Brevet FR2670487A1 — publié le 19920619

La présente invention concerne un nouveau sel de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide, les compositions pharmaceutiques qui le contiennent, en particulier les composés adaptés pour l'administration intranasale, et son application en médecine. Le 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H- indole-5-méthanesulfonamide, qui peut être représenté par la formule (I) CH 3 (O) et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, sont décrits dans le brevet britannique n 2 162 522 Le composé de formule (I) présente une activité vasoconstrictrice sélective et est utile dans le traitement de la migraine Les sels physiologiquement acceptables du composé de formule (I) spécifiquement décrits dans le brevet britannique n 2 162 522 sont les sels de succinate, hémisuccinate, fumarate, benzoate, méthanesulfonate et chlorhydrate. On a maintenant trouvé de façon surprenante qu'un sel particulier du composé de formule (I), qui relève de la portée des sels décrits et revendiqués dans le brevet britannique n 2 162 522, mais qui n'y est pas spécifiquement décrit, est avantageux pour la préparation de certaines compositions pharmaceutiques, en particulier pour l'administration intranasale. L'invention fournit donc le sel de sulfate de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide ( 2:1), et ses produits de solvatation, y compris les hydrates, physiologiquement acceptables. Sous un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique comprenant le sel de sulfate de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide ( 2:1) ou un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables comme ingrédient actif avec un support pharmaceutiquement acceptable à cet effet. Il est également fourni comme un autre aspect de l'invention un sel de sulfate de 3-l 2- (diméthylamino)éthylll-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide ( 2:1) et ses produits de solvatation physiologiquement acceptables pour application en thérapeutique, en particulier en médecine humaine On appréciera que l'application thérapeutique comprend, sans nécessairement s'y limiter, l'utilisation du sel de sulfate de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H- indole-5-méthanesulfonamide ( 2:1) ou d'un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables comme substance thérapeutique active. Sous un autre aspect, il est fourni l'application du sel de sulfate de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ( 2:1) ou d'un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables à la préparation d'un médicament pour utilisation dans le traitement des états associés à une douleur céphalique comme la céphalée vasculaire de Horton, l'hémicrânie paroxysmique chronique, le mal de tête associé aux désordres vasculaires, le mal de tête associé à des substances ou au sevrage de ces substances (par exemple le sevrage des drogues), le mal de tête dû à la tension, et en particulier la migraine. On a trouvé que le sel de sulfate de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ( 2:1) ou un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables est étonneamment avantageux lorsqu'il est administré par voie intranasale. Les compositions orales peuvent être associées à certains inconvénients dans le traitement des états associés à la douleur céphalique Ainsi ces états, en particulier la migraine, sont souvent accompagnés par une nausée qui rend difficile pour le malade de prendre une composition orale Il est également très souhaitable, en particulier dans le traitement des états aigus, que les compositions pharmaceutiques aient une biodisponibilité élevée et une survenue d'action rapide et constante On peut obtenir une absorption rapide par administration parentérale mais ceci peut être inacceptable pour certains malades, en particulier si le médicament doit être auto-administré. L'administration intranasale représente une autre voie commode pour l'administration. Par conséquent, un autre aspect de l'invention fournit un procédé pour le traitement d'un mammifère, y compris l'homme, comprenant l'administration intranasale d'une quantité efficace de sulfate de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ( 2:1) ou d'un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables, en particulier dans le traitement des états associés à une douleur céphalique et pour soulager les symptômes qui y sont associés. On appréciera que la référence au traitement est conçue pour inclure la prophylaxie ainsi que le fait d'atténuer les symptômes établis. Ainsi, sous un aspect préféré, la composition pharmaceutique selon l'invention est fournie sous une forme adaptée à l'administration intranasale. Les formulations intranasales peuvent généralement être fournies sous forme liquide ou sous forme de poudre sèche Les formulations intranasales satisfaisantes doivent être suffisamment stables, chimiquement et physiquement, pour être fournies de façon constante en des doses mesurées de façon précise, même après conservation prolongée, avec des fluctuations potentielles de température comprises entre O et 40 'C Par conséquent, l'ingrédient actif doit être compatible avec les excipients utilisés dans la formulation et ne doit pas s'aggréger d'une manière qui aboutirait à une perte de précision dans la fourniture de la dose, par exemple par précipitation à partir d'une formulation liquide ou par formation d'un tourteau d'une formulation en poudre Pour maximiser la rétention d'une formulation intranasale dans les passages nasaux d'un malade après administration, en particulier d'une formulation liquide, il est souhaitable de fournir la dose unitaire d'ingrédient actif dans un volume fourni relativement faible, par exemple 50-200 pl, de préférence 100 pl ou moins Ceci peut nécessiter l'utilisation de concentrations élevées de médicament et les ingrédients actifs très solubles sont donc intéressants Il est clair que l'ingrédient actif doit également présenté sous une forme qui est facilement absorbée par la muqueuse nasale mais qui n'est pas associée à des effets nocifs comme les irritations. On a trouvé que pour l'administration intranasale le sel selon l'invention peut avantageusement être administré sous la forme d'une solution. Les solutions sont généralement aqueuses, par exemple préparées à partir d'eau seule (par exemple de l'eau stérile ou apyrogène) ou à partir d'eau et d'un cosolvant physiologiquement acceptable (par exemple l'éthanol, le propylène-glycol, les polyéthylène- glycols comme le PEG 400). Ces solutions peuvent en outre contenir d'autres excipients comme les agents de conservation (par exemple le chlorure de benzalconium, et l'alcool phényléthylique), des agents tampons, des agents d'ajustement de l'isotonicité (par exemple le chlorure de sodium), des agents accroissant la viscosité, des agents accroissant l'absorption, des agents de sapidité (par exemple des agents de sapidité aromatiques comme le menthol, l'eucalyptol, le camphre et le salicylate de méthyle en une quantité d'environ 0,001 à 0,5 % p/p) et des agents adoucissants (par exemple la saccharine en une quantité d'environ 0,01 % p/p à environ 10 % p/p, de préférence dans un intervalle de 1 à 5 % p/p). De préférence, les solutions selon l'invention sont stériles et dépourvues d'agent de conservation On peut préparer des formulations stériles par des procédés connus des spécialistes, par exemple par préparation aseptique ou stérilisation de produits en masse. Les solutions sont appliquées directement à la cavité nasale par des moyens classiques, par exemple avec un tube verseur, une pipette ou par pulvérisation. Les formulations peuvent être fournies sous forme de dose unitaire ou sous forme de multidose Dans ce dernier cas, il est souhaitable de fournir un moyen de mesure de la dose Dans le cas d'un tube verseur ou d'une pipette, on peut y parvenir en faisant administrer par le malade un volume prédéterminé approprié de la solution Dans le cas d'une pulvérisation, on peut y parvenir par exemple au moyen d'une pompe à pulvérisation avec atomisation mesurée. L'administration intranasale peut également se faire au moyen d'une formulation d'aérosol dans laquelle le composé est fourni dans un conditionnement sous pression avec un vecteur approprié tel qu'un chlorofluorocarbone (CFC), par exemple le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, ou le dichlorotétrafluoroéthane, un hydrofluorocarbone (HFC), par exemple le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane ou le 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié La dose de médicament peut être contrôlée par la fourniture d'une soupape mesurée. De préférence, une composition pharmaceutique contenant le sel de sulfate de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ( 2:1) adapté pour l'administration intranasale est sous la forme d'une solution aqueuse. Les solutions aqueuses du sel selon l'invention adapté pour l'administration intranasale ont de préférence un p H situé dans un intervalle allant de 4 à 8 De préférence, le p H des solutions aqueuses du sel selon l'invention pour l'administration intranasale est de 5 à 7, comme de 5,4 à 5,6. L'ajustement du p H des solutions aqueuses du sel d'hémisulfate du composé de formule (I) dans l'intervalle désiré s'effectue commodément par addition d'une base, comme une base inorganique, de préférence un hydroxyde de métal alcalin, le mieux étant l'hydroxyde de sodium. Ainsi, dans un aspect particulièrement préféré, l'invention fournit une solution aqueuse de sel de sulfate de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl- 1 H-indole-5-méthanesulfonamide ( 2:1) adaptée pour l'administration intranasale, dans laquelle le p H est dans un intervalle allant de 5 à 7. On appréciera que l'on peut préparer les solutions aqueuses du sel de l'invention en dissolvant le sel dans l'eau Cependant, de préférence, on prépare ces solutions par mélange d'un équivalent molaire de 3- l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide et de 0,5 à 0,7 équivalents molaires d'acide sulfurique concentré, de préférence 0,625 équivalent molaire d'acide sulfurique concentré, dans l'eau. Les solutions aqueuses du sel de l'invention adaptées pour l'administration intranasale contiennent de préférence le sel en une concentration de 20 mg m 11 à 500 mg ml-1, de préférence 25 mg ml-1 à 400 mg ml-1. On appréciera que la dose thérapeutique précise du sel dépend de l'âge et de l'état du malade et de la nature de la maladie à traiter, et relève en fin de compte de l'appréciation du médecin traitant. Cependant, en général, les doses efficaces pour le traitement des états associés à une douleur céphalique, par exemple le traitement aigu de la migraiine, se situe dans un intervalle allant de 0,5 à mg, de préférence de 1 à 60 mg, ou mieux de 2 à mg de l'ingrédient actif par dose unitaire qui peut être administrée sous forme de dose unique ou sous forme de doses fractionnées, par exemple de une à quatre fois par jour. Le sel de l'invention peut être commodément présenté sous une forme posologique unitaire Une formulation de dose unitaire commode pour l'administration intranasale contient l'ingrédient actif en une quantité allant de 0,5 mg à 100 mg, de préférence dans un intervalle de 1 à 60 mg, le mieux étant de 2 à 40 mg, qui peut être administrée à l'une des deux narines ou aux deux De préférence, on administre de 2,5 mg à 25 mg de l'ingrédient actif en une seule dose à une narine. Une formulation de dose unitaire préférée peut être fournie sous la forme d'une seule dose dans une unité scellée, par exemple un flacon de verre ou de matière plastique qui peut être rempli et scellé en utilisant des techniques de fabrication classiques On peut également produire un flacon scellé de matière plastique par la technique du façonnage-remplissage- f ermeture De préférence, le flacon et les composants de la composition pharmaceutique qui y sont versés sont thermostables Le flacon scellé peut être stérilisé, par exemple par passage à l'autoclave à 1210 C pendant au moins 15 minutes, pour fournir un flacon de doses unitaires stériles qui peut être assemblé dans un dispositif de fourniture commode avant l'emploi De préférence, le volume de la dose unitaire est de 50 à pl, par exemple de 100 pl. Selon un procédé général (A), on peut préparer le composé de l'invention ou un de ses produits de solvatation par réaction de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll- N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide ou d'un de ses sels ou produits de solvatation avec de l'acide sulfurique Le procédé est de façon souhaitable conduit dans des milieux aqueux, si on le désire en présence d'un solvant organique comme un alcool (par exemple l'éthanol ou l'isopropanol) De préférence, on prépare le composé de l'invention ou un de ses hydrates par mélange de la base libre et d'acide sulfurique dans l'eau. Selon un autre procédé général (B), on peut préparer le composé de l'invention ou un de ses produits de solvatation par réaction d'un sel de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ou d'un de ses produits de solvatation avec un sel de sulfate approprié, par exemple un sulfate de métal (comme le sulfate de sodium ou le sulfate d'argent) ou une résine échangeuse d'ions sulfatée, de préférence en milieu aqueux. Ces procédés (A) et (B) forment d'autres aspects de l'invention. Dans un autre aspect de l'invention, il est fourni une composition pharmaceutique sous une forme adpatée à l'administration intranasale qui comprend une solution aqueuse de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N- méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, laquelle solution a un p H situé dans un intervalle allant de 5 à 7. Un aspect encore différent de l'invention fournit un procédé pour le traitement d'un mammifère, y compris l'homme, souffrant ou sensible à la douleur céphalique, en particulier la migraine, comprenant d'administration intranasale d'une composition pharmaceutique comprenant une solution aqueuse de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables o le p H de la solution est dans un intervalle de p H 5 à p H 7. Les exemples non limitatifs suivants précisent encore l'invention. Exemple 1 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5- méthane-sulfonamide sulfate ( 2:1) On dilue une solution d'acide sulfurique ( 2 N, 169 ml) avec de l'eau ( 106 ml) et on l'ajoute rapidement goutte à goutte à une solution agitée de 3- l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ( 100 g) dans l'éthanol ( 2,3 1) et d'eau ( 25 ml) à reflux On refroidit la solution résultante à 45 C, puis on s'ensemence, on refroidit à 4 C et on la fait vieillir pendant une heure On filtre le mélange réactionnel et on lave le filtrat avec de l'éthanol ( 50 ml) puis on le sèche à 40 C sous vide pour donner un composé du titre ( 114 g) sous une forme solvatée, Pf 157 C (décomposition). Le dosage montre 6,16 % p/p d'éthanol par chromatographie en phase gazeuse. Chromatographie en phase liquide haute performance (HPLC): 97,3 % corrigé, teneur en eau 0,84 % p/p. Analyse Trouvé C 47,75; H 6,82; N 11,11; S 13,00. C 28 H 44 N 608 S 0,99 C 2 H 50 H 0,35 H 20 nécessite C 48,61; H 6,88; N 11,35; S 12,98 %. Les exemples non limitatifs suivants présentent des formulations pharmaceutiques pour administration intranasale selon l'invention. Exemples 2 et 3 FORMULATION STERILE Exemple 2 Exemple 3 Composé de formule (I) 20 mg 400 mg Acide sulfurique (concentré) BP 4,23 mg 84,8 mg Hydroxyde de sodium BP Qsp p H 5,4-5,6 qsp p H 5,4-5,6 Masse d'eau injectable Ph Eur. qsp lml qsp 1 ml On dissout le composé de formule (I) dans l'acide sulfurique préalablement dilué avec l'eau On complète la solution à environ 90 % du volume On ajuste le p H de la solution à 5,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium et on complète enfin la solution au volume On mesure à nouveau le p H de la solution et on l'ajuste si nécessaire. On peut conditionner la solution pour l'administration intranasale, par exemple, en la versant dans des flacons, en scellant et en stérilisant les flacons par passage à l'autoclave, à 121 'C pendant au moins 15 minutes. Exemples 4 et 5 FORMULATION CONSERVEE Exemple 4 Exemple 5 Composé de formule (I) 25 mg 400 mg Acide sulfurique (concentré) BP 5,3 mg 84,8 mg Alcool phényléthylique USP 4 mg 4 mg chlorure de benzalconium USNF 0,2 mg 0,2 mg hydroxyde de sodium BP qsp p H 5,4-5,6 qsp p H 5,4-5,6 Eau purifiée B P qsp 1 ml qsp 1 ml On dissout le composé de formule (I) dans l'acide sulfurique antérieurement dilué avec l'eau On ajoute de l'alcool phényléthylique et du chlorure de benzalconium et on complète la solution à environ 90 % du volume On ajuste le p H de la solution à 5,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium et on complète enfin la solution au volume On mesure le p H de la solution et on l'ajuste si nécessaire. De manière analogue, on prépare d'autres formulations conservées contenant 5, 10, 50, 100 et mg m 1-1 du composé de formule (I). On administre les formulations dans des volumes de dose unitaire de 100 p 1 à l'une des narines, ou aux deux, de malades souffrant d'une attaque modérée ou sévère de migraine pour fournir une dose de 1, 5, , 20 ou 40 mg du composé de formule (I). Exemples 6 et 7 FORMULATION STERILE Exemple 6 Exemple 7 Composé de formule (I), Sel de sulfate ( 2:1) 23,2 mg 465 mg hydroxyde de sodium BP qsp p H 5,4-5,6 qsp p H 5,4-5,6 Masse d'eau injectable Ph Eur qsp 1 ml qsp 1 ml On dissout le composé de formule (I), sulfate, ( 2:1) dans l'eau et on complète la solution à environ % du volume On ajuste le p H de la solution à 5,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium et enfin on complète la solution au volume On mesure à nouveau le p H de la solution et on l'ajuste si nécessaire. On peut conditionner la solution pour l'administration intranasale, par exemple en la versant dans des flacons, en scellant et en stérilisant les flacons par passage à l'autoclave à 121 C pendant au moins 15 minutes. Exemples 8 et 9 FORMULATION CONSERVEE Exemple 8 Exemple 9 composé de formule (I), Sel de sulfate ( 2:1) 23,2 mg 465 mg Alcool phényléthylique USP 4,0 mg 4,0 mg chlorure de benzalconium 0,2 mg 0,2 mg hydroxyde de sodium BP qsp p H 5,4-5,6 qsp p H 5,4-5,6 Eau purifiée B P qsp 1 ml qsp 1 ml On dissout le composé de formule (I), sel de sulfate ( 2:1) dans l'eau On ajoute de l'alcool phényléthylique et du chlorure de benzalconium et on complète la solution à environ 90 % du volume On ajuste le p H de la solution à 5,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium et on complète enfin la solution au volume On mesure à nouveau le p H de la solution et on l'ajuste si nécessaire. Exemples 10 à 13 FORMULATION STERILE Exemple 10 Exemple 11 Exemple 12 Composé de formule (I) 25 mg 50 mg 100 mg Acide sulfuri- que (conc) BP 5,3 mg 10,6 mg 21,2 mg Masse d'eau injectable Ph Eur. qsp 1 ml qsp 1 ml qsp 1 ml Exemple 13 Composé de formule (I) 200 mg Acide sulfurique (conc) BP 42,3 mg Masse d'eau injectable Ph Eur qsp 1 ml On dissout le composé de formule (I) dans l'acide sulfurique antérieurement dilué avec l'eau On compose la solution à environ 90 % du volume On ajuste le p H de la solution à p H 5,4 à 5,6 avec une solution d'hydroxyde de sodium BP et on complète enfin la solution au volume On mesure à nouveau le p H de la solution et on l'ajuste si nécessaire. On verse les formulations dans des flacons en parties aliquotes de 100 Ml, on scelle les flacons et on les stérilise par passage à l'autoclave à 1210 C pendant au moins 15 minutes On assemble les flacons de dose unitaire stériles dans un dispositif d'administration commode avant l'emploi. On administre les formulations dans des volumes de dose unitaire de 100 ml à une seule narine de malades souffrant d'une attaque modérée ou sévère de migraine pour fournir une dose de 2,5, 5, 10 ou 20 mg du composé de formule (I). Exemples 14 et 15 FORMULATION STERILE Exemple 14 Exemple 15 Composé de formule (I) 200 mg 200 mg Acide sulfurique (conc) BP 42,3 mg 42,3 mg Saccharine sodique BP 10 mg 20 mg Masse d'eau injectable Ph Eur qsp 1 ml qsp 1 ml On dissout le composé de formule (I) dans l'acide sulfurique antérieurement dilué avec l'eau On complète la solution à environ 90 % du volume et on y dissout la saccharine On ajuste le p H de la solution à p H 5,4 à 5,6 avec une solution d'hydroxyde de sodium BP et on complète enfin la solution au volume On mesure à nouveau le p H de la solution et on l'ajuste si nécessaire. On verse les formulations dans des flacons en parties aliquotes de 100 pi, on scelle les flacons et on les stérilise par passage à l'autoclave à 1211 C pendant au moins 15 minutes On assemble les flacons de dose unitaire stériles dans un dispositif de fourniture commode avant l'emploi. On administre les formulations dans des volumes de dose unitaire de 100 pi à une seule narine de malades souffrant d'une attaque modérée ou sévère de migraine pour fournir une dose de 20 mg du composé de formule (I). Exemples 