Brevet FR2653337A1 — publié le 19910426

L'invention concerne des éléments à libération prolongée et leur fabrication. Les formes à libération prolongée ont fait l'objet de nombreuses propositions, notamment dans le domaine de l'administration des substances thérapeu- tiques et/ou diagnostiques à l'organisme humain ou animal. Ces propositions antérieures comprennent, par exemple, l'application externe d'un système transder- mique, l'introduction d'un implant préformé dans le corps, la fixation d'un pansement au tissu d'une cavité et l'administration orale d'un élément préformé conte- nant une substance active destinée à être administrée par la voie orale. Dans le domaine de la libération contrôlée d'agents thérapeutiques et diagnostiques dans l'organisme humain ou animal à partir d'implants, il est connu d'employer des polymères de silicone pour consti- tuer une matrice ou membrane à travers laquelle un agent lipophile peut se diffuser dans l'organisme à une vitesse contrôlée. Les matières à base de silicones pro- posées pour cet usage sont généralement inertes vis-a- vis des fluides biologiques et sont par conséquent très acceptables pour un emploi dans l'organisme. Cependant, les vitesses de libération d'agents thérapeutiques et autres composés à partir de matières siliconées ou à travers celles-ci sont généralement très faibles en raison des caractéristiques de diffusion à partir d'une matrice de silicone et sont généralement considérées comme étant d"'ordre un", c'est- à-dire que la quantité de substance libérée est une fonction linéaire de la racine carrée du temps. Ceci est avantageux pour la libération contrôlée des agents thérapeutiques et autres qui doivent être introduits dans l'organisme à une vitesse relativement faible durant une longue période de temps. Cependant, il serait avantageux qu'une large gamme d'agents thérapeutiques et autres puissent être délivrés à l'organisme à un taux plus important, de l'ordre du mg à 1 g, pendant un ou plusieurs jours ou même plusieurs semaines, à une vitesse sensiblement constante qui soit indépendante du temps, c'est-à-dire obéissant à une cinétique de libération d'ordre zéro. Pour ces besoins, les systèmes à base de silicones employés jusqu'ici ont été considérées comme inappropriés car plus particuliè- rement destinés à des agents lipophiles dont la vitesse de diffusion à travers le polymère de silicone est très limitée. L'administration de médicaments à l'organisme humain ou animal par libération prolongée à partir d'un support disposé dans le tractus gastro-intestinal du corps humain ou animal est un objectif poursuivi depuis longtemps. Il est généralement reconnu que le temps de séjour d'un médicament dans l'estomac est largement imprévisible car il dépend de la physiologie de l'individu et de la quantité et la nature des aliments qui sont pris dans un repas. Les mouvements péristal- tiques naturels de l'estomac tendent à expulser la matière qui y est contenue à chaque deuxième heure. Pour les médicaments qui sont efficaces aussi dans l'intestin grêle, la période maximale de libération du médicament est augmentée d'environ 4 heures au maximum, après quoi le médicament passe dans le côlon o les conditions de pH sont nettement différentes. Ainsi, il serait avanta- geux de pouvoir disposer d'un moyen pour assurer la libération contrôlée d'un médicament dans l'estomac durant de nombreuses heures, indépendamment des condi- tions physiologiques régnant dans l'estomac au moment de l'administration de la préparation médicamenteuse, et de différer son expulsion, et donc l'évacuation de médica- ment non consommé, de l'estomac pendant une longue période de temps. Il a été fait de nombreuses proposi- tions en vue d'atteindre cet objectif, mais la Demande- resse n'a connaissance d'aucune solution universelle commercialement satisfaisante en ce qui concerne l'administration de médicaments très peu solubles aux pH acides ou pouvant être absorbés uniquement lorsque le pH environnant est supérieur à 5. Il a été proposé de fabriquer des comprimés à usage humain ou vétérinaire, par compression de capsules ou particules enrobées afin de réaliser une administra- tion satisfaisante des doses requises de principe actif. Cependant, beaucoup de matières filmogènes dont l'emploi a été proposé dans la production de capsules et parti- cules enrobées sont assez fragiles et incapables de sup- porter les forces de compression, de sorte que la forma- tion de comprimés à partir de capsules ou de particules destinées à offrir des caractéristiques de libération contrôlée peut conduire à des caractéristiques de libé- ration moins que désirables en raison de la présence d'au moins quelques capsules ou particules endommagées dans les comprimés. L'un des buts de la présente invention est de fournir des éléments à libération prolongée perfection- nés pour la libération contrôlée d'agents dans des milieux aqueux, notamment, par exemple, d'agents théra- peutiques et diagnostiques. Un autre but de la présente invention est de fournir un moyen perfectionné pour la libération prolon- gée d'agents thérapeutiques et diagnostiques dans des milieux aqueux et, en particulier, dans des milieux aqueux représentés par les fluides biologiques qui se trouvent dans l'estomac ou le tractus gastro-intestinal de l'homme et/ou des animaux. Un autre but de la présente invention est de fournir un moyen perfectionné pour la libération prolongée d'agents thérapeutiques et diagnostiques dans l'organisme humain ou animal, en un emplacement o d'abondantes quantités de milieux aqueux ne sont pas normalement présentes, par exemple les cavités du corps et les muqueuses. Un autre but de la présente invention est de fournir des éléments à libération prolongée perfection- nés, sous forme particulaire pouvant être mise en suspension dans l'estomac, ou sous une forme particu- laire ou autre adaptée à une insertion dans le corps humain ou animal sous forme d'un implant ou d'un élément introduit dans une cavité du corps. La Demanderesse a maintenant découvert qu'un véhicule formé à partir d'un polymère de silicone, d'un composant hydrophile et d'un composant modulateur offre de meilleures possibilités pour la libération contrôlée de substances actives dans l'organisme. La présente invention fournit, sous l'un de ses aspects, un élément à libération prolongée, caracté- risé en ce qu'il comprend un agent (A) capable d'être libéré de l'élément lorsque celui-ci se trouve dans un milieu aqueux et (B) un véhicule pour cet agent, ce véhicule comprenant un composant hydrophile, un polymère de silicone et un composant modulateur. Les éléments à libération prolongée selon l'invention comprennent un agent (A) capable d'être libéré de l'élément lorsque celui-ci se trouve dans un milieu aqueux. Les éléments selon l'invention sont particulièrement utiles pour les agents (A) qui ne sont pas solubles dans les matières siliconées ou ne se dif- fusent pas suffisamment à travers celles-ci, c'est-à- dire les substances qui sont hydrophiles. Bien que l'invention puisse être appliquée à la libération pro- longée de diverses substances, par exemple des parfums, pesticides, bactéries, levures et adjuvants de traitement dans divers commerces et industries, elle est particulièrement avantageuse dans les domaines de l'administration d'agents thérapeutiques, diagnostiques ou nutritifs et autres à des organismes vivants, en par- ticulier des mammifères, animaux, poissons et cultures cellulaires. La description suivante d'élément à libération prolongée pour l'organisme humain ou animal, dans laquelle l'agent est un agent thérapeutique et le milieu aqueux considéré est un fluide biologique norma- lement présent dans l'organisme qui peut avoir un pH d'environ 1 à environ 7 et peut contenir diverses sub- stances ioniques ou autres, est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'application particulière de l'invention à des usages dans l'organisme humain ou animal. Les éléments selon la présente invention, des- tinées à délivrer des agents thérapeutiques ou diagnos- tiques à l'organisme humain ou animal, peuvent être pré- sentés sous toute forme commode pour l'administration à l'organisme. Pour une administration au niveau du tractus gastro-intestinal, un élément peut avoir la forme d'une capsule ou d'un comprimé ou une autre forme tridimensionnelle adaptée à l'administration par voie orale, ou bien il peut avoir la forme de particules finement divisées ou de microcapsules, qui peuvent être incorporées à des comprimés ou des capsules, par exemple des capsules de gélatine des types et modèles générale- ment employés en pharmacie pour l'administration par voie orale. Pour une application externe, par exemple pour un usage transdermique ou pour une introduction dans une cavité naturelle ou artificielle du corps, par exemple la cavité oculaire, buccale, nasale, de l'oreille, vaginale ou rectale, l'élément peut avoir la forme d'une compresse préformée, d'un timbre, d'un fil, d'une feuille, d'une bande, d'un anneau ou d'une matrice ou bien il peut avoir la forme de particules finement divisées ou de microcapsules. Les éléments selon l'invention peuvent être façonnés par moulage, extru- sion, enrobage ou granulation ou de toute autre manière commode. L'élément peut être fabriqué par moulage par injection, par coulée de la formulation dans un moule ou par une extrusion suivie d'une mise en forme ou découpe de l'extrudat aux formes requises en utilisant une composition thermoplastique ou durcissable. Des parti- cules, par exemple de 1 mm ou moins, peuvent être for- mées par des techniques de granulation par voie humide ou de granulation en turbine d'enrobage o les compo- sants du véhicule sont travaillés entre des pales, par pulvérisation d'une formulation dans un lit fluidisé tandis que la formulation se solidifie ou durcit, ou par des techniques de polymérisation en émulsion. Afin de faciliter la préparation de particules par granulation, on peut inclure un adjuvant de transformation volatil ou non volatil dans la formulation à partir de laquelle les particules sont préparées, par exemple un fluide de silicone tel qu'un polydiméthylsiloxane à extrémités fonctionnalisées par des groupes triméthylsilyle, ou un liquide organique. Les adjuvants de transformation volatils sont préférés. Les particules peuvent être utilisée pour confectionner des capsules, comprimés ou autres formes galéniques, par exemple des suspensions, pommades ou suppositoires, par des techniques clas- siques. Les caractéristiques des éléments peuvent être déterminées dans de larges limites par un choix appro- prié des composants et du procédé de fabrication. Le polymère de silicone du véhicule d'un élément selon l'invention sert de matrice liante pour les autres composants et ingrédients, et il peut être employé en des proportions convenant pour produire une plus ou moins grande proportion