Brevet FR2659324A1 — publié le 19910913

la presente invention concerne des dérivés de formule leurs procédés de préparation et les medicaments les contenant. Dans la formule (I), -R1 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plu sieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et cyano, .une chaine CH(R4)GR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et nitro et R5 représente un radical aloexy, cycloaLkyloxy (éventuellement substitué par au moins un radical aLkyle), cycloalkyalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NR6R7 dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux aikyle, alcoxy et alkylthio), cycloalkylalkyle, cycloalkyle, indanyle, phénylalkyle au bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétémcycle, -R2 représente un radical pyridyle, isoquinolyle ou quinolyle éventuellement substitué par un radical phényle, -R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atanes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et akkylthio. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux et portions cycloalkyle ccntiennent 3 à 6 atanes de carbone. Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de chlore, de brome ou de fluor. Lorsque R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridine éventuellement substitué par au moins un radical aikyle, un cycle penhydroazépine-1, indoline, tétrahydro-1,2,3,6 pyridine-1, tétrahydro-1,2,3,4 quioline-1, pyrrolidine, dihydro-2,3 4H benzoxazinyl-1,4, dihydro-2,3 4H benzothiazine-1,4 au N-alkyl tétrahydro 1,2,3,4 quinoxaline. les composés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des fosnes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino éventuellement substitué peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule dans laquelle R1 et R2 cnt les mêmes significations que dans la formule (I), sur un isocyanate de formule OCN-R8 (III) dans laquelle R8 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atanes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une tenpérature comprise entre 10 C et la température d'ébulition du solvant. Les isocyanates de formule (III) peuvent être abtenus par application au adaptation de la méthode décrite par R. RICHTER et coll., The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. PATAI, part 2, Wiley New-York (1977). 'as dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par T. WIELAND et oeil., Justus Liebigs Ann. Chem., 613,84 (1958) ou par adaptation ae la méthode de GABRIEL (M.S. GIBSON et coll., Angew. Chem. Int. Ed., 7,919 (1968)) qui consiste à faire réagir une hydrazine de formule H2N-NH R9 (IV) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène au un radical méthyle, sur un dérivé de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), à une température comprise entre = C et la température d'ébullition du solvant. Les comprisés de formule (V) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule Hal-R1 (VI) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule I), sur un dérivé de formule dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, à une température voisine de 2O0C. Les dérivés de formule (VII) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule R2-NH2 (VIII) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un chlorure de formule Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (CHloroforme, dichlore1,2 éthane par exanple), en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine ou un bicarbonate de métal alcalin, à une température voisine de 200C. Les chlorures de formule (IX) peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par W. GRASSMANN et coll., Ber., 83,244 (1950). Les comprisés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle ou quinolyle peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (II) sur un acide de formule HOOC-R3 dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment ou un dérivé réactif de cet acide. Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un cabodiimide (par exemple le dicyclohexylcartodiimide) ou le N,N' Ziimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, diaxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. torsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogènure d'acide ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide). On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité cidessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarixnate d'un métal alcalin QU alcalino-terreux à une température comprise entre 0 et 40 C. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précedemeent, il peut être nécessaire d'introdurre des groupes protecteurs des fonctions amino afin d'éviter des réactions secondaires. Ces fonctions peuvent par exemple être bloquées sous forme de trifluoroacétamide puis régénérées par action de méthanol ammoniacal après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention. Les énantianeres des aloses de formule (I) contenant au moins un centre asymétrique peuvent être cbtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chmmatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol.1, Academic Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie, extraction ... Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (oeK) et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. C'est ainsi que ces composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinsm, de la diskinésie taadive, du syodrome du colon irritable, de la pancréatite aiqüe, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oescçhage inférieur, du colon et de l'intestin et comme régulateur de l'appétit. Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques. L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A. SATTO et tell. (J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)) au niveau du cortex cérébral et au niveau du pancréas. Dans ce test, la CI50 des composés de formule (I) est généralement égale ou inférieure à 1 000 nM. Les composés de formule (I) présentent un toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. D'un intérêt particulier sont les canposés de formule (I) pour lesquels R1 représente une chaîne -CH(R4)-COR5 dans laquelle R4 représente un atane d'hydrogène et R5 représente un radical alkoxy et de préférence tert-butoxy. Les carposées préférés sont les suivants - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle. - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle. - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-2)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle. - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-8)-acétamido] -2 acétate de tert-butyle. - [E(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-5)-acétami- do]-2 acétate de tert-butyle. - [[(méthyl-3 phEnyl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-5)-acétami do]-2 acétate de tert-butyle. - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(phényl-4 quinolyl-8)-a céamidoj-2 acétate de tert-butyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 A une solution de 6,1 g de [phtalimido-2 N(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 90 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à une température voisine de OOC, 2,13 g de méthylhydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à une temperature voisine de 200C puis pendant 1 heure au reflux.Après refroidissement on ajoute 100 cm3 d'eau distillée, agite et sépare par décantation la phase aqueuse qui est réextraite par 2 fois 60 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques scnt réunies, lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis cccentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtint ainsi 3,75 g d' Eamino-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune qui est dissoute dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.On ajoute à oette solution, 1,9 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle puis agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 20 C, et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kea) à 400C. On obtient après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, 2,25 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 ureido]-2 N-(pyridyl-3)-acétamido] -2 acétate de tert-butyle fondant à 173 C. Le [phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 11,4 g.de phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute à une température voisine de 100C, 2,13 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 1 heure à une température voisine de 20 C.On ajoute alors une solution de 9,5 g de acétate de tert-butyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une teérrature voisine de 200C puis pendant 45 minutes à une température voisine de 400C.Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 0 C puis versé dans un mélange de 150 cm3 d'eau distillée et de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtint ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 7,8 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 1 540C. Le phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,7 g d'amino-3 pyridine dans 80 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 5,6 g de triéthylamine puis, en maintenant la température au voisinage de 200C, une solution de 11,2 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 70 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 200C puis additionnée de 300 cm3 d'eau distillée. le solide formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis par 3 fois 20 cm3 d'eau distillée et séché à l'air.La phase arganique du filtrat est séparée par décantation, lavée par 2 fois 20 cm d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. le solide obtenu est réuni au précédent et l'ensemble est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 11,4 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide fondant à 2290C. le chlorure de phtalimide2 acétyle peut être préparé selon la méthode décrite par W. GRASSMANN et coll., Ber., 83,244 (1950). EXEMPLE 2 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 9,3 g de Lphtalimido-2 N-(quinolyl-8) -acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 2,9 g de méthylhydrazine et de 2,8 g d' isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 5,6 g de LE (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-bu tyle fondant à 1310C. le [phtalimido-2 N-(quinolyl-8 )-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du tphtalimido-2 N-(pyri dyl-3)-acétamidol-2 acétamide, mais à partir de 12,3 g de phtalimi do-2 N-(quinolyl-8)-acétamide, de 2 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 8,8 g de braoetate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristal- lisation dans l'acétate d'éthyle, 12,3 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-8)-acéta mido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 1960C. le phtalimido-2 N-(quinolyl-8)-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide, mais à partir de 5,8 g d'amino-8 quinoléine, de 4,4 g de triéthylamine et de 8,9 g de-chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-8)-acétamide fondant à 2240C. EXEMPLE 3 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,45 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-2)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 1,2 g de méthylhydrazine et de 1,16 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (95-5 en volumes), 0,45 g de EL (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-2)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 1120C. Le [phtalimido-2 N-(pyridyl-2)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamido-2 acétamide, mais à partir de 4,3 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-2)-acétamide, de 0,8 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 3,5 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,5 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-2)-acétamido]-2-acétate de tert-butyle fondant à 120 C. Le phtalimido-2 N(pyridyl-2)-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide, mais à partir de 2,4 g d'amino-2 pyridine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-2)-acétamide fondant à 193 C. EXEMPLE 4 A une solution de 1,6 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-8)-acéta- mido]-2 acétate de tert-butyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, à une température voisine de 200C, 0,72 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une témperature voisine de 200C puis cOncentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,85 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fcndant à 1 700C. L'[amino-2 N-(isoquinolyl-8-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'[amino-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 2,6 g de [phtalimido-2 N- (isoquinolyl-8) -aaétamidol-a acétate de tert-butyle et de 0,93 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 1,7 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 4,3 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8)-acétamide, de 0,76 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 2,65 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 2,6 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) -acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8)-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide, mais à partir de 3,4 g d'amino-8 isoquinoléine, de 2,63 g de triéthylamine, et de 5,75 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtint ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8)-acétamide. EXEMPLE 5 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 3,3 g d'[amino-2 N-(quinolyl-5)acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,37 g d'isocyanate de ométhyl-3 phényle, on obtint après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 3,9 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 121 0C. L'[amino-2 N- (quinolyl-5 ) -acétamido] -2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'[amino-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 5,5 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,85 g d'hydrate d'hydrazine. On abtient ainsi 3,3 g d'[amino-2 N-(quinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le Lphtalimi2 N-(quinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du Lphtalimido-2 N-(pyridyl-3)acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 8 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5)-acétamide, de 1,16 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 4,7 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisoprcpyle, 5,5 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-5 )-aaétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 1680C. le phtalimido-2 N-(quinolyl-5)acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide, mais à partir de 3,6 g d'amino-5 quinoléine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtint ainsi 8 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5)-acétamide. EEMPIE 6 En crerant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 1,95 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-5)- acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 0,82 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,3 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 1880C. L'E amino-2 N-(isoquinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'[amino-2 N(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 3,65 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,23 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 1,95 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 6,15 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5)-acétamide, de 1,07 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 3,6 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,65 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 1760C. Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5)-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide, mais à partir de 3,6 g d'amino-5 isoquinoléine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 6,2 g de phtalimi2 N-(isoquinolyl-5)-acétamide. EXEMPLE 7 En optant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 1,8 g d'[amino-2 N-(phényl-4 quinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, et de 0,67 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans- l'acétonitrile, 0,95 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N- (phényl-4 quinolyl-8)-acéwtamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 2280C. L'[amino-2 N-(phényl-4 quinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'[amino-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 2,5 g de [phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, et de 0,77 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 2 g d'[amino-2 N-(phényl-4 quinolyl-8]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le [phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'un manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 4,9 g de phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8)-acétamide, de 0,7 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 2,45 g de broacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 2,6 g de E phtalimido-2 N (phényl- 4 quinolyl-8)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. le phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8)-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimi2 N-(pyridyl-3)acétamide. mais à partir de 5 g d'amino-8 phényl-4 quinoléine, de 3,05 g de triéthylamine et de 5,4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 5 g de phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8)-acétamide fondant à 2000C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une canosition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement canpatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Carme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substanoes autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un coloriant, un enrobage (dragées) au un vernis. Chyme campositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des supensions, des émulsions, des sirops et des élixirs phanmaceuttiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, méthanol, le glycérol, les huiles végétales au l'huile de paraffine. Ces canositions peuvent oanprendre des substance autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, éduloorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses au des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Carme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle au autre solvants organiques convenables. Ces oompositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, élulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation au par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de coopositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglyools. Les capositims pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pariades, des lotions, des collyres, des collutoires, des gouttes nasales ou des aérosols. En thérapeutique hunaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à.la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peut donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Perkinson, de la diskinésie tardive, du syndrane du colon irritable, de la pancréatite aigüe, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera le posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des coopositions selon l'invention EXEMPlE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la carposition suivante - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle ............. 50 mg - cellulose ........................... ...... 18 mg - lactose ............ . . ...... 55 mg - silioe colloïdale ...... i mg - carboxyméthylamidon sodique ...... ...... 10 mg - talc ............................. ...... 10 mg -stéarate de magnésium .......... 1 mg EXEMPLE B on prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 ing de produit actif ayant la composition suivante - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) -acétamido]-2 acétate de tert-butyle ............... 50 mg - lactose ....... 104 mg - cellulose ................ . . ....... 10 mg - polyvidone ...................... ...... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ..... ...... 22 mg - talc ............................ ...... 10 mg - stéarate de magnésium .... . ...... 2 mg - silice colloïdale .................................. 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) ............ q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-2) -acétamido]-2 acétate de tert-butyle .......... 10 mg - acide benzoïque .................................. 80 mg - alcool benzylique ...... .......... ....... 0,06 cm - benzonate de sodium ... ............ ...... 80 mg - éthanol à 95 9s ............................ 0,4 an3 - hydroxyde de sodium ........ ... 24 mg - propylène glycol ...... ..................... 1,6 cm - eau ............... .... q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle - R1 représente: un radical phényle an phényle substitué par un au plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et cyano, une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle éventuellement substitué par un au plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alooxy, alkylthio et nitro et R5 représente un radical alcoxy, cycloalkyloxy (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle), cycloalkylalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NRsR7 dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical allyle, phényle (éventuellement substitué par un au plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), indanyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou bien R7 et R8 forment ensnble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, -R2 représente un radical pyridyle, isoquinolyle ou quinolyle éventuellement substitué par un radical phényle, -R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino doet le noyau phényle est éventuellement substitué par un au plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ainsi que leurs racémiques et énantiomères lorsqu'ils catirent au moins un centre asymétrique. 2. CcKïposes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6 et R7 forment ensemble avec ' l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, choisi parmi les cycles pipéridine éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, perhydroazépine, indoline, tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, tétrahydro-1,2,3,4 quinoline, pyrrolidine, dihydro-2,3 4H benzoxazine-1,4 dihydro-2,3 4H benzothiazine-1,4 ou N-alkyl tétrahydro 1,2,3,4 quinoxalinyle. 3.Composés de formule (I) selon les revendications 1 ou 2 pour lesquels R1 représente une chaine-CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un radical alcoxy. 4. Procédé de préparation des caposés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un isocyanate de formule CON-R8 (III) dans lequel R8 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio puis isole le produit. 5. Procédé de préparation des caiçoses de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atanes d'halogène et les radicaux alkyle, alkoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle et quinolyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un acide de formule HOOC-R3 (x) dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la revendication 1 au un dérivé réactif de cet acide, puis isole le produit. 6. Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un canposé de formule (I) selon la revendication 1. 7. Médicaments selon la revendication 6 pour le traitement ou la prévention des désordres liés à la click au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.