Brevet FR2670483A1 — publié le 19920619

On connait depuis près d'une demi-siècle les nitrites d'alkyles inférieurs tels que: - le nitrite d'iso-propyle (répertorié au Merck Index Ed. 1983 sous le N" 5064), - le nitrite de n-butyle (répertorié au Merck Index Ed. 1983 sous le N" 1554), - et le nitrite d'iso-amyle (répertorié au Merci Index Ed. 1983 sous le N" 4969), ainsi que les poly-nitrites d'alkyles inférieurs tels que ceux décrits aux brevets français 71 36291 et 72 34668. Ces composés sont obtenus par estérification de l'alcool ou du polyol correspondant au groupe alkyle au moyen d'acide nitreux, d'oxydes d'azote ou de chlorure de nitrosyle, selon des processus connus. Ainsi qu'il est indiqué dans les publications rappelées ci-dessus, ces composés ont des applications industrielles. Ainsi, le nitrite de n-butyle est utilisé par la préparation d'acides de terres rares, le nitrite d'iso-propyle est utilisé comme carburant pour fusées et les poly-nitrites d'alkyles sont utilisés comme agents de diazotation. lis présentent au surplus dans l'ensemble des propriétés chimiques, physiques et physiologiques qui auraient dû conduire à de nombreuses applications dans l'industrie et en pharmacie. En effet, ces mbmes composés se comportent dans l'organisme humain comme vasodilatateurs et agents dépresseurs de la pression sanguine. Ces usages sont cependant demeurés limités en raison de la grande instabilité de ces composés, se traduisant par une tendance marquée à se décomposer en acides azotés, oxydes d'azote et aldéhydes; ce phénomène de dégradation résulte à la fois de l'action de la lumière, de la chaleur, de l'humidité et/ou de l'oxygène de l'air. La présente invention permet d'atténuer cet inconvénient et donc d'envisager une plus large utilisation de ces composés en leur associant un agent supprimant, ou tout au moins diminuant considérablement cette instabilité. Un tel agent est choisi, selon l'invention, dans la catégorie des réducteurs doux dont le pouvoir réducteur est suffisant pour s'opposer à l'oxydation par l'oxygène de l'air des nitrites considérés. Par agent réducteur doux, on entend, selon l'invention, un composé hydroxylé choisi parmi les alcools mono- et polyhydroxylés et les acides hydroxycarboxyliques mono- et polyfonctionnels. Parmi les monoalcools on utilisera de préférence l'éthanol ou le méthyl 3butanol 1; parmi les polyalcools, on utilisera de préférence les glycols tels que les polyéthylène-glycols, les néopolyols et les sucres. Parmi les acides hydroxycarboxyliques, on utilisera de préférence des acides monohydroxymonocarboxyliques tels que l'acide lactique, des acides monohydroxypolycarboxyliques tel que l'acide malique, des acides polyhydroxymonocarboxyliques tel que l'acide gluconique, ou des acides polyhydroxypolycarboxyliques tel que l'acide tartrique, L'acide mucique, ou l'acide citrique. Outre les alcools et acides, on pourra également utiliser leurs sels et dérivés. La proportion de cet agent réducteur par rapport au nitrite à stabiliser sera de l'ordre de 1 à 20 % en poids, selon la nature de cet agent Ainsi, dans le cas des alcools cette proportion sera de l'ordre de 10 à 15 %, tandis que dans le cas des acides hydroxycarboxyliques, elle sera de l'ordre de 1 à 2 % seulement. La présente invention vise donc un procédé pour la stabilisation des nitrites et polynitrites d'alkyles inférieurs, caractérisé en ce qu'on associe au nitrite à stabiliser un agent réducteur doux tel que défini ci-dessus dans une proportion de 1 à 20 %. L'invention vise également les compositions à base de nitrites et de polynitrites d'alkyles inférieurs caractérisées en ce qu'elles contiennent un agent réducteur doux tel que défini ci-dessus dans la proportion de 1 à 20 %. Par alkyles inférieurs on entend les radicaux aikyles contenant de 3 à 9 atomes de carbone ; de préférence, pour les applications physiologiques, on préfère les radicaux alkyles contenant de 3 à 6 atomes de carbone, qui sont les plus volatils et qui permettent de déterminer chez un sujet une vasodilatation locale par simple inhalation. Dans ce dernier cas, la présence de l'agent réducteur aura pour effet d'abaisser le degré de volatilité du nitrite, mais l'expérience a montré