Brevet FR2661178A1 — publié le 19911025

La présente invention a pour objet des dérivés de [(tétra- hydro-1,2,3,4 isoquinoléinyl-2)méthylI-4 pipéridinecarbo xylates-1 d'alkyle, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthoxy, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle, et R représente un groupe alkyle en C1 -C4 linéaire ou ramifié. Ils peuvent se présenter à l'étant de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Conformément à l'invention, on peut préparer les compositions de formule générale (I) selon l'un des deux schémas qui suivent. Selon le schéma 1, on fait réagir une ((pip6ridinyî-4)me- thyl]-2 tétrahydro]-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) (dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis cidessus) avec un chloroformiate de formule générale (III) (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus). La réaction s'effectue en présence d'une base, par exemple minérale, telle que le carbonate de potassium, dans un solvant inerte tel qu'un solvant halogéné. Schéma 1 Schéma 2 Selon le schéma 2, on fait réagir une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (IV) (dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus) avec un tosylate de formule générale (V) (dans laquelle Tos représente un groupe tosyle et R est tel que défini ci-dessus). La réaction s'effectue éventuellement en présence d'une base, par exemple minérale telle que le carbonate de potassium, et éventuellement dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluène, le xylène. La C(pipéridinyl-4)méthyll-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine est décrite dans la demande de brevet EP-A-0306375. Les tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléines de formule (IV) peuvent être obtenues par un procédé tel que celui décrit dans J. Med. Chem., 1987, 30, 2208-2216, et dans J. Med. Chem., 1988, 31, 433, ou par toute méthode analogue. Enfin les tosylates de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir d'un pipéridinecarboxylate-4, qu'on réduit, par exemple au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne, pour obtenir le pipéridineméthanol-4, puis on fait réagir ce dernier avec un chloroformiate de formule générale (III) (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus), dans les conditions décrites à propos du schéma 1, et finalement on estérifie l'(hydroxyméthyl)-4 pipéridinecarboxylate-1 au moyen de chlorure de tosyle. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros donnés entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1. (Composé nO 1). ((Tetrahydro-1 ,2,3,4 isoquinoléinyl-2)méthyl]-4 pipéridine carboxylate-l d'éthyle. A un mélange refroidi de 30 ml de chloroforme, 30 ml d'eau et 6,5 g (47,2 mmoles) de carbonate de potassium, on ajoute 3,6 g (11,8 mmoles) de dichlorhydrate de E(piperidinyl-4)me- thyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, puis une solution de 1,2 ml (12,9 mmoles) de chloroformiate d'éthyle dans 5 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation pendant 4 h à température ambiante, puis on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 3,3 g (10,9 mmoles) de base qu'on reprend dans un peu de propanol-2, on ajoute 109 ml de propanol-2 chlorhydrique 0,1N, on concentre le mélange, on filtre le précipité et on le recristallise dans le propanol-2. On isole finalement 2,9 g de chlorhydrate. Point de fusion : 190-1920C. Exemple 2. (Composé nO 4). ((Chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2 )methylJ-4 pipéridinecarboxylate-1 d'éthyle. a) Pipéridineméthanol-4. A une suspension de 19 g (0,5 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 750 ml de tétrahydrofuranne on ajoute, sous argon, une solution de 78,6 g (0,5 mole) de pipéridinecarboxylate-4 d'éthyle dans 750 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel s'échauffe, et finalement s'épaissit. On ajoute encore 750 ml de tétrahydrofuranne, on agite le mélange pendant 48 h, on le refroidit dans un bain de glace et on l'hydrolyse avec 133 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On filtre, et