Brevet FR2662360A1 — publié le 19911129

La présente invention concerne des composés d'inclusion du nimésulide avec la cyclodextrine qui augmentent d'une manière significative la biodisponibilité et la concentration plasmatique maximale du nimésulide. Elle concerne aussi des procédés de préparation de ces composés. Le nimésulide (dénomination internationale commune du nitro-4 phénoxy-2 menthanesulfonamide), qui est un médicament à activité anti- inflammatoire employé dans le traitement des formes inflammatoires arti- culaires et extra-articulaires, possède une solubilité dans l'eau et une biodisponibilité qui sont très basses. O 10 En formant un complexe avec le nimésulide par inclusion dans la cyclodextrine M(alpha), B (bêta), e (gamma), substituée ou sous sa forme hydratée, on obtient un composé qui possède une activité analgésique et anti-inflammatoire et qui présente une bonne solubilité dans l'eau, tandis que la nimésulide est absorbée d'une manière plus rapide. Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques dans lesquels les unités glucopyrannosyliques sont des unités d'enchaînements glycosidiques Les molécules de cyclodextrine présentent une surface exté- rieure hydrophile, tandis que leur cavité centrale intérieure est apolaire, ce qui permet que d'autres molécules qui sont moins polaires que l'eau pénètrent dans la cavité lipophilique de la cyclodextrine en formant un complexe d'inclusion. Les cyclodextrines utilisées dans la présente invention sont des cyclodextrines alpha, bêta et gamma substituées ou non substituées ou une forme hydratée de ces dernières Dans la présente invention, on utilise de préférence la bêta-cyclodextrine. L'invention a pour objet des composés d'inclusion du nimésulide avec de la cyclodextrine alfa, bêta et gamma, substituée ou sous forme hydratée, dans un rapport moléculaire nimésulide/cyclodextrine compris entre 1:0,5 et 1:15. Les méthodes de préparation des composés d'inclusion du nimé- sulide avec une cyclodextrine dans un rapport moléculaire compris entre 1:0,5 et 1:15 (de préférence 1:1) sont décrites ci-après: 1) On agite la solution aqueuse de la cyclodextrine et la solu- tion de nimésulide dans un solvant organique approprié et on sépare par filtration le complexe qui se forme. 2) On met le nimésulide et la cyclodextrine en solution aqueuse ammoniacale et à température ambiante et on récupère le composé résultant par lyophilisation. 3) On mélange le nimésulide et la cyclodextrine dans de l'eau. On agite ce mélange pendant 7 jours et on récupère par évaporation le complexe qui se forme. L'invention a pour objet des procédés pour la préparation des composés d'inclusion considérés, ces procédés consistant respectivement: à faire réagir une solution aqueuse de cyclodextrine avec une solution organique de nimésulide et à isoler par filtration le composé d'inclusion, à faire réagir le nimésulide et la cyclodextrine dans une solution ammoniacale et à isoler le composé d'inclusion par dessiccation de la solution, à faire réagir le nimésulide et la cyclodextrine dans une solution ammoniacale et à isoler le composé d'inclusion par lyophilisation. Compositions pharmaceutiques Avec le principe actif (nimésulide complexé par inclusion dans la cyclodextrine), on peut obtenir des compositions pharmaceutiques que ce soit sous forme solide ou liquide et on peut administrer ces compositions par voie orale, rectale, parentérale ou par application topique. L'invention a donc aussi pour objet des compositions pharmaceu- tiques à activité analgésique et anti-inflammatoire qui contiennent comme principe actif les composés d'inclusion décrits précédemment. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharma- ceutiques qui contiennent le principe actif à raison de 20 à 150 mg par unité de dosage. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressor- tiront de la description qui va suivre, à titre d'exemple non limitatif et en regard des dessins annexés sur lesquels: la figure 1 représente divers thermogrames correspondant au nimésulide, à la bêta-cyclodextrine, au mélange nimésulide-bêta-cyclodex- trine et au composé d'inclusion du nimésulide avec la bêta-cyclodextrine, les abscisses étant en degrés centigrades et le flux de chaleur exo- thermique étant porté en ordonnées, la figure 2 représente les spectres infrarouge du mélange de matières nimésulide-bêta-cyclodextrine et du composé d'inclusion nimé- sulide-bêta-cyclodextrine de l'invention, la longueur d'onde étant portée en abscisses, et la figure 3 présente deux graphes qui représentent les paramè- tres cinétiques AUC et Cmax correspondant au nimésulide et au composé d'inclusion nimésulide-bêta-cyclodextrine. Caractérisation du composé d'inclusion du nimésulide avec la bêta-cyclo- dextrine Le composé d'inclusion a été caractérisé au moyen des éléments suivants: 1) Détermination quantitative du nimésulide inclus dans la bêtacyclodextrine. La quantité de nimésulide inclus dans le complexe avec la bêta-cyclodextrine a été caractérisée par HPLC (High Pressure Liquid Chromatography, c'est-à-dire chromatographie en phase liquide à haute pres- l O sion) avec les conditions expérimentales suivantes: Phase mobile: tampon phosphate 0,002 M p H 7 rapport acétonitrile 70:30 Débit: 1,5 ml/min Température: ambiante Colonne: R Ps ym (Hewlett-Packard) Longueur d'onde utilisée: 420 nm Durée de séour:approximativemnt 5 minutes 2) Analyse thermique différentielle: La figure 1 représente les thermogrammes relatifs au nimésulide (courbe A), à la bêta-cyclodextrine (courbe B), à un mélange de nimésulide et de bêta-cyclodextrine (courbe C) et à un composé d'inclusion du nimé- sulide avec la bêta-cyclodextrine (courbe D). La courbe du composé d'inclusion (courbe D) ne présente pas le pic de fusion à 149 C qui est par contre présent sur la courbe du nimé- sulide (courbe A), ce qui prouve que la formation du composé d'inclusion a eu lieu. 3) Spectrographie infrarouge. Sur la figure 2, on voit les spectres IR (infrarouge) du mélange de matières 1:1 (mol:mol) (courbe E) et du composé d'inclusion du nimé- sulide avec la bêta-cyclodextrine (courbe F) Les différences significa- tives existant entre le produit d'inclusion et le mélange de matières sont évidentes sur la figure, ce qui confirme ce que l'on a vu dans l'analyse thermique différentielle. Biodisponibilité et pharmacocinétique La cinétique plasmatique s'effectue sur le chien Beagle une fois administrées par voie orale des doses équivalentes de nimésulide et de composé d'inclusion nimésulide-bêtacyclodextrine (rapport molaire 1:1) et suivant le schéma "cross-over". On a pris six chiens Beagle mâles d'un poids compris entre 11,5 et 12,6 kg, on les a fait jeûner pendant une période de 18 heures et on leur a administré par voie orale (en capsules) les composés suivants: du nimésulide à la dose de 10 mg/kg du composé d'inclusion nimésulide-bêtacyclodextrine (rapport molaire 1:1) sous une dose de 46,84 mg/kg correspondant à 10 mg/kg de nimésulide. La période d'"interruption" entre une préparation et l'autre a été de 15 jours. Les prélèvements de sang extraits des chiens ont été recueillis 0 l dans des éprouvettes héparinisées respectivement 1, 3, 5, 7, 24 et 48 heures après l'administration des deux préparations. Les niveaux plasmatiques de nimésulide ont été déterminés par chromatographie en phase liquide à haute pression (High Pressure Liquid Chromatography HPLC) suivant la méthode de A Alessandri et autres décrite dans Clin Ter 118 1986. Les résultats obtenus sont présentés au tableau 1 Ce tableau indique les niveaux plasmatiques de nimésulide dans le chien après l'admi- nistration orale de nimésulide ( 10 mg/kg) ( 1) et du composé d'inclusion nimésulide-bêta-cyclodextrine ( 2). TABLEAU 1 PREPARATION CHIENS MESURES NIVEAUX PLASMATIQUE Syg/g DE NIMESULIDE ERREURS HEURES APRES L'ADMINISTRATION STANDARD 1 3 