Brevet FR2649394A1 — publié le 19910111

La presente invention concerne des dérives d'azulene nouveaux, des compositions thérapeutiques qui contiennent ces derives et le procédé pour leur preparation. Depuis une epoque recente, les prostaglandines et le thromboxane Am, dérives de l'acide arachidonique, sont consideres comme des mediateurs importants de nombreuses maladies diverses, telles que des affections cardio- vasculaires, inflammatoires, etc. Deux approches sont envisagees pour protéger le malade contre l'attaque de ces mediateurs actifs. La première approche consiste à utiliser comme remedes des inhibiteurs de la thromboxane-synthétase qui synthétise le thromboxane Am in vivo. Dans le cas du traitement par des inhibiteurs de thromboxane- synthetase, Allan M. Lefer fDrugs of Today 21, 283-291 (1985)] a signalé qu'il est difficile d'obtenir le taux serique minimal d'inhibiteurs du thromboxane pour produire un effet thérapeutique, et les inhibiteurs de thromboxane ont fondamentalement pour inconvénient qu'ils n'ont pas le pouvoir d'inhiber les endoperoxydes des prostaglandines, qui sont considérés comme un autre médiateur important. En tant que seconde approche, on explore actuellement l'efficacité d'antagonistes des récepteurs de thromboxane. Ces antagonistes sont classés en antagonistes prostanoïdaux et non prostanoidaux. Ces derniers antagonistes sont connus pour résister à l'inactivation métabolique, contrairement aux premiers antagonistes, et pour ne pas avoir d'activités agonistes partielles. À5 Le but principal de la présente invention est de mettre à disposition des composés nouveaux ayant des activités antagonistes des récepteurs des endoperoxydes du thromboxane A2 et des prostaglandines. Un autre but de la presente invention est de mettre à disposition des compositions pharmaceutiques utilisables comme agents antinéphr.tiques. Un autre but encore de la presente invention est de mettre à disposition des nouveaux dérives de l'azulène et un procède pour leur préparation. Ces buts de l'invention et d'autres encore apparaitront a la lecture de la description qui suit. Dans ces circonstances, a la suite de recherches sur de tels antagonistes, la présente invention concerne une serie de nouveaux dérives de l'azulene et il s'est revelé que ces - composes étaient des antagonistes specifiques et compétitifs des recepteurs d'endoperoxydes du thromboxane A2 et des prostaglandines. Il s'est confirme que ces composés étaient de nouveaux antagonistes non prostanofdaux des récepteurs. La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (1) suivante RI *R2 1(1 R3 dans laquelle Ra est mis pour -COOH, COOR. (R. représentant un reste alkyle inférieur), -CH=CH-COOH, -CHCOOH ou -SO.H; R2 est mis pour un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; Re est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou benzyle; o o A est mis pour -S02-, -C-, OR-P- (Ra représentant un a ORs reste alkyle inférieur: B est mis pour un groupement phényle, alkylphenyle inférieur, alcoxyphényle inférieur, nitrophenyle, trifluoroalkylphényle, phényle mono- ou dihalogené, naphtyle ou tétrahydronaphtyle; Y est un groupement alkylène en Ca-Co en chaine droite ou ramifiée ou un groupement alcénylène en C2-C., et des sels alcalins de ces composes, acceptables sur le plan pharmaceutique. Dans le cadre de la presente invention, groupement alkyle inférieur désigne un groupement alkyle en Ci & Ca en chaîne droite ou en chaîne ramifiée. Quelques composes correspondant a la formule générale (1) sont les suivants: (1) Acide 3-ú2-(benzenesulfonylamino)éthyl]-azulène-1- carboxylique (2) Acide 3-[3-( carboxylique. (3) Acide 3-ú4- carboxylique (4) Acide 3-[5-(benzènesulfonylamino)pentyl]-azulène-1- carboxylique (5) Acide 3-[6-(benzènesulfonylamino)hexyll-azulène-1- carboxylique (6) Acide 3-E?-(benzènesulfonylamino)heptyll-azulène-1- carboxylique (7) Acide 3-E8-(benzénesulfonylamino)octyll]-azulène-1- carboxylique (8) Acide 7-isopropyl-3-2-( azuléne-1-carboxylique (g) Acide ?-isopropyl-3-L3-(benzènesulfonylamino)- propyll-azulène-1-carboxylique (10) Acide 7-isopropyl-3-ú4-(benzènesulfonylamino)- butyll]-azulène-l-carboxylique (11) Acide 7-isopropyl-3-t5(benzènesulfonylamino)- pentyl]-azulène-1-carboxylique (12) Acide ?-isopropyl-3-t6-(benzènesulfonylamino)- hexyl]-azulène-1-carboxylique (13) Acide 7-isopropyl-3-[7-(benzenesulfonylamino)- heptyl]-azulène-1-carboxylique (14) Acide 3-{?-isopropyl-3-[2-(benzenesulfonylamino)- éthyl]-azulène-1-yl)-2-propénoïque (15) Acide 6-isopropyi-3-2-( amino)éthyl]-azulene-1-carboxylique (16) Acide 6-isopropyl-3-[3-(benzenesulfonylamino;- propyl]-azulène-1-carboxylique (17) Acide 6-isopropyl-3-[4-(benzenesulfonylamino)- butyl] -azulène-1-carboxylique (18) Acide 6-isopropyl-3-[5-( pentyl]-azulène-1-carboxylique (19) Acide 6-isopropyl-3-[6-(benzenesulfonylamino)- hexyl]-azuline-1-carboxylique (20) Acide 6-isopropyl-3-[7-(benzenesulfonylamino)- heptyl]-azulène-1-carboxylique (21) Acide 6-isopropyl-3-[4-(2-méthylbenzènesulfonyl- amino)butyl]-azulène-1-carboxylique (22) Acide 6-isopropyl-3-ú4-(4-méthylbenzènesulfonyl- amino)butyll-azuléne-1-carboxylique (23) Acide 6-isopropyl-3-14-(4méthoxybezèneesulfouyl- amino)butyl]-azulène-1-carboxylique (24) Acide 6-isopropyl-3-[4-(4-fluorobezènesulfonyl- amino)butyl]-azulene-1-carboxylique (25) Acide 6-isopropyl-3-[4-(4-chlorobenzènesulfonyl- amino)butyl]-azulène-1-carboxylique (26) Acide 6-isopropyl-3-[4-( sulfonylaminobutyl-azulne-1-carboxylique sulfonylamino)butyll-azulène-1o&rboxylîque (27) Acide 6-isopropyl-3-C4-(4-bromobenzènesulfonyl- amino)butyl]-azuléne-1-carboxylique (28) Acide 6-isopropyl-3-ú4-(4-iodobenznesulfonyl- amino)butyl]-azulène-1-carboxylique (29) Acide 6-isopropyl-3-[4-(2trifluorométhylbenzène- sulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique (30) Acide 6-isopropyl-3-[4-( sulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique (31) Acide 6-isopropyl-3-[4-(4-trifluorométhylbenzène- sulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique (32) Acide 6-isopropyl-3-[4-(4-nitrobenzènesulfonyl- amino)butyl]l-azulène-1-carboxylique butyl]-azulène-1-yl)-acétique (34) Acide 6-isopropyl-3-4- naphtylsulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique butyl]-azulène-1-carboxylique (36) Acide 3-{6-isopropyl-3-[4-(benzènesulfonylamino)- butyl]-azulne-1-yl)-2-propénoïque (37) Acide 6-isopropyl-3-L4-(N-méthylbenzènesulfonyl- amino)butyl]-azulène-1-carboxylique (38) Acide 6-isopropyl-3-[4-(N-éthylbenzènesulfonyl- amino)butyl]-azulène-1-carboxylique (39) Acide 6-isopropyl-3-[4-( amino)butyl]-azulène-1-carboxylique (40) 6-Isopropyl-3-L4-(O0-méthylphénylphosphonyl- amino)butyl]-azulène-1-carboxylate de méthyle (41) Acide 6-isopropyl-3-ú4-( azulène-1-carboxylique (42) Sel saodique d' acide 6-isopropyl-3-C4- sulfonylamino)butyll-azulène-1-sulfonique (43) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[4-(p-méthyl- benzènesulfonylamino)butyl]-azulène-1-sulfonique (44) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-S-[4-(p-mthoxy- benzènesulfonylamino)butyl]-azulène-1-sulfonique (45) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-ú4-(p-trifluoro- méthylbenzènesulfonylamino)butyl]-azulène-1-sulfonique (46) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-t4-(p-nltro- benzènesulfonylamino)butyl]l-azulène-l-sulfonique (47) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-ú4-(p-fluoro- benzènesulfonylamino)butyl]-azulène-1sulfonique (48) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-ú4-(p-chloro- benzenesulfonylamino)butyl]-azulène-l-sulfonique (49) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[4- benzènesulfonylamino)butyl]-azulène-1-sulfonique (50) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[4- benzenesulfonylamino)butyl]-azulène-1-sulfonique (51) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[4-(p-iodo- benzenesulfonylamino;butyl]-azulène-l-sulfonique (52) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[4-(5,6,7,8- tétrahydro-2-naphtylsulfonylamino)butyl]-azulène-1- sulfonique (53) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[4-(2- naphtylsulfonylamino)butyl]-azulne-1-sulfonique (54) Acide 6-isopropyl-3-[(lR)-méthyl-4-(benzene- sulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique (55) Acide 6-isopropyl-3-L(lS)-méthyl-4-(benzéne- sulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique (56) Acide 6-isopropyl-3-[(2S)-mathyl-4-(benzène- sulfonylamino)butyll-azulène-1-carboxylique (57) Acide 6-isopropyl-3-t (2R)-méthyl-4-(benzène- sulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique (58) Acide 6-isopropyl-3-t(3R)-méthyl-4-( sulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique (59) Acide 6-isopropyl-3-[(3S)-méthyl-4-(benzène- sulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique benzènesulfonylamino)butyl]-azulène-l-carboxylique (61) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[(3S)-mzthyl-4- (4-chlorobenzènesulfonylamino)butyl]-azulène-l- sulfonique (62) Acide 6-isopropyl-3-ú(4S)-(benzènesulfonylamino)- pentyl]-a.zulène-1-carboxylique (63) Acide 6-isopropyl-3-[ pentyll]-azulène-1-carboxylique (64) Acide 6-isopropyl-3-[2,2-diméthyl-4(benzène- sulfonylamino)butyl3-azulène-1-carboxylique (65) Acide 6-isopropyl-3-[3,3-diméthyl-4-(benzene- sulfonylamino)butyl]-azulène-l-carboxylique (66) Acide 6-isopropyl-3-[3,3-diméthyl-4-(chlorobenzène- sulfonylamino)butyl]-azulène-1-carboxylique (67) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[3,3-diméthyl-4- (68) Acide 6-isopropyl-3-[4- 2-butényl]-azulène-1-carboxylique (69) Acide 6-isopropyl-3-[4- trans-2-butényl]-azulène-1-car.boxylique Les composés cités ci-dessus, numérotés de 1 à 69, seront ci-après appelés respectivement composé 1, compose 2,... compose 69. Dans le cas ou Rs est mis pour H dans la formule genérale (1), un compose de formule (2) R1 R2.--- - (2) y - SO2- CH3 dans laquelle R. est mis pour -COOR., -CH==CHzCOOR, ou -CH2COOR, (R,? représentant un groupement alkyle inférieur), R2, Y sont tels que définis précédemment, est mis en réaction avec un composé de formule (3) NHDSO - B) dans laquelle B est tel que défini précéde-mment, et on obtient un composé de formule (4) RI R2 (4) Y-NHSO2 -B dans laquelle R1, R2, B et Y sont tels que définis précédemment. Puis le groupement R, dans la formule (4) est hydrolyse et on obtient un composé de formule générale (1). Dans le cas o Rs est un groupement alkyle inférieur ou benzyle dans la formule (1), le composé de formule (4) est mis en réaction avec un compose de formule (5) Rs - X (5) dans laquelle R3 est tel que défini precedement, X est un atome d'halogene et on obtient un composé de formule (6) RI (6) Y-N-S0O2-B R3 et le composé de formule (6) est au besoin hydrolysé. La réaction d'un composé de formule (2) et d'un composé de formule (3) peut être conduite en présence d'hydrure de sodium (NaH). Dams cette réaction, on utilise un solvant tel que le tétrahydrofuranne (THF), l'hexaméthylphosphoramide (HKPA), etc. La réaction se développe à. la température ambiante ou & température élevée. La réaction d'un composé de formule (4) et d'un composé de formule (5) peut Are conduite en présence d'hydrure de sodium (NaH), dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide (DKF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou le EHKPA. Un autre procédé possible pour l'obtention du composé de formule (1) consiste à appliquer la réaction de Schotten-Baumann. Un composé de formule (7) RI1 R21 -_------ (7) R2''" Y-NH2 dans laquelle Ri, R2 et Y sont tels que définis précédemment, est mis en réaction avec un composé de formule (8) X - A - B. ... 8) dans laquelle X, A et B'sont tels que définis précédemment, pour donner un composé de formule (9) R1 R2 - -- (9) Y-NH-A-B dans laquelle Ri, R-, Y, A et B sont tels que définis précédemnt. Par ailleurs, dans le cas o Ri est un groupement acide sulfonique dans la formule générale (1), un composé de formule (10) R2 --à(10) y- N-SO2-B R3 dans laquelle Raz, Rs, B et Y sont tels que définis précédemment, est mis en réaction avec. O SO et on peut obtenir un dérivé d'acide azulènesulfonique répondant & la formule (11) S03H R2-% R2 y-N-S02-B R3 dans laquelle R2, R3, Y et B sont tels que définis précédemment Dans le cas o Ri est mis pour -COOR, dans la formule (2), ces composés peuvent être prépares suivant le procédé décrit dans la brevet japonais 60-48960 de la manière suivante COOR5 CUc-cl2- Y- oi CO0R7 R2) - 0 c3) ^ICi / a\nsoúe Y-OH (12) (13) COOR7 C.3 S02C! 2 UN Y-0-SO2 QCH3 (14) Dans le cas o R. est mis pour -CH-CHCOOR, dans la formule (2), le composé de formule (15) obtenu par le procédé décrit ci-dessus est soumis à