Brevet FR2654932A1 — publié le 19910531

L'invention concerne une composition anorexigène Plus généralement, l'invention concerne la modération de l'appétit afin d'assurer la maîtrise du poids, par emploi de médicaments ou d'amines sympathicomimétiques à action indirecte. Plusieurs de ces médicaments, comme la phénylpropanolamine, l'amphétamine et l'éphédrine, sont traditionnellement utilisés pour diminuer l'appétit ainsi qu'à d'autres fins Un problème, que pose l'utilisation de certains médicaments sympathicomimétiques à action indirecte, est qu'après quelques doses leur action cesse souvent, c'est-à-dire qu'un épuisement de l'effet pharmacologique s'établit. Les brevets US N O 4 598 094 et 4 673 689 concerne ce problème et décrivent la prévention de l'épuisement de l'effet physiologique par administration de tyrosine ou d'un précurseur de la tyrosine avec des médicaments sympathicomimétiques à action indirecte, tels que l'éphédrine, la phénylpropanolamine et l'amphétamine Ces brevets ne font nullement mention de la combinaison de l'un quelconque de ces médicaments et de la tyrosine à des fins anorexigènes. L'invention repose sur la découverte que la tyrosine, ou un précurseur de la tyrosine, peut être utilisé pour potentialiser l'activité anorexigène des médicaments sympathicomimétiques à action indirecte. Un but de l'invention est de fournir une composition comprenant un médicament sympathicomimétique à action indirecte, capable d'assurer une fonction anorexigène, et de la tyrosine ou un précurseur de la tyrosine. L'invention a également pour but de fournir un procédé pour diminuer l'appétit par administration à la fois d'un médicament sympathicomimétique à action indirecte, capable d'assurer un effet anorexigène, et de tyrosine ou d'un précurseur de la tyrosine. Sur les dessins annexés: la figure 1 est un graphique en colonnes montrant l'effet de différentes quantités de tyrosine combinées avec une solution salée, de la phénylpropanolamine, de l'amphétamine ou de l'éphédrine sur la quantité d'aliments consommée par des rats; et la figure 2 est un graphique illustrant l'effet de l'administration de la combinaison de soluté salé et de phénylpropanolamine et de la combinaison de tyrosine et de phénylpropanolamine sur la pression sanguine de rats. L'expression "médicament sympathicomimétique à action indirecte" couvre à la fois les médicaments à action indirecte et les médicaments à action mixte ayant une composante indirecte et une composante directe Les médicaments à action directe, comme leur nom l'indique, agissent directement sur les récepteurs nerveux sympathicomimétiques Les médicaments à action indirecte provoquent la libération, par les cellules nerveuses, d'un produit qui agit ensuite sur les récepteurs nerveux. Bien que le mécanisme précis par lequel l'invention remplit la fonction désirée ne soit pas entièrement élucidé, on sait que les médicaments sympathicomimétiques à action indirecte de type amine provoquent la libération de norépinéphrine et de dopamine par les terminaisons nerveuses La tyrosine et les précurseurs de la tyrosine, tels que la phénylalanine et les peptides contenant de la tyrosine, peuvent également accroître la libération de la norépinéphrine et de la dopamine par les synapses des neurones sympathiques On considère donc que la combinaison de la tyrosine ou d'un précurseur de la tyrosine avec un médicament sympathicomimétique produit un effet synergique, ou au moins additif, qui accroît l'activité anorexigène d'une dose donnée du médicament. Par conséquent, l'invention peut être utilisée soit pour accroître l'effet anorexigène d'un tel médicament sans accroître la quantité du médicament qui est administrée, soit pour obtenir le même effet anorexigène par administration d'une dose moindre du médicament. Les médicaments sympathicomimétiques à action indirecte de type amine, couramment utilisés pour diminuer l'appétit, sont la phénylpropanolamine (PPA), l'amphétamine et l'éphédrine D'autres médicaments utiles à cet effet sont la pseudo-éphédrine, la norpseudo-éphédrine, le diéthylpropion, la benzphétamine, la phendimétrazine, la phenmétrazine, la phentermine, la chlorphentermine et l'aminorex A des fins anorexigènes, ces mdicamntas sont généralement administrés par voie orale, mais, dans