Brevet FR2653663A1 — publié le 19910503

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de naphtyridine de structure dans laquelle X peut être l'oxygène et deux des radicaux R1 à R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique. Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale dans laquelle les radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical NR4 ou CRs=CRs dans lequel les R5 peuvent former un cycle benzénique. Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino, - R3 représente un radical phényle ou phénylalcoyle pouvant être substitués sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy, cyano, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, et dont les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et leurs isomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante. Les produits de formule générale (I) peuvent exister à l'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une pipérazine de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, sur une benzotbjnaphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment, Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome si R4 est hydrogène, ou bien Hal et R4 sont simultanément des atomes de fluor, suivie éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzo[b] naphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzotb]naphtyridine. L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (II) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 30 et 1200C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. il peut être également avantageux d'opérer en présence d'un accepteur d'acide comme par exemple une base organique azotée (triéthylamine notamment), un carbonate alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux. il est entendu que, dans le cas où le symbole R2 du produit de formule générale (III) est un atome d'hydrogène, ou lorsque R3 contient un substituant amino ou alcoylamino, il est préférable de protéger préalablement le produit de départ. La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles. La protection peut être réalisée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoroacétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, trichlo réthoxycarbony le. Le cas échéant, l'opération subséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageusement par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 90 et 1000C. Selon l'invention, les dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment, R2 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, suivie le cas échéant de l'élimination du groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou si l'on a obtenu un produit de formule générale (I) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir le produit correspondant pour lequel R1 est méthyle, suivie de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 benzo[b]naphtyridine. La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans l'acide méthanesulfonique à une température comprise entre 20 et 1000C. il est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydro-alcoolique, à une température comprise entre 20 et 800C. Le cas échéant, la méthylation du radical pipérazinyle s'effectue, comme décrit précédemment. Lorsque R2 représente un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la molécule. il est particulièrement avantageux de choisir un radical protecteur qui peut être éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'ester. Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-1,8 de formule générale (III) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale dans laquelle R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, et R2 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, suivie éventuellement de l'élimination du groupement protecteur du radical alcoylamino. On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'un ester de formule générale (IV). L'ester dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (V) peut être préparé par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 pour obtenir un produit pour lequel R2 est un atome d'hydrogène ou par action d'un produit de formule générale R2 - NH2 (VI) dans laquelle R2 est alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy ou alcoylamino éventuellement protégé sur un dérivé de la quinoléine de formule générale dans laquelle R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, suivie de la cyclisation par action d'un agent accepteur d'acide. Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (VI) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. La cyclisation s'effectue dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. L'agent accepteur d'acide peut être notamment choisi parmi les bases azotées (triéthylamine par exemple) ou le diaza-1,8-bicyclo[5.4.0] undécène-7. Le dérivé de la quinoléine de formule générale (VII) peut être obtenu à partir du cétoester de formule générale dans laquelle R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, par action d'un NN-diméthylformamide acétal de formule générale (CH3)2N - CH(OAlkl)2 (IX) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une température comprise entre 60 et 750 C. Le cétoester de formule générale (VIII) pour lequel R4 est un atome d'hydrogène et Hal est défini comme précédemment peut être obtenu à partir de l'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxy lique-3 ou de l'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 comme décrit ci-après aux exemples 1 et 11 ou à partir de l'acide bromo-7 chloro-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 par analogie avec cette méthode. Dans ce cas, la bromo-3 fluoro-4 aniline utilisée comme produit de départ, peut être préparée selon la méthode décrite par W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981). Le cétoester de formule générale (VIII) pour lequel R4 et Hal sont simultanément des atomes de fluor, peut être obtenu à partir de l'acide chloro-2 trifluoro-6,7,8 carboxylique-3 comme décrit ci-après, à l'exemple 17. Le dérivé de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (IV) peut être obtenu à partir de la benzo[b]naphtyridine de formule générale (V), par substitution d'un dérivé de la pipérazine de formule générale (II). On opère avantageusement dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'une pipérazine de formule générale (II) et d'une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (III). La pipérazine de formule générale (II) peut être obtenue par application des méthodes décrites par - E. Jucker et coll., Helv. Chim. Acta, 45(7), 2383 (1962) - demande de brevet européen 230 053 - ou par application ou par analogie avec les méthodes décrites ci-après dans les exemples. Selon l'invention, lorsque l'on veut obtenir les isomères des dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (I), on effectue la séparation des formes isomères des pipérazines de formule générale (II) par toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation s'effectue par acylation au moyen d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide chiral, séparation des isomères par chromatographie liquide hautes performances, puis désacylation par hydrolyse acide. Dans les exemples qui suivent, on appelle isomère (-) l'isomère du dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (I) dont le pouvoir rotatoire en solution dans l'acide acétique est négatif, obtenu à partir du dérivé de la pipérazine dont le pouvoir rotatoire dans l'éthanol est positif ; on appelle isomère (+) l'isomère du dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (I) dont le pouvoir rotatoire en solution dans l'acide acétique est positif, obtenu à partir du dérivé de la pipérazine dont le pouvoir rotatoire, en solution dans l'éthanol, est négatif. Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits selon la présente invention peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-B-phénéthylamine,- NN' -dibenzyléthylène- diamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates). Les nouveaux dérivés de benzo[b] naphtyridine-1,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,12 et 4 pg/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 100 mg/kg par voie sous cutanée. Un autre intérêt des produits selon l'invention est leur faible toxicité. Leur DL50 est généralement supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Une suspension de 1,84 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 20 cm3 de pyridine, 5,83 g de phényl-2 pipérazine (RS) et 1,24 g de triéthylamine est chauffée à une température voisine de 1150C pendant 5 heures. Après refroidissement à environ 200C, le précipité formé est essoré, lavé par 2 fois 5 cm3 de pyridine, 2 fois 5 cm3 d'alcool isopropylique, 2 fois 5 cm3 d'éthanol et 1 fois 20 cm3 d'éther éthylique. Après 1 recristallisation dans un mélange de 40 cm3 de diméthylformamide et de 40 cm3 d'éthanol, on obtient 0,920 g diacide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 2650C. L'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 peut être préparé de la manière suivante Une suspension de 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 150 cm3 d'acide acétique et 150 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % est chauffée à une température voisine de 1000C sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol puis 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 12,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige se sublimant à 400-4050C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 250 cm3 d'éthanol, maintenue entre 10 et 150C, on fait barboter de la méthylamine jusqu'à absorption de 16 g de gaz. On laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,8 g de diaza-1,8-bicyclo[5.4.0.]undécène-7 (DBU) et chauffe à une température voisine de 750C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 360-3620C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 16,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle et 19 cm3 de N,N-diméthylformamide diméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 16,57 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1220C. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 38,75 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 dans 410 cm3 de trichlorométhane et 24 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée à une température voisine de 600C, sous agitation, pendant 6 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris 2 fois par au total 200 cm3 de toluène et concentré de nouveau sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. Le solide jaune obtenu fondant à 1240C est dissous dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, entre 5 et 100C, dans 200 cm3 d'une solution de chélate de magnésium dans le tétrahydrofuranne.On laisse la température remonter à 200C et agite 1 heure et demie à cette température. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous forte agitation à une température voisine de 50C, dans 1 litre d'acide sulfurique 0,5N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 2 heures à cette température. On extrait par 1 litre d'acétate d'éthyle, filtre les phases organique et aqueuse sur silice diatomée pour filtration ce qui permet d'éliminer un léger insoluble, extrait la phase aqueuse encore 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à 400C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éther isopropylique à 200C, essoré et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éther isopropylique.On obtient 40,55 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 112-1140C. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle A 6,9 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 5 cm3 d'éthanol absolu, 0,2 cm3 de tétrachlorométhane et 2 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 23,8 g de monomalonate d'éthyle dans 450 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 780C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 200 cm3. Le monomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. Breslow, E. Baumgarten, C.R. Hauser., J. Am. Chem. Soc., 66, 1287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition=1320C/2,7 kPa). L'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 est préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 69,5 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 282 cm3 de potasse aqueuse 2N et 282 cm3 d'eau, on ajoute en 1 heure en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 89,3 g de permanganate de potassium dans 1,4 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 26 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à température voisine de 200C, filtre sur silice diatomée pour filtration, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau. Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 90 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 350 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient 45 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante A un mélange de 250 cm3 de trichlorométhane et de 54 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 10 et 150C, 55,6 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes, à environ 200C, progressivement, sous forte agitation, 52 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue encore 2 heures, sous agitation à cette température. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. Sous forte agitation, on ajoute un mélange de 250 cm3 d'eau et 250 g de glace pilée.Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 4 fois 125 cm3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 58 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 500 cm3 d'eau à 900C de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 15 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 250 cm3 d'eau à environ 200C. On obtient 54,3 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile est préparé de la manière suivante A 174,4 g de chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation en 5 minutes, 350 g de chlorure d'aluminium. Le mélange solide est chauffé en 30 minutes à environ 600C. La température monte d'elle-même à environ 800C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 1100C en 15 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation, dans un mélange de 550 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à 200C, essore, lave par 6 fois 500 cm3 d'eau. Le produit humide est recristallisé dans 1,2 litre d'éthanol. On obtient 108 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2150C. La chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide a été préparée de la manière suivante A une solution, à température voisine de 550C, de 291 g de chloro-3 fluoro-4 aniline dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, sous agitation, en 35 minutes, une solution de 127 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique dans 200 cm3 d'acétone et maintient à cette température pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 200 cm3 d'acétone. Le filtrat et les lavages réunis sont versés sous agitation dans 2 litres d'eau et 1 kg de glace. On laisse la température remonter à environ 200C, extrait par 4 fois 500 cm3 de dichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, agités 15 minutes avec 6 g de charbon végétal Norit, filtrés sur silice diatomée pour filtration et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange de 133 cm3 de cyclohexane et de 67 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 176 g de chloro-3'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 940C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 2 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1 , 4 benzo [b] naphtyridine-1 , 8 carboxylique-3-(RS) a été préparé dans les conditions de l'exemple 6 ci-après, mais à partir de 2 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 4,9 g de phényl-2 pipérazine-(RS) et de 1,7 cm3 de. triéthylamine. Après recristallisation dans un mélange de 40 cm3 de diméthylformamide et de 50 cm3 d'éthanol, on obtient 1,16 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo (b] naphty ridine-1,8 carboxylique-3-(RS), sous forme d'un solide jaune fondant à 2540C. L'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 6,1 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyri- dine-1,8. On obtient 4,85 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions suivantes Une solution de 20,6 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et de 6 g de cyclopropylamine dans 100 cm3 de trichlorométhane est agitée à une température voisine de 200C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 180 cm3 d'éthanol et 10 g de DBU et la solution obtenue chauffée à une température voisine de 780C pendant 4 heures. Après refroidissement à une température voisine de 200 C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 2 fois 60 cm3 d'éthanol. On obtient 13,65 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 2560C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 3 Une suspension de 1,6 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 3,7 g de (fluoro-4 phényl)-2 pipérazine-(RS) dans 16 cm3 de pyridine est chauffée à une température voisine de 1150C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à environ 60 OC. Le résidu est repris par 40 cm3 d'éthanol et concentré de nouveau sous pression réduite dans les conditions précédentes. Le solide obtenu est repris par 10 cm3 d'eau, addition né de 1,75 cm3 d'acide acétique à 10 %, essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. Après 2 recristallisations dans 10 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,1 g d'acide fluoro-7 t(fluoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo tb] naphtyridine-1 , 8 carboxylique-3- (RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 270-2750C. La (f luoro-4 phényl)-2 pipérazine-(RS) a été préparée selon le procédé décrit pour la phényl-2 pipérazine-(RS) par R. Roderick et coll., J. Med. Chem., 9, 181 (1966). A partir de 20 g de (f luoro-4 phényl)-2 oxo-3 pipérazine-(RS) et de 7,8 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 1,5 litre d'éther éthylique. On obtient 11 g de (fluoro-4 phényl)-2 pipérazine-(RS) sous forme d'un solide beige fondant à 110-1120C. A partir de 65 g de bromo-1 (f luoro-4' phényl)-1 acétate d'éthyle et de 30 g d'éthylène diamine, on obtient 30 g de (fluor4 phényl)-2 oxo-3 pipérazine-(RS) sous forme d'un solide incolore fondant à 1150C. Le bromo-1 (f luoro-4' phényl)-1 acétate d'éthyle a été préparé selon J.W. Epstein et coll., J. Med. Chem., 24, 481 (1981) à partir du (fluor4 phényl) acétate d'éthyle. Le (fluor4 phényl) acétate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par J.W. Corse et coll., J. Am. Chem. Soc., 70, 2837 (1948). EXEMPLE 4 Une solution de 2,1 g d'acide fluoro-7 [(fluoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) dans 1,8 cm3 d'acide formique à 98 % et 4,4 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 % est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20kPa) à environ 500C, additionné de 10 cm3 d'eau, de 1,2 cm3 de potasse aqueuse 2N et chauffé à environ 1000C pendant 2 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 200C, l'insoluble est essoré et lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau.Après 2 recristallisations dans 15 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,3 g d'acide fluoro-7 ( EXEMPLE 5 On opère dans les conditions de l'exemple 3, mais à partir de 1,5 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 3,4 g de (fluor4 phényl)-2 pipérazine-(RS) dans 15 cm3 de pyridine. On obtient 0,92 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 [(fluoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 dihydro-1 , 4 benzo [b] naphtyridine-1 , 8 carboxylique-3-(RS), sous forme d'un solide jaune fondant à 2980C. L'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 3, mais à partir de 10,5 g de chloro-8 fluoro-7 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3. On obtient 9,3 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo (b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 3800C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 a été préparée de la manière suivante Dans une suspension sous agitation, de 13,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 135 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 5 minutes, entre 10 et 150C, 16 g d'éthylamine, laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,5 g de DBU et chauffe sous agitation, pendant 2 heures, à une température voisine de 750C. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 d'éthanol, 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 10,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 300-3010C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 6 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(fluoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) a été préparé dans les conditions de l'exemple 7 ci-après, mais à partir de 2 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,534 g de (fluoro-4phényl)-2 pipérazine (RS) et de 9 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20kPa) à une température voisine de 600C. L'extrait sec est repris par 20 cm3 d'eau et 0,5 cm3 d'acide acétique. L'insoluble est essoré et lavé par 2 fois 5 cm3 d'eau.Après 1 recristallisation dans un mélange de 37 cm3 de diméthylformamide et de 37 cm3 d'éthanol, on obtient 1,07 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(fluoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 3060C. L'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 6,1 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1 , 8. On obtient 4,85 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 342-3430C. La chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 a été préparée dans les conditions suivantes Une solution de 20,6 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et de 6 g de cyclopropylamine dans 100 cm3 de trichlorométhane est agitée à une température voisine de 200C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. Le résidu est repris par 180 cm3 d'éthanol et 10 g de DBU et la solution obtenue chauffée à une température voisine de 780C pendant 4 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 2 fois 60 cm3 d'éthanol.On obtient 13,65 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 2560C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 7 L'acide fluoro-7 méthyl-1 [(méthyl-4 phényl)-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) est préparé de la manière suivante Une suspension de 1,84 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 20 cm3 de pyridine, 5,83 g de (méthyl-4 phényl)-2 pipérazine-(RS) et 1,24 g de triéthylamine est chauffée à une température voisine de 1150C pendant 37 heures. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 5 cm3 d'éther éthylique. Après recristallisation dans 25 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,8 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 [(méthyl-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune se décomposant à 2820C. La (méthyl-4 phényl)-2 pipérazine a été préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet FR 2 351 108 : à partir de 38,8 g de méthyl-4 phénylglyoxal (préparé à partir de la méthyl-4 acétophénone) on obtient 11,55 g de méthyl-4 phényl-2 pipérazine sous forme d'un solide jaune fondant à 96-970C. EXEMPLE 8 Une suspension de 1,45 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 1,92 g de (méthoxy-4 phényl)-2 pipérazine-(RS) dans 14 cm3 de diméthylsulfoxyde sont chauffés, sous agitation, à une température voisine de 900C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, on ajoute au mélange réactionnel 20 cm3 d'eau. L'insoluble est essoré et lavé par 2 fois 5 cm3 d'eau. Après 1 recristallisation dans 150 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,35 g d'acide fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune se décomposant à 3120C. L'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3, est préparé de la manière suivante Une suspension de 8 g d'éthoxycarbonyl-3 -difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 80 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % et 80 cm3 d'acide acétique est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 1000C pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 200C, le solide est essoré et lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau. Après 1 recristallisation dans 160 cm3 de diméthylformamide, on obtient 6,44 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 3600C. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 peut être obtenue comme décrit ci-après, à l'exemple 11. La (méthoxy-4 phényl)-2 pipérazine-(RS) a été préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet FR 2 351 108, à partir de 23,4 g de (méthoxy-4 phényl)-2 glyoxal et de 10,26 g d'éthylènediamine on obtient 6,21 g de (méthoxy-4 phényl)-2 pipérazine-(RS) sous forme d'un produit huileux qui est utilisé tel quel. Le méthoxy-4 phénylglyoxal peut être préparé selon la méthode décrite par Nathan Kornblum et coll., J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 (1957). A partir de 45,4 g de bromo-2 méthoxy-4' acétophénone dans 200 cm3 de diméthylsulfoxyde, on obtient 23,4 g de méthoxy-4 phénylglyoxal sous forme d'une huile orange qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. La bromo-2 méthoxy-4' acétophénone a été préparée selon NG.PH. Buu-Hoï et coll., J. Chem. Soc., 255, (1951). EXEMPLE 9 Une suspension de 2 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,1 g de (méthoxy-4 phényl)-2 pipérazine-(RS) dans 30 cm3 de diméthylsulfo xyde est chauffée, sous agitation pendant 15 minutes, à environ 500C. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau et additionné de 1,2 cm3 d'acide acétique. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau et recristallisé dans 80 cm3 de diméthylformamide. On obtient 2 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 oxo-4 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 dihydro-1 , 4 benzo [b] naphtyridine-1 , 8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune se décomposant à 2840C. L'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions suivantes Une suspension de 2,78 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 17,5 % et 30 cm3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 1 heure. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 30 cm3 d'eau et 2 fois 5 cm3 d'éthanol. Après 1 recristallisation dans 100 cm3 de diméthylformamide à 20 % d'éthanol, on obtient 2,03 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 325-3270C. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans les conditions suivantes Une suspension de 1,7 g de chlorhydrate de méthoxylamine dans 40 cm3 de trichlorométhane est additionnée de 2,13 g de triéthylamine. Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 200C, la solution obtenue est additionnée de 3,69 g (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et agitée pendant 4 heures et demie à environ 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 500C. Le résidu est repris par 70 cm3 d'éthanol, 3,6 g de triéthylamine et chauffé pendant 30 minutes à une température voisine de 750C. Après refroidissement à environ 200C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 3 fois 30 cm3 d'éthanol.On obtient 2,67 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 266-2680C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoleinecarbonyle-2)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle) peut être obtenu comme décrit ci-après à l'exemple 11. EXEMPLE 10 L'acide [(cyano-4 phényl)-3 pipérazinyl-11-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) a été préparé dans les conditions de l'exemple 7, mais à partir de 1,84 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 5,61 g de (cyano-4 phényl)-2 pipérazine (RS) et de 1,7 cm3 de triéthylamine. On obtient 1,15 g d'acide [(cyano-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS), sous forme d'un solide jaune se décomposant à 3320C. La (cyano-4 phényl)-2 pipérazine-(RS) peut être préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet FR 2 351 108, à partir de 45 g de cyano-4 phénylglyoxal, on obtient 9,4 g de (cyano-4 phényl)-2 pipérazine sous forme d'une huile orange qui est utilisée telle quelle pour les étapes ultérieures. Le cyano-4 phényl glyoxal est préparé à partir de la cyano-4 acétophénone. EXEMPLE 11 Une solution de 1,07 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) dans 10 cm3 d'acide acétique et 10 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 600C. L'extrait sec est repris par 10 cm3 d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther éthylique. Le solide obtenu est mis en suspension dans 30 cm3 d'eau et chauffé à une température voisine de 950C. Après addition de 1,35 cm3 de potasse aqueuse 2 N et agitation pendant 30 minutes, le solide est essoré à environ 950C, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau à environ 800C, 3 fois 15 cm3 d'éthanol à environ 600C et 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique.Après 1 recristallisation dans un mélange de 12 cm3 de diméthylformamide et 6 cm3 d'éthanol, on obtient 0,7 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(R,S) sous forme d'un solide jaune fondant à 2650C. L'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 (RS) peut être préparé de la manière suivante Une suspension de 0,8 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8, de 0,265 g de carbonate de sodium et de 0,5 g de phényl-2 pipérazine (RS) dans 25 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 950C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 75 cm3 d'eau et extrait par 4 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 40 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 500C.On obtient 1,07 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1 ) -8 dihydro-1 , 4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 220-2220C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante Dans une suspension sous agitation de 22,3 g de (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3 ) -2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 480 cm3 d'éthanol, maintenue à une température voisine de OOC, on ajoute en 10 minutes entre 0 et 50C, une solution de 11,3 g à environ OOC de méthylamine dans 50 cm3 d'éthanol, agite 1 heure entre 0 et 50C, laisse la température remonter à environ 250C et agite encore 16 heures à cette même température. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 100 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.Après 1 recristallisation dans 250 cm3 de diméthylformamide, on obtient 16 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 323-3240C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 6,17 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3)-oxo-3 propionate d'éthyle dans 7,15 g de N,N-diméthylformamidediméthylacétal et 60 cm3 d'acétate d'éthyle est chauffée à une température voisine de 750C pendant 1 heure 15 minutes.Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 3 fois 25 cm3 du même solvant. On obtient 6,65 g de (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1400C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 14,13 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 dans 29 cm3 de chlorure de thionyle et 220 cm3 de trichlorométhane est chauffée à une température voisine de 600C pendant 4 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. Le résidu obtenu est repris par 75 cm3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 60 cm3 du même solvant. Les 14,4 g de solide jaune obtenu sont mis en solution dans 115 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 35 minutes, entre 5 et 100C, dans 70 cm3 d'une solution de chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne préparé dans les conditions décrites ci-après.On laisse la température remonter à environ 200C, et agite encore 2 heures dans ces conditions. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, à une température voisine de 50C, dans 560 cm3 d'acide sulfurique 0,5 N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 1 heure et demie à cette température. On extrait par 3 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, et concentrés à sec, sous pression réduite (20 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est repris par 50 cm3 de n-hexane à 20 % d'éther isopropylique, essoré, lavé par 10 cm3 du même mélange et recristallisé dans 60 cm3 d'isopropanol à 30 % de n-hexane.On obtient 11,84 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide crème fondant à 1070C. Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle A 2,78 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 2 cm3 d'éthanol absolu, 0,1 cm3 de tétrachlorométhane et 1 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 9 g de monomalonate d'éthyle dans 180 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 750C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 70 cm3. L'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 a été préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 970 cm3 de potasse aqueuse N, on ajoute, en 1 heure, en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 115 g de permanganate de potassium dans 1,215 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 38,5 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à une température voisine de 200C, filtre sur silice diatomée, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau. Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 140 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 4 fois 800 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 400 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 du même solvant. On obtient 49,2 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2320C qui est utilisé, sans autre purifica tion, pour les étapes ultérieures. La chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante A un mélange de 800 cm3 de trichlorométhane et de 74,35 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 10 et 150C, 76,9 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes à environ 200C, sous forte agitation, 65,8 g de difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue à cette température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. Sous forte agitation on ajoute un mélange de 500 g de glace et 500 cm3 d'eau.Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 3 fois 300 cm3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 60 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 1,5 litre d'eau à 900C, de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 30 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 300 cm3 d'eau à environ 200C. On obtient 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile est obtenu de la manière suivante A 67 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation, 134 g de chlorure d'aluminium, puis après environ 2 minutes, on ajoute, de nouveau, par petites fractions, en 15 minutes, 135,9 g de difluoro-3',4' N-chloro propionanilide et 272 g de chlorure d'aluminium. La température monte d'ellemême à environ 600C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 1100C en 20 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation dans un mélange de 840 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 1 kg de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 200C, essore, lave par 600 cm3 d'eau 2 fois, 300 cm3 d'éthanol à 50C et 2 fois 400 cm3 d'éther éthylique à environ 200C.On obtient 131,58 g de difluoro-6,7 dihydro-1,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2160C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide est préparé de la manière suivante A une solution de 125 g de 3,4 difluoroaniline dans 80 cm3 de pyridine et 1,5 litre d'acétone chauffée à une température voisine de 550C, on ajoute, sous agitation, en 1 heure et demie, 139,16 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique et maintient à cette température pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 200C, la solution est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 litre d'eau et 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 200C et extrait par 3 fois 500 cm3 de dichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 500 cm3 d'acide chlorhydrique N, 5 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à environ 50 C. Le solide obtenu est repris par 500 cm3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 du même solvant. On obtient 202,9 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 760C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La phényl-2 pipérazine-(RS) a été préparée par selon le procédé décrit par W.R. Roderick et coll., J. Med. Chem., 9, 181 (1966). EXEMPLE 12 L'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(-) a été préparé de la même manière que l'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1 ) -8 dihydro-1 , 4 benzo [b] naphtyridine-1 , 8 carboxylique-3-(RS),(exemple 11), mais à partir de 4,4 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8, de 2,7 g de phényl-2 pipérazine-(+) ; [a]ss = +35,40+0,5 (c=2;éthanol) et de 1,48 g de carbonate de sodium. On obtient 6,3 g d'un solide jaune fondant à 2260C. Après hydrolyse acide dans les mêmes conditions que celles décrites pour l'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo tb] naphtyridine-1,8-(R,S), on obtient 3,95 g d'acide fluoro-7 méthyle oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo (b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(-) sous forme d'un solide jaune fondant à 276-2780C. t]ss =-40,4 +1 (c=1 ;acide acétique). Les phényl-2 pipérazine-(-) et phényl-2 pipérazine-(+) ont été préparées par hydrolyse acide de 2 composés diastéréoisomériques (R et S) correspondant à la structure d'une (trifluorométhyl-2' méthoxy-2' phénylacétyl)-1 phényl-3 pipérazine appelés arbitrairement A et B. Ces 2 derniers composés sont obtenus par acylation de la phényl-2 pipérazine-(RS) par un chlorure d'acide chiral, (chlorure de l'acide trifluorométhyl-2 méthoxy-2 phénylacétique-(R)-(-). La préparation est la suivante A une solution de 12,77 g de phényl-2 pipérazine-(RS) dans 220 cm3 de trichlorométhane refroidie à environ -250C, on ajoute, goutte à goutte, en 25 minutes, sous agitation, une solution de 19,89 g du chlorure de l'acide trifluorométhyl-2 méthoxy-2 phénylacétique-(R)-(-) dans 80 cm3 du même solvant en maintenant la température entre -30 et -250C. Après 15 minutes d'agitation dans ces conditions, on laisse la température remonter à environ OOC, ajoute, entre 0 et 50C, 50 cm3 de soude aqueuse 2N, laisse la température remonter à environ 200C et ajoute 150 cm3 d'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse extraite de nouveau par 2 fois 200 cm3 de trichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 1 fois 200 cm3 de soude 0,5 N, 4 fois 200 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 400C. Le résidu (29,8 g) contenant les 2 diastéréoisomères A et B est mis en solution dans 500 cm3 de dichlorométhane. Ce mélange est séparé par chromatographie liquide haute performance, sur 2 colonnes de 57 mm de diamètre et de 300 mm de longueur, contenant chacune 300 g de silice 55-105 ji, en 5 injections de 100 cm3. L'élution est effectuée par un mélange de dichlorométhane à 2% d'éthanol. Le diastéréoisomère A est élué par 1 litre de ce mélange dans la fraction comprise entre 2,5 et 3,5 litres. Le diastéréoisomère B est élué par 2 litres du même mélange dans la fraction comprise entre 4 et 6 litres.Après concentration sous pression réduite (20kPa) à environ 500C, de chacune des 2 fractions, on obtient respectivement 13,62 g de composé A sous forme d'un solide incolore fondant à 1020C et 14 g de composé B, de même aspect fondant à 1300C. Les 13,62 g de composé A sont repris par un mélange de 140 cm3 d'une solution aqueuse à 48% d'acide bromhydrique et de 26 cm3 d'acide acétique et chauffés pendant 30 heures à une température voisine de 1100C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 800C. Le résidu obtenu est repris par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La suspension obtenue est refroidie à environ 100C et additionnée entre 10 et 200C de 160 cm3 de soude aqueuse à 30%. La phase organique est séparée et la phase aqueuse extraite de nouveau par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 1 fois 80 cm3 de soude aqueuse 4 N, 3 fois 80 cm3 d'une solution aqueuse à 30% de chlorure de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Après reprise du résidu obtenu par 80 cm3 d'une solution aqueuse à 10% d'acide méthanesulfonique et extraction par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est additionnée de 120 cm3 de soude aqueuse à 30% et extraite par 4 fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 80 cm3 d'une solution aqueuse à 30% de chlorure de sodium, séchés sur. sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20kPa) à une température voisine de 500C. Le résidu obtenu est repris par 30 cm3 d'éther isopropylique, essoré et lavé par 10 cm3 du même solvant. On obtient 2,45 g de phényl-2 pipérazine-(+) sous forme d'un solide incolore fondant à 1140C. ta]ss = + 35,4C+0,5 (c=2; éthanol). Les 14 g de composé B traités dans les mêmes conditions que celles décrites pour le composé A conduisent à 3,08 g de phényl-2 pipérazine-(-) sous forme d'un solide incolore fondant à 1140C. tal = -370+0,5 (c=2; éthanol). EXEMPLE 13 L'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(+) a été préparé de la même manière que l'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1 ) -8 dihydro-1 , 4 benzo tb] naphtyridine-1 , 8 carboxylique-3-(RS), (exemple 12) à partir de 4,4 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo tb] naphtyridine-1,8, de 2,7 g de phényl-2 pipérazine-(-), [c]ss = -37 +0,5 (c=2;éthanol) et de 1,48 g de carbonate de sodium. On obtient 6,3 g d'un solide jaune fondant à 2260C.Après hydrolyse acide dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 12 pour l'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS), on obtient 4,26 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo (b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(+) sous forme d'un solide jaune fondant à 276-2780C. [c]ss = + 40,60+ 1 (c=1; acide acétique). EXEMPLE 14 Une suspension de 2,65 g (benzyl-3 pipérazinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) dans 14 cm3 de potasse aqueuse N et 20 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine de 800C pendant 20 minutes, additionnée, à cette même température, de 32 cm3 d'acide acétique à 5 % et agitée pendant 20 minutes. L'insoluble est essoré à environ 800C, lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau, 2 fois 20 cm3 d'éthanol et 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. Après 2 recristallisations dans 50 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 2,05 g d'acide (benzyl-3 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune se décomposant à 270-2750C. Le (benzyl-3 pipérazinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) est préparé de la manière suivante Une suspension de 1,3 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 et 1,3 g de benzyl-2 pipérazine-(RS) dans 25 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à environ 900C sous agitation pendant 1 heure 45 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le mélange réactionnel est additionné de 100 cm3 d'eau, extrait par 3 fois 30 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 30 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec à environ 500C sous pression réduite (20 kPa). Après 1 recristallisation dans un mélange de 4 cm3 de diméthylformamide et de 1 cm3 d'éthanol, on obtient 1,6 g de (benzyl-3 pipérazinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 1900C. La benzyl-2 pipérazine-(RS) peut être préparée par hydrogénation de la benzyl-2 pyrazine obtenue selon la méthode décrite par J.D. BEHUN et R. LEVINE, J. Org. Chem., 26, 3379, (1961). Une solution de 8 g de benzyl-2 pyrazine dans 60 cm3 d'acide acétique est additionnée de 0,8 g de dioxyde de platine et hydrogénée sous une pression de 1 atmosphère à environ 200C. Après la fin de l'absorption d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration sur silice diatomée. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 600C. L'extrait sec est mis en suspension dans 40 cm3 d'éthanol, additionné à environ 200C d'une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 1,49 g de sodium dans 40 cm3 d'éthanol. Après 2 heures d'agitation à environ 200C, la suspension est concentrée à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 300C. L'extrait sec est repris par 60 cm3 d'éther éthylique. L'insoluble est éliminé par filtration sur silice diatomée. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. L'extrait sec est repris par 20 cm3 d'éther isopropylique, essoré et lavé par 2 fois 5 cm3 du même solvant. On obtient 5,32 g de benzyl-2 pipérazine-(RS) sous forme d'un solide beige clair fondant à 900C. EXEMPLE 15 L'acide éthyle fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) a été préparé dans les conditions décrites ci-après à l'exemple 16, mais à partir de 1,5 g d'éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS). Après recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,85 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo (b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS), sous forme d'un solide jaune fondant à 2700C. L'éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl) -3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8- (RS) a été préparé dans les conditions de l'exemple 16, mais à partir de 1,99 g d'éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 et de 2,3 g de (méthoxy-4 phényl)-2 pipérazine-(RS). On obtient 2,2 g d'éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8- (RS) sous forme d'un solide beige fondant à 21 0-2120C. L'éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo [b] naphtyridine-1,8 a été préparé dans les conditions suivantes Dans une suspension de 20 g de (chloro-2 difluoro -6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 200 cm3 d'éthanol à environ 20C, on ajoute, en 10 minutes, entre 20et 50C, sous agitation, une solution à environ 20C de 14,6 g d'éthylamine dans 200 cm3 d'éthanol, agite encore 40 minutes entre 2 et 50C puis laisse la température remonter à environ 200C en 2 heures. Après 24 heures à environ 200C, l'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 16,35 g d'éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide beige fondant à 2900C. EXEMPLE 16 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo - [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) a été préparé dans les conditions de l'exemple 14, mais à partir de 1,5 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 -(RS) dans 18,4 cm3 de potasse aqueuse N et 18,4 cm3 d'éthanol. Après 1 recristallisation dans 50 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,5 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune se décomposant à 2870C. Le cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 [(méthoxy-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 -(RS) a été préparé de la manière suivante Une suspension de 2 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 et de 2,3 g de (méthoxy-4 phényl)-3 pipérazine-(RS) dans 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 900C pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 15 cm3 d'eau et recristallisé dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et de 25 cm3 de diméthylformamide. On obtient 2,1 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 t(méthoxY-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 1990C. La cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 a été préparée de la manière suivante Une solution de 20 g de (chloro-2 difluoro -6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et de 9,25 g de cyclopropylamine dans 80 cm3 de trichlorométhane est agitée à une température voisine de 200C pendant 5 heures. La solution est concentrée sous pression réduite (20kPa) à environ 400C. Le résidu est repris par 300 cm3 d'éthanol, additionné de 8,2 g de D.B.U. et chauffé, sous agitation, à environ 750C pendant 30 minutes Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 d'éthanol. On obtient 11,1 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 2300C. EXEMPLE 17 Une suspension de 2 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) dans 25 cm3 d'éthanol et 15 cm3 de potasse aqueuse N est chauffée sous agitation à une température voisine de 750C pendant 2 heures. La solution obtenue, à environ 750C, est additionnée de 9 g d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10 8. L'insoluble obtenu est essoré à une température voisine de 750C et lavé 3 fois par 30 cm3 d'eau à environ 200C. Après 1 recristallisation dans 40 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,5 g d'acide difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide orange fondant à 2980C. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) est préparé de la manière suivante Une suspension de 1,8 g d'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 et de 3,2 g de phényl-2 pipérazine-(RS) dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 1000C, sous agitation pendant 1 heure et demie. La solution obtenue, à environ 1000C, est versée dans un mélange, sous agitation de 150 cm3 d'eau et 50 g de glace. La suspens ion obtenue est extraite, à environ 200C, par 3 fois 40 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 500C. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange de 40 cm3 de diméthylformamide et de 40 cm3 d'éthanol. On obtient 2 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1 ) -8 dihydro-1 , 4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 2160C. L 'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 est préparé de la manière suivante Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléinecarbonyle-3) -2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 150 cm3 d'éthanol maintenue à une température voisine de 50C, on ajoute en 10 minutes entre 5 et 100C, une solution à environ 50C de 10 g de méthylamine dans 50 cm3 d'éthanol, agite 1 heure entre 5 et 100C et laisse la température remonter à environ 200C. La solution obtenue est additionnée de 7,6 g de D.B.U. et chauffée à environ 300C pendant 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther isopropylique.On obtient 13,4 g d'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 3200C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante Une suspension de 26,7 g de (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 270 cm3 d'acétate d'éthyle et 32 cm3 de N,N diméthylformamidediméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 500C. L'extrait sec est repris par 175 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 85 cm3 du même solvant. On obtient 19,32 g de (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orange fondant à 1180C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 46,3 g d'acide chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine carboxylique-3 dans 640 cm3 de trichlorométhane et 84 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 600C pendant 6 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 500C. L'extrait sec obtenu est repris par 140 cm3 d'éther de pétrole (40-60), essoré, lavé par 2 fois 60 cm3 du même solvant. Les 47,61 g du solide jaune obtenu sont mis en solution dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 1 heure et demie, entre 50C et 100C, dans 250 cm3 d'une solution de chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne préparé dans les conditions de l'exemple 11. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 2 heures dans ces conditions. La solution obtenue, est introduite, goutte à goutte, sous forte agitation, en 1 heure, à une température voisine de 50C dans 1750 cm3 d'acide sulfurique 0,5 N. On agite encore 2 heures à cette température, extrait à environ 50C par 3 fois 600 cm3 d'éther éthylique.Les phases organiques réunies sont lavées par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchees sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite (20kPa) à une température voisine de 300C. L'extrait sec est repris par un mélange de 135 cm3 d'éther isopropylique et de 15 cm3 de n-hexane, essoré à environ 50C, lavé par 2 fois 115 cm3 du même mélange à la même température. On obtient 47,4 g de (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 78-800C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'acide chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine carboxylique-3 est préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à environ 100C, de 45,7 g de chloro-2 trifluoro-6,7,8 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 585 cm3 de potasse N, on ajoute en 1 heure en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 69,65 g de permanganate de potassium dans 730 cm3 d'eau. On laisse encore agiter 30 minutes à environ 100C. On ajoute 12 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à une température voisine de 10 C, filtre sur silice diatomée et lave par 3 fois 400 cm3 d'eau. Le filtrat et les lavages sont réunis et additionnés de 70 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 3 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20kPa) à 500C. Le résidu est repris par un mélange de 100 cm3 d'éther éthylique et 100 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 100 cm3 du même mélange. On obtient 46,43 g d'acide chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide incolore se décomposant à 225-2300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-2 trifluoro-6,7,8 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine est préparée de la manière suivante A un mélange de 525 cm3 de trichlorométhane et de 49 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 40 minutes, sous agitation, entre 5 et 100C, 50 cm3 de chlorure de phosphoryle, agite 15 minutes à cette température et laisse la température remonter à environ 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 20 minutes à environ 200C, progressivement, sous forte agitation, 46,8 g de trifluoro-6,7,8 dihydro-3,4 carbostyrile. On laisse agiter 30 minutes à une température voisine de 200C, chauffe à environ 60 C et maintient à cette même température pendant 2 heures et demie. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20kPa) à environ 50 OC. Le résidu huileux est versé sous forte agitation dans 500 g de glace. On ajoute, par petites fractions, en 30 minutes, 100 g d'acétate de sodium. La suspension obtenue est versée en 15 minutes, sous forte agitation dans 1 litre d'eau préalablement chauffée à environ 900C et agite encore 15 minutes à cette même température. L'insoluble est essoré à environ 900C et lavé par 3 fois 250 cm3 d'eau. On obtient 47,7 g de chloro-2 trifluoro-6,7,8 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide incolore se décomposant à 2200C. Le trifluoro 6,7,8 dihydro-3,4 carbostyrile est préparé de la manière suivante 24,35 g de trifluoro-6,7,8 carbostyrile en suspension dans un mélange de 450 cm3 d'éthanol et 150 cm3 de diméthylformamide sont hydrogénés, sous agitation, à environ 500C, en présence de 5 g de nickel de Raney sous une pression de 1 atmosphère, jusqu'à fin d'absorption d'hydrogène. Le nickel de Raney utilisé de qualité W-2 est préalablement lavé par 50 cm3 d'une solution d'acide acétique aqueux à 2 %, par 2 fois 50 cm3 d'eau et par 3 fois 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est additionné de 250 cm3 de diméthylformamide, filtré à environ 500C sur silice diatomée. Le filtrat est concentré sous pression réduite (20kPa) à environ 700C L'extrait sec est repris par 150 cm3 d'eau, essoré et lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau.On obtient 23,6 g de trifluoro 6,7,8 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige clair fondant à 2170C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le trifluoro-6,7,8 carbostyrile est préparé de la manière suivante 60,83 g de chloro-4 trifluoro-6,7,8 carbostyrile en suspension dans 520 m3 d'acide acétique et 38,15 cm3 de triéthylamine sont hydrogénés sous une pression de 1 atmosphère, en présence de 5,25 g de palladium sur charbon à 10 S jusqu'à fin d'absorption d'hydrogène, à une température voisine de 250C. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à environ 400C, filtré à cette même température, sur silice diatomée pour filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite (20kPa) à une température voisine de 500C. L'extrait sec est repris par 400 cm3 d'eau ; l'insoluble est essoré, lavé par 4 fois 170 cm3 d'eau, 2 fois 110 cm3 d'éthanol et 2 fois par 100 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 48,35 g de trifluoro-6,7,8 carbostyrile, sous forme d'un solide incolore se sublimant à 2880C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le chloro-4 trifluoro-6,7,8 carbostyrile est préparé de la manière suivante Une suspension de 70,4 g de chloro-4 éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine dans 170 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 35 %, 420 cm3 d'acide acétique et 250 cm3 d'eau est chauffée sous agitation à une température voisine de 1000C pendant 2 heures et demie. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 1100 cm3 d'eau à environ 50C, agité 15 minutes à cette même température, puis l'insoluble est essoré et lavé par 3 fois 220 cm3 d'eau. On obtient 61 g de chloro-4 trifluoro-6,7,8 carbostyrile, sous forme d'un solide crème fondant à 2130C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-4 éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine est préparée de la manière suivante Une suspension de 69,5 g d'éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 hydroxy-4 quinoléine dans 430 cm3 de chlorure de phosphoryle est chauffée, sous agitation à une température voisine de 1000C pendant 30 minutes. La solution obtenue est concentrée, sous pression réduite (2OkPa) à environ 600C, jusqu'à un volume de 100 cm3. Le résidu est repris par 750 cm3 d'acétate d'éthyle ; la solution obtenue est versée sous agitation, en 10 minutes, dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 200 g de glace et laisse agiter dans ces conditions pendant 30 minutes.Après séparation de l'extrait organique, la phase aqueuse est de nouveau extraite par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite (20kPa) à environ 400C. Le résidu huileux obtenu est repris par 370 cm3 d'éther de pétrole ((40-60). Après filtration sur silice diatomée, le filtrat est concentré à sec, sous pression réduite (20kPa) à environ 300C. On obtient 70,7 g de chloro-4 éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 quinoléine, sous forme d'un solide beige fondant à 450C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 hydroxy-4 quinoléine peut être préparée de la manière suivante Une solution de 122 g de trifluoro-2,3,4 N-t(éthoxy-1' éthoxycarbonyl-2') éthylidène]-aniline dans 120 cm3 d'oxyde de phényle est introduite, goutte à goutte, en 25 minutes, sous agitation, dans 600 cm3 d'oxyde de phényle à une température voisine de 2500C tout en éliminant l'éthanol formé par distillation. Après agitation pendant 15 minutes à cette même température, la solution est refroidie à environ 200C et additionnée de 750 cm3 de n-hexane. Le précipité formé est essoré et lavé 3 fois par 200 cm3 de n-hexane. On obtient 69,5 g d'éthoxy-2 trifluoro-6,7,8 hydroxy-4 quinoléine sous forme d'un solide beige fondant à 171 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La trifluoro-2,3,4 N- [ (éthoxy-1' éthoxycarbonyl-2') éthylidène]-aniline peut être préparée de la manière suivante A une solution de 90 g de chlorhydrate d' (éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1) éthylidèneamine dans 820 cm3 d'éthanol, on ajoute en une seule fois, sous agitation, 58,8 g de trifluoro-2,3,4 aniline. Après 48 heures d'agitation à une température voisine de 200C, la suspension obtenue est filtrée ; le filtrat est concentré sous pression réduite (20kPa) à une température voisine de 500C. Le résidu huileux est repris par 250 cm3 d'eau. Le mélange obtenu est extrait par 3 fois 200 cm3 d'éther éthylique.Les extraits organiques réunis sont lavés par 4 fois 150 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite (20kPa) à environ 30 C. On obtient 122 g de trifluoro-2,3,4 N-t(éthoxy-1' éthoxycarbonyl-2') éthylidène]-aniline sous forme d'une huile jaune qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le chlorhydrate d'(éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1) éthylidèneamine a été préparé selon la méthode décrite par A. Pinner, et coll., Ber. Dtsch. Chem. Ges., 28, 478 (1895). EXEMPLE 18 L'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) a été préparé dans les conditions de l'exemple 17, mais à partir de 1,8 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo (b] naphtyridine-1,8-(RS). Après une recristallisation dans un mélange de 30 cm3 de diméthylformamide et de 20 cm3 d'éthanol, on obtient 1,2 g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo tb] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS), sous forme d'un solide jaune fondant à 2740C. Le cyclopropyl-l éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 (RS) a été préparé dans les conditions de l'exemple 11, mais à partir de 1,8 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 et de 3,2 g de phényl-2 pipérazine (RS). Après recristallisation dans un mélange de 5 cm3 de diméthylformamide et de 40 cm3 d'éthanol, on obtient 1,8 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 2420C. Le cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 peut être préparé dans les conditions suivantes Dans une solution de 7 g de (chloro-2 trifluoro-6,7,8 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 100 cm3 de trichlorométhane maintenue à une température voisine de 200C, on ajoute en 5 minutes 4,12 g de cyclopropylamine et agite encore 4 heures à cette même température. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20kPa) à environ 500C. Le résidu huileux obtenu est repris par 100 cm3 d'éthanol et 3 g de D.B.U. Le mélange est chauffé à 800C et maintenu, sous agitation, à cette même température pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 200C l'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 d'éthanol et 2 fois 30 cm3 d'éther isopropylique.On obtient 4,5 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7, 8,9 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide incolore fondant à 2600C. EXEMPLE 19 L'acide difluoro-7,9 [(fluoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) a été préparé dans les conditions de l'exemple 17, mais à partir de 1,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 ((f luoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8-(RS). Après 1 recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1 g d'acide difluoro-7,9 [(fluoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3-(RS) sous forme d'un solide jaune fondant à 2660C. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 t(fluoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyri dine-1,8-(RS) a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 2 g d'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 et de 4 g de (fluoro-4 phényl)-2 pipérazine(RS). Après 1 recristallisation dans un mélange de 3,5 cm3 de diméthylformamide et de 31,5 cm3 d'éthanol, on obtient 2,1 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,9 [(fluoro-4 phényl)-3 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo (b] naphtyridine-1,8-(RS), sous forme d'un solide beige fondant à 2420C La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aroma tisanes Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle.Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 0,2 et 1 g de produit actif deux fois par jour, par voie orale ou parentérale pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention : Exemple On prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à 250 mg de produit actif, ayant la composition suivante. - acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (phényl-3 pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3(RS) . 250 mg - amidon ........................................ 50 mg - lactose .............................................. 35 mg - talc ......................................... 15 mg Les produits de formule générale (I) sont également intéressants dans le domaine de l'agrochimie pour les traitements antibactériens des plantes et des végétaux. Il est entendu que les compositions à usage agrochimique renfermant un produit de formule générale (I) entrent aussi dans le cadre de la présente invention Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les compositions renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la benzo(b]naphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle, soit - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino, - R3 représente un radical phényle ou phénylalcoyle pouvant être substitués sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy, cyano, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, sous ses formes isomères ou leurs mélanges ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées, ses sels d'addition avec les acides et ses formes hydratées. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzotb]naph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé de la pipérazine de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, sur une benzotb]naphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle R2 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome, si R4 est un atome d'hydrogène, ou Hal et R4 sont simultanément des atomes de fluor, puis, le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel R1 est un atome d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinyl-I)-8 benzotb]naphtyridine, puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, ou R2 représente un radical alcoylamino protégé et Alk est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou lorsque l'on veut préparer un produit selon la revendication 1, pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel R1 est un atome d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinylw 8 benzo[b]na- phtyridine puis, éventuellement, prépare le sel du dérivé de ben zotblnaphtyridine obtenu. 4 - Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à ltétat pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.