Brevet FR2654728A2 — publié le 19910524

FR 2654728 A2 19910524 FR 8915178 A 19891120 Le présent Certificat d'Addition se rapporte à de nouveaux dérivés azétidinyliques répondant à la formule générale I exposée au brevet principal n" 89 03459 déposé au nom de la Demanderesse le 16 mars 1989 et représentée ci-dessous dans laquelle A représente un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attaché (C-H), ou bien un atome de carbone avec un halogène attaché (C-X), dans ce cas X représente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou bien un atome de carbone avec un radical hydroxy (C-OH). R1 représente un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué, notamment par un ou plusieurs atome(s) de fluor. R2 ou R7, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. R3, R5 et R6 égaux ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalkyle. R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique azoté de préférence aromatique pouvant être un cycle de trois à six maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce dernier cas, le radical alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être substitué ou non sur l'azote, ou un radical cyano. R8 représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué. A et R1 peuvent former ensemble une liaison représentée par un groupe -CH2-CH2-CHR9 - ou -O-CH2-CHRg dans lesquels R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et dans ce dernier cas on a un centre chiral avec une configuration "R" ou "S". R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de C1 à C4. Les substituants azétidiniques peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative des substituants, jusqu'à trois centres chiraux, chacun d'eux avec une configuration "R" ou "S", ainsi que leurs sels d'acides minéraux tels les chlorhydrates, ou d'acides organiques tels les toluènes sulfonates ou méthylsulfonates physiologiquement acceptables. Ces nouveaux composés peuvent être préparés conformément aux procédés décrits dans le brevet principal. Les nouveaux composés objets de la présente demande de Certificat d'Addition sont dotés d'excellentes propriétés thérapeutiques et peuvent donc, à ce titre, entrer dans la composition de médicaments plus particulièrement destinés au traitement de maladies infectieuses. La demande de brevet principal n" 89 03459 comportait 27 exemples et le premier Certificat d'Addition n" 89 08695 déposé le 29.06.1989 comportait 24 exemples. C'est pourquoi, le premier exemple du présent Certificat d'Addition porte le n" 52. L'activité pharmacologique anti-microbienne de ces nouveaux composés a été étudiée selon les mêmes protocoles opératoires que ceux mentionnés dans le brevet principal et en faisant notamment appel au même milieu de culture et aux mêmes microorganismes. Dans les tableaux mentionnés après les exemples, les concentrations sont données en uglml. Exemple 52.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8 -difluoro-7-(cis-3-amino-2-éthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4- -oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4 on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7 -(cis-3-amino-2-éthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinoléincarboxylique, de point de fusion 230-234 C (dec.). Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz[DMSO-TFA] : 0,94 (t,J=6.5Hz,3H); 1,17 (m,4H); 1,92 (m,2H); 4,09 (m,lH); 4,35 (m,3H), 4,82 (m,lH); 7,74 (d,J=13.3Hz,lH); 8,49 (m,2H); 8,60 (s,lH). IR(KBr).- 3393, 3318, 1726, 1628, 1544, 1498, 1491, 806 cm-l. Exemple 53.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6 -fluoro-7-(cis-3-amino-2-éthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4 -oxo-3-quinoléincarboxyl ique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7 -(cis-3-amino-2-éthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- -quinoléincarboxylique de point de fusion 236-237 C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz[DMSO-TFA] : 0,90-1,50 (m, 7H) ; 1,98 (m, 2H) ; 3,77 (m,lH); 4,30 (m,3H); 4,59 (m,lH); 7,13 (d,J=8.0Hz,lH); 7,81 (d,J=13.0Hz,lH); 8,57 (s,lH); 9,03 (é,2H). IR(KBr.- 3388, 3318, 1725, 1631, 1509, 1774, 818 cm~l. Exemple 54.- Préparation de l'acide 1-éthyl-6,8 -difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-7 -(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinoléincarboxylique de point de fusion 215-217OC. Données spectroscopiques: H - RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,5 (m,6H); 3,7 (m,lH); 4,2 (m,lH); 4,65 (m,4H); 7,8 (d,J=13Hz,lH); 8,5 (é,2H); 8,86 (s,lH). IR(KBr).- 3105, 1625, 1467 cm1. Exemple 55.