Brevet FR2669335A1 — publié le 19920522

i La présente invention concerne de nouvelles hétéro- imidazodiazépines et leurs sels, ainsi que le procédé de * préparation et les intermédiaires obtenus, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux produits et les composi- 5 tions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet de nouvelles hétéro- imidazodiazépines répondant à la formule générale (I): (N 1 \ Y-R R I Y w 3 dans laquelle: les substituants R 1, représentent un radical alkyle renfer- mant de 1 à 3 atomes de carbone ou forment ensemble un pont alkylène renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, X et Y identiques ou différents représentent un atome d'oxy- gène ou un atome de soufre, étant entendu que lorsque R 1 représente un radical alkyle, X et Y sont identiques, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ren- fermant de 1 à 3 atomes de carbone, R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ren- fermant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement phényle, un groupement phényle substitué, W représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, le cycle A représente avec les deux atomes de carbone en alpha et béta l'un des groupements suivants: N NN 1,6 a ij S R R 4 t XI R 55) 58 R 5 dans lesquels: R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ren- fermant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement nitrile,20 R 5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement nitro, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit: par radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, on entend un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle; par radical alkylène renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on entend de préférence un radical éthylène, triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène; par radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, on entend de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle ou pentyle; par groupement phényle substitué on entend de préférence un groupement phényle substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un35 radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement trifluorométhyle; par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome; par radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, on entend de préférence un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou - isopropoxy; par groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, on entend un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou orga- niques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique,10 sulfurique, phosphorique, propionique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxa- lique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tel que l'acide méthanesulfonique et arylsulfoniques tel que l'acide benzènesulfonique. 15 Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, dans laquelle W représente un atome d'oxygène, R 2 représente un atome d'hydrogène, R 3 représente un radical méthyle, le cycle A représente l'un des groupements suivants:20 R 5 R 4 dans lesquels R 4 et R 5 ont la signification déjà indiquée, X, Y et R 1 ont la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou30 organiques. Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus dans laquelle les substituants R 1, représentent un radical méthyle ou éthyle ou forment ensemble un radical éthylène ou triméthylène, X, Y, R 2, R 3, W et A ont35 la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques et notamment la ,6-dihydro-3( 1,3-dioxolan-2-yl)-5-méthyl-6-oxo 4 H-imidazo l 1,5-alpyridol 3,4-fl l 1,4 ldiazépine et la 3-diéthoxyméthyl-5,6- dihydro-6-oxo-4 H-imidazol 1,5-alpyridol 3,4-fll 1,4 ldiazépine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouvelles hétéro-imidazodiazépines telles que définies par la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): R 2 (II) R 3 dans laquelle R 2, R 3, W et A ont la signification déjà indi- quée, soit avec un produit de formule (III): H-X-RA (III) dans laquelle X a la signification déjà indiquée et RA repré- sente un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IA) X -RA R 2 W R 3 dans laquelle R 2, R 3, W, A, X et RA ont la signification déjà indiquée, que l'on peut salifier si désiré,35 soit avec un produit de formule (IV): H-X RB (IV) H-Y J dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée et RB représente un pont alkylène renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, pour obtenir le produit de formule (IB): Ad ^ (Z CH PR AC * 2 w R 3 dans laquelle R 2, R 3, W, A, X, Y et RB ont la signification déjà indiquée, que l'on peut salifier si désiré.15 Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) ou avec le produit de formule (IV) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le benzène ou le dichlorométhane. Lorsque l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, ou avec un produit de formule (IV) dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'oxygène, on25 opère avantageusement au sein d'un solvant organique anhydre tel que le benzène, en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique, au reflux du mélange réaction- nel. Lorsque l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans laquelle X représente un atome de soufre, ou avec un produit de formule (IV) dans laquelle X et Y représentent chacun un atome de soufre, on opère avantageusement au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane, en présence d'une quantité cataly-35 tique de trifluoroéthérate de bore, à température ambiante. Les produits de formule (I) présentent un caractère basique On peut avantageusement préparer les sels d'addition des produits de formule (I) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits produits de formule (I) Les sels peuvent être - préparés sans isoler les bases correspondantes. Les produits de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé analogue à celui indiqué dans la demande de brevet européen 0 027 214. Selon une variante du procédé de préparation objet de la présente invention, les produits de formule (I) dans laquelle R 3, A, X, Y et R 1 ont la signification déjà indiquée et R 210 représente un atome d'hydrogène, W représente un atome d'oxy- gène, ainsi que leurs sels, peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule (V): B ( ' A (V) COOH dans laquelle A a la signification déjà indiquée, B représente un groupement éliminable, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec un produit de formule (VI): __N / X-RA XRA (VI) (VI) H NHR 3 dans laquelle X, RA et R 3 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (VII): I X-RA A LX-RA (VII) N O \ R 3 dans laquelle A, B, X et RA ont la signification déjà indi- quée, puis cyclise ce dernier, pour obtenir un produit de v formule (IA) dans laquelle W représente un atome d'oxygène et R 2 représente un atome d'hydrogène, produit de formule (I^) 5 que le cas échéant l'on salifie ou bien l'on soumet à l'action d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique au sein d'un solvant organique tel que l'acétone à la température de reflux du milieu réactionnel pour obtenir le produit de formule (II) correspondant que l'on traite comme indiqué ci-dessus pour10 obtenir un produit de formule (I^) ou (IB) telle que définie ci- dessus dans laquelle W représente un atome d'oxygène et R 2 représente un atome d'hydrogène. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, la variante du procédé de préparation ci- dessus décrite est caractérisée en ce que: le groupement éliminable B est constitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, ou par un groupement nitro, le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (V) peut avanta- geusement être le chlorure d'acide, la réaction de l'acide de formule (V) ou du dérivé fonction- nel de cet acide avec le produit de formule (VI) est avanta- geusement effectuée au sein d'un solvant organique tel que le dichlorométhane en présence d'un agent alcalin tel que le25 carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, de potassium ou d'ammonium, ou en présence d'une amine telle que la triméthyl- amine, la cyclisation du produit de formule (VII) est avantageuse- ment effectuée en présence d'hydrure de lithium, au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, au reflux du mélange réactionnel. Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, on note en particulier des propriétés agonistes inverses des benzo-35 diazépines. Certains produits présentent, en outre, des propriétés tranquilisantes. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouvelles - hétéroimidazodiazépines de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. 