Brevet FR2658514A1 — publié le 19910823

Nouveaux dérivés du méthyl-4 thiazole, Leurs procédés de préparation et leurs compositions pharmaceutiques en contenant. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du méthyl-4 thiazole, plus précisément des dérivés aminés du méthyl-4 oxy-5 thiazole, leurs procédés de préparation et des compositions pharmaceutiques en contenant. Les composés selon L'invention sont des dérivés du méthyl-4 thiazole répondant à la formule générale : dans laquelle n est égal à O ou 1, R1 et R2, identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'haLogène, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention comprend également dans son cadre tous les isomères optiques possible des composés de formule (I) ainsi que leurs mélanges. L'invention comprend en outre dans son cadre les sels des composés de formule tI) précités. Dans cette formuLe, un atome d'halogène est de préférence un atome de chlore ou de fluor. Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être des groupes à channe droite ou ramifiée. Un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ou tertiobutyle, de préférence méthyle ou éthyle. Un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone est par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy ou tertiobutoxy, de préférence méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy. Le procédé général pour la préparation des composés selon L'invention, de formule (I), telle que définie précédemment, dans laquelle n est égal à 0 comporte la réaction de condensation du bromo-5 méthyl-4 thiazole sur le sel de sodium d'un (aryl-4 pipérazinyl-1)-2-éthanol de formule : dans laquelle R1 et R2 ont ta même signification qu'indiqué précédemment. Selon une caractéristique particulière, le bromo-5 méthyl-4 thiazole est obtenu par bromation de L'amino-2 méthyl-4 thiazole dans des conditions permettant l'obtention de L'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole ; et la déamination de L'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole ainsi obtenu. L'amino-2 méthyl-4 thiazole est un produit connu dont le procédé de preparation est décrit dans la littérature (Merck Index, 10 éme édition, n 454). Le procédé de préparation des composés conforme à L'invention, de formule (I) dans laquelle n est égal à 0 est donc réalisé de préférence en trois étapes suivant le processus réactionnel décrit ci-après : ETAPE I ETAPE 2 Etape 3 Le procédé général pour la préparation des composés selon L'invention, de formule (I), telle que définie précédemment, dans laquelle n est égal à 1 comporte la réaction du (méthyl-4- thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane sur une aryl-4 pipérazine de formule : dans laquelle R1 et R2 ont La même signification qu'indiquée précédemment. Selon une caractéristique particulière, le (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane est obtenu par : a - réaction du sel de sodium du glycérol acétonide sur le bromo-5 méthyl-4 thiazole ; b - hydrolyse acide du composé ainsi obtenu dans des conditions permettant l'obtention du (méthyl-4 thiazoyloxy-5)-3 propanediol 1,2 ; et c - réaction du composé obtenu à L'étape b, avec l'azodicarboxylate d'éthyle et la triphényle phosphine. Le glycérol acétonide (ou 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4 méthanol), vendu par la société ALDRICH, est un produit connu dont le procédé de préparation est par exemple décrit dans Beilstein 19, 65, Merck Index 10, 3236. Ainsi, le procédé de préparation des composés conformes à L'invention de formule (I) dans laquelle n est égal à 1, est donc réalisé de préférence en quatre étapes suivant le processus réactionnel décrit ci-après : Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 