Brevet FR2648818A1 — publié le 19901228

NOUVEAUX DERIVES PENAM ET LEURS SELS. LEURSPROCEDES DE FABRICATION ET AGENTS ANTIBACTERIENS LES COMPRENANT La présente invention porte sur un nouveau dérivé pénam et sur un sel de ce dérivé, et, plus particulièrement, sur un dérivé pénam représenté par la formule générale@[I] telle que décrite ci-après, ou sur un sel de ce dérivé, sur des procédés permettant de les fabriquer et sur un agent antibactérien les contenant. Les dérivés pénam qui sont connus jusqu'ici, par exemple, les composés décrits dans la demande de brevet japonais Kokai (publiée) n' 183588/1988 ont un spectre antibactérien relati vement large. Cependant, les activités antibacté riennes des composés à l'encontre de bactéries résistantes ne sont pas satisfaisantes. Dans ces conditions, il est souhaité que soient développés des dérivés pénam qui aient un large spectre antibactérien, qui soient stables vis-à-vis des Q-lactamases et qui manifestent une activité anti bactérienne puissante à l'encontre des bactéries résistantes. Les présents inventeurs ont effectué une recherche approfondie sur le développement d'un composé capable de résoudre le problème mentionné ci-dessus, et, en conséquence, ils ont découvert les dérivés pénam de la formule générale [I] et leurs sels. La présente invention a pour but de proposer un nouveau composé utile comme médicament pour les êtres humains et les animaux, lequel composé a un large spectre antibactérien, à savoir manifeste une excellente activité antibactérienne à l'encontre des bactéries Gram-positives et des bactéries Gram-néga- tives, et, en particulier, est stable vis-à-vis des p-lactamases et manifeste une ativité anti bactérienne puissante à l'encontre des bactéries résistantes. La présente invention a pour autre but de proposer un composé utile comme intermédiaire pour les dérivés pénam mentionnés ci-dessus. La présente invention a encore pour but de proposer des procédés de fabrication des dérivés pénam mentionnés ci-dessus. La présente invention a également pour autre but de proposer un agent antibactérien comprenant les dérivés pénam mentionnés ci-dessus. D'autres buts et avantages de la présente invention ressortiront de la description suivante. Conformément à la présente invention, il est proposé un dérivé pénam représenté par la formule générale (I] ou un sel de ce dérivé dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'amino ou un groupe acyle ; - RZ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur ou un groupe formamido ; - R4 représente un groupe carboxyle protégé ou non-protégé ou un groupe carboxylato ; - R représente un groupe de formule -NHR5 ou -NR5R6 (dans laquelle R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes hydroxyle.protégés ou non-protégés, des groupes cyano, des groupes sulfo ou des groupes alkyle inférieurs, aryle, acyle, carbamoyle, sulfamoyle, alkylsulfonyle inférieurs ou hétérocycliques, non-substitués ou substitués), ou un groupe de formule -N=CR7Re (dans laquelle R 7 et Re, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes carboxyle protégés ou non- protégés, des groupes cyano ou des groupes . alkyle inférieurs, alcényle inférieurs, alcynyle inférieurs, aryle, amino, acyle, acyloxy, carbamoyle, carbamoyloxy, sulfamoyle, alkylthio inférieurs, uréido ou hétéro- cycliques, substitués ou non-substitués, ou bien R7 et Re peuvent former un noyau cycloalcène ou hétérocyclique avec l'atome de. carbone auquel R7 et Re sont attachés) ; et - n représente 1 ou 2. Dans la présente description, les expressions suivantes ont les définitions suivantes sauf indication contraire. - L'expression "atome d'halogène" signifie un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un atome d'iode ; - l'expression "groupe aikyle inférieur" signifie un groupe alkyle en Ci-, à chaîne droite ou ramifiée, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle ou pentyle ; - l'expression "groupe alcényle inférieur" signifie un groupe alcényle en C2.5 à chaîne droite ou ramifiée, tel que vinyle, allyle, isopropényle, butényle ou pentényle-2 - l'expression "groupe alcynyle inférieur" signifie un groupe alcynyle en C 2-S' tel qu'éthynyle ou propynyle-2 ; - l'expression "groupe cycloalkyle" signifie un groupe cycloalkyle en C3_7, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; - l'expression "groupe alcoxy inférieur" signifie un groupe alcoxy en Cl.S, tel que méthoxy, éthoxy ou propoxy ; - l'expression "groupe alkylthio inférieur" signifie un groupe alkylthio en Cl-,, tel que méthylthio, éthylthio ou propylthio ; - l'expression "groupe alkylthio inférieur-alkyle inférieur" signifie un groupe alkylthio en Cl.S- alkyle en Cl-,, tel que méthylthiométhyle, éthyl- thiométhyle ou éthylthioéthyle ; - l'expression "groupe halo-alkyle inférieur" signifie un groupe alkyle en Cl-5 substitué par halogène, tel que chlorométhyle, bromométhyle ou trifluorométhyle; - l'expression "groupe hydroxy-alkyle inférieur" signifie un groupe hydroxy-alkyle en Cl-,, tel qu'hydroxyméthyle, hydroxy-2 éthyle ou hydroxy-3 propyle ; - l'expression "groupe amino-alkyle inférieur" signifie un groupe amino-alkyle en Cl-,, tel qu'aminométhyle, amino-2 éthyle ou amino-3 propyle - l'expression "groupe carboxy-alkyle inférieur" signifie un groupe carboxy-alkyle en C1_5, tel que carboxyméthyle, carboxy-2 éthyle ou carboxy-3 propyle ; - l'expression "groupe alcoxycarbonyl inférieur- alkyle inférieur" signifie un groupe alkyl en O- alkyle en Ci-5, tel que méthoxy- carbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle ou éthoxycarbonyl-2 éthyle ; - l'expression "groupe cyano-alkylamino inférieur-alkyle inférieur" signifie un groupe NC-alkyle en Ci-,-NH- alkyle en Cl-5. tel que cyanométhylaminométhyle ou cyano-2 éthylamino- méthyle; - l'expression "groupe N,N-di-(alkyl inférieur)- amino" signifie un groupe N,N-di-alkyle en C,_,-amino, tel que N,N-diméthylamino ; - l'expression "groupe alkylsulfonyle inférieur" signifie un groupe alkylsulfonyle en C1_5, tel que méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle ; - l'expression "groupe sulfamoyl-alkyle inférieur" signifie un groupe sulfamoyl-alkyle en Ci-,, tel que sulfamoylméthyle ou sulfamoyl-2 éthyle ; - l'expression "groupe alcoxycarbonylamino inférieur" signifie un groupe alkyl en CI-5-0-CO-NH ; - l'expression "groupe alcoxyimino inférieur" signifie un groupe alkyl en Ci-,-O-N= ; - l'expression "groupe cycloalkyloxyimino" signifie un groupe cycloalkyl en C3-.-O-N= ; - l'expression "groupe alkylidène inférieur" signifie un groupe alkylidène en Ci.,, tel que méthylidène ou éthylidène ; - l'expression "groupe.alcénylidène inférieur" signifie un groupe alcénylidène en C2-,, tel qu'éthénylidène ou propénylidène t - l'expression "groupe alcoxyméthylène inférieur" signifie un groupe alkyl en Ci-,-O-CH= ; - l'expression "groupe halométhylène" signifie un groupe méthylène substitué par halogène, tel que chlorométhylène ou bromométhylène ; - l'expression "groupe alcanoyloxy inférieur" signifie un groupe alkyl en C,-,-CO-0- ; - l'expression "groupe alcoxycarbonyle inférieur" signifie un groupe alkyl en Cl-5-0-CO- ; - l'expression "groupe carboxy-alcoxy inférieur" signifie un groupe HOOC- alcoxy en Ci-, ; - l'expression "groupe carboxy-alkylthio inférieur" signifie un groupe HOOC-alkylthio en ; - l'expression "groupe acyle" signifie un groupe formyle, un groupe alcanoyle en C2-,, tel qu'acétyle ou propionyle, un groupe alcénoyle en C3_5, tel qu'acryloyle ou crotonoyle, un groupe aroyle, tel qu'un groupe benzoyle ou naphtoyle ou hétérocyclique carbonyle, tel que thénoyle, furoyle, isonicotinoyle, nicotinoyle, dihydro-1,4 pyridinyl-2 carbonyle ou éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazinyl-1 carbonyle ; - l'expression "groupe acyloxy" signifie un groupe acyl-0- ; - l'expression "groupe acylamino" signifie un groupe acyl-NH- ; - l'expression "groupe