Brevet FR2670490A1 — publié le 19920619

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé "syn" du propanamide de formule générale dans laquelle x représente un atome dthalogène, de préférence un atome de chlore ou de brome R représente un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, et R1 représente le reste de l'un ou l'autre des énantiomères du camphosultame de formule étant entendu que, selon la nature de R1, les dérivés "syn" du propanamide de formule générale (I) ont la configuration suivante D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical (trityl-1 1H-imidazolyl-4). Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus par condensation d'un dérivé du camphosultame de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment, sur un aldéhyde de formule générale R-CHO (VIII) dans laquelle R est défini comme précédemment. Généralement la condensation est effectuée en présence d'un acide de Lewis et d'une base organique en opérant dans un solvant organique inerte à une température comprise entre -50 et +50"C et de préférence entre -30 et O"C. Comme acide de Lewis peut être utilisé, de préférence, le chlorure de titane (TiCl4). Généralement, on utilise de 0,3 à 3 moles d'acide de Lewis par mole de produit de formule générale (VI) ou (VII), de préférence 1 mole. Comme bases organiques peuvent être utilisées les amines tertiaires aliphatiques telles que la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine. De préférence, on utilise la diisopropyléthylamine. Généralement, on utilise au moins une mole de base par mole de produit de formule générale (VI) ou (VII). Comme solvant organique inerte, il est particulièrement avantageux d'utiliser un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le chlorure de méthylène. Selon le dérivé du camphosultame de formule (VI) ou (VII) utilisé et la nature de l'aldéhyde de formule générale (VIII), on obtient le dérivé "syn" de formule (IV) ou (V) éventuellement associé au dérivé "anti" correspondant. Pour un aldéhyde de formule (VIII) déterminé, si l'une des formes (VI) ou (VII) du dérivé du camphosultame conduit à l'une des formes (IV) ou (V) du produit de formule générale (I), l'autre forme du dérivé du camphosultame conduit nécessairement à l'autre forme (IV) ou (V) du produit de formule générale (I). Le dérivé "syn" pratiquement pur peut être obtenu à partir de son mélange avec le dérivé "anti" par recristallisation dans un solvant approprié. Le produit de formule générale (VI) ou (VII) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique sur un camphosultame de formule (II) ou (III) dans les conditions décrites par W. Oppolzer et al., J. Amer. Chem. Soc., 112, 2767-2772 (1990). Le produit de formule générale (I) sous forme (IV) dans laquelle X représente un atome halogène, de préférence un atome de brome, R représente un radical phényle est particulièrement utile pour préparer le taxol ou ses dérivés de formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente un radical benzoyle ou t.butoxycarbonyle qui présentent des propriétés antitumorales remarquables. Les produits de formule générale (IX) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical acétyle et R3 représente un radical benzoyle sont respectivement le désacétyl-l0 taxol et le taxol. Les produits de formule générale (IX) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical acétyle et R3 représente un radical t.butoxycarbonyle sont décrits dans le brevet européen EP-B-0253738. Le produit de formule générale (I) sous forme (IV), dans laquelle R représente un radical phényle et X représente de préférence un atome de brome, traité par une base telle que le méthylate de sodium ou le benzylate de lithium, conduit à un ester de l'acide cis-ss-phénylglycidique de formule générale dans laquelle R4 représente un radical alcoyle (méthyle) ou aralcoyle (benzyle). Le produit de formule générale (X), par action d'un azoture, conduit au produit de formule générale dans laquelle R4 est défini comme précédemment, dont la fonction hydroxy est ensuite protégée par un groupement R5 de façon à obtenir un produit de formule générale dans laquelle R4 est défini comme précédemment et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, qui est réduit en produit de formule générale dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, qui est traité par un réactif permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t.butoxycarbonyle pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment qui est ensuite saponifié pour donner un produit de formule générale qui est condensé sur la baccatine III ou la désacétyl-l0 baccatine III dont les fonctions hydroxy en -7 et éventuellement en -10 sont protégées par un groupement protecteur choisi parmi les radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialkylsilyle, pour donner un produit de formule générale (IX) après remplacement des groupements protecteurs présents par des atomes d'hydrogène. Le produit de formule générale (I) sous forme (IV) dans laquelle R représente le radical trityl-1 iH-imidazolyl-4 et X représente un atome de chlore, est particulièrement utile pour préparer l'amino-3 (amino-2 1H-imidazolyl-4)-1 chloro-2 propanol-1 (1S,2S) qui est décrit dans le brevet européen EP-B-0215687 et qui présente d'intéressantes propriétés antitumorales. Par action de l'ammoniac sur le produit de formule générale (I) sous forme (IV) dans laquelle R représente un radical trityl-1 1H-imidazolyl-4 et X représente un atome de chlore, est obtenu le dérivé de l'imidazolepropanamide de formule dans laquelle Z1 est défini comme précédemment. Par réduction, au moyen par exemple d'un hydrure de bore, du produit de formule (XVI) est obtenu le produit de formule dans laquelle Zl est défini comme précédemment. Par action d'un agent de blocage de la fonction amine sur le produit (XVII) est obtenu le produit de formule générale dans laquelle Zl est défini comme précédemment et Z représente un groupement protecteur de la fonction amine facilement remplaçable par un atome d'hydrogène par hydrolyse en milieu acide. Par élimination sélective du groupement protecteur Z1 du produit de formule générale (XVIII) est obtenu le produit de formule générale dans laquelle Z est défini comme précédemment. Par diazotation du produit de formule générale (XIX) au moyen d'un sel de diazonium est obtenu le produit de formule générale dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué et Z est défini comme précédemment. Par réduction, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur, du produit de formule générale (XX) est obtenu le produit de formule générale dans laquelle Z est défini comme précédemment. Par remplacement du groupement protecteur Z du produit de formule générale (XXI) par un atome d'hydrogène, est obtenu lamino-3 (amino-2' 1 H-imidazolyl-4' ) -1 chloro-2 propanol-1-(1S,2S) qui peut être isolé éventuellement sous forme de sel. Le produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de brome et R représente un radical trityl-1 1H-imidazolyl-4 peut être utilisé pour préparer lérythro-ss- hydroxy-L-histidine qui est un acide aminé constituant des bléomycines dans les conditions décrites par T. OWA et al, Chemistry Letters, 1873 (1988). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 100 cm3, on introduit, sous atmosphère d'argon, 1,55 g de (-)-N-chloracétyl bornanesultame-10,2 (5,31 mmoles) dans 20 cm3 de dichlorométhane. On refroidit à -30-C puis on ajoute, en 5 minutes, 0,584 cm3 de chlorure de titane (5,31 mmoles). Après 30 minutes d'agitation, on obtient une solution jaune clair. On ajoute alors, à -30-C, en 10 minutes, 0,925 cm3 de diisopropyléthylamine (5,31 mmoles). Le mélange réactionnel devient rouge. On agite pendant 30 minutes à -300C. On ajoute ensuite, à -30ec, en 10 minutes, 0,486 cm3 de benzaldéhyde (4,78 mmoles). On agite pendant 30 minutes à -30 C puis on laisse remonter la température au voisinage de 0 C et agite à nouveau pendant 45 minutes à cette température. On obtient une solution jaune orange. On ajoute 1,1 cm3 d'une solution tampon à pH=7. Après décantation, la phase organique est lavée puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec, on obtient 1,71 g d'un solide blanchâtre. Après recristallisation dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, on obtient 0,959 g de N-[hydroxy-3' chloro-2 phényl-3' propanoyl] bornanesultame-1 0,2- (2'R, 3' S). Le rendement est de 50,4 %. EXEMPLE 2 Dans un ballon tricol de 500 cm3, on introduit à -30C sous atmosphère d'argon 19,8 g de (-)-N-chloracétyl bornanesultame-10,2 (67,9 mmoles) en solution dans 200 cm3 de dichlorométhane. On ajoute, en 10 minutes, à une température comprise entre -31 et -33ec, 66 cm3 de chlorure de titane en solution 1M dans le dichlorométhane. On agite pendant 30 minutes. On ajoute alors en 10 minutes, à -30"C, 11,8 cm3 de diisopropyléthylamine. On agite à nouveau pendant 30 minutes à cette température. Au mélange réactionnel noir, on ajoute, en 10 minutes, 22,95 g de trityl-1 imidazolecarboxaldéhyde-4 dans 75 cm3 de dichlorométhane. Après 45 minutes d'agitation, on ajoute, à 0-C, 100 cm3 d'une solution tampon à pH=7. Après décantation, la phase organique est lavée par 60 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate, par 2 fois 100 cm3 d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation à sec, on obtient, avec un rendement de 95 %, 39,36 g d'un produit, sous forme de meringue, dont l'analyse montre qu'il contient 71 % d'isomère "syn" (2'R,3'S), 12 % d'isomère "syn" (2BS,3tR) et 17 % d'isomère "anti" (2'S,3'S). Par recristallisation dans 1140 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 18,13 g de N-[hydroxy-3 chloro-2' (trityl-1" 1H-imidazo lyl-4")-3 propanoyl] bornanesultame-10,2-(2'R,3"S) sous forme de cristaux blancs. L'analyse par résonance magnétique nucléaire du proton montre qu'il contient plus de 95 % d'isomère "syn" (2'R,3tS). EXEMPLE 3 Dans un ballon de 250 cm3, on introduit à -300C, sous atmosphère d'argon, 1,5 g de (+)-N-chloracétyl bornanesultame-10,2 (5,14 mmoles) en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane. On ajoute, en 10 minutes, à une température voisine de -30C, 0,57 cm3 de chlorure de titane (5,14 mmoles). On agite pendant 30 minutes puis on ajoute, à -300C, 0,9 cm3 de diisopropyléthylamine (5,14 mmoles). On agite pendant 30 minutes à -30-C puis on ajoute 0,44 cm3 de pyridinecarboxaldéhyde-2 (4,61 mmoles). On agite pendant 1 heure à -30C puis laisse remonter la température au voisinage de 0 C. On ajoute 10 cm3 de tampon à pH=7. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec à l'évaporateur rotatif on obtient 1,71 g de produit sous forme de meringue qui est recristallisé dans un mélange acétate dtéthyle-éther diisopropylique (6-1 en volumes). On obtient ainsi, avec un taux de transformation de 97 %, 0,25 g de N-[hydroxy-3' chloro-2' (pyridyl-2")-3' propanoyl] bornanesultame-10,2 contenant, d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton, un mélange 95-5 d'isomères "syn" (2'R,3'S) et "anti" (2'S,3'S). EXEMPLE 4 En opérant comme dans l'exemple 4 mais en utilisant 1,5 g de pyridinecarboxaldéhyde-4, on obtient, avec un taux de transformation de 85 %, 0,7 g de N-[hydroxy-3' chloro-2 (pyridyl-4)-3' propanoyl] bornanesultame-10,2 contenant, d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton, plus de 95 % d'isomère "syn" (2'R,3'S). REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un dérivé "syn" du propanamide de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène, R représente un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle et R1 représente le reste de l'un ou l'autre des énantiomères du camphosultame de formule étant entendu que, selon la nature de R1, les dérivés "syn" du propanamide ont la configuration caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du camphosultame de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment, sur un aldéhyde de formule générale R-CHO dans laquelle R est défini comme précédemment en présence d'un acide de Lewis et d' une base organique dans un solvant organique inerte à une température comprise entre -50 et +50su. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le chlorure de titane (TiCl4). 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on utilise de 0,3 à 3 moles d'acide de Lewis par mole de dérivé du camphosultame. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la base organique est choisie parmi les amines tertiaires aliphatiques. 5 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la base est choisie parmi la diisopropyléthylamine et la triéthylamine. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1, 4 ou 5 caractérisé en ce que l'on utilise au moins une mole de base par mole de dérivé du camphosultame. 7 - Procédé selon lune des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un dérivé "syn" du propanamide de formule générale dans laquelle X et R1 sont définis comme dans la revendication 1. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un dérivé "syn" du propanamide de formule générale dans laquelle X et R1 sont définis comme dans la revendication 1 et Z1 représente le radical trityle. 9 - Utilisation d'un produit obtenu par le procédé selon la revendication 7 pour la préparation du taxol et de ses dérivés. 10 - Utilisation d'un produit obtenu par le procédé selon la revendication 8 pour la préparation de l'amino-3 [amino-2 1H imidazolyl-4) -1 chloro-2 propanol-1 - (lS,2S). 11 - Utilisation d'un produit obtenu par le procédé de la revendication 8 pour la préparation de l'érythro-ss-hydroxy-L- histidine.