Brevet FR2661411A1 — publié le 19911031

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyridobenzoindole de formule générale le cas échéant leur hydrates, leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la demande de brevet européen 239 476 ont été décrits des dérivés de d-carboline de formule générale dans laquelle R1 et R5 sont entre autres des atomes d'hydrogène, R2 peut représenter un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou alcoyloxy, R3 et R4 sont notamment des radicaux alcoyle et n égale 2 à 4, qui présentent une activité anti-tumorale. Par ailleurs, d'autres dérivés du pyridoindole ont été décrits dans la littérature par C. DUCROCQ et coll., J.Het Chem., 12 (5), 963 (1975) ou par Ch.S. LEE et coll., Heterocycles, 16 (7), 1081 (1981) mais aucune activité thérapeutique n'est mentionnée. Les nouveaux dérivés du pyridobenzoindole de formule générale (I) dans laquelle - soit R représente un atome d'hydrogène, alk représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, R2 représente un radical hydroxy ou méthoxy, et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, - soit R représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, alk, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et R3 représente un radical éthyle, présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir du dérivé chloré de formule générale dans laquelle R1, est défini comme précédemment par action d'une amine de formule générale H2N - alk - N(R)2 (III) dans laquelle alk et R sont définis comme précédemment, suivie le cas échéant de la transformation du produit méthoxylé ainsi obtenu, de formule générale dans laquelle R, R1, R3 et alk sont définis comme ci-dessus, en un dérivé hydroxy-9 pyrido [4, 3-b)benzo [e) indole. La réaction de l'amine de formule générale (III) sur le dérivé chloré de formule générale (II) s'effectue en présence d'un excès de l'amine, de préférence sous azote, éventuellement dans un solvant organique inerte, ou sans solvant, à une température comprise entre la température de reflux du mélange réactionnel, et 25O0C (autoclave). La déméthylation s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. Le dérivé chloré de formule générale (II) pour lequel R1, est un atome d'hydrogène peut être préparé à partir de la pyridone correspondante, de formule générale dans laquelle R3 est défini comme précédemment, par action d'un agent de chloration. On opère généralement au moyen d'un agent de chloration choisi parmi l'oxychlorure de phosphore ou les dérivés halogénés du phosphore en présence d'une base tertiaire (diéthylaniline, diméthylaniline par exemple) dans un solvant organique tel qu'un un nitrile (acétonitrile par exemple), à une température comprise entre 75 et 900C (température de reflux du mélange réactionnel). De préférence, la réaction s'effectue sous azote. Le produit de formule générale (II) pour lequel R1 et un radical alcoyle peut-être obtenu par alkylation du produit pour lequel R1 est un atome d'hydrogène par exemple par action du dérivé halogéné convenable, en présence de carbonate de potassium. Le produit de formule (IV) peut être préparé à partir de l'hydrazone de formule générale dans laquelle R3 est défini comme précédemment par réaction de Fisher thermique, par analogie avec la méthode décrite par C.H. NGUYEN et E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986). L'hydrazone de formule générale (V) est préparée par condensation d'hydrazino-4 méthyl(ou éthyl)-5-1H-pyridone-2 avec la méthoxy-6 tétralone-2. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol par exemple), à la température de reflux du mélange réactionnel. La méthoxy-6 tétralone peut être obtenue selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 82, 2573 (1960). L'hydrazino-4 méthyl-5-1H-pyridone-2 peut être préparée selon la méthode décrite par C.H. NGUYEN et E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986). Les dérivés de pyridobenzoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés par cristallisation ou par chromatographie. Les nouveaux dérivés de pyridobenzoindole selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, par action d'un acide dans un solvant organique. Le sel précipite, éventuellement après concentration de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétate, propionates, succinates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates ou des dérivés de substitution de ces composés. Les dérivés de pyridobenzoindole, selon l'invention et leurs sels peuvent exister à l'état d'hydrates, il est entendu que ces formes hydratées entrent aussi dans le cadre de la présente invention. De plus lorsque le symbole alk est un radical alcoylène ramifié, les dérivés du pyridobenzoindole présentent des formes isomères. Il est entendu que ces formes isomères entrent aussi dans le cadre de l'invention. Les dérivés de formule générale (I) sont particulièrement intéressants comme agents anti-tumoraux. Leurs propriétés anti-tumorales ont notamment été mises en évidence à une concentration voisine de 15 pg/disque dans le test de cytotoxicité différentielle, selon la technique décrite par T.H. Corbett et coll., Investigational new drug, 4, 207-220 (1986), et sur les tumeurs greffées de la souris, plus particulièrement sur leucémie P388, les produits étudiés se sont montrés actifs à des doses comprises entre 5 et 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. Leur toxicité chez la souris exprimée par leur dose maximale tolérée est comprise entre 10 et 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Le ((diméthylamino-2) éthyl amino-1 méthoxy-9 méthyl-45H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole est placé dans un ballon réactionnel de 250 cm3 muni d'un agitateur et maintenu sous argon, avec 80 cm3 d'acide bromhydrique (d = 1,47,47%). Ce mélange, devenu homogène à l'ébulition, est chauffé à reflux pendant 5 heures et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est dissous dans l'eau (400 cm3) alcalinisé par l'ammoniaque à 28% (18 cm3) que l'on ajoute goutte à goutte, pour former un précipité gommeux. Au mélange résultant, on ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle, agite l'ensemble pendant une nuit et filtre. La phase organique est décantée et les eaux mères sont extraites deux fois avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, traitée avec 4 g de charbon animal pour la décolorer, filtrée à nouveau et concentrée à sec. Le résidu solide est repris dans 30 cm3 d'acétone et 50 cm3 d'éthanol absolu, et le mélange homogène est filtré à chaud dans une solution d'acide maléique (3 équivalents) dans 30 cm3 d'éthanol absolu pour donner, après évaporation du solvant et reprise du résidu dans l'acétone, le dimaléate du [(diméthylamino-2) éthyl] amino-1 hydroxy-9 méthyl-4-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole, F = 2100C. Le rendement pour les trois étapes: substitution, déméthylation et salification s'élève à 76%. Le [(diméthylamino-2) éthyl) amino-1 méthoxy-9 méthyl-45H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole peut être préparé de la manière suivante Le chloro-1 méthoxy-9 méthyl-4-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole (2 g) est placé dans un ballon de 50 cm3 contenant 20 cm3 (large excès) de diméthylamino-2-éthylamine et chauffé à reflux (1200C) sous azote et sous agitation, pendant 16 jours (disparition totale du dérivé chloré, contrôlée sur plaque de silice). L'excès de la diamine est évaporé au bain-marie sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau puis alcalinisé par l'ammoniaque. Le soldie formé est filtré, lavé à l'eau, repris dans le chlorure de méthylène et lavé avec 150 cm3 d'eau et 10 cm3 d'ammoniaque. La solution organique est séchée, filtrée et concentrée à sec pour donner un résidu solide correspondant au maléate du [(diméthylamino-2) éthyl] amino-1 méthoxy-9 