Brevet FR2659653A1 — publié le 19910920

La présente invention concerne des composés de formule: leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I) -R1 représente un radical alkyle, -R2 représente un radical phényle ou une chaîne -(CH2)m-CO- R4 dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2 et R4 représente un radical hydroxy, alcoxy ou amino, -R3 représente un atomme d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio, -n est égal à O ou 1. Dans les definitions qui précèdent et celles qui seront citees ci-après, sauf mentioncontraire, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de chlore, de brume ou de fluor. les racémiques et les énantiomères des composés de formule (I) foet partie de l'invention. les composés de formule (I), pour lesquels R2 représente un radical phényle ou une chaîne -(CH2)m-CO-R4 dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2 et R4 représente un radical alcooy, peuvent être obtenus par action d'une anine de formule dans laquelle R1 a les A significations que dans la formule (I), sur m acide de formule dans laquelle n et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 a les rrrêrres significations que précédemment, ou un derivé réactif de cet t acide. Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazolecarbonyle dans un solvant inerte tel qu'un éther (par exemple THF, dioxanne), un amide (par exemple DMF) ou un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chloroforme) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide). On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un acoepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par exemple une trialkylamine, une pyridine, le diaza-1 ,8 bicyclo[5.4.0] undécène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo[4.3.0] nonène-5), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprises entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre 0 et 40 C. les amines de formule (II) peuvent être obtenues par action d'aniline sur un dérivé de formule : - CH2 = CO2R1 (IV) dans laquelle Ri. a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome atome d'halogène (de préférence chlore ou brome). Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, à la température d'ébullition du sovent. les dérives de formule (rV) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans le Beilstein 2,213 et 2,197. les acides de formule (III) peuvent être préparés par action d'un peenylisocyanate de formule : dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule dans laquelle n a les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 représente un radical phényle ou une chaîne -(CH2(m-CO-R4 dans laquelle m est egal à 0, 1 ou 2 et R4 représente un radical alcoxy. Cette rection s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, un solvent chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), un solvant aranatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du solvant les isocyanates de formule (V) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par R. RICHTER et The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. PATAI, part 2, Wiley New York (1977). Les dérivés de formule (VI) pour lesquels R2 représente une chaîne -(CH2)m-CO-R4 dans laquelle R4 représente un radical alcoxy peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par D. COLEMAN, J. Chem. Soc., 2294 (1951). Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente une chaîne -(CH2)m-CO-R4 dans laquelle R4 reeresente un radical hydrody peuvent être préparés par hydrolyse du composé correspondant de formule (I) pour lequel R4 représente un radical alcoxy. Cette hydrolyse s'effectue généralmet au moyen d'une base telle que la soude ou la potasse, dans un solvant inerte tel que l'eau, un alcool ou un mélalge de ces solvants, à une température voisine de 20 C. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente une chaîne -(CH2)m-CO-R4 dans laquelle R4 reprsente un radical anino peeeent être obtenus par action d'ammoniac sur le composé correspondent pour lequel R4 représente un radical alcool. Cette réaction s'effectue géneralement au sein d'un aloool tel que le méthanol, l'éthanol, à une température voisine de 250C. Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques oar exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthetis, vol. 1, Academic Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple, par cristallisation, chromatographie, extraction... Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (Qz) et sait donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. C'est ainsi que ces composés peeeent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'cesophage inférieur, du colon et de l'intestin, et comme régulateur de l'appétit. Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques. L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs de la CCX a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A. SAITO et coll., J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981) au niveau du cortex cérébral et au niveau du pancréas. Dans ces tests, la CI50 des composés de formule (I) est généralement égale ou inférieure à 1000 nM. les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie sous-cutanée chez la souris. D'un intérêt particulier, sont les composés suivants : {[(méthyl-3 , phenyl)-3 uréido]-3 phényl-3 N-phényl propionamido)-2 acétate de tert-butyle-(RS). - [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 N-(tert-butoxycarbonyl méthyl) N-phényl-succinamate de méthyle-(RS). - acide de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 N-(tert-butoxy carbonylméthyl) N-phényl-succinamique-(RS). - [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(tert-butoxycarbonyl méthyl) N-phényl-succinamide-(RS). - [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-4 N-(tert-butoxycarbonyl méthyl) N-phényl-succinamate de méthyle-(RS). - acide de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-4 N-(tert-butoxy carbonylméthyl) N-phényl-glurtaramique-(RS). les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 Une suspension de 4,1 g d'anilino acétate de tert-butyle et de 5,97 g d'acide[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 phényl-3 gue-(R,S) dans ns 50 cm de dichloro-1,2 