Brevet FR2651231A1 — publié le 19910301

La présente invention se rapporte à des composés chimiques à activité cytotoxique. La netropsine qui possède une structure polypyrrolecarboxamide est un agent anti-viral d'origine naturelle. Cette molécule semble détenir ses propriétés pharmacologiques de ses propriétés dtinteraction- particulière avec 1'ADN double brin. La netropsine se fixe en effet avec une constante d'association élevée au niveau du petit sillon de l'ADN et présente une extrême sélectivité pour les séquences riches en paires de base AT, en particulier la séquence AATT. De ce fait, la netropsine est capable de perturber un certain nombre de fonctions biologiques impliquant dans leur mécanisme, la reconnaissance sélective de ce type de séquence. La présente invention se rapporte à des composés chimiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'une molécule de netropsine ou dérivée de la netropsine couplée chimiquement à un agent intercalant. Les inventeurs ont en effet mis en évidence que la conjugaison de la netropsine, ou d'un de ses dérivés, à une autre molécule, possédant elle-même une affinité élevée pour 1'ADN sans présenter de préférence significative pour des zones riches en paires de base AT ou GC, permettait d'obtenir une augmentation très importante des propriétés pharmacologiques de la netropsine. La conjugaison d'un agent intercalant qui est de préférence un chromophore intercalant à la netropsine permet d'augmenter de manière significative sa constante d'association pour l'ADN sans perturber son aptitude à la reconnaissance sélective, des séquences riches en paires de base AT. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un composé chimique, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une molécule de netropsine ou dérivée de la netropsine couplée à un chromophore intercalant de type oxazolopyridocarbazole. Le couplage entre ces deux molécules est de préférence réalisé par l'intermédiaire d'une chaîne essentiellement polyméthylénique. Parmi ces composés cytotoxiques, on mentionnera tout particulièrement les composés répondant à la formule générale 1 dans laquelle - n représente un entier de 1 à 4, - R représente un groupe alcoxy en C14 ou, un groupe aminoalkyle en C14 substitué par un groupement nitrile ou amidine, et - X représente un ion associé pharmaceutiquement acceptable et de préférence un anion acétate. Parmi ces composés, on citera plus particulièrement les composés pour lesquels n = 3, X est un anion acétate et R représente OCH3 (4a), NH-(CH2)2-CN (4b) La présente invention se rapporte également au procédé de préparation desdits composés, caractérisé en ce qu'il comprend le couplage d'une molécule de netropsine ou dérivée de la netropsine à un agent intercalant par l'intermédiaire d'une chaîne essentiellement polyméthylénique. Suivant l'invention, on synthétise séparément l'agent intercalant de préférence de type oxazolopyridocarbazole, portant une chaîne polyméthylénique carboxylique en position 2. On procède ensuite à la synthèse de la chaîne polypyrrolecarboxamide, c'est-à-dire le dérivé netropsine et, enfin au couplage de celui-ci avec l'agent intercalant précédent. Cette synthèse est représentée schématiquement en figure 1. L'étude de l'activité biologique des composés selon l'invention et plus particulièrement du composé (4c) met en évidence les propriétés intéressantes de ce type de composé. Le composé (4c) possède ainsi la propriété de se fixer sur 1'ADN double brin in vitro et de reconnaitre ainsi sélectivement les séquences riches en paires de base AT. I1 présente également un effet inhibiteur sélectif sur des fonctions biologiques mettant en jeu - la reconnaissance de séquences de 1'ADN riches en base AT et en particulier sur les coupures