Brevet FR2655649A1 — publié le 19910614

La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de la pipéridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de la pipéridine de formule générale I R-X N-R (r) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre l'un des substituants R ou R' représente le radical de formule (Rl O)m CH 2- dans laquelle m est un nombre entier de I à 3 et Rl représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et l'autre substituant R ou R' représente soit un radical de formule (R 2 R 2 -A-( ') n R" 2 dans laquelle A représente une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 5 atomes de carbone renfermant éventuellement une double liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre, éventuellement substituée par un radical hydroxy ou un ou plusieurs radicaux méthyle; n prend les valeurs 1 ou 2; et R 2, R'2 et R" 2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de fluor, un radical alkyl ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical hydroxy; soit un radical de formule: -CH 2 (CH 2)p J R 2 NZ dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou de soufre; p prend les caleurs zéro ou un; et R 2 a la signification définie ci-dessus. L'état antérieur de la technique dans ce domaine et illustré notamment par la demande de brevet européen publiée sous le n 0149088 qui concerne des dérivés de formule générale: v>X Ri R 2 N LX-Alk (CH 2)n / (CH 2)m X 3 dans laquelle: R 1 et R 2 sont des substituants classiques X est entre autres soufre Alk est une chaîne alkylène de O à 4 atomes de carbone N et m identiques ou différents sont des nombres entiers de 1 à 3, et R 3 est entre autres hydrogène, (C 1-C 6) alkyle, (C 3-C 6) alkényle, (C 3-C 6) alkylnyle, (C 3-C 7) cycloalkyle, (C 3-C 7) cycloalkényle; lesquels dérivés ont des propriétés analgésiques. Ce brevet européen ne décrit ni suggère les dérivés de la pipéridine objet de la présente invention, lesquels dérivés trouvent une application dans le traitement des pathologies liées à l'ischémie tissulaire, ce qui n'est pas le cas des dérivés de l'état antérieur de la technique ci-dessus cité. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale II R-X N-H (II) dans laquelle R et X ont les significations précédemment définies, avec un halogénure de formule générale III: Y-R' (III) dans laquelle R' a la signification précédemment définie et Y représente un atome de chlore ou de brome. La condensation s'effectue de façon particulièrement adéquate en opérant dans un solvant polaire tel que, par exemple, un alcool à bas poids moléculaire, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, ou dans un solvant aprotique, polaire tel que par exemple l'acétonitrile ou la méthyléthylcétone, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction, à une température comprise entre 80 et 1300 C. Les matières premières de formule générale II dans laquelle X représente un atome de soufre, c'est à dire les matières premières de formule générale II' R-S N-H dans laquelle R a la signification précédemment définie peuvent être préparées selon la technique décrite dans le brevet européen N O 0149088, à partir du dérivé de formule IV: H-S N-CH 3 (IV) lui-même préparé selon la méthode de H BARRERA et R LYLE J Org Chem. 27, 641-643 ( 1962). Dans le cas particulier des dérivés exemplifiés dans la présente demande pour lesquels X est un atome de soufre, la méthode la plus adéquate consiste à condenser un halogènure de formule III sur le dérivé de formule IV préalablement sodé au moyen d'un hydrure alcalin dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, ou au moyen d'un alcoolate alcalin dans un alcool à bas point d'ébullition, les solvants respectifs servant de milieu réactionnel, à des températures comprises entre 80 et 130 WC. Les dérivés obtenus de formule générale