Brevet FR2656606A1 — publié le 19910705

L'invention concerne l'utilisation de _erives du 9,10- dihydrophénanthrène pour la préparation d'un medicament anti- tumoral et notamment d'un médicament anti-cancereux, l'appli- cation à titre de médicaments de dérivés du 9,10-dihydrophé- nanthrène et des produits dérivés de cette structure. L'expression d'oncogènes dans une cellule de mammifère conduit à la transformation de types de cellules normales en cellules cancéreuses Ladite transformation est provoquée par l'infection d'une cellule par un retrovirus On peut citer comme exemple bien connu l'infection des poules par le virus de Rous qui conduit à l'apparition d'un cancer L'oncogène correspondant qui est responsable de la transformation maligne a été dénommé gêne "SRC" (J S Grugge RL Erikson, Nature 269, 346-348 ( 1977). Beaucoup des oncogènes connus jusqu'alors sont caractéri- sés par l'expression d'une protéine possédant une activité de kinase Ces enzymes catalysent le transfert du groupe phos- phate terminal de 1 'ATP sur un aminoacide Contrairement à beaucoup d'autres protéinekinases qui transfèrent le groupe phosphate sur un reste séryle ou thréonyle, la plupart des kinases oncogènes phosphorylent un reste tyrosyle de la chaîne protéinique Par ailleurs, il est connu que les produits d'oncogènes à savoir ceux des oncogènes v-mos, v-mil et v-raf possèdent une activité protéinekinase sérine/thréonine spéci- fique (K Rôlling et al, Nature (London) 312, 558-561 ( 1984), B Singh et al, Journal of Virology 60, 1149-1152 ( 1986). L'activité tyrosinekinase fait partie intégrante de la fonction de certains récepteurs de facteurs de croissance De nouveaux résultats montrent que la croissance de beaucoup de tumeurs dépend de la présence de facteurs de croissance tels que l'Epidermal Growth Factor (EGF) le "Transforming Growth Factor Alpha (TGF Alpha) ou le "Platelet Derived Growth Factor (PDGF) (A S Goustin, G D Shipley, H L Moses, Cancer Research 46, 1015-1029 ( 1986) Comme conséquence de la liaison du facteur de croissance avec son récepteur, la tyrosinekinase qui est un composant propre du récepteur du facteur de crois- sance, est stimulée. On peut donc s'attendre à ce qu'un inhibiteur de la tyrosinekinase et également de la sérine/thréoninekinase puisse inhiber la croissance et la prolifération tumorales et puisse être utilisés dans la thérapie anti-tumorale. Or il vient d'être découvert de façon surprenante que les produits de formule (I) telle que définie ci-après sont des inhibiteurs de kinases oncogènes telles que la tyrosinekinase, la sérine/thréoninekinase et la tyrosinekinase du récepteur du facteur de croissance et sont donc utilisables pour le traite- ment de maladies tumorales Les produits de formule (I) qui présentent des propriétés anti-prolifératives, anti-oncotiques et carcinostatiques peuvent en particulier, être utilisés pour inhiber la croissance et la prolifération tumorales et dans la thérapie tumorale. La présente invention a donc pour objet l'utilisation des produits de formule générale (I) X 4 2 R 1) y 1 9 NR 2 dans laquelle X et Y, identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux hydroxy et alkyl- oxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 1 et R 2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux arylalkyle et acyle, soit R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à cinq ou six chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azo- te, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques pour la préparation d'un médicament anti-tumoral. Parmi les valeurs de X et Y on peut citer outre la valeur hydroxy, les radicaux méthoxy, éthoxy, propyioxy, isopropyl- oxy, butyloxy, sec-butyloxy, isobutyloxy, zert-butyloxy On préfère la valeur hydroxy. Parmi les valeurs de R 1 et R 2, on peut citer outre la valeur hydrogène, les radicaux suivants: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, allyle, propényle, éthynyle, propargyle, 1-propynyle, 3-butynyle, benzyle, phényléthyle, formyle, acétyle, propionyle, benzoyle. R 1 et R 2 peuvent également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les radicaux pyrrolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle ou propyl- pipérazinyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, malonique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxali- que, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arènesulfoniques, tels que les acides benzene ou paratoluène sulfoniques et arylcar- boxyliques, tels que benzoiques Les sels préférés sont les chlorhydrates bromhydrates