Brevet FR2671350A1 — publié le 19920710

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de formule générale I: X 1 R (CH 2)m R 1 X 2 N (CH 2)n (CH 2)p-N N () X 3 X 5 (CH 2)q X 4 dans laquelle: X 1, X 2, X 3, X 4 et X 5: -identiques ou différents représentent chacun: un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, alkoxy ou alkythio dans chacun desquels la partie alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, un radical hydroxy, un radical acyloxy, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical amino ou un radical acétamido, ou deux d'entre eux pris en position adjacente forment ensemble un radical méthylènedioxy, un radical éthylènedioxy ou un radical vinylènedioxy; R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone; m et N représentent chacun les valeurs zéro, un, deux ou trois à condition que m + N soit 2 1; p représente zéro ou un nombre entier de 1 à 6; q représente deux ou trois, et Y représente un atome d'oxygène ou le groupe S(O)z dans lequel z prend les valeurs zéro, un ou deux; 2 2671350 sous forme racémique et optiquement actives. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment: a) soit par des publications concernant des 1,2- benzisoxazole ou benzisothiazole substitués en position 3 par un radical 4-pipéridyl lui-même N-substitué; de tels composés sont décrits comme ayant des propriétés antipsychotiques -of les demandes de brevet E P. 196 132, E P 314 098 et les brevets US 4 352 811 et 4 812 461 ou des propiétés analgésiques ou neuroleptiques -of les brevets US 4 469 869, US 4.355 037, la demande de brevet E P 080 104 et J Med. Chem ( 1985) 28 p 761-769; b) soit par des publications concernant des 1,2- benzisothiazole substitués en position 3 par un radical N-pipérazinyl lui-même N'-substitué, pour lesquels est mentionnée soit une activité analgésique non opiacée -of le brevet G B 2 163 432 soit une activité anxiolytique ou antipsychotique -cf notamment les brevets E P. 318 983, E P 329 168 et BE 900 555. Toutefois, aucun de ces documents ne suggère les produits objets de la présente invention, lesquels constituent une nouvelle classe d'antipsychotiques particulièrement intéressante du fait de la quasi innocuité de ces produits aux doses actives, en ce qui concerne les effets secondaires et notammment les effets extra-pyramidaux; alors qu'il est connu que les antipsychotiques peuvent provoquer des effets secondaires très importants ce qui limite leur utilisation. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense: un dérivé de formule générale II: HN N (CH 2 \ / (CH 2)q X 5 (II) X 4 dans laquelle q, Y, X 4 et X 5 ont les significations précédemment définies, avec un dérivé de formule générale III: X 1 X 2X (CH 2)m R 1 (CH 2)n (CH 2)p-X x 3 (III) dans laquelle: X 1, X 2, X 3, R 1, m, précédemment définies et n et p ont X représente un atome d'halogène, un un radical tosyloxy. les significations radical mésyloxy ou La condensation s'effectue de façon particulièrement adéquate en opérant dans un solvant approprié tel que, par exemple, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, le toluène ou le diméthylformamide en présence d'un accepteur de l'acide formé au cours de la réaction, à une température de 20 à 150 OC Comme accepteur, on peut employer, par exemple, un carbonate de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. De