Brevet FR2663934A1 — publié le 19920103

L'invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4 amino butyrique, leur procédé de préparation et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent. On connait dans la littérature de nombreux dérivés arylpropioniques, qui possèdent notamment des propriétés analgésiques et anti- inflammatoires On connait également le Baclofène ou acide 4-amino 3-( 4- chlorophényl) butyrique, composé agoniste des récepteurs GABAB, utilisé en thérapeutique humaine pour ses propriétés antispastiques D'autres acides 4-amino 3-aryl butyrique, notamment des dérivés hétéroaryl butyriques ont également été décrits (J Med Chem 1987, 30, 743 6), montrant une affinité pour le récepteur GABAB. Les dérivés de la présente invention possèdent, par rapport aux dérivés de l'art antérieur, une affinité très sélective et nettement plus importante Par ailleurs, certains d'entre eux antagonisent l'excitation induite par des convulsivants à des doses inférieures à celle du baclofène D'autres possèdent la propriété de stimuler la synthèse d'AMP cyclique au niveau du cortex cérébral, donc d'augmenter les capacités métaboliques du cerveau L'intensité de cette affinité pour le récepteur GABAB et la puissance de leur activité autorisent, en thérapeutique humaine ou animale, l'administration de doses moindres des composés de l'invention Cette posologie réduite va de pair avec une diminution des effets secondaires que l'on peut observer avec des composés moins actifs puisqu'il est généralement admis que la toxicité n'est pas reliée au mécanisme d'action pharmacologique, mais qu'elle dépend essentiellement de la structure chimique des composés Ainsi de faibles quantités des composés de l'invention produisent un effet comparable à celui obtenu avec des quantités beaucoup plus importantes de composés de l'art antérieur; les risques de manifestations toxiques, en particulier hépatiques sont fortement diminués Cet avantage est particulièrement intéressant pour les populations fragiles auxquelles les dérivés s'adressent, généralement des sujets souffrant de troubles spastiques ou des sujets âgés (maladie de Alzheimer, déments séniles ou atteints de troubles de la sénescence), populations chez lesquelles les fonctions hépatiques sont souvent déjà perturbées. Plus spécifiquement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de 1 ' acide 4 amino butyrique répondant à la formule générale (I) CH 2 _ CO Rl R -CH (I) CH 2 NH R 2 dans laquelle R représente un radical de formule R'1 R'2 dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NH, y représente un atome de carbone, d'oxygène, ou d'azote, R'I et R'2 identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, hydroxy, nitro, amino, alkylamino inférieur ou trifluoro méthyle, avec la réserve que lorsque X est un atome d'oxygène, Y un atome de carbone et R'l un atome d'hydrogène, R'2 ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, un radical de formule: R'3 I T R 4 Z dans laquelle Z représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NH, T représente un atome de carbone ou d'azote, R'3 et R'4 identiques ou différents représentent un radical choisi parmi hydrogène, halogène, alkyle ou alkoxy inférieurs, hydroxy, nitro, amino, alkyl inférieur amino ou trifluorométhyle, avec la réserve que lorsque Z est un atome de soufre, T un atome de carbone et R'3 un atome d'hydrogène, R'4 ne peut être un groupement méthyle ou un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, et que lorsque Z est un atome d'oxygène, T un atome de carbone et R'3 un atome d'hydrogène, R'4 ne peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; un radical cycloalkyle de 2 à 5 atomes de carbone, cycloalkylalkyle ou dicycloalkylalkyle de 4 à 16 atomes de carbone éventuellement substitués sur le cycle par un groupement choisi parmi halogène, hydroxy, alkyle ou alkoxy inférieur, nitro, amino, alkylinférieur amino ou trifluorométhyle, un radical aromatique à six sommets incluant dans son squelette carboné de un à trois atomes d'azote éventuellement accolé à un cycle benzénique, chacun des deux cycles pouvant être éventuellement substitué, un cycle à sept sommets saturé ou non incluant dans son squelette carboné un ou deux atomes d'azote éventuellement accolé à un cycle benzénique éventuellement subsitué sur le cycle azoté et/ou benzénique, le terme substitué signifiant que les groupements qu'il affecte peuvent être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou hydroxy, ou trifluorométhyle, ou nitro, ou amino, ou alkyle inférieur amino, R 1 représente un groupe hydroxy, amino, alkyl inférieur amino