Brevet FR2665442A1 — publié le 19920207

Depuis de nombreuses années, des dérivés de pyridazine ont été proposés en tant que médicaments, notamment actifs sur le système cardiovasculaire ou sur le système nerveux central. En particulier, le brevet français 2 510 998 et le brevet européen 72 726 divulguent des dérivés de pyridazine diversement substitués sur le cycle pyridazinique et portant tous en position 3 un substituant X /x aminé du type -NlH-Alkylène-N Y o X et Y représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que la morpholine. Tous ces composés présentent une activité sur le système nerveux central en tant qu'antidépresseurs. Selon la présente invention, on a maintenant trouvé qu'en modifiant les substituants du cycle pyridazinique, on obtient des composés ayant perdu leur activité antidépressive et ayant acquis une activité intéressante en tant que ligands des récepteurs cholinergiques de type20 Ml. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pyridazine de formule: NH-R 4 (I) dans laquelle: R 1 Ar représente un groupe phényle de formule R 2 un groupe pyridyle ou un groupe thiényle; R et R 2 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en Cl n alcoxy en Ci-C 4 ou le groupe trifluorométhyle; R 3 représente un alkyle droit ou ramifié en Ci-C 5, un groupe -CH 2-C 6 H 5, un groupe -CH 2-CH 2-C 6 H 5; /R 5 R 4 représente le groupe -X-N dans lequel R 6 -X représente un alkylène droit ou ramifié en CJ-C 6 et notamment soit un groupe -(CH 2)n dans lequel N est un nombre entier de I à 3; X soit un groupe -CH 2-C- (CH 2)nl dans lequel N 1 est O ou I et X 1 XI représente un groupe alkyle en Ci-C 3; R 5 et R 6 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, ou constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la morpholine ou la pipéridine, ou bien R 4 représente un groupe choisi parmi: l -(CH 2)n N R 7 dans laquelle N est tel que défini ci-dessus et R 7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C 4, de préférence en C-C 2; - (CH 2)n dans lequel N est tel que défini ci-dessus ou ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés05 de formule ( 1), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate.10 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir une chloro-3 pyridazine de formule Ar R \ C (II) dans laquelle Ar et R 3 sont tels que définis précédemment, avec une amine de formule: R 4 NH 2 dans laquelle R 4 est tel que défini précédemment pour obtenir les composés (I) selon l'invention, et éventuellement on salifie le composé ainsi obtenu avec un acide minéral ou organique. La réaction de substitution de la chloro-3 pyridazine (II) par l'amine R 4 NH 2 est effectuée à une température comprise entre 100 et 150 C, en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant inerte tel que le nbutanol. Le produit de formule (I) ainsi obtenu est isolé, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques conventionnelles. Lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate. A la fin de la réaction, le composé de formule (I) peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate, l'oxalate ou le fumarate Dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation du dit sel avec une base minérale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. Lorsque R 5 et/ou R'5 représentent un groupe hydroxyle, le composé selon l'invention est obtenu à partir du composé (I) dans lequel R 5 et/ou R'5 représentent un alcoxy, tous les autres substituants ayant les définitions ci-dessus, par déalkylation en utilisant des méthodes connues. Les chloro-3 pyridazines (II), utilisées comme produit de départ, sont préparées à partir des 2 H-pyridazinones-3 (III) de formule: Ar R 3 Dû Q (III) N_\ H par réaction avec un excès d'oxychlorure de phosphore à chaud, sans solvant ou en présence d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile. Les 2 H-pyridazinones-3 (III) ci-dessus sont obtenues par déshydrogéna- tion des composés de formule IV: Ar R -N par exemple, par action du brome dans de l'acide acétique. Les tétrahydro-2,3,4,5 pyridazinones-3 de formule: Ar- Ar R 3 O H JJ et les dihydro-2,3 