méthyl-4-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole ; F=1840C. Le chloro-1 méthoxy-9 méthyl-4-5H-pyrido[4,3-b] benzo [e] indole peut être obtenu de la manière suivante Dans un ballon de 1 litre, muni d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à addition, d'un réfrigérant et maintenu sous azote, on introduit 12,2 g (43 mmol) de méthoxy-9 méthyl-4-2H, 5H-py rido [4,3-b] benzo [e] indolone-1, 10,4 g (172 mmol) d'acétamide 40 g (172 mmol) de chlorure de benzyl triéthylammonium 110 cm3 d'acétonitrile et 28 cm3 (172 mmol) de diéthylaniline fraichement rectifiée. Par l'ampoule, on ajoute progressivement 200 cm3 d'oxychlorure de phosphore rectifié, et observe une réaction exothermique. Le mélange est chauffé à reflux pendant 10 heures, tandis qu'après être passé par une phase homogène, un précipité apparaît. Après le temps indiqué, on concentre à sec, au bain marie chauffé à 700C et sous pression réduite (15 mm de mercure). Au résidu obtenu, on ajoute 300 cm3 d'eau glacée et le mélange, bien agité pendant 2 minutes, est chauffé à l'ébullition. Il se forme un précipité jaune, que l'on filtre à froid et lave ensuite à l'eau froide. Ce précipité est repris dans 300 cm3 d'eau distillée et le mélange est alcalinisé, à froid, par l'ammoniaque. L'ensemble est laissé sous agitation pendant 1 heure et le précipité est filtré et lavé à l'eau. Le contrôle en chromatographie sur couche mince montre la présence du composé attendu (rf = 0,5) et la présence de traces du composé de départ (rf = 0,36) (Si02, CH2Cl2 EtOH, 9/1). Le produit attendu cristallise dans l'alcool dans lequel il est très peu soluble (gros volumes) en donnant 12 g (92 %) d'aiguilles jaunes, F > 2700C (rf = 0,58 sur plaque silice, éluant acétate d'éthyle pur). La méthoxy-9 méthyl-4-2H,5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indolone-1 peut être préparée de la manière suivante Dans un tricol de 4 litres, on mélange la N-(méthyl-5-1H -pyridone-2 yl)-4 N' - (méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4-naphtalènyli- dène)-2 hydrazine (31 g, 0,1 mol) et le diphényléther (1 litre) puis chauffe à reflux pendant 40 minutes, en maintenant l'ensemble sous bonne agitation et sous azote. Le mélange devient homogène et se décolore. Le chauffage est interrompu pour laisser refroidir à 2000C et contrôler la transformation du composé de départ. En continuant à agiter, le charbon palladié à 10 % (5 g) en suspension dans le diphényléther (100 cm3) est ajouté progressivement, avec précautions (mousses et dégagement d'hydrogène), et le nouveau mélange est de nouveau chauffé à reflux pendant 40 minutes.L'hexane (2 litres) est ajouté au mélange refroidi et le précipité formé est filtré puis lavé à l'hexane. Il est alors repris dans 1 litre d'acide acétique bouillant, filtré pour éliminer le charbon palladié et ce dernier est lavé une fois avec 50 à 100 cm3 d'acide acétique bouillant. L'ensemble du filtrat est concentré à 500 cm3 et le solide obtenu après refroidissement est filtré, lavé à l'acétone bouillante et séché pour donner 22 g (75 %) de microcristaux jaune pâle, F = 2600C, correspondant à la N-(méthyl-5 -1H-pyridone-2 yl)-4 N'-(méthoxy-6 tétrahydro-1 ,2,3, 4-naphtalènylidène) -2 hydrazine attendue, légèrement hydratée (rf = 0,36 sur plaque de silice, avec le mélange CH2Cl2-EtOH 9/1 comme éluant). La N-(méthyl-5-1H-pyridone-2 yl)-4 N' - (méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4-naphtalènylidène)-2 hydrazine peut être préparée de la manière suivante Le mélange de l'hydrazino-4 méthyl-5-1H-pyridone-2 (13,9 g, 0,1 mol) dans l'éthanol absolu (600 cm3) est chauffé à reflux. A la solution, devenue homogène à l'ébullition, on ajoute la méthoxy-6 tétralone-2 (11,3 g, 0,12 mol) et le mélange, devenu rapidement hétérogène, est chauffé à reflux pendant 4 heures 30 minutes. Le précipité formé est filtré, repris dans 400 cm3 d'éthanol bouillant dans lequel l'hydrazone est très peu soluble puis filtré à froid pour