Brevet FR2662940A1 — publié le 19911213

L'invention concerne l'utilisation de dérivés de la tétrahydro isoquinoléine pour la préparation d'un médicament anti-tumoral et notamment d'un médicament anti-cancéreux, l'application à titre de médicaments de dérivés de la tétrahydro isoquinoléine et des produits dérivés de cette structure. L'expression d'oncogènes dans une cellule de mammifère conduit la transformation de types de cellules normales en cellules cancéreuses. Ladite transformation est provoquée par l'infection d'une cellule par un retrovirus. On peut citer comme exemple bien connu l'infection des poules par le virus de Rous qui conduit à l'apparition d'un cancer. L'oncogène correspondant qui est responsable de la transformation maligne a été dénommé gène "SRC" (J.S. Grugge RL Erikson, Nature 269, 346-348 Beaucoup des oncogènes connus jusqu'alors sont caractérisés par l'expression d'une protéine possédant une activité de kinase. Ces enzymes catalysent le transfert du groupe phosphate terminal de 1'ATP sur un aminoacide. Contrairement à beaucoup d'autres protéinekinases qui transfèrent le groupe phosphate sur un reste séryle ou thréonyle, la plupart des kinases oncogènes phosphorylent un reste tyrosyle de la chaîne protéinique. Par ailleurs, il est connu que les produits d'oncogènes à savoir ceux des oncogènes v-mos, v-mil et v-raf possèdent une activité protéinekinase sérine/thréonine spécifique (K. Rôlling et al., Nature (London) 312, 558-561 (1984), B. Singh et al., Journal of Virology 60, 1149-1152 (1986). L'activité tyrosinekinase fait partie intégrante de la fonction de certains récepteurs de facteurs de croissance. De nouveaux résultats montrent que la croissance de beaucoup de tumeurs dépend de la présence de facteurs de croissance tels que 1 'Epidermal Growth Factor (EGF) le "Transforming Growth Factor Alpha (TGFAlpha) ou le "Platelet Derived Growth Factor (PDGF) (A.S. Goustin, G. D. Shipley, H.L. Moses, Cancer Research 46, 1015-1029 (1986). Comme conséquence de la liaison du facteur de croissance avec son récepteur, la tyrosinekinase qui est un composant propre du récepteur du facteur de croissance, est stimulée. On peut donc s'attendre à ce qu'un inhibiteur de la tyrosinekinase et également de la sérine/thréoninekinase puisse inhiber la croissance et la prolifération tumorales et puisse être utilisés dans la thérapie anti-tumorale. Or il vient d'être découvert de façon surprenante que les produits de formule (I) telle que définie ci-après sont des inhibiteurs de kinases oncogènes telles que la tyrosinekinase, la sérine/thréoninekinase et la tyrosinekinase du récepteur du facteur de croissance et sont donc utilisables pour le traitement de maladies tumorales. Les produits de formule (I) qui présentent des propriétés anti-prolifératives, anti-oncotiques et carcinostatiques peuvent en particulier, être utilisés pour inhiber la croissance et la prolifération tumorales et dans la thérapie tumorale. L'application de benzylisoquinoléïnes comme produits anti-cancéreux a été décrite dans les demandes japonaises J01143833 et J01233221 et dans la demande WO 90/02119. La présente invention a pour objet l'utilisation des produits de formule générale (I) dans laquelle A) soit Y représente un atome d'hydrogène et X représente un radical et Ar représente ou bien un radical ou bien un radical B) soit X représente un atome d'hydrogène et Y représente un radical dans lequel R' et R'1 sont tels que ou bien ils sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, ou bien ils sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthoxy et Ar représente un radical dans lequel R2 et R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pour la préparation d'un médicament anti-tumoral. Les produits qui possèdent un carbone asymétrique peuvent bien entendu se trouver sous forme racémique ou optiquement active. Parmi les valeurs de R' et R'1, on peut citer outre les valeurs hydrogène et hydroxy les valeurs méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy. Parmi les valeurs de R2 et R3, on peut citer outre la valeur hydrogène, les radicaux suivants - méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, malonique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arènesulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques, tels