- Préparation de l'acide l-éthyl-6-fluoro-7 -(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans Ivexemple 4, on obtient l'acide 1-éthyl-6-fluoro-7 -(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinoléincarboxylique de point de fusion 232-235QC. Données spectroscopiques: H-RMN,S,J=Hz,[DMSO]: 1,38 (m,6H); 3,5 (m,4H); 4,0 (m,lH); 4,5 (m,3H); 6,56 (d,J=7Hz,lH); 7,8 (d,J=13Hz,lH); 8,83 (s,lH). IR(KBr).- 3310, 1723, 1630, 1450 mc-1. Exemple 56.- Préparation de l'acide 1-(2,4 -difluorophényl)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1 -azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolbincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-(2,4-difluorophényl)- -6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 200-204gC. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DJMSO-TFA] : 1,4 (d,J=6Hz,3H); 3,65 (m,lH); 4,1 (m,lH); 4,6 (m,2H); 7,81 (m,4H); 8,34 (é,2H); 8,61 (s,lH). IR(KBr).- 1619, 1509, 1474 cm-1. Exemple 57.- Préparation de l'acide 1-(2,4 -difluorophényl)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-mdthyl-1- -azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1- Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,32 (d,J=6Hz,3H); 3,78 (m,2H); 4,3 (m,2H); 5,78 (d,J=7Hz,lH); 8,0 (m,4H); 8,3 (é,2H); 8,7 (s,lH). IR(KBr).- 2950, 1628, 1509 cm-1. Exemple 58.- Préparation de l'acide 1-(4-fluorophényl)- -6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1- Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMOS-TFA] : 8,64 (s,lH); 8,25 (é,2H); 8,1 (d,J=13Hz,lH); 7,75 (m,4H); 5,84 (d,J=8Hz,lH); 4,25 (m2H); 3,81 (m,2H); 1,31 (d,J=6Hz,3H). IR(KBr > .- 3388, 1724, 1630, 1505 cm-1. Exemple 59.- Préparation de l'acide 1-(2-fluoroéthyl) -6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-(2-fluoroéthyl)-6,8 -difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4- -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 222-2240C Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,53 (d,J=6Hz,3H); 3,7 (m,lH); 4,27 (m,2H); 4,7 (m,3H); 5,0 (m,2H); 7,9 (d,J=12Hz,lH); 8,44 (é,2H); 8,8 (s,lH). IR(KBr).- 2985, 1632, 1476 cm-1, Exemple 60.- Préparation de l'acide 1- Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-(2-fluoroéthyl)-6 -fluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 205-220QC. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,52 (d,J=6Hz,3H); 3,92 (m,2H); 4,6 (m,4H); 5,0 (m,2H); 6,75 (d,J=7Hz,lH); 7,9 (d,J=13Hz,lH); 8,4 (é,2H); 8,83 (s,lH). IR(KBr).- 3100, 1631, 1490, 1341 cm-1. Exemple 61.- Préparation de l'acide 1- Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-(4-fluorophényl)-6,8- -difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétiainyl)-1,4- -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 223-229 C Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 8,45 (s,lH); 8,3 (é,2H); 7,8 (m,5H); 4,55 (m,2H); 4,02 (m,lH); 3,64 (m,lH); 1,4 (d,J=6Hz,3H). IR(KBr).- 3420, 1623, 1578, 1472 cm1. Exemple 62.- Préparation de l'acide (-)-(3S)-10-[3- -(S)-amino-2-(R)-méthyl-1-azétidinyl]-9-fluoro-2,3-dihydro-3- -méthyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de](1,4jbenzoxazine-6-carboxy- lique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4, on obtient l'acide (-)-(3S)-10-[3-(S)-amino-2 -(R)-méthyl-1-azétidinyl]-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-7 -oxo-7H-pyrido[1,2,3,-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique de point de fusion 217-219 C. [&alpha;]D20 = -106,8 (c = 0,31, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,50 (m,6H), 3,7 (m,lH); 4,00-5,10 (m,6H); 7,58 (d,J=14.0Hz,lH); 8,35 (é,3H); 8,92 (s,lH). IR(KBr).- 3425, 2975, 1623, 1472, 1333 cm-1. Exemple 63.- Préparation de l'acide (+)-(3R)-10-[3- -(R)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl]-9-fluoro-2,3-dihydro-3 -méthyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carboxy- lique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide (+)-(3R)-10-[3-(R)- -amino-2-(s)-méthyl-1-azétidinyll-9-fluoro-2,3-dihydro-3- -méthyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique de point de fusion 215-217QC. [a]20 = +104,7 (c=0,25, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-NMR, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,50 (m,6H); 3,7 (m,lH); 4,00-5,10 (m,6H); 7,58 (d,J=14.0Hz,lH); 8,35 (é,3H); 8,92 (s,lH). IR(KBr).- 3425, 2975, 1623, 1472, 1333 cm-l. Exemple 64.- Préparation de l'acide (+)-1-cyclopropyl- -6,8-difluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide (+)-1-cyclopropyl-6,8- -difluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 229-231QC. [a1,20 = +9,4 (c=0,26, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 8,61 (s,lH); 8,32 (é,2H); 7,70 (dd, J=13, J=1.5, 1H) ; 4,76 (m,2H); 4,09 (m,2H); 3,72 (m,lH); 1,53 (d,J=6,3H); 1,16 (d,J=6,4H). IR(KBr).