Brevet FR2659232A1 — publié le 19910913

UTILISATION DU 2-DIETHYLANINOETHANOL ET DE SES SELS VIS-A-VIS DE LA DéMENCE ET DE LA PBEDEMENCE SENILES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne une nouvelle utilisation du 2-diéthylaminoéthanol et de ses sels d'addition en tant que médicaments utiles dans les cas de démence sénile et surtout de prédémence sénile. Elle concerne également un nouveau procédé de préparations de sels d'addition de 2-diéthylaminoéthanol. ART ANTERIEUR On sait que des 2-dialkylaminoéthanols et leurs sels d'addition ont déjà été préconisés en tant que médicaments psychostimulants. On sait en particulier que le 2-diméthylaminoéthanol (en abrégé DMEA; dénomination commune internationale : DEANOL) et ses sels d'addition, notamment les ditartrate, dipropylacétate, hémisuccinate, N-acétyl-L-glutamate et 4-acétylaminobenzoate, ont déjà été commercialisés en tant que moyens antidépresseurs du SNC et psychostimulants dans le traitement des dépressions, des maux de tête chroniques, des cas de débilité et dans le cas de maladies du comportement chez l'enfant [voir à cet effet l'entrée "DEANOL" de l'ouvrage MARTINDALE "The Extra Pharmacopoeia", 28è édition, page 1700, (1982), d'une part, et les entrées "DEANOL" "DEANOL ACEGLUMATE" et "DEANOL ACETAMIDOBENZOATE" du MERCK INDEX, poème édition, page 410, (1983), d'autre part]. On sait également, de l'article S. H. FERRIS et al., J. Am. Geriatrics Soc. 25 (NO 6), pages 241-244 (1977), que le 2-diméthylaminoéthanol a été signalé comme étant susceptible d'être intéressant dans le traitement de la démence sénile et les séquelles d'accidents d'artériosclérose cérébrale, et de l'article de M. FISMAN et al., Am. J. Psychiatry 138 (N07), pages 970-972 (1981), que ledit 2-diméthylaminoéthanol s'est revélé inefficace chez des patients souffrant de la maladie d'Alzheimer. On connait également de FR-N-789 et respectivement FR-M-5582 l'utilisation de l'aspartate de 2-diméthylaminoéthanol et respectivement de l'acétylaspartate de 2-diméthyl-aminoéthanol en tant que substances stimulantes du SNC. On sait par ailleurs que le dl-hémimalate de 2diéthylaminoéthanol (autre nomenclature dl-hémimalate de DEAE) est un produit qui a déjà été préconisé en tant que médicament dans le BSM FR-M-7632 et qui a déjà été commercialisé sous le nom de spécialité de CEREBROL [c.f. Dictionaire VIDAL, page 329, OVP Paris (1989)]. Le BSM FR-M-7632 précité fait état des propriétés psycho-analeptiques, d'une part, et détoxicantes vis-àvis des intoxications cérébrales par l'ammoniaque (notamment dans les cas de cirrhose), d'autre part, de ce produit; et, le Dictionnaire VIDAL précité fait état de ses propriétés psychostimulantes, d'une part, et de ses indications dans le traitement des asthénies fonctionnelles de l'adulte, du vieillard et de l'enfant, d'autre part. On sait enfin que les dialkylaminoéthanols sont des substances qui ne sont pas stables en ce sens qu'elles sont sensibles aux agents oxydants. Le 2diéthylaminoéthanol notamment, est oxydable et donne en présence d'oxygène un produit de couleur brune à noirfoncé inutilisable du point de vue thérapeutique et qui souille les sels d'addition préparés à partir dudit 2diéthylaminoéthanol. Quand on fait réagir le 2diéthylaminoéthanol en milieu liquide avec un acide, on obtient un sel incolore qui en présence d'oxygène dissous prend une coloration allant du brun au noirfoncé. BUT DE L'INVENTION Selon l'invention on préconise une nouvelle solution technique pour le traitement de la démence sénile et surtout de la prédémence sénile, que lesdites démence sénile et prédémence sénile soient ou non du type Alzheimer. Cette nouvelle solution technique fait appel à l'utilisation du 2-diéthylaminoéthanol et de ses sels d'addition non-toxiques. On vient en effet de découvrir de façon surprenante que le 2-diéthylaminoéthanol et ses sels d'addition non-toxiques (i) à la différence du 2diméthylaminoéthanol et ses sels d'addition nontoxiques, sont efficaces dans le traitement de la maladie d'Alzheimer contrairement à l'enseignement de l'article de M. FISMAN précité, et (ii) sont plus efficaces que le 2-diméthylaminoéthanol et ses sels d'addition non-toxiques dans le traitement de la démence sénile et la prédémence sénile. I1 convient de rappeler que ltenseignement de l'article de S. H. FERRIS précité est déceptif. Cet article est intitulé ',SENILE DEMENTIA : TREATMENT WITH DEANOL" mais fait état d'essais sur 14 patients atteints les uns de démence