Brevet FR2666509A1 — publié le 19920313

La présente invention concerne l'utilisation de N ( 1 - hexahydroazépinylalkyl) acétamides dans la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la transmission cholinergique. On connaît de l'art antérieur, notamment par le brevet allemand DE 2313338, des N ( 1 hexahydroazépinylalkyl) acétamides dotés de propriétés spasmolytiques ou vasodilatatrices. La demanderesse a maintenant découvert que de tels N ( 1 - hexahydroazépinylalkyl) acétamides possédaient la propriété surprenante, d'agir sur la transmission cholinergique en stimulant puissamment la libération d'acétylcholine. Cette activité a pour conséquence une augmentation de la concentration en acétylcholine au niveau de la synapse cholinergique et de la jonction neuromusculaire et elle trouve son application dans les pathologies dues à un déficit cholinergique central ou périphérique, comme la maladie d'Alzheimer, certains déficits intellectuels dus à la sénescence, ou la myasthénie. En effet, l'altération de la transmission de l'influx nerveux au niveau des synapses cholinergiques du système nerveux central constitue une des causes physiologiques de la symptomatologie associée à la maladie d'Alzheimer (Johns C A et al "The cholinergic treatment strategy in aging and senile dementia" Psychopharmacol Bull 1983, 19, 185-187; Collerton D "Cholinergic function and intellectual decline in Alzheimer's disease" Neuroscience 1986, 19, 1 28) et des troubles cognitifs et intellectuels de la sénescence (Davidson M et al "Cholinergic mechanisms in the treatment of geriatric disorders" Psychopharmacol Bull, 1986, 22, 101 105). Quelques uns des traitements actuellement proposés de la maladie d'Alzheimer reposent d'ailleurs sur une stimulation du système cholinergique. soit de façon directe comme par l'administration d'agents para sympathomimétiques (arécoline), soit de façon indirecte par des précurseurs de l'acétylcholine (choline, lécithine) augmentant la production d'acétylcholine au niveau synaptique, ou par des inhibiteurs d'acétylcholinestérase (physostigmine) réduisant la dégradation enzymatique du neuromédiateur. Ces thérapeutiques se heurtent toutefois à des problèmes liés à une demi-vie courte du principe actif et à un rétro-contrôle diminuant la production d'acétylcholine dans le neurone. La myasthénie se caractérise quant à elle par un blocage post- synaptique de la jonction neuro-musculaire, zone de contact entre les motoneurones et le muscle effecteur (Engel A G et al "Histometric analysis of the ultrastructure of the neuromuscular junction in myasthenia gravis and the myasthenic syndrome" Ann N Y Acad Sci, 1976, 183, 46 - 63) Le neuromédiateur responsable de la transmission de l'influx nerveux au niveau de la jonction neuromusculaire est l'acétylcholine Si la myasthénie a vraisemblablement une origine auto-immune, sa traduction physiologique réside dans un blocage de la transmission cholinergique et les seules médications ayant montré une activité dans le traitement de cette maladie sont des inhibiteurs d'acétylcholinestérase, mais leur emploi est toutefois limité par la fréquence des effets secondaires qu'ils engendrent. Les substances comme les dérivés selon l'invention stimulant la libération d'acétylcholine physiologique trouvent donc une application naturelle notamment dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et des troubles apparentés, de la myasthénie, et également de toute autre affection centrale ou périphérique résultant d'un déficit de la transmission cholinergique et l'on peut attendre d'une stimulation de libération naturelle qu'elle n'entraine pas d'effets secondaires. Plus spécifiquement, l'invention concerne l'utilisation, dans la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la transmission cholinergique, de N ( 1 hexahydroazépinylalkyl) acétamides de formule générale I. Rl CH CO NH CH (CH 2)n H I R 2/ IJ R 2 R R dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, N représente O, 1, 2, 3 ou 4, R 1 et R 2, identiques ou différents représentent un groupement alkyle ou alkényle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone ou cycloalkényle comportant de 5 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué pour un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkoxy, nitro, trifluorométhyle ou hydroxyalkyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. On entend par aryle les radicaux phényle ou naphtyle et par hétéroaryle les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, benzofuryle, benzothiényle, benzimidazolyle, indolyle. Comme