Brevet FR2663224A1 — publié le 19911220

Forme galénique parentérale. La présente invention concerne une forme galénique à libération retardée destinée à l'administration parentérale, constituée de microsphères calibrées solides, lesdites microsphères comprenant une ou plusieurs substances pharmacologiquement actives, contenues dans des structures sphériques déterminées par une ou plusieurs substances-support pharmacologiquement inactives. Art antérieur Des substances biologiquement actives, faiblement solubles en milieu physiologique, ont déjà été utilisées sous forme de suspension de particules et administrées par injection intramusculaire pour obtenir une dissolution lente, donc un effet prolongé dans l'organisme humain ou animal. Par exemple, des mélanges de norethistérone et de mestranol, sous forme de poudre cristalline, en suspension acqueuse, ont été testés en vue de la fabrication d'un anticonceptif injectable intramusculaire (J. Garza Flores et al, Contraception, mai 1988, Vol. 35, NO 5, 471 - 481). Probablement à cause des variations de granulométrie et des irrégularités de forme des particules, ces compositions de l'art antérieur présentent en général plusieurs défauts - Courbe de libération des substances actives présentant un fort pic juste après l'injection, puis une pente descendante, ce qui augmente la dose totale nécessaire pour obtenir un effet durable suffisant. - Formation occasionnelle de grumeaux ou croûtes dans la suspension. - Nécessité d'utiliser des aiguilles hypodermiques de grand diamètre pour éviter le risque d'un blocage en sortie de seringue. Des substances ayant une solubilité élevée en milieu physiologique ne peuvent pas être administrées sous cette forme si on désire obtenir un "effet retard". Une méthode connue pour ralentir la dissolution de telles substances est de les enrober ou de les microencapsuler. De nombreuses techniques d'enrobage ou de microencapsulation ont été utilisées dans l'art antérieur dont certaines sont décrites, par exemple, dans "Encyclopedia of Chemical Technology, 3e édition, volume 15, pages 470 à 493 (1981), JOHN WILEY AND SONS. Les micros-capsules ainsi formées contiennent souvent des particules "centrales" de taille très différente, voire pas de particule centrale du tout. Le brevet EP NO 210 875 (TERAGENIX CORP.) décrit l'injection de microbilles de verre chargées radioactivement dans une corps, par exemple dans le foie, pour traiter localement une tumeur cancéreuse. La présence rémanente de telles billes, après traitement, ne ne justifie que dans des cas graves. Le brevet EP NO 257 368 (AMERICAN CYANAMID CO) décrit une composition à usage parentéral consituée de microsphères de graisses et/ou de cires, d'origines naturelle ou synthétique, à bas point de fusion (400 700), chargées de particules d'un polypeptide, par exemple une hormone de croissance. Lorsque ces compositions sont injectées à des bovins, l'hormone de croissance voit sa dissolution retardée par l'enrobage de cire ou de graisse, ce qui entraîne une prolongation de sa présence dans l'organisme animal, entraînant une augmentation de la croissance ou de la lactation. Ces microsphères ont tendance à s'agglutiner ou à coalescer lorsque la température ambiante est élevée, notamment dans les pays tropicaux (40-600), ce qui peut entraîner des problèmes de manutention ou de stockage. Comme la proportion de polypeptide actif, dans la particule, est limitée en pratique à 30-40 %, l'injection de ces particules présente également l'inconvénient d'injecter dans l'organisme une quantité de substance-support étrangère à cet organisme (cire d'abeille, graisse d'origine végétale, minérale ou synthétique, etc), au moins de l'ordre de 1,5 - 3 fois celle de la substance active. L'élimination de la substance-support par les voies métaboliques du milieu intérieur peut être difficile ceci est acceptable pour une administration orale (et une élimination par les voies digestives) en médecine humaine, mais beaucoup moins pour une injection parentérale en médecine humaine. Sommaire de l'invention Le but de la présente invention est de fournir une forme galénique à libération retardée pour l'administration parentérale, qui permette une libération contrôlée des substances pharmacologiquement actives sans présenter les inconvénients des suspensions de particules ou des microcapsules de l'art antérieur. Ce but est atteint par une forme galénique du type défini au début du texte, dans laquelle les