Brevet FR2666585A1 — publié le 19920313

NOUVEAUX PREGNADIENE-1,4 DIONE-3,20 ACETAL-16-17 ESTERS-21, PROCEDE POUR LEUR FABRICATION, COMPOSITIONS, ET METHODES POUR LE TRAITEMENT DES ETATS INFLAMMATOIRES La présente invention a pour but de présenter des composés pharmacologiquement actifs et un procédé pour l'obtention desdits composés et leurs intermédiaires. L'invention décrit également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits composés et leur utilisation dans le traitement des états inflammatoires. L'objectif de l'invention est de proposer en plus de certains glucocorticoïdes qui présentent, en combinaison, une activité antiinflammatoire élevée au niveau du site d'application et une activité systémique faible de gluco- corticoïde. Etant donné que Kendall et Reichaten ont découvert l'efficacité de la cortisone dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde (ce qui leur a rapporté le prix Nobel), des efforts ont été multipliés pour déterminer la structure de base responsable de l'effet des glucocorticoïdes et, de la même façon, son métabolisme et son mode d'action Depuis ce moment, il y a eu de nombreuses matières de synthèse diffé- rentes qui améliorent le potentiel d'activité du premier produit identifié. L'efficacité clinique des corticostéroïdes a conduit à leur isolement, leur identification et leur synthèse La manipulation de leurs structures de base a permis une large diversité d'analogues de synthèse, sur lesquels il y a eu une recherche avancée pour une plus grande efficacité et une augmentation du rapport effet théra- peutique/réaction systémique défavorable. Les effets de toxicité n'ont pas été diminués, et il est important sous cet aspect de souligner que les corticostéroïdes sont des produits ayant un effet pharmaco- logique net, mais ayant un fort pouvoir d'accumulation dans divers tissus, qui peut passer inaperçu jusqu'à la survenue soudaine d'une catastrophe. Dans tous les produits étudiés, les effets thérapeutiques et les effets sur le métabolisme des protéines et des glucides sont apparus simultanément, donnant l'impression que les effets recherchés et les réactions défavorables sont soumis à la médiation par le même type de récepteurs, et que ces récepteurs sont identiques pour tous les corticostéroïdes. Des modifications de la structure moléculaire peuvent provoquer des variations dans l'activité biologique des corticostéroïdes, par suite de modifications dans l'absorption, la liaison aux protéines, le métabolisme, l'excrétion, la biodisponibilité, et l'activité intrinsèque dans la biophase. L'introduction dans les années 50 des cortico- stéroïdes systémiques pour le traitement de l'asthme a constitué un événement marquant qui a été éclipsé par l'appa- rition d'effets secondaires Ce fait a conduit à solliciter les corticostéroïdes par inhalation, étant donné que l'on pensait que, par réduction de la quantité de médicament nécessaire pour lutter contre les symptômes, il serait alors possible de réduire les effets secondaires Les premières préparations de corticostéroïdes, développées sous la forme d'aérosols, étaient accompagnées d'une efficacité et d'effets secondaires systémiques variables. L'apparition de dérivés à activité élevée a permis la préparation de formulations topiques, présentant une activité relative élevée, combinée à une faible action systémique Il y a deux raisons à ce comportement: 1) bien que les produits puis;sent être absorbés par voie topique, ils sont rapidement métabolisés en des formes moins actives; 2) les doses recommandées sont celles qui ne produisent pas d'effet systémique, ne supprimant pas l'axe hypothalamo- pituitaire-surrénal à l'intérieur de la plage thérapeutique utilisée. Les corticostéroïdes utilisés sous la forme d'aérosols, qui ont montré un effet fortement positif sont: le dipropionate de béclométhasone, le valérate de bêta- méthasone, le budésonide, le flunisolide, et le triamcinolone15 acétonide. Cette philosophie de tentative de séparer les effets locaux des effets systémiques a entraîné l'examen d'une série de dérivés de corticostéroïdes ayant une action topique distincte et un effet systémique faible ou nul. Les objectifs de cette série sont affectés de façon catégorique par les facteurs suivants: a) concentration élevée dans la biophase (récepteurs superficiels pulmonaires ou cutanés); b) faible absorption topique; c) faible absorption gastro-intestinale; d) sensibilité élevée aux oxydases hépatiques et autres enzymes inhibitrices; e) demi-vie courte; f) faible activité intrinsèque ou systémique. L'objectif de cette invention a été de se rapprocher aussi étroitement que possible de ce médicament dans lequel tous les facteurs précédents se rencontrent pour produire le corticostéroïde topique idéal, sachant que malgré ses inconvénients, cet agent thérapeutique continue à avoir un grand avenir devant lui. Un plan a été conçu pour trouver certains dérivés de corticostéroïdes qui associent une activité pharmaco- logique topique intense avec des effets systémiques nuls ou minimaux. Dans la synthèse des acétals-16,17 des cortico- stéroïdes, un mélange d'épimères est obtenu en relation avec la formation d'un nouveau centre d'asymétrie au niveau du carbone C-22 La séparation des deux épimères s'effectue par chromatographie sur colonne (CL) ou par des techniques d'HPLC préparatives, ce qui la rend difficile à appliquer à l'échelle industrielle en raison des quantités limitées de produit qui peuvent être traitées dans chaque procédé unitaire Dans le procédé présenté ici, l'un des épimères ( 22 S) (l'épimère le plus actif) est obtenu par le procédé d'hydrolyse-cétalisation à partir d'esters formés sur les hydroxyles en C-16, C-17 et C-21, l'ester en C- 21 ne subissant pas d'hydrolyse En fonction du catalyseur sélectionné, il est possible de choisir entre l'obtention du mélange des épimères ( 22 R,S) et l'obtention sélective de l'épimère ( 22 S) Aucun procédé de ce type n'a été décrit. La demande de brevet européen N O O 164 636 propose un procédé de transcétalisation à partir des acétonides par conversion de ces acétonides en acétals, en présence d'aldéhydes et d'acide fluorhydrique ou chlorhydrique en milieu aqueux. Dans le principe, l'acide fluorhydrique est utilisé à des températures se situant généralement entre O et -300 C, ce qui permet d'obtenir des épimères des acétals formés Il n'a pas été trouvé d'autres publications qui décrivent la sélectivité vis-à-vis de l'un ou l'autre épimère. Le procédé qui fait l'objet de l'invention offre lla possibilitél d'obtenir l'épimère ( 22 S) ou des mélanges ( 22 R,S) d'acétals à partir de triesters préalablement choisis tout en maintenant le radical souhaité en C-21, ces esters étant faciles à obtenir Le procédé est effectué à la tempé- rature ambiante, à l'aide de solutions d'H Cl sec dans des solvants organiques anhydres L'obtention de l'épimère R est traitée par chromatographie HPLC préparative