Brevet FR2669632A1 — publié le 19920529

La présente invention a pour objet des dérivés de benzo-1,5 thiazépine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) du schéma de la page suivante, formule dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alca noyle en C1-C4 linéaire ou ramifié ou un groupe méthoxyméthyle, et R' et R", indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 linéaire ou ramifié, alcényle en C2-C4 linéaire ou ramifié, cyclohexyle, phényle ou benzyle, ces deux derniers groupes portant éventuellement de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthyle, trifluorométhyle, alcoxy en C7-C4 linéaire ou ramifié, alkylthio en C1 -C4 linéaire ou ramifié, nitro, acétamido ou méthane sulfonamido. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs, leurs molécules comportent au moins trois centres chiraux (atomes 2 et 3 de l'hétérocycle, de préférence en configuration S, et atome central de la chaîne propylène latérale, de préférence en configuration R) ; ils peuvent donc exister aussi sous diverses formes diastéréoisomères, racémiques ou optiquement pures. Toutes ces formes font bien entendu partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On fait réagir la benzothiazépine de formule générale (II), dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, soit avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule générale (III), dans laquelle X et R' sont tels que définis ci-dessus, Schéma lorsque on désire un composé final dans la formule duquel R" représente l'hydrogène, soit avec un chlorure de formule générale (IV), dans laquelle X, R'et R" sont tels que définis ci-dessus, et en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine ou la pyridine, ou d'une base minérale, telle que le carbonate de potassium. Les réactions s'effectuent dans un solvant tel que l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le benzène ou le toluène, à température ambiante ou avec chauffage au reflux. La benzothiazépinone de départ, de formule générale (II) est décrite, à l'état d'acétate (R=COCH3), dans la demande de brevet français N02621584. Les isocyanates et isothiocyanates de départ de formule générale (III) et les chlorures de formule générale (IV) sont accessibles par des méthodes classiques, décrites dans la littérature, en particulier à partir d'amines de formules générales R'NH2 et R'R"NH. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. ExemPle 1 (Composé N01). (+)-Diméthylcarbamate de 12S,3S,5(R)1-2-13-(acétyloxy)- 2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thia- zépin 5-yl]-1-[( diméthylamino) méthyl] éthyle, chlorhydrate. On chauffe au reflux pendant 14h un mélange de 1,9 g (4,27 mmoles) de (+)-acétate de (2S,3S,5(R) J-5-[3-(dime-thylamino)- 2-hydroxypropyl]-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle, 0,58 ml (6,41 mmoles) de chlorure de diméthylcarbamoyle et 1,77 g (12,81 mmoles) de carbonate de potassium dans 21 ml de benzène. On laisse refroidir le mélange et on ajoute 20 ml d'eau, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 30 ml de dichlorométhane et on réunit les phases organiques. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/éthanol.On obtient 1,94 g de base libre qu'on traite avec un équivalent d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique 3,5N dans un mélange de 2-propanol et d'éthanol. On isole finalement 2,04 g de chlorhydrate. Point de fusion : 196,5-199,80C. [&alpha;]D20 = +129,7 (c=0,2 ; MeOH). Exemple 2 (Composé N04). (+)-(2-Méthylpropyl)carbamate de (2S,3S,5(R)]-2-[3-(acétyl- oxy)-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydrobenzo- 1,5-thiazépin-5-yl]-1-[(diméthylamino)méthyl)éthyle. On agite à température ambiante pendant 14h un mélange de 1,9 g (4,27 mmoles) de (+)-acétate de [2S,3S,5(R)]-5-[3-(di- méthylamino)-2-hydroxypropyl]-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle et de 0,64 g (6,41 mmoles) d'isocyanate de 2-méthylpropyle dans 42 ml de benzène. On ajoute 20 ml d'eau puis, après séparation de la phase benzénique, on extrait la phase aqueuse avec 100 ml de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/éthanol. On obtient 2,26 g de base libre cristallisée. Point de fusion : 97,7-98,80C la = +140,1 (c=0,2 ; MeOH). Exemple 3 (Composé N 8). (+)-(Phénylméthyl)carbamate de 2S,3S,5(R)1-2-13-(acétyloxy)- 2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thia- zépin-5-yl]-1-[(diméthylamino)méthyl]éthyle, oxalate. On agite à température ambiante pendant 10h un mélange de 1,9 g (4,27 mmoles) de (+)-acétate de (2S,3S,5(R)]-5-[3-(di- méthylamino)-2-hydroxypropyl]-2-(4-méthoxyphényl)-4-oXo- 2,3,4,5-tétrahydrobenzo-1,5-thiazépin-3-yle et et de 0,85 g (6,41 mmoles) d'isocyanate de benzyle dans 42 ml de benzène. On ajoute 20 ml d'eau puis, après séparation de la phase benzénique, on extrait la phase aqueuse avec 100 ml de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/ éthanol. On obtient 2,16 g de base libre cristallisée qu'on traite avec 0,336 g (1 équivalent) d'acide oxalique dans un mélange de 2-propanol et d'éther diisopropylique. On isole finalement 2,1 g d'oxalate. Point de fusion : 940C. [&alpha;]D20 = +122,60 (c=0,2 ; MeOH). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N R X R' R" Sel/ [&alpha;]D20 ( ) F( C) base (c, MeOH) 2 COCH3 O H CH(CH3)2 ox +125,2 99 (0,2) 3 COCH3 O H CH-CH=CH2 ox +126,0 82 (0,2) 4 COCH3 O H CH2-CH(CH3)2 base +140,1 97,7-98,8 (0,2) " " " " HCl +115,8 65 (déc.) (0,2) 5 COCH3 O H C(CH3)3 ox +125,0 120 (0,2) 6 COCH3 O H cycloC6Hll fum +101,4 82,3-85,6 (0,2) 7 COCH3 O H C6H5 ox +146,0 144,0-148,0 (0,2) 8 COCH3 O H CH2-C6H5 ox +122,6 94 (0,2) Note : dans la colonne "sel/base", "HCl" désigne un chlorhydrate, "ox" désigne un oxalate, et "fum" désigne un fumarate. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté rêt comme substances thérapeutiques. Leur activité comme antagonistes du calcium a été montrée grâce à un essai sur l'aorte isolée de lapin. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind et Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549-560). Le détail de l'essai est décrit dans le brevet européen N001 03500. On calcule la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse au calcium (CE50), ou bien son antilogarithme (pCE550). Les pCE50 des composés de l'invention vont de 5,00 à 6,50. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai de liaison (binding) de (3HJnitrendipine sur le cortex total de rat. Le détail de l'essai est décrit dans la demande de brevet européen N00300865. Les concentrations CI50 des composés de l'invention (concentrations qui inhibent 50% de la liaison spécifique de la 3(HJnitrendipine) se situent entre 0,1 et 10 pM. Enfin, l'activité antihypertensive des composés de l'invention a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu. Des rats mâles, de 10 mois environ et porteurs d'un cathéter mis à demeure dans l'artère caudale, sont placés dans des cages individuelles. Les cathéters, connectés à des cellules de pression, permettent l'enregistrement continu de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Après une période de stabilisation de 2 heures environ, les animaux reçoivent les composés de l'invention par voie orale, à des doses comprises entre 3 et 50 mg/kg. On constate que, à ces doses, la pression artérielle est abaissée de manière significative et durable, pendant au moins cinq heures. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes du calcium et peuvent, à ce titre, être utilisés pour le traitement de diverses affections pour lesquelles ce type d'agents est indiqué. C'est ainsi qu'en particulier ils peuvent être utilisés en médecine cardiovasculaire pour le traitement d'affections nécessitant des modulateurs des mouvements transmembranaires et intracellulaires du calcium, tout spécialement l'hypertension, l'angor, l'arythmie et l'insuffisance cardiaque. Ils sont, en outre, susceptibles de présenter des effets antiathérogènes, anti-ischémiques cardiaques, anti-ischémiques cérébraux, antimigraineux, antiépileptiques, antiasthmatiques et antiulcéreux. Dans le domaine cardiovasculaire ils peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres substances actives connues telles que les diurétiques, les B-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes des récepteurs a1. Ils peuvent être également indiqués pour potentialiser l'effet ou diminuer la toxicité d'agents utilisés dans le traitement du cancer ou dans les transplantations d'organes. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients connus, par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables. La posologie journalière peut aller par exemple de 10 à 300 mg par voie orale et de 10 à 100 mg par voie parentérale. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alca noyle en C1-C4 linéaire ou ramifié ou un groupe méthoxyméthyle, et R' et R", indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 linéaire ou ramifié, alcényle en C2-C4 linéaire ou ramifié, cyclohexyle, phényle ou benzyle, ces deux derniers groupes portant éventuellement de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthyle, trifluorométhyle, alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkylthio en C1 -C4 linéaire ou ramifié, nitro, acétamido ou méthane sulfonamido, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide, et sous forme de composé optiquement pur ou de mélange de dia stéroisomères. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les atomes 2 et 3 de l'hétérocycle sont en configuration S, et l'atome central de la chaîne propylène latérale est en configuration R. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la benzothiazépine de formule générale (II) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, soit avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule générale (III) R'N=C=X (III) dans laquelle X et R' sont tels que définis dans la revendication 1, lorsqu'on désire un composé final dans la formule duquel R" représente l'hydrogène, soit avec un chlorure de formule générale (IV) dans laquelle X, R'et R" sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base organique ou minérale. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1.