Brevet FR2665898A1 — publié le 19920221

Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compo- sitions pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyrazole possédant un groupement amide substitué par un aminoacide ou un de ses dérivés en position 3 et diversement substitués dans les positions 1, 2, 4 ou 5 du noyau pyrazole, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques contenant lesdits dérivés du pyrazole comme ingrédient actif. Les composés selon L'invention possèdent une activité sur le système nerveux central. De nombreux dérivés pyrazole sont décrits dans la Littérature. Des diaryl-1,5 alkyle contenant de 2 substitués, notamment par A 4 pyrazoles substitués en 3 par une chaîne à 16 atomes de carbone et diversement un amide et répondant à la formule: n = 2 à 16 (A) A 2 sont décrits dans le brevet européen O 248 594 comme possédant une activité anti-inflammatoire et une activité sur le système cardio- vasculaire. Des dérivés du pyrazole de formule: -CONH-B 3 N N / B 2 (B) B 5 o B 2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement méthyle sont décrits dans le brevet britannique 2 130 205 comme pouvant être utilisés afin de diminuer le taux sanguin d'acide urique chez les mammifères. Il est par ailleurs décrit dans Journal of the Chemical Society, 1973, 2532-2534 que des sels de morpholino-2 phényl-5 phénylazofurane-5 se réarrangent en diphényl-1,5 pyrazole substitués en position 3 de formule: CO-N O NI La demande de brevet WO 89/02431 décrit des nouveaux composés Nhétérocycliques, notamment pyrazolyle, de formule: D I (CH 2)n RI Ar Z N (D) x N / / R 2 R 6 O dans laquelle par exemple: Ar représente un pyrazolyle, -B représente (CH 2)m avec m = O à 4, Z représente -C = O, N = 1 à 3, D représente COR 3, -R 1 et R 2 représentent un hydrogène, un alkyle en C 1-C 8 ou ensemble complètent un amine cyclique. Ces dérivés amidopyrazole amides d'acide acylglutamique ou aspartique sont décrits comme possédant des propriétés inhibi- trices de la cho Lécystokinine. On a maintenant trouvé que des dérivés diversement substitués d'amido-3 pyrazole possèdent une activité sur le système nerveux central et en particulier sur les systèmes de régu Lation des neuropeptides en déplaçant, par exemple, La neurotensine tritiée ou iodée de son récepteur. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, un amido-3 pyrazole de formule (I) ou (I'): il RIV C - RV N I RI RIV RV / \RI R X' N (CH 2)n-C-C-Z X O (I) R N (CI 2)n N (CH 2-)n XI -C-C-Z l Il XO dans RI lesquelles représente: un groupe _ t Ri R 1 R" j o R 1, R' et R" 1 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxyle, un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe amino; un groupe carboxyalkyle ou alcoxycarbonylalkyle dans lequel les alkyles sont en C 1-C 4, un groupe pyridyle, un naphtyle substitué par R 1, R'1 et R" tels que définis précé- demment, (il) un groupe benzyle substitué par R 1, R'1 et R" 1 tels que définis précédemment, un groupe cinnamyle éventuellement substitué sur le noyau aroma- tique par un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4, un groupe méthylène substitué par un groupement hétérocyclique à ou 6 chaînons, tel que notamment un pyridyle et un thiényle; Rla représente un groupe benzyle substitué par R 1, R'1 et R"' i 1 tels que définis ci-dessus, R représente l'hydrogène, un alky Le en C 1-C 4 droit ou ramifié, N = O à 3, soit X représente l'hydrogène et X' représente l'hydrogène; un alkyle droit ou ramifié en C 1-C 6; un aryle; un aminoalkyle en C 1-C 4; un hydroxyalkyle en C 1-C 4; un carboxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C 1-C 4; un acétamidoalkylcystéine dont le groupe alkyle est en C 1-C 4; un guanidinoalkyle dont le groupe alkyle est en C 1-C 4; un nitroguanidinoalkyle dont le groupe alkyle est en C 1-C 4; un cycloalkyle en C 3-C 6; un arylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 4 et dans lequel l'aryle est éventuellement substitué par un halogène, un hydroxyle ou par un alkyle en C 1-C 3; un hétéroarylalkyle dans lequel l'hétéroaryle représente un imidazolyle, un indolyle non substitué ou substitué par un alkyle en C 1-C 4, par un hydroxy ou par un alcoxy en C 1-C 4 et dans lequel l'alkyle est en C 1-C 4; soit X représente l'hydrogène, et X' et R considérés ensemble forment un alkylène, non substitué ou substitué par un hydroxyle, de formule: -N CH COZ 1 I H 2 C CH 2 /(CH 2)m 2 (HO) dans laquelle m est 2 à 4 et alors N est égal à zéro; soit X et X' représentent chacun indépendamment un alkyle en C 1-C 4 ou X et X' sont liés et forment ensemble un cycloalkyle de à 6 atomes de carbone; Z représente un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy en C 1-C 6, un atome d'oxygène substitué par un groupe protecteur des acides carboxyliques comme un tertio-butyle, un benzyle, un benzyle substitué par un atome d'ha Logène, un alkyle en C 1-C 4, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy ou un groupe carboxy; un groupe amino; un atome d'azote substitué par un carboxyalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 6, droit ou ramifié, avec la limitation que si Z représente un atome d'azote substitué tel que défini ci-dessus et si N = 0, alors, quand X = H, X' ne peut pas être un groupe: (CH 2)x -C Q i o dans lequel x = 1 ou 2 et Q est un hydroxyle, un amino libre ou substitué par un dialkyle en C 1-C 6, un alcoxy en C 1-C 6; RIV représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyle en C 1-C 6; RV représente: un alkyle droit ou ramifié en C 1-C 6; R 5 un groupe R'5 R" 5 o R 5, R'5 et R" 5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4, un nitro, un trifluoro- méthyle, un trifluorométhoxy, un cyano, un amino, un carboxy, un carboxyalkyle en C 1-C 4, un phényle; un groupe naphtyle non substitué ou substitué par un alkyle en C 1-C 4; un groupe pyridyle; un groupe styryle non substitué ou substitué par un alkyle en C 1-C; ou bien RIV et Rv considérés ensemble représentent: Rl) (CH 2)i un groupe Wl W 2 dans lequel le groupe phényle substitue le pyrazole en position 5 et le groupe -(CH 2)i dans lequel i = 1 à 3 substitue le pyrazole en position 4, R 1, W 1 et W 2 substituent le cycle benzénique et représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxyle ou un de ses sels éventuels avec des acides organiques ou minéraux ou avec des bases organiques minérales. Dans la présente description on désigne par "aryle" les cycles aromatiques, tels que par exemple le phényle. Lorsque les composés (I) ou CI') incluent un carbone asymétrique, les énantiomères font partie de l'invention. Les énantiomères sont préparés selon les méthodes classiques habituelles ou selon une méthode décrite par J Hill et al, J Org Chem, 1965, 1321. Les sels éventuels des produits de formule (I) ou (I') selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I) ou (I'), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogéno- phosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalènesulfonate. Les sels éventuels des produits de formule (I) ou (I') comprennent également les sels avec des cations, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, le sel de sodium étant préféré, lorsque ledit produit de formule (I) ou (I') contient un groupe acide carboxylique. Une classe particulière des composés de l'invention est constituée par les composés de formule (I) ou (I') dans laquelle RI est soit un groupe naphtyle, soit un groupe phényle, substitués par R 1, R'1 et R" 1 tels que définis ci-dessus, les autres substituants étant tels que définis ci-dessus. Un autre groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés de formule (I) ou (I') dans laquelle RV représente un groupe naphtyle ou phényle, substitués par R 5, R'5 et R"'5 tels que définis précédemment, les autres substituants étant tels que définis précédemment De préférence R 5, R'5 et R" 5 est l'hydrogène ou un alcoxy en C 1-C 4. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et (I') caractérisé en ce que l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide pyrazolecarboxylique de formule (II) ou (II'): RIV COOH RIV COOH RV 2 N / RVR Ia I' RI (II) (I') dans laquelle R 1, RIV, R Vet Rla sont tels que définis ci-dessus, avec un aminoacide, éventuellement protégé par les groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique, de formule: R X' i I HN (CH) C C ZV) X O dans laquelle R, n, X, X' et Z sont tels que définis ci-dessus ou éventuellement protégés. Comme dérivé fonctionnel de l'acide pyrazolecarboxylique de formule (II) ou (II'), on peut utiliser le chlorure, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris-(diméthylamino)- phosphonium (BOP). Les composés (I) et CI') ainsi préparés peuvent alors éventuellement être déprotégés pour conduire aux acides libres correspondants. Les esters (IV) et (I Ia), précurseurs des acides carboxyliques (II) et (II'), définis ci-dessus, sont synthétisés en appliquant la méthode décrite dans Journal of the Chemical Society, 1955, 1207. Le procédé de préparation des composés (I) via les esters (IV) et (I Ia) est représenté par le schéma suivant: a) Na b) C 02 Et, CH 3 o H C 02 Et o O Nao I " g C Rv/ \ C 02 CH 3 RIV N 2 H 4,H 20 (IV) 1) Na H ou Na NH 2 2) Ri X RIV COCH? c N RV AN/\R Ia (II 'a) d) COOH RIV CO Oll ou R ou N RV \N / R Ia e) > (I) ou (I') (II') IV C R RV /, 8 \,W/. RINHNH 2 (I Ia) RIV j RV t II) La première étape (a)) consiste en la préparation des énolates de sodium d'une cétone de formule 1 dans laquelle RV et RIV sont tels que définis précédemment, sur lesquels on fait réagir une quantité équimolaire d'oxalate d'éthyle (b)) dans un alcanol comme par exemple le méthanol (selon Bulletin de la Société Chimique de France, 1947, 14, 1098-2001) Après précipitation dans l'éther éthylique, les énolates de sodium (III) sont filtrés. Les énolates de sodium (III) ainsi préparés et un excès d'hydrazine ou d'un dérivé de l'hydrazine RT NHNH 2 sont alors chauffés au reflux de l'acide acétique (étape c). Dans le cas o RI représente un groupement benzyle Rla, on obtient lors de la condensation de la benzylhydrazine sur les composés (III) un mélange en proportions variables, selon la nature et la position des substituants de RV des composés (I Ia) et de son isomère (II'a) de formule: RIV CO 2 CH 3 \ / RV N (II'a) N/ \ R Ia dans laquelle R Ia, RIV et RV sont tels que définis précédemment. Les deux isomères (I Ia) et (II'a) peuvent alors être séparés par chromatographie sur colonne Par saponification des esters, on obtient les acides isomères purs que l'on condense par exemple avec le chlorure de sulfinyle Les chlorures d'acides sont alors condensés sur les aminoacides de formule (V) pour conduire aux composés (I) et (I') selon l'invention (étape e). Une variante au procédé consiste en la condensation de l'hydrazine non substituée sur le composé (III) (étape c')) en présence de Na H ou de Na NH 2 pour conduire au dérivé ( 1 H) pyrazole (IV) qui est ensuite substitué par un groupement RIX (étape c")) o X représente un groupe éliminable tel qu'un halogène, un p-toluène- sulfonyloxy (tosyloxy) ou un méthanesulfonyloxy (mésyloxy). Les dérivés d'amido-3 pyrazole (I) et (I'), objets de l'invention, sont alors préparés à partir des pyrazoles acides (étape d) en transformant les dérivés esters (I Ia) et (II'a) en leurs acides correspondants (II) ou (II') par action d'un agent alcalin comme par exemple l'hydroxyde de potassium puis acidifica- tion afin de faire réagir ces derniers avec un chloroformiate Cl C OY Il pour lequel Y représente un alkyle ou un phényle, dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofuranne en présence de triéthylamine pour obtenir les anhydrides correspondants qui par réaction avec un aminoacide de formule (V) conduisent aux composés (I) ou (I') (étape e). Si l'aminoacide comporte un groupe hydroxyle comme substituant, celui-ci peut être protégé par un groupe O-protecteur puis déprotégé selon les méthodes habituelles. Le produit de formule (I) ou (I') obtenu est isolé à la fin du procédé, éventuellement sous forme de sel, selon les techniques conventionnelles. Lorsque le composé de formule (I) ou (I') est basique et obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphta Lène-2 sulfonate. Lorsque Le composé de formule (I) ou (I') est basique et isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. Lorsque le produit de formule (I) ou (I') contient un groupe acide, le composé ainsi obtenu peut être transformé en un sel métallique, notamment alcalin, tel que le sel de sodium, ou alcalino-terreux, tel que le sel de calcium selon les procédés classiques. Les composés (I) ou (I') selon l'invention ont fait l'objet d'essais biochimiques. Les mêmes composés (I) ou (I') et leurs sels déplacent, à des concentrations inférieures à la micromole, sur des membranes de cerveau de cobaye, selon la méthode décrite par Sadoul J L et al, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, 120, 3, 812-819, la neurotensine Eiodée Tyr 3 l de son récepteur. Les composés de la présente invention sont peu toxiques; notamment, leur toxicité aiguë est compatible avec leur utilisation comme médicament Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou (I') ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés (I) ou (I') selon l'invention sont les premiers médicaments potentiels de synthèse, non peptidiques, capables de se lier au récepteur de la neurotensine et pouvant être utiles dans les états pathologiques associés à un dysfonctionnement des systèmes dopaminergiques, par exemple comme antipsychotiques (D.R Hanbrich et ai, Brain Research, 1982, 231, 216-221 et C B. Nenseroff, Biological Psychiatry, 1980, 15-2, 283-302). Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant, comme principes actifs, les composés de formule (I) ou (I') ou leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés, sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux être humains Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes pour voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules, et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 1 000 mg par jour, de préférence entre 2 et 500 mg. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,25 à 250 mg de principe actif, de préférence de 1 à 125 mg, en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaceu- tique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la tempé- rature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène- glycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion instantanés (F) des produits recristallisés ont été pris au banc chauffant Kofler et sont exprimés en degrés Celsius Dans les tableaux qui suivent, les abréviations suivantes ont été utilisées: CH: cyclohexane Et OH:éthanol Hx:hexane Pn:pentane i Pr 2 O: éther isopropylique Ac O Et:acétate d'éthyle C: signifie configuration du carbone asymétrique. Les abréviations suivantes sont utilisées dans les spectres de RMN: M: multiplet S: singulet D: doublet Har: H aromatique o: ortho; m: méta. Exemple 1 Ester méthylique de l'acide N-Ephényl-1 (pyridyl-4)-5 pyrazolyl- carbonyl-3 l amino-2 méthyl-4 pentanoîque (S) SR 47374. 0,35 g d'acide phényl-1 (pyridyl 4)-5 pyrazole carboxylique- 3 sont mis en solution dans 5 ml de diméthylformamide en présence de 0,45 ml de diisopropyléthylamine (DIPEA) et de 0,59 g d'hexafluorophosphate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthyl- aminophosphonium (BOP) On ajoute alors 0,23 g ( 1 équivalent) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S) leucine en solution dans 0, 4 ml de DIPEA et le mélange réactionne L est abandonné pendant une nuit à température ambiante Les solvants sont con- centrés sous vide, l'huile résiduelle est extraite au dichloro- méthane, cette solution est lavée à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium et encore à l'eau La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant: acétate d'éthyle. m = 0,18 g. Spectre de RMN du composé: 3 H à 8,82 (M, Har o N et CONH); 5 H à 7,50 (M, Har Phe); 3 H à 7,27 (Har m N et H 4 pyrazole); 1 H à 4,60 (M, H î Leu); 3 H à 3,77 (S, CO 2 CH 3); 1 H à 2,00 (M, H y Leu); 2 H à 1,70 (M, H P Leu); 6 H à 1,00 ( 2 D, CH 3 Leu). Exemple 2 Acide N-Elphényl -1 (naphtyl-2) -5 pyrazolylcarbonyl-3 l amino-2 phényl-3 propanoique (S) SR 46576. A) Préparation du chlorure de l'acide (naphtyl-2) -5 phényl-1 pyrazole carboxylique-3. g de l'acide (naphtyle-2)-5 phényl-1 pyrazole carboxy- lique-3 sont mis en solution dans 56 ml de toluène et 3,5 ml de chlorure de sulfinyle sont ajoutés goutte à goutte à cette solution Le mélange est chauffé à 90 C pendant 2 h 1/2, puis con- centré sous vide L'huile résiduelle est reprise deux fois dans le toluène et concentrée sous vide. m = 5 g. B) SR 46576. A 60 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N, on ajoute 4,9 g de phénylalanine, puis goutte à goutte une solution de 4 g de chlorure d'acide préparé précédemment en A) en solution dans ml de tétrahydrofuranne Le mélange réactionnel est laissé une nuit à température ambiante puis concentré sous vide Le résidu est repris dans l'eau et le p H est ajusté à 1 par addition d'acide chlorhydrique La solution est extraite au dichlorométhane et la phase organique est lavée à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide Le résidu est recristallisé du pentane. m 2 g F = 226 C. Exemple 3 N,N-diéthyl-lphényl-1 (naphtyl-2)-5 pyrazolylcarbonyl-3 l amino-2 phényl-3 propanamide (S) SR 46875. 2 g du produit obtenu selon l'exemple 2 (SR 46576), 0,88 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) et 1,14 g d'hydroxy-1 benzotriazole (HOBT) sont mis en solution dans 68 ml de tétrahydro- furanne et le mélange est agité pendant 3/4 h à température ambiante On ajoute ensuite 0,4 g de diéthylamine et laisse le mélange réactionnel à température ambiante pendant 24 h. La dicyclohexylurée est séparée par filtration et les eaux mères sont concentrées sous vide Le résidu est chromato- graphié sur gel de silice, éluant: acétate d'éthyle Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide et le résidu est recris- tallisé du pentane m = 1,46 g F = 700 C. Exemple 4 Acide N-Elphényl-1 dihydro-4,5 benz (g) indazolylcarbonyl-3 l amino- 2 méthyl-4 pentanoique (S) SR 47309. A N N 0 \\// O C NH CH CH 2 CH(CH) TAJ O COOH A) Sel de sodium de P-cétocarbéthoxy c-tétralone. Cet intermédiaire est préparé selon la méthode décrite dans Indian Journal of Chemistry, 1989, 28 B, 76-78. B) Ester éthylique de l'acide phényl-1 dihydro-4,5 benz (g) indazole carboxylique-3. 8,04 g du sel de sodium obtenu précédemment sont mis en solution dans 100 ml d'acide acétique On ajoute 3,3 ml de phényl- hydrazine et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 8 h. Le mélange refroidi est versé dans l'eau glacée, un précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau puis au pentane. m = 10,5 g. C) Acide phényl-1 dihydro-4,5 benz (g) indazole carboxylique-3. 