ou alkoxy, ou un atome d'halogène, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou un radical acyle inférieur, leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que sauf précision contraire, les termes "alkyle inférieur", "alkoxy inférieur" et "acyle inférieur" signifient des groupements contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée. Parmi les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemple non exhaustif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, oxalique, malique, maléique, succinique, tartrique, méthane sulfonique, camphorique, camphosulfonique, la soude, la potasse, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine ou la diéthanolamine, l'arginine, la lysine L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): R CH CH 2 I c o (II) CH 2 NH/ dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), que l'on peut: soit hydrolyser par action d'un hydroxyde métallique pour obtenir après éventuelle purification un composé de formule (I/a): R -CH CH 2 COOH I (I/a) CH 2 NH 2 cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène et R a la même signification que dans la formule (I), soit transformer par action du dicarbonate de ditert butyle en présence d'une base forte en un dérivé de formule (III) R -CH CH 2 CH 2 N N O (III) CH 2 N OC -0 C (CH 3)3 dans laquelle R a la même signification que précédemment, que l'on traite après éventuelle purification par un hydroxyde alcalin en milieu anhydre, puis par un acide pour obtenir un dérivé de formule (IV): R CH CH 2 COOH { (IV) CH 2 NH_ COOC(CH 3)3 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), qui, traité en milieu acide, conduit a un dérivé de formule (I/a) tel que défini précédemment, dérivé de formule (I/a) qui, quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu peut être, si on le désire, transformé par un agent de chloration en son chlorure de formule (I/c): CH 2 COC 1 I R -CH (I/c) CH 2 NH 2 cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle Rl représente un atome de chlore et R a la même signification que dans la formule (I), dérivé de formule (I/a) ou (I/c) que l'on peut traiter, si on le désire par un dérivé de formule: Rl H dans laquelle Rl représente un groupement amino, alkyle inférieur amino ou alkoxy inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I) pour lequel Rl représente un groupement amino, alkyle inférieur amino ou alkoxy inférieur, et si on le désire, par un agent d'alkylation comme le sulfate de diméthyle ou un halogénure d'alkyle de formule R 21 X dans laquelle R 21 signifie un groupement alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I), dans lequel R 2 représente un groupement alkyle inférieur, ou bien encore, si on le désire, par un chlorure d'acide de formule: R 22 Cl ou un anhydride d'acide de formule: R 220 R 22 R 22 signifiant un groupement acyle inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I) dans lequel R 2 représente un groupement acyle inférieur, dérivé de formule (I) ou (I/a), qui est ensuite, si on le désire, soit dédoublé en ses isomères optiques puis salifié par addition d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable, soit salifié directement sous forme racémique par addition d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus: soit par condensation dans un solvant apolaire aprotique d'un aldéhyde de formule (V): R CHO (V) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), avec un ester de carboxyméthylidène triphénylphosphorane de formule (VI): (C 6 H 5)3P = CH COOR' (VI) dans laquelle R' représente un radical alkyle inférieur, pour obtenir un ester de formule (VII): R CH = CH COOR' (VII) dans laquelle R et R' ont les mêmes significations que précédemment, que l'on condense, en milieu polaire protique avec le nitrométhane en présence d'une base forte, pour obtenir un dérivé de formule (VIII): R -CH CH 2 COOR' (VIII) CH 2 N 02 dans laquelle R et R' ont les mêmes significations que précédemment, qui est réduit en milieu alcoolique par action de l'hydrogène en présence - d'un catalyseur métallique, en un dérivé de formule (IX): R CH CH 2 COOR' (IX) CH 2 NH 2 dans laquelle R et R' ont les mêmes significations que précédemment, qui est cyclisé par chauffage en un dérivé de formule (II): R CH CH 2. I C O (II) CH 2 NH/ dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), soit par traitement d'un dérivé de formule (X): RCOCH 3 (X) dans laquelle R a la même définition que dans la formule (I), à chaud en présence de zinc par un dérivé de formule (XI): Br CH 2 COOA (XI) dans laquelle A représente un groupement alkyle inférieur, pour conduire, après hydrolyse acide, extraction et purification éventuelles à un dérivé de formule (XII): R C = CH -COOA (XII) CH 3 dans laquelle R et A ont la même signification que précédemment, que l'on traite par la N bromo succinimide pour conduire à un dérivé de formule (XIII): R C = CH COOAP CH 2 Br dans laquelle R et A ont la même signification que précédemment, que l'on traite par l'ammoniac préférentiellement en excès pour conduire à un dérivé de formule (XIV): R (XIV) I / O N I H dans lequel R a la même définition que précédemment, que l'on soumet à hydrogénation catalytique pour obtenir un dérivé de formule (II) tel que ci-dessus défini. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes Ils possèdent une affinité très importante et sélective pour le récepteur GABAB, supérieure à celle des dérivés de l'art antérieur. Certains d'entre eux possèdent une activité antagoniste des récepteurs GABAB et à ce titre peuvent être administrés dans le traitement des troubles de la mémoire, les troubles mentaux de la sénescence, ainsi que dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. D'autres composés, à l'inverse, présentent une activité agoniste et s'adressent alors à des sujets spastiques ou souffrant d'angine de poitrine. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule (I), ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les paquets, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 mg et 1 gramme par 24 heures. Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les matières premières de départ sont décrites dans la littérature ou peuvent être préparées d'une manière similaire. EXEMPLE 1 ACIDE 3 CYCLOPROPYL 4 AMINO BUTANO QUE STADE A 3 CYCLOPROPYL PROPENOATE D'ETHYLE Chauffer à reflux sous azote pendant 4 heures une solution contenant 0,1 mole de cyclopropyl carbaldéhyde et 0,1 mole de carbéthoxyméthylidène triphénylphosphorane dans 200 cm 3 de benzène Refroidir, évaporer le solvant sous pression réduite Reprendre le résidu par 200 cm 3 d'éther, éliminer l'insoluble par essorage et évaporer à sec le filtrat, puis distiller sous pression réduite (Eb( 3 mm) = 60 OC). STADE B: 3 CYCLOPROPYL 4 NITRO BUTANOATE D'ETHYLE Chauffer à 70 OC pendant 18 heures 0,05 mole de 3 - cyclopropylpropénoate d'éthyle obtenu au stade précédent dans 50 cm 3 de nitrométhane et 2 cm 3 d'une solution méthanolique de triton B à 40 %. Refroidir, neutraliser par une solution molaire d'acide chlorhydrique et extraire à l'éther Laver à l'eau la phase éthérée, sécher, filtrer, évaporer à sec Le résidu est purifié par distillation sous pression réduite (Ebo,3 mm = 98 100 C). STADE C: 4 CYCLOPROPYL 2 OXOPYRROLIDINE Réduire 0,05 mole de 3 cyclopropyl 4 nitro butanoate d'éthyle, en solution éthanolique, par l'hydrogène à pression atmosphérique et à température ambiante en présence de nickel de Raney Filtrer, évaporer sous pression réduite, puis chauffer le résidu pendant 2 heures. Recristalliser dans l'éther de pétrole. Point de fusion: 108 110 C STADE D: ACIDE 3 CYCLOPROPYL 4 AMINOBUTANOIQUE Chauffer pendant une heure à reflux 0,01 mole de 4 cyclopropyl 2 - oxo pyrrolidine obtenue au stade précédent, dans 20 cm 3 d'éthanol à 95 en présence de 5 cm 3 de soude à 40 % Refroidir, évaporer à sec Reprendre le résidu par 15 à 20 cm 3 d'eau, acidifiée jusqu'à p H = 1 par HC 1 à 10 %. Evaporer à sec, reprendre par 1 à 3 cm 3 d'acide trifluoracétique et chromatographier sur résine échangeuse d'ions (DOWEX 50 WH+) en éluant par une solution d'ammoniaque à 5 % Evaporer à sec l'éluant et recristalliser le résidu dans l'éthanol. Point de fusion: 197 198 C Caractéristiques spectrales: infrarouge: 2 600 3 300 cm-1: bande large (COO-, NH 3 +) 1 590 cm-1: v CO RMN 1 H (solvant D 20): 8 0,25 ppm:multiplet: 2 H (CH 2 cyclopropyl) 6 0, 6 ppm:multiplet: 3 H (CH 2 et CH cyclopropyl) 8 1,4 ppm:multiplet: 1 H (CH carbone n 3) 8 2,4 ppm:doublet: 2 H (CH 2 carbone n 2) 8 3,05 ppm:doublet: 2 H (CH 2 carbone n 4) EXEMPLE 2: ACIDE 3 l 2 ( 4,5-DICHLORO) THIENYLl 4 AMINO BUTANOIQUE En remplaçant dans l'exemple 1, stade A le cyclopropylaldéhyde par le 2 ( 4,5 dichlorothiényl) carbaldéhyde, on obtient successivement: le 3 -l 2 ( 4,5 dichloro) thiényll propénoate d'éthyle purifié par recristallisation dans l'éther isopropylique (F O C = 76 78), le 4 nitro 3 l 2 ( 4,5 dichloro) thiényll butanoate d'éthyle purifié par HPLC préparative (éluant toluène / dichlorométhane 90/10), la 4 -l 2 ( 4,5 dichloro) thiényll 2-oxo pyrrolidine, l'acide 3 -l 2 ( 4,5 dichloro) thiényll 4 aminobutanoïque, F C: 188 195 IR: 2 500 3 400 cm-1: large bande (NH 3 +, COO-) 1 590 cm-1: v CO RMN: 6:2,6 ppm doublet 2 H (CH 2 CO) 8:3,1 