Brevet FR2655344A1 — publié le 19910607

La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques, antagonistes de la cholécystokinine et de la gastrine. La cholécystokinine (CCK)1 est une hormone polypeptidique présente in vivo sous plusieurs formes comportant de 8 à 39 aminoacides. Elle a de nombreuses activités physiologiques sur les voies biliaires, le tractus gastrointestinal comme sur les systèmes nerveux central et périphérique et on peut se référer à l'article de J.E. Morley dans Life Sciences vol. 30, p. 479-493 (1982) qui fait une revue détaillée de ses propriétés. Deux populations différentes de récepteurs à la CCK ont été mises en évidence à l'aide d'antagonistes spécifiques; ceux de type A présents en particulier dans le pancréas, la vésicule biliaire et certaines zones de système nerveux central, tandis que ceux de type B se trouvent surtout dans le système nerveux central. La gastrine est une hormone polypeptidique qui agit sur la sécrétion acide au niveau stomacal; ses 5 aminoacides terminaux sont identiques à ceux de la CCK. On a déjà décrit des composés antagonistes de la gastrine et/ou de la CCK, notamment le proglumide, le p-chlorobenzoyl-L-tryptophane, ou plus récemment des dérivés de benzodiazépines antagonistes spécifiques soit des récepteurs CCK A, tel que le 3S(-)-N-méthyl-I oxo-2 phényl-5 dihydro-2,3 1H-benzo diazépine-1,4 yl-32indolecarboxamide-2 (cf. Eur. J. Pharmacology 162, 273-280, (1989), soit des récepteurs CCK B, tel que la 3R(+)-N-méthyl-1 oxo-2 phényl-5 dihydro-2,3 1H-benzodiazépine-1,4-yl-3 N' -méthyl-3 phénylJurée. Les composés selon l'invention sont des dérivés hétérocycliques d'acylamino-2 thiazoles de formule I dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe phénylalkyle avec alkyle en C1 à C3 R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C41 R3 représente un groupe cycloalkyle en C5 à C8 éventuellement substitué par un ou des groupes alkyle en C1 à C41 ou un noyau aromatique portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, notamment le chlore et le fluor, les groupes alkyle en C1 à C3, les groupes alkoxy et thioalkoxy en C1 à C3 ou les groupes NO2 et CF3, le noyau aromatique étant choisi parmi le phényle et les groupes hétérocycliques tels que furyle, thiényle, pyrrolyle ou pyridyle ou R2 et R3r considérés ensemble, représentent le groupe qui est fixé par sa partie phényle en position 4 du noyau thiazolyle et dans lequel X1 et X2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy en C1 à C3, N02 ou CF3 et q vaut 1 à 4, et Z représente un hétérocycle azoté condensé avec un noyau phényle tel que indolinyle, isoindolinyle, indolyle, isoindolyle, quinolyle, ou isoquinolyle, portant éventuellement un ou des substituants choisis parmi les atomes d'halogène, ou les groupes alkyle, alkoxy ou thioalkoxy en C1 à C3, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les groupes alkyle, alkoxy et thioalkoxy peuvent être linéaires ou ramifiés. Les composés de formule I peuvent être préparés par condensation d'un aminothiazole de formule II avec un acide de formule ZCOOH dans les conditions habituelles d'acylation d'une fonction amine1 R1, R2, R3 et Z ayant la même signification que dans la formule I, ou avec une forme activée de l'acide ZCOOH, dans lequel les fonctions sensibles de Z ont éventuellement été protégées, telle qu'un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, et de préférence un anhydride mixte comme un anhydride carbonique, ou un ester activé, tels que ceux couramment utilisés en synthèse peptidique. Lorsque des fonctions ont été protégées, on effectue ensuite la réaction de déprotection convenable. De nombreux aminothiazoles de formule II et acides ZCOOH sont connus et même commerciaux. Les aminothiazoles nouveaux peuvent être préparés selon l'un des procédés précédemment décrits, notamment dans Bull. Soc. Chim. (C) p. 2498-2503 (1963). De façon générale, on fera réagir une thiourée avec une cétone alpha-halogénée et de préférence alpha-bromée, selon le schéma réactionnel R1, R2 et R3 ayant la même signification que dans la formule II. Les cétones alpha-bromées et les thiourées peuvent être préparées par des procédés dont les principes sont décrits dans les ouvrages généraux; ainsi les cétones alphabromées (IV) peuvent être préparées par action sur R2CH2COR3 du brome en milieu acide acétique ou du bromure cuivrique dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, un solvant chloré ou leurs mélanges. Les cétones aromatiques sont préparées en général par réaction de Friedel et Crafts; les méthylcétones aliphatiques peuvent être préparées par action du diazométhane sur les chlorures d'acides carboxyliques convenables suivie de l'hydrolyse de la diazocétone correspondante. Les chlorures d'acide de formule ZCOCl peuvent être préparés, notamment, par action de SOCl2 ou d'un mélange de POCl3 et P205 sur l'acide correspondant, en général en l'absence de solvant et à la température de reflux du milieu. Les anhydrides mixtes de formule ZCOOCOOY', dans laquelle Y' représente un groupe alkyle en C1 à C41 peuvent être préparés par action d'un chloroformiate d'alkyle sur l'acide, en présence d'une base, généralement une amine tertiaire telle que la trié thylamine; cette réaction est le plus souvent effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane ou le chloroforme. Parmi les esters activés de formule ZCOOY", on peut préparer ceux dans lesquels - Y" représente par action de l'hydroxy-1 benzotriazole sur l'acide en présence de dicyclohexylcarbodiimide selon le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem. Soc. 93, 6318-6319 (1971), ou par action de l'hexafluorophosphate de ben zotriazolyl-1-oxytris(diméthylamino)phosphonium selon le mode opératoire décrit dans Synthesis 751-752 (1976); ou - Y" représente par action du chlorure de N,N-bis (oxo-2 oxazolidinyl -3)phosphorodiamide selon le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem. Soc. 107, 4342-4343 (1985). La condensation de l'aminothiazole (II) avec l'acide ZCOOH sous forme activée peut être effectuée dans un solvant dont la nature est choisie selon la solubilité des composés et le type d'activation de la fonction acide, de préférence en présence d'une base, en général une amine tertiaire telle que la triéthylamine; la réaction est de préférence effectuée à une température comprise entre OC et 30 C. Certains des acides ZCOOH sont peu stables ou portent une fonction qui pourrait réagir lors de la condensation avec l'aminothiazole et il est préférable de les mettre en oeuvre sous une forme protégée Z'COOH. Ainsi les dérivés (I) dans lesquels Z représente et X1' et X'2 peuvent avoir indépendamment les mêmes significations que X1 et X2, sont préparés à partir de l'acide indolinylcarboxylique Z'COOH, de formule dans laquelle Q représente un groupe habituellement utilisé pour la protection des groupes NH2 des acides aminés, tel que COO(t-C4-Hg) : le groupe protecteur Q peut-être éliminé du composé de formule V obtenu après la condensation avec le dérivé (II), par action d'un acide fort en milieu anhydre, tel que CF3CO2H dans CH2Cl2 ou HCl 2N dans CH3CO2C2H . On a constaté que dans le cas où Z représente X'1 et X'2 pouvant avoir indépendamment la même signification que X1 et X2, il était avantageux de préparer le composé de formule I par déshydrogénation du dérivé indolinyle correspondant de formule VI dans laquelle R1, R2,R3, X1 et X'2 ont la même signification que précédemment. La réaction est effectuée par action sur le reste indole des réactifs déshydrogénants classiques, tel que la tétrachloro-2,3,5,6 benzoquinone-114 (pchloranile), la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquino ne-114 (DDQ) ou le cyclohexène en présence de Pd dans des solvants inertes tels que le diphényléther, le xylène, le diméthoxy-1,2 éthane ou le méthoxy-2 éthyléther à température élevée, et de préférence à la température de reflux du solvant. Les sels d'addition avec les acides sont préparés de la façon habituelle par action de l'acide sur le composé de formule I en solution. Le sel est isolé, selon ses caractéristiques de solubilité, après évaporation du solvant ou addition d'un non-solvant. Les composés de formule I et leurs sels sont des antagonistes de cholécystokinine, plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A ou B, et des antagonistes de la gastrine plus ou moins puissants. Leur affinité pour le récepteur CCK A a été déterminée, in vitro, en utilisant la méthode décrite dans ce qui suit, dont le principe est celui mentionné dans Life Sciences 37(26) 2483-2490 (1985), qui consiste à déterminer le déplacement de la CC 8S iodée de ses sites de fixation sur un homogénat de pancréas de rat : des quantités aliquotes de suspension membranaire pancréatique (100 pg de protéines par ml) dans un tampon TRIS, HCl (50 mM), de pH 7t4 contenant MgCl2 (5mM), bacitracine (0,1 mg/ml), fluorure d'acide méthylphénylméthane sulfonique (0,1 mg/ml), sont incubés 40 minutes à 25'C en présence de CCK 8S iodée (2000 Ci/mmole, soit 50 pM de concentration finale) et des concentrations croissantes de la substance à étudier; la réaction est arrêtée au bout de 40 minutes par centrifugation. Après élimination du surnageant, la radioactivité du culot est mesurée. Par ailleurs, la fixation non spécifique est déterminée en présence de CCK 8S à la concentration de 1 pM. Dans ces conditions, la concentration inhibitrice de 50% de la fixation (CI50) est pour la majorité des produits de l'invention inférieure à 10 Mr de l'ordre de celle de la benzodiazépine carboxamide racémique citée dans l'introduction de la description. Leur affinité pour les récepteurs CCK B a été déterminée en étudiant le déplacement de la CCK 85 iodée de ses sites de fixation spécifiques sur des homogénats de cortex de cobaye en utilisant le même mode opératoire que pour les récepteurs CCK A, mais pour une suspension membranaire à 600 pg de protéines/ml et avec un tampon HEPES (10 mM) à pH 6,5 contenant NaCl (130 mM), Mg Cl2(5 mM), EDTA (1 mM) et bacitracine (250 mg/l), l'incubation étant de 2 heures.A la concentration de 10 M tous les produits déplacent plus de 25% de la CCK 8S marquée de son récepteur; certains dérivés de formule I dans lesquels Z représente le groupe indolinyle ont des CI50 de l'ordre de 10 M inférieure à celle de la benzodiazépine urée racémique citée dans l'introduction. L'affinité pour le récepteur de la gastrine des composés les plus spécifiques des CCK B a été étudiée, selon une méthode décrite dans ce qui suit, dont le principe est celui mentionné dans J. Receptor. Res. 3(5) 647-655 (1983); : des aliquotes de glandes gastriques de cobaye dans un tampon à pH 7,4 HEPES (24,5 mM) comprenant NaCl (98 mM), KCl (6 mM), NaH2P04 (2,5 mM), pyruvate (5 mM), glutamate (5 mM) CaCl2(0,5 mM), MgCl2(1mM), glucose (11,5 mM), glutamine (1 mM), albumine bovine (0,4 g/100 ml) ont été incubées 90 minutes à 37"C dans un bain marie en présence de gastrine (2-17) iodée (2000 Ci/mmol); 70 pM) et de concentrations croissantes des produits à étudier. La réaction a été arrêtée par centrifugation et la radioactivité du culot mesurée; la fixation non spécifique a été déterminée en présence de gastrine (2-17) à 1 M. Les composés de l'invention ont une CI50 comprise entre 10-5M et î8 M. On a aussi montré que les composés de l'invention ont une activité antagoniste de la CCK. Celleci a été mise en évidence in vitro sur des acini de rats par la mesure de l'inhibition, par les produits à tester, de la sécrétion d'amylase stimulée par la CCK 85, selon une méthode analogue à celle décrite dans J. Biol. Chem. 254(12) 5321-5327 (1979) avec des pancréas de cobayes. Les composés ont une CI50 de 10-6 à 10-7M, ordre de grandeur de la CI50 de la benzodiazépine carboxamide racémique précédemment citée. Enfin, in vivo, chez la souris, ces composés restaurent l'activité de vidange gastrique inhibée par l'administration sous-cutanée de CCK 8S dans la protocole décrit dans Life Sciences, 39 1631-1638 (1986); la DE50 (dose efficace 50) ainsi déterminée est nette ment inférieure à celle du proglumide, antagoniste connu de la gastrine. Parmi les composés (I) préférés on peut citer ceux dans lesquels Z représente un groupe indolyle ou quinolyle et plus particulièrement le groupe indolyle N-alkylée ou non avec R1 représentant H et R2 représentant H ou CH3. Par ailleurs r ces composés présentent une faible toxicité r et ils pourront être utiles comme médicaments, pour le traitement des désordres physiologiques résultant d'une hypersécrétion de ces peptides ou d'une dysrégulation des systèmes hormonaux biologiques dans lesquels ils sont impliqués, au niveau de la sphère intestinale ou dans le système nerveux central, suivant leur spécificité. On peut se référer à la revue des applications thérapeutiques des antagonistes de CCK et gastrine publiée dans "Proceedings of International Symposium on Gastrin and cholecystokinin -7-11 sept. 1987 - Ed. J.P. Bali, J. Martinez - Elsevier Science Pub. BV. Notamment les antagonistes de la CCK seront utiles dans le traitement des dyskinésies intestinales, comme le syndrome du colon irritable, dans le traitement des pancréatites aiguës ou chroniques ou dans celui des