Brevet FR2672601A1 — publié le 19920814

La présente invention a pour objet des dérivés de benzo1,5-thiazépine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) qui figure dans le schéma de la page suivante et dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxyméthyle ou alcanoyle en C1 -C4, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou alcoxy en C1-C4, R4 et R5 représentent chacun, simultanément, un atome d'hydrogène ou un groupe méthylène, X représente un groupe méthylène ou carbonyle lié à la position 6 ou 7 du cycle pyranyle, et Y-Z représente un groupe de formule CH2-CH2, CO-CH2 ou CH=CH. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs ils comportent, dans le cycle de benzothiazépine, deux atomes de carbone chiraux en positions 2 et 3, et peuvent donc exister chacun sous forme de divers isomères optiques. Toutes ces formes font bien entendu partie de l'invention. Les composés préférés sont de configuration 2S,35. Conformément à l'invention, on peut préparer un composé de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma de la page suivante, et qui consiste à faire réagir un dérivé halogéné de formule générale (II) (dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence de brome, et R2, R3, R4, R5, X et Y-Z sont tels que définis ci-dessus) avec une benzo-1,5-thiazépine de formule générale (III) (dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus), dans des conditions bien connues de l'homme du métier, c'est-à-dire en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, et dans un solvant dipolaire aprotique, par exemple la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, l'acetonitrile ou le diméthyl- formamide. La benzo-1,5-thiazépine de formule (III) dans laquelle R Schéma représente l'hydrogène est connue ; elle est décrite dans Chem. Pharm. Bull., 26, 2889 (1978), dans J. Pharmacobio. Dyn., 7, 24 (1978) et dans J. Cardiov. Pharmacol., 7, 152 (1984). Une benzo-1,5-thiazépine de formule générale (III) dans laquelle R1 est différent d'un atome d'hydrogène peut bien entendu être obtenu à partir de la benzo-1,5-thiazépine connue, par estérification lorsqu'on désire un composé tel que R1 représente un groupe alcanoyle en C1-C4, OU par éthérification lorsqu'on désire un composé tel que R1 représente un groupe méthoxyméthyle. La réaction d'estérification est de type bien connu, et la réaction d'éthérification peut être effectuée par exemple avec le chlorure de méthoxyméthyle en présence d'une base, selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 99, 1275 (1977), ou bien avec du diméthoxyméthane en présence de pentoxyde de phosphore, selon la méthode décrite dans Synthesis, 276 (1975). Les dérivés halogénés de formule générale (II) peuvent être préparés par exemple à partir de phénols convenablement substitués disponibles dans le commerce, dans un premier temps par formation du cycle pyranique et, dans un deuxième temps, par formation de la chaîne latérale -X-CH2-Hal. Ainsi, pour préparer un dérivé de formule générale (II) tel que Y-Z représente un groupe CO-CH2, CH=CH ou CH2-CH2, R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène et X représente un groupe méthylène on peut, par exemple, protéger d'abord un acide (3-hydroxyphényl)acétique ou (4-hydroxyphényl)acétique portant les substituants R2 et R3 en préparant son ester méthylique, puis faire réagir la fonction phénol avec le 3-bromopropan-1-ol en présence d'une base, oxyder l'alcool obtenu en acide carboxylique au moyen de bichromate de pyridinium comme décrit dans Tetrahedron Letters 5, 399-402 (1979), cycliser l'acide ainsi obtenu par chauffage dans de l'acide polyphosphorique pour obtenir un dérivé de 3, 4-dihydro-4-oxo-2H-i -benzopyrane (Y-Z représente CO-CH2), puis réduire ce dernier en dérivé de 3,4-dihydro-2H-1-benzop yrane.La réduction du groupe CO s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, et la déshydratation du groupe CHOH-CH2 s'effectue en milieu acide, par exemple dans l'acide paratoluènesulfonique. On obtient ainsi un groupe CH=CH qu'on peut hydrogéner par voie catalytique pour obtenir un groupe CH2-CH2. Au lieu de réduire le groupe CO, et afin de le retrouver dans le composé final (Y-Z représente CO-CH2), on peut le protéger sous forme