Brevet FR2664595A1 — publié le 19920117

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzotb)naphtyridine-I,8 de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de naphtyridine de structure dans laquelle X peut être l'oxygène et deux des radicaux R1 à R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique. Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale dans laquelle les radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical NR4 ou CRs=CRs dans lequel les R5 peuvent former un cycle benzénique. Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino, - R3 représente un radical phényle ou phénylalcoyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy, cyano, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxyalcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxy, méthylènedioxy, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle à 5 ou 6 chainons ou représente un radical hétérocyclyle à 5 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Tétant entendu que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 ne peut pas représenter simultanément un radical phényle ou phénylalcoyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy, cyano, amino, alcoylamino ou dialcoylamino], et dont les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et leurs isomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante. Les produits de formule générale (I) peuvent exister à l'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Dans la formule générale (I), lorsque R3 représente un radical hétérocyclyle, ce dernier peut être avantageusement choisi parmi furyle, thiényle, pyrrolyle, N-alcoyl pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle ou thiazolyle. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une pipérazine de formule générale : dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment, Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome si R4 est hydrogène, ou bien Hal et R4 sont simultanément des atomes de fluor, suivie éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzo(b]naphtyridine-I,8 dans laquelle R1 est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-l) -8 benzo[b]naphtyridine. L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (II) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 30 et 1200C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. il peut être également avantageux d'opérer en présence d'un accepteur d'acide comme par exemple une base organique azotée (triéthylamine notamment), un carbonate alcalin (carbonate de sodium par exemple) ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux. il est entendu que, dans le cas où le symbole R2 du produit de formule générale (III) est un atome d'hydrogène, ou lorsque R3 contient un substituant amino, alcoylamino, aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle, il est préférable de protéger préalablement le produit de départ. La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles. La protection peut être réalisée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Intersc,ience Publication (1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoroacétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle. Le cas échéant, l'opération subséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageusement par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 90 et 1000C. Selon l'invention, les dérivés de benzo(b]naphtyridine-I,8 de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale dans laquelle Ri, R3 et R4 sont définis comme précédemment, R2 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, suivie le cas échéant de l'élimination du groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou si l'on a obtenu un produit de formule générale (I) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir le produit correspondant pour lequel R1 est méthyle, suivie de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1 ) -8 benzo[b]naphtyridine. La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans l'acide méthanesulfonique à une température comprise entre 20 et 1000C. Il est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydro-alcoolique, à une température comprise entre 20 et 800C. Le cas échéant, la méthylation du radical pipérazinyle steffectue, comme décrit précédemment. Lorsque R2 représente un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la molécule. I1 est particulièrement avantageux de choisir un radical protecteur qui peut être éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'ester. Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-1,8 de formule générale (III) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale dans laquelle R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, et R2 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, suivie éventuellement de l'élimination du groupement protecteur du radical alcoylamino. On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'un ester de formule générale (il). L'ester dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (V) peut être préparé par action de l'amino-3 tria zine-5,2,4 pour obtenir un produit pour lequel R2 est un atome d'hydrogène ou par action d'un produit de formule générale R2 - NH2 (VI) dans laquelle R2 est alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy ou alcoylamino éventuellement protégé sur un dérivé de la quinoléine de formule générale dans laquelle R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, suivie de la cyclisation par action d'un agent accepteur d'acide. Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (VI) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. La cyclisation s'effectue dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. L'agent accepteur d'acide peut être notamment choisi parmi les bases azotées (triéthylamine par exemple) ou le diaza-1,8-bicy clo[5.4.0] undécène-7. Le dérivé de la quinoléine de formule générale (VII) peut être obtenu à partir du cétoester de formule générale dans laquelle R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, par action d'un NN-diméthylformamide acétal de formule générale (CH3)2N - CH(OAlk1)2 (IX) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une température comprise entre 60 et 750C. Le cétoester de formule générale (VIII) pour lequel R4 est un atome d'hydrogène et Hal est défini comme précédemment peut être obtenu à partir de l'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 ou de l'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 comme décrit ci-après à l'exemple 1 ou à partir de l'acide bromo-7 chloro-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 par analogie avec cette méthode. Dans ce cas, la bromo-3 fluoro-4 aniline utilisée comme produit de départ, peut être préparée selon la méthode décrite par W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981). Le cétoester de formule générale (VIII) pour lequel R4 et Hal sont simultanément des atomes de fluor, peut être obtenu à partir de l'acide chloro-2 trifluoro-6,7,8 carboxylique-3 comme décrit ci-après, à l'exemple 3. Le dérivé de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (IV) peut être obtenu à partir de la benzobnaphtyridine de formule générale (V), par substitution d'un dérivé de la pipérazine de formule générale (II). On opère avantageusement dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'une pipérazine de formule générale (II) et d'une benzo[b]- naphtyridine-1,8 de formule générale (III). La pipérazine de formule générale (II) peut être obtenue par application des méthodes décrites par - E. Jucker et coll., Helv. Chim. Acta, 45(7), 2383 (1962) - demande de brevet européen 230 053 - demande de brevet FR 2 351 108 - demande de brevet japonais 01 117 869 - Toschio Uno et Coll., J. Het. Chem., 26 393 (1988) - W.R. Roderick et Coll., J. Med. Chem., 9, 181 (1966) ; - J.D. Behan et Coll, J. Org. Chem, 26, 3379 (1961) ; - J.W.H. Watthey et Coll., J. Med. Chem.,26, 1116 (1983) - L.J. Kitchen et Coll., J. Am. Chem. Soc., 69, 854 (1947) et J. Org. Chem., 8, 342 (1943) ; - J.D. Behun et Coll., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961) - ou par application ou par analogie avec les méthodes décrites ci-après dans les exemples. Les pipérazines de formule générale (Il) pour lesquelles R1 est un radical hydroxy et R3 est autre que l'atome d'hydrogène, peuvent être préparées par oxydation de la pipérazine correspondantes dans laquelle l'atome d'azote en position -4 a été préalablement protégé, selon la méthode décrite par A.J. Biloski et Coll., Synthesis, 537 (1983). Lorsque R3 représente un radical phényle substitué par un radical dialcoylaminométhyle, la pipérazine de formule générale (II) peut être obtenue à partir d'une (hydroxyphényl)-2 pipérazine dont les atomes d'azote ont été préalablement protégés par tout groupement compatible, par application de la méthode décrite par M. Tromontini, Synthesis, 703-775 (1973). Selon l'invention, lorsque l'on veut obtenir les isomères des dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (I), on effectue la séparation des formes isomères des pipérazines de formule générale (II) par toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation s'effectue par acylation au moyen d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide chiral, séparation des isomères par chromatographie liquide hautes performances, puis désacylation par hydrolyse acide. Dans les exemples qui suivent, on appelle isomère (-) l'isomère du dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (I) dont le pouvoir rotatoire en solution dans l'acide acétique est négatif, obtenu à partir du dérivé de la pipérazine dont le pouvoir rotatoire dans l'éthanol est positif ; on appelle isomère (+) l'isomère du dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (I) dont le pouvoir rotatoire en solution dans l'acide acétique est positif, obtenu à partir du dérivé de la pipérazine dont le pouvoir rotatoire, en solution dans l'éthanol, est négatif. Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits selon la présente invention peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'xi alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être également transformés en sels addition avec les acides. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-B-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylène- diamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates). Les nouveaux dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,12 et 4 pg/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 150 mg/kg par voie sous cutanée ou à des doses comprises entre 4 et 100 mg/kg par voie orale. Un autre intérêt des produits selon l'invention est leur faible toxicité. Leur DL50 est généralement supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Une suspension de 1,3 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 L(furyl-2)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8-(RS) dans 12 cm3 de potasse aqueuse 0,5 N et 12 cm3 d'éthanol est chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 800C, puis additionnée à cette même température de 6 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide méthanesulfonique. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 3 fois par 10 cm3 d'éthanol, 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et recristallisé dans un mélange de 13 cm3 d'éthanol et de 27 cm3 de diméthylformamide.On obtient 0,570 g d'acide fluoro-7 ((furyl-2)-3 pipérazinyl-1 1-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 258 2600C L 'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 ((furyl-2) -3 pipérazinyl-1 -8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(b)naphtyridine-1,8-(RS) a été préparée de la manière suivante: Une suspension de 0,96 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(bînaphtyridine-1,8, de 0,6 g de (furyl-2)-2 pipérazine-(RS) et de 0,38 g de carbonate de sodium dans 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à environ 950C pendant 5 heures et demie.Après refroidissement à environ 200C, le mélange est versé dans 50 cm3 d'eau à une température voisine de 50C et extrait par 3 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec, sous pression réduite (20 kPa), à environ 400C. Le résidu obtenu est repris par 20 cm3 d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 20 cm3 d'éthanol et 3 fois 30 cm3 d'éther éthylique.On obtient 1,3 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 [(furyl-2)-3 pipérazinyl-1 1-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 198-2000C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo ïb]- naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante Dans une suspension sous agitation de 22,3 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 480 cm3 d'éthanol, maintenue à une température voisine de OOC, on ajoute en 10 minutes entre 0 et 50C, une solution de 11,3 g à environ OOC de méthylamine dans 50 cm3 d'éthanol, agite 1 heure entre 0 et 50C, laisse la température remonter à environ 250C et agite encore 16 heures à cette même température. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 100 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. Après 1 recristallisation dans 250 cm3 de diméthylformamide, on obtient 16 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 323-3240C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 6,17 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3)-oxo-3 propionate d'éthyle dans 7,15 g de N,N-diméthylformamidediméthyl- acétal et 60 cm3 d'acétate d'éthyle est chauffée à une température voisine de 750C pendant 1 heure 15 minutes.Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 3 fois 25 cm3 du même solvant. On obtient 6,65 g de (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1400C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 14,13 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 dans 29 cm3 de chlorure de thionyle et 220 cm3 de trichlorométhane est chauffée à une température voisine de 600C pendant 4 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. Le résidu obtenu est repris par 75 cm3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 60 cm3 du même solvant Les 14,4 g de solide jaune obtenu sont mis en solution dans 115 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 35 minutes, entre 5 et 100C, dans 70 cm3 d'une solution de chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne préparé dans les conditions décrites ci-après.On laisse la température remonter à environ 200C, et agite encore 2 heures dans ces conditions. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, à une température voisine de 50C, dans 560 cm3 d'acide sulfurique 0,5 N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 1 heure et demie à cette température. On extrait par 3 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, et concentrés à sec, sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu obtenu est repris par 50 cm3 de n-hexane à 20 % d'éther isopropylique, essoré, lavé par 10 cm3 du même mélange et recristallisé dans 60 cm3 d'isopropanol à 30 % de n-hexane. On obtient 11,84 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide crème fondant à 1070C. Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle A 2,78 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 2 cm3 d'éthanol absolu, 0,1 cm3 de tétrachlorométhane et 1 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 9 g de monomalonate d'éthyle dans 180 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 750C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 70 cm3. L'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 a été préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 970 cm3 de potasse aqueuse N, on ajoute, en 1 heure, en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 115 g de permanganate de potassium dans 1,215 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 38,5 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à une température voisine de 200C, filtre sur silice diatomée, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau. Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 140 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 4 fois 800 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 400 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 du même solvant. On obtient 49,2 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2320C qui est utilisé, sans autre purification, pour les étapes ultérieures. La chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante A un mélange de 800 cm3 de trichlorométhane et de 74,35 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 10 et 150C, 76,9 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes à environ 200C, sous forte agitation, 65,8 g de difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue à cette température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. Sous forte agitation on ajoute un mélange de 500 g de glace et 500 cm3 d'eau. Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 3 fois 300 cm3 d'eau à 50C.Le produit humide obtenu et 60 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 1,5 litre d'eau à 900C, de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 30 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 300 cm3 d'eau à environ 200C. On obtient 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile est obtenu de la manière suivante A 67 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation, 134 g de chlorure d'aluminium, puis après environ 2 minutes, on ajoute, de nouveau, par petites fractions, en 15 minutes, 135,9 g de difluoro-3',4' N-chloro propionanilide et 272 g de chlorure d'aluminium. La température monte d'ellemême à environ 600C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 1100C en 20 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation dans un mélange de 840 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 1 kg de glace pilée.On laisse la température remonter à environ 200C, essore, lave par 600 cm3 d'eau 2 fois, 300 cm3 d'éthanol à 50C et 2 fois 400 cm3 d'éther éthylique à environ 200C. On obtient 131,58 g de difluoro-6,7 dihydro-1,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2160C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide est préparé de la manière suivante A une solution de 125 g de 3,4 difluoroaniline dans 80 cm3 de pyridine et 1,5 litre d'acétone chauffée à une température voisine de 550C, on ajoute, sous agitation, en 1 heure et demie, 139,16 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique et maintient à cette température pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 200C, la solution est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 litre d'eau et 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 200C et extrait par 3 fois 500 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 500 cm3 d'acide chlorhydrique N, 5 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C.Le solide obtenu est repris par 500 cm3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 du même solvant. On obtient 202,9 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 760C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La (furyl-2)-2 pipérazine-(RS) a été préparée par selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP 230 053. EXEMPLE 2 En opérant dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,25 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 ((furyl-2)-3 pipérazi nyl-1 ) -8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzoLb]naphtyridine-1 , 8- (RS), on obtient 0,95 g d'acide cyclopropyl-l fluoro-7 [(furyl-2)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 240-2410C. La cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 [(furyl-2)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8-(RS) a été préparée dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,05 g de cyclopropyl-1 difluoro-7,8 éthoxycarbonyl-3 oxo-4 dihydro-1,4 benzoLb]naphtyridine-1,8 et de 0,6 g de (furyl-2)-2 pipérazine-(RS). On obtient 1,3 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 [(furyl-2)-3 pipérazinyl-1 ] -8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 1820C. La cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 a été préparée de la manière suivante Une solution de 20 g de (chloro-2 difluoro -6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et de 9,25 g de cyclopropylamine dans 80 cm3 de trichlorométhane est agitée à une température voisine de 200C pendant 5 heures. La solution est concentrée sous pression réduite (20kPa) à environ 400C. Le résidu est repris par 300 cm3 d'éthanol, additionné de 8,2 g de D.B.U. et chauffé, sous agitation, à environ 750C pendant 30 minutes. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 d'éthanol.On obtient 11,1 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 2300C EXEMPLE 3 En opérant dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,58 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 L(furyl-2)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8-(RS). On obtient 1,07 g d'acide difluoro-7,9 [(furyl-2)-3 pipérazinyl-1-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1 , 8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 295-296 C. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 ((furyl-2) -3 pipérazinyl-1l-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8-(RS) a été préparée dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,85 g d'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyle oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 et de I g de (furyl-2)-2 pipérazine-(RS). Après concentration sous pression réduite des extraits organiques réunis (20kPa, environ 400C) le solide résiduel est recristallisé dans 100 cm3 d'éthanol. On obtient 1,72 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 L(furyl-2)-3 pipérazinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzoLb3naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 208-2100C. L'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzoLb]naphtyridine-I,8 est préparé de la manière suivante Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (chloro-2 tri fluoro-6, 7,8 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 150 cm3 d'éthanol maintenue à une température voisine de 50C, on ajoute en 10 minutes entre 5 et 100C, une solution à environ 50C de 10 g de méthylamine dans 50 cm3 d'éthanol, agite 1 heure entre 5 et 100C et laisse la température remonter à environ 200C. La solution obtenue est additionnée de 7,6 g de D.B.U. et chauffée à environ 300C pendant 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther isopropylique.On obtient 13,4 g d'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 3200C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante Une suspension de 26,7 g de (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 270 cm3 d'acétate d'éthyle et 32 cm3 de N,N diméthylformamidediméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 500C. L'extrait sec est repris par 175 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 85 cm3 du même solvant. On obtient 19,32 g de (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orange fondant à 1180C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 46,3 g d'acide chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine carboxylique-3 dans 640 cm3 de trichlorométhane et 84 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 600C pendant 6 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 500C. L'extrait sec obtenu est repris par 140 cm3 d'éther de pétrole (40-60), essoré, lavé par 2 fois 60 cm3 du même solvant. Les 47,61 g du solide jaune obtenu sont mis en solution dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 1 heure et demie, entre 50C et 100C, dans 250 cm3 d'une solution de chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne préparé dans les conditions de l'exemple 11. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 2 heures dans ces conditions. La solution obtenue, est introduite, goutte à goutte, sous forte agitation, en 1 heure, à une température voisine de 50C dans 1750 cm3 d'acide sulfurique 0,5 N. On agite encore 2 heures à cette température, extrait à environ 50C par 3 fois 600 cm3 d'éther éthylique.Les phases organiques réunies sont lavées par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite (20kPa) à une température voisine de 300C. L'extrait sec est repris par un mélange de 135 cm3 d'éther isopropylique et de 15 cm3 de n-hexane, essoré à environ 50C, lavé par 2 fois 115 cm3 du même mélange à la même température. On obtient 47,4 g de (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 78-800C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'acide chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine carboxylique-3 est préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à environ 100C, de 45,7 g de chloro-2 trifluoro-6,7,8 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 585 cm3 de potasse N, on ajoute en 1 heure en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 69,65 g de permanganate de potassium dans 730 cm3 d'eau. On laisse encore agiter 30 minutes à environ 100C. On ajoute 12 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à une température voisine de IOOC, filtre sur silice diatomée et lave par 3 fois 400 cm3 d'eau. Le filtrat et les lavages sont réunis et additionnés de 70 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 t. Le précipité formé est extrait par 3 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20kPa) à 500C. Le résidu est repris par un mélange de 100 cm3 d'éther éthylique et 100 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 100 cm3 du même mélange. On obtient 46,43 g d'acide chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide incolore se décomposant à 225-2300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-2 trifluoro-6,7,8 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine est préparée de la manière suivante A un mélange de 525 cm3 de trichlorométhane et de 49 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 40 minutes, sous agitation, entre 5 et 100C, 50 cm3 de chlorure de phosphoryle, agite 15 minutes à cette température et laisse la température remonter à environ 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 20 minutes à environ 200C, progressivement, sous forte agitation, 46,8 g de trifluoro-6,7,8 dihydro-3,4 carbostyrile. On laisse agiter 30 minutes à une température voisine de 200C, chauffe à environ 600C et maintient à cette même température pendant 2 heures et demie. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20kPa) à environ 500C. Le résidu huileux est versé sous forte agitation dans 500 g de glace.On ajoute, par petites fractions, en 30 minutes, 100 g d'acétate de sodium. La suspension obtenue est versée en 15 minutes, sous forte agitation dans 1 litre d'eau préalablement chauffée à environ 900C et agite encore 15 minutes à cette même température. L'insoluble est essoré à environ 900C et lavé par 3 fois 250 cm3 d'eau. On obtient 47,7 g de chloro-2 trifluoro-6,7,8 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide incolore se décomposant à 2200C. Le trifluoro 6,7,8 dihydro-3,4 carbostyrile est préparé de la manière suivante 24,35 g de trifluoro-6,7,8 carbostyrile en suspension dans un mélange de 450 cm3 d'éthanol et 150 cm3 de diméthylformamide sont hydrogénés, sous agitation, à environ 500C, en présence de 5 g de nickel de Raney sous une pression de 1 atmosphère, jusqu'à fin d'absorption d'hydrogène. Le nickel de Raney utilisé de qualité W-2 est préalablement lavé par 50 cm3 d'une solution d'acide acétique aqueux à 2 %, par 2 fois 50 cm3 d'eau et par 3 fois 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est additionné de 250 cm3 de diméthylformamide, filtré à environ 500C sur silice diatomée. Le filtrat est concentré sous pression réduite (20kPa) à environ 700C. L'extrait sec est repris par 150 cm3 d'eau, essoré et lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau.On obtient 23,6 g de trifluoro 6,7,8 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige clair fondant à 2170C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le trifluoro-6,7,8 carbostyrile est préparé de la manière suivante: 60,83 g de chloro-4 trifluoro-6,7,8 carbostyrile en suspension dans 520 m3 d'acide acétique et 38,15 cm3 de triéthylamine sont hydrogénés sous une pression de 1 atmosphère, en présence de 5,25 g de palladium sur charbon à 10 % jusqu'à fin d'absorption d'hydrogène, à une température voisine de 250C. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à environ 400C, filtré à cette même température, sur silice diatomée pour filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite (20kPa) à une température voisine de 500C. L'extrait sec est repris par 400 cm3 d'eau ; l'insoluble est essoré, lavé par 4 fois 170 cm3 d'eau, 2 fois 110 cm3 d'éthanol et 2 fois par 100 cm3 d'éther isopropylique.On obtient 48,35 g de trifluoro-6,7,8 carbostyrile, sous forme d'un solide incolore se sublimant à 2880C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le chloro-4 trifluoro-6,7,8 carbostyrile est préparé de la manière suivante Une suspension de 70,4 g de chloro-4 éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine dans 170 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 35 %, 420 cm3 d'acide acétique et 250 cm3 d'eau est chauffée sous agitation à une température voisine de 1000C pendant 2 heures et demie. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 1100 cm3 d'eau à environ 50C, agité 15 minutes à cette même température, puis l'insoluble est essoré et lavé par 3 fois 220 cm3 d'eau. On obtient 61 g de chloro-4 trifluoro-6,7,8 carbostyrile, sous forme d'un solide crème fondant à 2130C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-4 éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine est préparée de la manière suivante Une suspension de 69,5 g d'éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 hydroxy-4 quinoléine dans 430 cm3 de chlorure de phosphoryle est chauffée, sous agitation à une température voisine de 100 C pendant 30 minutes. La solution obtenue est concentrée, sous pression réduite (20kPa) à environ 600C, jusqu'à un volume de 100 cm3. Le résidu est repris par 750 cm3 d'acétate d'éthyle ; la solution obtenue est versée sous agitation, en 10 minutes, dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 200 g de glace et laisse agiter dans ces conditions pendant 30 minutes. Après séparation de l'extrait organique, la phase aqueuse est de nouveau extraite par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite (20kPa) à environ 400C. Le résidu huileux obtenu est repris par 370 cm3 d'éther de pétrole ((40-60). Après filtration sur silice diatomée, le filtrat est concentré à sec, sous pression réduite (20kPa) à environ 300C. On obtient 70,7 g de chloro-4 éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine, sous forme d'un solide beige fondant à 450C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 hydroxy-4 quinoléine peut être préparée de la manière suivante Une solution de 122 g de trifluoro-2,3,4 N-[(éthoxy-1' éthoxycarbonyl-2') éthylidène]-aniline dans 120 cm3 d'oxyde de phényle est introduite, goutte à goutte, en 25 minutes, sous agitation, dans 600 cm3 d'oxyde de phényle à une température voisine de 2500C tout en éliminant l'éthanol formé par distillation. Après agitation pendant 15 minutes à cette même température, la solution est refroidie à environ 200C et additionnée de 750 cm3 de n-hexane. Le précipité formé est essoré et lavé 3 fois par 200 cm3 de n-hexane. On obtient 69,5 g d'éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 hydroxy-4 quinoléine sous forme d'un solide beige fondant à 1710C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La trifluoro-2,3,4 N-t(éthoxy-1' éthoxycarbonyl-2') éthylidène]aniline peut être préparée de la manière