Brevet FR2665702A1 — publié le 19920214

La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques N-substitue-s, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Les composés selon l'invention antagonisent action de l'angiotensine II qui est une hormone peptidique de formule H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH L'angiotensine II est un puissant agent vasopresseur qui est le produit biologiquement actif du système rénine-angiotensine : la rénine agit sur l'angiotensinogène du plasma pour produire l'angiotensine I, celle-ci est convertie en angiotensine II par action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. - Les composés de la présente invention sont des composés non peptidiques, antagonistes de l'angiotensine II. En inhibant l'action de l'angiotensine II sur ses récepteurs, les composés selon 11 invention empêchent notamment l'augmentation de de la pression sanguine produite par l'intéraction hormone-récepteur, ils ont également d'autres actions physiologiques au niveau central. Ainsi les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement d'affections cardiovasculaires comme lthypertension, la défaillance cardiaque ainsi que dans le traitement d'affections du système nerveux central et dans le traitement du glaucome et de la rétinopathie diabétique. La présente invention a pour objet des composés de formule dans laquelle - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la condition qu'au moins l'un des substituants Rl ou R2 soit différent de l'hydrogène - R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1 -C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un groupe amino libre ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié - ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l1alkyle est en C1-C3 ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane - X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre; - z représente 0, 1 ou 2 et leurs sels. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate. Les sels des composés de formule (I) comprennent également les sels avec des bases organiques ou minérale, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine tertiaire, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute amine physiologiquement acceptable. Selon la présente description et dans les revendications qui vont suivre, par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou de fluor ; par groupe N-protecteur (également désigné par Pr) on entend un groupe utilisé classiquement dans la chimie des peptides pour permettre une protection temporaire de la fonction amine, par exemple un groupe Boc, Z, Fmoc ou un groupe benzyle; par groupe carboxy estérifié on entend un ester labile dans des conditions appropriées, comme par exemple un ester méthylique, éthylique, benzylique ou tertiobutylique. Un groupe de composes particuliers de formule I sont ceux dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, X et z sont tels que définis précédemment à la condition que lorsque z est O et X représente un atome d'oxygène, soit R3 représente un hydrogène, un cycloalkyle en C3-C7, un phènyle, un phènylalkyle dans lequel le groupe alkyle est Cl-C3 ou phènylalcényle dans lequel le groupe alcényle est C2-C3, soit R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou adamantane Parmi les composés (I), les composés dans lesquels R4 et R5 liés ensemble représentent un groupe (CH2)n sont des composés préférés. De même les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe carboxy, alcoxycarbonyle ou tétrazolyle et R2 est l'hydrogène sont également préférés. Parmi les composés (I), les composés dans lesquels R3 représente un hydrogène ou un cycloalkyle en C3-C7, sont des composés préférés. Parmi les composés (I), ceux dans lesquels R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane, sont des composés préférés. Parmi les composés (I), les composés dans lesquels X = S constituent une classe de composés préférés. Parmi les composés (I), les composés dans lesquels z = 1 ou 2 constituent une classe de composés préférés. En particulier le n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylL7-1 spirocyclopentane-4 tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidinone-6 et ses sels sont préférés. Parmi les composés (I), les composés dans lesquels le substituant R3 I'hydrogène, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phènylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, sont des composés préférés. Les abréviations suivantes sont utilisées dans la description et dans les exemples Et : Ethyl nBu, tBu : n-butyl, tert-butyl DMF : diméthylformamide THF : tétrahydrofuranne DCM : dichlorométhane DCC : dicyclohexylcarbodiimide DIPEA : diisopropyléthylamine Ether : éther éthylique TFA : acide trifluoroacétique Z : benzyloxycarbonyle Boc : tert-butoxycarbonyle BOP : hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdiméthylamino phosphonium Fmoc : fluorenylméthyloxycarbonyle La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés (I).Ledit procédé est caractérisé en ce que al) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule dans laquelle z, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2représentent respectivement soit Rl et R2, soit un groupement permettant de préparer R1 et R2 lorsque R1 et/ou R2 sont le groupe carboxy ou le groupe tétrazolyle bl) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule est traité par le réactif de Lawesson tbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4J ;; cl) le composé obtenu en a ou en bl), de formule dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement, les groupes R1 et/ou R2. Le dérivé 2 est connu ou préparé par des méthodes connues. Par exemple, on peut utiliser la méthode décrite par JACQUIER et al.(Bull Soc. Chim. France, 1971,(3) 1040-1051) et par BRUNKEN et BACH (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) et faire agir un imidate d'alkyle sur un acide aminé ou son ester, selon le schéma réactionnel suivant dans lequel R représente un alkyle en C1-C4 et R' représente l'hydrogène ou un alkyle en Cl-C4 , R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment. Cette réaction est effectuée en milieu acide, par chauffage dans un solvant inerte tel que le xylène ou le toluène. Le dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl (3) est préparé selon un procédé décrit dans la demande de brevet EP 324 377. Lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=carboxy, R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié. Lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=tétrazolyle, R'1 et/ou R'2 peut représenter, soit un tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, soit un groupe cyano qui sera ensuite remplacé par un groupe tétrazolyle protégé par un trityle. L'étape al) est réalisée dans un solvant inerte tel que le DMF, le DMSO ou le THF, en milieu basique, par exemple en présence de potasse, d'un alcoolate métallique ou d'un hydrure métallique. L'étape bl est réalisée pas chauffage sous azote dans un solvant tel que le toluène, selon la méthode décrite par M.P. Cava et al., Tetrahedon, 1985, 41, 22, 5061. Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes al, bl et cl, est appelé procédé 1. Alternativement, les composés (I) peuvent être préparés selon un autre procédé qui est également un objet de la présente invention. Ce procédé est caractérisé en ce que a2) on fait réagir un aminoacide de formule dans laquelle z , R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) et dont la fonction amine est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé (biphényl-4-yl) méthylamine de formule dans laquelle R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié, un cyano, ou un groupe tétrazolyle protégé, par exemple par un groupe trityle b2) après déprotection de l'amine, le composé ainsi obtenu de formule:: est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR)3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus pour (I) et R est un alkyle en C1-C4 c2) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule est traité par le réactif de Lawesson Cbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-l,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,42 d2) le composé ainsi obtenu en b2) ou en C2), de formule est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'2 et/ou R'1 en, respectivement, les groupes R2 et/ou R1. Les composés 7 sont connus ou préparés par des méthodes connues (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed., 1961, vol. I, p 697). Les composés 8 sont préparés selon la demande de brevet européen 324 377. L'étape a2) est réalisée dans les conditions habituelles du couplage d'un acide sur une amine, par exemple en présence de BOP et de DIPEA. L'étape b2) qui est la cyclisation du composé 9 en présence de 10 est effectuée selon JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971,(3), 1040-1051) et selon BRUNKEN et BACH (Chem. Ber., 1956, 89 1363-1373). Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a2 à d2 est appelé procédé 2. Dans ce procédé, pour préparer un composé (I) dans lequel R1 et/ou R2 est un groupe carboxy, le substituant R'l et/ou R'2 représente préférentiellement un groupe tert-butoxycarbonyle. Enfin, une autre alternative pour la préparation des composés (I) selon l'invention dans lequel z est égal à zéro, est le procédé par photooxySation qui est également un objet de la présente invention. Ce dernier procédé est caractérise en ce que a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule dans laquelle R3, R4, Rs ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), un dérivé (biphényl-4-yl) méthyl de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et/ou R'2 représente, un cyano, un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ; b3) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule est traité par le réactif de Lawesson gbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-l , 3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4j ;; c3) le composé ainsi obtenu en a3) ou en b3), de formule est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement les groupes R1 et/ou R2. Le dérivé de l'imidazole 11 est, soit commercial, soit connu, soit préparé par des méthodes connues. L'étape a3) est effectuée dans un solvant inerte tel que le DMF par exemple ; pour faciliter la réaction, on peut adjoindre un produit photosensibilisant comme le bleu de méthylène. Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a3) à c3) est appelé procédé 3. Les composés (I) selon l'invention, dans lesquels R4 et R5 liés ensemble représentent un groupe de formule (CH2)pY (CH2)q dans lequel Y est un groupe NH, peuvent être préparés par hydrogénation catalytique d'un composé (I) correspondant dans lequel Y est un groupe N-R6, R6 étant un benzyle. L'affinité des produits selon l'invention pour les récepteurs de l'angiotensine Il a été étudiée sur un test de liaison de l'angiotensine II marquée à l'iode 125 à des récepteurs membranaires de foie de rats. La méthode utilisée est celle décrite par S. KEPPENS et al. dans Biochem. J., 1982, 208, 809-817. On mesure la CI5o : concentration qui donne 50 7 de déplacement de l'angiotensine II marquée, liée spécifiquement au récepteur. La CI50 des composés selon l'invention est inférieure à 10-6 M. De plus l'effet antagoniste de l'angiotensine II des produits selon l'invention a été constaté sur différentes espèces animales dans lesquelles le système rénine-angiotensine a été préalablement activé (C. LACOUR et al., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl.2), S33-S35). Les composés selon l'invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale. Aucun signe de toxicité n' est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de différentes affections cardiovasculaires, notamment l'hypertension, la défaillance cardiaque, ainsi que dans le traitement du glaucome, des rétinopathies diabétiques, et de différentes affections du système nerveux central, les déficits mnésiques ou la maladie d'Alzheimer par exemple. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. Ainsi, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention et le ou les autres peuvent être un composé- béta-bloquant, un antagoniste calcique, un diurétique, un antiinflammatoire non stéroidien ou un tranquilisant. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, on utilise les abréviations suivantes TA signifie température ambiante, KHSO4-K2SO4 signifie une solution aqueuse contenant 16,6 g de bisulfate de potassium et 33,3 g de sulfate de potassium pour 1 litre. Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius ; sauf indication contraire, ils ont été mesurés sans recristallisation du produit. La pureté des produits est vérifiée en chromatographie sur couche mince (CCM) ou par HPLC. Les produits sont caractérisés par leur spectre RMN enregistré à 200 HHz dans le DMSO deutérié, la référence interne étant le tétraméthylsilane. Pour l'interprétation des spectres de RMN, on emploie s pour singulet s.e. pour singulet élargi d pour doublet t pour triplet q pour quadruplet quint pour quintuplet sext pour sextuplet m pour massif ou multiplet. Par ailleurs, im signifie imidazole. De façon classique, les atomes d'hydrogène sont numérotés sur le biphénylyl comme représenté dans la formule suivante EXEMPLE 1 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 g(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl-7-l imidazoline-2 one-5 : SR 47606 et trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylj-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. SR 47 155 A. - Procédé 2. A) L'acide N-Fmoc amino-l cyclopentane carboxylique est préparé selon le procédé décrit par CHI-DEU CHANG et al. (Int. J. Peptide Protein Res., 1980, 15 59-66). Fc = 89-910C. B) N-(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)- (N-Fmoc amino)-l cyclopentanecarboxamide-l. 700 mg du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 8 ml de DMF et on ajoute successivement 576 mg d'aminométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle, 970 mg de BOP et une quantité suffisante de DIPEA pour amener à pH = 6. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau ; la phase organique est lavée successivement par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par une solution KHSO4-K2SO4, enfin par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est évaporée à sec. On obtient une huile m = 1,2 g. C) N-(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)-(amino-l) cyclopentanecarboxamide-l. Le produit obtenu à l'étape précédente est dissous dans 10 ml de DMF; puis on ajoute I ml de diéthylamine et on agite pendant 1 heure 15 à TA. Le milieu réactionnel est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau puis la phase organique est lavée 1 fois à l'eau, 1 fois par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque à 30% (99/1/0,5 ; v/v/v). On obtient 600 mg du produit attendu. - IR (CHC13) 3350 cm-1 : H (amide et amine) 1700 cm-1 : CO (CO2tBu) 1650 cm-1 : CO (CONH) - RMN 1,25 ppm : s : 9 H : tBu 2,15 - 1,40 ppm : m : 10 H : (C5H8, NH2) 4,40 ppm : d : 2 H : CH2-NH 7,15-7,75 ppm : m : 8 H : biphényle 8,60 : t : 1 H : NH - CH2 D) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 E(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) methyl7-l imidazoline-2 one-5. : SR 47606 394 mg du produit préparé à l'étape précédente et 250 mg d'orthovalérate d'éthyle sont mélangés dans 2 ml de DCM. On ajoute 1 goutte d'acide acétique puis on chauffe à 900C en laissant évaporer le DCM. Après 1 heure 15, le milieu réactionnel est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium.La phase organique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v). On obtient 390 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-650C. - IR (CHC13) : 1710-1720 cm-1 : CO, CO 1625 cm-l: C = N - RMN 0,88 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu) 1,20 ppm : s : 9 H : tBu 1,35 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2 1,58 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2 1,95-1,65 ppm : m : 8 H : cyclopentyle 2,42 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 4,78 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4 7,20-7,80 ppm : m : 8 H : H aromatiques - spectre de masse : MH+ : 461. E) SR 47155 A 180 mg du produit préparé à l'étape précédente sont traités par 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans l'éther. On obtient un solide blanc qui est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. m = 155 mg. Fc = 176-1780C - RMN 0,78 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu) 1,25 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2 1,50 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2 1,75-2,00 : m, 8 H : cyclopentyle 2,65 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 4,83 ppm : s : 2 H : CH2-CH4- 7,20-7,75 ppm : m : 8 H : aromatiques - spectre de masse : MH+: 405 EXEMPLE 2 Trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl)méthyl2-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47155 A - Procédé 1. A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. L'ester éthylique de l'acide amino-l cyclopentane carboxylique est préparé selon ADKINS et BILLICA (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121). Le valérimidate d'éthyle est préparé selon Mac ELVAIN (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64 1825-1827) puis libéré de son chlorhydrate par action du carbonate de potassium et extraction par le DCM. L'ester éthylique de l'acide amino-l cyclopentane carboxylique (1,57g) et le valérimidate d'éthyle (1,56 g) sont dissous dans 12 ml de xylène contenant 6 gouttes d'acide acétique. Après 6 heures et demi de chauffage à reflux, le milieu réactionnel est-concentré sous vide puis le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/acide acétique (94/4/2 ; v/v/v). La fraction contenant le produit attendu est évaporée plusieurs fois en présence de xylène puis de benzène pour éliminer l'acide acétique. On obtient 1,91 g de produit sous forme d'une huile épaisse. - IR (CHCl3) 1720 cm-1 : CO 1635 cm-1 : C = N Remarque : le fait de ne pas voir de bande entre 1500 et 1600 cm- indique que, dans la solution de chloroforme, le produit est une imidazolinone-5. - RMN 0,92 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu) 1,35 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2 1,50-1,93 ppm : m : 10 H : CH3-CH2-CH2 et cyclopentyl 2,33 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 10,7 ppm : m : NH - spectre de masse : MH+: 195 B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 g(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5. 970 mg du produit obtenu à l'étape A) sont dissous dans 10 ml de DMF. On ajoute 270 mg de méthylate de sodium et laisse sous agitation pendant 15 minutes à TA. On additionne 2,08 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle à la suspension puis, après 30 minutes, on chauffe à 400C sous azote pendant 3 heures et demi. Le milieu réactionnel est repris par un mélange contenant 100 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'êthyle/toluène (1/2 ; v/v). On obtient 1,25 g du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-660C. Les spectres IR, RMN et le spectre de masse ainsi que le Rf sont identiques à ceux obtenus à l'étape D) de l'exemple 1. C) SR 47155 A 1,22 g de produit obtenu à l'étape précédente est agité pendant 40 minutes dans une solution contenant 6 ml de DCM et 8 ml de TFA. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans de l'éther éthylique ; le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'éther, puis séché sous vide. On obtient 1,15 g du produit attendu. Fc = 176-1780C. Les spectres sont identiques à ceux obtenus à l'exemple 1E, de même le Rf observé en CCM est identique. EXEMPLE 3 SR 47155 A - Procédé 3. A) On prépare le n-butyl-2 benzimidazole selon W.O. POOL (J. Amer. Chem. Soc., 1937, 59 178), puis on prépare le n-butyl-2 tétrahydro-4,5,6,7, benzimidazole selon M. HARTMANN et L. PANIZZON (Hel. Chim. Acta, 1938, 21, 1692-1694). Fc = 1450C. - RMN 0,82 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu) 1,23 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2 1,50 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2 1,65 ppm : s : 4 H : H5, H6 (tétrahydrobenzimidazole) 2,35 ppm : s; 4 H : H4, H7 (tétrahydrobenzimidazole) 2,45 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 11,1 ppm : m : NH - spectre de masse : MA : 178 B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 L7(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5. 1 g du produit préparé à l'étape précédente est dissous dans 45 ml de DMF avec 303 mg de méthylate de sodium et quelques mg de bleu de méthylène. On fait barbotter de l'oxygène dans le milieu réactionnel qui est éclairé avec une lampe UV. Après 15 minutes, on ajoute 2,14 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle puis, après 1 heure, le milieu réactionnel est repris dans 300 ml d'acétate d'éthyle additionné de 50 ml d'eau et de 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v). On obtient 610 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 62-650C. Les spectres IR, RMN et le spectre de masse de même que le Rf sont identiques à ceux obtenus précédemment pour le même composé. C) SR 47155 A Ce composé est obtenu par traitement en milieu acide comme décrit à la dernière étape de l'exemple 1 et de l'exemple 2. Les données physicochimiques sont identiques à celles obtenues pour le même composé préparé par les procédés 1 ou 2. EXEMPLE 4 n-butyl-2 diméthyl-4,4 E(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5. et trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl 7-1 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5 : SR 47414 A - Procédé 1. A) n-butyl-2 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5. On prépare l'ester éthylique de l'acide alpha amino isobutyrique selon R. JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim., France, 1971,(3) 1040-1051). 