Brevet FR2653126A1 — publié le 19910419

La présente invention concerne un procédé pour la diacétylation sélective en 3 et en 7 d'esters de l'acide cholique. Il est connu que les esters de l'acide cholique peuvent être diacétylés en positions 3 et 7, pour obtenir les esters correspondants de l'acide 3a, 7ci-dia cétoxy-12 a-hydroxycholanique. Cette diacétylation est conduite selon les méthodes classiques, notamment par estérification avec l'anhydride acétique dans la pyridine, en utilisant un excès tant d'anhydride acétique que de pyridine et, notamment, en utilisant ces deux derniers produits en tant que solvants de réaction. Ces méthodes comportent l'utilisation d'importantes quantités de réactifs et la formation d'une quantité non négligeable de sous-produit -tri-acétoxylé. Pour éviter la formation de quantités trop importantes de ce sous-produit, il est nécessaire de surveiller le déroulement de la réaction pour l'arrêter au moment opportun. On a maintenant trouvé que, de façon générale, la diacétylation en 3 et 7 marche mieux si l'ester de départ ne contient pas de traces de l'alcool estérifiant le cholate d'alkyle et que l'élimination de cet alcool peut être faite par lavage à l'eau d'une solution de cholate d'alkyle et distillation azéotropique. On a également trouvé qu'on peut effectuer une diacétylation sélective des esters de l'acide cholique en utilisant la quantité stoechiométrique d'anhydride acétique si l'on opère en présence de quantités catalytiques d'une N,N-dialkylaniline ou d'une 4-dialkylaminopyridine et d'une quantité d'amine tertiaire inférieure à une mole d'amine par mole de produit de départ. Ainsi, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de 3a,7a-diacétoxy-12a-hydroxy-5ss-cholanates d' alkyle de formule dans laquelle R représente méthyle, éthyle ou n-propyle par acétylation des cholates d'alkyle correspondants, caractérisé en ce qu'on traite les esters correspondants de l'acide cholique de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec la quantité stoechiométrique d'anhydride acétique dans un solvant organique en présence d'une quantité catalytique d'un composé de formule dans laquelle Y' et Y" représentent indépendamment un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou bien, ensemble, forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino et X représente un atome d'azote ou un groupe CH, et d'une amine tertiaire en quantité inférieure à une mole d'amine par mole de produit de départ. Le produit de départ préféré est le cholate de méthyle (formule II, R = méthyle). Comme catalyseur préféré, on utilise la 4-dimethylaminopyridine, ci-après indiquée "4-DMAP" (formule III, Y' = Y" = méthyle, X = N), mais la N,N-diméthylaniline (formule III, Y' = Y" = méthyle, X = CH) peut être avantageusement utilisée. La quantité de catalyseur peut varier de 0,3 à 1,5% en poids par rapport au produit II. Comme solvant organique, on peut utiliser un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène, un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène ou le l,2-dichloroéthane, un éther, tel que le méthyl-isobutyl éther ou le 1,2-diméthoxyéthane ou une cétone, telle que l'acétone ou la méthylisobutyl cétone ou bien un mélange de deux de ces solvants. Notamment, on peut ajouter un deuxième solvant pour compléter la solubilisation des réactifs sans utiliser des volumes trop importants. La réaction d'acétylation est conduite de préférence dans un mélange toluène/acétone. L'amine tertiaire est utilisée en quantités qui peuvent varier entre 20 et 50 % en poids par rapport au composé II. Les amines préférées sont les amines aliphatiques comme la triméthylamine ou la triéthylamine, mais des amines hétérocycliques comme la 1-methylpiperidine ou la 1-methylmorpholine ou des amines aromatiques comme la pyridine peuvent également être utilisées. La réaction est conduite à une température allant de 0-50C, comme dans tous les cas de ce type d'acétylation. En géneral, après 10-12 heures à cette température, la réaction est complète, mais sa duree n'est pas critique au-delà de 10 heures car, même laissant le mélange réactionnel à 0-50C pendant 24 heures, on n'observe aucune formation de sous-produits. Cela constitue l'avantage principal du procédé de la présente invention par rapport aux procédés classiques. Le produit final est isolé selon les techniques classiques et peut être éventuellement cristallisé dans le toluène ou dans le méthanol. Pour obtenir de bons