Brevet FR2658822A1 — publié le 19910830

N-cycloalkylalkylamines, leur procédé de préparation, leur utilisation comme médicament et leurs intermédiaires de synthèse. La présente invention a pour objet de nouvelles N-cycloalkylalkylamine-, leur procédé de préparation et leur utilité sous forme de médicaments ainsi que leurs intermédiaires de synthèse. Les amines répondent à la formule générale (I) dans laquelle - R1 est un radical furyle ou un radical thiènyle, - R2 est alkyle inférieur, - R3 est hydrogène ou alkyle inférieur, - m a pour valeur 1 ou 2, - R4 est cycloalkyle -CH(CH2)n, dans lequel un atome de carbone peut porter un radical Rx qui est alkyle inférieur ou phényle ; et dans lequel n a les valeurs de 2 à 5. - R5 est phényle pouvant être mono, di ou trisubstitué par des halogènes ou par des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs identiques ou différents, - Q représente un groupe éthylène-1,2-diyle -CH=CH- ou un groupe cyclopropane-1,2-diyle Dans cette description - par radical alkyle inférieur, on entend des radicaux linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, - par halogène, on entend le brome, le fluor et le chlore à titre préféré, - par alkoxy inférieur, des radicaux comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone linéaires ou ramifiés et éventuellement substitués par des atomes d'halogène comme le fluor, les radicaux méthoxy étant toutefois les préférés. En outre, les isomères optiques et/ou géomètriques consécutifs aux centres de dissymétries des cycloalkylalkylamines (I) font partie intégrante de l'invention. I1 en est de meme des sels d'addition des amines (I) récapitulées avec les acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables ainsi que leurs éventuels solvats. A titre d'acides fréquemment utilisés pour la préparation des sels d'addition on cite de façon non limitative les acides acétique, benzènesulfonique, camphosulfonique, citrique, éthanesulfonique, fumarique, bromhydrique, chlorhydrique, lactique, maléfique, malique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoïque, n phosphorique, salicylique, stéarique, succinique, sulfurique, tartrique. Etudiées chez l'animal, les cycloalkylalkylamines (I) de l'invention et leurs sels se montrent faiblement toxiques et révèlent à la fois - une activité psychotrope montrée par leur aptitude à inhiber les crises convulsives provoquées par la picrotoxine, - une activité inhibitrice de l'effet ulcérogène de la cystéamine au niveau gastro-duodénal, propriété imputée à l'affinité particulière des composés pour les récepteurs opioïdes sigma présents dans ces organes. Aussi, les composés de l'invention sous forme de médicaments justifient dlune utilité indéniable et dans ces indications on préfère que l'une au moins des conditions suivantes soit satisfaite R1 est un radical thiènyle, R2 est alkyle inférieur comprenant de 1 à 3 atomes de carbone et notamment est éthyle, R3 est méthyle, R4 est cycloalkyle CH(CH2)n non substitué et dans lequel n a pour valeur 2, R5 est phényle, Q est le groupe éthylene-1,2-diyle -CH=CH- ou le groupe cyclopropane-1,2-diyle. L'invention vise aussi un procédé de préparation des amines (I) qui consiste comme il est montré au schéma 1 - pour préparer un composé (II) de formule générale (I) et dans laquelle R3 est l'hydrogène et R1, R2, m, R4, R5 et Q ont les significations précédemment énoncées, i) à acyler une amine (V) de formule dans laquelle R1, R2, R5 et Q sont tels que précédemment définis, par un réactif (VI) (R4-(CH2)m-l]-CO)pZl VI dans lequel R4 et m ont les significations définies plus haut, p a pour valeur 1 ou 2 Z1 est hydroxyle (-OH) ou halogène comme le chlore ou le brome lorsque p = 1 et est un atome d'oxygène lorsque p=2, pour obtenir un carboxamide intermédiaire (IV) que l'on réduit par un hydrure métallique (Hm) de formule Ml (t) M2 H(r) Rx(s) (Hm) dans laquelle Ml représente un atome alcalin comme le lithium ou le sodium et dont l'indice (t) a pour valeurs 0 ou 1, M2 est un élément du groupe III de la classification périodique des éléments et de préférence le bore ou l'aluminium, (r) est l'indice représentatif du nombre d'atomes d'hydrogène de l'hydrure et qui a pour valeurs 1, 2, 3 ou 4, Rx est un groupe carbonitrile, un radical alkyle ou alkoxy inférieur dont l'indice (s) a pour valeurs 0, 1, 2 ou 3, Les indices présentés ci-dessus répondant pour ces hydrures à la relation : (r) + (s) - (t) = 3 et dans lesquels on préfère pour réduire les composés (IV) les hydrures (hum.2) dans lesquels M2 est l'aluminium ou encore le bore lorsque (r) a pour valeur 3 et (s) et (t) ont pour valeur 0, en une cycloalkylalkylamine (II) de formule générale (I) dans laquelle R3 est l'hydrogène. ii) à alkyler une amine (V) par un halogénure d'alkyle R4-(CH2)m-Z2 dans lequel R4 et m ont les significations déjà citées et Z2 est un halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode. - et pour préparer une cycloalkylalkylamine (III) de formule générale (I) dans laquelle R3 est alkyle inférieur et R1, R2, m, R4, R5 et Q ont les significations déjà précisées, i) à procéder à une alkylation réductrice d'un composé (II) de l'invention qui consiste à le faire réagir avec un aldehyde R6-CHO dans lequel R6 est l'homologue carboné immédiatement inférieur au radical R3 à introduire (R3 = CH2-R6), et avec un agent réducteur comme un hydrure métallique ou organométallique (Hm.3) de formule (Hm) déja définie et dans laquelle plus particulièrement M2 est le bore et, de façon préférée Rx est un groupe carbonitrile, ii) ou à acyler une amine (VII) dans laquelle Rl, R2, R3, R5 et Q ont les significations précisées pour (I), par un halogénure d'acyle de formule R4-[(CH2)m-l]COZ4 dans lequel R4 et m ont les significations déjà définies et Z4 est un halogène et plus particulièrement le chlore ou le brome, pour obtenir le N-carboxamide intermédiaire (VIII) qui est réduit par un hydrure métallique (Hm.2) précédemment défini, en une cycloalkylalkylamine (III) de l'invention, iii) ou, à faire réagir sur un intermédiaire amino nitrile (IX) dans lequel R1, R3, m, R4 , R5 et Q sont tels que définis pour (I), un réactif organomagnésien R2MgZ3 dans lequel R2 est alkyle inférieur et Z3 halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, pour obtenir une cycloalkylalkylamine (III). iiii) ou encore à alkyler une amine (VII) précédemment