d'acétal (avant de modifier la fonction ester qui subsiste sur le cycle aromatique comme décrit plus loin), et le déprotéger ultérieurement par un traitement en milieu acide. L'hétérocycle lui-même étant ainsi réalisé, on réduit la fonction ester, qui subsiste sur le cycle aromatique, en l'alcool homologue, et finalement on soumet le dérivé de 2- (3, 4-dihydro-2H-1 -benzopyran-6- ou -7-yl)éthanol ainsi obtenu à une halogénation pour achever la chaîne latérale -X-CH2-Hal, par exemple par une bromation avec le tétrabromométhane en présence de triphényl phosphine. Pour préparer un dérivé de formule générale (II) tel que Y-Z représente un groupe CH=CH ou CH2-CH2, R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle et X représente un groupe méthylène on peut, par exemple, faire réagir un 3-bromophénol ou un 4-bromophénol portant les substituants R2 et R3 avec le 3-chloro-3-méthylbut-1-yne dans des conditions de transfert de phase telles que décrites dans la demande de brevet EP-79301934, puis on effectue une cyclisation thermique dans des conditions telles que décrites dans Tetrahedron Letters, 24, 5023 (1984). On obtient un dérivé de 6- ou 7-bromo 2, 2-diméthyl-2H-1 -benzopyrane (Y-Z représente CH=CH), qu'on peut éventuellement soumettre à une hydrogénation catalytique (pour que Y-Z devienne CH2-CH2). Alternativement, pour préparer un dérivé de formule générale (II) tel que Y-Z représente un groupe CO-CH2, CH=CH ou CH2-CH2, R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle et X représente un groupe méthylène, on peut acétyler un 3-bromo ou 4-bromophénol puis, après réarrangement de Fries par chauffage en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, effectuer une condensation avec l'oxyde de mésityle telle que décrite dans Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 21, 247 (1982). L'hétérocycle lui-même étant ainsi réalisé, on prépare le dérivé magnésien ou lithien correspondant, on le fait réagir avec l'oxyde d'éthylène, et finalement on soumet le dérivé de 2-(2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-6- ou -7-yl)éthanol ainsi obtenu à une halogénation pour achever la chai ne latérale -X-CH2-Hal. Pour préparer un dérivé de formule générale (II) tel que X représente un groupe carbonyle on peut, par exemple, partir d'une 1- (3-hydroxyphény) éthanone ou d'une 1- (4-hydroxyphény) - éthanone portant les substituants R2 et R3, réaliser le cycle pyranique selon l'une des méthodes décrites ci-dessus, et finalement bromer le groupe acétyle qui subsiste sur le cycle aromatique. Les exemples 1 à 4 qui suivent illustrent en détail la préparation des composés de départ de formule générale (II). Exemple 1. 6-(2-Bromoéthyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane. 1.1 14-(3-Hydroxypropoxy)phényl]acétate de méthyle. Dans un réacteur à quatre cols muni d'un thermomètre, d'une agitation mécanique et d'une ampoule à brome on introduit, à température ambiante, 50 g (300 mmoles) de (4-hydroxyphényl)acétate de méthyle, 350 ml d'acétonitrile, 50 g (360 mmoles) de carbonate de potassium sec et, au goutte à goutte, 50 g (360 mmoles) de 3-bromopropan-1-ol, et on chauffe le mélange à 700C pendant 20h. On le laisse refroidir, on le filtre, on évapore le filtrat et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 51,1 g d'huile incolore. 1.2 Acide 3-[4-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)phénoxy]propanoïque. On ajoute, à température ambiante, une solution de 153 g (407 mmoles) de bichromate de pyridinium dans 400 ml de diméthylformamide à 26 g (116 mmoles) de (4-(3-hydroxypropoxy)phé- nylacétate de méthyle et on agite le mélange pendant 20h. On ajoute 2,5 1 d'eau et on extrait le mélange cinq fois avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On filtre la phase organique, on la lave trois fois avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis avec une solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'acide chlorhydrique concentré, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 12,4 g de cristaux blancs. 1.3 (3, 4-Dihydro-4-oxo-2H-1 -benzopyran-6-yl)acétate de méthyle. A 250 g d'acide polyphosphorique chauffé à 800C on ajoute 17 g (71 mmoles) d'acide 3-14-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)phénoxyl- propanoïque et on agite le mélange pendant 1h. On le verse sur 1 kg de glace, on l'extrait quatre fois avec 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 13,2 g d'huile incolore. 