carcinomes pancréatiques, mais aussi dans le traitement de l'anorexie, ou, associé aux analgésiques opiacés, dans le traitement de la douleur. Quant aux antagonistes sélectifs de la gastrine, ils seront utiles dans le traitement et la prévention des ulcères gastriques, dans le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison, dans celui des hyperplasies des cellules G de l'antre ou lors de tumeurs cancéreuses de l'oesophage, de l'estomac ou de l'intestin. Les médicaments selon l'invention comprennent au moins l'un des composés de formule I ou l'un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, éventuellement associé avec les excipients habituels pour constituer une forme pharmaceutique administrable par voie orale, transmuqueuse parentérale ou rectale. Les doses administrées dépendent de la nature et de l'importance de la maladie, du composé et de la voie d'administration. Elles seront généralement comprises entre 20 et 100 mg par jour chez l'homme adulte par voie orale et 3 à 10 mg en injection. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pouront être, pour l'administration orale, présentées sous forme de comprimés, de pilules, de gélules ou de granulés ou encore sous forme liquide, en suspension ou en gel. Pour l'administration paren térale, les compositions de l'invention se présenteront sous forme de solution, de suspension ou d'émulsion huileuse ou à base de solvants organiques injectables éventuellement contenant de l'eau, ainsi que d'autres adjuvants classiques dans ce type de formulation. Pour l'administration locale, sur la peau ou sur les muqueuses, les compositions selon l'invention se présenteront en crème, pommade ou sous forme de dispositif transdermique, tandis que pour l'administration rectale, elles seront sous forme de suppositoire ou de capsule rectale. Dans ce qui suit, on décrit des exemples de mise en oeuvre de l'invention, ainsi que les procédés de préparation de certains intermédiaires de synthèse de formule II et IV. Les points de fusion indiqués ont été déterminés en capillaire; les spectres de RMN ont été tracés en utilisant le tétraméthylsilane (TMS) comme étalon. Préparation des alphabromocétones de formule IV A) (Triméthyl-2, 4,6 phényl) (bromométhyl)cétone (IV R2 = H; R3 = 24t6-(CH3)3C6H2-) On dissout 50 g de (triméthyl-2,4,6 phényl) (méthyl)cétone dans 200 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutter en maintenant le milieu réactionnel à une température inférieure à 10-Cr 31,8g de brome. En fin d'addition, on laisse revenir à température ambiante et abandonne à cette température pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique. Les extraits organiques sont lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau salée et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre.L'évaporation du solvant laisse une huile qui est utilisée sans autre purification dans l'étape ultérieure. B) (Triméthoxy-2,4,6 phényl) (bromométhyl) cétone (IV : R2 = H; R3 = 2,4,6-(OCH3)3C6H2-) On porte au reflux une suspension de 45,3g de bromure cuivrique CuBr2 dans 150 ml d'acétate d'éthyle et ajoute rapidement à cette température 25,1 g de (triméthoxy-2,4,6,phényl)(méthyl)cétone en solution dans 150 ml de chloroforme. On note l'apparition d'un abondant précipité jaune verdâtre. On laisse au reflux le milieu réactionnel pendant 2 H 30. On laisse ensuite revenir à température ambiante et filtre les sels insolubles que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont traitées avec du noir animal : après élimination du solide par filtration, on concentre sous presion réduite pour obtenir une huile que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4-V/V). Rendement : 60%. Huile C) (Cyclohexyl)(bromométhyl)cétone On dissout 7,2 g de chlorure de l'acide cyclohexanecarboxylique dans 50 ml d'éther diéthylique. Après refroidissement à O'C, on ajoute une solution de 0,1 mole de diazométhane dans 100 ml d'éther diéthylique, préparée extemporanément à partir de 21,5 g de p-tolylsulfonylméthylnitrosamide (Diazald R) selon le procédé décrit dans Organic Synthesis Coll. Vol IV p. 250. On abandonne pendant 24 h à température ambiante. A la solution de diazocétone ainsi obtenue, on ajoute 9,1 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48% (p/V), en maintenant la température du milieu réactionnel à O"C. On laisse environ 12 heures sous agitation à température ambiante et