Brevet FR2649981A1 — publié le 19910125

Dérivés de dihydropyrimidothiazine, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de dihydropyrimidothiazine, à un procédé pour les préparer, à des compositions les contenant et à de nouveaux interménQdiaires utiles dans la préparation de ces dérivés de dihydropyrimidothiazine, ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces intermédiaires. Le brevet belge No. 752.893 décrit des dérivés de dihydropyrimidothiazine non substitués en position 7. Il est indiqué que ces composés ont des propriétés anti-infiammatoires. Les dérivés de dihydropyrimidothiazine substitués en position 7 selon la présente invention, possèdent cependant en plus de l'effet anti-infiammatoire, un intéressant effet anti- angmneux accompagné de propriétés diurétiques. De plus, ils exercent des effets sur le système nerveux central feffet sédato- tranquillisant et/ou anti-dépresseur et spasmolytiquel et certains de ces composés présentent de faibles propriétés inotrope positive ou inhibitrice de sécrétion acide. Un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de dihydropyrimidothiazine représentés par la Formule généralQ 1, N COR SXc R dans laquelle: P I représente un groupe alcoxy en G 1-6, amino ou phénylamino, p:2 représente un groupe alkyle en C 1-6 ou phényle. !3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-6, et P4 représente un groupe alkyle en C - I 1 ou phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, di-talkyle en Ci-SI-amino, allkyle en C1-6, alcoxy en C] -6 et hydroxy, et des sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci. Le terme "alkyle" utilisé ici, se rapporte à des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme par exemple, ies groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i- propyle, n-butyle, etc. Les groupes "alcoxy" sont des groupes éther alkylique comprenant les groupes alkyles définis plus haut, comme par exemple les groupes methoxy, éthoxy, t-butoxy, etc. Le terme "halogène" englobe les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Les groupes dialkylamino comprennent des groupes alkyles en 01-6 tels que definis plus. haut, par exemple les groupes dimethylaminomethyle, dimethylaminoéthyle, diméthylaminopropyle, diéthylaminoethyle, diéthylaminopropyle, etc. Oes composés de Formule générale I dans laquelle I1 est un groupe methoxy, éthoxy ou amino,:2 est un groupe méthyle ou phényle,:t3 est un atome d'hydrogène et P4 représente un groupe méthyle ou phényle, ce dernier portant un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes méthoxy, halo ou nitro, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, possèdent des propriétés pharmaceutiques particulièrement intéressantes. Des composés particulièrement représentatifs des composes de Formule I sont les dérivés suivants: 6-(4-diméthylaminophényll-8-méthyl-3,4-dihydro-2H,6H- pyrimido [2,1 -b] [1,3] thiazine-7-carboxylate d'éthyle; 6-(2méthoxyphényl]-8-méthyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2,1 -b] [1,31 thiazine-7-carboxylate de méthyle; 6-{3,4-dichlorophényll-8-méthyl-3,4dihydro-2H,6.H-pyrimido [2,1 -b) [1,31 thiazine-7-carb oxylate de méthyle; 6-(4-chloro-3-nitrophényl]-8-méthyl-3,4-dihydro-2H,SH- pyrimido [2,1 -b] [1,3] thiazine-7-carboxylate de mQthyle; ainsi que leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 3- Les composés de Formule I sont des bases organiques, si bien qu'ils peuvent être transformés en sels d'addition acides. Les sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de Formule générale I peuvent être forinés avec des acides inorganiques ou organiques, comme par exemple, des halohydrates comme des chlorhydrates ou des bromhydrates: des carbonates, des carbonates acides. des sulfates, des acétates, des fumarates, des maléates, des citrates, des ascorbinateS, etc. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation des composés de Formule générale I et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue phaPrmaceutique, qui comprend la réaction d'une 1,2,3,4- tétrahydro-2-pyrimidinethione 4,5,6-tri-substituée, représentée par la Formule I, COR4 HN S N R- H dans laquelle R 1, P2 et p4 sont tels que définis pils haut, avec un dérivé dihalo de Formule générale 111, X - CH2 - CH - CH2 - Ii !' R3 dans laquelle R3 est tel que défini plus haut et X et Y représentent un atome d'halogène, et, si cela est désiré, la conversion du composé de Formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, ou la libération d'une base de Formule générale I à partir d'un sel d'addition acide de celle-ci, ou la conversion d'un sel d'addition acide d'une base de Formule générale I en un autre sel d'addition acide. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte ou un mélange de tels solvants. Le mélange réactionnel peut comprendre de préférence des alcools aliphatiques, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol; des dialkyl amides, par exemple le diméthylformamide; des dialkylsulfoxydes, par exemple le diméthylsulfoxyde; des hydrocarbures aliphatiques chlorés, par exemple le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorure de méthylène: des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluène, le xylène; des éthers aliphatiques ou alicycliques, par exemple l'éther diéthylique, le tétrehydrofuranne, la dioxane; des cétones aliphatiques, par exemple l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, ou leurs mélanges. La réaction peut très avantageusement être conduite dans du diméthylformamide ou dans un mélange de diméthylformrnemide et de méthyl éthyl cétone ou de diméthylformamide et d'acétone. La réaction peut être conduite en présence d'un agent fixant l'acide. A ce propos, on peut utiliser par exemple des carbonates de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, des carbonates acides de métal alcalin, par exemple 0 le carbonate acide de sodium ou de potassium, des hydroxydes de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des hydroxydes de métal alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de calcium, ou des amines tertiaires, par exemple la pyridine, la triéthylamine ou une autre trialkylamine. Le carbonate de sodium et le carbonate de potassium sont particulièrement utiles en tant qu'agent fixant l'acide. Pour accélérer la réaction, on utilise de préférence un catalyseur. Le catalyseur peut être par exemple choisi parmi des halogénures de métal alcalin, par exemple l'iodure de potassium, le fluorure de potassium, le bromure de sodium, et des halogénures de métal alcalino-terreux, par exemple le chlorure de calcium. Il est particulièrement avantageux d'utiliser l'iodure de potassium en tant. que catalyseur. La température de réaction dépend de la réactivité des matières de départ On peut généralement travailler à une température comprise entre latempérature ambiante et le point crd'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à une température d'environ 70 à 80'C. La durée de réaction dépend de l'activité des matières de départ mises en oeuvre et cette durée est généralement d'environ 5 à 36 heures. Les composés de départ de Formules générales Il et III peuvent être utilisés en quantités équimolaires, ou bien le dérivé dihalo de Formule générale III est utilisé en un excès ne dépassant pas 0,5 mole. L'agent fixant l'acide peut être appliqué en quantité équimolaire ou en excès de 1 mole. Le catalyseur peut être utilisé en une quantité de 0,1 à 0,2 mole. On emploie de préférence 0,1 mole de catalyseur. Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues per se. Le produit est de préférence isolé par filtration des sels inorganiques précipités et élimination par distillation du solvant sous vide. Le résidu peut être cristallisé dans l'eau ou un solvant organique. Si cela est nécessaire, le produit ainsi obtenu peut être soumis à une purification supplémentaire, par exemple, à une recristallisation ou une chromatographie. Les composés de Formule générale I peuvent être isolés sous forme de sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, également, ou bien les bases de Formule générale I peuvent être converties en sels d'addition acides au cours d'une étape de réaction supplémentaire. par réaction de celles-ci avec l'acide inorganique ou organique correspondant dans un solvant inerte. Les bases de Formule générale I peuvent être à nouveau libérées à partir des sels d'addition acides par traitement de ceux-ci avec une basé selon une méthode connue en elle-même, et si cela est désiré, elles peuvent être converties en d'autres sels d'addition acides. Les composés de départ de Formule générale II! sont connus et disponibles industriellement. Les dérivés 4,5,6-trisubstitués de Formule générale Il, dans laquelle R4 est un groupe phényle éventuellement substitué tel que défini plus haut, sont des.composés connus (demande de brevet japonais publiée No. 9. 1 g90. 974 ou demande de brevet europeen No. 202.6541. Les dérivés 4,5,6-trisubstitués de 1,2,3,4- tétrahydro-2-pyrimidinethione de Formule générale 11, dans laquelle q4 est un groupe alkyle en C 1 -1 1, sont des composés nouveaux. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit de nouveaux intermédiaires de Formule générale Il, dans laquelle R4 est un groupe alkyle en C 1- 1 et P I et P2 sont tels que définis plus haut. 1 0 Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de composés de Formule générale Il, qui comprend la réaction d'un aldéhyde de Formule génerale IV, R4- CHO IV dans laquelle P4 est un groupe alkyle en C 1-1, avec un dérivé d'acide bêta-cétocarboxylique de Formule générale VI -2 - C - CH2 - COPIl V l 0 dans laquelle R et R2 sont tels que définis plus haut, et avec de la thiourée. Les matières de depart peuvent être traitées dans un solvent organique inerte ou dans un mélange de ceux-ci. A ce propos, on peut utiliser des alcools aliphatiques, par exemple l'étha.nol ou l'isopropanol; des dialkylamides, par exemple le diméthylformamide; des dialkylsulfoxydes, par exemple le dimethylsulfoxyde; des hydrocarbures aliphatiques chlorés, par exemple le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorure de méthylène; des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluène, le xylène; des éthers aliphatiques ou alicycliques, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxane; ou un mélange d'au moins deux des solvants ci-dessus. Un catalyseur peut être appliqué pour accélérer la réaction. Du chlorure d'hydrogène gazeux, anhydre ou absorbé dans un solvant organique, peut servir de catalyseur. Il est préférable d'utiliser du chlorure d'hydrogène absorbé dans de l'iso-propanol en tant que catalyseur. La réaction est réalisée à une température comprise entre 10 et 50'C, de préférence à la température ambiante. La durée de réaction dépend de l'activité des matières de départ mises en oeuvre et vanrie entre 3 et 35 heures. Les composés de départ de Formules générales IV et V et la thiourée sont de préférence utilisés en quantités équimolaires, ou bien la thiourée est utilisée en un excès de 0, i à 1 mole. Le catalyseur peut être utilisé en une quantité de 1 à 7 équivalents molaires pour une mole du compose de Formule générale IV. Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues per se. Le produit ainsi obtenu peut être isolé par filtration ou bien le solvant est évaporé et le résidu est cristallisé dans l'eau ou un solvant organique, la suspension résultant étant alors filtrée. Les matières de départ sont des composés connus et disponibles facilement dans le commerce. Lez composés de Formule générale I possèdent d'intéressantes propriétés antl-angineuses et anti-inflammatoires complétées par un effet diurétique. De plus, ils agissent sur le système nerveux central. Compte tenu du fait qu'en cas de maladies angineuses, les facteurs inducteurs sont souvent d'orgine névrotique ou apparaissent chez des malades souffrant d'ischurie, un effet sédatif ou vivifiant accompagné de propriétés diurétiques représente un traitement plus complexe. Les composés de Formule générale Il présentent aussi des propriétés antiangineuses qui sont complétées par u; effet analgésique. L'activité des composés de l'invention est étudiée dans les tests suivants. 