Brevet FR2671972A1 — publié le 19920731

La présente invention concerne l'utilisation des dérivés de IH-azole-(Q- ( 4-( 2-primidinyl)-l-pipérazinyl)-alkyl) ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des troubles des fonctions cognitives, tels que la démence présénile, la démence sénile, les disfonctions de la mémoire, la détérioration de la conscience, et en particulier la maladie d'Alzheimer. Alors que tous les anxiolithiques benzodiazépiniques se sont toujours révélés incapables de traiter les troubles mentaux affectant les fonctions cognitives, il a été constaté de façon totalement surprenante que certains dérivés de IH-azole-(W -( 4-( 2-primidinyl)-l- pipérazinyl)-alkyl) étaient très actifs pour traiter ces troubles particuliers du système nerveux central. Les composés préconisés dans le cadre de la présente invention répondent à la formule générale I R t \ NN -(CH 2) N N (I) dans laquelle n peut avoir les valeurs 1 à 6, et R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur en Ci à C 4, un radical heteroaryle, un radical sulfonique, un radical sulfanido N-substitué ou N-disubstitué, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical oxo, un radical alcoxy inférieur en C 1 à C 4, un radical cyano, un radical carboxylate d'alkyle inférieur en C 1 à C 4, un radical aryle ou aryle substitué, un radical amino ou amino substitué, de formule XR RI N R 2 dans laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alkylcarboxy, un radical arylcarboxy, un radical alkylsulfonyle ou un radical arylsulfonyle, les fragments alkyle de ces radicaux contenant de I à 4 atomes de carbone. Ces dérivés de formule générale l peuvent être préparés. conformément à l'invention selon l'une quelconque des méthodes suivantes. Méthode A Par réaction d'un composé de formule générale Il O /N (CH 2) N X dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe partant choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxv, avec un composé de formule générale III R dans laquelle R a les significations mentionnées précédemment. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthvlsulfoxvde, la diméthylformamide, un alcool, un hydrocarbure, aromatique ou non, un éther, tel le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou un mélange de ces solvants Cette réaction est avanta- geusement conduite en présence d'une base telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'un mélange de ces bases Les températures les plus adéquates varient entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre l heure et 24 heures. Méthode B Par réduction d'un composé de formule générale l, dans laquelle R représente un groupement nitro. Parmi les nombreux agents réducteurs susceptibles d'être utilisés pour réduire un groupe nitro jusqu'en un groupe amino, on peut citer les suivants: l'hydrogénation catalytique, en utilisant comme catalyseurs le nickel, le palladium ou le platine, l'amalgame de zinc avec de l'acide chlorhydrique, les borohydrures de métaux alcalins, etc. La réaction s'effectue au sein d'un alcool, tel le méthanol. l'éthanol ou l'un quelconque des propanols ou des butanols, ou