Brevet FR2670674A1 — publié le 19920626

i Compositions pharmaceutiques contenant un composé à activité agoniste sélective aux récepteurs analogues à la -HT 1 La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre d'ingrédient actif, un composé possédant une activité agoniste sélec- tive aux récepteurs analogues à la 5-HT 1, plus particu- lièrement des compositions qui conviennent à l'adminis- tration par la voie orale. Les récepteurs analogues à la 5-HT 1 sont situés, par exemple, dans la veine saphène du chien et les agonistes des récepteurs analogues à la 5-HT 1 que la présente invention concerne, contractent la veine sa- phène du chien Par conséquent, on peut identifier des composés de ce genre par leur effet contractile sur une bande de veine saphène du chien isolée, comme le décri- vent, par exemple, Apperly et coll, Br J Pharmacol, 68, 215-224, 1980) Les composés qui sont des agonistes des récepteurs analogues à la 5- HT 1 sélectifs se sont également révélés provoquer la constriction du lit artériel carotidien du chien anesthésié. Dans la littérature technique, on a déjà décrit toute une multiplicité de composés qui provoquent une constriction sélective d'une bande de veine saphène du chien isolée, ainsi que la constriction du lit artériel carotidien du chien anesthésié Ces composés comprennent des dérivés de l'indole, comme ceux décrits, entre autres, dans les mémoires descriptifs des brevets fran- çais publiés nos 8115513, 811514, 8115515, 8309429, 8418618, 8511790, 8518416, 8517858, 8700107, 8700108, 8708193 et les mémoires descriptifs des brevets euro- péens publiés nos 147107, 237678, 242939, 244085, 225726, 254433, 303506, 303507, 354777 et 382570 Les composés décrits dans ces mémoires descriptifs (que l'on appellera dans la suite du présent mémoire: composés A) sont intéressants pour le traitement des migraines et des céphalées (cluster headache). La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques effervescentes, destinées à l'adminis- tration par la voie orale, qui comprennent un composé qui agit comme un agoniste des récepteurs analogues à la -HT 1 ou un solvant ou sel physiologiquement acceptable d'un tel composé, à titre d'ingrédient actif. Selon une forme de réalisation préférée de l'inven- tion, celle-ci a pour objet des compositions pharmaceu- tiques effervescentes, destinées à l'administration par la voie orale, qui comprennent un ou plusieurs composés A, ou leurs solvates ou sels pharmaceutiquement accepta- bles, à titre d'ingrédients actifs. Les compositions conformes à la présente invention se présentent, de préférence, sous une forme convenant à l'utilisation en médecine, plus particulièrement en médecine humaine. L'ingestion par la voie orale constitue le mode d'administration préféré des composés A et les composi- tions effervescentes constituent des préparations inté- ressantes et avantageuses pour l'absorption par voie buccale Avant d'être prise par le patient, on disperse et/ou dissout une composition effervescente, par exem- ple, dans un milieu aqueux, comme de l'eau destinée à être bue Il est souhaitable que la dispersion et/ou la dissolution se produise rapidement sous l'effet de l'ef- fervescence pour donner une présentation agréable du médicament, en particulier pour des patients qui préfè- rent ne pas prendre de comprimés ou qui éprouvent des difficultés à les avaler En outre, la solution ou dispersion de la composition effervescente engendre une préparation liquide contenant une dose fixe du médica- ment, sans aucun besoin pour le patient d'en mesurer un volume prescrit On a constaté que les compositions effervescentes anhydres selon la présente invention possédaient une excellente stabilité et de parfaites caractéristiques de composition et qu'elles se dissol- vaient et/ou se dispersaient rapidement dans l'eau pour fournir une forme d'administration acceptable de la substance médicamenteuse. Un composé particulièrement préféré à utiliser dans les compositions selon la présente invention est le 3- L 2-(diméthylamino)éthyl N-méthyl-IH-indole-5-méthane- sulfonamide. Le 3/2-(diméthylamino)éthyll-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide, que l'on peut représenter par al formule (I) H 3 , CH 3 NSO 2 HC CH 2 CH 2 N i CH 1 (J), N H et ses solvates et sels physiologiquement acceptables sont décrits dans le mémoire descriptif du brevet français N 851179 _Le composé (I) manifeste une activité vasoconstrictrice sélective et est intéressant pour le traitement des migraines Le mémoire descriptif du brevet français N O 8511790 fait référence à des compositions convenant à l'administration par la voie orale qui peuvent adopter la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de granules, de poudres, de solutions, de sirops, de suspensions, ou de comprimés ou de pastilles que l'on destine à