Brevet FR2664598A1 — publié le 19920117

Les (dialcoylamino-2 alcoyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB de formule générale dans laquelle Alk représente un radical alcoylène droit ou ramifié et R représente des radicaux alcoyle droits ou ramifiés, ces radicaux contenant 1 à 10 atomes de carbone, sont des produits connus pour leur activité antibactérienne et leur action synergisante de l'activité antibactérienne de la pristinamycine IA ou encore comme intermédiaires de synthèse pour préparer les sulfones correspondantes, comme cela a été décrit dans le brevet européen 191 662. Les dérivés de la pristinamycine IIB de formule générale (I) peuvent être obtenus par oxydation du sulfure correspondant notamment selon l'enseignement du brevet européen 191 662 qui décrit l'oxydation d'un sulfure de formule dans laquelle Alk et R sont définis comme précédemment, par un péracide organique ou minéral. le brevet américain US 4 775 753 décrit également l'obtention de (dialcoylamino-2 alcoyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB de formule générale (I) à partir de (dialcoylamino-2 alcoyl) thio-26 pristinamycine IIB de formule générale (II) par oxydation par l'oxone!. Il a maintenant été trouvé que la (dialcoylamino-2 alcoyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB de formule générale (I) peut être obtenue par oxydation du sulfure correspondant de formule générale (II), par l'eau oxygénée, en présence de tungstate de sodium, en opérant en milieu alcoolique à une température comprise entre -25 et 250C. Il est nécesaire que l'oxydant soit introduit en excès par rapport à la quantité de produit à oxyder. L'eau oxygénée employée peut être introduite à raison de 2 à 5 équivalents. Le plus généralement elle est employée à raison d'environ 2 équivalents par mole de sulfure de pristinamycine IIB. Il est entendu que la température de réaction sera fixée en fonction du nombre d'équivalents d'oxydant investis. Lorsque l'on opère en présence de 2 équivalents d'eau oxygénée, la température peut varier de -25 à +250C. Lorsque l'on opère en présence de 5 équivalents d'oxydant, la réaction est mise en oeuvre entre -25 et -100C. Le solvant alcoolique préféré est l'éthanol, mais il est également possible d'opérer dans le méthanol ou l'isopropanol. Ce procédé présente l'avantage de donner accès à un produit de meilleur degré de pureté en évitant les purifications par chromatographie, et de ce fait permet une amélioration très nette du rendement. De plus, lorsque le produit de formule (I) ainsi obtenu, doit être utilisé ultérieurement pour la préparation de (dialcoylamino-2 alcoyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB de formule générale dans laquelle Alk et R sont définis comme précédemment, le dérivé de pristinamycine IIB de formule générale (I) est de qualité suffisante pour pouvoir utiliser directement le produit brut dans l'étape ultérieure d'oxydation, par exemple selon le procédé de la demande de brevet européen 252 720, sans qu'il soit nécessaire d'effectuer préalablement une chromatographie, une recristallisation ou une filtration sur silice comme c'était le cas pour les procédés antérieurement connus. Il en résulte un rendement global amélioré et également une simplification de la mise en oeuvre du procédé. les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 2,635 g (4 mM) de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB isomère A en suspension dans 16 cm3 d'éthanol absolu, sont placés dans un bain de glace. On ajoute alors, en 2 minutes, à une température de 1 à 20C, une solution de 13,2 mg (0,04 mM ; 1 % molaire) de tungstate de sodium dihydraté dans 0,906 g (8 mM, 2 équivalents) d'eau oxygénée (30 %). La suspension de sulfure devient limpide. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure et 5 minutes au total. A OOC, 5 cm3 d'eau sont additionnés au mélange réactionnel. Après 5 minutes d'agitation, la solution est extraite par 40 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée 4 fois par 5 cm3 d'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration à sec, 2,585 g d'un solide blanc crème sont obtenus, correspondant à la (diéthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB et titrant 4 % en isomère A1, 90,3 % en isomère A2 (RR en sulfoxyde : 90,3 %). EXEMPLE 2 1,98 g (3 mM) de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB isomère A en suspension dans 12 cm3 d'éthanol est refroidi à -200C et une solution de 9,9 mg (0,03 mM, 1 % molaire) de tungstate de sodium dihydraté dans 1,7 g (T5 mM, 5 éq.) d'eau oxygénée à 30 % y est additionnée en 3 minutes, sous agitation. La température du mélagne réactionnel est maintenue entre -15 et -200C pendant 1 heure 30 minutes d'agitation et 3 cm3 d'eau sont ajoutés en laissant la température remonter à -100C. 25 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés, la phase organique est décantée à OOC, lavée par 5 fois 5 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite pour founir la (diéthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB mélange des isomères A1 et A2 (At 4 % ; A2 96 %) attendue avec un rendement de 88 %. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de (dialcoylamino-2 alcoyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB de formule générale dans laquelle Alk représente un radical alcoylène droit ou ramifié et R représente des radicaux alcoyle droits ou ramifiés, ces radicaux contenant 1 à 10 atomes de carbone, par oxydation de la (dialcoylamino-2 alcoyl) thio-26 pristinamycine IIB correspondante, de formule générale dans laquelle Alk et R sont définis comme ci-dessus, par l'eau oxygénée en présence de tungstate de sodium, en milieu alcoolique. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre -25 et +250C en présence de 2 équivalents d'eau oxygénée. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre -25 et -100C en présence de 5 équivalents d'eau oxygénée,.