Brevet FR2655989A1 — publié le 19910621

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'amino-acides substitués, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Parmi les inhibiteurs de l'enzyme de conversion connus, quelques uns d'entre eux ont également été décrits comme agents nootropes C'est le cas de composés mentionnés dans les demandes de brevets européens EP 307 872 et EP 288 907 et EP 243 645 qui présentent des propriétés en tant qu'inhibiteurs des pertes de fonctions cognitives. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se différencient des nootropes de l'art antérieur par l'intensité de leurs effets pharmacologiques. En effet, ils exercent une activité facilitatrice des fonctions mnésiques à des doses minima bien plus faibles que celles du nootrope le plus actif pris en référence, l'oxiracétam. Cet effet promnésique s'exerce notamment par le biais de la neurotransmission cholinergique De plus, les dérivés de -l'invention possèdent un effet inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, ce qui leur confère un effet antihypertenseur et un effet protecteur vis à vis des conséquences de l'hypertension, l'un des facteurs de risque les plus importants en pathologie cérébrale (accident vasculaire cérébral, démence multi-infarctus). Ainsi, ces différentes propriétés impliquent que les dérivés de l'invention semblent beaucoup plus aptes à une utilisation en thérapeutique que ceux de structure proche décrits dans la littérature. L'invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés d'aminoacides bicycliques répondant à la formule générale (I): Ra COR 1 ( 1) N T \ CO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 Rb j I R 2 COR 3 dans laquelle: R 1 représente un groupement alcoxy inférieur ou supérieur linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R 2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire éventuellement substitué par un groupement amino, ou ramifié R 3 représente un groupement amino, un groupement alcoxy inférieur ou supérieur linéaire ou ramifié, un groupement hydroxyle, à condition toutefois qu'au moins un groupement amino soit présent en Rl ou R 3, R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, m est égal à l ou 2, N est compris entre 1 et 6, Ra et Rb identiques ou différents représentent quand m = 1, d'hydrogène, quand m = 2, un groupement alkyle linéaire ou ramifié ou un atome d'hydrogène, un atome inférieur le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, le terme supérieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 7 à 12 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la tertbutylamine, etc L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet à une amination réductrice le composé de formule (II): O=C-(CH 2)n-R 4 (II) I COR'3 dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I), et R'3 représente un groupement amino ou alcoxy inférieur ou supérieur, linéaire ou ramifié, en présence d'un hydrure mixte de métal alcalin tel que le cyanoborohydrure de sodium avec un amino-acide de formule (III) dont la fonction acide est protégée: P-OCO-CH-NH 2 I (III) R'2 dans laquelle P est un groupement alkyle tel que le terbutyle et R'2 un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement amino lui-même protégé par un goupement protecteur tel que le benzyloxycarbonyle, pour obtenir un dérivé de formule (IV): P-OCO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 I I R'2 COR'3 (IV) dans laquelle R'2, R'3, R 4, P et N ont les mêmes significations que précédemment, dont on sépare éventuellement les isomères par une technique classique de séparation et que l'on déprotège en milieu acide pour obtenir un dérivé de formule (V): HO 2 C-CH-NH-CH ( CH 2) n-R 4 I I R'2 COR'3 (V) dans laquelle R'2, R'3, R 4 et N ont les mêmes significations que précédemment, qui est alors couplé avec un dérivé de formule (VI) selon la technique de couplage peptidique décrite par W KONIG et R GEIGER (Ber 103, 788, 1970): Ra (CH) (VI NH Rb dans laquelle Ra, Rb, m et R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formule (I/a) cas particulier des dérivés de formule (I): Ra t/ COR 1 (CH 2) (I/a) Rb CO-CH-NH-CH ( CH 2)n-R 4 Rb I I R'2 COR'3 2655989 dans laquelle Ra, Rb, R 1, R'2, R'3, R 4, m et N ont la même signification que précédemment, qui, si on le désire, lorsque R'2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié et R'3 est un groupement