Brevet FR2666962A1 — publié le 19920327

-1 2666962 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions dermatologiques sous forme de spray sec destinées au traitement pharmaceutique des mycoses et contenant un agent antifongique, associé à un polymère siliconé non cyclisé. Les compositions sous forme despray sec sont connues dans le domaine pharmaceutique-én particulier pour traiter les mycoses suintantes. En effet, la forme poudre est tout à fait adaptée à ce genre de désordres cutanés et son applicbation à l'aide d'un aérosol est pratique. Il existe par exemple sur le marché des sprays secs poudres à base de nitrate d'éconazole ou de tolnaphtate. Or, il existe pour ce type de spray des inconvénients liés à la concentration en principe actif qui peut-atre restituée après pulvérisation par rapport à la concentration de ce même principe actif à l'intérieur de la bombe De plus les pulvérisations ne restituent pas le même taux de principe actif au cours du temps. Il est donc un but de la présente invention d'assurer que la concentration en principe actif dans le spray poudre, après pulvérisation, soit identique ou presque à celle dans la poudre contenue dans le réservoir aérosol, c'est-à-dire que le spray doit restituer, après pulvérisation, le méme pourcentage d'actif que celui contenu dans la poudre du réservoir. Il convient, en outre, d'assurer que chacune des pulvérisations successives restitue le même ou presque le même taux de principe actif, ce qui signifie que les pulvérisations doivent être parfaitement homogènes au cours du temps. La solution à ces problèmes a jusqu'à maintenant consisté en un surdosage de la poudre en principe actif avant son conditionnement afin d'obtenir, en sortie de buse, la concentration souhaitée Ceci entraîne cependant un surcroît du coût de production évident. De plus, il est souvent nécessaire, afin d'éviter les problèmes techniques de colmatage, par exemple de la buse, de microniser la poudre avant son conditionnement en aérosol, ce qui représente une opération coûteuse, ou bien d'augmenter la pression du gaz propulseur au sein de l'aérosol, ce qui provoque, à l'application, un refroidissement important de la peau. Or, il a maintenant été constaté de façon tout à fait inattendue que l'addition de certains polymères silicones à la poudre contenue dans le spray sec permettait d'obtenir un dosage régulier du principe actif antifongique et également un titre sensiblement identique en cet actif dans la poudre contenue dans le boîtier aérosol et dans la poudre délivrée après pulvérisation. L'association des polymères silicones avec des sprays secs pharmaceutiques n'a pas jusqu'à maintenant été décrite, bien que dans le domaine cosmétique leur utilisation dans les aérosols antisudoraux ait été décrite par exemple dans le brevet américain n 4 806 338 Toutefois, ce brevet vise des compositions antiperspirantes dont les composés actifs sont très souvent des composeés hygroscopiques Dans ce type de composition, les polymères silicones jouent le r 8 le d'agent anti- hygroscopique en protégeant les particules solidésde l'absorption précoce d'humidité et améliorent les qualités d'adhérence à la peau de la poudre après pulvérisation. Parmi d'autres compositions cosmétiques aérosols qui contiennent des silicones, on peut citer les sprays "mouillés" à savoir ceux qui contiennent en outre un solvant organique Dans ces produits, le silicone joue plusieurs r 8 les, par exemple le rôle de solvant (brevet britannique n 1 167 173 et brevet français n 2 113 920) ou encore le r 8 le de retardateur d'évaporation du solvant et ainsi améliore la qualité des gouttelettes du spray "mouillé" (brevet américain n 4 152 416 et brevet européen n 343 843). La présente invention a par contre pour objet une composition pharmaceutique de spray sec contenant un agent antifongique de la famille des allylamines, de préférence la terbinafine et la naftitine et leurs sels notamment leur chlorhydrate. La terbinafine est commercialisée par la Société SANDOZ sous le nom de LAMISIL (marque de commerce) et est décrite dans la demande de brevet européen n 024 587. Elle possède des propriétés antifongiques dans la mesure o elle inhibe la biosynthèse des stérols des membranes en intervenant vis-à-vis de l'enzyme squalène époxydase empochant ainsi la synthèse de l'ergostérol indispensable aux champignons. Cette particularité rend la terbinafine très efficace vis-à-vis des dermatophytes tels que par exemple le Trichophyton rubrum, l'Epidermophyton floccusum, le Trichophyton mentagrophytes, le Microsporum canis et le Trichophyton tonsurans. Par ailleurs, la terbinafine comme la naftitine intervient également sur le métabolisme de l'ARN en inhibant la RNA-polymérase et intervient sur la synthèse des membranes en inhibant la chitine synthétase chez Saccharomyces cerevisiae. Cette activité explique l'efficacité de la terbinafine sur différentes espèces d'Aspergillus, de Candida et de Fusarium. Les agents antifongiques de la famille des allylamines ont notamment aucun caractère hygroscopique. -2- La présente invention a donc pour objet une composition antifongique sous forme de spray sec caractérisée par le fait qu'elle contient en association au moins un agent antifongique de la famille des allylamines, au moins un propulseur et au moins un polymère siliconé non-cyclisé De façon génrtale, la composition antifongique selon l'invention contient en poids par rapport au poids total de la composition: de 0,01 à 0,25 % et e préférence de 0,04 à 0,15 % de l'agent antifongique, de 0,01 à 1,25 % et de préférence de 0,04 à 0,6 % du polymère siliconé non cyclisé, et de 85 à 95 % du propulseur. Les polymères silicones apportent donc, dans le cas des allylamines, une solution au problème de dosage équivalent entre la poudre dans l'aérosol et la poudre en sortie d'aérosol, sans qu'il soit nécessaire de surdoser en principe actif la poudre conditionnée en aérosol. D'autre part, les polymères silicones permettent le maintien au fur et à mesure de l'utilisation du spray, du titre en principe actif. Parmi les polymères silicones non cyclisés utilisables selon l'invention, on peut citer: les diméthicones (DM) de structure générale: M Me S Me e Si O Si O Si Me Me l M 2 t Je avec N compris entre 3 et 2 000, tels que les produits vendus sous les dénominations BELSIL DM 0,65,35,100 et 350 par la Société WACKER; les phényldiméthicones (PDM) de structure générale: -3- 1 l 1 ré 1 l Me-Si S i O Si OS i Me L 21 t Me e -Si Me LI J n m avec N et m compris entre 5 et 2 000, tels que les produits vendus sous les dénominations BELSIL PDM 20, 200 et 1000 par la Société WACKER; les diméthicones copolyols (DMC) de structure générale: Me 1 e MeLM O SL J me avec N et m compris entre 2 et 2 000, dans laquelle R est une chaine copolyol ramifiées ou non de formule: -(CH 2) 3-O 0-(CH 2-CH 2-)-(CH 2-H-O) -R''' CH 3 dans laquelle: x et y sont compris entre 1 et 20 et R"''' est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 10 à 18 atomes de carbone, tels que les produits vendus sous les dénominations BELSIL DMC 6031, 6032, 6033 et 6035 par la Société WACKER; les stéaroxydiméthicones (SDM) de structure générale: -4- lMe ' R Si-o -R Le n dans laquelle R' est une chaîne alkyle droite ou ramifiée en C 3 à C 20 et n est compris entre 3 et 2 000 telles que les produits vendus sous les dénominations BELSIL SDM 6021 et 6022 par la Société WACKER; et les silicones aminofonctionnelles (SAM) de structure générale: j' Ro - Me Si-O - e nf ce -0-1-R -Si x m dans laquelle: N et m sont compris entre 2 et 2 000 R" représente indépendamment H, CH 3 ou Si(CH 3)3 et X représente -(CH 2)3-NHCH 2 CH 2 NH 2. Parmi les silicones aminofonctionnelles on peut citer le produit vendu sous la dénomination d' "Amodiméthicone" de la Société WACKER. On préfère employer lés polymères silicones sous forme d'huile ayant une viscosité comprise entre 5 et 15 000 centistokes Toutefois, la viscosité ne constitue pas un caractère critique pour la bonne mise en oeuvre de l'invention. Les polymères silicones sont utilisés à raison de 0,1 à 10 % en poids, et de préférence de 0,5 à 5 % par rapport au poids de la phase poudre. -5- _, L'agent antifongique est présent à une concentration comprise entre 0,1 et 2 % en poids et de préférence de 0,5 à 1,5 % par rapport au poids de la phase poudre. De préférence, les compositions antifongiques sous forme de spray sec contiennent également une charge minérale telle que la silice colloïdale anhydre Celle-ci facilite notamment la mise en suspension de la poudre avec le propulseur liquide avant chaque utilisation Elle est utilisée à raison de 0,1 à 5 % en poids 7 et de préférence 1 à 2 %, par rapport au poids de la phase poudre soit de 0,01 à 0,6 % et de préférence de 0,1 à 0,25 % par rapport au poids total de la composition. Les propulseurs peuvent être des hydrocarbures aliphatiques liquéfiables tels que le propane, les butanes dont l'isobutane, le pentane, l'isopentane, le néopentane et leurs mélanges On peut également employer des hydrocarbures halogénés et leurs mélanges. Le rapport pondéral phase poudre-propulseur varie entre 1-8 et 1-12. Les compositions peuvent contenir à titre d'adjuvants des charges minérales telles que l'oxyde de zinc ou le talc et/ou des charges organiques telles que les tristéarates microcristallins ou le stéarate de zinc. Enfin, des parfums et/ou conservateurs tels que l'alcool benzylique, peuvent être introduits dans les compositions selon l'invention. La composition sous forme de spray poudre selon l'invention est particulièrement indiquée pour traiter les zones difficiles d'accès