Brevet FR2654337A1 — publié le 19910517

La présente invention concerne de nouvelles microsphères injectables biodégradables, le procédé de préparation de ces nouvelles microsphères et les suspensions injectables les renfermant. On sait que la libération d'un principe actif sur une période de temps de l'ordre de 1 à 2 mois pose un certain nombre de problèmes qui ne sont pas toujours aisés à résoudre. Cette libération doit en effet être parfaitement régulière et bien contrôlée dans le temps pour éviter tout surdosage du principe actif; de plus, la forme galénique qui procure cet étalement de l'activité du principe actif dans le temps doit être parfaitement bien tolérée et biodégradable, pour ne pas laisser de résidus pouvant provoquer des réactions indésirables. La demanderesse a ainsi été amenée à rechercher une forme galénique injectable ne présentant pas les inconvénients précités et a trouvé que des microsphères renfermant un copolymère d'acide lactique et glycolique répondaient parfai- tement bien au problème posé Lorsque l'on cherche à admi- nistrer un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique dont les effets immédiats peuvent être différents des effets recherchés dans un traitement-de longue durée, les microsphères présentent en outre l'intérêt de ne pouvoir détourner le principe actif de l'utilisation pour laquelle il a été prescrit à l'origine. L'invention a ainsi pour objet de nouvelles microsphères injectables biodégradables caractérisées en ce qu'elles sont constituées par: un copolymère d'acide lactique et glycolique, un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique. Parmi les copolymères d'acide lactique et glycolique on retient notamment ceux caractérisés en ce que le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère d'acide D,L- lactique et d'acide glycolique et plus particulièrement ceux renfermant 25 à 75 % d'acide D,L-lactique et de 75 à 25 % d'acide glycolique. Parmi ces derniers on retient plus particulièrement les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER O RG 756 par la Société Boehringer Ingelheim. Parmi les copolymères d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique on retient de préférence les copolymères renfermant environ 50 % d'acide D,Llactique et environ 50 % d'acide glycolique. Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER O RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 ou RG 508 par la Société Boehringer Ingelheim Ces copolymères offrent une gamme de masse molécu- laire en poids (mw) s'échelonnant de 40 000 à 93 000. Ces derniers polymères qui sont totalement biodégradables et parfaitement bien tolérés permettent d'obtenir une libéra- tion du principe actif qui peut s'échelonner sur une période de temps de 1 à 3 mois. Selon l'invention, le stéroide anti-oestrogène ou anti- progestomimétique est un 19-nor stéroide ou 19-nor D-homo- stéroide substitué en position 11 béta et éventuellement en 2. Parmi les microsphères de l'invention, on retient plus particulièrement celles dans lesquelles le stéroide anti- progestomimétique est un produit répondant à la formule (IA): R 1 R (IA) |X | dans laquelle R 1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R 2 représente un radical hydro- carboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes: a) Soit A et B représentent le groupement: R' Ay B O dans lequel R' et R'' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; b) Soit A et B représentent le groupement: AI Rx Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -O Re, dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle; c) Soit A et B représentent le groupement: B on ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA) avec les acides. Les sels d'addition avec les acides des produits de formule (IA) peuvent être par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits de formule (IA) on retient notamment ceux dans lesquels: R 1 comporte un hétéroatome de préférence l'azote ou le soufre, R 2 représente un radical méthyle ou éthyle, X représente le reste d'un cycle, R 2 R 3 ,R 4 dans lequel R 2 conserve la même signification que précédem- ment, R 3 et R 4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc 4, O-CO-alc 5, alc 4 et alc 5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 O à 8 atomes de carbone, soit un radical -k-CH 2 OH, soit un radical -COCH 2 OC Oalc 6, dans lequel alc 6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO 2 H, ou COC 02-alc 7 dans lequel alc 7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, H N Halc 8 soit un radical -C= 0, soit un radical C=O, dans lequel alc 8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -C-N, soit R 3 et R 4 forment ensemble un radical: CH 3 I HC-O-Z C-Z 2 I dans lequel Z 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z 2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et de préférence ceux dans lesquels X représente le reste d'un cycle: R 2 R'3 R'4 dans lequel R 2 conserve la même signification que précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent: la 17 béta-hydroxy llbéta-l 4 (diméthylamino) phényll 17 alpha- ( 1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one; la 17 béta-hydroxy llbéta-l 4l(méthyl) ( 1-méthyléthyl) aminol phényll 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4, 