Brevet FR2663635A2 — publié le 19911227

FR 2663635 A2 19911227 FR 9007774 A 19900621 L'invention décrite dans le brevet principal concerne des composés de formule R1-(CH2)n-Het (I) dans laquelle - R1 représente un reste de formule - n est égal à 2 ou 3, - Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par une chaîne - (CH2)m-R2 ou =CH-R2, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)m-R2 ou pipérazinyl-1 substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)m-R2, - m est égal à 1 ou 2, - R2 représente un radical indolyl-2 ou -3 (éventuellement substitué par un atome d'halogène et/ou sur l'atome d'azote par un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), indanyl-1 ou -2 ou indényl-1 ou -2, étant entendu que lorsque R1 représente un reste de formule (A) ou (B), n est égal à 2, Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par une chaîne (CH2)m-R2, R2 représente un radical indolyl-2 ou -3 éventuellement substitué par un atome d'halogène, m est différent de 1, leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. La présente addition concerne de nouveaux composés de formule (I), leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Selon la présente addition, -R1 représente un reste de formule -n est égal à 2 ou 3 - Het représente un radical pipéridino substitué en position-4 par un radical indénylidène-l, indényl-1, indanyl-3 ou par une chaîne (CH2)m-R2 dans laquelle R2 représente un radical tétrahydro-1, 2, 3, 4, 5H-pyrido(4, 3-b] indolyl-2 (éventuellement substitué par un atome d'halogène), quinolyl-3, chromanyl-3, (tétrahydro-1, 2, 3, 4 quinolyl)-3, (tétrahydro-1, 2, 3, 4 naphtyl)-2 (éventuellement substitué par un atome d'halogène) ou indolyl-1 - m est égal à 1 ou 2 Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle contiennent I à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de fluor ou de chlore. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule R1 - (CH2)n - Hal (Il) dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule H - Het (III) dans laquelle Het a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le diméthyl-1,3 imidazolinone-2 ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire telle qu'une trialkylamine, à une température comprise entre 50 et 1600C. Les dérivés halogénés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans le brevet EP 350 403. De préférence, on fait réagir un dérivé de formule R1 H (IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé dihalogéné de formule Hal - (CH2)n - X (v) dans laquelle Hal-et X représentent un atome d'halogène et n a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (B) peut être obtenu par action d'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléine sur le sulfamide. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diglyme, à une température comprise entre 100 et 1700C. Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (C) peut être obtenu par cyclisation du bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide. Cette cyclisation s'effectue, de préférence au moyen d'une base comme un hydrure de métal alcalin, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Le bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide peut être préparé par action de l'ammoniac sur le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle, de préférence, au sein du tétrahydrofuranne, à une température variant de -50 à +200C. Le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle peut être préparé par action de nitrite de sodium sur l'amino-5 bromo-4 isoquinoléine en présence d'acide chlorhydrique à une température voisine de OOC puis de dioxyde de soufre dans l'acide acétique en présence de chlorure cuivreux à une température voisine de 200C. L'amino-5 bromo-4 isoquinoléine peut être obtenue par réduction de la bromo-4 nitro-5 isoquinoléine. Cette réduction est effectuée, de préférence, au moyen de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique à la température d'ébullition du mélange réactionnel. La bromo-4 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode décrite par M. D. NAIR et coll., Indian J. Chem. Soc., 5, 224 (1967). Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (D) peut être préparé par hydrolyse du N-tert-butyl (a hydroxybenzyl)-2 benzènesulfonamide. Cette réaction s'effectue de préférence au moyen d'acide sulfurique, à une température comprise entre 20 et 300C. Le N-tert-butyl (cx-hydroxybenzyl)-2 benzènesulfonamide peut être obtenu par action de butyllithium sur le N-tert- butylbenzènesulfonamide puis de benzaldèhyde. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température de OOC. Le N-tert-butylbenzènesulfonamide peut être obtenu par application de la méthode décrite par G. LOMBARDINO et coll., J. Org. Chem., 36, 1843 (1971). Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (F) peut être préparé par action d'amino-8 tétrahydro-1,2, 5,6 quinoléine sur l'urée. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diglyme ou le toluène, à une température comprise entre 100 et 1700C. Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples. Les composés de formule (I) pour lesquels Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par un radical indènylidène-1 peuvent également être préparés par réaction d'un dérivé de formule dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec un dérivé métallique de l'indène. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'oxyde de diéthyle par exemple à une température comprise entre - 780C et 300C. Comme dérivé métallique on utilise de préférence le dérivé lithié. Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels,...). Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un solvant chloré ou un éther. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des inhibiteurs de la recapture de 5HT et sont donc utiles dans le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité et des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool, ainsi que dans les troubles de l'apprentissage et de la mémoire. L'affinité de ces produits vis-à-vis du site de liaison de la paroxétine (reflet de l'inhibition de la recapture de 5-HT) a été mesurée par la méthode de E. HABERT et col., Eur. J. Pharmacol., 118, 107 (1985). Dans ce test, les composés de formule (I) présentent une CI50 inférieure à 25 nM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. Les composés les plus intéressants sont les suivants: - l[(indènylidène-1)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto [1,8-cd] iso thiazole dioxyde-l,l - {[(indènyl-3)-4 pipéridino]-3 propyl) -2 naphto( I , 8-cdj isothiazo le dioxyde-l,l -([(indanyl-1)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 -([(fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyridot4,3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridino,-2 éthyl) -2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 -(((quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 -([(chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto (I,8-cd) isothiazole dioxyde-1,1 -{[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 -{[(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 -{{[(indolyl-1) éthyl]-4 pipéridino}-2 éthyl}-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE i On porte 7 heures au reflux 3,6 g d'un mélange équimoléculaire d'(indanyl-î)-4 pipéridine et d'(indènyl-3)-4 pipéridine, 5,1 g de (chloro-3 propyl-1)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde- 1,1 et 1,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 50 cm3 de diméthylformamide. Après addition de 50 cm3 d'eau, 200 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et concentration à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa), on isole 8,5 g d'une huile brune qui est purifiée par flash-chromvatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) comme éluant.On obtient, d'une part, 1,3 g d'une huile incolore qui dissoute dans 35 cm3 d'acétone et addition d'éther chlorhydrique (4N) conduit à 1,5 g d'([(indènyl-3)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l sous forme de chlorhydrate fondant à 2200C et, d'autre part, 1,6 g d'une huile incolore qui dissoute dans 30 cm3 d'acétone et addition d'éther chlorhydrique (4N) conduit à 1,3 g d'(t(indanyl-î)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l sous forme de chlorhydrate fondant à 2370C. Le mélange équimoléculaire d' (indanyl-l)-4 pipéridine et d'(indènyl -3)-4 pipéridine peut être préparé de la façon suivante : un mélange de 5,7 g d'hydroxy-l (pyridyl-4)-i indane, 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (12N), 75 cm3 de méthanol et 0,5 g d'oxyde de platine est hydrogéné sous une pression de 5 bar à une température voisine de 250C pendant 5 heures.Après filtration du catalyseur, addition de 20 cm3 d'eau, extraction par 100 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, concentration à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa) on isole 5 g d'une huile brune qui est purifiée par flash-chromatographie sur silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 4 g d'une huile incolore qui est un mélange d'(indanyl-1)-4 pipéridine et d'(indènyl-3)-4 pipéridine dans un rapport équimoléculaire déterminé par RMN du proton (250 MHz) dans le chloroforme deutéré. Cette huile est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'hydroxy-1 (pyridyl-4)-l indane peut être préparé de la façon suivante : à une solution de 7,8 g de bromo-4 pyridine dans 35 cm3 d'éther diéthylique, à - 780C, on additionne 40,6 cm3 de n-butyl li thium (1,6 M dans l'hexane). Le milieu réactionnel est laissé 1 heure à - 400C. On ajoute ensuite 6,6 g d'indanone-1 dissoute dans 25 cm3 d'éther diéthylique et le mélange est agité 12 heures à une température proche de 25cC. Après addition de 50 cm3 d'eau, extraction par trois fois 75 cm3 de dichlorométhane, séchage des phases organiques réunies sur sulfate de magnésium anhydre et concentration à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa).On isole 11,8 g d'une huile jaune qui purifiée par flash-chromatographie sur silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant donne 5,7 g d'hydroxy-l (pyridyl-4) -1 indane fondant à 1510C. Le (chloro-3 propyl-1)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être obtenu selon la méthode décrite dans le brevet EP 350 403. EXEMPLE 2 On porte 16 heures à 1500C un mélange de 1 g de (fluoro-8 tétrahy dro-1,2,3,4 5H-pyrido(4,3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridine, 0,94 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphtoti,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et 0,59 g g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone-2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes) comme éluant.On obtient 0,35 g deE E (fluoro-8 tétrahydro-i ,2,3,4 5H-pyrido(4, 3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 2280C. La (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyridoE4, 3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante 47,3 g de trityl-l (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] in dolyl-2 méthyl)-4 pipéridine, 225 cm3 d'acide chlorhydrique 5N et 450 cm3 d'éthanol sont agités pendant 12 heures à une température proche de 250C. On concentre le tout à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). A l'huile ainsi obtenue, on ajoute 270 cm3 d'eau puis on extrait par 50 cm3 d'éther diéthylique. La phase aqueuse est neutralisée par de la soude concentrée (10N) et extraite par deux fois 300 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). On isole ainsi 13,7 g d'un solide jaune que l'on purifie par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (70-29-1 en volumes). On obtient 6 g de (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2 méthyl) -4 pipéridine se présentant sous forme d'une meringue jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. La trityl-1 (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : un mélange de 17 g de fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido(4,3-b] indole, 45,7 g de trityl-l para-toluènesulfonyloxyméthyl-4 pipéridine, 24,7 g de carbonate de potassium et 225 cm3 de diméthylformamide sont chauffés à 1000C pendant 5 heures. Après retour à une température voisine de 250C, on additionne 90 cm3 d'eau et on extrait par 450 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre.Après concentration à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa) on isole 77,6 g de trityl-1 (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridine se présentant sous forme d'une meringue jaune qui est utilisée directement sans autre purification. La trityl-l para-toluènesulfonyloxyméthyl-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C. GUEREMY, brevet EP 42322. Le fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indole peut être préparé selon la méthode décrite par J.J. PLATTNER, brevet US 4 001 263. Le (chloro-2 éthyl)-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l peut être obtenu selon la méthode décrite dans le brevet EP 350 403. EXEMPLE 3 On porte 16 heures à 1500C un mélange de 0,9 g de (quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine, 0,8 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, 0,67 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,6 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone-2 . Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométha ne-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant.On obtient 0,52 g d'une huile jaune qui dissoute dans 10 cm3 d'acétone et addition de 0,2 g d'acide oxalique donne 0,55 g de ([(quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde1,1 sous forme d'oxalate fondant à 1500C. La (quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : un mélange de 5,5 g de benzoyl-l [(quinolyl-3) carbonyl]-4 pipéridine, 75 cm3 de diéthylèneglycol et 6 g d'hydrazine monohydrate est chauffé à 1000C pendant 3 heures. On additionne ensuite à cette température, 5 g d'hydroxyde de potassium et la température est amenée à 1600C pendant 2 heures. Après refroidissement à une température proche de 250C, la masse réactionnelle est introduite dans 200 cm3 d'eau. Après extraction par 100 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et concentration, on obtient une huile qui est purifiée par chromatographie sur silice, sous une pression de 10 bar, avec un mélange toluène-diéthylamine-éthanol (80-10-10 en volumes).L'huile incolore (3 g) en présence d'éthanol chlorhydrique donne 1,9 g de (quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine sous forme de chlorhydrate fondant à 2650C. La benzoyl-l [(quinolyl-3) carbonyl]-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : à une solution de 33,28 g de bromo-3 quinoléine dans 320 cm3 d'éther diéthylique, on additionne à - 780C, en 30 minutes, 100 cm3 de n-butyl lithium (1,6 M dans l'hexane), puis 41,7 g de benzoyl-1 isonipécotate d'éthyle dissous dans 320 cm3 de tétrahydrofuranne. Après retour à une température proche de 250C, on laisse le tout 1 heure à cette température et on additionne ensuite 30 cm3 d'eau. Après extraction par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et concentration, on