donner 15,7 g (98 %) de microcristaux incolores, F = 240-2500C, avec décomposition. EXEMPLE 2 L'[(amino-3) propyl] amino-1 méthoxy-9 méthyl-4-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole (1,9 g) est placé dans un ballon réactionnel de 250 cm3 muni d'un agitateur et maintenu sous argon, avec 70 cm3 d'acide bromhydrique (d = 1,47 ; 47%). Ce mélange, devenu homogène à l'ébullition, est chauffé à reflux pendant 5 heures 30 minutes et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est dissous dans l'eau (200 cm3) alcalinisé par l'ammoniaque à 28% (20 cm3) que l'on ajoute goutte à goutte, pour former un précipité gommeux. Au mélange résultant, on ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'éthanol, agite l'ensemble pendant 1 heure et filtre pour éliminer une petite fraction insoluble. La phase organique est décantée et les eaux mères sont extraites deux fois avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, traitée avec 4 g de charbon animal pour la décolorer, puis filtrée et concentrée à sec. Le résidu solide est repris dans 30 cm3 d'acétone, agité pendant 15 mn. et filtré puis lavé 2 fois avec 10 cm3 d'acétone froide pour donner 1,5 g (80%) d'un solide correspondant à l'[(amino-3) propyl] amino-1 hydroxy-9-méthyl-4-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole, hydraté avec 1,3 molécules d'eau dont le bimaléate, recristallisé dans le mélange éthanol-acétone, fond à 132-1 360C. L'[(amino-3) propyl] amino-1 méthoxy-9 méthyl-4-5H-pyrido [4,3-b] benzo (e] indole peut être préparé de la manière suivante: Le dérivé chloré (2,5 g) est placé dans un ballon de 250 cm3 (large excès) d'amino-3 propylamine et chauffé à 1600C sous azote et sous agitation pendant 18 heures (disparition totale du dérivé chloré, contrôlé sur plaque de silice). L'excès de la diamine est évaporé au bain-marrie sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau puis alcalinisé par l'ammoniaque. Le solide formé est filtré, lavé à l'eau, et séché au dessicateur pour donner 2,8 g d'un produit solide correspondant au composé attendu. Le bimaléate, préparé dans l'éthanol absolu en présence d'un excès d'acide maléique et lavé à l'acétone, correspond au sel de l'[(amino-3) propyl] amino-1 méthoxy-9 méthyl-4-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole, monohydraté; F = 1700C. EXEMPLE 3 Le [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 éthyl-4 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole (base libre) est placé dans un ballon réactionnel de 250 cm3 muni d'un agitateur sous argon, avec 66 cm3 d'acide bromhydrique (d = 1,47 ; 47%). Ce mélange, devenu homogène à l'ébullition, est chauffé à reflux pendant 5 heures et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est dissous dans l'eau (200 cm3) alcalinisé par l'ammoniaque à 28% (15 cm3) que l'on ajoute goutte à goutte, pour former un précipité gommeux. Au mélange résultant, on ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle et agite l'ensemble pendant une heure. La phase organique est décantée et les eaux mères sont extraites deux fois avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, traitée avec 5 g de charbon animal pour la décolorer, puis filtrée et concentrée à sec. Le résidu solide est repris dans 40 cm3 d'acétone, et traité avec 2,5 g d'acide maléique en solution dans 40 cm3 d'acétone à l'ébullition. Le bimaléate du [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 éthyl-4 hydroxy-9 SH-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole (2,34 g, Rdt = 72% pour les 3 étapes : substition - déméthylation - salification) est filtré et séché pour donner des microcristaux crème ; F = 1540C. Le [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 éthyl-4 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e) indole peut être obtenu de la manière suivante. Le chloro-1 éthyl-4 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole (2 g) est placé dans un ballon de 250 