Brevet FR2666810A1 — publié le 19920320

NOUVEAUX 2-ACYLAMIDO- 2-DESOXY-3, 6-ANHYDRO-HEXOSES ET ALKYL-2-ACYLAMIDO-3,6-ANHHYDRO HEXOSIDES ET PROCEDES POUR LES PREPARER La présente invention se rapporte à de nouveaux anhydrides d'hexosamines ainsi qu'à des procédés pour les préparer. Plus précisément, l'invention concerne de nouveaux 2-acylamido-2-désoxy3,6-anhydro-hexoses et alkyl-2-acylamido-3,6-anhydro-hexosides. De tels composés peuvent trouver de nombreuses applications, notamment dans le domaine des surfactants ou des polymères, où le fait que leur groupement aminé peut être fonctionnalisé les rend particulièrement intéressants, ainsi qu'en pharmacie. La littérature antérieure a décrit des composés voisins, les 2,5-diamino-1,4-3,6-dianhydro-mannitol et sorbitol (R. Montgomery et L.F. Wiggins. J. Chem. Soc. (1946), 393) et le 5-amino-5-désoxy l-4-3,6-dianhydro-L-iditol 2-nitrate (K. Klessing. S.S. Chatterjee, demande de brevet européen EP 44940) qui ont été préparés en plusieurs étapes partant des 1,4-3,6-dianhydro-mannitol et sorbitol. Les nouveaux 2-acylamido-2-désoxy-3,6-anhydro-hexoses 1 et alkyl-2-acylamido- 2-désoxy-3. 6-anhydrohexosides 2, objets de la présente invention, peuvent être représentés par la formule générale (I) ci-dessous où R1 = H pour les composés 1 et R1 = alkyle pour les composés 2 et dans laquelle le substituant R2 du radical acyle R2CO peut être constitué par un atome d'hydrogène ou par un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non sub titué, ayant par exemple de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 15 atomes de carbone. A titre d'exemple de tels radicaux hydrocarbonés, on peut citer le radical méthyle. R2 peut être également un radical cycloalkyle, polycycloalkyle ou encore aromatique. Le radical alkyle R des composés 2 peut représenter un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant par exemple 1 à 20 atomes de carbone. A titre d'exemple de tel radical, on peut citer le groupement méthyle. R peut être également un groupement cycloalkyle ou polycycloalkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou encore un groupement aryle. Dans le brevet WO 8900162 de la demanderesse, on a décrit un procédé amélioré pour la préparation de i,4-3,6-dianhydro-hexitols par déshydratation d'hexitols dans le fluorure d'hydrogène en présence d'un acide carboxylique, de l'anhydride d'acide carboxylique ou encore de l'halogénure d'acide correspondant. On a également appliqué ce procédé à la préparation d'hexonolactones, de 1,4- ou 3,6-monoanhydro-hexitols, de 3,6-anhydro-hexoses ainsi que d' alkyl-3 , 6-anhydro-hexofuranosides. Les nouveaux composés 1 et 2 de la présente invention peuvent être obtenus comme dans le brevet WO 8900162 précité, en utilisant le fluorure d'hydrogène à l'état liquide, en présence d'au moins un acide carboxylique, ou d'un anhydride ou d'un halogénure d'acide correspondant. La présente invention fournit un procédé de préparation des 2-acylamido-2-désoxy-3,6-anhydro-hexoses 1 par réaction d'un 2acylamido-2-désoxy-hexose ou d'un polysaccharide contenant ce motif répétitif avec au moins un acide carboxylique ou un anhydride ou un halogénure d'acide correspondant dans du fluorure d'hydrogène liquide à une température inférieure à environ 50 C. La présente invention fournit également un procédé de préparation des alkyl-2-acylamido-2-désoxy-3,6-anhydro-hexosides 2 dans lequel on fait réagir un 2-acylamido-2-désoxy-hexose avec au moins un acide carboxylique ou un anhydride ou un halogénure d'acide correspondant dans du fluorure d'hydrogène liquide à une température inférieure à environ 500C, caractérisé par le fait que l'on met en outre en réaction un alcool. La chitine qui est un produit naturel abondant, ainsi que son composant monomérique le 2-acétamido-2-désoxy-D-glucose, constituent des produits de départ intéressants pour la fabrication des composés 1 et 2 de la présente invention. Pour des raisons de simplification de la terminologie, on sera amené à utiliser, dans la présente description, le terme "acide carboxylique" pour désigner aussi bien l'acide carboxylique que l'anhydride ou l'halogénure d'acide correspondant. De la même façon, l'expression "acide carboxylique" pourra représenter, le cas échéant, plusieurs acides carboxyliques. L'acide formique est l'acide carboxylique le plus couramment utilisé en raison de son faible coût, ainsi que de sa facilité d'élimination en fin de réaction. Des