Brevet FR2671970A1 — publié le 19920731

Comprimés dispersables dans l'eau. La présente invention concerne une composition en comprimés dispersables dans l'eau contenant un composé thérapeutiquement actif. Les composés thérapeutiquement actifs ou médicaments sont fréquemment administrés aux patients sous la forme de comprimés lorsque le médicament est prévu pour l'administration par voie orale du fait que les comprimés sont une forme pharmaceutique spécialement commode pour la fabrication, la conservation et l'usage général. Toutefois, des difficultés peuvent se manifester avec l'administration de ces comprimés à des patients qui éprouvent de la difficulté à avaler les comprimés (par exemple les enfants ou les patients plus gravement malades), spécialement si les comprimés sont de grande dimension à cause de la quantité de médicament nécessaire dans chaque comprimé. Une solution de ces difficultés est de présenter les comprimés sous une forme ou ils peuvent être dispersés dans de l'eau pour former une dispersion contenant le médicament qui peut être ensuite bue par le patient. Les comprimés dispersables dans l'eau qui sont connus comprennent les compositions effervescentes dont le principe est la formation d'un gaz pour déliter rapidement le comprimé, mais qui impliquent des procédés de fabrication onéreux et des réglementations strictes pour cette fabrication. D'autres comprimés dispersables dans l'eau qui sont connus contiennent des agents de désintégration tels que la cellulose microcristalline utilisée dans les comprimés dispersables de Feldènes. La Demanderesse a testé des agents de désintégration connus (incorporés tant à l'intérieur qu'à l'extérieur des granules formés au préalable) tels que l'amidon-glycolate de sodium (par exemple l'Explotab), la povidone réticulée (par exemple le Kollidon CL) et la carboxyméthylcellulose sodique réticulée (par exemple le Starch, l'Avicel PH102 et l'Ac-Di-Sol) dans un comprimé d'acyclovir, mais a découvert qu'ils ne forment pas une composition dispersable dans l'eau qui donne satisfaction. Elle a testé aussi une résine échangeuse d'ions (l'Amberlite 1RP88) comme agent de désintégration et a incorporé des agents tensioactifs (par exemple le laurylsulfate de sodium et le docusate de sodium) en vue d'améliorer le mouillage du comprimé et la pénétration de l'eau pendant la dispersion, mais dans tous les cas, le temps de désintégration a été long. Après des recherches et investigations considérables, la Demanderesse a découvert à présent avec surprise que l'utilisation d'une argile gonflable dans les granules d'une composition en comprimés donne un comprimé qui a une bonne aptitude à la dispersion dans l'eau pour former une dispersion qui peut être bue par un patient. Les argiles gonflables telles que le Veegums et d'autres silicates de magnésium et d'aluminium ont antérieurement été étudiées et proposées comme agents de désintégration, liants et lubrifiants dans la fabrication des comprimés, mais ces études et propositions visaient exclusivement des comprimés ingérables et non des comprimés dispersables dans l'eau [Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990), pour les agents de désintégration voir pages 312 et 314). De surcroît, il n'y a jamais eu aucune suggestion qu'une argile conviendrait pour satisfaire aux critères plus sévères pour les comprimés dispersables. Les comprimés ingérables ne doivent avoir qu'un temps de désintégration dans l'eau de moins de 15 minutes et être à meme de former, par désintégration dans l'eau, des particules qui peuvent traverser une ouverture de tamis de 2,00 mm (test de la pharmacopée britannique pour les comprimés ingérables). Ces longs temps de désintégration et ces fortes granulométries sont totalement inappropriés pour un comprimé dispersable. Même lorsque des argiles gonflables ont été proposées comme agents de désintégration pour les comprimés ingérables, elles ne sont pas considérées comme fort propres à cet effet parce que leur aspect blanc cassé peut souvent altérer la coloration du comprimé et parce qu'elles ne sont pas aussi efficaces que d'autres agents de désintégration tanker et Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy page 328 (1986) et Bhargava et al - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(15), 2093-2102 (1991)). En fait, la bentonite est identifiée dans Marshall et Rudnic, Modem Pharmaceutics (1990) page 374, comme étant le moins gonflable des dix agents de désintégration cités. Il n'est pas fait mention dans les références des manuels ci-dessus de la façon dont les argiles gonflables devraient être incorporées, à savoir par addition intragranulaire ou par addition extragranulaire. Dans le premier cas, l'argile devrait être contenue dans le mélange à partir duquel les granules sont formés et dans le second cas, l'argile devrait être ajoutée aux granules formés au préalable. Dans J. Pharm. Sci, 55, 1244 (1966), Wai et al. ont passé en revue les articles suivants concernant les argiles gonflables telles que le Veegum et la bentonite comme agents de désintégration : Wai et al., J. Pharm. Sci, 55, 1215 (1966); Granberg et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 38, 648 (1949); Gross et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 41, 157 (1952); Firouzabadian et ail., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 43, 248 (1954); Ward et al., Drug Cosmetic Ind, 91, 35 (1962); Nair et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 46, 131 (1957); et Patel et al., Indian J. Pharm., 19, jan. 1957. Wai et al. ont ensuite comparé trois qualités de Veegum en évaluant l'addition tant extragranulaire qu'intragranulaire et en ont conclu que "les argiles ne sont pas de bons agents de désintégration lorsqu'elles sont granulées par voie humide" (c'est-à-dire en addition intragranulaire) et ont donc ensuite recommandé l'addition extragranulaire. De surcroît, R.J. Vanderbilt and Co. (fabricants du Veegum) dans leur publication "Veegum - The versatile Ingredient of Pharmaceutical Formulations" mentionnent à la page 19 une composition en comprimés où le Veegum est ajouté après la granulation (comprimé n" 2). Il n'est pas fait référence dans cette publication à la constitution d'un comprimé dont le Veegum est ajouté pendant la granulation. Au contraire des recommandations ci-dessus, la Demanderesse a découvert qu'une argile gonflable telle que le Veegum doit être ajouté pendant la granulation pour satisfaire à la norme de la pharmacopée britannique (B.P.) pour les comprimés dispersables (actuellement fixée à un temps de dispersion de 3 minutes sinon moins). Si l'argile gonflable n'est ajoutée qu'après la granulation, le temps de dispersion est trop élevé pour satisfaire à la norme ci-dessus. En utilisant le Veegum et d'autres argiles gonflables de la manière décrite ci-dessus, la Demanderesse a été à même de préparer des comprimés dispersables dans l'eau contenant une variété de composés thérapeutiquement actifs. Les comprimés résultants peuvent être dispersés aisément dans de l'eau pour former une dispersion qui peut être bue par un patient. La présente invention a pour objet un comprimé dispersable dans l'eau comprenant un composé thérapeutiquement actif choisi dans la classe formée par un dérivé d'acide propionique analgésique, une benzodiazépine tranquillisante, un dérivé de nucléoside antiviral (par exemple l'acyclovir), une naphtoquinone antiprotozoaire, l'allopurinol, loxopurinol, un dérivé de 1,2,4-triazine anticonvulsivant (par exemple la lamotrigine) et le triméthoprime (facultativement en combinaison avec le sulfaméthoxazole), conjointement avec une quantité efficace d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable pour former un comprimé qui est capable de se disperser dans l'eau dans les 3 minutes pour former une dispersion qui est capable de traverser un tamis à ouvertures de 710 pm conformément au test pour les comprimés dispersables défini dans British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, page 895. Le composé thérapeutiquement actif défini ci-dessus utilisé dans le comprimé conforme à l'invention est dit ci-après "le composé actif". La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un comprimé dispersable dans l'eau comprenant un composé thérapeutiquement actif choisi dans la classe formée par un dérivé d'acide propionique analgésique, une benzodiazépine tranquillisante, un dérivé de nucléoside antiviral, une naphtoquinone antiprotozoaire, l'allopurinol, l'oxopurinol, un dérivé de 1,2,4-triazine anticonvulsivant et le triméthoprime (facultativement en combinaison avec le sulfaméthoxazole), conjointement avec une quantité efficace d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable qui comprend la mise en association du composé actif avec l'argile gonflable pour former un comprimé qui est capable de se disperser dans l'eau dans les 3 minutes pour former une dispersion qui est capable de traverser un tamis à ouvertures de 710 Am conformément au test pour les comprimés dispersables défini dans British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, page 895. De préférence, ce procédé comprend les stades a) de mélange, sous forme sèche finement divisée, du composé actif avec une quantité efficace d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable, facultativement avec addition d'un ou plusieurs autres excipients ou porteurs pharmaceutiques; b) d'addition d'une quantité d'un liquide pharmaceutiquement acceptable suffisante pour humecter le mélange sec; c) de granulation du mélange humide résultant pour en former des granules; d) de séchage des granules et facultativement de mélange des granules avec d'autres excipients ou porteurs facultatifs tels que des lubrifiants, des agents de coulance, des agents aromatisants et des agents de désintégration; et e) de pressage des granules pour en former un comprimé qui est capable de se disperser dans l'eau dans les 3 minutes pour former une dispersion qui est capable de traverser un tamis de 710 pm conformément au test British Pharmacopoeia défini ci-dessus pour les comprimés dispersables. Un comprimé conforme à l'invention, outre qu'il est rapidement dispersable dans l'eau, offre l'avantage supplémentaire de satisfaire au test British Pharmacopoeia (B.P.) pour les comprimés dispersables en matière de temps de dispersion et de qualité de dispersion (c'est-à-dire de passage à travers un tamis de 710 ym). De préférence, le temps de dispersion