obtient une huile qui est purifiée par chromatographie sur silice, sous une pression de 10 bar, avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.On isole ainsi 10,3 g de benzoyl-l E(quinolyl-3) carbonylj-4 pipéridine fondant à 1700C. Le benzoyl-1 isonipécotate d'éthyle a été obtenu par benzoylation de l'isonipécotate d'éthyle par le chlorure de benzoyle. EXEMPLE 4 On porte 16 heures à 1500C un mélange de 1,8 g de (chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridine, 1,8 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, 1,68 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone -2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flashchromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhaneméthanol (99-1 en volumes) comme éluant.On obtient 1,9 g d'une huile jaune qui dissoute dans 30 cm3 d'acétone et addition de 0,37 g d'acide oxalique donne 1,6 g d'un solide jaune qui est recristallisé dans 20 cm3 de diméthylformamide bouillant conduisant à 1,4 g de ([(chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[l,8-cd] isothiazoladioxyde-l,1 sous forme d'oxalate fondant à 2300C. La (chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : une solution de 14 g de (pyridyl-4) méthylène-3 chromanone-4 dans 140 cm3 d'acide acétique est hydrogénée en présence de palladium sur charbon (10 %), à une température proche de 250C et sous pression atmosphérique, pendant 5 heures. On obtient 13 g de (chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridine se présentant sous forme d'une huile jaune qui est utilisée sans autre purification. La (pyridyl-4) méthylène-3 chromanone-4 peut être préparée de la façon suivante : un mélange de 30 g de chromanone-4, 42,8 g de (pyridyl-4) carboxaldéhyde, 30 cm3 de soude concentrée (1ON), 100 cm3 de méthanol et 60 cm3 d'eau est agité pendant 2 heures à une température proche de 100C. On isole ainsi directement 9,2 g de (pyridyl-4) méthylène-3 chromanone-4 fondant à 1320C. EXEMPLE 5 On porte 16 heures à 1500C un mélange de 1,4 g de (tétrahydro1,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine, 1,4 g de (chloro-2 éthyl) -2 naphtoLî,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, 1,3 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,78 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl -1,3 imidazolidinone-2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.On obtient 2,3 g d'une huile jaune qui apres dissolution dans 30 cm3 d'acétone et addition de 0,47 g d'acide oxalique donne 0,85 g d'un solide jaune. Ce solide est recristallisé dans 15 cm3 de diméthylformamide bouillant et conduit à 0,53 g de (E(tétrahydro-i,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto(i,8-cd] isothiazole dioxyde1,1 sous forme d'oxalate fondant à 1340C. La (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : à 8,25 g d'acétyl-1 (pipéridyl-4 méthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 et 25 cm3 de diéthylèneglycol, on ajoute 5,1 cm3 d'hydrazine monohydrate et on porte le tout à 1500C pendant 20 minutes. On laisse ensuite la température revenir à 1100C, ajoute 4,9 g d'hydroxyde de potassium en pastilles et chauffe le tout à 1950C pendant 1 heure. Après refroidissement à une température proche de 500C, on additionne 200 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 100 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa).On isole 3,6 g d'une laque jaune qui dissoute dans 18 cm3 d'éthanol et addition de 2,2 cm3 d'éther chlorhydrique 7N donne 2,5 g de (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine sous forme de chlorhydrate fondant à 2200C. L'acétyl-l (pipéridyl-4 méthyl) -3 tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 peut être préparé de la façon suivante : 9,3 g de (pyridyl-4 méthylène)-3 acétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 dissous dans 95 cm3 d'acide acétique sont hydrogénés en présence de 0,93 g d'oxyde de platine, sous pression atmosphérique, pendant 1 heure. On obtient 8,25 g du composé désiré se présentant sous forme d'une laque jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. La (pyridyl-4 méthylène)-3 acétyl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 peut être préparée de la façon suivante : 15,4 g d'acétyl-l tétrahy dro-1,2,3,4 quinolone-4 sont introduits dans une solution de 25 cm3 d'eau, 40 cm3 de méthanol et 12,5 cm3 de soude 2N. On y additionne, à OOC, 17,5 g de (pyridyl-4) carboxaldéhyde. Après 12 heures à OOC, le précipité formé est filtré et on isole ainsi 6,8 g de (pyridyl-4 méthylène)-3 acétyl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 fondant à 1700C. L'acétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 de 4 g peut être préparée de la manière suivante : un mélange de 4 g de tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 et 12 cm3 d'anhydride acétique est chauffé au reflux pendant 1 heure. On isole, après neutralisation par de la soude concentrée (1ON), extraction à l'éther diéthylique, séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration, 4,2 g d'un solide jaune fondant à 