Brevet FR2668150A1 — publié le 19920424

NOUVEAUX DERIVES W TERBUTHYLPHENYL 1-MI? 4-HYDROXYIXJNE LEURS PROCEDES DE PREPARAdION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du terbutylphényl butanol, substitués en 1 par un groupe aminé, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux terbutylphényl butanols portant en position 1 de la chaîne butanique, un radical aminé cyclique. L' invention concerne spécifiquement de nouveaux dérivés du 4-terbutylphényl 4-hydroxy 1-aminobutane de formule générale I dans laquelle X est un substituant choisi dans le groupe constitué par > N-, - > CH - NH - et > C = et R représente un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par a) un substituant Xanthique de formule où R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome. d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et R3 représente un radical halogénobenzyle de la forme ou Z est un atome d'halogène b) un substituant Benzimidazolique de formule générale où R4 représente un atome d'hydrogène ou un halogène et R5 représente un radical halogénobenzyle dans laquelle Z est un atome d'halogène c) un substituant du diphénylméthane de formule générale dans laquelle R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou de fluor. d) un substituant l0-oxo benzo[4-5]cyclohepta(1-2b]thiophénique de formule générale dans le cas où x représente = e) un substituant oxazolidone de formule dans le cas où X = - C et f) un substituant benzylique de formule dans laquelle R8 est un hydrogène ou un atome d'halogène. On distingue donc parmi les composes de formule générale I six sous-groupes, à savoir 1. les composés de formule générale IA pour lesquels R est un radical Xanthine, choisis dans le groupe constitué par les piperazinylxanthines de formule générale IA, dans laquelle R est un substituant xanthique et les pipéridylaminoxanthines de formule générale IA" dans laquelle R est un substituant xanthique 2. les composés de formule générale 1B dans laquelle R est un radical Benzimidazolique, choisis dans le groupe constitué par les pipérazinyl benzimidazoles de formule générale IB, dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment et les pipéridinylamino benzimidazoles de formule 1B1 dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment 3. les composés de formule générale IC dans laquelle R est un groupe diphénylméthyle, choisis dans le groupe constitué par les diphénylméthyl pipérazines de formule dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes et les diphénylméthylamino pipéridines de formule Ic" dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes 4. les composés de formule générale ID dans laquelle R est un groupe l0-oxo benzo [4,5] cyclohepta (1,2-b) thiophénique, et X est > C = 5. les dérivés oxazolidiniques de formule générale 1E pour laquelle R est un groupe oxazolidone et X représente > C = 6. les dérivés benzyliques de formule générale IF pour laquelle R est un radical benzylique, choisis dans le groupe constitué par les benzylpipérazines de formule générale IF, dans laquelle R8 est un hydrogène ou un atome d'halogène et les benzylamino pipéridines de formule générale IF" dans laquelle R8 est de l'hydrogène ou un atome d'halogène Parmi ces composés, on peut citer en particulier comme composés actuellement préférés, les composés de formule IB et ID pour lesquels R4 = H R4 = C1 R4 = F L'invention a encore pour objet les sels de composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiquement-compatibles. Ceux qui ne peuvent pas être utilisés en thérapeutique comme les iodates, les périodates, les reineckates ou les picrates servent de moyen d'isolement, de purification ou de caractérisation. Par ailleurs, les molécules de formule générale I comportent au moins un atome de Carbone asymétrique et peuvent de ce fait être dédoublées en leurs isomères optiques, notamment par salification par un acide chiral comme l'acide d-camphosulfonique, l'acide ddibenzoyltartrique, l'acide NN-diethyltartramique, ou l'acide d-glucose l-phosphorique. Les composés de formule générale I peuvent également être dédoublés en leurs isomères optiquement-actifs par esterification à l'aide d'un acide optiquement actif comme 1'acide l-menthoxyacétique puis saponification ménagée. I1 est possible encore de dédoubler ces esters par hydrolyse enzymatique ou par chromatographie sur une colonne chargée avec un absorbant chiral. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I caractérisé en ce que Lorsque R est un substituant xanthique - pour les dérivés Xanthiques de formule IA" on fait réagir un dérivé halogéné de Xanthine ayant la formule générale (II) dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome de Chlore ou de Brome avec un dérivé benzylique de formule générale (III) ou Hal représente un atome de Chlore ou de Brome et Z représente un halogène et obtient le dérivé N-benzylXanthique de formule générale Iv dans laquelle R1, R2 et Z sont définis comme précédemment puis fait réagir ce dernier composé avec un 4-(4-terbutylphényl) 4-hydroxy l-aminobutane de formule générale V dans laquelle X a la signification fournie antérieurement et R représente un groupement aminé pour obtenir un composé de formule IA" Lorsque X est égal à > N- et R à xanthyle, on peut aussi préparer les composés de formule IA, en condensant le dérivé 4-halogéno 1-(4-terbutylphényl)butanol-l de formule VI dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome avec une pipérazine bloquée par un radical Xanthique de formule VII dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations antérieures La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les éthers cycliques et/ou un alcool renfermant jusqu'à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, à la température de reflux de. l'alcool ou de l'éther choisi, pendant 2 à 12 heures. On obtient ainsi, le dérivé de formule Lorsque X est égal à > C-NH-, on prépare le composé de formule V correspondant en condensant un dérivé de formule générale VI défini comme précédemment, avec une 4-oximino pipéridine de formule VIII La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant jusqu'à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, en présence d'un agent alcalin comme les carbonates alcalins à la