Brevet FR2661908A1 — publié le 19911115

La présente invention est relative à un nouveau procédé amélioré pour la préparation d'acide 2,2-diméthyl-5-( 2,5- diméthylphénoxy -pentanoique (Oemfibrozil, Lopid) de formule ( 1: CH 3 Q OHCO (OH CH 3 à de nouveaux intermédiaires utiles dans la préparation de celui-ci, ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces intermédiaires. On sait que plusieurs acides aryloxyalcanoeques, tels qu'en particulier l'acide 2,2-diméthyl-5-( 2,5-diméthylphénoxyl- pentanoïque, peuvent être utilisés pour réguler les taux de lipides dans le sang, si bien qu'ils constituent d'intéressants agents pharmaceutiques (voir le brevet US No 3 674 838 et l'étude dite de Helsinky de M H Frick et coll: The New England Journal of Medicine 317, 1237 ( 19871). Les procédés de synthèse connus pour la préparation de Oemfibrozil peuvent être classés en deux groupes, en fonction de la suite des étapes de réaction qui conduisent à la fixation des trois éléments structuraux principaux de la molécule, à savoir la partie dérivée du phénol, la chaîne 1,3-propylène et la partie dérivée d'acide isobutyrique. Les deux voies de synthèse différentes sont illustrées par le schéma réactionnel ci-joint. ( 1) HOOD O t (A) M -, úHD (IA) M s x " 1 úHD úHD f (AI) M \ (Il) HO úH 3 a UOIID Daèl V U Olp D Daè NCLO::ID: O O V,::HOS úH 3 úHD (Il) HO- (AI) M 906 T 99 Z A. Selon la Voie A de ce schéma, le 2,5-diméthylphénol de formule ( 111 et une chaîne alkylène en C 3 sont d'abord couplés, puis l'éther substitué de formule générale ( 111) ainsi obtenu, dans laquelle X représente un gorupe mobile comme un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy, est traité avec l'acide isobutyrique ou avec un dérivé de formule générale (IVl de celui-ci, dans laquelle W représente un groupe carboxy ou un groupe qui peut être converti en fonction carboxy de la façon détaillée ci-après Le composé de formule générale (VI aini obtenu, dans laquelle W est tel que défini plus haut, est ensuite converti en composé désiré de formule (Il par des procédés connus en fonction de la nature de W. Par ailleurs, selon la Voie B du schéma, la chaîne alk Ulène est d'abord fixée à l'acide isobutyrique ou à un dérivé ou analogue de celui-ci de formule générale (IV), puis l'intermédiaire de formule générale (VII ainsi obtenu, dans laquelles X et W sont tels que définis plus haut, est traité avec du 2,5-diméth ylphénol de formule 1111 et le composé de formule générale (V) ainsi obtenu, dans laquelle WA est tel que défini plus haut, est converti en composé désiré de formule (ILl. Les synthèses connues fournissant le 6 emfibrozil de formule ( 1 J sont résumées en fonction de la classification ci-dessus de la façon suivante: Voie A Le brevet allemand No 1 925423 (ou le brevet US correspondant No 3674 836 l, qui est le premier à décrire le composé désiré, décrit la preparation de celui-ci par réaction de 2,5-diméthylphénol avec de l'hydrure de sodium dans un solvant aprotique, la réaction du sel de sodium ainsi obtenu avec un 1,3- dihaloalcane et la réaction de l'éther haloalkylarylique de formule générale ( 111 l ainsi obtenu, dans laquelle X est un atome d'halogène, dans du tétrahydrofurane avec un alpha-carbanion formé à partir d'un composé de formule générale (IVl dans laquelle \^/ est un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle, obtenu à partir d'acide isobutyrique ou d'un ester de celui-ci L'alpha-carbanion est préparé avec du lithium diisopropylamide, tandis que dans le cas de l'acide isobutyrique, le carboxylate est formé soit avec la même base soit avec de l'hydrure de sodium ou de l'oxyde de magnésium. Les rendements de ces réactions ne sont pas publiés, mais selon des estimations reposant sur des procédures analogues détaillées dans le brevet US No 4 665 226, le procédé décrit dans le brevet US No 3 674 836 fournit le composé de formule ( 11 avec un rendement total de 39 à 46 % seulement, par rapport au phénol de départ de formule l 11). Selon les études de la Demanderesse, I'inconvénient de ce procédé, en plus du faible rendement, réside en ce que le taux de conversion de la seconde étape de réaction est faible (environ 40 %) et que l'intermédiaire n'ayant pas réagi de formule générale ( 111) qui est récupéré, doit être purifié avant d'être recyclé. i 15 Selon un autre procédé décrit dans le brevet espagnol No 534 473, un intermédiaire de formule générale ( 111 l), dans laquelle X est un groupe mésyle, est utilisé et l'étape finale effectuée avec l'acide isobutyrique est réalisée dans du diméthylsulfoxyde, en présence d'hydrure de sodium, à une température de 50 'C Le rendement de cette étape est de 76 %, tandis que celui de la production du composé mésyloxj n'est pas publié Comme le système diméthylsulfoxyde/hydrure de sodium peut être explosif à des températures comprises entre 50 et 60 o C lHouben-Weyl: Die Methoden der organischen Chemie, Vol 5/2 a, p 3601, ce procédé ne peut pas être recommandé pour une fabrication à l'échelle industrielle. Si, à la place de l'acide isobutyrique ou d'un dérivé de celui-ci, c'est-à-dire un composé portant deux groupes méthyles en position alpha, un dérivé analogue ne portent qu'un groupe méthyle en position alpha (par exemple, un diester d'acide méthyl malonique) est alkylé avec l'éther haloalkylique de formule générale ( 1111 la réaction peut être effectuée avec une base plus facile à manipuler, par exemple l'éthylate de sodium dans l'éthanol (brevet espagnol No 549 469 l ne cette façon, on obtient un dérivé analogue du composé de formule)l portant un groupe méthyle de moins sur l'atome de carbone alpha Même dans ce cas, cependant, le lithium diisopropylamide doit être utilisé dans l'étape de réaction finale pour introduire le groupe méthyle Le rendement du produit final formé par ce procédé est de 77 % par rapport à l'éther, haloalkylique de formule générale ( 111), mais en fonction des procédés Connus servant pour la préparation de ces éthers haloalkyliques (par exemple, le brevet US No 3 674 836; J Augstein et coll: J Med Chem 8, 356 ( 19651), ceux-ci ne peuvent être produits qu'avec des rendements d'environ 30 % Le rendement toale de cette synthèse est donc faible, il ne dépasse pas 21 %, par rapport au phénol de départ de formule ( 11). Selon une autre variante de la Voie A, un réactif de 6 rignard est préparé a partir de l'éther haloalkylique de formule générale ( 1111 dans laquelle X est un atome de brome, lequel est ensuite traité avec l'acétone Le carbinol de formule générale (V) ainsi obtenu, dans laquelle W représente un gorupe hydroxy, est traité avec du chlorure de thionyle pour produire le dérivé analogue contenant du chlore en tant que W Ensuite, après formation d'un autre réactif de Grignard et réaction de ce dernier avec du dioxyde de carbone, le composé désiré de formule ( 1) est obtenu (brevet espagnol No 549 4701 Le rendement total de ce procédé, calculé par rapport à I'éther haloalkylique de formule générale ( 1111 est de 65 %, mais en raison du faible rendement de la formation d'éther haloalkylique mentionné plus haut, le rendement total du composé de formule ( 1) calculé par rapport au 2,5- diméthylphénol, n'est que de 20 %. Selon encore d'autres variantes de synthèse analogues, un aldéhyde de formule générale (IV) dans laquelle VV représente un groupe formyle ou la base de Schiff correspondante, (dans laquelle VV représente un groupe de formule -CH=N-alkyle) ou un nitrile de formule générale (IV), dans laquelle WA représente un groupe cyano, est alkylé à la place de l'acide isobutyrique ou du dérivé approprié de celui-ci, avec un éther haloalkylique de formule générale ( 1111) L'intermédiaire de formule générale (VI ainsi formé est ensuite converti en composé de formule 01 l par des procédés connus per se lbrevets US No 3.759 986 et 3 847 9941 Les rendements de ces réactions ne sont pas donnés mais, étant donné le nombre d'étapes réactionnelles nécessaires pour préparer à la fois les matières de départ et le produit final lui-même, on peut supposer que ce procédé est moins économique. Selon un autre procédé pour la préparation de Semfibrozil, un aldéhyde de formule générale (V), dans laquelle W est un groupe formyle, qui peut être produit par exemple de la façon décrite dans le paragraphe précédent, est oxydé avec l'oxygène de l'air, en présence d'un catalyseur au métal noble, en acide carboxyilique désiré Le rendement de l'oxydation est d'environ 70 %, mais celui de la préparation de l'aldéhyde de formule générale (VI n'est pas connu (brevet US No 4 126 8637). En ce qui concerne une réalisation à l'échelle industrielle, toutes les variantes de synthèse appartenant à la Voie A indiquée dans le schéma réactionnel ci-joint ont un inconvénient sérieux, à savoir que l'éther haloalkylique de formule générale ( 1111 (dans laquelle X est du brome) utilisé en tant qu'intermédiaire, ne peut être préparé qu'avec un faible rendement d'environ 30 à 40 %, si bien que le rendement total du composé de formule ( 1) par rapport au 2,5-diméthylphénol relativement coûteux, est plutôt faible et que ces procédés ne sont pas économiques. Voie B La matière de départ des procédés connus n'est pas l'acide isobutyrique libre, mais un dérivé approprié de celui-ci, auquel est attachée d'abord la chaîne allikylène en C 3, le phénol étant couplé par la suite Ainsi, selon le procédé décrit dans le brevet espagnol No 517 665, une aryloxyalkyl cétone de formule générale (IV), dans laquelle W est un groupe benzoyle, est coupée avec du t-butylate de potassium en présence d'anisole pour fournir l'acide désiré de formule ( 1) Le rendement de la synthèse n'est pas fourni. Compte tenu des rendements, le brevet US No 4 665226 semble fournir le procédé le plus avantageux Selon ce procédé, un ester alkylique inférieur d'acide isobutyrique, de préférence l'ester isobutylique, (un composé de formule générale (IV) dans laquelle W est un groupe isobutoxycarbonyle) est alkylé avec du 1-bromo-3-chloropropane dans du tétrahydrofurane, en présence de lithium diisopropylamide, avec un rendement de 94 %. L'ester halogéné de formule générale (VI) ainsi obtenu, dans laquelle X est un atome de chlore et W est un groupe isobutoxycarbonyle, est ensuite traité avec le sel de sodium anhydre du 2,5-diméthylphénol de formule (l) dans un mélange de toluène et de diméthylsulfoxyde, en présence d'iodure de sodium comme catalyseur, et l'ester de Gemfibrozil ainsi obtenu (un composé de formule générale (V) dans laquelle W est tel défini plus haut) est soumis a une hydrolyse avec un excès d'une base, sans isolation préalable, directement dans le mélange réactionnel dans lequel il a été formé Le solvant est ensuite chassé par distillation, le sel de Gemfibrozil brut est purifié par extraction de sa solution aqueuse alcaline avec de l'hexane et le produit final est isolé après une acidification ultérieure Selon la description, le rendement total dans les deux dernières étapes de réaction, à savoir le couplage avec le 2,5-diméthylphénol et l'hydrolyse, s'élève à 92 % Le composé désiré de formule ( 1) est donc obtenu avec un excellent rendement de 86 %, par rapport à l'isobutyrate d'isobutyle de départ Selon les recherches de la Demanderesse, à la fois I'alkylation de l'isobutyrate et le couplage avec le phénol, ainsi que l'hydrolyse, peuvent être réellement réalisés avec des rendements élevés, comparables à ceux qui sont donnés dans la description indiquée plus haut Ce procédé semble donc être le plus favorable des procédés connus, mais selon l'expérience de la Demanderesse, il présente également des inconvénients sérieux Son inconvénient le