Brevet FR2663930A1 — publié le 19920103

Nouveaux dérivés de pyrimidine antagonistes des récepteurs à l'angiotensine ll: leurs procédés de préparation. compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de pyrimidine de formule générale (I) ci-dessous et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il. Ils sont donc particulièrement indiqués pour le traitement des maladies cardiovasculaires, en particulier pour le traitement de l'hypertension et pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Ces dérivés de pyrimidine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) Formule (I) Dans laquelle, R1 est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. R2 est l'atome d'hydrogène, un atome halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, un groupement OH, SH ou NH2, un groupement OR5, SR5 ou NHR5, R5 étant un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, NH COR6, R6 étant un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, ou un phényle substitué ou non, ou un méthane biphényle substitué ou non, ou un hétérocycle comme la pyridine, le thiophène ou le furane. R2 peut encore représenter un noyau aromatique. X peut représenter une liaison, un atome d'oxygène, de soufre, d'azote ou un halogène. R3 sera absent quand X est un halogène ou peut représenter: un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou encore : un groupement (CH2)n-CN, un groupement -(CH2)n-COOR7, un groupement -(CH2)n-OR7, un groupement -(CH2)n-SR7, n étant un nombre entier de 0 à 5, R7 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone ;R3 peut encore représenter un groupement -(CH2)p-CONR8 Rs, -(CH2)p- NR8R9, p étant un nombre entier de 0 à 5, R8 et Rs étant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone ou pouvant former avec l'atome d'azote un hétérocycle comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou une pipé razi ne substituée ou non par un alkyle inférieur, un noyau aromatique ou hétéroaromatique ;R3 peut encore représenter un groupement -(CH2)q-NH-(CH2)r -COOR10 ou -(CH2)q-NH-CO- NHR11 ou -(CH2)q-NH-CS-NH-Rîi, q et r étant des nombres entiers de 0 à 5, R10 et R11 étant des radicaux alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone, R11 pouvant être un cycle aromatique ou hétéroaromatique ou encore un groupement -(CH2)n-COOR7, n et R7 étant définis comme cidessus ; R3 peut encore représenter le groupement SO3H ou un de ses esters ou un de ses amides ; R3 peut encore représenter un groupement amino acide ou un de ses amides , n, R6 et R7 étant définis comme ci-dessus ; R3 peut enfin représenter un groupement NH-NH-COOR7 ou un groupement NH-NR8 Rs, R7, R8 et Rs étant définis comme ci-dessus. R4 peut représenter un groupement nitro, amino -COO R12, R12 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de ou un benzyle ; R4 peut également représenter les radicaux suivants: dans lesquels R12 a la même signification que ci-dessus et Y et Z peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un radical alkoxy. Ainsi que leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifiée, ou cyclique en C3-C6, par alkoxy un groupement 0-alkyle inférieur en C1-C6 et par atome d'halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Selon une variante de réalisation, R1 est un groupement n-propyl selon une autre variante de réalisation, R2 est un groupement méthyl; selon une autre variante de réalisation, X est l'atome d'oxygène selon une autre variante de réalisation, R3 est un groupement acétate d'éthyle; selon une autre variante de réalisation, R3 est un groupement acide acétique; selon une autre variante de réalisation, R3 est un groupement éthanol selon une autre variante de réalisation, R4 est un groupement acide sulfonique-2 benzoyl amino selon une autre variante de réalisation, R4 est un groupement carboxy-2 dichloro-3,6 benzoyl amino selon une autre variante de réalisation, R4 est un groupement carboxy-2 phényl. Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés selon la suite de réactions suivantes On préparera: - les oxo-3 alkanoates d'alkyle de formule (Il) Formule (II) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus et R13 représente un radical alkyle inférieur, de préférence méthyle ou éthyle - les oxo-3 nitriles de formule (III): Formule (III) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus - les dicétones -1,3 de formule (IV):: Formule (IV) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, s est un nombre entier de 1 à 5, U peut être un atome d'oxygène, de soufre ou un méthylène, R14 est un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur de préférence méthyle ou éthyle, par des méthodes connues en soi, telles que par exemple la réaction de Claisen ou la méthode à l'acide de Meldrum, certaines de ces méthodes peuvent être trouvées dans la littérature aux références: - OlKAWA.Y ; SUGANO.K ; YONEMITSU.O ; J.Org.Chem., 1978, 43(10), 2087-88. - WlERENGA.W ; SKULNICK.H.I. ;J.Org.Chem., 1979,44,310. - HOUGHTON.R ; LAPHAM.D ; SYNTHESIS, 1982, 6, 451-2. - BRAM.G ; VILKAS.M ; Bull.Soc.Chim.France, 1964(5), 945-51. - BALYAKINA M.V. ; ZHDANOVlCH E.S.; PREOBRAZHENSKII N.A. ; Tr. Vses. Nauchn. Issled. Vitam in. Inst., 1961,7. 