de l'ADN catalysées par les endonucléases de restriction de type Eco. Cette inhibition des endonucléases de restriction est ainsi supérieure à celle observée dans le cas de la netropsine. Il a également été mis en évidence une sélectivité d'action de ce composé reliée à la nature de la séquence du site de coupure. Enfin, ce composé (4c) présente également une activité inhibitrice dans l'intégration d'un pro-virus dans le génome d'une cellule hôte. La présente invention se rapporte également à l'utilisation de composés de formule générale I, à titre de composés thérapeutiquement actifs et plus particulièrement à titre d'agents anti-viraux. L'invention concerne de plus des composés de formule générale I, caractérisés en ce qu'ils présentent les propriétés précédemment citées, ctest-à-dire de reconnaître sélectivement la séquence de paires de base AT, une activité inhibitrice sur l'activité catalytique de l'endonucléase de restriction EcoRI et/ou une activité inhibitrice dans l'intégration d'un pro-virus dans le génome d'une cellule hôte. De part ces propriétés, ces composés sont tout particulièrement utiles pour les manipulations en bio-génétique. La présente invention se rapporte également aux compositions pharmaceutiques à activité anti-virale à base d'au moins un des composés selon la présente invention. Ces compositions sont tout particulièrement intéressantes pour des applications en chimiothérapie anti-virale. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention seront mis en évidence à la lecture des exemples et figures donnés ci-dessous. La figure 1 représente un schéma de synthèse d'un composé selon la présente invention. La figure 2 représente l'évolution d'une cinétique de coupure EcoRI en présence d'un composé selon la présente invention. Les figures 3a et 3b se rapportent à l'inhibition de l'insertion d'ADN pro-virale (MNV) dans le génome d'une cellule hôte (NIH3T3). EXEMPLE 1: Préparation d'un chromophore intercalant, l'acide 7, 10, 12-triméthyl (GH-l,3J oxazolo [5,4-CJ pyrido [3,4-g]-carbazole)2-pentanolque (ou valérate d'OPC) (3) La préparation du valérate d'OPC s'effectue à partir de la molécule antitumorale dérivée de l'ellipticine 2N-méthyl-9-hydroxyellipticinium (NMHE) selon le procédé décrit dans les références (I) et (2). La NMHE est oxydée en milieu aqueux (pH 7.00) par un système composé de peroxydase (Horse radish peroxydase, Sigma Chemical Co.) et de peroxyde d'hydrogène. La forme oxydée de la NMHE 2N-méthyl9-Oxoellipticinium réagit en position 10 avec l'amine primaire de l'acide pour former le valérate d'OPC 3 (rendement global 45 %). Le composé est purifié par chromatographie sur résine hydrophobe XAD2 (Serva Chemical Switzerland). EXEMPLE 2 Préparation de composés à activité cytotoxique selon l'invention a) Préparation du carboxylate-2 méth yl-l -(méthyl- 1 -amino pyrro le-4- carboxamido-2)pyrrole de méthyle (2a) 13 ml de méthanol refroidis à -20 C sont ajoutés sur du charbon actif (0,076 g) contenant 10 ,Ó de palladium puis le composé (la) (0,128 g, 0,44 mmol) est ajouté. La solution est hydrogénée à pression atmosphérique et température ambiante. Après une consommation d'hydrogène correspondant à la quantité calculée (env. 12 h), le catalyseur est éliminé par filtration et le méthanol évaporé sous vide. L'évaporation est répétée en présence de diméthylformamide (DMF). L'amine intermédiaire présumée (2a) n'est pas purifiée à cause de sa faible stabilité mais utilisée directement pour la préparation du composé (3a). b) Préparation du composé à activité cytotoxique (4a) : acétate du carboxylate-2 méthyl-l -(méthyl-l 4(triméthyl-7, 10,1 2-oxazolo-GH-[ 1 ,3jpyrido [5,4-c]carbazole[3,4-g]-2-butylcarboxamido-4]-4carboxamido-2-pyrrole)-4- pyrrole de méthyle (4a) A une suspension