Brevet FR2662694A1 — publié le 19911206

La présente invention concerne des composés de formule leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), R représente un radical polyfluoroalcoxy et - soit R1 représente un atome de soufre et R2 représente un radical alkylsélénoalkyle, - soit R1 représente un atome de sélénium et R2 représente un radical alkyle, phénylalkyle, hydroxyalkyle, alkylthio alkyle ou alkylsulfinylalkyle. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivront, les radicaux alkyle et les portions alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un atome de sélénium peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un atome de sélénium sur un dérivé halogéné de formule Hal - R2 (III) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode de préférence). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte-tel qu'un alcool (éthanol, propanol, butanol par exemple), une cétone (méthyléthylcétone par exemple), à une température comprise entre 50 et 1100C. Les amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzosélénazoles peuvent être obtenues par cyclisation de polyfluoroalcoxy-4 phénylsélénourée. Cette cyclisation s'effectue généralement au moyen de chlorure de thionyle, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (tétrachlorure de carbone, chloroforme, chlorure de méthylène) ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 200C. Les polyfluoroalcoxy-4 phénylsélénourées peuvent être obtenues par action d'hydrogénoséléniure de sodium sur une S-méthyl N-(polyfluoroalcoxy-4 phényl) isothiourée. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple, à une température voisine de 200C. Les S-méthyl N-(polyfluoroalcoxy-4 phényl) isothiourée peuvent être obtenues par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical alkylsulfinylalkyle peuvent être également préparés par oxydation des dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels R2 représente un radical alkylthioalkyle. Cette oxydation est généralement effectuée au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température voisine de 200C. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un atome de soufre peuvent être préparés par action d'alkylsélénolate de sodium sur un dérivé de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I) et R3 représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température voisine de 2O0C. Les dérivés de formule (IV) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule dans laquelle R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (IV), sur le chlorure d'acide méthanesulfonique, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant aromatique (benzène, toluène, xylène par exemple) ou un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 2O0C, soit au sein de la pyridine, à une température voisine de ODC. Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par action de trifluoroacétate d'éthyle sur un dérivé de formule dans laquelle R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (IV). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 200C. Les dérivés de formule (VI) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule Hal - R3 - OH (VII) dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (brome ou chlore de préférence) sur un amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole. Cette réaction s' effectue au sein d'un alcool (éthanol, méthanol de préférence) à la température d'ébullition du solvant. Les amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazoles peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll. , Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301 (1963). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que les affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Leur DE50 est inférieure ou égale à 10mg/kg par voie I.P. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL5O est supérieure à 15mg/kg par voie I.P. chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophyllineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-8- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Un mélange de 0,5 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole et 0,25 g d'iodométhane dans 1,25 cm3 de butanone est chauffé 30 minutes à reflux puis laissé 24 heures à une température voisine de 200C. Le précipité est filtré et lavé par 5 cm3 d'éther diéthylique. Après recristallisation dans 30 cm3 d'éthanol, on obtient 0,33 g d'iodohydrate d'imino-2 méthyl-3 trifluorométhoxy-6 benzosélénazoline fondant à 287-2890C. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 60 cm3 de tétrachlorure de carbone et 15 cm3 de chloroforme, on ajoute 15 g de trifluorométhoxy-4 phénylsélénourée. Au mélange refroidi à OOC on ajoute, en 20 minutes, une solution de 7 g de chlorure de thionyle dans 6 cm3 de tétrachlorure de carbone. L'agitation est maintenue 72 heures à une température voisine de 20pu. Le précipité est filtré, lavé par 50 cm3 de tétrachlorure de carbone puis par 100cm3 de n-hexane.Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acide trifluoroacétique (95-5 en volumes) puis recristallisation dans un mélange de 15 cm3 de n-hexane et 23 cm3 d'acétone, on obtient 4 g de trifluoroacétate d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzo- sélénazole fondant à 188-1910C. Par traitement de 7 g de trifluoroacétate d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole par 2 cm3 de triéthylamine dans 150 cm3 d'éther diéthylique pendant 10 minutes, lavage par 3 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium séchage de la phase organique et évaporation sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa), on obtient 4,8 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole fondant à 110-11 20C. La trifluorométhoxy-4 phénylsélénourée peut être obtenue de la manière suivante : à une suspension de 6,6 g de sélénium élémentaire noir dans 160 cm3 d'éthanol, refroidie à OOC, on ajoute, sous argon, en 20 minutes, 3,2 g de borohydrure de sodium. On laisse revenir le mélange réactionnel à une température voisine de 200C et agite 5 minutes. On obtient ainsi une solution d'hydrogénoséléniure de sodium. On place cette solution à l'abri de la lumière et ajoute, en 30 minutes, une solution de 14 g de S-méthyl N-(trifluorométhoxy-4 phényl) isothiourée. Le mélange est agité 4 heures à une température voisine de 200C puis on réduit le volume réactionnel de moitié sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Après addition de 300 cm3 d'eau, le précipité est filtré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'eau, séché sous vide et redissous dans 200 cm3 d'éther diéthylique. On ajoute 50 cm3 de n-héxane et laisse reposer I heure. Après filtration on obtient 7,4 g de trifluorométhoxy-4 phénylsélénourée fondant à 1700C. La S-méthyl N-(trifluorométhoxy-4 phényl) isothiourée peut être obtenue de la manière suivante : une solution de 14,2g de trifluorométhoxy-4 phénylthiourée et 8,5g d'iodométhane dans 90cm3 d'éthanol est chauffée 2 heures à 400C, puis le milieu réactionnel est abandonné une nuit à une température voisine de 200C. La solution jaune obtenue est concentrée sous pression réduite (2OmmHg-2,7kPa). L'huile jaune est reprise dans 200cm3 d'eau distillée et chauffée à 800C puis on ajoute 5g d'hydrogènocarbonate de sodium par portion et le milieu est extrait par 3 fois 75 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium puis évaporées sous pression réduite (20mmHg- 2,7 kPa) pour conduire à une huile (14,9g) utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. La trifluorométhoxy-4 phénylthiourée peut être obtenue de la manière suivante : une suspension de 17,7g de trifluorométhoxy-4 aniline, 8g de thiocyanate d'ammonium et 0,7g d'hydrogènosulfite de sodium dans 18,2cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène à 20% en poids est chauffée successivement 8 heures à 800C et 8 heures à 900C. Le solide présent dans le milieu est filtré et lavé successivement au moyen de 120cm3 d'eau distillée puis de 50cm3 d'un mélange de méthanol et de toluène (10-40 en volumes). Le solide brut obtenu (25g) est recristallisé dans 50cm3 d'isopropanol pour conduire à 8,9g de trifluorométhoxy-4 phénylthiourée fondant à 146-480C. Le filtrat provenant de la recristallisation est concentré de moitié sous pression réduite (20mmHg-2,7kPa) pour fournir un second jet de 7,1 g du produit recherché. EXEMPLE 2 Un mélange de 0,5 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole et de 0,31 g de bromure de benzyle dans 1,25 cm3 de butanone est chauffé 17 heures à 1000C. On ajoute 2 cm3 de butanone, filtre le solide et le lave avec 5 cm3 de n-hexane. Après recristallisation dans un mélange n-hexane-éthanol (10-22 en volumes), on obtient 0,43 g de bromhydrate d'imino-2 benzyl-3 trifluorométhoxy-6 benzosélénazoline fondant à 249-2510C. EXEMPLE 3 Un mélange de 1,5 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole et de 1,1 g d'iodo-2 éthanol dans 3,5 cm3 de butanone est chauffée au reflux 21 heures. Le précipité est filtré et recristallisé dans un mélange acétone-n-hexane (10-12 en volumes). On obtient ainsi 0,27 g d'iodohydrate d'(hydroxy-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazoline fondant à 210-2120C. EXEMPLE 4 Un mélange de 1,5 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole et de 0,8 g de chloro-2 éthyl éthylsulfure dans 3,5 cm3 de butanone est chauffé à reflux pendant 6 heures puis abandonné 12 heures à une température voisine de 200C. Le précipité est filtré, lavé avec 5 cm3 d'éther diéthylique. Le solide obtenu est mis en suspension dans 100 cm3 d'éther diéthylique et agité pendant 1 heure avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. La phase organique est lavée avec 2 fois 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). On obtient ainsi 0,8 g d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazoline fondant à 70,5-71,50C. EXEMPLE 5 A une solution de 0,25 g d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazole dans 4 cm3 de dichlorométhane refroidie à -300C on ajoute, sous agitation, 0,13 g d'acide m-chloroperbenzoïque. On laisse revenir à une température voisine de 200C et continue l'agitation 1 heure. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et agité avec 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Après recristallisation du résidu dans 10 cm3 d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (3-1 en volumes) on obtient 0,22 g d'(éthylsulfinyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzo- sélénazoline fondant à 119-121 C. EXEMPLE 6 A une solution agitée de 0,265 g d'éthanesélénolate de sodium dans 10 cm3 d'éthanol on ajoute 0,420 g de méthanesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthane. On agite pendant 22 heures à une température voisine de 200C, filtre le solide formé et évapore le filtrat sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 25 cm3 de dichlorométhane. La solution est lavée au moyen de 2 fois 15 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, évaporation sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa) formation de chlorhydrate par addition de 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 10% en poids dans le diéthylether et recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,135 g de chlorhydrate d'(éthylsélinoéthyl-2)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole fondant à 172-40C. Le méthane sulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthane peut être préparé de la façon suivante : 6,9 g de triéthylamine sont ajoutés progressivement à un mélange de 120 cm3 de chlorure de méthylène, de 7,34 g de chlorure de l'acide méthane sulfonique et de 12 g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline)-2 éthanol. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est refroidi à 100C, essoré, lavé avec 20 cm3 de chlorure de méthylène froid, puis séché à 400C sous pression réduite. On obtient 10 g de méthane sulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle fondant à 1450C.Un 2ème jet de 2,7 g est obtenu par lavage du filtrat avec 100 cm3 d'eau, séchage sur sulfate de magnésium, concentration jusqu'à un volume résiduel de 50 cm3 environ, refroidissement à 50C puis essorage. Le (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante 20,7 g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol, 9,8 g de trifluoroacétate d'éthyle et 16,1 cm3 de triéthylamine sont agités dans 100 cm3 d'éthanol pendant 22 heures à une température voisine de 200C. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 19,2 g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 1440C. L' (imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol peut être préparé selon le procédé suivant : 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 10 g de bromo-2 éthanol dans 30 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés pendant 95 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C. Le précipité formé est filtré et lavé avec 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 6,4 g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 2190C. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et Coll., Zh. Obshch. Khim, 33(7), 2301 (1963). La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante -imino-2-méthyl-3 trifluorméthoxy-6 benzosélénazoline , .... 50 mg -cellulose................... . ....... 18 mg - lactose . .... 55 mg -silice collodidale ................. .... 1 mg -carboxyméthylamidon sodique ....... .... 10 mg -talc .................................. 10 mg - stéarate de magnésium . i 1 mg EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés doses à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle - imino-2 benzyl-3 trifluorméthoxy-6 benzosélénazoline .... .... 50 mg -lactose......................... . .... 104 mg -cellulose.... ................. .... 40 mg -polyvidone...................... ... 10 mg -carboxyméthylamidon sodique..... ... 22 mg -talc.................................... 10 mg - stéarate de magnésium . , .............. 2 mg - silice oelloïdale 2 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (71-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante -(éthylthio-2 éthyl)-3 imido-2 trifluorométhoxy-6 benzosélénazoline ....... 10 mg - acide benzoïque ........................ 80 mg - alcool benzylique ........................ 0,06 cm3 - benzoate de sodium ........................ 80 mg -éthanol à 95% ................................... 0,4 cm - hydroxyde de sodium ........................... 24 mg -propylène glycol ................................. 1,6 cm -eau .......................................q.s.p. 4 cm REVENDICATICNS 1. Composés de formule dans laquelle R représente un radical polyfluoroalcoxy, R1 représente un atome de sélénium et R2 représente un radical alkyle, phénylalkyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle ou alkylsulfinylalkyle, étant entendu que les radicaux alkyle et les portions alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2.Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. 3.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un atome de sélénium caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la revendication 1 et R1 représente un atome de sélénium, avec un dérivé halogéné de formule Hal - R2 (III) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, puis isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical alkylsulfinylalkyle caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé correspondant de formule (I) dans laquelle R2 représente un radical alkylthioalkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5.Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2. 6.Médicaments selon la revendication 5 pour le traitement des affections où le glutamate est impliqué.