Brevet FR2654338A1 — publié le 19910517

La présente invention est relative à un agent médicamenteux capable de combattre l'athérosclérose, constitué par un ester d'amino-acide naturel et d'un alcool terpénique. Les esters des alcools terpéniques ont fait l'objet de nombreuses demandes de brevets ou publications scientifiques, concernant leurs modes de préparation et leurs applications industrielles, notamment comme produits industriels à visée cosmétique ou alimentaire. Le Brevet français 2 195 630, par exemple, décrit l'ester du menthol et d'acides carboxyliques hétérocycliques et plus particulièrement le 2-pyrrolidone 5-carboxylate de menthyl et son utilisation comme aromatisant dans les dentifrices ; le Brevet UNILEVER FR 2 433 165 décrit le menthyl ester de l'acétylglycine ; le menthol estérifié par les acides N-palmitoyl aspartique et glutamique est pour sa part, décrit dans la demande japonaise 75 02973 de NIPPON Chemical.Ces dérivés terpéniques et notamment leurs esters présentent donc des propriétés olfactives intéressantes pour les domaines alimentaire ou cosmétique. La présente invention a pour objet des compositions pour le traitement de l'athérosclérose, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins une substance choisie parmi les esters d'a-aminoacides et d'alcools terpéniques. Conformément à l'invention, les alcools terpéniques préférés sont ceux qui comportent un cycle saturé ou insaturé à six chaînons hydrocarbonés, éventuellement substitué. Selon un mode de réalisation avantageux desdites compositions, elles comprennent un ester d'aaminoacide et de cyclohexanol éventuellement substitué. Conformément à 1 l'invention, 1' La Demanderesse a en effet trouvé, que, de façon remarquable, les produits selon la présente invention présentaient chez l'homme et l'animal une forte activité antihypercholestérolémiante, antihyperlipidémiante et hypotriglycéridémiante. Les dérivés objets de la présente invention sont synthétisés selon les techniques décrites dans la littérature, par exemple, par estérification directe de l'alcool terpénique par les acides envisagés en présence de solvants et de catalyseurs convenablement choisis comme décrit dans le Brevet français 2 195 630. On peut aussi faire réagir les alcools terpéniques avec les esters d'alkyl inférieurs des acides interéssés dans un solvant inerte en présence d'un catalyseur de transestérification. On peut encore synthétiser ces esters en faisant réagir un dérivé réactif d'un acide carboxylique envisagé avec un alcool terpénique dans un solvant approprié. Au sens de la présente invention, on entend par acides aminés, aussi bien les acides aminés dits naturels parmi lesquels on peut citer l'alanine, l'acide a-amino-butyrique, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, l'acide a-r-diamino-butyrique, la glutamine, l'acide glutamique, la glycine, l'histidine, la 8-hydroxy-lysine, la r-hydroxy-proline, la 5-hydroxy-proline, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, ltornithine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, le 5 hydroxytryptophane, la tyrosine, la valine, l'acide aaminoadipique que les aminoacides suivants : l'acide amino-l-cyclohexanecarboxylique, 1' acide amino-l-cyclopentane carboxylique, l'acide a-amino isobutyrique, l'acide aminomalonique, l'acide amino-6 pénicillanique, l'acide a-aminopimélique, l'acide a-amino subérique, l'acide azétidine carboxylique, l'acide aziridine carboxylique, la citrulline, la 3,4-dihydroxyphényl alanine, l'acide 2,2-diméthyl-1,3-thiazolidine carboxylique, l'isoserine, l'isovaline, la norleucine, la norvaline, la phénylglycine, la phénylserine, l'acide picolique, l'acide picolinique, l'acide 5-pyrrolidone -2-carboxylique, la sarcosine, la pseudoleucine, l'acide thiazoline carboxylique, la thyroxine. On entend par dérivés alcools terpéniques, les monoalcools terpéniques monocycliques comprenant notamment les cycles suivants : menthane, thuyane, carane, pinane, bornane, norcarane, norpinane, norbornane