l'administration buccale. Selon l'une de ses caractéristiques particulière- ment préférées, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique effervescente, destinée à l'administration par la voie orale, qui comprend du 3- l 2-(diméthylamino)éthy 17-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, ou un solvate ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, à titre d'ingrédient actif. La demanderesse a découvert que le 3-12-(diméthyl- amino)éthylj-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide ou un solvate ou sel physiologiquement acceptable de celui- ci était étonnamment avantageux lorsqu'on l'administrait sous forme d'une composition effervescente. Il est extrêmement souhaitable, pour le traitement d'états aigus, comme les migraines, que les compositions pharmaceutiques possèdent une bonne biodisponibilité et fassent preuve d'une rapide amorce d'action On a déter- miné que les compositions effervescentes de la présente invention possédaient d'excellents paramètres pharmaco- cinétiques Comparés à des compositions sous forme de comprimés classiques, les comprimés effervescents don- nent un médicament plus rapidement absorbé dans le plas- ma et peuvent manifester une amorce d'activité plus rapide. Par conséquent, selon une autre de ses caractéris- tiques, la présente invention a pour objet un procédé de traitement d'un mammifère, y compris l'homme, souffrant, ou susceptible de souffrir, de douleurs céphaliques ou céphalalgies, caractérisé en ce qu'il comprend l'admi- nistration par la voie orale d'une composition pharma- ceutique effervescente, qui comprend un composé qui agit comme un agoniste des récepteurs analogues à la 5-HT 1, de préférence le 3-l 2-(diméthylamino)éthy 11-N-méthyl-l H- indole-5-méthanesulfonamide, ou un solvate ou sel phy- siologiquement acceptable de celui-ci. Les états associés aux douleurs céphaliques com- prennent les céphalées (cluster headache), les hémicra nies ou migraines paroxystiques chroniques, les céphal- algies associées à des troubles vasculaires, les céphal- algies associées à des substances ou à leur privation (par exemple la privation de drogues), les céphalagies tensionnelles et les migraines particulières Il faut comprendre que la référence au traitement dans le pré- sent mémoire vise à inclure tout aussi bien la prophyl- axie que le soulagement de symptômes établis. Il est préférable que le 3-l 2-(diméthylamino)- éthylj-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide soit uti- lisé dans les compositions conformes à l'invention sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable Des sels de ce genre comprennent des sels d'acides inorganiques ou organiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, formiates, mésylates, citrates, benzoates, fumarates, maléates et succinates, sels Plus avantageusement encore, on utilisera le 3-l 2- (diméthylamino)éthyfl-N-méthyl-IH-indole-5-méthanesulfo- namide dans les compositions conformes à la présente invention sous la forme de son succinate sel ( 1:1). Les compositions effervescentes contiennent un couple d'effervescence, essentiellement constitué d'un composant basique et d'un composant acide, composants qui réagissent en présence d'eau pour engendrer un gaz. Dans les compositions conformes à la présente invention, le composant basique peut être formé, par exemple, d'un bicarbonate ou carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, comme le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de magnésium et le carbonate de calcium Le composant acide peut être constitué, par exemple, par un acide carboxylique aliphatique, ou un sel de celui-ci, comme l'acide citri- que et ses sels. De préférence, le composant basique dans les compo- sitions conformes à la présente invention est le bicar- bonate de sodium. De préférence, le composant acide dans les compo- sitions conformes à la présente invention est le citrate monosodique. Il faut bien comprendre que la proportion de compo- sés qui agissent comme des agonistes des récepteurs analogues à la 5-HT 1, que l'on utilise dans les composi- tions effervescentes conformes à la présente invention, dépend des composés particuliers mis en oeuvre En ou- tre, la dose thérapeutique précise utilisée dépendra de l'âge et de l'état du patient et de la nature de l'état à traiter et sera laissée à l'appréciation finale du médecin traitant Cependant, dans l'ensemble, la propor- tion d'un composé possédant une activité analogue à la 5-HT 1 fluctue de 0,5 mg à 250 mg On peut administrer les compositions, par exemple, de 1 à 4 fois par jour, de préférence 1 ou 2 fois par jour. La proportion de 3-l 2-(diméthylamino)éthylj-N-mé- thyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide de préférence, sous forme d'un sel physiologiquement acceptable, que l'on utilise dans les compositions