Brevet FR2663029A1 — publié le 19911213

La présente invention concerne des composés de formule leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), -R1 -représente un radical polyfluoroalcoxy, -R2 représente un atome de soufre ou d'azote substitué par un radical alkyle ou un radical sulfonyle ou sulfinyle, -R3 représente un radical phényle, benzoyle, -NR4Rs ou pipéridinyl-4 substitué en position-l par un radical phénylalkyle, -R4 représente un radical alkyle, -R5 représente un radical phénylalkyle, -n est égal à 1, 2 ou 3, -m est égal à 0, 1, 2 ou 3. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro -2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro -1,1,2,2 éthoxy. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un atome de soufre peuvent être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule dans laquelle R1, R3, n et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 représente un atome de soufre. Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (sodium, potassium de préférence) ou l'ammoniaque concentrée, au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivé de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un sulfure de formule HS - (CH2)m - R3 (III) dans laquelle m et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R4 représente un groupe réactif tel qu'un radical méthanesulfonyle ou p-toluènesulfonyle. Cette réaction s'effectue au moyen d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (sodium de préférence), au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température voisine de 250C. Les dérivés de formule (III) pour lesquels R3 représente un radical pipéridinyl-4 substitué en position-1 par un radical phénylalkyle peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples. Les dérivés de formule (IV) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur le chlorure d'acide méthanesulfonique ou p-toluènesulfonique, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant aromatique (benzène, toluène, xylène par exemple) ou un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 200C, soit au sein de la pyridine, à une température voisine de 0 C. Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par action de trifluoroacétate d'éthyle sur un dérivé de formule dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 2O0C. Les dérivés de formule (VI) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule Hal - (CH2)n - OH (VII) dans laquelle n a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (brome ou chlore de préférence) sur un amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole. Cette réaction s'effectue au sein d'un alcool (éthanol, méthanol de préférence) à la température d'ébullition du solvant. Les amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazoles peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll. , zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301 (1963). Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un atome de soufre peuvent également être obtenus par action d'un amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole sur un dérivé de formule Hal - (CH2)n - R2 - (CH2)m - R3 (VIII) dans laquelle n, m et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R2 représente un atome de soufre et Hal représente un atome d'halogène (chlore et brome de préférence). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool(méthanol, éthanol par exemple) ou une cétone (méthyléthylcétone par exemple), à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par KULKA et Coll.,Can. J. Chem., 35, 519 (1957), ou par halogénation d'un dérivé de formule HO - (CH2)n - R2 - (CH2)m - R3 (IX) dans laquelle n, m et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 représente un atome de soufre. Cette réaction s'effectue au moyen d'un agent halogénant (chlorure de thionyle, bromure de thionyle par exemple), au sein d'un éther (éther diéthylique par exemple), à la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule HO - (CH2)n - SH (x) dans laquelle n a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule Hal - (CH2)m - R3 (XI) dans laquelle m et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (chlore ou brome de préférence). Cette réaction s'effectue au moyen d'une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin (éthylate de sodium ou de potassium, méthylate de sodium ou de potassium par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical sulfonyle ou sulfinyle peuvent être obtenus par oxydation des dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels R2 représente un atome de soufre. Cette oxydation s'effectue généralement au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol ou éthanol par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre -200C et 300C. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un atome d'azote substitué par un radical alkyle peuvent être préparés par action de brome et d'un thiocyanate de métal alcalin sur un dérivé de formule dans laquelle R1, R3, n et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 représente un atome d'azote substitué par un radical alkyle. Cette réaction s'effectue de préférence au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 200C. Comme thiocyanate de métal alcalin, on utilise de préférence le thiocyanate de potassium. Les dérivés de formule (XII) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule HN(R5)- (CH2)n-R3 (XIII) dans laquelle R5 représente un radical alkyle et R3 et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule dans laquelle Rt et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R6 représente un radical p-toluènesulfonyle. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 500C et 1000C. Les dérivés de formule (XIV) peuvent être obtenus par action de chlorure de p-toluènesulfonyle sur un dérivé de formule dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple) en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à une température comprise entre OOC et 300C. Les dérivés de formule (xV) peuvent être obtenus par action d'une polyfluoroalcoxy-4 aniline sur un dérivé de formule (VII). Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 1000C et 1700C. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels...). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chlore. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que les affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Leur DE50 est inférieure ou égale à 1 Omg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-Boxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une suspension de 0,75 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile de vaseline, on ajoute une solution de 2,7 g de (N-benzyl N-méthyl)-2 éthanethiol dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à 250C. On y additionne par petites fractions 8 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3) -2 éthyle. On agite 12 heures à 250C. A la solution de trifluoroacétylimino-2 ([(N-méthylbenzylamino) -2 éthylthio]-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ainsi obtenue, on ajoute 40 cm3 d'éthanol, 8 cm3 d'eau et 15 cm3 d'ammoniaque concentrée (10N) et porte au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à 250C, on extrait par 2 fois 100 cm3 d'éther diéthylique.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). L'huile obtenue (8 g) est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (90-10 en volumes) comme éluant. On isole 2,7 g d'une huile qui par action d'acide oxalique dans l'acétone conduit à 3,5 g de dioxalate d' imino-2 t t (N-méthylbenzylamino) -2 éthylthio]-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2050C. Le p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle peut être préparé selon le procédé suivant : 19,3 g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol sont ajoutés progressivement à 19,7 g de chlorure de p-toluènesulfonyle en solution dans 120 cm3 de pyridine refroidie à OOC. La réaction est poursuivie 1 heure à 10-150C. Le milieu réactionnel est ajouté à 500 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par 3 fois 100 cm3 de dichloro- méthane. Après lavage par 2 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, puis 2 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), on obtient 14,1 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 1430C. Le (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante 20,7 g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol, 9,8 g de trifluoroacétate d'éthyle et 16,1 cm3 de triéthylamine sont agités dans 100 cm3 d'éthanol pendant 22 heures à une température voisine de 200 C. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 19,2 g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 1440C. L' (imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3) -2 éthanol peut être préparé selon le procédé suivant : 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 10 g de bromo-2 éthanol dans 30 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés pendant 95 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C. Le précipité formé est filtré et lavé avec 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 6,4 g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 2190C. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et Coll.; Zh. Obshch. Khim, 33(7), 2301 (1963). EXEMPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1,4 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile de vaseline dans 30 cm3 de diméthylformamide et de 5,4 g de benzoyle1 mercapto-4 pipéridine dans 26 cm3 de diméthylformamide.On laisse le tout 1 heure à une température voisine de 200C. A cette suspension on ajoute, pendant une demi-heure, 13,7 g de para-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle et on laisse le tout une nuit à une température voisine de 200C sous agitation. On ajoute ensuite 500 cm3 d'eau, extrait la solution aqueuse par deux fois 70 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium anhydre, filtre et concentre à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On isole ainsi 4,3 g d'un solide beige qui est introduit dans une solution de 172 cm3 de méthanol et 51,7 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 7 %. On laisse 12 heures à 250C et concentre à sec à 700C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On ajoute 220 cm3 d'eau et 110 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On isole ainsi 3,3 g d'une huile jaune qui est directement reprise par 3 cm3 d'éther chlorhydrique 4N et 100 cm3 d'éther diéthylique.On isole ainsi 2,4 g d'imino-2 t[(benzyl-1 pipéridinyl-4)thioj-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sous forme de dichlorhydrate fondant à 2000C. La benzoyle1 mercapto-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : 8 g de benzoyle1 acétylthio-4 pipéridine dissous dans 85 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 6 % sont agités, sous courant d'azote, pendant 16 heures. A cette solution on ajoute 10 cm3 d'acide acétique et 57,5 g de sulfate d'ammonium. On extrait ensuite par deux fois 100 cm3 d'éther diéthylique, sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On isole ainsi directement 5,5 g de benzyl-1 mercapto-4 pipéridine sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. La benzyl-1 acétylthio-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : à 20,8 g de triphénylphosphine dissous dans un mélange de 122 cm3 de tétrahydrofuranne et de 0,12 cm3 de diméthylformamide on ajoute sous forte agitation, à -50C et sous courant d'azote, 16,1 g d'azido carboxylate de diisopropyle pendant 10 minutes. Puis à 50C on additionne 6,1 g de benzyl-1 hydroxy-4 pipéridine. On porte le tout à 500C pendant 2 heures. On filtre ensuite l'oxyde de triphé- nylphosphine ainsi formé et on lave la solution organique par 2 fois 40 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On isole ainsi 12,35 g d'une huile qui est purifiée par flash chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 8 g de benzoyle1 acétylthio-4 pipéridine sous forme d'huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 3 A une solution de 1,9 g d'imino-2 C[(benzyl-l pipéridinyl-4) thio]-2 éthyl}-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline dichlorhydrate dissous dans 50 cm3 d'un mélange de dioxane et d'eau (50-50 en volumes) à température voisine de 200C, on ajoute en 10 minutes, 0,86 g d'acide méta-chloroperbenzoïque à 75 %. On agite à 250C pendant 12 heures puis ajoute 100 cm3 d'eau et 10 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N. On extrait par deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et la concentre à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On isole 1,5 g d'une huile incolore qui est cristallisée dans 20 cm3 d'éther diéthylique.On obtient ainsi 0,7 g d'imino-2 ([(benzyl-l pipéridinyl-4) sulfinyl]-2 éthyl}-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 970C. EXEMPLE 4 A 1,42 g d'[(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3) -2 éthylthio]-4 butyrophénone en solution dans 20 cm3 d'éthanol absolu refroidi à -350C, on ajoute, en environ 15 minutes, 0,74 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 75 %. La réaction est poursuivie 1 heure à cette température. Le milieu réactionnel est ajouté à 50 cm3 d'éther éthylique et le chlorhydrate formé par addition de 0,76 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N. Le précipité est filtré, puis recristallisé dans le méthanol. On obtient 0,7 g de chlorhydrate d'[(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthylsulfinyl]-4 butyrophénone- (RS) sublimant à 1700C. L' ((imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthylthio]-4 butyrophénone peut être préparé de la façon suivante 9,36 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 10,68 g de (chloro-2 éthylthio)-4 butyrophénone dans 40 cm3 de méthyléthylcétone sont chauffés à ébullition pendant 72 heures. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane après neutralisation par de la soude IN. Le produit brut obtenu après traitement habituel est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes) comme éluant.On obtient, après recristallisation dans le cyclohexane, 3,67 g d'[(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthylthio 1-4 butyrophénone fondant à 720C. La (chloro-2 éthylthio)-4 butyrophénone peut être préparée selon le procédé suivant : à 29,46 g d'(hydroxy-2 éthylthio)-4 butyrophénone dans 80 cm3 d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte 11,78 cm3 de chlorure de thionyle à OOC. Le milieu réactionnel est porté à ébullition pendant 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 200C et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut est repris 2 fois dans 20 cm3 d'éthanol et concentré à sec pour être utilisé brut dans la réaction suivante. L'(hydroxy-2 éthylthio)-4 butyrophénone peut être préparée selon le procédé suivant : à 6,06 g de sodium dans 170 cm3 d'éthanol absolu sous azote à une température voisine de 200C, on ajoute après solubilisation totale, 18,56 cm3 de mercapto-2 éthanol en environ 30 minutes, puis 42,25 cm3 de chloro-4 butyrophénone en environ 30 minutes. Le milieu réactionnel est porté à ébullition pendant 2 heures. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité formé est filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50-50 en volumes) comme éluant. On obtient 29,46 g d'(hydroxy-2 éthylthio)-4 butyrophénone sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être obtenu selon le procédé décrit par L.M. YAGUPOL'SKII et Coll., Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301 (1963). EXEMPLE 5 On opère comme dans l'exemple 4 à partir de 2,3 g de chlorhydrate d'imino-2 [(phényl-3 propylthio)-2 éthyl]-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline et de 1,18 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 75 dans 30 cm3 d'éthanol absolu. Après neutralisation par de la soude 1N, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol (90-10 en volumes) comme éluant. Après transformation en chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique 4,2 N dans l'acétate d'éthyle et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'eau (95-5 en volumes), on obtient 0,65 g de chlorhydrate d'imino-2 [(phényl-3 propylsulfinyl) -2 éthyl]-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline- (RS) fondant à 1650C. Le chlorhydrate d'imino-2 E(phényl-3 propylthio)-2 éthyl]-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline peut être préparé selon le procédé suivant : on opère comme dans l'exemple 4, mais à partir de 9,5 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 9,5 g de (chloro-2 éthylthio)-l phényl-3 propane dans 40 cm3 de méthyléthylcétone. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 4,7 g de chlorhydrate d'imino-2 [(phényl-3 propylthio)-2 éthyl]-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 1460C. Le (chloro-2 éthylthio)-1 phényl-3 propane peut être préparé selon la méthode décrite par M. KULKA et F.G. VAN STRYK, Can.J.Chem., 35, 519 (1957). EXEMPLE 6 3,0 g de N-méthyl N-[(trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyl]- benzylamine et 3,6 g de thiocyanate de potassium dans 30 cm3 d'acide acétique sont traités goutte à goutte par 1,47 g de brome en solution dans 17 cm3 d'acide acétique à une température voisine de 200C. La réaction est poursuivie 18 heures à cette température. Après addition de 250 cm3 d'eau distillée, le milieu réactionnel est neutralisé par de la soude à 30 % et la phase organique extraite par 2 fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Après formation du chlorhydrate par addition de 0,9 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 0,96 g de chlorhydrate de (N-benzyl N-méthyl-amino-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 1800C. La N-méthyl N-[(trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyl]- benzylamine peut être préparée de la façon suivante : un mélange de 6,0 g de p-toluènesulfonate de N-p-toluènesulfonyl (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyle, 1,51 g de N-méthylbenzylamine et 1,05 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 100 cm3 de diméthylformamide est chauffé 19 heures à 800C. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (7 mm de mercure : 0,95 kPa). Le résidu est lavé 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée puis repris par 40 cm3 d'éthanol absolu et concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut est traité par 26 cm3 d'acide chlorhydrique à 37 % dans un mélange d'acide acétique (26 cm3) et d'eau distillée (17 cm3). Le mélange est chauffé 19 heures à ébullition.Après refroidissement à une température voisine de 200C et addition à 300 cm3 d'eau distillée, la solution aqueuse est neutralisée par de la soude à 30 % et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. On obtient 3,34 g de N-méthyl N-L(trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyl]-benzylamine sous forme d'une huile utilisée à l'état brut dans la réaction suivante. Le p-toluènesulfonate de N-p-toluènesulfonyl (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyle peut être préparé selon le procédé suivant : à 5,0 g de (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthanol et 6,35 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de dichlorométhane à OOC, on ajoute progressivement 8,6 g de chlorure de p-toluènesulfonyle. La réaction est poursuivie 2 heures à une température voisine de 200C, puis le milieu réactionnel lavé 3 fois par 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). Après addition de 50 cm3 d'éthanol absolu, le précipité formé est filtré. On obtient 7,3 g de p-toluènesulfonate de N-p-toluènesulfonyl (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyle fondant à 880C. Le (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante : 88,5 g de trifluorométhoxy-4 aniline et 31,2 g de bromo-2 éthanol sont chauffés à 1600C pendant 1,5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est repris dans 200 cm3 de dichlorométhane, l'insoluble filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (40-60 en volumes) comme éluant, on obtient 26,8 g de (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthanol sous forme d'une huile orangée. EXEMPLE 7 En opérant comme à l'exemple 6 mais à partir de 3,92 g de N-(phényl-2 éthylamine) N-[(trifluorométhoxy-4 anilino) -2 éthyl] méthylamine, 4,39 g de thiocyanate de potassium et 1,65 g de brome dans 60 cm3 d'acide acétique, on obtient 0,36 g de dichlorhydrate d'imino-2 (N-méthyl phényl-2 éthylamino)-2 éthyl]-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2160C. La N-(phényl-2 éthylamine) N-[(trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyl]méthylamine peut être préparée de la façon suivante : on opère comme - à exemple 6 mais à partir de 6 g de p-toluènesulfonate de N-p-toluènesulfonyl (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyle, 1,68 g de N-méthyl phényl-2 éthylamine et de 1,05 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 100 cm3 de diméthylformamide. Après traitement par 26 cm3 d'acide chlorhydrique à 37 %, on obtient 3,92 g de N-(phényl-2 éthylamine) N-E(trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyl)-méthylamine sous forme d'une huile utilisée brute dans la réaction suivante. La présente invention concerne également les médicaments constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - iminc-2 ([ (N-méthylbenzylamino)-2 éthylthio]-2 éthyl}-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline... 50 z; - cellulose .................................... 18 z; - lactose ................................ 55 mg - silice colloïdale ............................. 1 mg -carboxyméthylamidon sodique................... 10 mg - talc 10 i; - stéarate de magnésium......................1 z; EXEMPLE B on prépare, selon la technique habituelle, des comprimés doses à 50 z;; de produit actif ayant la composition habituelle -imino-2{[(benzyl-1 pipéridinyl-4)sulfinyl]-2 éthyl]-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ... 50 mg - lactose ..................... 104 z; - cellulose . .... 40 mg -polyvidone.............................. ... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ... 22 z; -talc.................................... ... 10 mg -stéarate de magnésium.... . .. 2 mg -silice coloidale.............................. 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (71-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXAMPLE C an prépare une solution injectable contenant 10 z; de produit actif ayant la composition suivante -Immino-2-{((N-méthylbenzylamino)-2 éthylthio]-2 ethyl]-3 triflurométhoxy-6 benzothiazoline................ 10 mg -acide benzolique....................... ... 80 mg -alcool benzylique...... .... 0,06 cm -benzoate de sodium.... . .... 80 mg -éthanol à 95%............ .... 0,4 cm - hydroxyde de sodium . 24 z; -propylène glycol......... ............ 1,6 cm -eau............... .....q.s.p. 4 cm REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle, -R1 représente un radical polyfluoroalcoxy, -R2 représente un atome de soufre ou d'azote substitué par un radical alkyl ou un radical sulfonyle ou sulfinyle, -R3 représente un radical phényle, benzoyle, -NR4Rs ou pipéridinyl-4 substitué en position -1 par un radical phénylalkyle, -R4 représente un radical alkyle, -Rg représente un radical phénylalkyle, -n est égal à 1,2 ou 3, -m est égal à 0,1,2 ou 3 étant entendu que les radicaux alkyle et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique. 2.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome de soufre caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule: dans laquelle R1, R3, n et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R2 représente un atome de soufre, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 3.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome de soufre caractérisé en ce que l'on fait réagir un amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole avec un dérivé de formule Hal - (CH2)n - R2 - (CH2)m - R3 (VIII) dans laquelle n, m et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R2 représente un atome de soufre, et Hal représente un atome d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 4.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical sulfonyle ou sulfinyle caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) correspondant pour lequel R2 représente un atome de soufre, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 5.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome d'azote substitué par un radical alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir du brome et un thiocyanate de métal alcalin sur un dérivé de formule dans laquelle R1, R3, n et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 représente un atome d'azote substitué par un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 6.Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 7.Médicaments selon la revendication 6 pour le traitement des affections où le glutamate est impliqué.