Brevet FR2659328A1 — publié le 19910913

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA 1,5-BENZOTHIAZEPINE La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la 1,5-benzothiazépine de formule: ORI OR 5 (I) dans laquelle Ri est un groupe alkyle inférieur, R 4 et R 5 étant soit tous deux des atomes d'hydrogène, soit respecti- CH 3 vement -CH 2 CH 2 N et -COCH 3, ou d'un de leurs sels. CH 3 Dans le cas o R 4 et R 5 sont tous deux des atomes d'hydrogène, il s'agit d'une 2-( 4-alcoxy inférieur-phényl)- 3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one qui est utile en tant qu'intermédiaire pour la synthèse de médica- ments, par exemple de la (+)-cis-2-( 4-méthoxyphényl)-3- acétoxy-5-(B-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothia- zépin-4 ( 5 H)-one (dénomination commune: Diltiazem) qui est un excellent vasodilatateur coronarien. On savait jusqu'à présent qu'il est possible de préparer ce type d'intermédiaire en procédant selon les deux étapes qui consistent par exemple à hydrolyser le 2-hydroxy-3-( 2-aminophénylthio)-3-( 4-méthoxyphényl)propio- nate d'éthyle avec un alcali pour obtenir l'acide libre correspondant puis à le soumettre à une cyclisation intra- moléculaire avec chauffage lbrevet japonais publié (exa- miné) No 8982/1971 l. La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé de préparation de dérivés de la 1,5-benzo- thiazépine de formule (I) selon lequel procédé le dérivé de formule (I), dans laquelle R 4 et R 5 représentent des atomes d'hydrogène, est obtenu en une étape à partir d'un 2-hydro- xy-3 ( 2-aminophénylthio) -3-( 4-alcoxy inférieur-phényl)pro- pionate avec un rendement élevé. Selon la présente invention, on peut préparer des dérivés de la 1,5-benzothiazépine de formule I, ou des sels de ceux-ci, a) lorsque R 4 et R 5 sont des atomes d'hydrogène, en soumettant un propionate de formule: OR' a NH 2 COOR 2 (I) dans laquelle R 2 est un reste d'ester et R 1 est tel que défini précédemment, à une cyclisation intra- moléculaire en présence d'un acide sulfonique de formule: R 3 503 H (III) dans laquelle R 3 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non substitué, dans un solvant organique non halogéné et, si on le souhaite, en transformant le produit obtenu en l'un de ses sels, et CH 3 b) lorsque R 4 et R 5 sont respectivement -CH 2 CH 2 N et CH 3 -COCH 3, en préparant le composé de formule (I) dans lequel R 4 et R 5 sont des atomes d'hydrogène, comme indiqué ci-dessus en a) et en transformant ce composé (I) en le dérivé de la 3-acétoxy-5-(B-diméthylamino- éthyl)-1,5-benzothiazépine correspondant de formule: //OR' OCOCH 3 (IV) I O /CH 3 CH 2 CH 2 N H 3 CH 3 dans laquelle R 1 a la signification indiquée ci- dessus, ou en un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci par un procédé connu. Le reste d'ester représenté par R 2 dans le composé de départ (II) peut être un groupe quelconque qui ne participe pas à la réaction, par exemple un groupe alkyle inférieur. L'acide sulfonique (III) qui doit être utilisé dans la cyclisation intramoléculaire peut être par exemple un composé dans lequel R 3 dans la formule (III) est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou bien un groupe phényle qui peut être substitué par au moins l'un de ces groupes alkyle Parmi les acides sulfoniques de ce type, on préfère l'acide méthanesulfonique et l'acide p-toluènesulfonique. La quantité d'acide sulfonique n'est pas particulièrement limitée mais, en général, on préfère l'utiliser en une quantité d'environ 0,1 à 10 % en poids, de préférence d'en- viron 0,5 à 6 % en poids, par rapport au composé (II). Il n'y a pas de limitation particulière concernant les solvants utilisés selon l'invention et on peut utiliser tout solvant organique non halogéné qui ne perturbe pas la réaction Ce peut être par exemple un solvant à point d'ébullition élevé comme, par exemple, les éthers tels que le npropyléther, le