Brevet FR2657257A1 — publié le 19910726

i La présente invention concerne une nouvelle présentation de principes actifs pharmaceutiques sous forme de perles ainsi que leur procédé de préparation Elle concerne plus particulièrement la mise sous forme de perles de principes actifs médicamenteux qui présentent un phénomène de surfusion. Les composés chimiques mis sous forme de perles sont plus connus dans l'art antérieur sous le terme de "prills" Ils concer- nent pour la plupart des produits minéraux ne présentant aucun phénomène de dégradation ni à la chaleur ni à l'humidité La mise sous forme de perles est simplement réalisée pour une commodité d'emploi car les perles présentent une distribution régulière quant au diamètre et à la forme des particules. La fabrication de ces perles est décrite notamment dans les brevets EP 277 508, US 4 525 198, US 4 389 356 Les procédés de préparation de ces perles consistent dans une première étape à faire fondre le composé que l'on doit formuler puis à le conduire à travers une filière ou une plaque perforée qui est soumise à sa base à des flux qui permettent de former des perles ou des billes qui tombent dans une tour à contre courant avec un gaz ou de l'air permettant ainsi la solidification des billes qui n'adhèrent pas aux parois de la tour. Ce procédé est largement utilisé pour la mise en forme des engrais (urée, azoté, phosphoré,) car ces produits peuvent être soumis à un chauffage violent pour les faire fondre et à un refroidissement rapide pour assurer leur solidification En plus, la régularité de la dimension des perles (environ quelques milli- mètres) n'est pas une condition aussi draconienne dans l'industrie des engrais que dans l'industrie pharmaceutique o l'on désire des dimensions de peries de l'ordre de quelques dizaines à quelques centaines de microns. Certains principes actifs présentent lors de leur fusion des phénomènes dits de "surfusion" qui retardent considérablement leur solidification même après refroidissement Le problème qu'a cherché à résoudre la présente invention est celui de la mise sous forme de billes de ces principes actifs médicamenteux qui présentent un point de cristallisation non défini (ou plus commu- nément un phénomène de surfusion) et qui sont donc peu favorables à la technique du "prilling" car ils ont tendance à rester sous forme huileuse ou pâteuse bien après un retour à une température inférieure à leur température de fusion Lors du passage de ce type de composés dans une tour de prilling, on s'attendait à avoir une masse pâteuse au fond de la tour ou sur les parois La technique qui consistait à envoyer un jet d'air très froid (-100 C à -20 'C) sur le jet de substance fondue à la sortie de la buse ne pouvait permettre de résoudre le problème En effet, lorsque des produits en surfusion sont mis en contact d'un froid important, la viscosité du liquide augmente considérablement et ralentit la cristallisation ultérieure Il fallait donc éviter à tout prix d'introduire à la sortie de la buse un jet d'air trop froid. La présente invention a permis de résoudre ce problème sans avoir recours à un refroidissement très intense ni à des tours de hauteur trop importante. Elle consiste à mettre sous forme de perles un principe actif pharmaceutique présentant un point de cristallisation non défini caractérisé en ce que l'on mélange ledit principe actif avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques sous forme fondue, on force le passage de la masse fondue à travers une buse qui subit une vibration, on laisse tomber dans une tour à contre courant avec un gaz les perles formées, on rassemble les perles solides dans le bas de la tour. A cette tour de prilling est éventuellement adjoint un lit fluidisé qui permet de maintenir en fluidisation permanente les perles non encore entièrement solidifiées. Les principes actifs ayant un point de solidification non défini qui présentent donc un phénomène de surfusion sont choisis notamment parmi: l'acide (benzoyl-3 phényl)-2 propionique ou kétoprofène, le dicarbonate de méthyl-2 propyl-2-propanediol-1,3 ou méprobamate l'acide (isobutyl-4 phényl)-2 propionique Les additifs qui permettent d'induire la cristallisation du produit en surfusion sont choisis parmi les produits utilisés pour l'usage pharmaceutique tels que: les alcools gras tels que: l'alcool cétylique, l'alcool stéarilique, les