plus, les dérivés de formule générale I dans laquelle p prend les valeurs autres que zéro, c'est à dire les dérivés répondant plus précisément à la formule générale I': V 4 (CH 2)m R 1 X 2 j (R 2 (CH 2)n (CH 2)p'-N x 3 N Y (I') I 2)q CH 2) q X 4 dans laquelle: Xl, X 2, X 3, X 4, X 5, R 1, m, n, q et significations précédemment définies et p' représente un nombre entier de 1 à 6, ont également été préparés selon une variante du procédé caractérisée en ce que: Y ont les précédent, l'on condense: un dérivé de formule générale II précédemment définie, avec, un dérivé de formule générale IV: X 1 (CH 2)m x 2X (Cc H 2) n X 3 dans laquelle Xl, X 2, X 3, X 4, X 5, R 1, m, précédemment défines; et R 1 (CH 2)p'-1-COOH n et p' ont les significations l'on réduit l'amide ainsi obtenue de formule générale V: Xl X 2- X 3 (CH 2)m R 1 (CH 2)n (CH 2)p'-1-CO-N \ (CH 2)q (IV) N Y (V) X 4 2671350 dans laquelle Xl, X 2, X 3, X 4, X 5, Rj, m, n, p', q et Y ont les significations précédemment définies. La condensation des dérivés II et IV s'effectue de façon particulièrement adéquate en opérant dans un solvant approprié comme par exemple le chlorure de méthylène, en présence de carbonyldiimidazole. La réduction de l'amide V s'effectue avantageusement au moyen d'un hydrure double de lithium-aluminium, dans un solvant adéquat, comme par exemple l'éther ou le tétrahydrofurane. Ce dernier procédé de préparation des dérivés I' est également inclus dans la présente invention. De plus, les amides de formule générale V sont des produits intermédiaires nouveaux qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Les amines de départ de formule générale II ont été préparées par analogie avec la synthèse décrite par J P YEVICH et Coll J Med Chem. ( 1986), 29, 359-369. Les matières premières de formules III et IV sont soit des produits connus, soit des produits préparés à partir de composés connus, selon des procédés connus, comme indiqué dans les exemples ci-après. Les dérivés de formule générale I donnent des sels avec les acides physiologiquement tolérables Ces sels sont également inclus dans la présente invention. Les dérivés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes En effet, les essais pharmacologiques ont démontré que les dérivés de l'invention sont des antagonistes de la dopamine et de la sérotonine et possèdent une activité antipsychotique comparable à celle de l'halopéridol ou de la chlopromazine, substances de référence pour l'évaluation des antipsychotiques De plus, aux doses actives, ils n'induisent que peu d'effets secondaires et notamment peu d'effets extra-pyramidaux. Or il est connu que les antipsychotiques provoquent généralement des effets secondaires très importants, ce qui limite leur utilisation. Les composés de l'invention constituent donc une nouvelle classe d'antipsychotiques utiles pour le traitement de la schizophrénie et celui de la dépression Ils trouvent aussi leur application comme agents sédatifs, anxiolytiques, anti-agressifs et analgésiques. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié comme par exemple le glucose, le lactose, le talc, l'éthylcellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 0,5 à 100 mg de principe actif Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être, selon les cas, administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 0,5 à 100 mg de principe actif 1 à 3 fois par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention, les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler sous microscope. Exemple 1 (R,S) 3-t 1-l(benzocyclobutan-1-yl)méthyllpipérazin-4-yl J 6-fluoro 1, 2 benzisoxazole CH 2 N I F 7 2671350 On mélange 4 g ( 16 10-3 mole) d'iodure de (benzocyclobutan-1- yl)méthyle, 3,6 g ( 16 10-3 mole) de N-( 6-fluoro 1,2-benzisoxazol-3- yl)pipérazine, 3,5 g ( 32 10-3 mole) de Na 2 CO 3 et 70 ml de méthylisobutylcétone, et chauffe le tout à 80 C pendant 12 heures sous agitation On concentre le mélange réactionnel à l'évaporateur rotatif, reprend le concentrat par l'acétate d'éthyle Après lavage à l'eau on extrait la phase organique, plusieurs fois, avec une solution normale d'acide chlorhydrique On alcalinise la phase aqueuse puis l'extrait au CH 2 C 12 Après séchage et chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène- méthanol, 95-5, on obtient 0,65 g d'un produit solide On dissout ce dernier dans 10 ml d'éthanol, y a Joute 0,65 ml d'éther chlorhydrique 3 N et laisse précipiter durant une nuit On recueille 0,55 g de chlorhydrate de (R,S) 3-tl{ 1-l(benzocyclobutan-1- yl)méthyllpipérazin-4-yll 6-fluoro 1,2-benzisoxazole P F: 246-250 C (avec sublimation vers 190 C) Rendement: 9 % RMN (solvant: DMSO d 6) massif échangeable par D 20 à 11,6 ppm; 8,15 ppm, 1 H (dd); 7,6 ppm, 1 H (dd); 7,1 à 7,3 ppm, 5 H (m); 4 à 4,3 ppm, 2 H (d large) + 1 H (m); 3,1 à 3,8 ppm, 10 H (m). L'iodure de (benzocyclobutan-1-yl)méthyle de départ a lui-même été préparé comme suit: 6 g de para-toluènesulfonate de benzocyclobutan- 1-yl méthyle lpréparé selon le procédé décrit dans JACS ( 1975), 154, p 347 l sont mélangés avec 6,2 g d'iodure de sodium dans 85 ml d'acétone Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 8 heures puis coulé sur 150 ml d'eau et extrait plusieurs fois à l'éther éthylique La phase organique est ensuite lavée avec une solution normale de thiosulfate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée pour obtenir l'iodure de (benzocyclobutan-1-yl)méthyle, sous forme d'huile Rendement: 88 %. Spectre RMN du proton (solvant: CD C 13): 2,85 ppm d, 1 H; 3,3 à 3,6 ppm m, 3 H; 3,9 ppm, m, 1 H; 7 à 7,3 ppm, mn, 4 H. La N( 6-fluoro 1,2benzisoxazol-3-yl)pipérazine de départ a été préparée selon J P YEVICH et Coll J Med Chem ( 1986) 29 p 359-369. Exemple 2: (R,S) 3-{ 1-l(benzocyclobutan-1-yl) méthyll pipérazin-4-yl} 1,2- benzisothiazole CH 2 N N Un mélange de 2,5 g de tosylate de (benzocyclobutan-1- yl)méthyle lpréparé selon le procédé décrit dans JACS ( 1975) 154, p 37 l, 1,9 g de N- ( 1,2-benzisothiazol-3-yl)pipérazine lpréparée selon J P YEVICH et Coll J. Med Chem ( 1986), 29, p 359-369 l et de 1,3 ml de triéthylamine est porté puis maintenu au reflux dans 25 ml de toluène pendant 18 heures Après refroidissement, on y ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 20 % On décante, sèche la phase organique et évapore à sec Le résidu obtenu est chromatographié sur 300 g de silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène/acétate d'éthyle ( 90/10). On obtient 1,4 g de produit (Rendement; 40 %) qui mis dans 5 ml d'acétonitrile puis additionné de 3 ml d'éther chlorhydrique donne le dichlorhydrate de (R,S) 3-t 1-l(benzocyclobutan-1-yl)méthyllpipérazin-4yll 1,2-benzisothiazole, P F: 208-215 C (avec sublimation lente à partir de C). RMN (solvant DMSO d 6) 8,15 ppm, m, 2 H; 7,4 à 7, 6 ppm, m, 2 H; 7 à 7,3 ppm, m, 4 H; 4 à 4,2 ppm, d + m, 3 H; 3,2 à 3,8 ppm, m + d + m + N + m = 9 H; 3,15 ppm, d, 1 H; 11,5 ppm, 2 H échangeables. De la même façon ont été préparés les dérivés objets des exemples 3 à 6. 