V: la R-S C N-CH 3 (V) dans laquelle R a la signification précédemment définie, sont transformés en dérivés de formule générale VI: R-S C N-COOC 2 Hs (VI) dans laquelle R a la signification précédemment définie; lesquels dérivés VI conduisent aux dérivés de formule générale II' par hydrolyse au moyen d'H Cl concentré ou de I Si(CH 3)3 dans un solvant aprotique. Les matières premières de formule générale II dans laquelle X représente un atome d'oxygène, c'est à dire les matières premières de formule générale II"I R-0 1 'I-H (II" peuvent être préparées à partir du dérivé de formule VII H-0 N-C(CH 3)3 (VII) par une technique analogue à celle décrite pour le cas o X est un atome de soufre, suivie d'une hydrolyse au moyen d'acide acétique ou d'un acide minéral dilué pour obtenir les dérivés de formule générale II". Les dérivés de formule générale I dans laquelle X est un atome de soufre, c'est à dire les dérivés répondant plus précisément à la formule générale I': R-S -R (I') (dans laquelle R et R' ont les significations précédemment définies) ont également été préparées selon une variante de la méthode précédemment décrite. Ce procédé, qui est également inclus dans la présente invention, est caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale l Ia R'-N SH (lia) dans laquelle R' a la signification précédemment définie, avec un halogénure de formule générale Ia: Y-R (Illa) dans laquelle Y et R ont les significations précédemment définies. La condensation s'effectue de façon particulièrement adéquate en opérant dans un solvant polaire tel qu'un alcool à bas point d'ébullition, le cyanure d'acétyle, la méthyléthylcétone, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, à une température comprise entre 80 et 1100 C, en présence d'un agent alcalin tel que par exemple le carbonate de sodium ou de potassium. La condensation peut également être réalisée à partir du dérivé lla préalablement sodé au moyen d'un alcoolate ou d'un hydrure de sodium. Les dérivés de formule générale I, obtenus selon les méthodes ci-dessus, peuvent être purifiés par cristallisation à l'état de sels ou de bases, ou par chromatoflash sur silice ( 35-701 i) séparés par des systèmes tels que par exemple acétate d'éthyle-acétone, acétate d'éthyle-méthanol, acétate d'éthyle-dichlorométhane, dichlorométhane-méthanol ou dichlorométhane- cyclohexane. Les dérivés de formule générale I donnent des sels avec les acides physiologiquement tolérables Ces sels sont également inclus dans la présente invention. Les dérivés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes En particulier, pour ces dérivés, ont été mises en évidence, in vitro: la protection cellulaire vis à vis des conséquences de l'acidose intra cellulaire et l'inhibition des canaux calciques lents; et in vivo: la prévention et la limitation des effets induits par l'ischémie myocardiaque. Ces propriétés permettent l'utilisation des dérivés de la présente invention comme médicament dans le traitement des pathologies liées à l'ischémie tissulaire, notamment dans le domaine cardiovasculaire: angine de poitrine, infarctus du myocarde, conséquences des cardiopathies ischémiques; et la pathologie vasculaire périphérique. Les dérivés de la présente invention peuvent également être utilisés dans le domaine cérébral, notamment pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral et des manifestations déficitaires liées aux troubles circulatoires cérébraux chroniques; dans le domaine ophtalmologique notamment pour le traitement des troubles rétiniens d'origine vasculaire et dans les manifestations neuro-sensorielles d'origine ischémique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 1 à 20 mg de principe actif Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être, selon les cas, administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 