Brevet FR2672799A1 — publié le 19920821

COMPOSES 4-SUBSTITUES DE 2, 6-DI-t-BUTTLPHENOL EN TANT QUE SUBSTANCES ANTIPAPILLOMAVIRUS ET LEUR UTILISATION VIS-A VIS DES CONDYLOMES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention a trait à des produits de formule I ci-après appartenant à la famille des composés 2,6-di-t-butylphénols substitués en position 4 [autre nomenclature : 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzènes substitués en position 1] en tant que substances anti-papillomavirus. Elle concerne plus précisément l'utilisation desdits composés de formule I vis-à-vis des condylomes provoqués par les papillomavirus, notamment les condylomes ano-génitaux chez l'homme. ART ANTERIEUR Les papillomavirus, qui sont des virus dépourvus de capside ou capsule lipidiques et qui ne font donc pas partie de l'ensemble des virus dits à capside lipidique, provoquent des infections virales qui se manifestent par des condylomes. En particulier, les papillomavirus humains (en abrégé HPV) sont responsables des condylomes ano-génitaux qui sont des maladies sexuellement transmissibles. On sait que les condylomes plans ou acuminés dûs aux HPV sont très fréquents et que les thérapeutiques, qui ont été préconisées pour les traiter, (i) sont limitées, (ii) ne sont pas toujours efficaces ou (iii) ne sont pas suffisamment bien tolérées. Parmi ces thérapeutiques connues, on sait que celles faisant appel à des méthodes physiques sont soit plus ou moins douloureuses (électrocoagulation, cryothérapie), soit coûteuses (laser C02), et exigent toutes en pratique une anesthésie, et que celles faisant appel à des agents chimiques anti-condylomes de référence, tels que la podophylline, la podophyllotoxine et le fluoroura cil [i.e. 5-fluoro-2,4-( ,4-(lH,3H)-pyrimidinedionej, sont souvent irritantes et potentiellement toxiques. Par ailleurs, quel que soit le traitement utilisé, ces thérapeutiques connues présentent encore l'inconvénient que le taux de récidive est toujours élevé en raison de recontamination ou d'infection virale latente. On sait de plus que le 2,6-di-t-butyl-4-méthylphénol (en abrégé HG1) possède des propriétés antivirales vis-à-vis des virus de l'herpès, tels que HSV1, qui sont des virus à capside lipidique (en abrégé LCV), notamment du brevet français FR-B-2 507 891, de l'article de W.SNIPES et al., Sciences, 187, pages 64-65, (1975), et de l'article de W.SNIPES et al. intitulé "Hydrophobic Alcohols and Di-tert-butyl Phenols as Antiviral Agents" et publié dans l'ouvrage "Symposium on the Pharmacological Effects of Lipide, pages 63-73, The American Oil Chemists' Society, Champaign, Illinois (1978). On sait en particulier que les propriétés antivirales du 2,6-di-t-butyl-4-méthylphénol sont si faibles vis-à-vis des virus de l'herpès, qu'il convient de lui associer un adjuvant pour exalter lesdites propriétés (voir FR-B-2 507 891 précité) ou pour obtenir une synergie avec la propolis (voir à cet effet la demande de brevet français No 90 03 093 du 12 mars 1990, de la Demanderesse). La demande française No 90 03 093 précitée préconise plus particulièrement une association synergétique d'un composant phénol appartenant à l'ensemble des 2,6di-t-butylphénols [en abrégé BHT, i.e. composés de formule I où R est un groupe hydrocarboné aliphatique en C1 C12] avec la propolis suivant un rapport pondéral BHT/propolis de 100/1 à 650/1 et mieux de 135/1 à 560/1 pour le traitement des infections provoquées parles LCV. On sait par ailleurs que les composés de formule I ci-après, où R est un reste oxygéné, ont déjà été décrits ou sérieusement suggérés en tant que produits d'oxydation de composés BHT (notamment HG1) ou en tant que métabolites de composés BHT (notamment HG1). Voir à cet effet, les articles de G.R. YOHE et al., J. Org. Chem., 21, pages 1289-1292, (1956), T.H. COFFIELD et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 5019-5023, (1957), J.C. DACRE, Biochem. J., 78, pages 758-766, (1961), et M. AKAGI et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, pages 101-105 et 200-204, (1962). I1 se trouve que, après administration orale voire injectable de HG1, la métabolisation in vivo en composés de formule