la réaction de Vilsmeier-Haack avec POCl-DMF et on peut prerarer le composé de formule (16>. Le compose de formule (16) est converti en composé de formule (17) par la réaction de Horner-Emmons et le composé de formule (17) peut être transformé en composé de formule (18). R2 CHO RFOC13DUIF R2 C2H$0)2 1'CI12C00c2115 Y-011 Y-OH (15) (16) Cti-CH-CO00C2115CH3 R C R2- r Y -Oil N Y-0SO2-52 CH- (17) () Dans le cas enfin ou Rs est mis pour -CH2COOR2 dans la formule (2),' la compose précité de formule (10) peut être transformé en la base de Mannich répondant & la formule (19), laquelle est mise & réagir avec KCN par la méthode d'E.B. Knott (J. Chem. Soc., 194., 1190) et on peut ainsi obtenir le composé de formule (20). Après que le composé de formule (20) a été hydrolysé et estérifié, on obtient le compose de formule (21) 1- CH2N+4(CH3) 3 R2 _ > C113)NCl!2N 1) (àc11e.o)t 1 C113c0 - Y-N-S0O2-3 2) c.131 / C2115011 Y-N-SO2 -B I i R3 R3 (10) (19) C112CN CH2COOR5 N R 2 * O1) aH /HaO " /2 :215 lI Y-N-SO2-B 2) C112N2 Y-N-SO2-8 R3 R3 (20) (21) Les composés repondant à la formule (15) et i la formule (10) peuvent être obtenus après décarboxylation des composés de formule générale (13) par l'acide phosphorique, suivant le procedé décrit dans le brevet japonais 60-48960. Les produits réactionnels sont purifiés par les procédés ordinairement adoptés, tels que la recristallisation, la chromatographie sur colonne, etc. Les composés de formule récepteurs d'endoperoxydes de thromboxane A2/prostaglan- dines chez des malades atteints de différentes affections causées par des métabolites de l'acide arachidonique, telles que l'infarctus cérébral, l'infarctus. du myocarde, d'autres affections circulatoires, des arythmies, diverses inflammations, la maladie de Crohn et la colite. Ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. La posologie efficace du composé est comprise entre 1 mg et 300 mg par jour pour les adultes, mais elle peut être réglée selon les symptômes, l'&ge et le poids corporel. On citera les exemples suivants d'expérimentation pharmacologique. Expérience pharmacologIque 1 Action antagoniste du récepteur de thromboxane Am (action inhibitrice des contractions de rubans aortiques de rat induites par U-46619). Des rubans hélicoïdaux isolés d'aorte de rat ont été montés verticalement, sous une tension de 1,0 g, dans un -OT x b ' 1T x -01 X O'T LZ -01 x z'Z 9g e-OT x 0'v CCe -01 x Z':I ze t3_01 X z 'I Tic - -Ol x T 'g 8Z 6-01 x 1'g, Z -01 x ZI 'L Z À,-OT x Z"t g$ -,-0% x ZG' gZ -01 x I 'I 'E -01 x 9g'T z _S-01 X O 'z ZZ o-OT x O'L 61 _-OT xg 8 ' L "-Ol x 0T9 Ci "-OI xI sZ 0T -S-Ol xT '6 Ol 4-01 X tIl 'ú 0 -Ol x S' rOT x L'S Z i-OT x T'Z I (t) 'IO.u esodmoo I nvelqez I nalqv4 el su=p sauavsd- %uos =e seçlnolvo e,4%p %uo (tOS ap uosTP 01 uo;;o==oo i %uTauT Tnb suo-TlUeouoo) OSID sel seuTpuvlszsoad ap 4a eV Suvxoq=oaaq- ap apAxocdopueI ap angolvuv '61Tgg-n -y euaxoqmoc[q ap enbTla==m np ( O-oTxg oe. uemalqad @qo t$uoo a$ '$T^n 1 Tnb:=e ap enb$:.To uaqni un ans S squTm-exe î)iqp duo sasodmoo sep sxnaTqTl:ul s4e;}@ sel -'=O ep %G ap %a =0 ap %g6 ep 9úuvlçm un' Togg TenbeT suvp xsfuTa -sqa..X ap apTnbTl ap Ia oz %uwe:uoo sauvSo inod uscqi ET 42 1,7 x 10-s 47 4,4 x 10-9 48 1,7 x 10-' 49 1,5 x 10-' 1,7 x 10-9 51 1,6 x 10-9 54 2,1 x 10-7 4,4 x 10- 56 1,6 x 10-7 57 3,6 x 10-Q 58 3,5 x 10- 59 1,6 x 10- 62 5,0 x 10-8 63 4,2 x 10-7 64 6,9 x 10-7 5,0 x 10-8 68 5,2 x 10-- 69 4,6 x 10-7 Exemple de référence Ester éthylique d'acide 3-[7-isopropyl-3-(2-tosyl)éthyl- azulène-1-yl -2-propénoïi que (1) 7-Isopropyl-S3-(2-hydroxy)éthyl-1formylazulène Du POClm (0,4 ml) a été ajouté à du DIMF (5,0 ml) & O'C et agité pendant 10 mn. A ce melange, on a ajouté 0,5 g de 7-isopropyl-ú3-(2hydroxyéthyl)]-azulène dans le DMF (2,5 ml) et on a agité à O'C pendant 30 mn. Le mélange a été versé dans de l'eau glacée et.alcalinisé avec une solution de NaOH à 10%. La solution a été extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits a l'acétate d'éthyle ont été lavés avec H=O0 et de l'eau salée, séchés (MgSO), puis concentrés à la siccité. La purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (élution à l'éther) a donné 0,556 g du composé désiré 98,1%). R.X.N. (CDCli, 6): 10,27 (s,1H), 9,55 (d,iH), 8,30, 8,41 (d.d, 1H), 8,11 (s,lH), 7,71, 7,82 (d,lH), 7,43, 7,54 (d,lH), 3,98 (t,2H), 3-07-3,40 large, 1H), 1,38, 1,44 (d.6H). I.R. (pur. cm-'): 3400, 2930, 2866, 1626. 1530, 1443, 1395, 1365. 1302. 1152, 1041, 804, 753, 705, 651. S.X. (m/e): 242 83, 55. hvdrcxy)éthvl-azulène-1-yl]-2-propenoique A un melange de 0,368 g de NaH dans 3,7 ml de tetrahydrofuranne (THF). une solution de 2,58 g de aiêthylphosphonoacetate d'ethvle dans 25,8 ml de THF a éte ajoutee à O'C et le mélange a eété agité pendant 20 * mn. Puis une solution de 0,556 g du compose obtenu er. (I) dans 5.6 ml de THF a été ajoutee et le melange a éteé agite pendant 30 rm a O'C et pendant 1 h a la -emperature ambiante. Une solution satures de NH.Cl a été aJoutée, le melange a été extrait a l'acetate d'éthvle. Les extraits ont éteé laves à l'eau et à l'eau saieée, séchés pMgSO), puis concentrés & la siccite. La chronatographie sur colonne ae gel de silice cacetate d'ethyle/n-hexane, 1:1) du residu a donne 0,400 g (55,7%) du compose désire. R.M.N. 1,78 (s large, 1H), 1,20-1,50 (dt.t,9H). I.R. (pur, cm-'): 3448, 2950, 1683, 1602, 1443, 1401, 1368,. 1296, 1269. 1215, 1'70, 1038, 969, 846, ?95, 750). S.M. (m/e): 317 ( 97, 70, 45. (3) Ester éthylique d'acide 3-[7-isopropyl-3-(2-tosyl)- éthyl-azulène-1-yl]-2-propenoaïcue A une solution du composé obtenu en (2) dans 21,5 ml de pyridine, on a ajouté 1.16 g de chlorure de p- toluène-sulfonyle et le mélange a été agité pendant 12 h à la température ambiante. Le mélange a été versé dans de l'eau glacee et extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits ont été laves à l'eau et à i'eau salée, séchés (MgSO.), puis évapores à la siccité. La ?urification du residu par chromatographie (SiOD, éther/n-hexane 2:1) a donne 1,46 g (65,2%) du composé huileux desire. R.M.N. (CDCla, 6): 8,39 (d.iH), 8,16, 8,23 (d,lHJ, 8,02-6,96 (m,9H), 6.12. 6,38 (d,1H,J=15,6Hz>, 4,08- 4,46 (t+a,4H), 3,30 (t.2H), 2,91-3,30 (m,lH), 2,33 (s.3H), 1,20-1,50 . I.R. (mur, cm-'): 2956, 1689, 1605, 1446, 1362, 1296, 1269, 1242. 1215, 1173, 1095, i038, 969, 906, 846, 813 753. 