1 à 20 mg 2 à 3 fois par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention, les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler, sauf mention contraire. Exemple 1: (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 cinnamyl-1 pipéridine: OCH 3 I OCH 3 RH 3 CO C CH 2-S CN-CH 2-CH=CH On chauffe, pendant 15 heures à reflux, un mélange de 10 g de (triméthoxy- 2,3,4 benzyl)thio-4 pipéridine et 6,62 g de bromure de cinnamyle dans 300 ml de CH 3 CN, en présence de 4,64 g de carbonate de potassium et 0,5 g d'iodure de potassium On filtre ensuite le sel et évapore le filtrat sous pression réduite Le résidu est repris par CH 2 C 12-H 20 et après décantation la phase dichlorométhane est séchée sur Na 2504 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu ( 15 g) est purifié par chromatographie sur 600 g de silice avec le système toluène-méthanol ( 95-5) On obtient l Og de base brute, laquelle est transformée en fumarate en milieu éthanol On obtient 7 g de fumarate de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 cinnamyl-1 pipéridine, sous forme de cristaux blancs fondant à 129 C. La (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 pipéridine de départ, dont le fumarate fond à 154 C, a été préparée par hydrolyse, au moyen de potasse et d'éthanol, de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 carbéthoxy-1 pipéridine (huile), elle-même préparée par action de Cl COOC 2 H 5 dans le benzène sur la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 méthyl-1 pipéridine (P F du fumarate correspondant: 130 C), elle-même préparée par condensation du chlorure de triméthoxy-2,3,4 benzyle dans l'éthanol sur le sel de sodium de la méthyl-1 mercapto-4 pipéridine, Eb/13: 70-72 C. De la même façon, ont été préparés les dérivés objet des exemples 2 à 13. Exemples 2-13: 2) La (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 bis p fluorobenzhydryl-1 pipéridine et son fumarate P F: 179 C (éthanol/éther). 3) La (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 (benzofurannyl-2) méthyl-1 pipéridine, et son chlorhydrate P F (cap): 165 C (éthanol). 4) La (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 (fluoro-5 benzofurannyl-2) méthyl-1 pipéridine, et son chlorhydrate P F: 188 C (éthanol). ) La (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 (benzothiényi-2) méthyl-1 pipéridine, P F: 115 C. 6) La cinnamylthio-4 (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipéridine et son fumarate P F: 165 C (éthanol). 7) La (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 (fluoro-4 cinnamyl)-1 pipéridine et son chlorhydrate P F: 164 C (éthanol/éther). 8) La (triméthoxy-3,4,5 benzyl)thio-4 cinnamyl-1 pipéridine, P F: 92 C. 9) La (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 (A 3-chroményl-3) méthyl-1 pipéridine et son chlorhydrate P F: 202 C (éthanol). ) La benzhydryloxy-4 (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipéridine et son fumarate P F: 166 C (éthanol). 11) La (triméthoxy-2,4,5 benzyl)thio-4 cinnamyl-1 pipéridine, P F: 105 C. 12) La benzhydrylthio-4 (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipéridine et son fumarate P F: 105 C (éthanol). 13) La p fluorobenzhydrylthio-4 (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipéridine et son fumarate P F (cap): 170-172 C (éthanol). Exemple 14: (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 bis p fluorobenzhydryl-1 pipéridine: OCH 3 I OCH 3 H 3 CO / CH 2-S N-CH ( O F) A une solution de 3,2 g de mercapto-4 bis p fluorobenzhydryl-1 pipéridine en solution dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,5 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile On agite pendant une heure et ajoute à la solution obtenue 2,4 g de chlorure de triméthoxy-2,3,4 benzyle La solution est ensuite chauffée, pendant 3 heures, à 80 C, puis refroidie