plus grave réside en ce que la qualité du Gemfibrozil ainsi préparé ne satisfait pas aux exigences précisées dans l'US Pharmacopoeia, et que même la recristallisation mentionnée dans la description ne fournit pas un composé de formule (Il ayant une pureté si élevée Selon les recherches de la Demanderesse, la a purification finale de la substance active fournissant le composé désiré avec la qualité requise par l'US Pharmacopoeia, à laquelle le brevet en question ne donne aucune solution, peut être effectuée avec une perte d'environ 15 à 18 % Un autre inconvénient de ce procédé réside en ce que la purification et le séchage des esters alkyliques inférieurs d'acide isobutyrique utilisés en tant que matières de départ, sont plutôt complexes A savoir, il est connu que beaucoup d'esters alkyliques inférieurs d'acide isobutyrique, par exemple l'ester isobutylique, forment un azéotrope avec plusieurs solvants, si bien qu'ils ne peuvent pas être séparés de ces solvants par une simple distillation (Beilstein: Handbuch der organischen Chemie, Vol 2, suppl III, pp 643-647 l Si cet ester est préparé par l'une quelconque des méthodes connues, par exemple estérification de l'acide isobutyrique, oxydation de l'isobutanol ou Soumission d'isobutyraldéhyde à une réaction de Tishtchenko lBeilstein, 2, H 291, I 128, I 1 l 260, 111 647, IV 847 l, il doit être distillé avant emploi, et qui plus est, pour les raisons mentionnées plus haut, via une colonne, lequel procédé conduit à des pertes et dépenses considérables L'ester mentionné plus haut doit être pratiquement anhydre, puisque la base (lithium diisopropylamide} utilisée dans l'étape de réaction suivante pour la C-alkylation, est décomposée par l'eau Selon les recherches de la Oemanderesse, l'ester ne peut pas être convenablement séché par distillation azéotropique ou par séchage sur chlorure de calcium, mais seulement par distillation sur pentoxyde de phosphore, et cette dernière méthode est pénible à l'échelle industrielle et aboutit également à des pertes considérables Ceci explique pourquoi le rendement total du Semfibrozil pur produit par la synthèse décrite plus haut, calculé à partir de l'acide isobutyrique de départ, n'est que d'environ 45 % d'après les expériences de la Demanderesse. Ainsi, compte tenu de ce qui précède, on ne peut obtenir une vraie évaluation d'un procédé fournissant le Semfibrozil qu'en comparant les points de vue économiques et la productivité de la slnthèse totale Ainsi par exemple, dans le cas du brevet US No 4 665 226, il faut considérer toutes les trois étapes de réaction, à savoir l'estérification, l'alkylation et le couplage avec le phénol et non seulement les deux dernières étapes. On peut considérer que le procédé de préparation de la lactone de formule (VIII (Vii) s Os O selon le brevet européen No 219 177, est une version particulière de la Voie B Selon ce procédé, l'ester allylique d'acide isobutyrique (un composé de formule générale (IV), dans laquelle W est un groupe allyloxycarbonyle), est réarrangé dans du toluène en présence d'hydrure de sodium, en acide 2,2-diméthyl-4- penténoïque, qui est ensuite soumis à une addition de bromure d'hydrogène pour produire l'acide 5-bromo-2,2-diméthyl- pentanoïque, (un composé de formule générale (VI), dans laquelle X est un atome de brome et W est un groupe carboxyl Le dernier composé est traité avec une base aqueuse pour fournir la lactone de formule (VII) avec un excellent rendement Bien qu'il soit mentionné dans la description que ce composé peut être utilisé, entre autres, pour la préparation de Gemfibrozil de formule (il, ni cette description, ni d'autres publications ne décrivent le mode de réalisation du procédé. Il ressort de ces faits que les procédés connus jusqu'à maintenant, ne fournissent le composé désiré de formule ( 1 l qu'avec des faibles rendements et des qualités qui ne conviennent pas pour une utilisation pharmaceutique directe. Un objet de la présente invention est de fournir un procédé qui remédie aux inconvénients des procédés connus et permet la préparation avantageuse du composé de formule ( 1) avec un rendement élevé et une qualité convenable pour une utilisation pharmaceutique directe via des intermédiaires qui peuvent être préparés et purifiés par des procédés simples. On a trouvé que le Oemfibrozil de formule ( 1} peut être préparé de façon économique et par des procédures technologiquement simples par fixation de l'acide isobutyrique à un support approprié, réalisation des transformation nécessaires indiquées ci-après et enfin, séparation du composé désiré du support. Il est préférable de choisir en tant que support, une molécule à laquelle peuvent être attachées plusieurs l( 2, 3 ou 41 mnlécules d'acide isobutyrique Ainsi, par exemple des alcools multivalents peuvent servir de support, auquel l'acide isobutyrique peut être fixé par estérification Un groupe gamma-halopropyle peut être attaché par des méthodes connues per se aux atomes de carbone alpha des groupes isobutyryles ( 2-méthylpropanoyle) des esters multivalents ainsi obtenus, ensuite l'atome d'halogène peut être substitué par un groupe 2,5diméthylphénoxy de façon classique et enfin la molécule de Gemfibrozil ainsi obtenue peut être séparée du support par hydrolyse On a trouvé que les alcools multivalents de formule générale (VIII) HO Z OH (V Iii) dans laquelle Z est un groupe allkylène en C 1-8 à chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un ou deux groupes hydroxy, et dans lequel groupe alkylène, un ou deux groupes méthylènes peuvent être remplacés soit par un ou des hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkyle en C 1 -4 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, soit par un groupe hétérocyclique bivalent, comme un groupe pipérazine 1,4- diyle, peuvent être utilisés en tant que supports. Des composés représentatifs des alcools de formule (VIII) sont par exemple l'éthylène glycol, le 1 > 2-propanediol, le 1,3- propanediol, le 1,4-butanediol, le 1,6-hexanediol, le 2-méthyl 1,3- propanediol, le 2,2-diméthyl 1,3-propanediol, le 2-méthyl-2-ln- propyl)-1,3-propanediol, le 2-hydroxy 1,3-propanediol (glycérine), le 2-hydroxyméthyl-2-méthyl-1,3-propanediol, le 2,2-bis(hydroxjy- méthyl) 1,3-propanediol (pentaérythritel, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, la N-phényl-diéthanolamine, la N-méthyl- diéthanolamine, la triéthanolamine, la 1,4-bis( 2-hydroxy-éthyi)- pipérazine et similaires. Des alcools multivalents particulièrement préférés de formule générale lVIIIl utilisés en tant que support, comprennent le 1,3-propanediol, le l 6-hexanediol, la N-phényl-diéthanolamine et le diéthylène glycol. Lorsque les alcools multivalents de formule générale (VIII) sont estérifiés avec l'acide isobutyrique, les esters multivaelents de formule générale (IX) sont obtenus: C 00 Z-00 C I (i X) dans laquelle Z est tel que défini pour la formule générale (VIII), sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale (IX) contient alors un ou des groupes 2méthylpropanoyles aux sites correspondants Les esters multivalents de formule générale (IX) contiennent donc, en fonction du nombre de groupes hydroxy des alcools multivalents de formule générale (VIII), au moins deux groupes ester, mais éventuellement davantage ( 3 ou 4), c'est-à- dire des groupes 2-méthyl-propanoyloxy. Les esters multivalents de formule générale (IX) sont en partie des composés connus ou ils peuvent être préparés par des procédés connus dans l'art, par exemple par estérification des alcools multivalents de formule générale (VIII) avec l'acide isobutyrique, selon des procédés classqiues. Un grand avantage offert par les esters multivalents de formule générale (IX) par rapport aux simples esters aliphatiques utilisés antérieurement pour la préparation de 3 emfibrozil, réside en ce qu'ils ne forment pas d'azéotropes avec l'eau ou avec les solvants organiques usuels, si bien que les solvants peuvent être facilement éliminés par distillation des solutions et que les esters peuvent être purifiés par simple distillation Ainsi, les esters de formule générale (IX) peuvent être obtenus sous forme anhydre avec de bons rendements et avec la pureté requise Un autre avantage des esters multivalents est que même les produits bruts sont suffisamment purs pour être utilisés dans le procédé de la présente invention Ce procédé peut donc être facilement conduit à l'échelle industrielle également. De plus, on a trouvé de façon surprenante, que les atomes de carbone en alpha des groupes acyles des esters multivalents de formule générale (IXL, peuvent être aikylés généralement de façon plus facile et notablement plus rapide que les simples esters aliphatiques de l'acide isobutyrique utilisés auparavant pour la préparation de Gemfibrozil Si cette alkylation est réalisée avec un 1,3-dihalopropane, on obtient les nouveaux esters halogénés de formule générale (X): x -c OO-z-o Oc X (xl dans laquelle X représente un atome d'halogène comme de chlore, de brome ou d'iode et Z est tel que défini pour la formule générale (VIII:, sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale (X) contient alors un ou des groupes 2,2-diméthyl-5-halopentanoyloxy aux sites correspondants. Les composés de formule générale (X) peuvent contenir, en fonction du nombre de groupes 2-méthylpropanogloxy des esters de départ de formule générale (IX), au moins deux, éventuellement trois ou quatre groupes 2,2-diméthyl-5- halopentanoyloxy, mais ils peuvent de préférence être utilisés dans l'étape réactionnelle ultérieure sous forme brute, sans purification quelconque. De plus, on a trouvé de façon surprenante, que les atomes d'halogène en position terminale des esters multivalents de formule générale (XI, peuvent être remplacés par des réactifs nucléophiles comme des phénols, de façon plus facile et beaucoup plus rapide que ceux des simples esters de formule générale (VI) mentionnés plus haut Si les composés de formule générale (XI sont traités avec du 2,5-diméthylphénol ou avec un sel de celui-ci, on obtient donc des esters multivalents de formule générale (Xl) CH 3 CH C) OCOOCOO-z-O Oc O CH 3 (XI) CH 3 dans laquelle Z est tel que défini pour la formule générale (VIII 1), sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale (XIl contient alors un ou des groupes 2,2-diméthyl-5-( 2,5- diméthylphénoxy)-pentanoyloxy aux sites correspondants Les composés de formule générale (XIl ainsi obtenus peuvent être 1, iso 1 lés, si désiré, par des méthodes connues en soi, mais il est préférable de les hydrolyser en composé désiré de formule ( 1) directement dans le mélange réactionnel même dans lequel ils sont formés L'hydrolyse est effectuée par des méthodes connues par se et elle se déroule, de façon surprenante, beaucoup plus rapidement que celle des esters connus de formule générale (VM. De plus, on a trouvé de façon très surprenante, que la substitution par des groupes 2,5-diméthylphénoxy des atomes d'halogène terminaux dans les esters multivalents de formule générale (Xl, peut être effectuée encore plus facilement, dans des conditions de réaction très douces et en une période de temps très brève, si les derniers composés sont traités avec un ester de 2,5-diméthylphénol formé avec un acide alcanoique inférieur, c'est-à-dire un composé de formule générale (XV) CH 3 \/ O OC 0-R lX Vi CH 3 dans laquelle P est un groupe alkyle en C 1-5, dans un solvant aprotique polaire, en présence d'une base forte, pour fournir les composes de formule générale (XI) mentionnés plus haut. On ne peut trouver que quelques exemples dans la littérature de réactions de ce type, c'est-à-dire la formation d'un éther