alcoxy inférieur ou supérieur linéaire ou ramifié peut être soumis à l'action d'une base ou d'un acide pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): Ra /COR 1 (Cc H 2 O (I/b) N Rb CO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 R'2 C 02 H dans laquelle Ra, Rb, R 1, R 4, m, N ont la même signification que- dans la formule (I), R'2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié et R 3 représente un groupement hydroxyle, ou bien, lorsque R'2 est un groupement alkyle substitué par un groupement amino protégé et R'3 un groupement alcoxy inférieur ou supérieur, linéaire ou ramifié, soumis à une hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, pour conduire à un dérivé de formule (I/c), cas particulier des dérivés de formule (I): Ra (N/'COR 1 (CH 2) (I/c) N R CO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 Rb R'2 COR'3 dans laquelle Ra, Rb, R 1, R 4, N et m ont les mêmes significations que dans la formule (I), R'2 représente un groupement alkyle substitué par un groupement amino et R'3 représente un groupement alcoxy inférieur ou supérieur linéaire ou ramifié, v 2655989 dérivé (I/c) qui, si on le désire, peut être soumis à l'action d'une base, pour conduire à un dérivé de formule (I/d), cas particulier des dérivés de formule (I) Ra t COR 1 (CH 2) (I/d) N Rb \ CO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 R'2 C 02 H dans laquelle Ra, Rb, Ri, R 4, N et m ont les mêmes significations que dans la formule (I), R'2 représente un groupement alkyle substitué par un groupement amino et R 3 représente un groupement hydroxyle, dérivés de formule (I/a), (I,b), (I/c) et (I/d) que l'on purifie par une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le désire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (VI) dans laquelle Ri représente un groupement alcoxy supérieur sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les composés de formule (I) dont ils constituent les intermédiaires de synthèse. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils sont d'une part doués d'effets inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I et d'autre part, d'effets antagonistes vis à vis de l'amnésie à la scopolamine Par leur première propriété, ils peuvent donc s'opposer à la maladie hypertensive artérielle et à ses conséquences notamment cérébrales et conférer aux patients une sensation de bien-être comme il a été décrit précédemment pour le premier IEC connu, le Captopril. A 7 2655989 Par la seconde propriété, ils facilitent les performances d'apprentissage et de remémoration, dont le dysfonctionnement est largement démontré lors du vieillissement et plus encore lors des démences dégénératives préséniles, séniles et vasculaires. Cette facilitation est remarquablement observée lors d'amnésie expérimentale induite par un antagoniste cholinergique. Les effets promnésiques des dérivés de la présente invention concernent donc en particulier la neurotransmission cholinergique dont l'implication étroite dans les fonctions de mémoire est unanimement reconnue. L'ensemble de ces propriétés confère donc aux présents dérivés des propriétés protectrices cardiovasculaires et cérébrales et des propriétés facilitatrices des fonctions mnésiques qui sont toujours la résultante des capacités d'attention, de vigilance, de bien-être et de mémorisation. Les effets mnésiques de ces composés s'exercent de façon beaucoup plus intense que ceux du plus récent nootrope qui a été pris en référence: l'oxiracétam. Ces composés s'avèrent donc utiles pour le traitement thérapeutique, préventif ou curatif, des troubles neurocomportementaux associés à l'accident vasculaire cérébral, au vieillissement et aux démences dégénératives séniles ou préséniles telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick, la démence par multi-infarctus et la maladie de Binswanger. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent *pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 100 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: ll(ETHOXYCARBONYL)-1 BUTYLAMINO-(S)l-2 PROPIONYL- (S)l-2 CARBAMOYL-3 (S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE En utilisant la méthode de couplage peptidique (DCC/HOBT) décrite par W KONIG et R GEIGER (Ber, 103, 788, 1970), on prépare, à partir de 0,02 mole de carbamoyl-(S)3 aza-2 bicyclo l 2 2 2 l octane décrit dans le brevet FR 2585709 et de 0, 02 mole de N-l(éthoxycarbonyl)-1 butyl-(S)l-(S) alanine décrite par VINCENT et al (Tetrahedron Letters 23, ( 1982), 1677- 1680), le produit attendu qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution: dichlorométhane/éthanol: 90/10) puis lyophilisé. Rendement: 58 % Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé: 61,17 8,84 11,89 trouvé: 61,01 9,04 11,93 Résonance magnétique nucléaire du proton (CDC 13): d h c /CONH 2 c N e e c c a CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-CH 3 I I CH 3 C 02-CH 2-CH 3 b g k 8 = 0,9 b 8 = 1,3 c 8 = 1,6 _ 6 = 2,0 e 8 entre f 8 = 4,0 g 6 = 4,2 h = 4,4 ppm ppm ppm ppm 3,1 ppm ppm ppm ( 3 H,m) ( 6 H,m) ( 12 H,m) ( 1 H,m) et 3,6 ppm ( 2 H,m) ( 1 H,m) ( 2 H,q) ( 1 H,m) EXEMPLE 2: llCARBOXY-1 BUTYLAMINO-(S)l-2 PROPIONYL-(S)l-2 CARBAMOYL- 3-(S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE 4,25 mmoles ( 1,5 g) du composé obtenu dans l'exemple 1 sont dissous dans 50 cm 3 de soude 0,1 N La solution est abandonnée 24 heures à température ambiante, neutralisée par addition d'acide chlorhydrique 1 N puis évaporée à sec Le résidu est repris par 50 cm 3 d'isopropanol, filtré et évaporé puis repris dans 40 cm 3 d'eau Le produit attendu est obtenu après lyophilisation. Rendement: 94 % Résonance magnétique nueléaire du proton (DM 50 d 6): b b' b g CONH 2 KN f d b b a e \ CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-CH 3 I I CH 3 C 02 H c a 8 = 0,9 ppm ( 3 H,t) b 8 = entre 1,0 et 2,4 ppm ( 13 H,m) c 8 = 1,2 ppm ( 3 H,d) d 8 = 3,05 ppm ( 1 H,t) e 8 = 3,85 ppm ( 1 H,m) f 8 = 3,9 ppm ( 1 H,q) g 8 = 4,1 ppm ( 1 H,d) EXEMPLE 3: llCARBAMOYL-1 BUTYLAMINO(S)l-2 PROPIONYL-(S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE STADE A: N-lCARBAMOYL-1 BUTYL-(S)l-(S) ALANINE g de N-léthoxycarbonyl-1 butyl-(S)l-(S) alanine sont placés dans ml d'une solution aqueuse ammoniacale à 28 % à 100 C pendant 18 heures. Après évaporation du solvant le résidu est repris par 50 ml d'eau La solution est évaporée à sec puis reprise par 100 ml d'isopropanol et évaporée Le produit attendu est obtenu après séchage sous vide. Rendement: 95 % Résonance magnétique nueléaire du proton (DMSO d 6): d e H 02 C-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-CH 3 I I c a CH 3 CONH 2 b 8 = 0,9 ppm ( 3 H,t) b 8 = 1,3 ppm ( 3 H,d) c 8 entre 1,2 et 1,7 ppm ( 4 H,m) d 8 = 3,1 ppm ( 1 H,q) e 8 = 3,2 ppm ( 1 H,m) STADE B: llCARBAMOYL-1 BUTYLAMINO-(S)l-2 PROPIONYL-(S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la N-l (éthoxycarbonyl)-1 butyl-(S)l-(S) alanine par la N-lcarbamoyl-1 butyl- (S)l-(S) alanine obtenue au stade A, on obtient le produit attendu qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution: dichlorométhane / méthanol / ammoniaque: 90/10/0,5) Rendement: 22 % Microanalyse élémentaire: calculé: trouvé: C% 59,24 59,38 H% 8,70 8,78 N% 17,27 17,35 Résonance maznéticue nueléaire c c du proton (DM 50 d 6): 1,N l e d c c a CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-CH 3 I I CH 3 CONH 2 b a 8 = 0,8 b = 1,1 c 8 entre _ 8 = 2,7 _ 8 = 3,4 f 8 = 3,8 g 8 = 4,1 ppm ppm 1,2 ppm ppm ppm ppm ( 3 H,t) ( 3 H,d) et 2,3 ppm ( 13 H,m) ( 1 H,m) ( 1 H,m) ( 1 H,m) ( 1 H,m) EXEMPLE 4: ESTER n-OCTYLIQUE DE L'ACIDE llCARBAMOYL-1 BUTYLAMINO- (S)l-2 PROPIONYL-(S)l-2 AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANECARBOXYLIQUE-3-(S) STADE A: CHLORHYDRATE DE L'ESTER n-OCTYLIQUE DE L'ACIDE AZA-2 BICYCLO l 2 2 21 OCTANECARBOXYLIQUE-3-(S) Dans un ballon de 250 ml contenant 60 mi de n-octanol refroidi à 0 C, 9,6 ml de chlorure de thionyle sont additionnés goutte à goutte. Après 10 mn d'agitation à O C, 18,6 g d'acide aza-2 bicyclo l 2 2 2 l octanecarboxylique-3-(S) (décrit dans le brevet Fr 2585709) sont ajoutés lentement Le mélange réactionnel est laissé sous agitation une nuit à température ambiante puis chauffé 6 heures à 80 C et à nouveau abandonné une nuit à température ambiante Après addition de 100 ml d'éther anhydre et filtration du chlorhydrate n'ayant pas réagi, le filtrat est condensé puis repris par un mélange eau / éther ( 50/50) Le produit attendu est obtenu après concentration de la phase aqueuse puis séchage sous vide. Rendement: 81 % Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl calculé: 63,24 9,95 4,61 11,67 trouvé: 62,90 9,93 4,65 11,33 STADE B: ESTER n-OCTYLIQUE DE L'ACIDE llCARBAMOYL-1 BUTYLAMINO- (S)l-2 PROPIONYL-(S)l-2 AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANECARBOXYLIQUE-3-(S) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la