Brevet FR2666581A1 — publié le 19920313

La présente invention concerne un procédé de préparation d'acétate de tocophérol. Le tocophérol est généralement obtenu par condensation de la triméthylhydroquinone sur l'isophytol en présence de chlorure de zinc, en opérant dans un solvant organique tel que l'acide acétique ou le dioxanne, à une température comprise entre 0 et 500C (Smith et coll; J.Org.Chem., 4, 311 (1939)). Le produit issu de cette réaction peut ensuite être transformé en acétate de tocophérol par acétylation. Cependant, l'un des inconvénients majeurs de cette réaction réside dans le fait qu'elle génère des effluents zinciques, dont le traitement pose de nombreux problèmes, et en particulier à l'échelle industrielle. On connait par ailleurs dans l'art antérieur des études concernant la préparation d'hydroxychromanes méthylés. Notamment, Lars et coll. (Acta Chem. Scand. 22 (1968) 3160) et Jurd et coll. (Tetrahedron Letters 25, 2275 (1971)) ont étudié la possibilité de réaliser la condensation de la diméthylhydroquinone sur l'alcool 1,1-diméthyl allylique en présence d'acide formique. Toutefois la possibilité d'utiliser ce type de catalyseur pour la préparation du tocophérol n'a jamais été étudiée par ces auteurs. De plus, ce type de procédé aboutit à un mélange d'hydroxychromane et de son formiate qu'il faut ensuite retraiter pour éliminer les formiates avant d'acétyler le produit. Jusqu'à aujourd'hui, ce mélange était transformé en acétate par - alcoolyse du formiate, - élimination de l'alcool, et - acétylation (voir Lars et coll. précitée). L'inconvénient majeur de ce procédé réside dans l'obligation d'éliminer totalement l'alcool utilisé pour alcoolyser les formiates avant de réaliser l'acétylation. Cette étape intermédiaire impose en effet l'interruption du procédé, une distillation supplémentaire, un changement de solvant, et, dans la mesure où la distillation n'est pas toujours complète, affecte de plus les rendements de la réaction. Il a maintenant été trouvé qu'il est possible d'uti-liser l'acide formique pour catalyser la condensation de l'isophytol et de la triméthylhydroquinone. En outre, cette réaction s'effectue avec des rendements supérieurs aux procédés de l'art antérieur. De plus, il a également été trouvé que l'on peut remédier aux inconvénients énoncés ci-dessus en utilisant un acétate d'alkyle comme solvant, pour préparer l'acétate de tocophérol à partir du mélange résultant de la condensation. Ceci permet en effet d'éviter l'étape intermédiaire de distillation de l'alcool, l'utilisation d'un nouveau solvant pour l'acétylation, et par conséquent, simplifie le procédé et permet d'en améliorer les rendements. L'objet de la présente invention réside donc dans un procédé de préparation d'acétate de tocophérol caractérisé en ce que - dans un prémière étape, on fait réagir l'isophytol et la triméthylhydroquinone en présence d'acide formique, - dans une deuxième étape, après distillation de l'acide formique, on traite le mélange tocophérol / formiate de tocophérol ainsi obtenu par un acétate d'alkyle, et - dans une troisième étape, on acétyle dans le même milieu le tocophérol formé pour générer l'acétate de tocophérol. Ce procédé permet d'obtenir l'acétate de tocophérol rapidement et avec de très bon rendements, sans utiliser de catalyseur acide de Lewis et sans générer d'effluents zinciques. Lors de la première étape, il peut être particulièrement avantageux d'opérer en présence d'un acide protique. En effet, la condensation requiert deux phases successives, à savoir l'accrochage de l'isophytol sur le cycle aromatique, puis la cyclisation. La demanderesse a maintenant trouvé qu'il est possible d'améliorer le processus de cyclisation, et ainsi le rendement global de la condensation en travaillant en présence d'un acide protique. A titre d'exemple, on peut citer l'acide sulfurique qui donne de bons résultats. Pour une bonne mise en oeuvre de l'invention, il est souhaitable que les concentrations en produits de départ soient telles que le rapport molaire triméthylhydroquinone / isophytol- soit compris entre 0,5 et 2; et de préférence entre 0,8 et 1,2. D'une manière générale, il est d'ailleurs préférable d'opérer en présence d'un leger excès de triméthylhydroquinone. De plus, le rapport pondéral acide formique / isophytol est de préférence compris entre 3 et 6. Par ailleurs, la réaction est avantageusement conduite à une température comprise entre 20 et 1000C, pendant une période allant de 1 h à 4 h environ. Finalement, on peut mettre en oeuvre le procédé de l'invention en chargeant dans un ballon simultanément tous les réactifs, ou, en coulant l'isophytol sur le mélange acide formique / triméthylhydroquinone chauffé à la température de réaction, éventuellement en présence de l'acide protique. La réaction est ensuite poursuivie sous agitation, pendant la durée choisie. Cette réaction s'effectue avec des rendements voisins de 100%. L'acide formique est ensuite distillé, et le mélange résultant est soumis à la seconde étape réactionnelle. La seconde étape consiste à transformer le formiate de tocophérol en tocophérol prêt pour l'acétylation. Selon l'invention, on utilise un acétate d'alkyle, et de préférence, un acétate d'éthyle ou de