Brevet FR2658192A1 — publié le 19910816

Le secteur de la technique concerné par la présente invention est celui de la chimie des benzanilides. Comme l'indique par exemple "Textbook of Practical Organic Chemistry Vogel's" 4e édition (1978) p. 683-4, les benzanilides sont obtenus par condensation d'anilines et d'acides aromatiques, sous formes libre ou activées telles qu'esters, thiolesters, halogénures et anhydrides. Ainsi, les brevets français 1.066.216 et 1.563.622 décrivent différents benzanilides phénoliques obtenus classiquement par réaction d'acides libres ou activés sur des anilines diversement substituées, notamment des aminophénols. Pourtant, les aminophénols sont des composés très oxydables qui conduisent à des benzanilides impurs avec un rendement médiocre qui s'abaisse encore par recristallisation éventuelle. La présente invention concerne une nouvelle préparation par transposition des benzanilides dérivés d'o. aminophénols qui consiste à faire subir à un ester d'acide aromatique et de phénol porteur d'une fonction o.amino-potentielle , c'est-à-dire d'une fonction pouvant engendrer une fonction o. amino, un "développement" c'est-à-dire une réaction qui transforme la fonction o.amino-potentielle en fonction o. amino, suivie éventuellement d'un traitement acide ou basique. Les notions de fonction o.amino-potentielle et de développement peuvent être illustrées par les exemples non limitatifs suivants - un o. acylamino se développe par hydrolyse, - un o. nitro ou o. azoique se développe par réduction, - un o. benzylamino se développe par hydrogénolyse, - un o. carboxamide se développe par dégradation d'Hoffmann, - un hydrogène mobile se développe par réaction de Tchitchibabine. Les esters o. amino-potentiels utiles pour la présente invention sont généralement préparés par estérification d'un phénol o. amino-povtentiel et d'un acide aromatique libre ou activé, suivie éventuellement d'une réaction secondaire qui modirie ie nombre et,ou ia nature des substituants des noyaux aromatiques, par exemple nitration ou halogénation, et la présente invention concerne donc la combinaison qui résulte des réactions successives de préparation de l'ester o. amino-potentiel et de son développement Le nouveau moyen de l'invention se résume dans les trois réactions successives suivantes (A), (B) et (C) étant entendu que les réactions (A) et (B) sont facultatives Réaction (A) Estérification :Ar-COX + HO-Ar'-Po.NH2 Ar-COO-Ar'-Po.NH2 +HX Réaction (B) secondaire sur l'estex..: Ar-COO-Ar' -Po,NH2 Ar1 -COO-Ar1 ' -Po. NH2 et transposition Réaction (C) Développement \/ : 1-C00-Arl'-Po.NH2 Ar1-CO NH-Ar1,- o.OH réactions dans lesquelles Ar, Ar', Arl, Ar1, sont des noyaux aromatiques, Ar-COX représente un acide aromatique libre ou activé, -Po.NH2 une fonction o.amino-potentielle . Suivant l'invention, les esters Ar-COO-Ar'-PO KH2 et Ar1-COO-Ar1'-Po.NH2 ne sont pas toujours isolables ou isolés. Les substituants éventuels des deux noyaux aromatiques de l'ester o. amino-potentiel ne sont pas caractéristiques de l'invention. On s'attache simplement à les choisir parmi ceux qui ne sont pas susceptibles de bloquer le développement, par exemple par empêchement stérique. Ces substituants peuvent être modifiés en nombre et/ou en nature au cours de la préparation, soit au cours de l'estérification (A), soit au cours de la réaction secondaire (B) soit au cours du développement (C). Par exemple un ester de dinitrophénol peut conduire à un aminohydroxybenzanilide. Cependant, suivant un mode privilégié de l'invention, le reste acide de l'ester o. amino-potentiel est un acide phénol, par exemple un acide salicy lique, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs atomes d'halogène, de chlore de préférence. Dans ce