Brevet FR2652502A1 — publié le 19910405

La présente invention concerne un agent anti- virus du SIDA (agent anti-VIH) contenant du 2-amino-6- chloropurine-9-D-2',3'-didésoxyribofurannoside et un médi- cament pour la prévention ou le traitement du SIDA dans lequel est utilisé cet agent. En tant qu'agents anti-virus du SIDA (agents anti-VIH), on connaît déjà des didésoxynucléosides tels que l'azidothymidine (AZT), la didésoxyadénosine (DDA), la didésoxyinosine (DDI), etc., et le sulfate de dextrane, le CD4 soluble, le phosphonoformiate, la ribavirine, la sura- mine, etc. Depuis l'époque o ont été reconnues les proprié- tés anti-VIH de AZT, DDA, DDI, etc., qui appartiennent à un groupe de composés appelés didésoxynucléosides, de nouveaux didésoxynucléosides modifiés par divers substituants ont été synthétisés et proposés comme nouveaux agents anti-VIH. Parmi ces composés, on peut mentionner par exemple, comme composés dont la molécule comporte un atome d'halogène, le 6-chloropurine-9-D-D-2',3'-didésoxyribofu- rannoside et le 6-iodopurine-9-3-D-2',3'-didésoxyribofuran- noside (publication de brevet japonais non examinée N Sho 63-267 796). On connaît de plus la 2-fluoro-2',3'-didésoxy- adénosine et la 2-bromo-2',3'-didésoxyadénosine (J. Biol. Chem., 263, 5870 (1988)). On connaît également encore la 2-chloro-2',3'didésoxyadénosine (J. Biol. Chem., 263, 5870 (1988); J. Med. Chem., 32, 1135 (1989)) et la 2-chloro- 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyadénosine (J. Med. Chem., 32, 1135 (1989)). En outre, on connaît également des composés tels que la 9-(2-fluoro-2,3-didésoxy-p-D-thréo-pentofurannosyl)- adénine, etc. (J. Med. Chem., 30, 2131 (1987)). Cependant, parmi les composés ci-dessus, le seul qui soit couramment approuvé comme médicament thérapeutique contre le SIDA est l'AZT. La plupart des agents anti-VIH connus publique- ment qui sont mentionnés ci-dessus présentent des inconvé- nients sous les rapports de l'activité anti-VIH, la cyto- toxicité, la faculté d'absorption par les organismes vivants, etc. De plus, même avec i'AZT qui est le seul médicament approuvé, des effets secondaires sont connus, tels qu'une myélotoxicité, etc. Ainsi, on a actuellement grandement besoin d'un meilleur agent anti-VIH. Le but de la présente invention est de fournir un agent anti-virus du SIDA (agent anti-VIH) grace auquel ces problèmes soient résolus. La présente invention repose sur la découverte selon laquelle le 2-amino-6-chloropurine-9-f-D-2',3'- didésoxyribofurannoside possède une grande activité anti- VIH et en même temps une grande faculté d'absorption par les cellules. L'invention concerne un agent anti-virus du SIDA caractérisé en ce qu'il contient un 2',3'-didésoxynucléo- side purique, à savoir le 2-amino-6-chloropurine-9-3-D- 2',3'-didésoxyribofurannoside représenté par la formule de constitution [I]: Cl XgXN / [II H2N HO comme ingrédient actif, et un médicament pour le traitement ou la prévention du SIDA et de troubles de démence consé- cutifs à une infection par VIH dans lequel est utilisé cet agent antivirus du SIDA (c'est-à-dire un agent anti-virus du SIDA contenant du 2-amino-6-chloropurine-9-3-D-2',3'- didésoxyribofurannoside). Sur les dessins annexes: La Figure 1 est un diagramme montrant les résul- tats d'une étude de l'activité anti-VIH du composé de l'invention (le 2-amino-6-chloropurine-9-f-D-2',3'-di- désoxyribofurannoside, désigné ci-après par l'abréviation 6-Cl-DDG). Sur ce diagramme, les colonnes pleines représen- tent les cellules infectées par VIH et les colonnes vides représentent les cellules non infectées par VIH (témoin). Le nombre (x105) de cellules observées est porté en ordon- née et la concentration (4M) de l'agent anti-VIH (6-Cl-DDG) est portée en abscisse. Lorsque la concentration de 6-Cl- DDG est supérieure à 50JM, du diméthylsulfoxyde (DMSO) est ajouté pour améliorer la