Brevet FR2663332A1 — publié le 19911220

La présente invention concerne de nouvelles céphalospo- rines comportant en position 3 un radical propényle substitué par un ammonium quaternaire, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale (I): S o I (I) A' CH 2 Rc-0 T O -Rb Oe C "' O -A Isomère SYN isomère syn, sous forme R ou S ou d'un mélange R, S, formule dans laquelle: R 1 représente un radical choisi parmi les radicaux suivants: I N+ N N-" N'51 NHI 2 Nf% Ir NOCH 3 1- N 7 CH 3 Oe Ntz N+,' S NNCC 3 *: N N 1 w CH 2 C 3 CH 3 -N ±CH 3 CH 3 4 +:o, sui 2 xt N, 1 + N 0- N. (UN z- N+ 1 1 1 N+ N+ N+ e;e 11-% 11 % 1 Q", C Rb et Rc, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, A et A' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A et A' représentent le reste d'un groupement ester facilement clivable ou CO 2 A représente CO 2; le trait ondulé signifie que le groupement CH 2 R 1 peut se trouver dans la position E ou Z ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Lorsque Rb et/ou Rc représentent un radical acyle, il peut s'agir des radicaux acétyle, propionyle ou benzoyle I 1 peut également s'agir des autres valeurs acyles citées ci- après La valeur acyle préférée est la valeur acétyle La valeur préférée pour Rb et Rc est la valeur hydrogène. Parmi les valeurs de A et de A' on peut citer un équiva- lent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium On peut citer, parmi les bases orga- niques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On peut citer entre autres restes de groupements ester facilement clivables que peuvent représenter A et A', les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxy- méthyle, alpha-méthoxy éthyle, alpha-éthoxy éthyle, méthyl- thiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyl- oxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxy- méthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryl- oxyméthyle, tert-butylcarbonyloxyméthyle, hexadécanoyloxy- méthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, l-acétyloxy- éthyle, l-propionyloxyéthyle, 1-butyryloxyéthyle, l-tert- butylcarbonyloxyéthyle, 1-acétyloxypropyle, l-hexadécanoyl- oxyéthyle, 1-propionyloxypropyle, l-méthoxycarbonyloxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-acétyloxybutyle, l-acétyloxy- hexyle, 1-acétyloxyheptyle, phtalidyle, 5,6-diméthoxyphtali- dyle, tert-butylcarbonylméthyle, allyle, 2-chloroallyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyle ou tert-butyle. On peut encore citer entre autres restes de groupements esters qui peuvent représenter A et A', les groupements métho- xyéthoxyméthyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tertbutoxycarbonylméthyle, 2,2-éthylènedioxyéthyle, cyanoéthyle, 2,2-diméthoxyéthyle; 2-chloroéthoxyméthyle, 2-hydroxyéthoxy- éthyle, 2,3-époxypropyle, 3-diméthylamino, 2-hydroxypropyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthylaminoéthoxyméthyle, 2-aminoéthoxy- méthyle, 3-méthoxy 2,4-thiadiazol-5-yle, 2-tétrahydropyran- nyle, 1-méthoxy 1-méthyl éthyle 2-hydroxy 1-méthyl éthyle, isopropyle; carbamoylméthyle, chlorométhyle, 2-chloroéthyle, acétylméthyle, 2-méthylthioéthyle ou thiocyanatométhyle. On peut encore citer entre autres restes de groupements esters que peuvent représenter A et A', les groupements 2- chloro 1-acétyloxyéthyle, 2-bromo l-acétyloxyéthyle, 2-fluoro 1-acétyloxyéthyle, 2-méthoxy 1-acétyloxyéthyle, 2-méthyl 1- acétyloxypropyle, 1-méthyl, 1-acétyloxyéthyle, 1-méthoxyacé- tyloxyéthyle, l-acétylcarbonyloxyéthyle, 1-hydroxyacétyloxy- éthyle, 1-formylcarbonyloxyéthyle, 1-( 2-thiényl) carbonyl- oxyéthyle, 1-( 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-( 5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-( 2-pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, 1-(pro- pionyloxycarbonyloxy) éthyle, 1-(propyloxycarbonyloxy) éthyle, 1-(isopropyloxycarbonyloxy) éthyle, 1-(méthoxyéthoxycarbonyl- oxy) éthyle, 1-(allyloxycarbonyloxy) éthyle, isopropyloxy- carbonyl méthyle, 1-l( 2,3-époxy propyl) oxycarbonyloxyl éthyle, 1-l( 2furyl) méthyloxycarbonyloxyl éthyle, 1-( 2-fluoro éthyl) oxycarbonyloxyéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) propyle, 1(méthoxycarbonyloxy) 1-méthyl éthyle, (méthoxycarbonyloxy) chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 2-chloroéthyle, 1- (méthoxycarbonyloxy) 2-méthoxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) allyle, ou un reste: CH 2 4 o_ O Les produits de formule (I) peuvent également se présen- ter sous forme de sels d'acides organiques ou de minéraux. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits (I), on peut citer entre autre- s, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartri- que, méthanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluène sulfo- nique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique. Les produits peuvent également se présenter sous forme de sels internes. Dans un mode préféré de l'invention, A' représente un atome d'hydrogène ou de sodium, de préférence hydrogène et e C 02 A représente C 02. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R 1 est choisi parmi les radicaux: S X @ NQ 3 N N N+' S s de préférence le radical: L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits définis ci-après dans les exemples, à savoir: le l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 5-l 3-l 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) ll 1-( 3,4dihydroxyphényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiazolol 4,5-clpyridinium sous forme R ou S ou d'un mélange R,S et sous forme de sel interne ou de sel avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables. le l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 7-l 3-l 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxyphényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiénol 2,3-blpyridinium sous forme R ou S ou d'un mélange R,S et sous forme de sel interne ou de sel avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables. Il est entendu que les produits de formule (I) précités peuvent exister: soit sous la forme indiquée par ladite formule (I), soit sous la forme de produits de formule (I)z: NH S % 1 NH O, NH (R) (R) s o N C\C H S Il I 11 I/ 01 4 O O A-O CH O l ICH, (I)z o L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de for- mule (II): HN-Ra Sd EN o N >C S C OH e Cl,0 O O Rd-O CH (II) R'c-O O-R'b isomère syn, racémique ou optiquement actif ou un dérivé fonctionnel du produit de formule (II), dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, R'b et R' identiques ou différents repré- sentent un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, Rd représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable, avec un produit de formule (III): H 2 N S H CH 2 H 0-C A dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, A" repré- sente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable et le trait ondulé signifie que le groupement CH 2 Hal peut se trouver dans la position E ou Z pour obtenir un produit de formule (IV): HN-Ra S o NCc SCNH I Il ol 11 C,M O O Rd-O CH 04 (IV) R'c-0 ' O 0-R'b que l'on fait agir avec un réactif choisi parmi les réactifs de formule: , s N ND N:,d CH 3 I N-CH 3 C C Hs U 3 NDN N'CH 2 CH CH 3 CG Ne Sui S l 4 J f NS pour obtenir un produit de formule (V): HN Ra Sd PEN O N C o N'Cc'NH S Il I 11 1 (V) Rd-O CHC, O X |I CH 2 > O o CNo-A" R'c-O O-R'b que, si désiré, l'on sépare en ses isomères E ou Z ou trans- forme les isomères Z en isomères E et produits de formule (V) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une ou plu- sieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protec- tion du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du radical amino. d) préparation des produits sous forme de mélange R, S en R ou S. En plus des groupements cités ci-dessus, les groupements ester facilement éliminable que peuvent représenter A" et Rd peuvent être par exemple l'ester formé avec les radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxy- méthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxy- méthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxy- éthyle, 2-butyryloxyéthyle. On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, 2,2,2- trichloro éthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, ben- zyle, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle. On peut également citer les radicaux phényle, 4-chloro phényle, tolyle, tert-butylphényle. On préfère le radical diphénylméthyle pour A" et Rd. Le groupement protecteur du radical amino que peut repré- senter Ra peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert-butyle ou tert-amyle Ra peut également représenter un groupement acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carba- moyle. On peut citer les groupements alcanoyles inférieurs tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobu- tyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. Ra peut également représenter un groupe alkoxy ou cyclo- alkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbo- nyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxy- carbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert- butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. Ra peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle ou benzhydryle. Ra peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. Ra peut également représenter un groupement chloroben- zoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phéno- xyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro- éthoxycarbonyle. Ra peut également représenter un groupement méthyl carba- moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. On préfère le groupement triéthyle. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Le groupement de protection des radicaux hydroxyles que peuvent représenter R'b et R'c, peut être choisi dans la liste ci-dessous: R'b et R'c peuvent représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, chloroacétyle, bromo- acétyle, dichloro-acétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle On peut citer également les groupements éthoxy carbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 2,2,2- trichloro-éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycar- bonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétradropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1- méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que buty- ryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarba- moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. On peut également citer les radicaux alkoxy alkoxy méthyle tel que méthoxy éthoxy méthyle. Les radicaux OR'b et OR'c peuvent également former avec le radical phényle auquel ils sont liés, les valeurs sui- vantes: G Me 6 H 5 u o +C 6 H 5 B'-wOH o C 6 H 5 On préfère le groupement méthoxy éthoxy méthyle pour les substituants R'b et R'c Dans un mode d'exécution du procédé, on fait agir un dérivé fonctionnel du produit de formule (II) Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, l'amide, l'azide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carbo- xylique-sulfonique formé par exemple avec le chlorure de para- toluène sulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxy- benzothiazole. Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbo- diimide N,N'-disubstitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcar- bodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofu- ranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpho- line ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale & la température ambiante. On peut également faire agir directement un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) en présence d'un carbodiimide telle que le diisopropylcarbodiimide Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. L'action des réactifs choisis parmi les produits suivants: N.SA NNH N%)% N# H N ICH CH N N CH NCH t N CHI N UJ N-CH 3 CH 3 sur le produit de formule (IV) est effectuée dans les condi- tions suivantes: Lorsque Hal représente par exemple un atome de chlore, on peut effectuer in situ ou séparément une substitution de l'atome de chlore par un atome d'iode en présence d'iodure de sodium puis ajoute ensuite le réactif désiré Un exemple d'une telle réaction est décrit ci-après dans la partie expéri- mentale. On peut également faire agir sur le produit de for- mule (IV) dans lequel Hal représente un atome de chlore, le réactif désiré en présence de tétrafluoroborate d'argent. Un exemple d'une telle préparation se trouve également dans la partie expérimentale. L'isomérie des produits de formule (V) peut être diffé- rente de celle des produits de formule (IV) utilisés au départ Dans le cas o l'on isole l'isomère Z, on peut trans- former cet isomère en isomère E selon les méthodes usuelles, notamment par action de l'iode. Selon les valeurs de Ra, R'b, R'c, Rd et A", les produits de formule (V) peuvent ou non constituer des produits de formule (I). Les produits de formule (V) constituent des produits de formule (I) lorsque Ra représente un atome d'hydrogène, lors- que R'b et R'c ne représentent pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on désire éliminer, c'est-à-dire lorsque R'b et/ou R' c représentent un radical acyle et lorsque Rd et A" ne représentent pas, parmi les groupements esters facilement clivables, l'un de ceux que l'on désirerait éliminer. Dans les autres cas, l'action sur le produit de for- mule (V) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical Ra lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer les radicaux R'b et R'c lorsque ceux-ci représen- tent un groupement protecteur des radicaux hydroxyle et/ou d'éliminer les radicaux Rd et A" lorsque ceux-ci représentent, parmi les groupements esters facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer. Cependant, il est bien entendu possible d'éliminer Rat R'b et R'c sans toucher aux substituants Rd et A" lorsque ceux-ci doivent être conservés Il en est ainsi par exemple lorsque A" représente un groupement ester que l'on souhaite conserver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle. La nature des réactifs à mettre en jeu dans un tel cas est bien connu de l'homme de métier Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. On trouvera par exemple une description des différentes méthodes d'élimination des différents groupements protecteurs dans la demande de brevet français B F 2 499 995. * Etant donné les groupements protecteurs préférés que l'on utilise: trityle pour Rat méthoxy éthoxy méthyle pour R'b et R'c, et diphénylacéthyle pour Rd et A", on utilise de préfé- rence l'acide trifluoroacétique sans solvant ou dans un sol- vant tel que l'anisole ou un mélange de solvants tels que anisole, chlorure de méthylène On obtient alors un sel avec l'acide trifluoroacétique On peut alors revenir à la base libre par action d'une base telle que le carbonate de trié- thylamine. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple, le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium On peut également utiliser les sels d'acides miné- raux tels que le phosphate trisodique On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques alipha- tiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone Les chaînes aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substituées par des radicaux aryle, comme, par exemple: phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydro- xyles ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plu- sieurs radicaux carboxyliques ou aikoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxy- carbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques, des acides aromatiques suffisamment solubles comme, par exemple, des acides benzoïques substitués, de préférence par des radi- caux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, ncaproique, isocapro que, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiényl- acétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester mono- éthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, hepta- noique, décanoique, oléïque, stéarique, palmitique, 3-hydroxy- propionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoïque, 1-propylbenzoique. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol- amine, la tris (hydroxyméthyl) amino méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl amine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'argi- nine, de la lysine, de la procaïne, de l'histidine, de la N- méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préfé- rence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou - organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I) ou un dérivé fonctionnel avec un dérivé de formule: Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine et/ou les groupements réactionnels présents sur l'oxyimino sont bloqués avant d'enlever le groupement protec- teur de l'amine et du groupement réactionnel présents sur l'oxyimino. Les produits de formule (I) comportent plusieurs carbones asymétriques Dans le noyau cephème, qui comporte deux car- bones asymétriques, les deux carbones sont dans la configura- tion R Par ailleurs le radical présent sur la fonction oxyimino comporte également un carbone asymétrique: OH NN CH OH A' qui peut être sous forme R ou S ou sous forme d'un mélange R,S La séparation des deux diastéréoisomères peut être effec- tuée par les moyens connus de l'homme du métier, par exemple par chromatographie. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino- résistants Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella, les proteus et les pseudomonas, est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococ- cies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médi- caments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibioti- ques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que décrite ci- dessus dans laquelle R 1 est choisi parmi les radicaux: S 1 I+ I + N 1 _z us SI de préférence le radical: L'invention a spécialement pour objet, à titre de médica- ments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits décrits ciaprès dans les exemples, à savoir: le l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 5-l 3-l 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxyphényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2, O loct-2-en-3-yll 2-propényll thiazolol 4,5-clpyridinium sous forme R ou S ou d'un mélange R,S et sous forme de sel interne ou de sel avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables. le l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 7-l 3-l 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxyphényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2, O loct-2-en-3-yll 2-propényll thiénol 2,3-blpyridinium sous forme R ou S ou d'un mélange R,S et sous forme de sel interne ou de sel avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire ou par voie locale en applicationtopique sur la peau et les muqueuses. Les produits de formule (I) et notamment ceux dans laquelle A représente un ester clivable peuvent être adminis- très par voie orale. Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granu- lés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi- fiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection trai- tée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour par voie intramusculaire. Les produits de formule (I) peuvent également être uti- lisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits inter- médiaires nécessaires à la préparation des produits de for- mule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de for- mule (IV) et les produits de formule (V) dans laquelle Ra représente un groupement protecteur du radical amino, les formules (IV) et (V) étant telles que définies ci-dessus. En plus des produits décrits dans les exemples qui illus- trent l'invention sans toutefois la limiter le produit suivant constitue un produit pouvant être obtenu dans le cadre de la présente invention: NH 2 S_\ N :>C- ,CO-NH s Il I Il N H O o C Hz t HO CH O CH 2 O- HO OH Les produits de formule (II) sont connus dans la littéra- ture, notamment dans les demandes de brevets européens EP 0 238 061 ou RP 0 266 060 ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles; Les produits de formule (III) sont également connus dans la littérature, notamment dans les demandes de brevets britan- niques GB 2 134 522 ou allemandes DE 3512225. Les exemples suivants illustrent l'invention sous toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 7-l 3-l 7-ll( 2-amino 4thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxyphényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,Oloct-2-en-3-yll 2-propényll thiénol 2,3-blpyridinium trifluoroacétate tétrafluoroborate STADE A: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll diphénylméthyl 7-llll 1-l 3,4-bisl( 2-méthoxy éthoxy) méthoxyl phényll 2-(diphé- nylméthoxy) 2-oxoéthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4thiazolyll acétyll aminol 3-( 3-chloro 1-propényl) 8-oxo -thia 1azabicyclol 4,2,0 loct-2-ène-2-carboxylate. On ajoute 0,372 cm 3 de disopropylcarbodiimide dans 1 cm 3 de chlorure de méthylène à un mélange de 1,876 g d'acide (((( 3,4-bis(( 2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl diphényl méthoxy carbonyl) méthoxy) imino) 2-triphényl méthyl amino 4thiazolyl) acétique isomère syn, décrit dans le brevet européen EP 238061, 0,955 g de diphénylméthyl 7-amino 3-( 3- chloro 1-propényl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclol 4,2,0 loct-2-ène- 2-carboxylate décrit dans le brevet allemand DE 85 12 225 et 200 cm 3 de chlorure de méthylène séché. On agite 45 minutes puis évapore le solvant sous pression réduite et chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 87,5 acétate d'éthyle 12,5). On obtient 2,1 g de produit jaune (Rf = 0,42 en chromato- graphie sur couche mince, éluant: chlorure de méthylène- acétate d'éthyle ( 8-2)). Infra-rouge = C-NH 3402 cm-1 > O C=C + 1792 cm-1 béta lactanne 1731 cm-1 ester 1683 cm-1 amide secondaire 1594 cm-1 1584 cm-1 Aromatique 1525 cm- + 1517 cm-1 Amide secondaire 1396 cm-1 Ultra-violet 1) Dans Et OH + 1 cm 3 CHC 12 infl 217 nm epsilon = 74300 infl 238 nm epsilon = 35500 infl 271 nm epsilon = 20800 infl 296 nm epsilon = 16400 2) Dans Et OH + HC 1 l 0,1 N infl 217 nm epsilon = 76400 infl 239 nm epsilon = 28800 max 283 nm epsilon = 26200 infl 271, 291 et 305 nm. STADE B: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 7-l 3-l 7-lll 1-l 3,4- bisl( 2-méthoxy éthoxy) méthoxyl phényll 2-l(diphénylméthoxy) 2-oxoéthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 2l(diphénylméthoxy) carbonyll 8-oxo 5-thia 1-azabicyclol 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiénol 2,3-bl- pyridinium tétrafluoroborate On passe aux ultrasons un mélange de 55,9 mg de tétra- fluoroborate d'argent, 38,8 mg de thiénol 2,3-blpyridine et cm 3 de chlorure de méthylène puis ajoute 136 mg de produit obtenu au stade A légèrement dilué dans le chlorure de méthy- lène et agite pendant 1 h 15. On filtre, évapore, reprend le résidu par de l'éther, on obtient un solide que l'on lave par 3 fois 3 cm 3 d'éther et obtient 207 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol) On évapore les fractions et obtient 62 mg de produit Rf = 0,28 en chromatographie sur couche mince (éluant: chlorure de méthylène-méthanol ( 9:1)). Ultra-violet 1) Dans Et OH max 238 nm epsilon = 368 infl 287 nm epsilon = 168 max 300 nm epsilon = 184 2) Dans Et OH, H Cl 0,1 N infl 236 nm epsilon = 333 max 293 nm epsilon = 209 STADE C: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 7-l 3-l 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxy phényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiénol 2,3-blpyridinium trifluoroacétate tétrafluoroborate On mélange à froid ( O C) deux solutions: a) 0,180 g de produit obtenu au stade B, 4,3 cm 3 de chlorure de méthylène et 0,86 cm 3 d'anisole, b) 8,6 cm 3 d'acide trifluoroacétique et 4,3 cm 3 de chlorure de méthylène, et agite pendant une heure à O C. On évapore, reprend à l'éther le produit obtenu qui se concrète On filtre, lave à l'éther et obtient 0,1006 g de produit que l'on place dans 3,3 cm 3 de solution d'acide tri- fluoroacétique à 10 % d'anisole. On agite une heure à O OC, évapore puis précipite le produit à l'éther On filtre, rince et obtient 87,9 