et le diméthylformamide est évaporé. La phase résiduelle est traitée par l'eau et le dichlorométhane On décante la phase dichlorométhane et après évaporation on obtient 5 g de base brute que l'on chromatographie sur 200 g de silice en éluant avec le mélange toluène-méthanol ( 95-5) On recueille finalement 3,5 g de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 bis p fluorobenzhydryl-1 pipéridine, sous forme de base pure, dont le fumarate cristallisé au sein de l'éthanol, fond à 179 C. La mercapto-4 bis p fluorobenzhydryl-1 pipéridine de départ (huile) a été préparée par analogie avec la méthode de H BARRERA et coll J Org Chem. 27, 641-643 ( 1962) à partir de la benzhydryl-1 pipéridinone-4 fondant à 108 C. Les matières premières (II) utilisées pour la synthèse des dérivés précédemment exemplifiés sont répertoriées dans le tableau ci-après: Dérivés de formule: R-X NH / P.F OC R X (Kofler) OCH Hi O CH 2 a 3 co SH-, S huile H 3 CO CH o OCHS S = 35 \ _' CH 2 =CH-CH 2- (,)C S 74-76 (C), 0 64 Exemple 15: ETUDE PHARMACOLOGIQUE: A-ETUDE IN VITRO: L'action des dérivés de la présente invention et en particulier du dérivé objet de l'exemple 1 a été démontrée sur des cellules cardiaques de rat Les effets protecteurs cellulaires à l'encontre des évènements associés à l'acidose intracellulaire (ischémie-anoxie) ainsi que l'effet inhibiteur sur l'entrée du calcium par les canaux calcium lents, ont été démontrés Les effets protecteurs du dérivé de l'exemple 1 ont été évalués vis à vis de la séquence primaire des évènements nécrosants induits lors de l'ischémie et cela de façon comparative à ceux des dichlorhydrate de trimétazidine (DCI) et de la cinnarizine (DCI) pris comme produit de référence. a) MATERIELS ET METHODES Culture de cellules a)Cellules cardiaques: les cellules cardiaques sont préparées à partir de coeur de rats Wistar nouveau-nés ( 3 jours) selon la technique de RENAUD JF, MEAUX JP, ROMEY G, SCHMID A, LAZDUNSKI M, Activation of the voltage-dependent Ca 2 + channels in rat heart cells by dihydropyridine derivative-Biochem Biophys Res Commun, ,405-412, ( 1984). Les cardiomyocytes sont isolés par dissociation enzymatique des ventricules et ensemencés à 185 000 cellules/cm 2 Les cellules sont maintenues à 37 C sous atmosphère air/C 02 ( 95 V/5 V) saturée en eau. Les cardiomyocytes sont utilisés entre le 3 ème et le 8 ème jour après la mise en culture. b) A 7 r 5: lignées cellulaires provenant d'aorte de rats nouveau-nés (ATCC n CRL 1444) cultivées dans les conditions indiquées par l'American Type Culture Collection (ATCC) Etude de liaison Les études de liaison sont effectuées sur des fractions microsomales enrichies en canaux calcium de type L lcf FOSSET M, LAZDUNSKI M Biochemical characterization of the skeletal muscle Ca 2 + channel In: Receptors Biochemistry and Methodology Venter JC, Triggle D, eds vol 9, 141-159 ( 1986) et O'BRIEN R A Receptor binding in drug research In: clinical pharmacology vol 5 ( 1986)l. 11 2655649 Les expériences de compétition entre les différents radioligands et les molécules de référence sont conduites dans les conditions standards de liaison selon O'BRIEN R A Receptor binding in drug research In: clinical pharmacology vol 5 DEKKER M Inc, New York and Basel, ( 1986) Dans tous les cas, après le temps requis d'association, la radioactivité liée est séparée de la composante libre par filtration sous vide sur filtre GF/C. Flux ioniques Les influx de 45 ca 2 + sont évalués sur les A 7 r 5 en présence ou absence de D 888 (inhibiteur spécifique du canal Ca 2 + de type L) et en présence ou absence de concentrations variables du dérivé de l'exemple 1 dans les conditions publiées sur le coeur par RENAUD JF., KAZAZOGLOU T, SCHMID A, ROMEY G, LAZDUNSKI M. Differentiation of l 3 Hl nitrendipine receptor sites in chick hearts and physiological relation