d'un comprimé conforme à l'invention est inférieur à 2 minutes, plus avantageusement inférieur à 1,50 minute et le plus avantageusement inférieur à 1 minute. Un avantage supplémentaire des comprimés conformes à l'invention est que du fait qu'il se forme une dispersion relativement fine, le comprimé a une durée de dissolution plus courte et le médicament est donc absorbé beaucoup plus rapidement dans le courant sanguin. De surcroît, les temps de dispersion courts et les dispersions relativement fines obtenues avec les comprimés conformes à l'invention offrent des avantages aussi pour les comprimés ingérables. Ainsi, les comprimés conformes à l'invention peuvent être présentés tant pour la dispersion dans l'eau que pour l'ingestion directe. Les comprimés conformes à l'invention qui sont prévus pour l'ingestion sont de préférence munis d'un enrobage pelliculaire pour favoriser l'ingestion. Cet enrobage pelliculaire augmente toutefois le temps de dispersion jusqu'à 5 minutes tel que déterminé suivant le test B.P. précité. La présente invention a aussi pour objet un comprimé dispersable dans l'eau sous enrobage pelliculaire comprenant un composé thérapeutiquement actif choisi dans la classe formée par un dérivé d'acide propionique analgésique, une benzodiazépine tranquillisante, un dérivé de nucléoside antiviral, une naphtoquinone antiprotozoaire, l'allopurinol, l'oxopurinol, un dérivé de 1,2,4-triazine anticonvulsivant et le triméthoprime (facultativement en combinaison avec le sulfaméthoxazole), conjointement avec une quantité efficace d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable pour former un comprimé sous enrobage pelliculaire qui est capable de se disperser dans l'eau dans les 5 minutes pour former une dispersion qui est capable de traverser un tamis à ouvertures de 710 ssm conformément au test British Pharmacopoeia pour les comprimés dispersables avec la condition de modifier de 3 minutes à 5 minutes le temps spécifié dans le test. Après que la dispersion a traversé le tamis de 710 llm, il ne doit y avoir sensiblement aucun résidu, sauf des fragments d'enrobage ou d'enveloppe du comprimé, qui subsiste sur le tamis ou qui adhère à la face inférieure du disque, si un disque a été facultativement utilisé; et si un résidu quelconque subsiste, il doit consister en une masse molle ne contenant pas d'âme non humectée et de fermeté palpable. Le spectre granulométrique de la dispersion, en particulier lorsque le composé actif est l'acyclovir, est donné au tableau suivant où les valeurs recevant une préférence croissante sont notées de gauche à droite. Granulo- Norme Préférée Avanta- Très métrie (ym)* B.P. geuse avantageuse 50% > 70% > 80% 50% > 70t 50% * (diamètre du volume sphérique équivalent). Des exemples de composés actifs qui ont été utilisés dans les comprimés conformes à l'invention sont donnés ci-après conjointement avec les publications de brevets respectives (dans les cas opportuns) qui indiquent comment les préparer et quelles infections ou états médicaux ils permettent de traiter (incorporés à titre de référence) : acyclovir (brevet anglais n" 1 523 865), lamotrigine (brevets européens nO 021 121 et 247 829), diazépame, paracétamol (tous deux disponibles sur le marché), 1-(B-D-arabinofuranosyl)-5-prop-1-ynyl-uracile (brevet européen n" 0 272 065), 2-[4-(4-chlorophényl) cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphtoquinone (brevet européen nO 0 123 238), allopurinol (brevet anglais n" 1 445 983). Des exemples d'autres composés actifs sont notamment la 3'-azido-3'-désoxythymidine (brevet européen ne 0 196 185), le 5-prop-1-ynyl-1-(5-triméthylacétyl-B-D- arabinofuranosyl)uracile (brevet européen nO 0 375 164), le valinate de 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H(purin-9yl)méthoxy)éthyle (brevet européen n" 0 308 065), la 2',3'-didésoxy-5-éthynyl-3'-fluorouridine (brevet européen no 0 356 166), le 5-chloro-1-(2,3-didésoxy-3-fluoro-Bérythropento-furanosyl)uracile (brevet européen n" 0 305 117 et brevet européen n" 0 317 128), le penciclovir ou 9-[4hydroxy-3- (hydroxyméthyl) butyl] guanine (brevet européen no 141 927) le famciclovir ou 2-amino-9-[4-acétoxy-3 (acétoxyméthyl)butyl]purine (brevet européen n 0 182 024) et le E-5-(2-bromovinyl)-1-ss-arabinofuranosyl-uracile (brevet européen no 0 031 128), le dextrométhorphan, la pseudoéphédrine, l'acrivastine, la triprolidine, la guaiphénésine, la dihydrocodéine, le phosphate de codéine et l'acide ascorbique. De préférence, le composé actif est la lamotrigine ou 3, 5-diamino-6-(2,3-dichlorophényl) -1,2,4- triazine, plus avantageusement l'acyclovir ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés qui ont une aptitude acceptable à la dispersion dans l'eau. Par exemple, un sel approprié de lamotrigine est l'iséthionate (ou 2-hydroxyméthanesulfonate). Il convient d'observer que la référence faite à un composé actif quelconque inclut aussi l'un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme "argile gonflable" tel qu'il est utilisé ici désigne les argiles feuilletées (comme les smectites), les minéraux argileux poreux fibreux et les matériaux argileux synthétiques apparentés par leur structure aux argiles feuilletées et argiles fibreuses poreuses. Le terme "argiles feuilletées" tel qu'il est utilisé ici désigne les argiles feuilletées sensiblement homogènes et leurs mélanges, de même que les argiles interstratifiées ou feuilletées mixtes. Les argiles feuilletées sensiblement homogènes comprennent le groupe de smectite, par exemple les types dioctaédrique et trioctaédrique. Des exemples de smectites dioctaédriques sont celles du groupe de la montmorillonite (montmorillonoïdes); les silicates d'aluminium et de magnésium et autres (par exemple calcium), comme le Veegum dans ses différentes qualités (par exemple le Veegum, le Veegum HV, le Veegum F et le Veegum WG); l'almasiîate; les terres à foulon (par exemple fine du Surrey); les terres à foulon d'Amérique, la bentonite; la beidellite; la chétomontmorillonite, la montmorillonite du Wyoming, la montmorillonite de l'Utah; les montmorillonites de Tatalia et Chambers; et les smectites riches en fer comme la nontrite (par exemple la nontronite de Garfield) et les smectites ferrifères. Des exemples de smectites trioctaédriques (dites aussi saponites) sont la swinefordite, l'hectorite, la stévensite. Des exemples de smectites contenant des éléments moins usuels sont la volkhonsite, la medmontite, la sauconite, les smectites au nickel et les smectites au vanadium. Tout comme le groupe de la montmorillonite, les smectites apparentées telles que les vermiculites peuvent trouver aussi leur application. Le terme "argile interstratifiée ou feuilletée mixte" tel qu'il est utilisé ici désigne les argiles comprenant des couches différentes agencées dans une structure régulière ou irrégulière. Les exemples les plus courants de ces argiles comprennent en général deux composants en proportions sensiblement égales et ont reçu des dénominations minéralogiques comme rectorite (micasmectite), hydrobiotite (biotite-vermiculite), corrensitène (chlorite-smectite), allettite (talc-saponite). Des arrangements plus irréguliers comprennent 1' illite-smectite, la chlorite-smectite et la kaolinite-smectite. D'autres exemples d'argiles interstratifiées sont la tosudite, la tarasovite, l'allévardite, la bentonite du Japon ("argiles acide"), l'argile acide AWAZU et la kaolinite-smectite. D'autres argiles feuilletées mixtes peuvent comprendre un ou plusieurs des minéraux suivants : clinchiore, chamosite, nimite, thuringite, sudoite et cookéite. Des smectites feuilletées mixtes sont également connues, par exemple à couches alternantes de montmorillonite et beidellite. Les couches des argiles feuilletées mixtes peuvent être homogènes ou non homogènes. Le terme "argile fibreuse poreuse" désigne la palygorskite et la sépiolite, par exemple l'attapulgite et la terre à foulon d'Amérique. Le terme "matériaux argileux synthétiques" tel qu'il est utilisé ici désigne des matériaux apparentés par leur structure aux argiles feuilletées et aux argiles fibreuses sporeuses, comme l'hectorite synthétique (silicate de lithium, de magnésium et de sodium), par exemple la Saponites. Il convient d'observer que les classes ci-après d'argiles trouvent leur application dans le cadre de l'invention isolément ou en combinaison, de même que dans les argiles feuilletées mixtes : kaolinites, serpentines, pyrophyllites, talc, micas et micas friables, chlorites et smectites et vermiculites, palygorskites et sépiolites. D'autres phyllosilicates (minéraux argileux) qui peuvent être utilisés dans les comprimés conformes à l'invention sont l'allophane et l'imogolite. Les références ci-après décrivent la caractérisation des argiles des types ci-dessus : Chemistry of Clay and Clay Minerals. Ed. A.C.D. Newman; Mineralogical Society Monograph nO 6, 1987, chapitre 1; S.W. Bailey, Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Committee, Clay Minerals 15, 85-93; et A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, chapitre 1 de P.L. Hall. De façon avantageuse, l'argile gonflable est un minéral argileux cristallin pharmaceutiquement acceptable ayant une structure en réseau qui se dilate par hydratation, de préférence une smectite ou attapulgite pharmaceutiquement acceptable, spécialement une montmorillonoïde et plus spécialement une montmorillonoïde choisie dans la classe formée par la montmorillonite, la sauconite, la vermiculite, la bentonite et l'hectorite, une préférence spéciale allant au silicate d'aluminium et de magnésium et surtout au Veegume. Le terme "smectite" tel qu'il est utilisé ici à propos des comprimés de la présente invention désigne les smectites telles qu'elles sont citées ici à titre d'exemple et avec référence à O'Brian P. et Williamson C.J., dans "Clays and Clay Minerals vol. 38 nO 3, pages 322 à 326, 1990" et aux autres sources bibliographiques de la nomenclature des argiles indiquées ci-dessus. Le terme "silicate d'aluminium et de magnésium" tel qu'il est utilisé ici à propos des comprimés de la présente invention est à entendre comme désignant le silicate d'aluminium et de magnésium défini dans British Pharmacooeia, volume 1, pages 27 et 28, 1988 et le silicate d'aluminium et de magnésium défini dans United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, pages 1943 et 1944, 1990. De façon avantageuse, ce silicate se présente sous la forme d'une poudre microfine ayant une