5 La présente invention a aussi également pour objet l'application à titre de médicaments des nouvelles hétéro- imidazodiazépines telles que définies par la formule générale (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharma- ceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles hétéro-imidazodiazépines répondant à la formule (I) dans laquelle W représente un atome d'oxygène, R 2 représente un atome d'hydrogène, R 3 représente15 un radical méthyle, le cycle A représente l'un des groupements suivants: R 5 R 4 dans lesquels R 4 et R 5 ont la signification déjà indiquée, X, Y et R 1 ont la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient tout particulièrement ceux répondant à la formule (I) ci- dessus dans laquelle les substituants R 1 représentent un radical méthyle ou éthyle ou forment ensemble un radical éthylène ou triméthylène, X, Y, R 2, R 3, W et A ont la signi- fication déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accep-35 tables. Parmi les médicaments préférés de l'invention, on retient tout particulièrement la 5,6-dihydro-3-( 1,3-dioxolan-2-yl)-5- méthyl-6-oxo 4 H-imidazol 1,5-alpyridol 3,4-fll 1,4 ldiazépine, la 3diéthoxyméthyl-5,6-dihydro-6-oxo-4 H-imidazol 1,5-alpyrido l 3,4-fll 1, 4 ldiazépine ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des troubles de la mémoire, notamment en géria- trie, des troubles de la sénescence cérébrale Certains produits peuvent également être utilisés dans le traitement de l'obésité ainsi que comme tranquilisant mineur dans le traite- ment de certaines agitations ou irritabilité et dans certaines10 formes d'épilepsie. La dose usuelle variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple, de 0,1 mg à 200 mg par jour, par voie orale. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la for- mule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent être30 incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les35 glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul- sifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment d'intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) les produits de formule (VII): X-RA CH X-RA (VII) \R 3 dans laquelle A, B, R 3, X et RA ont la signification déjà indiquée. Les produits de formule (VI), lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés en utilisant le schéma réaction- nel suivant décrit dans T Murakami, M Oksuka, M Ohno, Tet. Lett ( 1982) 23 ( 45), 4729-4732: COO Et N CNCOO Et C -RA N=- C X-R. + H X-R X-R X A A N E X-RA -RA A-Rk X-RA Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. PREPARATIONS: a) 5-diéthoxyméthyl 4-hydroxyméthyl 1 H-imidazole et 4-dié- thoxyméthyl 5-hydroxyméthyl 1 H-imidazole. On ajoute en i heure à 5 C sous azote et sous agitation il 4 g d'hydrure d'aluminium lithium à 10 g de 5-diéthoxyméthyl l Himidazole 4-carboxylate d'éthyle ou de 4-diéthoxyméthyl 1 H- imidazole 5-carboxylate d'éthyle dissous dans 500 cm 3 de tétrahydrofuranne On agite le milieu réactionnel pendant 1 5 heure, ajoute lentement 50 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et agite une demi-heure supplémentaire. On sépare par décantation la phase aqueuse, extrait au chlorure de méthylène, rassemble les extraits organiques, les sèche et élimine le solvant pour obtenir 8,14 g de produit10 attendu. b) 5-diéthoxyméthyl 1 H-imidazole 4-carboxaldéhyde et 4-dié- thoxyméthyl 1 H-imidazole 5-carboxaldéhyde. On ajoute 33 g de dioxyde de manganèse activé à 6,6 g de -diéthoxyméthyl 4-hydroxyméthyl l H-imidazole ou de 4-dié- thoxyméthyl 5-hydroxyméthyl l H-imidazole en solution dans 250 cm 3 de chlorure de méthylène On chauffe au reflux pendant minutes, filtre sur célite, évapore le solvant et obtient ,21 g de produit attendu. c) 5-méthoxyaminométhyl 1 H-imidazole 4- carboxylate d'éthyle et 4-méthylaminométhyl 1 H-imidazole 5-carboxylate d'éthyle. Procédé 1 (cyanoborohydrure de sodium) A une solution de 5- formyl-l H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ou de 4-formyl l H- imidazole 5-carboxylate d'éthyle (préparé selon le procédé de T Murakami et al) ( 17 g) dans l'éthanol anhydre ( 170 ml) contenant des tamis moléculaires 3 A ( 25 g), on ajoute une solution de méthylamine ( 33 % en poids/volume dans l'éthanol) ( 58 ml), puis du cyano- borohydrure de sodium ( 4,25 g) A ce mélange, on ajoute, tout en refroidissant ( carbonate de potassium carbonate et on extrait avec du di- chlorométhane La solution organique est lavée avec de l'eau, séchée sur Mg SO 4 et évaporée pour donner respectivement du 5- méthylaminométhyl-l H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ou du 4- méthyl aminométhyl l H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle ( 18,1 g) (pureté 70 % par