substancessupport inactives déterminant la structure sphérique sont présentes naturellement dans l'organisme receveur, sont pharmacodynamiquement inactives aux doses d'administration de ladite forme galénique, ont un point de fusion supérieur à 600C et sont stables à l'état solide dans le milieu physiologique receveur. Par stable à l'état solide, au sens de la présente invention, il ne faut pas entendre la stabilité indéfinie que présenterait par exemple une microsphère de verre, mais, suffisamment stable pour que l'ordre de grandeur de la durée de vie dans ce milieu (la disparition des sphères s'opérant par simple dissolution lente ou par attaque chimique métabolique) ne soit pas inférieure à la durée d'action désirée du médicament. Si on utilise un procédé de pulvérisation-congélation pour la fabrication des microsphères, la substancesupport doit etre chimiquement stable à sa température de fusion, et, à l'étant fondu, dans au moins un domaine de température suffisant pour cette opération. La vitesse de dissolution d'une microsphère dans un milieu-solvant donné est fonction du rayon de la sphère (compte tenu des relations liant volume, surface et rayon d'une sphère). Selon un aspect de la présente invention, le fait d'utiliser des sphères permet d'avoir une connaissance précise de la relation massesurface des particules et donc, grâce à une sélection du calibre des sphères, c'est-à-dire du rayon ou d'une répartition de rayons, de maitriser un paramètre de contrôle du taux de libération du ou des principes actifs administrés. La vitesse de dissolution des principes actifs dépend également de la structure de la microsphère, et en particulier de l'accessibilité de son intérieur au solvant. Une substance inactive prenant la structure d'un gel gonflé en milieu physiologique (par exemple une fraction de collagène) ne provoque qu'un faible retard dans la libération des substances actives, alors qu'une substance ayant une structure hydrophobique compacte fournit un effet retard maximal. Selon un autre aspect de la présente invention, la sélection de la molécule déterminant et structurant la microsphère permet d'obtenir une libération des principes actifs retardée, variant de quelques heures à plusieurs semaines. Si la substance pharmacologiquement active se trouve sous forme de solution solide ou de suspension pratiquement homogène de particules dispersées, petites (par ex. colloïdes) par rapport au diamètre de la microsphère (10 - 300 tam), sa dissolution est ralentie, mais le début de cette dissolution n'est pas retardée. Si la substance active se trouve sous forme de particules plus grosses, enrobées dans une substance hydrophobe, le début de la dissolution est retardé. Pour des raisons techniques de fabrication, la taille des particules enrobées est limitée par rapport au diamètre des microsphères : dans le procédé de pulvérisation/congélation, il est pré- férable de limiter la taille des particules à 1/10 de celui des microsphères. L'ajustement de ces différents paramètres permet, selon l'invention, un contrôle précis de la libération des principes actifs. Cette même précision de controle, en évitant les surdosifications ou le besoin de compenser des sous-dosifications, permet de réduire la quantité totale prévue pour l'administration de la ou des substances biologiquement actives à la quantité minimum requise pour obtenir l'effet thérapeutique désiré et de diminuer ainsi le risque de produire chez le malade des effets secondaires indésirables. Une dose injectable de 200 mg de microsphères, par ampoule, contenant jusqu'à 50 mg de principe actif, est à considérer comme raisonnable. Certaines substances de l'association peuvent ne pas être directement actives sur l'organisme receveur, du moins dans l'application visée, ni constituer la base de la structure sphérique. L'association peut comprendre divers moyens pharmaceutiquement acceptables pour améliorer la stabilité ou l'intégrité chimique des substances ou de l'ensemble de la structure surfactants, antioxydants, antimicrobien, tampon, etc. En particulier, il peut s'avérer utile d'abaisser un point de fusion ou d'inhiber une réaction de décomposition durant le procédé de fabrication, (par ex. fusion-congélation) des microsphères. Au lieu d'être constituée d'une seule substancesupport, la microsphère-vecteur peut être constituée d'un mélange de plusieurs substances naturelles, telles que celles mentionnées dans l'exemple 3, ayant des points de fusion distincts (modulation du point de fusion) ou des solubilités distinctes (modulation du taux de dissolution et donc également de la granulo métrie pour obtenir un taux désiré de libération du ou des principes actifs). La possibilité de moduler ainsi la granulométrie peut également faciliter les procédés de recouvrement des microsphères, dont l'objet est de retarder le moment où débute l'action pharmacologique. Par rapport aux suspensions de principes actifs purs sous forme de particules de formes irrégulières connues dans l'art antérieur, les microsphères selon la présente invention ont l'avantage d'avoir moins tendance à s'agglutiner et de passer de manière plus fluide par une aiguille hypodermique. La forme galénique selon la présente invention peut se présenter sous forme de poudre de microsphères en flacons-ampoules, prête à être mise en suspensions, ou sous forme de suspensions déjà préparées, conditionnées en ampoules injectables, ou directement en seringues, prête à être administrée en médecine humaine ou vétérinaire. Le milieu de suspension peut être de liteau, une solution saline, une huile ou toute autre substance ou combinaison qui ne menace pas l'intégrité physique et chimique des substances en suspension et qui convienne pour l'organisme qui la recevra.Si l'on souhaite éviter une élévation initiale brusque du taux de principe actif dans le milieu intérieur de l'organisme receveur, on préférera, dans le cas des suspensions prêtes à l'emploi, l'utilisation de vecteurs liquides dans lequel lesdits principes actifs sont pratiquement insolubles. Dans les applications vétérinaires, où la durée d'effet désirée peut être très longue (par exemple période de lactation de la femelle adulte), on peut utiliser des diamètres de quelques centaines de microns. Si on souhaite limiter le diamètre des aiguilles de seringues d'injection pour le confort de l'organisme receveur, il est bon de limiter le diamètre des microsphères à 300 microns. Par contre, pour des durées d'effet très courtes (par exemple circadiennes), le diamètre d'une microsphère soluble peut s'abaisser à 5 microns. Il est cependant difficile de fabriquer des microsphères de particules solides enrobées de diamètre Pour la plupart des applications en médecine humaine (durée d'action du principe actif comprise entre un cycle circadien et un cycle mensuel), il est préférable d'utiliser des microsphères dont le diamètre soit compris entre 5 et 60 microns, selon les combinaisons de substances actives/inactives. Si nécessaire, un tri des microsphères selon leur diamètre peut être réalisé lors de la fabrication à l'aide de procédés connus : par exemple, par séparateurs cycloniques, par tamisage avec succion d'air ou encore par tamisage en milieu acqueux. En pratique, il suffit que plus de 70 % des microsphères aient des diamètres compris entre 70 % et 130 % d'un diamètre spécifié. Si besoin, la courbe de dissolution idéale, déterminée par l'application envisagée, peut être approchée en effectuant un mélange de lots ayant des diamètres différents appropriés. De plus, les particules non conformes aux spécifications peuvent être recyclées. Des procédés pour mettre un produit sous forme de microbilles sont connus dans l'état de la technique. Certains utilisent, par exemple, la mise en suspension du produit à l'état fondu sous forme de microgouttes, sous agitation, dans un vecteur liquide avec lequel ledit produit est non miscible, suivi de la solidification dudit produit. Pour réaliser les microsphères selon la présente invention, on a préféré développer un procédé qui consiste à pulvériser sous pression et/ou à l'aide de gaz chaud, (éventuellement avec vibrations) la substance destinée à constituer les sphères, à l'état fondu, dans laquelle les substances pharmacologiquement actives sont soit à l'état dissous, soit sous forme de particules Des substances inactives, selon l'invention, dont la températures de fusion est supérieure à 600 et qui sont ou peuvent être rendues thermostables au-dessus de leur point de fusion pour pouvoir subir le procédé de fabrication, permettent de réaliser des microsphères stables (pas de ramollissement, d'agglutination) à des températures ambiantes basses ou moyennes. Cependant, dans la mesure où le principe actif en suspension supporte des températures élevées sans décomposition ou fusion/démixtion, il est préférable, pour éviter un risque d'altération des microsphères lors d'une élévation accidentelle importante de température (transport, stockage), de choisir une substance-support dont la température de fusion est supérieure à 900C, pour constituer la structure de la microsphère. Les substances pharmacologiquement actives qui conviennent particulièrement pour ce système galénique sont celles qui 1/ sont solubles (ou réactives) dans les fluides biologiques, 2/ qui, même si elles tendent à se décomposer aux températures de leur point de fusion, restent physiquement et chimiquement stables au point de fusion de la substance inactive qui sert de structure. Un exemple est le méthoclopramide, un antiémétique librement soluble dans liteau. Un autre exemple est la morphine base, analgésique narcotique, dont le point de fusion est 254 - 2560C, et qui devient physiquement et chimiquement instable vers 2000 C. La morphine (particules de l'ordre de 1 pm à 5 ou ou plus petites) est dispersée dans du cholestérol liquide (TF = 1480C) sans risque de décomposition. La suspension est pulvérisée, congelée en microsphères. Cette forme galénique peut, par exemple, être administrée à raison d'une injection, quotidienne en milieu hospitalier de 50 mg morphine contenus dans 200 mg microsphères/ampoule (dose fortement variable à cause des réactions individuelles à la morphine) ; pour un patient ambulatoire, on préfèrera adapter la présentation (doser et structure des sphères) pour une injection tous les 2-3 jours, voire hebdomadaire. La présente invention sera mieux comprise à l'aide des figures et des exemples ci-dessous. Elle n'est cependant pas limitée à ces formes d'exécution. Brèves description des fissures La figure 1 montre le schéma de fabrication de microsphères de cholestérol selon la présente invention. La figure 2 montre une microphotographie (microscope électronique) de microsphères de cholestérol. La figure 3 montre la répartition granulométrique d'une fraction de microsphère de cholestérol (diamètre moyen 15 > im) La figure 4 montre la répartition granulométrique d'une fraction de microsphère de cholestérol (diamètre moyen 25 rm) Exemple 1 : fabrication de microsphères de cholestérol. Nous nous référons à la figure 1. De l'azote préchauffé sous pression est envoyé par le tube d'entrée A1 dans le dispositif pulvérisateur et traverse une zone de chauffage B thermo-régulée où il est porté à une température comprise entre 160 et 1900C, avant d'être admis dans le pulvérisateur D. Le pulvérisateur D est relié par une tubulure à une enceinte C chauffée dans laquelle le cholestérol est maintenu à l'état fondu (TF = 1480C) et sous pression d'azote (entrée A2). I1 est entraîné par le courant d'azote et mélangé à celui-ci, pour être pulvérisé en brouillard par la buse de sortie du pulvérisateur D et pénètre dans la chambre de pulvérisation-congélation F.Un réservoir E contient de l'azote liquide qui s'évapore et pénètre par plusieurs canalisations sous forme de gaz ultra froid, à grande vitesse, dans la chambre de pulvérisation-congélation F, où il rencontre le brouillard de cholestérol. Les gouttelettes, sitôt après leur formation par le pulvérisateur sont entourées d'un courant de gaz glacial qui les cristallise en microsphères et les empêche de toucher les parois avant leur solidification totale. La température à la sortie de la chambre de pulvérisationcongélation est comprise entre - 150C et - 500C. La totalité des microsphères produite à l'aide de cette chambre F a une forme sphérique parfaite. A la sortie de cette chambre F se trouvent deux séparateurs cycloniques, G1, G2, connus par ailleurs montés en séries.Les microsphères sont récupérées dans des récipients collecteurs H1, H2 ; les gaz, à la sortie des cyclones, traversent un filtre décontaminant I, dans lequel une légère dépression par rapport à la pression régnant dans le premier cyclone est maintenue à l'aide d'une pompe. La figure 2 montre une fraction de microsphères de cholestérol récupérées, en microphotographie (au microscoque électronique). Exemple 2 : Répartition granulométrique Les microsphères de cholestérol, fabriquées dans les conditions opératoires ci-dessus, sont séparées en fractions. Les figures 3 et 4 montrent les distributions granulométriques de fractions centrées respectivement sur 15 um et 25 Fm. Exemple 3 : Substances inactives pouvant constituer la structure de microsphères. 1. Acide palmitique, dont le point de fusion est de 63 - 640 C., qui participe à la biosynthèse des acides oléique et stéarique. 