sénile et les autres d'artériosclérose cérébrale, sans préciser quel est le nombre de patients souffrant de démence sénile qui a été traité avec succès parmi les 10 cas favorables sur 14. Selon l'invention on préconise un procédé de préparation des sels d'addition du 2-diéthylaminoéthanol ne présentant pas les inconvénients précités. OBJET DE L'INVENTION Suivant un premier aspect de l'invention, on préconise une nouvelle utilisation en thérapeutique d'un composé appartenant à l'ensemble comprenant le 2diéthylaminoéthanol et ses sels d'addition non-toxiques en tant que médicaments vis-à-vis de la démence sénile et de la prédémence sénile, cette nouvelle utilisation n'étant ni décrite, ni suggérée par l'art antérieur précité. Plus précisément selon l'invention, on propose une nouvelle utilisation thérapeutique caractérisée en ce que l'on fait appel à une substance choisie par 11 ensemble constitué par a) le 2-diéthylaminoéthanol de formule HOCH2CH2N( CH2CH3)2 (I) et b) ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des cas de démence sénile et de prédémence sénile. Selon un second aspect de l'invention, on préconise un procédé de préparation des sels de 2diéthylaminoéthanol, qui ne présente pas les inconvénients sus-visés, mais qui en revanche conduit à des sels d'addition exempts de l'impureté ou des impuretés résultant de l'oxydation dudit 2-diéthylami noéthanol. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Le composé de formule I et ses sels d'addition non-toxiques sont préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Par exemple, pour obtenir les sels d'addition on fera réagir 1 mole de 2-diéthylaminoéthanol avec plus de 1 mole (de préférence 1,5-2 moles) de monoacide salifiant ou avec 1 mole de diacide salifiant. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier la base libre de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, proprionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzotque, 4-acétylaminobenzoîque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, N-acétylaspartique, glutamique, Nacétylglutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer les hydrocarbures halogénés tels que ICH3, C1CH3, ICH2C6H5, BrCH2C6H5 et ClCH2C6E5. D'une manière générale les sels d'addition d'acide, tels que notamment le dlhémimalate, sont préférés aux sels d'amonium. Quand l'acide salifiant comprend un atome de carbone asymétrique, l'invention englobe non seulement le sel d'addition racémique dl, mais encore les énantiomères d et 1. Les sels d'addition préférés suivant ltinvention comprennent les 4-acétylaminobenzoate, dl-, d- et 1hémimalates, dl-, d- et l-hémiaspartates, dl-, d- et 1 hémiglutamates, dl-, d- et l-N-acétyl-hémiaspartates, dl-, d- et l-N-acétyl-hémiglutamates de 2-diéthylaminoéthanol. Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel au dl-malate acide de 2diéthylaminoéthanol (autre nomenclature : dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol), ce produit se différenciant notamment des autres sels de dialkylaminoéthanol, tels que le dl-hémimalate de 2-diméthylaminoéthanol, par le fait qu'il franchit rapidement la barrière hématoencéphalique. Le procédé de préparation d'un sel d'addition d'acide de 2-diéthylaminodthanol que l'on préconise suivant l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-diéthylaminoéthanol de formule HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (I) (I) avec un acide dans un milieu liquide (notamment l'eau) saturé par un gaz inerte tel que notamment l'azote ou l'argon. Pour l'obtention de 1 mole d'un sel d'addition préféré selon l'invention, de formule B , HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (II) où B représente un diacide choisi parmi l'ensemble constitué par les acides de formule ledit procédé comprend les étapes successives suivantes 10) l'introduction dans un récipient de réaction de 120 à 180 ml d'eau distillée, 20) l'introduction sous agitation dans ledit réci pient de 1 mole d'un diacide choisi parmi les acides dl-malique, dl-aspartique, dl-gluta mique, dl-N-acétylaspartique, dl-N-acétylglu tamique et leurs énantiomères, 30) le dégazage de la solution résultante par barbotage d'un gaz inerte, notamment l'azote ou l'argon, jusqu'à ce que ladite solution soit saturée en dit gaz inerte, 40) l'introduction, dans ladite solution saturée en gaz inerte, de 1 mole de 2-diéthylamino éthanol, sous agitation tout en maintenant le barbotage du gaz inerte pendant au moins 0,25 h. Au stade 40) la