Brevet FR2663328A1 — publié le 19911220

La présente invention concerne des dérivés d'hexahydroazépines se liant spécifiquement aux récepteurs sigma, notamment à ceux du système nerveux central, un procédé pour la préparation de ces composés et des compositions pharmaceutiques les contenant, plus particulièrement en tant qu'antipsychotiques. Les récepteurs sigma ont été mis en évidence à l'aide de plusieurs ligands En premier lieu, on peut citer un composé opiacé, le N- allylnormétazocine ou SKF-10047, plus particulièrement le composé chiral (+) SKF-10047 (W R Martin et al, J Pharmacol Exp Ther, 1976, 197, 517-532; B R Martin et al, J Pharmacol Exp Ther, 1984, 231, 539-544). Un neuroleptique, l'halopéridol, est également un ligand des récepteurs sigma, ainsi que le (+) (hydroxy-3 phényl)-3 propyl-1 pipéridine ou (+) 3PPP (B L Largent et al, Proc Nat Acad Sci USA, 1984, 81, 4983-4987). Le brevet US 4709094 décrit des dérivés de la guanidine très actifs comme ligands spécifiques des récepteurs sigma. La distribution anatomique des récepteurs sigma dans le cerveau a été étudiée par autoradiographie, après marquage de ces récepteurs par un des ligands décrits dans le brevet US ci-dessus, à savoir la di otolylguanidine selon E Weber et al, Proc Natl Acad Sci USA, 1986, 83, 8784-8788, ainsi que par les ligands (+) SKF-10047 et (+) 3-PPP selon B.L Largent et al, J Pharmacol Exp Ther, 1986, 238, 739-748 L'étude par autoradiographie a permis d'identifier nettement les récepteurs sigma du cerveau et de les distinguer des autres récepteurs des opiacés, ainsi que ceux de la phencyclidine. Le brevet FR 2 249 659 décrit des composés de formule: R'3 R'1 " A' CH 2 Nu (A) " / R'4 R'2 dans laquelle: A' représente le groupe -CH 2-CH 2 ou le groupe -CH = CH-; R' représente le groupe cyclohexyle ou le groupe phényle; R'2 représente l'hydrogène ou un halogène; R'3 représente l'hydrogène ou ungroupe alkyle en C-C 3; R'4 représente un groupe alkyle en Ci-C 3; ou R'3 et R'4 considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent former un groupe hétérocyclique. Tous les produits spécifiques décrits dans le document ci-dessus sont de configuration trans lorsque A = -CH=CH et sont décrits comme ayant une activité antidépressive. Le brevet EP 040 744 décrit des composés de formule: R 3 R 1 Yn N R 2 Y X \ R 2(B) dans laquelle: R et R 2 représentent un groupe alkyle ou constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle; R 3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle; X est un groupe céto ou une oxime de formule>C = N OR 4; Y est un groupe alkyle, un halogène, un groupe halogénoalkyle, un groupe alcoxy, un groupe alkylthio, un groupe cycloalkyle, un groupe halogénoalkylthio ou un groupe cyano; N est est 0, 1, 2 ou 3. Pour ces composés de formule (B), une activité fongicide est décrite. I 1 a été maintenant trouvé une nouvelle série de dérivés de l'hexahydroazépine possédant des propriétés inattendues et surprenantes d'antipsychotiques se liant sélectivement aux récepteurs sigma et dépourvus d'affinité pour les récepteurs dopaminergiques. Ainsi, la présente invention se rapporte à de nouvelles hexahydroazépines N-substituées de formule: Y A-CH 2-%" (I) X dans laquelle: A est un groupe choisi parmi les suivants: -CO-CH 2; CH(OH)-CH 2; -CH 2-CH 2; -CH=CH; -C-C; X représente l'hydrogène ou un halogène; Y est un groupe cyclohexyle ou, lorsque X est l'hydrogène, un groupe phényle; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. Selon l'invention, par atome d'halogène on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; l'atome de chlore étant le préféré. Lorsque A représente un groupement vinylène, les composés (I) de configuration cis et trans font partie intégrante de l'invention. Lorsque A représente un groupement hydroxyéthylène, les composés (I) présentent un atome de carbone asymétrique Les racémates ainsi que les isomères optiquement actifs de ces composés font partie intégrante de l'invention. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement accep- tables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'acétate, le benzoate, le citrate, le glutamate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate. Les composés de formule (I) dans laquelle Y est un groupe cyclohexyle sont préférés. Le chlorhydrate de cis(hexahydroazépine-l-yl)-3 (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-l propène-1 est particulièrement préféré. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés (I), caractérisé en ce que: a) on effectue une réaction de condensation avec le formaldéhyde et l'hexahydroazépine, soit sur l'acétophénone de formule: Y C-CH 3 (II) dans laquelle X et Y ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) pour obtenir un composé (I) selon l'invention dans lequel A représente le groupement -CO-CH 2-, soit sur un dérivé phénylacétylénique de formule: y C _= CH (III) X x dans laquelle X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, pour (I) pour obtenir un composé (I) selon l'invention dans lequel A représente le groupement -C-C; b) éventuellement, on fait agir un agent réducteur sur le composé (I) dans lequel A représente un groupement -CO-CH 2 pour préparer le composé (I) selon l'invention dans lequel A représente un groupement -CHOH-CH 2; c) éventuellement, on effectue une hydrogénation par l'hydrogène naissant du composé (I) dans lequel A représente le groupement acétylénique -C =_ C pour préparer le composé (I) dans lequel A représente le groupe -CH = CH sous forme d'un mélange des isomères cis et trans, ou on effectue une hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique sur support pour préparer le composé vinylénique (I) sous forme cis, ou encore on déshydrate le composé (I) dans lequel A représente un groupement -CHOH-CH 2 pour préparer le composé vinylénique (I) sous forme trans; d) éventuellement, on effectue une hydrogénation du composé (I) dans lequel A représente un groupement -CH = CH ou un groupement -C = C-, pour préparer le composé (I) selon l'invention dans lequel A représente le groupement -CH 2-CH 2; e) enfin, si nécessaire, on prépare un sel d'addition d'un composé (I) par addition d'un acide minéral ou organique approprié. Les acétophénones de départ (II) sont connues ou sont préparées selon des méthodes connues telles que celles décrites dans Gazz Chim Ital 1949, Tome 79, 453-457 et J Am Chem Soc 1947, Tome 69, 1651-1652. Lorsque la condensation de l'étape a) du procédé selon l'invention est effectuée sur l'acétophénone (II), on procède en milieu acide dans un solvantjcomme par exemple l'éthanol ou le diméthoxyéthane. On peut notamment obtenir le dérivé phénylacétylénique (III) à partir de l'acétophénone (II) en préparant un dérivé chlorophényléthylénique de formule Cl Y C=CH 2 (IV) X par action du pentachlorure de phosphore sur l'acétophénone (II) et hydrolyse puis en effectuant une déshydrohalogénation du composé (IV) en milieu basique. A partir de l'acétophénone (II), on peut également préparer une semicarbazone intermédiaire (V), puis appliquer le mode opératoire décrit par I LALEZARI et al (Angew Chem, Internat Ed, -1970, 9 ( 6) 464) en faisant agir l'oxyde de sélénium, à chaud, en milieu acide, puis en décomposant à chaud le sélénodiazole intermédiaire (VI) formé et obtenir ainsi le dérivé phénylacétylénique (III) selon le schéma réactionnel suivant: 0 CH 3 (II) + H 2 N-NH-C-NH 2,H Cl -> Y C=N-NH-C-NH 2 O g (V) X Se Se O 2 Y S/ (III) + N 2 > (VI) Lorsque l'étape a) du procédé selon l'invention est effectuée sur le dérivé phénylacétylénique (III), on procède à chaud, dans un solvant inerte tel que le dioxanne ou le diméthoxyéthane; pour faciliter la réaction de condensation on peut utiliser comme catalyseur un sel métallique tel que le chlorure cuivreux ou le chlorure cuivrique. A l'étape b) du procédé, l'agent réducteur est de préférence un hydrure métallique tel que le borohydrure de sodium par exemple, et la réaction est préférentiellement réalisée dans un solvant alcoolique à une température inférieure à 100 C. A l'étape c) du procédé: 1) l'hydrogénation par l'hydrogène naissant peut être effectuée par action du zinc dans l'acide acétique; ou 2) lorsque l'on effectue l'hydrogénation en présence d'un catalyseur métal- lique sur support tel que le palladium sur sulfate de baryum ou sur carbo- nate de calcium, ou le nickel de Raney, dans un solvant alcoolique ou contenant une partie d'alcool, on peut opérer en présence de quinoléine pour faciliter la réaction> l'hydrogénation catalytique ainsi réalisée conduit