Brevet FR2663850A1 — publié le 19920103

-1- La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique à effet synergétique, destinée notamment à traiter les troubles de la kératinisation épidermique, les troubles de la prolifération épidermique ou épithéliale, et/ou les troubles de la fonction sébacée, ladite composition comprenant, en association, au moins un rétinoide et au moins un stéro 7 de inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol. On sait que les agents contrôlant la différenciation cellulaire, tels que les rétinoides, sont largement utilisés ou préconisés pour traiter les désordres de la kératinisation Ces rétinoides ont notamment la10 propriété d'inhiber la formation des enveloppes cornées (EC) de l'épiderme, c'est-à-dire la phase ultime de la différenciation des kératinocytes Le mécanisme d'action biologique mis en jeu est connu: il s'agit d'une inhibition de l'expression de la transglutaminase membranaire (T Gm) qui est une enzyme essentielle dans la synthèse des EC; voir par exemple FEBS15 LETTERS Vol 258 N O l p 35-38 ( 1989), Vol 229 n'l p 193-196 ( 1988) et Vol 186 n 02 p 201-204 ( 1985), et J Invest Dermatol Vol 90 N 04 p 472-474 ( 1988). On sait par ailleurs que le 25-hydroxy cholestérol est également capable d'inhiber la synthèse des EC; voir notamment Exp Cell Res 171 p.426-435 ( 1987).20 On a maintenant découvert que l'inhibition de la synthèse des enveloppes cornées par le 25-hydroxy cholestérol résulte d'un mécanisme biochimique différent: il s'agit d'une inhibition de la biosynthèse du cholestérol. On a également découvert que les compositions contenant, en association, à la fois un rétinoide capable d'inhiber l'expression de la T Gm et un stérol capable d'inhiber la biosynthèse du cholestérol présente un effet synergétique en ce qui concerne l'inhibition de la synthèse des EC. Ces deux types de composés agissant par deux voies biochimiques indépendantes, on devait normalement s'attendre, en les associant, à obtenir une activité résultante inhibitrice de la synthèse des EC égale à l'addition des activités obtenues avec les composés testés séparément Or on a découvert, de façon surprenante, que l'association mentionnée ci-dessus provoque une synergie: le niveau d'inhibition obtenu est très nettement supérieur à l'addition des inhibitions dues aux constituants de35 l'association pris séparément. La présente invention a pour objet une composition synergétique résultant de l'association de deux agents contrôlant la différenciation cellulaire par des mécanismes d'action différents, pour traiter ou corriger les troubles de la kératinisation épidermique, tout autre trouble ou tout40 autre défaut ou excès fonctionnel de la prolifération épidermique ou -2épithéliale et/ou les troubles de la fonction sébacée, accompagnés ou non d'une composante inflammatoire et/ou immunoallergique La composition de l'invention permet par exemple de traiter les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, les tumeurs bénignes ou malignes, de lutter contre le vieillissement cutané, de favoriser la cicatrisation, ou encore d'améliorer l'aspect de la peau des personnes présentant des troubles de la kératinisation. L'association selon la présente invention trouve également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. L'utilisation de cette association présente notamment l'avantage de permettre d'obtenir une activité suffisante tout en diminuant nettement le taux d'agent contrôlant la différenciation cellulaire et par conséquent en limitant, ou même en supprimant, les effets secondaires dus à cet agent. On peut ainsi utiliser par exemple un composé ayant une activité de type rétinoide beaucoup moins puissante, et donc moins toxique, que celle de l'acide rétinolque, et obtenir cependant, grace à la synergie, une activité équivalente. La composition pharmaceutique ou cosmétique à effet synergétique de l'invention comprend donc en association: au moins un rétinoïde capable d'inhiber l'expression de la T Gm, et au moins un stérol inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol. Les rétinoldes constituent une classe de composés connue, qui se compose de la vitamine A, de ses dérivés naturels et de tous les dérivés synthétiques ayant une affinité pour les récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique; voir par exemple Nouv Dermatol 9,1, 3-6 ( 1990). On entend ici par "rétinoides" les composés qui répondent à cette définition, et en particulier l'acide rétinolque et ses dérivés, et aussi divers analogues qui seront mentionnés ci-après. Les rétinoides utilisables dans la composition de la présente demande sont ceux qui sont capables d'inhiber