Brevet FR2649108A1 — publié le 19910104

La présente invention concerne des ptéridines, des procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique. A. Albert et K. Ohta, J. Chem. Soc. D 1969, 1168 et J. Chem. Soc. C liZQ, 1540, ont décrit quelques ptéridines et dihydro-3,4 ptéridines substituées en position 2, en particulier la méthyl-2 ptéridine et la méthyl-2 dihydro-3,4 ptéridine. Les composés objets de l'invention sont représentés par la formule générale I dans laquelle Q représente un groupe de formule II à IV n étant égal à 1 ou 2 ; X est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfonyle ou un groupe imino ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, cycloalcoyle, allyle, propargyle, cyclopropylméthyle, alcoxyalcoyle, hydroxy-2 éthyle, trifluoro-2,2,2 éthyle. (trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyle, hexafluoro-1,1,1,3,3,3 propyle-2, phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou diméthylamino, benzyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par le radical méthyle, phényléthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tétrahydropyrannyle-2 ; ou Q, X et R forment ensemble un groupe hétérocyclique, en particulier le groupe furyle-2 ou le groupe tétrahydrofuryle-2 ; Y est un atome d'hydrogène ou le radical phényle ; Z est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou Y et Z forment ensemble une liaison ; Ri est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou le radical methoxy. Les termes alcoyle, cycloalcoyle et alcoxy s'appliquent à des radicaux hydrocarbonés pouvant contenir de 1 à 7 atomes de carbone. Les formes tautomères éventuelles des composés de l'invention, font partie intégrante de l'invention. Les composés de formule I pour lesquels Q est le radical méthylène, X est un atome d'oxygène, Y et Z sont des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une liaison et R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène constituent une classe particulièrement intéressante. Les sels pharmaceutiquement acceptables font également partie in tégrante de l'invention. Ce peuvent être des sels préparés soit à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, soit à partir d'acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique. La présente invention a également pour objet la préparation des composés de formule I et de leurs sels. Les composés de l'invention peuvent se préparer selon l'une des deux méthodes suivantes A) Les dérivés de formule I pour lesquels au moins un des substituants Y ou Z, est un atome d'hydrogène, sont obtenus en condensant une amino-2 aminométhyl-3 pyrazine de formule V avec un imidate d'alcoyle de formule VI Dans les formules V et VI, Q, R, X, R1 et R2 ont les significations données précédemment. Dans la formule V, Y est un atome d'hydrogène ou le radical phényle et Z est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. Dans la formule VI, R3 est un radical alcoyle pouvant contenir de 1 à 5 atomes de carbone et x est égal à 0,1 ou 2. La réaction s'effectue dans un solvant inerte. Les solvants préférés sont les alcools de bas poids moléculaire. La température de réaction peut varier entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Il est souvent avantageux de commencer la réaction à température ambiante, puis de chauffer à reflux. Le temps de réaction est généralement compris entre 1 et 18 heures. Le dérivé de formule I pour lequel Q est le radical méthylène, X est un atome d'oxygène et R, Y, Z, R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, s'obtient également par réaction de l'amino-2 aminométhyl-3 pyrazine avec le chlorhydrate d'acétoxy-2 acétimidate d'éthyle. B) Les dérivés de formule I pour lesquels Y et Z forment ensemble une liaison, sont obtenus par oxydation des composés de formule I pour lesquels Y et Z sont des atomes d'hydrogène. Cette oxydation peut être réalisée avantageusement par le dioxyde de manganèse en présence d'oxyde de baryum. Certaines des amino-2 aminométhyl-3 pyrazines de formule V utilisées dans la présente invention sont décrites dans la littérature. Les autres sont obtenues par réduction des amino-2 iminométhyl-3 pyrazines de formule VII et dans le cas où Y et Z sont des atomes d'hydrogène, par réduction des amino-3 pyrazinecarbonitriles-2 de formule VIII Certains des imidates d'alcoyle de formule VI utilisés dans la présente invention sont décrits dans la littérature.Les autres sont obtenus de manière classique selon l'une au moins des deux méthodes suivantes a) Un nitrile de formule générale IX R-X-Q-ChT IX dans laquelle Q, X et R ont les significations données précédemment, est traité par un alcanol de bas poids moléculaire, préférentiellement l'éthanol, en présence de gaz chlorhydrique, dans les conditions dites de Pinner. b) Un nitrile de formule générale IX, dans laquelle Q, X et R ont les significations données précédemment, est traité par un alcanol de bas poids moléculaire, en présence de son alcanolate de sodium. Cette méthode est décrite en particulier par F.C. Schaefer et G.A. Peters, J. Org. Chem. 1961, 26, 412. Un cas particulier est constitué par l'imidate de formule qui est obtenu directement en traitant l'(acétoxy-2 éthoxy) acétonitrile par le méthanol en présence de méthylate de sodium. La plupart des nitriles de formule IX utilisés dans l'invention sont des composés connus. Ceux qui sont nouveaux sont préparés selon les méthodes décrites dans la littérature et dont les principes sont donnés ci-dessous a) Un composé de formule XI R-OH XI dans laquelle R est un groupe phényle substitué, est traité par le chloroacétonitrile en présence d'une base. Cette méthode est décrite notamment par J.M. Mc Manus et R.. Herbst, J. Org. Chem. 1969, 24, 1464. F) Un éther chlorométhylique de formule XII R-O-CH2- Cl XII est traité par le cyanure cuivreux en présence d'iode, selon la méthode décrite par D. Gauthier, Compt. Rend. Acad. Sci. 1906, 1il, 831. Dans la formule XII, R représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, en particulier le radical néopentyle, le radical