solubilité. Par exemple, dans le cas d'une concentration 200LM de 6-Cl-DDG, du DMSO est ajouté en une concentration de 1 %. La Figure 2 est un diagramme montrant les résul- tats d'une étude de l'activité anti-VIH d'un composé com- paratif (DDG). Sur ce diagramme, les colonnes pleines représen- tent les cellules infectées par VIH et les colonnes vides représentent les cellules non infectées par VIH (témoin). Le nombre (x105) de cellules observées est porté en ordon- née et la concentration (GM) de l'agent anti-VIH (DDG) est portée en abscisse. La Figure 3 est un diagramme montrant les résul- tats d'une étude de l'activité anti-VIH d'un composé com- paratif (la 2-chloro-2',3r-didésoxyadénosine; désignée ci-après par l'abréviation 2-Cl-DDA). Sur ce diagramme, les colonnes pleines représen- tent les cellules infectées par VIH et les colonnes vides représentent les cellules non infectées par VIH (témoin). Le nombre (x105) de cellules observées est porté en ordon- née et la concentration (tM) du composé comparatif (2-Cl- DDA) est portée en abscisse. La Figure 4 est un diagramme montrant les résul- tats d'une étude de l'activité anti-VIH de 6-Cl-DDG. La partie de gauche montre les résultats au 8ème jour et la partie de droite les résultats au 9ème jour. Le taux (%) de cellules H9 exprimant l'antigène P24 de VIH est porté en ordonnée et la concentration (KM) de 6-Cl-DDG est portée en abscisse. La Figure 5 est un diagramme montrant les résul- tats d'une étude de l'activité anti-VIH de DDG. La partie de gauche montre les résultats au 8ème jour et la partie de droite les résultats au 9ème jour. Le taux (%) de cellules H9 exprimant l'antigène P24 de VIH est porté en ordonnée et la concentration (M) de DDG est portée en abscisse. Le 2-amino-6-chloropurine-9-3-D-2',3'-didésoxy- ribofurannoside concerné par la présente invention peut être synthétisé de la façon suivante: Ainsi, en utilisant la 2',3'-didésoxyuridine et la 2-amino-6-chloropurine comme matières de départ et en provoquant une réaction d'échange de bases (c'est-à-dire une trans-glycosylation) entre celles-ci sous l'action d'un microorganisme, on peut obtenir facilement et en un bon rendement le 2-amino-6-chloropurine-9-3-D-2',3'-di- désoxyribofurannoside correspondant (demande de brevet japonais N Hei 1-46 183). De plus, en utilisant la 2',3'-didésoxyuridine et la 2-amino-6chloropurine comme matières de départ et en provoquant une réaction d'échange de bases entre celles-ci en utilisant un microorganisme immobilisé, on peut synthé- tiser en continu avec un bon rendement et de manière simple le 2-amino-6chloropurine-9-3-2',3'-didésoxyribofurannoside correspondant (demande de brevet japonais No Hei 1-181 885). En outre, en ce qui concerne les 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques dont la portion base porte un atome d'halogène, des composés semblables sont déjà connus. Par exemple, la publication de brevet japonais non examinée N Sho 63-267 796 décrit des procédés de synthèse de deux composés qui sont (a) le 6-chloropurine- 9-3-D-2', 3'-didésoxyribofurannoside et (b) le 6-iodopurine- 9-3-D-2', 3'-didésoxyribofurannoside. Cependant, dans cette référence (publication de brevet japonais non examinée N0 Sho 63-267 796), il n'y a aucune description concernant des résultats ou autres d'une étude d'activité anti-VIH desdits composés (a) et (b), et l'on peut donc difficile- ment supposer d'après cette référence que les composés (a) et (b) soient ou non utiles comme agents anti-VIH. De plus, il est également tout à fait impossible d'après cette référence de présumer les propriétés anti-VIH de 2',3'- didésoxynucléosides puriques dont la position 6 est halo- généer à l'exception des composés (a) et (b) de cette référence (publication de brevet japonais non examinée No Sho 63-267 796). Par ailleurs, on trouve dans J. Biol. Chem., 263, 5870 (1988)r des descriptions