l'expression de la T Gm, par exemple selon le test décrit par S MICHEL et Coll dans Models Dermatol, MAIBACH et LOWE Eds, Karger, Basel Vol 4, p 40-44 ( 1989). Parmi les rétinoides ou produits ayant une activité du type rétinoide, utilisables dans les compositions de l'invention, on citera notamment les dérivés suivants, ainsi que leurs esters et leurs amides: Acide rétino Ique all-trans ou 13-cis, Acide (all-E)-9-( 4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoique (Acitretin), -3- Acide (E,E,E)-7-( 2,3-dihydro-1,1,3,3-tétraméthyl-i H-indèn-5-yl)- 3,7-diméthyl-2,4,6-octatriènoique, Acide (E,E,E)-7-( 5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtalènyl)-3,7-diméthyl-2,4,6-octatriènoique, Acide (E)-4-f( 2,3-dihydro-1,1,3,3-tétraméthyl-l H-indèn-5-yl)- 1-propènyll benzoique, Acide (E)-4 E 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2- naphtalènyl)-l-propènyll benzolque, Acide (E)-4-l 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-3-méthyl-5,5,8,8- tétraméthyl-2naphtalènyl)-1-propènyl benzoique, Acide '2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)-6- naphtalène carboxylique, Acide (E)-4-f 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtalènyl)-l-propènyl benzène sulfonique, Acide (E,E)-4-r 2-méthyl-4-( 2,6,6-triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)- 1,3-butadiènyl benzolque, Acide (E,E)-4-l 4-méthyl-6-( 2,6,6-triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)- 1,3,5-hexatrienylj benzolque, Acide (E)-6 2-( 2,6,6-triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)-éthènylj -2- naphtalènecarboxylique, Acide (E,E)-5-E 2-méthyl-4-( 2,6,6-triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)- 1,3-butadiènyll-2-thiophène carboxylique, Acide (E)-4-L 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-8,8-diméthyl-2-naphtalènyl)- 1-propènyljbenzoique, Acide 4-fl( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalènyl)- éthynyljbenzoique, Acide 4-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtalènylcarbamoyl) benzoique, Acide 4-( 5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzolque, Acide (E)-4-f 3- ( 3,5 di-tert-butylphényl)-3-oxo-1-propènyll benzoique, Acide 6-f( 5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalènyl) éthynyl)3-pyridine carboxylique, On peut également citer les dérivés suivants: les rétinoides hétérocycliques aromatiques décrits dans le brevet FR 85 13747 (FR 2 570 377) tels que: -4 2663850 l'acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 6-benzo(b) thiophène carboxylique, l'acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 6-benzo(b) furanecarboxylique, l'acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 6-indole carboxylique, l'acide 2-t 3-( 1adamantyl)-4-méthoxyphényll-5 benzimidazole carboxylique, l'acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 5-benzimidazole carboxylique. les rétinoides aromatiques polycycliques décrits dans la demande de brevet EP O 210 929 tels que: l'acide 4-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-anthracényl) Benzoique. les rétino Ides benzonaphtaléniques décrits dans la demande de brevet EP O 199 636, comme par exemple: l'acide 6-l 3-( 1-adamantyl)-4-méthoxyphénylj -2-naphtoique. les rétinoldes benzamido aromatiques décrits dans la demande de brevet EP O 232 199 comme par exemple: l'acide 4-l 3-( 1-adamantyl)-4-méthoxybenzamidojbenzoique. les rétinoides benzoyloxythio aromatiques décrits dans la demande de brevet EP O 325 540, tels que: l'acide 4-l 3-( 1-adamantyl)-4-méthoxy benzoylthio 3 benzoique ou l'acide 4-l 3-( 1-adamantyl) 4-méthoxy benzoyloxylbenzoique les rétinoides bicycliques naphtaléniques décrits dans la demande de brevet EP 0 220 118, par exemple: l'acide 2 ( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) 6-carbonyl naphtalène carboxylique. les rétinoides bicycliques aromatiques décrits dans le brevet FR 87- 06152 ( 2 614 618) comme par exemple: l'acide p-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-l H- benz 7 indolyl)benzoique. -5- les rétinoides bicycliques aromatiques décrits dans le brevet FR 86 10423 ( 2 601 670), par exemple: l'acide trans-( 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6, 7,8 tétrahydro-2-napthtyl) -4-carbonyl q-méthyl cinnamique. Les stérols utilisables dans la composition de l'invention sont ceux qui sont capables d'inhiber la biosynthèse du cholestérol On entend ici par "stérol" des composés ayant le squelette hydrocarboné de cholestérol ou du lanostérol, et portant en outre au moins un substituant alkylé, oxygéné et/ou azoté, et/ou au moins une insaturation. On sait que, chez l'homme par exemple, le cholestérol est synthétisé principalement