bien un mélange d'un alcool avec de l'eau Les températures les plus appropriées sont comprises entre -100 C et celle de reflux du solvant, et le temps de réaction est compris entre I heure et 24 heures. Méthode C Par acylation d'un composé de formule générale I dans laquelle R représente un groupement amino, avec un halogénure d'acide ou un anhydride. La réaction s'effectue sans solvant ou en présence d'un solvant adéquat, tel un hydrocarbure, une cétone ou un éther, et en présence d'une base, comme la pyridine ou les trialkylamines Les températures les plus appropriées varient entre -100 C et la température d'ébullition du solvant et le temps réactionnel est compris entre l heure et 24 heures. Méthode D Par réduction alkylative d'un composé de formule générale 1, dans laquelle R représente un groupement nitro, cette réduction alkylative étant réalisée avec un borohydrure de métal alcalin en présence de chlorure de nickel Il et d'un composé qui possède un groupement cétone ou aldéhyde Cette réaction s'effectue au sein d'un alcool ou d'un mélange d'alcool et d'eau Les températures les plus convena- bles varient entre -150 C et celle de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre quelques minutes et 24 heures. Méthode E Par réaction c'un compose ce formule generale IV\ R X-(CH) N -w n (Il' dans laquelle X et N on les significations mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale V (V) Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques dérivés entrant dans le cadre de la présente invention On décrira également quelques formes d'emploi. Méthode A Exemple I Préparation de 1 i H-pyrazole-l-( 4-( 4-2-pyrimidinyl) pipéra- zinyl)-butyl) On chauffe à reflux pendant 14 heures un mélange de 4 g ( 13,3 mmoles) de 2-pyrimidine-l-( 4-bromobutyl)-4-pipérazine, 1,02 g ( 15 mmoles) de pyrazole et 2,76 g ( 20 mmoles) de carbonate de potassium, dans 50 ml de diméthylformamide On évapore sous vide, on ajoute du chloroforme, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide et on obtient 3,5 g d'une huile qui est le l H-pyrazole-l-( 4-( 4-( 2pyrimidinyl)-l- pipérazinyl)-butyl). Les composés identifiés par les exemples I à 9 sont obtenus 3.5 par la même procédure et les données pour leur identification sont exposées dans le tableau I. Méthode B Exemple 10 Préparation de IH-pyrazole-4-amino ( 4-( 4-( 2-pyrimidinyi)-l- pipérazinyl)-butyl) On ajoute 10,2 g ( 43,2 mmoles) de chlorure de nickel II hexahydrate à une solution de 7,2 g ( 21 mmoles) de IH-pyrazole-4-nitro- l-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl)-butyl), exemple n 7, dans 60 ml d'éthanol, sous forte agitation On refroidit avec un bain de glace et on ajoute lentement 10,2 g ( 81 mmoles) de borohydrure de sodium On laisse sous agitation pendant I heure et après I heure à la température ambiante, on additionne de l'eau, on évapore sous vide, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, on filtre, on basifie avec de l'ammoniaque et on extrait à l'éther éthylique On obtient ainsi 4,4 g de IH-pyrazole-4amino- 1 l-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-=-pipérazinyl)-butyl) sous une