Brevet FR2665161A1 — publié le 19920131

i La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation ainsi qu'à leur application en tant que médicaments. Les composés objet de la présente invention répondent à la formule générale I w N WN / R it > (CH 2) -N N-(GH 2)m N t R 2 IHC 2 C 2 H CH 2 CH 20 C Ha CH 3 I dans laquelle: R 2 et R 2, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyl inférieur, un radical hydroxy, un radical alkoxy, un radical carboxylate d'alkyle, un radical aryl ou aryl substitué, N peut avoir les valeurs O ou 1, m peut avoir les valeurs 2 à 4, X, Y, Z et W, égaux ou différents, et même formant partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d' azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un halogène ou à un autre radical alkyl, aryl, carboxyalkyl, carboxylique, hydroxyle, alkylhydroxy, sulfonique et alkylsulfonique. Dans la littérature scientifique on connait déjà des dérivés de benzimidazole avec différentes activitées biologiques, comme par exemple, activité analgésique et antiinflamatoire (Japan Kokai 75, 126, 682), activité antisécrétoire gastrique (EP 246 126 et EP 5129); activité antihistaminique (J Jilek et ai, Collect Czech Chem. Commun 1988, 53, 870-83; US Patent 4 200 641; Druqs of the Future, VII; 10-1, 1982; R Iemura et ai, J Med Chem, 1986, 29, 1178-1183; R Iemura et al, J Heteroxycyclic. Chem, 1987, 24, 31-37) Les composés objet de la présente invention sont des nouveaux dérivés de benzimidazole, en concret 1-( 2-étoxyéthyl)-2(alkylpipérazinylalkylazoles) benzimidazole Nous avons découvert que ces nouveaux derivés présentent une très bonne activité antihistaminique et ils n'ont pas d' effets secondaires sur le système nerveux central. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être preparés, conformément à l'invention, selon l'un quelconque des méthodes suivantes: Méthode A Par réaction d'un composé de formule générale I Ia N R À (CH 2)n -NN (H 2)_ -A I Ia \ /CH)m CH 2 CH 2 H 2 CH 3 CH 2,CH 20 DCH 12 CH 3 ou bien I Ib R 1 (CH 2)n I Ib R 2 I CH 2 GH 20 CH 2 C 13 dans lesquelles R,, R 2, N et m ont les significations mentionnées précédemment, et A représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy, avec un composé de formule générale III w-z HIN HN| III dans laquelle X, Y, Z et W ont les significations mentionnées précédemment. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, des alcools, des hydrocarbures, aromatiques ou non, des éthers, tels le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou des mélanges de ces solvants Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'un mélange de ces bases On peut employer aussi les hydrures des métaux alcalins Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures. Méthode B Par réaction d'un composé de formule générale Ila, dans laquelle A représente un radical -NH 2, avec le 2,5-diméthoxytétrahydrofurane. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple l'acide acétique, de l'eau, des alcools, des cétones ou des mélanges de ces solvants Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre quelques minutes et 24 heures. Méthode C Par réaction d'un composé de formule générale IV NN E Rigt (CH 2) -NN \-NH IV N ur 2 t H 2 CCH 20 HCH 3 dans laquelle R 1, R 2 et N ont les significations mentionnées. précédemment, avec un composé de formule générale V B (c H 2)mN\ | x: o X, Y, Z, W et m ont les significations mentionnées précédemment, et B représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, des alcools, des