinite allergique, et certaines maladies inflammatoires telles que la bronchite, l'eczéma ectopique, l'eczéma constitutionnel, le psoriasis, ainsi que le vasospasme cardiovasculaire et des états de choc endotoxique et traumatique. L'un des dérivés amidiques hétérocycliques révélés dans le document EP-A 2-0 199 543 est le N-l 4-l 5- (cyclopentyloxycarbonyl)amino-l-méthylindole-3-ylméthyll-3- méthoxybenzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide Ce composé est décrit dans l'exemple 105 du brevet en question, et sera appelé composé 1 ci-après. Au cours d'essais cliniques récents, on a trouvé que le composé 1 était efficace dans le traitement de l'asthme lorsqu'il était administré par voie orale à des patients asthmatiques Cette aptitude du composé 1 à être efficace lorsqu'il est administré par voie orale est inhabituelle et très souhaitable. La composition pharmaceutique utilisée dans les essais cliniques mentionnés ci-dessus n'a pas donné entière satisfaction, et on a cherché à obtenir une meilleure formulation Comme on le décrira de façon plus détaillée dans ce qui suit, plusieurs problèmes techniques ont dû être résolus en vue d'obtenir une telle composition. On a trouvé que le composé 1 était relativement peu soluble dans l'eau Il a donc été nécessaire de trouver une composition pharmaceutique convenant pour l'administra- tion orale, qui comprenne le composé 1 à l'état solide. On a trouvé que le composé 1 pouvait être obtenu à l'état solide comme matière ayant une gamme de propriétés physiques différentes selon la manière dont elle a été isolée puis traitée On a trouvé que cette aptitude était due au fait que le composé 1 pouvait exister sous plus d'une forme physique, dont l'une au moins a une stabilité physique médiocre, et que ces formes physiques pouvaient être obtenues en mélanges On a aussi trouvé que différents échantillons de composé 1 à l'état solide avaient des biodisponibilités différentes. Il est sans intérêt de mettre au point une formulation contenant un mélange de formes physiques d'un composé qui ont des biodisponibilités différentes, notamment lorsque l'une d'elles est physiquement instable, parce que la dose efficace du composé ne peut pas être convenablement ajustée Il a donc été nécessaire de trouver des procédés de préparation de formes physiques de composé 1 principalement dépourvues d'autres formes physiques. Des procédés de préparation de trois formes physiques de composé 1 principalement dépourvues des autres formes physiques ont été trouvés, et la stabilité physique et la biodisponibilité de ces trois formes ont été étudiées Deux de ces formes, appelées ci-après formes B et X, se sont montrées physiquement stables, mais avec une biodisponibilité relativement faible La troisième des trois formes, appelée ci-après forme A, a présenté une biodisponibilité relativement bonne Toutefois, on a trouvé que cette forme physique tendait à se convertir en la forme B en présence d'eau Cette propriété est désavantageuse pour une matière qui est destinée à être formulée dans une composition solide, parce que la granulation implique l'utilisation d'eau comme adjuvant dans l'opération de mélange En fait, les comprimés utilisés dans les essais cliniques mentionnés cidessus ont été préparés par le procédé de granulation par voie humide à partir de la forme A, et on a trouvé qu'ils contenaient la forme B en une quantité variant d'environ 25 à environ 30 % en poids sur la base du poids du composé 1. Il est par conséquent nécessaire de trouver une composition pharmaceutique convenant pour l'administration orale, qui comprenne le composé 1 sous une seule forme physique, principalement dépourvue des autres formes physiques, composition qui soit physiquement stable, qui puisse être préparée de façon reproductible et qui possède une bonne biodisponibilité. La Demanderesse a mis en évidence le fait surprenant que des compositions pharmaceutiques qui satisfont à ces conditions peuvent être obtenues par le choix de la forme A comme ingrédient actif et de polyvinyl- pyrrolidone comme co-ingrédient. En conséquence, la présente invention propose une composition pharmaceutique qui comprend comme ingré- dient actif une forme physique de N-l 4-l 5-(cyclopen- tyloxycarbonyl) amino-1-méthylindole-3-ylméthyll -3-méthoxy- benzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide (appelée ci-après forme A) pratiquement dépourvue d'autres formes physiques, cette forme physique ayant un spectre infrarouge (à 0,5 % dans le K Br) qui présente des pics bien définis à 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 et 550 cm-1, et de la polyvinyl- pyrrolidone. La forme A a un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre qui ne présente