de la matrice liante selon l'usage auquel est destiné l'élément. Lorsque les éléments sont produits par des techniques d'enrobage ou de granulation, il n'est généralement pas possible d'incorporer plus d'environ 25% d'ingrédients liquides dans les matières solides employées en une unique étape d'enrobage ou de granulation, tandis que dans les cas o l'on emploie des techniques de moulage dans lesquelles les ingrédients solides sont dispersés dans les ingré- dients liquides avant le moulage, on peut employer de plus grandes proportions de silicone. Pour des articles sous forme de granules, poudre ou autre forme finement divisée analogue qui sont destinés à être incorporés à des comprimés par une opération de compression, la matrice doit être suffisamment élastique pour préserver l'intégrité de la forme finement divisée sans éclate- ment, tandis que, pour certaines autres formes, il est important que la matrice contribue au maintien de la forme de l'élément, et que dans d'autres formes encore, il peut être important que la matrice possède de réelles propriétés élastomériques. Dans les cas o l'élément est destiné à être utilisé dans le tractus gastro-intesti- nal, on doit employer le polymère de silicone en des proportions seulement mineures, par exemple de 5% à 50% en poids du véhicule, tandis que pour des éléments des- tinés à être introduits dans une cavité du corps ou sous forme d'implants, on peut employer davantage du polymère de silicone, par exemple en une proportion de 40 à 95% en poids du véhicule, pour assurer un maintien de forme suffisante pendant l'usage ou pour réduire la vitesse de libération de l'agent (A). Les éléments selon l'invention peuvent être fabriqués à partir d'une formulation comprenant les composants du véhicule (B), de préférence en mélange avec l'agent (A). Si on le désire, la formulation peut contenir des ingrédients supplémentaires, par exemple des charges (qui peuvent, par exemple, être opaques aux rayons X ou à un autre rayonnement utilisé à des fins diagnostiques) et des excipients employés en pharmacie, ainsi que des composés destinés à servir de tampons de pH agissant sur le milieu interne ou l'environnement immédiat de l'élément lorsqu'il se trouve dans un milieu aqueux. La formulation peut comprendre une composition de silicone qui réticule en donnant le polymère de sili- cone et peut être conçue de manière à réticuler en une période de temps désirée, par exemple une courte période de temps, à une température de travail désirée, par exemple dans l'intervalle de 15 C à 110 C. Les compo- sants et autres ingrédients et leurs proportions sont de préférence choisis de telle manière que le polymère de silicone se développe et durcisse suffisamment en une structure désirée conservant sa forme en une courte période de temps, de l'ordre de dix minutes ou moins. L'agent (A) peut être une substance solide ou liquide et il peut être combiné au véhicule après la préparation du véhicule, par exemple par aspiration dans un élément cellulaire, mais il est de préférence incor- poré au véhicule avant ou pendant la préparation du véhicule. Dans un mode préféré de préparation des élé- ments, l'agent (A) est introduit dans les composants d'une formulation réticulable à base de silicone devant constituer le véhicule, avant ou pendant sa réticula- tion. Si l'on envisage de préparer des éléments par réticulation du polymère de silicone en présence de l'agent (A), il est important de s'assurer que l'agent (A) choisi n'inhibe pas la réticulation du silicone d'une manière inacceptable. L'invention est particuliè- rement applicable aux agents thérapeutiques et diagnos- tiques que l'on désire administrer à l'organisme à une vitesse réglée en une certaine période de temps. Comme on le sait, la vitesse la vitesse d'administration requise pour un médicament donné s'inscrit dans une fenêtre thérapeutique. En adaptant la formulation du véhicule d'un élément selon l'invention, il est possible d'obtenir des éléments à partir desquels de nombreux médicaments peuvent être délivrés à des vitesses entrant dans leur fenêtre thérapeutique. Les agents thérapeu- tiques ou diagnostiques utilisables au titre de l'agent (A) de la présente invention comprennent ceux qui sont destinés à être libérés dans l'organisme en passant par la circulation sanguine ou à partir du tractus gastro- intestinal et il peut s'agir de substances hydrophiles ou lipophiles. L'agent (A) peut être choisi selon la pratique pharmaceutique normale et il aura normalement un pH convenant aux conditions régnant dans la région du corps o il doit être libéré. Si nécessaire, le pH de la substance peut être tamponné afin de préserver son acti- vité. Les agents thérapeutiques que l'on peut employer comprennent, par exemple, des agents antibiotiques, antiseptiques, anti-inflammatoires, cardio-vasculaires, anti-H2, bronchodilatateurs, analgésiques, antiaryth- miques, antihistaminiques, alpha-l-bloquants, bêta- bloquants, inhibiteurs d'ECA, diurétiques, anti- agrégants plaquettaires, sédatifs, tranquillisants, anticonvulsivants et anticoagulants, des vitamines, des agents pour le traitement d'ulcères gastriques et duodé- naux, des enzymes protéolytiques, des facteurs de cica- trisation et des peptides. Des exemples particuliers d'agents thérapeutiques appropriés comprennent les péni- cillines, les céphalosporines, les tétracyclines, les macrolides, l'épinéphrine, les amphétamines, l'aspirine, les barbituriques, les catécholamines, les benzodiazé- pines, le thiopental, la codéine, la morphine, la pro- caïne, la lidocaïne, les sulfamides, le tioconazole, le perbutérol, le furosémide, la prazosine, les prostaglan- dines, le salbutamol, l'indométhicane, le dichlofénac, la glafénine, le dipyridamole et la théophylline. Comme indiqué ci-dessus, dans d'autres applications, l'agent (A) utilisé peut être un agent approprié à l'usage auquel sont destinés les éléments, par exemple un agent essentiel à l'entretien de la vie ou à la nutrition d'organismes présents dans le milieu liquide. Certains des agents thérapeutiques et diagnos- tiques actifs peuvent contribuer aux activités des composants hydrophile et modulateur, et peuvent par exemple constituer le composant modulateur. La proportion de l'agent (A) qui est employée dans un élément selon l'invention est choisie selon la concentration de l'agent (A) qui est nécessaire pour délivrer la dose requise à la vitesse de libération désirée et on peut la faire varier dans un très large intervalle. L'agent (A) peut constituer une proportion majeure ou mineure de l'élément. L'administration efficace qui est réalisée avec les éléments produits par un procédé selon l'invention permet d'employer des doses relativement faibles. Cependant, il est généralement avantageux d'inclure une proportion aussi grande que possible de l'agent thérapeutique ou diagnostique, compatible avec l'administration désirée de l'agent. Dans un élément selon l'invention, la libération de l'agent (A) est tributaire de la présence d'eau dans le milieu o se trouve l'élément. Lorsque les éléments sont conservés dans un milieu anhydre, il ne se produit aucun gonflement et aucune libération au moins appréciable de l'agent (A) n'a lieu, tandis que lorsqu'ils sont placés dans un milieu aqueux, les éléments gonflent, au moins dans une faible mesure, par suite de l'absorption d'eau, puis l'agent (A) est pro- gressivement libéré. Il apparaît que la vitesse à laquelle l'agent (A) est libéré est fonction de la sur- face de l'élément et du degré de gonflement de l'élément (le gonflement dépend de la quantité et du pH du milieu aqueux environnant l'élément), ainsi que de la vitesse de dissolution de l'agent (A) et/ou de sa contribution à l'activité hydrophile ou modulatrice, de la nature du composant hydrophile et de la nature du composant modu- lateur. On ne connaît pas parfaitement le mécanisme qui sous-tend ce phénomène. Cependant, sans vouloir être tenue à une théorie particulière, la Demanderesse pense que, sous un aspect, le réseau polymérique de silicone et le composant hydrophile en combinaison sont essen- tiels à une libération contrôlée satisfaisante par le jeu d'une combinaison de propriétés élastiques et osmo- tiques. Le composant hydrophile servant à absorber l'eau dans l'élément, par exemple pour produire un milieu hypertonique, et induire la dilatation mécanique du polymère de silicone en réponse. L'effort de contraction du polymère de silicone dilaté permet la libération de l'agent (A) au milieu environnant à partir de l'élément. Le composant modulateur sert à contrôler la libération de l'agent (A) et peut être choisi selon la modulation désirée. Par exemple, on peut s'attendre à ce que les matières qui gonflent substantiellement dans l'eau modulent la libération de l'agent (A) en augmen- tant la période pendant laquelle l'agent est délivré à une vitesse assez grande, avec une durée de fonctionne- ment relativement plus courte de l'élément, tandis que l'on peut s'attendre à ce que les matières qui ne gon- flent sensiblement pas dans l'eau modulent la libération de l'agent (A) en améliorant les caractéristiques de libération, le taux de libération, et éventuellement aussi en prolongeant la durée de fonctionnement totale de l'élément. Dans un élément selon l'invention, le compo- sant hydrophile est de préférence un liquide aux tempé- ratures concernées, mais on peut utiliser des matières solides (par exemple le sorbitol, le mannitol, le chlorure de sodium et certains médicaments) dissoutes dans un solvant approprié. Ce composant est avantageusement une substance organique hydrophile comportant deux, et mieux encore trois ou plus de trois groupes hydroxyle par molécule, et il peut être choisi, par exemple, parmi les polyéthylène-glycols liquides ayant un poids moléculaire compris dans l'intervalle de à 600, le propylène-glycol, le glycérol, le sorbitol et le mannitol. Le composant hydrophile est de préférence une substance hygroscopique. Bien qu'il puisse y avoir un certain degré de gonflement et de libération de l'agent (A) à partir d'éléments contenant l'une quelconque de ces substances comme composant hydrophile, la Demanderesse préfère utiliser une substance qui est liquide à la température à laquelle l'agent doit être libéré, et de préférence également liquide à la température à laquelle l'élément est fabriqué, et utiliser une substance qui permet d'employer des compositions de silicone réticulables pour préparer le véhicule (B). Ce composant est choisi avec la plus grande préférence parmi les polyalcools hydrosolubles dont le point de fusion est inférieur à 0C. La substance la plus appréciée est le glycérol. Afin d'assurer la libération de l'agent (A) à une vitesse désirée lorsque les éléments sont exposés à un milieu aqueux, la Demanderesse préfère employer le composant hydrophile dans la formulation utilisée pour préparer le véhicule (B) en une