Brevet FR2669339A1 — publié le 19920522

La présente demande concerne de nouveaux dérivés peptidi- ques, le procédé de préparation et l'application à titre de médicament de ces nouveaux dérivés. On sait que l'endothéline est un puissant vasoconstric- teur extrait à partir d'endothélium aortique de porc Ce peptide qui a été isolé récemment comporte 21 amino acides, présente 2 ponts disulfures et a pour formule: i l , I C S C S S L N D K E C V Y F C H L D I I W 1 5 10 15 20 ( A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells M Yanagisawa, H Kurihara, S Kimura, Y Tomobe, M Kobayashi, Y Mitsui, Y Yazaki, K Goto & T Masaki, Nature, ( 1988) 332, p 411-415) Ce peptide est désigné dans ce qui suit sous le nom de ET 1. La nomenclature utilisée est celle de la commission IUPAC-IUB ( 1984) European J Biochem 183, 9-37. Ce peptide qui renferme 21 résidus d'amino-acides, 2 ponts disulfures est capable de contracter à de très faibles doses les cellules des muscles lisses (artères et veines) de différentes espèces de mammifères (homme, chien, chat, cochon,25 cobaye, rat, lapin) En essayant de raccourcir la chaine et de remplacer certains restes d'amino-acides de l'endothéline par d'autres amino-acides, la demanderesse a préparé par syn- thèse de nouveaux dérivés peptidiques dans lesquels l'activité vasoconstrictrice de l'endothéline a pratiquement disparu et30 qui présente de plus, la propriété de bloquer et de se fixer sur les récepteurs naturels de l'endothéline Les produits présentent ainsi une activité qui s'opposera à toute action d'une libération ultérieure de l'endothéline. Ces produits présentent en outre, l'intérêt de pouvoir être35 préparés par synthèse totale en grandes quantités. La présente demande a ainsi pour objet de nouveaux déri- vés peptidiques répondant à la formule générale (I): R 1 H X 1 D X 2 I X 3 (I) dans laquelle X 1 représente un résidu de leucine, d'arginine ou de glutamine, X 2 représente un résidu d'isoleucine ou de valine, X 3 représente un résidu de tryptophane, d'amidotrypto- phane ou de Dnaphtylalanine et R 1 représente un reste de 15 5 amino-acides de formule (Ia): I I I r', I C S C 8 8 L X 4 D K EC X 5 Y F C (Ia) 1 5 10 dans lequel X 4 en position 7 représente un résidu de glycine, de norleucine, de valine, d'isoleucine, de leucine, d'alanine, de phénylalanine, de béta-alanine ou de méthionine, X 5 en15 position 12 représente un résidu de valine, de leucine ou d'acide glutamique et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine, étant entendu que X 4 ne peut représenter un résidu de méthionine lorsque X 5 représente un résidu de valine,20 ou, R 1 représente un reste de 15 amino-acides de formule (Ib): I I I,, I C T C K D N T D K E C X 6 YFC (Ib) 1 5 10 dans lequel X 6 représente un résidu de leucine ou de valine et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure30 entre 2 résidus de cystéine, étant entendu que X 6 ne peut représenter un résidu de leucine lorsque X 1 représente un résidu de glutamine, ou, R 1 représente un reste de 9 amino-acides de formule (Ic): I - C SSL X 7 D K E C (Ic) 1 5 dans lequel X 7 en position 5 représente un résidu de norleu- cine et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine, ou, Rl représente un reste de 9 amino- acides de formule (Id): 5 X 8 L A G P NG Y X 8 (Id) 1 5 dans lequel X 8 représente un résidu de cystéine, d'alanine ou de sérine et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine. Parmi les nouveaux dérivés peptidiques, tels que définis ci-dessus, on retient notamment ceux caractérisés en ce que, X 1 représente un résidu de leucine, d'arginine ou de glutamine, X 2 représente un résidu d'isoleucine, X 3 représente un résidu de tryptophane, d'amidotryptophane ou de D-naphtylalanine et Ri a la signification déja indiquée. Parmi ces derniers, on retient de préférence les