en partant du mélange ( 22 R,S). L'encombrement stérique du radical acyle introduit et le catalyseur spécifique rendent difficile la formation de l'épimère ( 22 R) Si le catalyseur choisi est extrêmement actif, des mélanges de ces isomères sont obtenus Cette caractéristique d'encombrement s'accompagne d'une augmen- tation du temps de réaction, mais ne provoque pas de dété- rioration de la formation du produit final par hydrolyse, réactions secondaires, etc, dans les conditions conformes à celles dans lesquelles le procédé a lieu. Le procédé n'utilise pas de réactifs très corrosifs ou dangereux, comme c'est le cas avec le fluorure d'hydro- gène, ni de températures extrêmes (au-dessous de zéro), caractéristiques qui sont plus utiles pour une production à l'échelle industrielle. Les composés conformes à l'invention sont caractérisés par la formule: CH 20-R 2 2 2 HO 3 CH o I F R 1 représente les radicaux suivants -CH 2-C Hz-CH 2-CH,, -CH-CH 3 -CH-CHI-CH 3 / \ CH 3 CH 3 leti R 2 représente les radicaux 0 O -C -CH 3, -C -CH-CH 3, J CH 3 et par la formule: CH 2 O-R HO CH C o/ C H (II) R 1 représente les radicaux: -CH 2-CH 2-CH 2-CH,, -CH -C Hz-CH 3, ,x I CH 3 R 2 représente les radicaux: O O -C -CH 3, -C -CH -CE 3 CH 3 Chacun des ces composés peut exister sous deux formes diastéréoisomères, lesquelles, en fonction des formules générales (I) et (II), seront symbolisées de la manière suivante: (s a 3 lpui Tds) u (A) H O Ou TH z z l 1 Hd-0 HO (U ax 989999 Z OH HO OH s I HO H 0-R 2 - I _ H O s, HO CH 3 CO R CH c'H (VI) (Epimère R) Dans les diastéréoisomères (III), (IV), (V) et (VI), la configuration différente correspond au C-22 (carbone asymétrique) Ces diastéréoisomères sont appelés épimères S et R. Les composés de cette invention sont préparés par hydrolyse-cétalisation avec un catalyseur approprié convenable qui sera indiqué dans les cas correspondants à partir des composés triestérifiés en C-16, C-17 et C- 21, dont la structure est indiquée ci-après: CH -OR I 2 CH I C=O HO CH 3 OR YF 0 ' CH O O-R ou Ik O CH C 3 O HO X OR (VIII) CH i 3 | OR /I) o R correspond à un radical acétyle ou isobutyle. Les composés intermédiaires des formules (VII) et (VIII) sont préparés à partir de leurs dérivés hydroxylés correspondants par acylation de l'anhydride approprié dans un milieu basique Ces dérivés correspondent à ceux ayant les hydroxyles estérifiés sur les carbones C-16, C-17 et C- 21. L'hydroxyle sur le carbone il n'est pas estérifié dans les conditions suivant lesquelles l'acylation se produit; avec seulement certains anhydrides, de faibles quantités de l'ordre de 1 % sont produites, lesquelles sont traitées comme impuretés et en tant que telles sont éliminées pendant la purification Si la quantité d'anhydride présente dans la réaction est contrôlée, l'ester formé sur l'hydroxyle du C-11 est produit en des quantités à l'état de traces Ainsi, le nombre de moles de l'anhydride correspondant ne doit pas dépasser 25 fois le nombre de moles du corticostéroïde, de sorte que l'acylation ne se produise pas sur l'hydroxyle du C-11 ou soit aussi limitée que possible, comme cela a été indiqué au préalable La température de la réaction est un autre facteur important, et les conditions idéales pour l'acylation des hydroxyles en C-21, C-16 et C- 17 sont des températures se situant dans la plage de 15-450 C Au-dessus de cette température, une proportion plus importante de produit tétraacylé peut être obtenue. Le temps de réaction ne doit pas dépasser quatre heures, et le temps convenable pour la majorité des cortico- stéroïdes et anhydrides utilisés va de 1,5 à 2 heures. La pyridine, le dioxanne ou le DM 50 sont préfé- rables comme solvants par rapport aux autres produits possibles pour obtenir une solubilité plus grande et, en particulier, la pyridine est la plus appropriée en raison de son caractère basique intrinsèque. Une fois acidifié et extrait par des solvants organiques non miscibles à l'eau, le mélange réactionnel est concentré, lavé et recristallisé pour obtenir le composé correspondant, acylé sur les hydroxyles en C-16, C- 17 et C-21. La purification par la méthode de lavage et recristallisation utilisée donne une pureté supérieure à 95 %, ce qui est utile pour l'application en tant que produit intermédiaire dans le procédé de formation de l'acétal conforme au mode opératoire qui est l'objet de l'invention. CHOH I _ CH C=O OH R CH + R .3 OH X HO O' x, o R 1 = -CH 3, -CH-CH 3 CH 3 CH 3 _ 10 CH 20 1 CH C=O 3 1 1 \ O C-R o C -o' J XX O et X 1 = X 2 = H ou F Les composés représentés par les formules (I), en tant de III + IV, (II), en tant que V + VI, (III) et (V) sont obtenus par hydrolyse des esters en C-16 et C-17 par l'acide chlorhydrique dissous dans le solvant qui est utilisé comme véhicule pour la réaction en milieu anhydre et avec un cata- lyseur spécifique pour orienter la réaction de cétalisation 1 C 1 i vers l'épimère S ou le mélange des épimères R et S en présence de l'aldéhyde correspondant. Les solvants généralement utilisés sont: le dioxanne, le chlorure de méthylène et le chloroforme, tous anhydres Cependant, le dioxanne est le plus largement utilisé pour ce type de réaction Le choix du solvant a un rapport avec la proportion des épimères dans le mélange, étant donné que des catalyseurs plus doux orientent la réaction vers la production d'un épimère simple, alors que des catalyseurs plus actifs fournissent un mélange d'isomères qui avoisine le rapport de 1/1 Le choix du solvant peut légèrement modifier cette proportion En fonction des caractéristiques du rapport des épimères que l'on souhaite obtenir, les catalyseurs utilisés sont l'acide p-toluène- sulfonique, fournissant l'épimère S en tant que produit majeur dans un rendement de 98-99 %, et l'acide perchlorique en solution à 70 % dans de l'acide acétique glacial, fournissant un mélange des épimères à la fois R et S dans un rapport de 40/60 sans distinction.20 Lorsque l'on conduit la réaction sans catalyseur, les temps de réaction sont fortement allongés, et, par conséquent, il n'est pas pratique d'effectuer la réaction dans ces conditions; de plus, une quantité plus importante d'impuretés est obtenue Dans ce cas, l'un des isomères, l'épimère S, serait obtenu, présent en tant que fraction majeure par comparaison avec l'épimère R. La réaction est effectuée sur les esters en C-16 et C-17 par hydrolyse en présence d'acide chlorhydrique, avec la réaction ultérieure de l'aldéhyde dans ces positions, pour former l'acétal correspondant Par conséquent, une hydrolyse sélective a lieu, étant donné que l'ester formé en C-21 n'est pas hydrolysé dans les conditions mentionnées, de sorte que le triester doit être choisi afin de conserver le radical qui est concerné en C-21. CH 2-OR I O R O R o+' + R -C O F Dioxanre HC 1 Ci Ts OH Ts OH H 2-OR C=O AH I o: R correspond à un radical acétyle ou isobutyle; R 1 représente les radicaux suivants: -CH 2-CHI-CH 2-CH,, -CH-CH 3, CH CH 3 -CH-CHI-CH 3 CH