acides gras tels que: l'acide stéarique, l'acide palmitique, les esters de glycérol tels que: le palmitostéarate de glycérol, le stéarate de glycérol commercialisé sous la marque PRECIROL, le béhénate de glycérol commercialisé sous la marque COMPRITOL, les huiles hydrogénées telles que: l'huile de ricin hydrogénée commercialisée sous la marque CUTINA HR, les sels d'acides gras tels que: le stéarate de magnésium ou de calcium, les polyols tels que: le mannitol, le sorbitol, le xylitol, les cires telles que: la cire blanche, la cire de Carnauba, la paraffine, les polyoxyéthylène glycols de poids moléculaire élevé, les polyoxyéthylène estérifiés tels que: le distéarate de PEG-32, le distéarate de PEG-150. Parmi les principes actifs présentant un problème de surfusion, le problème est particulièrement important dans le cas de l'acide (benzoyl-3 phényl)-2 propionique Les excipients qui pourront être mis en oeuvre pour favoriser la solidification de ce composé doivent bien évidemment être inertes vis-à-vis de celui-ci. Ainsi ne pourront être utilisées que les classes d'excipients suivantes: les acides gras et leurs sels, les esters du glycérol, les huiles hydrogénées, les cires, les polyoxyéthylèneestérifiés, Pour l'acide (benzoyl-3 phényl)-2 propionique, on préfère utiliser les esters de glycérol en mélange avec l'acide stéarique. On préfère encore utiliser au moins 20 % d'excipient pour formuler jusqu'à 80 % de principe actif et de préférence entre 30 et 40 % d'excipient On préfère plus particulièrement un excipient contenant au moins 20 % d'acide stéarique. A ces additifs de cristallisation, il est parfois souhai- table d'adjoindre des polymères solubles ou dispersibles dans la masse fondue qui vont permettre une dissolution maîtrisée et modulable des perles lors de leur utilisation tels que: les dérivés cellulosiques (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, éthylcellulose, carboxyméthylcellulose), les résines acryliques (commercialisées sous la marque EUDRAGIT), les polyvinylacétates (commercialisées sous la marque RHODOPAS), les résines de polyalkylène (éthylène propylène), de polylactique, d'anhydride maléique, de silicone. Certains additifs minéraux permettent, avec les additifs de cristallisation d'accélérer la solidification des principes actifs présentant ce phénomène de surfusion On peut citer à titre d'exemple: les silices, les oxydes minéraux tels que l'oxyde de titane, de fer, les phosphates, les carbonates, les argiles, le talc. Afin d'améliorer la dispersion du principe actif dans l'additif de cristallisation, il est parfois utile d'ajouter un agent tensioactif choisi par exemple parmi les esters de sorbitol, les polysorbates de polyoxyéthylène commercialisés sous la marque TWEEN, les glycols tels que la glycérine ou le propylène glycol. Le procédé de préparation des perles consiste à préparer une masse fondue du ou des principes actifs avec un ou plusieurs excipients Cette masse peut être préparée par fusion séparée des divers constituants suivie de leur mélange ou par fusion du mélange des constituants Les éventuels composés non solubles étant additionnés à la fin de la fusion de façon à obtenir une masse homogène. La nature des constituants de la masse fondue est choisie par l'homme de l'art de la technique considérée en fonction de la compatibilité des constituants, de la viscosité du mélange des constituants, du diamètre de la buse, de l'hydrophilie du principe actif, de la tension superficielle du principe actif, de la taille particulaire des additifs insolubles, du débit de la buse, de la température de la tour, de sa hauteur et surtout de la dimension des perles désirées, du taux de principe actif à y inclure et du temps de libération du principe actif désiré. La libération "in vitro" et la disponibilité "in vivo" du principe actif à partir de ces perles est modifiée (prolongée, retardée ou différée) grâce à l'additif de cristallisation qui selon sa nature permet une libération du principe actif en des temps deux à vingt fois plus longs que le même principe actif conditionné de façon classique par exemple sous forme de comprimés à libération immédiate Ainsi, ces perles permettent une prise des médicaments préparés à partir de celles-ci quotidienne au lieu des 2 ou 3 prises quotidiennes avec le médicament classique à libération immédiate. Parmi les additifs de cristallisation