8-16. - RENARD M. ; MAQUINAY A. ; Bull. Soc. Chim. Belg., 1946, 55, 98-105. - BRUCE F.W. ; COOVER H.W. ; J. Am. Chem. Soc., 1944, , 2092-94. - EBY C.J. et HAUSER C.R. ; J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 723-5 Par benzylation des composés de formule (Il), (III), (1V) par des composés de formule (V) Formule (V) en présence d'une base telle qu'un carbonate de sodium ou de potassium dans l'acétone, un alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool, un hydrure de sodium ou de lithium dans des solvants comme le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diméthyl formamide par exemple, à une température comprise entre 50 et 100 C ou encore, en présence d'un équivalent de chlorure de lithium et de deux équivalents de diisopropyl éthyl amine au reflux du tétrahydrofurane selon la référence SUNG-EUN YOO ; KYU YANG Yl; Bull. Korean.Chem. Soc. 1989, 10 (1), 112 On obtiendra les composés de formule Formule (Vl) Formule (Vll) Formule (VIII) Ces composés de formule (Vl), (VII) et (VIII) peuvent être également obtenus par condensation d'un aldéhyde de formule (IX) Formule (IX) sur les composés de formule (Il), (III) et (IV) suivie d'une hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le Nickel de Raney, le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine dans un solvant comme un alcool ou le tétrahydrofurane sous pression ou à pression ordinaire lorsque les substitutions présentes le permettent. D'une manière plus générale, on trouvera des méthodes de préparation des composés de formule (Vl), (VIl) et (VIII) dans les références suivantes - DURGESHWARl.P ; CHAUDHURY.N.D ; J.lnd.Chem.Soc,1962,39, 735-6 - HEINZ.P ; KREGLEWSKI.A ; J.Prakt.Chem, 1963,21(3-4), 186-197 - ZAUGG.H.E ; DUNNIGAN.D.A ; MICHAELS.R.J ; SWETT.L.R; J.Org.Chem., 1961,2, 644-51. - KAGAN.H.B ; HENG SUEN.Y; Bull.Soc.Chim. France, 1966 (6), 1819-22. - RATHKE.M.W.; DEITCH.J ; Tetrahedron Lett, 1971(31), 2953-6. - BORRIES KUBEL ; Liebigs.Ann.Chem, 1980,1392-1401,. - MARQUET. J; MORENO-MANAS. M; Chem. Lett, 1981,2, 173-6. - IOFFE .T; POPOV.E.M ; VATSURO.K.V. ; TULIKOVA.E.K. ; KABACHNIK.M.I. ; Tetrahedron, 1962, 18, 923-940. - SHEPHERD.T.M ; Chem. Ind. (London), 1970, 17, 567. Dans la formule (V), W représente un atome d'halogène préférentiellement le chlore ou le brome. Dans la même formule: V peut être un groupement nitro, le dérivé de formule (V) est alors commercial. V peut être un groupement COOR15, R15 étant un radical alkyle inférieur ou benzyle, le dérivé de formule (V) sera alors préparé par chloration ou bromation à l'aide du N-chloro succinimide ou du N bromosuccinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane d'un ester de l'acide p-méthyl benzoïque qui est commercial selon la référence: - JULlA.M ; CHASTRETTE.F ; Bull.Soc.Chim.France, 1962(2) ,2247. V peut être un groupement À R16OOC R1 6étant un radical alkyle inférieur ou benzyle ; les composés de formule (V) sont alors préparés par réaction d'un magnésien du p-bromo toluène sur un composé de formule: pour obtenir un composé de formule qui est ensuite hydrolysé pour conduire au composé de formule On trouvera des modes opératoires pour les trois étapes décrites cidessus dans la référence - MEYERS.A.I.; MIHELICH E.D., J.Am.Chem.Soc.,1975, 97, 7383. L' acide est ensuite estérifié par un alcool de formule R16OH, R16 étant défini comme ci-dessus. Ces dérivés sont alors bromés ou chlorés par exemple par le N-bromo succinimide ou le N-chloro succinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane pour conduire aux composés de formule (V) où V est le groupement t3 R16 C V peut être le groupement )3 ,dans NC CH3 îoec ce cas le composé: précédemment préparé sera transformé en amide primaire par action du chlorure d'acide, obtenu avec le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore, sur l'ammoniaque et cet amide sera transformé en nitrile par action de l'oxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou du chlorure de thionyle.Le nitrile obtenu sera ensuite bromé ou chloré dans les mêmes conditions que l'ester précédent pour conduire aux composés de formule (V) où V est le groupement V peut être le groupement dans ce cas, le composé sera préparé par chlorométhylation du 2-nitro biphényl commercial selon les réf.: CA 70 (25): :7(25) : 114837d CA 69 (2): :3704 V peut être un groupement À Ho3S les composés de formule (V) sont alors préparés de la façon suivante : par une réaction de Wurtz entre le para iodo toluène et l'orthonitro iodo benzène en présence de cuivre et chauffage entre 180 et 210"C. On obtiendra: après hydrogénation du groupement nitro en amine, diazotation avec Na NO2 dans l'acide chlorhydrique concentré, suivie d'un traitement au SO2 en présence de Cu Cl2 dans l'acide acétique on obtiendra le composé qui sera traité au méthanol en présence de pyridine pour conduire à l'ester Ce dérivé est alors bromé ou chloré par exemple par le N-bromo succinimide ou le N-chloro succinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromo éthane pour permettre d'accéder aux composés de formule (V) où V est le groupement et par hydrolyse aux composés de formule (V) où V est le groupement H 03S La bromation ou la chloration pourra être également effectuée sur le composé le passage à l'acide sulfonique se faisant alors par hydrolyse de la fonction chlorure de l'acide