Brevet FR2663634A1 — publié le 19911227

La présente invention concerne de nouvelles acyl benzoxazolinones, leur - procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés de la benzoxazolinone ont été décrits en thérapeutique. Plus particulièrement les brevets Fr 73 23281, Fr 73 23280 ainsi que les publications Eur J Med Chem 1974, 9, ( 5), 491-496 et ibid 497-500 décrivent des acyl-6 benzoxazolinones analgésiques et antiinflammatoires. La demanderesse a maintenant découvert des acyl benzoxazolinones douées d'une activité analgésique et antiinflammatoire d'un niveau nettement plus intéressant que celle de l'art antérieur Les dérivés de l'invention sont en outre doués d'intéressantes propriétés antithromboxane. Plus spécifiquement l'invention concerne les dérivés de formule générale (I): A 0- B dans laquelle: (I) Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, A représente un atome d'hydrogène et dans ce cas B représente un groupement CO-G, G étant: ou bien un groupement hétéroaryle choisi parmi furanne, indole, pyrrole, pyridine, quinoléine, isoquinoléine, benzofuranne éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou atome d'halogène, ou bien un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un groupement carboxyle, ou bien un groupement alcényle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un groupement carboxyle, ou bien un groupement phényle ou naphtyle substitué par un groupement carboxyle, ou bien A forme avec B un groupement CO(CH 2)n CH(CH 3) avec N nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, le groupement CO étant fixé au cycle aromatique de la benzoxazolinone en position 5 ou 6, ainsi que le cas échéant, leurs isomères et lorsque le composé de formule (I) possède un groupement acide carboxylique, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et lorsque le composé de formule (I) comporte un groupement basique, leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que alkyle inférieur, alkoxy inférieur et alcényle inférieur signifient des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut, le cas échéant, ajouter aux composés de formule (I) renfermant un groupement basique pour obtenir un sel, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlohydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane-sulfonique, camphorique, etc Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut, le cas échéant, ajouter aux composés de formule (I) renfermant un groupement acide carboxylique pour obtenir un sel, on peut citer à titre non limitatif les hydroxydes de sodium, potassium, calcium ou d'aluminium, des carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, ou des bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert butylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine, etc La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): Rl R 1 I O /-C 3 (II) \ o dans laquelle R 1 a la même définition que dans la formule (I), que l'on traite en présence de diméthylformamide et de chlorure d'aluminium: a) soit: par un chlorure d'acide de formule (III) Cl COG (III) dans laquelle: G a la même définition que dans la formule (I) à l'exception du cas o G représente un groupement alcényle inférieur substitué par un carboxyle, ou par un anhydride d'acide de formule (IV): O(OCG)2 (IV) dans laquelle G a la même définition que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé de formule (I/a): R 1 I /3 O (I/a) O O cas particulier des dérivés de formule (I) dans lequel A représente un atome d'hydrogène et B a la même signification que dans la formule (I) lorsque A représente un atome d'hydrogène, dérivé de formule (I/a) que l'on purifie si nécessaire par une technique classique choisie parmi cristallisation ou chromatographie, dont on sépare le cas échéant les isomères et que l'on salifie si on le désire, lorsque B renferme un groupement acide carboxylique par une base pharmaceutiquement acceptable et lorsque B renferme un groupement basique par un acide pharmaceutiquement acceptable, b) soit par un chlorure d'acide de formule (V): Cl OC (CH 2)n_ 1 CH=CH- CH 3 (V) dans laquelle N a la même définition que dans la formule (I), soit par un dérivé de formule: o Il o (CH 2)n+ 2 dans laquelle N a la même définition que dans la formule (I), pour obtenir un mélange de dérivés de formule (I/b): R 1 Ri CH 3 O (CH 2)n o O n 0-\ O (CH 2)n CH 3 (I/b) dans laquelle R 1 et N ont la même définition que dans la formule (I), cas particulier de dérivés de formule (I) dans lesquels A forme avec B un groupement CO(CH 2)n CHCH 3, dans laquelle N à la même définition que dans la formule (I), le groupement CO étant fixé soit en position 5, soit en position 6 de la benzoxazolinone, dérivés de formule (I/b) que l'on sépare et purifie par une ou plusieurs techniques choisies parmi cristallisation ou chromatographie. Un cas particulier de dérivé de la présente invention concerne les dérivés de formule (I/c): R 1 CH 3 0- (I/c) (CH 2)n o dans lesquels R 1 et N ont la même définition que dans la formule (I) que l'on peut obtenir par action sur un dérivé de formule (IV): R 1 \ O o (IV) CO(CH 2)n OH dans lequel R 1 et N ont la même définition que dans la formule (I), du chlorure d'aluminium en présence de diméthylformamide, pour obtenir un dérivé de formule (I/c) que l'on purifie si on le désire, par une ou plusieurs techniques choisies parmi cristallisation et/ou chromatographie. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'activités analgésique, antiinflammatoire et antithromboxane. Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telles que algies rhumatismales, névralgies, lombosciatiques, névralgies cervico brachiales, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs postopératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, douleurs de la sphère ORL, pancréatites, algies diverses, céphalées, tendinites, arthropathies, lombalgies, rhumatismes inflammatoires infantiles ainsi que dans la prévention des accidents ischémiques artériels périphériques et cérébro vasculaires. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublingaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes', les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,5 centigramme et 4 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres infrarouge sont réalisés en pastille de bromure de potassium. EXEMPLE 1: 3-METHYL 6-NICOTINOYL BENZOXAZOLINONE Dans une fiole de 250 ml contenant 61,3 g ( 0,46 mole) de chlorure d'aluminium, introduire goutte à goutte et sous agitation 9,9 ml ( 0,13 mole) de diméthylformamide. Munir la fiole d'un réfrigérant à reflux et porter dans un bain d'huile à une température voisine de 450 C Introduire 6 g ( 0,04 mole) de 3-méthyl benzoxazolinone et 10,6 g ( 0,06 mole) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique. Chauffer à la température t ( 100-110 C) pendant un temps O ( 80 heures). Verser le mélange réactionnel dans une quantité suffisante de glace, agiter une heure, essorer le précipité formé, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 68 % Point de fusion: 163-164 C Analyse élémentaire: Caleulée C: 66,13 H: 3,96 N: 11,02 Trouvée C: 66,24 H: 3,96 N: 10,87 Caractéristiaues spectrales: Infrarouge: 1770 cm-1: v C=O (OCON) 1635 cm1: v C=O (cétonique) 1600-1580 cm-1: v C=C (aromatique) Résonance magnétique nueléaire (Solvant DMSO D 6) 8: 3,08 ppm, singulet 3 H N-CH 3 EXEMPLE 2: 6-NICOTINOYL BENZOXAZOLINONE (CHLORHYDRATE) Procéder comme dans l'exemple benzoxazolinone par la benzoxazolinone. 1 en remplaçant la 3-méthyl : 30 heures Rendement: 60 % Point de fusion: 259-2600 C Analyse élémentaire: Calculée C: 56,43 H: 3,28 N: 10,12 Trouvée C: 56,30 H: 3,35 N: 10,00 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1775 cm-1: v CO (OCON) 1645 cma 1: v CO (cétonique) 1610-1580 cm-1: v C=C (aromatique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant DMSO D 6) : 7,26 ppm, doublet ( 1 H), H 4, J = 8,8 Hz 8: 6,68 ppm, doublet ( 1 H), H 7, J = 2,2 Hz 8: 6,70 ppm, doublet dédoublé ( 1 H), Hs, J = 8,8 Hz; J = 2,2 Hz EXEMPLE 3: 6-FUROYL 3-METHYL BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlohydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorure de 2-furoyle, on obtient le produit du titre. t: 95-100 C O: 4 H 30 Rendement: 72 % Point de fusion: 140-141 C Analyse élémentaire: Caleulée C: 64,19 Tro Uvée C: 64,26 Caractéristiques spectrales Infrarouge: 1760 