hydrocarbures, aromatiques ou non, des éthers, tels le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou des mélanges de ces solvants Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'un mélange de ces bases Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures. Dans les exemples suivants on indique la préparation des nouveaux dérivés selon l'invention Les exemples ci-aprés, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention. Méthode A Exemple 1 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -( 4-bromopyrazol-1-yl)butyllpipérazin-l-yl-méthyl}benzimi- dazole. a) Bromure de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-( 8-méthylaza-5- azoniaspiro l 4,5 l décane)benzimidazole. On met à reflux pendant 16 heures un mélange de 1,5 g ( 5,21 mmoles) de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-( 1-pipérazinyl)benzimi- dazole, 1,41 g ( 6,5 mmoles) de 1,4-dibromobutane et 0,72 g ( 5,2 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml de chloroforme On refroidit, on filtre et on évapore On triture le résidu dans l'éther éthylique et on obtient 2,1 g de bromure de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-( 8-méthylaza-5- -azoniaspiro l 4,5 l décane)benzimidazole, un solide hygroscopique qu'on utilise tel quel, sans autre purification. 1 H-RMN (CDC 13): 6 1,05 (t,3 H); 2,25 (m,4 H); 3, 25-4,15 (m,18 H); 4,45 (t,2 H); 7,27 (m,3 H); 7,60 (m,l H). b) 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4-bromopyrazol-1-yl)butyll pipérazin-1yl-methyl}benzimidazole. On chauffe à reflux, pendant 12 heures, un mélange de 2,3 g ( 5,44 mmoles) de bromure de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-( 8- -méthylaza-5-azoniaspiro l 4,5 l décane)benzimidazole, 0,92 g ( 6,28 mmoles) de 4-bromo-1-H-pyrazole, 1,38 g ( 0,01 moles) de carbonate de potassium et 30 ml de diméthylformamide On refroidit, on filtre et on évapore le filtrat à sec On reprend le résidu avec du chloroforme et on lave avec de l'eau, On sèche la phase organique avec Na 2 SO 4, on filtre et on évapore L'huile résultant est purifiéesur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol :5) On obtient ainsi 0,78 g du composé en forme liquide. Les donnés spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 2 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -( 4-bromopyrazol-1-yl)butyllpipérazinyl}benzimidazole. a) Bromure de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-( 8-aza-5-azoniaspiro l 4,5 l décane)benzimidazole. La préparation s'effectue avec la même procédure à celle exposée à l'exemple la f -H-RMN (CD C 13): e 1, 08 (t,3 H); 2,37 (m,4 H); 3,42 (q,2 H); 3,7-4,15 (m,14 H); 4,32 (t,2 H); 7,27 (m,3 H); 7,60 (m,l H). b) 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4-bromopyrazol-1-yl)butyll pipérazinyl}benzimidazole. On effectue la préparation avec la même méthode que l'exemple lb. Le sel avec l'acide maléique est preparé dans l'éthanol et son point de fusion est 137-139 C. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 3 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -(imidazol-1-yl)butyllpipérazin-l-yl-methyl}benzimidazole. La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée aux exemples la et lb. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 4 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -( 1,2,4-triazol-1-yl)butyllpipérazin-1-yl-méthyl}benzimi- dazole. La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée aux exemples la et lb. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 5 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -( 4-sulfopyrazol-1-yl)butyllpipérazin-l-yl-méthyl}benzimida- zole. La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée aux exemples la et lb. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 6 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -( 4-carboxypyrazol-1-yl)butyllpipérazin-l-yl-méthyl}benzi- midazole. Suivant la préparation exposée à l'exemple la et lb on obtient le 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4-éthyloxycarbonyl- pyrazol- 11-yl)butyllpipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole cru, qui est purifié sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 95:5). H-RMN (CD C 13): 6 1,12 (t,3 H); 1,45 (m,5 H); 1,90 (m,2 H); 2,44 (m,10 H); 3,41 (q,2 H); 3,60-3,86 (m,4 H); 4,0-4 3 (m,4 H); 4,50 (t,2 H); 7,28 (m,3 H); 7,75 (m,l H); 7,8 (s,2 H). IR (film): 1715, 1560, 1470, 1225, 1120, 1040, 750 cm L'ester précédemment préparé est hydrolysé par traitement d'une solution dans l'éthanol, pendant 3 heures à température ambiante, avec de la soude à 10 % On évapore l'alcool et la solution aqueuse est neutralisée avec de l'acide acétique On évapore à sec et l'acide est extrait du résidu par digestion avec du dichlorométane. On obtient ainsi l'acide correspondant dont les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 7 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -(pyrazol-1-yl)butyllpipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole. La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée aux exemples la et lb. Le sel avec l'acide maléique est preparé dans l'éthanol et fond à 112-116 C. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Exemple 9 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -( 4-carboxypyrazol-1-yl)butyllpipérazin-1-yl}benzimidazole. Suivant la préparation exposée à l'exemple 2 a et 2 b on obtient le 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4-éthyloxycarbonyl- pyrazol-1-yl)butyllpipérazin-1-yl}benzimidazole cru, qui" est purifié sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 95:5). H-RMN (CDC 13): 6 1,1 (t,3 H); 1,3 (t,3 H); 1,8 (m,4 H); 2,15-2, 7 (m,6 H); 3,25 (m,6 H); 3,7 (t,2 H); 3,8-4,3 (m,6 H); 7,2 (m,3 H); 7,5 (m,l H); 7,8 (s,2 H). IR (K Br): 2950, 1715, 1220, 1125, 760 cm-' L'ester précédemment préparé est hydrolysé par traitement avec de la soude à 10 %, pendant 15 heures à température ambiante, d'une solution dans l'éthanol On évapore l'alcool et la solution aqueuse est neutralisée avec 1 O de l'acide chlorhydrique On évapore à sec et l'acide est extrait du résidu par digestion avec du chloroforme. On obtient ainsi l'acide correspondant qui est trituré avec l'éther éthylique Le composé cristallise dans ce solvant avec un point de fusion de 145-150 C. Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Méthode B Exemple 8 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -(pyrrol-l-yl)butyllpipérazin-l-yl-méthyl}benzimidazole. a) 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-( 4-aminobutyl)pipérazin-1-yl- -méthyll}benzimidazole. On met à reflux pendant 3 heures un mélange de 6, 4 g / ( 22 mmoles) de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-( 1-méthylpipérazinyl)ben- zimidazole, 6,26 g ( 22 mmoles) de N-( 4-bromobutyl) phtali- mide, 4,55 g ( 33 mmoles) de carbonate de potassium et 4,62 g ( 30 mmoles) de iodure de sodium dans 100 ml de méthyl éthyl cétone On réfroidit, on filtre et on évapore le filtrat à sec On réprend le résidu avec du chloroforme et de l'eau, on