sulfonique. Dans les formules (Vl), (VII) et (VIII), R1, R13, s, U et R14 sont définis comme précédemment et V a la même définition que dans la formule (V). Dans la formule (IX), V a la même définition que dans la formule (V) mais cette méthode de condensation ne sera utilisée que lorsque V possède une fonction que respecte l'hydrogénation. Dans le cas contraire ces composés benzylidènes, obtenus par condensation des aldéhydes, pourront être transformés sans hydrogénation en pyrimidine de formule (Xl) en les condensant sur un aldéhyde de formule R2-CHO dans le cas où R2 est un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un noyau aromatique en présence d'ammoniaque selon la méthode décrite dans la littérature à la référence: KROHNKE, SCHMIDT et ZECHER, Chem. Ber, 1964, 97, 1163. Par action, d'une urée, d'une thiourée, d'une amidine, d'une guanidine, c'est à dire par action d'un composé de formule (X) Formule (X) dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus, sur les composés de formule (VI), (VII) ou (VIII) on obtiendra par condensation dans un alcool en présence d'un alcoolate de sodium ou de potassium à une température pouvant aller de l'ambiante à l'ébullition du solvant les composés de formule (XI). On pourra trouver cette réaction de condensation dans la littérature aux références: AROYAN, A.A; KRAMER, M.S ; Arm. Khim. Zk. 1969,22(9), 835-41. KRAMER, M.S. ; AROYAN, A.A ; Arm. Khim. Zk. 1970, (1), 69-73. Formule (Xl) laquelle R1, R2 et V sont définis comme ci-desus, T pouvant être: OH quand la condensation est effectuée avec les composés de formule (VI) NH2 à partir des composés de formule (Vll) (CH2)s-U-R14 à partir des composés de formule (il), s, U et R14 étant définis comme ci-dessus. Les composés de formule (xi) : Formule (XII) dans laquelle R1, R2, R3, X et V sont définis comme précédemment pourront être obtenus à partir des composés de formule (Xl) de la façon suivante Le dérivé de formule (Xl) dans lequel T est un groupement OH pourra être métallé à l'aide d'un hydrure de sodium ou de potassium dans le diméthylformamide ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool ou à l'aide d'un carbonate de sodium ou potassium dans une cétone ou dans l'acétonitrile en présense d'un sel d'ammonium quaternaire et réagir avec des dérivés halogénés de formule A-(CH2)n-CN A-(CH2)n-COOR7 A-(CH2)n-O-R7 A-(CH2)n-S R7 A-(CH2)p- CONR8Rg A-(CH2)p- NR8R9 dans lesquelles A est un atome d'halogène plus particulièrement le chlore ou le brome et n, p, R7, R8 et R9 ont la même signification que précédemment, pour conduire aux dérivés de formule (XII) où X R3 représente -O-(CH2)n-CN -O-(CH2) n-COOR7 -O-(CH2) n-O R7 -O-(CH2)n-S R7 -O-(CH2)p-CON R8 Rg -O-(CH2)p-N R8R9 Par chauffage dans du POCI3 des dérivés de formule (Xl) où T est OH, on obtiendra les dérivés de formule (XII) où XR3 est le chlore. Par réaction sur ce dérivé chloré, selon des méthodes connues en soi et que l'on peut trouver dans les références suivantes KRAMER, M.S. ; AROYAN, A.A. ; Arm. Khim. Zk. 1970,23(1), 69-73. AROYAN, A.A. ; KRAMER, M.S. ; GARIBDZHANYAN, B.t; Arm. Khim. Zk. 1969, 22(7), 617-22. SUNLEY R.L.; SNOWLING, G.D. ; Ger. Offen 2, 533, 710 de composés de formule: H B-(CH2)n-CN HB-(CH2)n-COOR7 HB-(CH2)nOR7 H B-(CH2)n-SR7 H B-(CH2)p-CON R8R9 HB-(CH2)p-NR8Rg HB-(CH2)q-NH-(CH2)r -COOR10 HB-(CH2)q-NH-CO-NHR11 NH2-NH-COOR7 NH2-NR8Rg préalablement métallés si nécessaire, et dans lesquelles n, p, q, r, R7, R8, Rs, R10 et R11 ont la même signification que ci-dessus et B représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NH, on obtiendra les composés où XR3 représente:: -B-(CH2)n-CN -B-(CH2)n-COOR7 -B-(CH2)n-OR7 -B-(CH2)n-SR7 -B-(CH2)p-CONR8R9 -B-(CH2)p-NR8Rg -B-(CH2)q-NH-(CH2)r -COOR10 -B-(CH 2),-N H-CO-N H R1 1 -NH-NH-COOR7 -NH-NR8R9 Par une réaction de Sandmeyer, diazotation par NaNO2 puis traitement par le sel de cuivre correspondant selon les références: H.H. HODGSON Chem. Revs. 1947, 40, 251 W.A. COWDREY et D.S. DAVIES, Quart.Revs (London) 1952, 6, 358 sur les dérivés de formule (Xl) où T est NH2, on pourra obtenir les dérivés de formule (XII) où XR3 représente l'atome de lode, Brome, Chlore ou Fluor ou encore le groupement CN qui par hydrolyse pourra conduire à un groupement COOH qui pourra être estérifié en COOR7 dans lequel R7 a la même signification que ci-dessus ou encore transformé via le chlorure d'acide, en amide CONR8Rs où R8 et Rg ont la même signification que cidessus. L'hydrogénation du groupement CN pourra conduire aux dérivés où XR3 représente CH2 NH2 qui traités par un isocyanate ou un isothiocyanate permettraient d'obtenir les composés où XR3 est -CH2 -NH CONH R11 ou -CH2-NH-CS-NHR11 où R11 a la même signification que cidessus. Les dérivés de formule (Xl) où T représente -(CH2)s-O-CH3 ou (CH2)s-OC2H5 pourront être transformés en dérivé -(CH2)s-Br par chauffage dans l'acide bromhydrique. Ces composés bromés pourront être transformés par action du cyanure de sodium ou de potassium dans un solvant comme un alcool ou le diméthyl sulfoxyde à une température de 20 à 100"C en des dérivés de formule (Xll) où XR3 représente -(CH2)n-CN, comme précédemment ces composés pourront être transformés par hydrolyse puis par estérification en composés de formule (XII) où XR3 représente -(CH2)n-COOR7.L'hydrogénation catalytique de ces nitriles pourra également conduire aux composés où XR3 représente -(CH2)n-CH2- NH2 qui par action d'isocyanate ou de thioisocyanate conduiront aux composés où XR3 est le groupement -(CH2)q-NH-CO-NH-R11 ou le groupement -(CH2)q-NH-CS-N H-R1 1 . De même, la condensation des dérivés bromés avec l'acétamido malonate d'éthyle préalablement métallé avec un alcoolate de sodium ou de potassium au reflux d'un alcool conduira aux composés de formule (XII) où XR3 représentera Ces composés par hydrolyse puis décarboxylation permettront d'obtenir les amino acides de formule (XII) où XR3 représente qui pourront être estérifiés et ou transformés en amide selon des méthodes connues de l'homme de l'art par exemple par chauffage dans un alcool en présence de chlorure de thionyle ou par action d'un chlorure d'acide pour conduire aux dérivés de formule (XII) où XR3 représente Dans certains cas, les fonctions amines ou acides pourront être protégées par des groupements benzyloxy carbonyl pour les amines ou terbutyloxy pour les acides puis libérées si nécessaire par hydrogénolyse ou par traitement à l'acide trifluoroacétique selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (XII) dans lesquels - V est un groupement nitro pourront subir une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de Nickel de Raney, dans un alcool à pression atmosphérique ou sous pression pour conduire aux composés de formule (I) où R4 est un groupement amino. Par action sur ce dérivé aminé d'un anhydride phtalique convenablement substitué on obtiendra les composés de formule générale (I) où R4 représente le groupement I'acide obtenu pouvant être ensuite esterifié pour obtenir le groupement De même par action de l'anhydride benzosulfonique sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formule générale (I) où R4 représente le groupement De même par action du chlorure de l'acide N-(trifluorométhyl sulfonyl) anthranylique dont on peut trouver la préparation dans les références: CA 96 (13): : i03651Z CA97~(7) :55500W sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formule générale (I) où R4 représente le groupement - V est un groupement -COOR11 pourront être hydrolysés en milieu acide ou basique où hydrogénés dans le cas où R11 est un benzyle afin de respecter les autres fonctions esters présentes, pour conduire aux composés de formule (I) où R4 est un groupement -COOH. Ces dérivés acides pourront conduire, après avoir été transformés en chlorure d'acide avec le chlorure de thionyle ou en anhydride mixte avec le chloroformiate d'éthyle, par réaction sur des dérivés anthraniliques de formule dans lesquels Y, Z et R12 sont définis comme ci-dessus, aux composés de formule générale (I) où R4 représente le groupement - V est le w > groupement l 11 R1200C selon la même manière seront hydrolysés ou hydrogénés en présence d'un catalyseur tel que le palladium dans le cas où R12 est un benzyle, pour conduire aux composés de formule (I) où R4 est un groupement -V est un groupement ND pourront réagir avec un équivalent d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou par chauffage dans le toluène avec l'azoture de triméthyl étain suivi d'une hydrolyse par l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane pour conduire aux composés de formule générale (I) où R4 représente un groupement -V est un groupement 02Ns pourront subir une hydrogénation catalytique par exemple en présence de Nickel de Raney, dans un alcool à pression atmosphérique ou sous pression pour conduire à des composés de formule générale (I) où R4 représente un groupement Par action du chlorure de l'acide trifluorométhane sulfonique sur ces derniers dans un solvant tel que le chloroforme ou dans un solvant aromatique comme le toluène en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine ou dans la pyridine, on obtiendra les composés de formule générale (I) où R4 représente un groupement CF3SO2HN Des sels d'addition de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. On peut citer en particulier lorsque R2, R3 ou R4 présentent une fonction acide les sels de sodium, potassium, calcium, d'amine comme la dicyclohexylamine ou d'amino acide comme la lysine.Lorsque R2, R3 ou R4 présentent une fonction amine un sel d'acide minéral ou organique comme chlorhydrate, méthane sulfonate, acétate, maléate, succinate, fumarate, sulfate, lactate, citrate. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables comme antagonistes des récepteurs à I'angiotensine Il et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires en particulier pour traiter l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I), tel que précédemment défini, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires en particulier l'hypertension et l'insuffisance cardiaque caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutique ment efficace d'au moins un composé de formule (I) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à I'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 400mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50mg. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce que l'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I) soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 400mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50mg pour une administration par voie parentérale. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier sous forme de gélules ou de comprimés par voie orale ou sous forme de soluté injectable par voie parentérale. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules dosées de 1 à 400mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70kg. En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 1 à 100mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1: oxo-3 hexanoate d'éthyle Formule (Il) : R1 = n-Propyl R13 = Ethyl 176 g de diméthyl-2,2- dioxo-4,6- dioxanne-1,3 (acide de Meldrum) sont dissous dans 550 ml de dichlorométhane et 188 ml de pyridine. Le mélange est refroidi à 0 C par un bain d'eau et de glace et 133 ml de chlorure de butyryle sont ajoutés goutte à goutte. A la fin de l'addition le mélange est agité trois heures à température ambiante. La solution est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique dilué, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile. Cette huile est dissoute dans 700 ml d'éthanol et le mélange est chauffé au reflux pendant six heures.L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu obtenu est distillé pour donner 145,4 g d'oxo-3 hexanoate d'éthyle sous forme d'un liquide de point d'ébullition Eb20 = 98-1000C. Exemple 2: (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle Formule (VI) : R1 = n-Propyl V = NO2 R13 = Ethyl 127,7 g d'oxo-3 hexanoate d'éthyle sont dissous dans 700 ml de tétrahydrofuranne. 174,5 g de bromure de nitro-4 benzyle et 35 g de chlorure de lithium sont ajoutés et le mélange est agité à température ambiante. On introduit alors goutte à goutte, 286 ml de diisopropyl éthyl amine, ce qui provoque un léger effet exothermique. Le mélange est ensuite agité trois heures à température ambiante, puis dix heures au reflux. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait au chloroforme. La phase organique est décantée puis lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide.Le résidu huileux obtenu est repris à l'éther isopropylique et les cristaux formés sont filtrés. Les eaux mères sont concentrées sous vide et le résidu est chauffé sous 20 mm de mercure à 130 C afin d'éliminer les produits de départ résiduels. On obtient ainsi 174 g de (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 3: (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle Formule (Vl): R1 = n-Propyl, R13 = Ethyl Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2, à partir de l'oxo-3 hexanoate d'éthyle préparé à l'exemple 1 et du (bromométhyl-4' biphényl-2) carboxylate de méthyle. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Préparation du (bromométhyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle A) (Méthyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle. A 300 ml de méthanol refroidi à 0 C, sont ajoutés 15 ml de chlorure d'acétyle. Le mélange est agité 10 minutes à cette température puis 15g d'acide (méthyl-4' biphényl-yl-2) carboxylique, préparé selon MEYERS.A.I MIHELICH E.D., J.Am.Chem.Soc, 1975, 97 (25), 7383 à partir du bromure de (méthyl-4 phényl) magnésium sur la (méthoxy-2 phényl)-2 diméthyl-4,4oxazolidine, sont ajoutés. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 4 heures, les solvants sont évaporés sous vide pour donner 16g de (méthyl4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. B) (bromométhyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle. 16g de (méthyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle préparés en A) sont dissous dans 120 ml de tetrachlorure de carbone en présence de 12,6g de N-bromo succinimide et de 0,5g de peroxyde de benzoyle. Le mélange est porté au reflux durant 6 heures, les cristaux sont filtrés et la solution restante est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium puis évaporée sous vide. Le résidu est repris à l'éther puis la solution est filtrée sur charbon et évaporée sous vide pour donner 14,59 de (bromométhyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 4: n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine Formule (XI): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, T = OH, V = NO2 3,5 g de sodium sont dissous dans 175 ml d'éthanol. A cette solution sont ajoutés 9,5 g de chlorhydrate d'acétamidine et le mélange est agité cinq minutes à température ambiante. 20 g de (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle, préparé à l'exemple 2, sont alors ajoutés et le mélange est agité durant quatre jours à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le résidu est repris avec une solution d'acide chlorhydrique et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide pour donner un résidu huileux qui cristallise dans un mélange acétone/éther.Les cristaux essorés et séchés donnent 10,9 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 200"C. Exemple 5: n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine Formule (XI) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, T = OH Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4. Cristaux de point de fusion 206"C. Exemple 6: [n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine yl-4] oxy acétate d'éthyle Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CO2Et, X=O,V=NO2 4 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine, préparé à l'exemple 4, sont dissous dans 30 ml de N,N diméthyl formamide anhydre. 