définie par un halogénure d'alkyle R4-(CH2)m-Z2 dans lequel R4 et m ont les significations définies pour (I) et Z2 est un halogène tel que le chlore le brome ou l'iode. SCHEMA 1 A la demande de brevet européen n" 0 298 703 il est décrit des dérivés du thiophène de formule dans laquelle, au sens le plus large, - Rt est un radical thiényle, - R1, R2 et R3 représentent des radicaux alkyle inférieur, - Rph est un radical phényle éventuellement ~ Ibstitué, - p a pour valeurs 1, 2 ou 3, et, dans laquelle, pour les composés préférés, - R1 est un radical éthyle, - R2 et R3 sont des radicaux méthyle, - Rph est un radical phényle, 3, 4-diméthoxyphényle, 3,4,5-trimethoxyphenyle ou 4-chlorophényle, - p a pour valeurs 1 ou 3. Sans démonstration objective, les composés sont présentés peu toxiques et avoir un effet régulateur de la motilité du tractus gastro intestinal caractérisé par un effet stimulant sur un tractus d'activité ralentie et,inversement, par un effet inhibiteur sur un tractus hyperactif. Différents de par leur structure chimique, notamment par la nature de la chaine carbonée reliant les deux sites aromatiques qui sont dénommés Rt et Rph dans la formule précédente et par la nature des substituants de la fonction aminée, les composés de la demande européenne différent des cycloalkylalkylamines (I) de l'invention par leurs propriétés. Essentiellement il n'est pas rapporté d'activité de type psychotrope pour les composés de la demande n O 298 703, activité qui permet d'envisager, entre autres, pour les amines (I) leur utilité au traitement des affections neuropsychiques. De même il n'est fait aucune mention de l'activité des composés à agir sur les lésions ulcéreuses du tractus gastro intestinal. Comme il a été précédemment exposé les composés intermédiaires qui permettent la préparation des produits (I) de l'invention sont essentiellement les dérivés de structure (V) (VII) et (IX). Le procédé de préparation des composés (V) consiste à aîkyîer un composé R1-CH2-W dans lequel R1 est tel que défini pour (I) et W est un radical nitrile (-CN) ou carboxyle (-COOH) par un halogènure d'alkyle de formule R2Z6, R2 étant défini pour (I) et Z6 étant un halogène, pour obtenir, pour W = -COOH un acide de formule (XV) R1(R2)-CH-COOH, et, pour W = -CN, obtenir un nitrile de formule (XVI) R1(R2)-CH-CN qui est hydrolysé en acide (XV), puis à alkyler l'acide (XV) par un réactif (XIII) de formule Z5-CH2-Q-R5, Z5 étant un halogène ou un radical alkylsulfonyloxy, R5 et Q tels que définis pour (I) pour obtenir les acides (XIV) R1(R2)C(COOH)CH2-Q-R5 puis à préparer, comme il est montré au schéma 2, les isocyanates (X) par la réaction de Curtius à partir de ces acides. dans lesquels R1, R2 , R5 et Q ont les significations précisées pour (I), et finalement à hydrolyser leur fonction isocyanate dans des conditions identiques à celles précisées plus loin pour les composés (X') pour obtenir les composés (V). Il est aussi possible pour obtenir ces derniers d'utiliser un procédé adapté de celui décrit à la demende de brevet européen ne 0 298 703 déja citée et qui consiste tel que montré au schéma 2 à faire réagir une cétone R1-CO-R2 avec le formamide et l'acide formique pour préparer le formamide N-substitué de formule Rl(R2)CH-NH-CHO que l'on déshydrate par de ltoxychlorure de phosphore pour obtenir un isonitrile correspondant de formule R1(R2)CH-NC qui, alkylé par un réactif (XIII) conduit à l'intermédiaire isonitrile (X) de formule qui est hydrolysé par un acide fort minéral comme l'acide chlorhydrique qui est préféré et dans un solvant aqueux contenant une cétone de faible poids moléculaire comme l'acétone en quantité suffisante pour obtenir un milieu réactionnel homogène, afin d' obtenir un composé (V). Pour préparer les intermédiaires de formule (VII), lorsque R3 est méthyle, le procédé préféré consiste à réduire par un hydrure métallique ou organo métallique (Hm.l) de formule (Hm) déja définie et dans laquelle M2 est de préférence l'aluminium, la fonction isocyanate d'un intermédiaire (X) ou la fonction isonitrile d'un intermédiaire (X') et, lorsque R3 est alkyle inférieur soit à faire réagir sur un composé (V) déja décrit un halogénure d'alkyle Z5R3 dans lequel Z5 est le chlore, le brome ou l'iode, ou bien à acyler un intermédiaire (V) par un. halogénure d'acyle R6COZ6 dans lequel R6 est l'homologue inférieur d'un atome de carbone à R3 (R3 = CH2-R6) pour obtenir un intermédiaire de formule puis à le réduire par un hydrure métallique (Hm.2) tel que précédemment décrit Le procédé de préyaration des amino nitriles (IX) consiste à préparer un amino nitrile (XII)R1(NC)CH- N(R3)R4 à partir d'un aldéhyde R1-CHO, d'une amine secondaire HN(R3)-(CH2)m-R4 et d'un cyanure de métal alcalin selon la réaction de Strecker et par une technique décrite par SF. Dyke et coll., Tetrahedron 1975, 31, p. 1219, puis à alkyler le dérivé (XII) par un réactif Z5-CH2-Q-R5 (XIII) dans lequel R5 a les valeurs définies pour (I) et Z5 est le chlore, le brome ou l'iode ou un radical alkylsulfonyloxy. Cette alkylation est réalisée en préparant d'abord l'anion de llamino nitrile (XII) par action dans un solvant inerte comme le THF d'une base organométallique forte appropriée. Le N,N-diisopropyl amide de lithium est préféré (LDA). Il est préparé "in situ" à partir de quantités équimoléculaires de N,N-diisopropylamine et de butyllithium. Après réaction du composé (XII) durant 1 à 2 h entre 20 et 100"C on ajoute à l'anion le réactif (XIII) et laisse la réaction se développer de 1 à 2 h à la température ambiante pour obtenir l'intermédiaire (IX) qui est purifié. SCHEMA 2 De façon explicite la préparation de composés de l'invention (II) et (III) de formule générale (I) est développée dans ce qui suit a) lorsque le procédé consiste à acyler un composé (V) par un réactif (VI) pour obtenir un intermédiaire N-carboxamide (IV) qui est ensuite réduit. Lorsque le réactif (VI) est un halogénure d'acide (p = 1, Z1 = halogène) la réaction préférée s'effectue en milieu monophasique dans le toluène ou plus favorablement le dichlorométhane, et consiste à ajouter dans une solution contenant une mole de dérivé à acyler de 1,0 à 1,5 mol d'amine qui est généralement la triéthylamine, puis à ajouter le réactif (VI) en quantité équimoléculaire à la triéthylamine. La solution est ensuite maintenue de 3 à 48 h à une température comprise entre 