cas, on peut préparer l'ester par action de l'acide libre ou activé sur le phénol o. amino-potentiel , mais suivant l'invention, l'estérification (A) est plus rapide et mène à de meilleurs rendements si on protège la fonction phénol de l'acide par acylation et notamment par acétylation ou formylation, cet ester secondaire se trouvant hydrolysé au cours du développement Suivant un mode d'exécution privilégié de l'invention la fonction o.amino-potentielle -Po.NH2 est une fonction Q. nitro. Le développement commence alors par une réduction.Elle peut s'effectuer notamment par hydrogénation,par exemple en utilisant aomme catalyseur le palladium déposé sur du noir de carbone. La température ambiante et la pression atmosphérique sont alors suffisantes, mais il est également possible d'augmenter l'intensité de ces deux paramètres, sauf si l'on désire éviter des réactions secondaires indésirables telles que l'hydrogénolyse d'atomes d'halogène. D'excellents réducteurs sont également les métaux tels que le sodium en solution alcoolique et le zinc en milieu acétique. On préfère opérer dans des conditions de pH et de température douces pour éviter une destruction prématurée de la fonction ester. Pour le zinc en milieu acétique par exemple, il est bon notamment de ne pas dépasser 400C car à une température supérieure, le rendement de la réaction s'abaisse lentement.Après réduction, il est le plus souvent utile de terminer le développement par un traitement acide ou basique, le plus souvent alcalin en milieu aqueux, suivi d'une neutralisation. Suivant un autre mode privilégié de L'invention, la fonction o.amino-potentielle est une fonction o. acétylamino ou o. formylamino. Le développement se fait alors simplement par exemple par hydrolyse alcaline suivie d'une neutralisation. D'une façon générale, pour les réactions de condensation (A), de modification de l'ester (B) et de développement (C), on utilise des méthodes connues qui ne sont caractéristiques de l'invention que dans la mesure ou elles mènent à des produits nouveaux eux-mêmes caractéristiques de l'invention. Ainsi, l'invention concerne de plus, à titre de produits industriels nouveaux les salicylates et acylsalicylates d'o. nitrophénols, non substitués sur les noyaux aromatiques ou substitués notamment par des atomes d'halogène et particulièrement de chlore, et à titre de procédé nouveau la préparation desdits esters par estérification (A) d'o. nitrophénols substitués ou non d'acides salicyliques ou acylsalicyliques substitués ou non, libres ou activés, et éventuellement modification(B) des esters primitivement obtenus mais non obligatoirement isolés. Ainsi, on peut synthétiser l'acétyl-trichloro-3,5,6 salicylate de dichloro-2,4 nitro-6 phénol par condensation de ce dernier réactif avec l'acide acétyl dichloro-3,5 salicylique dans l'oleum à 65 % suivie d'une chloration dans ce même solvant. De même, la présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, les salicylates et acylsalicylates d'o. acylaminophénols, non substitués sur les noyaux aromatiques ou substitués notamment par des atomes d'halogène, et à titre de procédé nouveau la préparation desdits esters par estérification (A) suivie éventuellement d'une modification (B) de l'ester primitivement obtenu. Suivant l'invention, pour fabriquer les salicylates et acylsalicylates d'o.nitrophénol et d'o.acylaminophénol, on condense notamment des acides salicyliques substitués ou non, sous forme libre ou activée et des o.nitrophénols ou o.acylaminophénols. La littérature décrit la préparation de nombreux acides salicyliques substitués. Ainsi les brevets USP 3 013 055 et 3 062 887 de VELSICOL CHEMICAL CORPORATION décrivent la préparation des acides dichloro-3,5 et trichloro-3,5,6 