Brevet FR2670780A1 — publié le 19920626

La présente invention a pour objet des dérivés de 4-(acylamino)benzopyranes, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des dérivés de 4-(acylamino)benzopyrane de formule générale (F), et leur utilisation thérapeutique comme vasodilatateurs et antihypertenseurs, sont déjà connus, par exemple grâce aux demandes de brevets EP-126311, EP-138134, EP-139992, EP-173848 et EP-301713. Dans les dérivés connus, le substituant f représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C6. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle n représente l'entier 2, 3 ou 4, A représente un atome d'hydrogène et B représente un groupe hydroxy et A et B sont en relation stéréochimique "cis", ou bien A et B, pris ensemble, forment une liaison carbonecarbone, X représente un atome de fluor, ou un atome de chlore ou un groupe cyano Z représente un groupe de formule générale NR1R2 ou N(O)R1R2, dans laquelle R1 représente un groupe (C1 3)alkyle droit ou ramifié, un groupe aryle ou un groupe arylalkyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1~3)alkyle droit ou ramifié, ou bien R1 et R2, pris ensemble, représentent un cycle pipéridine ou morpholine ; et R3 représente un groupe (C1~4)alkyle droit ou ramifié, un groupe aryle substitué ou un groupe (C36)cycloalkyle. Les composés de l'invention peuvent exister sous deux formes énantiomères. Ils peuvent également se présenter à l'étant de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) tels que Z représente le groupe NR1R2, (R1 et R2 étant tels que de finis ci-dessus, A représente H et B représente OH), par le procédé illustré par le schéma de l'annexe 1. On fait réagir un 3,4-époxybenzopyrane de formule générale (V) (J.M. Evans et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 1582) avec une diamine de formule générale (VI) (dans lesquelles n, X, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus). La réaction est généralement conduite dans un solvant tel que l'éthanol, à température ambiante ou au reflux du solvant. On obtient ainsi un 4-aminobenzopyrane (II) que l'on fait réagir ensuite avec un agent acylant de formule générale (IV) (dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et L représente un groupement partant), par exemple un chlorure d'acide carboxylique, un anhydride d'acide carboxylique ou un acide carboxylique active par un réactif tel que le dicyclohexyldiimide. La réaction est conduite dans un solvant tel que le dichlorométhane, le toluène ou le tetrahydrofurane en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, la triéthylamine ou la 4-(diméthylamino)pyridine. Un autre procédé de préparation des composés de formule générale (I) tels que Z représente NR1R2 est. illustre par le schéma de l'annexe 2. Il consiste à faire réagir - soit un dérivé de benzopyrane de formule générale (XI) (dans laquelle n, X, R2, R3, A et B sont tels que définis cidessus) avec une solution aqueuse de chlorure ferreux (I. Monkovic et al., Synthesis 1985, 770) - soit un dérivé de benzopyrane de formule générale (XII) (dans laquelle n, X, R2, R3, A et B sont tels que définis cidessus) avec le chloroformiate de 1-chloroéthyle (R.A. Olofson et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2081). On obtient ainsi un dérivé de benzopyrane de formule générale (IX) (dans laquelle n, X, R2, R3, A et B sont tels que défi- nis ci-dessus). Ensuite on fait réagir ce dernier avec un agent d'alkylation de formule générale (X) (dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et M représente un groupe partant tel qu'un groupe chloro, bromo, iodo, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy. La réaction est conduite dans un solvant tel que le diméthylformamide ou la 2-butanone, éven- tuellement en présence d'une base telle que le carbonate de potassium et d'un agent catalyseur de transfert de phase tel que l'iodure de tétrabutylammonium. Les composés de formule générale (I), tels que Z représente un groupe amine tertiaire NR1R2 et A et B représentent ensemble une liaison carbone-carbone peuvent être préparés selon un procédé illustré par le schéma de l'annexe 3. On fait réagir une 4-chromanone de formule générale (VII) (R. Bergmann et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 492) avec une diamine de formule générale (VI) (dans lesquelles