Brevet FR2669822A1 — publié le 19920605

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique à base d'acide alginique se présentant sous la forme d'une mousse comestible. L'acide alginique et les alginates sont des principes actifs utilisés en particulier pour le traitement des troubles liés au reflux gastro-oesophagien et ses complications, ainsi qu'au pyrosis de la femme enceinte. Jusqu'à présent les traitements utilisés pour supprimer le reflux gastrique font appel à l'application de préparations solides type comprimés ou encore poudres pour suspension buvable, à base d'acide alginique et/ou d'alginate, ou suspensions aqueuses prêtes à remploi à base d'alginate. L'acide alginique, ingéré ou généré in situ à partir de l'alginate, forme ainsi à la surface du contenu gastrique un gel surnageant d'acide alginique carbonaté. Ce gel tapisse la zone cardio-tubérositaire et remonte dans l'oesophage en cas de reflux. Toutefois, ces deux types de formulations actuellement commercialisées, c'est-à-dire sèches ou liquides, présentent des inconvénients. Les formes solides, outre les problèmes de goût lors de la mastication ou de sensation gluante, sont très fortement sujettes à des facteurs intercurrents pouvant gêner la diffusion des anti-acides associés. Les comprimés peuvent, ainsi, être insuffisamment mâchés, et il est également difficile d'apprécier dans de telles conditions la durée de la solubilisation intra-gastrique. Quant aux formes liquides, elles ne sont pas tout de suite efficaces dans l'estomac, puisqu'elles distribuent un alginate nécessitant sa transformation en acide alginique au contact de l'acidité gastrique avant de former le radeau d'acide alginique carbonaté. Il serait donc intéressant de disposer aujourd'hui d'une formulation galénique telle qu'elle permette de s'affranchir des inconvénients précités. L'objet de la présente invention est précisément de proposer une solution à ce problème. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins de l'acide alginique et du bicarbonate de sodium en dispersion dans une mousse aérosol comestible et anhydre à base d'au moins une huile organique, un agent moussant et un gaz propulseur comestibles. Dans un mode de réalisation particulier de la présente invention, la composition pharmaceutique contient en outre à titre de principe actif un composé anti-acide. Le composé anti-acide est choisi parmi des sels d'aluminium, des sels de magnésium et des sels de calcium. I1 peut ainsi s'agir d'hydroxyde ou phosphate d'aluminium, d'hydroxyde, tri silicate ou carbonate de magnésium, ou de carbonate de calcium. Dans le cas particulier où la composition est destinée au traitement du reflux gastro-oesophagien, cette dernière contiendra également de façon avantageuse jusqu a environ 15% en poids de silice. De préférence, on aura recours à un mélange constitué d'une part de silice déshydratée, précipitée, amorphe, et d'autre part de silice colloldale anhydre; la silice amorphe sera généralement présente en proportions prépondérantes. Le tableau ci-dessous récapitule les fourchettes de concentration des principaux constituants de la composition selon l'invention. Constituants Limite inférieure Limite supérieure %p/p dans la mousse %p/pdans la mouss Acide alginique 596 30% Hydroxyde d'aluminium 0% 20% Carbonate de magnésium 0% 1096 Silice Olo 1596 Bicarbonate de sodium 1% 5096 Outre les avantages pré-cités, à savoir une administration plus aisée pour l'usager et un meilleur goût, la composition selon l'invention présente également des qualités inattendues et supérieures au niveau de son efficacité, liées à sa formulation particulière, vis-à-vis des formulations à base d'acide alginique et/ou d'alginate déjà connues. Ainsi, par