salicyliques. DJaprès ces brevets le dernier acide est obtenu à partir du précédent par chloration dans de l'acide sulfurique fumant contenant 60 % d'anhydride sulfurique et en présence ou non de quantités catalytiques d'iode. Or la mise en oeuvre de l'acide sulfurique fumant est délicate et dangereuse. Par ailleurs, cette chloration est très longue. Le procédé n'est donc pas facilement utilisable en industrie et s'il l'était serait très onéreux. Le présente invention concerne donc également un procédé économique pour fabriquer un acide trihalogénosalicylique, notamment 1' acide trichloro-3 , 5, 6salicylique, qui consiste à carboxyler, par exemple suivant la réaction de Koîbe ou suivant la réaction de Reimer et Tiemann, un trihalogénophénolnui n'est pas substitué sur au moins l'une des positionsortho de la fonction phénol et qui est de préférence substitué sur 1' une des positions ortho et la position para de cette fonction phénol, comme cela est le cas par exemple pour le trichloro-2,4,5 phénol.Suivant cette nouvelle méthode de carboxylation de l'invention, on obtient l'acide o.hydroxy carboxylique (ou salicylique) substitué dans les positions désirées. Ce procédé est particulièrement avantageux pour préparer l'acide trichloro3,5,6 salicylique car le trichloro-2,4,5 phénol est un produit très accessible et bon marche s plus la réaction de Reimer et Tiemann s'effectue avec ce phénol dans d'excellentes conditions, en utilisant notamment le procédé décrit dans le brevet allemand DRP 258 887 c'est-à-dire en travaillant à pression ordinaire en présence de poudre de cuivre. Ainsi que l'indiquent les brevets précités, certains dihydroxy-2,2' halogénobenzanilidg sont déjà connus et sont largement utilisés en thérapeutique comme antiseptiques et anthelminthiques, notamment le dihydroxy-2 , 2' pentachloro-3,3',5,5',6 benzanilide qui est un dovicide. La présente invention concerne donc tout spécialement un nouveau procédé économique pour préparer par transposition ces médicaments. Elle concerne notamment les trichloro-3,5,6 salicylates et acyltrichloro-3,5,6 salicylates de dichloro-2,4 nitro-6 phénol et leurs méthodes de préparation par estérification (A) suivie d'une réaction secondaire (B) éventuelle. Elle concerne aussi les trichloro-3,5,6 salicylates et acyltrichloro-3,5,6 salicylates d'acylamino-2 dichloro-4,6 phénols et leurs méthodes de préparation par estérification (A) suivie d'une réaction secondaire (B) éventuelle. La présente invention a particulièrement pour objet une méthode de préparation par transposition du dihydroxy-2,2' pentachloro-3,3',5,5',6 benzanilide qui consiste à développer-un trichloro-3,5,6 salicylate ou acétyltrichloro-3,5,6 salicylate de phénol o. amino-potentiel , précédé éventuellement par une estérification (A) et une réaction secondaire (B). Suivant un mode d'exécution de l'invention la fonction o.amino-potentielle est une fonction o. nitro que l'on développe par réduction et traitement alcalin suivi d'une neutralisation. Suivant un autre mode d'exécution, la fonction o.amino-potentielle est une fonction o. acylamino, notamment o. acétylamino ou o. formylamino que l'on développe par traitement alcalin suivi d'une neutralisation. La présente invention a également pour objet l'utilisation du dihydroxy2,2' pentachloro-3,3',5,5',6 benzanilide, fabriqué suivant le nouveau moyen par transposition de l'invention, en tant que médicament pour la médecine humaine et vétérinaire. La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants donnés à titre non limitatif étant précisé que les points de fusion mentionnés ont été déterminés sur banc Koffler. EXEMPLE 1 : Dans un ballon de 500 ml, on introduit 15,65 g d'acide chloro-2 benzoïque dissous dans 100 ml de toluène sec et on ajoute