dérivés peptidiques dans lesquels Rl représente un reste d'aminoacides de formule (Ia) dans lequel X 4 en position 7 représente un résidu de glycine, de valine ou de béta-alanine et X 5 en position 12 représente un résidu de valine ou de leucine et le trait pointillé représente le cas échéant, un pont disulfure25 entre 2 résidus de cystéine ou Rl représente un reste de 15 amino- acides de formule (Ib) dans lequel X 6 représente un résidu de leucine ou de valine, et le trait pointillé repré- sente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine.30 Parmi les nouveaux dérivés peptidiques préférés de l'invention, on retient tout particulièrement l'un des dérivés peptidiques suivants: I,, I C S C S S L Nle D K E C V Y F C H L D I I W 1 5 10 15 20 I I Il l l I C 8 C S S L G D KE C V Y F CHLD I IW 1 5 10 15 20 C T C D M T D C L Y C R D I I W I, I i CTCKDMTDKECLYFCHRDI 1 W 1 5 10 15 20 Parmi les nouveaux dérivés peptidiques tels que définis ci-dessus, on retient également ceux, caractérisés en ce que, R 1 représente un reste de 9 amino-acides de formule (Ic) dans15 lequel X 7 en position 5 représente un résidu de norleucine et le trait pointillé représente le cas échéant, un pont disul- fure entre 2 résidus de cystéine, ou R 1 représente un reste de 9 amino-acides de formule (Id) dans lequel X 8 représente un résidu de cystéine et le trait pointillé représente le cas échéant, un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine. L'invention a également pour objet, un procédé de prépa- ration des nouveaux dérivés peptidiques tels que définis ci- dessus, caractérisé en ce que l'on effectue une synthèse en phase solide en introduisant séquentiellement sur un support25 de type polystyrène réticulé les amino-acides dûment protégés, à l'aide d'un agent de couplage, déprotège les amino-acides, et libère de la résine la chaîne peptidique ainsi formée, puis cyclise le cas échéant, le ou les ponts disulfures pour obtenir le dérivé peptidique ainsi recherché. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé cidessus décrit est caractérisé en ce que: le support de type polystyrène réticulé est une résine de type "Boc-Trp-CM" dans laquelle Boc est un groupement tertio- butyloxycarbonyl, Trp est un groupement tryptophyl et CM dési- gne le support de polystyrène réticulé, l'agent de couplage est le (benzotriazol-l-yloxy) tris(dimé- thylamino) phosphonium hexafluorophosphate ou Bop, la libération du support de la chaîne peptidique ainsi que la déprotection des aminoacides est effectuée au moyen de l'acide fluorhydrique en opérant à basse température de préfé- rence vers O C. Les nouveaux dérivés peptidiques, objet de la présente invention présentent de très intéressantes propriétés pharma- cologiques; on note en particulier un remarquable effet inhibiteur contre l'hypertension induite par l'endothéline, un effet antiischémique L'activité vasoconstrictrice de l'endo- théline a par contre disparu.10 Certaines de ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés peptidiques répondant à la formule (I) ci-dessus à titre de médicaments. 15 La présente invention a ainsi également pour objet, l'application à titre de médicaments des nouveaux dérivés peptidiques tels que définis par la formule générale (I) ci- dessus. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule (I) dans laquelle X 1 représente un résidu de leucine, d'arginine ou de glutamine, X 2 représente un résidu d'isoleucine, X 3 représente un résidu de tryptophane, d'amidotryptophane ou de D-naphtylalanine et25 RI a la signification déja indiquée. Parmi ces derniers on retient de préférence les médi- caments renfermant les nouveaux dérivés peptidiques tels que définis ci-dessus, dans lesquels Ri représente un reste d'amino-acides de formule (Ia) dans lequel X 4 en position 730 représente un résidu de glycine, de valine