Brevet FR2652503A1 — publié le 19910405

La présente invention concerne une composition médicinale antivirale qui renferme, comme constituants principaux, une lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft et/ou des produits de transformation de celle-ci, de la lignine kraft ou des produits de sulfométhylation et/ou de sulfopropylation de lignine kraft. Elle concerne aussi des méthodes pour le traitement et/ou la prévention du SIDA. La présente invention envisage l'utilisation d'une lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft et/ou de ses dérivés comme agents antiviraux pour la prévention et le traitement du SIDA. Jusqu'à présent présent l'azidothymidine (AZT), dérivé d'une base d'acide nucléique, est le seul médicament approuvé publiquement pour le traitement du SIDA. On connait en outre, comme médicaments actuellement en developpement, des composés dérivant d'acides nucléiques (par exemple la didésoxycytidine, la didésoxyadénosine etc...) et des sulfates de polysaccharides (par exemple le sulfate de dextrane etc...). Mais ces substances suscitent des problèmes d'efficacité au point de vue toxicité, capacité d'absorbtion, métabolisme etc.. Ainsi le développement de meilleurs médicaments est souhaité. Les inventeurs se sont efforcés de résoudre les problèmes cités et ont auparavant déposé une demande de brevet à propos de l'action antivirale de lessives résiduaires provenant de la fabrication de la pâte à papier (demande de Brevet Japonais N Hei 1-82691). Comme résultat de la poursuite de leurs recherches, les inventeurs ont trouvé que, en particulier, la lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft, la lignine kraft contenue dans la lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft, le produit de sulfométhylation de la lignine kraft ainsi que le produit de sulfopropylation de la lignine kraft ont une excellente action contre le virus du SIDA. Aprés avoir établi leurs effets contre le virus du SIDA (VIH) (exemples 1 à 4), les inventeurs ont abouti à la présente invention. L'invention fournit une composition médicinale antivirale renfermant, comme constituants principaux, une lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft et/ou des produits de transformation de celle-ci, de la lignine kraft et/ou des produits de sulfométhylation et/ou de sulfopropylation de lignine kraft, et des méthodes de traitement et/ou de prévention du SIDA qui utilisent ladite composition. Par "lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft" on entend ici une fraction liquide obtenue par séparation de la pâte des produits résultant de la cuisson du bois en présence d'une solution contenant, commme ingrédients principaux, de la soude et du sulfite de sodium. Le bois utilisé pour cela peut être du bois de feuillus ou du bois de conifères. Il n'est pas nécessaire de se cantonner à de telles espèces de bois, une composition ayant des effets similaires pouvant être obtenue si l'on utilise n'importe quel bois. De même, la cuisson de certaines plantes herbacées en présence de solutions similaires permet d'obtenir une composition conforme à l'invention. La lignine kraft est aussi appelée thiolignine. Le produit ayant l'effet de l'invention peut être facilement obtenu, à partir d'une lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft, par n'importe quelle méthode connue comme technique d'isolement de la lignine kraft, telle que la floculation avec chauffage après neutralisation, la précipitation acide, la séparation au moyen de tamis moléculaires ou une combinaison de celles-ci. Le produit sulfométhylé de la lignine kraft et le produit sulfopropylé de la lignine kraft peuvent être obtenus respectivement par sulfométhylation et sulfopropylation de la lignine kraft. 3 2652503 Il n'est pas nécessaire de se cantonner à une méthode particulière de préparation, mais les techniques de sulfométhylation et de sulfopropylation utilisant respectivement du sulfite de sodium et du formol aqueux à chaud, ou du sulfite de sodium et de la propane-sultone à chaud, sont excellentes au point de vue économique. Les produits de l'invention sont destinés à être utilisés comme médicaments préventifs et curatifs contre le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) chez des personnes subissant l'infection par le virus du SIDA (HIV), mais ils sont plus particulièrement adaptés à la prévention de l'infection. Il faut savoir qu'une inhibition efficace de la propagation et une inactivation du virus sont réalisées lorsque l'on utilise les produits de