Brevet FR2665899A1 — publié le 19920221

La présente invention concerne de nouveaux amides de l'acide l(aminocarbonyl) fluorométhyll phosphonique, leur procédé de préparation et leur application à la synthèse de produits fluorocyanovinyliques. 5 L'invention a pour objet, les composés de formule (I): H 2 N l O ia o (I) F dans laquelle alc 1 et alc 2 identiques ou différents représen- tent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, alc 1 et alc 2 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyl ou n-butyle. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer les composés dans lesquels alc 1 et alc 2 représentent chacun un radical éthyle. L'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, caracté- risé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): o O alc-O? i O alc 2 -OI \ (II) 0 alc 3 F dans laquelle alcl, alc 2 et alc 3, identiques ou différents les uns des autres, représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'amidifi- cation pour obtenir le composé de formule (I) correspondant: H 2 N alcl-OX alc?- /l 1-5, O F Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, alc 3 représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle. La température de réaction entre le composé (II) et l'ammoniaque est comprise entre -20 C et 30 C. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation dans lequel l'agent d'amidification est l'ammo- niaque. Le procédé revendiqué permet d'obtenir les composés de formule (I) avec d'excellents rendements alors que l'on pou- vait s'attendre à des réactions entre le fluor et l'agent d'amidification C'est ainsi par exemple que dans le cas o l'on utilise l'ammoniaque comme agent d'amidification, on pouvait s'attendre à la formation de fluorure d'ammonium. La partie expérimentale exposée ci-après montre claire- ment que l'on obtient le produit de formule (I) dans d'excellentes conditions de rendement et de pureté. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, caracté- risée en ce que l'on soumet un composé de formule (I):30 H 2 N alci-O t alc 2-0 o A o O F dans laquelle alc 1 et alc 2 conservent leur signification précédente à l'action d'un agent de déshydratation pour obte- nir le composé de formule (III) correspondant alc -0 alc 2-O| |' (III) Comme agent de déshydratation, on peut utiliser l'oxy- chlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure de méthanesulfonyle en présence d'une base organique par exemple. L'invention a plus particulièrement pour objet l'applica- tion caractérisée en ce que l'agent de déshydratation est l'oxychlorure de phosphore L'agent de déshydratation étant de20 préférence un composé renfermant un halogène, notamment du chlore, on pouvait craindre qu'il se produise des réactions de transhalogénation avec le fluor Ce n'est pas le cas Les composés de l'invention permettent l'accès aisé aux composés de formule (III) qui sont des produits connus (cf EP 0224417). 25 Les produits de formule (III) peuvent être utilisés dans la synthèse de composés pyréthrinoïques comme il est indiqué dans le brevet précité, et permettre par exemple l'accès aux dérivés fluorocyanovinyliques décrits dans le brevet européen 0133406. Les produits de formule (III) peuvent également être utilisés dans la synthèse de produits fluorés inhibiteurs de la HMG-Co A réductase (HMG- Co A est l'abréviation de 3-hydroxy 3-méthyl glutaryl coenzyme A), c'està-dire de produits à visée thérapeutique. On connaissait déjà un procédé de préparation de composés de formule (III), c'est ainsi que le brevet européen 0224417 déjà cité revendique un procédé par fluoration au moyen du fluor gaz qui peut être schématisé comme suit: 0 0 N N I O Et F 2 F O Et I O Et %-%%O Et N Na+ O H Ce procédé évite l'utilisation du fluorure de perchloryle utilisé jusqu'alors dans la préparation de dérivés fluorés de l'acide phosphorique décrits par exemple dans J Med Chem. 1980, 23, 1077-1083, dans CA 741971, 124736, dans J Chem. Research ( 5) 1985 p 92-93, dans EP-A 50534 Mais l'utili- sation du fluor gaz même dilué dans l'azote implique des installations spécifiques et par là même, des coûts de produc- tion importants. Le procédé de l'invention présente l'avantage d'éviter la manipulation du fluor, puisque le fluor est déjà en place dans les produits de formule (II). Les produits de formule (II) peuvent être préparés très simplement, à partir des produits de formule (IV): Br CH C alc 3 (IV) F qui sont des produits commerciaux, à partir notamment du produit de formule (IV) dans lequel alc 3 est un radical30 méthyle, c'est-à-dire du bromo-fluoroacétate de méthyle selon le procédé suivant: Br P(Oalc)3 alc O CO 2 Me Np CO 2 Me F /a Cl Z O 1 o O alc représentant un radical alcoyle (cf Guita Etemad - Moghadam et ai Bull Soc Chim Fr 1985 448-54). Le procédé de l'invention présente en outre l'avantage d'utiliser des réactifs et des solvants courants et bon marché La mise en oeuvre des composés de formule (I): H 2 N alci-O a 11-0 ,c 2-O /1 l (I)0 0 F permet donc la préparation industrielle des composés de for- mule (III). L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE: Ester diéthylique de l'acide l(aminocarbonyl) fluo-20 rométhyll phosphonique On introduit à 5/10 C, sous arrivée d'azote et sous agitation, 700 cm 3 d'ammoniaque 22 Be dans 664 g de (diéthoxy- phosphinyl) fluoro acétate de méthyle On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 heures On distille25 l'excès d'ammoniaque sous pression réduite On sature le milieu réactionnel en chlorure de sodium On extrait au chlo- rure de méthylène On lave avec une solution saturée en chlo- rure de sodium On sèche la phase chlorométhylénique On filtre et amène à sec sous pression réduite On obtient 646 g30 de produit recherché brut que l'on dissout dans 1 litre de chlorure de méthylène On distille sous pression réduite à volume constant, en remplaçant le chlorure de méthylène par l'éther isopropylique On essore, lave et sèche On obtient 551,4 g de produit recherché. Microanalvse: C 6 H 1304 FNP C % H % N % P % calculé 33,8 6,15 6,57 14,53 trouvé 33,8 6,2 6,5 14,3 Spectre IR: (CHC 13) =C-NH 2 3530 cm- 1 3496 cm-1 3416 cm-1 \C=O 1710 cm-1 NH 2 1580 cm 1 Spectre RMN: CDC 13 H des éthyles: 1,36 ppm et 4,25 ppm H de -CH-F: 5,19 ppm. Application: Ester diéthylique de l'acide lcyanofluorométhyll phosphonique On ajoute à 60/70 C, 480 cm 3 d'oxychlorure de phosphore dans une solution renfermant 359 g de produit préparé à l'exemple 1 et 1900 cm 3 de dichloro 1,2-éthane On maintient le mélange réactionnel sous agitation, pendant 3 heures à 67/70 C On ramène la température à 20 C On coule dans litres de solution aqueuse saturée en Na HCO 3 On décante et amène à sec sous pression réduite On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange hexane acétate d'éthyle ( 1-1) On obtient ainsi 168 g de produit recherché. Spectre IR: CHC 13 0 Et 1278 cm-1 O Et -C- N 2250 cm-1 Spectre RMN: Proton CD C 13 300 M Hz H des éthyles 1,43 et 4,35 ppm H de PCH-F 5,40 ppm RMN 31 p CD C 13 300 M Hz 6, 56 (JPF = 69,5 Hz) RMN 19 F CD C 13 300 M Hz 215,5 (JHF = 46 Hz JPF = 69,5 Hz) REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): H 2 N alc O X (I) o alc 2- 1- 0 F dans laquelle alc 1 et alc 2 identiques ou différents représen- tent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication (I) dans lesquels alc 1 et alc 2 représentent chacun un radical éthyle. 3) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): o alcl O a | O alc 3 dans laquelle alcl, alc 2 et alc 3, identiques ou différents les uns des autres, représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'amidifi-30 cation pour obtenir le composé de formule (I) correspondant: H 2 N alcl-O X (I) alc 2-O I 4) Procédé de préparation selon la revendication 3, caracté- risé en ce que l'agent d'amidification est l'ammoniaque. ) Application des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (I): H 2 N (I) alc 2-O' F dans laquelle alc 1 et alc 2 conservent leur signification précédente à l'action d'un agent de déshydratation pour obte- nir le composé de formule (III) correspondant: (III) alc 2 O 6) Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent de déshydratation est l'oxychlorure de phosphore. 7) Application selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que alc 1 et alc 2 représentent chacun un radical éthyle.