890C. La tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 peut être préparée selon la méthode décrite par R. C. ELDERFIELD, J. Am. Chem. Soc., 71, 1901 (1949). EXEMPLE 6 On porte 16 heures à 1500C un mélange de 1,3 g de [(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl]-4 pipéridine, 1,22 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphtot1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, 1,15 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,69 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone-2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.On obtient 1,7 g d'une huile brune qui dissoute dans 10 cm3 d'acétone et addition de 0,41 g d'acide oxalique donne 1,3 g d'un solide jaune. Ce solide est recristallisé dans 13 cm3 de diméthylformamide bouillant et conduit à 1,05 g de {[(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l sous forme d'oxalate fondant à 2650C. La [(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl]-4 pipéridine est obtenue par chauffage à 16O0C, pendant 15 minutes, d'un mélange de 13,1 g de [(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 oxo-l naphtyl)-2 méthyl]-4 pipéridine, 9,4 g d'hydrazine monohydrate dans 75 cm3 de diéthylèneglycol. On laisse ensuite la température revenir à 1200C, ajoute 8,4 g d'hydroxyde de potassium et chauffe le tout à 1600C pendant 5 heures. Après retour à une température proche de 250C, on additionne 650 cm3 d'eau et on extrait par 350 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). On isole ainsi 14,5 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur silice avec un mélange toluène-diéthylamine (4-1 en volumes) comme éluant. On isole 3,78 g d'une huile incolore qui dissoute dans 20 cm3 d'éther diéthylique cristallise avec 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique éthanolique à 10,3N et conduit à la formation de 3,1 g de [fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl]-4 pipéridine sous forme de chlorhydrate fondant à 2080C. La [(fluoro-7 tétralone-l)-2 méthyl]-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : 15,9 g de fluoro-7 (pyridyl-4 méthylène)-2 tétralone-l dans 230 cm3 d'acide acétique en présence de 1,59 g d'oxyde de platine sont hydrogénés, sous pression atmosphérique, à une température de 350C, pendant 6 heures. On obtient ainsi 12,6 g du composé attendu fondant à 2240C sous forme de chlorhydrate. La fluoro-7 (pyridyl-4 méthylène)-2 tétralone-1 peut être préparée de la façon suivante : un mélange de 75 g de fluoro-7 (pyridyl-4) hydroxyméthyl-2 tétralone-l, 830 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (10N) et 270 cm3 d'acide formique à 98 % est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après neutralisation par de la soude concentrée (iON), extraction au dichlorométhane et concentration, on isole 67,8 g d'un solide jaune qui recristallisé dans un mélange de 600 cm3 d'éthanol et de 230 cm3 de méthanol donne 47,5 g du composé désiré fondant à 1440C. Le fluoro-7 (pyridyl-4) hydroxyméthyl-2 tétralone-1 naphtalène peut être préparé de la façon suivante : à un mélange de 45,4 g de fluoro-7 tétralone-1, 140 cm3 de méthanol et 41,5 cm3 de soude 2N, à une température de 50C, on additionne 59,2 g de (pyridyl-4) carboxaldéhyde. Le tout est agité à une température proche de 250C pen dant 3 heures. On isole directement 68,8 g du composé attendu fondant à 1330C. La fluoro-7 tétralone-l peut être préparée selon la méthode décrite par G.A. THIAULT, Bull. Soc. Chim. France, 1308 (1965). EXEMPLE 7 Ont porte 16 heures à 15O0C un mélange de 2 g d'( [(indolyl-1)-2 éthyl]-i)-4 pipéridine, 2 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 1,26 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 8O0C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flashchromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhaneméthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 3,3 g d'une huile jaune qui après cristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant fournit 1,52 g d'{[(indolyl-1) éthyl]-4 pipéridino)-2 éthyl}-2 naphtoll,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l fondant à 1520C. L'([(indolyl-l)-2 éthyl]-1}-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : une solution de 37 g de [(pyridyl-4)-2 éthyl]-1 indole, 3,7 g d'oxyde de platine dans 350 cm3 d'acide acétique est hydrogénée, sous pression atmosphérique, à une température proche de 25 C pendant 10 heures et conduit à 33 g d'([(indolyl-1)-2 éthyl] -1)-4 pipéridine dont le chlorhydrate fond à 2040C. Le ((pyridyl-4)-2 éthyl]-1 indole peut être préparé selon la méthode décrite par A.P. GRAY, J. Am. Chem. Soc. 79, 3554 (1957). EXEMPLE 8 A une solution de 4,6 g d'indène dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, à une température voisine de - 780C, on introduit 25 cm3 de n-butyl lithium (t,6 M) et on laisse le tout 45 minutes à cette température. on additionne ensuite goutte à goutte 13,7 g d'[(oxo-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l dissous dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne et on laisse sous agitation pendant 12 heures à une température voisine de 250C. Après addition de 160 cm3 d'eau, extraction par 500 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, concentration à sec sous pression réduite à 500C (20 mm de mercure : 2,7 kPa), on isole 18 g d'une huile que l'on purifie par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant.On isole ainsi 5 g d'une meringue jaune qui dissoute dans 100 cm3 d'éther diéthylique et traitée par de l'éther chlorhydrique 4N fournit 4,4 g d'(((indènylidène-1)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l sous forme de chlorhydrate fondant à 210 C. L'[(oxo-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto[ 1, 8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la façon suivante : un mélange de 21,5 g de pipéridone-4 monohydrate, 39,4 g de (chloro-3 propyl)-2 naphtoEî,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l et 23,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 420 cm3 de diméthylformamide et 420 cm3 de tétrahydrofuranne est porté au reflux pendant 16 heures.Après retour à une température proche de 250C, filtration du précipité formé, addition de 150 cm3 d'eau, extraction par 250 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et concentration à sec à 4O0C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa), on isole 48,6 g d'une huile jaune que l'on purifie par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 36,2 g d'[(oxo-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto (I,8-cd] iso thiazole dioxyde-1,1 fondant à 1080C. La (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-i,l peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet EP 350 403. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuse ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité et des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool ainsi que dans les troubles de l'apprentissage et de la mémoire. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'àge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'inven tion EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - {[(indènylidène-1)-4 pipéridino]-3 propyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ..... 50 mg - cellulose ............................ 18 mg - lactose ............... . . .... 55 mg - silice colloïdale............... .... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique .... .... 10 mg - talc ............................... 10 mg - stéarate de magnésium .... i mg EXEMPLE B on prépare, selon'la technique habituelle, des comprimes dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle - {[(quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ...... 50 mg - lactose ............................... 104 mg - cellulose ..... .... 40 mg - polyvidone ... 10 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ..... .... 22 mg - talc ............................ ... 10 mg - stéarate de magnésium . ... 2 mg - silice colloïdale ......................... 2 mg -mélange g'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (71-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C on prépare une solution injectable contenant 10 mg de produ: actif ayant la composition suivante - {[(chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ....... 10 mg - acide benzoïque ..................... 80 mg - alcool benzylique ...... .... 0,06 cm - benzoate de sodium .... . .... 80 mg - éthanol à 95 % ........... .... 0,4 cm - hydroxyde de sodium ....... . ... 24 mg - propylène glycol........... .......... 1,6 cm - eau ................. ....q.s.p. 4 cm REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: R1 - (CH2)n - Het (I) dans laquelle R1 représente un reste de formule: - n est égal à 2 ou 3, - Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)m-E2, un radical indényllidène-1, indényl-l ou indanyl-1 -R2 represente un radical tétrahydro-1, 2, 3, 4 5H-pyrido (4, 3-bJ indolyl-2 (éventuellement substitué par un atone d'halogène), quinolyl-3, chromanyl-3, (tétrahydro-1, 2, 3, 4 quinolyl)-3, (tétrahydro-1, 2, 3, 4 naphtyl)-2 (éventuellement substitué par un atane d'halogène) ou indolyl-1 - m est égal à 1 ou 2, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels les atones d'halogène sont des atarres de fluor. 3- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné de formule R1- (CH2)n-Hal (II) dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule H-Het (III) dans laquelle Het a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4- Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 represente un radical pipéridino substitué en position -4 par un radical indènylidène-1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule dans laquelle n n a les mêmes significations que dans la revendication 1 avec un dérivé métallique de l'indène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 5- Médicaments caractérisés en ce qu' ils contiennent carne ingré- dient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 6- Médicaments selon la revendication 5 pour le traitement de la dépression.