Brevet FR2661611A1 — publié le 19911108

- Nm XJELLES CCMPOSITICNS PMAR Nfl IQ Ut S A BASE DE POLYCARBOPHIL ET LEUR PROCEDE D'OBTENTION La présente invention a pour objet de nouvelles compositions à base de polycarbophil, notamment destinées à l'administration orale,et à leur procédé d'obtention. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé d'obtention de formes sèches à base de polycarbophil qui consiste en ce que l'on mélange ce principe actif avec un agent liant de compression et avec de la polyvinylpyrrolidone puis soumet ce mélange à une compression directe pour former des comprimés que l'on peut protéger en surface, si désiré, par pelliculage, laquage ou enrobage. Les comprimés ainsi obtenus constituent une forme d'administration particulièrement avantageuse du polycarbophil En effet, il se pose avec ce principe actif le problème qui s'est déjà posé pour d'autres principes actifs insolubles dans l'eau ou dans un milieux aqueux et qui doivent être administrés à des doses de plusieurs grammes Il faut donc envisager des présentations en sachets, en poudres ou en granulés qui sont souvent difficiles à ingérer (par ex le Psyllium) ou de saveur amère difficile à dissimuler ou bien encore, de structure granuleuse (comme la cholestyramine) dont l'absorption est difficile. Les tablettes à mâcher sont une première approche du problème Elles résolvent peut-être le probème de la sapidité Elles ne résolvent pas les problèmes posés par la structure granuleuse ou collante de la préparation pulvérulente. De même, les gros comprimés ou les grosses gélules sont souvent difficiles à dégluter et restent collés au palais, malgré l'absorption de liquides. Le polycarbophil est un principe actif connu depuis 1957 dans le traitement des troubles du tube digestif notamment comme laxatif de lest (bulky agent) Sa dénomination exacte est polycarbophil sel de calcium C'est le sel de calcium d'un co-polymère lâche d'acide acrylique avec le divinylglycol Il constitue une structure polymérique lâche (loose) comportant des canaux Il peut être représenté par la formule suivante: O"C& O 0 J \-0 O o-/ J-/0 CH 2 C-| CU 2 CH 2- HOQH Hc H ' CH 2-CH-Ch 2 CH 2- 0 % O Ci O D'après les informations fournies par le fabriquant, le copolymère acide est neutralisé partiellement (environ 82 %) par du calcium et le sel formé contient une proportion certaine d'eau ( 10 %) Il a la propriété d'absorber beaucoup d'eau (à peu près 35 fois et plus son poids d'eau) Son emploi en tant qu'agent anti-diarrhéique et contre la constipation est décrit dans le brevet américain 3 297 664 ainsi que dans la littérature (cf RUTHLEDGE M L etal Curr Therap Res 23 ( 1978) 443) Il est commercialisé sous deux présentations par la firme GOODRICH le Carbopol C 977: de fine granulométrie et le Carbopol EX.83 dont la granulométrie est plus élevée. La demande de brevet européen 0 273 209 (American Cyanamid) a déjà décrit un mode de réalisation de comprimés après granulation en milieu humide La masse humide obtenue est broyée et tamisée Cette poudre après addition d'excipient et de diluants est comprimée puis polliculée. Cette technique de préparation de comprimés requiert donc un volume important de matériaux inertes et, de ce fait, les comprimés en résultant atteignent une taille et un poids très important (près d'l g) qui rendent leur ingestion hypothétique. -3- Il existait donc un réel besoin de trouver une nouvelle formulation qui permette d'administrer le polycarbophil à une dose importante correspondant aux besoins de la thérapeutique, et en même temps, dont le volume reste relativement restreint pour que l'ingestion ne devienne pas un exercice difficile et même parfois, périlleux. C'est ce que réalise la production de comprimés par compression directe Elle permet de réduire au maximum, la proportion d'agents de dilution, d'agents liants, d'agents de désintégration et d'agents de glissement De ce fait, le poids total du comprimé sera compris entre 660 et 820 mg et de préférence entre 750 et 810 mg, ce qui est tout à fait acceptable pour une ingestion facile On peut la rendre plus aisée, en réalisant des comprimés de forme piriforme ou losangique et en les recouvrant d'une pellicule protectrice pour en faciliter le glissement. Les comprimés selon l'invention renferment, en outre, des agents de dilution de la masse comme le lactose, le Néosorb 20/60, le Tablettose, le mannitol, le sorbitol ou le mélange lactose/PVP vendu sous la dénomination Ludipress. Les agents liants de compression sont en général des celluloses microcristallines comme celles vendues sous la dénomination AVICEL p H 101 ou AVICEL p H 102. La polyvinylpyrrolidone joue également un rôle important en facilitant l'agglomération des poudres et la compressibilité de la masse On utilise à cette fin, des polyvinylpyrrolidones de poids moléculaire compris entre 10 000 et 30 000 comme la Providone, la Kollidone K 15 ou la Plasdone XL. Le mélange contient également des agents de glissement qui évitent que la poudre soit trop fortement compactée après compression et ne se désintègre plus On peut citer, à cet égard, les silices colloidales vendues sous la dénomination AEROSIL 100 ou AEROSIL 200. Le mélange contient aussi des agents de désintégration qui permettent une désintégration ou un délitement conforme aux normes pharmaceutiques On pourra citer comme agents de désintégration utiles, 4- les polymères de