pas de pics per- ceptibles, et elle est par conséquent amorphe. On a trouvé que des compositions conformes à l'invention avaient une stabilité physique convenable, pouvaient être préparées de façon reproductible et avec une biodisponibilité étonnamment élevée. Lorsqu'on fait allusion dans le présent mémoire à la forme A pratiquement dépourvue d'autres formes physiques, cela signifie de préférence qu'au moins 90 % en poids du composé 1 qui est présent se trouvent dans cette forme physique, de préférence au moins 95 %, par exemple au moins 95 %, 97 %, 98 % ou 99 %. La composition conforme à l'invention peut être sous toute forme classique qui convient pour l'administra- tion orale, par exemple sous la forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un granule ou d'une poudre De préférence, elle est sous la forme d'un comprimé. Dans la composition conforme à l'invention, l'ingrédient actif est 'avantageusement présent en une quantité de 1 à 90 % en poids sur la base du poids total de la composition, par exemple de 10 à 50 % en poids. La polyvinylpyrrolidone est avantageusement présente en une quantité d'au moins 1 % en poids, sur la base du poids total de la composition Elle peut, conjoin- tement avec l'ingrédient actif, représenter le poids total de la composition Toutefois, la composition comprend en outre plus couramment au moins un support acceptable du point de vue pharmaceutique Par exemple, la polyvinyl- pyrrolidone peut être présente en une quantité de 1 à 20 % en poids sur la base du poids total de la composition, de préférence de 2 à 6 % en poids. Des exemples de supports convenables ac- ceptables du point de vue pharmaceutique comprennent des sucres tels que le mannitol, le lactose, le sorbitol, le glucose, le saccharose, le dextrose, le fructose et le xylitol, et des dérivés cellulosiques tels que la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre et l'hydroxy- propylméthylcellulose La composition comprend avantageuse- ment un sucre, notamment du lactose, et un dérivé cel- lulosique, notamment de la cellulose microcristalline La quantité de sucre qui est présente peut, par exemple, se situer dans la plage de 10 à 30 % en poids sur la base du poids total de la composition La quantité de dérivé cellulosique qui est présente peut par exemple se situer dans la plage de 25 à 70 % en poids, sur la base du poids total de la composition. La composition peut comprendre en outre un ou plusieurs adjuvants de traitement tels que des agents de délitement, par exemple du croscarmellose sodique, du glycolate d'amidon sodique et de l'amidon, et des lubri- fiants, par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, du talc et de la stéarine végétale en poudre La quantité de l'agent de délitement qui est présente peut par exemple se situer dans la plage de 1 à 10 % en poids sur la base du poids total de la composition La quantité de lubrifiant qui est présente peut, par exemple, se situer dans la plage de 0,25 à 2 % en poids sur la base du poids total de la composition. On peut préparer la composition en mélangeant les ingrédients conformément à un procédé connu, par exemple par un procédé de granulation. Selon un autre de ses aspects, l'invention propose donc un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, qui consiste à mélanger la forme A pratiquement dépourvue d'autres formes physiques avec la polyvinylpyrrolidone et de l'eau, et à sécher le mélange résultant. La quantité d'eau utilisée dépend du type de composition pharmaceutique que l'on désire (par exemple comprimés, gélules, poudres ou granules) et de la nature de tout autre ingrédient devant être incorporé dans la composition Le rapport des poids d'eau et de forme A que l'on utilise se situe avantageusement dans la plage de 0,1 à 100:1. Lorsque la composition est sous la forme d'un comprimé, le poids du comprimé peut avantageusement être compris dans la plage de 25 à 500 mg; il peut ainsi aller de 50 à 250 mg, par exemple de 100 à 200 mg Le comprimé peut être enrobé ou non enrobé Le revêtement peut être un revêtement classique qui peut être appliqué par un procédé classique. Conformément à un autre aspect, l'invention propose des procédés de préparation de la forme A prin- cipalement dépourvue d'autres formes physiques du com- posé 1. En conséquence, l'invention propose un procédé de préparation de la forme A pratiquement dépourvue d'autres formes physiques, qui consiste à chauffer une autre forme physique de N-l 4-l 5-(cyclopentyloxycar- bonyl)amino-1-méthylindole-3-ylméthyll-3-méthoxybenzoyll-2- méthylbenzènesulfonamide (appelée ci-après forme B) pratiquement dépourvue d'autres formes cristallines, cette forme physique étant un monohydrate de N-l 4-l 