0,6 g d'hydrure de sodium à 60 % sont ajoutés et le mélange est agité trente minutes à température ambiante. 2 ml de bromo acétate d'éthyle sont ensuite ajoutés et le mélange est alors chauffé une heure à 60"C. Après refroidissement, 200 ml deau sont rajoutés et la solution est extraite à l'éther, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans un mélange éther/pentane pour donner 2 g de [n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] oxy acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 120"C. Exemple 7: [n-Propyî-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine yl-4] oxy acétate d'éthyle Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CO2Et, X = O, V = NH2 2 g de [n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] oxy acétate d'éthyle, préparé à l'exemple 6, sont dissous dans 25 ml d'éthanol en présence de 0,5 g de Nickel de Raney, et mis à hydrogéner sous pression atmosphérique et à température ambiante. Quand la prise d'hydrogène a cessé, le catalyseur est filtré et l'éthanol est évaporé sous vide pour donner 1,8 g de [n-propyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] oxy acétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 8: Acide [[n-propyl-6 méthyl-2 (éthoxycarbonyl méthyloxy)-4 pyrimidine-yl-5] méthyl phényl-yl-4] amino carbonyl-2 benzène sulfonique Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CO2Et, 1 g de [n-propyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] oxy acétate d'éthyle préparé à l'exemple 7, sont dissous dans 10 ml d'acétonitrile. Une solution de 0,6 g d'anhydride sulfobenzoique dans 5 ml d'acétonitrile est ajoutée et le mélange est abandonné un jour à température ambiante.Les cristaux formés sont essorés et lavés à I'acétonitrile puis à l'éther et séchés pour donner 0,9 g d'acide [[n-propyl-6 méthyl-2 (éthoxycarbonyl méthyloxy)-4 pyrimidine-yl-5] méthyl phényl-yl-4] amino carbonyl-2 benzène sulfonique sous forme de cristaux de point de fusion 268-2690C. Exemple 9: Acide [[n-propyî-6 méthyl-2 (carboxy méthyl oxy)-4 pyrimidine-yl-5] méthyl phényl-yl-41 amino carbonyl-2 dichloro-3,6-benzoïque Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CO2H, 1,1 g de [n-propyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] oxy acétate d'éthyle, préparé à l'exemple 7, sont dissous dans 10 ml d'acétonitrile en présence de 0,7 g d'anhydride dichloro-3,6-phtalique. Le mélange est abandonné à température ambiante pendant une nuit et l'acétonitrile est évaporé sous vide sans trop chauffer.Le résidu obtenu est repris dans l'eau en présence de 0,6 g de soude en pastilles et agité 30 minutes à 45"C. La solution est ensuite neutralisée par l'acide chlorhydrique concentré et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'eau puis séchés pour donner 0,6 g d'acide [[n-propyl-6 méthyl-2 (carboxy méthyl oxy)-4 pyrimidine-yl-5] méthyl phényl-yl-4] aminocarbonyl-2 dichloro 3,6-benzoique sous forme de cristaux de point de fusion 167-1 680C. Exemple 10 : n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4 (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CH2OH, 5,5 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine, préparé à l'exemple 5, sont dissous dans 50 ml d'acétonitrile en présence de 3 g de carbonate de potassium et 0,3 g de chlorhydrate de triéthyl benzylamine. 2 ml de bromo-2 éthanol sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant dix heures. Le solvant est évaporé à sec et le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'éther. La phase organique est séchée puis évaporée à sec et le résidu huileux obtenu est chromatographié sur silice dans l'éther pour donner 3 g de n propyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4 (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle pour la suite. Exemple il: Acide [n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4 pyrimidine-yl-5] méthyl-4' biphényl-2 carboxylique Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CH2OH, 1,8 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4 (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine, préparée à l'exemple 10, sont dissous dans 20 ml d'éthanol. Une solution de 1 g de soude dans 10 mI d'eau distillée est rajoutée et le mélange est chauffé deux heures à 50"C. Les solvants sont évaporés à sec et le résidu, repris à l'eau, est lavé par de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée par barbotage de dioxide de soufre et extraite au chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide.Le résidu obtenu cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 1,2 g d'acide [npropyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4 pyrimidine-yl-5] méthyl-4' biphényl-2 carboxylique sous forme de cristaux de point de fusion 143-1 440C. Exemple 12 : N-[[n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] oxy acétyl] morpholine Formule (XII) : R1= n-Propyl, R2 = Méthyl, Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6, à partir de la N (chloro acétyl) morpholine et du n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine, préparé à l'exemple 4. Cristaux de point de fusion 