Brevet FR2662691A1 — publié le 19911206

"Dérivé de la dichloroaniline" La présente invention se rapporte à un dérivé de la dichloroaniline, optiquement actif, présentant une action stimulante sur les P 2-adrénorécepteurs, à des procédés pour sa préparation, à des compositions pharma- ceutiques le renfermant et à son utilisation en médecine. Dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 2 187 734 A, on a décrit une nouvelle classe de dérivés phénéthanolamine, y compris le mélange racémique du composé 4-amino-3,5-dichloro-a-lll 6-l 2-( 2-pyridinyl)- éthoxylhexyllaminolméthyllbenzèneméthanol (désigné ici comme "Composé A"), présentant une activité stimulante sur les P 2-adrénorécepteurs. On a maintenant réalisé un isomère optique du Composé A. Ainsi, selon un aspect de la présente invention, on réalise le composé: (R)-(-)4-amino-3,5-dichloro-a-lll 6-l 2-( 2-pyridi- nyl)-éthoxylhexyllaminolméthyllbenzèneméthanol, et ses sels physiologiquement acceptables. L'isomère (R) du Composé A est réalisé pratique- ment exempt de l'isomère (S) correspondant. Telle qu'utilisé ici, l'expression "pratiquement exempt" signifie que l'isomère (R) présente un excès énantiomorphe d'au moins 90 %, de préférence 96 %, et en particulier 98 %. Telle qu'utilisée ici, l'expression "excès énantiomorphe" est une indication de la proportion rela- tive d'un énantiomorphe par rapport à l'autre, et est simplement la différence de pourcentage entre le rapport des deux énantiomorphes Ainsi, par exemple, un rapport d'énantiomorphe de 75:25 est équivalent à un excès énian- thomorphique de 50 % et un rapport de 95:5 est équivalent à un excès énantiomorphique de 90 %. Le composé selon l'invention présente une action stimulante sélective sur les P 2-adrénorécepteurs, ce qui en outre présente un profil particulièrement avantageux. L'action stimulante peut être démontrée sur la trachée isolée du cochon d'inde, dans laquelle le composé provoque une relaxation des contractions induites par PGF 2 a ou par stimulation électrique Le composé a également une durée prolongée d'action. Le composé selon l'invention peut être utilisé dans la thérapie ou la prophylaxie d'affections suscepti- bles d'amélioration au moyen d'un composé possédant une action sélective stimulante sur les p 2-adrénorécepteurs, en particulier les maladies associées à des obstructions réversibles des voies respiratoires, par exemple l'asthme et la bronchite chronique Le composé selon l'invention peut être également utilisé dans la thérapie ou la prophy- laxie de l'inflammation, l'allergie ou la réaction aller- gique D'autres exemples d'affections qui peuvent être soulagées par l'administration d'un composé possédant une activité sélective p 2-stimulante sont les maladies inflam- matoires et allergiques de la peau La dépression, les fausses-couches, le glaucome et les affections dans lesquelles il existe un avantage à baisser l'acidité gastrique, en particulier dans les ulcères gastriques et peptiques. Selon un autre aspect de l'invention ou une variante de celle-ci, on réalise donc l'isomère (R) du Composé A ou un de ses sels physiologiquement acceptable pour l'utilisation en médecine, plus particulièrement pour l'utilisation dans le traitement des affections qui peuvent être améliorées par l'administration d'un composé présentant une action sélective stimulante sur les P 2- adrénorécepteurs. Selon un autre aspect, l'invention fournit en outre une méthode pour le traitement d'une affection soumise à l'amélioration par un composé présentant une activité stimulante sélective sur les P 2adrénorécepteurs chez les mammifères, y compris les êtres humains, méthode selon laquelle on administre une quantité efficace de l'isomère R du Composé A ou un de ses sels physiologique- ment acceptable. Selon un autre aspect ou une de ses variantes, l'invention préconise l'utilisation de l'isomère (R) du Composé A ou d'un de ses sels physiologiquement accepta- ble, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection qui peut être améliorée par un composé présentant une activité stimulante sélective sur les p 2-adrénorécepteurs. Il est clair que les présentes références à des traitements peuvent englober la prophylaxie ainsi que le traitement d'affections établies. Les sels physiologiquement acceptables, appro- priés, du composé de l'invention englobent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides organiques ou inorga- niques, par exemple des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-méthoxy-benzoates, 2 ou 4hydroxybenzoates, 4-chlorobenzoates,benzènesulfonates, ptoluènesulfonates, naphthalènesulfonates, méthanesulfonates, sulfamates, ascorbates, salicylates, acétates, diphénylacétates, triphénylacétates, adipates, fumarates, succinates, lactates, glutarate, gluconates, tricarballylates, hy- droxynaphthalènecarboxylates, par exemples les 1-hydroxy ou 3-hydroxy-2naphthalènecarboxylates, ou bien les oléates. Il est possible que le composé de l'invention puisse être administré à un patient sous forme de composé chimique brut, mais il est préférable de présenter l'in- grédient actif sous forme d'une préparation pharmaceuti- que. En conséquence, l'invention fournit une prépara- tion pharmaceutique comprenant l'isomère (R) du Composé A ou un de ses sels physiologiquement acceptables conjointe- ment avec un ou plus d'un support physiologiquement acceptable et, facultativement, d'autres ingrédients thérapeutiques et/ou prophylaxiques Le (les) support(s) doivent être "acceptables" dans le sens o ils sont compatibles avec les autres ingrédients de la préparation et ne sont pas nuisibles à leur formulation. Les composés peuvent être formulés dans une forme appropriée pour l'administration par inhalation ou insufflation, ou pour l'administration orale, buccale, parentérale, topique (y compris nasale) ou rectale Une administration par inhalation ou insufflation est préfé- rée. Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont délivrés de façon appro- priée sous la forme d'une présentation de pulvérisation par aérosol à partir d'emballages pressurisés, en utili- sant un agent propulseur approprié, par exemple le chloro- fluorocarbone (par exemple le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane), un fluorocarbone ou un chlorofluorocarbone renfermant de l'hydrogène (par exemple le chlorofluorométhane, le 1,1,1,2-tétrafluorométhane ou le 1,1,1,2,3,3,3-heptafluo- ro-n-propane) ou des mélanges de ceux-ci, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou à partir d'un pulvérisateur Dans le cas d'un aérosol pressurisé, l'unité de dosage peut être déterminé en prévoyant une valve destinée à délivrer une quantité mesurée. En variante, pour l'administration par inhala- tion ou insufflation, le composé selon l'invention peut prendre la forme d'une composition de poudre sèche, par exemple un mélange de poudre du composé et d'une poudre de base appropriée, par exemple le lactose ou l'amidon La composition de poudre peut être présentée sous la forme de dosage unitaire dans, par exemple, des capsules ou des cartouches, par exemple en gélatine, ou des ampoules sachets à partir desquels la poudre peut être administrée au moyen d'un inhalateur ou d'un insufflateur. Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme de, par exemple, comprimés, capsules, poudres, solutions ou suspensions préparées par des moyens classiques avec des excipients acceptables. Pour l'administration orale, la composition peut prendre la forme de comprimés, de gouttes, ou de pastilles formulés de la manière classique. Le composé de l'invention peut être formulé pour l'administration parentérale par injection d'implant ou bien par perfusion continue Les formulations pour injec- tion peuvent se présenter sous forme de dosage unitaire dans des ampoules ou dans des conteneurs multi-doses avec addition d'agent conservateur Les compositions peuvent prendre des formes telles que des suspensions, des solu- tions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent renfermer des agents de formulation tels que des agents de mise en suspension, stabilisants et/ou dispersants En variante, l'ingrédient actif peut être sous forme poudreuse pour être reconstitué avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile exempte de pyrogène, avant utilisation. Pour l'administration topique, la composition pharmaceutique peut prendre la forme de pommade, de lotion ou de crème formulée de manière classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, en règle générale avec l'addition d'agents épaississants et/ou de solvants appropriés Pour une application nasale, la composition peut prendre la forme d'une pulvérisation, formulée par exemple sous la forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou bien sous la forme d'un aérosol en utilisant un agent propulseur approprié. Le composé de l'invention peut être également formulé dans des compositions rectales telles que des suppositoires ou des lavements de rétention renfermant, par exemple, des produits de base classiques pour supposi- toires tels que du beurre de cacao ou un autre glycéride. Lorsqu'il s'agit de compositions pharmaceuti- ques, décrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, rectale ou topique, elles peuvent être présentées d'une manière classique associée avec des formes à libéra- tion contrôlée. Un dosage journalier proposé de composés actifs pour le traitement chez l'homme est de 0,005 mg à 100 mg, qui peut être administré de façon appropriée en une ou deux doses La dose précise utilisée dépendra évidemment de l'âge et de l'état de santé du patient ainsi que de la voie d'administration Ainsi, une dose appropriée pour l'administration par inhalation est de 0,005 mg à 20 mg, elle est, pour l'administration orale de 0,02 mg à 100 mg, et pour l'administration parentérale de 0,01 mg à 2 mg, pour l'administration par injection de lavement, elle est de 0,01 mg à 25 mg pour l'administration par perfusion. Le composé de l'invention peut être préparé selon les méthodes habituelles décrites dans le mémoire descriptif du brevet britannique N O 2 187 734 à partir de matières premières présentant la configuration stéréochi- mique désirée En particulier, le composé de l'invention peut être préparé par un certain nombre de techniques comme décrit ci-dessous Dans les techniques habituelles (B) à (D) décrites ci-dessous, l'étape finale peut être l'élimination d'un groupe protecteur. Ainsi, selon un autre aspect, la présente invention fournit un procédé (A) pour préparer l'isomère (R) du Composé A par suppression de la protection d'un composé de formule (I): c O R 2 H I Rl HN/ CHCH 2 N(CH 2)60 (CH)2 ( 1) C dans laquelle R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur sous la condition qu'au moins l'un de ceux-ci représente un groupe protec- teur. Les groupes protecteurs peuvent être des groupes protecteurs classiques quelconques, par exemple tels que décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis" par Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc 1981) Des exemples de groupes protecteurs amino appropriés, repré- 1 2 sentés par R 1 et-R 2, comprennent les groupes aralkyle, tels que des groupes benzyle, a-méthylbenzyle, a-hydroxyméthyl- benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle et des groupes acyle, tels que l'acétyle, le trichloroacétyle ou le trifluoroacétyle. Dans un mode de réalisation préféré du composé R 2 (A), R 2 est un groupe protecteur qui renferme un centre asymétrique, par exemple R 2 peut représenter le groupe -HCH 20 H ou -CHCH 20 H -j HCH 20 H Ph Ph La suppression de la protection pour obtenir l'isomère (R) du Composé A peut être réalisée en mettant en oeuvre des techniques classiques Ainsi, par exemple, lorsque R 1 et/ou R 2 est un groupe aralkyle, subtitué ou non substitué, celui-ci peut être clivé par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur métallique (par exemple du palladium sur charbon) Les groupes acyle peuvent être éliminés par hydrolyse au moyen d'un acide tel qu'un acide minéral, par exemple un acide chlorhydrique, ou bien une base telle que l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium. Des intermédiaires de formule (I) dans laquelle R 2 est le groupe -CHCH 2 OH Ph peuvent être préparés par réduction de composés de formule (IIR) OH RHNC CCH 2 N (CH 2)60 (CH;)2 (IR) Ci dans laquelle R 1 est tel que défini pour la formule (I), en utilisant un hydrure tel que le diborane ou un hydrure métallique complexe, tel que l'hydrure de lithium/alumi- nium, le borohydrure de lithium ou de préférence le borohydrure de sodium dans un solvant approprié tel qu'un alcool, par exemple le méthanol ou un éther, par exemple, le 1,2-diméthoxyéthane ou bien un mélange de ceux-ci, de préférence à température élevée. De façon similaire, des intermédiaires de formule (I) dans laquelle R est le groupe -CHCH 2 OH Ph peuvent être préparés de façon analogue à partir de formule (IIS) OH Ph CI O t R HN \C CH 2 N (CH 2)60 (CH 2)2 (S) C dans laquelle R est défini comme ci-dessus. On se rendra compte que la réduction d'un composé de formule (IIR) ou (IIS) donnera un mélange de deux diastéréoisomères dont la séparation peut être donc effectuée à un moment quelconque avant l'élimination du groupe (R) ou (S)-2-hydroxy-l-phényléthyle. Les composés de formule (IIR) peuvent être préparés par la réaction d'un composé de formule (III) Cl o R HN CCH 2 Hal (III) Cl dans laquelle X et R 1 sont tels que définis ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou d'iode ou de préférence un atome de brome, avec le composé de formule (IVR) OH Ph HN(CH 2)60 (CH 2)2 (IVR) La réaction est mise en oeuvre dans un solvant approprié, tel que l'acétonitrile ou un éther, par exemple le tétrahydrofurane ou le 1,2diméthoxyéthane, à une température entre la température ambiante et la tempéra- ture de reflux du solvant, et de préférence en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, le carbo- nate de sodium ou un autre capteur d'acide tel que l'oxyde de propylène. Les composés de formule (IIS) peuvent être préparés, de façon analogue, à partir d'un composé de formule (III) et du composé de formule (IVS) o H %Ph H N (CH 2)60 (CH 2) 2 (IVS) Les intermédiaires de formule (IVR) peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (V) L(CH 2)6 O (CH 2)2 (V) dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, ou bien un groupe hydroxycarbylsulfonyloxy tel que le