suivante A une solution de 90 g de chlorhydrate d'(éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1) éthylidèneamine dans 820 cm3 d'éthanol, on ajoute en une seule fois, sous agitation, 58,8 g de trifluoro-2,3,4 aniline. Après 48 heures d'agitation à une température voisine de 200C, la suspension obtenue est filtrée ; le filtrat est concentré sous pression réduite (20kPa) à une température voisine de 50 Oc. Le résidu huileux est repris par 250 cm3 d'eau. Le mélange obtenu est extrait par 3 fois 200 cm3 d'éther éthylique. Les extraits organiques réunis sont lavés par 4 fois 150 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite (20kPa) à environ 30"C. On obtient 122 g de trifluoro-2,3,4 N-[(éthoxy-1' éthoxycarbonyl-2') éthylidène]-aniline sous forme d'une huile jaune qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le chlorhydrate d'(éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1) éthylidèneamine a été préparé selon la méthode décrite par A. Pinner, et coll., Ber. Dtsch. Chem. Ges., 28, 478 (1895). EXEMPLE 4 En opérant dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 2 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 [(thiényl-2)-3 pipérazinyl-1 1-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8-(RS), on obtient sans recristallisation 1,8 g d'acide fluoro-7 méthyle oxo-4 [(thiényl-2)-3 pipérazinyl-1 j-8 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) pur sous forme d'un solide jaune fondant à 268-2700C L'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 t(thiényl-2)-3 pipérazinyl-1]-8 dihydro-1,4 benzoEb)naphtyridine-1 ,8-(RS) a été préparée dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,59 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 et de 1,02 g de (thiényl-2)-2 pipérazine-(RS). On obtient 2,25 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 E (thiényl-2) -3 pipérazinyl-1 1-8 dihydro-1,4 benzoEb]naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 2280C. La (thiényl-2)-2 pipérazine-(RS) a été préparée selon les conditions décrites par Jeffrey W.H. Watthey et Coll., J. Med. Chem., 26, 1116 (1983). EXEMPLE 5 En opérant dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 2 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 E(thiényl-2)-3 pipérazinyl-1 1-8 dihydro-1, 4 benzo[b]naphtyridine-1,8-(RS), on obtient 1,75 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 L(thiényl-2)-3 pipérazinyl-1 1-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 2450C. La cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 [(thiényl-2)-3 pipérazinyl-1 1-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8-(RS) a été préparée dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,7 g de cyclopropyl-1 difluoro-7,8 éthoxycarbonyl-3 oxo-4 dihydro-1,4 benzoEb]naphtyridine-1,8 et de 1 g de (thiényl-2)-2 pipérazine-(RS). On obtient 2,2 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 E(thiényl-2) -3 pipérazinyl-1]-8 dihydro-1,4 banzoEb] naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 210-2120C. EXEMPLE 6 En opérant dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,6 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 [(thiényl-2)-3 pipérazinyl-1 ] -8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8-(RS), on obtient 0,75 g d'acide difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 [(thiényl-2)-3 pipérazinyl-1 ] -8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carbaxy- lique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 292-2940C. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 E (thiényl-2) -3 pipérazinyl-1 ] -8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8-(RS) a été préparée dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,68 g d'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 et de 1,01 g de (thiényl-2)-2 pipérazine-(RS). On obtient ainsi 1,68 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 [(thiényl-2)-3 pipérazinyl-1]-8 dihydro-1,4 benzoEb]naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 2200C. EXEMPLE 7 En opérant dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 3,2 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (hydroxy-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8, on obtient 2,86 g d'acide fluoro-7 (hydroxy-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2900C. L'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (hydroxy-4 pipérazinyl-1)-8 méthyle oxo-4 dihydro-1,4 benzoEbjnaphtyridine-1,8 a été préparée dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 3 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8, de 1,97 g de dichlorhydrate d'hydroxy-1 pipérazine et de 1,99 g de carbonate de sodium. On obtient 3,25 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (hydroxy-4 pipérazinyl-1 ) -8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzoEb]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 258-260 C. Le dichlorhydrate d'hydroxy-1 pipérazine a été préparé selon le procédé décrit par Toschio Uno et Coll., J. Het. Chem., 26, 393 (1988). EXEMPLE 8 En opérant dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,4 g d' éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 (hydroxy-4 pipérazinyl-1 ) -8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [bl napthtyridine-1,8, on obtient 0,5 g d'acide difluoro-7,9 (hydroxy-4 pipérazinyl-1)-8 méthyle oxo-4 dihydro-1,4 benzo[blnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-288 C. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 (hydroxy-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo Lb] napthtyridine-1,8 a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,9 g d'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7 ,8, 9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8, de 1 g de dichlorhydrate d'hydroxy-1 pipérazine et de 1,6 g de carbonate de potassium. On obtient 1,4 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 (hydroxy-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 255-2580C. EXEMPLE 9 (RP 70529) Une suspension de 1,015 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 1,7 g d'[(hydroxy-2 éthoxy)-4 phényl]-2 pipérazine-(RS) dans 15 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 1000C, pendant 2 heures et demie. Après refroidissement à environ 200C, la suspension est additionnée de 30 cm3 d'eau, essorée, lavée par 3 fois 10 cm3 d'eau. Après une recristallisation dans 15 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,2 g d'acide fluoro-7 fE( hydroxy-2 éthoxy)-4 phényl]-3 pipérazinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzoEbinaphtyridine-1,8 carboxylique-3 -(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 2760C. L'(hydroxy-2 éthoxy)-4 phényl]-2 pipérazine-(RS) peut étre préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet FR 2 351 108, à partir de 18,5 g d'[(hydroxy-2 éthoxy)-4 phényl]-2 glyoxal et de 6,86 g d'éthylènediamine. On obtient 4 g d'(hydroxy-2 éthoxy)-4 phényl]-2 pipérazine-(RS) sous forme d'un solide beige fondant à 1410C L'[(hydroxy-2 éthoxy)-4 phényl]-2 glyoxal peut être préparé selon la méthode décrite par Nathan kornblum et Coll., J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 (1957). A partir de 30,5 g d'(hydroxy-2' éthoxy)-4' bromo-2 acétophénone, on obtient 18,5 g d'L(hydroxy-2 éthoxy)-4 phényl]-2 glyoxal sous forme d'une huile jaune qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'(hydroxy-2' éthoxy)-4' bromo-2 acétophénone peut être préparée selon la méthode décrite par NG.PH. Buu-Hoï et Coll., J. Chem.Soc., 255 (1951). A partir de 27 g d'(hydroxy-2 éthoxy)-4 acétophénone, on obtient 28,85 g d'(hydroxy-2' éthoxy)-4' bromo-2 acétophénone sous forme d'un solide beige fondant à 780C. L'(hydroxy-2 éthoxy)-4 acétophénone a été préparée selon C. Rufer et Coll., J. Med. Chem., 18(3), 253, (1975). La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 0,2 et 1 g de produit actif deux fois par jour, par voie orale ou parentérale pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention Exemple On prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à 250 mg de produit actif, ayant la composition suivante. - acide fluoro-7 [(furyl-2)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3(RS) 250 mg - amidon .................................. 50 mg - lactose ................................ 35 mg - talc ............................ 15 mg Les produits de formule générale (I) sont également intéressants dans le domaine de l'agrochimie pour les traitements antibactériens des plantes et des végétaux. Il est entendu que les compositions à usage agrochimique renfermant un produit de formule générale (I) entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les compositions renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la benzoEb]naphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino, - R3 représente un radical phényle ou phénylalcoyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy, cyano, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxyalcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxy, méthylènedioxy, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou représente un radical hétérocyclyle à 5 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Tétant entendu que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 ne peut pas représenter simultanément un radical phényle ou phénylalcoyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy, cyano, amino, alcoylamino ou dialcoylamino], et dont les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes isomères ou leurs mélanges ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées, ses sels d'addition avec les acides et ses formes hydratées. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzoEb]naph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé de la pipérazine de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle R2 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome, si R4 est un atome d'hydrogène, ou Hal et R4 sont simultanément des atomes de fluor, puis, le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel Ri est un atome d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzoEbinaphtyridine, puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, ou R2 représente un radical alcoylamino protégé et Alk est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou lorsque l'on veut préparer un produit selon la revendication 1, pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel R1 est un atome d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b]na phtyridine puis, éventuellement, prépare le sel du dérivé de benzo[b]naphtyridine obtenu. 4 - Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.