cyclopropylméthyle, le groupe (trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyle, un groupe alcoxyalcoyle, en particulier le groupe méthoxy-2 éthyle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par le radical méthyle, un groupe phényléthyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, en particulier le groupe (dichloro-3,4 phényl)-l éthyle. Les éthers chloromêthyliques nouveaux de formule générale XII sont obtenus selon la technique de H.R. Henze et coll., J. Am. Chem. Soc. 1942, 64,; 1222 en traitant un mélange de paraformaldéhyde et d'un composé de formule générale XI, R ayant les significations données ci-dessus, par du gaz chlorhydrique. z) L'(hexafluoro-1,1,1,3,3,3 propoxy-2) acétonitrile est obtenu en traitant l'hexafluoro-1,1,1,3,3,3 propanol-2 par le chloroacétonitrile en présence de potasse selon une méthode inspirée de E.M. Movsum-Zade et coll., Zh. Org. Khim. 1976, 12, 1687. 8) Un composé de formule XIII R-O-R4 XIII dans laquelle R est un groupe alcoxyalcoyle, en particulier le groupe alcoxy-l éthyle et R4 est le radical méthyle ou le radical éthyle, est traité par le glycolonitrile en présence d'un acide et éventuellement de bromure de lithium, selon les techniques décrites par D.J. Loder et W.M. Bruner dans le brevet U.S. 2.398.757, Chem. Abstr. 1946, 40, 3774 et par J.L. Gras et coll., Synthesis 1985, 74. E) L'isopropylsulfonylacétonitrile est obtenu par oxydation de l'isopropylthioacétonitrile par l'acide peracétique selon la méthode de R. Dijkstra et H.J. Backer, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1954, 73, 569. Les composés de l'invention représentés par la formule générale I possèdent de remarquables propriétés hypo-uricémiantes qui les rendent utiles en médecine humaine dans le traitement de la goutte par exemple. L'activité hypo-uricémiante a été déterminée chez le rat. Des rats Sprague-Dawley maIes pesant 300 à 320 g sont répartis en lots de six et mis à jeun de nourriture dès 16 heures pendant une nuit. Le produit à tester, mis en suspension dans une solution de gomme arabique a 5 Z, est administré le lendemain, à 9 heures, par intubation gastrique. Les animaux sont sacrifiés 4 heures après, par exsanguination sous anesthésie à l'éther. On prélève alors 10 ml de sang environ que l'on laisse coaguler pendant quelques minutes. Les sérums sont isolés par centrifugation (30 minutes à 2000 g). Une fraction aliquote de ces sérums est utilisée pour le dosage enzymatique de l'acide urique, la spécificité de la réaction étant assurée par l'utilisation d'une uricase. Les doses efficaces 50 (DE5o) obtenues pour quelques produits de l'invention sont consignées dans le tableau I. Tableau I PRODUITS DES, (pmoles/kg) Exemple 61 23,7 Exemple 64 26,0 Exemple 70 13,3 Exemple 73 47,3 Exemple 83 9,7 Exemple 92 39,5 Exemple 110 45,5 Exemple 112 27,8 Exemple 113 25,7 Les produits de l'invention manifestent une faible toxicité. A titre d'illustration, les produits des exemples 61, 70, 83, et 112 ont une dose létale 50 supérieure à 1000 mg/kg en administration par voie orale chez le rat. La présente demande a également pour objet l'application des composés de formule I à titre de médicaments et notamment de médicaments hypo-uricémiants. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules, par voie intraveineuse sous forme de soluté injectable ou par voie rectale sous forme de suppositoires. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 10 à 1000 mg de principe actif selon le mode d'administration et la gravité de l'affection traitée. On donne ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques - Composition d'un comprimé de 200 mg éventuellement enrobé principe actif ................... 100 mg lactose .......................... 36 mg amidon de blé .................... 34 mg gélatine 5 mg acide alginique ................. 20 mg talc ............................ 4 mg stéarate de magnésium . 1 mg - Composition d'une gélule principe actif .................. 50 mg lactose 32 mg amidon de blé .................... 35 mg talc ............................. 2,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.N.N), les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet et m pour massif complexe les déplacements chimiques 5 sont exprimés en ppm. Exemple 1 : Amino- 2 méthylaminométhyl- 3 pvrazine A température ambiante, sous atmosphère d'azote, 6,5 ml (0,0522 mole) d'une solution de méthylamine à 33 X dans l'éthanol absolu, sont ajoutés à une suspension de 5,5 g (0,0447 mole) d'amino-3 pyrazinecarboxaldéhyde-2 [préparé selon A. Albert et K. Ohta, J. Chem. Soc. C 1971, 2357] dans 165 ml d'éthanol absolu. Après 2 heures d'agitation, on ajoute à la solution obtenue, 2,5 g (0,0661 mole) de borohydrure de sodium. L'agitation est encore poursuivie pendant 2 heures ; puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris au chlorure de méthylène. Les produits minéraux insolubles sont éliminés par filtration et le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.Rdt : 5,0 g (81 Z). R.M.N. (CDC13 + CF3COOD) : 6 - 2,4 (3H,s) ; 4,0 (2H,s) ; 7,1 (lH,d) 7,4 (1H, d). Exemple 2 : Amino-2 (&alpha;-amino benzyl0-3 pyrazine Entre 20 et 25 C, sous atmosphère d'azote, on ajoute 2,6 g (0,0687 mole) de borohydrure de sodium à une suspension de 6,7 g (0,0338 mole) d'amino-2 ( -imino benzyl)-3 pyrazine [préparée selon K. Kubo et coll., brevet japonais 76.138.700, Chem. Abstr. 