forme liquide. Les données spectroscopiques pour son identification sont données dans le tableau Il. Méthode C Exemple 11 Préparation de IH-pyrazole-4-méthylsulfonamido l-( 4-( 4-( 2- pyrimidinyl) l -pipérazinyl)-butyl) On ajoute lentement 1,8 g ( 16 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sur une solution refroidie de 4, 4 g ( 14,6 mmoles) de I H-pyrazole-4-amino 1 -( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl) l-pipérazinyl)-butyl), exemple 16, dans 30 ml de pyridine On laisse pendant une heure à O C, on abandonne à température ambiante pendant 4 heures, on verse sur de l'eau glacée, on extrait du chloroforme, et on obtient 3,7 g de IH-pyrazole-4- méthylsulfonamido-l-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl)-butyl), qu'on peut recristalliser dans de l'éther éthylique, avec un point de fusion de 132 C. Les composés identifiés par les exemples 12 et 13 sont obtenus par la même méthode et les données pour leur identification sont exposées dans le tableau II. Méthode D Exemple 14 Préparation de IH-pyrazole-4-( 2-butyl)amino-l-( 4-( 4-( 2- pyrimidinyl)-l-pipérazinyl)-butyl) On ajoute 0,9 g ( 24 mmoles) de borohydrure de sodium à une suspension de 2,8 g ( 12 mmoles) de dichlorure de nickel hexahydrate dans une solution de 2 g ( 6 mmoles) de lH-pyrazole-4-nitro-l-( 4-( 4-( 2pyrimidi- nyl)-l-pipérazinyl)-butyl), exemple 7, et 10 ml de méthyléthylcétone dans 50 mi d'éthanol, refroidie à O C On maintient cette température pendant minutes, on laisse monter jusqu'à température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures, on évapore sous vide, on reprend avec de l'acétate d'éthyle et on obtient l,22 g de IH-pyrazole-4-( 2-butyl)aminol- ( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl)-butyl), sous une forme liquide. Les données spectroscopiques de ce produit sont indiquées dans le tableau 11. TABLEAU I D N À (CH 2) n N\ 9-=-J R Ex R N IR cm It IH RMN,e,CDCI 3, J=Hz 2942, 2815, 1 50 (m,2 H); 1 90 (m,2 H); 1586, 1547, 2 40 (m,6 H); 3 80 (m,4 H); I H 4 983 4 12 (t,2 H,3 = 6,9); 6 20 (t, l IH,3 = 1,6); 6 40 (t, IH, J= 4 7); 7 42 (dd,2 H,J= 4 7; J'= 1,6); 8 25 (d 2 H,J= 4 7) TABLEAU I (suite) R Q N -(CH 2)n \ I t j L 15901550, l 1 52 (m 2 H: 1 95 (m 2 H): r i I I | 1500 1360 2 05 (s 3 H); 2 37 (m 6 H): 1260, 980 3 I(m H); - $ 5 (t 2 H J= i 2 Me 4 6 8); 6 41 (t, IH:3 J= 4 7)71 3 (S,1 IH); 7 27 (s, IH); 7 27 (s,I H; 8 25 (d 2 H,J= 4 7) i | L 15841524, l 5 (m 2 H); 1 93 (m 2 H); 1480, 1444, 2 38 (m,6 H); 3 76 (m 4 H); 1406, 1359, 4 15 (t,2 H,J= 6 7); 6 42 3 NO 2 4 1305, 819 (t, IH,J= 4 7); 8 01 (s,I H) 8.12 (s I 1 H); 8 24 (d,2 H,J= 4 7) 2843, 1586, t 52 (m,2 H); 1 90 (m,2 H); 1547, 1358, 2 43 (m,6 H); 3 80 (m 4 H); 4 Ci 4 983 4 0 (t,2 H,3 = 6 8); 6 44 (t,1 IH, 3 = 4 7); 7 35 (s,1 H) 7 39 (s.l H); 8 25 (d 2 H J= 4 7) TABLEAU I (suite) R O H -(CH 2)n- Nl |I I| j 1715, 1586 1 3 î(t 3 H J:7 1): 1 5 " l I 1222, 983 (m 2 H); 1 90 (m 2 H): 2 6 (m.6 H); 3 SI(m,4 H);: 25 Et-OOC 4 (m 4 H); 6 47 (t 1 H J='- 7). 