température du reflux de l'alcool choisi pendant 8 à 12 heures.On obtient ainsi le dérivé (IX) Le dérivé oximino (IX) est ensuite réduit en amine primaire dans un alcool renfermant de 1 à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, par un métal alcalin, à une température choisie entre 200 et le reflux de l'alcool, pendant 2 à 12 heures, selon la température choisie.On obtient ainsi le dérivé aminé de formule X dans laquelle X a la signification fournie antérieurement et R représente un groupement aminé que l'on condense avec un composé de formule générale IV pour former un composé de formule IA" Cette condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou d'un solvant polaire en présence d'un agent alcalin, un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux et d'un catalyseur comme un iodure de métal alcalin. Les carbonates peuvent être ceux de calcium, de sodium, de potassium. La condensation se fait au reflux du solvant choisi, pendant un temps qui peut varier de 4 à 30 heures selon les conditions. On obtient ainsi les dérivés de formule générale 1A en série (pipéridyl amino) ou pipérazinyl Xanthique. Les nouveaux dérivés Xanthiques de formule générale IA, et IA" ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, de préférence thérapeutiquement compatibles. Ces sels d'addition font partie de l'invention. Comme principaux acides utilisables pour la formation de sels, on pourra citer à titre d'exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique maléique, fumarique, citrique, benzoïque ou méthane sulfonique. Les nouveaux dérivés de formule générale IA sont purifiés lorsque cela est nécessaire, par les méthodes physiques ou chimiques comme par exemple par recristallisation ou par chromatographie. Ces dérivés ont été identifiés et dosés en vue d'essais pharmacologiques par les méthodes classiques d'analyse comme l'analyse élémentaire, la spectrophotométrie infra-rouge, ultra-violet, la résonnance magnétique nucléaire, la chromatographie liquide haute performance. Lorsque R est un substituant benzimidazole Pour produire les composés de formule générale I dans laquelle R est un radical Benzimidazole et X est un groupe =N- on condense le benzimidazole halogéné de formule générale XI dans laquelle R4 a les significations définies précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome avec un dérivé de formule générale III dans laquelle Hal est du chlore ou du brome et Z un halogène pour obtenir le dérivé benzimidazolique halogéné substitué, de formule générale XII dont le substituant en position 5, ctest-à-dire R4 a les valeurs fournies précédemment et en particulier le chlore ou l'hydrogène, on condense ce composé XII avec la pipérazine dans un solvant choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène) non substitués ou substitués comme le toluène ou le xylène. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 400 et le point d'ébullition du solvant pendant 4 à 24 heures selon la température choisie. On obtient ainsi un dérivé Benzimidazolique de formule générale XIII dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou du chlore et R5 est défini comme précédemment que l'on condense avec un 4-halogéno 1-(4-terbutylphényl) butanol-l de formule VI dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome, pour former un composé de formule générale IB, SCHEMA DE SYNTHESE DES DERIVES BENZIMIDAZOLIQUES IBn (X = > CH-NH- et R = Benzimidazolyl) 1ère ETAPE : 2ème EzAPE : Réduction de la fonction nitro en l'amine correspondante XNl 3ème ETAPE : A partir du dérivé de formule X, on prépare le dérivé tétrahydropyranique de formule XIV où la fonction alcool est bloquée sous forme d'éther tétrahydropyranique (OTHP). 4ème RETAPE : Formation du Thiocyanate XV par action du sulfure de carbone en milieu sodique sur le composé XIV Sème ETAPE : Condensation de la benzylamine XVI avec le thiocyanate XV pour former une thiourée XVII 6ème EtaPE : Cyclisation dans un hydrocarbure aromatique en présence d'un agent de désulfurisation pour former un composé benzimidazolique XVIII 7ème ETaPE : Hydrolyse acide de l'éther tétrahydropyranique XVIII. Cette réaction s'effectue dans un alcool dans des conditions très douces et on obtient un dérivé benzimidazolique de formule générale IB" dans laquelle X = > C-NH Les composés de formule générale I porteurs d'un substituant benzimidazolique, de formules générales (IB et IB") ainsi obtenus peuvent être - transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique - purifiés par les mêmes méthodes que celles décrites pour les dérivés Xanthiques. - identifiés et dosés en vue d'essais pharmacologiques par les mêmes techniques que celles décrites précédemment. Lorsque R est un substituant du diphénylméthane Les composés de formule générale I pour lesquels = = > CH - NH -et R = diphénylméthyle sont obtenus en condensant un dérivé halogéné de formule générale XIX dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment et Hal est un atome de chlore ou d'iode avec un composé de formule générale X précédemment décrit pour former un composé de formule générale IC La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant jusqu'a 5 atomes de carbone et/ou d'un solvant polaire, en présence d'un agent alcalin comme les carbonates de métaux alcalins et un catalyseur comme un iodure de métal alcalin. Les carbonates peuvent être ceux de calcium, de sodium ou de potassium.La condensation se fait au reflux du solvant choisi pendant un temps qui peut varier de 4 à 24 heures selon les conditions. On obtient ainsi les dérivés de formule générale I dans laquelle X est un groupe > CH - Nil- dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment. Lorsque R est un substituant benzo(4-5)cycloheptan(1.2b)thiophène 10-one Les composés de formule générale I dans laquelle R est un substituant Benz[4-5] cyclohepta[l,2-b] thiophène-lO-one, sont préparés en formant un dérivé 4,9dihydr-4-( 4-pipéridylidène )-[10H]benzo t4-5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-one de formule XX en 2 étapes selon les procédés décrits dans la littérature et en particulier par E. WLDVOGEL et coll. - Helv. Chim.Acta 59. Fac 3 n088 p.866 (1976). On condense ensuite le dérivé (XX) ainsi obtenu, avec le dérivé 4-halogéno-1-[ -4 ( terbutyl ) phényl ] -îbutanol de formule (VI) décrit précédemment. Cette condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène en présence d'un solvant polaire et de carbonates alcalins. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 600 et le point d'ébullition du solvant, pendant 12 à 24 heures selon la température choisie. Les carbonates alcalins ou alcalino-terreux étant choisis parmi les métaux comme le calcium, le sodium ou le potassium. On obtient ainsi un dérivé de formule générale I dans laquelle X= > C= bes nouveaux aerlves substitues par un raalcal renzoL4-Jcycionepta- [1-2b]thiophène-1O-one de formule ID ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Ces sels font partie de la présente invention. Ces produits peuvent être purifié par les méthodes décrites pour les dérivés précédents de formule générale I. Ces produits sont identifiés et dosés par les mêmes techniques que celles décrites pour les dérivés des autres groupes de formule générale I. Lorsque R est un substituant spiro Oxazolidone et X est égal à > C= On prépare ce type de composés dans une première étape au départ du dérivé de formule XXI le dérivé XXI est lui-même préparé en 5 étapes à partir de la l-benzyl-4-ceto- pipéridine selon le schéma suivant Ce compose (XXII) est ensuite condensé avec le derive 4-halogèno- l-[4-(terbutyl) phényl]-lbutanol de formule VI précédemment décrit. Cette condensation s'effectue de préférence dans un solvant polaire choisi parmi le Diméthylformamide et le Diméthylsulfoxyde en présence d'un carbonate alcalin ou alcalino-terreux comme ceux de calcium, sodium, potassium et d'un catalyseur de type iodure alcalin. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 20 et 800C pendant 2 à 12 heures selon la température choisie. On obtient ainsi le composé de formule I pour lequel R est une oxazolidone. Les nouveaux dérivés ayant un substituant Oxazolidone, de formule générale IE ainsi obtenus, peuvent être transformés comme dans les séries précédentes en - sels d'addition comme ceux précédemment cités - purifiés par les méthodes précédemment décrites identifiés et dosés par les techniques déjà décrites en vue d'essais pharmacologiques. Lorsque R est un substituant Benzylique Les composés de formule générale I pour lesquels R est un radical benzyle sont obtenus en condensant un dérivé halogéné (III) avec les dérivés précedemment décrits V et X. La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, comme ceux précédemment cités. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 30 et le reflux du solvant choisi et ceci en présence de 2 à 6 volumes de solvant. On obtient ainsi le dérivé benzylique de formule I dans laquelle R est un radical benzyle éventueilement substitué par un halogène. Les nouveaux dérivés benzyliques de formule IF ainsi obtenus peuvent être - transformés en sels d'addition comme ceux précédemment décrits. - purifiés par les méthodes déjà citées - identifiés et dosés par les techniques précédemment citées pour les autres dérivés. Les composés de formule générale I se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes, anti-histaminiques et anti-allergiques. Les dérivés de formule générale 1B pour laquelle R est un radical benzimidazole et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent notamment des propriétés anti-histaminiques par action sur les récepteurs H1 de même type que celles rencontrées avec l'Astémizole. Les dérivés de formule ID dans laquelle R est un radical benzocyclohepta[1,2-b] thiophénique et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment des propriétés anti-histaminiques par action sur les récepteurs HI. Les composés de formule générale I trouvent de ce fait un emploi en thérapeutique notamment dans les désordres allergiques et dans le traitement de l'asthme. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous les formes appropriées pour la voie orale, telles que par exemple des comprimés, des dragées, des gélules, ou des preparations appropriées pour des administrations par voie sublinguale, nasale, injectable, buvable, ophtalmique ainsi que par aérosols ou par voie rectale. La posologie unitaire pourra s'échelonner entre 1 mg et 20 mg. La posologie journalière varie entre 1 et 100 mg chez l'adulte. Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif et illustrent l'invention. Les points de fusion, sauf mention contraire, ont été déterminés à l'appareil zettler. Les spectres infra-rouge sont effectués à l'aide d'un spectrophotomètre Perkin Elmer 1600 série FTIR. Les spectres U.V à l'aide du spectrophotomètre Kontron, Uvikon 860. Les dosages par HPLC sont pratiqués avec l'appareil Waters 600E équipé de 1' intégrateur APC4. EXEMPLE I 1, 3diméthyl-7-( 4-fluorobenzyl ) 8-[ 1-( 4-( 4terbutyl-phényl )-4-hydro tyl)4-pipéridyl)Amino]-xanthine (IA") STADE A : Hydroxyimino pipéridine On chauffe au reflux sous agitation 46,2 g de chlorhydrate de pipéridine -4-one avec 38,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 250 ml d'éthanol en présence de 100 g de carbonate de soude. Après 3 heures de reflux, on filtre la suspension bouillante et lave 4 fois le solide avec 100 ml d'éthanol bouillant. On concentre la solution alcoolique sous vide. On reprend le solide dans du chlorure de méthylène, filtre sur Célite et concentre à nouveau à sec.On obtient 34,1 g de produit blanc PF = 1170,2, monotache en CCM dans un système méthanol 100, ammoniaque 2, sur plaque de silice MERCK et révélation par CuC12/ Ninhydrine. staDE B : 1- [4-(4-terbutyl) -phényl-4-hydroxy 1-butyl J -4-hydroxy- iminopipéridine. On chauffe au reflux pendant 8 heures sous agitation un mélange de 11,4 g de 4-oximinopipéridine et 24 g de 4-chloro-4-(4-terbutyl-phényl)-1-butanol et 100 g de carbonate de soude dans 100 ml d'éthanol. Après ce temps, on concentre le solvant sous vide et reprend après refroidissement, avec de l'eau pour éliminer les sels minéraux. On extrait le produit au chlorure de méhylène et après séchage sur sulfate de sodium et élimination du solvant, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique. On obtient 27 ~g de cristaux blancs. PF: 128,5 - 1310C. STADE C : 1,3 Diméthyl-7(4-fluorobenzyl-)8-chloroxanthine. On porte à 70-800C une solution de 43 g de 1,3 diméthyl 8-chloroxanthine