ou de béta-alanine et X 5 en position 12 représente un résidu de valine ou de leucine et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine ou R 1 représente un reste de 15 amino-acides de formule (Ib) dans lequel X 6 repré-35 sente un résidu de leucine ou de valine, et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disul- fure entre 2 résidus de cystéine. Parmi les médicaments préférés de l'invention, on retient tout particulièrement ceux constitués par l'un des dérivés peptidiques suivants: i i 1 1 CS S L l D E V P H D,,W C 8 C 8 8 L Nle D K E C V Y F C H L D I I W 1 5 10 15 20 i i I I CSCSSLGD X E C V Y F C L D I I W 1 5 10 15 20 I I C T C R D M T D R E C L Y P C E R D I I W CTCKDKTDKECLYPCHRDIIW 1 5 10 15 20 Parmi les médicaments de l'invention on retient enfin les dérivés peptidiques répondant à la formule (I) ci-dessus dans laquelle Ri représente un reste de 9 amino-acides de formule (Ic) dans lequel X 7 en position 5 représente un résidu de norleucine et le trait pointillé représente le cas échéant, un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine, ou Ri représente25 un reste de 9 amino-acides de formule (Id) dans lequel X 8 représente un résidu de cystéine et le trait pointillé repré- sente le cas échéant, un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine. Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traite- ment des post-hémorragies cérébrales, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traitement des insuffisances rénales. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 1 à 300 mg par jour par voie intraveineuse chez l'homme. L'invention a également pour objet les compositions phar- maceutiques qui renferment au moins un dérivé précité à titre de principe actif. A titre de principe actif, les dérivés peptidiques répon- dant à la formule générale (I), peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive 5 ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exem- ple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les10 gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le15 talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.20 Il va être donné maintenant à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1: Dérivé l Nle-7 l -ETI STADE A: Assemblage de la chaîne peptidique On utilise un support de type "Boc-Trp-CM-support" dans laquelle Boc est un groupement tertiobutyloxycarbonyl, Trp représente un groupement tryptophyl et CM-support désigne le support de polystyrène réticulé. Le support renfermant 0,6 mmol Trp/g a été préparé par la méthode au fluorure de potassium selon la technique décrite par Horiki K, Igano K & Inouye K ( 1978) Chemistry Lett, -168. Tous les aminoacides sont N-protégés par le groupement tertiobutylcarbonyl, les groupements protecteurs des chaînes latérales ont été les suivants:35 p-méthyl benzyl pour la cystéine, ester de cyclohexyl pour l'acide aspartique et l'acide glu- tamique, benzyl pour la sérine, o-chlorobenzyloxycarbonyl pour la lysine, 2,6- dichlorobenzyl pour la tyrosine, Nim-tertiobutyloxycarbonyl, le tryptophane et la méthionine ne sont pas protégés. Les réactions de couplage ont été effectuées en utilisant le Bop ou (benzotriazol-l-yloxy tris (diméthylamino) phospho- nium hexafluorophosphate. Un cycle de couplage peut être résumé comme suit: Déprotection: 1 Traitement avec une solution d'acide trifluoroacétique ( 50 %) dans le dichlorométhane contenant 3 % d'éthanedi- thiol pendant 1 minute. 2 Vidange puis traitement avec une solution d'acide tri- fluoroacétique à 50 % dans le dichlorométhane contenant 3 % d'éthanedithiol pendant 30 minutes. 3 Vidange puis lavage avec de l'isopropanol contenant 5 % d'éthanedithiol. 4 Lavage au dichlorométhane, 2 fois. Couplaqe: 1 Addition de Bop et de Boc-acide aminé. 