650 mg de ce composé et 780 mg de valérimidate d'éthyle sont dissous dans 8 ml de xylène contenant 4 gouttes d'acide acétique et on chauffe à reflux pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroformeméthanol/acide acétique (95/5/2, v/v/v). Après plusieurs évaporations avec du xylène, puis du benzène pour éliminer l'acide acétique, on obtient 560 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 35-380C. - IR (CHC13) 1725 cm-1 : C = O 1635 cm-1 : C = N Remarque : l'absence de signal entre 1500 et 1600 cm-1 confirme que le composé présent dans la solution de chloroforme est une imidazoline-2 one-5. - RMN 0,92 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu) 1,20 ppm : s : 6 H : C (CH3)2 1,38 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2 1,63 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2 2,38 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 10,7 ppm : m : 1 H : N-H - spectre de masse : MH+ : 169 B) n-butyl-2 diméthyl-4,4 g (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthylL7-1 imidazoline-2 one-5. 520 mg du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 10 ml de DMF. On ajoute 167 mg de méthylate de sodium et on agite sous azote pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 1,25 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2' > biphényle et on laisse sous agitation à 400C pendant 3 heures et demi. Le milieu réactionnel est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle puis 20 ml d'eau et 2 ml de solution de bicarbonate de sodium saturée. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/toluène (1,2/2 ; v/v). On obtient 570 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 98-1000C. - IR (CHCl3) 1710-1720 cm-l : CO, CO 1625 cm-1 : C = N - RMN 0,78 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu) 1,08 ppm : s : 9 H, C(CH3)3 1,15 ppm : s : C (CH3)2 ) 1,20 ppm : sext : CH3-CH2- 3 8 H 1,45 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2 2,30 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 4,65 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4- 7,15-7,65 ppm : m : 8 H : H aromatiques L'étude N.O.E. confirme la position des subtitutions 5-one et 4,4-diméthyl sur l'imidazolinone. - spectre de masse : MH+ : 435 C) SR 47414 A 460 mg du produit préparé à l'étape précédente sont traités pas 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans l'éther et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 450 mg de produit attendu sous forme d'un solide blanc. Fc = 168-1710C. - RMN 0,82 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu) 1,30 ppm : sext : CH3-CH2-) 1,35 ppm. s : C(CH3)2- ) 8 H 1,55 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2 2,62 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 4,82 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4 7,20-7,75 : m : 8 H aromatiques - spectre de masse : MH : 379 EXEMPLE 5 E(cyano-2' biphényl-4-yl) méthylJ-l n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47563 et n-butyl-2 spirocyclopentane-4 L7((tétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl) méthyl 7-1 imidazoline-2 one-5. SR 47436 - Procédé 1. A) E(cyano-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47563 On prépare sous atmosphère d'azote un mélange contenant 250 mg d'hydrure de sodium (dispersé à 80 X dans l'huile minérale) et 5 ml de DMF et on ajoute goutte à goutte une solution contenant 0,97 g de n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 (préparé à l'exemple 2, étape A) dans 10 ml de DMF. On agite 30 minutes à TA puis on ajoute une solution de 1,5 g de bromométhyl-4 cyano-2' biphényle dans 10 ml de DMF. Après 1 heure d'agitation à TA, on évapore le DMF sous pression réduite puis on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau puis sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore.Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/acétate d'éthyle (9/1, v/v). On récupère 1,68 g du produit attendu. Fc = 92-930C. B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 / (triphénylméthyltétrazolyl-5) -2' biphényl-4-yl méthyl /-1 imidazoline-2 one-5. 1,56 g du produit précédent,2,6 -g d'azide de tributylétain et 30 ml de xylène sont chauffés à reflux pendant 66 heures. Le xylène est ensuite évaporé et le résidu est dissous dans 20 ml de DCM et 5 ml de THF, en ajoutant 0,8 ml de soude 10 N et, après 30 minutes d'agitation, 2,5 g de chlorure de trityle et on laisse sous agitation pendant 26 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau par une solution de sulfate acide potassium à 3 % et de l'eau. On sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur alumine en éluant sur le mélange hexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient 1,97 g du produit attendu. Fc = 150-1520C. C) SR 47436 1,96 g du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 10 ml de méthanol et 10 ml de THF. Après refroidissement du milieu réactionnel à 50C, on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique 4N et on agite pendant 3 heures à TA et 1 heure à 300C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'eau et l'on porte à pH 12 par addition de soude 10 N. La phase aqueuse est extraite par de éther, du toluène et à nouveau de l'éther. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore. Le solide blanc obtenu est séché à 500C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 840 mg du produit attendu. Fc = 180-1810C. - RMN 0,75 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu) 1,10 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2 1,20 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2- 1,5-2 ppm : m : 8 H : -C5Hs 2,2 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 4,6 ppm : s : 2H : CH2-C6H4 7 ppm : s : 4 H : CH2-C6H4 7,35-7,7 ppm : m : 4 H : H3',4 > 5' > 6 aromatiques L'étude N.O.E. confirme la position de la substitution 5-one sur l'imidazole. D) Sel de potassium du n-butyl-2 spirocyclopentane-4 t((tétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl) méthyl-l imidazoline-2 one-5 : SR 47436 A On dissout 970 mg de SR 47436 dans 40 ml d'un mélange isopropanolméthanol (1/1, v/v), on ajuste à pH 12 par addition d'une solution de potasse à 85% dans un mélange méthanol-eau (20/1, v/v). On évapore, reprend le résidu par de l'isopropanol et évapore à nouveau. Le résidu est dissous dans 20 ml d'isopropanol en chauffant légèrement, puis on laisse revenir à température ambiante. On laisse décanter, évapore le filtrat puis reprend le résidu par de l'heptane. Après trituration, le produit concrétise ; on le filtre puis lave à nouveau avec de l'heptane et sèche sous vide.On obtient 945 mg du sel de potassium attendu. Fc = 142-1440C - Analyse élémentaire : C25H27KN6O, H2O calc. : C : 61,95 H : 6,03 N : 17,34 trouvé % 62,02 6,13 17,14 EXEMPLE 6 Trifluoroacetate de n-butyl-2 g(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylj-4 (spirotetrahydropyranne-4)-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47749 A et n-butyl-2 (spirotetrahydropyranne-4)-4 g(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5 - Procédé 2. A) L'acide amino-4 tetrahydropyrannecarboxylique-4 est préparé à partir de la tétrahydropyrannone-4 selon la méthode décrite dans le brevet allemand 2 215 721. B) (N-benzyloxycarbonylamino)-4 carboxy-4 tetrahydropyranne. 