homologues supérieurs peuvent être néanmoins utilisés, de même que les anhydrides d'acides carboxyliques ou les anhydrides d'acides correspondants mais, dans ce cas, la réaction est plus lente. L'action de l'acide carboxylique étant catalytique, il n'est pas nécessaire d'en utiliser des proportions stoechiométriques par rapport au composé de départ. Ainsi, le rapport molaire de l'acide carboxylique au composé de départ pourra être compris entre 0,1 et 1, sans qu'il soit exclu qu'un rapport plus faible ou plus élevé donne aussi des résultats. On a remarqué cependant que, lorsque la proportion d'acide carboxylique dépassait le seuil de l'équimo- larité, ceci avait pour effet, en diluant le fluorure d'hydrogène, de diminuer corrélativement la vitesse de déshydratation du produit de départ mis en réaction et d'augmenter le temps d'obtention des anhydrides de ce produit. En effet, la concentration optimale du 2-acétamido-2-désoxy-hexose de départ par rapport au fluorure d'hydrogène se situe dans un rapport 1/4.Toutefois, il doit être entendu que, dans la pratique, la concentration peut varier autour de cette valeur optimale. La réaction est généralement réalisée à température ambiante, température à laquelle le fluorure d'hydrogène qui a dissous les produits de départ est liquide. Cependant, une légère élévation de la température, à 400 ou 50"C, peut permettre de réduire le temps de réaction .Dans ce cas, un récipient clos doit être utilisé de façon à ce que le fluorure d'hydrogène reste sous forme liquide. De même, une température inférieure à la température ambiante peut être choisie, par exemple O C. En fin de réaction, les réactifs sont éliminés par entraînement par un courant d'air ou de gaz inerte, opération suivie éventuellement d'un entraînement par un cosolvant. Les résidus acides peuvent, lorsque cela est nécessaire, être neutralisés par action d'agents alcalins ou passage de la solution aqueuse sur résine échangeuse d'ions. Une mise en oeuvre préférée du procédé de l'invention est décrite ci-dessous. Dans un récipient en polyéthylène, ou encore en acier, on additionne le 2-acylamido-2-désoxy-glycose d'environ quatre parties de fluorure d'hydrogène et d'une proportion équimoléculaire par rapport au 2-acylamido-2-désoxy-glycose d' un acide carboxylique, de son anhydride, ou de l'halogénure d'acide correspondant. Le mélange réactionnel est alors maintenu à température voisine de l'ambiante pendant des durées de l'ordre de 6 h. Après élimination des réactifs, les 2-acylamido-2-désoxy-3,6-anhydro- glycoses 1 sont obtenus sous forme amorphe et le plus souvent recristallisés dans un solvant adéquat.Dans le cas où l'on préfère partir de la chitine pour l'obtention du 2-acétamido-2-désoxy-3,6 anhydro--glucose 3, ce polysaccharide aminé doit au préalable être maintenu pendant au moins 24 h dans le fluorure d'hydrogène, de façon à être hydrolysé en son composant monosaccharidique, le 2-acétamido-2-désoxy-D-glucose (voir à ce sujet C. Bosso, J. Defaye, A. Domard, A. Gadelle et C. Pedersen Carbohydr. Res. 156 (1986) 57-68) Lorsque ctest l'alkyl-glycoside du 2-acétamido-2-désoxy-3-6 anhydro--glucose qui est le produits désiré, et en particulier l'acétal méthylique 4, on additionne l'alcool correspondant, qui est dans ce dernier cas le méthanol, en proportion au moins stoechiométrique et on concentre le mélange réactionnel par entraînement à l'air ou un gaz inerte, ou encore sous pression réduite et on neutralise l'acidité résiduelle par addition de carbonate de calcium. Les composés 3 et 4 peuvent être représentés par la formule générale (II) ci-dessous 3,R = H 4,R = CH3 Les Exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 : Préparation du 2-ac8tamido-3, 6-anhydro-a, B-E- glucofuranoside (3). a) Partant de 2-acétamido-2-desoxy-D-glucose : Dans un récipient en polyéthylène ou en acier, on place le 2-acétamido-2-désoxy-D-glucose (5 g) l'acide formique (0,5 ml) et fluorure d'hydrogène (20 ml) et la solution est maintenue à 20 C pendant 6 h. Le fluorure d'hydrogène est ensuite évaporé, soit par passage d'un courant d'air, soit sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissous dans l'eau et la solution aqueuse est amenée à neutralité par addition de carbonate de calcium. Les sels de calcium sont éliminés par filtration et la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle (3,0 g, 67 %), p.f. 136-137 C, [a]D + 108 (c 1, eau).R.m.n. 13C : 103,2(ssC-1), 98,5 (aC-l), 