et acétates. Les médicaments objets de la présente invention peuvent se présenter sous la forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie digestive, parentérale ou locale Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de supposi- toires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration, elle peut varier par exemple de 10 à 500 mg par jour chez l'adulte par voie orale Préfé- rentiellement la dose utilisable peut être de 50 à 250 mg par jour par voie orale. L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule générale (Ia): Xa R (la) Ya / R 2 a dans laquelle Xa et Ya sont tels que soit ils représentent chacun un radical hydroxy, soit l'un représente un radical hydroxy et l'autre un atome d'hydrogène, Rla et R 2 a sont choisis parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le méthyle et les radicaux acyle, de préférence formyle, acétyle ou benzoyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, de préférnce les chlorhydrates bromhydrates et acétates, pour la préparation d'un médicament anti-tumoral. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisa- tion de l'un des produits suivants: 3,4-dihydroxy 9-méthylamino 9,10dihydrophénanthrène, 3,4-dihydroxy 9-diméthylamino 9,10dihydrophénanthrène, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques, pour la préparation d'un médicament anti-tumoral. L'invention a également pour objet à titre de médicaments les produits de formule générale (I'): ' (I') Y' s R'2 dans laquelle X' et Y', identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogènes et les radicaux hydroxy et alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 1 et R 2 identi- ques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux arylalkyle et acyle, soit R'1 et R'2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à cinq ou six chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué, étant entendu que: a) lorsque X' et Y' représentent chacun un radical hydroxyle en positions 3 et 4, R'1 et R'2 ne peuvent pas représenter chacun un radical méthyle, b) lorsque X et Y représentent chacun un radical hydroxyle ou méthoxy en position 2 et 3, R'1 et R'2 ne peuvent pas repré- senter chacun un atome d'hydrogène, c) lorsque X' et Y' représentent chacun un radical méthoxy en position 2 et 3, RI 1 et RI 2 ne peuvent pas représenter l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical benzoyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicament, le 3,4-dihydroxy 9-méthylamino 9,l O-dihydrophénan- thrène et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet les compositions phar- maceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis par la revendication 4 ou 5 ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques objet de l'invention peuvent être préparées comme indiqué ci-dessus. L'invention a également pour objet les produits de for- mule générale (I") X" 4 r i 3 (I") dans laquelle X" et Y", identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogènes et les radicaux hydroxy et alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R" 1 et R" 2 iden- tiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydro- gène, les radicaux alkyle, aikényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux arylaîkyle et acyle, soit R" 1 et R" 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à cinq ou six chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azo- te, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué, étant entendu que: a) lorsque X" et Y" représentent chacun un radical hydroxyle ou méthoxy en positions 3 et 4, R"'1 et R" 2 ne peuvent pas représenter chacun un radical méthyle, b) lorsque X" et Y" représeentnt chacun un radical méthoxy en positions 3 et 3, R" 1 et R" 2 ne peuvent pas représenter chacun un atome d'hydrogène, c) lorsque X" et Y" représentent chacun un radical hydroxy ou méthoxy en positions 2 et 3, R" 1 et R" 2 ne peuvent pas repré- senter chacun un atome d'hydrogène, d) lorsque X" et Y" représentent chacun un radical méthoxy en positions 2 et 3, R" 1 et R" 2 ne peuvent pas représenter l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical benzoyle, e) lorsque X" et Y" représentent chacun un atome d'hydrogène R" 1 et R" 2 sont tels que i) R" 1 et R" 2 ne peuvent pas représenter chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ii) l'un de R" 1 et R" 2 ne peut pas re Dresenter un atome d'hydrogène lorsque l'autre représente un radical méthy- le, éthyle, allyle, isopropyle, tert-butyle, benzyle ou phényléthyle. ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a plus particulièrement pour objet le produit de formule (I") telle que définie ci-dessus et répondant à la formule suivante: 3,4dihydroxy 9-méthylamino 9,10-dihydrophénanthrène et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (I") sont des produits nouveaux. Les produits de formules (I) et (I') connus peuvent être préparés par des procédés décrits dans la littérature. On peut notamment citer les références suivantes: J Comput-Aided Mol Des ( 1987) 1 ( 2), 143-152 J Med Chem ( 1975), 18 ( 1), 108-110 J Med Chem ( 1978), 21 ( 4), 395-8 Br J Pharmacol ( 1979), 67 ( 3), 430 P-431 P J Org Chem ( 1987), 52 ( 5), 753-9 J Org Chem ( 1985), 50 ( 19), 3667-9 J Pharm Pharmacol ( 1983), 35 ( 12), 780-5 Zh Org Khim, ( 1983), 19 ( 7), 1552-3 On indique ci-après une méthode de préparation des pro- duits de formule (I") qui fait partie de l'objet de l'inven- tion. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I") telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait agir, sur un produit de for- mule (Ila): X 3 (Ia) NH 2 dans laquelle X" et Y" ont la signification indiquée ci- dessus, soit pour préparer un produit de formule (I"'b) correspondant à un produit de formule (I") dans laquelle l'un de R 1 et R 2 est différent d'hydrogène et l'autre représente un atome d'hydro- gène, ou bien un équivalent d'un produit de formule R 12 Hal dans laquelle R 12 représente le radical R 1 ou R 2 et Hal représente un atome d'halogène, ou bien un équivalent d'un produit de formule R'12-C-X dans o laquelle R'12 représente le radical R 1 ou R 2 dans lequel on a retranché un atome de carbone et X représente un groupement réactif, et soumet éventuellement le produit obtenu à une réduction, soit pour préparer un produit de formule (Il'c) correspondant à un produit de formule (I") dans laquelle R 1 et R 2 sont identi- ques et ne représentent pas un atome d'hydrogène, ou bien deux équivalents d'un produit de formule R 12 Hal dans laquelle R 12 et Hal ont la signification précédente, ou bien deux équivalents d'un produit de formule R'12-c-X o dans laquelle R'12 et X ont la signification précédente et soumet éventuellement le produit obtenu à une réduction, soit pour préparer un produit de formule (I"d) correspondant à un produit de formule (I") dans laquelle R 1 et R 2 sont diffé- rents et ne représentent pas un atome d'hydrogène, ou bien un équivalent d'un produit de formule R 1 Hal suivi d'un équivalent d'un produit de formule R 2 Hal, ou bien un équivalent d'un produit de formule Rîb-C-X dans o laquelle Rlb représente le radical R 1 dans lequel on a retran- ché un atome de carbone suivi soit d'un équivalent d'un pro- duit de formule R 2 Hal, soit d'un équivalent d'un produit de formule R 2 b-C-X dans laquelle R 2 b représente le radical R 2 2 b Il 2 o dans lequel on a retranché un atome de carbone et que dans les deux cas on soumet éventuellement le produit obtenu à une réduction, soit pour préparer un produit de formule '1 " correspondant à un produit de formule (I") dans laquelle R, et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétéro- cycle à cinq ou six chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote d'oxygène ou de soufre éventuellement substitué, ou bien un produit de formule: Hal-(CH 2) m-A-(CH 2)n-Hal dans laquelle m et N sont des entiers différents de zéro choisis de telle façon que leur somme soit égale à 3 ou 4 et A représente un radical méthylène, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote éventuellement substitué, ou bien un produit de formule: X-C-(CH 2)ml-A (CH 2)nîORI ou dans laquelle X et A ont la signification précédente, ml et ni sont des entiers différents de zéro choisis de telle façon que leur somme soit égale à 2 ou 3 et R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, soumet le produit obtenu à une réaction de déprotection dudit radical hydroxyle puis transforme ledit radical hydroxyle, ou bien en un atome d'ha- logène ou bien en un dérivé réactif puis soumet l'un ou l'autre des produits obtenus à une réaction de cyclisation et enfin à une réaction de réduction, et si désiré transforme par hydrolyse les produits de formule (Ill) obtenus dans lesquels l'un au moins de X" ou Y" repré- sente un radical alkyloxy en produit correspondant dans lequel X" et Y" représentent un radical hydroxy et si désiré trans- forme les produits de formule (Il') en leurs sels d'acides minéraux ou organiques. Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, l'atome d'halogène que peut représenter Hal est de préférence un atome de brome, mais Hal peut également représenter un atome de chlore ou d'iode. L'addition du produit de formule R 12 Hal sur le produit de formule (Il'a) ainsi que l'addition des produits halogénés équivalents (R 1 Hal ou R 2 Hal) est effectuée dans les conditions usuelles, c'est ainsi qu'on opère de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse ou un sel basique tel que le carbonate de sodium. L'addition du produit de formule R'12-C-X ou des produits O équivalents (Rlb-C-X ou R 2 b-C-X) s'effectue également dans les O O conditions usuelles d'amidification Le groupement réactif que représente X peut être un atome d'halogène ou un reste d'un groupement acyle de manière à ce que RI 2-C-X représente un I anhydride symétrique ou mixte ou un ester activé C'est ainsi par exemple que l'on peut utiliser l'anhydride mixte formyl- acétique On peut également utiliser les méthodes connues d'amidification telle que l'addition d'un ester sur l'amine en présence de trialkylaluminium La réduction que l'on effectue éventuellement sur les produits obtenus est également effec- tuée dans les conditions usuelles On utilise par exemple un hydrure tel que l'hydrure de lithium aluminium ou un borane tel que le complexe (BH 3, Me 2 S) On peut également, lorsque R 12 représente un atome d'hydrogène, opérer en présence d'acide formique pour obtenir directement le produit de for- mule (I"'b) dans laquelle l'un de R 1 ou R 2 représente un radi- cal méthyle. Lorsque l'on ajoute un produit de formule X-C-(CH 2) mlîA(CH 2)nl n OR O le groupement protecteur que représente R' peut être par exemple un radical tétrahydropyrannyle ou un radical tert- butyle, triméthylsilyle ou un autre trialkylsilyle. L'élimination de ce groupement est effectué dans les conditions usuelles telles que l'hydrolyse acide à l'aide d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. La réaction d'échange du radical hydrcxvie par un atome d'halogène est effectuée également dans les conditions usuelles telle que l'action du chlorure de thionyle Le dérivé réactif de l'hydroxyle que l'on peut utiliser peut être le tosylate ou le mésylate préparés de façon habituelle La réaction de cyclisation est effectuée dans les conditions indiquées ci-dessus, pour l'addition des halogénures tels que R 12 Hal. L'hydrolyse des substituants X" et/ou Y" lorsque l'un au moins de ces substituants représente un radical alkyloxy est effectuée de préférence en milieu acide On utilise par exemple l'acide chlorhydrique ou de préférence l'acide bromhy- drique. La salification des produits de formule (I") est effec- tuée selon les méthodes usuelles On opère alors de préférence avec l'un des acides cités ci-dessus. Les produits de formule (Il'a) peuvent être préparés comme suit: on estérifie par les méthodes usuelles un acide de for- mule (II) x O. CO 2 H dans laquelle X'let Y/lont la signification indiquée ci-dessus de manière à obtenir un produit de formule (III) H (III) I CO 2 A Ik ye dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit sur lequel on fait agir l'hydrazine pour obtenir le produit de formule (IV) (IV) CONH-N 12 que l'on traite par un nitrite puis par un alcanol pour obte- nir le produit de formule (V) (V) N C 2 Alk 2 H dans laquelle Alk 2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit que l'on traite par une base pour obtenir le produit de formule (I"'a) attendu. Dans un mode préféré d'exécution de ce procédé a) Xe'et Y"ne représentent pas un radical OH libre mais plutôt un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, b) l'estérification est réalisée soit par un diazoalcane tel que le diazométhane ou en présence d'un alcanol tel que l'éthanol, c) la formation de l'hydrazine de formule (IV) est réalisée à l'aide d'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol au reflux, d) le passage des produits de formule (IV) aux produits de formule (V) est réalisé selon la technique décrite dans la référence J Am Chem Soc ( 1947) 69, 1998 On utilise une solution aqueuse de nitrite de sodium dans l'acide acétique pour obtenir l'acylazide que l'on transforme in situ sous l'action d'un alcanol tel que l'éthanol au reflux en produit attendu. Alk 2 représente de préférence un radical éthyle. d) la saponification des produits de formule V) en produits de formule (Il"a) est réalisée de préférence par la potasse ou la soude alcoolique On peut ensuite procéder à une acidifica- tion par exemple par un acide halohydrique tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique pour obtenir le sel, chlorhy- drate ou bromnhydrate correspondant On trouve une telle réac- tion dans J Med Chem ( 