9 2671350 Exemples 3 à 6: 3) Le (R,S) 3-t 1-l(benzocyclobutan-1-yl)méthyll homopipérazin-4-yll 1,2- benzisothiazole et son di(dibenzoyltartrate) P F: 110-115 C, (Rendement: 52,7 %), à partir du tosylate de (benzocyclobutan-1-yl) méthyle et de la N-( 1,2 benzisothiazol-3-yl) homopipérazine lelle- même préparée selon J P YEVICH et Coll J Med Chem ( 1986), 29, 359-369 l. 4) Le (R,S) 3-{ 1-l(benzocyclobutan-1-yl) méthyll pipérazin-4-yll 1,2- benzisoxazole et son chlorhydrate P F: 239-2430 C (avec sublimation à partir de 190 C) (Rendement: 11 %), à partir du tosylate de (benzocyclobutan-1-yl)méthyle et de la N-( 1,2- benzisoxazol-3-yl) pipérazine. ) Le (R,S) 3-{ 1-l(indan-1-yl) méthyll pipérazin-4-yl} 1,2benzisothiazole, P F: 88-900 C, (Rendement 30 %), à partir du tosylate d'(indan-1-yl) méthyle et de la N-( 1,2-benzisothiazol-3-yl) pipérazine. 6) Le (R,S) 3-{ 1-l( 5,6-diméthoxy-indan-1-yl) méthyll pipérazin-4-yl} 1, 2- benzisothiazole, P F: 131-133 C (Rendement 3,6 %), à partir du tosylate de ( 5,6-diméthoxy-indan-1-yl) méthyle et de la N-( 1,2 benzisothiazol-3yl) pipérazine. Le tosylate de ( 5,6-diméthoxy-indan-1-yl)méthyle de départ a lui-même été préparé comme suit: A 3,1 g d'hydrure de lithium aluminium en suspension dans 30 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 18 g d'acide ( 5,6-diméthoxy-indan-1- yl)carboxylique llui-même décrit dans J Pharm Sci ( 1968) 57 ( 6) 1013 l dissous dans 180 ml de tétrahydrofurane Après 18 h d'agitation à température ambiante sont ajoutés goutte à goutte en refroidissant 2,2 ml d'eau, puis 1,7 ml de soude à 20 % et enfin 7,6 ml d'eau Les sels minéraux sont alors filtrés et rincés et le filtrat est evaporé à sec On obtient ainsi 16,5 g de ( 5,6-diméthoxy-indan-1-yl) méthanol, sous forme d'huile, avec un rendement de 98 %. RMN (solvant: CD C 13): 6,8 ppm, s, 2 H; 3,9 ppm, s, 6 H; 3,8 ppm, d, 2 H; 3,3 ppm, m, 1 H; 2,9 ppm, m, 2 H; 2,3 ppm, m, 1 H; 2 ppm, m, 1 H; 1,8 ppm, 1 H échangeable. Aux 16,5 g de l'alcool précédemment obtenu dissous dans 100 ml de pyridine, sont ajoutés 23,7 g de p toluènesulfochlorure Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide Le résidu obtenu est repris par du chlorure de méthylène puis lavé à l'acide sulfurique normal Après décantation, la phase organique est séchée puis évaporée à sec On obtient 31 g de tosylate de ( 5,6- diméthoxy-indan-1-yl) méthyle, sous forme d'huile, avec un rendement de 97,5 %. RMN (solvant: CD C 13): 7,7 ppm, d, 2 H; 7,3 ppm, d, 2 H; 6,7 ppm, 2 s, 2 H; 3,9 à 4,3 ppm, m, 2 H; 3,8 ppm, 2 s, 6 H; 3,5 ppm, m 1 H; 2,8 ppm, m, 2 H; 2,4 ppm, s, 3 H; 2,25 ppm, m, 1 H; 1,8 ppm, m, IH. Exemple 7: (R,S) 3-{ 1-l( 4,5-diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) méthyll pipérazin-4- yl} 6- fluoro 1,2-benzisoxazole: H 3 C-O O H 3 C-0 N -O CH 2 N N I F a) première étape: On mélange 2,12 g ( 1,02 10-2 mole) d'acide ( 4,5- diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) carboxylique dans 12 ml de chlorure de méthylène et y ajoute, en une seule fois, 1,72 g ( 1,06 10-2 mole) de carbonyldiimidazole On maintient sous agitation pendant une nuit à température ambiante puis ajoute, à la spatule, 2,26 g ( 1,02 10-2 mole) de N-( 6-fluoro 1,2-benzisoxazol-3-yl) pipérazine lpréparée selon J P YEVICH et Coll J Med Chem ( 1986), 29, p 359-369 l. Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante pendant 48 heures, puis additionné d'eau Après décantation, la phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution de Na HCO 3 Après séchage on 11 2671350 obtient une gomme que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle On obtient alors 2,4 g de (R,S) 3-{ 1-l( 4,5-diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) carbonyll pipérazin-4-yl} 6-fluoro 1,2-benzisoxazole, P F: 200 C, Rendement: 57 % RMN (solvant: CD C 13): 7,65 ppm, 1 H (dd); 7,15 ppm, 1 H (dd); 7,05 ppm, 1 H (td); 6,7 à 6,8 ppm, 2 H ( 2 s); 4,4 ppm, 1 H (t); 3,7 à 4 ppm, 4 H (m) + 6 H ( 2 s); 3,65 ppm, 4 H (m); 3,4 ppm, 2 H (d). L'acide ( 4,5-diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) carboxylique de départ a été préparé selon le procédé décrit dans Tétrahedron ( 1973), 29, p 73. b) deuxième étape: Sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,26 g ( 7 10-3 mole) d'hydrure de lithium-aluminium à 41 ml de tétrahydrofurane anhydre; on amène l'ensemble à 30 C puis ajoute, à la spatule, 2,4 g ( 5,8 10-3 mole) de (R,S) 3-{ 1-l( 4,5-diméthoxy benzocyclobutan-1-yl) carbonyll pipérazin-4-yl} 6-fluoro 1,2-benzisoxazole, précédemment obtenu On maintient la température du mélange réactionnel à 30 C pendant 8 heures Puis on refroidit l'ensemble et l'hydrolyse avec 0,9 ml d'eau et 0,15 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 20 % Après filtration des sels et décantation du mélange réactionnel, on lave la phase organique à l'eau puis la sèche sur Mg 504 Après chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle ( 90/10), puis recristallisation dans 4,5 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 0,63 g de (R,S) 3-{ 1-l( 4,5-diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) méthyll pipérazin-4- yll 6- fluoro 1,2-benzisoxazole, P F: 141-143 C, Rendement: 27 %. RMN (solvant: CD C 13): 7,65 ppm, 1 H (dd); 7,15 ppm, 1 H (dd); 6,95 ppm, 1 H (td); 6,7 ppm, 2 H ( 2 s); 3,85 ppm, 6 H (s); 3,6 ppm, 5 H (m); 3,3 ppm, 1 H (dd); 2,6 à 3 ppm, 1 H (dd) + 2 H (m) + 4 H (m). De la même façon ont été préparés les dérivés objets des exemples 8 à 10. Exemoles 8 10: 8) Le (R,S) 3-l 1-l(indan-l-yl)méthyll pipérazin-4-yl} 6-fluoro 1,2- benzisoxazole, P F: 109-111 C, (rendement: 28 %), à partir de (R,S) 3- { 1-l(indan-1-yl)carbonyll pipérazin-4-yl} 6-fluoro 1,2-benzisoxazole, P F. : 151 C, lui-même préparé, avec un rendement de 55 %, à partir d'acide indan-1-yl carboxylique et de N-( 6-fluoro 1,2 benzisoxazol-3-yl) pipérazine. 9) Le (R,S) 3-{ 1-l( 4,5-diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) méthyll pipérazin-4- yl} 1,2-benzisoxazole, P F: 136-1390 C, (Rendement: 52 %), à partir de (R,S) 3-{ 1-l( 4,5-diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) carbonyll pipérazin4-yl} 1,2-benzisoxazole, P F: 165 C, lui-même préparé, avec un rendement de %, à partir d'acide ( 4,5-diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) carboxylique et de N-( 1,2-benzisoxazol-3-yl) pipérazine. ) Le (R,S) 3-{ 1-l(indan-l-yl) méthyll pipérazin-4-yl} 1,2-benzisoxazole, P.F: 83-86 C, (Rendement: 44 %), à partir de (R,S) 3-{ 