Brevet FR2664814A1 — publié le 19920124

__ 1 w COMPOSITIONS PHAPMACEUTIQUES SOLIDES La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques solides et à un procédé pour les préparer Plus particulièrement, elle concerne des compositions pharmaceutiques solides comprenant un composant actif sensible à la lumière qui est éventuellement soluble dans l'eau, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces compositions. On sait que la préparation de compositions pharmaceutiques comprenant en tant que composant actif une substance sensible à la lumère implique de sérieuses difficultés. Sous l'effet de la lumière, il se forme des produits de décomposition qui peuvent être inactifs ou même nocifs du point de vue thérapeutique En même temps, les exigences de la pharmacopée à propos de la quantité de produits de décomposition sont de plus en plus sévères On sait aussi que des composants actifs qui ne se dissolvent pas facilement dans l'eau, ne peuvent être formulés qu'au prix de grandes difficultés D'un côté, les composants peu solubles dans l'eau sont à peine solubles dans les supports et additifs utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques et d'un autre côté, en raison de la médiocre solubilité dans l'eau de la molécule, le taux de libération du composant actif est faible. Les faits indiqués plus haut montrent que la formulation de composants actifs sensibles à la lumière et à peine solubles dans l'eau en compositions pharmaceutiques, constitue une tâche délicate pour les spécialistes et représente en même temps une nécessité de plus en plus urgente pour l'industrie pharmaceutique. Les problèmes ci-dessus se présentent en particulier lors de la fabrication de préparations pharmaceutiques à partir de dérivés de dihydropyridine, qui sont à la fois sensibles à la lumière et à peine solubles dans l'eau L'un des réprésentants les plus importants de ces composés est la nifédipine l 4-( 2 '-nitrophényll- 2,6-diméthyl-3,5-diméthoxycarbonyl 14-dihydropyridinel, qui est un antagoniste du calcium largement utilisé, extrêmement utile -IV dans le traitement de maladies cardiaques ischémiques aiguës ou chroniques, de l'hypertension, des troubles de la circulation cérébrale et périphérique. On sait que la nifédipine est fortement sensible à la lumière et ne se dissout pas facilement dans l'eau (brevet UIC 1.362 6271 En raison de la forte sensibilité à la lumière de la molécule, des produits de décomposition, en particulier des dérivés nitro et nitroso, sont formés très rapidement La quantité maximum tolérable de produits de décomposition est déterminée par de sévères réglementations de la pharmacopée Ainsi, selon les conditions déterminées dans USP XXII, la quantité maximum autorisée de composé nitro ne peut pas dépasser 2,0 % en poids, tandis que dans le cas d'un produit nitroso de décomposition, cette valeur ne peut pas dépasser 0,5 % en poids De plus, comme elle est peu soluble dans l'eau, la nifédipine ne se dissout pas facilement dans les supports et agents auxiliaires appliqués généralement dans l'industrie pharmaceutique pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides; en même temps, étant donnée sa faible solubilité dans l'eau, la libération du composant actif est très faible, empêchant ainsi une absorption convenable. Des représentants préférés des compositions pharmaceutiques comprenant de la nifédipine sont des gélules de gélatine tendre, mais leur préparation donne naissance à des difficultés à cause de la sensibilité à la lumière et de la faible solubilité dans l'eau du composant actif Plusieurs procédés ont été publiés pour la préparation de gélules de gélatine tendre de cette sorte Selon le brevet UKI 1362627, un ou plusieurs opacifiants, par exemple, le dioxyde de titane ou le carbonate de calcium et éventuellement un colorant de synthèse absorbant la lumière dans une certaine gamme de longueurs d'onde (par exemple, 6 elborange, Erythrosin) sont incorporés dans l'enveloppe de gélatine de la gélule La présence de l'opacifiant est obligatoire, tandis que celle du colorant de synthèse est seulement préférable. Des opacifiants colorés, par exemple, des pigments à base d'oxyde de fer, confèrent un aspect extérieur et une couleur esthétiques à l'enveloppe de la gélule Ces pigments colorés sont incorporés dans l'enveloppe de gélatine de la gélule à raison de 2 à 3 % en poids pour assurer l'effet anti-altération désiré La quantité de l'opacifiant peut être réduite à environ 0,5 à 1,5 % en poids