Brevet FR2663324A1 — publié le 19911220

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation industrielle du 4-chloro 3-sulfamoyl N-( 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indol-1- yl) benzamide. Ce composé aussi connu sous la DCI indapamide, possède des propriétés pharmacologiques très intéressantes Il est doué notamment de propriétés antihypertensives et il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Plusieurs méthodes de préparation de ce composé sont déjà connues Toutefois, les procédés déjà décrits dans la littérature, ne permettent pas toujours d'obtenir l'indapamide avec une pureté satisfaisante ou avec un bon rendement De plus, certaines étapes de ces procédés peuvent poser des problèmes au niveau industriel. Le procédé de préparation du 4-chloro 3-sulfamoyl N-( 2,3-dihydro 2méthyl 1 H-indol-1-yl) benzamide décrit dans le brevet FR 2 003 311 consiste à obtenir ce composé en faisant réagir le chlorure de 4-chloro 3- sulfamoyl benzoyle sur la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl indole Ce dernier composé est préparé selon le procédé de J B Wright et R E Willette (J. Med and Pharm Chem 5 811 ( 1962) qui comprend la réduction de l'analogue N-nitrosé Le rendement des différentes étapes de ce procédé est peu satisfaisant. Par ailleurs, ce procédé de synthèse conduit à l'obtention de produits secondaires, notamment des dérivés de nitrosamines, qui sont des composés de toxicité potentielle. Le brevet JP 54 030 159 décrit un procédé de préparation de l'indapamide à partir de 4-chloro 3-sulfamoyl N-( 2-méthyl indol-1-yl) benzamide, qui est transformé en indapamide après réduction. Ce procédé est très proche du précédent et conduit aussi à la formation d'un grand nombre de produits secondaires, et plusieurs purifications sont nécessaires pour obtenir un produit de qualité pharmaceutique. Un autre procédé de préparation de l'indapamide est décrit dans le brevet EP 54 892 Ce procédé consiste à cycliser la 1-allyl 1-phényl 1 - t 2663324 2-( 3-sulfamoyl 4-chlorobenzoyl) hydrazine en présence d'acides de Lewis ou de Bronsted Cette cyclisation conduit aussi à la formation d'un grand nombre de produits secondaires, et le rendement de ce procédé est peu satisfaisant. Compte-tenu de l'intérêt thérapeutique de l'indapamide, et l'absence d'un procédé industriel permettant son obtention avec une pureté satisfaisante, un bon rendement et si possible, à partir de matières premières peu onéreuses et disponibles dans le commerce, des recherches plus approfondies ont été entreprises et ont abouti à la découverte d'un nouveau procédé de préparation du 4-chloro 3-sulfamoyl N- ( 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indol-1-yl) benzamide Le stade final de ce procédé est proche de celui décrit dans le brevet FR 2 000 311 mais il présente deux grands avantages: il nécessite moins d'étapes, et la préparation de la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole est réalisée sans formation de l'analogue N-nitrosé L'application industrielle de ce procédé est donc très avantageuse. La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé de synthèse industrielle du 4-chloro 3-sulfamoyl N-( 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indol-1-yl) benzamide, composé de formule I: M CH 3 cl o H C 502 NH 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une solution d'hydroxyde d'ammonium et de chlorure d'ammonium avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium à une température comprise entre -10 C et -5 C en milieu alcalin, et ensuite, que l'on fait réagir la monochloramine ainsi formée avec la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole, composé de formule II: -3- v N CH 3 (II) H en solution dans un alcool aliphatique de petit poids moléculaire (Cl-C 5), dans un réacteur approprié muni d'un agitateur coaxial à ailettes, à une température comprise entre 30 C et 80 C et en milieu alcalin, puis que l'on sépare du milieu réactionnel la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 Hindole, composé de formule III: N CH 3 (III) N CH 3 NH 2 que l'on fait réagir, sous forme de sel, en solution dans le tétrahydrofurane, en présence de la triéthylamine, avec le chlorure de 4chloro 3-sulfamoyl benzoyle, composé de formule IV: 502 NH 2 C C \ Cl il (IV) on à une température comprise entre 20 et 30 C pour former le composé de formule I. Le rapport des concentrations molaires: hydroxyde d'ammonium et chlorure d'ammonium sur hypochlorite de sodium est d'environ 2,5 à 3 et le rapport des concentrations molaires: chlorure d'ammonium sur hydroxyde d'ammonium est d'environ 0,50 à 0,80. La réaction de la monochloramine avec la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole s'effectue en continu, à chaud et en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. La concentration de la solution alcoolique de la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 Hindole doit être comprise entre 0,5 et 2 moles/1 et de manière préférentielle de 0,5 à 1 mole/1 Comme solvant alcoolique, on peut utiliser de manière préférentielle le méthanol ou l'éthanol La réaction de la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole avec la chloramine est réalisée à un p H compris entre 13 et 14 La réaction de la monochloramine avec la 2, 3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole est réalisée à une température comprise entre 30 C 80 C, et de manière préférentielle entre 40 C et 65 C. A la fin de la réaction on peut isoler la 1-amino 2,3-dihydro 2- méthyl 1 H-indole de la manière suivante: Quand la concentration en 2,3dihydro 2-méthyl 1 H-indole, utilisée pour la réaction, est supérieure à 1 mole/l, on peut procéder d'abord à une décantation du milieu réactionnel pour récupérer la phase organique, puis extraire