1975), 18 ( 1), 108-10. Les produits de formule (II) peuvent eux-mêmes être préparés comme suit: on fait agir l'acide phénylacétique ou un sel de cet acide sur un produit de formule (VII): NO 2 CHO X CO(VII) pour obtenir un produit de formule (VIII): H C 02 H o> (VIII) 255-I que l'on soumet à une réduction pour obtenir un produit de formule (IX): H C 02 H XW NH 2 A 2 I (IX) / Y que l'on soumet à un agent de cyclisation pour obtenir un produit de formule (X) I x A (X) C 02 H que l'on soumet à un agent de réduction pour obtenir le pro- duit de formule (II) attendu. Dans un mode préféré d'exécution de cette préparation a) on utilise de préférence un sel de l'acide phénylacétique tel que le sel de sodium La réaction est effectuée en pré- sence d'anhydride acétique, b) la réduction du produit de formule (VIII) en produit de formule (IX) est effectuée en présence de sulfate ferreux dans l'eau ammoniaquée en chauffant (Ber 33, 1810, ( 1900), J Am. Chem Soc 69, 1998, ( 1947)), c) la cyclisation des produits de formule (IX) est réalisée dans l'acide sulfurique dilué en présence de nitrite de sodium puis de cuivre préparé extemporanément à partir de sulfate de cuivre, d) la réduction finale est effectuée de préférence par l'amal- game de sodium à 4 % environ sur le sel de sodium du produit de formule (X) en solution dans la soude aqueuse et on acidi- fie ensuite à l'acide chlorhydrique (Helv Chem Acta 31, 1119-1132, ( 1948)), e) la chaîne réactionnelle est effectuée de préférence sur un produit de formule (VII) dans laquelle X et Y ne représentent pas un radical hydroxy, c'est-à-dire soit un atome d'hydrogène soit un radical alkoxy. Les nitrobenzaldéhydes de formule (VII) peuvent à leur tour être préparés comme suit: on effectue une nitration, de préférence à l'aide d'acide nitrique par exemple dans le tétrachlorure de carbone sur un produit de formule (XII) CHO (XII) y;J On peut partir par exemple de produits dans lesquels X et Y sont sous forme protégée telle qu'un radical hydroxy acylé par exemple par un radical acétyle. On trouvera dans la littérature de nombreuses références décrivant la préparation de produits de formule (VII) par exemple: J Med Chem ( 1987), vol 30 ( 2) p 303-18 J Med Chem ( 1974), vol 17 ( 10) p 1086-90 Can J Chem ( 1978), vol 56 ( 21) p 2725-30 J Org Chem ( 1984), vol 49 ( 7) p 1238-46 EP 0 173 349 (brevet européen) J Med Chem ( 1987), vol 30 ( 2) p 295-303 DE 2 905 054 (brevet allemand) Chim Ther ( 1970), vol 5 ( 4) p 274-8 J Heterocycl Chem ( 1973), vol 10 ( 4) p 649-54 J Heterocycl Chem ( 1986), vol 23 ( 6) p 1805-14 EP 0 028 473 Acta Pharm Suec, ( 1979), vol 16 ( 1) p 64-73 J Indian Chem Soc ( 1969), vol 46 ( 7) p 651-5 USP 4 044 134 (brevet américain) Ann Chim (Rome), ( 1970), vol 60 ( 10-11) p 688-96 Synth Commun ( 1986), vol 16 ( 6) p 681-7 Têtrahedron, ( 1978), vol 34 ( 15) p 2355-9 Farmaco Ed Sci, ( 1972), vol 27 ( 9) p 731-43 USP 4 595 765 J Heterocycl Chem ( 1987), vol 24 ( 4) p 941-3 DE 3 707 088 EP 0 188 094 J Indian Chem Soc ( 1969), vol 46 ( 1) p 31-8 J Med Chem ( 1986), vol 29 ( 8) p 1239-40 Monatsh Chem 68, vol 99 ( 6) p 2349-58 USP 4 672 116 J Heterocycl Chem ( 1986), vol 23 ( 6) p 1821-8 Les préparations des produits de formule (VII) peuvent également être retrouvées dans les Beilstein. EXEMPLE 1: 3,4-diméthoxy 9-formamido 9,10-dihydrophénanthrène A une solution de 4,53 g de 9-amino 3,4-diméthoxy 9,10- dihydrophénanthrène (décrit dans J Med Chem 1975, 18 ( 1), 108-10) dans 20 cm 3 de benzène anhydre on ajoute une solution de 2,2 g d'anhydride formylacétique dans 20 cm 3 de benzène. Après une heure d'agitation à température ambiante on verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium On ajoute de l'acétate d'éthyle et décante On lave à l'eau et à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec On obtient 4,8 g de produit cristallisé fondant à 139 C. Le produit est redissous dans 25 cm 3 d'acétate d'éthyle au reflux On amorce la cristallisation, laisse refroidir puis glace deux heures On filtre, rince à l'acétate d'éthyle et obtient 3,556 g de produit attendu F = 139-140 C. Par évaporation des liqueurs-mères on obtient 1,2 g de produit cristallisé qui sont repris dans un mélange benzène- acétate d'éthyle ( 7:3) puis chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle ( 7:3)). On évapore les fractions intéressantes et obtient 656 mg de produit supplémentaire (F = 144-145 C), soit au total 4,21 g de produit. On obtient un échantillon pur pour analyse en recristal- lisant 100 mg de produit dans l'acétate d'éthyle au reflux On obtient ainsi 