9-dien-3-one; la (Z)-llbéta-l 4-(diméthylamino) phényll 17 béta-hydroxy 17 alpha-( 1-propènyl) estra-4,9-dien-3-one. Parmi les microsphères de l'invention on retient égale- ment celles dans lesquelles le stéroide anti-oestrogène est un produit répondant à la formule (IB): RA-N-C 1 Y R 1 RAI y X "R 17 dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes: a) soit A et B représentent le groupement: R 2 dans lequel R 2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; b) soit A et B représentent le groupement: HO R 17 et R'17 sont tels que soit R 17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, soit R 17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éven- tuellement substitué, X, Y et Z sont tels que: X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH 2-0 ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de carbone, Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène, Z représente une simple liaison ou un radical CH 2-0 lié au radical Y par l'atome de carbone, étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut être un radical méthylène ou CH 2-0, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène. Parmi ces derniers, on retient de préférence ceux dans lesquels: Z représente une simple liaison, R 2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 17 représente un radical hydroxyle, R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical éthynyle ou un radical propynyle, X représente un radical méthylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou X représente un radical phénylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone et de préférence le N-butyl 4-( 3,17 béta-dihydroxy estra-1,3,5 ( 10)- trièn-llbéta-yl) N-méthyl benzèneoctanamide. Les produits de formule (IA) peuvent ainsi par exemple être constitués par les produits décrits dans les demandes de brevets français déposés par la demanderesse le 9 Janvier 1981 sous le numéro 81-00272, le 29 Juin 1984 sous le numéro 84- 10304 ou le 30 Décembre 1987 sous le numéro 87-18376. Les produits de formule (IA) peuvent également être constitués par les produits décrits dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 11 Juin 1982 sous le numéro 82-10205. Les produits de formule (IB) peuvent par exemple être constitués par les produits décrits dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 24 Février 1989 sous le numéro 89-02384. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des microsphères telles que définies ci-dessus, procédé caractérisé en ce que l'on prépare simultanément: une phase organique renfermant un stéroide anti-oestrogène ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide lactique et glycolique, un solvant non miscible avec la phase aqueuse, une phase aqueuse renfermant un émulsionnant, ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le solvant sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi obtenues, les lave et sèche. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère de type "PLGA Polylactique Glycolic Acid" tel que les copolymères RESOMER , le solvant non miscible est un solvant non miscible avec la phase dispersante tel que le chloroforme ou le dichloro- méthane, l'émulsionnant peut être constitué par un polyoxyéthylène sorbitan monooléate, de l'alginate de sodium, ou par un alcool polyvinylique, l'évaporation du solvant sous pression réduite est avantageusement réalisée en effectuant un léger chauffage. Lors de la mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, on utilise de préférence les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER@ RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 ou RG 508 afin d'obtenir des microsphères qui libèrent le principe actif dans un délai d'un mois environ. Parmi les solvants non miscibles précités, on utilise de préférence le dichlorométhane. L'émulsionnant peut avantageusement être un alcool poly- vinylique tel que le produit commercialisé sous la marque Mowiol ( par la Société Hoechst Ce dernier peut être utilisé à une concentration voisine de 0,3 p/v La réaction est avantageusement effectuée à une température comprise entre 5 et 150 C. Pour effectuer l'évaporation du solvant, on opère avanta- geusement sous pression réduite en augmentant progressivement la température du milieu réactionnel A l'issue de l'étape d'évaporation, on filtre les microsphères sur verre fritté, lave et met à sécher à l'étuve pendant 24 heures environ On peut stériliser les microsphères par radiostérilisation. L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation des microsphères telles que décrites ci-dessus caractérisée en ce que l'on prépare une phase organique renfermant: un stéroïde ànti-oestrogène ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide lactique et glycolique, un solvant organique, puis nébulise directement ladite phase organique pour obtenir les microsphères recherchées, les lave et sèche. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de cette variante, le solvant organique est un solvant organique tel que l'acétone, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le dichlo- rométhane ou le chloroforme. L'invention a également pour objet les microsphères telles qu'obtenues lors de la mise en oeuvre du procédé ci- dessus décrit. Les microsphères objet de la présente invention peuvent être utilisées dans le traitement à longue durée d'affections nécessitant une libération très progressive et continue du principe actif. Les microsphères renfermant un stéroïde antiprogesto- mimétique peuvent ainsi par exemple être utilisées dans le traitement des dérèglements hormonaux, dans le traitement de l'endométriose ou dans le traitement de tumeurs hormono dépendantes. De la même manière, les microsphères renfermant un stéroïde anti-oestrogène peuvent être utilisées pour lutter contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorti- coïdes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Ces produits peuvent également présenter un intérêt dans le traitement de certaines tumeurs hormono-dépendantes. Les microsphères objet de l'invention peuvent être administrées par voie sous cutanée ou intramusculaire. L'invention a enfin pour objet les suspensions injec- tables renfermant les microsphères objet de l'invention Ces suspensions peuvent être aqueuses et peuvent avantageusement renfermer de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que décrites ci-dessus; elles peuvent être préparées selon les méthodes usuelles. Comme indiqué dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 24 Février 1989 sous le numéro 89- 02384, les produits de formule (IB) peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) CH 20 H y X R 17 (II) R'17 dans laquelle X, Y, R 17 et R'17 ont la signification déjà indiquée, étant entendu que R 17 ne peut représenter un radical hydroxyle, soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule (III): COOH y X R 17 t m R 17 (III) o il que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la fonction carboxylique, puis à l'action d'un composé de formule (IV) RA (IV) E-N dans laquelle RA et RA' ont la signification déjà indiquée pour obtenir le produit de formule (Ia) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est une simple liaison et les cycles A et B représentent le groupement: R 2 R'f A B dans lequel R 2 et R'2 sont un atome d'hydrogène, RA_ _ soit à une réaction d'introduction du radical A N-CO- A pour obtenir le produit de formule (Il'a) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est un radical méthyl- ènoxy et les cycles A et B ont la même signification que dans les produits de formule (Ia), t produits (Ia) et (I'a) que, si désiré, soit l'on soumet à un agent de réduction lorsque R 17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, soit l'on soumet à un agent d'acylation lorsque R 17 représente une fonction hydroxy, soit l'on soumet à un agent de saponification lorsque R 17 représente une fonction acyloxy, soit l'on soumet à une alkylation en position 2, lorsque l'un au moins des radicaux R 2 et R'2, représente un atome d 'hydrogène, soit l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (Ib) correspondant aux produits de formule (Ia) et les produits de formule (I'b) correspondant aux produits de formule (I'a) et dans lesquelles les cycles A et B représentent le groupement: HO produits de formules (Ib) et (I'b) que si désiré, soit, lorsque R 17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, l'on soumet à un agent de réduction ou l'on soumet à un complexe métallique de formule (V): M-R'17 (V) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17 a la même signification qu'à la revendication 1, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, soit, lorsque R 17 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un agent d'acylation sélective en position 17, soit, lorsque RA ou RA' est un atome d'hydrogène, l'on soumet à un agent d'alkylation. Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple i: microsphères de 17 béta-hydroxy llbéta-l 4- (diméthylamino) phényll 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dien-3- one (ci-après produit A) Dans un réacteur thermostaté à 10 C contenant 250 ml d'une solution aqueuse à 0,3 % p/p de polyvinyl alcool hydrolysé (Movial 8/88) maintenue à 10 C, on introduit une solution organique de viscosité connue constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER O 503) dans 17 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit A. On émulsionne 15 minutes sous forte agitation ( 250 t/m). On maintient l'agitation ( 250 t/m) et élève la température à 17 C pendant 1 heure. En maintenant l'agitation, on élève la température à 22 C sous pression réduite à 550 mm de Hg pendant 15 minutes On abaisse la pression à 500 mm de Hg pendant 45 minutes en maintenant les autres paramètres On abaisse la pression à 400 mm de Hg pendant 2 heures 30 minutes en maintenant l'agitation dans l'enceinte thermostatée à 22 C. A l'issue de ces cycles, on ramène pression et tempé- rature à l'ambiance. On filtre les microsphères ainsi obtenues sous pression réduite (filtre porosité 3) lave, sèche en étuve sous fusion réduite. Exemple 2: microsphères de 17 béta-hydroxy llbéta-l 4- (diméthylamino) phényll 17 alpha-C( 1-propynyl) estra-4,9-dien-3- one (ci-après produit A) En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide D,Llactique et d'acide glycolique (RESOMER 505) dans 23 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit A, on a obtenu des microsphères renfermant le produit A. Exemple 3: microsphères de 17 béta-hydroxv libéta-l 4-l(méthyl) ( 1-méthyl éthyl) aminol