Brevet FR2667317A1 — publié le 19920403

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminopy- rimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I du schéma donné en annexe dans laquelle m représente le nombre O ou 1, p représente le nombre O ou 1, q représente le nombre 1 ou 2, N représente le nombre 3, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène et X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants: hydrogène, fluor, chlore, méthoxy, méthyle, isopropyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceuti- quement acceptables, sous forme de mélanges racémiques ou d'énantiomères purs. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale I selon le procédé illustré par le schéma 1 donné en annexe. On fait réagir une amine de formule (II) (dans laquelle X, m, p et q sont tels que définis ci-dessus), éventuellement sous forme de chlorhydrate, avec un réactif halogéné de formule (III) (dans laquelle Y représente un atome d'halogène, N est tel que défini ci-dessus et, soit R 1 est tel que défini ci- dessus et R représente un groupe protecteur de l'amine par exemple un groupe triphénylméthyle, soit R 1 et R forment ensemble un groupe protecteur tel que le groupe phtalimido comme décrit dans J Med Chem ( 1989), 32 ( 8), 1921-1926 et Chem Pharm Bull ( 1989), 37 ( 1), 100-105 La réaction s'ef- fectue dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide (DMF) en présence d'une base organique telle que la triéthyl- amine (TEA) ou minérale telle que le carbonate de potassium (K 2 CO 3) à une température de 40 à 80 C. On obtient une diamine de formule (IV) et on déprotège l'alkylamine terminale: dans le cas o R est un groupe triphénylméthyle, on effectue un traitement à l'acide chlo- rhydrique gazeux dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de O à 60 C; dans le cas o R et R 1 forment ensemble un groupe phtalimido, on effectue un traitement analogue à celui décrit dans la littérature citée ci-dessus, par exemple avec l'hydrazine. On obtient ainsi l'amine de formule (V) que l'on fait réagir avec un 2chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) (dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus), dans un solvant aprotique, par exemple le DMF, en présence d'une base, par exemple K 2 C 03, à une température de 20 à 40 C pour arriver au dérivé de 2-aminopyrimidine-4- carboxamide de formule (I). Les phénoxypipéridines (II) peuvent être obtenues par des méthodes analogues à celles décrites dans le brevet US 4031221, J Med Chem ( 1974) 17 ( 9) 1000-1008 et le brevet DE 1964515 Les phénoxyméthylpipéridines (II) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites dans J Med Chem ( 1987) 30 ( 1) 222-5 et des brevets DE 2737630 DE 2549999, GB 1203149 et FR 2010615. La 3-bromo-N-(triphénylméthyl)propanamine (III) et le 2- chloropyrimidine-4-carboxamide sont décrits dans le brevet FR 8917304. Le réactif halogéné de formule (III) est soit disponible dans le commerce quand R 1 et R 2 forment ensemble un groupe phtali- mido, soit, quand R 1 est H ou CH 3 peut être préparé suivant le schéma 2, donné ci-après selon lequel on fait réagir une w-halogénoalkylamine de formule (VII) avec un composé de formule R Cl, en l'occurrence le chlorure de trityle, dans un solvant inerte halogéné tel que le dichlorométhane, en pré- sence d'une base organique telle