Brevet FR2664599A1 — publié le 19920117

i La présente invention concerne un nouveau dérivé de la pristina- mycine IIB de formule: o O \ OH H 3 C, 3 H 3 C ainsi que leur préparation. Des dérivés de la pristinamycine IIB ont été antérieurement décrits dans les brevets américains US 4 590 004 et US 4 668 669 Ces pro- duits ont la propriété de synergiser l'activité antimicrobienne de la pristinamycine IA. Les sulfones vinyliques sont des produits utiles comme intermédiai- res de synthèse, particulièrement dans la mise en oeuvre de réac- tions de Michaël Leur préparation s'effectue généralement en plu- sieurs étapes, parmi lesquelles intervient une étape d'oxydation et souvent l'isolement d'une sulfone intermédiaire, puisque la prépa- ration s'effectue dans la plupart des cas en passant par un thiol. Il a été trouvé que l'on pouvait obtenir la sulfone vinylique de formule (I) en une étape d'oxydation avec un rendement élevé, après avoir introduit le soufre proprement fonctionnalisé en B. Selon l'invention, la sulfone vinylique dérivée de la pristina- mycine IIB peut être préparée par oxydation d'une (dialcoylamino-2 éthyl)thio-26 pristinamycine IIB de formule générale o P H H 3 C"s C 3 H 3 CN CH 3 X N(Alk)2 dans laquelle Alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par 4 à 6 équivalents d'eau oxygénée, en présence d'un catalyseur tel que le molybdate d'ammo- nium ou le tungstate de sodium. Cette nouvelle technique présente l'avantage d'être très douce et très spécifique Elle peut donc être appliquée à des molécules fragiles et comportant de nombreuses fonctions susceptibles d'être altérées par la réaction, comme c'est le cas pour la composante II de la pristinamycine. La réaction s'effectue dans un alcool comme par exemple l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol, à une température comprise entre -25 et + 250 C La quantité de catalyseur exprimée en % molaire, est introduite à raison de 1 à 7 % du thioéther de départ. Il est indispensable d'opérer en présence d'un large excès d'eau oxygénée: à raison de 4 à 6 équivalents par mole de sulfure inves- tie dans la réaction De préférence on opère en présence de 5 équi- valents d'oxydant. Dans le cas d'une réaction catalysée par le tungstate de sodium, il est entendu que la réaction peut être mise en oeuvre à basse température, mais il est nécessaire que la fin de la réaction soit réalisée à une température supérieure ou égale à 00 C. Un autre intérêt du nouveau procédé selon permettre l'obtention de vinylsulfones pristinamycine IIB avec des rendements élevés ultérieure. l'invention est de dérivées de la et sans purification La (dialcoylamino-2 éthyl)thio-26 pristinamycine IIB de formule générale (II) peut être obtenue comme décrit dans le brevet US 4 590 004. La sulfone vinylique selon l'invention est utile comme intermé- diaire pour la préparation de dérivés de la pristinamycine IIB de formule générale: (III) H 3 C J CH 3 dans laquelle R est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 10 atomes de carbone, par action de l'amine de formule générale: H-N(R)2 (IV) dans laquelle R est défini comme ci-dessus. La réaction s'effectue généralement dans un solvant chloré, comme par exemple le chlorure de méthylène, à une température comprise entre O et 25 C. Les dérivés de la pristinamycine de formule générale (III) sont des produits particulièrement interessants qui sont décrits dans le brevet US 4 668 669 pour leur activité antibactérienne et leur action synergisante de l'activité antibactérienne de la pristina- mycine IA naturelle, de la virginiamycine S et de dérivés solubles de ces produits. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 65,9 g ( 0,1 mole) de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB sont placés dans 400 cm 3 d'éthanol et refroidis à -200 C. L'oxydant (molybdate d'ammonium: 8,65 g, 7 % + eau oxygénée ( 30 %) : 51,5 cm 3, 5 éq) est additionné en 20 minutes entre -20 et -15 C et l'agitation est poursuivie 40 minutes à -20 C En 6 minutes, 100 cm 3 d'eau sont versés, le bain réfrigérant est enlevé et la solution ( O C) est extraite par 500 cm 3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par 4 fois 100 cm 3 d'eau Un dosage CLHP de la phase organique donne, à ce stade, un RR = 90 %. La solution organique est agitée pendant 15 minutes avec 100 cm 3 d'une solution 1 N d'acide sulfurique, puis lavée par 3 fois 50 cm 3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec On obtient un solide jaune avec un rendement pondéral de 88,8 % et un titre en vinylsulfonyl-26 pristinamycine IIB de 72 % (CLHP) soit un Rende- ment réel isolé: RR = 63 %. EXEMPLE 2 Comme dans l'exemple 1, 3,29 g ( 5 mmoles) de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB sont placés dans 20 cm 3 d'éthanol et refroidis à -20 C La solution oxydante (molybdate d'ammonium: 0,346 g, 5,6 % + eau oxygénée ( 30 %): 2,05 cm 3, 4 éq) est additionnée en 5 minutes en maintenant la température entre -15 C et -20 C Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à cette température puis 15 minutes entre O et 5 C pour fournir la vinyl- sulfonyl-26 pristinamycine IIB avec un rendement de 67 %. EXEMPLE 3 1 g ( 1,51 mmole) de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB est agité dans 6,1 cm 3 d'éthanol et refroidi à -20 C L'oxydant ltungstate de sodium dihydraté: 5 mg ( 1 % molaire) + eau oxygénée ( 30 %): 0,856 g, 5 équivalentsl est additionné en 2 minutes à -20 C Après 1 heure à -20 C, le mélange réactionnel est ramené à + 22 C et après 2 heures, on obtient un rendement réel en vinylsulfonyl-26 pristinamycine IIB: RR = 45 % (dosage CLHP). EXEMPLE D'UTILISATION La diéthylamine ( 0,0517 g, 0,704 m M) diluée par le chlorure de méthylène à un volume total de 0,5 cm 3, est additionnée en 20 minu- tes à environ 20 C à une solution de vinylsulfonyl-26 pristina- mycine IIB ( 0,5 g, titre 87 %, 0,704 m M) dans 5 cm 3 de chlorure de méthylène Le mélange est agité pendant 1 heure 15 minutes, puis concentré à sec à l'évaporateur rotatif pendant 25 minutes On obtient ainsi un solide (masse totale 0,531 g) contenant la (diéthylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB titre 59,5 % (RR = 65 %) et de la vinylsulfonyl-26 pristinamycine IIB de départ ,1 % (Taux de transformation TT = 94 %; RT = 69 %). REVENDICATIONS 1 Nouveau dérivé de la pristinamycine IIB, de formule: " 2 Procédé de préparation d'une sulfone vinylique selon la reven- dication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde une (dialcoylamino-2 éthyl)thio-26 pristinamycine IIB de formule g 6 nérale: dans laquelle Alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par 4 à 6 équivalents d'eau oxygénée, en présence d'un catalyseur tel que le molybdate d'ammo- nium ou le tungstate de sodium. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur est introduit à raison de 1 à 7 % molaire par rapport au thioéther de départ. 4 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère en présence de molybdate d'ammonium. 5 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère en présence de tungstate de sodium à une température de fin de réaction supérieure à 00 C. 6 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère dans l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol. 7 Utilisation d'une solfone vinylique selon la revendication 1 pour la préparation de dérivés de la pristinamycine IIB de formule générale: dans laquelle R est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 10 atomes de carbone, par action d'une amine de formule géné- rale: H N(R)2 dans laquelle R est défini comme ci-dessus.