Brevet FR2661909A1 — publié le 19911115

L'invention concerne des composés notamment à usage thérapeutique comme agonistes du récepteur H3 de lthistamine, des compositions pharmaceutiques les contenant et l'utilisation de ces composés pour la réalisation d'un médicament. Dans les demandes de brevet EP-A-O 214 058 et EP-A-O 338 939, les. intéressantes propriétés agonistes du récepteur histaminergique H3 de dérivés de l'imidazoléthylamine ont été décrites. Ces composés sont très puissants in vitro puisqu'ils agissent à des concentrations nanomolaires. Ils sont également très actifs in vivo chez le rongeur (rat ou souris) sur lequel ils exercent une inhibition de la synthèse et de la libération d'histamine endogène du cerveau et de divers organes périphériques à des doses voisines de 1 mg/kg : par exemple, la dose efficace 50 * de la (R)-méthylhistamine est de 3 mg/kg par voie orale (Arrang et al., Nature 1987, 327, 117-123 ; Garbarg et al., Eur. J. Pharmacol. 1989, 164, 1-11). Cette forte activité in vivo est confirmée par la mesure du taux plasmatique de la (R) -méthylhistamine déterminé soit par un dosage radio-enzymatique (Garbarg et al., Eur. J. Pharmacol. 1989, 164, 1-11), soit par un dosage radio-immunologique : une dose orale de 3 mg/kg, des taux plasmatiques suffisants pour stimuler le récepteur H3 (10 nM) sont maintenus pendant plus de 6 heures. Or, en administrant le meme composé à une série de volontaires sains à la dose de 175 mg par personne, les déposants ont constaté que les taux plasmatiques de (R)a-méthylhistamine qui résultaient de cette administration étaient environ 10 fois plus faibles que ceux que l'on attendait au vu des résultats correspondants obtenus chez le rongeur. Les déposants ont découvert de façon surprenante qu ' en bloquant la fonction amine primaire de dérivés de l'histamine, notamment parmi ceux décrits dans les susdites demandes de brevet européen EP-A-0 214 058 et EP-A-0 338 939, on obtient des composés extrêmement actifs in vivo qui sont lentement hydrolysables en milieu neutre pour redonner le dérivé libre. On obtient des résultats semblables avec ensemble des amines à forte affinité et sélectivité pour le récepteur H3 de lthistamine. L'invention a donc pour objet un composé provenant d'une amine R-NH2, R étant tel que ladite amine possède une forte affinité pour le récepteur H3 de l'histamine, à la fonction amine primaire de laquelle est lié un groupe déterminant une liaison lentement hydrolysable en milieu neutre. Par composé, on entend également les différentes formes isomériques ainsi que, le cas échéant, les dérivés obtenus par condensation d'eau comme il sera expliqué plus en détail par la suite. Les amines R-NH2 concernées par l'invention sont plus particulièrement les dérivés de l'histamine, ou plus précisément les amines de même formule chimique, décrits dans les susdites demandes de brevet EP-A-0 214 058 et EP-A-0 338 939, et qui répondent à la formule dans laquelle R5, R6 et R8 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble, forment un groupe méthylène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou carboxy, R5, R6, R7 et R8 ne pouvant désigner simultanément l'hydrogène. Parmi les amines qui répondent à cette formule, on peut en particulier citer les suivantes 1. 'x-méthylhistamine ou 4-(2-aminopropyl)-imidazole et plus particulièrement son stéréoisomère R(-) ; (R5 = CH3 ; = R7 = R8 = H) ; décrite par Gerhard et Schunack, Arc. Pharm. (Weinheim) 1980, 313, 709. 2. a, -diméthylhistamine ou 4-(2-méthyl 2-amino propyl)-imidazole (R5 = R7 = CH3 ; R6 = R8 = H) ; décrite par Schunack, Joint Meeting of the American Chemical Society, Div. of Med. Chem., and the American Society for pharmacology and experimental therapeutic, Boston, USA, Aug 18-22, 1985. 3. ss-méthylhistamine ou 4-(1-méthyl 2-amino éthyl)-imidazole et ses stéréoisomères (R6 = CH3 ; R5 = R7 = R8 = H) décrite par Ganellin et al. dans J. Med. Chem. 1973, 16, 616 (sous forme racémique) et par Schunack et al. dans Frontiers in histamine research, C.R. Ganellin et J.C. Schwartz, éd. Pergamon Press, 1985, p. 39 (sous forme de stéréoisomères). 4. ss,ss-diméthylhistamine ou 4-(1,1-diméthyl 2-amino éthyl)-imidazole (R5 = R7 = H ; R6 = R8 = CH3), décrite par Durant et al., J. Med. Chem. 1976, 19, 923. 5. 