aralkyle" signifie un groupe benzyle, un groupe phénéthyle, un groupe méthyl-4 benzyle ou un groupe naphtylméthyle ; - l'expression "groupe aryle" signifie un groupe phényle, un groupe naphtyle ou un groupe indanyle ; - l'expression "groupe haloaryle" signifie un groupe aryle substitué par halogène ; - l'expression "N,N'-di-(alkyl inférieur)- aminoaryle" signifie un groupe N,N-di-alkyl en C,.S-aminoaryle, que que N,N-diméthylamino- phényle ; - l'expression "groupe arylamino" signifie un groupe aryl-NH- ; - l'expression "groupe arylcarbonylamino" signifie un groupe aryl-CO-NH- ; - l'expression "groupe sulfamoylarylamino" signifie un groupe H2NS02-aryl-NH- ; - l'expression "groupe aralkyloxyimino" signifie un groupé aralkyl-0-N= ; - le terme "cycloalcène" signifie cycloalcène en CS_6, tel que cyclopentène ou cycloheptène ; - l'expression "groupe hétérocyclique" signifie un groupe hétérocyclique à 4 à 7 chainons ou condensé ou ponté, ayant 1-5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, tels qu'azétidinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, triazolyle-1,2,4, triazolyle-1,2,3, oxazolyle, thiazolyle, tétrazolyle, dithiolanyle-1,3, pyridyle, hydroxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 pyridyle, dihydro-1,4 pyridyle, thiazolidinyle, oxazo- lidinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrrolidinyle, oxazolinyle-2, imidazolinyle, furazanyle, isothiazolyle, dihydro-4,5 thiazolyle, dihydro-2,3 furyle, dihydro-2,5 :furyle, tétrahydrofuryle, thiadiazolyle-1,2,3, thiadiazolyle-1,2,4, thiadiazolyle-1,3,4, thiadiazolyle-1,2,5, imidazolyle, pyrazolyle, pyrrolinyle-3, dihydro-4,5 pyrazolyle, isoxazo- lyle, isoxazolidinyle, oxadiazolyle-1,2,3, oxadiazolyle-1,3,4, oxadiazolyle-1,2,4, pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyrazi- nyle, morpholinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle-1,2,4, triazinyle-1,3,5, 2H-dihy- dro-3,4 pyranyle, 2H-dihydro-5,6 pyranyle,. oxazinyle-1,4; pyridazinyle, 2H-thiazinyle, perhydrooxazinyle, dihydrooxazinyle, chroményle, benzothiényle, benzoisothiazolidi- nyle, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyle, thiéno- [3,2-b]thiényle,' benzotriazolyle, benzothia- diazolyle-1,2,3, tétrazolo[5,1-b]pyridazinyle, benzoxadiazolyle-2,1,3, imidazo[1,2-a]pyridyle, imidazo[1,2,-a]pyrimidinyle, imidazo[1,2-b]- [1,3]thiazolyle, tétrahydro-5,6,7,8 imidazo- (1,2-a]pyridyle, imidazo[1,2-a]pyrazinyle, benzomorpholinyle-1,4, benzothiazolyle, isoindolinyle, benzofuranyle, benzothiomorpho- linyle-1,4, benzoxazolidinyle-1,3, triazolo- (1,5-a]pyrimidinyle ; indolinyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzoisoxazolyle, purinyle, isoquinolyle, quinolyle, naphtyridinyle-1,8, naphtyridi-nyle-1,5, dioxo-1,1 benzoisothiazo- lidinyle-1,2, dihydro-1,2 4H-benzoxazinyle-3,1, benzoxazinyle-1,2, quinoxalinyle, quinazoli- nyle, cinnolinyle, indolyle, quinuclidinyle, perhydroazaépinyle ou pyrroline-3-yle-2 ; - l'expression "groupe amino hétérocyclique" signifie un groupe noyau hétérocyclique-NH- ; - l'expression "groupe oxyimino hétérocyclique" signifie un noyau hétérocyclique-0-N= ; - l'expression "groupe hétérocycliquethio" signifie un groupe noyau hétérocyclique-S- ; et - l'expression "noyau hétérocyclique" signifie un groupe hétérocyclique-H. A ce propos, le groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote comme hétéroatome peut être quaternisé. Le groupe protecteur d'amino entrant dans la définition de Ri comprend habituellement des groupes protecteurs d'amino connus, tels que formyle, tert.- butyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, tert.- amyloxycarbonyle, triphénylméthyle, triméthylsilyle, benzylidène, trichloro-2,2,2 éthyloxycarbcnyle ou p-nitrobenzylildëne et similaires. Le groupe acyle entrant dans la définition de R1 comprend des groupes acyle qui étaient connus jusqu'ici dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, par exemple, formyle, diméthyloxy-2,6 phénylcarbonyle, méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4 carbonyle et similaires, et les groupes acyle représentés par la formule dans laquelle - R représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou hétérocyclique, non substitué ou substitué ; - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison ; - y' représente un atome d'hydrogène ; - y2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non- protégé, un groupe carboxyle protégé ou non- protégé, un groupe sulfo, un groupe sulfoamino, un groupe amino protégé ou non-protégé, ou un groupe de formule R10CONH-, dans laquelle R1 est un groupe aryle, arylcarbonylamino, hétéro- cyclique-amino ou hétérocyclique, non-substitué ou substitué ; et - y1 et Y2 peuvent former, losqu'ils sont pris ensemble, un groupe alcoxymino inférieur, cycloalkyloxyimino, aralkyloxyimino,alkylidène inférieur, alcénylidène inférieur, alcoxy- méthylène inférieur, halométhylène ou hétéro- cyclique-oxyimino, non-substitué ou substitué. Dans la définition de R9, le substituant pour les groupes alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou hétérocyclique substitués, comprend des atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, le groupe amino, des groupes amino-alkyle inférieurs, des groupes acyloxy, le groupe carboxyle, des groupes alcoxy inférieurs, le groupe uréido, des groupes acylamino, le groupe cyano, le groupe sulfo, le groupe carbamoyloxy, le groupe sulfamoyle, le groupe nitro, le groupe oxo, des groupes hétérocycliques et similaires. Au moins l'un d'eux peut être attaché au groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou hétérocyclique pour R9. Dans la définition de R' , le substituant pour les groupes aryle, arylcarbonylamino, hétéro cyclique amino ou hétérocyclique substitués, comprend, par exemple, des atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, le groupe oxo, des groupes alkyle inférieur, des groupes halo-alkyle inférieurs, des groupes hydroxy-alkyle inférieurs, des groupes alkylthio inférieurs, des groupes alkylthio inférieurs-alkyle inférieurs, des groupes aryle, des groupes haloaryle, des groupes cycloalkyle, des groupes arylamino, des groupes alkylsulfonyle inférieurs et des groupes sulfamoylarylamino. Au moins l'un d'eux peut être attaché: aux groupes aryle, arylcarbonylamino, hétérocyclique-amino ou hétérocyclique pour Rit. Le substituant pour les groupes alcoxy- imino inférieur, cycloalkyloxyimino, aralkyloxyimino, alkylidéne inférieur, alcénylidène inférieur, alcoxy- méthylène inférieur, halométhylène ou hétéroxyclique oxyimino, substitués, que Y' et Yz peuvent former lorsqu'ils sont pris ensemble, comprend, par exemple, des atomes d'halogène, des groupes acyloxy et des groupes carboxyle protégés ou non-protégés. Au moins l'un d'eux peut être attaché au groupe que Y1 et YZ peuvent former. Dans la définition de R 1 , le groupe acyle représenté par la formule dans laquelle RQ, Y1, Yz et Z sont tels que définis ci-dessus, comprend, de façon spécifique, aminométhyl-4 phénylacétyle, hydroxyacétyle, phénoxyacétyle, tétrazolyl-1 acétyle, cyanométhylthioacétyle, carboxyéthylthioacétyle, (thiényl-2)acétyle, a-bromo-a-(thiényl-2)acétyle, a-amino-a-(thiényl-2)acétyle, (méthoxy-5 thiényl-2) acétyle, phénylacétyle, (bromo-3 phényl)acétyle, a-aminophénylacétyle, a-amino-a-(p-hydrophényl)acétyle, a-amino-a-(amino-2 thiazolyl-4)acétyle, a-sulfoamino- a-(acétyloxy-4 phényl)-acétyle, a-hydroxyphénylacétyle, a-carboxyphénylacétyle, a-carboxy-a-(p-hydrophényl)- acétyle, a-carboxy-a-(o-hydroxyphényl)acétyle, a-carboxy-a-(m-hydrophényl)acétyle, a-carboxy-a- (p-fluorophényl)acétyle, a-carboxy-a-(p-acétyloxy- phényl)acétyle, a-carboxy-a-(p-carbamoyloxyphényl)- acétyle, a-carboxy-a-(fluoro-3 hydroxy-4 phényl)- acétyle, a-carboxy-a-(dihydroxy-3,4 phényl)- acétyle, a-carboxy-a-(o-chlorophényl)acétyle, a-carboxy-a-(chloro-3 hydroxy-4 