d'acide 7,10,12-triméthyl-6H-[1,3] oxazolo [5,4-C]pyrido[3,4-g]-carbazole 2-pentanolque (OPC-Valérate) (3) (0,18 g, 0,39 mmol) dans du DMF anhydre (13 ml) sont ajoutés consécutivement du chlorhydrate de N-[(diméthylamino)pro pyl]-N'-éthylcarbodiimide (EDC) (0,149 g, 0,78 mmol) et du I-hydroxybenzotriazole (HOBT) (0,105 g, 0,78 mmol).Le mélange est maintenu sous agitation sous argon pendant 4 h à température ambiante puis refroidi à 0 C. Une solution du composé (2a) (préparée à partir de 0,128 g de (la) 0,44 mmol) dans du DMF anhydre (2 ml) est ajoutée et le milieu réactionnel maintenu sous agitation pendant 1 heure à 0 C, puis pendant 30 heures à température ambiante. Après dilution dans l'eau, un résidu est obtenu par évaporation du solvant. La purification du composé (4a) est effectuée par HPLC (colonne nucleosil C18 SFCC 150x19mm i.d., particules de 1OCim, protégée par une précolonne C18 "Guard Pak", composition du solvant : 60 % d'acétonitrile dans de 11 acétate d'ammonium 0,1 M pH 6,5, conditions isocratiques avec un débit de 7,9 ml/min).Après évaporation des fractions appropriées, on ajoute de l'acétonitrile et on élimine l'acétate d'ammonium par filtrations répétées sur filtre millipore HV-4. L'évaporation de l'acétonitrile suivie de la lyophilisation d'une solution dans un mélange dioxanne-eau (7:3 v/v) donne l'acétate pur (4a) (0,073 g, rendement 26 %). RMN du proton (DMSO d6), gppm : 1,74 (s, 3H CH3COO), 1,80 et 1,90 (2m, 2H chacun, CH2-CH2-CH2-CH2-CO), 2,39 et 3,10, (2t, 2H chacun CH2-(CH2)2CH2-CO ; J - 7,1 Hz chacun), 2,78 (s, 3H, CH3-7), 3,66 (s, 3H, CH3-12), 3,72 (s, 3H, CO-CH3), 3,80 et 3,81 (2s, 3H chacun, N-CH3-1' et 1"), 4,35 (s, 3H, NCH3-10), 6,6 et 7,3 (s, 1H, NH-6), 6,86, 6,89, 7,15 et 7,41 (4d, 1H chacun, H-3', 3", 5' et 5"; J v 1,7 Hz chacun), 7,64 et 7,81 (2d, 1H chacun, H-4 et 5 ;J = 8,6 Hz chacun), 8,1 (m, 2H H-8 et 9), 9,68 (s, 1H, H-ll), 9,93 et 10,00 (2s 1H chacun, 2 CONH) Spectre de masse (FAB > O, matrice glycérol) : 660 (M-CH3COO) HPLC analytique (colonne nucleosil C18 SFCC, 100 x 4,6 mm i.d., particules de 3 um, protégée par une précolonne C18 "Guard Pak" ; composition du solvant : 60 % d'acétonitrile dans de l'acétate d'ammonium 0,1 M, pH 6,5, conditions isocratiques avec un débit de 1 ml/min): temps de rétention = 214 secondes ; UV Lambda max : 315 et 243 nm, pureté spectrophotométrique à 315 nm: > 98%. c) Préparation du composé à activité cytotoxique (4b) , acétate du (méthyl- 1 méthyl- 1-[(triméthyl-7, 10,1 2-oxazolo-6H-[ 1 ,3yrido[5,4cJcarbazole [3,4-gjbutylcarboxamido-21-4-carboxamido-2-pyrrole4-carboxamido-2- pyrrole-4)-3-propionitrile Méthode A: Ce composé a été synthétisé (selon le même procédé que celui décrit lors de la préparation de (4a) à partir de l'acide (3) (0,031 g, 0,067 mmol) dans du DMF (2,5 ml) en présence d'EDC (0,026 g, 0,14 mmol) et d'HOBT (0,018 g, 0,13 mmol) et à partir de (2b) (0,023 g, 0,07 mmol) dans du DMF (0,8 ml). Le temps de la réaction a été de 72 heures. Après purification par HPLC (débit 6,8 ml/min), la lyophilisation à partir d'un mélange dioxanne-eau (5:5, v/v) donne l'acétate pur (4b) (0,021 g, rendement 41 %). RMN du proton (DMSO d6)G;ppm = 1,76 (s,3H, CH3COO ), 1,8 et 1,95 (2m, 2H chacun, CH2-CH2-CH2-CH2-CO), 2,39 et 3,10 (2t, 2H chacun, CH2 -(CH2)2-CH2-CO ; J 7,1 Hz), 2,72 et 3,39 (2t, 2H chacun CH2-CH2-CN ; J = 6,3 Hz chacun), 2,76 (s, 3H, CH3-7), 3,64 (s, 3H, CH3-12), 3,79 et 3,80 (2s, 3H chacun, N-CH3-1' et 1"), 4,35 (s, 3H, NCH3-10), 6,9 et 7,2 (2m, 2H chacun, H-3', 3", 5', 5"), 7,62 et 7,81 (2d, 1H chacun, H-4 et 5 ; J = 8,7 Hz chacun), 8,1 (m, 2H, H-6 et 9), 8,32 (t, 1H, CONH-CH2 ;J = 5,5 Hz), 9,68 (s, 1H, H-ll), 9,88 et 9,98 (2s, 1H chacun, 2 CONH) Spectre de masse (FAB 0, matrice glycérol + thioglycérol) 698 (M-CH3COO ) HPLC analytique (même colonne et conditions opératoires que pour (4a)) temps de rétention = 130 s ; UV lambda max. 315 et 243 nm ; pureté spectrophotométrique à 315 nm : > 99 % Méthode B A un mélange composé de l'acide (3) (0,12 g, 0,26 mmol), de l'amine 2B3 (0,088 g, 0,28 mmol) et de benzotriazol-l yloxytris (diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate4 (BOP ; 0,124 g, 0,28 mmol) dans du DMF anhydre (10 mil), on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,142 ml, 0,84 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 1,5 heure sous argon.Après purification par HPLC, la lyophilisation à partir d'une solution dioxanne-eau et la précipitation dans une solution de méthanol-acétate d'éthyle (2:8 v/v) donne l'acétate pur (4b) (0,05 g, rendement 25 %). Le composé est identique en tous points à celui obtenu par la méthode A. d) Préparation du composé à activité cytotoxique (4c), le Bis-(acétate) du (méthyl- 1 [méthyl- 1 [(triméthyl-7, 10,1 2-oxazolo-6H-[ I ,3]pyrido[5,4Jcarbazole [3,4-g])butylcarboxamido2]-4-carboxamido-2-pyrrole]-4-carboxamido-2- pyrrole-4E3-propionamidine (4c) Ce composé a été préparé (selon le même procédé que celui décrit lors de la préparation de (4b) selon la méthode B) à partir de l'acide (3) (0,12 g), 0,26 mmol) et de l'amine (2c) (0,103 g, 0,28 mmol) dans du DMF (10,5 ml) et en présence de BOP (0,124 mg, 0,28 mmol) et de diisopropyléthylamine (0,142 ml, 0,84 mmol). Après purification par HPLC, une précipitation dans de l'acétone donne le produit pur sous forme de diacétate (4c) (0,07 g, rendement 32 o). RMN du du proton (DMSO-d6),6ppm : 1,71 (s, 6H, 2CH3COO-), 1,8 et 1,9 (2m, 2H chacun, CH2-CH2-CH2-CH2-CO) 2,38 et 3,11 (2t, 2H chacun CH2-(CH2)2CH2-CO) ; J = 7,1 Hz chacun) 2,56 et 3,46 (2m, 2H chacun, NH-CH2-CH2-), 3,67 (s, 3H, CH3-12), 3,79 et 3,80 (2s, 3H chacun, N-CH3-1' et 1" ), 4,37 (s,3H,N-CH3-10) 6,9 et 7,2 (2m, 2H chacun, H-3', 3", 5', 5"), 7,63 et 7,84 (2d, 1H chacun, H-4 et 5 ; J = 8,4 et 8,7 Hz), 8,2 (m, 2H, H-8 et 9), 8,4 (br, s, 1H, CONH-CH2-), 9,73 (s, 1H, H-ll), 9,84 et 9,93 (2s, 1H chacun, 2 CONH) Spectre de masse (matrice glycérol + thioglycérol), FAB > 0::715 (M-CH3COO CH3COOH); HPLC analytique (colonne C18 "radial Pack", 100 x 8 mm i.d., taille 10 pm, utilisée dans un système à compression radiale Waters RCM 100 protégée par une précolonne "Guard Pack", avec le même éluant et les mêmes conditions isocratiques que celles décrites pour (4a), débit : 3 ml/min) temps de rétention 445 s ; UV lambda max = 315 et 243 nm, pureté spectrophotométrique à 315 nm : > 99 %. EXEMPLE 3 Interaction d'un composé cytotoxique selon l'invention avec les polynucléotides synthétiques. Parmi les composés préparés suivant la méthode décrite ci-dessus, le composé (4c) présente la propriété de se fixer sur l'ADN double brin in vitro avec, dans les conditions expérimentales habituelles, (pH 7,00, 0,1 M NaCI) une constante d'association supérieure à 107 M I et de reconnaitre sélectivement les séquences riches en paires de bases AT. Des résultats expérimentaux sont donnés à titre d'exemple dans le tableau I. TABLEAU I Kapp 1 -6 M1 0 (A-T) (G-C) rapport (4c) 600 2,5 250 (4a) 2,2 1,45 1,52 (4b) 4,2 0,65 6,46 Nétropsine 5,0 5.10 3 1000 Conditions expérimentales : Tampon cacodylate 10 mM pH 7,0, contenant NaCl 100 mM. Les constantes d'association sont déterminées par fluorescence directe du chromophore OPC. EXEMPLE 4 Inhibition des endonucléases de restriction par un composé selon la présente invention. Cette propriété se traduit par un effet inhibiteur sélectif sur des fonctions biologiques mettant en jeu la reconnaissance de séquences de l'ADN riche en base AT et en particulier les coupures de l'ADN catalysées par les endonucléases de restriction de type Eco. Cet effet est