Brevet FR2659853A1 — publié le 19910927

Utilisation de dérivés 2-aminotétraliniques pour la préparation de médicaments destinés à combattre les troubles de La motricité intestinale La présente invention est relative à une méthode de traitement thérapeutique de la constipation chez les mammifères, y compris l'homme, et l'utilisation de dérivés 2-aminotétraliniques pour la préparation de médicaments pour le traitement des troubles de la motricité intestinale et, en particulier, de la constipation. L'intestin est normalement animé par deux types de mouvements, toniques et phasiques, assurant, d'une part, la fragmentation, le brassage, et la mise en contact des aliments avec les sécrétions enzymatiques nécessaires aux phénomènes de la digestion et de L'absorption intestinale des nutriments, et, d'autre part, la propulsion du bol alimentaire tout au long du tractus digestif. De façon schématique, les désordres de la motricité intestinale peuvent aboutir soit à une propulsion trop rapide du contenu intestinal, connue sous le nom de diarrhée motrice, soit, inversement, à une progression ralentie à l'origine de la constipation. Malgré le haut pourcentage de sujets atteints de la constipation chronique, dite idiopathique, et les innombrables travaux effectués dans ce domaine depuis le début du siècle, un traitement satisfaisant n'est pas encore disponible, car les seuls produits qui sont utiles aujourd'hui pour améliorer ces troubles fonctionnels intestinaux sont des laxatifs ou des purgatifs dont l'utilisation comporte les inconvénients bien connus. On a maintenant trouvé qu'il est possible de traiter la constipation, et en général les troubles de la motricité intestinale qui en sont à L'origine, en administrant aux mammifères qui nécessitent ce type de traitement une dose efficace d'au moins un composé répondant à la formule généra le suivante (I) dans laquelle - R est un groupe hydroxy ou (C1-C8)alcoxy ; R1 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;; R2 est l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, phényle-(C1-C4) alkyle, (C2-C6)alcanoyle, benzoyle, -CH2-(C3-C4)cycloalkyle, -(CH2)a-R4 ou -CH2CH2'Y'(CH2)b'CH3 où a a est 2 ou 3 - b peut être O ou un nombre entier de 1 à 3 R4 représente un groupe phényle, phényle substitué par un ou deux groupes, chacun indépendamment choisi parmi les groupes chloro, bromo, fluoro, (C1-C4)alcoxy ou (C1-C4)alkyle, ou thiényle, et Y Y est un atome d'oxygène ou de soufre ;; R3 est un groupe (C1-C8)alkyle, (C3-C8)alcényle, (C3-C8)alcynyle, -CH2-(C3-C8)cycloalkyle, benzyle, quinuclidinyle, ou un groupe de formules -(CH2)C-R5 -CH2-CH=CH-(cH2)d-R5 -CH2-C=C-(CH2)-R5, dans lesquelles - c est un nombre entier de î à 8 . d est 0, 1, 2, 3 ou 4 - e représente 0, 1, ou 2 - f est 2 ou 3 .Z est un radical -CH2-, un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -NR6- où R6 représente l'hydrogène, un groupe (C1 -C8)- alkyle éventuellement substitué par un groupe halogéno, hydroxyle, amino, (C1-C4)alkylamino, di-(C1-C4)alkylamino, carbamoyle, ou sulfamoyle, un groupe aryle ou aryle substitué par un groupe trifluorométhyle ou un halogène, un groupe hétéroaryle ou hétéroaryle substitué par un halogène, un groupe aryle (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle, (C1-C4)alkylsulfonyle, phénylsulfonyle, tolylsulfonyle, benzylsulfonyle, formyle, carbamoyle ou sulfamoyle et R5 est un groupe cyano ou un groupe de formules -OR7, -COOR8, -CONR9R10, -S02NR9R10, S gR11 -NR12R13, dans lesquelles e, f et Z sont tels que définis ci-dessus A A est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkylsulfonyle, phénylsulfonyle, tolylsulfonyle, benzylsulfonyle, (C2-C6) alcanoyle, benzoyle ou (C1-C4)alcoxycarbonyle ; . R7 représente l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, (C3-C8) :ényle, (C3-C8)cycloalkyle, aryle, aryL-(C1 -C4)aLkyLe, (C2-C6)alcanoyle, benzoyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle, aryloxy carbonyle, aryl-(C1-C4)alcoxycarbonyle, tétrahydronapht-1-yle, ou benzothiazolyle ; .R8 est l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, (C3-C8)alcényle, aryle ou aryle-(C1-C4)alkyle ; . R9 et R10 désignent, chacun indépendamment, l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, aryle