sèche la phase organique avec Na 2 SO 4, on filtre et on évapore sous vide L'huile résultant est purifiée sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme- -méthanol 95:5) On obtient ainsi 8 47 g de 1-( 2-Ethoxy- éthyl)-2-{ 4-( 4-N-phtalimido-butyl)pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole. H-RMN (CDC 13): 6 1,1 (t,3 H); 2,6 (m,4 H); 2,45 (m,10 OH); 3,3 (q,2 H); 3,5-3,8 (m,6 H); 4,4 (t,2 H); 7,15 (m,4 H); 7,55 (m,4 H). On chauffe à reflux, pendant 2 heures, une solution de 8,46 g ( 17,3 mmoles) du composé antérieurement obtenu et 1,73 g ( 34,6 mmoles) d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml d'éthanol On refroidit, on filtre, on lave avec éthanol et on évapore le filtrat à sec sous vide On reprend le résidu avec du chloroforme et on lave à l'eau, on sèche, on évapore et on obtient 4,35 g de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-( 4-aminobu- tyl)pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole, qu'on utilise sans autre purification. LH-RMN (CDCI 3): 6 1,1 (t,3 H); 1,45 (m,4 H); 1,75 (s,2 H); 2,05- 2,75 (m,12 H); 3,35 (q,2 H); 3,6-3,9 (m,4 H); 4,45 (t,2 H); 7,20 (m,3 H); 7,6 (m,l H). b) l-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-(pyrrol-1-yl)butyllpipérazin-1- -yl-méthyl benzimidazole. On chauffe à reflux, pendant 20 minutes une solution de 2 g ( 5,57 mmoles) de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-( 4-aminobutyl)- -piperazîn-l-yl-méthyl}benzimidazole et 0,735 g ( 5, 57 mmoles) de 2,5-diméthoxytétrahydrofurane dans 20 ml d'aclde acétique On refroidit, on verse sur l'eau glacée, on neutralise avec Na HCO 3 et on extrait avec du chloroforme. On sèche avec Na 2 SO 4, et on évapore sous vide à sec On obtient ainsi 2,75 g du composé cru qu'on purifie sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme- -méthanol 94:6) - Le sel avec l'acide fumarique est preparé dans l'éthanol-éther éthylique, avec un point de fusion de 138-142 C Les donnés spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2. Méthode C Exemple 6 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -( 4-carboxypyrazol-1-yl)butyllpipérazin-1-yl-méthyl}benzimi- dazole. On met à reflux pendant 4 heures un mélange de 5 g ( 17,36 mmoles) de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-( 1-méthylpipérazinyl) / benzimidazole, 4,77 g ( 17,36 mmoles) de 1-( 4-bromobutyl)-4- -pyrazole carboxylate d'éthyle, 3,60 ( 26 mmoles) de carbonate de potassium et 3,52 g ( 23,5 mmoles) de iodure de sodium dans 100 ml de méthyl éthyl cétone On refroidit, on filtre et on évapore le filtrat à sec On reprend le résidu avec du chloroforme et de l'eau, on sèche la phase organique avec Na 2 SO 4, on filtre et on évapore sous vide Le cru résultant est purifié sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 95:5) et on obtient ainsi 4,85 g de 1-( 2-Ethoxvéthyl)-2-{ 4-f 4-( 4-éthyloxvcar- bonvlpyrazol-1-yl)butyllpipérazin-l-yl-méthyll}benzimidazole. Les données spectroscopiques du composé sont les mêmes déjà exposées dans l'exemple 6 de la méthode A. Cet ester est hydrolysé semblablement à la méthode exposée à l'exemple 6 de la méthode A et on obtient l'acide avec les mêmes données spectroscopiques exposées aux Tableaux 1 et 2. Exemple 8 Préparation de 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- -(pyrrol-l-yl)butylllpipérazin-l-yl-méthyl}benzimidazole. La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à l'exposée dans l'exemple précedent, et on obtient le composé dont le sel avec l'acide fumarique présente