on verse le milieu réactionnel dans de l'eau. On décante la phase organique et la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une huile que l'on utilise sans purification dans l'étape ultérieure. On prépare en utilisant l'un des procédés mis en oeuvre selon A à C, les cétones du tableau I ci-après. PréParation des aminothiazoles de formule II * Amino-2 (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 80 g de (triméthyl-2,4,6 phényl)(bromométhyl)cétone et de 35 g de thiourée dans 250 ml de méthanol. Après refroidissement du milieu réactionnel, on filtre le précipité et le lave abondamment avec de l'éther diéthylique. Après concentration du filtrat au tiers du volume initial on récupère un second jet de cristaux. Rendement : 70%. F = 168 e C. Le bromhydrate préparé par action de HBr dans l'éthanol fond à 295 C. On prépare en utilisant ce procédé des amines primaires figurant dans le Tableau II. * (Triméthoxy-2,4, 6 phényl)-4 méthylamino-2 thiazole On porte au reflux pendant 8 heures, un mélange de 5 g de (triméthoxy-2,4,6 phényl)(bromométhyl)cétone et de 1,72 g de N-méthyl thiourée dans 40 ml de méthanol. On évapore à sec le milieu réactionnel et recristallise les cristaux obtenus dans méthanol. Rendement : 83%. Point de fusion du bromhydrate 246 C. EXEMPLE 1 N-/(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2/(méthyl-1) indo lecarboxamide- 2 On dissout îg d'amino-2 (méthoxy-4 phényl)-4 thiazole dans 20 ml de diméthylformamide et on ajoute successivement, au milieu réactionnel et à température ambiante, 0,6 g d'acide méthyl-1 indolecarboxylique-2, puis 1,6g d'hexaflurophosphate de benzotriazolYl-1 oxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), puis 0,7 g de triéthylamine. On laisse sous bonne agitation à température ambiante pendant 12 heures environ avant de verser le milieu réactionnel dans 100 ml d'eau glacée; la phase aqueuse obtenue est ensuite extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à siccité.Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2). Rendement 25%. F : 100-C. RMN H : (250 MHz,DMSOd6) : S(ppm) : 3,8(s,3H); 4,1(s,3H); 6,9-8,0 (m,lOH); 12,7(s,lH). EXEMPLE 2 N-méthyl Nt(triméthyl-2, 4,6 phényl)-4 thiazolyl-2j quinoléinecarboxamide-3 On dissout 1 g de zN-méthylJ(triméthyl-2r4r6 phenyl)-4]-amino]-2 thiazole dans 20 ml de diméthylformamide et ajoute 1,6 g de triéthylamine, puis on introduit goutte à goutte sous agitation une solution de 0,73 g du chlorhydrate du chlorure de l'acide quinolylcarboxylique-3 dissous dans 10 ml de diméthylformamide. On porte ensuite à 50'C pendant 2 heures avant d'évaporer à sec le milieu réactionnel et de reprendre le résidu dans 100 ml de dichlorométhane. La solution organique est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre avant d'évaporer le solvant; le résidu huileux est purifié par chromatographie flash (silice, éluant : acétate d'éthyle/dichlorométhane-1/9).Rendement : 45% Le trifluoroacétate préparé par action de un équivalent de CF3COOH sur l'amine en solution dans le dichlorométhane fond à 16OC. RMN1H : 80 MHz(DMSOd6) g(ppm) : 2,2(s,6H); 2,4(s,3H); 3,8(s,3H); 7,0(s,2H); 7,3(s,1H); 7,7-8,3(m,4H); 8,9(s,1H); 9,3(s,1H). Les exemples suivants décrits dans le tableau III, ont été préparés en appliquant le procédé de l'exemple 1. EXEMPLES 20 à 39 : composés de formule V A) Préparation des indolines bloquées sur l'azote, de formule V dans laquelle Q = COO(t-C4Hg). * N[(triméthyl-2,4,6- phényl)-4 thiazolyl-2](ter-butyloxycarbonyl-1) indolinecarboxamide-2. A une solution de 23,5 g du bromhydrate de l'amino-2 (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole dans 250 ml de diméthylformamide, on additionne successivement 21 g de l'acide ter-butyloxycarbonyl-1 indolinecarboxylique-2, puis 35,2 g d'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-1 oxytris (diméthylamino) phosphonium (BOP) puis 24,2 g de triéthylamine. On agite à température ambiante le milieu réactionnel pendant 12H. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on verse sur le résidu 150 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCl et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solide obtenu apres évaporation du solvant est lavé avec de l'éther diisopropylique. Rendement : 95%. F = 206 C. On prépare selon ce procédé les composés du tableau IV. B) Composés de formule I dans lesquels EXEMPLE 20 r Ng(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2J indolinecarboxamide-2 On dissout 35g de N(triméthyl-2,4,6 phényl). -4-thiazolyl-2](tertiobutyloxycarbonyl-1) indolinecarboxamide-2 dans 200 ml de dichlorométhane sec et ajoute goutteà goutte 40 ml d'acide trifluoroacétique. On maintient le milieu réactionnel à température ambiante pendant 2 heures puis on évapore à siccité. Le résidu obtenu est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée avec une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau saturée de NaCl et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après élimination de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit final, dont on prépare le sel par action de HCl gazeux dans l'isopropanol. Le chlorhydrate fond à 212'C. Rendement 88%. Sel : RMN1H : 80 MHz(DMSOd6) #(ppm) : 2,1(s,6H); 2,4(s,3H); 3,2-3,8(m,2H); 5,0(m, 1H); 6,0(s,1H); 6,9-7,6(m,7H); 12,1(s,1H). EXEMPLE 21 : Nt(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2J indolinecarboxamide-2 On dissout 2,9 g de N-[méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-22 (terbutyloxycarbonyl- 1) indolînecarboxamide -2 dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte 50 ml d'une solution 5N de HCl anhydre dans l'acétate d'éthyle. On agite à température ambiante pendant 2 heures. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé avec de l'éther diéthylique. On isole ainsi avec 75% de rendement le dichlorhydrate du produit final, qui fond à 214 C. Sel : RMNH (250 MHz, DMSOd6) # (ppm) : 3,2-3,7 (m, 2H); 3,8(s,3H); 5,0(m,1H); 6,0(s,1H); 6,7-7,9(m,9H); 12,1(s,1H). Les exemples du tableau V ont été préparés en appliquant l'un des procédés de déprotection décrit dans les exemples 20 et 21. EXEMPLE 40 : N-[(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-27 indolecarboxamide-2 a) Action de Pd/C/Cvclohexène On dissout 0,5 g de N-l(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2] indolinecarboxamide-2 dans 50 ml de diphényléther, puis ajoute au milieu réactionnel 0,3 g de Pd sur charbon à 10%, puis 2 ml de cyclohexène et on porte le milieu réactionnel à 160*C pendant 5 heu res. On filtre à chaud le catalyseur et le lave avec du diméthylformamide. On concentre les filtrats et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane). Rendement : 50%. PF = 252 C. RMNH : (250 MHz, DMSOd6) # (ppm) : 3,8(s, 3H); 7,0-7,9 (m,10H); 11,9(s, 1H); 12,1(s, 1H). b) Oxydation avec le choranile (ou tétrachloro-2,3,5,6 benzoquinone- 1 , 4). On dissout 0,2 g de N-[(méthoxy-4 thiazolyl-27 indolinecarboxamide-2 dans 20 ml de xylène, puis ajoute 0,2 g de chloranil et on porte le milieu réactionnel au reflux pendant 3 heures. On évapore alors le solvant et on redissout le résidu dans du dichlorométhane. La solution organique est lavée successivement par une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium, puis par de l'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est concrétisé par trituration avec de l'éther diéthylique et lavé abondamment avec de l'éther éthylique. Cristaux blanc cassé. Rendement : 60%. PF = 252 C. EXEMPLE 41 : N-[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl -27indolecarboxamide-2 On dissout 6 g de N-g(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-27 indolinecarboxamide-2 dans 50 ml de diméthoxy-1,2 éthane et on ajoute 4,1 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone (DDQ). On agite à tem pérature ambiante pendant 3 heures. On évapore à siccité le milieu réactionnel et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée successivement par une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium puis par de l'eau saturée en NaCl et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est trituré avec de l'éther diisopropylique, et le solide lavé abondamment avec ce solvant. On isole des cristaux blanchâtres. Rendement : 82%. PF = 265 C. Les produits des exemples 42 à 57, figurant dans le tableau VI ont été préparés en appliquant la méthode décrite dans l'exemple 41. Les RMN de certains composés figurent dans le tableau VII. TABLEAU I R2 R3 Procédé F"C Rendement 2 -H,C-H2C-H2C- B B huile 88% -H2C-H2C-H2CCH3 B huile 92% CH3 H - 9 Cl A 57 100% MCICl H -Cl A 54 90% H o CH3 A 45 90% H3C > = H X B 252(HCl) 87% H C 3L:: H H3C A huile 96% Cl H o OCH3 B 70 85% -H2C-H2C- B B huile 90% H cO H 4 B 45 95% TABLEAU I (suite) R2 R3 Procédé F"C Rendement L. 3 H3C > H H3ÈOCH3 B 102 92% H H > CH3 B 50 68% H3CO CP H 