86,6 86,5 (c-4), 83,6 (C-3), 79,7 (C-3 ss), 71,9, 71,1 (C-6), 62,7 (C-2), 59,5 (C-2ss), 22,6 (~H3CO). b) Partant de chitine Une suspension de chitine (5 g) dans le fluorure d'hydrogène (20 ml) est à 20 C jusqu'à obtention d'une solution homogène (" 10 mn), puis celle-ci est maintenue à cette température pendant 24 h. On ajoute alors l'acide formique (0,5 ml) et maintient la solution à 20 C pendant encore 6 h). La solution est alors concentrée et le résidu est traité comme au point a) ci-dessus conduisant, après 3 recristallisations, au 2-acétamido-3,6-anhydro a,--glucopyranoside (2,1 g, 47 %) identique au produit obtenu en a). Exemple 2 : Préparation du méthyl-2-acétamido-3,6-anhydro-2- désoxy-B-o-glucofuranoside (4, R1 = R2 = CH3). a) Partant de 2-acétamido-2-désoxy-o glucose Une solution de 2-acétamido-2-désoxy-~ glucose (5 g) dans le fluorure d'hydrogène (20 ml) contenant l'acide formique (0,5 ml) est maintenue pendant 6 h à 20 C, puis refroidie à OoC et additionnée de méthanol (10 ml). La solution est alors concentrée par passage d'un courant d'air, puis sous pression réduite, et le résidu est redissous dans le méthanol et la solution amenée à neutralité par addition de carbonate de calcium. Par concentration, on obtient une poudre hygroscopique (2,6 g, 53 %), R.m.n. 13C : 174,5 (C=O), 110,3 (C-1), 86,2 (C-4), 85,4 (C-3), 71,7 (C-5), 71,1 (C-6), 62,8 (C-2), 56,4 (OCH3), 22,6 (CH3CO). b) Partant de chitine Le même produit est obenu partant de chitine (5 g) après dépolymérisation dans le fluorure d'hydrogène (20 ml) pendant 24 h à 20 C, suivie d'une addition d'acide formique (0,5 ml), maintien de la solution à 20 C pendant 6 h, addition de méthanol (10 ml) et traitement de la solution comme dans a) ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Nouveaux anhydrides d'hexosamines de formule générale (I) ci-dessous dans laquelle R est soit H soit un radical hydrocarboné, et R est soit H soit un radical hydrocarboné R3. 2. Nouveaux 2-acylamido-2-désoxy-3,6-anhydro-hexoses selon la revendication 1 dans lesquels ledit radical R1 de la formule (I) est H. 3. Nouveaux alkyl-2-acylamido-2-désoxy-3,6-anhydro-hexosides selon la revendication 1 dans lesquels ledit radical R1 est un radical hydrocarboné. 4. Composés selon la revendication 3 dans lesquels ledit radical hydrocarboné R est choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle, polycycloalkyle et aryle, ayant de 1 à 20, de préférence de 1 à 15 atomes de carbone. 5. Composés selon la revendication 4 dans lesquels ledit radical hydrocarboné R1 est le radical méthyle. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1-5 dans lesquels ledit radical hydrocarboné R3 a de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 15 atomes de carbone, et est choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle, polycycloalkyle et aryle. 7. Composés selon la revendication 6 dans lesquels ledit radical hydrocarboné R3 est le radical méthyle. 8. Procédé de préparation des anhydrides d'hexosamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que l'on met en réaction un 2-acylamido-2-désoxy-hexose ou un polysaccharide contenant ce motif répétitif avec au moins un acide carboxylique, un anhydride ou un halogénure d'acide correspondant dans un fluorure d'hydrogène liquide, à une température inférieure à environ 500C. 9. Procédé de préparation des alkyl-2-acyclamido-2-désoxy-3,6anhydro-hexosides selon l'une quelconque des revendications 1. 3-5 et 6-7 dans lequel on met en réaction un 2-acylamido-2-désoxyhexose ou un polysaccharide contenant ce motif répétitif avec au moins un acide carboxylique, un anhydride ou un halogénure d'acide correspondant, dans du fluorure d'hydrogène liquide à une température inférieure à environ 500C, caractérisé par le fait que l'on met en outre en réaction un alcool. 1Q. ProcEdé selon l'une quelconque des revendications- -et 9 dans lequel ledit 2-acylamido-2-désoxy-hexose est le 2-acétamido-2désoxy-D-glucose. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9 dans lequel ledit polysaccharide de départ est de la chitine dépolymérisée. 12. Procédé selon l'une quelconque des renvendications 8 à 11 dans lequel ledit acide acide carboxylique de départ est l'acide formique. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12 dans lequel le rapport molaire dudit acide carboxylique ou anhydride ou halogénure d'acide par rapport au 2-acylamido-2-désoxyhexose de départ est compris entre 0,1 et 1.