663. S.M. (m/e): 446 (M-), 421, 374, 330, 295, 281 (p.b.), 253, 191, 165, 118. 91, 65. Acide 3-[2-(benzenesulfonylamino)éthyl]-azulène-l- carboxvlique (c=ompose l) '1) Ester methvlique d'acide 3-12-(benzenesulfonyvl- amino)éthyl]-azulène-l-carboxvlique. De l'hydrure de sodium (60% dans l'huile, 0,503 g) a éteé lave au pentane et mis en suspension dans du THF c5 ml). Une solution de benzenesulfonamide (2,10 g) dans du THF (10 mi) a éte aJutéee à la suspension et le mélange a été agite à 20'C pendant 10 mn. Puis de l'ester méthylique d'acide 3-(2-tosyloxy)éthyl-azulène-1- carboxylique (2,50 g) dans du HEPA (5,0 ml) a éteé verse goutte & goutte dans la solution du sel de sodium et le tout a été chauffé au reflux pendant 4 h. La reaction a été arrâtée brutalement par l'addition de -NH. Cl aqueux saturé, suivie d'extractlon à l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle réunis ont été lavés à l'eau et à l'eau salée, puis séchés sur MgSO. L'élimination du - solvant et la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (chloroforme/méthanol 50:1) ont donné le sulfonamide (1,30 g, 54%) sous forme de cristaux violets. P.f. 131-132C. R.XM.N. large,lH), 3,91 (s,3H), 3,05-3,52 (m,4H). I.R. (KBr, cm-'): 3320, 2930, 1677, 1446, 1419, 1332, 1215, 1200, 1161, 740. S.M. (m/e): 369 (X-), 338, 199 (p.b.), 169, 139, 115, 77, 51. (2) Acide 3-[2- carboxylique (composé 1) Une solution aqueuse a 10% de NaOH (9 ml) a été ajoutée & une solution de l'ester methylique (0,9 ig) dans du méthanol (18 ml) à la température ambiante et le melange a été chauffé au reflux pendant 2 h, puis le méthanol a été chassé par évaporation. Les phases aqueuses ont été lavees au chloroforme. Puis les phases aqueuses ont été acidifiées a un pH de 2-3 avec HCl aqueux à 10% et elles ont été ensuite extraites à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été lavées à l'eau et à l'eau salée et séchées sur NgSO.. L'élimination du solvant et la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol 30:1) ont donné l'acide carboxylique (0,6 g, 70%) sous forme de cristaux violets. P.f. 193-195'CG. R.M.N. (DXSO, 6): 12,15 (s large,l1H), 9,40, 9,51 (d,1H), 8,33, 8,44 (d, 1H), 8,13 (s,lH), 7,31-8,02 (m,7H), 3,30 (s large,lH), 2,40-3,23 (m,4H). I.R. 1155, 1055, 730. S.X. (m/e): 355 (K-), 311, 185, 141 (p.b.), 115, 77, 51. Les composes suivants sont obtenus de la même manière par les procédés de l'exemple 1. Exmple I. 8 R1 R2 71 2 6 4 'Y -S o 3 avec Y=(CH2) R3 Composé No R1 R2 R3 n P.f.( oC 2 -COOH H H 3 187- 8 3 -COOH H H 4 168- 9 4 -COOH H H 5 170 1 -COOH H H 6 168 - 9 6 -COOH H H 7 143 4 2' 7 -COOH H H 8 182 - 4 CHI 8 -COOH CH- (7) H 2 166 -7 CH/ 9 -COOH H H 3 78 80 -COOH H H 4 142- 3 11 -COOH H H 5 146 - 7 Composé NW R1 R2 R3 B n p.f.( C) 12 -COOH H H - 6 85 -8 13 -COOH H H 7 124- c 14 -CII-CH-COOH H H i 2 177 - -COOH CH- (6) H 2 165 - CH3 16 -COOH CH- (6) ' '; :20 -: CH, 8 -COOH CH- (6) H 75 - CHI, CH l l9 -COOH 'CH- (6) H 6 117 - 6 CH3/ CHq -COOH -CH- (6) H 7 119-120 CH-z--' CH3 2'1 -COOH CH- (6) H 4 177 - CH,/ 22 -COOH;CH- (6) H 4 168'- CH3, 23 -COOH CH- (6) H 4 166 - 7 CH3 24 -COOH CH- (6) H 4 170-- 2 CH3 i CH3' -COOH CH- (6) H c 4 185 6 CH3 26 -COOH CH3'CH- (6) H 4 182-S " CH3 ci Composé n Rj R2 R3 B n P..( C) CH, 27 -COOH 'CH- (6).H nr 4 191- 2 CH,/ CH 28 -COOH CH- CH3z C?, 29 -COOH CH- (6) H 4 120 ' CH, / CF, -COOH CH-.6) H 4 168 - 9 31 -COOH CH- 6) H CF3 4 * 194 - CHi.,, CH, 32 -COOH - 6i H N,4 171 3 CH3 32 -COOH CH:- (6) HN0 4 71 - 3 CH 3 -COOH CH- (6) H 4 168- 9 CH-," CH3 36 -CH=CH-COOH CH- (6) H O 4 58-60 CHC- Exemple 2 Acide 6-isopropyl-3-[4-(benzenesulfonylamino)butyl]- azulène-l-carboxvlique (compose 17) (1) Ester méthylique d'acide 6-isopropyl-3-[4- (benzenesulfonylamino)butyl]-azulene-l-carboxylique Du NaHCOa (0,047 g) dans de l'eau (1,5 ml) et du chlorure de benzenesulfonyle (0,08 ml) dans de l'acétone (1,5 ml) ont été ajoutés ensemble à une solution de l'ester méthylique d'acide 6-isoproDyl-3-(4-amino)butyl- azulène-l-carboxylique (0,15 g) dans de l'acétone (S,30 ml) à O'C et le melange a été agite à la même température pendant 1 h. pu.s l'acétone a été evaporée. Les phases aqueuses ont été extraites a l'acétate d'éthyle. Les extraits a l'aceétate d'éthyle réunis ont été lavés à l'eau et à l'eau salée, puis séchés sur MgSO. L'élimination du solvant et la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/n-hexane 1:2)) ont donne le sulfonamide (0,15 g, 68,2%) sous forme d'huile violette. R.M.N. (CDCli, 6): 9,37, 9,49 (d,1H), 8,16, 8,28 (d,IH), 8,00 (s,iH), 7, 17-7,89 (m,7H), 4,69 (t large,lH), 3,90 (s,3H), 2,80-3,27 (me2t,5H), 1,201,93 (m,4H), 1,31, 1,39 (d,6H).. I.R. (pur, cm-'): 3320, 3010, 1677, 1449, 1423, 1326, 1215, 1158, 756, 669. S.M. (m/e): 440 (M+), 439 (M -1), 408, 298, 266, 241 (p.b.), 195, 165, 141, 77, 51. (2) Acide 6-isopropyl-3-[4-(benzenesulfonylamino)butyll- azulène-1-carboxylique (composé 17) Une solution aqueuse à 10% de NaOH (11 ml) a été ajoutée & une solution de l'ester méthylique -1,1 mg) dans du méthanol (10 ml) à la température ambiante et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4 h. puis le méthanol a été chassé par évaporation. Les phases aqueuses ont été lavées au chloroforme. Puis les phases aqueuses ont été acidifiées à un pH de 3-4 avec HC1 aqueux & 10% et elles ont été ensuite extraites à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été lavées & l'eau et & l'eau salée et séchées sur MgSO.. L'élimination du solvant et la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/n-hexane 2:.1) ont domné l'acide carboxylique (0,89 g, 84%) sous forme de cristaux-violets. P.f. 167-168'C. R.X.N. (D6-DMSO, 6): 12,01 (s large,1H), 9,30, 9,42 (d,l1H),8,32, 8,44 (d, 1H), 7,98 (s,lH), 7,31-7,84 (m,7H), 3,30 (t large,1lH), 2,62-3,40 (m+2t,5H), 1,20- 1,80 . I.R. (KBr, cm-' >: 3274, 2950, 1653, 1581, 1461, 1326, 1248, 1155. s15 S.K. (m/e); 381 (NI-44), 223, 183 (p.b.), 141, 115, 77. Les composés suivants sont obtenus de la meme manière que dans l'exemple 2. Exemiple 2. Composé N P f. ( C) COGMe 0 huile (CH2) 4-NH-Pç OMe COOH 93-4 CH2) 4-NH-Cc ExempleS Acide 2-{6-isopropyl-3-t 4-(benzenesulfonylamino)butyll- azulène-l-yl)-acétique C1) 6-Isopropyl-3-[ 4-(benzénesulfonylamino)butyll-] 1- cyanométhyl-azulène Un mélange de N,NN',N'-tetramethyldiaminomethane (0, 054 g), de paraformaldéhyde (0,010 g) et d'acide acétique (1,0 ml) a eété chauffé pour donner une solution limoide. Cette solution. refroidie a O'C, a éte ajoutee goutte a goutte sous agitation a du 6-isopropyl-3-ú4 à la temperature ambiante et ie melange a éteé agite à la mème temperature pendant 2 h. L'élimination du solvant a donné l'iodure quaternaire brut. A l'iodure d'anmonium quaternaire dans de l'ethanol (10 ml), on a ajoute du KCN ont donné le nitrile (0,13 g, 65%). R. M.N. CCDClm, S): 8,06, 8,17 Cd,lH), 7,95, 8,06 large,1H), 4,02 (s,2H), 2,70-3,20 (t+g+m,5H), 1,11- 1,87 (m,4H), 1,39, 1,46 (d,6H). I.R. (pur, cm-'): 3274, 2944, 2250, 1578, 1446, 1323, 1155, 1089, 750, 690. S.M. (m/e): 420 77. 