Brevet FR2667068A1 — publié le 19920327

La présente invention concerne de nouvelles amines alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreuses amines alkyl hétérocycliques à motif benzoxazolinone, benzothiazolinone ou benzoxazinone ont déjà été décrites. Le brevet européen EP O 110781 décrit des (amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones en tant qu'hypnotiques et agents de traitement de l'insuffisance cardiaque La demande de brevet européen EP O 281309 décrit des composés de structure pipérazinoalkyl benzoxazolinoniques et benzothiazolinoniques intéressants en tant qu'antipsychotiques. Le brevet français Fr 2035749 décrit des aminoalkyl benzoxazinones intéressantes pour le traitement des troubles du système nerveux central. La publication "Il farmaco" 89, 44 ( 1), 77-88 décrit des aryl pipérazinobutyl benzoxazolinones ainsi que leurs propriétés essentiellement analgésiques. La demande de brevet EP O 223 674 décrit des acyl-7 benzoxazinones et leurs dérivés comme possédant des propriétés antiarthéroscléreuses et normolipémiantes. La demanderesse a présentement découvert de nouvelles amines alkyl hétérocycliques qui possèdent la propriété de se fixer avec une très haute affinité sur les récepteurs sérotoninergiques 5 H Tl A Cette affinité se double d'une excellente spécificité alors que les dérivés les plus proches de l'art antérieur étaient décrits comme des antagonistes dopaminergiques (Acta Ther 87, 13 ( 2), 125-139) Or l'affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs dopaminergiques est sensiblement plus faible que celle qu'ils manifestent pour les récepteurs sérotoninergiques. La très haute affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs sérotoninergiques les rend utilisables dans le traitement des maladies du système sérotoninergique et plus particulièrement la dépression, le stress, l'anxiété et la schizophrénie, à des doses plus faibles que les dérivés de l'art antérieur Cette particularité jointe à leur faible toxicité rend les composés de l'invention utilisables avec une sureté beaucoup plus grande que les composés de l'art antérieur ce qui est particulièrement intéressant compte tenu de la fragilité des populations auxquelles s'adresse ce type de traitement. En outre certains dérivés de l'invention possèdent de bonnes propriétés analgésiques, hypnotiques, antihypertensives ou peuvent être utilisés dans la prévention de l'athérome. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les dérivés de formule générale (I): Rl N a b x R 2 (CH 2-CH 2)n N X R 2 (CH 2-CH 2)n-N se trouve en position b alors que X est un R 3 groupement CH 2 alors R 2 et R 3 ne peuvent simultanément représenter un groupement alkyle inférieur ou former avec l'atome d'azote qui les porte des radicaux hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons pouvant comporter des hétéroatomes autres que l'azote, et éventuellement substitués par des radicaux alkyle ou aryle, lorsque A représente un atome de soufre, que X est une liaison R 2 simple et que le groupement (CH 2-CH 2)n-N est en position d R 3 avec N = 1 alors R 2 et R 3 ne peuvent chacun représenter un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou un groupement arylalkyle, substitué ou non par groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou bien R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou acyle inférieur tandis que R 3 représente un groupement (CH 2)p R 4, avec p un nombre entier compris entre 1 et 6, et R 4 représente: ou bien un groupement nitrile et dans ce cas R 3 représente un groupement (CH 2)p IR 4 ou un atome d'halogène, ou un groupement amino éventuellement substitué par: À un groupement alkyle inférieur sulfonyle, un groupement phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle ou un atome d'halogène, un ou deux groupements acyles (C 1-C 6) éventuellement substitués par un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, un atome d'halogène, ou un groupement phényle, thiényle, benzothiényle, indolyle, furyle, benzofuryle, les groupements phényle, thiényle, benzothiényle, indolyle, furyle, benzofuryle, étant eux-même éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy ou un atome d'halogène, un ou deux groupements alkyles (C 1-C 6) linéaires ou ramifiés, ou bien R 4 représente l'un queleonque des groupements suivants: O Y O - t 111 Y',)m 0 O 0 O fi N4 9 C, N \ N 3 -N o o o 0 O _ N J o o dans lesquels: Y et Y' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, m est un nombre entier égal à 1 ou 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 1 = H. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, éthane sulfonique, citrique etc Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les hydroxydes de sodium, potassium, calcium ainsi que les carbonates de sodium, potassium, calcium etc L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): R 1 N O=C/ II O=C / / C-(CH 2)n' Hal (II) A avec Hal représentant un atome d'halogène et R 1, A, X ayant la même définition que dans la formule (I) et n' représente 1 ou 3, que l'on traite par un trialkylsilane en milieu acide pour conduire à un dérivé de formule (III) R 1 I N O=C OI (CH 2 CH 2)n Hal (III) X A avec A, X, R 1, N et Hal tels que définis précédemment, que l'on condense: ou bien avec une amine de formule: /R 2 HN (IV) R 3 avec R 2 et R 3 ayant la même définition que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I), Rl R 1 I O N / C 2 HR 2 () I (CH 2 CH 2)n-N A R 3 avec Rj, X, A, n, R 2 et R 3 ayant la même définition que précédemment, dont on sépare le cas échéant les isomères que l'on purifie si nécessaire par chromatographie ou cristallisation, ou bien avec une amine de formule: H 2 NR 3 (IV/a) dans laquelle R 3 a la même définition que précédemment pour conduire à un dérivé de formule (I/a): O=C " (CH 2 CH 2)n NHR 3 (I/a) A cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle X, A, Rj, n, R 3 ont la même définition que dans la formule (I) et R 2 représente ici un atome d'hydrogène, que l'on purifie, si on le désire, par chromatographie et/ou cristallisation, dont on sépare le cas échéant les isomères et que l'on traite si on le désire par un dérivé de formule (IV/b) en milieu alcalin: Hala R 2 (IV/b) dans laquelle Hala représente un atome d'halogène et R 2 a la même signification que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I) que l'on purifie si nécessaire par chromatographie et/ou cristallisation et dont on sépare le cas échéant les isomères, dérivé de formule (I) ou (I/a) qui quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu peut être, si on le désire, salifié par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les dérivés de formule (I) pour lesquels R 2 = R 3 = H peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la synthèse des dérivés de formule (I) pour lesquels R 3 représente un groupement (CH 2)p R 4 Dans ce cas on traite le dérivé de formule (I/a 1): R 1 N O=C I CH 2 CH 2 NH 2 (I/a 1) A ou l'un de ses sels d'addition à un acide ou le cas échéant pharmaceutiquement acceptable, une base ou bien par un dérivé de formule (V): R 4 (CH 2)p Hal' (V) dans laquelle Hal' représente un atome d'halogène et R 4 et p ont la même définition que précédemment en présence d'un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/b): I N O=C I A H (CH 2 CH 2)n N (I/b) (CH 2)p R 4 cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 1, X, A, n, p et R 4 ont la même signification que précédemment, R 2 signifiant ici un atome d'hydrogène, dérivé de formule (I/a) dont on sépare les isomères le cas échéant, et que l'on purifie, si on le désire, par une technique de chromatographie ou de cristallisation et que l'on traite, si on le désire, par un dérivé de formule (VI): R 2 Hal" (VI) dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule (I) et Hal" représente un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule (I) dont on sépare les isomères et que l'on purifie si nécessaire par une technique de chromatographie ou de cristallisation, ou bien par un dérivé de formule (VI) tel que défini précédemment, en présence d'un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/c) Ri R 1 N o=c 0 (CH 2 CH 2)n NHR 2 (I/c) XXA cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 3 représente un atome d'hydrogène et Ri, X, A, N et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), dont on sépare les isomères le cas échéant, que l'on purifie si on le désire, par une technique de chromatographie ou de cristallisation et que l'on traite si on le désire, * soit par un dérivé de formule (V) tel que défini précédemment pour conduire à un dérivé de formule (I), que l'on purifie si nécessaire par chromatographie et/ou cristallisation après séparation des isomères le cas échéant, * soit par un composé de formule (VII) Par- (CH 2)p-1 Hal'l' (VII) dans laquelle p a la même signification que dans la formule (I), Hall'' représente un atome d'halogène, et Par représente ou bien un groupement CN ou bien un groupeemnt CH 2 Hal 4 o Ha 14 représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/d): Rl R 1 I x R 2 O=C/ N I=C / 9 (CH 2 CH 2)n N (I/d) XN. A (CH 2)p-1 Par dans laquelle X, A, R 1, n, p, Par et R 2 ont la même définition que précédemment dont on sépare les isomères le cas échéant, que l'on purifie si nécessaire par chromatographie et/ou cristallisation et que l'on traite si on le désire, soit par hydrogénation catalytique ou par un hydrure mixte de métal alcalin en milieu d'alcool aliphatique Cl-C 6, lorsque Par représente un groupement CN, soit par un excès d'ammoniac lorsque Par représente un groupement CH 2 Ha 14 o Ha 14 à la même définition que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/e): R 1 IO R 2 0 C X(CH 2 CH 2)n N (I/e) A (CH 2)p NH 2 dans laquelle R 1, X, A, n, R 2 et p ont la même définition que précédemment, dont on sépare les isomères le cas échéant, que l'on purifie si on le désire par chromatographie et/ou cristallisation que l'on fait réagir sur un composé de formule (VIII): R'4502 Hal'"' (VIII) dans laquelle R'4 est un groupement alkyle inférieur ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, ou un atome d'halogène et Hal'''' un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/f): Rl R 1 o=C ( 11 f X (CH 2 CH 2)n N A (CH 2)p NHSO 2 R'4 dans laquelle Rj, X, A, n, p, R'2, R'4 ont la même définition que précédemment, dont on sépare les isomères le cas échéant et que l'on purifie si nécessaire par une technique choisie parmi cristallisation et/ou chromatographie, dérivés de formule (I/b), (I/c), (I/d), (I/e) ou (I/f) qui quel que soit le procédé selon lequel ils ont été obtenus peuvent être salifiés par addition d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Les essais de binding ont montré que les composés de l'invention se comportent comme de très puissants ligands des récepteurs 5-HT 1 A Cette affinité est accompagnée d'une très grande sélectivité vis à vis des autres récepteurs notamment D 2 et a 2 contrairement à ce que l'on retrouve chez les dérivés de l'art antérieur. Les composés de l'invention sont peu toxiques possèdent une bonne activité sur le test du conflit chez le pigeon, confirmant l'activité décelée par le binding Certains d'entre eux possèdent par ailleurs une excellente activité analgésique d'autres une remarquable activité hypnotique, antihypertensive, ou normolipémiante Les composés de l'invention trouvent donc leur application dans le traitement du stress, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, des psychoses, démences, démences séniles, agressivité, agitation mais également, pour certains d'entre eux, dans les manifestations douloureuses sous toutes formes, les troubles du sommeil, l'hypertension artérielle, le glaucome, la prévention de l'athérome. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou le cas échéant à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublingaux, les sachets, paquets, les gélules, glossettes, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques etc La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 30 mg pour les affections du comportement psychique et entre 1 mg et 500 mg pour le traitement de la douleur et de l'hypertension artérielle à savoir de une à trois prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1 H ont été réalisés en utilisant le TMS (tétraméthylsilane) comme référence interne Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p p m) Les spectres infrarouge ont été effectués sous forme de pastille de bromure de potassium renfermant environ 1 % du produit à analyser. Les préparations ne font pas partie de l'invention mais sont utiles pour réaliser la synthèse des dérivés de l'invention. PREPARATION 1: 6-BROMOACETYL BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole à col rodé de 500 cm 3 surmontée d'un réfrigérant, introduire 210 g ( 1,60 mole) de chlorure d'aluminium puis, goutte à goutte et sous agitation magnétique, 43 cm 3 de diméthylformamide par l'intermédiaire d'une ampoule à brome Ensuite, ajouter 30,2 g ( 0,2 mole) de benzothiazolinone, et pendant que le milieu réactionnel s'homogénéise, stabiliser la température à 70 C à l'aide d'un bain d'huile Ensuite introduire peu à peu 19,8 cm 3 ( 0,24 mole) du chlorure de l'acide bromoacétique Après addition, laisser une heure sous agitation à la température de 70 C Hydrolyser en versant le milieu réactionnel sur de la glace pilée, essorer le précipité obtenu, laver abondamment à l'eau et sécher Recristalliser dans le dioxane. Rendement: 65 % Point de fusion: 235 C avec décomposition PREPARATION 2: 6-( 2-BROMO ETHYL) BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole à col rodé de 500 cm 3 surmontée d'un réfrigérant et placée dans un bain d'huile, dissoudre 40,8 g ( 0,15 mole) de 6- bromoacétyl benzothiazolinone dans 90 cm 3 d'acide trifluoroacétique sous agitation magnétique et en stabilisant la température à 600 C Par l'intermédiaire d'une ampoule à brome, introduire goutte à goutte 52,7 cm 3 ( 0,33 mole) de triéthylsilane Après addition, arrêter le chauffage puis laisser heures sous vive agitation Hydrolyser en versant le milieu réactionnel dans l'eau glacée, essorer le précipité obtenu, laver à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat puis à l'hexane Sécher et recristalliser dans l'éthanol absolu. Rendement: 80 % Point de fusion: 179-180 C PREPARATION 3: 3-METHYL BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole de 2 litres dissoudre 75,6 g ( 0,5 mole) de benzothiazolinone dans une solution contenant 20 g d'hydroxyde de sodium ( 0,5 mole) dans 800 cm 3 d'eau environ Filtrer la solution Sous agitation magnétique, verser goutte à goutte 47,5 cm 3 de sulfate de méthyle ( 0,5 mole) avec une ampoule à brome Après addition, laisser 20 heures sous agitation à température ambiante Alcaliniser le milieu avec un léger excès de soude, laisser agiter une heure Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat Sécher Recristalliser dans le propanol. Rendement: 88 % Point de fusion: 72-74 C PREPARATION 4: 3-METHYL 6-BROMOACETYL BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole à col rodé de 500 cm 3 surmontée d'un réfrigérant, introduire 210 g ( 1,60 mole) de chlorure d'aluminium puis, goutte à goutte et sous agitation magnétique, 43 cm 3 de diméthylformamide par l'intermédiaire d'une ampoule à brome Ensuite ajouter 33 g ( 0,20 mole) de 3-méthyl benzothiazolinone, et pendant que le milieu réactionnel s'homogénéise, stabiliser la température à 70 C à l'aide d'un bain d'huile Ensuite ajouter peu à peu 19,8 cm 3 ( 0,24 mole) du chlorure de l'acide bromoacétique Après addition, laisser une heure sous agitation à la température de 70 C Hydrolyser en versant le milieu réactionnel sur de de la glace pilée, essorer le précipité obtenu, laver à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat et sécher Recristalliser dans l'alcool à 95 . Rendement: 66 % Point de fusion: 164-165 C PREPARATION 5: 3-METHYL 6-( 2-BROMOETHYL) BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole à col rodé de 500 cm 3 surmontée d'un réfrigérant et placée dans un bain d'huile, dissoudre 42,9 g ( 0,15 mole) de 3-méthyl-6- bromoacétyl benzothiazolinone dans 77 cm 3 d'acide trifluoroacétique sous agitation magnétique et en stabilisant la température à 60 C Par l'intermédiaire d'une ampoule à brome, introduire goutte à goutte 52,7 cm 3 ( 0,33 mole) de triéthylsilane Après addition, arrêter le chauffage puis laisser 30 heures sous vive agitation Hydrolyser en versant le milieu réactionnel dans l'eau glacée, essorer le précipité obtenu, laver à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat puis à l'hexane Sécher et recristalliser dans le cyclohexane. Rendement: 86 % Point de fusion: 97-98 C PREPARATION 6: 7-BROMOACETYL BENZOXAZINONE Dissoudre 0,01 mole de 7-acétyl benzoxazinone décrit dans la demande EP 223 674 dans 100 cm 3 de chlorure de méthylène Par l'intermédiaire d'une ampoule à brome ajouter goutte à goutte et sous agitation 0,011 mole O 10 de brome et maintenir l'agitation pendant 13 heures Filtrer, évaporer à sec et recristalliser le résidu. PREPARATION 7: 6-( 2-BROMOETHYL)3-OXO 2,3-DIHYDRO 1-4 BENZOXAZINE Ce produit est obtenu avantageusement soit par hydrogénation catalytique de la 6-(bromoacétyl)3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine décrite dan la demande de brevet Français 2 035 749 en milieu acétique en présence de charbon palladié ou par action sur ce dérivé de trialkylsilane en milieu d'acide trifluoroacétique. PREPARATION 8: 4-METHYL 7-( 2-BROMOETHYL) 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE Dissoudre 0,01 mole de 4-méthyl 7-acétyl 3-oxo 2,3-dihydro 1,4- benzoxazine obtenue dans la demande de brevet européen 0223674 dans le chlorure méthylène Par l'intermédiaire d'une ampoule à brome ajouter 0,012 mole de brome sous agitation. Maintenir l'agitation deux heures puis abandonner le milieu réactionnel dans un bain d'huile à 40 C sous agitation pendant 2 heures Filtrer. Evaporer le solvant Recristalliser le résidu. La 4-méthyl 7-bromoacétyl 3-oxo 2,3-dihydro benzoxazine est transformée en 4-méthyl-7-( 2-bromoéthyl)3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine par hydrogénation catalytique en milieu acétique en présence de charbon palladié ou par action de trialkylsilane en milieu d'acide trifluoroacétique. PREPARATION 9: 6-( 2-PROPYLAMINOETHYL)3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique et d'une garde à chlorure de caleium, ajouter 0,01 mole de N propylamine et 0,015 mole de triéthylamine à une solution de 6-( 2-bromoéthyl)3-oxo 2,3-dihydro 1,4 benzoxazine dans 40 cm 3 de diméthylformamide Chauffer à reflux 15 heures et essorer le précipité formé à chaud Evaporer le résidu sous vide et recristalliser. PREPARATION 10: 6-( 4-BROMOBUTYL) BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans la préparation 2, mais en remplaçant la 6- bromoacétyl benzothiazolinone par la 6-( 4-bromobutyryl) benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. PREPARATION 11: 3-METHYL 6-( 4-BROMOBUTYL) BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans la préparation 5, mais en remplaçant la 6- bromoacétyl 3-méthyl benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-( 4bromobutyryl) benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. PREPARATION 12: 7-( 4-BROMOBUTYL) 4-METHYL 2,3-DIHYDRO 3-OXO BENZOXAZINE En procédant comme dans la préparation 2, mais en remplaçant la 6- bromoacétyl benzothiazolinone par la 7-( 4-bromobutyryl)4-méthyl 2,3- dihydro 3-oxo benzoxazine décrit dans la demande EP O 223 674, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 1: 3-METHYL 6-( 2-AMINOETHYL) BENZOTHIAZOLINONE (CHLORHYDRATE) Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3 dissoudre 8,1 g ( 0,03 mole) de 3méthyl 6-( 2 bromoéthyl) benzothiazolinone et 0,9 g d'iodure de potassium dans 120 cm 3 de méthanol et 30 cm 3 de chloroforme Faire barboter un courant d'ammoniac gazeux dans la solution jusqu'à saturation, soit environ 2,6 g d'ammoniac puis adapter un réfrigérant ascendant Stabiliser la température à 50 C avec un bain d'huile, puis laisser sous agitation magnétique pendant 72 heures Après refroidissement, évaporer le mélange réactionnel au bain-marie sous vide Triturer le résidu avec l'eau distillée acidifiée par une solution d'H Cl à 5 % puis essorer Récupérer le filtrat, le laver par l'acétate d'éthyle, puis alcaliniser avec une solution de soude à 10 % Extraire avec le chloroforme en laissant les 2 phases sous agitation pendant 1/2 heure, laver la phase organique avec l'eau distillée, puis la sécher sur chlorure de calcium Evaporer au bain- marie sous vide puis reprendre dans l'éthanol absolu, faire barboter un courant d'H Cl gazeux puis évaporer à sec au bain-marie sous vide Sécher, puis recristalliser dans l'éthanol absolu. Rendement: 32 % Point de fusion: 228-230 C Poids moléculaire: 244, 75 g/mole Composition centésimale: calculée: C 49,07 H 5,35 N 11,45 trouvée: C 49,17 H 5,38 N 11,48 Spectrométrie dans l'infrarouge: 3100-2800 cm-1: v (C-H) 2750-2400 cm-1: v (NH+) 1680 cm-1: v (C=O) -0-CO-NR- 1600-1580 cm-1: v (C=C) aromatique Spectrométrie de Résonance Magnétique Nucléaire: Solvant: DMSO d 6 6 = 3,00 ppm massif; ( 4 H) 8 = 3,38 ppm singulet; ( 3 H) NCH 3 8 = 7,28 ppm massif; ( 2 H) H 4,5 aromatiques 8 = 7,55 ppm massif; ( 1 H) H 7 aromatique 8 = 8,17 ppm signal; ( 3 H) (NH 3 +) La base est obtenue par dissolution du chlorhydrate dans l'eau, alcalinisation, extraction à trois reprises au chloroforme Les phases chloroformiques sont réunies, séchées sur chlorure de calcium, évaporées à sec Le résidu peut être utilisé tel quel comme matière première. EXEMPLE 2: 3-METHYL 6-l 2-lN-( 4-PHTALIMIDO BUTYL)AMINOl ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE Dans un ballon 2,2 mmoles de 3-méthyl 6-( 2-aminoéthyl) benzothiazolinone obtenue dans l'exemple précédent sont dissoutes dans ml de diméthylformamide en présence de 2,4 mmoles de N-( 4-bromobutyl) phtalimide, de 6,6 mmoles de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium Le mélange est laissé sous agitation à 600 C pendant 6 heures Après refroidissement le solvant est évaporé et/ou extrait, après addition d'eau au chloroforme. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice suivie d'une cristallisation. Résonance Magnétique Nucléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 1,75 ppm N- (CH 2)2-C Hp-CH 2 phtalimido 2 H, multiplet 8 = 3,38 ppm 3 H, CH 3 singulet; ( 3 H) NCH ô = 3,62 ppm N-(CH 2)3-CHP phtalimido 2 H, triplet Infrarouge: 3100-2800 cm-1: v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 3: 3-METHYL 6 2-lN-( 4-PHTALIMIDO BUTYL)N-n PROPYLAMINOl ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE 1,5 mmole de 3-méthyl 6-l 2-lN-( 4-phtalimido butyl)aminol éthyl} benzothiazolinone, obtenue dans l'exemple 2, est mise en solution dans ml de diméthylformamide en présence de 4,4 mmoles de 1-iodopropane et de 4,4 mmoles de carbonate de potassium Après 24 heures d'agitation à 600 C, le solvant est évaporé et le milieu réactionnel est repris par 10 ml d'eau et extrait au chloroforme La phase organique est séchée et évaporée et le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice suivie d'une cristallisation. Résonance Magnétique Nueléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 0,88 ppm N- (CH 2)2-CH; triplet ( 3 H) 6 = 1,75 ppm N-(CH 2)2-CH?