dans 200 ml d'eau et 20 ml de soude 10 N et introduit à cette température en 4 heures 27,6 ml de chlorure de 4-fluorobenzyle. Pendant cette introduction on ajoute par petites portions 20 ml de soude 10 N pour maintenir le pH alcalin. Lorsque l'introduction est terminée, on chauffe encore 2 heures à 70-800C puis laisse refroidir sous agitation. On essore, lave à l'eau jusqu'à neutralité et après séchage on recristallise le produit dans l'acétone et on obtient 19 g de produit pur, PF 183-184 C. STADE D : 1-4- ( (4te rbutyl-phényl ) -4-hydroxyj A-butyl-4-amin pipéridine. On réduit une solution de 25,5 g d'oxime du stade A dans l'éthanol (séché une nuit sur tamis moléculaire 4 A) avec du sodium à ébullition; lorsque tout le sodium a disparu (23,5 g) on poursuit ltébulition pendant 1 heure puis refroidit Sous azote. On ajoute une solution de 57 g de ClH N4 dans 200 ml d'eau, on élimine l'éthanol au maximum par distillation sous vide. On extrait l'amine formée avec du n-butanol et après lavage à l'eau, on concentre à sec sous vide. On reprend dans du chlorure de méthylène séché sur SO4Na2 filtré et concentré à sec. On recristallise dans un mélange hexane (100 parties)-méthanol(l partie); on obtient 13,3 g de produit pur, PF : 99,20C. SALADE E:1,3-diméthyl-7-(4-fluorobenzyl) -8-[1-( 4terbutyl-phényl- 4-hydroxy)-butyl)4-pipéridyl )-3mi )-amino]-xanthine On chauffe au reflux sous azote pendant 24 heures un mélange de 32 g de 8-chloro-7-(4-fluorobenzyl)- théophyline, 16 g d'iodure de sodium, 30 g de 1-[4-(4terbutyl-phényl) -4-hydroxy]-butyl-4-amino pipéridine, 12 g de carbonate de soude et 200 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, on verse 800 ml d'eau glacée, on essore et lave à neutralité, On purifie le produit sur colonne d'alumine avec de l'hexane, de l'éther isopropylique puis de l'acétone.Après concentration de la phase acétonique on obtient 17,6 g de solide que l'on recristallise dans un mélange de 3 parties d'hexane et 1 partie d'acétone. (Point de fusion : 950C ) Analyse : C33 H43 N6 03 F. Calc. % : C 67,09 H 7,3 N 14,22 F 3,22 Tr. : 67,10 7,27 14,03 3,18 UV (MeOH) : X max en nm : 296 et 216,2 IR (KBr) : cm 1 : 1224, 1625, 1640, 1695, 3330, 3400 RMN 1H (CDC13, réf.interne TMS, 6 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C (CH3)3), 3,38 (S, 3H, N-cH3), 3,52 (S, 3H, N-cH3), 4,60 (td, 1H, - CH - O), 7 à 7,40 (m, 8 H arom). Chlorhydrate : PF 167.1690 Fumarate : PF 1790 EXEMPLE II 1,3-Dimethyl,7-(4-fluorobenzyl),8-[4-(4-terbutylphényl)-4-hydroxybutyl) -pipérazinyl)-xanthine (IA,) STADE A : 1-[ 4-terbutylphényl )-4-hydroxyl-butylpipérazine on dissout à 200C 6,36 g de pipérazine base anhydre dans 19 ml d'éthanol. Lorsque toute la pipérazine est passée en solution on ajoute d'un seul coup 8,90 g de 4-chloro-1 [4-( 4-terbutylphényl) ]-1-butanol. Le mélange est porté à 800C pendant 6 heures, on laisse revenir à 200C et extrait le milieu réactionnel avec de l'éther isopropylique. Le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 6 g de produit. Point de fusion : 114-115 C STDE B : 1, 3-Diniéthyl 7-(4-fluorobenzyl) 8-[4( 4-terbutylphényl) 4-hydroxy)-butyl )-pipérazinyl ]-xanthine On mélange dans 100 ml d'éthanol absolu 16,53 g de 7-(4-fluorobenzyl)-8-chlorothéophylline et de 14,86 g de 1- [ 4-( 4-terbutylphényl) 4-hydroxy] -butylpipérazine. Le mélange est porté à 800C pendant 9 heures. Lorsque la réaction est terminée, méthanol est concentré sous vide et le produit est extrait au chlorure de méthylène. Après cristallisation dans 1 volume d'éthanol et 2 volumes d'éther isopropylique, on obtient 6 g de produit. Point de fusion : 1450C Analyse : C32 H41 N6 03F Calc % : C 66,63 H 7,11 N 14,57 F 3,29 Tr. : 66,24 7,08 14,53 3,65 W (EtOH abs.) : Xmax nm : 291,6 et 205,8 IR (KBr) : v cm -1 : 1222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180 RMN [1H] (CDCl3, Ref.Interne TMS, 8 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3, 3,35 (S, 3H, N-CH3), 3,52 (S, 3H, -N-CH3), 4,65 (tl, 1H, -CH-O), 6,9 à 7,40 (m, 8H arom) CHLORYDRATE : PF. 202-2040C FUMARATE :PF 88-890C EXEMPLE III 1-(4-fluorobenzyl) -2-[4-( 4-terbutylphényl) -4-hydroxy-butyl) -pipérazino] -benzimidazole (IB,) STADE A : 2-chioro benzimidazole Une solution de 2-hydroxy benzimidazole (40,2 g) dans 93 ml d'oxychlorure de phosphore est portée à reflux sous agitation pendant 6 heures. En fin de réaction, on ramène à -100C et hydrolyse par 100 g de glace pilée et 100 ml d'eau glacée. On rajoute lentement 249 ml de soude 10N pour avoir un pH neutre. Le produit est filtré, lavé avec un minimum d'eau. Les cristaux sont repris dans de méthanol à chaud. Après refroidissement, on filtre et concentre les jus alcooliques à sec. STADE B : 2-chloro 1-( L-fluorobenzy )-benzimidazole On met 11 g de 2-chlorobenzimidazole en solution dans 74 ml d'eau et 17,35 ml de soude à 30%. Le mélange est porté à 820C et l'on ajoute lentement 23,76 g de chlorure de 4-fluorobenzyle en 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à 200C et extrait au chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. STADE C 1- : l-(4-fluorobenzyl ) -2-pipérazinylbenzimidazole Dans 168 ml de xylène, on introduit 40,8 g de pipérazine anhydre et 60 g de 2-chloro-(4-fluorobenzyl)-benzimidazole. Le mélange est porté à 800C pendant 10 heures. Lorsque la réaction n'évolue plus, on ramène la température à 200C et porte le pH à 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 30%. On lave à l'eau puis remonte à pH 1l par du carbonate de sodium. On extrait le produit par de l'éther isopropylique. Finalement, on obtient 46 g de produit. SIADE D D 4-f : 1-(4-fluorobenzyl)2-[4-(4-(terbutylphényl)4-hydroxy-butyl) -pipé raz ino J -benzimidazole Dans 80 ml de n-butanol, on mélange 28,45 g de 2-chloro-1(4-fluorobenzyl)benzimidazole, 9,7 g de carbonate de sodium, 13,66 g d'iodure de sodium et 30 g de 4-chloro l-[ 4-terbutyl]-phényl-1-tétrahydropyranyl-oxybutane. La solution est portée à 1000C pendant 16 heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit est extrait à 1 l'éther isopropylique, la phase organique est lavée à neutralité puis concentrée à sec. La fonction alcool est libérée par hydrolyse avec une solution d'acide chlorhydrique à 0,6% pendant 45 minutes. On extrait à nouveau le produit à 1 r