7.90 (s 2 H); 8 29 (d 2 H 3 = 4 7) 1586 1547 1 32 (m 2 H); I 59 (m 2 H); 1360, 984 2 ' (m 6 H); 3 62 (m 4 H); ".1 (t,2 H,J= 6 7); 6 46 6 Br 4 (t,l H,J= 4 6); 7 42 (s,I 1 H); 7.45 (s,I 1 H); 8 29 (d,2 H,J= 4 6) 3076, 2231 1 54 (m,2 H); 1 96 (m,2 H); 1587, 1551 2 40 (m 6 H); 3 81 (m 4 H); 1258, 982 l 20 (t,2 H,J= 6 9); 6 48 7 C N 4 (t IH, J= 4 7); 7 50 (s,IH); 7.53 (s,I 1 H); 8 29 (d,2 H,J= 4 7) TABLEAU 1 (suite) R o H TABLEAU lI O( f -(CH 2)n- \N_ R N \ t Ex R P F N IR IH RMN, ?,CDCI 3, 3 J=Hz 1586, 1 50 (m,2 H); 1 85 (m,2 H) 1548, 2 43 (m,6 H); 3 4 (élargie 1360, 2 H); 3 8 (m,6 H); 4 O H 2 N huile 4 984 (t,24,3 = 6 4); 6 46 (t,I H, 3 J= 4 7); 6 98 (s, IH); 7 10 (s,Il H); 8 27 (d,2 H,3 J= 4 7) I _ TABLEAU II (suite) R GN N 1/ (CH 2) n N l l l 1582,1 1 58 (m,2 H); 1 93 (m,2 H) | l 1 l 11482, 2 45 (m,6 H); 2 94 (s,3 H); 1360, 3 8 (m,4 H); 4 1 l(t,2 H, J I 11 Me-502-NH 132 C 4 1150, = 6 9); 6 45 (t,I H,J= 4 7); 983 7 4 (s,IH); 7 5 (s,IH) 8.28 (d,2 H,J= 4 7) TABLEAU II (suite) R O N/ (CH 2) N \s Ph-CO-NH- 134-6 C 1646, 1586, 1542. 1.55 (m,2 H); 1 79 (s,3 H); 1.88 (m,2 H); 2 42 (m,6 H); 3.50 (m,4 H); 4 13 (t,2 H, 3 = 6 8); 6 51 (t, l H,J= 4.7); 7 49 (m,4 H); 7 83 (m,2 H); 8 O (s,IH); 8 11 (s.1 H); 8 28 (d,2 H,J= 4 7) 1 3 1 A TABLEAU Il (suite) O N Me-CO-NH- Me CH-NH- Et -2 C Huile 1650. 1586. 1454, 1364, 1261, 2960, 1585, 1547, 1359, 1. 50 (m 2 H); 1 88 (m 2 H); 2.1 1 (s,3 H); 2 43 (m,6 H) :; 3 79 (m,4 H); 4 08 (t,2 H, J= 6 8); 6 47 (t,1 H,J= 4 7) 7 36 (s, 1 H)7 93 (s, 1 H); 8.28 (d,2 H,J= 4 6); 9 25 (s, H) 1.00 (t,3 H,3 = 7 0); 1 19 (d,3 H,3-6 3); 1 6 (m,4 H); 1.90 (m,2 H); 2 50 (m,6 H) 3 0 (m,3 H); 3 9 (m,4 H); 4.1 (t,2 H,3 = 6 8); 6 52 (t,l H,J= 4 7); 6 99 (s I 1 H); 7.17 (s, IH); 3 37 (d,2 H, 3 = 4 7) R I TABLEAU II (suite) R o -(CH 2)n N/m 1 N 2390, 1 62 (m,2 H); 1 88 (m,2 H); 1589, 2,45 (m,6 H); 3 81 (m,7 H); 1545, 4 16 (t,2 H,J= 6,8); 6 46 I,-' s 1495, (t,1 H,J= 4,7); 6 9 Me-O D N _(CH 2)n- R N \ N=/= 2931, 1 45 (m,2 H); 1 85 (m,2 H); 1584, 2 40 (m,6 H); 3 80 (m,4 H); 1548, 4 0 (t,2 H,J= 6,7); 6 47 1490, (t,l H,J= 4,6); 7 0 19 k O SO 2 NH 92-950 C 4 1358, (s,l H); 7 5 (m,6 H); 8 3 1167, (d,2 H,J= 4, 6) 2943, 1 5 (m,2 H); 1 85 (m,2 H); 1585, 2 28 (m,9 H); 3 8 (m,4 H); 1548, 4 O (m,2 H); 6 45 1446, t,l H,J= 4,7); 7-7 65 Me OSO 2-NH 108-110 'C 4 1360, (m,6 H); 8 27 1161, (d,2 H,J= 4,7) 2941, O 91 (t,3 H,J= 6,8); 1 45 1586, (m,4 H); 1 85 (m,4 H); 1548, 2 40 (m,6 H); 3 0 (m,2 H); 1448, 3 80 (m,4 H); 4 11 21 n-Bu-502-NH Huile 4 1360, (t,2 H,J= 6,5); 6 5 1146, (t,l H,J= 4,7); 7 4 984, (m,2 H); 7 5 (s,1 H); 8 3 755 (d,2 H,J= 4,7) 2940, 1 O (t,3 H,J= 7,1); 1 55 1586, (m,2 H); 1 9 (m,4 H); 1548, 2 45 (m,6 H); 3 0 1447, (t,2 H,J= 7,4); 3 8 22 n-Pr-502-NH Huile 4 1360, (m,4 H); 4 1 1146, (t,2 H,J= 6,4); 6 46 984, (t,l H,J= 4,7); 7 35 755 (m,2 H); 7 5 (s,1 H); 8 3 (d,2 H,J= 4,7) TABLEAU II (suite) N (CH) R N \N l 2943, 1 36 (m,5 H); 1 9 (m,2 H); 1586, 2 45 (m,6 H); 3 0 (m,2 H); 1548, 3 6 (m,4 H); 4 1 1447, (t,2 H,J= 6,4); 6 45 23 Et-502-NH Huile 4 1360, (t,l H,J= 4,7); 7 39 1146, (s,l H); 7 51 (s,1 H); 984, 8 3 (d,2 H,J= 4,7) 3135, 1 6 (m,2 H); 1 9 (m,2 H); 2943, 2 3-2 7 (abs compl. 