to the slow Ca 2 + channel and to excitationcontraction coupling Eur J Biochem, 139: 673-681, ( 1984). Electrophysiologie Les études ont été réalisées sur la lignée cellulaire A 7 r 5 en utilisant la technique de "whole cell patch-clamp" décrite par HAMILL O, MARTY A, WEHER E, SAKMANN B, SIGWORTH F J Improved patch clamp techniques for high resolution current recording from cells and cell from membrane patches Pflfigers Arch, 391, 85-100, ( 1981), Mesure de lindice de protection après induction d'une acidose intracellulaire L'acidose intracellulaire est induite selon les conditions publiées par RENAUD JF Internal p H Na+ and Ca 2 + regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis Cardiovasc Drugs and Ther, L 667- 686, ( 1988) en présence ou absence des produits à tester La nécrose cellulaire est évaluée en mesurant la cinétique de libération dans le milieu extracellulaire d'un enzyme cytosolique l'a-hydroxy- butyrate deshydrogénase (a HBDH)par spectrophotométrie en utilisant le kit Boerhinger 124800. f) RESULTATS 1)Effet du dérivé de l'exemple 1 sur la fixation du PN 200110 et du D 888 au niveau du canal Ca 2 +. Comparaison avec le dichlorhydrate de trimétazidine et la cinnarizine. Dérivé de l'exemple 1 KO.5 (M) Trimétazidine, 2 HC 1 Ko.5 (M) Cinnarizine KO.5 (M) Nifédipine 2.5 10-8 D 888 2.5 10-9 -6 1,3 10-6 > 10-4 3.4 o 10-7 5.2 o 10-7 Les valeurs de KO 5 sont exprimées en Molaire (mole/l) et correspondent à la concentration pour laquelle 50 % de la radioactivité fixée de façon spécifique est déplacée par le produit considéré. 2) Effet du dérivé de l'exemple 1 sur l'inhibition de l'influx de Ca 2 + passant par le canal Ca 2 +. Comparaison avec le dichlorhydrate de trimétazidine et la cinnarizine. Référence - Ko.5 (M) Dérivé de l'exemple 1 KO.5 (M) Trimétazidine, 2 HC 1 KO.5 (M) Cinnarizine KO 5 (M) D 888 2 3 10-8 3 10-6 > 10 o-4 1.2 10 o-7 Les valeurs de KO 5 sont exprimées en Molaire (mole/1) et correspondent à la concentration pour laquelle 50 % de l'influx de 45 Ca 2 + passant par le canal Ca 2 + est inhibé par le produit considéré. 3) Effet du dérivé de l'exemple 1 sur les récepteurs de neurotransmetteurs Comparaison avec le dichlorhydrate de trimétazidine (cf tableau ci-après) Référence KO.5 (M) l 3 Hl PN -110 l 3 Hl D 888 Récepteurs Ligand KO 5 (M) Dérivé Trimétazidine de l'exemple 1 2 HC 1 KO.5 (M) Cinnarizine Ko.5 (M) Sérotonine H Tl A H Tl B HT 2 l 3 Hl 8 OH DPAT l 125 l CYP l 3 Hl Kétansérine 8 OH DPAT Sérotonine Kétansérine Alpha adrénergique l 3 Hl Prazosin l 3 Hl Rauwolscine Bêta adrénergique P l 3 Hl DHA Alprénolol 2.1 10-9 2 10-6 l 3 Hl SCH 23390 l 3 Hl 205 501 SCH 23390 Butaclamol ai a 2 3 10-9 3.5 10-8 8.2 10-9 3 10-6 -5 lo-6 " 10-4 o-4 > 10 o-4 Prazosin Yohimbine 4 10-6 o-4 -6 6.10-10 3.1 10-8 2 10-6 9 10-7 Dopamine D 1 D 2 4 10-7 2 10-6 > 10 o-4 7.10-10 -9 3 lo-7 3 10-7 3 10-7 -7 (n (n (D Référence 4) Effet protecteur du dérivé de l'exemple 1 sur les conséquences associées à une acidose intracellulaire. Comparaison avec le dichlorhydrate de trimétazidine. Concen- trations 0 3 1 3 10 20 30 100 500 I M Dérivé 143 99 21 95 1 42 2 14 9 68 de + + + + I + I I l'exemple 26 72 1 19 074 082 269 1 (n= 4) (n= 4) (n= 4) (n= 4) (n= 4) Triméta 94 58 75 76 58 26 zidine I f I+ I+ + 2 H Cl 12 53 7 79 8 13 (n= 3) (n= 3) (n= 3) contrôle avant 0 %+ 0 86 acidose n= 3 contrôle après 100 %+ 11 10 acidose n= 4 seule Le signal mesuré correspond à l'amplitude de la nécrose induite par l'acidose Les valeurs sont les moyennes sem Le nombre d'expériences est indiqué entre parenthèses. ) Etudes électrophysiologiques réalisées à partir d'une lignée de cellules aortiques de rat (A 7 r 5) Les études montrent, dans les conditions de whole cell patch clamp, une inhibition du courant entrant calcique lent avec un demi-effet (EC 50) pour le dérivé de l'exemple 1 à 10-5 M. 