Brevet FR2661676A1 — publié le 19911108

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'amino benzocycloalcanes, les procédés de préparation de ces composés, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments notamment dans le traitement des hyperlipidémies, de l'athérosclérose et des complications neurologiques liées au diabète. On sait que les dépôts lipidiques, notamment les dépôts de cholestérol dans les vaisseaux sont à l'origine de la formation de plaques d'athérome qui sont cause de maladies cardiovasculaires variées ; plus précisément l'athérome est une forme d'athérosclérose caractérisée par une accumulation excessive de lipides en particulier d'esters du cholestérol dans la paroi des vaisseaux ; on a récemment trouvé qu'une enzyme, l'Acyl Coenzyme A Cholestéryl Acyl Transférase (A.C.A.T.) était responsable de l'estérification du cholestérol, et mis en évidence une corrélation entre l'augmentation de l'activité de cette enzyme et l'accumulation d'esters du cholestérol dans la paroi vasculaire ; on sait aussi que le cholestérol alimentaire est absorbé sous forme libre puis est estérifié par 1'A.C.A.T. intestinale pour être libéré dans la circulation sanguine sous forme de VLDL et / ou de chylomicrons. Par ailleurs on sait que l'enzyme aldose réductase est à l'origine, dans le diabète, de complications neuro-vasculaires variées. On a cherché à mettre au point des produits inhibiteurs de 1'A.C.A.T., capables d'empêcher l'absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire et de s'opposer aux dépôts d'esters du cholestérol dans la paroi des vaisseaux. Cette recherche d'inhibiteurs de 1'A.C.A.T. a conduit les inventeurs à élaborer une nouvelle famille d'urées, de thiourées et d'isothiourées dérivées d'amino benzocycloalcanes et à trouver que ces produits, de manière inattendue, manifestent une puissante activité inhibitrice de 1'A.C.A.T. aortique associée à un effet antihyperlipidémiant intense sur différentes espèces animales ; de plus il s'avère aussi qu'une majorité de ces composés sont capables d'inhiber l'aldose réductase. Ces propriétés des composés de l'invention les rendent particulièrement utiles pour le traitement des hyperlipidémies et des troubles neuro-vasculaires consécutifs à la maladie diabétique, d'autant plus que chez l'homme ces deux pathologies se trouvent très souvent associées. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule 1, dans laquelle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le radical -CH2-, n peut prendre les valeurs 1 ou 2, chacun des radicaux R1 et R2 représente indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical allyle, lorsqu'ils sont géminés les radicaux R1 et R2 peuvent aussi former ensemble une chaîne aikylène:: -(CH2)m dans laquelle m peut prendre les valeurs 4 ou 5, ou l'un des radicaux R1 et R2 a les significations qui viennent d'être définies et l'autre désigne un radical phényle éventuellement substitué par deux substituants au plus qui peuvent chacun désigner indépendamment un atome d'halogène ou un radical alkyle, R3 désigne un radical alkyle linéaire de 1 à 12 atomes de carbone, qui lorsqu'il comprend de 1 à 4 atomes de carbone peut éventuellement être substitué en position oméga par des radicaux alkoxy, alllylthio, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, cycloalkyle, morpholino, pipéridino ou benzyle lequel peut être éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy; lorsqu'il comprend de 3 à 7 atomes de carbone, R3 peut éventuellement contenir une double liaison, R4 désigne les radicaux naphtyl-l ou -2 ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes éventuellement fusionné avec un cycle benzénique, et le cas échéant substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle, R4 peut aussi désigner un radical phényle de formule, dans laquelle, chacun des substituants Ra, Rb, Rc, peut indépendamment représenter l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical allyle ou alkoxy, ou deux des substituants RaX Rb, Pc peuvent avoir les significations qui viennent d'être définies et le troisième représente un radical N,N-dialkylamino ou le groupe trifluorométhyle, ou deux des substituants RaX Ru, roc forment ensemble une chaîne aikylène de 3 à 5 atomes de carbone dont l'un d'eux peut éventuellement être remplacé par un atome de soufre ou d'oxygène, chacun des substituants R5 et R6 peut indépendamment représenter l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou des radicaux alkyle ou alkoxy ou l'un des substituants R5 et R6 peut avoir les significations qui viennent d'être définies et l'autre représente un radical cycloalkyle, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical aikyle ou alkoxy, ou désigne un radical de formule, dans laquelle chacun des substituants Rd et Re peut indépendamment représenter l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou des radicaux alkyle ou alkoxy, ou l'un d'eux désigne le radical trifluoeométhyle et l'autre l'hydrogène, Rd et Re peuvent aussi former ensemble une chaîne alkylène de 3 à 5 atomes de carbone dont l'un d'eux peut éventuellement être remplacé par un atome de soufre ou d'oxygène, Y représente les atomes d'oxygène ou de soufre, R7 désigne l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ainsi que leurs sels notamment leurs sels pharmacologiquement acceptables. Sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène, n=2, et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, chacun des substituants R1 à R7 n'aient pas les significations suivantes: - R1 et R2 hydrogène, alkyle de C1 à C4, et lorsqu'ils sont géminés, une chaîne aikylène -(CH2)m- avec m=4 ou 5, - R3 alkyle, - R4 : un groupement phényle monosubstitué par un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy, - R5 et R6 : hydrogène - ou R5 : hydrogène et R6 en position -8: C1 ou CF3, - ou R5 en position -7: alkyle ou cycloalkyle et R6 : hydrogène. Par le terme "halogène" on entend plus précisemment le brome, le chlore ou le fluor. Par le terme "alkyle" on entend un enchaînement hydrocarboné, sauf précisions contraires, saturé, linéaire ou ramifié dérivé de l'alcane correspondant par suppression d'un atome d'hydrogène et comprenant plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone comme par exemple : méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle ou tertiobutyle. Par "alkoxy" ou "aLlcylthio" on entend un enchaînement alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule parent par un atome d'oxygène ou de soufre tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiobutoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio ou isopropylthio. Le terme "cycloalkyle" caractérise un enchaînement hydrocarboné saturé, cyclique, dérivé d'un cyclane tel que le cyclopropane, le cyclopentane, le cyclohexane ou le cycloheptane, par suppression d'un atome d'hydrogène. Par le terme "N-alkylamino" on entend un atome d'azote substitué par l'atome d'hydrogène et par un radical allyle tel que défini ci-dessus contenant plus particulièrement de 1 à 3 atomes de carbone, notamment les radicaux allyles linéaires tels que : méthyle, éthyle ou propyle, la valence libre de l'atome d'azote étant utilisée pour établir la liaison avec la molécule parent Le terme "N,N-dialkylamulo" définit un enchaînement comprenant un atome d'azote substitué par deux radicaux alkyles tels que définis ci-dessus notamment deux radicaux aikyles linéaires et semblables contenant plus particulièrement de 1 à 3 atomes de carbone, la valence libre de l'azote étant utilisée pour établir la liaison avec la molécule parent. Par "radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes", on entend un radical dérivé, par suppression d'un atome d'hydrogène, d'un cycle à S ou 6 chaînons de degré d'insaturation maximal et contenant un ou deux hétéroéléments choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote comme par exemple les cycles thiophène, furanne, pyrrole, pyridine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, imidazole, pyrimidine ou pyrazine, notamment les radicaux thiényl- ou furyl-2 ou -3, pyrrolyl-l, oxazolyl, thiazolyl- ou imidazolyl-2, -4 ou -S, isoxazolyl- ou isothiazolyl-3, -4 ou -S, pyridyl-2, -3 ou -4, pyrimidyl-2 ou pyrazinyl-2 ou -3; on entend par "éventuellement fusionné avec un noyau benzénique" les radicaux dérivés par suppression d'un atome d'hydrogène aux bicycles résultant de la fusion des hétérocycles sus-nommés avec le benzène tels que les cycles benzothiophène, benzofuranne, indole, benzimidazole, quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline ou quinazoline en particulier, les radicaux benzo(b) thiényl- ou benzo(b) furyl-5 ou -6, indolyl-2,-3,-S ou -6, benzimidazolyl-2,-5 ou -6, quinolyl-2,-3,-4,-5,-6 ou -7, isoquinolyl-i,-3,-4,-6 ou -7, quinoxalyl-2,-3,-6 ou -7, ou quinazolyl -2,-4,-6 ou -7. Le terme "position oméga" désigne l'atome de carbone terminal du radical aikyle considéré. Selon la valeur de n, les composés de formule 1 peuvent être divisés en deux sous-groupes de formules la et lb, numérotées pour permettre une meilleure compréhension de l'invention et à titre d'exemple uniquement comme indiqué: dans lesquelles, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y et R7 ont les significations déjà définies. Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet les composés de formule la respectivement lb dans lesquelles les substituants R1 et R2 sont identiques et représentent les atomes d'hydrogène ou des radicaux allyles géminés en position -2 ou -3 respectivement -2, -3 ou -4, les substituants R5 et R6 sont situés en position -7, -8 ou -9, et le substituant R7 désigne l'atome d'hydrogène. Des significations particulières du substituant R3 sont à titre d'exemple uniquement, - lorsqu'il représente un radical alkyle de 5 à 8 atomes de carbone : n.pentyle, n.hexyle, n.heptyle, n.octyle, n.nonyle, - lorsqu'il représente un radical allyle substitué en position oméga par un radical alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone : n.propyloxy-3-propyle ou n.butyloxy-3-propyle, - lorsqu'il représente un radical alkyle substitué en position oméga par un radical N,N-dialkylamino de 1 à 3 atomes de carbone : N,N-diéthylamino-3-propyle, - lorsqu'il représente un radical aikyle substitué en position oméga par un radical cycloalkyle : cyclopentyl-2-éthyle ou cyclohexyl-3-propyle, - lorsqu'il représente un radical cycloalkyle: cyclohexyle ou cycloheptyle. - lorsqu'il représente un radical allyle avec une double liaison : héxène-5-yl, heptène-5-yl et octène-5-yl. Des significations particulières du substituant R4 lorsqu'il représente un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes sont à titre d'exemple uniquement: furyl-, thiényl- pyrazinyl- ou oxazolyl-2, pyridyl-2, -3 ou -4, pyrimidyl-2 ou -4, quinolyl-3, -5 ou -6 ou isoquinolyl-5. R4 désignant un radical de formule, des significations particulières de chacun des substituants Ra, Rb et Rc sont à titre d'exemple uniquement, - lorsqu'il représente un radical alkyle : méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, - lorsqu'il représente un atome d'halogène : chlore ou fluor, - lorsqu'il représente un radical alkoxy : méthoxy, - lorsqu'il représente un radical N,N-dialkylamino : N,N-diméthylamino. Des agencements appropriés spécifiques des substituants R,, Rob, Pc sont par exemple réalisés lorsqu'ils représentent un radical méthyle ou éthyle en position -2', -3' ou -4' et deux atomes d'hydrogène, deux radicaux méthyles en position -2' et en position -3', -4', -5' ou -6' et l'atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle en position -2' ou -4', un atome de fluor en position -4' ou -2' et l'atome d'hydrogène, deux atomes de chlore en position -2' et -3' et l'atome d'hydrogène, un atome de fluor en position -2', un atome de fluor en position -3', -4', -S' ou -6' et l'atome d'hydrogène, trois atomes de fluor en position -2', -4' et -6', le radical méthoxy en position -2' ou -4' et deux atomes d'hydrogène. Des significations particulières des substituants R5 et R6 sont à titre d'exemple uniquement, - lorsqu'il représente un halogène : chlore, brome ou fluor, - lorsqu'il représente un radical aikyle : méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle ou tertiobutyle, - lorsqu'il représente un radical alkoxy : méthoxy ou éthoxy, - lorsqu'il représente un radical cycloalkyle : cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - lorsqu'il représente un radical hétérocyclique: furyl-3, thiényl- ou pyrrolyl-2 ou -3, pyridyl-2, -3 ou -4 ou pyrimidyl-2 ou -5. L'un des substituants R5 et R6 désignant un radical de formule, des significations particulières de chacun des substituants Rd et Re sont à titre d'exemples uniquement: - lorsqu'il représente un atome d'halogène : chlore ou fluor, - lorsqu'il représente un radical alkyle : méthyle, - lorsqu'il représente un radical alkoxy : méthoxy. Des agencements appropriés spécifiques des substituants R5 et R6 des composés de formule la respectivement lb sont par exemple réalisés lorsqu'ils représentent le radical phényle, chloro-4'-phényle, fluoro-4 '-phényle, méthyl-4 ' -phényle, ou méthoxy-4'-phényle en position -6, -7 ou -8 respectivement en position -7, -8 ou -9 et un atome d'hydrogène, le radical difluoro-3',4'-phényle ou fluoro-4'-méthyl-3'-phényle en position -7 respectivement -8 et un atome d'hydrogène. Des significations particulières du substituant R7 sont à titre d'exemple uniquement, lorsqu'il représente un radical alkyle : méthyle ou éthyle. Des groupes spécifiques de composés de l'invention qui sont préférés comprennent les composés de formule 1 dans laquelle: A) X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, n=l ou 2, R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène, R3 désigne un radical alkyle linéaire de S à 8 atomes de carbone, éventuellement monoinsaturé ou un radical alkoxyalkyle tel que défini précédemment, Y est l'atome d'oxygène et R7 représente l'atome d'hydrogène. B) X, R1, R2, R3, Y et R7 ont les significations immédiatement définies ci-dessus en A), R4 représente un radical phényle substitué en position -2' ou -4' par un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou par un atome de chlore ou de fluor et R5 désigne un radical allyle de 1 à 4 atomes de carbone ou cycloalkyle en position -7 lorsque n = 1 ou en position -8 lorsque n = 2 et R6 représente l'hydrogène. C) X, n, R1, R2, R3, R4, R6, Y et R7 ont les significations immédiatement définies ci-dessus en B), et R5 désigne un atome d'halogène en position -6 ou -7 lorsque n=l et en position -7 ou -8 lorsque n=2. D) X, n, R1, R2, R3, R6, Y et R7 ont les significations définies en B) R4 désigne un radical phényle substitué en position -2' et -4' ou en position -2' et -3' par un radical allyle de 1 à 3 atomes de carbone ou par un atome de chlore ou de fluor et R5 désigne un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone en position -6 ou -7 lorsque n=l ou en position -7 ou -8 lorsque n=2. E) X, n, R1, R2, R3, R4, R6, Y et R7 ont les significations définies en D) et R5 désigne un atome d'halogène en position -6 ou -7 lorsque n = 1 et en position -7 ou -8 lorsque n = 2 F) X, n, R1, R2, R3, R4, Y et R7 ont les significations définies dans l'un des deux groupes B) et D) ci-dessus, R5 et R6 désignent chacun un atome de chlore ou de fluor ou un radical alkyle en position -6 et -7 ou en position -7 et -8 lorsque n = 1 et en position -7 et -8 ou en position -8 et -9 lorsque n=2 G) X, n, R1, R2, R3, R4, Y et R7 ont les significations définies ci-dessus dans l'un des groupes B) ou D), R5 désigne les radicaux : phényle, thiényle -2 ou -3, fluoro-3, fluoro-4- ou difluoro-3,4-phényle en position -7 lorsque n = 1 ou en position -8 lorsque n = 2 et R6 représente l'hydrogène. H) Des groupes spécifiques de composés de l'invention tout particulièrement préférés comprennent les composés de formule 1 des groupes A) à G) définis ci-dessus pour lesquels X représente l'atome d'oxygène et n = 2. Chaque composé de formule 1 renferme au moins un centre d'asymétrie qui est l'atome de carbone noté 4 selon la formule la ou 5 selon la formule lb ; il en résulte que chaque composé répondant à la formule 1 peut exister sous forme d'au moins deux stéréoisomères R et S ou sous forme de leur racémate R-S ; tous ces isomères font également partie de l'invention. Les composés de formule 1 peuvent renfermer plus d'un centre d'asymétrie notamment lorsque les substituants R1 et R2 sont différents, ce qui génère des diastéréoisomères, énantiomères et racémates supplémentaires, qui font aussi partie de l'invention. I1 entre dans la compétence normale du spécialiste d'isoler ou de synthétiser une forme optiquement active d'un composé de formule 1, par exemple par dédoublement d'un racémate ou par synthèse au départ d'un composé optiquement actif et de déterminer les propriétés biologiques des isomères ainsi isolés suivant les essais décrits ci-après. Les composés de formule 1 dans laquelle le substituant R7 désigne l'atome d'hydrogène peuvent exister sous au moins deux formes tautomères qui font également partie de l'invention. Les composés de formule 1, dans laquelle le substituant R7 représente un atome d'hydrogène, peuvent exister sous forme de sels pharmacologiquement acceptables tels que les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme par exemple le sodium ou le potassium ; tous ces sels pharmacologiquement acceptables font aussi partie de l'invention. Les composés de formule 1 dans laquelle le substituant R7 représente des radicaux aikyles tels que définis précédemment peuvent exister sous forme de sels d'oniums qui font aussi partie de l'invention. Comme composés spécifiques de l'invention on peut citer, à titre d'exemple uniquement, les composés suivants dont les formules développées figurent sur les dessins annexés: Composé n 1: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5 benzoxépine-l-yl-5) urée. Composé n 2: N1-n.heptyl-N2-phényl-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) urée Composé n 3: N1-n.dodécyl-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(tétrahydro-2,3,4,5benzoxépine-l-yl-5) urée. Composé n 4: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannyl-4) urée. Composé n 5: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5méthoxy-8-benzoxépine- 1-yl-5) urée. Composé n 6: N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. Composé n 7: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N1-(tétrahydro-2,3,4,5benzoxépine-l-yl-5) urée. Composé n 8: Nl-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-2H-benzo (b) pyrannyl-4) urée. Composé n 9: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-(tétrahysro-2,3,4,5-benzoxépine-1yl-5)-N2-n.propyl urée. Composé n 10: N1-(tertiobutyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1 n.heptyl-N2-(difluoro-2,4-phényl) urée. .Composé n 11: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-1Hbenzocycloheptanyl-5)urée. .Composé n 12: N1-(fluoro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. Composé n 13: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-spiro (2H-benzo(b) pyranne-2: l'-cyclopentane)-yl-4) urée. Composé n 14: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. Composé n 15: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5 méthyl-8-benzoxépine- 1-yl-5) urée. .Composé n 16: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5benzothiépine-1-yl-5)urée. .Composé n 17: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl-N2 (pyridyl-3) urée. Composé n 18: N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (fluoro-2-phényl)-N1-n.heptyl urée. Composé n 19: N1-(chloro-7-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. Composé n 20: N1-(bromo-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl N2-(difluoro-2,4-phényl) urée. Composé n021 : N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- l-yl-5)-N1-n.heptyl -N2-(fluoro-4-phényl) urée. Composé n022 : N1-(chloro-9-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1-yl)-N1-n.heptyl -N2-(difluoro -2,4-phényl) urée. Composé n"23 : Nl-(fluoro-7-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)-N2- (difluoro-2,4 phényl)-N1 -n. heptyl urée. Composé n 24: N1-((fluoro-3-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. Composé n025 : Nl-(difluoro-2,4-phényl)-N2-(phényl-8-tétrahydro-2,3,4,5- benzoxépine-l-yl-5)-N2-n.heptyl urée. .Composé n 26: N1-((chloro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. .Composé n 27: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-(méthyl-4phényl)-8-benzoxépine-1-yl-5)-N2-n.heptyl urée. .Composé n 28: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-(méthoxy-4phényl)-8-benzoxépine-1-yl-5)-N2-n.heptyl urée. Composé n"29 : Nl-((fluoro-4-phényl)-7-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)- N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. Composé n 30: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5 (thiényl-2)-8-benzoxépine- 1-yl-5) urée. Composé n 31: N1-((fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzo (b) pyrannyl-4)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. .Composé n 32: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-((difluoro-3,4-phényl)-8-tétrahydro2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-n.heptyl urée. .Composé n 33: N1-n.heptyl-N2-(méthoxy-3-phényl)-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-phényl -8-benzoxépine-1-yl-5)urée. .Composée n 34: N1-(tertiobutyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1n.heptyl-N2-(méthoxy-2-phényl) urée. Composé n 35: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl-N2 (naphtyl-l) urée. Composé n 36: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl -N2-(méthyl-2-phényl) urée. .Composé n 37: N1-(bromo-4-phényl)-N2-((fluoro-3-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5 benzoxépine- 1-yl-S)-N2-n.heptyl urée. .Composé n 38: N1-(dichloro-3,4-phényl)-N2-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3, 4,5-benzoxépine-l-yl-5)-N2-n.heptyl urée. .Composé n 39: N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-(pipéridino-2-éthyl)urée. .Composé n 40: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N1-n.heptyl-N2-(diisopropyl-2,6-phényl)urée. .Composé n 41: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-((naphthyl-1)-8tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)urée. .Composée n 42: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.octyl urée. .Composé n 43: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.hexyl urée. .Composée n 44: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(méthyl-1-heptyl) urée -(diastéréoisomère A). .Composé n 45: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(méthyl-1-heptyl) urée -(diastéréoisomère B). .Composé n 46: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.pentyl urée. .Composé n 47: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahxydro-2,3,4,5diméthyl-8,9-benzoxépine-1-yl-5)urée. .Composé n 48: N1-(N,N-diéthylamino-3-propyl)-N1-(fluoro-4-phényl)-8 tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)-N2-( difluoro-2,4-phényl) urée. , Composé n049 . Nl-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)- N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.nonyl urée. .Composé n 50: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2((trifluorométhyl-4-phényl)-8 tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)-N2-n.heptyl urée. Composé n"51 : N1-((tertiobutyl-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1 -yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. .Composé n 52: N1-((fluoro-4-méthyl-3-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine -l-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-Nl-n.heptyl urée. .Composé n 53: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(morpholino-3-propyl)urée. .Composé n 54: N1-(dichloro-7,8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. .Composé n 55: N1-(chloro-8-n.heptylamino-6-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1 yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptylurée. Composé n056 : N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1-yl-5)- N1-n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl)urée. .Composé n 57: N1-(tertiobutyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1 n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl) urée. .Composé n 58: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5)-N1n.heptyl-N2-(méthyl-3-phényl) urée. .Composé n 59: N1-(éthyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N1-n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl)urée. .Composé n!60: N1-(éthyl-2-phényl)-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine -l-yl-5)-N2-n.heptyl urée. .Composé n 61: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5)-N1 n.heptyl-N2-(méthyl-4-phényl) urée. .Composé n 62: N1-(cyclohexyl)-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1yl-5)-N2-n.heptyl urée. .Composé n 63: N1-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5) -N2-(diméthyl-2,6-phényl) urée. .Composé n 64: N1-(n.butyloxy-3-propyl)-N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2, 3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)- N2-(difluoro-2,4-phényl) urée. .Composé n 65: N1-(trifluorométhyl-2-phényl)-N2-(n,heptyl-N2-tétrahydro-2,3,4, 5-méthyl-8-benzoxépine- 1-yl-5) urée. .Composé n 66: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-diméthyl-3,3benzoxépine-l-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-Nl-n.heptyl urée. .Composé n 67: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-Nl-(n.propyl-oxy-3-propyl) urée. .Composé n 68: N1-n.heptyl-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5) N2-(méthyl-2-phényl) thiourée. .Composé n 69: N1-((fluoro-4-phényl)-9-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. .Composé n 70: N1-benzyl-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl -8-benzoxépine-1-yl-5) urée. .Composé n 71: N1-(cyclohexyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. .Composé n 72: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl thiourée. . Composé n 73: Nl-benzyl-N2-(méthyl-2-phényl)-Nl-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl- 8-benzoxépine-l-yl-5) urée. .Composé n 74: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5 phényl-3-benzoxépine- 1-yl-5) urée. .Composé n 75: N1-n.heptyl-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-phényl-3-benzoxépine-1-yl-5) -N2- (méthyl-2-phényl) urée. .Composé n 76: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-diméthyl-2,2 benzo (b) pyrannyl-4) urée. Composé n077 : Nl-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1-yl-5) -N2-(fluoro-2-phényl)-N1-n.heptyl urée. .Composé n 78: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. .Composé n 79: N1-n.heptyl-N1-(dihydro-3,4-méthyl-7-2H-benzo (b) pyrannyl-4) N2-(méthyl-2-phényl) urée. .Composé n 80: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N1-n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl)urée. .Composé n 81: N1-n.heptyl-N1-(méthyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl5)-N2-(méthyl-2-phényl) urée. Composé n"82 : Nl-n.heptyl-Nl-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine- 1-yl-5) -N2-(méthyl-2-phényl)-S-méthyl isothiourée. Composé n 83: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5méthyl-8-benzothiépine- 1-yl-5) urée. .Composé n 84: N1-((fluoro-4-phényl)-6-tétrahydro-1,2,3,4-naphthyl)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl urée. Composé n"85 : N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1-yl-5) -N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-cycloheptyl urée. .Composé n 86: N1-((fluoro-4-phényl)-7-phényl-3,4-2H-benzothiopyrannyl-4 )-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1 n. heptyl urée. .Composé n 87: N1-((fluoro-4-phényl)-7-phényl-3,4-2H-benzothiopyrannyl-4) -N1-n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl)urée. .Composé n 88: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-S-méthyl isothiourée. L'invention concerne aussi les procédés de préparation des composés de formule 1, caractérisés en ce qu'ils comportent comme l'illustre le schéma 1 ci-après au moins, a) la réaction d'un composé cétonique de formule générale 4 dans laquelle X, n, R1, R2, Rs et R6 ont les significations générales ou particulières déjà définies, avec une amine appropriée de formule R3NH2, dans laquelle R3 a les significations générales ou particulières déjà définies, b) la réduction d'une imine de formule générale 3 dans laquelle X, n, R1, R2, R3, R5 et R6 ont les significations générales ou particulières déjà définies, c) la condensation d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate approprié sur une amine de formule générale 2 dans laquelle X, n, R1, R2, R3, R5 et Pc ont les significations générales ou particulières déjà définies, et le cas échéant, d) l'alkylation par un halogénure (chlorure, bromure ou iodure) d'alkyle approprié des composés de formule 1 dans laquelle X, n, R1, R2, R3, R4, R6 et Y ont les significations générales ou particulières définies précédemment et R7 désigne l'atome d'hydrogène. SCHEMA 1 R6 R1 R6 R1 RsX0n a)R3NH2 Rs X?4CH2)n R5 I. R5 R2 NR3 O 4 3 | b)réduction c) R4N=C=Y R5 xRi 5À(ÉX?4CH2)n N N NR 4 y R3 N2HR3 YH i 2 d)R7haIo R1 R5 R5 n NH N R2 R4' N R2 ff R3 R4 'Y 'R3 Y YR7 1 La réaction selon a) est effectuée au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants, inerte vis à vis des réactifs et non miscible à l'eau, de point d'ébullition de préférence supérieur à 100 C, à cet effet on peut utiliser notamment des hydrocarbures aromatiques en particulier des alkylbenzènes comme le toluène ou le xylène, et le cas échéant on ajoutera un agent déshydratant minéral ou organique, les acides minéraux comme l'acide sulfurique ou phosphorique ou les acides sulfoniques organiques comme l'acide paratoluène sulfonique par exemple conviennent particulièrement bien pour cette fonction; on opère de préférence à la température de reflux du solvant ou du mélange de solvants utilisés. La réduction selon b) est effectuée à partir d'une solution de l'imine appropriée dans un solvant miscible à l'eau, de préférence un alcool comme par exemple le méthanol ou l'éthanol ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou le tétrahydropyranne, par un borohydrure alcalin comme le borohydrure de sodium ou de potassium ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation usuel