arylalkylique par réaction d'un ester arylique avec un halogénure d'alkyle (par exemple, S F McOonald, J Chem Soc. 1948, 3786; S K Banerjee, J Soc Chem Commun 1982, 815; et A. Yamashita et A Toy, Synth Commun 19, 755 l 19891) Il faut cependant noter que dans les exemples connus mentionnés plus haut, l'éther est formé à température de reflux du mélange réactionnel ou par agitation prolongée ( 24-48 heures) à température ambiante Au contraire, selon le procédé de la présente invention, la réaction des esters aryliques de formule générale (XVl avec les esters multivalents halogénés de formule générale (Xl est achevée, sans chauffage externe, en moins de 10 minutes Les avantages de cette dernière méthode sont davantage illustrés par le fait que dans des conditions de réactions identiques, le sel alcalin du 2,5-diméthylphénol fournit le produit final de formule (Il avec un rendement inférieur de 20 %. Ainsi, conformément à un aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation d'acide 2,2- diméthyl-5-( 2,5-diméthylphénoxyl-pentano'ique de formule (I 1, qui comprend la réaction d'un ester de formule générale (XI dans laquelle X est un atome d'halogène comme de chlore, brome ou iode et Z est un groupe alkylène en 01-8 à chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un ou deux groupes 2,2-diméthyl-5- halopentanoyloxy, o halo représente un atome de chlore ou de brome et dans lequel groupe alkylène, un ou deux groupes méthylènes peuvent être éventuellement remplacés soit par un ou des hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkyle en C 1-4 éventuellement substitué par un groupe 2,2-diméthyl-5-halopentanoyloxy, soit par un groupe hétérocyclique bivalent comme un groupe pipérazine I,4-diyle, avec un sel alcalin de 2,5-diméthylphénol de formule ( 11 l, éventuellement en présence d'un iodure d'alcalin comme catalyseur, et l'hydrolyse de l'ester substitué par un groupe aryloxy de formule générale (XII ainsi obtenu, dans laquelle Z est un groupe aiylène en C 1-8 à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux groupes 2,2-diméthyl-5( 2,5-dim'thylphénoxyl-pentanoyloxy, dans lequel groupe alkylène, un ou deux groupes méthylènes peuvent être éventuellement remplacés soit par un ou deux hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou aliyle en C 1 -4 éventuellement substitué par un groupe 2,2-diméthyl-B-( 2,5- diméthylphénoxy)-pentanoyloxy, soit par un groupe hétérocyclique bivalent comme un groupe pipérazine 1,4-diyle, éventuellement sans isolation, directement dans le mélange réactionnel dans lequel il a été formé. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation d'acide 2,2- diméthyl-5-( 2,5-diméthylphénoxyi-pentanoïque de formule ( 1, qui comprend la réaction d'un ester multivalent de formule générale (XI dans laquelle X est un atome d'halogène comme de chlore, brome ou iode et Z est un groupe alkylène en CI-8 à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux groupes 2,2- diméthyl-5-haiopentanoyloxy, o halo représente un atome de chlore ou de brome, et dans lequel groupe alkylène, un ou deux groupes méthylènespeuvent être éventuellement remplacés par un ou des hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkyle en C 1 -4 éventuellement substitué par un groupe 2,2-diméthyl-5-halopentanoyloxy, avec un ester 2,5- diméthylphénylique de formule générale (XVl, dans laquelle P est un groupe alkyle en C 1-5, dans un solvant polaire aprotique en présence d'une base forte et éventuellement d'un iodure alcalin comme catalyseur, et l'hydrolyse de l'ester multivalent substitué par un groupe aryloxy de formule générale (XIl ainsi obtenu, dans 325 laquelle Z est un groupe alkylène en C 1-8 à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux groupes 2,2- diméthyl-5-( 2,5-diméthylphénoxyl-pentanoyloxy, dans lequel groupe alkiylène un ou deux groupes méthylènes peuvent être éventuellement remplacés par un ou deux hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkyle en C 1-4 éventuellement substitué par un groupe 2,2-diméthyl-5-( 2,5- diméthylphénoxy)-pentanoyloxy, éventuellement sans isolation, directement dans le mélange réactionnel dans lequel il a été formé. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, un nouvel ester multivalent de formule générale (XI est traité avec le sel de potassium ou de sodium de 2,5-diméthylphénol. Le sel peut être préparé dans une opération séparée ou in situ S'il est préparé de façon distincte, il peut être obtenu par addition d'un composé approprié de potassium ou de sodium lcomme l'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrure de sodium, etc), à une solution de 2, 5diméthylphénol dans un solvant approprié (par exemple dans le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile et similairesl Le mélange est ensuite agité jusqu'à dissolution complète et le solvant est chassé par distillation Le sel ainsi formé peut être utilisé directement pour l'étape de réaction ultérieure. Si le sel est préparé in situ, la formation de sel peut aussi être réalisée avec le composé de sodium ou de potassium mentionné plus haut En tant que solvant, par exemple des solvants polaires lcomme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide), ou des alcools (comme l'éthanol, le n-propanol ou le n-butanol) peuvent être mis en oeuvre Si le sel est formé avec de l'hydroxyde de sodium, l'eau formée pendant la neutralisation peut éventuellement être enlevée du mélange réactionnel par une méthode convenable, mais l'étape réactionnelle ultérieure peut aussi être effectuée sans élimination de l'eau Si cela est désiré, l'eau peut être éliminée, par exemple par distillation azéotropique. Dans ce cas, la formation de sel est réalisée dans un solvant utile pour une telle distillation, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène et similaires. Pour la réaction ultérieure du sel de phénol ainsi obtenu, il peut être souhaitable qu'au moins une partie de celui-ci soit dissoute A ce propos, un solvant auxiliaire fortement polaire (comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le triamide hexaméthylphosphorique, la N- méthylpyrrolidone et similaires), peut être ajouté aux solvants mentionnés plus haut en une quantité d'environ 5 à 30 % en volume par rapport à l'autre solvant Le sel du phénol de formule ( 11) peut être traité avec l'intermédiaire de formule générale (Xl de préférence en présence d'un iodure d'alcalin (par exemple l'iodure de sodium ou de potassium) en tant que catalyseur, à une température comprise entre environ 70 et 130 'C La réaction est donc achevée en 1 à 3 heures L'ester multivalent portant un substituant aryloxy ainsi obtenu peut être isolé par des méthodes connues per se, par exemple par extraction par solvant, décoloration et/ou chromatographie, et ensuite soumis à une hydrolyse dans une opération séparée, mais il est préférable d'effectuer l'hydrolyse in situ et d'isoler uniquement le produit final de formule ( 1) ainsi obtenu L'hydrolyse peut être conduite dans un milieu réactionnel acide ou basique, de préférence avec un hydroxyde alcalin, comme l'hydroxyde de sodium Le produit final peut être isolé et purifié par des méthodes classiques (par exemple, par extraction par solvant et ensuite décoloration et cristallisationj. On a trouvé que l'isolation du produit final effectuée selon le brevet US No 4 665 226, c'est-à-dire par acidification d'une solution aqueuse fortement alcaline, puis filtration, fournit un produit plus contaminé que dans la variante d'isolation selon l'invention, dans laquelle l'acidification est réalisée en présence d'un solvant organique approprié et le produit est donc transféré dans la phase organique, puis soumis à une première purification par décoloration Pour la décoloration, on peut utiliser par exemple, un carbone actif, un gel de silice, un oxyjde d'aluminum et similaires. Aprés concentration de la solution décolorée, on obtient un produit brut qui peut être purifié par une simple recristallisation pour donner le produit final ayant la pureté requise par l'US Pharmacopoeia La recristallisation peut être conduite avec divers solvants, par exemple, l'acétone, la 2-butanone, la 3-pentanone, la 4-heptanone, l'acétonitrile, I'acétate d'éthyle, le n-hexane, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le 2-méthoxyéthanoi, le 2- éthoxyéthanol et similaires Dans le cas de solvants miscibles à I'eau, leurs mélanges aqueux peuvent aussi être appliqués. Selon un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, un ester multivalent de formule générale (X) est traité avec un ester 2,5diméthylphénylique de formule générale (XVI dans un solvant aprotique polaire, en présence d'une base forte et éventuellement en présence d'un iodure d'alcalin en tant que catalyseur Des solvants convenables sont par exemple, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le sulfolane, le triamide hexaméthylphosphorique, la N- méthylpyrrolidone et similaires, le diméthylsulfoxyde étant le solvant préféré Le solvant ne doit pas nécessairement être anhydre, une teneur en eau inférieure à 1 % en volume/volume n'exerçant aucun effet nocif sur la réaction Des bases convenables comprennent des hydroxydes et des alcoolates de métaux alcalins, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le t- butylate de potassium et similaires Le t-butylate de potassium est utilisé de préférence. La base a deux fonctions dans ce procédé En premier lieu, elle favorise la réaction du composé de formule générale lXV) avec le composé de formule générale lXI A ce propos, on utilise 1 à 4 équivalents molaires, de préférence 2 à 3 équivalents molaires de la base calculés par rapport au composé de formule générale (XVI. La formation d'éther achevée, une autre portion lenviron la même quantité que ci-dessusl de la base est ajoutée au mélange réactionnel, avec 2 à 5 équivalents molaires d'eau, calculés par rapport au composé de formule générale lXVI pour initier l'hydrolyse. Lorsque X dans le composé de formule générale (XI est autre qu'un atome d'iode, la réaction est de préférence effectuée en présence de 0,2 à 2,0 équivalents molaires d'iodure de sodium ou d'iodure de potassium calculés par rapport au composé de formule générale lXl. La réaction est réalisée par mélange des réactifs à température ambiante (à ce point une réaction légèrement exothermique apparait), puis agitation du mélange réactionnel sans chauffage externe jusqu'à achèvement de la formation d'éther (surveillée par CCMI Ceci demande 5 à 10 minutes (cf avec les méthodes antérieures dans lesquelles le sel d'alcalin de 2,5- diméthy Iphénol est traité avec un halogénure approprié à 110- 'C pendant 6 à 13 heures) Si désiré, l'ester substitué par un groupe arjyloxy de formule générale (XI) obtenu, peut être isolé et hydrol Ljsé en produit final de formule ( 1 l dans une opération distincte, comme cela est mentionné plus haut, mais cette hydrolyse est de préférence effectuée in situ par addition d'une quantité supplémentaire de la base plus de l'eau et agitation du mélange réactionnel à température ambiante De façon surprenante, dans de telles conditions, l'hydrolyse est achevée en environ une heure, contrairement aux méthodes de l'art antérieur dans lesquelles l'hydrolyse des intermédiaires analogues demande 4 à 6 heures à 1 0-150 'C. Le produit final de formule ( 1) peut être isolé et purifié par des méthodes classiques, telles que décrites plus haut. La procédure décrite plus haut fournit un Oemfibrozil de haute pureté qui satisfait aux exigences de l'US Pharmacopoeia et avec des rendements comparables à ceux du procédé connu le plus avantageux (brevet US No 4,665 22681. Les esters aryliques de départ de formule générale (XV) sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues (par exemple F D Chattaway, J Chem Soc 1931, 2495, E. Baumgarten, J Am Chem Soc 66, 303 ( 1944)11 à partir de 2,5- diméthylphénol, avec des rendements excellents. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit de nouveaux intermédiaires de formule générale lXl> dans laquelle X et Z sont tels que définis plus haut Des représentants préférés des nouveaux composés de formule générale (X) sont les dérivés suivants: 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5chloropentanoyloxyl-propane, 1,3-bist 2,2-diméthyl-S-iodopentanoyloxy L)propane, 1,6-bis( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxy)-hexane et éther de bisl 2-( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxy)-éthylll. Selon un autre aspect encore de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de nouveaux esters multivalents de formule générale IX), qui comprend: a) la réaction d'un alcool multivalent de formule (VIII) dans laquelle 7 est un groupe alkylène en C 1-8 chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux groupes hydroxy, et dans lequel groupe alkylène un ou deux groupes méthylènes peuvent être remplacés soit par un ou deux hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkyle en C 1-4 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, soit par un groupe hétérocyclique bivalent, comme un groupe pipérazine-1,4-diyle, ou d'un dérivé activé de celui-ci avec l'acide isobutyrique, et la réaction de l'ester de formule générale (IX) ainsi obtenu, dans laquelle Z est tel que défini pour la formule générale (VIII), sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale lIX) contient alors un ou des groupes 2-méthylpropanoyloxy aux sites correspondants, avec un 1,3-dihalopropane dans un solvant organique aprotique, en présence d'une base organique forte; ou b) la réaction d'acide 2,2-diméthyl-4-penténoique de formule (XII) COOH (XII) J) avec un alcool multivalent de formule générale (VIII), dans laquelle Z est tel que défini dans la variante a) ci-dessus, ou avec un dérivé activé de celui-ci, et l'addition d'un halogénure d'hydrogène sur les doubles liaisons de l'ester de formule générale lXI Ii) COO-Z-OOC (XIII} ainsi obtenu, dans laquelle Z est tel que défini dans la variante a) cidessus, sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale (XIII contient alors un ou des groupes 2,2- diméthyl-4-pentènoyloxy aux sites correspondants, dans un solvant apolaire, éventuellement en présence d'un catalyseur pour favoriser des réactions radicalaires; ou c} la réaction d'un acide carboxylique de formule générale (XIV): X COOH (XIV) dans laquelle X est un atome d'halogène, avec un alcool multivalent de formule générale lVIII), dans laquelle Z est tel que défini dans la variante a), ou avec un dérivé activé de celui-ci ou dl la réaction d'un ester multivalent de formule générale lIX), dans laquelle Z est tel que défini pour la formule générale lVIII), sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale lIXl contient alors un ou des groupes 2méthylpropanoyles aux sites correspondants, avec un 1,3-dihalopropane dans un solvant organique aprotique, en présence d'une base organique forte; ou e) l'addition d'un halogénure d'hydrogène sur les doubles liaisons d'un ester de formule générale (XIIIl, dans laquelle Z est tel que défini pour la formule générale (VIII) dans la variante al ci- dessus, sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale (XII Il contient alors un ou des groupes 2,2-diméthyl-4- penténoyloxy aux sites correspondants, dans un solvant organique aprotique, en présence d'un catalyseur convenable pour favoriser des réactions radicelaires. Conformément à la variante ea) du procédé pour la préparation des composés de formule générale (X), dans la première étape, les alcools multivalents de formule (VIII) sont estérifiés avec l'acide isobutyrique dans un solvant approprié, en presence d'un catalyseur acide pour obtenir les esters multivalents de formule générale (IX) On peut utiliser n'importe quel solvant, mais il est préférable de choisir un solvant à l'aide duquel l'eau formée pendant la réaction peut éventuellement être éliminée par distillation azéotropique De cette façon, l'équilibre de la réaction peut être déplacé vers la formation des esters multivalents de formule générale (IX) Ces solvants sont par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, le 1,2-dichloroéthane et similaires En tant que catalyseur, on peut utiliser des acides inorganiques (comme le chlorure d'hydrogène, le bromure d'hyjdrogène, l'acide sulfurique), ou des acides organiques (comme l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique, etc). Les composés de formule générale (IX) peuvent aussi être préparés par réaction des alcools de formule générale (VIII) avec l'acide isobutyrique en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide (comme le N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide). Par ailleurs, les dérivés activés des alcools multivalents de formule générale (VIII) peuvent aussi être utilisés pour la préparation des esters de formule générale (IX) Des dérivés activés préférés, des alcools multivalents de formule générale (VIII) comprennent leurs esters formés avec des acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques ou avec des halogénures d'hydrogène, qui peuvent être traités avec un sel métallique d'acide isobutyrique De façon analogue, des dérivés activés de l'acide isobutyrique (par exemple, l'anhydride, des halogénures, des anhydrides mixtes formés avec d'autres acides et des esters activés), peuvent aussi être utilisés pour la préparation des composés de formula générale (IX). Les esters multivalents de formule générale (IXl ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés par des méthodes connues per se, par exemple par extraction par solvant, décoloration et/ou distillation. Les alcools multivalents de départ de formule générale (VIII) sont connus et sont des produits disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des méthodes connues. Dans la seconde étape de réaction suivant la variante a), un composé de formule générale (IX) est traité avec un 1,3- dihalopropane dans un solvant organique aprotique, en présence d'une base organique forte Le solvant organique aprotique peut être un quelconque solvant appliqué généralement pour des réactions carbanioniques (par exemple, tétrahydrofurane et/ou triamide hexaméthylphosphorique, ainsi que dioxane, éther diéthylique, 1,2-diméthoxyéthane, éther de bis( 2méthoxyéthylel et similaires ou leurs mélanges) On utilise de préférence le tétrahydrofurane, le triamide hexaméthylphosphorique ou leurs mélanges Des bases organiques convenables comprennent les sels de métaux alcalins (comme de lithium, sodium ou potassiuml formés avec une dialkylamine, dans laquelle le groupe alkyle est un groupe alkyle inférieur Une base organique particulièrment préférée est le lithium diisopropylamide qui peut être préparé in situ par des méthodes connues à partir d'un composé organolithique (comme le n-butyl lithium) ou de lithium métallique, par réaction avec la diisopropylamine Si du lithium métallique est utilisé pour cette réaction, un diène approprié (par exemple le styrène, l'alphaméthylstyrène, le naphtalène, etc) est utilisé en tant qu'agent auxiliaire (J Mulzer et coll, Tetrahedron 40, 221 1 ( 1984); M T Peetz et W F Maier: Annalen 1980, 1471; K Ziegler Annalen 51 1, 64 ( 1934 l 1). La température des deux réactions, à savoir celle de l'ester multivalent de formule générale (IXl avec la base forte mentionnée plus haut (par laquelle l'ester est déprotoné au niveau des atomes de carbone en alpha des groupes acyles pour former un carbanion) et l'alkiylation ultérieure, peut varier entre -20 et 100 "C, de préférence entre O " et 30 "C Dans ces conditions, la réaction se déroule en 3 à 30 heures, mais avec les esters de formule générale lIX) obtenus à partir des alcools preférables de formule générale (VIII) énumérés plus haut, l'alkylation est achevée en 3 heures Le composé de formule générale lX) ainsi obtenu peut être séparé et purifié par des méthodes connues per se, par exemple, par extraction par solvant, décoloration et chromatographie, mais des composés bruts de formule générale (Xl peuvent aussi être utilisés dans l'étape de réaction suivante. Dans la première étape suivant la variante b), l'acide 2,2-diméthyl-4penténoïque de formule (XI Ii lpréparé par exemple par la méthode décrite dans le brevet européen No 219 117) est estérifié avec un alcool multivalent de formule générale (VIII) pour obtenir un ester multivalent de formule générale lXIII) Ce dernier contient, en fonction du nombre de groupes hydroxy présents dans les alcools de départ de formule générale (VIII), au moins deux, éventuellement trois ou quatre groupes 2,2-diméthyl-4- penténoyloxy La réaction peut être effectuée selon l'une quelconque des méthodes décrites plus haut pour la première étape de la variante a). Selon la seconde étape de la variante b), un halogénure d'hydrogène est ajouté sur les doubles liaisons d'un ester de formule générale (XIII Cette réaction peut être conduite dans un solvant approprié, par exemple dans un hydrocarbure (comme le benzène, le pentane, l'hexane, I'heptane, le cyclohexane et similaires), éventuellement en présence d'un catalyseur favorisant les réactions radicalaires (par exemple, le peroxyde de dibenzoyle, l'azo-bisl 2-méthiylpropionitrile), etc), à une température comprise entre -30 ' et + 30 OC Dans ces conditions, l'atome d'halogène de l'halogénure d'hydrogène est fixé 325 sélectivement sur l'atome de carbone terminal et les intermédiaires de formule générale (Xl sont donc obtenus Le bromure d'hydrogène est de préférence utilisé en tant qu'halogénure d'hydrogène. L'acide 2,2-diméthyl-4-penténoique de formule lXII) utilisé comme matière de départ dans la variante b) est un composé connu Il peut être préparé en deux étapes avec un rendement excellent, par exemple selon la procédure décrite dans le brevet européen No 219 117, à partir d'acide isobutyrique. D'un autre coté la séquence des deux étapes de réaction ci-dessus, à savoir l'estérification et l'addition, peuvent être inversées En conséquence, on peut aussi procéder en ajoutant d'abord un halogénure d'hydrogène sur la double liaison de l'acide 2 2-diméthyl-4-penténoïque de formule (Xli) (par exemple selon la méthode décrite dans le brevet européen No 219 1171 et ensuite, en estérifiant l'acide 2,2-diméthyl-Bhalopentanoïque de formule lXIV) ainsi obtenu par des méthodes connues per se, avec un alcool multivalent de formule générale (VIII) ou avec un dérivé activé de celui-ci Cette version correspond à la variante cl pour la préparation des composés de formule générale MXl. Les composés de formule générale (X 1 dans laquelle X est un atome d'iode, peuvent aussi être préparés par une réaction d'échange d'halogène, à partir des composés chloro ou bromo correspondants obtenus de la façon décrite plus haut, et chauffage à reflux des derniers avec 1-3 équivalents molaires d'un iodure d'alcalin, par exemple l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium, dans un solvant convenable, par exemple, dans l'acétone ou l'acétonitrile, pendant 5 à 15 heures, puis isolation du produit par une méthode classique quelconque La pureté des composés de formule générale (Xl peut être analysée, par exemple par chromatographie gazeuse. La présente invention englobe toutes les variantes de réaction utilisant de quelconques intermédiaires