Brevet FR2667065A1 — publié le 19920327

l PPOCEDE POUR PREPARER LA l-l( 2 S)-3-MEPRCAPTO-2- METHYL I -OXOPROPYLI-L-PPOUINE La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation de la 1-ll 2 S)-3-mercapto-2-méthyl- 1-oxopropyll-L-proline représentée par la formule (l): (s) HS-CH 2-CH-CO-N ( 1 CH 3 2 Sa 2 H (nom générique: captopril), qui est un médicament antihypertenseur connu. De nombreux procédés sont connus pour la préparation du composé de formule ( 1) Une caractéristique commune à la plupart de ceux-ci est la préparation d'un dérivé de ( 2-méthyl 1 oxopropyl)-L-proline contenant le groupe mercapto sous une forme protégée ou masquée, pour obtenir le produit après élimination du groupe protecteur ou formation du groupe mercapto libre à partir de sa forme masquée Dans ces procédés, la séparation de l'isomère désiré ( 2 S, 251 doit aussi être résolue. Selon le brevet US No 4 105 776 ou une publication lBiochemistry 16, 5484 ( 197711 concernant l'une des variantes du procédé décrit ici plus en détail, la L-proline est donc transformée en L-prolinate de t-butyle, qui est acylé avec l'acide 3-acétylthio- 2-méthyl-propionique en présence de N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide, puis le produit acylé est résolu par l'intermédiaire de son sel de dicyclohexylamine, la 1-l( 2 Sl-3-acétylthio-2-méthyl 1- oxopropyll-L-proline est séparée et enfin, le groupe protecteur est éliminé par hydrolyse Le rendement total calculé par rapport à la Lproline n'est que d'environ 10 O Selon le brevet US No 4 332 725, la Lproline est acylée avec un chlorure de 3-halo-2-méthylpropionyle, l'isomère 1 -Il( 25)-3-halo-2-méthyl 1 -oxopropyll-L-proline désiré est directement séparé et transformé en sel de Bunte avec un thiosulfate de métal alcalin pour fournir le captopril par hydrolyse acide du dernier sel De cette façon, on obtient un rendement global d'environ 30 % calculé par rapport à la L-proline. Le brevet autrichien No 387 381 décrit la réaction d'une 1 -l( 2 S)-3halo-2-méthyl 1 -oxopropyll-L-proline avec la thiourée pour donner le dérivé isothiuronium correspondant qui est ensuite hydrolysé en captopril, fournisant un rendement global de 34 à 35 % calculé par rapport à la L-proline. L'objet de la présente invention est de fournir un procédé pour la préparation du captopril, qui permet de produire ce composé de façon simple, avec un rendement supérieur à 50 % calculé par rapport à la L-proline. Maintenant, on a trouvé que cet objet peut atre atteint par l'hydrogénation de la 1-l( 25)-2-méthyl 1 -oxo-3- rhodanidopropyll-L-proline de formule ( 11): (s) NCS-CH 2-CH-CO-N l C Hi 3 (S) C 02 H dans un solvant inerte en présence d'un catalyseur, à une température de 50 à 120 C sous une pression de 105 à 107 Pa. Dans cette description, l'expression "solvant inerte" entend un solvant ou un mélange solvant, qui, d'un coté dissout à la fois le captopril formé par hydrogénation et de préférence aussi le composé de départ de formule ( 11 i) sans réagir avec l'un de ceux-ci, et d'un autre côté, n'est pas réduit pendant l'hydrogénation catalytique. Des solvants organiques, par exemple des esters comme l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle, des hydrocarbures halogénés comme le dichlorure de méthylène, le dichloroéthane ou le chloroforme et similaires, sont utilisés de préférence en tant que solvants inertes Un mélange de plusieurs solvants organiques peut aussi servir de solvant inerte Le solvant organique peut contenir de l'eau, également, soit à l'état dissous, c'est-à-dire en phase homogène, soit en phase hétérogène lorsque le solvant organique n'est pas miscible l'eau. Du palladium sur du charbon est de préférence utilisé en tant que catalyseur d'hydrogénation en