Brevet FR2663032A1 — publié le 19911213

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de 2-phényl-6-(pyrimidine-2- yl)pyridine, des composés intermédiaires utilisés dans ce procédé et des procédés de préparation des composés intermédiaires. Conformément à la présente invention, il est proposé un procédé de préparation d'un composé de formule (V) dans laquelle W, Y et Z représentent indépendamment l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupe alkyle ou alkoxy, le procédé consistant à traiter un composé de formule (IV) dans laquelle W, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, avec le chlorure de zinc (II). Selon l'un de ses aspects, la présente invention propose un procédé de préparation d'un composé de formule (V), dans laquelle W, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, le procédé comprenant les étapes consistant: a) à combiner au lithium un composé de formule (VIII) dans laquelle W, Y et Z sont tels que définis ci-dessus et X est le brome ou l'iode; et b) à traiter le produit formé en (a) avec le chlorure de zinc (II). Selon un autre de ses aspects, la présente invention propose un procédé de préparation d'un composé répondant à la formule générale (I), dans laquelle, W, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, R 1, R 2 et R 3 représen- tent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle, halogénalkyle ou alkoxy et R 4, R 5 et R 6 représentent indépendamment l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupe alkyle, halogénalkyle ou alkoxy, ou bien R 4 t R 5 forment conjointement un groupe polyméthylène de formule -CH 2)m- dans laquelle m a la valeur 3 ou 4; le procédé comprenant les étapes consistant: a) à combiner au lithium un composé de formule (VIII) dans laquelle X, W, Y et Z sont tels que définis ci-dessus; b) à traiter le produit ainsi formé en (a) avec du chlorure de zine (II); et c) à faire réagir le produit ainsi formé en (b) avec un composé de formule (III) en présence d'un catalyseur convenable. L'invention comprend les étapes (b) et (c) individuellement ou en association. Le procédé est particulièrement utile pour la préparation de composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle W, Y, Z, R 1, R 2, R 3, R 5 et R 6 sont tous de l'hydrogène et R 4 est un groupe méthyle. Un composé convenable de formule (VIII) est le 2-chlorobromobenzène. Le groupe alkyle et les portions alkyle des groupes alkoxy et halogénalkyle contiennent 1 à 6, de préférence 1 à 4 atomes de carbone et sont des groupes à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec - butyle ou tertio-butyle. Des composés répondant à la formule générale (I) sont révélés dans le document EP-A-259 139 et sont utiles comme fongicides. Le procédé de l'invention est illustré sur le Schéma A Dans le Schéma A, les variables W, Y, Z, X, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et R 6 ont les définitions données ci-dessus. Dans l'étape (a), un composé de formule (VIII) est combiné au lithium de préférence avec un alkyllithium (par exemple le n-butyllithium) dans un solvant convenable (tel que le tétrahydrofuranne) à une température convenable (par exemple de -70 à -100 C, de préférence de -70 à -78 C) pour former un produit (IV) On considère que le produit (IV) répond à la formule générale (IV). Dans l'étape (b), le produit formé dans l'étape (a) (produit IV) est amené à réagir avec du chlorure de zinc (II) dans un solvant convenable (par exemple l'éther de diéthyle) à une température convenable (par exemple dans la plage de -60 à -80 C, de préférence dans la plage de -70 à -78 C) pour former un produit (V) On considère que le produit (V) répond à la formule générale (V). Dans l'étape (c), le produit (V) est amené à réagir avec un composé de formule générale (III) en présence d'un catalyseur convenable (par exemple le tétrakis(triphénylphosphine) palladium ) dans un solvant convenable (par exemple le tétrahydrofuranne) et à une température convenable. Des composés de formule générale (III), dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et R 6 sont tels que définis ci- dessus peuvent être préparés par couplage d'une dibromo- pyridine de formule générale (VI), dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus, avec une bromo- pyrimidine de formule générale (VII), dans laquelle R 4, R 5 et R 6 sont tels que définis ci-dessus La réaction de couplage peut être conduite par traitement de la dibromo- pyridine (VI) avec le butyllithium dans le tétrahydro- furanne, suivi du chlorure de zinc (II) dans l'éther de diéthyle, puis addition de tétrakis(triphénylphosphine)pal- ladium avec la bromopyrimidine (VII) La réaction est conduite à des températures comprises entre -70 et 20 C. Selon un autre de ses aspects, l'invention comprend le produit du procédé impliquant les étapes qui consistent: a) à combiner au lithium un composé de formule (VIII) dans laquelle X, W, Y et Z sont tels que définis cidessus; et b) à prendre le produit ainsi formé et à le faire réagir avec du chlorure de zinc (II). Selon un autre de ses aspects, la présente invention comprend le produit du procédé de traitement d'un composé de formule (IV) dans laquelle W, Y et Z sont tels que définis ci-dessus avec le chlorure de zinc (II). Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention comprend un composé répondant à la formule générale (V). L'exemple suivant illustre la présente invention Les valeurs de RMN qui sont données ne sont pas sélectives; on n'a pas tenté de faire l'énumération de toutes les absorptions Les abréviations suivantes sont utilisées dans tous les cas: THF = tétrahydrofuranne dd = doublet de doublets d = doublet t = triplet s = singulet EXEMPLE 1 Cet exemple illustre la préparation de la 4- méthyl-2-( 6-( 2-chlorophényl)pyrid-2-yl)pyrimidine, comme représenté dans le Schéma B. Corps réactionnels 2-chlorobromobenzène (Aldrich) 0,57 g ( 2,98 m M) n-buyllithium, 2,5 M dans les hexanes (Aldrich) 1,7 ml ( 4, 27 m M), chlorure de zinc (II) 1,OM dans l'éther (Aldrich) 10 ml ( 10 m M) 4-méthyl-2-( 6-bromopyrid-2-yl)pyrimidine, 0,5 g ( 2 m M) tétrakis(triphénylphosphine)palladium , 0,05 g (cataly- seur). Procédé Du 2-chlorobromobenzène (séché sur un tamis moléculaire de 4 A ) a été dissous dans du tétrahydrofuranne ( 10 ml fraîchement distillé à partir de sodium et de benzophénone) dans un appareil sec sous une atmosphère d'azote La solution résultante a ensuite été refroidie sous agitation (en utilisant un bain de CO 2 solide et d'acétone) jusqu'à -78 C et une solution de n-butyllithium a été ajoutée en 15 minutes à une température inférieure à C La solution incolore a ensuite été agitée à -78 C pendant 15 minutes avant l'addition d'une solution de chlorure de zinc (II) anhydre au-dessous de -70 C en une période de 20 minutes La suspension blanche résultante a été agitée à -78 C pendant 30 minutes avant l'addition d'une solution de 4-méthyl-2-( 6-bromopyrid-2-yl) pyrimidine et le tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans du THF ( 10 ml, fraîchement distillé à partir de sodium/benzo- phénone) On a ensuite laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pour obtenir une solution jaune pâle dans laquelle une substance solide blanche a commencé à précipiter Le mélange a ensuite été chauffé au reflux pendant 30 minutes avant d'être refroidi et désactivé par l'addition d'une solution aqueuse à 10 % de sel de sodium d'acide éthylènediamine tétra-acétique ( 150 ml à p H 8) Les deux phases ont été séparées et la solution aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle ( 2 x ml) Les solutions organiques ont été rassemblées, déshydratées sur du sulfate de magnésium (anhydre) et évaporées en donnant une gomme jaune vif rendement 0,9 g. La gomme a été purifiée par chromatographie instantanée sous vide sur un tampon de gel de silice de 40 mm x 40 mm de diamètre (Merck 7729) avec élution par une portion de ml de dichlorométhane puis 4 portions de 50 ml d'éther de méthyle et de t-butyle Les fractions 3 à 5 ont été rassemblées en donnant une gomme jaune pâle, en un rendement de 0,397 g ( 70,5 %), qui s'est solidifié au repos La substance solide a été recristallisée dans de l'acétate d'éthyle à 10 % dans l'hexane en donnant des lamelles d'un blanc lustré. Point de fusion 123,8 124,3 C. Résonance magnétique des protons dans le CD C 13 à 270 M Hz: 7,47 (dd); 7, 36 (m); 7,77 (d); 7,92 (t); 8,48 (d); 8,79 (d); 7,28 (d); 2,66 (s) ppm. Synthèse de la 4-méthyl-2-( 6-bromopvrid-2-yl)pyrimidine De la 2,6dibromopyridine ( 9,48 g, 40 m M) a été dissoute dans du tétrahydrofuranne ( 100 ml, fraîchement distillée à partir de sodium/benzophénone) sous azote La solution a ensuite été refroidie dans un bain de CO 2 solide et d'acétone et du n-butyllithium (solution 2,5 M dans l'hexane 24 ml, 60 m M) a été ajouté sous agitation en 30 minutes au- dessous de -70 C La solution vert foncé a ensuite été agitée à -78 C pendant 1 heure, après quoi un petit échantillon a été prélevé, désactivé par addition d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle L'analyse par chromatographie en phase gazeuse a montré qu'il n'y avait que de la 2- bromopyridine A ce stade, une solution anhydre de chlorure de zinc (II) ( 1,0 M dans 120 ml d'éther diéthylique, 120 m M) a été ajoutée en 30 minutes, la température de réaction étant inférieure à -70 C Pendant l'addition, la couleur a pris une teinte d'un vert plus pâle et une gomme verte a précipité Une solution de tétrakis(triphénylphosphine)palladium ( 1,0 g de cataly- seur) et de 2-bromo-4-méthylpyrimidine ( 9,6 g, 39,9 m M) dans du tétrahydrofuranne ( 100 ml, fraîchement distillé à partir de sodium/benzophénone) a été ensuite ajoutée en 30 minutes au-dessous de 70 C On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante avant de le faire refluer pendant 1 heure Après refroidissement à la température ambiante, on a désactivé le mélange réactionnel en le versant dans une solution à 10 % d'éthylènediamine-tétra-acétate de sodium dans l'eau à p H 8 ( 500 ml) et en l'extrayant à l'acétate d'éthyle ( 3 x 500 ml) Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle ras- semblées ont été lavées une fois à l'eau ( 100 ml), déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées en donnant une gomme brune ( 12,1 g). La gomme a été purifiée par chromatographie préparative en phase liquide sous moyenne pression en utilisant du gel de silice 60 ( 40-60 micromètres) et en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit sous forme d'une substance solide brun pâle Rendement 3,15 g ( 31,5 %). La substance solide a été recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, point de fusion 134,5 à 135,1 C. Déplacements des protons dans l'analyse R M N dans du CD C 13 à 270 M Hz: 7,60 (dd); 7,71 (t); 8,46 (dd); 8,78 (d); 7,19 (d); 2,76 (s) ppm. FORMULES CHIMIQUES R 3 R 4 (I) R 5 R 6 X C 1 (VIII) (III) Br R 4 R 5 R 6 R 1 C 1 Y Z FORMULES CHIMIQUES Li (IV) z Zn Cl Y R 2 R 1 Br Ci W R 3 Br Br (V) (VI) (VII) Br R 4 ôNô N R 5 R 6 Schéma A X C 1 W y ftape (a) N v, Produit (IV) étape (b) Produit (V) (c) R 5 Z R 6 z R (I) Z (VIII) Cl R 4 Y (I) Schéma B Br Li Ci C 1 n-Bu Li/THF Zn C 1 26ther de di- ethy 1 e -70 n C CH 3 Zn Cl Ci C 1 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'un composé de formule (V): Zn C 1 C 1 (V) Z. W Y dans laquelle W, Y et Z représentent indépendamment l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupe alkyle ou alkoxy, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé de formule (IV): Li _ Cl (IV) W Y dans laquelle W, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, avec du chlorure de zinc (II). 2 Procédé suivant la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (V): Zn Cl Cl (v) Z I W dans laquelle W, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent: a) à combiner au lithium un composé de formule (VIII): X Ci Z (VIII) W Y dans laquelle W, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et X est le brome ou l'iode; et b) à traiter le produit formé en (a) avec le chlorure de zinc (II). 3 Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I): R 1 R 2 R 3 Ns 6 R (M) y Z 6 dans laquelle W, Y et Z représentent indépendamment l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupe alkyle ou alkoxy, R 1, R 2 et R 3 représentent indépendamment l'hydro- gène, un groupe alkyle, halogénalkyle ou alkoxy, et R 4, R 5 et R 6 représentent indépendamment l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupe alkyle, halogénalkyle ou alkoxy, ou bien R 4 et R 5 forment conjointement un groupe polyméthylène de formule -(CH 2)m dans laquelle m a la valeur 3 ou 4; procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant: a) à combiner au lithium un composé de formule (VIII): X Cl (VIII) Z W Z Y y dans laquelle W, Y et Z sont tels que définis ci-dessus et X est le brome ou l'iode; b) à traiter le produit ainsi formé en (a) avec du chlorure de zinc (II) et c) à faire réagir le produit ainsi formé en (b) avec un composé de formule (III): R 2 R 3 (III) R 4 R 5 R 6 en présence d'un catalyseur convenable. 4 Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que W, Y et Z représentent tous l'hydro- gène. Produit, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé qui comprend les étapes consistant: a) à combiner au lithium un composé de formule (VIII): Cl (VIII) dans laquelle W, Y et Z représentent indépendamment l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupe alkyle ou alkoxy et X est le chlore ou le brome; et b) à prendre le produit ainsi formé et à le faire réagir avec du chlorure de zinc (II). 6 Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (V): Zn C 1 Cl (v) Y -W dans laquelle W, Y et Z représentent indépendamment l'hydrogène, le fluor, le chlore, un groupe alkyle ou alkoxy. 7 Produit, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé consistant à traiter un composé de formule (IV): Li Cl (IV) Z w y dans laquelle W, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, avec le chlorure de zinc (II).