Brevet FR2668152A1 — publié le 19920424

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche PIERRE FABRE MEDICAMENT, a pour objet de nouveaux composés chimiques, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Les nouveaux composés chimiques, revendiqués par la demanderesse répondent à la formule générale I \ N>-ï I CH 2), dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclique en C 1-6 ' un radical phényle ou un radical phénvl alcoyle lé(CH 2)M-, m étant compris entre 1 et 4 et, à titre d'exemple non limitatif H, Me, cyclohexyle, phényle, benzyle, phénéthyle. N = 2, 3 ou 4. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale I à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques renfermant ce médicament. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent utiliser un composé de formule générale I éventuellement en association avec un ou plusieurs principes actifs. RR 1 R. 2 - Les procédés de synthèse des composés de formule générale I font aussi partie de la présente invention. Synthèse des composés de formule générale I. Les composés de la présente invention sont obtenus à partir de l'hexachlorocyclotriphosphazène II via les intermédiaires tétrachlorés III. Cl CI Cl Ci ci L ic H) Cl Cl C 1 R II III Les composés III peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans la littérature, notamment par: S S KRISHNAMURTHY et Coll, J C S Dalton 1980, p 840-844 V CHANDRASEKHAR et Coll, Inorg Nucl Chem Letters, 1981, vol 17, n'5-6, p 181-185. Ces méthodes consistent à traiter l'hexachlorocyclotriphos- phazène (N 3 P 3 C 16) par l'hydroxy amine IV en présence d'un capteur d'acide chlorhydrique tel que la triéthylamine dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. R-NH-(CH 2)n-OH IV Il est également possible d'accéder aux intermédiaires III en conduisant la réaction en milieu biphasique tel que THF/soude. L'aziridination des intermédiaires III pour obtenir les composés de la présente invention est effectuée par 1 ' aziridine dans un solvant tel que le THF en présence d'un capteur d'acide chlorhydrique tel que la triéthylamine, à titre d'exemple. L'exemple suivant illustre l'invention sans en limiter la portée. 4-méthyl-7,7,9,9-tétra-1-aziridinyl-7,7,9,9-tétrahydro-1-oxa- 4,6,8,10-tétraaza-55-7,9-triphosphaspiro-l 4,5 l-déca-5,7,9- triène x KEI CH 3 a) Dans un réacteur d'un litre, on introduit 8 g ( 106 mmoles) de N méthyl amino-2 éthanol, 300 ml de THF et 266 ml de soude aqueuse N. Sous agitation violente, & 25 *C, on introduit en une fois le N 3 P 3 C 16 (la température est maintenue en dessous de 35 C). Apres 1 heure à 30 C, la phase aqueuse est saturée par du chlorure de sodium, puis après décantation, extraite à l'éther éthylique. Les 2 phases organiques, groupées, sont évaporées à sec Le résidu, repris par un minimum de chlorure de méthylène, est percolé à travers une colonne de silice ( 20 g), élué par un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 1/1. 4 2668152 Après évaporation, le résidu est agité dans l'hexane pendant mn. On obtient, après filtration et séchage à 40 OC sous vide, 26 g d'intermédiaire tétrachloré. Rendement 70 % F = 137 C. b) Le composé obtenu ci-dessus ( 17,5 g 50 mmoles) est mis en solution dans 250 ml de THF contenant de la triéthylamine ( 30 g 300 mmoles) On ajoute, & -10 'C en 15 mn, l'aziridine ( 12,9 g 300 mmoles) diluée dans le THF ( 50 ml). Après agitation pendant 1 heure à O "C et 48 heures à 25 C, on filtre les cristaux de chlorhydrate et évapore la moitié du THF La solution obtenue est