général en une quantité de 1 à 20 % par rapport au poids de la substance de départ de formule ( 11 i). Il convient d'effectuer l'hydrogénation catalytique dans une gamme de températures allant de 50 à 1200 C, de préférence à -90 C, sous une pression de 105 à 107 Pa, avantageusement de l 5-6) x 105 Pa. Le captopril obtenu de formule ( 1 l est séparé par des procédés courants de la chimie organique préparative De préférence, lorsque l'hydrogénation catalytique est achevée, le catalyseur est éliminé par filtration, la solution contenant le produit recherché est évaporée ou concentrée et le captopril est cristallisé Lorsqu'elle est présente, I'eau peut être séparée de la solution organique non miscible à l'eau Une petite quantité d'eau peut être fixée par utilisation d'un agent dessicateur anhydre, par exemple le sulfate de magnésium. Le catalyseur employé est convenablement ré-activé et utilisé de façon répétée dans une étape d'hydrogénation ultérieure. La 1-l 1 ( 25)-2-méthyl 1-oxo-3-rhodanidopropyll-L-proline de formule ( 111 utilisée comme matière de départ dans le procédé de l'invention est un composé nouveau qui est préparé par l'acylation de L-proline avec un dérivé acylant réactif d'acide ( 253-2-méthyl- 3-rhodanidopropionique de formule ( 111). (S) NCS-CH 2-CH-CO 2 H I CH 3 Des dérivés ecylants réactifs convenables sont les anhydrides mixtes de formule générale (VI: CH 3 NCS-CH 2-CH-C (VI /0 (s) C ROJ '0 4. dans laquelle P est un groupe aikyle en C 1-5 ou benzyle. L'anhydride mixte de formule générale (VI est préparé par réaction d'acide ( 2 S)-2-méthyl-3-rhodanidopropionique de formule ( 111) avec un ester chloroformique de formule générale (IV): Cl-C-OR il (IV) dans laquelle P est tel que défini plus haut, en présence d'un agent fixant l'acide. L'acide ( 2 SJ-2-méthyl-3-rhodanidopropionique de formule ( 11) est préparé par réaction d'un dérivé d'acide isobutyrique de formule générale (VIO: X-CH 2-CH-CO 2 H l (V Ii CH 3 dans laquelle X représente un atome d'halogène ou bien un groupe P 11 - SO 2-O contenant une partie alkygle en C 1-4 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle en tant que P 1, avec un rhodanate de formule générale (VIII: A SCN (VII) dans laquelle A est un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un groupe de formule générale (a I: R 2 R 5 N / / (a) R 3 R 4 dans laquelle P 2, p 3, 14 et i 5 sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-4 ou benzyle et ensuite, résolution de l'acide 2-méthyl-3-rhodanidopropionique obtenu. La résolution de l'acide 2-méthyl-3-rhodanido- propionique est de préférence réalisée à l'aide de (a Sl-méthyl- benzométhanamine. On peut obtenir un rendement d'environ 95 % en utilisant le procédé de la présente invention Le rendement global 5. calculée par rapport à la L-proline est donc d'environ 57 %/ Le procédé de la présente invention est donc notablement plus économique que les procédés connus dans l'art il ne comprend qu'un faible nombre d'étapes pour donner du captopril de très haute pureté. Le procédé de la présente invention est illustré par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Préparation de la 1 -l( 25)-3-mercapto-2-méthyl 1- oxopropyll-L-proline Apres addition de 2,42 g de catalyseur comprenant % de palladium sur du charbon à une solution contenant 24,23 g de 1 -l 2 Sl-2-méthyl 1 -oxo-3-rhodanidopropyll-L-proline dans 240 mi d'acétate d'éthyle, le mélange est hydrogéné à 80 C sous une pression de 5 x 105 Pa pendant 8 heures sous agitation. Ensuite, le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle La solution d'acétate d'éthyle obtenue est évaporée à 70 ml sous pression réduite et le résidu est refroidi à O O C Le précipité cristallin est filtré et lavé sous azote avec