Brevet FR2661828A1 — publié le 19911115

INSTALLATION POUR LA FABRICATION DE SOLUTES INJECTABLERS ET MOYENS, NOTAMMENT POCHES PLASTIQUES, CONTENANT LES INGREDIENTS DE BASE REQUIS A CET EFFET. On cannait la méthode qui consiste & produire de façon extemporanée une préparation injectable d'un principe atif de médicament en mettant de l'eau P.P.I. (Pour Préparaion Injectable) dans un flacon contenant le principe actif anhydre, dans des conditions satisfaisantes de stérilité. Le principe actif anhydre a été désséché préalablement par le procédé connu sous le nom de lyophilisation. Le principal avantage de cette méthode est de permettre de conserver, pendant des durées longues, des produits fragiles. Ce type de techniques, n'est pas appliqué dans le secteur de la production de solutés injectables (notamment "serums physiologiques" à base de chlorure de sodium ou de glucose) de grands volumes utilisés pour la perfusion. Ceci se conçoit compte-tenu de la complexité des opérations que devrait réaliser le personnel soignant, en regard de la très grande quantité d'unités (grands volumes) à préparer. Rappelons pour mémoire que la consommation dans les pays développés se situe aux environs de 1 à 1,5 unités de perfusion par habitant et par an. C'est pourtant à ces difficultés que l'invention propose de réniédier dans certains types d'applications, et ce lorsque l'on se trouve loin des centres de production de solutés pour perfusions, ou lorsque l'on doit faire face à des demandes quasi-instantanées. Il s'agit dans le premier cas, par exemple de médecine de brousse dans les pays du tiers-monde, dans le deuxième cas de la médecine de terrain (catastrophe, guerre...). Dans ces deux cas, on se trouve confronté à plusieurs problèmes Le premier est qu'il faut transporter sur de longues distances des produits volumineux et pondéreux dont le prix du transport peut être plusieurs fois celui du prix de revient de l'unité de perfusion ; il s'agit donc d'une difficulté économique. En effet, le soluté injectable pour perfusion dans les deux cas d'application cités plus haut, est un produit éminemment fragile. Il est fragile parce que, son contenant, en général un contenant souple, dans ces aplications est perméable. Il a été notamment démontré qu'il y avait des échanges chimiques non négligeables entre le contenant souple en chlorure de polyvinyle (PVC), le contenu et même l'extérieur. Il est fragile également parce que son contenu, qui a été stérilisé conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication, peut encore contenir des micro-organismes, avec une probabilité de présence d'un micro-organisme pour un million d'unités de conditionnement. Cette probabilité n'étant pas nulle, dans des conditions de stockage favorisant la croissance des micro-organismes, ceux-ci peuvent se multiplier, rendant le soluté impropre à l'injection. Les deux obstacles cités ci-dessus ont amené les Pharmacopées nationale et internationales à imposer une date de péremption aux solutés injectables fabriqués en usine selon des techniques connues et perfectionnées de façon permanente. Un autre problème réside dans l'importance en volume des équipements utilisés dans les usines traditionnelles de production de solutés stériles injectables. L'invention entend donc tirer profit des avantages du procédé connu pour la préparation de lyophilisats de principes actifs de médicaments pour la production de solutés de grand volume, notamment en vue de leur emploi immédiat sur le site de préparation. L'approche par l'inventeur des mêmes problèmes est fondamentalement différente dans la mesure où elle fait appel, non pas à la miniaturisation et à la containérisation d'équipements traditonnels, mais à un agencement nouveau d'équipements permettant la mise en oeuvre de la méthode des lyophilisats grâce à un appareil de conception nouvelle capable de produire, dans des conditions respectant les exigences les plus sévères des bonnes pratiques de fabrication, un produit apyrogène et stérile conforme aux Pharmacopées française, européenne et étrangères. L'installation selon l'invention, qui peut être constituée de plusieurs modules, pour la production de solutés pour perfusion comprend respectivement - une boite à gants dans laquelle est placée une table de travail, dans laquelle débouchent les logements propres à recevoir des récipients, notamment poches souples, ayant les dimensions appropriées pour la production des volumes souhaités de solutions injectables, les ouvertures de ces logements étant placées à une distance des ouvertures aménagées dans la paroi de la boîte à gants et dans lesquelles sont fixés les gants eux-mêmes, de façon à ce que les ouvertures des logements soient placées à portée des mains gantées du manipulateur extérieur - des applicateurs micro-ondes associés