6) En conclusion: Les résultats obtenus en 1, 2 et 5 montrent, que le dérivé de l'exemple 1 s'associe aux récepteurs du canal Ca 2 + lent et que cette association induit d'une part, l'inhibition de l'influx de Ca 2 + et d'autre part, l'inhibition du courant entrant Ca 2 + de façon dose- dépendante Ces résultats différencient le dérivé de l'exemple 1 du 2655649 dichlorhydrate de trimétazidine par ses propriétés anticalciques et l'en rapproche de la cinnarizine avec une bonne relation dose-effet. Les résultats présentés en 3 montrent que le dérivé de l'exemple 1 intéragit de façon peu spécifique et avec une faible affinité au niveau des récepteurs de neurotransmetteurs ( 5 HT, a,J) à l'exception des récepteurs dopaminergiques Les résultats présentés en 4 montrent que le dérivé de l'exemple 1 protège la cellule cardiaque de la nécrose induite par l'acidose intracellulaire Cette protection a lieu dès 1 p M pour être maximum entre 3 et 10 p M de dérivé de l'exemple 1 avec 99 à 98 % de protection Dans les mêmes conditions, le dichlorhydrate de trimétazidine, pour une concentration 500 fois supérieure ( 500 li M),ne protège que 42 % de la population cellulaire soumise à l'acidose intracellulaire. B-ETUDE IN VIVO: MISE EN EVIDENCE DE L' ACTIVITE ANTIISCHEMIQUE 1) METHODOLOGIE Les études sont réalisées sur des chiens beagle de 9 à 12 kg, anesthésiés au pentobarbital sodique 30 mg/kg iv, intubés et ventilés, soumis à une thoracotomie au 5 ème espace intercostal gauche. Une bague électromagnétique reliée à un débimètre électromagnétique Gould SP 2202 est placée autour de la branche circonflexe de l'artère coronaire gauche, un ballonnet gonflable est également placé juste en aval de cette bague pour la réalisation des sténoses coronaires sous contrôle du débit coronaire. Des cristaux piezoélectriques ( 5 M Hz) reliés à un sonomicromètre Triton sont implantés dans le sous endocarde de la paroi ventriculaire gauche, dans une zone devant devenir ischémique, pour la mesure de la contractilité régionale myocardique; dans cette même zone des électrodes épicardiques sont placées pour le recueil de l' électrocardiogramme épicardique. Deux électrodes sont cousues au niveau de l'oreillette droite dans la région du noeud sinusal pour les protocoles incluant des séquences de pacing 2) PROTOCOLES EXPERIMENTAUX Deux types de protocole d'ischémie myocardique sont réalisés Protocole l L'ischémie myocardique est induite par une sténose coronaire serrée réduisant d'environ 70 % le débit coronaire. Deux périodes de 10 minutes de cette même sténose coronaire, aux effets réversibles et reproductibles, sont réalisées chez le même animal, séparées par un intervalle de récupération de 45 minutes. Les traitements sont administrés par voie intraveineuse 2 minutes après sténose coronaire: injection de solvant après la première sténose coronaire qui sert de contrôle, injection de produit testé après la seconde sténose coronaire. Protocole 2 Une sténose coronaire modérée, réduisant le débit coronaire de 30 à %, insuffisante à elle seule pour provoquer une ischémie, est établie. L'ischémie myocardique est induite par accélération de la fréquence cardiaque d'environ 90 battements par minute, par pacing auriculaire maintenu pendant 2 minutes. Deux séquences de pacing aux effets réversibles et reproductibles, sont réalisées chez le même animal, une première précédée de l'injection de solvant sert de témoin, une seconde après 45 minutes de récupération est précédée par l'injection du produit à tester. * Les traitements sont administrés par voie intraveineuse 3 minutes avant la séquence de pacing. 