doucement 50 ml de chlorure de thionyle. On porte à reflux 1h30 et évapore sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml de toluène sec, refroidità loOC et ajoute 22 g d'acétylamino-2 dichloro-4,6 phénol (préparé par exemple à partir d'une mole d'amino-2 dichloro-4,6 phénol par action d'une mole d'anhydride acétique dans le toluène à 700C pendant une heure, PF = 1350C),puis doucement 12 g de triéthylamine sans dépasser 200 C. On abandonne le mélange 24 h et le porte au reflux 15 minutes. A cette solution encore chaude, on ajoute sous agitation 200 ml de soude à 10 z et porte à reflux 30 minutes après avoir ajouté 2 g d'hydrosulfite de sodium. Après refroidissement, on décante la phase aqueuse que l'on filtre et acidifie à plI 3 avec la quantité suffisante d'acide chlorhydrique. On essore le produit obtenu et le lave au bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On obtient ainsi lthydroxy-2' trichloro-2,3',5' benzanilide qui fond à 2120C après recristallisation dans l'isopropanol. EXEMPLE 2 : En remplaçant l'acide chloro-2 benzoïque par l'acide fluoro-3 benzoïque, on obtient l'hydroxy-2' dichloro-3',5' fluoro-3 benzanilide que l'on recristallise dans l'isopropanol et fond à 1820C. EXEMPLE 3 : On dissout 3,27 g d'amino-2 phénol dans 40 ml de soude à 10 b, refroidit à 150C et ajoute en 10 minutes 3,2 g d'anhydride acétique. Lorsque l'addition est terminée, on abandonne 15 minutes et acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué : l'acétylamino-2 phénol précipite. On l'essore, le lave à l'eau et le sèche. Il fond à 2100C et est utilisé tel quel pour l'étape ultérieure. Dans un ballon de 100 ml, on dissout 2 g de chlorure de l'acide acétyloxy-2 benzorque (chlorure d'aspirine) dans 20 ml de benzène. On ajoute 1,51 g d'acétylamino-2 phénol et en maintenant la température à 150C, on ajoute goutte à goutte 1,1 g de triéthylamine dont le chlorhydrate précipite. On abandonne une journée à température ambiante et chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 30 minutes. A cette solution encore chaude, on ajoute 20 ml de soude à 10 % et 0,5 g d'hydrosulfite de sodium et on porte à reflux pendant 30 minutes. Le mélange est alors refroidi et décanté. On récupère la phase aqueuse alcaline qui est filtrée puis acidifiée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité obtenu est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On recristallise dans le mélange éthanol-eau (70-30).On obtient le dihydroxy-2,21 benzanilide qui fond à 1730C. EXht1PLE 4 : En opérant comme dans l'exemple 1, en remplaçant l'acide chloro-2 benzoïque par l'acide acétylsalicylique, on obtient le dichloro-3',5' dihydroxy-2,2' benzanilide qui fond à 2100C avant recristallisation. EXEIIPLE 5 : Suivant le même procédé que dans l'exemple 1, en remplaçant l'acide chloro-2 benzoïque par 1' acide acétyloxy-2 méthyl-3 benzoïque (acide acétyl o. crésotinique), on obtient le dichloro-3',5' dihydroxy-2,2' méthyl-3 benzanilide, qui, après recristallisation dans l'alcool dénaturé, fond à 200-201 0C. EXEMPLE 6 : On chauffe à reflux pendant deux heures un mélange de 6,9 g d'acide hydroxy-3 benzoïque, 6 g d'anhydride acétique dans 10 ml d'acide acétique et une goutte d'acide sulfurique. En refroidissant, l'acide acétyloxy3 benzoïque précipite. Il est essoré, lavé à l'eau et séché. Il fond à 1290C et est utilisé tel quel pour l'étape ultérieure effectuée selon l'exemple 1 où il remplace l'acide chloro-2 benzoïque. Après recristallisation dans le mélange éthanol-eau (50-50), on obtient le dichloro-3',5' dihydroxy-2',3 benzanilide qui fond à 1180C. EXEMPLE 7 : Suivant l'exemple 1, en remplaçant l'acide chloro-2 benzoïque par l'acide acétyldichloro-3,5 salicylique, on obtient le