acide pharmaceutiquement acceptable permettant de salifier les composés de l'invention on peut citer, à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, oxalique, fumarique, tartrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique, camphosulfonique, citrique, malique, maléique, L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques utilisables dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, des désordres cérébraux liés à la sénescence ou des myasthénies, renfermant comme principe actif un composé de formule I, l'un de ses isomères ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes atoxiques. Les médicaments, obtenus en utilisant, selon l'invention, un composé de formule I, l'un de ses isomères ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont présentés avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, glossettes ou autres préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires, solutions pour pulvérisation endobuccale, préparations galéniques appropriées pour une administration percutanée, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge du patient, de son poids, la voie et la fréquence d'administration, la gravité de l'affection dont souffre le patient et des traitements associés et s'échelonne de 0,05 à 150 mg par prise ou par application. L'invention est illustrée, au titre non limitatif par l'activité sur la transmission cholinergique des composés suivants: composé A: N l 3 ( 1 hexahydroazépinyl) propyll diphénylacétamide, chlorhydrate, composé B: N l 2 ( 1 hexahydroazépinyl) éthyll diphénylacétamide, chlorhydrate, composé C: cyclohexyl N l 3 ( 1 hexahydroazépinyl) propyll thien 3 ylacétamide, chlorhydrate, composé D: cyclohexyl N l 3 ( 1 hexahydroazépinyl) propyll benzo lbl thién 2 ylacétamide, chlorhydrate. Les tests rapportés sont réalisés sur l'organe électrique de Torpille (Torpedo marmorata), dont il est reconnu qu'il est embryologiquement homologue des jonctions neuromusculaires cholinergiques des vertébrés supérieurs. EXEMPLE 1: STIMULATION DE LA LIBERATION D'ACETYLCHOLINE IN VITRO Les terminaisons nerveuses cholinergiques de l'organe électrique de Torpille sont isolées selon la technique décrite par M ISRAEL (Biochem. J 1976, 160, 113 115) Les synaptosomes sont purifiés sur un gradient discontinu de densité de mélanges isoosmotiques saccharose Na Cl proches du sérum de Torpille, composé de 250 m Mde Na Cl, 3 m M K Cl, 1,8 m M Mg C 12, 3,4 m M Ca C 12, 5 m M Na HC 03, 5,5 m M glucose, 300 m M urée et 100 m M saccharose Le p H est porté à une valeur de 7,1 avec 1,2 m M de tampon phosphate Na, après équilibration avec 02. Les terminaisons ainsi préparées sont capables de synthétiser de l'acétylcholine radioactive à partir de précurseurs marqués (choline et acétate), elles sont riches en acétylcholine qu'elles sont capables de libérer après stimulation. La libération d'acétylcholine est provoquée, en présence de 3,5 m M de calcium par addition d'un ionophore à calcium, le A 23187 à la concentration de 3,5 p M, qui s'insère dans la membrane des synaptosomes et permet par échange électroneutre entre le calcium extracellulaire et les cations intracellulaires, une augmentation de la concentration calcique cytoplasmique et la libération du neuromédiateur. De façon pratique, des volumes de 50 pl de la préparation de synaptosomes, correspondant à 30 mg de tissu, sont dilués dans 450 pl d'une solution alcaline proche du sérum de Torpille (voir ci-dessus). L'application des composés à tester a lieu 3 à 5 minutes dans ce milieu avant que la libération d'acétylcholine soit provoquée. Le dosage de l'acétylcholine est effectué selon la technique de chimiluminescence décrite par ISRAEL et LESBATS (J Neurochem, 1981, 37, 1475 et Neurochem Int, 1981, 3, 81) L'émission lumineuse qui se produit pendant quelques minutes est calibrée immédiatement après par comparaison avec un standard interne d'acétylcholine A la fin de l'expérience de libération, l'addition du Triton X-100 ( 0,05 %) provoque la rupture des membranes synaptosomales permettant ainsi la détermination de l'acétylcholine encore occluse dans les synaptosomes de l'échantillon. Les composés utiles selon l'invention possèdent la propriété de stimuler la libération d'acétylcholine quand celle-ci est induite par une augmentation du calcium intracellulaire par addition de l'ionophore à calcium A 23187 en présence de calcium, comme indiqué dans le tableau ci- après: POURCENTAGE DE LIBERATION D'ACETYCHOLINE INDUITE PAR LES COMPOSES DE L'INVENTION \ Cnetration (gm) O 4,9 19,6 49 98 Copses A 100 102 130 