Brevet FR2669536A1 — publié le 19920529

NOUXVELLES COMPOSITIONS PH Un UA Lwrr LQJLS A A{ l ON LAXATIVE ET LEUR PRK O CEDE DE PPARATIION La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions pharmaceutiques à action laxative. Elle concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique renfermant à titre de principes actifs un laxatif de lest à caractère mucilagineux et un laxatif lubrifiant. Elle se rapporte spécifiquement à une composition pharmaceutique renfermant un laxatif de lest constitué par le tégument mucilagineux pulvérulent de la graine de psyllium (Ispaghul) finement broyée et par de la paraffine liquide sous forme pulvérulente en microgranules. On connaissait déjà par la demande de brevet français N O 87 14281 au nom du demandeur une préparation laxative du même genre o le laxatif lubrifiant était constitué d'huile de paraffine micro-encapsulée dans de la gélatine et éventuellement durcie par tannage pour obtenir une préparation pulvérulente. Ces deux constituants tout en fournissant une préparation pharmaceutique efficace, présentaient cependant l'inconvénient de ne pas être suffisamment stables et de se détériorer au stockage Dans ces conditions, notamment par élévation de la température dans les locaux o le médicament était conservé, de l'huile suintait rendant le médicament d'ingestion peu agréable et entrainant des éliminations d'huile intempestives par voie anale. Ultérieurement, la demande de brevet français 87 10370 et la demande de brevet européen correspondante 0 301 943, ont décrit une préparation pharmaceutique laxative contenant une paraffine liquide micro encapsulée dans de la gélatine et de la poudre de psyllium. Ces demandes de brevet indiquent simplement que la paraffine liquide micro-encapsulée dans la gélatine se présente sous une forme originale sèche Il n'apparait pas non plus que la paraffine liquide sous forme micro-encapsulée dans de la gélatine, garantisse davantage la stabilité de la préparation. -2 Il se trouve en outre que la densité et les caractéristiques mécaniques des deux constituants sont fondalement différentes et il en résulte une grande difficulté à obtenir un mélange homogène de poudres o les quantités de principes actifs peuvent être définies d'une manière exacte. Il se trouve enfin que la demande de brevet français 87 10370 indique que le produit pharmaceutique laxatif est destiné à être dispersé dans un grand verre d'eau ou de jus de fruit avant l'ingestion On voit donc à quel point la stabilité des micro capsules joue un rôle fondamental car la gélatine de ces micro capsules se dissout plus ou moins dans un véhicule aqueux et laisse passer à ce moment de la paraffine liquide. Tous ces inconvénients ont trouvé une solution beaucoup plus satisfaisante en réalisant des micro granules de paraffine dans de la gélatine puis en durcissant la paroi de ces micro capsules et en la rendant imperméable par réaction chimique (cross linking) avec de l'adehyde glutarique On sait, en effet, que l'adehyde glutarique est un dialdehyde apte à réagir avec des fonctions aminées en formant des bases de Schiff très peu solubles dans l'eau et peu susceptibles d'être attaquées ou digérées par des sucs digestifs en milieu acide en raison de la nature polymérique linéaire ou pontée des enchaînements ainsi formés Les combinaisons formées avec la gélatine sont ainsi beaucoup plus résistantes mécaniquement, chimiquement et physiquement Les micro granules ainsi durcis sont difficilement altérables et leur conservation dans toutes les conditions d'hygrométrie et de température peut être raisonnablement garantie sur une longue période. Elles ne peuvent être dégradées qu'en milieu alcalin comme par exemple dans l'intestin grêle. En outre, pour améliorer la fluidité et la miscibilité de ces microgranules à la poudre de téguments mucilagineux, il convient de les additionner d'un excipient inerte très finement pulvérulent Un tel excipient est de préférence une silice colloïdale comme l'Aerosil 100 ou l'Aerosil 200 ou bien une terre siliceuse purifiée comme le Syloid 244 La teneur en paraffine liquide dans de tels micro capsules est -3- comprise entre 82 et 92 % de la masse totale et de préférence entre 84 et 90 %. Pour des raisons semblables, il s'est avéré être avantageux d'incor- porer à la poudre de Psyllium une alcoyl cellulose qui contribue à améliorer les propriétés physiques de la poudre de psyllium. Parmi les alcoyl celluloses, on utilise de préférence la méthyl cellulose, l'éthyl cellulose ou l'hydroxypropyl cellulose Le mélange alcoyl cellulose/poudre de psyllium s'effectue en pulvérisant sur la poudre de psyllium une solution de l'alcoylcellulose dans un alcanol puis en séchant le mélange ainsi formé dans un séchoir à lit fluidisé ou dans une étuve à circulation d'air forcée puis à broyer la masse ainsi obtenue et à la tamiser. D'une