5-(cyclo- pentyloxycarbonyl)amino-1-méthylindole-3-ylméthyll-3- méthoxybenzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide qui est cristallin, qui a un spectre infrarouge ( 0,5 % dans le K Br) présentant des pics bien définis à 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 et 858 cm-1 et dont le diagramme de diffraction des rayons X sur poudre présente des pics à 2 e = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 et 23,0 , à une température comprise dans la plage de 90 à 1250 C sous pression réduite. La déshydratation de la forme B est avantageu- sement conduite à une température comprise dans la plage de à 1220 C. La pression absolue pendant la déshydratation de la forme B n'est de préférence pas supérieure à 10 k Pa, notamment elle ne dépasse pas 5 k Pa Par exemple, la pression absolue peut être comprise dans la plage de 0,5 à k Pa. On peut préparer la forme B pratiquement dépourvue des autres formes cristallines par cristallisa- tion dans de l'acétone aqueuse chaude En particulier, on peut la préparer par dissolution d'une source de composé 1 dans de l'acétone aqueuse à une température élevée, addition d'un complément d'eau et refroidissement du mélange résultant De préférence, on ajoute l'eau rapide- ment de manière que le composé 1 se sépare initialement sous la forme d'une huile On a trouvé que la matière préparée de cette façon offrait la forme A avec un degré particulièrement élevé de pureté morphologique. Le produit cristallin peut être séché à une température élevée, par exemple à une température ap- proximativement égale ou inférieure à 60 'C On a trouvé que, si l'on désirait partir d'une source impure de composé 1, il était avantageux de triturer cette source impure avec un mélange chaud de toluène et d'acétate d'éthyle avant la cristallisation. Il y a lieu de remarquer que si la forme B est séchée à une haute température, par exemple au- dessus de 'C, une certaine transformation en la forme A peut avoir lieu La matière préparée par séchage de la forme B à une température égale ou inférieure à environ 600 C s'est montrée pratiquement dépourvue de toutes autres formes physiques de composé 1. La forme B est considérée comme nouvelle. L'invention propose donc également la forme B pratiquement dépourvue d'autres formes cristallines. L'invention propose également un autre procédé de préparation de la forme A pratiquement dépourvue d'autres formes physiques du composé 1, qui consiste à évaporer rapidement le solvant d'une solution du composé 1. Par exemple, on peut la préparer par séchage par pulvérisa- tion d'une solution de composé 1. Le solvant peut être toute substance liquide capable de dissoudre le composé 1 et de s'évaporer à une température inférieure au point de fusion de la forme A. Des exemples de solvants comprennent des cétones telles que l'acétone et des nitriles tels que l'acétonitrile, facultativement en mélange avec l'eau On a trouvé que l'acétone aqueuse était un solvant particulièrement convenable. La température à laquelle le solvant est évaporé doit être inférieure au point de fusion de la forme A Elle est avantageusement inférieure à 1250 C, de préférence inférieure à 120 OC En utilisant l'acétone comme solvant, on a trouvé qu'une quantité importante de matière cristalline était obtenue si la température était in- férieure à 100 'C La température à laquelle le solvant est évaporé peut donc se situer par exemple dans la plage de à 1250 C. La solution du composé 1 est avantageusement préparée par dissolution d'une forme cristalline du composé 1, telle que la forme B, dans le solvant Une solution préparée de cette façon contient une quantité minimale d'impuretés non volatiles. Il ressort de ce qui précède que l'acétone aqueuse est un solvant particulièrement avantageux à utiliser dans la préparation de la forme A pratiquement dépourvue d'autres formes physiques En fait, on a également trouvé que la teneur en solvant organique de la forme A produite en passant par la forme B en utilisant cette solution était très faible En conséquence, conformé- ment à un autre aspect, l'invention propose une solution de composé 1 dans de l'acétone aqueuse La solution peut comprendre, par exemple, 5 à 15 % en poids de composé 1, de préférence 6 à 13 % Le solvant peut comprendre par exemple 3 à 9 % en poids d'eau, de préférence 4 à 8 %. La nature avantageuse des compositions conformes à l'invention peut être démontrée par comparaison de leurs propriétés avec des compositions correspondantes dans lesquelles la forme A a été remplacée par la forme B ou la forme X, et avec une composition comprenant la forme A qui ne contient pas de polyvinylpyrrolidone. La forme X est une forme physique du composé 1 qui est cristalline, qui présente un