15 et 30"C de façon à obtenir la réaction la plus complète possible. Et, lorsque le réactif d'acylation (VI) est un anhydride d'acide (p = 2 ; ; Z1 = oxygène), la réaction, lorsque le point d'ébullition de l'anhydride est inférieur à 140"C, peut s'effectuer sans solvant, en faisant réagir le composé (V) dans un large excès et à la température de reflux du réactif (VI). La méthode préféré consiste cependant à réaliser la réaction en utilisant comme solvant la pyridine et en faisant réagir pour une mole de composé à acyler, de 1 à 5 mole d'anhydride. Couramment l'utilisation de 1,2 à 1,8 mole d'anhydride au reflux de la pyridine durant 1 à 3 heures conduit à des résultats convenables. La méthode d'acylation préférée de (V) lorsque le réactif (VI) est un acide carboxylique (p = 1 ; m = 1 ou 2 ; Z1 = OH) consiste à préparer, in situ, un anhydride pouvant être mixte, comprenant l'acide carboxylique, puis à acyler l'intermédiaire (V) par cet anhydride. Favorablement, la réaction est effectuée dans des solvants apolaires anhydres de la classe des éthers oxydes. Le tetrahydrofurane est préféré et on forme d'abord l'anhydride mixte à une température comprise entre - 40 et O"C en ajoutant pour une mole d'acide (VI) de 1,0 à 1,5 mole d'amine tertiaire comme la N-méthylmorpholine puis de 0,9 à 1,2 mole de chloroformiate d'isobutyle. On ajoute ensuite une mole d'intermédiaire (V) à acyler et laisse la réaction se développer de 1 à 48 heures à une température comprise entre 0 et 60"C. Habituellement, le résultat de la réaction est satisfaisant à une température comprise entre 10 et 25"C après une durée de 10 à 20 heures. Des méthodes alternatives peuvent employer d'autres agents de déshydratation enumérés par exemple dans "Advanced Organic Chemistry", J. March. Ed. Wiley 1985. p. 349. Ainsi la réaction a été réalisée avec pour agent de déshydratation en milieu anhydre le dicyclohexyl-carbodiimide et, plus particulièrement avec l'acide formique, en utilisant le N-N'-carbonyldiimidazole. La réduction des intermédiaires N-carboxamides est réalisée par des hydrures métalliques ou organométalliques (Hm.2) précédemment définis, de façon appropriée à la réduction spécifique de la fonction carboxamide. A cet effet, on utilise favorablement l'hydrure de lithium aluminium ou l'hydrure d'aluminium qui est préféré. Les réactions sont effectuées dans des solvants inertes aux réactifs utilisés tels que dans des éthers comme par exemple l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxy éthane ou le tétrahydrofurane (THF) qui est préféré. Egalement de façon préférée, l'agent réducteur utilisé, l'hydrure d'aluminium peut être préparé "in situ" à partir d'halogènures d'aluminium et d'hydrures métalliques comme il est par exemple décrit dans "Réduction with complex metal hydrides" - N.G. Gaylord., 1956, Ed. Interscience - p. 6 à 8, 51 à 53. Avantageusement, la réaction de réduction dans le THF d'une mole d'intermédiaire (IV) ou (VIII) consiste dans un premier temps à préparer "in situ" l'hydrure d'aluminium par réaction sur 0,75 à 2 moles de chlorure d'aluminium, de 2,25 à 6 moles d'hydrure de lithium aluminium, ces réactifs étant utilisés dans un rapport moléculaire voisin de 1 pour 3, puis à introduire à une température comprise entre - 10 et + 30"C l'intermédiaire N-carboxamide, à laisser la réaction de réduction se développer de 1 à 24 h à la même température, puis à décomposer le complexe réduit obtenu et à isoler les composés de l'invention (II) ou (III) par les méthodes appropriées. Le plus couramment, les réductions sont effectuées à une température comprise entre 10 et 20"C durant 2 à 6 h. Tel qu'il a été précédemment décrit pour l'utilisation du réactif (VI) lorsqu'il est un halogènure d'acide, la réaction s'applique également à l'acylation des intermédiaires (VII) par les réactifs R4-t(CH2)m-1]-CO-Z4 dans lesquels Z4 est le chlore ou le brome, afin de préparer les carboxamides intermédiaires (VIII) qui, réduits tel qu'indiqué, permettent d'obtenir les cycloalkylalkylamines (III) de l'invention. b) Lorsque le procédé consiste à N-alkyler un intermédiaire (V) ou (VII) par un halogénure d'alkyle R4-(CH2)m-Z2 déjà décrit et dans lequel Z2 est le chlore, le brome ou l'iode la réaction est réalisée dans des solvants inertes aux réactifs comme par exemple le toluène et l'acétonitrile, et en faisant réagir une mole d'intermédiaire (V) ou (VII) avec de 0,5 à 1,5 mol d'halogènure. D'une manière preférée, on utilise de 0,80 à 1,20 mol de dérivé ou l'halogène est le brome ou l'iode et optionnellement on ajoute une base, organique ou minérale, pour favoriser la réaction qui consiste à chauffer le milieu réactionnel à une température comprise entre 20 et llO"C et ce durant de 2 à 5 h, les produits étant ensuite isolés et purifiés par les méthodes habituelles, notamment par chromatographies, c) lorsque le procédé consiste à pratiquer une N-alkylation réductrice pour obtenir un composé de l'invention (III) à partir d'un composé (II) et d'un aldéhyde R6-CHO il peut être pratiqué différentes techniques dont l'essentiel est présenté dans "Advanced Organic Chemistry", J. March - 3ème Ed. - Wiley 1985 p. 798-800. Avantageusement, pour les divers réactifs carbonylés employés, excepté le formaldéhyde, la réaction peut être effectuée dans un solvant protique anhydre comme un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, en faisant réagir un mole de composé (II) avec 1,5 à 10 mole de composé carbonylé en présence d'un catalyseur acide anhydre comme l'acide acétique, l'acide p. toluéne-sulfonique. La réaction est ainsi réalisée entre 30 minutes et 8 heures à une température comprise entre celle des laboratoires et celle de reflux du solvant. Puis, à température ambiante, on ajoute un hydrure réducteur de formule (Hm.3) précédemment définie et dans lesquels on prefère le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium à raison de 0,5 à 2,5 mole par mole de composé (II) engagé. Particulièrement, quand le procédé consiste en l'alkylation d'un composé (II) par le formaldéhyde pour obtenir un produit de l'invention (III) dans lequel R3 est méthyle, on pratique avantageusement la méthode décrite dans J. Med. Chem. 1982, 25, 4, p. 446-51, qui consiste à faire réagir dans l'acétonitrile, le formaldéhyde en solution aqueuse en présence de cyanoborohydrure de sodium. d) Lorsque le procédé