Brevet FR2663935A1 — publié le 19920103

La présente invention concerne de nouveaux 1,2,3,4,5,6- hexahydroazépino l 4,5-bl indoles et 1,2,3,4-tétrahydro Pcarbolines, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5- bl indoles mentionnés dans l'art antérieur sont tous différents de ceux revendiqués par la demanderesse aucun d'entre eux ne possèdant simultanément un groupement hydroxy, alcoxy ou acétoxy en position 5 avec un ou deux substituants en position 6. Quelques 5-hydroxy 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indoles sont décrits dans la littérature (FR 1524830) comme possédant des propriétés antitussives. Plus généralement, les 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5bl indoles sont le plus souvent décrits comme étant des neuroleptiques, antidépresseurs, sédatifs, tranquillisants et comme moyen de traitement des désordres vasculaires cérébraux (Brevets EP 203902, EP 28381, EP 64317, FR 1524495). Concernant les 1,2,3,4-tétrahydro Pcarbolines, si un grand nombre de composés ont été préparés seuls deux produits comportant une fonction carboxylique en 3 et un système spirannique en 1 sont mentionnés dans la littérature sans qu'aucune propriété pharmacologique ne soit revendiquée. Monatsch Chem ( 1985) 116 pp 851-5. Outre leurs bonnes propriétés sur le système nerveux central, plus particulièrement en tant qu' anxiolytiques, antidépresseurs, antipsychotiques et pour certains d'entre eux leur bonne activité dans le traitement des désordres vasculaires cérébraux et des troubles de la mémoire, certains des dérivés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés analgésiques, antiinflammatoires, anticonvulsivantes et myorelaxantes que ne possèdent pas les dérivés de l'art antérieur structuralement les plus proches. Plus spécifiquement l'invention eoncerne les indoles substitués de formule générale (I): R 2 N R 3 (i) X A A R 6 R 5 R 4 avec A représentant soit une liaison a,les dérivés de l'invention étant alors les 1,2,3,4 tétrahydro P carbolines de formule générale (II), soit un groupement -CH-, les dérivés de l'invention étant alors les 1,2, 3,4, I OR 7 ,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indoles de formule générale (III): R 2 N R 3 R 2 N -R 3 (III) OR 7 R R 4 R 6 R 5 R 4 R 6 (II) dans lesquelles: R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non éventuellement substitué par un ou des atomes d'halogènes ou des groupements hydroxy, alkoxy, oxo, cycloalkyle, aryle substitué ou non, un groupement hydroxy, alkoxy ou arylalkoxy, R 2 représente un groupement carboxylique, carboxylate d'alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non, carboxylate d'aryle ou d'aralkyle éventuellement substitué, carboxamido R 1 R 1 I éventuellement substitué sur l'azote par un ou des groupements alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non et, dans le cas ou A est un groupement de la forme CH, R 2 OR 7 peut également être un atome d'hydrogène, R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non éventuellement substitué par un ou des atomes d'halogènes, un ou des groupements alkoxy, oxo, aryl éventuellement substitués, R 4 et R 5 forment ensemble un système cyclique ou hétérocyclique mono ou bicyclique saturé ou non comprenant de 5 à 12 atomes parmi lesquels on peut compter dans le squelette carboné de O à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote, soufre, pouvant éventuellement être substitués par un ou des groupements oxo, alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non, un ou des groupements phényle, phénylcarbonyle, phénylalkyle inférieur ou fluorène éventuellement substitués sur le ou les noyaux aromatiques, avec, dans le cas d'un système bicyclique, la possibilité qu'un des cycles soit un noyau aromatique éventuellement substitué et, dans le cas ou A est un groupement de la forme -CH,R 4 et R 5 peuvent également représenter chacun OR 7 indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou aralkyle inférieur éventuellement substitué, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement oxo ou un ou plusieurs groupement aryle éventuellement substitué, avec la réserve que, lorsque A est une liaison a avec Rl = R 3 = R 6 = H et R 2 = COOH alors R 4 et R 5 ne peuvent former ensemble un cyclopentyle ou un cyclohexyle et, lorsque A est un o Il groupement -CH avec R 7 = H ou CH 3 C,alors R 4 et R 5 doivent OR 7 être différents de H, R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par un groupement oxo ou un groupement aryle éventuellement substitué, R 7 représente un atome d'hydrogène, un groupement aryle, un groupement alkyle éventuellement substitué par un ou des groupements halogène, hydroxy, alcoxy, oxo, cycloalkyle, aryle substitué ou non, un groupement cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, leurs