méthanesulfonyloxy ou le p-toluènesulfonyloxy, par réac- tion avec du (R)-phénylglycinol La réaction est de préférence réalisée en présence d'un capteur approprié d'acide, par exemple une base telle que la diisopropyl- éthylamine, de façon appropriée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou un éther, par exemple le tétrahydrofura- ne, un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, ou un hydrocarbone chloré, par exemple le chloroforme, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les intermédiaires de formule (IVS) peuvent être préparés de façon analogue à partir d'un composé de formule (V) et de (S)-phénylglycinol. La préparation des composés de formules (III) et (V) est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 2 187 734 A. il En variante, des composés de formule (I) dans lesquels R est le groupe -CHCH 2 OH peuvent être préparés Ph par réduction d'un composé de formule (VI) OH ci, P h CH H 2 N / CHCH 2 N (CH 2)50 (CH 2)2 (VI) en mettant en oeuvre les conditions décrites, par exemple, dans la technique (C) ci-dessous, suivies si nécessaire, par l'élimination du groupe 2-hydroxy-1-phényléthyle. Le composé de formule (VI) peut être préparé par acylation d'un composé de formule (VII) OH ci,h CH H 2 N À c CHCH 2 NH(VII) Ci en mettant en oeuvre un acide carboxylique activé de formule (VIII) XOC(CH 2)5 o(CH 2) 2/ (VIII) (dans laquelle X représente un groupe partant, par exemple du chlore) Le chlorure d'acide peut être préparé en faisant réagir l'acide correspondant à la formule (VIII) avec du pentachlorure de phosphore, du chlorure de thio- nyle ou bien du chlorure d'oxalyle, dans un solvant tel qu'un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, de préférence à la température ambiante. La réaction d'acylation peut être mise en oeuvre en présence d'une base organique, par exemple la triéthy- lamine ou la pyridine, dans un milieu non-aqueux, tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide ou le tétrahydrofura- ne, à une température dans la gamme de -250 C à + 150 C. Le composé de formule (VII) peut être obtenu par la réaction d'un composé de formule (III) (dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène) avec du (S)phénylglycinol La réaction est de préférence réalisée en présence d'un capteur d'acide approprié, par exemple la N,N-diisopropyl- éthylamine, de façon appropriée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou un éther, par exemple le tétrahydro- furane, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant Un traitement subsé- quent du mélange réactionnel dans un solvant alcoolique, (par exemple méthanolique) avec un hydrure, tel que le borohydrure de sodium, en présence d'un catalyseur (par exemple le chlorure de calcium) donne le composé de formule (VII). La réaction d'un composé de formule (III) avec le (R)-phénylglycinol suivie par la réduction au moyen de borohydrure de sodium en présence de chlorure de calcium donne de façon prédominante l'isomère inverse du composé de formule (VII). Des intermédiaires de formule (I) destinés à être utilisés dans la technique de suppression de protec- tion peuvent être préparés, en variante, par réaction d'un époxyde chiral de formule (IX) C- Rl HN A/ bo ci (dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus) avec une amine de formule (X) R H N(CH 2)6 O(CH 2)2 () (dans laquelle R 2 est tel que défini dans la formule (I)) de façon judicieuse dans un solvant approprié, tel qu'un alcool, par exemple le méthanol, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant Des époxydes de formule (IX) peuvent être prépa- rés à partir de matières premières chirales appropriées par des techniques bien connues dans l'art, par exemple par des techniques analogues à celles décrites dans le mémoire descriptif du brevet britannique N O 2 140 800 A. Dans une autre technique générale (B), l'isomère (R) du Composé A peut être obtenu en faisant réagir un composé de formule générale (XI) Cl OR 3 H 2 N CHCH 2 Br (XI) Cl I (dans laquelle R 3 est un groupe protecteur hydroxyle approprié, tel qu'un éther, par exemple un éther silyli- que, par exemple un groupe triéthylsilyle ou t-butyldimé- thylsilyle), avec un composé de formule (XII) H 2 N(CH 2)6 O(CH 2)2 La réaction est de préférence effectuée en présence d'un capteur d'acide approprié, par exemple une base inorganique faible tel que le bicarbonate de sodium ou une base organique telle que la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine La réaction est également réalisée de préférence en présence d'iodure de sodium, de façon appropriée dans un solvant tel que l'acétonitrile, ou un éther, par exemple le tétrahydrofurane, une cétone, par exemple la butanone, un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène, ou bien un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. La réaction peut être suivie par une suppression de la protection du groupe hydroxy par, par exemple, une hydrolyse douce acide (par exemple au moyen d'acide acétique aqueux dans le THF), une hydrolyse alcaline (par exemple avec du carbonate de potassium dans du méthanol anhydre) ou en utilisant un fluorure (par exemple le fluorure de tétrabutylammonium ou le fluorure de potassium dans un solvant approprié, (par exemple le THF). Les intermédiaires de formule (XI) peuvent être préparés par une réduction chirale de la bromocétone de formule (XIII) CI o H 2 N X 'l CH 2 Br(XIII) C 1/ en utilisant un agent réducteur à base de bore, tel que le borane, en présence d'un catalyseur chirale à base de (R)- 1,3,2-oxazoborolidine, telle que la (R)-5,5-diphényl-2- méthyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine ou la (R)-5,5- diphényl-4-isopropyl-2-méthyl-1,3,2-oxazaborolidine(voir, par exemple, E J Corey et al, J Amer Chem Soc, ( 1987), 109, pp 5551-5553) suivi par une protection, par exemple au moyen d'un éther silylique La réduction est réalisée de façon appropriée dans un solvant, tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, à une température dans la gamme entre -20 C et 50 C, par exemple entre O C et la température ambiante. La formation de l'éther silylique de formule (XI) est réalisée en utilisant un halogénure de silyle approprié (par exemple le chlorure) tel que le chlorure de t-butyl-diméthyl-silyle ou le chlorotriéthylsilane, en présence d'une base telle qu'une base organique (par exemple l'imidazole) dans un solvant approprié tel qu'un amide substitué (par exemple le diméthylformamide) ou un éther (par exemple le tétrahydrofurane). La préparation des intermédiaires de formule (XII) et (XIII) est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 2 187 734 A. Dans une autre technique générale (C), l'isomère (R) du Composé A peut être obtenu par la réduction d'un composé de formule (XIV) C 1 OH H 2 N 3 CHCH 2 N HCO(CH 2)5 O(CH 2)2" (XIV) C 1 l ou un de ses dérivés protégés. La réduction peut être réalisée en utilisant des agents de réduction, utilisés, de façon appropriée, pour la réduction des amides, par exemple un hydrure tel que le diborane ou bien un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hydrure de bis( 2- méthoxy-éthoxy)aluminium/sodium, dans un solvant tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane ou l'éther diéthy- lique, et à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les intermédiaires de formule (XIV) peuvent être obtenus par une formation classique d'amide entre un composé de formule (XV) Cl H'N yO H 2 N I C HCH 2 NH 2 (XV) Ci' et un composé de formule (XVI) H OO C(CH 2)50 O(CH 2)2 (XVI) La réaction est de préférence mise en oeuvre en présence d'un agent de couplage tel que la N,N 1-carbonyl- diimidazole (CDI) ou le dicyclohexanecarbodiimide, dans un solvant tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane à une température entre O C et 100 C, par exemple à la température ambiante. L'intermédiaire de formule (XV) peut être obtenu par réduction chirale d'un azide de formule (XVII) Cl H 2 N Ci suivi par réduction de la partie azide en groupe amino. La réduction chirale peut être réalisée essen- tiellement tel que décrit pour la préparation d'un composé de formule (XIII) ci-dessus La réduction de l'azide peut être réalisée en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le palladium ou un oxyde de palladium, sur un support tel que du charbon en utilisant un alcool, par exemple de l'éthanol, comme solvant. L'azide de formule (XVII) peut être préparé de manière classique par traitement du composé de formule (XIII) ou de son racémate avec de l'azoture de sodium dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le tétrahydrofurane, de l'eau ou un mélange de solvants. La préparation du composé de formule (XVI) est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 2 187 734 A. Dans un autre procédé général (D), l'isomère (R) du Composé A peut être obtenu par alkylation de l'amine chirale de formule (XVIII) ci C 1 OH H 2 N CHCH 2 N H 2 (XVII C en utilisant un agent alkylant de formule (XIX) LCH 2 (CH 2)5 O (CHH 2)2 (XX) (dans laquelle L est un groupe partant, par exemple un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, ou bien un groupe hydrocarbylsulfonyloxy, tel que le méthane- sulfonyloxy ou le p-toluènesulfonyloxy). L'alkylation est de préférence réalisée en présence d'un capteur d'acide approprié, par exemple des bases inorganiques telles que le carbonate de sodium ou de potassium, des base organiques telles que la triéthylamine ou la N,N- diisopropyléthylamine, ou bien des oxydes d'alkylène tels que l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène La réaction est réalisée de façon appropriée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou un éther, par exemple le tétrahydrofurane, une cétone, par exemple la butanone, un amide substitué, par exemple le diméthylfor- mamide, ou un hydrocarbure chloré, par exemple le chloro- forme, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Dans une variante de réaction d'alkylation, le composé de formule (XVIII) peut être mis à réagir avec un composé de formule (XX) OHC(CH 2)50 O(CH 2) 2 d (XX) en présence d'un agent réducteur. Des agents réducteurs appropriés comprennent un hydrure, par exemple le diborane, ou un hydrure métalli- que, par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium/aluminium, ou bien de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium, le nickel Raney ou le rhodium, sur un support, par exemple du charbon, en utilisant un alcool, par exemple l'éthanol ou le méthanol, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou bien un éther, par exemple le tétrahydrofurane, ou l'eau, comme solvant de réaction, ou bien un mélange de solvants, par exemple un mélange de deux ou de plus de deux de ceux qui viennent d'être décrits, à une température et sous une pression normales ou élevées, par exemple de 20 à 1001 C et de 1 à 10 atmosphères. Le composé de formule (XVIII) peut être obtenu par réduction chirale comme décrit ci-dessus, ou en variante par une résolution chirale d'un mélange de composés de formule (XVIII) et de son énantiomorphe (S) correspondant par réaction avec un acide optiquement actif, y compris les acides organiques carboxyliques et sulfoniques, par exemple l'acide tartrique (+) ou (-) ou l'acide dibenzoyltartrique (+) ou (-), spécialement l'acide di-p-toluyl-D-tartrique, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, de façon appro- priée à température élevée. Une fois que les énantiomorphes ont été résolus, l'énantiomorphe peut être récupéré sous forme de base libre par des méthodes classiques, par exemple par réac- tion avec une base, par exemple le carbonate de sodium. L'isomère (R) du Composé A peut être également obtenu par résolution du composé racémique A en utilisant des métho- des classiques. L'appellation "résolution" est utilisée ici dans le sens classique pratique utilisé dans la technique de façon à englober la résolution partielle, c'est-à-dire la séparation d'un mélange d'énantiomorphe d'un composé (selon un rapport quelconque) en deux fractions dont l'une est enrichie en un énantiomorphe par rapport au mélange initial. La résolution du mélange d'isomères (R) et (S) du Composé A peut être réalisée, de façon classique, en dérivatisant le mélange au moyen d'un agent chiral dériva- tisant, afin de former un mélange de diastéréomères d'un dérivé du Composé A Les composants du mélange peuvent être alors séparés de façon classique, par exemple par cristallisation fractionnée La séparation peut être complète ou partielle La séparation en dérivés est de préférence réalisée en faisant réagir un mélange des isomères (R) et (S) du Composé A avec un acide approprié, optiquement actif, tel que décrit ci-dessus. Le procédé préféré pour la préparation de l'isomère (R) du Composé A est réalisé à partir de l'al- cool chiral protégé de formule (XI) selon la technique générale (B). * L'isomère (R) du Composé A, qui est toutefois préparé, peut être converti en ses sels d'addition d'acide par traitement avec un acide approprié Ainsi, par exem- ple, l'isomère (R) du Composé A peut être converti en son sel fumarate par traitement avec l'acide fumarique. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont en OC Une chromatographie en couche fine (T l c) et une chromatographie éclair sur colonne sont réalisées sur silice, et "séché" se rapporte à un séchage utilisant du sulfate de sodium ou du sulfate de magnésium THF signifie tétrahydrofurane. Exemple 1 (R)-(-)-4-amino-3,5-dichloro-a-lrl 6-r 2-l 2-Dyridinvl)- éthoxylvhexyllaminolméhvlibenzèneméthnaol, sel de (E)- butènedioate ( 2:1) (i) (R)-a-rr 6-r 2-( 2-pvridinvl)éthoxvlhexvllaminoibenzèneméthanol Une solution de 2-l 2-l( 6-bromohexyl)oxyléthyll- pyridine ( 1,1 g) dans de l'acétonitrile sec ( 10 ml) est ajoutée à une solution agitée de (R)-phénylglycinol ( 0,82 g) d'iodure de sodium ( 0,65 g) et de N,N-diisopropyléthy- lamine ( 2 ml, 1,48 g) dans l'acétonitrile sec ( 70 ml) sous azote, et portée aux reflux toute une nuit La solution est évaporée sous vide, de l'eau ( 50 ml) est ajoutée et la solution est extraite avec du toluène ( 3 x 50 ml) Les phases organiques combinées sont séchées, filtrées et le filtrat évaporé sous vide Une purification par chromato- graphie éclair sur colonne, avec élution au dichlorométha- ne: éthanol:ammoniac l 200:8:1 l fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune ( 0,89 g). Trouvé à l'essai: C: 72,85; H: 9,1; N: 8,4. C 2 l H 30 N 202 O,2 H 20 exige