2 Addition de diisopropyléthylamine ( 6 équivalents) puis de solvant (dichlorométhane ou diméthylformamide) sous agitation. 3 Après réaction négative à la ninhydrine lavage 2 fois au dichlorométhane. Les tests de contrôle utilisant la ninhydrine ont été effec- tués suivant le procédé décrit par Kaiser, E, Colescott, R.L, Bossinger, C D & Cook, P I ( 1970) Anal Biochem 24, 595-598. Avant le traitement par l'acide fluorhydrique le dernier groupement Boc est éliminé par l'acide trifluoroacétique. Au départ de 2 g de résine " Boc-Trp-CM-résine" on a ain- si obtenu en opérant manuellement 5,25 g de complexe chaîne peptidique protégée, résine que l'on utilise directement au35 stade suivant. STADE B: Libération du complexe chaîne peptidique protégée- résine On fait réagir 1,5 g de complexe chaîne peptidique proté- gée-résine pendant 60 minutes avec 15 ml d'acide fluorhydrique à O C en présence d'anisole ( 1 ml) et diméthylsulfide ( 0,5 ml) La résine est lavée à l'éther; le peptide brut est extrait par une solution aqueuse d'acide acétique à 20 %. Après lyophilisation, on obtient 660 mg de produit brut non cyclisé que l'on utilise directement au stade suivant. STADE C: Cyclisation et purification On dissout 500 mg du peptide brut obtenu ci-dessus, dans 250 ml d'eau, agite vigoureusement, ajoute de la diisopropyl éthylamine jusqu'à obtention de p H 8 (une goutte de mélange est recueillie toutes les heures et ajoutée à une goutte d'une solution contenant de l'acide dithiobis ( 2-nitrobenzoique) dans un tampon molaire de K 2 HPO 4 (p H 8) pour suivre la réac- tion d'oxydation) Pendant toute la réaction on maintient le15 p H à 8 par addition de diisopropyléthylamine La réaction est suivie par chromatographie liquide haute performance (HPLC). Après 28 heures, on constate l'absence de coloration jau- ne dans le test à l'acide dithiobis ( 2-nitrobenzoique). Le produit obtenu est purifié par chromatographie liquide haute performance (HPLC) sur colonne Whatman M 20 OD 53 et élué par un mélange eau-acétonitrile renfermant 0,1 % d'acide tri- fluoroacétique. On lyophilise la fraction obtenue et recueille finalement mg de produit attendu. La composition en aminoacides figure dans le tableau I ci-après: EXEMPLES 2 à 15: En opérant de la même manière qu'à l'exemple i mais avec d'autres amino-acides, on a préparé les 14 autres micro- protéines qui figurent ci-après; toutefois, pour les produits des exemples 2 à 15, au stade C de cyclisation et de purifica- tion, on a utilisé 500 ml d'eau pour 500 mg de peptide. EXEMPLE 2: Dérivé ( Gly-7)-ET 1: I I Il l l I CSCSSLGDKECVYFCHLDI IW 1 5 10 15 20 EXEMPLE 3: Dérivé (Nle-7)-D-Naphtylalanine-21-ET 1 EXEMPLE 4: Dérivé (Nle-7)-Amidotryptophane-21-ET 1 EXEMPLE 5: Dérivé (Beta-alanine-7)-BT 1 EXEMPLE 6: Dérivé (Val-7)-ET 1 EXEMPLE 7: Dérivé de formule Ic (X 7 = Nle, X 1 = Leu, X 2 = Ile, X 3 = Trp Avec pont disulfure entre les cystéines 1 et 9) EXEMPLE 8: Dérivé de formule Ic (X 7 = Nle, X 1 = Leu, X 2 = Ile, X 3 = Trp Sans pont disulfure entre les cystéines 1 et 9) EXEMPLE 9: Dérivé de formule Id (X 8 en 1 et 9 = Cys, X 1 = Leu, X 2 = Ile, X 3 = Trp Avec pont disulfure entre les cystéines 1 et 9) EXEMPLE 10: Dérivé de formule Id (X 8 en 1 et 9 = Cys, X 1 = Leu, X 2 =Ile, X 3 =Trp Sans pont disulfure entre les cystéines 1 9) EXEMPLE 11: Dérivé de formule Ib (X 6 en 12 = Val, X 1 = Leu, X 2 = Ile, X 3 = Trp Avec deux ponts disulfure entre les25 cystéines 1 15 et 3 11) EXEMPLE 12: Dérivé de formule Ia (X 4 en 7 = Nle, X 1 = Gln, X 2 = Ile, X 3 = Trp Avec deux ponts disulfure entre les cystéines 1 15 et 3 11) EXEMPLE 13: Dérivé de formule Ia (X 4 en 7 = Met, X 5 en 12 = Leu, X 1 = Gln, X 2 = Ile, X 3 = Trp Avec deux ponts disulfure entre les cystéines 1 15 et 3 11) EXEMPLE 14: Dérivé de formule Id (X 8 en 1 et 9 = Ala, X 1 = Leu, X 2 = Ile, X 3 = Trp) EXEMPLE 15: Dérivé de formule Ib (X 6 = Leu, X 1 = Arg, X 2 = Ile, X 