1.4 (3,4-Dihydro-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acétate de méthyle. A une solution de 3 g (13,6 mmoles) de (3,4-dihydro-4-oxo-2H1-benzopyran-6-yl)acétate de méthyle dans 60 ml de méthanol sec, refroidie à OOC, on ajoute par petites portions 0,57 g (15 mmoles) de borohydrure de sodium et on laisse le mélange revenir à température ambiante. On le verse sur 100 g de glace, on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N, on l'extrait trois fois avec 100 ml d'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,7 g de produit cristallisé. 1.5 (2H-1 -Benzopyran-6-yl) acétate de méthyle. A une solution de 2,7 g (12,2 mmoles) de (3,4-dihydro4-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acétate de méthyle dans 70 ml de benzène on ajoute 50 mg d'acide paratoluènesulfonique et on chauffe le mélange au reflux pendant 2h30 en éliminant l'eau qui se forme avec un appareil de Dean-Stark. On ajoute 100 ml de solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, on décante la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec 100 ml d'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,25 g d'huile incolore. 1.6 (3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)acétate de méthyle. A une solution de 3 g (14,7 mmoles) de (2H-1-benzopyran-6yl)acétate de méthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle, purgée à l'argon, on ajoute 0,8 g de charbon palladié à 5% et on soumet le mélange à une hydrogénation dans un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène d'environ 0,2 MPa, pendant 2h et à température ambiante. Après filtration sur gel de silice et évaporation du solvant on obtient 3,13 g d'huile incolore. 1.7 2- (3, 4-Dihydro-2H-1 -benzopyran-6-yl) éthanol. On refroidit à OOC une suspension de 0,6 g (15,8 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml d'éther diéthylique et, sous argon, on ajoute 3 g (14,6 mmoles) de (3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)acétate de méthyle en solution dans 30 ml d'éther diéthylique et on agite le mélange pendant 1h30 à température ambiante. On ajoute 1,2 ml d'eau, puis 1 ml de soude aqueuse à 10%, on maintient l'agitation pendant 30mn, et on ajoute 0,3 g de sulfate de magnésium. On filtre le précipité qui s'est formé, on le rince avec 50 ml d'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,46 g d'huile incolore. 1.8 6- ( 2-Bromoéthyl) -3, 4-dihydro-2H-1 -benzopyrane. A une solution de 2,4 g (13,5 mmoles) de 2-(3,4-dihydro-2H-1 benzopyran-6-yl)éthanol et de 5,81 g (17,5 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 70 ml de dichlorométhane on ajoute au goutte à goutte, à OOC et sous argon, 4,60 g (17,5 mmoles) de triphénylphosphine dans 35 ml de dichlorométhane, puis on agite le mélange pendant 3h en le laissant revenir à température ambiante. On ajoute 10 g de silice, on évapore le solvant et on soumet la pâte obtenue à une chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 d'hexane/éther diéthylique. On obtient 3,05 g d'huile jaunâtre. ExemPle 2. 6-(2-BromOéthyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyrane. 2.1 1 -Bromo-4-[ (1,1 -diméthylprop-2-ynyl)oxy]benzène. On dissout 20 g (116 mmoles) de 4-bromophénol dans 80 ml d'une solution aqueuse de 7 g (15 éq.) de soude, on ajoute 15,4 g (150 mmoles) de 3-chloro-3-méthylbutyne en solution dans 80 ml de dichlorométhane et 24 g (0,5 éq.) d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium à 40% dans le méthanol, et on agite vigoureusement le mélange à température ambiante pendant 48h. On le laisse décanter, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec 100 ml de dichlorométhane, on évapore l'ensemble de la phase organique, on reprend le résidu avec 100 ml d'éther diéthylique, on lave la solution avec 100 ml de solution aqueuse de soude à 10% puis avec 100 ml d'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante. 2.2 6-Bromo-2, 2-diméthyl-2H-1 -benzopyrane. On chauffe pendant 2h à 1800C une solution de 18 g (75,3 mmoles) de 1 -bromo-4- r (1 , 1 -diméthylprop-2-ynyl) oxy Jbenzène dans 80 ml de 1,2-dichlorobenzène, on la laisse refroidir à température ambiante et on la purifie directement par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'hexane. On obtient 7,6 g d'huile jaune. 