Brevet FR2663031A1 — publié le 19911213

L'invention concerne des dérivés de la pyrrolo-pyridine et un procédé pour leur préparation. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la pyrrolopyridine de formule: N-R HO H 3 C N( 1) dans laquelle R représente un groupe phényl, optionnellement substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi des atomes de chlore ou de fluore; des groupes carboxy, hydroxy ou cyano; des groupes alcoyl à chaine linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone et pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou cyano et/ou carboxy; des groupes alcoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone; des groupes alcoylcarbonyl de 1 à 8 atomes de carbone et leurs sels thérapeutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des dérivés de la pyrrolo-pyridine de formule ( 1) définie ci-dessus, le procédé consistant à faire réagir, sous atmosphère inerte, la méthyl-2 hydroxy-3 dibromométhyl-4,5 pyridine, avec un excès stoechiométrique du composé de formule NH 2-R dans laquelle R est comme 2 - défini ci-dessus, dans un solvant protique, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. L'hydrobromure de méthyl-2 hydroxy-3 dibromométhyl-4,5 pyridine, utilisé comme composé de départ dans le procédé d'invention, peut être préparé comme suit: dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et placé sous circulation d'azote, on verse 33 g ( 0 16 mol) d'hydrochlorure de pyridoxine et 460 ml d'acide bromhydrique ( 47 % en volume) Le mélange est lentement chauffé jusqu'à la température de reflux et le reflux est maintenu pendant environ 15 mn Après refroidissement à température ambiante, le composé obtenu est filtré, lavé trois fois avec de l'eau glacée, une fois avec de l'acétone et séché sous pression réduite sous atmosphère d'acide sulfurique, pour donner 43 8 g ( 72 6 %) d'hydrobromure de méthyl-2 hydroxy-3 dibromométhyl-4,5 pyridine. Des méthyl-6-(phényl substitué)-2-pyrrolo l 3,4-cl pyridines sont décrits dans Form Glas, 1983, 39 ( 9) Ces composés présentent des groupes variables en position 7 mais seulement avec le groupe trifluorométhyle comme substituant du groupe phényl en position 2, et ont des activités antimicrobiennes Contrairement à ces composés, les composés de l'invention ont un substituant hydroxy en position 7 et n'ont pas de substituant trifluorométhyl sur le groupe phényl de la position 2 De plus, ils ont une activité anti-allergique mais pas d'activité antimicrobienne. Actuellement, dans le domaine de l'allergie, deux types de composés antiallergiques peuvent être trouvés: les composés symptomatiques et les composés bloqueurs des mécanismes dans les premiers stades de la réaction allergique; les composés de cette catégorie, principalement utilisés, sont le cromoglycate de sodium 3 - (Lomusol ) qui ne peut être administré que par aérosol et non P O, contrairement au kétotifène (Zaditen ) qui peut être administré P O mais qui, en raison de sa spécificité, présente des effets secondaires qui, dans certains cas, ne peuvent pas être acceptés. Les composés de l'invention ont montré une activité anti- allergique: des expériences pharmacologiques (comme le test de l'anaphylaxie cutanée passive (ACP) tel que décrit dans la partie pharmacologique) ont montré qu'ils empêchaient la dégranulation et des études complémentaires ont montré que, par opposition au kétotifène, ils n'ont pas d'effet significatif en temps que anti-PAF, anti-leukotriène, antihistaminique ou antichlolinergique, et donc n'agissent pas sur les médiateurs; par conséquent, ils agissent en amont de ces médiateurs, c'est-à-dire au début de la réaction d'allergie et en amont des stades auxquels les anti-allergiques usuels agissent. L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants. EXEMPLE 1 phényl-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = phényl Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et placé sous circulation d'azote, on verse 37,6 g ( 0,10 mol) d'hydrobromure de méthyl-2 hydroxy-3 dibromométhyl-4,5 pyridine, 21,4 g ( 0,23 