isomères, diastéoisomères, énantiomères, leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables ou, dans le cas ou R 2 représente un groupement carboxylique, leurs sels d'addition à une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, Le terme substitué pour les expressions aryles et aralkyles signifie que les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements alkyle, nitro, alkoxy, hydroxy, trifluorométhyle ou halogène. L'invention s'étend également aux procédés d'obtention des composés de formule générale (I) Les procédés d'obtention de ces composés dépendent de la nature du groupement A. Soit l'on fait réagir une tryptamine substituée de formule générale (IV): R 1 CH 2 CH 2NH R 3 N (IV) R 6 ri dans laquelle R 1 ', R 3 'et R 6 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) avec un aldéhyde de formule générale (y): o Il Br-C -CH (V) R 5 R 4 dans laquelle R 5 et R 4 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) en les chauffant dans un acide organique de formule générale (VI): R 8 COH (VI) Il o dans laquelle R 8 est un groupement méthyl, éthyl, trifluorométhyl de manière à obtenir le 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5- bl indole de formule générale (VII): R 1 / (VII) C IN R 6 R 5 R 4 C=O 1 = R 8 dans laquelle R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) et R 8 la même signification que dans l'acide (VI) que l'on peut, soit chauffer dans un alcool de formule générale R 9 OH dans laquelle R 9 est un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non ou un groupement aralkyle de manière à obtenir le 1,2,3,4,5,6- hexahydroazépino l 4,5-bl indole de formule générale (VIII): N -R 3 (VIII) R 6 R 6 0 I R 5 R 4 R 9 dans laquelle R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) et R 9 la même signification que ci-dessus, soit chauffer dans du méthanol en présence de 10 équivalents de carbonate de potassium de manière à obtenir le 1,2,3,4,5,6hexahydroazépino l 4,5-bl indole de formule générale (IX): R 1 N R 3 (IX) R 6 O R 5 R 4 H dans laquelle R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), soit l'on fait réagir un tryptophane substitué de formule générale (X): COOR 10 o 1 i\ R 5 C R 4 dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) sous atmosphère d'azote soit dans du toluène ou du benzène au reflux en présence d'acide tosylique, l'eau formée lors de la condensation étant éliminée au moyen d'un appareil extracteur d'eau pouvant être par exemple un Dean Stark, soit, dans certains cas, au reflux du méthanol ou de la cétone elle même, de manière à obtenir après purification la P carboline de formule générale (XII): R 1 COOR 10 NH (XII) N R 6 R 5 R 4 dans laquelle R 1, R 4, R 5, R 6, Ro 10 ont la même signification que dans les dérivés de formule générale (I) et (X) que l'on peut: soit faire réagir dans des conditions d'amination réductrice avec un aldéhyde de formule générale (XIII): R 11 CHXIII) i I o dans laquelle Rll est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non éventuellement substitué par un ou des atomes d'halogènes ou des groupements alkoxy ou aryle substitués ou non de manière à obtenir la P carboline de formule générale (XIV): R 1 NCOOR 10 (XIV) N CH 2 Rll R 6 R 5 R 4 dans laquelle R 1, R 10, Rll, R 4, R 5, R 6 ont la même signification que dans les dérivés de formule générale (XII) et (XIII). soit faire réagir avec un chlorure d'acide, ou l'anhydride correspondant, de formule générale (XV): R 11 CC 1 XV) Il (XV) i o O dans laquelle R 11 a la même signification que dans le dérivé de formule générale (XIII) de manière à obtenir la P carboline de formule générale (XVI): R 1 o (ICOOR 10 N C Rll I Il R 6 R 5 O dans laquelle R 1, Ro 10, Rll, R 6, R 5, R 4 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (XIV), étant entendu que les composés de formule générale VII, VIII, IX, XII, XIV, XVI font partie de l'invention et sont des cas particuliers des dérivés de formule générale (I). Les 1,2,3,4,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indoles et 1,2,3,4,- tetrahydro P carbolines de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable ou, lorsque cela est possible, leurs sels d'addition à une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable sont des principes actifs très intéressants pouvant être utilisés par exemple comme anxiolytiques, antidépresseurs, antipsychotiques, analgésique Certains de ces produits sont également anticonvulsivants, myorelaxants, antiinflammatoires et efficaces dans le traitement de désordres vasculaires cérébraux et des troubles de la mémoire. Les composés de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable comme par exemple les acides chlorhydrique, méthanesulfonique, citrique, maléique ou, si cela est possible, leurs sels d'addition à une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable comme par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, calcium, l'arginine, l'éthanolamine