1586, 13 H); 3 8 (m,4 H); 4 2 1512, (t,2 H,J= 6,8); 6 4 24 -SO 2-N- Me 2 100-102 C 4 1357, (t,l H,J= 4,7); 7 75 1328, (d,l H,J= 4, 4); 8 28 1156, (d,2 H,J= 2,4) 982, 3330, 1 95 (m,2 H); 3 3 (m,6 H); 1590, 4 0 (s,5 H); 4 27 1556, (t,2 H,J= 6,1); 6 8 1449, (t,IH,J= 4,8); 7 8 -503-H 230-235 'C 4 1220, (s,l H); 8 O (s,l H); 8 43 esc) 11789 (d,2 H,J= 2,4) 1049, 971, TABLEAU II (suite) R N N (CH 2)n' k__/ 2 N X Ex R X P F N IR cm-' 3490, 1592, 1556, 26 ci 1 HC 1 156-158 C 4 1481, 1438, 1386, 3429, 2688, 1636, 27 C 1 2 HC 1 H 20 194-197 5 C 4 1620, 1346, 1218, Activité pour l'amélioration de la cognition On démontre pour les composés de la formule I précitée l'existence d'une activité sur l'amélioration de la cognition de la manière suivante: O On étudie l'influence des produits à tester sur le processus d'accoutumance des souris dans le test de la boîte claire/obscure décrit par J.M Barnes et col (Pharmacol Biochem Behav, 1990, 35, 955-962) On étudie d'un côté l'effet sur l'apprentissage (la vitesse d'accoutumance) et d'un autre côté la capacité de blocage des effets contraires produits par l'escopolamine. On place la souris dans la zone claire d'une boîte divisée en deux compartiments, un très illuminé, boîte claire, et l'autre peu illuminé, boîte obscure. 1) On compte le nombre de fois que la souris se dresse sur les pattes arrières dans chaque compartiment pendant 5 minutes (voir colonne 1 du tableau ci-après) 2) L'activité dans chaque compartiment est donnée par le comptage du nombre de croisements par les carreaux qui constituent les divisions de chaque compartiment (voir colonne 2 du tableau ci- après) 3) On mesure le temps passé dans la boîte obscure pendant les 5 minutes du comptage (voir colonne 3 du tableau ci-après) 4) On détermine la latence initiale, c'est-à-dire le temps passé depuis que l'on place l'animal dans la boîte claire, au début de l'essai, jusqu'à son entrée dans la boîte obscure (voir colonne 4 du tableau ci-après) On administre aux animaux témoins deux traitements par jour à l'aide du seul excipient On administre aux animaux traités avec le composé à expérimenter deux doses par jour de 0,01 mg/kg, ip, de ce produit La même opération est répétée journellement pendant 3 jours Les animaux apprennent à rester plus de temps dans la boîte obscure et à s'y rendre plus rapidement. Au quatrième jour on administre de l'escopolamine ( 2 x 0,25 mg/kg, ip) Avec ce traitement les animaux du groupe témoin "oublient" le comportement appris consistant à rester plus de temps dans la boîte obscure. Le traitement avec un produit qui améliore la connaissance fait que: 1) le comportement appris est amélioré, l'apprentissage est fait plus rapidement et le temps de résidence dans la boîte obscure augmente. 2) La réversion de l'apprentissage produite par l'escopolamine est totalement bloquée. Les données obtenues sont résumées dans le tableau III Elles démontrent, sur la base des résultats obtenus par exemple avec le composé de l'exemple 27, une activité d'amélioration de la cognition, étant donné que ce composé améliore le processus de l'apprentissage et bloque les effets de l'escopolamine Le piracétam testé sous les mêmes conditions n'a aucune activité. TABLEAU III INFLUENCE DU COMPOSE DE L'EXEMPLE 27 ( 0 01 MG/KG, IP, DEUX FOIS PAR JOUR) SUR