éther-, neutralise par du carbonate de sodium et on recristallise dans l'éther isopropylique avec un minimum d'éthanol. On obtient finalement 19.90 g de produit pur, ayant un point de fusion : 179,20C. Analyse : C32 H39 N4 OF Calc % : C 74,70 H 7,58 N 10,89 F 3,69 Tr. : 73,57 7,73 10,71 3,66 W (MeoH) : X max nm : 285,6- 248,8 et 213 IR (KBr) : cm : 954, 1080, 1129, 1609, 3222 RMN [1H] (CDC13, Ref.Interne TMS, 6 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3), 4,65 (td, 1H, -CH-O), 5,15 (S, 2H, -CH2 - benzylique), 6,90-7,65 (m, 12 arom) CHLORYDRATE : PF. 173-175,50C FUMARATE : PF 196-1970C EXEMPLE Iv 1-(4-fluorobenzyl) -2-1 4-terbutyl) -4-hydroxy-butyl) -4-pipérityl) -amino] -benzimidazole (IB") STADE A : l-chlorc[ 4-terbutyl-phényl) I-butanol On dissout 200 g de 1-chloro-(4-terbutyl-phényl) 3-butanone dans 1680 ml de méthanol.Puis on introduit en 30 minutes une solution de 16,78 g de borohydrure de sodium dans 151 ml d'eau et 1,31 g de soude. La température du milieu réactionnel est maintenue entre 10 et 20 C pendant l'introduction du borohydrure de sodium. On laisse sous agitation pendant 5 heures puis le méthanol est concentré sous vide. Le milieu est extrait à l'éther isopropylique et le produit est recristallisé dans 2 volumes diexane. On obtient 183 g de produit. Point de fusion : 50,9-51,3 C STADE B : 1-chlorl- 4-te rbutyl-phényl J -4-tétrahydropyranyloxy butane Dans 8,7 ml de dihydropyran on introduit 10 ml d'acide p.toluène sulfonique (APTS). A ce mélange on ajoute en 30 minutes et à 600C le 1-chloro-[(4-terbutyl-phényl- butanol-4 (20g). Après addition on chauffe encore entre 60 et 650 pendant 30 minutes. On laisse sous agitation pendant 90 minutes et l'on ajoute 0,5 g de bicarbonate de sodium. On agite encore 1 heure. Le dérivé tétrahydro-pyranylé est remis directement en réaction sans autre purification. STADE C : N(4-fluorobenzyl)phénylène-diamine On réduit 56 g de N (4-fluorobenzyl) 2-nitro aniline en présence de 34 g de charbon à 5% de Pd dans le méthanol (560 ml), par un courant d'hydrogène à température et pression ordinaire. Après fin de réaction, on purge à l'azote, filtre sur Célite (R) et concentre à sec, on recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi la phénylène diamine desirée. Poids obtenu : 38,5 g. On prépare la N-(4 fluorobenzyl) 2-nitro aniline nécessaire par alcoylation de la 2-nitro aniline au moyen du chlorure de 4-fluorobenzyle dans la méthyl éthyl cétone. sTaDE D : 1-[( 4-terbutylphényl)-4-Tetrahydropyranylox butyl] 4-hydro- xymino pipéridine. On chauffe au reflux sous agitation 58,4 g de 1 chloro -[4-terbutyl-phényl] 1-(tétrahydropyranyloxy) butane avec 20 g de 4-hydroxymino pipéridine et 20 g de carbonate de soude dans 200 ml d'éthanol. Après 20 heures de reflux on concentre à sec et reprend avec de l'eau, on extrait au chlorure de méthylène séché et concentre à sec sous vide. On a obtenu 70,5 g de produit. On recristallise dans le méthanol et on obtient 40g de solide de PF: 150 - 1510C S7WE E : 1- [(4-te rbutyl-phényl ) -4-Tetrahydropyranyloxy-butyi i - 4-aminopipéridine Dans un réacteur de- 1 litre on réduit par 25,5 g de sodium métal au reflux une solution de l'oxime correspondante (35 g dans 235 ml d'éthanol) en 1heure et après disparition complète du sodium, on chauffe au reflux 1/2 heure puis refroidit sous azote. On introduit dans le milieu sous agitation une solution de 60 g de chlorure d'ammonium dans 250 ml d'eau. On extrait à l'éther isopropylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude puis, concentre à sec. On purifie par recristallisation dans le méthanol afin d'éliminer l'oxime non réduite eventuellement présente. L'amine brute après concentration du méthanol est purifiée par passage sur colonne de silice montée avec de l'hexane puis élution au méthanol et concentrée à sec. On obtient 25 g de produit sous forme d'une huile épaisse. STADE F i- : 1-[4-terbutyl-phényl-4-tetrahydropyranyloxy-butyl] isiothiocyanatopipéridine. Dans un réacteur de 250 mi on place 10 ml de NaOH 10 N et 50 ml d'eau puis après refroidissement à 50 on ajoute 6 ml de sulfure de carbone. On introduit en 1 heure entre 0-10 . une solution de 19,5g d'amine du stade E. précédent dans 100 ml d'eau et de l'acide acétique pour obtenir un pH de 7-8. On agite encore 2 heures entre 0 et 10 C. On suit la disparition de l'amine par CCD sur silice dans un mélange CHCl3 -éthanol 7-3. On porte la température à 200C et introduit goutte-à-goutte, sans dépasser 300, 10 ml de chlorocarbonate d'éthyle en 3/4 heure.On chauffe ensuite pendant 2 à 3 heures entre 50-600 sur bain-marie jusqu'à fin de coloration en brun du papier à l'acétate de plomb. (CCM sur Si 02 avec cyclohexane : 3-acétate d'éthyle 7). Après refroidissement, on extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche et concentre à sec. On purifie le produit sur colonne de silice montée à l'hexane et élution par un mélange cyclohexane-5 acétate d'éthyle-5. On obtient 15.3 g d'un produit visqueux. SsaDE G : [ i-r 4- ( terbutyl-phényl ) -4-tétrahydropyranyl ] - pipéridinyl] -oxybutyl] [ 2- ( 4-fluorobenzyl)-aminophényl ]- thiourée. On mélange dans 150 ml de méthanol, 25,4 g de 1-[4-(terbutyl -phényl) 4-Tétrahydropyranyloxy butyl]4-isocyanato-pipéridine et 18,3 g de N-(4-fluorobenzyl) 1,2-phénylène-diamine et laisse au repos pendant 24 heures. On concentre à sec sous vide et passe sur colonne de silice montée avec du cyclohexane pour éliminer l'excès d'amine aromatique. On extrait la thiourée avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 33 g de substance huileuse. STADE H 1-( L-fluorobenzyl)2-[ 4-(terbutyl-phényl) -4-hydroxyoutyl) 4-pipéridyl-amino ]-benzimidazole. On chauffe au reflux dans 200 ml de benzène, 33 g de thiourée obtenue au stade G avec 16 g de Dicyclohexyl-carbodiimide pendant 5 heures. La réaction terminée, on refroidit, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et encore à liteau. On sèche et concentre à sec sous vide, on reprend le résidu dans 100 ml de méthanol et 20 ml d'eau puis ajuste le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré on contrôle la fin de la réaction par CCH sur silice avec chloroforme 7. Ethanol 3 (révélateur W et iodoplatinate). On neutralise après dilution par l'eau avec du carbonate de