ou la diéthanolamine peuvent être élaborés en préparations pharmaceutiques selon des procédés généralement connus comme par exemple en comprimés, gelules, dragées, solutions buvables, solutions injectables, suspensions buvables, émulsions, suppositoires. Outre les excipients inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables tels par exemple l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, les huiles végétales, l'éthylène glycol etc, ces préparations peuvent également contenir des agents de préservation stabilisants, mouillants, émulsifiants etc Les compositions ainsi obtenues se présentent généralement sous formes dosées et peuvent contenir selon les affections traitées, l'âge et le poids du malade de 0,1 à 500 mg de principe actif. Elles peuvent selon le cas être administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 0,1 à 500 mg de une à plusieurs fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune manière EXEMPLE 1: l 3-CARBOMETHOXY 1,2,3,4-TETRAHYDRO-l 3-CARBOLINE ( 3 S)l- 1-SPIRO-3 '-l 2-OXO 2,3-DIHYDROINDOLEl 2,93 g ( 14,3 mmoles) d'ester méthylique du L (-) tryptophane, 4,2 g ( 28,6 mmoles) d'isatine et 2,7 g d'acide tosylique (monohydrate) sont dissous à chaud dans la quantité minimale de méthanol permettant d'être en solution à chaud. Le milieu réactionnel est porté au reflux sous atmosphère d'azote pendant 48 heures puis le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant chloroforme/ méthanol 95/5) Le produit obtenu est ensuite recristallisé dans le méthanol. On obtient ainsi 2,55 g ( 55 %) de l 3-carbométhoxy 1,2,3,4- tétrahydro-3-carboline ( 3 S) l -1-spiro-3 ' -l 2-oxo 2,3-dihydroindolel Point de fusion: 253 C Pouvoir rotatoire: a D (Me OH): 151,6 UV (Me OH): max à 215, 225, 245, 282 et 285 nm IR (K Br): v C = O à 1715, 1730, 1620 cm-1 autres bandes 3290 et 3370 cm-1 RMN 'H 300 M Hz (CD C 13) CO 2 CH 3 4 3,82 ppm S 3 H EXEMPLE 2:l 3-CARBOMETHOXY 1,2,3,4-TETRAHYDRO-p-CARBOLINE ( 3 S)l- 1-SPIRO-CYCLOHEXANE 3 g ( 14,6 mmoles) d'ester méthylique du L (-) tryptophane, 2,86 g ( 29,2 mmoles) de cyclohexanone et 0,28 g d'acide tosylique (monohydrate) sont dissous à chaud dans suffisamment de toluène pour être en solution au reflux sous atmosphère d'azote dans un appareil de Dean Stark permettant d'éliminer l'eau formée pendant la réaction. Le milieu réactionnel est porté au reflux jusqu'à disparition des matières premières (environ 20 heures) puis le toluène est éliminé par distillation sous pression réduite. Le produit brut obtenu est recristallisé dans le méthanol On obtient ainsi 3,7 g ( 89 %) de l 3-carbométhoxy 1,2,3,4- tetrahydro-p-carboline ( 3 S)l-1-spiro-cyclohexane Point de fusion: 175 C Pouvoir rotatoire: a D (Me OH): 70,9 UV (Me OH): X max à 225, 280, 285 nm RMN H 300 M Hz (CD C 13) COOCH 3 4 3,82 ppm S 3 H ^O H H 3,90 ppmm 1 H N H 3,25 ppmpie large 1 H / H 4 3,25 ppm pic large 1 H RMN 13 C 75 M Hz (CD C 13) 52,3 ppm 106,7 ppm 52,3 ppm 127,3 ppm 174,3 pp /A C 02 CH 3 | r O mt 52,0 ppm ,8 ppm H / H 52,6 ppm ,9 ppm em EXEMPLE 3: l 3-CARBOMETHOXY 1,2,3,4-TETRAHYDRO-P-CARBOLINE ( 3 S)l- 1-SPIRO-4 ' l 1-METHYL PIPERIDINEl 3,7 g ( 17 mmoles) d'ester méthylique de L(-) tryptophane, 3,85 g ( 34 mmoles) de N-méthyl 4- pipéridinone redistillée et 0,34 g d'acide tosylique (monohydrate) sont dissous à chaud dans suffisamment de toluène pour être en solution au reflux sous atmosphère d'azote dans un appareil de Dean Stark permettant d'éliminer l'eau formée pendant la réaction. Le milieu réactionnel est porté au reflux jusqu'à disparition des matières premières (environ 20 heures) puis le toluène est éliminé par distillation sous pression réduite Le résidu obtenu est repris par du chloroforme et longuement lavé par une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium de manière à éliminer au maximum l'excès de N- méthyl 4-pipéridinone. Après mise à sec de sa solution chloroformique, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant CHC 13/CH 30 H avec gradient de concentration) On obtient ainsi 3,4 g ( 64 %) de l 3-carbométhoxy 1,2,3,4- tétrahydro-p-carboline ( 3 S)l-1-spiro-4 '-l 1-méthyl pipéridinel sous forme de produit non cristallisé. Pouvoir rotatoire: a D (Me OH): 19,5 )l UV (Me OH): À max à 220, 280, et 296 nm IR (film CH C 13) v C = O à 1725 et 1740 cm-1 RMN 1 H 300 M Hz (CD C 13) C 02 CH 3 4 3,83 ppm S 3 H H 4 3,79 ppm dd 1 H /,p NN N H " 1,77 ppm pic large 1 H CH 3 CH 3 RMN 18 C 75 M Hz (CD C 13) 107,1 ppm 126,7 ppm 139,2 ppm ,9 ppm 174,2 ppm C 02 CH 3 4 52,2 ppm 1 NH 52,1 ppm N ,3 ppm I CH 3 1 g ( 31,9 mmoles) de l 3-carbométhoxy 1,2,3,4 f carboline( 3 S)l-1- spiro-4 '-l 1-méthyl pipéridinel est ajouté à un mélange de 20 cm 3 d'eau distillée et 2 cm 3 de lessive de potasse à 38 %. On ajoute la quantité de dioxane permettant d'obtenir la dissolution à chaud et