9,5 g du produit obtenu précédemment sont dissous dans ml de méthanol et 100 ml d'eau On ajoute 4,2 g de potasse et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 5 h Le mélange est versé dans l'eau glacée puis on le lave à l'acétate d'éthyle La phase aqueuse est acidifiée à p H = 2 par addition d'acide chlorhydrique et un précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau puis au pentane. m = 7,3 g. D) Chlorure de l'acide phényl-1 dihydro-4,5 benz (g) indazole carboxylique-3. 2,8 g de l'acide obtenu précédemment sont mis en solution dans 100 ml de toluène puis on ajoute 2,2 ml de chlorure de sulfinyle et chauffe à 100 C pendant 5 h La solution est con- centrée sous vide, on ajoute 2 fois 20 ml de benzène et concentre sous vide. E) SR 47309. 0,88 g de S-leucine sont dissous dans une solution de 1,33 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau Cette solution est refroidie, puis on y ajoute 0,99 g de chlorure de l'acide préparé précédemment en solution dans 16 ml de tétrahydrofuranne et laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 18 h La solution est concentrée sous vide, le résidu est repris dans la glace et acidifié à p H = 2 par addition d'acide chlorhydrique, puis extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide Le résidu est recristallisé de l'éther isopropylique. m = g F = 1000 C. Exemple 5 Acide N-Elbenzyl-1 (naphtyl-2)-3 pyrazolylcarbonyl-5 l amino-2 phényl-3 propanoique (S) SR 46983. A) La réaction du naphtoyle 2-pyruvate de méthyle avec le chlorhydrate de benzylhydrazine fournit un mélange des esters suivants: ester méthylique de l'acide benzyl-1 (naphtyl-2)-5 pyrazole carboxylique-3 et ester méthylique de l'acide benzyl-1 (naphtyl-2)-3 pyrazole carboxylique-5. Une chromatographie sur gel de silice permet la sépara- tion des deux isomères L'ester méthylique de l'acide benzyl-1 (naphtyl-2)-5 pyrazole carboxylique-3 est élué en premier par un mélange acétate d'éthyle hexane 50-50 (v/v) L'ester méthylique de l'acide benzyl-1 (naphtyl-2)-3 pyrazole carboxylique-5 est élué en deuxième fraction. B) Acide benzyl-1 (naphtyl-2)-3 pyrazole carboxylique-5. L'acide a été préparé par saponification de l'ester précédemment obtenu. C) Chlorure de l'acide benzyl-1 (naphtyl-2)-3 pyrazole carboxy- lique-5. Le chlorure d'acide est préparé par action du chlorure de sulfinyle sur l'acide B), et n'est pas isolé. D) SR 46983. 0,28 g de phénylalanine (S) sont mis en solution dans une solution d'hydroxyde de sodium refroidie On ajoute alors une solution dans 5 ml de THF de 0,3 g du chlorure d'acide préparé * précédemment selon C) et on laisse le mélange réactionnel à tempé- rature ambiante pendant 24 h Le THF est concentré sous vide, le résidu est repris dans l'eau, neutralisé par addition d'acide chlorhydrique concentré On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide Le résidu est recristal- lisé du cyclohexane: m= 1 g F = 1000 C. Exemple 6 Ester méthylique de l'acide N-l(méthoxy-4 cinnamyl-3)-1 pyridyl- 4)-5 pyrazolylcarbonyl-3 l amino-2 méthyl-4 pentano Qque (S). SR 47565. A) Ester méthylique de l'acide (méthoxy-4 cinnamylyl)-1 (pyridyl-4)- pyrazole carboxylique-3. 4,6 g de l'ester méthylique de l'acide (pyridyl- 4)-5 ( 1 H) pyrazole carboxylique-3 sont mis en solution dans 60 ml de diméthylformamide puis on ajoute 0,63 g d'hydrure de sodium en suspension dans l'huile, à 80 %, et chauffe le méLange réactionnel à 40 C pendant 1 h On ajoute alors au mélange refroidi, une solution de 5,2 g de méthoxy-4 ' bromure de cinnamyl-1 en solution dans 60 ml de diméthylformamide et laisse le méLange réactionnel à température ambiante pendant 12 h Concentrer le diméthylformamide sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, extraire à l'acétate d'éthyle, sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer sous vide L'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice, éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50 (v/v) Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide. m = 2,6 g F = 118 C. B) SR 47565. 0,4 g de l'acide obtenu précédemment sont mis en solution dans 12 ml de diméthylformamide en présence de 0,63 ml de DIPEA et de 0,53 g de BOP On ajoute alors 0,22 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-leucine en solution dans 0,63 ml de DIPEA et le méLange réactionnel est abandonné pendant une nuit à température ambiante Le diméthylformamide est concentré sous vide et le résidu est repris dans l'eau On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous vide Le résidu est concrétisé dans l'éther isopropylique. m = 0,15 g F = 1720 C. Exemple 7 Sel de sodium de l'acide N-E(méthoxy-4 cinnamyl-3)-1 (pyridyl-4)-5 pyrazolylcarbonyl-3 l amino-2 phényl-3 propanoique (S) -SR 47684. En procédant comme pour l'exemple 6 et remplaçant le chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-leucine par le chlorhydrate de l'ester méthylique de la (L)-phénylalanine, on obient l'ester méthylique que l'on hydrolyse en sel de sodium avec 0,9 équivalent d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'éthanol 96 Le mélange est laissé une nuit à température ambiante, concentré sous vide et le résidu est lavé à l'éther Apres filtration, on obtient le SR 47684 A. F 1370 C. Exemples 8 à 148 En répétant l'un quelconque des modes opératoires décrits aux exemples 1 à 7, on a préparé les composés indiqués dans les tableaux 1 à 14 ci-après Dans ces tableaux R 3, lorsqu'il est utilis, reprxsente le groupe -(CH)n-C Z. utilisé, représente Le groupe -(CH 2)n-C -C-Z. TABLEAU I R N SII R 3 N O SR R F; C Exemp Le -NI C Solvant N NR 3 recrista L. 3 I NH CH 2 C 02 H NH CH 2 CO 2 Et -NH (CH 2)2 CO 2 H 22 2 CH 3-(CH 2)3-CH-CO 2 H 3 2 3 1 NH (CH 3)2-CH-CH-CO 2 H -NH C H CH CH C 02 H NH C 6 H 5 (CH 2) 2-CH-CO 2 H -NH S s s s i Pr 20 i Pr 20 i Pr 20 CH i Pr 20 i Pr 20 CH TABLEAU 1 (suite 1) N O SRR F; C Exemple / C Solvant N O \R 3 recristal. HO CH CH CO H NH NH 2 (CH) CH-CO 2 H N 2 ( 2)4IC 2 NH HN HNC NH (CH 2)3CH CO 2 H /Il, 1 / 23 1 2 H 2 N NH H 2 N HO 2 C-(CH 2)2 CH C 02 H NH N C 02 H 6 Y 2 H -CH 2 N \ N CH CO 2 H NH CH CO 2 CH 3 NH s lS S s s s S i Pr 20 i Pr 20 CH (H Cl) i Pr 20 i Pr 20 i Pr 20 i Pr OH 47392 A TABLEAU I (suite 2) N SR R F; C Exemple -N C Solvant N O R 3 recristal. 46424 CH -CH CHS o 220 H 22 Nf NN 2 Et OH, H 20 47507 R, 84 23 S Pn,Et 20 HIN C 02 H TABLEAU 2 O H Il I C N -CH CH 2 COZ úOZ R'5 Ri N O SR F; C Exemple R 1 R'1 R 5 R'5 R" 5 Z So Lvant N O recristal. H H H H H H 4-F H H H H H H H I r 4-CH 3 4-NO 2 4-C 6 H 5 2-Cl 2-CH 3 2-OCH 3 2-F H H H 4-C L 4-CH 3 6-OCH 3 H H H H H 6-CH 3 H H O Na OCH 3 OH OH OH OH OH Et OH Hx i Pr 20 i Pr 20 i Pr 20 i Pr 20 i Pr 20 TABLEAU 2 (suite 1) N O SR F; O C Exemp Le R 1 R'1 R 5 R'5 R" 5 Z Solvant N O recristal H H H H H H H 4-Cl -Cl -F 4-C l 2-CH 3 4-OCH 3 4-Cl 4-OCH 3 4-Cl 2-F 4-Cl 4-CH 3 2-C l H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH Pn i Pr 20 i Pr 20 Pn i Pr 20 Pn i Pr 20 Pn Pn Pn 4-F 4-F 4-F 4-CL 4-CH 3 4-OCH 3 4-OC F 3 2-Cl 2-C l 2-CH 3 j TABLEAU 2 (suite 2) N O SR F; OC Exemple R R'1 R R'5 R" 5 Z Solvant N recristal. 47589 3-CL 4-Cl H H H OH 83 41 Hx 46964 3-CL 4- Cl 4-CH 3 H H OH 100 42 Pn 47614 4-t-Bu H H H H OH 88 43 CH 47571 4-NO 2 H H H H OCH 3 69 44 Hx 47662 4-NH 2 H H H H OCH 3 97 Hx 47711 A 4-NH 2 H H H H O Na 155 46 H 20 tous de configuration (S). Les composés sont TABLEAU 3 R CH CH 2 R 6 COZ N SR Naphtyle C F; C N O recristal H H CH 3 H H H H OH OH OH OH OH OH OCH 3 3; H H H CL C L OH H S R S R,S R,S S S i Pr 20 i Pr 20 Hx i Pr 20 i Pr 20 Hx Pn H- H H H H H H H H H H H H H 1 1 TABLEAU 3 (suite) N O SR Naphtyle C F; O C Exemple R 1 R' Z R 6 RV Solvant N O recristal. 46873 2-Cl 5-Cl H OH H 1 S 115 54 Hx 46872 2- Cl 5-Cl H OH H 2 S 105 Hx 46967 2-Cl 5-Cl H OH Cl 1 R,S 139 56 Hx 46869 2-CL 5-Cl H OH Cl 2 R,S 221 57 i Pr 20 47179 3-Cl 4-Cl H OH H 1 S 224 58 i Pr 20 46858 A 3-Cl 4-CL H O Na H 2 S 140 59 Et OH TABLEAU 4 0 H CH 3 Il I / C N CH CH 2 CH coz CH 3 R 1 R'1 N O SR F; C xemp Le R 1 Ri C Solvant N O recristat. OH OH OH OH OH OH ==>\ CH 3 OCH 3 oc 3 OCH _ OCH OC H 3 /\F 47443 A H H H H 4-F 4-F H H H H H H i i TABLEAU 4 (suite) N O SR F; C Exemp Le R 1 R' Z RV c So Lvant N O recrista L OH OH OH OH OH OH OH OH CH 3 \/CL \/ CH 3 xc H 3 o-H 3 3 CH s S S s S R S s Hx Hx CH i Pr 20 Hx Hx Pn Hx 4-F 4-C l 4-t-Bu 2-CL 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl H H H -CL 4-Cl 4-C l 4-Cl 4-Cl TABLEAU 5 H I C N CH COOH Il O CH CH 3 CH 3 R'1 N O SR F; c Exemple R 1 Ri 1 Rv So Lvant N recristal. H H H 4-F 4-Cl H H H H H OCH 3 OCH 3 i Pr 20 Ac O Et i Pr 20 Hx Hx c L TABLEAU 5 (suite) N O SR F; O C Exemp Le R 1 RV R Solvant N recrista L. 47615 4-t-Bu H 88 79 Hx 47541 3-CL 4-Cl 83 Hx 47181 3-Cl 4-CL 90 81 Hx Les composés de 74 à 81 sont de configuration S. TABLEAU 6 C NH R 3 NX RI R 5 8 N O SR F; O C Exemple R 3 R 5 Naphtyle C* Solvant N O recristal t HO-CH 2-CH-CO 2 H (CH 3)2-CH-CH 2-CH-CO 2 H CH CH 3-CH 2-CH-CH-CO 2 H C 3 ( 221 2 CH 3 (CH 2)2-CH-CO 2 H CH 3-(CH 2)3-CH-CO 2 H CH 3-(CH 2)3-CH-CO 2 H 3 2 3 12 H H H H H H I i S S S R,S R Ac O Et Hx i Pr 20 i Pr 20 CH i Pr 20 TABLEAU 6 (suite 1) N O SR F; O C Exemp Le R 3 R 5 Naphtyle C* Solvant N 3 recrista 15 N 0 recristal. -CH-C 02 H (CH 3)3-C-CH-CO 2 H CH 3-(CH 2)2-CH-CO H 3 22 