I, où R est un reste contenant de l'oxygène tel que CH20H, OCH3 ou C00H, est lente et intervient tardivement. Par suite, les quantités de métabolites formés biologiquement disponibles dans l'organisme, qui ne sont pas éliminées par les voies naturelles, sont à la connaissance de la Demanderesse insuffisantes pour produire les effets antiviraux bénéfiques notamment vis-à-vis des LCV tels que les virus de l'herpès, d'une part, et des papillomavirus, d'autre part. De plus, lors de l'administration locale de HG1 sur la peau, dans le cas des traitements des infections dermiques provoquées par les virus de l'herpès, la métabolisation de HG1 en composés de formule I, où R est CH20H, LOCHS ou C00H, ne s'effectue pas. Ceci explique que, après administration de HG1 par voie locale, les propriétés antivirales bénéfiques des composés de formule I, où R est OCH3, CH20H ou C00H, n'ont jamais pu se manifester. On sait enfin que l'acide 3,5-di-t.-butyl-4 hydroxybenzooique, qui est un composé de formule I où R est C00H, a été utilisé comme intermédiaire de synthèse (voir en particulier l'exemple 1 de EP-A-O 269 981) et que les halogénures de cet acide, notamment les bromure et chlorure ont également été utilisés comme intermédiaires de synthèse (voir EP-A-O 269 981 précité et US-A-4 708 966). Dans sa demande de brevet français No 90 13 984 du 12 novembre 1990, la Demanderesse a mis en évidence que les produits, qui résultent de l'oxydation de BG1 et présentent en position 4 de la formule I un reste oxygéné R = CH20H, OCH3 ou C00H, sont utiles en tant que substances anti-virales vis-à-vis des infections provoquées par les LCV tels que notamment les virus de l'herpès HSV1, HSV2 et HSV1R. BUT DE L'INVENTION On se propose de fournir une nouvelle solution technique pour le traitement des condylomes provoqués par les papillomavirus, permettant de pallier les inconvénients rappelés ci-dessus des solutions thérapeutiques antérieurement connues. Cette nouvelle solution technique fait appel, selon l'invention, à une substance antivirale plutôt qu'à un des moyens physiques ou chimiques antitumoraux des thérapeutiques anti-condylomes connues. On vient en effet de trouver, de façon surprenante, que les composés de formule I ci-après, qui utilisés seuls n'étaient pas particulièrement efficaces vis-à-vis des LCV quand R était un reste hydrocarboné aliphatique, ou qui étaient intéressants vis-à-vis des LCV tels que les virus de l'herpès quand R était un reste oxygéné (notamment 0CH3, CH20H ou mieux COOH), sont particulièrement utiles en tant que substances anti-papillomavirus vis-àvis des condylomes induits par les papillomavirus, et en particulier les condylomes du système uro-génital, notamment les condylomes ano-génitaux dûs aux HPV. Ainsi selon un premier aspect de l'invention, on se propose de fournir une nouvelle utilisation des composés de formule I en tant qu'agents antipapillomavirus. Selon un second aspect de l'invention, on se propose de fournir une composition thérapeutique anticondylomes renfermant au moins un composé de formule I en tant qu'agent anti-papillomavirus. Cette composition thérapeutique étant particulièrement utile par voie locale vis-à-vis des condylomes ano-génitaux dûs aux HPV. OBJET DE L'INVENTION La nouvelle solution technique selon l'invention pour résoudre le problème du traitement des condylomes repose sur une nouvelle utilisation thérapeutique, qui est caractérisée en ce que l'on fait appel à un composé 2,6-di-t-butylphénol substitué en position 4 (autre nomenclature :: 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzène substitué en position 1) choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les phénols de formule dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C12, un groupe alcényle en C2-C12, un groupe alcynyle en C2-C12, un groupe alkoxy en C1-C12, un groupe formyle, un groupe alkanoyle en C2-C12, un groupe hydroxyalkyle en C1-C12, un groupe C00H ou un groupe A-COOH où A est un reste hydrocarboné ali phatique en Cl-Cll, et (b) leurs sels et esters correspondants quand R est C00H ou A-COOH pour l'obtention d'un médicament anti-papillomavirus destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des condylomes provoqués par les papillomavirus. Cette utilisation est notamment appropriée au traitement local des condylomes ano-génitaux provoquées par lesdits papillomavirus. On préconise également selon l'invention une composition anti-papillomavirus caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I. Bien entendu, une telle composition renfermera une quantité thérapeutiquement active de composant antipapillomavirus de formule I. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques. Les composés de formule I peuvent etre préparés en particulier selon les modalités de l'art antérieur données dans EP-A-O 269 981 précité, quand R est un reste hydrocarboné aliphatique, et dans la demande française No 90 13 984 précité, quand R est un reste oxygéné. ABREVIATIONS Par commodité, les abréviations suivantes ont été utilisées dans la présente description. Ala = alanine Arg = arginine BG1 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanisole, composé de formule I où R est OCH3 [autre nomenclature 2,6-di-t-butyl-4-méthoxyphénol] BG2 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphénylméthanol, composé de formule I où R est CH20H [autre nomenclatu re : alcool 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzylique ou 2,6-di-t-butyl-4-hydroxyméthyl-phénol] BG3 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldéhyde, composé de formule I où R est CH0 [autre nomenclature 2,6-di-t-butyl-4-formylphénol] BG4 = acide 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoique, com posé de formule I où R est C00H [autre nomen clature : 4-carboxy-2,6-di-t-butylphénol] BHT = composé 2,6-di-t-butylphénol de formule I où R est un reste hydrocarboné aliphatique [les lettres BHT proviennent historiquement de l'expression anglaise "butylated hydroxy toluene"] Glu = acide glutamique Gly = glycine HG1 = 2,6-di-t-butyl-paracrésol (i.e. BHT de formule I où R est méthyle) HG4 = 2,6-di-t-butyl-4-butylphénol (i.e. BHT de for mule I où R est n-butyle) HGt4 = 2,4,6-tri-t-butylphénol (i.e. BHT de formule I où R est t-butyle) HGt5 = 2, 6-di-t-butyl-4- (2 , 2-diméthylpropyl ) phénol [i.e. BHT de formule I où R est CH2C(CH3)3] HG6 = 2,6-di-t-butyl-4-hexylphénol (i.e. BHT de for mule I où R est n-hexyle) HGt8 = 2, 6-di-t-butyl-4-( 1,1,3, 3-tétraméthylbutyl) - phénol [i.e.BHT de formule I où R est C(CH3)2-CH2-C(CH3)3] His = histidine HPV = papillomavirus humain HSV1 = virus herpes simplex de type 1 HSV2 = virus herpes simplex de type 2 HSV1R = virus herpes simplex de type 1 résistant à l'acyclovir [substance antivirale de référence répondant à la formule développée de 2-amino 1 ,9-dihydro-9- [ (2-hydroxyéthoxy)méthyl ] -6H- purine-6-one] 3Hyp = 3-hydroxyproline 4Hyp = 4-hydroxyproline Ile = isoleucine LCV = virus à capside lipidique Leu = leucine Lys = lysine MeGly = méthylglycine (i.e. sarcosine) Nle = norleucine Nva = norvaline Orn = ornithine Phe = phénylalanine Pro = proline Prp = propolis RP = = rapport pondéral RT = température ambiante (15-20 C) Val = valine DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les composés de formule I selon l'invention comportent un groupe R qui est un reste hydrocarboné aliphatique, oxygéné ou non-oxygéné, à chaîne hydrocarbonée liénaire ou ramifiée en C1-C12. Quand R est un reste aliphatique non-oxygéné, il peut représenter un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 12 atomes de carbone. Parmi les groupes alkyle en C1-C12 qui conviennent on peut citer notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, amyle, isoamyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle et décyle. Parmi les groupes alcényle en C2-C12 qui conviennent on peut citer notamment les groupes -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -C (CH3) 2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C (CH3) =CH-CH=CH2, et -CH2-CH=CH-CH3. Parmi les groupes alcynyle en C2-C12 qui conviennent on peut citer notamment les groupes -C#CH, -CH2-C#CH, H -CH2-C#C-CHs et -CCH3-C#C-CH3. Quand R est un reste aliphatique oxygéné en C1 C12, il peut comporter une ou plusieurs fonctionnalités éther, carbonyle, hydroxyle ou carboxy. Parmi les groupes R = alkoxy