soude puis de la soude pour avoir un pH = 12.On extrait au chlorure de méthylène, on lave à l'eau, sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 37 g de produit brut que l'on lave à l'éther isopropylique et on obtient 24 g de produit pur. On recristallise le produit dans de l'acétate d'éthyle contenant un peu de méthanol. PF : 164,8-165,2 Analyse : C33 H41 N4 OF Cal % : C 74,96 H 7,82 N 10,60 F 3,59 Trouvé : 73,80 7,80 10,30 3,50 W ( MeOH ) : X max nm : 286,2 249,4 et 218,4 IR ( KBr ) : cul : 1087, 1227, 1570, 1616, 3068, 3227 RMN [1H] (CDC13, réf.interne TMS, 6 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3), 4,02 (td, 1H, -CH-O), 5,03 (S, 2H, -CH2 - benzylique), 6,90 7,55 (m, 12 arom). CHLORYDRATE : 204-2060C FUMARATE : 1770C EXEMPLE V 4,9, Dihydro tl(4-terbutyl-phényl)-4-hydroxybutyl)-4 pipéridi nylidène J-[ 10 z] benzo(4-5) cyclohepta(1,2-b)Thiophène-10-One (ID) On chauffe au reflux sous azote pendant 20 heures un mélange de 1-chloro 4-[4(Terbutyl Phényl)4-butanol et de 29,54 g de 4,9-dihydro 4-pipéridyl [10H] benzo (4,5)cyclohepta (1,2-b) -thiophène-lO-one (préparé selon Erwin Waldvogel, Helvetica Chimica Acta, vol. 59, (1976) 866) avec 50 g de carbonate de soude et 180 ml de xylène additionné de 100 ml de dimethyl formamide.Après refroidissement, on verse dans une ampoule à décantation avec 300 ml d'eau pour rincer, on décante, lave avec du Toluène puis à liteau, on sèche, et concentre à sec sous vide. On purifie le produit sur une colonne de silice avec de l'hexane, de l'éther isopropylique puis avec de l'acétone. Après concentration de l'acétone, on obtient 26 g de cristaux jaunes que l'on recristallise dans de l'éther éthylique. PF 84-860C Analyse C32H37NO2S C H N O S Cal % 76,91 7,46 2,80 6,40 6,41 Trouvé % 76,47 7,60 2,70 6,93 6,40 W (Acetonitrile) X max nm 298-203 IR (KBr) cm 1 1280, 1405, 1660, 3400 RMN [1H] (CDC13, réf.interne TMS, & en ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3), 4,68 (td, lH-CH-O), 7,03 à 7,55 (m,10H arom.) CHLORHYDRATE : se décompose à 1450C FUMARATE :PF 129-1310C EXEMPLE VI 14(Terbutyl-phényl) 4-hydroxy butyl-1]-oxa[3,8]-diazaspiro (4.5) décan-2-One (IE) Une solution de 19,83 g de 1-oxa 3,8-diazaspiro (4.5)décan-2-one (préparée selon G.Régnier et R.Canevari, Chimie Thérapeutique Nai-Juin 1963, 185-194) dans 132 ml de dimethyl formamide contenant 13,48 g de carbonate de soude, 19 g d'iodure de sodium et 39 g de 1-chloro 4-[4-(terbutyl-phényl)]-butanol est chauffée pendant 6 heures à 1450C sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est versé après refroidissement dans 300 ml d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique. On obtient 23 g de cristaux. Point de fusion : 197,5 C Analyse C21H32N2O3 C H N O Cal. % : 69,97 8,95 7,77 13,33 Trouvé % : 69,55 9,03 7,66 13,36 UV (Méthanol) X max . mm 216.6 -1 IR (KBr ) en cm : 970, 1128, 1320, 1703, 1743, 3155, 3285 RMN [1H] (CDC13, réf.int. TMS & en ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3) 3,30 ( S, 2H, -C-CH2 N), 4,63 (td, 1H, -CH-O), 5,68 (S, 1H -C- NH) 7,20-7,60 (q, 4H arom. système Ass, J = 8HZ) CHLORHYDRATE : PF 231-231,5 FUMARATE : PF 970 EXEMPLE VII 1-4-(terbutylphényl) 4-hydroxy-butyll 4-[(4-fluorophényl)methyl] pipérazine (IF,) STADE A :Dans 25 ml d'éthanol, on dissout 12 g de 1-[(4-terbutyl -phényl)-4-hydroxy]-butylpipérazine et 6 g de chlorure de 4-fluorobenzyle. On porte à reflux 6 heures. Lorsque la réaction est terminée, on ramène à -10 OC, filtre les cristaux, rince à méthanol froid. Le produit est extrait au chlorure de méthylène puis cristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 5 g de produit pur. Point de fusion : 137,90C Analyse C25 H35 N 0F C H N F Cal. % : 75,35 8,79 7,03 4,77 Trouvé % : 75,05 8,99 6,95 4,83 W (MéoH) X max . nm : 262,6 et 212,6 IR (KBr ) en cm-1 : 1010, 1150, 1225, 1510, 1600, 3160 RMN [1H] (CDC13, réf.int. IMS 6 en ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3) 3,5 ( S, 2H, -CH2 benzylique), 4,62 (td, 1H, -CH-O), 6,90 à 7,60 (m, 8H arom). CHLORHYDRATE : 2070C FUMARATE : 1870C EXEMPLE VIII EXEMPLES DE REALISATION DE FORTES PHARMACEUTIQUES A) Gélules Principe actif 20 g Lactose 100 g Cellulose microcristaline 23 g Stéarate de magnésium 1 g Silice colloidale 1 g qs. pour 1.000 gélules B) Comprimés Principe actif 50 g Lactose pour compression 1360 g Avicel PH 101 200 g Précirol 20 g Silice colloidale 20 g qs. pour 10.000 comprimés C) Soluté buvable Principe actif 150 mg Conservateurs 1 mg Sorbitol sol 70% 50 g Alcool 950 20 g Eau purifiée qsp 150 g D) Injectable Principe actif (S/forme de sel) en base 1 mg Chlorure de sodium 5 mg Phosphate monosodique qs Ph 5,5/6 Eau PPI qsp 5 ml E) Suppositoires Principe actif 2,5 mg Witepsol H35/H37/ 50/50 qsp 3 g E) Aerosols Principe actif 3 % Sorbitol trioléate 2 à 2,5 % Agent propulsant qsp 100 % ETUDE PHARMACOLOGIQUz DES COMPOSES SELON L'INVENIION Les études pharmacologiques des composés selon l'invention ont été effectuées sur 3 grands types d'expérimentations 1. Mise en évidence de l'activité anti-Hi des composés selon l'invention, dans le modèle d'iléon isolé de cobaye. Comparaison des activités à celle d'un antihistaminique de référence, la Terfénadine. 2. Mise en évidence de l'activité bronchodilatatrice des composés selon l'invention, dans le modèle du bronchospasme induit par l'histamine chez le cobaye. Comparaison de l'activité à celle d'un produit de référence, la Terfénadine. 