C: 72,9; H: 8,85; N: 8,1 % O lclD 2 = -37,5 (c 0,7, méthanol) (ii) (R)-( 1)-4-amino-3,5-dichlorophénvl)-2-l ( 2-hydroxv-1- phényléthyl) l 6-r 2-( 2-pvridinvl)éthoxvlhexvllaminoi- éthanone Un mélange de 1-( 4-amino-3,5-dichlorophényl)-2- bromoéthanone ( 1,00 g), de (R)-,B-ll 6-l 2-( 2-pyridinyl)- éthoxylhexyllaminolbenzèneéthanol ( 1,21 g), de N,N-diiso- propyléthylamine ( 2 ml) et de THF ( 45 ml) est chauffé au reflux pendant 6 heures sous azote, refroidi puis stocké à 5 pendant 65 heures Le mélange est filtré puis évaporé sous vide et le résidu purifié par chromatographie éclair puis élution avec un mélange hexane:acétate d'éthyle ( 3:1- 1:1) pour fournir le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse ( 495 mg). T.l c (hexane:acétate d'éthyle 1:1) Rf 0,42 (iii) (-)-a-(R)-4-amino-3,5-dichloro-a-ll( 2-hydroxy-1- phényléthyl) r 6 2-( 2-pyridinvl)éthoxylvhexyllaminoi- méthylibenzèneméthanol Une solution de (R)-1-( 4-amino-3,5-dichlorophé- nyl)-2-l( 2-hydroxy-l(phényléthyl)l 6-l 2-( 2-pyridinyl)éthoxyllhexyllaminoléthanone ( 0,49 g) dans le méthanol ( 10 ml) et le 1,2diméthoxyéthane ( 50 ml) est refoidie à 5 C et du borure de sodium ( 0, 72 g) est ajouté par portion pendant 0,5 heure et on laisse ensuite se réchauffer à 20 pendant 7 heures La solution est évaporé sous vide et le résidu réparti entre du bicarbonate de sodium à 8 % ( 50 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 100 ml) et la phase organi- que est séchée puis évaporée sous vide Une autre réduc- tion est combinée à cette étape (à partir de 0,66 g de l'intermédiaire éthanone) afin d'obtenir 1,23 g de résidu. Une purification par chromatographie éclair sur sorbsil C- ( 140 g) suivie d'une élution avec un mélange hexane: isopropanol:triéthylamine:dichlorométhane ( 120:5:5:20) fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse ( 86 mg) plus des fractions mixtes (rendement global des deux isomères 708 mg). lalD 20 = -16,5 o (c 0,7, CHC 13) Analyse Trouvé: C: 63,85; H: 6,9; N: 7,8. C 29 H 37 C 12 N 303 exige C: 63,7; H: 6,8; N: 7,7 % H p l c Rapport des énantiomorphes (R:S) 98,0:2,0 (chimiquement pur à 99 %). (iv) (R)-(-)-4-amino-3,5-dichloro-a-lll 6-l 2-( 2-pyridinyl). éthoxylhexvllaminolméthvlibenzèneméthanol, sel de (E)- butènedioate ( 2:1) Une solution de (-)-a-(R)-4-amino-3,5-dichloro- a-ll( 2-hydroxy-l(phényléthyl)l 6-l 2-( 2-pyridinyl)éthoxyll- hexyllaminolméthylbenzèneméthanol (co-évaporée avec de l'éthanol, 750 mg) dans l'éthanol ( 15 ml) est traitée avec une solution 1,2 M d'acide chlorhydrique dans l'éthanol ( 2,20 ml) puis ajoutée à suspension préhydrogénée de palladium à 10 % sur charbon (pate aqueuse à 50 %, 500 mg) dans l'éthanol ( 15 ml) et hydrogénée à la température et sous la pression ambiantes pendant 10 heures Le mélange est filtré à travers de l'hyflo puis évaporé sous vide et le résidu réparti entre du bicarbonate de sodium à 8 % ( 50 ml)et de l'acétate d'éthyle ( 120 ml) La phase organique est séchée puis évaporée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie éclair suivie d'une dilution avec un mélange toluène:éthanol:triéthylamine ( 96:2:2-88:10:2) La trituration de l'huile résultante fournit la base libre du composé de l'intitulé ( 340 mg). Celui-ci est dissous dans du méthanol chaud ( 20 ml), puis on ajoute de l'acide fumarique ( 47 mg) et on évapore la solution sous vide Le résidu est recristallisé dans l'isopropanol ( 4 ml) pour fournir le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide incolore ( 250 mg) p f 128,5- ,5 . Analyse Trouvé: C: 56,75; H: 6,45; N: 8,3; Cl: 14,0 C 2 l H 29 C 12 N 302 O 5 C 4 H 404 O 2 H 20 exige C: 56,6; H: 6,5; N: 8,6; Cl: 14,50 % H p l c Rapport R:S = 99,4:0,6 lalD 20 = -25,7 o (c 0,8, méthanol) Exemple 2 (S)-(+)-4-amino-3,5-dichloro- 6 -l l l 6 l 2 - ( 2-pyridinyl)- éthoxvlhexvllaminolméthyllbenzèneméthanol, sel de (E)- butènedioate ( 2:1) (i) (+)- ( R) -4-am ino-3,5-d icjh lprp - - l l 2 -jiyd r o xy -( 1 r. phénvléthvl) r 6 r 2-( 2-pvridinvl)éthoxvlhexviaminolméthyll- benzèneméthanol Le composé de l'intitulé ( 1,48 g) est préparé en quatre charges par réduction du produit de l'Exemple 1 (ii) ( 2,07 g au total) selon la méthode de l'Exemple 1 (iii) Les fournées combinées sont purifiées par chromato- graphie éclair sur silice (Sorbsil C-60, 150 g) suivie d'une élution avec un mélange hexane:éthanol:triéthylami- ne:dichlorométhane ( 170:5:5:20) afin d'obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse jaune pâle ( 1,48 g). Analyse Trouvé: C: 63,75; H: 7,05; N: 7,5. C 29 g H 37 C 12 N 303 exige C: 63,7; H: 6,8; N: 7,7 % H.p l c Rapport des énantiomorphes (R:S) = 1,3:98,7. (ii) (S)-(+)-4-amino-3,5-dichloro-a-l ll 6-l 2-( 2-pyridinyl)- éthoxyl) hexvllaminolméthyllbenzèneméthanol et de sel de (E)-butènedioate ( 2:1) Une solution de (+)-a-(R)-4-amino-3,5-dichloro- a-ll( 2-hydroxy-1-phényléthyl)l 6-l 2 ( 2-pyridinyl) éthoxyl - hexyllaminolméthyllbenzèneméthanol ( 1,338 g) (Rapport des énantiomorphes (R:S), 1,3:98,7) dans l'éthanol ( 25 ml) est traitée avec une solution 1, 15 M d'acide chlorhydrique dans l'éthanol ( 4,2 ml) puis ajoutée à une suspension pré- hydrogénée de palladium à 10 % sur charbon (pâte aqueuse à 50 %, 1,2 g) dans l'éthanol ( 15 ml) et hydrogénée à la température et sous la pression ambiantes pendant 10 heures Le mélange est filtré à travers du hyflo puis évaporé sous vide pour obtenir une huile que l'on réparti entre du bicarbonate de sodium à 8 % ( 20 ml) et de l'acé- tate d'éthyle ( 100 ml) La phase organique est lavée avec de la saumure ( 15 ml), séchée puis évaporée sous vide et le résidu est purifé par chromatographie avec élution au toluène:éthanol:triéthylamine ( 96:2:288:10:2) suivie par une trituration avec de l'hexane ( 5 ml, 2 x 10 ml) afin d'obtenir la base libre du composé de l'intitulé ( 791 mg). Le composé est dissous dans du méthanol chaud ( 20 ml), de l'acide fumarique ( 179 mg) est ajoutée et la solution est évaporée sous vide Le résidu est recristallisé lentement à partir de l'isopropanol ( 12 ml) pour fournir le composé de l'intitulé sous la forme d'une poudre incolore ( 425 mg) p.f 130-131 . Analyse Trouvé: C: 56,7; H: 6,5; N: 8,4; Cl: 14,8 C 2 l H 29 C 12 N 302 O 05 C 4 H 404 exige C: 57,0; H: 6,45; N: 8,7; Cl: 14,6 % H p l c > 99 % énantiomorphe (S) = lalD = -27,45 (c 1,0, méthanol) Exemple 3 (R)-(-)-4-amino-3,5-dichloro-a - l l l 6 - l 2- ( 2 -pyr idiny,)- éthoxyl)hexyllaminolméthvllbenzèneméthanol et de sel (E)- butènedioate ( 2:1) (i) r R-(R*S*)l -4-amino-3,5-dichloro a: l l ( 2 hydror xy -l l phénvléthvl)aminolméthvllbenzèneméthanol On dissout du (S)phénylglycinol ( 2,06 g) dans le THF ( 50 ml) et on ajoute de la N,Ndiisopropyléthylamine ( 3,5 ml) et de la 1-( 4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-bromoé- thane ( 2,83 g) est ajoutée On laisse la solution à 21 pendant 4,5 heures puis on filtre et évapore sous vide Le résidu dans le méthanol ( 75 ml) est traité avec du chlo- rure de calcium dihydraté ( 2,9 g) puis refroidi à 0-5 On ajoute du borohydrure desodium ( 800 mg) par portion pendant 0,5 heures à 0-5 C tout en agitant Après encore 0,5 heure, le mélange est évaporé sous vide et le résidu réparti entre de l'acide chlorhydrique 2 M ( 100 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 