permettant un effet retard, on peut citer non limitativement les acides gras, les esters de glycérol, les huiles hydrogénées, les cires et les polyoxyéthylèneglycols estérifiées. L'appareillage sera plus complètement décrit à l'aide de la figure 1 ciannexée Le principe actif présentant le phénomène de surfusion est introduit dans le récipient 1 et l'excipient dans le récipient 2 ou on introduit le mélange fondu, excipient principe actif dans chacun des deux récipients Ces deux récipients sont maintenus sous atmosphère de gaz inerte Au moyen de deux tubes, les liquides fondus sont amenés au-dessus d'une buse qui est maintenue dans une atmosphère non refroidie et qui est même éventuellement chauffée ( 3) La buse présente 1 à 24 perforations ou plus présentant de préférence un diamètre compris entre 50 et 600 microns La longueur de la perforation est de préférence comprise entre 0,5 et 10 fois le diamètre de celle-ci. Cette buse est soumise à un système de vibration ( 4) électrique de haute fréquence ( 500 à 10000 hertz) L'air froid qui permet la solidification du principe actif et de l'excipient est introduit en bas de tour ( 5) et sort en-dessous de la buse ( 6) à une distance de préférence d'environ L/10 par rapport au sommet de la tour, L étant la hauteur de la tour. Chaque orifice de la buse a de préf érence une forme de cône inversé, la pointe du cône se trouvant dirigée vers la base de la tour ce qui permet d'obtenir un flux de liquide parfaitement laminaire. La hauteur de la tour varie entre 1 mètre et une dixaine de mètres, la tour peut comporter au quart inférieur de sa hauteur une jupe ( 8) perforée tronconique qui centre les perles dans le lit fluidisé. Le lit fluidisé ( 7) éventuellement adjoint au bas de la tour est dans le cadre de la présente invention de préférence un lit fluidisé en forme d'entonoir équipé à sa base d'une grille de distribution permettant de minimiser l'adhérence sur les parois et de favoriser les chocs paroi-perles dans le but d'accroître la vitesse de solidification L'adjonction de ce type d'appareil permet une solidification plus intense du mélange des constituants dans la bille, l'extérieur étant déjà solide à l'entrée dans le lit fluidisé. Les billes ou perles obtenues par le procédé de la présente invention présentent une forme régulière et un diamètre compris entre 0,1 mm et 1,5 mm La quantité de principe actif introduite varie de 5 à 95 % en poids et de préférence de 40 à 60 % en poids. Ces perles peuvent être mises sous diverses formes pharmaceutiques telles que les sachets, les gelules, les comprimés. Il est parfois utile d'ajouter, lors de leur mise en forme, des agents d'écoulement, des lubrifiants, des charges miné- rales (talc, silices, oxyde d'aluminium) pour éviter les phénomènes électrostatiques et des édulcorants (saccharinate, Aspartam) lors du conditionnement par exemple sous forme de sachets. Les perles peuvent aussi, préalablement à leur formu- lation, être enrobées par une pellicule filmogène telle qu'un enrobage gastrorésistant à base notamment de résines cellulosiques ou acryliques et/ou revêtus d'une pellicule colorée. La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLES Les produits qui entrent dans la composition des perles sont indiqués dans la tableau 1. Le tableau présente: la composition des mélanges, les conditions opératoires, i.e le diamètre des trous, la fréquence des vibrations, la température de la buse. Les vitesses superficielles de l'air de refroidissement et de l'azote de fluidisation sont 1,5 1,8 m/s et 0,3 1 m/s respectivement. Procédure Les couples sont fondus dans un réacteur agité puis transférés dans un ou les deux pots. L'air de refroidissement est admis au débit désiré. Le lit fluidisé est mis en service. Lorsque la température de sortie de l'air est en régime, la vanne V 1 ou V 2 admet l'azote à la pression choisie et le liquide est transféré dans la buse. Le réglage de la fréquence est fait au moyen d'un générateur en observant visuellement les perles avec un stromboscope (si nécessaire, l'air de refroidissement est aspiré à travers un lit de carboglace pour qu'il ait une température de 4 à 120 C avant d'entrer dans la tour). Les perles sont récupérées dans le bas de la tour, elles présentent une dureté suffisante pour être mise en forme pharmaceutique. Photo La photo adjointe représente les perles obtenues à l'exemple 