par addition d'un color 1 ant à la composition, mais son incorporation ne peut pas être omise Des colorants synthétiques en eux-mêmes ne peuvent pas assurer un effet anti- altération infaillible, mais seulement lorsqu'ils sont appliqués avec un opacifiant Cependant, la protection contre la lumière assurée par la paroi de la gélule implique de sérieux inconvénients, à savoir que l'effet anti-altération n'est fourni que par la gélule prête à l'emploi qui implique déjà la solution de remplissage contenant le composant actif Ce dernier n'est absolument pas protégé contre la lumière pendant les procédés de fabrication et de remplissage, si bien que des mesures de précaution coûteuses et pénibles nécessitant de strictes disciplines technologiques et de travail doivent être prises pour éviter une décomposition par la lumière (par exemple, les opérations doivent être conduite sous un éclairage rouge neutre, etc) La protection de la solution de remplissage contre l'effet de la lumière est particulièrement importante lors de la filtration de la solution terminée Une protection contre la lumière doit être assurée pendant chacune des opérations d'encapsulation (par exemple, feuille noire, dispositifs spéciaux pour exclure la lumière, filtres de lumière, etc). Un autre inconvénient de la protection contre la lumère assurée par la paroi de la gélule est que l'incorporation de l'opacifiant solide finement dispersé dans la paroi de la gélule nécessite une opération distincte et des instruments séparés. L'opacifiant finement pulvérisé doit être mis en suspension de façon uniforme dans la masse de gélatine visqueuse constituant la paroi de la gélule, ce qui est un procédé long et pénible Pendant le procédé de fabrication, la possiblité d'une inhomogénéité accidentelle ne peut pas être exclue, la masse de gélatine peut former des bulles sous l'effet de l'agitation, ce qui peut conduire à la formation d'inclusions et ces dernières peuvent provoquer une absence d'homogénéité et une faiblesse dans la paroi de la gélule. Le brevet européen No 143 857 décrit des gélules en gélatine tendre comprenant de la nifédipine en tant que composant actif La paroi de la gélule comprend du glycérol, un ou plusieurs colorants absorbant la lumière dans la gamme de longueurs d'onde désirée et un opacifiant, tandis que le mélange constituant la masse de remplissage de la gélule contient une solution de nifédipine dans un solvant organique Un aspect caractéristique de ce brevet réside en ce que la masse de remplissage de la gélule contient de la nifédipine et une polyvinylpyrrolidone (PVP) dissoutes dans une solution d'un polyétheralcool dans de l'alcool tétrahydrofurfurylique, et ne contient pas du tout de glycéroli ce dernier n'étant présent que dans la paroi de la gélule Ce procédé implique aussi les inconvénients indiqués plus haut En effet, l'agent opacifiant est mélangé exclusivement à la matière de la paroi de la gélule et en conséquence, la masse de remplissage de la gélule n'est pas protégée contre la lumière pendant les opérations de fabrication et de remplissage, de plus, les difficultés mentionnées plus haut résultant de l'incorporation de l'opacifiant dans la paroi de la gélule doivent aussi être surmontées. Le but de la présente invention est de fournir un procédé de fabrication simple pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides comprenant> en tant que composant actif, une substance sensible à la lumière éventuellement à peine soluble dans l'eau, qui assure une protection fiable contre la lumière et supprime les inconvénients des procédés connus jusqu'à maintenant. Le but de la présent invention est en particulier de fournir un procédé facile à mettre en oeuvre> assurant une protection fiable contre la lumière pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides, en particulier de gélules de gélatine tendre> contenant de la nifédipine légèrement soluble dans l'eau et sensible à la lumière en tant que composant actif. La présente invention repose sur la constatation selon laquelle des colorants végétaux en eux-mêmes, c'est-à-dire sans la présence de composants opacifiants, sont capables d'empêcher la photolyse des composants actifs sensibles à la lumière. Selon un aspect de la présente invention, on fournit / un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides comprenant un composant actif sensible à la lumière et éventuellement à peine soluble dans l'eau avec des supports et/ou des agents auxiliaires classiques, qui