2 x 100 ml) Les résidus organiques sont lavés avec du carbonate de sodium 2 M ( 100 ml) séchés puis évaporés sous vide Le résidu est purifié par chroma- tographie éclair avec élution à l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une mousse rose pale ( 2,44 g). T.l c acétate d'éthyle:méthanol ( 19:1) Rf 0,31 H p l c rapport des isomères (R:S) 91,9:8,1 (ii) Chlorhydrate de 6 r 2-( 2-vpyridinvl)éthoxyl- hexanovle Une solution d'acide 6-l 2-( 2-pyridinyl)éthoxyl- hexanoique ( 9,03 g) dans le dichlorométhane ( 120 ml) est ajoutée dans du DMF ( 1 ml) et du chlorure de thionyle ( 20 ml) est ajoutée lentement (un refroidissement au bain de glace étant appliqué) La solution est agitée à la tempé- rature ambiante pendant 17 heures La solution est évapo- rée sous vide puis co-évaporée avec du toluène (x 2) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'une huile visqueuse sombre ( 14 g). (iii) r R-(R*S*)l-N-r 2-( 4-amino-3,5-dichloro Dhénvl)-2- hydroxvéthvll-N-( 2-hydroxy-1-phénvléthvl)-6-l 2- ( 2-ovridinvl)éthoxylhexanamide Le produit de l'étape (i) ( 0,4 g) dans l'acéto- nitrile ( 8 ml) est traité avec de la triéthylamine ( 0,7 ml) et une solution du produit de l'étape (ii) ( 0,3 g) dans l'acétonitrile ( 3 ml) est ajoutée doucement Le mélange brun est agité à 21 C pendant 16 heures puis évaporé sous vide Le résidu est repris dans du THF ( 10 ml), filtré puis évaporé sous vide Le résidu est purifié par chromatographie éclair en éluant avec de l'hexane:acé- tate d'éthyle ( 1:1) Une autre élution avec de l'acétate d'éthyle, suivie par un mélange acétate d'éthyle:méthanol ( 19:1-9:1) fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse ( 380 mg). T.l c dichlorométhane:isopropanol:triéthylamine ( 50:5:1) Rf 0,43. (iv) r R-(R*S*) 1-4-amino-3,5-dichloro-a-r r ( 2-hvdroxv- 1-phénvléthvl) r 6-( 2-pvridineéthoxv)hexvllaminol- méthvlibenzèneméthanol Une solution du produit de l'étape (iii) ( 340 mg) dans le THF ( 12 ml) est ajoutée à une solution de borane 1 M dans du THF ( 3 ml) dans du THF ( 5 ml) à 0-5 C tout en agitant sous azote La solution est agitée à 5 pendant 1 heure et ensuite à 21 pendant 1 heure Du méthanol ( 2 ml) est ajouté avec précaution et la solution est évaporée sous vide, suivie par une évaporation avec du méthanol (x 2) Le résidu est repris dans le méthanol ( 20 ml) et de l'hydroxyde de sodium ( 500 mg) est ajouté La solution est chauffée au reflux pendant 0,5 heure, laissée reposer pendant 17 heures à 22 , évaporée sous vide et le résidu est réparti entre le dichlorométhane ( 60 ml) et l'eau ( 20 ml) La phase organique est séchée puis évaporée sous vide Le résidu est purifié par chromatographie éclair suivie d'une élution avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse incolore ( 85 mg). H.p l c rapport des isomères (R:S) 92,7:7,3 (v) (R)-(-)-4-amino-3,5-dichloro-a-frr 6-r 2-( 2-pyri- dinvl)éthoxvlhexyllaminolméthyllbenzèneméthanol Sel de (E)-butènedioate ( 2:1) Une solution de l'étape (iv) ( 1,09 g) dans l'éthanol ( 40 ml) est traitée avec du HCL éthanolique ( 3,5 ml de solution 1,15 M) puis hydrogénée sur palladium pré- hydrogéné, à 5 % sur carbone ( 0,4 g de pâte humide à 50 %) pendant 24 heures à la température ambiante Le mélange est filtré à travers hyflo, lavé avec de l'éthanol ( 25 ml), puis évaporé pour obtenir un résidu Ce dernier est réparti entre une solution de bicarbonate de sodium à 8 % ( 25 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 2 x 25 ml) Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure ( 20 ml), séchés, filtrés, puis évaporés pour obtenir un produit brut. Celui-ci est repris dans de l'acétate d'éthyle ( 25 ml) et en outre lavé avec une solution de bicarbonate de sodium à 8 % ( 25 ml) et de l'eau ( 25 ml), puis séché, décoloré avec du charbon, filtré puis évaporé pour obtenir la base libre brute que l'on recristallise dans l'acétate d'iso- propyle ( 5 ml) pour donner une base purifiée ( 312 mg) La base ( 307 mg) dans l'isopropanol chaud ( 1 ml) est traitée avec une solution chaude d'acide fumarique ( 42 mg) dans l'isopropanol ( 2 ml) Celui-ci est ensemencé, refroidi, filtré et séché sous vide pour obtenir le composé de l'intitulé ( 241 mg) p f 126,5-127,5 . T.l c toluène:éthanol:ammoniac ( 39:10:1) Rf = 0,50 Eniantiomorphe en excès H p l c = 100 %. Exemple 4 (R) (-)-4-amino-3,5-dichloro-a- l l l 6- l 2- ( 2 -pyrid 1 nyl) éthoxvl)hexyllaminolméthvllbenzèneméthanol et sel de (E)- butènedioate ( 2:1) (i) (R)-4-amino-a-(bromoéthvl)-3,5-dichlorobenzène méthanol On ajoute un mélange de borane-THF (solution 1 M dans le THF, 10 ml) doucement à une solution de R-(+)-2- méthyl-CBS-oxazoborolidine ( 288 mg) dans du THF ( 10 ml) à 5-10 sous azote Après 5 minutes, on ajoute une solution de 1-( 4-amino-3,5dichlorophényl)-2-bromoéthane ( 2,4 g) dans du THF ( 12 ml) pendant 5 minutes La solution est agitée à 5-10 pendant 10 minutes et ensuite on ajoute doucement du méthanol ( 10 ml) Après 0,5 heure, la solu- tion est évaporée sous vide et le résidu purifié par chromatographie éclair en éluant avec du dichlorométhane pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide cristallin ( 2,37 g) p f 57-60 . lal 2 D = 35,0 (c 1,0, CH C 13) H p l c rapport des énantiomorphes (R:S) 98,0:2,0 (ii) 6 l 2-( 2-pyridinvl)éthoxvlhexanitrile Un mélange de 2-pyridineéthanol ( 58,5 g), de 6- bromocapronitrile ( 100 g), d'hydroxyde de sodium aqueux ( 70 % p/v, 760 ml) et de chlorure de triéthylbenzylammo- nium (TEBAC) ( 6,49 g) est ajouté à la température ambiante sous azote pendant 90 heures De l'eau glacée ( 1 litre) est ajoutée au mélange réactionnel que l'on extrait avec du dichlorométhane ( 3 x 500 ml) Les extraits organiques combinés sont extraits avec de l'acide chlorhydrique 2 N ( 3 x 500 ml) et l'acide combiné est lavé avec du dichloromé- thane ( 500 ml) L'acide est réglé à p H 12 avec de l'hy- droxyde de sodium 5 N ( 600 ml) puis extrait avec du dichlo- rométhane ( 3 x 500 ml) Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau ( 3 x 500 ml), traités avec du charbon, filtrés à sec sur hyflo et concentrés sous vide pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile vert pale ( 83,25 g). T.l c éther:éthanol ( 10:1) Rf 0,65 (iii) 6 2-( 2-pvridinvl) éthoxvlhexanamine Une solution du produit de l'étape (ii) ( 90 g) dans du THF sec ( 450 ml) est ajoutée à une solution agitée de borane dans du THF ( 1600 ml d'une solution 1,0 M) à 0- C pendant 15 minutes sous azote La solution résultante est chauffée jusqu'à un reflux doux pendant 2 heures Le mélange est refroidi à 10-15 C et traité avec précaution par de l'éthanol ( 90 ml) ajouté goutte à goutte pendant 30 minutes On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique 5,8 N ( 600 ml), à nouveau avec précaution en premier Le mélange résultant est chauffé jusqu'à un reflux doux pendant 1,5 heure, puis refroidi à 40 C Le THF est éliminé par distillation sous pression réduite et les résidus aqueux sont rendus basiques au moyen d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 60 % poids/volume ( 750 ml) Cette solution est ensuite extraite avec du dichlorométhane ( 2 x 450 ml, 1 x 225 ml) Les extraits combinés sont extraits avec de l'acide chlorhydrique 2 N ( 600 ml, puis 300 ml) et les extraits acides combinés sont lavés (avec 180 ml) et rendus basiques avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 60 % poids/volume ( 600 ml) La solution aqueuse basique est extraite par du dichlorométhane ( 2 x 450 ml, 1 x 225 ml) et les extraits combinés sont séchés puis concentrés sous vide pour obtenir une huile incolore. L'huile ( 87 g) est distillée en discontinu dans un appa- reil de Kugelrohr, à 175-190 et sous 0,2-0,3 mm Hg, afin d'obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore ( 69,3 g). T.l c dichlorométhane:méthanol:ammoniac ( 50:8:1) Rf = 0,31 (iv) (R)-( 4)r 2-bromo-1 r(diméthvl( 1,1-diméthvléthvl) silvlloxyléthvl 12,6dichlorobenènamine Une solution de chlorure de t-butyldiméthylsi- lyle (TBDMS Cl ( 2,26 g) dans du DMF sec ( 10 ml) est ajoutée à une solution agitée du produit de l'étape (i) ( 2,85 g) et d'imidazole ( 0,75 g) dans du diméthylformamide sec ( 4,25 ml) sous azote, tout en refroidissant au bain- marie Le mélange est agité à la température ambiante pendant 19 heures et l'on ajoute de l'eau ( 114 ml) et de l'hexane ( 114 ml) Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à nouveau avec de l'hexane ( 2 x 28 ml) Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau ( 2 x 28 ml) puis évaporés sous vide à 40 pour donner le composé de l'intitulé ( 3,9 g) sous la forme d'une huile jaune pâle. T.l c dichlorométhane Rf 0,7. (v) (R)-4-amino-3,5-dichloro-a r r 6-r 2-( 2-Dvridinvl) éthoxvjhexyl)aminolméthvllbenzèneméthanol et sel de (E)- butènedioate ( 2:1) Le produit de l'étape (iv) ( 3,9 g) dans l'acéto- nitrile ( 25 ml) est ajouté à un mélange agité du produit de l'étape (iii) ( 3,33 g), de N,N-diisopropyléthylamine ( 3,5 ml) et d'iodure de sodium ( 1,5 g) dans l'acétonitrile ( 25 ml) sous azote Le mélange est chauffé au reflux pendant 48 heures, refroidi et dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 60 ml) et de l'eau ( 30 ml) Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à nouveau avec de l'acétate d'éthyle ( 2 x 25 ml) Les extraits combinés sont lavés ( 2 x 25 ml) puis évaporés sous vide à environ 40 pour donner une gomme orange qui est dissoute dans le THF ( 20 ml) et l'on ajoute du fluorure de tétrabutylammo- nium 1 M dans du THF ( 14 ml) le mélange est agité à la température ambiante pendant 25 heures et le THF est éliminé par évaporation Le résidu est réparti entre de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) et de l'eau ( 25 ml) et la phase aqueuse est extraite à nouveau avec de l'acétate d'éthyle ( 2 x 25 ml) Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau ( 25 ml) puis évaporés sous vide pour obtenir une gomme orange que l'on dissous dans de l'isopropanol ( 5 ml) puis traite avec une solution chaude ( 60 ) d'acide fumari- que ( 0,58 g) dans l'isopropanol ( 17 ml) La solution est agitée puis laissée refroidir à 30-40 C et confinée Après agitation à 20 C pendant 1 heure, le mélange est refroidi à 5 C puis agité pendant 2 heures Le mélange est stocké à 0-5 C pendant 17 heures et ensuite agité à la tempéra- ture ambiante pendant 2 heures puis filtré Le gateau de filtration est lavé avec de l'isopropanol ( 2 x 5 ml) puis séché sous vide à 45 C pour obtenir le composé de l'inti- tulé ( 1,43 g) sous la forme d'un solide blanchâtre T.l c dichlorométhane:méthanol:ammoniac ( 100:8:1) Rf = 0,25 Analyse trouvé: C: 56,9; H: 6,5; N: 8,4. C 42 H 58 C 14 N 604 C 4 H 404 exige C: 57,0; H: 6,45; N: 8,7 % (vi) (R) -4-amino-3,5-dichloro-a- l l l 6 rl l 2 r- ( 2 -py 3 r id i- nyl)-éthoxvlhexvllaminoléthvllbenzèneméthanol, sel de (E)-butènedioate ( 2:1),variante de synthèse Le produit de l'étape (i) ( 10,07 g) et de l'imidazole ( 7,22 g) dans du DMF sec ( 150 ml) sont traités avec du chlorotriéthylsilane ( 6,3 ml) puis laissés reposer pendant 1 heure On ajoute en plus du chlorotriéthylsilane ( 2,7 ml) et après 0,5 heure, on évapore la solution sous vide jusqu'à 50 ml Le résidu est réparti entre du bicar- bonate de sodium à 8 % ( 150 ml) et de l'éther ( 300 ml), et l'extrait éthéré est lavé rapidement avec de la saumure ( 100 ml) séché puis évaporé sous vide L'huile résultante dans l'acétonitrile ( 50 ml) est ajoutée à un mélange du produit de l'étape (iii) ( 9,90 g), du bicarbonate de sodium ( 5,93 g), de l'iodure de sodium ( 5,3 g) et de l'acétonitrile ( 200 ml) puis agitée au reflux sous azote pendant 65 heures Le mélange est refroidi puis filtré et le filtrat évaporé sous vide Le résidu dans le méthanol ( 40 ml) est traité avec du carbonate de potassium ( 10 g), agité à 21 C pendant 6 heures, filtré à travers de l'hyflo puis évaporé sous vide Le résidu dans l'acétate d'éthyle ( 300 ml) est lavé avec de l'eau ( 50 ml) et de la lessive ( 50 ml), séché puis évaporé sous vide L'huile sombre résultante est purifiée par chromatographie éclair en éluant avec du toluène:triéthylamine ( 98:2) et une cer- taine quantité de toluène:éthanol:triéthylamine ( 97:1:2- 96:2:2-93:5:5) en donnant d'abord des impuretés puis un peu de produit impur Cette matière a été reprise dans le méthanol ( 40 ml) et on ajoute de l'acide fumarique ( 746 mg) L'évaporation sous vide et la recristallisation du résidu dans l'isopropanol ( 40 ml) fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une poudre incolore ( 2,43 g) p f 127-129 Analyse Trouvé: C: 56,55; H: 6,4; N: 8,4; Cl:14,6 % C 21 H 29 C 12 N 302 O 5 C 4 H 404 exige C: 57,0; H: 6,45; N: 8,7; Cl:14,6 % lalD 20 = -25,5 (c 1,0 méthanol) H p l c Rapport d'énantiomorphes (R:S) 99,1:0,9 Exemple 5 (R)-(-)-4-amino-3,5-dichloro-a- lll 6-l 2-( 2-pyridinyl)- éthoxylhexyllaminolméthvllbenzèneméthanol, sel de (E)- butènedioate ( 2:1) (i) 1 4-amino-3,5-dichlorophénvli-2-azidoéthanone Un mélange de 1-l 4-amino-3,5-dichlorophényll-2- bromoéthanone ( 28,3 g) et d'azoture de sodium ( 7,0 g) dans l'éthanol ( 150 ml), d'eau ( 50 ml), et de THF ( 200 ml) est agité à la température ambiante pendant 1 heure La solution est versée dans de la lessive ( 500 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 200 ml) La solution aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle ( 200 ml) Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau ( 500 ml) séchés, puis évaporés sous pression réduite Le résidus est trituré avec du propane-2-ol ( 150 ml) puis séché pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une poudre jaune ( 23,0 g) p f 115-6 C (ii) (R)-amino-a-(azidométhyl)-3,5dichlorobenzèneméthanol Une solution du produit de l'étape (i) ( 2,4 ( g) dans du THF sec ( 10 ml) est ajoutée pendant 2 minutes à une solution de R-(+)-2-méthyl-CBS-oxazaborolidine ( 0,288 g) dans du THF sec ( 10 ml) renfermant une solution 1 M de borane dans du THF ( 6 ml) à 10 C La solution est agitée à la température ambiante pendant 10 minutes et une autre portion de borane ( 4 ml) est ajoutée Après agitation pendant encore 5 minutes, on ajoute avec précaution du méthanol ( 5 ml) et on évapore la solution sous pression réduite Le résidu est chromatographié par élution avec du dichlorométhane et les éluats appropriés sont recueillis puis évaporés sous pression réduite pour donner un solide blanc ( 2,43 g). lalD = -78,7 (c 0,011 méthanol) H.p l c Rapport d'énantiomorphes (R:S) 91,9 L'échantillon est