au sujet de l'activité anti- VIH de trois composés: (c) la 2-fluoro-2',3'-didésoxy- adénosine, (d) la 2-chloro-2',3'-didésoxyadénosine et (e) la 2-bromo-2', 3'-didésoxyadénosine. Cependantr selon ces référencesr bien que tous les composés (c), (d) et (e) exercent un effet d'inhibition de VIH à une concentration 1 à 10IM, la cytotoxicité apparaît également à partir d'une gamme de concentrations 1 à 10iM. Ainsi, en considération du coefficient thérapeutique (C = concentration manifestant la cytotoxicité/concentration inhibant VIH), il est diffi- cile d'utiliser pratiquement ces composés (c, d et e) comme agents anti-VIH. En outre, l'effet anti-VIH de deux composés, (d) la 2-chloro-2',3'-didésoxyadénosine et (f) la 2-chloro- 2',3'-didéshydro-2,3'-didésoxyadénosine, est décrit dans J. Med. Chem., 32, 1135 (1989). Selon cette référence, le composé (d) n'exerce aucun effet à une concentration 2kM et ne peut inhiber 97 % de la production de transcriptase inverseàune concentration lOOM. Cependant, à la concen- tration 100pM, le composé (d) manifeste une cytotoxicité aussi élevée que 23 %. Le composé (f) peut inhiber 75 % de la production de transcriptase inverse à une concentration iM mais, à plus de 20 LMr la toxicité est si grande que l'essai ne peut être exécuté. Par conséquent, l'emploi des composés (d) et (f) comme agents anti-VIH est inacceptable au point de vue pratique. Ainsi, parmi les 2',3'-didésoxynucléosides puri- ques dont la portion base comporte un atome d'halogèner il n'a pas encore été découvert de composés dont l'activité contre VIH et la cytotoxicité soient simultanément satis- faisantes d'après les comptes rendus présentés jusqu'à maintenant. Comme décrit ci-dessusr selon la présente inven- tion, on a pour la première fois découvert que le 2-amino- 6-chloropurine-9-3-D-2',3'-didésoxyribofurannoside exerce une fonction extrêmement efficace comme agent anti-virus du SIDA (agent anti-VIH). En effet, selon l'inventionr on a découvert que le 2-amino-6-chloropurine-9-p-D-2',3"-didésoxyribofuran- noside possède simultanément une grande activité anti-VIH et une faible cytotoxicité sur la base de ses caractéris- tiques structurales. -De plusr selon l'invention, on a également découvert que le 2-amino-6-chloropurine-9-f-D- 2',3'-didésoxyribofurannoside possèder tout en étant un agent anti-VIH, une grande lipophilie due à l'atome de chlore introduit à la position 6 de la base purique et que, pour cette raison, il possède une grande faculté de péné- tration dans les cellules "in vivo". L'activité anti-VIH du 2-amino-6-chloropurine- 9- 5-D-2',3'-didésoxyribofurannoside de l'invention sera maintenant expliquée. Divers composés peuvent être mentionnés, comme décrit ci-dessus, en tant qu'agents anti-VIH ayant été mis au point jusqu'à présent. Cependant, chacun d'entre eux possède ses avantages et ses inconvénients aux points de vue de l'activité et de la cytotoxicité et il se pose donc de nombreux problèmes dans leur utilisation pratique. Seule l'azidothymidine (AZT) est actuellement approuvée comme agent anti-VIH et comme médicament thérapeutique contre le SIDA. L'AZT appartient, de par sa structure, à une classe de composés appelés les 2',3'-didésoxynucléosides et, du fait que l'AZT ne comporte pas de groupe hydroxyle à la position 3', elle agit comme un terminateur de chaîne d'ADN en arrêtant directement la synthèse d'ADN par le virus du SIDA. De plus, étant donné que l'AZT est un très bon substrat pour la transcriptase inverse du virus du SIDA, elle agit de façon antagoniste en entravant l'action de la transcriptase inverse lorsque celle-ci synthétise de l'ADN à partir de l'ARN du virus du SIDA. Comme il vient d'être décrit, étant donné que l'AZT est un composé qui agit directement contre la trans- criptase inverse, qui peut être considérée comme une clé nécessaire à la prolifération du virus du SIDA, son