2-(4-imidazolyl)-cyclopropylamine (R5 = R6 = CH2; R7 = R8 = H), décrite par Burger et al., J. Med. Chem. 1970, 13, 33. 6. cx-méthylhistidine et ses stéréoisomères (R5 = CH3; R7 = COOH ; R6 = R8 = H), décrite par B. Robinson et T.M. Shepherd, J. Chem. Soc. 1961, 5037-8. 7. a,8-diméthylhistamine et ses stéréoisomères (R5 = R8 = CH3 ; R6 = R7 = H), décrite dans le EP-A-0 338 939. Selon l'invention, les amines préférées sont notamment la (R)a-méthylhistamine, 1 'oe,diméthylhistamine et 1 'a,-diméthylhistamine. Selon l'invention, le composé peut comprendre un résidu de cétone ou d'aldhéhyde, notamment de cétone ou d'aldéhyde cyclique, lié à la fonction amine primaire de ladite amine. Selon l'invention, le composé peut avantageusement répondre à la formule : Rb R - N = C R3 dans laquelle - R2 est un groupement cyclique aryle ou hétéroaryle, éventuellement lié à R3 et éventuellement mono- ou plurisubstitué avec R4 - R3 est H ou tout substituant approprié, ou une chaîne aliphatique ou cyclique, aromatique ou non, R3 pouvant etre notamment égal à R2 ou R4, - R4 = tout substituant approprié tel que H, OH, CH3, OR3, COOR3, halogène, CF3, alkyle (simple ou substitué), etc., et - R-N est issu de l'amine de départ R-NH2. Bien entendu, R2 peut être substitué à la fois par des substituants différents cités pour R4. Les formules chimiques qui suivent représentent des composés préférés conformes à l'invention, cette liste n'étant, bien sur, pas limitative sont Ho H3CO / \ / \ / \ 7N /) chez / \ HO ≈ N: N: N N=CHN(C)2 gN; > tF formules dans lesquelles N est l'atome d'azote de la fonction amine primaire de l'amine lié, dont le reste de la molécule n'est par représenté et qui peut être notamment l'un des deux dérivés de l'histamine suivants - (R)a-méthylhistamine - a,a-diméthylhistamine a,ss-diméthylhistamine et plus particulièrement son isomère a-R, ss-S. Les composés selon l'invention sont de préférence réalisés par condensation d'une amine libre et d'un aldhéhyde ou d'une cétone cycliques, ce qui doit conduire à une base de Schiff lentement hydrolysable en milieu neutre. Un exemple de synthèse est fourni ci-après: Préparation du (R)-(-)-2-EN-L1-(lH-imidazol-4-yl)-2-propyl) -(iminophénylméthyl)]phénol (n" 94) à partir du (R)-a-MeHA dihydromaléate: 2,24 g (20 mmole) de tert. butoxide de potassium sont dissous dans 30 ml de 2-propanol anhydre. Après addition de 1,79g (5 mmole) de (R)-a-MeHA dihydromaléate la suspension obtenue est agitée une nuit. La matière qui se sépare (maléate disodique) est séparée par filtration et lavée deux fois par 5 ml de 2-propanol anhydre. Les filtrats rassemblés sont évaporés à siccité et redissous dans 40 ml d' éthanol anhydre. Après addition de 1,19 g (6 mmole) de 2-hydroxybenzophénone la solution est mise à reflux pendant 15 mn et évaporée à siccité.Du diéthyléther et quelques cristaux d'ensemencement sont ajoutés à l'huile obtenue et le mélange est agité pour la cristallisation. La matière jaune obtenue est recristallisée deux fois a partir de cyclohexane/acétate d' éthyle anhydre. Rendement 63,7 % F: 142-144"C (cyclohexane/EtOAc) C19H19N3 (305,4) calculé C 74,73 H 6,27 N 13,76 trouvé C 74,43 H 6,33 N 13,79 RMN 1H: (D6JDMSO (300MHz) 8 = 15,63 (s, remplaçable par D2O, 1H, Im-NH), 11,73 (br, remplaçable par D2O, 1H, OH), 5,51-6,54 (m, 11H, arom), 3,53 (dt, J1=J2=6Hz, 1H, CH-CH2), 2,73 (d, J=6Hz, 2H, CH2), 1,15 (d, J=6Hz, 3H, CH3), ppm rel. TMS, MS: EI m/z (rel.int.[%]) 305 ((M) +,6), 224 (43), 172 (72), 171 (44), 144 (34), 118 (51), 89 (40), 69 (86), 41 (100). IR: 3076 m, 2966 m, 2600 ns, 1961 s, 1606 s, 1571 cl 1. [&alpha;]D20 = -295,4 (MeOH, c=1). Dans certains cas, le composé obtenu peut lui-meme se recombiner sous forme d'un dérivé, sans perdre ses propriétés, notamment son aptitude à l'hydrolyse et à la libération progressive de l'amine de départ, et l'on peut être en présence d'un mélange de différentes formes du composé en question. L'invention concerne aussi de tels dérivés et des mélanges des différentes formes du composé, comme cela a été déjà dit plus haut. La réaction suivante illustre ce phénomène dans le cas de la (R)-méthylhistamine On pense que les médicaments ou compositions pharmaceutiques selon l'invention agissent à la manière d'une prodrogue se transformant lentement, dans l'organisme, en principe