Brevet FR2663325A1 — publié le 19911220

-1 - La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation industrielle du 4-chloro 3-sulfamoyi N-( 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indol- 1-yl) benzamide. Ce composé aussi connu sous la DCI indapamide, possède des propriétés pharmacologiques très intéressantes Il est doué notamment de propriétés antihypertensives et il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Plusieurs méthodes de préparation de ce composé sont déjà connues Toutefois, les procédés déjà décrits dans la littérature, ne permettent pas toujours d'obtenir l'indapamide avec une pureté satisfaisante ou avec un bon rendement De plus, certaines étapes de ces procédés posent des problèmes au niveau industriel. Le procédé de préparation du 4-chloro 3-sulfamoyl N-( 2,3-dihydro 2méthyl 1 H-indol-1-yl) benzamide décrit dans le brevet FR 2 003 311 consiste à obtenir ce composé en faisant réagir le chlorure de 4-chloro 3- sulfamoyl benzoyle sur la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl indole Ce dernier composé est préparé selon le procédé de J B Wright et R E Willette (J. Med and Pharm Chem 5 811 ( 1962) qui comprend la réduction de l'analogue N-nitrosé Le rendement des différentes étapes de ce procédé est peu satisfaisant Par ailleurs, ce procédé de synthèse conduit à l'obtention de produits secondaires, notamment des dérivés de nitrosamines, qui sont des composés de toxicité potentielle. Le brevet JP 54 030 159 décrit un procédé de préparation de l'indapamide à partir de 4-chloro 3-sulfamoyl N-( 2-méthyl indol-1-yl) benzamide, qui est transformé en indapamide après réduction Ce procédé conduit aussi à la formation d'un grand nombre de produits secondaires, et plusieurs purifications sont nécessaires pour obtenir un produit de qualité pharmaceutique. Un autre procédé de préparation de l'indapamide est décrit dans le brevet EP 54 892 Ce procédé consiste à cycliser la 1-allyl 1-phényl 2-( 3sulfamoyl 4-chlorobenzoyl) hydrazine en présence d'acides de Lewis ou de Bronsted Cette cyclisation conduit aussi à la formation d'un grand I - 2663325 nombre de produits secondaires, et le rendement de ce procédé est peu satisfaisant. Compte-tenu de l'intérêt thérapeutique de l'indapamide, et l'absence d'un procédé industriel permettant son obtention avec une pureté satisfaisante, un bon rendement et si possible, à partir de matières premières pas très onéreuses et disponibles dans le commerce, des recherches plus approfondies ont été entreprises et ont abouti à _a découverte d'un nouveau procédé de préparation du 4-chloro 3-sulfamoyl N( 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indol-1-yl) benzamide Le stade final de ce procédé est proche de celui décrit dans le brevet FR 2 000 311 mais il présente deux grands avantages: il nécessite moins d'étapes, et la préparation de la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole est réalisée sans formation de l'analogue N-nitrosé L'application industrielle de ce procédé est donc très avantageuse. La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé de synthèse industrielle du 4-chloro 3-sulfamoyl N-( 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indol-1-yl) benzamide, composé de formule I: N CH 3 Cl N H C SO 2 NH 2 il do caractérisé en ce que l'on soumet la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 Hindole, composé de formule II: N CH 3 (II) CH H -3- à l'action de l'acide hydroxylamine-0-sulfonique, composé de formule III: H 2 NO 503 H (III) en présence de triéthylamine, et à une température comprise entre 20 C et C, puis que l'on sépare du milieu réactionnel par extraction sélective la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole, composé de formule IV: (IV) CH 3 NH 2 que l'on fait réagir, sous forme de sel, en solution dans le tétrahydrofurane, en présence de la triéthylamine, avec le chlorure de 4-chloro 3-sulfamoyl benzoyle, composé de formule V: /502 NH 2 ci C / \ Ci Il (V) o O à une température comprise entre 20 et 30 C pour former le composé de formule I. Lors de la préparation de la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole, le rapport de la quantité molaire mis en réaction de l'acide hydroxylamine-o-sulfonique sur la quantité molaire de la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole doit être compris entre 1 et 5, et de manière préférentielle entre 1,5 et 2,5. La réaction est réalisée en présence d'une quantité équimolaire de triéthylamine par rapport à l'acide hydroxylamine-0-sulfonique ( 1,5 -4moles pour 1 mole de 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole) Comme solvant on peut utiliser le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme ou d'autres alcanes polyhalogénés de petit poids moléculaire (Cl C 5) La durée de la réaction dépend de la température à laquelle la réaction est réalisée. A 24 C, pour obtenir un rendement satisfaisant, la durée de la réaction doit être d'environ 24 heures tandis qu'à 50 C, 4 heures sont nécessaires. L'acide