2) Acide 2-{6-isoprcpyl-3-[4-(benzènesulfonylamino)- butyl]-azulêne-l-yl)-acétique (composé 33) Une solution aqueuse 0,6 N de KOH C10 ml) a été ajoutee à une solution du nitrile (0,11 g) dans de l'éthanol (10 ml) a la temperature ambiante et le melange a été chauffé au reflux pendant 12 h, puis l'éthanol a été chasse par évaporation. Les phases aaueuses ont éte lavees au chloroforme. Puis ies phases aqueuses ont ete acidifiées a un DH de 2-3 avec HCi acueux à 10.% et elles ont eée ensuite extraites a l'acetate d'êthvle. Les phases organisues reunies ont éte lavées à l'eau et a l'eau salée et séchées sur MES03. L'élimination du solvant a donne l'acide brut. qut a éte traité par du diazomethane en solution etheree. Apres evaporation, le residu a éte purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acetate d'éthvle/n-hexane 1:4) Dour donner l'ester méthvlique {0.45 g, 92%) sous forme d'huile violette. Une solution aaueuse à 10% de NaOH {4,5 ml) a été ajoutée à une solution de l'ester methylique '0,45 g) dans du methanol (10 ml> & 0aC et le melange a éte agité i la méme temperature pendant 12 h, puis le methanol a été evapore. Les phases aqueuses ont été lavées au chloroforme. Puis les phases aqueuses ont été acidifiées a un pH de 2-3 avec HCI aqueux a 10% et extraites à l'acetate d'éthyle. Les phases organiques reunies ont eté lavées avec de l'eau et de l'eau salée, puis séchees sur M'gSO.. L'élimination du solvant et la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice forme de cristaux violets. P.f. 51-52'C. R.X.N. (CDCl3,' 6): 8,10, 8,25 (d,lH), 7,90, 8,04 (d, lH), 7,28-7,96 (m, 6H), 6,86-7,07 (dd, lH), 4,30-4,60 (t large+m,2H), 4,01 (s,2H), 2,77,-3, 15 (t+gE+m,5H), 1,15-1,83 (m,4H), 1,28-1,S5 (d,6H). I.R. (KBr, cm'): 3268, 2944, 1704, 1578, 1446, 1323, 1155, 1092. S.X. (m/e): 439 (KX-1), 395, 281, 241, 197 (p.b.), 167, 141, 77. Exempl Acide 6-isopropyl-3-[4-(N-méthylbenzènesulfonylamino)- butyl]-azuléne-l-carboxylique (composé 37) (1) Ester méthylique d'acide 6-isopropyl-3-[4-(N-méthyl- benzenesufonylamino)butvll-azulène-1-carboxylique De l'hvdrure de sodium (60% dans l'huile, 0,06 g) a été lavé au pentane et mis en suspension dans du DMF (20 ml). Une -solution d'ester méthylique d'acide 6- isOpropyl-3-[4-benzènesulfonylamino)butyl]-azulène-1- carboxvlique (0,50g) dans du DMF (10 ml) a été ajoutée a la suspension et le melange a été agité à O'C pendant 10 mn. Pu.is de l'iodure de méthyle (5 ml) a été versé dans la solution du sel de sodium et le mélange a été agité & la même température pendant 30 mn. La réaction a été arrêtée brutalement par addition de NHCl aqueux saturée, suivie d'extraction à l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle réunis ont éteé lavés à l'eau et à l'eau salée,. puis séchés sur MgS0O. L'élimination du solvant et la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/n-hexane, 1:1) ont donné le sulfonamide (0,51 g, 99%) sous forme d'huile violette. R.M.N. (CDCli, 6): 9,42, 9,53 (d,l1H), 8,28, 8,30 (d,l1H), 8,09 1,40-1,95 (m,4H), 1,33-1,40 (d,6H). S.N. (m/e): 453 (M"), 422, 312, 280 (p.b.), 241, 195, , 139, 77, 51. I.R. (pur, cm-'): 3004, 2920, 1854, 1683, 1578; 1446, 1419, 1338, 1209, 1161. (2) Acide 6-isopropyl-3-[4-(N-méthylbenzènesulfonyl- amino)butyl]-azuléne-1-carboxylique (composé 37) Une solution aqueuse & 10% de KOH (10 ml) a été ajoutée à une solution de l'ester méthylique (0, 36 mg) dans de l'éthanol (5 ml) à la température ambiante et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4 h, puis l' éthanol a été chassé par évaporation. Les phases aqueuses ont été lavées au chloroforme. Puis les phases aqueuses ont été acidifiées & un pH de 2-3 avec HCl aqueux à 10% et elles ont été ensuite extraites à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été lavées à l'eau et à l'eau salée et séchées sur KgSO.. L'élimination du solvant et la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/n-hexane, 1:1) ont donné l'acide carboxylique (0,25 g, 81%) sous forme de cristaux violets. P.f. 153-155'C. R.K.N.: 9,48, 9,50 (d,i1H), 8,32, 8,43 (d,IH), 8,18 (s,1H), 7,60-7,85 (m, 2H), 7,26-7,60 (m+s large, 6H), 2,80-3,25 (m,5H), 2,70 (s,3H), 1,50-1,95 (m,4H), 1,34- 1,42 (d,6H).. S.M. ): 2914, 1632, 1455, 1431, 1335, 1236, 1155, 723. Les composés suivants sont obtenus de la même manière par les procédés de l'exemple 4. Example 4. Composé N p.f.( C COOH 38 2H5 148 - 151 C2H5 (CH2)4- N-S02-> COOH 39 61 - 63 C24N S2- Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[4-(benzènesulfonyl- amino)butyl]-azulène-l-sulfoniaue (composé 42) (1) 6-Isopropyl-3-[4-(benzènesulfonylamino)butyl]- azulene Une solution d'ester methylique d'acide 6-isopropyl- 3-[4- d'éthyle. Les extraits a l'acetate d'ethyle reunis on. éeté laves à l'eau et seches sur MzSO.. L'elimination du solvant et la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice forme de cristaux violets, P.4. 75-76'C. R.M.N. (CDCIa, 6): 8.11-8,24 1,29. 1.37 (d.6H). I.R. (KBr, cm-'): 3262. 2920, 1575, 1446. 1326, 1152, 1062. 837. S.M. (m/e): 381 (M-), 223, 183 (base), 141, 115, 77, 51. (2) Sel sodique d'acide 6-isopropyl-3-[4-(benzène- sulfonyl-amino)butvl]-azulène-1-sulfonique (compose 42) Un complexe SOs. Dpyridine (0,42 g) a eté ajouté à la solution d'azulène cristaux violets. P.f.: 207-208'C. R.X.N. (CD,.OD, S): 8,94, 9,06 (d,iH), 8,24, 8,36 (d,lH), 7,40-7,90 (m,6H) , 7,20-7,31 (d,2H), 2,75-3,04 (t+g+m,5H), 1,20-1,79 (m.4H), 1.31-1.39 (d.,6H). I.R. (KBr, cm-l): 3268, 2944, 1578, 1446, 1401, 1323. 