acti- vité anti-VIH est puissante et c'est un médicament utile. Par contre, des effets secondaires, tels que l'apparition de myélotoxicité, etc., ont cependant été remarques "in vivo". Depuis l'époque o il est devenu évident que l'AZT exerce de tels effets secondaires, on recherche et met au point des composés exerçant moins d'effets secon- daires et possédant une plus grande activité anti-VIH. Les médicaments actuellement en phase de mise au point qui doivent constituer la nouvelle génération de médicaments thérapeutiques contre le SIDA en remplacement de l'AZT sont, par exemple, la DDC (2',3'-didésoxycyti- dine), la DDA (2r,3'-didésoxyadénosine), la DDI (2',3'- didésoxyinosine), etc. Tous ceux-ci ont une structure très semblable à celle de l'AZT et ils appartiennent à une classe de composés appelés les 2',3'-didésoxynucléosides. Les DDC, DDA, DDI, etc.r exercent tous un plus grand effet anti-VIH "in vitro" que l'AZT et les essais cliniques ont couramment été conduits avec des résultats positifs. Ainsi, on compte beaucoup sur ces composés en tant que médicaments susceptibles d'être approuvés pour prendre la relève de l'AZT. Cependant, avec ces composés également, des effets secondaires tels que des troubles des nerfs périphé- riques, une myélotoxicité, etc., commencent actuellement à être remarqués. La mise au point de meilleurs agents anti- VIH que ceux connus à présent est donc toujours attendue. L'un des importants symptômes que présentent les sujets infectés par le virus du SIDA (VIH) est un trouble cérébral. Il s'agit d'un phénomène dans lequel le virus du SIDA atteint le cerveau du sujet infecté par VIH et détruit d'une manière infectieuse les cellules du cerveau en provo- quant une certaine forme de démence. Afin de soulager et traiter ce symptôme du à une infection par VIH, il est nécessaire que l'agent anti-VIH traverse plus efficacement la barrière hémato-encéphalique. L'aptitude du médicament à traverser la barrière hémato-encéphalique est étroitement liée à la lipophilie du médicament lui-même. En considérant cette lipophilie, DDC, DDA, DDI, etc., susmentionnés sont plutôt inférieurs à l'AZT (c'est- à-dire que leur lipophilie est mauvaise). Dans la mise au point d'un agent anti-VIH plus efficace, il doit devenir naturel de prendre également en compte cette affinité pour les cellules, représentée par la lipophilie, en même temps qu'une forte activité antiVIH et une faible cytotoxicité. A la suite de recherches approfondies portant sur la manière dont la lipophilie peut être encore accrue tout en maintenant à la fois une forte activité anti-VIH et une faible cytotoxicité eu égard aux raisons exposées ci-dessus r la Demanderesse a découvert que le 2-amino-6-chloropurine- 9-3-D-2r,3'-didésoxyribofurannoside concerné par la pré- sente invention correspond à ces objectifs recherchés. En effet, le 2-amino-6-chloropurine-9-3-D-2',3'- didésoxyribofurannoside de l'invention ne comporte pas de groupe hydroxyle à la position 3', et il agit donc comme un terminateur de chaîne d'ADN en entravant l'action de la transcriptase inverse du virus du SIDA (VIH). De plus, en permettant l'existence d'un atome d'halogène dans la molé- culer la Demanderesse a réussi à améliorer la lipophilie comparativement à celle des 2',3'-didésoxynucléosides puri- ques dont la molécule ne comporte par d'atome de chlore en tant qu'atome d'halogène. On se rendra aisément compte par analogie que l'aptitude du composé à traverser la barrière hémato-encéphalique est améliorée en conséquence. De plus, en disposant l'atome de chlore à la position 6 de la base purique, la Demanderesse a réussi à assurer la compatibi- lité d'une forte activité antivirale et d'une faible cyto- toxicité. La présente invention sera maintenant illustrée plus en détail par l'Exemple suivant. Exemple Exemple de Production 1 Dans une cuve de fermenteurr on place 10 litres