que benzoïques. Les sels préférés sont les chlorhydrates bromhydrates et acétates. Les médicaments objets de la présente invention peuvent se présenter sous la forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration, elle peut varier par exemple de 10 à 500 mg par jour chez l'adulte par voie orale. Préférentiellement la dose utilisable peut être de 50 à 250 mg par jour par voie orale. L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule générale (I) dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène X représente un radical et Ar représente le radical Parmi les produits ci-dessus, on préfère l'utilisation du 1-t(3,4-dihydroxy phényl) méthyl] 1,2,3,4-tétrahydro isoquino lésine 6,7-diol pour la préparation d'un médicament antitumoral. L'invention a également pour objet, à titre de médicament le 3-phénylméthyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne 6,7-diol et le 3-( (3, 4-dihydroxyphényl) méthyl] 1,2,3 , 4-tétrahydro isoqui oléine 6,7-diol ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmacologiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif le médicament tel que défini ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques objet de l'invention peuvent être préparées comme indiqué ci-dessus. L'invention a également pour objet le 3-phénylméthyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne 6,7-diol et le 3-((3,4-dihy- droxyphényl) méthyl] 1,2 , 3, 4-tétrahydro isoquinoléïne 6, 7-diol ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (IA) correspondant aux produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, X représente un radical Ar représente un radical et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, sont des produits connus. C'est ainsi que le 1-((3,4-dihydroxy phényl) méthyl] 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléine 6, 7-diol ou tétrahydropapaveroline et ses sels, sont décrits ainsi que certaines de leurs propriétés pharmacologiques dans les publications suivantes - Biochem. Pharmacol. 1978, 27(3) 2699-703, - Thérapie 1971, 26(6) 1175-92, - Firm. Found Alcohol Stud. 1975, 23, 197-206, - Biochem. Pharmacol. 1976, 25(9), 1013-20, - Pharmacology 1978, 17(1) 1-7, - J. Med. Chem. 1972, 15(8), 845-6, - J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1975 (16) 1531-7, - J.C.S. (1953), 1465. Le produit de formule 1-((3,4-dihydroxy phényl) méthyl] 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne 4-méthyl 6,7-diol et ses sels ainsi que certaines de leurs propriétés pharmacologiques sont décrits dans les publications suivantes - Chem. Pharm. Bull 1973, 21(8) 1839-40, - Ind. Eng. Chem. Res 1989, 28(2) 221-4. On peut également citer les brevets français BF 2.387.652 et allemand DE 2717001. Le 1,2-benzènediol 4- (2,3,4, 9-tétrahydro 6-hydroxy-lH- pyrido(3,4-b]indol 1-yl) méthyl de formule et ses sels, sont décrits dans la publication Ann. Pharm. Fr. 1978, 36(9-10), 401-8 (ce produit peut également être dénommé E (6 '-hydroxy, 2' , 3', 4' ,9 '-tétrahydro(îH]béta-carbolinyl-l') méthyl] 4-pyrocatechol. Les produits de formule (zig) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène et Y représente un radical dans lequel R' et R'1 sont tels que ou bien ils sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, ou bien ils sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthoxy et Ar représente un radical dans lequel R2 et R3 ont la signification précédente et R', R'1 et R1 ont également la signification précédente sont des produits connus pour partie.Les produits dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et R' et R'1 identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy sont des produits nouveaux. L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation du 3-phénylméthyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne 6,7-diol et du 3-E (3,4-dihydroxyphényl) méthyl] 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléine 6,7-diol et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'hydrolyse sur un produit de formule (II) : ou un sel de ce produit, dans laquelle Alk1 et Alk2 identiques ou différents représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R'a et R'la représentent ou bien chacun un atome d'hydrogène ou bien ils sont identiques ou differents et représentent chacun un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir le produit recherché sous forme de base libre et salifie éventuellement ce produit par un acide minéral ou organique. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé cidessus, - l'agent d'hydrolyse que l'on fait agir sur le produit de formule (II) ou un sel de ce produit de formule (II) tel que le chlorhydrate est l'acide bromhydrique au reflux. On obtient dans ce cas directement le bromhydrate du produit recherché. Ce produit peut être transformé en base libre à l'aide d'une base telle que la soude, la potasse ou le carbonate acide de sodium. On utilise comme produit de départ de préférence, le produit de formule (II) dans laquelle Alk1 et Alk2 représentent chacun un radical méthyle et R' et R'la représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy. Les autres valeurs de Alk1 et Alk2 peuvent être choisies parmi les valeurs alkyle indiquées ci-dessus pour R1 et R3. Les autres valeurs de R'a et R'la peuvent être choisies parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour R' et R'1. La salification éventuelle du produit recherché est effectuée selon les méthodes usuelles par action de l'acide correspondant. Certains produits de formule (II) sont connus et notamment le produit de formule (II) dans lequel Alk1 et Alk2 représentent chacun un radical méthyle, et R'a et R 'la représentent chacun un atome d'hydrogène, est décrit dans la publication Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica Jan-Fev 1975-10 n" 1 p. 19-28. Les autres produits de ce type peuvent être préparés par les mêmes méthodes. Les produits de formule (II') correspondant aux produits de formule (II) dans laquelle R'a et R 'la identiques ou différents représentent chacun un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, peuvent être préparés comme suit On fait réagir un produit de formule (III) dans laquelle Alk1 et Alk2 ont la signification indiquée cidessus, avec un produit de formule (IV) en présence d'une base telle que l'éthyle de sodium dans laquelle R"a et R" la identiques ou différents représentent un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthoxy et Alk3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthyle, pour obtenir un produit de formule (V) que l'on soumet à une hydrolyse acide, de préférence en présence d'acide sulfurique dilué pour obtenir un produit de formule (VI) que l'on soumet à l'action de l'hydroxylamine ou d'un sel d'hydroxylamine tel que le chlorhydrate pour obtenir un produit de formule (VII) que l'on transforme, par exemple en présence de sodium dans l'éthanol en produit de formule (VIII) que l'on traite par l'anhydride formique pour obtenir un produit de formule (II') attendu Les produits de formule (IB) dans lesquels R1 représente un radical méthyle peuvent être préparés à partir des produits de formule (II) par méthylation selon les conditions usuelles par exemple à l'aide d'un halogénure de méthyle tel que l'iodure de méthyle ou le sulfate de méthyle. EXENPLE 1 : Bromhydrate du 3-phénylméthyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne 6, 7-diol Une solution de 3,75 g de chlorhydrate du 6,7-diméthoxy 3-phénylméthyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne décrit dans la publication Eur. J. Ned. Chem. Chemica Thérapeutica Jan-Fév. 1975-10 n" 1 p. 19-28 dans 37 cm3 d'acide bromhydrique à 48 %, est portée au reflux pendant une heure puis glacée, essorée, lavée à l'eau glacée puis à l'éther et séchée sous vide. On obtient 3,4 g de produit F = 255 C. Ce produit est purifié comme suit On dissout ce produit dans 100 cm3 d'éthanol au reflux, filtre à chaud, concentre à 30 cm3, amorce, laisse à 4-5 C essore, lave deux fois à l'éthanol glacé puis sèche à 60 C sous vide. On obtient 1,8 g de produit F = 255 C. On amène à sec les liqueurs mères, dissout le résidu dans 10 cm3 de méthanol, ajoute de l'acétate d'éthyle, concentre jusqu'à cristallisation, glace, essore, lave à l'acétate d'éthyle puis sèche. On obtient 1,5 g de produit F = 250 C. Ces deux jets (3,3 g) sont dissous dans 20 cm3 de méthanol au reflux. On filtre à chaud, ajoute de l'acétate d'éthyle concentre jusqu'à cristallisation, laisse une nuit à 4-5 C, essore, lave à l'acétate d'éthyle, glace puis sèche une heure à 100 C. On obtient 2,1 g de produit attendu F ~ 256 C. Infra-rouge (nujol) Aromatiques : 1631 - 1612 - 1582 (forte) - 1529 (forte) 1499 cm'l Ultra-violet a) dans EtOH infl 226 nm E'1 = 192 infl 259 nm E'1 = 17 infl 264 nm E'1 = 25. max. 287-288 nm E'1 = 118 epsilon = 3950 b) dans EtOH, NaOH 0,1 N max. 275 nm max. 330 nm infl. 380 nm. EXEMPLE 2 : compositions pharmaceutiques On a préparé des gélules répondant à la formule - produit de l'exemple 1 ..................... 