en C1-C12 qui conviennent on peut citer notamment les groupes méthyloxy, éthyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, s-butyloxy, t-butyloxy, amyloxy, isoamyloxy, 2,2 -diméthylpropyloxy, n-hexyloxy, 1,1,3,3-tétraméthylbutyloxy et décyloxy. Parmi les groupes R en C2-C22 comportant une fonctionnalité carbonyle CO et qui conviennent on peut citer notamment les groupes -CHO, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH( CH3)2, -COC(CH3)3, -COCH2CH2CH2CH3 et -COC(CH3)2CH2cH3)3. Parmi les groupes R en C1-C12 comportant une fonctionnalité hydroxyle OH et qui conviennent on peut citer notamment les groupes omégahydroxylé -CH20H, -CH2CH20H, -CH2CH2CH20H, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH20H, -CH2C(CH3)20H, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH20H, CH(CH3)CH2CH(CH3)OH et -C(CH3)2CH2C(CH3)2CH20H. Parmi les groupes R en C1-C12 comportant une fonctionnalité oméga-carboxy qui conviennent on peut citer notamment les groupes -COOH et -A-COOH où A est un reste hydrocarboné aliphatique en C1 C11 tels que -COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -C(CH3)2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -C(CH3)2CH2COOH, -CH=CH-COOH et -C(CH3)=C (CH3)-COOH. Sans sortir du cadre de l'invention, le groupe aliphatique oxygéné R peut comporter (i) à son extrémité liée au reste phénol une fonctionnalité éther -O- ou carbonyle -CO-, et (ii) à son autre extrémité une fonction oméga-OH ou oméga-COOH, les deux extrémités étant reliées entre elles par une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée telle que le nombre total d'atome de carbone de R soit au plus de 12. Parmi les sels des composés de formule I, où R est COOH ou A-COOH, qui conviennent, on peut notamment mentionner les sels minéraux obtenus par réaction de l'acide de formule I où R = COOH ou A-COOH avec une base minérale. Ces sels minéraux sont des composés de formule I où R = COOX, X représentant NH4+ ou un cation 1/mMm+, M étant un métal des groupes Ia, Ib, IIa et IIb de la clas sification périodique et m sa valence, notamment Na', K+, Cu+ ou On peut également mentionner les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I où R = COOH ou A-COOH avec une base organique, telle que notamment les alkylamines et dialkylamines (où chaque fragment alkyle est un radical en C1-C8 à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée), les N-hydroxyalkylamines où le fragment alkyle est un radical divalent en C1-Cs à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée); par exemple la 2-hydroxyéthylamine), les amines cycliques mononucléaires saturées ou insaturées [par exemple la pyridine, la 3-méthylpyridine, la pyrrolidine, la pipéridine, le 4-méthylpipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine, la 4-méthylpipérazine, la 4-phénylpipérazine, la 4- (4-chlorophényl ) pipérazine, la 4-(2-hydroxyéthyl) pipérazine et l'hexaméthylèneimine] et les aminoacides (par exemple Arg, His, Orn, Lys, Gly, Ala, Phe, Glu, Leu, Ile, Nle, Val, Nva, MeGly, Pro, 4Hyp ou 3Hyp, où chaque fonction acide desdits aminoacides est susceptible d'être bloquée selon une méthode connue de la synthèse peptidique). Les esters des composés acides de formule I où R est COOH ou A-COOH peuvent être représentés par les formules COOZ ou A-COOZ, où A est défini comme ci-dessus et Z est un reste hydrocarboné susceptible d'être aminé. De façon avantageuse, Z comprendra un reste hydrocarboné aliphatique en C1-C5, et le groupe amino qu'il peut comporter sera NH2, ou un des groupes monoalkylamino, dialkylamino, N-hydroxyalkylamino et amino cyclique tels que définis dans le cadre des sels d'addition ci-dessus. Parmi les esters des composés acides de formule I où R est COOH ou A-COOH qui conviennent, on peut notamment mentionner les esters d'alkyle et d'aminoalkyle où chaque fragment alkyle est un reste hydrocarboné en C1-C5 linéaire ou ramifié. D'une façon générale, on préfère l'acide BG4 (formule I, R = COOH) plutôt que ses sels et esters. On a en effet constaté que lesdits sels et esters agissent moins rapidement que l'acide correspondant en ce sens qu'ils retardent après administration le délitage de la forme acide