Brevet FR2663030A1 — publié le 19911213

La présente invention concerne des composés de formule leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), R représente un radical polyfluoroalcoxy, R1 représente un atome de soufre et R2 représente un radical alkylsélénoalkyle. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2, 2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivront, les radicaux alkyle et les portions alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'alkylsélénolate de sodium sur un dérivé de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I) et R3 représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température voisine de 2O0C. Les dérivés de formule (II) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule dans laquelle R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (II), sur le chlorure d'acide méthanesulfonique, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant aromatique (benzène, toluène, xylène par exemple) ou un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 2O0C, soit au sein de la pyridine, à une température voisine de OOC. Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action de trifluoroacétate d'éthyle sur un dérivé de formule dans laquelle R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (II). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 2O0C. Les dérivés de formule (IV) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule Hal - R3 - OH (V) dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (brome ou chlore de préférence) sur un amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole. Cette réaction s'effectue au sein d'un alcool (éthanol, méthanol de préférence) à la température d'ébullition du solvant. Les amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazoles peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par L M. YAGUPOL'SKII et colt, , Zh. Obshch. Khi., 33(7), 2301 (1963). Les- composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que les affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol 54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Leur DE50 est inférieure ou égale à 1Omg/kg par voie I.P. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15mg/kg par voie I.P. chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophyllineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A -une solution agitée de 0,265 g d'éthanesélénolate de sodium dans 10 cm3 d'éthanol on ajoute 0,420 g de méthanesulfonate de Le méthane sulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthane peut être préparé de la façon suivante : 6,9 g de triéthylamine sont ajoutés progressivement à un mélange de 120 cm3 de chlorure de méthylène, de 7,34 g de chlorure de l'acide méthane sulfonique et de 12 g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline) -2 éthanol. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est refroidi à iOOC, essoré, lavé avec 20 cm3 de chlorure de méthylène froid, puis séché à 400C sous pression réduite. On obtient 10 g de méthane sulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3) -2 éthyle fondant à 1450C.Un 2ème jet de 2,7 g est obtenu par lavage du filtrat avec 100 cm3 d'eau, séchage sur sulfate de magnésium, concentration jusqu'à un volume résiduel de 50 cm3 environ, refroidissement à 50C puis essorage. Le (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante 20,7 g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol, 9,8 g de trifluoroacétate d'éthyle et 16,1 cm3 de triéthylamine sont agités dans 100 cm3 d'éthanol pendant 22 heures à une température voisine de 20"C. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 19,2 g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 1440C. L' (imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3) -2 éthanol peut être préparé selon le procédé suivant : 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 10 g de bromo-2 éthanol dans 30 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés pendant 95 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C. Le précipité formé est filtré et lavé avec 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 6,4 g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 2190C. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et Coll., Zh. Obshch. Khim, 33(7), 2301 (1963). La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. REVENDICATICNS 1. Composés de famle:: dans laquelle R représente un radical polyfluoroalcoxy, R1 représente un atome de soufre et R2 représente un radical alkylsélénoalkyle, étant entendu que les portions alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2.Composés de formule (I) selon la revendication I pour lesquels R représente un radical trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1 , 1 ,2,2 éthoxy. 3.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un alkylsélénolate de sodium sur un dérivé de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la revendication 1 et R3 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4.Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2. 5.Médicaments selon la revendication 4 pour le traitement des affections où le glutamate est impliqué.