de l'acétate d'éthyle refroidi pour fournir 19,99 g ( 92 %l du produit recherché, p f: 106-1 08 C, l 1 l 25 = -133 (c = 0,5, éthanol). Exemple 2 Préparation de la 1-l( 25)l-3-mercapto-2-méthyl 1- oxopropyll-L-proline La procédure de l'exemple 1 est répétée sauf que la 1- l( 2 Sl-2-mnéthyl-l-oxo-3-rhodanidopropylll-L-proline est hydrogénée dans un mélange contenant 120 ml de chlorure de méthylène et 120 ml d'eau Après filtration du catalyseur, la phase aqueuse est séparée et la phase organique est traitée de la façon indiquée dans l'exemple 1 pour donner 20,64 g ( 95 %) du produit recherché, p f: 106-1 08 "C, l O l 25 o = -1 33 ' (c = 0,65, éthanoll. La matière de départ est préparée de la façon suivante. Préparation d'acide 2-méthyl-3-rhodanidopropionique Une solution de 16,7 g d'acide 3-bromo-2- méthylpropionique dans 50 ml de toluène est refroidie à O OC et additionnée de 19,42 g de rhodanate de potassium ainsi que de 6 mi d'eau Le p H du mélange réactionnel est ajusté à 6,5 par addition goutte-à-goutte d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 ON La solution jaune pâle à deux phases ainsi obtenue est agitée à 25 'C pendant 48 heures, tandis que le p H est maintenu entre 8,4 et 8,8 par addtion goutte-à-goutte d'une autre quantité de solution d'hydroxyde de sodium Apres refroidissement du mélange réactionnel à O OC et ajustement du p H à 2,7 avec de l'acide sulfurique ION, le mélange est filtré et la phase organique est séparée La phase aqueuse est extraite à cinq reprises avec 20 ml de toluène à chaque fois et après combinaison, la phase organique est lavée avec 10 ml d'eau La solution toluénique jaune pâle est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous pression réduite pour obtenir le produit recherché avec un rendement de 11,13 g ( 76,7 %), p f 24-25 C Une analyse par chromatographie en phase gazeuse indique que la pureté de ce produit est de 98 à 99 Spectre IR (film): Y NCS = 2157 cm 1. Préparation d'acide ( 2 Sl-2-méthyl-3-rhodanidopropionique Al Préparation du sel de (cc S)-méthyl-benzo- méthanamine d'acide 2-méthyl-3-rhodanidopropionique 8,48 g de (ct S)méthyl-benzométhanamine dissous dans 168,5 mi de toluène sont ajoutés goutte-à-goutte à une solution contenant 14,52 g d'acide 2-méthyl-3-rhodanido- propionique racémique dans 20 mi de toluène en 5 minutes sous agitation Pendant l'addition, la température s'élève de 26 à 486 'C. La solution jaune pâle obtenue est maintenue à 50 'C pendant une heure, puis refroidie à 25 'C et additionnée de 1,33 g du produit recherché Après agitation de la suspension cristalline obtenue à 0 OC pendant une heure, le mélange est filtré, les cristaux sont lavés trois fois avec 10 ml de toluène refroidi à chaque fois et séché pour donner le produit recherché avec un rendement de 10,91 g ( 72 %), p f: 90,2-91,8 "C, la 25 o = -54,8 " (c = 1, eau) La pureté optique de ce sel est de 93 % En répétant le procédé de résolution, on obtient un produit ayant une pureté optique de 99 %, p f: 92-94 'C. B) Préparation de l'acide ( 2 S)-2-méthyi-3-rhodanido- propionique 26,63 g d'un produit ayant subi deux résolutions obtenu de la façon décrite dans A) ci-dessus sont dissous dans ml d'eau, puis additionnés de 100 ml d'acétate d'éthyle Le mélange à deux phases est refroidi à O O C et additionné goutte-à- goutte d'acide sulfurique à 10 % jusqu'au moment o le p H de la phase aqueuse atteint 2,5 Après séparation de la phase organique, la phase aqueuse est extraite quatre fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois, puis la phase organique combinée est lavée avec 30 ml d'eau Apres séchage de la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre, la solution est évaporée sous pression réduite pour donner 13,9 g l( 