Brevet FR2670206A1 — publié le 19920612

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de l'acide dihydroxy-3,5 pentanoïque de formule générale par réduction diastéréosélective d'une hydroxycétone chirale ou racémique de formule générale Dans les formules (I) et (II), - z représente un radical alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - R représente, soit un radical R1-Y- dans lequel Y représente un radical -CH2CH2-, -CH=CH- ou -CC- et R1 représente un radical aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué, soit un radical dans lequel R2 représente un atome d'halogène ou un radical alcoxy dont la partie alcoyle contient 7 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, arylthio, amino, monoalcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène ou est identique à R2. Plus particulièrement, R représente un radical R1-Y- dans lequel Y représente un radical -CH2CH2- ou -CH=CH- et R1 représente un radical alicyclique, aromatique ou hétéroaromatique qui correspond à celui des produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical alcoxy ou un radical hydroxy et des lactones correspondantes qui inhibent la synthèse du cholestérol par inhibition de l'enzyme HMG-CoA reductase et qui sont plus particulièrement décrits dans les brevets américains US 4 375 475, US 4 474 971, US 4 613 610 et US 4 863 957, dans les demandes internationales PCT WO 84/02903, WO 84/02131, WO 86/07054, WO 86/03488, WO 86/00307 et WO 86/00598 et dans les demandes de brevets européens EP-A-0303446 et EP-A-0326386. D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels R représente un radical R1-Y- dans lequel Y représente -CH=CH- et R1 représente le radical [(f luoro-4 phényl)-2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-1 yl-1]- ou [(f luoro-4 méthyl-3 phényl)-2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-1 yl-1]- ou le radical [(fluoro-4 phényl)-4 isopropyl-2 oxo-l dihydro-1,2 isoquinolyl-3]-. il est connu de réduire des ss-hydroxycétones au moyen de boranes ou de borinates associés à du borohydrure de sodium [K. Narasaka et F.C. Pai, Tetrahedron, 40, 2233 (1984) ; K. Prasad et coll., Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987) ; K. Prasad et coll., Chem. Letters, 1923 (1987) ; T.R. Verhoeven et coll., Tetrahedron Letters, 26, 2951 (1985) ; W. Bartmann et coll., J. Med. Chem., 33, 61 (1990) D.R. Sliskovic et coll., J. Med. Chem., 33, 31 (1990) ; N. Balasubramanian et coll., J. Med. Chem., 32, 2041 (1989) G.E. Stokker et coll., J. Med. Chem., 28, 347 (1985)]. il est connu également de réduire stéréosélectivement des 6-hydroxy-ss-cétoesters au moyen de borohydrure de zinc [K. Prasad et coll., Helv. Chim. Acta, 69, 803 (1986)]. Les procédés connus nécessitent la mise en oeuvre de basses températures pour conduire à une bonne sélectivité en isomères I1Syn" . syn il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (II) pratiquement purs et exempts de l'isomère "anti" de formule générale dans laquelle R et R1 sont définis comme précédemment, en utilisant comme agent réducteur un borohydrure ou un cyanoborohydrure de sodium ou de potassium associé à un dérivé du titane. Les dérivés du titane qui conviennent particulièrement bien sont les dérivés de formule Ti(R2)4 dans laquelle les symboles R21 identiques ou différents, représentent un atome d'halogène (chlore) ou un radical OR' ou OCOR dans lesquels R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les dérivés du titane peuvent éventuellement être préparés in situ en introduisant dans le mélange réactionnel les réactifs nécessaires à leur formation. Parmi les dérivés du titane qui conviennent particulièrement bien peut être cité le chlorotriisopropoxyde de titane [ClTi(OiPr) 3] . Pour la mise en oeuvre du procédé, il est particulièrement avantageux d'utiliser de 1 à 2 moles de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium et de 0,1 à 2 moles de dérivé du titane par mole d'hydroxycétone de formule générale (II). il est particulièrement avantageux d'utiliser un léger excès de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium par rapport à l'hydroxycétone de formule générale (II). De préférence, on utilise 1,1 équivalent de borohydrure ou de cyanoborohydrure et de 1 à 1,1 équivalent de dérivé du titane. Généralement le procédé est mis en oeuvre dans un solvant organique choisi parmi les alcools contenant 1 à 4 atomes de carbone, les éthers tels que le tétrahydrofuranne ou leurs mélanges à une température comprise entre -30 et +30 C. Lorsque l'on utilise un cyanoborohydrure comme agent réducteur, il peut être avantageux d'ajouter de l'acide acétique au solvant ou au mélange de solvants. Le produit de formule générale (I) peut être séparé du mélange réactionnel selon les techniques habituelles et il peut être purifié par exemple par chromatographie. Le produit de formule générale (II) peut être obtenu selon les techniques habituelles par action d'un aldéhyde de formule générale R-CHO CIV > dans laquelle R est défini comme précédemment, sur le dianion d'un dérivé de l'acide acétylacétique de formule générale CH3 CO-CH2-COZ (V) dans laquelle Z est défini comme précédemment, ou par action d'un hydroxyester de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, sur un produit de formule générale dans laquelle Z est défini comme précédemment, préalablement anionisé. Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical hydroxy et les lactones correspondantes peuvent être obtenues par saponification ou hydrolyse d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical alcoxy, alcoylthio, amino, alkylamino ou dialcoylamino suivi de la cyclisation en lactone par exemple en présence d'un chloroformiate d'alcoyle et d'une base organique telle que la triéthylamine. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution de 225 mg de [(fluoro-4 phényl)-4 isopropyl-2-oxo-1 -dihydro-1 , 2 isoquinolyl-3]-7 hydroxy-5 oxo-3-heptène-6-oate de méthyle (0,5 mmole) dans 5 cm3 de méthanol à 0 C, on ajoute 0,12 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (0,5 mmole). On agite pendant 20 minutes puis on ajoute 35 mg de cyanoborohydrure de sodium (0,55 mmole). Après 3 heures d'agitation à 0 C, on ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique 5N puis évapore le méthanol. Le mélange réactionnel est repris par 25 cm3 de dichlorométhane. On lave par 10 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 10 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium.Après filtration et concentration à sec on obtient 210 mg d'un produit dont l'analyse par résonance magnétique nucléaire du proton montre qu'il est constitué de 95 % de syn-[(fluoro-4 phényl)-4-isopropyl-2-oxo-1dihydro-1,2 quinolyl-3 ) -7-dihydroxy-3, 5-heptène-6-oate de méthyle et de 5 % d'anti-[(fluoro-4 phényl)-4-isopropyl-2-oxo-1-dihydro-1,2-hep- tène-6-oate de méthyle. EXEMPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1 mais en utilisant 0,036 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (0,15 mmole) et en ajoutant 0,030 cm3 d'acide acétique. On obtient 0,23 g d'un produit pour lequel le rapport syn/anti est égal à 75/25. EXEMPLE 3 A une solution de 900 mg de [(fluoro-4 phényl)-4 isopropyl-2-oxo-l-dihydro-1,2 isoquinolyl-3)-7-hydroxy-5-oxo-3-heptène-6-oate de méthyle (2 mmoles) dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute 0,36 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (2 mmoles). On agite pendant 20 minutes puis on ajoute 0,25 g de cyanoborohydrure de sodium (4 mmoles). On agite pendant 15 minutes puis on ajoute 0,12 cm3 d'acide acétique (2 mmoles). On agite pendant 3 heures à 0 C puis on ajoute 5 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le méthanol puis on extrait par 25 cm3 de dichlorométhane. On lave la phase organique par 10 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 10 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium.Après filtration et concentration à sec, on obtient 0,82 g d'un produit pour lequel le rapport syn/anti est égal à 95/5. EXEMPLE 4 A une solution de 51,8 g (0,113 mole) de [(fluoro-4 méthyl-3 phényl) -2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-1 yl-1]-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6-oate de tert.butyle dans 500 cm3 de méthanol à 2 C, on ajoute, en 20 minutes, au moyen d'une seringue, 27 cm3 (0,113 mole) de chlorotriisopropoxyde de titane. On ajoute alors, en une seule fois, 14,2 g de cyanoborohydrure de sodium (0,226 moles). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température comprise entre O et 5"C. On ajoute alors 500 cm3 de chlorure de méthylène et 500 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 % (p/v).Après cessation du dégagement gazeux, la phase organique est séchée sur sulfate de potassium, filtrée sur 60 g de Célite 545 puis concentrée sous pression réduite à 40 C. On obtient ainsi 52,6 g d'une huile ambrée dont l'analyse par chromatographie liquide à haute performance montre qu'elle contient 72,7 % de [(fluoro-4 méthyl-3 phényl)-2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-1 yl-1)-7 dihydroxy-3,5 heptène-6-oate de tert.butyle sous forme syn et 5,6 % sous forme anti. EXEMPLE 5 A une solution trouble de 52,6 g du produit obtenu à l'exemple 4 (0,114 mole) dans 90 cm3 de méthanol, on ajoute 6 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 50 % (p/v) (0,113 mole). Le mélange est agité à une température voisine de 20 C pendant 15 minutes. On ajoute 150 cm3 d'un mélange acétate dtéthyle-heptane (1-1 en volumes) et 270 cm3 d'eau. Après décantation