granulométrie nO 325 du tamis US Standard, une viscosité de 250 centipoises (+ 25%) en dispersion aqueuse à 5,5% (p/v) et une consommation d'acide (volume en ml d'acide chlorhydrique 0,lN nécessaire pour abaisser le pH de 1 g à 4) de 6 à 8; un tel produit est commercialisé sous le nom de VEEGUM F (R.T. Vanderbilt Co., New York, N.Y., U.S.A.; K & K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, Angleterre). La quantité d'argile gonflable utilisée dans le comprimé conforme à l'invention dépend en général du poids du comprimé. Les expériences avec l'acyclovir montrent que pour un comprimé de 100 mg, des quantités atteignant à peine 0,25% p/p du comprimé peuvent etre utilisées, tandis que pour des comprimés d'environ 1000 mg à 1200 mg jusqu'à 60% p/p, avantageusement jusqu'à 50% p/p et de préférence jusqu'à 40% p/p peuvent être utilisés pour donner un comprimé dispersable satisfaisant conforme à l'invention. D'autres considérations pratiques, comme la médiocre mobilité et les propriétés de pressage peuvent cependant limiter le pourcentage pondéral maximum d'argile qui peut être incorporé pour un poids donné quelconque du comprimé. Dans les expériences de la Demanderesse, on a utilisé jusqu'à environ 40% p/p d'argile gonflable pour un comprimé d'environ 1100 mg donnant des dispersions fines et des temps de dispersion courts. Ainsi, pour un comprimé dispersable contenant un composé actif tel que défini ci-dessus, comme l'acyclovir ou la lamotrigine, la quantité intragranulaire d'argile gonflable tel qu'un minéral argileux cristallin, par exemple le silicate d'aluminium et de magnésium, est avec avantage présente dans les intervalles généraux suivants : 0,25 à 60% p/p, de préférence 0,25 à 50% p/p, avec plus de préférence 0,5 à 50% p/p, avec davantage de préférence 1 à 50% p/p, avec encore plus de préférence 1 à 40% p/p, avec encore davantage de préférence 2 à 20% p/p, avec une préférence marquée 2,5 à 20% p/p, avec une préférence plus marquée 3 à 10% p/p, de façon souhaitable 5 à 10% p/p et de façon très souhaitable environ 5% p/p. Les comprimés conformes à l'invention contiennent en règle générale une quantité déterminée au préalable du compose actif, suivant la nature de celui-ci, la dose souhaitée et le poids total du comprime. Lorsque le composé actif est l'acyclovir, les comprimés contiennent généralement 100 à 1000 mg, de préférence 200 à 800 mg, par exemple 400 à 800 mg du composé. Ces doses unitaires peuvent être administrées une ou plusieurs fois, par exemple jusqu'à cinq fois, par jour suivant l'appréciation du médecin, en fonction de 1'agie et de l'état du patient et de l'affection particulière qu'il convient de traiter. Pour un comprimé d'acyclovir d'un poids total d'environ 1000 à 1200 mg et contenant environ 750 à 850 mg d'acyclovir, l'argile gonflable, par exemple le Veegum F, est de préférence présente en quantité de 40 à 120 mg en position intragranulaire. Lorsque le composé actif est la lamotrigine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, les comprimés conformes à l'invention contiennent avec avantage 2,5 à 500 mg, de préférence 5 à 250 mg de lamotrigine, à calculer en lamotrigine base. Ces doses unitaires préférées comprennent 5 mg, 12,5 ring, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg et 250 mg, à calculer en base. Pour des comprimés d'un poids total d'environ 55 à 65 mg et contenant environ 5 mg de lamotrigine, l'argile gonflable, par exemple le Veegum F, est de préférence présente en quantité de 2 à 4 mg, spécialement d'environ 3 mg. De même, pour un comprimé d'un poids d'environ 220 à 350 mg et contenant environ 80 à 120 mg, de préférence 100 mg, de lamotrigine, l'argile gonflable, par exemple le Veegum F, est de préférence présente en quantité de 8 à 12 mg, spécialement d'environ 12 mg. En règle générale, les comprimés conformes à l'invention contiennent le composé actif en les proportions centésimales suivantes Acyclovir : 20 à 90% p/p, de préférence 45 à 85% p/p; Lamotrigine : 3 à 90% p/p, de préférence 5 à 40% p/p; 1-(B-D-arabinofuranosyl)-5-prop-l-ynyluracile : 10 à 90% p/p, de préférence 65 à 80% p/p; Paracétamol : 50 à 90% p/p, de préférence 60 à 75% p/p; 2-[4-(4-Chlorophényl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4naphtoquinone : 50 à 85% p/p, de préférence 60 à 75% p/p; Allopurinol : 25 à 80% p/p, de préférence 45 à 65% p/p; Diazépam : 4 à 30% p/p, de préférence 8 à 16% p/p; Pseudoéphédrine : 5 à 50% p/p, de préférence 15 à 30% p/p; Dextrométhorphane : 2 à 20% p/p, de préférence 5 à 15% p/p; Triprolidine : 10 à 508 p/p, de préférence 20 à 30% p/p; Phosphate de codéine Dihydrocodéine Acide ascorbique Acrivastine : 1 à 10% p/p, de préférence 2 à 5% p/p; Guaiphénésine : 10 à 40% p/p, de préférence 15 à 30% p/p; Ibuprofène : 20 à 90% p/p, de préférence 65 à 85% p/p. Lorsque le composé actif (par exemple l'acyclovir) est présent en une quantité d'au moins 60% p/p dans les comprimés conformes à l'invention, la Demanderesse a observé avec surprise que le temps de dispersion reste sensiblement constant dans un certain intervalle de dureté des comprimés. Ceci constitue un avantage considérable pour le contrôle de qualité du fait que dans la fabrication industrielle, il est essentiel de maintenir une dureté constante des comprimés. Les comprimés conformes à l'invention peuvent donc être fabriqués avec une dureté et une friabilité suffisantes pour qu'ils puissent aisément être enrobés d'une pellicule. Il est souhaitable qu'un comprimé conforme à l'invention ait une friabilité d'environ 2% sinon moins, de préférence de 0,5% sinon moins. Sur la base d'expériences qu'elle a effectuées, la Demanderesse a découvert qu'en plus de la quantité d'argile gonflable contenue dans les granules du comprimé, une quantité supplémentaire d'argile gonflable peut être présente à l'extérieur des granules. Aux très faibles quantités intragranulaires (par exemple de 1% p/p sinon moins) des quantités extragranulaires plus élevées (par exemple d'environ 10% p/p ou davantage) peuvent abaisser le temps de dispersion, mais en général l'addition extragranulaire n'a pas ou guère d'effet sur le temps de dispersion. Le ou les pourcentages maximums de l'argile présente dans les granules et facultativement à l'extérieur des granules peuvent être limités par d'autres considérations pratiques, comme la médiocrité des propriétés de mobilité et de pressage. D'autres excipients se prêtant à l'incorporation aux comprimés conformes à l'invention sont notamment les suivants. a) Liants et adhésifs : la Demanderesse a découvert, par exemple avec les si une quantité suffisante d'argile gonflable, par exemple de Veegum F, est présente dans les granules, un liant distinct n'est pas nécessaire (c'est-à-dire que l'argile agit aussi comme liant). De préférence toutefois, un liant distinct est présent en quantité suffisante pour former un comprimé ayant une dureté de comprimé satisfaisante et des caractéristiques de dispersion satisfaisantes. La quantité de liant varie avec la composition d'ensemble du comprimé et avec la nature du liant utilisé, mais en règle générale les limites fonctionnelles pour la plupart des comprimés de l'invention sont de 0 à 25% p/p. Les liants et quantités ci-après conviennent pour l'incorporation à un comprimé conforme à l'invention. La concentration du liant dans le liquide de granulation (% p/v) est indiquée (le paramètre % p/p dans le comprimé varie avec le volume de solution de granulation utilisé pour former un comprimé satisfaisant). Des exemples de liants sont : le mucilage de gomme arabique 0 à 25 p/v, de préférence 1 à 5% p/v, l'acide alginique 0 à 20,0% p/v, de préférence 1 à 5% p/v, la polyvinylpyrrolidone (povidone) 0 à 15,0% p/v, de préférence 0,5 à 5% p/v, la gélatine 0 à 20,0% p/v, de préférence 1 à 5,0% p/v, le saccharose 0 à 70,0% p/v, de préférence 2,0 à 20,0% p/v, le mucilage d'amidon 0 à 10,0% p/v, de préférence 0,5 à 5,0% p/v, l'amidon prégélatinisé 0 à 10,0% p/v, de préférence 0,5 à 5,0% p/v, la pâte d'amidon 0 à 10,0% p/v, de préférence 5,0 à 10,0% p/v, l'alginate de sodium 0 à 5,0t p/v, de préférence 1,0 à 3,0% p/v, le sorbitol 0 à 10,0% p/v, de préférence 3,0 à 10,0% p/v, la gomme adragante 0 à 20% p/v, de préférence 5,0 à 10,0% p/v, le glucose 0 à 50%, de préférence 5 à 25% p/v, l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) 0 à 10% p/v, de préférence 1,0 à 5,0% p/v, le silicate d'aluminium et de magnésium 0 à 40% p/v, de préférence 2 à 10% p/v, la pâte d'amidon 0 à 25% p/v, de préférence 5 à 15% p/v, la polyvinylpyrolidone 0 à 15% p/v, de préférence 3 à 10% p/v, la carboxyméthylcellulose sodique 0 à 10% p/v, de préférence 1 à 6% p/v, la dextrine 0 à 50% p/v, de préférence 5 à 25% p/v, l'éthylcellulose 0 à 10% p/v, de préférence 1 à 6% p/v, le polyéthylène glycol 0 à 5% p/v, la gomme de guar 0 à 10% p/v, de préférence 1 à 5% p/v, la zéine 0 à 30% p/v, de préférence 1 à 10% p/v, l'hydroxyéthylcellulose 0 à 5% p/v, de préférence 2 à 4% p/v, l'hydroxypropylcellulose jusqu'à 5% p/v, de préférence 2 à 4% p/v, la méthylcellulose jusqu'à 20% p/v, de préférence 1 à 10% p/v, les polyméthacrylates jusqu'à 25% p/v, de préférence 5 à 10% p/v, la carboxyméthylcellulose calcique 0 à 20% p/v, de préférence 5 à 10% p/v. b) Agents de désintégration : les comprimés conformes à l'invention peuvent être préparés en l'absence d'agents de désintégration distincts, mais l'incorporation de ceux-ci peut être avantageuse pour leur désintégration dans l'eau en complément de l'effet de dispersion assuré par l'argile ci-dessus. Des exemples d'agents de désintégration appropriés qui peuvent facultativement être incorporés à un comprimé conforme à l'invention sont la cellulose microcristalline (par exemple l'vicel) 0 à 30% p/p, de préférence 5 à 10% p/p, la carboxyméthylcellulose sodique (par exemple le NymcelO) 0 à 5% p/p, de préférence 1 à 2% p/p, la carboxyméthylcellulose calcique 0 à 20% p/p, de préférence 1 à 5% p/p, la gomme de cellulose modifiée (par exemple l'Ac-Di-Sole) o à 10% p/p, de préférence 1 à 5% p/p, la povidone réticulée 0 à 10% p/p, de préférence 2 à 6% p/p, l'acide alginique et les alginates 0 à 10% p/p, de préférence 2 à 5% p/p, l'amidon prégélatinisé 0 à 10% p/p, de préférence 0,5 à 5% p/p, l'amidon-glycolate de sodium (par exemple l'Explotabs et le Primogel) 0 à 10% p/p, de préférence 0,5 à 5% p/p, l'amidon de maïs modifié (par exemple le Starch 1500s) 0 à 20% p/p, de préférence 1 à 10% p/p, l'amidon (par exemple l'amidon de