dans le foie et l Tintestin, mais aussi dans d'autres organes, dont la peau Le point de départ est l'acétyl coenzyme A (en abrégé acétyl Co A) qui donne, par une réaction de condensation, l'acétoacétyl Co A, qui, par réaction avec une autre molécule d'acétyl Co A, fournit la bêta-hydroxy bêta-méthyl-glutaryl Co A (en abrégé HMG Co A) Ces réactions sont catalysées par la HMG Co A synthétase Le HMG Co A est réduit en acide mévalonique par la HMG Co A réductase L'acide mévalonique, par réaction avec 3 ATP, fixe trois phosphoryles et le composé obtenu se transforme par décarboxylation en isopentényl pyrophosphate Ce dernier composé s'isomérise, sous l'action d'une isomérase, en diméthylallyl pyrophosphate Par réaction de deux molécules d'isopentényl pyrophosphate et d'une molécule de diméthylallyl pyrophosphate, on obtient un trimère, le farnésil pyrophosphate, en passant par l'intermédiaire d'un dimère (le géranyl pyrophosphate) Deux molécules du trimère se condensent pour former un hexamère, le squalène Par une réaction de cyclisation complexe, dans laquelle intervient notamment la 2,3-oxydosqualène cyclase, le squalène se transforme en 24,25-dihydrolanostérol puis en lanostérol Le lanostérol est ensuite transformé en 14-desméthyl lanostérol qui, par la perte des deux méthyle en position 4, donne le zymostérol qui s'isomérise en cholesta-7,24-diènol, puis en desmostérol Par réduction de la double liaison 24-25, on obtient finalement le cholestérol. Les stérols utilisables dans la composition de l'invention sont ceux qui sont capables d'inhiber la biosynthèse du cholestérol à un stade quelconque I 1 peut s'agir notamment des inhibiteurs de l'HMG Co A réductase, des inhibiteurs de la 2,3-oxydosqualène cyclase, des inhibiteurs du métabolisme du 24,25-dihydrolanostérol, des inhibiteurs de la conversion du lanostérol en desmostérol ou des inhibiteurs de la conversion du desmostérol en cholestérol. -6- Parmi les inhibiteurs de l'HMG Co A réductase, on citera notamment: les stérols portant sur la structure cholestérol ou sur une structure dérivée, au moins un substituant oxygéné autre que l'hydroxyle en position 3 Le substituant oxygéné peut être par exemple un hydroxyle, un oxo, un époxy, un 5 peroxyde ou un carbonyle Ce substituant peut être par exemple en position 4, 7, 14, 15, 20, 22, 24, 25 ou 26 On peut citer à titre d'exemple le -hydroxycholestérol Parmi les inhibiteurs de l'HMG Co A réductase on peut également citer le 6-nitrocholestérol. Parmi les inhibiteurs de la 2,3-oxydosqualène cyclase, on citera par exemple le 2-aza-2,3-dihydrosqualène ou ses dérivés, et le N-l( 1,5,9)triméthyldécyll-4, 10-diméthyl-8-aza-trans-décal-3 -ol. Parmi les inhibiteurs du métabolisme cu 24,25-dihydrolanostérol, on peut citer certains dérivés oxygénés et insaturés en position 8-9 du lanostérol et en particulier: le 7-oxolanost-8-èn-3 p -ol, le 3 - acétoxylanost-8-èn-7-one, le 7-oxolanost-5,8,11-trièn-3 -ol. Parmi les inhibiteurs de la conversion du desmostérol en cholestérol, on peut citer notamment le 20,25-diazacholestérol. Dans la composition de l'invention, le rétinolde est généralement présent en proportions pouvant aller de 0,0001 à 50 % en poids, par rapport au poids total de la composition, et le rapport de la concentration molaire du stérol à la concentration molaire du rétinolde peut varier de 0,1 à 10.25 La composition de l'invention contient, outre les ingrédients actifs mentionnés ci-dessus, un véhicule pharmaceutique compatible avec une administration par voie topique (peau et muqueuses), oculaire ou systémique. Les deux constituants de l'association synergétique peuvent en outre tre administrés séparément, par la même voie ou par des voies différentes, et l'invention a également pour objet une composition en deux parties comprenant, réunis dans un emballage approprié, d'une part au moins un rétinoide, tel que défini ci-dessus, dans un conteneur approprié, et, dans un second conteneur, au moins un stérol inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol Cette composition en deux parties contient en outre un mode35 d'emploi préconisant l'administration simultanée ou séquentielle des deux principes actifs. -7- Pour l'application par voie topique, les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques de l'invention comprennent les véhicules et ingrédients nécessaires pour permettre de présenter la composition par exemple sous la forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de shampooings, de lotions lavantes, ou encore de suspensions, de microsphères ou nanosphères, de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de patches polymériques. Pour l'administration