1,015 g du composé de l'étape A est placé dans 12 ml d'eau et traité à 100C par 1,22 ml de diisopropylethylamine puis 3,33 g de N-(benzyloxycarbonyloxy) succinimide dissous dans 12 ml d'acétonitrile. Après 1 heure 15 minutes, le milieu réactionnel est dilué par 70 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau et on ramène à pH2 par une solution saturée de bisulphate de potassium. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. Le résidu est dilué dans 60 ml d'éther puis on ajoute 7 mmoles de dicyclohexylamine. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éther ; on le dissout ensuite dans un mélange acétate d'éthyle-eau et l'on amène à pH 1,5 par une solution saturée de bisulfate de potassium. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, évaporée sous vide et l'on obtient 1,9 g d'un solide blanc. FC = 110-1150C. C) N-(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl) (N-benzyloxycarbonylamino)-4 tetrahydropyrannecarboxamide-4. 850 mg du composé préparé à l'étape B sont dissous dans 15 ml de DMF et on ajoute une quantité équimolaire d'aminométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle, de DIPEA puis du BOP (10% d'excès). Après 40 minutes, le milieu est repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. La phase organique est décantée puis lavée 2 fois par une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois par une solution à 5% de bisulfate de sodium puis 1 fois par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est évaporée sous vide. On obtient 1,8 g du produit attendu. D) N-(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl) amino-4 tetrahydropyrannecarboxamide-4. Le produit obtenu à l'étape C est dissout dans 30 ml de méthanol. On ajoute 400 mg de Palladium à 10% sur charbon et hydrogène à pression atmosphérique. Après 1 heure, le catalyseur est filtré, puis le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque à 33% (99/1/0,5, v/v/v). On obtient 0,93 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc. Fc = 125-1270C. - RMN 8,50 ppm : t : 1 H : H amide 7,60-7,05 ppm : m : 8 H : H aromatiques 4,25 ppm : d : 2 H : CH2 - C6H4 3,70-3,50 ppm : m : 4 H : CH2 en 2 et 6 du tetrahydropyranne 2,00-1,80 ppm : m : 4 H : CH2 en 3 et 5 du tetrahydropyranne 1,05 ppm : s : 9 H : tBu E) n-butyl-2 (spirotetrahydropyranne-4)-4 -(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5 On chauffe pendant 3 heures à 1100C un mélange contenant 0,9 g du composé obtenu à l'étape D, 327 mg d'orthovalérate de méthyle et 2 gouttes d'acide acétique. Le milieu réactionnel est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle puis on lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium et évapore l'acétate d'éthyle.Le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (2/1, v/v). On obtient 550 mg du produit attendu sous forme de cire. - RMN 7,05-7,60 ppm : m : 8 H : H aromatiques 4,63 ppm : s : 2 H : CH2 - C6H4 3,85-3,55 ppm : m : 4 H, CH2 en 2 et 6 du tetrahydropyranne 2,30 ppm : t : 2 H : CH2 - C3H7 1,05-1,80 ppm : m : 8 H : CH2-CH2-CH2-CH3. et CH2 en 3 et 5 du tetrahydropyranne 1,03 ppm : s : 9 H : tBu 0,75 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3 - IR (CHCl3) 1710-1720 cm-1 : C = 0, C = 0 1625 cm-1 : C = N F) SR 47749 A 530 mg du produit obtenu àl'étape précédente sont traités par 4 ml de dichloromethane et 5 ml de TFA pendant 45 minutes. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans l'éther, le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 510 mg du produit attendu. Fc = 159-1620C. - RMN 7,80-7,10 ppm : m : 8 H : H aromatiques 4,80 ppm : s : 2 H : CH2 - C6H4 4,00-3,75 ppm : m : 4 H, CH2 en 2 et 6 du tetrahydropyranne 2,60 ppm : t : 2 H : CH2 - C3H7 1,45-2,00 ppm : m : 6 H : CH2-CH2-CH2-CH3. et CH2 en 3 et 5 du tetrahydropyranne 1,30 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 0,80 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3 EXEMPLE 7 Trifluoroacétate de n-butyl-2 E(-carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l Cspiro(benzyl-l piperidine-4)7-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47831 A et n-butyl-2 Èspiro (benzyl-l piperidine-4)7-4 (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5 :Procédé 1 A) L'acide amino-4 benzyl-l piperidinecarboxylique-4 est prépare à partir de la N-benzyl pipéridone-4 selon la méthode décrite dans le brevet allemand 2 215 721. B) Amino-4 benzyl-l piperidinecarboxylate d'éthyle-4 3,80 g du composé préparé à l'étape A sont ajoutés à une solution de 13 g d'acide chlorhydrique dans 50 ml d'éthanol à OOC puis on porte au reflux pendant 5 heures. Après concentration sous vide, le résidu est lavé à l'éther puis dissous dans un mélange éther-eau auquel on ajoute une solution saturée de carbonate de potassium pour atteindre pH 9. La phase éthérée est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. On obtient 3,50 g du produit attendu sous forme d'huile. - RMN 7,20-7,40 ppm : m : 5 H : H aromatiques 4,10 ppm : q : 2 H : CH2-CH3 3,45 ppm : s : 2 H : CH2 du benzyle 2,25-2,60 ppm : m : 4H : CH2 en 2 et 6 de piperidine 1,80-2,05 ppm : m : 2H : ) CH2 en 3 et 5 de piperidine 1,20-1,40 ppm : m : 2 H : ) 1,12 ppm : t : 3 H : CH3-CH2 C) n-butyl-2 / spiro(benzyl-l piperidine-4) /-4 imidazoline-2 one-5 Le valérimidate d'éthyle est préparé comme à l'exemple 2, étape A. On mélange 2,06 g de valérimidate d'éthyle, 3,40 g du composé préparé à l'étape B et 8 gouttes d'acide acétique, dans 15 ml de xylène et l'on chauffe à reflux pendant 6 heures. Après concentration sous vide, le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/acide acétique (82/15/3, v/v/v).On obtient 2,80 g du produit attendu après extraction par le chloroforme à pH 9 pour éliminer l'acide acétique. Fc = 170-1720C - IR (chloroforme) -. 1725 cm-1 C = O 1640 cm-t C = N - RMN 7,10-7,30 ppm : m : 5 H : H aromatiques 3,45 ppm : s : 2 H :-CH2-C6H5 1,10-2,75 ppm : 5 m, 14 H : CH2 en 2,3,5,6 de piperidine et (CH2)3 -CH3 0,80 ppm : t : 3 H : (CH3)3-CH3 D) n-butyl-2 gspiro (benzyl-l piperidine-4)j7-4 g tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5 A 2,78 g du composé obtenu à l'étape C, dissous dans 25 ml de DMF, on ajoute 513 mg de méthylate de sodium et, après 15 minutes, 4,16 g de brométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle. On chauffe à 400C pendant 5 heures puis le milieu réactionnel est repris par 300 ml d'acétate d'éthyle, 50 ml d'eau et 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, relavée une foie par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un melange acétate d'ethyle/méthanol (95/5, v/v). On obtient 0,98 g du produit attendu. Fc 103-1060C - IR (CHCl3) 1710-1725 cm-1 C = 0 1630 cm-1 C = N - RMN 7,70-7,10 ppm : m : 13 H : H aromatiques 4,70 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4 3,55 ppm : s : 2 H : CH2-C6Hs 1,20-2,75 ppm : 5 m : 14 H : CH 2 en 2,3,5,6, de la pipéridine et (CH2)3-CH3 1,15 ppm : s : 9 H : tBu 0,85 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3 E) SR 47831 A 350 mg du composé obtenu à l'étape D sont dissous dans 4 ml de dichlorométhane et 5 ml de TFA. Après. 