mg de produit attendu. EXEMPLE 2: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 7-l 3-l 7-ll( 2-amino 4thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxyphényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acetyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiénol 2,3-blpyridinium sous forme de sel interne On élue sur colonne de silice RP 18 par un mélange CH 3 CN- H 20 ( 50-50) un mélange de 89,4 mg de produit obtenu, comme à l'exemple 1, 2,84 cm 3 d'acétonitrile et 2,84 cm 3 de solution de carbonate de triéthylamine à 0,1 N. On lyophilise les fractions intéressantes et obtient ,8 mg de produit attendu. Infra-rouge (Nujol) Béta lactanne 1770 cm-1 Autres C = O 1675 cm-1 1598 cm-1 Ultra-violet, dans Et OH, HC 1 0,1 N max 240 nm epsilon = 28600 max 290 nm epsilon = 24000 EXEMPLE 3: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 5-l 3-l 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) lll-( 3,4-dihydroxy phényl) 2-hydroxy 2oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,Oloct-2-en-3-yll 2-propényll thiazolol 4,5-clpyridinium trifluoroacétate iodure STADE A: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll diphénylméthyl 7-lll 1- l 3,4-bisl( 2-méthoxy éthoxy) méthoxyl phényll 2-(diphényl- méthoxy) 2-oxoéthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 3-( 3-iodo 1-propényl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclol 4,2,0 loct-2-ène-2-carboxylate. On agite pendant 2 heures à température ambiante un mélange de 650 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 1, 19,1 cm 3 d'acétone et 216,3 mg d'iodure de sodium, évapore le solvant puis reprend le résidu par 26,5 cm 3 d'acétate d'éthyle. On lave la solution par 3 fois 15 cm 3 de thiosulfate de sodium puis par 2 fois 15 cm 3 d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et rince, évapore, reprend par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 7-3), ajoute 5,3 g de silice, agite pendant 5 minu- tes puis filtre et rince. On obtient 445 mg de produit après évaporation (Rf = 0,54 sur chromatographie sur couche mince, éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 7-3). RMN dans CD C 13 xoe I ppm: 6,09 (dm J = 16) 6,12 (dm J = 16) STADE B: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 5-l 3-l 7-lll 1-l 3,4- bisl( 2-méthoxy éthoxy) méthoxyl phényll 2-l(diphénylméthoxy) 2oxoéthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 2-l(diphénylméthoxy) carbonyll 8-oxo 5-thia 1-azabicyclol 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiazolol 4,5-cl- pyridinium iodure On agite pendant 5 heures un mélange de 445,2 mg de produit obtenu au stade A dans la plus petite quantité possi- ble de diméthylsulfoxyde et 48,2 mg de thiazolol 4,5-clpyridine puis élimine le solvant sous pression réduite. On lave le résidu visqueux par 3 fois 7 cm 3 d'éther On obtient 374,6 mg d'un solide que l'on purifie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol ( 92-8)). On obtient 24 mg de produit ayant l'isomère Z, 21,2 mg de mélange E+Z et 154,3 mg de produit ayant l'isomère E (Rf = 0,18 sur chromatographie sur couche mince, éluant: chlorure de méthylène-méthanol ( 9-1)). RMN (CDC 13) 6,50 ppm 1 H STADE C: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 5-l 3-l 7-ll( 2amino 4-thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxy phényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiazolol 4,5-clpyridinium trifluoroacétate iodure On mélange à O C et agite pendant une heure les deux solutions suivantes: a) 238,6 mg de produit obtenu au stade B, 5,7 cm 3 de chlorure de méthylène et 1,14 cm 3 d'anisole et b) 11,4 cm 3 d'acide trifluoroacétique dans 5,7 cm 3 de chlorure de méthylène. On évapore les solvants puis précipite le produit à l'éther On filtre, lave et obtient 0,124 g de produit que l'on mélange à 4,14 cm 3 d'acide trifluoroacétique et 0,46 cm 3 d'anisole On agite 40 minutes en maintenant la température à 0 "C On évapore puis précipite le produit avec de l'éther On filtre puis rince à l'éther On sèche et obtient 95,8 mg de produit attendu. EXEMPLE 4: l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 5-l 3-l 7-ll( 2-amino 4thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxy phényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiazolol 4,5-clpyridinium trifluoroacétate iodure sous forme de sel interne On passe sur colonne de silice RP 18, une solution de 95 mg de produit obtenu à l'exemple 3, 3,6 cm 3 d'acétonitrile et 3,8 cm 3 de carbonate de triéthylamine On élue la colonne par un mélange acétonitrile-eau ( 50-50) On lyophilise les fractions intéressantes et obtient 63,8 mg de produit attendu. Ultra-violet, dans Et OH, HC 1 l 0,1 N max 225 nm epsilon = 38500 max 286 nm epsilon = 23500 infl 274, 300 et 356 nm Infra-rouge (Nujol) O 1770 cm 1 Béta lactanne 1676 cm-1 complexe Région aromatique 1626 cm-1 C O oo 1596 cm-1 Amide secondaire