le milieu réactionnel est maintenu 10 heures au reflux sous atmosphère d'azote Le milieu réactionnel est ensuite concentré aux 2/3 et ( 3 S)l-1- l'on ajoute 100 mg de résine cationique Amberlist 77 La résine est éliminée par filtration et le milieu réactionnel concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 0,7 g ( 67 %) de l 3-carboxy 1,2,3,4-tétrahydro-p- carboline( 3 S)l-1-spiro-4 '-l 1-méthyl pipéridinel UV (Me OH): A max à 220, 280, et 290 nm IR (film) large bande vers 1700 cm-1 EXEMPLE 5: l 3CARBOMETHOXY 2-METHYL 1,2,3,4-TETRAHYDRO-P-CARBOLINE ( 3 S)l-1-SPIRO-4 'l 1-METHYL PIPERIDINEl 98 mg ( 0,31 mmoles) de l 3-carbométhoxy 1,2,3,4-tétrahydro-1- carboline( 3 S)l-1-spiro-4 '-l 1-méthyl pipéridinel et 39 mg de cyanoborohydrure de sodium sont dissous dans un mélange de 4 cm 3 de formol à 40 % et 0,5 cm 3 d'acide acétique Après une heure d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme Les phases chloroformiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis mises à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 95 mg ( 93 %) de l 3-carbométhoxy 2-méthyl 1,2,3,4- tetrahydro-p-carboline( 3 S)l-1-spiro-4 '-l 1-méthyl pipéridinel sous forme de gommes. Pouvoir rotatoire: a D (Me OH): 8 UV (Me OH): A max à 225, 280, 285 nm IR (film CH C 13) v C = O à 1720 et 1735 cm-1 RMN 1 H 300 M Hz (CD C 13) COOCH 3 * 3,78 ppm S 3 H 2/H 4 3,95 ppmdd 1 H NN CH 3 H 2,40 et 2,33 ppm s 3 H, S 3 H CH 3 CH 3 RMN 1 C 75 M Hz (CD C 13) 4,; 173,6 ppm C 02 CH 3 52,2 ppm N 57,6 ppm / CH 3 31,3 ppm H CH 3 qui fournit 2,52 g de produit brut. Une purification par chromatographie sur colonne de silice (Eluant CH C 13) permet d'isoler 1,12 g ( 70 %) de l 5-acétoxy 1,2,3,4, 5,6- hexahydroazépino l 4,5-bl indole l-4-spiro-1 '-(cyclohexène-3 ') sous forme d'un mélange de deux diastéroisomères dont la proportion 60/40 a été déterminée par RMN. UV (Me OH): A max à 220, 280, 290 nm IR (K Br) v C = O: 1725 cm-1 v CO C: 1245, 1235 cm-1 RMN 'H 300 M Hz (CD 3 OD) 8 (ppm) o C = CH 3 3 ' 4 ' 7,55 7,35 7,18 7,1 ,85 et 5,71 ,83 5,73 ,66 5,5 3,33 3,14 3,14 2,96 2,33 1,63 2,1 et 2,0 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 2 H 2 H 6 H 3 H d J = 8 Hz d J = 8 Hz t J = 8 Hz t J = 8 Hz s ( 3:2) m m m m m s ( 3: 2) C( 10)H C( 7)H C( 8)H C( 9)H C( 5) - C( 3 ')H C( 4 ')H C( 2) - C( 1) - H ou C( 4 ')H ou C( 3 ' H HH' HH' 0 COCH 3 RMN 13 C 75 M Hz (CD 30 D) 8 (ppm) 171,3 (OCOCH 3); 135,0 (C 6 a); 131,2 (C 5 a); 127,6 (C 10 a); 126,5 et 126,0 (C 3 '); 123,3 (C 4 '); 122,1 et 121,7 (C 8); 119,4 et 119,2 ( C 9); 118,3 et 118,0 (C 10); 113,3 ( C O lob); 111,3 (C 7); ,1 et 71,9 (C 5); 55,0 (C 4); 41,9 et 41,8 (C 2); 36, 0 et 33,6 (C 2 '); 31,7 et 31,4; 26,1; 22,7; 20,7 (OCOCH 3) EXEMPLE 7: l 5-METHOXY 1,2,3,4,5,6-HEXAHYDROAZEPINO INDOLE l-4-SPIRO-1 ' (CYCLOHEXENE-3 ') l 4,5-bl Un simple chauffage permet la transformation l 4,5-blindolel-4-spiro-1 '- UV (Me OH) IR (film) RMN 'H 300 dans le méthanol au reflux pendant 1 heure du l 5-méthoxy 1,2,3,4,5,6 hexahydroazépino (cyclohexène-3 ') en dérivé 5-méthoxylé. : A max à 220, 280, 290 nm 3380, 3010, 2920, 1460, 1450, 1090 et 900 cm- 1 M Hz (CD 30 D) (ppm) 8 ' 8,20 et 8,15 7,52 7,34 7,22 7,06 ,76 5,47 4,18 et 4,00 3,34 et 3,27 3,22 2,82 2,75 2,48 2,34 1,54 1 H 1 H 1 H 2 H 2 H 1 H 3 H 4 H 1 H 6 H sl ( 3: 2) d J = 8 Hz d J = 8 Hz m m s ( 3: 2) s ( 3: 2) m m N( 6)H C( 10) -H C( 7) -H C( 8) -H + C( 9) -H C( 3 ')H + C( 4 ') -H C( 5) -H OCH 3 C( 1)-HH' + C( 2)-HH' N ( 3) H m EXEMPLE 8: l 9-METHOXY 5-ACETOXY 1,2,3,4,5,6-HEXAHYDROAZEPINO l 4,5-bl INDOLE l-4-SPIRO-1 ' (CYCLOHEXENE-3 ') En partant de la 5-méthoxy tryptamine et en procédant comme pour l'exemple 6 on obtient le 9- méthoxy 5-acétoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-blindolel-4-spiro-1 '-(cyelohexène-3 ') sous forme d'un mélange de diastéroisomères. UV (Me OH): À max à 220, 280, 290 nm IR (film) v C = O: 1710 cm-1 v C O C: 1235, 1215 cm-1 RMN 1 H 300 M Hz (CD C 13) ô (ppm) CH 30 C = O CH 3 3 4 ' 8,46 7,16 6,94 6,84 ,72 ,82 5,66 ,60 5,49 3,85 3,29 3,16 3,02 2,87 2,67 2,52 2,33 1,64 2,07 EXEMPLE 9 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 3 H 2 H 2 H 1 H 6 H 3 H sl d s d s m m s m m m m s N( 6)H C( 7) -H C( 10) -H C( 8) -H C( 5) -H C( 3 ')-H ou C( 4 ')H C( 4 ')-H ou C( 3 ')-H OCH 3 C( 2)HH' C( 1)HH' N( 3) -H CH 3 C i o l 5-ACETOXY 3-METHYL 1,2,3,4,5,6-HEXAHYDROAZEPINO l 4,5- bl INDOLEl-4-SPIRO-1 ' (CYCLOHEXENE-3 ') Une solution de 0,2 g ( 1,15 mmoles) de N-méthyl tryptamine et 0,240 mg ( 1,27 mmoles) de 4- bromo 4-formyl cyclohexène dans 20 cm 3 d'acide acétique est chauffée 4 jours à 70 C sous atmosphère d'azote Après élimination de l'acide acétique par distillation sous pression réduite, le résidu est repris par 50 cm 3 de chlorure de méthylène et lavé par une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium La phase organique est séchée sur Mg 504 filtrée