recristallisé dans du propane- 2-ol ( 15 ml) et de l'eau ( 15 ml) pour donner un solide blanc floconneux ( 0,6 g) avec un excès énantiomorphique pour l'énantiomorphe (R). lalD = -26,9 (c 0,007, méthanol) H.p l c Rapport d'énantiomorphes (R:S) 61:39. Toutefois, la concentration des liqueurs mères à environ 20 ml fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'aggloméré jaune pale ( 1,7 g). T.l c dichlorométhane Rf: 0,13 la D 20 = _ 100,9 (c 0,01 méthanol) H.p l c Rapport d'énantiomorphes (R:S) 100:0 (iii) (R)-4-amino-a-(aminométhyl)-3,5-dichlorobenzène- méthanol Un mélange du produit de l'étape (ii) ( 2,47 g) et de palladium à 5 % sur carbone ( 0,25 g) dans l'éthanol ( 50 ml) est agité sous une atmosphère d'hydrogène pendant 1,5 heure La suspension est filtrée à travers une pas- tille de hyflo et le filtrat est évaporé pour fournir le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc ( 2,2 g) T.l c dichlorométhane:éthanol:anummoniac ( 30:8:1) Rf 0,39 (iv) (R)-N-rl-( 4-amino-3,5-dichlorophénvl)-l-hvdro- xvéthvll-6 r 2-( 2-pvridinvl)éthoxylvhexanamide Du N,N'carbonyldiimidazole ( 0,78 g) est ajouté à une solution d'acide 6-l 2-( 2pyridinyl)éthoxylhexanoïque ( 24 g) dans du THF sec ( 12 ml) Après agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute une solution du produit de l'étape (iii) ( 1,05 g) dans du THF sec ( 10 ml)Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, la solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est réparti entre l'acétate d'éthyle ( 100 ml) et l'eau ( 100 moles) Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec du carbonate de sodium ( 100 ml) et de l'eau ( 100 ml) puis séchée L'évaporation du solvant fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile claire ( 1,3 g) T.l c toluène:éthanol:triéthylamine ( 36:2:1), Rf 0,26 (v) (R)-4-amino-3,5-dichloro-cz-l l l 6-l 2- (,2-pyridi- nyl)éthoxvihexvllaminolméthvllbenzèneméthanol,(E)-butène- dioate (sel) ( 2:1) Une solution de 1,0 M de borane dans du THF ( 8,8 ml) est ajoutée à une solution du produit de l'étape (iv) ( 1,28 g) dans du THF sec ( 25 ml) et est chauffée au reflux pendant 18 heures On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium ( 1,48 g) dans le méthanol ( 50 ml) et l'on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures La solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est réparti entre de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) et un tampon à p H 6,5 ( 100 ml) La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) Les extraits organiques combinés sont séchés puis évaporés sous pression réduite. Le résidu est chromatographié en éluant avec du dichloro- méthane:éthanol:ammoniac ( 100:8:1) et les éluats appro- priés sont recueillis puis évaporés pour donner la base libre du composé de l'intitulé sous la forme d'une huile ( 0,68 g). H.p l c rapport des énantiomorphes (R:S) 97:3 L'huile est dissoute dans du propane-2-ol ( 7 ml) et une solution d'acide fumarique ( 0,092 g) dans du propane-2-ol ( 2 ml) est ajoutée La matière ne réussit pas à cristalliser La solution est évaporée et le résidu est trituré dans de l'acétate d'éthyle ( 15 ml) pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une poudre blanche ( 0,75 g). T.l c dichlorométhane:éthanol:ammoniac ( 60:8:1) Rf = 0,51 Enantiomorphe en excès par H p l c > 90 % (R)- énantiomorphe. Exemple 6 Préparation de (R)-4-amino-a-(aminométhvl)-3,5-dichloro- benzèneméthanol, un précurseur chiral à l'isomère (R)+ du Composé A (i) Sel de l'acide (R)-4-amino-a-(aminométhvl)-3,5- dichlorobenzèneméthanol,( 2 S,3 S)-di-p-toluovl-D-tartrique Une solution de 4-amino-a-(aminométhyl)-3,5- dichlorobenzèneméthanol ( 4,42 g) dans l'éthanol chaud ( 80 ml) est ajoutée à une solution d'acide toluyl-D-tartrique ( 4,04 g) dans l'éthanol chaud ( 80 ml) Après un repos prolongé, des aiguilles blanches se déposent et sont recueillies puis séchées ( 2,8 g) p f 168-169 C. llD 20 = + 47,15 (méthanol) L'échantillon ( 2,7 g) est recristallisé dans l'éthanol ( 20 ml) en fournissant le composé de l'intitulé sous la forme de micro-aiguilles blanches ( 1,6 g) p f. 167-168 C. lalD 20 = + 38,45 (méthanol) Le reste de l'échantillon ( 1,58 g) est recris- tallisé dans l'éthanol ( 120 ml) en donnant des aiguilles blanches ( 1,1 g) p f 167-168 C. lalD 20 = + 39,8 (méthanol) H.p 1 c Rapport d'énantiomorphes (R:S) 95, 1:4,9 (ii) (R)-4-amino-a (aminométhyl)-3,5-dichlorobenzène- méthanol Le produit de l'étape (i) ( 2,1 g) est réparti entre du carbonate de sodium i N ( 100 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 100 ml) Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml) Les extraits organiques combinés sont séchés puis évaporés pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'une huile claire ( 1,1 g). T.l c dichlorométhane:éthanol:ammoniac ( 30:8:1) RF = 0,39 ll 20 = 32,7 (c 0,01 méthanol) lla= 32,7 (C 0,01 méthanol) REVENDICATIONS 1 Le composé (R)-(-)4-amino-3,5-dichloro-a- lll 6-l 2 ( 2-pyridinyl)-éthoxylhexyllaminolméthyllbenzène- méthanol, ou un de ses sels physiologiquement acceptables. 2 Le composé selon la revendication 1 ou un de ses sels physiologiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament pour le traitement, le soulagement ou la prévention d'un état de santé qui peut être amélioré par un composé présentant une activité stimulante sur les P 2- adrénorécepteurs. 3 Une préparation pharmaceutique comprenant le composé selon la revendication 1 ou un des ses sels physiologiquement acceptables conjointement avec un support ou un excipient physiologiquement acceptable. 4 Une méthode pour la préparation du composé selon la revendication 1 ou un de ses physiologiquement acceptables, dans laquelle: (A) on supprime la protection d'un composé de formule (I) C R 2 o H y J R' H N " CHCH 2 N (CH 2)60 (C Hz)2,1 \( 1) c I dans laquelle R 1 et R 2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur sous la condition qu'au moins l'un de ceux-ci représente un groupe protecteur; ou (B) on fait réagir un composé de formule (XI) CI Cl OR 3 H 2 N CHCH 2 Br (XI) Cl (dans laquelle R 3 est un groupe protecteur d'hydroxyle) avec un composé de formule (XII) H 2 N(CH 2)6 O(CH 2)2 / (XII) suivie par une élimination des groupes protecteurs s'ils sont présents; ou (C) on réduit un composé de formule (XIV) ci Cl X OH H 2 N CHCH 2 N HCO(CH 2)5 O( 2)\ (XIV) Cl/ ou un dérivé protégé de celui-ci, suivi par l'élimination des groupes protecteurs s'ils sont présents; ou (D) on alkyle un composé de formule (XVIII) CI H 2 N CHCH 2 N H 2 (XVIII) Cl/ ci avec un agent alkylant de formule (XIX) LCH 2 (CH 2)5 O(CH 2)2 (XIX) (dans laquelle L représente un groupe partant), ou bien avec un composé de formule (XX) o HC(CH 2)5 O(CH 2)2 (XX) en présence d'un agent réducteur, suivi par l'élimination des groupes protecteurs s'il y en a; suivi dans chaque cas, si on le désire, par la conversion du composé résultant ou d'un de ses sels en un sel physio- logiquement acceptable. 5 Une méthode selon la revendication 4, dans laquelle R 2 est un groupe (R)-2-hydroxy-l-phényléthyle. 6 Une méthode selon la revendication 4, dans laquelle R 3 est un groupe éther-silylique, par exemple un groupe triéthylsilyle ou un groupe butyldiméthylsilyle.