4\ ) C huile 63% H Cd (H ~ 32 ~ H (CH3)2 A huile 90% (H3C12CH CH3 M A huile 90% TABLEAU II R2 R3 F-C (sel) Rendement 2 -CH2-CH CH21 206 (HBr) 50% 2 2 -CH2-cH2-cH2- CH2i 230 (HBr) 80% CH3 H3CO 3 H CH 250 (HBr) 47% H3C0 H 4 146 70% H M/Cl 166 (HBr) 53% FI H 4 C1 180 (HBr) 55% HC H 3À 240 (HBr) 86% .H3C-I > R 210 (HBr) 60% Cl H 9 CH3 134 (HBr) 62% TABLEAU II (suite) R2 R3 FIC (sel) Rendement LOCH 240 (HBr) 88% 3 -CH2 -CHÈ/ 250 (HBr) 67% H3C H 240 (HBr) 72% H CO H OCH, H 265 (HBr) 82% HC H > CH3 238 (HBr) 65% H C 3H3 S H X 270 (HBr) 84% H3CO CH3 4 117 50% (H C) CH H ÀTCH(CH3)2 200 (HBr) 33% (H C) HC TABLEAU III Ex. R1 R2 R3 Z F C Rendement HC 3 > 3 X /H3) 220 59% H3CE=S HC 4 H H \/C%.1N 278 27% N 3 H3C CH 3 5 H H 9 3 328 44% H3C H3C H 6 H H CH C 3 C 196 50% /3 H C 3 H3C b H N X 252 45% H3C 8 H H MHza-ll I 210 35% 9 H - CH2~CH 4 X 270 60% 10 H -CH2 CH2-CH2t 242 26% CH3 il H -CH2~CH2~CH2 4 S 265 56% TABLEAU III suite) Ex. R1 R2 R3 Z F-C Rendement 12 H -CH2-CH2-CH2- C 276 12% H 13 H -CH2 CH,CH,5 202 40% N H3CO CH3 14 H \/ X CCH 250 75% H3CO H3C 15 H H 3 OCH, 3+rg 230 45% H3CC I CH3 N 16 H H OCH3 C 310 72% 17 H 4 C1 > 346 44% (H3C)2 18 H H3'2/,N/ 256 44% (H3C)2H: N s LH,c iH I 150 12% H,C 19 H H 150 12% TABLEAU IV R1 R2 R3 F"C Rendement 1 L J H H o CH3 200 74% H3C + H H 206 75% H3C H H Cl 230 32% Cl H H 206 89% Cl H H Cl 203 71% H CH3 M 208 42% H -CH2-CH2 250 67% H -CH2-CH2-CH2 t 270 70% H -CH2-CH2-CH2 CH3 200 g5% CH3 TABLEAU IV (suite) R1 R2 R3 F-C Rendement R1 R2 R3 FOC Rendement H H 4 174 74% H CO 3 > H H v OCH3 205 95% H3CO H H M3 216 73% H CO H H Sh 195 95% H CO '-tci OCH3 198 90% H H v M3 198 90% H,CQ H H t 189 95% H3CO/ H H X CH3 190 73% cc, 3H= '.CH(CH3)2 230 80% (3 f ~a(CH3)2 230 80% (H3C)2CH TABLEAU V Ex. R1 R2 R3 Procédé F"C Rendement de 1'eX. (Se1) de l'ex. (sel) 22 H H CH, 20 177 61% HC 23 H H A\ Y 21 200 46% H3C (HC1) 24 H H e C1 20 185 91% C 25 H H 9 20 240 78% C1 C1 26 H H C1 20 178 71% 27 H CH3 20 180 60% 28 H SCH -CH t 20 174 85% 29 H -CH2-CH2-CH2 20 182 80% 30 H -CH2 -CH2 CH2CH3 20 190 72% CH3 TABLEAU V (suite) Ex. R1 R2 R3 Procédé FWC Rendement de l'ex. (sel) 31 H H e 20 150 53% H3CO 32 H H OCH3 21 210 90% H3CO 33 H H-OCH3 21 214 75% (HCl) H3CO 34 H H X 21 163 89% H3CO 35 H H wOCH3 21 140 63% H3CO > 36 H H 21 210 79% H CO R3C;;~ 3 vr=\ 37 H H CH3 21 134 83% H3( 3 (H3C)2 38 H H 9 ( 3) 20 172 80% (H3C) H3C 39 CH3 H ~ v 3 20 176 65% H3C TABLEAU VI Ex. R1 R2 R3 F-C Rendement 2 42 H H CH3 265 58% H3C 43 H H 320 14% H3C 44 H H Mî 278 40% C1 45 H H 275 72% Cl Cl 46 H H -Q-C1 286 33% 47 H CH3 4 220 52% 48 H -CH2-CH2- 283 45% 49 H -CH2-CH2-CH2 X 276 70% 50 H -CH2 -CH2 -CH2- CH3 270 50% CH3 TABLEAU VI Ex. R1 R2 R3 F"C Rendement 51 H H M 233 61% H3CO 52 H H OCH3 270 78% H3CO H3CO 53 H H 3 250 79% H3CO 54 H H OCH3 252 75% H3CO 55 H H 250 90% HCO (HCl) H3CO > 56 H H OCH3 260 73% H CC (HC1) 57 H H > CH(CH3)2 262 75% 3 2 (HCl) (HXC)2HC T A B L E A U VII IL EXEMPLES #(ppm) 3 (80 MHz,DMSOd6) : 2,1(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 7,O-8,2(m,7H) ; 9,2(d,1H) ; 9,6(d,1H) ; 13,1(s,1H). 4 (80 MHz, DMSOd6) : 2,2(s,6H) ; 2,3(s,3H); 4,2(s,3H) ; 7,0-7,9(m,8H) ; 12,8(s,1H). 5 5 (250 MHz,DMSOd6) : 2,0(s,6H) ; 2,2(s,3H) ; 6,9-8,6(m,8H) ; 11,9(s,1H) ; 12,3(s,1H). 6 (80 MHz, CDCl3) : 2,1(s,6H) ; 2,4(2,3H) ; 6,8-8,4(m,9H) ; 11,5(s,1H). 7 (80 MHz,DMSOd6) : 2,2(s,6H) ; 2,5(s,3H) ; 7,0(s,2H) 7,3(s,1H) ; 7,9-8,4(m,6H) ; 12,7(s,1H). 8 (80 MHz,DMSOd6) : 2,4(s,3H) ; 7,3-8,3(m,9H) ; 9,5(s,1H) 9,6(s,1H) ; 13,0(s,1H). 9 (250 MHz,DMSOd6) : 3,0(m,4H) ; 7,1-9,4(m,10H) ; 13,0(s,1H). 10 (250 MHz, DMSOd6) :2,9-3,1(m,4H) ; 4,1(s,3H) ; 7,1-7,9 (m,9H) ; 12,7(s,1H). 11 (80 MHz, DMSOd6) : 2,1-3,5(m,6H) ; 7,2-9,4(m,10H) 11 13,0(s,1H). 12 (250 MHz,DMSOd6) : 2,1-3,0(m,6H) ; 7,1-8,0(m,9H) ; 11,9(s,1H) ; 12,7(s,1H). T A B L E A U VII (suite 1) 13 13 (250 MHz,DMSOd6) : 2,1-3,0(m,6H) ; 4,1(s,3H) 7,0-7,8(m,9H) ; 12,7(s,1H). 14 (80 MHz,DMSOd6) : 3,7(s,6H) ; 3,9(s,3H) ; 6,3(s,2H) 7,1(s,1H) ; 7,7-8,3(m,4H) ; 9,3(d,1H) ; 9,7(d,1H); 13,0(s,1H). 15 (250 MHz,DMSOd6) : 3,7(s,6H) ; 3,9(s,3H) ; 4,1(s,3H) 6,3(s,2H) ; 6,9(s,1H) ; 7,1-7,7(m,5H) ; 12,7(s,1H). 16 16 j (250 MHz,DMSOd6) : 3,8(s,3H) ; 7,0-9,4(m,11H) ; 12,7(s,1H). 17 (80 MHz,DMSOd6) : 7,2-9,6(m,11H) ; 13,0(s,1H). 18 (250 MHz,DMSOd6) : 1,1(d,12H) ; 1,3(d,6H) ; 2,6(m,2H) ; 2,9(m,1H) ; 4,1/s,3H) ; 7-7,7(m,8H) ; 12,7(s,1H). 19 (250 MHz,DMSOd6) : 2,0(s,6H) ; 5,8(s,2H) ; 7,3(s,1H) 7,7-8,3(m,4H) ; 9,2(s,1H) ; 9,4(s,1H) ; 13,1(s,1H). 