que la triéthylamine, à une température de 20 à 80 C. schéma 2 Ri R 1 Y' (CH 2):n N H (VII) RC 1/Eti N Ri > Y (CH R > "(CH 2 >, "R (III) Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI), dans laquelle R 2 = R 3 = H, peut être préparé selon le schéma 3, donné ci- après, à partir du 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile (VIII) par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide formique Le 2chloropyrimidine-4-carbonitrile est préparé selon la méthode décrite dans J Het Chem ( 1964), 1, 130-133. schéma 3 o N CN I, 10 NJ (VIII) HC 1 gaz HC 02 H (VI) Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 2-ll 3-l 4-( 4-fluorophénoxy)pipéridin-1-yllpropyll aminolpyrimidine-4-carboxamide. 1.1 2-l 3-l 4-( 4-fluorophénoxy)pipéridin-1-yllpropyll-1 H- isoindole-1,3 ( 2 H)-dione. On fait réagir 9,26 g ( 0,04 M) de chlorhydrate de 4-( 4-fluo- rophénoxy)pipéridine, 10,72 g ( 0,04 M) de 3-bromopropyl- N-phtalimide et 13,89 g ( 0,1 M) de K 2 CO 3 dans 90 ml de DMF pendant 3 h à 100 C. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée On l'extrait 3 fois avec ACO Et puis lave la phase organique 3 fois à l'eau puis 1 fois à l'eau saturée de Na Cl. On sèche la solution sur Mg SO 4, filtre et concentre. On obtient le composé Rendement: 100 %. 1.2 4-( 4-fluorophénoxy)pipéridine-1-propanamine. On fait réagir 13,8 g ( 0,04 M) de 2-l 3-l 4-( 4-fluorophénoxy) pipéridin-1-yllpropyll-1 l H-isoindole-1,3 ( 2 H)-dione et 3,9 ml ( 0, 08 M) d'hydrazine dans 280 ml de Et OH pendant 3 h à la température du reflux puis on abandonne le mélange 1 nuit. On introduit alors 15 ml de H Cl concentré et 20 ml de H 20 On laisse le mélange 3 h à la température du reflux puis on filtre et concentre On reprend le résidu à l'eau, filtre et rince à l'eau On lave le filtrat 2 fois à l'éther puis on l'alcalinise avec Na OH et on extrait 3 fois avec CH 2 C 12 On sèche la solution sur Na 2 SO 4, filtre et concentre. On obtient le composé Rendement: 86 %. 1 3 2-ll 3-l 4-( 4-fluorophénoxy)pipéridin-1-yllpropyllaminol pyrimidine-4-carboxamide. On fait réagir 3,8 g ( 0,015 M) de 4-( 4-fluorophénoxy)pipéri- dine-1-propanamine, 2,36 g ( 0,015 M) de 2-chloropyrimidine-4- carboxamide et 2,07 g ( 0,0225 M) de K 2 CO 3 dans 80 ml de DMF. On agite le mélange pendant 48 h à la température ambiante. On le verse dans de l'eau glacée et on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle (ACO Et) On lave la phase organique 3 fois à l'eau puis sèche sur Mg SO 4, filtre et concentre. On obtient 5 g ( 0,0133 M) de base que l'on reprend dans un mélange Et OH + CH 2 C 12 et on ajoute une solution de 1,55 g ( 0,0133 M) d'acide fumarique dans 200 ml d'Et OH On concentre au 1/3 puis laisse cristalliser Rendement 61 %. F = 171-174 C. Exemple 2 2-ll 3-l 3-(phénoxyméthyl)pipéridin-1-yllpropyllami- nolpyrimidine-4-carboxamide. 2.1 2-l 3-l 3-(phénoxyméthyl)pipéridin-1-yllpropyll-1 H-isoin- dole-1,3 ( 2 H)-dione. Dans un ballon tricol de 150 ml, on introduit 6,8 g ( 0,03 M) de chlorhydrate de 3-(phénoxyméthyl)pipéridine, 8 g ( 0,03 M) de 3bromopropyl-N-phtalimide et 10,4 g ( 0,075 M) de K 2 CO 3 en solution dans 85 ml de DMF. On agite le mélange à 100 C pendant 2 h. On le verse dans de l'eau glacée, l'extrait 3 fois avec Ac O Et puis lave 3 fois à l'eau la phase organique et une dernière fois avec de l'eau saturée de Na Cl. On sèche la solution sur Mg SO 4, filtre et concentre. On obtient 12 g d'huile (rendement 100 %). 