1. Toxicité aiguë chez les souris On utilise des souris blanches appartenant a la souche CFLP, pesant 18 & 22 g. comprenant des m1les et femelles, à raison de 10 animaux par dose. Le composé d'essai est administré par voie orale en un volume de 20 m/ing. Aprés traitement, les souris sont observées pendant une période de 14 jours. Les souris sont maintenues dans une cage plastique à température ambiante. Les animaux reçoivent de l'eau du robinet et une nourriture standard pour souris ad libitum. Les données de toxicité sont déterminées selon la méthode de Litchfield and Wilcoxon, [J.T. Litchfield, F.W. Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (19491]. Les résultats sont fournis dans le Tableau 1. Tableau 1 Toxicité aiguë chez les souris Exemple No. DL50, mg/kg p.o. I 680 2 170 3 1000 4 370 700 6* >!1000 7 600 8 700 9 > 1000 > 1000 11 > 1000 12 > 1000 13 1000 2. Effet anti-angineux Méthode Le test a été réalisé sur des rats selon la méthode de E. Nieschulz, K. Popendiker et I. Hoffmann [Arzneimittel Forschung, 5, 680 1195511. Des rats miâles pesant 180 à 220 g ont été narcotisés avec du chioraleseuréthanne (70/700 mg/kg, i.p.). L'EC;G a été enregistré avec des électrodes aciculaires en mode standard Il. Une insuffisance coronariennes expérimentale a été induite avec de la vasopressine (4 NE/kg i.v. La hauteur de l'onde en T dans I'ECS a été mesurée avant et après administration de la vasopressine chez les groupes traités et le groupe témoin. Les composés d'essai ont été administrés par voie intraveineuse 2 minutes avant le traitement avec la vasopressine. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 2. Tableau 2 Effet anti-aneineux Composé d'essai Activité DES0 mg/kg (Ex. No.) 2 mg/kg, i.v. i.v. 8 -71 1.21 7 -61 1,87 i9 -51 1,46 6 -48 12 -40 2 -30 -40 16 -57 env. 0,8 1 30 -43 31 -30 36 -32 Prenylamine -32 6,5 Les données ci-dessus montrent que les composés les plus efficaces de la présente invention manifestent un effet anti- angirleux 3 & 8 fois supérieur à celui de la Prenylamine. 3. Effet anti-inflammatoire Méthode L'effet anti-inflammatoire des nouveaux composés de l'invention a été étudié sur des rats pesant 10d à 180 g. On a injecté 0,1 ml d'une suspension de carragheen à 1% par voie sous- cutanée dans la région plantaire de l'une des pattes arières. On a fait jeûner les rats pendant 12 heures et on leur donné de l'eau ad libitum. Une heure avant le traitement avec le composé d'essai, les animaux ont été hydratés par voie orale avec 30 ml/kg d'eau du robinet. Les composés d'essai ou le véhicule ont été administrés par voie orale dans un volume de 10 ml/kg, puis le carragheen a été appliqué deux heures plus tard. Le volume de la patte traitée a été mesuré par un pléthysmomètre à mercure avant et trois heures après l'injection de telle façon qu'un déplacement du liquide résultant du changement de volume était indiqué par une échelle en millimètres. Les volumes des pattes traitées ont été comparés à ceux du groupe témoin. La dose fournissant une inhibition de 30% (01301 a été déterminée à l'aide d'une ligne de régression.. Les résultats sont donnés dans le Tableau 3. Tableau 3 Inhibition de l'oedème induit par le carraegheen chez les rats Composé d'essai OL50 0130 Indice Ex. No. mg/lk mgf/g thérapeutique 100-500 10 10-50 14 400 10 40 > 1000 70 > 14,3 16 1000 120 8,3 18 > 1000 110 > 9,1 22 700 10 70 ilndométhacine 22,5 3 7,3 Phénylbutazone 1000 40 25 Acide acétyl- salicylique 1350 200 6,8 Paracétamol 1180 200 5,9 Les composés de Formule générale 1 sont supérieurs aux composés de référence à la fois en ce qui concerne la dose absolue et l'indice thérapeutique. 4. Narcose induite par l'hexobarbital chez les souris Méthode On a utilisé des groupes de 6 souris par dose. Les animaux ont été traités par voie orale avec le composé d'essai, puis le sommeil a été induit une heure plus tard par administration d'une dose de 40 mg/hg d'hexobarbital aux groupes d'essai et témoin. Evaluation On considère que les animaux dont la durée du sommeil dépasse 2,6 fois celle du groupe témoin, présentent une réaction positive. Les valeurs de DE50 sont calculées à partir des données ainsi transformées IC. Kaergaard Nielson et coll., Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967)1. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 4. Tableau 4 Narcose induite par l'hexobarbital chez les souris Composé d'essai DEs5 Indice Ex No. mg/kg, p.o. thérapeutique 1 3 É 200 5,0 1 0 39 25,6 6 2S 40,0 I 1 0 200 5,0 Méprobamate 260 4,2 3o Les composés de Formule générale I sont supérieurs à la substance de référence, le Méprobamate, en ce qui concerne à la fois la dose absolue et l'indice thérapeutique. L'effet de potentialisation de la narcose est accompagné d'un faible effet inhibiteur de la mobilité. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant en tant que composant actif au moins un composé de Formule générale I ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique en mélange avec des supports pharmaceutiques solides ou liquides, inertes convenables. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues en elles-mêmes par mélange du composant actif avec des suppgrts inertes, solides ou liquides et mise du mélange sous forme galénique. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent convenir pour une administration orale [par exemple, comprime, pilule, dragée enrobée, dragée, gélule de 1 5 gélatine dure ou tendre, solution, -émulsion ou suspension}, parentérale (par exemple, solution injectable) ou rectale (par exemple suppositoirel. On peut utiliser par exemple du lactose, de l'amidon de maïs, de l'amidon de pomme de terre, du talc, du carbonate di magnésium, du stéarate de magnésium, du carbonate de calcium, de l'acide stéarique ou ses sels, etc. en tant que support pour la preparation de comprimes, dragées enrobées et gélules de gélatine dure, On peut utiliser par exemple, des huiles végétales, des graisses, des cires ou des polyols de consistance adéquate, en tant que support pour des gélules de gélatine tendre. On peut utiliser par exemple de l'eau, des polyols (polyéthylène glycoll, du saccharose ou du glucose en tant que supports pour les solutions et les sirops. Les solutions injectables peuvent comprendre par exemple de l'eau, des alcools, des polyols, du glycérol ou des huiles végétales comme support. Les suppositoires peuvent être préparés à l'aide par exemple, d'huiles, de cires, de graisses ou de polyols de consistance appropriée., De plus, les formulations pharmaceutiques peuvent comprendre des adjuvants appliqués habituellement dans l'industrie pharmaceutique, par exemple des agents mouillants, édulcorants, des substances aromatiques, des sels provoquant un changement de pression osmotique, des tampons, etc. Les formulations pharmaceutiques peuvent de plus comprendre d'autres composants pharmaceutiques qui ne manifestent pas d'effet synergique avec les composés de Formule générale 1. Les composés de Formule générale I peuvent de préférence être utilisés dans un traitement par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules. On. préfére en particulier des gélules ou des comprimés comprenant de 0,5 à 1 00 mg de composant actif. La dose quotidienne des composés de Formule générale I peut varier entre de larges limites en fonction de plusieurs facteurs, par exemple de l'activité du composant actif, de l'état et de l'âge du patient, de la gravité de la maladie, etc. La dose orale préférée est généralement de 2 à 500 mg/jour. Il faut noter que la dose donnée ci-dessus n'a qu'un caractère indicatif et que la dose administrée doit toujours être détermninée par un médecin. Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation des composés de Formule générale I ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant des effets anti-angineux et anti-inflammatoires en particulier. Selon encore un autre aspect de la présente invention, on fournit une méthode de traitement anti-angineux ou anti- inflammatoire, qui comprend l'administration au patient, d'une quantité efficace d'un composé de Formule générale I ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.- La présente invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants. ExemDle 1, 6-DhénuL-8-méthyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido [2,1- 1bl 1,3] thiazine-7-carboxylate d'éthyle et ses bromhydrate et chlorhydrate 27,6 g 10,1 mole de 4-phény!-6-méthyl- 1,2,3,4- tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d' éthyle et ,3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont chauffés à reflux dans un mélange de 500 ml de méthyléthyl cétone et de 50 ml de diméthylformamide, en présence de 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium et de 2,0 g (0,012 mole) d'iodure de potassium pendant 15 heures. Le mélange réac- tionnel est laissé refroidir à la température ambiante, filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle, filtré et séché. On obtient ainsi 25,8 g (65 %) du bromhydrate du composé désiré. P.f.: 192 à 194 C. Le bromhydrate ainsi obtenu est dissous dans 530 ml d'eau et la solution est ajustée à pH 7 avec une solution de carbonate acide de sodium. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés. On obtient ainsi 19,5 g (95 %) du composé désiré sous forme de base libre. P.f.: 110 à 112 C. La base ainsi obtenue est dissoute dans 225 ml d'acétate d'éthyle et une solution éthanolique contenant une quantité équimolaire de chlorure d'hydrogène est ajou- tée. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure, la suspension est refroidie, fiItrée, lavée avec de l'acétate d'éthyle et séchée. On obtient ainsi 21,3 g du chlorhydrate du composé désiré. Analyse pour la formule C17H20N202S, HCl (352,879) Val. calc.: C%=57,68 H%=6,0 N%=7,94 S%=9,08 Cl =10,05 V. trouv.: C%=58,87 H%=6,17 N%=7,87 S%=9, 18 C1-=10,25 Exemple 2 6-(2-fluoro-6-chlorophényl)-8-méthyl-3,4-dihydro- 2H,6H-pyrimido[2,1-b E,3 3thiazine-7-carboxylate d'éthyle 32,9 g (0,1 mole) de 4-(2-fluoro-6-chlorophényl- 6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3-dibrpropane sont traités selon la procédure de l'exeiple 1 pendant 20 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 35 g (94,9%X du composé désiré. P.f.: 129 à 131 O. Analyse pour la Formule C; 7H 1 8CIFN202S (368,8551 Val. calc.: CX = 55,36 HX = 4,92 NX = 7,59 S% = 8,69 CI- = 9,61 V. trouv. : CX = 55,82 HX = 5,00 NX%= 7,57 %SX = 8,76 C1- = 9,57 Exemple 3 -13,4-dichlorophénul)-8-méthyl-3,4-dihydro-2H,6SH- p.vmido f2,-b] t_[_,3J thiazine-7-carboxylate d'éthy le 34,5 g (0,1 mole) de 4-(3,4-dichlorophényl-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-S-carboxylate d'éthyle et ,3 g (0, 15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 26 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 37 g (97,0%) du composé désiré. P.f.: 116à 118'C. Analyse pour la Formule C1 7H 18N2CI202S 1385,315) Val. calc,: C% = 52,99 H% = 4,71 N% = 7,27 S% = 8,32 CI- = 18,40 V. trouv.: CX = 52,71 H% = 4,71 N% = 7,27 S% = 8,32 Ci- = 18,40 Exemple 4 6-[3-nitrophényl)-8-méthul-3,4-dihydro-2H,6H- pyrimido,1 -bl[1,3]2thiazine-7-carboxylate de méthyle 30.7 g (0,1 mole] de 4-[3-nitrophényl-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthylè et 30,3 g (0, 15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple I pendant 13 heures. Le résidu est cristallisé dans I'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 29,2 g 184%) du composé désiré. P.f.: 178 à 180"C. Analyse pour la Formule C 16H 17N3045 (347,391) Val. calc.: CX = 55,32 H% = 4,93 N% = 12,09 Sx% = 9,23 V. trouv.: C% = 55,27 H% = 4,86 NX = 12,03 S% = 9,11 Exemple 5 Anilide d'acide 6-phéngl-8-méthtl-3,4-dihydro-2H,6H- pyrimido [2,1 -b] [,_3] thiazine-7-carboxylique et son chlorhydrate 32,3 g (0,1 mole] d'anilide d'acide 4-phényl-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2pyrimidinethione-6-carboxylique et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 