dihydroxy2,2' tétrachloro-3,3',5,5' benzanilide qui fond à 1600C avant recristallisation. EXEMPLE 8 : L'hydroxy-2 dichloro-3,5 diphényl azoïque est un solide rouge-brique (PF = 1310C après recristallisation dans la méthyléthylcétone) obtenu par copulation du diazobenzène sur le dichloro-2,4 phénol. A 10 g de ce composé, on ajoute 200 ml de soude à 5 % et on chauffe à ébullition. On ajoute alors 25 g d'hydrosulfite de sodium par petites quantités. La couleur rouge-brique disparatt et la solution devient jaune-orangé, On refroidit, extrait l'aniline avec 10 ml de toluène et la phase aqueuse est décolorée avec un peu de noir actif. On filtre cette solution et on la neutralise à pH 6-7 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité est essoré et lavé à l'eau. On obtient ainsi l'amino-2 dichloro-4,6 phénol qui fond à 90oC. C'est un produit blanc qui brunit au séchage. Le même produit est obtenu par réduction du dichloro-2,4 nitro-6 phénol, soit par l'hydrosulfite de sodium, soit par action du zinc en milieu acétique. L'amino-2 dichloro-4,6 phénol n'est pas très stable, il y a avantage à ne pas l'isoler. On préfère l'acétyler immédiatement après la réduction par action de l'anhydride acétique à 700C dans le toluène. On obtient ainsi l'acé tylamino-Z dichloro-4,6 phénol qui fond, avant recristallisation à 134-1350C, et ce produit est utilisé tel quel pour l'étape ultérieure. Par ailleurs, on acétyle 3 kg d'acide trichloro-3,5,6 salicylique avec 1,600 kg d'anhydride acétique auquel on a ajouté 10 g d'acide sulfurique en chauffant le mélange pendant 3 heures sur un bain-marie bouillant. Après refroidissement, on verse le mélange dans 15 litres d'eau. Le précipité obtenu est immédiatement essoré et lavé à l'eau puis séché à 500C. On obtient ainsi l'acide acétyltrichloro-3,5,6 salicylique qui fond à 1350C avant recristallisation. Le produit est utilisé tel quel pour l'étape ultérieure. On dissout alors 284 g d'acide acétyltrichloro-3,5,6 salicylique dans 500 ml de toluène et ajoute 250 ml de chlorure de thionyle et porte à reflux pendant deux heures. Puis on évapore à sec sous vide. Le résidu est repris dans 750 ml de toluène et refroidi à 150C. On ajoute 220 g d'acétylamino-2 dichloro-4,6 phénol, puis en agitant et en maintenant la température entre 15 et 200C, 120 g de triéthylamine dont le chlorhydrate précipite. On abandonne 24 h et chauffe le mélange à 800C pendant 30 minutes. A cette solution encore chaude, on ajoute 2 litres de soude à 10 % et maintient encore 30 minutes à 80-lo00C. Puis on sépare la couche aqueuse, la filtre sur papier, et l'acidifie à pH 5 environ avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 800C.On obtient ainsi le dihydroxy-2,2' pentachloro-3,3',5,5',6 benzanilide qui font à 2080C avant purification. Après recristallisation dans l'acétone, il fond à 2100C et se présente sous forme de cristaux gris clair à jaune pâle. EXEMPLE 9 : En opérant comme dans l'exemple 3 en remplaçant 1'amino-2 phénol par l'amino-2 chloro-4 phénol, on obtient d'abord l'acétylamino-2 chloro-4 phénol qui fond sans purification à 1840C et est utilisé tel quel pour l'étape ultérieure qui mène au chloro-5' dihydroxy-2,2' benzanilide qui, après recristallisation dans le mélange alcool-eau (70-30), fond à 1980C. EXEMPLE 10 : On dissout 1,78 g d'amino-2 dichloro-4,6 phénol dans 5 ml d'acide formique, porte le mélange à ébullition pendant une heure et évapore à sec sous vide. Le résidu est trituré dans l'éther de pétrole, puis les cristaux obtenus sont essorés et séchés. On obtient ainsi le dichloro-2,4 formylamino-6 phénol qui, après recristallisation dans le mélange alcool-eau (30-70), fond à 1560C. On fait alors réagir ce composé à la place de l'acétylamino-2 dichloro4,6 phénol sur le chlorure d'acétyl