mentionnés plus haut en tant que substances de départ et réalisant les étapes de réaction restantes. Le nouveau procédé selon la présente invention est plus avantageux que les procédés connus jusqu'à maintenant servant à la préparation du Semfibrozil. Si l'intermédiaire de formule générale (Xl est préparé selon la variante ai ci-dessus et que cet intermédiaire est traité avec un sel de métal alcalin de 2,5-diméthylphénol ou avec un ester de ce dernier formé avec un acide alcanoïque inférieur, le rendement total du produit final de formule ( 1) calculé par rapport à l'acide isobutyrique, est du même ordre que celui que fournit le meilleur procédé connu jusqu'à maintenant décrit dans le brevet US No 4 665 226 La qualité du produit obtenu par le procédé connu ne convient cependant pas pour une utilisation pharmaceutique directe, tandis que le procédé selon l'invention fournit le produit ayant la pureté requise par l'US Pharmacopoeia De plus, la variante a) du procédé de préparation des composés de formule générale lX) présente des avantages technologiques, également, qui permettent une production plus économique de Eiemfibrozil à l'échelle industrielle, qui est même supérieure à celle du meilleur procédé connu Ainsi: 1 le procédé repose sur les intermédiaires de formule générale (IX) qui peuvent être plus facilement purifiés et séchés que les esters alkyliques inférieurs d'acide isobutyrique; 2 les intermédiaires de formule générale (X) obtenus dans la seconde étape de réaction peuvent être utilisés dans l'étape de réaction suivante sans purification; 3 la seconde étape de la variante a) et la réaction aboutissant au Semfibrozil de formule ( 11 respectivement, se déroulent en un temps notablement plus court que le procédé selon le brevet US mentionné plus haut, dans lequel l'isobutyrate d'isobutyle est utilisé comme matière de départ Les durées de réaction des étapes de réaction individuelles sont comparées comme suit: Durée de réaction à partir d'isobutyrate à partir des d'isobutyle (selon le esters de brevet US 48665 226) formule (IX) Al Ilation avec le 1 -bromo- 3-chloropropane 13 heures 3 heures PRéaction de I'intermédiaire chloropropylé avec le sel de phénol 13 heures 2 heures Péaction de l'intermédiaire chloropropylé avec l'ester 2,5-diméthylphénylique 10 minutes Hydrolyse de l'ester en produit final 4 heures 1-2 heures Ces données montrent que l'application du procédé selon l'invention, par rapport au meilleur procédé connu, aboutit à une considérable économie de temps. D'autres détails concernant le procédé sont donnés dans les exemples non limitatifs suivants. La préparation du composé de formule (Il par réaction des intermédiaires de formule générale (X) avec un sel de métal alcalin de 2,5-diméthylphénol est illustrée par les exemples 1-24. Les exemples 25-44 concernent la synthèse des nouveaux intermédiaires de formule générale (XI, tandis que la réaction des derniers composés avec les esters aryliques de formule générale (XV) est illustrée par les exemples 45-53. Exemple 1 Acide 2,2-diméthyl-5-( 2,5-diméthuylphénoxy)-pentanoïque Un mélange de 6,92 g l( 0,048 mole de 2,5- diméthylphénolate de sodium, de 50 ml de diméthylformamide et de 0,75 g ( 0,005 mole) d'iodure de sodium, est additionné à environ 100 C, de 9,0 g ( 0,0253 mole) de 1,2-bis( 2,2-diméthyl-5- chloropentanoyloxyl-éthane lX) préparé de la façon décrite dans l'étape b) de l'exemple 25 et le mélange est agité à une température comprise entre I 1 5 et 120 "C pendant 2 heures Il est ensuite refroidi à environ 1 00 C, additionné de 4,0 g ( 0, 1 mole) d'hydroxyde de sodium et de 2 ml d'eau et agité pendant 2 heures à une température comprise entre 1 15 et 120 IC Ensuite, une quantité supplémentaire de 4,0 g ( 0,1 molel d'hydroxyde de sodium est ajoutée à environ 100 C et l'agitation est poursuivie à une température comprise entre 115 ' et 120 OC pendant 2 autres heures Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, versé sur 150 mi d'eau et lavé deux fois avec 30 ml de toluène à chaque fois La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique à 20 % à p H 1 en presence de 50 ml d'hexane tout en étent refroidie dans un bain de glace, la phase aqueuse est séparée et extraite à deux reprises avec 30 ml d'hexane à chaque fois Les phases hexaniques sont combinées, lavées à trois reprises avec 30 ml d'eau et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite On obtient ainsi 9,9 g du composé désiré sous la forme d'une substance solide presque incolore Rendement 82,4 % pf 48-54 C Le produit brut est recristallisé dans 20 ml d'un mélange 73 de méthanol et d'eau De cette façon, on obtient 8,4 g du composé du titre sous forme de cristaux incolores Rendement 70,0 %, pf 57-58 C La pureté du produit ainsi obtenu satisfait aux conditions de l'US Pharmacopoeia XXII Le rendement total dans les deux étapes de réaction calculé par rapport à la substance de départ de l'étape b) de l'exemple 25, c'est-à-dire le 1,2-bis( 2- méthylpropanoyloxy)-éthane (IXl est de 49,0 % Le rendement total dans les trois étapes de réactions (étapes a) et b) de l'exemple 25 + exemple 11 calculé par rapport aux quantités d'éthylène glycol (VIII) s'élève à 41,7 %. Le sel de sodium du 2,5-diméthylphénol utilisé dans la réaction ci-dessus peut être préparé, par exemple, par les méthodes suivantes: Méthode A) Une solution de 12,2 g ( 0,1 molel de 2,5-diméthylphénol dans 100 ml d'éthanol est additionnée de 4,1 g ( 0,1 molel d'hydroxyde de sodium solide ayant une pureté de 98 % à température ambiante et le mélange réactionnel est agité jusqu'à dissolution complète Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est séché à poids constant dans un dessicateur On obtient ainsi 14,4 g de produit désiré sous la forme d'une substance grise solide Pendement 100 %, pf > 250 'C. Méthode Bl ml de têtrahydrofurane sont additionnés de 0,9 g l 0,03 mole) d'hydrure de sodium à 80 % à température ambiante, sous agitation, puis de 3,66 g ( 0,03 mole) de 2,5-diméthylphénol Le mélange est agité pendant 30minutes à température ambiante, puis pendant 30 minutes de plus à reflux Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, le résidu solide est lavé avec du benzène et séché sous pression réduite On obtient ainsi 3,64 g de produit désiré Pendement 82 % Exemple 2 * Acide 2,2-diméthyl-5-( 2,5-diméthylphénoxy)l-pentanoique La procédure décrite dans l'exemple 1 est suivie sauf que du 1,2-bisl 2,2-diméthyl-5chloropentanoyloxy)-éthane lX) préparé selon l'étape b) de l'exemple 26 est utilisé comme matière de départ De cette façon, le rendement du produit pur du titre est de 67,1 % Le rendement total du produit dans les deux étapes de réaction, calculé par rapport au 1,2-bis( 2-méthylpropanoyloxyl- éthane (IX), la matière de départ de l'étape b) de l'exemple 26, est de 39,7 % Le rendement total dans les trois étapes de réaction létapes a) et b) de l'exemple 26 + exemple 2) calculé par rapport à l'éthylène glycol (V Ii) s'élève à 33,8,. Exemple 3 Acide 2,2-diméthyl-5-( 2,5-diméthy Iphénoxyl-pentanoïque La procédure décrite dans l'exemple 1 est suivie sauf que le 1,2-bis( 2,2-diméthyl-5chloropentanoyloxy)-éthane est remplacé par 12,0 g ( 0,025 mole) de 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5- chloropentanoyloxy)-propane (XI ayant une pureté de 77 %, préparé selon l'étape b) de l'exemple 27 Le rendement total du produit dans les deux étapes de réaction, calculé par rapport au 1,3-bisl 2- méthylpropanoyloxyl-propane (IXl est de 55,2 % Après recristallisation dans un mélange 7:3 d'éthanol et d'eau, le composé désiré est obtenu sous forme pure avec un rendement de 41,4. Le rendement total dans les trois étapes de réaction (étapes a) et b) de l'exemple 27 + exemple 3) calculé par rapport au 1,3- propanediol lVIII) s'élève à 36,1 %. Si du n-butanol est utilisé comme solvant à la place du diméthylformamide, le composé désiré est obtenu avec un rendement de 29,5 % calculé par rapport à la matière de départ de l'étape bl de l'exemple 27 et le rendement total des trois étapes de réaction est de 25,7 %. Exemple 4 Acide 2,2-diméthyl-5-l 2,5-diméthylphénoxy)-pentanofque Etape a) 1 3-bisl 2,2-diméthyl-5-_ 2,5-diméthygphénoxy)-pentanoyloxylz propane (XII Un mélange de 2,9 g ( 0,02 mole) de 2,5- diméthylphénolate de sodium, de 50 ml de diméthylformamide et de 0,3 g l 0,002 mole) d'iodure de sodium, est additionné de 5,0 g ( 0,0104 mole) de 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxy)- propane (XI préparé selon l'étape b) de l'exemple 27 à 100 'C, sous agitation Le mélange est agité à une température comprise entre 1 15 et 120 C pendant 2 heures, refroidi, versé sur 150 ml d'eau et extrait à trois reprises avec 30 ml de toluène La phase toluénique est extraite à trois reprises avec 10 ml d'une solution d'hudroxyde de sodium 1 N refroidie par de la glace, lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite On obtient donc 4,74 g de diester désiré sous la forme d'une huile jaune sombre Le rendement calculé par rapport à la substance de départ de l'étape b) de l'exemple 27 est de 64,9 % Le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice éluée avec un mélange 80:20 d'hexane et d'éther diéthylique pour donner 2, 63 g du composé désiré sous une forme analytiquement pure Une CCM développée avec le mélange solvant ci-dessus fournit une valeur Pf = 0,5 Le rendement calculé par rapport à la substance de départ de l'étape bl de l'exemple 27 s'élève à 36,0 %. Etape b) Acide 2,2-diméthy (_A,5-diméthylphénoxy)-pentanoîque ,8 g ( 0,02 mole) du diester pur obtenu dans l'étape al ci-dessus sont ajoutés à un mélange de 200 ml d'éthanol et de 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures Il est ensuite refroidi, la masse de l'éthanol est chassée par distillation sous pression réduite, le résidu est dilué avec 200 ml d'eau et lavé deux fois avec 60 ml d'éther diéthylique La phase d'éther diéthylique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est chassé par distillation pour récupérer 0,5 g de matière de départ n'ayant pas réagi La phase aqueuse est débarrassée de solvant organique sous pression réduite et la solution aqueuse est acidifiée à p H = I avec de l'acide chlorhydrique à 20 % Le composé désiré précipité est filtré, lavé à l'eau et séché à température ambiante pour donner 7,9 g d'un produit fondant à 58-57 'C. Pendement: 82,0 % Le rendement total dans les quatre étapes de réaction (étapes ai et b) de l'exemple 27 + étapes ai et b) de l'exemple 4) par rapport au 1,3-propanediol (VIII) est de 25,7 % 1 Exemple 5 Acide 2,2-diméthyl ( 2,5-diméthylphénoxyl-pentano Tque Un mélange de 4,89 g ( 0,04 mole) de 2,5-diméthylphénol et de 100 ml de diméthylformamide, est additionné de 1,26 g ( 0,042 molel d'hydrure de sodium à 80 % sous agitation et le mélange est agité à 50-6 00 C jusqu'à cessation du dégagement gazeux (environ minutes) Après chauffage à environ 100 "C, 0,6 g ( 0,004 mole) d'iodure de sodium et 9,6 g ( 0,02 mole) de 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5- chloropentanoyloxy I-propane lX) brut préparé selon l'étape b) de l'exemple 27 à 100 'C, sont agités successivement Le mélange est agité à une température comprise entre 115 et 1; 20 C pendant 2 heures, refroidi ensuite à 100 C et additionné de 3,2 g ( 0,08 mole) d'hydroxyde de sodium et de 2 ml d'eau, et l'agitation est poursuivie pendant deux heures supplémentaires à une température comprise entre 115 et 120 "C Ensuite, 3, 2 g ( 0,08 mole) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés à 100 C et l'agitation poursuivie pendant 2 heures supplémentaires à 115-120 'C Le mélange réactionnel est