Brevet FR2663543A1 — publié le 19911227

Les Cucurbitacées constituent une famille de plantes dicotylédones annuelles répandues dans tous les pays du monde dont les fruits comestibles tels que courges, citrouilles, potirons (cucurbita), melons, concombres (cucumis), pastèques (citrullus), calebasses (Lagenaria) sont largement consommés. Depuis la plus haute Antiquité, ces plantes sont connues pour leurs vertus thérapeutiques bénéfiques et certaines variétés non comestibles, la Bryone (Bryonia), le concombre d'âne (Echallium) pour leur toxicité. Elles ont donné lieu à de multiples recherches botaniques, pharmacochimiques, pharmacodynamiques et à des applications thérapeutiques diverses ainsi qu'à de très nombreuses publications et demandes de brevets. Ces recherches se sont heurtées à la complexité chimique de ces plantes et en conséquence à l'instabilité des résultats recueillis, en raison de la variété infinie des différentes espèces étudiées, non seulement, l'une par rapport à l'autre, mais encore dans chaque espèce à la variation des sources, des saisons, des années, des terrains ensemencés, des façons culturales. La présente invention est relative à un nouveau lyophilisat d'extrait total de potiron doux hybride. Ce lyophilisat est obtenu à partir d'une variété sélectionnée depuis 12 ans par hybridations successives. La plante est élevée sous contrat de culture biologique. Les contrôles sont effectués périodiquement au niveau du terrain et des eaux de ruissellement au cours et en fin de production. Ce potiron cueilli à maturité, lavé, broyé avec écorce, pulpe et pépins est lyophilisé selon un procédé classique, puis rendu bactériologiquement stable par irradiation au rayonnement gamma. La stabilité génétique obtenue par une culture étroitement contrôlée sur une longue période, facilite la standardisation des constantes physico-chimiques du lyophilisat ainsi obtenu. Celui-ci présente les caractéristiques suivantes Caractères Triacroscopiques et organoleptiques Poudre fine, homogène et couleur jaune-orange indélébile. Odeur herbacée, goût farineux. Caractères microscopiqlles L'examen au microscope optique d'une préparation de lyophilisat dans une goutte d'eau distillée selon la Fig. 1 décèle la présence de fibres et l'absence de grains d'amidon allongés. Caractères hactériologiques - quantité de germes aérobies mesophiles inférieure ou égale à 5,0. 102. - quantité de levures et moisissures inférieure ou égale à 5,0. 102. - absence de germes pathogènes, à savoir absence - d'Escherichia Coli - de Staphylococcus aureus - de Pseudomonas aeruginosa - de Salmonella typhimurium Caractères physico-chimiques - pH compris entre 6,44 et 6,47 - métaux lourds - teneur en glucides comprise entre 63 et 67 % - teneur en lipides de 6% + 0,5 - teneur en protéines de 10% * 1% - teneur en carotenoïdes totaux de 25mg * 10% par gramme de lyophilisat. Le dosage est réalisé par spectrophotométrie en ultraviolet à l'aide d'un appareil Perkin-Elmer , par comparaison avec un lot témoin de ss carotène, référence Merck 2236 selon les figures 2 et 3. Le produit est insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'éthanol et le méthanol, modérément soluble dans l'éther et les huiles, soluble dans le chloroforme. La conservation de ces paramètres est liée au stockage du produit à l'abri des phénomènes de photosynthèse ou d'oxydation dus à la chaleur. L'étudie phermacocinétique du lyophilisat révèle que la richesse en provitamines A (ss carotène) et en lipides de ce lyophilisat est trois fois plus importante que les teneurs correspondantes du potiron courant ou de la carotte; par sa forte concentration en caroténoïdes, le composé induit la bio-synthèse du Retinol et favorise une régénération cellulaire rapide accélérant le processus de cicatrisation par stimulation de la mitose cellulaire. L'huile de pépins en incorporant plus de lipides et plus d'acides gras insaturés, linoléiques et linoléniques, à celui-ci est elle-même un facteur important du pouvoir de pénétration des préparations topiques à usage dermatologique et cosmétique réalisés avec le composé.La demi-vie du lyophilisat a été déterminée dans la mesure de quatre à cinq heures pour une dose thérapeutique de 100 mg/kilo/jour. t'étude towicologique de ce composé a montré - une très faible toxicité aiguë, la DL 50 déterminée per os chez la souris et le rat étant supérieure à 5 g par kilo; - une parfaite tolérance après six mois d'administration répétée chez le rat des deux sexes, objectivée par les examens pondéraux, hématologiques, bio-chimiques et anatomo-pathologiques. L'étude Dharmacoloiaue l'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence tant per os que par voie topique selon les méthodes de - l'oedème à la carragénine - l'oedème au kaolin. L'examen des résultats donnés figure 4 montre que le lypohilisat de potiron administré tant en poudre par la voie orale qu'en gel par la voie cutanée possède une activité anti-inflammatoire hautement significative la première heure et importante les deuxième et troisième heures après chaque prise. Dans les mêmes conditions expérimentales, l'action de la betamethasone s'est montrée significative à la première heure, non significative à la deuxième heure, nulle à la troisième. L'activité analgésique a été recherchée et objectivée chez le rat selon la technique de La Belle et Tislow. Les résultats consignés dans la figure 5 montrent que le lyophilisat testé comparativement à la betaméthasone possède une activité égale, voire supérieure à celle-ci. Les exemples d'applications thérapeutiques indiqués ci-après illustrent plus en détail l'invention sans en limiter la portée, le produit pouvant être prescrit et utilisé seul ou en association avec d'autres principes actifs. EXEMPT.E 1 Préparation orale sous forme de granulé micro-encapsulé permettant grâce à un support la libération en moins d'une heure d'une demi-dose d'1,5 g de principe actif et cinq heures après d'une deuxième dose d'1,5 g. Administrée selon une posologie de deux prises par jour, une le matin, l'autre le soir, cette forme pharmaceutique absorbée pendant une à deux semaines, réduit totalement les manifestations inflammatoires et douloureuses. EXEMPTE 2 Préparation topique (gel, crème ou pommade) permettant grâce à un excipient, huileux ou non, convenablement choisi une application toutes les 2 ou 3 heures sur les parties lésées un dosage de principe actif compris entre 2 et 10% procure une disparition rapide de l'inflammation et/ou de la douleur. EXRMPLE 3 Préparation topique du principe actif suspendu à raison de 50 à 60 mg de lyophilisat dans 100 ml de liquide propulsé par un gaz inerte autorisé tel que l'azote, ce type de forme pharmaceutique étant particulièrement indiqué dans le traitement des brûlures et des escarres. REVENDICATIONS 1. Lyophilisat d'extrait total de potiron doux hybride obtenu à partir d'une variété de cucurbitacée sélectionnée depuis douze ans par hybridations successives. La stabilité génétique obtenue par une culture étroitement contrôlée sur une longue période permet d'obtenir un principe actif présentant les caractéristiques physico-chimiques suivantes - pH compris entre 6,44 et 6,47 - métaux lourds - teneur en glucides comprise entre 63 et 67 % - teneur en lipides de 6% + 0,5 - teneur en protéines de 10% + 1% - teneur en carotenoïdes totaux de 25mg + 10% par gramme de lyophilisat. 2. Médicament anti-inflammatoire antalgique et antipyrétique caractérisé en ce qu'il est constitué par un principe actif selon la revendication 1. 3. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un médicament selon la revendication 2, associé à un ou plusieurs excipients et présentées en granulé, billes micro-encapsulées en granulé ou gélules, crème, gel, pommade, spray.