aux susdits logements et situés sous la table de travail, dans des conditions permettant la stérilisation du contenu de ces récipients ou poches, lorsque ces applicateurs sont opérationnels - un ou plusieurs étages de ventilation et de filtration d'air associés permettant d'assurer un propulsion d'air à travers la boîte à gants, sous un débit permettant à la fois une absence d'empoussièrement et, le cas échéant, le maintien d'une dépression au sein de la boîte à gants - une installation de production d'eau distillée et des moyens pour la transférer, notamment par l'intermédiaire d'une pompe péristaltique, à l'intérieur de la boite à gants, dans des conditions permettant au manipulateur d'effectuer le remplissage desdits récipients ou poches. L'installation selon l'invention est avantageusement formée de plusieurs modules contenant les éléments susdits, ces modules étant alors pourvus des moyens permettant d'assurer les interconnections requises entre eux pour assurer l'alimentation en air de la boîte à gants par les étages de ventilation et de préfiltration, d'une part, et le transfert de l'eau distillée produite par le distillateur dans la boite à gant, d'autre part. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention ces modules, empilés verticalement, comprennent de bas en haut - la boîte à gants et les applicateurs micro-ondes qui lui sont associés ; - les étages de filtration et de ventilation - l'installation de production d'eau distillée. L'invention fait appel à des techniques simples et connues, traitement de l'eau : filtration, déminéralisation, nouvelle filtration, distillation, remplissage du contenant en boite & gants dans des conditions fixées par les bonnes pratiques de fabrication et de production pharmaceutiques : par exemple zone al, contenant moins de 4.000 particules de dimensions supérieures à 5Am par mètre cube. L'invention fait avantageusement également appel à des poches pré-conditionnées pour la fabrication de solutés de perfusion (poches qui constituent elles-mêmes une invention), ces poches étant formées en matière plastique du type utilisé dans les centres de transfusion ou dans les hôpitaux et conditionnés pour recevoir un volume déterminé de soluté injectable. Conformément à l'invention, ces poches souples, notamment en matière plastique, contiennent les principes stérilisés requis pour la fabrication de ces solutés injectables, en quantités pré-calculées en fonction du volume de remplissage de ces poches, de façon à ce que les solutés injectables puissent être obtenus aux concentrations voulues de façon extemporanée, par simple remplissage de ces poches avec de l'eau distillée stérile et, de préférence, par une stérilisation supplémentaire de ces solutés alors contenus dans ces poches. Ces principes, de préférence à l'état lyophilisé, sont par exemple constitués constitués par du chlorure de sodium à raison de 7,5 g par litre ou de glucose à raison de 50 g par litre. De telles poches sont d'un usage particulièrement avantageux en combinaison avec l'installation qui vient d'être définie. Elles permettent dans les cas d'urgence particuliers auxquels l'invention s'intéresse à titre principal, la production rapide de solutés en volumes suffisants dant toutes les conditions de sécurité requises, en l'absence de tout stockage préalable dans les conditions difficiles qui ont été évoquées plus haut. Ces poches sont par exemple constituées en chlorure de polyvinyle et retenues dans des conditionnements Ces poches sont par exemple constituées en chlorure de polyvinyle et retenues dans des conditionnements aseptiques. Avantageusement on les utilise dans des logements formant coque ou se présentant sous la forme d'étuis à fonds sphériques. De façon en soi connue, les poches sont constituées à partir de feuilles soudées par leurs bords respectifs, les parties correspondant au fond des poches se présentant sous forme d'arcs de cercle. D'une façon générale, ces poches et étuis sont agencés de façon à pouvoir résister & des pressions de vapeur correspondant à celles qui se manifestent à 117 C. Les autres parties de l'installation selon l'invention peuvent de même être individuellement constituées à partir d'éléments connus de l'état de la technique, par exemple - boite à gants construite suivant la norme française NF X 44 - 201 sur les postes de sécurité microbiologique ; - applicateurs micro-ondes tels que ceux décrits dans le brevet déposé par le CNRS le 7 novembre 1986 sous le numéro 86 15605 et publié sous le N' 2 606 577 et dont les inventeurs sont Messieurs A. GERMAIN, A.J. BERTEAUD et F. GALTIER, auteur du présent brevet, pour la stérilisation du soluté injectable par l'intermédiaire de poches appropriées, dans les susdits logements avec lesquels ces applicateurs sont associés. Avantageusement, l'appareil