phényll 17 alpha-( 1-propynyl) estra- 4,9-dien-3-one (ci-après produit B) En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER 504) dans 17,5 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit B, on a obtenu des microsphères renfermant le produit B. Exemple 4: microsphères de (Z)-llbéta-l 4(diméthylamino) phényll 17 béta-hydroxy 17 alpha-( 1-propényl) estra-4,9-dien-3- one (ci-après produit C) En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide D,Llactique et d'acide glycolique (RESOMER 506) dans 28 g de dichlorométhane et 0,75 g de produit C, on a obtenu des microsphères renfermant le produit C. Exemple 5: microsphères de 17 béta-hydroxy llbéta-l 4- (diméthylamino) phényll 17 alpha-( 1-Propynyl) estra-4,9-dien-3- one (ci-après produit A) On introduit dans un réacteur 5 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER 503), 55 g de chlorure de méthylène, 1,5 g de produit A On agite vigoureu- sement la solution organique ainsi obtenue et nébulise On filtre les microsphères ainsi obtenues, lave et sèche à l'étuve. Exemple 6: On a préparé un soluté injectable aqueux renfermant: microsphères obtenues à l'exemple 1 200 mg excipient aqueux stérile q s p 2 ml Exemple 7: On a préparé un soluté injectable huileux renfermant: microsphères obtenues à l'exemple 3 150 mg excipient huileux stérile q s p 2 ml Etude Pharmacocinétique Matériel et méthode: On a utilisé 25 rats femelles répartis en 5 groupes de 5 animaux Un groupe a servi de témoin. Les rats des 4 autres groupes ont reçu une administration unique de 33 mg de produit A inclu dans des microsphères. Au jour 1, chacun de ces 4 groupes a reçu un traitement différent. Groupe A: microsphères obtenues à l'exemple 1 admi- nistrées par voie sous cutanée. Groupe B: microsphères obtenues à l'exemple 1 admi- nistrées par voie intramusculaire. Groupe C: microsphères obtenues à l'exemple 2 admi- nistrées par voie sous-cutanée. Groupe D: microsphères obtenues à l'exemple 2 admi- nistrées par voie intramusculaire. Des prélèvements sanguins ont été effectués dans le sinus rétro orbiculaire aux jours suivants: jour 1, avant administration, jours 4 8 12 19 26. Le produit A a été dosé dans le plasma par spectrophoto- métrie U V après extraction et réparation par HPLC. Résultats: Le produit A n'a pas été détecté au jour 1 avant traitement ni dans les prélèvements du groupe témoin. Les moyennes et écarts types de la moyenne des concen- trations plasmatiques de produit A des groupes traités du jour 4 au jour 26 figurent dans le tableau ci-après: JOURS DE PRELEVEMENT ITRAITEMENT J-1 J-4 J-8 J-12 J-19 J-26 I Groupe A | 0 003 10 055 | 0 0781 0 101 | 0 046 | 0 043 | I I + I +I il + + I ICONC(mg 1-1)| 0 003 10 0151 0 0181 0 021 | 0 007 | 0 012 | I Groupe B | 0 000 10 124 I 0 1321 0 127 | 0 034 | 0 023 | l I+ +l I +l + l +I ICONC(mg 1-1)| 0 000 10 0081 0 0181 0 019 | 0 008 | 0 002 | I Groupe C | 0 000 10 0531 0 0251 0 020 | 0 154 | 0 063 | I I + I+l +l I I I ICONC(mg l-1)| 0 000 10 005 o 0 0031 0 004 | 0 013 | 0 016 | I Groupe D | 0 000 10 0441 0 0331 0 014 | 0 073 | 0 080 | I O 1 I O +l I I + I + i CONC(mg i-1)I O 000 10 0041 O 0091 0 004 1 0 011 1 0 008 1 Conclusion: Les différents traitements permettent d'obtenir une libération lente et permanente du produit A qui se traduit par une activité pharmacologique et des concentrations plasmatiques mesurables pendant au moins 26 jours. I REVENDICATIONS 1) Microsphères injectables biodégradables caractérisées en ce qu'elles sont constituées par: un copolymère d'acide lactique et glycolique, un stéroide anti-oestrogène ou anti-progestomimétique. 2) Microsphères selon la revendication 1, caractérisées en ce que le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère d'acide D,L-lactique et l'acide glycolique. 3) Microsphères selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que le copolymère renferme de 25 à 75 % d'acide D,L- lactique et de 75 à 25 % d'acide glycolique. 4) Microsphères selon la revendication 3, caractérisées en ce que le copolymère renferme environ 50 % d'acide D,L-lactique et environ 50 % d'acide glycolique. ) Microsphères selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le stéroide anti-oestrogène ou antiprogestomimétique est un 19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo stéroide substitué en position 11 béta et éventuellement en 2. 6) Microsphères selon la revendication 5, caractérisées en ce que le stéroide anti-progestomimétique est un produit répondant à la formule (IA) : R 2 R 1 (IA) dans laquelle R 1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R 2 représente un radical hydro- carboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes: a) Soit A et B représentent le groupement: dans lequel R' et RI' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; b) Soit A et B représentent le groupement: Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -O Re, dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle; c) Soit A et B représentent le groupement: ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA) avec les acides. 