1155, 1092, 1038, 639. Les com-oses suivants sont obtenus de ia -eme maniere -ar les procedés de i'exemple 5. SOiNa (CH2) 4- NHS02 -B Composé n P-f ( C 43 4 C-c:98-199 44 C25-206 4féCFI 181-182 46 o 205-206 47 roF 197-208 48 c1 201-202 -49//-\Ci 197199 C1 4 E 199-200 51 - eI200-201 52 IJ) 195-196 53X 199-201 53f' Acide 6-isopropyl-3-E(3S)-mmthyl-4- sulfonylam no)butyl]-azuléne-l-carboxylique (compose 60) (1) a été distillé, pour donner 14,6 g de (1), P.éb. 85- 89'C/3,5 mm Hg. R.M.N. 'H $ (CDCl.): 0,89, 0,96 large, lH). propyle Du p-TsCl (19,2 g) a été aJouté par portions, en l'espace de 5 mn, à une solution de (1) (14,6 g) dans de la pyridine (146 ml) sous agitation et refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à 3'C pendant 15 h, il a été versé dans de l'eau glacee et extrait à l'éther. La solution éthérée a été lavée avec du HC1 aqueux 0,5N, du CuSO. aqueux saturé, de l'eau, du NaHCOQ aqueux saturé et de l'eau salée, séché sur XgSO, et concentré, pour donner 27,5 g de (2). (3) Tétrahydropyrannyléther de (2S)-méthyl-3-phénylthio- 1-propanol Une solution de (2) (27,5 g) dans de l'EtOH (46 ml) a été ajoutée goutte a goutte, en l'espace de 10 an, à une solution de PhSNa préparée à partir de PhSH (11,2 ml) et de Na (S,01 g) dans de l'EtOH (130 ml), sous agitation à la température ambiante. Le mélange a été agité et chauffé au reflux pendant 2,5 h. Le mélange a été verse dans du NaOH aqueux 2N glacé et extrait à l'éther. La solution éthérée a été lavée avec de l'eau salée, séchée sur KgSO. et concentrée dans le vide, pour donner 22,3 g de (3). (4) Tétrahydropyrannyléther de (2S)-methyl-3-phényl- sulfonyl-1-propanol Du NaHCO3 été chromatographié sur SiOn. L'élution avec du n- * hexane/éther (1:1) a donne 21,7 g de (4). R.X.N. 'H (CDCla): 1,06, 1,13 7,20-8,00 (m,5H). (5) Tétrahydropyrannyléther de (2S)-méthyl-3-phényl- sulfonyl-5-hexane-1-ol. Une solution de n-BuLi dans de l'hexane l) a été ajoutée au mélange agité et refroidi en l'espace de 15 mn à -78*C. Le mélange a été agité pendant 4 h & -78'C. La réaction a été arrêtée brutalement par l'addition de NH4C1 aqueux sature, suivie d'extraction & l'éther. Les extraits éthérés réunis ont été laves à l'eau et à l'eau salée, séchée sur MKgSO. et concentres dans le vide. Le residu a été chromatographié sur SiO. L'élution avec du n- hexane/éther R.M.N.'H 6 (CDCl): 0,91-1,10 4,75-5,17 , 7,30-8,00 (6) Tétrahydropyrannyléther de (2S)-méthyl-5-hexane-l-ol Une solution de chromatographié sur SiOn. L'élution avec du n- hexane/éther (1:4) a donné 0,54 g de (6). R.K.N.'H: 0,91, 0,99 (d,3H), 0,63-2,28 4,01 (m,4H), 4,56 (s large,iH), 4,72-5,14 (m,2H), ,53-6,07 (m,1H). du THF, le mélange réactionnel a été extrait & l'éther. Les phases organiques réunies ont été lavées avec du Na2S20a et de l'eau salée, séchées sur XgSO. et concentrées dans le vide. Le résidu a été chromatographié sur SiOz. L'élution avec du n- hexane/éther (1:2) a donné 0,42 g de (7). R.X.N.'H 6 (CDClm): 0,89, 0,96 (d,3H), 0,60-2,00 (m,12H), 3,00-4,03 (m,6H), 4,53 (s large,ilH). (8) (5S)-méthyl-6-tétrahydropyrannyloxy-1-hexanol De l'AcONa (0,3 g) et du PCC (14,2 g) ont été ajoutés & une solution de (7) (1,4 g) dans du CH2Cl2 (30 ml) à 0'C et le mélange a été agité pendant 2 h. Apres dilution à l'éther, le mélange réactionnel a été filtre à travers une colonne de SiOû. Le flltrat a été concentré, pour donner 1,0 g de (8). R.M.N.1H 6 large, 1H>, 9,74 (9) Ester méthylique d'acide 6-isopropyl-3-[(3S)-methyl- 4-tétrahydropyrannyloxy)-1-butyl] -azulène-1- carboxyl ique. Un mélange de 6-isopropyl-3-methoxycarbonyloxa- azulanone (2,63 g), de morpholine (1,87 g) et de (8) (4,60 g) dans du EtOH (40 ml) a été agité au reflux pendant 12 h et le solvant a été évaporé. Le résidu a été dilué à l'éther, la solution a été lavée & l'eau et & l'eau salée, séchée sur MgSO. et concentrée dans le vide. Le résidu a été chromatographié sur SiOm2. L'élution avec du n-hexane/acétate- d'éthyle ' (8:1) a donné 3,7 g de (9). R.X.N. 'H 6 (CDCla): 1,00, 1,07 (d,3H), 1,31, 1,40 (d,1H). méthyl-4-hydroxy] -1-butyl)-azulène-1-carboxylique Une solution de (9) (3, 4 g) a été' traitée par un melange d'AcOH-H=O-THF = 3:1:1 g de (10). R.X.N.1H 6 (CDCla): 1,00, 1,06 (d,3H,J=6,16Hz), 1,31, 1,39 (11) Ester méthylique d'acide 6-isopropyl-3-{ú(3S)- méthyl-4-phtalimidel -1-butyl -azulène-1-carboxylique Une solution de triphénylphosphine (6,6 g) dans du THF (90 ml) a été aJoutée goutte à goutte à une solution de (10) (3,6 g), de phtalimide (3,7 g) et d'azodicarboxylate de diéthyle (4,4 g) dans du THF (10 ml). Après que la solution eut été agitée a la temperature ambiante pendant 15 h, le solvant a été éliminé dans le vide. Le residu a été chromatographié sur SiO2. L'élution avec du n-hexane/acétate d'éthyle (4:1) et du chloroforme a donné 4,4 g de (11). R.X.N. 'H 8 , 9,40, 9,52 (d,lH,J=10,76Hz). (12) Ester méthylique d'acide 6-isopropyl-3-{t(3S)- méthyl-4-aminol-1-butyl)-azulène-1-carboxylique Le (11) (4,4 g) a été traité par de l'hydrazine hydratée (1,24 g) dans de l'EtOH (80 ml) sous reflux pendant 2 h, et le solvant a été éliminé dans le vide. Le résidu a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et le précipité a été éliminé par filtration. Les phases organiques ont été lavées & l'eau et à l'eau salée, séchées sur NazSOn et concentrées, pour donner 3,0 g de (12). (13) Ester méthylique d'acide 6-isopropyl-3-[(3S)- méthyl-4-(4-chlorobenzènesulfonylamino)-1-butyl]- azulène-1-carboxylique Une solution de (12) (3,0 g) dans de l'acétone (40 ml) a été ajoutée à une solution aqueuse & 5% de NaHCO3 (20 ml) et à du chlorure de p-chlorobenzénesulfonyle (2,5 g) et le mélange a été agité a 0'C pendant 30 mn, puis le solvant a été éliminé dans le vide. Le résidu a éte extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle réunis ont été lavés à l'eau et à l'eau salée, séchés sur KgSO. et concentrés dans le vide. Le residu a été chromatographié sur SiO^. L'élution avec du n-hexane/acétate d'éthyle (3:1) a donné 4,3 g de (13). R.X.N. 'H 6 (CDCla): 0,94, 1,00 9,39, 9,51 (d,lH,J=10,76Hz). (14) Acide 6-isopropyl-3-t(3S)-méthyl-4-(4-chloro- benzènesulfonylamino)-1-butyl]-azulène-1-carboxylique Une solution aqueuse a 10% de NaOH a été ajoutée à une solution agitée de (13) (0,45 g) dans du KeOH (10 ml) à la température ambiante, et le mélange a été agité au reflux pendant 2 h, puis le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le pH a été réglé 'à 2-3 avec une solution aqueuse & 10% de HCl et la solution a été extraite & l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle ont été lavés à l'eau et & l'eau salée, séchés sur KgSO. et concentrés dans le vide. Le résidu a été chromatographié sur SiOz. L'élution avec du n- hexane/acétate d'éthyle (1:1) a donné 0,31 g de (14). P.f.: 163-164'C. R.M.N. 