Les composés de formule (I) selon L'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes qui laissent présager une application thérapeutique de ces composés notamment dans le traitement des manifestations cardio-vasculaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type a-adrénergique. Ainsi, selon un autre aspect, L'invention vise également à couvrir de nouvelles compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou son sel d'addition non toxique, en tant que principe actif. Les sels acceptables en pharmacie des composés de formule (I) sont obtenus de façon connue en soi, en mettant en contact les produits de formule (I) avec une quantité convenable d'acide pharmaceutiquement acceptable comme par exemple un acide minéral tel que L'acide chlorhydrique ou L'acide sulfurique, ou un acide organique tel que L'acide citrique, tartrique ou fumarique. Les compositions pharmaceutiques selon L'invention peuvent être généralement préparées par des procédés classiques et administrées sous une forme pharmaceutique appropriée. Les composés peuvent etre administrés par exemple par voie orale en 1 à 3 prises par jour, à raison de 2 à 200 mg par prise suivant le composé, par exemple dans le traitement des manifestations cardio- vasculaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type a-adrénergique. L'invention sera illustrée à t'aide des exemples non limitatifs suivants : EXEMPLE 1 Synthèse du méthyl-4 ECo-éthoxyphényL-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy-5 thiazole (B 1258). Etape 1 : Synthèse de L'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole. Une solution chloroformique de brome, 66,7 ml (1,30 mol) de Br2 dans 1 000 ml de CHCL3, est additionnée goutte à goutte et sous agitation à une solution de 120 g (1,05 mol) d'amino-2 méthyl4 thiazole dans 2 300 ml de CHCl3. Un précipité apparaît au cours de L'addition. L'agitation est maintenue durant 48 h. Le mi lieu réactionnel est ensuite filtré et le bromhydrate est lavé au dichlorométhane, puis au pentane. Le bromhydrate est dissous dans 2 000 ml d'eau, puis basifié par addition de 850 ml de solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium. Cette solution est ensuite extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant sous vide, un résidu cristallisé est obtenu. Cristaux bruns : m = 155 g (rendement brut : 76 %) F = 112-113 C BK1 RMN H (6 ppm, DMSO) 2,05 (s, 3H, CH3) 7,15 (s, 2H, NH2). Etape 2 : Synthèse du méthyl-4 bromo-5 thiazole. 70,7 g (0,366 mol) d'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole obtenu à L'étape 1 sont dissous dans un mélange d'acide nitrique (65 X, 102 ml) et d'acide phosphorique (85 %, 480 ml) et diazotés entre -100C et -50C avec une solution de nitrite de sodium : 39,4 g (0,571 mol) dans 130 ml d'eau. Le mi lieu réactionnel est laissé sous agitation à cette température durant 30 min. L'acide hypophosphoreux C5O %, 197 ml) est ensuite additionné lentement au mi lieu réactionnel à -100C. Après addition, celui-ci est maintenu sous agitation à cette température pendant 3 h, puis l'ensemble est laissé toute la nuit à température ambiante. On neutralise par une solution aqueuse de soude à 30 % (1 670 mol) puis on extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, le solvant est éliminé par évaporation sous vide, l'huile ainsi recueillie est purifiée par passage au chlorhydrate, et relibération de la base. Huile jaune : m = 31,28 g (rendement : 48 %) nD 1,5735 C4H4BrNS % Calc. C 26,98 H 2,26 Br 44,88 N 7,87 % Trouv. C 26,80 H 2,29 Br 44,80 N 7,78 RMN1H (# ppm, DMSO) 2,35 (s, 3H, CH3) 9,05 (s, H, Ar.) Etape 3 : 1,4 g (0,061 mol) de sodium sont additionnés á 83,5 g (0,33 