la phase aqueuse basique est extraite par 75 cm3 d'un mélange acétate dtéthyle-heptane (1-1 en volumes). La phase aqueuse basique est traitée par 110 cm3 d'heptane et 25 cm3 d'acide acétique glacial (0,436 mole). Les phases sont séparées et la phase organique est lavée par 75 cm3 d'eau.Dans la phase organique précipite l'acide [(fluoro-4 méthyl-3 phényl)-2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-1 yl-1 ) -7 dihydroxy-3,5 heptène-6 oïque qui est séparé par filtration et lavé 2 fois par 60 cm3 puis 120 cm3 d'heptane. Après séchage sous pression réduite, on obtient 13,2 g d'acide sous forme d'une poudre blanche contenant 97,3 % d'isomère syn. EXEMPLE 6 A une suspension de 13,2 g de produit obtenu à l'exemple 5 (32,6 mmoles) dans 66 cm3 de dichlorométhane on ajoute 4,6 cm3 de triéthylamine (33,0 mmoles). On refroidit à 4 C puis on ajoute en 5 minutes, goutte à goutte, une solution de 3,2 cm3 de chloroformiate d'éthyle dans 13 cm3 de dichlorométhane. Après deux heures d'agitation, on ajoute 33 cm3 d'eau et sépare les phases par décantation. La phase organique est lavée par 2 fois 33 cm3 d'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à 40"C sous pression réduite, on obtient 14,8 g d'une huile ambrée. Cette huile est chauffée dans 53 cm3 d'heptane jusqu'à obtention d'une solution claire. Après refroidissement et ensemencement, on obtient un produit cristallisé qui est séparé par filtration et lavé avec 4 fois 33 cm3 d'heptane.Après séchage sous pression réduite on obtient, avec un rendement de 73 %, 9,2 g de trans-([(fluoro-4 méthyl-3 phényl)-2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-1 yl)-2 éthényl}-6 hydroxy-4 tétrahydro-3,4,5,6 pyran-2H one-2-(4R,6S) sous forme d'une poudre blanche. EXEMPLE 7 Dans un ballon monocol, on solubilise 10 g de diméthoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 hexanoate de t.butyle (0,0381 mole) dans 400 cm3 de méthanol. La solution est refroidie à -20 *C puis on ajoute 9,12 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (1 équivalent) fondu au bain-marie à 60"C. Le milieu réactionnel se colore en jaune vif. On maintient pendant 30 minutes à -20 *C puis on ajoute, en une seule fois, 1,1 équivalent de cyanoborohydrure de sodium. Il se produit un dégagement gazeux en même temps que la dissolution lente de l'agent réducteur. Après 15 minutes, on ajoute 100 cm3 d'acide acétique et maintient à -20 *C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau à O"C puis concentré. On obtient ainsi une "bouillie" aqueuse jaune qui est filtrée sur Clarcel. Le solide est repris par 4 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient un résidu (9,4 g) qui est dissous dans 400 cm3 de méthanol La solution méthanolique est chauffée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement et élimination du solvant, on obtient, avec un rendement de 87 %, 8,76 g de dihydroxy-3,5 (syn) diméthoxy-6 hexanoate de t.butyle dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu précédemment. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de dérivés de l'acide dihydroxy-3,5 pentanoïque de formule générale dans laquelle - Z représente un radical alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - R représente, soit un radical R1-Y- dans lequel Y représente un radical -CH2CH2-, -CH=CH- ou -CsC- et R1 représente un radical aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué, soit un radical dans lequel R2 représente un atome d'halogène ou un radical alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, arylthio, amino, monoalcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène ou est identique à R2 caractérisé en ce que l'on réduit stéréosélectivement une hydroxycétone chirale ou racémique de formule générale dans laquelle R et Z sont définis comme précédemment au moyen de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium associé à un dérivé du titane, et isole le produit obtenu. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé du titane est choisi parmi les dérivés de formule Ti(R2)4 dans laquelle les symboles R2, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical OR' ou OCOR' dans lesquels R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le dérivé du titane est le chlorotriisopropoxyde de titane. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on utilise 1 à 2 moles de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium et de 0,1 à 2 moles de dérivé du titane par mole d'hydroxycétone. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique choisi parmi les alcools contenant 1 à 4 atomes de carbone et les éthers tels que le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on opère en outre en présence d'acide acétique. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre -30 et +30"C.