pyridazinones-3 de formule ( 1 II), originales et faisant partie de l'invention, sont préparées selon les méthodes décrites par SUTTER et al, J Am Chem Soc, 1942, 64, 533-536, MUKHIRJI D, Science and Culture, 1948, 13, 426 et par PINNA G et al, Il Farmaco, Ed Sci, 1988, 43, 539-549. Les composés intermédiaires utiles pour la préparation de (I), de formule Ar, Ar O 13 3 R- NN N -N H H (IV) (III) - dans lesquels Ar et R 3 sont tels que définis précédemment, sont nouveaux et font partie de l'invention, à l'exception des composés pour lesquels Ar représente un phényle non substitué et R 3 un groupe méthyle A titre d'exemple, des composés de formule (IV) et (III) sont décrits dans les tableaux 1 et 2 ci-après. Les composés chlorés de formule (II) Ar R 3 t Ci (II) -N. nouveaux et faisant partie de l'invention, sont préparés selon les méthodes habituelles A titre d'exemple, des composés de formule (II) sont décrits dans le tableau 3 ci-après. La substitution de ces composés chlorés (II) par une amine permet l'obtention des composés (I) dont le schéma réactionnel ci-dessous illustre la préparation. SCHEMA 1 1) Et O Na Et OH Ar-CHI 2 CN 2) R 3 CO 2 Et i Ar 1) i-Pr O Na R 3 O 2) Br CH 2 CO 2 Et H 3) NH 2 NH 2, H 20 > Ar-CH-CN O-R 3 H 25 04,H 20 Ar-C/2-CO-R 3 Ar-CH 2-CO-R 3 IV Br 2 Ac OH POC 13 >Ar R 3 C 1 (II) Ij (I) H (III) H 2 N-R 4 A partir d'un nitrile i, on obtient par chauffage en présence d'une base et d'un dérivé ester carboxylique R 3 C 02 Et, le e-cétonitrile 2, qui est transformé en milieu acide en dérivé cétonique 3 correspondant. La cyclisation en tétrahydro-2,3,4,5 pyridazinone-3 est réalisée par réaction avec le bromoacétate d'éthyle dans un solvant alcoolique à température ambiante suivie de l'action de l'hydrate d'hydrazine à chaud. La déshydrogénation du composé (IV) par action du brome dans l'acide acétique permet la préparation de la dihydro-2,3 pyridazinone-3 (III). Dans le cas o N 1 = O, les amines R 5 H N-X-N R 6 pour lesquelles X représente un groupe X 1 CH 2-C dans lequel X 1 est tel que défini X 1 précédemment sont préparées à partir d'un dérivé cyané de formule: CN (X 1)2-C-OH sur lequel on fait réagir une amine de formule HNR 5 R 6 en présence éventuellement d'un sel d'acide fort tel que le sulfate de sodium ou de magnésium, à une température comprise entre 40 et 80 C pour obtenir l'aminonitrile de formule: CN R i I 5 ' (X)2-C-N R 6 qui est hydraté selon les conditions habituelles en milieu acide pour fournir l'amide correspondant de formule: CONH 2 R (X 1)2 C N \ R 6 qui est alors réduit par action d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium aluminium ou l'hydrure de bore pour fournir l'amine attendue X 1 R H 2 N-CH 2-C-N X 1 R 6 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Dichlorhydrate de (diéthylamino-2 méthyl-2 propyl-l) amino-3 (fluoro-4 phényl)-5 propyl-6 pyridazine SR 47653 A. A) a butyryl fluoro-4 phénylacétonitrile. ,9 g de sodium sont introduits dans 150 ml d'éthanol absolu On ajoute, en maintenant le reflux, 49,5 g de fluoro-4 phénylacétonitrile en solution dans 65,2 g de butyrate d'éthyle Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures puis laissé une nuit à température ambiante Les solvants sont concentrés sous vide, le résidu est repris dans l'eau et lavé à l'éther La phase aqueuse est refroidie dans un bain de glace et acidifiée à p H 5-6 par addition d'acide acétique concentré On obtient alors des cristaux qui sont séparés par filtration, lavés à l'eau, dissous dans le dichlorométhane. La phase organique est décantée, séchée sur Mg SO 4, filtrée et concentrée sous vide. m = 50 g F = 53-54 C. B) (Fluoro-4 phényl)-l pentanone-2. g du produit obtenu précédemment sont traités par 36 ml d'eau et 148 ml d'acide sulfurique concentré qui est additionné goutte à goutte sous agitation à 4 C Le mélange est alors chauffé à 80 C pendant 1/2 heure, refroidi, puis on additionne 534 ml d'eau et chauffe à reflux pendant une nuit. Le mélange est extrait au dichlorométhane, la phase organique est décantée, séchée sur Na 2 SO 4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant: cyclohexane/chlorure de méthylène: 50/50. m = 39,2 g. C) (Fluoro-4 phényl)-5 propyl-6 tétrahydro-2,3,4,5 pyridazinone-3. 