comprend l'incorporation d'un colorant végétal dans la composition. En tant que colorants végétaux, on peut utiliser de préférence de la chlorophylle, du caramel, du jaune safran ou du colorant de betterave (Pote Beete, E Dragocoo) Selon une forme de réalisation préférée du procédé de l'invention, on utilise la chlorophylle, le colorant naturel des plantes vertes. Les formes à la fois lipophile et hydrophile de la chlorophylle conviennent pour accomplir le procédé selon la présente invention avec le résultat souhaité La forme lipophile de la chlorophylle est extraite de l'ortie avec un solvant organique La forme lipophile de la chlorophylle est un produit vert sombre ressemblant à du miel La chlorophylle hydrophile est un colorant d'origine naturelle, dans lequel l'atome de magnésium central de la molécule est échangé avec un atome de cuivre, et le sel de sodium soluble dans l'eau est obtenu avec de l'hydroxyde de sodium Le sel de potassium peut être préparé de façon analogue avec de l'hydroxyde de potassium La chlorophylle hydrophile est une poudre verte finement dispersée. Le colorant végétal peut être utilisé en une quantité de 0, 1 à 10 % en poids par rapport au poids total du produit. D'après ses recherches, la Demanderesse a constaté que les composés sensibles à la lumière éventuellement peu solubles dans l'eau suivants peuvent être utilisés en tant que composants actifs pour les compositions pharmaceutiques solides selon la présente invention: vitamines O, de préférence le colecalciférol; vitamine A: dérivés d'imidazoline, de préférence le méthynazol; dérivés de pipérazine, de préférence le chlorhydrate de tripolydine hydrazine; alcaloïdes de l'ergot et d'indole, de préférence le méthane sulfonate de dihydroergotoxine ou le tartrate d'ergotamine; dérivés de butyrophénone, de préférence l'halopéridol, le dropéridol ou le benpéridol; nitroglycérine; dérivés de dihydropyridine, de préférence la nifédipine, la nirudipine, le nitrendipine, la nisoldipine, la nimodipine, la nicarbipine ou la phénodipine; stéroïdes anaboliques, de préférence la phénoxymestérone; hormones de la thyroïde, de préférence la lévothyroxine; antimétabolites d'analogues d'acide folique, de préférence le méthotréxate; antimétabolites d'analogues de la purine, de préférence l'azathoprine; dérivés de nitrofurane, de préférence la nitrofurantoine; méthylhydroxines antinéoplastiques, de préférence la procarbazine; corticostérnoïdes, de préférence la bétaméthasone; nitroprussiate de sodium; dérivés de morphine, de préférence le sulfate de morphine ou le chlorhydrate de papavérine; catécholamines, de préférence la dopemine ou l'isoprénaline; oestrognes, de préférence l'hexostéroi; sulfadiazine; alcaloïdes, de préférence la coichicine; dérivés du profène, de préférence le cétoprofène; antibiotiques, de préférence la mitomycine ou la bacitracine; antidépresseurs tricycliques, de préférence la carbamazépine; phénthiazines, de préférence l'hibernal ou la trifluopérazine; moutarde à l'azote; chlorhydrate de cocaïne; dérivés d'éthylène diamine, de préférence la tripélenamine; ou dérivés d'aminoquinoléine, de préférence la chloroquine. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la prsente invention, on utilise un dérivé de dihydropyridine sensible a la lumière difficilement soluble dans l'eau comme la vitamine A ou la nitroglycérine en tant que composant actif. Delon un autre mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, des dérivés de dihydropyridine présentant une solubilité dans l'eau ne dépassant pas 20 g/litre à 'C sont utilisés en tant que composants actifs La nifédipine, la niludipine, le nitrendipine, la nisoldipine, la nimodipine, la nicardipine et la félodipine se révèlent particulièrement utiles en tant que composants actifs. Selon le procédé de la présente invention, des composants actifs sensibles à la lumière et éventuellement à peine solubles dans l'eau, peuvent être formulés de préférence en gélules de gélatine tendre, comprimés, dragées ou gélules de gélatine dure, en particulier en gélules de gélatine tendre. Lorsqu'on prépare des gélules de gélatine tendre, on incorpore un colorant végétal, en particulier la chlorophylle, à la masse de remplissage de la gélule En conséquence, la masse de remplissage contenant le composant actif sensible à la lumière est déjà protégée contre la lumière pendant les procédés de fabrication et de remplissage et non seulement après avoir été enfermée dans les gélules De cette façon, on peut