- 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 cm-1. Exemple 65.- Préparation de l'acide (-)-1-cyclopropyl -6,8-difluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-méthyl-l-azétidinyl)-1,4- -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide (-)-1-cyclopropyl-6,8 -difluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 231-233 C. ['x]D20 = -10,6 (c=0,27, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 8,61 (s,lH); 8,32 (é,2H); 7,70 (dd,J=13,J=1.5,1H); 4,76 (m,2H); 4,09 (m,2H); 3,72 (m,lH); 1,53 (d,J=6,3H); 1,16 (d,J=6,4H). IR(KBr).- 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 cm~l. Exemple 66.- Préparation de l'acide (-)-1-cyclopropyl -6-fluoro-7-(3-(~)-amino-2-(R)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4- -dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide (-)-1-cyclopropyl-6 -fluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4- -dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique de point de fusion 236-2390C. [alD20 =-7,0 (c=0,37, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-RMN, 3, J=Hz, [DMSO-TFA] : 8,64 (s,lH); 8,35 (é,2H); 8 (d,J=13Hz,lH); 4,7 (m,2H); 4,25 (m,îH); 3,65 (m,2H); 1,62 (d,J=6,Hz,3H); 1,1 (m,4H). IR(KBr).- 2943, 1629, 1447 cm-1. Exemple 67.- Préparation de l'acide (+)-1-cyclopropyl -6-fluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-1,0-naphtyridine-3-carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide (+)-1-cyclopropyl-6 -fluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique de point de fusion 236-239 C. [&alpha;]D20 = +7,6 (c=0,42, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=H, [DMSO-TFA] ; 8,64 (s,lH); 8,35 (é,2H); 8 (d,J=13Hz,lH); 4,7 (m,2H); 4,25 (m,lH); 3,65 (m,2H); 1,62 (d,J=6,Hz,3H); 1,1 (m,4H). IR(KBr).- 2943, 1629, 1447 cm-1. Exemple 68.- Préparation de l'acide (+)-1-cyclopropyl- -6-fluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide (+)-1-cyclopropyl-6 -fluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 242-244QC. [a1,20 = +13,7 (c=0,38, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-RMHN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 8,61 (s,lH); 8,37 (é,2H); 7,86 (d,J=13,1H); 7,04 (d,J=8,1H); 4,53 (m,2H); 3,92 (m,3H); 1,54 (d,J=6,3H); 1,19 (d,J=8,4H). IR(KBr).- 1719, 1629, 1479, 1325 cm-1. Exemple 69.- Préparation de l'acide (-)-1-cyclopropyl -6-fluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide (-)-1-cyclopropyl-6 -fluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 242-244QC. [&alpha;]D20 = -13,3 (c=0,31, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: 1H-RMN,G,J=Hz,[DMSO-TFA]: 8,61 (s,lH); 8,37 (é,2H); 7,86 (d, J=13,1H) ; 7,04 (d,J=8,1H); 4,53 (m,2H); 3,92 (m,3H); 1,54 (d,J=6,3H); 1,19 (d,J=8,4H). IR(KBr).- 1719, 1629, 1479, 1325 cm1 Exemple 70.- Préparation de l'acide (-)-(3S)-10-[3 -(R)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl]-9-fluoro-2,3-dihydro-3 -méthyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique de point de fusion 217-221QC. [a1o20 = -30,27 (c=0,36, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,45 (d,J=7,0 Hz,3H); 1,52 (d,J=6,0 Hz,3H); 3,66 (m,lH); 4,00-5,00 (m,6H); 7,57 (d,J=13,0 Hz,lH); 8,36 (é,3H); 8,92 (s,lH). IR (KBr): 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131, 800 cm-1, Exemple 71.- Préparation de l'acide (+)-(3R)-10-[3- -(S)-amino-2-(R)-méthyl-1-aétidinyl]-9-fluoro-2,3-dihydro-3 -méthyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4, on obtient l'acide (+)-(3R)-10-13-(S)-amino-2- (R)-méthyl-1-azétidinyl]-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-7 -oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique de point de fusion 217 -219 C. [a]20 = +30,60 (c=0,31, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,45 (d, J=7, OHz, 3H) ; 1,52 (d, J=6,0Hz, 3H) ; 3,66 (m,lH); 4,00-5,00 (m,6H); 7,57 (d,J=13,0Hz,lH); 8,36 (é,3H); 8,92 (s,lH). IR (KBr): 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131, 800 cm-1. Exemple 72.- Préparation de l'acide (-)-(3S)-9-fluoro -2,3-dihydro-3-méthyl-10-(3-méthyl-3-méthylamino-1 -azétidinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6 -carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient l'acide (3S)-9-fluoro-2,3 -dihydro-3-méthyl-10-(3-méthyl-3-trifluoroacétamido-N-méthyl- -1-azétidinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6 -carboxylique de point de fusion > 300 C. Données spectroscopiques: H-RMN,S,J=Hz,[DMSO]: 1,44 (d,J=6,0Hz,3H); 1,62 (s,3H); 3,00 (s,3H); 4,00-4,70 (m,6H); 4,90 (m,lH); 7,47 (d,J=13,0 Hz,lH), 8,88 (s,lH). IR (KBr): 1726, 1686, 1623, 1476, 1465, 1163, 806 cm-1. Le produit précédent est hydrolysé avec de la soude 10% pour obtenir l'acide (-)-(3S)-9-fluoro-2,3-dihyro-3-méthyl- -10-(3-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] (1,4]benzoxazine-6-carboxylique, de point de fusion 288-289 C (dec.). [&alpha;]D20 = -77,4 (c=0,50, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-RMN, # J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,46 (d, J=6, OHz, 3H) ; 1,60 (s,3H); 1,60 (s,3H)-; 2,65 (s,3H); 4,10-4,70 (m,6H); 4,87 (m,lH); 7,55 (d,J=13,0Hz,lH); 8,91 (s,lH); 9,26 (é,2H). IR (KBr): 3431, 3331, 2956, 1702, 1624, 1540, 1474, 806 cm-1. Exemple 73.