174"C. Exemple 13 : N-[[n-propyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4) oxy acétyl] morpholine Formule (XII) : R1= n-Propyl, R2 = Méthyl, Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7. Cristaux de point de fusion 1 600C. Exemple 14 : n-Propyî-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4 pyrimidine Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, XR3 = Cl, V = NO2 32 g de n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 hydroxy-4 pyrimidine, préparée à l'exemple 4, sont mis en suspension dans 45 ml d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est porté au reflux durant 6 heures, puis concentré sous vide. Le résidu est repris à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de potassium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 24 g de n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 65"C. Exemple 15 : [n-Propyî-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine yl-4] mercapto acétate d'éthyle Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = S, R3 = CH2CO2Et, V = NO2 4 g de n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4 pyrimidine et 1,9 g de mercapto acétate d'éthyle sont dissous dans 50 ml d'éthanol. 1,2 g d'acétate de sodium an hydre sont ajoutés et le mélange est agité 6 heures à température ambiante, puis 6 heures au reflux. L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide pour donner une huile qui cristallise dans un mélange pentane/éther isopropylique pour donner 2,9 g de [n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] mercapto acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 66-67"C. Exemple 16 : [n-Propyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine yl-4] mercapto acétate d'éthyle Formule (Xll): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = S, R3 = CH2CO2Et, V = NH2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 17 : Acide [[n-Propyl-6 méthyl-2 (éthoxycarbonyl méthyl mercapto)-4 pyrimidine-yl-51 méthyl phényl-yl-4] amino carbonyl-2 benzène sulfonique Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CO2Et Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 8. Cristaux de point de fusion 252-253"C. Exemple 18 : n-Propyî-6 méthyl-2 (N,N diméthyl amino carbonyl oxy)-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = O 5 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine, préparé à l'exemple 4, sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane en présence de 2,6 ml de triéthylamine. 1,7 ml de chlorure de l'acide N,Ndiméthyl carbamique sont ajoutés et le mélange est chauffé 12 heures au reflux. Après refroidissement la solution est lavée par une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec.Le résidu est chromatographié sur gel de silice, dans un éluant dichlorométhane 9 / acétone 1, pour donner 3,1 g de n-propyl-6 méthyl-2 (N,N-diméthyl amino carbonyl oxy)-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 110"C. Exemple 19 : n-Propyl-6 méthyl-2 (N,N diméthyl amino carbonyl oxy)-4 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = O Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 20 : Acide [[n-Propyl-6 méthyl-2 (N,N-diméthyl amino carbonyl oxy)-4 pyrimidine-yl-51 méthyl phényl-yl-4] amino carbonyl-2 benzène sulfonique Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = O Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 8. Cristaux de point de fusion 215-2180C. TABLEAU CH3 Exemple 8 NÉ1N UP 243-1 'OCH, CO, Et 0 0 C CH, UP 243-2 CH3 UP 243-2 Exemple oeH2oe 9 N2sN OCH, CO Cl O LH\I 002H Cl Exemple 1 1 CH3 UP 243-3 ÉN w OCH2 CH2 OH , W 'É$H CH3 Exemple 17 NÉ1N UP 243-4 PII S-CH2-CO2-Et 0 I/01 ÉÉH CH3 Exemple 20 ;;H3 UP 243-5 N\N CH3 Il CH3 0 été PHARMACOLOGIE 1. Principe L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs de l'angiotensine Il est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de I'angiotensine Il, chez le rat. 2. Mode opératoire Un aliquot d'un homogénat de surrénales de rat incube en présence d'une concentration unique de [1251] - SIAII (Sar1, Tyr4, île8 - angiotensine 11), antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il, et de deux concentrations d'agents compétiteurs (10-5 M, 10-7 M), durant 60 min à 250C. La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration à travers des filtres de papier de verre. La liaison non spécifique est déterminée en présence d'angiotensine Il. 3. Expression des résultats Les résultats sont exprimés, pour les concentrations testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de I'angiotensine il. 4. Résultats Produit % de déplacement du ligand marqué de l'exemple 1 E-5M 1 E-7M Exemple 8 96 64 Exemple 9 81 38 TOXICOLOGIE Les produits des exemples décrits présentent, après administration par voie orale, une excellente tolérance. Leur dose létale 50 chez le rat a été évaluée supérieure à 300 mg/kg. CONCLUSIONS Les produits des exemples décrits présentent une bonne affinité pour les récepteurs à I'angiotensine Il. A ce titre ils pourront être utilisés avec bénéfice dans les diverses pathologies où l'angiotensine Il est impliquée, en particulier dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque, à des posologies de i à 400 mg par voie orale et 0.01 à 50 mg par voie intraveineuse, en une ou plusieurs prises par