-CH 2-phtalimido; ( 2 H), multiplet 8 = 3,38 ppm ( 3 H), N-CH 3, singulet 8 = 3, 62 ppm N-(CH 2)3-C Hp phtalimido ( 2 H), triplet Infrarouge: 3100-2800 cm-1: v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 4: 3-METHYL 6-{ 2-lN-( 3-PHTALIMIDO PROPYL)AMINOl ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl) phtalimide par le N-( 3-bromopropyl) phtalimide, on obtient le produit du titre. Résonance Magnétique Nueléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 3, 38 ppm, 3 H, CH 3, singulet, N-CH 3 6 = 3,78 ppm, 2 H, N(CH 2)2-CH 2 phtalimidoInfrarouge: 3100-2800 cm-1: v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 5: 3-METHYL 6-{ 2-lN-( 3-PHTALIMIDO PROPYL)N-n PROPYLAMINOl ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-{ 2-lN-( 4-phtalimidobutyl)aminol éthyl} benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-{ 2-lN-( 3-phtalimidopropyl)aminol éthyl} benzothiazolinone obtenue dans l'exemple 4, on obtient le produit attendu. Résonance Magnétique Nucléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 0,89 ppm, 3 H, N-CH 2-CH 2-CH 3, triplet 8 = 3,38 ppm, 3 H, N-CH 3, singulet Infrarouge: 3100-2800 cm-1: v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 6: 3-METHYL 6-{ 2-lN-( 2-PHTALIMIDO ETHYL)AMINOl ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl) phtalimide, par le N-( 2-bromoéthyl) phtalimide et en laissant 40 heures sous agitation, on obtient le produit attendu. Résonance Magnétique Nucléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 3,39 ppm, 3 H, CH 3, singulet, N-CH 3 = 3,80 ppm, 2 H, N(CH 2)2-CH 2 phtalimido Infrarouge: 3100-2800 cm-1: v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 7: 3-METHYL 6-l 2-lN-( 2-PHTALIMIDO ETHYL)Nn PROPYLAMINOl BENZOTHIAZOLINONE ETHYL} En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-{ 2-lN-( 4-phtalimido butyl)aminol éthyl} benzothiazolinone par la 3- méthyl 6-{ 2-lN-( 2-phtalimido éthyl)aminol éthyl} benzothiazolinone on obtient le produit du titre. Résonance Magnétique Nucléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 3, 39 ppm, 3 H, CH 3, singulet, N-CH 3 Infrarouge: 3100-2800 cm-1: v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 8: 3-{ 4-lN-l 2-( 3-METHYL BENZOTHIAZOLINON-6-YL) ETHYLl AMINO} BUTYL} 2,4DIOXO 3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl) phtalimide par le N-( 4-bromobutyl) 2,4-dioxo-3-azaspiro l 4, 5 l décane, et en laissant 24 heures sous agitation, on obtient le produit du titre. Résonance Magnétique Nucléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 2,59 ppm, 4 H, singulet, N(CO-CH 2)2 ô = 3,39 ppm, 3 H, singulet, N-CH 3 Infrarouge: 3100-2800 cm-1: v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 9: 3-l 4-lN-l 2-( 3-METHYL BENZOTHIAZOLINON-6-YL) ETHYLl N-PROPYLAMINOl BUTYL} 2,4-DIOXO-3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant le composé obtenu dans l'exemple 2 par le composé obtenu dans l'exemple 8, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 10: 3-l 4-lN-l 2-( 3-METHYL BENZOTHIAZOLINON-6-YL) ETHYLl AMINOI BUTYL} 2,4- DIOXO-3-AZA BICYCLO l 3 3 O l OCTANE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl) phtalimide par le N-( 4-bromobutyl) 2,4-dioxo-3- azabicyclo l 3 3 O l octane, et en laissant 24 heures sous agitation, on obtient le produit du titre. Résonance Magnétique Nucléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 3,39 ppm, 3 H, N-CH 3 8 = 3,49 ppm, 2 H, triplet, C Hp-N (azabicyclooctane) Infrarouge: 3100-2800 cm-1: v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 11: 3-METHYL 6-l 2-lN-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2,6 DIOXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINOI ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl) phtalimide par la N-( 4-bromobutyl) 4,4-diméthyl 2,6-dioxo pipéridine et en laissant 24 heures sous agitation, on obtient le produit attendu. Résonance Magnétique Nucléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 1,06 ppm, 6 H, singulet C(CH 3)2 8 = 3,39 ppm, N-CH 3 3 H, singulet Infrarouge: 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 12: 3-METHYL 6-{ 2-t N-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINOI ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl) phtalimide par la 1-( 4-bromobutyl) 4,4-diméthyl 2- oxo pipéridine et en laissant 24 heures sous agitation, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 13: 3-METHYL 6-l 2-{N-l 4-( 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINO} ETHYLl BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl phtalimide) par la 1-( 4-bromobutyl) 2-oxo pipéridine et en laissant 24 heures sous agitation, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 14: 3-METHYL 6-l 2-(N METHYL N BENZYLAMINO) ETHYLl BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole à col rodé de 100 cm 3 adaptée à un réfrigérant à reflux, introduire 0,04 mole de N méthyl N benzylamine et 0,02 mole de 3- méthyl 6 ( 2-bromoéthyl) benzothiazolinone préalablement dissoute dans 120 cm 3 de dioxanne Chauffer à reflux 96 heures sous agitation magnétique. Après refroidissement, filtrer le mélange réactionnel puis évaporer le filtrat au bain-marie sous vide Reprendre le résidu par 50 cm 3 et alcaliniser par 10 cm 3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. Extraire à trois reprises par 60 cm 3 de chloroforme Réunir les solutions organiques, sécher sur chlorure de calcium, filtrer et évaporer au bain- marie sous vide Reprendre le résidu par l'éther de pétrole, essorer, sécher et recristalliser. Résonance Magnétiaue Nueléaire 1 H: Solvant: DMSO d 6 8 = 2, 22 ppm, N-CH 3 (CH 2-N-CH 3), singulet 3 H 8 = 3,37 ppm, N-CH 3 (benzothiazolinone), singulet 3 H 6 = 3,53 ppm, N-C Hp-C 6 H 5, 2 H, singulet EXEMPLE 15: 3-METHYL 6-l 2-(N METHYL AMINO) ETHYLI BENZOTHIAZOLINONE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'ammoniac par la N méthylamine, on obtient le produit du titre. Résonance Magnétique Nucléaire 1 H: Solvant: D 20 (chlorhydrate) 8 = 2,84 ppm, singulet, 3 H, N- = 3,29 ppm, singulet, 3 H, N-CH Infrarouge: 3100-2600 cm-1: v NH et v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 16: 3-METHYL 6-( 2 ISOPROPYLAMINOETHYL) BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3 munie d'un réfrigérant à reflux, introduire 0,2 mole d'isopropylamine et 0,02 mole de 3-méthyl 6- ( 2-bromoéthyl)benzothiazolinone préalablement dissoute dans 120 cm 3 de dioxanne Chauffer deux jours à reflux sous agitation magnétique Après refroidissement, évaporer à sec, alcaliniser, extraire à trois reprises au chloroforme, réunir les phases organiques, sécher sur chlorure de calcium, évaporer Reprendre le résidu dans l'éther diéthylique et ajouter 10 ml d'éther anhydre saturé d'acide chlorhydrique Essorer Recristalliser. Résonance Magnétique Nueléaire 1 H: Solvant: D 20 (chlorhydrate) 8 = 1, 45 ppm, doublet, 6 H, CH(CH)2 J = 6,5 Hz ô = 3,35 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 Infrarouge: 3100-2650 cm-1: v NH et v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 17: 3-METHYL 6-( 2 PROPYLAMINOETHYL) BENZOTHIAZOLINONE, CHLORHYDRATE En procédant comme dans l'exemple 16, mais en remplaçant l'isopropylamine par la n-propylamine, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3100-2650 cm-1: v NH et v CH 1680 cm-1: v CO (SCON) *EXEMPLE 18: 3-METHYL 6-l 2 -(N METHYL N CYANOMETHYL AMINO) ETHYLl BENZOTHIAZOLINONE Dans un ballon 6,8 mmoles de 3-méthyl 6-l 2 -(N méthylamino) éthyll benzothiazolinone sont dissoutes dans 50 ml de dioxanne en présence de mmoles de chloroacétonitrile, de 20 mmoles de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium Le mélange est mis sous agitation à 60 C pendant 48 heures Après refroidissement le solvant est évaporé et le milieu réactionnel est extrait, après addition d'eau au chloroforme Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique, le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice puis cristallisation. Résonance Magnéti Que Nucléaire 1 H DMSO D 6 8 = 3,39 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 Infrarouge: 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 19: 3-METHYL 6-l 2 -lN METHYL N( 2-AMINOETHYL)AMINOl ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE Placer dans une fiole rodée 6 mmol de 3-méthyl 6-l 2 - (N méthylamino) éthyll benzothiazolinone sont dissouts dans 50 ml de dioxanne, 20 mmoles de 1-chloro 2-bromo éthane et de 20 mmoles de carbonate de potassium Le mélange est mis sous agitation pendant 48 heures à une température de 600 C Après refroidissement, le mélange est évaporé et le milieu réactionnel est extrait après addition d'eau au chloroforme Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique, on obtient la 3-méthyl 6-{ 2- lN méthyl N( 2-chloroéthyl)aminoléthyl} benzothiazolinone que l'on déplace dans une fiole à col rodé Ajouter une quantité catalytique d'iodure de potassium et 25 cm 3 de méthanol et 10 cm 3 de chloroforme Faire barboter un courant d'ammoniac gazeux dans la solution jusqu'à saturation puis adapter un réfrigérant ascendant Stabiliser la température à 50 C avec un bain d'huile, puis laisser sous agitation magnétique pendant 72 heures. Après refroidissement, évaporer le mélange réactionnel au bain-marie sous vide Triturer le résidu avec l'eau distillée acidifiée par une solution d'H Cl à 5 % puis essorer Récupérer le filtrat, le laver par l'acétate d'éthyle, puis alcaliniser avec une solution de soude à 10 % Extraire avec le chloroforme en laissant les 2 phases sous agitation pendant 1/2 heure, laver la phase organique avec l'eau distillée, puis la sécher sur chlorure de calcium Evaporer au bain- marie sous vide puis reprendre dans l'éthanol absolu, faire barboter un courant d'HC 1 gazeux puis évaporer à sec au bain-marie sous vide Sécher, puis recristalliser. Résonance Magnétique Nucléaire 1 H 8 = 3,38 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 Infrarouge: 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 20: 3-METHYL 6-{ 2 -lN METHYL Nl 2-(PARATOLYL SULFONYL AMINO) ETHYLl AMINOlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE 4 mmoles de 3-méthyl 6-{ 2 -lN méthyl N( 2-amino éthyl) aminoléthyl}benzothiazolinone obtenue dans l'exemple 19 sont mises en solution dans 50 ml de dichlorométhane refroidi dans de la glace 11,4 mmoles de triéthylamine sont additionnées goutte à goutte puis 4 mmoles de chlorure de tosyle en solution dans du dichlorométhane. Le mélange est laissé sous agitation 30 minutes à température ambiante Le solvant est alors évaporé et le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice. Résonance Magnétique Nueléaire:1 H (CD C 13) 8 = 3,39 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 Infrarouge: 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 21: 3-METHYL 6-l 2 -(N PROPYL N CYANOMETHYLAMINO) ETHYLl BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 18, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-l 2 -(N méthylamino) éthyll benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-l 2 -(N propylamino) éthyll benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. Résonance Magnétique Nucléaire:1 H (CD C 13) 8 = 3,39 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 Infrarouge: 1680 cm-1: v CO (SCON) EXEMPLE 22: 3-METHYL 6-{ 2 -lN PROPYL Nl 2-AMINOETHYL)AMINOlETHYL}BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 19, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-l 2 -(N méthyl N cyanométhylamino) éthyll benzothiazolinone par la 3- méthyl 6-l 2 -(N propyl N cyanométhylamino) éthyll benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 23: 3-METHYL 6-l 2-lN PROPYL Nl 2-(PARATOLYL SULFONYLAMINO)ETHYLl AMINOl ETHYL}BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 20, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-{ 2 -lN méthyl N( 2-aminoéthyl) aminoléthyl} benzothiazolinone par la 3- méthyl 6-{ 2 -l(N propyl N( 2-aminoéthyl)aminol éthyl} benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 24: 3-METHYL 6-{ 2-lN PROPYL N l 3-(PARATOLYL SULFONYL AMINO) PROPYLl AMINOlETHYL}BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 19, mais en remplaçant la 1- chloro-2-bromo éthane par le 1-chloro 3-bromo propane et la 3-méthyl 6-l 2- (N méthylamino) éthyll benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-l 2 -(Nn propylamino) éthyll benzothiazolinone on obtient la 3-méthyl 6-{ 2 -lN méthyl N( 3-aminopropyl) aminoléthyl} benzothiazolinone qui traitée comme dans l'exemple 20 par le chlorure de tosyle conduit au produit du titre. Résonance Magnétique Nucléaire:1 H (CD C 13) ô = 3,38 ppm, singulet, 3 H, N-CH 3 Infrarouge: 1760 cm-1: v CO (OCON) EXEMPLE 25: 3-METHYL 6-{ 2-lN PROPYL Nl 4-(PARATOLYL SULFONYLAMINO) BUTYLl AMINOl ETHYL}BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 24, mais en remplaçant le 1- chloro-3-bromo propane par le 1-chloro bromo butane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 26: 3-METHYL 6-l 2-ll 2-( 3-HYDROXY PHENYL)2-HYDROXY ETHYLl AMINO} ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE (R,S) Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3 surmontée d'un réfrigérant, dissoudre 4,2 g ( 0,022 mole) de Norphényléphrine dans 120 cm 3 d'éthanol et ,5 cm 3 de triéthylamine Laisser sous agitation à température ambiante pendant 1/4 d'heure, puis introduire 5,4 g ( 0,02 mole) de 3-méthyl 6 ( 2- bromo éthyl) benzothiazolinone et 0,3 g ( 0,002 mole) d'iodure de potassium Laisser 96 heures à reflux sous agitation magnétique avec une garde de chlorure de calcium Refroidir le milieu réactionnel à 5 C, essorer le précipité, sécher, puis recristalliser dans le méthanol. Rendement: 35 % Point de fusion: 171 C Composition centésimale: calculée: C 62,77 H 5,85 N 8,13 trouvée: C 62,48 H 6,02 N 8,13 Spectrométrie dans l'infrarouge: 3290 cm-1: v (O-H) 3120-3320 cm-1: v (N-H) 3100-2800 cm-1: v (C-H) 2750-2400 cm-1: v (NH+) 1680 cm-1: v (C=O) -S-CO-NR- 1600-1580 cm-1: v (C=C) aromatique Spectrométrie de Résonance Magnétique Nueléaire: Solvant: DMSO d 6 8 = 2,67 à 2,79 ppm massif; ( 6 H) 3 (CH 2) 8 = 3,38 ppm singulet; ( 3 H) NCH 3 8 = 4,52 ppm triplet; ( 1 H) CHOH 8 = 5,15 ppm signal; ( 1 H) CHOH 8 = 6,53 à 7,49 ppm multiplet; ( 7 H) aromatiques 8 = 9,10 à 9,40 ppm signal; ( 1 H) (NH) EXEMPLE 27: 3-METHYL 6-( 2-DIPROPYLAMINOETHYL) BENZOTHIAZOLINONE (CHLORHYDRATE) Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3 munie d'un réfrigérant à reflux, introduire 5,4 g ( 0,02 mole) de 3-méthyl 6-( 2-bromo éthyl) benzothiazolinone préalablement dissoute dans 120 cm 3 de dioxane et 6 cm 3 ( 0,044 mole) de dipropylamine Chauffer à reflux sous agitation magnétique pendant 4 jours Après refroidissement, filtrer le mélange réactionnel, puis évaporer le filtrat au bain-marie sous vide Triturer le résidu avec l'eau distillée et extraire par l'acétate d'éthyle Récupérer la phase organique, l'évaporer à sec et la reprendre par une solution d'H Cl à 5 %. Laver la phase aqueuse acide par l'acétate d'éthyle puis alcaliniser avec une solution de soude à 10 % Extraire avec l'acétate d'éthyle, laver la phase organique avec l'eau distillée, puis la sécher sur carbonate de potassium Evaporer le solvant au bain-marie sous vide Reprendre le résidu dans l'éthanol absolu, faire barboter un courant d'H Cl gazeux puis évaporer à sec au bain-marie sous vide Triturer dans le toluène ou l'éther, ensuite essorer et sécher Recristalliser dans l'acétone anhydre. Rendement: 48 % Point de fusion: 164-165 C Composition centésimale: caleulée: C 58,43 H 7,66 N 8,52 Cl 10,78 trouvée: C 58,37 H 7,65 N 8,51 Cl 10,90 Spectrométrie dans l'infrarouge: 3050-2850 cm-1: v (C-H) 2800-2300 cm-1: v (NH+) 1680 cm-1: v (C=O) -O-CO-NR- 1600-1580 cm-1: v (C=C) aromatique Spectrométrie de Résonance Magnétique Nueléaire: Solvant: DMSO d 6 8 = 0,95 ppm triplet; ( 6 H) 3 (CH 3) 8 = 1,74 ppm sextuplet; ( 4 H) 2 (C Hp-CH 3) 6 = 2,89 à 3, 26 ppm massif; ( 8 H) C Hp 2-CH 2-N(CH?)2 8 = 3,42 ppm singulet; ( 3 H) NCH ô = 7,18 à 7,63 ppm multiplet; ( 3 H) aromatiques 8 = 10,95 ppm signal; ( 1 H) (NH+) EXEMPLE 28: 3-METHYL 6-l 2-l 4-( 2,3,4-TRIMETHOXY BENZYL)PIPERAZIN-1-YLlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE DICHLORHYDRATE Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3 munie d'un réfrigérant à reflux, introduire 5,4 g ( 0,02 mole) de 3-méthyl 6-( 2-bromo éthyl) benzothiazolinone préalablement dissoute dans 150 cm 3 de dioxane puis 5,9 g ( 0,022 mole) de trimétazidine et 1 g de triéthylamine ( 0,01 mole). Chauffer à reflux sous agitation magnétique pendant 96 heures Après refroidissement, essorer le mélange réactionnel, puis évaporer le filtrat l 0 au bain-marie sous vide Reprendre le résidu par une solution d'H Cl à 5 %. Laver la phase aqueuse acide par l'acétate d'éthyle puis alcaliniser avec une solution de soude à 10 % Extraire avec l'éther, laver la phase organique avec l'eau distillée, puis la sécher sur chlorure de calcium. Filtrer et évaporer à sec au bain-marie sous vide Reprendre dans l'éthanol absolu, barboter un courant d'H Cl gazeux, essorer puis sécher. Recristalliser dans le méthanol. Rendement: 52 % Point de fusion: 242 C Poids moléculaire: 530,52 g/mole Composition centésimale: caleulée: C 54,34 H 6,27 N 7, 92 Cl 13,37 trouvée: C 53,80 H 6,20 N 7,79 Cl 13, 35 Spectrométrie dans l'infrarouge: 3050-2800 cm-1: v (C-H) 2700-2100 cm-1: v (NH+) 1680 cm-1: v (C=O) -S-CO-N- 1600-1580 cm-1: v (C=C) aromatique Spectrométrie de Résonance Magnétique Nueléaire: Solvant: DMSO d 6 8 = 3,14 à 3,61 ppm massif; ( 12 H) CH 2-C Hp-N et pipérazine 8 = 3,39 ppm singulet; ( 3 H); NCH 3 8 = 3,75-3,81-3,86 ppm singulets; ( 3 x 3 H) OCH 3 8 = 4,19 ppm singulet; ( 2 H) N(CH?)-triméthoxybenzyle 8 = 6,75 à 7,56 ppm multiplet; ( 5 H) aromatiques 8 = 11,75 ppm signal; ( 2 H) (NH+) EXEMPLES 29 A 31: 3-METHYL 6-l 2-( 4-ARYL PIPERAZIN-1-YL)ETHYLlBENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3 munie d'un réfrigérant à reflux, introduire 5,4 g ( 0,02 mole) de 3-méthyl 6-( 2-bromo éthyl) benzothiazolinone préalablement dissoute dans 150 cm 3 de dioxane et 0,022 mole de 4-aryl pipérazine Chauffer à reflux sous agitation magnétique pendant 96 heures. Evaporer le mélange réactionnel au bain-marie sous vide, rincer le résidu avec une solution d'H Cl à 5 % puis avec de l'eau distillée, essorer, laver par l'acétate d'éthyle Sécher et recristalliser. EXEMPLE 29: 3-METHYL 6-{ 2-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1-YLlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE MONOCHLORHYDRATE Solvant de recristallisation: propanol ou éthanol Rendement: 50 % Point de fusion: 236-237 C Poids moléculaire: 457,96 g/mole Composition centésimale: calculée: C 55,08 H 5,06 N 9,18 trouvée: C 54,98 H 5,12 N 9,03 Spectrométrie dans l'infrarouge: 3100-2800 cm-1: v (C-H) 2700-2300 cm-1: v (NH+) 1680 cm-1: v (C=O) -S-CO-N- 1600-1580 cm-1: v (C=C) aromatique Spectrométrie de Résonance Magnétiaue Nucléaire: Solvai 8 = 3,21 à 3,84 ppm massif; ( 12 H) -CH_ 8 = 3, 39 ppm singulet; ( 3 H); NCH 3 8 = 7,05 à 7,53 ppm multiplet; ( 7 H) aromatiques 8 = 11,32 ppm signal; ( 1 H) (NH+) Cl 7,74 Cl 7,81 nt: DMSO d 6 EXEMPLE 30: 3-METHYL 6-l 2-l 4-( 2-METHOXY PHENYL)PIPERAZIN-1-YLlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE MONOCHLORHYDRATE Solvant de recristallisation: Méthanol Rendement: 55 % Point de fusion: > 250 C Poids moléculaire: 419,98 g/mole Composition centésimale: calculée: C 60,06 H 6,24 N trouvée: C 60,15 H 6,24 N Spectrométrie dans l'infrarouge: 3000-2800 cm-1: v (C-H) 2750-2400 cm-1: v (NH+) 1680 cm-1: v (C=O) -S-CO-NR- -5 1600-1580 cm-1: v (C=C) aromatique Spectrométrie de Résonance Magnétique Nucléaire: 8 = 3,07 à 3,63 ppm massif; ( 12 H) - CH 2 8 = 3,42 ppm singulet; ( 3 H); NCH 3 8 = 3,84 ppm singulet; ( 3 H) OCH 3 8 = 6,93 à 7,59 ppm multiplet; ( 7 H) ai 8 = 11,31 ppm signal; ( 1 H) (NH+) ,01 09,88 Cl 8,44 Cl 8,68 Solvant: DMSO d 6 romatiques EXEMPLE 31: 3-METHYL 6-{ 2-l 4-( 4-FLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YLlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE DICHLORHYDRATE Solvant de recristallisation: Méthanol Rendement: 45 % Point de fusion: 234-235 C Poids moléculaire: 444,41 g/mole Composition centésimale: calculée: C 54,05 H 5,44 trouvée: C 54,11 H 5,45 Spectrométrie dans l'infrarouge: 3100-2800 cm-1: v (C-H) 2700-2100 cm-1: v (NH+) 1680 cm-1: v (C=O) -O-CO-NR- N 9,45 N 9,48 Cl 15,96 Cl 15,81 1600-1580 cm-1: v (C=C) aromatique Spectrométrie de Résonance Magnétique Nucléaire: Solvant: DMSO d 6 8 = 3,26 à 3,82 ppm massif; ( 12 H) -CH 2 8 = 3,42 ppm singulet; ( 3 H); NCH 3 8 = 6,65 à 7,61 ppm multiplet; ( 7 H)aromatiques 8 = 11,82 ppm signal; ( 2 H) (NH+) EXEMPLE 32: 6-{ 2-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1-YLlETHYLl BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole rodée de 250 cm 3 munie d'un réfrigérant à reflux, introduire 5,2 g ( 0,02 mole) de 6-( 2- bromoéthyl) benzothiazolinone préalablement dissous dans 150 cm 3 de dioxane puis 0,022 mole d'aryl-4 pipérazine et 0,2 g d'iodure de potassium Chauffer à reflux sous agitation magnétique pendant 96 heures. Evaporer le mélange réactionnel au bain-marie sous vide, triturer le précipité dans une solution d'H Cl à 5 %, essorer et laver à l'eau. Reprendre le précipité dans une solution aqueuse de Na 2 CO 3 à 10 % et extraire par l'acétate d'éthyle; laver la phase organique par l'eau puis évaporer le solvant Dissoudre le résidu dans un minimum d'éthanol et barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux, puis essorer le précipité Reprendre le précipité dans de l'eau contenant 2 équivalents de K 2 C 03 et agiter pendant 1 à 2 heures Essorer, laver le précipité avec l'eau distillée Sécher et recristalliser dans le propanol. Rendement: 45 % Point de fusion: 132 C Poids moléculaire: 407,47 g/mole Composition centésimale: calculée: C 58,95 H 4,95 N 10,31 trouvée: C 59,02 H 4,76 N 10,28 Spectrométrie dans l'infrarouge: 3160 cm-1: v (N-H) 3100-2800 cm-1: v (C-H) -CH 2- 1680 cm-1: v (C=O) -S-CO-NR- 1600-1580 cm-1: v (C=C) aromatique Spectrométrie de Résonance Magnétique Nucléaire: Solvant: DMSO d 6 = 2,39 à 3,51 ppm massif; ( 12 H) -CH 2 8 = 6,96 à 7,57 ppm multiplet; ( 7 H) aromatiques 8 = 11,75 ppm signal; ( 1 H) -NH- EXEMPLE 33: 3-METHYL 6-( 4-AMINOBUTYL)BENZOTHIAZOLINONE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-( 2-bromoéthyl) benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-( 4- chlorobutyl) benzothiazolinone, on obtient la 3-méthyl 6-( 4- amino butyl) benzothiazolinone (chlorhydrate) EXEMPLES 34 A 45: En procédant comme dans les exemples 33 