traité de la façon décrite dans l'exemple 1. On obtient ainsi 5,3 g de composé désiré Le rendement calculé par rapport au 1,3-bis( 2-méthlylpropanoyloxy)-propane, est de 40,8 %. Le rendement total dans les trois étapes de réaction (étapes a) et bl de l'exemple 27 + exemple 5) par rapport au 1,3-propanediol (VIII) est 35,6. Exemple 6 Acide 2,2-diméth 4 l-5-L,5-diméthylphénoxy)pentano Tque Un mélange de 4,4 g ( 0,036 mole) de 2,5- diméthylphénol, de 50 ml de n-butanol et de 1,6 g ( 0,04 molel d'hydroxyde de sodium, est additionné successivement de 0,54 g ( 0,0036 mole) d'iodure de sodium et de 8,7 g 10,018 mole) de 1,3- bis( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxyg-propane (X) brut préparé selon l'étape b) de l'exemple 27 à 100 OC Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 2 heures, il est refroidi ensuite à 90 C et additionné de 2,88 g ( 0,072 mole) d'hydroxyde de sodium L'agitation est poursuivie pendant deux autres heures à reflux, puis le solvant est chassé par distillation sous pression réduite Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau et extrait à deux reprises avec 20 ml de toluène à chaque fois La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique à 20 % en présence de 50 ml d'hexane tandis qu'elle est refroidie dans un bain de glace, la phase aqueuse est séparée et extraite deux fois avec 30 ml d'hexane à chaque fois Les extraits hexaniques sont combinés, puis ils sont lavés trois fois avec 30 ml d'eau, séchés sur sulfate de sodium, décolorés avec 0,5 g de gel de silice et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite On obtient ainsi 4,9 g de composé brut sous forme solide avec un rendement de 41,6 %, (par rapport au 1,3-bis( 2, 2-diméthyl-5-chloropentanoyloxyl-propane (XII Après recristallisation dans l'acétonitrile, on recueille 3,05 g du composé désiré sous forme pure avec un rendement de 25,9 % Le rendement total dans les trois étapes de réaction (étapes a) et b) de l'exemple 27 + exemple 8 L, calculé par rapport au 1,3-propanediol (VIII), est 22,6 %. Exemple 7 Acide 2,2-diméthyll 2,5-diméthylphénoxyl-pentanoïque Un mélange de 9,41 g ( 0,077 mole) de 2,5- diméthylphénol, de 100 mi de toluène, de 3,3 g ( 0,0825) d'hydroxyde de sodium et de 10 ml de diméthylsuifoxyde, est agité à reflux pendant 2 heures tandis que l'eau formée est séparée en continu avec un appareil Dean-Stark Ensuite, 1, 16 g ( 0,0077 mole) d'iodure de sodium et 18,5 g ( 0,0385 mole) de 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5- chloropentanoyloxy)-propane lX) brut préparé selon l'étape b) de I'exemple 27, sont ajoutés successivement Le mélange est agité à reflux pendant 2 heures, refroidi ensuite à 900 C et additionné de ,8 g ( 0, 145 mole)al d'hydroxyde de sodium L'agitation est poursuivie pendant deux autres heures à reflux, le mélange est refroidi, 10 ml d'eau sont ajoutés, la phase aqueuse est séparée et lavée deux 1 fois avec 30 ml de toluène Le mélange est ensuite acidifié à p H = 1 avec 40 ml d'acide chlorhydrique à 20 % en présence de 100 mi d'hexane, tandis qu'il est refroidi dans un bain de glace La phase aqueuse est séparée et extraite deux fois avec 30 ml d'hexane à chaque fois Les phases hexaniques sont combinées, lavées trois fois avec 30 ml d'eau à chaque fois et séchées sur sulfate de sodium La solution séchée est décolorée par agitation avec 1 g de gel de silice pendant 30 minutes et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite On obtient ainsi 15,8 g de composé brut sous forme d'un solide presque incolore avec un rendement de 83,0 %, calculé par rapport au 1,3-bis( 2- méthylpropanoyloxyl-propane (IX) dans les deux étapes de réaction Après recristallisation dans 32 ml d'un mélange 7:3 de méthanol et d'eau, on recueille 13,1 g du composé désiré sous forme pure, pf: 56-58 'C Le rendement total dans les deux étapes de réaction, calculé à partir du composé de départ de l'étape b) de l'exemple 27, est de 52,3 % Le rendement total dans les trois étapes de réaction létapes a) et b) de l'exemple 27 + exemple 7) par rapport au 1,3-propanediol (VI)ll est de 45,6 %. Exemple 8 Acide 2,2-diméthll- 5-l 2,5-diméthglphnoxyg-pentanoîque La procédure décrite dans l'exemple 7 est répétée sauf que le 1,3-bisl( 2,2-diméthyl-Bchloropentanoyloxy)-propane (XI préparé selon l'étape b) de l'exemple 28 est utilisé comme matière de départ Le rendement total du produit dans les trois étapes de réaction (étapes a) et b) de l'exemple 28 + exemple 8) par rapport au 1,3-propanediol (VIII) est de 32,8. Exemple 9 Acide 2,2-diméthyl- 5-( 2,5-diméthylphénox J pentanoique La procédure décrite dans I'exemple 7 est répétée sauf que le 1,3-bis( 2,2-diméthil-5chloropentanoyloxyg-propane (Xl purifié prépare selon l'étape b) de l'exemple 29, est utilisé comme matière de départ Ainsi après recristallisation, le composé désiré est obtenu avec un rendement de 64,6 % calculé par rapport au 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyioxy)propane (X) Le rendement total du produit dans les trois étapes de réaction (étapes a) et b) de l'exemple 29 + exemple 91 par rapport au 1,3- propanediol (VIII) est de 43,0 %. Exemple 10 Acide 2,2-diméthul (_ 2,5-diméthylphénoxy)-pentanoique La procédure décrite dans l'exemple 7 est répétée sauf que 19,5 g ( 0,019 mole) de 1,3-bis( 2,2-diméthyl-B- chloropentanoyloxy)-propane (X) brut préparé selon l'étape b) de l'exemple 30, est utilisé comme matière de départ Ainsi, le composé désiré est obtenu avec un rendement de 32,8 % calculé par rapport à la matière de départ de l'étape b) de l'exemple 30 Le rendement total du produit dans les trois étapes de réaction létapes al et b) de l'exemple 30 + exemple 10) par rapport au 1,3-propanediol (VIII) est de 28,6,%. Exemple 1 1 Acide 2,2-diméthyl-5-( 2,B 5-diméthy Iphénoxy)-pentanoïque La procédure décrite dans l'exemple 7 est répétée sauf que du 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5bromopentanogloxg)-propane (X) brut préparé selon l'étape b) de l'exemple 31, est utilisé comme matière de départ à la place du 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5- chloropentanoyloxyl-propane Ainsi, le composé désiré est obtenu sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 37,0 % dans deux étapes de réaction calculé par rapport au 1,3-bis( 2,2- diméthyl-4-penténoyloxy)-propane (XIII) Apres recristallisation dans un mélange 7:3 d'éthanol et d'eau, le produit pur désiré est obtenu avec un rendement de 20,4 L Le rendement total du produit dans les trois étapes de réaction (étapes a) et b) de l'exemple 31 + exemple 11) par rapport à l'acide 2,2-diméthyl-4-penténoïque (XII) est de 14,0 %. Exemple 12 Acide 2 2-diméthyl-5-( 2,5-diméthulphénoxy)lpentano'que La procédure décrite dans l'exemple 7 est répétée sauf que du 1,2-bis( 2,2-diméthyl-5bromopentanoyloxyl-éthane (X) brut préparé selon l'étape b) de l'exemple 32, est utilisé comme matière de départ à la place du 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5- chloropentanoyloxul-propane Ainsi, le composé désiré est obtenu sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 30 % dans deux étapes de réaction, calculé par rapport à l'acide 2,2- diméthyl-5-bromo-pentanoïque (XIV). Exemples 13 à 24 Acide 2,2-diméthyl-5-( 2,5-diméthulphénoxy)-pentanoique La procédure décrite dans l'exemple 7 est répétée sauf que le 1,3-bis( 2, 2-diméthyl-5-ch Ioropentanoyloxy)-propane est remplacé par les composé de formule générale (X) préparés selon les exemples énumérés dans le Tableau suivant, en tant que matières de départ Les rendements en composé pur désiré de formule (i) calculés par rapport aux intermédiaires de formule générale IX) et les rendements totaux dans les trois étapes de réaction calculés par rapport aux composés de formule générale (VIII), sont aussi donnés dans le Tableau I suivant (voir aussi les exemples 33 à 44. No de l'exemple illustnant la préparation des composés de départ de formule générale (Xi ABLEAU 1 Pendements du composé aux composés de formule générale (X) Pl 39.7 35.8 57.3 31.1 53.3 28.6 26.3 25.9 63.7 33.1 26.1 24.2 pur de formule (il par rapport aux composés de formule générale (VIII) dans les trois étapes de réaction (% 1 29.9 28.0 45.1 27.3 36.8 18.0 ar 13.6 16.6 26.1 11.0 14.6 16.1 No de l'exemple U,) w o, Exemple 25 1,2-bis(_,2-diméthul-5-chloropentanoyloxy)-éthane (X). Etape a) 1 _, 2-bis( 2-méthylpropano"loxy)-éthane (IX. Un mélange de 28,0 ml ( 31,0 g, 0,5 mole) d'éthylène glycol (Viii), de 200 mi de benzène, de 1 I 1,6 ml ( 105,8 g, 1,2 mole) d'acide isobutyrique et de 9,5 g ( 0,05 mole) d'acide p- toluènesulfonique monohydraté est agité à reflux pendant 2,5 heures, tandis que l'eau formée est séparée en continu avec un appareil OeanStark Le mélange est ensuite refroidi à environ OC, extrait à trois reprises avec 100 ml de solution aqueuse d'hgdroxyde de sodium 1 N, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché sur sulfate de sodium et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite Le produit brut obtenu avec un rendement presque quantitatif, est soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite On obtient ainsi 86,0 g du composé désiré sous forme d'une huile incolore Pendement: 85,0 %, pé: 74-76 'C/107 Pa. O'après une analyse par chromatographie en phase gazeuse, le produit est homogène et contient 0,3 % en poids d'eau (teneur déterminée selon la méthode de Karl Fisher) Le produit ainsi obtenu peut être utilisé directement dans I'étape de réaction suivante. Etape b) 1,2-bis( 2,2-diméthyl-5-ohloropentanoyloxy)-éthane (X. Une solution de 0,105 mole de lithium diisopropylamide (préparé par exemple selon la méthode de M T P Reetz et W F. Maier: Annalen 1980, 14711 dans 20 ml de têtrahydrofurane anhydre, est additionnée goutte-à- goutte de 10,1 g ( 0,050 mole) de 1,2-bis( 2-méthylpropanoyloxy)-éthane préparé selon l'étape a) ci- dessus, en une période d'environ 40 minutes sous atmosphère d'azote, tandis que la température est maintenue entre 5 et 10 'C à l'aide d'un bain de glace Ensuite, 10 ml de triamide hexaméthylphosphorique et 12,8 ml ( 20 5 g, 0,13 mole) de 1-bromo- 3-chloropropane sont ajoutés successivement goutte-à-goutte et le mélange est d'abord agité pendant une heure dans un bain de glace, puis pendant 19 heures sans refroidissement Ensuite, 50 ml d'eau sont ajoutés, le tétrahydrofurane est chassé par distillation sous presssion réduite et le mélange aqueux résiduel est extrait à trois reprises avec 30 ml d'hexane à ohaque fois Les extraits hexaniques sont combinés, lavés à trois reprises avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium et le solvant est chassé par distillation sous presssion réduite On obtient donc 15,3 g de produit brut sous la forme d'une huile jaune sombre Rendement: 86,1 X Une CCM sur Kiesegel 60 avec un mélange 8:1 de benzène et d'acétate d'éthyle indique une valeur Rf = 0, 7 Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne sur 500 g de gel de silice, élué avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther diéthylique comme éluant On obtient donc 12,4 g du composé désiré sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle Le produit est homogène d'après une chromatographie en phase gazeuse. Exemple 26 1,2-bis(a,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxy)-éthane (X). Etape ai 1,2-bis( 2-méthylpropano LQIOX)-éthane (Xl. Le composé désiré est préparé selon la procédure de l'étape a) de l'exemple 25. Etape b) 1,2-bis L 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxy)-éthane (X). La procédure décrite dans l'étape b) de l'exemple 25 est suivie sauf que du triamide hexaméthylphosphorique n'est pas ajouté au mélange