1-l(indan-l-yl) carbonyll pipérazin-4-yl} 1,2-benzisoxazole, P F: 114 C, lui-même préparé, avec un rendement de 80 %, à partir d'acide indan-l-yl carboxylique et de N-( 1,2-benzisoxazol-3-yl) pipérazine. Exemple 11: Etude pharmacologique. Test des stéréotypies induites par le méthv 1 phénidate chez le rat: Pour cet essai, on a utilisé 24 rats Wistar mâles, d'un poids compris entre 220 et 240 g, à jeun depuis environ 24 heures Chaque animal reçoit un premier traitement (composé de référence, dérivé de l'invention ou solvant) à un temps déterminé avant un deuxième traitement (méthylphénidate ou sérum physiologique) effectué par voie I P au temps nommé TO Parmi les animaux utilisés lors d'un essai, quatre servent de contrôle et reçoivent les traitements suivants: sérum + sérum I P: 1 animal (contrôle sérum); solvant + méthylphénidate à 40 mg/kg I P: 2 animaux (contrôle méthylphénidate à 40 mg/kg I P) et solvant + méthylphénidate à 0,16; 0,63; 2,5 ou 10 mg/kg I P: 1 animal (contrôles méthylphénidate 0,16; 0,63; 2,5 ou 10 mg/kg I P). Les produits étudiés ont été administrés à des temps donnés avant l'injection à To de 40 mg/kg I P de méthylphénidate Chaque animal est observé pendant 10 secondes Les observations comportementales ont eu lieu minutes après le traitement au méthylphénidate Un total de 10 périodes d'observation est réalisé pour chaque rat au temps T 30 mn Pendant ces observations, la présence ( 1) ou l'absence ( 0) de stéréotypie est notée. L'analyse statistique a consisté à comparer, pour une stéréotypie donnée, les taux des scores ( O à 10) obtenus par un groupe d'animaux ayant reçu le même traitement, à ceux obtenus par le groupe d'animaux contrôles méthylphénidate 40 mg/kg, selon le test de Mann et Whitney avec la signification p = 0,05 (of Siegel S et Castelan N J 1988). A titre d'exemple d'évaluation de l'activité antipsychotique des produits de la présente invention, sont répertoriées dans le tableau ci- après les doses efficaces moyennes (ED 50), c'est à dire les doses permettant une inhibition de 50 % du mâchonnement. Produits des ED 50 exemples n (mg/kg I P) 1 0,31 2 10 4 1,25 7 2,5 8 10 9 1,25 chlorpromazine 1,4 14 2671350 REVENDICATIONS 1) Les dérivés de benzisoxazole et de benzisothiazole de formule générale I: X 1 (CH 2)m X 2 (CH 2)n (CH 2)p-N N (I) 1 %II x 3 \ (CH 2)q X 5 X 4 dans laquelle: X 1, X 2, X 3, X 4 et X 5: -identiques ou différents représentent chacun: un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, alkoxy ou alkythio dans chacun desquels la partie alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, un radical hydroxy, un radical acyloxy, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical amino ou un radical acétamido, ou deux d'entre eux pris en position adjacente forment ensemble un radical méthylènedioxy, un radical éthylènedioxy ou un radical vinylènedioxy; R 1 représente un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone; m et N représentent chacun les valeurs zéro, un, deux ou trois à condition que m + N soitk 1; p représente zéro ou un nombre entier de 1 à 6; q représente deux ou trois, et Y représente un atome d'oxygène ou le groupe S(O)z dans lequel z prend les valeurs zéro, un ou deux; sous forme racémique et optiquement actives. 2) Les sels physiologiquement tolérables des dérivés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) Le (R,S) 3-t{ 1-l(benzocyclobutan-1-yl) méthyll pipérazin-4-yl} 6fluoro 1,2-benzisoxazole, et son chlorhydrate. 