ainsi que leurs homologues insaturés ou bicycliques notamment thuyène, norcaradiène, pinadiène, norpinène, bornène, norbornène, menthène. Les dérivés selon la présente invention présentent des activités antihyperlipémiantes antihypercholestérolémiantes et antihypertriglycéridémiantes, particulièrement utiles dans le traitement des déréglements inducteurs d'athérosclérose. On note les résultats les plus intéréssants pour les esters du menthol : -5-méthyl-2-(1méthyléthyl) cyclohexanol, -5-méthyl-2-(-méthyléthyl) cyclohexanol (la,2a,5ss) (néomenthol), -5-méthyl-2 (-méthyléthyl) cyclohexanol ((1S) -lss,2a,5a) (isomenthol) ;; les esters des terpinéols a, ss, r soit les a,a, 4-triméthyl-3-cyclohéxène-1-methanol(S), 1- méthyl-4- (-1-méthylethényl) cyclohexanol, l-méthyl-4- (-1méthyl éthylidène) cyclohexanol, des terpinénols comme le 4-méthyl-l- (1-méthyléthyl) -3-cyclohexène-l-ol Parmi les autres esters dérivés des terpènes monocycliques, on peut encore citer ceux du limonénol ou 5-méthyl-2-(1-méthyléthényl)-(lR-(la,2ss,5a))cyclohexanol du perillylol ou 4-(l-méthyléthényl)-l-cyclohexène-l- méthanol, du carvéol, carvénol, et carvo-3-menthènol. D'excellents résultats sont obtenus également avec les esters des alcools terpéniques bicycliques comme : les bornéols, nor-bornéols endo/exo ou bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol, a et ss fenchol ou 1,3,3-tri méthyl-bicyclo(2.2.1) heptan-2-ol lR/lS, le verbanol ou 4,6, 6-triméthyl-bicyclo (3.1. l)heptan-2-ol, les pinocarvéols ou 6, 6-diméthyl-2-méthylène bicyclo(3.1.1) heptan3-ol, le pinocamphéol ou 2,6,6-triméthyl bicyclo (3.l.l)heptan-2-ol, le verbénol ou 4,6,6-tri méthyl-bicyclo(3.1.1)hept-3-èn-2-ol, le myrténol ou 6,6 diméthyl-bicyclo (3.1.1) hept-2-èn-2-méthanol, le nopol ou ou 6, 6-diméthyl-bicyclo (3.1.1) hept-2-ène-2-éthanol. Les composés selon la présente invention ont été soumis à des tests de toxicité pratiqués chez la souris pesant de 20 à 25 grammes. Les DL 50 obtenues tant pour les voies d'administration orale qutintrapéritonéale sont supérieures à 2000 mg/kg. Les activités pharmacologiques préventives et curatives de l'athérome ont été mises en évidence par plusieurs tests. L'activité hypocholestérolémiante peut être mise en évidence par administration à des souris que l'on a rendues hypercholestérolémiques par un régime enrichi en acide choléique et cholestérol (voir Athérosclérosis Drug Discovery Edit. Charles E. Day Plenum Publishing Corp. New York 1976 231-249 ). Les dosages plasmatiques permettent de déterminer l'abaissement du taux de cholestérol par rapport à des animaux témoins. Un autre test consiste, sur des souris soumises à un régime hypercholestérolémiant puis traitées par un produit, à déterminer la réduction des lipoprotéines HP du sérum (correspondent à la fraction LDL et VLDL) relativement à un produit de référence et à un témoin. La réduction du rapport HPL/cholestérol rend compte d'une baisse des bêtalipoprotéines de faible densité et d'une augmentation possible des HDL et indirectement d'une activité antiathérogène. Une activité antiathérogène peut être mise en évidence égalemment par le test au Triton 1339. Le proto cole expérimental a été celui publié par J.C.FRUCHARD et coll. (Gaz. Med. de France 3e coll.inter (1982) Dijon 1822). Les tests sont pratiqués sur des groupes de sept rats pesant de 250 à 280 g. Aprés administration par voie orale pendant six jours à raison de 0.5 millimole par kilo de poids corporel, on réalise le test au Triton par voie I.V.et analyse ensuite l'ensemble des paramètres lipidiques ; cholestérol total, triglycérides, lipides totaux, cholestérol LDL et VLDL, cholestérol HDL phospholipides. Une activité plus spécifique vis-à-vis de l'hypercholestérolémie peut être l'étude de l'inhibition de la synthèse du cholestérol utilisant la technique de l'eau tritiée en mesurant l'importance de l'incorporation du tritium dans les stérols (Lakshmanan M.R. J.Biol.Chem.1977, 252 ; 4667/4673). La