mol) d'(o-éthoxyphényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthanol á 40 C. La formation du sel de sodium nécessite un chauffage de 5 h à 1200C. 9,43 g (0,053 mol) de méthyl-4 bromo-5 thiazole obtenu à L'étape 2 sont alors introduits sous agitation dans le mi lieu réactionnel à 60-650C. Cette température est maintenue pendant 5 h, puis élevée à 800C durant 1 h. Le mi lieu réactionnel additionné de dichlorométhane est centrifugé à 3 000 tr/min pendant 15 min. Après décantation et évaporation sous vide du solvant, l'(o-ethoxyphényl-4 pipérazinyl1)-2 éthanol est éliminé par distillation fractionnée sous pression réduite. Le résidu de distillation est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt). Le trichlorhydrate est préparé dans L'éther éthylique anhydre par addition d'HCl gazeux sec, puis recristallisé dans un mélange d'isopropanol et de pentane. FBK = 170 C (sublimation). C18 H28 Cl3 N3 02 S : 456,85 C.H.N % Calc. 47,32 6,18 9,20 % Trouv. 47,34 6,23 9,05 RMN 1H CS ppm) DMSO d6 6 H Thiazole H Phényle 0-CH2 CH2 aliph. 0-CH2-CH2 8,85 7,00 4,60 4,05 3,10 (s, 1H) (s, 4H) (t, 2H) (q, 2H) (t, 2H) CH2 pipérazine CH3 thiazole CH3 aliph. 2,80 2,30 1,35 (m, 8H) (s, 3H) (t, 3H) EXEMPLES 2 à 12 En utilisant des processus expérimentaux analogues à ceux décrits à l'exemple 1, et que L'homme de métier retrouvera facilement, on a préparé les composés suivants : -méthyl-4[(m-trifluorométhylpényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1194), - méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 ethoxy)-5 thiazole (B 1216), - méthyl-4C(o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxyJ-5 thiazole (B 1233), - méthyl-4C(p-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxyj-5 thiazole (B 1227), -méthyl-4[[(chloro-4 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-12-2 éthoxy3- 5 thiazole (B 1259), - méthyl-4[(o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1305), - méthyl-4[[(chloro-5 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthoxy] 5 thiazole (B 1313), - méthyl-4C (m-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy7-5 thiazole (B 1325), - méthyl-4(o-propoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1342), - méthyl-4[[(chloro-6 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthoxy] 5 thiazole (B 1366), - méthyl-4C(o-hydroxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1430). On a regroupé au tableau 1 les principales données concernant les produits synthétisés aux exemples 1 à 12. TABLEAU n 1 Exemple B -#R1 Formule brute PM FBK ( C) Sovent (s) de #R'2 Sublimation recristallisation 2 1194 -# ** C17H22Cl2F3N3OS 444,34 > 140 AcOEt (lavage #) # CF3 3 1216 -# *** C16H24Cl3N3OS 412,81 > 110 IPA/EtOH (1/9) 4 1223 -# *** C17H26Cl3N3O2S 442,82 115 Acétone (lavage) # O-CH3 5 1227 -#-F *** C16H23Cl3FN3OS 430,79 > 100 IPA/AcOEt (85/15) 1 1258 -# *** C18H28Cl3N3O2S 456,85 > 170 IPA/Pentane # O-C2H5 6 1259 -#-Cl ** C17H24Cl3N3OS 424,82 > 95 IPA/Pentane # CH3 * Monochlorhydrate ** Bichlorhydrate *** Trichlorhydrate TABLEAU n 1 (suite) Exemple B -#R1 Formule brute PM FBK ( C) Solvent (s) de R2 Sublimation recristallisation 7 1305 -# ** C16H22Cl2FN3OS 394,34 > 100 IPA/Pentane (95/5) # F Cl ** # 8 1313 -# C17H24Cl3N3OS 424,82 > 170 IPA/Pentane # CH3 9 1325 -# ** C18H27Cl2N3O2S 420,40 > 120 EtOH # O - C2H5 10 1342 -# * C19H28ClN3O2S 379,96 178 IPA/Hexane (2/1) # O-C3H7 11 1366 Cl * C17H23Cl2N3OS 388,35 > 120 IPA/Hexane -# Et2O/AcOEt # CH3 12 1430 -# C16H22ClN3O2S 355,89 180 I.P.A/Hexane (3/1) # HO *Monochlorhydrate ** Bichlorhydrate *** Trichlorhydrate EXEMPLE 13 Etape 1 : Synthèse du (méthyl-4-oxy-5 thiazolyl)-3 propanediol-1,2 acétonide. 