3,5 ppm multiplet 3 H (CH CH 2 CO) 1- CF 2 NH 2 6:7 ppm singulet 1 H (Thiophène) EXEMPLE 3: ACIDE 3 ( 2 IMIDAZOLYL) 4 AMINO BUTANOIQUE En remplaçant dans l'exemple 1, le cyclopropyl carbaldéhyde, par le 2 imidazolyl carbaldéhyde, on obtient de la même façon l'acide 3 ( 2 - imidazolyl) 4 amino butanoïque F C: 175 180 C IR: 3 400 2 700 cm-1: v COO-, NH 3 + 1 590 cm-1: v C = O RMN (D 20) 8: 2,6 ppm: doublet 2 H; CH 2 CO 8: 3,2 3,7 ppm: multiplet 3 H; CH CH 2 NH 6: 7,05 ppm: singulet 2 H; imidazole EXEMPLE 4: ACIDE 3 l 2 ( 5 CHLOROBENZOFURANYL)l 4 AMINO BUTANO QUE En utilisant dans l'exemple 1, stade A, le 2 ( 5 chlorobenzofuranyl) carbaldéhyde, on obtient successivement, et de la même façon: STADE A: le 3 l 2 ( 5 CHLOROBENZOFURANYL)l PROPENOATE D' ETHYLE STADE B: le 3 l 2 ( 5 CHLOROBENZOFURANYL)l 4 NITROBUTANOATE D ' ETHYLE STADE C: le 4 l 2 ( 5 CHLOROBENZOFURANYL)l 2 OXO PYRROLIDINE STADE D: 1 TERTBUTOXYCARBONYL 2 OXO 4 l 2 ( 5 - CHLOROBENZOFURANYL)l PYRROLIDINE Sous atmosphère d'azote et à température ambiante, ajouter 0,01 mole de 4 l 2 ( 5 chlorobenzofuranyl)l 2 oxo pyrrolidine en solution dans cm 3 de chlorure de méthylène, 0,01 mole de triéthylamine, 0 02 mole de dicarbonate de ditert butyle et 0,01 mole de diméthylaminopyridine. Agiter, le mélange réactionnel pendant 7 heures, évaporer à sec, reprendre le résidu obtenu par 25 cm 3 d'éther et éliminer le précipité formé par filtration Laver la phase éthérée à l'eau, sécher et recristalliser dans l'éther isopropylique. F C: 123 C STADE E: ACIDE 4 TERT BUTYLOXYCARBONYLAMINO 3 l 2 ( 5 - CHLOROBENZOFURANYL)l BUTANOIQUE A 0,01 mole de 1 tert butyloxycarbonyl 2 oxo 4 l 2 ( 5 - chlorobenzofuranyl)l pyrrolidine obtenue au stade précédent, en solution dans le tétrahydrofuranne, ajouter, à température ambiante, 0,01 mole d'une solution molaire d'hydroxyde de lithium Agiter pendant trente minutes, évaporer le solvant, reprendre par 25 cm 3 d'eau, puis acidifier par une solution d'acide acétique à 10 % Extraire à l'éther, sécher, filtrer, évaporer et recristalliser dans l'hexane F C: 104 C STADE F: ACIDE 3 -l 2 ( 5 CHLOROBENZOFURANYL)l 4 AMINO BUTANOIQUE Agiter pendant une heure à température ambiante un mélange de 0,005 mole d'acide 4 tert-butyloxycarbonylamino 3 l 2 ( 5 - chlorobenzofuranyl)l butanoïque et de 0,25 mole d'acide trifluoracétique dans 100 cm 3 de dichlorométhane, évaporer à sec, reprendre par 25 cm 3 d'eau puis acidifier jusqu'à p H = 1 par une solution d'acide chlorhydrique à 10 %, reprendre par 1 à 3 cm 3 d'acide trifluoracétique, chromatographie sur résine échangeuse d'ions (DOWEX 50 WH+) en éluant par une solution d'ammoniaque à 5 % Evaporer à sec l'éluant et recristalliser le résidu dans l'eau. F C: 190 192 C IR: 2300 3300 cm-1, v COO-, NH 3 + 1590 cm-1, v C=O RMN (D 20): 8: 2, 75 ppm: doublet, 2 H; CH 2 COOH 8: 3,25 4 ppm: multiplet 3 H; CH CH 2 NH 2 : 6,8 ppm: singulet 1 H; furanne : 7,25 7,75 ppm: multiplet 3 H; benzène EXEMPLE 5: ACIDE 3 ( 2 BENZOTHIENYL) 4 AMINO BUTANOIQUE En utilisant dans l'exemple 4, stade A, le 2 benzothiényl carbaldéhyde on obtient de la même façon l'acide 2 benzothiophényl 4 - aminobutanoïque, qui est recristallisé dans l'alcool à 95 o F C: 192 197 o C IR: 2 300 3 200 cm-1: v COO-, NH 3 + 1 575 cm- 1:v C = O RMN (D 20): 8: 2,7 ppm: doublet 2 H; CH 2 CO 8: 3,3 3,5 ppm: multiplet 2 H; CH 2 NH 2 6: 3,75 ppm: multiplet 1 H; CH 8: 7,25 8,10 ppm: multiplet 5 H; benzothiophène EXEMPLE 6: ACIDE 3 l 2 ( 5 METHYLBENZOFURANYL)l 4 AMINO BUTANOIQUE En utilisant dans l'exemple 4, stade A, le 2 ( 5 - méthylbenzofuranyl) carbaldéhyde on obtient de la même façon l'acide 3 - ( 2 méthylbenzofuranyl) 4 amino butanoïque qui est recristallisé dans l'alcool à 95 o. F C: 191 C IR: 2300 3200 cm-1: v COO-, NH 3 + 1580 cm-1: v CCO EXEMPLE 7: ACIDE 3 2 ( 5 ÉTHOXYBENZOFURANYL)l 4 AMINO BUTANOIQUE En utilisant dans l'exemple 4, stade A, le 2 ( 5 - éthoxybenzofuranyl) carbaldéhyde on obtient de la même façon l'acide 3 - l 2 ( 5 éthoxybenzofuranyl)l 4 amino butanoïque. F C: 200 o C IR: 2 300 3 200 cm-1:v COO-, NH 3 + 1 620 cm-1: v CO EXEMPLE 8: ACIDE 3 ( 2 BENZOTHIAZOLYL) 4-AMINO BUTANOIQUE En utilisant dans l'exemple 4, stade A, le 2 (benzothiazolyl) carbaldéhyde, on obtient de la même façon l'acide 3 ( 2 benzothiazolyl) 4 amino butanoïque. EXEMPLE 9: ACIDE 3 l 2 ( 5 TRIFLUOROMETHYL) BENZOFURANYLl 4-AMINO BUTANOIQUE En utilisant dans l'exemple 4, stade A, le 2 -( 5 trifluorométhyl benzofuranyl) carbaldehyde, on obtient de la même façon l'acide 3 l 2 - ( 5 trifluorométhyl) benzofuranyll 4-amino butanoïque. EXEMPLE 10: ACIDE 3 l 2 ( 4 TRIFLUOROMETHYL) THIENYLl 4-AMINO BUTANO QUE En utilisant