6 heures. Le résidu est cristallisé dans l'éthanol, filtré et séché. On obtient ainsi 21,8 g (60%) du composé désiré. P;f.,: 222 à 2240C. On met en suspension 18,2 g de la base ainsi obtenue dans de l'acétate d'éthyle et y ajoute une solution éthanolique ocntenant une quantité équimolaire de chlorure d'hydrogène, La suspension est agitée pendant une heure, puis refroidie à 5C0, filtrée, lavée à l'acétate d'éthyle et séchée. On obtient ainsi 17,6 g (88%] du chlorhydrate du composé désiré. P.f.:206 à 209,C. Analyse pour la Formule C21 H21N3065, HCI (399,9381 Val. calc.: C% = 63, 07 H% = 5,54 N% = 10,51 S% = 8,02 CI- = 8,86 V. trouv.: 0% = 62,59 H% = 5, 69 N% = 10,20 S% = 7,84 C1 = 8,75 Exemple 6 Anilide d'acide 6-(2-fluoro-6-chlorophényl-8-méth, lyl 3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido [2,1 -b] [1,3J thiazine-7- carboxylique 37,6 g (0,1 mole] d'anilide d'acide 4-.{2-fluoro-6- chlorophényli-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5- carboxylique et 23,2 g (0,1 15 molel de 1,3-dibromopropane sont traités dans 200 ml de diméthylformamide, en présence de 13,8 g [0, 1 mole] de carbonate de potassium à 70"C pendant 7 heures. Le mélange est laissé refroidir à la température ambiante, filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est cristallisé dans I'eau, filtré et séché. On obtient.ainsi 40,3 g (9741 du composé désiré. P;f,:210 A21SC. Analyse pour la Formule C2 1H 1 gCIFN3OS 141,5,914) Val. calc.: CA. = 60,65 H% = 4,60 NA. = 10,10 S%. = 7,71 Cl- = 8,52 V. trouv.: C% = 59,68 HA. = 4,59 NX = 9,94 S% = 7,71 Gl- = 8,49 Exemple 7 6-(4-méthoxyphényl)-8-mthyfl-3,4-dihy0dro-2H,6H- pyrimido.l-b][l,_3]thiazine-7-carboxylate d'éthuyle ,6 g (0,1 mole) de 4-(4-méthoxyphényl]-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et ,3 g (0, 16 moleJ de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 13 heures. Le rQsidu est cristallisé dans l'i-isopropanol, filtré et séché. On obtient ainsi 18 g (f2%) du composé désiré. P.f.: 148 à 15otC. Analyse pour la Formule C 18H22N203S {346,4471 Val. calc.: CX = 62,40 H% = 6,40 NX = 8,09 S% = 9,25 V. trouv.: C% = 62,33 H% = 6,33 NX = 8,13 Se = 9,10 Exemple 8 6-(4-.chloro-3-nitrophényll-8-méthyl-3,4-dihydro- * 2H,6H-pyrimido 12,1 -b_[ 1,.31thiazine-7-carboxylate de méthyle 34,2 g f0,1 molel de 4-[4-chloro-3-nitrophényl-6- méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 13 heures. Le résidu est cristallisé dans I'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 37,4 g (98%) du composé désiré. P.f.: 146à!48"C. Analyse pour la Formule C 16H 1 6CIN3045 f3861,834] Val. calc.: C% = 50, 33 HX. = 4,22 N% = 11,0 S% = 8,40 C1- = 9,28 V. trouv.: C% = 49,00 HX = 4, 33 NX = 10,78 S% = 8,07 Cl- = 9,32 Exemple 9 -(4-chloro-3-nitrophényl)-3,8-diméthyl-3,4-dihydro- 2H,6H-purimido (2, -b]_[,3]thiazine-7-carbox.late de méthule 34,2 g (0,1 mole) de 4-14-chloro-3-nitrophényli)-6- méthyl- I,2,3,4-tétrahydro-2pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 19,7 g (0,1 15 mole] de 2-méthyl- 1,3-chlorobromo- propane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 16 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. ' On obtient ainsi 29,7 g (75%) du composé désiré. P.f.: 139 à 142'C. Analyse pour la Formule C 1 7H 1 8CIN304S (395,861) Val. calc.: C%=51,58 H%= 4,58 N%= 10,61 S%= 8,10 CI- = 8,96 V. trouv.: C% = 51,12 H% = 4,48 N% = 10,61 S% = 8,06 CI- = 8,97 Exemple 10 6-(3-nitrophényli-3,8-diméthyl-3,4-dihydro-2H,6H- pyrmido [2,1-bl [1,3]thiazine-7-carboxylate de méthyule 30.7 g (0,1 mole) de 4-(3-nitrophényl)-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 19,7 g (0,115 mole) de 2-méthyl- 1,3-chlorobromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 6 pendant 24 heures à I 00'C. Le résidu est cristallisé dans I'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 31,4 g (87.1%] du composé désiré. P.f.: 145 à 150C. Analyse pour la Formule C 17H 1 gN304S (360,41 1) Val. calc.: C% = 56,65 H% = 5.03 N% = 11,66 5% = 8,69 V. trouv.: C% = 56,78 H% = 5,34 N% = 1 1, 54 5% = 9,06 Exemple 1 1 6-(4-bromophényl]-8-méthyl-3,4-dlhydro-2H,6H- pyrimido [2,1 -bl l1,3]thiazine-7-carboxylate d'éthule ,5 g (0,1 mole) de 4-(4-bromophényl]-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30,3 g (0, 15 mole] de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple! pendant 13 heures. Le résidu est cristallis(é dans I'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 28,2 2 [7],3%] du composé désiré. P.f.: 15Q à 153-C. Analyse pour la Formule C i 7-1 9BrN202S (395,393) Val. calc.: C% = 51,65 HX = 4,84 NX = 7,09 SX = 8,11 BP- = 20,21 V. trouv.: CX = 52,00 H7 = 4,93 N% = 7,42 5S = 7,94 Br- = 20,06 Exemple 12 6-(2-fluoro-6-chlorophénull-8-phényl-3,4-dihydro- 2H,6H-pylii"ido [2,1-bl,3]thiazine-7-carboxylate d'éthyle 39,1 g (0,1 mole) de 4-12-fluoro-6-chloro-phénylJ-6- phényl- I,2,3,4-tétrahydro-2-pynimidinethione-5-carboxylate- d'éthyle et 23,2 g (0,115 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 6 pendant 5 heures. Le résidu est. cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 39,6 g (92%) du composé désiré. P.f.: i68 à 170'C. Analyse pour la Formule C22H200IFN202S (430>9261 Val. calc.: CX = 61,32 H7 = 4,68 NX = 6,50 S9 = 7,44 Cl- = 8,23 V. trouv.: CX = 60,40 HZ = 4,64 NY. = 6,49 S% = 7,44 Cl- = 8,12 Exemple 13 2 5 6-(4-nitrophényl]-B-phényl-3,4-dihydro-2H,6H-. pyimido [2,1 -bl l 1,3]thiazine-7-carboxylate d'éthyle 38,3 g (0,1 mole, de 4-(4-nrtrophrnyl]-6-phényl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et ,3 g (0, 15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple I pendant 6 heures. Le résidu est cristallsé dans I'éthanol, filtré et séché. On obtient ainsi 19,1 g [45%) du composé'désiré. P.f.: 190 à 192-C. Analyse pour la Formule C22H2 1N304S (423,491 Val. calc.: C% = 62,40 H% = 5,0 N% = 9,92 S% = 7,64 V. trouv. C% = 62,77 H% = 5,06 N% = 9,73 S% = 7, 47 Exemple 14 6,8-diméthyl-3,4-dihydro-2H,6H-p rimido 2,1 -bl [1,3] thiazine-7-carboxylate de méthyle ,0 g [0,1 mole! de 4,6-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro- 2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g [0,15 mole) de 1,3dibromopropane sont traités dans un mélange de 500 ml d'acétone et de 50 ml de diméthylformamide, en présence de 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium et de 2,0 g (0,012 mote) d'iodure de potassium pendant 32 heures au point d'ébullition du melange réactionnel, puis laissés refroidir à température ambiante. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 19,2 g [80%)] du composé désiré. P.f.: 92 à 94'C. Analyse pour la Formule C 1 1H 16N2025 (240,3231 Val. calc.: C%= 54,98 H%= 6,71 N%= 11,66 5%= 13,34 V.trouv.: C%=65,37 H%=6,78 N%= 11,35 S%= 13, 22 Exemple 16 6-(4-méthoxyphénu.l)-8-méthyl-3,4-dihydro-2Hf,6H- p2yrimido [2,1 -b] _[,3]thiazine-7-carboxylate de méthyle 29,2 g (0,1 mole) de 4-(4-méthoxyphényll-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0,16 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 36 heures. Le résidu est cristallisé dans l'isopropanol, filtré et séché. On obtient ainsi 27,9 g (83,9%) du composé désiré. P.f.: 1865 à 186'C. Analyse pour la Formule C j 7H-120N2025 (332,431 Val. calc.: C% = 61,42 H% = 6,06 N% = 8,43 S% = 9,64 V. trouv.: C% = 61,95 H% = 6,30 N% = 8,40 S% = 9,46 Exemple 16 6-z3,4-dichlorophén.l)-8-méthyl-3,4-dihydro-2H,6H- pyrimido [_, 1 -b [1,3th.iazine-7-carboxylate de méthyle 33,1 g [0,1 mole) de 4-[3,4-dichlorophényll-6-méthyl- 1,2,3,4-t&trahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0,16 mole} de 1,3-dibromopropene sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 23 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 35,3 g (95%) du composé désiré. P.f.: 151 à 152"C, Anelyse pour la Formule C 16H 16C12N2025 (371,2881 Val. calc.: C% = 51,76 H%=4,34 N% = 7,54 5%=8,63 CI- = 19,10 V. trouv.: CX = 52,02 H% = 4,43 N% = 7,62 5% = 8,71 Ci- = 18,38 Exemple 17 6-13-nitrophénl.)-8-méthyl-3,4-dihgdro-2H,6H- pyimido [2_, 1 -b _,31thiazine-7-carboxylate d'éth l 32,1 g (0,1 mole) de 4-(3-nitrophényl)-6-méthyl- 1,2,3,4-tétr'ahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30,3 g 10,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 30 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 33,6 g [93%) du composé désiré. P.f.: 163 à 1650'. Analyse pour la Formule C17H.Ig9N304S t361,419) Val. celc.: CX = 66,49 H% = 5,30 N%= 11,63 S% = 8,87 V. trouv.: CX= 56,89 H% = 5,05 NX 11,48 S% = 8, 76 Exemple 18 * 30 6-L34,5-triméthoxyphéngln-8-méthyl-3,4-dihydro- 2H,6H-pyrimido 12,1-b)_[l1,3]thiazine-7-carboxjlate de méthyle ,2 g (0,1 mole) de 4-(3,4,5-triméthoxyphényil)-6- méthyl- 1,2,3,4-tétraehydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0,15 molel de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 32 heures. Le résidu est cristallise dans I'isopropanol, filtré et séché. On obtient ainsi 19,6 g (50%] du composé désiré. P.f.: 137 à 138'C. Analyse pour la Formule C19 H24N205S (392,473) Val. calc.: C% = 58,15 H% = 6,16 N% = 7,14 S% = 8,17 V. trouv.: C%- = 57,28 H% = 5,96 N% = 7,02 5% = 8,01 Exemple 19 6-[4-méthoxyphényl-8-phényl-3.4-dihydro-2H,6H- pyrimido [2, l-b_ [ 1,3thiazine-7-carboxulate d'éthyle 36,8 g (0,1 mole] de 4-t4-méthoxyphényl]-6-phényl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et ,3 g {0, 15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 9 heures. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés dans l'isopropanol et séchés. On obtient ainsi 32,7 g (80%) du composé désiré. P.f.: 180 à 182"C. Analyse pour la Formule C23H24N2035 (408,518) 270 Val. calc.: C% = 67,62 H% = 5,92 N% = 6,86 S% = 7,85 V. trouv.: C% = 67,33 H% = 5,90 N% = 6,93 S% = 7,69 Exemple 20 6-(.4-mthg!phényl)-8-méthul-3,4-dihydro-2H,6H- 2 5 pyrimido [2,1-b]_ 1,3]thiazine-7-carboxylate de méthyle 27,6 g (0,1 mole) de 4-(4-méthylphényll-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 25 heures. Le résidu est lavé à I'acétone, filtré et séché. On obtient ainsi 24,7 g (78%3 du composé désiré. P.f.: 184 à 186"C. Analyse pour la Formule C 17H20N2025 (316,404) Val. calc.: C% = 64,53 HX = 6,37 N% = 8,85 S% = 10,13 V.1trouv.: C% = 64,67 H% = 6.46 N% = 8.89 S% = 10,1 1 Exemple 21 6-,4,5-trméth.oxyphényf)-8-méthyl-3,4-dihydro- 2Hi,6H-pyrimido 12,1 -b!l,3.lthiazine-7-carboxulate d'éthye 36,6 g (0,1 mole) -de 4-(3,4,5-triméthoxyphényi)-6- methyl-,2,3,4-tétrahydro-2pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendent 28 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. lOn obtient ainsi 34 g (83,6%) du composé désiré. P.f.: 104 à 105'C. Analyse pour la Formule G20H26N2055 (404,480) Val. calc.: C% = 59,09 H% = 6,45 N% = 6,89 SX = 7,88 V. trouv.: C% = 58,94 H% = 6,50 N% = 6,82 S% = 7, 76 Exemple 22 6-(4-diméthylaminophénL)-8-méthl-3,4-dihydro- 2H,6H-primido [12,1-b) 11,31thiazine-7-carboxylate d'éthylie 31,9 g (0, i mole) de 4-(4-diméthylaminophényl]-6- méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 30 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 31,3 g (87,1%) du composé désiré. P.f.: 128 à 1300C. Analyse pour la Formule C 1 gH24N205S (392,4731 Val. calc.: CX = 63,48 H% = 7,01 NN% = 11,69 S% = 8,92 V. trouv.: CX = 63,91 H% = 6,97 N% = 11,69 S% = 8,80 Exemple 23 6-éthyl-8-phényl-3,4-dihydro-2H,6H-primido (2.._, l-b] [11.Ithiazine-7carboxylate d'éthyle 29 g (0,1 mole) de 4-éthyl-6-phényl- 1,2,3,4- tétrehydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30,3 g (0,15 molel de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 28 heures. Le résidu est cristallisé dans I'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 27 g [81,7%J du composé désiré. P.f.:74à76'C. Analyse pour la Formule C 1 SH22N202S (330,4481 Val. calc.: 0% = 66,43 H% = 6,71 N% = 8,48 5% = 9,70 V. trouv.: C% = 64,11 H% = 6,61 N% = 8,33 S% = 9,41 Exemple 24 6-phényl-8-méthul-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido [2, - b] [1,_ 3]thiazine-7-carboxylate de méthule 26,2 g [0,1 mole) de 4-phényl-6-méthyl- 1,2,3,4- tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de mthyle et 30;3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 