réaction, qui est réalisée sous agitation et sous barbotage (ou courant) de gaz inerte, a une durée d'au moins 0,25h. De façon avantageuse, elle peut être effectuée sous pression réduite tout en maintenant dans le récipient réactionnel une atmosphère inerte. Suivant ce procédé en quatre étapes, on obtient un hémimalate, un hémiaspartate, un hémiglutamate, un N acétyl-hémiaspartate ou un N-acétyl-hémiglutamate sous forme dl, d ou 1. Le cas échéant les énantiomères peuvent être isolés du racémique dl selon une méthode connue en soi. Quand on utilise un monoacide au lieu d'un diacide, on fait réagir au stade 40) 1,5 à 2 moles dudit monoacide avec 1 mole de 2-diéthylaminoéthanol. Ainsi avec l'acide 4-acétylaminobenzotque et le 2diéthylaminoéthanol, on obtient le 4-acétyl-aminobenzoate de 2-diéthylaminoéthanol. Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique qui renferme, en association avec excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le 2-diéthylaminoéthanol et ses sels d'addition non-toxiques, en tant qu'ingrédient actif anti-démence sénile ou anti-prédémence sénile. Bien entendu, dans une telle composition l'ingrédient actif intervient suivant une quantité thérapeutiquement efficace. Les composés selon l'invention se sont avérés particulièrement intéressants, en particulier le dlhémimalate de 2-diéthylaminoéthanol, au cours des expérimentations cliniques vis-à-vis des cas de prédémence sénile, que ladite prédémence sénile soit ou non liée à la maladie d'Alzheimer ou encore résulte d'un accident vasculaire cérébral. La posologie que l'on recommande chez l'homme adulte et en particulier le vieillard pour le composé de formule I et ses sels d'addition non-toxiques, notamment le dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol, est de 1,2 à 3,5 g d' ingrédient actif anti-démence sénile ou anti-prédémence sénile par jour. En clinique, on a obtenu d'excellents résultats avec une dose quotidienne de 1,5 à 3 g de dl-hémimalate de 2 diéthylaminoéthanol. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais cliniques et pharmacologiques. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre dtillustration. EXEMPLE 1 Obtention du dl-hémimalate de 2-diéthylamino éthanol On a donné ci-après les modalités opératoires relatives à la préparation de 1 mole de dl-hémimalate de 2-diethylaminoéthanol. Etape 1 Dans un récipient en acier inoxydable ou en verre PYREX (fabriqué par la société dite DOW CORNING) on introduit 150 ml d'eau distillée. Retape 2 Dans ce récipient contenant de l'eau distillée on introduit sous agitation 134,09 g (1 mole) d'acide dlmalique. Etape 3 On procède au dégazage de l'oxygène contenue dans la solution ainsi obtenue, par un barbotage d'azote. On poursuit le barbotage jusqu'à saturation complète en azote de ladite solution (le temps nécessaire est fonction du débit en azote et du volume de la fabrication). Etape 4 On maintient le barbotage au moyen d'un courant d'azote gazeux pendant toute la durée de l'étape 4. Dans la solution obtenue selon l'étape 3, on introduit sous agitation 117,9 g (1 mole) de 2-diéthylaminoFthanol (l'introduction de ce composé provoque une légère augmentation de la température du milieu réactionnel). On poursuit l'agitation pendant une durée d'au moins 0,25h, jusqu'à ce que le pH de la solution soit compris entre 3,9 et 4,2. Le sel ainsi obtenu est utilisable tel quel en thérapeutique après dilution; il peut être le cas échéant isolé selon une méthode connue en soi. La mesure du pH permet de s'assurer qu'il y a bien formation du dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol par neutralisation à demi de l'acide malique par le 2diéthylaminoéthanol. La stabilité du sel ainsi obtenu a été mesurée après stockage dans des conditions drastiques (conditions très sévères dites de "stress"). Le tableau A ci-après montre qu'il n'y a pas d'évolution de la coloration du dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol même après trois mois de stockage à 7O0C. TABLEAU A Suivi de la coloration et du pH du dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol en solution aqueuse en fonction du temps Temps pH Coloration (a) t = 0 4,1 B9 t = 1 mois à 500 C 4,08 B9 à 700 C 4,07 B9 t = 2 mois à 500 C 4,08 B9 à 700 C 4,08 B9 t = 3 mois à 500 C 4,04 B9 à 700 C 4,05 B9 Note (a) : déterminée suivant le test décrit dans Pharmacopée Française -lOème édition (degré de la coloration des liquides, chapitre V 6.2.). EXEMPLES 2-5 En procédant comme indiqué