percolée sur une colonne de silice ( 50 g) et éluée au THF ( 150 ml). Après évaporation à sec et recristallisation du résidu du THF, on obtient le composé 1 ( 10,5 g). Rendement 56 % F = 170 'C. A titre d'exemple, afin d'illustrer l'invention sans en limiter la portée, le tableau ci-après résume les caractéris- tiques de produits synthétisés de manière analogue à l'exemple ci-dessus. Az Az, 81 olv Recriet. Rdt Formule brute P.H. F*C R Pl E P PAE 2 P Spiro I J 1 C Hl (CH) THF 56 % C H H OP 376,28 170 39,55 32 37 39 04 3 2)2 1123 8 3 41.5 2 H (CH 2)2 ACO Et-I*l-1 59 C 10 H OP 362,25 112 39,68 36 33 43,3 22 10218 3 39,78 37,3 3 H (CH 2)3 TUF 67 C H N OP 3 376,28 145 38,45 19 04 38,24 23 11238 3 4 cyclohexyl (CH 2)3 i 47 C 17 33 N OP 3458,43 101 38,34 19 48 39,95 23 17 H 338 3 banyl ( 22 17 H 278 OP 3 6 bnsyl (CH 2)3 ACO Et-EI 1-1 50 C 1 H N OP 466,41 133 38,56 20 89 39,35 ( 2)3 18298 3 7 ph&néthyl (CH 2)2 ACO Rt-EI 1-160 C 18 HN OP 3 466,41 124 39,5 31 48 40,35 ( 2)2 18298 3 8 phénéthyl (CH 2)3 ACO Et-El 1-135 C 19 HN OP 480,43 116 38,4 20 42 38,68 9 H (c H 2)4 C Ot 19 2531 8 3 90,31 129 9H ACO Et40 * c H N OP 390,31 129 ( 2)4 12 St * EI éther inopropylique N R A un 0 o CF m O EXPERIMENTATIONS Divers essais pharmacologiques et toxicologiques ont été effectués sur les composés objets de la présente invention. 1 Activité pharmacologique a) Cytotoxicité in vitro L'activité cytotoxique in vitro a été évaluée par la détermination de l'IC 50 (concentration pour laquelle on obtient 50 % d'inhibition de croissance cellulaire) sur les cellules leucémiques L 1210 de la souris. L'IC 50 est évaluée & l'aide d'un compteur cellulaire. Composé IC 50 (PM) 1 9 2 8,7 3 2,3 4 9,9 5,8 6 5,8 7 7,8 8 6,5 b) In vivo L'activité antitumorale in vivo a été évaluée sur le modèle P 388 de la souris Ce modèle correspond à des cellules leucémiques greffées i p au jour J. La drogue est administrée en doses répétées à J 1, J 3, J 5. Nous représentons l'indice "T/C" correspondant à la survie (%) des animaux traités par rapport aux animaux contrôles. Les "T/C" des produits vont de 130 à > 300. 7 2668152 2 Toxicité Les composés testés présentent une toxicité modérée, aux doses testées, au niveau des paramètres hématologiques et de l'évolution pondérale. 3 Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, intra-veineuse ou intra-péritonéale. Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1 Composés nouveaux correspondant à la formule générale I R I dans laquelle: R représente l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclique en C 1 _ 6, un radical phényle ou un radical phényl alcoyle & (CH 2)m-, m étant compris entre 1 et 4 et, à titre d'exemple non limitatif H, Me, cyclohexyle, phényle, benzyle, phénéthyle. N = 2, 3 ou 4. 2 Composés de formule générale I selon la revendication 1 caractérisés en ce que R est choisi parmi hydrogène, méthyle, cyclohexyle, benzyle, phénéthyle. 3 Procédé de préparation des composés selon les revendica- tions 1, 2, 3 caractérisé en ce que l'on traite les composés intermédiaires III par 1 ' aziridine en présence d'un capteur d'acide dans un solvant organique tel que le THF. Cl Cl Cli 4 CH 2)n C 11 R 4 A titre de médicaments nouveaux, utiles par exemple dans le traitement des maladies cancéreuses, les composés définis selon l'une des revendications l à 3. 5 Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé défini selon l'une des revendications l à 3. 6 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles renferment en outre un autre principe actif.