cm3 contenant 40 cm3 (large excès) de diméthylamino-3 propylamine et chauffé à reflux, sous azote et sous agitation, pendant 72 heures (disparition totale du dérivé chloré, contrôlé sur plaque de silice). L'excès de la diamine est évaporé au bain-marie sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau puis alcalinisé par l'ammoniaque. Le solide formé est filtré, lavé à l'eau, repris dans le chlorure de méthylène et lavé avec 150 cm3 d'eau et 10 cm3 d'ammoniaque. La solution organique est séchée, filtrée et évaporée pour donner un résidu solide correspondant au t(diméthylamino-3) propyl] amino-1 éthyl-4 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole attendu. Le bimaléate correspondant, formé dans les conditions usuelles, fond à 1540C. Le chloro-1 éthyl-4 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole peut être obtenu de la manière suivante Dans un ballon de 500 cm3, muni d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à addition, d'un réfrigérant et maintenu sous azote, on introduit 6 g de méthoxy-9 éthyl-4-2H, 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e) indolone-1 dans l'éthanol bouillant et séché, 19,2 g de chlorure de benzyl triéthylammonium, 5,1 g d'acétamide, 60 cm3 d'acétonitrile et 13,2 g de diéthylaniline fraichement rectifiée. Par l'ampoule, on ajoute progressivement 96 cm3 d'oxychlorure de phosphore rectifié, et observe une réaction exothermique. Le mélange est chauffé à reflux pendant 6 heures 30 minutes, tandis qu'après être passé par une phase homogène, un précipité apparaît. On évapore à sec, au bain-marie chaufé à 700C et sous vide de 15 mm. Au résidu obtenu, on ajoute 600 cm3 d'eau glacée et le mélange, bien agité pendant 2 heures, est chauffé à l'ébullition. Après avoir refroidi, on obtient un précipté jaune, que l'on filtre à froid et lave ensuite à l'eau froide. Ce précipité est repris dans 500 cm3 d'eau distillée et le mélange est alcalinisé, à froid, par l'ammoniaque. L'ensemble est laissé sous agitation pendant 1 heure 30 minutes et le précipité est filtré et lavé à l'eau. Il recristallise dans l'alcool en donnant 4,6 g d'aiguilles jaunes de chloro-1 éthyl-4 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole ; F = 2600C (Rendement 62%). La méthoxy-9 éthyl-4-2H, 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indolone-1 peut être obtenue de la manière suivante: Dans un tricol de 1 litre, on mélange la N-éthyl-5-1 H-pyridone-2 yl)-4 N'-méthoxy tétrahydro-1 ,2,3, 4-naphta- lènylidène)-2 hydrazine (14,5 g) et le diphényléther (350 cm3 puis chauffe à reflux pendant 30 minutes, en maintenant l'ensemble sous bonne agitation et sous azote. Le mélange devient homogène et se décolore. Le chauffage est interrompu pour laisser refroidir à 2000C et contrôler que le composé de départ est entièrement transformé: plaque de silice Merk, éluant chlorure de méthylène-éthanol 8/2, (rf hydrazone = 0,5, rf composé intermédiaire = 0,8).En continuant à agiter, le charbon palladié à 10% (2g) en suspension dans le diphényléther (20 cm3) est ajouté progressivement, avec précaution (mousses et dégagement d'hydrogène), et le nouveau mélange est chauffé à reflux pendant 30 minutes (disparition du composé intermédiaire) (rf: 0,35 silice-acétate d'éthyle pur ; produit attendu: rf = 0,58). L'hexane (400 cm3) est ajouté au mélange refroidi et le précipité formé est filtré puis lavé à l'hexane. Il est alors repris dans 350 cm3 d'acide acétique bouillant, filtré pour éliminer le charbon palladié et ce dernier lavé deux fois avec 30 cm3 d'acide acétique bouillant.L'ensemble du filtrat est concentré à 150 cm3 et le solide obtenu après refroidissement est filtré et séché sous vide pour donner 13,7 g (Rdt quantatif) de microcristaux jaune pâle (F > 2600C), correspondant à la méthoxy-9 éthyl-4-2H,5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indolone-1 hydratée. La N-éthyl-5-1H-pyridone-2 yl)-4 N'-méthoxy tétrahydro-1, 2,3,4-naphtalènylidène)-2 