HPLC). Procédé 2 (réduction catalytique) A une solution de 5-formyl-l H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ou de 4- formyl l H-imidazole 5-carboxylate d'éthyle, ( 5,05 g) dans 200 ml d'éthanol, on ajoute une solution de méthylamine ( 33 % en poids/volume dans l'éthanol) ( 9,4 ml) et on agite le mélange pendant 30 min On ajoute du palladium à10 5 % sur charbon actif ( 900 mg) et on soumet le mélange à une hydrogénation sous 0,4 bar La filtration du mélange et l'éva- poration du solvant donne respectivement du 5-méthyl-amino- méthyl-l Himidazole-4-carboxylate ou du 4-méthylaminométhyl l H-imidazole 5carboxylate ( 5,5 g, 98 %) F = 105-107 C.15 Par un procédé analogue, en utilisant les produits de départ appropriés, on prépare: le 5-( 4-méthoxyanilino)-méthyl-l H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle, le 4-( 4-méthoxyanilino)-méthyl-l H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle, le 5-diéthoxyméthyl-4-méthylaminométhyl-l H-imidazole, le 4diéthoxyméthyl-5-méthylaminométhyl-l H-imidazole. EXEMPLE 1: 3diéthoxyméthyl-5,6-dihydro-6-oxo-4 H-imidazo l 1,5-al pyrido l 3,4-fl l 1,4 l diazépine.25 Stade A: 5 ( 4)-N-( 4chloronicotinoyl) méthylaminométhyl-4 ( 5)- diéthoxyméthyl-1 H- imidazole. A 2,67 g d'acide 4-chloronicotinique dans 100 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3 g de N,N'carbonyldiimida- zole et agite le mélange pendant 2 heures à température30 ambiante, ajoute 4,2 g de 5-diéthoxy 4-méthyl aminométhyl 1 H- imidazole ou de 4- diéthoxy 5-méthylaminométhyl l H-imidazole et maintient 16 heures sous agitation On lave la solution orga- nique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur35 silice (éluant: chlorure de méthylène- méthanol 95-5) et recueille 4,8 g de produit attendu sous forme d'huile. Stade B: 3-diéthoxyméthyl 5,6-dihydro 6-oxo 4 H-imidazo l 1,5-al pyrido l 3,4-fl l 1,5 l diazépine. A 4,8 g de 5-N-( 4-chloronicotinoyl) méthylaminométhyl 4- diéthoxy l Himidazole ou de 4-N-( 4-chloronicotinoyl) méthyl-. aminométhyl 5-diéthoxy 1 H-imidazole en solution dans 60 cm 3 de diméthylformamide, on ajoute 422 mg d'hydrure de lithium et 5 soumet le mélange à des ultrasons pendant 10 minutes, puis le chauffe à 1000 C pendant 2 heures Après l'avoir refroidi et avoir éliminé l'excès d'hydrure de lithium par filtration, on dilue la solution avec du chlorure de méthylène et de l'eau. On sèche la phase organique, évapore le solvant et obtient10 2,48 g de produit attendu sous forme d'huile. EXEMPLE 2: 5,6-dihydro-3-l 1,3-dioxolan-2-yll 5- méthyl 6-oxo- 4 H-imidazo l 1,5-al pyrido l 3,4-fl l 1,4 l diazépine. Stade A: 5,6dihydro 5-méthyl 6-oxo 4 H-imidazo l 1,5-al pyrido l 3,4-fl l 1,4 l diazépin 3-carboxaldéhyde.15 On dissout 2,48 g de 3-diéthoxymnéthyl 5,6-dihydro 6-oxo 4 H-imidazo l 1,5-al pyrido l 3,4-fl l 1,4 l diazépine obtenu comme à l'exemple 1, dans 250 cm 3 d'acétone contenant 3 cm 3 d'acide chlorhydrique dilué et chauffe au reflux pendant 1 heure On alcalinise le milieu réactionnel à l'aide d'une solution20 aqueuse de bicarbonate de sodium puis extrait au chlorure de méthylène Après évaporation du solvant, on obtient 1,0 g de produit attendu F = 225-227 C après cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-éther. Stade B: 5,6-dihydro-3-l 1,3-dioxolan-2- yll 5-méthyl 6-oxo-4 H-25 imidazo l 1,5-al pyrido l 3,4-fl l 1,4 l diazépine. On chauffe au reflux pendant 8 heures 300 mg de 5,6- dihydro 5-méthyl 6-oxo 4 H-imidazo l 1,5-al pyrido l 3,4-fl l 1,4 l diazépine 3-carboxaldéhyde dans 20 cm 3 de benzène contenant 500 mg de 1,2-éthanediol et 10 mg d'acide paratoluènesulfo- nique On refroidit, évapore jusqu'à volume réduit, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et lave à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium On sèche et évapore le solvant Après cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-éther, on obtient 283 mg de produit attendu.35 F = 248-249 C. Les analyses spectométriques, les résultats de la micro- analyse, les rendements et les points de fusion sont donnés dans les tableaux ci-après. TABLEAU I l I I l F C I F Ex Z Rendt Cristallisation| IR cm_ 1 solvant I I OC 2 H 51 1 B -C 57 % huile I l OC 2 H 5 I l I| I 225-7 11687,1628,1587, 2 A | -CHO 51 % CH 2 c 12/Et 2 o11569,1557,1497, I l l I l 11413,1339 I I I 248-9 11633,1583,1493, I 2 B K| 85 % CH 2 C 12/Et 2 O1480,1209,1065, IO 1947 "\ CH TABLEAU 1 (suite) Formule Calculé Exemple RMN de 1 H CDC 13 Masse Analyse Trouvé Moléculaire C% H% N% 9,21 ( 1 H,s); 