3 = Trp) il Les compositions en amino-acides tableau I ci-après. TABLEAU I sont indiquées dans le I I 2 3 4 5 6 7 I Asp | 2,2 1,8 1,9 2,2 1,9 2,1 I Glu 1 1,1 1,1 1,2 1,2 0,9 0,8 I Ser I 3,1 3,3 3,1 3,3 3,3 1,9 I Gly 1,1 O O O 0,8 O I His 0,9 1,1 1,2 1,2 O 0,8 l Arg O 0 0 0 0 0 l Thr O O O O O O l Ala O O O O O O I Pro O O O O O O I Tyr 0, 8 0,9 1,8 0,9 0,9 O Val 1 1,2 1,2 1,1 1,2 2,2 O Met O O O O O O O I Cys I 1,5 0,1 0,2 1,4 1,3 0,3 Ie | 2,1 2,1 2,2 2,1 1,9 2,2 j Leu 1,9 3,1 3,2 2,1 2,1 3,1 I Phe I 0,9 0,8 0,9 0,9 1, 1 O Lys 1,1 0,9 1,1 1,1 0,9 O TABLEAU I (suite) I I 8 9 10 11 12 13 14 Asp 1,9 2,1 1,9 2,9 2,2 2,1 1,8 Glu 0,9 0,9 1,9 1,8 - Ser 1,8 3,1 3,1 Gly 1,8 1, 9 2,1 His 0,9 1,1 0,9 1,1 1, 1 1,1 1,1 i Arg _ Thr 2,1 Ala 0,9 1,1 3,1 Pro _ Tyr 0,9 0,8 0,8 0,9 0,8 0,9 Val 1,1 0,9 Met 0,7 0,8 Cys 0,5 0,6 0,4 1,1 0,9 1,1 Ile 2,1 2,2 2,1 1,9 1,9 1,8 2,2 Leu 3,2 2,1 1,9 0,9 3,1 3,2 1,9 Phe 0,9 1,1 1,1 - Lys 1,8 1,1 0,9 I l I EXEMPLE 16: On a préparé un soluté injectable répondant à la formulation suivante: Produit de l'exemple 1 1 mg excipient aqueux stérile 2 ml EXEMPLE 17: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 1 2 mg excipient q s p un comprimé terminé à 150 mg (composition de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECey Tu R DE L'ENDOTHELINE On effectue une préparation membranaire à partir de cortex postérieur plus cervelet de rat Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 m M p H = 7,4. 5 Aprés 30 minutes à 25 C (B M) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes ( 2 centrifugations avec reprise intermediaire dans le tampon Tris p H 7,4). Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incuba- tion (Tris 25 m M, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 310 microg/ml, PMSF 0, 1 m M, EDTA 3 m M, EGTA lm M p H 7,4). On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125 I Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier (Le produit est d'abord testé à 3 * 10-5 M en triple) Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la15 radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.20 La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endo- théline à 10-6 M (en triple) On incube à 25 OC pendant 60 minutes, remet au bain-marie à O C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.25 Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI 50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en n M, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat: Les CI 50 trouvées pour les produits des exemples 1 à 15 sont données dans le tableau II ci-après, en nanomoles. 8 * 1 00 9. IT OOZ 9 S * ú 0 EI OZ 9 OOSL ú 5 OZ Sc Z-S SIE t O T OT I s T Il Il T a L ú T T ú I (Nu) OSID Sd N Waxa ssa sina Ifou I II nvi T Iavi 6 úú 699 Z REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés peptidiques répondant à la formule générale (I): R 1 H X 1 D X 2 I X 3 (I) dans laquelle X 1 représente un résidu de leucine, d'arginine ou de glutamine, X 2 représente un résidu d'isoleucine ou de valine, X 3 représente un résidu de tryptophane,10 d'amidotryptophane ou de Dnaphtylalanine et R 1 représente un reste de 15 amino-acides de formule (Ia): I I C S C S S L X 4 D K E C X 5 Y F C (Ia) i 5 10 dans lequel X 4 en position 7 représente un résidu de glycine, de norleucine, de valine, d'isoleucine, de leucine, d'alanine,20 de phénylalanine, de béta-alanine ou de méthionine, X 5 en position 12 représente un résidu de valine, de leucine ou d'acide glutamique et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine, étant entendu que X 4 ne peut représenter un résidu de méthionine lorsque X 5 représente un résidu de valine, ou, Ri représente un reste de 15 amino-acides de formule (Ib): i I C T C K D M T D K E C X 6 Y F C (Ib) 1 5 10 dans lequel X 6 représente un résidu de leucine ou de valine