pomme de terre/maïs) 0 à 15% p/p, de préférence 0,2 à 10% p/p, une résine échangeuse d'ions comme la polacrine potassique (par exemple l'Amberlite IRP-88) jusqu'à 5% p/p, de préférence 0,5 à 2,0% p/p. Les travaux effectués avec la lamotrigine et d'autres composés actifs confirment la proposition que si la IHPC est utilisée, une dispersion convenable peut être obtenue sans qu'un agent tensioactif/mouillant distinct soit nécessaire. c) Charges : celles-ci ont pour fonction de donner du volume aux comprimés jusqu'à une dimension appropriée et d'améliorer son aptitude au pressage, spécialement pour les comprimés faiblement dosés. La quantité de la charge dépend de sa nature, de la dimension des comprimés et de la quantite de composé actif. Lorsque la concentration du composé actif est inférieure à 60% p/p, de préférence inférieure à 45% p/p et plus avantageusement inférieure à 30% p/p, une charge inorganique non soluble dans l'eau est utilisée avec avantage. Des exemples de charges solubles dans l'eau (qui peuvent être utilisées généralement en quantités de 0 à 95% p/p) sont : le lactose soluble, le sucre propre au pressage, le sucre de confiserie, le dextrose, le mannitol, le chlorure de sodium, le sorbitol, le xylitol, le chlorure de sodium F. Des exemples de charges non solubles dans l'eau (qui peuvent être utilisées en général en quantités de 0 à 93% p/p) sont : le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, le phosphate de calcium (par exemple le phosphate de calcium di- ou tribasique), le sulfate de calcium, le kaolin, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatinisé à 5 - 75%, l'amidon, le sulfate de baryum, le trisilicate de magnésium et l'hydroxyde d'aluminium. L'incorporation d'une charge ayant une chaleur de dissolution négative dans l'eau, par exemple le mannitol, le sorbitol ou le xylitol, conduit à des comprimés qui, outre qu'ils sont dispersables dans l'eau, se prêtent spécialement à être mastiqués en bouche, la dissolution d'un tel excipient dans la salive produisant une sensation fraîche et agréable. d) Lubrifiants : en général, les lubrifiants sont utilisés en quantité aussi faible que possible. Des exemples de lubrifiants et de pourcentages pondéraux convenant pour un comprimé sont les stéarates (par exemple le stéarate de magnésium ou de calcium) 0,2 à 5% p/p, de préférence 0,25 à 1% p/p, le talc 0,19 à 5% p/p, de préférence 1 à 2% p/p, le polyéthylène glycol 0,19 à 5% p/p, de préférence 2 à 5% p/p, la paraffine liquide 0,18 à 5% p/p, de préférence 2 à 5% p/p, le laurylsulfate de sodium 0,19 à 5% p/p, de préférence 0,5 à 2% p/p, le laurylsulfate de magnésium 0,12 à 5% p/p, de préférence 1 à 2% p/p, le dioxyde de silicium colloïdal 0,1 à 58 p/p, de préférence 0,1 à 1,0% p/p, le palmitostéarate 0,01 à 5% p/p, de préférence 1 à 38 p/p, l'acide stéarique 0,01 à 5% p/p, de préférence 1 à 3% p/p, le stéarate de zinc 0,01 à 2% p/p, de préférence 0,5 à 1,5% p/p, l'huile végétale hydrogénée 0,5 à 5% p/p, de préférence 1 à 3% p/p. Une limite inférieure plus appropriée est de 0,25%. e) Agents mouillants/tensioactifs : des exemples avec les quantités appropriées sont : le dodécylsulfate de sodium 0 à 10% p/p, de préférence 0,5 à 2% p/p, le laurylsulfate de sodium 0 à 10% p/p, de préférence 0,1 à 3,0% p/p, les esters d'acides gras du polyoxyéthylène sorbitan (les Tween) 0 à 3% p/p, de préférence 0,05 à 1,0% p/p, les stéarates de polyoxyéthylène 0 à 2% p/p, de préférence 0,05 à 1,0% p/p, les esters d'acides gras du sorbitan (les Span) 0 à 3% p/p, de préférence 0,05 à 1,0 p/p. f) Agents de coulance : par exemple, le talc 0 à 5% p/p, de préférence 1 à 2% p/p, l'amidon 0 à 15% p/p, de préférence 2 à 10% p/p, le stéarate de magnésium jusqu'à 5%, de préférence 0 à 2,0% p/p, les dérivés de la silice généralement 0 à 1% p/p, de préférence 0,2 à 0,5% p/p, comme la silice colloïdale (par exemple l'Aerosil 0) 0 à 5% p/p, de préférence 0,25 à 3% p/p, la silice pyrogénée 0 à 2% p/p, de préférence 0,25 à 1% p/p, le silicoaluminate de sodium hydraté 0 à 2% p/p, de préférence 0,5 à 1% p/p, le dioxyde de silicium colloïdal 0 à 0,5% p/p. g) Agents aromatisants : les arômes d'orange, de cerise, de fraise, de framboise, de raisin et de fuit de la passion sont utilisés, par exemple, en quantités approximatives de 0 à 5 p/p, de préférence de 0,25 à 2% p/p. h) Agents édulcorants : par exemple la saccharine sodique 0 à 10% p/p, de préférence 0,5 à 5,0% p/p, l'aspartame 0 à 10% p/p, de préférence 0,25 à 5,0% p/p, le sucre de confiserie 0 à 30% p/p, de préférence 5 à 20% p/p, le sorbitol 25 à 90% p/p, de préférence 0,5 à 10% p/p, le saccharose 0 à 85% p/p, 0,5 à 20% p/p, le xylitol 0 à 20% p/p, de préférence 0,5 à 10% p/p. Ces divers agents peuvent être incorporés lors du ou des stades appropriés du procédé de fabrication conjointement avec les autres agents quelconques (par exemple les colorants). Sur la base des indications et principes exposés ici, les compositions générales ci-après sont illustratives des comprimés de l'invention et l'homme de métier informé de ces indications et principes est à même de préparer des compositions en comprimés spécifiques conformes à l'invention. Constituant Concentration (% p/p) dans un comprimé Composé actif 5 à 90 Argile gonflable 0,25 à 60 (de préférence 0,25 à 50) Liant 0 à 25 Agent de désintégration 0 à 20 Charge soluble dans l'eau 0 à 95 Charge non soluble dans l'eau 0 à 95 Agent mouillant o à 5 Lubrifiant 0,1 à 5 Colorants, arômes, édulcorants 0 à 10 Poids total approximatif du comprimé : 50 à 2000 mg D'autres aspects de la préparation des comprimés sont envisagés ci-après. De façon avantageuse, l'opération de mélange à sec est effectuée avec un temps de mélange de 5 à 25 minutes, de préférence d'environ 10 minutes. L'argile gonflable peut être mélangée a sec avec le composé actif et les autres excipients, après quoi la solution de granulation est ajoutée, ou bien l'argile et les autres excipients peuvent être dispersés d'abord dans la solution de granulation et ajoutés ensuite au composé actif et aux autres excipients éventuels avant la granulation. Le liquide utilisé pour humecter le mélange sec, avant le stade de granulation, est de préférence aqueux, par exemple de l'eau ou un mélange d'eau et d'un alcool approprié tel que l'éthanol ou l'isopropanol. Les temps de mélange par voie humide ou granulation qui conviennent (suivant la nature du mélangeur utilisé) sont de 5 à 20 minutes. Des durées et conditions de séchage convenant pour les granules (qui varient avec la nature de l'équipement utilisé et le volume du lot de fabrication des granules) sont d'environ 50 à 800C (avec un séchoir tel qu'un séchoir à plateau ou à lit fluidisé) pour arriver à une teneur en humidité généralement inférieure à environ 4%. Les poids de pressage et duretés finales des comprimés qui conviennent généralement varient avec la dimension du comprimé, mais des valeurs généralement opportunes sont les suivantes Poids approximatif Diamètre approxi- Dureté approxi du comprimé mat if du comprimé mative souhaitée (mg) (mm) pour le comprimé (Kp) 62,5 5,6 1-2 80 6,4 3-4 125 7,4 4-5 250 8,6 5-6 330 9,4 6-8 500 11,0 10-12 600 11,8 10-14 1000 14,0 12-16 Les comprimés peuvent facultativement être munis d'un enrobage pelliculaire, par exemple d'hydrofopyl- méthylcellulose, de polyéthylène glycol ou de dioxyde de titane, et/ou peuvent être rainurés et/ou peuvent être polis, par exemple avec du polyéthylène glycol 8000. Si les comprimés sont à enrobage pelliculaire, cela les rend plus faciles à ingérer ou mâcher (c'est-à-dire que les comprimés se prêtent tant à la dispersion dans l'eau qu'à l'ingestion directe à la mastication), mais le temps de dispersion augmente. La présente invention a aussi pour objet a) Des granules contenant un composé actif et une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable convenant pour la préparation d'un comprimé dispersable dans l'eau conforme à l'invention. b) L'utilisation de granules tels que définis ci-dessus dans la préparation d'un comprimé dispersable dans l'eau conforme à l'invention. Facultativement, une quantité supplémentaire d'argile gonflable peut être ajoutée après la granulation et avant la compression. c) L'utilisation d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable comme agent dispersant dans la préparation d'un comprimé dispersable dans l'eau contenant un composé actif (tel que défini ci-dessus). d) L'utilisation en thérapeutique médicale humaine d'un comprimé dispersable dans l'eau comprenant un composé actif (tel que défini ci-dessus) conjointement avec une quantité efficace d d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable dans les granules du comprimé. De façon avantageuse, l'argile gonflable de l'invention est un composé minéral cristallin pharmaceutiquement acceptable, comme le silicate d'aluminium et de magnésium (par exemple le Veegum). L'utilisation thérapeutique d'un comprimé de l'invention désigne tant le traitement que la prophylaxie. L'invention s'est révélée avoir une application particulière avec la lamotrigine en raison de l'instabilité à long terme de la lamotrigine dans les milieux aqueux. De surcroît, les comprimés dispersables contenant de la lamotrigine se sont révélés donner une dispersion plus fine que les comprimés contenant des agents de désintégration courants tels que l'Explotab. D'autres aspects de l'invention illustrés avec référence à la lamotrigine sont e) Des granules se prêtant à la préparation d'un comprimé pressé dispersable dans l'eau comprenant de la lamotrigine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci conjointement avec un minéral argileux cristallin pharmaceutiquement acceptable comme agent dispersant. f) L'utilisation des granules tels que définis ci-dessus dans la préparation d'un comprimé pressé dispersable dans l'eau, qui peut prévoir l'addition d'une quantité supplémentaire d'un minéral argileux cristallin après la granulation et avant la compression. g) L'utilisation d'un minéral argileux cristallin pharmaceutiquement acceptable comme agent dispersant dans la préparation d'un comprimé pressé dispersable dans l'eau contenant de la lamotrigine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. h) Un comprimé dispersable dans l'eau comprenant de la lamotrigine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci conjointement avec un minéral argileux cristallin pharmaceutiquement acceptable ayant une structure en réseau qui se dilate par