9, l'échelle entre deux lignes parallèles est de 1 mm. Test de dissolution On utilise l'appareil décrit dans la Pharmacopée Européenne, 2 ème édition V 5 4 ( 1986) et l'USP XXI ( 711). Méthode de dissolution Prilling: + prise d'essai 100 mg ou 200 mg en kétoprofène, + palette à 120 tours par minute, H Cl 0,01 N ( 8,6 ml H Cl H 20) 1 heure à 36 % p/p q s p 10 litres avec PH 4,5 2 heures 68 g de dihydrogénophosphate de potassium q.s p 10 litres PH 6,6 16 heures Ajouter x ml de soude 1 N dans le milieu afin d'obtenir le PH souhaité: *x = 8 ml pour 500 ml de PH 4,5 * x = 16 ml pour 1000 ml de PH 4,5 + 500 ml à 37 C pour les prills dosés à 100 mg 1000 ml à 37 C pour les prills dosés à 200 mg + lecture en continu à 260 nm avec des cuves de 1 mm. 1 % E = 657 H Cl O, 01 N 1 cm 1 % E = 661 PH 4,5 1 cm 1 % E = 659 PH 6,6 + milieux: cm IT T T T T I 1 wi OSL I 96 I oo Z I t'o I os I I OS I ZL II t t 4 + + I +J J I + | 3 nb IUV 31 S 3 G Io V| 31 VWVSO Ud 3 W I | i O Lo 0089 O008 'O J OZ | O j 09 LL It t I I I I I Wf I 53 N 5 VW | I I lI 3 n O Ia V 31 S 30 I Ovl30 31 VUV 315 I w f 009 06 I 006 | 8 'o, S'' I '9 OS OL | 4 I I l j II I I j t j I3 solni 130 3 n Wil A 130I l lI I | 1 ÀH 13 | l OO l Vj j j W ti OSL| Z 6 S UZL | b'O O OZ E Lt I L 9 | 6 | j w T 1008 | Z O 16 OSúl|'O j SL | SZ | 09 | 9 | w o 006 L 6 I OOL j b'O I OZ OL OL L W 008 o L 6 009 j 'O j O OL O 59 II I t t + t I j j j 101 IMIWOO wr osb OOL I O o 8 e j Z'O _ OS OS j S W 009 j 6 j 060 b j o 'O j _ OS j OS j b wr ooe 56 oo L t'O _ OS j OS j o j W 009 j 56 j Oz Z j'O j O 09 j Z wrd o 009 56 j osez j 'o sz sz os L 531 U 3 d 53010 o 3 Sna VI 30 tz:Ja H j (ww) 3 Sn Bj 3 nb I 1 v 3 isj j N 3 AOW 313 WV Ia j 3 nfl V 3 d W 31j3 DN 3 nb 3 d JVI 3 a 3 MI 3 WVIG j3 GIOV j l Od I 03 Udj 3 N 3 Ud O 13 DI SIVS 53 j f 1 D 1 1 + I I I 3 d I Oi VW 3 d O 310 D Ol Oddj 53193 d $ 30 NO Il IS Od WOD j j t I I J L N l V 3 1 9 V 1 u I.i N P-I Ln 1 1 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de perles à base d'un principe actif pharmaceutique présentant un point de cristallisation non défini caractérisé en ce qu'on mélange sous forme fondue ledit principe actif avec un excipient pharmaceutique favorisant la solidification du principe actif, on force le passage de la masse fondue à travers une buse qui subit une vibration, on laisse tomber dans une tour à contre courant avec un gaz les perles formées, on rassemble les perles formées dans le bas de la tour. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que principe actif choisi est l'acide benzoyl-3 phényl-2 propionique. 3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'excipient pharmaceutique favorisant la cristallisation du prin- cipe actif est choisi parmi les alcools gras, les acides gras et leurs sels, les esters du glycérol, les huiles hydrogénées, les polyols, les cires, les polyéthylènes glycols et leurs esters. 4 Procédé selon la revendication 2 et 3 caractérisé en ce que l'excipient pharmaceutique est un ester du glycérol choisi parmi le stéarate et le béhénate de glycérol. 5 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on ajoute un additif de cristallisation choisi parmi les oxydes minéraux du silicium, du titane, les phosphates, les carbonates, le talc et les argiles. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications pré- cédentes caractérisé en en qu'on ajoute un polymère soluble ou dispersible dans la masse fondue choisi parmi les dérivés cellulosiques, les résines acryliques, les acétates de polyvinyle, les résines de polyalkylène, polylactique, de silicone. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on ajoute un agent tensioactif. 8 Perles obtenues selon l'une quelconque des revendications précédentes présentant un effet de libération retardée caractérisé en ce que l'excipient est choisi parmi les acides gras, les esters de glycérol, les huiles hydrogénées, les cires et le polyoxyéthylèneglycols estérifiées. 9 Perles obtenues selon la revendication 8 caractérisées en ce qu'elles sont enrobées par un agent filmogène gastrorésistant et/ou colorant. Formes pharmaceutiques caractérisés en ce qu'elles contiennent les perles obtenues par l'une quelconque des revendications précédentes. 11 Sachets, gelules selon la revendication 10 caractérisés en ce qu'ils contiennent les perles, des agents d'écoulement, des lubrifiants, des charges minérales et/ou des édulcorants.