C Hn 3 Il en est de même pour la formule (VIII): CH, -OR CH C=O R O R + R 1 -Cv Dioxanne H Cl b Cl O 4 H Ts OH CH"-OR _CH 3 '= d o: R correspond à un radical acétyle ou isobutyle; R représente les radicaux suivants: -CH,-CH:-CH 2-CH 3 -CH-CH 2-CH 3 CH 3 La réaction est conduite à la température ambiante ( 10-20 C), à la condition que la solubilité du triester utilisé le permette Des températures dépassant 250 C activent des réactions secondaires et la désacylation partielle du C-21. Le temps de réaction varie entre 100 et 200 heures, en fonction des corticostéroïdes de départ, des agents d'acy- lation, et des aldéhydes utilisés, et il est nécessaire d'atteindre un équilibre entre la formation maximale de l'épimère ou du mélange d'épimères et les réactions secon- daires qui se produisent. Une fois que l'acide en excès a été neutralisé, le lproduitl brut est extrait par du chlorure de méthylène, et la phase organique est séparée, puis concentrée sous vide. Le produit est cristallisé dans un mélange éther éthylique/ éther de pétrole, et il est finalement purifié par traitement dans une colonne chromatographique avec du Sephadex LH-20 ou LH-60 comme phase stationnaire et un mélange de solvants organiques, par exemple, heptane/éthanol, ou un mélange de solvants organiques et d'eau, dans une proportion qui peut se situer dans une plage entre 90/10 et 98/2 pour l'heptane/ éthanol et 70/30 pour l'éthanol/eau, comme phase mobile Il peut y avoir également des modes opératoires ultérieurs de purification impliquant un lavage ou une reprécipitation avec des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, l'eau, etc En utilisant ceux- ci individuellement ou dans des mélanges binaires ou ter- naires, tels que dioxanne/eau ou éthanol/acétone/eau dans des proportions appropriées, une purification de l'ordre de 99,5- 99,9 % est obtenue Ainsi, dans le cas considéré, on-rézaliie un procédé de purification avec des mélanges ternaires d'alcool éthylique/acétone/eau, qui, par dissolution du produit dans des solvants organiques et précipitation ultérieure par addition de la proportion correspondante d'eau dans des conditions d'agitation très spécifiques, très énergiques, et un temps d'addition très lent, entre autres facteurs, a conduit à une purification d'un point de départ de 85-90 % à une pureté de 99,99 %. La purification par chromatographie sur colonne n'est pas appropriée pour une production à l'échelle indus- trielle Dans ce type d'opération, on peut utiliser des procédés de purification industrielle fine qui rendent très complet le procédé d'obtention de ce type de composé. En fonction du site d'application, et avec l'objectif de parvenir à une disponibilité optimale de l'ingrédient actif, différentes formulations galéniques ont été préparées pour l'administration topique des composés conformes à cette invention. Une disponibilité optimale pour des formulations percutanées est obtenue avec un système de solvants à base de glycol (propylène glycol et butanediol-1,3), seuls ou en35 combinaison avec de l'eau Il est également possible de dissoudre les stéroïdes complètement ou partiellement dans une phase lipophile, à l'aide d'un agent tensio-actif comme agent de solubilisation Des compositions percutanées se présentent sous la forme de pommades, de crème huile-dans- eau, de crème eau-dans-huile ou de lotion Le principe actif peut être présent dans les précédentes compositions pharma- ceutiques en solution, en phase dispersée continue, ou sous la forme de matières solides micronisées. Le système aérosol est mis au point d'une manière telle que chaque dose délivrée contienne 100-1000 pg (de préférence, 20-250 Lg) du stéroïde actif Les stéroïdes les plus actifs sont administrés à la partie inférieure de la plage de dosage Le stéroïde micronisé doit se présenter sous la forme de particules sensiblement inférieures à 5 pm. Dans l'aérosol pressurisé, la substance est mise en suspen- sion dans un mélange gazeux propulseur avec l'aide d'un dis- persant, tel que le trioléate de sorbitan, l'acide oléique, la lécithine, ou le sel de sodium de l'acide dioctylsulfo- succinique. L'invention sera davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants Les masses moléculaires des produits correspondants ont été confirmées par spectro- métrie de masse, et les points de fusion (non-corrigés), déterminés avec une unité de Buchi Les analyses par HPLC ont été effectuées dans les conditions suivantes: Appareil: Hewlett-Packard 1084 A Détecteur UVD ( 243 nm vx 430 nm) Colonne: 200 x 4, 6 mm Phase stationnaire:Lichrosorb C 18 ( 5 gm) Phase mobile: Ethanol: eau ( 0,5 ml/min) Température: 350 C Injection: 5 &l de solution d'éthanol à 2 mg/ml. SYNTHESE DE DERIVES TRIACYLES EN C-16, C-17 ET C-21 EXEMPLE I Préparation de la prégnadiène-1,4 dione-3,20, tris-(méthyl-2 oxo-1 propoxy)-16,17,21 hydroxy-11 ( 11 p,16 a) ml de pyridine et 21,6 g d'anhydride iso- butyrique (équivalent à 0,13 mole) sont placés dans un réacteur de 500 ml équipé qu'une agitation mécanique; tout en agitant énergiquement, 10 g ( 0,026 mole) de prégna- diène-1,4 dione-3,20, tétrahydroxy-11,16,17,21 ( 11 p,16 a) sont ajoutés progressivement, par fractions, à la température ambiante Le temps d'addition du corticostéroide correspond approximativement à 25-30 minutes Une fois que ledit corticostéroide a été dissous à la température ambiante, l'agitation est poursuivie pendant une période de temps se situant dans la plage d'entre 1,5 et 2 heures jusqu'à ce que l'estérification des hydroxyles en C-21, C-16 et C-17 soit achevée Après achèvement de la réaction, 150 ml d'une solution aqueuse d'H Cl à 10 % sont ajoutés, et l'agitation du mélange réactionnel est poursuivie pendant 30 minutes; par la suite, ledit mélange est traité trois fois par les 88 ml de chlorure de méthylène, afin d'extraire le triester, et la phase organique est lavée trois fois avec 100 ml d'eau à chaque fois, séchée sur sulfate de magnésium anhydre pendant 12 heures et concentrée sous vide dans un évaporateur rotatif, et conduit à un produit brut qui est traité par ml d'éther éthylique et 200 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60) L'agitation du précipité obtenu est poursuivie pendant 1 heure, et finalement le produit est filtré et recristallisé dans un mélange 4/1 éther de pétrole ( 40/60)/éther éthylique, ce qui permet d'obtenir un rendement de 13,3 g et une pureté de 97,5-98 %. CCM: Toluène/acétate d'éthyle 30/40, Rf = 0,61. EXEMPLE II Préparation de la prégnadiène-1,4 dione-3,20, tris-(méthyl-2 oxo-1 propoxy)-16,17,21 difluoro-6,9 hydroxy-11 ( 6 a,11 f,16 a) 80 ml de pyridine et 19,2 g ( 0,12 mole) d'anhydride isobutyrique sont placés dans un réacteur de 500 ml, et progressivement, le mélange réactionnel étant maintenu à C, 10 g ( 0,024 mole) de prégnadiène-1,4 dione-3,20, difluoro-6,9 tétrahydroxy-11,16,17,21 ( 6 a,11 f,16 a) sont introduits d'une manière telle qu'aucune quantité supplé- mentaire