certains cas, ils peuvent être administrés par vois parentérale, c'est-ià-dire intraveineuse, ou de toute autre façon efficace, par exemple par voie nasale. Les médicaments sont administrés & un patient humain dans une gamme posmologique préférée que l'on trouvera facilement dans la littérature standard dont disposent les praticiens de la maitrise du poids Par exemple, la PPA est habituellement administrée & des doues de 5 à 25 milligrammee (mg) trois fois par jour, c'eut-à-dire à des posologies journalières de 1 S à 75 mg; l'amphâtamine est g&nérale-nt administrée à des doses de 1,25 à 10 mg trois fois par jour, c'eut-à-dire & des posologies journalières de 3,75 & 30 mg; et 1 '6 phédrine est généralement administrée à des doses de 5 à 50 mg par jour, c'est-à-dire des doses journalières de 15 à 150 mg D'autres médicaments utilisés pour diminuer l'appétit sont utilisé à des posologies aussi faibles que 3 mg/jour et aussi élevées que mgjour. La quantité de tyrosine ou de précurseur de la tyrosine administrée à un patient humain est dans la gamme de 250 mg à 15 grammes (g), de préférence de 1 g à 5 g par jour L'administration de moins de 250 mg de tyrosine à un adulte humain semble avoir peu ou pas d'effet mesurable Des posologies supérieures à 15 g de tyrosine semblent se situer dans la gamme o aucun avantage additionnel appréciable n'est obtenu par augmentation de la posologie La tyrosine, ou le précurseur de la tyrosine, peut être administrée sous forme des amino-acides libres, des peptides, des esters, des sels, des polymères naturels ou synthétiques ou de constituants des aliments La voie d'administration peut être orale ou parentérale ou toute autre voie efficace on peut utiliser un précurseur approprié quelconque de la tyrosine, tel qu'une faible dose de phénylalanine, par exemple de 500 mg ou moins. Dans un mode de réalisation préféré, le rapport de la tyrosine ou du précurseur de la tyrosine au médicament sympathicométique à action indirecte dans la composition est dans la gamme de 1,5/1 à 5000/1, en poids. L'exemple suivant montre que l'administration à un animal de tyrosine avec un médicament sympathicomimétique à action indirecte de type amine potentialise de façon significative l 'activité anorexigène du médicament par rapport à l'administration de tyrosine et d'une solution salée De plus, l'activité anorexigène est fonction de la dose, l'effet de diminution de l'appétit augmentant avec la quantité de tyrosine administrée. Exemple I On loge individuellement des rats dans des cages grillagées suspendues en les soumettant au schéma inversé de 12 heures de lumière/12 heures d'obscurité suivant: lumière de 21 00 heures ( 9 heures du soir) à 9 00 heures ( 9 heures du matin) et obscurité de 9 00 heures & 21 00 heures Les quatre jours précédant le début de l'expérience, on fournit librement aux rats des granules d'aliment pour rongeurs Le jour de l'expérience le protocole est le suivant 8 00 heures: on supprime la nourriture et on pèse les rats; 9 00 heures: établissement de la lumière; les rats disposent librement d'eau; 13 00 heures: on injecte & des groupes de rats différents, par voie intrapéritoniale, des doses différentes de tyrosine, les doses étant de 25 mg par kilogramme (kg) de poids corporel, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg et 400 mg/kg Coame témoin, on injecte du soluté salé à un groupe de rats En mime temps, à des sous-groupes de rats dans chaque groupe, on injecte de la PPA ( 20 mg/kg), de la d-amphétamine ( 1,75 mg/kg) ou de la 1-éphédrine ( 20 mg/kg) Comme témoin, on injecte du soluté salé à un sous-groupe de chaque groupe; 14 00 heures: chaque rat dispose librement d'une quantité préalablement pesée d'aliment, l'aliment étant une bouillie constituée de 50 % d'aliment broyé pour rongeurs et 50 % d'une solution à 4 % de gélose nutritive avec de l'eau du robinet. L'aliment préalablement pesé est contenu dans des pots de verre et une feuille de papier propre est placée sous chaque cage pour recueillir l'aliment répandu; 30 heures: on supprime l'aliment et on le pèse pour déterminer la quantité consommée. Les résultats sont illustrés par la figure 1 On voit que la tyrosine administrée avec du soluté salé est inactive pour modérer l'appétit, aucune diminution significative et, dans