45 minutes, le milieu est concentré sous vide puis le résidu est repris dans un mélange éther-hexane, le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide.On obtient 350 mg du produit attendu. Fc = 198-2000C - RMN 7,05-7,75 ppm : m : 13 H : H aromatiques 4,75 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4 4,40 ppm : s : 2 H : CH2-C6H5 3,20-3,60 ppm : m : 4 H : CH2 en 2 et 6, de la pipéridine 2,35 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 2,20-1,40 ppm : 3 massifs : CH2 en 3 et 5 de la pipéridine et CH2-CH2-CH2- CH3 1,25 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 0,80 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3 EXEMPLE 8 Ditrifluoroacétate de n-butyl-2 L7(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl-l (spiropiperídine-4)-4 imidazoline-2 one-5 :SR 47874 A et n-butyl-2 Espiropipéridine-42-4 E (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) methyl 7-1 imidazoline-2 one-5 A) n-butyl-2 (spiropipéridine-4-)-4 E(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) methyl 7-1 imidazoline-2 one-5 300 mg du composé de l'exemple 7, étape D sont dissous dans 10 ml de méthanol. On ajoute 180 mg de Palladium à 1070 sur charbon et on hydrogène pendant 3 heures à pression atmosphérique. On filtre la catalyseur et le filtrat est concentré sous vide. On obtient 200 mg du produit attendu. - RMN 7,20-7,75 ppm : m : 8 H : H aromatiques 4,75 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4- 3,00-1,70 ppm : 3 massifs pour les 4 CH2 de la piperidine 2,40 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-GH3 1,60 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,35 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,20 ppm : s : 9 H : tBu 0,90 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3 B) SR 47874 A 160 mg du produit obtenu à l'étape A sont agités dans 3 ml de dichloromethane et 4 ml d'acide trifluoroacétique, pendant 45 minutes. On concentre sous vide, le résidu est repris dans l'éther.On obtient une gomme puis une mousse après séchage sous vide (150 mg). Fc = 80-850C - RMN 7,15-7,80 ppm : m : 8 H : H aromatiques 4,75 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4 3,20-1,60 ppm : 3 massifs : 4 CH2 de la piperidine 2,40 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,50 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,30 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 0,80 ppm : t : 3 H : (CH3)3-CH3 EXEMPLE 9 Trifluoroacétate de n-butyl-2 L7(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylJ-l diphényl-4,4 imidazoline-2 one-5 : SR 47761 A et n-butyl-2 diphényl-4,4 E(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5 :Procédé 1 A) Chlorhydrate de valéramidine 6 g de chlorhydrate de valérimidate d'éthyle sont ajoutés à une solution de 6,75 g d'ammoniac dans 80 ml de méthanol à OOC. Après 18 h. le milieu réactionnel est concentre sous vide'et l'on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc. B) n-butyl-2 diphényl-4,4 imidazoline-2 one-5 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit pas J. NYITRAÌ et K. LEMPERT dans Tetrahedron, 1969, 25 4265-4275, à partir du benzile et du chlorhydrate de valéramidine. Fc = 1350C - IR (CHC13) 1725 cm-1 C = 0 1640 cm-1 C = N - RMN 7,20-7,50 ppm : m : 10 H : H aromatiques 2,50 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,65 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,35 ppm : sext : 2 H : CHi-CH2-CH2-CH3 0,90 ppm : t : 3 H : CH2-CH2-CH2-CH3 11 ppm : s.e. :NH C) n-butyl-2 diphényl-4,4 g(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthylJ-l- imidazoline-2 one-5 Ce composé est préparé selon le procédé habituel par action sur le composé préparé à l'étape B du bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle, en présence de méthylate de sodium dans le DMF. - IR (CHC13) 1715-1725 cm-1 C = 0 1635 cm-1 C = N - RMN 7,25-7,80 ppm : m : 18 H : H aromatiques 4,85 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4 2,60 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,75 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,40 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,15 ppm : s : 9 H : tBu 0,90 ppm : t : 3 H : CH3 du n-butyle D) SR 47761 A 500 mg du produit préparé à l'étape C sont traités par 2,5 ml de dichlorométhane et 2,5 ml d'acide trifluoroacétique à 200C, pendant 40 minutes. Après concentration sous vide, le résidu est repris par un mélange éther-hexane, le précipité formé est filtré, lavé à l'hexane et séché.On obtient 440 mg du produit attendu. Fc = 55-600C - RMN 7,15-7,80 ppm : m : 18 H : H aromatiques 4,85 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4 2,60 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,70 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,40 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 0,90 ppm : t : 3 H : CH3 du butyle EXEMPLE 10 Trifluoroacétate de n-butyl-2 E (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylJ-l tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidone-6 : Su47875 A A) Acide (amino-l cyclopentyl) acetique. L'acide cyclopentylidène acétique est préparé selon G.A.R. KON et R.P. LINSTEAD, J. Chem. Soc., 1925, 127 616. Dans un autoclave, on place 740 mg de cet acide et 5 ml d'ammoniaque à 20% et on chauffe à 1500C pendant 24 heures. Après évaporation des solvants, on chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant par un mélange DCM-méthanol-solution aqueuse d'ammoniaque à 20% (70/30/1, v/v/v). On obtient 330 mg de l'acide attendu. B) (Amino-l cyclopentyl) acétate d'éthyle On dissout 330 mg d'acide dans 10 ml d'méthanol On refroidit dans un bain de glace et on sature par de l'acide chlorhydrique gazeux. Après 24 heures à reflux, on evapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle puis on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. On obtient 312 mg de l'ester attendu. C) n-butyl-2 spirocyclopentyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 pyrimidinone-6 On porte à reflux un mélange contenant 310 mg du composé obtenu à l'étape B, 348 mg de valérimidate d'éthyle, 10 ml de xylène et 6 gouttes d'acide acétique. On ajoute à nouveau, après 2 heures et 18 heures, 348 mg de valérimidate d'éthyle et après 24 heures de reflux au total, on évapore le milieu réactionnel puis on chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol (97/3, v/v). On obtient 153 mg du produit attendu. D) n-butyl-2 (ter-butoxycarbony1-2' biphényl-4-yl) méthyl2-l tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidinone-6. On prépare sous atmosphère d'azote un mélange de 10 ml de DMF et de 40 mg d'hydrure de sodium à 80% dans l'huile. On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 144 mg du composé préparé à l'étape C, dissous dans 5 ml de DMF. Après 30 minutes sous agitation, on ajoute 288 mg de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2' biphényle dissous dans 5 ml de DMF. On laisse 2 heures sous agitation puis on évapore, réprend le résidu par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore, puis on purifie par chromatographie sur colonne, en éluant par un mélange hexane-acétate d'méthyle (85/5, v/v). On obtient 174 mg du produit attendu. E) SR 47875 A On