éthane anhydre est chauffée à reflux. On ajoute alors 1,45 om3 de chlorure de thionyle en maintenant le reflux jusqu'à la fin du dégagement gazeux. le mélange réactionnel est alors versé dans 30 cm d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis on ajoute 50 cm de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par 50 om3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.Après deux recristaL- lisations successives d'abmd dans un mélange d'oxyde de diéthyle et d'oxyde de diisopropyle (50-50 en volumes) puis dans l'oxyde de diéthyle, on obtient 5,4 gde (E(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 phényl-3 N-phényl- propionamido)-2 acétate de tert-butyle-(RS). L'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 phényl-3 propionique-(RS) peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 6,6 g d'acide amino-3 phényl-3 prrpionique-(RS) et de 3,36 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 100 om3 d'eau, on ajoute en 1 minute, 5,14 cm d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le mélange est agité pendant 20 heures à une température voisine de 200C puis est extrait par 3 fois 75 cm d'acétate d'éthyle. La phase organi- que est lavée par 2 fois 50 cm d'eau, les extraits aqueux sont réunis et acidifiés jusqu'à pH par une solution aqueuse 4N d'acide chlorhydrique. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et sous sous pression réduite (0,07 kPa) à 40 C.On obtient ainsi 8,7 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 phényl-3 propionique-(RS) fondant à 1640C. EXEMPLE 2 A une suspension de 7,5 g d'acide l(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 méthoxycarbonyl-3 propionique-(RS) et de 5,55 g de N-phényl-glycinate de tert-butyle dans 500 cm de dichloro-1,2 éthane au reflux, on ajoute 3,2 g de chlorure de thionyle. Le milieu réactioenel est enoore agité pendant 15 minutes au reflux, puis refroidi à 500C et versé dans 200 am3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %. La phase organique est décantée, lavée par 150 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu huileux est purifié-par chromatographie sur 120 g de gel de silice (0,0630,200 mm) contenus dans une colonne de 2,4 an de diamètre [éluant chlorure de méthylène-méthanol (99,5-0,5 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm . les fractions 20 à 56 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C. On obtient, après cristallisation dans l'oxyde de diéthyle, 2,6 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) N-phényl-succinamate de méthyle-(RS) fondant à 149 C. L'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 methoxycarbonyl-3 propionique-(RS) peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 16,1 g d'acide amino-2 méthoxycarbonyl-3 propionique (RS) et de 8,4 g de bicarbonate de sodium dans 160 cnn3 d'eau distillée, on ajoute 13,3 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle en 30 minutes à 170C. Le milieu réactionnel est encore agité pendant 16 heures puis l'insoluble est filtré.Le filtrat est amené à pH 1 par de l'acide chlorhydrique 4N et extrait par trois fois 15 cm d'acétate d'éthyle. les extraits sont réunis, lavés par deux fois 15 cm d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnesium puis amenés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 700C. Après cristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 24 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréiso]-2 méthoxycarbonyl-3 propionique-(RS). L'acide amino-2 méthoxycarbonyl-3 propionique-(RS) peut être préparé selon la méthode décrite par D. COLEMAN, J. Chem. Soc., 2294 (1951). EXEMPLE 3 A une solution de 3,5 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) N-phényl-succinamate de méthyle-(RS) dans 120 cm de méthanol, on ajoute 7,5 cm de soude normale. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à une temperature voisine de 200C, puis on évapore le méthanol sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. Le résidu est dilué par 210 cm de soude 0,005 N.La phase aqueuse est lavée par deux fois 70 cm d'acétate d'éthyle, amenée à pH acide par de l'acide chlorhydrique 4N et extraite par trois fois 80 cm d'acétate. d'éthyle. les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium et amenes à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 700C. Apres cristallisation dans l'oxyde de diéthyle, on obtient 1,6 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) N-phényl-succinamique-(RS) fondant à 198?C. EXEMPLE 4 Dans une solution de 4,7 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) N-phényl-succinamate de méthyle-(RS) dans 150 cm de méthanol, on fait passeur un courant d'ammoniac pendant 11 heures à une température voisine de 250C. La solution est ensuite dégazée par un courant d'azote et concentrée sous vide (2,7 kPa) à 60 C. Le résidu est cristallisé dans l'oxyde de diéthyle et le solide extrait par 40 cm de dichlozométhane. La solution ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur 25 g de gel de silice (0,0063-0,200 mn) contenus dans une coIne de 1,6 an de diamètre [éluant : 1100 cm de chlorure de méthylène puis chlorure de méthylène-méthanol (98,5-1,5 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 80 à 127 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 600C. On obtient, après cristallisation dans l'éther de pétrole 1,1 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) N-phenyl-succinamide-(RS) fondant à 1920C. EXEMPLE 5 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 1,47 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 méthoxycarbonyl-4 btyrique-(RS), de 1,04 g de N-phényl-glycinate de tert-butyle et de 0,60 g de chlorure de thionyle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 50 g de gel de silice (0,063-0,200 mm) contenus dans une colonne de 1,8 an de diamètre [éluant : 225 cm de chlorure de méthylène puis chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 36 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C.On cbtient, après cristallisation dans l'oxyde de diéthyle puis recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éthanol (85-15 en volumes), 1,9 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-4 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) N-phényl-glutaramate de méthyle-(RS) fondant à 1390C. L'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 méthoxycarbonyl-4 butyrique-(RS) peut être préparé d'une nenière analogue à celle décrite à l'exemple 2 pour la preparation de l'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 méthoxycarbonyl-3 propionique-(RS), mais à partir de 16,1 g d'acide amino-2 méthoxycarbonyl4 butyrique-(RS) et de 13,3 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. On obtient ainsi 23,5 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 méthoxycarbonyl-4 butyrique-(RS) fondant à 1270C. EXEMPLE 6 an opère comme à l'exemple 3, mais à partir de 4,7 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-4 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) N-phényl-glutaramate de méthyle-(RS) et de 9,7 cm de soude normale. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 60 g de gel de silice (0,063-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,4 cm de diamètre [éluant : 1000 cm de chlorure de méthyèneméthanol (99-1 en volumes) puis chlorure de méthylène-méthanol (97-3 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 on3.Les fractions 42 à 105 sant réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. an obtient, après cristallisation dans l'oxyde de diéthyle 1,45 g d'acide [(méthyl-3 phenyl)-3 uréiso]-4 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) N-phényl-glutaramique-(RS) fondant à 1910C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) Q l'état pur ou sous forme d'une composition dans leeuelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lùbrifiants tels que le stéarate de magnésium au le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops, des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substance autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses w des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables.Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. la stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sos forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injective. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales gui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des parades, des lotions, des collyres, des collutoires, des gouttes nasales ou des aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la aladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désorders de la motilité intestinale et de certaines tumeurs de l'cesophage inférieur, du colon et de l'intestin, came potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit. Les doses a-t de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement apprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 ng de substance active. D'une façon générale, le médicin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres fadeurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des composition selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - [(méthyl-3 pbenyl)-3 uréido]-3 phenyl-3 Nphenyl propionamido}-2 acétate de tert-butyle-(RS)... 50 mg - Cellulose ............................... 18 mg - lactose . .... 55 mg - Silica colloïdale ............... ..... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique ..... ..... 10 mg - Talc ................................. 10 mg - Stéarate de magnésium . ..... 1 mg EXEMPLE B On prepare, selon la technique habituelle, des comprimés doses à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 N-(tert-butoxy carbonylméthyl) N-phényl-succinamate de méthyle (RS) .............................. 50 "g - Lactose ....... ..... 104 mg ~ Cellulose .. ...... 40 mg - Polyvidone....................... ...... 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique ..... ...... 22 mg - Talc ..................... .. ...... 10 mg - Stéarate de magnesium .... ... 2 mg - Silice colloïdale ........................... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante : - acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-3 N-(tert butoxycarbonylméthyl) N-phényl-succinamique (RS) .......................................... 10 mg - Acide benzoïque ...... . .... 80 mg - Alcool benzylique ......... ...... 0,06 cm - Benzoate de sodium ..... .. ..... 80 mg - Ethanol à 95 % ............ ..... 0,4 cm - Hydroxyde de sodium ....... .. ... 24 mg - Propylène glycol .......... .............. 1,6 cm - eau ................... .. ........q.s.p. 4 cm REVENDICATIONS 1. Composés de formule : dans laquelle - R1 représente un radical alkyle, - R2 représente un radical phényle ou une chaîne -(CH2)m-CO-R4 dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2 et R4 représente un radical hydroxy, alcoxy ou amino, - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio, - n est égal à 0 w 1, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs racémiques et énantiomères. 2- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical phényle ou une chaîne -(CH2)-m-CO-R4 dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2 et R4 représente un radical alcoxy caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un acide de formule : dans laquelle n n et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R2 a les nêmes significations que précédemment, ou un dérivé réactif de cet t acide puis isole le produit. 3 - Procédé de préparation des oanposés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 rsésrésente une chaîne -(CH2)m-CO-R4 dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2 et R4 représente un radical hydroxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse les composés de formule (I) correspondants pour lesquels R4 représente un radical alkyle puis isole le produit. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente une chante -(CH2)m-CO-R4 dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2 et R4 représente un radical amino caractérisé en oe que l'on fait réagir l'ammoniac sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R4 reerésente un radical aLkyle puis isole le produit. 5- Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 6 - Médicaments selon la revendication 5 pour le traitement ou la prévention des désorders liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'apçareil gastrointestinal.