que cette volatilité demeurait suffisante pour permettre l'administration du nitrite par inhalation. L'invention vise donc les compositions médicamenteuses stables, exerçant une action vasodilatatrice locale par simple inhalation et caractérisées en ce qu'elles contiennent essentiellement comme constituant actif un nitrite ou polynitrite d'alkyles en C3-C6 et comme agent stabilisateur un agent réducteur doux tel que défini cidessus présent à raison d'environ 1 à 20 % du poids de la composition. L'expérience a montré que les acides hydroxycarboxyliques sont les agents le plus efficaces, exerçant leur action stabilisatrice à des proportions sensiblement plus faibles que les autres agents précités. Pour apprécier le degré d'action stabilisatrice, selon la nature de l'agent utilisé, on a réalisé les essais suivants: Sachant que la dégradation du nitrite d'isopropyle donne lieu à la formation d'acides azotés, on a suivi, au cours du temps, par mesure de l'indice d'acide du produit non traité et du produit traité par divers agents stabilisateurs, la formation de ces acides à deux moments successifs T1 et T2 à partir de l'indice d'acide mesuré au départ (temps To). Le vieillissement des produits a été mesuré sur des flacons hermétiquement fermés, dans des conditions standard de stockage sans protection vis à vis de la chaleur et de la lumière. Les résultats de ces essais sont réunis au tableau suivant: STABILISATEUR CONCENTRATION INDICE D'ACIDE (% en poids) (m9 KOHI To T1 T2 Aucun (nitrite wr) - 2,5 4,0 13 Ethanol 10 1,8 2,8 4,2 15 1,8 2,6 3,8 Methyl 3-Butanol 1 10 2,0 3,2 4,5 Acide gluconique 1,5 4,4 2,9 3,2 Acide tartrique . 1 5,2 3,1 2,7 Bien entendu, les essais relatés ci-dessus portent sur l'application d'alcools et d'acides hydroxycarboxyliques pris à titre d'exemples dans les familles de composés hydroxylés telles qu'identifiées ci-dessus, et l'invention vise l'ensemble des membres de ces familles, y compris les sels et autres dérivés de ces composés. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la stabilisation des nitrites et polynitrites d'alkyles inférieurs vis à vis de la dégradation sous l'action de la lumière, de la chaleur1 de l'humidité et(ou de l'oxygène de l'air, caractérisé en ce qu'il consiste à associer auxdits nitrites et polynitrites au moins un agent réducteur doux dans une proportion de 1 à 20 % en poids. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent réducteur doux est choisi entre les alcools mono- et polyhydroxylés, et les acides hydroxycarboxyliques mono- et polyfonctionnels. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que comme monoalcool on utilise l'éthanol ou le méthyl 3-butanol 1, et comme polyalcool on utilise les glycols tels que les polyéthylène-glycols, les néopolyols ou les sucres. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que comme acide hydroxycarboxylique, on utilise de préférence des acides monohydroxymonocarboxyliques tels que l'acide lactique, des acides monohydroxypolycarboxyliques tel que l'acide malique, des acides polyhydroxymonocarboxyliques tel que l'acide gluconique, ou des acides polyhydroxypolycarboxyliques tel que l'acide tartrique, L'acide mucique, ou l'acide citrique. 5. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le groupe alkyle du nitrite contient de 3 à 9 atomes de carbone et de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. 6. Compositions à base de nitrites et de polynitrites d'alkyles inférieurs, destinées à l'industrie et stabilisées par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Compositions médicamenteuses, destinées notamment à être utilisées par inhalation comme vasodilatateurs locaux et stimulants périphériques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme agent actif un nitrite ou polynitrite d'alkyle en C3 C6 et comme agent stabilisateur un réducteur doux hydroxylé à raison de 1 à 20 % en poids de la composition. 8. Compositions selon la revendication 5, caractérisé en ce que le réducteur doux est choisi entre les alcools mono- et polyhydroxylés, et les acides hydroxycarboxyliques mono- et polyfonctionnels, et de préférence l'acide gluconique à raison de 1,5 % en poids ou l'acide tartrique à raison de 1 % en poids.