Brevet FR2663336A1 — publié le 19911220

La présente invention concerne de nouveaux dérivés peptidiques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Il est désormais largement reconnu que le système cholinergique exerce une influence bénéfique majeure vis-à-vis des phénomènes mnésiques, tant de mémorisation que de remémoration De même, il est bien connu que le système noradrénergique est étroitement impliqué dans les facultés de concentration et d'attention Ces deux systèmes sont déficients lors du vieillissement cérébral et sont très vulnérables lors de maladies dégénératives aig es ou progressives telles que la démence d'Alzheimer et l'accident vasculaire cérébral. D'autre part, parmi les peptides naturels, la TRH (Thyrotropin- Releasing-Hormone) est capable de faciliter la neurotransmission cholinergique, notamment en favorisant la synthèse du neuromédiateur lorsque celle-ci est rendue déficitaire ou en exacerbant l'effet central d'un agoniste cholinergique. Toutefois, la TRH apportée de façon exogène reste peu active du fait de sa dégradation rapide dans l'organisme. C'est pourquoi, des analogues tripeptidiques ont été décrits afin d'augmenter de façon importante les effets cholinergiques du peptide naturel. C'est le cas par exemple des tripeptides décrits dans les brevets FR 2 187 155, 2 287 916, 2 266 515 et 2 345 448 dans lesquels le reste pyroglutamyle est remplacé par un autre reste d'acide hétérocyclique carboxylique qui possèdent des propriétés anti-convulsivantes et anti- dépressives Enfin, le brevet FR 2 585 709 décrit des peptides dans lesquels le reste prolinamide est remplacé par une structure bicyclique saturée et qui sont capables de stimuler la synthèse d'AMP cyclique au niveau du tissu cérébral Toutefois, ces dérivés n'ont pratiquement aucune activité lorsqu'ils sont administrés par voie orale. -1 > Les composés de la présente invention se sont montrés particulièrement intéressants par l'intensité de leurs propriétés à faciliter la neurotransmission cholinergique puisque ces propriétés s'exercent Jusqu'à des doses 50 fois plus faibles que celles de la TRH administrée en référence et de façon beaucoup plus prolongée Cette intensité d'effet facilitateur est retrouvée de la même manière vis-à-vis de la neurotransmission noradrénergique. Ainsi, les composés de l'invention peuvent améliorer les performances mnésiques et cognitives grâce à la facilitation simultanée cholinergique et noradrénergique Ils sont donc utiles pour le traitement des troubles comportementaux et constitutifs associés au vieillissement et aux maladies dégénératives neuronales, aig es ou chroniques, comme par exemple la maladie d'Alzheimer, l'accident vasculaire cérébral, le traumatisme spinal ou la sclérose amyotrophique latérale. L'invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés à structure cycloamidique répondant à la formule générale (I): (A AH HN -CH -CO NH -CH -CO N CH -CO NH 2 I () R (I) B - dans laquelle: A représente avec lié: un groupement un groupement un groupement un groupement un groupement un groupement un groupement les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est 2oxoperhydroazepin-7-yl 2-oxoperhydroazocin-8-yl 2-oxoperhydroazonin-9-yl 2-oxoperhydroazecin-10-yl 2-oxo-2,3,4,7-tétrahydrobenzolelazepin-7-yl 2oxo-2,3,6,7-tétrahydrobenzoldlazepin-7-yl 2-oxo-2,5,6,7tétrahydrobenzolclazepin-7-yl B représente avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié une structure polycyclique choisie parmi les structures suivantes: 2-azabicyclo l 2 2 1 l heptane, 2-azabicyclo l 2 2 2 l octane éventuellement substitué en position 1 et 4 par un ou deux groupements alkyles (C 1-C 4) linéaires ou ramifiés, perhydroindole, perhydroisoindole, indoline, isoindoline, perhydroquinoleine, perhydroisoquinoleine, 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, 1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine, cyclopenta lbl pyrrolidine, pyrrolidine éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyles (C 1-C 4) linéaires ou ramifiés, pipéridine, thiazolidine. R représente: un atome d'hydrogène un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement amino ou un groupement guanidino, un groupement (imidazol-4-yl) méthyle éventuellement subtitué sur l'un des atomes d'azote par un radical alkyle (C 1-C 4) linéaire ou ramifié, un groupement (pyrrazol-3-yl) méthyle, un groupement (pyridin-2-yl) méthyle éventuellement substitué par un groupement amino, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléïque, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on protège la fonction amine d'un amino-acide de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: HN CH CO 2 H (II) QB) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), par un radical protecteur (P) tel que le tert butoxycarbonyle (t BOC) ou le benzyloxycarbonyle (Z) sous l'action d'un réactif approprié pour conduire à un dérivé de formule (III): P N CH CO 2 H (III) VB) dans laquelle B et P ont la même signification que précédemment, sur lequel on fait réagir, à une température comprise entre -15 et O C, en présence de triéthylamine, le chloroformiate d'éthyle puis l'ammoniaque, pour conduire à un dérivé