méthyle. Par ailleurs, il peut être particulièrement avantageux d'opérer en milieux aqueux, ou en présence de l'alcool aliphatique correspondant à l'alkyle utilisé. Pour une bonne mise en oeuvre du procédé de l'invention, on utilise une quantité d'acétate d'alkyle telle que le rapport molaire tocophérol / acétate d'alkyle soit compris entre 0,5 et 10 et de préférence entre 1 et 5. Dans le rapport ci-dessus, il s'agit de la quantité totale en tocophérol (forme libre + formiate). Avantageusement, la réaction est conduite à une température comprise entre 20 et 100"C, pendant une période qui peut aller de 30 minutes à 4 heures. La troisième étape peut s'enchaîner directement sur la seconde, en ajoutant au milieu réactionnel un agent acétylant, et de préférence de l'anhydride acétique. Cette réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre 20 et 1000C, pendant une période qui peut aller de 30 minutes à 4 heures. L'acétate de tocophérol obtenu peut ensuite être récupéré par neutralisation du milieu réactionnel et concentration. Le procédé de l'invention permet d'obtenir des rendements en acétate de tocophérol supérieurs à 90%. L'invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. EXEMPLE 1 Dans un ballon tricol de 250 ml equipé d'une agitation, d'une ampoule de coulée, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on charge sous atmosphère inerte, dans l'ordre - triméthylhydroquinone : 15,4 g (0,1 mole) - acide formique : 61 g - isophytol à 95% : 31,3 g (0,1 mole) - acide sulfurique concentré : 0,37 g (3,5 mmoles) On chauffe avec un bain à 780C tout en agitant. On note une exothermie à 820C après 15 minutes de réaction. Après 2 h à 760C, la masse réactionnelle est mise sous un vide de 100 mm de mercure et l'acide formique est distillé. 50,9 g d'acide formique sont distillés, soit 84gó de l'acide engagé. On ajoute alors dans le ballon 50ml d'acétate d'éthyle et 5ml d'ethanol, porte au reflux pendant une heure puis distille pendant 1 h 30. La température de la masse passe de 78 à 910C, et celle des vapeurs, de 54 à 700C. On ajoute alors 35ml d'anhydride acétique et chauffe 1 h à 500C. On neutralise ensuite par de l'acétate de potassium, et concentre à poids constant (1h à 600C sous 0,2 mm de mercure), pour obtenir un culot organique de 50,3 g que l'on dose par chromatographie gazeuse. Le rendement en acétate de tocophérol est de 91,6%. EXEMPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1. Après avoir distillé l'acide formique, on ajoute dans le ballon 50 ml d'acétate d'ethyle et 5 ml d'eau. Après distillation 1h30, on suit le même processus réactionnel. On obtient un rendement en acétate de tocophérol de 92,8%. EXEMPLE 3 On utilise le même mode opératoire et la même charge que dans l'exemple 1. En fin de condensation, on distille 52,8 g d'acide formique. On reprend alors par 50 ml d'acétate d'éthyle, porte au reflux 1 h à 820C dans la masse, puis distille en 1 h 28,8g, entre 61 et 750C dans les vapeurs. On ajoute alors 20ml d'acétate d'éthyle puis 35 ml d'anhydride acétique et chauffe 1 h à 500C, neutralise par 0,7 g d'acétate de potassium et concentre à poids constant, obtenant un culot organique de 50,4 g que l'on dose par chromatographie gazeuse. Le rendement en acétate de tocophérol est de 86,6%. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'acétate de tocophérol caractérisé en ce que - dans un prémière étape, on fait réagir l'isophytol et la triméthylhydroquinone en présence d'acide formique, - dans une deuxième étape, après distillation de l'acide formique, on traite le mélange tocophérol / formiate de tocophérol ainsi obtenu par un acétate d'alkyle, et - dans une troisième étape, on acétyle dans le même milieu le tocophérol formé pour générer l'acétate de tocophérol. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, dans la première étape, on opère en outre en présence d'un acide protique. 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'acide protique est l'acide sulfurique. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le rapport molaire triméthylhydroquinone / isophytol est compris entre 0,5 et 2. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le rapport pondéral acide formique / isophytol est compris entre 3 et 6. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que la condensation est conduite à une température comprise entre 20 et 1000C, pendant une période allant de 1 h à 4 h. 7. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, dans la deuxième étape, on opère en milieux aqueux, ou en présence de l'alcool aliphatique correspondant à l'alkyle utilise. - 8. Procédé selon les revendications 1 et 7 caractérisé en ce que l'acétate d'alkyle est un acétate d'éthyle ou de méthyle. 9. Procédé selon l'une des revendications 1, 7 et 8 caractérisé en ce que le rapport molaire tocophérol / acétate d'alkyle est compris entre 0,5 et 10 et de préférence entre 1 et 5. 10. Procédé selon l'une des revendications 1, 7, 8 et 9 caractérisé en ce que la deuxième étape est conduite à une température comprise entre 20 et 1000C, pendant une période qui peut aller de 30 minutes à 4 heures. 11. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, dans la troisième étape, on acétyle au moyen d'anhydride acétique.