Brevet FR2670087A1 — publié le 19920612

La présente invention concerne l'utilisation de thiazolylalkoxyacrylates pour la fabrication de compositions insecticides et/ou acaricides. Dans une demande de brevet antérieure déposée le 6 juin 1989, sous le n 89 07438, la demanderesse a décrit et revendiqué des thiazolylalkoxyacrylates de formule générale dans lesquels - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogene, un radical CF3, un radical alkyle, alkényle, alkynyle ou thioalkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical alkoxy, thioalkoxy ou S02alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy ou thioaryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical hétéroaryle ou hétéroaryloxy éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, - R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou un radical alkoxy, alkoxyalkyle renfermant jusqu'a 14 atomes de carbone, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, So2alkyle, S02alkényle ou S02alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou So2aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, - n représente le nombre 0 ou le nombre 1, - A représente un radical choisi dans le groupe des radicaux suivants Y représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ou alkoxy renfermant jugula 8 atomes de carbone et Z représentant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - la géométrie des doubles liaisons étant E ou Z ou un mélange de géométrie E et Z. Dans la définition des différents substituants, - alkyle représente de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tertbutyle, - alkényle représente de préférence un radical vinyle, allyle ou 1, 1-diméthylallyle, - alkynyle représente de préférence un radical éthynyle ou propynyle, - aryle représente de préférence un radical phényle, - arylalkyle représente de préférence un radical benzyle, - hétéroaryle représente de préférence un radical furyle, pyridyle, pipérazinyle, benzofurannyle, isobenzofurannyle, oxazolyle ou isoxazolyle, thiazolyle, thiophényle, - hétérocyclique représente de préférence un radical morpholinyle, pyrannyle, pyridazinyle, - alkoxyalkoxyalkyle représente de préférence un radical méthoxyéthoxyalkyle ou tout autre radical de formule (CHZ)p-0-(CHZ) ,-O-alkyle p et p' identiques ou différents représentant les nombres 1, 2, 3 ou 4 et "alkyle" représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, - halogène représente de préférence un atome de fluor ou de chlore. Lorsque les radicaux aryle, aryloxy, thioaryle, hétérocyclique, hétéroaryle, ou hétéroaryloxy sont substitués, ils portent de préférence des substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés dans lesquels la partie ester ou éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, comme par exemple le radical acétoxy ou le radical méthoxy, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alkyles linéaires, ramifiés ou cyclisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, le radical éthényle -CH=CH2 ou le radical éthynyle -C=-CH, les atomes d'halogène, comme le fluor, le chlore, le brome, les groupements CF3, SCF3, OCF3, NO2, NH2 ou C-N. Dans cette demande de brevet, la demanderesse a décrit et revendique l'application comme fongicides des composés de formule (I). Dans cette demande de brevet, la demanderesse a également décrit et revendiqué un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle X, R1, R2, A et n conservent leur signification précédente, à l'action d'une base forte et d'un formiate d'alkyle ou du N-formyl imidazole pour obtenir le composé de formule (III) que l'on soumet à l'action d'un agent d'alkylation pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. Dans cette demande de brevet, la société demanderesse a notamment décrit un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) dans laquelle X, R1 et R2 conservent leur signification précédente ou un dérivé fonctionnel de ce dérivé à l'action d'un composé de formule (V) dans laquelle R3 conserve sa signification précédente et alc représente un radical alkyle renfermant jusqu'a 8 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (VI) que l'on soumet à l'action d'un agent d'élimination de l'alcool alc1-OH, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant Les composés de formule (V) utilisés comme produits de départ peuvent être préparés selon le brevet EP 0 178 808. Dans cette demande de brevet, la société demanderesse a également décrit et revendiqué un procédé caractérisé en ce que l'on soumet selon la réaction de Wittig-Horner un composé de formule (VII) dans laquelle X, R1 et R2 conservent leurs significations précédentes à l'action d'un composé de formule (VIII) dans laquelle R3 conserve sa signification précédente, alc2 et alc3 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (zig) correspondant Les composés de formule (VIII) peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet EP 0 203 606. Dans une demande de certificat d'addition déposée le 21/11/90 sous le n" 90 14496, la société demanderesse a décrit et revendiqué un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VII) dans laquelle X, R1 et R2 conservent leur signification précédente, à l'action d'un halogénure de formule (IIR) dans laquelle R3, conserve sa signification précédente et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (IB) correspondant que l'on sépare si désiré en chacun des isomères. Dans cette demande de certificat d'addition, la demanderesse a décrit et revendiqué les composés de formule (IIB) et leur procédé de préparation selon le schéma La base utilisée lors de la réaction des composés (IIB) et (VII) pour préparer les produits de formule (I), peut être par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate alcalin ou alcalino terreux, un amidure alcalin, une amine secondaire ou tertiaire en présence de bromure de lithium. Comme modes de réalisation préférés, on peut citer - un procédé de préparation caractérisé en ce que dans le composé de formule (IIB), R3 représente un radical méthyle, - un procédé de préparation caractérisé en ce que dans le composé de formule (IIB), Hal représente un atome de brome, - un procédé de préparation caractérisé en ce que la base utilisée est une amine secondaire ou tertiaire en présence de bromure de lithium, - un procédé de préparation caractérisé en ce que la base est l'hydrure de sodium. Il est également décrit un procédé caractérisé en ce que l'inversion de la configuration des isomères au niveau de la double liaison entre l'hétérocycle à 5 chaînons et le noyau aromatique est réalisée en présence d'iode. La presente demande de brevet a pour objet l'utilisation des composés de formule (IB) : dans lesquels - R1 et R2 identiques ou differents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical NR'2, dans lequel les deux radicaux R' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitue, un radical CF3, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitues, un radical alkoxy, thioalkoxy ou S02alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitués, un radical aryle, aryloxy ou thioaryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone eventuellement substitué, un radical hétéroaryle ou hétéroaryloxy éventuellement substitue ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, - R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone hétéroaryle ou hétérocyclique ou un radical alkoxy, alkoxyalkyle renfermant jusqu'a 14 atomes de carbone, - X represente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, SO2alkyle, So2alkényle ou So2alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou So2aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, pour la fabrication de compositions insecticides et/ou acaricides. Lorsque les différents radicaux ci-dessus sont substitués, ils portent de préférence des substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés dans lesquels la partie ester ou éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, comme par exemple le radical acétoxy ou le radical méthoxy, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alkyles linéaires, ramifiés ou cyclisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, le radical éthényle -CH=CH2 ou le radical éthynyle -C-CH, les atomes d'halogène, comme le fluor, le chlore, le brome, les groupements CF3, SCF3, OCF3, NO2, NH2 ou C=N. Dans la définition des différents substituants, - alkyle représente de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle ou pentyle, - alkenyle représente de préférence un radical vinyle, allyle ou I, 1-diméthylallyle, - alkynyle représente de preference un radical éthynyle ou propynyle, - aryle represente de préférence un radical phényle, - hétéroaryle représente de préférence un radical furyle, pyridyle, pipérazinyle, benzofurannyle, isobenzofurannyle, oxazolyle ou isoxazolyle, thiazolyle, thiophényle, - hétérocyclique représente de préférence un radical morpholinyle, pyrannyle, pyridazinyle, L'invention a plus particulierement pour objet l'utilisation des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation caractérisée en ce que X représente un atome de soufre, l'utilisation caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle ou alkényle, renfermant jusqu'a 6 atomes de carbone éventuellement substitué, par exemple éthyle, isopropyle, pentyle ou trifluorométhyle, ou un radical 2-méthyl 1-propényle, l'utilisation caractérisée en ce que R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple un ou plusieurs atomes de chlore. L'utilisation caractérisée en ce que R1 représente un radical benzyle. Parmi les utilisations préférées, on peut citer celles dans lesquelles le composé de formule (I) est l'un des composés suivants - alpha-[ (E) -(méthoxyméthylène)] 2-[(E)-2-(2-isopropyl 4thiazolyl) éthényl] benzèneacétate de méthyle, - 2-[(E)-2-(2-(2-éthyl 4-thiazolyl) 4-thiazolyl] éthenyl] alpha-[(E)-(méthoxyméthylène)] benzèneacetate de méthyle, -alpha-[(E)-(methoxyméthylène)] 2-[(E)-2-(2-pentyl 4-thiazolyl) ethenyl] benzèneacétate de méthyle, - alpha-C(E)-(méthoxyméthylène)l 2-( (E)-2-(2-(3,4-dichloro phényl) 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacetate de méthyle, -alpha-[(E)-(méthoxyméthylène)] 2-[(Z)-2-[2-(3,4-dichloro phényl) 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacétate de méthyle. L'invention a aussi pour objet l'utilisation caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'alpha-((E)-(métho- xymethylène)] 2- ((E) -2- (2- (4-chloro 5-méthoxy phényl) 4-thiazolyl] Bthényl] benzèneacétate de méthyle, ou encore l'utilisation caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'alpha-t(E)-(methoxymethylène)] 2-((E)-2-(2- (4,6-dichloro phényl) 4-thiazolyl) éthényl) benzèneacétate de méthyle. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés qui permettent leur utilisation dans la lutte contre les parasites. I1 peut s'agir par exemple de la lutte contre les parasites des végétaux, qu'il s'agisse des parasites du sol ou des parties aériennes, les parasites des locaux et les parasites des animaux à sang chaud. C'est ainsi que l'on peut utiliser les produits de l'invention pour lutter contre les insectes, les nématodes et les acariens parasites des végétaux et des animaux. L'invention a notamment pour objet l'application des composés de formule (I) à la lutte contre les parasites des végétaux, les parasites des locaux et les parasites des animaux à sang chaud. Les produits de formule (I) peuvent aussi être utilisés pour lutter contre les insectes et autres parasites du sol, par exemple les coléoptères, comme DIABROTICA, les taupins et les vers blancs, les myriapodes comme les scutigérelles et les blaniules, et les diptères comme les cécydomies et les lépidoptères comme les noctuelles terricoles. Ils sont utilisés à des doses comprises entre 10 g et 300 g de matière active à l'hectare. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés pour lutter contre les insectes dans les locaux, pour lutter notamment contre les mouches, les moustiques et les blattes. L'ensemble de ces propriétés fait des produits de formule (I) des produits qui correspondent parfaitement aux exigences de l'industrie agrochimique moderne : ils permettent de protéger les récoltes tout en préservant l'environnement. Les produits de formule (I) peuvent aussi être utilisés pour lutter contre les acariens et les nématodes parasites des végétaux. Les composés de formule (I) peuvent encore être utilisés pour lutter contre les acariens parasites des animaux, pour lutter par exemple contre les tiques et notamment les tiques du genre de Boophilus, celles du genre Hyalomnia, celles du genre Amblyomnia et celles du genre Rilipicéphalus ou pour lutter contre toutes sortes de gales et notamment la gale sarcoptique, la gale psoroptique et la gale chorioptique. Ces compositions insecticides et/ou acaricides sont preparees selon les procédés usuels de l'industrie agrochimique ou de l'industrie vétérinaire ou de l'industrie des produits destinés à la nutrition animale. Dans ces compositions destinées à l'usage agricole et à l'usage dans les locaux, la ou les matières actives peuvent être additionnées éventuellement d'un ou plusieurs autres agents pesticides. Ces compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, granulés, suspensions, émulsions, solutions, solutions pour aérosols, bandes combustibles, appâts ou autres preparations employées classiquement pour l'utilisation de ce genre de composés. Outre le principe actif, ces compositions contiennent, en général, un véhicule et/ou un agent tensio-actif, non ionique, assurant, en outre, une dispersion uniforme des substances constitutives du mélange. Le véhicule utilisé peut être un liquide, tel que l'eau, l'alcool, les hydrocarbures ou autres solvants organiques, une huile minérale, animale ou végétale, une poudre telle que le talc, les argiles, les silicates, le kieselguhr ou un solide combustible. Les compositions insecticides selon l'invention contiennent de préférence de 0,005 % à 10 % en poids de matière active. Selon un mode opératoire avantageux, pour un usage dans les locaux, les compositions selon l'invention sont utilises sous forme de compositions fumigantes. Les compositions selon l'invention peuvent alors être avantageusement être utilisées, pour la préparation de serpentin insecticide (ou coil) combustible, ou encore constituées d'un substrat fibreux incombustible. Dans ce dernier cas, le fumigant obtenu après incorporation de la matière active est placé sur un appareil chauffant tel qu'un émanateur électrique. Dans le cas où l'on utilise un serpentin insecticide, le support inerte peut être, par exemple, composé de marc de pyrèthre, poudre de Tabu (ou poudre de feuilles Machilus Thumbergii), poudre de tige de pyrèthre, poudre de feuille de cèdre, poudre de bois (telle que de la sciure de pin) amidon et poudre de coque de noix de coco. La dose de matière active peut alors être, par exemple, de 0,03 à 1 % en poids. Dans le cas où l'on utilise un support fibreux incombustible, la dose de matière active peut alors être, par exemple, de 0,03 à 95 % en poids. Les compositions selon l'invention pour un usage dans les locaux peuvent aussi être obtenues en préparant une huile pulverisable à base de principe actif, cette huile imbibant la mèche d'une lampe et etant alors soumise à la combustion. La concentration du principe actif incorporé à l'huile est, de préférence, de 0,03 à 95 % en poids. Les compositions insecticides selon l'invention, comme les compositions acaricides et nématicides, peuvent être addi tionnées éventuellement d'un ou plusieurs autres agents pesticides. Les compositions acaricides et nématicides peuvent se présenter notamment sous forme de poudre, granules, suspensions, émulsions, solutions. Pour l'usage acaricide, on utilise de préférence des poudres mouillables, pour pulvérisation foliaire, contenant de 1 à 80 % ou des liquides pour pulvérisation foliaire contenant de 1 à 500 g/l de principe actif. On peut également employer des poudres pour poudrages foliaires contenant de 0,05 à 3 % de matière active. Les composés acaricides selon l'invention sont utilisés, de préférence, à des doses comprises entre 1 et 100 g de matière active à l'hectare. Les composés de formule (I) présentent une excellente tolérance générale, et l'invention a donc egalement pour objet les produits de formule (I), pour lutter notamment contre les affections créées par les tiques et les gales chez l'homme et l'animal. Les produits de formule (I) sont notamment utilisés pour lutter contre les poux à titre préventif ou curatif et pour lutter contre la gale. Les produits de formule (I) peuvent être administrés par voie externe, par vaporisation, par shampooing, par bain ou badigeonnage. Les produits de formule (I) à usage vétérinaire peuvent être également administrés par badigeonnage de l'épine dorsale selon la methode dite méthode "pour-on". Certains composés de formule (I) ne sont pas décrits dans la demande de brevet et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention : il s'agit des composés suivants - alpha-( (E)-(méthoxyméthylène)) 2-t(Z)-2-t2-(4,6-dichloro- phényl) 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacétate de méthyle, - alpha-t(E)-(méthoxyméthylène)] 2-t(E)-t2-(2-trifluorométhyl) 4-thiazolyl] éthenyl] benzèneacétate de méthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPARATION 1 : rméthyl [(E)-1-oxo 3-r2-(trifluorométhvl) 4 thiazolyli 2-ronénvlJ aminol acétate de méthyle. Stade A : 2,2,2-trifluoro ethanethioamide. A une solution de 60 g de trifluoroacetamide dans 600 cm3 de tetrahydrofuranne, on ajoute 30 g de pentasulfure de phosphore. Après 1 heure d'agitation à 20/25"C, on rajoute 35 g de pentasulfure de phosphore et agite 16 heures à 20 C. On filtre, lave à l'hexane et amène à sec le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec hexane-acétate d'éthyle (7-3), on obtient 33 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B : 2-(trifluorométhyl) 4-thiazolecarboxylate d'éthyle. A une solution de 26 g du produit obtenu au stade A dans 500 cm3 d'éthanol, on ajoute 39 g de bromopyruvate d'éthyle. On agite 16 heures au reflux. On verse dans 260 cm3 d'eau et ajuste à pH 8 par addition de bicarbonate de sodium. On distille l'éthanol et extrait la fraction aqueuse avec de l'acé- tate d'éthyle. On évapore à sec et obtient 24 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec hexane-acétate d'éthyle (7-3). On obtient 21 g de produit recherché utilise tel quel pour le stade suivant. Stade C : 2-(trifluorométhyl) 4-thiazoleméthanol. A un mélange de 25 g de produit obtenu au stade B, 550 cm3 de tétrahydrofuranne et 10,8 g d'hydroborure de sodium, on ajoute au reflux 110 cm3 de méthanol. On agite 45 minutes au reflux puis ramène à 20/250C et on ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N (pH 7). On filtre l'insoluble et evapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'éther, le sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (19 g) sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3). On obtient 13,6 g de produit recherché. Spectre IR Absence de C=O OH : 3608 cm-1 Système conjugué : 1524 cm CF3 probable. Stade D : 2-(trifluorométhyl) 4-thiazolecarboxaldéhyde. On agite 2 heures au reflux un mélange de 13 g du produit obtenu au stade C, 300 cm3 de chlorure de méthylène et 44 g de bioxyde de manganèse. Après ce temps, on rajoute 30 g de bioxyde manganèse et maintient encore 1 heure au reflux. On filtre et évapore à sec le filtrat sous pression réduite (sans chauffer). On chromatographie le résidu (12 g) sur silice en éluant avec hexane-acétate d'éthyle (7-3). On obtient 7,3 g de produit attendu. Spectre IR Pas d'OH C=O : 1710 cm-1 CH aldéhyde 2750 cm 2840 cm'l Système conjugué 1499 cm 1478 cm-1 CF3. Stade E : acide (E)-(2-(trifluorométhyl) 4-thiazolyl] 2-propé noïque. A un mélange de 3,62 g du produit obtenu au stade D, 20 cm3 de pyridine et 4,08 g d'acide malonique, on ajoute 1,25 cm3 de pipéridine. On agite 7 heures au reflux. On verse sur un mélange de 35 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 60 cm3 d'eau et glace. On essore et obtient après sèchage 2,9 g de produit recherché. F = 180 C. Spectre IR Absorption région NH-OH C=O complexe : 1680 cm~l C=C : 1635 cm-1 Système conjugué : 1504 cm~ C=CH trans : 987 cm Stade F : [méthyl ((E)-l-oxo 3-[2-(trifluorométhyl) 4-thiazolyl] 2-propényl] amino] acétate de méthyle. A une solution de 3,62 g de chlorhydrate de méthylaminoacétate de méthyle, 60 cm3 de chlorure de méthylène et 30 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 3,62 cm3 de triéthylamine, agite 15 minutes à 20/25 C et filtre l'insoluble. Au filtrat, on ajoute 2,9 g de l'acide obtenu au stade E, 0,1 g de diméthylaminopyridine et une solution de 2,68 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 6 heures à 20/25 C. On filtre l'insoluble et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau, on essore le produit cristallisé que l'on dissout dans du chlorure de méthylène, filtre l'insoluble, sèche et évapore à sec le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 2,6 g du produit recherché. F = 120 C. Spectre IR 1749 cm 1438 cm 1 1652 cm-1 1616 cm-1 HC=CH trans : 972 cm-1 Exemple 1 : (E.Z) 3-méthoxy 2-riéthyl [1-oxo 3-r2-(trifluorométhyl) 4-thiazolyl] 2-propényl] amino] 2-propènoate de méthyle. A - Formylation : A une suspension de 0,8 g d'hydrure de sodium dans 30 cm3 de diméthylformamide, on ajoute lentement 2,5 g du produit obtenu au stade F de la préparation 1 en solution dans 25 cm3 de diméthylformamide et 9,6 cm3 de formiate de méthyle. Après 1 heure d'agitation à 20/25C, on rajoute 4 cm3 de formiate de méthyle et agite 16 heures à 20/25 C. On coule sur une solution saturée de carbonate de sodium, filtre l'insoluble et extrait le filtrat à l'éther. On acidifie la phase aqueuse, l'extrait avec de l'éther, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 3 g de produit formylé que l'on utilise tel quel pour la suite. B - Méthylation A un mélange de 30 cm3 de diméthylformamide et 0,4 g d'hydrure de sodium, on ajoute une solution de 3 g de produit formylé obtenu au stade précédent dans 30 cm3 de diméthylformamide. Après 30 minutes, on ajoute 1 cm3 d'iodure de méthyle. On agite 3 heures à 20/25 C puis on verse dans de l'eau chlorhydrique, extrait avec de l'éther isopropylique, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (2,9 g) sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 3-7). On obtient 0,75 g de produit recherché. F = ^104 C. Analyse : C13H13N2F3O4S Calculé : C% 44,57 H% 3,74 N% 8,00 F% 16,27 S% 9,15 Trouvé : 44,5 3,7 7,9 16,2 9,2 Exemple 2 : (E.Z) 3-[[(2-méthoxy) éthoxyl méthoxvj 2-[méthyl- [1-oxo 3-[2-(trifluorométhyl) 4-thiazolyl] 2-propényl] amino]] 2-propénoate