ou aryle-(C1-C4)alkyle ; R11 représente un groupe (C1-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, aryle ou aryle-(C1-C4)alkyle où le noyau aromatique peut être substitué par un, deux ou trois groupes qui sont choisis, chacun indépendamment, parmi les halogènes, les groupes cyano, (C1 -C8)- alkyle, (C1-C8)alcoxy, trifluorométhyle et trifluorométhoxy ; . g est 0, 1 ou 2 ; .R12 et R13 désignent chacun indépendamment l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, aryle, ou aryle-(C1-C4)alkyle où le noyau aromatique peut être substitué comme décrit ci-dessus pour R11, un groupe -COR14 ou -S02-R15 dans lesquels - R14 est l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, (C1-C8)alcoxy, aryle, aryloxy, aryle-(C1-C4)alkyle, aryle-(C1-C4)alcoxy, hétéroaryle, ou un groupe -NHR16 où R16 représente l'hydro- gène, un groupe (C3-C8)cycloalkyle, un groupe (C1-C8)alkyle éventuellement substitué par un groupe cyano, halogéno, tri fluorométhyle, ou trifluorométhoxy ; un groupe aryle, aryle (C1-C4)alkyle ou hétéroaryle où le noyau aromatique peut être substitué par un, deux ou trois groupes qui sont choisis chacun indépendamment parmi les groupes (C1-C8)alkyle, (C1-C8)alcoxy, (C1-C8)alkylthio, les groupes halogéno, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, amino, (C1-C4)alkylamino, et di-(C1-C4)alkylamino ; - R15 représente un groupe (C3-C8)cycloalkyle, un groupe (C1-C8)alkyle éventuellement substitué par un groupe cyano, halogéno, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, ou (C1 -C4)- alcoxycarbonyle, un groupe aryle, aryle-(C1-C4)alkyle ou hétéroaryle, dans lesquels le noyau aromatique peut être subs titué comme indiqué ci-dessus pour R16 ; ou R12 et R13 pris ensemble avec L'atome d'azote peuvent représenter un hétérocycle de formule h étant 1 ou 2 ; R6 est tel que défini précédemment, ou -R2 et R3 pris ensemble avec L'atome d'azote adjacent peuvent représenter un groupe où e, f et Z sont tels que définis ci-dessus - X est un groupe -CH2- ou un atome d'oxygène ; ou d'un de ses sels phamaceutiquement acceptables. Les termes "alkyLe", "alcényle" et "alcoxy" désignent, respectivement, des radicaux alkyle, alcenyle et alcoxyle, à chaîne droite ou ramifiée, ayant un nombre d'atomes de carbone compris dans l'intervalle indiqué avant le terme même. Ainsi, le terme (C2-C6)alcanoyle identifie un radical acylique dérivant d'un acide carboxylique aliphatique saturé contenant de 2 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée. Le terme "aryle" représente un radical aromatique univa lent choisi entre le phényle et le naphtyle, et le terme "hétéroaryle" identifie un radical monocyclique aromatique contenant un ou plusieurs hétéroatomes, indépendamment choisi parmi L'azote, le soufre et l'oxygène, dans un cycle formé de 5 ou 6 chaînons qui peut éventuellement être condensé sur un noyau benzénique. En particulier, Le terme ',hétéroaryLe11 comprend des noyaux aromatiques de 5 ou 6 atomes comprenant un atome de soufre, un atome d'hoxygène, et/ou un ou deux atomes d'azote qui peuvent être condensés avec un noyau benzénique. On peut citer par exemple les radicaux suivants : thiényle, benzo[b]thiényle, furyle, pyridyne, pyrimidyle, pyrazinyle, piridazinyle, isobenzofurannyle, isoxazolyle, isothiazolyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, quinoxatinyle, quinozalynyle, cinnalynyle, imidazolyle, indolyle, benzoimidazolyle. Enfin, les "sels pharmaceutiquement acceptables" sont des sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux qui sont pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides sulfurique, nitrique, bromhydrique, chlorhydrique, phosphorique, citrique, acétique, lactique, tartrique, sulfamique, cyclohexylsulfamique, succinique, maléique, fumarique, benzoique. Selon un premier aspect, donc, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un ou de plusieurs composés de formule (I) où R, R1, R2, R3 et X sont tels que définis ci-dessus, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour Le traitement des troubles de la motricité intestinale et, en particulier, de la constipation. Selon un aspect préféré, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un ou de plusieurs composés de formule (I) où R est un groupe hydroxy ou méthoxy, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 est l'hydrogène un groupe (C1-C8)alkyle, -CH2-(C3-C4)cycloalkyle, (CH2)aR4 ou -CH -CH -Y-(CH ) -CH où a b, R4 et Y sont tels que définis ci-dessus, R3 est un groupe (C1-C8)alkyle ou -CH2-(C3-C8)cycloalkyle, et X est tel que défini ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour le traitement des troubles de la motricité intestinale. Selon un aspect encore plus avantageux, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un ou de plusieurs composés de formule (I) où R est un groupe hydroxy ou méthoxy, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X est tel que défini ci-dessus, R2 est l'hydrogène ou un groupe (C1-C8)alkyle et R3 est un groupe (C1-C8)alkyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour le traitement des troubles de la motricité intestinale. Les composés de formule (I) appartiennent à des classes de produits généralement connus en littérature, utiles essentiellement dans le traitement de la dépression, de t'anxiété et en général des troubles du SNC qui entraînent un déficit dans la neurotransmission par l'intermédiaire de la sérotonine. Plus particulièrement, les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy ou alcoxy, R1 est l'hydrogène, X est un groupe -CH2-, R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 est un groupe alkyle ou benzyle ont été décrits par L.E. Arvidsson dans le J. Med. Chem. 1984, 27, 45-51, comme agonistes de La sérotonine. Une large classe de composés de formule (i) dans laquelle R est un groupe hydroxy ou alcoxy, R1 est l'hydrogène, X est un groupe -CH2- et Le groupe 2-amino est substitué par un groupe alkyle, benzyle ou alcoxy-alkyle ou il fait partie d'un groupe hétérocyclique monocyclique, est décrite dans J. Med. Chem., 1975, 18, 362-367 par J.D. McDermed et al. Des 2-pipérazinotétralines substituées par un groupe hydroxy ou alcoxy en position 8 ayant une activité anxiolytique sont décrites dans le brevet US 4 845 221. Les composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe -CH2-, et R3 et R4 sont des groupes al-kyle sont décrits dans la demande de brevet européen EP-A-O 041 488 qui revendique des 2-dialkylaminotétralines actives sur le système nerveux central (SNC). Les composés de formule (I) dans laquelle X est un atome d'oxygène, R1 est l'hydrogène, et R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, et R3 désigne un groupe alkyle, alcényle ou phénylalkyle éventueLLement substitué, ou R2 et R3 pris ensemble avec L'atome d'azote représentent un groupe sont décrits dans la demande de brevet WO 88/04654. Les composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe -CH2-, R2 est l'hydrogène, un groupe allyle, -CH2-(C3-C4)-cyclo allyle, (CH2),'R4 ou CH2CH2-Y-(CH2)b-cH3 et R3 est un groupe -CH2-(C3-C8)-cycloalkyle sont décrits dans la demande de brevet WO 89/09050. Le brevet belge 861 516 décrit les composés de formule (I) dans laquelle X est -CH2-, R est un groupe hydroxy, R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle, R3 est un groupe alkyle, cycloalkyle ou benzyle éventuellement substitué, ou R2 et R3 pris ensemble avec L'atome d'azote représentent un noyau dans laquelle Z représente un groupe -CH2-. La demande de brevet européen EP-A-O 270 947 décrit les composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe -CH2-, R1 est l'hydrogène et R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle ou benzoyle. Les composés qui ne sont pas expressément décrits dans l'art antérieur peuvent de toute façon être préparés selon les méthodes généra les connues ou selon des modifications évidentes de celles-ci. Les composés de formule (I), qui possèdent au moins un centre chiral (L'atome du carbone adjacent au groupe amino), peuvent être utilisés pour la préparation des médicaments selon la présente invention, sous forme d'énantiomère pur ou comme mélange d'énantiomères ou, le cas échéant, de diastéréoisomères. On a maintenant trouvé que lesdits composés de formule (I) possèdent une activité procinétique sur L'intestin et qu'ils sont donc utiles pour le traitement des troubles de la motricité intestinale et, en particulier, de la constipation. Pour l'évaluation de cette