à l'exemple 1 cidessus, mais en remplaçant l'acide dl-malique par l'acide dl-aspartique, l'acide dl-glutamique, l'acide dl-N-acétylaspartique et respectivement, l'acide dl-Nacétylglutamique, on obtient les dl-hémiaspartate, dl hémiglutamate, dl-N-acétyl-hémiaspartate et, respectivement, dl-N-acétyl-hémiglutamate de 2-diéthylaminoéthanol. EXEMPLE 6 En procédant comme indiqué à l'exemple 1 cidessus, mais en remplaçant l'acide dl-malique par l'acide 4-acétylaminobenzoSque (1,5 moles), on obtient le 4-acétylaminobenzoate de 2-diéthylaminoéthanol. On a résumé ci-après les résultats des essais neuropsychopharmacologiques qui ont été entrepris chez l'animal et des essais cliniques qui ont été réalisés chez l'homme avec le 2-diéthylaminoéthanol et/ou son sel préféré selon l'invention, à savoir le dlhémimalate de 2-diéthylaminoéthanol ETUDE NEUBOPSPCHOPHbIBCOLOGIQUE I. Effets comportementaux. Une première série d'essais a été réalisée chez le rat mâle ou femelle (souche Sprague-Dawley) dans des conditions expérimentales induisant des effets comportementaux chez le modèle animal similaires à ceux de la démence sénile de type Alzheimer. Dans cette optique les modèles expérimentaux suivants ont été utilisés 10) Rats agés Des rats mâles agés de 24-26 mois ont été répartis en lots de 20 animaux chacun par dose et par produit à tester. Du fait de leur âge ces animaux présentent généralement des déficits comportementaux de nature cognitive, affective et motrice similaire à ceux des patients humains atteints de démence sénile de type Alzheimer. Ces rats ont été observés après traitement sous-chronique de O mg/kg (témoins), 200 mg/kg et 400 mg/kg de 2-diéthylaminoéthanol (en abrégé DEAE) ou de dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol (exemple 1) par voie intrapéritonéale pendant 20 jours. 20) Traitement anticholinergique Le traitement avec la scopolamine (agent anticholinergique de référence) induit chez le rat adulte des altérations du comportement et notamment des déficits de la mémoire, des connaissances acquises (en anglais "learning"), du discernement et de la motilité similaires à celles observées chez les patients humains atteints de démence sénile de type Alzheimer. Des rats mâles agés de 9-10 mois et répartis en lots de 20 animaux chacun par dose et par produit à tester ont reçu un traitement sous-chronique de O mg/kg (témoins), 200 mg/kg et 400 mg/kg de 2-diéthylaminoéthanol (en abrégé DEAE) ou de dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol (exemple 1) par voie intrapéritonéale pendant 20 jours, puis une seule injection de scopolamine (3 mg/kg) 1h après le début de l'observation du comportement. Les tests comportementaux pratiqués chez ces modèles expérimentaux étaient les suivants a) Boite-navette ("Shuttle box") Les animaux apprennent à éviter un stimulus punitif [en abrégé "US" (de l'anglais "unconditioned stimulus")] d'une décharge électrique (20mA) délivrées aux pattes par l'intermédiaire d'une grille de fond, un stimulus de conditionnement [en abrégé : "CS" (de l'anglais : "conditioned stimulus)] étant constitué d'une sonnerie intervenant 3 s avant la punition US, la décharge électrique cessant dans les 20 s qui suivent la séquence CS/US si aucun évitement n'intervient. Le test comporte 30 séquenses CS/US, l'intervalle séparant deux séquences étant en moyenne de 60 s. On note le nombre d'animaux ayant une réponse d'évitement conditionnée au signal sonore [en abrégé "CAR" (de l'anglais "conditioned avoidance response")] et le nombre d'animaux ayant acquis le comportement d'évitement, le critère d'acquisition étant de 5 CAR consécutives (pour les animaux satisfaisant audit critère en moins de 30 séquences, les essais suivants jusqu'au 30è sont considérés comme étant CAR); à partir de ce dernier nombre on détermine le pourcentage d'animaux ayant appris ou acquis le comportement d'évitement. b) Botte noire ("Dark box") Ce test a pour objet d'évaluer le comportement dit d'évitement passif. Les rats sont habitués à un appareil comprenant un large compartiment noir équipé d'une grille sur son fond, d'une part, et une passerelle surélevée recouverte d'un grillage et liée audit compartiment noir au centre de l'entrée frontale de celui-ci. L'habituation à l'appareil est suivie d'un essai simple dans lequel chaque animal placé -sur la passerelle est autorisé à entrer dans le compartiment noir. Trois essais analogues sont réalisés avec le même animal le lendemain à trois minutes d'intervalle. Après