16 et 17 FORMULATIONS STERILES Exemple 16 Exemple 17 Composé de formule (I) Sel de succinate ( 1:1) 70 mg 70 mg Saccharine sodique BP 20 mg Masse d'eau injectable Ph Eur qsp 1 ml qsp 1 ml On dissout le composé de formule I, sel de succinate ( 1:1) dans l'eau On complète la solution à environ 90 % du volume et on y dissout la saccharine On ajuste le p H de la solution à p H 5,4 à 5,6 avec une solution d'hydroxyde de sodium, et on complète enfin la solution au volume On mesure à nouveau le p H de la solution et on l'ajuste si nécessaire. On peut conditionner la solution pour l'administration intranasale, par exemple en la versant dans des flacons, en scellant et en stérilisant les flacons par passage à l'autoclave à 1210 C pendant au moins 15 minutes. REVENDICATIONS 1 Sel de sulfate de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-1 H-indole-5-méthane- sulfonamide ( 2:1) et ses produits de solvatation physiologiquement acceptables. 2 Composition pharmaceutique qui comprend le sel de sulfate de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl- l H-indole-5-méthanesulfonamide ( 2:1) ou un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables comme ingrédient actif avec un support pharmaceutiquement acceptable. 3 Composition pharmaceutique selon la revendication 2, adaptée pour l'administration intranasale. 4 Composition pharmaceutique selon la revendication 2 ou la revendication 3, dans lequel le sel est sous la forme d'une solution aqueuse. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, dans laquelle le p H est dans un intervalle de p H 5 à p H 7. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication 4 ou la revendication 5, qui contient le sel à une concentration de 20 mg m 1-1 à 500 mg m 1-1. 7 Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, qui est formulée sous une forme posologique unitaire comprenant de 0,5 à mg de l'ingrédient actif. 8 Composition pharmaceutique adaptée pour l'administration intranasale qui comporte une solution aqueuse stérile de sel de sulfate de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ( 2:1) ou d'un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables à une concentration de 20 mg ml-1 à 500 mg m 1-1, laquelle solution a un p H situé dans un intervalle de p H 5 à p H 7. 9 Sel de sulfate de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ( 2:1) ou un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables pour application en thérapeutique. Application du sel de sulfate de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ( 2:1) ou d'un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables à la préparation d'un médicament pour utilisation dans le traitement des états associés à une douleur céphalique, en particulier la migraine. 11 Procédé de préparation d'un sel de sulfate de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide ( 2:1) et de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables comprenant (A) La réaction du 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N- méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide ou d'un de ses sels ou produits de solvatation avec de l'acide sulfurique ou (B) La réaction d'un sel de 3-l 2- (diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide ou d'un de ses produits de solvatation avec un sel de sulfate approprié. 12 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, dans lequel on mélange le sel de sulfate de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H- indole-5-méthanesulfonamide ( 2:1) ou un de ses produits de solvatation physiologiquement acceptables avec un support pharmaceutiquement acceptable. 13 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 8 dans lequel on mélange un équivalent molaire de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N- méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide et de 0,5 à 0,7 équivalent molaire d'acide sulfurique concentré dans l'eau. 14 Composition pharmaceutique sous une forme adaptée à l'administration intranasale qui comprend une solution aqueuse de 3-l 2-(diméthylamino)éthyll-N- méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, laquelle solution a un p H situé dans un intervalle allant de p H 5 à p H 7.