1977, 7, 53393 hi dans 200 ml de méthanol. Après 2 heures 30 d'agitation, la solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris au chlo rure de méthylène. Les produits minéraux insolubles sont éliminés par filtration et le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par recristallisation dans l'éther isopropylique. Rdt : 4,5 g (66 X), F - 104 - 106 C. R.M.N. (CDC13 + D20) : 6 - 5,2 (lH,s) ; 7,0 - 7,5 (5H,m) ; 7,8 (lH,d) 8,0 (1H, d). Exemple 3 : Amino-3aminométhyl-2 méthoxy-5 pyrazine a) Amino-3 méthoxy-5 pyrazinecarbonitrile-2 Sous atmosphère d'azote, on ajoute 15,9 g (0,103 mole) d'amino-3 chloro-5 pyrazinecarbonitrile-2 [préparé selon E.C. Taylor et coll., J. Org. Chem. 1975, 40, 2341) à une solution deméthylate de sodium obtenue à partir de 2,5 g (0,109 atome-gramme) de sodium et de 300 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le précipité formé est isolé par filtration et lavé par 100 ml d'eau puis par de l'acétone. Le solide obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt 11,9 g (77 Z), F - 222 - 223'C. : : i (CN) - 2200 cm- R.M.N. (CDC13) : 6 - 3,8 (3H,s) ; 7,2 (2H,pic échangeable avec CF3COOD) ; 7,4 (lH,s). b) Amino-3 aminométhvl-2 méthoxv-5 pyrazine On introduit dans un autoclave 3,2 g (0,0215 mole) d'amino-3 méthoxy-5 pyrazinecarbonitrile-2, 7,3 g (0,43 mole) d'ammoniac, 2 g de nickel de Raney et 150 ml d'éthanol absolu. La pression initiale d'hydrogène étant fixée à 70 bars, l'autoclave est agité pendant 4 heures à 60-C. Après refroidissement et dégazage, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris au chlorure de méthylène. La partie insoluble est éliminée par filtration. La solution organique est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu solide est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt : 2,9 g (87 Z). R.M.N. (DMSO d6) : 6 - 1,8 (2H, pic échangeable avec D20) ; 3,65 (2H,s) ;3,75 (1H, s) ; 6,3 (2H, pic échangeable avec D2O) ; 7,2 (1H, s). Exemple 4 : (Fluoro-3 phénoxy) acétonitrile Une solution de 16,6 g (0,22 mole) de chloroacétonitrile dans 15 ml de méthyléthylcétone est ajoutée à un mélange à reflux de 22,4 g (0,20 mole) de fluoro-3 phénol, de 27,6 g (0,20 mole) de carbonate de potassium et de 2,0 g (0,012 mole) d'iodure de potassium dans 130 ml de méthyl éthylcétone. Le reflux est poursuivi pendant 1 h 30. Après refroidissement, les produits minéraux insolubles sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu liquide obtenu est repris à l'éther. La solution organique étherée est lavée à l'eau sodée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le résidu est purifié par distillation sous pression réduite. Rdt : 23,8 g (79 X), Eb0,7 - 1,2 - 68 - 74 C. R.M.N. (CDCl3) : # = 4,8 (2H, s) ; 6,6 - 7,7 (4H, m). Exemple 5 : (Diméthylamino-3 phénoxy) acétonitrile Obtenu en opérant comme dans l'exemple 4 à partir de 16,6 g (0,22 mole) de chloroacétonitrile dans 15 ml de méthyléthylcétone et de 27,4 g (0.20 mole) de diméthylamino-3 phénol, 27,6 g (0,20 mole) de carbonate de potassium et 2,0 g (0,012 mole) d'iodure de potassium dans 160 ml de méthyléthylcétone. Rdt : 14,5 g (41 Z), Eb1,2 - 1, 5 - 120 - 125 C- R.M.N. (CDCl3) : S - 2,9 (6H,s) ; 4,7 (2H,s) ; 6,1 - 6,6 (3H,m) ; 6,9 7,4 (1H,m). Exemple 6 : (Chloro-3 benzyloxy) acétonitrile a) Chloro-l @(chlorométhoxy) méthvll-3 benzene Dans une suspension, refroidie à lO-C, de 5,3 g (0,176 mole) de paraformaldéhyde dans 25,0 g (0,175 mole) d'alcool chloro-3 benzylique, on fait passer un courant de gaz chlorhydrique jusqu'à dissolution complète. La phase organique est ensuite décantée, séchée sur sulfate de sodium et distillée sous pression réduite. Rdt : 18,3 g (55 X), Ebls - 125 - 135-C. R.M.N. (CDC13) : - 4,7 (2H,s) ; 5,5 (2H,s) ; 7,1 - 7,5 (4H,m). b) (Chloro-3 benzvloxv) acétonitrile A 18,3 g (0,096 mole) de chloro-l [(chlorométhoxy) méthyl]-3 benzène, maintenu à 30-C, on ajoute quelques cristaux d'iode, puis, par petites fractions, 8,2 g (0,092 mole) de cyanure cuivreux. Le mélange est chauffé progressivement jusqu'à 70'C et maintenu à cette température pendant 1 heure 30. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré et distillé sous pression réduite. Rdt : 12,3 g (74 Z), Eb15 = 145 - 165 C. Exemples 7 à 14 En opérant comme dans l'exemple 6, à partir des alcools correspondants de formule XI, on obtient les nitriles de formule générale IX dans laquelle Q est le radical méthylène et X et un atome d'oxygène ; ces composés sont décrits dans le tableau II. Tableau II R-0-CH2-CN FORMULE BRUTE CONSTANTES EXEMPLE R Rdt (%) MASSE MOLAIRE PHYSIQUES (-C) CH3 C7H13NO 7 CH3-C-CH2 E20 - 65 88 CH3 127,19 CsH9NO s ?CH2 c:;.;: E15 - 83-85 53 C5H9N02 9 CH3-O-CH2-CH2 E24 s 94-99 64 115.13 C6H8F3N02 10 CF3-CH2-O-CH2-CH2 E15 - 96-99 85 183,13 I- C9H8ClNO il C1 tsx /r--CH2 181,62 - 58 F C9H8FNO 12 - 60 ,CH2 165.17 , 2 i65,17 Tableau II (suite) FORMULE BRUTE CONSTANTES EXEMPLE R Rdt (*) MASSE MOLAIRE PHYSIQUES (-C) CH2 ClOHllNO 161,20 C1 > Clo89C1 2NO 14 C1% CH ~ 21 x / I 230,09 CH3 Exemple 15 : (Hexafluoro-1,1,1,3,3,3 propoxy-2) acétonitrile Vers 50*C, 4,5 g (0,0676 mole) de potasse à 85 % sont solubilisés dans 12,5 g (0,0744 mole) d'hexafluoro-1,1,1,3,3,3 propanol-2.Après refroidissement à 25 C, on ajoute 150 ml d'heptane et 5,6 g (0,0744 mole) de chloroacétonitrile, Le mélange est ensuite agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis est porté progressivement à reflux. Toutes les vapeurs sont condensées au moyen d'un appareil de Dean-Stark. La phase inférieure du condensat est séparée par décantation et distillée sous pression atmosphérique. Rdt : 4,2 g (27 X), Eb - 95 - 130 C. R.M.N. (CDCl3) : # = 4,0 - 4,6 (1H, m) ; 4,6 (2H, s). Exemple 16 : (Méthoxy-1 éthoxy) acétonitrile A un mélange de 10,0 g (0,175 mole) de glycolonitrile et de 15,8 g (0,175 mole) d'acétaldéhyde diméthylacétal, on ajoute 3,0 g (0,035 mole) de bromure de lithium, puis 15 minutes plus tard, 3,0 g (0,016 mole) d'acide paratoluènesulfonique monohydraté, tout en maintenant la température à 20 C. Après 7 heures d'agitation, le milieu réactionnel acide est neutralisé par 1,0 g de méthylate de sodium ; il est dilué à l'éther et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-distillation. Rdt : 6,2 g (31 X). IR : # (CN) = 2230 cm- R.M.N. (CDCl3) : # = 1,3 (3H, d); 3,3 (3H, s) ; 4,3 (2H, s) ; 4,8 (1H, q). Exemple 17 : (Ethoxy-1 éthoxy) acétonitrile Un mélange de 17,0 g (0,298 mole) de glycolonitrile, de 2,8 g (0,015 mole) d'acide paratoluènesulfonique monohydraté et de 70,4 g (0,596 mole) d'acétaldéhyde diethylacétal est agité pendant 3 heures à tempéra- ture ambiante ; il est ensuite chauffé progressivement, tout en éliminant, par distillation, les produits volatils. Lorsque la température des vapeurs atteint 85-C, le chauffage est arreté. Le milieu réactionnel acide est neutralisé, à température ambiante, par 1,0 g de méthylate de sodium puis est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'éther. Cette suspension éthérée est filtrée puis concentrée. Le résidu est purifié par flash-distillation. Rdt : 17,0 g (44 X). : : v (CN) - 2250 cm- R.M.N. (CDCl3) : 6 - 1,2 (3H,t) ; 1,3 (3H,d) ; 3,2 - 3,9 (2H,m) ; 4,1 4,3 (2H,m) ; 4,8 4-,8 (lH,q). Exemple 18 Isopropylsulfonylacétonitrile Entre 15 et 20-C, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,5 g (0,065 mole) d'isopropylthioacétonitrile [préparé selon J.X. Mc Manus, J. Med. Chem. 1969, 12, 550j et de 7,5 ml d'acide acétique, à une solution de 16,6 ml (0,163 mole) d'eau oxygénée à 30 X, de 1,0 ml d'acide sulfurique concentré et de 30,0 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 6 heures à température ambiante, puis est abandonné pendant une nuit ; après concentration au tiers de son volume environ, il est dilué à l'eau. Le précipité formé est isolé par filtration, lavé à l'eau et séché. Le solide obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt : 7,2 g (75 X), F 44 - 46iC. R.M.N. (CDCl3) : # = 1,4 (6H, d) ; 3,4 (1H,m) ; 3,7 (2H, s). Exemple 19: Chlorhydrate de (dichloro-2,6 phénoxy)-2 acétimidate d'éthyle Entre 0 et 5'C, une solution de 17,5 g (0,0866 mole) de (dichloro-2,6 phénoxy) acétonitrile [préparé selon A. Campbell, brevet U.S. 3.139.455 ; Chem. Abstr. 1963, 61, 8237a] et de 4,4 g (0,095 mole) d;éthanol absolu dans 150 ml d'éther est saturée par du gaz chlorhydrique. Le mélange est abandonné pendant une nuit à 5eC, puis est dilué à l'éther. Le précipité formé est isolé par filtration et lavé à l'éther. Le solide obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt : 21,1 g (86 X), F - 100 - 101'C. R.M.N. (DMSO d6 + CF3COOD) : 6 - 1,2 (3H,t) ; 4,2 (2H,q) ; 4,6 (2H,s) 7,1 - 7,7 (3H,m). Exemples 20 à 30 En opérant comme dans l'exemple 19, à partir des nitriles correspondants de formule IX, on obtient les acétimidates d'éthyle de formule générale VI dans laquelle Q est le radical méthylène et R3 est le radical éthyle ; ces composés sont décrits dans le tableau III. Tableau III FORNULE BRUTE CONSTANTES EXEHPLI X R- x Rdt 1%) nssE NOLAIRE PHYSIPUES (C) C6H13N02HC1 C6H13NO2,HCl 20 O CH3-CH2 167.64 CH3 \ C7H15N02.HC1 21 o CH- 1 hygroscopique 69 CH3 181,66 CH3 C8H17NO2,HCl 22 0 CH3-C- 1 1 86-87 78 CH3 195,69 C6HloF3NO2,HCl 23 O CF3-CH2- 1 221,61 98-100 221,61 24 0 71Ci1ClOHî2ClNO2 HCl 140-142 89 / CloHl2ClNO2,HCl 250.12 1 Tableau III (suite) FORHULE BRUTE CONSTANfES EXEMPLE X R- x Rdt (X) MassE MOLAIRE PHYSIQVES ('C) CIOW1SENO.HC1 25 0 1 99-101 94 233.67 Ci C10H11Cl2N02. HCl 26 O / 1 // 166-168 97 Àj 284,57 C1 N ~ C11H15N03,HCi 27 O CH3O-' C 1 245.71 117-118 se 245.71 CF3 C11H12F3N02.HCl 28 O ." . 1 103-105 44 283.68 CH3 29 O N 2 C12H18N2O2.2HCi hystoscopique 98 CH3 CH3 8 \I ù 295,21 Cl C1 103-105 HC1 30 S 9 1 C10H11C12N0S 95 300.63 Exemple 31 : Isobutoxy-2 acétimidate de méthyle Une solution de 10,0 g (0,0884 mole) d'isobutoxyacétonitrile [préparé selon D. Gauthier, Compt. Rend. Acad. Sci. 1906, 143, 831] et de 0,48 g (0,0088 mole) de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol est agitée pendant une nuit, à température ambiante. Le méthylate de sodium est ensuite neutralisé par un courant de gaz carbonique ; puis, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'éther.Les produits minéraux insolubles sont éliminés par filtration. Le filtrat éthéré est concentré et distillé sous pression réduite. Rdt : 6,3 g (49 X), Eb15 - 60 - 64 C. R.M.N. (CDCl3) : 6 - 1,0 (6H,d) ; 1,5 - 2,3 (1H, m) ; 3,2 (2H,d) ; 3,7 (3H,s) ; 3,8 (2H,s) ; 7,6 (1H, pic échangeable avec D20). Exemples 32 à 52 En opérant comme dans l'exemple 31, à partir des nitriles correspondants de formule IX, on obtient les imidates de méthyle de formule générale VI dans laquelle R3 est le radical méthyle et x est égal à zéro ; ces composés sont décrits dans le tableau IV. La plupart sont des liquides utilisés dans l'étape suivante sans purification. Tableau IV -Q-X-R FORMULE BRUTE EXEMPLE -------------------------------- Rdt (%) Q X R- MASSE MOLAIRE CH3 C8H17NO2 32 CH2 O CH3-C-CH2- 76 CH3 159,23 - C9H17NO2 33 CH2 O - 79 - 171,24 C6H11NO2 34 CH2 O CH2=CH-CH2- 129,16 77 C6H9NO2 35 CH2 O HC=C-CH2- 127,14 58 36 CH2 O # 143,19 75 Tableau IV (suite) -Q-X-R FORMULE BRUTE EXEMPLE ----------------- Rdt Q l X , R- MASSE MOLAIRE I 1 CgW13N03 1 90 37 CH2 j O CH3-O-CH2'CH2 39 CHZ O CH3-O-CH- C6R13N 3 39 CH2 o 90 CH3 147.17 CïHISNOj j 40 CH2 0 CH3-CH2-0-CH- 100 141.20 CH3 C7H12F3N03 41 CH2 O CP3-CH2-O-CH2-CH2- 215,17 100 21 17 42 CH2 o CF3 CH C6H7F6N02 84 CH2 o CH CF3 / 239,12 cl C10H12ClN02 43 CH O 90 2 43 CH2 , tnt CH2- 213.66 : C1OH12CN02 44 CH2 0 C1 {' CH 86 213.66 Tableau IV (suite) -Q-X-R FORMULE BRUiE EXEMPLE ~~~ 1~~~~z ~~ ~ ~~~~~~~~~~~ Rdt (%) Q x R- nSSE HOLAiRE 15 CHZ O C1OHIZFNOZ i ~~~ 76 46 CH2 O CH3 Ô f CH2- 193,23 82 CHZ- 2 Cl tllH13C12N02 82 47 CH2 O i C1-' - CH- CllHl3cl2NO2 -CH S ~ 262,14 CH3 CBH1SNDB 48 CH2 i C8H15N 3 55 -0 173,21 CH3 \ C6H13NOS 49 CH2 S / CH- :HC 78 M CH3 147.24 I I CH3 \ C6H13W03S 88 50 CH2 5 2 1 3 i C6H139 3 CH 1i9.23 CHH3 O CH3 :.\1sN03 " i' 53 OCH3 1 133.5 i C6H11N02 52 - 75 129,16 Exemple 53 : (Hydroxy-2 éthoxy)-2 acétimidate de méthyle Un mélange de 22,9 g (0,160 mole) d'(acétoxy-2 éthoxy) acétonitrile [préparé selon S.W. Schneller et coll., Croat. Chem. Acta 1986, 59, 307] et de 0,86 g (0,016 mole) de méthylate de sodium dans 230 ml de méthanol est agité pendant 6 heures à température ambiante, puis est abandonné pendant une nuit.Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par un courant de gaz carbonique, puis est dilué à l'éther ; les produits insolubles minéraux sont éliminés par filtration. Le filtrat organique est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt : 19,4 g (91 %). Exemple 54 : (Trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 acétimidate de butyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple 31 à partir de 9,0 g (0,0647 mole) de (trifluoro-2,2,2 éthoxy) acétonitrile et d'une solution de butanolate de sodium provenant de la réaction de 0,15g (0,0065 atomegramme) de sodium dans 100 ml de n-butanol. Rdt : 8,6 g (62 Z), Ebls 70 - 85 C. Exemple 55 : Maléate de méthoxyméthyl-2 dihydro-3,4 ptéridine a) Methoxvméthvl-2 dihvdro-3.4 ptéridine On ajoute rapidement 12,4 g (0,0806 mole) de chlorhydrate de méthoxy-2 acétimidate d'éthyle [préparé selon H. G. Rule, J. Chem. Soc. 1918, 113, 3] à une solution de 10,0 g (0,0806 mole) d'amino-2 aminométhyl-3 pyrazine [préparée selon A. Albert et K. Oh ta, J. Chem. Soc. C 1970, 1540] dans 200 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante, puis pendant 2 heures à reflux ; après refroidissement et élimination de quelques particules insolubles par filtration, il est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'eau ammoniaquée et extrait au chlorure de méthy lène. Les extraits organiques rassemblés sont concentrés à sec sous pression réduite.Le résidu est recristallisé dans l'acétone: Rdt 6,1 g (42 Z), F - 110 - 112*C. b) Maléate de méthoxvméthvl-2 dihydro-3.4 ptéridine Les 6,1 g (0,0342 mole) de la base précédente sont dissous dans 250 ml d'éthanol et additionnés d'une solution de 4,4 g (0,0379 mole) d'acide maléique dans 125 ml d'acétone. I1 se forme un précipité qui est isolé par filtration. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éthanol. Rdt : 7,2 g (72 Z), F - 144 - 146'C. Analyse centésimale : Cl2Hl;N4Os (M - 294,27) CX HX NX calculé 48,98 4,80 19,04 trouvé 48,99 4,65 19,30 R.M.N. (DMSO d6) : - 3,5 (3H,s) ; 4,4 (2H,s) ; 4,9 (2H,s) 6,1 (2H,s) ; 8,35 (1H, d) ; 8,55 (lH,d) ; 11,0 (3H,pic échangeable avec CF3COOD). Exemple 56 : Maléate de méthoxyméthyl-2 dihydro-3,4 ptéridine Un mélange de 8,0 g (0,0644 mole) d'amino-2 aminométhyl-3 pyrazine et de 7.0 g (0,0679 mole) de méthoxy-2 acétimidate de méthyle [préparé selon C.G. Bakker et coll., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1981. 100, 13] dans 150 ml d'éthanol est agité pendant 2 heures à température ambiante, puis pendant 2 heures à reflux. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétone pour donner 6,7 g (Rdt - 58 X) d'un solide fondant à 110 - 112 C, constitué de méthoxyméthoxy-2 dihydro-3,4 ptéridine, dont le maléate est en tout point identique au composé décrit dans l'exemple 55. Exemple 57 : Méthoxyméthyl-2 ptéridine A une solution de 6,7 g (0,0376 mole) de methoxyméthyl-2 dihydro-3,4 ptéridine dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 58,3 g (0,0380 mole) d'oxyde de baryum finement broyé, puis, en maintenant la tempé -rature entre 0 et 5 C, 66,1 g (0,0760 mole) de dioxyde de manganèse. L'agitation est poursuivie pendant 2 heures à 5 C. La partie solide est ensuite éliminée par filtration et lavée au chlorure de méthylène. Le filtrat et les solutions de lavage rassemblés sont concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique. Rdt : 2,6 g (39 X), F 130 - 131-C. Analvse centesimale : C8H8N4O (M - 176,18) CX HZ NZ calculé 54,54 4,58 31,80 trouvé 54,21 4,41 31,72 R.M.N. (DMSO d6) : 8 - 3,4 (3H,s), 4,8 (2H,s) ; 9,1 (lH,d) ; 9,2 (1H, d) ; 9,7 (1H, s). Exemples 58 à 134 En opérant comme dans l'un des exemples 55, 56 ou 57, on obtient les ptéridines de formule générale I ; ces composés sont décrits dans le tableau V, Les solvants de recristallisation sont mentionnés avec les abréviations suivantes : Ac pour acétone, DMF pour N,N-diméthylformamide, Et pour éthanol, EE pour éther éthylique, EI pour éther isopropylique et Me pour méthanol. Tableau V F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 58 Hydroxyméthyl-2 dihydro- CH2 O H- H H H H 197-199 13 C7H8N4O C 51,21 51,07 3,4 ptéridine Et 164,17 H 4,91 4,96 N 34,13 33,94 59 Maléate monohydraté de CH2 O CH3- H H CH3 H 116-118 32 C13H18N4O6 C 47,85 47,73 méthoxyméthyl-2 méthyl-6 Ac-Et 326,31 H 5,56 5,49 dihydro-3,4 ptéridine N 17,17 17,19 60 Maléate d'éthoxyméthyl-2 CH2 O CH3-CH2- H H H H 158-160 21 C13H16N4O5 C 50,65 50,68 dihydro-3,4 ptéridine Ac-Et 30@,29 H 5,23 5,20 N 18,17 18,05 61 Maléate d'isopropoxyméthyl CH2 O CH3 H H H H 160-162 11 C14H18N4O5 C 52,17 52,00 -2 dihydro-3,4 ptéridine CH- Ac-Et 322,32 H 5,63 5,69 CH3 N 17,38 17,25 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 62 Maléate d'isobutoxyméthyl CH2 O # H H H H 162-164 54 C15H2ON4O5 C 53,57 53,30 -2 dihydro-3,4 ptéridine Ac-Et 336,35 H 5,99 5,91 N 16,66 16,62 63 Maléate de tert-butoxymé- CH2 O # H H H H 165-176 41 C15H2ON4O5 C 53,57 53,67 thyl-2 dihydro-3,4 ptéri- Ac-ET 336,35 H 5,99 6,21 dine N 16,6@ 16,49 64 Maléate de néopentyloxymé- CH2 O # H H H H 177-179 51 C16H22N4O5 C 54,85 54,91 thyl-2 dihydro-3,4 ptéri- Ac-Et 350,37 H 6,33 6,25 dine N 15,99 16,21 65 Maléate de cyclohexyloxymé- CH2 O # H H H H 170-172 52 C17H22N4O5 C 56,35 56,55 thyl-2 dihydro-3,4 ptéri- Ac-Et 362,39 H 6,12 6,07 dine N 15,46 15,33 66 Maléate d'allyloxyméthyl-2 CH2 O CH2-CH-CH2- H H H H 134-136 36 C14H16N4O5 C 52,50 52,27 dihydro-3,4 ptéridine Ac-Et 320,30 H 5,04 4,81 N 17,49 17,30 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 67 Maléate de proparzyloxymé- CH2 O HC - C-CH2- H H H H 159-160 43 C14H14N4O5 C 52,83 52,83 thyl-2 dihydro-3,4 Ac-Et 318,29 H 4,43 4,33 ptéridine N 17,60 17,32 68 Maléate de [(cyclopropylmé- CH2 O CH2- H H H H 149-151 52 C15H18N4O5 C 53,89 54,16 thoxy) méthyl]-2 dihydro-3, Ac-Et 334,33 H 5,43 5,49 4 ptèridine N 16,76 16,89 69 Méthoxyméthoxyméthyl-2 CH2 O CH3-O-CH2- H H H H 120-122 62 C9H12N4O2 C 51,92 51,88 dihydro-3,4 ptéridine Ac 208,22 H 5,81 5,90 N 26,91 27,11 70 Maléate de méthoxyméthoxy- CH2 O CH3-O-CH2- H H H H 145-147 - C13H16N4O6 C 48,15 48,45 méthyl-2 dihydro-3,4 Ac-Et 324,29 H 4,97 4,98 ptéridine N 17,28 17,08 71 Di@umarate de méthoxymétho- CH2 O CH2-O-CH2- H H H H 148-150 - C17H2ON4O10 C 46,37 46,51 xyméthyl-2 dihydro-3,4 Ac-Et 440,36 H 4,58 4,42 ptéridine N 12,72 12,54 5 10 15 20 25 30 35 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 72 Chlorhydrate de méthoxymé- CH2 O CH3-O-CH2- H H H H - - C9H13ClN4O2 C 44,18 44,06 thoxyméthyl-2 dihydro-3,4 Ac-Et 244,68 H 5,36 5,40 ptéridine Cl 14,49 14,54 N 22,90 22,99 73 