le 3è essai, les animaux reçoivent une décharge électrique (0,25 mA) de 2 s non évitable dès qu'ils entrent dans le compartiment noir.La rétention de la réponse est testée 24h après ledit 3è essai : les animaux sont placés individuellement sur la passerelle et on enregistre le temps de latence mis par les animaux pour pénétrer à nouveau dans le compartiment noir pendant une durée maximale de 300 s. Rota-rod On place chaque animal sur une tige tournante (25 tours/minute) et on note le nombre de chutes pendant une séquence de 300 s. Cet essai est reproduit trois fois à 0,5 h d'intervalle et on considère le nombre total de chutes au cours des trois séquences Les résultats figurent dans les tableaux I-IV donnés ci-après. TABLEAU I BOITE-NAVETTE (CAR) - Rats agés Lot Animaux Traitement CAR (a) a contrôle (b) - 20 B agés (c,d) - 8 C agés (c) DEAE à 200 (e) 13 D agés (c) DEAE à 400 (e) 17 E agés (c) Exl à 200 (e) 15* F agés (c) Exl à 400 (e) 18 Notes (a) : nombre d'animaux donnant une réponse positive CAR (b) : rats mâles adultes agés de 9-10 mois (c) : rats mâles "vieux" agés de 24-26 mois (d) : témoins (e) : mg/kg I.P. * : statistiquement significatif (p test de DUNNETT) par rapport aux animaux du lot B. Remarque Les animaux des lots A et B n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exil. TABLEAU Il BOITE-NAVETTE (Acquisition) - rats agés Lot Animaux Traitement % (a) A contrôle (b) - 100 B agés (c,d) - 21 C agés (c) DEAE à 200 (e) 38* D agés (c) DEAE à 400 (e) 57* E agés (c) Exl à 200 (e) 45* F agés (c) Exl à 400 (e) 68* Notes (a) : pourcentage d'acquisition par rapport au lot (A) (b) : rats mâles adultes agés de 9-10 mois (c) : rats mâles "vieux" agés de 24-26 mois (d) : témoins (e) : mg/kg I.P. * : statistiquement significatif (p test de DUNNETT) par rapport aux animaux du lot B. Remarque Les animaux des lots A et B n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exi. TABLEAU III BOITE-NAVETTE (CAR) - Interaction avec la scopolamine Lot Animaux Traitement CAR (a) G contrôle (b) - 19 H témoins (c) - 9 I traités (c) DEAE à 200 (d) 16 J traités (c) DEAE à 400 (d) 18 K traités (c) Exl à 200 (d) 18* L traités (c) Exl à 400 (d) 19* Notes (a) : nombre d'animaux donnant une réponse positive CAR (b) : rats mâles adultes agés de 9-10 mois (c) : rats mâles adultes agés de 9-10 mois et traités à la scopolamine (3mg/kg I.P.) (d) : mg/kg I.P. * : statistiquement significatif (p test de DUNNETT) par rapport aux animaux du lot H. Remarque Les animaux du lot G n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exl, et ceux du lot H n'ont reçu que ledit solvant puis la scopo lamine. TABLEAU IV BOITE-NAVETTE (acquisition) - Interaction avec la scopolamine Lot Animaux Traitement % (a) G contrôle (b) - 100 H témoins (c) - 42 I traités (c) DEAE à 200 (d) 46 J traités (c) DEAE à 400 (d) 62 K traités (c) Exi à 200 (d) 58* traités (c) Exl à 400 (d) 70 Notes (a) : pourcentage d'acquisition par rapport au lot (A) (b) : rats mâles adultes agés de 9-10 mois (c) : rats mâles adultes agés de 9-10 mois et traités à la scopolamine (3mg/kg I.P.) (d) : mg/kg I.P. * : statistiquement significatif (p test de DUNNETT) par rapport aux animaux du lot H. Remarque Les animaux du lot G n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exl, et ceux du lot E n'ont reçu que ledit solvant puis la scopo lamine. TABLEAU V BOITE NOIRE (latence) Lot Animaux Traitement temps de latence (secondes) M contrôle (a) - 70 N témoins (b) - 20 0 agés (b) DEAE à 200 (c) 36* P agés (b) DEAE à 400 (c) 51* Q agés (b) Exl à 200 (c) 43 * R agés (b) Ex1 à 400 (c) 61 S contrôle (a) - 71 T témoins (d) - 42 U traités (d) Ex1 à 200 (c) 58** V traités (d) Ex1 à 400 (c) 69 Notes (a) : rats mâles adultes agés de 9-10 mois; (b) : rats mâles adultes agés de 24-26 mois; (c) : mg/kg I.P. (d) : rats mâles adultes agés de 9-10 mois et traités à la scopolamine (3mg/kg I.P.) * : statistiquement significatif (p test U de Mann-Whitney) par rapport au lot N; ** : statistiquement significatif (p test U de Mann-Whitney) par rapport au lot T. Remarque Les animaux des lots M, N, et S n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exl, et ceux du lot H n'ont reçu que ledit solvant puis la scopolamine. TABLEAU VI ROTA-ROD Lot Animaux Traitement Nombre total de chutes par animal (a) W contrôle (b) - 13,3 X témoins(c) - 25,2 Y agés (c) DEAE à 200 (d) 14,1 Z agés (c) DEAE à 400 (d) 12,8 Notes (a) : moyenne (b) : rats mâles adultes agés de 9-10 mois (c) : rats mâles "vieux" agés