LE PROCESSUS D'ACCOUTUMANCE CHEZ LA SOURIS DETERMINE PAR LE TEST DE LA BOITE CLAIRE/OBSCURE. JOUR DE REDRESSEMENTS EN 5 MIN ACTIVITE EN 5 MIN TEMPS EN BOITE LATENCE TRAITEMENT TEMIOIN EXEMPLE 27 TEMOIN EXEMPLE 27 TEMOIN EXEMPLE 27 TEMOIN EXEMPLE 27 C O C O O C O O O C O C O 1 22 70 22 78 35 82 38 85 59 60 9 9 2 23 71 8 125 36 83 12 138 60 87 7 2 * * * * * * 3 19 72 8 130 30 84 8 145 60 80 7 0 5 4 (*) 40 20 7 125 55 30 9 148 20 80 24 1 + + **+ + 1 + o o o o o o (*) 2 traitements préalables avec de l'escopolamine ( 0 25 mg/kg, ip) * p l'immobilité entre les minutes 2 et 5. Le produit étudié est administré par voie ip, I heure avant le test Dans ce test, on explique l'immobilité des animaux comme produite par leur état dépressif ("désespéré") conséquence d'être mis face à une situation adverse et insoluble dans un environnement hostile comme l'eau. Les antidépressifs réduisent cette immobilité Dans notre essai on a utilisé l'imipramine ( 30 mg/kg, ip) comme produit de référence. Les résultats démontrent que le composé 27 a une activité anti- dépressive puis qu'il réduit significativement le temps d'immobilité du groupe témoin. Produit Doses Temps d'immobilité (mg/kg,ip) (secondes) Témoin 87 Exemple 27 1 58 (p 0 05) Imipramine 30 32 (p 0 05) Les dérivés de formule générale I selon l'invention sont donc utiles comme substances actives de médicaments destinés au traitement de troubles associés à la cognition, tels que la démence sénile, les disfonctions de la mémoire, la détérioration de la conscience, etc, ainsi que les états dépressifs. En thérapeutique humaine, la dose administrée est bien sûr fonction de la gravité des troubles particuliers du système nerveux central. Elle sera généralement comprise entre environ 5 et environ mg/jour. Les dérivés de l'inention seront, par exemple, administrés sous forme de comprimés, de solutions ou de suspensions, ou bien de gélules. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières. Exemple de formule par comprimé Composé 27 5 mg Lactose 60 mg Cellulose microcristalline 25 mg Povidone 5 mg Amidon prégélatinisé 3 mg Dioxyde de silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium 1 mg Poids comprimé 100 mg Exemple de formule par gélule Composé 27 10 mg Glycérine polyoxyéthylénée 135 mg Béhénate de glycérine 5 mg mg Excipient: gélatine molle q s. REVENDICATIONS Utilisation des dérivés de formule générale I t \) N N (C 12:)n N (I) dans laquelle n peut avoir les valeurs I à 6, et R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur en C 1 à C 4, un radical hétéroaryle, un radical sulfonique, un radical sulfamido N-subbstitué ou N-disubstitué, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical oxo, un radical alcoxy inférieur en C 1 à C 4, un radical cyano, un radical carboxylate d'alkyle inférieur en C 1 à C 4, un radical aryle ou aryle substitué, un radical amino ou amino substitué, de formule /RI N -R 2 dans laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical arle, un radical alkylcarboxy, un radical arylcarboxy, un radical alkylsulfonyle ou un radical arylsulfonyle, les fragments alkyle de ces radicaux contenant de I à 4 atomes de carbone, et de leurs sels thérapeutiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des troubles des fonctions cognitives, tels que la démence présénile, la démence sénile, les disfoncions de la mémoire, la détérioration de la conscience et la maladie d'Alzheimer. 