d'une part et les mycoses macérées d'autre part tels que: l'intertrigo génital dû à différentes espèces de Candida l'intertrigo sous mammaire J l'eczéma marginé de Hebra le pied d'athlète dû à différentes espèces de dermatophytes les teignes L'utilisation régulière de la composition sous forme de spray poudre selon l'invention lorsqu'elle contient 0,1 % d'un antifongique tel que la terbinafine se fera jusqu'à guérison complète des lésions à raison de 2 applications par jour. Les exemples de compositions données ci-après illustrent l'invention de façon non limitative. -6- -7 2666962 EXEMPLE 1: SPRAY SEC à 0,1 % de chlorhydrate de terbinafine Talc micronisé 8,5 g Silice colloïdale; 0,1 g Tristéarate de glycérol microcristallin 0,8 g Diméthicone tel que IT'BELSIL DM 100 ' de la Société WACKER 0,5 g Terbinafine H C 0,1 g Propulseur: mélange de dichlorotétrafluoroéthane- dichlorodifluorométhane ( 40/60) qsp 100,0 g On introduit dans un mélangeur classique pour poudre, le chlorhydrate de terbinafine, le talc micronisé, le tristéarate de glycérol puis la silice. Après mélange jusqu'à obtention d'un produit homogène, le polymère siliconé est ajouté progressivement. Après agitation, on obtient une poudre qui n'adhère plus aux parois du mélangeur. Cette poudre est alors disposée dans un bidon aérosol, qui est serti, puis dans lequel on introduit le mélange propulseur. De la même manière que pour l'exemple 1 on a préparé les compositions des exemples 2 et 3. EXEMPLE 2: SPRAY SEC à 0,1 % de chlorhydrate de terbinafine Oxyde de zinc 4,0 g Silice colloïdale 0,2 g Talc 4,7 g Phényldiméthicone tel que le "BELSIL PDM 200 " de la Société WACKER 1,0 g Terbinafine HC 1 0,1 g Propulseur: butane qsp 100,0 g -8 2666962 EXEMPLE 3: SPRAY SEC à 0,1 % de chlorhydrate de Naftitine Oxyde de zinc 4,3 g Silice colloidale OO,1 g Talc 5,0 g Stéaroxydiméthicone tel que le "BELSIL SDM 6021 " de la Société WACKERY% 0,6 g Naftitine H Cl 0,1 g Propulseur: mélange de monochlorodifluoroéthane et de monochlorodifluorométhane ( 60/40) qsp 100,0 g EXEMPLE 4: SPRAY SEC à 0,1 % du chlorohydrate de terbinafine Oxyde de zinc 4,1 g Talc 4,2 g Silice colloïdale 0,2 g Diméthicone-copolyol tel que le "BELSIL DMC 6031 " de la Société WACKER 0,8 g Terbinafine H Cl 0,1 g Alcool benzylique 0,3 g Propulseur: butane qsp 100,0 g Pour préparer ce spray, on procède de la façon suivante Dans un mélangeur à couteaux pour poudre, l'oxyde de zinc, le talc et la silice colloïdale sont introduits. Après mélange, le chlorhydrate de terbinafine en solution dans l'alcool benzylique est ajouté à la préparation. On mélange à nouveau jusqu'à obtention d'un'produit homogène. Au moment du conditionnement, le polymère siliconé est introduit directement dans les bidons, suivi de la phase poudre contenant le chlorhydrate de terbinafine. Les bidons sont ensuite sertis puis mis sous pression par addition du propulseur. -9 2666962 EXEMPLE 5: SPRAY SEC à 0,1 % de chlorhydrate de naftitine Talc micronisé 5,9 g Stéarate de zinc 3,1 g Silice colloïdale 0,5 g Naftitine HC 1 0,1 g Amodiméthicone vendu-j 4 r la Société WACKER 0,4 g Propulseur: butane qsp 100,0 g REVENDICATIONS 1 Composition antifongique sous forme de spray sec, caractérisée par le fait qu'elle contient en association au moins un agent antifongique de la famille des allylamines, un propulseur et un polymère siliconé non cyclisé. 2 Composition antifongique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient en poids par rapport au poids total de la composition:: de 0,01 à 0,25 % et de préférence de 0,04 à 0,15 % de l'agent antifongique, de 0,01 à 1,25 % et de préférence de 0, 04 à 0,6 % du polymère siliconé non cyclisé, et de 85 à 95 % du propulseur. 3 Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que l'agent antifongique de la famille des allylamines est choisi parmi la terbinafine et la naftitine et leurs sels. 4 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le polymère siliconé non cyclisé est choisi parmi les diméthicones, les phényldiméthicones, les diméthiconescopolyols, les stéaroxydiméthicones et les silicones aminofonctionnelles. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre de la silice colloïdale à raison de 0,01 à 0,6 % et de préférence de 0,1 à 0,25 % en poids. 6 Composition selon les revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que le propulseur est choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques liquéfiables tels que le propane, les butanes dont l'isobutane, le pentane, l'isopentane, le néopentane, les hydrocarbures halogénés et leurs mélanges. 7 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un adjuvant conventionnel, choisi parmi les charges telles que l'oxyde de zinc, le talc, les tristéarates microcristallins ou le stéarate de zinc, un parfum et/ou un agent conservateur. -10-