2,76 g de sodium sont dissous dans 115 ml d'isopropanol On additionne, en refroidissant dans un bain de glace, 21,56 g du produit obtenu précédemment en solution dans 30 ml d'isopropanol Le mélange est agité pendant une heure à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte ml de bromoacétate d'éthyle en solution dans 20 ml d'isopropanol et on abandonne à température ambiante pendant 24 heures. Le résidu est repris dans l'eau acide (H Cl p H = 2) et extrait au dichlorométhane La phase organique est décantée et séchée sur Mg SO 4 On filtre et concentre sous vide Le résidu est repris dans 75 ml de butanol, on ajoute 11,25 ml d'hydrate d'hydrazine et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures. Le mélange est concentré sous vide, le résidu est repris dans l'eau et extrait au dichlorométhane La phase organique est décantée, séchée sur Mg SO 4, filtrée et concentrée sous vide. m = 13,7 g. F = 78-79 C D) Dihydro-2,3 (fluoro-4 phényl)-5 propyl-6 pyridazinone-3. 9,37 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 40 ml d'acide acétique et chauffés à 80 C On ajoute alors goutte à goutte 7, 6 g de brome en solution dans 70 ml d'acide acétique et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures On refroidit à 15 C et un précipité est séparé par filtration. m = 6,6 g F = 193-194 C. E) Chloro-3 (fluoro-4 phényl)-5 propyl-6 pyridazine. 4,64 g du produit obtenu précédemment sont dissous dans 28 ml d'acétronitrile et 8,6 ml d'oxychlorure de phosphore, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'eau glacée, additionnée d'ammoniaque puis on extrait au dichlorométhane Les phases organiques sont décantées, séchées sur Mlg 504, filtrées et concentrées sous vide Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5. m = 4,35 g F = 64 C. F) SR 47653 A. 1 g du produit obtenu précédemment et 3 g d'amino-1 diéthylamino-2 méthyl-2 propane sont chauffés à 120 C, sous azote, pendant 48 heures. Le mélange est concentré sous vide, le résidu est repris dans une solution de carbonate de sodium à 5 Z et extrait au dichlorométhane La phase organique est décantée, séchée sur Mg SO 04, filtrée et concentrée sous vide Le résidu est chromatographié sur gel de silice H Merck, éluant: dichlorométhane/méthanol 96/4. Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide, le résidu est repris dans l'éther et l'addition d'éther chlorhydrique permet la préparation du chlorhydrate qui est séparé par filtration. m = 1,4 g F = 100-115 C. EXEMPLES 2 A 19 A) En opérant comme il l'est décrit dans l'exemple 1, étape A, B et C, mais en remplaçant éventuellement le nitrile de départ par un autre dérivé nitrile et en faisant varier l'ester carboxylique, on obtient les tétrahydro-2,3,4,5 pyridazinones-3 répertoriées dans le tableau 1 cidessous. TABLEAU 1 (IV) R 3. :F; C Solvant de recristallisation : H : H * H : H : H : H : H : F : Cl : C 1 : Ci : -CH 2 CH 3 : n-C 3 H 7 : i-C 3 H 7 : i-C 4 H 9 : N 6 opentyle : -CH 2-C 6 HS : -CH 2-CH 2-C 6 H 5 : n-C 3 H 7 -CH 3 : -CH 2 CH 3 : m-C 3 H 7 h 3.A partir des dérivés du tableau 1, on obtient, comme il l'est décrit dans l'exemple 1, étape D, par action du brome suivie d'une déshydrohalogénation, les dihydro-2,3 pyridazinones-3 répertoriées dans30 le tableau 2 ci-dessous Ces composés ont tous été recristallisés d'un mélange dichlorométhane/hexane. R 1 R 3 : 131-132 : 104-105 : 137-138 : 92-93 : 155-156 : 114-115 : 142-143 : 78-79 : 160-161 : 121-122 : 118-119 hexane hexane heptane hexane hexane hexane Et 20 heptane Et 20 hexane heptane TABLEAU 2 RI (III) R 3 __ __ __ __ _ __ __ __ _ __ __ __ _ __ __ __ _ __ __ __ _ ___R 3 _F_;_C : R 1 R 3:F; : H : H : H : H : H : H : H : F : Cl : Cl : Cl : -CH 2 CH 3 : n-C 3 H 7 : i-C 3 H 7 : i-C 4 H 9 : néopentyle : -CH 2-C 6 H 5 : -CH 2-CH 2-C 6 H 5 : n-C 3 H 7 : -CH 3 : -CH 2 CH 3 : n-C 3 H 7 B) A partir des dérivés du tableau 2, on prépare les dérivés chlorés par action de l'oxychlorure de phosphore comme il l'est décrit dans l'exemple 1, étape E Ces dérivés chlorés, répertoriés dans le tableau 3 ci-dessous ont tous été recristallisés du dichlorométhane. 