jour. REVENDICATIONS 1. Dérivés de pyrimidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) Formule (I) Dans laquelle, R1 est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. R2 est l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, un groupement OH, SH ou NH2, un groupement ORs, SRs ou NHR5, R5 étant un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré ou NH COR6, R6 étant un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, ou un phényle substitué ou non ou un méthane biphényle substitué ou non ou un hétérocycle comme la pyridine, le thiophène ou le furane. R2 peut encore représenter un noyau aromatique. X peut représenter une liaison, un atome d'oxygène, de soufre, d'azote ou un halogène. R3 sera absent quand X est un halogène ou peut représenter : un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou encore : un groupement -(CH2)n-CN, un groupement -(CH2)n-COOR7, un groupement -(CH2)n-OR7, un groupement -(CH2)n-SR7, n étant un nombre entier de O à 5, R7 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;R3 peut encore représenter un groupement -(CH2)p-CONR8 R9, -(CK2)p NR8R9, p étant un nombre entier de O à 5, R8 et R9 étant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone ou pouvant former avec l'atome d'azote un hétérocycle comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou une pipérazine substituée ou non par un alkyle inférieur, un noyau aromatique ou hétéroaromatique ; R3 peut encore représenter un groupement -(CH2)q-NH-(CH2)r -COOR10 ou -(CH2)q-NH-CO. NHR11 ou -(CH2)q-NH-CS-NH-R11, q et r étant des nombres entiers de 0 à 5, R10 et R11 étant des radicaux alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone, R11 pouvant être un cycle aromatique ou hétéroaromatique ou encore un groupement -(CH2) n-COO R7, n et R7 étant définis comme cidessus ; R3 peut encore représenter le groupement SO3H ou un de ses esters ou un de ses amides ; R3 peut encore représenter un groupement amino acide ou un de ses amides , n, R6 et R7 étant définis comme ci-dessus ; R3 peut enfin représenter un groupement NH-NH-COOR7 ou un groupement NH-NR8 Rg, R7, R8 et R9 étant définis comme ci-dessus. R4 peut représenter un groupement nitro, amino,-COO R12, R12 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un benzyle ; R4 peut également représenter les radicaux suivants: dans lesquels R12 a la même signification que ci-dessus et Y et Z peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un radical alkoxy. Ainsi que leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est un groupement n-propyle. 3. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 est un groupement méthyle. 4. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X est l'atome oxygène. 5. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 est un groupement acétate d'éthyle ou acide acétique. 6. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 est un groupement éthanol. 7. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 est un groupement acide sulfonique-2 benzoyl amino. 8. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 est un groupement carboxy-2 dichloro-3,6-benzoyl amino. 9. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 est un groupement carboxy-2 phényl. 10. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule: 11. Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisés en ce que le cycle pyrimidine est préparé par action d'une urée, thiourée, amidine ou d'une guanidine sur des céto esters-1,3, céto nitriîes-1 ,3 ou dicétones-1,3 de formule:: Formule (VI) Formule (VII) Formule (VIII) R1 étant défini comme ci-dessus, R13 représentant un radical alkyle inférieur de préférence méthyle ou éthyle, s étant un nombre entier de 1 à 5, U pouvant être un atome d'oxygène, de soufre ou un méthylène, R14 étant un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur de préférence méthyle ou éthyle, V étant un groupement fonctionnel permettant d'accéder comme il est décrit aux groupements R4 définis comme ci-dessus,dans un alcool en présence d'un alcoolate de sodium ou potassium ou d'une base telle que soude ou potasse à une température pouvant aller de l'ambiante au reflux du solvant. 12. Procédés de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement caractérisés en ce qu'on fait réagir un anhydride de formule ou de formule sur un dérivé aminé de formule dans laquelle R1, R2, R3, et X sont définis comme ci-dessus et Y et Z représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un radical alkoxy. 13. Procédés de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement caractérisés en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1, R2, X et R3 sont définis comme ci-dessus avec un azoture de sodium dans le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium à une température comprise entre 100 et 1500C ou par chauffage dans le toluène avec l'azoture de triméthyl étain suivi d'un hydrolyse acide. 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un de ses sels d'addition pharmaceutique ment acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 15. Composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires notamment l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 16. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50mg.