rapport aux formes actuellement commercialisées, la composition pharmaceutique selon l'invention possède un gradient de pH de plus forte intensité pour des quantités équivalentes de principe actif. Cette capacité de la composition à induire un gradient de pH est en outre d'emblée maximale et persiste plus longtemps. Il en découle un avantage certain sur le plan thérapeutique. Ceci représente évidemment un meilleur critère pharmacologique de pansement gastro-oesophagien puisque s'installe une meilleure barrière à la diffusion des ions H+ de par son intensité et aussi de par sa stabilité dans le temps. Ainsi, la quasi-totalité de la composition selon l'invention, parvenue à la surface du "contenu gastrique", y demeure avec une stabilité surprenante et présente une activité anti-acide accrue au niveau du liquide gastrique. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la mousse comporte à titre de constituants du diolate d'hexaglycérol, du monostéarate de sorbitane, de l'huile de soja et du propane. La composition selon l'invention peut comprendre jusqu'à 20 96 en poids d'acide alginique. A titre de composition préférée selon l'invention, on cite tout particulièrement la formulation suivante Ingrédients % p/p Acide alginique 13,3 Hydroxyde d'aluminium 2,0 Carbonate de Slagnésium 2,7 Silice déshydratée, précipitée, amorphe 4,4 Silice colloïdale anhydre 2,0 Bicarbonate de sodium 2,7 Dioléate d'hexaglycérol 8,0 Monostéarate de sorbitane 2,0 Huile de soja(stabilisée par Butyl hydroxy anisole) 59,2 Edulcorant 0,1 Arômes 0,6 Propane 3,0 Les différentes études in vitro et in vivo réalisées sur cette composition particulière de l'invention et objet des exemples ci-après, témoignent bien des qualités supérieures de cette formulation faces aux produits de référence dans le domaine des médicaments contre le reflux gastro-oesophagien. En raison de sa densité inférieure et sa forme mousse, la composition selon l'invention est plus apte à flotter au-dessus de la surface du contenu gastrique et donc à permettre la formation d' un radeau ayant un temps de résidence prolongé dans le temps. Enfin, compte-tenu de son caractère anhydre, la composition selon l'invention est la seule forme liquide composée d'acide alginique et non pas d'un alginate, rendue compatible avec le bicarbonate de sodium. Elle présente ainsi l'avantage de permettre l'administration directement de l'acide alginique sous sa forme "activée" sans passer par la transformation de l'alginate en acide alginique. La composition selon l'invention peut également contenir divers excipients choisis parmi des colorants, des aromatisants, des conservateurs et/ou des agents stabilisants. Les exemples et figures donnés ci-après permettront de mettre en évidence d'autres avantages et caractéristiques de la présente invention sans en limiter la portée. La figure 1 représente le comportement in vitro d'une formulation I type comprimé dans un milieu acide au cours du temps. La figure 2 représente le comportement in vitro d'une formulation II type poudre dans un milieu acide au cours du temps. La figure 3 représente le comportement in vitro d'une formulation IV de type suspension buvable dans un milieu acide au cours du temps. La figure 4 représente le comportement in vitro d'une formulation III selon l'invention type mousse dans un milieu acide au cours du temps. Les figures 5 et 6 représentent le mode de résidence d'une formulation liquide à base d'alginate dans l'estomac et le fundus. Les figures 7 et 8 représentent le mode de résidence d'une formulation selon l'invention dans l'estomac et le fundus. EXEMPLE 1 Dans le cadre de l'étude in vitro d'une composition selon l'invention, il a été comparé son comportement à deux formulations