69 mg de produit purifié F = 144-145 C. Spectre IR (CHC 1 13) NH à 3428 cm-1 Carbonyle complexe 1688-1683 cm-1 Régions aromatiques + NH déformations 1495 cm-1 Spectre UV Infl 230 nm E'1 = 693 epsilon = 19600 Infl 260 nm E'1 = 524 Max 268 nm E'1 = 635 epsilon = 18000 Infl 277 nm E'1 = 473 Infl 298 nm E'1 = 87 epsilon = 2460 EXEMPLE 2: 3,4-diméthoxy 9-méthylamino 9,10-dihydrophénan- thrène (chlorhydrate) On ajoute en 20 minutes une solution de 5,$ 5 g de chloru- re d'aluminium dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 1,54 g d'hydrure de lithium aluminium dans cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre On agite 15 minutes et ajoute ensuite 3,834 g de 3,4-diméthoxy 9formamido 9,10- dihydrophénanthrène obtenu à l'exemple 1 en suspension dans cm 3 de tétrahydrofuranne On agite pendant 5 heures et demie. On verse dans l'eau glacée additionnée de soude, ajoute de l'acétate d'éthyle agite et filtre On décante, lave à l'eau puis à l'eau salée puis sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On obtient 3,7 g de résine que l'on reprend dans l'acéta- te d'éthyle à 3 % de triéthylamine et chromatographie sur silice en éluant avec le même mélange. On recueille 3,31 g de 3,4-diméthoxy 9-méthylamino 9,10- dihydrophénanthrène sous forme de résine. On obtient le chlorhydrate en opérant comme suit: la résine est dissoute dans 10 cm 3 d'acétate d'éthyle et ajoute de l'acétate d'éthyle saturé de gaz chlorhydrique jusqu'à p Hl Le chlorhydrate critallise On laisse agiter une heure puis évapore à sec On obtient 3,6 g de chlorhydrate F = 265 C environ. On obtient un échantillon pour analyse en dissolvant 200 mg de chlorhydrate dans 2 cm 3 d'éthanol On filtre à chaud, laisse refroidiramorce la cristallisation et glace une heure Après filtrage et rinçage, on obtient 69 mg de produit purifié F = 265 C. Spectre IR (CH C 13) Aromatiques 1606-1572 cm-1 Aromatiques + déformations NH 2 1495 cm-1 Absorption région OH, NH. Spectre UV (Et OH) Infl 230 nm E'1 = 540 Max 269 nm E' = 564 epsilon = 17200 Infl 290 nm E'1 = 172 Infl 305 nm E'1 = 75 EXEMPLE 3: 3,4-dihydroxy 9-méthylamino 9,10-dihydrophénan- thrène (bromhydrate) On chauffe au reflux pendant une heure sous azote 3, 4 g de chlorhydrate de 3,4-diméthoxy 9-méthylamino 9,10-dihydro- phénanthrène obtenu à l'exemple 2 dans 25 cm 3 d'acide bromhy- drique à 66 %. On laisse refroidir le produit cristallisé et filtre sous vide On rince à l'isopropanol, sèche en présence de P 205 On obtient 3,157 g de bromnhydrate de 3,4-dihydroxy 9-méthylamino 9,10-dihydrophénanthrène attendu F = 245 C. Le produit est redissous dans 20 cm 3 d'éthanol au reflux, on filtre à chaux, concentre au demi jusqu'à cristal- lisation et laisse refroidir, on filtre, rince à l'éthanol et * obtient 1,737 g de produit purifié F = 245 C. Spectre IR (nupol) Aromatique + déformation NH 2 = 1632 cm 1, 1600 cm-1, 1578 cm-1, 1509 cm-1 Région NH, OH associée absorption à 3162 cm-1 Spectre UV (éthanol) Infl 216 nm E'1 = 855 Infl 270 nm E'l = 468 Max 274 nm E'1 = 502 epsilon = 16200 Infl 285 nm E'1 = 343 Max 313,5 nm E'1 = 115 epsilon = 3700 Tests pharmacologiques 1 Mesure de l'inhibition de la tyrosinekinase du récepteur de 1 'EGF (Epidermal Growth Factor). On utilise des membranes de cellules A 431 (ATCC CRL 1555) comme source de récepteurs de l'EGF Cette lignée cellulaire exprime à sa surface un grand nombre de récepteur de 1 'EGF qui possèdent une activité tyrosinekinase. Ces cellules sont préincubées avec ou sans EGF ( 1000 nr M) pendant 15 minutes et ajoutées au tampon HEPES (acide N-2- hydroxyéthyl-piperazine N'-2-éthanesulfonique) correspondant (avec ou sans EGP) et contenant des ions Mg 2 + ( 10 m M) et Mn 2 + ( 2 m M) 0,2 % de triton X-100, de l'orthovanadate de sodium ( 20 micromoles) et l'inhibiteur. Des échantillons contenant ou ne contenant pas le substrat poly(Glu, Ala, Tyr 6: 3: 1) sont préparés On initie la réaction par addition de lgamma 32 Pl ATP ( 32 micro- moles) Après incubation pendant 15 minutes à 30 C les échan- tillons sont précipités à l'aide d'acide chloroacétique à %, filtrés sur membrane millipore et le 32 p incorporé est mesuré avec un compteur de scintillation liquide. Les résultats sont exprimés en CI 50, c'est-à-dire la concentration de substance qu'inhibe 50 % de l'activité de l'enzyme, déterminée par une série de dilutions commençant à 51 microgrammes/ml dans les échantillons contenant le substrat et l'EGF. On obtient les résultats suivants: Produit A: 0,6 microgrammes/ml. Produit de l'exemple 3: 0,2 microgrammes/ml. 2 Mesure de l'inhibition de la