et concentrée sous pression réduite Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice (Eluant CH 2 C 12 / CH 30 H 97 % / 3 %) On obtient finalement le l 5-acétoxy 3-méthyl 1,2,3,4,5,6- hexahydroazépino l 4,5-bl indole l-4-spiro-1 ' (cyclohexène-3 ') avec un rendement de 42 % sous forme d'un mélange de diastéroisomères. UV (Me OH): k max à 223, 285, 292 nm IR (film) 3380, 3000, 2900, 1710, 1450, 1360, 710 cm-1 RMN 1 H 300 M Hz (CD C 13) (ppm) 8,38 et 8,35 7, 53 7,27 7,19 7,10 ,97 et 5,95 ,79 5,66 ,64 5,47 3,68 3,54 3,46 3,07 2,90 2,72 2,86 et 2,82 2,45 1,80 2,08 et 2,06 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 3 H 1 H 3 H H 3 H sl d J = d J = t J = t J = s ( 2: 3) m m m m m s ( 3: 2) m s ( 3: 2) 8 Hz 8 Hz 8 Hz 8 Hz 1330, 1230, 1010, 950, N( 6) -H C( 10) -H C( 7) -H C( 8) -H C( 9) -H C( 5) -H C( 3 ') -H C( 4 ') -H C( 2) -H C( 2) -H' ou C( 4 ') -H ou C( 3 ') -H + C( 1) -HH' N CH? 0 CC 3 EXEMPLE 10: 9-METHOXY 5-ACETOXY HEXAHYDROAZEPINO l 4,5-bl 4,4-DIMETHYL INDOLE 1,2,3,4,5,6- Une solution de 5,34 g de 5-méthoxy tryptamine et 4,53 g de 2-bromo - 2-formyl propane dans 150 cm 3 d'acide acétique est chauffée à 60 C sous atmosphère d'azote pendant 2 heures L'acide acétique est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu repris par du chlorure de méthylène et lavé par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %. La phase organique est séchée sur Mg 504, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient le 9-méthoxy 5-acétoxy 4,4-diméthyl 1,2,3,4,5,6hexahydroazépino l 4,5-bl indole avec un rendement de 66 % UV (Me OH): À max à 215, 285, 300 nm IR (film) 3380, 3380, 2960, 2940, 2840, 1730 (v C = 0),1480, 1450, 1370, 1250 ( v C O C),1020, 960 cm-1 RMN 'H 300 M Hz (CD C 13) (ppm) CH 30 6 | NH 8 l;jo N a 5 4 7 H CH 3 0 CH 3 C =O CH 3 8,55 1 H sl N( 6) -H 7,16 1 H d C( 7) -H 6,94 1 H d C( 10) -H 6,82 1 H dd C( 8) -H *3,85 3 H S CH 3 O 3,27 3,17 2 H m C( 1) -HH' 2,96 2,85 2 H m C( 2) -HH' 2,18 1 H sl N( 3)-H 2,08 3 H S C-0 CH'-i-0 2 X 3 H2 Xs CH 3, CH 3 1,20 et 1,24 RMN 13 C 75 M Hz (CD C 13) 8 (ppm) 171,1 (C = O), 154,0 ( 9), 132,6 (Sa), 130,0 ( 6 a), 128,3 (O 10 a), 113,6 (o 10 b), 112,5 ( 8), 111,9 ( 7), 100,2 ( 10), 77, 6 ( 5), 55,8 (CH 30), 53,9 ( 4), 42,6 ( 2), 28,8 (CH 3), 27,7 ( 1), 23,7 (CH 3), 21,0 ( CH 3 _ C) il EXEMPLE 11: 5-HYDROXY 4,4-DIMETHYL 1,2,3,4,5,6-HEXAHYDROAZEPINO l 4,5-bl INDOLE STADE 1: 5-acétoxv 4,4-diméthvl 3-trifluoracétyl 1,2 3,4,5,6- hexahvdroazépino l 4,5-bl indole Une solution de 3,2 g de tryptamine et 3 g de 2-bromo 2-formyl propane dans 150 cm 3 d'acide acétique est chauffée à 600 sous atmosphère d'azote pendant 15 heures L'acide acétique est éliminée par distillation sous pression réduite, le résidu repris par du chlorure de méthylène et lavé par une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium Après mise à sec de la solution organique, le résidu est repris dans 10 cm 3 de pyridine et 5 cm 3 d'anhydride trifluoroacétique Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau et extrait au chlorure de méthylène puis mis à sec. Le produit brut est recristallisé dans l'acétone. On obtient le 5-acétoxy 4,4-dimétyl 3-trifluoroacétyl 1,2,3,4,5,6- hexahydroazépino l 4,5-bl indole avec un rendement de 34 %. STADE 2: 5-hvdroxv 4,4-diméthvl 1,2,3,4,5,6-hexahvdroazépino l 4,5- bl indole 2 g de 5-acétoxy 4,4-dimétyl 3-trifluoroacétyl 1,2,3,4,5,6- hexahydroazépino l 4,5-bl indole et 0,7 g de carbonate de potassium dans 50 cm 3 de méthanol sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 4 heures Après filtration le produit est extrait au chlorure de méthylène et isolé par mise à sec Le chlorhydrate de 5-hydroxy 4,4- diméthyl 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indole est obtenu par dissolution de la base dans l'acétone et addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Rendement: 95 % Analyse de la base: UV (Me OH): A max à 220, 283, 290 nm IR (film) 3380, 2960, 2900, 1450 cm-1 RMN 'H 300 M Hz (CD C 13) 8 (ppm) 7 H / CH 3 HO CH 3 8,56 7,45 7,20 7,15 et 7,05 4,10 3,10 2,70 1,09 1,01 EXEMPLE 12: 1 H 1 H 1 H 2 H 1 H 6 H 3 H 3 H sl d d t,t s m s s N( 6)-H C( 10)-H C( 7)-H C( 9)-H et C( 8)-H C( 5)-H C( 1)-HH', C( 2)-HH', N( 3)-H, OH CH 3 CH 3 COMPRIMES DOSES A 50 MG DE l 3-CARBOMETHOXY 1,2,3,4,- TETRAHYDRO-P-CARBOLINE ( 3 S) l-1-SPIRO-CYCLOHEXANE Formule de préparation pour 1000 comprimés. l 3-carbométhoxy 1,2,3,4,-tétrahydro-p-carboline ( 3 S) l-1-spiro- cyclohexane 50 g Amidon de blé 15 g Amidon de mais 15 g Lactose 50 g Stéarate de magnésium 1 g Silice 1 g Hydroxypropyl cellulose 2 g ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A: RECHERCHE DE L'ACTIVITE ANTIINFLAMMATOIRE Le potentiel antiinflammatoire des composés a été recherché selon un modèle d'inflammation aigue provoquée par injection sous cutanée de carragénine au niveau de la patte postérieure du rat selon une