42 (250 MHz,DMSOd6) : 2,3(s,3H) ; 7,1-7,9(m,10H) ; 11,9(s,1H) ; 12,8(s,1H). 43 (250 MHz,DMSOd6) : 2,3(s,6H) ; 6,4-8,5(m,8H); 12,0(s,1H) ; 12,7(s,1H). 44 (250 MHz,DMSOd6) : 7,0(m,10H) ; 11,9(s,1H) ; 12,8(s,1H). 45 (250 MHz,DMSOd6) : 7,0-7,8(m,9H) ; 11,9(s,1H) ; 12,8(s,1H). 46 (250 MHz,DMSOd6) : 7,0-8,2(m,9H) ; 11,8(s,1H) ; 12,7(s,1H). Il T A B L E A U VII (suite 2) 47 (250 MHz,DMSOd6) : 2,5(s,3H) ; 7,0-7,9(m,10H) ; 11,8(s,1H) ; 12,7(s,1H). 48 (250 MHz,DMSOd6) : 2,8-3,1(m,4H) ; 7,0-8,0(m,9H) ; 12,1(s,1H) ; 13,0(s,1H). 50 (250 MHz,DMSOd6) : 2,0-3,0(m,6H) ; 6,9-7,9(m,7H) ; 11,9(s,1H) ; 12,5(s,1H). 51 (250 MHz,DMSOd6) : 1,2-2,6(m,1H) ; 6,7(s,1H) ; 7,0-7,7(m,5H) ; 11,7(s,1H) ; 12,7(s,1H). 52 (250 MHz,DMSOd6) : 3,7(s,6H) ; 3,8(s,3H) ; 6,3(s,2H) ; 6,9-7,8(m,6H) ; 11,8(s,1H) ; 12,7(s,1H). 53 (250 MHz,DMSOd6) : 3,9(s,3H) ; 7,0-8,2(m,10H) ; 11,8(s,1H) ; 12,7(s,1H). 54 (250 MHz,DMSOd6) : 3,6(s,3H) ; 3,9(s,3H) ; 6,7-8,1(m,9H) ; 11,7(s,1H) ; 12,7(s,1H). 55 (250 MHz,DMSOd6) : 3,7(s,6H) ; 6,8-7,8(m,9H) ; 11,9(s,1H); 12,7(s,1H). 56 (250 MHz,DMSOd6) : 2,1(s,3H) ; 2,3(s,3H) ; 3,6(s,3H); 6,7-7,5(m,8H) ; 11,9(s,1H) ; 12,7(s,1H). 57 (250 MHz,DMSOd6) : 1,1(d,12H) ; 1,3(d,6H) ; 2,6(m,2H) ; 2,9(m,1H) ; 7,1-7,7(m,8H) ; 11,9(s,1H) ; 12,7(s,1H). REVENDICATIONS 1. Dérivés hétérocycliques d'acylamino-2 thiazoles de formule I dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe phénylalkyle avec alkyle en C1 à C3, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, R3 représente un groupe cycloalkyle en C5 à C8 éventuellement substitué par un ou des groupes alkyle en C1 à C3, ou un noyau aromatique portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1 à C3, les groupes alkoxy et thioalkoxy en C1 à C3 ou les groupes N02 et CF3, le noyau aromatique étant choisi parmi le phényle et les groupes hétérocycliques furyle, thiényle, pyrrolyle ou pyridyle ou R2 et R3, considérés ensemble, représentent le groupe qui est fixé par sa partie phényle en position 4 du noyau thiazolyle et dans lequel X1 et X2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy en C1 à C3, NO2 OU CF3 et q vaut 1 à 4, et Z représente un hétérocycle azoté condensé avec un noyau phényle tel que indolinyle, isoindolinyle, indolyle, isoindolyle, quinolyle et isoquinolyle, portant éventuellement un ou des substituants choisis parmi les atomes d'halogène, ou les groupes alkyle, alkoxy ou thioalkoxy en C1 à C3, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, de formule I dans laquelle Z représente un groupe choisi parmi les groupes indolyle et quinolyle éventuellement substitués. 3. Composés selon la revendication 1, de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun H, et Z représente un groupe choisi parmi les groupes indolyle et quinolyle éventuellement substitués. 4. Composés selon la revendication 1, de formule I dans laquelle R1 représente H et R2 représente H ou CH3, et Z représente un groupe choisi parmi les groupes indolyle et quinolyle éventuellement substitués et R3 représente un noyau phényle éventuellement substitue. 5. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur l'aminothiazole de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, une forme activée d'un acide de formule Z'COOH dans laquelle Z' représente Z (comme dans la formule I) ou un dérivé de Z dans lequel les fonctions sensibles ont éventuellement été protégées, puis le cas échéant on effectue une réaction de déprotection. 6. Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Z représente le noyau indolyle éventuellement substitué selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule I dans laquelle Z représente le noyau indolinyle par acylation de l'aminothiazole avec une forme activée de l'acide de formule dans laquelle Q représente un groupe protecteur et X1, et X2, présentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy en C1-C3, N02 ou CF3, puis que l'on déshydrogène le composé obtenu pour obtenir le dérivé indolyle correspondant, après avoir déprotégé l'azote. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Q représente COO(t-C4Hg) et la déshydrogénation est effectuée par action de la tétra chloro-2,3,5,6 benzoquinone-1 ,4, de la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 ou du cyclohexène en présence de Pd à une température supérieure à 100*C, dans un solvant inerte. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 4 ainsi qu'un excipient.