Brevet FR2663025A1 — publié le 19911213

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminométhylpyrrolidine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe dans laquelle Ar représente un groupe aromatique phényle, a-naphtyle ou Bnaphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : halogène, (C1 3)- alkyle linéaire ou ramifié, (C13)alcoxy et trifluorméthyle, R1 représente un atome hydrogène ou un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 3)alkyle, un groupe (C13)alcoxyethyle, un groupe (C1 3)alcoxypropyle, un groupe phénylalkyle de formule C6H5-(CH2)n dans laquelle n est 1, 2, 3 ou 4, un groupe di(C1 3)alkylaminoéthyle ou un groupe di(C1 3) alkylaminopropyle, à l'exception du composé pour lequel Ar est phényle et R1 et R2 sont H. Les composés de l'invention existent sous la forme de racémates ou d'énantiomères. Les sels d'addition des composés (I) aux acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel donné en annexe : on fait réagir la proline (II) avec un halogénure aromatique de formule ArX (III), dans laquelle Ar a la signification donnée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, en présence soit de sel de Cu++ sous forme de CuO, soit de cuivre métallique, en milieu basique, par exemple K2CO3, dans un solvant aprotique, tel que le DMF ou la N-méthylpyrrolidone, à une température allant de 100 à 1500C, selon les conditions décrites dans la réaction de Ullmann (Synthesis 9(1974)) pour obtenir un acide de formule (IV). On effectue la transformation de l'acide (IV) en amide (VI), de manière classique, en traitant l'acide (IV) au moyen de carbonyldiimidazole dans un solvant, tel que le tétrahydrofuranne (THF) ou le chlorure de méthylène (CH2Cl2), à une température allant de 20 à 400C pour former l'imidazolide intermédiaire que l'on traite in situ par une amine de formule R1R2NH (V) dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus. On réduit le composé (VI) en amine de formule (I) au moyen d'un hydrure alcalin, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par tout autre moyen approprié, dans un solvant inerte éthéré du type diéthyléther, THF ou dioxanne, à une température de 20 à i000C. Les racémates peuvent être obtenus au départ de (D,L)-proline. Les énantiomères purs peuvent être obtenus soit en partant de L(-)-proline ou de (D)-proline, soit par résolution du mélange racémique au moyen d'un agent de résolution tel qu'un dérivé de l'acide tartrique. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène et R2 est soit un atome d'hydrogène soit un radical phénylalkyle et, parmi ceux-ci, les composés pour lesquels R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène. Parmi ces derniers, les composés de choix sont ceux pour lesquels le radical Ar est un radical phényle portant un substituant en position 3, ce substituant étant de préférence un radical alkyle ou un atome d'halogène. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 1-(3-méthylphényl)pyrrolidine-2-méthylamine et son chlorhydrate. 1.1. Acide 1-(3-méthylphényl)pyrrolidine-2-carboxylique. Dans un ballon tricol de 2 1, on introduit 79,0 g (0,685 mole) de DL-proline, 119,9 g (0,701 mole) de 3-bromotoluène, 97 g (0,703 mole) de K2CO3 et 5,0 g de CuO dans 150 cm3 de DMF. On porte le mélange à la température de reflux pendant 27 heures. On reprend le solide formé dans 2 l d'eau, on filtre, extrait le produit décarboxylé avec CH2Cl2 filtre à nouveau et acidifie par HCl dilué, jusqu'à pH = 4,0. On obtient un solide légèrement verdâtre que l'on filtre, rince à l'eau et séche en présence de P205. 