de formule (IV): P N CH CO NH 2 (IV) YB) dans laquelle B et P ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège par un procédé approprié comme par exemple l'action de l'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant anhydre tel que le dioxane ou l'acétate d'éthyle dans le cas o P = t BOC ou par hydrogénation catalytique dans le cas o P=Z, pour conduire à un dérivé de formule (V): HN CH CO NH 2 (V) YB) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation, qui est couplé avec un deuxième amino-acide protégé de formule (VI) selon la technique de couplage peptidique décrite par W KONIG et R. GEIGER (Ber 103, 788,1970): t BOC NH CH CO 2 H (VI) RI R' dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement amino protégé par exemple par un radical benzyloxycarbonyle (Z) ou un groupement guanidino lui-même protégé par exemple par un radical nitro, un groupement (imidazolyl-4-yl) méthyle éventuellement substitué sur l'un des atomes d'azote par un radical (C 1-C 4) linéaire ou ramifié, un groupement (pyrrazol-3-yl) méthyle, un groupement (pyridin-2-yl) méthyle éventuellement substitué par un groupement amino protégé par exemple par un radical benzyloxycarbonyle, pour conduire à un dérivé de formule (VII) t BOC NH CH CO N H CO NH 2 (VII) R' IB dans laquelle R' et B ont la même signification que précédemment, dont on sépare, si on le souhaite, les diastéréoisomères ou énantiomères par une technique classique de séparation, que l'on déprotège ensuite par action de l'acide chlorydrique gazeux dans un solvant anhydre comme par exemple le dioxane ou l'acétate d'éthyle pour conduire à un dérivé de formule (VIII):dans laquelle R' et B ont la H 2 N CH -CO H CO NH 2 (VIII) R' B B' même signification que précédemment, qui est couplé avec un troisième amino-acide de formule (IX), selon la technique de couplage peptidique décrite par G ANDERSON et J ZIMMERMAN (J A C S, 85, 3039, 1963): ( A > HN CH CO OR" (IX) dans laquelle R" est un radical succinimide pour conduire: ou bien: à un dérivé de formule (I) dans le cas o R' est différent d'un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement amino protégé, ou guanidino protégé ou différent d'un groupement (pyridin-2-yl) méthyle substitué par un groupement amino protégé, dont on sépare, si on le désire, les isomères selon une technique classique de séparation puis, si nécessaire, que l'on transforme en sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien: à un dérivé de formule (X) ( A HN CH CO NH CH CO N CH CO NH 2 (X) R' B dans le cas o A et B ont la même signification que dans la formule (I) et R' est un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement amino protégé ou guanidino protégé ou R' est un groupement (pyridin-2-yl) méthyle substitué par un groupement amino protégé, dont on sépare, si on le désire, les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on déprotège par hydrogénation catalytique, par exemple, pour conduire à un dérivé de formule (I), dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation puis, si nécessaire que l'on transforme en sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes qui se manifestent avec une intensité très supérieure et à des doses bien inférieures à celles des dérivés de l'art antérieur. Ainsi, dès les doses de 0,1 à 0,3 mg/kg, les dérivés de l'invention facilitent la neurotransmission cholinergique centrale d'une part en restaurant la capture de choline à haute affinité, paramètre limitant de la synthèse d'acétylcholine, lorsque celle-ci est rendue déficiente expérimentalement, et d'autre part en exacerbant les effets cholinergiques centraux d'un agoniste muscarinique. Aux mêmes faibles doses, ces dérivés facilitent la neurotransmission noradrénergique centrale en s'opposant à la perte des réflexes de retournement et des capacités de vigilance induite par un agoniste a 2, la xylazine. Cette double facilitation permet aux dérivés de l'invention de favoriser à faible dose les capacités mnésiques et les facultés d'attention et motivation. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmacologiquement acceptable seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi, les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut-être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 300 mg pour un traitement en 1 ou 3 prises par 24 heures Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les abréviations utilisées dans les exemples sont les suivantes: AZEP à la place de 2-oxoperhydroazepin-7-carbonyl, AZOC à la place de 2oxoperhydroazocin-8-carbonyl, AZON à la place de 2 oxoperhydroazonin-9carbonyl, AZEC à la place de 2 oxoperhydroazecin-10-carbonyl, 3-oxo Bz AZEP à la place de 3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l H-2-benzazepin- 1-carbonyl dont la formule développée est la suivante: H 1-oxo Bz AZEP à la place de 1-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l H-2-benzazepin- 3-carbonyl dont la formule développée est la suivante: 1 C - H 2-oxo Bz AZEP à la place de 2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-3-benzazepin- 4-carbonyl dont la formule développée est la suivante: X CO- (Ni-Me)His à la place de développée est la suivante: N _ H 3 C l 1méthylhistidyle dont la formule CO - NH - (Nn-Me)His à la développée est la place de suivante: CH 3 i 3-méthylhistidyle dont la formule CO - /CH 2-CH NH- N T His à la place de histidyle, Leu à la place de leucyle, Lys à la place de lysyle, Arg à la place de arginyle, Gly à la place de glycyle, Pyra à la place de (pyrazol-3-yl)alanyle, Am Pyri à la place de ( 4aminopyridin-2-yl)alanyle, ABH à la place de 2-aza-3-carbonylbicyclo l 2 2 1 l heptane, Pro à la place de prolyle, BOC à la place de butoxycarbonyle, Z à la place de benzyloxycarbonyle, ABO à la place de 2- azabicyclo l 2 2 2 l octane-3-carbonyl, PHI à la place de perhydroindole- 2-carbonyl, THIQ à la place de 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoléïne-3-carbonyl, Thia Pro à la place de 4-thiaprolyle, Lys/z à la place de c-Nbenzyloxycarbonyle-lysyle, Arg/No 2 à la place de N-nitro-arginyle. EXEMPLE 1: AZEP-(S)(N'-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" Stade A: Ester activé de N-hydroxysuccinimide de (R,S)AZEP-OH mmoles de AZEP-OH obtenu par saponification selon la méthode décrite par E PERROTI et coll (Ann Chim, Rome, 56, ( 11), 1358, 1966) de l'ester éthylique correspondant lui-même obtenu selon la méthode décrite par C J LU et F F BLICKE (C A 52, 11086 f) sont placées dans un tricol de 500 cm 3 muni d'un thermomètre, et d'une garde à chlorure de calcium et contenant 150 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre. L'ensemble est refroidi dans de l'eau glacée 20 mmoles de Nhydroxysuccinimide dissoutes dans 100 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre sont alors additionnées sous agitation puis 20 mmoles de dicyclohexyl- carbodiimide L'agitation est maintenue 18 heures en laissant l'ensemble revenir à température ambiante Après filtration de la dicyclohexylurée formée, le produit attendu est obtenu par évaporation du filtrat. Rendement: 99 % - 4 Ai 2663336 Stade B: (R,S)AZEP-(S)(Nl-Me)His-( 1 S,3 S, 4 R)ABH-NH 2 En utilisant la méthode de couplage peptidique décrite par G. W ANDERSON et J E ZIMMERMAN (J A C S, 85, 3039, 1963), on fait réagir mmoles de (S)(NT-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, dichlorhydrate décrit dans la demande de brevet français 89 08672 avec 20 mmoles du composé obtenu au stade A. Après traitement usuel et purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichloromèthane/méthanol/ ammoniaque dans les proportions 90/10/1, on obtient le produit attendu. Rendement: 78 % Stade C: AZEP-(S)(NL-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" Le mélange d'isomères obtenu au stade précédent est séparé par CLHP préparative sur colonne Lichroprep RP-18 en utilisant comme éluant un mélange eau/acétonitrile/acide acétique dans les proportions 97, 75/0,25/0,01 Les isomères, nommés "A" et "B" par ordre de sortie de colonne, sont obtenus sous forme d'acétates qui sont transformés en leurs bases par passage sur résine Amberlite IRA 93, puis évaporation et lyophilisation La pureté isomérique du produit attendu est vérifiée par CLHP. Microanalvse élémentaire: C % H% N% Calculé 58,59 7,02 19,52 Trouvé 58,31 7,43 19,49 EXEMPLE 2: AZEP-(S)(NtMe)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère B" Les stades A, B, et C sont identiques à ceux de l'exemple 1. L'isomère "B" est obtenu au stade C, après élution de l'isomère "A" de l'exemple 1. Résonance Magnétique Nueléaire du Proton (D 20) i lN i I 7. 0 NI c / CO N 1 CO NH CH e S H I 7 CH 2 g H 2 NCO a N Nl l N I i H 3 C f ppm ppm ppm ppm ppm ppm ppm ppm ppm ppm ( 1 H,s) ( 1 H,s) ( 1 H,m) ( 1 H,m) ( 2 H,m) ( 3 H,s) ( 2 H,d) ( 1 H, m) ( 2 H,m) ( 12 H,m) EXEMPLE 3: AZOC-(S)(NG-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" Stade A: Ester activé de N-hydroxy succinimide de (R,S) AZOC-OH En procédant comme au stade A de l'exemple 1, mais en remplaçant l'ester éthylique de l'AZEP-OH par l'ester éthylique de l'AZOC-OH, obtenu selon la méthode décrite par C J LU et F F BLICKE (C A 52, 11086 f), on obtient le produit attendu. Rendement: 99 % a_ 8 = 7,5 b 8 = 7,0 c 8 = 5,0 d 8 = 4,6 e 8 = 4,2 f 8 = 3,6 g 8 = 3,0 h ô = 2,8 i 8 = 2,4 8 = 1,7 Stade B: (R,S)AZOC-(S)(NT-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 En procédant comme au stade B de l'exemple 1, mais en remplaçant l'ester activé de (R, S)AZEP-OH par l'ester activé de (R,S)AZOC-OH obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. Rendement: 63 % Stade C: AZOC-(S)(Ni-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" La méthode de séparation et de purification des isomères est la même que celle employée au stade C de l'exemple 1, étant entendu que les isomères "A" et "B" sont ainsi nommés par ordre de sortie de colonne. Microanalvse élémentaire: Calculé Trouvé C % 59,44 59,38 H % 7,26 7,39 N % 18,91 18,72 EXEMPLE 4: AZOC-(S)(Nt-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère B" Les stades A, B et C sont identiques à ceux de l'exemple 3 La méthode de purification de l'isomère "B", obtenu après élution de l'isomère "A", est la même que celle utilisée pour l'isomère "A" de l'exemple 3. Résonance Magnétique Nueléaire du Proton (CD C 13): h d c &,-CO-NH CH CO N h ) a/CH 2 f d Nl f H a N a N '- / H 2 NCO -1 N H 3 