solides, l'une type comprimé et l'autre poudre à mettre en suspension, et une formulation liquide type suspension buvable, déjà connues. Les formulations respectives des quatre compositions étudiées sont représentées ci-après. FORMULATION I FORMULATION II FORMULATION III FORMULATION IV FORMULATION III TYPE COMPRIME TYPE POUDRE SELON L'INVENTION TYPE SUSPENSION BUVABLE Acide alginique : 200 mg Acide alginique : 400 mg Acide alginique : 400 mg Gel d'hydroxyde d'aluminium et Hydroxyde Hydroxyde Hydroxyde de carbonate de magnésium : 2,8 g d'aluminium : 30 mg d'aluminium : 60 mg d'aluminium : 60 mg Carbonate de magnésium : 3,5 g Carbonate de Carbonate de Carbonate de Alginate de magnésium : 5,0 g magnesium : 40 mg magnésium : 80 mg magnésium : 80 mg Carbonate de calcium : 1,5 g Silice : 130 mg Silice : 260 mg Silice : 192 mg Carbonate acide de potassium : 1,0 g Bicarbonate de Bicarbonate de Bicarbonnate de sodium : 40 mg sodium : 80 mg sodium : 80 mg Sode glace blaik ollkinal Sode black ollkinal Dioléate d'hexaglycérol Saccharine de calcium Lactose Lactose Monostéarate de sorbitan Gomme xanthane Polyvinylpyrrollkdone Acide citrique monohydraté Huile de soja Parahydroxybenzoate de méthyle Acide citrique Bicarbonate de sodium Acide saccharine Sorbitol à 70% Bicarbonate de sodium Arôme menthe Parfum Solution de péroxyde d'hydrogène à 10% Steatate de magnesium Polyvidone excipient Propane Arôme menthe-citron Vanilline, Aromatisant caramel, Eau purifiée q.s. Aromatisant traise pour 100 ml Pour un comprimé de 1,65 g Pour un sachet de 3,3 g Pour une dose mousse de 3 g 2 comprimes 1 sachet 3 g 10 ml (soit 2 cuillères à café) " Dose l'herapeut que par prine (utilisee pour les ossais) La méthode utilisée pour cette étude in vitro est celle de "l'estomac artificiel", mise au point par le docteur VATIER. Le but de cette méthode est de mettre en évidence un gradient de pH établi par une dose thérapeutique du produit entre le contenu gastrique et sa surface. Le pH s'élevant quant on se rapproche de la surface, il y a réduction de l'acidité du contenu gastrique susceptible de reflouer. Les essais présentés ont été réalisés en milieu HCl 0,1 N (100 ml) avec un flux de vidange de 3 ml/min. Les résultats sont présentés sur les figures 1, 2, 3 et 4. Ces résultats mettent en évidence un gradient de pH de plus forte intensité pour la formulation III type mousse selon l'invention, et une meilleure stabilité de cette formulation III dans le temps. EXEMPLE 2 : Il a également été réalisé une étude in vivo d'une composition selon l'invention. Cette étude a été conduite suivant une méthode scintigraphique avec le département de Physiologie et de Pharmacologie de la Faculté de médecine de Nottingham (GB). A des fins de comparaison, cette étude a été réalisée avec une formulation V type suspension liquide, définie ci-dessous. Formulation V : suspension liquide Principes actifs Alginate de sodium 250 mg bicarbonate de sodium 133,5 mg Excipient Carbonate de calcium Carbomère Parahydroxybenzoate de méthyle Parahydroxybenzoate de propyle Saccharine sodique Arôme fenouil Erythrosine Hydroxyde de sodium Eau purifiée q.s.p. 1 cuillère à café Dose thérapeutique 10 ml, soit 2 par prise (utilisée pour les essais) cuillères à café Il a été étudié le comportement de chacune de ces deux formulations III, et V dans l'estomac en général et le fundus en particulier, en présence d'aliments. Les moyennes des courbes de vidanges gastriques et fundales pour le repas et pour chacune des deux formulations apparaissent dans les tableaux I et 2. Les valeurs individuelles et la moyenne des T50 (temps après lequel 5096 du repas ou du produit a été vidangé dans l'estomac) sont données dans le tableau 3. La flottabilité des produits