1.2 1-(3-méthylphényl)pyrrolidine-2-carboxamide. A 10,0 g (0,0487 mole) de l'acide obtenu sous 1.1. dans 400 cm3 de CH2Cl2, on ajoute par portions 12,2 g (0,0755 mole) de carbonyldiimidazole et laisse le mélange à la température ambiante, pendant 4 heures. Une solution limpide, jaune se forme. On y fait barboter de l'ammoniac pendant 2 h et agite le mélange à la température ambiante pendant 17 h. On traite le mélange à l'eau, le fait décanter, lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient un solide que l'on fait recristalliser dans du toluène. F = 147,5 - 1490C. Rendement = 95,5 %. 1.3. 1-(3-méthylphényl)pyrrolidine-2-méthylamine et son chlorhydrate. Dans un ballon tricol de 0,5 1, on introduit sous argon, 2,6 g (0,0690 mole) de LiAlH4 dans 60 cm3 de THF sec, puis on ajoute de o à 5 C, 9,4 g (0,0460 mole) de l'amide obtenu sous 1.2. dans 120 cm3 de THF sec. On laisse en contact 30 mn, puis porte le mélange à reflux pendant 9,5 heures. On traite la solution obtenue par 20 cm3 de NaOH à 6,5 %. On filtre le précipité, rince au THF, sèche et concentre la solution. Une huile jaune se forme. On prépare le chlorhydrate en faisant réagir 8,7 g (0,0457 mole) de base et 457 cm3 d'une solution de HCl dans de l'isopropanol (0,1 mole) Une solution limpide jaune se forme. On la concentre de moitié et on ajoute de l'acétate d'éthyle. il se forme un solide blanc que l'on filtre et recristallise 2 fois dans un mélange isopropanol/ethanol (1/1). F = 228 - 2310C. Rendement : 71,2 %. Exemple 2. Isomère(S)(-) de la 1-(3-méthylphényl)pyrrolidine-2-méthyla- mine et son chlorhydrate. 2.1. (S)(-)Acide 1-(3-méthylphényl)pyrrolidine-2-carboxyli- que. Dans un ballon de 500 cm3 on introduit 16,0 g (0,138 mole) de L(-) proline, 24,1 g (0,141 mole) de 3-bromotoluène, 19,8 g (0,143 mole) de K2CO3 et 1,0 g de CuO dans 30 cm3 de DMF. On porte le mélange à la température de reflux pendant 23 heures. On reprend la solution dans 500 cm3 d'eau, filtre, extrait le produit décarboxylé avec CH2Cl2, filtre à nouveau, et acidifie par HCl dilué, jusqu'à pH = 4,0. Une huile brune se forme que l'on extrait au CH2Cl2, -sèche et concentre. Rendement : 90,2 %. 2.2 (S)(-) 1-(3-méthylphényl)pyrrolidine-2-carboxamide. Dans un ballon tricol de 2 l, on introduit sous argon, 25,4 g (0,124 mole) de l'acide obtenu sous 2.1. brut, dans 800 cm de CH2Cl2 et on ajoute par portions 31,1 g (0,192 mole) de carbonyldiimidazole. On agite le mélange 5 heures à la température ambiante. On refroidit la solution forme e par un mélange eau + glace et on fait passer un courant d'ammoniac, pendant 2 heures. On agite la solution toute la nuit, la traite à l'eau, sèche et concentre pour obtenir un solide que l'on fait recris-taller dans un mélange cyclohexane/toluène (1/1). Rendement = 18,6 %. F = 157-1590C. 2.3. (S)(-) 1-(3-méthylphényl)pyrrolidine-2-méthylamine et son chlorhydrate. Dans un ballon tricol de 500 cm3, on introduit sous argon, 1,3 g (0,0338 mole) de LiAlH4 dans 40 cm3 de THF sec, puis on ajoute à 0-50C, 4,6 g (0,0225 mole) de l'amide obtenu en 2.2. dans 100 cm3 de THF. On laisse le mélange en