2.2 3-(phénoxyméthyl)pipéridine-1-propanamine. A 11,3 g ( 0,03 M) de 2-l 3-l 3-(phénoxyméthyl)pipéridin-1- yllpropyll-1 H-isoindole-1,3 ( 2 H)-dione dans 226 ml d'Et OH, on ajoute 2,9 ml ( 0,06 M) d'hydrazine On chauffe le mélange à la température du reflux tout en agitant pendant 3 h. On le laisse refroidir et filtre, on rince avec Et OH puis concentre le filtrat On reprend le résidu à l'éther On concentre le filtrat et obtient 4,6 g d'huile jaune. Les 2 insolubles sont repris dans 100 ml de H 20 et 25 ml de H Cl concentré On chauffe le mélange au reflux tout en agi- tant pendant 2 h 30 On laisse refroidir la solution On filtre, rince avec un peu d'eau puis alcalinise toute la phase par Na OH (lessive de soude) On extrait à l'éther 3 fois et lave 1 fois à l'eau On sèche la solution sur Na 25 O 4 puis filtre et concentre On obtient 2,3 g d'huile. 2.3 2-ll 3-l 3-(phénoxyméthyl)pipéridin-1-yllpropyllaminolpyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit 3,45 g ( 0,0147 M) de 3(phénoxyméthyl)pipéridine-1-propanamine, 2,32 g ( 0,0147 M) de 2chloropyrimidine-4-carboxamide et 3 g ( 0,022 M) de K 2 C 03 dans 35 ml de DMF. On agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On le verse dans de l'eau et l'extrait 3 fois avec ACO Et La phase organique est lavée 4 fois à l'eau, on sèche la solu- tion sur Mg SO 4, filtre et concentre On reprend l'huile obtenue à l'éther et on filtre. On obtient 5,3 g ( 0,0143 M) de base que l'on reprend dans un peu d'Et OH On y ajoute une solution de 1,66 g ( 0,0143 M) d'acide fumarique en solution dans 200 ml d'Et OH On con- centre presqu'à sec puis ajoute un peu d'éther Le produit cristallise On le filtre et le fait recristalliser dans de l'Et OH Rendement: 66 % F = 144-146 C. Exemple 3 2-ll 3-l( 4-fluorophénoxy)méthyllpipéridin-1-yllpro- pyllpropylaminolpyrimidine-4-carboxamide. 3 1 3-l( 4-fluorophénoxy)méthyll-N-(triphénylméthyl)pipéridi- ne-1-propanamine. On fait réagir 6,14 g ( 0,025 M) de chlorhydrate de 3-l( 4- fluorophénoxy)méthyllpipéridine, 10,46 g ( 0,0275 M) de 3- bromo-N-triphénylméthylpropanamine et 8,64 g ( 0,0625 M) de carbonate de potassium dans 50 ml de DMF. On chauffe le mélange réactionnel à 90-95 C pendant 7 h 30. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambian- te, le verse sur 150 ml d'eau et l'extrait avec 3 fois 100 ml d'ACO Et On réunit les phases organiques, les lave à l'eau et les sèche On filtre et évapore On obtient le produit après chromatographie. 3.2 Chlorhydrate de 3-l( 4-fluorophénoxy)méthyl)pipéridine-1- propanamine. On met en suspension dans 300 ml de méthanol, 9,9 g ( 0, 0195 M) de 3-l( 4-fluorophénox)méthyl)-N-(triphénylméthyl) pipéridine-1-propanamine et on fait buller de l'acide chlo- rhydrique gazeux pendant 20 mn en refroidissant le mélange réactionnel avec un mélange glace/sel/eau On chauffe le mélange réactionnel à la température du reflux pendant 5 h puis on le refroidit à la température ambiante On évapore et filtre Après recristallisation et séchage on obtient 5,81 g de produit. F = 130-134 C. 3.3 2-ll 3-l( 4-fluorophénoxy)méthyllpipéridin-1-yllpropyll aminolpyrimidine-4-carboxamide. On met en suspension dans 450 ml de DMF, 5,09 g ( 0,015 M) de chlorhydrate de 3-l( 4-fluorophénoxy)méthyl)pipéridine-1- propanamine, 2,36 g