diagramme de diffrac- tion des rayons X sur poudre dont les pics caractéristiques apparaissent à 2 e = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 et 23,70 et un spectre infrarouge ( 0,5 % dans le K Br) présentant des pics bien définis à 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 et 550 cm-1. On peut préparer la forme X pratiquement dépourvue d'autres formes physiques par un procédé qui consiste à dissoudre une source de composé 1 dans de l'acétone aqueuse chaude, à réduire le volume de la solution résultante par évaporation, à ajouter du toluène et à réduire encore le volume par évaporation Si l'on désire utiliser une matière qui est une source relativement impure de composé 1, cette matière peut être avantageuse- ment triturée avec un mélange à chaud de toluène et d'acétate d'éthyle avant l'étape de cristallisation. Chacune des formes A, B et X peut commodément être caractérisée, par exemple, simplement par son diagramme de diffraction des rayons X sur poudre ou simplement par son diagramme infrarouge. Dans le présent mémoire, les spectres in- frarouges ont été déterminés en utilisant une dispersion à 0,5 % de l'échantillon de matière dans un disque de bromure de potassium dans la plage de nombres d'ondes de 4000 à 400 cm 1 Des exemples des spectres infrarouges de chacune des formes X, A et B sont donnés sur les figures 1, 2 et 3 des dessins annexés. Les spectres de diffraction des rayons X sur poudre ont été déterminés en utilisant un échantillon de matière pesant 2 g garnissant un support classique Philips dans la plage d'analyse de 2 e de 4 à 40 en comptant 4 secondes par point à des intervalles de 0,02 pour construire une courbe des espacements en fonction de l'intensité dans cette plage Des exemples de spectres de diffraction des rayons X sur poudre pour chacune des formes X, A et B sont donnés sur les figures 4, 5 et 6 des dessins annexés. Les points de fusion de chacune des formes A, B et X dépendent généralement du degré de pureté de ces formes Normalement, on a trouvé que la forme X avait un point de fusion supérieur à 190 'C, par exemple d'environ 2000 C; un point de fusion compris entre 115 et 1400 C, par exemple entre environ 124 et 132 C pour la forme A; et un point de fusion d'environ 140 à 160 'C, par exemple de 145 à OC pour la forme B On a observé que cette dernière forme perdait de l'eau à une température supérieure à environ 60 'C et qu'elle ne pouvait pas présenter un point de fusion bien défini. Comme indiqué ci-dessus, la forme A a une stabilité convenable dans les compositions conformes à l'invention Toutefois, dans des conditions d'humidité il relativement forte et à des températures élevées, on a observé le passage de la forme A à la forme B En consé- quence, il peut être désirable dans certaines circonstances de conserver des formulations pharmaceutiques comprenant la forme A en présence d'un agent desséchant convenable tel que du gel de silice Il peut aussi être désirable de les conserver dans un récipient hermétique, tel qu'un emballage sous blister. La dose de composé 1 devant être administrée à un patient dans une composition conforme à l'invention dépend de la gravité de la condition qui doit être traitée, de l'âge et du poids du patient En général, le composé est administré à une dose comprise dans la plage de 0,1 à mg/kg, par exemple de 0,2 à 5 mg/kg. Des études de toxicité aiguë ont été conduites sur le composé 1 en vue de déterminer les valeurs de DL 50. Par exemple, chez des souris et des rats, on a trouvé que la valeur de DL 50 pour le composé 1 était supérieure à 500 mg/kg. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Préparation de la forme A a) Préparation d'une source impure de composé 1 Du 3-méthoxy-4-(l-méthyl-5-nitroindole-3- ylméthyl)benzoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4 du document EP-A 2-0 199 543) a été converti en l'acide libre par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium L'acide libre a ensuite été converti en le chlorure d'acide par traitement avec du chlorure de thionyle dans du dichlorométhane On a ensuite fait réagir le chlorure d'acide avec du o-toluènesulfonamide dans du dichlorométhane en présence de 2,2 équivalents de 4- diméthylaminopyridine pour obtenir le sel de diméthylamino- pyridine du 4-(l-méthyl-5-nitroindole-2-ylméthyl)-3- méthoxybenzoyl-2-méthylbezènenesulfonamide. Une solution du sel de diméthylaminopyridine du f 4 ( 1-méthyl-5-nitroindol 3-ylméthyl) -3-méthoxybenzoyl-2- méthylbezènesulfonamide ( 30 g) dans du méthoxyéthanol ( 130 ml) et de la lessive concentrée d'hydroxyde de sodium ( 3,2 ml) a été chargée dans un ballon purgé à l'azote contenant du palladium à 10 % sur du charbon ( 3,3 g d'une pâte humectée d'eau à 