de méthyle. On opère comme en B de l'exemple 1 à partir de 4,4 g du produit obtenu en A de l'exemple 1 en utilisant 2,1 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3), 4,7 g de produit que l'on chromatographie à nouveau sur silice (éluant : chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne 95-5). On recueille 3,3 g du produit recherché. F = 76 C. Analyse : C16H19F3N2O6S Calculé : C% 45,28 H% 4,51 N% 6,6 F% 13,43 S% 7,56 Trouvé : 45,0 4,5 6,5 13,8 7,6 PREPARATION A : 4-bromo 3-oxo butyrate de méthyle. On refroidit à 0 C un mélange de 115 g d'acêtylacétate de méthyle et 200 cm3 d'éther éthylique et ajoute en 1 heure 54 cm3 de brome. On laisse la température revenir à 20/25 C et agite 16 heures dans ces conditions. On verse dans 200 cm3 d'eau glacée, décante, lave avec 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium à 10 % de carbonate de sodium puis avec 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 168 g de produit recherché utilisé tel quel. Snectre IR -C=O 1748 cml 1722 cml Produit secondaire 1659 cml 1632 cm-1 Préparation 2 : 2-(méthylthio) 4-thiazole acétate de méthyle. Stade A : Acide carbamodithioïque, sel de monoammonium. On fait circuler un courant d'ammoniac pendant 2 heures dans 60 cm3 de sulfure de carbone à +10 C. On essore et lave avec du pentane à +5 C. On obtient 75,4 g de produit attendu. F = 1700C. Spectre IR Absorptions fortes région NH-OH Absorptions région N-C=S + NH2 1638 cm-1 1598 cm-1 1576 cm-1 Stade B : 2-mercapto 4-thiazole acétate de méthyle. A une solution de 60,6 g du produit obtenu au stade A dans 300 cm3 d'eau, on ajoute en 10 minutes 110 g de 4-bromo 3-oxo butyrate de méthyle (préparation A), on agite 16 heures à 20/25 C puis 2 heures au reflux. On refroidit à 20 C, extrait avec du chlorure de méthylène, évapore à sec et obtient 86,5 g d'huile résiduelle que l'on triture dans l'éther éthylique. On recueille 22,2 g de produit attendu. F = 114 C. SPectre IR C=O 1741 cm-1 1436 cm-1 NH + associes : 3375 cm-l C=C : 1596 cm'l Stade C : 2-méthylthio 4-thiazole acétate de méthyle. A une solution de 6,55 g de méthylate de sodium dans 250 cm3 de méthanol, on ajoute une suspension de 22 g de produit obtenu au stade B dans 100 cm3 de méthanol. On agite 30 minutes, ajoute 7,2 cm3 d'iodure de méthyle et chauffe 3 heures à 40 C. On évapore à sec sous pression réduite et reprend le résidu dans 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'éther, on agite, décante et réextrait avec 300 cm3 d'éther, seche et amène à sec sous pression réduite. On obtient 24 g de produit attendu. Exemple 3 : 2-(2-méthylthio 4-thiazolyl) 3-méthoxy 2-propé- noate de méthyle (isomère E) et (isomère Z). Stade A : 2-(2-méthylthio 4-thiazolyl) 3-hydroxy 2-propénoate de méthyle. A un mélange de 1,92 g d'hydrure de sodium (a 50% dans l'huile) et 40 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 4 g de produit obtenu au stade C de la préparation 2 avec 25 cm3 de formiate d'éthyle dans 40 cm3 de tetrahydrofu- ranne, on agite pendant 2 heures 30 minutes et verse dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite puis extrait avec 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 9,15 g de produit attendu utilisé tel quel. Spectre IR Aborsption générale type OH C=O : 1700 cm Région C=C 1616 cm 1 C=N 1519 cm Stade B : 2- (2-méthylthio 4-thiazolyl) 3-méthoxy 2-propénoate de méthyle (isomère E) et (isomère Z). A un mélange de 2 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile) et 180 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 9,5 g du produit obtenu comme au stade A dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 5 heures et ajoute 25,5 cm3 d'iodure de méthyle. On agite 16 heures à 20/25 C et verse dans 1 litre d'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (11,5 g) sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3). On obtient 3,11 g d'isomère Z, F Isomère Z Analvse : CgH1lNO3S2 Calculé : C% 44,06 H% 4,52 N% 5,71 S% 26,14 Trouvé : 44,1 4,2 5,7 25,9 Isomère E Calculé : C% 44,06 H% 4,52 N% 5,71 S% 26,14 Trouvé : 44,3 4,5 5,8 25,8 Exemple 4 : 2-(2-méthylthio 4-thiazolyl) 3-(2-méthoxyéthoxy) méthyloxy propénoate de méthyle (isomère Z) et (isomère E). On opère comme à l'exemple 2 à partir de 22,9 g de produit formylé obtenu au stade A de l'exemple 3 en utilisant 11,8 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxymèthyle. On obtient après chromatographie (éluant : hexane-acétate d'ethyle 7-3) 18,76 g d'isomère Z et 5,8 g d'isomère E. Analyse : C12H17NO5S2 Calcule : C% 45,12 H% 5,36 N% 4,38 S% 20,08 Isomère Z Trouvé : 45,0 5,3 4,2 20,1 Isomère E Trouvé : 45,1 5,5 4,3 19,8 Préparation 3 : (E) rméthyl [1-oxo 3-(4-thiazolyl) 2-propé- nylli aminoj acétate de méthyle. Stade A : Méthanethioamide. A une solution de 150 g de formamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 25/30 C, 165 g de pentasulfure de phosphore, on agite 2 heures à 25 C, filtre et evapore le solvant sous pression réduite. On reprend avec 500 cm3 d'éther, filtre l'insoluble et évapore à sec. On reprend avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle, traite avec du charbon actif, filtre et refroidit la solution à -60 C. On essore le produit cristallisé. On obtient 103 g de produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. F = 20-25 C. Stade B : 4-thiazole carboxylate d'éthyle. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 18,04 g de thioformamide obtenu au stade A en utilisant 58,5 g de bromopyruvate d'éthyle. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-éther 95-5) 25,9 g de produit attendu isolé de l'éther de pétrole (Eb : 40-70 C). F = 52 C. Analyse : C6H7O2NS Calculé : Ci 45,8 H% 4,54 N% 8,9 S% 20,4 Trouvé : 45,8 4,5 8,9 20,7 Spectre IR (CHCl3) : -l C=O : 1724 cm hétérocycle : 1501, 1486 cm Stade C : 4-hydroxyméthylthiazole. On opère comme au stade C de la préparation 1 à partir de 35 g de thiazol-4-yl carboxylate d'éthyle. On obtient 18,3 g de produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade D : 4-formylthiazole. On opère comme au stade D de la préparation 1 à partir de 18,3 g de 4-hydroxyméthylthiazole obtenu au stade C en utilisant 87 g de bioxyde de manganèse. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1-1), on obtient 13,9 g de produit recherché. Spectre IR (CHCl3 sur Nicolet) peu ou pas d'OH 1705 cm-1 region aldéhyde CH= 2750 cm système conjugué 2840 cm-1 1570 cm-1 1485 cm 1 Stade E : Acide (E)-3-(4-thiazolyl) propénoïque. On opère comme au stade E de la préparation 1 à partir de 5,65 g de 4-formylthiazole obtenu au stade D. On obtient 7,2 g de produit recherché. F = 1700C. Spectre IR (Nujol sur Nicolet) C=O complexe : 1691 cml -C=C- : 1636 cm-1 système conjugué 1529 cm-1 1489 cm1 HC#CH 978 cm-1 Stade F : (E) (méthyl (1-oxo 3-(4-thiazolyl) 2-propényl] amino] acétate de méthyle. On opère comme au stade F de la préparation 1 à partir de 3,9 g de produit obtenu au stade E. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 3-7), on obtient 4,7 g de produit recherché. Spectre IR (CHCl3 sur Nicolet) C=O : 1751 cm-1 C=O amide : 1654 cmî 1611 cm thiazole : 1494 cm-1 Exemple 5 : (E,Z) 3-méthoxy [2-méthyl [1-oxo 3-(4-thiazolyl) 2-propényl] amino] 2-propénoatede méthyle. A - Formylation : On opère comme au stade A de l'exemple 3 à partir de 4,08 g du produit obtenu au stade F de la préparation 3. B - Néthylation : On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 3,12 g de produit obtenu ci-dessus. On obtient 3,3 g de produit après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 3-7). Le produit est dissous dans le chlorure de méthylène, on filtre l'insoluble et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 2,0 g de produit recherché. F = 108 C. Analyse : C12H14N2O4S Calculé : Ci 51,05 Ht 5,00 N% 9,92 Trouvé : 51,0 4,8 9,9 Spectre IR (CHCl3) : -l C=O ester : 1717 cm-1 ester méthylique : 1439 cm-1 C=O amide : 1652 cm-1 C=C : 1617 cm-1 thiazole 1490 cm-1 3115 cm-1 Exemple 6 : (E,Z) 3-[[(2-méthoxy) éthoxyl méthoxyj 2-(méthyl [1-oxo 3-(4-thiazolyl) 2-propényl] amino] 2-propénoate de mé éthyle. A -Formylation On opère comme en A de l'exemple 5 à partir de 3,8 g de produit obtenu au stade F de la préparation 3. On obtient 1,9 g de produit formylé utilisé tel quel. B - Méthylation On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,9 g du produit formylé ci-dessus en utilisant 1,1 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle. Après chromatographie sur silice (eluant : acétate d'éthyle), on obtient 1,68 g de produit recherché. F = 86 C. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580) C=O ester : 1718 cm-1 C=O amide : 1654 cm-1 : 1617 cm système conjugué thiazole : 1490 cm-1 CH3 de l'ester méthylique : 1439 cm Analvse : C15H20N2 068 Calcule : C% 50,55 H% 5,66 N% 7,86 S% 9,00 Trouvé : 50,3 5,8 7,9 8,8 Preparation 5 : (4-chlorophényl) 4-thiazole acétate de mé- thyle. Stade A : 4-chlorobenzène carbothioamide. On fait barboter pendant 3 heures à 20/25 C un courant d'hydrogène sulfuré dans un melange de 20 g de 4-chlorobenzonitrile, 28 cm3 de pyridine, 22 cm3 de triethylamine. On coule dans l'eau, essore et obtient 24 g de produit attendu. F = 132 C. Spectre IR aromatique 1600 cm-1 + NH2 1489 cm-1 Stade B : 2-(4-chlorophényl) 4-thiazole acétate de méthyle. A une solution de 17,1 g de 4-chlorothiobenzamide obtenue au stade A dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute une solution de 19,5 g de 4-bromo 3-oxo butyrate de méthyle (préparation A) dans 40 cm3 de méthanol. On chauffe au reflux pendant 2 heures et évapore le solvant sous pression réduite. On reprend avec 500 cm3 d'une solution 1M de bicarbonate de sodium et extrait avec 2 fois 500 cm3 d'éther éthylique. On évapore à sec et chromatographie le résidu (25,5 g) sur silice (éluant =C-NH2 3488 cm 3380 cm-1 hexane-acetate d'éthyle 7-3). On obtient 19,8 g de produit recherché. F = 74 C. Spectre IR : : 1736 cm-1 CH de l'ester méthylique : 1439 cm-1 hétérocycle + aromatique 1597 cm-1 1520 cm-1 1499 cm-1 Exemple 7 : 2-(4-chlorophényl) alpha-(méthoxy méthylène) 4thiazole acétate de méthyle isomères (E) + (Z). Stade A : 2-(4-chlorophenyl) alpha-(hydroxy méthylène) 4-thiazole acétate de méthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 3 à partir de 5,35 g de produit obtenu au stade B de la préparation 5 en utilisant 25 cm3 de formiate de méthyle. On obtient 6 g de produit recherché. F = 144 C Spectre IR Absorption générale type NH-OH C=0 région ester conjugue : 1700 cm-1 -C=C- : 1617 cm-1 Système conjugué + aromatiques 1598 cm-1 1520 cm-1 1501 cm-1 Stade B : 2-(4-chlorophényl) alpha-(méthoxy méthylène) 4-thiazole acétate de méthyle isomères (E) + (Z). On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 8,4 g de produit préparé comme au stade A. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 73), 2,72 g du produit recherché, isomère Z. F = 109 C et 0,25 g d'isomère E. On a également préparé de l'isomère E en maintenant 24 heures au reflux 2,1 g du produit isomère Z dans 22 cm3 de méthanol en presence de 210 mg d'acide paratoluènesulfonique. Après évaporation à sec et chromatographie, on obtient 0,87 g d'isomère Z et 0,89 g d'isomère E. Analvse : C14H12ClNO3S Isomère Z Calculé : C% 54,28 H% 3,91 Cl% 11,44 N% 4,52 S% 10,35 Trouvé : 54,4 3,8 11,7 4,5 10,1 Isomère E Trouvé: 54,4 3,8 11,4 4,3 10,1 Exemple 8 : 2-(4-chlorophényl) alpha-3-[[2-méthoxy (éthoxy)] méthoxy] 4-thiazole acétate de méthyle isomères (E) + (Z). On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2,8 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 en utilisant 1,13 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3) 2,14 g de produit isomère Z et 0,31 g de produit isomère E. F Analyse : C17H18C1NO5S Isomère Z Calculé : C% 53,19 H% 4,72 C1% 9,24 N% 3,65 S% 8,35 Trouvé : 53,3 4,7 9,2 3,6 8,1 Isomère E Trouvé : 53,1 4,9 9,0 3,5 8,0 Préparation 6 : 4-(4-chlorophényl) 2-(4-cyclopropylphényl] 5thiazol acétate de méthyle. On agite 16 heures au reflux un mélange de 20 g d'acide 2-(4-cyclopropylphényl) 4-(4-chlorophényl) 5-thiazolyle actif que (obtenus selon BF.2 096 994), 200 cm3 de méthanol et 0,25 cm3 d'acide sulfurique concentré. On refroidit à 0 C, essore et obtient 16,36 g de produit recherché. F = 98 C. Spectre IR C=O région ester CH3 de COOCH3 1742 cm-1 1438 cm-1 Système conjugué + aromatiques 1612 cm 1600 cm-1 1570 cm-1 1522 cm-1 1488 cm-1 Exemple 9 : 4-(4-chloroDhényl) 2-(4-cyclopropylphényl) alpha (méthoxy méthylène 5-thiazole acétate de méthyle isomères E et Z. Stade A : 4-(4-chlorophényl) 2-(4-cyclopropylphényl) alphahydroxy méthylène 5-thiazole acétate de méthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 3 à partir de 9,6 g de produit obtenu à la préparation 6. On obtient 8,5 g de produit recherché. F = 174 C. Spectre IR Absorptions régions NH-OH tri associés C=O : : 1714 1 #C=O -C=C 1669 cm-1 Système conjugue aromatiques 1640 cm-1 1628 cm-1 1608 cm-1 1571 cm-1 1523 cm-1 1483 cm-1 Stade B : 4-(4-chlorophenyl) 2-(4-cyclopropylphényl) alpha (méthoxyméthylène 5-thiazole acétate de méthyle isomères E et Z. On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 4,11 g de produit obtenu au stade A. On obtient 0,94 g de produit attendu isomère Z, F = 114 C et 1,82 g de produit isomère E, F = 153 C. Analyse : C23H20ClNO3S Isomère Z Calculé : C% 64,85 H% 4,73 C1% 8,32 N% 3,29 S% 7,53 Trouve : 64,8 4,7 8,1 3,3 7,5 Isomère E Trouvé : 64,8 4,7 8,0 3,2 7,4 Exemple 10 : 4-(4-chlorophényl) 2-(4-cyclopropylphényl) alpha (( On opère comme à l'exemple 2 à partir de 4,11 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 9 en utilisant 1,2 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3), 0,73 g de produit attendu isomère Z et 4 g d'isomère E. F = 82 C. Analyse : C26H26ClNO5S Isomère Z Calcule : C% 62,45 H% 5,24 Cl% 7,09 N% 2,8 S% 6,41 Trouvé : 62,3 5,2 7,2 2,7 6,3 Isomère E Trouve : 62,3 5,2 7,1 2,7 6,3 Préparation 7 : [2-méthylthio 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate de méthyle. Stade A : (2-thioxo 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate de méthyle. On agite au reflux pendant 1 heure 18,9 g d'acide 2-mercapto 4-methyl 5-thiazole acétique (obtenu selon Yujiro Haro et coll, Pharm. Bull 2, 156 (1954)), 190 cm3 de méthanol et 0,2 cm3 d'acide sulfurique concentré. On distille à sec, triture le résidu à l'éther (100 cm3), essore et obtient 19,5 g de produit recherché. F = 138 C. Spectre IR C=O : 1742 cm-1 -C=C-X 1628 cm 1480cm-1 NH + associé : 3390 cm-1 Stade B : (2-méthylthio 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate de méthyle. On agite pendant 30 minutes une suspension de 19 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, 70 cm3 d'eau et 3,75 g de soude pastilles, et ajoute ensuite 9,5 cm3 de sulfate dimethylique. On agite 5 heures à 20/25 C, filtre, extrait avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, évapore à sec sous pression reduite et chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acetate d'éthyle 4-6). On obtient 13,4 g de produit recherché. Spectre IR Absence de NH ester méthylique : 1738 cm 1, 1437 cm-1 bande de système conjugué : 1555 cm-1 Exemple 11 : 2-(2-méthylthio 4-méthyl 5-thiazolyl) 3-méthoxy 2-propénoate de méthyle (isomères E et Z). Stade A : 2-(2-méthylthio 4-methyl 5-thiazolyl) 3-hydroxy 2propénoate de méthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 3 à partir de 13,4 g du produit obtenu au stade B de la préparation 7. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : hexaneacétate d'éthyle 7-3), 4,6 g du produit recherché. F = 107 C. Spectre IR : absorption region NH-OH : 3480 cm-1 complexe ester conjugué 1700cm-1 1674cm-1 Région C=C + hétérocycle 1643cm-1 1622cm-1 1610cm-1 1546 cm-1 Méthyl de l'ester : 1440 cm- Stade B : 2-(2-méthylthio 4-methyl 5-thiazolyl) 3-méthoxy 2propénoate de méthyle (isomères E et Z). On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 4 g du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient, après chromatographie sur silice (eluant : hexane-acétate d'éthyle 4-6), 0,5 g de produit recherché isomère Z et 0,51 g d'isomère E. Analyse : C10H13NO3S2 Isomère Z Calculé : C% 46,31 H% 5,05 N% 5,40 S% 27,72 Trouvé : 46,1 5,1 5,3 24,4 Isomère E Trouvé : 46,1 5,1 5,3 24,4 Exemple 12 : 2-(2-méthylthio 4-méthyl 5-thiazolyl) 3-(2-méthoxyéthoxy) méthoxy propénoate de méthyle (isomères Z et E). On opère comme à l'exemple 2 à partir de 4,94 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 11 et on obtient, après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle 4-6), 1,5 g de produit recherché isomère Z et 4,44 g d'isomère E. Analyse : C13H19NO5S2 Isomère Z Calculé : C% 46,83 H% 5,74 N% 4,20 S% 19,23 Trouve : 46,5 5,8 4,1 19,4 Isomère E Trouvé : 46,7 5,9 4,0 19,2 Préparation 4 : (2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yli carbaldéhyde. Stade A : Thiopropionamide. A un mélange de 7,31 g de propionamide dans 350 cm3 de tetrahydrofuranne, on ajoute à 20/25 C par portions 20,22 g de réactif de Lawesson, on agite à 20/25 C pendant 16 heures, évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyl 7-3), et obtient 8 g de produit attendu. F Spectre IR =C-NH2 3492 cm 3448cm-1 3380cm-1 NH2 1607 cm~l Stade B : 4-éthoxycarbonyl 2-éthylthiazole. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 33 g de produit obtenu comme au stade A ci-dessus. On obtient 55 g de produit recherché. F Spectre IR C=O : 1721 cm-1 Système conjugué 1603 cm 1503cm-1 1488cm-1 Stade C : 4-carbamoyl 2-ethylthiazole. Dans un appareil permettant de travailler sous pression, on mélange à -70 C 24 g du produit obtenu au stade B, 750 cm3 de méthanol et 84 cm3 d'ammoniac liquéfie. On laisse la temperature revenir à 20/25 C. on agite pendant 16 heures puis évapore le solvant. On chromatographie sur silice (éluant hexane-acetate d'éthyle 1-1). On recueille 17 g du produit recherche. F = 122 C. Spectre IR =C-NH2 3519cm-1 3401 cm 3471cm-1 C=O 1682cm-1 Système conjugué et NH2 1573 cm 1515cm-1 1493cm-1 Stade D : 2-éthyl 4-thiocarbamoylthiazole. On agite pendant 1 heure au reflux 2 g du produit obtenu au stade C ci-dessus, 100 cm3 de toluène et 2,59 g de réactif de Lawesson. On évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3). On recueille 2,2 g de produit attendu. F = 140 C. Spectre IR : #C-NH2 3484cm-1 3350cm-1 NH2 déf. 1584 cm-1 Système conjugué 1506 cm-1 1490 cm~l Stade E : 4-éthoxycarbonyl 2'-éthyl 2,4'-bithiazole. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade D ci-dessus. On recueille, après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acetate d'éthyle 7-3), 2,52 g du produit recherché. F Spectre IR (CHCl3 sur PE 580) : 1722cm-1 C=C -1 C=N 1543 cm Stade F : [2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] méthanol. On opère comme au stade C de la préparation 1 à partir de 2,5 g du produit obtenu au stade E ci-dessus. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1-1), 2 g de produit recherché. F = 90 C. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580) -OH : 3609 cm-1 Système conjugué 1538 cm 1497cm-1 Stade G : [2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] carbaldehyde. On opère comme au stade D de la préparation 1 à partir de 1,25 g du produit obtenu au stade F ci-dessus. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1-1), 0,94 g de produit recherché. F = 98 C. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580) Peu ou pas d'OH C=O aldéhyde 1700 cm-1 C-H 2760cm-1 hétéroaromatique 1542 cm- Préparation 8 : [N-[3-[2'éthyl (2,4'-bithiazol)-4-yl] 1-oxo 2-(E)-propényl] méthylamino] acétate de méthyle. Stade A : Acide (E) (2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] propénoï que. On opère comme au stade E de la préparation 1 à partir de 4 g de produit obtenu au stade G de la préparation 4. On obtient 4,4 g de produit recherché. F = 208 C. Stade B : [3-[2'-éthyl (2,4'-bithiazol)-4-yl] l-oxo 2-(E)propenyl] methylamino] acétate de méthyle. A un mélange de 1,71 g de méthylaminoacétate de méthyle, 4,4 g d'acide préparé au stade A, 0,4 g de dimethylaminopyridine et 40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 20/25 C, 3,82 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 16 heures, essore l'insoluble, evapore à sec et chromatographie sur silice (eluant : hexaneacétate d'éthyle 1-1). On obtient 3,1 g de produit recherché. F = 189 C. Spectre IR : CHCl3 C=O : 1751 cm-1 1653cm-1 C#C : hétérocycle 1491cm-1 -CH=CH-trans : 974 cm Exemple 13 : 2-rN-r3-(2'-éthyl (2,4'-hithiazol) 4-yli l-oxo 2 (E)-propényl] méthylamino] 3-(Z)-méthoxy propénoate de méthyle. A un mélange de 0,82 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et 60 cm3 de diméthylformamide, on ajoute une solution de 3 g du produit obtenu au stade B de la préparation 8 avec 10,5 cm3 de formiate de méthyle dans 50 cm3 de diméthylformamide. On agite à 20/25 C jusqu'au démarrage de la réaction (dégagement gazeux abondant après 5 heures), on agite encore 1 heure ensuite et ajoute 5 cm3 de formiate de méthyle. On agite pendant 16 heures et ajoute 16 cm3 d'iodure de méthyle. On agite pendant 2 heures à 20/25 C puis verse sur une solution d'acide chlorhydrique 2N et glace. On extrait avec de l'éther isopropylique et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 2-8). On recueille 1,5 g de produit recherché. Analyse : C17H19N3 04S2 Calculé : Ci 51,89 H% 4,87 N% 10,68 S% 16,30 Trouvé : 51,6 4,8 10,5 16,1 Préparation 9 : Acide r2'-éthyl {2,4'-bithiazol) 4-yll 2- 2-(E)fluoropropénoique. Stade A : (2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl) 2-fluoro (E) propénoate de méthyle. A une solution de 5,56 g de bromure de lithium dans 55 cm3 de tétrahydrofuranne refroidi à -30 C, on ajoute 4,5 cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -60 C et ajoute, sans dépasser -55 C, 4 g du produit obtenu au stade G de la préparation 4 et 5,18 g de diéthylphosphonofluoroéthanoate de méthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure à -60 C puis verse sur une solution d'acide chlorhydrique 2N. On essore et dissout le produit obtenu dans le chloroforme, sèche, filtre et distille à sec. On obtient 5,1 g de produit recherché. F = 140 C. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580) C=O : 1731 cm-1 CO OCH3 avec CH3 : 1438 cm-1 C#C 1668cm-1 C#N 1652cm-1 Stade B : Acide (2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] 2-(E)-fluoropropénoïque. On agite pendant 16 heures à 20/25 C 5,1 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, 100 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'une solution de soude N. On lave avec du chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse puis extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 4,8 g de produit recherché. F = 153 C. Spectre IR OH région 3000 à 2000 cm-1 C=O complexe : 1730 cm-1 C#C 1642cm-1 C#N 1635cm-1 hétéroaromatique Exemple 14 : 2-[N-[3-[2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-ylJ 1-oxo 2 (Z)-fluoro propényl] méthylaminol 3-méthoxy (Z) nronénoate de hétéroaromatique 1540 cm 1500cm-1 méthyle. Stade A : 2-(N-(3-(2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] 2-(Z)-fluoro l-oxo propényl] méthylamino) 3,3-dimethoxy propanoate de méthyle. On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes, 4,7 g du produit obtenu au stade B de la préparation 9 et 50 cm3 de chlorure de thionyle. On ramène à 20/25 C et évapore le chlorure de thionyle en excès. On reprend par 50 cm3 de chloroforme et ajoute cette solution sous agitation à 20/25 C dans le mélange de 7,09 g de méthylaminodimethoxy propanoate de méthyle (EP 0 178 808) et 100 cm3 de chloroforme. On agite 30 minutes, evapore à sec et chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 3,2 g du produit recherche. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580) C=O complexe : 1740 cm-1 1439cm-1 C=O + C=C 1660 cm-1 1649cm-1 Système conjugué 1538 cm-1 1498 cm'l CH3 : 2840 cm-1 Stade B : 2-[N-[3-[2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] l-oxo 2 (Z)-fluoropropenyl] methylamino] 3-méthoxy (E) propénoate de méthyle. On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes en elimi- nant le méthanol formé un mélange de 3,2 g du produit obtenu au stade A ci-dessus et 50 cm3 de toluène avec 30 mg d'acide paratoluènesulfonique. On verse sur de l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 1,76 g de produit recherche. F = 99 C. Analyse : C17H18N3O4S2F Calculé : C% 49,62 H% 4,41 N% 10,21 S% 15,58 F% 4,62 Trouve : 49,8 4,4 9,9 15,4 4,5 Préparation 10 : Acide 3-(4-thiazolyl) 2-fluoro 2-(E)-propé- noipue. Stade A : 2-fluoro 3-(4-thiazolyl) 2-(E)-propénoate de methyle. On opère comme au stade A de la préparation 9 à partir de 6 g du produit obtenu au stade D de la préparation 3 en utilisant 15,3 g de diéthylphosphono fluoro éthanoate de méthyle. On obtient, après chromatographie sur silice (eluant : hexaneacétate d'éthyle 9-1), 6,4 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR : : 1734 cm-1 1438cm-1 Système conjugué 1656 cm-1 CH3 du COOCH3 : 1440 cm-1 Stade B : Acide 3-(4-thiazolyl) 2-fluoro 2-(E)-propénoïque. On opère comme au stade B de la préparation 9 à partir de 6,4 g du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient 5,2 g de produit recherché. Spectre IR (Nujol sur Nicolet) Absorption générale OH/NH C=O complexe : 1712 cm -C=C- : 1641 cm-1 Système conjugué 1575 cm 1551cm-1 Exemple 15 : (Z.Z) 2-[(2-fluoro l-oxo 3-(4-thiazolyl) 2-propé- nyl) N-méthylamino] 3-méthoxy 2-propénoate de méthyle. Stade A : 2-[N-[3-(4-thiazolyl] l-oxo 2-(Z)-fluoropropényl] méthylamino] 3,3-diméthoxy propanoate de méthyle. A - Préparation du chlorure d d'acide. On agite au reflux pendant 2 heures 30 minutes 5,2 g du produit obtenu au stade B de la préparation 10 et 20 cm3 de chlorure de thionyle. On évapore à sec, entraîne avec de l'hexane et obtient 6,6 g de chlorure d'acide. B - Condensation. On agite à température ambiante 15 g de chlorhydrate de méthylamino diméthoxy propanoate de méthyle, 150 cm3 de chloroforme et 13,1 g de bicarbonate de sodium. A la fin du déga gement gazeux, on ajoute du sulfate de sodium et filtre. A la solution obtenue, on ajoute 13,1 g de bicarbonate de sodium puis, en 30 minutes, une solution de 6,6 g de chlorure d'acide obtenu en A dans 100 cm3 de chloroforme. On agite 16 heures à température ambiante puis coule sur de l'acide chlorhydrique 2N. On décante et réextrait avec 5 fois 300 cm3 de chloroforme, sèche, filtre et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acetate d'éthyle 4-6) et obtient 5,9 g de produit recherché. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580) C=O type -C-OCH3 non conjugué : 1739 cm amide tertiaire + -C=C- : 1639 cm-1 CH3 : 1439 cm-1 Stade B : (Z,Z) 2-[(2-fluoro l-oxo 3-(4-thiazolyl) 2-propényl) N-méthyl amino] 3-méthoxy 2-propenoate de méthyle. On agite pendant 5 heures 30 minutes à 1300C, en distillant le méthanol formé, un melange de 5,9 g du produit obtenu au stade A ci-dessus avec 60 cm3 de toluène et 60 mg d'acide paratoluènesulfonique. Après 1 heure, on ajoute 200 mg d'acide paratoluènesulfonique. Après 16 heures de repos, on ajoute 500 mg d'acide paratoluènesulfonique et on agite 1 heure 30 minutes au reflux en distillant le méthanol formé. On refroidit, lave à l'eau et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène acétate d'éthyle 1-1) et obtient 1,55 g du produit attendu que l'on dissout dans le chlorure de méthylène, filtre et amène à sec sous pression réduite. On recueille 1,1 g de produit recherché. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580) C=0 région ester conjugué : 1717 cm CH3 du COOCH3 1439 cm-1 -C=C- + amide tertiaire 1672cm-1 1653cm-1 1630cm-1 Analvse : C12H13FN204S Calculé : C% 47,99 H% 4,36 F% 6,33 N% 9,33 S% 10,68 Trouvé : 47,7 4,3 6,0 9,1 10,4 Exemple 16 : (E.E) alpha-(méthoxy méthylène) 2-(2- A une suspension de 0,59 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile) et 20 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,87 g d'alpha [2-(1,3-diméthoxy l-oxo 2-propényl) phényl] méthyl phosphonate de diméthyle (brevet allemand 3 620 860) en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure puis refroidit à +10 C et ajoute 1,39 g de produit obtenu au stade D de la préparation 3 en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 16 heures à 20/25 C. On coule dans 100 cm3 d'eau et extrait avec 3 fois 100 cm3 d'éther. On évapore à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acetate d'éthyle 4-6) et obtient 1,12 g de produit recherché. F = 106 C. Analvse : C16H15NO3S Calculé : C% 63,76 H% 5,01 Nt 4,65 S% 10,64 Trouve : 63,6 5,0 4,8 10,6 Exemple 17 : 2-(E)-[[[2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] éthényl] 2-phényl] 3-méthoxy 2-(E)-propénoate de méthyle. On opère comme à l'exemple 16 à partir de 2,24 g du produit obtenu au stade G de la préparation 4 en utilisant 3,14 g d'alpha [2-(1,3-diméthoxy l-oxo 2-propényl) phényle méthyl phosphonate de diméthyle (brevet allemand 3 620 860). On obtient, après chromatographie sur silice (éluant : hexaneacétate d'ethyle 7-3), 1,8 g de produit recherché. F = 141 C. Analvse : C21H20N203S2 Calcule : C% 61,14 H% 4,89 N% 6,79 S% 15,54 Trouvé : 61,0 4,8 6,7 15,2 En opérant selon les modes opératoires indiqués précédemment à partir des produits appropriés, on a préparé les produits des exemples suivants EXEMPLE 18 : 2 (alpha)-(méthoxyméthylène) 2'-éthyl (2,4'bithiazol) 4-acétate de méthyle. EXEMPLE 19 : (Z,E) 3-méthoxy 2-(méthyl [2-fluoro 1-oxo 3-r2 [trifluorométhyl) 4-thiazolyl] 2-propényl] amino] 2-propènoate de méthyle. EXEMPLE 20 : alpha-(méthoxyméthylène) 2-[(2-phényl 4-thiazolyl) méthoxyj benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 21 : alpha (E)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-(2-pentyl) 4-thiazolylj éthényli benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 22 : alpha (Z)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-(2-pentyl) 4-thiazolylj éthényl] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 23 : (E) alpha-(méthoxyméthylène) 2-[2-pentyl) 4thiazolyl] méthoxyj benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 24 : (Z) alpha-(méthoxyméthylène) 2-[(2-pentyl) 4 thiazolyl méthoxy] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 25 : alpha (E) (méthoxyméthylène) 2-[(2-(2-méthylpropen-1-yl) 4-thiazolyl] méthoxy] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 26 : (Z) alpha-(méthoxyméthylène) 2-[(4-thiazolyl 2méthyléthyl) méthoxyj benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 27 : (E) alpha-(méthoxyméthylène) 2-[(4-thiazolyl 2 méthyléthyl) méthoxy] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 28 : (E) 2-[[2'-éthyl (2,4'-bithiazol)-4-yl] méthoxy] alpha-(méthoxyméthylèn) benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 29 : alpha (E)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-pentyl) 4-thiazolyli éthényl] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 30 : (E)-alpha-(méthoxyméthylène) 2-[(4-thiazolyl 2 méthyléthyli éthoxyl benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 31 : E,E alpha-(méthoxyméthylène) 2-[2-(2-méthyléthyl 4-thiazolyl) éthényl] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 32 : E.Z alpha-(méthoxyméthylène) 2-[-(2-méthyléthyl 4-thiazolyl) éthényl] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 33 : alpha (Z)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-(2-pentyl) 4-thiazolyli éthényli benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 34 : alpha (E)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[(2-méthyl 4thiazolyl) éthénylj benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 35 : alpha (Z)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[(2-méthyl 4thiazolyl) éthenyl] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 36 : alpha (E)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-(2-méthyl 1-propényl) 4-thiazolyli éthénylj benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 37 : alpha (Z)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-(2-méthyl 1-propényl) 4-thiazolyl] éthényl] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 38 : alpha-(méthoxyméthylène) 2-[(2-méthyl 4-thiazolyl) méthoxy] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 39 : alpha-(méthoxyméthylène) 2-[(2-chloro 4-thiazolyl) méthoxyj benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 40 : alpha-(méthoxyméthylène) 2-r EXEMPLE 41 : alpha-(méthoxyméthylène) 2-r EXEMPLE 42 : alpha (E)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-(2-méthylthio 4-thiazolyl) éthényl] benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 43 : alpha (E)-{méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-(2-chloro 4-thiazolyl) éthényli benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 44 : (E) alnha- EXEMPLE 45 : E,E alpha-(methoxyméthylène) 2-[2-(2-méthyl 4oxazolvl) éthényli benzène acétate de méthyle. EXEMPLE 46 : alpha (E)-(méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-(2-méthoxy 4-thiazolyl) éthénylj benzène acétate de méthyle. Les produits utilisés au départ des exemples 19 à 46 ont été préparés comme indiqué dans les preparations décrites ciaprès selon un mode opératoire analogue. PREPARATION 11 : 2-[(2-phényl 4-thiazolyl) méthoxy] benzène acétate de méthyle. STADE A : (2-phényl 4-thiazolyl) carboxylate d'éthyle. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 100 g de thiobenzamide. Après chromatographie sur silice (éluant : n-hexane-acétate d'éthyle 8-2), on obtient 150 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3) C=O : 1724 cm-1 aromatique : 1438 cm-1 STADE B : (2-phényl 4-thiazolyl) méthanol. On opère comme au stade C de la préparation 1 à partir de 150 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 64 g d'hydrure de bore et de sodium. On obtient 122 g du produit attendu. F = 69,7 C. SPECTRE IR (CHCl3) -OH : 3610 cm-1 aromatique 1524cm-1 hétérocycle 1503cm-1 STADE C : 2-((2-phényl 4-thiazolyl) méthoxy] benzène acétate de méthyle. a) A un mélange de 4,78 g du produit obtenu au stade B ci dessus, 50 cm de tétrahydrofuranne et 1,9 cm de chlorure de méthanesulfonyle, on ajoute à 00C une solution de 3,5 cm3 de triéthylamine dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure à 0 C, filtre et concentre à sec et obtient 6,8 g de mésylate intermédiaire. b) A un solution de 2-hydroxyphénylacétate de méthyle dans 40 cm de tétrahydrofurrane, on ajoute lentement à 0 C 1,2 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On laisse la température remonter à 20 C et ajoute une solution de 6,8 g de mésylate obtenue précédemment dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 2 heures 30 minutes à 20/25 C, verse le mélange réactionnel sur une solution d'acide chlorhydrique N et de glace, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu obtenu (13 g) sur silice (éluant : n-hexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 3,5 g du produit recherché. F = 65,5 C SPECTRE IR (CHCl3) =0 : 1733 cm-1 aromatique + système conjugue 1606, 1593, 1526 et 1498 cm-1 PREPARATION 12 : 2-[[2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] méthoxy] benzène acétate de méthyle. On opère comme au stade C de la préparation 11 à partir de 4,2 g du produit obtenu au stade F de la préparation 4 en utilisant 1,44 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle et 3,4 g de 2-hydroxyphényl acétate de méthyle. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 99-1), on obtient 3,1 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3) C=O : 1734 cm1 aromatique + système conjugué 1604, 1588 et 1491 cm-1 PREPARATION 13 : 2-r2-r2- STADE A : n-pentyl thioamide. On opère comme au stade A de la préparation 1 à partir de 23 g d'amylacétamide en utilisant 10,7 g de pentasulfure de phosphore. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 9-1), on obtient 18,3 g du produit recherché. F = 52,9 C. SPECTRE IR (CHCl3i =C-NH2 : 3486, 3380 cm- NH2 déf. : 1604 cm- STADE B : 2-n-pentyl 4-thiazolyl carboxylate d'éthyle. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 36 g de produit obtenu comme au stade précédent en utilisant 60 g de bromopyruvate d'éthyle. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3), on obtient 49 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3i C=O : 1722 cm-1 hétérocycle : 1608, 1504 cm STADE C : 2-n-pentyl 4-thiazolyl méthanol. On opère comme au stade C de la préparation 1 à partir de 49 g du produit obtenu au stade B ci-dessus en utilisant 20 g d'hydrure de bore et de sodium. On obtient 40 g de produit attendu. SPECTRE IR (CHC13t : -OH : 3608 cm-1 hétéroatome : 1530 cm-1 STADE D : 2-pentyl 4-formyl thiazole. On opère comme au stade D de l'exemple 1 à partir de 30 g du produit obtenu au stade C ci-dessus en utilisant 130 g de bioxyde de manganèse. On obtient 25 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHC131 : -OH : 1698 cm hétérocycle : 1488 cm-1 STADE E : 2-[2-(E) [2-[2-pentyl] 4-thiazolyl] éthényl] benzène carbonitrile. On opère comme à l'exemple 16 à partir de 9,2 g du produit obtenu au stade D ci-dessus en utilisant 13 g de 2-diéthylphosphonate benzène carbonitrile (obtenu selon EP 0 203 606). Après chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 7-3), on obtient 8,43 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3) C=N : 2225 cm-1 C=C : 1634 cm-1 aromatique + hétérocycle 1596, 1566, 1504 cm-1 C=CH : 964 cm-1 STADE F : 2-(2-(E) (2-(2-pentyl] 4-thiazolyl] éthényl] benzaldéhyde. A un mélange de 8 g du produit obtenu au stade E cidessus et 100 cm3 de toluène, on ajoute à -50 0C 40 cm3 d'une solution 1,2M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. On agite 2 heures à -50/-55 C, verse le mélange réactionnel dans une solution de 300 cm3 d'eau et 100 cm3 de tartrate double de potassium et sodium. On extrait à l'éther, sèche, amène à sec sous pression réduite et obtient 9 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : hexaneacétate d'éthyle 8-2). On obtient 73 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3) C=O : 1698 cm-1 C=C + aromatique + hétérocycle 1630, 1596, 1566, 1504 cm-1 STADE G : 2-pentyl 4-(2-[2-(2-(méthyîthio) 2-(méthylsulfinyl) éthényl] phényl] éthényl] thiazole. A une solution de 7 g du produit obtenu au stade F cidessus, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 3,2 cm3 de sulfure de méthyl méthyl sulfinyl méthyle, on ajoute 4,9 cm3 d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium en solution à 35% dans le méthanol. On chauffe 3 heures au reflux, verse dans l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie les 10 g de résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 6-4) et obtient 6,85 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3i C=C : 1634 cm-1 aromatique + hétérocycle 1599, 1558, 1504 cm-1 S -- > O : 1055 cm-1 STADE H : 2-(2-(2-(2-pentyl) 4-thiazolyl] éthényl] benzène acétate de méthyle. A une solution de 6,8 g du produit obtenu au stade G cidessus dans 40 cm3 de méthanol à 0 /+5 C, on ajoute lentement une solution de méthanol chlorhydrique préparée par ajout de 27 cm3 de chlorure d'acétyle dans 110 cm3 de méthanol à 0 C. On agite 4 heures à O"/+5 C, verse dans l'eau puis neutralise par addition de bicarbonate de sodium. On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et amène à sec sous pression réduite. On obtient 5,1 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3) C=0 : 1733 cm-1 C=C + aromatique hétérocycle 1634 (f), 1600, 1574, 1504 cm'l (f) PREPARATION 14 : 2-(2 (E) [2-(2-méthyléthyl) 4-thiazolvlJ éthémyli benzène acétate de méthyle. STADE A : thioisobutyramide. On opère comme au stade A de la préparation 1 à partir de 95,8 g d'isobutyramide en utilisant 58,2 g de pentasulfure de phosphore. Après chromatographie sur silice (éluant : hexaneacétate de méthyle 7-3), on obtient 61,6 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3) =C-NH2 : 3490, 3377 cm-1 NH2 : 1604 cm-1 STADE B : (2-méthyléthyl 4-thiazolyl) carboxylate d'éthyle. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 61 g du produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 74 cm3 de bromopyruvate d'éthyle. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3), on obtient 87,6 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3) 1723 : 1723 cm-1 hétérocycle : 1604, 1504 cm 1 STADE C : (2-méthyléthyl 4-thiazolyl) méthanol. On opère comme au stade C de la préparation 1 à partir de 87,6 g du produit obtenu au stade B ci-dessus et en utilisant 44 g d'hydrure de bore et de sodium. On obtient 61,4 g du produit attendu. SPECTRE IR (CHC13i : -OH : 3612 cm 1 système conjugué : 1530 cm-l STADE D : (2-méthyléthyl 4-thiazolyl) méthanal. On opère comme au stade D de la préparation 1 à partir de 47 g du produit obtenu au stade C ci-dessus et en utilisant 130 g de bioxyde de manganèse. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 4-6), on obtient 33,5 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3) absence d'OH : : 1698 cm-1 du type aldéhyde STADE E : 2-(2-(E) [2-(2-méthyléthyl] 4-thiazolyl] éthényl] benzène carbonitrile. On opère comme au stade E de la préparation 13 à partir de 16,7 g du produit obtenu au stade précédent en utilisant 28 g de 2-diéthylphosphonate benzène carbonitrile (obtenu selon EP 0 203 606). Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-hexane 9-1), on obtient 20,2 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHC131 : C=N : 2225 cm-1 C=C : 1636 cm'l aromatique + hétérocycle 1596, 1566, 1504 cm'l STADE F : 2-[2-(E) [2-(2-méthyléthyl] 4-thiazolyl] éthényl] benzaldéhyde. On opère comme au stade F de la préparation 13 à partir de 20 g du produit obtenu au stade E ci-dessus en utilisant 98 cm3 d'hydrure de diisobutylaluminium. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-hexane 9-1), on 1738, 1439cm-1 C=C + aromatique : 1634, 1599, 1505 cm-1 PREPARATION 15 : 2-[(2-méthyl 4-thiazolyl) méthoxyl benzène acétate de méthyle. STADE A : (2-méthyl 4-thiazolyl) carboxylate de méthyle. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 100 g de thioacétamide en utilisant 167,5 cm3 de bromopyruvate d'éthyle, on obtient 140 g du produit recherché. 8TADE B : (2-méthyl 4-thiazolyl) méthanol. On opère comme au stade C de la préparation 1 à partir de obtient 17,7 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3i C=O : 1688 cm-1 C=C : 1631 cm-1 aromatique + 1596, 1568, 1503 cm-1 hétérocycle STADE G : 2-méthyléthyl 4-(2 (E) (2-(2 (E ou Z) (méthylthio) 2-(méthylsulfinyl) éthényl] phényl] éthényl] thiazole. On opère comme au stade G de la préparation 13 à partir de 12,86 g du produit obtenu au stade F ci-dessus et en utilisant 6,5 cm3 de méthyl méthyl sulfinyl méthyle sulfure. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-hexane 6-4), on obtient 13 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHC13i : S O - 1055 cm-1 C=C + : 1632, 1595, 1502 cm-1 aromatique C=O : 1730 cm-1 STADE H : 2-[2 (E) [2-(2-méthyléthyl) 4-thiazolyl] éthényl] benzène acétate de méthyle. On opère comme au stade H de la préparation 13 à partir de 12,92 g du produit obtenu au stade G ci-dessus. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3), on obtient 8 g du produit recherché. SPECTRE IR (CHCl3) 70 g du produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 38,7 g d'hydrure de bore et de sodium et obtient 31 g du produit recherché. STADE C : 2-((2-méthyl 4-thiazolyl) méthoxy] benzène acétate de méthyle. On opère comme au stade C de la préparation 11 à partir de 6 g du produit obtenu au stade B ci-dessus et en utilisant 3,6 g de chlorure de méthanesulfonyle. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3), on obtient 3 g de produit recherché. F = 80-C. SPECTRE IR (CHCl3) =0 : 1734 cm-1 aromatique + thiazole 1606, 1592, 1540, 1496 cm-1 EXEMPLE 47 : (E;E) alpha-(méthoxyméthylène) 2-[2-(4-thiazolyl) éthényl] benzène acétate de méthyle Mode opératoire 1 A un mélange de 10,8 g de bromure de lithium dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à -20 C, 7 ml de diisopropylamine et agite 10 minutes à -10.C. On verse à 0 C, dans un mélange renfermant 27,5 g de produit de la préparation 16, 500 cm3 de tétrahydrofuranne et 5 g de 4-thiazolyl méthanal. On maintient le mélange réactionnel sous agitation 2 heures à 0 C puis 48 heures à 20-25 C. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, agite, extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques et amène à sec. On obtient 15 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice. On obtient alors 7,5 g d'isomère E,E (F : 117 C) et 2,8 g d'isomère Z,E. Constantes RMN 6H1 8H2 JH1H2 8H3 E,E 7,10 7,42 16 7,64 Z,E 6,62 6,75 12 7,49 Mode opératoire 2 On introduit entre -5 et -10C, 0,48 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile) dans une solution contenant 5,5 g de bromure de phosphonium (préparation 16) et 1,1 g de 4-thiazolyl méthanal dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3 de diméthylformamide. On maintient le milieu réactionnel 30 minutes à 0 C. On verse dans l'eau, agite, extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques et amène à sec. On obtient 5 g d'une huile brute que l'on chromatographie sur silice comme précédemment, on obtient 1;25 g d'isomère E,E recristallisé dans l'éther isopropylique. F = 117 C, 0,8 g d'isomère Z,E. Isomérisation de l'isomère Z.E en E.E A une solution contenant 0,8 g d'isomère Z,E (préparé précédemment) dans 10 ml de toluène, on ajoute à 20 C, un cristal d'iode. On chauffe 18 heures au reflux puis évapore à sec, on obtient alors une huile brune qui est cristallisée dans l'éther isopropylique. On récupère 0,53 g de cristaux (F : 119 C) correspondant à l'isomère E,E. EXEMPLE 48 : 2-(E) [[[2'-ethyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] éthényl] 2-phényl] 3-méthoxy 2- 2-(E) propénoate de méthyle A une solution renfermant 6,6 g du produit de la préparation 16, 2,25 g de (2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] carbaldéhyde (obtenu comme à la préparation 4) dans 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de diméthylformamide, ajoute entre -5 et -10 C : 0,6 g de hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile). On maintient 1 heure à 0 puis verse dans l'eau. Après extraction à l'éther isopropylique, séchage et concentration, on récupère 4,2 g de cristaux (F = 123 C) que l'on chromatographie sur silice. On obtient 1,98 g d'isomère E,E (F = 148 C) 0,7 g d'isomère Z,E. EXEMPLE 49 : alpha (E) (méthoxyméthylène) 2-(E)-[[2-(2-pentyl) 4-thiazolyl] ethényl] benzène acétate de méthyle Mode opératoire 1 A un mélange de 6,5 g de bromure de lithium dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à -20 C, 4,2 cm3 de diisopropylamine et maintient en milieu réactionnel 10 minutes, à -20 C. On verse la solution obtenue, dans un mélange à 0 C, renfermant 16,5 g de produit de la préparation 16, 300 cm3 de tétrahydrofuranne et 5 g de 2-n-pentyl-4-thiazolyl-méthanal, obtenu comme décrit à la préparation 13. On agite 2 heures à 0 C, puis 48 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, agite, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche les phases organiques et amène à sec. On obtient 20 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice. On obtient alors 5,03 g d'isomère E,E 1,96 g d'isomère Z,E. Constantes RMN 8H1 8H2 JH1H2 8H3 E,E 16 7,63 Z,E 6,54 6,65 12 7,49 Mode opératoire 2 On ajoute entre -5 et -10 C, 0,48 g de hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile) à une solution contenant 5,7 g de bromure de phosphonium (préparation 16) 1,8 g de 2-n-pentyl-4thiazolyl-méthanal dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3 de diméthylformamide. On maintient 1 h à 0 C. On opère comme précédemment et obtient 1,65 g d'isomère E,E 1,32 g d'isomère Z,E. Méthode opératoire 3 : Isomérisation A une solution renfermant 1,9 g d'isomère Z,E (obtenu comme ci-dessus), on ajoute un cristal d'iode dans 20 cm3 de toluène. On chauffe aux reflux 20 heures, refroidit et amène à sec. Après chromatographie sur silice, on obtient 1,8 g d'isomère E,E attendu. Préparation 16 : bromure de [[2-[1-(méthoxycarbonyl) 2-méthoxy éthényl] phényl] méthyl] triphényl phosphoniun STADE A : alpha 2-méthyl phényl acétate de méthyle On porte au reflux pendant une heure un mélange renfermant 136 g d'acide alpha 2-méthyl phényl acétique, 1 400 cm3 de méthanol et 1,4 cm3 d'acide sulfurique concentré. On amène à sec sous pression réduite, reprend avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche la phase organique. On amène à sec sous pression réduite. On obtient 144 g de produit recherché. STADE B : 2-(2-méthyl phényl) 3-hydroxy 2-propénoate de méthyle On introduit 2,9 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On introduit à 20-25"C, 5 g du produit préparé au stade précédent en solution dans un mélange de 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 37 cm3 de formiate de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à 20-25"C et le verse dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche la phase organique et amène à sec. On obtient 8,2 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexaneacétate d'éthyle (7-3). On amène à sec et obtient 5,23 g de produit recherché. STADE C : Z-2-(2-méthyl phényl) 3-méthoxy 2-propènoate de méthyle et isomère E correspondant. On introduit à 20-25"C dans une solution renfermant 700 cm3 de tétrahydrofuranne et 11 g d'hydrure de sodium, (à 50 % dans l'huile), une solution renfermant 44 g de produit préparé au stade précédent dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure et ajoute 150 cm3 d'iodure de méthyle. On agite pendant 5 heures et verse dans l'eau. On extrait au chlorure de méthylène, sèche et amène à sec. On obtient 47,2 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle (7-3). On obtient a) une fraction de rf = 0,3 que l'on amène à sec sous pression réduite. On obtient 1,9 g de produit recherché isomère E. RMN CDC13, TMS H du méthyle du méthylphényle 2,18 ppm H du phényle 7,07 à 7,22 ppm H éthylénique 7,55 ppm H des OCH3 3,68 et 3,79 ppm b) une fraction de rf = 0,25 que l'on amène à sec sous pression réduite. On obtient 36 g de produit recherché isomère Z. RMN CDCl3, TMS H du méthyle du méthylphényle 2,22 ppm H du phényle 7,10 à 7,23 ppm H éthylénique 6,53 ppm H des OCH3 3,70 et 3,91 ppm STADE D : E-2-(2-bromo méthylphényl) 3-méthoxy 2-propènoate de méthyle. On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 36 g de produit préparé au stade précédent (delta Z), 500 cm3 de tétrachlorure de carbone, 32,6 g de N-bromosuccinimide et 20 mg d'azodiisobutyronitrile. On refroidit à 20 C, on essore et amène à sec sous pression réduite. On obtient 59 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (7-3). On obtient ainsi 48,5 g de produit (delta E) recherché. RMN CDC13, TMS H de CH2Bz 4,40 ppm H du phényle 7,1 à 7,5 ppm H éthylénique 7,63 H de OCH3 3,69 et 3,80. STADE E : Bromure de [[2-[1-(méthoxycarbonyl) 2-méthoxy ethényl] phényl] méthyl] triphényl phosphonium. On porte au reflux pendant 2 h 30 un mélange de 64 g de produit préparé au stade précédent, 650 cm3 de toluène et 59 g de triphénylphosphine. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante. On essore, lave au toluène et à l'éther isopropylique. On sèche. On obtient 88 g de produit recherché. Spectre IR 1700cm-1 C=C 1628 cm'l Aromatique 1600, 1588, 1492, 1482 cm-1 RNN - 250 MHz, CDCl3, TMS H des CH3 3,44 et 3,90 ppm H du -CH2-P 4,85 ppm H des phényls 6,85 à 7,8 ppm H éthylénique 7,49 ppm Préparation 17 : (2-méthyl éthyl 4-thiazolyl) méthanal STADE A : thioisobutyramide A une solution de 95,8 g d'isobutyramide dans 1 litre de dioxane, on ajoute 58,2 g de pentasulfure de phosphore. On agite pendant 16 heures à 20-25 C. On amène à sec sous vide et chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (7-3). On obtient ainsi 61,6 g du produit recherché. Spectre IR (CHCl3 > =C-NH2 3490-3377 cm NH2 1604cm-1 STADE B : (2-méthyl éthyl 4-thiazolyl) carboxylate d'éthyle A une solution de 61 g de thioisobutyramide obtenu au stade A, dans 1,2 1 d'éthanol, on ajoute 74 cm3 de bromopyruvate d'éthyle. On agite pendant 1 h 30 à 20-25 C. On verse dans l'eau, amène à pH 8, par addition de bicarbonate de sodium. On distille l'éthanol sous pression réduite, on extrait à l'acétate d'éthyle et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit brut obtenu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (7-3)). On obtient 87,6 g de produit recherché. Spectre IR (CHCl3) zozo 1723 cm'l Hétérocycle 1604, 1504 cm-1 STADE C : (2-méthyl éthyl 4-thiazolyl) méthanol A un mélange de 87,6 g de produit obtenu au stade précédent, 1 1 de tétrahydrofuranne et 44 g de borohydrure de sodium, on ajoute au reflux en 1 heure 350 cm3 de méthanol. On refroidit vers 20 C et acidifie à pH 6-7, avec 350 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On filtre et amène à sec. On obtient un produit que l'on reprend à l'éther. On agite, sèche, essore et amène sous vide. On obtient 61,4 g de produit recherché. Spectre IR OH 3612cm-1 Système conjugué 1530 cm'l STADE D : (2-méthyl éthyl 4-thiazolyl) méthanal On agite pendant 3 heures au reflux un mélange renfermant 47 g de produit préparé au stade precedent, 700 cm3 de toluène et 130 g de bioxyde de manganèse. On refroidit vers 50 C, essore, rince avec du toluène et amène à sec, sous pression réduite. On obtient 40 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (4-6) et recueille la fraction de rf = 0,45. On amène à sec sous pression réduite. On obtient 33,5 g de produit recherché. Spectre IR 3c=o 1698 cm 1 du type aldéhyde. Préparation 18 : 2-(2,4-dichlorophenyl) thiazole carboxaldéhyde STADE A : 2,4-dichlorophenyl thioamide En opérant comme au stade A de la préparation 1, à partir de 2,4-dichlorobenzamide, en utilisant le pentassulfure de phosphore, on a obtenu le produit recherché. STADE B : 2-(2,4-dichlorophényl) 4-thiazole carboxylate d'éthyle A une solution de 33 g de 2,4-dichlorophénylthioamide dans 650 cm3 d'éthanol, on ajoute lentement 35 g de bromopyrunate d'éthyle. On agite 5 heures au reflux puis laisse en repos 72 heures. On essore et sèche sous pression réduite, on obtient 39,32 g de produit attendu. F = 103"C que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. STADE C : 2-(2,4-dichlorophényl) 4-thiazole méthanol A une solution de 39 g du produit obtenu au stade A, dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 13 g d'hydrure de bore et de sodium, on chauffe jusqu'au reflux puis ajoute lentement 72 cm de méthanol, on agite 1 heure au reflux et refroidit à 20/25"C, on neutralise avec une solution 1N d'acide chlorhydrique. On évapore à sec sous pression réduite, reprend avec 200 cm3 d'éther, filtre et amène le filtrat à sec sous pression réduite, on obtient 30,7 g du produit recherché. F = 112 7. STADE D : 2-(2,4-dichlorophényl) thiazole carboxaldéhyde On agite 5 h 30 au reflux un mélange de 10 g du produit obtenu au stade C avec 200 cm3 de chlorure de méthylène et 31 g de bioxyde de manganèse. On refroidit à 30 C, filtre su clarel, amène à sec sous pression réduite, reprend avec 200 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 30 g de bioxyde de manganèse et chauffe au reflux pendant 7 heures, on filtre sur clarcel à chaud et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 7,36 g de produit recherché. F = 146,3 C. EXEMPLE 50 : Z,E alpha-(methoxy méthyène) 2-[2-[2-(2,4dichlorophényl) 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacétate de méthyle A une solution de 7,9 g de bromure de [[2-[1-(méthoxycar- bonyl) 2-méthoxy éthényl] phényl) méthyl] triphényl phosphonium, obtenu à la préparation 16, dans 100 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 20/25"C, 3,6 g de 2-(2,4-dichlorophényl) thiazole carboxaldéhyde (obtenu à la préparation 18) en solution dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne, on refroidit à 0 C et ajoute 0,67 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite 1 heure à 0 C puis 5 heures à 20/25 C. On coule dans 400 cm3 d'eau, neutralise avec de l'acide chlorhydrique N et extrait avec 2 x 250 cm3 d'éther isopropylique, la fraction organique est laissée en repos pendant 16 heures à 20/25 C. a) On essore le précipité, on obtient 4,6 g de produit. F = 146,7 C, qui après chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 7-3) fournit 2,33 g de l'isomère E/E (exemple ) F = 167 9, puis 17002 recristallise de l'acétate d'éthyle. b) Le filtrat est amené à sec sous pression réduite et le résidu chromatographié sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 7-3), on obtient 1,14 g du produit recherché isomère Z/E. Analyse pour : C22H17C12N03S = 446,348 C H C1 N S % calculés : 59,20 3,84 15,88 3,14 7,18 % trouvés : 59,20 3,9 15,4 2,9 6,9 Spectre IR COOMe 1704 - 1438 cm-1 C = C 1632 cm-1 Aromatique + hétérocycle 1589cm-1 1552cm-1 1498cm-1 1482cm-1 En utilisant les procédés décrits précédemment à partir des produits et des réactifs appropriés, on a obtenu les produits des exemples 51 à 157. Les tableaux ci-dessous résument les principales caractéristiques des produits obtenus dans les exemples ; les points de fusion lorsque les produits concernés ont un point de fusion. TABLEAU I EX X R1 R2 R3 isomère F"C SH 8 S 4C1C6H4 H CH2-O-O% Z - 8,13 4 S S-CH3 H CH2-O ~ O- Z - 7,98 7 S 4-C1C6H4 H CH3 Z 109 7,9 3 S S-CH3 H CH3 Z 50 7,84 3 S S-CH3 H CH3 E - 7,59 7 S 4-C1C6H4 H CH3 E - 7,64 8 S 4-C1C6H4 H CH2-O-O% E 50 7,85 4 S S-CH3 H CH2-O--Os E - 7,79 18 S i H CH3 E 72 6H : déplacement chimique en ppm du proton de la fonction bêta méthoxy acrylate par rapport à une référence interne tétraméthvîs ilane TABLEAU II EX X R1 R2 R3 isomère F"C 6H 9 S 4-CyprC6H4 4-C1C6H4 CH3 E 153 6,73 10 S 4-CyprC6H4 4-C1C6H4 O'LO E 82 6,97 -9 S 4-CyprC6H4 4-C1C6H4 CH3 Z 114 7,53 10 S 4-CyprC6H4 4-C1C6H4 ^ O^-O- Z - 7,77 11 S SCH3 CH3 CH3 Z - 7,6 11 S SCH3 CH3 CH3 E - 6,72 12 S SCH3 CH3 - OO% Z - 7,84 12 S SCH3 CH3 ~ O ~ O- E - 6,96 TABLEAU III EX X R1 R2 Z R3 L 1 2 F'C 9 S CF3 H H CH3 E Z 104 7,49-7,52 14 S i H F CH3 Z Z 99 7,35 5 S H H F CH3 E Z 108 7,46 6 S H H H ^ O ~ O- E Z 89 7,72 13 S i H H CH3 E Z - 7,36 15 S H H F CH3 Z Z - 7,34 2 S CF3 H H ^ O ~ ou E Z 76 7,77 19 S CF3 H F CH3 Z E TABLEAU IV EX X R1 R2 Q R3 Q (2) F C 17 S i H -CH=CH- CH3 E E 141 16 S H H -CH=CH- CH3 E E 106 20 S C6H5 H CH2-O CH3 - E 89 21 S C6H5 H -CH=CH- CH3 E E 115 22 S C6H5 H -CH=CH- CH3 E Z 131 23 S nC5H11 H CH2 CH3 - E 24 S nC5H11 H CH2-O CH3 - Z 25 S CH=C(CH3)-CH3 H CH2-0 CH3 - E - 26 S iC3H7 H CH2-0 CH3 - Z - 27 S H H CH2-0 CH3 - E 67 28 S i H CH2-O CH3 - E 112 29 S nC5H11 H -CH=CH- CH3 E E - 30 S iC3H7 H CH2-O CH3 - E 31 S iC3H7 H -CH=CH- CH3 E E 92 32 S iC3H7 H -CH=CH- CH3 E Z - 33 S nC5H11 H -CH=CH- CH3 E Z - 34 S CH3 H -CH=CH- CH3 E E 115 35 S CH3 H -CH=CH- CH3 E Z 136 36 S -CH=C(CH3)-CH3 H -CH=CH- CH3 E E 103 37 S -CH=C(CH3)-CH3 H -CH=CH- CH3 E Z 134 38 S CH3 H CH2O CH3 - E 39 S C1 H CH20 CH3 - E 97 40 S OCH3 H CH20 CH3 - E 83 41 S SCH3 H CH20 CH3 - E 89 42 S SCH3 H -CH=CH- CH3 E E 124 43 S Cl H -CH=CH- CH3 E E 114 44 O CH3 H CH20 CH3 - E - 45 O CH3 H -CH=CH- CH3 E E 88 46 S OCH3 H -CH=CH- CH3 E E 112 47 S H H -CH=CH- CH3 E E 106 48 S i H -CH=CH- CH3 E E 141 49 S nC5H11 H -CH=CH- CH3 E E - 50 S 2,4C12C6H3 H -CH=CH- CH3 Z E - 51 S 2,4C12C6H3 H -CH=CH- CH3 E E 170 52 S 3C1C6H4 H -CH#CH- CH3 - E E 147 53 S 3.4C12C6H3 H CH20 CH3 - E 130 54 S 3.4C12C6H3 H CH20 CH3 - Z 139 55 S 3.4C12C6H3 H -CH=CH- CH3 E E 183 56 S 3.4C12C6H3 H -CH=CH- CH3 Z Z 137 TABLEAU IV (suite) EX X R1 R2 Q R3 Q (2) F C 57 S 4C130CH3C6H3 H -CH=CH- CH3 E E 133 58 S CF3 H -CH=CH- CH3 E E 113 59 S CF3 H -CH=CH- CH3 Z E - 60 S CF3 H CH2-O CH3 - E 61 O C6H5 H -CH=CH- CH3 E E 136 62 O C6H5 H -CH=CH- CH3 Z E - 63 O C6H5 H CH2-O CH3 - Z 100 64 S CH2-C6H5 H -CH=CH- CH3 E E - 65 S CH2-C6H5 H -CH=CH- CH3 Z E - 66 S CH2-C6H5 H CH2-O CH3 - E 67 S O-C6H5 H -CH=CH- CH3 E E - 68 O CH2-C6H5 H -CH=CH- CH3 E E 145 69 O CH2-C6h5 H -CH=CH- CH3 Z E 86 70 O CH2-C6H5 H CH2-O CH3 - E 71 S 2-Cl-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 139 72 S = H -CH=CH- CH3 Z E - 73 S " H CH2-O CH3 - E 74 S 3-C1-C6H4 H -CH=CH- CH3 Z E 130 75 S " H CH2-O CH3 - E 83 76 S 2-OCH3-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E - 77 S .. H -CH=CH- CH3 Z E - 78 S 4-Cl-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E - 79 S . H -CH=CH- CH3 Z E - 80 S " H CH2-O CH3 - E 81 S 3-OCH3-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 82 S .. H -CH=CH- CH3 Z E - 83 S " H CH2-O CH3 - E 84 S 2-F,C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 127 85 S " H -CH=CH- CH3 Z E - 86 S 3-F,C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 156 87 S . H -CH=CH- CH3 Z E - 88 S 4-OCH3,C6H4 H -CH=CH- CH3 E E - 89 S " H -CH=CH- CH3 Z E - 90 S 4-F,C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 145 91 S .. H -CH=CH- CH3 Z E 92 S 2-6C12C6H3 H -CH=CH- CH3 E E 177 93 S " H -CH=CH- CH3 Z E - 94 S " H CH2-O CH3 - E 95 S 3,5C12,C6H3 H -CH=CH- CH3 Z E 158 96 S " H -CH=CH- CH3 Z E 123 97 S " H CH2-O CH3 - E 142 TABLEAU IV (suite) EX X R1 R2 Q R3 Q (2) F C 98 S 2,4C12-C6H3 H CH2-O CH3 - E 115 99 S 4Br,3CF3-C6H3 H -CH=CH- CH3 E E 140 100 S n H -CH=CH- CH3 Z E 104 101 S 3-pyridyl H -CH=CH- CH3 E E 102 S " H -CH=CH- CH3 Z E 103 S 3-OCH3,4C1C6H3 H CH2-O CH3 - E 115 104 S 4-pyridyl H -CH=CH- CH3 E E - 105 S " H -CH=CH- CH3 Z E 106 S 2-pyridyl H -CH=CH- CH3 E E 140 107 S " H -CH=CH- CH3 Z E - 108 S 2CF3-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 143 109 S " H -CH=CH- CH3 Z E 110 S 2-pyrimidinyle H -CH=CH- CH3 E E 111 S " H -CH=CH- CH3 Z E 112 S 3,4-(CH202) C6R3 H -CH=CH- CH3 E E 168 113 S H R -CH=CH- CH3 Z E 114 S " H CH2-O CH3 - E 127 115 S 6-pyrimidinyle H -CH=CH- CH3 E E 116 S " H -CH=CH- CH3 Z E 117 S 5-pyrimidinyle H -CH=CH- CH3 E E - 118 S " H -CH=CH- CH3 Z E 119 S 2-thiényle H -CH=CH- CH3 E E 120 S " H -CH=CH- CH3 Z E 121 S 2-furyle H -CH=CH- CH3 E E 125 122 S " H -CH=CH- CH3 Z E 123 S 3-furyle H -CH=CH- CH3 E E 124 S " H -CH=CH- CH3 Z E 125 S 4-oxazolyle H -CH=CH- CH3 E E 126 S H R -CH=CH- CH3 Z E 127 S 5-oxazolyle H -CH=CH- CH3 E E 128 S " H -CH=CH- CH3 Z E 129 S 3-CF3-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 142 130 S " H -CH=CH- CH3 Z E 131 S 4-CF3-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 149 132 S " H -CH=CH- CH3 Z E 133 S 2,6F2-C6H3 H -CH=CH- CH3 E E 136 134 S " H -CH=CH- CH3 Z E 135 S 30CF3-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 125 136 S n H -CH=CH- CH3 Z E TABLEAU IV (suite) EX X R1 R2 Q R3 Q (2) F C 137 S 4,OCF3-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 122 138 S n H -CH=CH- CH3 Z E 139 S w H CH2-O CH3 - E 92 140 S 3-(C6H50)-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 141 S " H -CH=CH- CH3 Z E - 142 S 4-(C6H50)-C6H4 H -CH=CH- CH3 E E 143 S " H -CH=CH- CH3 Z E 144 S 3C1 4,5-(CH202) C6H2 H -CH=CH- CH3 E E 144 145 S " H -CH=CH- CH3 Z E 129 146 S 2Cl 4,5-(CH202) C6R2 H -CH=CH- CH3 E E 111 147 S " H -CH=CH- CH3 Z E 148 S 3,4-(CH202) H -CH=CH- CH3 E E phénéthyle 149 S = H -CH=CH- CH3 Z E 150 S 3,4-(CH202) styryle H -CH=CH- CH3 E E 92 151 S = H -CH=CH- CH3 Z E 152 S pipéronyle H -CH=CH- CH3 E E 153 S " H -CH=CH- CH3 Z E 154 S 3,4-Cl2 styryle H -CH=CH- CH3 E E 155 S " H -CH=CH- CH3 Z E 156 S styryle H -CH=CH- CH3 E E 143 157 S " H -CH=CH- CH3 Z E (CH2O2) = Méthylènedioxy EXEMPLE 158 :Préparation d'un concentré émulsifiable On a préparé un concentré émulsifiable renfermant comme principe actif, le produit de l'exemple 50. A) METHODES ETUDE D'ACTIVITE DES PRODUITS DE L'INVENTION I) Activité insecticide a) Etude de l'effet sur larves de SPODOPTERA LITTORALIS (S.L.) par contact et ingestion. On utilise des larves du stade L3 de SPODOPTERA LITTORALIS. On opère à 220C dans des conditions d'humidité relative de 50 t. On utilise des boîtes de PETRI renfermant un rond de papier filtre humidifié, dans chaque boîte on place deux feuilles de haricot traitées par une solution hydroacétonique (50-50) renfermant le produit à tester. On fait le comptage des larves mortes au bout de 7 jours. On exprime le résultat en CL50 en ppm. b) Etude de l'effet létal sur Musca Domestica (M.D.) On utilise des mouches femelles âgées de 6 jours pesant de 18 à 20 mg. On opère à 22"C dans des conditions d'humidité relative de 50 %. Les produits sont administrés par application topique de solution acétonique à 1 g/l sur le thorax dorsal des insectes. Les CL50 sont exprimés en ppm. II) Activité acaricide sur TETRANYCHUS URTICAE (T.U.). On utilise des plants de haricot comportant 2 feuilles infestées de 30 femelles de Tetranychus Urticae par feuille et mis sous bonette aérée sous plafond lumineux en lumière constante. Les plants sont traités au pistolet Fisher : 4 ml de solution toxique par plant d'un mélange à volume égal d'eau et d'acétone. On laisse sécher pendant une 1/2 heure puis on procède à l'infestation. Les contrôles de mortalité sont effectués au bout de 3 jours. On recherche la dose CL50. Les résultats sont exprimés en ppm. B) RESULTATS Les résultats sont regroupés dans le tableau ci-dessous, en tenant compte des valeurs suivantes A : CL50 B : 250 C : CL50 > 1000 ppm EXEMPLE S. L. M. D. T. U. 16 B - 17 A - B 21 B A B 29 B A A 31 B A A 42 B A 43 B - 46 B A B 50 A - A 55 A - A 57 A - A 58 A A A 61 A A 71 - - A 95 A A 99 A A A REVENDICATIONS 1) Utilisation des composés de formule (zig) : dans lesquels - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical NR'2, dans lequel les deux radicaux R' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué, un radical CF3, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitués, un radical alkoxy, thioalkoxy ou S02alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitués, un radical aryle, aryloxy ou thioaryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical hétéroaryle ou hétéroaryloxy éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, - R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone hétéroaryle ou hétérocyclique ou un radical alkoxy, alkoxyalkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, SO2alkyle, So2alkényle ou S02alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou S02aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, pour la fabrication de composi tions insecticides et/ou acaricides. 2) Utilisation des composés de formule (I) définie à la revendication 1, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. 3) Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que X représente un atome de soufre. 4) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle ou alkényle, renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone éventuellement substitué. 5) Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que R1 représente un radical éthyle, isopropyle, pentyle ou trifluorométhyle. 6) Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que R1 représente un radical 2-méthyl l-propényle. 7) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. 8) Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'halogène est le chlore. 9) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que R1 représente un radical benzyle. 10) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'un des composés suivants - alpha-[(E)-(méthoxyméthylène)] 2-( (E) -2-(2-isopropyl 4thiazolyl) éthényl] benzèneacétate de méthyle, - 2-E (E) -2-[2-(2-éthyl 4-thiazolyl) 4-thiazolyl] éthényl] alpha-[(E)-(méthoxyméthylène)] benzèneacétate de méthyle, - alpha-[(E)-(méthoxyméthylène)] 2-E (E) -2- (2-pentyl 4-thiazolyl) éthényl] benzèneacétate de méthyle, - alpha-[(E)-(méthoxyméthylène)] 2[(E)-2-[2-(3,4-dichloro phényl) 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacétate de méthyle, - alpha-((E)-(méthoxyméthylène)] 2-((Z)-2-(2-(3,4-dichloro phényl) 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacétate de méthyle. 11) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'alpha-E(E)-(méthoxyméthy- lène)] 2-E (E)-2-(2-(4-chloro 5-méthoxy phényl) 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacétate de méthyle. 12) Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'alpha-((E > -(méthoxyméthy- lène)] 2-[(E)-2-[2-(4,6-dicloro phényl) 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacétate de méthyle. 13) A titre de produits chimiques nouveaux les produits répondant à la formule (1B > de la revendication 1 dont les noms suivent - alpha-[(E)-(méthoxyméthylène)] 2-[(Z)-2-[2-(4,6-dichlorophényle 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacétate de méthyle, - alpha-[(E)-(méthoxyméthylène)] 2-[(E)-[2-(2-trifluorométhyl) 4-thiazolyl] éthényl] benzèneacétate de méthyle.