6,17 g (0,268 mol) de sodium sont additionnés à 430 ml de glycérol acétonide. Aprés 3 h 30 á température abiante et 1 h 30 á 50 C, 36,8 g (0,207 mol) de bromo-5 méthyl-4 thiazole sont introduits et le mi lieu réactionnel chauffé 7 h à 1100C. Le bromo-5 méthyl-4 thiazole peut être obtenu en suivant Le processus expérimental décrit aux étapes 1 et 2 de l'exemple 1. Après filtration du milieu, reprise par du dichlorométhane, puis concentration sous pression réduite, le composé est purifié par distillation fractionnée sous vide. Eb/0,4 mbar 95 95-1000C 27,5 nD : 1,5010 RMN 1HCCCL4) (6 ppm) 6 H Thiazole 2 CH2-CH CH3 Thiazole 2 CH3 acétonide 8,20 3,45-4,50 2,30 1,35 (s, 1H) (m, 5H) (s, 3H) (s, 6H) Etape 2 : Synthèse du (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 propanediol 1,2. 400 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N sont additionnés à une solution contenant 30 g (0,31 mol) de (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-3 propanediol-1,2 acétonide obtenu à L'étape 1 dans 1 600 ml de méthanol à température ambiante. Le mi lieu réactionnel est agité durant 15 h. Après concentration à sec sous pression réduite du milieu, Le chlorhydrate est cristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther éthylique. La base est libérée par addition d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, puis purifiée par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane (80/20). On obtient 19,1 g de cristaux blancs. FBK 72-73 0C [RMN H(DMSO) (# ppm)] 6H Thiazole #CH-OH -CH2-OH CH2/CH CH3 Thiazole 8,45 5 4,65 3,25-4,20 2,25 (s, 1H) (d, 1H) (t, 1H) (m, 5H) (s, 3H) Etape 3 : Synthèse du (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-3 époxy-1,2 propane. 12,2 g (0,07 mol) d'azodicarboxylate d'éthyle sont additionnés goutte à goutte à une solution contenant 10 g (0,053 mol) de (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-3 propanediol-1,2 obtenu à l'étape 2, et 14 g (0,053 mol) de triphényle phosphine dans 200 ml de toluène à température ambiante. Le mi lieu réactionnel est chauffé 10 h à 700C. Après cristallisation sélective de la dicarbéthoxyhydrazine et de L'oxyde de triphényle phosphine, par addition de pentane dans le mi lieu réactionnel, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-3 époxy-1,2 propane est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt). On obtient 6,75 g d'époxyde, sous forme d'une huile jaune pâle. I.R. : 3080 cm-1, 1560 C = C, 1260 C-O, 840 C-O C=N Thiazole Thiazole Thiazole Epoxyde RMN 1H(DMSO)( ppm) H H Thiazole CH2/CH CH3 Thiazole 8,4 2,6-4,5 2,2 (s, 1H) (m, 5H) (s, 3H) Etape 4 : Synthèse du monochlorhydrate de l'(o-propoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-l propanol-2 (B 1395). 2,5 g (0,0113 mol) d'o-propoxyphényl pipérazine sont additionnés goutte à goutte à une solution contenant 1,94 g (0,0113 mol) de (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-3 époxy-1,2 propane obtenu à L'étape 3 dans 90 ml d'éthanol à température ambiante. Le mi lieu réactionnel est chauffé à 400C pendant 21 h. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. On obtient une huile. Par addition d'une quantité stoechiométrique d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique préalablement dosée, dans une solution éthanolique de la base refroidie par un bain de glace. Après 1 h d'agitation et élimination de L'méthanol par distillation sous pression réduite, le produit est cristallisé dans un mélange d'éther éthylique et d'acétone puis recristallisé dans l'acétone. On obtient des cristaux blancs : 3,21 g. FBK = 144-145 C C20 H30 Cl N3 03 S : Calc. C 56,13 H 7,07 N 9,82 Trouv. C 56,50 H 7,01 N 9,80 RMN 1H (DMSO)(E ppm) OH H Thiazole H Phényle CH2-0 11,0 8,35 6,85 4,45 (m, 1H) (s, 1H) ("s", 4H) (m, 2H) CH2 N CH3 Thiazole CH2 propoxy CH3 propoxy CH2 pipérazine CH