95,8 %I d'acide ( 25)-2- méthyl-3-rhodanidopropionique, l 4 Les phases aqueuses extraites obtenues dans les étapes A) et B) ci- dessus sont combinées et rendues alcalines par addition d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium. Après extraction à trois reprises avec; 200 ml de benzène à chaque fois, la solution organique combinée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée De cette façon, on récupère environ 90 % de la ({e S)-méthyl-benzométhanamine. Préparation de la 1-l( 2 S-2-méthyl 1 -oxo-3-rhodanido- propyll-L-proline Une solution de 29,4 g d'acide 1 ( 2 Sl-2-méthyl-3- rhodanidopropionique dans 400 ml de chlorure de méthylène est refroidie à -10 C et, après addition goutte-à-goutte de 17,38 g de pyridine, 30,05 g de chloroformate d'isobutyle sont ajoutés goutte- à-goutte en 10 minutes Après maintien de la suspension obtenue entre -5 ' et 10 'C pendant 10 minutes, on ajoute d'abord 23,06 g de L-proline et ensuite 15,8 g de pyridine en 5 minutes La suspension est maintenue à -5 'C pendant une heure, puis est laissée se réchauffer à température ambiante Après addition par 8 portions de 300 ml d'eau, le mélange réactionnel est refroidi à O C et le p H est ajusté à 1 par addition d'acide sulfurique à 1 OY. Après séparation de la phase organique, la couche aqueuse est extraite quatre fois avec 400 ml de chlorure de méthylène à chaque fois et la phase organique combinée est lavée avec 400 mi d'eau La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, évaporée sous pression réduite et le résidu est additionné de 50 ml d'éther Une suspension cristalline obtenue est maintenue à 00 C pendant quelques heures Les10 cristaux précipités sont filtrés et lavés avec du benzène refroidi pour donner le produit recherché avec un rendement de 29,13 g ( 60,1 %); p f: 135-1380 C; l 1 l 20 D = -2668,4 (c = 1, chloroforme). Spectre IR (K Br) v cm-1: 2153 (NCS), 1727 (CO, acide). REVENDICATIONS 1, Procédé pour la préparation de la 1-l( 25)-3- mercapto-2-méthyl-1-oxopropyll-L-proline de formule (Il): (s) HS-CH 2-CH-CO-N I H 3 /S (S) C 02 H qui comprend l'hydrogénation de la 1-l( 2 S)-2-méthyl- 11-oxo-3- rhodanidopropyll-L-proline de formule (Il): (s) /> tIl) NCS-CH 2-CH-CO-N CC 3)C v CO 2 H dans un solvant inerte en présence d'un catalyseur, à une température de 50 à 120 "C sous une pression de 106 à 107 Pa, 2, Procédé suivant la revendication 1, qui comprend la réalisation de l'hydrogénation à une température de 70 à 90 o, 3 Procédé suivant la revendication 1, qui comprend la réalisation de l'hydrogénation à une pression de ( 5-6) x 105 Pa, 4 Procédé suivant la revendication 1, qui comprend l'utilisation de palladium sur charbon en tant que catalyseur. 5 1-( 2-méthyl1 -oxo-3-rhodanidopropyl) L-proline 6, Procédé pour la préparation de le 1-( 2-méthyl-1- oxo-3-rhodanidop Popyl)-L-Proline de formule (Il), qui comprend l'acylation de la L-prolineavec un dérivé acylart réactif d'acide rhodanidoisobutyrique de formule ( 111), (S) NCS-CH 2-CH-C 02 H 111 I CH 3 7, Procédé suivant la revendication 6, qui comprend l'utilisation d'un anhydride mixte de formule générale (V): CH 3 O NCS-CH 2-CH-C_- C (V) , O dans laquelle R est un groupe alkyle en CI -5 ou benzyle, en tant que dérivé acylant réactif d'aci O e rhodanidoisobutyrique de formule ( 111). 8 Procédé suivant la revendication 6 ou la revendication 7, qui comprend l'acylation de la L-prolinea Ve C un anhydride mixte de formule générale (V) préparé par réaction d'acide rhodanidoisobutyrique de formule ( 111) avec un ester chloroformique de formule générale ( 1 V) C 1-C-OR Il IV) o dans laquelle P est tel que défini dans la revendication 7, dans le mélange réactionnel de préparation de l'anhydride mixte de formule générale (V,