supérieur à celui observé dans le cas de la nétropsine (tableau II). On mesure cet effet en utilisant comme substrat le plasmide pBR322 purifié et comme enzyme, l'endonucléase d'origine bactérienne Eco RI commerciale (Boheringer, Mannheim).On mesure l'activité de l'enzyme par l'estimation de la constante de vitesse (kl) de la transformation de la forme I (supertorsadée fermée) du plasmide en forme II (circulaire avec une coupure simple brin) et la constante de vitesse (k2), de la transformation de la forme II en forme III (ADN linéaire). Les quantités de formes I, II et III sont déterminées par gel d'électrophorèse selon des techniques standards publiées. A titre d'exemple, il est montré dans la figure 2 la cinétique de l'apparition de la forme II en présence de concentration croissante de (4c). Le tableau II indique les activité inhibitrices sur les constantes kl et k2 des composés (4c), (4a) et (4b) comparées à la netropsine. TABLEAU II kl k2 EC50 EN 10 6 M NETROPSINE 1,3 0,85 OPC 2100 50 (4c) 0,01 0,02 (4a) 125 60 (4b) 42 20 EC 50 indique la concentration en micromolaire nécessaire pour diminuer de 50 % la constante de vitesse correspondante. Le dérivé conjugué (4c) présente donc un effet inhibiteur de l'activité de l'enzyme de restriction EcoR1 supérieur à celui de la netropsine. Dans les conditions utilisées, le chromophore OPC n'a pas d'effet détectable. Afin de tester la sélectivité de l'action inhibitrice du dérivé (4c) en relation avec la nature de la séquence du site de coupure, des expériences identiques à celles décrites dans le tableau II ont été effectuées avec l'endonucléase NrUI dont le site de coupure est composé d'une séquence CGCG (tableau III). Le tableau III indique d'une manière comparative les effets de la netropsine et de composés selon l'invention sur les activités enzymatiques de Eco RI et NruI. Les résultats indiquent que dans les conditions opératoires utilisées on ne peut détecter d'effet inhibiteur du composé (4c) sur l'activité enzymatique de NruI ce qui indique la sélectivité d'action reliée à la nature de la séquence du site de coupure. On constate qu'en revanche, la nétropsine présente un effet inhibiteur sur NruI mesurable et donc une sélectivité inférieure. TABLEAU III Séquence du site -GAATTC- -TTCGCGAC de coupure -CTTAAG- -AAGCGCTG Eco RI NruI kî k2 kl k2 EC 10 6 M EC50 10 6 M EC50 î6 M NETROPSINE 1,3 0,85 26 29 (4c) 0,01 0,02 > 50 > 50 (4a) 125 60 > 100 > 100 (4b) 42 20 140 80 EC50 indique la concentration en micromolaire nécessaire pour diminuer de 50 % la constante de vitesse correspondante. kl et k2 sont déterminées comme indiqué dans la figure 2. EXEMPLE 5 : Inhibition de l'insertion de 1'ADN proviral (MHLV) dans le génome d'une cellules hôte (NIH3T3) par un composé selon la présente invention. Des travaux récents (3) ont montré que des mutations limitées au niveau de la séquence externe des LTR et portant sur les séquences répétitives TTT se traduisaient par la perte des possibilités d'intégration de 1'ADN proviral. Dans le cas du rétrovirus de leucémie murine Virus de Moloney, (MMLV), la séquence du site responsable de l'intégration au niveau de l'ADN proviral est AATT comme indiquée dans la figure (3a). Le système retenu pour tester l'effet inhibiteur du composé (4c) sur l'intégration de L'ADN proviral se compose d'un transfectant cellulaire 3T3 murin (NEOA4) dont le génome a intégré l'ADN proviral du virus de Moloney délété de la séquence d'encapsulation psi (MMLV psi2) et une construction où les LTR encadrent la séquence psi et le gène neo codant pour la résistance à la génitricine (figure 3b). Après transcription et traduction, 1'ARN viral codant pour neo et possédant la séquence psi peut être encapsidé et donner naissance à des virions infectieux dont l'ADN