Brevet FR2662695A1 — publié le 19911206

La présente invention concerne des composés de formule leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), Ri représente un radical polyfluoroalcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les -radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés d'une formule (I) peuvent être préparés par cyclisation d'une polyfluoroalcoxy-4 phénylsélénourée. Cette cyclisation s'effectue généralement au moyen de chlorure de thionyle, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (tétrachlorure de carbone, chloroforme, chlorure de méthylène) ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 200C. Les polyfluoroalcoxy-4 phénylsélénourées peuvent être obtenus par action d'hydrogénoséléniure de sodium sur une S-méthyl N- (polyfluoroalcoxy-4 phényl) isothiourée. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température voisine de 2O0C. Les S-méthyl N-(polyfluoroalcoxy-4 phényl) isothiourée peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimique (formation de sels,...). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que les affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Leur DE50 est inférieure ou égale à 10mg/kg par voie I.P. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15mg/kg par voie I.P. chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophyllineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-f3- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A un mélange de 60 cm3 de tétrachlorure de carbone et 15 cm3 de chloroforme, on ajoute 15 g de trifluorométhoxy-4 phénylsélénourée. Au mélange refroidi à OOC on ajoute, en 20 minutes, une solution de 7 g de chlorure de thionyle dans 6 cm3 de tétrachlorure de carbone. L'agitation est maintenue 72 heures à une température voisine de 200C. Le précipité est filtré, lavé par 50 cl3 de tétrachlorure de carbone puis par 100 cm3 de n-hexane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acide trifluoroacétique (95-5 en volumes) et recristallisation dans un mélange de 15 cm3 de n-hexane et 23 cm3 d'acétone, on obtient 4 g de trifluoroacétate d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole fondant à 188-1910C. Par traitement de 7 g de trifluoroacétate d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole par 2 cm3 de triéthylamine dans 150 cm3 d'éther diéthylique pendant 10 minutes, lavage par 3 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchage de la phase organique et évaporation sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa), on obtient 4,8 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole fondant à 110-1120C. La trifluorométhoxy-4 phénylsélénourée peut être obtenue de la manière suivante : à une suspension de 6,6 g de sélénium élémentaire noir dans 160 cm3 d'éthanol, refroidie à OOC, on ajoute, sous argon, en 20 minutes, 3,2 g de borohydrure de sodium. On laisse revenir le mélange réactionnel à une température voisine de 200C et agite 5 minutes. On obtient ainsi une solution d'hydrogénoséléniure de sodium. On place cette solution à l'abri de la lumière et y ajoute, en 30 minutes, une solution de 14 g de S-méthyl N-(trifluorométhoxy-4 phényl) isothiourée. Le mélange est agité 4 heures à une température voisine de 200C puis on réduit le volume réactionnel de moitié sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Après addition de 300 cm3 d'eau, le précipité est filtré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'eau, séché sous vide et redissous dans 200 cm3 d'éther diéthylique. On ajoute 50 cm3 de n-hexane et laisse reposer 1 heure. Après filtration on obtient 7,4 g de trifluorométhoxy-4 phénylsélénourée fondant à 1700C. La S-méthyl N-(trifluorométhoxy-4 phényl) isothiourée peut être obtenue de la manière suivante Une solution de 14,2g de trifluorométhoxy-4 phénylthiourée et 8,5g d'iodométhane dans 90cm3 d'éthanol est chauffée 2 heures à 400C, puis le milieu réactionnel est abandonné une nuit à une température voisine de 200C. La solution jaune obtenue est concentrée sous pression réduite (20mmHg-2,7kPa). L'huile jaune est reprise dans 200cm3 d'eau distillée et chauffée à 800C puis on ajoute 5g d'hydrogènocarbonate de sodium par portion et le milieu est extrait par 3 fois 75 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium puis évaporées sous pression réduite (200mmHg- 2,7 kPa) pour conduire à une huile (14,9g) utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. La trifluorométhoxy-4 phénylthiourée peut être obtenue de la manière suivante : une suspension de 17,7g de trifluorométhoxy-4 aniline, 8g de thiocyanate d'ammonium et 0,7g d'hydrogènosulfite de sodium dans 18,2cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène à 20% en poids est chauffée successivement 8 heures à 800C et 8 heures à 900C. Le solide présent dans le milieu est filtré et lavé successivement au moyen de 120cm3 d'eau distillée puis de 50cm3 d'un mélange de méthanol et de toluène (10-40 en volumes). Le solide brut-obtenu (25g) est recristallisé dans 50cm3 d'isopropanol pour conduire à 8,9g de trifluorométhoxy-4 phénylthiourée fondant à 146-480C. Le filtrat provenant de la recristallisation est concentré de moitié sous pression réduite (200mmHg-2,7kPa) pour fournir un second jet de 7,1 g du produit recherché. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante -amino-2 trifluorméthoxy-6 benzosélénazole ... 50 mg -celllulose................................... 18 mg -lactose...................................... 55 mg - silice colloïdale ..................... 1 mg -carboxyméthylamidon sodique ................. 10 mg - talc ............................. 10 mg -stéarate de magmnésium ...................... 1 mg EXEMPLE B an prépare, selon la technique habituelle, des carq?rimés doses à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle -amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole ... 50 mg -lactose....................................... 104 mg - cellulose .......................... 40 mg - polyvidone .......................... 10 mg -carboxyméthylamidon sodique................... 22 mg - talc ................................ 10 mg -stéarate de magnésium........................... 2 mg -silice colloidale............................... 2 mg -mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (71-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 ocmprimé pelliculé terminé à 245 mg EXAMPLE C Qn prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante -amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole ... 10 mg - acide benzoïque ............................. 80 mg - alcool benzylique ..................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium ................... 80 mg -éthanol à 95 %.................................... 0,4 cm -hydroxyde de sodium............................... 24 mg -propylène glycol.................................. 1,6 cm -eau.........................................q.s.p. 4 cm REVENDICATIONS 1. zées de formule dans laquelle R1 représente un radical polyfluoroalcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1 ,1,2,2 éthoxy 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise un polyfluoroalcoxy-4 phénylsélénourée puis isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 4. Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1. 5. Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 2. 6. Médicaments selon les revendications 4 et 5 pour le traitement des affections où le glutamate est impliqué.