un point de fusion de 137-142 'C. Les données spectroscopiques pour son identification sont les mêmes exposées aux Tableaux 1 et 2. Activité pharmacologique Les produits objet de la présente invention sont des puissants antihistaminiques que se caractérisent par le fait d'être exempts d'effets sédatifs, contrairement à la plupart des antihistaminiques connus. Activité antihistaminique "in vivo" L'activité antihistaminique a été étudiée en déterminant la protection face à la mortalité induite par le produit 48/80 chez le rat Cet essai a été réalisé en suivant la technique décrite par C J E Niemegeers et cols. (Arch int Pharmacodyn, 234, 164-176 ( 1978) Les produits 2665161 TABLEAU I N R,H ( 2 CH 2)n "\N-(CH 2)m R R 2 1 u H 2 UM 2 YUH 2 CH 3 Exemple R, R 2 N m R Méthode IR (cm-') n gl (film) N 1 H H 1 4 N A 2937, 2808, 1465, 1117, 0 -N 952, 747 Br N maleate (K Br): 2 H H O 4 / A 2975, 2881, 1706, 1619, N Br 1475, 1356, 862, 744, /''' Br 650 3 H H 1 4 A 2938, 2812, 1463, 1132, le 749, 665 -N | 4 H H 1 4 A 2940, 2812, 1673, 1463, -N 1332, 1136, 1011, 749 N 3600-2800, 1662, 1464, H H 1 4 -N| A 1220, 1183, 1129, 1052, SOSH N 6 H H 1 4 / | A 3600-3200, 2931, 1706, -N C 1462, 1119, 756 CO 2 H 7 H H 1 4 A 2838, 2825, 1512, 1462, N | 1125, 913, 731 8 H H 1 4 B 2970, 1643, 1463, 1416, i N W + C 1332, 1120, 749 N H H N -N I CO 2 H A 3360-3150, 2944, 1700, 1525, 1469, 1412, 1125, I 1 I I l I TABLEAU 2 Exemple 'H-RMN (CDC 13) n SQ 1,12 (t,3 H); 1,46 (m, 2 H); 1,81 (m,2 H); 2,45 1 (m,l OH); 3,41 (q,2 H); 3,81 (m,4 H); 4, 08 (t,2 H); 4,50 (t,2 H); 7,33 (m,5 H); 7,69 (m,l H) 1,13 (t,3 H); 1,60 (m,2 H); 1,87 (m,2 H); 2,55 2 (t,2 H); 2,76 (m,4 H); 3,44 (m,6 H); 3, 81 (t,2 H); 4,12 (dt,4 H); 7,12-7,61 (m,6 H) 1,12 (t,3 H); 1,70 (m,4 H); 2,35 (m,10 H); 3,40 | 3 (q,2 H); 3,75 (m,6 H); 4,35 (t,2 H); 6,9 (s,l H); 7,0 (s,l H); 7,18-7,45 (m,4 H); 7,7 (m,l H) 1,13 (t,3 H); 1,46 (m,2 H); 1,90 (m,2 H); 2,45 4 (m,10 H); 3,42 (q,2 H); 3,76 (t,2 H); 3,88 (s,2 H); 4,20 (t,2 H); 4,52 (t,2 H); 7,30 (m,3 H); 7,71 m,l H); 7,94 (s, 1 H); 8,06 (s,l H) d 6-DMSO 1,0 (t,3 H); 2,11 (m,4 H); 3,67 (m,16 H); 4,37 (t,2 H); 4,65 (t,2 H); 7,7 (m,6 H) 1,10 (t,3 H); 1,58 (m,2 H); 1, 86 (m,2 H); 2,68 6 (m,10 H); 3,38 (q,2 H); 3,73 (t,2 H); 3,89 (s,2 H); 4,15 (t,2 H); 4,48 (t,2 H); 7,27 (m,3 H); 7,84 (m,3 H) 1,12 (t,3 H); 1,50 (m,2 H); 1,85 (m,2 H); 2,45 7 (m,10 H); 3,41 (q,2 H); 3,75 (t,2 H); 3,87 (s,2 H); 4,14 (t,2 H); 4,50 (t,2 H); 6,22 (m,l H); 7,19-7,47 (m, 6 H) 1,1 (t,3 H); 1,70 (m,4 H); 2,69 (m,10 H); 3,40 8 (q,2 H); 3,55- 3,90 (m,6 H); 4,46 (t,2 H); 6,12 (m,2 H); 6,62 (m,2 H); 7,1-7,7 (m,4 H) 1,14 (t,3 H); 1,59 (m,2 H); 1,90 (m,2 H); 2,4-2,8 9 (m,6 H); 3,3-3,6 (m,6 H); 3,83 (t,2 H); 4,17 (dt,4 H) objet de la présente invention s'administrent par voie i p. aux rats Apres 60 minutes on administre le composé 48/80 ( 0,5 mg/kg, i v) L'activité protectrice se définit comme la survie des rats 4 heures après l'injection i v du 48/80. On étudie l'activité des produits à plusieurs doses à fin de déterminer la dose capable de protéger le 50 % des animaux (DE-50). Ensuite on résume l'activité antihistaminique de quelques uns des produits objet du présent brevet On compare cette activité avec celle de la difenhidramine, un antihistaminique de référence La plupart des produits objet de la présente invention sont beaucoup plus actifs que la difenhldramlne, étant donné que leur DE-50 est beaucoup plus petite. Acitivité antihistaminique "in vivo": Protection de la mort induite par le 48/80 Exemple n Q DE- 50 (mq/kq, i