Brevet FR2668487A1 — publié le 19920430

La présente invention concerne un procédé de réduction de la zéaralénone répondant à la formule suivante en zéaralanol répondant à la formule : Le terme zéaralanol est conforme à l'ancienne nomenclature : 6-(6,10dihydroxy undecyl)-ss résorcylique acide-p-lactone. La nouvelle nomenclature le désigne de la façon suivante : 7,14,16-trihydroxy-3 méthyl-décahydro-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-lH-2-benzoxacyclotetradécine-1- one. Dans l'ensemble de la description suivante, nous emploierons communément le terme zéaralanol. Par réduction de la liaison oléfinique et du groupe cétone, il se forme un mélange de diastéréoisomères du zéaralanol,qri sont,chacun,utilisables comme substances anaboliques et oestrogènes en vue d'une administration orale et parentérale aux animaux de la manière décrite dans le brevet U.S. 3 329 345 La réduction de la zéaralénone en zéaralanol est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, Ainsi,le brevet U.S. 3.239.345 dans son exemple 6 soumet à la réduction 1 g de zéaralénone en solution dans 150 ml d'éthanol sous une pression de 3,5 kg/cm2 d'hydrogène et en présence de nickel de Raney pour aboutir Après traitement à seulement 0,65 g de zéaralanol. Une première amélioration des rendements est apportée par le brevet U.S. 3.704.248 qui revendique la réduction par l'hydrogène en présence d'un catalyseur au nickel de Raney d'une solution de zéaralénone dans un alcanol inférieur notamment ltéthanol en présence d'une base forte. L'exemple 1 décrit l'hydrogénation de cinq grammes de zéaralénone en solution dans 150 ml d'éthanol en présence d'environ 2,5 grammes de Nickel et sous pression d'hydrogène de 3,5 Bars pour obtenir 93 t de zéaralanol. Simultanément, le brevet U.S.3.697.548 revendique la réduction par l''hydrogène en présence d'un catalyseur au Platine et en solution dans un alcanol inférieur. Cette hydrogénation est effectuée en présence d'un acide fort pour favoriser, à l'inverse du précédent brevet, la formation du diastéréoisomère de point de fusion élevé. Ainsi, à l'exemple 1, trois grammes de zéaralénone en solution dans 150 ml d'éthanol et 1 cc de HC1 concentré sont réduits en présence de 0,8 gramme de catalyseur à 5 t de Platine sous une pression de 3,5 Bars d'hydrogène pour aboutir à 2,75 grammes de zéaralanol soit un rendement de 91 t. Le brevet U.S. 3.808.233 revendique le même principe de réduction en utilisant un acide faible à la place d'un acide fort. Ainsi, à l'exemple l,trois grammes de zéaralénone dissous dans 200 ml d'éthanol et 3 millilitres d'acide phosphorique sont réduits en présence de 1 g de catalyseur au Platine à 5 t par l'hydrogène sous une pression de 3,5 Bars pendant 6 heures. On obtient ainsi 2,61 g de zéaralanol soit un rendement de 87 t. Ces divers procédés présentent cependant l'inconvénient de nécessiter des hydrogénateurs industriels, appareils relativement coûteux, tant par la complexité de leur technologie que par leur taille. En effet, selon les exemples, la capacité nominale maximale est de 30 g/litre utile. Un autre inconvénient de la plupart des procédés ci-dessus est l'utilisation en proportion importante de catalyseurs aux métaux précieux (1 g de Platine à 5 t pour 3 grammes de zéaralénone) dont la récupération obligée est croûteuse. Enfin, l'utilisation presque générale d'éthanol ou de méthanol comme solvants d'hydrogénation implique l'évaporation de quantités importantes de solvants et des risques non négligeables d'inflammation au stade de la séparation du catalyseur. De plus, les rendements de ces procédés, s'ils sont bons ( environ 90 t ), ne sont pas excellents. La présente invention décrit un procédé ou les principaux inconvénients énumérés ci-dessus sont évités à savoir que les appareils spéciaux tels que les hydrogénateurs sont inutiles , que l'emploi de catalyseurs aux métaux précieux est évité, ainsi que l'usage de solvants autres que l'eau . Un autre avantage important est le rendement quantitatif de l'opération Selon la présente invention, il est inutile d'utiliser des solvants organiques pour dissoudre la zéaralénone , on opère en solution aqueuse grace à la faculté des hydroxyles phénoliques de donner des dérivés alcalins solubles .On connait la facilité d'oxydation des dérivés polyphénoliques et l'opération serait impossible si l'on n'opérait pas en milieu réducteur homogène La réaction de la solution aqueuse alcaline sur l'alliage Nickel Aluminium communément appelé alliage de Raney, produit l'attaque de l'aluminium avec libération d'hydrogène naissant et production de Nickel métal réduit à l'état pulvérulent . C'est ce même Nickel divisé qui est utilisé industriellement sous le nom de Catalyseur Nickel de Raney .Un autre avantage du présent procédé est d'utiliser exclusivement de l'eau comme solvant ,car ce nickel réduit a une forte activité pyrophorique qui rend tout à fait dangereux, les procédés d'hydrogénation en milieu solvant inflammable particulièrement au stade de la filtration du catalyseur métal réduit .Dans la présente technique, tout risque d'inflammation est écarté du fait de la faible volatilité de l'eau enrobant le métal réduit au moment de la filtration et de plus évidement grace à l'absence de tout solvant inflammable De plus dans les divers procédés précédents opérant en solutions organiques,généralement alcooliques, il était indispensable de 'évaporer le solvant pour isoler un culot composé de zéralanol , au contraire selon le présent procédé, il suffit en fin d'opération d'acidifier la solution aqueuse pour que le zéranol précipite à l'état cristallin parfaitement filtrable simplifiant ainsi le matériel à mettre en oeuvre Selon la présente invention, on dissout la zéaralénone dans un excès d'une solution aqueuse d'une base alcaline de préférence la soude ou la potasse et l'on y ajoute en quelques heures par petites fractions de la poudre d'alliage Nickel -Aluminium sous légère agitation .Par alliage Nickel-Aluminium,on entend un alliage 50/50 environ disponible commercialement communément employé dans l'industrie chimique Après trois ou quatre heures ,on vérifie l'accomplissement de la réduction, filtre le précipité gris-noir composé d'alliage non complètement attaqué et de nickel réduit et le lave à l'eau .Le filtrat alcalin est neutralisé à une température proche de la température ambiante par addition sous agitation et éventuellement refroidissement d'un excès d'un acide fort de préférence de l'acide chlorhydrique Le précipité abondant apparu est filtré sur un appareil adapté ,filtre ou essoreuse, lavé soigneusement à l'eau et séché ,on obtient ainsi le zéaralanol avec un rendement quantitatif . Ce zéaralanol obtenu est composé sensiblement de 50 t de chaque diastéréoisomère Pendant l'ajoùt de l'alliage,la réaction est légèrement exothermique,cet échauffement est mis à profit pour accélérer la vitesse de réduction en maintenant le milieu réactionnel entre 30* et 50'C sans apport de calories extérieur.L'exemple suivant est donné pour illustrer plus en détail l'invention,mais n'en constitue pas une limitation. EXEMPLE Dans une cuve ouverte de 250 litres, on ajoute 140 litres de soude normale et 5 kilogrammes de zéaralénone ( soit 15,72 moles ). Après 30 minutes d'agitation à température ordinaire, on obtient une solution limpide jaune. On ajoute alors en deux heures de temps environ,et par petites fractions 2,4 kilogrammes d'alliage Nickel-Aluminium ( environ 55/50 ) en poudre ( provenance Prolabo France ). La température passe de 25'C à 40il, on agite ,encore pendant une heure et demie et vérifie sur un prélévement analysé en Chromatographie Couche Mince que la réduction est totale. On filtre alors sur un filtre clos à plaque,préalablement précosté avec un adjuvant de filtration comme par exemple Hyflocel (marque déposée). La filtration qui est très facile est suivie d'un lavage à l'eau pour éliminer l'excès de soude. L'ensemble du filtrat de couleur brun clair est alors acidifié lentement par de l'acide chlorhydrique en contrôlant la température pour éviter de dépasser 20'C,I1 se forme rapidement un précipité floconneux volumineux . On laisse au froid pendant la nuit soit entre 10 et 5 C ,puis sépare le solide par centrifugation sur essoreuse. Le solide est soigneusement lavé à lneau jusqu'à neutralité du lavage. Le produit humide est séché à l'air vers 50'C, on obtient 4,950 kilogrammes de Zéralanol anhydre titrant mieux que 99â et contenant sensiblement 50 t de chaque diastéréoisomère. Le rendement de l'opération est de 97,8 t REVENDICATIONS 1 - Procédé pour la réduction de la zéaralénone en zéaralanol selon lequel on dissout la zéaralénone dans un excès d'une base alcaline minérale aqueuse, et on traite la solution obtenue par de la poudre d'alliage Nickel-Aluminium sensiblement 50/50 à une température comprise entre 10 et 80 'C de préférence entre 20 et 50 'C, puis récupère Après filtration et acidification le zéaralanol pur avec un rendement presque quantitatif. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la quantité de base forte employée est de 3 & 12 équivalent molaire par molécule de zéaralénone. 3 - Procédé selon les revendications 1 et 2 ou la base forte est de la soude. 4 - Procédé selon les revendications 1 et 2 ou la base forte est de la potasse. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 ou la masse d'alliage Nickel-Aluminium employé représente 0,3 à 1 fois la masse de zéaralénone chargée de préférence 1,5 fois.