de 24-26 mois (d) : mg/kg I.P. * : statistiquement significatif (p Remarque Les animaux des lots W et X n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Ex1. Ces tableaux mettent en évidence l'intérêt du 2diéthylaminoéthanol et du dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol selon l'invention vis-à-vis des déficits comportementaux que lton retrouve dans les cas de démence sénile. Ces résultats ont été confirmés en observant l'évolution des déficits comportementaux induits par l'administration d'une neurotoxine. L'administration de méthylazoxyméthanol (en abrégé MAM) chez la rate gravide, à partir du 15è jour de la gestation, provoque des déficits neurologiques et comportementaux dans la progéniture similaires à ceux rencontrés en cas de démence sénile chez l'homme. On élève ensuite normalement la progéniture et note les modifications du comportement après administration sous-chronique du 2diéthylaminoéthanol et de ses sels selon l'invention tels que le dl-hémimalate de 2-didthylaminoéthanol. II - Stimulation de l'hydrolyse de phospholipides dlinositol On a recherché in vitro et in vivo la capacité du 2-diéthylaminoéthanol et du dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol d'agir sur le plan neuropsychopharmacologique sur les processus spécifiques intracellulaires, en utilisant comme test la stimulation de l'hydrolyse de phospholipides d'inositol afin de mesurer la formation de phosphate d'inositol (en abrégé InsP). Dans le cas d'espèce ladite formation d'InsP est suivie par marquage au tritium ([3H]InsP). On a constaté in vitro que (i) le 2-diéthylaminoéthanol et ses sels selon l'invention modifient de façon significative la stimulation de l'hydrolyse de phospholipides d'inositol sur des coupes cérébrales (coupes de llhyppocampe), que (ii) leur effet n1 est pas une conséquence d'actions spécifiques au niveau cellulaire (telles que stimlulation par influx de Ca2+, changement de pH, etc...), dès lors que ledit effet est supprimé par les antagonistes des récepteurs de neurotransmission, et que (iii) l'action du 2-diéthylaminoéthanol et de ses sels selon l'invention tels que le dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol résulte très vraisemblablement d'un mécanisme direct ou indirect au niveau des récepteurs cholinergiques, dès lors que la stimulation de l'hydrolyse de phospholipides dtinositol par le 2-diéthylaminoéthanol et ses sels est supprimée par l'atropine mais non par la prazosine, la kétansérine et 1 'acide 2-amino-4-phosphobutanoique. Les essais in vivo pratiqués chez les rats mâles adultes (répartis en lots de 8 animaux chacun) traités pendant trois semaines avec le 2-diéthylaminoéthanol (2 injections quotidiennes de 0,5 mM) puis sacrifiés (12 h après la dernière injection) confirment les résultats entrepris in vitro. On a en particulier constaté que le 2-diéthylaminoéthanol ne modifie pas la stimulation de l'hydrolyse des phospholipides d'inositol induite par les aminoacides tels que l'acide glutamique et l'acide iboténique, mais qu'il réduit de façon significative les effets de la carbamylcholine qui est un agoniste des récepteurs cholinergiques muscariniques. L'ensemble des essais précités in vitro et in vivo met en évidence que le 2-diéthylaminoéthanol et ses sels addition augmentent le pool d'acétylcholine disponible pour la neurotransmission. Pour apprécier une éventuelle interférence avec le métabolisme de l'acétylcholine (par exemple une activité anticholinestérase) des essais complémentaires ont été réalisés. Dans ce but des cellules pituitaires antérieures et des cellules cérébelleuses granuleuses ont été incubées en présence d'acétylcholine, avec ou sans 2-diéthylaminoéthanol (0,5 mM) et/ou un inhibiteur cholinestérasique de référence, la physostigmine. a) Cultures de cellules pituitaires antérieures Des rats femelles (de souche Sprague-Dawley) pesant 200-250 g sont tués par décapitation et les lobes pituitaires antérieurs sont prélevés rapidement. Dans des conditions stériles lesdits lobes sont coupés finement et dispersés enzymatiquement selon la technique décrite par CRONIN et al., J. Clin. Endocrinal. Metab., 55, 381 (1982). Les cellules dispersées sont ensemencées avec un milieu RPMI-1640 (supplémenté avec 10% de serum foetal de veau et 2,5 % de sérum de cheval) dans des plaquettes à 24 puits à la concentration de 106 cellules/puits. Un jour après, le milieu des puits est remplacé par un milieu RPMI-1640 contenant 7,5% de sérum de cheval et 2,5% de sérum foetal de veau. Les essais sont ensuite réalisés 3-4 jours après. b) Culture de cellules cérébelleuses granuleuses Des cultures primaires de cellules cérébelleuses granuleuses sont préparées à partir de rats agés de 8 jours comme décrit par NICOLETTI et al., J. Neurosci. 