p) 1 0 09 2 2 7 3 0 13 4 0 036 5 2 6 6 0 064 7 O 02 8 O 02 9 0 84 Difenhidramine 5 4 Effet sédatif: 1) Test de Irwin Pour étudier l'abscence d'effet sédatif des produits objet de la présente invention, on les a administré aux rats par voie i p et on a observé le comportement des animaux, en suivant les normes décrites dans le test de S Irwin (Science, 136, 123-128 ( 1962)>. On réunit ci-après les résultats obtenus dans les deux évaluations qui reflètent l'effet sédatif: Pas: Passivité, sédation, prestation Evaluation quantitative entre O et 3 On les réalise 1, 2 et 3 heures après le traitement. Atax: Ataxie, on évalue les altérations de coordination dans la locomotion On les évalue entre 0 et 3 On les réalise 1, 2 et 3 heures après le traitement. Ci-après on résume les résultats de l'étude de l'effet sédatif de quelques uns des produits objet de la présente invention, à titre d'exemple Cette activité a été comparée avec celle de la difenhidramine, antihistaminique de référence Les produits objet de la présente invention ont montré un très faible effet sédatif, contrairement à la difenhidramine qui s'est avérée toxique à la dose de 80 mg/kg, i p, à cause des effets dépresseurs du SNC. Effet sédatif: 1) Test de Irwin Exemple n Q Dose (mg/kg) 1 ( 80) 2 ( 40) ( 80) 3 ( 80) 4 ( 80) ( 80) 6 ( 80) 7 ( 80) ( 160) 8 ( 80) 9 ( 80) Difenhidramine ( 40) ( 80) Effet Pas Atax. 1.4 1 3 0 O 4 0.7 1 3 0 O 0.4 0 5 0.4 O 4 0 O O O 0 O 3 O O O O 0 O 9 Toxique Effet sédatif: 2) Potentiation du temps de sommeil induit par le pentobarbital L'étude de la potentiation du temps de sommeil dû au pentobarbital a été réalisée en suivant la méthode décrite par L E Allen et cols (Arz Forsch 24, ( 6), ( 1974)) Les produits étudiés ont été administrés par voie orale Une heure plus tard on administre le pentobarbital de sodium ( 35 mg/kg, s c) et on détermine le temps que les animaux tardent à se réveiller On compare le temps de sommeil avec un groupe d'animaux témoins, traités uniquement avec du pentobarbital de sodium. Afin de compléter les études qui démontrent l'absence d'effet sédatif des produits objet de la présente invention r on a comparé dans ce test l'activité d'un des produits les plus puissants et avec un moindre effet sédatif (exemple 7) avec l'antihistaminique de reférence, la difenhidramine On présente ci-après les résultats de cet essai avec l'exemple 7 et la difenhidramine Il est évident que la D 5 difenhidramine potentialise de façon significative le temps de sommeil à la dose de 20 mg/kg, alors que l'exemple 7 ne potentialise le temps de sommeil induit par le pentobarbital pas même à 320 mg/kg, dose maximale essayée. 13 Effet sédatif: 2) Potentialisation du temps de sommeil indult par le pentobarbital Exemple N 9 Dose Potentiation temps (mg/kg, p o) de sommeil 7 80 10 % N S. 11 % N S. 320 22 % N S. Difenhidramine 10 22 % N S. 38 % * N.S: Non significatif : Différence significative avec le groupe témoin (P On indiquera ci-après, à titre d'exemple, une forme galénique particulière des dérivés objet de la présente invention. Comprimés Formule par comprimé Exemple no 7 Lactose Amidon de mais Cellulose microcristalline Polyvinylpyrrolidone Croscarmellose de sodium Dioxyde sillicique colloïdal. Stéarate de magnésium ,00 mg 54,00 mg 26,60 mg 18,00 mg 6,00 mg 3,60 mg 0,60 mg 1,20 mg ,00 mg REVENDICATIONS I Nouveaux composés dérivés de benzimidazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I, et leurs sels thérapeutiquement acceptables, R l r J(t) CH 2)n -N N (CH 2)mN R 2 