dans l'exemple 1, stade A, le 2 -( 4 trifluorométhyl) thiényl carbaldéhyde, on obtient de la même façon l'acide 3 l 2 ( 4 - trifluorométhyl thiényll 4-amino butyrique. EXEMPLE 11: ACIDE 3 DICYCLOPROPYLMETHYL 4 AMINO BUTANOIQUE En utilisant dans l'exemple 1 la 2,2 dicyclopropylacétaldéhyde, on obtient de la même façon l'acide 3 dicyclopropylméthyl 4 amino butanoïque. EXEMPLE 12: ESTER METHYLIQUE DE L'ACIDE 3 CYCLOPROPYL 4 AMINO BUTANOIQUE STADE A: CHLORURE DE L'ACIDE 3 CYCLOPROPYL 4 AMINO BUTANOIQUE Dissoudre 0,01 mole de l'acide 3 cyclopropyl 4 aminobutyrique dans 30 ml de chlorure de méthylène, ajouter 0,025 mole de chlorure de thionyle et agiter à température ambiante pendant 2 heures. Evaporer le milieu réactionnel et extraire à deux reprises au chloroforme après alcalinisation Réunir les phases chloroformiques, sécher sur chlorure de calcium et évaporer le chloroforme Recristalliser le résidu. STADE B: ESTER METHYLIQUE DE L'ACIDE 3 CYCLOPROPYL 4 AMINO BUTANO QUE Dissoudre 0,01 mole du chlorure d'acide 3 cyclopropyl 4 amino butyrique obtenu au stade A dans 30 ml de pyridine Ajouter 1 ml de méthanol Porter à reflux cinq heures, évaporer le milieu réactionnel au bain-marie sous vide Sécher Purifier par chromatographie. EXEMPLE 13: 3 CYCLOPROPYL 4 AMINO BUTYRAMIDE Dissoudre 0,01 mole du chlorure de l'acide 3 cyclopropyl 4 amino butanoïque obtenu exemple 12, stade A dans 50 ml de chloroforme. Faire barboter un courant d'ammoniac pendant 2 heures Evaporer à sec le milieu réactionnel et recristalliser le résidu. EXEMPLE 14: 3 CYCLOPROPYL 4 AMINO N PROPYL BUTYRAMIDE Dissoudre 0,01 mole de chlorure de l'acide 3 cyclopropyl 4 amino butanoïque dans 50 ml de chloroforme Ajouter 0,025 mole de propylamine et porter à reflux 5 heures sous agitation Refroidir Evaporer à sec et extraire au chloroforme à deux reprises Réunir les phases chloroformiques, sécher sur chlorure de calcium et évaporer au bain- marie sous vide Purifier le résidu par chromatographie. EXEMPLE 15: ESTER METHYLIQUE DE L'ACIDE 3 CYCLOPROPYL 4 METHYLAMINO BUTANOIQUE Dissoudre 0,01 mole de l'ester méthylique de l'acide 3 cyclopropyl 4 amino butano que dans 100 cm 3 de chloroforme Ajouter goutte à goutte 0,011 mole de sulfate de diméthyle Maintenir l'agitation pendant 3 heures et laver à l'eau et sécher la phase organique Evaporer à sec et purifier par chromatographie. EXEMPLE 16: ACIDE 3-CYCLOPROPYLMETHYL 4 AMINO BUTANOIQUE En utilisant dans l'exemple 1 le cyclopropyl acétaldéhyde, on obtient de la même façon le produit du titre. EXEMPLE 17: ACIDE 3 l 2 ( 4,5 DICHLORO) IMIDAZOLYLl 4 AMINO BUTANO QUE En remplaçant dans l'exemple 1 le cyclopropyl carbaldéhyde par le 2 ( 4,5 dichloroimidazolyl) carbaldéhyde, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 18: ACIDE 3 l 2 ( 4 METHYL) IMIDAZOLYLl 4 AMINO BUTANOIQUE En remplaçant dans ( 4 méthyl) imidazolyl l'exemple 1 le cyclopropyl carbaldéhyde par le 2 carbaldéhyde, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 19: ACIDE 3 l 2 ( 4 METHOXY) BENZOTHIENYLl 4-AMINO BUTAN Oi QUE En utilisant dans l'exemple 4, stade A, le 2 ( 4 méthoxy) benzothiényl carbaldéhyde, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 20: ACIDE 3 l 2 ( 4,5 DICHLORO) FURYLl 4-AMINO BUTANOIQUE En remplaçant dans l'exemple 1 le cyclopropyl carbaldéhyde par le 2 ( 4,5 dichloro furyl) carbaldéhyde, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 21: ACIDE 3 l 2 ( 4 METHOXY) FURYLl 4-AMINO BUTANO QUE En remplaçant dans l'exemple 2, le cyclopropyl carbaldéhyde par le 2 ( 4 méthoxy) furaldéhyde, on obtient le produit du titre. XFMPT F 2 P: ESTER METHYLIQUE DE L'ACIDE 3 CYCLOPROPYL 4 ACETYLAMINO BUTANOIQUE Dissoudre 0,01 mole de l'ester méthylique de l'acide 3 cyclopropyl 4 amino butanoïque dans 50 ml de chloroforme Ajouter 0,01 mole d'anhydride acétique et 0,015 mole de carbonate de sodium Porter à reflux cinq heures sous agitation Refroidir, évaporer à sec et extraire au chloroforme à deux reprises Réunir les phases chloroformiques, sécher sur chlorure de calcium, et évaporer au bain-marie sous vide Purifier le résidu par chromatographie. EXEMPLES 23 A 36: En procédant comme dans les exemples 1 ou 4, mais en utilisant: EXEMPLE 23: la 2 pyridine l'ACIDE 3 ( 2 PYRIDYL) 4 EXEMPLE 24: la 3 pyridine l'ACIDE 3 ( 3 PYRIDYL) 4 EXEMPLE 25: carboxaldéhyde, on obtient AMINO BUTANOIQUE carboxaldéhyde, on obtient AMINO BUTANOIQUE la 4 pyridine carboxaldéhyde, on obtient 1 ' ACIDE 3 ( 4 PYRIDYL) 4 AMINO BUTANOIQUE EXEMPLE 26: la 4 pyridazine carboxaldéhyde, on obtient l'ACIDE 3 ( 4 PYRIDAZINYL) 4 AMINO BUTANOIQUE EXEMPLE 27: la 2- pyrimidine carboxaldéhyde, on obtient