trichloro-3,5,6 salicyloyle comme cela a été exposé dans l'exemple 8 et on obtient le dihydroxy-2,2' pentachloro-3,3', 5,5',6 benzanilide fondant à 2080C. EXEMPLE 11 : On dissout 4,14 g d'acide salicylique dans 25 ml de benzène et ajoute 3,3 g de chlorure de propionyle, puis doucement 3,2 g de triéthylamine. A la fin de l'addition, on porte à reflux une heure et filtre à chaud le précipité. Le filtrat est évaporé sous vide et repris avec de l'eau. Au bout d'un instant l'huile obtenue cristallise et on recristallise dans le mélange benzène-cyclohexane (60-40). On obtient l'acide propionyl salicylique qui fond à 870C sans purification et est utilisé tel quel pour un traitement suivant l'exemple 9 où il remplace l'acide acétylsalicylique et conduit de même au chloro-5' dihydroxy-2,2' benzanilide qui fond à 1980C. EXEMPLE 12 : On prépare le chlorure d'acide comme dans l'exemple 8 en partant de 28,4 g d'acide acétyl trichloro-3,5,6 salicylique. Après évaporation du solvant, on reprend dans 75 ml de toluène et on ajoute 20,8 g de dichloro-2,4 nitro-6 phénol, puis, sans dépasser 20 à 25aC, 12 g de triéthylamine. Puis on porte doucement à reflux pendant une heure. On filtre à chaud le précipité de chlorhydrate de triéthylamine qu'on relave avec 25 ml de toluène. La solution toluénique est évaporée à sec sous vide et on reprend par 100 ml d'eau. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'eau et séchés à l'étuve. Le produit brut gris-vert fond à 1530C. On le recristallise dans 40 ml de méthyl éthyl cétone.On obtient ainsi l'acétyl nitro-2' pentachloro 3,4',5,6,6' salicylate de phényle qui fond à 1580C. Pour l'étape ultérieure on utilise le produit brut qui fond à 1530C. Dans un ballon de 100 ml, on introduit 2 g d'acétyl nitro-2' pentachloro 3,4',5,6,6' salicylate de phényle dissous dans 20 ml d'acide acétique glacial et ajoute par petites fractions 3 g de poudre de zinc : la solution prend d'abord une teinte rouge foncé, puis devient presque incolore. On abandonne 5 minutes en agitant, puis chauffe à 800C avant de filtrer les résidus de zinc (métal et sel). Le gateau est lavé avec 5 mi d'acide acétique chaud et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est repris par 50 ml de soude à 5 % et 0,2 g d'hydrosulfite de sodium : un produit gommeux précipite qui se dissout presqu'entièrement lorsqu'on porte le mélange au reflux pendant 15 minutes. On le filtre et le neutralise à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est essoré et lavé à lweau. On obtient ainsi le dihydroxy-2,2' pentachloro-3,3',5,5',6 benzanilide brut qui fond à 2060C. En utilisant le nitro ester recristallisé (PF = 1580C), on obtient un benzanilide plus pur fondant à 2C)80C. EXEMPLE 13 : En acétylant l'acide dibromo-3,5 salicylique comme cela a 'té fait avec l'acide trichloro-3,5,6 salicylique dans l'exemple 8, on ob -ient l'acide acétyl dibromo-3,5 salicylique qui fond, sans purification à 1520C, et qui est utilisé tel quel pour l'étape ultérieure suivant l'exemple 12. On obtient ainsi le dibromo-3,5 dichloro-3',5' dihydroxy-2,2' benzanilide lui fond, après recristallisation dans l'éthanol, à 242-2430C. EXEMPLE 14 : En acétylant l'acide dichloro-3,5 salicylique comme cela a té fait pour l'acide trichloro-3,5,6 salicylique dans l'exemple 8, on obrient l'acide acétyl dichloro-3,5 salicylique fondant à 1730C. On dissout 24,9 g d'acide acétyl dichloro-3,5 salicylique dans 20 ml l'oléum à 65 % et ajoute 0,1 g d'iode. On chauffe le mélange à 700C et inproduit doucement du chlore jusqu'à obtenir une augmentation de poids de 8 g 2 heures). On arrête l'introduction du chlore et ajoute alors avec précauion 20,8 g de dichloro-2,4 nitro-6 phénol et chauffe à nouveau pendant 2 heures. Le mélange refroidi est versé sur de la glace et le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé. On obtient ainsi l'acétyl nitro-2' pentachloro-3,4',5,6,6' salicylate de phényle qui fond à 1560C sans purification. EXEMPLE 15 : On prépare l'acétyl nitro-2' pentachloro-3,4',5,6,6' salicylate de phényle comme indiqué dans l'exemple 12. 