rendements en produit I, il est souhaitable que le produit de départ, qui doit être soumis à l'acétylation, soit sec, notamment qu'il ne contienne pas de l'alcool utilisé pour l'estérification préalable. On peut cependant utiliser, selon un autre aspect de la présente invention, un cholate de méthyle, d'éthyle ou de n-propyle de départ qui contient 5 à 30% de l'alcool estérifiant. Dans ce cas, on peut éliminer ledit alcool par dissolution du produit de départ dans un mélange formé par un solvant organique ayant un point d'ébullition à la pression ambiante supérieur à 1000C, de préférence le même solvant qui sera utilisé pour la réaction d'acétylation, et de l'eau et par élimination d'abord de l'eau et ensuite, azéotropiquement, du mélange solvant/eau. Il est préférable de dissoudre le produit de départ dans le solvant qui sera utilisé pour la réaction d'acétylation et d'utiliser une quantité d'eau de 10 à 25% en volume par rapport à la quantité de solvant organique utilisé. On peut éliminer d'abord l'eau et ensuite le mélange d'eau et d'alcool encore éventuellement présent par distillation azéotropique à une température supérieure à 1000C. Selon cet aspect de la présente invention, il est donc avantageux d'utiliser le toluène comme solvant ayant un point d'ébullition, à la pression ambiante, supérieur à 1000C. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 On chauffe à 400C un mélange de 105 kg de cholate de méthyle provenant directement - de l'estérification de l'acide cholique avec le méthanol et contenant 15% de méthanol, 580 1 de toluène et 90 1 d'eau; puis on sépare la phase aqueuse, on chauffe la phase organique au reflux et on élimine l'eau azéotropiquement jusqu'à 1100C. On refroidit, on ajoute 135 1 d'acétone et, à une température inférieure à 200C, on ajoute d'abord 0,78 kg de 4-DMAP et 35 kg de triéthylamine et ensuite, lentement, 44 kg d'anhydride acétique. On porte la température à 0-50C et on laisse le mélange réactionel à cette température jusqu'à ce que la réaction soit complète. Ensuite, on lave avec 180 1 d'eau et on concentre la phase organique jusqu'à une concentration de 1:2. On amorce la cristallisation à 600C, on isole le produit à 0-50C par centrifugation et on le lave avec du toluène et de l'eau. Après une cristallisation dans le toluène, on obtient le 3a,7a-diacetoxy-12a- hydroxy-5ss-cholanate de méthyle, identique à un échantillon authentique, ayant un titre supérieur à 99% à la chromatographie en phase gazeuse. Rendement en produit cristallisé : 76% sur 90 kg estimés de produit de départ sec. Exemple 2 En opérant comme décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant les 35 kg de triéthylamine par 35 kg de pyridine, on obtient le 3a-7a-diacetoxy-12a- hydroxy-5ss-cholanate de méthyle ayant le même degré de pureté et avec le même rendement. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 3a,7a-diacetoxy-12a-hydroxy-5ss- cholanates d'alkyle de formule dans laquelle R représente méthyle, éthyle ou n-propyle, par acétylation des cholates d'alkyle correspondants, caractérisé en ce qu'on trait les esters correspondants de l'acide cholique de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec la quantité stoechiométrique d'anydride acétique dans un solvant organique en présente d'une quantité catalytique d'un composé de formule dans laquelle Y' et Y" représentent indépendamment un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou bien, ensemble, forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino et X représente un atome d'azote ou un groupe CH, et d'une amine tertiaire en quantité inférieure à une mole par mole de produit de départ. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise un cholate de méthyle, d'éthyle ou de n-propyle qui contient 5 à 30% de l'alcool estérifiant et qu'on élimine ledit alcool par dissolution dans un mélange formé par un solvant organique ayant un point d'ébullition à la pression ambiante supérieur à 100 C et par de l'eau et par élimination d'abord de l'eau et ensuite, azéotropiquement, du mélange solvant/eau. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que comme produit de départ on utilise le cholate de méthyle et comme solvant organique le toluène. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que comme catalyseur on utilise la 4-diméthylaminopyridine. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4, caractérisé en ce que la réaction d'acétylation est conduite dans un mélange toluène/acétone.