hydratation comme agent dispersant. La lamotrigine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci conjointement avec le minéral argileux sont contenus dans le comprimé dans la forme granulée. i) Un procédé de préparation d'un comprimé de lamotrigine dispersable dans l'eau qui comprend les stades de mélange, sous forme sèche et finement divisée, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci avec un minéral argileux cristallin pharmaceutiquement acceptable qui peut être choisi dans la classe formée par l'attapulgite, la smectite, les argiles montmorillonoïdes et le silicate de magnésium et d'aluminium, d'addition facultative d'autres constituants pharmaceutiques tels que des chargès (par exemple le lactose, l'Avicel ou le mannitol), des agents de désintégration, des liants, etc. d'addition d'une quantité d'un liquide pharmaceutiquement acceptable suffisante pour humecter le mélange, de granulation de la masse humide résultante, de séchage des granules et de mélange de ceux-ci avec des lubrifiants, des agents de coulance, des arômes, des agents de désintégration facultatifs et ainsi de suite, et de façonnage du mélange en un comprimé. j) L'utilisation en médecine humaine d'un comprimé pressé dispersable dans l'eau comprenant de la lamotrigine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, conjointement avec un minéral argileux cristallin pharmaceutiquement acceptable comme agent dispersant. k) Un procédé de traitement de l'être humain présentant un trouble du système nerveux central, qui comprend l'administration d'un comprimé pressé dispersable dans l'eau comprenant de la lamotrigine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci conjointement avec un minéral argileux cristallin pharmaceutiquement acceptable comme agent dispersant. Des comprimés spécialement préférés sont ceux dans lesquels la lamotrigine est présente à l'état de base. Ces comprimés peuvent être utilisés en médecine humaine pour le traitement de troubles du système nerveux central, en particulier pour le traitement des crises d'épilepsie. Ils peuvent être administrés une ou plusieurs fois par jour, par exemple jusqu'à cinq fois par jour, suivant l'appréciation du médecin traitant et en fonction de l'âge et de l'état du patient, de la nature du trouble particulier traité, de la dose unitaire choisie et de la dose totale nécessaire. Une dose quotidienne appropriée pour le traitement des crises d'épilepsie se situe généralement dans l'intervalle de 5 à 500 mg, plus souvent dans l'intervalle de 25 à 400 mg, à calculer en base. Il est souhaitable que la dimension physique de ces comprimés soit de nature à permettre leur dispersion, avant l'ingestion, dans un volume d'eau acceptablement petit. Ainsi, par exemple, un comprimé contenant 5 mg Les comprimés de l'invention contenant de la lamotrigine (ou un sel de celle-ci) comprennent avec avantage un silicate d'aluminium et de magnésium, comme le Veegum F, comme argile gonflable conjointement avec d'autres véhicules ou excipients pharmaceutiques facultatifs précités, comme des liants, des lubrifiants, des charges, des agents de désintégration, etc. Dans ces comprimés, les constituants sont avantageusement présents en les proportions suivantes lamotrigine : 2% p/p à 90% p/p, de préférence 5% p/p à 40% p/p; argile gonflable : 0,25% p/p à 40% p/p, de préférence 0,25% p/p à 10% p/p. Une constitution appropriée pour un comprimé dispersable contenant 25 à 200 mg de lamotrigine serait Lamotrigine : 30% p/p à 50% p/p, de préférence 35 à 45% Carbonate de calcium : 26% p/p à 46%, de préférence 31 à 41% LEPC-LHll ou cellulose microcristalline (par exemple Avicel PH101) : 5% p/p à 30% p/p, de préférence 5 à 15% Silicate d'aluminium et de magnésium, Veegum F ou bentonite : 0,25% p/p à 30% p/p, de préférence 0,25 à 10% Povidone : 0,25% p/p à 5,0t p/p, de préférence 0,5 à 2% ou amidon prégélatinisé : 1,0t p/p à 8,0t p/p, de préférence 2 à 5% Amidon-glycolate de sodium : 0% p/p à 8% p/p, de préférence 0 à 5% Stéarate de magnésium : 0,25% p/p à 2% p/p, de préférence 0,25 à 1% et en cas d'enrobage pelliculaire opadry : 0,1% p/p à 2% p/p, de préférence 0,25 à 1% Polyéthylène glycol 8000 : 0,1% p/p à 0,5% p/p, de préférence 0,1 à 0,2% Une constitution convenant pour un comprimé dispersable contenant s à 50 mg de lamotrigine serait la suivante, (les valeurs étant en'% p/p). Lamotrigine : 3 à 13, de préférence 5 à 11 Lactose ou carbonate de calcium : 50 à 60, de préférence 53 à 59 Cellulose microcristalline (par exemple Avicel PH101 ou LHPC-LH11 : 20 à 35, de préférence 24 à 30 Amidon-glycolate de sodium : 0 à 8, de préférence 0 à 5 Silicate d'aluminium et de magnésium, Veegum F ou bentonite : 0,25 à 30, de préférence 0,25 à 10 Povidone K30 : 0,25 à 5,0, de préférence 0,5 à 2,0 ou amidon prégélatinisé : 1,0 à 8,0, de préférence 2 à 5 Docusate de sodium : 0 à 0,5, de préférence 0,5 à 0,15 Saccharine sodique : 0 à 3, de préférence 0,5 à 2 Stéarate de magnésium : 0,25 à 2, de préférence 0,25 à 1 et en cas d'enrobage pelliculaire Opadry : 0,1 à 2,0, de préférence 0,25 à 1 Polyéthylène glycol 8000 : 0,1 à 0,5, de préférence 0,1 à 0,2. Comme indiqué précédemment, la présente invention est particulièrement applicable à la préparation de comprimés dispersables dans l'eau contenant de l'acyclovir comme composé actif. L'acyclovir est un composé qui s'est révélé avoir une puissante activité contre les virus de la famille de l'herpès, spécialement contre l'herpès simplex et l'herpès de la varicelle zoster. Cette activité a été démontrée par le succès remarquable de l'acyclovir dans le traitement thérapeutique d'états cliniques tels que l'herpès génital provoqué par le virus herpétique de la varicelle zoster. Dans le traitement de certains états, il peut être nécessaire d'administrer l'acyclovir au patient en doses relativement importantes pour obtenir des taux thérapeutiques efficaces du principe actif dans le plasma, en particulier lorsque l'administration par voie orale est souhaitée. Par exemple, dans le traitement du zona, il est recommandé d'administrer l'acyclovir à une posologie de 800 mg cinq fois par jour. Une composition en comprimés à 800 mg d'acyclovir est couramment disponible, mais la grande dimension les rend parfois difficiles à avaler par les patients âgés, ces patients étant particulièrement sensibles au zona. Cette difficulté est contournée à l'aide des comprimés dispersables dans l'eau conformes à l'invention qui permettent d'administrer par voie orale des doses relativement élevées d'acyclovir dans une dispersion buvable. L'avantageuse aptitude à la dispersion dans l'eau des comprimés conformes à l'invention qui contiennent de l'acyclovir comme composé actif est spécialement surprenante en raison de la mauvaise aptitude à la dispersion dans l'eau .manifestée par des comprimés contenant des agents de désintégration classiques, comme l'amidon-glycolate de sodium, la povidone réticulée et la carboxyméthylcellulose sodique réticulée. D'autres aspects de la présente invention sous le rapport de l'acyclovir sont les suivants 1) Des granules comprenant de l'acyclovir conjointement avec un silicate d'aluminium et de magnésium pharmaceutiquement acceptable. m) L'utilisation de granules conformes à e) ci-dessus dans la fabrication d'une composition en comprimés dispersables dans l'eau. n) L'utilisation du silicate d'aluminium et de magnésium dans la fabrication d'une composition en comprimés dispersables dans l'eau contenant de l'acyclovir. o) Une composition pharmaceutique en comprimés dispersables dans l'eau comprenant de l'acyclovir conjointement avec un silicate d'aluminium et de magnésium pharmaceutiquement acceptable. p) Un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique en comprimés, qui comprend l'action de mélanger de l'acyclovir avec un silicate d'aluminium et de magnésium et facultativement un ou plusieurs autres excipients ou porteurs pharmaceutiques, la granulation du mélange résultant avec un liquide pharmaceutiquement acceptable, le séchage des granules résultants, le mélange facultatif des granules séchés avec un ou plusieurs autres excipients ou porteurs pharmaceutiques et ensuite le pressage des granules séchés pour en former des comprimés. Le liquide utilisé au stade de granulation ci-dessus est avantageusement aqueux, par exemple un mélange d'éthanol aqueux. Les comprimés résultants peuvent recevoir ensuite un enrobage pelliculaire, par exemple d'hydroxypropylméthylcellulose, de dioxyde de titane ou de polyéthylène glycol et, si la chose est souhaitée, être polis, par exemple avec du polyéthylène glycol 8000. Les comprimés conformes a l'invention contenant de l'acyclovir comprennent avantageusement un silicate d'aluminium et de magnésium tel que le Veegum F comme argile gonflable, facultativement avec d'autres excipients ou porteurs pharmaceutiques mentionnés ci-dessus, tels que des agents de désintégration, des liants, des charges, des lubrifiants, etc. Dans ces comprimés, les constituants sont avantageusement présents en les proportions suivantes acyclovir 40 à 98% p/p, de préférence 75 à 85% p/p, et argile gonflable 0,5 à 40% p/p, de préférence 0,5 à 10% p/p. Une constitution appropriée pour un comprimé dispersable d'acyclovir contenant 200 à 800 mg d'acyclovir serait Acyclovir : 70% p/p à 90% p/p, de préférence 75 à 85% p/p Povidone ou amidon prégélatinisé : 0,25t p/p à 5% p/p, de préférence 0,5 à 2% p/p Silicate d'aluminium et de magnésium, Veegum F ou bentonite : 0,5% p/p à 30% p/p, de préférence 0,5 à 10% p/p Cellulose microcristalline Avicel PH101 ou LHPC-LH11 : 5% p/p à 25% p/p, de préférence 5 à 15% p/p Amidon-glycolate de sodium : 0% p/p à 8%, de préférence O à 5% P/P Stéarate de magnésium : 0,25% p/p à 2% p/p, de préférence 0,25 à 1,0% p/p et en cas d'enrobage pelliculaire Opadry : 0,1% p/p à 2% p/p, de préférence 0,25 à 1,0% p/p Polyéthylène glycol 8000 : 0,1% p/p à 0,5% p/p, de préférence 0,1 à 0,2% p/p. Les exemples suivant illustrent la présente invention. Les exemples 1 à 6 et 29 sont des exemples de comparaison, tandis que les exemples 7 à 28, 30 et 31 décrivent la préparation de comprimés conformes à l'invention dans lesquels le composé actif est l'acyclovir. Exemple n 1 2 3 4 mg par mg par mg par mg par comprimé comprimé comprimé comprimé Intracranulaire Acyclovir * 848,0 848,0 844,0 844,0 Avicel PH101 60,0 néant 101 néant Lactose 120,0 néant néant néant Amidon (maïs) néant néant 50 néant Explotab néant 75,0 50 néant Primogel