n-butyléther, l'isobutyléther, le n-pentyléther ou le dioxanne, un solvant aromatique non halogéné tel que le xylène, le toluène, l'éthylbenzène, l'isobutylbenzène, l'isopropylbenzène, le npropylbenzène ou l'anisole, un hydrocarbure aliphatique tel que le n-pentane, le n-octane ou le n-nonane. On préfère utiliser le toluène, l'éthylbenzène ou le xylène Il est préférable d'effectuer la cyclisation intramoléculaie entre 90 et 160 C, en particulier entre 110 et 145 C, dans le solvant ci-dessus La réaction mentionnée ci-dessus se déroulant sans racémisation, on peut obtenir le composé souhaité (I) avec R 4 et R 5 représentant des atomes d'hydrogène, sous forme optiquement active en utili- sant comme produit de départ le composé (II) optiquement actif. Le composé de formule (I), dans lequel R 4 et R 5 sont des atomes d'hydrogène, peut être transformé en 3-acé- toxy-5-(B-diméthylaminoéthyl)- 11,5-benzothiazépine de for- mule (IV) par des méthodes connues, par exemple celles décrites dans les brevets japonais publiés (examinés) No. 18038/1978 et 43785/1971 et dans les brevets américains No. 3.562 257 et 4 438 035. Dans le procédé selon la présente invention, on peut obtenir en une étape les dérivés de la 1,5-benzothia- zépine (I) avec R 4 et R 5 représentant des atomes d'hydro- gène, avec un rendement élevé, supérieur à 85 % Ainsi, par rapport aux procédés connus, le procédé selon la présente invention est excellent sur le plan industriel. De plus, lorsque l'on prépare le composé de départ (II) en faisant réagir le 2-aminothiophénol avec un 2,3-époxy-3-( 4-alcoxy inférieur-phényl) propionate dans un solvant organique non halogéné selon l'invention, on peut soumettre le mélange réactionnel à la cyclisation intra- moléculaire sans isoler le composé de départ (II) Dans ce cas, le procédé selon la présente invention est intéressant à l'échelle industrielle étant donné qu'il est possible d'obtenir rapidement et avec un rendement élevé le composé (I) souhaité, avec R 4 et R 5 représentant des atomes d'hy- drogène, à partir de composés époxy, en une opération unique faisant intervenir une seule réaction. Lorsque l'on effectue la cyclisation intramolécu- laire en l'absence de l'acide sulfonique (III) selon l'invention, la réaction exige une longue durée et une température élevée de 160 à 180 C, et le rendement en le composé souhaité est insuffisant. Cependant, dans le procédé selon la présente invention, la réaction peut être effectuée en une plus courte durée et à une température plus basse que dans le cas cité ci-dessus, et avec un rendement élevé en le composé (I) souhaité avec R 4 et R 5 représentant des atomes d'hydrogène. Les termes "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur" tels qu'ils sont utilisés ici signifient alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, respectivement. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On chauffe entre 110 et 120 C pendant une heure, un mélange de 40 g de ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl) propionate de méthyle, 26,5 g de 2-aminothiophénol et 300 ml de xylène pour obtenir un mélange réactionnel contenant du ( 2 S,3 S)-3-l( 2-aminophényl)thiol-2-hydroxy-3-( 4-méthoxy- phényl)propionate de méthyle On ajoute au mélange 380 mg d'acide méthanesulfonique et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 heures Pendant la réaction, on élimine le méthanol formé par distillation azéotropique avec du xy- lène On refroidit le mélange à une température inférieure à 10 C puis on l'agite pendant 1 heure On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave au méthanol refroidi puis on les sèche pour obtenir 49,1 g de ( 25,35)- 3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazé- pin-4 ( 5 H)-one. Rendement: 84,8 % F: 204-205 C lal 20: + 115 (c= 0,5, diméthylformamide). EXEMPLE 2 On chauffe entre 110 et 120 C pendant une heure, un mélange de 40 g de ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl) propionate de méthyle, 26,5 g de 2-aminothiophénol et 300 ml de toluène pour obtenir un mélange réactionnel contenant du ( 2 S,3 S)-3-l( 2-aminophényl)thiol-2-hydroxy-3-( 4-méthoxy- phényl)propionate de méthyle Après l'avoir refroidi à une température de 80 à 90 C, on ajoute au mélange 1,5 g d'acide méthanesulfonique et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures Pendant la réaction, on élimine le méthanol formé par distillation azéotropique avec du toluène Puis on traite le mélange de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir 46,9 g de ( 2 S,3 S)-3-hydroxy- 2-( 4-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)- one. Rendement: 81,0 % F: 203-204 C l"l 20: + 115 (c= 0,5, diméthylformamide). EXEMPLE 3 On chauffe entre 110 et 120 C pendant une heure, un mélange de 40 g de ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl) propionate de méthyle, 26,5 g de 2-aminothiophénol et 250 ml de xylène pour obtenir un mélange réactionnel contenant du ( 2 S,3 S)-3-l( 2-aminophényl)thiol-2-hydroxy-3-( 4-méthoxy- phényl)propionate de méthyle On ajoute au mélange 600 mg d'acide ptoluènesulfonique hydraté et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures Pendant la réaction, on élimine le méthanol formé par distillation azéotropique avec du xylène Puis on traite le mélange de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir 47,5 g de ( 2 S,3 S)-3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-l,5-ben- zothiazépin-4 ( 5 H)-one. Rendement: 82,1 % F: 203-204 C l al 20: + 115 (c= 0,5, diméthylformamide) REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-benzothiazépine de formule: O OR' s A ( I) OR 5 O R N dans laquelle R 1 est un groupe alkyle inférieur, R 4 et R 5 étant soit tous deux des atomes d'hydrogène, soit respecti- CH 3 vement -CH 2 CH 2 N et -COCH 3, ou d'un de leurs sels, CH 3 caractérisé en ce qu'il comprend: a) lorsque R 4 et R 5 sont des atomes d'hydrogène, l'opé- ration consistant à soumettre un propionate de formule: O Rl s oo NH 2 dans laquelle R 2 est un reste d'ester et R 1 est tel que défini précédemment, à une cyclisation intramolé- culaire en présence d'un acide sulfonique de formule: R 3 SO 3 H (III) dans laquelle R 3 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non substitué, dans un solvant organique non halogéné et, si on le souhaite, à une conversion du produit obtenu en l'un de ses sels, et CH 3 b) lorsque R 4 et R 5 sont respectivement -CH 2 CH 2 N et CH 3 - COCH 3, la préparation du composé de formule (I) dans laquelle R 4 et R 5 sont des atomes d'hydrogène, en procédant comme indiqué ci-dessus en a) et la conver- sion par un procédé connu du composé (I) ainsi obtenu en le dérivé correspondant qui peut être représenté par la formule (IV): OR' SC 1 CH 2 CN1-ICN CH 2 CH 2 NCH dans laquelle R 1 a la signification indiquée ci- dessus, ou en un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 3 dans la formule (III) est un groupe méthyle, éthyle, propyle, ou bien un groupe phényle qui peut être substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est l'acide méthanesul- fonique ou l'acide p-toluènesulfonique. 4 Procédé selon la revendication 2 ou 3, carac- térisé en ce que le solvant organique non halogéné est un éther, un solvant aromatique non halogéné ou un hydrocar- bure aliphatique. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant aromatique non halogéné est le xylène, le toluène, l'éthylbenzène, l'isobutylbenzène, l'isopropyl- benzène, le n-propylbenzène ou l'anisole. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant organique non halogéné est le xylène ou le toluène. 7 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est utilisé en une quantité de 0,1 à 10 % en poids par rapport au composé (II). 8 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est utilisé en une quantité de 0,5 à 6 % en poids par rapport au composé (II).