à 44, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-( 2-amino éthyl) benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-( 4- amino butyl) benzothiazolinone de l'exemple 33, on obtient: EXEMPLE 34: 3-METHYL 6-l 4-lN -( 4 PHTALIMIDO BUTYL)AMINOlBUTYL}BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 35: 3-METHYL 6-l 4-lN -( 4-PHTALIMIDOBUTYL)N-n PROPYLAMINOl BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 36: 3-METHYL 6-14-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL)AMINOlBUTYLlBENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 37: 3-METHYL 6-l 4-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL) N-PROPYLAMINOlBUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 38: 3-METHYL 6-{ 4-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYL)Nn PROPYLAMINOlBUTYL}BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 39: 3-METHYL 6-14-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYL)AMINO l BUTYL}BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 40: 3-l 4-lN-l 4-( 3-METHYL BENZOTHIAZOLINON-6-YL)BUTYLlAMINO} BUTYLI 2,4DIOXO- 3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 41: 3-l 4-lN-l 4-( 3-METHYL BENZOTHIAZOLINON-6-YL)BUTYLlNn-PROPYLAMINO} BUTYL} 2,4-DIOXO-3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 42: 3-l 4-lNl 4-( 3-METHYL BENZOTHIAZOLINON-6-YL)BUTYLlAMINOl BUTYL} 2,4DIOXO-3- AZABICYCLO l 3 3 O l OCTANE EXEMPLE 43: 3-METHYL 6-l 4-lN-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2,6-DIOXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINO} BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 44: 3-METHYL 6-{ 4-{N-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINO} BUTYLI BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 45: 3-METHYL 6-f 4-lN-l 4-( 2-O Xo PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINO} ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 46: 3-METHYL 6-l 4-(N METHYL N BENZYL AMINOBUTYLl BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 14, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-( 2bromoéthyl) benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-( 4-bromobutyl) benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 47: 3-METHYL 6-l 4-N METHYL AMINOBUTYLl BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 15, mais en rempla Qant la 3-méthyl 6-l 2-(N méthyl N benzylamino) éthyll benzothiazolinone par la 3-méthyl 6- l 4-(N méthyl N benzylamino)butyll benzothiazolinone obtenue dans l'exemple précédent, on obtient le produit du titre. EXEMPLES 48 A 50 En procédant comme dans les exemples 18 à 20, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-l 2-(N méthylamino)éthyll benzothiazolinone par la 3-méthyl 6- l 4-(N méthylamino)butyll benzothiazolinone on obtient EXEMPLE 48: 3-METHYL 6-l 4-(N METHYL N CYANOMETHYLAMINO)BUTYLl BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 49: 3-METHYL 6-l 4-lN METHYL N( 2-AMINOETHYL)AMINOlBUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 50: 3-METHYL 6-14-lN METHYL Nl 2-PARATOLYLSULFONYL AMINOlETHYLlAMINOlBUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 51: 7-l 2-lN -( 4-PHTALIMIDOBUTYL)AMINOlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant la 3-méthyl 6- ( 2-aminoéthyl)benzothiazolinone par la 7-( 2- aminoéthyl)benzothiazolinone décrite dans l'exemple 8 de la demande de brevet européen 174811, on obtient le produit du titre. En procédant de même que dans les exemples 3 à 13, mais en utilisant comme matière première la 7-( 2-aminoéthyl) benzothiazolinone, on obtient EXEMPLE 52: 7-l 2-lN-( 4-PHTALIMIDOBUTYL)Nn PROPYLAMINOlETHYLI BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 53: 7-l 2-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL)AMINOlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 54: 7-l 2-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL)Nn PROPYLAMINOlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 55: 7-l 2-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYL)AMINOl ETHYLI} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 56: 7-t 2-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYL)Nn PROPYLAMINOlETHYLI BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 57: 3-l 4-t N-l 2-(BENZOTHIAZOLINON-7-YL)ETHYLlAMINOIBUTYLI 2,4-DIOXO-3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 58: 3-l 4-IN-l 2-(BENZOTHIAZOLINON-7-YL)ETHYLlNn PROPYLAMINO}BUTYL} 2,4DIOXO-3- AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 59: 3-{ 4-lN-l 2-(BENZOTHIAZOLINON-7-YL)ETHYLl AMINO} BUTYL} 2,4 -DIOXO-3- AZA BICYCLO l 3 3 O l OCTANE EXEMPLE 60: 7-l 2-lN-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2,6-DIOXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINO} ETHYLI BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 61: 7-l 2-lN-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINOI ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 62: 7-{ 2-IN-l 4 ( 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYL l AMINO}ETHYL}BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 63: 4-METHYL 7-( 4-AMINOBUTYL)2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE En utilisant dans l'exemple 1 la 4-méthyl 7-( 4-bromo butyl) 2,3- dihydro 3-oxo benzoxazine au lieu de la 3-méthyl 6-( 2-bromo éthyl) benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLES 64 A 75: En procédant comme dans les exemples 2 à 13, mais en utilisant la 7- ( 4-amino butyl) 4-méthyl 2,3-dihydro 3-oxo benzoxazine au lieu de la 3- méthyl 6-( 2 bromo éthyl)benzothiazolinone, on obtient: EXEMPLE 64: 4-METHYL 7-l 4-lN-( 4-PHTALIMIDOBUTYL)AMINOlBUTYL} 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 65: 4-METHYL 7-{ 4-lN-( 4-PHTALIMIDOBUTYL)N-n PROPYLAMINOlBUTYL} 2,3- DIHYDRO 3- OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 66: 4-METHYL 7-l 4-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL)AMINOlBUTYLI 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 67: 4-METHYL 7-{ 4-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL)Nn PROPYLAMINOlBUTYL} 2,3- DIHYDRO 3- OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 68: 4-METHYL 7-{ 4-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYL)AMINOlBUTYL} 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 69: 4-METHYL 7-14-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYL)Nn PROPYLAMINOlBUTYL} 2,3-DIHYDRO 3- OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 70: 3-l 4-lN-l 4-( 4-METHYL 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINON-7 YL) BUTYLl AMINO} BUTYL} 2,4-DIOXO-3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 71: 3-l 4-lN-l 4-( 4-METHYL 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINON-7 YL) BUTYLlN-n PROPYLAMINO}BUTYL} 2,4-DIOXO-3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 72: 3-14-lN-l 4-( 4-METHYL 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINON-7 YL) BUTYLl AMINO}BUTYL} 2,4-DIOXO-3-AZA BICYCLO l 3 3 O l OCTANE EXEMPLE 73: 4-METHYL 7-l 4-lN-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2,6-DIOXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINO} BUTYL} 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 74: 4-METHYL 7-l 4-lN-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINO} BUTYL} 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 75: 4-METHYL 7-l 4-{N-l 4-( 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINO} BUTYLl AMINOI BUTYLI 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLES 76 A 79: En utilisant comme dans les exemples 14 à 17 la 4-méthyl 7-( 4- * bromobutyl) 2,3-dihydro 3-oxo 1,4-benzoxazine comme matière première au lieu de la 3-méthyl 6-( 2 bromo éthyl) benzothiazolinone, on obtient: EXEMPLE 76: la 4-METHYL 7-l 4-(N METHYL N BENZYLAMINO) BUTYLl 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4- BENZOXAZINE qui par hydrogénation catalytique conduit à: EXEMPLE 77: 4-METHYL 7-l 4-(N METHYLAMINO) BUTYLl 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 78: 4-METHYL 7-( 4-ISOPROPYL AMINO BUTYL)2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 79: 4-METHYL 7-( 4-n PROPYL AMINO BUTYL)2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 80: 4-METHYL 7-l 4-(N METHYL N CYANOMETHYL AMINO) BUTYL)2,3-DIHYDRO 3-OXO 1, 4- BENZOXAZINE En procédant comme dans l'exemple 18, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-l 2-(N méthylamino) éthyllbenzothiazolinone par la 4-méthyl 7-l 4-(N méthylamino) butyll 2,3-dihydro 3-oxo 1,4-benzoxazine, on obtient le produit du titre. En procédant comme dans les exemples 19 et 20 avec le produit de l'exemple 80, on obtient: EXEMPLE 81: 4-METHYL 7-l 4-lN METHYL N ( 2-AMINO ETHYL) AMINOlBUTYL} 2,3-DIHYDRO 3OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 82: 4-METHYL 7-l 4-lN METHYL N-l 2 (PARATOLYLSULFONYLAMINO) ETHYLl AMINOl BUTYL} 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 83: 4-METHYL 7-l 4-lNn PROPYL N-l 3-(PARATOLYLSULFONYLAMINO) PROPYLl AMINOl BUTYL} 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE En procédant comme dans l'exemple 24, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-( 2-propylamino éthyl) benzothiazolinone par la 4-méthyl 7-( 4- propylamino butyl) 2,3-dihydro 3-oxo 1,4-benzoxazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 84: 4-METHYL 7-l 4-lNn PROPYL N-l 4-(PARATOLYLSULFONYLAMINO) BUTYLl AMINOl BUTYLI 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE En procédant comme dans l'exemple 83, mais en remplaçant le 1-chloro 3bromo propane par le 1-chloro 4-bromo butane, on obtient le produit du titre. EXEMPLES 85 A 89 En procédant comme dans les exemples 26 et 28 à 32, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-( 2-bromoéthyl) benzothiazolinone par la 4-méthyl 7-( 4- bromo butyl)2,3-dihydro 3-oxo 1,4-benzoxazine, on obtient EXEMPLE 85: 4-METHYL 7-14-ll 2-( 3-HYDROXYPHENYL) 2-HYDROXY ETHYLl AMINO BUTYLI} 2,3- DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 86: 4-METHYL 7-{ 4-l 4-( 2,3,4-TRIMETHOXYBENZYL) PIPERAZIN-1-YL)BUTYL} 2,3- DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE, DICHLORHYDRATE EXEMPLE 87: 4-METHYL 7-{ 4-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYL) PHENYL) PIPERAZIN-1-YLl)BUTYL} 2,3- DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE, MONOCHLORHYDRATE EXEMPLE 88: 4-METHYL 7-l 4-l 4-( 2-METHOXY PHENYL)PIPERAZIN-1-YLlBUTYL} 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE, MONOCHLORHYDRATE EXEMPLE 89: 4-METHYL 7-{ 4-l 4-( 4-FLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YLlBUTYL} 2,3-DIHYDRO 3-OXO 1,4-BENZOXAZINE, MONOCHLORHYDRATE EXEMPLE 90: 7-( 2-AMINOETHYL)3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3, dissoudre 0,01 mole de 7 ( 2- bromoéthyl)3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine et 0,3 g d'iodure de potassium dans 30 cm 3 de diméthylformamide. Faire barboter un courant d'ammoniac gazeux dans la solution jusqu'à saturation et adapter un réfrigérant à reflux Stabiliser la température à 50 C avec un bain d'huile, puis laisser sous agitation magnétique pendant 72 heures Après refroidissement, évaporer le mélange réactionnel au bain-marie sous vide Triturer le résidu dans l'eau distillée acidifiée par une solution d'H Cl à 5 % puis essorer Récupérer le filtrat, le laver par l'acétate d'éthyle, puis alcaliniser avec une solution de soude à 10 %. Extraire au chloroforme en laissant les 2 phases sous agitation pendant 1/2 heure, laver la phase organique avec l'eau distillée, puis la sécher sur chlorure de calcium Evaporer au bain-marie sous vide puis reprendre dans l'éthanol