Brevet FR2655341A1 — publié le 19910607

La présente invention concerne de nouveaux dérivés dihydropyranniques, leurs procédés de préparation et leur utilisation dans la préparation de diverses vitamines et notamment des vitamines A et E. Il est connu selon les brevets J 53-101308 et J 53-101309 de préparer des intermédiaires de la vitamine A par hydrolyse de dérivés dihydropyranniques portant un radical alkyle en position 4 et éventuellement un groupe hydroxyle en position 2 Ces dérivés ne sont jamais substitués en position 6, leur procédé de préparation est réalisé par hydrogénation d'hydropéroxyde sur un catalyseur à base de palladium ou de platine Ce procédé ne permet pas d'obtenir de dérivés pyranniques substitués en position 6 par une chaîne polyénique. La présente invention par un procédé de préparation différent permet d'accéder à des dérivés pyranniques substitués en position 6 par divers radicaux dont les radicaux polyéthyléniques Ces dérivés dihydropyranniques sont nouveaux, ils répondent à la formule (I) suivante OH Ri (I R 2 CH 3 dans laquelle RI et R 2 identiques ou différents représentent l'hydrogène, un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié, alkényle linéaire ou ramifié, aryle; les deux radicaux RI et R 2 ne pouvant simultanément représenter l'hydrogène. Les radicaux alkyles, alkényles et aryles ont de préférence 1 à 18 atomes de carbone On préfère tout particulièrement les dérivés de formule (I) pour lesquels R 2 représente l'hydrogène et R 1 un radical lméthyl-2 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1) yl-4 butadiènel yl-6 de formule: OH Ces composés de formule (I) sont préparés selon un procédé de mise en oeuvre qui consiste à mettre en présence le diénolate lithié du prénal de formule: O Li avec un aldéhyde de formule R 1 CHO ou une cétone de formule R 1-CO-R 2, les radicaux R 1 et R 2 ayant la même signification que précédemment On préfère ainsi utiliser comme matière première la Pionylidène acétaldéhyde et le diénolate lithié du prénal. La condensation a lieu de préférence en présence d'un solvant inerte dans les conditions de réaction choisi parmi les éthers tels que tétrahydrofuranne, les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques tels que le pentane, l'hexane, le toluène, les xylènes. La condensation a lieu de préférence à une tempéraure comprise entre -80 C et + 20 C. La préparation du diénolate lithié du prénal peut être réalisée par au moins deux méthodes qui consiste selon une première méthode à mettre en présence un (méthyl-3 butadiènoxy) silane de formule (II) suivante: Yi osi Yl, Y 3 (II) dans laquelle Y,, Y 2, Y 3 identiques ou différents réprésentent un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle, ou un groupe aryle contenant 6 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe phényle, avec un dérivé lithié de formule R'Li dans laquelle R' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou tertiobutyle. La mise en contact est réalisée de préférence à une température comprise entre -80 C et O C. La mise en contact est réalisée en l'absence de solvant ou dans un solvant inerte dans les conditions de réaction choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques tels que le pentane, l'hexane, le toluène, les xylènes. Le rapport molaire du dérivé lithié R'Li au composé de formule (II) est de préférence supérieur à 1 et tout particulièrement compris entre 1 et 1,2. Selon une deuxième méthode de préparation du dérivé lithié, on met en présence un ester de méthyl-3 butadiénol répondant à la formule (III) o l 11 (III) X / O R' t dans laquelle R'' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle contenant 6 à 12 atomes de carbone avec un dérivé lithié de formule RI Li dans laquelle R' a la même signification que précédemment. Parmi les dérivés de formule (III) on préfère utiliser les dérivés pour lesquels R'' représente un groupe méthyle c'est-à-dire l'acétoxy-1 méthyl-3 butadiène. La mise en contact du dérivé de formule (III) et du dérivé lithié est réalisée de préférence à une température comprise entre -80 C et O C. La mise en contact est réalisée en l'absence de solvant ou dans un solvant inerte dans les conditions de réaction choisi parmi les éthers, de préférence le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques tels que le pentane, l'hexane, le toluène, les xylènes. Le rapport molaire du dérivé lithié R'Li au composé de formule (III) est de préférence supérieur à 2 et tout particulièrement compris entre 2 et 2,2. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) pour la préparation d'intermédiaires terpéniques et de préférence pour la préparation du rétinal. Les composés de formule (I) sont facilement hydrolysés en aldéhydes terpéniques par l'action d'un acide dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, les solvants aprotiques polaires tels que le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone, les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques tels que le pentane, l'hexane, le toluène, les xylènes On préfère utiliser comme solvant un mélange de diméthylformamide et de toluène. La réaction peut être schématisée de la manière suivante: OH R 2i Ri R 2 j 1 -xx R 2 R 1 Il est avantageux d'ajouter un acide qui permet une catalyse de la réaction Ces acides sont choisis de préférérence parmi: l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trifluorométhanesulfonique, le chlorure de pyridinium, l'acide borique. On préfère utiliser l'acide borique. La quantité catalytique d'acide sera avantageusement comprise entre 0,01 et 0,05 mole par mole de dérivé de formule (I) à hydrolyser et de préférence égale à 0,02 mole par mole de dérivé (I). Il est certain que l'ensemble des réactions formation du dérivé lithié, mise en contact avec la cétone ou l'aldéhyde et hydrolyse du cycle pyrannique peuvent être effectuées sans isoler les produits intermédiaires ("one pot synthesis"). La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation des éthers d'énols silylés: A une solution de 0,125 mol d' iodure de sodium ( 18,7 g) dans 130 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,125 mol de chlorotriméthylsilane ( 13,6 g) et 0,125 mol de triéthylamine ( 12,6 g). On refroidit à une température inférieure à 10 C et on ajoute, goutte à goutte, 0,1 mol d'aldéhyde L'agitation est poursuivie de 3 à 12 heures à température ambiante On filtre la suspension et on extrait par 5 fois 40 ml de pentane La phase pentane est évaporée, puis le résidu distillé. Méthvl-3 triméthvlsiloxv-1 butadiène X O Si Me 3 Eb: 48-50 C/18 mm Hg. Rdt: 75 %. EXEMPLE 2 Préparation de l'acétoxv-1 méthvl-3 butadiène-1,3 On coule progressivement 0,332 mole de prénal sur 0,532 mole d'acétate d'isopropényle dans lequel on a dissous 1 % en poids d'acide paratoluène sulfonique en distillant l'acétone au fur et à mesure de sa formation La température de la masse est de 93-94 C et début et de 118 C après 1 heure 50 minutes de chauffage, l'acétoxy-1 méthyl-3 butadiène est ensuite purifié par distillation Point d'ébullition 48-52 C/13 mm Hg. EXEMPLE 3 CONDENSATION AVEC DES DERIVES CARBONYLES (Tableau 1) 1) Utilisation du méthyl-3 triméthvlsiloxv-1 butadiène Avec le benzaldéhyde: Phénvl-6 méthvl-4 hydroxv-2 dihydro-2,5 2 H pyranne OH Ph A une solution de 10 mmol d'éther de diénol silylé ( 1,56 g) dans 15 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre, on ajoute à -20 C, mmol de méthyllithium 2,5 N ( 4 ml) en 5 minutes La réaction est exothermique et la solution se colore en jauneorangé. Après 15 minutes à -20 C, le milieu réactionnel est refroidi à 70 C pour introduire 10 mmol de benzaldéhyde (essai 3, tableau I) dans deux ml de THF On laisse 15 minutes à -70 C La température du milieu réactionnel est remontée progressivement à -20 C en 90 minutes La solution est ensuite traitée à -20 C par 15 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium On extrait par 4 fois 15 ml d'éther, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants Le produit brut de la réaction est purifié par chromatographie éclair. Eluant: éther/éther de pétrole: 20/100. Rdt:83 % F = 90 C IR:3600-3200 (v OH); 1600 (v C=C). Avec l'acétaldéhyde: Diméthyl-4,6 hvdroxv-2 dihvdro-2,5 2 H pyranne OH O Eluant: éther/éther de pétrole: 20/100. Rdt: 74 % IR: 3600-3200 (u OH); 1640 (v C=C). Avec le déhydrocitral: (Diméthvl-2,6 heptatriène)vl-6 méthyl-4 hydroxv-2 dihvdro-2,5 2 H Dvranne OH Eluant: éther/éther de pétrole: 20/100. Rdt: 64,5 % IR: 3600-3200 (u OH); 1670 (u C=C). Avec 1 'hexadiénal: dihydro-2,5 2 H Pvranne (Pentadiène-1,3)vl-6 méthyl-4 hydroxv-2 OH Eluant: éther/éther de pétrole: 20/100. Rdt: 45 % IR: 3600-3200 (u OH); 1670 (u C=C). Avec le P-ionylidènacétaldéhyde: méthyl-2 (triméthvl-2,6,6 cvclohexène-1) vl-4 butadiène)yl-6 méthyl-4 hvdroxy-2 dihvdro-2,5 2 H Dvranne. OH A une solution de 2,4 mmol de méthyl-3 triméthylsiloxy-1 butadiène ( 0,38 g) dilué dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute sous argon, goutte à goutte à -20 'C, 2,4 mmol de n-butyllithium 2,5 N ( 0,96 ml) ou 2,4 mmol de méthyllithium 2,5 N ( 0,96 ml) Après une demi-heure de contact à -20 C, la solution devenue jaune est refroidie à -45 C 2 mmol de P-ionylidène acétaldéhyde ( 0,436 g) en solution dans 2 ml de THF anhydre sont introduites en 5 minutes à -45 C On laisse sous agitation 3 heures à cette température Le degré d'avancement de la réaction est contr 8 ôlé en CCM. On traite le milieu réactionnel à -45 C par 7 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium On extrait par 4 fois 10 ml d'éther et sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium pendant une heure Après filtration on évapore les solvants. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair. Nous utilisons une colonne de 5 mm de diamètre et environ 20 g de silice pour 0,5 g de produit brut On isole successivement le g-ionylidène acétaldéhyde ( 25 %) n'ayant pas réagi, puis le dérivé pyrannique en "C 20 ". Eluant: éther/éther de pétrole: 20/100. Rdt: 66 % IR: 3600-3200: (u OH); 1650 (u C=C). 2) Utilisation de l'acétoxy-1 méthyl-3 butadiène Avec l'isovaléraldéhyde: Isobutyl-6 méthyl-4 hydroxy-2 dihydro-2,5 2 H pvranne OH A une solution de 10 mmol de méthyl-3 acétoxy-1 butadiène dans 15 ml de THF anhydre, on ajoute à -30 C en 5 minutes, 20 mmol de méthyllithium 1,6 N ( 12,5 ml) Après 15 minutes à -30 C, le milieu réactionnel est refroidi à -70 C pour introduire 8,5 mmol d'isovaléraldéhyde dans 2 ml de THF On remonte la température à 20 C en une heure On traite à -400 C le milieu réactionnel par 15 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium On extrait par 4 fois 15 ml d'éther, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants le produit brut de la réaction est purifié par chromatographie éclair. Eluant: éther/éther de pétrole: 20/100. Rdt: 74 % IR: 3600-3200 (u OH); 1650 (u C=C). Avec l'acétone: Triméthyl-4,6,6 hydroxv-2 dihydro-2,5 2 H pyranne OH Eluant: éther/éther de pétrole: 20/100. Rdt: 25 % IR: 3600-3200 (u OH); 1650 (u C=C). L'ensemble des résultats est indiqué dans le tableau 1. EXEMPLE 4 Transformation des dérivés pyranniques en aldéhydes polyéniques (tableau 2 et 3) Rétinal (Tableau 2) Sous atmosphère inerte, dans un bicol de 25 ml muni d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 1 mmol de dérivé pyrannique ( 0,3 g) dilué dans un mélange de 1,2 ml de diméthylformamide (DMF) et de 4,8 ml de toluène, puis 0,09 mmol d'acide borique ( 5,6 ml) en solution dans 1 ml de DMF (voir tableau 2, essai 4). Le mélange réactionnel est placé dans un bain d'huile préalablement chauffé à 110 C Après 15 minutes à cette température, la tâche du dérivé pyrannique en "C 20 " a totalement disparu en CCM La solution est alors refroidie jusqu'à température ambiante, puis est neutralisée par 5 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium On extrait la phase aqueuse par 4 fois ml d'éther, puis on sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium et on concentre les solvants en présence de ionol Le produit est purifié par chromatographie éclair sur silice. Eluant: éther/éther de pétrole: 5/100). Le rétinal est isolé avec un rendement de 60 %. IR: 1665 (v C=O); 1580 (u C=C) Dans les mêmes conditions, en utilisant 0, 09 mmol de chlorure de pyridinium ( 10 mg), on obtient le rétinal avec un rendement de 65 % (Tableau 2, essai 3). Les différents résultats pour la préparation du rétinal sont indiqués dans le tableau 2. Les différents aldéhydes polyéniques préparés par hydrolyse de dérivés pyranniques de formule (I), en utilisant comme catalyseur le chlorure de pyridinium, dans les conditions de l'essai 3, tableau 2, sont indiqués dans le tableau 3. TABLEAU 1 OH OR R 2 Ri Ri 001 1 OSM 3 CHO ou R 1 COR 2 O Li RENDEMENT CORSREACTION Origi neOrigine ESSAI RCHO ou Rl COR 2 PRODUIT DE LA REACTION éther enol acétate silyléd'énol l 1 4 75,5 O 45 50 7 25 ll ,ll OO"j, TABLEAU 2: Préparation du rétinal CATALYSEURS DUREE RENDEMENTS % ESSAIS T C ESSAIS % en mol C (h) RETINAL 1 CC 13 CO 2 H 2 80 0,25 25 2 CF 3 CO 2 H 2 T A 18 45 3 N C 1 110 0,25 65 4 H 3 BO 3 1 110 0,25 60 Le rendement est exprimé en produit purifié par chromato- graphie éclair. TABLEAU 3 PREPARATION DES ALDEHYDES POLYETHYLENIQUES OH R 21 Rl H / Rio A DMHF / TOLUENE Dérivés Essais Dérivés Aldéhydes Rdt % pyranniques o l O 5 Ph*% Z 70 2 X 63 3 O 69 4 A 30 A 55 6: 65 Catalyseur: chlorure de pyridinium REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de dérivés dihydropyranniques répondant à la formule (I): OH (I) R 1 R 2 CH 3 dans laquelle R 1 et R 2 représentent un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les groupes hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié, alkényle linéaire ou ramifié, aryle, contenant 1 à 18 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on met en présence le diénolate lithié du prénal avec un aldéhyde ou une cétone de formule RICHO ou Ri COR 2 dans lesquelles R 1 et R 2 ont la même signification que précédemment et ne représentent pas simultanément l'hydrogène. 2 Procédé de préparation de dérivés selon la revendication 1 caractérisé en ce que RICHO représente le P-ionylidène acétaldéhyde de formule 3 Procédé de préparation du diénolate lithié du prénal caractérisé en ce que l'on met en présence le méthyl-3 butadiènoxy silane de formule (II) suivante: / Yi OSJ Y 2 \ 3 dans laquelle Y,, Y 2, Y 3 identiques ou différents représentent un groupe alkyle, de préférence un groupe méthyle, ou un groupe aryle, de préférence un groupe phényle, avec un dérivé lithié de formule R'Li dans laquelle R' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, de préférence un groupe méthyle ou tertiobutyle. 4 Procédé de préparation du diénolate lithié caractérisé en ce que l'on met en présence un ester de méthyl-3 butadiénol répondant à la formule (III) o o ' dans laquelle R" représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant i à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle avec un dérivé lithié de formule R'Li dans laquelle R' a la même signification que précédemment. 5 -Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on met en présence une quantité de dérivé lithié R'Li telle que le rapport molaire R'Li/dérivé de formule (II) soit compris entre i et 1,2. 6 Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on met en présence une quantité de dérivé lithié R'Li telle que le rapport molaire R'Li/dérivé de formule (III) soit compris entre 2 et 2,2. 7 Utilisation des dérivés pyranniques de formule (I) pour la préparation du rétinal caractérisé en ce que l'on hydrolyse le dérivé pyrannique selon la revendication 2 en présence d'un catalyseur. 8 Utilisation selon la revendication 7 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide borique et le chlorure de pyridinium. 9 Dérivés pyranniques répondant à la formule (I) OH R 1 R 2 (I) CH 3 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même définition que dans la revendication 1.