10 g de ce produit est mis en suspension dans 100 ml d'alcool et on l'hydrogène à température et pression ordinaires en utilisant comme catalyseur 2 du de palladium sur charbon actif. Lorsqu'on a absorbé le volume théorique d'hydrogène, on filtre le catalyseur, évapore l'alcool sous vide et reprend avec 100 ml de soude à 10 % et on chauffe au reflux 10 minutes après avoir ajouté 0,5 g d'hydrosulfite de sodium. Le mélange est alors pratiquement homogène. On le filtre et le neutralise à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient le dihydroxy-2,2' pentachloro3,3',5,5',6 benzanilide qui fond à 2090C. EXEMPLE 16 : On dissout 10,35 g d'acide dichloro-3,5 salicylique dans 30 ml de chlorure de sulfuryle et ajoute 10,4 g de dichloro-2,4 nitro-6 phénol et 0,1 g d'iode. On chauffe à reflux pendant 3 heures tout en faisant barboter du chlore, ce qui augmente le poids du mélange réactionnel d'environ 7,5 g. On évapore alors à sec et détruit le résidu avec de la glace. On obtient ainsi le nitro-2 pentachloro-3,4',5,6,6' salicylate de phényle qui fond à 1920C qui se"développe" suivant l'exemple 12 en dihydroxy-2 ,2' pentachloro-3,3',5,5',6 benzanilide brut (PF = 2070C). EXEMPLE 17 : On dissout 5,67 g d'acide acétyl trichloro-3,5,6 salicy ligue dans 30 mi de toluène. On ajoute 2,5 g de chlorure de thionyle et on porte le mélange à reflux pendant deux heures de façon à obtenir une solution toluénique du chlorure d'acide correspondant que l'on refroidit à 15oC. On additionne alors 4,4 g d'acetylamino-2 dichloro-4,6 phénol et verse goutte à goutte 2 g de triéthylamine à une vitesse qui maintient le mélange réactionnel à environ 150C. Puis on abandonne le mélange dans un récipient bien bouché pendant 72 heures à tenpérature ambiante. On constate un précipité important qui est essoré, lavé plusieurs fois à l'eau. Le résidu est séché à l'étuve et recristallisé dans 20 ml d'alcool dénaturé (traitement au noir décolorant). On obtient ainsi le trichloro-3,5,6 acétyl salicylate d'acétyl amino-2 dichloro-4,6 phénol oui est un produit blanc fondant à 1660C. E:EMPLE 18 : En opérant d'une façon identique en remplaçant l'acétyl amino-2 dichloro-4,6 phénol par le succinyl amino-2 dichloro-4,6 phénol, on obtient le trichloro-3,5,6 acétyl salicylate de succinyl amino-2 dichloro-4,6 phénol qui est un produit blanc fondant à 1870C. EX}JwIE 19 : introduire 21,95 g de trichloro-2,4,5 phénate de soude sec dans un tricol équipé d'un reflux, d'un tube d'introduction de gaz et d'une agitation et chauffer progressivement de 110 à 1900C en trois heures en faisant arriver un vif courant de gaz carbonique et en agitant. t-laintenir encore à 190-?00 C pendant deux heures en maintenant le courant de gaz carbonique et l'agitation. après refroidissement, ajouter 100 ml d'eau, ajuster le pH à 7,5-8 avec du bicarbonate de sodium. Filtrer la solution qui est ensuite acidifiée à plI 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Essorer le précipité obtenu, le laver à l'eau et recristalliser dans un mélange eau-alcool. On obtient l'acide trichloro-3,5,6 salicylique . PF = 2oe0C. EXEMPLE 20 : On dissout 19,75 mole de trichloro-2,4,5 phénol dans 20 ml de tétrachlorure de carbone et 60 ml de soude à 50 % et on ajoute 0,2 g de poudre de cuivre. On porte à reflux pendant 8 heures. On refroidit, verse dans l'eau, acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est essoré, dissous dans du bicarbonate de