mol) d'aniline et 500 ml de toluène Le mélange est lentement chauffé jusqu'à la température de reflux et le reflux est maintenu pendant deux heures, puis la suspension est agitée toute la nuit. 4 - Le composé ainsi obtenu est filtré, lavé avec de l'éther puis traité avec 500 ml d'un mélange eau/éther ( 80/20 en volume) 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 M sont alors ajoutés et le p H est ensuite acidifié à p H 5 par addition d'acide acétique Après filtration, le composé récupéré est lavé successsivement avec de l'eau, de l'éthanol, de l'éther et séché Le résidu ainsi obtenu est traité par 300 ml d'un mélange méthanol/chloroforme ( 2/1 en volume) et le mélange est porté au reflux Après refroidissement, le composé obtenu est filtré et lavé avec de l'éther. On obtient ainsi 16,6 g ( 73,4 %) d'une poudre beige de point de fusion: 270 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 H 14 N 2 o (masse moléculaire 226,28). RMN H (CF 3 COOD/TMS) 5: 2,90 (s CH 3), 5,60 (s CH 2), 5,68 (s CH 2), 7,70 (s 5 H), 8,43 (s 1 H) Les composés suivants ont été préparés comme décrit dans l'exemple 1, en utilisant le réactif NH 2-R approprié. EXEMPLE 2 (méthyl-3 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = méthyl-3 phényl Poudre blanc-crème de point de fusion 268-270 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule Cs 15 H 6 N 20 (masse moléculaire 240,30). RMN H (CF 3 COOD/TMS) 6: 2,8 (s CH 3), 3,1 (s CH 3), 5,7 (s 2 CH 2), 7,6 (s 4 H), 8,2 (s 1 H) - EXEMPLE 3 (isopropyl-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-1,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = isopropyl-4 phényl Poudre jaune de point de fusion supérieur à 300 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 17 H 20 N 2 O (masse moléculaire 268,36). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 1,2 (d 2 CH 3), 2,7 (s CH 3), 3,4 (m 1 H), 5,4 (s 2 CH 2), 7,4 (s 4 H), 8, 2 (s 1 H) EXEMPLE 4 (terbutyl-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = terbutyl-4 phényl Poudre jaune de point de fusion 270 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 18 H 22 N 2 O H Cl (masse moléculaire 318,85). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 1,26 (s 3 CH 3), 2,43 (s CH 3), 4,57 (s 2 CH 2), 6,54-6,63 (d 2 H) 7,25-7, 33 (d 2 H), 8,1 (s 1 H) EXEMPLE 5 (hydroxyéthylène-3 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4cl pyridine R = hydroxyéthylène-3 phényl Poudre jaune pâle de point de fusion 256-2570 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 18 N 202 H Cl (masse moléculaire 306,80). RMN H (CF 3 COOD/TMS) 6: 2,8 (s CH 3), 3,1 (d CH 2), 4,1 (t CH 2), 5,3 (s 2 CH 2), 7,2-7,5 (m 4 H) 8,3 (s 1 H) EXEMPLE 6 (cyanométhylène-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4cl pyridine R = cyanométhylène-4 phényl 6 - Poudre jaune de point de fusion 211-212 "C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 15 N 30 (masse moléculaire 265,32). RNM-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,8 (s CH 3),3,9 (s CH 2), 5,2 (s 2 CH 2), 7,3(s 4 H), 8,3 (s 1 H) EXEMPLE 7 (carboxyméthylène-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-1,3 pyrrolo l 3, 4-cl pyridine R = carboxyméthylène-4 phényl Poudre beige de point de fusion 261-2640 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 16 N 203 (masse moléculaire 284,32). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,4 (s CH 3), 3,9 (s CH 2), 5,1 (s 2 CH 2), 7,2-7,3 (m 4 H), 8,2 (s 1 H) EXEMPLE 8 (méthoxy-3 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-1,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = méthoxy-3 phényl Poudre jaune pâle de point de fusion 251-252 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule Cl H 16 N 202 (masse moléculaire 256,31). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,8 (s CH 3), 4,1 (s OCH 3), 6,2 (s 2 CH 2), 7,1-7,5 (m 4 H), 8,0 (s 1 H) EXEMPLE 9 (éthoxy-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = éthoxy-4 phényl Poudre beige pâle de point de fusion 243-244 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 18 N 202 H Cl (masse moléculaire 306,79). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 1,2 (t CH 3), 2,5 (s CH 3), 4,1 (q CH 2), 5,6 (s 2 CH 2), 7,6 (s 4 H), 8, 22 (s l H) -7 - EXEMPLE 10 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = diméthoxy-2,4 phényl Poudre beige de point de fusion 2160 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 18 N 203 (masse moléculaire 286,33). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,35 (s CH 3), 3,7 (s OCH 3), 3,8 (s OCH 3), 4,48 (s 2 CH 2), 6,3-6,8 (m 3 H), 7,93 (s 1 H) EXEMPLE 11 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-1,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = diméthoxy-3,4 phényl Poudre jaune de point de fusion 265 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 18 N 203 H Br (masse moléculaire 367,24). RMN-1 H (CF 3 COOD/TMS) 6: 2,9 (s CH 3), 4,0 (s 20 CH 3), 5,5-6,5 (d 2 CH 2), 7,15-7,55 (m 3 H), 8, 45 (s 1 H) EXEMPLE 12 (triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4cl pyridine R = triméthoxy-3,4,5 phényl Poudre jaune de point de fusion 220 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 17 H 20 N 204 (masse moléculaire 316,36). RMN-1 H (CDC 13/TMS) 6: 2,4 (s CH 3), 3,67 (s OCH 3), 3,73 (s 20 CH 3), 4,55 (s 2 CH 2), 5,72 (s 3 H) 8,0 (s 1 H) EXEMPLE 13 (chloro-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = chloro-4 phényl 8 - Poudre blanc-crème de point de fusion 256-258 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 H 13 Cl N 20 (masse moléculaire 260,72). RMN-1 H (DMSO/TMS) S: 2,8 (s CH 3), 5,2 (s 2 CH 2), 7,3 (s 4 H), 8,3 (s 1 H) EXEMPLE 14 (difluoro-2,4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = difluoro-2,4 phényl Poudre beige pâle de point de fusion 279 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 H 12 F 2 N 20 (masse moléculaire 262,26). RMN H (DMSO/TMS) 6: 2,6 (s CH 3), 4,83 (s 2 CH 2), 6,8-7,2 (m 3 H), 8,45 (s 1 H) EXEMPLE 15 (dichloro-2,6 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = dichloro-2,6 phényl Poudre blanc-crème de point de fusion 262 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 H 12 C 12 N 20 (masse moléculaire 295,17). RMN-1 H (CF 3 COOD/TMS) 6: 2,92 (s CH 3), 5,9 (s 2 CH 2), 7,72 (s 3 H), 8,45 (s 1 H) EXEMPLE 16 (hydroxy-3 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = hydroxy-3 phényl Poudre jaune de point de fusion 306 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 H 14 N 202 H Br (masse moléculaire 323,19). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,65 (s CH 3), 4,72 (s 2 CH 2), 6,0-6,4 (m 3 H), 6,9-7,3 (m 1 H), 8,51 (s 1 H) 9 - EXEMPLE 17 (hydroxy-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = hydroxy-4 phényl Poudre jaune de point de fusion supérieur à 260 C. L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 H 14 N 202 H Br (masse moléculaire 323,19). i RMN-1 H (DMSO/TMS) 8: 2,57 (s CH 3), 4,68 (s 2 CH 2), 6,3-6,8 (m 4 H), 8,38 (s 1 H) EXEMPLE 18 (dihydroxy-2,4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = dihydroxy-2,4 phényl Poudre jaune-vert de point de fusion supérieur à 2600 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 H 14 N 203 (masse moléculaire 258,27). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,38 (s CH 3), 4,43 (s 2 CH 2), 6,1-6,8 (m 3 H), 7,92 (s 1 H) EXEMPLE 19 (trihydroxy-2,4,6 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4cl pyridine R = trihydroxy-2,4,6 phényl Poudre jaune de point de fusion 290-291 C L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 14 H 14 N 204 (masse moléculaire 274,27). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,2 (s CH 3), 5,1 (s 2 CH 2), 6,2 (s 1 H), 6,7 (s 1 H), 8,1 (s 1 H) EXEMPLE 20 l(hydroxy-4 méthoxy-2) phényll-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = (hydroxy-4 méthoxy-2)phényl Poudre jaune de point de fusion supérieur à 260 C - élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 1 s H 16 N 20,, H Cl (masse moléculaire 308,76). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,62 (s CH 3), 3,7 (s OCH 3), 4,1-4,3 (m 2 CH 2), 6,3-6,9 (m 3 H), 8,27 (s 1 H) EXEMPLE 21 l(hydroxy-4 éthoxy-2)phényll-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3, 4-cl pyridine R = (hydroxy-4 éthoxy-2)phényl Poudre blanche de point de fusion 269-270 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 18 N 203 H Cl (masse moléculaire 322,79). RMN-1 H (CF 3 COOD/TMS) 6: 1,3 (t CH 3), 2,5 (s CH 3), 4,1 (q CH 2), 5,6 (s CH 2), 7,2-7,6 (m 3 H) 8, 2 (s 1 H) EXEMPLE 22 (carboxy-3 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = carboxy-3 phényl Poudre jaune de point de fusion 286 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 15 H 14 N 2 03 HC 15,H 2 O (masse moléculaire 315,75). RMN H (DMSO/TMS) 6: 2,61 (s CH 3), 4,3-4,6 (m COOH), 4,73 (m 2 CH 2), 6,8-7,4 (m 4 H), 8,3 (s 1 H) EXEMPLE 23 (carboxy-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = carboxy-4 phényl Poudre jaune de point de fusion supérieur à 3000 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 15 H 14 N 203 HC 1 (masse moléculaire 306,75). RMN-1 H (CF 3 COOD/TMS) 6: 2,9 (s CH 3), 5,35 (m 2 CH 2), 7,4 (s 1 H), 8,2-8,5 (m 4 H) 11 - EXEMPLE 24 l(méthoxy-2 carboxy-5)phényll-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = (méthoxy-2 carboxy-5)phényl Poudre jaune de point de fusion 277 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 16 N 204 H Br (masse moléculaire 381,22). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,62 (s CH 3), 3,93 (s OCH 3), 4,74 (s 2 CH 2), 7,0-7,5 (m 3 H), 8,4 (s 1 H) EXEMPLE 25 (cyano-3 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = cyano-3 phényl Poudre blanc-crème de point de fusion supérieur à 3100 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 15 Hs 3 N 3 O (masse moléculaire 251,29). RMN-1 H (CF 3 COOD/TMS) 5: 2,87 (s CH 3), 5,1-5,3 (m 2 CH 2), 7,2-7,6 (m 4 H), 8,32 (s 1 H) EXEMPLE 26 (cyano-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4-cl pyridine R = cyano-4 phényl Poudre beige pâle de point de fusion supérieur à 310 C (Tottoli) L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 15 H 13 N 3 O (masse moléculaire 251,29). RMN-1 H (CF 3 COOD/TMS) 6: 2,9 (s CH 3), 5,2 (m 2 CH 2), 7,3-7,6 (m 4 H), 8,2 (s 1 H) EXEMPLE 27 (méthylcarbonyl-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4cl pyridine R = méthylcarbonyl-4 phényl 12 - Poudre jaune pâle de point de fusion 247-249 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 16 N 202 HC 1 (masse moléculaire 304,78). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,7 (s CH 3), 3,8 (s CH 3), 5,1 (s 2 CH 2), 7,1-7,4 (m 4 H), 8,1 (s 1 H) EXEMPLE 28 (éthylcarbonyl-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4cl pyridine R = éthylcarbonyl-4 phényl Poudre jaune de point de fusion 288-289 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 17 Hls N 202 (masse moléculaire 282,34). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 1,2 (t CH 3), 2,7 (s CH 3), 4,1 (q CH 2),5,2 (s 2 CH 2), 7,3 (s 4 H), 8,1 (s 1 H) EXEMPLE 29 (méthoxycarbonyl-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4cl pyridine R = méthoxycarbonyl-4 phényl Poudre beige de point de fusion 233-235 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 16 H 16 N 203 (masse moléculaire 284,31). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 2,8 (s CH 3), 3,6 (s CH 3), 5,1 (s 2 CH 2), 7,1-7,5 (m 4 H), 8,2 (s 1 H) EXEMPLE 30 (éthoxycarbonyl-4 phényl)-2 méthyl-6 hydroxy-7 dihydro-l,3 pyrrolo l 3,4cl pyridine R = éthoxycarbonyl-4 phényl Poudre beige pâle de point de fusion 226-227 C (Tottoli). L'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C 17 H 18 N 203 (masse moléculaire 298,34). RMN-1 H (DMSO/TMS) 6: 1,3 (t CH 3), 2,8 (s CH 3), 4,3 (q CH 2),5,2 (s 2 CH 2), 7,1-7,4 (m 4 H), 8,4 (s 1 H) 13 - TOXICITE Pour aucun des composés de l'invention, l'administration per os de 1000 mg/kg à des souris n'est mortelle. PHARMACOLOGIE L'intérêt pharmacologique des composés de l'invention a été établi, avec le kétotifène comme composés de référence, par les expériences pharmacologiques suivantes: le test d'Anaphylaxie Cutanée Passive (ACP) sur le rat, associé à l'hyperméabilité à l'histamine: Cette expérience a été conduite comme décrit dans la fiche technique No 48 de J Pharm Paris 1979 10 ( 1) pages 69-72 (adaptation de la méthode de BITTEAU E et HERTZ F) La méthode est résumée comme suit: Douze lots contenant chacun 8 rats mâle Sprague Dawley ( 180-200 g) un pour le contrôle, un pour le composé référencé, à la dose de 1 mg/kg, et un pour chacun des composés de l'exemple, à la dose de 50 mg/kg ont été utilisés. En deux endroits du dos, préalablement rasés, on effectue deux injections d'un immun-sérum homologue ( O 1 ml) dilué au quart. 