d'un milieu liquide contenant 5 g/litre d'extrait de levure, g/litre de peptone et 5 g/litre de NaCi, ajusté à pH 7,0 et ayant été pasteurisé. On ensemence ce milieu avec 100 mg de E. coli JA- 300 (Gener 10, 157 (1980)) ayant été cultivées sous secous- ses pendant 16 heures à 37aC. On recueille les corpuscules fongiques en les retirant du milieu par séparation centrifuge etr après les avoir lavés avec du sérum physiologique, on les met en suspension dans du tampon phosphate 0,05M (pH 7r5) ajusté avec KH2PO4 et Na2HPO4 (100 mg humide/ml). Après l'avoir chauffée à 50'Cr on ajoute 70 ml de cette suspension de corpuscules fongiques à 70 ml d'une liqueur réactionnelle qui consiste en du tampon phosphate 0,05M contenant 7,0 mmoles de 2',3'-didésoxyuridine et 7,0 mmoles de 2-amino-6-chloropurine et ayant été ajustée à pH 7,5 avec KH2PO4 et Na2HPO4 et chauffée au préalable à 50 C. On maintient le tout à 500C pendant 4 heures tout en secouant, puis on chauffe à 100 C pendant 3 minutes. Après l'achèvement de la réaction, on fait préci- piter les corpuscules fongiques par séparation centrifuge et l'on transvase le surnageant restant dans un bécher par la méthode de décantation (surnageant 1). Aux corpuscules fongiques ayant été précipités, on ajoute 70 ml de tampon phosphate (0,05M) à pH 7,5. Après avoir agité pendant quelque temps, on effectue l'opération de séparation centrifuge et l'on transvase le surnageant dans un bécher par la méthode de décantation. On répète deux fois ce processus (surnageants 2 et 3). On fait passer successivement lesdits surnageants 1, 2 et 3 à travers une colonne (4 x 20 cm) garnie d'une résine absorbante (HP-20, fabriqué par Mitsubishi Kasei). Après l'application des échantillons, on lave cette colonne avec 1 litre d'eau distillée et l'on élue le produit avec du méthanol. Après avoir éliminé le solvant, on redissout le produit dans du chloroforme contenant 10 % de méthanol et on le soumet à une chromatographie en utilisant une colonne (4 x 20 cm) garnie de gel de silice. Comme phase mobile, on utilise du chloroforme contenant 10 % de méthanol. On rassemble et concentre les fractions contenant le produit, et l'on recristallise les matières solides obte- nues dans du méthanol. On sèche les cristaux pour obtenir le 2-amino-6-chloropurine-9-p-D-2',3'-didésoxyribofuranno- side (1,057 g, 3,92 mmoles) (rendement: 56 %). Point de fusion: 138 C. Méthode d'Essai A-1 Essai antiviral (1) On évalue l'activité anti-VIH du 2-amino-6- chloropurine-9-D-D-2',3'-didésoxyribofurannoside synthé- tisé dans l'invention en procédant selon la méthode de Mitsuya et coll. (Biochemical Pharmacology, 36, 2179 (1987)) en utilisant ces cellules ATH8 (clone de lympho- cyte T OKT4; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83, 1911 (1986)). Ainsi, après un prétraitement avec du Polybrene(R) (fabriqué par Sigma Co. ), on expose 2 x 105 cellules ATH8 au virus du SIDA (VIH) pendant 45 minutes pour les infecter (le nombre de VIH est établi pour qu'il y en ait 2000 par cellule ATH8). Ensuite, on remet en suspension les cellules infectées par VIH dans 1 ml de chacun de milieux respectifs contenant de l'interleukine-2 (IL-2) et additionnés d'agent anti-VIH à diverses concentrations et dans 1 ml de milieu contenant IL-2 seule et ne contenant pas du tout d'agent anti-VIH. On cultive les cellules dans ces milieux à 37'C- dans un gaz mixte constitué de 5 % d'anhydride carbonique et 95 % d'air. Les cellules servant de témoin sont préparées de la même manière, excepté qu'on les laisse être infectées par VIH. Au bout de 5 jours, on dénombre les cellules par la méthode utilisant un hématimètre avec coloration au bleu trypan. A-2 Essai antiviral (2) On évalue l'activité antivirale du 6-Cl-DDG selon la méthode de Mitsuya et coll. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83r, 1911 (1986)) en utilisant un système à cellules H9. Ainsir on cultive pendant respectivement 8 et 9 jours des cellules H9 infectées par VIH et additionnées d'agent anti-VIH à diverses concentrations, pour déterminer le taux (%) de cellules H9 cibles exprimant la protéine p24 gag de VIH. On effectue la mesure par une méthode utilisant un anticorps monoclonal murin (M26). B. Essai de Lipophilie Le VIH infecte non seulement les lymphocytes T4, mais également les cellules du système nerveux central en provoquant la démence. On sait que la plupart des médica- ments ne peuvent franchir la barrière hémato-encéphalique, mais l'AZT peut la traverser avec une relative facilité et il exerce également, à un certain degré, un effet d'amélio- ration sur la démence due au SIDA. En général, il est reconnu que les substances dont le caractère lipophile est prononcé sont absorbées dans le cerveau avec une relative facilité et sortent ensuite en passant dans le liquide céphalo-rachidien (J. Pharm. Pharmacol. r 9, 345 (1957)). Par suite, en détermi- nant le degré de lipophilie, il est possible de présumer la facilité de passage à travers la barrière hémato-encépha- lique (V International Conference on AIDS Abstracts, 559 *(1989)). Une méthode usuelle pour déterminer le degré de lipophilie consiste à mesurer le coefficient de partage (P) entre l'eau et le n-octanol. Ainsi, l'essai de lipophilie du 2-amino-6-chloropurine-9-13-D-2',3'-didésoxyribofuranno- side concerné par l'invention est effectué par la méthode de détermination du coefficient de partage P en utilisant le procédé à fiole secouée (J. Pharm. Pharmacol.r 39, 253 (1987)). Selon cette méthode, on transvase du n-octanol et du tampon phosphate (pH 7,4) dans une ampoule à décanter et les secoue pendant 3 heures au moyen d'une secoueuse, et on les laisse ensuite au repos pendant 12 heures pour qu'ils se séparent. Dans 50 ml du tampon saturé de n-octanol ainsi obtenu, on dissout I mg d'échantillon (séché pendant 12 heures à 50C dans un dessiccateur à vide) et l'on prélève 0,5 ml de cette solution comme échantillon pour un dosage. On transvase dans une ampoule à décanter les 49,5 ml res- tants de tampon saturé de n-octanol et 49,5 ml de n-octanol saturé de tampon. Après les avoir secoués pendant 3 heures avec une secoueuse, on laisse au repos pendant 2 heuresr puis on centrifuge (1500 tr/min, 15 minutes). Après avoir doucement enlevé la phase de n-octanol, on prélève l'échan- tillon pour le dosage. On effectue le dosage par chromato- graphie liquide à haute performance (CLHP) (voir Tableau 1). Tableau T Conditions de dosage Le dosage de l'échantillon est effectué par CLHP. Les conditions d'analyse sont les suivantes: Colonne gel TSK ODS-8OTM Eluant tampon phosphate (pH 6,9)/ acétonitrile = 92/8 Longueur d'onde de détection UV 254 nm Température de la colonne 34,5C Volume d'injection 10 ul Concentration de l'échantillon étalon 10, 20, 30 millionièmes Exemple T A-1 Essai Antiviral Cl) Les résultats de l'essai anti-VIH avec le 2-amino-6-chloropurine-9-5-D-2',3'didésoxyribofurannoside sont présentés sur la Figure 1. Ce composé (6-CI-DDG) manifeste l'effet d'inhibi- tion de VIH à une concentration 2FM et il inhibe totalement VIH à une concentration 5FM. A titre de comparaison, les résultats d'un essai anti-VIH conduit en utilisant DDG C2',3'-didésoxyguanosine) comme composé existant sont présentés sur la Figure 2. La concentration d'inhibition totale de VIH avec DDG est une concentration 10OM. D'après les résultats ci-dessus, on peut voir que le 6-CI-DDG de l'invention exerce un effet anti-VIH égal ou supérieur à celui de DDG dont l'activité a été reconnue jus- qu'ici. En outre, dans l'essai anti-VIH de 6-Cl-DDG, on ajoute du diméthylsulfoxyde (DMSO) aux concentrations supé- rieures à 501M afin de dissoudre le 6-Cl-DDG. Lorsque les concentrations de 6-Cl-DDG sont de 50iMr 200FM, 500jM et 1000!MMr on ajoute du DMSO en des