est constitué comme suit, étant naturellement entendu qu'il ne s'agit que de l'un parmi d'autres modes de réalisation possibles de l'installation conforme à l'invention. Dans la suite de cette description il sera encore fait référence aux dessins, dans lesquels - la figure 1 représehte schématiquement ce que peuvent être les volumes des différents éléments constitutifs de l'installation selon l'invention - la figure 2 en fournit une illustration plus complète qui montre également les conditions dans lesquelles travaillerait le manipulateur chargé de la fabrication, sur place, des quantités immédiateient requises de soluté physiologique stérile. L'appareil est constitué de trois volumes principaux appelés A, B et C (figure 1) qui sont tous les trois posés sur des palettes aux dimensions européennes 80 x 120 cm afin d'être facilement transportables. Il est également ci-après fait référence à la figure 2, dans laquelle sont schématiquement représentés les éléments essentiels de l'invention. Le premier volume palettisé A se divise lui-même en sous-volumes Al à A4. Le premier sous-volume Al contient 4 générateurs micro-ondes de 1.200 watts efficaces ainsi que leurs guides d'ondes et les applicateurs correspondants, tels que décrits dans le brevet CNRS cité-ci-dessus. Le deuxième sous-volume A2 contient un réservoir d'eau (2) sous lequel est placée une pompe (4) qui mettra sous pression le système d'alimentation d'eau d'un distillateur (5). L'eau brute que l'on a versée en quantité sufisante dans ce réservoir est successivement traitée par passage à travers successivement un filtre, une colonne de charbon actif, un deuxième filtre, une cartouche de déminéralisation, puis un double étage de filtration à 2 Am et 1 pm. Cette eau, propulsée par la pompe précédente, alimente le réservoir (6) du distillateur d'eau (5). A côté du volume A2 se trouve une cavité (C) servant à l'introduction des poches souples (8) au travers d'un volet coulissant vertical, permettant leur introduction dans la boite à gants. Le tableau électrique (10) est placé dans le volume A3 situé au-dessus du volume A2. Il regroupe les principales commandes de l'appareil. La boîte à gants constituant le volume A4 est placée au-dessus du volume Al. Cette boîte à gants est caractérisée 1/ par la qualité de son absence d'empoussièrement décrite ci-dessus supérieures à 5 jm), 2/ par la suppression d'air qui règne à l'intérieur et qui provient de l'étage décrit ci-après, (volume 3) 3/ par l'accès (11) des mains de l'opérateur au travers de deux paires de gants (12) situées l'une en face de l'autre pour pouvoir introduire aisément, à l'intérieur des aplicateurs micro ondes, les poches de solutés qu'il aura préparées. La base de la boite à gants est perforée pour permettre l'évacuation de l'air qui la balaye à une vitesse de 0,45 m/s, définie par la norme citée précédemment. Dans la boite à gants est placée la table de travail (16) dans laquelle débouchent, au niveau de leurs ouvertures (18), à portée des deux mains du manipulateur, les logements verticaux coagissant avec des applicateurs micro-ondes (non représentés) placés sous la table (16). Enfin cette boite à gants contient, d'une part un réservoir d'eau distillée (non représentée) qui reçoit l'eau en provenance du distillateur (5) décrit ci-après, d'autre part une pompe péristaltique (non représentée) permettant de prélever l'eau, sans contact direct avec celle-ci, pour en remplir les poches (8). Dans la boite à gants (volume A4), on aura préalablement place des gaines de protection contre le fluage des poches souples lorsqu'elles auront été portées à la température de stérilisation. Les sous-volumes Al, A2, A3 et A4 constituant le volume A sont avantageusement solidaires les uns des autres et constituent la première palette. Le volume B contient un préfiltre à air (20) à efficacité 84%, protégé par une grille de protection (22), suivi d'un filtre (23) à haute efficacité (95 % opacimétrique). Ces deux étages de préfiltration sont en amont d'un ventilateur (26) à moteur glissant permettant de propulser 750 m3/h d'air sur un filtre absolu, dit filtre H.E.P.A. à 99,999 % d'efficacité au test DOP. Le volume B constitue la deuxième palette. La troisième palette, volume C, contient le distillateur d'eau (5), de préférence du type de ceux qui restituent en eau distillée toute l'eau avec laquelle il est alimenté. Pour ce faire, le circuit de condensation de la vapeur est constitue d'un réfrigérant aérotherme (30) qui fonctionne à la manière d'un radiateur de voiture. L'eau (éventuellement le liquide spécial de refroidissement en cas de risque de gel) circule entre le condenseur et l'aérotherme au travers d'une pompe. On évite les effets entre la dilatation de l'eau au moyen d'un vase d'expansion à ciel d'azote du type de