5 7 24 48 1 6 X i 2,125 9,740 11,532 9,321 1,32 0,155 E.S 0,601 0,833 2,345 1,439 0,531 0,104 2 6 X i 12,010 26,310 22,605 19,050 2,945 0,148 E.S 2,464 1,474 1,790 2,033 1,256 8,066 Les résultats des paramètres cinétiques AUC (surface sous la courbe) et Cmax (concentration plasmatique maximale), calculés à partir des niveaux plasmatiques de nimésulide, sont présentés au tableau 2 et à la figure 3 Au tableau 2, il est indiqué les valeurs moyennes de quelques paramètres cinétiques A la figure 3, la courbe G correspond au nimésulide et la courbe H au composé d'inclusion nimésulide-bêta-cyclodextrine Les paramètres cinétiques sont statistiquement très significatifs, de sorte qu'on peut conclure que le composé d'inclusion nimésulide-bêta-cyclodex- trine augmente d'une façon significative la biodisponibilité et la concen- tration plasmatique maximale (Cmax) du nimésulide. TABLEAU 2 PREPARATION NOMBRE DE AUC Cmax CHIENS (O 48) lg h/ml ïg/ml | 1 6 163,20 11,53 | 2 | 6 358,97 26,31 Exemples de composés Quelques exemples de composés qui illustrent la présente inven- tion sont présentés ci-après: Exemple 1 On ajoute une solution de nimésulide ( 0,75 g dans 22,5 ml de chlorure de méthylène) à une solution de bêta-cyclodextrine ( 2,76 g dans 375 ml d'eau) (rapport molaire nimésulide/cyclodextrine 1:1) On a maintenu les deux solutions, mélangées, sous agitation pendant 4 heures à une tempé- rature de 22 C On a recueilli le précipité par filtration et on l'a ensuite soumis à une dessiccation sous vide. Exemple 2 On a formé une suspension d'un mélange de nimésulide ( 47 g) et de bêtacyclodextrine ( 435 g), dans un rapport molaire 1:2,5, dans 10 000 ml d'eau On a ajouté 46 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 30 %. Apres 24 heures, on a soumis la solution à une dessiccation et on a obtenu le complexe voulu. Exemple 3 On a formé une suspension d'un mélange de nimésulide ( 0,93 g) et de bêtacyclodextrine ( 3,39 g), dans un rapport molaire 1:1, dans 480 ml d'eau et on l'a maintenue sous agitation pendant 12 jours à 55 C On a ensuite porté la solution à une température de 22 C, on l'a laissée s'éva- porer et on a soumis le résidu à une dessiccation sous vide. Exemple 4 On a formé une suspension d'un mélange de nimésulide ( 15 g) et de bêtacyclodextrine ( 55,25 g), dans un rapport molaire 1:1, dans 3 250 ml d'eau contenant 0,38 % d'hydroxyde d'ammonium aqueux à 30 % On a maintenu le mélange sous agitation pendant 24 heures à une température de 22 C et, après cette période, on a lyophilisé la solution On a filtré le résidu et on l'a soumis à une dessiccation sous vide avant traitement à l'acétate d'éthyle. Exemples de compositions pharmaceutiques Les compositions pharmaceutiques sont formulées ci-après sous forme d'unités de dosage et chacune de ces unités peut contenir de 5 à 300 mg de principe actif. On présente ci-après les exemples qui illustrent les composi- tions pharmaceutiques que l'on peut obtenir au moyen de la présente inven- tion, étant bien établi que les exemples présentés ne sont pas limitatifs. Exemple 5 COMPRIMES (obtenus par compression directe) Nimésulide-bêta-cyclodextrine ( 1:1) 240 mg (correspondant à 50 mg de nimésulide) Lactose 50 mg Phosphate de calcium 60 mg Stéarate de magnésium 5 mg 355 mg Nimésulidebêta-cyclodextrine ( 1:1) 480 mg (correspondant à 100 mg de nimésulide) Lactose 100 mg Phosphate de calcium 120 mg Stéarate de magnésium 10 mg 710 mg Méthode de préparation On a mélangé le composé d'inclusion nimésulide-bêta-cyclodextri- ne avec du lactose et du phosphate de calcium On a ajouté le stéarate de magnésium à ce mélange et on a comprimé le mélange final de manière à obte- nir des comprimés dont chacun contient 50 à 100 mg de nimésulide. Exemple 6 CAPSULES Nimésulide-bêta-cyclodextrine ( 1:1) 240 mg (correspondant à 50 mg de nimésulide) Hydroxypropylméthylcellulose 70 mg Stéarate de magnésium 15 mg 325 mg Nimésulide-bêta-cyclodextrine ( 1:1) 480 mg (correspondant à 100 mg de nimésulide) Hydroxypropylméthylcellulose 140 mg Stéarate de magnésium 20 mg 640 mg Méthode de préparation On a mélangé le composé d'inclusion nimésulide-bêta-cyclodex- trine avec de l'hydroxypropylméthylcellulose et du stéarate de magnésium et on a introduit le mélange dans des capsules en gélatine, chaque capsule contenant 50 et 100 mg de nimésulide. Exemple 7 GRANULES Nimésulide-bêta-cyclodextrine ( 1:1) 240 mg (correspondant à 50 mg de nimésulide) Sorbitol 2 920 mg Arôme de citron 22 mg Aspartame 18 mg 3 200 mg Méthode de préparation On a dilué le composé d'inclusion nimésulidebêta-cyclodextrine dans du sorbitol; on a ajouté successivement de l'aspartame et de l'arôme de citron; on a introduit le mélange ainsi obtenu dans des sachets et chaque sachet thermosoudé contient du nimésulide équivalant à 50 mg. Exemple 8 FLACONS MONODOSE Nimésulide-bêta-cyclodextrine ( 1:1) 240 mg (correspondant à 50 mg de nimésulide) Mannitol 460 mg Arôme de citron 22 mg Saccharine 7 mg 729 mg Eau désionisée 21 000 mg Méthode de préparation On a dissous le mannitol dans une solution tamponnée au p H 7,2; on a ajouté le composé d'inclusion nimésulide-bêta-cyclodextrine; on a ajouté l'arôme de citron et on a finalement filtré la solution. La solution filtrée est mise en flacons contenant chacun 50 mg de nimésulide, et on procède finalement à une lyophilisation. Exemple 9 SUPPOSITOIRES Nimésulide-bêta-cyclodextrine ( 1:1) (correspondant à 50 mg de nimésulide) Glycérides d'acides gras 240 mg 1 320 mg 1 560 mg Méthode de préparation On a fait fondre les glycérides d'acides gras qui constituent la pâte utilisée pour les suppositoires; après la fusion, on a ajouté le nimésulide-bêta-cyclodextrine et on a vidé le mélange dans les moules pour suppositoires On a laissé l'ensemble refroidir et on a obtenu des supposi- toires qui contiennent 50 mg de nimésulide. Exemple 10 SIROPS Nimésulide-bêta-cyclodextrine ( 1:1) (correspondant à 500 mg de nimésulide) Solution de sorbitol à 75 % Hydroxyéthylcellulose Glycérine Acide benzoïque Acide tartrique Arôme de citron Eau d'éminéralisée 2 400 mg 000 mg mg 13 000 mg 220 mg mg 350 mg 000 mg mi Méthode de préparation On a ajouté l'hydroxyéthylcellulose à de l'eau chaude; on a ajouté à cette solution l'acide tartrique, l'acide benzoïque, le nimésu- lide-bêta-cyclodextrine et la glycérine. Une fois toutes les substances, citées plus haut, en solution, on a ajouté la solution de sorbitol à 75 % et finalement l'arôme de citron. ml de la solution ainsi obtenue contiennent 50 mg de nimésu- lide. REVENDICATIONS 1 Composés d'inclusion de nimésulide avec de la cyclodextrine alfa, bêta et gamma, substituée ou sous forme hydratée, dans un rapport moléculaire nimésulide/cyclodextrine compris entre 1:0,5 et 1:15. 2 Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que la cyclodextrine est du type bêta et en ce que le rapport moléculaire nimésulide/cyclodextrine est de 1:1. 3 Procédé pour la préparation de composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution aqueuse de cyclodextrine avec une solution organique de nimésulide et on isole par filtration le composé d'inclusion. 4 Procédé pour la préparation de composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le nimésulide et la cyclodextrine dans une solution ammoniacale et en ce qu'on isole le composé d'inclusion par dessiccation de la solution. Procédé pour la préparation de composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le nimésulide et la cyclodextrine dans une solution ammoniacale et en ce qu'on isole le composé d'inclusion par lyophilisation. 6 Compositions pharmaceutiques à activité analgésique et antiinflammatoire qui contiennent comme principe actif les composés d'inclusion de l'une des revendications 1 et 2. 7 Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 6, qui contiennent le principe actif à raison de 20 à 150 mg par unité de dosage.