synthèse des stérols hépatiques est fortement, voire complètement inhibée par les produits selon la présente invention, cette activité inhibitrice est en bonne corrélation avec la baisse de l'activté HMGCoA réductase. Le mode d'administration des produits selon l'invention peut être l'ensemble des voies d'administration pratiquées chez l'homme ou chez l'animal, cependant une méthode avantageuse est l'administration par voie orale. Le principe actif peut être administré par voie orale sous forme solide tel que capsules, gélules, comprimés, poudres, granulés ou sous forme liquide telle que sirop ou suspension. Ainsi, des capsules de gélatine peuvent contenir le principe actif solide ou liquide et des supports habituellement en usage dans la formulation des produits pharmaceutiques tels que lactose, sucrose, mannitol, amidon, dérivés de la cellulose, stéarate de magnésium. Des comprimés peuvent être également manufacturés avec les adjuvants précédents selon les procédés connus de la galénique pharmaceutique pour obtenir des formes retard ou à relargage prolongé. Ces comprimés peuvent être enrobés de sucre ou par un film adapté masquant éventuellement l'codeur ou le goût et protégeant le principe actif de l'atmosphère et de la lumière. La substance active, particulièrement quand elle se présente sous une forme liquide ou pâteuse peut être dissoute dans un adjuvant pharmaceutiquement acceptable de façon à modifier la viscosité du principe actif sans l'altérer et l'amener ainsi à un état physique compatible avec les techniques galéniques en usage. On pourra mettre en solution ou en suspension le principe actif dans des solvants utilisés pour l'administration par voie orale. Parmi ceux-ci, on choisira ceux dont les propriétés physiques sont les plus adaptées à la forme galénique projetée ; on pourra, par exemple, utiliser les glycols, leurs mono ou dialkyléthers, le propylène glycol, le polyéthylèneglycol (voir Remington's Pharmaceutical Science E.W.Martin). Ces produits sont principalement destinés à traiter l'athérome chez l'homme mais leurs activités hypocholestérolémiantes peuvent être utilisées pour le traitement des animaux présentant les mêmes mécanismes de synthèse du cholestérol que l'homme. De tels produits sont utilisables pour le traitement prophylactique de l'athérosclérose, par le contrôle des conditions favorisant l'accumulation d'esters du cholestérol sur les parois artérielles. La présente invention a également pour objet l'utilisation des compositions conformes à l'invention pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'athérosclérose. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 : Les ingrédients suivants sont mélangés et chargés dans une gélule de gélatine et administrée au patient de une ou plusieurs fois par jour -L-Glutamate du néomenthol 75 mg Lactose 100 mg amidon 25 mg Talc 50 mg Exemple 2 On réalise la mise en solution de 50 p. de -L-Cystéine ester de terpinéols dans 50 p. Propylèneglycol ester d'acides gras en C8 / C10 (MYGLIOL Commercial), en agitant le mélange des deux constituants vers 50 C puis on répartit la solution dans des capsules molles à raison de 200 mg par unité et administrés au malade une ou plusieurs fois par jour. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Compositions pour le traitement de l'athérosclérose, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins une substance choisie parmi les esters d'aaminoacides et d'alcools terpéniques. 2 ) Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que les alcools terpèniques préférés sont ceux qui comportent un cycle saturé ou insaturé à six chaînons hydrocarbonés. 3 ) Compositions selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles comprennent un ester d'a-aminoacide et de cyclohexanol éventuellement substitué. 4') Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que l'a-aminoacide est de configuration L. 5 ) Utilisation des compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'athérosclérose.