Brevet FR2654618A1 — publié le 19910524

Aujourd'hui, les spécialistes reconnaissent à la rpotéine kinase C, enzyme Ca2+ et phospholipidique dépendante, un rôle crucial dans la régulation de la multiplication cellulaire. Cette enzyme, normalement présente dans le cytosol mais également sur la membrane cellulaire, agit entre autre sur la phosphorylation des protéines telles que l'histone 1 qui intervient activement dans le processus de la division cellulaire. A l'état physiologique normal, l'activité de cette enzyme est régulée par des métabolites issus des lipides. Les régulateurs physiologiques sont des dérivés de phospholipides (diacyl glycérol ou phosphatidylsérine, par exemple) pour l'activation et la sphingosine ou ses dérivés pour l'inhibition. L'hyperactivation de la protéine kinase C (P. K. C.) peut résulter de l'introduction dans la cellule de génômes viraux, ou de l'altération des molécules nucléiques par les rayonnements ultra-violets ou les radicaux libres. Normalement, les cellules sont équipées de système de réparation qui permettent d'éliminer ces anomalies courantes. Cependant, il arrive que ces systèmes correcteurs soient partiel lement en défaut et laissent persister des multiplications cellulaires excessives liées à une activation anormale de la protéine kinase C. Il est également admis, que ces systèmes de correction perdent de leur efficacité avec l'âge et ce mécanisme participerait au processus de vieillissement. Expérimentalement, il a été démontré que certaines molécules non physiologiques et donc échappant aux mécanismes habituels de régulation sont de puissants activateurs de la protéine kinase C. Par voie de conséquence, elles provoquent lorsqu'elles sont appliquées sur la peau une hyperkératose et une inflammation. C'est le cas en particulier du phorbol-ester (T. P. A. = 12 : O tetra-décanoylphorbol13-acétate). Ce fait expérimental renforce l'hypothèse d'après laquelle la protéine kinase C occupe une place pivot dans la régulation de la multiplication des cellules épidermiques. Le test d'activation provoqué de la protéine kinase C par le phorbol ester est en même temps un bon moyen de sélectionner et de démontrer l'activité biologique des inhibiteurs physiologiques de la protéine kinase C La présente invention se rapporte à des composés exerçant une action régulatrice sur la protéine kinase C en tant que -------- nouveaux principes actifs cosmétologiques. De telles substances apparaissent comme des compléments logiques à l'utilisation de principes actifs agissant comme stimulants de la croissance cellulaire ou à l'utilisation de substances visant à empêcher la pénétration des rayonnements ultra-violets, et de substances antioxydantes ou anti radicaux libres. Par ailleurs, l'apport de phospholipides en cosmétologie conduit à la libération de métabolites dont certains ont une action activatrice sur la protéine kinase C. I1 apparait donc logique d'apporter en complément des substances physiologiques doués d'une action freinatrice et surtout de régulation. L'invention concerne exclusivement les substances physiologiques obtenues par extraction ou par synthèse. L'intérêt de telles substances réside dans le fait que leur action est reversible et n'entraine donc pas d'altération du matériel enzymatique. L'activité biologique de ces molécules sera caractérisée par leur pouvoir de régulation sur l'activité de la protéine kinase C. On peut citer sans être limitatif comme composés ayant ce pouvoir et donc faisant l'objet de la présente invention - les dérivés de la L-carnitine et leurs sels respectifs de formule générique dans laquelle R peut être soit une chaine aliphatique saturée de C12 à C22, soit une chaîne aliphatique insaturée de C12 à C22 avec de 1 à 6 doubles liaisons, soit une chaine aliphatique hydroxylée de C12 à C22 avec de 1 à 3 groupes hydroxyles. Les formes salines de ces dérivés font également partie de l'invention ; comme contre ion on peut citer sans être limitatif : un chlorure, un sulfate, un phosphate, un acétate, un citrate, un gluconate, un lactate, un maléate, un propionate, un fumarate. - Les lysosphingolipides, et leurs sels, molécules dérivées de la sphingosine de formule générique X peut être un hydrogène (sphingosine), un galactose (galactosyl-sphingosine) ou tout autre substituant conduisant à un dérivé naturel de la sphingosine. - Les dérivés de la sphingosine et leurs sels du type dans laquelle Y est une chaîne hydrocarbonée saturée du type méthyl, éthyl ou autre. - Des associations du type sphingosine protéine dans un rapport équimolaire (1/1). De façon non limitative on peut citer comme exemple de protéine la sérum albumine bovine. Les produits faisant l'objet de l'invention peuvent être formulés dans toutes les présentations habituelles de la cosmétologie telles que crèmes, laits, toniques, gels. Une formulation spécialement indiquée comporte l'incorporation à l'intérieur ou dans la structure de liposomes, ainsi que tout autre forme de microencapsulation. Une association efficace visant la protection contre le vieillissement de la peau est obtenue en ajoutant aux molécules de l'invention des molécules capables d'inhiber la formation, ou de neutraliser les radicaux libres. Comme autre association on peut envisager des préparations contenant les molécules de l'invention ainsi que des facteurs d'activation du métabolisme cellulaire ou des facteurs de croissance. Dans ce dernier cas, l'association peut représenter une sécurité supplémentaire pour maintenir la multiplication cellulaire à un niveau normal. Les produits de l'invention pourront être valablement associés à la caféine ou à la théophylline, deux molécules utilisées dans la lutte contre les effets néfastes des rayonnements ultra-violets. Les doses actives des produits sont de l'ordre de 10 à 100 nmoles/ml pour les dérivés de la L-carnitine. REVENDICATIONS 1. Préparations cosmétiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins une molécule ayant une activité régulatrice de la protéine kinase C, choisies dans la liste suivante - Un dérivé de la L-carnitine de formule générique dans laquelle R est une chaîne aliphatique de C12 à C22 - Les lysosphingolipides, et leurs sels, molécules dérivées de la sphingosine de formule générique dans laquelle X peut être un hydrogène (sphingosine), galactosyl (galactosyl-sphingosine) ou tout autre substituant conduisant à un dérivé naturel de la sphingosine. - Les dérivés de la sphingosine et leurs sels du type dans laquelle Y est un radical méthyl ou un radical éthyl. - Une association du type sphingosine-protéine. 2. Préparations cosmétiques selon la revendication 1 caractérisées en ce que la chaine aliphatique du dérivé de la L-carnitine est saturée. 3. Préparations cosmétiques selon la revendication 1 caractérisées en ce que la chaine aliphatique du dérivé de la L-carnitine est insaturée avec de 1 à 6 doubles liaisons. 4. Préparations cosmétiques selon la revendication 1 caractérisées en ce que la chaîne aliphatique du dérivé de la L-carnitine est hydroxylée avec de 1 à 3 groupes hydroxyles. 5. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 4, caractérisées en ce que les dérivés de la L-carnitine peuvent être introduits sous une forme saline avec comme contre ion ou un chlorure, ou un sulfate, ou un phosphate, ou un acétate, ou un citrate, ou un gluconate, ou un lactate, ou un maléate, ou un propionate, ou un fumarate. 6. Préparations cosmétiques selon la revendication 1 caractérisées en ce que la protéine que l'on associe à la sphingosine est la sérum albumine bovine. 7. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles peuvent être des crèmes, des laits, des toniques ou des gels. 8. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles peuvent contenir des liposomes ou tout autre forme de microencapsulation. 9. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent des substances capables d'inhiber la formation ou de neutraliser les radicaux libres. 10. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent des facteurs d'activation du métabolisme cellulaire ou des facteurs de croissance ou les deux associés. 11. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent de la caféine ou de la théophylline ou les deux associées.