Brevet FR2659233A1 — publié le 19910913

La présente invention concerne une nouvelle utilisation de composés antiprogestomimétiques ches les animaux d'élevage. L'invention a pour objet l'utilisation de composés anti- progestomimétiques pour la fabrication de compositions des- tinées à la synchronisation de la mise bas chez les animaux d'élevage. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisa- tion, caractérisée en ce que les composés doués d'activité antiprogestomimétique répondent à la formule générale (I): R dans laquelle R 1 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents, lié au noyau stéroide par un atome de carbone, R 2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C=A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous H H H forme de cétal, un groupement C', C, C "O O H ''"-Oalc 1 ' O-C Oalc 2 un groupement C=NOH, un groupement C=N Oalc 3 ou un groupement CH 2, alc 1, alc 2 et alc 3 représentant un radical alkyle renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et B et C forment ensemble une double liaison ou un pont époxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a notamment pour objet l'utilisation, carac- térisée en ce que les composés doués d'activité anti-proges- tomimétique répondent à la formule générale (I) dans laquelle R 1 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium lié au noyau stéroïde par un atome de carbone. R 2 représente de préférence un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou butyle. Lorsque alcl, alc 2 ou alc 3 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Lorsque alc 1, alc 2 ou alc 3 représente un radical aral- kyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. X représente de préférence le reste d'un cycle pentagonal éventuellement substitué. Les composés de formule (I) sont des composés connus décrits et revendiqués dans le brevet européen O 057 115 et les brevets français 2 566 779 et 2 625 505 o ils sont pré- sentés comme doués de propriétés différentes, propriétés pharmacologiques et notamment une activité anti-progesto- mimétique. Certains produits de formule (I) décrits et revendiqués dans la demande de brevet français 89 10648 déposée le 8 août 1989 ne sont pas encore publiés; leur préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. On vient de découvrir que les composés de formule (I) permettaient une remarquable synchronisation de la mise bas chez les animaux d'élevage comme le montrent les résultats exprimés ci-après dans la partie expérimentale. Après l'injection les produits de formule (I) à une dose convenable entraînent la mise bas de produit dans un laps de temps inférieur à 36 heures voire inférieur à 24 heures. Parmi les utilisations préférées, on peut citer l'utili- sation caractérisée en ce que dans le produit de formule (I), B et C forment ensemble une double liaison, celle o dans le produit de formule (I) R 2 représente un radical méthyle, celle o dans le produit de formule (I) le groupement C=A représente O un groupement 8, celle o dans le produit de formule (I) R 1 représente un radical: CH 3 N CH 3 celle o dans le produit de formule (I) X représente le reste d'un cycle: R 2 R R 4 dans lequel R 2 conserve la même signification que précédem- ment, R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc 4, O-C Oalc 5, alc 4 et alc 5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical -I-CH 20 H, soit un radical -COCH 20 C Oalc 6, dans lequel alc 6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-C 02 H, ou CO-C 02 alc 7 dans lequel alc 7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes H N Halc 8 de carbone, soit un radical -C=O, soit un radical -C=O, dans lequel alc 8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à atomes de carbone, soit un radical -C=N, soit R 3 et R 4 forment ensemble un radical: CH 3 HC-O-Z 1 dans lequel Z 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z 2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment celle o X représente le reste d'un cycle: R 2 R' 3 dans lequel R 2 conserve la même signification que précédemment et R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. Parmi les formes préférées de l'invention, on peut citer l'utilisation o le composé anti-progestomimétique est le 17 béta-hydroxy llbéta-( 4-diméthylaminophényl) 17 alpha-(prop-1- ynyl) estra-4,9-dièn-3-one (appelé ci-après produit A) ou encore celle o le composé anti-progestomimétique est le (Z) llbéta-l 4-(diméthylamino) phényll 17 béta-hydroxy 17 alpha-( 1- propényl) estra-4,9-dièn-3-one ou encore le butanedioate de libéta-l 4(méthylthio) phényll 3-oxo 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn-17 bétayle ou l'un de ses sels alcalins et notamment son sel de sodium ou encore le butanedioate de llbéta-l 4-(diméthylamino) phényll 3-oxo 17 alpha-( 1propynyl) estra-4,9-dièn-17 béta-yle ou l'un de ses sels alcalins et notamment son sel de sodium. La préparation des deux derniers produits mentionnés est indiqué ci-après dans la partie expérimentale. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisa- tion, caractérisée en ce que l'administration a lieu chez la truie ou la vache ou encore la brebis, la chèvre, la jument. Les compositions sont administrées de préférence par voie injectable. Dans un mode d'utilisation préférée, on administre par voie injectable chez la truie entre le 109 ème et le 114 ème jour de la gestation le 17 béta-hydroxy llbéta-( 4-diméthyl- aminophényl) 17 alpha-(prop-l-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one à une dose comprise entre 1 mg et 3 mg par kg de poids d'animal, par exemple 2 mg/kg de poids d'animal. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. PREPARATION: Butanedioate de llbéta-l 4-(diméthylamino) phé- nyll 3-oxo 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn-17 béta-yle et de sodium. STADE A: Succinate acide llbéta-l-(diméthylamino) phényll 3- oxo 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn-17 béta-yle. Le milieu réactionnel est préparé en ajoutant 2,15 g d'anhydride succinique; 2,2 cm 3 de triéthylamine et 215 mg de 4-(diméthylamino) pyridine à une solution de 2,15 g de 11 béta- l 4-(diméthylamino) phényll 17 béta-hydroxy 17 alpha-( 1-propynyl) estra4,9-dièn-3-one dans 22 cm 3 de chloroforme, puis chauffé au reflux pendant 42 heures et 430 mg de 4-(diméthylamino) pyridine et 4,4 cm 3 de triéthylamine sont rajoutés Le reflux est poursuivi pendant 26 heures et la solution est alors versée sur un mélange eau-glace Après décantation de la phase organique, celle-ci est lavée puis séchée et le chloroforme est distillé pour conduire à un extrait sec de couleur brune. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N puis neutralisée par addition d'acétate de sodium On extrait de nouveau à l'acétate d'éthyle et la nouvelle phase organique est lavée à l'eau, séchée et après distillation du solvant conduit à un résidu que l'on réunit avec le précédent. Le produit est purifié sur colonne de silice en éluant avec un mélange éther-acétate d'éthyle ( 9-1) à 3 % d'acide acétique et recristallisé deux fois dans un mélange éther-chlorure de méthylène On obtient 1,435 g du produit recherché F 165 C. lalphalD = + 97 (c = 0,8 % dans CH C 13). Rf z 0,40 (chromatographie sur couche mince, support: Si O 2, éluant: éther 9 acétate d'éthyle 1 acide acétique 3 %). STADE B: Butanedioate de sodium et de llbéta-l 4-(diméthyl- amino) phényll 3-oxo 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn- 17 béta-yle. Dans un ballon muni d'une agitation magnétique, on intro- duit 3 g du produit préparé à l'exemple 5 et 94 cm 3 d'éthanol et verse ensuite une solution de 433 mg de bicarbonate de sodium dans 94 cm 3 d'eau Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, l'éthanol est passé par azéotropie et la solution restante est filtrée sur membrane millipore R ( 0,45 microns) et lyophilisée On obtient 2,88 g du produit recherché. lalphalD = + 48,5 1,5 (c = 1 % dans l'eau). Rf = 0,54 (chromatographie sur couche mince, support: KC 18 Whatman R, éluant: méthanol-solution aqueuse d'acétate d'ammonium 0,05 molaire ( 80-20). EXEMPLE 1: Butanedioate de sodium et de llbéta-l 4-(méthyl- thio) phényll 3-oxo 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn- 17 béta-yle. STADE A: Butanedioate acide de llbéta-l 4-(méthylthio) phényll 3-oxo 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn-17 béta-yle. Dans un ballon muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, 1,5 g de 17 béta-hydroxy llbéta-l 4-(méthylthio) phényll 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn-3-one, 15,3 cm 3 de chloroforme sont mélangés puis 1,86 g d'anhydride succinique, 6 cm 3 de triéthylamine et 794 mg de 4(diméthylamino) pyridine sont ajoutés et le tout est chauffé au reflux pendant 94 heures, versé dans de l'acide chlorhydrique 1 N et extrait au chloroforme La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est éliminé sous pression réduite à 40 C On obtient 2,26 g de produit brut que l'on chromatographie sur une colonne de silice Kieselgel 60 H R (éluant: (chlorure de méthylène 97,5-méthanol 2,5)-acide acétique 1 %) Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique, il se forme 826 mg de cris- taux du produit recherché F = 158 C. Rf = 0,61 (chromatographie sur couche mince, support: KC 18 Whatman R, éluant: méthanol-solution aqueuse d'acétate d'ammonium 0,05 molaire ( 70-30). STADE B: Butanedioate de sodium et de llbéta-l 4-(méthylthio) phényll 3-oxo 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn-17 béta-yle. En opérant de la même manière qu'à l'exemple 2 avec 108 mg de bicarbonate de sodium dans 21,5 cm 3 d'eau et 719 mg du produit préparé au stade A dans 21,5 cm 3 d'éthanol, on obtient 720 mg d'un lyophilisat correspondant au produit recherché. lalphalD = + 74,5 1,5 (c = 1 % dans l'eau). Rf = 0,61 (chromatographie sur couche mince, support: KC 18 Whatman R, éluant: méthanol-solution aqueuse d'acétate d'ammonium 0,05 molaire ( 70-30). EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES. a) On a préparé des solutions injectables renfermant 150 mg de 17 béta-hydroxy llbéta-( 4-diméthylaminophényl) 17 alpha-(prop-1- ynyl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A). b) On a préparé des solutions injectables renfermant 300 mg de produit A. c) On a préparé des solutions injectables renfermant 600 mg de produit A. d) On a préparé des solutions injectables renfermant 800 mg de produit A. ESSAI BIOLOGIOUE L'essai a été réalisé chez des truies Les truies ont été sélectionnées en fonction des critères suivants: truies de même origine (même schéma de sélection), truies de même rang de parturition ( 3 ème), saillie par le même verrat ou insémination artificielle avec semence de même origine, nombre de saillies ou d'inséminations identiques, saillie ou insémination sur première chaleur post-sevrage (intervalle sevrage saillie identique ou très proche), durée d'allaitement identique. Les truies sont divisées en 3 lots: un lot témoin