comme par exemple le nickel de Raney ou le palladium; cette réduction peut aussi être réalisée par un hydrure métallique comme l'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans ce cas on utilise un solvant aprotique, de préférence un éther comme le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne; la température de réaction choisie est celle qui est la mieux adaptée pour que se développe la réaction, c'est dans la plupart des exemples la température ambiante. La condensation selon c) est effectuée de préférence dans un alcane comme le pentane ou l'hexane bien que tout autre solvant inerte vis à vis des réactants puisse convenir, et à la température la mieux adaptée pour obtenir la réaction qui est généralement la température ambiante. L'alkylation selon d) est réalisée de préférence dans un solvant hydroxylé, notamment un alcool comme par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ou dans un éther comme par exemple le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé, le cas échéant en présence d'un agent basique, de préférence un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux comme le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium ou bien un alcoolate métallique comme l'éthylate de sodium. Les composés intermédiaires de formule générale 4 dans laquelle X = O ou S, n=2, R1, R2, R5 et R6 ont les significations générales ou particulières déjà explicitées sont préparés selon la séquence réactionnelle illustrée par le schéma 2 suivant, SCHEMA 2 1) 1) base R R1 R2 R,- Rs 2) /ir R2 5 méthode A: 6 OO acide / solvant méthode B:: / halogénation; PU SU de Lewis R5 Ri R2 Pc Rsw 2) haloW COOH Rs 6 R2 O 4 (X=O,S;n=2) Selon le schéma 2, des phénols ou thiophénols de formule générale 6 sont salifiés par une base de préférence un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux comme la soude ou la potasse ou encore un alcoolate alcalin ou alcalino-terreux comme par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium ou encore le tertiobutylate de potassium, dans un solvant hydroxylé de préférence un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou le tertiobutanol éventuellement additionné de la quantité suffisante d'eau pour assurer la solubilisation des réactifs ; ces sels ainsi obtenus et isolés, sont traités par une butyrolactone convenablement substituée; cette réaction est généralement exécutée à la température de reflux du solvant utilisé; on obtient ainsi les acides carboxyliques de formule générale 5 correspondants qui sont ensuite cyclisés (méthode A) par chauffage dans un solvant inerte, qui peut être notamment un hydrocarbure aromatique et de préférence un alkylbenzène comme le toluène ou le xylène ou un mélange de ces solvants, et en présence d'un agent déshydratant minéral ou organique, on peut citer comme exemples d'agent déshydratant adapté l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique ou un acide alcane sulfonique comme l'acide méthane sulfonique; selon une autre méthode (méthode B) les acides carboxyliques de formule générale 5 peuvent être transformés en les halogénures d'acides correspondants de préférence les chlorures par l'un des agents d'halogénation usuellement utilisés pour effectuer ce type de transformation comme par exemple le chlorure de thionyle ou les trichlorure ou pentachlorure de phosphore ; cette réaction d'halogénation est effectuée dans un solvant, de point d'ébullition approprié, inerte vis à vis de l'agent déshydratant, de préférence un solvant halogéné ou aromatique comme par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène ou encore le benzène ou le toluène et plus généralement un alkylbenzène, et à la température de reflux du solvant utilisé; les halogénures d'acides ainsi formés sont isolés par tous les moyens conventionnels familiers au spécialiste puis cyclisés en les composés de formule générale 4 désirés par chauffage dans l'un des solvants habituellement utilisés dans les réactions de Friedel et Crafts comme les solvants halogénés tels que le chloroforme ou le chlorure de méthylène ou les solvants aromatiques comme le nitrobenzène et en présence d'un catalyseur acide, on peut citer notamment comme exemples de catalyseurs convenant plus particulièrement : les halogénures d'aluminium, de bore ou de titane comme par exemple le trichlorure d'aluminium, le trifluorure de bore ou le tétrachlorure de titane ; cette cyclisation est réalisée à la température la mieux adaptée pour obtenir la réaction qui est généralement la température ambiante.Une alternative pour préparer les acides répondant à la formule générale 5 dans laquelle X = S consiste à remplacer la butyrolactone par un acide oméga halogéné, de préférence un acide oméga chloré au sein d'un solvant de préférence un solvant hydroxylé comme l'éthanol ou le tertiobutanol et à opérer à la température de reflux du solvant utilisé. Les composés intermédiaires de formule générale 4 dans laquelle X désigne l'atome de soufre, n=l, R1, R2, R5 et R6 ont les significations générales ou particulières déjà indiquées peuvent être préparées selon le schéma 3 suivant, SCHEMA 3 R R,R2COOH Pc R1 R2 Rg- NaOH R5 6(X=S) 7 méthode A: acide I solvant méthode B:: halogénation, cat.de Lewis R6 R6 R1 SH RrCO-R2 Pc Amine Amine / solvant COCH3 R2 8 O 4 (X=S;n=1) D'après le schéma 3, un thiophénate de sodium ou de potassium est S-alkylé par un acide halogéno-3-propanoSque pour fournir l'acide phénylthio-3-propanoïque correspondant de formule 7 lequel est ensuite cyclisé en le composé de formule générale 4 correspondant par les méthodes A ou B indiquées précédemment (cf. schéma 2); une autre méthode consiste à traiter un ortho-acétyl thiophénol de formule générale 8 par une cétone choisie en fonction de la nature des substituants R1 et R2 désirés, en présence d'une base, de préférence une amine cyclique secondaire comme la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine, dans une solvant hydroxylé de préférence un alcool comme le méthanol ou l'éthanol ou un hydrocarbure aromatique comme par exemple le toluène et généralement à la température de reflux du solvant utilisé, selon une méthode inspirée du procédé décrit par H.J. Kabbe, Synthesis, 1978, 12, 886-887. Les composés intermédiaires de formule générale 6 dans laquelle, X = O ou S, R5 et Pc ont les significations générales ou particulières déjà définies, connus pour certains d'entre eux, peuvent être préparés selon les procédés décrits par M.J.S. Dewar et A.P. Dewar, J.A.C.S., 1966, 88(14), 3318-3327, par W.V. Ruyle et L.H. Sarret, Chemical Abstracts, 1969, 70, 106209k, par un brevet de Hitsamitsu Pharmaceutical, Chemical Abstracts, 1983, 98, 33905a ou par M.S. Newman et F.W. Hetzel, Organic Synthesis, 1971, 51, 139-142. L'invention vise également ceux des composés intermédiaires répondant aux formules générales 1, 2, 3 et 4 qui sont nouveaux ainsi que leurs procédés de synthèse. I1 convient de remarquer que les composés de l'invention sous leurs différentes formes : acides ou sels péuvent être interconvertis, en conséquence ces différentes formes constituent également des intermédiaires pour la synthèse des composés selon l'invention. Les mélanges de stéréoisomères peuvent être séparés par les méthodes usuelles, à celui des stades de la synthèse qui est le plus approprié ; par méthodes usuelles, on entend l'ensemble des procédés familiers au spécialiste comme par exemple la recristallisation, la chromatographie, ou la formation de combinaisons avec des composés optiquement actifs. Les composés de formule 1 ont la propriété d'inhiber l'Acyl coenzyme A Cholesterol Acyl Transférase (A.C.A.T.) et par voie de conséquence exercent une action hypolipidémiante et antiathéromateuse; certains des composés de formule 1 ont aussi la propriété d'inhiber l'aldose réductase. Ces propriétés des composés de l'invention rendent particulièrement intéressante leur utilisation comme médicament pour le traitement ou la prévention des hyperiipidémies, de l'athérosclérose et des complications neuro-vasculaires liées au diabète. Les propriétés pharmacologiques des composé de l'invention ont été démontrées par les tests suivants, Test A : mesure de l'inhibition de l'A.C.A.T. aortique "in vitro" chez le lapin: des lapins néo-zélandais mâles pesant entre 2,75 et 3 kg, préalablement soumis pendant 15 jours à un régime enrichi de 2,5 % en cholestérol, sont sacrifiés par dislocation cervicale; l'aorte est prélevée, disséquée et homogénéisée afm d'en préparer la fraction microsomiale par ultracentrifugation ; ces microsomes sont incubés en présence de l4C-oléoyl coenzyme A conformément à la méthode décrite par J. Heider, J.Lipid Research, 1983, 24, 1127-1134 ; on extrait les lipides de l'incubat par un mélange méthanol-chloroforme et le 14C-oléoyl cholestérol est séparé par CCM : ce dernier représente la mesure de l'activité A.C.A.T. Test B : mesure de l'effet hypocholestérolémiant chez le rongeur ; des animaux (rats Wistar mâles de 200-220 g, ou souris Swiss OF1 mâles de 26-28 g) sont soumis à un régime enrichi de 2,5 % en cholestérol pendant 8 jours ; les deux derniers jours, ils sont traités oralement par le produit à tester, 24 heures et 4 heures avant leur sacrifice par exsanguination : la cholestérolémie est évaluée sur une fraction aliquote de sérum par une méthode enzymatique automatisée. Test C : mesure de l'inhibition de l'absorption intestinale chez le rat ; des rats Wistar mâles de 230-250 g, à jeun depuis 24 heures, sont traités simultanément par le produit à tester administré "per os" et par du triton WR1339 administré par voie I.V.; une heure plus tard, on les traite à nouveau oralement par du 3H cholestérol ; trois heures plus tard, sous anesthésie à l'éther, on leur prélève 1 ml de sang au sinus rétro-orbitaire : la radioactivité sanguine, évaluée sur 0,1 ml de sérum, représente la mesure de l'absorption du 3H cholestérol administré. Test D : Mesure de l'effet inhibiteur de l'aldose réductase du cristallin de rat selon P. Kador et Coll., Biophysical Chemistry, 1978,8, 81-85. On a par exemple obtenu pour le composé nD1 sur le test A, la CI50 de 0,07 micromole/litre, sur le test B les DE25 de 0,18 mg/kg