8,78 ( 1 H,d); 7,97 ( 1 H,s); 7,37 ( 1 H,d); C 16 H 20 N 403 60,75 6,37 17,71 l B 5,67 ( 1 H,s); 4,2-5 0 (bs); 3,69 ( 4 H,m); 3,25 ( 3 H,s);316, 362 1,29 ( 6 H,t) 2 A 10,06 ( 1 H,s); 9,30 ( 1 H,s); 8,87 ( 1 H,d); 8,02 ( 1 H,s); C 12 H 10 N 402 58,41 4,29 22,70 7,38 ( 1 H, s); 4,80 ( 2 H,bs); 3,27 ( 3 H,s) 1/2 H 20 58,76 4,34 22,44 251,25 9,24 ( 1 H,s); 8,80 ( 1 H,d); 7,94 ( 1 H,s); 7,32 ( 1 H,d); C 14 H 14 N 403 57,83 5,03 19,27 2 B 5,95 ( 1 H,s); 4,52 ( 2 H, bs); 4,20 ( 2 H,m); 4,09 ( 2 H,m);1/2 H 20 58,04 4,93 19,20 3, 24 ( 3 H,s) 296,301 ui r, r, (O ( 9 e 4 Ln -I EXEMPLE 3: On a préparé des comprimés répondant à la formule sui vante: composé de l'exemple 1 20 mg excipient q s p un comprimé terminé à 150 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 4: On a préparé des comprimés répondant à la formule sui- vante: composé de l'exemple 2 20 mg excipient q s p un comprimé terminé à 150 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ACTIVITE PHARMACOLOGIOUE Test N 1 L'affinité des composés pour les récepteurs des benzodia- zépines a été évaluée en utilisant un radioligand l 3 Hl flunitrazépam et la méthode de Squires et Braestrup (Nature,20 1977, 266, 732 modifiée). Les valeurs indiquées dans le tableau ci-après sont les concentrations nanomolaires (mol x 10 9) du produit testé qui inhibent dans une proportion de 50 % la liaison spécifique de 0,6 nanomoles de l 3 Hl flunitrazépam dans des préparations de membranes de cerveaux antérieurs de rats l(CI 50) en nano- molesl. Test N 2 L'évaluation de la liaison aux récepteurs des benzodiazé- pines, in vivo, a été effectuée selon la méthode décrite par Goeders N E et Kuhar M J, (Life Sciences ( 1985) 37, 345. TABLEAU II I I I I I Exemple I Test 1 I Test 2 l i I n M I DE 50 mg/kg IP I I I I I I 2 A I 1200 o o I 2 B I 840 I 9,8 I I i I REVENDICATIONS 1) Nouvelles hétéro-imidazodiazépines répondant à la formule générale (I): ffi ",X-R CH Y-R 1 1 1 A w 3 dans laquelle: les substituants R 1, représentent un radical alkyle renfer- mant de 1 à 3 atomes de carbone ou forment ensemble un pont alkylène renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, X et Y identiques ou différents représentent un atome d'oxy- gène ou un atome de soufre, étant entendu que lorsque R 1 représente un radical alkyle, X et Y sont identiques, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ren- fermant de 1 à 3 atomes de carbone, R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ren- fermant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement phényle, un groupement phényle substitué, W représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, le cycle A représente avec les deux atomes de carbone en alpha et béta l'un des groupements suivants: R 4 R a / X 1 R E RR s v I R 5 dans lesquels: R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ren fermant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un 5 groupement nitrile, R 5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement nitro, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 2) Nouvelles hétéro-imidazodiazépines telles que définies par la formule (I) de la revendication 1, caractérisées en ce que dans ladite formule (I), W représente un atome d'oxygène, R 2 représente un atome d'hydrogène, R 3 représente un radical méthyle, le cycle A représente l'un des groupements suivants: R 5 R 4 dans lesquels R 4 et R 5 ont la signification déjà indiquée, X, Y et R 1 ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.25 3) Nouvelles hétéroimidazodiazépines répondant à la formule (I), selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que dans ladite formule (I) les substituants R 1, représentent un radical méthyle ou éthyle ou forment ensemble un radical éthylène ou triméthylène, X, Y, R 2, R 3, W et A ont la signi- fication déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4) Nouvelles hétéro-imidazodiazépines répondant à la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dont les noms suivent: la 5,6-dihydro-3-l 1,3-dioxolan-2-yll-5-méthyl-6-oxo 4 H- imidazo l 1, 5-al pyrido l 3,4-fl l 1,4 l diazépine, la 3-diéthoxyméthyl-5,6-dihydro6-oxo-4 H-imidazo l 1,5-al pyrido l 3,4-fl l 1,4 l diazépine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. ) Procédé de préparation des nouvelles hétéro-imidazo diazépines telles que définies par la formule (I) de la reven- dication 1, ainsi que leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): Nt H e> > CHO- (II) "W R 3 W 3 dans laquelle R 2, R 