pour préparer un composé de l'invention (III) consiste à faire réagir un amino-nitrile (IX) avec un réactif organomagnésien R2MgZ3, la substitution de la fonction nitrile par le radical R2 est réalisée selon une méthode inspirée de celle décrite par N.J. Léonard et coll., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, p. 1986 et 1957, 79, p. 5279. Elle est effectuée dans les éthers comme l'éther diéthylique, le méthyl-t.butyl éther, les éthers di-isopropylique ou dibutylique ou encore le tétrahydrofurane qui est préféré, et consiste, pour une mole de composé (IX), à faire réagir 1,5 à 6 moles de dérivé organo magnésien à une température comprise entre 5 et 50"C et ce durant 30 minutes à 12 heures. Avantageusement, la méthode consiste à ajouter à une température comprise entre 10 et 2000 1 mole de composé (IX), généralement en solution dans le THF, à 4 à 5 moles du composé organomagnésien également en solution dans le THF. La réaction est poursuivie durant de 2 à 5 heures à la même température puis le complexe obtenu décomposé par addition de solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Après traitements, le composé de l'invention (III) est isolé et purifié. Les modes opératoires qui suivent illustrent de façon non limitative la préparation de dérivés intermédiaires et des composés (I) de l'invention. Les composés sont, selon les réactions effectuées, soit obtenus tels quels dans un état de pureté satisfaisant, soit purifiés par des techniques appropriées indiquées dans les exemples comme la cristallisation, la distillation sous vide ou encore la chromatographie sur colonne. Dans ce dernier cas on utilise favorablement la technique dite de "chromatoflash" sur un support de silice (marque "Merck", produit Kieselgel 60, granulométrie 230 à 400 mesh). Par ailleurs, la pureté, l'identité et les caractéristiques physico chimiques des produits préparés sont rapportées et déterminées par - leur point d'ébullition sous la valeur du vide lors de leur distillation, - leur point de fusion, déterminé par la méthode du tube capillaire et dont la valeur indiquée n'est pas corrigée, - ia chromatographie sur couches minces (CCM) de silice (plaques prêtes à l'emploi, "Xerck" ref. 60 F 254) dont la technique est brièvement rappelée les produits à étudier sont déposés sur la plaque à raison de 100 mcg environ puis élués de façon ascendante par des solvants ou leurs mélanges qui sont énumérés ci-après, les proportions respectives étant indiquées en volumes pour volumes réf.S.A - hexanes 100 / acétate d'éthyle 10 S.B - " 40 / " 10 S.C - " 20 / " 10 S.D - dichlorométhane 99 / triéthylamine 1 Après développement, les chromatogrammes sont observés sous lumière ultra violette de 254 nm de longueur d'onde et/ou après révélation colorée par pulvérisation du réactif de Dragendorff ou du réactif à la tolidine. Les Rf observés ainsi que les références des solvants d'élution utilises sont indiqués dans les exemples. - l'analyse centésimale élémentaire dont les résultats, conformes aux normes admises ne sont pas reportés, mais sont signalés être effectués par la représentation de l'élément dosé, - la spectrographie infra rouge des composés en pastilles dans le KBr ou sous forme de films entre deux fenêtres de NaCl ou encore en suspension dans le nujol (R) ou encore en solution dans le CC14; les absorbtions les plus intenses sont rapportées par la valeur de leur longueur d'onde en cm-l - la résonance magnétique nucléaire du proton (RMN) est étudiée à 60 ou 90 MHz, les produits étant solubilisés dans le deutérochloroforme. L'aspect des signaux, leur déplacement chimique exprimé en p.p.m par rapport au tétraméthylsilane utilisé comme référence interne sont indiqués.Les protons dits "échangeables" après addition d'oxyde de deutérium sont également signalés. Enfin, divers réactifs ou solvants peuvent être indiqués sous leur forme abrégée courante, entre autres exemples, THF pour le tétrahydrofurane. PARTIE EXPERIMENTALE - PREPARATIONS A- réactifs intermédiaires de formule (XIII) A-l / trans 1-mésvloxyméthyl-2-phénylcycloDropane (R5 = C6H5; Z5 = CH3-S02-O; Q = cyclopropane-1,2-diyle) A 230 ml (230 mmol) d'une solution de borane dans le THF on ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote une solution de 25,0g d'acide trans 2-phényl-1cyclo propane carboxylique (154 mmol) dans 100 ml de THF. La solution est portée au reflux durant 3 heures puis on ajoute lentement 130 ml de solution NaOH 2N. Le mélange est agité durant 30 minutes puis extrait à l'éther ; les phases éthérées sont déshydratées sur MgSO4 puis concentrées sous vide pour obtenir le produit résiduel brut : 20,8 g. L'intermédiaire trans l-hydroxyméthyl-2-phénylcyclopropane est purifié par distillation sous vide. Poids = 18,2 g Rdt = 80 % Eb/0,25 = 90-97 C Dans 100ml de dichlorométhane on dissout 9,2 g (66 mmol) du produit précédemment obtenu et 13,8 ml (99 mmol) de triéthylamine. Sous atmosphère d'azote à - 1000 on ajoute goutte à goutte 5,6 ml (73 mmol) de chlorure de méthanesulfonyl. Le mélange est agité -15 minutes à -10 C puis lavé par extractions à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué froid, puis avec une solution saturée en NaHC03, une solution saturée en ClNa puis séchée sur MgS04 à 0 C. Le solvant est éliminé par distillation sous vide à une température inférieure à 10 C, le produit instable est dissout dans le THF anhydre et engagé tel quel dans la suite des préparations. A-2/ trans 1-bromométhyl-2-phénylcyclopropane. (R5 = C6H5 ; Z5 = Br ; Q = cyclopropane-1,2-diyle) On ajoute 61,0 g (0,34 mol) de N-bromosuccinimide à 300 ml de chlorure de méthylène. La suspension est refroidie à 0 C et sous atmosphère d'azote on ajoute 29,4 ml (0,41 mol) de sulfure de diméthyle ; le mélange est ensuite agité 30 minutes puis refroidi à -25 C on ajoute alors goutte à goutte une solution de 33,6 g (0,23 mol) de trans l-hydroxyméthyl-2-phényl-cyclopropane. Le mélange est agité 6 heures à 0 C puis 16 heures à 25 c; après dilution par 250 ml d'hexanes le mélange est précipité dans 250 ml d'eau glacee. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur MgS04. Les solvants sont éliminés par distillation sous vide et le résidu purifié par distillation. Poids = 40,8g Rdt = 85% Eb/0,2 = 72 C B- réactifs intermédiaires de formule (IX) Mode opératoire général: - stade 1 : préparation des amino nitriles (XII) Dans un réacteur on dissout dans 20 ml d'eau, 5,90 g (0,12 mole) de cyanure de sodium et 0,12 mole d'un sel hydrosoluble d'une amine R3-NH-(CH2)m-R4. A cette solution il est introduit en une heure et à une température comprise entre 30 et 40"C une solution de 0,10 mole d'aldéhyde Rl-CHO dans 10 ml de méthanol. Le mélange est agité 4 heures à la température ambiante puis précipité dans 75 ml d'eau glacée puis extrait à l'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées successivement à l'eau, par une solution à 25 % de bisulfite de sodium puis encore à l'eau. L'éther est ensuite évaporé et le produit brut résiduel éventuellement purifié comme pour exemple par distillation. - stade 2 : préparation de l'intermédiaire (IX) Dans un réacteur protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote, 1,025 mole de n. butyllithium (solution 10M/ hexanes) est ajoutée goutte à goutte à 20"C dans une solution de 1,025 mole de diisopropylamine dans 1 litre de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange est maintenu 15 minutes à 20"C. A - 72"C, il est introduit 1,0 mole d'amino-nitrile (XII) en solution dans 200 ml de THF, l'agitation est maintenue 1 h 30 à cette température puis on ajoute 1,025 mole du réactif d'alkylation (XIII) en solution dans 500 ml de THF. Après 20 minutes à - 72"C le mélange est agité 1 h à température ambiante. On ajoute ensuite 1,5 1 de solution de NH4Cl à 10 % (p/v) et 750 ml de mélange hexanes-acétate d'éthyle 1-1 (v/v). La phase organique est séparée, la phase aqueuse réextraite par le mélange de solvants. Les phases organiques réunies sont lavées par extraction avec une solution saturée en chlorure de sodium, puis séchées sur MgSO4. Les solvants sont éliminés par distillation sous vide et sur bain-marie. Le produit brut huileux est généralement dans un etat de pureté satisfaisant pour être engagé tel quel dans la suite des preparations des composés de l'invention. B-1/ &alpha;-amino-&alpha;-cinnamyl-N-cyclopropylméthyl-N-méthyl- (2-furvl) acétonitrile (R1 = 2-furyle ; R3 =CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)2CH R5 = C6H5 ; Q = -CH=CH-) La préparation d l'intermédiaire (XII) a-amino-N-cyclopropylmethyl-N-methyl-(2-furyl)acéto- nitrile est réalisée à partir de 2-furaldéhyde, de N-méthyl N-cyclopropylméthylamine et de cyanure de sodium. Le produit huileux obtenu est purifié par distillation sous vide Eb/O,l = 82-92 C. Selon le mode opératoire général décrit précédemment le produit est alkyle par le bromure de cinnamyle. Le composé huileux brut obtenu (Rdt = 100 %) est engagé tel quel dans la réaction avec le dérivé organo magnésien. RMN : 0,10-0,15 (m, 5H) ; 2,10-2,45 (m, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,90 (d, 2H) ; 5,70 (t, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 6,85-6,95 (m, 1H) ; 7,10-7,45 (m,7H) B-2/ &alpha;-amino-&alpha;-cinnamyl-N-cyclopropylméthyl-N-méthyl- (2-thienyl)acetonitrile (R1 = 2-thienyle ; R3 =CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)2CH R5 = C6H5 ; Q = -CH=CH-) L'intermédiaire (XII) est préparé à partir de 2-thiophènecarboxaldéhyde, de N-méthyl N-cyclopropyl -methylamine et de cyanure de sodium. Le dérivé &alpha;-amino-&alpha;-cinnamyl-N-cyclopropylméthyl-N-méthyl-(2-thiéthyl) acétonitrile obtenu est utilisé sans purification. Selon le mode opératoire général le composé est alkyle par le bromure de cinnamyle. Le produit huileux marron obtenu (Rdt = 100%) est engagé tel quel dans la réaction avec le dérivé organo magnésien. RMN : 0,10-0,15 (m, 5H) ; 2,10-2,45 (m, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,90 (d, 2H) ; 5,80 (t, 1H) ; 6,35 (d, 1H) 6,85-6,95) (m, 1H) ; 7,10-7,40 (m,7H) B-3/ &alpha;-amino-&alpha;-cinnamyl-N-cyclopropylméthyl-N-méthyl- (3 -thiényl acétonitrile (R1 = 3-thiényle ; R3 =CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)2CH ; R5 = O6H5 ; Q = -CH=CH-) Le compose est préparé d'une façon identique au produit précédnt B-2 à partir de 3-thiophène carboxaldéhyde. RMN : 0,0-1,10 (m, 5H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,50 (s, 3H) ; 3,95 (q,2H) ; 5,80 (m, 1H) ; 6,50 (d, 1H) ; 7,00-7,50 (m, 8H) B-4/ trans &alpha;-amino-N-cyclopropylméthyl-N-méthyl-&alpha;-2- phényl-1-cyclopropylméthyl)-(2-furyl)acétonitrile (R1 = 2-furyle ; R3 =CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)2CH ; R5 = O6H5 ;Q = cyclopropane-1,2-diyle) La préparation preliminaire de l'intermédiaire (XII) &alpha;-amino-N-cyclopropylméthyl-N-méthyl-(2-furyl) acetonitrile est réalisée à partir de 2-furaldéhyde, de N-méthyl N-cyclopropylméthylamine comme décrit au mode opératoire général. I1 en est de même pour l'alkylation par le trans-l-bromométhyl-2-phénylcyclopropane dont la préparation est decrite en B-2. L'huile marron obtenue est utilisée sans purification dans la reaction qui suit avec le dérivé organo magnesien. RMN : 0,10-0,90 (m, 8H); 1,30-1,80 (m, 1H); 2,20-2,30 (m,4H) ; 2,40 (s, 3H) ; 6,30 (m,lH) ; 6,50 (t, 1H) ; 7,10 (m, 5H) 7,40 (m, 1H) B-5/ trans &alpha;-amino-N-cyclopropylméthyl-N-méthyl-&alpha;-(2- phényl-1-cyclopropylméthyl)-(2-thiényll)acétonitrile (R1 = 2-thiényle ; R3 =CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)2CH R5 = O6H5 ; Q = cyclopropane-1,2-diyle) A partir de l'intermédiaire décrit en B-2 et du dérivé bromé A-2 le produit marron huileux est utilisé sous forme non purifiée. RMN : 0,10-1,10 (m, 10H) ; 2,10-2,40 (m, 3H) ; 2,60 (s, 3H) ; 6,75-6,90 (m, 1H) ; 7,05-7,40 (m, 7H) B-6/ trans &alpha;-amino-N-cyclopropylméthyl-N-méthyl-&alpha;-(2- phényl-1-cyclopropylméthyl)-(3-thiényl)acétonitrile (R1 = 3-thiényle ; R3 =CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)2CH R5 = C6H5 ; Q = cyclopropane-1,2-diyle) A partir de l'intermédiaire (XII) décrit en B-3 et du dérivé brome A-2 le produit huileux est utilisé sous forme non purifiée. RMN : 0,30-1,90 (m, 9H) ; 2,20 (m, 4H) ; 2,45 (s, 3H) ; 6,80-7,50 (m, 8H) N-CYCLOALKYLALKYLAMINES : EXEMPLES Mode opératoire général Dans un reacteur protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote, on introduit 76,0 ml d'une solution éthérée de bromure d'éthyle magnésium 3M (227 mmol). On ajoute ensuite à une température comprise entre 20 et 30 C, 50,4 mmol d'un amino nitrile (IX), en solution dans 65 ml de THF déshydraté sur tamis moléculaire. Le melange est agité 3 heures à la température ambiante puis introduit sans depasser 