de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 7,26 g ( 0,0525 M) de K 2 CO 3 et 0,2 g d'iodure de sodium On agite le mélange réactionnel sous argon pendant 21 h, le verse sur 200 ml d'eau et l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche, filtre et évapore. On obtient 3,35 g de produit que l'on fait réagir avec 1 g d'acide fumarique dans un mélange éthanol/oxyde d'éthyle On fait recristalliser le fumarate dans de l'éthanol Rendement : 51,65 % F = 150-153 C. Exemple 4 2-ll 4-l 4-ll 5-méthyl-2-( 1-méthyléthyl)phénoxylmé- thyllpipéridin-1-yllpropyllaminolpyrimidine-4-carboxamide. 4 1 4-ll 5-méthyl-2-( 1-méthyléthyl)phénoxylméthyll-N-(triphé- nylméthyl)pipéridine-1-propanamine. On fait réagir 11,35 g ( 0,04 M) de chlorhydrate de 4-ll 5- méthyl-2-( 1-méthyléthyl)phénoxylméthyllpipéridine, 10,72 g ( 0,04 M) de 3-bromopropyl-N-phtalamide et 13,8 g ( 0,1 M) de K 2 C 03 dans 113 ml de DMF On agite le mélange pendant 3 h à 100 C. On le verse dans de l'eau glacée On extrait la solution avec ACO Et puis lave à l'eau On sèche, filtre et concentre. 4.2 Chlorhydrate de 4-ll 5-méthyl-2-( 1-méthyléthyl)phénoxyl méthyllpipéridine-1-propanamine. On fait réagir 17,35 g ( 0,04 M) de 4- ll 5-méthyl-2-( 1-méthyl- éthyl)phénoxylméthyll-N-(triphénylméthyl)pipéridine-1-propa- namine dans 340 ml d'Et OH avec 3,9 ml ( 0,08 M) d'hydrazine. On porte le mélange à la température du reflux pendant 3 h. On filtre, rince avec un peu d'Et OH, on concentre le filtrat puis le reprend dans de l'éther On filtre à nouveau un insoluble On concentre le filtrat Les insolubles sont réunis dans un ballon et on ajoute 25 ml d'H Cl concentré et 75 ml d'H 20 Tout en agitant on porte au reflux pendant 2 h. On laisse refroidir puis filtre, rince avec de l'eau puis on alcalinise par NH 40 H concentrée et extrait 3 fois à l'éther. On sèche la solution sur Na 2 SO 4, filtre et concentre On obtient le composé Rendement: 95 %. 4.3 2-ll 4-l 4-ll 5-méthyl-2-( 1-méthyléthyl)phénoxylméthyllpi- péridin-1-yllpropyllaminolpyrimidine-4-carboxamide. On fait réagir 4,4 g ( 0,0144 M) de chlorhydrate de 4-ll 5- méthyl-2-( 1-méthyléthyl)phénoxylméthyllpipéridine-1-propana- mine, 2,27 g ( 0,0144 M) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide et 2,98 g ( 0,0216 M) de K 2 CO 3 dans 86 ml de DMF. On agite le mélange 3 fois pendant 48 h On le verse dans de l'eau puis l'extrait avec ACO Et On lave la phase organique 3 fois à l'eau On sèche sur Na 2 SO 4, filtre et concentre Le produit cristallise. On le reprend dans un peu d'éther et filtre On obtient 4,5 g ( 0,0105 M) de base que l'on reprend dans 100 ml d'Et OH et ajoute une solution de 1,22 g ( 0,0105 M) d'acide fumarique dans 150 ml d'Et OH F = 183-88 C Rendement: 36 %. Exemple 5 2-ll 3-l 4-ll 5-méthyl-2-( 1-méthyléthyl)phénoxylmé- thyllpipéridin-1-yllpropyllaminolpyrimidine-4-carboxamide. 5.1 4-l( 5-chloro-2-méthoxyphénoxy)méthyll-N-(triphénylmé- thyl)pipéridine-1-propanamine. On fait réagir 5,85 g ( 0,020 M) de chlorhydrate de 4-(( 5- chloro-2-méthoxyphénoxy)méthyllpipéridine, 8,37 g ( 0,022 M) de 3-bromoN-(triphénylméthyl)propanamine et 6,91 g ( 0,050 M) de K 2 C 03 dans 50 ml de DMF On chauffe le mélange réactionnel à 95-100 C On le refroidit à la température ambiante et le verse sur 150 ml d'eau et l'extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle On réunit les phases organiques, les lave avec de l'eau, les sèche sur Mg SO 4, filtre et évapore On obtient le produit après chromatographie. 