néant néant néant 75,0 Ac-Di-Sol 83,0 néant 23 néant Amidon néant néant néant néant Kollidon CL Saccharine 20,0 10,0 néant néant sodique Laurylsulfate 5,0 néant 3,0 néant de sodium Docusate de néant 1,0 néant 0,5 sodium Phosphate dical- néant néant néant 200,0 cique dihydraté Povidone K30 néant 10,0 22 11,2 Extraqranulaire : Ac-Di-Sol 40,0 néant néant néant Avicel Pal02 60,0 .94 néant néant Amberlite 1RP88 néant néant néant 37,30 Kollidon CL néant néant 60,1 néant Stéarate 12,0 10,0 10,1 11,0 de magnésium Poids du comprimé (mg) 1248,0 1048,0 1163,2 1191,7 * Dans les exemples ci-après, sauf les exemples 13, 14 et 15, la quantité réelle d'acyclovir qui est utilisée est calculée en tenant compte d'un facteur pour apporter 800 mg d'acyclovir par comprimé. (Le facteur pour l'acyclovir est typiquement de 105,5 équivalant à 100 acyclovir). Dans les exemples 13, 14 et 15, la quantité réelle d'acyclovir qui est utilisée est ajustée en tenant compte du facteur pour apporter 800 mg d'acyclovir par comprimé. Exemple nO 5 6 7 8 9 mg par mg par mg par mg par mg par comprimé comprimé comprimé comprimé comprimé Acyclovir 844,0 848,0 844,0 848,0 848,0 Avicel PH 101 101,0 83,46 100,0 89,0 89,0 Veegum F néant néant 53,0 53,0 53,0 Amidon- 90,0 39,37 42,0 42,0 42,0 glycolate de sodium (Explotab) Povidone K30 11,0 10,27 néant 11,0 11,0 Stéarate de 9,5 8,35 9,4 9,4 9,4 magnésium Enrobage pelliculaire nO 1 Opadry néant néant néant néant 7,86 Enrobage pelliculaire n" 2 Polyéthylène glycol 8000 néant néant néant néant 2,097 Poids du comprimé (mg) 1055,5 989,95 1048,4 1052,4 1062,4 Conformément à l'invention, pour illustrer que le temps de désintégration reste sensiblement constant aux diverses duretés du comprimé, on a pressé la composition de l'exemple 7 à environ 8 kp (7a), 12 kp (7b) et 18 kp (7c) et les résultats sont repris ci-après. Exemple nO 10 11 12 mg par mg par mg par comprimé comprimé comprimé Acyclovir 848,0 848,0 848,00 Avicel PH 101 118,5 71,1 86,8 Veegum F 26,5* 53,0 53,0 Primojel 42,0 42,0 42,0 Povidone K30 néant 20,9 5,2 Stéarate de magnésium 9,4 Exemple n 16 17 18 19 % p/p mg par % p/p mg par % p/p mg par % p/p mg par comprimé comprimé comprimé comprimé Acyclovir 79,95 848,0 75,54 795,00 65,47 689,00 55,00 583,00 Avicel PH 101 8,86 89,0 8,86 89,00 8,86 89,00 8,86 89,00 Veegum F 5,28 53,0 10,00 106,00 20,00 212,00 30,00 318,00 Explotab 4,18 42,0 4,18 42,00 4,18 42,00 4,18 42,00 Povidone K30 1,09 11,0 1,09 11,00 1,09 11,00 1,09 11,00 Stéarate de magnésium 0,94 9,4 0,94 9,40 0,94 9,40 0,94 9,40 Poids du comprimé (mg) 100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1052,4 Exemple n 20 21 22 % p/p mg par % p/p mg par % p/p mg par comprimé comprimé comprimé Acyclovir 45,32 477,00 84,3 890,00 44,93 848,00 Avicel PH 101 8,86 89,00 8,86 89,00 8,86 157,76 Veegum F 40,00 424,00 1,00 10,60 40,00 712,22 Explotab 4,18 42,00 4,18 42,00 4,18 74,43 Povidone K30 1,09 11,00 1,09 11,00 1,09 19,41 Stéarate de magnésium 0,94 9,40 0,94 9,40 0,94 16,74 Poids du comprimé (mg) 100,00 1052,4 100,00 1052,4 100,00 1828,56 Exemple n 23 24 25 26 % p/p mg par % p/p mg par % p/p mg par % p/p mg par comprimé comprimé comprimé comprimé Acyclovir 65,47 689,00 55,00 583,00 45,32 477,00 79,65 848,00 Avicel PH 101 8,86 89,00 8,86 89,00 8,86 89,00 8,86 89,00 Veegum F *20,00 (106,00 *30,00 (159,00 *40,00 (212,00 5,28 53,00 (106,00 (159,00 (212,00 Explotab 4,18 42,00 4,18 42,00 4,18 42,00 4,18 42,00 Povidone K30 1,09 11,00 1,09 11,00 1,09 11,00 1,09 11,00 Stéarate de 0,94 9,40 0,94 9,40 0,94 9,40 0,94 9,40 magnésium Poids du comprimé (mg) 100,00 1052,4 100,00 1052,4 100,00 1052,4 100,00 1052,4 * Dans ces exemples, le Veegum est réparti tant à l'extérieur qu'à l'intérieur des granules par parties égales. Exemple n 27 28 29 30 31 % p/p mg par % p/p mg par % p/p mg par mg par mg par comprimé comprimé comprimé comprimé comprimé Acyclovir 84,43 848,00 84,68 848,00 84,93 848,00 848,0 840,0 Avicel PH 101 8,86 83,95 8,86 83,70 8,86 83,46 89,0 89,0 Veegum F 0,50 4,74 0,25 2,36 0,00 0,00 - Bentonite - - - - - - 53,0 néant Attapulgite - - - - - - néant 53,0 Explotab 4,18 39,60 4,18 39,49 4,18 39,37 42,0 42,0 Povidone K30 1,09 10,32 1,09 10,30 1,09 10,27 11,0 11,0 Stéarate de magnésium 0,94 8,91 0,94 8,88 0,94 8,85 9,1 9,1 Poids du comprimé (mg) 100,00 995,53 100,00 992,73 100,00 989,95 1052,1 1044,1 Les exemples 32 à 40 décrivent la préparation de comprimés conformes à l'invention dans lesquels le composé actif est la lamotrigine. Exemple nO 32 33 34 35 mg par mg par mg par mg par comprimé comprimé comprimé comprimé Lamotrigine 100 5,0 5,0 100 Carbonate de calcium 95 néant néant néant Lactose néant 34 35,0 1 15 LHPC-IAll 25 néant néant néant Veegum F 12 3,0 3,0 7,5 Povidone K30 3,0 0,6 0,6 1,5 Explotab 10,0 2,0 1,2 6,0 Saccharine sodique 2,5 0,5 0,5 néant Aspartame néant néant néant 4,0 Cellulose micro cristalline (Avicel PH 101) néant 17 17 15 Docusate de sodium néant 0,05 néant néant Stéarate de magnésium 2,5 0,4 0,4 1,5 Poids du comprimé (mg) 250 62,55 62,70 150,5 Exemple n 36 37 38 39 40 mg par mg par mg par mg par mg par com- com- com- com- com primé primé primé primé primé Lamotrigine 100 100 100 100 100 Carbonate de calcium 95 néant néant 95,0 90,0 Lactose néant 98,1 84 LHPC-LH11 25 néant néant 25,0 25,0 Veegum F 12,0 16,0 12 12,0 12,0 Povidone K30 3,0 3,2 3 3,0 3,0 Explotab néant 12,8 10,0 - 10,0 Saccharine sodique néant néant néant - Aspartame 7,5 néant 7,5 7,5 7,5 Cellulose micro cristalline (Avicel PH 101) néant 89,6 23 - - Docusate de sodium néant 0,26 0,2 - - Stéarate de magnésium 2,5 3,2 2,5 2,5 2,5 Aromatisant - 1,24 Poids du comprimé (mg) 245 323,16 242,2 245,0 251,24 Exemples de compositions en comprimés contenant d'autres constituants actifs Exemple no 41 42 43 44 45 Composé actif* 200,0 300,0 758,0 500,0 5,0 (mg) Avicel PH 101 50,0 64,0 83,0 - 17,0 Explotab 12,3 21,0 40,0 27,0 2,5 LHPC-LH11 50,0 - 41,0 87,0 - Lactose - 110,0 - - 34,0 Veegum F 16,7 27,0 50,0 71,0 3,0 Acide citrique - - 0,8 monohydraté Docusate de - - 0,8 sodium Saccharine - - 0,5 - sodique Povidone K30 3,3 10,8 20,0 20,0 0,7 Stéarate de 1,0 2,7 5,0 2,0 0,4 magnésium Arôme (ananas) - - 2,0 - Poids du comprimé (mg) 333,3 535,5 1001,1 707,0 62,3 * Le composé actif pour chaque exemple est le suivant Exemple 41 - 1-(B-D-Arabinofuranosyl)-5-propynyluracile Exemple 42 - Allopurinol Exemple 43 - 2-[4-(4-Chlorophényl)cyclohexyl]-3-hydroxy- 1,4-naphtoquinone Exemple 44 - Paracétamol Exemple 45 - Diazépam Procédé de préparation. Les comprimés décrits dans les exemples 1 à 45 sont préparés conformément au procédé général ci-dessous (a) On prépare un mélange sec de tous les composants, sauf la Povidone/PVP K30, le docusate de sodium (s'il est -présent) et le stéarate de magnésium. (b) On dissout la Povidone/PVP K30 et le docusate de sodium (s'il est présent) dans de l'alcool aqueux à 50% pour former une solution de granulation. (c) On ajoute la solution de granulation au mélange sec pour former des granules. (d) On sèche les granules humides dans un séchoir à lit fluidisé. (e) On tamise ensuite les granules à travers un tamis à mailles d'un diamètre de 1000 Mm. (f) On mélange les granules séchés avec le stéarate de magnésium et on les presse pour en former des comprimés. Les agents aromatisants, lorsqu'ils sont présents, sont ajoutés lors du stade de mélange (f) ci-dessus. Ce procédé général est illustré par les exemples spécifiques suivants EXEMPLE 8. Comprimés non enrobés. (a) On prépare un mélange sec de tous les composants, sauf la Povidone/PVP K30 et le stéarate de magnésium, en utilisant un appareil Diosna P100 (mélangeur-granulateur à cisaillement intense) pendant 3 minutes. (b) On dissout la Povidone/PVP K30 dans de l'alcool aqueux à 50% pour former une solution de granulation. (c) On ajoute la solution de granulation, en une quantité approximative de 300 ml par kg en poids sec, au mélange sec pour former des granules. On exécute l'incorporation humide pendant environ 5 minutes. (d) On sèche les granules humides dans un séchoir à lit fluidisé Aeromatic T3 à une température de 700C pendant environ 30 minutes. La teneur en humidité des granules est d'à peu près 4%. (e) On tamise ensuite les granules à travers un tamis à mailles d'un diamètre de 1000 Mm avec un appareil à tamiser Jackson Crockatt n" 7. (f) On mélange les granules séchés avec le stéarate de magnésium à l'aide d'un mélangeur Collette pendant environ 10 minutes et on les presse pour en former des comprimés à l'aide d'une presse à comprimés Manesty D3 Rotary équipée de poinçons en forme de pains d'une longueur d'environ 19,3 mm et d'une largeur de 9,0 inm. On presse les comprimés à un poids de 1052 mg + 2%. On peut utiliser ces granules pour préparer des comprimés dispersables d'autres teneurs en acyclovir, par exemple 200 mg et 400 mg, en pressant les granules séchés jusqu'à un poids respectif de 263 mg et 526 mg avec des poinçons ronds ayant des diamètres respectifs de 11,0 mm et 8,6 mm. EXEMPLE 9. Comprimés sous enrobage pelliculaire. On exécute les stades (a) à (f) décrits dans l'exemple 8 pour former un comprimé non enrobé sur lequel on forme ensuite un enrobage pelliculaire par le procédé suivant. L'appareil d'enrobage pelliculaire utilisé est une machine Manesty Accellacota 10. On pulvérise la suspension d'enrobage sur les âmes de comprimés jusqu'à une augmentation de poids souhaitée de 0,5 à 1,0% en prenant des paramètres appropriés pour la vitesse de rotation de la cuvette (8,5 tours par minute) le débit de pulvérisation (-20 g par minute) la température d'entrée (-750C) la température de sortie (-530C). On applique ensuite une couche de cire de PEG8000 sur les comprimés portant l'enrobage pelliculaire jusqu'à un nouveau gain de poids de 0,1 à 0,2%. EXEMPLES 13 à 15. Dans l'exemple 13, on mélange à sec de l'Acyclovir, de 1'Avicel PH101, de l'amidon glycolate de sodium et du Veegum F dans un mélangeur. On granule le mélange ensuite après addition d'un volume suffisant d'alcool (alcool dénaturé industriel) aqueux à 50%. On sèche les granules résultants, on les mélange avec le stéarate de magnésium et on les presse pour en former des comprimés. Dans l'exemple 14, on applique le procédé décrit dans l'exemple 13 pour la préparation des granules et le façonnage des comprimés, sauf qu'on exécute la granulation du mélange sec avec la Povidone dissoute dans l'alcool aqueux à 50%. On peut former facultativement l'enrobage pelliculaire sur les comprimés résultants en traitant ces comprimés avec une dispersion de blanc Opadry dans de l'eau purifiée et en séchant les comprimés enrobés qu'on polit ensuite avec une solution de polyéthylène glycol 8000, USA National Formulary, dans l'alcool (alcool dénaturé industriel) aqueux à 50%. Dans l'exemple 15, on applique le procédé décrit dans l'exemple 13 pour la préparation des granules et la formation des comprimés, sauf qu'on exécute la granulation et le mélange à sec avec la Povidone en solution dans l'alcool aqueux à 50a. EXEMPLE 33.