- Préparation de l'acide (+)-(3R)-9-fluoro2,3-dihydro-3-méthyl-10-(3-méthyl-3-méthylamino-1 -azétidinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6 -carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient l'acide (3R)-9-fluoro-2,3 -dihydro-3-méthyl-10-(3-méthyl-3-trifluoroacétamido-N-méthyl- -1-azétidinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6 -carboxylique de point de fusion > 300 C. Données spectroscopiques: 1H-RMN,,J=Hz,[DMSO]: 1,44 (d,J=6,0Hz,3H); 1,62 (s,3H); 3,00 (s,3H), 4,00-4,70 (m,6H), 4,90 (m,lH); 7,47 (d,J=13,0 Hz,lH); 8,88 (s,lH). IR (KBr): 1726,1686, 1623, 1476, 1465, 1163, 806 cm-1. Le produit précédent est hydrolysé avec de la soude 10% pour conduire a l'acide (+)-(3R)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl -10-(3-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carboxylique, de point de fusion 288-289gC (dec.). [ ]D2O = +76,8 (c=0,52, NaOH 0,5N) Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] ; 1,46 (d, J=6,OHz, 3H) ; 1,60 (s,3H); 1,60 (s,3H); 2,65 (s,3H); 4,10-4,70 (m,6H); 4,87 (m,lH); 7,55 (d,J=13,0Hz,lH); 8,91 (s,lH); 9,26 (é,2H). IR (KBr): 3431, 3331, 2956, 1702, 1624, 1540, 1474, 806 cm-1. Exemple 74.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6fluoro-7-(3-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4 -oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient l'acide 1-naphtyridine-6-fluoro -7-(3-méthyl-3-trifluoro méthyl acétamido méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique qui est ensuite hydrolysé pour conduire aI'acide 1-cyclopropyl-6 -fluoro-7-(3-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl-1,4-dihydro -4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxilique de point de fusion 283-2860-C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,0 (m,4H); 1,62 (s,3H); 2,62 (s,3H); 3,73 (m,lH); 4,38 (AB,J=7,5,4H); 8(d,J=11,5 Hz,lH); 8,54 (s,lH); 9,34 (é,2H). IR (KBr): 2900, 1639, 1458 cm~1 Exemple 75.- Préparation de l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl) -6-fluoro-7-(3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4 -oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 243-2480-C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 8,88 (s,lH); 8,49 (é,2H); 7,93 (d,J=13,îH); 6,85 (d,J=7,6); 4,26 (AB,J=7,4H); 1,86 (s,9H); 1,67 (s,3H). IR(KBr).- 3350, 1718, 1612, 1470 cm-1. Exemple 76.- Préparation de l'acide 1-(1,1-diméthyl éthyl)-6-fluoro-7-(3-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4- -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient l'acide 1- Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-d6] : 8,85 (s,lH); 7,87 (d,J=12Hz,lH); 6,88 (d,J=7,1H); 4,22 (AB,J=7,4H); 3,04 (s,3H); 1,85 (s,9H); 1,65 (s,3H). IR(KBr).- 1712, 1689, 1632, 1510, 1464, 1151 cm-1. Le produit précedent est hydrolysé avec de la soude 10% pour conduire a l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(3 -méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinoléincarboxylique, de point de fusion 251-253QC. Données spectroscopiques: H-RMN,E,J=Hz,fDMSO-TFA]: 9,28 (é,2H); 8,87 (s,lH); 7,90 (d,J=13,1H); 6,84 (d,J=7,1H); 4,26 (AB,J=8Hz,4H); 2,62 (s,3H); 1,82 (s,9H); 1,61 (s,3H). IR(KBr).- 1630, 1608, 1474, 1341 cm~l. Exemple 77.- Préparation de l'acide 7-(trans-3-amino-2 -méthyl-1-azétidinyl)-1-(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-1,4 -dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 2, on obtient l'acide 7-(trans-3-amino-2-méthyl-1 -azétidinyl)-1-(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4 -oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 225-2270C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,50 (d,J=6,OHz,3H); 1,82 (s,9H); 3,9 (m,2H); 4,49 (m,2H); 6,96 (d,J=7,0Hz,lH); 7,91 (d,J=13,0Hz,lH); 8,31 (é,3H); 8,86 (s,lH). IR(KBr).- 3387, 3306, 1718, 1630, 1606, 1509, 1405, 1376, 1338 cm-1 Exemple 78.- Préparation de l'acide 1-(1,1-diméthyl -éthyl)-6-fluoro-7-(trans-2-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl ) -1 ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxyl ique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl) -6-fluoro-7-(trans-2-méthyl-3-trifluoroacétamido-N-méthyl-1 -azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 215-217QC. Données spectroscopiques: H-RNM, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,56 (m,3H); 1,88 (s,9H); 3,18 (s,3H); 4;20-5,00 (m,4H); 6,99 (d,J=7,4Hz,lH); 7,96 (d,J=12,6Hz,lH); 8,92 (s,lH). IR(KBr).