on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse 61,5 g d'huile résiduelle, qu'on distille. On isole finalement 42,1 g de produit. b) (Hydroxyméthyl)-4 pipéridinecarboxylate-1 d'éthyle. On refroidit à OOC un mélange de 61,6 g (406 mmoles) de chlorhydrate de pipéridineméthanol-4, 406 ml de chloroforme, 406 ml d'eau et 168,3 g (1,218 moles) de carbonate de potassium, et on ajoute 42,55 ml (447 mmoles) de chloroformiate d'éthyle en solution dans 160 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 2 h à température ambiante, on l'extrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche, on la filtre et on évapore les solvants. On isole finalement 71,5 g de carbamate qu'on utilise tel quel. c) L (Méthyl-4 phényl)sulfonyloxy]-4 pipéridinecarboxylate-1 d'éthyle. On ajoute une solution de 71,3 g (380 mmoles) de (hydroxyméthyl)-4 pipéridinecarboxylate-1 d'éthyle dans 57 ml de pyridine à 86,9 g (456 mmoles) de chlorure de tosyle en solution dans 87 ml de pyridine refroidis par de la glace. On agite le mélange pendant 12 h à température ambiante, puis on le verse dans de l'eau glacée, on l'extrait à l'éther diéthylique, on lave la phase organique à l'eau puis à l'acide chlorhydrique dilué glacé, puis encore à l'eau. On la sèche, on évapore l'éther, et on reprend l'huile résiduelle avec de l'éther de pétrole, qu'on évapore. On isole finalement 123 g de tosylate. Point de fusion : 65-660C. d) (Chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinyl-2 )méthylJ-4 pipéridinecarboxylate-1 d'éthyle. Sous argon on chauffe au reflux pendant 4 h un mélange de 6 g (35,7 mmoles) de chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 9,9 g (71 mmoles) de carbonate de potassium, 50 ml de xylène et 12,2 g (35,7 mmoles) de ((méthyl-4 phényl)sulfonyloxy]-4 pipéridinecarboxylate-1 d'éthyle. On reprend le mélange avec de l'éther diéthylique, on le filtre, on évapore les solvants. On obtient 12,4 g d'huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/ méthanol. On isole ainsi 11,4 g (33,8 mmoles) de base pure, qu'on reprend avec 338 ml de propanol-2 chlorhydrique 0,1N, on concentre le mélange, on favorise la cristallisation avec de l'éther diéthylique, on filtre et on recristallise le solide dans un mélange de propanol-2 et de cyclohexane. On isole finalement 8 g de chlorhydrate. Point de fusion : 176-1780C. Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N X Y Z R Sel F( C) 1 H H H C2H5 HCl 190-192 2 H H C6H5 C2H5 HCl 185-187 3 5-OCH3 8-OCH3 H C2H5 HCl 226-230 4 6-Cl H H C2H5 HCl 176-178 5 H H CH3 C2H5 Fum 169-170 6 6-OCH3 H H C2H5 Fum 122-124 Note : dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate et "Fum" désigne un fumarate. Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à visées thérapeutiques. C'est ainsi qu'ils se sont révélés être des antagonistes des récepteurs a2-adrénergiques, et qu'ils peuvent donc trouver des utilisations pour les traitements des diverses affections et maladies impliquant ces récepteurs. Ils conviennent en particulier pour le traitement de la dépression (seuls ou en association avec un inhibiteur des mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme, le traitement de l'obésité, et la lipolyse des adipocytes humains. A cet effet ils peuvent être présentés, associés à des excipients pharmacologiques appropriés, sous toutes formes convenant à une administration entérale ou parentérale, ou encore topique dans le cas de leur utilisation comme agents lipolytiques. Revendications 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthoxy, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle, et R représente un groupe alkyle en C1 -C4 linéaire ou ramifié, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Composé selon la revendication 1, en l'espèce le [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinyl-2)méthyl]-4 pipéridinecarboxylate-1 d'éthyle. 3. Composé selon la revendication 1, en l'espèce le [(chloro6 tétrahydro-1 ,2,3,4 isoquinoléinyl-2)méthyl]-4 pipéridinecarboxylate-1 d'éthyle. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la fabrication d'un médicament à action lipolytique.