Brevet FR2665897A1 — publié le 19920221

La présente invention concerne un procédé de transformation de l'acide (benzoyl-3 phényl)-2 propionique-R(-) en isomère S(+) . L'acide (benzoyl-3 phényl)-2 propionique (ou kétoprofène) présente des propriétés antiinflammatoires, analgésiques et/ou antipyrétiques particulièrement intéressantes. Le kétoprofène, sous forme racémique, est constitué d'un mélange équimoléculaire des énantiomères S(+) et R(-). Alors que chez l'animal, il n'existe pas de différences significatives entre le kétoprofène racémique et l'isomère S(+) kétoprofène-S(+)Ir il a été montré que, chez l'homme, le kétoprofène-S(+) constitue la forme active du kétoprofène et que l'isomère R(-) n'est pas converti en isomère S(+). I1 est particulièrement avantageux de pouvoir disposer de kétoprofène-S(+) pratiquement exempt de l'isomère R(-). Le kétoprofène-S(+) peut être obtenu par dédoublement du kétoprofène racémique soit par des méthodes physico-chimiques (chromatographie liquide à haute performance avec une phase chirale) soit par formation d'un sel avec une base optiquement active. Ces procédés conduisent à l'obtention de l'isomère S(+) et de l'isomère R(-), ce dernier n'ayant pas d'utilité propre. I1 est donc particulièrement important de pouvoir disposer d'un procédé qui permette de transformer le kétoprofène-R(-) en kétoprofène S(+). I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le kétoprofène-R(-) peut être transformé soit in situ pendant le dédoublement du kétoprofène racémique en utilisant notamment l'agent de dédoublement comme agent de transformation soit à partir des filtrats de dédoublement, après avoir éventuellement éliminé la base chirale, par traitement avec une base forte. La soude peut être utilisée comme base forte. Selon l'invention, le procédé est mis en oeuvre in situ en utilisant comme agent de dédoublement une base chirale comme la cinchonidine et comme solvant la méthylisobutylcétone qui permet d'opérer à des températures élevées. Pour obtenir un rendement amélioré, il est particulièrement avantageux de provoquer la cristallisation du sel désiré majoritaire (sel de cinchonidine avec le kétoprofène-S(+)) par concentration de la solution sous pression réduite. Généralement, on utilise une mole de cinchonidine par mole de kétoprofène. Généralement, l'opération de concentration sous pression réduite est réglée de telle manière que la température d'ébullition soit constante et voisine de 1000C pendant toute la durée de la concentration. Les cristaux du sel de kétoprofène-S(+)qui se forment sont séparés par filtration à chaud. La transformation peut aussi être réalisée indépendamment de la cristallisation à partir des eaux-mères de cristallisation après avoir éliminé la base chirale utilisée comme agent de dédoublement en utilisant une base achirale telle que la soude. Pour la mise en oeuvre du procédé sur les eaux-mères de cristallisation, on effectue d'abord le dédoublement du kétoprofène racémique en utilisant de préférence 0,5 mole de cinchonidine par mole de kétoprofène. Après séparation par filtration du sel de cinchonidine avec le kétoprofène (majoritairement le kétoprofène S(+)), les eaux-mères sont traitées par une solution aqueuse d'une base minérale forte telle que la soude : la cinchonidine libérée reste dans la phase organique, tandis que le kétoprofène (majoritairement le kétoprofène-R(-)), sous forme de sel de sodium, reste en solution aqueuse basique qui est chauffée à une température généralement supérieure à 1000C, de préférence voisine de 1100C en suivant l'évolution du titre optique en fonction du temps, le titre optique étant exprimé par le rapport 100 x R/(R+S).La transformation se caractérise par une diminution progressive du titre optique. Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 - Dédoublement - Racémisation Dans un réacteur de 250 cm3, on introduit 26,5 g de kétoprofène racémique (0,104 mole), 31 g de cinchonidine (0,105 mole) et 120,6 g (ou 151 cm3) de méthylisobutylcétone (1,204 mole). Le mélange est chauffé, sous agitation, à 1000C puis le mélange est concentré sous pression réduite en réglant la pression de telle manière que la température d'ébullition reste constante et égale à 1000C. On distille 97,2 g de méthylisobutylcétone en 8 heures. On agite pendant une nuit à 1000C 45 minutes à 450C puis verse le mélange réactionnel sur un filtre thermostaté à 1000C. Le gâteau de filtration est lavé par 70 cm3 de la méthylisobutylcétone à 200C puis séché. On obtient ainsi 19 g de sel de kétoprofène dont le titre optique (S/R+S) est de 88,3 %. Le rendement est de 58,6 %. Le bilan sur le kétoprofène conduit aux résultats suivants Kétoprofène Titre optique Kétoprofène (g) (R/S) S(+) (g) R(-) (g) Produit 8,80 11,7/88,3 7,77 1,03 isolé Eaux-mères 8,40 54,7/45,3 3,8 4,6 Lavages 9,30 50,2/49,8 4,6 4,7 Exemple 2 - Racémisation par la soude Dans un réacteur, on introduit 10,4 g de kétoprofène racémique (0,041 mole), 6 g de cinchonidine (0,020 mole) et 28,9 g (ou 36 cm3) de méthylisobutylcétone (0,288 mole). Le mélange est chauffé à 750C puis est maintenu à cette température jusqu'à dissolution totale puis est refroidi rapidement à 700C. On amorce la cristallisation avec quelques cristaux de sel de cinchonidine du kétoprofène-S(+).La bouillie obtenue est refroidie en 6 heures de 700C à 100C, à raison de -100C par heure environ. La bouillie est filtrée à une température voisine de 200C. Le gâteau de filtration est lavé par 15 g de méthylisobutylcétone. On obtient ainsi 7,3 g d'un sel dont la composition est la suivante - sel de cinchonidine du kétoprofène-S(+) : 5,9 g (0,011 mole) - sel de cinchonidine du kétoprofène-R(-) : 1,4 g (0,002 mole). Le rendement est de 53,6 %. Les filtrats ont la composition suivante - kétoprofène-S(+) : 2,5 g (0,010 mole) - kétoprofène-R(-) : 4,5 g (0,018 mole) - cinchonidine : 2,1 g (0,007 mole). Au mélange réactionnel, dont la masse est de 53 g, on ajoute, à température ambiante, 22,1 g de soude aqueuse à 10 % (p/p), soit 0,055 mole. La cinchonidine reste dans la phase organique tandis que le kétoprofène, sous forme de sel de sodium, reste dans la phase aqueuse. La phase aqueuse est extraite par 32 g (ou 40 cm3) de méthylisobutylcétone puis est chauffée au reflux pendant 24 heures à 110-1150C. On détermine l'évolution du titre optique en fonction du temps. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant Temps (heures) Titre optique exprimé en kétoprofène 100 x R/(R+S) 0,0 64,8 2,3 59,6 4,6 56,8 21,5 50,9 REVENDICATIONS 1 - Procédé de transformation de l'acide (benzoyl-3 phényl)-2 propionique-R(-) en isomère S(+) caractérisé en ce que l'on traite le kétoprofène-R(-) par une base. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du kétoprofène-R(-) en kétoprofène-S(+) est effectuée in situ pendant le dédoublement du kétoprofène racémique. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du kétoprofène-R(-) en kétoprofène-S(+) est effectuée sur les eaux-mères de cristallisation d'un sel de kétoprofène-S(+). 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on utilise une base chirale comme agent de transformation et comme agent de dédoublement. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la base chirale est la cinchonidine. 6 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on utilise une mole d'agent de transformation par mole de kétoprofène racémique. 7 - Procédé selon la revendicatiion 2 caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant la méthylisobutylcétone. 8 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on opère à une température voisine de 100"C. 9 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on utilise une base forte après élimination éventuelle de l'agent de dédoublement. 10 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la base forte est la soude. 11 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que les eaux-mères proviennent du dédoublement du kétoprofène racémique au moyen d'une base chirale en opérant dans un solvant organique. 12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que la base chirale est la cinchonidine. 13 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'on utilise 0,5 mole de base chirale par mole de kétoprofène. 14 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le solvant est la méthylisobutylcétone. 15 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on utilise un excès molaire de base par rapport au kétoprofène présent dans les eaux-mères. 16 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on opère à une température supérieure à 1000C, de préférence comprise entre 110 et 1150C,