2 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de formule générale I est choisi parmi -I IH-pyrazole l-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl) 1-pipérazinyl)-butyl), 2 I H-pyrazole-4-méthyl 1 -( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl) 1 -pipérazinyl)-butylv), 3 lH-pyrazole-4- nitro-t-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-I-pipérazinyl)-butyl), 4 I H-pyrazole- 4-chloro 1 -( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl) piperazinyi)-butyl), 5 I H-pyrazole-4-carboxy late d'éthyle I -( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl I) 1- pipérazinyl)-butyl), 6 I H-pyrazole-4-bromo l -( 4-( 4-( 2- pyrimidinyl) l-pipérazinyi)-butyl), 7 I H-pyrazole-4-cyano l -( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl)-butyl), 8 IH-pyrazole-4-fluoro l -( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-I-pipérazinyl)-butylt), 9 IH-pyrazole-4- méthoxy l -( 4-( 4-( 2-pyrimidinyi) l -pipérazinyl)-butyl), L O l H- pyrazole-4-amino ( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl) I-pipérazinyl)-butyl), I I IH-pyrazole-4-méthylsulfonamido-l-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl) l- pipérazinyl)-butyl), 12 I H-pyrazole-4-benzamido l -( 4-( 4-( 2pyrimidinyl)-l-pipérazinyl)-butyl), 13 I H-pyrazole-4-acétamido-1- ( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)- 11-pipérazinyl)-butyl), 14 1 H-pyrazole-4-( 2-butyl)amino l-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl) 1 pipérazinyl)- butyl). l H-pyrazole-4-( 4-méthoxyphényl)-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1- pipdrazinyl)-butyl), 16 l H-pyrazole-4-( 4-chlorophényl)-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl)-butyl), 17 IH-pyrazole-4-( 1-pyrrolyl)-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1-pipéra- zinyl)-butyl), 18 1 H-pyrazole-4-phényl-l-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl)- butyl), 19 IH-pyrazole-4-phénylsulfonamido-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl)-butyl), 1 H-pyrazole-4-( 4-méthylbenzene)sulfonamido-l-( 4-( 4-( 2-pyrimi- diny l) -l-pipd razinyl) -butyl), 21 1 H-pyrazole-4-butylsulfonamido-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl)-butyl), 22 1 H-pyrazole-4-propylsulfonamido-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl)-butyl), 23 IH-pyrazole-4-éthylsulfonamido-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl)-butyl), 24 IH-pyrazole-4-N-méthylsulfonamido-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl-1- pipérazinyl)-butyl), 26 2671972 l H-pyrazole-4-sulfonique-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-l-pipéra- zinyl)-butyl), 26 l H-pyrazole-4-chloro-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl)- butyl)hydrochlorure, 27 1 H-pyrazole-4-chloro-1-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl)- butyl)dihydrochlorure.