6, 1905, (1986). Ces cultures contiennent plus de 90% de cellules granuleuses, 5% d'interneurons GABAergiques et une faible quantité (2-3%) de cellules de Dieter (en anglais : "glial cells") et de cellules endothéliales) en tant que contaminant. Le choix de ces cultures résulte du fait qu'elles (i) sont très sensibles aux récepteurs cholinergiques muscariniques mais (ii) ne libèrent pas d'acétylcholine. c) Mesure de l'hydrolyse de phospholipides dtinositol dans les cultures cellulaires Les cultures cellulaires sont incubées avec 3 x 10-4 mM de myot3E]Inositol pendant 24 h pour marquer les phospholipides d'inositol membranaires. A la fin de cette incubation, les plaquettes de culture sont lavées avec un tampon KREBS-HENSELEIT (équilibré avec 02/C02 95/5 p/p à pH 7,4) contenant 7mM de LiCl et 0,1 % d'albumine bovine sérique. Après préincubation pendant 0,25 h, les cellules sont incubées à 370C pendant 0,5 h (cellules cérébelleuses granuleuses) ou I h (cellules pituitaires antérieures) en présence du véhicule ou d'acétylcholine. Le 2-diéthylaminoéthanol (0,5 mM) et/ou la physostigmine sont ajoutés 10 minutes avant l'acétylcholine.Après incubation, le tampon est remplacé par 0,5 ml d'eau glacée et la réaction est stoppée par refroidissement des plaquettes sur de la glace. On recueille les cellules, et on ajoute à leur suspension 0,9 ml de chloroforme/méthanol 1/2 v/v; Après nouvelle addition de chloroforme (0,3 ml) et d'eau (0,3 ml), les échantillons sont centrifugés à 500 g pendant 2 minutes pour accélérer la séparation de phases. On sépare ensuite le phosphate d'inositol marqué au tritium ([3H]InsP) par chromatographie d'échange d'anions. d) Résultats Les résultats obtenus moyenne de 6 déterminations par groupes) sont consignés dans les tableaux VII et VIII ci-après. TABLEAU VII Cellules pituitaires antérieures Produits Acétylcholine [3H]InsP (mM) (cpm/puits) Véhicule 0,01 275 DEAE 0,01 295 physostygmine O,01 275 DEAE + physos- 0,01 250 tigmine Véhicule 0,1 275 DEAE 0,1 295 physostygmine 0,1 275 DEAE + physos- 0,1 250 tigmine Véhicule 1,0 387 DEAE 1,0 455 physostygmine 1,0 525 DEAE + physos- 1,0 550 tigmine TABLEAU VIII Cellules cérébelleuses granuleuses Produits Acétylcholine [ H]InsP (mM) (%) (a) Véhicule 0,001 13,3 DEAE 0,001 14,7 physostygmine 0,001 17,8 DEAE + physos- 0,001 22,2 tigmine Véhicule 0,01 20,1 DEAE 0,01 57,8 physostygmine 0,01 68,9 DEAE + physos- 0,01 73,3 tigmine Véhicule 0,1 44,4 DEÀE 0,1 68,9 physostygmine 0,1 83,9 DEAE + physos- 0,1 87,2 tigmine Véhicule 1 50,1 DEAE 1 64,5 physostygmine 1 86,1 DEAE + physos- 1 81,2 tigmine Note : (a) pourcentage de radioactivité III - Cinétique On a comparé la cinétique du passage de la barrière encéphalo-hématique (passage du sang au cerveau) des 2-diéthylaminoéthanol et dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol selon l'invention avec les 2 diméthylaminoéthanol et dl-hémimalate de 2-diméthylaminoéthanol par administration I.V. de ces quatres produits marqués au tritium à des lapins adultes (de souche White New Zealand). En attribuant au 2-diéthylaminoéthanol une vitesse de passage du sang au cerveau de 100 on a obtenu les résultats suivants consignés dans le tableau IX. Ces résultats montrent que les 2diéthylaminoéthanol et dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol selon l'invention passent plus rapidement du sang au cerveau que leurs deux homologues. TABLEAU IX Produit Vitesse de passage sang/cerveau 2-diéthylaminoéthanol 100 2-diméthylaminoéthanol 37 dl-hémimalate de 180 2-diéthylaminoFthanol dl-hémimalate de 81 2-diméthylaminoé thanol ETUDE CLINIQUE On a résumé ci-après les résultats des essais cliniques qui ont été entrepris avec le produit préféré de l'invention, le dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol, par comparaison avec le dl-hémimalate de 2 diméthylaminoéthanol sur des patients des deux sexes, agés de 60 ans et plus, atteints soit de prédémence sénile soit de démence sénile, ledit dl-hémimalate de 2-diéthylaminoethanol et ledit dl-hémimalate de 2 diméthylaminoéthanol étant administrés chacun à une dose quotidienne de 2 g pendant une durée de 2 à 3 mois, lesdits patients étant hospitalisés. On a constaté que le dl-hémimalate