Brevet FR2672593A1 — publié le 19920814

La présente invention est relative à certains nouveaux composés qui sont utiles pour réaliser la résolution de la OL-N-acétyl-4-hydroxyphénylglycine (dénommée par la suite OL N-acétyl-4-HPG) ou de la OL-N-haloacétyl-4-HPG. L'invention concerne aussi un procédé pour ta ne solution de la OL-N-acétyl- 4-HPG ou de la OL-N-haloacétyl-4-HPG. Le brevet US 3,869.505 décrit la préparation de la OL N-acétyl-4-HPG et son utilisation dans la résolution de la DL-2 (4-hydroxyphényl)-glycine (dénommée par la suite OL-2-4-HPG) en ses isomères optiques. La torme O(-) de cette dernière est particulièrement utile dans la préparation de dérivés de pénicilline et de céphalosporine. On a maintenant découvert un groupe de nouveaux composés, qui est particulièrement utile dans la résolution de la OL-N-acétyl-4-HPG ou de la OL-N-haloacétyl-4-HPG en leurs formes (O-), chacune d'entre elles pouvant ensuite être convertie de façon connue en forme (O-) de la OL-2-4-HPG. Conformément à la pressente invention. on fournit un compose de formule (1) ou un sel ou un solvate de celui-ci dans laquelle chacun des R1 et R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6 ou un groupe phényle ou phényl-alkyle en C1-6 éventuellement substitué; et R3 est un groupe phényle ou phényl-alkyle en C1-6 éventuellement substitué. Lorsque chaque groupe phényle est substitué, des substituants préférés sont des atomes d'halogène, plus avantageusement de chlore. Des substituants particulièrement préférés sont les substituants mono- ou dichloro. Le groupe phény-alkyle en C1-6 préféré est le groupe benzoyle Un sous-groupe particulier des composés de formule (1) est représenté par la formule (11) : dans laquelle chacun des X et Y représente un atome d'halogène. de préférence un atome de chlore Des composés spécifiques de l'invention sont: le(R)-(-)-2-amino-1-(2,4-dichlorobenzyloxy)-butane; le(R)-(-)-2-amino-1-benzyloxy-butane; le(R)-(-)-2-amino-1-para-chlorobenzyloxy-butane; le(R)-(-)-2-amino-1-para-bromobenzyloxy-butane. Des exemples de sels des composés de l'invention sont des sels d'addition acides formés avec des acides classiques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide maléique. Les composes de formule (I) peuvent etre préparés par réaction d'un composé de formule (III): dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I) avec un compose de formule (IV): Hal-R3 (IV) dans laquelle Hal est un atome d'halogène, de préférence de chlore, et R3 est tel que de fini dans la formule ['1 De préférence, le compose de formule (III) est traite avec de l'hydrure de sodium avant réaction avec un composé (IV). Les composés de formules (III) et (IV) sont des composés connus ou peuvent être préparés à partir de composés connus par des porcédés connus t'invention fournit de plus.. un procédé pour préparer la OL-N-acétyl-4-HPG ou la OL-N-haloacétyl-4-HPG sous forme (O-) optiquement active, selon lequel on traite l'un ou l'autre compose.' en solution, avec un compose de formule (I), on laisse la forme (O-) optiquement active se séparer par précipitation et sépare la forme (O-) précipitée de la solution. De préférence, la matière de départ OL est dissoute dans un solvant organique, comme l'éthanol, à haute température, le compose de formule (I) est ajoute et la solution est laissée refroidir à température ambiante acres ensemencement avec ta forme (O-) pure de la matiere de départ La presente invention est illustrée par les exemples suivants. Exemple Préparation du (R)-(-)-2-amino-1-(2,4-dichlorobenzyloxy)-butane, Du (R)-(-)-2-amino-1-butanol pur (34,1 g) est traité avec de l'hydrure de sodium (11 g) dans du toluène (375 ml) par chauffage à reflux pendant 4 heures. Du chlorure de 2,4-dichlorobenzyle (75 g) est ajouté au mélange réacitonnel et celui-ci est chauffe à reflux pendant 4 heures supplémentaires. Le melange est ensuite refroidi et additionné de 900 ml d'acide chlorhydrique 1M La couche aqueuse est separee et rendue alcaline par addition de 600 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium i M. Du dichlorure de méthylène (500 ml) est ajouté à la couche et les phases organique et aqueuse sont séparées. La phase organique est concentree et distillez pour obtenir le produit pur. Rendement: 70% [&alpha;]20D = - 12,5 (c = 2,84 dans EtOH) Eb 0,1 = 120 Exemple 2 Résolution de ta OL-N-acétyl-4-HPG La OL-N-acétyl-4-HPG est préparée selon la procédure du | brevet US 3.869.505 et 5O 9 de celle-ci sont dissous dans de l'alcool isopropylique (1000 ml) à haute température. Du (R)-(-)-2-amino-1-(2,4-dichlorobenzyloxy)-butane [(-)-ADCBB] (60 g) préparé selon la procédure de l'exemple 1, est ajoute sou agitation, le mélange est ensemence avec du sel pur de (-)-ADCBB et de (O-)-N-acétyl-4-HPG et laissé refroidir à temperature ambiante, Après une nuit de repos à temperature ambiante, le précipité formé est collecté par filtration et lavé avec de l'alcool isopropylique. Après séchage, 50,9 g de sel de (-)-ADCBB et de (O-)-N-acétyl-4-HPG sont obtenus. Rendement : 93% [&alpha;]24 = 89,6 (c = 1 dans EtOH à 95 ) à partir duquel 44,1 g de (O-)-N-acétyl-4-HPG pur sont obtenus; Rendement : 95% [&alpha;]20 = -214,9 (c = 1,02 dans EtOH à 95 ) L'agent de resolution est recupere sous forme de chlorhydrate ou de base libre., selon le milieu utilise., Exemple 3 Résolution de OL-N-chloroacétyl-4-HPG Selon la procédure de l'exemple 2, la forme (O-) de la OL-N-chloroacétyl-4-HPG est obtenue à l'aide des agents de resolution suivants: (R)-(-)-2-amino-1-benzyloxy-butane, rendement = 75% (R)-(-)-2-amino-1-para-chlorobenzyloxybutane, rendement = 53% (R)-(-)-2-amino-1-para-bromobenzyloxybutane, rendement = 61% (R)-(-)-2-amino-1-(2,4-dichlorobenzyloxy)-butane,rendement=66% REVENDICATION Composé de formule (I) ou un sel ou un solvate de celui-ci: dans laquelle chacun des P1 et R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6 ou un groupe phényle ou phényl-alkyle en C1-6 éventuellement substitué; et R3 est un groupe phényle ou phényl-alkyle en C1-6 éventuellement substitué.