C 2 CH 3-(CH 2)3-CH-CO 2 H (CH 3)2-CH-CH-C 02 H (CH 3)2-CH-CH 2-CH-CO 2 H (CH 3)2-CH-CH 2-CH-CO 2 H C 6 H 5-(CH 2)2-CH-CO 2 H C 6 H 5-CH 2-CH-CO 2 H H H 6-OCH 3 6-OCH 3 6-OCIH 3 6-OCH 3 H H 6-OCH 3 R,S S s s S S S S s S i Pr 20 i Pr 20 Hx CH Hx Hx Hx CH Hx I r L TABLEAU 6 (suite 2) N O SR F; O C Exemple R 3 R 5 Naphtyle C Solvant N recristal. H-N 47139 C-NH-(CH 2 3 CH-C 2 H 2 S 175 97 HNN O I Ac O Et I NO 2 HN 47115 \C-NH-(CH 2)3-CH-CCH H 2 S 110 98 HN CH I NO 2 CH 2-CH-CO 2 H 46710 H 2 S 200 99 Ac O Et N H 47634 A -CH-CH 2-S-CH -NH H 2 S 217 Co 2 Na COCH 3 Et OH TABLEAU 7 0 H Il I C-N -CH CH 2 R COOH COOH i N O SR F; O C Exemple R 1 R 6 RIV R 5 C Solvant de N recristal Lisation 46896 H CL Cl CL R,S 120 Hx 46897 F H CL Cl S 110 Hx 46898 F Cl CL Cl R,S 100 Hx TABLEAU 8 CON /'R 3 R RV N (R Ia) (RI) TABLEAU 9 N O SR F; C Exemple -R 3 C* Solvant N O de recris. 47310 (CH 3) 2-CH-CH-CO 2 H S 200 109 i Pr 20 47308 C 6 H 5-CH 2-CH-CO 2 H S 110 i Pr O TABLEAU 10 OH il I C-N-R 3 H 3 C N O SR F; C Exemple -R 3 Solvant N de recris. 47464 C -C 115 11164 C 6 H 5-CH-C 02 H 111 Pn 47467 (CH 3)2-CH-CH-CO 2 H 110 112 Hx 47463 CH 3-(CH 2)2-CH-CO 2 H 90 113 Pn 47466 (CH 3)2-CH-CH 2-CH-CO 2 H 100 2 102 114 Hx *47468 CH 3-(CH 2) 3-CH-CO 2 H 95 Pn 47465 C 6-C 6 H 2-CH-CO 2 H 100 116 Pn Les composés 111 à 116 sont de configuration S. TABLEAU 11 H N R 3 N R 3 / Y N O SR F; C Exemp Le R 3 R 5 R 5 So Lvant N O recristal. (CH 3)2-CH-CH-CO 2 H CH 3-(CH 2)3-CH-CO 2 H (CH 3)2-CH-CH 2-CH-CO 2 H 2 1 2 C H -CH -CH-CO H CH 3-(CH 2)3-CH-CO 2 H 3 2 H H H H H H H 2-OCH 3 6-OCH 3 2-OCH 3 6-OCH 3 Hx Pn Pn Pn Pn R 5 R'5 TABLEAU 11 (suite) N SR F; C Exemple R 3 R 5 R'5 Solvant N O recristal -CH-CO 2 H 47971 2-OCH 3 6-OCH 3 136 123 Pn Les composés 117 à 122 sont de configuration S, le composé 123 est de configuration RS. TABLEAU 12 H R 3 N R 3 (CH 3)3-C RI RI N SR F; C Exemp Le R R C* Solvant N rec ri sta 1. (CH 3) 2-CH-CH-CO 2 H (CH 3)2-CH-CH 2-CH-CO 2 H CH 3 (CH 2) 3-CH-CO 2 H C 6 H 5-CH 2-CH-CO 2 H CH 3 (CH 2) 3-CH-CO 2 H C 02 H a 3 CH 3-(CH 2)3-CH-CO 2 H Cl S S S s S R,S S Hx Pn Ac O Et Hx Ac O Et CH CH i TABLEAU 12 (suite) N O SR F; C O * Exemple R 3 RI C Solvant N O recristal. 47856 R,S 98 131 CH Cl TABLEAU 13 OH I" I 9-N-R 3 H 3 C N O SR F; C Exemple R 3 C so Lvant N recristal. 47485 C 6 H 5-CH 2-CH-CO 2 H S 105 132 Pn 47482 C 6 H 5-CH 2-CH-CO 2 CH 3 S 80 133 Pn TABLEAU 14 R" 5 N O SR F C Exemp LeR 1 R' R"I R 3 R R' Re Cso L. N recr 47777 C H 3 4 H 79 134 H H H CH 3-(CH 23-CH OCH 3 OCH 3 Hx 47812 H H H COH 3 4 5 69 CH 3-(CH 2)3-CH OCH 3 OCH 3OCH 3 Hx 47813 H H H COH 2 4 6 90 102 H 136 CH 3-(CH 2)3-CH OCH 3 OCH 3OCH Hx 47823 H H H C 6 H 5-CH-CO 2 H 2 6 H 94 137 H 2 OCH 3 OCH 3 Hx 47824 3-CL 4 H CO 2 H 2 6 H 94 138 CL CH 3-(CH 2)3-H O O CH 3 C 3 Hx 47825 3-CL 4 H 2 6 H 100 139 CL CH-CO 2 H OCH 3 C CH CH-C 23 TABLEAU 14 (suite) N SR F C Exemp Le R 1 RI 1 R" 1 R 5 R'5 R" so L N recr. i 47900 2-CL 6 H Co 2 H 2 6 H 223 Cl CH 3-(CH 2)3-CH OCH 3 OCH 3 Pn 47901 2-CL 5 H COH 2 6 H 90 141 Cl CH 3-(CH 2)3-CH OCH 3 OCH 3 Pn 47540 3-CL 4 H CO 2 H H H 85 142 CL C 6 H 5-(CH 2)-CH CH I 47542 3-CL 4 H COH H H H 78 143 CL CH 3-(CH 2)3-CH Hx 47543 3-CL 4 H I -C H-CO 2 H H H H 84 144 Cl Hx 47590 4 H H COH H H H 85 t-Bu CH 3-(CH 2)3-CH Hx 47638 H H H (CH)-CH-CH H H H 66 146 H 2 N-C-CH Hx Il I O 47712 3-CL 4 H CH)-(CH) -CH 2 6 146 A 1 CL Na OOC OCH 3 OCH 3H H 20 47774 3-CL 4-CL H CO 2 H 2 4 6 98 102 H 148 CH 3-(CH 2)3-CH OCH 3 OCH 3 OCH 3 CH -es composés du tableau 14 sont tous de configuration S sauf les composés des exemples 137, 138, 139 et 144 qui sont R,S. s 05 L 1 l REVENDICATIONS 1 Amido-3 pyrazole de formule (I) ou (I'): 0 XI I IX RIV C N (CH 2)n-C-C-Z & Il. x O O RV / \N NI RI (I) O R X' Il I I RIV C N (CH 2)n -C-i-Z RV N R Ia (I') dans lesquelles RI représente: R 1 un groupe _ - X ' R'1 o R 1, R'1 et R" 1 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxyle, un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe amino; un groupe carboxyalkyle ou alcoxycarbonylalkyle dans lesquels les alkyles sont en C 1-C 4. un groupe pyridyle, un naphtyle substitué par R 1, R'1 et R" 1 tels que définis précé- demment, un groupe benzyle substitué par R 1, R'1 et R" 1 tels que définis précédemment, un groupe cinnamyle éventuellement substitué sur le noyau aroma- tique par un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4, un groupe méthylène substitué par un groupement hétérocyclique à ou 6 chaînons, tel que notamment un pyridyle et un thiényle; Rla représente un groupe benzyle substitué par R 1, R'1 et R" la 1 tels que définis ci- dessus, R représente l'hydrogène, un alkyle en C 1-C 4 droit ou ramifié, -n = O à 3, soit X représente l'hydrogène et X' représente