- (a) On prépare un mélange sec de tous les composants, sauf la Povidone/PVP K30 et le stéarate de magnésium, en utilisant un mélangeur Morton à lames en Z par agitation pendant 10 minutes à petite vitesse. (b) On dissout la Povidone/PVP K30 dans de l'alcool aqueux à 50% pour former une solution de granulation. (c) On ajoute la solution de granulation, en une quantité d'environ 350 ml par kg en poids sec, au mélange sec pour former des granules. (d) On exécute l'incorporation humide pendant environ 10 minutes. On tamise les granules humides à travers un tamis à mailles de 2000 um. (e) On sèche les granules humides dans un séchoir à lit fluidisé Aeromatic à une température d'environ 700C pendant & peu près 25 minutes. (f) On tamise ensuite les granules à travers un tamis à mailles d'un diamètre de 1000 Mm. (g) On mélange les granules séchés avec le stéarate de magnésium en utilisant un mélangeur rotatif Rotomixer pendant 5 minutes et on les presse pour en former des comprimés à l'aide d'une presse Manesty D3 Rotary munie de matrices et poinçons ronds (courbure normale) d'un diamètre de 5,6 mm. On presse les comprimés à un poids de 62,55 mg + 2%. On peut ajouter des agents aromatisants au stade de mélange (g) ci-dessus. Pour un comprimé à 50 mg, on applique le même mode opératoire, sauf qu'on utilise une matrice d'un diamètre de 11,8 mm et qu'on presse les comprimés a un poids de 625,5 mg + 2%. Les comprimés de lamotrigine pourraient facultativement être munis d'un enrobage pelliculaire suivant le même mode opératoire que celui décrit à propos de l'exemple 9. On soumet les comprimés préparés conformément aux exemples ci-dessus ensuite aux essais suivants. Procédés d'évaluation des comprimés. 1. Poids moyen d'un comprimé. On pèse 20 comprimés sur une balance analytique et on calcule le poids moyen par comprimé. 2. Résistance à la rupture des comprimés (en kilopond ou kp). On essaie 5 comprimés individuellement à l'aide d'un appareil pour résistance à l'écrasement Schleuniger et on calcule la résistance moyenne à la rupture. 3. Friabilité (erte en %). On soumet 10 comprimés pesés avec précision à 10 minutes d'essai de friabilité dans un appareil Friabilator Roche. On débarrasse les comprimés de la poussière, on les pèse à nouveau et on calcule la perte de poids due à la friabilité en pourcentage du poids initial. 4. Temps de dispersion et désintégration DT (BP 1988). On essaie 6 comprimés conformément a l'épreuve BP définie ci-dessus (sans les disques) pour les comprimés dispersables. A cet effet, on utilise de l'eau d'une température de 19 à 210C. 5. Oualité de dispersion. Conformément à l'épreuve d'uniformité de dispersion BP pour les comprimés dispersables (BP 1988, Volume II, page 895), on introduit deux comprimés dans 100 ml d'eau à 19-210C et on les laisse se disperser. On obtient une dispersion lisse qui traverse une tamis à mailles de 710 Mm. Procédés d'évaluation des granules. 1. Perte au séchage (PAS). On détermine la teneur résiduelle en humidité des granules (PAS) sur un échantillon de 3 à 4 g en utilisant un analyseur d'humidité Computrac réglé à 900C et actionné conformément au mode opératoire du fabricant. 2. Diamètre médian en Poids (DMP). On tamise un échantillon de 10 g de granules pendant 2 minutes avec des amplitudes d'impulsion et de tamis appropriées dans un appareil à tamiser Allen Bradley sonique suivant les instructions du fabricant. On utilise des tamis de 710 Mm, 500 Mm, 355 ssmx 250 ,sm, 150 Zm, 106 Mm et 53 Mm. On calcule le DMP d'après la distribution granulométrique des fines en pourcentage cumulatif à l'aide d'un programme d'ordinateur. Dans les résultats d'évaluation des granules et comprimés d'acyclovir, de lamotrigine et d'autres composés actifs, les entêtes des colonnes ont les significations suivantes A Exemple n" B Poids moyen réel du comprimé (mg) C Poids souhaité du comprimé (mg) D Epaisseur moyenne (mm) E Résistance moyenne à la rupture (kP) F Friabilité (%) G Temps de désintégration ** G' Premier comprimé G" Dernier comprimé H Propriétés des granules I Perte au séchage (PAS %) J Diamètre médian en poids DMP (Mm) K Forme du comprimé/diamètre maximum Résultats de l'évaluation de granules et comprimés d'acyclovir G H A B C D E F G' G" I J K 1 - 1248,0 - 11,0 - 12'17" 1,43 - Pain* 2 - 1048,0 - 11,6 - 7'26" 1,59 - Pain 3 1176 1163,2 - 10,7 - > 10' 2,28 - Rond 14,0 mm 4 - 1191,7 - 13,7 - 4'50" 1,18 - Rond 14,0 mm 5 1053 1055,5 - 15,0 - 4'21" 1,75 186 Rond 14,0 mm 6 983 989,95 5,46 10,8 0,34 7'26" 1,43 315 Pain 7a 1022 1048,4 - 7,2 2,74 0'33" 1,31 233 Pain 7b 1046 1048,4 - 12,8 0,47 0'42" 1,31 233 Pain 7c 1048 1048,4 0 17,1 0,19 0'44" 1,31 233 Pain 8 1049 1052,4 7,0 14,6 0,18 0'35" 4,06 138 Pain (non enrobé) 9 1053 1062,4 6,99 16,1 négli- 1'05" 4,06 138 Pain (enrobé) geable ** Toutes les dispersions traversent un tamis de 710 m (Epreuve BP d'uniformité de dispersion). Résultats de l'évaluation de granules et comprimés d'acyclovir G H A B C D E F G' G" I J K 10 - 1044,4 - 14,4 0,11 - 0'32" 2,65 123 Pain 11 - 1044,4 - 15,3 0,24 - 0'46" 1,46 196 Pain 12 - 1044,4 - 13,3 0,73 - 0'27" 1,76 105 Pain 13, 14, 15*** 16 1051,24 1052,4 7,1 11,6 0,49 0'46" 0'49" 1,12 185 Pain 17 1059,54 1052,4 7,0 11,8 0,46 0'28" 0'30" 2,18 125 Pain 18 1060,79 1052,4 6,90 11,5 0,62 0'17" 0'19" 1,46 178 Pain 19 1053,4 1052,4 6,70 11,6 0,71 0'19" 0'24" 2,00 73 Pain 20 1057,6 1052,4 6,71 9,1 2,45 0'20" 0'23" 1,81 90 Pain 21 1048,8 1052,4 7,24 11,5 0,85 2'18" 2'59" 1,15 341 Pain 22 1743,9 1828,56 10,40 11,6 2,19 0'29" 0'31" 1,84 83 Pain 23 1054,2 1052,4 6,90 11,5 0,09 0'43" 0'51" 1,84 157 Pain ** Toutes les dispersions traversent un tamis de 710 m (Epreuve BP d'uniformité de dispersion). Résultats de l'évaluation de granules et comprimés d'acyclovir G H A B C D E F G' G" I J K 24 1059,1 1052,4 6,90 11,4 0,02 0'55" 1'00" 0,68 142 Pain 25 1052,6 1052,4 6,70 11,9 0,09 1'30" 1'42" 1,59 118 Pain 26a)* 130,6 131,55 2,80 4,2 0,56 0'25" 0'28" 1,34 296 Rond 7,4 mm 26b)* 526,0 526,2 4,81 12,84 0,79 0'26" 0'30" 1,34 296 Rond 11,0 mm 26c)* 1216,5 1215,0 8,20 11,10 0,83 0'45" 0'51" 1,34 296 Pain 27 125,7 124,4 3,68 3,68 0,71 0'33" 0'39" 1,21 334 Rond 7,4 mm 28 124,7 124,1 2,78 3,55 0,65 0'44" 0'47" 1,90 332 Rond 7,4 mm 29 983 989,95 5,46 3,95 0,34 6'27" 7'26" 1,43 315 Pain 30 1041,1 1052,1 - 11,8 - 1'30" 1'55" 1,62 227 Pain 31 1038,6 1044,1 - 16,6 1,59 1'50" 2'10" 1,96 150 Pain * Dimension approximative du pain : longueur 19,3 mm, largeur 9,0 mm, épaisseur 7,0 mm. ** Temps de désintégration mesuré suivant l'épreuve BP pour les comprimés dispersables. Toutes les dispersions traversent un tamis de 710 m (épreuve BP d'uniformité de dispersion). * Même constitution des granules, mais poids pressés différents donnant à peu près : a = 100 mg; b = 400 mg et c = 925 mg d'acyclovir par comprimé. *** Les comprimés des exemples 13, 14 et 15 se désintègrent en 30 à 90 secondes. Résultats de l'évaluation de granules et comprimés de lamotrigine G H A B C D E F G' G" I J K 32 251,0 250,0 - 4,8 1,32 - 0'24" 2,28 74 Rond 8,6 mm 33a)** 62,06 62,55 2,30 1,5 0,9 - 0.09" 1,90 98 Rond 5,6 mm 33b) 630,0 625,5 5,40 9,6 0,71 - 0'33" 1,90 98 Rond 11,8 mm 34 61,95 62,70 2,27 1,3 1,3 - 0'06" 1,96 102 Rond 5,6 mm 35 150,2 150,5 3,32 4,5 1,01 0'23" 0'26" 3,9 168 Rond 7,4 mm 36 245,7 245,0 - 4,9 1,44 - 0'20" 3,0 - Rond 8,6 mm 38 237,5 242,2 3,79 5,2 1,42 0'30" 0'36" 3,1 182 Rond 8,6 mm 40a)+ 62,4 62,8 - 1,5 1,10 - 0'19" 1,4 - Rond 5,6 mm 40b)+ 248,7 251,24 - 4,5 1,45 - 0'44" 1,4 - Rond 8,6 mm * Comprimés de lamotrigine a) à 25 mg et b) à 100 mg obtenus en modifiant le poids pressé. ** Comprimés de lamotrigine a) à 5 mg et b) à 50 mg obtenus en modifiant le poids pressé. Résultats de l'évaluation de granules et comprimés d'autres composés actifs G H A B C D E G' G" I J K 41 - 333,3 9,5 0,31 0'28" 0'32" 1,40 112 Rond 9,4 mm 42 536,7 535,5 9,0 0,87 0'45" 0'50" 1,00 246 Rond 11,0 mm 43 993,6 1001,1 17,0 1,26 0'50" 1'05" 1,87 167 Rond 14,0 mm 44 706,7 707,0 16,5 0,80 0'45" 0'50" 1,90 83 Rond 12,6 mm 45 63,3 62,6 2,6 0,79 0'05" 0'07" 2,06 - Rond 5,6 mm ** Toutes les dispersions traversent un tamis de 710 m (Epreuve BP d'uniformité de dispersion). On a effectué une analyse granulométrique sur la dispersion d'un comprimé de l'exemple 9 conformément au procédé ci-après. On a déterminé le spectre granulométrique à l'aide d'un analyseur de particules Malvern 2600 de la façon suivante. On a équipé l'instrument pour analyser les particules dans du liquide avec un agitateur magnétique. On a utilisé une lentille d'une distance focale de 300 mm. 1. Disperser un comprimé dans 100 ml d'eau déminéralisée. 2. Agiter la solution pendant environ 2 heures. 3. Filtrer ou centrifuger la solution pour obtenir un liquide qui doit être saturé en tous les constituants présents dans le comprimé. 4. Disperser un deuxième comprimé dans 50 ml du liquide saturé en attendant 3 minutes pour la dispersion complète. Agiter vivement et prélever un échantillon de la dispersion dans les 5 minutes en en introduisant une quantité suffisante dans la cellule PIL Malvern contenant le liquide pour obtenir une valeur d'observation de 0,15 à 0,30. Analyser l'échantillon. Le spectre granulométrique s'est révélé être le suivant Granulométrie : (en volume sphérique équivalent) R E V E N D I C A T I O N S 1.- Comprimé dispersable dans l'eau, caractérisé en ce qu'il comprend un composé thérapeutiquement actif choisi dans la classe formée par un dérivé d'acide propionique analgésique, une benzodiazépine tranquillisante, un dérivé de nucléoside antiviral, une naphtoquinone antiprotozoaire, l'allopurinol, l'oxopurinol, un dérive de 1,2,4-triazine anticonvulsivant et le triméthoprime (facultativement en combinaison avec le sulfaméthoxazole), conjointement avec une quantité efficace d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable pour former un comprimé qui est capable de se disperser dans l'eau dans les 3 minutes pour former- une dispersion qui est capable de traverser un tamis à ouvertures de mailles de 710 pm. 2.