techniqueinspirée de WINTER et coll Proc Soc, Exp Biol Med, 111, 554 ( 1962) et WINEGAR et coll J Phamacol Exp Ther 166, 96 ( 1969) Les rats mâles, Sprague Dawley de 200 à 300 g sont randomisés en lots de 10 et reçoivent les substances à tester par administration intra péritonéale 30 à 60 minutes avant l'injection locale au niveau de la patte arrière gauche de 0,1 ml d'une suspension à 0,5 % de Carragénine dans du sérum physiologique stérile. La patte arrière droite servant de témoin, reçoit une injection de sérum physiologique. Trois heures après l'injection de la Carragénine, les animaux sont anesthésiés de façon profonde au Narcorem R et le volume des deux pattes arrières mesuré par Pléthysmographie Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de volume ( - volume patte gauche volume patte droite v%= volume patte droite l'activité antiinflammatoire AAI% est définie par: v% (traité) AAI% = 100 - v% (témoin) x 100) Produits Dose AAI% l 3- carbométhoxy 1,2,3,4-tétrahydro 50 mg/Kg 14 % P-carboline ( 3 S)l-1-spiro cyclohexane l 3-carbométhoxy 1,2,3,4-tétrahydro 25 mg/Kg 14 % P-carboline ( 3 S)l-1-spiro-4 '-l 1- méthyl pipéridinel EXEMPLE B: RECHERCHE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test dit "Acetic Acid Writhing" qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez la souris par injection intra péritonéale d'acide acétique (GAIRIN et Coll J Pharmacol Exp Ther 245, 955 ( 1988)) Les souris randomisées en lots de 10 reçoivent les produits à tester par voie intra péritonéale 30 minutes avant l'administration intra péritonéale de 0,3 cm 3 d'acide acétique à 1 % Le nombre de crampes est compté entre la 5 ème et 20 ème minutes après l'injection d'acide acétique. Produits Nombre de crampes par minute (entre la 5 ème et la 20 ème minutes) témoin 23 14 l 3- carbométhoxy 1,2,3,4- tétrahydro f carboline ( 3 S)l-1 1 1 spiro cyclohexane 50 mg/Kg Les composés de la littérature les plus proches structuralement des produits testés ne font pas preuve d'une telle activité analgésique. EXEMPLE C: RECHERCHE DE L'ACTIVITE ANXIOLYTIQUE Le potentiel anxiolytique de ces produits a été recherché selon le test "elevated plus maze". Ce test permet d'étudier le comportement du rat, traité ou non, dans une situation de choix entre un espace clos rassurant ("bras clos") et un espace ouvert générateur d'anxiété ("bras ouvert"). Le test consiste à compter le nombre d'entrées dans chaque bras du labyrinthe durant 5 minutes et à mesurer le temps passé dans le "bras ouvert". Les rats sont randomisés en lots de 8 et reçoivent les produits à tester par administration intrapéritonéale 60 minutes avant le début du test. % dentrées du temps d'entrées nb total passé dans Produits Dose dans le d'entrées le bras bras ouvert ouvert témoin 14 2 28 % 5 % 22 % 5 % l 3-carbométhoxy 1,2,3,4- tétrahydro p carboline 50 mg/Kg 18 2 42 % 4 % 40 % 6 % ( 3 S)l-1-spiro cyclohexane IP 3-carbométhoxy 1,2,3,4- tétrahydro f carboline 100 mg/Kg 18 1 44 % 3 % 41 % 4 % ( 3 S)l-1-spiro-4 '-l 1-méthyl IP pipéridinel REVENDICATIONS 1) Indoles substitués de formule générale (I): R 2 N R 3 R 6 R 6 R 5 R 4 A représente soit une liaison a,soit un groupement CH, OR 7 OR 7 R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non éventuellement substitué par un ou des atomes d'halogènes ou des groupements hydroxy, alkoxy, oxo, cycloalkyle, aryle substitué ou non, un groupement hydroxy, alkoxy ou arylalkoxy, R 2 représente un groupement carboxylique, carboxylate d'alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non, carboxylate d'aryle ou d'aralkyle éventuellement substitué, carboxamido éventuellement substitué sur l'azote par un ou des groupements alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non et, dans le cas ou A est un groupement de la forme CH, R 2 I OR 7 peut également être un atome d'hydrogène, R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non éventuellement (I) substitué par un ou des atomes d'halogènes, un ou des groupements alkoxy, oxo, aryl éventuellement substitués, R 4 et R 5 forment ensemble un système cyclique ou hétérocyclique mono ou bicyclique saturé ou non comprenant de 5 à 12 atomes parmi lesquels on peut compter dans le squelette carboné de O à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote, soufre, pouvant éventuellement être substitués par un ou des groupements oxo, alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non, un ou des groupements phényle, phénylcarbonyle, phénylalkyle inférieur ou fluorène éventuellement substitués sur le ou les noyaux aromatiques, avec, dans le cas d'un système bicyclique, la possibilité qu'un des cycles soit un noyau aromatique éventuellement substitué et, dans le cas ou A est un groupement de la forme -CH,R 4 et R 5 peuvent également représenter chacun OR 7 indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou aralkyle inférieur éventuellement substitué, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement oxo ou un ou plusieurs groupement aryle éventuellement substitué, avec la réserve que, lorsque A est une liaison a avec Rl = R 3 = R 6 = H et R 2 = COOH alors R 4 et R 5 ne peuvent former ensemble un cyclopentyle ou un cyclohexyle et, lorsque A est un O Il groupement -CH avec R 7 = H ou CH 3 C,alors R 4 et R 5 doivent OR 7 être différents de H, R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par un groupement oxo ou un groupement aryle éventuellement substitué, R 7 représente un atome d'hydrogène, un groupement aryle, un groupement alkyle éventuellement substitué par un ou des groupe- ments halogène, hydroxy, alcoxy, oxo, cycloalkyle, aryle substitué ou non, un groupement cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbones, leurs isomères, diastéoisomères, énantiomères, leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables ou, dans le cas ou R 2 représente un groupement carboxylique, leurs sels d'addition à une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, le terme substitué pour les expressions aryles et aralkyles signifie que les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou O 10 plusieurs groupements alkyle, nitro, alkoxy, hydroxy, trifluorométhyle ou halogène. 2) Composés selon la revendication 1) pour lesquels A représente une liaison o ce qui correspond aux 1,2,3,4-tétrahydro P carbolines de formule générale (II): Rl R 2 N R 3 R 6R 5 R 4 R 6 avec R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et R 6 ayant la même signification que dans la revendication 1), leurs isomères, diastéroisomères énantiomères, leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou, dans le cas ou R 2 représente un groupement carboxylique, leurs sels d'addition à une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable. IQ 3) Composés selon la revendication 1) pour lesquels A représente un groupement -CH ce qui correspond aux 1,2,3,4,5,6 hexahydroazépino I OR 7 - l 4,5-blindoles de formule générale (III): R 2 N R 3 (III) R 6 R R 5 R 4 OR 7 -avec R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et R 7 ayant la même signification que dans la revendication 1) leurs isomères, diastéroisomères, énantiomères, leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou dans le cas ou R 2 représente un groupement carboxylique, leurs sels d'addition avec une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable. 4) Composés selon les revendications 1), 2), 3) avec R 6 étant un atome d'hydrogène et R 3 étant soit un atome d'hydrogène soit un groupement alkyle inférieur ramifié ou non, leurs isomères, diastéréoisomères, énantiomères, leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou, dans le cas ou R 2 représente un groupement carboxylique, leurs sels d'addition à une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable. 5) Composé selon les revendications 1), 2) et 4) qui est le l 3-carbomé- thoxy 1,2,3,4-tétrahydro-p-carboline ( 3 S)l -1-spiro-3 '-l 2-oxo 2,3- dihydroindolel ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de R 1 mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. C 02 CH 3 H 4 H N H H/ 6) Composé selon les revendications 1), 2) et 4) qui est le l 3-carbométhoxy 1,2,3,4-tétrahydro-p-carboline ( 3 S)l-1 l-spiro cyclohexane ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. COOCH 3 N NH H 7) Composé selon les revendications 1), 2) et 4) qui est le l 3carbométhoxy 1,2,3,4-tétrahydro-p-carboline ( 3 S)l-1-spiro-4 ' l 1- méthyl pipéridinel ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 1 COOCH 3 I CH 3 8) Composé selon les revendications 1), 2) et 4) qui est lel 3-carboxy 1,2,3,4-tétrahydro-p-carboline ( 3 S)l-l-spiro-4 '-l 1-méthyl pipéridinel ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide ou à une base parmaceutiquement acceptables. COOH CH 3 CH 3 9) Composé selon les revendications 1),2) et 4) qui est le l 3-carbométhoxy 2-méthyl 1,2,3,4-tétrahydro- -carboline ( 3 S)l- 11-spiro-4 '-l 1- méthyl pipéridinel ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. COOCH 3 CH 3 l CH 3 ) Composé selon les revendications 1), 3) et 4) qui est le l 5- acétoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indolel-4-spiro-1 '- (cyclohexène-3 ') ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. o O C=O CH 3 11) Composé selon les revendications 1), 3) et 4) qui est le l 5- méthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indolel-4-spiro-1 '- (cyclohexène-3 ') ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. NH H OCH 3 12) Composé selon les revendications 1), 3) et 4) qui est le l 5- acétoxy 9-méthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indolel-4- spiro-1 '-(cyclohexène-3 ') ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. CH 30 - - QI NH N CH 3 13) Composé