5.2 Chlorhydrate de 4-l( 5-chloro-2-métoxyphénoxy)méthyllpi- péridine-1-propanamine. On met en suspension, dans 215 ml de méthanol, 9, 5 g ( 0,017 M) de 4-l( 5-chloro-2-méthoxyphénoxy)méthyll-N-(triphé- nylméthyl)pipéridine-1-propanamine On refroidit le mélange réactionnel à O C et fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux On laisse le mélange réactionnel revenir à la tempé- rature ambiante, on évapore à sec et fait recristalliser le produit obtenu dans un mélange Me OH/Ac O Et ( 50 ml/150 ml). Rendement = 84,9 % F = 153-157 C. 5.3 2-ll 3-l 4-ll 5-méthyl-2-( 1-méthyléthyl)phénoxylméthyllpi- péridin-1-yllpropyllaminolpyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 100 ml, on introduit, sous argon, 4,63 g ( 0,012 M) de chlorhydrate de 4-l( 5-chloro-2-méthoxyphénoxy)- méthyllpipéridine-1-propanamine, 1,85 g ( 0,012 M) de 2-chlo- ropyrimidine-4-carboxamide, 5,8 g ( 0,042 M) de K 2 C 03 et 0,2 g de Na I dans 30 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 h, le verse sur 100 ml d'eau et l'extrait 3 fois l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques avec de l'eau, sèche et évapore Le produit cristallise. On ajoute 1,06 g d'acide fumarique à 3,95 g de base dissous dans 50 ml de méthanol On évapore le méthanol On fait recristalliser le produit obtenu dans du méthanol Rende- ment: 56,4 % F = 178-180 C. Tableau x X A (CH 2)m I Ri O ( (CH 2)n / NR 2 R 3 ) N (CH 2)n,N-e NY RR Composé X m p q N R 1 R 2 =R 3 Sel F( C) 1 H O O 2 3 H H fum 135-138 2 2-OCH 3 O O 2 3 H H fum 148-151 3 H O 1 1 3 H H fum 185-187 4 4-F O 1 1 3 H H fum 171-174 2-OCH 3 O 1 1 3 H H fum 157-160 6 2-i C 3 H 715-CH 3O 1 1 3 H H fum 184-187 7 2-OCH 3,5-Cl 1 1 3 H H fum 199-201 8 H 1 1 1 3 H H fum 190-193 9 2-OCH 3 1 1 1 3 H H chl 198-201 2-i C 3 H 7,5-CH 31 1 1 3 H H fum 183-188 11 2-0 CH 3,5-C 1 1 1 3 H H fum* 178-180 12 2-0 CH 3,5-F 1 1 1 3 H H fum 167- 169 13 H 1 O 2 3 H H fum 144-146 14 4-F 1 O 2 3 H H fum 150-153 2-OCH 3 1 O 2 3 H H fum 137-142 1 1 Tableau (suite) Composé X m p q N R 1 R 2 =R 3 Sel F( C) 16 2-i C 3 H 7,5-CH 31 O 2 3 H H fum 141-148 17 2-0 CH 3,5-Cl 1 O 2 3 H H fum 139-141 18 2-i C 3 H 7 5-CH 31 O 2 3 CH 3 H chl 138-143 Note: fum désigne un fumarate 1/2 fum d 6 signe un h 6 mifumarate chl désigne un chlorhydrate fum* désigne un fumarate hydraté. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'es- sais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. L'activité antihypertensive des composés de l'invention a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu. Des SHR mâles, de 10 mois environ et porteurs d'un cathéter mis à demeure dans l'artère caudale, sont placés dans des cages individuelles Les cathéters, connectés à des cellules de pression, permettent l'enregistrement continu de la pres- sion artérielle et de la fréquence cardiaque. Après une période de stabilisation de 2 heures environ, les animaux reçoivent par voie intra-artérielle les composés de l'invention à doses comprises entre 0,03 et 30 mg/kg, ou leur solvant. Les doses minimales abaissant la pression artérielle se situent entre 0,1 et 30 mg/kg. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'étu- des quant à leur activité antagoniste des récepteurs adréner- giques du type a 1 au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al, Eur J Pharmacol, ( 1984), 103, 249- 254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme a 1-adrénergique de chaque composé par calcul du p A 2, antilogarithme de la con- centration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les p A 2 des composés sont de l'ordre de 5,5 à 9.35 L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton Pharmac, ( 1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 p Lg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a 1-adrénergique de chaque composé par calcul de la DI 50, dose qui inhibe de 50 % l'hypertonie urétrale. Les DI 50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 3 mg/kg. Les résultats des essais montrent que certains composés de l'invention possèdent une activité antihypertensive Par ailleurs ils montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a 1 adrénergique des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a 1-adrénergique (phényléphrine) In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement d'affections cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle Ils peuvent aussi être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traite- ment de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant35 dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Annexe 1 Schéma 1 (II) NH )" Ri (CH 2 R (CH 2 e N R X 3 (CH 2) () R 1 o I NN" P()N, (CH 2)n R KI i o I X ( (CH 2 'N RI (e'N (CH 2) 1-l N (III) (IV) (V) o O Cl N I? Ncs NR 2 R 3 (VI) X (CH 2)m(k R O ( N (CN)N NR 2 R 3( I) N - Revendications 1 Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, sous la forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule (I) X O ' (CH 2)m() Ri O ( N (CH 2)n Y NN NR 2 R 3 N v dans laquelle m représente le nombre O ou 1, p représente le nombre O ou 1, q représente le nombre 1 ou 2, n représente le nombre 3, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène et x représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants: hydrogène, fluor, chlore, méthoxy, méthyle, isopropyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II) (CH 2)mO INH éventuellement sous forme de chlorhydrate, avec un réactif halogéné de formule (III) -R RI Y (CH 2 h/ R dans un solvant aprotique, en présence d'une base organique ou minérale, à une température de 40 à 80 C et on déprotège l'alkylamine terminale de la diamine de formule (IV) XN 3 S, (CHI) RI I 1 I () NI (CH 2)n R soit par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux, dans un alcool aliphatique, à une température de O à 60 C soit par traitement par exemple avec l'hydrazine, puis on fait réagir l'amine de formule (V) (CH 2 RI o. %)i I NH (X, (CH 2 > avec un 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) O CI, N NR 2 R 3 N dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 40 C pour arriver au dérivé de 2-aminopy- rimidine-4-carboxamide de formule (I), les m, p, q, n, R 1, R 2 et R 3 et X ayant les significations données ci-dessus, Y représente un atome d'halogène, R représente un groupe protecteur de l'amine par exemple un groupe triphénylméthyle, ou R forme avec R 1 ensemble un groupe protecteur tel que le groupe phtalimido. 3 Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un compose selon la revendication 1. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient convenable.