phényl@acétyle, a-carboxy-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)acétyle, a-carboxy-a-(diacétyloxy-3,4 chloro-6 phényl)acétyle, a-carboxy-a-(thiényl-2)acétyle, a-carboxy-a-(thiényl-3) acétyle, a-sulfophénylacétyle, a-sulfo-a-(p-acétyloxy- phényl)acétyle, a-sulfo-a-(m-acétyloxyphényl)acétyle, a-sulfo-a-(p-nitrophényl)acétyle, a-sulfo-a-(p-amino- phényl)acétyle, a-sulfo-a-(chloro-2 nitro-5 phényl) acétyle, a-sulfo-a-(dihydroxy-3,4 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(diacétyloxy-3,4 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(acétyloxy-4 fluoro-3 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(diacétyloxy-3,4 chloro-5 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(diacétyloxy-3,4 chloro-6 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(diacétyloxy-3,4 chloro-2 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(amino-5 chloro-2 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(acétyl- oxy-4 chloro-3 fluoro-6 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(acétyloxy-4 fluoro-6 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(diacétyloxy-3,4 fluoro-6 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(o-chlorophényl)acétyle, a-sulfo-a-(p-chlorophényl)- acétyle, a-sulfo-a-(amino-2 thiazolyl-4)acétyle, a-sulfo-a-(diacétyloxy-3,4 dichloro-5,6 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(p-hydroxyphényl)acétyle, a-sulfo-a-(chloro- 2 dihydroxy-4,5 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(acétyloxy-4 chloro-2 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(acétyloxy-4 chloro-3 phényl)acétyle, a-.sulfo-a-(diacétyloxy-3,4 fluoro-5 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(acétyloxy-4 nitro-3 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(acétyloxy-4 dichloro-2,5 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(acétyloxy-4 chloro-2 méthoxy-5 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(chloro-2 nitro-4 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(amino-4 chloro-2 phényl)acétyle, a-sùlfo-a-(uréido-4 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(acétylamino-3 hydroxy-4 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(chloro-2 hydroxy-4 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(fluoro-2 hydroxy-4 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(fluoro-3 hydroxy-4 phényl)acétyle, a-sulfo- a-(chloro-2 uréido-4 phényl)acétyle, a-sulfonylamino- a-(acétyloxy-4 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(diacétyl- oxy-4,5 fluoro-3 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(fluoro-3 dihydroxy-4,5 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(chloro-2 hydroxy-4 méthoxy-5 phényl)acétyle, a-sulfo-a-(acétyl- aminocarbonyloxy-4 fluro-3 phényl)acétyle, a-formyl- oxy-a-phénylacétyle a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phénylacétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-l.carboxamido)-a-(p-hydroxyphényl)acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a- (p-acétyloxyphényl)acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(méthylthio)acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)- . a-(dihydroxy-3,4 phényl)acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(diacétyloxy-3,4 phényl)- acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxa- mido)-a-(diacétyloxy-3,4 chloro-6 phényl)acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)- a-(diacétyloxy-3,4 fluoro-6 phényl)acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)- a-(chloro-6 dihydroxy-3,4 phényl)acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(fluoro-6 dihydroxy-3,4 phényl)acétyle, a-(cyclopropyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a- phénylacétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)- a-(thiényl-2)acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(benzothiényl-3)acétyle, a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(naphtyl-2) acétyle, (amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-2 imino- acétyle, (amino-2 thiazolyl-4)-2 (fluoro-2 éthoxy- imino)-2 acétyle, (amino-2 thiazolyl-4)-2 carboxy- méthoxyimino-2 acétyle, (amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-1 méthyl-1 éthoxyimino)-2 acétyle, (amino-2 thiazolyl-4)-2 [carboxy-1 (diacétyloxy-3,4 phényl)-1 méthoxyimino]-2 acétyle, a-(oxo-2 imidazolidine-1 carboxamido)-a-phénylacétyle, a-(méthylsulfonyl-3 oxo-2 imidazolidine-1 carboxamido)-a-phénylacétyle, a-(hydroxy-4 naphtyridine-1,5 carboxamido-3)- a-phénylacétyle, a-(phényl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phénylacétyle, a-[(dichloro-2,4 phényl)-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido]- a-phénylacétyle, a-[(dihydroxy-1,4 oxo-4 pyridazinyl-2)-carboxamido]-a-phénylacétyle, a-[(hydroxy-5.oxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2)- carboxamidoj-a-phénylacétyle, a-[(hydroxy-5 Dxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2)carboxamido]-a-(p-hydroxy phényl)acétyle, a-[(dihydroxy-1,5 oxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2)- carboxamido]-a-(p-hydroxyphényl)acétyle, a-(amino-2 thiazolyl-4)-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)acétyle, a-(amino-2 thia- zolyl-4)-a-[(hydroxy-5 oxo-4 dihydro-1,4 pyri- dinyl-2)carboxamido]-acétyle, a-[(oxo-4 4H-thio- pyranyl-3)carboxamido]-a-phénylacétyle et similaires. Dans la définition de R4 , le groupe protecteur pour le groupe carboxyle protégé comprend les groupes protecteurs de carboxyle qui sont utilisés de façon classique dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, par exemple, des groupes formant des esters qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, réduction chimique ou traitement sous d'autres conditions douces ; des groupes formant des esters qui peuvent être facilement éliminés dans un corps vivant ; et des groupes organosilyle, des groupes organophosphorés et des groupes organoétain qui peuvent être facilement éliminés par traitement par l'eau ou des alcools ; et similaires. Parmi ces groupes protecteurs, on préfère des groupes alkyle inférieurs, tels que méthyle, propyle, tert.-butyle et similaires ; des groupes aryle ; des groupes aralkyle, tels que benzyle, méthoxy-4 benzyle, nitro-4 benzyle, diméthoxy-3,4 benzyle, hydroxy-4 di(tert.-butyl)-3,5 benzyle, phénéthyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, bis(méthoxyphényl)méthyle, et similaires ; le groupe phtalidyle ; des groupes halo-alkyle inférieurs, tels qu'iodo-2 éthyle, trichloro-2,2,2 éthyle et similaires; des groupes acyloxy-alkyle inférieurs, tels qu'acétyl- oxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, valéryl- oxyméthyle, acétyloxy-1 éthyle, pivaloyloxy-1 éthyle, acétyloxy-1 n=propyle, pivaloyloxy-1 n-propyle et similaires ; des groupes alkyl inférieurs-5 oxo-2 dioxol-1,3 yl-4-alkyle inférieurs, tels que méthyl-5 oxo-2 dioxol-1,3 y1-4 méthyle, et similaires ; des groupes alcoxy inférieurs-alkyle inférieurs, tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméth-.:e, isopropoxyméthyle et similaires : des groupes alcoxy- carbonyloxy inférieurs-alkyle inférieurs, tels que méthoxycarbonyloxylméthyle, méthoxycarbonyloxy-1 éthyle, éthoxycarbonyloxy-1 éthyle, propoxycarbonyl- oxy-1 éthyle, et similaires ; etc. Dans les définitions de R5, R6, RT et Re, les groupes autres que l'atome d'hydrogène, le groupe hydroxyle, le groupe carboxyle, le groupe cyano et le groupe sulfo, peuvent être substitués par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les groupes*halo-alkyle inférieurs, les groupes alkyle inférieurs, les groupes alcoxy inférieurs, les groupes carboxy-alcoxy inférieurs, les groupes alkylthio inférieurs, les groupes.darboxy-alkylthio inférieurs, les groupes alcanoyloxy inférieurs, les groupes alcoxycarbonyle inférieurs, les groupes diphényl- méthyloxycarbonyle, les groupes aryloxycarbonyle, les groupes hydroxy-alkyle inférieurs, les groupes alcoxy imino inférieurs, les groupes,imino, les