selon les revendications 1), 3) et 4) qui est le l 5- acétoxy 3-méthyl 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indolel-4- spiro-1 '-(cyclohexène-3 ') ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. C=O CH 3 14) Composé selon les revendications 1), 3) et 4) qui est le 5- acétoxy 9-méthoxy 4,4-diméthyl 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5- bl indole ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. CH 30 NH H CH 3 0 CH 3 C=O CH 3 ) Composé selon les revendications 1), 3) et 4) qui est le 5- hydroxy 4,4-diméthyl 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indole ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. NH OH CH 3 OH CH 3 16) Procédé de préparation des dérivés de la revendication 1) qui varie selon la nature du groupement A, soit l'on fait réagir une tryptamine substituée de formule générale (IV): R 1 CH 2 CH 2NH R 3 (IV) R 6 R 6 r dans laquelle R 1, R 3 et R 6 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) avec un aldéhyde de formule générale (V) {I Br C CH (V) R 5 R 4 dans laquelle R 5 et R 4 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) en les chauffant dans un acide organique de formule générale (VI): R 8 COH (VI) I dans laquelle R 8 est un groupement méthyl, éthyl, trifluorométhyl de manière à obtenir le 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-bl indole de formule générale (VII): N -R 3 > / \ (VII) R 6 O = O R 5 R 4 R 8 dans laquelle R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) et R 8 la même signification que dans l'acide (VI) que l'on peut, soit chauffer dans un alcool de formule générale R 90 H dans laquelle R 9 est un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non ou un groupement aralkyle de manière à obtenir le 1,2,3,4,5,6- hexahydroazépino l 4,5-bl indole de formule générale (VIII): N R 3 (VIII) I T R 6 R R 4 R 6 O RSR 4 R 9 dans laquelle R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) et R 9 la même signification que ci-dessus, soit chauffer dans du méthanol en présence de 10 équivalents de carbonate de potassium de manière à obtenir le 1,2,3,4,5,6hexahydroazépino l 4,5-bl indole de formule générale (IX): R 1 N R 3 (IX) R 6 R 5 R 4 H dans laquelle R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), soit l'on fait réagir un tryptophane substitué de formule générale (X): COOR 10 Ri o 3 NH 2 N R 6 (x) 37 2663935 dans laquelle Rj, R 6 ont la même définition que dans le dérivé de formule générale (I) et R 1 o est un alkyl inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non ou un groupement aryl ou aralkyl éventuellement substitué avec une cétone de formule générale (XI) o R-C-i R 4 (XI) dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) sous atmosphère d'azote soit dans du toluène ou du benzène au reflux en présence d'acide tosylique, l'eau formée lors de la condensation étant éliminée au moyen d'un appareil extracteur d'eau pouvant être par exemple un Dean Stark, soit dans certains cas, au reflux du méthanol ou de la cétone elle même, de manière à obtenir après purification la P-carboline de formule générale (XII) COOR 10 NH (XII) | R 5 R 4 R 6 5 dans laquelle Rj, R 4, R 5, R 6, Rj Q ont la même signification que dans les dérivés de formule générale (I) et (X) que l'on peut: soit faire réagir dans des conditions d'amination réductrice avec un aldéhyde de formule générale (XIII): -R 11 CH (XIII) dans laquelle Rll est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbones ramifié ou non éventuellement substitué par un ou des atomes d'halogènes ou des groupements alkoxy ou aryle substitués eu non de manière à obtenir la f carboline de formule générale (XIV): R 1 o i C 00 R 10 a *R 11 (XIV) CH 2 Rll R 6 R 5R 4 dans laquelle R 1, R 10, Rll, R 4, R 5, R 6 ont la même signification que dans les dérivés de formule générale (XII) et (XIII). soit faire réagir avec un chlorure d'acide, ou l'anhydride correspondant, de formule générale (XV): R 11 CC 1 Il l(XV) o {l dans laquelle Rll a la même signification que dans le dérivé de formule générale (XIII) de manière à obtenir la P- carboline de formule générale (XVI): Ri o i l COOR 10 (XVI) / C-o Rlo IR 4il R 6 R 5 O dans laquelle R 1, Ro 10, Rjj, R 6, R 5, R 4 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (XIV), étant entendu que les composés de formule générale VII, VIII, IX, XII, XIV, XVI font partie de l'invention et sont des cas particuliers des dérivés de formule générale (I) 17) Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon l'une des revendications 1) à 15) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 18) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17) présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des troubles du système nerveux central, de la mémoire, de la douleur, de l'inflammation, des accidents vasculaires cérébraux et des convulsions.