- 1727, 1697, 1630, 1605, 1509, 1468, 1445, 1337, 1194, 1142 cm-l. Le produit précédent est hydrolysé avec de la soude 10% pour conduire à l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-7 -(trans-2-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4 -oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 194-195QC. Données spectroscopiques: 1H-RMN,,J=Hz,[DMSO-TFA]: 1,57 (d,J=6,1Hz,3H); 1,89 (s,9H); 2,67 (s,3H); 3,75-4,20 (m,2H); 4,63 (m,2H); 6,96 (d,J=7,0Hz,lH); 8,00 (d,J=13,0Hz,lH); 8,93 (s,lH); 9,21 (é,2H) IR(KBr).- 3325, 2931, 1720, 1630, 1604, 1510, 1492, 1403, 1326, 800 cm-1. Exemple 79.- Préparation de l'acide 1-(1,1-diméthyl -éthyl)-6-fluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-1, 8-naphtyridine-3-carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 15, on obtient l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl)- -6-fluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4 -oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique de point de fusion 230-2349C (dec.). Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 8,86 (s,lH); 8,47 (é,2H); 8,09 (d,J=13,1H); 4,39 (AB,J=7,4H); 1,86 (s,9H); 1,67 (s,3H) IR(KBr).- 3360, 1630, 1467 cm-1. Exemple 80.- Préparation de l'acide 7-(trans-3-amino-2 -méthyl-1-azétidinyl)-6-fluoro-1-(1,1-diméthyléthyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 15, on obtient l'acide 7-(trans-3-amino-2 -méthyl-1-azétidinyl)-6-fluoro-1-(1,1-diméthyléthyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-1,8-nphtyridine-3-carboxylique de point de fusion 223-225QC. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,61 (d,J=6,2Hz,3H); 1,88 (s,9H); 3,85 (m,lH); 4,30 (m,lH); 4,66 (m,2H); 8,14 (d,J=12,0Hz,lH); 8,36 (é,3H); 8,88 (s,lH). IR(KBr).- 3425, 2975, 1630, 1560, 1466, 1355 cm-1. Exemple 81.- Préparation de l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(3-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-1, 8-naphtyridine-3-carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl) -6-fluoro-7-(3-méthyl-3-trifluoroacetamido-N-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylqiue de point de fusion 263-2650C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 8,82 (s, 1H0 ; 7,98 (d, J=11, 1H0 ; 4,34 (AB,J=9,4H); 3,02 (s,3H); 1,84 (s,9H); 1,62 (s,3H). IR(KBr).- 1725, 1696, 1633, 1509, 1458, 1420, 1141 cm-l. Le produit précédent est hydrolysé avec de la soude 10% pour obtenir l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(3 -méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 -naphtyridine-3-carboxylique, de point de fusion > 3O0C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 9,24 (é,2H); 8,82 (s,lH); 8,0 (d, J=11,1H) ; 4,40 (AB,J=9,4H); 2,62 (s,3H); 1,82 (s,9H); 1,62 (s,3H). IR(KBr).- 1629, 1612, 1504, 1442, 1347 cm-l. Exemple 82.- Préparation de l'acide 1-(1,1-diméthyl -éthyl)-6-fluoro-7-(trans-2-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl) -6-fluoro-7-(trans-2-méthyl-3-trifluoroacétamido-N-méthyl-1 -azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique de point de fusion 224-226 C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,62 (m,3H); 1,82 (s,9H); 3,12 (m,3H); 4,30-5,20 (m,4H); 8,01 (d,J=11,OHz,lH); 8,82 (s,lH). IR(KBr).- 1725, 1693, 1632, 1449, 1196, 1148 cm-1. Le produit précédent est hydrolysé avec de la soude 10% pour obtenir l'acide 1-(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-7- -(trans-2-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4 -oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique de point de fusion 185-187 C. Données spectroscopiques: 1H-RMN,G,J=Hz,[DMSO-TFAI: 1,65 (d,J=6,3Hz,3H); 1,90 (s,9H); 2,67 (s,3H); 3,86 (m,lH); 4,20-5,00 (m,3H); 8,13 (d,J=11,6Hz,lH); 8,90 (s,lH); 9,24 (é,2H) IR(KBr).- 3325, 1728, 1633, 1603, 1504, 1443, 1325 cm-l. Exemple 83.- Préparation du sel methylsulfonate de l'acide 6-fluoro-7-(trans-2-méthyl-3-amino-1-azétidinyl)-1 -cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. A une suspension de 0,6 g de l'acide 6-fluoro-7 -(trans-2-méthyl-3-amino-1-azétidinyl)-1-cyclopropyl-1,4 -dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique dans 20 ml d'ethanol à ébullition, on ajoute une solution de l'acide methansulfonique dans del'éthanol jusqu'àun pH légèrement acide (6). Après refroidissement on filtre le solide precipité, on lave avec de l'ethanol froid et on obtient 0,55 g du sel méthylsuitonate - de l'acide 6-fluoro-7-(trans-2-méthyl-3 -amino-1-azétidinyl)-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 -naphtyridine-3-carboxylique de point de fusion 2540-257 C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-d6] : 1,14 (m,4H); 1,63 (d,J=6Hz,3H); 2,3 (s,3H); 3,5 (m,2H); 4,33 (m,lH); 4,64 (m,lH); 8,06 (d,J=12Hz,lH); 8,37 (é,2H); 8,6 (s,lH). IR(KBr).- 1710, 1648, 1462, 1232, 1162 cm-l. EXEMPLES Mi CROORGANI SMES 52 53 54 , 55 56 57 Bacillus subtilis 0.06 0.12 0.06 0.03 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.12 0.25 0.25 1.0 0.12 0.25 ATCC 11778 Strep. faecalis 2.0 4.0 1.0 2.0 1.0 1.0 ATCC 10541 Staph. aureus 0.12 0.25 0.2-5 1.0 0.12 0.12 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.12 0.25 0.12 0.25 0.12 0.12 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 2.0 4.0 1.0 2.0 1.0 1.0 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 2.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 ATCC 10145 Citr. freundii 0.06 0.25 0.06 0.25 0.12 0.06 ATCC 11606 Morg. morganii 0.12 0.25 0.06 0.25 0.25 0.25 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.25 0.25 0.25 1.0 0.50 0.50 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae S0.03 0.06 0.06 S0.03 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.12 0.25 0.12 0.12 0.12 0.50 ATCC 14028 Sal. typhi S0.03 0.12 S0.03 0.12 0.06 S0.03 ATCC 6539 Escherichia coli 0.12 0.12 0.12 0.25 0.12 ATCC 10799 Escherichia coli 0.06 0.12 0.06 0.12 0.06 0.06 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.12 0.12 0.06 0.25 0.12 0.06 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.12 0.12 0.06 0.12 0.06 0.06 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.50 0.50 0.12 0.25 0.50 1.0 ATCC 13880 Shiqella flexnerii 0.06 0.06 #0.03 0.06 0.12 #0.03 ATCC 12022 EXEMPLES MICROORGANISMES 58 59 60 61 62 63 Bacillus subtilis 0.06 0.12 0.25 0.12 0.12 0.12 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.25 0.50 1.0 0.25 0.50 0.25 ATCC 11778 Strep. faecalis 0.50 2.0 2.0 2.0 1.0 2.0 ATCC 10541 Staph. aureus 0.25 0.50 1.0 0.25 0.25 0.5 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.25 0.50 1.0 0.12 0.25 0.25 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 2.0 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 1.0 1.0 2.0 2.0 4.0 4.0 ATCC 10145 Citr. freundii 0.12 0.06 0.25 0.12 0.25 0.12 ATCC 11606 Morg. morganii 0.06 0.06 0.12 0.25 0.12 0.12 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.25 0.50 2.0 0.50 0.50 0.50 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae S0.03 0.12 0.12 0.06 0.03 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.06 0.12 0.50 0.25 0.50 0.50 ATCC 14028 Sal. typhi 0.06 0.25 0.12 0.25 0.50 ATCC 6539 Escherichia coli 0.12 s0.03 0.25 0.12 0.25 0.50 ATCC 10799 Escherichia coli 0.06 0.06 0.12 0.12 0.25 0.25 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.06 0.12 0.25 0.12 0.50 0.25 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.06 0.06 0.12 0.12 0.25 0.25 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 ATCC 13880 Shigella flexnerii s0.03 0.06 0.12 0.12 0.12 0.12 ATCC 12022 EXEMPLES MICROORGANISMES 64 65 66 67 68 69 Bacillus subtilis 0.12 S0.03 0.06 0.25 0.06 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.50 0.06 0.25 0,12 1.0 0.50 ATCC 11778 Strep. faecalis 2.0 0.25 2.0 1.0 2.0 1.00 ATCC 10541 Staph. aureus 0.25 0.50 0.12 1.0 0.50 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.25 #0.03 0.25 0.12 1.0 0.50 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 2.0 0.25 2.0 0.50 4.0 2.00 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 4.0 0.25 2.0 1.00 4.0 4.00 ATCC 10145 Citr. freundii 0.25 s0.03 0.12 0.06 0.50 0.12 ATCC 11606 Morg. morganii 0.25 S0.03 0.25 0.06 0.50 0.25 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.50 0.06 0.50 0.25 1.0 0.50 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae 0.12 s0.03 0.06 s0.03 0.25 0.06 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.50 0.50 0.25 0.50 0.25 ATCC 14028 Sal. typhi 0.25 s0.03 0.12 0.06 0.50 0.12 ATCC 6539 Escherichia coli 0.25 s0.03 0.25 0.06 0.50 0.25 ATCC 10799 Escherichia coli 0.25 s0.03 0.12 0.03 0.25 0.06 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.25 #0.03 0.12 0.03 0.50 0.06 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.25 0.12 0.03 0.25 0.06 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.50 0.06 0.50 0.25 1.0 0.50 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.25 S0.03 0.12 #0.03 0.25 0.06 ATCC 12022 E X E M P L E S MICROORGANISMES 70 71 72 73 74 75 Bacillus subtilis #0.03 0.12 #0.03 0.06 #0.03 0.06 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.06 0.25 0.25 0.50 0.06 0.50 ATCC 11778 Strep. faecalis 0.12 1.00 0.50 1.0 0.25 0.50 ATCC 10541 Staph. aureus #0.03 0.12 0.25 0.50 0.12 0.50 ATCC 25178 Staph. epidermidis #0.03 0.12 0.12 0.25 