cm-1: v CO (OCON) 1625 cm-1: v CO (cétonique H: 3,67 H: 3,63 N: 5,67 N: 5,86 ) 1600 cm-1: v C=C (aromatique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant DMSO D 6) 8: 3,41 ppm, singulet 3 H, N-CH 3 8: 7,40 ppm, doublet, 1 H, (H 4), J = 7,7 Hz 8: 7,84 ppm, singulet, 1 H, (H 7) 8: 7,94 ppm, doublet dédoublé, 1 H, (Hs), J = 7,7 Hz; J = 1,6 Hz EXEMPLE 4: 6-FUROYL BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique par le chlorure de 2- furoyle, on obtient le produit du titre. t: 95-100 C O: 5 H Rendement: 68 % Point de fusion: 233-234 C Analyse élémentaire: Calculée C: 62,88 H Trouvée C: 62,55 H Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3100 em-1: v NH 1775 cmi-1: v CO (OCON) 1620 cm-1: v CO (cétonique) 1583 cm-1: v C=C (aromatique Résonance magnétique nueléair 8: 7,24 ppm, doublet, 1 H, (Hl ô: 7,80 ppm, singulet, 1 H, H 8: 7,85 ppm, doublet dédoubl, : 3,08 : 3,11 N: 6,11 N: 5,97 ) e 1 H(Solvant DMSO D 6) 4), J = 7,6 Hz 1 H, H 5, J = 7,6 Hz EXEMPLE 5: ACIDE 4-OXO 4-( 3-METHYL BENZOXAZOLINON-6-YL) BUTYRIQUE Dans une fiole de 250 ml contenant 53,3 g ( 0,4 mole) de chlorure d'aluminium, introduire goutte à goutte et sous agitation 8,6 ml ( 0,115 mole) de diméthylformamide Munir la fiole d'un réfrigérant à reflux et porter dans un bain d'huile à une température voisine de 450 C. Introduire 6 g ( 0,04 mole) de 3-méthyl benzoxazolinone et 6 g d'anhydride succinique ( 0,06 mole) Chauffer à 90-95 C (température t) pendant un temps 8 ( 5 H 30 minutes). Verser le mélange réactionnel dans une quantité suffisante de glace, agiter une heure et essorer le précipité formé Reprendre le produit obtenu par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % Extraire la solution alcaline à plusieurs reprises à l'éther puis acidifier la phase aqueuse à l'acide chlorhydrique dilué Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau, sécher et recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 62 % Point de fusion: 179-180 C Analyse élémentaire: Calculée C: 57,83 H: 4,44 N: 5,62 Trouvée C: 57,62 H: 4,53 N: 5,83 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3300 cm-1: v OH (acide) 1750 cm- 1: v CO (N-CO-O) 1730 cm-1: v CO (acide) 1660 cm-1: v CO (cétonique) 1600 cm-1: v C=C (aromatique) Résonance magnétiaue nucléaire (Solvant: acétone D 6) 8: 3,36 ppm, triplet, 2 H, CO-CH) : 3,50 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 EXEMPLE 6: ACIDE 4-OXO 4-(BENZOXAZOLINON-6 YL) BUTYRIQUE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la 3-méthyl benzoxazolinone par la benzoxazolinone, on obtient le produit du titre. t: 90-95 C 0: 5 H 30 Solvant de recristallisation: Ethanol/eau ( 1:4) Rendement: 54 % Point de fusion: 218-219 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3290 cm-1: v OH (acide) 3060 cm-1: v NH 1740 cm-1: v CO (OCON) 1670 cm-1: v CO (cétonique) 1705 cm-1: v CO (acide) Résonance magnétique nucléaire (Solvant: acétone D 6) 8: 2,74 ppm, triplet, 2 H, CH?-COOH 8: 3,33 ppm, triplet, 2 H, CO-CH? EXEMPLE 7 ': ACIDE 2-METHYL 4-OXO 4-( 3-METHYL BENZOXAZOLINON-6-YL) BUTYRIQUE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant l'anhydride succinique par l'anhydride méthyl succinique, on obtient le produit du titre. Température t: 80-85 C O: 4 H 30 Solvant de recristallisation: eau: éthanol ( 4:2) Rendement: 43 % Point de fusion: 186-187 C Analyse élémentaire: Calculée C: 59,31 H: 4,98 N: 5, 32 Trouvée C: 59,17 H: 4,90 N: 5,39 Caractéristiaues spectrales: Infrarouge: 3060-2880 cm-1: v OH (acide) 1770 cm-1: v CO (OCON) 1700 cm- 1: v CO (acide) 1670 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nueléaire (Solvant: DMSO D 6) 8: 1,18 ppm, doublet, 3 H, CHCH-COOH 8: 2, 90 à 3,64 ppm, massif, 6 H, N-CH 3 et CH?