groupes amino-, alkyle inférieurs, les groupes carboxy-alkyle inférieurs, les groupes alcoxycarbonyl inférieurs- alkyle inférieurs, les groupes alcoxycarbonylamino inférieurs, les groupes nitrobenzyloxycarbonylamino, les groupes cyano-alkylamino inférieurs-alkyl inférieurs, les groupes N,N-di-(alkyl inférieurs) amino), les groupes alkylsulfonyle inférieurs, les groupes sulfamoyl-alkyle inférieurs, les groupes aryle, les groupes aralkyle, le groupe carbamoyle, les groupes sulfo, le groupe acyle, le groupe oxo, le groupe carboxyle, -le groupe nitro, le groupe cyano, le groupe amino, le-groupe hydroxyle, le groupe uréido, les groupes aralkyloxy, le groupe sulfamoyle, le groupe thioxo, le groupe méthylénedioxy, les groupes hétéro- cycliques-carbonyle, les groupes hétérocycliques et les groupes hétérocycliquethio et similaires. Le substituant pour chacun parmi RS, R6, R7 et Ra.peut encore être substitué par au moins un substituant choisi parmi les groupes alkyle inférieurs, le groupe amino, le groupe oxo, le groupe hydroxyle, le groupe carbamoyle, les groupes hydroxy-alkyle inférieurs, les groupes carboxy-alkyle inférieurs, les groupes N,N-di-(alkyl inférieur)-amino, les groupes acylamino, les groupes hétérocycliques, le groupe uréido, les groupes triméthylamonioacétyle et le groupe guanidino et similaires. Lorsque chacun parmi R' et R4 à Re a un groupe amino,-un groupe hydroxyle ou un groupe carboxyle, ou lorsque chacun parmi R', et R4 à R' et le groupe que Y' et Yz forment lorsqu'ils sont pris ensemble, possède un groupe amino, un groupe hydroxyle ou un groupe carboxyle, ces groupes peuvent être protégés par un groupe protecteur connu de façon classique. Le groupe protecteur d'amino comprend, par exemple, les mêmes groupes protecteurs d'amino que ceux mentionnés dans la définition de R' ; le groupe protecteur d'hydroxyle comprend, par exemple, formyle, acétyle, benzyle, méthoxy-4 benzyle, tétrahydro- pyranyle, benzyloxycarbonyle, triméthylsilyle et similaires. Egalement, le groupe protecteur de carboxyle comprend, par exemple, les mêmes groupes , protecteurs de carboxyle que ceux mentionnés dans la définition de R4. Les sels du dérivé pénam de la formule générale [I] comprennent les sels connus de façon classique dans des groupes basiques tels que le groupe amino et similaires, et dans les groupes acides, tels que carboxyle, sulfo, hydroxyle et similaires. Les sels dans le groupe basique comprennent, par exemple, les sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et similaires ; les sels avec des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide formique, l'acide citrique, l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires; les sels avec des acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique,, l'acide p-toluène- sulfonique, l'acide mésithylènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et similaires ; et les sels dans les groupes acides comprennent, par exemple, les sels avec des métaux alcalins, tels que sodium, potassium et similaires ; les sels avec des métaux alcalino-terreux, tels que calcium, magnésium et similaires ; les sels d'ammonium ; et les sels avec des bases organiques contenant de l'azote, telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la diéthylamine, la dicyclohexyl- amine, la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl- Q-phénéthylamine, l'éphénamine-1, la N,N-dibenzyl- éthylènediamine et similaires. Lorsque le dérivé pénam de la formule générale [I] et ses sels ont des isomères (par exemple, isomère optique, isomère géométrique, tautomère, et similaires), cette invention comprend ces isomères, et elle comprend également toutes les formes cristallines, hydrates et solvates. Les dérivés pénam de la formule générale [I] et leurs sels peuvent former des sels intramolé- culaires. Une explication est donnée ci-dessous de procédés pour la fabrication du composé de cette invention. Le dérivé pénam de la formule générale [I] et ses sels peuvent être obtenus par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément aux voies de synthèse suivantes. Dans les formules ci-dessus - R, R', Rz, R3, R`, R 7 , R$ et n sont tels que définis ci-dessus ; - R'aCO- signifie le même groupe acyle que dans la définition de R' ; - R 3a signifie le même groupe alkoxy inférieur, alkylthio inférieur ou formamido que dans la définition de R3 ; - R a signifie le même groupe carboxyle protégé que dans la définition de R4 ; - R"CO- signifie le même groupe acyle substitué ou non tivement substitué que dans la définition de R5 et R6; R'zSOZ- signifie le même groupe alkylsulfonyle substitué ou non substitué que dans les définitions de R5 et R6 ; - R'3 signifie un atome d'hydrogène ou le même substituant pour le groupe carbamoyle dans les définitions de R5 et R6 ; et - X' signifie un groupe éliminable. A ce propos, les dérivés pénam de formules générales [Ib] et [IV] sont des intermédiaires importants pour l'obtention du composé de cette invention. Les sels de composés des formules générales [Ia], [Ib], [Ic] et [IV] comprennent les mêmes sels que ceux mentionnés en ce qui concerne les sels du composé de la formule générale [I]. Le sel du composé de la formule générale [VIII] comprend des sels avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et similaires, et des sels avec des métaux acalino-terreux, tels que le calcium, le magnésium et similaires. Le groupe éliminable de X' comprend des atomes d'halogène ; des groupes alkylsulfonyloxy inférieurs, tels que méthylsulfonyloxy, éthylsulfonyl- oxy et similaires ; des groupes arylsulfonyloxy, tels que phénylsulfonyloxy, toluènesulfonyloxy et similaires; des groupes acyloxy, tels qu'acétyloxy, benzoyloxy et similaires ; etc. Les dérivés réactifs dans le groupe amino du composé de la formule générale [Ib] ou [IV] comprend les dérivés réactifs qui sont souvent utilisés en acylation, tels que les bases de Schiff (isomère de type imino ou son type énamine), obtenues par réaction du composé de la formule générale [Ib] ou [IV], ou d'un sel de celui-ci, avec un composé carbonylé, tel qu'un aldéhyde, une cétone, ou similaires ; des dérivés silylés obtenus par réaction du composé de la formule générale [1b] ou ,IV] ou d.'un sel de celui-ci, avec un composé organosilylé, tel que le N,O-bis(triméthyl- silyl)acétamide, le triméthylsilylacétamide, le chlorure de triméthylsilyle ou similaires ; des dérivés de phosphoreobtenus par réaction du composé de la formule générale [Ib] ou [IV], ou d'un sel. de celui- ci, avec un composé du phosphore, tel que le chloro-2 dioxaphosphorane-1,3,2, le chloro-2 méthyl-4 dioxa- phosphorane-1,3,2, le chloro-2 dioxaphosphori- nane-1,3,2, la chlorodiéthyloxyphosphine, la chloro- diéthylphosphine, le trichlorure de phosphore ou similaires, ou des dérivés de l'étain obtenus par réaction du composé de formule générale [Ib] ou [IV], ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de l'étain, tel que le chlorotriéthylstannane ou similaires. Les dérivés réactifs dans l'acide carboxylique de la formule générale [III] comprennent de façon spécifique les halogénures d'acides, les anhydrides d'acides ; les anhydrides mixtes avec des carbonates de monoalkyle, tels que le carbonate de monoéthyle, le carbonate de monoisobutyle et similaires; les anhydrides mixtes avec des acides alcanoïques inférieurs facultativement substitués par halogène, tels que l'acide pivalique, l'acide trichloroacétique et similaires ; les amides d'acides actifs, tels que le N-acylimidazole, le N-acyl- benzoylamide, la N,N'-dicyclohexyl-N-acylurée, le N-acylsulfonamide et similaires ; les esters actifs, tels que l'ester cyanométhylique, l'ester phénylique substitué, l'ester benzylique substitué, l'ester thiénylique substitué et similaires ; et les dérivés réactifs obtenus par réaction de l'acide carboxylique de la formule générale [III] avec un réactif de Vilsmeier (obtenu par réaction d'un amide d'acide, tel que le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthyl- acétamide avec un agent halogénant tel que le phosgène, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chloroformiate de trichlorométhyle, le chlorure d'oxalyle ou similaires); etc. Une explication plus détaillée est donnée encore ci-après du procédé de fabrication du composé de formule générale [I] avec référence à la voie de synthèse mentionnée ci-dessus. (1) Fermeture de cycle on peut obtenir le composé de la formule générale [Ia], ou son sel, en soumettant un composé de la formule générale [II] à une réaction de fermeture de cycle en présence d'une base. Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires ; des éthers tels que le tétrahydrofuranne . et similaires ; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires ; des amides, tels que le N,N-diméthyl- formamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires ; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires ; des amides d'acides phosphoriques, tels que le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique et similaires ; etc. Ces solvants peuvent être utilisés individuellemenet ou en mélange de deux ou davantage. La base à utiliserdans cette réaction comprend des bases minérales et organiques, par exemple, des hydroxydes alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et similaires ; des hydrogénocarbonates alcalins, tels que l'hydrogéno- carbonate de sodium et similaires ; des carbonates alcalins, tels que le carbonate de sodium et simi laires ; des hydrures métalliques; tels que l'hydrure de sodium, l'hydrure de calcium et similaires ; des acétates alcalins, tels que l'acétate de sodium et similaires ; le tert.-butylate de potassium ; la diéthylamine ; la triéthylamine ; le diisopropylamide de lithium ; le bis(triméthylsilyl)amide de lithium ; le cyclohexylamine ; la pyridine ; la lutidine-2,6 ; la N-méthylpipéridine ; la N-méthylmorpholine ;la tétra- méthylguanidine ; le diaza-1,8 bicyclo[5.4.0]- undécëne-7 ; le bromure de méthylmagnésium ; le bromure de triméthyl-2,4,6 phénylmagnésium ; et similaires. La quantité de la base utilisée est de 1-5 moles, de préférence, de 1,0 à 1,5 mole, par mole du composé de la formule générale [II]. La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, habituel lement, la réaction peut effectuée à une température de -60 à 30'C; de préférence, de -40 à 5'C, pendant 5 minutes à'2 heures. Le composé de la formule générale [Ia], ou son sel, que l'on obtient ainsi, peut être utilisé tel quel sans être isolé dans la réaction ultérieure. Dans la réaction ci-dessus, lorsque le composé de la formule générale [II] possède, lié à celui-ci, un groupe ayant un proton acide, tel qu'un groupe amido ou similaire, un agent silylant, par exemple, le N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide ou similaire, peut être ajouté pour augmenter le rendement. (2) Désacylation On peut obtenir le composé de la formule générale [Ib], ou son sel, en soumettant un composé de la formule générale [Ia], ou son sel, à une désacyla- tion classique (par exemple, à une réaction du composé de formule générale [Ia] ou son sel, avec le penta- chlorure de phosphore, pour former un iminochlorure, puis en le faisant réagir avec un alcool pour former un iminoéther, puis en hydrolysant ce dernier). .Cette désacylation peut être effectuée par un procédé de désacylation qui est utilisé de façon classique dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, par exemple, le procédé décrit, par exemple, dans Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, vol. 89, page 1081 (1973) ou la demande de brevet japonais Kokoku n 38954/1980 ou un procédé analogue à celle-ci. Le composé de la formule générale [Ib],ou son sel, que l'on obtient par la réaction ci-dessus, peut être utilisé tel quel sans être isolé dans la réaction ultérieure. (3) (i) Acylation on peut obtenir le composé de la formule générale [Ia], ou son sel, en faisant réagir un composé de la formule générale [Ib], ou son sel ou dérivé réactif dans son groupe amino, avec un acide carboxyli- que de la formule générale [III] ou un dérivé réactif de celui-ci. Cette acylation peut être effectuée habituellement en présence ou en l'absence d'une base dans un solvant approprié. Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires ; des éthers, tels que'le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires ; des amides, tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires ; des cétones, telles que l'acétone et similaires ; de l'eau ; et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés individuellement ou en mélange de deux ou davantage. La base qui est utilisée de façon facultative dans la réaction ci-dessus comprend les mêmes bases que celles mentionnées au point (1) ci- dessus. Lorsque le composé de la formule générale [III] est utilisé sous la forme d'un acide libre, un agent de condensation approprié est utilisé. Un tel agent de condensation comprend, par exemple, un carbodiimide N,N'-di-substitué, tel que le N,N'-di- cyclohexylcarbodiimide ou similaires ; le 1,1'-carbo- nyldiimidazole ; des agents déshydratants, tels que la N-éthoxycarbonyl-éthoxy-2 dihydroxy-1,2 quinoléine, l'oxychlorure de phosphore, l'alcoxyacétylène ou similaires ; et des sels d'halogéno-2 pyridinium, tels que le méthyliodure de chloro-2 pyridinium, le méthyliodure de fluoro-2 pyridinium et similaires. La quantité de l'acide carboxylique de formule générale (III], ou de son dérivé réactif,.qui est utilisée est de i,0 à 1,5 mole par mole du composé de la formule générale [Ib], ou de son sel ou dérivé réactif dans son groupe aminc. La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction peut habituellement être effectuée à une température de -50 à 40 C pendant 10 minutes à 48 heures. (ii) En variante, on peut également obtenir le composé de la formule générale [Ia], ou son sel, en faisant réagir un composé de la formule générale [IV], ou son sel ou dérivé réactif dans son groupe amino, avec un composé de la formule générale (V] ou un composé de la formule générale [VI] ou [VII], ou leurs sels ou dérivés réactifs, ou un composé de la formule générale [VIII] ou, son sel, ou le trioxyde de soufre. Ces réactions peuvent être effectuées par un procédé connu en soi, par exemple l'acylation mentionnée au point (3)(i) ci-dessus, le procédé décrit dans Advanced Organic Chemistry, Réactions Mechanisms and Structures, deuxième édition, pages 382-388 et 823 (1977), le Journal of Antibiotics, vol. 31, pages 546 560 (1978) et id., vol. 42, page 1418 (1988) et Journal of American Chemical Society, pages 5349-5351 (1956) et similaires, ou un procédé analogue à celui-ci. Dans chacune des voies de synthèse mentionnées ci-dessus lorsque les composés ont un groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe carboxyle, il est possible de protéger au préalable ces groupes par un groupe protecteur classique et d'éliminer, après la réaction, le groupe protecteur, si nécessaire, conformément à un procédé connu en soi. Le composé de la formule générale [Ic], ou son sel, dans lequel R3a est un groupe alcoxy inférieur peut être issu d'un composé de la formule géné rale [Ia], ou de son sel, d'une manière classique. On peut obtenir le composé de la formule générale [Ic], ou son sel, dans lequel R 3a est un groupe alkylthio inférieur, en protégeant le groupe amino du composé de la formule générale [Ib], ou son sel par exemple avec le groupe protecteur d'amino mentionné ci-dessus, puis en introduisant un groupe alkylthio inférieur dans celui-ci et, si nécessaire, en éliminant le groupe protecteur, puis en soumettant le produit à l'acylation mentionnée au point (3)(i) ci-dessus. Le composé de la formule générale [Ic], ou son sel, dans lequel R3 est un groupe formamido, peut être obtenu par formamidation par