hydroxylamine-O-sulfonique est un produit commercial (Aldrich , Janssen). A la fin de la réaction, après alcalinisation du milieu réactionnel à l'aide d'une base minérale forte, la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 Hindole est isolée dans la phase organique (décantation et contreextraction). La 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole, ainsi obtenue, peut- être salifiée avant d'être utilisée pour la préparation de l'indapamide. De manière préférentielle, on peut utiliser pour la salification, l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique. La réaction de la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole avec le chlorure de 4-chloro 3-sulfamoyl benzoyle est effectuée en présence d'un excès de triéthylamine Comme solvant réactionnel, on peut utiliser le tétrahydrofurane ou un autre solvant chimiquement équivalent. Ci-après est donnée à titre non limitatif une description détaillée de la mise en oeuvre du procédé de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la 1-amino 2 3-dihydro 2-méthvl 1 H-indole et de son chlorhvdrate Dans un réacteur purgé à l'azote et sous courant d'azote, charger 22,27 g d'acide hydroxylamine-0-sulfonique en suspension dans 22 ml de chlorure de méthylène. Couler ensuite en 1 heure à 24 C, 17,5 g de 2,3-dihydro 2-méthyl 1 Hindole et 19,98 g de triéthylamine en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène. Laisser la réaction se poursuivre pendant 24 heures Ensuite, ajouter tout en refroidissant 100 ml d'un mélange d'eau et d'ammoniaque concentrée ( 80: 20 V/V) Agiter pendant 15 mn, puis décanter, récupérer la phase organique et réextraire la phase aqueuse avec 20 ml de chlorure de méthylène. Réunir les phases organiques et les laver avec 30 ml d'eau. Eliminer sous vide au rotavapor le chlorure de méthylène pour obtenir la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole. Rendement: 78 % Point de cristallisation: 37 380 C Reprendre le résidu dans 140 ml de toluène, sous azote et en refroidissant, additionner goutte à goutte 14 ml d'acide chlorhydrique 12 N Agiter 2 heures à 20-22 C, puis filtrer et laver avec du toluène. Réempâter mécaniquement pendant 30 mn par 50 ml d'un mélange de toluène et d'acétonitrile ( 15: 45 V/V) Filtrer et sécher à l'étuve. Pureté du chlorhydrate de la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole: 99,3 % (C G L) EXEMPLE 2 Préparation du 4-chloro 3-aminosulfonvl N-( 2 3-dihvdro 2-méthvl 1 Hindol- 1-yl) benzamide Dans un réacteur (R 3), purgé à l'azote, on charge 800 ml de tétrahydrofurane et 0,2045 mole de chlorhydrate de la 1-amino 2,3dihydro 2-méthyl 1 H-indole On coule ensuite en 10 minutes 0,4328 mole de triéthylamine La solution réactionnelle est agitée ensuite à 18 20 C pendant 30 minutes On coule alors goutte à goutte en 1 h 45 mn -5- -6 2663325 0,2050 mole de chlorure de 4-chloro 3-sulfamoyl benzoyle en solution dans 400 ml de tétrahydrofurane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 3 heures à 24 30 C, puis on ajoute 0,5 g de Noir CN 19 On filtre et on concentre le filtrat. Le résidu de l'évaporation est ensuite recristallisé dans l'isopropanol. Rendement: 80,5 % Pureté (CLHP): 99,98 % REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation du 4-chloro 3-sulfamoyl N-( 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indol-lyl) benzamide, composé de formule I: Cl N H \ H (I) SO 2 NH 2 C Il caractérisé en ce que l'on soumet la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole, composé de formule II: N CH 3 (II) CH 3 (l H à l'action de l'acide hydroxylamine-O-sulfonique, composé de formule III: H 2 N 503 H (III) en suspension dans un alcane polyalogéné, en présence de triéthylamine, et à une température comprise entre 20 C et 60 C, -Rpuis que l'on sépare du milieu réactionnel par extraction sélective la 1amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole, composé de formule IV: CH 3 (IV) NH 2 que l'on fait réagir, sous forme de sel, en solution dans le tétrahydrofurane, en présence de triéthylamine, avec le chlorure de 4chloro 3-sulfamoyl benzoyle, composé de formule V: 502 NH 2 II CiC C o (V) à une température comprise entre 20 et 30 C pour former le composé de formule I. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole soit en solution dans le chlorure méthylène ou dans le dichloroéthane la de 3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le rapport de la quantité molaire mis en réaction de l'acide hydroxylamine-0- sulfonique sur la quantité molaire de la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole soit compris entre 1-5. 9- 2663325 4 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction de l'acide hydroxylamine-O-sulfonique avec la 2,3-dihydro 2-méthyl 1 Hindole soit réalisée à une température comprise entre 20 et ooc. 5 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-amino 2,3-dihydro 2-méthyl 1 H-indole sous forme de chlorhydrate ou de mésylate, avec le chlorure de 4-chioro 3-sulfamoyl benzoyle.