3. Evaluation des effets secondaires des composés selon l'invention sur le système nerveux central - test de comportement - test de traction - test de potentialisation du sommeil. MISE EN EVIDENCE DE L'ACTIVITE ANTI-H1 DES COMPOSES SELON L'INVENTION, DANS LE NODULE D'ILEON ISOLE DE COBAYE 1. La méthode utilisée est décrite en détail par LIVINGSTONE (1). La courbe dose-réponse de référence pour l'histamine est obenue en administrant des doses croissantes d'histamine (de 6.10-2M, à 10-5M) jusqu'à l'obtention d'une contraction maximale de l'iléon. L'étude de l'activité anti-H1 d'un produit se fait immédiatement après l'obtention de la gamme d'histamine. L'activité anti-H1 du produit de référence, la Terfénadine, a été étudiée aux concentrations de 10 3.l07fl, l06M, 10 -6M, 3.10 61 et 10-5fl. Les activités anti-H1 des composés selon l'invention ont été étudiées à la forte concentration de 10 -5M, puis pour les composés apparaissant actifs à cette concentration, aux concentrations de 10-6 M et 10 M. 2. Activité anti-H1 du composé de l'exemple V (figure 1) - A la concentration de 10 7M, il apparait, comme la Terfénadine, incapable de déplacer la courbe de référence de l'histamine - A la concentration de 10 6x, il provoque, comme la Terfénadine, un déplacement parallèle de la courbe de référence de l'histamine Il se comporte, dans ce cas, comme un inhibiteur de tye compétitif. - A la concentration de 10-5M, l'activité contracturante des faibles concentrations d'histamine est totalement inhibée, et la courbe dose-réponse est une sigmoïde très aplatie. A cette concentration, le composé de l'exemple V se comporte comme un inhibiteur irréversible, de la même façon que la Terfénadine, mais avec un pouvoir inhibiteur plus important. 3. Activité anti-Hl du composé de l'exemple III (figure 2) Le composé de l'exemple III a été étudié de la même façon. - comme la Terfénadine, il apparait inactif à la concentration de 10-7M. - A la concentration de 10 6M, ce composé possède une activité inhibitrice de type compétitif, sensiblement supérieure à celle de la Terfénadine. - A la concentration de 10 5x, ce composé est un inhibiteur de type irréversible, comme la Terfénadine. ETUDE DE L'ACTIVITE DU COMPOSE III SELON L'INVENTION SUR Le CHOSPASME A LtHIslaMINE CHEZ LE COsAYE 1. Une inhalation d'histamine provoque chez le cobaye un bronchospasme qui se traduit par l'immobilisation de l'animal sur le flanc. Le temps que mettent les animaux à tomber sur le flanc est appelé "temps de résistance" et varie selon l'effet de la substance administrée avant la provocation à l'histamine : ce temps est mesuré pendant 300 secondes au maximum. On évalue l'activité du composé III par rapport à un médicament anti-H1 de référence, la Terfénadine. 2. Par voie intrapéritonéale, le composé III selon l'invention et la Terfénadine, sont administrés 30 minutes avant la sensibilisation à l'histamine, aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg (figure 4). Aucune activité significative n'est notée aux deux premières doses. A 10 mg/kg, une augmentation significative du temps de résistance est obtenue avec les 2 produits. 3. Par voie orale, le composé III selon l'invention et la Terfénadine sont administrés 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures avant l'induction du bronchospasme à l'histamine, à la dose de 10 mg/kg (figure 5). - Trente minutes avant, on obtient un allongement du temps de résistance significatif avec les 2 produits. - Une heure et 2 heures avant, le composé III selon l'invention et la Terfénadine protègent tous les cobayes pendant un temps supérieur à 300 secondes. - Quatre heures avant, la Terfénadine protège la majorité des animaux (6/8); le composé III selon l'invention protège la totalité des animaux pendant plus de 300 secondes. - Six heures avant, tous les animaux traités par le composé III selon l'invention sont encore protégés; seulement 3 cobayes sur 8 le sont avec la Terfénadine : la différence d'activité entre les 2 produits est significative. En conclusion, le composé III selon l'invention, administré par voie orale se révèle plus actif que la Terfénadine sur le bronchospasme induit par l'histamine chez le cobaye. ACTIVITE DES COMPOSES SELON L'INVETION SUR LE S.N.C Les antihistaminiques (anti-H1) provoquent généralement une somnolence chez l'homme. Le but de ces études a été de rechercher si le composé de l'exemple III, très actif sur l'iléon isolé de cobaye et sur le bronchospasm induit par l'histamine, possède une activité secondaire sur le S.N.C se traduisant, chez les rongeurs, par de la somnolence, par une diminution de l'activité motrice ou une potentialisation du sommeil induit par un barbiturique. 1. Etude de comportement La technique est celle mise au point par IRWIN et modifiée par MORPURGO (2). Elle est basée sur l'observation multidimensionnelle standardisée des animaux. Après administration du produit par voie orale, les souris mâles sont observées pendant 30 minutes, puis aux temps 30 mn, 3 h et 24 h, où des tests répondant à une screening précis sont effectués. Le composé de l'exemple III a été administré aux doses de 25, 50, 100, 200 et 400 mg/kg comparativement à un produit de référence connu pour provoquer de la somnolence chez l'homme, la Dexchlorphéniramine (POLARAMINE) administré aux doses de 10, 25, 50 et 100 mg/kg. Seules 2 souris sur 4 apparaissent légèrement passives 3 heures après l'administration de 400 mg/kg du composé de l'exemple III. A 100 mg/kg, la Polaramine a provoqué des symptômes d'hyperactivité et d'irritabilité accompagnes d'une mydriase. 2. Test de traction Le principe de ce test consiste à suspendre des souris mâles par les pattes antérieures à une tige métallique de diamètre défini, fixée horizontalement. Tout animal qui ne parvient pas à effectuer en un temps donné (5 secondes) un rétablissement amenant au moins une de ses pattes postérieures sur la tige est considéré comme positif. Les résultats ont été analysés selon la méthode de COURVOISIER (3) modifiée - rétablissement en moins de 5 secondes 0 - rétablissement en plus de 5 secondes 1 - chute 2 Le composé de l'exemple III a été administré 30 minutes avant le test, par voie IP, à la dose de 50 mg/kg comparativement à un produit de référence connu pour provoquer une hypomotricité, la chlorpromazine (LARGACTIL) administré à la dose de 5 mg/kg. A 50 mg/kg, le composé de l'exemple III se révèle très légèrement actif chez 20% des animaux, comparativement au Largactil très actif à la dose de 5 mg/kg. 3. Potentialisation du sommeil Le principe de ce test consiste à vérifier si la durée du sommeil induit par une dose faible d'hypnotique. Le Pentobarbital sodique à la dose de 30 mg/kg, chez le rat mâle adulte, est prolongée ou non après un prétraitement avec le produit à tester. L composé de l'exemple III a été administré aux doses de 10 et 50 mg/kg, par voie orale, 1 heure avant 1 in l'injection de Pentobarbital. Les produits de référence utilisés ont été administrés dans les mêmes conditions aux doses de 3 mg/kg pour la chlorpromazine, et de 50 mg/kg pour la Népyramine et la Terfénadine. Aucun produit administré n'a modifié le temps de latence correspondant au temps d'endormissement jusqu'à la perte du reflexe de redressement des animaux. En ce qui concerne la durée du sommeil mesurée par le temps séparant la perte et la récupération du réflexe de redressement des animaux, - la Népyramine est restée inactive - la Terfénadine a provoqué un allongement e la durée du sommeil de 18% par rapport aux témoins recevant uniquement le Pentobarbital. - le composé de l'exemple III est resté inactif à la dose de 10 mg/kg et a provoqué un allongement de la durée du sommeil de 13% à la dose de 50 mg/kg, par rapport aux témoins recevant uniquement le Pentobarbital. REFERENCES BIBLIOGRPHIQUES 1. LIVINGSTONE E.S Experiments with intestinal smooth muscle. In LIVINGSTONE E.S eds, Pharmacological experiments on isolated preparations, 2è édition, EDINBURGH and LONDON, 1970 : 58-87. 