17 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché, On obtient ainsi 19 g (623,8%) du composé désiré. P.f.: 194 à 196C. Analyse pour la Formule C 1 6H 1 8N2025 (302,393) Val. calc.: C% = 63,55 H% = 6,00 N% = 9,26 5% = 10,60 V. trouv.: C% = 62,98 H% - 5,91 N% = 9,02 S% = 10,25 Exemple 25 6-(2-méthoxyph.nyl-8-méthiy-3,4-dihydro-H,6H- pyrimido 12,1-b] [ 1,3]thiazine-7-carboxylate de méthyle 29 g (0,1 molel de 4-(2-métoxyphényl]-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0,15 mole] de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 15 heures. Le mélange - réactionnel est évaporé, les cristaux précipités sont filtrés,.lavés à l'éther et séchés. On obtient ainsi;20,9 g (60,9%] du composé désiré. P.f.: 133 à 135'C. Analyse pour la Formule C 17H2N2035N2OS (332,42) Val. caic.: GX = 61,42 H% = 6,06 N% = 8,43 5% = 9,64 V. trouv.: CX = 62,12 HX = 6,20 NXo = 8,34 S% = 9,48 Exrnple 26 6-|3-nitrophéngyl-3,8-diméthyl-3,4-dihydro-2H,6H- pyrmido 12, 1 -bLlj1 3thiazine-7-carboxylate d'éthyle 32,1 g (0,1 mole) de 4-(3-nitrophténl]-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pgyimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 1 9,7 g 10, 115 mole) de 2-méthyl- 1,3-chlorobromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 6 pendant 15 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 19,5 g 151,9%) du composé désiré. P.f.: 124à 126'.0 Analyse pour la Formule C; 8H2 1 N3045 1330,4461 Val. calc.: CX = 57,58 HX = 5,64 NXe 11,19 5%-= 8,54 V. trouv.: CG = 56,48 HX = 5,73 N% = 1 1, 18 S% = 8,73 Exemple 27 (--4-diméthylaminophény_1-8-méthyu-3,4-dihydro- j2H,6H-pyrimido [2,1-bLi,3]thiazine-7-carboxylate de ,5 g (0,1 mole) de 4-(4-diméthylaminophény!]-6- méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 32 heures. Le résidu est cnistallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtlent ainsi 26,6 g (7-7%) du composé désiré. P.f.: 1 28 à 1 30'C. Analyse pour la Formule C 1 8H23N3028 (345,463) Val.calc.: CX=82,58 HX=6, 71 N%= 12,16 S%=9,28 V. trouv.: CX= 62,50 HX = 6,76 N% = 12,11 S%= 9,14. Exemple 28 6-(4-chloro-3-nitrophényl)-8-méthIyl-3,4-dihydro- 2H,6H-pyrimido [2,1 -b) [1,3]thiazine-7-carboxylate d'éthyle 35,6 g (0,1 mole) de 4-.(4-chloro-3-nitrophényi)-6- méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 13 heures. LG résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 36,4 g (92%] du composé désiré. P.f.: 126 à 128"C. Analyse pour la Formule 17H 1 I801N3045 (395,861) Val. calc.: C% = 51,58 H% = 4,58 N%= 10,61 S%= 8,10 C1-% = 8,96 V. trouv.' C% = 5 1,08 H% = 4,65 N% = 10,32 S% = 8,00 Cl-% = 8,95 Exemple 29 6-(3-hydroxy-4-méthoxjphényl)-8-méthyl-3,4- dihydro-2H,6H-pyrimido [2,1 -b] [1_,31thiazine-7- carboxylate de méthyle 30,8 g (0,1 mole) de 4-.[3-hydroxyj-4-méthoxyphényll- 6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 30 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, les cristaux précipités sont filtrés, lavés à I'eau et séchés. On obtient ainsi 21,9 g (65,1 %) du composé désiré. P.f.,: 275 à 277'0. Analyse pour la Formule C 6H2oN204S (336,4081 Val. calc.: C% = 57,13 HX = 5,99 NX = 8,33 S% = 9,53 V. trouv.: C% = 56,98 H% = 6,05 N. = 8,28 S% = 9, 45 Exemple 30. 4,6-diméthyl- 1,2,4-tétraehydro-2-pyrimidinethione- -carboxylate de méthyle 13,2 g (0,3 mole) d'acétaldéhyde, 22,8 g f0,3 mole) de thioure et 34,8 g (0,3 mole) d'acétoacétate de méthyle sont traités dans 100 ml d'une solution isopropanolique contenant 15% de chlorure d'hydrogène pendant 12 heures à température ambiante. La suspension est ensuite refroidie, filtrée et le filtrat est lavé avec de l'isopropanol et séché. 10. On obtient ainsi 30 g 150%] du composé désiré. P.f.: 203 à 2060C. Analyse pour la Formule C8H 1 2N202S (200,257) Val. calc.: CX = 47,98 H% = 6,04 NX = 13,99' S% = 16,0 V. trouv.: CX = 48,05 H% = 5,98 N% = 13,87 SY. = 15,59 Exemple 31- 4-éthl-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2- pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle 17,4 g (0,3 mole) de propionaldéhyde, 22,8 g l0,3 mole) de thiourée et 34,8 g [0,3 mole] d'acétoacétate de méthyle sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pehdant 35 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé et séché. On obtient ainsi 12,8 g f20%] du composé désiré. P.f.: 180 à 1820C. Analyse pour le Formule CgH 14N202S (214,2841 Val. calc.: CX = 50,45 H.% = 6,58 NX = 13,07 S% = 14,96 V. trouv.: CX = 50,52 H% = 6,81 N%. 12,85 S% = 14,95 Exemple 32 4,6-diméthyl- 1,2,3,4-tétrehydro-2-pLyrimidinethione- -carboxulate d'éthqle 13,2 g (0,3 mole) d'acétaldéhyde, 22,8 g (0,3 mole) de thiourée et 39 g (0,3 moleJ d'ecétoacétete d'éthyle sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 35 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, filtré, le filtrat est lavé et séché. On obtient ainsi 12,8 g (20%1 du composé désiré. P.f.: 180 à 182"C. Analyse pour la Formule CgH 1 4N2025 (214,284) Val. calc.: CY. = 50,45 H%= 6,54 N% = 13,07 S% = 14,96 V. trouv.: C% = 50,52 HX= 6,81 NX= 12,85 SX= 14,95 Exemple 33 _4,6-diméthyl- 1,;,3,4-tétrahydro-2-pyrsmidinethione- 5-carboxylate d'éthyle 13,2 g 10,3 molel d'acétaldéhyde, 22,8 g (0,3 mole) de thiourée et 39 g (0,3 mole) d'acétoacétate d'éthyle sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé et séché. On obtient ainsi 30 g (46,7%] du composé désiré. P.f.: 198 e 200'C. Analyse pour la Formule CgH 1 4N202S (214,2841 Val. calc.: C% = 50,45 HX = 6,54 NX = 13,07 S% = 14,96 V. tPouv.: C% = 50,45 H%- = 6.58 N% = 13,10 S% = 14,80 Exemple 34 4-éthu,-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2- pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle 17,4 g (0,3 mole) de propionaldéhyde, 22,8 g 10,3 mole] de thiourée et 39 g (0,3 molel d'acétoacétate d'éthyle sont traités dans 400 ml d'une solution isopropanolique contenant 15% de chlorure d'hydrogène pendant 35 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous vide, le résidu est cristallisé dans I'eau, filtré et séché. 