n, X, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus). La réaction est conduite dans un solvant tel que le dichlorométhane, le diéthyléther ou le toluène, en présence d'un agent déshydratant tel que le sulfate de magnésium, ou en présence d'un catalyseur tel que l'acide p-toluènesulfonique ou le tétrachlorure de titane, à froid ou à chaud, ou à reflux azéotropique. On obtient un 4-iminobenzopyrane de formule générale (III) qu'on fait réagir avec un agent acylant de formule (IV) (dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et L représente un groupe partant) tel qu'un chlorure d'acide carboxylique, un anhydride d'acide carboxylique ou un acide carboxylique activé par un réactif tel que le dicyclohexyldiimide. La réaction est conduite dans un solvant tel que le dichlorométhane, le toluène ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, la triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine. Enfin les composés de formule générale (I) tels que Z représente un groupe N(O)R1R2 peuvent être préparés à partir des composés correspondants tels que Z représente un groupe NR1R2, par une réaction d'oxydation de type connu, au moyen d'un agent d'oxydation tel que l'acide 3-chloroperbenzoïque ou le peroxyde d'hydrogène. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros donnés entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (composé n 4). Trans-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1 benzopyran-4-yl) -N- (2- (diméthylamino) éthyl 3-trifluorométhylbenzamide. a) trans-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-[2-(diméthyla- mino)éthyl]amino-2H-l-benzopyran-3-ol. On chauffe à reflux pendant 16 heures une solution 5,7 g de 1a,7b-dihydro-2,2-diméthyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6carbonitrile et de 3,7 ml de 2-(diméthylamino)éthylamine dans 100 ml d'éthanol. On évapore sous vide et on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane-méthanol-ammoniaque aqueux. On obtient 7,38 g de composé. b) Trans-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2N-1- benzopyran-4-yl ) -N- (2- (diméthylamino) éthyl j 3-trifluorométhylbenzamide. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,2 g de chlorure de 3-trifluorométhylbenzoyle dans 50 ml de dichlorométhane, à une suspension de 3,8 g de carbonate de potassium et de 4,2 g du produit précédent dans 50 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit puis on le filtre. On rince le solide par du dichlorométhane et on évapore sous vide les filtrats. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane-méthanol. On obtient 5,45 g de composé. On redissout 5,4 g de ce composé dans 115 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le 2-propanol. On évapore à sec et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle-méthanol-éther diisopropylique. On obtient 2,95 g de chlorhydrate du composé sous forme de poudre blanche. Point de fusion : 176-1780C. Exemple 2 (composé nO 12). N-oxyde de trans-N- (6-cyano-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-dime- thyl-2N-1-benzopyran-4-yl)-N-[2-(diméthylamino)éthyl]3-tri- fluorométhylbenzamide. A une solution de 5 g de trans-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3- hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N-[2-(diméthylamino)éthyl)-3-trifluorométhylbenzamide dans 10 ml de dichlorométhane, refroidie par un bain d'acétone et de glace, on ajoute par portions 2,33 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 80 %. Un précipité se forme. Après 20 minutes d'agitation, on dilue le mélange réactionnel par 100 ml de dichlorométhane et on le lave avec 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % de bisulfite de sodium puis 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, trois fois avec 100 ml d'eau et finalement avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. On obtient 4,5 g de composé sous forme de poudre blanche. Point de fusion : 160-1620C. Exemple 3 (composé n 27). N- ( 6-chloro-2, 2-diméthyl-2N-1 -benzopyran-4-yl) N-[4-(dimé thylamino)butyl]-3-trifluorométhylbenzamide. a) 6-chloro-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4[4-(diméthylamino) butyl] imino-2H-1 -benzopyrane. A une solution de 6 g de 6-chloro-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4 oxo-2H-1-benzopyrane et de 6,6 g de 