-CH-COOH EXEMPLE 8: ACIDE 2-METHYL 4-OXO 4-(BENZOXAZOLINON-6-YL) BUTYRIQUE En procédant eomme dans l'exemple 7, mais en remplaçant la 3-méthyl benzoxazolinone par la benzoxazolinone, on obtient le produit du titre. Température t: 80-85 C O: 4 H 30 Solvant de recristallisation: eau/éthanol ( 5/0,5) Rendement: 32 % Point de fusion: 206-208 C Analyse élémentaire: l O Caleulée C: 57,83 H: 4,45 N: 5,62 Trouvée C: 57,61 H: 4,35 N: 5,52 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3210-2900 cm-1: v NH et OH (acide) 1760 cm-1: v CO (OCON) 1690 cm-1: v CO (acide) 1675 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétiaue nucléaire (Solvant: DMSO D 6) 8: 1,19 ppm, doublet, 3 H, CH 3-CH-COOH 8: 2,73 à 3,62 ppm, massif, 3 H, CH 2-C-CCOOH EXEMPLE 9: ACIDE 4-OXO 4-( 3-METHYL BENZOXAZOLINON-6-YL)BUTENE-2- O QUE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant l'anhydride succinique par l'anhydride maléique, on obtient le produit du titre. Température t: 80 C O: 4 H 30 Solvant de recristallisation: Et OH Rendement: 58 % Point de fusion: 220221 C Analvse élémentaire: Caleulée C: 58,30 H: 3,67 N: 5,67 Trouvée C: 58,06 H: 3,88 N: 5,65 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3280 cm-1: v OH (acide) 1760 cm-1: v CO (NCOO) 1720 cm-1: v CO (acide) 1655 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nueléaire (Solvant: DMSO D 6) 8: 3,41 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 EXEMPLE 10: ACIDE 4-OXO 4-(BENZOXAZOLINON-6-YL) BUTENE-2-Oi QUE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la 3-méthyl benzoxazolinone par la benzoxazolinone, on obtient le produit du titre. Température t: 80 C e: 4 H 30 Solvant de recristallisation: eau Rendement: 49 % Point de fusion: 235-236 C Analyse élémentaire: Caleulée C: 56,65 H: 3 Trouvée C: 56,69 H: 3 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3220 cm-1: v OH (acide) 3000 cm-1: v NH 1755 cm-1: v CO (OCON) 1700 cm-1: v CO (acide) 1650 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nueléaire (Soa 8: 7,80 ppm, doublet, 1 H, H 4, J 4-. 8: 7,85 ppm, singulet, 1 H,H 7 8: 7,90 ppm, doublet, 1 H, Hs, J 5 s_ N: 6,00 N: 6,03 lvant: DMSO D 6) = 7,5 Hz 4 = 7,5 Hz EXEMPLE 11: ACIDE 2-METHYLENE 4-OXO 4-( 3-METHYL BENZOXAZOLINON-6- YL)BUTYRIQUE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant l'anhydride succinique par l'anhydride itaconique, on obtient le produit du titre. Température t: 75-80 C 0: 4 H 30 Rendement: 46 % Solvant de recristallisation: éthanol Point de fusion: 180 C Analyse élémentaire: Calculée C: 59,77 H: 4,24 N: 5,36 Trouvée C: 59,96 H: 4,19 N: 5,84 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3100 à 2800 cm-1: v OH (acide) 1745 cm-1: v NH 1710 cm-1: v CO (acide) 1670 cm- 1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant: DMSO D 6) 8: 3,34 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 8: 4,02 ppm, singulet, 2 H, CO-CH 8: 7, 90 ppm, doublet, 1 H, H 5, J 5-4 = 7,5 Hz EXEMPLE 12: ACIDE 2-METHYLENE 4-OXO 4-(BENZOXAZOLINON-6-YL) BUTYRIQUE En procédant comme dans l'exemple 11, mais en remplaçant la 3-méthyl benzoxazolinone par la benzoxazolinone, on obtient le produit du titre. Température t: 75-80 C 0: 5 H Solvant de recristallisation: eau: éthanol ( 1/1) Rendement: 34 % Point de fusion: 222-223 C Analyse élémentaire: Calculée C: 58,30 H Trouvée C: 58,79 H Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3300 cm-1: v OH (acide) 3080 cm-1: v NH 1745 cm-1:v CO (OCON) 1695 cm-1:v CO (acide) 1615 cm-1:v CO (cétonique) 1605 cm-1:v C=C (aromatiuqe) Résonance magnétique nueléaire 8: 7,18 ppm, doublet, 1 H, H 4, 6: 7,81 ppm, singulet, 1 H, H 7 6: 7,87 ppm, doublet, 1 H, H 5, : 3,67 : 3,38 N: 5,67 N: 5,20 (Solvant: DMSO D 6) J 4-5 = 8,4 Hz J 5-4 = 8,4 Hz EXEMPLE 13: ACIDE 2-l( 3-METHYL BENZOXAZOLINON-6- YL)CARBONYL lBENZOIQUE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant l'anhydride succinique par l'anhydride phtalique, on obtient le produit du titre. Température t: 95-100 C 8: 8 H Solvant de recristallisation: éthanol Rendement: 58 % Point de fusion: 210-211 C Analyse élémentaire: Caleulée C: 64,63 H: 3,73 Trouvée C: 64, 14 H: 3,92 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3460 cm-1: v OH 1775 cm-1: v CO (OCON) 1680 cm-1: v CO (acide) 1640 cm-1: v CO (cétonique) N: 4,71 N: 4,74 Résonance magnétique nueléaire (Solvant: DMSO D 6) 8: 3,36 ppm, 3 H, N-CH 3 8: 7,26 ppm, doublet, 1 H, (H 4), J 4-5 = 8,7 Hz 8: 7,68 ppm, doublet dédoublé, 1 H, (Hs), J 5-4 = 8,7 Hz EXEMPLE 14: ACIDE 2-(BENZOXAZOLINON-6-YL CARBONYL) BENZOIQUE En procédant comme dans l'exemple 13, mais en remplaçant la méthyl-3 benzoxazolinone par la benzoxazolinone, on obtient le produit du titre. Température