50 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée à ..... 400 mg Test pharmacologique : Dans le test suivant les produits sont dénommés comme suit - le produit A est le 1-((3,4-dihydroxy phényl) méthyl] 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne 6,7-diol, - le produit B est le 1,2-benzènediol 4-(2,3,4,9-tétrahydro 6 hydroxy-îH-pyrido (3 ,4-b] indol l-yl) méthyl. Mesure de l'inhibition de la tyrosinekinase du récepteur de l'EGF (Epidermal Growth Factor). On utilise des membranes de cellules A431 (ATCC CRL 1555) comme source de récepteurs de l'EGF. Cette lignée cellulaire exprime à sa surface un grand nombre de récepteur de l'EGF qui possèdent une activité tyrosinekinase. Ces cellules sont préincubées avec ou sans EGF (1000 nM) pendant 15 minutes et ajoutées au tampon HEPES (acide N-2hydroxyéthyl-piperazine N' -2-éthanesulfonique) correspondant (avec ou sans EGP) et contenant des ions Mg2+ (10 mM) et Mn2+ (2 mM) 0,2 % de triton X-100, de l'orthovanadate de sodium (20 micromoles) et l'inhibiteur. Des échantillons contenant ou ne contenant pas le substrat poly(Glu, Ala, Tyr 6 : 3 : 1) sont préparés. On initie la réaction par addition de (gamma32P] ATP (32 micromoles). Après incubation pendant 15 minutes à 30"C les échantillons sont précipités à l'aide d'acide chloroacétique à 10 %, filtrés sur membrane millipore et le 32P incorporé est mesuré avec un compteur de scintillation liquide. Les résultats sont exprimés en CI50, c'est-à-dire la concentration de substance qu'inhibe 50 % de l'activité de l'enzyme, déterminée par une série de dilutions commençant à 51 microgrammes/ml dans les échantillons contenant le substrat et 1'EGF. On obtient les résultats suivants Produit A : 1,1 microgrammes/ml. Produit B : 2,5 microgrammes/ml. Produit de l'exemple 1 : 3,4 microgrammes/ml. REVENDICATIONS 1) Utilisation des produits de formule genérale (I) dans laquelle A) soit Y représente un atome d'hydrogène et X représente un radical et Ar représente ou bien un radical ou bien un radical B) soit X représente un atome d'hydrogène et Y représente un radical dans lequel R' et R'1 sont tels que ou bien ils sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, ou bien ils sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthoxy et Ar represente un radical dans lequel R2 et R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pour la préparation d'un médicament anti-tumoral. 2) Utilisation selon la revendication 1 des produits de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène X représente un radical et Ar représente le radical 3) A titre de médicament le 3-phénylméthyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne 6,7-diol et le 3-((3,4-dihydroxyphényl) méthyl] 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne 6,7-diol ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmacologiquement acceptables. 4) Les compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif le médicament selon la revendication 3. 5) Le 3-phénylméthyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléïne 6,7-diol et le 3- r (3, 4-dihydroxyphényl) méthyl] 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléine 6,7-diol et leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. 6) Procédé de préparation des produits décrits à la revendication 5 et de ses sels caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'hydrolyse sur un produit de formule (II) ou un sel de ce produit, dans laquelle Alk1 et Alk2 identiques ou differents représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R'aet R'la représentent ou bien chacun un atome d'hydrogène, ou bien ils sont identiques ou differents et représentent chacun un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir le produit recherche sous forme de base libre et salifie eventuellement ce produit par un acide mineral ou organique.