N- l(éthoxycarbonyl)-1 butyl-(S)l-(S) alanine par la N-lcarbamoyl-1 butyl- (S)l-(S) alanine décrite au stade A de l'exemple 3 et le carbamoyl-(S)-3 aza-2 bicyclo-l 2 2 2 l octane par le chlorhydrate de l'ester n-octylique de l'acide aza-2 bicyclo l 2 2 2 l octane carboxylique-3-(S) obtenu au stade A (neutralisé préalablement par de la triéthylamine), on obtient le produit attendu qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution: dichlorométhane / éthanol: 95/5). Rendement: 21 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13): 2 h g b a b -C 02-CH 2-(CH 2)6-CH 3 b N e db b b a CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-CH 3 I 1 CH 3 C 0-NH 2 b 8 = 0,9 ppm ( 6 H,m) b 8 entre 1,15 et 1,90 c 6 = 2,05 ppm ( 1 H,m) d 8 = 2,85 ppm ( 1 H,t) e 8 = 3,4 ppm ( 1 H,q) f 8 = 3,8 ppm ( 1 H,m) g 8 entre 4,00 et 4,25 h 8 = 4,4 ppm ( 1 H,m) ppm ( 27 H,m) ppm ( 2 H,m) EXEMPLE 5: ll(ETHOXYCARBONYL)-1 PHENYL-3 PROPIONYL-(S) 1-2 CARBAMOYL-3-(S) OCTANE PROPYLAMINO AZA-2 BICYCLO En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la N- l(éthoxycarbonyl)-1 butyl-(S)l-(S) alanine par la N-l(éthoxycarbonyl)-1 phényl-3 propyll-(S) alanine décrite par J S KALTENBROWN et al (Organic Preparations Procedures Int 15 ( 1-2), 35-40 ( 1983)), on obtient le produit attendu qui est purifié, après dissolution dans de l'acide chlorhydrique 0,5 N, filtration de l'insoluble, neutralisation du filtrat puis filtration du précipité et lavage à l'eau. Rendement: 85 % -(S)l 1-2 l 2.2 2 l Résonance magnétique nueléaire du proton (DMSO d 6): Qg c C a/CONH 2 c N\d d c e i XCO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-C 6 H 5 I I CH 3 C 02-CH 2-CH 3 a h b 8 = 1,1 b = 1,2 c 8 entre _ a = 2,6 e 8 = 3,2 f 8 = 3,5 g 8 = 4,0 h _ = 4,1 i 8 = 7,2 ppm ppm 1,3 ppm ppm ppm ppm ppm ppm ( 3 H,d) ( 3 H,t) et 2,3 ppm ( 11 H,m) ( 2 H,m) ( 2 H,m) ( 1 H,m) ( 1 H,m) ( 2 H,q) ( 5 H,m) EXEMPLE 6: ll(CARBOXY-1 PHENYL-3 (S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) PROPYLAMINO -(S)l-2 PROPIONYL- AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE 1 g du composé obtenu dans l'exemple 5 est mis en solution dans 50 cm 3 d'acide chlorhydrique 6 N puis porté 8 heures à reflux Après évaporation, le résidu est dissous dans 50 cm 3 d'eau puis fixé sur résine DOWEX 50 WX 8 Après lavage à l'eau, le produit est élué par un mélange eau / pyridine ( 90/10) Le produit attendu est obtenu après évaporation, purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution acétone / eau: 90/10), repris à l'eau puis lyophilisé. Rendement: 13 % Résonance magnétique nucléaire du proton (DMSO d 6): a 8 = 1,3 b 8 entre c 8 = 2,6 d 8 = 3,1 e 8 = 4,0 f = 7,2 b e NCONH 2 > N e d b c f Ce o-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-C 6 H 5 I I CH 3 CO 2 H a ppm 1,2 ppm ppm ppm ppm EXEMPLE STADE A ( 3 H,d) et 2,2 ppm ( 11 H,m) ( 2 H,m) ( 1 H,t) ( 3 H,m) ( 5 H,m) 7: ll(ETHOXYCARBONYL)-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO -(S)l-2 AMINO- 6 HEXANOYL-(S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE : ll(ETHOXYCARBONYL)-I PHENYL-3 PROPYLAMINO -(S)l-2 BENZYLOXYCARBONYLAMINO-6 HEXANOYL-(S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la N- l(éthoxycarbonyl)-1 butyl(S)l-(S) alanine par l'acide l(éthoxycarbonyl)-1 phényl-3 propylamino-(S)l-2 benzyloxycarbonylamino-6 hexanoïque (S) décrit dans le brevet Fr 2619813, on obtient le produit attendu. Rendement: 63 % Microanalvse élémentaire: C% caleulé: 67,30 trouvé: 67,07 H% 7,64 7,64 N% 9,23 9,26 b b STADE B: ll(ETHOXYCARBONYL)-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO -(S)l-2 AMINO- 6 HEXANOYL-(S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE 6,4 g du produit obtenu au stade A sont dissous dans 60 ml d'éthanol anhydre Après addition de 0,5 g de charbon palladié à 10 % et hydrogénolyse à température ambiante pendant 20 heures sous une pression d'hydrogène de 3 kg/cm 2, le mélange est filtré et évaporé Le résidu est repris par 100 ml d'eau La solution est filtrée et le produit attendu est obtenu après lyophilisation. Rendement: 82 % Résonance magnétique nueléaire du proton (CD C 13): c h b /CONH 2 b N f e d d i f CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-C 6 HS I I (CH 2)3 C 02-CH 2-CH 3 | g a d CH 2-NH 2 8 = 1,3 ppm ( 3 H,t) b 8 = 1,7 ppm ( 14 H,m) c 8 = 2,2 ppm ( 1 H,m) 8 = 2,7 ppm ( 6 H,t) e 8 = 3,1 ppm ( 1 H,m) f 8 entre 3,5 et 4,1 