123-124 162-163 178-179 154-155 181-182 -141 169-170 193-194 212-214 206-207 187-188 TABLEAU 3 R (II) R Cl I O : R 1: R 3 F; C : H: -CH 2 CH 3: 49 : H: n-C 3 H 7 58 : H: i-C 3 H 7 86-87 : H: i-C 4 H 9: 70-71 : H: néopentyle: 99-100 : H: -CH 2-C 6 H 5: 99 : H: -CH 2-CH 2-C 6 Hs: 94-95 : F: n-C 3 H 7 64 : C 1: -CH 3: 127-128 : C 1: -CH 2 CH 3: 84-85 C 1: n-C 3 H 7 63 _________ C) La substitution des dérivés chlorés par une amine, selon l'exemple 1, étape F, permet la préparation des composés (I) selon l'invention, répertoriés dans les tableaux 4 et 5 ci-dessous. ::úH-ZHD::: :: l euop: N :: 9 : a=wmn J Tnbsas 9 úI::* I: 1 Ho: H V t Z 96: O ::: : I: : a Bxoq::::: SL: osq ú 6: O N: z: úH: H: úLZ 96: I O:: z: :: Uo Tq USTTTUIS Ta:: N: Z: N: H dw 6 Z 9 : O:/::: :: ::: OZ : 9 N: : : H 3:: : :: ú 0: las a\: : U Ota BSTI Iz Sti HOJ: : : N: uúa: A,0:*: a: :: a O : I N-U(ZHD)-H a T 1 çO 17 T ZPP 5799 Z :sq auxeq:: :: : 01: :asq 9 S: (SHZD)-N:: H 12:: HT 6 'L: :: ::: ::úg : Oq: A,::: : 6: IDH: O: i: :: : 6: :13 THZ 06: \: 1 : SHZD: H: v 96 t C#: : X 1 *i Nl a 3 vpwng Tnbsos : 1: : :: 8: úHg 3-u: H 9 { I}t: v 61-W 7: * ú : HD-u: :v Oisc: : : HOU:H: Iú ST Z;t 999 Z ç 1 I DHZ ILT 0 O ço TABLEAU 5 R C 1 H 3 R 5 NH-CH 2-C-N CH 3 R 6 _________________________________________________________________________ : n SR::: R; c P / : exemple: R R 3 -N\: Solvant recristallisation: :::: R 6: Sel: :: ::::: : 47055 A: H: -CH 3: -N-(C 2 Hs)2: 132-134 fumarate 1/2 H 20: il: 11: ::: acétone : -N-(C 2 H 5)2 : 95 : Et 20 difumarate : 47295 : 13 A: A: H H n-C 3 H 7: -N-(C 2 H 5)2 : i-C 3 H 7: : -N(C 2 H 5 s)2 : 121 :Et 20 :164-165 :i-Pr OH difumarate sesquifumarate : A: H: i-C 4 H 9: ::: I :: CH 2: A: H : 1: -N(C 2 H 5)2 148-149 *Et 20 Et 20 difumarate 2 HC 1 : R 3 : 47294 A: :12: H : 47647 A: C 1: -C 13: -N-(C 2 Hs)2: 100-105 2 HC 1 : 17: :: : Et 20 O : 47649 A: Cl: -C 2 H 5: -N-(C 2115)2: 95-100 21 HC 1 : 18: :: Et O : 47651 A: Cl: n-C 3 H 117: -N-(C 2 ll 5)2: 134-135 difumarate : 19:: :: Et 2 O ______________________________-____________-_- ___________________________ Les propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention ont été étudiées et en particulier leur affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques de type MK et M 2. In vitro, les composés (I) ont été essayés suivant la technique décrite par L POTTER et al J Pharmacol Exp Ther, 1989, 284, 974-978 en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs de type Ml et selon la technique décrite par HAMMER R et al Life Science, 1986, 38, 1653-1662, en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs de type M 2. Les composés selon l'invention présentent une bonne affinité pour les récepteurs de type MI et une spécificité marquée pour les récepteurs centraux de type MI vis-à-vis des récepteurs de type M 2. A titre d'exemple, le composé SR 96274 a montré une concentration inhibitrice 50 exprimée en micromole de 0,16 et 1,5 respectivement sur les récepteurs MK et 12. De même, le composé SR 47649 A a montré des concentrations inhibitrices 50 de 0,04 et 0,9 respectivement sur les récepteurs MI et M 2. In vivo, les composés selon l'invention ont été essayés sur le test des rotations induites par la pirenzépine intrastriatale décrit par Worms P et al Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493. A la dose de 3 mg par kg de poids corporel, per os, les produits selon l'invention inhibent fortement le nombre des rotations induites par la pirenzépine Ainsi à titre d'exemple, le composé SR 96274 inhibe de 71 % les rotations induites par la pirenzépine. De plus les composés selon l'invention se sont montrés actifs sur le déficit induit par la scopolamine et le pentétrazole dans le test d'évitement passif chez le rat décrit par WORMS P et al, Psychopharmacol, 1989, 98, 286-288. Ainsi, d'après les résultats de ce test, le SR 96274 selon l'invention s'oppose à l'amnésie induite par la pirenzépine administrée par voie intrapéritonéale à 75 mg/kg avec une DE 50 de 0,47 mg/kg po. Enfin les composés selon l'invention n'ont donné aucun signe de