Y CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 dans laquelle: RI et R 2, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyl inférieur, un radical hydroxy, un radical alkoxy, un radical carboxylate d'alkyle, un radical aryl ou aryl substitué, N peut avoir les valeurs O ou 1, m peut avoir les valeurs 2 à 4, X, Y, Z et W, égaux ou différents, et même formant partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, à un halogène ou à un autre radical alkyl, aryl, carboxyalkyl, carboxylique, hydroxyle, alkylhydroxy, sulfonique ou alkylsulfonique. 2 Les composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant: * 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- ( 4-bromopyrazol-1-yl)butyll Pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole. * 1- ( 2-Ethoxyéthyl)-2-14-l 4-( 4-bromopyrazol-1-yl)butyll pipérazinyl}benzimidazole. * 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-(imidazol-1-yl)butyllpipérazin- -t-yl-méthyl}benzimidazole. * 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 1,2,4triazol-1-yl)butyll 1 O pipérazin-l-yl-méthyl}benzimidazole. * 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4-sulfopyrazol-1-yl)butyll pipérazin-1yl-méthyl}benzimidazole. * 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4carboxypyrazol-1-yl)butyll pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole. * 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4-éthyloxycarbonylpyrazol-1- -yl)butyllpipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole. * 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-(pyrazol-1-yl)butyllpipérazin-1- -yl-méthyl}benzimidazole. * 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4-(pyrrol-1-yl)butyllpipérazin-1- -yl-méthyl}benzimidazole. * 1-( 2-Ethoxyéthyl)-2-{ 4-l 4- ò 1-( 2-Etho Xyéthyl)-2-{ 4-l 4-( 4-éthyloxycarbonylpyrazol-1- -yl)butyllpipérazin-1-yl}benzimidazole. 3 Procédé de préparation des composés selon l'une des revendica- tions 1 et 2, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des operations suivantes: 3 a Par réaction d'un composé de formule générale i Ha R (CH 2)-N N (CH 2)m A I C 2 \-I CH 2 CH:2 OCHZCH 3 O r ou bien llb (CH 2),-N NC CH 2 CH 20 H 2 C CHCH Ur OCUMCHF dans lesquelles RI, R 2, N et m ont les significations mentionnées précédemment, et A représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy, avec un composé de formule" générale III w-.- /_-z HN| X - III I Ia I Ib dans laquelle X Y, Z et W ont les significations mentionnées précédem- ment. 3 b Par réaction d'un composé de formule générale l Ia, dans laquelle A représente un radical -NH 2, avec le 2,5-diméthoxytétrahydrofurane. 3 c Par réaction d'un composé de formule générale IV (CH 2)n N/' H IV dans laquelle RI, R 2 et N ont les significations mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale V V w,.z B (CH)) m / l \x - o X, Y, Z, W et m ont les significations mentionnées précédemment, et B représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosvloxy ou le mésyloxy. 4 A titre de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement acceptables, selon les revendications I et 2, en particulier à titre de médicaments utilisés comme antihistaminiques. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications l et 2. 6 Utilisation des dérivés de formule générale I et ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications l et 2, pour la fabrication de médicaments destinés à la prophilaxie et au traitement de diverses maladies allergiques provoquées par l'histamine.