est intégrable dans un génome cellulaire. Cependant, en l'absence des gènes gag pol et env le cycle viral ne peut se poursuivre après intégration. Le test d'intégration consiste à mettre en contact des cellules NIH3T3 avec un surnageant de cellules NEOA4 contenant les virions infectieux psi-neo. L'intégration de l'ADN proviral de ces virions confèrent aux cellules hôtes NIH3T3, le phénotype de résistance à la géniticine. La mesure du nombre de clones résistants permet donc l'estimation de l'intégration de 1'ADN proviral. Les résultats obtenus à l'aide de ce test sont indiqués dans le tableau IV. TABLEAU IV Nombre de clones résistants à la géniticine par boite (en %) Sans virus 0 Avec virus (Surnageant NEOA4) 100 + 10 M (4c) 78 + 5 10-6 M (4c) 50 + 10 5 M (4c) 0 Le composé (4c) possède un effet protecteur contre l'infection de cellules 3T3 par le virus murin de Moloney (MMLV). Cet effet protecteur se traduit par une inhibition de l'intégration du provirus dans le génome de la cellule hôte pouvant atteindre 100 % à la concentration de 10 microM. On vérifie qu'il n'existe aucune toxicité du composé (4c) sur les cellules 3T3 en absence et en présence de géniticine. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES I Auclair, C., Voisin, E., Banoun, H., Paoletti, C., Bernadou, J. and Meunier B. Potential antitumor agents : synthesis and biological properties of ali phatic am ino-acid-9-hydroxyellipticinium derivatives. J. Med. Chem. 1984, 27, 1166. 2 Gouyette, A., Auclair, C. and Paoletti, C. A revised structure of the antitumor drug Ellipticinium-Amino(acid) adducts. Biochem, Biophys. Res. Commun. 1985, 614. 3 Colicelli, J. and Goff, S.P. Mutants and pseudoravertants of Moloney murine, leukemia virus with alterations at the integration site. Cell 42: 573-580, 1985. REVENDICATIONS 1. Composé chimique, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une molécule de netropsine ou dérivée de la netropsine couplée chimiquement à un agent intercalant. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent intercalant est un chromophore intercalant. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent intercalant est un dérivé oxazolopyridocarbazole. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la molécule de netropsine ou dérivée de la netropsine est couplée à un agent intercalant par l'intermédiaire d'une chaîne essentiellement polyméthylénique. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I dans laquelle - n représente un entier de 1 à 4, - R représente un groupe alcoxy en C 1 4 ou un groupe aminoalkyle en C1 1-4 substitué par un groupement nitrile ou un groupement amidine et, - X représente un ion associé pharmaceutiquement acceptable, de préférence un anion acétate. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé dans lequel n = 3, X représente un anion acétate et R représente OCH3, NH-(CH2)2-CN, ou 7. Procédé de préparation d'un composé selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend le couplage d'une molécule de netropsine ou dérivée de la netropsine à un agent intercalant par l'intermédiaire d'une chaîne essentiellement polyméthylénique. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il présente la propriété de reconnaître sélectivement la séquence de paires de base AT, une activité inhibitrice sur l'activité catalytique de l'endonucléase de restriction EcoRI et/ou une activité inhibitrice dans l'intégration d'un pro-virus dans le génome d'une cellule hôte. 9. A titre de composé thérapeutiquement actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 6 et 8. 10. A titre d'agent antiviral, un composé selon l'une des revendications 1 à 6 et 8. 11. Composition pharmaceutique à activité antivirale, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 6 et 8.