t: 95-100 C 0: 8 H Solvant de recristallisation: eau/éthanol ( 3/1) Rendement: 52 % Point de fusion: 243-244 o C Anrlvse élémentaire: Caleulée C: 63,60 H: 3,20 N: Trouvée C: 63,29 H: 3,18 N: Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3470 cm 1: v OH (acide) 3360 cm-1: v NH 1770 cm-1: v CO (OCON) 1690 cm-1: v CO (acide) 1650 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nueléaire (Solvant: DMSO D 8: 7,15 ppm, doublet, 1 H (H 4), J 4-5 = 8,5 Hz 8: 7,70 ppm, doublet dédoublé, 1 H, (Hs), J 5-4 = 4,94 4,92 56) 8,5 Hz EXEMPLE 15: 2,3-DIHYDRO 2,5-DIOXO 3,7-DIMETHYL CYCLOPENTA lfl BENZOXAZOLE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant l'anhydride succinique par le chlorure d'acide crotonique ou encore la y butyrolactone, on obtient le produit du titre. Purifier par chromatographie sur colonne de gel de silice par le mélange cyclohexane / acétate d'éthyle 1/5. Température t: 80-85 C 0: 2 H 30 à 3 H Solvant de recristallisation: éthanol Rendement: 52 % Point de fusion: 166-167 C Analyse élémentaire: Calculée C: 66,35 H: 5,10 N: 6,45 Trouvée C: 66,18 H: 5,17 N: 6,39 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1770 cm1: v CO (OCON) 1680 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant: DMSO D 6): 6: 1,34 ppm, doublet, 3 H, HC-CH 3, J = 6,6 Hz , : 3, 36 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 EXEMPLE 16: 2,3-DIHYDRO 2,7 DIOXO 3,5DIMETHYL CYCLOPENTA lfl BENZOXAZOLE Dans une fiole de 250 ml contenant 53,3 g ( 0,4 mole) de chlorure d'aluminium, introduire goutte à goutte et sous agitation 8,6 ml ( 0,115 mole) de diméthylformamide Munir la fiole d'un réfrigérant à reflux et porter dans un bain d'huile à une température voisine de 450 C introduire 6 g ( 0,04 mole) de 6-( 4-hydroxy butyryl)-3-méthyl benzoxazolinone et chauffer à 90 C pendant 2 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel et procéder comme décrit dans l'exemple 5. Rendement: 52 % Point de fusion: 189 C Solvant de recristallisation: éthanol Analyse élémentaire: Caleulée C: 66,35 H: 5,10 N: 6,45 Trouvée C: 66,19 H: 5,21 N: 6,43 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1770 cm-1: v CO (OCON) 1695 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant: DMSO D 6) 8: 1,38 ppm, doublet, 3 H, CH-CH 3, J = 7 Hz ô: 3,39 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 NB: Ce composé peut être obtenu en utilisant le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 15 Les deux composés sont séparés par chromatographie, l'exemple 16 étant élué en second. EXEMPLE 17: 2,3-DIHYDRO 2,5-DIOXO 7-METHYL CYCLOPENTA lfl BENZOXAZOLE En procédant comme dans l'exemple 15, mais en remplaçant la 3-méthyl benzoxazolinone par la benzoxazolinone, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: (Et OH:eau)( 2:4) Point de fusion: 252-2530 C Analyse élémentaire: Calculée C: 65,02 H: 4,47 N: 6,89 Trouvée C: 64,77 H: 4,37 N: 6,84 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1770 cm-1: v CO (O-CO-N) 1680 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nuclaire (Solvant: DMSO D 6) ô: 1,36 ppm, doublet, 3 H, CH-CH 3 EXEMPLE 18: 2,3-DIHYDRO 2,7-DIOXO 5-METHYL BENZOXAZOLE En procédant comme dans l'exemple 16 et en r hydroxy butyryl) 3-méthyl benzoxazolinone par butyryl)benzoxazolinone, on obtient le produit du titre. CYCLOPENTA Ifl ediplaçant la 6-( 4- la 6-( 4-hydroxy Point de fusion: 213-214 C Solvant de recristallisation: éthanol / eau 1/2 (v/v) ( 2:4) Analyse élémentaire: Calculée C: 65,02 H: 4,47 N: 6,89 Trouvée C: 64,72 H: 4,70 N: 6,98 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1780 cm-1: v CO (OCON) 1775 cm- 1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant: DMSO D 6): 8: 1,32 ppm, doublet, 3 H, C-CH 3, J = 6,6 Hz NB: Ce composé peut être obtenu en utilisant le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 17 Les deux composés sont séparés par chromatographie L'exemple 18 étant élué en second. EXEMPLE 19: 2,3-DIHYDRO 8-METHYL 2,5-DIOXO CYCLOHEXA lfl BENZOXAZOLE En procédant comme dans l'exemple 17, mais en remplaçant le chlorure d'acide crotonique ou la y butyrolactone par la 8 valérolactone, on obtient le produit du titre. Purification par chromatographie sur colonne de gel