biochimiquement actif. L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la réalisation d'un médicament inhibiteur de la synthèse et de la libération d'histamine, notamment à effets sédatif, régulateur du sommeil, anticonvulsivant, antidépresseur, antiallergique, anti-inflammatoire, antisécrétoire ou antiulcéreux. D'autres avantages de l'invention vont ressortir de la description de composés selon l'invention, pris à titre d'exemples non limitatifs, et d'essais réalisés avec ces composés. On a réalisé le composé I suivant par condensation de la (R)a-méthylhistamine I1 s'est avéré que 1) le composé I est lentement hydrolysable in vitro en milieu neutre (tel/2 > 3 h à 25"C) en présence comme en l'absence d'extraits tissulaires 2) administré par voie orale au rongeur, il est bien absorbé comme en témoignent les taux plasmatiques déterminés par hydrolyse chimique suivie de dosages radio-immunologiques de la (R) -méthylhistamine ainsi produite in vitro) 3) le composé I est bien hydrolysé in vivo chez le rongeur car son administration conduit à des taux plasmatiques de (R)a-méthylhistamine au moins égaux à ceux que réalise l'administration d'une dose molaire identique de l'amine libre ; qui plus est, ces taux sont maintenus plus longtemps et il en résulte une baisse de synthèse d'histamine endogène plus accentuée (notamment dans le cerveau); 4) administré au chimpanzé et au volontaire sain humain, le composé I conduit à des taux plasmatiques de (R)oe-méthylhistamine de 20 à 100 fois plus élevés qu'une dose molaire équivalente de l'amine libre ; qui plus est, des taux correspondants à une activation des récepteurs H3 sont maintenus plus longtemps en raison de l'hydrolyse progressive du composé I (dont le taux plasmatique est toujours 5 à 10 fois plus élevé que celui de l'amine libre). Ainsi, les doses actives chez l'homme par voie orale sont, de préférence, voisines de 1 à 20 mg au lieu de 100 à 300 mg pour l'amine libre. On peut constater une réduction de la toxicité et des effets secondaires et la baisse du coût de préparation d'une dose unitaire. Qui plus est, le composé I est nettement plus lipophile que l'amine libre, ce qui devrait faciliter le passage des barrières membranaires comme les barrière digestives ou hémato-encéphalique et l'atteinte de récepteurs H3 normalement peu accessibles à une amine libre. REVENDICATIONS. 1. Composé provenant d'une amine R-NH2, ayant une forte affinité pour le récepteur H3 de l'histamine, à la fonction amine primaire de laquelle est lié un groupe déterminant une liaison lentement hydrolysable en milieu neutre. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un résidu de cétone ou d'aldéhyde, notamment de cétone ou d'aldéhyde cyclique, lié à la fonction amine primaire de ladite amine R-NH2. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: dans laquelle - R2 est un groupement cyclique aryle ou hétéroaryle, éventuellement lié à R3 et éventuellement mono- ou plurisubstitué avec R4, - R3 est H ou tout substituant approprié, ou une chaîne aliphatique ou cyclique, aromatique ou non, R3 pouvant être notamment égal à R2 ou R4, - R4 = tout substituant approprié tel que H, OH, CH3, OR3, COOR3, halogène, CF3, alkyle (simple ou substitué), etc., et - R-N est issu de l'amine de départ R-NH2. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'amine de départ répond à la formule dans laquelle R5, R6 et R8 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble, forment un groupe méthylène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou carboxy, R5, R6, R7 et R8 ne pouvant désigner simultanément l'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'amine de départ est la (R)a-méthylhistamine. 6. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'amine de départ est l'a-a-diméthylhistamine. 7. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'amine de départ est l'a-diméthylhistamine. 8. Composition pharmaceutique comprenant le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Utilisation du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la réalisation d'un médicament inhibiteur de la synthèse et de la libération d'histamine, notamment à effets sédatif, régulateur du sommeil, anticonvulsivant, antidépresseur, antiallergique, anti-inflammatoire, antisécrétoire ou antiulcéreux.