CH2 3,4 2,2 1,7 1 (m, 13H) (s, 3H) (m, 2H) (t, 3H) EXEMPLES 14 à 18 En utilisant les processus expérimentaux analogues à ceux décrits à l'exemple 13, et que L'homme de métier retrouvera facilement, on a préparé les composés suivants :: - (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-1 propanol-2 (B 1392), - (o-hydroxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-1 propanol-2 (B 1396), - C(chloro-4 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1J-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-1 propanol-2 (B 1406), - (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-1 propanol-2 (B 1429), - (o-isobutoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl) 1 propanol-2 (B 1431). On a regroupé au tableau 2 les formules et les principales propriétés physiques concernant les produits synthétisés aux exemples 13 à 18. TABLEAU n 2 Exemple B #R1 Formule brute PM FBK(C ) Solvant(s) de #R2 Sublimation recristallization 14 1392 #O-C2H5 C19H28ClN3O3S 413,97 149-151 Acetone 13 1395 #O-C3H7 C20H30ClN3O3S 427,99 144-145 Acetone 15 1396 #OH C17H24ClN3O3S 385,91 110 EtOH/Pentane 16 1406 CH3#Cl C18H25Cl2FN3O2S 418,38 162-163 Acetate d'ethyle TABLEAU n 2 (suite) Exemple B #R1 Formule brute PM FBK( C) Solvant(s) de #R2 Sublimation recristallisation 17 1429 CH3- C20H30ClN3O3S 427,99 174-176 Acetate d'ethyle/I.P.A. -CH-O# CH318 1431 CH3- C21H32ClN3O3S 442,02 170-171 Acetone/I.P.A -CH-CH2-O# CH3 La toxicité et les propriétés pharmacologiques des produits de formule (I) ont été testés et les résultats obtenus sont décrits ci-après : I. Toxicité aigue chez la souris. Principe de la mesure. Les produits ont été administrés par voie orale à dose unique chez La souris mâle d'un poids moyen de 22 g. La mortalité a été enregistrée après une période d'observation de 14 jours. Les résultats sont exprimés sous forme de dose létale 50 (DL 50) : dose théorique en mg.kg 1, par voie orale, provoquant la mort de 50 % des animaux. Résultats Ils sont rapportés dans le tableau 3. La plupart des molécules ont une DL 50 supérieure à 1 g.k Ce sont donc des produits peu toxiques après une seule administration. Il. Détermination de l'activité alpha-bloquante sur canal déférent isolé de rat. Principe La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques postsynaptiques par la noradrénaline provoque la contraction du canal déférent isolé. On détermine la concentration de produit en présence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrénaline pour obtenir le même effet qu'en L'absence dudit produit. Le logarithme changé de signe de cette concentration constitue la pA2 des produits. Résultats Les va leurs des pA2 rapportées dans le tableau 4 montrent que Les produits se comportent comme des antagonistes compétitifs de la noradrénaline au niveau des récepteurs alpha-adrénergiques. Leur activité alpha-bloquante est importante puisqu'elle apparaît pour des concentrations faibles entre 10 N M et 10 5 M. III, Détermination de l'activité adrénolytique "in vivo" chez le rat. Principe de la mesure. L'injection intra-veineuse de noradrénaline (0,4 mg.kg chez le rat mâle vigile provoque la mort de 100 % des animaux. L'administration préalable d'une substance à propriété alphabloquante permet de réduire cette toxicité. Résultats Les résultats sont exprimés sous forme de dose efficace 50 (DE 50), dose en mg.kg 1, protégeant 50 % des animaux (tableau 5). Les produits B 1258, B 1242, B 1392, B 1395, B 1396, B 1429 et B 1431 se révèlent particulièrement très actifs chez l'animal entier, confirmant ainsi leur action mise en évidence in vitro. Iv. Détermination de l'activité inhibitrice de l'hypertension artériel Le chez le lapin. Principe de la mesure. La pression artérielle est