7) Microsphères selon la revendication 6, caractérisées en ce que dans le produit de formule (IA) R 1 comporte un hétéroatome de préférence l'azote ou le soufre, R 2 représente un radical méthyle ou éthyle, X représente le reste d'un cycle, R 2 R 3 j S R 4 dans lequel R 2 conserve la même signification que précédem- ment, R 3 et R 4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc 4, O-CO-alc 5, alc 4 et alc 5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical -C-CH 20 H, soit un radical -COCH 20 C Oalc 6, dans lequel alc 6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO 2 H, ou CO-C 02-alc 7 dans lequel alc 7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, H N Halc 8 soit un radical -C=O, soit un radical -C=O, dans lequel alc 8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -C N, soit R 3 et R 4 forment ensemble un radical: CH 3 HC-O-Z 1 1 C-Z 2 I dans lequel Z 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z 2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 8) Microsphères selon la revendication 6 ou 7, caractérisées en ce que dans le produit de formule (IA), X représente le reste d'un cycle: R 2 R'3 3 dans lequel R 2 conserve la même signification que précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 9) Microsphères selon la revendication 6, 7 ou 8, caractérisées en ce que le produit de formule (IA) est choisi dans le groupe constitué par: la 17 béta-hydroxy llbéta-l 4-(diméthylamino) phényll 17 alpha- ( 1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one; la 17 béta-hydroxy llbéta-l 4l(méthyl) ( 1-méthyléthyl) aminol phényll 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4, 9-dien-3-one; la (Z)-llbéta-l 4-(diméthylamino) phényll 17 béta-hydroxy 17 alpha-( 1-propényl) estra-4,9-dien-3-one. ) Microsphères selon la revendication 5, caractérisées en ce que le stéroide anti-oestrogène est un produit répondant à la formule (IB): RA-N-C I \z RA' \ y \ X R 17 (IB) dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes: a) soit A et B représentent le groupement: R 2 - A AR ' A dans lequel R 2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; b) soit A et B représentent le groupement: R 17 et R'17 sont tels que soit R 17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, soit R 17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éven- tuellement substitué, X, Y et Z sont tels que: X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH 2-0 ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de carbone, Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène, Z représente une simple liaison ou un radical CH 2-0 lié au radical Y par l'atome de carbone, étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut être un radical méthylène ou CH 2-0, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène. 11) Microsphères selon la revendication 10, caractérisées en ce que dans le produit de formule (IB), Z représente une simple liaison, R 2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 17 représente un radical hydroxyle, R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical éthynyle ou un radical propynyle, X représente un radical méthylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou X représente un radical phénylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone. 12) Microsphères selon la revendication 10 ou 11, caracté- risées en ce que le produit de formule (IB) est le N-butyl 4- ( 3,17 béta-dihydroxy estra-l,3,5 ( 10)-trien-llbéta-yl) N-méthyl benzèneoctanamide. 13) Procédé de préparation des microsphères telles que définies à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare simultanément: une phase organique renfermant un stéroide anti-oestrogène ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide lactique et glycolique, un solvant non miscible avec la phase aqueuse, une phase aqueuse renfermant un émulsionnant, ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le solvant sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi obtenues, les lave et sèche. 14) Procédé selon la revendication caractérisé en ce que: le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copo- lymère de type "PLGA Polylactique Glycolic Acid" tel que les copolymères RESOMERG, le solvant non miscible est un solvant non miscible avec la phase dispersante tel que le chloroforme ou le dichloro- méthane, l'émulsionnant peut être constitué par un polyoxyéthylène sorbitan monooléate, de l'alginate de sodium, ou par un alcool polyvinylique, l'évaporation du solvant sous pression réduite est avantageusement réalisée en effectuant un léger chauffage. ) Variante du procédé de préparation des microsphères telles que définies à la revendication 1, caractérisée en ce que l'on prépare une phase organique renfermant: un stéroide anti-oestrogène ou antiprogestomimétique, un copolymère d'acide lactique et glycolique, un solvant' organique, puis nébulise directement ladite phase organique pour obtenir les microsphères recherchées, les lave et sèche. 16) Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que: le solvant organique est un solvant organique tel que l'acétone, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le chloroforme. 17) Microsphères telles qu'obtenues par le procédé décrit à l'une quelconque des revendications 13 à 16. 18) Suspensions injectables renfermant les microsphères telles que décrites à l'une quelconque des revendications 1 à 12 et 17. 19) Suspensions injectables renfermant de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que décrites à la revendication 18.