vinylpyrrolidones réticulées telles que celles vendues sous les dénominations Polyplasdone ou Polyclar AT, les carboxyméthylamidons comme ceux vendus sous les dénominations Amipel ou Explotab, les carboxyméthylcelluloses réticulées ou croscarmelloses comme le composé vendu sous la dénomination AC-DI-SOL. En outre, la préparation contient des agents de lubrification qui facilitent la compression et le rejet des comprimés On pourra citer comme agents de lubrification, le palmitostearate de glycerol vendu sous la dénomination Précirol, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le Talc. La poudre avant compression pourra, en outre, être additionnée d'agents d'aromatisation comme des arômes naturels en poudre dilués dans du sucre ou absorbés sur silice ou des agents colorants. La compression est effectuée sur une machine rotative avec des poinçons appropriés. le diamètre des comprimés est de 12 à 13 mm La charge de rupture varie de5 à 15 kg/cm 2 Après compression, les comprimés peuvent être enrobés pour assurer leur conservation ou faciliter leur déglutition. Les agents d'enrobage sont soit cellulosiques comme le phtalate de cellulose (Sepifilm, Pharmacoat), soit polyvinyliques du type sépifilm ECL, soit saccharosiques comme le sucre pour dragéification du type Sépisperse DR, AS, AP ou K (colorés). Les comprimés enrobés ou non, peuvent, en outre, être colorés en surface ou dans la masse par des colorants végétaux ou synthétiques (par ex laque au jaune de quinoléine ou E 104). Les proportions des différents constituants varient selon la nature du comprimé à réaliser La teneur en polycarbophil (sel de calcium) peut varier de 550 à 650 mg Les agents de dilution varient de 1 à 10 % de la masse totale, les agents de glissement de 0,1 à 2 % de la masse totale, les agents liants de compression varient de 2 à 10 %, la polyvinylpyrrolidone de 0,5 à 15 %, les agents de désintégration varient 14 - - de 2,5 à 5,5 % pour la polyvinypyrrolidone réticulée ou pour le carboxyméthylamidon, de 2,0 à 3,0 % pour la croscarmellose. Les quantités d'agents de lubrification varient en fonction de la nature de l'agent de 0,1 à 2,5 %. La quantité d'agent aromatisant reste très faible selon l'arôme choisi, elle varie de O à 1 % La quantité d'agent de coloration pourra varier selon l'agent, de O à 0,075 %. Les comprimés obtenus selon le procédé de l'invention sont utilisés en thérapeutique pour le traitement de la constipation ou de la diarrhée à des doses qui s'échelonnent de 1 g (enfants de O à 6 ans), à 2 g (enfants de 6 à 12 ans) et 4 g chez l'adolescent et l'adulte Le nombre de comprimés à prendre s'échelonnera donc de 2 à 8 par jour. L'exemple de réalisation suivant illustre l'invention Il ne la limite en aucune façon: Comprimés à 625 mg de Polycarbophil (sel de calcium), soit 500 mg de polycarbophil Polycarbophil 625 g (vendu sous la dénomination Carbopol EX-83) Cellulose microcristalline 40,8 g (commercialisée sous la dénomination AVICEL p H 102) Lactose 62 g Polyvinylpyrrolidone réticulée 41,6 g (commercialisée sous la dénomination Polyplasdone XL) Polyvinylpyrrolidone 6,8 g Silice colloidale 1,2 g Palmitostéarate de glycérol 3,6 g Stéarate de Magnésium 1,6 g Acide stéarique 12,8 g Colorant E 104 0,6 g Arôme citron en poudre 4,0 g pour 1 000 comprimés terminés au poids moyen de 0,800 g 6 - REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 Un procédé d'obtention de nouvelles formes sèches à base de polycarbophil qui consiste en ce que l'on mélange le polycarbophil avec un agent liant de compression et de la polyvinylpyrrolidone et que l'on soumet ce mélange à une compression directe pour former des comprimés que l'on peut protéger en surface par pelliculage, laquage ou enrobage. 2 Un procédé selon la revendication dans lequel le mélange avant compression est additionné d'agents de dilution du type polysaccharidique. Un procédé selon la revendication 1 et la revendication 2 dans lequel, le mélange avant compression est additionné en outre d'agents de glissement. 4 Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel le mélange avant compression est additionné, en outre, d'un agent de désintégration. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel le mélange avant compression est additionné, en outre, d'un agent de lubrification. 6 Un procédé selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel la teneur en polycarbophil (sel de calcium) varie de 550 à 650 mg. 7 Un procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel la teneur en agent liant de compression varie de 2 à 10 % par rapport à la masse totale. 8 Un procédé selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel la teneur en agent de dilution varie de 1 à 10 %. 9 Un procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel la teneur en agent de désintégration varie de 2,5 à 5,5 %. -7- Un procédé selon l'une des revendications 1 à teneur en polyvinylpyrrolidone varie de 0,5 à 15 %. 9 dans lequel 11 Un procédé selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel teneur en agent de glissement varie de 0,1 à 2 %. 12 Les nouvelles formes pharmaceutiques sèches obtenues procédé tel que défini dans les revendications 1 à 11. selon le 13 Une nouvelle forme pharmaceutique sèche selon la revendication 12 à savoir les comprimés obtenus par compression directe de polycarbophil (sel de calcium) renfermant 0,625 g de principe actif par prise unitaire. la la