3, W et A ont la signification indiquée à la revendication 1, soit avec un produit de formule (III): H-X-RA (III) dans laquelle X a la signification indiquée à la revendication 1 et RA représente un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IA) X-RA R 2 W R 3 dans laquelle R 2, R 3, W, A, X et RA ont la signification indiquée à la revendication 1, que l'on peut salifier si désiré, soit avec un produit de formule (IV): H-XN\ RB (IV) Hdans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la reven- dans laquelle X et Y ont la signification indiquée à la reven- dication 1 et R représente un pont alkylène renfermant de 2 à atomes de carbone, pour obtenir le produit de formule ('e) *: NI (Z CHR A E 2 W R dans laquelle R 2, R 3, W, A, X, Y et RB ont la signification indiquée à la revendication 1, que l'on peut salifier si désiré.15 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) ou avec le produit de formule (IV) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le benzène ou le dichlorométhane.20 7) Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, ou avec un produit de formule (IV) dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'oxygène, est réalisée au sein25 du benzène, en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique, au reflux du mélange réactionnel. 8) Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans laquelle X représente un atome de soufre,30 ou avec un produit de formule (IV) dans laquelle X et Y repré- sentent chacun un atome de soufre, est réalisée au sein du dichlorométhane, en présence d'une quantité catalytique de trifluoroéthérate de bore, à température ambiante. 9) Variante du procédé de préparation des produits de formule (I) définie à la revendication 1 dans laquelle R 3, A, X, Y et R 1 ont la signification déjà indiquée, W représente un atome d'oxygène et R 2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels, caractérisée en ce que l'on fait réagir un acide de formule (V> B A (V> -COOH dans laquelle A a la signification déjà indiquée, B représente un groupement éliminable, ou un dérivé fonctionnel de cet10 acide, avec un produit de formule (VI) X-RA (VI NHR 3 dans laquelle X, RX et R 3 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (VII):20 A 1/(VII) A "XXRA dans laquelle A, B, X et P, ont la signification déjà indi- quée, puis cyclise ce dernier, pour obtenir un produit de30 formule (IA> dans laquelle W représente un atome d'oxygène et R 2 représente un atome d'hydrogène, produit de formule que le cas échéant l'on salifie ou bien l'on soumet à l'action d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique au sein d'un solvant organique tel que l'acétone à la température de reflux35 du milieu réactionnel pour obtenir le produit de formule (II) correspondant que l'on traite comme indiqué à la revendication pour obtenir un produit de formule ou (I > telle que définie à la revendication 5 dans laquelle W représente un atome d'oxygène et R 2 représente un atome d'hydrogène. ) Procédé de préparation selon la revendication 9, caracté- risé en ce que: le groupement éliminable B est constitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, ou par un groupement nitro, le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (V) est un chlorure d'acide, la réaction de l'acide de formule (V) ou du dérivé fonction- nel de cet acide avec le produit de formule (VI) est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le dichlorométhane en présence d'un agent alcalin tel que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde d'ammonium, ou en présence d'une amine telle que la triméthyl-15 amine, la cyclisation du produit de formule (VII) est effectuée en présence d'hydrure de lithium, au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, au reflux du mélange réactionnel.20 11) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazobenzodiazépines telles que définies par la formule ( 1) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 12) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazobenzodiazépines telles que définies à l'une quelconque des revendications 2 à 4, ainsi que par leur sels pharmaceutiquement acceptables. 13) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médi- caments tels que définis à l'une quelconque des revendications Il ou 12. 14) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (VII): IN t f pz X-RA (VI' 3 A H C N dans laquelle A, B, R 3, X et RA ont la signification indiquée à la revendication 9 f