Brevet FR2662160A1 — publié le 19911122

La présente invention concerne des composés de formule leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I) - R1 représente un radical polyfluoroalcoxy, - R2 représente un radical alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy, ou tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Selon l'invention, les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical alkylthio, peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule R3 - S - Na (Il) dans laquelle R3 représente un radical alkyle sur un dérivé de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, généralement, au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action de chlorure de p-toluène sulfonyle sur un dérivé de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, de préférence, au sein de la pyridine, à une température comprise entre OOC et 100C. Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action de trifluoroacétate d'éthyle sur un dérivé de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, généralement, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), en présence d'une trialkylamine, à une température voisine de 2O0C. Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par action de bromo-3 propanol sur un dérivé de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, généralement, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (éthanol, propanol-2 par exemple), à la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh, Obshch. Khim., 33(7), 2301-7 (1963) (Chem. Abst., vol 60, 692a-f (1964)). Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle peuvent être préparés par oxydation d'un dérivé de formule (I) correspondant pour lequel R2 représente un radical alkylthio éventuellement suivie d'une hydrolyse pour libérer la fonction imino. L'oxydation en alkylsulfinyle est effectuée généralement au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 200C. L'oxydation en alkylsulfonyle est généralement effectuée au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque en excès, au sein d'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), à la température d'ébullition du solvant. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant inerte tel que le dioxane, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels...). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Leur DE50 est généralement égale ou inférieure à 10 mg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15 mg/kg par voie IP chez la souris. D'un intérêt particulier sont les composés suivants - imino-2 (méthylthio-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline - imino-2 (méthylsulfinyl-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline- (RS) - imino-2 (méthylsulfonyl-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophillineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis B-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 3,88 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-3 propyle et 1,03 g de méthanethiolate de sodium dans 20 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés à 600C pendant 6 heures. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu huileux est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par 50 cm3 d'éther éthylique. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 1,88 g d'imino-2 (méthylthio-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline que l'on transforme en chlorhydrate fondant à 1810C. Le p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-3 propyle peut être préparé selon le procédé suivant : 11 g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-3 propanol sont ajoutés progressivement à 10,8 g de chlorure de p-toluènesulfonyle en solution dans 200 cm3 de pyridine refroidie à OOC. La réaction est poursuivie 1 heure à 50C, puis le milieu réactionnel est gardé au froid (6-70C) pendant 15 heures. Après addition à 2 litres d'eau distillée, extraction par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lavage par 2 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 6,7 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-3 propyle fondant à 1390C. Le (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-3 propanol peut être préparé de la façon suivante : 24,8 g d' (imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-3 propanol, 14,2 g de trifluoroacétate d'éthyle et 8,6 g de triéthylamine sont agités dans 250 cm3 d'éthanol absolu pendant 24 heures à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0-50C et le précipité formé filtré et séché. On obtient 28,2g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-3 propanol fondant à 1440C. L' (imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-3 propanol peut être préparé selon le procédé suivant : 82 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 65 cm3 de bromo-3 propanol dans 25 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés pendant 72 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C. L'huile obtenue est reprise dans 1 litre d'eau distillée et la phase organique extraite par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 25 g d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-3 propanol fondant à 1060C. EXEMPLE 2 A 4,2 g d'imino-2 (méthylthio-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline en solution dans 100 cm3 d'un mélange d'eau et de dioxane (40-60 en volumes), on ajoute à une température voisine de 200C, 2,5 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 90 % en environ 15 minutes. Le milieu réactionnel est agité à la même température pendant 72 heures. Après addition à 500 cm3 d'eau distillée et neutralisation par de la soude 1N, le milieu réactionnel est extrait par du dichlorométhane.Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite puis purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (80-20 en volumes) comme éluant, on obtient 1,2 g d'imino-2 (méthylsulfinyl-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-(RS) fondant à 1140C. EXEMPLE 3 0,7 g de (chloro-3 benzoylimino)-2 (méthylsulfonyl-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline dans 100 cm3 de dioxane est traité par 5 cm3 d'acide chlorhydrique à 37 % pendant 48 heures à ébullition. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 200C et concentré à sec sous pression réduite puis le résidu est repris dans 150 cm3 d'eau distillée. Après neutralisation par de la soude 1N, extraction par de l'acétate d'éthyle et formation de l'oxalate dans l'acétone, on obtient 0,2 g d'oxalate d'imino-2 (méthylsulfonyl-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 1800C. La (chloro-3 benzoylimino)-2 (méthylsulfonyl-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline peut être préparée de la façon suivante : à 3,9 g d'imino-2 (méthylthio-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline en solution dans 100 cm3 de dichlorométhane agités à une température voisine de 200C, on ajoute 5,2 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 75 % en environ 10 minutes. Le milieu réactionnel est porté à ébullition pendant 18 heures. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité est filtré, lavé par 50 cm3 de dichlorométhane et le filtrat concentré à sec sous pression réduite après lavage avec de la soude 1N. L'huile obtenue est cristallisée dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,6 g de (chloro-3 benzoylimino)-2 (méthylsulfonyl-3 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 1880C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, en enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - imino-2 (méthylthio-3 propyl)-3 trifluoro méthoxy-6 benzothiazoline 50 50 mg - cellulose ............................ 18 mg - lactose . .... 55 mg - silice colloïdale .................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique .......... 10 mg - talc .................... .... 10 mg - stéarate de magnésium ......... i 1 mg EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimes dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle - imino-2 (méthylsulfinyl-3 propyl)-3 trifluoro méthoxy-6 benzothiazoline 50 mg - lactose .............................. 104 mg - cellulose ............................ 40 mg - polyvidone ........................... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique .............. 22 mg - talc ................................. 10 mg - stéarate de magnésium ................ 2 mg - silice colloïdale ..................... 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (71-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 OocPrim pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - imino-2 (méthylsulfonyl-3 propyl)-3 trifluor méthyoxy-6 benzothiyzoline .............. 10 mg - acide benzoïque ....................... 80 mg - alcool benzylique ................... 0,06 om3 - benzoate de sodium .................. 80 mg - éthanol à 95 % ........... ................ 0,4 cm3 - hydoxyde de sodium .................... 24 mg - propylène glycol ...................... 1,6 cm - eau ............................q.s.p. 4 cm REVENDICATICNS 1. composés de formule dans laquelle R1 représente un radical polyfluoroalcoxy, et R2 représente un radical alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, étant entendu que les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical alkylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule R3 - S - Na (Il) dans laquelle R3 représente un radical alkyle sur un dérivé de formule dans laquelle R1 a les memes significations que dans la revendication 1 puis isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide organique ou minéral. 4.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé de formule (I) correspondant pour lequel R2 représente un radical alkylthio et éventuellement hydrolyse puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide organique ou minéral. 5.Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé. 6.Médicaments selon la revendication 5 pour le traitement des affections où le glutamate est impliqué.