Brevet FR2658513A1 — publié le 19910823

i La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'acide cis-g-phénylglycidique-( 2 R,3 R) de formule: R (I) C 6 H 5 COOH éventuellement sous forme de sel ou d'ester. Les produits de formule générale (I) peuvent être utilisés pour préparer le taxol dans les conditions décrites dans les articles de J-N Denis et coll, J Org Chem, 51, 46-50 ( 1986); J Amer. Chem Soc, 110, 5917-5919 ( 1988) ou les dérivés du taxol qui sont décrits dans le brevet européen EP 253 738. Il est connu, en particulier d'après J-N Denis et coll, J Org Chem, 51, 46-50 ( 1986) de préparer les produits de formule générale (I) par époxydation asymétrique catalysée au titane lT. Katsuki et K B Sharpless, J Amer Chem Soc, 102, 5974-5976 ( 1980); J G Hill et coll, J Org Chem, 48, 3607 ( 1983)l de l'alcool cinnamique cis suivie de l'oxydation et de l'estérification de l'époxyalcool obtenu Cependant, les rendements ne sont pas satisfaisants, les excès énantiomériques sont généralement inférieurs à 80 % et la voie est relativement longue. Selon K Harada, J Org Chem, 31, 1407-1410 ( 1966), il est connu de séparer les isomères de l'acide trans-p-phénylglycidique par précipitation d'un sel avec l'a-méthylbenzylamine optiquement active. Selon K Harada et Y Nakajima, Bull Chem Soc Japan, 47 ( 11) 2911-2912 ( 1974) il est connu de séparer les isomères de l'acide cis-p- phénylglycidique par précipitation d'un sel avec l'éphédrine optiquement active. Cependant, pour que ces procédés puissent être mis en oeuvre, il est nécessaire de séparer préalablement les isomères cis et trans de l'acide P-phénylglycidique. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'acide cis-p-phénylglycidique-( 2 R,3 R) peut être obtenu à partir d'un mélange des isomères cis et trans. Le procédé selon l'invention consiste à précipiter dans un solvant organique convenable, le sel de l'acide cis-p-phényl- glycinique-( 2 R,3 R) avec la (+)-a-méthylbenzylamine-(R) contenu dans un mélange des sels de la (+)-a-méthylbenzylamine-(R) avec l'acide cis-pphénylglycidique-( 2 R,3 R), l'acide cis-g-phénylglycidique-( 25, 3 S), l'acide trans-p-phénylglycidique-( 2 R,3 S) et l'acide trans-p- phénylglycidique-( 25,3 R). Le sel de l'acide cis-p-phénylglycidique-( 2 R,3 R) avec la (+)-améthylbenzylamine-(R) peut être éventuellement purifié par recristallisation dans un solvant organique convenable puis transformé en sel de métal alcalin ou en ester. Généralement, la précipitation du sel de l'acide cis-p-phénylglycidique-( 2 R,3 R) avec la (+)-a-méthylbenzylamine-(R) est effectuée par addition d'acétone à une solution éthanolique du mélange des sels des isomères optiques des acides P-phénylglycidiques cis et trans avec la (+)-ac-méthylbenzylamine-(R). Il est particulièrement avantageux d'ajouter l'acétone à la solution éthanolique au reflux puis de faire précipiter le sel désiré par refroidissement. Le mélange des sels des isomères optiques des acides P-phénylglycidiques cis et trans avec la (+)-ax-méthylbenzylamine-(R) peut être obtenu par action de la (+)-a-méthylbenzylamine-(R) sur le mélange des isomères cis et trans de l'acide P-phénylglycidique préparé in situ ou bien par action d'un sel de la (+)-a-méthylbenzylamine-(R), tel que le chlorhydrate, sur le mélange des sels alcalins, tel que les sels de potassium, des acides P-phénylglycidiques cis et trans. Le mélange des sels alcalins des acides P-phénylglycidiques cis et trans peut être obtenu par saponification du mélange des esters correspondants au moyen d'une base minérale Il est particulièrement avantageux d'utiliser la potasse éthanolique en opérant à une température voisine de 20 C. Le mélange des acides P-phénylglycidiques cis et trans peut être obtenu in situ par acidification d'une solution aqueuse du mélange des sels alcalins correspondants. Le mélange des esters des acides P-phénylglycidiques cis et trans peut être obtenu par action d'un chloroacétate d'alkyle sur le benzaldéhyde selon la méthode décrite par F W Bacheler et R K. Bansal, J Org Chem, 34 ( 11) 3600-3604 ( 1969) Il est particu- lièrement avantageux d'utiliser le chloroacétate de t butyle qui permet d'obtenir un mélange pratiquement équimoléculaire des isomères cis et trans. En remplaçant le chloroacétate de t butyle par le bromoacétate de t butyle, il est possible d'obtenir un mélange dans lequel la proportion d'isomère cis est voisine de 75 %. Quel que soit le procédé mis en oeuvre pour préparer le mélange des isomères cis et trans, il est possible d'obtenir un mélange contenant 80 % d'ester cis et 20 % d'ester trans par cristallisation de l'isomère trans dans l'isomère cis qui joue le r 8 le de solvant. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 a) Dans un ballon de 2 litres, on introduit 106 g de benzaldéhyde ( 1 mole), 150,7 g de chloroacétate de t butyle ( 1 mole) et 450 cm 3 de t butanol On ajoute ensuite en 2 heures 40 minutes, à une temperature comprise entre 18 et 24 C, une solution de 112,5 g de t.butylate de potassium ( 1 mole) dans 850 cm 3 de t butanol Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le t butanol est évaporé sous pression réduite Le résidu obtenu est repris par 1000 cm 3 d'eau On extrait par 3 fois 300 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient une huile ( 210 g) dont la composition molaire, déterminée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton, est la suivante: cis-p-phénylglycidate de t butyle: 53 % trans-g-phénylglycidate de t butyle: 42 % chloroacétate de t butyle: 5 % b) En opérant comme précédemment mais en remplaçant le chloroacétate de t butyle par 195 g de bromoacétate de t butyle ( 1 mole) on obtient une huile ( 213 g) dont la composition molaire, déterminée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton, est la suivante: cis-p-phénylglycidate de t butyle: 63 % trans-p-phénylglycidate de t butyle: 32 % bromoacétate de t butyle: 5 % Dans un réacteur, on introduit 800 cm 3 d'éthanol et 298 g d'un mélange de cis-p-phénylglycidate de t butyle ( 80 %) et de trans-p-phénylglycidate de t butyle ( 20 %) obtenu après cristal- lisation à 4 C pendant plusieurs jours et séparation de l'isomère trans dans le mélange des isomères cis et trans obtenu précédemment en a) ou b). La solution éthanolique est refroidie à une température voisine de O C puis est traitée en 3 heures par 134 g de potasse à % ( 2,03 mole) en solution dans 600 cm 3 d'éthanol Après 18 heures d'agitation, le mélange réactionnel est filtré Le solide obtenu est lavé par 200 cm 3 d'éthanol froid puis séché à poids constant On obtient ainsi 185 g d'un solide blanc dont la composition, déterminée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton, est la suivante: cis-p-phénylglycidate de potassium: 74 % trans-g-phénylglycidate de potassium: 42 % Dans un réacteur, on introduit: g de P-phénylglycidate de potassium obtenu précédemment 625 cm 3 d'un mélange glace-eau 770 cm 3 d'éther éthylique Le mélange est refroidi à O C On ajoute, à cette température, en 2 heures, 185 cm 3 d'acide chlorhydrique 5 N Dès la fin de l'addition, les phases organique et aqueuse sont séparées par décantation La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 100 cm 3 d'éther Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, les phases organiques sont traitées, sous forte agitation, par 125 cm 3 de (+)-a-méthylbenzylamine-(R) ( 0,95 mole) Le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 200 cm 3 d'éther éthylique froid puis séché On obtient ainsi 194 g d'une poudre blanche, dont l'analyse par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton, montre qu'elle est constituée de 81 % de cis-p-phénylglycidate de (+)-améthylbenzylamine-(R) et de 19 % de trans-p-phénylglycidate de (+)-a-méthylbenzylamine-(R). Dans un réacteur, on introduit 193 g du sel obtenu précédemment et 800 cm 3 d'éthanol Le mélange est chauffé au reflux. On obtient ainsi une solution homogène incolore qui est traitée au reflux par 1600 cm 3 d'acétone On laisse refroidir la solution homogène jusqu'à 45 C puis on ajoute quelques cristaux de cis-p-phénylglycidate-( 2 R,3 R) de (+)-a-méthylbenzylamine-(R) Dès que la température atteint 42 C, il se forme un précipité abondant Deux heures après la fin de l'addition de l'acétone, la température est voisine de 25 C Le précipité est séparé par filtration, rincé à l'acétone et séché à poids constant On obtient ainsi 36 g de cis-p-phénylglycidate-( 2 R,3 R) de (+)-a-méthylbenzylamine- (R) ( 0,126 mole) pratiquement pur. L'excès énantiomérique mesuré après dérivation