refroidit 10 ml d'acide trifluoroacétique par un bain d'eau glacee et l'on ajoute 161 mg du composé préparé à l'étape D. On laisse sous agitation pendant 30 minutes puis on évapore. On reprend le résidu par de l'éther éthylique puis on évapore à nouveau. Cette opération est repétée puis on sèche le résidu sous vide.On obtient 140 mg du compose attendu, sous forme de poudre amorphe. Fc = 108-1150C - RMN 0,9 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3 1,1 à 2,1 ppm : m : 12 H : cyclopentyl et CH2-CH2-CH2-CH3 2,7 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 3,1 ppm : s : 2 H : -CH2-CO 5,1 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6Hs 7,2 à 7,8 ppm : m : 8 H : H aromatiques EXEMPLE 11 - n-butyl-2 spirocyclopentane-4 /(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl~7-l imidazoline-2 thione-5 et trifluoroacétate n-butyl-2 L7(carboxy-2 biphényl-4-yl) méthyl7-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 thione-5 : SR 47757 A. A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl-l imidazoline-2 thione-5 5,63 g du SR 47606, préparé à l'exemple 1, étape D, sont mis en solution dans 40 ml de toluène anhydre et traité à 800C sous azote par 3 g de réactif de Lawesson. Après 6 heures, la réaction est filtrée et concentrée. On chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-acétate d'éthyle (95/5, v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile qui cristallise à froid. m = 4,5 g. Fc = 77-790C. - RMN 0,90 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu) 1,20 ppm : s : 9 H : tBu 1,35 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2 1,60 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2 1,80-2,10 ppm : m : 8 H : cyclopentyle 2,60 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 5,35 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4 7,25-7,80 ppm : m : 8 H : H aromatiques B) SR 47757 A 225 mg du composé obtenu à l'étape A sont traités par 5 ml de DCM et 5 ml de TFA pendant 30 minutes. Après concentration, le résidu est repris dans l'éther.Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre jaune qui est essorée puis rincée par de l'hexane. m = 160 mg. Fc = 185-1900C - Spectre de masse : MH+ : 421 - RMN 0,78 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu) 1,20 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2 1,50 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2 1,75-2,00 ppm : m : 8 H : cyclopentyle 2,40 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 5,20 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4 7,00-7,65 ppm : m : 8 H : H aromatiques EXEMPLE 12 n-butyl-2 (spiroindane-2)-4 g (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthylJ-1 imidazoline-2 one-5 et n-butyl-2 L7(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l (spiroindane-2)-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47727 - Procédé 1. A) L'acide amino-2 indane-2 carboxylique est préparé selon R.M. Pinder, J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892, et l'ester éthylique correspondant est ensuite préparé selon Adkins (réf. citée). B) n-butyl-2 (spiroindane-2)-4 imidazoline-2 one-5. 2,78 g d'ester éthylique, préparé à l'étape A et 2,5 g de valérimidate d'éthyle sont mis en solution dans 20 ml de xylène en présence de 60 pl d'acide acétique et portés à reflux pendant 3 heures. On rajoute 500 mg de valérimidate d'éthyle et maintient le reflux pendant 3 heures supplémentaires. Le milieu réactionnel est concentré puis chromatographié sur silice en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle-acide acétique (3/8/0,3 ; v/v/v). Les fractions pures sont réunies et évaporées avec du toluène. On obtient 3,07 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc. Fc = 148-1500C. - RMN 0,90 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu) 1,2-1,7 ppm : m : 4 H : CH2-CH2-CH3 2,4 ppm : t : 2 H : CH2-(CH2)2-CH3 2,8-3,2 ppm : q : 4 H : CH2-CH4- 7,2 ppm : m : 4 H : H aromatiques C) n-butyl-2 (spiroindane-2)-4 E (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl 7-1 imidazoline-2 one-5. Le composé obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans 20 ml de DMF anhydre et traité par 450 mg de méthylate de sodium sous azote. Après 20 minutes à température ambiante, on ajoute 3,6 g de bromométhyl-4 (tert-butoxyzarbonyl-2') biphenyle et on laisse sous agitation à 400C pendant 6 heures.Le milieu réactionnel est concentré puis on effectue les lavages habituels et on chromatographie sur silice en éluant par dichlorométhane-acétate d'éthyle (95/5, v/v) le composé attendu sous forme d'une mousse (m = 1,84 g) - RMN 0,80 ppm : t : 3 H : CH3 n-Bu 1,20 ppm : s : 9 H : tBu 1,20-1,60 ppm : m : 4 H : CH2-CH2-CH3 2,40 ppm : t : 2 H : CH2-(CH2)2-CH3 2,9-3,3 ppm : q : 4 H : 2CH2 (indane) 4,80 ppm : s : 2 H : N-CK2-C6H5 7,20-7,80 ppm : m : 12 H : H aromatiques D) SR 47727 1,71 du composé obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans 15 ml de DCM et traité par 20 ml de TFA. Après 30 minutes, le milieu réactionnel est concentré puis repris par de l'éther. Après trituration, le solide obtenu est essoré, rincé par de l'éther et séché.On obtient 1,42 g du produit attendu. Fc = 217-2180C - RMN 0,70 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu) 1,10-1,50 ppm : m : 4 H : CH2-CH2-CH3 2,30 ppm : t : 2 H : CH2-(CH2)2-CH3 2,8-3,3 ppm : q : 4 H : 2CH2 (indane) 4,70 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4 7,1-7,7 ppm : m : 12 H : H aromatiques D'autres composés selon l'invention ont été préparés selon l'un des procédés décrit ci-dessus. Ils sont rassemblés dans le tableau 1. La structure de chacun de ces composés est conforme à l'analyse de leur spectre RMN. Tableau 1 Composé : . sur : R1 R3 : CR4R5 - : Sel : F C : (exemple) : : 47564 A : CO2H : n-C4Hg : cyclohexane : TFA : 172 : (13) : : 47607 : CO2CH3 : n-C4Hg : cyclopentane : : 86-87 : (14) : : 47657 A : CO2H : n-C4Hg : C(CH3)C6H5 : TFA : 55-60 : (15) : : 47744 A : CO2H : n-C4Hg : C(C2H5)2 : 2TFA : 82-84 : (16) : : 47753 A : CO2H : n-C3H7 cyclopentane : TFA : 164 : (17) : 47760 : (*) : n-C4Hg : cyclopentane : : 163-164 : (18) : : 47795 A : CO2H : C6H5 : cyclopentane : TFA : 178 (19) : 47830 A : CO2H : n-C4Hg : cycloheptane : TFA : 160 : (20) : . : 47891 A : CO2H : CH3 : cyclopentane : TFA : 140 : (21) : (21) : 47912 A : CO2H : n-C3H7 : cyclohexane : TFA : 170-172 : (22) : . : 47938 : CO2H : n-C4Hg : cyclopropane : : 204 : (23) : : 47940 : tétrazolyl : -CH2-CH2 : cyclopentane : : 110 : (24) : : CH=CH2 : 47943 : tétrazolyl : n-C4Hg : cyclohexane : : 130 : (25) : : 47944 : tétrazolyl : n-C3H7 : cyclohexane : : 141 : (26) : : 48040 A : CO2H : cyclopen : cyclopentane : TFA : 82-88 : (27) : : -tyl : 48044 A : CO2H : n-C5H11 : cyclopentane : TFA : 151 : (28) : : 47966 A : CO2H : CH2-C6Hs : cyclopentane : TFA : 88 : (29) : (29) : 47974 : CO2H : H : cyclopentane : : 230 : (30) : . : 48003 A : CO2H : n-C4Hg : cyclobutane : TFA : 178 : (31) : (31) (*) SR 47760 : R1=H et R2=CO2H. REVENDICATIONS. 