48 heures plus tard, les rats reçoivent une injection intravéneuse de 1 ml d'un mélange d'ovalbumine ( 0 5 %) et de bleu d'Evans ( 0,5 t) dans un sérum physiologique La conséquence de la formation du complexe anticorpsantigène est l'exudation des protéines plasmatiques et la formation de papules cutanées, phénomène pouvant être quantifié par la mesure de leur surface et de leur coloration, (après extraction de 24 heures dans une solution de formamide à 650 C): la densité optique du surnageant est déterminée à 620 nm à l'aide d'un spectrophotomètre. 14 - Les animaux sont mis à jeun 18 heures avant l'injection d'antigène Les produits sont administrés PO une heure avant l'administration du colorant. Juste avant l'injection IV du colorant, les animaux reçoivent deux injections intradermiques de chlorhydrate d'histamine ( 50 mcg/O l ml), en deux points du dos, opposées à celles d'immun-sérum. Au temps 30 minutes, les papules formées sont traitées comme celles obtenues avec l'immun-sérum. Les résultats de l'expérience sont résumés dans le tableau suivant. POSOLOGIE Dans la thérapie humaine les doses usuelles de l'administration per os sont de 1 à 10 mg par jour, sous forme de comprimés, de gélules ou suspension, pendant au moins un mois Pour la voie IV, les doses usuelles sont de 0,5 à 2 mg par jour. - papules immun sérum papules histamine surface coloration surface coloration mm 2 (DO) mm (DO) témoins 113 2 8 47 0 634 + 0 0774 125 2 + 6 87 0 959 + 0 0858 Kétotifene 73 8 + 7 51 0 347 + 0 0646 78 6 + 6 67 0 333 + 0 0672 34 8 *** 45 3 *** 37 2 *** 65 3 *** ex 1 58 6 + 4 15 0 314 + 0 0348 103 2 + 4 18 0 777 + 0 0677 48 2 *** 50 5 *** 17 6 NS 19 NS ex 4 70 2 8 9 0 353 + 0 0694 110 + 5 75 0 975 + 0 1151 38 *** 44 3 *** 12 1 NS + 1 7 NS ex 9 58 8 6 2 0 304 + 0 0436 116 2 + 5 66 0 868 + 0 0884 ex 9 48 1 *** 52 *** 7 NS 9 5 NS ex 11 53 8 + 3 3 0 284 + 0 0421 117 7 + 6 23 0 826 + 0 0912 52 5 *** 55 2 *** 6 NS 13 9 NS ex 15 79 3 + 7 54 0 391 + 0 059 118 8 + 9 35 0 791 + 0 093 ex 15 ** 38 3 *** 5 NS 18 NS ex 17 62 2 5 77 0 337 + 0 0412 109 8 + 6 39 0 820 + 0 095 ** 47 ** 12 NS 14 5 NS ex 20 67 8 7 38 0 391 + 0 0723 125 1 6 95 0 912 + 0 078 ex 20 ** 38 3 ** O NS 5 NS ex 22 71 3 + 4 91 0 398 + 0 0269 121 2 + 7 17 0 854 + 0 092 37 *** 37 2 *** 3 NS 11 NS ex 26 64 7 + 5 6 0 384 + 0 065 119 2 + 5 53 0 803 + 0 106 43 ** 39 ** 5 NS 16 NS ex 29 73 6 + 7 1 0 398 0 044 112 7 + 7 26 0 896 + 0 835 ** 37 ** 10 NS 6 5 NS NS: non significatif *: significatif **: très significatif ***: hautement significatif 16 - REVENDICATIONS 1 Dérivés de la pyrrolo-pyridine de formule: N-R HO H 3 C N( 1) dans laquelle R représente un groupe phényl, optionnellement substitué par un ou plusieurs des groupes sélectionnés parmi des atomes de chlore ou de fluore; des groupes carboxy, hydroxy ou cyano; des groupes alcoyl à chaine linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone et pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou cyano et/ou carboxy; des groupes alcoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone; des groupes alcoylcarbonyl de 1 à 8 atomes de carbone et leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2 Procédé de préparation des dérivés de la pyrrolo-pyridine selon la revendication 1, le procédé consistant à faire réagir, sous atmosphère inerte, la méthyl-2 hydroxy-3 dibromométhyl-4,5 pyridine, avec un excès stoechiométrique du composé de formule NH 2-R dans laquelle R est comme défini ci-dessus, dans un solvant protique, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel.