Brevet FR2668931A1 — publié le 19920515

UTILISATION ANTIVIRALE DE COMPOSE Z,6-DI-t-BUTYLPHENOL SUBSTITUE EN POSITION 4, NOTAMMENT VIS-A-VIS DE L'HERPES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention a trait à une nouvelle utilisation antivirale de composés de formule I ci-après appartenant à la famille des composés 2,6-di-tbutylphénols substitués en position 4 [autre nomenclature : 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzènes substitués en position 1] et résultant, d'une manière générale, de l'oxydation du 2,6-di-t-butyl-4-méthylphénol [autre nomenclature : 3,5-di-t-butyl-4-hydroxytoluène, ou 2,6di-t-butyl-p-crésol; (en abrégé : BHT)i. Cette nouvelle utilisation antivirale se manifeste principalement vis-à-vis des virus à capside lipidique, et notamment des virus de l'herpès. ART ANTERIEUR On sait que le 2,6-di-t-butyl-4-méthylphénol possède des propriétés antivirales vis-à-vis des virus de l'herpès, tels que HSV1 notamment du brevet français FR-B-2 507 891, de l'article de W.SNIPES et al., Sciences, 187, pages 64-65, (1975), et de l'article de W. SNIPES et al. intitulé "Hydrophobic Alcohols and Ditert-butyl Phenols as Antiviral Agents" et publié dans l'ouvrage "Symposium on the Pharmacological Effects of Lipids", pages 63-73, The American Oil Chemists' Society, Champaign, Illinois (1978). On sait en particulier que les propriétés antivirales du 2,6-di-t-butyl-4-méthylphénol sont si faibles vis-à-vis des virus de l'herpès, qu'il convient de lui associer un adjuvant pour exalter lesdites propriétés (voir FR-B-2 507 891 précité) ou pour obtenir une synergie [voir à Cet effet la demande de brevet français No 90 03 093 du 12 mars 1990, de la Demanderesse, où est préconisée notamment une association synergétique de 2,6di-t-butyl-4-méthylphénol (en abrégé BHT) avec la propolis suivant un rapport pondéral BHT/propolis de 100/1 à 650/1 et mieux de 135/1 à 560/1]. On sait par ailleurs que les composés de formule I ci-après ont déjà été décrits ou sérieusement suggérés en tant que produits d'oxydation du BHT ou en tant que métabolites dudit BHT. Voir à cet effet, les articles de G.R. YOHE et al., J. Org. Chem., 21, pages 1289-1292, (1956), T.H. COFFIELD et al., J. Am. Chem. Soc. 79, 5019-5023, (1957), J.C. DACRE, Biochem. J., 78, pages 758-766, (1961), et M. AKAGI et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, pages 101-105 et 200-204, (1962). I1 se trouve que, après administration orale voire injectable du BHT, la métabolisation in vivo en composés de formule I est lente et intervient tardivement. Par suite, les quantités de métabolites formés, biologiquement disponibles dans l'organisme, qui ne sont pas éliminées par les voies naturelles, sont à la connaissance de la Demanderesse insuffisantes pour produire les effets antiviraux bénéfiques. De plus, lors de l'administration locale du BHT sur la peau, dans le cas des traitements des infections dermiques provoquées par les virus de l'herpès, la métabolisation du BHT en composés de formule I ne s'effectue pas. Ceci explique que, après administration du BHT par voie locale, les propriétés antivirales bénéfiques des composés de formule I ntont jamais pu se manifester. On sait enfin que l'acide 3,5-di-t-butyl-4-hydro xybenzoSque, qui est un composé de formule I où R est COOH, a été utilisé comme intermédiaire de synthèse (voir en particulier l'exemple 1 de EP-A-O 269 981) et que les halogénures de- cet acide, notamment les bromure et chlorure ont également été utilisés comme intermédiaires de synthèse (voir EP-A-O 269 981 précité et US-A-4 708 966). BUT DE L'INVENtION On vient de trouver de façon surprenante que les composés de formule I sont particulièrement intéressants en tant qu'agents antiviraux eu égard à leurs effets inhibiteurs (i.e. virustatiques) et/ou virulicides (i.e. virucides) vis-à-vis des virus, en particulier vis-à-vis des virus à capside lipidiques (en abrégé LCV). Selon un premier aspect de l'invention, on se propose de fournir une nouvelle utilisation des composés de formule I en tant qu'agents antiviraux. Selon un second aspect de l'invention, on se propose de fournir une composition thérapeutique antivirale renfermant au moins un composé de formule I. Selon un troisième aspect de l'invention, on se propose de fournir une nouvelle méthode de préparation desdits composés de formule I. OBJET DE L' INVENTION Plus précisément on propose, selon l'invention, une nouvelle utilisation thérapeutique caractérisée en ce que l'on fait appel à un composé 2,6-di-t-butylphénol substitué en position 4 (autre nomenclature : 3,5-di-t- butyl-4-hydroxybenzène substitué en position 1) choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les phénols de formule dans laquelle R est OCH3, CH2OH, CHO ou COOH, et (b) les sels et esters correspondants, quand R est COOH, pour l'obtention d'un médicament antiviral destiné à une utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire visà-vis des maladies provoquées par les virus. Cette utilisation est notamment appropriée au traitement local des maladies ou infections de la peau provoquées par lesdits virus. On préconise également selon l'invention une composition antivirale caractérisée en ce quelle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I. Bien entendu, une telle composition renfermera une quantité thérapeutiquement active de composant antiviral de formule I. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que llon préconise selon l'invention consiste à faire réagir un 2,4-di-t-butyl-4-halogénophénol [autre nomenclature: 3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-halogénobenzène] de formule où Y est un atome d'halogène, de préférence Br ou C1, avec un composé de formule H-R' (III) où R' est OCH3, CH20H, CHO, COOH, COOX ou COZ, X étant NH4+ ou l/mMm+, M représentant un métal des groupes Ia, Ib, IIa et IIb de la classification périodique et m sa valence, et Z étant un reste alkyle ou aminoalkyle où chaque groupe alkyle est en C1-C3, en présence d'un métal alcalin, d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un hydrure alcalin. Dans la mise en oeuvre de ce procédé, si cela est nécessaire le groupe OH de la fonction phénolique sera protégé selon un mode connu en soi, notamment en rempla çant ledit groupe OH phénolique par un groupe OSi(CH3)3, d'une part, et les groupes OH de R'=CH20H ou COOH seront également protégés selon un mode connu en soi, d'autre part. ABREVIATIONS Par commodité, les abréviations suivantes ont été utilisées dans la présente description. BG1 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanisole, composé de formùle I où R est 0CH3 [autre nomenclature 2,6-di-t-butyl-4-méthoxyphénol] BG2 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphénylméthanol, composé de formule I où R est CH20H [autre nomenclatu re : alcool 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzylique ou 2,6-di-t-butyl-4-hydroxyméthyl-phénoll BG3 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldéhyde, composé de formule I où R est CHO [autre nomenclature 2,6-di-t-butyl-4-formylphénol] BG4 = acide 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzofque, com posé de formule I où R est C00H [autre nomen clature : 4-carboxy-2,6-di-t-butylphénol] BHT = composé 2,6-di-t-butyl-4-méthylphénol [les lettres BHT proviennent historiquement de l'expression anglaise "butylated hydroxy toluene"] DI50 = dose infectieuse 50 [i.e. dose induisant une infection virale chez 50 % des animaux (souris mâles adultes) recevant le virus d'essais] EBV = virus de Epstein Barr HSV1 = virus herpes simplex de type 1 HSV2 = virus herpes simplex de type 2 HSV1R = virus herpes simplex de type 1 résistant à l'acyclovir [substance antivirale de référence répondant à la formule développée de 2-amino 1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]-6H- purine-6 -one] IVA = virus de la grippe de type A LCV = virus à capside lipidique RT = température ambiante (15-200C) TV = titre infectieux vis-à-vis de l'échantillon du virus d'essai, ce titre est ici un multiple de DI50/ml ZV = virus de Zoster DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les composés antiviraux selon l'invention comprennent donc BG1, BG2, BG3, BG4 ainsi que les sels et esters de BG4. Parmi les sels de BG4 qui