de silice avec le mélange cyclohexane / acétate d'éthyle ( 1:5). Température t: 90-95 C Temps de chauffage: 4 H 4 H 30 Point de fusion: 244-245 C Rendement: 80 % Solvant de recristallisation: éthanol Analyse élémentaire: Calculée C: 66,35 H: 5,10 Trouvée C: 66,13 H: 4,92 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3300 cm-1: v NH 1775 cm-1: v CO (OCON) 1660 cm-1: v CO (cétonique) N: 6,44 N: 6,86 Résonance magnétique nucléaire (Solvant: DMSO D 6) 8: 1,35 ppm, doublet, 3 H, C-CH 3, J = 6,5 Hz EXEMPLE 20: 2,3-DIHYDRO 5-METHYL 2,8-DIOXO CYCLOPENTA lfl BENZOXAZOLE En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 19, on obtient le produit du titre lors de la purification par chromatographie. Point de fusion: 247-248 C Rendement: 20 % Analyse élémentaire: Calculée C: 66,35 H: 5,10 N: 6,44 Trouvée C: 66,57 H: 5,54 N: 6,09 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3300 cm-1: v NH 1780 cm-1: v CO (OCON) 1650 cm-1: v CO (cétonique) Résonance magnétique nucléaire (Solvant: DMSO D 6) 6: 1,36 ppm, doublet, 3 H, C-CH 3, J = 6,7 Hz EXEMPLE 21: 2,3-DIHYDRO 3,8 DIMETHYL 2,5-DIOXO CYCLOHEXA BENZOXAZOLE lfl Procéder comme dans l'exemple 19 en remplaçant la benzoxazolinone par la 3-méthyl benzoxazolinone. Solvant de recristallisation: cyclohexane Rendement: 80 % Point de fusion: 114-115 C Analyse élémentaire: Calculée C: 67,52 H: 5,66 Trouvée C: 67,63 H: 5,51 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1770 cm-1: v CO (OCON) 1660 cm-1: v CO (cétonique) N: 6,06 N: 5,99 Résonance magnétique nueléaire (Solvant: DMSO D 6) 8: 1,39 ppm, doublet, 3 H, C-CH 3, J = 6,5 Hz 8: 3,35 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 EXEMPLE 22 3-METHYL 6-ISONICOTINOYL BENZOXAZOLINONE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorhydrate de chlorure d'acide isonicotinique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 23 3-METHYL 6-(QUINOL-2-YL CARBONYL) BENZOXAZOLINONE O 10 En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorhydrate de chlorure d'acide 2-quinoléine carboxylique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 24: 6-(QUINOL-3-YL CARBONYL) BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorhydrate de chlorure d'acide 3quinoléine carboxylique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 25 3-METHYL 6-(INDOL 3 YL CARBONYL) BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorure de l'acide 3- indole-carboxylique (préparé comme dans la demande de brevet belge BE 900425), on obtient le produit du titre. EXEMPLE 26 3-METHYL 6-(PYRROL-2-YL CARBONYL) BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorure de l'acide 2- pyrrole carboxylique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 27: 6 (ISOQUINOL-1-YL CARBONYL) BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique chlorure d'acide 1-isoquinoléine carboxylique, titre. EXEMPLE 28: mais en remplaçant par le chlorhydrate on obtient le produit 6-l( 1METHYL PYRROL-2 YL)CARBONYLl BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorhydrate de chlorure de l'acide 1-méthyl-2-pyrrole carboxylique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 29: 6-l( 1-METHYL INDOL-2 YL)CARBONYLl BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorure de l'acide 1- méthyl-2-indole carboxylique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 30: 3-METHYL 6-l( 5-METHOXY INDOL-2 YL)CARBONYLl BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorure d'acide 5- méthoxy-2-indole carboxylique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 31: 3-METHYL 6-l( 5-CHLORO INDOL-2 YL)CARBONYLIl BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorure d'acide 5- chloro-2-indole carboxylique, on obtient le produit du titre. le de du ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 32: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris ( 26 2 grammes) d'une dose de 650 mg kg-1 Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques Aucun décès n'est observé après administration d'une dose de 650 mg kg-1 On ne constate pas de troubles après administration de cette dose. EXEMPLE 33: ETUDE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris ( 23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A, R A CADMUS & GOLU, J Pharm Exp Ther 119, 1874, 1954) Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone (Sigma) à 0,02 % Les étirements sont dénombrés entre la 5 ème et 10 ème minute après l'injection. Le pourcentage d'activité obtenu a été évalué pour chaque dose (% de diminution du nombre d'étirements chez les traités par rapport aux témoins) Une ED 50, dose entraînant une activité de 50 %, a été déterminée pour chaque produit. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique très intéressante Ainsi, certains composés de l'invention ont une ED 50 voisine de 5 mg kg-1. A titre de comparaison l'administration d'une dose de 100 mg kg-1 des dérivés du brevet Fr 73 23280 provoquait un pourcentage d'analgésie - dans un test comparable de l'ordre de 25 à 60 %. EXEMPLE 34: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIAGREGANTE PLAQUETTAIRE * Un plasma riche en plaquettes est préparé à partir de sang humain citraté, provenant de donneurs n'ayant pris aucun médicament pendant les dix jours précédant le prélèvement. L'agrégation des plaquettes dans ce milieu plasmatique est étudiée par turbidimétrie en employant l'acide arachidonique Les produits de l'invention sont ajoutés au plasma trois minutes avant l'agoniste Les produits manifestent une activité antagoniste de l'agrégation plaquettaire significative. EXEMPLE 35: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Le potentiel anti-inflammatoire des composés a été recherché sur un modèle d'inflammation aiguë provoquée par injection sous-cutanée d'une solution de carragénine au niveau de la patte postérieure de rat, selon une technique inspirée de la méthode de WINTERCH; E A RISLEY, G N NUSS (Proc Soc Exp Med 111, 554, 1962) Les rats ( 100-120 g), randomisés en lots de 8, ont été traités (y compris les témoins qui reçoivent l'excipient) 1 heure avant l'injection locale d'une suspension à 0,5 % de carragénine (type IV, Sigma; 0,1 ml par rat) L'oedème est déterminé 3 heures après l'injection, par mesure pléthysmométrique (pléthysmomètre à eau UGO BASILE) du volume de chacune des pattes postérieures (oedème = volume de la patte enflammée diminué du volume de la patte non enflammée). Il apparaît que les produits de l'invention ont sur ce test un niveau plus intéressant que les produits du brevet Fr 73 23280. EXEMPLE 36: COMPOSITION Comprimés dosés à 50 mg de Formule de préparation pour 6-nicotinoyl benzoxazolinone Amidon de blé Amidon de maïs Lactose Stéarate de magnésium Silice Hydroxypropylcellulose PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES 6-nicotinoyl benzoxazolinone 1000 comprimés. g g g g 2 g 1 g 2 g REVENDICATIONS 1 Dérivés de formule générale (I): R 1 I N A /3 O C | l I B dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, A représente un atome d'hydrogène et dans ce cas B représente un groupement CO-G, G étant: ou bien un groupement hétéroaryle choisi parmi furanne, indole, pyrrole, pyridine, quinoléïne, isoquinoléine, benzofuranne éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou atome d'halogène, ou bien un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un groupement carboxyle, ou bien un groupement alcényle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un groupement carboxyle, ou bien un groupement phényle ou naphtyle substitué par un groupement carboxyle, ou bien A forme avec B un groupement CO(CH 2)n CH(CH 3) avec N nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4 le groupement CO étant fixé au cycle aromatique de la benzoxazolinone en position 5 ou 6, ainsi que le cas échéant, leurs isomères et, lorsque le composé de formule (I) possède un groupement acide carboxylique, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et lorsque le composé de formule (I) comporte un groupement basique, leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que alkyle inférieur, alkoxy inférieur et alcényle inférieur signifient des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. 