'H S (D6-DMSO): 0,88, 0,95 (d,3H,J=5,74Hz>, 1,29, 1,36 12,07 (s large, 1H). Exemole 7 Sel sodique d'acide 6-isocropyl-3- (3S)-methvl-4- chlorobenzenesulfonylamino.butyl]-azulene-l-sulfonique (comDose 61) ; 6-Isopropyl-3-f(3S)-methvl-4-(4-chiorobenzene- sulfcnvlamino)-l-butvl]-azulene Le (13) 3.v g) a ere traite par de l'acide poosohoriaue a 1iO%. Apres avitation pendant 30 mn a 120'C, le melange reactionnei a éte verse dans de l'eau glacee et extrait à l'acetate d'éthvle. La solution dans l'acétate d'éthyle a éte lavee & l'eau, sechee sur MgSO. et concentree dans le vide. Le residu a été chrcmatographie sur SiO2. L'elution avec du n- hexane/acetaze d'ethyle (4:1) a donne 2,9 g de (15). P.f.: l00-101'C. R.M.N. 1H 6 CDCl>): 0.92, 0.99 (d,3H,3=6,l5Hz), 1,30, 1,37 , 1,40-1,83 (m,3H), 2,57-3,19 (m,5H), 4.59 (t large.lH), 6,93, 7,04 (d,2H, J=10,lHz), 7,10-7,83 (2a,6H), 8,00-8,23 (16) Sel sodique d'acide 6-_sopropyl-3-[(3S)-methyl-4- -1-butyl]-azulène-1- sulfonique Un complexe SO-pyridine (3,45 g) a eté aJouté à un solution de (15) t3,1 g) dans du benzene (62 ml). Le mélange a été agité et chauffé au reflux pendant 1 h. puis le soIvant a été éliminé dans le vide. Du méthylate de sodium à 28% (solution dans MeOH) a été ajouté à une solution du produit brut dans du XeOH (31 ml> et le mélange a été agité pendant 15 h à la température ambiante. Le solvant a été éliminé dans le vide. Le résidu a été dilué & l'eau et extrait au THF, séché sur Na2SO et concentré dans le vide. Le résidu a été chromatographié sur Siou. L'élution avec CHCli/XeOH (7:1) a donné 2,04 g de (16). P.f.: 237-238'C (décomposition). R.X.N. 'H 6 (D6-DMSO): 0,87, 0,93 (d,3H, J=5,28Hz), 1,26, 1,34 (d,6H,J=6,81Hz), 1,40-1,90 (m,3H), 2,58-3,15 (m,5H), 3,30 (s large,1H), 6,98-7,25 (m,2H), 7,50-7,92 (q+s,5H), 8,14, 8,26 (d, 1H,J=10,1lHz), 8,87, 8,99 (d, 1H,J=10,54Hz). Exemple a Acide 6-isopropyl-3-[4- butényl] -azulène-1-carboxylique (compose 68) (1) Xono-tbutyldimethylsilylether de 2-butyne-1,4-diol De l'hydrure de sodium (4,65 g) a été lavé au pentane et mis en suspension dans du THF (100 ml). Une solution de 2-butyne-l,4-diol chromatographié sur Si0o. L'élution avec du n- hexane/éther (1:1) a donné 18,4 g de (1). R.M.N. 'H 6 (CDCla): 0,06 (s,6H), 0,85 (s,9H), 1,76 (t,lH), 4,10-4,35 (d,d,4H). (2) t-butyldiméthyisilyléther de 4-bromo-2-butyne-l-ol De la triphénylphosphine (7,87 g) et du tétrabromure de carbone (9,95 g) ont été ajoutés à une solution agitée de (1) (5,0 g) dans du CH2GCl (50 ml) & -25'C et le mélange a été agité à la même température pendant 15 mn. La réaction a été arrêtée brutalement par l'addition de NaHOOs aqueux saturé, suivie d'extraction à l'éther. Les extraits & l'éther réunis ont été lavés avec de l'eau salée, séchés sur XgS0. et concentrés dans le vide. Le résidu a été chromatographié sur Si^m. L'élution avec du n-hexane a donné 6,58 g de (2). R.1.N. 'H 6 (CDCl.): 0,05 (s,6H), 0,83 , 3,85 (t,2H), 4,28 (t,2H). silyloxy-3-pentane) -maloni que De l'hydrure de sodium (4,76 g) a été lavé au pentane et mis en suspension dans du THF (47,6 ml). Une solution de salonate de diméthyle (18,1 g) dans du THF (150 ml) a été ajoutée à la suspension et le mélange a été agité à 0'C pendant 20 mn. Puis du (2) (24, 0 g) dans EMPA (100 ml) a été ajouté & la solution et le mélange total a eté agité pendant 1 h. La réaction a été arrêtée brutalement par l'addition de NHCl1 aqueux saturé, suivie d'extraction à l'éther. Les extraits à l'éther réunis ont été lavés à l'eau et à l'eau salée, séchés ur XgSOd et concentrés dans le vide. Le résidu a été chromatographié sur SiDa. L'élution avec du n- hexane/ether (4:1) a donne 22,0 g de (3). R. M.N. 'H 6 (d,t,2H), 3,58 (t,lH), 3,74 (s,6H), 4,25-(t,2H). (4) Ester méthylique d'acide 6-t-butyldimethylsilyloxy- 4-hexynecarboxylique Une solution de (3) (22,0 g) dans du DMSO vide. Le résidu a été chromatographié sur SiOm. L'élution avec du n-hexane/éther (2:1) a donné 11,0 g de (4). R.X.N. 'H 6 , 2,53 (s,3H), 3,70 (s,3H), 4,28 (s,2H>. (5) 6-t-butyldimethylsilyloxv-4-hexyne-l-ol De l'hydrure de diisobutylaluminium (solution 1, OX dans de l'hexane, 78,1 ml) a éte ajoute à une solution agitée de (4) (10,0 g) dans du toluene (80 ml) à 78'C, et le mélange a eété agite a -78'C pendant 30 mn et à O'C pendant 30 mn. La réaction a eté arrêtee brutalement par l'addition de XeOH. Apres dilution a l'ether, de l'eau salée a ete ajoutee. Le melange a été agité à la temperature ambiante jusau'a ce que la phase organique devienne limnide. La phase aqueuse a etée extraite à l'éther. Les extraits a l'ether reunis ont eéte sechés sur KzS0O. et concentres dans le vide. Le residu a été chromatographie sur SilO. L'élution avec du n- hexane/éther R.M.N. 1'H & CDC>a): 0,06 (s,6H), 0,85 vide. Le residu a été chromatographié sur SiO2. L'Ilution avec du n-hexane/éther (3:2) a donné.2,10 g de (6). R.M.N. 'H 6 (CDCl.): 0,08 (s,6H), 0,90 large,2H), 4,17, 4,22 (d;2H), 5,23-5,64 (2d,t,2H). (7) 6-t-butyldïméthylsilyloxy-cis-4-hexénal De l'AcONa (0,044 g) et du PCC (0,649 g) ont été aJoutés à une solution de (6) (0,23 g) dans du CHmClm (10 ml) à 0'C et le mélange a été agité pendant 2 h. Après dilution à l'éther, le melange reactionnel a éte filtre A travers une colonne de SiO. Le filtrat a été concentre, pour donner 0,22 g de R.X.N. 'H S (CDCla): 0,08 (s,6H), 0,90 (s,9H), 2,20-2,60 tm,4H), 4,20, 4, 27 et 8 respectivement. R (X)-NHSO02 -R1 Composé N R X R1 p.f. ( C) 54 COOH CH3 84- 86 /VV COOH CHI 100-101 56 COOH t 85- 88 CH3 57 COOH P 155-156 CH3 58COOH t9l- H93 58 C00H 91- 93 /V Composé NO R X R1 P.f. ( C) CH3 59 COOH t 88- 89 COOH C3 c 163-164 61 S03Na CH3 ci 237-238 62 COOH 122-124 63 COOH 123-125 64 COOH 73-75 H3C CH3- COOH C3 180-182 cHil CH 66 COOH ci 209-210 CH3 CH3 67 S03Na ci 190-191 68 COOH t 170-171 69 COOH 180-181 REVENDICATIONS 1.- Composé de formule R2R1 Y-N-A-A R3 dans laquelle R, est mis pour -COOH, -COOR. - SDOH; R2 est mis pour H ou un groupement alkyle inférieur; R3 est mis pour H ou pour un groupement alkyle inférieur ou benzyle; Y est un groupement alkylène en C.