1000 dans 260 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est écartée et la phase organique extraite 3 fois par une solution 2N d'acide chlorhydrique. Les phases chlorhydriques réunies sont alcalinisées par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium puis extraites à l'éther. Les phases éthérées sont réunies, lavées à l'eau puis déshydratées sur Na2SO4. Après élimination de l'éther par distillation, le produit est purifié par les techniques appropriées. Ce mode opératoire est appliqué aux intermédiaires (IX) B-1 à B-6 avec le bromure d'éthyl magnesium pour obtenir les composes de l'invention des exemples 1 à 6. Exemple 1 - &alpha;-cinnamyl-N-cyclopropylméthyl-&alpha;-éthyl-N- méthyl-2-furfurylamine (R1 = 2-furyle ; R2 = O2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = CH (CH2)2 ; R5 = C6H5 ; Q = -CH=CH-) A partir de 1'amino nitrile B-1 Huile jaune CCM = 0,55 ; S.B IR : 3080, 3030, 2980, 2880, 2800, 1600, 1560, 1500, 1465, 1380, 1230, 1160, 1020, 980, 810, 740, 695 cm-l RMN : 0,10-0,60 (m, 5H) ; 0,90 (t, 3H) ; 1,90 (q, 2H) 2,30 (d, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,80-2,90 (m, 2H) ; 6,206,60 (m, 4H) ; 7,30-7,40 (m, 6H) Anal. (C21H27NO) C, H, N, O Exemple 2 - &alpha;-cinnamyl-N-cyclopropylméthyl-&alpha;-éthyl-N- méthyl-2-thiophéneméthylamine (R1 = 2-thiényle ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = CH(CH2)2 ; R5 = C6H5 ; Q = -CH=CH-) A partir de l'amino nitrile B-2 Huile jaune Eb/0,25 = 160 C CCM = 0,25 ; S.D IR : 3070, 3020, 2960, 2930, 2895, 1665, 1640, 1595, 1570, 1490, 1450, 1230, 1030, 970, 825, 745, 690 cm-l RMN : 0,05-0,55 (m, 5H) ; 1,90 (m, 5H) ; 2,30 (d, 2H) 2,50 (s, 3H) ; 2,90 (d, 2H) ; 6,10-6,60 (m, 2H) ; 7,007,10 (m, 2H) ; 7,20-7,30 (m, 6H) Anal. (C21H27NS) C, H, N, S Exemple 3 - &alpha;-cinnamyl-N-cyclopropylméthyl-&alpha;-éthyl-N- méthyl-3-thiophéneméthylamine (R1 = 3-thiényle ; R2 = O2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = CH (CH2)2 ; R5 = O6H5 ; Q = -CH=CH-) A partir de 1'amino nitrile B-3 Huile jaune Eb/0,025 = 140O CCM = 0,45 ;S.A IR : 3075, 3055, 3020, 2990, 2965, 2930, 2875, 2840, 2790, 1595, 1495, 1460, 1015, 980, 965, 845, 775, 740, 690, 665 cm-1 RMN : 0,10-0,55 (m, 4H) ; 0,70 (s, 1H) ; 0,75 (t, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 2,25 (d, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 6,00-6,50 (m, 2H) ; 7,00-7,40 (m, 8H) Anal. (C21H27NS) C, H, N, S Exemple 4 - trans N-cyclopropylméthyl-&alpha;-éthyl-N-méthyl &alpha;-(2-phényl-1-cyclopropylméthyl)-2-furfurylamine (R1 = 2-furyle ; R2 = 02H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = CH (CH2)2 ; R5 = C6H5 ; Q = cyclopropane-1,2-diyle) A partir de l'amino nitrile B-4 Huile marron CCM = 0,45 ;S.B IR : 3060, 2990, 2970, 2930, 2790, 1605, 1499, 1460, 1220, 1158, 1015, 940, 885, 830, 800, 730, 700 cm-l RMN : 0,40-0,95 (m, 11H) ; 1,20-1,70 (m, 2H) ; 1,95 (m, 3H) ; 2,15 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 6,05 (m, 1H) ; 6,35 (m, 1H) ; 6,85-7,35 (m, 6H) Anal. (C22H29NO) C, H, N, O Exemple 5 - trans N-cyclopropylméthyl-&alpha;-éthyl-N-méthyl &alpha;-(2-phényl-1-cyclopropylméthyl)-2- thiophéne-méthylamine (R1 = 2-thiényle ; R2 = O2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 R4 = CH (CH2)2 ; R5 = 06H5 ; Q = cyclopropane-1,2-diyle) A partir de l'amino nitrile B-5 Huile marron CCM = 0,45 ;S.A IR : 3060, 2980, 2960, 2940, 2860, 2790, 1610, 1500, 1465, 1240, 1020, 830, 750, 700 cm-1 RMN : 0,10 (m, 2H) ; 0,40-0,50 (m, 2H) ; 0,80-0,95 (m, 5H) ; 1,30 (s, 1H) ; 1,50-1,90 (m, 2H) ; 2,00-2,10 (m, 4H) ; 2,30 (d, 2H) ; 2,45 (s, 3H) ; 6,80-7,25 (m, 8H) Anal. (C22H29NS) C, H, N, S Exemple 6 - transN-cyclopropypméthyl-&alpha;-éthyl-N-méthyl &alpha;-(2-phényl-1-cyclopropylméthyl)-3- thiophéneméthylamine (R1 = 3-thiényle ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = CH (CH2)2 ; R5 = O6H5 ; Q = cyclopropane-1,2-diyle) A partir de l'amino nitrile B-6 Huile marron CCM = 0,75 ;S.C IR : 3070, 2990, 2965, 2930, 2875, 2840, 2785, 1604, 1497, 1460, 1015, 777, 750, 693 cm-1 RMN : 0,05-0,15 (m, 1H) ; 0,25-0,55 (m, 2H) ; 0,60-1,10 (m, 7H) ; 1,30-1,75 (m, 2H) ; 1,75-2,10 (m, 4H) ; 2,15-2,35 (m, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 6,85-7,40 (m, 8H) Anal. (C22H29NS) C, H, N, S Les essais toxicologiques et pharmacologiques réalisés avec les composés des exemples 1 à 6 précédents mettent en évidence leur faible toxicité de même que, chez la souris, la capacité d'inhiber les convulsions induites par la picrotoxine. Cette propriété permet d'envisager une utilité des produits de l'invention comme psychotropes dans le traitement des affections neuropsychiques. Par ailleurs, les affinités de liaison "in vitro" aux récepteurs opioïdes mu, delta, kappa ont été etudiées, de même que celles aux recepteurs sigma. Les résultats des études effectuées montrent pour les composés de l'invention une affinite de liaison particulière pour les récepteurs sigma qui est liée à leur activité anti psychotique et, de façon plus manifeste lorsque dans les composés R1 est un radical 2-thiènyle et R5 est un radical phényle. De même, "in vivo" chez le rat, les cycloalkylalkylamines (I) inhibent au niveau gastro-duodénal les ulcères provoqués par administration de cystéamine. Cette activité est imputée également à l'affinité particulière des composes aux recepteurs sigma locaux. L'ensemble de ces propriétés, concretisé par les etudes effectuées et leurs résultats présentés dans le present mémoire rendent les composes selon 11 invention utiles à la prévention et au traitement des asthénies et des désordres d'ordre neurologique et/ou psychique de même qu'au traitement de divers dysfonctionnements du tractus gastro-intestinal. Les études démonstratives des propriétés des produits de l'invention et les résultats obtenus sont rapportés ci-apres a) la toxicité des produits de l'invention est recherchée chez la souris par la détermination approchee de leur DL 50, qui est la dose létale provoquant 50 % de morts chez les animaux dans les conditions de l'expérience. L'étude est réalisée sur des lots de quatre souris "Swiss" mâles d'un poids de 20 g environ mises à jeun la veille de l'étude. Chaque détermination est effectuée avec quatre doses correspondant respectivement à une administration par voie orale de 100, 300, 600 et 1000 mg de produit, exprimées sous forme de base, par kg d'animal. I1 est constaté