est démontrée en mesurant leur fraction présente dans la partie de l'estomac (fundus) par rapport à la fraction de repas dans cette région. Les valeurs des aires sous les courbes de vidanges gastriques et fundales reflètent le temps de présence total de la formulation dans l'estomac. Cette étude conclut à la supériorité de la formulation type mousse selon l'invention face à la formulation de référence. On observe la formation in vivo d'un radeau efficace à la surface du contenu gastrique ainsi qu'un meilleur temps de résidence dans l'estomac d'où un prolonge ment de l'effet thérapeutique de la composition selon l'invention. (les différences statistiquement significatives entre moyennes se signalent dans les tableaux par un seuil p Tableau I Surface sous les courbes de vidange gastrique (courbes extrapolées à l'infini) PATHENTS No ALIMENT FORMULATION V ALIMENT FORMULATION III (SUSP. LIQUIDE) (MOUSSE) 1 101,95 260,29 144,00 253,75 2 162,55 171,92 162,51 225,66 3 159,02 231,67 140,86 220,92 4 129,23 188,66 160,71 223,61 5 169,88 237,27 205,84 306,49 6 176,91 175,97 145,51 235,81 Aloyenne 149,92 211,05 159,91 244,37 s.e.m. 12,80 16,55 10,85 14,63 p=0,0001 p=0,04 p=0,06 Tableau 2 : Surface sous les courbes de vidange (undique (courbes extrapolées à l'infini) PATHENTS N" ALIMENT FORMULATION V (SUSP.LIQUIDE) ALIMENT FORMULATION III (MOUSSE) 1 37,17 215,42 90,65 191,97 2 91,12 109,93 58,54 134,28 3 86,24 176,81 75,22 180,69 4 14,96 134,48 22,93 142,56 5 47,68 165,59 66,50 258,96 6 108,39 130,84 67,69 171,79 Aloyenne 64,26 155,51 63,59 180,04 s.e.m. 16,24 17,06 10,14 19,94 p=0,01 p=0,0008 p=0,19 Tableau 3 : Temps au terme duquel 50 % de l'aliment et de la formulation ont quitté l'estomac PATHENTS No. ALIMENT FORMULATION V ALIMENT FORMULATION III (SUSP. LIQUIDE) (MOUSSE) 1 0,8 2,5 1,4 2,5 2 1,74 1,62 1,54 2,3 3 1,5 2,08 1,4 2,32 4 1,5 1,62 1,6 2,64 5 2,16 2,5 2,12 4 6 1,7 1,71 1,38 2,5 Moyenne 1,57 2,01 1,57 2,71 s.e.m. 0,2 0,19 0,13 0,29 p=0,16 p=0,0008 p=0,02 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins de l'acide alginique et du bicarbonate de sodium en dispersion dans une mousse aérosol comestible et anhydre à base d'au moins une huile organique d'un agent moussant et d'un gaz propulseur comestibles. 2. Composition pharmaceutique caractérisée en ce que dans un mode de réalisation particulier de l'invention, elle contient en outre à titre de principe actif un composé anti-acide. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé anti-acide est un sel d'aluminium, un sel de magnésium ou un sel de calcium. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 32, caractérisée en ce qu'il est choisi de préférence parmi l'hydroxyde d'aluminium, le phosphate d'aluminium, l'hydroxyde de magnésium, le trisilicate de magnésium, le carbonate de magnésium et le carbonate de calcium. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications I à 4, caractérisée en ce que la mousse aérosol est à base de diolate d'hexaglycérol, de monostéarate de sorbitane, d'huile de soja et de propane. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient jusqu'à 20 96 en acide alginique. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient également des excipients choisis parmi des colorants, des agents stabilisants, des aromatisants, des édulcorants et/ou des conservateurs. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule suivante Ingrédients % p/p Acide alginique 13,3 Hydroxyde d'aluminium 2,0 Carbonate de Magnésium 2,7 Silice déshydratée, précipitée, amorphe 4,4 Silice colloïdale anhydre 2,0 Bicarbonate de sodium 2,7 Dioléate d'hexaglycérol 8,0 Monostéarate de sorbitane 2,0 Huile de soja (stabilisée par Butyl hydroxy anisole ) 59,2 Edulcorant 0,1 Arômes 0,6 Propane 3,0