30. On obtient ainsi 20,5 g (30%) du composé désiré. P.f.: 143 à 145'C. Analyse pour la Formule C 1 oH 1 6N202S (228,3121 Val. calc.: C% = 52,9 HX = 7,07 N% = 12,50 SX = 14,37 V. trouv.. C% = 52,61 HZ = 7,07 N% = 1 2, 27 5% = 14,04 264998 1 Exemple 35 4-méth_1-6-phényl- i,.,3,4-tétrahudro-2- pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyjle 13,2 g (0,3 mole) d'acétaldéhyde, 22,8 g (0,3 mole) de thiourMe et 67,7 g (0,3 mole) de benzoylacétate d'éthyle sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 30 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé et séché. On obtient ainsi 31,5 g (38X) du composé désiré. P.f.: 220 à 235'C. Analyse pour la Formule C 1 4H 1 6N2025 (276,356) Val. calc.: C% = 60,85 H% = 5,83 NN% = 10,14 S% = 11,60 V. trouv.: C%= 60,47 HX% = 5,76 NX = 10, 11 S%= 11,72 -'Exemple 36 4-éthyl-6-phényl- 1,=3.4-tétrehydro-2- py!imidinethione-5-carboxylate d'éth le 17,4 g (0,3 mole) de propionaldéhyde, 22,8 g (0,3 mole) de thiourée et 57,7 g (0,3 molel de benzoylacétate d'éthyle sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 30 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé et séché. On obtient ainsl 30,5 g (35Y) du composé désiré. P.f.:219 à 22 1C. Analyse pour la Formule C 1 sH 1 8N202S (290,382) Val. calc.: CX = 62,06 HX = 6,25 N% = 9,65 S; = 11,04 V. trouv.: CX = 62,20 HY. = 6,31 NX = 9,74 SX = 1 1,10 Exemple 37 Arnilide d'acide 4-undécl-6-méthyl- 1,23,4- tétrahjdro-2-pyrimidinethione-5-carboxulique ,3 g (0,3 mole) d'aldéhyde laurique, 22,8 g [0,3 mole) de thiourée et 53,2 g (0,3 mole) d'anilide d'acide acétoacétique sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 30 heures. Le mélange réacUtonnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé et séché. On obtient ainsi 29 g 124,1 XY. du composé désiré. P.f.: 158 à 1860'C. Analyse pour la Formule C23H35N30S (401,6141 Val. calc.: C% = 68,79 H% = 8,78 N% = 10,46 S% = 7,96 V. trouv.: C%=67,46 H%=8,94 NX= 10,12 S%=7,82 REVENDICATIONS 1. Dérivés de dihydropyrimidothiazine, caracté- risés par la formule générale I, R3 COR R z dans laquelle: R représente un groupe alcoxy en C16,6 amino ouphénylamino, R représente un groupe alkyle en C76 ou phényle, 3 - R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 6, et R représente un groupe alkyle en C1_11 ou phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, di-(alkyle en C6)-amino, alkyle en C16, alcoxy en C6 et hydroxy, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composés de formule générale 1 suivant la re- vendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit des composés suivants: 6-(4-diméthylaminophényl)-8-méthyl-3,4-dihydro-2H,6H- pyrimido[2,1-b]L,3 thiazine-7-carboxylate d'éthyle; 6-(2-méthoxyphényl)-8méthyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido [2,1-b] 1,3] thiazine-7-carboxylate de méthyle; 6-(3,4-dichlorophényl)-8-méthyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyri- mido l2,1-b] 1,3] thiazine-7-carboxylate de méthyle; 6-(4-chloro-3-nitrophényl)-8-méthyl-3,4-dihydro-2H,6H- pyrimido [2,1-b][1,] thiazine-7-carboxylate de méthyle; ainsi que leurs sels d'addition acides acceptables au point de vue pharmaceutique. 3. Procédé pour la préparation de composés de la formule générale I, R3 3 CON R2 RZ dans laquelle: R1 représente un groupe alcoxy en C16, amino ou phénylamino, R représente un groupe alkyle en C1-6 ou phényle, R3 est un atome d'hydrogène ou un croupe alkyle en C16, et R représente un groupe alkyle en C1_11 ou phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, di-(alkyle en C1-6)-amino, alkyle en C1-6, alcoxy en C1-6 et hydroxy, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une 1,2,3,4- tétrahydro-2-pyrimidinethione 4,5,6-tri-substituée, repré- sentée par la formule II, R 2 4 N dans laquelle R, R et R sont tels que définis plus haut, avec un dérivé dihalo de formule générale III, X-CH2-CHCH-y III X -CHz- 5-CH2 - Y fil dans laquelle R3 est tel que défini plus haut et X et Y représentent un atome d'halogène, et, si cela est désiré, la conversion du composé de formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition acide de celui- ci acceptable du point de vue pharmaceutique, ou bien la libération d'une base de formule générale I à partir d'un sel d'addition acide de celle-ci, ou la conversion d'un sel d'addition acide d'une base de formule générale I en un autre sel d'addition acide. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractéri- sé en ce qu'il comprend la réalisation de la réaction en présence d'un agent fixant l'acide. 5. Procédé suivant les revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'un cata- lyseur en une quantité de 0,1 à 0,2 mole pour 1 mole de composé de formule générale II. 6. Dérivés 4,5,6-tri-substitués de 1,2,3,4-tétra- hydro-2-pyrimidinethione, caractérisés par la formule II, R4 oRz HN COR H dans laquelle R4 est un groupe alkyle en C1_11, et 1 2 1i R et R sont tels que définis dans la revendication 1. 7. Procédé pour la préparation de composés de formule générale II dans laquelle R4 est un groupe alkyle en C1 11, et R1 et R2 sont tels que définis dans la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un aldéhyde de formule générale IV, R4 - CHO IV dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-11, avec un dérivé d'acide bêta-cétocarboxylique de formule générale V, H-0p R2 - C - OH2- COR1 I1 - O dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut, et avec de la thiourée. 34f 8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent en tant que composant actif au moins un composé de formule générale I ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique en mélange avec des supports pharmaceutiques inertes, solides ou liquides convenables. 9. Utilisation de composés de formule générale I ou de sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharma- ceutique pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant en particulier, des effets anti-angineux et/ou anti- inflammatoires. 10. Application de dérivés de dihydropyrimido- thiazine représentés par la formule générale I en tant que médicaments.