proportion comprise dans l'intervalle de 5 à 40% en poids du véhicule. S'il y a moins de 5% en poids du composant hydrophile, les effets avantageux ne sont pas obtenus, tandis que s'il en est utilisé plus de 40%, non seulement les effets avantageux ne sont pas obtenus, mais en outre les caractéristiques de durcissement d'une composition de silicone réticulable (lorsqu'elle est utilisée pour fabriquer l'élément) peuvent être très défavorablement affectées et/ou une partie ou la totalité de la substance hydrophile peut s'échapper de l'élément. Des proportions comprises dans l'intervalle spécifié peuvent être choisies en considération de la durée de fonctionnement imparti aux éléments. En général, lorsque le glycérol est utilisé, la Demanderesse préfère employer 10% à 25% en poids de glycérol dans la formulation servant à préparer le véhicule (B). Le composant modulateur peut être choisi parmi un large éventail de matières organiques. Les composants modulateurs qui servent à contrôler la forte libération initiale d'agent (A) par l'élément comprennent notamment des substances hydrophiles organiques (I) comportant deux ou plusieurs groupes hydroxyle par molécule. Les composants modulateurs qui servent à favoriser la libé- ration à grande vitesse de l'agent (A) comprennent des polymères hydrophiles (II) qui gonflent dans un milieu aqueux. Ces matières (I) et (II) servent à modifier les caractéristiques de libération.présentées par le véhi- cule et à moduler la libération de différentes manières. Le type particulier de substance (I) ou de polymère (II) utilisé et sa proportion dans la formulation utilisée pour préparer les véhicules sont choisis en fonction de la vitesse de libération et la période pendant laquelle la libération est demandée. Dans un élément selon la présente invention, la substance (I) sert à réguler ou éliminer la forte libération initiale de l'agent par l'élément lorsque celui-ci est introduit dans un milieu aqueux et à augmenter la durée de vie de l'élément pen- dant laquelle le médicament est délivré à une vitesse constante et éventuellement relativement élevée. Par contre, le polymère (II) sert à accroître le gonflement de l'élément lorsque celui-ci est introduit dans des milieux aqueux d'un pH déterminé et il sert correlative- ment à accroître l'aptitude des éléments à libérer l'agent à une vitesse contrôlée dans des milieux à ce pH. Par conséquent, la Demanderesse préfère employer une substance (I) pour les éléments qui sont destinés à délivrer des agents (A) à une vitesse de l'ordre de 1 à mg par jour pendant 7 jours à 10 jours ou plus, et pour les éléments destinés à être utilisés dans des régions o ne se trouvent normalement pas d'abondantes quantités de milieux aqueux, par exemple des cavités naturelles du corps. Inversement, la Demanderesse pré- fère employer un polymère (II) pour les éléments qui sont destinés à délivrer des agents (A) à une vitesse de l'ordre de 10 à 1000 mg par 24 heures, et pour les éléments destinés à être utilisés dans le tractus gastro-intestinal, o se trouvent normalement d'abondantes quantités de milieux aqueux. Le composant modulateur peut être choisi selon le pH du milieu aqueux dans lequel doit être délivré l'agent (A). On sait que les différentes régions du corps humain ou animal pré- sentent normalement des caractéristiques de pH spéci- fiques. Par exemple, dans le tractus gastro-intestinal, les liquides se trouvant dans l'estomac présentent habi- tuellement un pH de 1 à environ 2 lorsque l'estomac est à jeun et d'environ 3 à environ 5 lorsque l'estomac a été alimenté. Les liquides se trouvant dans l'intestin grêle ont un pH d'environ 4 à environ 6,5 et ceux du gros intestin un pH d'environ 7,0 à 7,5. Par contre, les milieux aqueux qui existent en volumes relativement réduits dans les cavités du corps ont tendance à avoir des pH plus neutres, de l'ordre d'environ 6 à environ 7,5. La substance hydrophile organique (I) peut comporter deux, et de préférence trois ou plus de trois groupes hydroxyle par molécule et peut être choisie, par exemple, parmi les polyéthylène-glycols dont le poids moléculaire est supérieur à 1500, le sorbitol, le mannitol, le lactose et leurs mélanges. La substance utilisées est choisie en fonction des caractéristiques requises de l'élément et, notamment, du profil de libé- ration désiré à l'emplacement choisi pour l'élément. Bien que chacune de ces substances modifie la libération de l'agent (A) par des éléments selon l'invention, la Demanderesse préfère utiliser une substance qui est un solide à la température à laquelle le véhicule est pré- paré et à la température à laquelle doit être libéré l'agent (A). La substance est de préférence choisie parmi les polyalcools hydrosolubles dont le point de fusion est supérieur à 400C environ. La substance (I) la plus appréciée est le sorbitol. Afin d'assurer la libé- ration de l'agent (A) à une vitesse désirée lorsque les éléments qui contiennent du sorbitol sont exposés à un milieu aqueux, la Demanderesse préfère employer le sor- bitol dans la formulation à partir de laquelle est pré- paré le véhicule en une proportion de 40% au maximum, de préférence encore de 5 à 25%, en poids de la formula- tion. Le polymère hydrophile (II) peut être l'un quelconque des polymères organiques connus pour être capables de gonfler dans les milieux aqueux, ou un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux, pourvu qu'il ne gêne pas la préparation des véhicules, par exemple lorsqu'on utilise une composition de silicone réticu- lable, et à condition qu'un degré convenable de gonfle- ment soit atteint dans un milieu ayant un pH déterminé. En général, afin de réaliser une libération rapide et prolongée de l'agent (A), il est préférable que le poly- mère présente un important gonflement, comme déterminé par son imbibition par l'eau pendant une courte durée. Par exemple, pour libérer un agent (A) dans l'estomac, des éléments capables de gonfler en doublant leur indice de gonflement dans les deux heures sont extrêmement utiles. Le polymère peut être choisi, par exemple, dans le groupe formé par les matières cellulosiques, par exemple, dans le groupe formé par les matières cellulo- siques, par exemple la cellulose et des dérivés de cellulose tels que la carboxyméthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose sodique, réticulée ou non, et l'hydroxypropyl-cellulose. Certaines de ces matières gonflent indépendamment du pH du milieu o elles sont placées, mais le degré de gonflement présenté par d'autres, par exemple les sels ioniques, dépend du pH du milieu aqueux. En outre, les vitesses de gonflement de ces matières dans les milieux aqueux diffèrent de l'une à l'autre. Les caractéristiques de gonflement des diffé- rentes matières disponibles peuvent être avantageusement choisies de façon qu'un degré désiré de gonflement puisse être atteint dans une région du tractus gastro- intestinal o le milieu aqueux a un pH déterminé. Sous un aspect, on peut ainsi faire en sorte que l'élément garde un mode de libération à vitesse très lente jusqu'à ce qu'il pénètre dans une région de pH prédéterminé o il gonfle alors, tout au moins à un degré limité, en libérant l'agent (A) à une plus grande vitesse désirée. Sous un autre aspect, on peut faire en sorte que l'élément gonfle dans l'estomac pour acquérir une taille qui suffise à empêcher son expulsion de l'estomac par les mouvements péristaltiques, si bien que l'agent (A) puisse être libéré à une vitesse élevée et contrôlée dans le suc gastrique de l'estomac pour être absorbé par l'estomac ou les régions suivantes du tractus gastro- intestinal. Ces éléments peuvent être retenus dans l'estomac pendant quelques heures ou quelques jours et, pendant ce temps, l'élément devient suffisamment souple et spongieux pour délivrer l'agent (A) dans l'estomac et peut continuer à délivrer l'agent (A) durant une période de temps relativement longue, par exemple de 12 à 24 heures. La Demanderesse préfère utiliser la carboxyméthyl-cellulose sodique pour les éléments desti- nés à délivrer des médicaments dans le tractus gastro- intestinal, et l'employer dans des proportions de 10 à % en poids du véhicule. La carboxyméthyl-cellulose sodique ne gonfle pas appréciablement dans un milieu fortement acide, mais à un pH d'environ 4 à 9, elle gonfle jusqu'à environ deux ou trois fois son volume initial. En utilisant cette substance, la Demanderesse a constaté qu'il est possible de réaliser une libération privilégiée d'un agent thérapeutique ou diagnostique à un pH de 4 ou supérieur, avec une faible libération aux pH très acides et avec une vitesse de libération d'ordre zéro à ces deux valeurs de pH. La modification du pH physiologique auquel gonfle l'élément, par exemple dans le tractus gastro- intestinal, peut être effectuée en incorporant dans l'élément un sel qui agit comme tampon. La substance choisie est sélectionnée parmi celles qui n'affectent pas trop le procédé de préparation de l'élément et qui n'altèrent pas défavorablement les propriétés désirées des éléments. La Demanderesse a découvert qu'en incorpo- rant de l'acétate de sodium dans la formulation, il est possible de provoquer, à un degré désiré, le gonflement d'éléments comprenant de la carboxyméthyl-cellulose sodique comme composant modulateur, pour libérer l'agent (A) dans un milieu aqueux de pH inférieur ou égal à 4 (tel qu'il peut en exister dans l'estomac). Certains des polymères gonflables (II) utili- sables dans l'invention, par exemple certaines des matières cellulosiques, contribuent non seulement au gonflement et à l'aptitude de l'élément à libérer l'agent (A), mais également aux caractéristiques bioadhésives de l'élément délivrant le médicament c'est- à-dire la faculté qu'a le véhicule d'adhérer aux muqueuses dans des cavités du corps. Les caractéritiques bioadhésives de l'élément peuvent également être améliorées par la présence dans le véhicule de certaines substances choisies parmi des polymères et copolymères d'acide acrylique (par exemple l'acide polyacrylique réticulé par une polyalkylsaccharose ou le 3,4- dihydroxy-l,5-hexadiène), des acrylates tels que le poly(méthacrylate d'hydroxyéthyle), des vinylpyrrolidones, l'acétate de vinyle, des acides polycarboxyliques, le poly(oxyde d'éthylène), des alginates, la gélatine, la pectine, des dérivés de pectine, des gommes naturelles, des protéines, des sels pharmaceutiquement actifs des précédents et leurs mélanges. La propriété de plus ou moins grande adhérence au corps de l'élément gonflé intéresse le mode d'emploi envisagé de l'élément. Par exemple, il peut être avantageux dans certains cas d'avoir de bonnes propriétés adhésives pour assurer que l'élément adhère bien à des tissus externes ou internes du corps, tandis qu'il peut être avantageux dans d'autres cas que les propriétés adhésives soient faibles, par exemple lorsque l'élément est destiné à traverser une