Brevet FR2653338A1 — publié le 19910426

La présente invention concerne des formulations pour des pansements à libération prolongée. Les formes à libération prolongée ont fait l'objet de nombreuses propositions, notamment, dans le domaine de l'administration de substances thérapeutiques et/ou diagnostiques à l'organisme humain ou animal. Ces travaux antérieurs comprennent par exemple, l'application externe d'un système transdermique, l'introduction d'un implant préformé dans le corps, la fixation d'un pansement à une cavité et l'administration orale d'un élément préformé contenant une substance active destinée à être administrée par voie orale. Dans le domaine de la libération contrôlée d'agents thérapeutiques et diagnostiques dans l'organisme humain ou animal à partir d'implants, il est connu d'employer des matières à base de silicones pour constituer une matrice ou membrane à travers laquelle un agent lipophile peut diffuser dans l'organisme à une vitesse contrôlée. Les matières à base de silicones proposées pour cet usage sont généralement inertes vis-à-vis des fluides corporels et sont par conséquent acceptables pour un emploi dans l'organisme. Cependant, les vitesses de libération des agents thérapeutiques et autres composés libérés à partir de polymères de silicone ou à travers ceux-ci sont généralement très faibles en raison des caractéristiques de diffusion à partir d'une matrice de silicone et son généralement considérées comme étant d"'ordre un", c'est- à-dire que la quantité de substance libérée est proportionnelle à la racine carrée du temps. Ceci est avantageux pour la libération contrôlée des agents thérapeutiques et autres qui doivent être administrés dans l'organisme à une vitesse relativement faible pour une longue période de temps. Cependant, il serait avantageux qu'une large gamme d'agents thérapeutiques et autres puissent être délivrés à l'organisme à un taux relativement plus important de l'ordre du mg au g pendant un ou plusieurs jours voire même quelques semaines. Cette quantité de principe actif libérée étant une fonction linéaire du temps, c'est-à-dire obéissant à une cinétique de libération d'ordre zéro. Pour ces besoins, les systèmes à base de silicones employées, jusqu'ici ont été considérés comme inappropriés car plus particulièrement adaptés à la libération d'agents lipophiles ayant une faible vitesse de diffusion à travers le réseau polymérique de silicone. En ce qui concerne les pansements qui peuvent être appliqués, par exemple, à l'extérieur ou dans une cavité naturelle du corps, il est souhaitable en certains cas d'employer une matière qui soit capable de rester localisée à l'emplacement choisi pendant une période de temps durant laquelle un agent thérapeutique ou diagnostique peut être délivré à une vitesse contrôlée. L'une des exigences est donc un long temps de séjour allié dans certains cas à la faculté de libérer l'agent à une vitesse constante sur une période de quelques heures ou quelques jours. La Demanderesse a maintenant découvert que l'on peut obtenir un élément formé "in situ" sur ou dans le corps humain ou animal, appelé ci-après un pansement, capable de libérer un agent thérapeutique ou diagnostique durant plusieurs heures à plusieurs jours ou davantage en utilisant une formulation comprenant une composition de silicone réticulable à température ambiante, un composant hydrophile et un agent thérapeutique ou diagnostiques (A). La présente invention fournit, sous l'un de ses aspects, une formulation à libération prolongée comprenant un agent (A) et un véhicule pour celuici, caractérisée en ce qu'elle comprend un composant hydrophile et une composition de silicone réticulable qui est capable de réticuler à la température ambiante et comprend un poly- siloxane ayant des motifs alkylhydrogénosiloxanes, un polysiloxane ayant des groupes insaturés pour réagir avec celui-ci, et un catalyseur au platine ou au rhodium pour catalyser la réaction d'hydrosilylation. L'invention concerne des formulations destinées à former des pansements pour le corps humain ou animal, qui sont capables de délivrer un agent thérapeutique ou diagnostique à l'organisme. C'est une caractéristique de l'invention que les pansements sont formés "in situ" par l'emploi d'une formulation comprenant une composition de silicone qui est rêticulable en un bref délai après son mélange et son application au corps. Le pansement peut être formé en appliquant une formulation selon l'in- vention sur de la peau intacte ou endommagée ou en coulant la formulation dans une cavité naturelle ou artificielle du corps. La cavité peut être, par exemple, la cavité oculaire, buccale, nasale, de l'oreille, vaginale ou rectale, ou une cavité formée par exemple dans une dent ou une plaie ouverte. La formulation est laissée réticuler "in situ". Les caractéristiques des pansements peuvent être modifiées et contrIéesedansde larges limites par un choix approprié des composants et du procédé de fabrica- tion. L'agent (A) d'une formulation selon l'invention est une substance capable d'êtrelibérée d'un pansement formé en utilisant la formulation lorsque le pansement est exposé aux fluides biologiques du corps humain ou animal, c'est-à-dire lorsque le pansement se trouve dans un milieu aqueux. Des substances appropriées comprennent les agents (A) qui ne sont pas solubles dans les matières siliconées ou ne diffusent pas à travers celles-ci, c'est-à-dire les substances qui sont hydrophiles, et comprennent notamment des agents thérapeutiques ou diagnostiques. L'agent (A) peut être une substance solide ou liquide et il est de préférence incorporé à la formu- lation avant le durcissement de cette dernière. Il est important de s'assurer que l'agent (A) choisi ne gêne pas dans une mesure inacceptable laréticulation de la composition de silicone. L'invention est particulièrement applicable aux agents thérapeutiques et diagnostiques que l'on souhaite administrer à l'organisme durant une cer- taine période de temps à une vitesse contrôlée. Comme on le sait, la vitesse d'administration requise pour un médi- cament donné s'inscrit dans une fenêtre thérapeutique. En adaptant une formulation selon l'invention, il est possible de produire des pansements à partir desquels de nombreux médicaments peuvent être délivrés à des vitesses entrant dans cette fenêtre thérapeutique. Les agents thérapeutiques ou diagnostiques utilisables au titre de l'agent (A) de la présente invention comprennent ceux qui sont destinés à être libérés dans l'organisme en passant par la circulation sanguine et il peut s'agir de substances hydrophiles ou lipophiles. L'agent (A) peut être choisi selon la pratique pharmaceutique normale et il aura normalement un pH convenant aux conditions régnant dans la région du corps o il doit être libéré. Normalement, le pH prévu est supérieur à 4,5. Si le pH est plus acide, on peut alors utiliser une substance tampon appropriée pour modifier les propriétés du panse- ment de façon à pouvoir obtenir un gonflement et/ou un profil de libération plus approprié. Les agents théra- peutiques que l'on peut employer comprennent, par exemple, des agents antibiotiques, antiseptiques, anti- inflammatoires, cardio-vasculaires, antihistaminique, anti-H2> bronchodilatateurs, analgésiques, antiarythmiques, alpha-l-bloquants, bêta-bloquants, inhibiteurs