C e a 8 = 7,27 ppm ( 1 H,s) b 8 = 6,65 ppm ( 1 H,s) 8 = 4,90 ppm ( 1 H,m) d 8 entre 4,6 et 4,0 ppm ( 3 H,m) e 8 = 3,63 ppm ( 3 H,s) f 8 entre 3,22 et 2,85 ppm ( 3 H, m) g 8 entre 2,45 et 2,20 ppm ( 2 H,m) h 8 entre 2,0 et 1,2 ppm ( 14 H,m) EXEMPLE 5: AZEP-(S)His-(S)Pro-NH 2 "isomère A" Stade A: (R,S)AZEP-(S)His(S)Pro-NH 2 En procédant comme au stade B de l'exemple 1, mais en remplaçant le (S)(Nt-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, dichlorhydrate par le (S)His-(S)Pro-NH 2, dichlorhydrate, on obtient le produit attendu. Rendement: 68 % Stade B: AZEP-(S)His(S)Pro-NH 2 "isomère A" La méthode de séparation et de purification des isomères est la même que celle employée au stade C de l'exemple 1 Le solvant d'élution utilisé est un mélange eau/acide acétique dans les proportions 99,8/0,2. Les isomères "A" et "B" sont ainsi nommés par ordre de sortie de colonne. Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (CDC 13). h H H c CO NH CH CO -N h CH d\ h CH 2 g v a_ N 7/ H 2 NCO I- N_ b H a = 7,5 ppm ( 1 H,s) b 8 = 6,9 ppm ( 1 H,s) c 8 = 4,6 ppm ( 1 H,m) d = = 4,25 ppm ( 1 H,m) e 8 = 4,05 ppm ( 1 H,m) f 8 entre 3,6 et 3,2 ppm ( 2 H,m) g 8 entre 3,1 et 2,4 ppm ( 2 H,m) h 6 entre 2,4 et 1,2 ppm ( 12 H,m) EXEMPLE 6: AZEP-(S)His-(S)Pro-NH 2 "isomère B" Les stades A et B sont identiques à ceux de l'exemple 5 L'isomère "B" est obtenu, après élution de l'isomère "A" de l'exemple 5. Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (CD C 13): h o N- c 1 I CO NH CH CO -N H I d\ CH 2 g 7 a, gs/ H 2 NCO r ' N h b H _ 6 = 7,5 ppm ( 1 H,s) b ô = 6, 9 ppm ( 1 H,s) c 8 = 4,6 ppm ( 1 H,m) d 6 = 4,25 ppm ( 1 H,m) e 8 = 4,05 ppm ( 1 H,m) f 8 entre 3,6 et 3,2 ppm ( 2 H,m) g 6 entre 3,1 et 2,4 ppm ( 2 H,m) h 8 entre 2,4 et 1,2 ppm ( 12 H,m) EXEMPLE 7: AZEP-(S)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" Stade A: (R,S)AZEP-(S)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 En procédant comme au stade B de l'exemple 1, mais en remplaçant le (S)(NL-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, dichlohydrate par le (S)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH- NH 2, dichlorhydrate décrit dans la demande de brevet français 89 08672, on obtient le produit attendu. Le solvant d'élution utilisé pour la séparation des isomères est un mélange eau/acide acétique dans les proportions 99,8/0,2. Rendement:64 % Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (CDC 13): 0: c CO NH -CH CO I h f 1 N /N H = 7,55 ppm ( 1 H,s) = 6,85 ppm ( 1 H,s) = 4,8 ppm ( 1 H,m) = 4,55 ppm ( 1 H,m) entre 4,1 et 3,9 ppm ( 2 H,m) entre 3,1 et 2,6 ppm ( 3 H,m) entre 2,4 et 2,1 ppm ( 2 H,m) entre 1,9 et 1,2 ppm ( 12 H,m) EXEMPLE 8: AZEP-(S)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère B" Les stades A et B sont identiques à ceux de l'exemple 7 L'isomère "B" est obtenu, après élution de l'isomère "A" de l'exemple 7. Microanalvse élémentaire: Calculé Trouvé C % 57,68 57,99 H % 6,78 6,57 N % , 18 ,40 a 6 b_ 8 c d 8 e 8 f 8 h 6 EXEMPLE 9: AZOC-(S)His-(S)Pro-NH 2 "isomère A" En procédant comme au stade B de l'exemple 3, mais en remplaçant le (S)(NT-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, dichlorhydrate par le (S)His-(S)Pro-NH 2, dichlorhydrate, on obtient le produit attendu. Le solvant d'élution utilisé pour la séparation des isomères est un mélange eau/acide acétique dans les proportions 99,8/0,2. Résonance Magnétiaue Nucléaire du Proton (DMSO d 6): h c g d CO NH CH CO 1 5 CH 2 f h - h a 8 = 7,55 ppm ( 1 H,s) b = 6,9 ppm ( 1 H,s) c 8 = 4,6 ppm ( 1 H,m) d 6 entre 4,4 et 4,1 ppm ( 2 H,m) e 8 entre 3,5 et 3,2 ppm ( 2 H,m) f 8 = 2,9 ppm ( 2 H,m) g 8 = 2,05 ppm ( 2 H,m) h_ entre 1,9 et 1,1 ppm ( 12 H,m) EXEMPLE 10: AZOC-(S)His-(S)Pro-NH 2 "isomère B" L'isomère "B" est obtenu, après élution de l'isomère "A" de l'exemple 9. a 1 N - &I Résonance Magnétiaue Nucléaire du Proton (DMSO d 6): h c NH -CH -CO I F_ g;N C H h f N I H' 8 = 7,55 ppm ( 1 H,s) b 8 = 6,9 ppm ( 1 H,s) c 8 = 4,6 ppm ( 1 H,m) d 6 entre 4,4 et 4,1 ppm ( 2 H,m) e 6 entre 3,5 et 3,2 ppm ( 2 H,m) f 8 = 2,9 ppm ( 2 H,m) g 8 = 2,05 ppm ( 2 H,m) h 8 entre 1,9 et 1,1 ppm ( 12 H,m) EXEMPLE 11: AZOC-(S)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" En procédant comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant au stade B le (S)(NT-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 dichlorhydrate, par le (S)His- ( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 dichlorhydrate, on obtient le produit attendu Le solvant d'élution utilisé pour la séparation des isomères est un mélange eau/acide acétique dans les proportions 99,8/0,2. À - Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (DMSO d 6): J i i e CO NH CH CO r N C I CH 2 g M N N I H i. b f 8 = 4,05 ppm ( 1 H,m) g 8 entre 3,1 et 2,8 ppm ( 2 H,m) h 8 = 2,7 ppm ( 1 H,m) i 8 entre 2,45 et 2,1 ppm ( 2 H,m) i 8 entre 1,9 et 1,1 ppm ( 14 H,m) EXEMPLE 12: AZOC-(S)His-( 1 S,3 S, 4 R)ABH-NH 2 "isomère B"' L'isomère "B" est obtenu, après élution de l'isomère l'exemple 11. Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (DMSO d 6): i _c i CO NH CH O NFI IH 2 1 CH 2 N I H a 6 = 7,45 ppm ( 1 H,s) b 8 = 6,8 ppm ( 1 H,s) c 6 = 4,8 ppm ( 1 H, m) d 8 = 4,5 ppm ( 1 H,m) e 6 = 4,3 ppm ( 1 H,m) d CO -N H 2 NCO i Ib f ô = 4,00 ppm ( 1 H,m) g 6 entre 3,1 et 2,7 ppm ( 2 H,m) h & = 2,65 ppm ( 1 H,m) i 8 entre 2,45 et 2,1 ppm ( 2 H,m) i bentre 1,8 et 1,1 ppm ( 14 H,m) a 6 = 7,5 b _ = 6,9 c 8 = 4,8 d 8 = 4,5 e 8 = 4,3 ppm ppm ppm ppm ppm ( 1 H,s) ( 1 H,s) ( 1 H,m) ( 1 H,m) ( 1 H,m) "A" de a 1 a N EXEMPLE 13: AZEP-(S)(Nz-Me)His-(S)Pro-NH 2 "isomère A" En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant au stade B le (S)(Nt-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, dichlorhydrate par le (S)(NZ-Me)His- (S)Pro-NH 2, dichlorhydrate, on obtient le produit attendu. (Solvant d'élution: eau/acide acétique: 99,8/0,2) Résonance Magnéti Que Nueléaire du Proton (DMSO d 6): i e c F CO NH -CH CO H n 1 N N H 3 C f 8 = 7,5 b = 6,9 c 8 entre d 8 entre e 6 entre ú 8 = 3,6 g 8 entre h 8 entre i 8 entre i 6 entre n l'exemple 13. "B" est obtenu après élution de l'isomère "A" de Résonance Magnétiaue Nueléaire du Proton (DMSO d 6): i CO NH CH CO I1 1 L v N N / H 3 C f ppm ( 1 H,s) ppm ( 1 H,s) 4,8 et 4,5 ppm ( 1 H,m) 4,30 et 4,15 ppm ( 1 H,m) 4,0 et 3,9 ppm ( 1 H,m) ppm ( 3 H,m) 3,4 et 3,2 ppm ( 2 H,m) 3,0 et 2,6 ppm ( 2 H,m) 2,40 et 2,2 ppm ( 2 H,m) 2,1 et 1,3 ppm ( 10 H,m) i a 8 = 7,5 b 8 = 6,9 c ô entre d 8 entre e 8 entre f 8 = 3, 6 g 8 entre h 8 entre i, entre 1 entre EXEMPLE 15: AZEP-(S)(Nn-Me)His-(S) Pro-NH 2 "isomère A" En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant au stade B le (S)(Nt-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, dichlorhydrate par le (S)(Nu-Me)His- (S)Pro-NH 2, dichlorhydrate, on obtient le produit attendu. Rendement: 84 % Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (DMSO d 6): Ii he C l'exemple 15. Z 3 Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (DM 50 d 6): i h c CO NH CH CO H 1 Horu i f llc U N 2 a / N lll b _ 6 = 7,5 ppm ( 1 H,s) b 8 = 6,5 ppm ( 1 H,s) e 8 = 4,85 ppm ( 1 H,m) d 8 = 4,25 ppm ( 1 H,m) e 6 = 3,95 ppm ( 1 H,m) fô h 8 i 1 = 3,6 ppm ( 5 H,m) entre 3,0 et 2,6 ppm ( 2 H,m) = 2,3 ppm ( 2 H,m) entre 1,9 et 1,2 ppm ( 1 OH,m) EXEMPLE 17: AZEP-(S)Leu- ( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade B le (S)(Ni-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, dichlorhydrate par le (S)Leu- ( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, chlorhydrate décrit dans la demande de brevet français 89.08672, on obtient le produit attendu. Le solvant d'élution utilisé pour la séparation des isomères est un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque dans les proportions /10/0,5. Rendement: 87 % Microanalyse élémentaire Calculé Trouvé C % 61,20 61,66 H % 8,22 7,99 N % 14,27 14,14 -2 Jlf EXEMPLE 18: AZEP-(S)Leu-( 1 S,3 S,4 R) ABH-NH 2 "isomère B" L'isomère "B"' est obtenu après élution de l'isomère "A" de l'exemple 17. Microanalyse élémentaire C % H% N% Caleulé 61,20 8,22 14,27 Trouvé 61,39 8,01 14,30 EXEMPLE 19: AZEP-(S)Leu(S)Pro-NH 2 "isomère A" En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le (S)(Nc- Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, dichlorhydrate par le (S)Leu-(S)Pro-NH 2, chlorhydrate, on obtient le produit attendu. Le solvant d'élution utilisé pour la séparation des isomères est un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque dans les proportions /10/0,5. Rendement: 91 % Microanalyse élémentaire: C % H % N % Calculé 59,00 8,25 15,29 Trouvé 59,14 8,50 15,11 EXEMPLE 20: AZEP-(S)Leu(S)Pro-NH 2 "isomère B" L'isomère "B" est obtenu après élution de l'isomère "A" de l'exemple 19. Microanalyse élémentaire C % H % N % Calculé 59,00 8,25 15,29 Trouvé 59,33 8,35 14,79 È, - EXEMPLE 21: AZEP-(S) Lys-(S)Pro-NH 2 "isomère A" Stade A: AZEP-(S)Lys/z-(S)Pro-NH 2 "isomère A" En procédant comme au stade B de l'exemple 1, mais en remplaçant le (S) (NL-Me)His-( 11 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, dichlorhydrate par le (S)Lys/z-(S)ProNH 2, trifluoroacétate, on obtient le produit attendu. Le solvant d'élution utilisé pour la séparation des isomères est un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque dans les proportion 90/10/0,5. Rendement: 77 % Stade B: AZEP-(S)Lys-(S)Pro-NH 2 "isomère A" La déprotection du composé obtenu au stade A est réalisée par hydrogénolyse dans de l'éthanol en présence de charbon palladié Après filtration du catalyseur et évaporation de l'éthanol, le produit attendu est obtenu par dissolution dans l'eau puis lyophilisation. Microanalvse élémentaire: Calculé Trouvé C % 56,67 56,26 H % 8,19 7,89 N % 18,36 17,95 EXEMPLE 22: AZEP-(S)Lys-(S)Pro-NH 2 "isomère B" L'isomère "B"est obtenu après élution de l'isomère "A" de l'exemple 21. Microanalyse élémentaire: Calculé Trouvé c % 56,67 56,12 H % 8,19 8,27 N % 18,36 17,90 EXEMPLE 23: AZEP-(S)Lys-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" Stade A: BOC(S)Lys/z-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 En utilisant la technique de couplage peptidique décrite par W KONIG et R GEIGER (Ber, 103, 788, 1970) et le diméthylformamide comme solvant, on obtient à partir de BOC(S)Lys/z et de ( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, le produit attendu après purification sur gel de silice (solvant d'élution: dichlorométhane/méthanol: 