ppm ( 2 H,m) g = 4,2 ppm ( 2 H,q) h = 4,4 ppm ( 1 H,m) i = 7,3 ppm ( 5 H,m) EXEMPLE 8: llCARBOXY-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO-(S)l-2 AMINO-6 HEXANOYL-(S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé obtenu dans l'exemple 1 par l'l l(éthoxycarbonyl)-1 phényl-3 propylamino- (S)l-2 amino-6 hexanoyl-(S)l-2 carbamoyl-3-(S) aza-2 bicyclo l 2 2 2 l octane obtenu dans l'exemple 7, on obtient le produit attendu. Rendement: 72 % Résonance magnétique nucléaire du proton (DMSO d 6): a d r-\-CONH 2 1 i O C O NH b a a e CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-C 6 H 5 I I (CH 2)3 C 02 H a CH 2 _NH 2 a_ 8 entre 2,1 et 3,0 ppm ( 7 H,m) b 8 = 3,4 ppm ( 1 H,m) c 8 = 3,8 ppm ( 1 H,m) d 8 = 4,05 ppm ( 1 H,m) e 8 = 7,1 ppm ( 5 H,m) EXEMPLE 9: llCARBAMOYL-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO-(S)1 l-2 PROPIONYL- (S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE STADE A: NlCARBAMOYL-1 PHENYL-3 PROPYL-(S)l-(S) ALANINE En procédant comme au stade A de l'exemple 3, mais en remplaçant la N-l(éthoxycarbonyl)-1 butyl-(S)l(S) alanine par la N-léthoxycarbonyl-1 phényl-3 propyl-(S)l-(S) alanine, on obtient le produit attendu. Rendement: 96 % Résonance magnétique nubléaire du proton (DMSO d 6): c c b d e HO 2 C-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-C 6 H 5 I I CH 3 CONH 2 a _ 8 = 1,25 ppm ( 3 H,d) b 6 entre 1,7 et 2,0 ppm ( 2 H,m) c 8 entre 3,0 et 3,35 ppm ( 2 H,m) d 8 = 2,6 ppm ( 2 H,m) e 8 = 7,3 ppm ( 5 H,m) STADE B: llCARBAMOYL-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO-(S)l-2 PROPIONYL- (S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE En procédant comme au stade B de l'exemple 3, mais en remplaçant la N-lcarbamoyl-1 butyl-(S) l-(S) alanine par la N-lcarbamoyl-1 phényl-3 propyl-(S)l-(S) alanine obtenue au stade précédent, on obtient le produit attendu après purification sur gel de silice (solvant d'élution: dichlorométhane / méthanol / ammoniaque: 90/10/0,5). Rendement: 24 % Résonance magnétique nucléaire du proton (DMSO d 6): b CONH 2 b N e e c h CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-C 6 H 5 I I CH 3 CONH 2 a a 8 = 1,15 ppm ( 3 H,d) b 8 entre 1,20 et 1,90 ppm ( 9 H,m) c 8 = 1,9 ppm ( 2 H,m) d 8 = 2,65 ppm ( 2 H,m) e 8 = 2,80 ppm ( 2 H,m) f 8 = 3,45 ppm ( 1 H,m) g 8 = 4,15 ppm ( 1 H,m) h 8 = 7,2 ppm ( 5 H,m) EXEMPLE 10 ESTER n-OCTYLIQUE DE L'ACIDE llCARBAMOYL-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO-(S) l-2 AMINO-6 HEXANOYL-(S) l-2 AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE CARBOXYLIQUE-3-(S) , DICHLORHYDRATE STADE A: ACIDE lCARBAMOYL-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO-(S) l 1-2 BENZYLOXYCARBONYLAMINO-6 HEXANOIQUE-(S) En procédant comme au stade A de l'exemple 3, mais en remplaçant la Nléthoxycarbonyl-1 butyl(S)l-(S) alanine par l'acide léthoxycarbonyl-1 phényl-3 propyl-amino-(S)l-2 benzyloxycarbonylamino-6 hexanoïque-(S), on obtient le produit attendu. Rendement: 85 % Résonance magnétique nucléaire du proton (DMSO d 6): e e b c g HO 2 C-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-C 6 H 5 I I a (CH 2)3 CONH 2 I CH 2-NH-C 02-CH 2-C 6 H 5 d f E a 8 b 8 c 8 d 8 e 8 f 8 g 8 entre 0,7 et 1,8 ppm ( 6 H,m) = 1,9 ppm ( 2 H,m) = 2,65 ppm ( 2 H,m) = 3,0 ppm ( 2 H,m) entre 3,15 et 3,5 ppm ( 2 H,m) = 5,00 ppm ( 2 H,s) = 7,25 ppm ( 10 H,m) e bn zu 2655989 STADE B: ESTER n-OCTYLIQUE DE L'ACIDE llCARBAMOYL-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO-(S)l-2 BENZYLOXYCARBONYLAMINO-6 HEXANOYL- (S)l-2 AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE CARBOXYLIQUE-3-(S) En procédant comme au stade B de l'exemple 4, mais en remplaçant la N-lcarbamoyl-1 butyl-(S)l alanine-(S) par l'acide lcarbamoyl-1 phényl-3 propylamino-(S)l2 benzyloxycarbonylamino-6 hexanoïque-(S) préparé au stade A, on obtient le produit attendu qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution: dichlorométhane / éthanol: 97/3). Rendement: 26 % STADE C: ESTER n-OCTYLIQUE DE L'ACIDE llCARBAMOYL-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO-(S)l-2 AMINO-6 HEXANOYL-(S)l-2 AZA-2 BICYCLO l 2.2 2 l OCTANE CARBOXYLIQUE-3-(S), DICHLORHYDRATE En procédant comme au stade B de l'exemple 7, mais en remplaçant le produit obtenu au stade A de l'exemple 7 par le produit décrit au stade B. Le produit attendu est obtenu après dissolution du résidu huileux dans de l'éther, acidification par de l'éther chlorhydrique, filtration, lavage à l'hexane, dissolution dans l'eau et lyophilisation. Rendement: 61 % Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl% calculé: 61,04 8, 64 8,90 11,26 trouvé: 60,66 8,54 8,75 11,16 Résonance magnétique nucléaire du proton (D 20): b f b / C 02-CH 2-(CH 2)6-CH 3 lb Sb | f b a b N e f b d CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-C 6 H 5, 2 H Cl I I (CH 2)3 CONH 2 I c CH 2-NH 2 _ 8 = 0,8 ppm ( 3 H,t) b ô entre 1,0 et 2,1 ppm ( 29 H,m) c 8 = 2,6 ppm ( 2 H,t) d 8 = 2,9 ppm ( 2 H,t) _e 8 = 3,6 ppm ( 1 H,t) f ô vers 4,1 ppm ( 5 H,m) g 8 = 7,1 ppm ( 5 H,m) EXEMPLE 11: llETHOXYCARBONYL-1 PHENYL-3 PROPYLAMINO-(S) l -2 PROPIONYL-(S)l-2 CARBAMOYL-3 AZA-2 BICYCLO l 2 2 1 l HEPTANE, ISOMERE a En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant le carbamoyl-(S)-3 aza-2 bicyclo l 2 2 2 l octane par le carbamoyl-3 aza-2 bicyclo l 2 2 1 l heptane, isomère a décrit dans le brevet français n 89 08672 on obtient le produit attendu après chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution: dichlorométhane / méthanol / ammoniaque: /5/0,5) Rendement: 19 % Microanalyse élémentaire: C% calculé: 65,81 trouvé: 65,06 Résonance magnétiaue nucléaire c c H% 7,78 7,94 du prdton N% ,47 ,18 (DMSO d 6): /N f e c d 1 -i k CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-C 6 H 5 I I CH 3 C 02-CH 2-CH 3 a h b 8 = 1,1 b 8 = 1,2 c 6 entre d 8 = 2,6 _ 8 = 3,1 f 8 = 3,6 g 8 = 4,0 h 6 = 4,1 i 8 = 4,4 i 8 = 7,2 ppm ppm 1,3 ppm ppm ppm ppm ppm ppm ppm ( 3 H,d) ( 3 H,t) et 1,9 ( 3 H,m) ( 1 H,m) ( 1 H,m) ( 1 H, m) ( 2 H,q) ( 1 H,m) ( 5 H,m) EXEMPLE 12: ppm ( 8 H,m) llETHOXYCARBONYL-1 BUTYLAMINO-(S)l-2 PROPIONYL-(S)l-2 CARBAMOYL-3 AZA-2 BICYCLO l 2 2 1 lHEPTANE, ISOMERE a En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le carbamoyl-(S)-3 aza-2 bicyclo l 2 2 2 l octane par le carbamoyl-3 aza-2 bicyclo l 2 2 1 l heptane, isomère a décrit dans le brevet français n 89 08672, on obtient le produit attendu. Rendement: 38 % Microanalvse élémentaire: C% calculé: 60,16 trouvé: 60,30 Résonance magnétiaue nucléaire d d H% 8,61 8,64 du Droton N% 12,38 12,16 (DMSO d 6): Q -N' L f d d a i CO-CH-NH-CH-CH 2-CH 2-CH 3 I I CH 3 C 02-CH 2-CH 3 b h c _ XT ' a 8 = 0,8 b = 1,1 c 8 = 1,2 d 8 entre e 8 = 2,6 f 8 = 3,1 g 8 = 3,5 h 8 = 4,1 i 8 = 4,4 ppm ppm ppm 1,0 ppm ppm ppm ppm ppm ( 3 H,t) ( 3 H,d) ( 3 H,t) et 1,7 ( 1 H,m) ( 1 H,t) ( 1 H,q) ( 3 H,m) ( 1 H,m) EXEMPLE 13: ppm ( 10 H,m) * ll(ETHOXYCARBONYL)-1 BUTYLAMINO-(S)l-2 PROPIONYL- (S)l-2 CARBAMOYL-3-(S) DIMETHYL-1,4 AZA-2 BICYCLO l 2.2 2 l OCTANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplacant le carbamoyl- (S) aza-2 bicyclo l 2 2 2 l octane par le carbamoyl-(S) diméthyl-1,4 aza2 bicyclo l 2 2 2 l octane décrit dans le brevet français n 89 08672, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 14: ESTER n-OCTYLIQUE DE L'ACIDE llCARBAMOYL-1 BUTYLAMINO-(S)l-2 PROPIONYL-(S)l-2 METHYL-4 ISOPROPYL-1 AZA-2 BICYCLO l 2 2 2 l OCTANE En procédant comme dans l'exemple 4 mais en remplacant au stade A l'acide aza-2 bicylo l 2 2 2 l octanecaboxylique-3-(S) par l'acide méthyl-4 isopropyl-1 aza-2 bicyclo l 2 2 2 l octane décrit dans le brevet francais n 89 08672, on obtient le produit attendu. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 15: EFFETS INHIBITEURS L'ANGIOTENSINE I DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'activité de l'enzyme de conversion est déterminée in vitro selon laméthode de RYAN J W et al (Biochem J, 1977, 167, 501-504) qui utilise la réaction de transformation de l'hippuryl-histidyl-leucine (HHL) en acide hippurique Ce dernier est dosé par scintillation liquide après extraction par l'acétate d'éthyle L'effet inhibiteur d'un composé est déterminé par incubation à différentes doses en présence du substrat et de l'enzyme de conversion Les résultats sont exprimés par 1 'IC 50 de ces composés Dans ces conditions le composé de l'exemple 2 possède une IC 50 égale à 5 10-8 M, celle du composé de l'exemple 8 étant de 1,8 10-8 M. EXEMPLE 16 EFFETS PROMNESIQUES Des rats OFA (Iffa-Credo) mâles, de poids corporel 210-240 g sont placés en cages individuelles dans des conditions standard d'environnement L'épreuve de mémorisation utilisée est une épreuve d'évitement passif à un essai dans laquelle l'amnésie expérimentale est provoquée par injection préalable de scopolamine. L'appareillage consiste en une enceinte à deux compartiments séparés par une porte à fermeture