mesurée par cathétérisme de la carotide gauche, chez le lapin mâle anesthésié. L'augmentation de la pression artérielle est induite par une injection intra-veineuse de noradrénaline. Cette hypertension peut être inhibée par L'administration préalable de molécules à potentiel alpha-bloquant. Seuls les composés B 1216, B 1258, B 1305, B 1342, B 1392, B 1395 et B 1431 ont été essayés sur ce modèle. Résultats Ils sont présentés dans le tableau 6 sous forme de dose inhibitrice 50 % (DI 50) définie comme étant la dose de produit qui, administrée en I.V., inhibe de 50 % l'hyperpression artérielle induite par la noradrénaline. Le composé B 1395 est particulièrement efficace avec une dose active inférieure à 1 mg.kg V. Détermination de l'activité cardiovasculaire Principe de la mesure. Les effets cardiovasculaires de trois produits ont été recherchés chez le rat anesthésié au pentobarbital et placés sous respiration artificielle. La pression artérielle fémorale et la fréquence cardiaque sont enregistrées à L'aide du matériel GOULD BRUSH. Les produits sont administrés par voie intra-veineuse à doses croissantes. Trois animaux sont testés par produit. La dose provoquant une baisse de pression artérielle moyenne de 25 % (DE 25) a été évaluée pour chaque produit et comparée à la Nicardipine 1 à 5 min après administration. Résultats Les trois produits ont des effets hypotenseurs dosedépendants mais n'affectent pas ou peu la fréquence cardiaque (tableau 7). Le plus hypotenseur en terme de dose efficace est le B 1395 (DE 25 à 0,004 mg.kg 1) Les DE 25 évaluées 5 min après injection permettent de situer le potentiel hypotenseur des produits B 1395 et B 1396 au niveau de la Nicardipine. Tableau n 7 PRESSION ARTERIELLE : HYPOTENSION FREQUENCE CARDIAQUE PRODUITS DE 25 % a 1 minutes DE 25 % a 5 minutes Effet maximal en % en mg.kg-1 en mg.kg-1 B 1258 0,8 1 -5,6 B 1395 0,004 0,1 -4 B 1394 0,008 0,04 0 NICARDIPINE 0,0015 0,2 0 Ces données laissent présager une bonne activité thérapeutique des composés de formule (I) dans les manifestations cardiovasculaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type alpha-adrénergique. Tableau 3 : Toxicite aigue des differents composees par voie orale chez le Souris CODE B B.1194 B.1216 B.1223 B.1227 B.1258 B.1259 B.1305 B.1313 B.1325 B.1342 B.1366 B.1392 D.L.50 > 1000 > 1000 > 1000 1000 > 1000 630 > 1000 770 > 1000 > 1000 740 260 mg.kg-1 CODE B B.1395 B.1396 B.1406 B.1429 B.1430 B.1431 D.L. 50 515 315 515 428 305 1000 mg.kg-1 Tableau 4 : Activite alpha-bloquante des produits vis-a-vis de la noradrenaline sur canal deferent isole de Rat CODE B B.1194 B.1216 B.1223 B.1227 B.1258 B.1305 B.1313 B.1325 B.1342 B.1366 B.1392 pA2 5,59 7,05 5,57 7,80 5,87 7,09 7,09 7,79 7,88 CODE B B.1395 B.1396 B.1406 B.1429 B.1430 B.1431 pA2 7,70 6,50 6,40 8,34 6,64 8,13 Tableau 5 :Activite adrenolitique des produits vis-a-vis de l'effet letal de la noradrenaline chez le Rat (O.E. = dose efficace 50 %) CODE B B.1194 B.1216 B.1223 B.1227 B.1258 B.1259 B.1305 B.1313 B.1325 B.1342 B.1356 B.1392 D.E.50 200 33 13 30 6,5 45 36 109 49 4,0 100 0,3 mg.kg-1 CODE B B.1395 B.1396 B.1406 B.1429 B.1430 B.1431 mg.kg-1 Tableau 6 : Action inhibitrice des composees sur l'hypertension arterielle insuite par la noradrenaline chez le lapin anesthesie (O.E. 50 = Dose inhibitrice 50 %) CODE B B.1194 B.1216 B.1223 B.1227 B.1258 B.1259 B.1305 B.1313 B.1325 B.1342 B.1366 B.1392 D.I.50 --- --- --- 5,6 --- 3,0 --- --- 7,3 --- 2,6 m.g.kg-1 CODE B B.1396 B.1396 B.1406 B.1429 B.1430 B.1431 D.I.50 0,2 --- --- --- --- --m.g./kg-1 REVENDICATIONS 1. Dérivés du méthyl-4 thiazole en répondant à la formule généra le : dans laquelle n est égal à 0 ou 1, et R1 et R2, identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; et Leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle n est égal à 0, caractérisés en ce qu'il s'agit des composés suivants : - méthyl-4C(m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy-S thiazole (B 1194), - méthyl-4C(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 ethoxy]-5 thiazole (B 1216), - méthyl-4C(o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 ethoxy]-5 thiazole (B 1223), -methyl-4[(o-fluorophenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethoxy]-5 thiazole (B 1227), -methyl-4[[chloro-4 methyl-2 phenyl)-4 piperazinyl-1]-2 ethoxy] 5 thiazole (B 1259), -methyl-4[(o-fluorophenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethoxy]-5 thiazole (B 1305), - méthyl-4CC(chloro-5 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 ethoxy]- 5 thiazole (B 1313), - méthyl-4C(m-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1325), - méthyl-4C(o-propoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 ethoxy]-5 thiazole (B 1342), - méthyl-4CC(chloro-6 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1-2 éthoxy7- 5 thiazoLe (B 1366), - méthyl-4C(o-hydroxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy-S thiazole (B 1430). 3. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, où n est égal à 1, caractérisés en ce qu'il s'agit des composés suivants : - (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-1 propanol-2 (B 1392), - (o-hydroxyphényl -4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-1 propanol-2 (B 1396), - C(chloro-4 méthyl-2 phényl-4)pipérazinyl-13-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-1 propanol-2 (B 1406), - (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl)-1 propanol-2 (B 1429), - (o-isobutoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 oxy-5 thiazolyl) 1 propanol-2 (B 1431). 4. Procédé pour la préparation des dérivés répondant à la formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle n égal 0, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de condensation du bromo-5 méthyl-4 thiazole sur le sel de sodium d'un amino-2 éthanol de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification qu'indiqué précédement. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le bromo-5 méthyl-4 thiazole est obtenu par : bromation de L'amino-2 méthyl-4 thiazole dans des conditions permettant l'obtention de l'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole, et déamination de L'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole. 6. Procédé pour la préparation des dérivés répondant à la formule générale (I) seLon la revendication 1, dans laquelle n égal 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane sur une aryl-4 pipérazine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification qu'indiquée précédement. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane est obtenu par a - réaction du sel de sodium du glycérol acétonide sur le bromo-5 méthyl-4 thiazole ; b - hydrolyse acide du composé ainsi obtenu dans des conditions permettant l'obtention du (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 propanediol1,2 ; et c - réaction du composé obtenu à l'étape b, avec l'azodicarboxylate d'éthyle et la triphényle phosphine. 8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédient actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec un véhicule ou support non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 9. Compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des manifestations cardiovasuclaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type alpha-adrénergique, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec un véhicule ou support non toxique, pharmaceutiquement acceptable.