absolu, barboter un courant d'H Cl gazeux puis évaporer à sec au bain-marie sous vide Sécher puis recristalliser. EXEMPLE 91: 4-METHYL 7-( 2-PROPYLAMINOETHYL)3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE En procédant comme dans la préparation 9, mais en remplaçant la 6- ( 2-bromoéthyl)3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine par la 4-méthyl 7- ( 2- bromoéthyl)3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLES 92 A 103: En procédant comme dans les exemples 2 à 13, mais en utilisant la 7- ( 2-aminoéthyl) 4-méthyl 3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine au lieu de la 3- méthyl 6-( 2-bromoéthyl) benzothiazolinone, on obtient: EXEMPLE 92: 4-METHYL 7-t 2-lN-( 4-PHTALIMIDO BUTYL)AMINOl ETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1, 4- BENZOXAZINE EXEMPLE 93: 4-METHYL 7-l 2-lN-( 4-PHTALIMIDOBUTYL)Nn PROPYLAMINOlETHYL} 3-OXO 2,3DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 94: 4-METHYL 7-l 2-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL)AMINOlETHYLl 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 95: 4-METHYL 7-l 2-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL)Nn PROPYLAMINOlETHYL} 3-OXO 2,3- DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 96: 4-METHYL 7-l 2-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYL)AMINOlETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 97 4-METHYL 7-l 2-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYL)Nn PROPYLAMINOlETHYL} 3-OXO 2,3DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 98: 3-l 4-lN-l 2-( 4-METHYL 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZIN-7-YL) ETHYLlAMINO}BUTYL} 2,4-DIOXO-3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 99: 3-l 4-lN-l 2-( 4-METHYL 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZIN-7-YL) ETHYLlN-n PROPYLAMINO}BUTYL} 2,4-DIOXO-3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 100: 3-{ 4-lN-l 2-( 4-METHYL 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZIN-7-YL) ETHYLlAMINOlBUTYL} 2,4-DIOXO-3-AZA BICYCLO l 3 3 O l OCTANE EXEMPLE 101: 4-METHYL 7-{ 2-{N-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2,6-DIOXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLlAMINO}ETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 102: 4-METHYL 7-{ 2-lN-l 4-( 4,4-DIMETHYL 20 XO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLlAMINO}ETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 103: 4-METHYL 7-l 2-lN-l 4-( 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLlAMINO}ETHYL} 3-OXO 2,3- DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 104: 4-METHYL 7-l 2-(N PROPYL N CYANOMETHYLAMINO) ETHYLl 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1, 4- BENZOXAZINE En procédant comme dans l'exemple 18, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-l 2 (N méthylamino)éthyllbenzothiazolinone par la 4-méthyl 7-l 2 (N propylamino)éthyll 3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine, on obtient le produit du titre. En procédant comme dans les exemples 19 et 20 avec le produit de l'exemple 104 on obtient respectivement: EXEMPLE 105: 4-METHYL 7-l 2-lN PROPYL N ( 2-AMINO ETHYL)l AMINOlETHYL} 3-OXO 2,3DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 106: 4-METHYL 7-t 2-lN PROPYL N l 2-PARATOLYLSULFONYLAMINO)ETHYLl) AMINOlETHYL} 3- OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 107: 4-METHYL 7-l 2-lN PROPYL N l 3-(PARATOLYLSULFONYLAMINO)PROPYLl AMINOlETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE En procédant comme dans l'exemple 24, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-( 2-propylaminoéthyl) benzothiazolinone par la 4-méthyl 7- ( 2- propylaminoéthyl) 3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 108: 4-METHYL 7-l 2-lN PROPYL N l 4- PARATOLYLSULFONYLAMINO)BUTYLlAMINOlETHYL 13- OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE En procédant comme dans l'exemple 107, mais en remplaçant le 1- chloro 3-bromo propane par le 1-chloro 4-bromo butane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 109: 6-( 2-AMINOETHYL)3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3, dissoudre 0,01 mole de 6-( 2- bromoéthyl)3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine et 0,3 g d'iodure de potassium dans 30 cm 3 de diméthylformamide. Faire barboter un courant d'ammoniac gazeux dans la solution jusqu'à saturation et adapter un réfrigérant à reflux Stabiliser la température à 50 C avec un bain d'huile, puis laisser sous agitation magnétique pendant 72 heures Après refroidissement, évaporer le mélange réactionnel au bain-marie sous vide Triturer le résidu avec l'eau distillée acidifiée par une solution d'H Cl à 5 % puis essorer Récupérer le filtrat, le laver par l'acétate d'éthyle, puis alcaliniser avec une solution de soude à 10 %. Extraire au chloroforme en laissant les 2 phases sous agitation pendant 1/2 heure, laver la phase organique avec l'eau distillée, puis la sécher sur chlorure de calcium Evaporer au bain-marie sous vide puis reprendre dans l'éthanol absolu, barboter un courant d'H Cl gazeux puis évaporer à sec au bain-marie sous vide Sécher puis recristalliser. EXEMPLES 110 A 121: En procédant comme dans les exemples 2 à 13, mais en utilisant la 6- ( 2-amino éthyl) 3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine au lieu de la 3- méthyl 6-( 2-bromoéthyl)benzothiazolinone on obtient: EXEMPLE 110: 6-{ 2-lN-( 4-PHTALIMIDOBUTYL)AMINOlETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4BENZOXAZINE EXEMPLE 111: 6-12-lN-( 4-PHTALIMIDOBUTYL)N-n PROPYLAMINOlETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 112: 6-l 2-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL)AMINOlETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4BENZOXAZINE EXEMPLE 113: 6-l 2-lN-( 3-PHTALIMIDOPROPYL)Nn PROPYLAMINOlETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 114: 6-l 2-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYL)AMINOIlETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4BENZOXAZINE EXEMPLE 115: 6-l 2-lN-( 2-PHTALIMIDOETHYLYL)Nn PROPYLAMINOlETHYL} 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 116: 3-l 4-lN-l 2-( 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4 BENZOXAZIN-6-YL) ETHYLlAMINO}BUTYL} 2,4- DIOXO-3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 117: 3-l 4-{N-l 2-( 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4 BENZOXAZIN-6-YL) ETHYLlN- n PROPYLAMINO}BUTYL} 2,4-DIOXO-3-AZA SPIRO l 4,5 l DECANE EXEMPLE 118: 3-l 4-lN-l 2-( 3-OXO 2,3-DIHYDRO 1,4 BENZOXAZIN-6-YL) ETHYLlLAMINO}BUTYL} 2,4- DIOXO-3-AZA BICYCLO l 3 3 O l OCTANE EXEMPLE 119: 6-l 2-lN-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2,6-DIOXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLlAMINO}ETHYL} 3-OXO 2,3 DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 120: 6-{ 2-{N-l 4-( 4,4-DIMETHYL 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLlAMINO}ETHYL} 3OXO 2,3 DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 121: 6-l 2-{N-l 4-( 2-OXO PIPERIDIN-1-YL) BUTYLlAMINO}ETHYL} 3-OXO 2,3 DIHYDRO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 122: 6-l 2-(N METHYL N CYANOMETHYLAMINO) ETHYLl 3-OX O 2,3 DIHYDRO 1,4BENZOXAZINE En procédant comme dans l'exemple 18, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-l 2-(N methylamino) éthyllbenzoxazolinone, par la 6-l 2- (N méthylamino) éthyll 3-oxo 2,3 dihydro 1,4-benzoxazine, on obtient le produit du titre. En procédant comme dans les exemples 19 et 20 avec le produit de l'exemple 122, on obtient: EXEMPLE 123: 6-l 2-lN PROPYL N ( 2-AMINO ETHYL) AMINOlETHYL} 3-OXO 2,3 DIHYDRO 1,4- BENZOXAZINE EXEMPLE 124: 6-{ 2-lN PROPYL N-l 2 (PARATOLYLSULFONYLAMINO)ETHYLlAMINOlETHYL} 3-OXO 2,3 DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE EXEMPLE 125: 6-l 2-lNn PROPYL N-l 3-(PARATOLYLSULFONYLAMINO)PROPYLlAMINOlETHYL} 3-OXO 2,3 DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE En procédant comme dans l'exemple 24, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-( 2-propylamino éthyl) benzothiazolinone par la 6-( 2-propylamino éthyl) 3-oxo 2,3-dihydro 1,4-benzoxazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 126: 6-f 2-lNn PROPYL N-l 4-(PARATOLYLSULFONYLAMINO)BUTYLlAMINOlETHYL} 3-OXO 2,3 DIHYDRO 1,4-BENZOXAZINE En procédant comme dans l'exemple 125, mais en remplaçant le 1- chloro 3-bromo propane par le 1-chloro 4-bromo butane, on obtient le produit du titre. EXEMPLES 127 A 130: En procédant comme dans les exemples 28 à 31, mais en remplaçant la 3-méthyl 6-( 2-bromoéthyl) benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-( 4- bromobutyl) benzothiazolinone, on obtient respectivement: EXEMPLE 127: 3-METHYL 6-{ 4-l 4-( 2,3,4-TRIMETHOXYBENZYL) PIPERAZIN-1 YLl BUTYLI BENZOTHIAZOLINONE, DICHLORHYDRATE EXEMPLE 128: 3-METHYL 6-14-l 4-l 3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL) PIPERAZIN-1 YLl BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE, MONOCHLORHYDRATE EXEMPLE 129: 3-METHYL 6 l 4-l 4-( 2-METHOXYPEHNYL) P I PERAZIN-1-YL l BUTYLI} BENZOTHIAZOLINONE, MONOCHLORHYDRATE EXEMPLE 130: 3-METHYL 6-l 4-l 4-( 4-FLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YLl BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 131: 6-l 4-l 4-( 2-METHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YL l BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 30, mais en remplaçant la 6-( 2- bromoéthyl)benzothiazolinone par la 6-( 4-bromobutyl) benzothiazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 132: 3-METHYL 6-l 2 lN-l 4-( 1,1-DIOXIDO 3-OXO 2,3-DIHYDRO BENZISOTHIAZOL-2- YL)BUTYLl AMINOlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En remplaçant dans l'exemple 2 le N( 4-bromobutyl)phtalimide par le 1,1-dioxido 3-oxo 2,3-dihydro 2-( 4-bromobutyl) benzisothiazole, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 133: 3-METHYL 6-l 2 lN-l 4-( 1,1-DIOXIDO 3-OXO 2,3-DIHYDRO BENZISOTHIAZOL-2- YL)BUTYLl Nn PROPYLAMINOl ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en utilisant le produit obtenu dans l'exemple 132 au lieu de la 3-méthyl 6-{ 2-lN-( 4-phtalimido butyl)aminol éthyl} benzothiazolinone,on obtient le produit du titre. EXEMPLE 134: 3-METHYL 6-l 2-lN-l 3-( 1,1-DIOXIDO 3-OXO 2,3-DIHYDRO BENZISOTHIAZOL-2- YL)PROPYLl AMINOlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En remplaçant dans l'exemple 2 le N( 4-bromobutyl phtalimide par le 1,1-dioxido 3-oxo 2,3-dihydro 2-( 3bromopropyl) benzisothiazole, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 135: 3-METHYL 6-l 2 lN-l 3-( 1,1-DIOXIDO 3-OXO 2,3-DIHYDRO BENZISOTHIAZOL-2- YL)PROPYLl Nn PROPYLAMINOlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en utilisant le produit obtenu dans l'exemple 134 au lieu de la 3-méthyl 6-l 2-lN-( 4-phtalimido butyl)aminol éthyl} benzothiazolinone,on obtient le produit du titre. EXEMPLE 136: 3-METHYL 6-l 2-lN-l 2-( 1,1-DIOXIDO 3-OXO 2,3-DIHYDRO BENZISOTHIAZOL-2- YL)ETHYLl AMINOlETHYLI BENZOTHIAZOLINONE En remplaçant dans l'exemple 2 le N( 4-bromobutyl phtalimide par le 1,1-dioxido 3-oxo 2,3- dihydro 2-( 2-bromoéthyl) benzisothiazole, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 137: 3-METHYL 6-l 2 lN-l 2-( 1,1-DIOXIDO 3-OXO 2,3-DIHYDRO BENZISOTHIAZOL-2- YL)ETHYLl Nn PROPYLAMINOlETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en utilisant le produit obtenu dans l'exemple 136 au lieu de la 3-méthyl 6-l 2-lN-( 4-phtalimido butyl)aminol éthyl} benzothiazolinone,on obtient le produit du titre. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION: EXEMPLE 138: TEST D'AFFINITE IN VITRO POUR LES RECEPTEURS 5-HT 1 A, D 2 ET a 2 Les tests d'affinité in vitro pour les récepteurs 5-HT 1 A, D 2 et a 2 ont été réalisés selon des techniques classiques de binding. Les résultats de ces études montrent que les composés de l'invention possèdent un KO,5 de l'ordre de 10-10 M vis à vis des récepteurs 5-HT 1 A. Cette très grande affinité est complétée par une très grande sélectivité. En effet le rapport des affinités 5-HT 1 A/D 2 est égal à 100 Celui des affinités 5-HTA 1/a 2 est égal à 104. EXEMPLE 139 TOXICITE AIGUE La toxicité aigue a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris ( 26 2 grammes) d'une dose de 650 mg kg-1 Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que la plupart des composés de l'invention sont totalement atoxiques La plupart d'entre eux n'entraîne aucun décès après administration à une dose de 650 mg kg-1 et on ne constate généralement pas de troubles après administration de cette dose. EXEMPLE 140: ETUDE DE L'ACTIVITE ANXIOLYTIQUE TEST DU CONFLIT CHEZ LE PIGEON Six pigeons White Carneaux expérimentalement vierges sont entraînés à picorer une clé de plexiglas qui est transilluminée par des lumières rouges ou blanches La clé réponse est montée sur la paroi frontale de la chambre expérimentale Les pigeons sont amenés à 85 % de leur poids normal avant le début de l'expérimentation laquelle est menée en utilisant la méthode des approximations successives (Frester 1953) Au départ, chaque picorage de la clé (illuminée avec une lumière rouge ou blanche) qui dépasse une force de 0,15 N permet l'accès à un mélange de céréales par l'intermédiaire d'un distributeur automatique situé sous la clé Après plusieurs jours les céréales ne sont plus délivrées qu'au trentième picorage sur la clé Lorsque cette réponse au 30 ème coup est obtenue, et qu'elle survient de façon régulière, permettant la délivrance de nourriture, la couleur de la lumière de la clé est alternée toutes les trois minutes (du blanc au rouge et vice-versa) La mesure du taux de * réponse au 30 ème coup reste en vigueur pendant chaque phase lumineuse. Pendant cette phase et pour la durée de l'expérience une session quotidienne se compose de 5 cycles de 3 minutes de chaque séquence lumineuse, ces séquences étant séparées par une pause de 30 secondes pendant laquelle les clés lumineuses sont éteintes et les réponses n'ont pas de conséquence Par conséquent, une séquence dure environ 35 à 40 minutes Lorsque ces taux de réponses sont stables et identiques pour chaque couleur pendant une période de 5 jours (cela nécessite 3 à 4 semaines) chaque 30 ème réponse dans l'une des phases colorées entraîne simultanément une libération de nourriture et un choc électrique bref ( 200 milli secondes) et modéré ( 1,3 m A) délivré par des électrodes placées au niveau des os pubiens Le taux de réponses est réduit dans un premier temps puis retourne au niveau initial. L'administration des produits de l'invention est réalisée après l'obtention d'un taux de réponse stable sur une période de 5 jours. L'administration intramusculaire des produits de l'invention à une dose de 0,3 mg kg-1 entraîne une augmentation significative de réponses suivies ou non de chocs électriques prouvant l'activité anxiolytique de ces produits. EXEMPLE 141: ETUDE DE L'IACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris ( 23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A, R A CADMUS & GOLU, J Pharm Exp Ther 119, 1984, 1954) Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone (Sigma) à 0,02 % Les étirements sont dénombrés entre la 5 ème et 10 ème minute après l'injection. Le pourcentage d'activité obtenu a été évalué pour chaque dose (% de diminution du nombre d'étirements chez les traités par rapport aux témoins) Une ED 50, dose entraînant une activité de 50 %, a été déterminée pour chaque produit. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique très intéressante Ainsi, l'ED 50 du composé de l'exemple 31 est voisine de 5 mg kg-1. EXEMPLE 142 ETUDE DE L'ACTIVITE HYPNOTIQUE Des souris de sexe male, de souche OF 1 IFFA-CREDO, d'un poids moyen de 22 2 grammes reçoivent par intubation oesophagique, à raison de 0,25 ml pour 20 g de poids corporel d'une solution constituée de gomme arabique contenant le composé à étudier à savoir de 10 mg kg-1 On note le temps d'endormissement après avoir placé l'animal en decubitus dorsal et la durée du sommeil Le pentobarbital est pris comme référence à une dose de mg kg-1. Il apparaît que certains composés de l'invention à une dose de 10 mg kg- 1 ont une activité hypnotique supérieure à celle du pentobarbital à une dose de 50 mg kg-1 pris comme référence. EXEMPLE 143: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE L'expérimentation a été conduite sur des rats maies spontanément hypertendus (souche OKAMOTO élevage Charles River) de 23 à 24 semaines. Les produits de l'invention ont été administrés par voie orale dans un mélange eau sirop de gomme 50/50) en traitement quotidien pendant deux jours à la dose quotidienne de 30 mg kg-1, sous un volume de 1 ml kg-1 par gavage, à l'aide d'une sonde oesophagienne. Chaque dose a été administrée à un groupe de cinq rats Un placebo (eau) 1 ml kg-1 a été administré en tant que témoin La pression artérielle a été déterminée à la queue du rat selon la méthode de BYRON et WILSON ( 1938). Pour ce faire, un brassard pneumatique en caoutchouc relié à un électrosphygnomanomètre NARCO type PE 300 est fixé au niveau de la queue de rats à 2 cm de la base de manière à comprimer l'artère caudale Un capteur de pulsation type pneumatique permet d'ausculter l'artère à un centimètre en aval du brassard La valeur de la pression artérielle systolique est celle pour laquelle on observe, au cours du jonglage du mamelon la réapparition des oscillations systolo-diastoliques. Cinq mesures de pression sont effectuées pour chaque animal Après élimination des deux valeurs extrêmes, la moyenne des trois valeurs restantes est calculée. La moyenne des pressions artérielles systoliques par groupe de cinq rats est calculée avant tout traitement deux heures et 24 heures après le premier gavage. Certains produits de l'invention ont des propriétés antihypertensives significatives. EXEMPLE 144: ETUDE DE L'ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE L'activité normolipémiante a été recherchée chez la souris ( 26-29 g) selon le protocole décrit d'après JC Fruchart et Coll (Athérosclérosis, ( 1988) 107-114) permettant de mesurer le taux de cholestérol total ainsi que le taux d'HDL cholestérol sur des animaux ayant reçu une nourriture standard et hypercholestérolémiante. Certains composés de l'invention possèdent une activité normolipémiante intéressante. EXEMPLE 145: COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES Comprimés destinés au traitement des affections psychiques dosés à 5 mg de 3-l 4-{Nl 2-( 3-méthyl benzothiazolinone-6- yl)éthyllaminolbutyl} 2,4- dioxo 3-aza spirol 4,5 l décane. Formule de préparation pour 1000 comprimés 3-{ 4-{Nl 2-( 3-méthyl benzothiazolinon-6-yl)éthyllamino}butyl} 2,4 dioxo 3- aza spirol 4,5 l décane 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g Comprimés destinés au traitement de la douleur dosé à 20 mg de 3-méthyl 6- { 2-l 4-( 3-trifluorométhyl phénylpipérazin-1 ylléthyl}benzothiazolinone, chlorhydrate. Formule de préparation pour 1000 comprimés 3-méthyl 6-{ 2-l 4-( 3-trifluorométhyl phénylpipérazin-1 yll éthyl} benzothiazolinone, chlorhydrate 20 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale (I) R 1 N a b R 2 O=Cx b C(CH 2-CH 2)n N (I) X S A c \R 3 A d R 3 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, N représente 1 ou 2, A représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente un groupement CH 2 ou une liaison simple, à la condition que si X représente une liaison simple, alors A ne représente pas un atome d'oxygène, R 2 et R 3 identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur ou phényle ou R 2 et R 3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un système hétérocyclique mono ou bicyclique, chaque cycle comprenant de cinq à six sommets et incluant éventuellement dans son squelette carboné un ou deux hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre le cas échéant substitué ou non sur les éventuels atomes d'azote par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, phényle, phénylalkyle inférieur, pyridyle, pyrimidyle ou phényle substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, trifluorométhyle, alkoxy inférieur ou atomes d'halogène ou phénylalkyle inférieur substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, trifluorométhyle, alkoxy inférieur ou atomes d'halogène ou pyridyle substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, trifluorométhyle, alkoxy inférieur ou atomes d'halogène étant entendu que dans ce cas: lorsque A représente un atome d'oxygène et que le groupement (CH 2-CH 2)n-N R 2 se trouve en position b alors que X est un R 3 groupement CH 2 alors R 2 et R 3 ne peuvent simultanément représenter un groupement alkyle inférieur ou former avec l'atome d'azote qui les porte des radicaux hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons pouvant comporter des hétéroatomes autres que l'azote, lorsque A représente un atome de soufre, que X est une liaison R 2 simple et que le groupement (CH 2-CH 2)n-N R 3 avec N = 1 alors R 2 et R 3 ne d'hydrogène, un groupement arylalkyle, substitué ou non alkoxy inférieur, ou bien inférieur (CH 2)p R 4, est en position d peuvent chacun représenter un atome alkyl inférieur ou un groupement par groupement alkyle inférieur ou R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou acyle inférieur tandis que R 3 représente un groupement avec p un nombre entier compris entre 1 et 6, et R 4 représente: ou bien un groupement nitrile et dans ce cas R 3 représente un groupement (CH 2)p IR 4 ou un atome d'halogène ou un groupement amino éventuellement substitué par: un groupement alkyle inférieur sulfonyle, un groupement phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle ou un atome d'halogène, un ou deux groupements acyles (C 1-C 6) éventuellement substitués par un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, un atome d'halogène, ou un groupement phényle, thiényle, benzothiényle, indolyle, furyle, benzofuryle, les groupements phényle, thiényle, benzothiényle, indolyle, furyle, benzofuryle, étant eux-même éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy ou un atome d'halogène, un ou deux groupements alkyles (C 1-C 6) linéaires ou ramifiés, ou bien R 4 représente l'un quelconque des groupements suivants: 0 Y O Il il -N Y ' \ m 1 i 0 O o o Il o o -N / N o ) m o il O o O Il N o o dans lesquels: Y et Y' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, m est un nombre entier égal à 1 ou 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou pharmaceutiquement acceptable lorsque R 1 = H. 