l'ACIDE 3 ( 2 PYRIMIDINYL) 4 AMINO BUTANOIQUE EXEMPLE 28: la l'ACIDE 3 ( 2 EXEMPLE 29: la l'ACIDE 3 ( 3 EXEMPLE 30: la l'ACIDE 3 -l 3 EXEMPLE 31: l'ACIDE EXEMPLE 32: l'ACIDE *EXEMPLE 33: l'ACIDE EXEMPLE 34: l'ACIDE EXEMPLE 35: l'ACIDE EXEMPLE 36: l'ACIDE 2 benzimidazolyl carboxaldéhyde, on obtient BENZIMIDAZOLYL) 4 AMINO BUTANOIQUE 3 azépinyl carboxaldéhyde, on obtient AZEPINYL) 4 AMINO BUTANOIQUE 3 ( 1,4 diazépinyl) carboxaldéhyde, on obtient ( 1,4 DIAZEPINYL)l 4 AMINO BUTANOIQUE la 3 benzo lbl azépine carboxaldéhyde, on obtient 3 ( 3 BENZO lbl AZEPINYL) 4 AMINO BUTANOIQUE le 3 indole carboxaldéhyde, on obtient: 3 ( 3 INDOLYL) 4 AMINO BUTANOIQUE le 3 ( 5 méthoxy indole) carboxaldéhyde, on obtient 3 l 3 ( 5- METHOXY INDOLYL)l 4 AMINO BUTANOIQUE le 2 ( 1,3,5 triazinyl) carboxaldéhyde, on obtient 3 l 2 ( 1,3,5-TRIAZINYL)l 4 AMINO BUTANOIQUE le 3 ( 5 méthyl indole) carboxaldéhyde, on obtient 3 l 3 ( 5 METHYL INDOLYL)l 4 AMINO BUTANOIQUE le 3 ( 5 chloro indole) carboxaldéhyde, on obtient 3 l 3 ( 5 CHLOROINDOLYL)l 4 AMINO BUTANOIQUE ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 37: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE lots 0,25 La toxicité aigue a été appréciée après administration orale à des de 5 souris ( 20 2 grammes) de doses croissantes ( 0,05; 0,1; 0,50; 0,75 g/kg) Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont atoxiques. EXEMPLE 38: ETUDE DE L'AFFINITE POUR LES RECEPTEURS GABAB Cette étude a été effectuée selon les techniques classiques d'étude de binding. Il apparaît que les composés de l'invention ont une très forte affinité pour les récepteurs GABAB. Ainsi certains composés de l'invention ont une IC 50 de 0,05 p M enprésence du R(-) l 3 Hl baclofène A titre de comparaison le meilleur composé de structure proche de l'art antérieur (J Med Chem 1987, 30, 743-6) avait une I Co 50 dans ce test de 0,61 p M et le baclofène une IC 50 de 0,33 p M. EXEMPLE 39: Les produits de l'invention antagonisent l'activité excitatrice induite par des agents convulsivants dans des préparations d'hippocampe. Des hippocampes ont été préparés à partir de cerveaux de rates adultes sacrifiées Des coupes transversales ont été placées dans un milieu de conservation Après 1 H 30 d'incubation les préparations isolées ont été placées sous enregistrement, perfusées par une solution saline et oxygénées Il apparaît des potentiels spontanés liés aux cellules pyramidales CA 3. On induit une excitation par addition de bicuculline ( 5 Op M). On ajoute ensuite les produits de l'invention à diverses concentrations ou le baclofène. Le baclofène ou les produits de l'invention sont perfusés pendant des périodes de 10 minutes Le taux d'excitation est calculé pendant les quatre minutes précédant la perfusion du baclofène ou des produits de l'invention et durant les quatre dernières minutes de la perfusion des produits à étudier. L'inhibition est exprimée en pourcentage par rapport au taux initial, ce qui permet de terminer une concentration inhibitrice 50 (CI 50). Les produits de l'invention ont une IC 50 comprise entre 5 et 20 PM, le baclofène dans ce test à une I Co 50 voisine de 50 p M. EXEMPLE 40: STIMULATION DE LA SYNTHESE D'AMP CYCLIQUE AU NIVEAU CEREBRAL Les composés à tester sont administrés à la dose de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris de souche OF 1 / IFFA Credo. 24 heures après la dernière injection, les animaux sont sacrifiés par congélation, l'AM Pc présent dans ces structures cérébrales est dosé par radio immunologie selon la méthode d'Amersham (protéine spécifique liante). Certains composés de l'invention appraissent comme étant capables d'augmenter fortement la synthèse d'AMP cyclique cérébrale. EXEMPLE 41: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 1 mg d'acide 3 cyclopropyl 4 amino butanoïque. Formule pour 1000 comprimés: Acide 3 cyclopropyl 4 amino butanoïque 1 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 75 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxy propylcellulose 2 g REVENDICATIONS 1 Dérivés de formule générale (I): CH 2 _ CO R 1 R CH CH 2 -NH R 2 dans laquelle: R représente: un radical de formule: R'1 y x JJ R'2 dans laquelle: X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NH, Y représente un atome de carbone, d'oxygène, ou d'azote, R'l et R'2 identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, hydroxy, nitro, amino, alkylamino inférieur ou trifluoro méthyle, avec la réserve que lorsque X est un atome d'oxygène, Y un atome de carbone et R'I un atome d'hydrogène, R'2 ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, un radical de formule: (I) R'3 T Rt 4 Z dans