2.3 2-(2, 2-Diméthyl-2H-I-benzopyran-6-yl)éthanol. On dissout 4,8 g (20,12 mmoles) de 6-bromo-2,2-diméthyl 2H-1-benzopyrane dans 15 ml de tétrahydrofurane et on ajoute la solution à 0,49 g (1 éq.) de magnésium en présence d'un cristal d'iode, en chauffant au reflux. Après disparition du magnésium on refroidit le mélange à OOC et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 3 g (3,4 éq.) d'oxyde d'éthylène dans 15 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange revenir à température ambiante, puis on l'hydrolyse avec 150 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10%, et on l'extrait trois fois avec 50 ml de dichlorométhane. On sèche l'ensemble de la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 5,7 g de résidu brut qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.4 2-(3,4-Dihydro-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-6-yl)- éthanol. On effectue une hydrogénation telle que décrite dans l'exemple 1.6. A partir de 4 g (19,6 mmoles) de 2-(2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-6-yl)éthanol on obtient 2,16 g d'huile incolore. 2.5 6-(2-Bromoéthyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyrane. On effectue une bromation telle que décrite dans l'exemple 1.8. A partir de 2,16 g (10,5 mmoles) de 2-(3,4-dihydro 2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-6-yl)éthanol on obtient 2,8 g d'huile incolore. ExemPle 3. 2-Bromo-1-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-6-yl)éthanone. 3.1 1-r 4-r (1, 1-Diméthylprop-2-ynyl)oxylphényljéthanone. On effectue une alkylation telle que décrite dans l'exemple 2.1. A partir de 10 g (73,5 mmoles) de 1-(4-hydroxyphényl)éthanone on obtient 6,6 g d'huile incolore. 3.2. 1 -(2, 2-Diméthyl-2H-1 -benzopyran-6-yl)éthanone. On effectue une cyclisation telle que décrite dans l'exemple 2.2. A partir de 6,6 g (32,7 mmoles) de 1-[4-[(1,1-diméthyl- prop-2-ynyl)oxy]phényl]éthanone on obtient 6,6 g de composé. 3.3 1-(3,4-Dihydro-2,2-diméthyl-2X-1-benzopyran-6-yl)étha- none. On effectue une hydrogénation telle que décrite dans l'exemple 1.6. A partir de 2 g (9,89 mmoles) de 1-(2,2-diméthyl-2H1-benzopyran-6-yl)éthanone on obtient 2 g d'huile incolore. 3.4 2-Bromo-1-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran 6-yl)éthanone. A une solution de 2 g (9,89 mmoles) de 1-(3,4-dihydro 2, 2-diméthyl-2H-1 -benzopyran-6-yl) éthanone dans 50 ml de chloroforme on ajoute, au goutte à goutte et à température ambiante, 0,52 ml (10,15 mmoles) de brome, et on maintient l'agitation pendant 3h. On ajoute 50 ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10%, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant. On obtient 3 g d'un mélange 3/1 de dérivé monobromé et de dérivé dibromé (on élimine ce dernier dans l'étape finale par chromatographie sur colonne de gel de silice). Exemple 4. 6- ( 2-Bromoéthyl) -2, 2-diméthyl-2H-1 -benzopyrane. On effectue une bromation telle que décrite dans l'exemple 1.8. A partir de 2,5 g (12 mmoles) de 2-(2,2-diméthyl-2H-1benzopyran-6-yl)éthanol on obtient 3,2 g d'huile incolore. Les exemples 5 à 8 qui suivent illustrent la préparation des composés de l'invention de formule générale (I). Les numéros de composés indiqués entre parenthèses dans leurs titres correspondent aux numéros de la première colonne du tableau donné plus loin. Exemple 5 (Composé N03). (+)-Acétate de (25, 3S)-5-r2-rN-r2-(3, 4-dihydro-2H-1-benzo- pyran-6-yl)éthyl]méthylamino]éthyl]-2-(4-méthoxyphényl)- 4-oxo-2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle, oxalate. A une suspension de 4,95 g (11,3 mmoles) de (+)-acétate de (2S,3S)-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(méthylamino)éthyl]-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle, sous forme de chlorhydrate, dans 40 ml de butan-2-one on ajoute 4,4 g (34 mmoles) de carbonate de potassium puis 3 g (12,45 mmoles) de 6-(2-bromoéthyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane en solution dans 40 ml de butan-2-one, et on chauffe le mélange au reflux pendant 