60,9 %) Le mélange a ensuite été agité sous une atmosphère d'hydrogène à une pression de 0,3 M Pa pendant 2,5 heures Le mélange a ensuite été filtré sur de la terre de diatomées et il a été lavé convenable- ment avec du 2-méthoxyéthanol ( 37,5 ml) On a ajouté du chloroformiate de cyclopentyle ( 9,2 ml) aux liqueurs rassemblées et on a agité le mélange sous une atmosphère d'azote pendant une nuit On a ensuite ajusté la tempé- rature à 30-33 C et on a ajouté de l'acide chlorhydrique 0,8 M ( 68 ml) en 20 minutes sous agitation énergique Le mélange a ensuite été refroidi à 15-20 C et agité pendant une heure Le produit brut cristallin a ensuite été séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à 50 C Il a ensuite été utilisé dans l'étape suivante. b) Trituration du composé 1 impur g ( 0,101 molécule-gramme) du produit de l'étape a), 240 ml ( 4 volumes) de toluène et 150 ml ( 2,5 volumes) d'acétate d'éthyle ont été chauffés lentement au reflux et 30 ml ( 0,5 volume) de distillat ont été recueil- lis pour éliminer la majeure partie de l'eau libérée Le mélange a été chauffé au reflux pendant une heure ( 88-90 C) puis refroidi à 10-15 C Après agitation pendant 3 heures à 10-15 C, la matière solide a été filtrée sur une fritte de verre et elle a été lavée avec un mélange de 2:1 de toluène ( 80 ml) et d'acétate d'éthyle ( 40 ml) Le produit a ensuite été séché jusqu'à poids constant sur la fritte en donnant 53,2 g de composé 1 sec (rendement 91,5 %). c) Préparation de la forme B ,0 g du produit de l'étape b), 210 ml d'acétone et 12 ml d'eau ont été chargés dans un ballon de réaction de 500 ml Le mélange a ensuite été chauffé au reflux pendant 15 minutes puis filtré à 45-500 C à travers un tampon de terre de diatomées sur une fritte de verre directement dans un ballon de réaction de 500 ml Le ballon et la fritte ont été lavés avec un mélange d'acétone ( 60 ml) et d'eau ( 3 ml) Les liquides rassemblés ont ensuite été agités dans un bain-marie à environ 40 'C et de l'eau ( 120 ml) a été ajoutée en 5 minutes Le mélange s'est tout d'abord séparé sous la forme d'une huile, mais il a ensuite rapidement cristallisé Le mélange a ensuite été refroidi à 20 'C en une heure, agité pendant 2 heures à 15- C puis filtré Le produit a été lavé à l'eau ( 60 ml), séché aussi complètement que possible sur la fritte puis séché dans une étuve à air à 60 'C (maximum) Le rendement en forme B a été de 30,0 g ( 97 %). d) Préparation de la forme A Le produit de l'étape c) ( 15,0 g) a été placé dans un ballon à fond rond de 500 ml dans lequel le vide a été créé sur un évaporateur rotatif à 2 k Pa Le ballon et son contenu ont ensuite été plongés dans un bain d'huile préalablement chauffé à 118 'C et maintenus en rotation lente à cette température pendant 6 heures La masse s'est rompue lors du refroidissement en donnant la forme A à l'état de poudre blanche. Pour des préparations sur une grande échelle, la forme A peut être préparée comme suit: kg de produit de l'étape c) sont étalés uniformément sur des plateaux métalliques et chauffés à 1200 C sous vide dans un four à vide de 7 m 2 pendant une durée allant jusqu'à 24 heures Normalement, la pression absolue est d'environ 2 k Pa Après refroidissement (à 40 'C ou au-dessous), la matière est déchargée du four et broyée en donnant la forme A désirée. Le cas échéant, la forme A peut être micronisée avant son utilisation. Préparation de la forme X Le produit de l'étape b) ( 30,0 g, 0,0521 molécule-gramme) a été dissous dans de l'acétone ( 150 ml) et de l'eau ( 4,7 ml) avec chauffage modéré au reflux, et la solution a été filtrée sur un entonnoir à verre fritté Le filtrat a ensuite été chauffé à l'ébullition et 90 ml de distillat ont été recueillis Du toluène ( 120 ml) a été ajouté et une autre portion de 75 ml de distillat a été recueillie On a ajouté un complément de toluène ( 120 ml) et on a encore recueilli 75 ml de distillat Après chauffage pendant encore une heure au reflux, le mélange a été refroidi à 15-20 'C et le produit a été recueilli et lavé avec du toluène ( 2 x 30 ml) Le rendement après séchage sur un entonnoir à verre fritté a été de 29,5 g ( 98,3 %). Exemple 2 Autre préparation de la forme A La forme B (qui peut être obtenue de la manière décrite dans l'exemple 1) a été dissoute dans de l'acétone aqueuse en donnant une solution à 8 t en poids/poids de composé 1 dans une solution aqueuse d'acétone à 6 % en poids/poids Cette solution a ensuite été séchée par pulvérisation au moyen d'un appareil de séchage par pulvérisation Niro Laboratory Minor (pouvant être obtenu auprès de la firme A/S Niro Atomizer, Gladsaxevej 305, DK- 2860 Soeborg, Danemark) La solution a été atomisée à un débit de 2 kg/h avec de l'azote s'écoulant à un