Brevet FR2664815A1 — publié le 19920124

La présente invention a pour objet un système matriciel autoadhésif pour la libération prolongée du piribédil qui assure la diffusion continue et progressive du principe actif par voie transcutanée. Le piribédil, composé de formule (I) N est un agoniste dopaminergique qui stimule les récepteurs à la dopamine et les voies dopaminergiques cérébrales utilisé dans le traitement des troubles psychocomportementaux de la sénescence cérébrale et des séquelles récentes ou tardives des accidents vasculaires cérébraux, du tremblement de repos extrapyramidal et dans les manifestations de l'artérite des membres inférieurs. Le piribédil était jusqu'alors administré par voie orale ou injectable. L'administration de ce principe actif par voie transcutanée présente j 5 l'avantage au plan pharmacocinétique d'une obtention rapide de taux plasmatiques élevés et constants, au plan métabolique d'éviter la métabolisation importante du principe actif par effet de premier passage hépatique et enfin au plan clinique de diminuer les doses administrées en améliorant l'efficacité, l'acceptabilité clinique et l'observance par une In seule application non traumatisante. ou 2 2664815 1 Les possibilités d'administration d'un médicament à travers la peau dépendent de -différents facteurs En particulier le composé ne doit pas altérer la peau d'une manière quelconque à la suite d'un contact prolongé et provoquer irritations, allergies ou sensibilisations, et doit pouvoir traverser une surface de peau assez petite à un débit de diffusion suffisant pour l'obtention de taux plasmatiques adaptés aux besoins thérapeutiques. Or, le piribédil satisfait à toutes ces exigences. Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet un système matriciel autoadhésif qui permet la libération prolongée du piribédil et son passage par voie transcutanée à travers une surface de peau déterminée, pendant une période prolongée et à un débit suffisant pour provoquer la stimulation des récepteurs dopaminergiques. Ainsi le système transdermique de piribédil permet d'améliorer les troubles psychocomportementaux de la sénescence cérébrale en particulier les fonctions mnésiques, la capacité de mémorisation, la vigilance et la capacité d'adaptation à l'environnement Il est également utile pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux, du tremblement de repos extrapyramidal, des accidents ischémiques rétiniens, des troubles cochléovestibulaires d'origine ischémique et enfin dans les manifestations de l'artérite des membres inférieurs. Depuis quelques années de nombreux brevets décrivent des systèmes pour l'administration de médicaments par voie transdermique à la circulation générale. En particulier, il existe des systèmes autoadhésifs dans lesquels le principe actif est directement dissous dans l'adhésif. D'autre part, il existe des systèmes matriciels dans lesquels le principe actif est à la fois dissous et dispersé à l'état particulaire; la préparation est alors rendue adhésive par l'enduction d'un adhésif en surface ou par un anneau situé autour de la matrice. Le système transdermique de libération prolongée du piribédil présente l'avantage d'allier les deux caractéristiques précedentes d'autoadhésion et de matrice contenant le piribédil dispersé et dissous dans une même base silicone élastomère adhésive. Les silicones élastomères présentent l'avantage, autres polymères de ne pas contenir d'antioxydants, stabilisants. par rapport aux plastifiants et En outre, ce système silicone élastomère adhésif est nouveau. Enfin, la libération du piribédil se fait de façon continue pendant toute la durée d'application du système à la peau. Le dispositif transdermique est constitué d'un film support occlusif en complexe polyéthylène/aluminium/polyester enduit d'une matrice silicone élastomère autoadhésive recouverte d'un film protecteur pelable. La matrice constitue un réseau polymérique susceptible de dissoudre le piribédil ayant un comportement autoadhésif permettant de maintenir en place le système pendant une période comprise entre 1 et 7 jours. Le squelette polymère est constitué d'un élastomère silicone de qualité médicale de formule générale: l n CH 3 _I CH = CH 2 OM' n dans laquelle M et M' sont les groupements: CH 3 CH 3 Si CH 3 ou CH 3 I CH 2 -=CH Si - CH 3 M ( L__ 4 2664815 La réticulation de ce polysiloxane est effectuée à chaud par hydrosilylation à l'aide de polysiloxane à fonction Si H en présence de platine comme catalyseur. Le pouvoir autoadhésif de la matrice est conféré par l'incorporation d'un deuxième silicone élastomère en solution dans un solvant organique approprié comme par exemple l'hexane ou le trichlorotrifluoroéthane à une concentration déterminée. Cet adhésif est constitué d'un mélange en proportions définies d'un polymère à basse viscosité ( 12000 à 15000 m Pa s) possédant des groupements silanols terminaux Si-OH et d'un silicone résineux triméthylsiloxysilicate tridimensionnel. En solution dans un solvant approprié, l'adhésif est produit par condensation entre les groupements silanols des deux polymères Les propriétés adhésives sont révélées par évaporation du solvant. Des promoteurs d'absorption peuvent enfin être ajoutés à la matrice. C'est le cas par exemple du lauryl sulfate de sodium. Les quantités du piribédil dans la matrice varient en fonction des doses nécessaires pour un type de patient particulier et sont comprises entre 10 et 500 mg. Les polysiloxanes utilisés sont biologiquement et pharmaceutiquement acceptables, non allergènes, insolubles dans l'organisme et non irritants pour les tissus avec lesquels ils sont en contact. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 12 g de piribédil sont incorporés progressivement à 42 g du silicone élastomère de qualité médicale (MDX 4-4210) sous agitation lente. L'ensemble obtenu est ensuite homogénéisé par passage sur un broyeur à trois cylindres. 1 66 g du silicone élastomère adhésif de qualité médicale en solution à 60 % dans l'hexane sont alors introduits au mélange précédent. Lorsque la viscosité du mélange a atteint la valeur adéquate par évaporation de l'hexane, le film support ocelusif en complexe polyéthylène/aluminium/polyester est enduit de ce mélange au moyen d'un étaleur à épaisseur réglable. La réticulation est alors réalisée en étuve ventilée pendant 1 h à 800 C. Un film protecteur pelable en polychlorure de vinyle est appliqué sur le système adhésif réticulé. La matrice autoadhésive est alors découpée de façon à obtenir des dispositifs transdermiques ronds de surface égale à 20 cm 2 ce qui correspond à 40 mg de principe actif par système. EXEMPLE 2: 12 g de piribédil sont incorporés à 42 g du silicone élastomère de qualité médicale (MDX 4-4210) sous agitation lente en présence de 0,6 g de lauryl sulfate de sodium La matrice est obtenue de la même façon que celle décrite dans l'exemple 1. La matrice autoadhésive est alors découpée de façon à obtenir des dispositifs transdermiques carrés de surface égale à 20 cm 2 ce qui correspond à 40 mg de principe actif par système. EXEMPLE 3: La réalisation du système transdermique est identique à celle décrite dans l'exemple 1. Un film protecteur pelable en polyester siliconé est alors appliqué sur le système adhésif réticulé. La matrice autoadhésive est enfin découpée de façon à obtenir des dispositifs transdermiques ronds de surface égale à 80 cm 2 ce qui correspond à 160 mg de principe actif par système. 6 2664815 a ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 4: Pour déterminer l'accessibilité du piribédil par voie transdermique, des études in vivo chez l'homme sain ont été effectuées. L'absorption du piribédil par voie transcutanée a été déterminée par dosage GC-MS des concentrations plasmatiques du principe actif lors de l'application du dispositif décrit dans l'exemple 3 pendant 72 heures. Les résultats de l'absorption de piribédil sont indiqués dans le schéma I. l O O L'allure de la courbe du schéma I montre que pour un dispositif transdermique donné, la concentration plasmatique de piribédil est constante pendant les 72 heures d'application du dispositif et s'établit très rapidement. REVENDICATIONS 1/ Système matriciel autoadhésif pour la libération prolongée du piribédil par voie transcutanée caractérisée en ce qu'il comprend un film support occlusif enduit d'une matrice autoadhésive recouverte d'un film protecteur pelable. 2/ Système matriciel autoadhésif de piribédil selon la revendication 1 caractérisé en ce que le squelette polymère de la matrice est constitué d'un silicone élastomère de qualité médicale dans lequel est dispersé le piribédil et éventuellement des promoteurs d'absorption. 3/ Système matriciel autoadhésif de piribédil selon la revendication 1 caractérisé en ce que la matrice est rendue autoadhésive par l'incorporation d'un deuxième silicone élastomère en solution dans un solvant organique. 4/ Système matriciel autoadhésif de piribédil selon la revendication 1 permettant la libération prolongée du piribédil pendant une période comprise entre 1 et 7 jours. / Système matriciel autoadhésif de piribédil selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 utile dans le traitement des troubles psychocomportementaux de la sénescence cérébrale, des accidents vasculaires cérébraux, du tremblement de repos extrapyramidal, des accidents ischémiques rétiniens, des troubles cochléovestibulaires d'origine ischémique et des manisfestations de l'artérite des membres inférieurs.