automatique. Le jour de l'apprentissage, chaque animal est placé dans le compartiment aversif (blanc, fortement éclairé) qu'il peut explorer durant secondes, temps au bout duquel il peut pénétrer librement dans le compartiment sécurisant (noir et obscur) Ce passage déclenche la fermeture de la porte puis l'application à l'animal d'un choc électrique par le plancher du compartiment sombre ( 0,6 m A; 3 secondes). La rétention mnésique est mesurée 24 heures plus tard dans les mêmes conditions Pour cela, la latence de passage vers le compartiment noir est mesurée et le temps d'observation maximum est fixé à 300 secondes. Dans ces conditions, les animaux témoins ne retournent pas dans le compartiment noir puni Chez les animaux rendus amnésiques par l'injection de scopolamine ( 1 mg/kg IP) 30 minutes avant l'apprentissage, la latence de passage est fortement diminuée par rapport aux animaux témoins. L'effet promnésique des composés étudiés est mesuré chez des animaux recevant la scopolamine Ces composés sont administrés par voie IP, 2 fois par jour durant les 3 jours qui précèdent l'épreuve mnésique, puis 1 heure avant l'épreuve (soit 30 minutes avant la scopolamine). Les effets promnésiques des composés se manifestent par l'augmentation de la latence de passage par rapport aux animaux amnésiques. Les composés de la présente invention sont comparés à l'oxiracétam, agent nootrope le plus récemment proposé dans la thérapeutique des troubles mnésiques. Résultats Chez les animaux témoins non amnésiques, le temps moyen de latence de rétention est de 295 secondes et 95 % des animaux ne retournent jamais dans le compartiment puni. Chez les animaux amnésiques, le temps moyen de latence de rétention est très significativement diminué ( 111,9 secondes; p 11 % des animaux ne retournent pas dans le compartiment puni (p Les composés de la présente invention s'opposent très significativement à -l'amnésie induite par la scopolamine Cet effet protecteur se manifeste&pour certains d'entre eux dès la dose de 0,01 mg/kg et la gamme de doses promnésiques est alors de 0,01 à 1 mg/kg Cet effet suit une courbe en U inversé caractéristique des composés facilitant les performances mnésiques. Le tableau suivant regroupe pour exemple les résultats obtenus avec deux des dérivés de la présente invention et ceux obtenus avec le plus récent composé nootrope l'oxiracetam Dans ces conditions, celui-ci n'exerce une activité protectrice qu'à partir de 30 mg/kg. _r ln&mmann Doses en mg/kg O 0,003 0,01 0,03 0,1 0,3 1 3 mg/kg Exemple 3 Latence de 111,9 108,2 119,3 166,4 171,6 182,6 125,2 121,3 passage (s) % rétention à 300 sec 11 % 5 % 10 % 35 % 45 % 40 % 20 % 10 % Exemple 4 Latence de 111,9 115,6 149,3 205,1 207,2 202,1 171,5 106,7 * *** *** *** ** passage (s) % rétention à 300 sec 11 % 10 % 30 % 50 % 55 % 40 % 40 % 5 % ** *** ** * Doses en mg/Kg O 1 3 10 30 100 300 1000 OXIRACETAM Latence de 111,9 97,4 126,5 115,3 150,1 182,5 200,2 175,8 passage (s) % rétention à 300 sec 11 % 10 % 10 % 5 % 30 % 40 % 45 % 30 % * ** ** * p facilitent pour améliorer les capacités de mémorisation et de remémoration. 27 2655989 EXEMPLE 17: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimé formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 2 mg de principe actif. llEthoxycarbonyl-1 butylamino-(S)l-2 propionyl-(S)l-2 carbamoyl-3-(S) aza2 bicyclo l 2 2 2 l octane 2 g Hydroxy propyl cellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): Ra COR 1 N T S \ CO-CH-NH-CH-(CH 2)nR 4 Rb I I R 2 COR 3 dans laquelle: R 1 représente un groupement alcoxy inférieur ou supérieur linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R 2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire éventuellement substitué par un groupement amino, ou ramifié R 3 représente un groupement amino, un groupement alcoxy inférieur ou supérieur linéaire ou ramifié, un groupement hydroxyle, à condition toutefois qu'au moins un groupement amino soit présent en R 1 ou R 3, R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, m est égal à 1 ou 2, N est compris entre 1 et 6, Ra et Rb identiques ou différents représentent quand m = 1, un atome d'hydrogène, quand m = 2, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un atome d'hydrogène, (I) le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, le terme supérieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 7 à 12 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1 tels que m est égal à 1. 