Brevet FR2652736A1 — publié le 19910412

La présente invention se rapporte au domaine des dispositifs médicaux et, plus particulièrement, à un dispositif implantable permettant une évaluation précise et simple du taux de glucose sanguin d'un individu. On connait aujourd'hui les problèmes liés à la détermination du taux de glucose sanguin chez le diabétique, notamment par l'aspect contraignant et agressif des méthodes utilisées. Il peut s'agir, par exemple, de prélever 2 à 3 fois par jour une goutte de sang à l'extrémité d'un doigt que l'on place sur un glucomètre et qui donne un résultat précis très rapidement mais qui, à terme, laisse des séquelles importantes. Il peut également s'agir d'une électrode sous-cutanée, reliée à l'extérieur par des connections électriques, qui peut rester 3 à 7 jours en place mais qui nécessite des précautions importantes d'asepsie et représente une gène permanente pour le patient. Pourtant, une mesure précise du taux de glucose sanguin est indispensable à un bon équilibrage des doses d'insuline à administrer à chaque repas. A défaut, le malade s'expose à des risques importants. Parmi les risques à court terme figurent l'hypoglycémie ou l'hyperglycémie pouvant aller jusqu'au coma et, plus encore parmi les risques à long terme, tous les problèmes d'artériopathie périphérique (artériosclérose oblitérante > pouvant conduire à la cécité ou à une amputation des extrémités. Confrontés à ces problèmes graves, les diabétiques ont appris à ajuster les doses d'insuline par des mesures répétées du taux de glucose et à établir un rythme alimentaire et physique strict. C'est dire l'importance et la répercussion pour ces malades des conditions d'évaluation du taux de glucose sanguin. L'invention a pour but de permettre une évaluation précise du taux de glucose sanguin d'un individu, par une méthode non agressive et à travers un dispositif de très faible encombrement qui est implanté, par exemple, en territoire sous-cutané. On sait qu'il existe une très bonne correspondance entre le taux de glucose sanguin et le taux de glucose interstitiel régnant, par exemple, dans levterritoire sous-cutané. En effet, le glucose diffuse librement à travers les vaisseaux jusque dans le territoire interstitiel. On sait également que les modifications essentielles de composition du liquide interstitiel sont liées à une modification d'un nombre limité de substances, dont le glucose. Parmi ces substances et pour un encombrement spatial supérieur ou de l'ordre de celui de la molécule de glucose (environ 0,8nm), seul le glucose varie de façon significative. C'est pourquoi, une mesure sélective de la pression osmotique due aux molécules ayant un encombrement spatial supérieur ou équivalent à celui du glucose reflète-t-il, de façon assez précise, la pression osmotique du glucose dans ce territoire et, par conséquent, le taux de glucose sanguin. Une telle mesure sera, dès lors, d'autant plus précise qu'elle ne prendra en compte que la pression osmotique de molécules ayant un encombrement spatial proche de celui du glucose.Ce type de mesure peut naturellement s'effectuer dans n'importe quel compartiment en équilibre glucosique avec le compartiment sanguin (par exemple le territoire sous-cutané ou la cavité péritonéale). Le principe, selon l'invention, consiste à mesurer de façon précise, dans un territoire interstitiel, la valeur absolue - ou les variations - de la pression osmotique dûe aux molécules ayant un encombrement spatial supérieur ou équivalent à celui du glucose à l'aide d'un dispositif implanté de très faible encombrement. Une telle mesure pouvant s'effectuer dans tout territoire ou compartiment en équilibre glucosique avec le compartiment vasculaire. De la valeur mesurée, on déduit la pression osmotique dûe au glucose et, par conséquent, le taux de glucose circulant. On connait déjà, aujourd'hui, de nombreux dispositifs miniaturisés de mesure de pression en silicium, utilisant les techniques d'usinage par photolitho -graphie. Un capteur de pression selon de telles techniques pourrait être avantageusement utilisé étant donné son très faible encombrement final (quelques mm2 sur moins d'un mm d'épaisseur). En particulier, les caractéris -tiques de sensibilité obtenues sont tout à fait compatibles avec lesvariations de pression à mesurer qui sont de l'ordre de quelques millimètres de mercure. On connait également différents types de membranes ayant une perforation précise permettant de laisser passer l'eau, les ions, les lactates et l'urée, mais pas le glucose. De telles membranes sont dites hémiperméables au~glucose. Le diamètre des perforations est, dans ce cas, compris entre ~ 0,6nm et = 0,74nm. On connait également des membranes dont les perforations sont supérieures à la taille de la molécule de glucose et qui permettent le passage du glucose. Si on choisi une telle membrane avec des perforation ayant un diamètre de l'ordre de 0,9nom, on peut réaliser une membrane perméable au glucose et imperméable à la plupart des molécules plus grosses que le glucose (protéines ou certains acides aminés, notamment). On connait également des revêtements biocompatibles qui sont perméables au glucose et à de nombreuses molécules, mais imperméables aux cellules. De tels revêtements, tels le polymère d'acide perfluoro-sulfonique (Nafionç(Nafion@ de Du Pont de Nemours) présentent l'avantage de ne pas s'obstruer après plusieurs années en territoire interstitiel et de ne pas être rejetés par l'organisme. Un tel revêtement peut, par conséquent, avantageusement être utilisée comme revêtement de protection biocompatible. L'invention consiste à réaliser une chambre de mesure de pression osmotique directement en contact avec un capteur de- pression et séparée du milieu interstitiel par une membrane hémiperméable au glucose. La dite membrane étant séparée du milieu interstitiel par un revêtement de protection biocompatible. Le dispositif, selon l'invention, permet de mesurer une pression osmotique absolue, ou des différences de pression osmotique, relativement aux molécules plus grosses ou égales au glucose de façon précise. Un couplage du détecteur de pression à un système électronique permet de communiquer les valeurs mesurées à un capteur situé à l'extérieur de l'individu. Un tel système électronique peut être, notamment, un système passif de type résonant LC à fréquence variable, répondant à un signal Radio Fréquence émis depuis l'extérieur. Dans ce cas, le système électronique ne nécessite pas de source d'énergie et peut donc rester implanté à très long terme. Un tel type de détecteur de pression résonant est décrit par l'équipe suédoise de l'Institut de Technologie d'Uppsala pour un capteur dépression intra-oculaire, présenté au congrès Transducer 89" à Montreux en Suisse le 26 juin 1989 (Ylbva Bàcklund, Lars Rosengren et Bertril Hôk de l'lnstitut de Technologie d'Uppsala, Bjôrn Svedbergh de l'lnstitut d'Ophtalmologie d'Uppsala). Un tel système résonant est déjà couramment utilisé dans l'industrie et a été décrit pour la première fois par Collins en 1967. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaitront à la lecture. de la description suivante et des figures jointes, données à titre illustratif mais non limitatif. La figure 1 est une représentation schématique d'un dispositif conforme à la présente invention, cette figure montrant une vue en coupe des différents éléments constituant le dispositif. La figure 2 est une représentation schématique d'un dispositif conforme à la présente invention, cette figure montrant les parties électroniques du dispositif et de l'émetteur externe. La figure 3 représente un type de courbe de fréquence de résonance pouvant btre obtenue avec un type de capteur de pression décrit. Il est à noter que, par souci de clarté, les rapports des épaisseurs et dimensions des différents éléments constituant le dispositif n'ont pas été respectées. En se référant à la figure 1, on peut décrire les différents éléments constituants un dispositif selon l'invention, situé dans un environnement 1 dont on désire mesurer la pression osmotique due aux molécules plus grosses ou égales au glucose. La membrane 20 est de nature hémiperméable au glucose, c'est à dire perméable à l'eau et aux molécules plus petites que le glucose, mais imperméable au glucose. L'épaisseur de cette membrane sera choisie en fonction de sa nature. La cavité 41, usinée par procédé photolithographique (avec attaque chimique au KOH) dans une couche de silicium 40 d'environ 30pm d'épaisseur, représente la chambre de mesure de la pression osmotique. Le capteur de pression est constitué de la membrane 10 et de la couche 12 ainsi que de la cavité 11, la membrane 10 étant directement en rapport avec la chambre de mesure 41.La membrane 10 est une membrane en silicium dopée p+ d'environ 20pm d'épaisseur, oxydée sur la région périphérique 53, d'une part, et 52, d'autre part, de façon à être soudée par procédé à chaud (bonding process) à 10000C à la couche 12, respectivement 40. La couche 53 sert également d'isolant entre la membrane 10 et la couche 12 de façon à constituer un condensateur variable. La couche 12, d'environ 60pm d'épaisseur est creusée en son centre, par procédé photolithographique (avec attaque chimique au KOH), de façon à former une cavité il d'environ 20clam d'épaisseur en regard de la couche 10. Cette cavité 11 doit être parfaitement hermétique pour assurer une bonne précision et une faible dérive du capteur de pression avec le temps. Le capteur de pression fonctionne, dès lors, comme un condensateur variable dont la capacité varie en fonction des déformations de la membrane 10, sous l'effet de la pression régnant dans la chambre 41. De façon à optimiser le rendement de mesure de pression au niveau de la membrane 10 du capteur de pression, la membrane 20 est rigidifiée par une couche 30 réalisée, par exemple, en silicium selon la technique décrite par Gjermund kittilsland et Loran Stemme (Depart. of Solid State Electronics, Chalmer Univ. of Technology, Gothenburg, Suède) et présentée à Montreux, en Suisse, au congrès gTransducer 89*, le 26 juin 1989. Un tel type de couche présente l'avantage de pouvoir être réalisée en silicium sur n'importe qu'elle épaisseur, par conséquent avec une forte rigidité, et de disposer de pores de faible diamètre.Ce type de couche est obtenue par soudage de 2 membranes en silicium perforées 31 et 32, les perforations ne se superposant pas et le soudage étant obtenu à chaud (bonding process) grâce à une fine couche d'oxyde de silicium 33 sur les deux surfaces en regards et dont l'épaisseur est parfaitement connue. Cette couche 3Q est oxydée en périphérie 51, sur la face en regard de la couche 40, de façon à pouvoir lui être soudée à chaud (bonding process). Une couche de même nature, 35 (constituée de membranes perforées 36 et 37, ainsi que d'une fine couche d'oxyde de silicium 38), peut également entre disposée de l'autre côté de la membrane 20. Afin de ne pas obstruer les pores de la couche de rigidification 30 ou 35, d'une part, ni ceux de la membrane 20, un revêtement de protection biocompatible 60 vient recouvrir l'ensemble du dispositif. Un tel revêtement devra, notamment, être perméable aux molécules plus petites que le glucose, ainsi qu'au glucose Il peut, par exemple, s'agir d'une couche de polymère d'acide perfluoro-sulfonique dont la tenue à long terme est excellente en tissus sous cutané. La protection assurée par ce revêtement est notamment relative aux cellules et aux dépôts tels que ceux de fibrine. En définitive, la taille d'un tel dispositif est tout à fait compatible avec son implantation puisque son épaisseur est d'environ 300pu et ses côtés d'environ 2mm. La figure 2 montre le fonctionnement électronique du dispositif, basé sur le principe d'un circuit résonant passif de type LC. Le condensateur C est obtenu par le capteur de pression constitué des couches 10 et 12, isolées entre elles par la couche d'oxyde de silicium 53. Tout mouvement de la membrane 10, sous l'effet de variations de pression dans la chambre 41, entraîne une modification de la valeur de C. Ce dondensateur étant relié en parallèle avec une self L, toute variation de C entraîne automatiquement un changement de la fréquence de résonance d'après la fonction fr-1/2rr(LC)112. Cette fréquence de résonance est mesurée à distance par un oscillateur couplé magnétiquement qui convertit la valeur mesurée en pression osmotique dans la cavité 41 et, par référence à une valeur de base, en taux de glucose.Cet ensemble électronique externe comprend, par conséquent, un oscillateur à fréquence variable 5, une self L' et un détecteur