la phase aqueuse par le toluène Les phases organiques sont ensuite réunies et évaporées à sec pour obtenir le produit attendu. Dans le cas o la concentration en 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole utilisée pour la préparation de la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 Hindole est inférieure à 1 mole/l, le milieu réactionnel est extrait directement par le toluène. La 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole, ainsi obtenue, peut- être purifiée sur colonne (distillation) et ensuite salifiée avant d'être utilisée pour la préparation de l'indapamide De manière préférentielle, on peut utiliser pour la salification, l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique. La réaction de la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 Hindole avec le chlorure de 4-chloro 3-sulfamoyl benzoyle est effectuée en présence d'un excès de triéthylamine Comme solvant réactionnel, on peut utiliser le tétrahydrofurane ou un autre solvant chimiquement équivalent. -4- - 5 2663324 Ci-après est donnée à titre non limitatif une description détaillée de la mise en oeuvre du procédé de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la 1-amino 2,3-dihvdro 2-méthyl 1 H-indole Une solution d'hypochlorite de sodium titrant 48 chlorométriques et une solution contenant 3,60 moles/l d'ammoniac et 2,38 moles/1 de chlorure d'ammonium sont introduites en continu et sous agitation dans un réacteur (R 1) à raison de 10,53 et 8,79 g/min respectivement. La température au sein du réacteur R 1 est maintenue entre -80 et -10 C et le p H de la réaction est voisin de 10. A la sortie de R 1, on obtient une solution de monochloramine qui est introduite dans un réacteur cylindrique (R 2) agité énergiquement au moyen d'un agitateur coaxial à ailettes. Dans le réacteur R 2, est introduite aussi une solution alcoolique de la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole (C = 1 mole/l - Q totale = 2,415 g) avec un débit de 11,08 g/min et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30 % avec un débit de 7,95 g/min Cette dernière solution est utilisée pour maintenir le p H du milieu réactionnel à environ 13,5 La température de la réaction est de 60 C. A la fin de la réaction, après environ 4 heures, le milieu réactionnel est décanté La phase organique ( 800 g) est récupérée et ensuite, la phase aqueuse est extraite une première fois par 750 ml de toluène et une deuxième fois par 300 ml de toluène. Les phases organiques sont réunies et le toluène éliminé Le résidu de l'évaporation est ensuite distillé sur colonne pour obtenir la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole pure. Rendement: 85 % Point de cristallisation: 37 38 C La 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole est salifiée avec une quantité adéquate d'acide méthanesulfonique pour obtenir le mésylate de la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole. Point de fusion (Kofler): 165 172 C EXEMPLE 2 Préparation du 3-aminosulfonvl 4-chloro N-( 2 3-dihydro 2-méthyl 1 Hindol- 1-vl) benzamide Dans un réacteur (R 3), purgé à l'azote, on charge 800 ml de tétrahydrofurane et 0,2045 mole de mésylate de la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole On coule ensuite en 10 minutes 0,4328 mole de triéthylamine La solution réactionnelle est agitée ensuite à 18 20 C pendant 30 minutes On coule alors goutte à goutte en 1 h 45 min 0,2050 mole de chlorure de 4-chloro 3-sulfamoyl benzoyle en solution dans 400 ml de tétrahydrofurane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 3 heures à 24 30 C, puis on ajoute 0,5 g de Noir CN 1 On filtre et on concentre le filtrat. Le résidu de l'évaporation est ensuite recristallisé dans l'isopropanol. Rendement: 80,5 % Pureté (CLHP): 99,98 % -6- -7- REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation du 4-chloro 3-sulfamoyl N-( 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indol-lyl) benzamide, composé de formule I: H N CH z 1 \ C 502 NH 2 Il (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir une solution d'hydroxyde d'ammonium et de chlorure d'ammonium avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium à une température comprise entre -10 C et -5 C, en milieu alcalin, et ensuite, que l'on fait réagir la monochloramine ainsi formée avec la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole, composé de formule II: CH 3 (Ii) H en solution dans un alcool aliphatique de petit poids moléculaire (Cl-C 5), à une température comprise entre 30 C et 80 C et en milieu alcalin, I puis que l'on sépare la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole, composé de formule III: (III) CH 3 NH 2 ainsi formée, que l'on fait réagir, sous forme de sel, et en présence de triéthylamine, avec le chlorure de 4-chloro 3-sulfamoyl benzoyle, composé de formule IV: /502 NH 2 Ci C Ci il (IV) o O à une température comprise entre 20 et 30 C pour former le composé de formule I. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole soit en solution dans l'éthanol. ce que la 3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la concentration de la solution alcoolique de la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole soit de 0,5 à 1 mole/l. 4 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction de la monochloramine avec la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole soit réalisée à un p H compris entre 13 et 14. -8- -9 2663324 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction de la monochloramine avec la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole soit réalisée à une température comprise entre 40 et 65 C. 6 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole sous forme de chlorhydrate ou de mésylate, avec le chlorure de 4-chloro 3-sulfamoyl benzoyle.