soude dilué, traité au charbon actif et reprécipité à l'acide chlorhydrique. Le précipité est recristallisé dans le mélange eau-alcool. On obtient ainsi l'acide trichloro3,5,6 salicylique, PF = 208 C. La nouvelle invention concerne enfin à titre de médicaments humains ou vétérinaires et additifs cosmétologiques les hydroxy-2' et dihydroxy-2,2' benzanilides substitués ou non connus pour leurs propriétés thérapeutiques caractérisés en ce qu'ils sont préparés suivant le procédé par transposition de l'invention. RE VENDICATIONS 1) Nouvelle préparation par transposition des hydroxy-2' benzanilides caractérisée en ce que l'on prépare ou utilise un acide aromatique que l'on condense sous forme libre ou activée avec un phénol porteur d'une fonction pouvant engendrer une fonction o.amino pour obtenir un ester intermédiaire dont on modifie éventuellement le nombre et/ou la nature des substituants des noyaux aromatiques et que l'on poursuit par une réaction qui transforme en fonction o.amino la fonction de l'ester qui pouvait engendrer cette fonction o.amino, réaction suivie éventuellement par un traitement acide ou basique. 2) Nouvelle préparation suivant la revendication 1 caractérisée en ce que le reste acide de l'ester intermédiaire est un acide phénol, notamment l'acide salicylique, ou un acide acylphénol, notamment un acide acylsalicylique, substitué ou non substitué sur le noyau aromatique. 3). Nouvelle préparation suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que la fonction de l'ester intermédiaire pouvant en gendrer une fonction o.amino est une fonction nitro, une fonction acétylamino ou une fonction formylamino. 4) Nouvelle préparation suivant l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 caractérisée en ce que l'on réduit une fonction nitro par hydrogénationou par des métaux, notamment le zinc, ou que l'on hydrolyse une fonction acylamino, notamment acétyl amino ou formylamino. 5) A titre de produits industriels nouveaux utilisés notamment comne intermédiaires dans la nouvelle préparation suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4, les esters salicyliques et acylsalicyliques des o. formylaminophénols, des o. acétylaminophénols et des o.nitrophénols, non substitués sur les noyaux aromatiques ou substitués sur ces noyaux, notamrw ment par des atomes de chlore en positions 2', 3, 4', 5 et 6. 6). Nouvelle préparation des esters suivant la revendication 5 caractérisée en ce que l'on estérifie des acides salicyliques ou acylsalicyliques, sous forme libre ou activée, par des o.nitrophénols, des o. formylaminophénols ou des o.acétylaminophénols, et que l'on fait éventuellement subir une réac- tion secondaire qui modifie le nombre et/ou la nature des substituants des noyaux aromatiques. 7) Nouvelle préparation par transposition du dihydroxy-2 , 2' pentachloro-3,3',5,5',6 benzanilide caractérisée en ce qu'elle s'effectue selon l'une au moins des revendications 1, 2, 3, 4 ou 6. 8) Nouvelle préparation des acides trihalogénosalicyliques et notamment l'acide trichloro-3,5,6 salicylique, utilisés notamment à titre d'acides de départ dans la préparation suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 6 ou 7 caractérisé en ce que l'on carboxyle un trihalogénophénol. 9) A titre de produits nouveaux et de médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire et la cosmétologie, les hydroxy-2' benzanilides et les dihydroxy-2,2' benzanilides caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le nouveau procédé par transposition suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 6, 7 ou 8. 10) Nouveau produit et médicament suivant la revendication 9 caractérisé en ce qu'il est dihydroxylé en positions 2 et 2' et pentachloré en positions 3, 3', 5, 5' et 6.