chez le rat et de 19 mg/kg chez la souris, sur le test C la DE50 de 0,97 mg/kg et sur le test D, la CI50 de 6 micromoles/litre. Les toxicités animales des composés de l'invention ont été également évaluées notamment chez le rat et la souris, il s'est avéré que les composés de l'invention sont particulièrement bien tolérés puisque à des doses supérieures à 3200 mg/kg "per os" il n'a été observé aucune mortalité. Ces propriétés des composés de l'invention rendent particulièrement intéressante leur utilisation comme médicaments notamment pour le traitement des hyperlipidémies, de l'athérosclérose et des complications neuro-vasculaires liées au diabète. Les médicaments de l'invention sont caractérisés en ce qu'ils renferment une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale 1 en association avec un véhicule pharmacologiquement acceptable et le cas échéant avec tout autre produit acceptable du point de vue pharmaceutique qui peut être lui-même inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments peuvent être administrés selon une grande variété de formes d'administration différentes, par exemple sous des formes solides, telles que comprimés, capsules, granules, gélules, poudres, suppositoires etc..., ou sous formes liquides telles que sirops, élixirs ou solutions injectables ; dans ces compositions le principe actif peut être par exemple mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que lactose ou amidon, en outre ces compositions peuvent comprendre des substances autres que des diluants par exemple des lubrifiants tels que talc ou stéarate de magnésium ; lorsqu'on désire des suspensions aqueuses, élixirs ou sirops pour administration orale, l'ingrédient actif essentiel peut y être associé à divers édulcorants et/ou aromatisants, le cas échéant des émulsionnants etlou des agents de mise en suspension en même temps que des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène glycol, et diverses associations similaires. Ces compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent généralement sous forme de dose unitaire pouvant contenir une quantité de principe actif comprise entre 10 et 100 % de leur poids total et de préférence située dans l'intervalle 10 à 60 %. Lorsque le composé de l'invention est utilisé comme agent hypolipidémiant, ou antiathéroscléreux, ou dans le traitement ou la prévention des troubles neurovasculaires consécutifs au diabète, le dosage adopté et le nombre des administrations sont fonction du sexe, du poids et de l'acuité des symptômes du patient ainsi que de la nature et du degré de l'effet thérapeutique escompté. Généralement, par voie orale il est administré de préférence aux doses de 10 à 500 mg par jour en une ou plusieurs fractions ce qui correspond pour un adulte d'un poids moyen de 70 kg à un intervalle de doses d'environ 0,15 à 7 mg par kilo et par jour. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition de ce type, Exemple: Principe actif 50 mg Lactose 69 mg Phosphate dicalcique 69 mg Carboxyméthyl cellulose sodique 10 mg Stéarate de magnésium 2 mg L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après dans lesquels: - Toutes les évaporations sont exécutées, sauf indication contraire, dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. - Les températures sont exprimées en degrés centigrade (OC). - Lorsqu'il est indiqué "température ambiante", il s'agit d'une température qui peut être comprise entre 18 et 250C. - Sauf indication contraire, le degré d'avancement de la réaction est contrôlé par chromatographie en couche mince (C.C.M.). - Les nouveaux composés sont le cas échéant caractérisés par leurs constantes physiques : point de fusion noté PF ou point d'ébullition noté Eb suivi éventuellement de l'indication de la pression exprimée en millibars. - Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont sauf indication contraire ceux du proton et sont relevés à 60 MHz en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne les déplacements chimiques sont indiqués en ppm ; les signaux sont décrits par les abréviations suivantes : s = singulet, d = doublet, dd = doublet de doublet, t = triplet, q = quartet, M = multiplet. - Les spectres infra-rouge des composés sont enregistrés à partir d'échantillons dispersés dans le bromure de potassium dans le cas des composés solides ou bien en film dans le cas des liquides. Exemple 1: N1- ((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl)-S-N2 (difluoro-2,4- phényl)-N1-n.heptyl urée (composé n014 formule 1 : X=Y=O, R1=R2=H, n=2, R3=-(CH2)6-CH3, R4 = -(difluoro-2,4-phenyl), R5 = (fluoro-4-phényl)-8, R6 = H, R7 = H) Stade 1: Acide [(fluoro-4-phényl)-3-phénoxyj-4 butyrique (schéma 2 - formule 5) On opère dans un réacteur sous atmosphère d'azote. On chauffe à reflux pendant 30 minutes une solution de 0,4 g (0,01 mole) de soude en pastille, 1,9 g (0,01 mole) de (fluoro-4-phenyl)-3-phénol (M.J.S. Dewar, A.P. Dewar, J.A.C.S. 88(14) 1966 p 3318-27) dans 20 cm3 d'éthanol. Après évaporation du solvant, on ajoute 1,03 g (0,012 mole) de .butyrolactone. On chauffe le mélange pendant 2 h 30 à 1900C. On dissout le solide dans 10 cm3 d'eau. La solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué (pH = 1). Le solide obtenu est essoré et séché. P.F. = 77-90C (ether diisopropylique). Rendement = 2,15 g = 78,5 % I.R. : uCO = 1690 cml R.M.N (CDC13): 1,7-2,8 (M, 4H); 4,10 (t, 2H J = 6Hz); 6,7-7,8 (M, 8H) Stade 2: (Fluoro-4-phényl)-8-2H-dihydro-3,4 benzoxépine-1-one-5 (schéma 2 - formule 4) On opère dans un réacteur, sous atmosphère d'azote, protégé de l'humidité. On chauffe à reflux une suspension de 123 g d'acide polyphosphorique dans 270 ml de xylène. On additionne en 45 minutes, 20,50 g (0,0747 mole) d'acide du stade 1 en solution dans 160 ml de xylène. On chauffe le mélange 2 heures supplémentaires. On décante le xylène.Le résidu est solubilisé dans 1 kg d'eau glacée et extrait par 2 x 100 ml de xylène. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau et à la soude diluée, puis à l'eau (pH = 7). On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant ; on obtient une huile qui cristallise par dispersion dans du pentane. P.F. = 107-1100 C (éthanol) - Rendement = 14,9 g = 78,0 % (C.C.M. = gel de silice: AcOEt-hexane: 1-3: 1 tache) Analyse centésimale : C16H1302F PM = 256,26 C H F % calculé 74,99 5,11 7,41 % trouvé 74,92 5,05 7,42 I.R.: vCO = 1685 cm~l R.M.N. (CDC13) : 2,20 (q, 2H J = 6,7 Hz) ; 2,92 (t, 2H J = 6,7 Hz) ; 4,25 (t, 2H J = 6,7 Hz) ; 6,75-8,0 (M, 7H). Stade3: N-n.heptyl-(fluoro-4- phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5-imine (schéma 1 - formule 3). On opère sous azote dans un réacteur muni d'un dispositif de Dean et Stark. On chauffe à reflux pendant 12 heures une solution de 4 g (0,016 mole) de (fluoro-4-phenyl)-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepine-1-one-5 (préparée selon la méthode de M. Protiva et coll., collect. czech. chim. commun 37 (3) p 868-886 (1972)) dans 60 ml de xylène, de 3,2 ml (0,022 mole) de n.heptylamine et de quelques centaines de milligrammes d'acide p.toluène sulfonique. On lave la solution à l'eau, puis on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant; l'huile obtenue (4,1 g) est utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse. Stade 4: N-(fluoro-4-phényl)-8-N-n.heptyl-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5 amine (schéma 1 - formule 2) On additionne par petites portions à température ambiante 0,2 g (0,005 mole) de borohydrure de sodium à une solution de 4, îg (0,012 mole) du produit brut du stade 3 dans 12 ml de méthanol et 1,2 ml d'eau. On agite le mélange pendant 12 heures à température ambiante. On évapore le mélange puis on verse le résidu dans l'eau et on l'extrait par 2 x 30 ml d'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, et on évapore le solvant; l'huile obtenue (3,0 g) est utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse. C.C.M. : gel de silice : AcOEt-chlorure de méthylene: 1-1:1 tache R.M.N. (CDCl3) : 0,8-1,5 (M, 13H) ; 1,7-2,2 (M, 4H); 2,2-2,6 (M, 3H); 3,5-4,5 (M, 3H); 6,8-7,7 (m, 7H) Stade 5: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4phényl)-N1-n.heptyl urée (composé n 14) On opère sous atmosphère d'azote, dans un réacteur protégé de l'humidité, à température ambiante. On additionne rapidement 1,27 g (0,0082 mole) de difluoro-2,4-phényl isocyanate à une solution de 3 g (0,0084 mole) de l'amine brut du stade 4 dans 60 ml d'hexane. Un produit blanc précipite au bout de 20 minutes; après une agitation d'une heure, on filtre le précipité. PF: 91-30C (hexane) - Rendement = 3,2 g = 74,4 % (CCM: gel de silice : chlorure de méthylène-hexane: 1-3: 1 tache) Analyse centésimale : C30H33F3N202 - PM: 510,58 C H F N % calculé 70,57 6,51 11,16 5,49 % trouvé 70,44 6,53 11,12 5,59 I.R. : uCO = 1670 cm~l R.M.N. (CDCl3) : 0,7-1,7 (M, 13H); 1,7-2,5 (M, 4H); 3,0-3,6 (M, 2H); 3,7-4,5 (M, 2H); 5,0-5,2 (M, 1H); 6,2-7,5 (M, 9H); 7,7-8,6 (M, 1H). Exemple 2: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4phényl)-N1-n.heptyl thiourée (composé n 72 - formule 1: X = O, n=2, R1=R2=H, R3=C7H15, R4=difluoro-2,4-phényle, R5 = (fluoro-4-phényl)-8, R6=R7=H, Y=S). On opère sous atmosphère d'azote dans un réacteur protégé de l'humidité et à température ambiante. On additionne rapidement 1,6 g (0,0095 mole) de difluoro-2,4-phényl isothiocyanate à une solution de 3,55 g (0,01 mole) de (fluoro-4-phényl)-8-N-n.heptyl-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5 amine du stade 4 de l'exemple 1 dans 45 cm3 d'hexane; on agite le mélange pendant 2 heures puis on filtre le précipité obtenu et on le sèche. P.F. : 75-770C (hexane-C2H5OH:10-1) - Rendement =67% Analyse centésimale : C3fH33F3N2OS - P.M. = 526,66 C H F N S %calculé 68,42 6,32 10,82 5,32 6,09 % trouvé 68,89 6,58 10,53 5,15 5,92 Exemple 3: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4phényl)-N1-n.heptyl-S-méthyl isothiourée (composé n 88 - formule 1: X=O, n=2, R1=R2=R6=H, R3=n.C7Hls, R4 = difluoro-2,4-phényle, R5 = (fluoro-4-phényl)-8, R7=CH3, Y=S). On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 1,3 g (0,00246 mole) de composé n072 de l'exemple 2, 1,16 g (0,00987) mole