4) Le (R,S) 3-l 1-l(benzocyclobutan-1-yl) méthyll benzisothiazole, et son dichlorhydrate. ) Le (R,S) 3-{ 1-l(benzocyclobutan-l-yl) méthyll benzisoxazole, et son chlorhydrate. pipérazin-4-yll pipérazin-4-yl} 6) Le (R,S) 3-{t 1-l 4,5-diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) méthyll pipérazin-4- yl} 6-fluoro 1,2-benzisoxazole. 7) Le (R,S) 3-{ 1-l(indan-1-yl) méthyll pipérazin-4-yl} 6-fluoro 1,2- benzisoxazole. 8) Le (R,S) 3-{ 1-l 4,5-diméthoxybenzocyclobutan-1-yl) méthyll pipérazin-4- yll 1,2-benzisoxazole. 9) Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense: un dérivé de formule générale II: N Y / \ f g I HN (C 2)\ / (CH 2)q x 5 (II) X 4 dans laquelle q, Y, X 4 et X 5 ont les significations définies dans la revendication 1, avec un dérivé de formule générale III: 1,2- 1,2- 16 2671350 Xl X 2C (CH 2)m R 1 X J (CH 2)n (CH 2)p-X (III) X 3 dans laquelle: X 1, X 2, X 3, R 1, m, N et p ont les significations définies dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, un radical mésyloxy ou un radical tosyloxy. ) Le procédé de préparation selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'on effectue la condensation des dérivés II et III dans un solvant approprié, à une température comprise entre 20 et 150 C, en présence d'un accepteur de l'acide formé au cours de la réaction. 11) Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 répondant à la formule générale I': X 1 *(CH 2)n (CH 2)p,NY (I') X 3 X (CH 2)q X 4 dans laquelle: X 1, X 2,X 3, X 4, X 5, R 1,m, n, q et Y ont les significations définies dans la revendication 1, et p' représente un nombre entier de 1 à 6, caractérisé en ce que: l'on condense: un dérivé de formule générale II définie dans la revendication 9, avec, un dérivé de formule générale IV: 9671 IR X 1 /(CH 2)m YR 1 (CH 2)n (CH 2)p'-1-COOH (IV) x 3 dans laquelle Xl, X 2, X 3, X 4, X 5, R 1, m, N et p' ont les significations précédemment défines; et l'on réduit l'amide ainsi obtenue de formule générale V: X 1 (CH 2)m N y x 2 I (V) (CH 2)n (CH 2)p,-1-CO-N N N ((CH 2) n X 3 X 5 X 4 dans laquelle Xl, X 2, X 3, X 4, X 5, R 1, m, n, p', q et Y ont les significations précédemment définies. 12) Le procédé de préparation selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'on effectue la condensation des dérivés II et IV dans le chlorure de méthylène en présence de carbonyldiimidazole. 13) Le procédé de préparation selon les revendications 11 et 12 caractérisé en ce que l'on effectue la réduction de l'amide V au moyen d'un hydrure double de lithium-aluminium dans un solvant approprié. 14) A titre de produits intermédiaires nouveaux utilisables dans la synthèse des dérivés I' selon la revendication 11, les amides de formule générale V: Xl (CH 2)m R 1 X '(CH 2)n(CH 2)p,- 1-CO-N N (CH 2)q q X 4 18 2671350 dans laquelle Xl, X 2, X 3, X 4, X 5, Rj, m, n, p', q et Y ont les significations définies dans la revendication 11. ) Les compositions pharmaceutiques contenant commme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 8 avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 16) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 15, présentées sous une forme convenant notammment pour le traitement de la douleur, l'anxiété, la psychose, la schizophrénie et la dépression.