l'invention à l'emplacement du virus du SIDA. Par exemple, il est possible d'atteindre ce but en enfermant les produits de l'invention dans des enrobages, des suppositoires, des pommades, des tissus etc... et en les utilisant à l'emplacement du virus. La concentration efficace recommandée est comprise entre 0,5 et 10.000 gg/g environ. Les produits de l'invention ont une faible cytotoxicité, ils se distinguent clairement en cela des désinfectants généraux à faible sélectivité. Dans ce qui suit, l'invention sera illustrée en détail à l'aide d'exemples. En outre, pour la détermination de l'activité du virus du SIDA, des cellules MT-4 ont été infectées par HIV (LAV) durant une heure avec une m. o.i.(multiplicity of infection) de 0,001 en présence de chaque médicament, puis elles ont été cultivées durant 4 jours. La quantité de virus présent dans le surnageant du milieu a été determinée selon la méthode de M. Asanaka et coll. (ADIS, 3, 403-404, 1989). 4 2652503 EXEMPLE 1 Au moyen d'hydroxyde de sodium on règle à pH la lessive provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft puis on la lyophilise pour obtenir une poudre La DI50 de ce produit contre le virus du SIDA est de 15 gg/ml. La DI50 représente la concentration en produit de l'invention pour inhiber de 50 % l'infection par le virus. De plus, à 100 gg/ml, on n'observe aucune cytotoxicité. EXEMPLE 2 En utilisant de l'acide sulfurique on amène à pH 3, 100 ml de la lessive résiduaire de la pâte kraft, cela pour précipiter la lignine kraft. On sépare ensuite le précipité par centrifugation, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 4 g d'une poudre contenant de la lignine kraft comme constituant principal. On met une partie de cette poudre en suspension dans de l'eau désionisée de manière à atteindre une concentration de 1 % et on ajoute une solution 1 N d'hydroxyde de sodium jusqu'à dissolution de la matière en suspension, après quoi on lyophilise pour obtenir une poudre. Lors de la mesure de l'effet de cette poudre contre le virus du SIDA, on trouve un DI50 de 5 gg/ml. De plus, à une concentration de 100 gg/ml, on n'observe pas de cytotoxicité. EXEMPLE 3 On met en suspension, à une concentration de %, 10 g de la fraction riche en lignine qui a été obtenue dans l'exemple 2, puis on ajoute du sulfite de sodium anhydre à raison de 20 % de la fraction solide. On ajoute ensuite un nombre égal de moles de formaldéhyde au sulfite de sodium et on laisse le mélange réagir à 70 C durant 2 heures puis on chauffe à 140 oC durant 3 heures. Après refroidissement on réalise une dialyse à travers des membranes servant au dessalement et on obtient alors 8 g du produit de sulfométhylation de lignine kraft. 2652503 Le DI50 de celui-ci contre le virus du SIDA est de 3 Lg/ml. De plus, à une concentration de 100 gg/ml, on n'observe pas de cytotoxicité. EXEMPLE 4 On imprègne un tissu en papier, ayant un poids de 15 g/m2, au moyen d'une solution à 1 % du produit de sulfométhylation de lignine kraft jusqu'à un poids représentant 1,5 % de la pâte à papier ayant servi à la fabrication du tissu par séchage naturel. On imprègne ce tissu, qui est un carré de 2 cm de coté, par 10 Al d'une solution contenant le virus du SIDA. Apres cinq minutes de traitement, le virus est recueilli au moyen d'un tampon phosphate. En parallèle, on traite le virus de la même manière par du tissu ne contenant pas de produit de sulfométhylation de lignine kraft. Le taux de virus tués ayant été déterminé, avec cette dernière expérience comme référence, on trouve que 99 % ou plus des virus sont inactivés par le tissu imprégné avec le produit de l'invention. i-o 2652503 REVENDICATIONS 1.- Médicament contre le virus du SIDA qui contient, comme constituants principaux, une lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft et/ou des produits de transformation de celle-ci. 2.Médicament contre le virus du SIDA caractérisé en ce que l'ingrédient actif est de la lignine kraft contenue dans une lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft. 3.- Médicament contre le virus du SIDA caractérisé en ce que les ingrédients actifs sont des produits de sulfométhylation et/ou de sulfopropylation de la lignine kraft. 4.- Application pour le traitement et/ou la prévention du SIDA d'un produit contenant, comme constituants principaux, une lessive résiduaire provenant de la fabrication de la pâte à papier kraft et/ou des produits de transformation de celle-ci, de la lignine kraft, ou des produits de sulfométhylation et/ou de sulfopropylation de lignine kraft.