d'iodure de méthyle dans 20 ml de méthanol. Après évaporation de la solution, le résidu est repris dans 20 ml de chlorure de méthylène, lavé par addition de soude 1N, puis à l'eau (pH = 7) et séché sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient une huile chromatographiée sur gel de silice (élution : hexane-acétate d'éthyle: 7-1). On évapore à sec et on isole une huile jaune claire. Rendement = 0,8 g = 61,5 % (C.C.M. : gel de silice : AcOEt-hexane: 1-7:1 tache) Analvse centésimale: C3lH3sF3N2OS PM: 540,69 C H F N S % calculé 68,86 6,52 10,54 5,18 5,93 % trouvé 68,99 6,60 10,30 5,21 5,74 Exemple 4: N1-((fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzohiopyrannyl-4)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-Nl-n.heptyl urée (composé n 86 - formule 1 : X=S, R1=R2=R6=H, n=l, R3=n.C7H15, R4=2,4 F2C6H3, R5 = 8-(4F-C6H4), Y=O, R7 = H) Stade 1: Acide [(fluoro-4-phényl)-3-phénylthio]-4 propanoïque (schéma 3 - formule 7). On chauffe à reflux pendant 1 h 26,1 g (0,127 mole) de fluoro-4'-biphényl-3-thiol 15,33 g (0,383 mole de soude en solution dans 300 ml d'eau. On additionne en une fois 18,02 g (0,166 mole) d'acide chloro-3 propanoique, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures. On acidifie (pH = 1) à température ambiante le mélange par addition de la qsp d'acide chlorhydrique concentré (pH = 1). On extrait le mélange par 2 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On la filtre et on évapore le solvant, on obtient une huile qui cristallise dans l'éther diisopropylique. PF = 152-30C (éther diisopropylique - EtOH = 2-1) - Rendement = 16, 02 g =44,1 %. (C.C.M.: gel de silice : AcOEt: 1 tache). Analyse centésimale : Cl5Hl3FO2S PM = 276,31 C H F S %calculé 65,20 4,74 6,88 11,60 % trouvé 65,10 4,79 6,76 11,72 I.R.: uCO = 1713 cm~l R.M.N (acétone D6) : 2,6 (t, 2H J = 6Hz); 3,25 (t, 2H J = 6 Hz) ; 6,9-7,8 (M, 8H); 10,0 (s, 1H D2O) Stade 2: (Fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannone-4 (schéma 3 - formule 4). On chauffe pendant 1 h à 900C une solution de 6 g (0,0217 mole) de l'acide du stade 1 dans 100 ml d'acide méthane sulfonique. La solution est ensuite ajoutée sous agitation à un mélange de 200 g d'eau glacée. On extrait le mélange par 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par l'eau (pH = 7). On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant. On obtient une huile qui cristallise. P.F. = 168-700C (xylène) - Rendement = 3,48 g = 62,1 % (C.C.M.: gel de silice AcOEt - hexane: 1-2: 1 tache). I.R.: vCO = 1667 cm-1 R.M.N. (pyridine D6) : 2,7-3,4 (M, 4H); 7,0-8,3 (M, 7H) Stade 3: N-n.heptyl-(Fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannyl-5-imine (schéma 1 - formule 3). Préparé selon le procédé du stade 3 de l'exemple 1. Le composé obtenu est utilisé brut pour le stade suivant. Stade 4: N-n.heptyl-(Fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannyl-5-amine (schéma 1 - formule 2). Préparé selon le procédé du stade 4 de l'exemple 1; le composé est utilisé brut dans le stade suivant. Stade 5: N1((fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannyl-4)-N2-(difluoro-2,4phényl)-N1-n.heptyl urée (composé n086). Préparé selon le procédé du stade 5 de l'exemple 1. P.F. = 109-1 120C (hexane) - Rendement = 77 % (C.C.M.: SiO2 - CH3CO2C2H5 hexane: 1-3 : 1 spot Rf = 0,52) Analyse centésimale : C29H31F3N2OS - P.M. = 256,26 C H F N S % calculé 67,95 6,09 11,12 5,47 6,25 %trouvé 67,80 5,95 11,09 5,55 6,43 Les abréviations utilisées dans les tableaux ci-après ont les significations suivantes : c. = cyclo ; n. = normal; Me = CH3 ; tBu = (CH3)3C; ; Ipr = (CH3)2CH. Exemple 5: En utilisant les procédés appropriés des exemples 1 à 4, on a préparé les composés (tableau 1 ci-dessous) de formule 1 dans laquelle, R1=R2=R6=R7=H et Y=O: TABLEAU 1 Composé n X n R2 R4 R5 PF c 1 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- H huile 2 O 2 n.C7H18- C6H5- H 105-107 3 O 2 n.C12H25- 2,4-F2-C6H3- H huile 4 S I n.C7Hl5- 2,4-F2-C6H3- H 79-81 5 O 2 n.C7Hl5- 2,4-F2-C6H3- 8-CH3O- huile 6 O 2 n.C7Hl5- 2,4-F2-C6H3- 8-Cl- huile 7 O 2 n.C7H1- 2,4-Cl2-C6H3- H huile 8 O 1 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- H huile 9 O 2 n.C3H7- 2,4-F2-C6H3- H huile 10 O 2 n.C7H15. 2,4-F2-C6H3- 8-(CH3)3C- 86-88 II CH2 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H2- H huille 12 O 2 n.C7Hls- 2,4-F2-C6H3- 8-F- huile 15 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-CH3- huille 16 S 2 n.C7Hl5- 2,4-F2-C4H3- H 67-70 17 O 2 n.C7H13- 3-pyridyl- H 108-110 18 O 2 n.C7H15- 2-F-C6H4- 8-Cl- 65-68 19 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 7-Cl- huile 20 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-Br- 77-79 21 O 2 n.C7H15- 4-F-C6H4- 8-Cl- 115-117 22 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 9-Cl- 93-96 23 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 7-F- huile 24 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(3-F-C6H4)- 82-84 EXEMPLE 5 - TABLEAU 1 (suite) Composé n X n R3 R4 R5 PF c 25 O 2 n.C7H15 2,4-F2-C6H3- 8-C6H5- 89-91 26 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-Cl-C6H4)- 85-87 27 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-CH3-C6H4)- 101-103 28 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-CH3O-C6H4)- 127-129 29 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 7-(4-F-C6H4)- huile 30 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(2-thiényl)- 98-100 31 O 1 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 7-(4-F-C6H4)- 75-98 32 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(3,4-F2-C6H3)- 88-90 33 O 2 n.C7H15- 3-CH3O-C6H4- 8-C6H5- 116-118 34 O 2 n.C7H15- 2-CH3O-C6H4- 8-(CH3)3C- 91-93 35 O 2 n.C7H15- 2-naphtyl- H 92-94 36 O 2 n.C7H15- 2-CH3-C6H4- 8-CH3. 99-101 37 O 2 n.C7H15- 4-Br-C6H4- 8-(3-F-C6H4)- 134-136 38 O 2 n.C7H15- 3,4-Cl2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 144-146 39 O 2 pipéridino-2- 2,4-F2-C6H3- 8-Cl- 108-110 éthyl 40 O 2 n.C7H15- 2,6-Ipr2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 130-132 41 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(1-naphtyl)- 94-96 42 O 2 n.C8Hîr 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 85-87 43 O 2 n.C6H13- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 87-89 44 O 2 n.C6H13CH(CH3) 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 108-110 45 O 2 n.C6H13CH(CH3) 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- huile 46 O 2 n.C5H11- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 135-137 EXEMPLE 5 - TABLEAU 1 (suite) Composé n X n R3 R4 R5 PF c 48 O 2 (C2H5)2N(CH2)3- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 118-120 49 O 2 n.C9H19- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- huile 50 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-CF3-C6H4)- 97199 51 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-t.Bu-C6H4)- 102-104 52 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F,3Me-C6H3) 97-99 53 O 2 morphlino-3- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 80-105 propyl 56 O 2 n.C7H15- 2-CH3-C6H4- 8-(4-F-C6H4)- 114-116 57 O 2 n.C7H15- 2-CH3-C6H4- 8-(CH3)3C- 138-140 58 O 2 n.C7Hîs- 3-CH3-C6H4- 8-CH3- 96-98 59 O 2 n. C7H15- 2-CH3-C6H4- 8-C2H5- 104-106 60 O 2 n.C7H15- 2-C2H5-C6H4- 8-CH3- 114-116 61 O 2 n.C7H15- 4-CH3-C6H4- 8-CH3- 98-100 62 O 2 n.C7H15- c.C6H1r 8-CH3- 97-99 63 O 2 n.C7H15- 2,6-Me2-C6H3- 8-CH3- 101-102 64 O 2 n.C4H9O(CH2)3- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 104-106 65 O 2 n.C7H15- 2-CF3-C6H4- 8-CH3- huile 67 O 2 n.C3H7O(CH3- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 93-95 69 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 9-(4-F-C6H4)- huile 70 O 2 C6H5CH2- 2,4-F2-C6H3- 8-CH3- 132-134 71 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-c.C6H11- huile 73 O 2 C6H5CH2- 2-CH3-C6H4- 8-CH3- 146-147 77 O 2 n.C7H15- 2-F-C6H4- 8-(4-F-C6H4)- 81-83 78 S 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- huile EXEMPLE 5 - TABLEAU 1 (suite et fin) Composé n X n R3 R4 R5 PF c 79 O 1 n.C7H15- 2-CH3-C6H4- 7CH3- 75-77 80 S 2 n.C7H15- 2-CH3-C6H4- 8-(4-F-C6H4)- 127-129 81 S 2 n.C7H15- 2-Ch3-C6H4- 8-CH3- 104-106 83 S 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-CH3- 74-76 84 CH2 1 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 7-(4-F-C6H4)- huile 85 O 2 n.C7H15- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- non déf. 87 S 1 n.C7H15- 2-CH3-C6H4- 7-(4-F-C6H4)- 108-110 Exemple 6: En utilisant les procédés appropriés des exemples 1 à 4, on a préparé les composés de formule 1 (tableau 2) dans laquelle, X=O, n=2, R1=R2=R6=H R3=n.C7H15 et Y=S: TABLEAU 2 Composé n R4 R5 R7 PF c 68 2-CH3-C6H4 8-CH3- H 107-109 82 2-CH3-C6H4 8-CH3- CH3- huile Exemple 7: En utilisant les procédés appropriés des exemples 1 à 4, on a préparé les composés de formule générale 1 (tableau 3) dans laquelle, X=Y=O, n=2, R1=R2=R7=H, R3=n.C7H15 et R4=2,4-F2 C6H3:: TABLEAU 3 Composé n R5 R6 PF c 47 8-CH3- 9-CH3- huile 54 7-Cl- 8-Cl- huile 55 6-C7H15NH- 8-Cl- huile Exemple 8: En utilisant les procédés des exemples 1 à 4 on a préparé les composés (tableau 4) de formule 1 dans laquelle, X=Y=O, R3=n.C7H15- et R6=R7=H:: TABLEAU 4 Composé n n R1 R2 R4 R5 PF c 13 1 2,2-(CH2)4- 2,4-F2-C6H3- H 101-103 66 2 3-CH3- 3-CH3- 2,4-F2-C6H3- 8-(4-F-C6H4)- 137-138 74 2 H 3-C6H5- 2,4-F2-C6H3- H huile 75 2 H ' 3-C6H5- 2-CH3-C6H4- H huile 76 1 2-CH3- 2- CH3- 2,4-F2-C6H3- H 88-90 En utilisant les procédés des stades intermédiaires des exemples 1 à 4 appropriés on a préparé les composés intermédiaires rassemblés dans les exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 9: Composés intermédiaires de formule générale 2 (tableau 5) dans laquelle, R1=R2=R6=H: TABLEAU 5 Composé n X n R3 R5 PF c* 89 O 2 n.C7H15- H 157-159 90 O 2 n.C12H25- H 109-112 91 S 1 n.C7H15- H 140-143 92 O 2 n.C7H15- 8-CH3O- 115-117 93 O 2 n.C7H15- 8-Cl- 142-144 94 O 1 n.C7H15- H huile 95 O 2 n.C3H7- H 217-219 96 O 2 n. C7H15- 8-(CH3)3C- 160-162 97 CH2 2 n.C7H15- H 152-154 98 O 2 n.C7H15- 8-F- 148-151 99 O 2 n.C7Hl5- 8-(4-F-C6H4)- huile 100 O 2 n.C7H15- 8- CH3- 135-137 101 S 2 n.C7H15- H 127-129 102 O 2 n.C7H15- 7-Cl- 145-147 103 O 2 n.C7H15- 8-Br- 138-140 104 O 2 n.C7H15- 9-Cl- 172-174 105 O 2 n.C7H15- 7-F- 156-158 106 O 2 n.C7H15- 8-(3-F-C6H4)- huile 107 O 2 n.C7H15- 8-C6H5- 126-129 108 O 2 n.C7Hl5- 8-(4-Cl-C6H4)- huile 109 O 2 n.C7Hl5- 8-(4-Me-C6H4)- huile 110 O 2 n.C7H15- 8-(4-MeO-C6H4)- huile *Point de fusion du chlorhydrate EXEMPLE 9 - TABLEAU 5 (suite) Composé n X n R3 R5 PF c* 111 O 2 n.C7H15- 8-(2-thiényl)- huile 112 O 1 n.C7H15- 7-(4-F-C6H4)- huile 113 O 2 n.C7H15- 8-(3,4-F2-C6H3)- huile 114 O 2 n.C7H15- 8-(1-naphtyl)- huile 115 O 2 pipéridino-2- 8-Cl- 133-135 éthyl 116 O 2 n.CsHlr 8-(4-F-C6H4)- huile 117 O 2 n.C6H13-. 