20h. On le laisse refroidir, on le filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange (95/5) de dichlorométhane/éthanol. On obtient 2,98 g de base qu'on traite avec 1 équivalent d'acide oxalique dans le minimum d'éthanol chaud et, après refroidissement, filtration et séchage des cristaux sous pression réduite, on obtient 2,56 g d'oxalate. Point de fusion : 129,2-131,3 C. [&alpha;]D20 = +81,00 (c=0,25 ; MeOH) Exemple 6 (Composé N04). (+)-Acétate de (2S,3S)-5-[2-rN-r2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl- 2H-1-benzopyran-6-yl)éthyl]méthylamino]éthyl]-2-(4-méthoxy- phényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle, oxalate. A une suspension de 4,2 g (9,6 mmoles) de (+)-acétate de (25, 3S)-2-(4-méthoxyphényl)-5-r2-(méthylamino)éthyll-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle, sous forme de chlorhydrate, dans 70 ml de butan-2-one on ajoute 4 g (29 mmoles) de carbonate de potassium puis 2,8 g (10,4 mmoles) de 6-(2-bromoéthyl)-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane en solution dans 30 ml de butan-2-one, et on chauffe le mélange au reflux pendant 20h. On le laisse refroidir, on le filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange (95/5) de dichlorométhane/éthanol. On obtient 2,2 g de base qu'on traite avec 1 équivalent d'acide oxalique dans le minimum d'éthanol chaud et, après refroidissement, filtration et séchage des cristaux sous pression réduite, on obtient 2 g d'oxalate. Point de fusion : 101,00C. = = +78,50 (c=0,2 ; MeOH) Exemple 7 (Composé N06). (+)-Acétate de (2S,3S)-5-[2-[N-[2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl- 2H-1-benzopyran-6-yl)-2-oxoéthyl]méthylamino]éthyl]-2-(4-mé- thoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin- 3-yle, oxalate. A une solution dans 100 ml de butan-2-one de 3 g du mélange 3/1 de dérivé monobromé et de dérivé dibromé obtenu selon l'exemple 3.4 on ajoute 4,7 g (10,7 mmoles) de (+)-acétate de (2S,3S)-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(méthylamino)éthyl]-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle, sous forme de chlorhydrate, et 4 g (29 mmoles) de carbonate de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 20h. On le filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange (95/5) de dichlorométhane/éthanol. On obtient 2,75 g de base qu'on traite avec 1 équivalent d'acide oxalique dans le minimum d'éthanol chaud et, après refroidissement, filtration et séchage des cristaux sous pression réduite, on obtient 1,6 g d'oxalate. Point de fusion : 120,00C. [&alpha;]D20 = +84,0 (c=0,2 ; MeOH) ExemPle 8 (Composé N05). (+)-Acétate de (2S,3S)-5-[2-[N-[2-(2,2-diméthyl-2H-1-benzo- pyran-6-yl)éthyl]méthylamino]éthyl]-2-(4-méthOxyphényl)- 4-oXo-2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle, oxalate. A une suspension de 5,35 g (12,2 mmoles) de (+)-acétate de (2S,3S)-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(méthylamino)éthyl]-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle, sous forme de chlorhydrate, dans 80 ml de butan-2-one on ajoute 5,07 g (3 éq.) de carbonate de potassium puis 3,2 g (12 mmoles) de 6- (2-bromoéthyl) -2, 2-diméthyl-2H-1 -benzopyrane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 48h. On le laisse refroidir, on le filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange (95/5) de dichlorométhane/éthanol. On obtient 3,23 g de base qu'on traite avec 1 équivalent d'acide oxalique dans le minimum d'éthanol chaud et, après refroidissement, filtration et séchage des cristaux sous pression réduite, on obtient 2,05 g d'oxalate. Point de fusion : 102,50C. [aJ = +79,50 (c=0,2 ; MeOH) Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés del'invention. Tableau N R1 R2 R3 R4 R5 X p Y-Z Sel [&alpha;]D20 F ( C) (c) 1 COCH3 H H H H CH2 7 CH2-CH2 ox. +82,70 105,4 (0,2) 2 COCH3 H H H H CH2 6 CO-CH2 ox. +79,80 109,9 (0,2) 3 COCH3 H H H H CH2 6 CH2-CH2 ox. +81,00 129,2-131,3 (0,25) 4 COCH3 H H CH3 CH3 CH2 6 CH2-CH2 ox. +77,50 101,0 (0,2) 5 COCH3 H H CH3 CH3 CH2 6 CH=CH ox. +79,50 102,5 (0,2) 6 COCH3 H H CH3 CH3 CO 6 CH2-CH2 ox. +84,00 120,0 (0,2) 7 COCH3 H H H H CH2 6 CH=CH ox. +78,30 112,0 (0,2) Note : la colonne "p" indique la position du groupe X sur le cycle ; dans la colonne "Sel", "ox." désigne un oxalate ; dans la colonne "[&alpha;]D20", "(c)" est la concentration dans le méthanol. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Leur activité comme antagonistes du calcium a été montrée grâce à un essai sur l'aorte isolée de lapin. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind et Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549-560). Le détail de l'essai est décrit dans le brevet européen N001 03500. On calcule la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse au calcium (CE50), OU bien son antilogarithme (pCE550). Les pCE 5 o des composés de l'invention vont de 5,4 à 6,5. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai de liaison (binding) de [3HJnitrendipine sur le cortex total de rat. Le détail de l'essai est décrit dans la demande de brevet européen N00300865. Les concentrations CI50 des composés de l'invention (concentrations qui inhibent 50% de la liaison spécifique de la 3[H]nitrendipine) se situent entre 0,002 et 0,2 AM. Enfin, l'activité antihypertensive des composés de l'invention a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu. Des rats mâles de 10 mois environ sont placés pendant 20mn environ dans une enceinte climatisée dont la température est maintenue à 280C et l'humidité à 60%. La pression artérielle systolique et la fréquence cardiaque des animaux sont mesurées indirectement par captage piézoélectrique du pouls artériel au niveau de l'artère caudale, à l'aide d'un enregistreur WW Electronic > , modèle 8005. La stabilité de la pression artérielle est contrôlée plusieurs fois avant l'administration des composés à étudier. Les animaux reçoivent les composés de l'invention par voie orale, à des doses comprises entre 10 et 50 mg/kg. On constate que, à ces doses, la pression artérielle est abaissée de manière significative pendant au moins une heure. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes du calcium et peuvent, à ce titre, être utilisés pour le traitement de diverses affections pour lesquelles ce type d'agents est indiqué. C'est ainsi qu'en particulier ils peuvent être utilisés en médecine cardiovasculaire pour le traitement d'affections nécessitant des modulateurs des mouvements transmembranaires et intracellulaires du calcium, telles que hypertension, angor, arythmie, dysrythmie d'origine supraventriculaire, cardiomyopathie et insuffisance cardiaque, et pour la protection de patients à risques d'infarctus ou ayant subi un infarctus, un arrêt du coeur, un accident cérébrovasculaire, etc. Ils sont, en outre, susceptibles de présenter des effets antiathérogènes, anti-ischémiques cardiaques, anti-ischémiques cérébraux, antimigraineux, antiépileptiques, antiasthmatiques et antiulcéreux. Dans le domaine cardiovasculaire ils peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres substances actives connues telles que les diurétiques, les B-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes des récepteurs a. Ils peuvent être également indiqués pour potentialiser l'effet ou diminuer la toxicité d'agents utilisés dans le traitement du cancer ou dans les transplantations d'organes. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients connus, par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables. La posologie journalière peut aller par exemple de 10 à 300 mg par voie orale et de 10 à 100 mg par voie parentérale. Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxyméthyle ou alcanoyle en C1 -C4, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou alcoxy en C1 -C4, R4 et R5 représentent chacun, simultanément, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un groupe méthylène ou carbonyle lié à la position 6 ou 7 du cycle pyranyle, et Y-z représente un groupe de formule CH2-CH2, CO-CH2 ou CH=CH, ainsi que ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé halogéné de formule générale (II) (dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R2, R3, R4, R5, X et Y-Z sont tels que définis dans la revendication 1) avec une benzo-1,5-thiazépine de formule générale (III) (dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1), en présence d'une base et dans un solvant dipolaire aprotique. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 associé à un excipient.