proportions respectives de 0,25 %, 1 %r 2r5 % et 5 %. Par conséquent r la raison pour laquelle la cyto- toxicité semble apparaitre à plus de 200aM dans l'essai anti-VIH de 6-Cl-DDG est due à l'influence de DMSO (Biochemical Pharmacology, 36r 2719 (1987)). A-2 Essai Antiviral Les résultats de l'essai anti-VIH avec 6-Cl-DDG sont présentés sur la Figure 4. A une concentration 3JMr le 6-Cl-DDG manifeste un effet inhibiteur sur l'expression de l'antigène p24 et'il inhibe presque totalement l'expression de p24 à une concen- tration 10pM. A titre de comparaison, les résultats obtenus avec DDG dans les mêmes conditions sont présentés sur la Figure 5. On peut voir également d'après ces résultats que le 6-Cl-DDG exerce un effet anti-VIH égal ou supérieur à celui de DDG. B. Essai de Lipophilie Comme décrit précédemment, la détermination du coefficient de partage P est une pratique générale pour évaluer le degré de lipophilie. Le coefficient de partage P est défini comme suit: P = (Co-Cw)/Cw Co: concentration d'échantillon dans le tampon avant l'agitation par secousses Cw: concentration d'échantillon dans le tampon après l'agitation par secousses Le Tableau 2 donne le résultat exprimé en log P pour le 2-amino-6-chloropurine-2 r, 3'-didésoxyribofuranno- side. A titre de comparaison, le Tableau 2 donne également les résultats exprimés en log P pour l'AZT (azidothymidine), la DDI (didésoxyinosine) et la DDG (didésoxyguanosine). D'après ces résultats, on peut voir que la lipo- philie de l'AZT est plus grande que celle de DDI ou de DDG et qu'en outre, la lipophilie du 6-Cl-DDG concerné par l'invention est un peu plus grande que celle de l'AZT. Orr selon une relation connue à titre d'hypothèse, lorsque log P est compris entre -1,r5 et +0,7, le taux de passage à travers la barrière hémato-encéphalique (liquide céphalo-rachidien/plasma) s'élève également avec l'accrois- sement de la valeur de log P (V International Conference on AIDS Abstracts, 559 (1989)). Ainsir on considère qu'étant donné que, d'après cette hypothèse, le 6-Cl-DDG concerné par l'invention pos- sède une meilleure aptitude à franchir la barrière hémato- encéphalique que l'AZT, DDI, DDG, etc., connus jusqu'ici, il agit plus efficacement contre les VIH ayant envahi les cellules du système nerveux central. Pour cette raison, on estime que le 6-Cl-DDG doit être particulièrement efficace pour le traitement des troubles de démence, etc., imputa- bles au SIDA. Tableau 2 Log P d'échantillons respectifs (Remarque 1) Echantillon Temps d'élution log P (min) 6-Cl-DDG 16,3 0,30 AZT 19,1 0,12 DDI 4,7 -1,22 DDG 4,7 -1,06 Remarque 1: Le temps d'élution est un temps mesuré par CLHP (dans lesconditions indiquées sur le Tableau 1), pendant lequel les échantillons respectifs se sont élués. L'invention fournit un agent anti-VIH tout à fait nouveau offrant simultanément une grande activité anti-VIH, une faible cytotoxycité et une bonne lipophilie et n'ayant aucun précédent dans le passé et qui est utile pour la pré- vention et le traitement du SIDA et des troubles associés au SIDA. En outre, cet agent est également extrêmement utile pour la prévention et le traitement d'affections du systeme nerveux centralr de troubles de démence, etc., dus notamment à l'infection par VIH. REVENDICATIONS 1. Agent anti-virus du SIDAr caractérisé en ce qu'il contient un 2'1,r3-didésoxynucléoside purique repré- senté par la formule de constitution [I]: Ci XNN H2N H t comme ingrédient actif. 2. Médicament thérapeutique ou préventif contre le SIDA, caractérisé en ce qu'il contient du 2-amino-6- chloropurine-9-3-D-2 ' r3 r-didésoxyribofurannoside comme in- grédient actif. 3. Médicament thérapeutique ou préventif contre les troubles de démence dus à une infection par le virus du SIDAr caractérisé en ce quril contient du 2-amino-6-chloro- purine-9-fp-D-2' r 3 ' -didésoxyribofurannoside comme ingrédient actif.