97/3). Rendement: 84 % Stade B: (S)Lys/z-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, chlorhydrate Le composé obtenu au stade A est déprotégé dans de l'acétate d'éthyle chlorhydrique 4 N pendant 1 heure à O C puis 18 heures à température ambiante. Le produit attendu est obtenu par filtration du précipité, lavage à l'éther puis séchage. Rendement: 90 % Stade C: AZEP-(S)Lys/z-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" En procédant comme au stade A de l'exemple 21 mais en remplaçant le (S) Lys/z-(S)Pro-NH 2, trifluoroacétate par le (S)Lys/z-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2, chlorhydrate obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. Stade D: AZEP-(S)Lys-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" La méthode de déprotection est la même que celle utilisée au stade B de l'exemple 21. Résonance Magnétiaue Nueléaire du Proton (DMSO d 6): f c b a r N CO NH CH CO (CH 2)3 f H 2 N-CH 2 F H 2 N-CH 2 f e a ô entre 4,6 et 4,4 ppm ( 2 H,m) b 8 entre 4,2 et 4,1 ppm ( 2 H,m) c 8 entre 3,0 et 2,5 ppm ( 2 H,m) d 8 = 2,6 e 6 entre f 8 entre ppm 2,4 2,0 ( 1 H,m) et 2,2 ppm ( 2 H,m) et 1,2 ppm ( 18 H,m) EXEMPLE 24: AZEP-(S)Lys( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère B" L'isomère "B" est obtenu après déprotection de l'isomère "A" au stade C de l'exemple 23. l'isomère B élué après Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (DMSO d 6) : f a CO NH CH C O CH 2)3 (CGH 2) 3 f / a H 2 N-CH 2 e a 8 entre 4,6 et 4,4 ppm ( 2 H,m) b 8 entre 4,2 et 4,1 ppm ( 2 H,m) c 8 entre 3,0 et 2,5 ppm ( 2 H,m) d 8 = 2,6 ppm ( 1 H,m) e 6 entre 2,4 et 2,2 ppm ( 2 H,m) f 8 entre 2,0 et 1,2 ppm ( 18 H,m) EXEMPLE 25: AZEP-(S)Arg-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" En procédant comme dans l'exemple 23 mais en remplaçant au stade A le BOC(S)Lys/z par le BOC(S)Arg/N 02, et en effectuant la déprotection du groupement arginyle avant la séparation des isomères A et B Le solvant utilisé pour la séparation des isomères est un mélange acide acétique/eau: 2/1000. Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (DMSO D 6) f a Ci b a r N CO NH CH CO -N (CH 2)2 f 1 H 2 NCO CH 2 e H 2 N C NH NH a 6 entre 4,6 et 4,4 ppm ( 2 H, m) b ô entre 4,15 et 4,00 ppm ( 2 H,m) C 6 = 2,65 ppm ( 1 H,m) d ô = 3,05 ppm ( 2 H,m) e 6 entre 2,5 et 2,1 ppm ( 2 H,m) f 6 entre 2,0 et 1,3 ppm ( 16 H,m) EXEMPLE 26: AZEP-(S)Arg-( 1 S, 3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère B" L'isomère "B" est obtenu après élution de l'isomère "A" de l'exemple 25. tz a Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (DMSO D 6) f dl b a N CO NH CH CO H fr 4-" Ue P f CH 2 e H 2 N C NH Il NH a 8 entre 4,6 et 4,4 ppm ( 2 H, m) b 6 entre 4,15 et 4,00 ppm ( 2 H, m) c ô = 2,65 ppm ( 1 H,m) d 6 = 3,05 ppm ( 2 H,m) e 6 entre 2,5 et 2,1 ppm ( 2 H,m) f_ 8 entre 2,0 et 1,3 ppm ( 16 H,m) EXEMPLE 27: AZEP-Gly-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" En procédant comme dans l'exemple 23 (stades A, B, C) mais en remplaçant au stade A le BOC(S)Lys/z par le BOCGly, on obtient le produit attendu Le solvant utilisé pour la séparation des isomères est un mélange eau/acétonitrile/diéthylamine: 97/3/0,05. Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (DMSO D 6) f a b ca e N CO NH CH 2 CO N f Hd H 2 NCO _ 6 = 4,35 ppm ( 1 H, m) b 8 entre 4,2 et 4,1 ppm ( 2 H,m) c 6 entre 4,2 et 3,9 ppm ( 2 H,Syst AB) d ô entre 2,8 et 2,6 ppm ( 1 H,m) e 8 entre 2,5 et 2,2 ppm ( 2 H,m) f 8 entre 2,0 et 1,0 ppm ( 12 H,m) -''2 " I 2 -30- EXEMPLE 28: AZEP-Gly-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère B" L'isomère "B" est obtenu après élution de l'isomère "A" de l'exemple 27. Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (DMSO D 6) f b a e Ar N CO NH CH 2 CO H f 8 = 4,35 ppm ( 1 H, m) b 8 entre 4,2 et 4,1 ppm c 8 entre 4,2 et 3,9 ppm d 8 entre 2,8 et 2,6 ppm e 8 entre 2,5 et 2,2 ppm f 8 entre 2,0 et 1,0 ppm ( 2 H,m) ( 2 H,Syst AB) ( 1 H,m) ( 2 H,m) ( 12 H,m) EXEMPLE 29: 3-oxo Bz AZEP-(S)(NL-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère A" En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A l'ester éthylique de (R,S)AZEP-OH par l'ester méthylique de (R,S) 3-oxo Bz AZEPOH obtenu selon la méthode décrite au stade A à partir de méthoxy carbonyl-1 P tétralone décrit par M PLIENINGER et Coll (Chem. Ber 108, 3286,1975), on obtient le produit attendu. -v A- Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (CD C 13): b e NH -CH -CO I i h N c a?, N - CH 3 g a 8 = 7,4 ppm ( 1 H,s) b 8 = 7,2 ppm ( 4 H,m) c 8 = 6,85 ppm ( 1 H,s) d 6 = 5,05 ppm ( 1 H,d) e S= 4,8 ppm ( 1 H,m) f 8 entre 4,55 et 3,95 ppm ( 2 H,m) g 8 = 3,55 ppm ( 3 H,s) h 8 entre 3,0 et 2,5 ppm ( 7 H,m) i 8 entre 1,6 et 1,4 ppm ( 6 H,m) EXEMPLE 30: 3-oxo Bz AZEP-(S)(NL-Me)His-(l S,3 S,4 R)ABH-NH 2 "isomère B" L'isomère "B" est obtenu après élution de l'isomère "A" de l'exemple 29. Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (CDC 13): a> d -NH CH -CO I g -1 N I N - CH 3 f a 6 entre 7,4 et 7,2 ppm ( 5 H,m) b 6 = 6,5 ppm ( 1 H,s) c 8 = 5,0 ppm ( 1 H,d) d entre 4,80 et 4,55 ppm ( 2 H,m) e 8 = 3,95 ppm ( 1 H,d) f 8 = 3,45 ppm ( 3 H,s) g 6 entre 3,1 et 2,4 ppm ( 7 H,m) h 8 entre 1,8 et 1,4 ppm ( 6 H,m) EXEMPLES 31 à 34: AZEP-Pyra-( 1 S,3 S,4 R) ABH-NH 2 "isomères A, B, C et D" EXEMPLES 35 à 38: AZEP-Am Pyri-( 1 S,3 S, 4 R)ABH-NH 2 "isomères A, B, C et D" h EXEMPLES 39 et "isomères EXEMPLES 41 et "isomères : A et 42: A et 1-oxo Bz AZEP-(S) (NL-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABHNH 2 B" 2-oxo Bz AZEP-(S) (N'-Me)His-( 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 B"t EXEMPLES 43 et "isomères EXEMPLES 45 et * "isomères 44: A et 46: A et AZON-(S) (NL-Me)His-( B" AZEC-(S) (NL-Me)His( B" 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 1 S,3 S,4 R)ABH-NH 2 EXEMPLE 47: AZEP-(S)(NL-Me)His-ABO-NH 2 EXEMPLE 48: AZEP-(S)(Ne-Me)HisPHI-NH 2 EXEMPLE 49: AZEP-(S)(NL-Me)His-THIQ-NH 2 EXEMPLE 50: AZEP-(S)(NLMe)His-Thia Pro-NH 2 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 51: Déficit cholinergique par narcose barbiturique chez la Souris Chez la Souris, la narcose au pentobarbital ( 60 mg/kg IP) entraine dans l'hippocampe un déficit très marqué (-70 %) et reproductible de la capture de choline sodium-dépendante (HACU) La diminution de ce facteur limitant de la synthèse de l'acétylcholine témoigne de l'inhibition de la neurotransmission cholinergique, système étroitement impliqué dans les fonctions mnésiques. Lorsqu'elle est administrée simultanément avec le pentobarbital, la TRH s'oppose à la baisse de l'HACU ( 10 mg/kg IP: -35 %), ce qui n'est plus le cas si elle est administrée 30 minutes avant le pentobarbital ( 10 mg/kg IP: -1,9 %; 30 mg/kg IP: + 4,8 %) A l'inverse, les composés de l'invention s'opposent très significativement à la baisse de l'HACU même s'ils sont administrés par voie IP 30 minutes avant le déclenchement de la narcose: Composé de l'exemple 1: ( 3 mg/kg): -61,1 % ( 1 mg/kg): -25,5 % Composé de l'exemple 5: ( 0,3 mg/Kg): -31,1 % Composé de l'exemple 10: ( 1 mg/Kg): -50,8 % EXEMPLE 52: Tremblements à l'oxotrémorine chez la Souris Administrée à la dose de 0,5 mg/kg par voie IP, l'oxotrémorine, agoniste muscarinique non sélectif M 1-M 2, entraîne des symptômes cholinergiques d'origine centrale, tels que les tremblements Chez les animaux témoins, le maximum d'effet trémorigène est observé après minutes et cet effet disparaît totalement en 45 à 60 minutes. L'administration de TRH ( 10 mg/kg IP), 30 minutes avant celle d'oxotrémorine, potentialise les tremblements (+ 50 %) à leur acmée d'intensité ( 15 minutes) mais ne les prolonge que très peu ( 15 minutes: + 20 %) La dose minima active est de 5 mg/kg. Dans les mêmes conditions, les composés de l'invention exercent aussi le même effet potentialisateur mais à doses minima actives beaucoup plus faibles et cet effet persiste encore 60 minutes après l'injection d'oxotrémorine Ainsi, les doses minima actives sont par exemple les suivantes: Composé de l'exemple 1: 0,3 mg/Kg Composé de l'exemple 5: 0,1 mg/Kg Lorsque le délai entre les administrations du produit étudié et de l'oxotrémorine est allongé, la TRH ne potentialise plus les tremblements mesurés à l'acmée, si elle est administrée 60 minutes avant l'agoniste muscarinique, alors que les dérivés de l'invention demeurent actifs même s'ils sont administrés 150 minutes auparavant. EXEMPLE 53: Inhibition du réflexe de retournement à la xylazine chez le Rat L'administration d'un a 2 agoniste central, la xylazine, chez le Rat entraîne la perte du réflexe de retournement des animaux Cet effet est antagonisé par la yohimbine (a 2 antagoniste) et par les agents facilitant la libération de noradrénaline. La TRH antagonise l'effet de la xylazine et la dose efficace 50 est proche de 10 mg/kg IP Dans les mêmes conditions, les DE 50 des composés des exemples 1 et 5 sont respectivement de 0,1 et 0,3 mg/kg. S Les dérivés de l'invention facilitent donc la neurotransmission noradrénergique lorsque celle-ci est inhibée préalablement. R E V E N D I C A T I O N S 1/ Composés de formule générale (I): HN CH CO NH CH CO -N CH CO NH 2 I 1 R dans laquelle: A représente avec lié: un groupement un groupement un groupement un groupement un groupement un groupement un groupement les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est 2-oxoperhydroazepin-7yl 2-oxoperhydroazocin-8-yl 2-oxoperhydroazonin-9-yl 2-oxoperhydroazecin10-yl 2-oxo-2,3,4,7-tétrahydrobenzolelazepin-7-yl 2-oxo-2,3,6,7tétrahydrobenzoldlazepin-7-yl 2-oxo-2,5,6,7-tétrahydrobenzolclazepin-7-yl B représente avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié une structure polycyclique choisie parmi les structures suivantes: 2azabicyclo l 2 2 1 l heptane, 2-azabicyclo l 2 2 2 l octane éventuellement substitué en position 1 et 4 par un ou deux groupements alkyles (C 1-C 4) linéaires ou ramifiés, perhydroindole, perhydroisoindole, indoline, isoindoline, perhydroquinoléine, (I) \ B Y perhydroisoquinoleine, 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, 1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine, cyclopenta lbl pyrrolidine, pyrrolidine éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyles (C 1-c 4) linéaires ou ramifiés, pipéridine, thiazolidine. R représente: un atome d'hydrogène un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement amino ou un groupement guanidino, un groupement (imidazol-4-yl) méthyle