0.12 0.25 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 0.25 1 0.50 1.0 0.25 2.00 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 0.25 2 0.50 2.0 0.50 2.00 ATCC 10145 Citr. freundii #0.03 0.12 0.06 0.12 #0.03 0.25 ATCC 11606 Mog. morganii #0.03 0.12 #0.03 0.12 #0.03 0.25 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.06 0.25 0.25 0.50 0.06 0.50 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae #0.03 0.12 #0.03 0.06 #0.03 0.06 ATCC 10031 Sal. typhimurium #0.03 0.12 0.06 0.12 #0.03 0.50 ATCC 14028 Sal. typhi #0.03 0.12 #0.03 0.06 #0.03 0.25 ATCC 6539 Escherichia coli #0.03 0.12 0.12 0.25 #0.03 0.50 ATCC 10799 Escherichia coli #0.03 0.12 #0.03 0.06 #0.03 0.25 ATCC 23559 Ent. aerogenes #0.03 0.12 0.06 0.12 #0.03 0.25 ATCC 15038 Ent. cloacae #0.03 0.12 #0.03 0.06 #0.03 0.12 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.12 1.0 0.12 0.50 0.06 0.50 ATCC 13880 Shigella flexnerii #0.03 0.12 #0.03 0.06 #0.03 0.12 ATCC 12022 E X E M P L E S MICROORGANISMES 76 77 78 79 80 81 Bacillus subtilis 0.06 0.06 0.12 #0.03 #0.03 #0.03 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.25 0.25 0.50 0,12 0.06 0.12 ATCC 11778 Strep. faecalis 1.00 0.50 1.00 0.25 0.25 0.25 ATCC 10541 Staph. aureus 0.25 0.25 0.50 0.12 0.06 0.06 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.25 0.25 0.25 0.12 S0.03 S0.03 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa | 2.00 2.00 2.00 0.50 0.25 0.50 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 4.00 2.00 4.0 1.00 0.50 1.00 ATCC 10145 Citr. freundii 0.12 0.12 0.25 0.12 @ 0.06 0.06 ATCC 11606 Morg. morganii 0.50 0.25 0.25 0.12 0.06 0.06 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.50 0.25 0.50 0.12 0.06 0.12 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae s0.03 S0.03 0.06 #0.03 S0.03 s0.03 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.50 0.25 0.25 0.06 S0.03 ATCC 14028 Sal. typhi 0.25 0.25 0.25 0.06 S0.03 S0.03 ATCC 6539 Escherichia coli | 0.25 0.25 0.50 0.12 0.06 0.06 ATCC 10799 Escherichia coli 0.25 0.25 0.25 S0.03 S0.03 #0.03 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.25 0.25 0.25 0.12 0.06 0.06 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.12 0.12 0.50 #0.03 #0.03 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.50 0.50 1.00 0.25 0.12 0.12 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.06 0.06 0.12 #0.03 #0.03 #0.03 ATCC 12022 EXEMPLES MICROORGANISMES 82 83 Bacillus subtilis #0.03 S0.03 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.06 0.06 ATCC 11778 Strep. faecalis 0.25 0.25 ATCC 10541 Staph. aureus S0.03 0.12 ATCC 25178 Staph. epidermidis S0.03 0.12 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 0.50 0.25 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 0.50 0.50 ATCC 10145 Citr. freundii S0.03 S0.03 ATCC 11606 Morg. morganii 0.06 #0.03 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.06 0.06 ATCC 8427 gleb. pneumoniae $#0.03 $#0.03 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.06 ATCC 14028 Sal. typhi #0.03 ATCC 6539 Escherichia coli 0.06 #0.03 ATCC 10799 Escherichia coli #0.03 #0.03 ATCC 23559 Escherichia coli # 0.03 #0.03 ATCC 23559 Ent. cloacae # 0.03 #0.03 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.25 0.06 ATCC 13880 Shigella flexnerii #0.03 #0.03 ATCC 12022 REVENDICATIONS 1. Dérivés azétidinylique de formule générale I selon la revendication 1 du brevet principal n" 89 03459 et représentée ci-dessous dans laquelle A représente un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attaché (C-H), ou bien un atome de carbone avec un halogène attaché (C-X), dans ce cas X représente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou bien un atome de carbone avec un radical hydroxy (C-OH). R1 représente un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué, notamment par un ou plusieurs atome(s) de fluor. R2 ou R7, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. R3, R5 et R6 égaux ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalkyle. R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique azoté de préférence aromatique pouvant être un cycle de trois à six maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce dernier cas, le radical alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être substitué ou non sur l'azote, ou un radical cyano. R8 représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué. A et R1 peuvent former ensemble une liaison représentée par un groupe -CH2-C H2-CHR9- ou -O-CH2-CHR9 - dans lesquels R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et dans ce dernier cas on a un centre chiral avec une configuration "R" ou "S". R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de C1 àC Les substituants