partie du tractus gastro-intestinal avant d'atteindre le site visé pour une libération maximale de médicament. Les propriétés adhésives conférées se montrent également dépendantes du degré de gonflement et, par conséquent, du pH. Par exemple, des éléments selon l'invention qui contiennent de la carboxyméthyl-cellulose sodique comme composant modulateur sont sensiblement non adhérents aux tissus corporels dans un milieu aqueux à pH 1 à 3,5, mais ils adhèrent bien dans des milieux aqueux à pH 4 à 8. Outre la possibilité de concevoir des éléments en vue d'une bioadhésion dans des régions choisies du tractus gastro- intestinal, par exemple pour une libération au niveau du côlon, il sera évident pour le spécialiste de l'art pharmaceutique que des éléments destinés à une application externe au corps, qui contiennent une substance hydrophile (I) comme agent modulateur et qui ne sont pas destinés à gonfler appréciablement, peuvent également contenir un polymère gonflable (II) pour provoquer la bioadhésion. Cette possibilité peut être particulièrement avantageuse, par exemple, dans des éléments particulaires destinés à être appliqués aux cavités buccale, nasale ou oculaire et éventuellement aux cavités rectale ou vaginale, o le degré de gonflement est limité par les plus faibles proportions de milieu aqueux, ou dans le tractus gastro-intestinal. Les polymères de silicone présents dans l'élément à libération prolongée selon l'invention sont ceux qui conviennent pour lier, c'est-à-dire contenir ou emprisonner, les autres composants de la formulation, et ils peuvent constituer une proportion majeure ou mineure du véhicule. Le réseau de polymère de silicone doué d'une certaine élasticité peut être un copolymère ther- moplastique ou un homo- ou copolymère à l'état de gomme, résine ou élastomère. Les polymères de silicone préférés sont des matières résineuses ou élastomères formées à partir de compositions de silicone qui peuvent être durcies en prenant une forme cellulaire ou non cellu- laire alors qu'elles se trouvent en mélange avec les autres ingrédients utilisés pour préparer le véhicule ou l'élément à libération prolongée. Les compositions pré- * férées peuvent être durcies à des températures non supé- rieures à 100 C, car on peut ainsi éviter la dégradation par fort chauffage d'ingrédients sensibles à la chaleur, par exemple des médicaments, présents dans la masse en cours de durcissement. Par exemple, les compositions de silicone qui sont réticulables à la température ambiante ou à température légèrement élevée, comme par réticula- tion d'une composition à un seul ou deux constituants ou par des techniques d'irradiation, sont appropriées lorsqu'on désire produire les éléments sans chauffage. Une production particulièrement facile peut être réali- sée lorsque la composition à partir de laquelle est pré- paré le véhicule est formulée de manière à durcir à la température ambiante en quelques minutes de mélange. On préfère les compositions de silicone qui sont durcis- sables sans utilisation d'un composé d'étain comme cata- lyseur, par exemple celles qui mettent en oeuvre des polydiorganosiloxanes comportant des groupes organiques insaturés liés au silicium, tels que des groupes vinyle, qui sont disponibles pour une réaction avec des poly- diorganosiloxanes comportant des atomes d'hydrogène liés au silicium en présence d'un catalyseur d'hydrosilylation, par exemple un composé du platine ou du rhodium. La réaction d'addition qui s'effectue convient pour l'obtention de produits silicones résineux ou élastomères non expansés, à chaîne allongée ou réti- culés. Des polydiorganosiloxanes comportant des groupes insaturés qui conviennent pour une réaction avec des polydiorganosiloxanes comportant des atomes d'hydrogène liés au silicium comprennent notamment les polydiorganosiloxanes qui possèdent suffisamment de groupes insaturés pour la formation du réseau de poly- mère, par exemple des polysiloxanes ayant des motifs siloxanes de la formule générale: RmR'SiO(3-m) 2 dans laquelle chaque R représente un groupe hydrocarboné monovalent comptant jusqu'à 20 atomes de carbone, par exemple un groupe alkyle inférieur ou phényle, tel qu'un radical méthyle, m est 1 ou 2 et R' représente un groupe aliphatiquement insaturé, par exemple un groupe cyclo- hexényle ou un groupe R"CH=CHR''' o R" représente une chaîne aliphatique divalente liée à l'atome de silicium et R''' représente un atome d'hydrogène ou un groupe al- cényle, par exemple vinyle, allyle ou hexényle. Ces polysiloxanes contiennent également des motifs de la formule générale: RnSiO_____ RnSiO(4-n) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et n est 1, 2 ou 3. De préférence, ces polysiloxanes contiennent 0,01% à 1% en poids de groupes aliphatiquement insaturés et ont une viscosité de l'ordre d'environ 10 mm2/s à environ 25 000 mm2/s. De préférence encore leur visco- sité se tient dans l'intervalle de 100 mm2/s à 2000 mm2/s. Des polydiorganosiloxanes appropriés possédant des motifs alkylhydrogénosiloxanes comprennent notamment des polymères ayant des motifs de la formule générale: RpHSiO(3-p) 2 dans laquelle chaque R représente un groupe hydrocarboné monovalent comptant 1 à 20 atomes de carbone, par exemple un groupe alkyle inférieur ou phényle, tel que le groupe méthyle, et p est 1 ou 2. Les alkylhydrogéno- polysiloxanes peuvent comprendre également des motifs RnSiO(4-n) tels que définis ci-dessus. De préférence, ce polysi- loxane contient 0,5% à 2,5% en poids d'atomes d'hydrogène liés au silicium. La Demanderesse préfère que chaque R représente un groupe méthyle. De préfé- rence, les motifs terminaux de l'alkylhydrogénopolysiloxane répondent à la formule R3SiO o chaque R représente un groupe méthyle. Des alkylhydrogénopolysiloxanes appropriés comprennent ceux qui possèdent des motifs MeHSiO avec ou sans la présence de motifs Me2SiO et qui ont des viscosités de l'ordre d'environ 1 à environ 1000 mm2/s, et de préférence encore d'environ 5 à environ 50 mm2/s. Afin de réaliser un durcissement satisfaisant, il est important que le rapport entre les atomes d'hydrogène liés au silicium des polysiloxanes et tous les groupes réactifs avec eux contenus dans la composi- tion soit approprié, en sorte qu'il y ait suffisamment d'alkylhydrogénopolysiloxane pour assurer la réticula- tion désirée. La Demanderesse a constaté que des formu- lations employées pour préparer les éléments peuvent être formulées de manière à durcir en trois minutes ou moins de trois minutes de mélange de la formulation à la température ambiante (c'est-à-dire de l'ordre de 22 C) et l'humidité ambiante (c'est-à-dire d'environ 60% à 80% d'humidité relative), bien que le temps de réticulation dépende de nombreux facteurs, y compris le type et la proportion des autres composants présents dans le mélange soumis au durcissement, et notamment des sels qui ont tendance à retarder fortement la réticulation. La vitesse à laquelle l'agent (A) est libéré dépend éga- lement dans une certaine mesure de l'élasticité du poly- mère de silicone. Les catalyseurs au platine peuvent être de n'importe quel type connu, depuis du platine déposé sur des supports tels que le gel de silice ou le charbon en poudre, jusqu'à du chlorure de platine, des sels de pla- tine et des acides chloroplatiniques. Une forme préférée de platine est l'acide chloroplatinique, soit à l'état hexahydraté couramment disponible, soit à l'état anhydre, compte tenu de sa bonne dispersabilité dans les systèmes organosiliciés et de son absence d'effet sur la couleur du mélange. On peut également utiliser des complexes de platine, par exemple ceux préparés à partir d'acide chloroplatinique hexahydraté et de divinyl- tétraméthyldisiloxane. Si l'on désire prolonger le temps de durcissement, on peut inclure dans la composition l'un des inhibiteurs connus de catalyseur au platine, tel qu'un polyméthylvinylsiloxane cyclique ou un alcool acétylénique comme le méthylbutynol. Les proportions de catalyseur et d'inhibiteur employées dans la composition exercent une influence sur la vitesse de réticulation de la composition de silicone et également une influence sur la consistance et les propriétés élastomères de la formulation durcie. La vitesse de réticulation de la formulation à partir de laquelle est formé le véhicule (B) dépend non seulement des ingrédients constituant le polymère de silicone, mais également de la nature des autres ingrédients du mélange, en particulier de la nature de l'agent (A) qui doit être libéré et de tous les sels éventuellement présents pendant le durcisse- ment. La présence de sels ioniques, tels que l'acétate de sodium, dans les formulations a tendance à allonger le temps de durcissement et, dans ces cas, il est souhaitable de diminuer ou supprimer la proportion d'inhibiteur présent et/ou d'augmenter la proportion employée de catalyseur au platine. Dans les cas o l'on désire que l'élément ait une basse densité, par exemple lorsqu'il faut que la libération de l'agent (A) par l'élément se produise pen- dant que l'élément est en suspension ou flotte dans un milieu aqueux, par exemple dans le liquide gastrique contenu dans l'estomac, il peut être avantageux de faire en sorte que la composition de silicone durcie soit cel- lulaire et contienne des cellules fermées. L'expansion peut être provoquée par l'incorporation, parmi les matières formatrices de silicone, d'un polydiorganosi- loxane comportant des groupes hydroxyle liés au silicium afin qu'il réagisse avec le polydiorganosiloxane compor- tant des atomes d'hydrogène liés au silicium, comme cela est décrit plus en détail, par exemple, dans le brevet des E.U.A. n 4 026 845, et/ou par l'incorporation d'eau ou d'un alcool aliphatique (par exemple un alcool ali- phatique ou aromatique-aliphatique primaire tel qu'un alcool aliphatique inférieur monofonctionnel comptant jusqu'à 12 atomes de carbone, comme l'éthanol, le n-pro- panol ou l'alcool benzylique), ou encore par l'incorporation dans la composition d'un agent d'expansion volatil, comme cela est décrit plus en détail, par exemple, dans le brevet des E.U.A. n 4 550 125. Les compositions expansibles préférées contiennent des composés portant des groupes hydroxyle liés à du silicium ou liés à du carbone, qui moussent et durcissent en présence d'un catalyseur au platine conformément au schéma suivant: #SiH + HOQ ---> #SiOQ + H2 Le groupe Q peut être par exemple un groupe aliphatique ou un polysiloxane comportant un ou plusieurs groupes hydroxyle réactifs, si bien que, grâce à la présence de plusieurs groupes hydroxyle liés à du silicium ou du carbone, il se forme un réseau de chaînes polysiloxa- niques reliées entre elles et que l'hydrogène dégagé à l'état gazeux sert à former des cellules à l'intérieur du réseau en cours de développement. Les compositions de silicone durcissables utilisées pour la préparation d'éléments cellulaires peuvent