l'hydrogène; un alkyle droit ou ramifié en C 1-C 6; un aryle; un aminoalkyle en C 1-C 4; un hydroxyalkyle en C 1-C 4; un carboxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C 1-C 4; un acétamidoalkylcystéine dont le groupe alkyle est en C 1-C 4; un guanidinoalkyle dont le groupe alkyle est en C 1-C; un nitroguanidinoalkyle dont le groupe alkyle est en C 1-C; un cycloalkyle en C 3-C 6; un arylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 4 et dans lequel L'aryle est éventuellement substitué par un halogène, un hydroxyle ou par un alkyle en C 1-C 3; un hétéroarylalkyle dans lequel l'hétéroaryle représente un imidazolyle, un indolyle non substitué ou substitué par un alkyle en C 1-C 4, par un hydroxy ou par un alcoxy en C 1-C 4 et dans lequel l'alkyle est en C 1-C 4; soit X représente l'hydrogène, et X' et R considérés ensemble forment un alky Lène, non substitué ou substitué par un hydroxyle, de formule: -N CH COZ I I H 2 C, CH 2 H 2 / 22 /( H 2 m 2 (HO) dans laquelle m est 2 à 4 et alors N est égal à zéro; soit X et X' représentent chacun indépendamment un alkyle en C 1-C 4 ou X et X' sont liés et forment ensemble un cycloalkyle de à 6 atomes de carbone; Z représente un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy en C 1-C 6, un atome d'oxygène substitué par un groupe protecteur des acides carboxyliques comme un tertio-butyle, un benzyle, un benzyle substitué par un atome d'halogène, un alkyle en C 1-C 4,un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy ou un groupe carboxy; un groupe amino; un atome d'azote substitué par un carboxyalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 6, droit ou ramifié, avec la limitation que si Z représente un atome d'azote substitué tel que défini ci-dessus et si N = 0, alors, quand X = H, X' ne peut pas être un groupe: (CH 2)x C -Q 2 x Il o dans lequel x = 1 ou 2 et Q est un hydroxyle, un amino libre ou substitué par un dialkyle en C 1-C 6, un alcoxy en C 1-C 6; RIV représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyle en C 1-C 6; RV représente: un alkyle droit ou ramifié en C 1-C 6; R 5 un groupe R'5 R" 5 o R 5, R' et R" 5 représentent chacun indépendamment un atome R 5 d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4, un nitro, un trifluoro- méthyle, un trifluorométhoxy, un cyano, un amino, un carboxy, un carboxyalkyle en C 1-C 4, un phényle; un groupe naphtyle non substitué ou substitué par un alkyle en C 1-C 4; un groupe pyridyle; un groupe styryle non substitué ou substitué par un alkyle en C 1-C 4; RIV et RV considérés ensemble représentent: Rl (CH 2) i un groupe / W dans lequel le groupe phényle substitue le pyrazole en position -5 et le groupe -(CH 2)i dans lequel i = 1 à 3 substitue le pyrazole en position -4, R 1, W 1 et W 2 substituent le cycle benzénique et représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxyle ou un de ses sels éventuels avec des acides organiques ou minéraux ou avec des bases organiques minérales. 2 Amido-3 pyrazole de formule (I) dans lequel R, X, X', n, Z, RIV et RV sont tels que définis dans la revendication 1, carac- térisé en ce que RI représente un groupe phényle ou naphtyle, substitué par R 1, R'1 et R" 1 tels que définis dans la revendica- tion 1, ou un de ses sels éventuels avec des acides organiques ou minéraux ou avec des bases organiques ou minérales. 3 Amido-3 pyrazole de formule (I) ou (i') dans lesquels R, X, X', n, Z, RI, Ria, et RIV sont tels que définis dans la reven- dication 1, caractérisé en ce que RV représente un phényle ou un naphtyle substitué par R 5, R'5, R" 5 tels que définis dans la revendication 1, R 5, R'5 et R" 5 étant de préférence l'hydrogène ou un alcoxy en C 1-C 4; ou un de ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ou avec des bases organiques ou minérales. 4 Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonc- tionnel d'un acide pyrazolecarboxylique de formule (II) ou (II') RIV COOH RIV COOH RV /N N IN RV / Rja RI (II) (Ii') dans laquelle Ri, RIV, RV et R Ia sont tels que définis ci-desssus, avec un aminoacide éventuellement protégé par Les groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique de formule: R X' t I HN (CH 2)n C C Z (V) 2 NI Il X O dans laquelle R, n, X, X' et Z sont tels que définis ci-dessus et on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu en un de ses sels. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3 ou un de ses sels éventuels pharmaceutiquement acceptables. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication 5 sous forme d'unité de dosage. 7 Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,25 à 250 mg de principe actif en mélange avec au moins un excipient pharmaceutique.