-Cio en chaîne droite ou ramifiée ou un groupement alcénylene en Cm-Ca; 0 o A est mis pour -SO-, -C- ou -P- (Ra représentant un OR. groupement alkyle inférieur); B est un groupement phényle, alkylphényle inférieur, alkyloxyphényle inférieur, nitrophényle, trifluoro- alkylphényle, mono- ou dihalogénophényle, naphtyle ou tétrahydronaphtyle, et sels de ce composé formés par addition de substances alcalines acceptables sur le plan pharmaceutique. 2.- Composé de formule COOH R2 Y-NH-SO2-,B dans laquelle R2 est mis pour H ou un groupement alkyle inférieur; B est un groupement phényle, alkylphényle inférieur, alkyloxyphényle inférieur, nitrophényle, trifluoro- alkylphényle, phényle mono- ou dihalogéné, naphtyle ou tétraLydronaphtyle, Y est un groupement alkylène en Ci-GCo en chaîne droite ou ramifiée ou un groupement alcényléne en C2-Cs; et sels de ce composé formes par addition de substances alcalines acceptables sur le plan pharmaceutique. 3.- Composé de formule S03H R2-- Y-NH-SO2-B dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; B est un groupement phényle, alkylphényle inférieur, alkyloxyphényle inférieur, nitrophényle, trifluoro- mItlylphényle, mono- ou dihalogénophényle, naphtyle ou tétrahydronaphtyle, Y est un groupement alkylène en C1-Coc en chaîne droite ou ramifiée ou un groupement alcénylène en C2-C.; et sels de ce composé formés par addition de substances alcalines acceptables sur le plan pharmaceutique. 4.- Composé de formule RI R2v (CH2)n- NH-SO2 dans laquelle R1 est mis pour -CH=CH-COOH ou -CH2-COOH; Ré est mis pour H ou un groupement alkyle inférieur; n est un nombre entier de 2 & 7 et sels de ce compose formes par addition de substances alcalines acceptables sur le plan pharmaceutique. 5.- Composé de formule COOH R2 (CH?)n-- N -S02 R3 dans laquelle Ré est mis pour H ou un groupement alkyle inférieur; R3 est un groupement alkyle inférieur ou benzyle; n représente un nombre entier de 2 à 7 et sels de ce composé formes par addition de substances alcalines acceptables sur le plan pharmaceutique. 6.- Composé de formule R2 COOR6 (CH2)n-NH-A dans laquelle R2 et R& représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; A est mis pour -S02-, -Cou -P- (Ru représentant un 0 ORs groupement alkyle inférieur); n est un nombre entier de 2 & 7 et sels de ce composé formés par addition de substances alcalines acceptables sur le plan pharmaceutique. 7.- Composé de formule R1 R2D û Y-NH-S02-B dans laquelle Ri est mis pour -COOH, -COOR.4 (R représentant un groupement alkyle inférieur) ou -SOsH; R2 est un groupement alkyle inférieur; B est un groupement phenyle ou halogenophényle; Y est un groupement aikylène en CG-Cc en chaine droite ou ramifiée ou un groupement alcénylène en Ca-Cs et sels de ce composé formés par addition de substances alcalines acceptables sur le plan pharmaceutique. 8.- Composition thérapeutique contenant un composé selon la revendication 1 en quantité suffisante pour agir comme un antagoniste des récepteurs d'endoperoxydes de thromboxane A2 et de prostaglandines, en combinaison avec un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. 9.- Procédé de préparation d'un composé de formule RI R2 e Y-aNH-nS2-B dans laquelle R. est mis pour -COORs. CH=CH-COOR. ou -CH2COORt (R représentant H ou un groupement alkyle inférieur); R2 est mis pour H ou un groupement alkyle inférieur; Y est un groupement alkylène en Cî-C.o en chaîne droite ou ramifiée ou un groupement alcenylène en C2-Ci; B est un groupement phenyle, alkylphényle inférieur, alkyloxyphenyle inférieur, nitrophényle, trifluoro- alkvlphényle, mono- ou dihalogénophényle, naphtyle ou tétrahydronaphtyle, comprenant l'opération consistant à faire réagir un composé de formule RI R2 y-0O-SO2 CH3 dans laquelle R1, R2 et Y sont tels aue définis ci- dessus. avec un compose de formule NH2SO2-B dans laquelle B est tel que défini ci-dessus. 10.- Procédé de preparation d'un composé de formule RI R2. Y-N - S02-B R3 dans laquelle Ri est mis pour -COOR&, CH=CH-COOR& ou -CH2COORG (Ra représentant H ou un groupement alkyle inférieur); Rs est mis pour H ou un groupement alkyle inférieur; Y est un groupement alkylène en Ci-Cio en chaîne droite ou ramifiée ou un groupement alcénylène en Cm-Ca; Rm représente un groupement alkyle inférieur ou benzyle; B est un groupement phényle, alkylphényle inférieur, alkyloxyphényle inférieur, nitrophényle, trifluoro- alkylphényle, mono- ou dihalogénophényle, naphtyle ou tétrahydronaphtyle, comprenant l'opération consistant & faire réagir un composé de formule R2 D R Y-NH -S02 -B dans laquelle Rt, Rz, Y et B sont tels que définis ci- dessus, avec un composé de formule Ru - X dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus et X représente un groupement halogéno. 11.- Procédé de preparation d'un compose de formule Ri R2 Y NH- A -B dans laquelle Ra est mis pour -COORs, -CH=CH-COOR. ou -CH2CGOR. (R& représentant H ou un groupement alkyle inférieur); R2 est mis pour H ou un groupement alkyle inférieur; Y est un groupement alkylène en Ci-Co10 en chaîne droite ou ramifiée ou un groupement alcénylène en C2-Ca; 0 0 A est mis pour -SOa-, -C- ou -P- (Ra représentant un groupement alkyle inférieur); B est un groupement phényle, alkylphényle inférieur, alkyloxyphényle inférieur, nitrophényle, trifluoro- alkylphényle, mono- ou dihalogénophényle, naphtyle ou tétrahydronaphtyle, comprenant l'opération consistant à faire réagir un composé de formule R1 R22 Y -NH2 dans laquelle Ri, R2 et Y sont tels que définis ci- dessus, avec un composé de formule X- A- B dans laquelle X est un groupement halogéno et A et B sont tels que définis ci-dessus. 12.- Procédé de preparation d'un composé de formule S03H R2 Y-N- S02- B R3 dans laquelle Ra est mis pour H ou un groupement alkyle inférieur; R. est mis pour H ou pour un groupement alkyle inférieur ou benzyle; Y est un groupement alkylène en Cl-Cmo en chaine droite ou ramifiée ou un groupement alcénylène en Cm-C.; B est un groupement phényle, alkylphényle inférieur, alkyloxyphényle inférieur, nitrophényle, trifluoro- alkylphényle, mono- ou dihalogénophényle, naphtyle ou tétrahydronaphtyle, comprenant l'opération consistant à faire réagir un composé de formule R2 Y-N-S02-B R3 dans laquelle R2, Y, Re et B sont tels que définis ci- dessus, avec un compose de formule e N' S03