uniquement à des composés (I) de configuration cis (Catalytic Hydrogenation R L Augustine New York: Marcel Dekker, 1965, p 69-71); ou 3) l'agent de déshydratation du composé (I) dans lequel A représente un groupement -CHOH-CH 2 est, par exemple, l'acide p-toluènesulfonique utilisé dans le toluène, à température de reflux du mélange réactionnel. A l'étape d) du procédé, on peut opérer en présence d'un catalyseur, par exemple l'oxyde de platine. Le produit de formule (I) est isolé, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques conventionnelles. Lorsque le composé de formule (I) estobtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate. A la fin de la réaction, le composé de formule (I) peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutra- lisation du dit sel avec une base minérale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. Les composés (I) selon l'invention et leurs sels, dans les essais de screening biochimiques et pharmacologiques, ont montré leur capacité d'interaction avec les récepteurs sigma Ces essais ont été réalisés in-vitro sur des membranes de cerveau de rat en utilisant comme ligands, soit la 3 H-(+)-3 PPP selon Largent et al, J Pharmacol Exp Ther, 1986, 238, 739-740, soit la 3 H-DTG selon Weber et al, Proc Nat Acad Sci USA, 1986, 83, 8784-8788 et in-vivo chez la souris avec le ligand 3 H-3 PPP selon B Kenneth Koe et al, European J Pharmacol, 1989-, 161, 263-266. Ces mêmes composés et leurs sels se sont montrés actifs comme anta- goniste dans le test prédictif d'une activité antipsychotique de l'hyperactivité induite chez la souris par la d-amphétamine selon P Simon et al, La farmacoterapia nella schizofrenia, 1970, 49-66, Milan, Pacioni Mariotti, Pisa Ed. Ces composés ne présentent pas, aussi bien in-vitro qu'in-vivo, d'affinité pour le(s) récepteur(s) dopaminergique(s) dans des essais réalisés selon Fields et al, Brain Research, 1987, 136, 578-584 et Leslie et al, Brain Research, 1987, 253-262. Les composés selon l'invention s'avèrent donc être, selon ces essais biochimiques et comportementaux, des antipsychotiques potentiels sans OS impact direct au niveau dopaminergique. Un composé représentatif, le CM 31742 A(exemple 2), comparé à un antipsychotique connu, montre les propriétés suivantes: TABLEAU I: Binding in-vitro : CI 50 n M : CI 50 n M: : DTG 3-PPP: TCP spiro: :: péridol: CM 31 742 A: 10 8:> 10 000 10 000: Halopéridol: 43 41: > 10 000 6: CI 50 = concentration molaire nécessaire pour déplacer 50 % du ligand lié spécifiquement; DTG = di otolylguadinine; 3-PPP = (+) (hydroxy-3 phényl)-3 propyl-l pipéridine; TCP = thiénylcyclohexylpipéridine. De ce tableau, il ressort que le CM 31742 A a un impact sigma supérieur et/ou plus sélectif à celui de l'halopéridol In-vivo, le CM 31742 As'est avéré actif chez la souris sur le déplacement du ligand (+)-3 PPP, au niveau du cerveau, ainsi que sur l'hyperactivité induite par la d-amphétamine. Les composés selon la présente invention sont donc utiles comme médicaments, notamment pour le traitement des troubles psychotiques. Les composés de la présente invention sont peu toxiques; notamment, leur toxicité aig Ue est compatible avec leur utilisation comme médicament. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un des ses sels pharmaceu- tiquement acceptables. Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les ingrédients actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et au êtres humains Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'adminis- tration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une admistration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif Avantageusement, les unités de dosage contien- nent de 0,5 à 1000 mg de principe actif de formule (I). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de (hexahydroazépine-l-yl)-l (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)3 propyne-3: CM 31 741 A. A) Chloro-3 cyclohexyl-4 éthynyl-l benzène. On ajoute par petites fractions, en 30 minutes, 129 g de pentachlorure de phosphore à 118,3 g de chloro-3 cyclohexyl-4 acétophénone En une heure, on chauffe jusqu'à 105 C, on maintient cette température pendant 1 heure et demie, puis à 115 C pendant à nouveau 1 heure et demie La gomme formée est extraite à l'éther éthylique, la phase éthérée est lavée avec Na OH à 5 %, séchée et concentrée On obtient 107 g de chloro-3 cyclohexyl- 4 a-chlorostyrène Ce produit est mis en solution dans 450 ml d'éthanol puis chauffé à reflux pendant 24 heures en présence de 94 g de KOH On concentre la majeure partie de l'alcool que l'on remplace par de l'eau, on extrait à l'éther éthylique, sèche et concentre pour obtenir 72,5 g de produit brut Après distillation sous pression réduite, on obtient 41,7 g d'un liquide. Point d'ébullition: 102-104 C sous 4 mm de mercure (= 533 Pa). B) CM 31 741 A. On agite, à température ambiante, un mélange de 9,5 g du produit obtenu précédemment selon A) et de 0,18 g de chlorure cuivreux dans 40 ml de diméthoxyéthane On ajoute alors goutte à goutte à cette solution un mélange de 5,16 g d'hexahydroazépine et 6,28 g de formaldéhyde à 35 % dans l'eau en solution dans 40 ml de diméthoxyéthane et on chauffe ensuite le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure. Les solvants sont concentrés sous vide, le résidu est repris dans une solution Na OH 5 %, extrait à l'éther, lavé à l'eau avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur Na 2 SO 4, filtré et concentré sous vide Le résidu est repris dans 250 ml d'acétate d'éthyle et l'addition d'éther chlorhydrique permet la préparation du chlorhydrate qui cris- tallise et est séparé par filtration. m = 14,8 g F = 198 C EXEMPLE 2 Chlorhydrate de cis (hexahydroazépine-l-yl)-3 (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-l propène-l: CM 31 742 A. On hydrogène, à pression atmosphérique et à température ambiante, 12,8 g de base libre du CM 31 741 A obtenu précédemment selon l'exemple 1, dans une solution de 100 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml de méthanol, en présence de 0,4 g de Pd à 5 % sur sulfate de baryum. La catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est concentré sous vide et l'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/méthanol: 98/2 à 95/5 Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide, le résidu est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle et l'addition d'éther chlorhydrique permet la préparation du chlorhydrate qui est séparé par filtration. m = 8,8 g F = 168 C EXEMPLE 3 Chlorhydrate de (hexahydroazépine-l-yl)-l (chloro-3 cyclohexyl-4 benzoyl)2 éthane: CM 31 273 A. Un mélange de 50 g de cyclohexyl-4 chloro-3 acétophénone, 37,7 g de chlorhydrate d'hexahydroazepine, 8,5 g de trioxyméthylène et 50 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 2 heures en présence de 0,85 ml d'acide chlorhydrique concentré Le mélange prend en masse à chaud. On refroidit, filtre et lave le précipité à l'éthanol Le précipité est recristallisé dans un minimum d'éthanol Les cristaux incolores obtenus sont lavés à l'éthanol, puis séchés. m = 42,7 g F = 208 C EXEMPLE 4 Chlorhydrate de (hexahydroazépine-l-yl)-l (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)3 propanol-3: CM 31 276 A. A une suspension de 30 g de CM 31 273 A obtenu précédemment dans 250 ml de méthanol on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium puis on refroidit à une température inférieure à + 5 C On ajoute ensuite, en maintenant la température, 7,7 g de borohydrure de sodium par petites fractions Le mélange est rendu homogène par addition de 100 ml de T H F On laisse remonter la température et on agite pendant 12 heures On ajoute ensuite 700 ml d'eau froide et on extrait le mélange à l'éther La phase organique est séparée, lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et enfin concentrée sous vide On obtient 26,9 g d'une huile dont 6,9 g sont dissous dans 200 ml d'éther isopropylique On ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusqu'à obtention d'un p H acide Le précipité formé est séparé puis recristallisé dans l'éthanol On obtient 4,8 g d'un composé incolore. F = 198-200 C EXEMPLE 5 Chlorhydrate de trans (hexahydroazépine-l-yl)-3 (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-l propène-l: CM 31 278 A. On chauffe à reflux 20 g de base correspondant au CM 31 276 A obtenu précédemment et 16,3 g de monohydrate de l'acide p toluène sulfonique, dans 500 ml de toluène, pendant 24 heures dans un appareil muni d'un séparateur d'eau Le mélange est refroidi et on ajoute un mélange de 10 ml d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau La phase organique est séparée, tandis que la phase aqueuse est extraite à l'éther Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées puis concentrées On obtient 18,2 g d'une huile qui est reprise dans l'éther isopropylique et acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol Le chlorhydrate précipité est filtré, lavé et enfin recristallisé dans l'acétonitrile On obtient 10,7 g d'un composé incolore. F = 216 C EXEMPLE 6 Chlorhydrate de (hexahydroazépine-l-yl)-l (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)3 propane: CM 31 376 A. Une solution de 5 g de CM 31 278 A obtenu précédemment est hydrogénée sous pression ordinaire en présence de 250 mg de palladium sur charbon ( 5 %) Le volume théorique ( 304 ml) d'hydrogène est absorbé en 1/2 heure environ On filtre alors le catalyseur et on concentre la solution à sec. Le résidu recristallisé dans l'acétonitrile fournit 3,2 g d'un composé incolore. F = 196-197 C REVENDICATIONS 1 Dérivés d'hexahydroazépine de formule: y A-CH 2-NC(I dans laquelle: A est un groupe choisi parmi les suivants: -CO-CH 2; -CH(OH)-CH 2: -CH 2-CH 2; -CH=CH; -C-C; X représente l'hydrogène ou un halogène; Y est un groupe cyclohexyle ou lorsque X est l'hydrogène, un groupe phényle; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2 Sels d'addition pharmaceutiquement acceptables d'un composé selon la revendication 1. 3 Composé selon la revendication I de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe cyclohexyle. 4 Chlorhydrate de cis(hexahydroazépine-1-yl)-3 (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-1 propène-1. Procédé de préparation d'un dérivé d'hexahydroazépine selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle A est choisi parmi les groupes -CO-CH 2; -CH(OH)-CH 2: -CH=CH trans; -CH 2-CH 2-, caractérisé en ce que: a) on effectue une réaction de condensation avec le formaldéhyde et l'hexahydroazépine sur l'acétophénone de formule: Y CO-CH 3 (II) dans laquelle X et Y ont les significations indiquées à la revendication 1, pour obtenir un dérivé de formule (I) dans laquelle A représente le groupe -C 0-C Hi-; b) éventuellement, on fait réagir un agent réducteur sur le composé de formule (I) ainsi obtenu pour préparer le composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupe -CH(OH)-CH 2; c) éventuellement, on déshydrate ledit composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupe -CH(OH)-CH 2 pour préparer le composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupe -CH=CH (trans); d) éventuellement, on effectue une hydrogénation du composé vinylénique ainsi obtenu pour préparer le composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupe -CH 2-CH 2; e) enfin, si nécessaire, on prépare un sel d'addition d'un composé de formule (I) par addition d'un acide minéral ou organique approprié. 6 Procédé de préparation d'un dérivé d'hexahydroazépine selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle A est choisi parmi les groupes -CM-C-, -CH=CH-, -CH 2-CH 1, caractérisé en ce que: a) on effectue une réaction de condensation avec le formaldéhyde et l'hexahydroazépine sur un dérivé phénylacétylé- nique de formule: y C-CH (III) X dans laquelle X et Y ont les significations indiquées à la revendication I pour obtenir un dérivé de formule (I) dans laquelle A représente le groupe -C-C; b) éventuellement, on effectue une hydrogénation par l'hydrogène naissant du composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupe acétylénique -C-C pour préparer le composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupe -CH=CH sous forme d'un mélange des isomères cis et trans, ou on effectue une hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique sur support pour préparer le composé vinylénique de formule (I) sous forme cis y, c) éventuellement, on effectue une hydrogénation du composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupe -CH=CH ou un groupe -C-C-, pour préparer le composé (I) dans lequel A représente le groupe -CH 2-CH 2; d) enfin, si nécessaire, on prépare un sel d'addition d'un composé de formule (I) par addition d'un acide minéral ou organique approprié. 7 Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.