ceux utilisés en chauffage central. Enfin le distillateur d'eau est alimenté en au traitée en provenance de 1 'étage inférieur par un niveau à flotteur du type "chasse d'eau". De tels distillateurs sont disponibles dans l'état de la technique. L'eau distillée récupérable à la sortie (30) du condenseur est alors transférable, par l'intermédiaire de moyens de communication appropriés, à l'intérieur de la boite à gants. L'ensemble des organes de cet étage a été choisi pour leur robustesse, leur fiabilité, et l'économie maximale en eau. Il va naturellement de soi que tous autres types d'organes effectuant les mêmes fonctions peuvent être mis en oeuvre dans ce type d'installation, en lieu et place des organes sommairement décrits cidessus. Au volume C sont avantageusement accrochés deux supports et des rideaux (31) qui, une fois l'appareil mis en place, permettent à l'opérateur d'être isolé de l'extérieur de façon à le placer dans la même succession de zones - dites noire, grise et blanche, selon leurs degrés respectifs d'empoussièrement - comme il est de règle dans les usines de fabrication de produits injectables. De la même facon, à la palette A sont accrochés deux tapis repose-pied (32) pour isoler l'opérateur du sol. Tous les équipements décrits ci-dessus ont été dimensionnés pour permettre à un opérateur de produire sans hâte 10 poches de 1000 ml/heure. Dès lors qu'on a posé la palette C sur les palettes A et B et raccordé l'arrivée d'eau distillée, l'appareil est entièrement autonome, pour autant qu'on l'alimente en eau (qualité potable - un litre d'eau produisant un litre de soluté perfusable) et en électricité (environ 20 kVA). Les coûts d'investissement et d'exploitation sont réduits dans les mêmes proportions. Un autre avantage important de l'invention est de minimiser les contrôles de qualité. La possibilité de minimiser ce contrôle tient au fait que l'appareil peut être valide périodiquement en testant ses principales fonctions par mesure de paramètres physiques. Par ailleurs, les solutés injectables étant immédiatement employés après une stérilisation efficace par les micro-ondes, ils ont de faibles chances d'être recontaminés par des micro-organismes qui auraient survécu. Enfin, les contrôles biologiques que l'on effectue sur ces produits pour se conformer aux règles de la Pharmacopée sont illusoires dans les cas d'utilisation pour lesquels cet appareil a été conçu. Il va de soi que l'installation de l'invention peut être du type non modulaire, les différents volumes de l'invention étant alors globalement solidaires les uns des autres. Néanmoins, les volumes et leurs agencements respectifs restent avantageusement les mêmes. Ils sont par exemple portés par une plateforme de camion. REVENDICATIONS 1. Installation qui peut être constituée de plusieurs modules pour la production de solutés pour les perfusion, caractérisée en ce qu'elle comprend respectivement - une boîte à gants dans laquelle est placée une table de travail, dans laquelle débouchent les logements propres à recevoir des récipients, notamment poches souples, ayant les dimensions appropriées pour la production des volumes souhaités de solutions injectables, les ouvertures de ces logements étant placées à une distance des ouvertures aménagées dans la paroi de la boîte à gants et dans lesquelles sont fixés les gants eux-mêmes, de façon à ce que les ouvertures des logements soient placées à portée des mains gantées du manipulateur extérieur - des applicateurs micro-ondes associés aux susdits logements et situes sous la table de travail, dans des conditions permettant la stérilisation du contenu de ces récipients ou poches, lorsque ces applicateurs sont opérationnels - un ou plusieurs étages de ventilation et de filtration d'air associés permettant d'assurer un propulsion d'air à travers la boîte à gants, sous un débit permettant à la fois une absence d'empoussièrement et, le cas échéant, le maintien d'une dépression au sein de la boite à gants, - une installation de production d'eau distillée et des moyens pour la transférer, notamment par l'intermédiaire d'une pompe péristaltique, à l'intérieur de la boite à gants, dans des conditions permettant au manipulateur d'effectuer le remplissage desdits récipients ou poches. 2. Installation selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend également des poches contenant les principes stérilisés requis pour la fabrication de ces solutés injectables, en quantités pré-calculées en fonction du volume de remplissage de ces poches, de façon à ce que les solutés injectables puissent être obtenus aux concentrations voulues de façon extemporanée, par simple remplissage de ces poches avec de l'eau distillée stérile et, de préférence, par une stérilisation supplémentaire de ces solutés alors contenus dans ces poches.