1. Un composé de formule dans laquelle -R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun independamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'aîcoxy est en C1 -C4, un cyano, un tetrazolyle, un méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène ;; R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ;; R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en Cl-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phenylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en Cl-Co, un groupe amino libre ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ;; ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4 > un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont lies constituent un indane ou un adamantane ; X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ; z est 0, 1 ou 2 ;; -à la condition que lorsque z est 0 et X représente un atome d'oxygène, soit R3 représente un hydrogène, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle est C1-C3 ou un phénylalcényle dans lequel le groupe alcényle est en C2-C3, soit R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ; ainsi que ses sels 2.Un composé de formule dans laquelle : - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C4 > un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en Cl-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène ;; R3 représente un hydrogène, un alkyle en Cl-C6, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 > un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ;; R4 et R5 représentent chacun independamment un alkyle en C1-Q, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un groupe amino libre ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ;; ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit un atome d'oxygène,-soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ; z est 1 ou 2 ; et ses sels 3.Un composé de formule : dans laquelle - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendemment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-Q, un alcoxy en Cl-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino ou un trifluoromethylsulfonylamino, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène ;; R3 représente un hydrogène, un alkyle en Cl-C6, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel 1'alkyle est en C1-C3, un phenylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en Cl-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ;; R4 et R5 représentent chacun indépendemment un alkyle en C1-Q, un phényle, un phénylalkyle dans lequel 1'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en Cl-C4, un groupe amino libre ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ; ; ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 - dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4 > un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ; - z est 0, 1 ou 2 et ses sels. 4. Un compose de formule dans laquelle - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendemment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy > un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en Ct-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène ; R3 représente un hydrogène ou un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phenylalcenyle dans lequel l'alcényle est en C2-C3 ;; R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-Q, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'allyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en C1 -C4, un groupe amino libre ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ;; - ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit un atome oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ou un groupe N-protecteur, ou R4 et Rs liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ; - X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ; - z est 0, 1 ou 2 ; et ses sels. 5. Un composé de formule dans laquelle - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendemment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en Cl-C6, un alcoxy en Cl-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène ;; R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-Q, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4 > un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 @ - ou R4 et R5 liés ensemble constituent avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un indane ou un adamantane ; - X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ; - z est 0, 1 ou 2 ; et ses sels. 6. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel R4 et Rs liés ensemble représentent un groupe (CH2)n 7. Un procédé de préparation des composés (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que al) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule dans laquelle z, R3, R4 et Rs ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement permettant de préparer R1 et R2 lorsque R1 et/ou R2 sont un groupe carboxy ou tétrazole ;; bl) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule est traite par le réactif de Lawesson Çbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-l,3 diphosphétane-2,4 disulfure] ; cl) le composé obtenu en al) ou bl), de formule dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R '2 en, respectivement, les groupes R et/ou R2. 8. Procédé pour la préparation d'un composé (I) , selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que a2) on fait réagir un amino acide de formule dans laquelle z, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) et dont la fonction amine est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé (biphényl-4-yl) méthylamine de formule dans laquelle R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé, par exemple par un groupe trityle ; b2) après deprotection de l'amine, le composé ainsi obtenu de formule:: est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR)3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus pour (I) et R est un alkyle en C1-C4 ; c2) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule est traité par le réactif de Lawesson tDbis(methoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure7 ; d2) le composé ainsi obtenu en b2) ou en C2), de formule est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) éventuellement par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en, respectivement, les groupes Rl et/ou R2. 9. Un procédé de préparation d'un composé (I) dans lequel z est égal à zéro, selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 4, 5 ou 6, caractérisé en ce que a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule dans laquelle R3, R4, R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) > un dérivé (biphényl-4-yl) méthyl de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ;; b3) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule est traité par le réactif de Lawesson Ebis(méthoxy-4 phenyl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure3 c3) le composé ainsi obtenu en a ) ou en b3), de formule b3), est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement les groupes R1 et/ou R2. 10. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 11. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec un composé bêtabloquant. -12. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec un diurétique. 13. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec un antiinflammatoire non stéroidien. 14. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec un antagoniste calcique. 15. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec un tranquilisant.