2 Composés selon la revendication l pour lesquels B représente un groupement CO-G avec G hétéroaryle choisi parmi furanne, indole, pyrrole, pyridine, quinoléine, isoquinoléine, benzofuranne éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ou alkoxy inférieurs ou atome d'halogène ainsi que lorsque G comprend un groupement basique, leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 3 Composés selon la revendication 1 pour lesquels B représente un groupement CO-G avec G alkyle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un groupement carboxyle, le cas échéant leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 4 Composés selon la revendication 1 pour lesquels B représente un groupement CO-G avec G alcényle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un groupement carboxyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 5 Composés selon la revendication 1 pour lesquels B représente un groupement phényle ou naphtyle substitué par un groupement carboxylique ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 6 Composés selon la revendication 1 dans lesquels A forme avec B un groupement CO(CH 2)n CH(CH 3) avec N nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, le groupement CO étant fixé au cycle aromatique de la benzoxazolinone en. position 5 ou 6 ainsi que leurs isomères. 7 Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lesquels B représente un groupement CO-G avec G hétérocycle choisi parmi furanne ou pyridine ainsi que lorsque G représente la pyridine, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8 Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): Ri R 1 I o (II) dans laquelle R 1 a la même définition que dans la formule (I), que l'on traite en présence de diméthylformamide et de chlorure d'aluminium: a) soit: par un chlorure d'acide de formule (III): C 1 COG (III) dans laquelle: G a la même définition que dans la formule (I) à l'exception du cas o G représente un groupement alcényle inférieur substitué par un carboxyle, ou par un anhydride d'acide de formule (IV): O(OCG)2 dans laquelle G a la même définition que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé de formule (I/a): Rl R 1 I (IV) (I/a) o O cas particulier des dérivés de formule (I) dans lequel A représente un atome d'hydrogène et B a la même signification que dans la formule (I) lorsque A représente un atome d'hydrogène, dérivé de formule (I/a) que l'on purifie si nécessaire par une technique classique choisie parmi cristallisation ou chromatographie, dont on sépare le cas échéant les isomères et que l'on salifie si on le désire, lorsque B renferme un groupement acide carboxylique par une base pharmaceutiquement acceptable et lorsque B renferme un groupement basique par un acide pharmaceutiquement acceptable, b) soit par un chlorure d'acide de formule (V): Cl OC (CH 2)n-1 CH= CH CH 3 (V) dans laquelle N a la même définition que dans la formule (I), soit par un dérivé de formule: II C (CH 2)n+ 2 dans laquelle N a la même définition que dans la formule (I), pour obtenir un mélange de dérivés de formule (I/b): R 1 R 1 Ri R 1 CH 3 O C (CH 2)n o O (CH 2)n o- 0 o CH 3 (I/b) dans laquelle Ri et N ont la même définition que dans la formule (I), cas particulier de dérivés de formule (I) dans lesquels A forme avec B un groupement CO(CH 2)n CHCH 3, dans laquelle N à la même définition que dans la formule (I), le groupement CO étant fixé soit en position 5, soit en position 6 de la benzoxazolinone, dérivés de formule (I/b) que l'on sépare et purifie par une ou plusieurs techniques choisies parmi cristallisation ou chromatographie. 9 Procédé de synthèse des composés de formule (I/c): CH 3 o (I/c) (CH 2)n o O dans lesquels R 1 et N ont la même définition que dans la formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de formule (IV): Ri R 1 I \ O (Iv) CO(CH 2)n OH dans lequel R 1 et N ont la même définition que dans la formule (I), à l'action du chlorure d'aluminium en présence de diméthylformamide, pour obtenir un dérivé de formule (I/c) que l'on purifie si on le désire, par une ou plusieurs techniques choisies parmi cristallisation et/ou chromatographie. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 11 Composition pharmaceutique selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 7 utilisables dans le traitement des algies, inflammations et la prévention des accidents ischémiques artériels périphériques et cérébrovasculaires. I