après addition de 1,2-bis( 2-méthyl- propanoyloxy)-éthane On obtient le produit désiré après purification par chromatographie, avec un rendement de 59,2 X Exemple 27 _ 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxy) p Zopane (X. Etape a) 1,3-bisl 2-méthglppanolo XJ)-propane (IX). Un mélange de 24,4 mi ( 23 > 3 g, 0,263 mole) d'acide isobutyrique, de 9 ml ( 9,5 g, 0,125 mole) de 1,3-propanediol (VIII) et de 2,38 g ( 0,0125 mole) d'acide p-toluènesuifonique monohydraté est traité selon la procédure de l'étape a) de l'exemple 25 Le produit désiré est obtenu sous forme brute avec un rendement de 93,8 S Après distillation sous pression réduite, le produit pur désiré est obtenu avec un rendement de 873 % P é: 92-94 'C/200 Pa. Etape b) 1,3-bisl( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoy Ioxu) propane (X). Une solution de 0,42 mole de lithium diisopropylamide (préparé par exemple selon l'étape b) de l'exemple 251 dans 80 ml de tétrahydrofurane anhydre, est additionnée goutte-à-goutte de 43,2 g ( 0,20 mole) de 1,3- bis( 2-méthylpropanoyloxy)-propane préparé selon l'étape a) ci-dessus, en une période d'environ 1 heure sous atmosphère d'azote, dans un bain de glace à une température maintenue entre 5 et 1 O'C Ensuite, 51,2 ml ( 82 g, 0,52 mole) de 1 -bromo-3-chloropropane sont ajoutés à la même température en une période d'environ 40 minutes Le mélange est agité d'abord pendant une heure dans un bain de glace, puis pendant 2 heures sans refroidissement Ensuite, 10 mi d'eau sont ajoutés goutte-à-goutte et le tétrahydrofurane est chassé par distillation sous pression réduite Le résidu est dilué avec 200 ml d'eau et extrait à trois reprises avec 100 mi d'hexane à chaque fois La phase organique est lavée à trois reprises avec 50 mi d'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est chassé par distillation sous presssion réduite On obtient donc 74,0 g de produit brut sous la forme d'une huile jaune sombre avec un rendement de 100 % Une CCM sur Kiesegel 60 avec un mélange 8:1 de benzène et d'acétate d'éthyle indique une valeur Rf = 0,8 Une chromatographie en phase gazeuse indique une pureté du produit de 77/. Exemple 28 1,3-bis( 2,2-diméthul-5-chloropentanoyloxy)-propane (X. Etape a) 1,3-bis( 2-méthylpropanoyloxyl-propane (IX). Le produit désiré est préparé selon l'étape a) de l'exemple 27 et utilisé dans l'étape de réaction suivante sans purification. Etape b) l,.3-bis(a,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxy)-propane (X. La procédure décrite dans l'étape b) de l'exemple 27 est suivie, sauf que du 1,3-bis( 2-méthylpropanoyloxyl-propane brut préparé selon l'étape a) ci-dessus est utilisé comme matière de départ On obtient donc 18,4 g de produit brut désiré qui peut etre utilisé dans l'étape de réaction suivante sans purification Le rendement est de 87,1 % par rapport au 1, 3-propanediol. Exemple 29 1.3-bis 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxy)-propane (X/ Etape a) 1,3-bis 12-méthjlpropanouyloxy L-propane (IX) Le produit désiré est préparé selon l'étape a) de l'exemple 27. Etape b) 1 I,3-bis( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxy)-propane (Xi La procédure décrite dans l'étape b) de l'exemple 27 est suivie et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther diéthylique Le produit pur désiré est obtenu avec un rendement de 76,3 %. Exemple 30 1 23-bis L 2,2-diméthyl-5-chloropentanoy Iox)_-propane (X. Etape al 1,3-bis( 2-méthylpropanoyxylj)propane (LX. Le produit désiré est préparé selon l'étape a) de l'exemple 27. Etape bl 1,3-bis( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyljox)-propane (Xl Une solution de 16 ml ( 11,2 g, 0,1 1 molel de diisopropylamine et de 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, est additionnée de 0,76 g ( 0, 11 mole) de lithium métallique découpé en morceaux sous atmosphère d'azote Le mélange réactionnel est chauffé à 40 'C et additionné goutte-à-goutte d'une solution de 8,3 g ( 0,065 mole) de naphtalène dans 15 ml de têtrahydrofurane en une demie heure Le mélange est agité à 60 'C pendant une autre demie heure, refroidi à une température comprise entre 5 ' et I O 'C et additionné goutte-à-goutte de 10,8 g ( 0,05 mole) de 1,3-bis( 2méthylpropanoyloxyl-propane préparé selon l'étape a) ci-dessus, puis de 12,8 ml ( 20,5 g, 0,13 mole) de 1-bromo-3-chloropropane en une période d'environ 20 minutes Le mélange est agité d'abord pendant une heure dans un bain de glace, puis pendant 2 autres heures à température ambiante et traité selon la procédure de l'étape b) de l'exemple 27 On obtient ainsi 28,9 g de produit brut sous la forme d'une huile visqueuse jaune sombre Une chromatographie en phase gazeuse indique une quantité de composé désiré de 77 % en poids dans cette huile. Exemple 31 1,3-bisl 2,2-diméthyl-5-bromopentanojloxy)-propane X). Etape a J 1,3-bisl 2,2-diméthyl-4-penténoyoxyl-propane (XIII 1. Un mélange de 2,6 g ( 0,02 mole) d'acide 2,2-diméthyll- 4-penténoique (XII) et de 50 ml de triamide hexaméthylphosphorique est additionné d'une solution de 1,2 g l( 0,03 molel d'hydroxyde de sodium dans 3,6 ml d'eau Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure et ensuite additionné de 1,2 ml l 2,4 g, 0,012 mole) de 1,3-dibromopropane Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures, puis versé sur ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5 % et extrait à deux reprises avec 50 ml d'éther diéthylique à chaque fois La phase organique est lavée deux fois avec 25 ml d'eau à chaque fois, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange 7:3 d'hexane et d'éther diéthylique On obtient donc 2,03 g du composé désiré sous la forme d'une huile incolore Rendement 68,5 % Une chromatographie CCM avec l'éluant cité plus haut indique une valeur Rf = 0,6. Etape b) L 3-bis( 2,2-diméthyl-5-bromopentanoy"lox)-propane (XI Une solution de 6,15 g ( 0,02 mole) de 1, 3-bis( 2,2- diméthyl-4-penténoyloxy)-propane dans 20 ml de benzène, est additionnée de 0,18 g ( 0,001 mole} d'azo-bis( 2-méthylpropionitrile), puis 2,0 g ( 0, 025 mole) de bromure d'hydrogène gazeux est introduit à température ambiante sous agitation L'introduction gazeuse achevée, la solution est agitée à température ambiante pendant une heure Le solvant est ensuite chassé so U 5 pression réduite pour donner 9,1 g du composé désiré sous forme brute. Pendement: 95 % Une chromatographie CCM sur Kieselgel 60 avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther diéthylique indique une valeur Rf = 0,85. Exemple 32 1,2-bis{ 2,2-diméthyl-5-bromopentanoyloxyl-éthane (Xl Méthode AI Un mélange de 2,09 g ( 0,01 mole) d'acide 5-bromo-2,2- diméthyl-pentanoique (XIV), de 0,31 g ( 0,005 mole) d'éthylène glycol (VIII) et de 8 ml de dichlorométhane, est additionné d'une solution de 2, 07 g ( 0,01 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et de 0,12 g ( 0,001 molel de 4-(N,N-diméthylamino)-pyridine dans 8 ml de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures Le précipité est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite On obtient donc 2,0 g du composé brut avec un rendement de 90 % Une chromatographie CCM sur Kieselgel 80 avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther diéthylique indique une valeur Rf = 0,85. Un échantillon de produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther diéthylique comme éluant Le composé désiré est alors obtenu sous forme d'une huile incolore, sous forme analytiquement pure, avec un rendement de 36 % Méthode B) Un mélange de 4,2 g ( 0,02 mole) d'acide 5-bromo-2,2- diméthylpentanoîque (XIVl, de 10 ml de benzene et de 5 ml de chlorure de thionyle, est chauffé à reflux pendant 2 heures. L'excès de chlorure de thionyle et le solvant sont chassés par distillation sous pression réduite Le chlorure 5-bromo-2,2- diméthylpentanoîque résiduel est dissous dans 5 mi de benzène anhydre et la solution ainsi obtenue est ajoutée goutte-à-goutte à un mélange de 0, 82 g ( 0,01 mole) d'éthylène glycol (VIII), de 2,8 mi ( 2,02 g, 0,02 mole) de triéthylamine et de 5 mi de benzène anhydre à une température de 6 à 100 C Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à la même température, puis pendant 6 heures à la température ambiante La solution benzénique est lavée deux fois avec 5 mi d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 i N refroidie par de la glace, puis trois fois avec 5 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium à chaque fois, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est séparé par distillation sous pression réduite On obtient ainsi 2,89 g du composé brut désiré avec un rendement de 65 %, qui peut être utilisé dans l'étape de réaction suivante sans purification. Exemples 33 à 44 Les alcools multivalents de formule générale (VIII) énumérés dans le Tableau suivant sont convertis en esters correspondants de formule générale (IX), puis les intermédiaires ainsi obtenus sont convertis en esters multivalents halogénés correspondants de formule générale (Xl, suivant les procédures décrites dans les étapes a) et b) de l'exemple 27. Les substances de départ de formule générale (VIII), les rendements et les points d'ébullition ou de fusion des intermédiaires de formule générale (IX), les rendements des intermédiaires bruts de formule générale (X) et les valeurs Rf déterminées par CCM dans des mélanges solvants A et B, danslesquels A est un mélange 1:1 d'hexane et d'éther diéthylique et B est un mélange 8:1 de benzène et d'acétate d'éthyle, sont rassemblés dans le Tableau 2 suivant. TABLEAU 2 Pendement et point d'ébullition du composé de formule générale (IX) 33 1, 2-Propanediol 76 1 72 74/53 3 34 1,4-Butanediol 78 2 124-128/533 1 1,6Hexanediol 79 7 144-150/400 36 2-Méthyl-2-(n-propyl)- -1,3-propanediol 87 9 118-120/67 37 Diéthylène glycol 84 1 122-124/106 38 Triéthylène glycol 67 4 148-152/133 39 Glycérine 51 7 130-134/267 1 Pentaérythrite 64 4 nf A An" r N-Phényl-diéthanolamine N-Méthyldiethanolamine Triéthanolamine 1,4-Bis( 2-hydroxyéthyl)- -piperazine 52 01) 47 01) 59.32) 68.93) r,v vqp - dans l'hexane 152-160/170 114/40 /106 158-164/67 Pendement et Rf du composé brut de formule générale (XI P Rf (%) 99.0 98. 8 82.2 93.5 )9.7 18.8 0.4 4 8 64.8 36.3 1) 1, 1 mole d'acide sulfurique (par rapport au diol) est utilisée comme catalyseur à la place de l'acide p-toluènesulfonique. 