laquelle Z représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NH, T représente un atome de carbone ou d'azote, R'3 et R'4 identiques ou différents représentent un radical choisi parmi hydrogène, halogène, alkyle ou alkoxy inférieurs, hydroxy, nitro, amino, alkyle inférieur amino ou trifluorométhyle, avec la réserve que lorsque Z est un atome de soufre, T un atome de carbone et R'3 un atome d'hydrogène, R'4 ne peut être un groupement méthyle ou un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, et que lorsque Z est un atome d'oxygène, T un atome de carbone et R'3 un atome d'hydrogène, R'4 ne peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; un radical cycloalkyle de 2 à 5 atomes de carbone, cycloalkylalkyle ou dicycloalkylalkyle de 4 à 16 atomes de carbone éventuellement substitués sur le cycle par un groupement choisi parmi halogène, hydroxy, alkyle ou alkoxy inférieur, nitro, amino, alkyle inférieur amino ou trifluorométhyle, un radical aromatique à six sommets incluant dans son squelette carboné de un à trois atomes d'azote éventuellement accolé à un cycle benzénique, chacun des deux cycles pouvant être éventuellement substitué, un cycle à sept sommets saturé ou non incluant dans son squelette carbone un ou deux atomes d'azote éventuellement accolé à un cycle benzénique éventuellement subsitué sur le cycle azoté et/ou benzénique, le terme substitué signifiant que les groupements qu'il affecte peuvent être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou hydroxy, ou trifluorométhyle, ou nitro, ou amino, ou alkyle inférieur amino, R 1 représente un groupe hydroxy, amino, alkyle inférieur amino ou alkoxy inférieur, ou un atome d'halogène, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou un radical acyle inférieur, leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que sauf précision contraire, les termes "alkyle inférieur", "alkoxy inférieur" et "acyle inférieur" signifient des groupements contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée. 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R représente un radical de formule: R'I x R'2 dans laquelle R'I, R'2, X et Y tels que définis dans la revendication 1 leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. 3 Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R représente un radical de formule: R'3 T R'4 Z avec Z, T, R'3, R'4 tels que définis dans la revendication 1, leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 4 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un cycloalkyle de 2 à 5 atomes de carbone, cycloalkylalkyle ou dicycloalkylalkyle de 4 à 16 atomes de carbone, leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R est un radical de formule: R'2 avec R'I et R'2 identiques ou différents représentant un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle avec la réserve que lorsque R'1 est un atome d'hydrogène R'2 ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. 6 Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R est un radical de formule R' R'2 avec R'l et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. 7 Composés selon la revendication 1 pour lesquels R représente un groupement: R'3 R'4 avec R'3 et R'4 identiques ou différents représentant un radical choisi parmi hydrogène, halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle avec la réserve que si R'3 est un atome d'hydrogène, alors R'4 ne peut pas être un atome d'hydrogène de chlore ou de brome ou un groupement méthyle, leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. 8 Composés selon la revendication 1 pour lesquels R représente un groupement R'3 R'4 avec R'3 et R'4 identiques ou différents représentant un radical choisi parmi hydrogène, halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur trifluorométhyle avec la réserve que si R'3 est un atome d'hydrogène, alors R'4 en peut pas être un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. 9 Composés selon la revendication 1 pour lesquels R représente un groupement R'3 N N R 14 l H avec R'3 et R'4 identiques ou différents représentant un radical choisi parmi hydrogène, halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur trifluorométhyle, leurs isomères optiques ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. Composé selon la revendication 1 pour lequel R représente: un radical aromatique à six sommets incluant dans son squelette carboné de un à trois atomes d'azote éventuellement accolé à un cycle benzénique chacun des deux cycles pouvant être éventuellement substitué, un cycle à sept sommets, saturé ou non, incluant dans son squelette carboné un ou deux atomes