azétidiniques peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative des substituants, jusqu a trois centres chiraux, chacun d'eux avec une configuration "R" ou "S", ainsi que leurs sels d'acides minéraux tels les chlorhydrates, ou d'acides organiques tels les toluènes sulfonates ou méthylsulfonates physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(cis-3-amino-2-éthyl- 1 -azétidinyl)- 1,4dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 1 -cyclopropyl-6-fluoro-7-(cis-3-amino-2-éthyl- 1 -azétidinyl)- I ,4-di- hydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 1 -éthyl-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl- i -azétidinyl)- 1,4-di- hydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 1-(2,4-difluorophényl)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide acide 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 1-(4-fluorophényl)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, . acide 1-(2-fluoroéthyl)-6,8-difuloro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 1 -(2-fluoroéthyl)-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl- 1 -azétidinyl)1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 1 -(4-fluorophényl)-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl- l-azéti- dinyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide (-)-(3 S)- O-[3-(S)-amino-2-(R)-méthyl-l -azétidinyl]-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique, . acide (+)-(3R)-10-[3-(R)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl]-9-fluoro-2,3-di hydro-3-méthyl-7-oxo-7H-pyridol[ 1,2,3-de][l ,4]benzoxazine-6-carboxylique, . acide (+)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-(S)-amino-2(R)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide acide -cyclopropyl-6,8-difîuoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-méthyl-l -azéti- dinyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, . acide (-)-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. . acide (+)-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-(R)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl)- 1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique, acide (+)-1 -cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-(S)-amino-2-(R)-méthyl- 1 -azétidinyl) 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, . acide (-)-l-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-(r)-amino-2-(S)-méthyl-1-azétidinyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide (-)-(3S)-1 043-(R)-amino-2-(S)-méthyl-l -azétidinyl]-9-fluoro-2,3-di- hydro-3-méthyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique, . acide (@)-(3R)-10-[3-(S)-amino-2-(R)-méthyl-1-azétidinyl]-9-foluoro-2,3-di- hydro-3-méthyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique, acide (-)-(3S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl- 1 0-(3-méthyl-3-méthyl- amino-1-azétidinyl)-7)-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique, . acide (+)-(3R)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-10-(3-méthjyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique, . acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-m6thyl3-méthylamino-1-azétldinyl) - 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, acide 1 -(I,l -diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(3-amino-2-méthyl- 1 -azétidinyl) - I ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 1 -(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(3-méthyl-3-méthylamino- 1-azéti dinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 7-(trans-3-amino-2-méthyl- 1 -azétidinyl)- 1 -(1,1 -diméth yléthyl)-6 -fluoro-l ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, acide 1 -(1,1 -diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(trans-2-méthyl-3-méthylamino- 1 -azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, . acide 1-(1,1-diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl) - 1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique, acide 7-(trans-3-amino-2-méthyl-l -azétidinyl)-6-fluoro- 1 -(1,1 -diméthyléthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, acide 1 -(1,1 -diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(3-méthyl-3-méthylamino- 1 -azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, acide 1-(1,1 -diméthyléthyl)-6-fluoro-7-(trans-2-méthyl-3-méthylamino- 1 azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, . sel méthylsulfonate de l'acide 6-fluoro-7-(trans-2-méthyl-3-amino-1-azé- tidinyl)- 1 -cyclopropyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 ,8-naphtyridine-3-carboxylique. 2. A titre de médicament, les composés selon la revendication 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables.