Brevet FR2655041A1 — publié le 19910531

i La présente invention se rapporte à un nouveau procédé en comparaison avec ceux connus jusqu'à maintenant, pour la préparation de 5-( 4hydroxyphényl) hydantoine de formule (I) HO HN NH O Le composé (I) est une substance importante parce que c'est un intermédiaire essentiel pour l'obtention de l'acide cg-( 4-hydroxyphényl) o L -amino- acétique, utile à l'élaboration des pénicillines semi-synthétiques. L'intérêt industriel pour des procédés efficaces et ne contaminant pas pour l'élaboration du produit (I) est par conséquent clair. La littérature indique de nombreux procédés pour obtenir la 5-( 4-hydroxyphényl)hydantoine. La demande de brevet britannique GB-A-2 012 756 est particulièrement importante dans l'état actuel de la technique, qui décrit l'obtention du composé (I) par réaction de l'acide ok -( 4-hydroxyphényl)-c hydroxy- acétique avec de l'urée, dans un milieu fortement acidifié à l'acide sulfurique La température de la réaction est d'environ de 90 C Est également importante la demande de brevet européen EP-A-0 008 547; dans ce cas, le procédé d'élaboration comprend la condensation de l'acide c -( 4-hydroxyphényl)-d hydroxy- acétique avec de l'urée fortement en excès de l'acide chlorhydrique. A la lumière de ce qui précède, il est clair que les deux procédés connus ont des défauts fondamentaux qui limitent leur valeur industrielle Etant donné que l'on utilise des acides forts aqueux et chauds, il est absolument essentiel d'utiliser des matériaux spéciaux pour les traiter Il est par ailleurs clair que le procédé produit de grandes quantités d'eau acide qu'il faut traiter et dont il faut se débarrasser avec grand soin pour empêcher une contamination de l'environnement. On a maintenant trouvé de manière surprenante que les inconvénients cidessus pouvaient être totalement surmontés en suivant le présent procédé, qui consiste à préparer la 5-( 4-hydroxyphényl)hydantoine par réaction de 1 l'acidec ( 4-hydroxyphényl)-d O-hydroxyacétique (acide ( 4hydroxymandélique) ou ses esters mineurs avec des alcools C 1-C 3, de formule générale (II) HO / \ CH COOR (II) o R signifie H, CH 3, C 2 H 5, CH(CH 3)2 ou C 3 H 7, avec de la bistriméthylsilylurée de formule (III) O Si(CH 3)3 (III) (III) I HN=C-NHSi(CH 3)3 en présence d'un halogénosilane de formule générale (IV) Ci (C 3)2 si (IV) X o X est Cl ou CH 3, pour obtenir la 5-( 4-hydroxy- phényl)-2-triméthylsilyloxy-3-triméthylsilylhydantorne de formule (V) H CH 2 Il N N Si(CH 3)3 (V) 6 si (CH 3) 3 que l'on hydrolyse en produit final (I). Dans la pratique, la réaction a lieu en soumettant un mélange du composé de formule (II) au reflux avec un excès du composé de formule (III) et avec une quantité stoechiométrique du composé (IV) dans un milieu anhydre. Quand la réaction est terminée, après élimination des sous-produits volatils, le composé (V), qui n'est pas normalement isolé, est hydrolysé avec un acide minéral dilué aqueux, par exemple, H Cl à 5 %, à température ambiante Le produit est isolé en utilisant les techniques normales et avec de forts rendements. Les avantages du présent procédé sont par conséquent clairs et peuvent être résumés comme suit: il n'est pas nécessaire d'utiliser des acides forts, concentrés et chauds mais seules de faibles quantités d'acides dilués et froids, avec l'avantage qui en découle de chaleur et écologique. L'invention peut être illustrée par les exemples qui suivent qui ne doivent en aucun cas la limiter. Exemple 1. On a soumis au reflux,pendant 6 heures,16,8 g ( 0,10 mole) d'acide o L -( 4-hydroxyphényl) d hydroxy- acétique, 102,1 g ( 0,5 mole) de bis-triméthylsilylurée et 21,7 g ( 0,2 mole) de chlorométhylsilane Après avoir terminé le chauffage, on a fait passer un vide sur tous les composants volatils (le réactif en excès qui peut être recyclé et le triméthylsilanol) Le résidu a été versé et soumis à agitation dans 500 ml de H Cl à 5 % On a continué l'agitation pendant 12 heures à température ambiante Une filtration a eu lieu avec la pompe à jet d'eau et 17,3 g ( 0,09 mole, 90 % du rendement théorique) de 5-( 4hydroxyphényl)hydantoine ont été obtenus, ayant un point de fusion de 260-263 C. Exemple 2. On opère comme à l'exemple 1, mais en chauffant un mélange de 16,8 g ( 0,10 mole) d'acide O- -( 4-hydroxyphényl)-c L hydroxyacétique, 102,lg ( 0,5 mole) de bistriméthylsililurée et 25,8 g ( 0,2 mole) de dichlorodiméthylsilane Après la préparation usuelle, on a obtenu 16,3 g ( 0,085 mole, 85 % du rendement théorique) de 5-( 4-hydroxyphényl)hydantoine ayant un point de fusion de 261-263 C. Exemple 3. On a soumis au reflux pendant 4 heures un mélange de 19,6 g ( 0,010 mole) d'acétate d'lc-L-( 4-hydroxy- phényl)-c hydroxyacétyle et 21,7 g ( 0,2 mole) de bis-triméthylsilylurée Ensuite, on a ajouté 21,7 g ( 0,2 mole) de chlorométhylsilane et on a continué le chauffage pendant encore 3 heures. Le mélange est préparé comme décrit à l'exemple 1 On a obtenu 17,9 g ( 0, 093 mole, 93 % du rendement théorique)de 5-( 4-hydroxyphényl)hydantoine ayant un point de fusion de 260-262 C. Exemple 4. On opéra comme à l'exemple 1, mais en utilisant 18,2 g ( 0,10 mole) d'acétate d'd -( 4-hydroxyphényl)-C hydroxyméthyle, 102,1 g ( 0,5 mole) de bis-triméthyl- silylurée et 25,8 g ( 0,2 mole) de dichlorodiméthylsilane. Après avoir préparé le mélange réactionnel, on a obtenu 16,7 g ( 0,087 mole, 87 % de rendement théorique) de -( 4-hydroxyphényl)hydantoïne ayant un point de fusion de 261-263 C. R E V E N D I C AT IONS 1 Procédé pour la préparation de -( 4-hydroxyphényl)hydantoine de formule (I) HX HN NH 1 O Il o (I) caractérisé par la réaction de l'acide c -( 4-hydroxy- phényl)-c Y hydroxyacétique ou ses esters mineurs avec des alcools C 1-C 3, de formule générale (II) (II) HO \ H COOR OH o R signifie H, CH 3, C 2 H 5, CH(CH 3)2 ou C 3 H 7, avec de la bistriméthylsilylurée de formule (III) (III) O Si(CH 3)3 I=C-NH-Si(CH 3)3 HN=C-NH-Si (CH 3) 3 en présence d'un halogénosilane de formule (IV) Ci (CH 3)2 Si (IV) X o X est Cl ou CH 3, et l'hydrolyse du mélange réactionnel avec un acide minéral aqueux. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction entre les composants (II), (III) et (IV) a lieu dans un milieu anhydre à la température de reflux. 3 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide minéral aqueux est H Cl à 5 %.