et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine, étant entendu que X 6 ne peut re- présenter un résidu de leucine lorsque Xl représente un résidu de glutamine, ou, Ri représente un reste de 9 amino-acides de formule (Ic): I I- C S S L X 7 D K E C (Ic) i 5 dans lequel X 7 en position 5 représente un résidu de nor- leucine et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine,10 ou, RI représente un reste de 9 amino-acides de formule (Id): I X 8 L A G P N G Y X 8 (Id) i 5 dans lequel X 8 représente un résidu de cystéine, d'alanine ou de sérine et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine. 2) Dérivés peptidiques selon la revendication 1, caractérisés en ce que, X 1 représente un résidu de leucine, d'arginine ou de glutamine, X 2 représente un résidu d'isoleucine, X 3 représente un résidu de tryptophane, d'amidotryptophane ou de D-naphtylalanine et Ri a la signification déja indiquée. 3) Dérivés peptidiques selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que RI représente un reste d'amino-acides de formule (Ia) dans lequel X 4 en position 7 représente un résidu de glycine, de valine ou de béta-alanine et X en posi- tion 12 représente un résidu de valine ou de leucine et le trait pointillé représente le cas échéant, un pont disulfure30 entre 2 résidus de cystéine ou R 1 représente un reste de 15 amino-acides de formule (Ib) dans lequel X 6 représente un résidu de leucine ou de valine, et le trait pointillé représente le cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine.35 4) Dérivés peptidiques selon la revendications 3, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'un des dérivés peptidiques suivants: I I Il l l C 8 C 8 8 L Nle D K B C V Y Y C x L D I I W 1 5 10 15 20 C 8 C 8 L G D x E C V Y I C L D I CSCSSLGDKECVYFCHLDI IW i 5 10 15 20 I I Il l l I C T C KDMT D K E C L Y F CH RD I I W 1 5 10 15 20 ) Dérivés peptidiques selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Rl représente un reste de 9 amino- acides de formule (Ic) dans lequel X 7 en position 5 représente un résidu de norleucine et le trait pointillé représente le20 cas échéant un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine, ou Rl représente un reste de 9 amino-acides de formule (Id) dans lequel X 8 représente un résidu de cystéine et le trait pointillé représente le cas échéant, un pont disulfure entre 2 résidus de cystéine. 6) Procédé de préparation des nouveaux dérivés peptidiques tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue une synthèse en phase solide en introduisant séquentiellement sur un support de type polystyrène réticulé les amino-acides dûment protégés, à l'aide d'un agent de couplage, déprotège les amino-acides, et libère de la résine la chaîne peptidique ainsi formée, puis cyclise le cas échéant, le ou les ponts disulfures pour obtenir le dérivé peptidique ainsi recherché. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que: le support de type polystyrène réticulé est une résine de type "Boc-Trp-CM" dans laquelle Boc est un groupement tertio- butyloxycarbonyl, Trp est un groupement tryptophyl et CM dési- gne le support de polystyrène réticulé, l'agent de couplage est le (benzotriazol-l-yloxy) tris(dimé- thylamino) phosphonium hexafluorophosphate ou Bop, la libération du support de la chaine peptidique ainsi que la déprotection des amino-acides est effectuée au moyen de l'acide fluorhydrique en opérant à basse température de préférence vers OC. 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés peptidiques tels que définis par la formule générale (I) de la revendication 1.10 9) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés peptidiques tels que définis à l'une quelconque des revendications 2, 3, 4 ou 5. 10) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médi- caments tels que définis à l'une quelconque des revendications 8 ou 9.