Brevet FR2654341A1 — publié le 19910517

i La présente invention a pour objet l'utilisation d'Ifenprodil et de ses dérivés, de formule générale (I), pour la fabrica- tion de médicaments antipsychotiques Dans la formule générale (I), donnée plus loin, R 1 désigne un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, R 2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R 3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène. Selon que R 2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe mé- thyle, la molécule d'un composé de formule générale (I) comporte un ou deux atomes de carbone asymétriques. Les composés utilisables selon l'invention peuvent donc exister sous diverses formes stéréochimiques Ils peuvent également se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition des acides. Les composés utilisables selon l'invention sont décrits dans les brevets US-3509164, FR-2546166 et EP-0109317, et dans C A, 94, 83708 b ( 1981). Les composés de formule générale (I) ont fait l'objet d'es- sais pharmacalogiques qui ont mis en évidence leurs proprié- tés antipsychotiques. Ainsi, en particulier, ils ont été soumis à un essai d'inhi- bition de la liaison de la l 3 Hl-(+)-3-( 3-hydroxyphényl)-N-( 1- propyl)pipéridine, ou l 3 Hl-(+)-3-PPP, aux récepteurs o du cerveau de rat, d'après le protocole décrit par Largent et coll, dans J Pharmacol Exp Ther, 238, 739-748 ( 1986). On sacrifie des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 200 g, et on en homogénéise le cortex cérébral dans 25 volumes de tampon Tris-H Cl à 50 m M (p H = 7,4 à 25 C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turrax?" On lave le mélange deux fois en le centrifugeant pendant 10 mn à 45000 g et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais On dilue le culot lavé dans 20 volumes de tampon Tris-H Cl à 50 m M (p H = 8,0 à 22 C), et on fait incuber des fractions aliquotes de 75 l dans un volume final de 250 ll à 2 n M de l 3 Hl-(+)-3-PPP (activité spécifique: 90 Ci/mmole, d'origine New England Nuclear), pendant 90 mn à 25 C, en l'absence ou en présence de substances compétitrices. Après incubation on récupère les membranes par filtration sur des filtres Whatman GF/BT traités avec de la polyéthylène- imine à 0,05 %, au moyen d'un appareil Skatron Cell Harvester T, et on les lave avec environ 2,5 ml de tampon Tris-H Cl (p H = 7,7 à O C) glacé. On détermine la liaison non spécifique avec du halopéridol 1 IM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule pour chaque composé la concentration IC 50, qui inhibe de 50 % la liaison du l 3 Hl-(+)-3 PPP. Le tableau suivant indique les IC 50 (en g M) pour quelques composés utilisables selon l'invention. OH Tableau OfN R 3 (I) R 1 Sell No R R 2 R 3 Forme el IC 50 base 50 1 OH CH 3 H ( ) érythro H Cl 0,008 2 OH CH 3 H ( )thréo base 0,01 3 OH CH 3 H (-)érythro Bz 0,015 4 OH CH 3 H (+)érythro Bz 0,007 Cl H F ( ) HC 1 0,003 6 Cl H F (+ ) base 0,0092 7 Cl H F (-) base 0,0098 Note: dans la colonne Sel/base, "Bz " désigne un benzoate et "H Cl" désigne un chlorhydrate. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés utilisables selon l'invention sont susceptibles d'avoir une activité antipsychotique chez l'homme, et qu'ils sont donc utilisables pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie. Ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, solutions ou suspensions buvables ou injec- tables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une dose journalière de 1 à 120 mg de substance active. Revendications 1 Utilisation d'un composé de formule générale I OH N R 3 ( 1) R 2 Ri dans laquelle R 1 désigne un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, R 2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe mé- thyle, et R 3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomè- res, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide acceptable en pharmacologie, pour la fabrication d'un médica- ment antipsychotique. 2 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le (+)érythro-a- ( 4-hydroxyphényl)-B-méthyl-4-(phénylméthyl)-1 -pipéridine- éthanol. 3 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le (+)thréo-a- ( 4-hydroxyphényl) -B-méthyl-4-(phénylméthyl)-1 -pipéridine- éthanol. 4 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le (+)érythro-a- ( 4-hydroxyphényl)-B-méthyl-4-(phénylméthyl)-1 -pipéridine- éthanol. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le (-)érythro-a- ( 4-hydroxyphényl)-B-méthyl-4-(phénylméthyl)-1 -pipéridine- éthanol. 6 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le ( )-a-( 4-chlo- rophényl)-4-l( 4-fluorophényl)méthyll-1-pipéridineéthanol. 7 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le (+)-a-( 4-chlo- rophényl)-4-l( 4-fluorophényl)méthyll-1-pipéridineéthanol. 8 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le (-)-a-( 4-chlo- rophényl)-4-l( 4-fluorophényl)méthyll-1-pipéridineéthanol.