éliminer des mesures coûteuses et pénibles assurant la protection contre la lumière pendant la réalisation du remplissage qui encapsule le composant actif sensible à la lumière. La forme lipophile de la chlorophylle est mélangée à la masse de remplissage en une quantité de 1 à 10 % en poids, de préférence de 1 à 5 % en poids, plus avantageusement de 1,5 à 3,5 % en poids La teneur en colloide hydrophile de la masse de remplissage peut varier entre 0,5 et 10 % en poids, de préférence entre 1 et 7 % en poids, plus avantageusement entre 1,5 et 5 % en poids Si la nifédipine est utilisée comme composant actif, la teneur en composant actif de la masse de remplissage peut varier entre a 0,5 et 7 E en poids, de préférence entre 1 et 5 % en poids et plus avantageusement entre 1,5 et 3 % en poids. En tant qu'autre composant, la masse de remplissage peut aussi contenir un solvant approprié à l'administration orale et J compatible avec la matière de la paroi de la gélule de gélatine tendre A ce propos, les solvants suivants peuvent être utilisés huiles végétales et aromatiques (comme l'huile de tournesol, l'huile de calebasse, l'huile d'olive, l'huile de citron, etcl, agents tensioactifs non ioniques (par exemple, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitol, de préférence un monoléate de polyoxyéthylène-sorbitol), lécithine ou polyéthylène glycols (par exemple, Carbowax 300 l La masse de remplissage de la gélule peut éventuellement contenir des aromes (par exemple, des parfums ou des huiles essentielles, également Lorsqu'on utilise de la chlorophylle lipophile, ia masse de remplissage de la gélule peut contenir comme solvant, de préférence, un ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitol, en particulier un monoléate de polyoxyéthylène- sorbitol Avec de la chlorophylle hydrophile, des polyéthylène glycols (par exemple, Carbowax 3001 sont utilisés de préférence comme solvant. La préparation de la masse de remplissage de la gélule est effectuée par des méthodes classiques de l'industrie pharmaceutique Le composant actif est de préférence dissous dans un solvant chauffé à la températrue appropriée La chlorophylle lipophile ou hydrophile et les autres composants sont ajoutés à cette solution, soit alors qu'elle est encore chaude, soit après son refroidissement et si nécessaire, la solution ainsi obtenue est filtrée à travers un tamis. La masse de remplissage préparée de cette façon et contenant un colorant végétal, est ensuite introduite dans des gélules de gélatine tendre La paroi de la gélule peut contenir des plastifiants pour la base de gélatine (par exemple, glycérine ou sorbitol) et un conservateur (par exemple, Nipaginel Un colorant végétal, de préférence la chlorophylle, peut aussi être ajouté à la matière de la paroi de la gélule également Dans ce cas, la teneur en chlorophylle de la paroi de la gélule est de 0,1 a 5 % en poids, de préférence de 0,2 à 3 % en poids, plus avantageusement de 0,3 à 1,> 5 % en poids La paroi de la gélule peut contenin la fo Pme hydrophile de la chlorophylle. Jfi La préparation de la paroi de la gélule contenant un colorant végétal est effectuée de la façon suivante: le plastifiant (par exemple, le glycérol ou le sorbitol) et le ou les autres composants éventuellement appliqués (par exemple, une polyvinylpyrrolidone ou un conservateur) sont dissous dans de l I'eau chaude ( 70 à 90 'C et de la gélatine est ajoutée à la solution. La masse ainsi obtenue est traitée sous vide et avec un vigoureuse agitation continue jusqu'à obtention d'une masse translucide ressemblant à du miel La chlorophylle est dissoute séparément dans une portion d'eau et ensuite mélangée à la masse refroidie prête. L'encapsulation est effectuée mécaniquement par des méthodes connues per se Les comprimés, les dragées et les gélules de gélatine dure, peuvent contenir les supports et/ou agents auxiliaires classiques suivants: agents de désintégration comme amidon, amidon modifié, cellulose, dérivés cellulosiques, PVP réticulé (PVPPl), alginate de sodium et dioxyde de silicium colloïdal; matières de liaison telles que gélatine, gomme adragante, sirop de glucose, amidon, PVP, dérivés cellulosiques, polyéthylène glycols (PES 1000-5000 l et alginates; lubrifiants tels que stéarate de magnésium, acide stéarique, paraffine, talc, graisses végétales ou animales, huiles et cines, silicones, polyethylène glycols (PEO 1000-5000 J; supports et charges comme amidon, cellulose, PVP, PVPP, dioxyde de silicium colloïdal, lactose, stéarate de magnésium, stéarate de calcium; diluants tels que lactose, mannitol, amidon, cellulose cristalline; agents colorants et aromatiques et revêtements classiques. La boulette des compositions pharmaceutiques solides énumérées plus haut peut contenir 0,1 à 5 % en poids, de préférence 0,5 à 3 % en poids d'un colorant végétal, tandis que son revêtement peut comprendre 0,1 à 1 % en poids, de préférence 0,3 à 0,7 % en poids de la même substance. La préparation des comprimés, dragées et gélules de gélatine dure selon la présente invention est réalisée selon des méthodes connues per se. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques solides comprenant un composant actif sensible à la lumière éventuellement à peine soluble dans l'eau avec des supports et/ou agents auxiliaires classiques, lesquelles compositions comprennent un colorant végétal. Les formes préférées de compositions pharmaceutiques solides de l'invention, les colorants végétaux, de plus les composants sensibles à la lumière et à peine solubles dans l'eau utilisés de préférence pour les compositions pharmaceutiques solides selon l'invention, ont été déjà indiqués plus haut. Selon un aspect préféré de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques solides, en particulier des gélules de gélatine tendre, comprenant de la nifédipine en tant que composant actif. Selon un autre aspect préféré de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques solides comprenant de la nifédipine en tant que composant actif, dans lesquelles la masse de remplissage et/ou la paroi de la gélule comprennent un colorant végétal, de préférence la chlorophylle, en une quantité de 0,1 à 10 % en poids. La décomposition photolgtique du composant actif dans les gélules de gélatine tendre selon la présente invention, est étudiée par le test dit de "soleil" pendant 4 heures Les résultats sont fournis dans le Tableau I. l 1 Tableau I Décomposition photolytique Echantiilon Concentration du Concentration des utilisé composant actif produits de décomposition Exemple initial (% en poidsl No (% en poids) nitro nitroso autre Solution de remplissage Exemple 2 98,50 1,00 0,23 0,27 Paroi de gélule Exemple 4 Solution de remplissage Exemple 1 98,00 0,90 0,24 0,86 Paroi de gélule Exemple 5 D'apres les normes USP XXII, la quantité de produit de décomposition de type nitro ne peut pas dépasser 2,0 % en poids, tandis que celle du composé nitroso ne peut pas dépasser 0,5 % en poids Les données du Tableau 1 montrent que les gélules de gélatine tendre préparées selon la présente invention contiennent les produits de décomposition en une quantité notablement inférieure à celle qui est tolérée Il est extrêmement remarquable de constater que, même dans le cas des gélules de gélatine tendre contenant un colorant végétal uniquement dans la masse de remplissage, on obtient une protection contre la lumière satisfaisant aux conditions de USP XXII sans incorporation d'un agent colorant dans la paroi de la gélule D'un autre côté, la paroi de la gélule ne contient aucun opacifiant. On a trouvé de façon surprenante, que non seulement on obtient une protection adéquate contre la lumière par le procédé de l'invention, mais que les colorants végétaux améliorent la solublilité de la nifédipine dans certains supports (par exemple, dans des huiles végétales) On sait que la nifédipine est à peine soluble dans des huiles végétales En même temps, en raison de leur compatibilité avec la paroi de la gélule de gélatine, ces dernières sont d'excellents supports, mais leur applicabilité est empêchée par ela faible solubilité de la nifédipine L'expérience suivante montre que des colorants végétaux ont pour effet d'améliorer à la fois la solubilité de la nifédipine dans différentes huiles végétales et sa libération. La iibération du médicement à partir des gélules est déterminée dans un équipement a palette tournante selon UISP XXII avec de l'eau distillée comme milieu de dissolution pendant 15 minutes, à une température de 37 + 0,50 C 1 ( 50 tpm) Les résultats sont rassemblés dans le Tableau il. Tableau Il Libération du composant actif Huile végétale Teneur en chloro Libération du composant utilisée phylle de la solution actif à partin de la gélule comme de remplissage en 15 minutes (% en poids) solvent (% en poids) (ldemande: 80 %) Huile de calebasse 82,30 Huile de calebasse 1,5 92,40 Huile de celebasse 3,0 97,02 Huile de citron 90, 76 Huile de citron 1,5 95,37 Huile de citron 3,0 100,14 Huile d'olive 86,38 Huile d'olive 1,5 90,50 Huile d'olive 3,0 96,40 Selon les conditions définies dans USP XXII, le taux de libération de la nifédipine doit s'élever à au moins 80 Les données du Tableau il montrent que la libéeration de la nifédipine à partir des huiles végétales utilisées en tant que solvent (huile de calebasse, huile de citron, citron d'olive) dépasse considéreblement cette valeur De plus, il est remarquable d'observer qu'en présence de chlorophylle, la libération de nifédipine est notablement supérieure à celle qui est obtenue avec fondamentalement le même support, mais sans colorant végétal Le fait que les colorants végétaux favorisent la libération du médicament ne pouvait pas être prévu et est donc surprenant. O'autres détails illustrant la présente invention sont fournis dans les e>xemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Une masse de remplissage pour gélule ayant la composition suivante est préparée I O Composant Quantité, % en poids Nifédipine 3,00 Monooléate de polyoxyéthylène-sorbitol 22,85 Huile de citron 14,65 Lécithine 57,00 Chlorophylle (lipophilel 2,50 ,00 Préparation: le monooléate de polyoxyéthylène- sorbitol est chauffé à environ 70 O et la nifédipine est dissoute dedans La dissolution achevée, la lécithine et la chlorophylle lipophile sont ajoutées à la solution encore chaude, puis le mélange est refroidi à température ambiante et de l'huile de citron est introduit dans celui-ci Si cela est nécessaire, la solution est filtrée à travers un tamis plastique (dimension de pores: 120 mesh, 0,12 mm). Exemple 2 Une masse de remplissage pour gélule ayant la composition suivante est préparée: Composant Quantité, % en poids Nifédipine 2,80 Monooléate de polyoxyéthylène-sorbitol 82,50 Huile de calebasse 11,50 Chlorophylle (lipophile) 3,20 ,00 Préparation: le monooléate de polyoxyéthylènesorbitol est chauffé à environ 700 C et la nifédipine est dissoute dedans La dissolution achevee, la solution est refroidie à environ 45 C et additionnée d'huile de calebasse et de chlorophylle lipophile Si cela est nécessaire, la solution est filtrée à travers un tamis plastique (dimension de pores: 120 mesh, 0, 12 mm}. Exemple 3 Une masse de remplissage pour gélule composition suivante est préparée: ayant la Composant Nifédipine Carbowax 300 Huile de citron Chlorophylle (hydrophile) Quantité, % en poids 4,00 88,00 3,00 ,00 ,00 Préparation: le Carbowax 300 est chauffé à environ oc et la nifédipine est dissoute dedans La dissolution achevée, la solution est refroidie à environ 25- 30 O C et additionnée d'huile de citron et de chlorophylle hydrophile Si cela est nécessaire, la solution est filtrée à travers un tamis plastique (dimension de pores: 120 mesh, 0,12 mm). Exemple 4 Une paroi de gélule ayant la composition suivante est préparée: Composant Sélatine Glycérine Sorbitol à 70 % Eau distillée Quantité, % en poids ,00 27,00 6,00 1700 o ,00 Préparation: I'eau est chauffée à 80 o C et additionnée de sorbitol et de glycérol La gélatine est ensuite introduite dans le mélange sous vigoureuse agitation et l'agitation poursuivie sous vide jusqu'au moment o le mélange forme une masse translucide ressemblant à du miel Cette dernière est transformée en gélules par voie mécanique de façon connue per se. Exemple 5 Une paroi de gélule ayant la composition suivante est préparée: Composant Oélatine i 3 lycérine Conservateur Chlorophylle (hydrophile) Eau distillée Quantité % en poids ,00 36,30 0,20 0,50 18,00 ,00 Préparation: I'eau est chauffée à 800 C et le conservateur est dissous dedans Le gỳcérol est ajouté à la solution, puis la gélatine est introduite dans celle-ci sous vigoureuse agitation L'agitation est poursuivie sous vide jusqu'au moment o le mélange forme une masse translucide ressemblant à du miel La chlonophylle est dissoute séparément dans une petite portion d'eau et la solution aqueuse est mélangée à la masse obtenue ci-dessus refroidie à 600 CG Cette dernière est convertie en gélules par voie mécanique de façon connue per se. Exemple 6 Une paroi de gélule ayant la composition suivante est préparée: Composant Oélatine @ 1 lycérine Polyvinylpyrrolidone Chlorophylle hydrophile Eau distillée Quantité, % en poids ,00 37,00 ,00 1,00 12,00 , 00 Préparation: l'eau est chauffée à 80 C et la polivinyipyrrolidone y est dissoute et le glgycérol est ajouté à la solution La gélatine est ensuite introduite dansle mélange sous vigoureuse agitation continue L'agitation est poursuivie sous vide5 jusqu'au moment o le mélange forme une masse translucide ressemblant à du miel La chlorophylle est dissoute séparement dans une petite portion d'eau et la solution aqueuse est mélangée à la masse obtenue oi-dessus refroidie à 80 o C Cette dernière est convertie en gélules par voie mécanique de façon connue per se. PEVENDI 1 CATIONS 1 Composition pharmaceutique solide comprenant un composant actif sensible à la lumière et éventuellement à peine soluble dans l'eau avec des supports et/agents auxiliaires classiques, caractérisée en ce que cette composition comprend un colorant végétal. 