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour représente une liaison simple, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement lorsque R 1 = H. 3 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour représente un groupement CH 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement lorsque R 1 = H. leurs sels une base lesquels X épimères, un acide acceptable lesquels X épimères, un acide acceptable 4 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un atome d'oxygène et X une liaison CH 2, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 1 = H. 5 Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour représente un atome de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement lorsque R 1 = H. lesquels A épimères, un acide acceptable 6 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un atome d'oxygène et X représente un groupement CH 2, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 1 = H. 7 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un atome de soufre et X représente une liaison simple, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque Ri = H. 8 Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement (CH 2-CH 2)n-NR 2 R 3 est en position b, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 1 = H. 9 Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement (CH 2-CH 2)n-NR 2 R 3 est en position c, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque Ri = H. Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement (CH 2-CH 2)n-NR 2 R 3 est en position d, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 1 = H. 11 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R 3 représente un groupement (CH 2)p R 4, p compris entre 1 et 6 et R 4 représente: un groupement amino substitué par un groupement phényl sulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle ou un atome d'halogène, ou bien l'un quelconque des groupements suivants: 0 Y O )M N y, N O O dans lesquels Y et Y' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, m est un nombre entier égal à 1 ou 2, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 1 = H. 12 Composés de formule (I) selon la revendication I pour lesquels X représente une liaison simple, A représente un atome de soufre et R 2 et R 3 forment avec l'atome d'azote qui les porte une pipérazine éventuellement substituée au niveau de l'azote pipérazinique numéroté 4 par un groupement phényle ou phényl alkyle inférieur, les groupements phényle et phénylalkyle pouvant eux-mêmes être éventuellement substitués sur le noyau aromatique par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, trifluorométhyle, alkoxy inférieur ou atomes d'halogène, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 1 = H. 13 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente une liaison simple, A représente un atome de soufre, N est égal à 1 et R 3 représente un groupement (CH 2)p R 4 avec p compris entre 1 et 6 et R 4 représente: un groupement amino substitué par un groupement phényl sulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle ou un atome d'halogène, ou bien l'un quelconque des groupements suivants: 0 Y O _)m N IY, N Y' 0 O oo Il > O N o oo N S 0 0/ O dans lesquels: Y et Y' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, m est un nombre entier égal à 1 ou 2, leurs énantiomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 1 = H. 14 Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 3- méthyl 6-{ 2-l 4-( 3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1ylléthyl}benzothiazo- linone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 3- méthyl 6-{ 2-l 4-( 2-méthoxyphényl)pipérazin-1- ylléthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 16 Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 6-{ 2- l 4-( 3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-ylléthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 17 Composé selon la revendication 1 qui est le 3-{ 4-lN-l 2-( 3- méthyl benzothiazolinon-6-yl)éthyllamino}butyl} 2,4-dioxo 3-aza spiro l 4,5 ldécane ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 18 Composé selon la revendication 1 qui est le 3-{ 4-{N-l 2-( 4- méthyl 2,3-dihydro 3-oxo 1,4 benzoxazin-7-yl)éthyllamino}butyl} 2,4- dioxo 3-aza spiro l 4,5 ldécane ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 19 Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{ 2-{N-l 4- ( 4,4-diméthyl 2,6-dioxo pipéridin-1yl)butyllamino}éthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 20 Composé selon la revendication 1 qui est la 4-méthyl 7-{ 2-{N-l 4- ( 4,4-diméthyl 2,6-dioxo pipéridin-1-yl)butyllamino}éthyl} 2,3-dihydro 3oxo benzoxazine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 21 Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{ 2-(N propyl Nl 2-(paratolyl sulfonylamino)éthyllamino}éthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 22 Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{ 4-l 4 ( 2- méthoxy phényl)pipérazin-1-yllbutyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 23 Procédé de préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): R 1 N O=C (II) Il O= C-(CH 2)n' Hal (I A avec Hal représentant un atome d'halogène et R 1, A, X ayant la même définition que dans la formule (I) et n' représente 1 ou 3, que l'on traite par un trialkysilane en milieu acide pour conduire à un dérivé de formule (III): R 1 I N O=C O C X(CH 2 CH 2)n Hal (III) X A A avec A, X, R 1, N et Hal tels que définis précédemment, que l'on condense ou bien avec une amine de formule: R 2 HN (IV) R 3 avec R 2 et R 3 ayant la même définition que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I), Rl R 1 I N R 2 O:C /N 11 /' O= (CH 2 CH 2)n-N x A R 3 A R avec R 1, X, A, n, R 2 et R 3 ayant la même définition que précédemment, dont on sépare le cas échéant les isomères que l'on purifie si nécessaire par chromatographie ou cristallisation, ou bien avec une amine de formule: H 2 NR 3 (IV/a) dans laquelle R 3 a la même définition que précédemment pour conduire à un dérivé de formule (I/a): Rl N o=c (CH 2 CH 2)n NHR 3 (I/a) A cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle X, A, Rj, n, R 3 ont la même définition que dans la formule (I) et R 2 représente ici un atome d'hydrogène, que l'on purifie, si on le désire, par chromatographie et/ou cristallisation, dont on sépare le cas échéant les isomères et que l'on traite si on le désire par un dérivé de formule (IV/b) en milieu alcalin: Hala R 2 (IV/b) dans laquelle Hala représente un atome d'halogène et R 2 a la même signification que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I) que l'on purifie si nécessaire par chromatographie et/ou cristallisation et dont on sépare le cas échéant les isomères, dérivé de formule (I) ou (I/a) qui quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu peut être, si on le désire, salifié par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 24 Procédé de préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R 3 représente un groupement (CH 2)p R 4 tel que défini dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule (I/a 1): R 1 I N O=C/ I O =C/CH 2 CH 2 NH 2 (I/al) X S A ou l'un de ses sels d'addition à un acide ou le cas échéant une base pharmaceutiquement acceptable, ou bien par un dérivé de formule (V): R 4 (CH 2)p Hal' (V) dans laquelle Hal' représente un atome d'halogène en présence d'un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/b): Ri R 1 I N H O=C / I=C (CH 2 CH 2)n NI, (I/b) A (CH 2)p R 4 A cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 1, X, A, n, p et R 4 ont la même signification que précédemment, R 2 signifiant ici un atome d'hydrogène, dérivé de formule (I/a) dont on sépare les isomères le cas échéant et que l'on purifie si on le désire, par une technique de chromatographie ou de cristallisation et que l'on traite si on le désire, par un dérivé de formule (VI): R 2 Hal" (VI) dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule (I) et Hal" représente un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule (I) dont on sépare les isomères et que l'on purifie si nécessaire par une technique de chromatographie ou de cristallisation, ou bien par un dérivé de formule (VI) tel que défini précédemment, en présence d'un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/c) Rl R 1 I 0 = O 0 =C / > (CH 2 CH 2)n NHR 2 (I/c) A cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 3 représente un atome d'hydrogène et Rj, X, A, N et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), dont on sépare les isomères le cas échéant que l'on purifie si on le désire, par une technique de chromatographie ou de cristallisation et que l'on traite si on le désire soit par un dérivé de formule (V) tel que défini précédemment pour conduire à un dérivé de formule (I),que l'on purifie si nécessaire par chromatographie et/ou cristallisation après séparation des isomères le cas échéant, soit par un composé de formule (VII) Par-(CH 2)p-1 Hal'"' (VII) dans laquelle p a la même signification que dans la formule (I) et Hall'' représente un atome d'halogène, et Par représente ou bien un groupement CN ou bien un groupement CH 2-Hal 4 o Ha 14 représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/d) Rl I O=C N / R 2 X S (CH 2 CH 2)n N (I/d) A (CH 2)p-1 Par dans laquelle X, A, Rj, n, p-1, Par et R 2 ont la même définition que précédemment dont on sépare les isomères le cas échéant, que l'on purifie si nécessaire par chromatographie et/ou cristallisation et que l'on traite si on le désire, soit par hydrogénation catalytique ou par un hydrure mixte de métal alcalin en milieu d'alcool aliphatique C 1-C 6, lorsque Par représente un groupement CN soit par un excès d'ammoniac lorsque Par représente un groupement CH 2-Ha 14 o Ha 14 à la même définition que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/e): R 1 I O=C R 2 I O C (CH 2 CH 2)n N (I/e) A (CH 2)p-1 NH 2 dans laquelle R 1, X, A, n, R 2 et p ont la même définition que précédemment, dont on sépare les isomères le cas échéant, que l'on purifie si on le désire par chromatographie et/ou cristallisation que l'on fait réagir sur un composé de formule (VIII): R'4502 Hal'''' (VII) dans laquelle R'4 est un groupement alkyle inférieur ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, ou un atome d'halogène et Hal'''' un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/f): R 1 I O=C N/1 N R'2 0 C (CH 2 CH 2)n N (I/f) A (CH 2)p NHSO 2 R'4 A dans laquelle R 1, X, A, n, p, R'2, R'4 ont la même définition que précédemment dont on sépare les isomères le cas échéant et que l'on purifie si nécessaire par une technique choisie parmi cristallisation et/ou chromatographie, dérivés de formule (I/b), (I/c), (I/d), (I/e) ou (I/f) qui quel que soit le procédé selon lequel ils ont été obtenus peuvent être salifiés par addition d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 22 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 26 Composition pharmaceutique selon la revendication 25 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 22, utilisable en tant que psychotrope, analgésique, antihypertenseur ou comme normolipémiant. RÉPUBLICUE FRAN AISE INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE Erratum Brevet n A 1 Demande de brevet n 90 11866 N de Publication: 2 667 068 Classification internationale: CLASST 5 C 07 D 277/68, 417/06, 265/36, 413/06; A 61 K 31/395// (C 07 D 417/06, 277:00, 221:00, 417:06, 277:00, 211:86, 417:06, 277:00, 241:00, 413:06, 265:00, 241:00, 413:06, 265:00, 221:00) ERRATUM A la rubrique 72 de la page de garde du fascicule de la demande de brevet, le nom du premier inventeur a été omis. Il faut lire: Thierry TAVERNE, Isabelle LESIEUR, Patrick DEPREUX, DanielHenri CAIGNARD, Béatrice GUARDIOLA-LEMAITRE, Gérard ADAM, Pierre RENARD. 2 ' t 'L ISSS Iy N Pl 26 bis, rue de Saint-Petersbourg 75800 Paris Cedex 08 TéLt: ( 1) 42 94 52 52 Telex: IN Pl PARIS Télécopie: ( 1) 42 93 59 30 Etabfissement public national créé par la foi n 5 I-444 du 19 avril 1951 a L c c c