également contenir des stabilisants de mousse ou des agents tensioactifs. Des substances appropriées comprennent des silicones fluo- rées. Les compositions cellulaires peuvent être trans- formées en particules, par exemple par des techniques de granulation ou par polymérisation en émulsion dans l'eau en présence d'un agent tensioactif. Si on le désire, on peut incorporer d'autres adjuvants aux compositions de silicone, par exemple des charges, colorants, indicateurs colorés, charges inertes, diluants et adjuvants de transformation tels que des polydiorganosiloxanes cycliques et linéaires. La présence d'une certaine quantité de silice est souhai- table lorsqu'on veut obtenir des éléments doués de pro- priétés fortement élastomères. Les formulations préférées à utiliser dans la préparation d'éléments selon l'invention sont réticu- lables à la température ambiante lorsqu'elles sont mélangées, et sont donc normalement utilisées pour pro- duire des éléments à libération prolongée dès l'instant o sont mélangés les divers composants. Dans le cas o l'on désire conserver la formulation avant le mélange et la formation d'un élément délivrant un médicament, on peut y parvenir en conservant la formulation sous forme de constituants séparés dont l'un contient le catalyseur de la composition de silicone réticulable et un autre contient l'alkylhydrogénopolysiloxane. Lorsque l'agent (A) est présent dans la formulation, il peut être préfé- rable de ne l'incorporer que dans l'un des constituants de la formulation afin de préserver son efficacité. Un élément selon l'invention, sous une forme adaptée à l'administration par voie orale, contient de préférence 0,5 à 95% en poids et mieux encore un maximum de 80% en poids de l'agent (A) et 99,50 à 5% en poids du véhicule (B), le véhicule (B) comprenant 10 à 35% en poids du composant hydrophile, 10 à 60% en poids du polymère de silicone et 10 à 40% en poids d'un composant modulateur choisi parmi l'hydroxypropyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose et la carboxyméthyl-cellulose sodique, réticulée ou non, et leurs mélanges. Un élément selon l'invention, sous une forme adaptée à une administration à une cavité du corps, contient de préférence 0,5 à 80% et, mieux encore, un maximum de 60% en poids de l'agent (A) et 99,5 à 20% en poids du véhicule (B), le véhicule (B) comprenant 10 à % en poids du composant hydrophile, 40 à 80% en poids du polymère de silicone et 10 à 40% en poids d'un composant modulateur choisi parmi les polyéthylène- glycols de poids moléculaire supérieur à 1500, le sorbi- tol, le mannitol, le lactose et leurs mélanges. La présente invention offre de nombreux avan - tages. Les silicones et les autres matières choisies permettent de fabriquer par des méthodes simples et faciles à mettre en oeuvre, à la température ambiante ou des températures élevées, des éléments à libération pro- longée ayant une densité, une taille et une forme choi- sies et possédant des combinaisons de propriétés choi- sies (par exemple la flottabilité, la bioadhérence, la vitesse de libération et le profil de libération) sans imposer de dures conditions opératoires traumatisantes après l'incorporation de la substance devant être libé- rée, par exemple des températures ou pressions élevées, qui pourraient altérer les médicaments employés. Les matières siliconées et autres ingrédients utilisés sont acceptables par l'organisme humain ou animal. Les élé- ments peuvent être formulés de manière à offrir une libération modérée à rapide de l'agent (A), ce qui est très avantageux dans beaucoup de cas étant donné que l'on peut obtenir de grandes vitesses de libération d'ordre zéro, de 1 à 10 mg par jour durant 7 à 30 jours ou de 10 à 1000 mg par jour. On peut faire en sorte que cette libération ait lieu dans des régions déterminées du corps, ce qui offre la possibilité d'un apport ciblé, par exemple dans l'estomac, le côlon ou une muqueuse, d'agents thérapeutiques ou diagnostiques. Le profil de libération de médicament présenté par les éléments selon l'invention peut être déterminé par un choix approprié des types et proportions des composants et ingrédients utilisés. Un avantage particulier des éléments formés par un procédé selon l'invention réside dans leur aptitude à libérer un agent (A) à une vitesse réglée, sensiblement mieux que ce qui a été obtenu jusqu'à présent avec des matières siliconées. La Demanderesse a par exemple constaté que des agents lipophiles aussi bien qu'hydrophiles peuvent être libérés des éléments à une vitesse de libération de l'ordre de 100 mg ou plus par jour. Un autre avantage de la présente invention réside en ce que les éléments peuvent être des parti- cules élastomères capables de supporter les pressions exercées pendant l'opération de fabrication de comprimés. Un autre avantage pratique réside en ce que les éléments peuvent être formulés de manière à être retenus dans l'estomac pendant des périodes prolongées, ce qui donne une meilleure possibilité de réaliser une libération prolongée d'agents thérapeutiques ou autres dans l'estomac. En ce qui concerne les éléments à utiliser dans le tractus gastro-intestinal, il est pos- sible de produire des formes galéniques dont la taille et les propriétés physiques conviennent à une adminis- tration facile des éléments par voie orale, ou des élé- ments qui se dilatent et sont retenus dans l'estomac et qui ne se délitent que lentement dans le tractus gastro- intestinal par érosion de leurs composants organiques, en laissant un résidu souple de silicone qui est aisément évacué du corps. Pour que l'invention puisse être mieux comprise, il est maintenant présenté des Exemples des- criptifs de diverses formulations et compositions, les Exemples 8, 9 et 10 étant représentatifs de l'invention. Dans les Exemples, les parties et pourcentages sont tous exprimés en poids. Les Exemples montrent la dépendance du gonflement et de la densité à l'égard des composants d'éléments fabriqués par diverses techniques à partir de formulations contenant des compositions de silicone et à l'égard du pH du milieu dans lequel sont placés les éléments. Les Exemples montrent également la dépendance de la libération de médicament à l'égard du gonflement. Les matières siliconées utilisées dans les Exemples sont les suivantes: Constituant de Silicone 1A: formé par 69 parties d'un fluide de polydiméthylsiloxane à extrémités bloquées par des groupes diméthylvinyle, ayant une viscosité d'environ 2100 mm2/s à 25 C, 6 parties d'hexaméthyldisilazane, 1 partie d'eau, 0,1 partie d'un catalyseur au platine qui est un complexe d'acide chlo- roplatinique hexahydraté et de vinylsiloxanes, et 24 parties de silice pyrogénée; Constituant de Silicone lB: formé par 88 parties du polysiloxane à extrémités bloquées par des groupes dimé- thylvinyle, 12 parties d'un copolymère de polydiméthyl- et polyméthylhydrogénosiloxanes ayant une viscosité d'environ 5 mm2/s à 25 C et contenant 0,75% (en % de H) de motifs hydrogénosiloxane, et 0,4 partie de méthylvi- nylpolysiloxanes cycliques; Constituant de Silicone 2A: formé par le Constituant de Silicone 1A contenant 1% de catalyseur au platine sup- plémentaire; Constituant de Silicone 2B: formé par le Constituant de Silicone lB sans siloxanes cycliques; Constituant de Silicone M1A: formé par 46,7 parties d'un polydiméthylsiloxane à extrémités bloquées par des groupes diméthylvinyle, ayant une viscosité de 450 mm2/s à 25 C, 1,4 partie d'alcool éthylique et 1,9 partie du catalyseur au platine; et Constituant de Silicone M1B: formé par 32,25 parties du polysiloxane vinylique utilisé dans le Constituant MIA, 8 parties d'un méthylhydrogénopolysiloxane à extrémités bloquées par des groupes triméthylsilyle, ayant une vis- cosité d'environ 40 mm2/s, 8 parties du copolymère de polydiméthyl- et polydiméthylhydrogénosiloxanes utilisé dans le Constituant lB, 1,75 partie d'un agent tensioac- tif qui est le produit réactionnel d'un copolymère de diméthylsiloxane résineux et d'un alcool de la formule F(CF2)8CH2CH2OH comme décrit plus en détail dans le brevet européen n 179 598, et 40 x 10-3 partie de méthylbutynol. Les matières cellulosiques utilisées dans les exemples sont les suivantes: La Matière Cellulosique 1 est une carboxyméthyl- cellulose sodique fournie par Hoechst sous le nom commercial Tylopur 1000; La Matière Cellulosique 2 est un phtalate d'hydroxypropylméthyl- cellulose fourni par Seppic sous le nom commercial HP50, ayant un poids moléculaire moyen de 20 000 et une teneur en groupes carboxybenzoyle de 20 à 24%; La Matière Cellulosique 3 est un phtalate d'hydroxypropylméthyl-cellulose fourni par Seppic sous le nom commercial HP55, ayant un poids moléculaire moyen de 20 000 et une teneur en groupes carboxybenzoyle de 27 à 35%; La Matière Cellulosique 4 est un mélange de cellulose microcristalline et de carboxyméthyl-cellulose sodique, fourni par Seppic sous le nom commercial Avicel RC591, ayant une taille moyenne de particules de 28 micro- mètres; La Matière Cellulosique 5 est une carboxyméthyl-cellu- lose sodique réticulée fournie par Seppic sous le nom commercial ACDI SOL,ayant un degré de substitution de 0,6 à 0,85; La Matière Cellulosique 6 est une hydroxypropylméthyl- cellulose fournie par Seppic sous le nom commercial METOLOSE 60S H50, ayant un poids moléculaire moyen d'environ 8600; et La Matière Cellulosique 7 est une méthyl-cellulose fournie par Seppic sous le nom commercial METOLOSE SM15, contenant environ 30% de groupes méthoxy. On prépare des disques matriciels à partir des formulations pour effectuer des études de gonflement, de bioadhésion et de libération. On prépare les disques en mélangeant les composants de chaque formulation, par exemple en utilisant un homogénéiseur de laboratoire Heidolph RGL 500. On presse les formulations mélangées dans un moule entre deux pellicules de polyester de 125 micromètres, puis on les durcit pour obtenir une matrice ayant une épaisseur de 2 à 2,2 mm et l'on y découpe des disques de 2 cm à l'emporte-pièce. On fait durcir les disques à 100 C pendant 10 minutes, sauf indication contraire. Pour déterminer le gonflement, sauf indica- tion contraire, on pèse chaque disque et on le place ensuite dans 200 ml d'eau désionisée à 20 C ou un autre milieu aqueux qui est une solution tamponnée. On retire chaque disque et on élimine toute l'eau de sa surface en utilisant un papier-filtre, puis on le pèse de nouveau. L'indice de Gonflement Pondéral P /PS est calculé comme le rapport entre le poids à l'état gonflé (Pg) et le poids à l'état sec (Ps). Les solutions mentionnées comme ayant un pH spécifié sont préparées comme suit: les solutions à pH = 1 et pH = 2 sont préparées à partir d'un tampon KCl-HCl (Carlo Erba); les solutions à pH = 3, 4, 5 et 6 sont préparées à partir d'un tampon diphtalate de potassium (Carlo Erba); les solutions à pH = 7 et 8 sont préparées à partir d'un tampon KH2PO4 (Carlo