2) Préparée selon la méthode de Y Arai et RP Oda (J Chem, Soc. Japon, Ind Eng Sect 57, 402 ( 1954); CA 1955, 43241 3) Préparée selon la méthode B) de l'exemple 32. A B 0.7 0.8 0.8 0.75 0.6 0.65 0.7 0.8 0.8 0.2 0.5 0 1 (D o, No de I'exemple Composé de formule générale lVIII) Exemple 45 Acide 2,2-diméthyl-5-( 2,5-diméthylphénox l-pentanoïque Une solution de 13,3 g ( 0,0183 mole) de 1,3-bis( 2,2- diméthyl-5-iodopentanoyloxy)-propane brut (pureté de 76 % par chromatographie gazeusel dans 100 mi de diméthylsulfoxyde, est additionnée successivement de 6,0 g ( 0,036688 mole) d'acétate de 2,5- diméthylphényle (préparé par exemple, selon R J Highet et P. F Higlet, J Org Chem 30, 902 f 1965 ll et de 12,3 g ( 0, 1 1 mole) de t- butylate de potassium Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes après lesquelles sont ajoutés une quantité supplémentaire de 12,3 g ( 0, 11 mole) de t-butylate de potassium et 1,5 ml d'eau Le mélange est agité pendant 1 heure et ensuite versé dans 400 ml d'eau Le mélange aqueux est lavé à quatre reprises avec des portions de 80 ml d'hexane à chaque fois, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 20 % à p H 1 Le mélange acide est extrait à trois reprises avec 80 ml d'hexane à chaque fois, ces derniers extraits sont combinés, lavés à trois reprises avec 80 ml d'eau à chaque fois, séchés sur sulfate de sodium, décolorés avec 0,8 g de gel de silice et concentrés sous pression réduite De cette façon, on obtient 7,61 g (rendement de 84,2 %l du produit désiré brut sous forme de solide presque incolore, pf: 48-54 'C Ce produit brut est recristallisé dans 15 ml d'acétonitrile pour donner 6,32 g (rendement de 70,2 %)l du produit désiré sous forme de cristaux incolores, pf = 57-58 'C Ce produit satisfait aux conditions d'identité et de pureté de l'US Pharmacopoeia No XXII. Le 1,3-bisl 2,2-diméthyl-5-iodopentanoyloxy)-propane de départ peut être préparé, par exemple, de la façon suivante: Un mélange de 10,0 g l 0,021 molel de 1,3-bis( 2,2- diméthyl-5-chloropentanoyloxy)-propane (préparé selon l'étape b) de l'exemple 27, pureté de 77 %) et de 12,5 g l 0,084 molel d'iodure de sodium dans 100 ml d'acétone, est agité à reflux pendant 8 heures. Apres refroidissement, le précipité est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite Le résidu est dissous dans 100 ml d'éther diéthylique, lavé trois fois avec 40 ml d'eau à chaque fois, séché sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite De cette façon, on obtient 14,9 g (rendement de 99 %) de 1,3-bis( 2,2-diméthy Jl-5-iodopentanoyioxyl- propane brut, ayant une pureté de 76 % déterminée par chromatographie gazeuse. Exemple 46 Acide 2,2-diméthyl-5-(b,5-diméthylphénoxyg-pentanoïque Une solution de 2,4 g ( 0,005 mole) de 1,3-bis( 2,2- diméthyl-5-chloropentanoyloxyl-propane brut (ppréparé selon l'étape b) de l'exemple 27, pureté de 77 %) dans 30 ml de diméthylsulfoxyde, est additionnnée successivement de 1,64 g ( 0,01 molel d'acétate de 2,5diméthylphényle, de 1,5 g ( 0,01 mole) d'iodure de sodium et de 3,36 g ( 0,03 mole} de t-butylate de potassium Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes après lesquelles sont ajoutés une quantité supplémentaire de 3,36 g ( 0,03 mole) de t-butylate de potassium et 0,3 ml d'eau, et l'agitation est poursuivie pendant une heure supplémentaire Le produit est isolé et purifié selon la procédure de l'exemple 45 De cette façon, on obtient le produit pur désiré avec un rendement de 41,8,-6. 2 O Exemple 47 On répète la procédure décrite dans l'exemple 45, mais avec de l'isobutyrate de 2,5-diméthylphéngle (préparé selon la méthode de E Baumgarten, J Am Chem Soc 66, 303 ( 1944), rendement de 91 %, pé: 81-82 'C/80 Pa, pureté: 98 B,5 %) a la place de l'acétate de 2,5diméthylphényle, pour obtenir le produit pur du titre avec un rendement de 63,2. Exemple 48 On répète la procédure décrite dans l'exemple 45, mais avec de l'hydroxyde de potassium à la place du t-butylate de potassium, pour obtenir le produit pur du titre avec un rendement de 69,0 %, Exemples 49-53 On répète la procédure décrite dans l'exemple 45, a partir des composés de formule générale (X), dans laquelle X est un atome d'iode et Z est tel qu'indiqué dans le Tableau 3 ci-après et on obtient le produit final de formule I 1) avec les rendements indiqués Les composés iodo de départ sont préparés de la façon indiquée pour le composé de départ de l'exemple 45 ci-dessus, à partir des analogues chloreo préparés de la façon décrite plus haut. Les valeurs Rf des composes iodo de départ sont fournies également dans le Tableau 3. TABLEAU 3 Exemple Z Rendement Rf du compos,* No en ( 1 ( 1 %liodo de départ 49 1,6hexylène 65,8 0,70 3-oxa 15-pentylène 64,3 0,65 51 3-lN-phén lazal 1,5- pentylène 51,2 0,75 52 3-(N-méthylaza) 1,5- pentylène 54,2 0,70 53 2-l 2,2-diméthyl-5-iodo pentanoyloxy) 1,3- propylène 42,1 0,70 * = Adsorbant: Kieselgel 60, système solvant mélange 8:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. PREVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation d'acide 2,2-diméthyl-5- ( 2,5-diméthylphénoxy)-pentanofque de formule ( 11, CH 3 AO / O COOH (il CH 3 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un ester de formule générale (X), X / COO-Z -OO-C X (XI dans laquelle X est un atome d'halogène et Z est un groupe alkylène en CI8 à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux groupes 2,2-diméthyl- 5-halopentanoyloxy, o halo représente un atome de chlore ou de brome et dans lequel groupe alkylène, un ou deux groupes méthylènes peuvent être éventuellement remplacés soit par un ou des hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkyle en C 1-4 éventuellement substitué par un groupe 2,2-diméthyl-5-halopentanoyloxy, soit par un groupe hétérocyclique bivalent comme un groupe pipérazine 1,4-diyle, avec un sel alcalin de 2,5-diméthylphénol de formule (lil, CH 3 ( éventuellement en présence d'un iodure de métal alcalin comme catalyseur, et l'hydrolyse de l'ester substitué par un groupe aryloxy de formule générale (XI) ainsi obtenu, CH 3 CH 3 OCOO-Zc O O Oc C-" O CH 3 ( XI) CH 3 dans laquelle Z est un groupe alkylène en C 1-8 à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux groupes 2,2-diméthyl- 5-( 2,5-diméthylphénoxy)-pentanoyloxy, dans lequel groupe alkylène, un ou deux groupes méthylènes peuvent être éventuellement remplacés soit par un ou deux hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkylie en C 1-4 éventuellement substitué par un groupe 2,2- diméthyl-5-( 2,5-diméthylphénoxy J)-pentanoyloxy, soit par un groupe hétérocyclique bivalent comme un groupe pipérazine- 1,4-diyle, éventuellement sans isolation, directement dans le mélange réactionnel dans lequel il a été formé. 2 Procédé pour la préparation d'acide 2,2-diméthyl-5- ( 2,5-diméthylphénoxyl-pentanoique de formule (I. CH 3 C 9 o COOH m CH 3 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un ester de formule générale (X), X C-OO-Z-Oc-OCC X (Xl dans laquelle X est un atome d'halogène et Z est un groupe a Ikylène en C 31-8 chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux groupes 2,2-diméthyl- -halopentanoyloxy, o halo représente un atome de chlore ou de brome, et dans lequel groupe alkylène, un ou deux groupes méthylènes peuvent être éventuellement remplacés par un ou des hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkyle en CI 1-4 éventuellement substitué par un groupe 2,2-diméthyl-5-halopentanoyloxu, avec un sel de métal alcalin de 2,5-diméthylphénol de formule (I 11) CH 3 OH l,l CH 3 ou avec un ester de celui-ci formé avec un acide alcanoîque inférieur, éventuellement en présence d'un iodure alcalin comme catalyseur, et l'hydrolyse de l'ester substitué par un groupe aryloxy de formule générale lXI) ainsi obtenu, dans laquelle Z est un groupe alkylène en C 1 à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux groupes 2,2-diméthyl- -l 2,5-diméthylphénoxyl-pentanoyloxy, dans lequel groupe aikylène un ou deux groupes méthylènes peuvent être éventuellement remplacés par un ou deux hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkyle en C 1-4 éventuellement substitué par un groupe 2,2- diméthyl-5-( 2,5-diméthylphénoxy)-pentanoyloxy, éventuellement sans isolation, directement dans le mélange réactionnel dans lequel il a été formé. 3 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (XI dans laquelle X et Z sont tels que définis dans la revendication 1, avec un sel de métal alcalin de 2,5-diméthylphénol de formule ( 11 l dans un solvant convenable, de préférence dans un alcool aliphatique comme le n-butanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène, un solvant aprotique polaire comme le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde ou leurs mélanges. 4 Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (Xl dans laquelle X et Z sont tels que définis dans la revendication 2, avec un ester de 2,5diméthylphénol formé avec un acide alcanoique inférieur dans un solvant convenable, de préférence dans du diméthylsulfoxyde, en présence d'une base forte, de préférence l'hydroxyde de potassium ou le t-butylate de potassium. Procédé pour la préparation de composés de formule générale (XI dans laquelle X et Z sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend: a) la réaction d'un alcool multivalent de formule générale (VIII), HO Z OH lVIII) dans laquelle Z est un groupe al Ikylène en C 1-8 à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou deux groupes hydroxy, et dans lequel groupe alkylène un ou deux groupes méthylènes peuvent être remplacés soit par un ou deux hétéroatomes, de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote, lesquels peuvent être éventuellement substitués par un groupe phényle ou alkyle en C 1-4 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, soit par un groupe hétérocyclique bivalent, comme un 355 groupe pipérazine 1,4-diyle, ou d'un dérivé activé de celui-ci avec l'acide isobutynique, et la réaction de l'ester de formule générale lIX) ainsi obtenu, -CO O Z 00 C (lx > C - z-O Oc X(IX, dans laquelle Z est tel que défini pour la formule générale (V Il), sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale (IX) contient alors un ou des groupes 2-méthylpropanoyloxy aux sites correspondants, avec un 1,3-dihalopropane dans un solvant organique aprotique, en présence d'une base organique forte; ou bl la réaction d'acide 2,2diméthyl-4-penténoique de formule (XII) J C OOH (XII) avec un alcool multivalent de formula générale (VII Il, dans laquelle Z est tel que défini dans la variante a) ci-dessus, ou avec un dérivé activé de celui-ci, et l'addition d'un halogénure d'hydrogène sur les doubles liaisons de l'ester ainsi obtenu de formule générale (XIII) COO-Z- OOC l(XIII) dans laquelle Z est tel que défini dans la variante a) ci- dessus, sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale (XIII) contient alors un ou des groupes 2,2-diméthyl-4-penténoyloxy aux sites correspondants, dans un solvant apolaire, éventuellement en présence d'un catalyseur pour favoriser des réactions radicalaires; ou c) la réaction d'un acide carboxylique de formule générale (XIVI: lXIV) XAV COOH dans laquelle X est un atome d'halogène, avec un alcool multivaient de formule générale (VIII), dans laquelle Z est tel que défini dans la variante a), ou avec un dérivé activé de celui-ci ou d) la réaction d'un ester multivalent de formule générale (IX), dans laquelle Z est tel que défini pour la formule générale (lVIII) dans la variante al ci-dessus, sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le compose de formule générale (IX) contient alors un ou des groupes 2- méthylpropanoyles aux sites correspondants, avec un 1,3-dihalopropane dans un solvant organique aprotique, en présence d'une base organique forte; ou ae) l'addition d'un halogénure d'hydrogène sur les doubles liaisons d'un ester de formule générale (XIII), dans laquelle Z est tel que défini pour la formule générale (V Il I dans la variante a) ci-dessus, sauf que dans le cas o Z dans cette dernière contient un ou des groupes hydroxy, Z dans le composé de formule générale (XIII) contient alors un ou des groupes 2,2-diméthlgl-4-penténoyloxy aux sites correspondants, dans un solvant organique aprotique, en présence d'un catalyseur convenable pour favoriser des réactions radicalaires. 6 Composés de formule générale Xl, caractérisés en ce que X et Z sont tels que définis dans la revendication 1. 7 Composé, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1,3- bisl 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxyi-propane. 8 Composé, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1,3- bisl( 2,2-diméthlyl-5-iodopentanoyloxyll-propane. 9 Composé, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1,6- bis( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxyl-hexane. Composé, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'éther de bisl 2-( 2,2-diméthyl-5-chloropentanoyloxyl-éthylll.