certains cas, aucune diminution de la prise d'aliments n'étant observées lorsque la dose de tyrosine augmente En revanche, lorsque la tyrosine est combinée à la PPA, l'amphétamine ou l'éphédrine, lorsque la dose de tyrosine augmente, en général la prise d'aliments diminue, bien que les doses de médicaments demeurent inchangées Cela montre nettement l'accroissement de l'effet anorexigène de chaque médicament lorsqu'on l'utilise avec la tyrosine sans augmentation de la dose de médicament Il en résulte également que le même effet anorexigène d'une dose particulière de médicament peut être obtenu avec une dose moindre de médicament lorsqu'on l'utilise avec la tyrosine. Le brevet US N O 4 327 112 concerne l'élévation de la pression sanguine chez un patient ayant une pression sanguine faible, par administration à ce patient de tyrosine seule ou en combinaison avec un médicament qui accroît la neurotransmission noradrénergique du système nerveux sympathique L'exemple suivant montre que la tyrosine ne potentialise pas les effets pressifs de la phénylnorpropanolamine chez les rats normotendus. Exemple II On anesthésie des rats avec du chloralose et de l'uréthanne et on soumet deux groupes de ces rats à un prétraitement parentéral avec 200 mg/kg de L-tyrosine ou du soluté salé On place une canule dans l'artère carotide primitive droite et la veine jugulaire externe gauche de chaque rat Une heure après le prétraitement, on administre de la PPA par voie intraveineuse sous un volume de 1 ml/kg de poids corporel Après retour à la normale de la pression sanguine, on administre des doses croissantes Comme l'indique la figure 2, l'utilisation de la tyrosine n'a aucun effet significatif sur la pression sanguine Bien que la pression sanguine artérielle moyenne, c'est-à-dire la moyenne de la pression systolique et de la pression diastolique, s'élève avec des doses croissantes de PPA, la combinaison de la tyrosine et de la PPA ne provoque aucune élévation additionnelle significative de la pression sanguine par rapport à l'utilisation du soluté salé avec la PPA. La raison de ce résultat est probablement que la tyrosine semble être capable d'élever la pression sanguine lorsqu'elle est basse et de la réduire lorsqu'elle est élevée Donc, lorsque la pression sanguine est normale ou a été élevée par l'administration d'un médicament avec la tyrosine, la tyrosine a peu ou pas d'effet sur la pression sanguine De plus, dans le système cardio-vasculaire, l'action de la PPA est directe et on ne peut s'attendre à ce qu'elle soit accrue par un traitement augmentant les teneurs présynaptiques de la norépinéphrine ou de la dopamine. L'invention, dont la forme préférée vient d'être décrite, est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre et sa portée n'est limitée que par les revendications annexées. REVENDICATIONS 1 Composition comprenant un médicament anorexigène pour l'administration à un animal pour produire chez l'animal une diminution de l'appétit supérieure à celle produite par l'administration du médicament seul, caractérisée en ce qu'elle comprend un médicament sympathicomimétique à action indirecte capable d'assurer une fonction anorexigène et de la tyrosine ou un précurseur de la tyrosine. 2 Composition selon la revendication 1, dans laquelle le précurseur de la tyrosine est une faible dose de phénylalanine. 3 Composition selon la revendication 1, dans laquelle le médicament sympathicomimétique à action indirecte est choisi parmi l'éphédrine, l'amphétamine, la phénylpropanolamine, la pseudo-éphédrine, la norpseudoéphédrine, le diéthylpropion, la benzphétamine, la phendimétrazine, la phenmétrazine, la phentermine, la chlorphentermine, l'aminorex et leurs combinaisons. 4 Composition selon la revendication 1, dans laquelle le médicament sympathicomimétique à action indirecte est choisi parmi la phénylpropanolamine, l'amphétamine et l'éphédrine et leurs combinaisons. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le rapport de la tyrosine ou du précurseur de la tyrosine au médicament sympathicomimétique à action indirecte dans la composition est suffisamment élevé pour accroître l'effet anorexigène du médicament. 6 Composition selon la revendication 5, dans laquelle ledit rapport est dans la gamme de 1,5/1 à 5 000/1, en poids.