de ECA, diurétiques, anti-agrégants plaquettaires, sédatifs, tranquillisants, anticonvulsivants et anticoagulants, des vitamines, des agents pour le traitement d'ulcères gastriques et duodénaux, des enzymes protéolytiques, des facteurs de cicatrisation, des substrats métaboliques de croissance cellulaire et des peptides. Des exemples particuliers d'agents thérapeutiques appropriés comprennent les péni- cillines, les céphalosporines, les tétracyclines, les macrolides, l'épinéphrine, les amphétamines, l'aspirine, les barbituriques, les catécholamines, les benzodiazépines, le thiopental, la codéine, la morphine, la procaine, la lidocaîne, les sulfamides, le tioconazole, le perbutérol, le furosémide, la prazosine, les prostaglandines, le salbutamol, l'indométhicane, le diclofénac, la glafénine, le dipyridamole et la théophylline. Certains des agents thérapeutiques et diagnostiques actifs peuvent contribuer aux activités du composant hydrophile et peuvent moduler la vitesse de libération de l'agent (A). Ce facteur exerce une influence sur la proportion de l'agent (A) présent dans la formulation, de même que le degré auquel l'agent (A) peut inhiber ou accélérer la réticulation de la formulation. La proportion de l'agent (A) qui est employée dans une formulation selon l'invention est choisie selon la concentration de l'agent (A) qui est nécessaire dans le pansement pour délivrer la dose requise à la vitesse de libération désirée et on peut la faire varier dans un très large intervalle. L'agent (A) peut constituer une proportion majeure ou mineure de la formulation. L'administration efficace qui est réalisée avec des pansements formés à partir des formulations selon l'invention permet d'employer des taux de dose relativement bas. Cependant, il est généralement avanta- geux d'inclure une proportion aussi grande que possible de l'agent thérapeutique ou diagnostique, compatible avec l'administration désirée de l'agent. Le polymère de silicone formé en réticulant la composition de silicone de la formulation sert de matrice liante pour les autres composants et ingrédients, et il peut être employé en des proportions convenant pour produire une plus ou moins grande proportion de la matrice liante selon le site d'application visé et l'usage auquel est destiné le pansement. Par exemple, les formulations qui sont destinées à la formation de pansements par coulée dans une cavité du corps contien- nent 40 à 80% et de préférence un maximum de 60% en poids de la composition de silicone par rapport au poids du véhicule, afin d'assurer un maintien de forme suffi- sant pendant l'usage ou de limiter la vitesse de libéra- tion de l'agent (A). Si on le désire, la formulation peut contenir des ingrédients supplémentaires, par exemple des charges (qui peuvent être par exemple opaques aux rayons X ou à un autre rayonnement utilisé à des fins diagnostiques), des diluants tels que des fluides de silicone, et des excipients employés en pharmacie, ainsi que des composés destinés à servir de tampons de pH en agissant sur le milieu interne ou l'environnement immédiat du pansement lorsqu'il se trouve dans un milieu aqueux. La libération de l'agent (A) à partir d'un pansement préparé à partir d'une formulation selon l'in- vention est tributaire de la présence d'eau dans le milieu o se trouve le pansement. Il ne se produit aucun gonfle- ment, et aucune libération au moins appréciable de l'agent (A) n'a lieu, jusqu'à ce que le pansement soit en contact avec un milieu aqueux. Lorsque le pansement est exposé à un milieu aqueux, il gonfle, au moins dans une faible mesure, par suite de l'absorption d'eau, puis l'agent (A) est progressivement libéré. Il apparaît que la vitesse à laquelle l'agent (A) est libéré dépend de la superficie du pansement et du degré de gonflement du pansement, et ce degré de gonflement dépend de la quantité et du pH du milieu aqueux environnant le pansement, ainsi que de la vitesse de dissolution de l'agent (A) et/ou de sa contri- bution à l'activité hydrophile ou modulatrice, de la nature du composant hydrophile et de la nature des autres composants de la formulation. On ne connaît pas parfaitement le mécanisme qui sous-tend ce phénomène. Cependant, sans vouloir être tenue à une quelconque théorie particulière, la Demanderesse pense que, sous un aspect, le réseau polymérique desilicone (qui possède une certaine élasticité) et le composant hydrophile en combinaison sont essentiels à une libération contrôlée satisfaisante par le jeu d'une combinaison de propriétés élastiques et osmotiques. Le composant hydrophile absorbant l'eau dans le pansement, par exemple pour produire un milieu hypertonique, induit en réponse la dilatation méca- nique du polymère de silicone, et l'effort de contraction du polymère de silicone dilaté permet la libération de l'agent (A) vers le milieu environ- nant à partir du pansement. Dans une formulation selon l'invention, le composant hydrophile est de préférence un liquide aux températures concernées, mais on peut utiliser des matières solides (par exemple le sorbitol, le mannitol, le chlorure de sodium et certains médicaments) dissoutes dans un solvant approprié. Ce composant est avantageuse- ment une substance organique hydrophile comportant deux, et mieux encore trois ou plus de trois groupes hydroxyle par molécule, et il peut être choisi, par exemple, parmi les polyéthylène-glycols liquides ayant un poids molécu- laire compris dans l'intervalle de 100 à 600, le propylène- glycol, le glycérol, le sorbitol et le mannitol. Le compo- sant hydrophile est de préférence une substance hygrosco- pique. Bien qu'il puisse y avoir un certain degré de gonflement et de libération de l'agent (A) à partir de pansement contenant l'une quelconque de ces substances comme composant hydrophile, la Demanderesse préfère utiliser une substance qui est liquide à la température à laquelle l'agent doit être libéré, et de préférence également liquide à la température à laquelle le panse- ment est préparé. Le composant hydrophile choisi ne gêne de préférence pas excessivement le durcissement de la formulation. Ce composant est choisi avec la plus grande préférence parmi les polyalcools hydrosolubles dont le point de fusion est inférieur à 25 C. La substance la plus appréciée est le glycérol. Afin d'assurer la libé- ration de l'agent (A) à une vitesse désirée à partir du pansement, la Demanderesse préfère employer le composant hydrophile dans la formulation en une proportion comprise dans l'intervalle de 5 à 40% en poids du véhicule. S'il y a moins de 5% en poids du composant hydrophile, les effets avantageux ne sont pas obtenus, tandis que s'il en est utilisé plus de 40%, non seulement les effets avantageux ne sont pas obtenus, mais en outre les carac- téristiques de réticulation d'une composition de silicone (lorsqu'elle est utilisée pour préparer le pansement) peuvent être très défavorablement affectées et/ou une partie ou la totalité de la substance hydrophile peut s'échapper du pansement. Des proportions comprises dans l'intervalle spécifié peuvent être choisies en considération de la rémanence duà pansement.