Brevet FR2669534A1 — publié le 19920529

La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique du buflomédil. Le buflomédil ou 4-( 1-pyrrolidinyl)-1-( 2,4, 6-triméthoxyphényl)-1 lbutanone (décrit notamment dans FR-A-2 134 218) répond à la formule: OCH H 3 C 2 2 2 O I OCH 3 3 Le buflomédil sous forme de chlorhydrate est utilisé chez l'homme pour le traitement des maladies vasculaires périphériques et notamment pour le traite- ment des insuffisances artérielles périphériques. On a maintenant découvert que le buflomédil et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles pour protéger le myocarde lors d'une occlusion des coronaires. La présente invention a en conséquence pour objet l'utilisation du buflomédil ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné à protéger le myocarde lors d'une occlusion des coronaires. Dans cette application, les composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale et de préférence par voie intravasculaire, notamment par perfusion. La présente invention vise donc plus spéci- fiquement l'utilisation du buflomédil ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication de compositions administrables par voie intraveineuse, notamment par perfusion. Pour la fabrication des médicaments ont peut utiliser tous les excipients et véhicules classiqu- ment utilisés pour la fabrication de tels médicaments. Ainsi notamment pour l'administration par voie intraveineuse, le composé, notamment sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, peut être dissous dans une solution isotonique pour injection ou perfusion. La dose journalière par voie intraveineuse peut être de 3 à 6 mg/kg Par voie orale, la dose journalière peut être de 7 à 10 mg/kg. Dans la présente invention, on désigne par "sels pharmaceutiquement acceptables" les sels d'addition avec des acides qui donnent les propriétés biologiques du buflomédil sans avoir d'effet indésirable Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfu- rique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; les sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfat monopotassique, et des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide malique et l'acide pamoique. La présente invention trouve une application particulièrement intéressante dans les angioplasties des coronaires En effet, les ballonnets utilisés dans cette intervention provoquent une ischémie et il convient de protéger le myocarde. Les essais suivants mettent en évidence la nouvelle application du buflomédil. On a réalisé des essais comparatifs chez des chiens auxquels on a administré par voie intraveineuse en 15 minutes: soit du buflomédil (chlorhydrate) à la dose de 10 mg/kg; soit un placébo. Le protocole opératoire était le suivant les chiens ont reçu une prémédication consistant en 1,0 mg par kg de sulfate de morphine après une nuit de diète ainsi que 325 mg d'aspirine par voie orale. Les chiens ont été anesthésiés avec 12,5 mg/kg de thiopental et 72 mg/kg de chloralose par voie intraveineuse On met en place un cathéter au niveau de l'artère fémorale pour la mesure de la pression artérielle et une canule sur la veine fémorale pour l'administration du produit à tester L'artère caro- tide gauche reçoit une canule pour la mise en place du cathéter d'angioplastie, tandis que l'on met en place un cathéter au niveau du ventricule gauche via l'artère fémorale contralatérale. Les animaux sont alors héparinisés avec 50 unités U I par kg par voie I V On procède alors à l'administration du produit à tester ou du placebo à raison, pour le buflomédil, de 10 mg par mn On administre ensuite de la lidocaine par voie I V à raison de 1 mg/kg sous forme de bollus, puis par perfusion à raison de 1 mg par mn. 30 mn après la fin de la perfusion, on met en place un ballonnet d'angioplastie de 2,5-3,5 mm choisi en fonction de la taille des artères coronaires dans l'artère coronaire descendante antérieure gauche. Le ballon a été gonflé à une pression de 4 105 Pa pendant 30 mn. Chez les chiens traités par le buflomédil on n'a pas observé de fibrillation ventriculaire Chez les chiens ayant reçu le placébo, on a observé une fibrillation ventriculaire dans 4 cas sur 10. On a par ailleurs mesuré les débits au niveau du myocarde Les résultats mesurés pendant l'ischémie dans les régions ischémiées sont reportés sur la Figure annexee. Ils mettent en évidence des débits plus élevés chez les chiens traités au buflomédil. REVENDICATIONS 1 Utilisation du buflomédil et de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement accepta- bles pour la fabrication d'un médicament destiné à protéger le myocarde lors d'une occlusion. 2 Utilisation selon la revendication 1, pour la fabrication d'un médicament sous forme administrable par voie intraveineuse.