Brevet FR2663539A1 — publié le 19911227

La présente invention concerne l'utilisation de la d-fenfluramine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des maladies dues à des déficiences immunitaires chez le sujet âgé. La d-fenfluramine a été décrite dans le brevet FR 1658 comme un composé présentant des propriétés anorexigènes. D'autre part, le brevet US 4309445 montre que la d-fenfluramine peut être administrée à des patients présentant un syndrôme de besoin anormal en carbohydrate afin de réduire ce besoin sans inhiber la consommation en protéines chez le patient. Enfin, le brevet US 4649161 décrit une méthode de traitement de la dépression par l'utilisation de la d-fenfluramine. La demanderesse a présentement découvert que la d-fenfluramine de formule (I) possédait d'intéressantes propriétés applicables pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des maladies dues à des déficiences immunitaires chez le sujet âgé. En effet, une étude approfondie in vivo des paramètres immunologiques a montré que l'administration de d-fenfluramine conduisait à une augmentation des différents paramètres immunologiques chez les animaux âgés par rapport aux animaux témoins et ainsi, de manière générale, à une augmentation de la réponse immunitaire. D'autre part, les doses utilisées lors de ces études sont des doses inférieures à celles qui entraînent une action anorexigène et une perte pondérable. Aucun effet de ce type n a été constaté lors de ces analyses. Les médicaments destinés au traitement des maladies dues à une déficience immunitaire chez le sujet âgé, obtenus en utilisant selon l'invention la d-fenfluramine ou ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seront présentés sous des formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie orale, parentérale, transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, notamment les comprimés, les comprimés sublinguaux, les glossettes, les gélules, les capsules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements associés et s'échelonne de 1 mg à 15 mg par prise ou par application. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Les analyses immunologiques ont été réalisées selon un protocole décrit par S. LORENS et Coll. (Neurobiology of Aging, 11, 135-150, 1990). Les études ont été réalisées sur des femelles de rats Fisher (F344) âgées de 22 mois traitées par la d-fenfluramine en solution dans de l'eau de boisson déionizée pendant une période comprise entre 30 et 38 jours. La quantité de d-fenfluramine absorbée est égale à 0,6 mg/kg/jour. Les animaux témoins ont absorbé la même quantité d'eau déionizée par jour. EXEMPLE l : EVALUATION DE LA MORPHOLOGIE CELLULAIRE Le comptage de grands lymphocytes granulaires (LGL) est effectué au microscope sur des préparations de cellules de la rate des animaux traités et témoins. Le pourcentage de LGL est alors évalué par comptage de 200 à 400 cellules mononucléaires. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. Ils montrent une augmentation d'environ 56 1 du pourcentage de LGL chez les animaux traités par rapport aux témoins. TABLEAU I EVALUATION DE LA MORPHOLOGIE CELLULAIRE Témoins Traités EXEMPLE 2 : CYTOTOXICITE DES CELLULES "NATURAL KILLER" (NK) SPONTANEE La cytotoxicité des cellules NK est évaluée à partir de préparations de cellules de la rate des animaux témoins et traités. - Préparation des cellules "target" Des cellules de lymphome YAC-1 de souris sont mises en culture à une concentration de 105 cellules/ml dans un milieu contenant du Na51Cr03 (100 pCi dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %); -Les suspensions cellulaires obtenues à partir des rates des animaux témoins et traités sont ajoutées aux préparations de cellules "target". Après incubation pendant 4 h à 370C, les surnageants sont recueillis, centrifugés et la radioactivité correspondant au 51Cr libéré est mesurée par comptage gamma. La cytotoxicité des préparations de rate est exprimée en unités lytiques. Une unité lytique étant définie comme le nombre de leucocytes (dans 106 cellules) nécessaire pour lyser 20 % des cellules "target" (5 x 103 cellules). Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. Ils montrent une augmentation d'environ 50 % de la cytotoxicité des cellules NK chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. TABLEAU II CYTOTOXICITE DES CELLULES "NATURAL KILLER" (NK) SPONTANEE Unités Lytiques Témoins Traités EXEMPLE 3 : CYTOTOXICITE DES CELLULES "NATURAL KILLER" APRES STIMULATION PAR L' INTERLEUKlNE-2 La cytotoxicité des cellules NK a été déterminée de la même manière que dans l'exemple 2 mais après incubation des cellules de la rate des animaux traités et témoins avec de l'Interleukine-2 recombinant d'origine humaine. Les résultats sont rassemblés dans le tableau III. Ils montrent une augmentation d'environ 250 % de la cytotoxicité des cellules NK chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. TABLEAU III CYTOTOXICITE DES CELLULES "NATURAL KILLER" APRES STIMULATION PAR L' INTERLEUKINE-2 Unités Lytiques Témoins Traités EXEMPLE 4 : ACTIVITE MITOGENE DES LYMPHOCYTES B L'activité mitogène des lymphocytes B présents dans les suspensions de cellules de rate des animaux témoins et traités est évaluée à l'aide d'un test mesurant l'incorporation de thymidine tritiée. Ce test est effectué après une incubation de 72 heures des suspensions cellulaires en présence de lipopolysaccharides (LPS). Les résultats sont regroupés dans le tableau IV. Ils montrent une augmentation d'environ 30 % de l'activité mitogène des lymphocytes B chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. TABLEAU IV PROLIFERATION DES LYMPHOCYTES B CPM/1000 Témoins Traités EXEMPLE 5 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg de d-fenfluramine d-fenfluramine----------------- 10 g Hydroxy propyl cellulose------- 2 g Amidon de blé------------------ blé 10 g Lactose------------------------ 100 g Stéarate de magnésium---------- 3 g Talc--------------------------- 3 g REVENDICATIONS 1/ Utilisation de la d-fenfluramine ou de sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des déficiences immunitaires chez le sujet âgé. 2/ Composition pharmaceutique selon la revendication 1 pour le traitement des déficiences immunitaires chez le sujet âgé renfermant de la d-fenfluramine, ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.