J 1536 cm-1 EXEMPLE 5: On a réalisé des préparations pour injections de formule: Produit de l'exemple 2 500 mg Excipient aqueux stérile q s p 5 cm 3 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu solide. On prépare une série de boites dans lesquelles on répar- tit une même quantité de milieu nutritif stérile, contenant des quantités croissantes du produit à étudier puis chaque boite est ensemencée avec plusieurs souches bactériennes. Après incubation de 24 heures en étuve à 37 C, l'inhibi- tion de la croissance est appréciée par l'absence de tout développement bactérien ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en microgrammes/cm 3. Les résultats sont exprimés en CMI 90 qui est la concen- tration minimum d'antibiotique permettant d'inhiber la crois- sance de 90 % des souches étudiées. On a obtenu les résultats suivants: SOUCHES Nombre de CMI 90 souches Produit Produit ex 2 ex 4 Entérobactéries Céfotaxime sensibles 27 0,3 0,3 Céfotaxime résistants 40 5 5 Staphylocoques aoreus Oxacilline sensibles 20 0,6 1,25 Protéus spp 9 0,15 0,3 Pseudomonas aérogunosa 1,25 1 5 REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): O N Il I -e CH * A'-CO CH Rc-O' Isomère SYN O -Rb isomère syn, sous forme R ou S ou d'un mélange R, S, formule dans laquelle: R 1 représente un radical choisi parmi les radicaux suivants: N.NLN NH 2 CH 3 N+'o S Nr'?E-N' r H CH 3 N' NC 2 CH 3 U'N -N 7 j I+ CH, \ _ CH -N±CH 3 CH 3 ut H 3 O+C "SO _-A (I) N&&+ l+ NI 'N+oe 1 " j+ t Ul,* r., z -Dl 1 _ 4 _ 1 JS %N 3 + 1 17 t, j s N' us-fj N+ Q N;,u N Rb et Rc, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, A et A' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A et A' représentent le reste d'un groupement ester facilement clivable ou CO 2 A représente CO 20; le trait ondulé signifie que le groupement CH 2 R 1 peut se trouver dans la position E ou Z ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R 1 est choisi parmi les radi- caux: N +N ' 2 OS S N ES N+ de préférence le radical: 3) Le produit de formule générale (I) selon la revendication 1 dont le nom suit: le l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 5-l 3-l 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxyphényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiazolol 4,5-clpyridinium sous forme R ou S ou d'un mélange R,S et sous forme de sel interne ou de sel avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables. le l 6 R-l 3 (E), 6 alpha, 7 béta(Z)ll 7-l 3-l 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) ll 1-( 3,4-dihydroxyphényl) 2-hydroxy 2-oxoéthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo- l 4,2,0 loct-2-en-3-yll 2-propényll thiénol 2,3-blpyridinium sous forme R ou S ou d'un mélange R,S et sous forme de sel interne ou de sel avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables. 4) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II): HN-Ra N O C NCOH Il l I l (II) e Co O Rd-O CH R'c-O O-R'b isomère syn, racémique ou optiquement actif ou un dérivé fonctionnel du produit de formule (II), dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, R'b et R' identiques ou différents repré- sentent un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, Rd représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable, avec un produit de formule (III): H 2 N S N Ct CH Hal 0 CH & 1411 e(III) Oc C %o_-A' dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, A" repré- sente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable et le trait ondulé signifie que le groupement CH 2 Hal peut se trouver dans la position E ou Z pour obtenir un produit de formule (IV): O N Il I Rd-O CH C H 2 Hal CH 2 (IV) R' O-R'b que l'on fait agir avec un réactif choisi parmi les réactifs de formule: sui mtom N N N 1 NH 1 to 6 z N,> NN ' CH 3 CH 3 N -CH 3 CH 3 U 3 I N"ICH 2 CH 3 CH 3 Ne L:, 1 pour obtenir un produit de formule (V) HN-Ra S N O O Il l i 1 1 (V) Rd-O CH O CH Z C 2 0 C 0-A' R'c-0 0-R'b que, si désiré, l'on sépare en ses isomères E ou Z ou trans- forme les isomères Z en isomères E et produits de formule (V) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une ou plu- sieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protec- tion du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du radical amino. d) préparation des produits sous forme de mélange R, S en R ou S. 5) A titre de médicaments, les produits répondant à la for- mule (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 6) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 et 3 ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 7) Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 5 ou 6. 8) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (IV) et les produits de formule (V) dans laquelle Ra représente un groupement protecteur du radical amino, les formules (IV) et (V) étant telles que définies à la revendica- tion 4.