Méthoxyméthoxyméthyl-2 CH2 O CH3-O-CH2- liaison H H H 51-53 31 C9H10N4O2 C 52,42 52,57 ptéridine EI 206,20 H 4,89 4,91 N 27,17 27,08 74 Maléate de méthoxyméthoxymé- CH2 O CH3-O-CH2- liaison H H H 78-80 - C13H14N4O6 C 48,45 48,36 thyl-2 ptéridine Ac-EI 322,28 H 4,38 4,69 N 17,39 17,56 75 Maléate de méthoxy-7 CH2 O CH3-O-CH2- H H H CH3O 155-157 37 C14H18N4O7 C 47,46 47,66 méthoxyméthoxyméthyl-2 Ac-EE 354,32 H 5,12 5,13 dihydro-3,4 ptéridine N 15,81 15,93 76 Maléate de méthoxyméthoxymé- CH2 O CH3-O-CH2- # H H H 170-172 18 C19H20N4O6 C 57,00 56,78 thyl-2 phényl-4 dihydro-3,4 Ac 400,39 H 5,04 5,04 ptéridine N 13,99 13,71 5 10 15 20 25 30 35 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 77 Maléate de (méthoxy-2 étho- CH2 O CH3-O-CH2-CH2- H H H H 122-124 23 C14H18N4O6 C 49,70 49,67 xyméthyl)-2 dihydro-3,4 Ac 338,32 H 5,36 5,38 ptéridine N 16,56 16,47 78 Maléate d'[(éthoxyméthoxy) CH2 O CH3-CH2-O-CH2- H H H H 124-126 28 C14H18N4O6 C 49,70 49,47 méthyl]-2 dihydro-3,4 Ac 338,32 H 5,36 5,16 ptéridine N 16,56 16,80 79 Maléate de [(méthoxy-1 CH2 O # H H H H 142-144 26 C14H18N4O6 C 49,70 49,71 éthoxy) méthyl]-2 dihydro Ac-Et 338,32 H 5,36 5,31 -3,4 ptéridine N 16,56 16,35 80 Maléate d'[(éthoxy-1 étho- CH2 O # H H H H 121-123 8 C15H20N4O6 C 51,13 51,29 xy)méthyl]-2 dihydro-3,4 Ac 352,35 H 5,72 5,54 ptéridine N 15,90 15,95 81 (Hydroxy-2 éthoxyméthyl)-2 CH2 O HO-CH2-CH2- H H H H 137-139 33 C9H12N4O2 C 51,92 52,12 dihydro-3,4 ptéridine Ac-Et 208,22 H 5,81 6,05 N 26,91 26,80 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 82 (Trifluoro-2,2,2 éthoxymé- CH2 O CF3-CH2- H H H H 100-107 17 C9H9F3N4O C 43,91 44,19 thyl)-2 dihydro-3,4 ptéri- Ei-Ac 246,19 H 3,68 3,72 dine N 23,15 23,45 83 Maléate de (trifluoro-2,2,2 CH2 O CF3-CH2- H H H H 147-149 53 C13H13F3N4O5 C 43,10 43,16 éthoxyméthyl)-2 dihydro-3,4 Ac-Et 362,26 H 3,62 3,40 ptéridine F 15,73 15,73 N 15,47 15,20 84 (Trifluoro-2,2,2 éthoxymé- CH2 O CF3-CH2- liaison H H 58-60 50 C9H7F3N4O C 44,27 44,50 thyl)-2 ptéridine Ei 244,18 H 2,89 2,76 F 23,34 23,52 N 22,95 22,97 85 Maléate de [(trifluoro-2,2, CH2 O CF3CH2OCH2CH2 H H H H 137-139 7 C15H17F3N4O6 C 44,34 44,56 2 éthoxy)-2 éthoxyméthyl]-2 Ac 406,32 H 4,22 4,03 dihydro-3,4 ptéridine F 14,03 14,03 N 13,79 13,85 86 Maléate d'[(hexafluoro-1,1, CH2 O CF3 H H H H 160-161 23 C14H12F6N4O5 C 39,09 39,29 1,3,3,3 propoxy-2) méthy] CH- Et-EE 430,26 H 2,81 2,90 -2 dihydro-3,4 ptéridine CF3 F 26,49 26,21 N 13,02 12,95 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 87 Maléate de phénoxyméthyl-2 CH2 O # H H H H 180-182 21 C17H16N4O5 C 57,30 57,20 dihydro-3,4 ptéridine Et 356,34 H 4,53 4,23 N 15,72 15,86 88 Maléate de (chloro-2 phéno- CH2 O # Cl H H H H 163-164 8 C17H15ClN4O5 C 52,25 52,11 xyméthyl)-2 dihydro-3,4 Et 390,78 H 3,87 4,06 ptéridine Cl 9,07 9,02 N 14,34 14,08 89 Maléate de (chloro-3 phéno- CH2 O Cl # H H H H 165-167 16 C17H15ClN4O5 C 52,25 52,30 xyméthyl)-2 dihydro-3,4 Et 390,78 H 3,87 3,75 ptéridine Cl 9,07 8,91 N 14,34 14,34 90 (Chloro-4 phénoxyméthyl)-2 CH2 O Cl # H H H H 172-174 14 C13H11ClN4O C 56,84 56,68 dihydro-3,4 ptéridine Et 274,71 H 4,04 3,87 Cl 12,91 12,85 N 20,40 20,40 91 Maléate de (chloro-4 phéno- CH2 O Cl # H H H H 174-175 - C17H15ClN4O5 C 52,25 52,36 xyméthyl)-2 dihydro-3,4 DMF-EE 390,78 H 3,87 4,12 ptéridine Cl 9,07 9,00 N 14,34 14,60 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 92 Maléate de (fluoro-3 phéno CH2 O # H H H H 163-165 24 C17H15FN4O5 C 54,55 54,62 xyméthyl)-2 dihydro-3,4 Ac-Et 374,33 H 4,04 3,92 ptéridine Cl 5,08 5,22 N 14,97 14,74 93 (Dichloro-2,3 phénoxymé- CH2 O # H H H H 201-203 52 C13H10Cl2N4O C 50,51 50,48 thyl)-2 dihydro-3,4 ptéri- Et-DMF 309,16 H 3,26 3,18 dine Cl 22,94 22,82 N 18,12 18,07 94 Maléate de (dichloro-2,3 CH2 O # H H H H 157-158 - C17H14Cl2N4O5 C 48,02 48,18 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Ac 425,23 H 3,32 3,27 4 ptéridine Cl 16,66 16,71 N 13,18 13,22 95 (Dichloro-2,3 phénoxymé- CH2 O # liaison H H 158-160 27 C13H8Cl2N4O C 50,84 50,69 thyl)-2 ptéridine Et-EI 307,14 H 2,63 2,43 Cl 23,09 22,96 N 18,24 18,13 96 (Dichloro-2,3 phénoxymé- CH2 O # H CH3 H H 209-211 23 C14H12Cl2N4O C 52,03 51,95 thyl)-2 méthyl-3 dihydro Et 323,18 H 3,74 3,74 -3,4 ptéridine Cl 21,94 21,97 N 17,34 17,28 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 97 Maléate de (dichloro-2,3 CH2 O # H H H H 162-164 34 C23H18Cl2N4O5 C 55,10 55,20 phénoxyméthyl)-2 phényl-4 Ac 501,33 H 3,62 3,57 dihydro-3,4 ptéridine Cl 14,14 13,97 N 11,18 10,91 98 Maléate de (dichloro-2,6 CH2 O # H H H H 161-163 10 C17H14ClN2N4O5 C 48,02 47,96 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Ac-Et 425,23 H 3,32 3,32 4 ptéridine Cl 16,67 16,61 N 13,18 13,13 99 (Dichloro-3,4 phénoxymé- CH2 O # H H H H 205-207 28 C13H10Cl2N4O C 50,51 50,79 thyl)-2 dihydro-3,4 Et-DMF 309,16 H 3,26 3,21 ptéridine Cl 22,94 22,75 N 18,13 18,23 100 Maléate de (dichloro-3,4 CH2 O # H H H H 171-172 - C17H14Cl2N4O5 C 48,02 48,16 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Et 425,23 H 3,32 3,36 4 ptéridine Cl 16,67 16,61 N 13,18 13,02 101 Maléate de (dichloro-3,4 CH2 O # H H H H 168-170 23 C17H14Cl2N4O5 C 48,02 48,14 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, DMF-EE 425,23 H 3,32 3,26 4 ptéridine Cl 16,67 16,69 N 13,18 12,96 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 102 Maléate de (méthyl-2 CH2 O # H H H H 170-171 9 C8H18N4O5 C 58,37 58,21 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Ac-Et 370,36 H 4,90 5,09 4 ptéridine N 15,13 15,12 103 Maléate de (méthyl-3 CH2 O # H H H H 165-167 33 C18H18N4O5 C 58,37 58,37 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Ac-Et 370,36 H 4,90 4,72 4 ptéridine N 15,13 14,79 104 (Méthyl-4 phénoxyméthyl)-2 CH2 O # H H H H 166-168 15 C14H14N4O C 66,13 66,15 dihydro-3,4 ptéridine Ac-Et 254,29 H 5,55 5,38 N 22,03 22,18 105 Maléate de (méthyl-4 CH2 O # H H H H 183-185 - C18H18N4O5 C 58,37 58,54 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Et 370,36 H 4,90 5,14 4 ptéridine N 15,13 15,12 106 Maléate de (méthoxy-2 CH2 O # H H H H 160-161 15 C18H18N4O6 C 55,96 56,16 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Et 386,36 H 4,70 4,59 4 ptéridine N 14,50 14,37 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 107 Maléate de (méthoxy-3 CH2 O # H H H H 182-184 7 C18H18N4O6 C 55,96 55,95 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Et-DMF 386,36 H 4,70 4,58 4 ptéridine N 14,50 14,37 108 (Méthoxy-4 phénoxyméthyl)-2 CH2 O # H H H H 163-165 21 C14H14N4O2 C 62,21 62,05 dihydro-3,4 ptéridine Ac-Et 270,29 H 5,22 5,31 N 20,73 20,82 109 Maléate de (méthoxy-4 CH2 O # H H H H 171-173 - C18H18N4O6 C 55,96 56,21 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Ac-Et 386,36 H 4,70 4,55 4 ptéridine N 14,50 14,37 110 Maléate de (trifluorométhyl CH2 O # H H H H 178-180 17 C18H15F3N4O5 C 50,95 51,12 -3 phénoxyméthyl)-2 dihydro Ac-Et 424,33 H 3,56 3,40 -3,4 ptéridine F 13,43 13,58 N 13,20 13,18 111 Maléate de (diméthylamino-3 CH2 O # H H H H 182-183 14 C19H20N5O5 C 57,28 57,06 phénoxyméthyl)-2 dihydro-3, Ac-Et 398,40 H 5,06 5,17 4 ptéridine N 17,58 17,76 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 112 Maléate de benzyloxyméthyl CH2 O # H H H H 152-154 34 C18H18N4O5 C 58,37 58,22 -2 dihydro-3,4 ptéridine Et H 4,90 4,87 N 15,13 15,06 113 Maléate de (chloro-3 CH2 O # H H H H 155-157 56 C18H17ClN4O5 C 53,41 53,45 benzyloxyméthyl)-2 dihydro Ac-Et 404,81 H 4,23 4,11 -3,4 ptéridine Cl 8,76 8,69 N 13,84 13,72 114 (Chloro-3 benzyloxyméthyl) CH2 O # lianson H H 84-86 48 C14H11ClN4O C 58,65 58,61 -2 ptéridine EI 286,72 H 3,87 3,81 Cl 12,36 12,33 N 19,54 19,89 115 Maléate de (chloro-4 CH2 O # H H H H 145-147 74 C18H17ClN4O5 C 53,41 53,12 benzyloxyméthyl)-2 dihydro Ac-Et 404,81 H 4,23 3,91 -3,4 ptéridine Cl 8,76 8,92 N 13,84 13,87 116 Maléate de (fluoro-3 ben- CH2 O # H H H H 149-151 37 C18H17FN4O5 C 55,67 55,40 zyloxyméthyl)-2 dihydro-3,4 Ac-Et 388,35 H 4,41 4,41 ptéridine F 4,89 4,82 N 14,43 14,63 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 117 Maléate de (méthyl-4 ben- CH2 O # H H H H 158-160 37 C19H20N4O5 C 59,37 59,32 zyloxyméthyl]-2 dihydro-3,4 Ac-Et H 5,24 5,23 ptéridine N 14,58 14,44 118 Maléate de [[(dichloro-3,4 CH2 O # H H H H 149-151 30 C19H18Cl2N4O5 C 50,35 50,08 phényl)-2 éthoxy] méthyl]-2 Ac-EE 453,28 H 4,00 3,88 dihydro-3,4 ptéridine Cl 15,64 15,75 N 12,36 12,24 119 Maléate de (tétrahydropy- CH2 O # H H H H 145-147 8 C16H20N4O6 C 52,74 52,73 rannyl-2 oxyméthyl)-2 Ac-Et 364,36 H 5,53 5,59 dihydro-3,4 ptéridine N 15,38 15,36 120 Maléate d'isopropylthiomé- CH2 S # H H H H 158-160 28 C14H18N4O4S C 49,69 49,69 thyl-2 dihydro-3,4 ptéri- Ac-Et 338,38 H 5,36 5,42 dine N 16,56 16,62 S 9,47 9,78 121 Maléate de (trifluoro-2,2,2 CH2 S CF3-CH2- H H H H 141-143 44 C13H13F3N4O4S C 41,27 41,39 éthylthiométhyl)-2 dihydro- Me-EE 378,32 H 3,46 3,53 3,4 ptéridine F 15,06 14,82 N 14,81 14,70 S 8,47 8,04 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 122 Maléate de phénylthiométhyl CH2 S # H H H H 150-151 52 C17H16N4O4S C 54,82 54,88 -2 dihydro-3,4 ptéridine Et 372,40 H 4,33 4,19 N 15,05 14,70 S 8,61 8,49 123 Phénylthiométhyl-2 ptéri- CH2 S # liaison H H 104-106 29 C13H10N4S C 61,40 61,18 dine EI 254,31 H 3,96 3,90 N 22,03 22,05 S 12,61 12,51 124 (Dichloro-2,3 phénylthiomé- CH2 S # H H H H 192-194 25 C13H1OCl2N4S C 48,01 48,29 thyl)-2 dihydro-3,4 ptéri- Et-DMF 325,22 H 3,10 3,13 dine Cl 21,80 22,05 N 17,73 17,03 S 9,86 9,85 125 Maléate de (dichloro-2,3 CH2 S # H H H H 160-162 - C17H14Cl2N4O4S C 46,27 46,30 phénylthiométhyl)-2 dihydro- Et 441,29 H 3,20 3,23 3,4 ptéridine Cl 16,07 15,98 N 12,70 12,53 S 7,27 7,24 126 Benzylthiométhyl-2 dihydro CH2 S # H H H H 135-138 43 C14H14N4S C 62,20 61,92 -3,4 ptéridine Et-EE 270,35 H 5,22 5,27 N 20,72 20,46 S 11,86 11,95 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 127 Phénylsulfonylméthyl-2 CH2 SO2 # H H H H 154-156 34 C13H12N4O2S C 54,16 54,04 dihydro-3,4 ptéridine Et 288,33 H 4,20 4,15 N 19,43 19,54 S 11,12 11,21 128 Maléate d'isopropylsulfo- CH2 SO2 # H H H H 157-159 39 C14H18N4O6S C 45,40 45,25 nylméthyl-2 dihydro-3,4 Ac-Et 370,38 H 4,90 4,67 ptéridine N 15,13 15,10 S 8,66 8,73 129 Maléate d'anilinométhyl-2 CH2 NH # H H H H 193 25 C17H17N5O4 C 57,46 57,23 dihydro-3,4 ptéridine Et 355,35 H 4,82 4,76 N 19,71 19,77 130 Maléate de (chloro-3 anili- CH2 NH # H H H H 171-173 21 C17H16ClN5O4 C 52,38 52,70 nométhyl)-2 dihydro-3,4 Et 389,80 H 4,14 4,17 ptéridine Cl 9,10 9,46 N 17,97 18,20 131 Maléate de (méthoxy-2 (CH2)2 O -CH3- H H H H 123-125 20 C13H16N4O5 C 50,65 50,57 éthyl)-2 dihydro-3,4 Ac-Et 308,29 H 5,23 5,25 ptéridine N 18,17 17,79 Tableau V (suite) F ( C) Analyse -Q-X-R Y Z R1 R2 Solvant Formule centésimale Exem- Nomenclature de Rdt brute ple Q X R- recris- (%) Masse molaire cal- trou tallisa- culé vé tion 132 Maléate de diméthoxyméthyl # O CH3- H H H H 142-144 50 C13H16N4O6 C 48,15 48,29 -2 dihydro-3,4 ptéridine Ac-Et 324,29 H 4,97 5,05 N 17,28 17,35 133 Maléate d'(&alpha;;-hydroxy- # O H - H H H H 177-179 22 C17H16N4O5 C 57,30 56,99 benzyl)-2dihydro-3,4 Et-DMF 356,34 H 4,53 4,60 ptéridine N 15,72 15,70 134 Maléate de (tétrahydrofu- # H H H H 154-156 20 C14H16N4O5 C 52,50 52,27 ryl-2)-2 dihydro-3,4 Ac-Et 320,30 H 5,04 5,11 ptéridine N 17,49 17,76 Exemple 135 :: Hydroxyméthyl-2 dihydro-3,4 ptéridine On ajoute rapidement 9,1 g (0,050 mole) de chlorhydrate d'acétoxy-2 acétimidate d'éthyle à une solution de 6,2 g (0,050 mole) d'amino-2 aminométhyl-3 pyrazine dans 100 ml d'éthanol absolu. I1 se forme un précipité : l'agitation est poursuivie pendant 2 heures à température ambiante, puis pendant 2 heures à reflux. Après refroidissement. le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'eau ammoniaquée. Le solide en suspension est isolé par filtration et recristallisé dans l'éthanol. Rdt : 3,4 g (41 X) il est en tout point identique au produit obtenu dans l'exemple 58. Exemple 136 : Maléate de (furyl-2)-2 dihydro-3,4 ptéridine a) N-[(Amino: 3 pyrazinyl-2) méthyl] furanne-2 carboxamidine Un mélange de 9,6 g (0,0773 mole) d'amino-2 aminométhyl-3 pyrazine et de 11,5 g (0,0919 mole) de furanne-2 carboximidate de méthyle [préparé selon B. Decroix et P. Dubus, C.R. Hebd. Séances Acad. Sci.. Ser. C 1974, 279, 343] dans 200 ml d'éthanol absolu est agité pendant 2 heures à température ambiante, puis pendant 2 heures à reflux. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite Le résidu obtenu est concrétisé dans l'hexane et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rdt : 7,2 g (43 X), F - 131,5 - 133,5 C. R.M.N. (CDC13) : 6 - 4,6 (2H,s) ; 5,9 (2H,pic échangeable avec D20) 6,3 - 6,6 (lH,m) ; 6,7 (2H,pic échangeable avec D20) ; 6,8 - 7,0 (lH,m) ; 7,3 - 7,6 (1H, m) ; 7,7 (lH,d) ; 7,9 (1H, d). b) Maléate de N-[(amino-3 pyrazinyl-2) méthyl] furanne-2 carboxamidine On ajoute 2,2 g (0,0190 mole) d'acide maléique à une solution de 3,8 g (0,0175 mole) de la base précédente dans 50 ml d'acétone et 50 ml d'é- -thanol. Un précipité se forme à partir de la solution obtenue. Il est isolé par filtration et lavé à l'éther. Rdt : 4,2 g (72 X), F= 151,5 152,5'C (acétone-éthanol). Analvse centésimale : C14H15N5O5 (M - 333,30) CZ HX NX calculé 50,45 4,54 21,01 trouvé 50,75 4,39 21,06 R.M.N. (DMSO d6) : 6 - 3,3 (2H,pic échangeable avec CF3COOD) ; 4,3 4,5 (2H,m) ; 5,9 (2H,s) ; 6,3 (2H,pic échangeable avec CF3COOD) ; 6,6 6,9 (1H, m) ; 7,4 -7,7 (2H,m) ; 7,7 - 7,9 (lH,m) ; 8,0 - 8,2 (1H, m) 9,4 (2H,pic échangeable avec CF3COOD). c) (Furvl-2)-2 dihydro-3.4 ptéridine Un mélange de 5,2 g (0,0239 mole) de N-[(amino-3 pyrazinyl-2) méthyl] furanne-2 carboxamidine et de 250 ml d'éthoxy-2 éthanol est porté à reflux pendant 1 heure, puis est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éthanol en présence de Norit. Rdt : 2,9 g (61 X), F - 186 - 188 C. R.M.N. (DMSO d6) : 8 - 4,8 (2H,s), 6,6 - 6,9 (1H, m) ; 7,1 - 7,4 (1H, m) ; 7,8 - 8,0 (lH,m) ; 8,1 (lH,d) ; 8,2 (1H, d) ; 8,5 (1H, pic échangeable avec CF3COOD). d) Maleate de (furyl-2)-2 dihvdro-3.4 ptéridine Une solution de 2,9 g (0,0145 mole) de la base précédente et de 1,7 g (0,0145 mole) d'acide maléique dans 180 ml d'éthanol est décolorée par du Norit, puis est additionnée de 400 ml d'éther éthylique. Le précipité qui apparaît, est isolé par filtration, lavé à l'éther et recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éthanol en présence de Norit. Rdt : 2,7 g (59 X). Ce solide se décompose progressivement à partir de 145 C. Analyse centésimale : C14H12N4O5 (M = 316,27) CX HX NX calculé 53,17 3,82 17,72 trouvé 53,15 3,90 17,50 R.M.N. (DMSO d6 + CF3COOD) : 6 = 4,9 (2H,s), 6,1 (2H,s) ; 6,7 - 6,9 (1H, m) ; 7,8 - 8,0 (lH,m) ; 8,1 - 8,4 (3H,m). REVENDICATIONS 1) Ptéridines caractérisées par la formule ou par toute autre forme tautomère dans laquelle Q représente un groupe de formule-(CH2)n n étant égal à 1 ou 2 ; X est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfonyle ou un groupe imino ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, cycloalcoyle, allyle, propargyle, cyclopropylméthyle, alcoxyalcoyle, hydroxy-2 éthyle, trifluoro-2,2,2 éthyle, (trifluoro-2,2,2 éthoxy)-2 éthyle, hexafluoro-1,1,1,3,3,3 propyle-2, phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou diméthylamino, benzyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par le radical méthyle, phényléthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tétrahydropyrannyle-2 ; ou Q, X et R forment ensemble un groupe hétérocyclique, en particulier le groupe furyle-2 ou le groupe tétrahydrofuryle-2 ; ; Y est un atome d'hydrogène ou le radical phényle Z est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; ou Y et Z forment ensemble une liaison ; R1 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2) Ptéridines selon la revendication 1 caractérisées en ce que Q est le radical méthylène, X est un atome d'oxygène et R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3) Ptéridines selon la revendication 2 caractérisées en ce que Y et Z sont des atomes d'hydrogène ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4) (Trifluoro-2,2,2 éthoxyméthyl)-2 dihydro-3,4 ptéridine ; et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5) Méthoxyméthoxyméthyl-2 dihydro-3,4 ptéridine ; et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6) Ptéridines selon la revendication 2 caractérisées en ce que Y et Z forment ensemble une liaison ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 7) Méthoxyméthoxyméthyl-2 ptéridine ; et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels Y ou Z est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on condense une amino-2 aminométhyl-3 pyrazine de formule avec un iminoéther de formule Q, X, R, Y, Z, R1 et R2 ayant les significations données précédemment, R3 étant un radical alcoyle pouvant contenir de 1 à 5 atomes de carbone et x étant égal à 0,1 ou 2. 9) Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'on effectue la condensation dans un solvant' inerte, particulièrement dans un alcool de bas poids moléculaire. 10) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels Y et Z forment ensemble une liaison, caracterisé en ce que l'on oxyde les dérivés correspondants pour lesquels Y et Z sont des atomes d'hydrogène. 11) Médicament contenant comme principe actif une ptéridine caractérisée par la formule ou par toute autre forme tautomère dans laquelle Q représente un groupe de formule-(CH2)n, ou n étant égal à 1 ou 2 ; X est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfonyle ou un groupe imino ;R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, cycloalcoyle, allyle, propargyle, cyclopropylméthyle, alcoxyalcoyle, hydroxy-2 éthyle, trifluoro-2,2, 2 éthyle, (trifluoro-2,2,2 éthoxy) -2 éthyle, hexafluoro-1,1,1,3,3,3 propyle-2, phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou diméthylamino, benzyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par le radical méthyle, phényléthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tétrahydropyrannyle-2 ; ou Q, X et R forment ensemble un groupe hétérocyclique, en particulier le groupe furyle - 2 ou le groupe tétrahydrofuryle-2 ; ; Y est un atome d'hydrogène ou le radical phényle Z est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; ou Y et Z forment ensemble une liaison ; R1 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.