activité anticonstipante, les principes actifs représentatifs de la présente invention sont soumis à un test qui prend en considération l'élimination fécale chez te rat. Des rats mâles Crl : CD(SD)BR (Charles River Italia) pesant entre 220 et 250 g sont placés à huit heures du matin, sans nourriture mais avec libre accès à l'eau, dans des cages individuelles ayant le fond en filet et un plateau situé au-dessous. A onze heures et demie, les produits à tester sont administrés par voie orale ou sous-cutanée dans un volume d'eau de 2 ml/kg. Le schéma de traitement est planifié en utilisant des tableaux "random" et 8 animaux par groupe. Juste après le traitement, l'ampoule rectale est vidée manuellement des selles éventuellement présentes et les rats sont remis dans leurs cages respectives. Les boulettes sont ramassées, comptées et pesées pour la détermination du poids frais 90 minutes après L'administration du produit par voie sous-cutanée ou bien 210 minutes après l'administration par voie orale. Les selles sont placées dans une étuve et séchées pendant 10 heures à 400C pour la détermination du poids sec ; après 5-6 heures, le poids ne varie plus et les selles contiennent approximativement le même pourcentage d'humidité résiduelle. Le paramètre utilisé pour Le calcul de L'activité est le poids sec en grammes des selles réunies cumulativement pendant les 90 minutes (voie sous-cutanée) ou les 210 minutes (voie orale) qui suivent l'administration du produit. L'analyse statistique des données est effectuée selon Le "Duncan's new multiple test". L'activité relative des composés est calculée sur la base d'un index d'activité (IA-1g) qui représente la dose active qui stimule l'élimination de 1 g de selles (poids sec) ; cet index est calculé en mg/kg sur La droite de régression log-dose effect. Chez Les témoins qui reçoivent seulement le véhicule, on n'observe presque aucune élimination fécale dans la même période. Chez les animaux traités avec des doses élevées, on peut observer une élimination maxima le variable de 12-16 boulettes de selles ayant un poids sec d'environ 1,4-1,8 grammes au total. Au-dessus de ces va leurs d'élimination totale, on observe l'apparition d'une évidente diarrhée qui empêche une quantification exacte. Certains composés de formule (I) représentatifs de la classe de composés utilisables pour la préparation des médicaments selon la présente invention ont montré un indice d'activité IA-lg en général inférieur à 25 mg/kg par voie orale et à 5 mg/kg par voie sous-cutanée. Parmi les composés de ta présente invention, Le produit de formule CI), où X est un groupe -CH2-, R est l'hydroxyle, R1 est lthydrogène et R2 et R3 représentent chacun un groupe propyle 8-hydroxy-2-(dipropyl)aminotétraline (8-OHDPAT), sous forme de bromhydrate, est particulièrement avantageux. It présente un indice d'activité IA-1g de 0,12 mg/kg par voie sous-cutanée. Des composés particulièrement avantageux sont aussi les composés de formule (I) où R2 et R3 sont des groupes propyle, R est un groupe hydroxy, R1 est méthyle et X représente un groupe -CH2 (cis-8-hydroxy-1-méthyl-2-(dipropyl)aminotétraline, composé dénommé ALK-3), ou bien où R1 est l'hydrogène et X est un atome d'oxygène (8-hydroxy-2-(dipropyl)aminochromanne, dénommé NDO-008). Les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à augmenter la motricité intestinale, caractérisés en ce qu'ils contiennent, en tant que principe actif, un ou plusieurs composes de formule généra le (I) ou leurs sels, avec un support pharmaceutique et éventuellement des produits auxiliaires habituels. L'administration des composés de formule (I) conformément à l'invention peut être effectuée par voie orale, rectale, sublinguale, transdermique ou par voie parentérale. La quantité de principe actif à administrer pour traiter les troubles de la motricité intestinale dépend, comme il est habituel, du composé utilisé, de la nature et de La sévérité de la constipation à traiter, ainsi que du poids des malades et de la voie d'administration. En général, Les doses sont inférieures à environ 70 mg par jour et sont de préférence inférieures à environ 40 mg par jour, lorsque le produit est administré par voie parentérale. Lorsque le produit est formulé dans une composition pharmaceutique convenable pour l'administration orale, il peut être nécessaire d'accroître la dose jusqu'à environ 500 mg par jour. Du fait que l'administration doit être adaptée à L'état du patient, une pratique correcte est de commencer avec une dose minima le (de 0,5 à 10 mg, de préférence de 1 à 5 mg, les doses inférieures étant réservées aux enfants) administrée deux ou trois fois par jour et d'augmenter ensuite la dose ou le nombre d'administrations par jour, jusqu'à observation de l'effet voulu ou à l'apparition d'effets secondaires. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés (I) sont préparées selon les méthodes connues dans La technologie pharmaceutique ou celles illustrées dans les brevets cités ci-dessus. En particulier, pour l'administration par voie orale, ces médicaments peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de capsules, d'élixirs, ou de sirops. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaceutique, tel que ta gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils Libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation liquide sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration en gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans t'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou de micro-émulsions, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Pour t'administration orale, chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 5 à 250 mg de principe actif, mais, dans certains cas, des unités de dosage contenant une quantité plus grande de principe actif peuvent être également envisagées. Pour l'administration parentérale, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent, à côté du principe actif, un (ou un mélange de) vecteur(s), aqueux ou non aqueux, stériles, acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces compositions pharmaceutiques peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents stabilisants, mouillants, émul- sionnants, ou dispersants convenables. Ces compositions pour l'administration parentérale peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre qui retient les bactéries (par exemple, les filtres Millipore R) ou par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions. On peut aussi préparer ces compositions sous forme d'une formulation solide à dissoudre ou suspendre dans L'eau stérile ou dans un autre solvant sérile injectable. Pour l'administration parentérale, chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 1 à 25 mg de principe actif, de préférence de 1 à 20 mg. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule (I) dans laquelle : - R est un groupe hydroxy ou (C1-C8)alcoxy ; R1 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; R2 est l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, phényle-(C1-C4)- alkyle, (C2-C6)alcanoyle, benzoyle, -CH2-(C3-C4)cycloalkyle, -(CH2)a-R4 ou -CH2CH2-Y-(CH2)b-CH3 où . a est 2 ou 3 . b peut être O ou un nombre entier de 1 à 3 R R4 représente un groupe phényle, phényle substitué par un ou deux groupes, chacun indépendamment choisi parmi les groupes chloro, bromo, fluoro, (C1-C4)alcoxy ou (C1-C4)alkyle, ou thiényle, et .Y est un atome d'oxygène ou de soufre ; - R3 est un groupe (C1-C8)alkyle, (C3-C8)alcényle, (C3-C8) alcynyle, -CH2-(C3-C8)cycloalkyle, benzyle, quinucLidinyle, ou un groupe de formules -(CH2)c-R5, -CH2-CH=CH-(CH2)d-R5, -CH2-C=C-(CH2)d-R5, dans Lesquelles . c est un nombre entier de 1 à 8 . d est 0, 1, 2, 3 ou 4 e représente 0, 1, ou 2 f est 2 ou 3 .Z est un radical -CH2-, un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -NR6- où R6 représente l'hydrogène, un groupe (C1 -C8)- alkyle éventuellement substitué par un groupe halogéno, hydroxyle, amino, (C1-C4)alkylamino, di-(C1-C4)alkylamino, carbamoyle, ou sulfamoyle, un groupe aryle ou aryle substitué par un groupe trifLuorométhyle ou un halogène, un groupe hétéroaryle ou hétéroaryle substitué par un halogène, un groupe aryle-(C-1-C4)-alkyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle, (C1-C4)alkyl sulfonyle, phénylsulfonyle, tolylsulfonyle, benzylsulfonyle, formyle, carbamoyle ou sulfamoyle et R est un groupe cyano ou un groupe de formules -OR7, COOR8, -CONR9R10, -S02NR9R10, S gR11t -NR1 2R13, dans lesquelles e, f et Z sont tels que définis ci-dessus . A est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkylsulfonyle, phénylsulfonyle, tolylsuLfonyle, benzylsulfonyle, (C2-C6) alcanoyle, benzoyle ou (C1-C4)alcoxycarbonyle ; R7 représente l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, (C3-C8) alcényle, (C3-C8)cycloalkyle, aryle, aryl-(C1-C4)alkyle, (C2-C6)alcanoyle, benzoyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle, aryloxy carbonyle, aryl-(C1-C4)alcoxycarbonyle, tétrahydronapht-1-yle, ou benzothiazolyle ;; R8 est l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle (C3-C8)alcényle, aryle ou aryle-(C1-C4)alkyle ; R9 et R10 désignent, chacun indépendamment, l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, aryle ou aryle-(C1-C4)alkyle ; R11 représente un groupe (C1-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, aryle ou aryle-(C1-C4)alkyle où le noyau aromatique peut être substitué par un, deux ou trois groupes qui sont choisis, chacun indépendamment, parmi les halogènes, les groupes cyano, (C1-C8)- alkyle, (C1-C8)alcoxy, trifluorométhyle et trifluorométhoxy ; g est 0, 1 ou 2 ; R12 et R13 désignent, chacun indépendamment,l'hydrogène, un groupe CC1-C8)aLkyle, aryle ou aryle-(C1-C4)aLkyle où Le noyau aromatique peut être substitué comme décrit ci-dessus pour R11, un groupe -COR14 ou -S02-R15 dans lesquels - R14 est l'hydrogène un groupe (C1-C8)alkyle, (C1-C8)aLcoxy, aryle, aryloxy, aryle-(C1-C4)alkyle, aryle-(C1-C4)aLcoxy, hétéroaryle, ou un groupe -NHR16 où R16 représente L'hydro gène, un groupe (C3-C8)cycloalkyle, un groupe (C1-C8)alkyle éventuellement substitué par un groupe cyano, un halogène, un groupe trifluorométhyle, ou triftuorométhoxy ; ou un groupe aryle, aryle-(C1-C4)alkyle ou hétéroaryle où le noyau aroma tique peut être substitué par un, deux ou trois groupes qui sont choisis, chacun indépendamment parmi les groupes (C1 -C8)- alkyle, (C1-C8)alcoxy, (C1-C8)alkyEthio, Les halogènes, Les groupes cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluoro méthylthio, amino, (C1-C4)aLkyLamino, et di-(C1-C4)aLkyL amino ; - R15 représente un groupe (C3-C8)cycloalkyle, un groupe (C1-C8)alkyle éventuellement substitué par un groupe cyano, halogéno, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, ou (C1 -C4)- alcoxycarbonyle, un groupe aryle, aryle-(C1-C4)alkyle ou hétéroaryle, dans lesquels le noyau aromatique peut être substitué comme indiqué ci-dessus pour R16 ; ou R12 et R13 pris ensemble avec L'atome d'azote peuvent représenter un hétérocycle de formule h étant 1 ou 2 ; R6 est tel que défini précédemment, ou - R2 et R3 pris ensemble avec L'atome d'azote adjacent peuvent représenter un groupe où e, f et Z sont tels que définis ci-dessus ; - X est un groupe -CH2- ou un atome d'oxygène; ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments pour Le traitement des troubles de La motricité intestinale et, en particulier, de la constipation. 2. Utilisation, selon la revendication 1, d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy ou méthoxy, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 est l'hydrogène, un groupe (C1-C8)alkyle, -CH2-(C3-C4)cycloalkyle, -(CH2)a-R4, ou -CH2-CH2-Y-(CH2)b-CH3 où a, b, R4 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, R3 est un groupe (C1-C8)alkyle ou -CH2-(C3-C8)cycloalkyle, et X est tel que défini dans la revendication 1, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour le traitement des troubles de la motricité intestinale. 3. Utilisation, selon la revendication 1, d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy ou méthoxy, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X est tel que défini dans la revendication 1, R2 est L'hydrogène ou un groupe (C1-C8)alkyle et R3 est un groupe (C1-C8)alkyle ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour le traitement des troubles de la motricité intestinale. 4. Utilisation, selon la revendication 1, d'un composé de formule (I) dans laquelle R est hydroxy, R1 est hydrogène ou méthyle, R2 et R3 sont des groupes propyle et X est un groupe -CH2- ou un atome d'oxygène ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour le traitement des troubles de la motricité intestinale.