active BG4. Pour la même raison, on préfère les acides R = A COOH aux sels et esters correspondants. Par ailleurs, on a pu constater que l'acide BG4 (composé de formule I où R = COOH) est plus efficace en tant qu'agent antipapillomavirus que les acides de formule I où R est A COOH. On a consigné, de façon non limitative, dans le tableau I ci-après un certain nombre représentatif de composés de formule I selon l'invention. TABLEAU I Produit Abréviation ou code R Ex 1 BG1 LOCHS Ex 2 BG2 CH2OH Ex 3 BG3 CHO Ex 4 BG4 COOH Ex 5 - COONa Ex 6 - COOH, morpholine Ex 7 - COOH, H2NCH2CH20H Ex 8 - COOH, pyridine Ex 9 - COOCH(CH3)2 Ex 10 - COOC(CH3)3 Ex 11 HG1 CH3 Ex 12 HG4 (CH2)3CH3 Ex 13 HGt4 C(CH3)3 Ex 14 HGt5 CH2C(CH3)3 Ex 15 HG6 (CH2)5CH3 Ex 16 HGt8 C(CH3)2CH2C(CH3)3 Ex 17 - CH=CH2 Ex 18 - CH=CH-CH3 Ex 19 c (CH3)2CH=CHCH3, Ex 20 - C=CH TABLEAU I (fin) Produit Abréviation ou code R Ex 21 - OCH2CH3 Ex 22 - OC(CH3)3 Ex 23 - OCH2C(CH3)3 Ex 24 - OC(CH3)2CH2C(CH3)3 Ex 25 - COCH3 Ex 26 - COCH2CH3 Ex 27 - COCH(CH3)2 Ex 28 - CH2CH20H Ex 29 - CH2C(CH3) 20H Ex 30 - C(CH3)2CH2OH Ex 31 - CH2COOH Ex 32 - C(CH3)2COOH Ex 33 - C(CH3)2CH2COOH Ex 34 - CH(CH3)COOH Ex 35 - CH2COOLi EX 36 - C(CH3)2COO- 1/2Mg+ Ex 37 - OCH2COOH Ex 38 - OC(CH3)2COOH Ex 39 - COCH2COOH Ex 40 - COCH2CH2OH Ex 41 - OC(CH3)2CH2OH Ex 42 - OCH2C (CH3) 20H Ex 43 - OCH=CH-COOH Les composés de formule I sont actifs vis-à-vis des papillomavirus et utiles en tant qu'agents antipapillomavirus dans le traitement des condylomes dûs aux HPV. Leur activité anti-papillomavirus est améliorée quand ils sont associés à la propolis (Prp). On a en effet découvert que la synergie de l'association BHT/Prp, déjà mise en évidence vis-à-vis des LCV, tels que HSV1, HSV2 et HSV1R, avec un rapport pondéral BHT/Prp compris entre 100/1 et 650/1 selon la demande de brevet français No 90 03 093 précitée, s'applique également à l'association composé de formule I/Prp vis-à-vis des papillomavirus et notamment de HPV, et en particulier dans le traitement des condylomes dûs aux HPV. En bref, dans l'organisme, les composés de formule I et leurs associations synergétiques avec Prp, interviennent en tant que moyens virustatiques ou virucides selon la dose utilisée, et manifestent des propriétés anti-tumorales. MEILLEUR MODE Selon le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention, pour le traitement des lésions de muqueuses ano-génitales que constituent les condylomes acuminés ou plans provoqués par les HPV, on fera appel à l'un des composés suivants : BG1, BG2, BG4, HG1, HG4, HGt4, HG6 ou HGt8, le cas échéant en association avec Prp. Les composés préférés selon l'invention sont BG4 et HG1. POSOLOGIE La posologie, que l'on préconise pour le traitement des condylomes ano-génitaux provoqués par les HPV, consiste à administrer au niveau de lésions des muqueuses ano-génitales une composition locale (i.e. dermatologi que) renfermant 5 à 25 % en poids d'au moins un composé de formule I. De façon pratique, on utilisera une composition locale renfermant (a) 20 % en poids de HG1, (b) de la propolis et 10 % en poids de HG1, avec un Rp HGl/Prp compris entre 135/1 et 560/1, (c) 10 % en poids de BG4, ou (d) de la propolis et 5-7 % de BG4, avec un Rp BG4/Prp compris entre 135/1 et 560/1. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et d'essais comparatifs. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. I. - ESSAIS COMPARATIFS On a résumé ci-après les essais comparatifs cliniques qui ont été entrepris en double insu (i.e. double aveugle) sur des patients des deux sexes agés de 18 ans ou plus et répartis en cinq lots - lot témoin recevant uniquement une préparation dermatologique constituée d'excipients sous forme d'onguent; - lot A recevant la préparation dermatologique du lot témoin dans laquelle avait été incorporé le produit HG1 à la concentration de 20 % en poids; - lot B recevant la préparation dermatologique du lot témoin dans laquelle avait été incorporé le produit HG1 à la concentration de 10 % en poids; - lot C recevant la préparation dermatologique du lot témoin dans laquelle avait été incorporé un mélange HGl/Prp (selon un Rp de 270/1), la concentration de HG1 dans cette préparation dermatologique étant de 10 % en poids; et - lot D recevant la préparation dermatologique du lot témoin dans laquelle avait été incorporé le produit BG4 à la concentration de 10 % en poids. Les patients, tous volontaires, présentaient tous des condylomes ano-génitaux végétants ou papuleux et n'avaient reçu aucun traitement anti-HPV au moins pendant les 15 jours précédents le début de la présente expérimentation. La majeure partie des patients était des hommes présentant principalement des lésions localisées sur la verge (notamment le fourreau). Il y avait autant de patients avec des lésions papuleuses que de patients avec des lésions végétantes. Approximativement, un tiers des patients présentait 1 ou 2 condylomes (i.e. lésions), un tiers 3 à 5 condylomes et un tiers au moins 6 condylomes. Dans deux cas sur trois, il s'agissait d'une récidive; les patients présentant une récidive avaient été traités auparavant par azote liquide, laser C02 t podophylline ou podophyllotoxine. Chaque patient des lots témoins, A, B, C et D a reçu deux applications quotidiennes locales au niveau des lésions pendant 14 jours. On a noté avant et après traitement le nombre de lésions pour apprécier l'efficacité du traitement. Les caractères démographiques et cliniques des patients des lots témoin, A, B, C et D avant traitement figurent dans le tableau II ci-après. L'évolution du nombre de lésions par lot a été consignée dans le tableau III ci-après. TABLEAU II CARACTERES DEMOGRAPHIQUES ET CLINIQUES DES PATIENTS AVANT TRAITEMENT lot lot A lot B lot C lot D témoin nombre de patients 14 14 13 15 14 - hommes 11 12 13 12 11 - femmes 3 2 0 3 3 âge moyen (ans) 27,9 27,7 29,3 28,2 29,4 localisation des lésions (1) verge 10 12 13 12 12 vulve 2 2 0 3 3 anus 3 0 1 2 1 type de condylome acuminé/plan 7/7 6/8 8/5 8/7 7/7 nombre de lésions 1 ou 2 4 5 4 6 4 3 à5 3 4 6 6 4 6 ou plus 7 4 3 3 6 TABLEAU III EVOLUTION DU NOMBRE DE LES IONS APRES 14 JOURS DE TRAITEMENT Nombre de lot lot A lot B lot C lot D lésion témoin a) échec 12 2 6 2 1 dont - augmentation 4 0 0 0 0 - stable 8 2 6 2 1 b) succès 2 12 7 13 13 dont - diminution 2 8 6 7 6 - guérison o 4 1 6 7 On a constaté que les produits selon l'invention utilisés dans les lots A, B, C et D étaient bien tolérés (on n'a observé que deux cas d'irritation uniquement dans le lot A recevant la composition locale renfermant 20 % en poids de HG1) et efficaces de façon statistiquement significative par rapport au lot témoin. Parmi les lots A, B et C recevant HG1 (à 20 %, 10 % et respectivement 10 % en association avec Prp), on a constaté que HG1 à la dose de 20 % (lot A) est plus efficace qu'à la dose de 10 % (lot B) et que l'association HG1/Prp où le HG1 est à la dose de 10 % (lot C) est au moins, voire plus, efficace que HG1 à la dose de 20 % (lot A), d'une part, et mieux toléré (absence d'irritation) que HG1 à la dose de 20 % (lot A), d'autre part. On a également constaté que BG4 à la dose de 10 % en poids (lot D) est au moins aussi efficace que l'association HGl/Prp (lot C). II. - ESSAIS COMPLEMENTAIRES Les patients du lot témoin des essais comparatifs précédents ont été traités comme indiqué ci-dessus avec une composition comprenant la préparation dermatologique d'excipients des essais I ci-dessus contenant une association BG4/Prp avec un Rp de 270/1, BG4 étant à une concentration de 5 % en poids. Les résultats obtenus sont similaires ou supérieurs à ceux du lot D des essais I ci-dessus. III. - FORNELATION AVEC HG1 On mélange 4 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10 g d'oléate de décyle, 5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75 C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 20 g de HG1 et agite lentement. On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol et 38 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème. IV. - FORNELATION AVEC HG1 On mélange 4 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10,3 g d'oléate de décyle, 5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75"C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 10 g de HG1 et agite lentement. On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème. V. - FORMULATION AVEC BG4 On mélange 4,7 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10,3 g d'oléate de décyle, 5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75 C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 10 g de BG4 et agite lentement. On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème. VI. - FORNDLATION AVEC HGt4 et Prp On mélange 4,66 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10 g d'oléate de décyle, 5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75"C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 10 g de HGt4 et agite lentement. On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol, 0,3 g de citral, 0,04 g de Prp (R, : 250/1) et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème. VII. - FORMULATION AVEC HG1 et Prp On mélange 4,66 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10 g d'oléate de décyle, 5,8 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75"C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 10 g de HG1 et agite lentement. On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol, 0,04 g de Prp (Rp = 250/1) et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé phénol caractérisée en ce que l'on fait appel à un composé 2,6-di-t-butylphénol substitué en position 4 choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les phénols de formule dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C12, un groupe alcényle en C2-C12, un groupe alcynyle en C2-C12, un groupe alkoxy en C1-C12, un groupe formyle, un groupe alkanoyle en C2-C121 un groupe hydroxyalkyle en C1-C12, un groupe COOH ou un groupe A-COOH où A est un reste hydrocarboné ali phatique en Cl-Cll, et (b) leurs sels et esters correspondants quand R est COOH ou A-COOH pour l'obtention d'un médicament anti-papillomavirus destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des infections provoquées par les papillomavirus. 2. Utilisation thérapeutique d'un composé 2,6-di-tbutylphénol substitué en position 4 selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on fait appel à un composé choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les phénols de formule dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C12, un groupe alcényle en C2-C12, un groupe alcynyle en C2-C12, un groupe alkoxy en C1-C12, un groupe formyle, un groupe alkanoyle en C2-C12, un groupe hydroxyalkyle en C1-C12, un groupe COOH ou un groupe A-COOH où A est un reste hydrocarboné ali phatique en Cl-Cll, et (b) leurs sels et esters correspondants quand R est COOH ou A-COOH pour l'obtention d'un médicament anti-papillomavirus destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des condylomes provoqués par les papillomavirus. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est destinée à l'obtention d'un médicament utile vis-à-vis des condylomes ano-génitaux dûs aux papillomavirus humains. 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que dans la formule I le groupe R est choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, amyle, isoamyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle et décyle, CH2OH, CHO, COOH, méthyloxy, éthyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, s-butyloxy, t-butyloxy, amyloxy, isoamyloxy, 2,2-diméthylpropyloxy, n-hexyloxy, 1,1,3,3-tétraméthylbutyloxy et décyloxy. 5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est choisi parmi l'ensemble constitué par OCH3, CH20H, COOH, CH3, n-CHg, t-CHg, n-C6H13, CH2C(CH3)3 et C(CH3)2-CH2-C(CH3)3. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, pour le traitement des condylomes anogénitaux dûs aux papillomavirus humains, caractérisée en ce que R est CH3 ou COOH. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que de la propolis est associée au composé 2,6-di-t-butylphénol substitué en position 4 de formule I ci-dessus. 8. Composition thérapeutique pour application locale sur les lésions constituées par les condylomes anogénitaux, caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ci-dessus. 9. Composition thérapeutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre de la propolis selon un rapport pondéral composé de formule I/propolis compris entre 100/1 et 650/1.