éventuellement subtitué sur l'un des atomes d'azote par un radical alkyle (C 1 _C 4) linéaire ou ramifié, un groupement (pyrrazol-3-yl) méthyle, un groupement (pyridin-2- yl) méthyle éventuellement substitué par un groupement amino, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1 tels que A forme avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié un cycle 2oxoperhydroazepine, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés selon la revendication 1 tels que B forme avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié un cycle 2-azabicyclol 2 2 1 lheptane, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composé selon les revendications 1, 2 et 3 qui est le AZEP-(N'-Me)His- ABH-NH 2, ses énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, AZEP représentant le radical 7-carbonyl-perhydroazepin-2-one, (NI-Me)His le O 10 radical 1-méthylhistidyle, et ABH le radical 2-aza-3- carbonylbicyclol 2 2 1 lheptane. / Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le AZEP-(S)His- (S)Pro-NH 2, ses énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, AZEP représentant le radical 7-carbonyl-perhydroazepin-2-one, His le radical histidyle et Pro le radical prolyle. 6/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on protège la fonction amine d'un amino-acide de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: HN CH CO 2 H (II) t B) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), par un radical protecteur (P) tel que le tert butoxycarbonyle (t BOC) ou le benzyloxycarbonyle (Z) sous l'action d'un réactif approprié pour conduire à un dérivé de formule (III): P N -CH C 02 H (III) B) dans laquelle B et P ont la même signification que précédemment, sur lequel on fait réagir, à une température comprise entre -15 et O C, en présence de triéthylamine, le chloroformiate d'éthyle puis l'ammoniaque, pour conduire à un dérivé de formule (IV): P N CH CO NH 2 (IV) VB) dans laquelle B et P ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège par un procédé approprié comme par exemple l'action de l'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant anhydre tel que le dioxane ou l'acétate d'éthyle dans le cas o P = t BOC ou par hydrogénation dans le cas o P=Z, pour conduire à un dérivé de formule (V): HN CH CO NH 2 (V) VB) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation, qui est couplé avec un deuxième amino-acide protégé de formule (VI): t BOC NH CH CO 2 H (VI) RI -4 dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement amino protégé par exemple par un radical benzyloxycarbonyle (Z) ou un groupement guanidino lui-même protégé par exemple par un radical nitro, un groupement (imidazolyl-4-yl) méthyle éventuellement substitué sur l'un des atomes d'azote par un radical (Cl-C 4) linéaire ou ramifié, un groupement (pyrrazol-3-yl) méthyle, un groupement (pyridin-2-yl) méthyle éventuellement substitué par un groupement amino protégé par exemple par un radical benzyloxycarbonyle, pour conduire à un dérivé de formule (VII). t BOC NH CH CO N CH CO NH 2 (VII) R' QB) dans laquelle R' et B ont la même signification que précédemment, dont on sépare, si on le souhaite, les diastéréoisomères ou énantiomères par une technique classique de séparation, que l'on déprotège ensuite par action de l'acide chlorydrique gazeux dans un solvant anhydre comme par exemple le dioxanne ou l'acétate d'éthyle pour conduire à un dérivé de formule (VIII): H 2 N CH CO N)H CO NH 2 (VIII) R' B dans laquelle R' et B ont la même signification que précédemment, qui est couplé avec un troisième amino-acide, protégé de formule (IX): (IX) HN -CH CO OR" dans laquelle R" est un radical succinimide pour conduire: ou bien: à un dérivé de formule (I) dans le cas o R' est différent d'un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement amino protégé, ou guanidino protégé ou différent d'un groupement (pyridin-2-yl) méthyle substitué par un groupement amino protégé, dont on sépare, si on le désire, les isomères selon une technique classique de séparation puis, si nécessaire, que l'on transforme en sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien: à un dérivé de formule (X) ( _A _ HN CH CO NH CH CO N CH CO NH 2 (X) R' J Dans le cas o A et B ont la même signification que dans la formule (I) et R' est un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement amino protégé ou guanidino protégé ou R' est un groupement (pyridin-2-yl) méthyle substitué par un groupement amino protégé, dont on sépare, si on le désire, les isomères selon une technique classique des séparation et que l'on déprotège par hydrogénation catalytique, par exemple, pour conduire à un dérivé de formule (I), dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation puis, si nécessaire que l'on transforme en sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 8/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 utiles pour le traitement des désordres cognitifs et des troubles neurocomportementaux associés au vieillissement et aux maladies dégénératives du système nerveux, aig Ues ou chroniques comme la maladie d'Alzheimer, l'accident vasculaire cérébral, le traumatisme spinal ou la sclérose amyotrophique latérale.