2. Acide stéarique (acide octadecanoïque), dont le point de fusion est de 69 - 700 C, qui est un des composants des graisses et des huiles animales, y compris celles de l'homme. 3. Coprostérol, dont le point de fusion est 1010 C, produit obtenu par métabolisation des stérols et qui participe à la formation des stéroïdes et des acides biliaires. 4. Acide Glycocholique, dont le point de fusion est de 1300 C, qui fait partie des sels biliaires. 5. Cholestérol, dont le point de fusion est de 148 1490 C, principal stérol chez les mammifères, présent dans presque tous les tissus de l'organisme humain. Exemple 4 : Substances phamacologiquement actives présentables sous la forme galénique de l'invention. a) substances agissant sur le système nerveux central (tranquilisants, comme le LORAZEPAM, l'HALOPERIDOL, antiparkinsoniens, comme le BIPERIDEN, le TRIHEXY PHENIDYL HCL, anticonvulsifs, comme le CLONAZEPAM, narcotiques, comme la MORPHINE BASE) b) sur le système neurovégétatif (antiémétiques, comme la METHOCLOPRAMIDE, le MALEATE d'ACEPROMAZINE, gas trocinétiques, comme la DOMPERIDONA) c) vasodilatateurs, périfériques comme la VINCAMINE, la NYLIDRINE HCL, la FLUNARIZINE, le PIZOTIFENE, la DIHYDROERGOTAMINE, ou bronchiques comme le BROMOHY DRATE le FENOTEROL, le TOLBUTEROL, le CLENBUTEROL, le SALBUTAMOL d) antihistaminiques (ASTEMIZOLE, MALEATE de CHLOR FENAMINE, AZATADINE) e) antagoniste des récepteurs H2, la FAMOTIDINE f) plusieurs stéroïdes (DEXAMETHASONE, BETAMETHASONE) conviennent également. REVENDICATIONS 1) Forme galénique à libération retardée destinée à l'administration parentérale, constituée de microsphères calibrées solides, lesdites microsphères comprenant une ou plusieurs substances pharmacologiquement actives, contenues dans des structures sphériques déterminées par une ou plusieurs substances-support pharmacologiquement inactives caractérisée en ce que les substances-support inactives déterminant la structure sphérique sont présentes naturellement dans l'organisme receveur, sont pharmacodynamiquement inactives aux doses d'administration de ladite forme galénique, ont un point de fusion supérieur à 600C et sont stables à l'état solide dans le milieu physiologique receveur. 2) forme galénique selon la revendication 1 caractérisée en ce que lesdites substances-support sont chimiquement stables à l'état fondu. 3) forme galénique selon la revendication 2 caractérisée en ce que la ou les substances pharmacologiquement active (s) sont chimiquement stables dans la substance-support fondue 4) forme galénique selon la revendication 3 caractérisée en ce que les substances pharmacologiquement actives sont solubles dans la subtance-support fondue 5) forme galénique selon la revendication 3, caractérisée en ce que les substances pharmacologiquement actives sont dispersables à l'état solide dans la substance-support fondue 6) forme galénique selon une des revendications de 1 à 5, caractérisée en ce que la température de fusion de la substance-support est supérieure à 90" C 7) forme galénique selon une des revendications de 1 à 5, caractérisée en ce que la substance-support est l'acide palmitique ou l'acide stéarique 8) forme galénique selon les revendications de 1 à 5 caractérisée en ce que la substance-support est une gélatine 9) forme galénique selon la revendication 6, caractérisée en ce que la substance-support est choisie parmi le coprostérol, l'acide glycocholique, le cholestérol 10) forme galénique selon une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la substance pharmacologiquement active est choisie parmi les a) substances agissant sur le système nerveux central (tranquilisants, comme le LORAZEPAM, 1'HALOPERIDOL, antiparkinsoniens, comme le BIPERIDEN, le TRIHEXY PHENIDYL HCL, anticonvulsifs, comme le CLONAZEPAM, narcotiques, comme la MORPHINE BASE) b) substances agissant sur le système neurovégétatif (antiémétiques, comme la METHOCLOPRAMIDE, le MALEATE d'ACEPROMAZINE, gastrocinétiques, comme la DOMPERIDONA) c) vasodilatateurs, périfériques comme la VINCAMINE, la NYLIDRINE HCL, la FLUNARIZINE, le PIZOTIFENE, la DIHYDROERGOTAMINE, ou bronchiques comme le BROMOHY DRATE le FENOTEROL, le TOLBUTEROL, le CLENBUTEROL, le SALBUTAMOL d) antihistaminiques (ASTEMIZOLE, MALEATE de CHLOR FENAMINE, AZATADINE) e) antagonistes des récepteurs H2, la FAMOTIDINE f) stéroïdes (DEXAMETHASONE, BETAMETHASONE) 11) forme galénique selon une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la substance pharmacologique ment active est choisie parmi la morphine et ses dérivés.