contact pendant 30 mn, puis porte le mélange à reflux pendant 14,5 heures. On traite la solution par 15 cm3 de NaOH à 6,5 tout en refroidissant. On filtre le précipité, rince la solution avec de l'acétate d'éthyle, sèche et concentre. On obtient une huile brune. On prépare le chlorhydrate en faisant réagir 4,25 g (0,0223 mole) de base et 230 cm3 de HCl dans de l'isopropanol (0,1 m/l).Il se forme une solution limpide et jaune que l'on concentre aux 3/4, et ajoute de l'acétate d'éthyle. On fait recristalliser le solide formé dans un mélange isopropanol/éthanol (9/1). F = 253,5 - 2570C. Rendement = 77,5 %. [&alpha;]D20 ad = 510 (MeOH c = 0,107). Exemple 3. Isomère (R)(+) de la 1-(3-méthylphényl)pyrrolidi- ne-2-méthylamine et son chlorhydrate. On fait réagir 11,85 g (0,0623 mole) de 1-(3-méthyl-phényl)- pyrrolidine-2-méthylamine et 23,45 g (0,0623 mole) d'acide (L)(-)dibenzoyltartrique sous la forme de monohydrate dans 800 cm3 de méthanol. On obtient une solution jaune limpide, à 400C. On concentre totalement la solution pour obtenir un solide blanc rosé que l'on reprend dans 600 cm3 d t éthanol. On porte à la température du reflux pendant 4 h. On filtre la solution à chaud et obtient un solide blanc que l'on rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther. F = 187-188,50C. [alD - -61,8 (méthanol, c = 0,110). On libère la base du sel dans de l'eau, en la traitant par une solution saturée de bicarbonate de sodium et en extrayant au chlorure de méthylene. On lave le composé à l'eau, le sèche et le concentre. On obtient une huile jaune à partir de laquelle on prépare le chlorhydrate (par réaction de 0,0145 mole de base et de 145 cm3 d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol (0,1 mole/l). On obtient une solution limpide, jaune clair que l'on concentre. On fait recristalliser le solide obtenu dans un mélange isopropanol/éthanol (9/1). F = 258-260,5 C. [&alpha;]D20 = +49,5 (méthanol, c=0,107). Example 4. 1-(4-chlorophényl)pyrrolidine-2-méthylamine et son chlorhydrate. 4.1 Acide 1-(4-chlorphényl)pyrrolidine-2-carboxylique. Dans un ballon tricol de 2 1, on introduit 79,0 g (0,685 mole) de (D,L)-proline, 34,2 g (0,701 mole) de 4-bromo-1chloro-benzène, 97 g (0,703 mole) de K2CO3 et 5,0 g de CuO dans 150 cm3 de DMF. On porte le mélange à la température de reflux pendant 30 heures. On reprend le solide formé dans 1,5 1 d'eau, on filtre, extrait le produit décarboxylé avec CH2Cl2, filtre à nouveau et acidifie par HCl dilué, jusqu'à pH = 3,0. On obtient un solide que l'on filtre, et sèche sur sur MgSO4. On le fait recristalliser dans un mélange toluène/acétate d'éthyle (III). F = 139-143 C. Rendement = 39,6 %. 4.2. 1-(4-chlorphényl)pyrrolidine-2-carboxylique. Dans un ballon tricol de 500 cm3, on introduit sous argon, (0,0268 mole) de l'acide obtenu sous 1.1. dans 180 cm3 de CH2C12 et on ajoute par portions 6,8 g (0,0417 mole) de carbonyldiimidazole. On laisse le mélange à la température ambiante,pendant 4 heures. Une solution limpide, orange se forme. On y fait barboter de l'ammoniac pendant 2 h et agite le mélange à la température ambiante pendant la nuit. On traite le mélange à l'eau, le fait décanter, lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient un solide que l'on fait recristalliser dans un toluène. F = 136-137,5 C. Rendement = 83,3 %. 4.3. 