conviennent, on peut notamment mentionner les sels minéraux obtenus par réaction de l'acide de formule I où R = C00H avec une base minérale. Ces sels minéraux sont des composés de formule I où R = COOX, X représentant NH4+ ou un cation l/mMm+, M étant un métal des groupes Ia, Ib, IIa et IIb de la classification périodique et m sa valence, notamment Na , K+, Ca2+, 3ion2+ Mg2+, Cu+ ou iCu2+. On peut également mentionner les sels d'addition obtenus par réaction de BG4 avec une base organique, telle que notamment les alkylamines et dialkylamines (où chaque fragment alkyle est un radical en C1-C8 à chalane hydrocarbonée linéaire ou ramifiée), les N-hydroxyalkylamines ou le fragment alkyle est un radical divalent en C1-C8 à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée); par exemple la 2-hydroxyéthylamine), les amines cycliques mononucléaires saturées ou insaturées [par exemple la pyridine, la 3-méthylpyridine, la pyrrolidine, la pipéridine, le 4-méthylpipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine, la 4-méthylpipérazine, la 4-phénylpipérazine, la 4- ( 4-chlorophényl ) pipérazine, la 4-(2-hydroxyéthyl) pipérazine et l'hexaméthylèneimine] et les aminoacides (par exemple Arg, His, Orn, Lys, Gly, Ala, Phe, Glu, Leu, Ile, Nle, Val, Nva, MeGly, Pro, 4Hyp ou 3Hyp). Parmi les esters de BG4 qui conviennent, on peut notamment mentionner les esters d'alkyle et d'aminoalkyle où chaque fragment alkyle est un reste hydrocarboné en C1-C5 linéaire ou ramifié. D'une façon générale, on préfère l'acide BG4 plutôt que ses sels et esters. On a en effet constaté que lesdits sels et esters agissent moins rapidement que l'acide correspondant en ce sens qu'ils retardent après administration le délitage de la forme acide active BG4. On a consigné, de façon non limitative, dans le tableau I ci-après un certain nombre représentatif de composés de formule I selon l'invention, avec pour comparaison le produit de référence A. TABLEAU I Produit Abréviation ou code R Ex 1 BG1 OCH3 Ex 2 BG2 CH2OH Ex 3 BG3 CHO Ex 4 BG4 COOH Ex 5 - COONa Ex 6 - COOH, morpholine Ex 7 - COOH, H2NCH2CH2OH Ex 8 - COOH, pyridine Ex 9 - COOCH(CH3)2 Ex 10 - COOC(CH3)3 A BHT CH3 Les composés de formule I selon l'invention sont particulièrement actifs en tant qu'agents antiviraux chez l'homme et les animaux à sang chaud, notamment les mammifères, vis-à-vis des infections provoquées par les virus, en particulier les souches de virus appartenant à l'en- semble des LCV. L'ensemble des LCV comprend notamment les EBV, IVA, ZV et les virus de ltherpès. Les composés de formule I sont plus particulièrement intéressants vis-à-vis des souches HSV1, HSV2 et HSV1R, dès lors que pour le traitement de l'herpès, ils peuvent facilement être conditionnés dans un excipient lipidique pour administration locale sur la peau, du type lotion, crème, onguent ou pommade, en raison de leurs propriétés oléophiles ou lipophiles. Les composés de formule I peuvent, comme indiqué ci-dessus, être préparés selon une méthode connue en soi, notamment par oxydation de BHT en BG2, BG3 puis BG4. Le procédé que l'on préconise selon l'invention pour la préparation des composés de formule I et qui est schématisé par le mécanisme réactionnel A II + III I s'applique à la synthèse de tous les composés de formule I. I1 est avantageusement mis en oeuvre en faisant réagir dans un solvant approprié les composés II et III selon un rapport molaire II/III de préférence compris entre 1/1,2 à 1/1,9. En variante, on peut préparer BG2 et BG4 à partir de BG3 selon un procédé schématisé par le mécanisme réactionnel B. comprenant l'isolation de BG2 et BG4. Suivant le mécanisme réactionnel B, on fait réagir BG3 avec une base forte [KOH (de préférence) ou NaOH] selon un rapport molaire BG3/base forte compris entre 1/1,3 et 1/1,8, dans un solvant approprié [notamment un solvant aromatique tel que le benzène (de préférence), le toluène ou le xylène], pendant au moins 1h à la température de reflux du mélange réactionnel. Après refroidissement jusqu'à RT, on ajoute de l'eau pour solubiliser le sel de BG4 formé. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à l'éther. On sépare les phases aqueuse et organique, pour isoler BG2 de la phase organique et BG4 de la phase aqueuse. En variante, on peut également préparer BG4, qui est le produit le plus intéressant de l'invention, à partir de BG3 selon un procédé schématisé par le mécanisme réactionnel C BG3 BG4 comprenant la réaction de BG3 avec KMnO4 en présence de H2S04, pendant au moins 2 h à une température inférieure ou égale à 200C, BG4 étant ensuite isolé du milieu réactionnel. Le meilleur mode de mise en oeuvre selon l'invention consiste à faire appel au composé BG4 en tant que substance antivirale, notamment vis-à-vis des LCV et en particulier vis-à-vis des virus de l'herpès et plus particulièrement vis-à-vis des souches HSV1, HSV2 et HSV1R. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et d'essais comparatifs. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. ESSAIS CONFÂRATIFS On a apprécié les propriétés virulicides des composés de formule I selon l'invention par rapport au produit de comparaison A (i.e. BHT). Dans ce but, on a évalué le titre infectieux (TV) de chaque produit à tester par rapport au titre infectieux (TVo) d'un échantillon de virus ("virus-stock" de souche HSV1) puis calculé la valeur log (TV/TVo). Dans ce protocole, on a utilisé pour déterminer TVo une composition constituée par 0,5 ml de milieu de culture MEM et 0,5 ml de virus-stock, et pour déterminer TV une composition constituée par 0,5 ml de produit à tester dans ledit milieu MEM et 0,5 ml de virus-stock. On incube à 370C pendant 1 h, centrifuge puis mesure les TVo et TV sur plaque de microtitration. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau II ci-après où les valeurs TVo et TV sont des multiples de la DI50/ml. TABLEAU II ACTIVITE VIRULICIDE Produit titre infectieux log(TV/TVO) (x DI50/ml) Virus TVo = 105 Ex 1 (BG1) TV = 101,5 -3,5 Ex 2 (BG2) TV = 101,5 -3,5 Ex 3 (BG3) TV 103 -2 Ex 4 (BG4) TV = O (a) -5 (b) A (BHT) TV = 103,5 -1,5 Notes (a) éradication (b) la valeur log(TV/TVO) est notée comme étant égale à -5 eu égard à l'éradication précitée. Les résultats du tableau II mettent en évidence que la diminution du titre infectieux est la plus importante pour BG4 par rapport aux autres produits. L'activité des produits testés vis-à-vis de la souche HSV1 est la suivante BG4 > BG1 = BG2 > BG3 > BHT. ESSAIS COMPLREAIRES Des essais complémentaires ont été réalisés avec BG4, le produit le plus efficace en tant qu'agent antiviral selon l'invention. Ces essais complémentaires ont été entrepris à RT (i) avec une concentration en BG4 de 0,1 % p/v pendant 1 h, et (ii) avec une concentration en BG4 de 0,5 z p/v pendant 0,5 h. Dans le premier cas, on constate qu'il y a éradication [i.e. destruction (ou inhibition) totale des virus] en 1 h à RT, et dans le second cas, qu'il y a éradication en 0,5 h à RT. Les résultats d'autres essais entrepris avec des doses croissantes de BG4 suivant une incubation avec l'échantillon de virus, pendant lh à 370C, d'une part, et pendant 0,5 h à 370C, d'autre part, ont été consignés dans le tableau III ci-après qui confirme ladite éradication. TABLEAU III Dose de BG4 Incubation Incubation (% p/v) 1h à 370C 0,5 h à 370C (*) (**) (*) (**) virus TVo = 105 - TVo = 105 5,0 TV = 0(a) -5(b) TV = 0 -5(b) 2,5 TV = O(a) # - 5(b) TV = O # - 5(b) 1,0 TV = 0(a) # - 5(b) TV = O # - 5(b) 0,50 TV = 0(a) - 5(b) TV = 0 - 5(b) 0,25 TV = 0(a) - 5(b) TV = 10 - 4 0,10 TV = 0(a) - 5(b) TV = 10 - 3 0,050 TV = 10 - 4 TV = 10 - 2 0,025 TV = 102 - 3 TV = 104 1 - 1 0,010 TV = 10 -2 TV = 104 - 1 Notes (*) titre infectieux (x DI50/ml) (**) log (TV/TVo) (a) et (b) comme dans tableau II PREPARATION I - Formulation On porte à 70-750C un mélange de 59 g de vaseline blanche, de 3 g de sesquioléate de sorbitan et de 3 g de monooléate de glycérol. On cesse de chauffer quand le mélange est devenu homogène et ajoute ensuite sous agitation 5 g de BG4.On ajoute alors 30 g d'eau à une température inférieur ou égale à 650C et poursuit l'agitation jusqu a refroidissement à RT. On homogénéise et obtient une pommade constituée par une émulsion eaudans-huile, utilisable comme collyre. PREPARATION II - Formulation On mélange à 70-750C 57 g de vaseline blanche avec 3,6 g de sesquioléate de sorbitan, 3,6 g de monooléate de glycérol. Quand le mélange est devenu homogène, on cesse le chauffage et ajoute 5,8 g de HGl. On mélange à nouveau et ajoute sous agitation 30 g d'eau à une température inférieure à 700C environ. On poursuit l'agitation jusqu'à refroidissement à RT, puis on homogénéise et obtient une pommade constituée par une émulsion eau-dans-huile, utilisable comme collyre. PREPARATION III - Formulation On mélange 4,7 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 13 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10,5 g d'oléate de décyle, 5,5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu' à 70-750C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 8 g de BG4 et agite lentement. On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propyléneglycol, 0,3 g de citral et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème. PREPARÂTION IV - Obtention de BG4 selon le mécanisme réactionnel B a) Dans un ballon équipé d'une ampoule d'introduction de réactif liquide ("ampoule à brome") et d'un réfrigérant on charge une solution de 10 g (43 mmoles) de 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldéhyde (BG3) dans 20 ml de benzène. On ajoute par l'ampoule à brome 6,6 ml d'une solution aqueuse de KOH à 60 % p/v [soit 3,96 g (71 mmoles) de KOH] et agite énergiquement jusqu'à l'obtention d'une émulsion homogène. Le mélange réactionnel résultant est porté au reflux pendant une nuit (soit environ 8-14 h). Après refroidissement, on ajoute 15 ml d'eau pour solubiliser le sel de potassium de l'acide 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoîque qui s'est formé.Après décantation, on recueille la phase aqueuse que l'on extrait au diéthyléther (3 x 15 ml). On traite ensuite séparément la phase aqueuse, d'une part, et les phases organiques réunies (lesdites phases organiques réunies seront utilisées dans la préparation V ci-après), d'autre part. b) On agite la phase aqueuse avec 5 ml de bisulfite de sodium, puis acidifie avec HC1 dilué au tiers. Le précipité qui se forme est filtré, lavé jusqu'à neutralité, séché à l'étuve à 750C puis purifié sur colonne de gel de silice en utilisant en tant qu'éluant un mélange diéthyléther/éther de pétrole 30/70 v/v. On obtient 3,33 g (rendement : 62,4 %) du produit attendu, l'acide 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoque. F = 205-2080C. PREPÂRATION V - Obtention de BG2 selon le mécanisme réactionnel B Les phases organiques réunies, obtenues selon la préparation IVa, sont agitées avec 5 ml de bisulfite de sodium. On lave ensuite successivement avec de l'eau (20 ml), du bicarbonate de sodium (5 ml) puis à nouveau de l'eau (2 x 20 ml). Après séchage sur MgS04, les sol vants sont évaporés sous vide et le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant en tant qu'éluant un mélange diéthyléther/éther de pétrole 20/80 v/v. On obtient 3,29 g (rendement : 65,3 %) du produit attendu, le 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphénylméthanol. PREPARATION VI - Obtention de BG4 selon le mécanisme réactionnel C Dans un ballon équipé d'une ampoule d'introduction de réactif liquide ("ampoule à brome") et d'un réfrigérant, et placé dans un bain d'eau-glace, on prépare une solution aqueuse d'acide H2S04 en utilisant 40 ml d'eau et 6,5 g d'E2S04 concentré. Quand la température de ladite solution descend jusqu'à 150C, on ajoute sous agitation 7,5 g (32 mmoles) de 3,5-Cii-t-butyl-4-hydroxy- benzaldéhyde puis ensuite 3,6 g (23 mmoles) de KMnO4 par petites portions. L'addition de KMnO4 est effectuée de telle façon que, au cours de ladite addition, la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 200C. L'addition de KMnO4 étant terminée, on poursuit l'agitation pendant 6h à une température inférieure à 200C. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution aqueuse de bisulfite de sodium pour dissoudre le MnO2 formé (disparition de la coloration brun foncé). Le précipité restant est filtré, lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité et solubilisé dans 20 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 20 Z p/v. La solution aqueuse constituant le filtrat est lavée à l'éther, puis acidifiée avec HC1 dilué (au tiers). I1 se forme un nouveau précipité qui est recueilli, lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité, séché à l'étuve à 750C puis purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant en tant qu'éluant un mélange diéthyléther/éther de pétrole 30/70 v/v.On obtient 4,67 g (rendement : 58,3 %) du produit attendu, l'acide 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoîque. F = 205-2080C. PREPARÂTION VII - Obtention de BG1 selon le mécanisme réactionnel A On fait réagir 10 mmoles de 2,4-di-t-butyl-4- bromophénol [autre nomenclature : 3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-bromobenzène] avec 17 mmoles de méthanol, dans un solvant approprié (notamment le tétrahydrofuranne) en présence de NaOH. On obtient (rendement : 62 %) le produit attendu, le 3, 5-di-t-butyl-4-hydroxyanisole. PREPARATION VIII - Obtention de BG3 selon le mécanisme réactionnel A En procédant comme indiqué dans la préparation VII ci-dessus, à partir de 10 mmoles de 3,5-di-t-butyl-4triméthylsilyloxy-bromobenzène et de 15 mmoles de HCHO [sous la forme protégée de H2C(OCH3)2] on obtient (rendement : 45 %) le 3,5-di-t-butyl-4-triméthylsilyloxybenzaldéhyde puis le produit attendu, le 3,5-di-t-butyl4-hydroxybenzaldéhyde. BEVENDICBTIONS 1. Utilisation thérapeutique caractérisée en ce que l'on fait appel à un composé 2,6-di-t-butylphénol substitué en position 4 (autre nomenclature : 3,5-di-tbutyl-4-hydroxybenzène substitué en position 1) choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les phénols de formule dans laquelle R est OCH3, CH20H, CHO ou COOH, et (b) les sels et esters correspondants, quand R est COOH, pour l'obtention d'un médicament antiviral destiné à une utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire visà-vis des maladies provoquées par les virus. 2. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé phénol substitué est l'acide de 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoEque. 3. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé phénol substitué est le 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanisole. 4. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé phénol substitué est le 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphénylméthanol. 5. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé phénol substitué est le 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldéhyde. 6. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé phénol substitué intervient en tant qu'agent antiviral vis-à-vis des maladies provoquées par les virus à capside lipidiques. 7. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé phénol substitué intervient en tant qu'agent antiviral vis-à-vis des maladies provoquées par les virus de l'herpès. 8. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée en ce que ledit composé phénol substitué intervenant en tant qu'agent antiviral est administré par voie locale dans le cas d'une infection de la peau provoquée par lesdits virus. 9. Composition antivirale caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I, selon la revendication 1. 10. Procédé de préparation d'un phénol de formule I de ses sels et de ses esters selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un 2,4-di-t-butyl-4-halogénophénol de formule où Y est un atome d'halogène, de préférence Br ou C1, avec un composé de formule H-R' (III) où R' est OCH3, CH2OH, CHO, COOH, COOX ou COZ, X étant NH4+ ou l/mMm+, M représentant un métal des groupes Ia, Ib, IIa et IIb de la classification périodique et m sa valence, et Z étant un reste alkyle ou aminoalkyle où chaque groupe alkyle est en C1-C5, en présence d'un métal alcalin, d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un hydrure alcalin. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend, avant la réaction II + III, la protection du groupe OH phénolique. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu il comprend, avant la réaction II + III, la protection du groupe OH de R' = CH2OH ou COOH.