toxicité aux doses o ils sont actifs. Par suite les composés (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments. Les résultats indiqués montrent que les composés selon l'invention présentent une bonne affinité pour les récepteurs muscariniques et une bonne activité dans les tests d'amnésie induite par la scopolamine ou la pirenzépine Ils permettent d'envisager l'utilisation des produits selon l'invention dans tous les cas o se manifeste un déficit cholinergique et notamment pour le traitement des troubles mnésiques, cognitifs, des syndromes dégénératifs liés à la sénescence et aux démences séniles. Selon un autre de ses aspects la présente demande concerne donc les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I) ou un de leurs sels en tant que principe actif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, transdermique ou rectale, les prin- cipes actifs de formule ( 1) ci-dessus peuvent être administrés sous forme unitaire d'administration, en mélange avec les supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains notamment pour le traitement des troubles mnésiques cognitifs ou des syndromes dégénératifs Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 5 et 1000 mg par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 5 à 200 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans les gélules molles ou dures. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol et le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. A titre de préparation galénique on peut préparer des gélules contenant; SR 96274 0,010 g Lactose 0,050 g. Stéarate de magnésium 0,005 g. en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant la mélange dans des gélules de gélatine dure. ê z j REVENDICATIONS 1 Composé de formule: Ar dans Ar R 3 NH-R 4 (I) laquelle: R représente un groupe phényle de formule un groupe pyridyle ou un groupe thinyle R 2 un groupe pyridyle ou un groupe thiényle; 2 RI et R 2 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un alkyle en C -C 4, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4 ou le groupe trifluorométhyle; R 3 représente un alkyle droit ou ramifié en C 1-C 5, un groupe -CH 2-C 6 H 5, un groupe -CH 2-CH 2-C 6 H 5; R R 4 représente le groupe -X-N R 6 dans lequel: X représente un alkylène droit ou ramifié en C 1-C 6 et notamment soit un groupe -(CH 2)n dans lequel N est un nombre entier de I à 3; X i 1 soit un groupe -CH 2-C-(CH 2)nl dans lequel N 1 est O ou I et Xl Xl représente un groupe alkyle en C 1-C 3; R 5 et R 6 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un alkyle droit ou ramifié en C -C 4, ou constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la morpholine ou la pipéridine, ou bien R 4 représente un groupe choisi parmi: -(CH 2)n N 2 N N R 7 dans laquelle N est tel que défini ci-dessus et R 7 représente l'hydro gène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, de préférence en Cl-C 2; dans lequel N est tel que défini ci-dessus ou ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. 2 Composé intermédiaire pour la préparation de (I), de formule: Ar R 3 _ O (IV) dans laquelle Ar et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1 à l'exception du composé (IV) pour lequel R 1 = R 2 = H et R 3 = CH 3. 3 Composé intermédiaire pour la préparation de (I), de formule: Ar N-N H (III) dans laquelle Ar et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1 à l'exception du composé (III) pour lequel R = R 2 = H et R 3 = -CH 3. 4 Composé intermédiaire pour la préparation de (I), de formule: Ar, (II) R 3 dans laquelle Ar et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule: H 2 N R 4 dans laquelle R 4 est tel que défini dans la revendication 1 avec un dérivé chloro-3 pyridazine de formule: Ar (II) R 3 dans laquelle Aret R 3 sont tels que définis dans la revendication 1 et éventuellement, on salifie le composé ainsi obtenu avec un acide minéral ou organique. 6 Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé de formule ( 1) selon la revendication 1. 7 Composition pharmaceutique selon la revendication 6 sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.