Erba); et la solution à pH = 4,5 est préparée selon USP XXl à partir d'un tampon acétate. Exemple 1 On examine les propriétés de gonflement et bioadhérence de disques formés à partir de formulations comprenant 60 parties d'un mélange des Constituants de Silicone 1A et lB en un rapport de 3:1,5, 25 parties de Matières Cellulosiques 1 à 7, et 15 parties de glycérol. On laisse gonfler les disques dans de l'eau désionisée à 22 C pendant 48 heures. Les résultats sont donnés au Tableau 1. Tableau 1 Matière P /P Cellulosique g s % en poids Observations 1 6,3 530 Surface à l'aspect de gel, légèrement collante 2 6,4 540 Surface sèche 3 3,5 250 Surface sèche 4 4,6 360 Surface sèche 6,6 560 Surface très sèche 6 2,3 130 Surface très sèche 7 1,9 90 Surface très sèche Comme on peut le voir d'après le Tableau 1, l'élément comprenant la Matière Cellulosique 1 fait montre d'adhésivité superficielle, tandis que ce n'est pas le cas des autres. Le gonflement maximal est mani- festé par les disques des formulations contenant la Matière Cellulosique 1 ou 2. Les disques formés à partir de la formulation contenant la Matière Cellulosique 1 font également montre d'adhérence à une membrane muqueuse comme dans la cavité buccale. Exemple 2 On étudie les caractéristiques de gonflement de disques formés à partir de formulations contenant les matières figurant au Tableau 2 en les proportions indi- quées. Tableau 2 Formulation Composant 1 2 3 4 5 6 Constituant de Silicone 1A 62,5 50 45, 85 41,7 37,5 33,3 Constituant de Silicone lB 12,5 10 9,15 8,3 7,5 6,7 Glycérol 0 15 20 25 30 35 Matière Cellulosique 1 25 25 25 25 25 25 Une formulation contenant 40% de glycérol demande 15 minutes à 100 C pour être complètement réti- culée. Lorsqu'on augmente la proportion de glycérol à % en poids, la réticulation devient impossible. On laisse gonfler les disques échantillons pendant 48 heures dans de l'eau désionisée (pH = 6) à 20 C. Les résultats sont donnés au Tableau 3. Tableau 3 Formulation /Ps Observations 1 1,7 Surface très sèche 2 6,3 Surface à l'aspect de gel, légèrement collante 3 7,2 Surface gluante, collante 4 8,3 Surface gluante, collante 2,3 Surface très gluante 6 1,1 Diminution de volume Comme on peut le voir, la présence de glycérol dans la formulation produit une augmentation considé- rable du gonflement et de la bioadhérence. Ces résultats montrent également que la proportion de glycérol employée peut être optimisée de façon à obtenir le gonflement désiré et une bonne bioadhérence. On obtient le gonflement maximal en utilisant 25% de glycérol. A des taux de glycérol de 35 et 40%, on observe une dimi- nution du volume du disque qui est due à la perte d'intégrité de la matrice après un gonflement maximal. On examine les caractéristiques de gonflement et de bio- adhérence sur des échantillons fabriqués à partir de formulations utilisant les proportions de matières indi- quées au Tableau 4. On prépare des disques et on les fait gonfler pendant 48 heures dans de l'eau désionisée (pH = 6) à 20 C. Les résultats sont donnés au Tableau 5. Tableau 4 Formulation Composant 7 8 9 10 Constituant de Silicone 1A 70,8 62,5 50,0 29,4 Constituant de Silicone lB 14,2 12,5 10 5,8 Glycérol 15 15 15 15 Matière Cellulosique 1 0 10 25 50 Tableau 5 Formulation P/Ps % en poids Observations 7 1,8 80 Surface très sèche 8 2, 1 110 Très faible adhésivité 9 6,3 530 Faible adhésivité 5,3 430 Surface à l'aspect de gel Les résultats montrent que pour une teneur constante en glycérol, une proportion minimale de matière cellulosique est nécessaire pour obtenir un gonflement et une adhésivité notables. A 50% de polymère cellulosique (ce qui ne représente que 35% de silicone dans la formulation, la cohésion de la matière gonflée est mauvaise, ce qui entraîne une érosion de la surface du disque et une perte de la matière cellulosique qui part dans la solution. On examine les caractéristiques de gonflement de disques échantillons fabriqués en utilisant 50 par- ties de Constituant de Silicone 1A, 10 parties de Constituant de Silicone lB, 15 parties de glycérol et 25 parties de Matière Cellulosique 1. On laisse gonfler les disques échantillons durant 48 heures à 20 C à huit pH différents: pH = 1,2; 2; 3; 4; 5; 6; 7 et 8. On mesure le Rapport de Gonflement Pondéral toutes les heures pendant les huit premières heures, puis au boutde 24 heures, 48 heures et tous les jours pendant 6 jours. Les résultats sont donnés au Tableau 6. Tableau 6 (h) pH1,2 pHi2 pH 3 pH 4 pH 5 pH 6 pH 7 pH8 0 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1 1,101 1,134 1,208 1,277 1,290 1,310 1,297 1,286 2 1,135 1,184 1,293 1,438 1,462 1,466 1,466 1,434 3 1,173 1,229 1,389 1,619 1,643 1,652 1,648 1,601 4 1,204 1,274 1,468 1,787 1,827 1,816 1,817 1,738 1,235 1,310 1,540 1,959 2,011 2,002 1,988 1,899 6 1,264 1,349 1,605 2,127 2,176 2,178 2,149 2,049 7 1,291 1,385 1,677 2,293 2,346 2,344 2,311 2,205 8 1,314 1,416 1,742 2,437 2,489 2,500 2,444 2,346 24 1,607 1,852 2,548 3,656 3,682 3,813 2,644 3,610 32 1,704 2,019 2,772 4,123 4,114 4,218 4,033 4,020 48 1,821 2,243 3,101 4,663 4,668 4,920 4,570 4,579 72 1,995 2,536 3,448 5,07 5,04 5,266 4,918 4,921 144 2,19 3,198 3,933 5,228 5,076 5,262 4,976 4,961 A toutes les valeurs de pH, le gonflement est linéaire jusqu'à la 8e heure. A tout instant, le gonfle- ment maximal est obtenu à un pH compris entre 4 et 7 (Pg/Ps = 2,4 à 2,5 au bout de 8 heures) et il est bien plus élevé qu'à un pH très acide (Pg/Ps = 1,3 à pH = 1,2 au bout de 8 heures). Exemple 3 On prépare des disques à partir de formula- tions contenant les composants mentionnés aux Tableaux 7 et 8 en les proportions indiquées. Tableau 7 Formulation Composant 1 2 3 4 5 6 Constituant de Silicone 1A 41,25 37,5 33,75 30 26,25 22,5 Constituant de Silicone lB 13,75 12,5 11,25 10 8,75 7, 5 Glycérol 15 15 15 15 15 15 Matière Cellulosique 1 25 25 25 25 25 25 Acétate de sodium 5 10 15 20 25 30 Tableau 8 Formulation Composant 7 8 9 10 'il 12 Constituant de Silicone 1A 45 41,25 37,5 33,75 30 26,25 Constituant de Silicone lB 15 13,75 12,5 11,25 10 8, 75 Glycérol 15 15 15 15 15 15 Matière Cellulosique 1 5 10 15 20 25 30 Acétate de sodium 20 20 20 20 20 20 On laisse gonfler les disques dans du milieu gastrique à pH 1,2 à la température ambiante. On observe un gonflement sensiblement plus élevé qu'à pH 1,2 en l'absence de l'acétate de sodium. Les proportions de 15, et 25% du sel favorisent un gonflement continu du disque à un degré appréciable durant 48 heures. On constate également que la proportion de matière cellulo- sique employée exerce une forte influence sur la carac- téristique de gonflement, de plus grandes proportions servant à favoriser un gonflement rapide jusqu'à deux ou trois fois la taille initiale. Exemple 4 On prépare des formulations en mélangeant les ingrédients figurant aux Tableaux 9(A) et 9(B) en les proportions indiquées. Tableau 9(A) Formulation Composant A B C D E Constituant de Silicone 1A 30 30 50 50 30 Constituant de Silicone lB 10 10 - - Constituant de.Silicone 2B - - 10 10 - Propylène-glycol 15 - 15 - - Polyéthylène-glycol 200 - - - -. 15 Polyéthylène-glycol 400 - - - - - Glycérol - - - - Sorbitol - 15 - 15 Matière Cellulosique 1 25 25 25 25 25 Acétate de sodium 20 20 - - 20 Temps de réticulation 9min30s 11 min lmin30s 65 * à 100 C Temps de réticulation >3 h > 3 h 20 min 3 min >6 h à 18 + 2 C Tableau 9(B) Formulation Composant F G H T1 T2 Constituant de Silicone lA 30 50 50 30 50 Constituant de Silicone lB 10 - - 10 - Constituant de Silicone 2B - 10 10 - Propylène-glycol - - - - Polyéthylène-glycol 200 - 15 - - - Polyéthylène-glycol 400 15 - 15 - Glycérol - - 15 15 *Sorbitol - - - Matière Cellulosique 1 25 25 25 25 25 Acétate de sodium 20 - 20 - Temps de réticulation à * 6 min 9 min 30s 9 min 1 min C Temps de réticulation à la température ambiance >6 h >2 h >24 h >1 h 8 min * Réticulation inhibée Le temps nécessaire pour réticuler ces formulations dépend du polyol utilisé et de la présence ou absence d'acé- tate de sodium, ainsi que de la nature du Constituant de Silicone de type B. Les Formulations E et F, qui contiennent à la fois l'acétate de sodium et les polyéthylène-glycols, ne réticulent pas convenablement. Les autres, contenant 20% d'acétate de sodium, demandent plusieurs heures pour durcir à la température ambiante. En général, les plus courts temps de réticulation à la température ambiante sont réalisés avec les formulations utilisant du glycé- rol ou du sorbitol. On mesure et note le gonflement de disques préparés à partir de ces formulations, dans 200 ml d'eau distillée ou 200 ml d'un milieu gastrique à pH 1,2 ou d'une solution à pH 7 à la température ambiante. On constate que les disques des Formulations C, D, G, H et T2 gonflent moins dans le milieu à pH 1,2 que dans l'eau. Dans l'eau, les Formulations D, G, H et T2 gonflent d'une manière sensiblement constante durant 24 heures jusqu'à un indice de Gonflement Pondéral situé entre 1,6 et 5, la Formulation T2 présentant le gonfle- ment le plus constant, le degré de gonflement des formu- lations étant dans l'ordre G>T2>D>H. La Formulation C (o est utilisé du propylène-glycol) gonfle à la même vitesse que la Formulation G pendant 8 heures, puis manifeste un gonflement plus lent. Dans le milieu à pH 1,2, les formulations gonflent rapidement jusqu'à un indice de Gonflement Pondéral d'environ 1,1 à 1,2, puis gonflent à une vitesse constante jusqu'à un indice de Gonflement Pondéral situé entre 1,35 et 1,65, la Formu- lation D présentant le plus bas degré de gonflement et la Formulation G le plus élevé. Les disques des Formula- tions A, E et Tl gonflent rapidement dans l'eau et dans le milieu à pH 1, 2 en doublant de taille en 1 à 3 heures. La Formulation B cesse de gonfler après avoir atteint le double de sa taille initiale au bout de 3 heures dans l'eau ou de 5 heures à pH 1,2, tandis que les disques des Formulations A, E et T1 continuent à gonfler pendant 24 heures. La Formulation T1 gonfle à une vitesse sensiblement constante durant toute la période de 24 heures, tandis que les Formulations A et E gonflent moins rapidement après 8 heures d'immersion. Exemple 5 On prépare des matrices en pressant des Formu- lations dans un moule entre des feuilles de polyester pendant 10 minutes à 50 C en utilisant des formulations contenant les composants mentionnés au Tableau 10 dans les proportions indiquées. Dans ces formulations, on fait varier la proportion de polymère de silicone, tout en maintenant fixes les rapports de la matière cellulo- sique aux autres composants non silicones (rapport de /12), de l'acétate de sodium aux autres composants non silicones (1/3) et du glycérol aux autres composants non silicones (1/4), et en utilisant la même proportion de sulfate de baryum. Tableau 10 Formulation Composant 1 2 3 4 5 6 Constituant de Silicone iA 30 33,75 37, 51 41,25 45 48,75 Constituant de Silicone lB 10 11,25 12,51 13,75 15 16, 25 Glycérol 13,75 12,5 11,25 10,1 8,75 7,51 Matière Cellulosique 1 22,92 20,83 18,75 16,67 14,58 12,5 Acétate de sodium 18,33 16,67 15,1 13,33 11, 67 10 Sulfate de baryum 5 5 5 6 5 5 On examine le gonflement de ces matrices à 370C dans du milieu gastrique (pH 1,2). Les matrices produites à partir des formulations contenant de plus petites proportions de silicone gonflent plus rapidement et à un plus haut degré que celles contenant de plus grandes proportions de silicone, celles contenant res- pectivement 40% et 43% de silicone gonflant jusqu'à au moins 1,75 fois leur taille initiale dans les 2 heures. On moule ces mêmes formulations sous forme d'anneaux de 2 mm d'épaisseur (circonférence du solide: 147 mm). Les anneaux formés à partir des formulations contenant de plus petites proportions de silicone gonflent plus rapi- dement aux ceux contenant de plus grandes proportions de silicone. Les anneaux contenant 40, 45 et 50% de sili- cone doublent leur taille dans les 2 heures et conti- nuent à gonfler jusqu'à au moins 3,5 fois leur taille initiale dans les 8 heures; puis, ils continuent à gonfler jusqu'à ce que, au bout d'environ 24 heures, ils commencent à se contracter. Les anneaux formés à partir des formulations contenant 60 et 65% de silicone gonflent jusqu'à 1,5 fois leur taille initiale dans les 2 heures et continuent à gonfler durant 48 heures jusqu'à au moins 2,5 fois leur taille initiale. Exemple 6 On fabrique des éléments particulaires dans un mélangeur-granulateur Rheocord 40. Dans un premier mode opératoire, on utilise des formulations comprenant les matières figurant au Tableau 11 en les quantités indi- quées. Tableau 11 Formulation Composant 1 2 3 4 5 6 Aspirine 45 40 25 45 40 25 Constituant de Silicone lA 3,75 7,5 18,75 3,75 7,5 18,75 Constituant de Silicone lB 1, 25 2,5 6,25 1,25 2,5 6,25 Fluide de transformation 6 6 6 - - - Le fluide de transformation utilisé est de l'hexaméthyldisiloxane de qualité pharmaceutique. On règle la machine pour granuler les Formulations 1 à 6 avec des pales tournant à 200 tr/min. La température s'élève d'environ 22 C à environ 45 0C. Des particules durcies sont formées dans les 10 minutes dans chaque cas et les particules sont d'une grosseur sensiblement uni- forme dans l'intervalle de 200 à 1000 micromètres. On sépare les particules en classes granulométriques dési- rées par tamisage. Dans un second mode opératoire, on forme des particules comme ci-dessus en utilisant une formulation comprenant 10,5 parties d'aspirine, 23,3 parties de Constituant de Silicone 1A et 7,65 parties de Consti- tuant de Silicone lB. On recueille les particules, on les tamise et on les calibre. On renvoie au granulateur les particules d'une grosseur choisie en même temps que 22,3 parties de Constituant de Silicone 1A et 7,45 par- ties de Constituant de Silicone lB. Les particules sont ainsi enrobées d'un élastomère de silicone réticulé. On recueille les particules enrobées, on les tamise et on les calibre. Lorsqu'on granule à sec des parties égales de Constituants de Silicone M1A et M1B à la température ambiante, il se forme en 6 minutes des particules d'une mousse rigide bien durcie ayant une masse volumique de 0, 13 g/cm3. Lorsqu'on les granule avec 30% de phosphate dicalcique, il se forme des granules qui flottent bien dans du milieu gastrique à pH 1,2. On granule 1,5 partie des Constituants de Silicone M1A et M1B en un rapport de 1:1 avec 5 parties d'un mélange de 90% de phosphate de calcium et 10% de sorbitol, à la température ambiante pendant 5 minutes. Les granules produits flottent spon- tanément dans la solution à pH 1,2. On constate que ce sont des particules rigides, bien durcies, ayant une grosseur dans l'intervalle de 250 à 1000 micromètres et ayant des cellules d'une taille maximale d'environ 300 micromètres. Exemple 7 On prépare deux formes physiques en utilisant une formulation contenant les composants mentionnés au Tableau 12 en les proportions indiquées. Tableau 12 Formulation Composant Constituant de Silicone 2A 30 Constituant de Silicone lB 10 Glycérol 13,75 Matière Cellulosique 1 22,92 Acétate de sodium 18,33 Sulfate de baryum 5 On mélange la matière cellulosique, l'acétate de sodium et le sulfate de baryum dans un mélangeur Waring. On place 23,13 parties de ce mélange dans le granulateur Rheocord 40 et on le mélange pendant 2 minutes. On ajoute le Constituant de Silicone lB au mélange et l'on fait fonctionner le granulateur avec sa chambre de mélange à 300C avec des pales tournant à tr/min pendant 25 minutes. On mélange à la main le Constituant de Silicone 2A et le glycérol, puis on les mélange à la poudre mouillée en un rapport de 5,63 par- ties de poudre mouillée pour 4,37 parties du mélange de Constituant de Silicone 2A et de glycérol en utilisant un mélangeur Bioblock Scientific. On incorpore des par- ticules de plomb au mélange et l'on place une portion du mélange dans une presse entre deux feuilles de Mylar de 125 micromètres d'épaisseur et on le fait durcir pendant minutes à 50 C ou pendant 20 minutes à la température ambiante pour former une feuille de 1 mm d'épaisseur. On découpe dans cette feuille des éléments de 2 cm x 3 cm. Ces éléments pèsent environ 0,686 g. On les place dans des capsules de gélatine de taille "0' ayant un poids moyen de 109 mg. On place dans une seringue une portion du mélange retirée du mélangeur Bioblock Scientific et renfermant des particules de plomb, puis on l'injecte par la seringue dans des moules de 7,8 mm de diamètre et 6 cm de longueur. On chauffe le mélange contenu dans les moules à 50 C pendant 10 minutes. Une fois que laformulation a durci et s'est refroidie, on taille chaque pièce moulée pour obtenir un élément cylindrique de 2 cm de longueur et 7,5 mm de diamètre, ayant un poids moyen de 1,198 g. On administre les capsules et les éléments cylindriques par voie orale à quatre chiens dans une étude croisée. Chaque chien a été privé de nourriture pendant 24 heures avant l'étude et reçoit un repas normalisé en même temps que 50 ml et les capsules ou les éléments cylindriques. Pendant l'étude, les chiens reçoivent un repas normalisé chaque jour et de l'eau à volonté. On suit la progression des formes galéniques par tomographie à des intervalles de temps de 0, 2, 4, 8 et 24 heures. On détecte les formes galéniques dans l'estomac jusqu'à et y compris la 8e heure chez tous les chiens pour les deux formes galéniques. Les tomogrammes montrent les éléments cylindriques ayant gonflé au double de leur taille initiale dans l'estomac des chiens. Dans tous les cas concernant les lamelles enrou- lées, les tomogrammes montrent les lamelles en cours de déroulement au bout de deux heures et un gonflement des lamelles est nettement perceptible. Les éléments des formes galéniques ne se désintègrent pas dans le corps des chiens, mais sont évacués tels quels. Lorsqu'on les recueille dans les fèces, les éléments présentent une bonne similitude quant aux caractéristiques de gonfle- ment "in vitro"/in vivo". Exemple 8 On étudie la libération de la théophylline à partir d'une matrice gonflable. La théophylline est caractérisée par une absorption uniforme dans tout le tractus gastro-intestinal. On prépare une formulation représentative à partir de 40 parties de Constituant de Silicone lA, 8 parties de Constituant de Silicone lB (ce qui fait 48 parties de silicone durcissable), 12 parties de glycérol, 20 parties de Matière Cellulosique 1, et 20 parties de théophylline. On mélange la matière cellulo- sique et la théophylline avec le glycérol, puis on les incorpore au silicone réticulable. On prépare de la même manière une formulation comparative contenant 68 parties du même silicone réticulable, 12 parties de glycérol et parties de théophylline, mais sans matière cellulo- sique. On presse les deux compositions dans un moule d'aluminium entre deux feuilles de polyester et on les fait durcir à 100 C pendant 10 minutes pour obtenir des matrices de 2,25 mm d'épaisseur. On découpe à l'emporte- pièce des disques de 1 cm de diamètre (environ 220 mg chacun) dans les matrices et l'on mesure et note leur poids. On étudie la libération du médicament à partir des éléments dans une étude de dissolution à pH 1,2 et 4,5 selon l'essai normalisé USP XXXI par la méthode employant des paniers tournants en utilisant un appareil SOTAX AT6, incluant l'appareil de dissolution lui-même, relié à une pompe pneumatique pilotée par microproces- seur et un collecteur de fractions. On remplit six réci- pients de dissolution avec 900 ml de milieu de dissolu- tion. On place un disque dans chaque panier et l'on teste trois disques pour chaque formulation. On effectue l'agitation à 150 tr/min avec le bain thermostatique extérieur à 37 0,1 C. Des échantillons de 5 ml du milieu de dissolution sont prélevés à des intervalles de temps préalablement programmés avec recharge automatique par du milieu frais. On enregistre les spectres UV de ces échantillons au moyen d'un spectrophotomètre UVIKON 860 et l'on calcule leur teneur en théophylline d'après la courbe d'étalonnage. Les Tableaux 13 et 14 donnent la valeur moyenne de la quantité cumulée en pourcentage de la théophylline libérée à partir des six cellules pour chaque valeur de pH. Tableau 13 % Cumulé de théophylline libérée en fonction du temps à pH = 1,2 Temps Formulation Formulation heures représentative 1, 2, 3 Comparative 4, 5, 6 0 0,00 0,00 0,5 5,66 2,06 1 8,77 2,42 1,5 11,54 2,64 2 14,14 2,87 3 18,91 3,16 4 23,50 3,51 28,09 3,77 6 32,81 4,08 7 137,30 4,25 8 42,40 4,61 12 56,30 5,47 18 71,65 6,64 24 82,51 7,66 Tableau 14 * cumulé de théophylline libérée en fonction du temps à pH = 4,5 Temps Formulation Formulation heures représentative 1, 2, 3 Comparative 4, 5, 6 0, 0,00 0,00 0,5 5,90 1,99 1 10,68 2,54 1,5 15,40 2,78 2 20,15 3,03 3 29,94 3,53 4 39,34 3,92 5 48,22 4,39 6 56,11 4,72 7 63,11 5,06 8 69,39 5,40 12 88,00 6,63 18 94,66 8,04 24 95,08 9,37 Les résultats démontrent trois points importants: - La présence de matière cellulosique est essentielle pour permettre une libération substantielle de théophyl- line à partir de la matrice de silicone. En l'absence de polymère hydrophile, la libération maximale de médica- ment au bout de 24 heures est inférieure à 10% pour chaque pH. - La libération de théophylline est très limitée lorsque le gonflement est négligeable, comme on le voit en comparant les valeurs obtenues à pH = 4,5 vis-à-vis des valeurs obtenues à pH = 1,2. - Une libération d'ordre zéro est réalisée lorsqu'on utilise la matière cellulosique. Ce fait peut être vérifié par régression linéaire du % de libération de médicament = f(temps), ce qui donne les résultats suivants pour le coefficient de corrélation r: A pH = 1,2: r = 0,9990 entre 0,5 h et 8 h (10 points) A pH = 4,5: r = 0,9987 entre Oh et 6 h (9 points) r = 0,9953 entre Oh et 8 h (11 points) r = 0,9740 entre Oh et 12 h (12 points) On conduit une étude sur le gonflement avec des disques exempts de médicaments, dans les conditions employées pour la dissolution. On fabrique des disques de 1 cm de diamètre à partir de 60 parties de la même silicone durcissable, 15 parties de glycérol et 25 par- ties de matière cellulosique. On utilise l'appareil de dissolution et l'on place un disque dans chaque panier à 37 C. On évalue à intervalles réguliers le gonflement en poids de l'échantillon gonflé pour les deux pH. Le Tableau 15 donne l'indice de Gonflement Pondéral Pg/Psr ainsi que les valeurs correspondantes du % de théophylline libérée (tirées des Tableaux 13 et 14) à pH = 1,2 et 4,5. Tableau 15 Temps Pg/ s % libéré Pg/ s % libéré (h) pH 1,2 pH 1,2 pH 4,5 pH 4,5 0 1 0 1 0 1 1,246 8,77 1,430 10,68 2 1,319 14,14 1,703 20,15 3 1,379 18,91 1,967 29,94 4 1,430 23,50 2,196 39,34 1,475 28,08 2,432 48,22 6 1,520 32,81 2,686 56,11 7 1,557 37,30 2,875 63,11 Q Les résultats obtenus dans les conditions de dissolution concordent avec ceux observés dans les essais de gonflement des Exemples précédents. Ainsi, en utilisant des disques formés à partir de formulations ne contenant pas de matière cellulosique, le gonflement est très faible et ne dépend pas du pH (Pg/Ps = 1,5 à pH 1,2 et Pg/Ps = 1,7 à pH 4,5 au bout de 24 heures), tandis qu'avec les disques formés à partir de formulations contenant la matière cellulosique, on n'obtient un haut degré de gonflement qu'à partir de pH 4,5 (Pg/Ps = 1,9 à pH 1,2 et Pg/Ps = 5,1 à pH 4,5 au bout de 24 heures). D'après le Tableau 15, on peut voir qu'il existe une relation au moins sensiblement linéaire entre le % de libération du médicament et le gonflement du polymère, ce qui est particulièrement vrai à pH = 4,5. Exemple 9 On prépare une formulation comprenant 37,5 parties de Constituant de Silicone 2A et 25 parties de Constituant de Silicone 2B, 9 parties de sorbitol, 19,5 parties de glycérol et 9 parties de chlorhydrate de tétracycline comme médicament. On forme des matrices à partir de cette composition par moulage à la température ambiante. Les matrices pèsent 961,3 mg et ont un diamètre moyen de 1,275 cm, une épaisseur moyenne de 0, 66 cm et une surface d'environ 5,2 cm2. On étudie la libération du médicament à partir de la formulation à base de silicone par une étude de dissolution comme mentionnée dans l'Exemple 8. On place une matrice dans chaque panier de l'appareil de dissolution. On effectue l'agitation à 150 tr/min avec le bain thermostatique extérieur à 37 0,1 C. Des échantillons de 5 ml sont prélevés à intervalles de temps préalablement programmés avec recharge automatique par du milieu frais. On enre- gistre les spectres UV au moyen du spectrophotomètre UVIKON 860 et l'on calcule la teneur en chlorhydrate de tétracycline d'après la courbed'étalonnage. Le Tableau 6 donne la valeur moyenne de la quantité cumulée, en pourcentage, de chlorhydrate de tétracycline libéré dans chaque cellule. Tableau 16 Temps (h) Valeur moyenne (%) 0 0 0,5 1,30 1 1,70 2 2,36 43 2,85 4 3,24 3,56 6 3,97 12 5,80 18 7,68 24 9,62 36 14,84 48 18,57 22,98 72 27,01 84 30,52 96 34,46 108 38,57 41,95 132 46,02 144 48,88 156 52,38 168 55,33 58,51 192 60,44 204 67,59 216 68,64 228 69,56 240 70,20 Ces résultats montrent que le chlorhydrate de tétracycline est libéré à raison d'environ 0,317% par heure et 7,6% par jour pendant la dissolution. La libé- ration s'effectue à vitesse sensiblement constante sur toute la période d'essai. La proportion libérée atteint un plateau au bout de 8,5 jours et 70,2% du médicament ont été libérés le neuvième jour. A la fin de l'essai de dissolution, la surface moyenne des matrices est de 8,7 cm2, soit 1,7 fois leur surface initiale. Exemple 10 On prépare une première formulation à partir de 15 parties de Constituant de Silicone 2A, 3 parties de Constituant de Silicone 2B, 4,5 parties de glycérol, 7,5 parties de Matière Cellulosique 1 et 70 parties d'aspirine. On prépare une seconde formulation à partir de 21,26 parties de Constituant de Silicone 2A, 4,24 parties de Constituant de Silicone 2B et 4,5 parties de glycérol. On granule les deux formulations en utilisant le mélangeur-granulateur Rheocord 40. La machine est réglée pour granuler les formulations avec des pales tournant à 200 tr/min. La température s'élève d'environ 220C à environ 45 C. Il se forme en 10 minutes des par- ticules réticulées d'une grosseur sensiblement uniforme dans l'intervalle de 200 à 1000 micromètres. On sépare par tamisage les particules entrant dans l'intervalle granulométrique de 400 à 630 micromètres et l'on soumet ces particules à l'essai de dissolution visé dans l'Exemple 8. Dans l'essai, les particules sont placées dans du milieu à pH 4,5, l'agitation est effectuée à 100 tr/min et le bain est maintenu à 37 C. Les éléments des deux formulations libèrent l'aspirine et délivrent tous deux environ 40% de l'aspirine pendant la première heure. La formulation sans matière cellulosique délivre ensuite le médicament à une vitesse progressivement réduite, 60% de l'aspirine étant libérés en 8 heures et 74% de l'aspirine étant libérés en 24 heures. La formu- lation contenant la Matière Cellulosique 1 continue à délivrer le médicament à une grande vitesse, 85% de l'aspirine étant libérés pendant les cinq premières heures et 92% pendant les 8 premières heures. REVENDICATIONS 1. Elément à libération prolongée, caractérisé en ce qu'il comprend un agent (A) pouvant être libéré de l'élément lorsque celui-ci se trouve dans un milieu aqueux et (B) un véhicule pour cet agent, le véhicule comprenant un composant hydrophile, un polymère de sili- cone et un composant modulateur. 2. Elément selon la revendication 1, caracté- risé en ce que le polymère de silicone présente des pro- priétés élastiques. 3. Elément selon la revendication 1 u 2,caracté- risé en ce que le composant hydrophile est choisi parmi le propylèneglycol, les polyéthylène-glycols liquides et le glycérol. 4. Elément selon la revendication 3, caracté- risé en ce que le composant hydrophile est le glycérol et il est présent en une proportion de 10% à 30% en poids du véhicule. 5. Elément selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisé en ce que le polymère de silicone est le produit d'une réaction d'hydrosilylation catalysée par le platine ou le rhodium entre un polysiloxane ayant des motifs alkylhydrogénosi- loxanes et un polysiloxane ayant des groupes insaturés pouvant réagir avec celui-ci. 6. Elément selon la revendication 5, caracté- risé en ce que le polymère de silicone constitué 0,5% à % en poids du véhicule. 7. Elément selon la revendication 1 ou 2, ca- ractérisé en ce que le composant modulateur est (I) une substance organique comportant deux ou plusieurs groupes hydroxyle par molécule ou (II) un polymère hydrophile qui gonfle dans un milieu aqueux. 8. Elément selon la revendication 7, caracté- risé en ce que la substance organique (I) est choisie parmi les polyéthylène-glycols de poids moléculaire supérieur à 1500, le sorbitol, le mannitol et le lactose. 9. Elément selon la revendication 8, caracté- risé en ce que la substance (I) est le sorbitol et elle est présente en une proportion de 5% à 25% en poids du véhicule. 10. Elément selon la revendication 8, caracté- risé en ce que le polymère hydrophile (II) est choisi parmi l'hydroxypropyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellu- lose et la carboxyméthyl-cellulose sodique réticulée ou non. 11. Elément selon la revendication 10, carac- térisé en ce que le polymère hydrophile (II) comprend une carboxyméthylcellulose sodique et il est présent en une proportion de 10% à 45% en poids du véhicule. 12. Elément selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le véhicule comprend jusqu'à 30% en poids d'un sel tampon efficace pour permettre le gonflement du polymère hydrophile (II) dans un milieu aqueux ayant un pH de 1 à 4. 13. Elément selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le véhicule comprend une substance organique qui contribue aux propriétés bioadhésives de l'élément. 14. Elément selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'une particule, d'une microcapsule, d'une pel- licule, d'un bâtonnet, d'un anneau, d'une compresse, d'un timbre ou d'une matrice pour une administration au corps humain ou animal. 15. Elément selon l'une quelconque des reven- dications précédentes à utiliser dans une méthode théra- peutique ou diagnostique. 16. Elément selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce que l'agent (A) est un agent thérapeutique ou diagnostique et il est choisi parmi les agents antibiotiques, antiseptiques, anti-inflammatoires, cardio-vasculaires, anti-H2, bronchodilatateurs, analgésiques, antiarythmiques, antihistaminique, alpha-1-bloquants, bêta-bloquants, inhibiteurs d'ECA, diurétiques, anti-agrégants plaquet- taires, sédatifs, tranquillisants, anticonvulsivants et anticoagulants, les vitamines, les agents pour le trai- tement d'ulcères gastriques et duodénaux, les enzymes protéolytiques, les facteurs de cicatrisation et les peptides. 17. Elément selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous une forme adaptée à l'administration par voie orale et comprend 0,5 à 95% en poids de l'agent (A) et 99,50 à 5% en poids du véhicule (B), le véhicule (B) comprenant 10 à 35% en poids du composant hydrophile, 10 à 60% en poids du polymère de silicone et 10 à 40% en poids d'un composant modulateur choisi parmi l'hydroxypropyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose et la carboxyméthyl-cellulose sodique réticulée ou non, et leurs mélanges. 18. Elément selon la revendication 17, carac- térisé en ce qu'il comprend de 0,5 à 50% en poids de l'agent (A). 19. Elément selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous une forme adaptée à l'administration à une cavité du corps et comprend 0,5 à 80% en poids de l'agent (A) et 99,5 à 20% en poids du véhicule (B), le véhicule (B) comprenant 10 à 40% en poids du composant hydrophile, 40 à 80% en poids du polymère de silicone et 10 à 40% en poids d'un composant modulateur choisi parmi les polyéthylène-glycols de poids moléculaire supérieur à 1500, le sorbitol, le mannitol, le lactose et leurs mélanges. 20. Un élément selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend de 40 à 60% en poids de l'agent (A). 21. Procédé pour fabriquer un élément selon l'une quelconque des revendications précédentes, carac- térisé en ce qu'il consiste à mélanger l'agent (A) et une formulation qui est durcissable pour former le véhicule (B) et comprend un composant hydrophile, un composant modulateur et une composition de silicone dur- cissable catalysée par du platine ou du rhodium compre- nant un polysiloxane ayant des motifs alkylhydrogénosi- loxanes et un polysiloxane ayant des groupes insaturés pour réagir avec ceux-ci, et à enrober, granuler, mouler, extruder ou mettre en forme d'une autre manière le mélange tandis que la composition de silicone durcit.