8-(4-F-C6H4)- huile 118 O 2 n.C6H13-CH- 8-(4-F-C6H4)- 132-135 CH3 119 O 2 n.C5H11- 8-(4-F-C6H4)- huile 120 O 2 Et2N-(CH2)3- 8-(4-F-C6H4)- huile 121 O 2 n.C9H19- 8-(4-F-C6H4)- huile 122 O 2 n.C7H15- 8-(4-CF3-C6H4)- huile 123 O 2 n.C7H15- 8-(4-tBu-C6H4). 181-183 124 O 2 morpholino-3- 8-(4-F-C6H4)- 254-256 propyl 125 O 2 n.C7H15- 8-C2H5- 115-117 126 O 2 n.C4H9O-(CH2)3- 8-(4-F-C6H4)- huile 127 O 2 2 n.C3H7O-(CH2)3- 8-(4-F-C6H4)- huile 128 O 2 n.C7H15- 9-(4-F-C6H4)- 197-200 129 O 2 C6H5-CH2- 8- CH3- 172-176 130 O 2 n.C7H15- 8-c.C6H11- huile 131 S 2 n.C7H15- 8-(4-F-C6H4)- huile 132 O 1 n.C7H15- 7-CH3- huile *Point de fusion du chlorhydrate EXEMPLE 9 - TABLEAU 5 (suite et fin) Composé n X n R3 R5 PF c* 133 S 2 nC7H15- 8-CH3- 105-108 134 CH2 1 nC7H15- 7-(4-F-C6H4)- huile 135 O 2 nC7H15- 8-(4-F-C6H4)- 192-195 136 S 1 nC7H15- 7-(4-F-C6H4)- 160-162 137 O 2 nC7H15- 7-(4-F-C6H4)- 138-140 138 O 2 nC7H15- 8-(4-F,3-Me-C6H3)- huile *Point de fusion du chlorhydrate Exemple 10: Composés intermédiaires de formule générale 2 (tableau 6) dans laquelle, X=O, n=2, Rl=R2=H et R3=nC7H15:: TABLEAU 6 Composé n R5 R6 PF c* 139 8-CH3- 9-CH3- huile 140 7-Cl- 8-Cl- huile 141 6-C7H15NH- 8-Cl- 170-171 *Point de fusion du chlorhydrate Exemple 11: Composés intermédiaires de formule générale 2 (tableau 7) dans laquelle, X=O, R3=n.C7H15 et R6=H:: TABLEAU 7 Composé n n R1 R2 R5 PF c* 142 1 2,2-(CH2)4- H huile 143 2 3-CH3- 3-CII3- 8-(4-F-C6H4)- huile 144 2 H 3-C6H5- H huile 145 1 2-CH3- 2-CH3- H 96-102 *Point de fusion du chlorhydrate Exemple 12:: Composés intermédiaires de formule générale 4 (tableau 8) dans laquelle R1=R2=H TABLEAU 8 Composé n X n R5 R6 PF c* 146 O 2 8-CH3O- H Eb1=115-120 147 O 2 8-Cl- H Eb0,5=100-105 148 O 2 8-(CH3)3C- H 85-87 149 O 2 8-F- H 55-58 150 O 2 8-(4-F-C6H4)- H 114-116 151 O 2 8-CH3- H Eb0,5=84-86 152 O 2 7-Cl- H 989-104 153 O i 8-Br- H Ebo,4=109-113 154 O 2 9-Cl- H 112-114 155 O 2 7-F- H huile 156 O 2 8-(3-F-C6H4)- H huile 157 O 2 8-C6H5- H 81-83 158 O 2 8-(4-Cl-C6H4)- H 141-143 EXEMPLE12 - TABLEAU 8 (suite et fin) I I Composé n X n R5 R6 PF c 159 O 2 8-(4-Me-C6H4)- H 119-122 160 O 2 8 (4-MeO-C6H4)- H 88-92 161 O 2 8-(2-thiényl)- H huile 162 O 2 8-(3,4-F2-C6H3)- H 79-81 163 O 2 8-(1-naphtyl)- H huile 164 O 2 8-(4-CF3-C6H4)- H huile 165 O 2. 8-(4-tBu-C6H4)- H 124-126 166 O 2 8-C2H5- H Ebo,7=108-113 167 O 2 9-(4-F-C6H4)- H 79-81 168 O 2 8-C.C6Hll- H huile 169 S 2 8-(4-F-C6H4)- H 115-117 170 S 2 8-CH3- H 72-74 171 S 1 7-(4-F-C6H4)- H 167-169 172 O 2 8-CH3- 9-CH3- 42-47 173 O 2 7-Cl- 8-Cl- 50-55 174 O 2 6-Cl- 8-Cl- huile 175 O 2 7.(4.F-C6H4)- H 79-80 176 O 2 7-(4-F,3-Me-C6H3)- H huile Exemple 13: Composés intermédiaires de formule générale 4 (tableau 9) dans laquelle, X=O, n=2, et R6=H: TABLEAU 9 Composé n R1 R2 R5 PF c 177 3-CH3- 3-CH3- 8-(4-F-C6H4)- 149-150 178 H 3-C6H5- H 54-56 Données analytiques Composé C H F N S Cl Br n0 % Calc. 69,21 7,26 9,12 6,73 % Tr. 69.37 7,48 9,19 6,75 2 % Calc. 75,75 8,48 7,36 % Tr. 75,43 8,60 7,62 % Calc 71,58 8,28 7,81 5,76 % Tr. 71,54 8,27 8,02 5,76 4 % Calc. 66,00 6,74 9,08 6,69 7,66 % Tr. 66,26 6,77 9,05 6,65 7,76 % % Calc. 67,24 7,22 8,51 6,27 % % Tr. 67,18 7,41 8,47 6,15 6 % Calc. 63,92 6,48 8,43 6,21 7,86 % Tr. 63,81 6,51 8,19 6,34 7,95 7 % Calc. 64,14 6,73 6,23 15,78 % Tr. 63,88 6,51 6,25 15,77 8 % Calc. 68,64 7,01 9,44 6,96 % Tr. 68,57 7,12 9,42 6,76 % % Calc. 66,65 6,15 10,54 7,77 % Tr. 66,17 6,10 10,50 7,17 10 % Calc. 71,16 8,10 8,04 5,93 % su Tr. 71,37 8,30 7,97 5,97 11 % Calc.* 70,89 7,85 8,97 6,61 % Tr. 71,20 7,88 8,97 6,58 12 % Calc. 66,34 6,73 13,12 6,45 % Tr. 66,44 6,62 13,27 6,39 13 % Calc. 71,03 7,51 : 8,32 6,14 10 % Tr. 71,05 7,42 8,29 7,27 15 % Calc. 68,31 7,57 8,64 6,37 % Tr. 68,29 7,48 8,96 6,41 16 % Calc. 66,44 6.99 8,78 6,48 7,41 % Tr. 66,76 6,97 8,73 6,78 7,54 17 % Calc. 72,41 8,19 11,01 % Tr. 72,54 8,24 11,07 *Calculé avec 1/2 molécule d'eau Composé C H F N S Cl Br n 18 % Calc. 66,58 6,98 4,39 6,47 8,19 8 % Tr. 66,70 7,05 4,30 6,40 8,19 % % Calc. 63,92 6,48 8,43 6,21 7,86 19 % Tr. 63,69 6,54 8,15 6,22 7,98 20 % Calc. 58,19 5,90 7,67 5,66 16,13 % Tr. 58,35 5,82 7,80 5,67 15,99 % % Calc. 66,58 6,98 4,39 6,47 8,19 21 % Tr. 66,28 7,03 4,36 6,42 8,22 22 % Calc. 63,92 6,48 8,43 6,21 7,86 % Tr. 64,15 6,34 8,37 6,18 7,78 23 % Calc. 66,34 6,73 13,12 6,45 % Tr. 66,06 6,80 12,91 6,25 24 % Calc. 70,57 6,51 11,16 5,49 % Tr. 70,83 6,61 11,04 5,45 25 % Calc. 73,15 6,96 7,71 5,69 % Tr. 73,00 6,84 7,64 5,61 26 % Calc. 68,37 6,31 7,21 5,32 6,73 % Tr; 68,12 6,39 7,12 5,18 6,54 27 % Calc. 73,49 7,16 7,50 5,53 % Tr. 73,75 7,11 7,32 5,48 28 % Calc. 71,24 6,94 7,27 5,36 % Tr. 71,40 6,80 7,24 5,25 29 % Calc. 70,57 6,51 11,16 5,49 % Tr. 70,84 6,65 10,68 5,23 30 % Calc. 67,45 6,47 7,62 5,62 6,43 % Tr. 67,54 6,28 7,65 5,66 6,69 % C Calc. 70,14 6,29 11,48 5,64 31 % Tr. 69,82 6,29 11,28 5,53 32 % Calc. 68,17 6,10 14,38 5,30 % Tr. 67,88 6,01 14,65 5,31 % Calc. 76,51 7,87 5,76 33 % Tr. 76,42 7,90 5,72 Composé C H F N S Cl Br n0 34 % Calc. 74,64 9,07 6,00 34 % Tr. 74,69 9,32 5,92 % Calc. 78,10 7,96 6,51 35 % Tr. 78,14 7,85 6,45 36 % Calc. 76,43 8,8 6,86 % Tr. 76,28 9,13 6,90 37 % Calc. 65,10 6,19 3,43 5,06 14,44 % Tr. 64,85 6,14 3,40 4,99 14,47 38 % Calc. 66,30 6,12 3,50 5,15 13,05 % Tr. 66,14 6,12 3,40 5,01 13,02 39 % Calc. 62,13 6,08 8,19 9,06 7,64 % Tr. 62,21 6,03 8,19 8,97 7,66 40 % Calc. 77,38 8,48 3,40 5,01 % Tr. 77,10 8,21 3,53 5,03 41 % Calc, 72,25 6,69 7,00 5,16 % Tr. 75,43 6,71 7,16 5,16 % Calc. 70,97 6,72 10,86 5,34 42 % Tr; 70,94 6,68 10,95 5,34 % Calc. 70,14 6,29 11,48 5,64 % Tr. 70,69 6,43 11,56 5,77 % Calc. 70,97 6,72 10,86 5,34 % Tr. 71.02 6,73 11.06 5,43 % Calc. 70,97 6,72 10,86 5,34 % Tr. 70,73 6,66 10,54 5,15 46 % Calc. 69,69 6,06 11,81 5,81 46 Tr. 69,70 6,07 11,75 5,99 47 % Calc. 70,25 7,71 8,55 6,30 % Tr. 70,45 7,95 8,54 6,11 48 % Calc. 68,55 6,52 10,84 8,00 48 Tr. 68,67 6,56 10,82 7,99 % Calc. 71,49 6,75 10,60 5,21 % Tr. 71,56 7,05 10,61 5,24 Composé n C H F N S Cl Br 50 % Calc. 66,42 5,93 16,94 5,00 % Tr. 66,30 6,01 16,98 5,07 51 % Calc. 74,42 7,71 6,92 5,11 % Tr. 74,47 7,87 7,00 5,07 52 % Calc. 70,97 6,72 10,86 5,34 % Tr. 70,50 6,95 10,65 5,41 % % Calc. 66,78 5,98 10,56 7,79 % Tr. 66,59 5,82 10,64 7,76 % % Calc. 59,39 5,81 7,83 5,77 14,61 % Tr. 59,60 5,91 7,98 5,66 14,74 % Calc. 66,00 7,86 6,74 7,45 6,28 55 % Tr. 66,07 8,05 6,74 7,17 6,30 56 % Calc. 76,20 7,63 3,89 5,73 % Tr. 76,37 7,82 4,06 5,57 57 % Calc. 77,29 9,39 6,22 % Tr. 77,38 9,66 6,14 58 % Calc. 76,43 8,88 6,86 % Tr; 76,70 9,00 6,89 59 % Calc. 76,74 9,06 6,63 % Tr. 76,80 9,28 6,65 60 % Calc. 76,74 9,06 6,63 % Tr. 76,54 9,04 6,62 61 % Calc. 76,43 8,88 6,86 % Tr. 76,16 8,85 6,92 62 % Calc. 74,96 10,06 6,99 % Tr. 75,00 10,05 6,98 63 % Calc. 76,74 9,06 6,63 % Tr. 76,79 9,20 6,71 % Calc. 68,43 6,32 10,82 5,32 64 % Tr. 68,28 6,25 10,55 5,32 65 % Calc. 67,51 7,19 12,32 6,06 % Tr. 67,23 7,10 12,45 5,81 Composé n0 C H F N S Cl Br 66 % Calc. 71,35 6,92 10,58 5,20 % Tr. 71,46 7,12 10,75 5,10 67 % Calc. 67,95 6,10 11,12 5,47 % Tr. 68,01 6,13 10,92 5,42 68 % Calc. 73,54 8,54 6,60 7,55 % Tr. 73,39 8,67 6,54 7,34 69 % Calc. 70,57 6,51 11,16 5,49 % Tr. 70,32 6,67 10,70 5,20 Ho % Calc. 71,07 5,73 8,99 6,63 70 % Tr. 71,32 5,43 9,16 6,59 71 % Calc. 72,26 8,08 7,62 5,62 % Tr. 72,28 8,17 7,39 5,36 73 % Cale. 77,97 7,05 6,99 % % Tr. 77,84 7,03 7,01 % % Calc. 73,15 6,96 7,71 5,69 74 % Tr; 73,07 6,87 7,60 5,50 75 % % Calc. 79,62 7,54 5,99 75 % Tr. 79,59 7,75 5,87 76 % Calc. 69,74 7,49 8,83 6,51 % Tr. 70,07 7,44 8,67 6,50 77 % % Calc. 73,15 6,96 7,71 5,69 77 % Tr. 72,87 6,78 7,62 5,64 78 % Calc. 68,42 6,32 10,82 5,32 6,09 % Tr. 68,20 6,42 11,04 5,25 6,39 % Calc. 76,10 8,69 7,10 79 % Tr. 76,04 8,42 7,12 80 % Calc. 73,77 7,39 3,76 6,35 % Tr. 73,98 7,31 3,97 6,50 81 % Calc. 73,54 8,73 6,60 7,55 % Tr. 73,69 8,73 6,63 7,52 82 % Calc. 73,93 8,73 6,02 6,91 % Tr. 73,04 8,70 6,42 7,25 Composé C H F N S Cl Br n0 % Calc. 67,24 7,22 8,51 6,27 7,18 83 % Tr. 67,19 7,50 8,61 6,42 7,00 % Calc. 72,85 6,72 11,52 5,66 84 % Tr. 72,80 6,67 11,33 5,53 % Cale. 70,85 6,14 11,21 5,51 85 % Tr. 71,00 5,91 11,15 5,42 % Calc. 73,43 7,19 3,87 5,71 6,53 87 % Tr. 73,48 7,45 3,81 5,69 6,58 REVENDICATIONS 1) Dérivés d'amino benzocycloalcanes de formule 1 suivante, dans laquelle, X représente les atomes d'oxygène ou de soufre ou le radical -CH2-, n peut prendre les valeurs 1 ou 2, chacun des radicaux R1 et R2 représente indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lorsqu'ils sont géminés, les radicaux R1 et R2 peuvent aussi former ensemble une chaîne aikylène -(CH2)m- dans laquelle m peut prendre les valeurs 4 ou 5, ou l'un des radicaux R1 et R2 a les significations qui viennent d'être définies et l'autre désigne un radical phényle éventuellement substitué par deux substituants au plus qui peuvent chacun désigner indépendamment un atome d'halogène ou un radical alkyle, R3 désigne un radical allyle linéaire de 1 à 12 atomes de carbone, qui lorsqu'il comprend de 1 à 4 atomes de carbone peut éventuellement être substitué en position oméga par des radicaux alkoxy, alkylthio, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, cycloalkyle, morpholino, piperidino ou benzyle lequel peut être éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy; lorsqu'il comprend de 3 à 7 atomes de carbone, R3 peut éventuellement contenir une double liaison, R4 désigne un radical naphtyl-l ou -2 ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes éventuellement fusionné avec un cycle benzénique, et le cas échéant substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle, R4 peut aussi désigner un radical phényle de formule, dans laquelle, chacun des substituants Ra, Rb, R0 peut indépendamment représenter