17 2655649 3) PARAMETRES MESURES La contractilité myocardique est appréciée par la fraction de raccourcissement systolique des longueurs segmentaires comprises entre les cristaux piezoélectriques. L'hypokinésie en zone ischémique est exprimée en pourcentage de variation par rapport à la contractilité mesurée en période contrôle. La modification de l'ECG épicardique en zone ischémique consiste en une surélévation du segment ST épicardique mesurée en millivolt (m V). 4) RESULTATS Protocole 1 minutes Paramètres Traitement Sténose après traitement Contractilité solvant 45 8 44 5 delta% dérivé de l'exemple 1 45 24 3 lmg/kg iv ST épicardique solvant + 4 5 + 4 delta m Vdérivé de l'exemple 1 + 4 5 + 2 lmg/kg Protocole 2 Paramètres Traitement Pacing 2 minutes Contractilité solvant 62 6 delta% dérivé de l'exemple 1 42 2 lmg/kg iv ST épicardique solvant + 6 0 delta m Vdérivé de l'exemple 1 + 0 5 lmg/kg iv En conclusion: administré par voie intraveineuse, le dérivé de l'exemple 1 réduit nettement les modifications électrocardiographiques et de la contractilité myocardique induites par ischémie tant en préventif qu'en curatif. REVENDICATIONS 1) Les dérivés de la pipéridine de formule générale I: R-X N-R' (I) dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou de soufre l'un des substituants R ou R' représente le radical de formule: (R 1 O)m CH 2- \ -CH 2- dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3 et R 1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et l'autre substituant R ou R' représente: soit un radical de formule: R 2 R'2 n R" 2 dans laquelle: A représente une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 5 atomes de carbone renfermant éventuellement une double liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre, éventuellement substituée par un radical hydroxy ou un ou plusieurs radicaux méthyle; n prend les valeurs 1 ou 2; et R 2, R'2 et R" 2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de fluor, un radical alkyl ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical hydroxy; 2655649 soit un radical de formule -CH 2 (CH 2)p j R 2 dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre p prend les valeurs zéro ou un et R 2 a la signification définie ci-dessus. 2) Les sels physiologiquement tolérables des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) La (triméthoxy-2,3,4 benzyl)thio-4 cinnamyl-1 pipéridine. 4) Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale II R-X N-H (II) dans laquelle R et X ont les significations définies dans la revendication 1, avec un halogènure de formule générale III Y-R' (III) dans laquelle R' a la signification définie dans la revendication 1 et Y est un atome de chlore ou de brome. ) Le procédé de préparation selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue la condensation des dérivés II et III dans un solvant polaire, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction, à une température comprise entre 80 et 1300 C. 6) Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 répondant à la formule générale ': R-S N-R' (') dans laquelle R et R' ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale Hia R'-N SH (i Ia) dans laquelle R' a la signification définie dans la revendication 1, avec une halogènure de formule générale Illa Y-R (II Ia) dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1 et Y a la signification définie dans la revendication 4. 7) Le procédé de préparation selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'on effectue la condensation des dérivés H Ia et IM Ia, dans un solvant polaire, à une température comprise entre 80 et 110 WC, en présence d'un agent alcalin. 8) Le procédé de préparation selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'on effectue la condensation à partir d'un dérivé lia préalablement sodé. 9)Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 3 avec des excipients pharmaceutiques appropriés. ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des pathologies liées à l'ischémie tissulaire et de la pathologie vasculaire périphérique.