2. NoRPUR C.A New design for the screening of C.N.S active drugs in mice multidimensional observation proedure and the study of pharmacological observations). Arzneim Forsch, 1971, 11 : 1727-1734. 3. COURVOISIER S., W CROr R., JULOU L. In GARATTINI S, CHETTI V, Eds. Psychotropic Drugs, Elsevier Publishing Co, AMSTERDAM 1957 : 373 CONCLUSION GENERALE L'effet sur le système nerveux central, s'il existe, est en fait très faible. REVENDICATIONS L'invention a pour objet. 10. Des nouveaux dérivés du 4-Terbutyl-phényl 4-Hydroxy 1-aminobutane de formule générale I dans laquelle X est un substituant choisi dans le groupe constitué par > N-, > CH-NH- et > C= et R représente un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par a) un substituant Xanthique de formule dans lequel R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et R3 représente un radical halogénobenzyle. b) un substituant Benzimidazolique de formule dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un halogène et R5 représente un radical halogénobenzyle. c) un substituant diphenylmethyle dans laquelle R6 ou R7 représentent chacun un hydrogène, un chlore ou un fluor d) un substituant 10- oxobenzo [4,5Jcyc1ohepta (1,2-b) thiophenique de formule e) un substituant oxazolidone de formule f) un substituant benzylique dans laquelle R8 est un hydrogène ou un atome d'halogène 20- Un composé selon la revendication 1 - ayant la formule générale IA dans laquelle R est un radical Xanthine, choisi dans le groupe constitué par les pipérazinylxanthines de formule générale IA, et les pipéridylaminoxanthines de formule générale IA,T dans laquele R1 et R2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R3 représente un radical halogénobenzyle 3 - Un composé selon la revendication 1 - ayant la formule générale IB dans laquelle R est un radical benzimidazole, choisi dans le groupe constitué par les pipérazinylbenzimidazoles de formule générale IB, et les pipéridinylaminobenzimidazoles de formule générale 1B11 dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment 4 - Un composé selon la revendication 10 ayant la formule générale 1C dans laquelle R est un radical diphénylméthyle choisi dans le groupe constitué par les diphénylméthyl pipérazines de formule IC' dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes et les diphénylméthylamino pipéridines de formule Ic" dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes 50- Un composé selon la revendication 10 ayant la formule générale ID dans laquelle X est un radical méthylidène et R est un radical benzocyclohepta (1,2-b) thiophène l0-one 60- un composé selon la revendication 1 ayant la formule générale IE dans laquelle X est un radical > C= et R est une oxazolidone 70- Un composé selon la revendication 10 ayant la formule générale IF dans laquelle X est > N= ou > CH-NH et R un radical benzylique, choisi dans le groupe constitué par les benzylpipérazines de formule générale IF' dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou d'halogène et les benzylaminopipéridines de formule générale IF" dans laquelle R8 est défini comme précédemment 80- Les sels des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 70 avec un acide minéral ou organique. 90- Les isomères optiquement actifs des composés selon l'une des revendications 1 à 80. 10 - Un composé selon la revendication 10 ou la revendication 2 à savoir le 1,3-diméthyl 7-(4-fluorobenzyl)8-[1-(4-terbutyl phényl 4-hydroxy)pipéridyl-4 amino] xanthine. 110- Un composé selon la revendication 10 ou la revendication 20 à savoir le 1,3-diméthyl 7-(4-fluorobenzyl) 8-[ 4- ( 4-terbutylphényl 4-hydroxybutyl ]pipérazinyl xanthine 12 - Un composé selon la revendication 10 à savoir le 4,9-dihydro [1(4-terbutyl-phényl)-4-hydroxybutyl)-4 pipéridinylidène]-[10H] benzo(4-5)cyclohepta (1.2b) thiophène-l0 one. 130- Un composé selon la revendication 10 à savoir le [1-(4-fluoro. benzyl) 2-(4-terbutylphényl) 4-hydroxy butyl-4] pipéridyl 4-amino] benzimidazole. 140- Un composé selon la revendication 10 à savoir le 8-[4-(4-terbutyl phényl) 4-hydroxybutyl-4) 1-oxa 3,8-diazaspiro(4,5) decane 2-one. 15 - Un composé selon la revendication 10 à savoir le 1-(4-fluoro benzyl ) 2-[ 4 4-hydroxybutyl ]pipérazino benzimi dazole. 16 - Un composé selon la revendication 1 à savoir la 1-(4-terbutyl phényl) 4-hydroxybutyl-4 (4-fluoro phényl)méthyl pipérazine. 170- Un procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 dans lequel on fait réagir une halogéno xanthine de formule générale II dans laquelle RI et R2 ont les significations définies précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome avec un dérivé benzylique de formule générale III dans laquelle Z représente de l'hydrogène ou un halogène et Hal représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir un dérivé N-benzyl xanthique de formule générale IV dans laquelle R1, R2, Z et Hal ont les significations antérieures puis fait réagir ce dernier avec un 4- dans laquelle X représente CH IA" dans laquelle X, R1, R2 et Z sont définis comme précédemment 180- Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendication l à 160 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable 190- Une composition pharmaceutique selon la revendication 180 dans laquelle le principe actif selon l'une des revendication 1 à 160 est présent à des concentrations qui varient de 1 à 20 mg par prise unitaire.