en ester méthylique suivie d'une analyse par CLHP chirale est de 97 %. EXEMPLE 2 Dans un réacteur, on introduit 28,53 g de cis-9- phénylglycidate-( 2 R,3 R) de (+)-acx-méthylbenzylamine-(R) ( 0,1 mole) obtenu à l'exemple 1, et 200 cm 3 de dichlorométhane Au mélange hétérogène, on ajoute en 20 minutes, à 22 C, 50 cm 3 de potasse 2 N Dès la fin de l'addition, les deux phases liquides sont séparées par décantation La phase organique est lavée à l'eau Les phases aqueuses réunies sont concentrées à sec On obtient ainsi 19,9 g de cis-pphénylglycidate de potassium-( 2 R,3 R) dont le pouvoir rotatoire est lalD = -2,8 (c = 7,4; eau). EXEMPLE 3 Dans un ballon de 6 litres, on introduit 523 cm 3 de (+)-améthylbenzylamine-(R) ( 3,97 moles) et 760 cm 3 d'éthanol Le mélange réactionnel est refroidi extérieurement par un mélange glace-acétone On ajoute, en maintenant la température inférieure à C, 143 cm 3 d'acide chlorhydrique 2,78 N Le mélange réactionnel reste limpide et incolore. Dans un ballon de 10 litres, on introduit 3,8 litres d'éthanol et 768 g d'un produit dont la composition est la suivante: cis-p-phénylglycidate de potassium: 80 % trans-p-phénylglycidate de potassium: 12 % chloroacétate de potassium: 8 % Au mélange hétérogène ainsi obtenu, chauffé à 35-40 "C, on ajoute la solution de chlorhydrate de (+)-a- méthylbenzylamine-(R) préparée ci-dessus Le mélange réactionnel est maintenu à 50 C pendant 2 heures Le chlorure de potassium qui précipite est séparé par filtration et est lavé par du méthanol bouillant Le filtrat est concentré jusqu'à un poids de 2445 g puis laissé pendant 18 heures à température ambiante Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 6 fois par 200 cm 3 d'éthanol et séchés à poids constant On obtient ainsi 530 g de cristaux dont l'analyse par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton montre qu'il est constitué de cis-p-phénylglycidate de (+)-a-méthylbenzylamine-(R) pur dont l'excès énantiomérique est de 7 %. On place 525 g du sel ainsi obtenu dans un réacteur contenant 3,15 litres d'éthanol Le mélange est chauffé au reflux de façon à devenir pratiquement homogène On ajoute alors 6,3 litres d'acétone bouillant et quelques cristaux de sel ( 2 R,3 R) On laisse refroidir lentement à température ambiante Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec 6 fois 200 cm 3 d'acétone et séchés à poids constant. On obtient ainsi 217 g de cis-p-phénylglycidate-( 2 R,3 R) de (+)-a-méthylbenzylamine-(R) dont l'excès 6 énantiomérique est de 98,4 %. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de l'acide cis-p-phényl- glycidique-( 2 R,3 R) de formule: C 6 H COOH éventuellement sous forme de sel ou d'ester, caractérisé en ce que l'on précipite sélectivement le sel de l'acide cis-5-phénylglycidique-( 2 R,3 R) avec la (+)-a-méthylbenzylamine-(R) dans une solution d'un mélange des sels de la (+)-a-méthylbenzylamine-(R) avec les acides cis-p-phénylgly- cidique-( 2 R,3 R), cis-p-phénylglycidique-( 2 S,3 S), trans-P-phénylgly- cidique-( 2 R,3 S) et trans-p-phénylglycidique-( 2 S,3 R), et isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel de métal alcalin ou en ester. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on ajoute de l'acétone à une solution éthanolique chaude du mélange des sels définis dans la revendication 1, puis précipite par refroidissement le sel de l'acide cis-p-phénylglycidique-( 2 R,3 R) avec la (+)-o-méthylbenzylamine-(R) et l'isole par filtration. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on utilise un mélange constitué d'environ 80 % des sels de l'isomère cis de l'acide P-phénylglycidique avec la (+)-améthylbenzylamine-(R) et d'environ 20 % des sels de l'isomère trans de l'acide p-phénylglycidique avec la (+)-a-méthylbenzyl- amine-(R). 4 Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le mélange des sels de la (+)-a-méthylbenzylamine-(R) avec les isomères cis et trans de l'acide P-phénylglycidique est obtenu par action de la (+)-améthylbenzylamine sur un mélange environ 80-20 d'un mélange des isomères cis et trans de l'acide P-phénylglycidique sous forme d'un sel alcalin ou par action d'un sel de la (+)-a-méthylbenzylamine-(R) sur un mélange environ 80-20 des isomères cis et trans de l'acide phénylglycidique préparé in situ.