104 123 B 100 ND* 91 116 118 C 100 111 138 136 125 * ND: non déterminé EXEMPLE 2 : Soluté injectable dosé à 0,1 mg/ml de chlorhydrate de cyclohexyl N l 3 ( 1 hexahydroazépinyl) propyll thién - 3 ylacétamide Cyclohexyl N l 3 ( 1 hexahydroazépinyl) propyll thién 3 ylacétamide, chlorhydrate eau pour préparation injectable qsp : 0,2 g : 21 (quantités pour 1 000 ampoules injectables dosées à 0,2 mg de principe actif). EXEMPLE 3 : Gélules dosées à 1 mg de chlorhydrate de cyclohexyl N l 3 ( 1 hexahydroazépinyl) propyll benzo lbl thién 2 ylacétamide Cyclohexyl N l 3 ( 1 hexahydroazépinyl) propyll benzo lbl thien 2 ylacétamide, Chlorhydrate Stéarate de magnésium Lactose Silice colloïdale : 1 g : 5 g g : 1 g (quantités pour 1 000 gélules N 2 dosées à 1 mg de principe actif). REVENDICATIONS 1 Utilisation d'un composé de formule I: Rl CH CO NH CH (CH 2)n CH N (I) R /I I R R dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, N représente O, 1, 2, 3, ou 4, R 1 et R 2, identiques ou différents représentent: À un groupement alkyle ou alkényle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone ou cycloalkényle comportant de 5 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué pour un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkoxy, nitro, trifluorométhyle ou hydroxyalkyle, étant entendu que par aryle on désigne les radicaux phényle ou naphtyle et par hétéroaryle on désigne les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, benzofuryle, benzothiényle, benzimidazolyle, indolyle, l'un de ses isomères ainsi que l'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de médicaments utiles dans le traitement des troubles de la transmission cholinergique. 2 Utilisation selon la revendication 1 de N l 3 ( 1 - hexahydroazépinyl) propyll diphénylacétamide, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de médicaments utiles dans le traitement des troubles de la transmission cholinergique. 3 Utilisation selon la revendication 1 de N l 2 ( 1 - hexahydroazépinyl) éthyll diphénylacétamide, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de médicaments utiles dans le traitement des lo troubles de la transmission cholinergique. 4 Utilisation selon la revendication 1 de Cyclohexyl N l 2 ( 1 - hexahydroazépinyl) éthyll thién 3 ylacétamide, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de médicaments utiles dans le traitement des troubles de la transmission cholinergique. Utilisation selon la revendication 1 de Cyclohexyl N l 2 ( 1 hexahydroazépinyl) éthyll benzo lbl thién 2 ylacétamide, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de médicaments utiles dans le traitement des troubles de la transmission cholinergique. 6 Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 pour l'obtention de médicaments utiles dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, des désordres cérébraux liés à la sénescence ou des myasthénies. 7 Composition pharmaceutique obtenue selon la revendication 1, renfermant comme principe actif un composé de formule 1, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, utile dans le traitement des troubles de la transmisssion cholinergique. 8 Composition pharmaceutique selon la revendication 7, renfermant comme principe actif le N l 3 ( 1 hexahydroazépinyl) propyll diphénylacétamide, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, utile dans le traitement des troubles de la transmission cholinergique. 9 Composition pharmaceutique selon la revendication 7, renfermant comme principe actif le N l 2 ( 1 hexahydroazépinyl) éthyll diphénylacétamide, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, utile dans le traitement des troubles de la transmission cholinergique. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, renfermant comme principe actif le Cyclohexyl N l 2 ( 1 hexahydroazépinyl) éthyll thién 3 ylacétamide, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable utile dans le traitement des troubles de la transmission cholinergique. 11 Composition pharmaceutique selon la revendication 7, renfermant comme principe actif le Cyclohexyl N l 2 ( 1 hexahydroazépinyl) éthyll benzo lbl thién 2 ylacétamide, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable utile dans le traitement des troubles de la transmission cholinergique. 12 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 7 à 11 utile dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, des désordres cérébraux liés à la sénescence ou des myasthénies. 13 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 7 à 12 renfermant le principe actif à la dose de 0 05 mg à 150 mg.