de 2diéthylaminoéthanol était bien toléré et que (i) dans les cas de démence sénile, il améliorait un certain nombre de signes (confusion, perte de l'attention, déficit mnésique, amnésie antérograde, symptômes dépressifs) et stabilisait sans les supprimer les signes irréversibles de démence massive, (ii) dans les cas de prédémence sénile, il stabilisait les patients et empêchait le passage irréversible à la démence dite massive, et (iii) ledit dl-hémimalate de 2- diéthylamino-éthanol s'est révélé bien plus efficace que son homologue le dl- hémimalate de 2diméthylaminoéthanol. les résultats obtenus ont été consignés dans les tableaux X et XI ci-après. Dans le tableau X on a considéré comme "succès" l'amélioration notable d'au moins 4 des 5 signes suivants de la démence sénile après traitement de 3 mois - confusion - perte d'attention, - perte d'intérêt, - déficit mnésique - symptômes dépressifs, et comme "échec" tous les autres résultats. Dans le tableau XI relatif à la prédémence sénile on a considéré comme "succès" la suppression de tous les signe de prédémence sénile et comme "échecs" tous les autres résultats, après un traitement de 2 mois. TABLEAU X Traitement de la démence sénile Lot nombre produit dose nombre de quoti- de succès de patients dienne succès A 40 Exl 2 g 36 90 B 20 CPl(a) 2 g 6 30 C(b) 14 Exl 2 g 11 78,5 Notes (a) : CP1 = dl-hemrmalate de 2-diméthylaminoéthanol; (b) : lot constitué par les échecs du traitement avec CP1 TABLEAU XI Traitement de la prédémence sénile Lot nombre produit dose nombre de quoti- de succès de patients dienne succès D 50 Exl 2 g 35 70 E 20 CPl(a) 2 g 5 20 F(b) 15 Exl 2 g 10 66,6 Notes (a) : CPî = dl-hemimalate de 2-diméthylaminoéthanol; (b) : lot constitué par les échecs du traitement avec CP1 Les résultats des tableaux X et XI mettent en évidence de façon claire et nette l'intérêt du dlhémimalate de 2-diéthylaminoéthanol par rapport à son homologue le dl-hémimalate de 2-diméthylaminoéthanol. Ils confirment de façon probante les résultats des essais neuropsychopharmacoîogiques. BEVENDICBTIONS 1. Utilisation thérapeutique caractérisée en ce que l'on fait appel à une substance choisie par l'ensemble constitué par a) le 2-diéthylaminoéthanol de formule EtCH2CH2N(CH2CH3)2 (I) et b) ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des cas de démence sénile et de prédémence sénile. 2. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance est un sel d'addition de formule B , HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (II) où B représente un diacide choisi parmi l'ensemble constitué par les acides de formule 3. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que ledit sel est choisi parmi le dlhémimalate de 2-diéthylaminoéthanol et ses énantiomères. 4. Procédé pour la préparation d'un sel d t addition d'acide du 2-diéthylaminoéthanol de formule B , HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (II) où B représente un diacide choisi parmi l'ensemble constitué par les acides de formule ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes 10) l'introduction dans un récipient de réaction de 120 à 180 ml d'eau distillée, 20) l'introduction sous agitation dans ledit ré cipient de 1 mole d'un diacide choisi parmi les acides dl-malique, dl-aspartique, dl glutamique, dl-N-acétylaspartique, dl-N-acétyl glutamique et leurs énantiomères, 30) le dégazage de la solution résultante par barbotage d'un gaz inerte, notamment l'azote ou l'argon, jusqu'à ce que ladite solution soit saturée en dit gaz inerte, 40) l'introduction, dans ladite solution saturée en gaz inerte, de 1 mole de 2-diéthyla minoéthanol, sous agitation tout en maintenant le barbotage du gaz inerte pendant au moins 0,25 h. 5. Procédé pour la préparation d'un sel d'addition du 2-diéthylaminoéthanol avec un monoacide, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes 10) l'introduction dans un récipient de réaction de 120 à 180 ml d'eau distillée, 20) l'introduction sous agitation dans ledit réci pient de 1,5 à 2 moles d'un monoacide, 30) le dégazage de la solution résultante par barbotage d'un gaz inerte, notamment l'azote ou l'argon, jusqu'à ce que ladite solution soit saturée en dit gaz inerte, 40) l'introduction, dans ladite solution saturée en gaz inerte, de 1 mole de 2-diéthylamino éthanol, sous agitation tout en maintenant le barbotage du gaz inerte pendant au moins 0,25 h. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que ledit monoacide est l'acide 4-acétylaminoben osque.