débit de 6,6 kg/h en utilisant un atomiseur à double jet de fluide. Le gaz de séchage utilisé était de l'azote s'écoulant à un débit de 70 kg/h et à des températures respectives d'entrée/sortie de 215/120 'C La forme A produite a été recueillie sur un filtre à sac. E:M Wle 3 Fnruilation en ccprimés de la fcrne A Matière utilisée dans la mg/comprimé mg/cnprimé mg/co Eprimé granulation Inrédient actif 2 20 50 Croscarmellose sodique NF 6 5 5 Polyvinylpyrrolidone USP 7 4 8 Cellulose microcristalline NF54 74 40 Lactose NF 54 50 40 Eau purifiée USP 80 98 62 Matière constituant le mélange final Matière granulée broyée et séchée 123 153 143 Lactose NF 20 - Croscarmellose sodique NF 6 5 7 Cellulose microcristalline NF69 20 48 Stéarate de magnésium NF 2 2 2 Les ingrédients de la matière à granuler ont été granulés à l'état humide Les granules ont été ensuite séchés et broyés Le produit de granulation séché et broyé a ensuite été mélangé avec les autres ingrédients du mélange final et le mélange obtenu a été pressé en comprimés. Le pourcentage en poids de forme B présent sur la base du poids existant de composé 1 a été déterminé par analyse aux rayons X Pour le comprimé à 20 mg, on a trouvé que ce pourcentage était inférieur à 8 % Pour le comprimé à 50 mg, on a utilisé des méthodes plus sensibles d'analyse aux rayons X Le pourcentage en poids de forme B avant la formulation a été trouvé égal à 3 %, et il a été trouvé inférieur à 3,2 % après la formulation. Remarque: Dans chacun des exemples donnés dans le présent mémoire, la polyvinylpyrrolidone utilisée a une valeur K de 29 à 32 On considère que n'importe quelle qualité pharmaceutique de polyvinylpyrrolidone, par exemple celle dont la valeur K se situe dans la plage de 10 à 100, est convenable. Exemple 4 Essai de stabilité à court terme Des comprimés préparés conformément au procédé de l'exemple 3 et contenant 20 mg de forme A ont été conservés dans diverses conditions pendant 1, 2 et 3 mois. On a ensuite étudié des comprimés par diffraction des rayons X pour déterminer la quantité d'ingrédient actif qui avait été convertie en la forme B Les résultats sont reproduits sur le tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 Essais de stabilité conduits sur une formulation pour comprimés contenant la forme A Conditions de conservation Conversion en forme B, t Initialement nullement détectable 1 mois, température ambiante nullement détectable 2 mois, température ambiante nullement détectable 3 mois, température ambiante nullement détectable 3 mois, 50 'C nullement détectable 1 mois, 40 'C, HR 80 % 87 2 mois, 40 'C, HR 80 % 91 3 mois, 40 'C, HR 80 % 82 HR = humidité relative Les comprimés conservés à la température ambiante et à 50 'C se trouvaient dans des flacons en polyéthylène blanc haute densité, munis de capsules métalliques. Les comprimés conservés à 80 % d'humidité relative étaient exposés à l'air. Exemple comparatif 1 Formulation pour comprimés de la forme A ne contenant pas de polyvinylpyrrolidone Matière à granuler mg/comprimé Ingrédient actif 50,0 Amidon prégélatinisé NF 20,0 Lactose NF 34,55 Glycolate d'amidon sodique NF 2,0 Cellulose microcristalline NF 34,95 Laurylsulfate de sodium NF 0,5 Eau purifiée USP 100,0 Matière constituant le mélange final Produit granulé broyé et séché 142,0 Glycolate d'amidon sodique NF 6,0 Cellulose microcristalline NF 50,0 Stéarate de magnésium NF 2,0 Les ingrédients de la matière à granuler ont été granulés par voie humide Les granules ont ensuite été séchés et broyés Les produits granulés séchés et broyés ont ensuite été mélangés avec les autres ingrédients du mélange final qui a été pressé en comprimés. Le pourcentage de composé 1 présent comme forme B a été déterminé par l'analyse aux rayons X avant et après granulation Avant granulation, on a trouvé qu'il y avait moins de 1,5 % du composé 1 à l'état de forme B Toutefois, après granulation, on a trouvé que 28 % du composé 1 étaient présents à l'état de forme B. Ces résultats démontrent clairement l'améliora- tion de la stabilité de la forme A dans les compositions conformes à l'invention. Exemple 5 Formulation pour qélules mg/gélule Ingrédient actif 20 Polyvinylpyrrolidone 20 Lactose 177,25 Cellulose microcristalline 177,25 Dioxyde de silicium colloïdal 0,5 Stéarate de magnésium 5 Gélule de gélatine de calibre O Mélanger l'ingrédient actif, la polyvinyl- pyrrolidone, le lactose et la cellule microcristalline dans un mélangeur convenable, ajouter de l'eau purifiée en mélangeant jusqu'à consistance correcte, sécher, calibrer par une opération convenable de broyage Mélanger avec le dioxyde de silicium colloïdal et le stéarate de magnésium. Encapsuler avec deux gélules de gélatine en deux parties, de calibre 0. Granules (sphéroïdes) mg/gélule Ingrédient actif 10 Sphères de sucre 200 Polyvinylpyrrolidone 10 Préparer une dispersion à 10 % de la polyvinyl- pyrrolidone dans de l'eau purifiée Ajouter l'ingrédient actif et mélanger jusqu'à dispersion uniforme; pulvériser sur les sphères de sucre au moyen d'un appareillage convenable Les granules peuvent être chargés dans des gélules en deux parties de taille 1 ou distribués dans un sachet convenable. Formulation en poudre mg/poudre Ingrédient actif 20 Polyvinylpyrrolidone 15 Mannitol 364,6 Arôme 0,4 Mélanger l'ingrédient actif, la polyvinyl- pyrrolidone et le mannitol dans un mélangeur convenable. Mélanger jusqu'à consistance convenable avec de l'eau purifiée, sécher et soumettre à une opération convenable de calibrage. Exemple comparatif 2 Comparaison de la biodisponibilité du composé 1 dans des compositions préparées à partir de la forme A avec et sans polyvinylpyrrolidone. 24 volontaires humains de sexe masculin en bonne santé ont été répartis statistiquement en groupes de traitement L'un des traitements a impliqué l'absorption d'un seul comprimé à 50 mg préparé comme décrit dans l'exemple 3 et un autre a impliqué l'absorption d'un seul comprimé à 50 mg préparé comme décrit dans l'exemple comparatif 1 Au cours de l'étude, chaque volontaire a reçu les deux préparations Pendant chaque période de traite- ment, des échantillons de sang ont été périodiquement prélevés et la concentration du composé 1 a été déterminée. Produit de Produit de l'exemple l'exemple 3 comparatif 1 Chiffre Ecart Chiffre écart- moyen type I) moyen type I) Concentration maximale 588 54 223 28 du composé 1 (ng/ml) Temps écoulé jusqu'à la concentration maximale 2,6 0,3 3,7 0,3 (heures) Demi- vie 9,0 0,5 8,2 0,7 Airesouslacourbe 2268 220 970 126 (rg/h/ml) Ces résultats démontrent clairement la très bonne biodisponibilité du composé 1 dans les compositions conformes à l'invention. Exemple comparatif 3 Comparaison de la biodisponibilité du composé 1 dans les compositions préparées avec de la polyvinylpyrrolidone et les formes A, B et X. Des comprimés contenant 20 mg de forme A, de forme B ou de forme C ont été préparés conformément aux formulations suivantes. Matière à granuler mg/comprimé Ingrédient actif 20 Croscarmellose sodique NF 6 Polyvinylpyrrolidone USP 45 Cellulose microcristalline NF 45 Lactose NF 45 Matière du mélange final Croscarmellose sodique NF 6 Cellulose microcristalline NF 69 Stéarate de magnésium NF 2 Selon un modèle de croisement équilibré, on a fait absorber à huit chiens chacune des trois formes de comprimé Pendant chaque période d'étude, on a prélevé périodiquement des échantillons de sang sur chaque animal et on a déterminé la concentration en composé 1 Les résultats sont reproduits ci-dessous. Ingrédient Concentration Demi-vie Aire sous la actif maximale (pg/ml) (heures) courbe (gg h/ml) Forme A 1,004 5,398 4,028 Forme B 0,105 3,524 0,773 Forme X 0,314 3,590 1,307 Ces résultats démontrent clairement la supériorité de la biodisponibilité des compositions conformes à l'invention, comparativement à des compositions contenant la forme B ou la forme X. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, une forme physique de N-l 4-l 5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1- méthylindole-3-ylméthyll-3-méthoxybenzoyll-2-méthyl- benzènesulfonamide principalement dépourvue d'autres formes physiques, cette forme physique ayant un spectre infrarouge ( 0,5 % dans du K Br) présentant des pics bien définis à 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 et 550 cm-1, et de la polyvinylpyrrolidone. 2 Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un support acceptable du point de vue pharmaceutique. 3 Composition suivant la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est présent en une quantité de 1 à 90 % en poids sur la base du poids total de la composition. 4 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la polyvinyl- pyrrolidone est présente en une quantité de 1 à 20 % en poids sur la base du poids total de la composition. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le support acceptable du point de vue pharmaceutique est choisi entre le mannitol, le lactose, le sorbitol, le glucose, le saccharose, le dextrose, le fructose, le xylitol, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre et 1 'hydroxypropylméthycellulose. 6 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un adjuvant de traitement choisi entre le croscarmellose sodique, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc et la stéarine végétale en poudre. 7 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'un comprimé. 