de résonance 6 aux bornes d'une résistance 7. Pour des valeurs courantes de taux de glucose chez un diabétique, pouvant varier entre 0,6 et 3gon, on peut déduire de la loi de Van't Hoff, relative au calcul de la pression osmotique, les variations de pression osmotique résultantes: 1 = RT dM ou n = pression osmotique, R = constante des gazs parfaits, T = température absolue en K, c = concentration pondérale, M = masse moléculaire, d'où une variation de la pression osmotique due au glucose entre 60 et 300 mmHg. Pour une mesure précise à quelques pour cents, le capteur de pression devra être, par conséquent d'une sensibilité de l'ordre de quelques mmHg. Afin de se placer dans les conditions optimales de mesure, fonction des variations physiologiques et des caractéristiques du capteur de pression,on pourra définir une concentration de macro-molécules à placer à l'intérieur de la cavité de mesure de la pression osmotique 41. Pour une large plage de mesure et une grande précision, plusieurs capteurs pourront être utilisés en parallèles, chacun disposant dans sa chambre de mesure d'une concentration différente de macro-molécules. Bien entendu, les fréquences de résonance de chacun des capteurs seront choisies différentes, de façon à pouvoir analyser chacun des capteurs sans créer d'interférences. La figure 3 représente un type de courbe de fréquence de résonance pouvant être obtenue à partir du capteur de pression décrit ci-dessus. On peut voir que le maximum de sensibilité est obtenu pour une certaine plage P de variation de pression qu'il convient d'adapter à la plage utile G de mesure du taux de glucose chez le diabétique. Afin d'augmenter la précision de la mesure et, notamment, limiter les interactions dûes aux variations de concentration des molécules plus grosses que le glucose, un deuxième capteur identique au premier mais disposant d'une membrane 20 ayant des perforations légèrement plus larges que le diamètre de la molécule de glucose (0,9nm par exemple) peut être utilisé en parallèle. Ainsi, la différence des pressions mesurées par les deux capteurs, situés dans un même territoire, permet d'augmenter la précision de la mesure de pression osmotique dûe au glucose seul. En particulier, la pression osmotique dûe à certains acides aminés et à certaines protéines pourra être éliminée par ce biais. Enfin, une membrane imperméable ou peu perméable aux acides aminés pourra avantageusement être utilisée entre la membrane biocompatible 60 et la membrane hémiperméable au glucose 20. Afin de limiter l'interaction entre la membrane biocompatible et le milieu environnant, de façon à augmenter la durée de fonctionnement normale du dispositif, on pourra choisir une localisation particulière de l'implant. Ainsi, la cavité péritonéale, le tissus intestitiel sous-cutané sont, de ce point de vue, des régions plus favorables. La région sous cutanée abdominale, par exemple, pourra être particulièrement indiquée étant donné la facilité et l'innocuité de l'implantation du dispositif en cet endroit. Bien entendu et afin d'augmenter la sécurité de la mesure effectuée, plusieurs capteurs pourront être implantés à un même endroit, ou à des endroits différents, le résultat obtenu n'étant pris en compte qu'en présence d'une bonne corrélation entre les mesures effectuées par les différents capteurs. Dans ce cas, également, les fréquences de résonance de chacun des capteurs individuels seront choisies de façon à ne pas créer d'interférences. Il est également évident que, selon le type de membrane hémiperméable choisie et, selon sa tenue à long terme, il pourra être nécessaire de mesurer des variations de pression osmotique plutôt que des pressions osmotiques absolues. En effet, seule une membrane totalement imperméable au glucose à long terme permet une mesure absolue de la pression osmotique selon la méthode décrite. Pour des membranes représentants un obstacle au passage du glucose (selon les lois de la diffusion adaptés de Renkin en fonction du diamètre des pores de la membrane), une mesure ne pourra que représenter une différence de pression osmotique par rapport à une valeur de base variable. Aussi, selon la vitesse de passage du glucose, une mesure exacte de la valeur de base devra être effectuée à des temps réguliers, par exemple par un prélèvement sanguin. Bien entendu, un tel dispositif n'est intéressant que si l'intervalle entre deux prélèvements pour déterminer la valeur de base est inférieur à l'intervalle actuel entre deux mesures du taux de glucose par le diabétique. Un autre intérêt de l'invention est de pouvoir coupler les informations obtenues par le dispositif de mesure directement à une micrn-ponipe d'insuline, de façon à permettre un ajustement automatique des doses d'insuline à administrer au patient. Un tel système global permettant de constituer un véritable pancréas artificiel. REVENDICATIONS 1) Dispositif implantable d'évaluation du taux de glucose par mesure de la pression osmotique due au glucose, caractérisé en ce qu'il comprend une chambre de mesure (41) isolée du milieu environnant par une membrane hémiperméable au glucose (20), cette chambre étant en rapport avec un capteur de pression, lui même relié à un système électronique permettant d'informer le milieu extérieur à l'organisme de la valeur de la pression mesurée et, par conséquent, du taux de glucose. 2) Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend une deuxième chambre de mesure isolée du milieu environnant par une membrane perméable au glucose et imperméable aux molécules plus grosses que le glucose, cette deuxième chambre étant en rapport avec un deuxième capteur de pression, lui même relié à un système électronique permettant d'informer le milieu extérieur à l'organisme de la valeur de la pression mesurée, l'ensemble des deux capteurs permettant, par différence entre les pressions mesurées, d'évaluer de façon plus précise la pression osmotique due au glucose seul et, par conséquent, le taux de glucose. 3) Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la membrane isolant la chambre de mesure du milieu environnant (20) est rigidifiée par une membrane perforée (30,35) ayant une faible élasticité, afin de réduire l'atténuation par la membrane isolante de la pression régnant dans la chambre de mesure et, ainsi, d'optimiser le rendement au niveau du capteur de pression. 4) Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que la membrane perforée (30,35) servant à rigidifier la membrane isolante est réalisée par des procédés photolithographiques. 5) Dispositif selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le capteur de pression (10,11,12) est réalisé en silicium par usinage photolithographique. 6) Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le système électronique relié au capteur de pression est de type passif résonant LC (C,L), dont la fréquence de résonance change en fonction de la pression mesurée, la valeur de cette pression et le taux de glucose correspondant étant déduits par un oscillateur variable couplé magnétiquement et situé à l'extérieur de l'organisme. 7) Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la chambre de mesure (41) contient des macro-molécules dont le taux est choisi en fonction des valeurs de pression osmotique à mesurer et de la plage de fonctionnement optimale du capteur de pression. 8) Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la membrane isolante du milieu environnant est elle même protégée du milieu dans lequel est implanté le dispositif par un revêtement biocompatible imperméable aux cellules (60), mais perméable au moins au glucose et à l'eau. 9) Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'implantation du dispositif est réalisée dans le tissus sous-cutané. 10) Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les résultats des mesures effectuées sont transmis automatiquement à une micro-pompe d'insuline, permettant ainsi d'administrer la quantité requise d'insuline et de substituer l'ensemble à une fonction pancréatique normale du malade. 11) Dispositif selon l'une quelconque des revendications I à 10, caractérisé en ce que la mesure de la pression, à un instant donné, dans la chambre de mesure (41) est comparée à une valeur de référence établie pour une valeur de taux de glucose sanguin connu, cette valeur de référence étant recalculée à des intervalles de temps fonction de la nature de la membrane hémiperméable choisie.