l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un radical alkyle ou alkoxy, ou deux des substituants Ra, Rb, Rc peuvent avoir les significations qui viennent d'être définies et le troisième représente un radical N,N-dialkylamino ou le groupe trifluorométhyle, ou deux des substituants R2 Rb, Ru forment ensemble une chaîne aikylène de 3 à 5 atomes de carbone dont l'un deux peut éventuellement être remplacé par un atome de soufre ou d'oxygène, chacun des substituants R5 et R6 peut indépendamment représenter l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou des radicaux allyle ou aLkoxy ou l'un des substituants R4 et R6 peut avoir les significations qui viennent d'être définies et l'autre représente un radical cycloalkyle, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle ou alkoxy, ou désigne un radical de formule, dans laquelle chacun des substituants Rd et Re peut indépendamment représenter l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou des radicaux aikyle ou alkoxy, ou l'un d'eux désigne le radical trifluorométhyle et l'autre l'hydrogène, Rd et Re peuvent aussi former ensemble une chaîne aikylène de 3 à 5 atomes de carbone dont l'un d'eux peut éventuellement être remplacé par un atome de soufre ou d'oxygène, Y représente les atomes d'oxygène ou de soufre, R7 désigne l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle sous formes diastéréoisomères, énantiomères, racémates et tautomères, ainsi que leurs sels notamment leurs sels pharmacologiquement acceptables, sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène, n=2, et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, chacun des substituants R1 à R7 n'aient pas les significations suivantes: - R1 et R2 : hydrogène, alkyle de C1 à C4, et lorsqu'ils sont géminés, une chaîne aikylène -(CH2)m- avec m = 4 ou 5, - R3 : alkyle, - R4 : un groupement phényle monosubstitué par un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy, -R5 et R6: hydrogène - ou R5 : hydrogène et R6 en position -8: C1 ou CF3, - ou R5 en position -7 = alkyle ou cycloalkyle et R6 hydrogène 2) Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les substituants R1 et R2 sont identiques et représentent les atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle géminés, R3 représente un radical alkyle linéaire de 5 à 8 atomes de carbone, les radicaux : cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopentyl-2-éthyle, cyclohexyl-3-propyle, n.propyloxy-3-propyle, n.butyloxy-3-propyle, hexène-5-yle, heptène-5-yle et octène-5-yle, R4 désignant un radical de formule, dans laquelle, Ra, Rb, Rc représentent indépendamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou méthoxy ou les atomes de chlore ou de fluor 3) Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que, A) X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, n=l ou 2, R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène, R3 désigne un radical aikyle linéaire de 5 à 8 atomes de carbone, éventuellement monoinsaturé ou un radical alkoxyalkyle tel que défini précédemment, Y est l'atome d'oxygène et R7 représente l'atome d'hydrogène. B) X, R1, R2, R3, Y et R7 ont les significations immédiatement définies ci-dessus en A), R4 représente un radical phényle substitué en position -2' ou -4' par un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou par un atome de chlore ou de fluor et R5 désigne un radical aLkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou cycloalkyle en position -7 lorsque n = 1 ou en position -8 lorsque n = 2 et R6 représente l'hydrogène. C) X, n, R1, R2, R3, R4, R6, Y et R7 ont les significations immédiatement définies ci-dessus en B), et R5 désigne un atome d'halogène en position -6 ou -7 lorsque n=l et en position -7 ou -8 lorsque n=2. D) X, n, R1, R2, R3, R6, Y et R7 ont les significations définies en B) R4 désigne un radical phényle substitué en position -2' et -4' ou en position -2' et -3' par un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou par un atome de chlore ou de fluor et R5 désigne un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone en position -6 ou -7 lorsque n=l ou en position -7 ou -8 lorsque n=2. E) X, n, R1, R2, R3, R4 R6, Y et R7 ont les significations définies en D) et R5 désigne un atome d'halogène en position -6 ou -7 lorsque n = 1 et en position -7 ou -8 lorsque n = 2 F) X, n, R1, R2, R3, R4, Y et R7 ont les significations définies dans l'un des deux groupes B) et D) ci-dessus, R3 et R6 désignent chacun un atome de chlore ou de fluor ou un radical allyle en position -6 et -7 ou en position -7 et -8 lorsque n = 1 et en position -7 et -8 ou en position -8 et -9 lorsque n=2 G) X, n, R1, R2, R3, R4, Y et R7 ont les significations définies ci-dessus dans l'un des groupes B) ou D), R5 désigne les radicaux : phényle, thiényle -2 ou -3, fluoro-3-, fluoro-4- ou difluoro-3,4-phényle en position -7 lorsque n = 1 ou en position -8 lorsque n = 2 et R6 représente l'hydrogène. 4) Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que X représente l'oxygène et n=2. 5) Composés selon la revendication 1 nommés: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) urée; N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannyl-4) urée; N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3 ,4,S-méthoxy-8-benzoxépine- 1-yl-5) urée; N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- l-yl-5)-N2-(difluo- ro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée; N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N1-(tétrahydro 2,3,4,5-benzoxopine-1-yl-5) urée ; Nl-(tertiobutyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxopine-l- yl-5)-N1-n.heptyl-N2-(difluoro-2,4-phényl)urée; N1-(fluoro-8-tétrahydro-2,3,4,5- benzoxépine-l-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-Nl-n.heptyl urée;N1-((fluoro-4-phényl)-8tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée; N1 (difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5) urée; N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(fluoro-2-phényl)-N1n.heptyl urée ; N1-((fluoro-3-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5 )-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée; N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-(phényl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-n.heptyl urée; N1-((fluoro-4-phényl)-7-dihydro3,4-2H-benzo (b) pyrannyl-4)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée ; Nl-(tétrahy- dro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl)urée; N1 ((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl) N1-n.octyl urée;N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.hexyl urée; N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.pentyl urée; N1-((fluoro-4-phényl) -8-(tétrahydro-2,3 ,4, 5-benzoxépine-l -yl-5-)-N1-n.heptyl-N2- (méthyl-2phényl) urée N1-(éthyl-2-phényl)-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5)-N2-n.heptyl urée; N1-(éthyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl-N2-(méthyl2-phényl) urée; N1-(n.butyloxy-3-propyl)-N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5 benzoxépine-1-yl- 5)-N2-(difluoro-2,4-phényl) urée;N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétra hydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(n.propyloxy-3-pro pyl) urée ; N1-n.heptyl-N1-(dihydro-3,4-méthyl-7-2H-benzo (b) pyrannyl-4)-N2- (méthyl-2-phényl) urée ; Nl-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-2H- benzo (b) pyrannyl-4) urée ; N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro- 2,3,4, 5-(thiényl-2)- 8-benzoxépine-l -yl-5) urée ; Nl-(difluoro-2,4-phényl)-N2-((di- fluoro-2,4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-n.heptyl urée. 6) Procédés de préparation des composés de formule 1 tels que définis à la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils comportent au moins, a) la réaction d'un composé de formule générale 4 avec une amine R3NH2, b) la réduction d'une imine de formule 3, c) la condensation d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate avec une amine de formule générale 2, et le cas échéant, d) l'alkylation par un halogénure d'alkyle d'un composé de formule générale 1 dans laquelle R7 désigne l'atome d'hydrogène. 7) Composés intermédiaires dans la préparation des composés de formule générale 1 tels que définis à la revendication 1, représentés par les formules générales 1, 2, 3, et 4 suivantes à l'exception de ceux des composés connus de formule générale 4 dans laquelle X représente O ou CH2 et n=l 8) Procédés de préparation des composés intermédiaires dans la préparation des composés selon l'invention caractérisés en ce qu'ils comportent le traitement d'un phénate ou d'un thiophénate par une butyrolactone ou par un acide propanoïque ou butanoique oméga halogénés suivi de la cyclisation de l'acide ainsi obtenu ou de l'halogénure correspondant par un agent déshydratant ou par un catalyseur de Lewis ou encore le traitement d'un ortho acétyl thiophénol par une cétone en présence d'une amine cyclique secondaire. 9) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elle comportent une quantité efficace d'au moins un composé de formule 1 tel que défini à la revendication 1 y compris les composés de formule 1 dans laquelle lorsque X représente un atome d'oxygène, n=2 et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, chacun des substituants R1 à R7 peut avoir les significations suivantes: - R1 et R2 : hydrogène, aikyle de C1 à C4, et lorsqu'ils sont géminés, une chaîne aikylène -(CH2)m- avec m=4 ou 5, - R3 : alkyle, - R4: un groupement phényle monosubstitué par un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy, - R5 et R6 : hydrogène - ou R5 : hydrogène et R6 en position -8: Clou CF3 - ou R5 en position -7: alkyle ou cycloalkyle et R6 : hydrogène, en mélange à un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10) Médicaments, notamment à activité hypolipidémiante, anti-athéromateuse ou utilisables pour le traitement des troubles neuro-vasculaires liés à la maladie diabétique, selon la revendication 9 sous forme d'unité de dosage dans laquelle chaque unité de dosage contient de 10 à 500 mg de principe actif en mélange à un excipient pharmaceutiquement acceptable.