1-(4-chlorphényl)pyrrolidine-2-méthylamine et sono chlorhydrate. Dans un ballon tricol de 250 cm3, on introduit sous argon, 1,27 g (0,0335 mole) de LiAlH4 dans 30 cm3 de THF sec, puis on ajoute à 0-50C, 5,0 g (0,223 mole) de l'amide obtenu sous 4.2. dans 60 cm3 de THF sec. On laisse en contact 30 mn, puis porte le mélange à reflux pendant 11 heures. On traite la solution obtenue par 12 cm3 de NaOH à 6,5 %. On filtre le précipité, rince au THF, sèche et concentre la solution. Une huile jaune se forme. On prépare le chlorhydrate en faisant réagir 4,6 g (0,0218 mole) de base et 218 cm3 d'une solution de HCl dans de l'isopropanol (0,1 mole/l). Une solution limpide jaune se forme. On la concentre aux 3/4 et on ajoute de l'acétate d'éthyle. Il se forme un solide blanc que l'on filtre et recristallise 2 fois dans de l'isopropanol. F = 215-217 C. Rendement : 67,3 %. Exemple 5. (S)(-)-N-(phényléthyl)-1-phénylpyrrolidine-2- méthanamine et son fumarate. 5.1. Chlorhydrate de l'acide 1-phenylpyrrolidine-2-carboxy- lique. Dans un ballon tricol de 2 1, on introduit 158 g (1,37 mole) de (L)(-)proline), 220 g (1,40 mole de bromobenzène, 194 g (1,40 mole) de K2CO3 et 10 g de CuO dans 450 ml de DMF. On porte le mélange à la température de reflux pendant 37 heures. On ajoute 1 1 d'eau, on filtre sur célite, extrait le produit décarboxylé avec CH2Cl2, filtre à nouveau et acidifie par HCl dilué jusqu'à pH 4,0. On extrait au CH2Cl2, lave à l'eau, sèche et évapore. On reprend le produit par de l'acétate d'éthyle et fait barboter de l'HCl gazeux. On obtient un solide que l'on filtre, rince avec un peu d'alcool et sèche en présence de P2O5. Rendement = 64 %. 5.2. (S)-N-phényléthyl-1-phényl pyrrolidine-2-carboxamide. Dans un ballon tricol de 500 ml, on introduit sous argon 20 g (0,0878 mole) de l'acide obtenu sous 5.1. dans 150 ml de THF. On ajoute par portions 20 g (0,12 mole) de carbonyldiimidazole et chauffe le mélange à 400C pendant 1/2 heure et on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute ensuite dans le mélange réactionnel 12,5 ml (0,10 mole) de phényl éthylamine diluée dans 20 ml de THF. On laisse le mélange 17 h sous agitation à la température ambiante. On chasse le THF au rotovapor et on reprend par un mélange eau (300 ml) + NaOH 1N (50 ml). On extrait au CH2Cl2, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore. On obtient un solide que l'on purifie par chromatographie CH2Cl2/AcOEt. 98/2. F = 74-760C. Rendement = 85 %. 5.3. (S)-N-phényléthyl-1-phénylpyrrolidine-2-méthanamine et son fumarate. Dans un ballon tricol de 0,5 1, on introduit, sous argon, 1,55 g de LiALH4 dans 80 ml de dioxanne sec, puis on ajoute 8 g (0,027 mole) de l'amide obtenu sous 5.2. dans 80 ml de dioxanne sec. On porte le mélange à la température de reflux pendant 8 heures. On hydrolyse la solution obtenue par 50 ml de NaOH 1N en refroidissant. On filtre, extrait au CH2Cl2,, sèche et concentre la solution. L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en utilisant un mélange CH2Cl2/MeOH 99/1. On prépare le fumarate du composé en faisant réagir 4,8 g (0,0174 mole) de base dissous dans 10 ml d'AcOEt et 2 g (0,0174 mole) d'acide fumarique dissous dans 10 ml d'éthanol absolu. Il se forme un solide blanc que l'on fait recristalliser dans un mélange CH3CN-MeOH (1/1). 24 F = 193-1950C. Rendement : 72 8. EaJ = =37,50 (c=0,11, EtOH). Exemple 6. (S) -N- (phénylpropyl ) -1 -phénylpyrrolidine-méthana- mine et son chlorhydrate. 6.1. Le chlorhydrate de l'acide 1-phénylpyrrolidine-2-carboxylique est obtenu de la même manière que dans l'exemple 5.1 6.2. N-(phénylpropyl)-1-phénylpyrrolidine-2-carboxamide. Dans un ballon tricol de 100 ml on introduit sous argon 5 g (0,022 mole) de l'acide obtenu sous 6.1. dans 50 ml de THF, on ajoute par portions 5 g (0,022 mole) de carbonyldiimidazole et chauffe le mélange à 400C pendant 1/2 heure. On le laisse refroidir à la température ambiante, on ajoute dans le mélange réactionnel 4,4 ml (0,031 mole) de 3-phényl-1-propylamine diluée dans 10 ml de THF. On agite pendant 17 h à la température ambiante. On chasse au rotovapeur le THF et on reprend le mélange par de l'eau (100 ml) et de la soude 1N (20 ml). On extrait au CH2Cl2, lave à l'eau, sèche et évapore. On obtient un solide que l'on purifie par chromatographie avec un mélange CH2C12/ MeOH (98/2). Rendement 56,8 %. 6.3. (S)-N- (phénylpropyl) -1 -phénylpyrrolidine-2-méthanamine et son chlorhydrate. Dans un ballon tricol de 100 ml et sous argon on introduit 0,570 g (0,015 mole) de AlLiH4 dans 25 ml de dioxanne anhydre puis on ajoute 2 g (0,0065 mole) d'amide obtenu sous 6.2. On porte le mélange à reflux pendant 6 h. On traite la solution obtenue par 30 ml de NaOH 1N tout en refroidissant. On filtre le précipité, extrait au CH2Cl2, sèche et concentre. La base est obtenue sous forme d'huile. On prépare le chlorhydrate en faisant réagir 1,3 g (0,0044 mmole) de base et 40 ml de HCl dans de l'isopropanol (0,1 m/l). il se forme un précipité blanc par addition d'éther. F = 174-175 C. 24 Rendement = 56 %. (aJ = -30,4 (c = 0,12, EtOH). Tableau Composé Ar R1 R2 [&alpha;]D sel F( C) 1 C6H5 CH3 CH3 dl HCl 190-1 2 C6H5 CH3 CH3 dl HCl 225-7 3 C6H5 CH3 CH3 dl HCl 260-3 4 C6H5 CH3 CH3 -51 HCl 278-280 (c=0,12, MeOH) 5 C6H5 CH3 CH3 +50,5 HCl 277-9 (c=0,105, MeOH) 6 4-CH3-C6H4 H H dl HCl 240-2 7 4-Cl-C6H4 H H dl HCl 215-7 Composé Ar R1 R2 [&alpha;;]D sel F( C) 8 4-CH3-C6H4 H H dl HCl 206-8 9 3-CH3-C6H4 H H dl HCl 228-231 10 3-CH3-C6H4 H H -51 HCl 253,5-257 (c=0,107, MeOH) 11 3-CH3-C6H4 H H + 49,5 HCl 258-260,5 (c=0,107, MeOH) 12 3-Cl-C6H4 H H dl HCl 247-250 13 2-CH3-C6H4 H H dl HCl 207-209,5 14 3-CH3O-C6H4 H H dl HCl 212-5 15 2-CH3O-C6H4 H H dl HCl 163-6 16 ss-C10H8 H H dl HCl 248-251 17 &alpha;;-C10H8 H H dl HCl 228-231 18 C6H5 H -(CH2)2N(CH3)2 dl HCl 235-238 Composé Ar R1 R2 [&alpha;]D sel F( C) 19 2,3-(CH3)2-C6H3 H H dl HCl 187-9 20 C6H5 H -(CH2)-3N(CH3)2 dl diHCl 230-3 21 C6H5 H (CH2)3-C6H5 -30,4 HCl 174-5 (c=0,12-C2H5OH) 22 C6H5 CH3 (CH2)3-C6H5 -26,5 HCl 109-110 (c=0,12-C2H5OH) 23 C6H5 H (CH2)4-C6H5 -30 HCl 137-8 (c=0,09-C2H5) 24 C6H5 H (CH2)3-C6H5 -53,33 fumarate 163-4 (c=0,12-C2H5OH) 25 C6H5 H CH2-C6H5 -34,54 fumarate 174-6 (c=0,11,C2H5OH) 26 C6H5 CH3 CH2-C6H5 -118,57 fumarate 153-155 (c=0,14,C2H5OH) 27 3-CF3-C6H5 H H dl HCl 240-244 Composé Ar R1 R2 [&alpha;;]D sel F( C) 28 C6H5 H (CH2)2-C6H5 -3,7 fumarate 193-5 (c=0,10, C2H5OH) 29 C6H5 H (CH2)2-C6H5 -70,1 fumarate 160-2 (c=0,0884, C2H5OH) 30 C6H5 H (CH2)2-OCH3 -24,7 fumarate 160-2 (c=0,26, C2H5OH) 31 C6H5 H (CH2)2-OCH3 -84,5 fumarate 98-100 (c=0,2, C2H5OH) 32 C6H5 H (CH2)3-OCH3 -36,6 fumarate 155-7 (c=0,23, C2H5OH) 33 C6H5 H (CH2)3-OCH3 -6,7 fumarate 102-4 (c=0,23, C2H5OH) 34 -3,4-(CH3)-2-C6H5 H