2 Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique solide suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il oomprend l'incorporation d'un colorant végétal dans la composition. 3 Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend i'utilisation de chlorophylle, de caramel, de jaune safran et de colorant de betterave rouge en tant que colorant végétal. 4 Procédé suivant la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de chlorophylle en une quantité de 0, 1 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation en tant que composant sensible à la lumière et/ou à peine soluble dans l'eau, d'un composé choisi dans le groupe comprenant: vitamines D, de préférence le colecalciférol; vitamine A dérivés d'imidazoline, de préférence le méthynazol; dérivés de pipérazine, de préférence le chlorhydrate de tripolydine hydrazine; alcaloïdes de l'ergot et d'indole, de préférence le méthane sulfonate de dihydroergotoxidne ou le tartrate d'ergotamine; dérivés de butyrophénone, de préférence l'halopéridol, le dropéridol ou le benpéridol; nitroglycérine; dérivés de dihydropyridine, de préférence la nifédipine, la nirudipine, le nitrendipine, la nisoldipine, la nimodipine, la nicarbipine ou la phénodipine; stéroides anaboliques, de préférence la phénoxymestérone; hormones de la thyroïde, de préférence la lévothyroxine; antimétabolites d'analogues d'acide folique, de préférence le méthotréxate; antimétabolites d'analogues de la purine, de préférence l'azathoprine; dérivés de nitrofurane, de préférence la nitrofurantoine; méthylhydroxines antinéoplastiques, de préférence la procarbazine; corticostéroïdes, de préférence la bétaméthasone; nitroprussiate de sodium; dérivés de morphine, de préférence le sulfate de morphine ou le chlorhydrate de papavérine; catécholamines, de préférence la dopamine ou l'isoprénaline; oestrogènes, de préférence l'hexostérol; sulfadiazine; alcaloïdes, de préférence la coichicine; dérivés du profène, de préférence le cétoprofène; antibiotiques, de préférence la mitomycine ou la bacitracine; antidépresseurs tricycliques, de préférence la carbamazépine; phénthiazines, de préférence l'hibernal ou la trifluopérazine; moutarde à l'azote; chlorhydrate de cocaïne; dérivés d'éthylène diamine, de préférence la tripélenamine; ou dérivés d'aminoquinoléine, de préférence la chloroquine. 8 Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'un dérivé de dihydropyridine, de nitroglycérine ou de vitamine A en tant que composant actif sensible à la lumière et éventuellement à peine soluble dans l'eau. 7 Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de nifédipine en tant que composant actif sensible à la lumière et éventuellement à peine soluble dans l'eau, 8 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend la 1 g préparation de gélules de gélatine tendre, de dragé 6 S ou de gélules de gélatine dure en tant que composition pharmaceutique solide. 9 Procédé suivant la revendication 7 pour la préparation de gélules de gélatine tendre comprenant de la nifédipine comme composant actif, caractérisé en ce qu'il comprend l'incorporation dans la masse de remplissage et/ou la paroi de la gélule, d'un colorant végétal en une quantité de 0,1 à en poids, 10 Procédé suivant la revendication 9 pour la préparation de gélules de gélatine tendre comprenant de la nifédipine comme composant actif, caractérisé en ce qu'il comprend l'introduction d'une composition contenant 0,5 à 7 % en poids de nifédipine, un colorant végétal ou un tensioactif non ionique et 0,5 à 10 % en poids, de préférence 1 à 7 % en poids, plus avantageusement 1,5 à 5 % en poids de chlorophylle, dans une gélule ayant un paroi comprenant un plastifiant dans la base de gélatine, de préférence du glycérol ou du sorbitol, et éventuellement un conservateur et éventuellement 0,1 à 5 % en poids, de préférence 0,2 à 3 % en poids, plus avantageusement 0,3 à 1,5 % en poids de chlorophylle.