3/ Composés selon la revendication 1 tels que m est égal à 2. 4/ Composés selon la revendication 1 tels que Rl représente un groupement amino. / Composés selon la revendication 1 tels que Rl représente un groupement n-octyl et R 3 représente un groupement amino 6/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet à une amination réductrice le composé de formule (II) O=C-(CH 2)n-R 4 (I COR'3 dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I), et R'3 représente un groupement amino ou alcoxy inférieur ou supérieur, linéaire ou ramifié, en présence d'une hydrure mixte de métal alcalin tel que le cyanoborohydrure de sodium avec un amino acide de formule (III) dont la fonction acide est protégée: P-OCO-CH-NH 2 I (III) R'2 dans laquelle P est un groupement alkyle tel que le tertbutyl et R'2 un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement amino lui-même protégé par un groupement protecteur tel que le benzyloxycarbonyle, pour obtenir un dérivé de formule (IV): P-OCO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 I I R'2 COR'3 (IV) dans laquelle R'2, R'3, R 4, P et N ont les mêmes significations que précédemment, dont on sépare éventuellement les isomères par une technique classique de séparation et que l'on déprotège en milieu acide pour obtenir un dérivé de formule (V): HO 2 C-CH-NH-CH ( CH 2) n-R 4 I 1 R'2 COR'3 (V) dans laquelle R'2, R'3, R 4 et N ont les mêmes significations que précédemment, qui est alors couplé avec un dérivé de formule (VI): Ra COR 1 (VI) NH Rb dans laquelle Ra, Rb, m et R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formule (I/a) cas particulier des dérivés de formule (I): Ra __COR 1 (CH 2) N (I/a) R CO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 Rb l l R'2 COR'3 dans laquelle Ra, Rb, R 1, R'2, R'3, R 4, m et N ont la même signification que précédemment, qui, si on le désire, lorsque R'2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié et R'3 est un groupement alcoxy inférieur ou supérieur linéaire ou ramifié peut être soumis à l'action d'une base ou d'un acide pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): Ra (C Nj'COR 1 (CH 2 > (I/b) N \ CO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 R'2 C 02 H O 10 dans laquelle Ra, Rb, R 1, R 4, m, N ont la même signification que dans la formule (I), R'2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié et R 3 représente un groupement hydroxyle, ou bien, lorsque R'2 est un groupement alkyle substitué par un groupement amino protégé et R'3 un groupement alcoxy inférieur ou supérieur, linéaire ou ramifié, soumis à une hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, pour conduire à un dérivé de formule (I/c), cas particulier des dérivés de formule (I): à Ra (CHCOR 1 (CH 2 > (I/c) N Rb CO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 b 1 R'2 COR'3 dans laquelle Ra, Rb, R 1, R 4, N et m ont les mêmes significations que dans la formule (I), R'2 représente un groupement alkyle substitué par un groupement amino et R'3 représente un groupement aleoxy inférieur ou supérieur linéaire ou ramifié, dérivé (I/e) qui, si on le désire, peut être soumis à l'action d'une base, pour conduire à un dérivé de formule (I/d), cas particulier des dérivés de formule (I): Ra t COR 1 (CH 2) (I/d) N b CO-CH-NH-CH-(CH 2)n-R 4 Rb l l R'2 C 02 H dans laquelle Ra, Rb, R 1, R 4, N et m ont les mêmes significations que dans la formule (I), R'2 représente un groupement alkyle substitué par un groupement amino et R 3 représente un groupement hydroxyle, dérivés de formule (I/a), (I,b), (I/c) et (I/d) que l'on purifie par une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les 1 S isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le désire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7/ Composés de formule (VI) dans laquelle R 1 représente un groupement alcoxy supérieur utiles dans la préparation des composés de formule (I). 33 2655989 8/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 5 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 9/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 5 utiles pour le traitement de l'hypertension artérielle et des troubles neurocomportementaux associés au vieillissement et aux démences dégénératives séniles ou préséniles telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick, la démence multi-infarctus et la maladie de Binswanger.