par voie oculaire, la composition de l'invention se présente sous la forme de collyres. Dans les compositions pour la voie topique ou oculaire, le rétinoide est présent, par exemple, en proportions pouvant aller de 0,0001 à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition On applique généralement la composition 1 à 2 fois par jour sur la zone à traiter. Pour l'administration par voie systémique, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter sous la forme de comprimés, de gelules, de dragées, de sirops, de poudres à diluer, de granulés, de microsphères, de nanosphères, de vésicules lipidiques ou polymériques, d'émulsions, de suspensions ou de solutions pour20 l'administration par voie orale, par perfusion ou par injection. Dans les compositions administrées par la voie orale, le rétinoide est généralement présent en porportions pouvant aller de 0,01 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Dans les compositions administrées par perfusion ou par injection, le rétinoide est généralement présent en proportions pouvant aller de 0,0001 à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet l'utilisation, en association, d'au moins un rétinoide et d'au moins un stérol, dans la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée notamment à traiter ou30 corriger les troubles de la kératinisation épidermique, tout autre trouble ou tout autre défaut ou excès fonctionnel de la prolifération épidermique ou épithéliale, et/ou les troubles de la fonction sébacée La composition ainsi préparée peut servir à traiter les troubles mentionnés ci-dessus, ayant ou non une composante inflammatoire et/ou immunoallergique, y compris les35 maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et les tumeurs bénignes ou malignes, à lutter contre le vieillissement cutané, à favoriser la cicatrisation ou à améliorer l'aspect de la peau des personnes présentant des troubles de la kératinisation ou souffrant de séborrhée. En particulier, l'association décrite dans la présente invention est destinée: -8- au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés nodulo-kystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle; au traitement d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes ainsi que le lichen; au traitement d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, ou encore l'atopie cutanée telle que l'eczéma; au traitement de toutes les proliférations cutanées, bénignes ou Malignes, qu'elles soient d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, ou qu'elles soient induites par les ultraviolets comme par exemple dans le cas des épithélioma baso et spino-cellulaires: à lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou, à réduire les pigmentations et kératoses actiniques; à prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique induite par les corticostéroides, ou toute autre forme d'atrophie cutanée. à favoriser la cicatrisation; au traitement de certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies. à lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple. Les compositions de l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle, et aussi capillaire (action contre la séborrhée). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLES DE FORMULATIONS EXEMPLES 1 et 2: Lotions On a préparé les lotions suivantes: EXEMPLE 1: Polyéthylène glycol 400 49,850 g Ethanol à 95 Z 50,000 g Acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl) -5 benzimidazole carboxylique 0,025 g 25- hydroxy cholestérol 0,075 g Butylhydroxytoluène 0,050 g EXEMPLE 2: Polyéthylène 59,89 g Ethanol à 95 % 30 g Isopropanol 10 g Butylhydroxytoluène 0,05 g Acide rétinoique 0,01 g - hydroxy cholestérol 0,05 g On applique ces lotions sur la peau deux fois par jour. EXEMPLE 3 et 4: Gels On a préparé les gels suivants: EXEMPLE 3: Hydroxypropylcellulose 2,50 g Ethanol à 95 Z 97,41 g Butylhydroxytoluène 0,05 g Acide rétinoique 0,01 g - hydroxy cholestérol 0,03 g -10- EXEMPLE 4: Myristate d'isopropyle 89,90 g Silice colloïdale 10 g i - tocophérol 0,025 g Acide rétinoique 0,025 g -hydroxy cholestérol 0,05 g Ces gels sont appliqués sur les zones atteintes de la peau deux fois par jour. EXEMPLE 5: Emulsion E/R (Eau-dans-l'huile) On a préparé l'émulsion suivante en solubilisant à chaud ( 60 C-70 C) sous atmosphère inerte et sous agitation mécanique, d'une part le parahydroxybenzoate de méthyle dans l'eau distillée et d'autre part le parahydroxybenzoate de propyle dans l'eucérine En maintenant la température et en restant sous atmosphère inerte, la partie aqueuse est ensuite émulsionnée lentement dans l'eucérine sous agitation mécanique On laisse la température