effervescentes de la pré- sente invention fluctue, de préférence, dans la plage de 1 mg à 200 mg, plus avantageusement de 20 mg à 150 mg et est, de préférence, d'environ 100 mg, exprimés sous forme du poids de la base libre La teneur en ingrédient actif de la composition effervescente (sous la forme de la base libre ou d'un sel physiologiquement acceptable) peut varier, par exemple, de 1 à 20 %, sur une base de poids à poids (p/p). Les composants basiques et acides peuvent chacun indépendamment constituer, par exemple, 25 % à 55 % (p/p), de préférence 35 % à 45 % (p/p) de la composition effer- vescente Le rapport du composant acide au composant basique peut commodément fluctuer de 1:2 à 2:1 et est, de préférence, de 1:1. De nombreuses substances médicamenteuses possèdent un goût amer inhérent Le goût des compositions à admi- nistrer par la voie orale, qui contiennent des composés à activité d'agonistes des récepteurs analogues à la 5- HT 1, peut être amélioré par l'emploi d'agents aromati- sants et/ou édulcorants A titre d'agents aromatisants convenables, on peut citer les essences de citron, d'o- range, de pamplemouse ou de menthe Des agents édulco- rants convenant à l'utilisation dans les compositions selon la présente invention comprennent le saccharose, la saccharine sodique, l'acide cyclamique et ses sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, le manni- tol, le nutrasweet R, l'acésulfame potassique, la thau- matine ou l'aspartame On peut utiliser un ou plus d'un de ces agents aromatisants et/ou édulcorants. De préférence, les compositions effervescentes conformes à l'invention contiennent l'aspartame à titre d'agent édulcorant. Une composition effervescente préférée conforme à la présente invention comprend le 3-f 2-(diméthylamino)- éthyll-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide, succi- nate ( 1:1), du citrate monosodique et du bicarbonate de sodium, comme aussi de l'aspartame servant d'agent édul- corant Plus particulièrement, les quatre ingrédients peuvent être présents dans les proportions de 1 % à 20 % (p/p), 25 % à 55 % (p/p), 25 % à 55 % (p/p) et 1 % à 4 % (p/p) respectivement. On peut préparer les compositions effervescentes selon la présente invention en utilisant des excipients ou véhicules physiologiquement acceptables supplémen- taires, lorsque cela se révèle être approprié De tels excipients ou véhicules supplémentaires sont, de préfé- rence, solubles dans l'eau ou sensiblement solubles dans l'eau et peuvent être, par exemple des agents liants, comme la polyvinylpyrrolidone et/ou des lubrifiants, comme le benzoate de sodium ou les polyalkylèneglycols. On peut aussi y incorporer un ou plusieurs colorants. Les compositions peuvent adopter la forme, par exemple de comprimés, de granules ou de poudres, les granules ou les poudres se présentant commodément sous forme d'une dose fixe dans un sachet De préférence, on présente les compositions sous la forme de comprimés. Lorsque l'on prépare les compositions effervescen- tes sous forme de comprimés, ceux-ci contiennent, de préférence, 1 % à 3 % (p/p) d'un agent liant, par exemple la polyvinylpyrrolidone et 2 % à 4 % (p/p) d'un lubri- fiant, par exemple le benzoate de sodium Lorsque l'on prépare les compositions effervescentes sous forme de granules ou de poudres, que l'on présente dans des sachets, ceux-ci contiennent, de préférence, de 2 % à 4 % (p/p) d'un agent liant, comme la polyvinylpyrrolidone. On peut préparer les compositions effervescentes conformes à la présente invention selon des techniques classiques bien connues des spécialistes de la fabrica- tion de comprimés, granules et poudres. Ainsi, en vue de la préparation de compositions effervescentes conformes à la présente invention, on peut mélanger un composé possédant une activité agoniste des récepteurs analogues à la 5-HT 1, ou un solvant ou sel physiologiquement acceptable de ce composé, le com- posant acide et le composant basique, aux excipients appropriés et granuler le tout si cela se révèle souhai- table On peut éventuellement ajouter un ou plusieurs agents édulcorants avant ou après la granulation Si le procédé de fabrication comprend une granulation, celle- ci devrait précéder l'addition de n'importe quel(s) agent(s) aromatisant(s) On peut préparer des comprimés, par exemple, par compression du mélange pulvérulent ou du granulé, en utilisant un lubrifiant à titre d'adju- vant de fabrication de comprimés. Il est important que les compositions selon la présente invention soient fabriquées, conditionnées et conservées dans des conditions de basse humidité Ainsi, par exemple, on peut conditionner les comprimés indivi- duellement dans des bandelettes scellées, constituées d'une matière imperméable à l'eau, comme un feuil d'alu- minium, ou les présenter dans des récipients à doses multiples convenables (par exemple en polypropylène) contenant un agent de dessication, par exemple du gel de silice On peut présenter les poudres ou les granules, par exemple, dans des sachets scellés et imperméables à l'eau, qui contiennent commodément une seule dose fixée. L'exemple qui suit illustre une composition effer- vescente conforme à la présente invention, dans laquelle l'ingrédient actif est le 3-L 2-(diméthylamino)éthy 17-N- méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide, succinate sel ( 1:1) On peut présenter d'autres composés qui agissent comme agonistes aux récepteurs analogues à la 5-HT 1 d'une manière similaire. Exemple 1 Comprimé effervescent Ingrédient actif* 140,0 mg Bicarbonate de sodium 656,4 mg Citrate monosodique anhydre 659,5 mg Aspartame 40,0 mg Polyvinylpyrrolidone 32,0 mg Benzoate de sodium 48,0 mg Essence d'orange IFF 29 G 44 16,0 mg Essence de citron IFF 29 M 194 8,0 mg Alcool absolu pour granulation * 3-/2-(diméthylamino)éthyl 7-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide, succinate sel ( 1:1), équivalant à 100 mg de base libre. On a mélangé mutuellement l'ingrédient actif, le citrate monosodique anhydre, le bicarbonate de sodium et l'aspartame et on a granulé le mélange par l'addition d'une solution de la polyvinylpyrrolidone dans l'alcool. On a séché les granules obtenus après le mélange et on les a fait passer par un appareil de calibrage et on a ensuite mélangé les granules ainsi recueillis au benzoate de sodium et aux agents aromatisants On a comprimé la matière granulée en comprimés en utilisant une machine équipée de poinçons de 20 mm. On peut également utiliser une machine rotative équipée de poinçons de 20 mm pour la fabrication des comprimés. il R e v e N d i c a t i o N s 1 Composition pharmaceutique effervescente destinée à l'administration par la voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé qui agit comme un agoniste des récepteurs analogues à la 5-HT 1 ou un solvate ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé, à titre d'ingrédient actif. 2 Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le 3- l 2-(diéthylamino)éthyl 7-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesul- fonamide ou un solvate ou un sel physiologiquement ac- ceptable de celui-ci. 3 Composition pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le 3- l 2-(diéthylamino)éthyl N-méthyl-l H-indole-5-méthanesul- fonamide, succinate sel ( 1:1). 4 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend également un bicarbonate ou carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux à titre de compo- sant basique et un acide carboxylique aliphatique ou un sel de ce dernier, à titre de composant acide. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend du bicarbonate de sodium à titre de composant basique. 6 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend du citrate monosodique à titre de composant acide. 7 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient 25 % à 55 % (p/p) du composant acide. 8 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient 25 % à 55 % (p/p) du composant basique. 9 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend aussi un ou plusieurs agents aromatisants et/ou édulcorants. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre 1 % à 3 % (p/p) d'un agent linrit. 11 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre 2 % à 4 % (p/p) d'un agent lubrifiant. 12 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés constituant des doses unitaires. 13 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, sous la forme de doses unitaires en sachets contenant une dose fixe de poudre ou de granules. 14 Composition pharmaceutique suivant la revendication 12 ou la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 200 mg de 3-l 2-(diméthylamino)éthylj-N- méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide ou d'un solvate ou sel physiologiquement acceptable de celui-ci, exprimés ous forme du poids de la base libre. Composition pharmaceutique effervescente à administrer par la voie orale, caractérisée en ce qu'el- le comprend de 1 % à 20 % (p/p) de 3 f 2-(diméthylamino)- éthyll-N-mnéthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide, succirnate sel ( 1:1), à titre d'ingrédient actif, 25 % à 55 % (p/p) de bicarbonate de sodium, à titre de composant basique et 25 % à 55 % de citrate monosodique, à titre de compo- sant acide. 16 Composition pharmaceutique suivant la revendication , caractérisée en ce qu'elle contient environ 100 mq d'ingrédient actif par dose unitaire (exprimés s Dus forme du poids de la base libre). 17 Procédé de fabrication d'une composition pharmaceu- tique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on soumet les composants à un traitement classique pour former une composition pharmaceutique effervescente.