protéinekinase dépendante du 3 ',5 '-AMP cyclique. La sous-unité catalytique de la protéinekinase dépendante du 3 ',5 '-AMP cyclique a été reconstituée comme indiqué par SIGMA L'activité enzymatique a été mesurée à l'aide de KEMPTID-X (SIGMA ô) comme substrat (KEMPTID Leu-Arg-Arg-Ala- Ser-Leu-Gly). L'inhibiteur est préincubé à p H 6,9 avec l'enzyme, le substrat ( 190 micromoles), Mg+ 2 ( 5 m M), 0,25 mg/ml de BSA (Bovine Sérum Albumine) et 3,75 m M de mercaptoéthanol dans m M d'acide 4-morpholinopropanesulfonique. La réaction est initiée à l'aide de gamma 32 P ATP ( 40 micromoles) Après 15 minutes à 30 C une aliquote est placée sur un papier échangeur d'ion ( 2 x 2 cm 3; WHATMAN ) plongé dans de l'acide phosphorique ( 75 m M), lavé, séché et l'incorporation de 32 p est mesurée à l'aide d'un compteur de scintillation liquide. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique à une concentration d'inhibiteur de 40 microgrammes/ml. On obtient les résultats suivants: Produit A: 19 %. Produit de l'exemple 3: 18 %. Dans les tests ci-dessus, le produit A est le 3,4-dihy- droxy 9-diméthylamino 9,10-dihydrophénanthrène décrit dans J. Med Chem 1975, 18 ( 1), 108-10. REVENDICATIONS ) Utilisation des produits de formule générale (I) x 5 ll dans laquelle X et Y, identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux hydroxy et alkyl- oxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 1 et R 2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux arylalkyle et acyle, soit R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à cinq ou six chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azo- te, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques pour la préparation d'un médicament anti-tumoral. 2) Utilisation selon la revendication 1 des produits de for- mule générale (Ia: xax Xa Èl I (I) a R la R 2 a dans laquelle Xa et Ya sont tels que soit ils représentent chacun un radical hydroxy, soit l'un représente un radical hydroxy et l'autre un atome d'hydrogène, Rîa et R 2 a sont choisis parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le méthyle et les radicaux acyle, de préférence formyle, acétyle ou benzoyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, de préférence les chlorhydrates bronmhydrates et acetates, pour la préparation d'un médicament anti-tumoral. 3) Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 de l'un des produits suivants: 3,4-dihydroxy 9-méthylamino 9,10dihydrophénanthrène, 3,4-dihydroxy 9-diméthylamino 9,10dihydrophénanthrène, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques, pour la préparation d'un médicament anti-tumoral. 4) A titre de médicaments les produits de formule géné- rale (I'): X' 4 3 v 2 N,,R'1 (I') Y' NR' dans laquelle X' et Y', identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogènes et les radicaux hydroxy et alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 1 et R 2 identi- ques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux arylalkyle et acyle, soit R'1 et R'2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel I 2 ils sont liés un hétérocycle à cinq ou six chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué, étant entendu que: a) lorsque X' et Y' représentent chacun un radical hydroxy en positions 3 et 4, R'1 et R'2 ne peuvent pas représenter chacun un radical méthyle, b) lorsque X et Y représentent chacun un radical hydroxy ou méthoxy en position 2 et 3, R'1 et R'2 ne peuvent pas repré- senter chacun un atome d'hydrogène, c) lorsque X' et Y' représentent chacun un radical méthoxy en position 2 et 3, R'1 et R'2 ne peuvent pas représenter l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical benzoyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. ) A titre de médicament, le 3,4-dihydroxy 9-méthylamino 9,10dihydrophénanthrène et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis par la revendication 4 ou 5. 