8 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger une forme physique de N-l 4-l 5- (cyclopentyloxycarbonyl)amino-l-méthylindole-3-ylméthyll-3- méthoxybenzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide principalement dépourvue d'autres formes physiques, cette forme physique ayant un spectre infrarouge ( 0,5 % dans du K Br) présentant des pics bien définis à 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 et 550 cm-1 avec de la polyvinylpyrrolidone et de l'eau, et à sécher le mélange résultant. 9 Procédé de préparation d'une forme physique de N-l 4-l 5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-l-méthylindole-3- ylméthyll-3-méthoxybenzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide pratiquement dépourvue d'autres formes physiques, cette forme physique ayant un spectre infrarouge ( 0,5 % dans du K Br) présentant des pics bien définis à 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 et 550 cm-1, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer une autre forme physique de N-l 4-l 5- (cyclopentyloxycarbonyl)amino-l-méthylindole-3-ylméthyll-3- méthoxybenzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide pratiquement dépourvue d'autres formes cristallines, cette forme physique étant un monohydrate de N-l 4-l 5-(cyclopentyloxy- carbonyl)amino-1-méthylindole-3-ylméthyll-3-méthoxy- benzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide qui est cristallin, qui a un spectre infrarouge ( 0,5 % dans du K Br) présentant des pics bien définis à 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 et 858 cm-1 et qui présentent un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre ayant des pics à 2 e = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 et 23,00, à une température comprise dans la plage de 90 à 1250 C sous pression réduite. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la pression absolue se situe dans la plage de 0,5 à 50 k Pa. 11 Procédé suivant la revendication 9 ou la revendication 10, caractérisé en ce que la forme physique monohydratée a été préparée par cristallisation dans de l'acétone aqueuse chaude. 12 Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que la cristallisation a été effectuée par addition rapide d'eau de manière que le composé 1 se sépare initialement sous forme d'une huile. 13 Forme physique de N-l 4-l 5-(cyclopen- tyloxycarbonyl) amino-1-méthylindole-3-ylméthyll -3-méthoxy- benzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide pratiquement dépourvue d'autres formes physiques, caractérisée en ce qu'elle a un spectre infrarouge ( 0, 5 % dans du K Br) présentant des pics bien définis à 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 et 550 cm-1, lorsqu'elle est préparée par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 10. 14 Forme physique de N-l 4-l 5-(cyclopen- tyloxycarbonyl) amino-l-méthylindole-3 -ylméthyl l -3 -méthoxy- benzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide pratiquement dépourvue d'autres formes cristallines, caractérisée en ce qu'elle est un monohydrate de N-l 4-l 5-(cyclopentyloxycarbonyl)- amino-l-méthylindole-3-ylméthyll-3-méthoxybenzoyll-2- méthylbenzènesulfonamide qui est cristallin, qui a un spectre infrarouge ( 0,5 % dans du K Br) présentant des pics bien définis à 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 et 858 cm-1 et qui a un spectre de diffraction des rayons X sur poudre présentant des pics à 2 e = 10,0, 11, 2, 14,6, 19,8 et 23,0 . 15 Procédé de préparation d'une forme physique de N-l 4-l 5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-méthylindole-3- ylméthyll-3-méthoxybenzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide principalement dépourvue d'autres formes physiques, cette forme physique ayant un spectre infrarouge ( 0,5 % dans du K Br) présentant des pics bien définis à 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 et 550 cm-1, caractérisé en ce qu'il consiste à sécher par pulvérisation une solution de N-l 4- l 5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-l-méthylindole-3-yl- méthyll-3-méthoxybenzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide. 16 Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on utilise une solution aqueuse d'acétone. 17 Forme physique du N-l 4-l 5-(cyclopen- tyloxycarbonyl)amino-l-méthylindole-3-ylméthyll-3-méthoxy- benzoyll-2-méthylbenzènesulfonamide pratiquement dépourvue d'autres formes physiques, présentant un spectre infrarouge ( 0,5 % dans du K Br) présentant des pics bien définis à 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 et 550 cm-1, préparée par un procédé suivant la revendication 14 ou la revendication 15. 18 Solution de N-l 4-l 5-(cyclopentyloxycarbo- nyl)amino-l-méthylindole-3-ylméthyll-3-méthoxybenzoyll-2- méthylbenzènesulfonamide dans de l'acétone aqueuse.