hydrazine peut être obtenue de la manière suivante Le mélange de l'hydrazino-4 éthyl-5-1H-pyridone-2 (7 g) dans l'éthanol absolu (250 cm3) est chauffé à reflux. A la solution, devenue homogène à l'ébullition, on ajoute la méthoxy-6 tétralone-2 (9,3 g) et le mélange, devenu rapidement hétérogène, est chauffé à reflux pendant 4 heures 30 minutes (disparition de l'hydrazine contrôlée par CCM sur plaque de silice Merk, éluant chlorure de méthylène-éthanol 7/3 en volumes, rf = 0,75).Le précipité formé est filtré, repris dans 100 cm3 d'éthanol dans lequel l'hydrazone est peu soluble puis filtré à froid pour donner (12,1 g (85%)) de microcristaux incolores de N-éthyl-5-1H-pyridone-2 yl)-4 N'-méthoxy tétrahydro-1 ,2,3, 4-naphtalènylidène) -2 hydrazine, F = 135 - 1 400C, avec décomposition. L'hydrazino-4 éthyl-5-1H-pyridone-2 peut être obtenue de la manière suivante Dans un flacon réactionnel placé sous azote et muni d'un agitateur magnétique ainsi que d'un réfrigérant, on mélange 12 g de l'hydroxy-4 éthyl-5-1H-pyridone-2, 40 cm3 d'éther monoéthylique de l'éthylène glycol et 11 cm3 d'hydrate d'hydrazine. L'ensemble est chauffé à reflux, sous agitation, pendant 4 jours au total. Après avoir laissé reposer à froid pendant une nuit, le solide obtenu est filtré, lavé avec 10 cm3 d'éthanol absolu froid et séché pour donner 7,8 g (59%) de l'hydrazino-4 éthyl-5-1H-pyridone-2 monohydratée, F = 130-1320C, avec décomposition. L'hydroxy-4 éthyl-5-1H-pyridone-2 est décrite par M. Legraverend, C.H. Nguyen, A. Zérial et E. Bisagni Nucléosides and Necléotides 5, 125-134 (1986). La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou en association avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie parentérale. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. En thérapeutique humaine, les médicaments selon la présente invention sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers digestifs, des cancers pulmonaires, des cancers des testicules ou des ovaires ainsi que dans les traitements des cancers de la tête et du cou. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Le mode d'administration préféré est la voie intraveineuse. A titre indicatif, les médicaments selon l'invention peuvent être administrés chez l'homme à raison de 30 à 200 mg/m2 par traitement, par voie intra-veineuse. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon la présente invention EXEMPLE On prépare une solution contenant 6,60 g de dimaléate d'[(amino-3)propyl] amino-1 hydroxy-9 méthyl-4 5H-pyrido 14,3-b] benzo [e] indole hydraté (1,3 H2O), en dissolvant ce produit dans du soluté physiologique apyrogène en quantité suffisante pour obtenir 100 cm3. La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules, à raison de 2 cm3 par ampoule. Les ampoules sont scellées et contiennent chacune 100 mg d'[(amino-3)propyl] amino-1 hydroxy-9 méthyl-4 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de pyridobenzoindole de formule générale dans laquelle - soit R représente un atome d'hydrogène, alk représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, R2 représente un radical hydroxy ou méthoxy, et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, - soit R représente un radical acoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, R1, R2 et alk sont définis comme ci-dessus et R3 représente un radical éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, et le cas échéant ses hydrates et ses formes isomères et leurs mélanges. 2 - Un procédé de préparation d'un dérivé de pyridobenzoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale H2N - alk - N(R)2 dans laquelle alk et R sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé chloré de formule puis transforme le cas échéant le produit méthoxylé obtenu en un dérivé hydroxy-9 pyrido [4,3-b] benzo [e] indole et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou sous forme d'association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.