n'est ajoutée avant que la fraction précédente n'ait été dissoute Le temps de dissolution de la fluocinolone est équivalent à approximativement 2 heures Une fois dissoute, l'agitation de la solution est poursuivie pendant 3 heures à 40 C La CCM du mélange réactionnel indique le moment o la totalité du corticostéroïde a réagi Une fois que le temps indiqué s'est écoulé, le produit est refroidi et 80 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % sont ajoutés après que le refroidissement ait été réalisé Le mélange réactionnel est extrait 4 fois par 40 ml de chloroforme à chaque fois, l'extrait dans le chloroforme est lavé 4 fois avec 40 ml d'eau, et l'extrait est séché sur Mg SO 4 Il est ensuite amené à siccité dans un évaporateur rotatif, et précipité et recristallisé dans un mélange éther éthylénique- éther de pétrole (fraction 40/60), ce qui permet d'obtenir un rendement de 12,1 g et une pureté de 95 %. CCM: solvant: toluène/acétate d'éthyle 30/40, Rf = 0,48. EXEMPLE III Synthèse de la prégnadiène-1,4 dione-3,20, tris-(acétyloxy)-16,17,21 hydroxy-1 l ( 11 p,16 a) Dans un réacteur de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique et d'un entonnoir d'addition, 10 g ( 0,026 mole) de prégnadiène-1,4 dione-3,20, tétrahydroxy-11,16,17,21 ( 11 p,16 a) sont dissous dans 30 ml de pyridine sous agitation énergique 13,5 g ( 0,13 mole) d'anhydride acétique sont introduits d'une manière telle que l'addition ait lieu en l'espace de 10 minutes et que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 20 C Une fois que l'anhydride acétique a été ajouté, l'agitation est poursuivie pendant 1 heure (la CCM ou 1 'HPLC sur un échantillon indiquera la fin de la réaction par la disparition du corticostéroide de départ) Le temps de réaction ne doit pas être prolongé au- delà de la période indiquée afin d'empêcher l'acylation sur l'hydroxyle en C-11 Après l'achèvement de la réaction, ml d'une solution aqueuse à 10 % d'H Cl sont ajoutés, en maintenant le mélange réactionnel pendant 30 minutes avec agitation Par la suite, en trois fois, 75 ml de chlorure de méthylène (à chaque fois) sont ajoutés pour extraire le triester formé La solution de l'extrait organique est lavée 3 fois avec 100 ml d'eau (à chaque fois), et est maintenue pendant 12-14 heures avec du Mg SO 4 anhydre pour sécher ladite solution. La concentration à siccité de l'extrait organique donne une huile qui est traitée par un mélange 1/3 éther éthylique/éther de pétrole (fraction 40/60) Le précipité obtenu est recristallisé dans un mélange 1/4 chlorure de méthylène/éther de pétrole, ce qui permet d'obtenir 12,5 g de prégnadiène-l,4 dione-3,20, tris-(acétyloxy)- 16,17,21 hydroxy-1 l ( 113,16 a) de 98-98,5 % de pureté. EXEMPLE IV Formation de la prégnadiène-l,4 dione-3,20, tris (acétyloxy)-16,17,21 difluoro-6,9 hydroxy-ll ( 6 a,113,16 a) 10 g de prégnadiène- l,4 dione-3,20 difluoro-6,9 tétrahydroxy-11,16,17,21 ( 6 a,11 p,16 a) ( 0,024 mole) sont dissous dans 110 ml de pyridine chauffés à 50 C pour faciliter la dissolution dans un réacteur de 500 ml, équipé d'une agitation mécanique Q d'un thermomètre et d'un10 entonnoir d'addition; le mélange est refroidi, et une fois que le corticostéroide est complètement dissous, 19,4 g ( 0,19 mole) d'anhydride acétique sont lentement ajoutés sous agitation énergique ( 45 C), en continuant à agiter pendant 3 heures et par la suite pendant 1 heure de plus à 45 O C. Cette période de temps peut être prolongée quelque peu Un échantillon en CCM ou par HPLC indiquera la fin de la réaction Par la suite, 300 ml d'une solution aqueuse d'H Cl à 10 % sont introduits, en poursuivant l'agitation du mélange pendant 45 minutes; finalement, le triester formé est extrait trois fois par 80 ml de chlorure de méthylène (à chaque fois), et l'extrait organique est maintenu sur Mg SO 4. La solution est évaporée à siccité, et l'huile obtenue est traitée par 50 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60) sous agitation pendant 1 heure. Le précipité obtenu est recristallisé dans un mélange 1/4 éther éthylique/éther de pétrole, ce qui permet d'obtenir 11,8 g de prégnadiène-l,4 dione-3,20 tris- (acétyloxy)-16,17, 21 difluoro-6,9 hydroxy-ll ( 6 a,llp,16 a) avec une pureté de 96,5 %. La structure et les propriétés spectroscopiques significatives des composés dont la synthèse est décrite dans les exemples ci-dessus sont exposées dans le Tableau I. FORMATION DES DERIVES ( 22 R,S) ET ( 225) EXEMPLE V Synthèse de la ( 22 R,S)-prégnadiène-l,4 dione-3,20, llcyclohexylméthylidynelbis (oxy)l-16,17 hydroxy-ll( 2-méthyl-1 oxo-1 propoxy)-21 ( 113,16 a) ml de dioxanne anhydre sont placés dans un réacteur de 500 ml équipé d'une agitation mécaique et d'un entonnoir d'addition, et 8 g ( 0,014 mole) de prégnadiène-l,4 dione-3,20, tris-(méthyl-2 oxo-lpropoxy)-16,17,21 hydroxy-11 ( 11 i,16 a) sont dissous dans celui-ci; par la suite, le mélange est agité pendant 30 minutes, et 45 ml d'un mélange dioxanne-H Cl contenant 13 % d'HC 1 gazeux sont ajoutés lentement, et finalement, goutte à goutte, 1 ml d'acide perchlorique à 70 % dans de l'acide acétique glacial (prenant une couleur rougeâtre) est maintenu pendant 190 heures avec agitation, puis chauffé à 40 C pendant 12 heures Il est possible d'estimer si la réaction est complète ou non avec une partie aliquote du produit réactionnel, en analysant un échantillon par HPLC dans les conditions spécifiées ci-après. Une fois que le triester a disparu du mélange réactionnel, la réaction est considérée comme étant achevée; en ajoutant 200 ml de chlorure de méthylène, le mélange est traité par 500 ml de K 2 CO 3 à 5 % en solution aqueuse, sous agitation énergique dans un entonnoir de séparation, et le mélange organique est lavé trois fois avec 80 ml d'eau (à chaque fois) Une fois décantée, la phase organique est maintenue sur du Mg SO 4 anhydre en vue du séchage, et elle est concentrée à siccité sur un évaporateur rotatif; il reste une huile, laquelle, après traitement par 25 ml de chlorure de méthylène et 150 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60) fournit 8,52 g de produit brut que l'on purifie soit par recristallisation dans un mélange éther éthylique/éther de pétrole, soit en le faisant passer à travers une colonne avec du Sephadex LH-20 comme phase stationnaire et du chloroforme exempt d'éthanol comme phase mobile, ce qui permet d'obtenir 8 g de ( 22 R,S)-prégnadiène-l,4 dione-3,20, l(cyclohexyl- méthylidyne)-bis (oxy)l-16,17 hydroxy-11 (méthyl-1 oxo-1 propoxy)-21 ( 111,16 a) à une pureté de 98,5-99 % et avec une proportion d'épimères de 45/55 % à 50/50 %. Le mélange des épimères est résolu par une HPLC préparative, à l'aide d'une colonne de Lichrosorb RP-18 à 7 gm ( 250 x 10 mm de diamètre interne) et un mélange éthanol/eau comme phase mobile, ce qui permet d'obtenir l'épimère ( 22 R) pratiquement pur et l'épimère ( 22 S) à une pureté supérieure à 99 %. Le produit contenant le mélange ( 22 R,S) peut être également purifié sans avoir à utiliser de chromatographie sur colonne par une méthode qui est décrite dans l'exemple suivant. EXEMPLE VI Obtention de la ( 22 S)-prégnadiène-1,4 dione-3,20 llcyclohexylméthylidynel bis (oxy)l-16,17 hydroxy-ll (méthyl-2 oxo-1 propoxy)-21 ( 11 p,16 a) 55 ml de dioxanne anhydre sont placés dans un réacteur de 500 ml et 8 g ( 0,014 mole) de prégnadiène-1,4 dione-3,20, tris-(méthyl-2 oxo-l propoxy)-16,17,21 hydroxy-ll ( 11 p,16 a) et 4,3 g ( 0,038 mole) de cyclohexane carbaldéhyde sont dissous, en ajoutant ensuite 1 g d'acide p-toluène- sulfonique et 50 ml d'un mélange dioxanne-H Cl (contenant 13 % d'H Cl gazeux), qui est introduit lentement en l'espace de minutes L'agitation est poursuivie pendant 200 heures, et la fin de la réaction peut être estimée par analyse du mélange en HPLC dans les conditions indiquées ci-après Une fois que l'acétal est formé, 200 ml de Cl 2 CH 2 sont ajoutés au mélange réactionnel et traités par 500 ml de K 2 CO 3 à 5 % en solution aqueuse pour éliminer l'acidité A la suite de cette élimination, le produit est lavé trois fois avec 80 ml d'eau; la solution est séchée sur Mg SO 4 et amenée à siccité dans un évaporateur rotatif L'huile obtenue est traitée par ml de C 12 CH 2 et 50 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60). Le solide recueilli, à raison de 5,3 g, est purifié par la méthode décrite ci-après. 5,2 g de produit brut sont dissous dans 300 ml d'éthanol à 96 et 50 ml d'acétone dans un récipient de 500 ml équipé d'une agitation mécanique énergique et d'un entonnoir d'addition 80 ml d'eau sont lentement ajoutés goutte à goutte sous agitation énergique, de telle sorte que le procédé d'addition soit achevé en l'espace de 6 heures. Une fois que toute l'eau a été ajoutée, le précipité formé est agité pendant 2 heures, filtré et lavé avec de l'eau, et le produit séché dans un four à 40 C, ce qui permet d'obtenir 4,5 g de ( 22 S)-prégnadiène-l,4 dione-3,20, l(cyclohexyl- méthylidyne)-bis (oxy)l-16,17 hydroxy-ll (méthyl-1 oxo-l propoxy)-21 ( 11 p,16 a) à une pureté supérieure à 99 %. Cette méthode est étendue, avec de petites modifi- * cations, à la purification des composés restants, et n'est pas limitée aux exemples indiqués Il est également possible d'employer une purification sur colonne à l'aide de Sephadex LH-20 comme phase stationnaire, et de chloroforme exempt d'éthanol comme phase mobile Dans les limites de cette purification, il y a respectivement une première fraction très pure de l'épimère S et une deuxième fraction dans laquelle le rapport des isomères R et S peut se situer dans la plage de 2/98 %. EXEMPLE VII Formation de la ( 22 R,S) prégnadiène-l,4 dione-3,20, (acétyloxy)-21 hydroxy-ll (pentylidène) bis (oxy)-16,17 ( 11 p,16 a) 8 g ( 0,016 mole) de prégnadiène-l,4 dione-3,20 tris-(acétyloxy)-16,17, 21 hydroxy-ll ( 11 p,16 a) sont dissous dans 60 ml de dioxanne anhydre dans un récipient de 500 ml, équipé d'un thermomètre, d'une agitation mécanique, d'un entonnoir d'addition et d'un bain-marie; par la suite, 4 g ( 0,046 mole) de valéraldéhyde sont ajoutés et, lentement, goutte à goutte, sous agitation énergique, 60 ml d'un mélange dioxanne-H Cl (contenant 13 % d'H Cl gazeux) Une fois que l'addition du dioxanne est achevée, 1 ml d'acide perchlorique à 70 % dans l'acide acétique glacial est introduit, en chauffant le produit à 500 C pendant 200 heures Le passage d'un échantillon en CCM ou HPLC indiquera si la réaction est complète ou non, par l'apparition de deux pics des épimères et la disparition du triester de la réaction Après l'achè- vement de la cétalisation, 175 ml de chloroforme sont ajoutés, en agitant énergiquement le mélange dans un entonnoir de séparation avec 510 ml de solution aqueuse de K 2 Co 3 à 5 % Si un p H au-dessous de 6 persiste dans la phase organique, un traitement additionnel par une solution aqueuse de K 2 C 03 est effectué jusqu'à ce que l'acidité en excès soit éliminée La phase organique est lavée trois fois avec 100 ml d'eau (à chaque fois), et est maintenue pendant 14 heures sur Mg SO 4; la phase organique filtrée est amenée à siccité dans un évaporateur rotatif, fournissant une huile qui, lorsqu'elle est traitée par 50 ml d'éther éthylique et 170 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60), donne une matière solide brute de 6,5 g. Le mode opératoire suivant est effectué pour la purification de ce produit: Un mélange de 39 ml d'acétone, 65 ml d'éthanol à 960 et 104 ml d'eau est placé dans un récipient de 250 ml, et 6,5 g du produit obtenu auparavant sont mis en suspension sous agitation énergique, et cette agitation est poursuivie pendant 3 heures; le produit est ensuite filtré, lavé avec de l'eau, et séché dans un four à 450 C, ce qui donne 5,7 g de ( 22 R,S) prégnadiène-1,4 dione-3,20, (acétyloxy) -21 hydroxy-11 (pentylidène)-bis-(oxy)-16,17 ( 113,16 a) à, une pureté de 99,5 % Le rapport des épimères R/S est de 45/55. La résolution des épimères est obtenue d'une manière analogue conformément aux caractéristiques indiquées dans l'Exemple V. EXEMPLE VIII Formation de la ( 22 S)-prégnadiène-1,4 dione-3,20 (acétyloxy)-21 hydroxy-11 (pentylidène)-bis-(oxy)-16,17 ( 118,16 a) 8 g ( 0, 016 mole) de prégnadiène-1,4 dione-3,20, tris-(acétyloxy)-16,17,21 hydroxy-11 ( 11 a,16 a) sont dissous dans 65 ml de dioxanne anhydre dans un réacteur de 500 ml équipé d'une agitation mécan-ique et d'un entonnoir d'addi- tion, et, par la suite, 4 g ( 0,046 mole) de valéraldéhyde et 1,2 g d'acide p-toluènesulfonique sont introduits, et l'on fait suivre par l'addition goutte à goutte, sous agitation énergique, de 60 ml d'un mélange dioxanne-H Cl ( 13 % en poids d'H Cl) Une fois cette addition effectuée, l'agitation du produit est poursuivie à 50 C pendant la période de temps nécessaire pour que le triester disparaisse du mélange réactionnel La réaction est suivie par HPLC, ce par quoi la formation de l'épimère S est parfaitement visualisée La CCM ne révèle que l'élimination du triester, de telle sorte que la première méthode soit davantage recommandée Le temps de réaction varie entre 100 et 150 heures Le mélange réac- tionnel est ensuite traité par 120 ml de chloroforme et 60 ml de chlorure de méthylène La solution organique est traitée par une solution de K 2 CO 3 à 5 %, afin d'éliminer l'acidité en excès, et elle est lavée trois fois avec de l'eau; on élimine l'eau résiduelle en laissant la solution reposer sur du Mg SO 4 anhydre La phase organique est amenée à siccité, et le produit brut sous la forme d'une huile est traité par un mélange de 25 ml d'éther éthylique, 25 ml de chlorure de méthylène et 175 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60). 4,5 g de matières solides sont obtenus, lesquelles sont purifiées conformément à la méthode suivie dans l'exemple précédent. EXEMPLE IX Formation de la ( 22 R,S)-prégnadiène-l,4 dione-3,20 (cyclohexyl méthylidyne)-bis-(oxy)-16,17 difluoro-6,9 hydroxy-11 (méthyl-1 oxo-1 propoxy)-21 ( 113,16 a) ml de dioxanne anhydre chauffés dans un bain- marie à 35 C sont placés dans un réacteur de 500 ml équipé d'un bainmarie, d'un entonnoir d'addition, et d'une agitation mécanique; sous agitation, 8,8 g ( 0,014 mole) de prégnadiène-1,4 dione-3,20, tris-(méthyl-2 oxo-1 propoxy)-16,17,21 difluoro-6,9 hydroxy-11 ( 6 a, 11 a,16 a) sont ajoutés par petites fractions tout en agitant (une fraction du triester ne doit pas être ajoutée avant que la fraction précédente n'ait été complètement dissoute) Une fois que tout le triester a été ajouté et dissous complètement, le produit est maintenu entre 15-18 C pendant plusieurs minutes tout en agitant, et 4,5 g ( 0, 04 mole) de cyclohexane carbaldéhyde et 1,1 ml d'acide perchlorique à 70 % dans de l'acide acétique glacial sont ajoutés Finalement, 50 ml de dioxanne anhydre contenant 13-14 % en poids d'H Cl gazeux sont lentement ajoutés et agités en continu à la température ambiante pendant le temps nécessaire pour que le triester disparaisse du mélange réactionnel Une fois que la réaction est achevée, 250 ml de chloroforme sont ajoutés; le mélange est traité trois fois dans un entonnoir de séparation par 250 ml d'une solution aqueuse à 5 % de K 2 C O 03 à chaque fois, et lavé à nouveau trois fois avec 100 ml d'eau à chaque fois. La phase organique est maintenue sur du Mg SO 4 anhydre ou un autre agent desséchant approprié; la solution organique est concentrée jusqu'à environ 1/5 fois son volume et elle est traitée par 300 ml d'acétate d'éthyle, en continuant à agiter le mélange pendant 2 heures à 30 C Par la suite, la solution est refroidie et maintenue pendant toute une nuit à -10 C Finalement, elle est concentrée à siccité, et l'huile obtenue est traitée par 50 ml d'éther éthylique et 180 ml d'éther de pétrole La solution est maintenue froide pendant 24 heures, ce qui fournit un précipité de 7,5 g de ( 22 R,S)- prégnadiène-1,4 diène-3,20, (cyclohexylméthylidyne)-bis- (oxy)-16,17 difluoro-6,9 hydroxy-11 (méthyl-oxo-1 propoxy)-21 ( 11 a, 16 a) Ce produit peut être purifié par la méthode indiquée à l'Exemple VII, et, de cette manière, un rendement de 7 g est obtenu, avec une pureté de 99-99,5 % et une proportion d'épimères R/S d'approximativement 40/60 %. La résolution des épimères est obtenue d'une manière analogue conformément aux caractéristiques indiquées à l'Exemple V. EXEMPLE X Formation de la ( 22 S) prégnadiène-1,4 dione-3,20 l(cyclohexylméthylidyne)-bis-(oxy)l-16,17 difluoro-6,9 hydroxy- 11 (méthyl-2 oxo-1 propoxy)-21 ( 11,16 a) ml de chloroforme anhydre, 4,5 g ( 0,04 mole) de cyclohexane carbaldéhyde et 1 g d'acide p- toluènesulfonique sont placés dans un réacteur de 1 1, équipé d'un bain- marie, d'un condenseur à reflux, d'un piège de Dean-Stark, d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un entonnoir d'addition Tout en agitant énergiquement et en parties aliquotes 8,8 g ( 0,014 mole) de prégnadiène-l,4 dione-3,20, tris-(méthyl-2 oxo-1 propoxy)- 16,17,21 difluoro-6,9 hydroxy- 11 ( 6 a,11,16 a), sont ajoutés en petites parties aliquotes, de manière telle qu'aucune nouvelle partie aliquote ne soit ajoutée avant que la précédente n'ait été dissoute Finalement, 100 ml de chloroforme contenant de l'H Cl gazeux dissous dans une proportion approximative de 10 % en poids, sont ajoutés, et le produit est maintenu sous agitation énergique pendant 5 heures à la température ambiante Par la suite, le produit est maintenu sous reflux très modéré (l'eau est recueillie dans le piège de Dean-Stark pendant le procédé) pendant le temps nécessaire pour que la réaction soit achevée, autrement dit, jusqu'à ce qu'il n'existe plus de triester dans la masse réactionnelle Ceci peut être contrôlé par prélèvement d'un petit échantillon du réacteur, tout d'abord en le neutralisant, puis en estimant la fin de la réaction par HPLC Il est recommandé d'ajouter un mélange supplémentaire de 10-15 ml de chloroforme-acide chlorhydrique pendant le procédé. ml de chlorure de méthylène sont ajoutés au mélange réactionnel; le mélange est traité trois fois par ml de K 2 CO 3 à 5 % en solution aqueuse, et par la suite, lavé trois fois avec 80 ml d'eau à chaque fois On laisse reposer la solution organique pendant toute une nuit, en séchant avec du Mg SO 4 anhydre ou un autre agent desséchant classique, on l'amène à siccité, et l'huile obtenue est traitée par 200 ml de toluène pendant 2 heures, avec agitation L'huile est recueillie par décantation et elle est diluée dans 50 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'éther tert -méthylbutylique, et la solution obtenue est précipitée par 75 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60), en augmentant la quantité dudit éther (si nécessaire) jusqu'au point de précipitation complète Il est recommandé que l'éther de pétrole soit ajouté lentement, sous agitation énergique Le solide recueilli, à raison de 7,2 g, est purifié par le mode opératoire suivant 7,2 g du produit obtenu auparavant sont dissous dans un récipient qui contient 150 ml d'éthanol à 96 et 200 ml d'acétone; sous agitation énergique, 200 ml d'eau sont ajoutés lentement, goutte à goutte, de sorte que l'addition complète de l'eau soit obtenue en l'espace de 6 à 7 heures Le précipité formé est agité pendant 2 heures, après quoi le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau et séché dans un four à 40-45 C, donnant 6,5 g de prégnadiène-1,4 dione-3,20, (cyclohexyl- méthylidyne)-bis (oxy)-16,17 difluoro-6,9 hydroxy-11 (méthyl-2 oxo-1 propoxy)-21 ( 11 P,16 a) à une pureté dépassant 99 % Le rapport des isomères R/S correspond respectivement à 1/99 %. Un procédé analogue est celui qui est suivi dans la formation des différents acétals de la prégnadiène-1,4 dione-3,20, tétrahydroxy-11,16, 17,21 ( 113,16 a), de la prégnadiène-l,4 dione-3,20, difluoro-6,9 tétra- hydroxy-11,16,17,21 ( 6 a,116,16 a) avec le valéraldéhyde, le cyclohexane carbaldéhyde, le benzaldéhyde, et l'iso- valéraldéhyde pour la formation des esters en position 21 ( 22 R,S) ( 22 S) des composés correspondants, et il est possible, par HPLC préparative d'obtenir la séparation du ( 22 R) et ( 22 S) à partir du mélange. La structure des composés et leurs propriétés spectroscopiques les plus significatives sont rassemblées dans le Tableau II. EXEMPLES DE PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES Les exemples suivants et non-limitatifs illustrent les formulations visées pour différentes formes topiques d'administration La quantité du stéroide actif dans les formulations percutanées est habituellement de 0,001-0,2 % (p/p), de préférence, de 0,01-0,1 % (p/p). Formulation 1, Pommade Stéroide micronisé 0, 025 g Paraffine liquide 15 g Paraffine blanche, jusqu'à 100,0 g Formulation 2, Pommade Stéroide 0,025 g Propylène glycol 6,0 g Arlucel 83 (sesquioléate de sorbitan) 6,0 g Paraffine liquide 15,0 g Paraffine blanche, jusqu'à 100,0 g Formulation 3, Crème H/E Stéroïde Alcool cétylique Monostéarate de glycéryle Paraffine molle Polyglycol 1500 Acide citrique Citrate de sodium Propylène glycol Eau, jusqu'à Formulation 4, Crème H/E Stéroïde micronisé Paraffine molle Paraffine liquide Alcool cétylique Tween 65 Span 60 Acide citrique Acide sorbique Citrate de sodium Eau, jusqu'à Formulation 5, Crème E/H 0,025 7,0 4,0 ,0 3,0 0,1 0,2 ,0 ,0 0, 025 ,0 ,0 ,0 3,0 1,0 0,1 0,2 0,2 ,0 Stéroïde Paraffine molle Paraffine liquide Arlucel 83 Acide sorbique Acide citrique Citrate de sodium Eau, jusqu'à 0,025 g ,0 g 8,0 g ,0 g 0,2 g 0,1 g 0,2 g ,0 g g g g g g g g g g g g g g g g g g g g Formulation 6, Lotion Stéroïde Isopropanol Carbopol 940 Na OH Eau, jusqu'a 0,025 g ,0 ml 0,5 g q.s. ,0 g Formulation 7, Suspension injectable Stéroïde micronisé Carboxyméthylcellulose sodique Chlorure de sodium Tween 80 Alcool benzylique Eau pour injection 0,05 - 0,5 1,0 mg mg mg mg mg ml Formulation 8, Aérosol pressurisé pour inhalat nasale Stéroïde micronisé Trioléate de sorbitan Trichloro-fluorométhane Dichlorotétrafluorométhane Dichlorodifluorométhane Formulation 9, Solution pour Atomisation Stéroïde Propylène glycol Eau, jusqu'à Formulation 10, Poudre pour Inhalation Une capsule remplie d'un mélange de: Stéroïde micronisé Lactose ion orale et 0,1 % 0,7 % 24,8 % 24,8 % 49,6 % 7,0 ,0 ,0 0,1 ,0 P/P P/P P/P P/P P/P mg g g g mg La poudre est inhalée à l'aide d'un dispositif approprié. ESSAIS PHARMACOLOGIOUES Tous les stéroïdes décrits dans cette invention sont des composés pharmacologiquement actifs L'activité glucocorticoïde de ces produits a été étudiée par comparaison avec celle de la budésonide: prégnadiène-1,4 dione-3,20, butylidènebis(oxy)-16,17 dihydroxy-11,22 ( 11 p,16 a) L'action pharmacologique sur les acétonides: triamcinolone acétonide et flunisolide, a été également étudiée. Les effets anti-inflammatoires des composés ont été criblés dans le bioessai du granulome à la boulette de coton pour l'identification des composés du plomb (Mei et al, Experimentia 6, 469, 1950) Des rats mâles Wistar ont été utilisés, dont le poids se situait dans la plage de 90 à g, à raison de 10 animaux par groupe, préalablement identifiés et installés dans des cages individuelles Les animaux avaient libre accès à la nourriture et à la boisson pendant tout l'essai. Des boulettes de coton pesant exactement 20 mg ont été préparées, stérilisées pendant 2 heures à 160 'C, imbibées par 50 pl de solution du produit ou avec le solvant avant l'implantation, et, par la suite, le solvant est évaporé avant l'application L'implantation a été effectuée par voie sous-cutanée dans la zone axillaire des animaux préalablement anesthésiés avec de l'éther (boulette axillaire droite avec le produit, boulette axillaire gauche avec le solvant) Les animaux dans lesquels des boulettes sans produit ont été implantées sont utilisés comme témoins. Le médicament a été appliqué en solution alcoolique à 4 niveaux de dosage Une fois que les boulettes ont été implantées, les animaux ont été maintenus dans des conditions d'élevage normales, isolés pendant 7 jours, puis pesés, après quoi ils ont été sacrifiés par exsanguination. L'extraction et la pesée du thymus et des glandes surrénales ont été effectuées chez tous les animaux et une détermination fluorométrique des taux plasmatiques de cortisol a été effectuée on considère que la variation de ces paramètres est indicatrice de l'activité gluco- corticoïde systémique des produits. L'activité topique a été déterminée par l'effet d'inhibition sur le poids du granulome induit par la boulette de coton; les granulomes ont été extraits et pesés (boulettes et tissu conjonctif les entourant), séchés pendant 24 heures dans un four à 600 C, et pesés. Les résultats figurent dans les Tableaux II Ia et II Ib. La DE 50 anti-inflammatoire (effet topique), la DE 50 d'inhibition du thymus (effet systémique), l'indice thérapeutique (DE 50 systémique/DE 50 topique), et 1 'indice thérapeutique par rapport au budésonide (= 1). Toutes les valeurs de DE 50 ont été calculées à partir des lignes de régression linéaire avec les limites de confiance. Les produits qui font l'objet de la présente invention ont montré, dans les études pharmacologiques effectuées, un effet systémique faible par rapport à l'activité pharmacologique topique trouvée La différence devient encore plus évidente lorsque les produits de référence, le budésonide, le flunisolide et le triamcinolone acétonide sont comparés; l'activité pharmacologique locale effective et la réponse systémique faible des glucocorti- coïdes sont démontrées. ui Co ui (O (O (O O:6 J T-TO ' Z-:O ' Z Ot:Z O HDOD: '7 Z 6 * 1-96 'T- O'ZOZT'O O l T 11 DOD 3H a (P) 6 '0 -(P)ZO'T - (P)9 T'tOZI'O Zl IúHO(CHO)HOOD a z (P)86 '0 -(P)'I - (P)LI'IOLZI'OZLIúHD(c HO)H 3 O:H H I (uidd) q () (. lee;) Dc HD (al Bo) C Ocl HOD B I X X l X Ni HUo I L O = 0 D | I 'OHV Z O Z 6 ZS'66-66 Z O ZO-o 09 Z Og 9 Z O t E Z 66 Z 2 Oh 09 2 Z O Z 6 Z 66-86 Z O Z O '-09 zo 6 '66 )-0 ' 6 '66 O 9-0 t 6 '66 -T g 9-0 o S-zz X-zz î-zz Uzz S 1 z z J'au op IL** C'O 191 OQ_ HO(Hj O)H 3 00- o- O _ HO (ClHO) H 3 OO- O _ HHD(HHO)HDOO- f Ho-ZHD-ZH 3 HO H 3 DOO" r HD-ZHD-:3 ZHO-23 H 303 " r Ho=Z Ha-ZHO-z HO E H 09- HO-'HD-'HD-HD( t H 'HD Oo- OO O HO O HOO 000 0 FHD(EHD)HDOD- c c HO(CHO)H OOD- soep % i e R a AI a H H H H H H H H H H H H Ug T Inlos - El T Zl z-r Il L g (wdd) 9 S u * r Ho-81 S-I NWH' NO Il H Ocd Od Sag Hw Ids Zu Zx 1 X FU\,0 /o tl P' O* O " -113 OH O O = THO-9 HD H Ol L 6 '0 ú 6 '0 O u I c O ID O N L 6 '0 L 610 6 ' O 96,0 II nvallúfvl ( 8 'b ZZ-F'881) ( 6 '65 b-8 '89 Z) t'O '0 9 bb 9 'ISF S'l ZZ Ra I 1 OSI Nmlq ( 691-L '9 l) (L'Sb Z-1 '86 t) ZGINO La D| 9 '0 L'O b'9 SI L'OZZ S'H ZZ a N Or ONI Dl VIHI ( 9 'Z 6 ú-ú'18) ( 6 'FIZ-I'SZI) I 60 '1 9 '8 LI 9 'F 91 S'H ZZE a INOS Harle (E'88-8 '6 Z) ( 9-9 'F) 6 '6 8 '0 i ú'9 S Z'S I ZZ Si (Z'9 L-L'OF) (S'b-ú) 51 9 ', Fl 6 b, 9 ' Fz SZ l (ú'F 8-Sú) (S'S-L'F) 11 Zl b S S'b slu ZZ ET ( 6 'Zbú 1-1 '59 Z) ( 1 '59-ú'58) Z'L 6 'L Z'Z 65 L't L l ZZ Zl (ú'LSFI-F'96 Z) ( 85-b'8 F) 8 '11 i 6 'ZI F'SSS Et, S ZZ: 11 (Obl- Zi'9 úZ) (F'09-ú'65) 6 '8 L'6 Z'F 5 S 6 '65 S'u ZZ 01 (Z'68 bl-b'IZ) (I'lú-Z'81) S'b Z Z'9 Z I'L 99 'SZ E 6 (F'8 ZZI-F'65 ú) ( 9 'SZ-6 '91) Z'LZ 9 '6 Z 809 S'OZ S ZZ 8 (ISI-9 '6 LZ) (L'LZ-LI) 9 Z F'8 Z L'b 19 L'IZ S'u ZZ L Iaa GI Nosaans an S Iaol Oaa (snw Aql np uoT 4 q (uo Io D ap aal IV imuo 4 adv /ano IN&ssxs -3 q Tqu I) an S Ix Ns-nos) anôI 4 ol I wa an SI&naad sa an OI&na S -s As RGIOD Il HOD a EIO Za INI SURN Iaa asodwo D -V Uf Htl SD Ia NI-VMS Hl ZD Ia NI -OOZED ZJIAILDV -IZNV RIIAIJID a&zamos/Sb "Sa an 5 JNVI NS SRR Ic IX 9 SIODIMODO Dn ID aa san SIN Sa XS smsaas ms U Voorl gnÈIf OIODVWUV Ha S Il A Il DV III nvarlav KO Co O O N Les préparations pharmaceutiques décrites notam- ment dans les exemples qui ne limitent pas l'invention sont caractérisées par un produit actif et permettent le trai- tement des états inflammatoires chez les mammifères y com- pris l'homme, ledit produit actif étant associé à des excipients appropriés pour former plusieurs composés et préparations pharmaceutiques les contenant qu'ils soient utilisés pour le traitement et le contrôle d'états inflam- matoires. REVENDICATIONS 1 Composé représenté par la formule: CH 2-0-R 2 2 C=O 1 c,R'H (I) F se présentant sous la forme d'un mélange stéréoisomère des épimères R et S en termes de l'orientation des substituants sur l'atome de carbone en position 22, dans lequel: R 1 est un élément choisi dans le groupe constitué par: -CH 2-C Hz-CH 2-CH 3, -CH-CH 3, 2 O C 3 I G V CH 3 -CH-CH 2-CH 3 CH 3 CH 3 R 2 est un élément choisi dans le groupe constitué par: O O -C -CH 3, -C -CH-CH 3, I CH 3 2 Composé selon la revendication 1, se présentant sous la forme de l'épimère ( 225). 3 Composé selon la revendication 1, se présentant sous la forme de l'épimère ( 22 R). 4 Composé représenté par la formule: CH 3 HO CH - CH -OR 2 C =O I O/C ', 0-O R (II) se présentant sous la forme d'un mélange stéréoisomère des épimères R et S en termes de l'orientation des substituants sur l'atome de carbone en position 22; dans lequel: R 1 est un élément choisi dans le groupe constitué par: -CH 1-CH 2-C Hz-CH 3, -CH-CH 2-CH 3, CH 3 R 2 est un élément choisi dans le groupe constitué par: -C -CH 3, -C -CH-CH 3 CH 3 Composé selon la revendication 4, se présentant sous la forme de l'épimère ( 225). 6 Composé selon la revendication 4, se présentant sous la forme de l'épimère ( 22 R). I il 7 Procédé de fabrication de composés des formules (I) et (II) par hydrolyse-cétalisation de composés des formules: CH CH 20-R C =O | OR (VII) OR CH 2-OR I = o l OR (VIII) OR o R est un élément choisi dans le groupe constitué par: C CH 3, C CH -CH 3 CH 3 avec un solvant anhydre choisi dans le groupe constitué par le dioxanne, le chlorure de méthylène et le chloroforme, ledit solvant contenant, dissous en son sein, d'environ 10 à environ 15 % en poids de chlorure d'hydrogène gazeux, pour hydrolyser de façon sélective les groupes ester se trouvant dans les positions C-16 et C-17, pour former successivement dans le même mélange réactionnel avec les aldéhydes: CH 3-CH 2-CH 2 CH - c ** CH,-CH:-,-CH-C _ I Ch 3 CH 3-CH-C O o CH 3 0 ' C 111 H à partir des composés de la formule (VII) et les aldéhydes: CH 3- C Hz-2-H-CH 2-C H CH 3-CH 2-CH-C v I H CH 3 RH à partir des composés de la formule (VIII), les acétals en C-16, C-17 correspondants mentionnés ci- dessus, cette réaction étant effectuée à la température ambiante, avec de l'acide perchlorique comme catalyseur et conduisant à un mélange des épimères ( 22 R) et ( 22 S) dans une proportion non définie entre 40 % et 60 %, ce mélange étant purifié par un procédé caractérisé par la dissolution du produit brut dans un mélange 5/3 (v/v) éthanol/acétone, dans un rapport de 5 g de corticoide pour 80 ml du mélange de solvants ci-dessus, et la recristallisation dans 80 ml d'eau ajoutés en l'espace de 6 heures sous une très forte agitation. 8 Procédé de fabrication de composés des formules: HO CH l 3 CH 2 OR 2 C =O (I) 0-1 N 4 R 1 F F CH 2 OR 2 I C= O O 0 o R 3 (II) o lesdites formules représentent les épimères correspondant au centre asymétrique en position C-22, dans lesquelles les radicaux sont représentés par: Ri = -CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 -CH-CH 3, -CH-CH 2-CH 3 I I CH 3 CH 3 il R 2 = -C -CH 3 /0 -C -CH-CH 3 CH 3 R 3 = -CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 À -CH-CH 2-CH 3 CH 3 par hydrolyse-cétalisation de composés des formules: CH 3 CH 2 OR OR (VII) OR O. F F H CH 2 OR 1 _ C =O I OR (VIII) OR dans lesquelles R représente les radicaux: C -CH CH 3 CH 3 O -CH 3, avec un solvant anhydre choisi dans le groupe constitué par le dioxanne, le chlorure de méthylène et le chloroforme, ledit solvant contenant, dissous en son sein, d'environ 10 à environ 15 % en poids de chlorure d'hydrogène gazeux, pour hydrolyser de façon sélective les groupes ester se trouvant dans les positions C-16 et C-17, et faire réagir ledit produit hydrolysé avec les aldéhydes choisis dans le groupe constitué par: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-C H CH 3-CH 2-CH-C O CH 3 CH 3-CH-C hé CH 3 CH 3 N H pour les composés de la formule (VII), et les aldéhydes: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-C H / " , C IH ee O CH 3-CH 2-CH-C CH 3 CH 3 cQ à partir des composés de la formule (VIII), pour former les acétals en C-16, C-17 correspondants mentionnés ci-dessus, cette réaction étant effectuée à la température ambiante, avec l'acide p- toluène sulfonique comme catalyseur et conduisant à l'épimère ( 22 S) correspondant, ce mélange étant -eo CII f H t purifié par un procédé caractérisé par la dissolution du produit brut dans un mélange 5/3 (v/v) éthanol/acétone dans un rapport de 5 g de corticoide pour 80 ml du mélange de solvants ci-dessus, et la recristallisation dans 80 ml d'eau ajoutés en l'espace de 6 heures sous très forte agitation. 9 Composés intermédiaires pour la fabrication de composés des formules (I) et (II) selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caractérisés par les formules: H 2-OR CH 3 HO C = O OR OR F CH 2-OR HO C H 3C C O HO OR CHI OR O O dans lesquelles R est un élément choisi dans le groupe constitué par: C CH 3 C CH -CH 3 CHI CH 3 Composé selon les revendications 1, 2, 3, 4, et 6, en tant que médicament anti-inflammatoire. 11 Application thérapeutique des composés selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, basée sur l'activité pharmacologique anti-inflammatoire, et caractérisée par: un faible effet systémique du glucocorticoïde; une activité pharmacologique topique supérieure aux standards de référence; * des indices thérapeutiques se situant au-dessus de ceux trouvés pour les composés de référence. 12 Agent médicamenteux ayant une activité pharmacologique topique de glucocorticoïde, selon la revendi- cation 11, caractérisé par le fait qu'il contient, comme ingrédient actif, l'un des composés selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, sous la forme d'un mélange de diastéréo- isomères ou sous la forme des épimères ( 22 R) ou ( 225). 13 Plusieurs préparations pharmaceutiques, décrites ici à titre d'exemples qui ne sont pas destinés à limiter l'invention d'une quelconque manière, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, l'un des composés selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, et des excipients appropriés pour chacun d'entre eux. 14 Une méthode pour le traitement et le contrôle des états inflammatoires chez les mammifères, y compris l'homme, caractérisée par l'administration topique de doses efficaces du composé selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6. Les revendications 1 à 14 contenues dans cette demande sont destinées à revendiquer plusieurs composés, procédés pour leur obtention, préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation thérapeutique pour le traitement et le contrôle des états inflammatoires.