redescendre à 40 C avant d'incorporer à l'abri de la lumière et sous agitation 1 ' lumière et sous agitation le 25-hydroxycholestérol, puis l'acide rétino Ique. EXEMPLE 6 Lauryl sulfate de sodium 1,00 g 1-2 propanediol 10,00 g 1- Hexadécanol 18,00 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g Butylhydroxytoluène 0,050 g Eau distillée 70,76 g Acide rétino que 0,010 g -hydroxy cholestérol 0,030 g EXEMPLE 7 Stéarate de glycéryle 15,00 g Monostéarate de sorbitan 4,00 g Monostéarate de sorbitan polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène 1,00 g 2-octyldodécanol 10,00 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,15 g Eau distillée 69,805 g Butylhydroxytoluène 0,01 g Acide rétinoique 0,01 g -hydroxy cholestérol 0,025 g Les émulsions des exemples 5 à 7, qui constituent des crèmes, peuvent tre appliquées sur les zones atteintes de la peau, deux fois par jour. -12- ACTIVITE DES COMPOSES SUR LA FORMATION DES ENVELOPPES CORNEES (EC) DANS LES CULTURES DE KERATINOCYTES HUMAINS TRANSFORMES PAR SV-40 L'activité de l'association entre rétinoide et stérol sur la formation des enveloppes cornées a été évaluée selon la méthode décrite par S Michel et coll dans Models Dermatol, Maibach et Lowe Eds, Karger, Basel Vol 4, p 40-44 ( 1989) EXEMPLE I: Acide Rétinoique et 25-hydroxy cholestérol COMPOSES DOSE(S) INHIBITION DE LA FORMATION DES EC Acide Rétinoique 0,01 p M O % 10 % 1,00 p M 80 % 100 % -OH Cholestérol 0,026 p M 0 % 10 % Acide Rétinoique 0,01 p M + + 80 % 100 % -OH Cholestérol 0,026 p M EXEMPLE II: Composé 1 * et 25-hydroxy cholestérol COMPOSES DOSE(S) INHIBITION DE LA FORMATION DES EC Composé 1 0,50 p M 10 % -OH Cholestérol 1,28 p M 55 % Composé 1 0,50 p M + + 100 % -OH Cholestérol 1,28 p M Composé 1 0,25 p M + + 100 % -OH Cholestérol 0,64 p M * Composé 1: Acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)-5-benzimidazole carboxylique. -13- REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique ou cosmétique caractérisée par le fait qu'elle comprend en association: au moins un rétinoide capable d'inhiber l'expression de la transglutaminase membranaire, et au moins un stérol inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait I O que ledit rétinoide est choisi parmi: Acide rétinoique all-trans ou 13-cis, Acide (all-E)-9-( 4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoique, Acide (E,E,E)-7-( 2,3-dihydro-1,1,3,3-tétraméthyl-l H-indèn-5- yl)-3,7-diméthyl-2,4,6-octatriènotque, Acide (E,E,E)-7-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphthalényl-3,7-diméthyl-2,4,6-octatriènoique, Acide (E)-4-l( 2,3-dihydro-1,1,3,3-tétraméthyl- 11 H-indèn-5-yl)- 1-propènylj benzoîque, Acide (E)-4 l 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyi-2- naphtalènyl) -1-propènyll benzoique, Acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- naphtalène carboxylique, Acide (E)-4-l 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtalènyl)-l-propènylj benzène sulfonique Acide (E,E)-4-l 2-méthyl-4-( 2,6,6-triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)- 1,3-butadiènyj benzoîque, Acide (E,E)-4 l 4- méthyl-6-( 2,6,6-triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)- 1,3,5-hexatriènyl benzoique, 3 O Acide (E)-6 2-( 2,6,6-triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)-éthènylî -2- naphthalènecarboxylique, Acide (E,E)-5 l 2-méthyl-4-( 2,6,6-triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)- 1,3-butadiènyl -2-thiophène carboxylique, Acide (E)-4-t 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-8,8-diméthyl-2-naphtalènyl)- 1-propènyll benzolque, Acide 4 ( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2-naphtalènyl) éthynyl benzolque, Acide (E)-4-f 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-3-méthyl-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtalènyl) -1-propènyll benzoique, -14- Acide 4-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtalènylcarbamoyl) benzoique, Acide 4-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtamido) benzoque, Acide (E)-4-l 3-( 3,5 di-tertbutylphényl)-3-oxo-1-propènyll benzolque, Acide 6-l( 5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalènyl) éthynyll 3-pyridine carboxylique, Acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 6-benzo(b) thiophène carboxylique, Acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 6-benzo(b) furanecarboxylique, Acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 6-indole carboxylique, Acide 2-l 3-( 1-adamantyl)-4-méthoxyphényll-5 benzimidazole carboxylique, Acide 2-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- -benzimidazole carboxylique, Acide 4-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-anthracényl) benzolque, Acide 