7) Les produits de formule générale (Il') XI 3, 2 dans laquelle X" et Y", identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogènes et les radicaux hydroxy et alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R"'1 et R" 2 iden- tiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydro- gène, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux arylalkyle et acyle, soit R"'1 et R" 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à cinq ou six chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azo- te, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué, étant entendu que: a) lorsque X" et Y" représentent chacun un radical hydroxy ou méthoxy en positions 3 et 4, R"'1 et R" 2 ne peuvent pas repré- senter chacun un radical méthyle, b) lorsque X" et Y" représentent chacun un radical méthoxy en positions 3 et 3, R" 1 et R" 2 ne peuvent pas représenter chacun un atome d'hydrogène, c) lorsque X" et Y" représentent chacun un radical hydroxy ou méthoxy en positions 2 et 3, R" 1 et R" 2 ne peuvent pas repré- senter chacun un atome d'hydrogène, d) lorsque X" et Y" représentent chacun un radical méthoxy en positions 2 et 3, R" 1 et R" 2 ne peuvent pas représenter l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical benzoyle, e) lorsque X" et Y" représentent chacun un atome d'hydrogène R"'1 et R" 2 sont tels que: i) R"'1 et R" 2 ne peuvent pas représenter chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ii) l'un de R" 1 et R" 2 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque l'autre représente un radical méthy- le, éthyle, alkyle, isopropyle, tert-butyle, benzyle ou phényl-éthyle. ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 8) Le produit de formule (I") telle que définie à la revendi- cation 7 répondant à la formule suivante: 3,4-dihydroxy 9-méthylamino 9, 10-dihydrophénanthrène et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 9) Procédé de préparation des produits de formule (Il') telle que définie à l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que l'on fait agir, sur un produit de formule ("a: xs Xw différent d'hydrogène et l'autre représente un atome d'hydro- gène, ou bien un équivalent d'un produit de formule R 12 Hal dans laquelle R 12 représente le radical R 1 ou R 2 et Hal représente un atome d'halogène, ou bien un équivalent d'un produit de formule R'12-C-X dans O laquelle R'12 représente le radical R 1 ou R 2 dans lequel on a retranché un atome de carbone et X représente un groupement réactif, et soumet éventuellement le produit obtenu à une réduction, soit pour préparer un produit de formule (I''c) correspondant à un produit de formule (I") dans laquelle R 1 et R 2 sont identi- ques et ne représentent pas un atome d'hydrogène, ou bien deux équivalents d'un produit de formule R 12 Hal dans laquelle R 12 et Hal ont la signification précédente, ou bien deux équivalents d'un produit de formule R" 12-C-X o dans laquelle R'12 et X ont la signification précédente et soumet éventuellement le produit obtenu à une réduction, soit pour préparer un produit de formule (I"d) correspondant à un produit de formule (I") dans laquelle R 1 et R 2 sont diffé- rents et ne représentent pas un atome d'hydrogène, ou bien un équivalent d'un produit de formule R 1 Hal suivi d'un équivalent d'un produit de formule R 2 Hal, ou bien un équivalent d'un produit de formule Rlb-C-X dans O laquelle Rîb représente le radical Ri dans lequel on a retran- ché un atome de carbone suivi soit d'un équivalent d'un pro- duit de formule R 2 Hal, soit d'un équivalent d'un produit de formule R 2 b-C-X dans laquelle R 2 b représente le radical R 2 O dans lequel on a retranché un atome de carbone et que dans les deux cas on soumet éventuellement le produit obtenu à une réduction, soit pour préparer un produit de formule (Ille) correspondant à un produit de formule (I") dans laquelle R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétéro- cycle à cinq ou six chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote d'oxygène ou de soufre éventuellement substitué, ou bien un produit de formule: Hal-(CH 2)m-A-(CH 2)n Hal dans laquelle m et N sont des entiers différents de zéro choisis de telle façon que leur somme soit égale à 3 ou 4 et A représente un radical méthylène, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote éventuellement substitué, ou bien un produit de formule: X-C (CH 2) ml-A-(CH 2)nl O Rf o dans laquelle X et A ont la signification précédente, ml et nl sont des entiers différents de zéro choisis de telle façon que leur somme soit égale à 2 ou 3 et R' représente un groupement protecteur du radical hydroxy, soumet le produit obtenu à une réaction de déprotection dudit radical hydroxy puis transforme ledit radical hydroxy, ou bien en un atome d'halogène ou bien en un dérivé réactif puis soumet l'un ou l'autre des produits obtenus à une réaction de cyclisation et enfin à une réaction de réduction, et si désiré transforme par hydrolyse les produits de formule (I") obtenus dans lesquels l'un au moins de X" ou Y" repré- sente un radical alkyloxy en produit correspondant dans lequel X" et Y" représentent un radical hydroxy et si désiré trans- forme les produits de formule (I") en leurs sels d'acides minéraux ou organiques.