d'azote, éventuellement accolé à un cycle benzénique et éventuellement substitué sur le cycle azoté et/ou phényle, le terme substitué signifiant que les groupements qu'il affecte peuvent être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou hydroxy ou trifluorométhyl ou amino ou aminoalkyle inférieur ou nitro, leurs isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 11 Composé selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical indolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, 1,3,5- triazinyle, azépinyle éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène. 12 Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 3 cyclopropyl 4 amino butanoïque, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 13 Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 3 ( 2 - imidazolyl) 4 amino butanoïque, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 14 Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 3 l 2 ( 4, 5 - dichloro) thiényll 4 amino butanoïque, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 15 Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 3 l 2 ( 5 - chlorobenzofuranyl)l 4 amino butanoïque, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 16 Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 3 ( 2 - benzothiényl) 4 amino butanoïque, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 17 Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 3 l 2 ( 5 - méthyl benzofuranyl)l 4 amino butanoïque, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 18 Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 3 l 2 ( 5 - éthoxy benzofuranyl)l 4 amino butanoïque, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 19 Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): R CH CH 2 I C = (I CH 2 NH dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), que l'on peut: soit hydrolyser par action d'un hydroxyde métallique pour obtenir après éventuelle purification un composé de formule (I/a): R -CH CH 2 COOH l (I/a) CH 2 NH 2 cas particulier des composés de formule I pour lesquels R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène et R a la même signification que dans la formule (I), soit transformer par action du dicarbonate de ditert butyle en présence d'une base forte en un dérivé de formule (III): R -CH CH 2 CH 2 N/ (III) OC -0 -C (CH 3)3 dans laquelle R a la même signification que précédemment, que l'on traite après éventuelle purification par un hydroxyde alcalin en milieu anhydre, puis par un acide pour obtenir un dérivé de formule (IV): R -CH CH 2 COOH I (Iv) CH 2 NH_ COOC(CH 3)3 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), qui, traité en milieu acide, conduit a un dérivé de formule (I/a) tel que défini précédemment, dérivé de formule (I/a) qui, quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu peut être, si on le désire, transformé par un agent de chloration en son chlorure de formule (I/C): CH 2 COC 1 I R -CH (I/c) I CH 2 NH 2 cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle R 1 représente un atome de chlore et R a la même signification que dans la formule (I), dérivé de formule (I/a) ou (I/c) que l'on peut traiter, si on le désire: par un dérivé de formule: R 1 H dans laquelle R 1 représente un groupement amino, alkyle inférieur amino, ou alkoxy inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I) pour lequel Rl représente un groupement amino, alkyle inférieur amino ou alkoxy inférieur, et si on le désire, par un agent d'alkylation comme le sulfate de diméthyle ou un halogénure d'alkyle de formule R 21 X dans laquelle R 21 signifie un groupement alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I), dans lequel R 2 représente un groupement alkyle inférieur, ou bien encore, si on le désire, par un chlorure d'acide de formule R 22 Cl ou un anhydride d'acide de formule: R 220 R 22 R 22 signifiant un groupement acyle inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I) dans lequel R 2 représente un groupement acyle inférieur, dérivé de formule (I) ou (I/a), qui est ensuite, si on le désire, soit dédoublé en ses isomères optiques puis salifié par addition d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable, soit salifié directement sous forme racémique par addition d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptables. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 18 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 21 Composition pharmaceutique selon la revendication 20 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 18 utilisables dans le traitement des troubles spastiques et des troubles de la senescence.