- En général, lorsque le glycérol est utilisé, la Demanderesse préfère employer 10% à 25% en poids de glycérol par rapport au poids du véhicule. Une formulation selon l'invention comprend de préférence également un composant modulateur qui agit sur la libération de l'agent (A) à partir du pansement formé par durcissement de la formulation. S'il n'y a pas de composant modulateur dans le pansement, une forte libé- ration initiale de l'agent (A) peut être réalisée à partir du pansement, après quoi la libération s'effectue à une vitesse assez réduite jusqu'à ce que le pansement ne soit plus capable de délivrer l'agent (A). Le composant modulateur sert à moduler la libération de l'agent (A) et il peut être choisi selon le niveau de modulation désiré. Par exemple, on peut s'attendre à ce que les matières qui ne gonflent sensiblement pas dans l'eau modulent la libération de l'agent (A) en améliorant la constance de la libération de l'agent (A), la propor- tion libérée, et éventuellement aussi en prolongeant la durée de vie utiledu pansement. Lorsqu'on désire une vitesse constante plus rapide, on peut employer un composant modulateur qui gonfle substantiellement dans l'eau afin de moduler la libération de l'agent (A) en augmentant la période pendant laquelle l'agent (A) est délivré à une vitesse plus importante, avec une durée de vie utiledupansement corrélativement plus courte. Le composant modulateur peut être choisi parmi un large éventail de matières organiques. Les composants modulateurs qui ne gonflent sensiblement pas dans les fluides biologiques rencontrés par les pansements comprennent des substances hydrophiles organiques (I) comportant deux ou plusieurs groupes hydroxyle par molécule. Les composants modulateurs qui servent à favo- riser la libération à grande vitesse de l'agent (A) comprennent des polymères hydrophiles (II) qui gonflent dans un milieu aqueux. Le type particulier de substance (I) ou de polymère (II) utilisé et sa proportion employée dans la formulation sont choisis en fonction de la vitesse de libération et de la période pendant laquelle la libé- ration est demandée, ainsi que selon la nature du panse- ment désiré. Les substances (I) servent à réguler ou éliminer la Èfirte libération initiale de l'agent par le pansement et peut augmenter la durée de vie du pansement pendant laquelle le médicament est délivré à une vitesse constante et, éventuellement, relativement élevée. Par contre, les polymères (III) servent à augmen- ter le pouvoir de gonflement du pansement et servent par conséquent à accroître l'aptitude du pansement à libérer l'agent à une vitesse importante, même si les milieux aqueux disponibles sur le corps ou dans des cavités du corps sont présents en volume relativement faibles. La substance hydrophile organique (I) peut comporter deux, et de préférence trois ou plus de trois groupes hydroxyle par molécule et peut être choisie, par exemple, parmi les polyéthylène-glycols dont le poids moléculaire est supérieur à 600, le sorbitol, le manni- tol, le lactose et leurs mélanges. La substance utilisée est choisie selon les caractéristiques requises du panse- ment et, notamment, du profil de libération désiré à l'emplacement choisi pour le pansement. La Demanderesse préfère utiliser une substance qui est solide à la température à laquelle la formulation est préparée et à la température à laquelle doit être libéré l'agent (A). La Demanderesse préfère également utiliser une substance qui est hygroscopique. La substance est choisie avec la plus grande préférence parmi les polyalcools hydrosolu- bles dont le point de fusion est supérieur à 40 C envi- ron. La substance la plus appréciée est le sorbitol. Afin d'assurer la libération de l'agent (A) à une vitesse désirée lorsque des pansements formés à partir de la formulation sont exposés à un fluide biologique, la Demanderesse préfère employer le sorbitol dans la formu- lation en une proportion de 40% au maximum, de préférence encore de 5 à 25%, en poids du véhicule. Le polymère hydrophile (II) peut être l'un quelconque ou un mélange de deux ou plusieurs quelconques des polymères organiques connus pour être capables de gonfler dans des milieux aqueux ayant un pH tel que rencontré dans les fluides biologiques au site visé d'application du pansement, c'est-à-dire supérieur à environ 4,5 pour les cavités naturelles du corps, pourvu qu'il ne gêne pas excessivement le durcissement de la formulation. En général, afin de réaliser une libération rapide et prolongée de l'agent (A), il est préférable que le polymère présente un important gonflement, comme l déterminé par son absorption de l'.eau pendant une courte durée. Le polymère peut être choisi, par exemple, dans le groupe formé par les matières cellulosiques, par exemple la cellulose et les dérivés de cellulose tels que la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthyl- cellulose sodique, réticulée ou non, et l'hydroxypropyl-cellulose. On doit se rappeler de la capacité de gonflement des polymères, notamment dans les cas o le pansement est susceptible d'être soumis à une humidification abondante. Cependant, en l'absence d'abondantes quantités d'eau, le gonflement de ces polymères est limité. Certains de ces polymères (II) gonflent dans un milieu aqueux de pH > 4, et on peut, si on le désire, provoquer leur gonflement à un pH plus acide en incorpo- rant un sel capable d'agir comme un tampon pour modifier le pH physiologique auquel le pansement gonfle. La Demanderesse a constaté que par l'incorporation d'acétate de sodium dans la formulation, on peut provoquer le gonflement de pansements contenant de la carboxyméthyl- cellulose sodique à un degré voulu pour libérer l'agent (A) dans un milieu aqueux à pH 4 ou moins. Cependant, le temps nécessaire au durcissement de formulations renfer- mant ces sels est augmenté et leur emploi n'est générale- ment pas à préférer dans les formulations qui sont desti- nées à réticuler très rapidement. Certains des polymères gonflables (II) utilisa- bles dans l'invention, par exemple la carboxyméthyl- cellulose sodique, contribuent non seulement au gonflement et à l'aptitude du pansement à libérer l'agent (A), mais également aux caractéristiques bioadhésives du pansement, c'est-à-dire la faculté qu'a le pansement d'adhérer à la peau ou une muqueuse du corps. Les caractéristiques bioadhésives du pansement peuvent également être amélio- rées par la présence dans le véhicule de certaines subs- tances choisies parmi des polymères et copolymères d'acide acrylique (par exemple un acide polyacrylique réticulé par un polyalkylsaccharose ou le 3,4-dihydroxy-1,5- hexadiène), des acrylates tels que le poly(méthacrylate d'hydroxyéthyle), des vinylpyrrolidones, l'acétate de vinyle, des acides polycarboxyliques, le poly(oxyde d'éthylène), des alginates, la gélatine, la pectine, des dérivés de pectine, des gommes naturelles, des protéines, des sels pharmaceutiquement actifs des précédents et leurs mélanges. La propriété de plus ou moins grande adhérence au corps du pansement gonflé intéresse le mode d'emploi envisagé du pansement. Par exemple, dans certains cas, il peut être avantageux d'avoir de bonnes propriétés adhésives pour assurer que le pansement adhère bien aux tissus corporels, tandis que, dans d'autres cas, il peut être avantageux que les propriétés adhésives soient faibles. Les propriétés adhésives conférées se montrent également dépendantes du degré de gonflement et, par conséquent, du pH. Par exemple, les pansements qui contiennent de la carboxyméthyl-cellulose sodique comme composant modulateur sont sensiblement non adhérents aux tissus corporels dans un milieu aqueux à pH 1 à 3,5, mais adhèrent bien dans des milieux aqueux à pH 4 à 8 tels que rencontrés normalement dans les fluides biolo- giques présents dans les cavités du corps. Outre la pos- sibilité de concevoir des formulations adaptées à la formation de pansements doués de bioadhérence, il est évident que des pansements qui contiennent une substance hydrophile (I) comme agent modulateur et qui ne sont pas destinés à gonfler appréciablement peuvent également contenir un polymère gonflable (II) pour provoquer la bioadhérence. Cette possibilité peut être particulièrement avantageuse, par exemple, dans des pansements destinés à être appliqués aux cavités buccale, nasale ou oculaire et éventuellement aux cavités rectale ou vaginale, o le degré de gonflement est limité par les plus faibles proportions de milieu aqueux présent. La composition de silicone durcissable d'une formulation selon l'invention est durcissable en un gel cellulaire ou non cellulaire ou une forme élastomère qui sert à fixer, c'est-à-dire contenir ou emprisonner, les autres composants de la formulation, et elle peut consti- tuer une proportion majeure ou mineure de la formulation. La composition est durcissable aux températures ambiantes, c'est-à-dire de 20 + 5 C, et permet ainsi à la formula- tion d'être utilisée pour former des pansements durcis "in situ". Les polysiloxanes utilisés comportent des groupes organiques insaturés liés au silicium, par exemple des groupes vinyle, disponibles pour une réaction avec des atomes d'hydrogène liés à du silicium en présence d'un composé du platine ou du rhodium comme catalyseur d'hydrosilylation. La réaction d'addition qui s'effectue convient pour l'obtention de produits silicones résineux ou élastomères non expansés, à chaîne allongée ou réti- culés. Des polysiloxanes comportant des groupes insa- turés qui conviennent pour une réaction avec des poly- siloxanes comportant des atomes d'hydrogène liés au silicium comprennent des polydiorganosiloxanes qui pos- sèdent suffisamment de groupes insaturés pour la forma- tion du réseau de polymère, par exemple des polysiloxanes ayant des motifs siloxanes de la formule générale: R R'SiO m (3-m) dans laquelle chaque R représente un groupe hydrocarboné monovalent comptant jusqu'à 20 atomes de carbone, par exemple un groupe alkyle inférieur ou phényle tel qu'un radical méthyle, m est 1 ou 2 et R' représente un groupe aliphatiquement insaturé, par exemple un groupe cyclo- hexényle ou un groupe R"CH=CHIR" o R" représente une chaîne aliphatique divalente liée à l'atome de silicium et R" représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcényle, par exemple vinyle, allyle ou hexényle. Ces polysiloxanes contiennent également des motifs de la formule RnSiO (4-n) 2 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et n est 1, 2 ou 3. De préférence, ces polysiloxanes contiennent 0,01% à 1% en poids de groupes aliphatiquement insaturés et ont une viscosité de l'ordre d'environ 10 mm2/s à environ 25 000 mm2/s. De préférence encore, leur viscosité se tient dans l'intervalle de 100 mm2/s à 2 000 mm2/s. Des polydiorganosiloxanes appropriés possédant des motifs alkylhydrogénosiloxanes comprennent des poly- mères ayant des motifs de la formule générale: RUL RpISiO(3-p) dans laquelle chaque R représente un groupe hydrocarboné monovalent comptant 1 à 20 atomes de carbone et p est 1 ou 2. Les alkylhydrogénopolysiloxanes peuvent également comprendre des motifs n (4n) tels que définis ci-dessus. De préférence, ce polysiloxane contient 0, 5% à 2,5% en poids d'atomes d'hydrogène liés au silicium. La Demanderesse préfère que chaque R repré- sente un groupe méthyle. De préférence, les motifs ter- minaux de l'alkylhydrogénopolysiloxane répondent à la formule R3SiO o chaque R représente un groupe méthyle. Des alkylhydrogénopolysiloxanes appropriés comprennent notamment ceux qui possèdent des motifs MeHSiO avec ou sans la présence de motifs Me2SiO et qui ont des visco- sités de l'ordre d'environ 1 à environ 1000mm2/s, et de préférence encore d'environ 5 à environ 50 mm2/s. Des formulations préférées sont celles qui durcissent par mélange en 10 minutes ou plus, de préférence en cinq minutes ou moins, afin que le patient ne doive rester sensiblement immobile que peu de temps tandis que la réticulation s'effectue. Afin de réaliser une réticulation satisfaisante, il est important que le rapport entre les atomes d'hydrogène liés au silicium des polysiloxanes et tous les groupes réactifs avec eux contenus dans la formulation soit approprié, en sortequ'il y ait suffisamment de l'alkylhydrogénopolysiloxane pour effectuer la réticulation désirée. La Demanderesse a constaté qu'il est possible d'obtenir des formulations selon l'invention qui durcissent en trois minutes ou moins de mélange de la formulation à la température et l'humidité ambiantes (c'est-à-dire 60% à 80% d'humidité relative). Le temps de durcissement dépend de nombreux facteurs, y compris le type et la proportion des autres composants présents dans la formulation, et notamment des sels qui ont tendance à retarder fortement le durcis- sement. La vitesse à laquelle l'agent (A) est libéré du pansement dépend également dans une certaine mesure du comportement mécanique du polymère de silicone. Les catalyseurs au platine peuvent être de n'importe quel type connu, depuis du platine déposé sur des supports tels que le gel de silice ou le charbon en poudre, jusqu'a du chlorure de platine, des sels de pla- tine et les acides chloroplatiniques et leurs complexes. Une forme préférée de platine est l'acide chloroplatinique, soit à l'état hexahydraté couramment disponible, soit à l'état anhydre, compte tenu de sa bonne dispersabilité dans les systèmes organosiliciés et de son absence d'effet sur la couleur du mélange. On peut également utiliser des complexes de platine, par exemple ceux pré- parés à partir d'acide chloroplatinique hexahydraté et de divinyltétraméthyldisiloxane. Pour prolonger le temps de réticulation, on peut utiliser des inhibiteurs connus de catalyseur au platine tels que des polyméthylvinylsiloxanes cycliques et des alcools acétyléniques comme le méthyl- butynol, mais ils ne sont en général pas à préférer dans les formulations selon l'invention. Les proportions de catalyseur et d'inhibiteur employées dans la composition exercent une influence sur la vitesse de durcissement de la composition de silicone et également une influence sur la consistance et les propriétés élastomères de la formulation durcie. La vitesse de durcissement de la formulation dépend non seulement des ingrédients consti- tuant le polymère de silicone, mais également de la nature des autres ingrédients du mélange, y compris de l'agent (A) et de tous les sels éventuellement présents pendant le durcissement. La présence de sels ioniques, tels que l'acétate de sodium, dans la formulation a tendance à allonger le temps de durcissement et, dans ces cas, il est souhaitable de diminuer ou supprimer la proportion d'inhibiteur présent et/ou d'augmenter la proportion employée de catalyseur au platine. Si on le désire, on peut provoquer une expan- sion de la composition de silicone tandis qu'elle réticule par exemple en incorporant parmi les constituants de silicone un polysiloxane portant des groupes hydroxyle liés au silicium afin qu'il réagisse avec le polysiloxane comportant des atomes d'hydrogène liés au silicium, comme cela est décrit plus en détail, par exemple, dans le bre- vet des E.U.A. n 4 026 845, et/ou en incorporant de l'eau ou un alcool aliphatique (par exemple un alcool aliphatique ou aromatique-aliphatique primaire tel qu'un alcool aliphatique inférieur monofonctionnel comptant jusqu'à 12 atomes de carbone, comme l'éthanol, le n-propanol ou l'alcool benzylique), ou encore en incor- porant dans la composition un agent d'expansion volatil, comme cela est décrit plus en détail, par exemple, dans le brevet des E.U.A. n 4 550 125. Les compositions expansibles préférées contiennent des composés portant des groupes hydroxyle liés à du silicium ou liés à du carbone, qui moussent et durcissent en présence d'un catalyseur au platine conformément au schéma suivant: #Si + HOQ > #SiOQ + H2 Le groupe Q peut être par exemple un groupe aliphatique ou un polysiloxane comportant un ou plusieurs groupes hydroxyle réactifs, si bien que, grâce à la présence de plusieurs groupes hydroxyle liés à du silicium ou du carbone, il se forme un réseau de chaînes polysiloxani- ques reliées entre elles et que l'hydrogène dégagé à l'état gazeux sert à former des cellules à l'intérieur du réseau en cours de développement. Les compositions de silicone réticuIlabies utilisées pour la préparation de pansements cellulaires peuvent également contenir des stabilisants de mousse ou des agents tensioactifs. Des substances appropriées comprennent des silicones fluorées. Si on le désire, on peut incorporer d'autres adjuvants à la composition de silicone, par exemple des charges, colorants, indicateurs colorés, charges inertes, diluants et adjuvants de transformation tels que des polysiloxanes linéaires. La présence d'une certaine quantité de charge à base de silice est souhaitable lorsqu'on veut obtenir des pansements doués de propriétés fortement élastomères. Les formulations selon l'invention sont durcis- sables à la température ambiante lorsqu'elles sont mélan- gées, et on les utilise donc normalement pour produire des pansements à libération prolongée dès le mélange des divers composants. Dans les cas o l'on souhaite conser- ver la formulation avant le mélange et la formation d'un pansement délivrant un médicament, on peut y parvenir en conservant la formulation sous forme de constituants séparés dont l'un contient le catalyseur de la composi- tion de silicone durcissable et un autre contient l'alkylhydrogénopolysiloxane. Lorsque l'agent (A) est présent dans la formulation pendant sa conservation, il peut être préférable de ne l'inclure que dans l'un des constituants de la formulation afin de préserver son efficacité. Une formulation selon l'invention comprend de préférence 10 à 70 parties en poids de l'agent (A) et à 30 parties en poids des autres composants de la formulation en des proportions de 10 à 40 parties en poids du composant hydrophile, 40 à 80 parties en poids des polysiloxanes et 10 à 40 parties en poids d'une substance hydrophile (I) choisie parmi les polyéthylène- glycols de poids moléculaire supérieur à 600, le sorbitol, le mannitol et le lactose. La présente invention offre de nombeux avanta- ges. La silicone et les autres matières choisies permet- tent de former "in situ" par des méthodes simples et aisément réglées des pansements à libération prolongée qui durcissent à la forme désirée et possèdent des combi- naisons de propriétés choisies (par exemple la bioadhé- rence, la vitesse de libération et le profil de libéra- tion). On peut produire les formulations et les transfor- mer sans imposer des conditions opératoires extrêmes après l'incorporation de la substance à libérer, par exemple des températures ou pressions élevés, qui pourraient altérer les médicaments employés. Les matières siliconées et autres ingrédients utilisés sont acceptables par l'or- ganisme humain ou animal. Les pansements peuvent être formulés de manière à offrir une libération modérée à rapide de l'agent (A), ce qui est très avantageux dans beaucoup de cas étant donné que l'on peut obtenir des vitesses de libération d'ordre zéro, de 1 à 100 mg par jour durant plusieurs jours. Le profil de libération du médicament présenté par les pansements selon l'invention peut être prédéterminé par un choix approprié des types et proportions des composants et ingrédients utilisés. Un avantage particulier des pansements formés par un procédé selon l'invention réside dans leur aptitude à libérer un agent (A) à une vitesse réglée en une propor- tion nettement plus grande que ce qui a été réalisé jusqu'à présent avec des polymères de silicone. La Demanderesse a par exemple constaté que des agents aussi bien lipophiles qu'hydrophiles peuvent être libérés par les pansements. Un autre avantage de la présente invention réside en ce que les pansements peuvent être des matières élastomères capables de résister à de nombreuses pressions exercées pendant les activités normales du patient. Pour que l'invention puisse être mieux comprise, il est maintenant présenté une description de diverses formulations, l'exemple 5 étant représentatif de l'inven- tion. Dans les exemples, les parties et pourcentages sont tous exprimés en poids. Les exemples montrent la dépen- dance de la vitesse de durcissement à l'égard des compo- sants de la formulation et montrent la dépendance du gonflement des pansements à l'égard des composants de la formulation et la dépendance de la bioadhésion et de la libération de médicament à l'égard du gonflement. Les polymères de silicone-utilisés dans les exemples sont les suivantes: Constituant de Silicone 1A: formé par 69 parties d'un fluide de polydiméthylsiloxane à extrémités fonctiônal-i-sées par des groupes diméthylvinylsilyle ayant une viscosité d'environ 2100 mm2/s à 25 C, 6 parties d'hexaméthyldisi- lazane, 1 partie d'eau, 0,1 partie d'un catalyseur au platine qui est un complexe d'acide chloroplatinique hexahydraté et de vinylsiloxanes, et 24 parties de silice de fumée; Constituant de Silicone lB: formé par 88 parties du polysiloxane à extrémités fonctionalisées par des groupes diméthylvinylsilyle, 12 parties d'un copolymère de polydiméthyl- et polyméthylhydrogénosiloxanes ayant une viscosité d'environ 5 mm2/s à 25 C et contenant 0,75% de motifs hydrogénosiloxane (en % de H); et 0,4 partie de méthylvinylpolysiloxanes cycliques: Constituant de Silicone 2A: formé par le Constituant de Silicone lA contenant 1% supplémentaire du catalyseur au platine; Constituant de Silicone 2B: formé par le Constituant de Silicone lB sans les siloxanes cycliques; Constituant de Silicone 3A: formé par le Constituant de Silicone lA contenant 2% supplémentaires du catalyseur au platine; Constituant de Silicone 4A: formé par le Constituant de Silicone lA contenant 0,5% supplémentaire du catalyseur au platine; Constituant de Silicone 4A: formé par le Constituant de Silicone lA contenant 0,3% supplémentaire du catalyseur au platine; Constituant de Silicone 6A: formé par le Constituant de Silicone lA contenant 0,2% supplémentaire du catalyseur au platine; et Constituant de Silicone 7A: formé par le Constituant de Silicone lA contenant 0,1% supplémentaire du catalyseur au platine. Les matières cellulosiques utilisées dans les exemples sont les suivantes: la Matière Cellulosique 1 est une carboxyméthyl-cellulose sodique fournie par Hoechst sous le nom commercial Tylopur 1000; la Matière Cellulosique 2 est un phtalate d'hydroxypro- pylméthyl-cellulose fourni par Seppic sous le nom commer- cial HP50, ayant un poids moléculaire moyen de 20 000 et une teneur en groupes carboxybenzoyle de 20 à 24%; la Matière Cellulosique 3 est un phtalate d'hydroxypro- pylméthyl-cellulose fourni par Seppic sous le nom commercial HP55, ayant un poids moléculaire moyen de 000 et une teneur en groupes carboxybenzoyle de 27 à 35%; la Matière Cellulosique 4 est un mélange de cellulose microcristalline et de carboxyméthyl-cellulose sodique fourni par Seppic sous le nom commercial Avicel RC591, ayant une grosseur moyenne de particules de 28 micro- mètres; la Matière Cellulosique 5 est une carboxyméthyl-cellulose sodique réticulée fournie par Seppic sous le nom commer- cial ACDI SOL, ayant un degré de substitution de 0,6 à 0,85; la Matière Cellulosique 6 est une hydroxypropylméthyl- cellulose fournie par Seppic sous le nom commercial METOLOSE 60S H50, ayant un poids moléculaire moyen d'environ 8600; et la Matière Cellulosique 7 est une méthyl-cellulose four- nie par Seppic sous le nom commercial METOLOSE SM15, * contenant environ 30% de groupes méthoxy. Les solutions mentionnées comme ayant un pH spécifié sont préparées comme suit: les solutions à pH = 1 et pH = 2 sont préparées à partir d'un tampon KCl-HC1 (Carlo Erba); les solutions à pH = 3, 4, 5 et 6 sont préparées à partir d'un tampon diphtalate de potassium (Carlo Erba); les solutions à pH = 7 et 8 sont préparées à partir d'un tampon KH2PO4 (Carlo Erba); et la solution à pH = 4,5 est préparée selon USP (Pharmaco- pée des Etats-Unis d'Amérique) XX1 à partir d'un tampon acétate. Exemple 1 Dans cet exemple, on met en évidence l'effet exercé par la variation des proportions de catalyseur et d'inhibiteur sur la vitesse de durcissement de la compo- sition de silicone. On prépare des formulations en utilisant 8 parties d'un mélange d'un Constituant de Silicone de type A et d'un Constituant de Silicone de type B en utilisant différents rapports du Constituant A au Constituant B, 2 parties de tétracycline et, faculta- tivement, une substance hydrophile. Le médicament est mélangé avec la partie A, la partie B est ajoutée et la formulation est mélangée pendant 1 minute. On note le temps mis par la composition pour durcir à la température ambiante, comme manifesté par sa transition d'un liquide épais à une masse solide. Les résultats sont donnés au Tableau 1. Tableau 1 Constituant Constituant Rapport du Substance Temps de Formulation de silicone de silicone Constituant A hydrophile durcissement A B au Constituant B (min) Observations 1 l1A 2B 8.3 ----- 40 Très collant mauvaise consistance 2! A 2B 65 ----- -- Pas de durcissement après 2 h 3 2A 2B 10:1 ----- 12 Collant 4 2A 2B 8:3 -- 2,5 Non collant - bonne surface 2A 2B 6:5 -- 1 6 3A 2B 10:1 ----- 10 Collant 7 3A 2B 8:3 2,5 Non collant - bonne surface 8 3A 2B 6:5 -- 9 4A lB 8:3 -- 35 Bonne surface 4A 2B 10:1 13 Très collant i1 4A 2B 9,5:1, 5 -- 8 Très collant 12 4A 2B 9:2 -- 5 Collant 13 4A 2B 8,5:2,5 ----- 3,5 Légèrement collant 4A 2B 8:3 -- 2,5 Non collant 16 4A 2B 6:5 ----- 2 17 5A 2B 7:4 ----- 3 Collant 18 5A 2B 8:3 10 parties A 4 Non collant 19 5A 2B 8:3 30 parties A 4 Non collant Libération de A 5A 2B 8:3 10 parties B 2,5 Non collant 21 5A 2B 8:3 30 parties B 2,5 Légèrement collant - bonne surface 22 5A 2B 8:3 10 parties C 3 23 5A 2B 8:3 30 parties C 2,5 Légèrement collant - (n mauvaise cohésion 24 5A 2B 8:3 10 parties D Non collant après minutes 5A 2B 8:3 10 parties E -- Non collant après minutes 26 5A 2B 8:3 10 parties F 8 Non collant 27 5A 2B 8:3 10 parties G 4 Non collant 28 6A 2B 8:3 ---- 4 Collant 29 7A 2B 8:3 --_-_ 5,5 Très collant 7A 2B 6:5 il- 11 Très collant - peu de consistance A = propylène-glycol B = glycérol C = Dsorbitol D = polyéthylène-glycol 200 E = polyéthylène-glycol 600 F = polyéthylène-glycol 1000, fondu G = polyéthylène-glycol 1000, lg/ml dans l'eau D'après ces résultats, il est clair que la vitesse de réticulation de la composition de silicone peut être ajustée en faisant varier les proportions employées de catalyseur et d'inhibiteur et en faisant varier le rapport des Constituants A et B, qui fait éga- lement varier le rapport des polysiloxanes. La vitesse de réticulation est également influencée par la nature et le proportion de la substance hydrophile utilisée. Néanmoins, il est évident que l'on peut obtenir une for- mulation capable réticuler 10 minutes ou moins, ce qui est approprié pour permettre le mélange de la formu- lation et son application au corps o elle réticule en quelques --.-.. minutes. Pour de nombreuses applications des pansements, les formulations qui réticulent jusqu'a un état non collant sont préférables, mais celles qui durcissent à un état collant sont également acceptables pour certaines applications. Exemple 2 On prépare des formulations en mélangeant les ingrédients figurant au tableau 2 en les proportions indiquées. On prépare des disques matriciels en mélangeant les composants de chaque formulation au moyen d'un homogé- néiseur de laboratoire Heidolph RGL 500. On presse dans un moule les formulations mélangées entre deux feuilles de polyester de 50 micromètres, puis on les réticule à 22 C pour obtenir une matrice ayant une épaisseur de 2 à 2,2 mm, que l'on découpe en disques de 2 cm avec un emporte-pièce. Pour déterminer le gonflement, on pèse chaque disque et on le place dans 200 ml d'eau désionisée (pH = 6) à 22 C. On retire chaque disque et l'on élimine toute l'eau de sa surface en utilisant un papier-filtre, puis on le pèse de nouveau. Lt In/dice de Gonflement Pg/Ps est calculé comme le rapport entre le poids à l'état gonflé (Pg) et le poids à l'état sec (Ps). Tableau 2 Formulation Composant 1 2 3 4 5 Constituant de silicone 1A 50 50 50 30 50 Constituant de silicone lB - - - 10 - Constituant de silicone 2B 10 10 10 - Propylène-glycol 15 - - - - Polyéthylène-glycol 200 - - 15 - - Glycérol - - - 15 15 Sorbitol - 15 - - - Matière cellulosique 1 25 25 25 25 25 Acétate de sodium - - - 20 - Temps de durcissement à 22 C 20min 3min >2h >lh 8 min Le temps nécessaire au durcissement de ces formulations dépend du polyol utilisé et de la présence ou absence d'acétate de sodium, ainsi que de la nature du Constituant de Silicone du type B. La Formulation 3, qui contient du polyéthylène- glycol, et la Formulation 4, qui contient de l'acétate de sodium et un catalyseur avec inhibiteur, ne réussissent pas à réticuler en10 minutes de mélange. Les formulations conte- nant le Constituant de Silicone 2B réticulent en 20 minu- tes ou moins, celles qui contiennent du sorbitol ou du glycérol réticulant plus rapidement que les autres. On constate que les disques gonflent dans l'eau et que les disques de la Formulation 4 gonflent le plus rapidement en doublant leur taille en 1 à 3 heures et continuent à gonfler à une vitesse sensiblement constante tout au long d'une période de 24 heures. Les Formulations 2 et 5 gonflent d'une manière sensiblement constante durant 24 heures jusqu'à atteindre un Indice de Gonflement ---- dans l'intervalle de 1,6 à 5, la Formulation 5 présentant le gonflement le plus constant et le degré de gonflement de la Formulation 5 étant supérieur à celui de la Formulation 2. Les Formulations 1 et 3 gonflent à la même vitesse pendant 8 heures, puis présen- tent un gonflement plus lent. Exemple 3 On étudie le gonflement et les propriétés bioadhésives de disques formés à partir de formulations comprenant 60 parties d'un mélange des Constituants de Silicone lA et lB en un rappport de 8:3, 25 parties des Matières Cellulosiques 1 à 7 et 15 parties de glycérol. On forme les disques comme décrit à l'Exemple 1, sauf que l'on conduit la réticulation à 100 C. On laisse gonfler les disques dans de l'eau désionisée (pH = 6) à 22 C pendant 48 heures et on les teste comme décrit à l'Exemple 2. Les résultats sont donnés au Tableau 3. Tableau 3 2 0 Matière PI Cellusique Pg/Ps % en poids Observations Cellulosique i 6, 3 530 Faible adhésivité, surface à l'aspect de gel 2 6,4 540 Surface sèche 3 3,5 250 Surface sèche 4 4,6 360 Surface sèche 6,6 560 Surface très sèche 6 2,3 130 Surface très sèche 7 1,9 90 Surface très sèche Comme on peut le voir d'après le Tableau 3, la formulation comprenant la Matière Cellulosique 1 fait montre d'adhésivité superficielle, tandis que ce n'est pas le cas des autres. Le gonflement maximal est mani- festé par les disques des formulations contenant la Matière Cellulosique 1 ou 2. Les disques formés à partir de la formulation contenant la Matière Cellulosique 1 font également montre d'adhérence à une membrane muqueuse comme dans la cavité buccale. Exemple 4 On étudie la caractéristique de gonflement de disques formés, comme décrit dans l'Exemple 3, à partir de formulations contenant les matières figurant au Tableau 4 avec les proportions indiquées. Tableau 4 Formulation Composant 1 2 3 4 5 6 Constituant de silicone 1A 62, 5 50 45,85 41,7 37,5 33,3 Constituant de silicone lB 12,5 10 9,15 8,3 7,5 6,7 Glycérol 0 15 20 25 30 35 Matière cellulosique 1 25 25 25 25 25 25 Une formulation contenant 40% de glycérol demande minutes à 100 C pour être complètement réticulée. On laisse gonfler les disques pendant 48 heures dans de l'eau désionisée (pH = 6) à 20 C. Les résultats sont donnés au Tableau 5. Tableau 5 Formulation Pg/ Ps Observations 1 1,7 Surface très sèche 2 6,3 Surface à l'aspect de gel, faible adhésivité 3 7,2 Surface gluante, collante 4 8,3 Surface gluante, collante 5 2,3 Surface très gluante 6 1,1 Diminution de volume Comme on peut le voir, la présence de glycérol en même temps que de la matière cellulosique dans la formulation produit une augmentation considérable du gonflement et de la bioadhésion. Ces résultats montrent également que la proportion de glycérol employée peut être optimisée de façon à obtenir le gonflement désiréainsi qu'une bonne bioadhésion. On obtient le gonflement maximal en utilisant 25% de glycérol. A des taux de glycérol de 35 à 40%, on observe une diminution de volume du disque qui est due à la perte d'intégrité de la matrice après un gonflement maximal. On examine les caractéristi- ques de gonflement et de bioadhésion sur des échantillons fabriqués à partir de formulations utilisant les propor- tions de matières indiquées au Tableau 6. On prépare des disques et on les met à gonfler pendant 48 heures dans de l'eau désionisée (pH = 6) à 20 C. Les résultats sont donnés au Tableau 7. Tableau 6 Formulation Composant 7 8 9 10 Constituant de silicone IA 70,8 62,5 50,0 29,4 Constituant de silicone lB14,2 12,5 10 5,8 Glycérol 15 15 15 15 Matière Cellulosique 1 0 10 25 50 Tableau 7 P /P Formulation g % en poids Observations 7 1,8 80 Surface très sèche 8 2,1 110 Très faible adhésivité 9 6,3 530 Faible adhésivité 5,3 430 Surface à l'aspect de gel Les résultats montrent que pour une teneur constante en glycérol, une proportion minimale de matière cellulosique est nécessaire pour obtenir un gonflement et une adhésivité notables. A 50% de polymère cellulosique (ce qui ne représente que 35% de silicone dans la formulation), la cohésion de la matière gonflée est mauvaise, ce qui entraîne une érosion de la surface du disque et une perte de la matière cellulosique qui - passe-en solution. On examine la caractéristique de gonflement de disques échantillons fabriqués comme décrit dans l'Exemple 3 en utilisant 50 parties de Constituant de Silicone 1A, 10 parties de Constituant de silicone lB, parties de glycérol et 25 parties de Matière Cellulo- sique 1. On laisse gonfler les disques durant 48 heures à 20 C à huit pH différents: pH = 1,2, 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8. On mesure l'Indice de Gonflement -------- Pg/Ps, toutes les heures (h) pendant les huit premières heures, puis au bout de 24 heures, 48 heures et tous les jours pendant 6 jours. Les résultats sont donnés au Tableau 8. Tableau 8 (h) PH1,2 pH 2 pH 3 pH 4 pH 5 pH 6 pH 7 pH 8 0 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1 1,101 1,134 1,208 1,277 1,290 1,310 1,297 1,286 2 1,135 1,184 1,293 1,438 1,462 1,466 1,466 1,434 3 1,173 1,229 1,389 1,619 1,643 1,652 1,648 1,601 4 1,204 1,274 1,468 1,787 1,827 1,816 1,817 1,738 1,235 1,310 1,540 1,959 2,011 2,002 1,988 1,899 6 1,264 1,349 1,605 2,127 2,176 2,178 2,149 2,049 7 1,291 1,385 1,677 2,293 2,346 2,344 2,311 2,205 8 1,314 1,416 1,742 2,437 2,489 2,500 2,444 2,346 24 1,607 1,852 2,548 3,656 3,682 3,813 2,644 3,610 32 1,704 2,019 2,772 4,123 4,114 4,218 4,033 4,020 48 1,821 2,243 3,101 4,663 4,668 4,920 4,570 4,579 72 1,995 2,536 3,448 5,07 5,04 5,266 4,918 4,921 144 2,19 3,198 3,933 5,228 5,076 5,262 4,976 4,961 A toutes les valeurs de pH, le gonflement est linéaire jusqu'à la 8e heure. A tout instant, le gonflement maximal est obtenu à un pH compris entre 4 et 7 (Pg/Ps = 2,4 à 2,5 au bout de 8 heures) et il est bien plus grand qu'à un pH très acide (Pg/Ps) = 1,3 à pH = 1,2 au bout de 8 heures). Exemple 5 On prépare une formulation représentative comprenant 37,5 parties du Constituant de silicone 2A et 25 parties de Constituant de silicone 2B, 9 parties de sorbitol, 19,5 parties de glycérol et 9 parties de chlorhydrate de tétracycline comme médicament. On forme des matrices à partir de cette formulation en la coulant dans un moule à empreinte et en laissant la formulation ré- ticuler à la température ambiante. Les matrices pèsent 961,3 mg et ont un diamètre moyen de 1,275 cm, une épais- seur moyenne de 0,66 cm et une superficie d'environ 5,2 cm2. On étudie la libération du médicament à partir de la for- mulation réticulée par une étude de dissolution à pH 4,5 selon l'essai normalisé de USP XXX1 employant des paniers tournants, en utilisant un appareil SOTAX AT6 entièrement automatique, incluant l'appareil de dissolu- tion lui-même, relié à une pompe pneumatique pilotée par microprocesseur et à un collecteur de fractions. On remplit six récipients de dissolution avec 900 ml du milieu de dissolution. On place une matrice dans chaque panier. On effectue l'agitation à 150 tr/min avec le bain thermostatique extérieur à 37 + 0,1 C. Des échan- tillons de 5 ml sont prélevés à intervalles de temps préalablement programmés avec recharge automatique par du milieu frais. On enregistre les spectres UV de ces échan- tillons avec un spectrophotomètre UVIKON 860 et l'on calcule la quantité de chlorhydrate de tétracycline libéré d'après la courbe d'étalonnage. Le Tableau 9 donne la valeur moyenne de la quantité cumulée, en pour- centage, de chlorhydrate de tétracycline libéré par les six cellules. Tableau 9 Temps (h) Valeur moyenne (%) O 0 0,5 1,30 1 1,70 2 2,36 3 2,85 4 3,24 3,56 6 3,97 12 5,80 18 7,68 24 9,62 36 14,84 48 18,57 22,98 72 27,01 84 30,52 96 34,46 108 38,57 41,95 132 46,02 144 48,88 156 52,38 168 55,33 58,51 192 60,44 204 67,59 216 68,64 228 69,56 240 70,20 Comme on peut le voir, 70% du chlorhydrate de tétracycline ont été libérés progressivement sur une période de 10 jours. Ces résultats montrent que le chlorhydrate de tétracycline est libéré à raison d'en- viron 0,317% par heure et de 7,6% par jour pendant la dissolution. La libération s'effectue à vitesse sensi- blement constante sur toute la période d'essai. La pro- portion libérée atteint un plateau au bout de 8,5 jours et 70,2% du médicament ont été libérés le neuvième jour. A la fin de l'essai de dissolution, la superficie moyenne des matrices est de 8,7 cm2, soit 1,7 fois leur superfi- cie initiale. On répète l'expérience en utilisant une deuxième, une troisième et une quatrième formulation représentative; ces formulations comprennent respective- ment 41,7 parties de Constituant de Silicone 2A et 27,8 parties de Constituant de Silicone 2B, 21,5 parties de glycérol et 9 parties de chlorhydrate de tétracycline; ,7 parties de Constituant de Silicone 2A, 23,8 parties de Constituant de Silicone 2B, 21,5 parties de glycérol, parties de sorbitol et 9 parties de chlorhydrate de tétracycline; et 29,7 parties de Constituant de Silicone 2A, 19,8 parties de Constituant de Silicone 2B, 21,5 par- ties de glycérol, 20 parties de sorbitol et 9 parties de chlorhydrate de tétracycline. Lorsqu'on soumet la deuxième formulation représentative à l'essai de disso- lution, on constate qu'il est libéré 25% du médicament dans les 100 premières heures et 25% de plus dans les 92 heures suivantes; la libération pendant chaque période s'effectuant à vitesse sensiblement constante. Lorsqu'on soumet la troisième formulation représentative à l'essai de dissolution, on constate qu'il est libéré 60% du médicament pendant les 120 premières heures et 10% de plus pendant les 72 heures suivantes, la libération s'effectuant à vitesse sensiblement constante pendant chaque période. Lorsqu'on soumet la quatrième formulation représentative à l'essai de dissolution, on constate qu'il est libéré 50% du médicament pendant les 40 pre- mières heures, 25% de plus dans les 70 heures suivantes et encore 8% dans les 40 heures suivantes, mais qu'il ne se produit pas de libération supplémentaire du médi- cament après 150 heures, la libération pendant chaque période s'effectuant à vitesse sensiblement constante. Ainsi, les grandes vitesses de libération dépendent de la présence de sorbitol tout autant que le glycérol, la libération la plus rapide étant obtenue par l'utilisa- tion de la plus grande proportion de sorbitol. REVENDICATIONS 1. Formulation à libération prolongée, compre- nant un agent (A) et un véhicule (B) pour celui-ci, carac- térisée en ce que le véhicule comprend un composant hydro- phile et une composition de silicone réticulable qui est capable de réticuler température ambiante et contient un polysiloxane ayant des motifs alkylhydrogénosiloxanes, un polysiloxane comportant des groupes insaturés pour réagir avec le précédent et un catalyseur au platine ou au rho- dium pour catalyser la réaction d'hydrosilylation. 2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est composée de manière à réti- culér dans les 10 minutes de mélange et pour être appli- quée à un corps humain ou animal. 3. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composant hydrophile comprend une substance hydrophile organique comportant deux ou plusieurs groupes hydroxyle par molécule. 4. Formulation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composant hydrophile comprend l'un ou plusieurs des polyéthylène-glycols liquides, du propylène-glycol et du glycérol et/ou l'un ou plusieurs des polyéthylène-glycols solides de poids moléculaire supérieur à 600, du sorbitol, du mannitol et du lactose. 5. Formulation selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composant hydrophile comprend du glycérol et il est présent en une proportion de 10% à 30% en poids du véhicule. 6. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient un composant modulateur qui est (I) une subs- tance organique comportant deux ou plusieurs groupes hydroxyle par molécule ou (II) un polymère hydrophile qui gonfle dans un milieu aqueux. 7. Formulation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la substance organique (I) est choisie parmi les polyéthylène-glycols solides de poids moléculaire supérieur à 600, le sorbitol, le mannitol et le lactose, et elle est présente en une proportion de % à 25% en poids du véhicule. 8. Formulation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le polymère hydrophile (II) est choisi parmi l'hydroxypropyl-cellulose, la carboxyméthyl- cellulose et la carboxyméthyl-cellulose sodique réticulée ou non, et il est présent en une proportion de 10% à 45% en poids du véhicule. 9. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les polysiloxanes constituent 20% à 80% en poids du véhicule. 10. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend une substance orga- nique qui contribue aux propriétés bioadhésives de la formulation réticulée. 11. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent (A) est choisi parmi les agents antibiotiques, antiseptiques, anti-inflammatoires, cardiovasculaires, anti- anti-H histaminique, - 2ronchodilatateurs, analgésiques, anti- arythmiques, alpha-1-bloquants, bêta-bloquants, inhibi- teurs de ECA, diurétiques, anti-agrégation, sédatifs, tranquillisants, anticonvulsivants et anticoagulants, les vitamines, les agents pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux, les enzymes protéolytiques, les facteurs de cicatrisation et les peptides. 12. Utilisation d'une formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour former un pansement dans ou sur un corps humain ou animal en coulant la formulation sur le corps ou dans une cavité naturelle ou artificielle du corps o elle réticule "in situ" en formant un pansement qui est capable de délivrer au corps l'agent (A) thérapeutique ou diagnos- tique par libération prolongée de celui-ci à partir du pansement. 13. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme adaptée à l'administration à une cavité du corps et comprend 10 à parties en poids de l'agent (A) et 90 à 30 parties du véhicule (B), le véhicule (B) comprenant 10 à 40 parties en poids du composant hydrophile, 40 à 80 parties en poids des polysiloxanes et 10 à 40 parties en poids d'une substance hydrophile (I) choisie parmi les polyéthylène- glycols de pois moléculaire supérieur à 600, le sorbitol, le mannitol et le lactose.