ne reçoit aucun produit, un lot reçoit une injection intra-moléculaire de produit A ou de 17 béta-hydroxy llbéta-( 4-diméthylaminophényl) 17 alpha- (prop-l-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one: 2 mg/kg le 113 ème jour de la gestation, un lot reçoit une injection intra-moléculaire de 175 mcg de cloprosténol sous forme de PLANATE par truie de 175 mcg le 113 ème jour de la gestation. On a mesuré l'intervalle de temps entre l'injection du principe actif et la mise bas: le tableau suivant résume les résultats obtenus. |Produits essayés I I 1 Inombre d'animauxj 20 H 20 à 30 H 30 à 36 HI + 36 H | traités Produit A 4 % 92 % 4 % n = 24 1 22 1 Cloprosténol i 4,5 % 78 % 4,5 % 13 % n = 23 1 18 1 3 I I I I Ii I i I l ll I l 1314 ll S l 16 Jll ll I 1112 JI 113 J 1 114 J 1 115 JI 116 JI 117 JI 118 JI I I I I I II I I I I TEMOINS 9 % I 13 %35 % I 17 % | 17 % 14,5 % 14,5 % 1 n = 23 2 1 3 18 14 14 I 1 1 1 I i J i I I JI I Conclusion: L'administration du produit A entraîne une synchronisa- tion de la mise bas très intéressante: 92 % des animaux trai- tés mettent bas de 20 à 30 heures après l'administration du produit. REVENDICATIONS 1. Utilisation de composés anti-progestomimétiques pour la fabrication de compositions destinées à la synchronisation de la mise bas chez les animaux d'élevage. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les composés doués d'activité anti-progestomimétique répondent à la formule générale (I): R R 2 A (I) dans laquelle R 1 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents, lié au noyau stéroide par un atome de carbone, R 2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C=A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous BAH 1 BH agi 111 HH forme de cétal, un groupement C', c, C "OH w'Oalc 1 "O-C Oalc 2 un groupement C=NOH, un groupement C=N Oalc 3 ou un groupement CH 2, alcl, alc 2 et alc 3 représentant un radical alkyle renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et B et C forment ensemble une double liaison ou un pont époxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que les composés doués d'activité anti-progestomimétique répondent à la formule générale (I) dans laquelle R 1 repré- sente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium lié au noyau stéroide par un atome de carbone. 4. Utilisation selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) B et C forment ensemble une double liaison. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) R 2 représente un radical méthyle. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à , caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) le O groupement C=A représente un groupement C. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) R 1 représente un radical: CH 3 x N / CH 3 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) X représente le reste d'un cycle: R 2 R 3 R 4 R 4 dans lequel R 2 conserve la même signification que précédem- ment, R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc 4, O-C Oalc 5, alc 4 et alc 5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 O à 8 atomes de carbone, soit un radical -LCH 2 OH, soit un radical -COCH 20 C Oalc 6, dans lequel alc 6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO 2 H, ou CO-CO 2 alc 7 dans lequel alc 7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes il H N Halc 8 de carbone, soit un radical -C=O, soit un radical -C=O, dans lequel alc 8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -C=N, soit R 3 et R 4 forment ensemble un radical: CH 3 HC-O-Z -C-z 2 dans lequel Z 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z 2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 9 Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) X représente le reste d'un cycle: R 2 R'3 R 4 dans lequel R 2 conserve la même signification que précédemment et R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé anti-progestomimétique est le 17 béta-hydroxy 11 béta-( 4-diméthylaminophényl) 17 alpha-(prop-l-ynyl) estra- 4,9-dièn-3-one. 11. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé anti-progestomimétique est le (Z) llbéta-l 4- (diméthylamino) phényll 17 béta-hydroxy 17 alpha-( 1-propényl) estra-4,9dièn-3-one. 12. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé anti-progestomimétique est le butanedioate de 11 béta-l 4(méthylthio) phényll 3-oxo 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn-17 bétayle ou l'un de ses sels alcalins et notamment son sel de sodium. 13. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé anti-progestomimétique est le butanedioate de llbéta-l 4(diméthylamino) phényll 3-oxo 17 alpha-( 1-propynyl) estra-4,9-dièn-17 béta-yle ou l'un de ses sels alcalins et notamment son sel de sodium. 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que l'administration a lieu chez la truie. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que l'administration a lieu chez la vache. 16 Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que l'administration du principe actif a lieu par voie injectable. 17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que l'on administre par voie injec- table chez la truie entre le 109 ème et le 114 ème jour de la gestation le produit de la revendication 10 à une dose comprise entre 1 mg et 3 mg par kg de poids d'animal. 18. Utilisation selon la revendications 17, caractérisée en ce que l'on administre chez la truie par injection une dose de 2 mg/kg de poids d'animal du produit de la revendicaion 10.