6-l 3-( 1-adamantyl)-4méthoxyphényll -2-naphtoique, Acide 4-l 3-( 1-adamantyl)-4méthoxybenzamidojbenzoique, Acide 4-l 3-( 1-adamantyl)-4-méthoxy benzoylthio benzolque, Acide 4-l 3-( 1-adamantyl)-4-méthoxy benzoyloxylbenzo que, Acide 2 ( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2-naphtyl) 6-carbonyl naphtalène carboxylique. Acide p-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-l H- benzlflindolyl) benzoïque, Acide trans-( 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8 tétrahydro-2-naphtyl)-4-carbonyl -méthyl cinnamique 3 Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que ledit stérol inhibiteur est choisi parmi les composés ayant le squelette hydrocarboné du cholestérol ou du lanostérol et portant en outre au moins un substituant alkylé, oxygéné et/ou azoté, et/ou au moins une insaturation. insaturation. -15- 4 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que ledit stérol inhibiteur de la synthèse du cholestérol est un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthyl- glutarylcoenzyme A réductase. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que ledit stérol inhibiteur est choisi parmi les stérols portant sur la structure cholestérol ou sur une structure dérivée au moilas un substituant oxygéné autre que l'hydroxyle en position 3, et le 6-nitrocholestérol e 10 l 6 Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait que le substituant oxygéné est un hydroxyle, un oxo, un époxy, un peroxyde ou un carbonyle en position 4, 7, 14, 15, 20, 22, 24, 25 ou 26. 7 Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait - que ledit stérol est le 25-hydroxycholestérol. 8 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que ledit inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol est un inhibiteur de la 2,3-oxydosqualène cyclase. 9 Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que ledit stérol est choisi parmi le 2-aza-2,3-dihydrosqualène ou ses dérivés, et le N-l( 1,5,9)-triméthyldécylj-4 0,10-diméthyl-8-aza-trans- décal-3 p -ol. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que ledit stérol est un inhibiteur du métabolisme du 24,25-dihydrolanostérol. 11 Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que ledit stérol est choisi parmi: le 7-oxolanost-8-en-3 -ol, le 3 acétoxylanost-8-en-7-one, le 7-oxolanost-5, 8,11-trien-3 f -ol. 12 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que ledit stérol est un inhibiteur de la conversion du lanostérol en desmostérol. 13 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que ledit stérol est un inhibiteur de la conversion du desmostérol en cholestérol. 14 Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait que ledit stérol est le 20,25-diazacholestérol. -16- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le rétinoide est présent en proportions pouvant aller de 0,0001 à 50 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 16 Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le rétinoide est présent en proportions pouvant aller de 0,0001 à 1 Z en poids par rapport au poids total de la composition. 17 Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le rétinolde est présent en proportions pouvant aller de 0,01 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. 18 Composition selon l'une quelconque des revendications 16 et 17, caractérisés par le fait que le rapport de la concentration molaire du stérol à la concentration molaire du rétinoide est dans la gamme de 0,1 à 10. 19 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient, outre les ingrédients actifs, un véhicule pharmaceutique compatible avec une administration par voie topique (peau et muqueuses), oculaire ou systémique. 20 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une composition en deux parties comprenant, réunis dans un emballage approprié, d'une part un rétinoide tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 et 2, dans un conteneur approprié, et, dans un second conteneur, un stérol inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol tel que défini dans l'une quelconque des revendications 3 à 14. 21 Utilisation, en association, d'au moins un rétinolde et d'au moins un stérol, dans la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée à traiter ou à corriger les troubles de la kératinisation épidermique, tout autre trouble ou tout autre défaut ou excès fonctionnel de la prolifération épidermique ou épithéliale, et/ou les - troubles de la fonction sébacée, accompagnés ou non d'une composant inflammatoire et/ou immunoallergique, ladite composition étant telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 20.