4-(diméthylamino)butylamine dans 70 ml de dichlorométhane, refroidie par un bain d'eau et de glace, on ajoute une solution de 3,1 ml de tétrachlorure de titane dans 70 ml de dichlorométhane. L'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel sous agitation, à température ambiante, pendant une nuit. On le lave ensuite avec une solution aqueuse à 2 % d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. On reprend le résidu avec de l'éther et on le filtre sur Cérites. On évapore sous vide le filtrat. On obtient 6,6 g de composé, sous forme d'huile brun-orange qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. b) N-(6-chloro-2, 2-diméthyl-2H-1 -benzopyran-4-yl) N-[4-(dimé thylamino)butyl] 3-trifluorométhylbenzamide. A une solution de 3 g du produit précédent et de 1,4 ml de triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 1,6 ml de chlorure de 3-trifluorométhyl benzoyle en solution dans 30 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit puis on le lave deux fois avec 40 ml d'eau puis 40 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane-méthanol-ammoniaque aqueux, et on obtient 2,81 g de composé. On redissout 2,3 g de composé dans 30 ml de méthanol. On ajoute 0,43 g d'acide oxalique et on évapore sous vide. On recristallise le résidu deux fois dans un mélange d'acétonitrile-éther diisopropylique. On obtient 1,32 g d'oxalate sous forme de poudre blanche. Point de fusion : 102-1050C. Exemple 4 (composé nO 10). Trans-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1 benzopyran-4-yl)-N-[2-(diméthyl amino)éthyl]-3,4,5-triméthoxybenzamide. On ajoute au goutte à goutte une solution de 2,75 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 25 ml de dichlorométhane à une suspension de 3,0 g de carbonate de potassium et de 2,75 g de trans-6-cyano-3, 4-dihydro-2, 2-diméthyl-4-( 2- (dime- thylmaino)éthyl]amino-2H-1-benzopyran-3-ol dans 25 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 24 heures puis on le filtre. On rince le solide avec du dichlorométhane. On lave les filtrats avec de l'eau ammoniaquée puis avec de l'eau pure. On les sèche et on les évapore sous vide pour obtenir 4,8 g de produit; On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane-méthanol-ammoniaque aqueux pour obtenir 3,77 g de produit.On prépare le chlorhydrate de mnaière classique, et on le recristallise dans un mélange éthanol-éther puis dans l'éthanol. On obtient 2,7 g de produit sous forme de poudre blanche. Point de fusion : 156-1580C. Le tableau suivant donne les caractéristiques de quelques composés selon l'invention. Tableau Composé n X A B R3 Z Sel ou oxyde 1 2 CN H OH CH(CH3)2 N(CH3)2 HCl 248-250 2 2 CN H OH C(CH3)3 N(CH3)2 HCl 242-244 3 2 CN H OH C-C5H9 N(CH3)2 HCl 263-264 4 2 CN H OH C5H4-3-CF3 N(CH3)2 HCl 176-178 5 2 CN H OH C5H4-4-OCH3 N(CH3)2 HCl 241-243 Tableau (suite) Composé N X A B R3 Z Sel ou F( C) oxyde 6 2 CN H OH C6H4-3-OCH2 N(CH3)2 HCl 169-171 7 2 CN H OH C6H4-4-NO2 N(CH3)2 HCl 262-263 8 2 CN H OH C6H4-3-NO2 N(CH3)2 HCl 195-197 9 2 CN H OH C6H4-4-CF3 N(CH3)2 HCl 169-171 10 2 CN H OH C6H4-3,4,5-(OCH3)3 N(CH3)2 HCl 156-158 11 2 CN H OH C6H4-3-CF3 NHCH3 HCl 220-224 12 2 CN H OH C6H4-3-CF3 NO(CH3)2 oxyde 160-162 13 2 CN H OH C6H4-3-CF3 N(CH(CH3)2)2 HCl 234-236 14 2 CN H OH C6H4-3-CF3 N# HCl 182-184 Tableau (suite) Sel ou Composé n X A B R3 Z oxyde F( C) 15 2 CN H OH C6H4-3-CF3 N#O HCl 181-183 16 2 CN H OH C6H4-3-CF3 N(CH3)CH2CH2#OCH3 HCl 165-167 OCH3 17 2 CN liaison C6H4-3-CF3 N(CH3)2 Oxal. 144 18 2 F liaison C6H4-3-CF3 N(CH3)2 Oxal. 175 19 2 CN liaison CH3 N(CH3)2 Oxal. 169 20 3 CN H OH C6H4-3-CF3 N(CH3)2 HCl 248-250 21 3 CN H OH CH(CH3)2 N(CH3)2 HCl 275-278 22 4 CN H OH C6H4-3-CF3 N(CH3)2 HCl 213-215 23 4 CN H OH CH(CH3)2 N(CH3)2 HCl 228-230 Tableau (suite et fin) Sel ou Composé n X A B R3 Z oxyde F( C) 24 4 CN H OH C6H4-3-CF3 NHCH3 HCl 132-131 25 4 CN H OH C6H4-3-CF3 N(CH3)CH2CH2#OCH3 HCl 158-160 OCH3 26 4 CN liaison C6H4-3-CF3 N(CH3)2 Oxal. 117-120 27 4 Cl liaison C6H4-3-CF3 N(CH3)2 Oxal. 102-105 Note: dans la colonne "R3", c-C5H9 désigne un groupe cyclopentyle; dans la colonne "Base ou sel", HCl désigne un chlorhydrate et Oxal. désigne un oxalate. Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Ainsi, par exemple, leur activité antihypertensive a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu. Des rats mâles, de 10 mois environ et porteurs d'un cathéter mis à demeure dans l'artère caudale, sont placés dans des cages individuelles. Les cathéters, connectés à des cellules de pression, permettent l'enregistrement continu de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Après une période de stabilisation de 2 heures environ, les animaux reçoivent les composés de l'invention par voie orale, à des doses comprises entre 3 et 50 mg/kg. On constate que, à ces doses, la pression artérielle est abaissée de manière significative, et pour des durées pouvant dépasser 24 h. Cet essai, ainsi que d'autres, ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés vasorelaxantes et antihypertensives par modification des flux ioniques transmembranaires, et plus particulièrement des flux des ions potassiques ; ils peuvent donc etre utilisés dans le traitement des maladies cardiovasculaires telles que l'hypertension, l'angor et l'insuffisance cardiaque. En tant que relaxants des muscles lisses, les composés de l'invention peuvent également etre utiles dans le traitement des désordres du système cérébrovasculaire, gastrointestinal, respiratoire et urinaire, ainsi que dans le traitement de l'alopécie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à.200 mg de substance active. Annexe 1 Annexe 2 Annexe 3 Revendications 1. Composé sous forme d'isomère optique pur ou de mélanges, répondant à la formule générale (I) dans laquelle n représente l'entier 2, 3 ou 4, A représente un atome d'hydrogène et B représente un groupe hydroxy et A et B sont en relation stéréochimique "cis", ou bien A et B, pris ensemble, forment une liaison carbonecarbone, X représente un atome de fluor, ou un atome de chlore ou un groupe cyano Z représente un groupe de formule générale NR1R2 ou N(O)R1R2, dans laquelle R1 représente un groupe (C1~3)alkyle droit ou ramifié, un groupe aryle ou un groupe arylalkyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1~3)alkyle droit ou ramifié, ou bien R1 et R2, pris ensemble, représentent un cycle pipéridine ou morpholine ; et R3 représente un groupe (C1~4)alkyle droit ou ramifié, un groupe aryle substitué ou un groupe (C3~6)cycloalkyle, ainsi que ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Le trans-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl 2H1-benzopropan-4-yl)-N-[2-(diméthylamino)éthyl]-3,4,5-triméthoxybenzamide et ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, tel que Z représente NR1R2, A représente H et B représente OH, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un époxy3,4-benzopyrane de formule générale (V) avec une diamine de formule générale (VI) H2N-(CH2)n-NR1R2 (vI) pour obtenir un 4-aminobenzopyrane de formule générale (II) puis on soumet ce composé (II) à une acylation au moyen d'un composé de formumle générale (IV) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et L représente un groupement partant. 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, tel que Z représente NR1R2 et A et B forment ensemble une liaison carbone-carbone, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-chromanone de formule générale (VII) avec une diamine de formule générale (VI) H2N-(CH2)n-NR1R2 (VI) pour obtenir un 4-iminobenzopyrane de formule générale (III) que l'on fait ensuite réagir avec un agent acylant de formule générale (IV) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et L représente un groupement partant. 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir soit un dérivé de benzopyrane de formule générale (XI) avec du chlorure ferreux soit un dérivé de benzopyrane de formule générale (XII) avec du chloformiate de 1-chloroéthyle pour obtenir le composé de formule générale (IX) puis on traite ce composé avec un agent d'alkylation de formule générale R1M dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1 et M représente un groupe partant tel qu'un groupe chloro, bromo, iodo, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy. 6. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, tel que Z représente N(O)R1R2, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (I), dans laquelle Z représente -NR1R2, avec un agent d'oxydation. 7. Médicament contenant un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2. 8. Composition pharmaceutique contenant un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable.