Brevet FR2659831A1 — publié le 19910927

La présente invention concerne l'utilisation de polyamines benzoylées, pour la fabrication de compositions virostatiques. L'invention a pour objet l'utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques, des composés de formule (I) dans laquelle - R représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué, ou un radical cycloalkyle ou cycloalcényle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué - X représente un substituant choisi dans le groupe constitué par les radicaux hydroxy, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux polyfluoroalkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux NR'2 dans lesquels les radicaux R' identiques ou différents représentent un radical allyle, alcényle ou alcynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux SR" ou OR"', R" et R"' représentant l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R', les radicaux COalc1, Si(alc2)3, SO2alc3 dans lesquels alc1, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux SO2Ar dans lesquels Ar représente un radical aryle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone - n représente le nombre O, 1, 2, 3 ou 4 - W représente un radical (CH2)nl dans lequel nl représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 ou un radical (CH2)n2 NY (CH2) n3 dans lequel n2 et n3 identiques ou différents représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et Y repré sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical alcoxycarbonyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux [(arylalkyl) oxy] carbonyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, les radicaux COR"' dans lequel R"' represente l'une des valeurs indiquées cidessus pour R' - Z represente un atome d'hydrogène, un radical guanidino tBoc représentant le groupe tert-butoxycarbonyle, un radical alcoxycarbonyle renfermant jusqu'à 13 atomes de carbone, un radical [(arylalkyl) oxyde carbonyle renfermant jusqu'à 19 atomes de carbone ou un radical COR2 dans lequel R2 peut prendre l'une des valeurs indiquees ci-dessus pour R', le ou les radicaux X, ainsi que la chaine CH=CH-R étant en position quelconque sur le noyau phényle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, sous toutes leurs formes stéréoisomères ainsi que leurs mélanges. La géométrie de la double liaison de la chaine -CH=CH-R peut être E ou Z et l'invention concerne les produits de géométrie E, ceux de géométrie Z ainsi que leurs mélanges. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formes avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique ou phosphorique, ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides methane ou éthanesulfonique, ou arènesulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfonique. Dans la définition des substituants - le radical aryle représente de préférence le radical phényle - les radicaux hétérocycliques concernés sont de préférence les radicaux pyridyle, furanyle, thiophényle, indolyle, couma rinyle, oxazolyle, thiazolyle ou le radical 3,7-dihydro 1,3diméthyl 2,6-dioxo lH-purin-7-yle ; - les radicaux cycloalkyle et cycloalcényle représentent de préférence un radical cyclohexyle, cyclohexényle, 2,6,6-triméthyl 2-cyclohexényle, 2,6,6-triméthyl l-cyclohexényle - alkyle représente de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, sec-butyle ou tertbutyle ; - alcényle représente de préférence, un radical vinyle, allyle ou l,l-diméthylallyle ; - alcynyle représente de préférence un radical éthynyle ou propynyle. Lorsque les radicaux sont substitués, ils le sont de préférence par des radicaux hydroxy, des atomes d'halogène comme par exemple des atomes de chlore ou de brome, des radicaux trifluorométhyle, des radicaux alkyloxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone par exemple le radical méthoxy, les radicaux alkyle, alcenyle ou alcynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, comme par exemple les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, propyle, vinyle, allyle ou éthynyle. Par atome d'halogène dans la définition de X, on entend de préférence un atome de chlore ou de brome. Les composés de formule (I) sont décrits et revendiques en tant que produits chimiques nouveaux dans l'activité fongicide, dans la demande de brevet n 8917301 déposée le 28 décembre 1989 au nom de la Société ROUSSEL-UCLAF. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels X represente un atome d'hydrogène, de ceux dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, de ceux dans lesquels Z represente un radical de ceux dans lesquels W représente un radical (CH2)3-NH-(CH2)3 ou un radical (CH2)4-NH-(CH2)3, ainsi que de ceux dans lesquels W représente le radical (CH2)3, (CH2)4 ou (CH2)5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Parmi les utilisations préférées de l'invention, on peut citer l'utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule dans lesquels R représente un radical dans lequel X1, X2 et X3 identiques ou différents en position quelconque sur le noyau phényle représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyloxy renfermant .jusqu'à 12 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un atome d'halogène, les substituants pouvant également former 2 à 2 avec les atomes auxquels ils sont liés des ponts méthylènedioxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. On peut également citer l'utilisation dans la fabrication de compositions virostatiques des composes de formule (II) dans lesquels R représente l'un des radicaux suivants L'invention a tout spécialement pour objet l'utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés dans lesquels la chaîne R-CH=CHest en position ortho par rapport à la chaine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. L'invention a tout naturellement pour objet l'utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques de composés dont la préparation est donnée dans la partie expérimentale et tout particulièrement l'utilisation des composes suivants - la N-[4-(N-(2-((E)-3-hydroxy 4-methoxy styryl] benzoyl] amino) butyl] 1,3-propanediamine - la N-(2-((E)-3-hydroxy 4-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4butanediamine. - la N-(2-((E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl] 1, 4-butanediamine - la N-[4-[N-(2-[(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl] amino] butyl] 1,3-propanediamine - la N-(2-[(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyîj 1,3-propanediamine - la N-E2-((E)-3-chîoro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl] 1,5-pentanediamine - la N-[2-t(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,3propanediamine - la N-E2-[(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4butanediamine - la N-(2-((E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4butanediamine - la N-(2-((E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4butanediamine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle R, X et n conservent leur signification précé dente à l'action d'un composé de formule (III) NH2 -W-NH-Z (III) dans laquelle W et Z conservent leur signification précédente, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, que l'on soumet si désiré dans le cas où Z représente un atome d'hydrogène à l'action d'un agent de fonctionalisation de la fonction amine, puis soumet le composé de formule (I) ainsi obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel. Cette acylation de l'amine NH2-W-NH-Z par l'acide de formule (III) peut se faire directement par chauffage ou par activation de la fonction acide à l'aide par exemple de dicyclohexylcarbodiimide, de N,N'-carbonyldiimidazole ou de cyanophosphonate de diéthyle ou encore par l'intermédiaire des dérivés de l'acide selon la réaction L pouvant prendre l'une des valeurs suivantes Voir à ce sujet les travaux de J. March , "Advanced. Organic Chemistry" Sec. Ed p 384 Albertson ; Org. React. 12, 205-218 (1962) Klausner, Bodansky, Synthesis 453 (1972) Paul, Anderson, J. Am. Chem. Soc 82, 4596, (1960) Paul, Anderson, Tetrahedron Lett. 1595 (1973) Paul, Anderson, Tetrahedron 32, 2211 (1976) Beckwit "Chemistry of Amides" Ed. Zabicky 73-185 (1970) Sonntag, Chem. Rev 52, 237-416 (1953) Sonntag, Chem. Pharm.Bull (1982) 30, 4242 Sonntag, Bull. Chim. Soc. Fr (1982) II, 167 Sonntag, Tetrahedron Lett. (1980) 21, 841 Sonntag, Tetrahedron Lett. (1985) 26, 1977 Sonntag, Synthesis (1982) 933 Sonntag, Chem. Lett. (1985) 123 Sonntag, Heterocycles (1988) 27, 323 Sonntag, Chem. Lett. (1987) 879-882. Les acides de formule (II) sont connus d'une manière genérale ; l'acide (E) 2-(3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl) benzoïque et l'acide 2-[4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoïque (isomère E et Z) sont nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention à titre de produits industriels nouveaux. Les composés de formule (III) sont connus d'une manière générale et peuvent être preparés de façon classique selon les procédés décrits par Green [Protective Groups in Organic Synthesis Wiley Ed, Hoppe Seyler's Physiol. Chem. 357, 1651 (1976)), Bergeron et All (Synthesis (1982), 689, J. Org. Chem. 49 2997], Atwell et Coll (Synthesis (1984), 1033]. Certains produits de formule (III) dans lesquels W représente le radical (CH2)n4-NH-(CH2)n5 dans lesquels n4 et n5 sont définis comme précédemment ainsi que ceux pour lesquels Z= C=N-COOR'2 I ,R'2 NHCOOR'2 et W=(CH2)n avec n variant de 2 à 6, sont des produits nouveaux et leur préparation est donnée ci-apres dans la partie expérimentale. Les composés de formule (III) dans lesquels Z représente un radical sont nouveaux et sont en eux-mêmes objet de la présente invention. Leur préparation peut être schématisée comme suit BnO-C-Cl O NH2-W-NH2 ; NH2-W-NH-CO-OBn (Bn=benzyle) MeS - C=NtBoc (VI) C=NtBoc HNtBoc NH2 -W-NH H2/Pd/C . / C=NtBoc N BnO-CO-NH-W-NH y NHtBoc C=NtBoc NHtBoc Le produit de formule (VI) est connu et peut être prépare selon R.J. Bergeron J. Org. Chem (1987) 52, 1700.1703. Comme exemples de fonctionnalisation de la fonction amine, on peut citer les procédés schématisés comme suit Composé de formule (I) avec On trouvera dans la partie expérimentale exposée ci-après des exemples détaillés de fonctionnalisation. Les composés de formule (I) peuvent également être prépares selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet en présence d'une base forte un compose de formule (IV) R-CH=O (IV) dans laquelle R conserve sa signification précédente à l'action d'un compose de formule (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, Ph un radical phényle et W, Z, X et n conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. Les composés de formule (V) sont nouveaux et sont en euxmêmes un objet de la présente invention. Des exemples de préparation de composés de formule (V) sont donnés ci-apres dans la partie experimentale. Ces exemples peuvent être schématisés comme suit Les composes de formule (I) presentent d'interessantes propriétés virostatiques qui justifient leur utilisation dans le domaine agronomique en permettant notamment de preserver les plantes des infections causées par les virus et de stopper la multiplication virale avant que les plantes ne soient contaminées. Les composés de l'invention permettent notamment de lutter contre les virus responsables des mosaïques comme par exemple les mosaïques du tabac, du manioc ou du blé, celle de l'avoine, du maïs, de la betterave, du concombre, du melon ou de la pastèque, ou de la jaunisse nanisante de l'orge, ou encore de lutter contre les virus responsables des maladies du riz, de la pomme de terre, du haricot ou du pois.Les composés de formule (I) permettent également de lutter contre les maladies virales des arbres fruitiers comme par exemple la variole du pêcher, du prunier ou de l'abricotier, ou encore les maladies virales du pommier, du cacaoyer ou des agrumes ou encore les maladies virales des plantes ornementales. L'invention a également pour objet les compositions virostatiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) défini précédemment ou l'un de ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Dans ces compositions la ou les matières actives peuvent être additionnées éventuellement d'un ou plusieurs autres agents pesticides. Ces compositions peuvent se presenter sous forme de solutions ou de poudres, ou encore de granulés, suspensions, émulsions, solutions, solutions pour aerosols, bandes combustibles, appâts ou autres préparations employés classiquement pour l'utilisation de ce genre de composes. Outre le principe actif, ces compositions contiennent, en général, un véhicule et/ou un agent tensio-actif, non ionique, assurant, en outre, une dispersion uniforme des substances constitutives du mélange. Le véhicule utilisé peut être un liquide, tel que l'eau, l'alcool, les hydrocarbures ou autres solvants organiques, une huile minerale, animale ou végétale, une poudre telle que le talc, les argiles, les silicates, le kieselguhr ou un solide combustible. Les compositions de l'invention sont préparés selon les techniques usuelles de l'industrie agrochimique et renfermant de préférence de 1 à 10000 ppm de principe actif par exemple de 100 à 1000 ppm de principe actif. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation 1 : Chlorhydrate de N-[2- r (E)-2-(2.6,6-triméthyl 2-cyclohexenyl) éthényl] benzoyl] 1,4-butanediamine. Stade A : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-[2-[(E)-2-(2,6,6-trimé- thyl 2-cyclohexényl) éthenyl] benzoyl] 1,4-butanediamine. A une solution de 5 g d'acide 2-[(E)-2-(2,6,6-triméthyl 2-cyclohexényl) éthényl] benzoïque dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 130 mg de diméthylaminopyridine. On ajoute à +8 C, sans dépasser +12 C : 3,81 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Après 10 minutes d'agitation à +10 C, on ajoute une solution de 3,88 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,4-butanediamine (obtenu à la préparation 1) dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 16 heures à 20 C, filtre l'insoluble et evapore à sec le filtrat. On chromatographie le résidu (10,5 g) sur silice en éluant avec le melange chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne (95-5). On obtient 5,76 g de produit recherché (Rf = 0,18). Stade B : Chlorhydrate de N-[2-[(E)-2-(2,6,6-triméthyl 2cyclohexényl) éthényl] benzoyl] 1,4-butanediamine. On agite au reflux pendant 2 heures une solution de 5,76 g du composé obtenu au stade A, 30 cm3 d'éthanol et 6,5 cm3 d'acide chlorhydrique en solution 3N dans l'ethanol. On evapore à sec sous pression reduite et triture le résidu dans l'éther et évapore à sec. On dissout l'extrait sec dans le chloroforme et on ajoute 3 cm3 d'oxyde de propylène. On agite 30 minutes à 20 C puis, filtre et concentre à sec le filtrat. On entraîne par 3 fois avec du dichloréthane et triture le résidu dans du pentane, evapore à sec sous pression réduite. On obtient 4,1 g de produit recherché. Analyse pour C22H33ClN2O M=376,978 C H C1 N % calculés 70,10 8,82 9,41 7,43 % trouvés 70,1 8,7 9,6 7,6 Préparation 2 : Chlorhvdrate de -r2-T(E)-3.4-(méthvIènedioxv) styryl] benzovll 1,4-butanediamine. Stade A : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-[2-[(E)-3,4-(méthylène- dioxy) styryl) benzoyl] 1,4-butanediamine. A une solution de 9,75 g d'acide 2-C(E) -3,4-(methylène- dioxy) styryl] benzoïque dans 100 cm3 de diméthylformamide on ajoute progressivement à température ambiante une solution de 7,53 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,4-butanediamine (préparation 1) dans 60 cm3 de diméthylformamide. On refroidit à -5 C et ajoute, sans dépasser 0 C, une solution de 6,6 cm3 de cyanophosphonate de diéthyle dans 60 cm3 de diméthylformamide puis 5,6 cm3 de triéthylamine. On agite 1 heure à -5 C puis 2 heures à température ambiante. On coule le mélange reactionnel dans 1 litre d'eau.On extrait avec du chlorure de méthylene, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite, on empâte le résidu dans l'éther et recueille 15,8 g de produit (F=125 C) que l'on recristallise dans l'acétonitrile au reflux. On refroidit à +10 C filtre empâte à l'éther isopropylique et obtient ainsi 13,42 g de produit recherché F=137 C. Stade B : Chlorhydrate de N-[2-[(E)-3,4-(méthylènedioxy) styryl] benzoyl] 1,4-butanediamine On opere comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 5,5 g du composé obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 16,2 cm3 d'une solution 1,7 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. L'élimination de l'HCl résiduel s'effectue avec 3 cm3 d'oxyde d'isopropyle dans 22 cm3 d'acétonitrile. On obtient 4,22 g de produit recherché F = 200 C. Analyse pour C20H23ClN2O3 M=374,87 C H C1 N % calculés 64,08 6,18 9,46 7,47 % trouvés 63,7 6,2 9,6 7,6 Préparation 3 : dichlorhydrate de M-(4-rN-E2-r Stade A : Acide 2-t(E)-3-acetoxy 4-méthoxy styryl] benzoïque. On agite 3 heures à 20 C un mélange de 5,4 g d'acide 2 ((E)-3-hydroxy 4-méthoxy styryl] benzoïque, 26 cm3 de pyridine et 13 cm3 d'anhydride acétique. On ajoute, ensuite, 180 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et on agite 16 heures à température ambiante. On filtre, lave à l'eau. On obtient 6 g de produit attendu F = 152-154 C. Stade B : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-[4-(N-(2-((E)-3-hydroxy 4-méthoxy styryl] benzoyl] amino] butyl] 1,3-propanediamine A une solution de 6 g du produit obtenu au stade A cidessus, 2,4 g de mercaptothiazoline et 80 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute, à +5 C, une solution de 4,1 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 40 cm3 de chlorure de méthylène puis, une pointe de spatule de diméthylaminopyridine. On agite 3 heures à 20"C. A la suspension on ajoute une solution de 4,9 g de N-(tert-butoxy carbonyl) spermidine (préparation 5) dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 48 heures à 20"C. On filtre et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice éluant mêthanol-ammoniaque (98-2).On obtient 2,95 g de produit recherché. Stade C : dichlorhydrate de N-[4-(N-E2-[(E)-3-hydroxy 4méthoxy styryl] benzoyl] amino] butyl] 1,3-propanediamine On opère comme au stade B de l'exemple 4 et on obtient 1,67 g de produit recherche. Analyse pour C,3H33C12N203'470,44 C H N C1 % calculés 58,72 7,07 8,93 15,07 % trouvés 58,6 7,2 8,9 15,0 Préparation 4 : chlorhydrate de N-[2-[(E)-3-hydroxy 4-méthoxy styrvîl benzovll 1,4-butanediamine. Stade A : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-(2-((E)-3-hydroxy 4 méthoxy styryl] benzoyl) 1,4-butanediamine On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 5,4 g d'acide 2-((E)-3-hydroxy 4-methoxy styryl] benzoïque en utilisant 4,14 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,4-butanediamine (préparation 1). Après chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylene-tétrahydro furanne (8-2), on obtient 8,81 g de produit recherché. Stade B : chlorhydrate de N-[2-((E)-3-hydroxy 4-méthoxy styryl] benzoyl] 1, 4-butanediamine. On agite au reflux pendant 1 heure 30, 3,52 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, 30 cm3 d'éthanol et 5,2 cm3 d'une solution 1,7 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On recueille par filtration 1,86 g de produit recherché F=191 C. Analyse pour C20H25ClN203 M=376,88 C H N C1 % calcules 63,74 6,68 7,43 9,40 % trouvés 63,8 6,7 7,4 9,4 Préparation 5 : chlorhydrate de N-E2-( Stade A : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-(2-((E)-4-fluoro 3 (trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,2-ethanediamine. On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 3 g d'acide 2-[(E)-4-fluoro 3- (trifluorométhyl) styryl] benzoïque (préparation 9) en utilisant 1,7 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,2-ethanediamine (préparation 4) et 1,77 cm3 de cyanophosphonate de diéthyle. On obtient 3,98 g de produit recherché F=182 C. Stade B : chlorhydrate de N-(2-((E)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,2-éthanediamine. On opère comme au stade B de l'exemple 4 à partir de 3,95 g du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient 3,21 g de produit recherché F=254 C. Analyse pour C18H17Cl F4N2O M=388,795 C H C1 F N % calculés 55,61 4,41 9,12 19,55 7,20 % trouvés 55,4 4,4 9,0 19,4 7,1 Préparation 6 : chlorhydrate de N-T2-T(E)-4-fluoro 3-(trifluo- rométhyl) styrvlj benzovll 1.4-butanediamine. Stade A : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-(2-((E)-4-fluoro 3 (trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1, 4-butanediamine On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 4,34 g d'acide 2-[(E)-4-fluoro 3- (trifluorométhyl) styryl] benzoïque (préparation 9), 2,9 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,4-butanediamine (préparation 1) et 2,55 cm3 de cyanophosphonate de diéthyle. Après empâtage dans l'éther isopropylique on obtient 6,06 g de produit recherché F=1500C. Stade B : chlorhydrate de N-(2-((E)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,4-butanediamine On agite au reflux pendant 1 heure 5,95 g du produit obtenu au stade A, 60 cm3 d'éthanol et 8,8 cm3 d'une solution 1,55 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On amène à sec sous pression réduite et empâte le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 4,63 g du produit recherche F=210 C. Analyse pour C20H21ClF4N2O M=416,849 C H C1 F N % calculés 57,63 5,08 8,5 18,23 6,72 % trouves 57,5 5,4 8,6 17,5 6,8 Préparation 7 : chlorhydrate de M-r2-( Stade A : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-(2-((Z)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,3-propanediamine On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 3 g d'acide 2-( (Z) -4-fluoro 3- (trifluorométhyl) styryl] benzoïque (préparation 9) en utilisant 1,85 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,3-propanediamine (préparation 2) et 1,76 cm3 de cyanophosphonate de diéthyle. Après chromatographie sur silice en eluant avec le mélange chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne (98-2), on obtient 4,32 g de produit attendu. Stade B : chlorhydrate de N-(2-E(Z)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,3-propanediamine On opère comme au stade B de l'exemple 6 à partir de 4,3 g du produit obtenu au stade A, 4,4 cm3 d'une solution 2,25 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient 3,25 g de produit recherché F=1900C. Préparation 8 : chlorhydrate de M-(2-( Stade A : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-(2-((Z)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,5-pentanediamine On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 3 g d'acide 2-[(Z)-4-fluoro 3- (trifluorométhyl) styryl] benzoïque (préparation 9) en utilisant 2,14 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,5-pentanediamine (preparation 3) et 1,76 cm3 de cyanophosphonate de diéthyle. Après chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-tétrahydrofu- ranne (95-5), on obtient 4,22 g de produit recherché. Stade B : chlorhydrate de N-[2-((Z)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,5-pentanediamine On agite 1 heure au reflux 4,2 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, 50 cm3 d'ethanol et 4,15 cm3 d'une solution 2,25 N d'acide chlorhydrique dans l'ethanol. On évapore à sec sous pression réduite. On obtient 3,5 g du produit recherché. Préparation 9 : chlorhydrate de N-[2-[(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxv styryl] benzovll 1,4-butanediamine. Stade A : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-(2-((E)-3-chloro 4hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl) 1,4-butanediamine. On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 1 g d'acide 2-((E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoïque (préparation 7) en utilisant 0,54 g de cyanophosphonate de diéthyle. Après chromatographie sur silice en éluant avec le melange acetate d'éthyle-hexane (6-4), on obtient 1,2 g de produit recherché. F = 115"C. Stade B : chlorhydrate de N-E2-[(E)-3-chloro 4-hydroxy 5méthoxy styryl) benzoyl] 1,4-butanediamine. On agite 40 minutes au reflux 4,5 g du composé obtenu comme au stade A ci-dessus dans 50 cm3 d'éthanol et 5,6 cm3 d'une solution 1,7 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On concentre à sec sous pression réduite. Le résidu, 2,8 g, est empâte successivement dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, 10 cm3 d'acétonitrile et 50 cm3 d'éther. On obtient 2,83 g de produit recherche F=220 C. Analyse pour C20H24C12N2O3 M=411,33 C H C1 N % calculés 58,40 5,88 17,23 6,81 % trouvés 58,1 6,00 17,0 6,8 Préparation 10 : dichlorhydrate de N-[4-[N-[2-[(E)-3-chloro 4hydroxy 5-méthoxv styrylj benoyiJ aninoj butylj 1 3-propane- diamine Stade A : acide 2-((E)-4-acétoxy 3-chloro 5-méthoxy styryl] benzoïque. On opère comme au stade A de l'exemple 3 à partir de 7 g d'acide 2-[(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoïque (preparation 7). On obtient 6,9 g de produit recherche F=188 C. Stade B : 3-(2-((E)-4-acétoxy 3-chloro 5-méthoxy styryl] benzoyl] mercaptothiazoline. On opère comme au stade B de l'exemple 11 à partir de 6,9 g du produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 2,42 g de 2-mercaptothiazoline, 0,1 g de diméthylaminopyridine, 4,11 g de dicyclohexylcarbodiimide et on obtient après distillation à sec 11,2 g de produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-(4-(N-E2-E(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl) amino] butyl] 1,3-propanediamine On opère comme au stade C de l'exemple 11 à partir de 11,2 g du produit obtenu au stade B en utilisant 4,9 g de N (tert-butoxy carbonyl) spermidine (préparation 5). On obtient après chromatographie sur silice en éluant avec le mélange méthanol-ammoniaque (99,5-0,5), 3 g du produit attendu. Stade D t dichlorhydrate de N-[4-[N-(2-[(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl] amino] butyl] 1,3-propanediamine On opère comme au stade B de l'exemple 1. On recueille ainsi 2,25 g de produit recherché F=140 C. Préparation 11 : dichlorhvdrate de N-E4-(N-r2-((E)-4-hvdroxv 3-méthoxv styryl benzovll aninoJ butvli 1,3-propanediamine. Stade A : acide 2-E(E)-4-acétoxy 3-méthoxy styryl] benzoïque. On opère comme au stade A de l'exemple 3 à partir de 29,55 g d'acide 2-[(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoïque. On obtient 30,76 g de produit recherche F=152 C. Stade B t 3-2-E(E)-4-acétoxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] mercaptothiazoline. A une solution de 5,37 g du produit obtenu au stade A cidessus, 60 cm3 de chlorure de méthylène, 2,1 g de 2-mercaptothiazoline et 100 mg de dimethylaminopyridine on ajoute à + 5"C, 3,55 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 3 heures à température ambiante. On filtre et concentre le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient 6,4 g de produit attendu. Stade C t N-(tert-butoxy carbonyl) N'-[4-EN-2-[(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] amino] butyl] 1,3-propanediamine A une solution de 6,4 g du produit obtenu au stade B dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à température ambiante 4,1 g de N-(tert-butoxy carbonyl) spermidine (préparation 5) en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. On filtre puis évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec le mélange methanol-ammoniaque (98-2). On obtient 4,79 g de produit recherché. Stade D t dichlorhydrate de N-(4-(N-(2-((E)-4-hydroxy 3méthoxy styryl] benzoyl] amino] butyl] 1,3-propanediamine On agite 10 minutes au reflux 4,78 g du produit obtenu au stade C ci-dessus, 50 cm3 d'éthanol et 11,3 cm3 d'une solution 1,7 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On évapore à sec, triture le résidu avec de l'éther 2 fois 30 cm3, de l'isopropanol 30 cm3 et l'empâte dans le dichloréthane, on évapore sous vide et obtient 3,7 g de résine que l'on dissout dans l'éthanol au reflux, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On empâte le résidu successivement dans l'éther, le dichloréthane et l'isopropanol. On sèche le produit à 60"c sous pression réduite et l'on obtient 2,4 g du produit recherche. Préparation 12 t chlorhydrate de N-TO-T(E)-S-hvdroxv stvrvll benzovll 1,3-propanediamine. Stade A : N-(tert-butoxy carbonyl) N'-(2-((E)-3-hydroxy styryl] benzoyl] 1,3-propanediamine. On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 5 g d'acide 2-((E)-3-hydroxy styryl) benzoïque en utilisant 3,99 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,3-propanediamine (préparation 2) et 3,8 cm3 de cyanophosphonate de diéthyle. Après chromatographie sur silice en eluant avec le mélange chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne (9-1), on obtient 7,4 g de produit recherche. Stade B : chlorhydrate de N-(2-[(E)-3-hydroxy styryl) benzoyl] 1, 3-propanediamine. On agite au reflux pendant 1 heure 7,28 g du produit obtenu au stade A, 75 cm3 d'éthanol et 13,2 cm3 d'une solution 1,55 N d'acide chlorhydrique dans 1'éthanol. On évapore à sec sous pression réduite et on empâte dans le mélange éther isopropylique-chlorure de méthylène. On obtient 5,45 g du produit recherché F=210 C. Analyse pour C18H2lO2N2Cl M=332,83 C H N C1 % calculés 64,95 8,4 6,4 10,6 t trouvés 64,7 8,2 6,4 10,5 PréDaration 13 t chlorhydrate de N-(2-E Stade A = N-(tert-butoxy carbonyl) N'-(2-((E)-3-hydroxy styryl] benzoyl] 1,5-pentanediamine. On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 4 g d'acide 2-((E)-3-hydroxy styryl] benzoïque en utilisant 3,7 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,5-pentanediamine (préparation 3) et 3 cm3 de cyanophosphonate de diéthyle. Après chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne (9-1), on obtient 5,55 g de produit recherché. Stade B t chlorhydrate de N-[2-t(E)-3-hydroxy styryl) benzoyl] 1,5-pentanediamine. On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 5,5 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, on obtient 4,16 g du produit recherché. Préparation 14 = dichiorhvdrate de N-[2-[(Z)-2-(4-thiazolyl) éthénvlJ benzoviJ 1,4-butanediamine. Stade A t N-(4-(N-(2-(2-(4-thiazolyl) éthényl) benzoyl] amino] butyl] carbamate de tert-butyle (isomère Z) et (isomère E). A un mélange de 1,75 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 10 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 0 C 23,5 g de bromure de (2- (((4-(tert-butoxy carbonyl) butyl] amino] carbonyl] benzyl] triphényl phosphonium (obtenu au stade B de la préparation 6) et 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 16 heures à 20-25 C. On verse dans 150 cm3 d'eau et extrait avec 3 fois 100 cm3 d'éther. On évapore à sec sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur silice en éluant avec le mélange Hexane-Acétate d'éthyle (4-6). On obtient 6,24 g de l'isomère (Z) et 3,58 g de l'isomère (E). Stade B =dichlorhydrate de N-E2-((Z)-2-(4-thiazolyl) éthényl] benzoyl] 1, 4-butanediamine. On porte au reflux pendant 1 heure 5,2 g de l'isomère (Z) obtenu au stade A, 35 cm3 d'éthanol 100 et 15,7 cm3 d'une solution 3,3 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol puis on évapore à sec sous pression réduite. On reprend l'extrait sec avec 100 cm3 d'eau, extrait avec deux fois 100 cm3 de chlorure de méthylène et amène à sec la phase aqueuse sous pression réduite. L'extrait sec (3,5 g) est dissout dans 65 cm3 d'eau on ajoute 18,7 cm3 de soude N, on extrait avec du chlorure de méthylène, amène à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec le mélange méthanolammoniaque (98-2). On reprend l'extrait sec obtenu avec 30 cm3 d'éthanol et 5,7 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 3,3 N dans l'éthanol. On agite 1 heure à 20-25"C et distille à sec sous pression réduite. On obtient 2,1 g de produit attendu (isomère Z). Préparation 15 t diahlorhydrate de N-12-[(E)-2-(4-thiazolyl) éthénviJ benzoviJ 1.4-butanediamine. On agite pendant 1 heure à 20-25"C 1,6 g d'isomère (E) obtenu au stade A de l'exemple 14 avec 20 cm3 d'éthanol et 3 cm3 d'une solution 3,3 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On essore, lave à l'hexane et recueille 1,4 g du produit recherché. Isomère (E) F=165"C Analyse pour C16H21Cl2N33OS=374,331 C H C1 N S % calculés 51,34 5,65 18,94 11,22 8,36 % trouvés 51,1 5,5 18,7 11,3 8,3 Préparation 1' : N-(tert-butoxv carbonyl0 1.4-butanediamine A une solution de 320 g de 1,4-butanediamine, dans 2800 cm3 de chlorure de méthylène, refroidie à +5"C, on ajoute en 1 heure à 0"/+5"C, 400 g d'oxyde de di(tert-butoxy carbonyle) en solution dans 2000 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à 200C et filtre l'insoluble. On évapore le filtrat à sec sous pression réduite et on chromatographie sur silice l'huile obtenue (363,1 g) (éluant : flugène (113)méthanol (9-1) puis méthanol, puis méthanol-ammoniaque (96-4). On obtient 203,6 g de produit attendu. Spectre de RMN (CDC13) : tBu = 87 CH2NH2 = 162 Hz CH2NHCO = 186 Hz c=O = 280 Hz CH2 (centraux) = 89 Hz Préparation 2' : N-(tert-butoxy carbonvl) 1.3-propanediamine A une solution de 36 cm3 de 1,3-propanediamine, dans 160 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute à +5 C, sans dépasser +10 C, une solution de 46 g de carbonate de di(tertbutyle) dans 120 cm3 de chlorure de méthylène, on agite 16 heures à 20 C, filtre l'insoluble et évapore le filtrat à sec sous vide. On obtient 63 g de résidu, chromatographie sur silice (éluant : méthanol à 2 % d'ammoniaque). On obtient 23 g de produit attendu. F 60 C. Préparation 3' : N-(tert-butoxv carbonvl) 1.5-entanediamine On opère comme à la préparation 2 à partir de 54 cm3 de 1,5-pentanediamine. On obtient 18,31 g de produit attendu F 50 C. Spectre de RMN : CDC13 60 MHZ tbu = 86 Hz CH2NH2 = 125 Hz CH2N~CO = 300 Hz CH2 centraux = 160 et 185 Hz Préparation 4' : N-(tert-butoxy carbonvl) 1,2-éthanediamine On opère comme à la préparation 2 à partir de 26,1 g de 1,2-éthanediamine. On obtient 11,66 g de produit recherché. Spectre de RMN : CDCl3 60 MHZ tbu = 88 Hz CONH = 314,5 Hz CH2 centraux = 139,5 à 245 Hz NH2 = 114 Hz Préparation 5' : N-(tert-butoxv carbonvl) spermidine. Retape A : 4-(phtaloyl amino) butyraldéhyde-diéthylacétal. A une solution de 30,1 g de N-carbéthoxy phtalimide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20"C, une solution de 24,8 g de 4-amino butyraldéhyde-diéthylacétal dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures au reflux. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (65-35)) ; on obtient 34,9 g de produit recherché. Analyse pour C16H21N04 C H N % calculés : 65,97 7,26 4,80 % trouvés : 66,0 7,2 4,7 Retape B : 4-(phtaloyl amino) butanol. On agite pendant 3 heures 33,9 g de produit obtenu à l'étape A dans 350 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, on dilue avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore à sec et on obtient 24 g de produit attendu. F=70 C. Analyse pour C16H21NO4 C H N % calculés : 66,35 5,1 6,45 % % trouvés : 66,2 4,9 6,3 Retape C : N'-(phtaloyl) N"-(tert-butoxy carbonyl) spermidine. A une solution de 8,68 g de produit obtenu à l'étape B, 7 g de N-(tert-butoxy carbonyl) 1,3-propanediamine (préparation 2) dans 120 cm3 d'éthanol, on ajoute 2,4 g de charbon palladié et agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption. On filtre le catalyseur, évapore le filtrat à sec et chromatographie sur silice (éluant : méthanol à 1 % d'ammoniaque). On obtient 8,5 g de produit attendu. Stade D : N-(tert-butoxy carbonyl) spermidine. A une solution de 8,5 g de produit obtenu à l'étape C dans 250 cm3 d'éthanol, on ajoute 4,5 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 80 %. On chauffe 1 heure au reflux, filtre l'insoluble et évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et évapore à sec sous vide. On obtient 4,13 g de produit attendu. RMN (CDC13) 2,45 - 2,92 les N-CH2 1,42 - 1,83 CH2 centraux 3,05 - 3,36 1,28 NH2 1,45 (S9H) OtBu 5,16 NH Préparation 6' : bromure de [2-[[[4-(tert-butoxy carbonvl) butvli aminol carbonyl benzvll triphényl phosphonium Stade A t Bromure de (2-carboxy benzyl) triphényl phosphonium. A une solution de 65,44 g d'acide 2-(bromométhyl) ben zoïque dans 635 cm3 d'acétonitrile on ajoute très lentement 79,74 g de triphényl phosphine. On chauffe 16 heures au reflux. On refroidit, ajoute 750 cm3 d'éther éthylique. On concentre en partie, filtre, lave acétonitrile puis à l'éther éthylique et sèche sous pression réduite à 25 C. On obtient 121,04 g du produit recherché F 260 C. Stade B : bromure de (2-(((4-(tert-butoxy carbonyl) butyl] amino] carbonyl] benzyl] triphényl phosphonium A une solution de 48 g du produit obtenu au stade A dans 100 cm3 de diméthylformamide on ajoute 18,8 g de N-(tertbutoxy carbonyl) 1,4-butanediamine (préparation 1) en solution dans 50 cm3 de diméthylformamide et on ajoute ensuite 16,3 g de cyanophosphonate de diéthyle. On agite 3 jours à 20 C. On concentre sous pression réduite, on chromatographie le résidu (94,3 g) sur silice en éluant avec le mélange acétonechloroforme (1-1). On obtient 26 g de produit recherché. Spectre IR (CH2Cl3) =C-NH 3455 cm 1 + associé c=O 1706 cm'l HN-C=O 1638 cm 1 aromatiques 1599, 1576 cm'l aromatique type P(Ph)3, 1589, 1487 cm-1 amide secondaire 1538 - 1512 cm-1 Préparation 7' : Acide 2-[(E)-3-chloro 4-hvdroxv 5-méthoxy stvwll benzoïque Stade A : 3-chloro-4-hydroxy-5-méthoxy benzaldéhyde. Dans un mélange de 68,5 g de vanilline et 700 cm3 d'acide acétique, on fait barboter du chlore pendant 25 minutes à 1516 C (41 g de chlore sont absorbés). On coule dans 1 litre d'eau. On agite quelques minutes, essore, lave avec 500 cm3 d'eau puis avec 300 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 50,9 g de produit attendu F=161 C. Analyse pour C8H7C103 C H C1 % calculés : 51,5 3,78 19,00 % trouvés : 51,5 3,7 19,00 Stade B t 4-tt(tert-butyl) diméthyl silyl) oxyde 3-chloro 5méthoxy benzaldéhyde. A une solution de 24,26 g de produit obtenu au stade A ci-dessus dans 150 cm3 de diméthylformamide et 13,26 g d'imidazole, on ajoute lentement, à température ambiante, 29,16 g de (tert-butyl) diméthyl chlorosilane en solution dans 100 cm3 de diméthylformamide. On agite pendant 24 heures à température ambiante puis on coule sur 1 litre d'eau. On extrait avec de l'éther isopropylique, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 39,11 g de produit attendu F 50"C. Spectre RMN (CDC13 60 MH3) Si(CH3)2 14 Hz Si-C-(CH3)3 63 Hz =C-OCH3 233 Hz H-C=O 589 Hz Les aromatiques de 438 à 451 Hz. Stade C t 2-t(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzonitrile. A une suspension de 5,6 g d'hydrure de sodium (en dispersion à 50 % dans l'huile) et 60 cm3 de diméthylformamide on ajoute en 30 minutes, à 10"C, une solution de 27 g de (2-cyano benzyl) phosphonate de diéthyle (préparation 8) dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 30 minutes puis ajoute 32 g du produit obtenu au stade précédent en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, l'introduction s'effectue en 45 minutes. On agite 16 heures à température ambiante. On ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse satinée de phosphate monosodique et concentre sous pression réduite. Le résidu est repris avec 50 cm3 d'eau et 1 litre d'acétate d'éthyle, décante, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant 4-hexaneéther isopropylique (7-3)). On recueille 2,5 g de produit sylyloxy et 22,6 g de produit recherché F=125 C. RMN (CDC13) aromatiques du noyau substitué 7,00 (d,J = 2Hz) 7,15 (d,J = 2Hz) éthyléniques trans 7,12 (d,J = 16Hz) aromatiques du noyau disubstitué 7,57 (t) 1H 7,65 (d) 1H 7,75 (d) 1H 1 aromatique éthylénique 7,25 à 7,36 Stade D : Acide 2-((E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoïque On agite pendant 72 heures un mélange de 13,2 g du produit obtenu au stade précédent, 300 cm3 de méthanol, 500 cm3 d'eau et 70 cm3 de potasse concentrée. On concentre le méthanol, ajoute 850 cm3 d'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la solution aqueuse, filtrée, avec 80 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On essore et obtient 13 g de produit recherché F=2100C que l'on utilise tel quel pour la réaction suivante. Un échantillon analytique a été préparé par recristallisation de 1,6 g du produit brut dans 70 cm3 d'acétonitrile. On recueille 1 g de produit F=212 C. Analyse pour C16H13ClNO4 C H C1 % calculés : 63,06 4,29 11,63 % trouvés : 63,1 4,1 11,6 RMN : (DMSO) 3,83 (s) OMe 7,05 (d) J=l6Hz éthylénique trans 7,36 (t) 7,55 H4 et H5 7,13 et 7,15 H4 et H6 7,7 à 7,9 aromatiques et second éthylénique 9,61 et 12,99 protons mobiles Préparation 8' : (2-cvano benzvl) phosphonate de diéthyle utilisé pour la préparation de l'acide 2-[(E)-3-chloro 4hvdroxv 5-méthoxv stvwll benzoïque. On chauffe à 70"C, 200 g de bromotoluonitrile et ajoute en 45 minutes 186 g de phosphite de diéthyle. On porte la température à 110 C pendant 1 heure 30 en distillant le bromure d'éthyle formé puis on distille à 160C sous 0,7 m/m Hg. On obtient 247 g de produit recherché. RMN CDCl3 (250 MHz) O OEt 1,28 (t) P 4,09 (m) OEt 3,41 dJ=22 Hz CH2-P 7,37 (m)=l H 7,55 (m)=2 H ( les aromatiques 7,65 (dJ)=8 Hz=l H Préparation 9' : acide 2-F4-fluoro 3-(trifluorométhyl) stvrvll benzoïque isomères (E) et (Z). Stade A : 2-méthyl benzoate d'éthyle. A une suspension d'acide 2-méthyl benzoïque dans 1200 cm3 d'éthanol, on ajoute, à température ambiante et, en 30 minutes 47,6 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore. On agite pendant 18 heures au reflux, refroidit et élimine le solvant sous pression réduite. On verse le résidu sur de la glace puis extrait par 3 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 52,9 g de produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant Stade B : 2-(bromométhyl) benzoate d'éthyle. On agite pendant 4 heures au reflux un mélange de 52,7 g du produit obtenu au stade précédent, 57,2 g de N-bromo succinimide, 1,6 g de péroxyde de benzoyle et 800 cm3 de tétrachlorure de carbone. On laisse au repos 1 nuit. On filtre et concentre sous pression réduite. On obtient 78 g de produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C t bromure de E2-(éthoxycarbonyl) phényl] triphényl phosphonium. A un mélange de 147,8 g de 2-(bromométhyl) benzoate d'éthyle dans 1400 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 20,1 g de triphénylphosphine. On agite 2 heures au reflux et concentre à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est empâté dans l'éther éthylique. On sèche à 50"C sous pression réduite, on obtient 226,65 g de produit recherché F=220 C. Spectre IR (CHC13) -C=O : 1704 cm 1599 cm'l Aromatique : 1578 cml 1587 cm'l (C6H5)3-P : 1486 cm Stade D : 2-(4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoate d'éthyle isomère E et isomère Z. A une suspension de 7,6 g d'hydrure de sodium (à 50 % en dispersion dans l'huile), 600 cm3 de tétrahydrofuranne et 1000 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 79 g du produit obtenu au stade précédent. On agite 2 heures à température ambiante. On ajoute alors 26 g de 4-fluoro 3-(trifluorométhyl) benzaldéhyde en solution dans 260 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 16 heures à 20"C puis verse sur 5,2 litres d'eau. On extrait avec de l'éther isopropylique, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On empâte le résidu dans l'hexane, filtre et évapore à sec le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu (53,15 g) sur silice en éluant avec le mélange 4-hexane-chlorure de méthylène (75-25) puis 4-hexane-toluène (70-30) et enfin à nouveau 4-hexane-toluène (70-30). On obtient 19,78 g de l'isomère (E) et 13,91 g de l'isomère (Z) ainsi que 10,79 g d'un mélange (environ 8/2) Z/E. Spectre RMN - isomère (E) ppm CDC13 250 MHz -C=C- 6,93 (d,J=16 Hz) : deltaE 7,98 (d,J=16 Hz) CO2-CH2-CH3 4,40 CO2 CH2 CH3 1,41 7,19 (t) ) 7,71 (d) ( les aromatiques et 7,36-7,53 (td) ) Spectre RMN - isomère (Z) CDCl3 250 MHz -C=C- 6,58 (d,J=12 Hz) = deltaZ 7,15 (d,J=12 Hz) CO2-CH2-CH3 4,36 (q) CO2-CH2-CH3 1,39 (t) 7,14 (m) 7,34 (m) ( les aromatiques 8,04 (m) Stade E = acide 2-(4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] ben zoïque isomères (E) et (Z). On agite au reflux pendant 1 heure une solution de 19,78 g de l'isomère (E) obtenu au stade précédent, 100 cm3 d'éthanol et 64 cm3 d'une solution N d'hydroxyde de sodium. On revient à la température ambiante et ajoute 64 cm3 d'acide chlorhydrique N. On évapore le solvant sous pression réduite et reprend l'extrait sec avec de l'eau, on empâte, essore, sèche à 50C sous pression réduite. On obtient 16,71 g de produit recherché F=175 C. Obtention de 1 'acide 2-t(Z)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoïque. On opère de la même manière que pour l'isomère (E) à partir de 10,9 g d'ester (Z) obtenu au stade B. On obtient 9,56 g de produit recherché F=130 C. Contrôles isomère (E) Analyse pour C16HloF402 C H F % calculés 61,94 3,25 24,49 % trouvés 61,7 3,1 24,5 Spectre RMN : (D.M.S.O. 250 MHz) ppm -C C- 7,24 ; 7,97 (d,J=16 Hz) : deltaE COOH 13,10 CF-CH-CH-C- = 7,61 CF3 7,42 aromatique (+,J=8 Hz) Contrôles isomère (Z) Analyse pour C16HloF4o2 C H F % calculés 61,94 3,25 24,49 % trouvés 61,9 3,1 24,6 Spectre RMN : (D.M.S.O. 250 MHz) ppm -C=C- 6,68-7,13 (d,J=12 Hz) : deltaZ COOH 13,00 de 7,08 à 8,00 (m) les aromatiques. Le tableau suivant récapitule certaines données physiques de produits ci-dessus. I I I RMN IR I R N0 ex R I eX| | H1 1 6 H2 I JH1H2 I W-C-NHI PF I I I I en I en I en I o I I m I I Dm I Dam I Hz len | ho |en cm i I I I ' I I I I I I I I I I I I I Ex li 15,91 1 |5t91 | 6,59 Id,J= 15 1 1648 | - I I I I I I I I I I I I I I I I I ex 21 t |7t14 I7,l4 I 7,24 |d,J=16 | 1624 I2000CI I I Oj I I I I I I I MeO I I I I I I lEx 31 OH 17,05 1 7,18 ld,J=16 | I - I - I I I I I I I I I I I I I I I I I EX 41 | MeO | 17,07 1 7,19 | Id,J=16,5I | - I1910CI I I OH I I I I I I I I I I I I IEx 51 F 17,30 17,49 à 8,0 ld,J=16 I 1656 1260"CI I I I I I I I I I I I I I I I I lEx 61 F v 17,31 17,35 à 7,951d,J=16 I 1632 1210"CI I I CF3I I I I I I I I I I I I lEx 71 F 16,7 1 6,93 ld,J=12 I 1640 1190"CI I ICFI I I I I I l l 3 d : doublet déplacements chimiques mesuré par RMN en ppm par rapport au T.M.S. J : constantes de couplage en Hz vibration de déformation (infra rouge) en cm-1. I I I RMN I IR | I I 1N0 ex R I eX| I Hz H1 s H2 I JH1H2 I V-C-NHI PF I I I en | en | en | O I I I I I pSm I ppm 1 Hz len cm-li I I I I I I I I I I I I I I I I lEx 81 F X 16,68 1 6,90 Id,J=12 I - I - I I I I I I I I I I eO I I I I I 1 lEx 9| V |7,11 | 7,25 |d,J=16 | I I I I I I I I I I HO I I I I lEx 101 MeO - 4 I i I i | ~ I - |140 C| l l "L.: '' I i I | (des)| I | HO I I I I I lEx 111 ci I il i I i - 1 1630 | I | I I I I I I I I I I I I I I I I I HO OMe I I I I I lEx 121 N I i I i I I | 1596 I2100CI I I HO Q I I I I I I I I I I I I I I lEx 131 v |7t14 17,14 I 7,1 à 7,5 ld,J=16 1 1680 | I | I I HOO I I I I I I I I I I I I I I lEx 141 16,71 I 6,89 Id,J=12 I - I - I I I I I I I I I I I I I I I I I lEx 151 ) 17,30 1 7,68 ld,J=16 | I - I1650CI I I I I I I I I I I I I I I I I i : masqué pour les protons aromatiques. Préparations 16 à 40 : En opérant comme précédemment on a préparé les produits suivants Préparation 16 : mélange du - Chlorhydrate de N-[2-[(E)-2-(2,6,6-triméthyl 2-cyclohexényl) éthényl] benzoyl] 1,3-propanediamine, et du - Chlorhydrate de N-C2-C(E)-2-(2,6,6-triméthyl 1-cyclohexênyl) éthényl) benzoyl] 1,3-propanediamine. F = 1800C. Préparation 17 : mélange du - Chlorhydrate de N-[2-[(E)-2-(2,6,6-triméthyl 2-cyclohexényl) éthényl] benzoyl] 1,5-pentanediamine, et du - Chlorhydrate de N-C2-C(E)-2-(2,6,6-trimthyl 1-cyclohexényl) éthényl] benzoyl] 1,5-pentanediamine. Préparation 18 : mélange du - dichlorhydrate de N-[4-[N-[2-[(E)-2-(2,6,6-triméthyl 2cyclohexényl) éthényl] benzoyl] amino] butyl] 1,3-propanediamine, et du - dichlorhydrate de N-[4-[N-[2-[(E)-2-(2,6,6-triméthyl 1cyclohexényl) éthényl] benzoyl] amino] butyl] 1,3-propanediamine, F = 220"C. Préparation 19 : mélange du - trifluoroacétate de 1-C4-CN-C2-C(E)-2-(2,6,6-triméthyl 2cyclohexényl) éthényl] benzoyl] amino] butyl] guanidinium, et du - trifluoroacétate de 1-[4-[N-[2-[(E)-2-(2,6,6-triméthyl 1cyclohexényl) éthényl] benzoyl] amino) butyl] guanidinium. PréParation 20 : chlorhydrate de N-(2-((E)-3,4-(méthylène- dioxy) styryl] benzoyl] 1,3-propanediamine, F = 240"C. Préparation 21 : N-(2-((E)-3-hydroxy 4-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4-butanediamine, F = 174"C. Préparation 22 : chlorhydrate de N-(2-((E)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,3-propanediamine, F = 260"C. Préparation 23 : chlorhydrate de N-(2-((E)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,5-pentanediamine, F = 1900C. Préparation 24 : chlorhydrate de N-(2-((Z)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,2-éthanediamine, F = 206 C. Préparation 25 : chlorhydrate de N-(2-((Z)-4-fluoro 3-(trifluorométhyl) styryl] benzoyl] 1,4-butanediamine, F = 96 C. Préparation 26 : chlorhydrate de N-(2-((E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl] 1,3-propanediamine, F = 240 C. Préparation 27 : chlorhydrate de N-E2-E(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl] 1,5-pentanediamine, F = 130-140"C. Préparation 28 : chlorhydrate de N-E2-E(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1, 3-propanediamine. Préparation 29 : chlorhydrate de N-E2-E(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4-butanediamine, F = 210 C. Préparation 30 : N-E2-((E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4-butanediamine, F = 138"C. Préparation 31 : trifluoroacétate de N-E2-E(E)-4-hydroxy 3méthoxy styryl] benzoyl] 1,4-butanediamine, F = 172 C. Préparation 32 : bromhydrate de N-[2-E(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4-butanediamine, F = 220 C. Préparation 33 : chlorhydrate de N-[2-t(E)-3-hydroxy styryl] benzoyl] 1,2-éthanediamine, F = 256OC. Préparation 34 : chlorhydrate de N-E2-((E)-3-hydroxy styryl] benzoyl] 1, 4-butanediamine. Préparation 35 : chlorhydrate de N-[2-[(E)-4-hydroxy styryl] benzoyl] 1,2-éthanediamine, F = 215 C. Préparation 36 : chlorhydrate de N-[2-E(E)-4-hydroxy styryl] benzoyl] 1,3-propanediamine, F = 204 C. Préparation 37 : chlorhydrate de N-(2-E(E)-4-hydroxy styryl] benzoyl] 1, 4-butanediamine. Préparation 38 : chlorhydrate de N-[2-[(E)-2,5-diméthoxy styryl] benzoyl] 1,2-éthanediamine, F = 256 C. Préparation 39 : chlorhydrate de N-(2-[(E)-2,5-diméthoxy styryl] benzoyl] 1,3-propanediamine, F = 216 C. Préparation 40 : chlorhydrate de N-[2-((E)-2,5-diméthoxy styryl] benzoyl] 1,4-butanediamine, F = 250 C. Activité virostatique Test "in vivo" Une solution à 1000 ppm de la molécule à tester ou de l'eau distillée pour les témoins est pulvérisée jusqu'à goutte pendante sur la face supérieure des feuilles de Nicotiana Tabacum variété Xanthi âgés de 2 mois environ (stade 4-5 feuilles). L'inoculation à l'aide d'une solution purifiée de V.M.T. (virus de la mosaïque du tabac) s'effectue mécaniquement avant, pendant ou après pulvérisation de la molécule à tester. La taille et le nombre de lésions locales sont comptés 144 heures après inoculation et séjour à 20"C avec illumination comprise entre 3000 et 6000 lux et une photopériode de 16 heures. L'inoculation du Nicotiana Tabacum variété Xanthi par V.M.T. dans ces conditions conduit sur le témoin non traité à un nombre de lésions variant entre 100 et 150 lésions/feuille. Pour ce test l'activité des produits est répertoriée de la façon suivante 0 - même nombre et même taille de lésions que dans le témoin 1 - même nombre de lésions mais taille plus réduite que dans le témoin 2 - même taille mais nombre de lésions plus réduit que dans le témoin 3 - peu ou pas de lésions et de taille très réduite. Les résultats obtenus sont les suivants Produit de la préparation 3 3 Produit de la préparation 4 2 Produit de la préparation 9 2 Produit de la préparation 10 2 Produit de la préparation 34 3 Produit de la préparation 35 3 Produit de la préparation 36 3 Produit de la préparation 39 3 Produit de la préparation 40 3 EXEMPLE 1 : On a préparé des solutions renfermant 1000 ppm du produit de la préparation 36. EXEMPLE 2 = On a préparé des concentrés solubles renfermant 5000 ppm du produit de la préparation 9. EXEMPLE 3 t On a préparé des concentrés émulsifiables renfermant 3000 ppm du produit de la préparation 37. REVENDICATIONS 1) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) dans laquelle - R représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué, ou un radical cycloalkyle ou cycloalcényle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué ;; - X représente un substituant choisi dans le groupe constitué par les radicaux hydroxy, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux polyfluoroalkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux NR'2 dans lesquels les radicaux R' identiques ou différents représentent un radical alkyle, alcényle ou alcynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux SR" ou OR"', R" et R"' représentant l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R', les radicaux COalc1, Si(alc2)3, SO2alc3 dans lesquels alc1, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux SO2Ar dans lesquels Ar représente un radical aryle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ;; - n représente le nombre 0, 1, 2, 3 ou 4 - W représente un radical (CH2)n1 dans lequel n1 représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 ou un radical (CH2)n2 NY(CH2)n3 dans lequel n2 et n3 identiques ou différents représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et Y représente un atome d'hydrogène, un radical allyle, alcényle ou alcynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuel lement substitué, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical alcoxycarbonyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux ((arylaîkyl) oxy] carbonyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, les radicaux COR"' dans lequel R' représente l'une des valeurs indiquées cidessus pour R' ; - Z représente un atome d'hydrogène, un radical guanidino tBoc représentant le groupe tert-butoxycarbonyle, un radical alcoxycarbonyle renfermant jusqu'à 13 atomes de carbone, un radical [(arylalkyl) oxy] carbonyle renfermant jusqu'à 19 atomes de carbone ou un radical COR2 dans lequel R2 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R', le ou les radicaux X, ainsi que la chaine CH=CH-R étant en position quelconque sur le noyau phényle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, sous toutes leurs formes stéréoisomères ainsi que leurs mélanges. 2) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels X représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. 3) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. 4) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels Z représente un radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. 5) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels W représente un radical (CH2)3-NH- (CH2)3 ou un radical (CH2)4-NH-(CH2)3 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. 6) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels W représente le radical (CH2)3, (CH2)4 ou (CH2)5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 7) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R représente un radical dans lequel X1, X2 et X3 identiques ou différents en position quelconque sur le noyau phényle représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyloxy renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un atome d'halogène, les substituants pouvant également former 2 à 2 avec les atomes auxquels ils sont liés des ponts méthylènedioxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 8) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7, dans lesquels R représente l'un des radicaux suivants 9) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels la chaîne R-CH=CHest en position ortho par rapport à la chaine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 10) Utilisation pour la fabrication de compositions virostatiques des composés de formule (I) dont les noms suivent - la N-E4-EN-(2-E(E)-3-hydroxy 4-méthoxy styryl] benzoyl] amino] butyl] 1,3-propanediamine - la N-[2-t(E)-3-hydroxy 4-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4butanediamine. - la N-[2-t(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4 -butanediamine - la N-E4-(N-(2-E(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyle amino] butyl] 1,3-propanediamine - la N-t2-t(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl] 1,3-propanediamine - la N-t2-t(E)-3-chloro 4-hydroxy 5-méthoxy styryl] benzoyl] 1,5-pentanediamine - la N-E2-[(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,3propanediamine - la N-t2-t(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4butanediamine - la N-t2-t(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4butanediamine - la N-t2-t(E)-4-hydroxy 3-méthoxy styryl] benzoyl] 1,4butanediamine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 11) Les compositions virostatiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un de ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.