dl HCl 261-3 35 3-F-C6H5 H -30 fumarate 170-2 (c=0,14, C2H5OH) Composé Ar R1 R2 [&alpha;]D sel F( C) 36 3-i-C3H7C6H5 H H -32,5 fumarate 176-8 (c=0,16, C2H5OH) 37 3-C2H5-C6H4 H H -20,7 fumarate 177-9 (c=13, C2H5OH) 38 3-C2H5-C6H4 CH3 CH3 -58,6 fumarate 165-7 (c=0,14,C2H5OH) 39 3-C2H7-C6H4 H H -43 fumarate 170-2 (c=0,2,C2H5OH) 40 3-CH3O-C6H4 CH3 CH3 -42,7 fumarate 185-7 (c=0,26,C2H5OH) Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Activité anticonvulsivante Ils inhibent les convulsions toniques induites chez la souris par un électrochoc supramaximal. Les composés étant administrés par voie intrapéritonéale 30 minutes, ou par voie orale 60 minutes, avant l'application sur la cornée d'un choc électrique (10 mA, 50Hz pendant 0,5s), on détermine graphiquement les DA50, doses qui inhibent les effets convulsivants de l'électrochoc chez 50 % des animaux. Pour les composés de l'invention les DA50 se situent entre 5 et 50 mg/kg par voie intrapéritonéale Activité antasoniste des acides aminés excitateurs Ils inhibent les effets stimulants du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) sur le taux de monophosphate-3',5' de guanosine cyclique (cGMP) dans le cervelet du rat immature, selon un essai tel que décrit dans J. Neurochem. (1987), 49, NO 1, 195-200. Les concentrations CI50, qui inhibent de 50 % les effets du NMDA, sont de l'ordre de 1 à 100 pM pour les composés l'invention. Activité antiischémiaue Les propriétés anti-ischémiques cérébrales des composés de l'invention ont été évaluées sur le test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie cérébrale globale est induite chez la souris après un arrêt cardiaque provoqué par injection d'une solution saturée de MgCl2 dans la veine caudale. Des études préliminaires ont montré que la chute de pression artérielle est similaire chez tous les animaux et que celle-ci est pratiquement nulle après 6.3 + 0.8 s. L'arrêt cardiaque est suffisamment brutal pour que le chlorure de magnésium n'atteigne pas le lit capillaire cérébrovasculaire. Le "temps de survie" est le temps qui sépare l'injection du chlorure de magnésium du dernier mouvement inspiratoire. La disparition complète des réserves énergétiques cérébrales ou, plus précisément, la perte de l'autorythmicité des centres respiratoires cérébraux se traduit par un arrêt des mouvements thoraciques. Cet arrêt respiratoire survient environ 19 s après l'injection de chlorure de magnésium. On mesure le temps de survie 10 minutes après une injection intrapéritonéale ou 30 minutes après l'administration par voie orale du composé à tester. La différence entre le temps de survie des animaux traités et le temps de survie des animaux témoins est reportée sur un graphique en fonction du logarithme de la dose (exprimée en base). La dose EQ est la dose qui augmente le temps de survie des animaux traités de 3 secondes. Cette valeur est reproductible et toujours statistiquement significative. Les doses EQ des composés de l'invention se situent entre 10 et 100 mg/kg par voie intrapéritonéale et entre 20 et 100 mg/kg par voie orale. Enfin la toxicité aiguë des composés de l'invention a été évaluée chez la souris. Les doses léthales DL50, doses qui provoquent 50 % de mortalité des animaux, se situent entre 30 et 300 mg/kg par voie intrapéritonéale, et entre 100 et 1000 mg/kg par voie orale. Les résultats des essais montrent que, in vitro, les composés inhibent partiellement ou totalement les effets des acides amines excitateurs, plus particulièrement du NMDA. In vivo ils possèdent des propriétés anticonvulsivantes et antiischémiques. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement des désordres neurologiques tels que les états convulsifs en général, l'épilepsie et la spasticité en particulier, et des états de stress et d'anxiété. Ils peuvent être également utilisés pour le traitement ou la protection vis à vis des ischémies cérébrales d'origines diverses telle que hypoglycémiques, hypoxiques et, en géné ral, dans le traitement des encéphalopathies métaboliques, dans la protection vis à vis de la dégénérescence neuronale ainsi que des amino-acidopathies impliquant un désordre de la fonction neuronale, et dans le traitement des maladies neurologiques. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de i à 1000 mg. Annexe Revendications 1. Dérivés de 2-amino-méthylpyrrolidine, sous la forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe aromatique phényle, a-naphtyle ou Bnaphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : halogène, (C1-3)- alkyle linéaire ou ramifié, (C1 3)alcoxy et trifluorométhyle, R1 représente un atome hydrogène ou un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 3)alkyle, un groupe (C1 -3)alcoxyéthyle, un groupe (C13)alcoxypropyle, un groupe phénylalkyle de formule C6H5-(CH2) n~ dans laquelle n est 1, 2, 3 ou 4, un groupe di(C1 3)alkylaminoéthyle ou un groupe di(C1 3) alkylaminopropyle, à l'exception du composé pour lequel Ar est phényle et R1 et R2 sont H, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical phénylalkyle tel que défini ci-dessus. 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés par le fait que R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène. 4. Dérivés selon la revendication 3, caractérisés par le fait que Ar est un radical phényle portant un substituant en position 3. 5. Dérivés selon la revendication 4, caractérisés par le fait que Ar est un radical phényle portant en position 3 un radical (C1~3)alkyle linéaire ou ramifié ou un atome d ' halogène. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la proline avec un halogénure aromatique de formule ArX (III) dans laquelle Ar a la signification donnée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, en présence de sel de cuivre sous forme de CuO ou de cuivre métallique, en milieu basique, dans un solvant aprotique, à une température allant de 100 à 1500C, pour obtenir un acide de formule (IV) on effectue la transformation de l'acide (IV) en amide (VI), de manière classique, en traitant l'acide (IV) au moyen de carbonyldiimidazole dans un solvant, tel que le tétrahydrofuranne (THF) ou le chlorure de méthylène (CH2Cl2), à une température allant de 20 à 400C pour former l'imidazolide intermédiaire que l'on traite in situ par une amine de formule R1R2NH (V) dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus, puis enfin on réduit le composé (VI) en amine de formule (I) au moyen d'un hydrure alcalin, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par tout autre moyen approprié, dans un solvant inerte éthéré à une température de 20 à 1000C. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, associé à un excipient convenable.