par cette étude que les produits de l'invention ont une toxicité aigüe correspondant à une DL50 supérieure ou égale à 1.000 mg/kg. Exceptionnellement, cette toxicité peut-être d'environ 600 mg/kg. b) Les proprietés psychotropes des composés ont été déterminées par la protection des convulsions induites par la picrotoxine chez la souris, qui a été réalisée selon une méthode derivée de celle de Krall et coll., "Epilepsia", 1978, 19, p.409-428. L'administration de picrotoxine provoque chez l'animal une crise convulsive caractériséepar un syndrome d'extension myoclonique suivi de l'extension des membres conduisant à la mort de l'animal. Certaines substances, notamment celles actives sur le complexe GABA/benzodiazépines/Cl-ionophore permettent de protéger les animaux de cette crise convulsive. Pratiquement l'étude est réalisée sur des lots de 10 souris "Swiss" mâles, d'un poids de 20 g environ auxquelles on administre le produit à étudier en solution aqueuse soit par voie intrapéritonéale (i.p.) soit par voie orale (p.o). On pratique ensuite une injection par voie intraperitoliéale d'une solution de picrotoxine à raison de 24 mg/kg sous un volume de 0,2 ml par animal, soit 30 minutes après l'administration du produit par voie intraperitoneale, soit 60 minutes apres l'administration du produit par voie orale, la dose de produit ainsi injectée provoquant une crise clonique qui conduit à la mort des animaux non traités. Dans les conditions du test, on observe chez les animaux traités la suppression de la phase tonique d'extension. Les résultats sont exprimés - soit en pourcentage d'animaux protégés de cette phase sous l'action de 50 mg/kg du compose à l'étude administré par voie i.p. cu ou 100 mg/kg par voie p.o., -soit en DE50 pour chacune de ces voies, qui est la dose efficace de composé à l'essai exprimée en mg/kg, protégeant 50 % des animaux de cette phase d'extension, la valeur significative des résultats étant généralement indiquée de la façon suivante * Résultat significatif à p. ** " " à p. Les résultats de l'étude sont reportés pour les produits de l'invention dans le tableau 1 qui suit et montrent pour les deux voies d'administration l'activité protectrice des composés de l'invention étudiés. Tableau 1 : Inhibition des convulsions induites par la nicrotoxine Exemple : i.p. : % prot. : p.o. : % prot. ou DE50 : ou DE50 : 1 : N.T. : 60 % ** : 2 : 50 % * : N.T. 4 : 50 % * : N.T. 5 : 50 % * : 50 % * : 6 : 50 % * : 50 % * N.T. Non testé c) l'étude "in vitro" de l'affinité des composés aux récepteurs sigma est réalisée selon la technique décrite par Largent B.L. et coll. dans J. Pharmacol. Exp. Thér. 238, 1986, p. 739-748 dont le principe est de mettre en compétition les affinités respectives du produit à étudier et celle du (+) t3H] SKF 10,047 qui est le ligand radioactif caractéristique des récepteurs sigma des membranes de cerveau de cobaye que l'on utilise dans cette étude. L'essai est réalise en faisant incuber des solutions de concentrations appropriées des produits avec des prélèvements standards de membranes puis à determiner après filtration, la radioactivité résiduelle de la solution. Les résultats sont traités de façon à calculer la CI50 du produit à l'étude qui est, dans ce cas, la concentration nanomolaire de solution capable d'inhiber 50 % des liaisons du ligand radioactif aux récepteurs sigma des membranes utilisées. Les résultats sont présentes au tableau 2 qui suit et, à titre de référence, il est aussi présente celui obtenu avec la Ditolylguanidine (DTG) qui est considérée comme un ligand selectif et de grande affinité aux recepteurs sigma (Stephen G. Holtzman. J. Pharm. Exp. Ther. Vol. 248, n0 3, 1989, p. 10541062), qui toutefois n'est utilisé que comme réactif pharmacologique. Tableau 2 : Affinité de liaison des composes de l'invention aux réceDteurs siama Composés à l'essai CI50 (nmol) Exemple 2 95 5 29 DTG 103 Ces resultats montrent que les produits suivant l'invention ont une affinité aux récepteurs sigma du même ordre de grandeur à 3 fois supérieure à celle de la DTG. Ces affinités, associées aux faibles toxicites des cycloalkylalkylamines (I) sont démonstratives de leur intérêt. La spécificité d'affinité des composés pour les récepteurs sigma est montrée par l'étude comparée de l'affinité des produits aux récepteurs opiacés mu, delta et kappa, ainsi qu'aux recepteurs de la phencyclidine (PCP) qui sont des recepteurs reconnus être impliqués comme médiateurs dans l'effet de drogues psychomimétiques (Eric J. Simon - "Opiates receptor binding in Drug Research" p. 183-199 dans "Receptor Binding in Drug Research" - Ed. Robert A. O'Brien-Marcel Dekker - 1986 et également Brian L. Largent et coll. dans Eur. J. of Pharmacol. 155 (1988) p. 345-347). L'étude "in vitro" de l'affinité des composés des produits des exemples 2 et 5 de l'invention aux trois recepteurs opiacés est réalisée selon la technique décrite par F. Roman et coll. dans J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, p. 404-407 et l'étude de l'affinité aux récepteurs de la PCP est réalisée selon la technique décrite par Vignon J. et coll. dans "Brain Res." 1983 280, p. 194-7 et 1986 ; 378, p. 133-41. Les résultats presentés au tableau 3 sont, pour chaque récepteur étudié, exprimés en CI50 qui sont les concentrations nanomolaires des produits en solutions capables d'inhiber 50 % des liaisons du ligand radioactif spécifique lié au récepteur considéré. Tableau 3 : Affinité des produits de l'invention aux récepteurs sigma comparée à leurs affinités aux récepteurs mu, delta, kappa et PCP Composés à l'essai Rec. @u Rec.delta Rec.Kappa Rec.sigma Rec.PCP Exemple 2 1542 7387 1196 95 6280 5 3024 57043 9095 29 M.T. DTG 3970 33200 6490 103 6750 N.T. : non teste La spécificité d'affinité sigma est manifeste pour les composés préférés de l'invention. En attribuant la valeur 1 à la CI50 d'affinité sigma, on calcule les CI50 aux récepteurs mu, delta et kappa pour le composé de l'exemple 5 dont l'affinité sigma est la plus intense. On compare ces valeurs à celles obtenues avec le DTG présenté comme composé de référence. Composés à l'essai Rec. @u Rec.delta Rec.Kappa Rec.sigma Exemple 5 104 1967 314 1 DTG 38 322 63 1 Ce mode d'expression montre que, dans les conditions opératoires décrites, l'un des composés préférés de l'invention montre une affinité pour les récepteurs sigma au moins 100 fois superiehre à celle déterminée pour les récepteurs mu et kappa et dans le cas du récepteur delta environ 2000 fois superieure. Comparé aux indices calculés pour le DTG, le composé de l'invention préparé à l'exemple 5 se montre, au minimum trois fois plus sélectif dans son affinite aux recepteurs sigma que cette référence. d) L'activité des composés de l'invention sur le tractus gastrointestinal a été montrée chez le rat par leur aptitude à inhiber les ulcères gastroduodénaux provoqués par administration de cystéamine. Cette propriété a ete mise en évidence chez le rat selon une technique décrite par Robert et coll., dans "Digestion", 1974, 11, p. 199-211. Dans les essais, des lots de 6 rats Wistar femelle d'un poids moyen de 200 gr reçoivent une injection sous cutanée de chlorhydrate de cysteamine à raison de 400 mg/kg. Les produits à tester sont administres par voie orale ou par voie sous cutanee respectivement 1 h ou 30 minutes avant l'agent ulcérogène Dix-huit heures après, les rats sont sacrifiés par élongation, leur estomac et duodénum prelevés, rincés avec du solute physiologique et épinglés sur un carton. La presence d'ulcères de la zone antro-pylorduodénale est recherchee et leur surface, exprimée en mm2, est évaluée en multipliant les deux axes perpendiculaires principaux de la lésion. L'analyse statistique des resultats est effectuee à l'aide du test de Student pour les surfaces ulcèrees, comparativement à un groupe contrôle ne recevant que l'excipient. Les résultats présentés au tableau 4, sont exprimes en DE50 de scores d'ulceration qui sont les doses efficaces exprimées en mg/kg de produit qui provoquent l'inhibition de 50 % des ulcérations provoquées par la cystéamine. Tableau 4 : Activite inhibitrice sur les ulcères gastro-duodénaux provoqués par la cystéamine : Produit à l'essai : DE50 - Scores : Exemple : d'ulcérations mg/kg : 2 : 48,2 O 5 45,7 Ces propriétés pharmacologiques, associées à la faible toxicité des composes de l'invention permettent d'envisager leur utilité, sous forme de médicaments aux traitements preventifs et curatifs d'affections d'ordre neurologique et/ou psychique en général, comme, par exemples, les etats dépressifs, les troubles de la mémoire et/ou du comportement, la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la démence sénile. Egalement les cycloalkylalkylamines (I) de l'invention sont appropriées au traitement des dysfonctionnements du tractus gastrointestinal en général comme par exemple les troubles du péristaltisme, de la motricité, les phénomenes de reflux gastrooesophagiens et gastroduodenaux ainsi que les ulcérations gastriques et gastroduodénales. De façon habituelle les doses unitaires utiles sont comprises entre 1 et 500 mg et plus particulièrement entre 5 et 200 mg de produit selon la nature et la gravité de l'affection a traiter. Les doses thérapeutiques journalières peuvent être réparties en plusieurs prises et sont comprises entre 0,5 et 1500 mg de produit par jour. De façon générale une posologie journalière de 5 à 500 mg de produit par jour répartis en deux à quatre prises est satisfaisante. L'administration des produits de l'invention aux patients à traiter est réalisée sous la forme de médicaments de nature adaptée à l'affection à soigner. Selon les cas les préparations médicamenteuses seront, comme exemples non limitatifs, des comprimés, dragées, capsules, poudres, solutions, suspensions, gels ou suppositoires. Ces formes pharmaceutiques sont préparées à partir des produits sous forme de base ou de leurs sels et selon des méthodes couramment pratiquées dans cette industrie. Généralement dans les formes médicamenteuses de nature solide, le principe actif représente de 5 à 90 % en poids du total de la forme terminée alors que les excipients representent de 95 à 10 t. Pour les formes liquides, ou pouvant être considérées comme telles, la quantité de principe actif est comprise entre 0,1 et 10 % en poids de la forme terminée alors que les excipients peuvent représenter de 99,9 à 90 % en poids de cette forme. A titre d'illustration il est décrit la formule et la préparation de comprimes avec le composé de l'exemple 5. - Formule Principe actif (composé de l'ex. 5) 10,0 à 50,0 mg Polyvinylpyrrolidone 20,0 mg Carboxyméthylamidon 8,0 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg Silice colloïdale 0,4 mg Lactose en quantité suffisante pour 200,0 mg - Préparation Le principe actif en solution hydro alcoolique est mélangé au lactose puis granulé avec la polyvinyl pyrrolidone également en solution. Les grains sont séchés et tamisés sur une grille d'ouverture de 1 mm. Le carboxyméthylamidon est mélangé à la silice colloïdale puis ajouté aux granulés. On mélange ensuite intimement avec le stéarate de magnésium puis comprime à raison de 200,0 mg par comprimé. REVENDICATIONS 1. N-cycloalkylalkylamines de formule I dans laquelle - R1 est un radical aromatique thiènyle ou furyle, - R2 est alkyle inférieur, - R3 est hydrogène ou alkyle inférieur, - m a pour valeur 1 ou 2, - R4 est cycloalkyle -CH(CH2)n, dans lequel un atome de carbone peut porter un radical Rx qui est alkyle inférieur ou phényle et dans lequel n est un nombre entier de 2 à 5. - R5 est phenyle pouvant etre mono, di ou trisubstitue par des halogènes ou par des radicaux alkyle ou alkoxy inferieurs identiques ou différents, - Q représente un groupe éthylène-1,2-diyle -CH=CH- ou un groupe cyclopropane-1,2-diyle - m a pour valeur 1 ou 2, et leurs sels d'addition avec les acides. 2. N-cycloalkylalkylamines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que R1 est thiènyle. 3. N-cycloalkylalkylamines suivant la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que R5 est phényle. 4. N-cycloalkylalkylamines suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que R2 est éthyle. 5. N-cycloalkylalkylamines suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que R3 est méthyle. 6. N-cycloalkylalkylamines suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que m a pour valeur 1 et R4 est cyclopropyle. 7. Médicament, notamment psychotrope et utile aux traitements des psychoses, caractérisé en ce qu'il comprend une N-cycloalkylalkylamine définie à la revendication 1. 8. Médicament utile au traitement des affections gastro-intestinales, caractérisé en ce qu'il comprend une Ncycloalkylalkylamine définie à la revendication 1.