- Comprimé sous enrobage pelliculaire dispersable dans l'eau, caractérisé en ce qu'il comprend un composé thérapeutiquement actif choisi dans la classe formée par un dérivé d'acide propionique analgésique, une benzodiazépine tranquillisante, un dérivé de nucléoside antiviral, une naphtoquinone antiprotozoaire, l'allopurinol, l'oxopurinol, un dérivé de 1,2,4-triazine anticonvulsivant et le triméthoprime (facultativement en combinaison avec le sulfaméthoxazole), conjointement avec une quantité efficace d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable pour former un comprimé sous enrobage pelliculaire qui est capable de se disperser dans l'eau dans les 5 minutes pour former une dispersion qui est capable de traverser un tamis à ouvertures de mailles de 710 Mm. 3.- Comprimé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est capable de se disperser dans liteau dans les 2 minutes. 4.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé en ce que la dispersion contient des particules ayant un spectre granulométrique de 100% au-dessous de 710 pm et de plus de 50% au-dessous de 300 Mm. 5.- Comprimé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la dispersion contient des particules ayant un spectre granulométrique de 100% au-dessous de 710 Mm, de plus de 70% au-dessous de 300 ,um et de plus de 50% au-dessous de 200 Mm. 6.- comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé actif est choisi dans la classe formée par l'acyclovir, la lamotrigine, le diazépam, le paracétamol, le 1-(B-Darabinofuranosyl)-5-prop-1-ynyl-uracile, la 2-[4-(4chlorophényl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphtoquinone, l'allopurinol, la 3' -azido-3 '-désoxythymidine, le 5-prop-1 ynyl-1- (5-triméthylacétyl-I3-D-arabinofuranosyl) uracile, le valinate de 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H(purin-9yl)méthoxy)éthyle, la 2',3'-didésoxy-5-éthynyl-3'fluorouridine, le 5-chloro-1-(2,3-didésoxy-3-fluoro-ssérythropento-furanosyl)uracile, le penciclovir, le famciclovir, le E-5-(2-bromovinyl)-l-8- arabinofuranosyluracile, le dextrométhorphan, la pseudoéphédrine, l'acrivastine, la triprolidine, la guaiphénésine, la dihydrocodéine, le phosphate de codéine et l'acide ascorbique. 7.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'argile gonflable comprend une smectite ou une attapulgite. 8.- Comprimé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la smectite est choisie dans la classe des montmorillonites. 9.- Comprimé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la montmorillonite est le Veegum F ou la bentonite. 10.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'argile gonflable est présente dans les granules du comprimé en une quantité de 0,25 à 60t p/p. 11.- Comprimé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'argile gonflable est présente dans les granules du comprimé en une quantité de 0,25 à 40% p/p. 12.- Comprimé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'argile gonflable est présente dans les granules du comprimé en une quantité de 1 à environ 10% p/p. 13. - Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient le constituant actif en une quantité de 5 à 90% p/p. 14.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il a la constitution générale : composé actif 5 à 90% p/p, argile gonflable 0,25 à 60% p/p, agent liant O à 25% p/p, agent de désintégration O à 20% p/p, charge soluble dans l'eau O à 95% p/p, charge insoluble dans l'eau O à 95% -p/p, agent mouillant O à 5% p/p, lubrifiant 0,1 à 5% p/p, colorants, arômes, édulcorants O à 10% p/p. 15.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé actif est l'acyclovir. 16.- Comprimé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'acyclovir est présent en une quantité de 40 à 98% p/p et l'argile gonflable est présente dans les granules du comprimé en une quantité de 0,5 à 40% p/p. 17.- Comprimé suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend 200 à 800 mg d'acyclovir et a la composition : acyclovir 70 à 90% p/p, povidone ou amidon prégélifié 0,25 à 5% p/p, Veegum F ou bentonite 0,5 à 30% p/p, cellulose microcristalline ou LHPC-LH11 5 à 25% p/p, amidon-glycolate de sodium O à 8% p/p, stéarate de magnésium 0,25 à 2% p/p, et constituants d'enrobage pelliculaire facultatif Opadry 0,1 à 2% p/p, polyéthylène glycol 8000 0,1 à 0,5% p/p. 18.- Comprimé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'il a la composition : acyclovir 75 à 85% p/p, povidone ou amidon prégélifié 0,5 à 2% p/p, Veegum F ou bentonite 0,5 à 10% p/p, cellulose microcristalline ou LHPC-LH11 5 à 15% p/p, amidon-glycolate de sodium O à 5% p/p, stéarate de magnésium 0,25 à 2,0% p/p, et constituants d'enrobage pelliculaire facultatif Opadry 0,25 à 1,0% p/p, polyéthylène glycol 8000 0,1 à 0,2% p/p. 19.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendication 1 à 14, caractérisé en ce que le composé actif est la lamotrigine. 20.- Comprimé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que la lamotrigine est présente en une quantité de 2 à 90t p/p et l'argile gonflable est présente dans les granules du comprimé en une quantité de 0,25 à 40% p/p 21.- Comprimé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend 25 à 200 mg de lamotrigine et a la composition : lamotrigine 30 à 50% p/p, carbonate de calcium 26 à 46% p/p, LHPC-LH11 ou cellulose microcristalline 5 à 30% p/p, Veegum F ou bentonite 0,25 à 30% p/p, povidone ou amidon prégélifié 1,0 à 8,0% p/p, amidon glycolate de sodium O à 8% p/p, stéarate de magnésium 0,25 à 2% p/p et constituants d'enrobage pelliculaire facultatif Opadry 0,1 à 2% p/p et polyéthylène glycol 8000 0,1 à 0,5 p/p. 22.- Comprimé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'il a la composition : lamotrigine 35 à 45% p/p, carbonate de calcium 31 à 41% p/p, LHPC-LHll ou cellulose microcristalline 5 à 15 p/p, Veegum F ou bentonite 0,25 à 10% p/p, povidone ou amidon prégélifié 2 à 5% p/p, amidon-glycolate de sodium 0 à 5% p/p, stéarate de magnésium 0,25 à 1% p/p et constituants d'enrobage pelliculaire facultatif Opadry 0,25 à 1% p/p et polyéthylène glycol 8000 0,1 à 0,2% p/p. 23.- Comprimé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend 5 à 50 mg de lamotrigine et a la composition : lamotrigine 3 à 13% p/p, lactose ou carbonate de calcium 50 à 60% p/p, LHPC-LHll ou cellulose microcristalline 20 à 35 p/p, amidon-glycolate de sodium O à 8% p/p, Veegum F ou bentonite 0,25 à 30% p/p, povidone K30 ou amidon prégélifié 1,0 à 8,0% p/p, docusate de sodium O à 0,5 plp, saccharine sodique O à 3% p/p, stéarate de magnésium 0,25 à 2% p/p et constituants d'enrobage pelliculaire facultatif Opadry 0,1 à 2,0% p/p et polyéthylène glycol 8000 0,1 à 0,5% p/p. 24.- Comprimé suivant la revendication 23, caractérisé en ce qu'il a la composition : lamotrigine 5 à 11% p/p, lactose ou carbonate de calcium 53 à 59% p/p, cellulose microcristalline ou LHPC-LH11 24 à 30% p/p, amidon-glycolate de sodium O à 5% p/p, Veegum F ou bentonite 0,25 à 10% p/p, povidone K30 ou amidon prégélifié 2 à 5% p/p, docusate de sodium 0,5 à 0,15% p/p, saccharine sodique 0,5 à 2% p/p, stéarate de magnésium 0,25 à 1% p/p et constituants d'enrobage pelliculaire facultatif Opadry 0,25 à 1% p/p et polyéthylène glycol 8000 0,1 à 2% p/p. 25.- Procédé de préparation d'un comprimé dispersable dans l'eau comprenant un composé thérapeutiquement actif choisi dans la classe formée par un dérivé d'acide propionique analgésique, une benzodiazépine tranquillisante, un dérivé de nucléoside antiviral, une naphtoquinone antiprotozoaire, l'allopurinol, l'oxopurinol, un dérivé de 1,2,4-triazine anticonvulsivant et le triméthoprime (facultativement en combinaison avec le sulfaméthoxazole), conjointement avec une quantité efficace d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en association du composé actif avec l'argile gonflable pour former un comprimé dispersable dans l'eau qui est capable de se disperser dans l'eau, dans les 3 minutes pour former une dispersion qui est capable de traverser un tamis à ouvertures de mailles de 710 Mm 26.- Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce- qSL'il compreni les stades a) de mélange, sous. forme sèche et finement divisée, - du. composé actif choisi dans la classe formée par un dérivé. l'acide propionique analgésique, une benzodiazépine tranquillisante, un dérivé de nucléoside antiviral, une naphtoquinone antiprotozoaire, 1' allopurinol, 1'oxopurinol, un dérivé zen de 1,2,4-triazine anticonvulsivant et le triméthoprime (facultativement en combinaison avec le sulfaméthoxazole) avec une quantité efficace d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable, facultativement avec addition d'un ou plusieurs autres excipients ou porteurs pharmaceutiques; b) d'addition d'une quantité d'un liquide pharmaceutiquement acceptable suffisante pour humecter le mélange sec; c) de granulation du mélange humide résultant pour en former des granules; d) de séchage des granules et facultativement de mélange des granules avec d'autres excipients ou porteurs facultatifs tels que des lubrifiants, agents de coulance, agents aromatisants et agents de désintégration; et e) de pressage des granules pour en former un comprimé qui est capable de se disperser dans l'eau dans les 3 minutes pour former une dispersion qui traverse un tamis à ouvertures de mailles de 710 pm. 27.- Granules pour un comprimé dispersable suivant l'une quelconque des revendications 1 à 24, caractérisés en ce qu'ils comprennent un composé thérapeutiquement actif choisi dans la classe formée par un dérivé d'acide propionique analgésique, une benzodiazépine tranquillisante, un dérivé de nucléoside antiviral, une naphtoquinone antiprotozoaire, 1' allopurinol, 1' oxopurinol, un dérivé de 1,2,4-triazine anticonvulsivant et le triméthoprime (facultativement en combinaison avec le sulfaméthoxazole), conjointement avec une quantité efficace d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable. 28.- Utilisation de granules suivant la revendication 27 dans la préparation d'un comprimé dispersable dans l'eau suivant l'une quelconque des revendications 1 à 24. 29.- Utilisation d'une argile gonflable pharmaceutiquement acceptable comme agent dispersant dans la préparation d'un comprimé dispersable dans l'eau suivant l'une quelconque des revendications 1 à 24. 30.- Argile gonflable dans l'eau pharmaceutiquement acceptable à utiliser comme agent dispersant pour des comprimés dispersables dans l'eau.