Brevet FR2656865A1 — publié le 19910712

La présente invention concerne un composé utilisable dans des produits de contraste pour la radiographie. On utilise depuis longtemps comme produits de contraste des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode, en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'administration des composés chez l'homme et les animaux Ces substituants sont d'une manière générale choisis, d'une part, pour conférer aux com- posés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'admi- nistration de ces composés en solution aqueuse et, d'autre part, pour conférer à ces composés une tolé- rance suffisante par l'organisme humain. A cet effet, on a proposé des structures non-ioniques, c'est-à-dire des dérivés iodobenzéniques possédant des substituants non-ioniques. Ainsi, dans le brevet FR-A-2 053 037, on a proposé des composés carbamoyl iodobenzéniques conte- nant au total au moins un groupe N-hydroxy alcoyle et au moins deux groupes hydroxy. Un composé illustrant cette classe est le métrizamide qui s'avère être toutefois d'une stabilité limitée. Dans la demande de brevet européen 89 401 509 8 on a proposé des composés non-ioniques qui sont bien tolérés par l'organisme humain et qui présentent une bonne stabilité en solution aqueuse. Ces composés répondent à la formule: D LD u;a a IA Le Axoap Aq Alod adnoib un no 9 D-'D ua 9 aÀi Jxopp Aql adno x un 1 D-LD ua a IAÀIe adnoz B un 'au 9 boxp Aq,p amore un aquasagdag t, D LD ua O al LX Ie adnozb un no auboxpp Aq,p amoe un aquasamdezr ú D LD ua a IA Ixoxpaq Ilod adnoti un no 'D-LD u;a 9 XIT ExoapÀq adnoxf un 'uabozp Aq,p amoe un;u 4 asq 2 dar E D LD u Da a IAI adnozb un no ouaboap Aq,p amoe un quequasa 2 di 8 l D- LD ua a Jl Xexilp Xq Aiod adnoib un no _D-l D ua a-lItl xop tq adidnorf un qu;euasau dai Lú Lú N OD - 81 O O nlnmao; ap adnoab un no >D LD ua ilxo ap Xq Xiod adnoi B un no b D-D u a AIXMlXxojp Xq adnox B un 't D LD ua a IAXT e adnox B un 'aua Bozp Aq,p amo;w un quequasazd Gi 9 D D ua 51 al Xe Lxo p Aq Alod adnoa 6 un no t PD D ua ea Xi V Àxoap Am adnoxb un 'D-l D ua ea I-Xi adnox B un u-euasazda Su E OD alnm 2 o; ap adnoúB un aqu 9 s Gjda 1 OL tjlanb Ptl suep HO HI) HO I HO HO 1-t il N I I U-N-O O ú 1 999959 Z La présente invention vise à fournir un nouveau composé appartenant à la famille des composés de formule I qui se caractérise par à la fois une bonne stabilité et une bonne solubilité en milieu aqueux. Le compose selon l'invention est le -l 3-hydroxy-2-(hydroxyméthyl)-propionamido 7-N, N'-di- méthyll-N,N'-bis-( 2,3-di hydroxypropyl)-2,4,6-triiodo- isophtalamide, c'est-à-dire le composé de formule CH CON OH OH C OH HO- NH CON OH OH HO >I 4 CH 3 Cette formule couvre l'ensemble des stéréo- isomères associés à la présence de carbone asymétrique et à l'empêchement de rotation de certaines liaisons dû à l'encombrement stérique apporté par les atomes d'iode. De manière inattendue, ce composé se caractérise par une meilleure solubilité en milieu aqueux que le composé de l'exemple 1 de la demande de brevet européen citée ci-dessus, à savoir le 5-( 3- hydroxy-2-(hydroxyméthyl)-N-( 2,3-dihydroxypropyl) propionamidoj-N'-N"-bis-( 2-hydroxy-éthyl) -2,4,6- tri iodo-isophtalamide. Le composé selon l'invention présente en outre, par rapport au composé de l'exemple 1 de la demande de brevet citée ci-dessus, l'avantage d'être plus facilement accessible dans la mesure o il ne nécessite pas de stade de N-alkylation finale qui pose des problèmes de purification au niveau industriel. Le composé selon l'invention peut être obtenu selon un procédé consistant à: a) faire réagir un dichlorure d'acide de formule: Co Cl R-C-HN CO Cl i O l O I R désignant un groupe -CH-(CH 2 OH)2 dont les groupes hydroxy sont protégés, avec du N-méthyl-aminopropane-2,3-diol sous forme racémique, de façon à obtenir un composé de formule CH 3 CO-N-CH 2-CHOH-CH 2 OH I X QCH 3 R-C-HN CO-N-CH 2-CHOH-CH OH i 2 I 0 I et b) éliminer les groupes protecteurs du groupe R. Les composés de formule Il sont décrits dans FR-A-2 632 304. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins le composé selon l'invention. Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins-radiologiques. La forme pharmaceutique préféré des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses du composé. Les solutions aqueuses contiennent générale- ment un total de 5 à 100 g de composé selon l'inven- tion pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml. Les solutions aqueuses du composé selon l'invention peuvent également contenir certains additifs comme: du chlorure de sodium à des concentrations comprises entre 0,1 à 10 m M de l'EDTA disodique à des concentrations comprises entre 0,1 et 2 m M du citrate de sodium à des concentrations comprises entre 0,1 et 10 m M de l'héparine à des doses comprises entre et 100 unités pour 100 ml de solution. Ces compositions peuvent être administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés Ainsi elles peuvent être administrées par voie entérale ou paren- térale (voie intraveineuse, intraartérielle, opacifi- cation des cavités) et en particulier dans l'espace sous-arachnoidien. On donnera ci-après un exemple de composi- tion selon la présente invention. Composition Composé selon l'invention 65 g Eau pour préparation injectable QSP 100 ml L'exemple suivant illustre la préparation du composé selon l'invention. EXF MPTE Preparation du 5-L 3-hvdroxv-2-(hvdroxy- méthvl)-propionamido 7-N-N'-diméthyl-N,N'-bis-( 2,3-dihv- droxypropyvl)-2,4,6-triiodoisophtalamide. a) Préparation du ú 2-isopropyl1,3-dioxanne- -carboxamidoj-N,N'-diméthyl-N,N'-bis-( 2,3- dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisophtalamide. 74 g ( 98 mmoles) de dichlorure de 5-f 2- iso-propyl-1,3-dioxanne-5-carboxamido 7-2,4,6-triiodois oph-taloyle sont mis en suspension dans 300 ml d'isopropanol contenant 41 ml ( 294 mmoles) de triéthylamine On ajoute goutte à goutte 31 g ( 295 mmoles) de N-méthylaminopropane-2,3-diol L'agitation est maintenue 12 h à température ambiante Le chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec, repris à l'eau et élué sur résine OH t RA 67. Après évaporation, le produit est purifié par passage sur silice silanisée (Kieselgel 60 Merck) avec l'eau comme éluant. Après évaporation -à sec, on recueille 60 g de poudre blanche avec un rendement de 68,5 %. Dosage d'iode: 96,4 % Pureté HPLC: 97 % Hypersil CB 25 cm 5 pm Na H 2 PO 4 0,01 M 60 Méthanol 40 CCM Si O 2, Rf 0,12 0,25 0,30 0,36 Eluant CHC 13 55, Me OH 30, NH 3 H 20 10 RMN (DMSO) H 200 M Hz 0,9 ppm (doublet) CH 3 ( 6 H); 2,8 ppm (singulet) N-CH 3 ( 3 H); 3 ppm (singulet) N-CH 3 ( 3 H); 3,3 ppm (multiplet) N-CH et CH ( 5 H); 3,5-3,9 ppm (massif) CH 2 et CH ( 8 H); 4,3 ppm (quadruplet) CH ( 3 H); 4,6 ppm (triplet) OH ( 2 H); 4,7 ppm (doublet) OH ( 2 H); 10,2 ppm (massif élargi) NH ( 1 H). b) Preparation du 5-f-hydroxy-2-(hydroxymé- thyl)-propionamido-N,N'-diméthyl-N,N'-bis-( 2,3-dihy- droxypropyl)-2,4,6-tri Jiodoisophtalamide. g ( 50,6 mmole) du composé décrit en a) sont dissous dans 101 ml ( 10 eq) d'acide chlorhydrique 5 N L'agitation est maintenue 12 h à température ambiante La solution est filtrée et évaporée à sec. Le solide obtenu est repris dans 100 cm 3 d'éther éthylique puis filtré et élué sur silice silanisé (Kieselgel 60 Merck) avec de l'eau On recueille, après évaporation à sec, 38 g de poudre blanche. Rendement = 90 % Dosage d'iode = 98,3 % Pureté HPI C >, 98 % Hypersil C 8 25 cm 5 Na H 2 PO 4 0,01 M 95 Me OH 5 CCM Sio 2 RF 0,56 0,63 0,67 Eluant CH Ci 55, Me OH 30, NH 3,H 20 10 RMN (DMSO) H 200 M Hz 2,7 ppm (massif) CH ( 1 H); 2,85 ppm (singulet élargi) N-CH 3 ( 3 H); 3,08 ppm (doublet mal résolu) N-CH 3 ( 3 H); 3,10-3,35 ppm (multiplet) N-CH 2; 3,45 ppm (quadruplet) CH 2 ( 4 H); 3,6-4 ppm (massif) OH ( 6 H); 9,9 ppm (massif) NH ( 1 H). REVENDICATIONS 1 Le 5-3-hydroxy-2-(hydroxyméthyl)-pro- pionamidoj-N,N'-diméthyl-N,N'-bis-( 2,3-dihydroxypro- pyl)-2,4,6-tri iodoisophtalamide. 2 Procédé de préparation du 5- 3-hydroxy-2- (hydroxyméthyl)-propionamidoj-N,N'-diméthyl-N,N'-bis- ( 2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophtalamide. 3 Produit de contraste, caractérisé en ce qu'il contient au moins le 5-r 3-hydroxy-2-(hydroxymé- thyl)propionamido_-N,N'-diméthyl-N,N'-bis-( 2,3-dihy- droxypropyl)-2,4,6-triiodoisophtalamide. 4 Produit de contraste selon la revendica- tion 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du composé.