manière préférée, l'alcoyl cellulose est une éthyl cellulose et en particulier une éthylcellulose ayant de 42 à 49 % de groupes éthoxy, soluble dans les alcanols inférieurs Pour l'imbibition de la poudre de Psyllium, on utilise de préférence une solution d'éthyl cellulose dans l'isopropanol à une concentration allant de 40 à 50 % La solution d'éthyl cellulose dans l'alcanol peut ensuite être diluée avec une quantité appropriée d'eau pour améliorer les qualités d'adhésivité du mélange. La quantité d'eau incorporée à la solution alcanolique peut varier de 14 à 70 % de la quantité d'alcanol mis en jeu. Le psyllium broyé ainsi enrobé et tamisé présente une grande fluidité qui permet son incorporation aux microgranules de paraffine liquide sans risque de demixion et surtout avec l'assurance que le mélange sera parfaitement homogène et se conservera parfaitement. Les proportions des deux principes actifs sont celles qui ont été décrites dans la demande de brevet français 87 14281 et notamment de 1 p paraffine pour 2 p > de tégument mucilagineux à 2 p de paraffine pour 1 p de tégument mucilagineux avec une préférence pour un rapport à parties égales. 4 - Une formule préférée est celle qui renferme 3,33 g de tégument mucilagineux pulvérisé de la graine de psyllium et 3,33 g de paraffine microencapsulée, durcie par de l'aldéhyde glutarique et fluidifiée par adjonction d'un excipient inerte très finement pulvérulent. L'exemle suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter: Microcapsules de paraffine: on introduit 3,0 kg de gélatine officinale et 87 kg d'eau On chauffe à 650 C en agitant jusqu'à dissolution complète On maintient la solution à cette température et on y ajoute goutte à goutte sous forte agitation la paraffine liquide de manière à obtenir des gouttelettes d'environ pm On laisse refroidir lentement la température puis plus rapidement à 100 On ajoute alors une solution aqueuse d'aldéhyde glutarique à 50 % et on maintient l'agitation pendant 30 mn On laisse décanter les microgranules et on élimine l'excès d'aldéhyde glutarique par lavage à l'eau On sèche sommairement les microgranules puis on ajoute la silice colloidale (Aérosil 100) On mélange soigneusement puis tamise le mélange finement pulvérulent sur Tamis 200. Les microgranules ainsi obtenus renferment 85 % de paraffine liquide. Tégument mucilagineux de la graisse de Psyllium Les graines de Psyllium sont criblées puis soumises à une décortication pour séparer le tégument riche en mucilage Le tégument se détache de l'albumen Le tégument est séparé par ventilation modérée puis est soumis à un criblage La poudre grossière est soumise à un broyage mécanique pour obtenir une poudre demi-fine On pulvérise sur celle-ci une solution d'éthyl cellulose dans un mélange isopropanol 25/eau 5 La masse est séchée en armoire ventilée à 400 puis broyée en grains fins. Par tamisage, on récolte la fraction qui passe entre 0 71 et 3 0 mm. Les grains de tégument peuvent alors être mélangés avec les micro- capsules de paraffine préalablement additionnées de silice colloidale. Le mélange est parfaitement homogène et ne présente au toucher ou au goût, ni grain, ni fragment important. Cette poudre peut être répartie en sachets de 7 g environ. -5- REVEND I CAT IONS 1 De nouvelles compositions pharmaceutiques à action laxative contenant un laxatif de lest et un laxatif lubrifiant caractérisées en ce que le laxatif de lest est constitué par les téguments mucilagineux pulvérulents de la graine de Psyllium et que le laxatif lubrifiant est formé de micro granules de paraffine - lquide durcies par réaction chimique avec l'aldehyde glutarique et enrobés par un excipient inerte très finement pulvérulent. 2 Une nouvelle composition selon la revendication 1 dans laquelle le tégument mucilagineux pulvérulent de la graine de Psyllium est en outre imprégné d'une solution d'une alcoylcellulose. 30 Une nouvelle composition selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans laquelle l'alcoyl cellulose est une ethylcellulose. 4 Une nouvelle composition selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle le solvant de l'alcoyl cellulose est un alcanol inférieur éventuellement additionné d'eau. Une composition selon la revendication 1 dans laquelle l'excipient inerte très finement pulvérulent est une silice colloidale. 6 Une composition selon la revendication 1 et la revendication 5 dans laquelle la teneur en paraffine liquide des microgranules durcis est comprise entre 82 et 92 % de la masse totale. 7 Une composition selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle le rapport paraffine liquide/tégument mucilagineux de graines de psyllium s'échelonne de lp pour 2 p à 2 p pour lp. 8 Une composition selon la revendication 6 dans laquelle la paraffine liquide et le tégument mucilagineux des graines de Psyllium sont à parties égales.