exemple d'un composé de la formule générale [Ic], ou de son sel, dans lequel R3" est un groupe alkylthio inférieur. L'introduction d'un groupe alkylthio inférieur et la formamidation peuvent être effectuées par le procédé décrit, par@exemple, dans la demande de brevet japonais Kokai (publiée) n' 38 288/1983 ou un procédé analogue à celui-ci. On peut obtenir les composés des formules générales [Ia], [Ib] et [Ic], dans lesquels R4lest un groupe carbonyle, en soumettant des composés des formules générales respectivement [Ia], [Ib] et [Ic] dans lesquels R` est un groupe carboxyle protégé, à une élimination classique de groupe protecteur de carboxyle. On peut convertir le composé de cette invention ainsi obtenu en d'autres composés de cette invention en soumettant le premier à des réactions connues de façon classique ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, estérification, hydrolyse, réaction d'addition, acylation, oxydation, réduction cyclisation; halogénation, alkylation, amidation, alkylidénation, réaction de Wittig et similaires. ces réactions peuvent être effectuées par les procédés spécifiquement décrits, par exemple, dans Russ. Chem. Revs. vol. 33, pages 66-77 (1964) et similaires, ou un procédé analogue à ceux-ci. ' Lorsqu'il y a des isomères du composé de la formule générale [Ia] ou de son sel ; du composé de la formule générale [II] ; du composé de la formule générale [Ib] ou [IV] ou de son sel ou dérivé réactif dans son groupe amino ; de l'acide carboxylique de la formule générale [III] ou [VI] ou de son dérivé réactif ; et du composé de la formule générale [VII] ou de son dérivé réactif (par exemple, isomères optiques, isomères géométriques, tautomères et similaires), la totalité de ces isomères peut être utilisée. De plus, toutes les formes cristallines, hydrates et solvates peuvent être utilisées. Le composé de la formule générale (I] ou son sel de cette invention, qui est ainsi obtenu, peut être isolé et purifié par un procédé classique, tel qu'extraction, cristallisation, distillation, chromatographie et similaires. Une explication va maintenant être donnée d'un procédé de fabrication du composé de la formule générale [II] et du composé de la formule générale [IV] ou de son sel ou dérivé réactif dans son groupe amino, qui est la matière de départ pour la fabrication du composé de cette invention. Le composé de la formule générale [IV] ou son sel ou dérivé réactif dans son groupe amino peut être obtenu par un procédé connu en soi, tel que le procédé décrit, par exemple, dans Tetrahedron Letters, pages 375-378 et 4917-4920 (1972) ou un procédé analogue à celui-ci. Les composés de la formule générale [II] peuvent être obtenus par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées. Par exemple, ils peuvent être obtenus conformément à la voie de synthèse suivante. Dans les formules ci-dessus - Rz, R3, R 1 aCO-, R`a, X 1 et n sont tels que définis ci-dessus ; - Ra représente un groupe amino, un groupe de formule -NHRS ou -NR5R6, dans laquelle RS et R6 sont tels que définis ci-dessus, ou un groupe de formule -N=CR7RB, dans laquelle R7 et Ra sont tels que définis ci-dessus - Xz signifie le même groupe éliminable que celui défini en ce qui concerne X@. Les sels des composés des formules générales [IX], (X), [XI], [XII] et [XIII] comprennent les mêmes sels que ceux mentionnés en ce qui concerne le composé de la formule générale [I]. Les dérivés réactifs dans le groupe amino du composé de la formule générale [XIII] et son sel comprennent les mêmes dérivés réactifs que ceux mentionnés en ce qui concerne les composés des formules générales [Ib] et [IV] et leurs sels. Une explication plus détaillée est maintenant donnée de la voie de synthèse ci-dessus pour l'obtention du composé de la formule générale [II]. Dans la voie de synthèse ci-dessus, la réaction avec l'acide carboxylique de la formule générale [III] ou son dérivé réactif et la désacylation peuvent être effectuées des mêmes manières que celles expliquées aux points (2) Désacylation et (3)(i) Acylation ci-dessus. On peut obtenir le composé de la formule générale [II] en faisant réagir un composé de la formule générele [XII], ou son sel, avec un agent halogénant,_un agent de sulfonylation ou un agent acylant en présence ou en l'absence d'une base. Cette réaction est, de préférence, conduite dans des conditions anhydres, et le solvant à utiliser peut être n'importe quel solvant pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction. Le solvant comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthyléne, le chloroforme et similaires : des éthers, tels que le tétrahydrofuranne et similaires ; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires ; et des amides, tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage. L'agent halogénant à utiliser dans la réaction comprend, par exemple, des halogénures de thionyle, tels que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle et similaires ; l'agent de sulfonylation à utiliser dans la réaction comprend, par exemple, des chlorure d'alcanesulfonyle inférieurs, tels que le chlorure de méthanesulfonyle, et des chlorures d'arylsulfonyle, tels que le chlcrure de p-toluène- sulfonyle ; et l'agent acylant à utiliser dans la réaction comprend, par exemple, des anhydrides d'acides, tels que l'anhydride acétique et des chlorures d'acides, tels que le chlorure d'acétyle, le chlorure de benzoyle et similaires. La base qui est utilisée facultativement dans la réaction ci-dessus comprend les mêmes bases minérales et organiques que celles mentionnées au point (1) Fermeture de Cycle. Chacune des quantités de l'agent halogénant, de l'agent de sulfonylation et de l'agent acylant, qui sont utilisées, et la quantité de la base utilisée de façon facultative est de 1 à 5 moles, de préférence, de 1,0 à 1,2 mole, par mole du composé de la formule générale [XII] ou de son sel. La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction peut être effectuée à une température de -30 à 50'C, de préférence, de-0 à 30'C, pendant 5 minutes à 1 heure. Les composés des formules générales [IX], [XI] et [XII] et leurs sels peuvent être obtenus conformément au procédé décrit, par exemple, dans la demande de brevet japonais Kokai (publiée) n' 183 588/1988 ou un procédé analogue à celui-ci. De plus, le composé de la formule générale [IIa] peut être converti en un composé de la formule générale (IIa], dans lequel le groupe correspondant à R' est un groupe amino, en soumettant le premier à un procédé connu de façon générale, tel que l'élimination d'un groupe protecteur d'amino, la réduction, ou similaires. Dans chacune des voies de synthèse . mentionnées ci-dezzsus, lorsque les composés ont un groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe carboxyle, il est possible de protéger au préalable ces groupes par un groupe protecteur classique et d'élimi ner, après la réaction, le groupe protecteur, si nécessaire, conformément à un procédé connu en soi. Lorsque les composés des formules générales [IX], [X], [XI] et [XII] et leurs sels et le composé de formule générale [XIII], son sel et dérivé réactif dans son groupe amino, ont des isomères (par exemple, isomères optiques, isomères géométriques, tautomères et similaires), la totalité de ces isomères peut être utilisée. Egalement, toutes les formes cristallines, hydrates et solvates peuvent être utilisées. Les composés des formules générales [IX], [XI], [XII] et [XIII] ainsi obtenus peuvent être utilisés tels quels sans être isolés dans les réactions ultérieures. Lorsque le composé de cette invention est utilisé comme médicament, il peut être mélangé de façon appropriée avec un excipient qui est utilisé habituellement en préparation, un adjuvant de préparation, tel qu'un support pharmaceutiquement accep.tabble ou similaires. Le composé peut être administré par voie orale ou parentérale sous la forme de comprimés, de capsules molles ou dures, de poudre, de sirop, de granulés, de granulés fins, de pilules, de suspension, d'émulsion, de solution, de suppositoires, de pommade ou d'infusion sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou par goutte-à-goutte. on peut faire varier de façon appropriée la voie d'administration, les doses et le nombre d'administrations du composé de cette invention en fonction de l'âge, du poids et des symptômes d'un patient, et habituellement, le composé peut être administré à un patient adulte par voie orale ou parentérale (par exemple, par injection, goutte-à- goutte, administration rectale ou similaires) dans une quantité de 1 à 250 mg/kg/jour en une ou plusieurs fractions. Dans ce qui suit, les activités anti bactériennes de composés représentatifs de cette invention sont expliquées. 1. Activité antibactérienne Procédé d'essai Conformément à Chemotherapy, vol. 29, n 1, pages 76-79 (1981), une bactérie a été cultivée dans un bouillon de peptone fabriqué par Eiken Kagalu K.K., à 37'C, pendant 20 heures, pour préparer une solution bactérienne de 108 cellule/ml, et le contenu d'une anse de solution bactérienne a été inoculé dans un milieu-de gélose d'Infusion de Coeur (fabriqué par Eiken Kagaku K.K.) contenant un médicament, cultivé à 37'C pendant 20 heures, après quoi le développement de la bactérie a été observé. La concentration minimale à laquelle le développement de la bactérie était empêché a été indiquée en tant que CIM Les composés d'essai utilisés sont présentés dans le Tableau 1 et les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 2. Les symboles utilisés dans le Tableau 1 ont les significations suivantes Ac : groupe acétyle, Me : groupe méthyle, Et groupe éthyle. R la et R dans le Tableau 1 désignent ceux de la formule suivante pour les composés d'essai. Tableau 1 SS u bstituant Rla R Composé No. 1 @ CH- (DL) N@S@ I S C V 2Na 2 -N=CH 0 O 3 -NHC-N N-Et II @ 0 OH 4 -N=CH O OH 0 OH -NHC N II 0 H SMe 6 -N=C @ SMe 7 -NHCH O Tableau 1 (suite) @ (DL) 8 (( )j- CH- -NHCCNH2 Co 2Na 00 " -N=CHC02Na 10 -N=CHCH=CH2 11 -N=CHCH=CHC02Na 12 -N=CHCH=CHCH2s03Na 13 HO CH-(DL) -NHCCF3 h C02Na 0 0 0 14 -NHC- N N -Et 0 15 -NHCCH2C02Na 0 16 -NHS03Na 17 -NHCNHMe H O 18 -N=CHCH=CH2 19 -N=CHC - CH Tableau 1 (suite) Ci (DL) 20 Ac0 O@ CH- -NHCNH2 1 il Ac0 . bu 3Na O C1 (DL) 21 HO O CH- " HO bu 3Na Ac0 (DL) 22 Ac0 O CH- " - 1 C1 bu 3Na HO (DL) S l 23 HO O CH- N SJ C02Na 24 -NHCNH2 0 C1 (DL) 25 HO a CH- " I . HO C02Na @ (DL) S 26 -N bu 3Na Ac (DL) 27 Ac0 0 O CH- " 1 S03Na Tableau 1 (suite) Ac0 (DL) 28 Ac0 #e CH- -NHCNH2 I il bu 3Na 0 (DL) 29 Ac0 CH I bu 3Na (DL) 30 H2N-(D-CH- " S03Na (DL) 31 C;,- CH- -N=CHCH=CHCN 1 Co 2Na 32 -N=CHCNH2 Il 0 33 -N=CHCH=CHCNH2 0 C1 (D) 34 Ac0 O CH- -N=CHCH=NNHCNH2 I Ac0 S03Na 0 C1 35 H2N O CH- (D) -NHCNH2 I II bu 3Na 0 C1 (D) 36 H2NCHN O CH- " Il I O S03Na Tableau 1 (suite) C1 (D) 37 HO O CH- -NHCNH2 I II bu 3Na 0 F (D) 3 8 HO CH- " bu 3Na F (D) 3 9 ' HO CH- " I bu 3Na (D) 40 HO _#D_ CH- " bu 3Na HO (D) 41 HO CH- " I bu 3Na HO (D) 42 HO O CH- " S03Na ' C1 43 " -N=CHCH=NNHCNH2 II 0 (DL) 44 ,HO CH- -NHS02NH2 i Co 2Na Tableau 1 (suite) 45 - -G NHCOCH=CH2 Co 2Na (DL) N=N 46 CH- -N=CH I I N-Me C02Na N C 4 7 'VT il N H2N `OMe S H0, (DL) 48 HO@ CH- -N=CHCH=CHC02Na I 7bu 3 Na C1 49 -N=CHCH=CH2 (DL) 5 0 @ CH- -N I C02Na 51 Composé témoin Tableau 2 CIM G9/m1) Composé Souche 1 2 3 4 5 E. coli TK-3* 0.39 0,39 0,78 625 313 S. marcescens W-8* 0#1 0,39 0,78 6T25 3,13 Tableau 2 (suite) Composé n 6 7 8 9 10 Souche #j E. coli TK-3* 3,13 12T5 3113 25 0J1 S. marcescens 1Y56 6125 1156 12,5 0 1 05 W-8* Tableau 2 (suite) Composé Na. 11 12 13 14 15 Souche E. coli TK-3* 012 0 1 78 12 1 5 3J13 12 1 5 W-8marcescens 011 0,1 3113 3J13 12J5 Tableau 2 (suite) Composé No. Souche 16 17 18 19 20 E. coli TK-3' 1215 1,56 s0)05 50J05 O>78 W-8marcescens 12,5 1156 011 50,05 0,78 Tableau 2 (suite) Composé No. 21 22 23 24 25 Souche # E. coli TK-3* 0139 6125 3113 25 6125 W#Bmarcescens 0,39 12,5 3t13 12J5 125 Tableau 2 (suite) Composé No. 26 27 28 29 30 Souch E. coli TK-3' â011 1156 6125 6)25 6J25 W#Bmarcescens 0y39 - 3 1 13 313 1156 Tableau 2 (suite) Composé NO. 31 32 33 34 35 Souche E. coli TK-3* 0,2 1156 0139 072 156 W#8marcescens 0 , 1 0578 0 1 2 039 0J78 Tableau 2 (suite) Composé No. 36 37 38 39 40 Souche E. coli TK-3* 12 1 5 0178 1156 3113 313 W#Bmarcescens 1 r 5 6 0)2 078 0t78 078 Tableau 2 (suite) Composé #No . 41 42 43 44 45 Souche E. coli TK-3* 3l13 Ol2 0t2 6t25 3)13 W-8marcescens 1l56 0t39 0@2 6t25 313 Tableau 2 (suite) oo m posé No. é 46 47 48 49 50 Souche E. coli TK-3* 12,5 0,78 0,1 50105 0,39 S. marcescens 6,25 6,25 0,1 ;e0@05 0,1 W-8* Tableau 2 (suite) Composé No. 51 Souche # E. coli TK-3* >200 S. marcescens >200 W-8* Note : * signifie des bactéries productrices de P-lactamase. Composé d'essai : sel de sodium de (3R,5R,6R)- carboxy-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carbôxamido)-a-phénylacétamido]-6 (méthyl-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane (Composé n' 72 de l'Exemple 9 de la demande de brevet japonais Kokai (publiée) n 183 588/1988). Comme il ressort à l'évidence des résultats ci-dessus, le composé de cette invention peut être utilisé comme agent antibactérien. Cette invention est décrite en détail ci- dessous au moyen d'Exemples de Référence et d'Exemples. Cependant, cette invention n'est pas limitée à ces Exemples. Dans les Exemples, sont utilisés, comme support en chromatographie sur colonne, du Kieselgel 60, Art. 7734, fabriqué par Merck Co. ; comme support en chromatographie sur colonne phase inverse, du LC-SORB SP-B-ODS, fabriqué par Chemco-Co. ; comme support en chromatographie sur colonne d'échange d'ions, de l'Amberlite IR-120B, fabriqué par Rohm et Haas Co. Le rapport de mélange dans le solvant mixte est en volume dans tous les cas. Les symboles utilisés dans les Exemples de Référence et les Exemples ont les significations suivantes. Me : groupe méthyle, Et : groupe éthyle, n-Pr : groupe n-propyle, Ac : groupe acétyle, Ph : groupe phényle, Bzl : groupe benzyle, PNB : groupe p-nitrobenzyle, PMB : groupe p-méthoxybenzyle, DPM : groupe diphénylméthyle. Le nombre d'onde d'IR indique l'absorption de carbonyle. Les D et L dans chacun parmi l'Exemple de Référence 3 et les Exemples 5, 13, 24, 26, 35, 36, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 et 48 sont par estimation. Exemple de Référence 1 La réaction représentée par la voie de synthèse suivante Voie de synthèse [R et n ont les mêmes significations que celles données ci-dessus, et R'4 représente le même groupe protecteur de carboxyle que celui décrit pour R4] a été conduite conformément au procédé décrit dans la demande de brevet japonais Kokai (publiée) n 183588/1988, pour obtenir les composés présentés dans le Tableau 3. Dans le Tableau 3, R et R14 représentent chacun un substituant de la formule suivante, et n vaut 1 ou 2 comme indiqué dans le Tableau 3. Tableau 3 IR(KBr) cm 1. R R14 n composé Composé [Mal [XIIc] S 1750, 1750, -N PNB 1 1710 1700 S 1735, 1750, -N=CH 1680 1690 1745, 1760, " 1695 1750, -N=CH --@ 1715, 0 1680 @ 1740, 1750, -N=CH--( ( ) ?-- C1 1700 1710, 1670 1760, -N=CHCH2c1 - 1740, 1720, 1660 SMe- 1750, 1760, -N=C " 1680 1750, SMe 1700 S 1755, 1760, -N DPM 1 1725 1740, 1700, 1670 Tableau 3 (suite) 1750, 1770, -N=CH DPM 1 1705 1740, 1710, 1680 @ 1755, 1750, -N=CH-(()) PNB 2 1680, 1670 @/ 1660 1750, 1770, 1700 1740, -N=CH @ DPM 1 1705, 1670, 1640 -N=CH-( ( ) ?-OMe # 1760, 1700 -N=CH@ Me .1745, 1710 Exemple de Référence 2 15 g d'acide (chloro-2 diacétoxy-4,5 phényl)acétique ont été'dissous dans 75 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté 9,67 g d'un complexe trioxyde de soufre-dioxanne avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 12. heures. Ensuite, on y a ajouté, avec refroidissement par de la glace, 225 ml d'éthanol et 18,75 ml d'une solution aqueuse contenant 16,38 g d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heures. 150 ml d'éthanol ont été ajoutés, et le mélange a été agité à la même température pendant 3 heures. Le mélange résultant a été refroidi à 5-10'C. Les précipités ont été recueillis pas filtration et séchés pour obtenir des cristaux bruts de sel disodique d'acide DL-a-(chloro-2 diacétoxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétique. Ensuite, les cristaux bruts ont été mis en suspension dans 155 ml de méthanol, et la suspension a été agitée à la température ambiante pendant 10 minutes. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Au filtrat, on a ajouté 15,5 ml d'une solution aqueuse contenant 10,24 g d'acétate de sodium trihydraté, et le mélange a été agité à 30'C pendant 8 heures. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec 16 ml de méthanol, et séchés sous pression réduite, pour obtenir 11,10 g (rendement : 65,0$) de sel disodique d'acide DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétique. IR (KBr)cm-i,: 1610, 1580. Exemple de Référence 3 (1) 50 g de sel disodique d'acide DL-a-(chloro-2-dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétique ont été dissous dans 400 ml d'eau. On y a ajouté une résine échangeuse d'ions (Amberlite IR-120B, type H*) pour ajuster le pH à 2,1. La résine échangeuse d'ions a été retirée par filtration et lavée deux fois, avec, à chaque fois, 100 ml d'eau. Le filtrat et les solutions de lavage ont été combinés. A la solution résultante, on a ajouté 40,1 g de cinchonidine à 90- 95'C en 30 minutes. Le mélange a été agité à la même température pendant 3 heures, puis on l'a laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de@l'eau et de l'acétone, dans cet ordre, séchés sous pression réduite. Les cristaux, obtenus ont été m:-; en suspension dans 300 ml d'éthanol et chauffés pour ontenir-une solution. On y ajouté 600 ml d'eau chaude à environ 60'C, et on a laissé reposer le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et de l'acétone, dans cet ordre, et séchés sous.pression réduite, pour obtenir 51,2 g (rendement : 38,8$) de sel de dicincho- nidine d'acide a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)- a-sulfoacétique. IR (KBr) cm*' : 1655, 1590, 1570. (2) 20,0 g de sel de dicinchonidine d'acide d'a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétique ont été dissous dans un solvant mixte consistant en 40 ml de méthanol et 40 ml de chloroforme. La solution résultante a été ajoutée à un mélange de 30 ml d'une solution aqueuse contenant 4,60 g d'hydrogénocarbonate de potassium et 40 ml de chloroforme. Le mélange résultant a été agité pendant 1,5 heure à la tempé rature ambiante. La couche aqueuse a été séparée, lavée deux fois avec, à chaque fois, 40 ml de chloro forme, et mélangée avec une résine échange d'ions (Amberlite IR-120B, type H*j, pour ajuster le pH à 2. La résine échange d'ions a été retirée par filtration et lavée avec 30 ml d'eau. Le filtrat et les solutions de lavage ont été combinés, et concentrés à environ 30 ml sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne échangeuse d'ions (type H', éluant : eau). L'éluat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 20 ml d'acétonitrile. On y a ajouté goutte à goutte 8,48 ml de tri-n-butylamine, et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et lavés avec de l'acétonitrile et de l'éther diéthylique, et séchés sous pression réduite, pcur obtenir 10,2 g (rendement : 67,7%) de sel de di-tri-n-butylamine de l'acide D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfo- acétique. IR (KBr) cm-' : 1605 (a)o2 : -3,5' (C=3,0 méthanol) Exemple de Référence 4 4,0 g de sel disodique d'acide DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétique ont été soumis à une chromatographie sur colonne échangeusé d'ions (type H% éluant : eau). L'éluat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 20 ml d'acétonitrile. On y a ajouté goutte à goutte 5,72 ml de tri-n-butylamine avec refroidisse ment par de la glace. Le mélange a été agité à la même température pendant 30 minutes. Les cristaux résultants ont. été recueillis par filtration et lavés avec de l'acétonitrile et de l'éther diéthylique, et séchés sous pression réduite, pour obtenir 5,0 g (rendement : 62,5%) de sel de di-tri-n-butylamine d'acide DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfo- acétique. IR (KBr) cm" : 1610 Exemple 1 Dans 420 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a dissous 30,00 de (3R,4R)-[(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-1 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-1 méthylthio)-4 hydroxyméthyl-1 phényl-3 acétamido- azétidinone-2. A la solution, on a ajouté, avec refroidissement par de la glace, 6,72 ml de luti- dine-2,6 et 3,95 ml de chlorure de thionyle, dans cet ordre. Le mélange a été agité à la température ambiante péndant 10 minutes. Les insolubles ont été éliminés par filtration. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la solution, on ajouté 13,6 ml de N-0-bis(triméthyl- silyl)acétamide. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 15 minutes et refroidi à -60'C. Au mélange réactionnel, on a ajouté, à -40'C ou au-dessous, 40,4 ml de triamide de l'acide hexaméthyl- phosphorique et 69,6 g d'une solution de bis(triméthyl- silyl)amide de lithium en solution dans le tétrahydro- furanne (0,8 mmole/ml), dans cet ordre. La température du mélange a "été élevée à -15'C en 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 3,16 ml d'acide acétique tout en maintenant la température à -15'C. Le mélange a été ajouté à un solvant mixte constitué par 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant à été ajusté à pH 2,0 par de l'acide chlorhydrique 6 N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué de pH 2,0, mélangée avec 200 ml d'eau, et ajustée à pH 7,0 par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : n-hexane/acétate d'éthyle = 1/1 à 2/1), pour obtenir 13,32 g (rendement : 45,7%) de (3R,5R,6R)- (benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 phénylacétamido-6 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. ZR (KBr) cm-l : 1780, 1720, 1660. Les composés présentés dans le Tableau 4 ont été obtenus de la même maniere. Dans le Tableau 4, R et R" représentent chacun un substituant de la formule suivante, et n vaut 1 ou 2 comme indiqué dans le Tableau 4. Tableau R R14 n IR(KBr) cm 1: 1780, -NPNB 1 1710, S 1660 @ 1780, -N=CH-@()r C1 1720, 1660 [#j 1780, -N=CH-U 1720, 1670 1780, -N=CHCH@C1 1720,, 1660 1780, SMe 1730, `' SMe #, 1705, 1670 ) S 1780, -N DPM 1710, S 1665 -N-CH Tableau 4 (suite) 1790, -N=CH OMe ,DPM 1 1740, 1730, 1680 1790, 1740, -N=CH Me 1725, 1680 1785, [@[j -N=CH 1735, 0 " 1690, 1670 1780, -N=CH@ PNB 2 1740, 1680, 1665 Exemple 2 Dans 132 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 6,6 g de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 phénylacétamido-6 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. La solution a été refroidie à -60'C. On y a ajouté 4,66 ml 'de N,N-diméthylaniline et 3,3 g de penta- chlorure de phosphore. Le mélange a été agité à une température de -40 à -20'C, pendant 1 heure, et refroidi à -60'C. Au mélange réactionnel, on a ajouté 13,8 ml de méthanol anhydre. La température du mélange a été élevée à 0'C en 30 minutes et on a mélangé avec 66 ml d'eau. Le mélange résultant a été agité pendant 15 minutes avec refroidissement par de la glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et mis en suspension dans un solvant mixte constitué par 50 ml d'eaü et 100 ml de chlorure de méthylène. La suspension a été ajustée â pH 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 4,5 g (rendement : 84,0%) de (3R,5R,6R)-amino-6 (benzylidène- amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-1) : 1770 , 1720. Les composés présentés dans le Tableau 5 ont été-obtenus de la même manière. Dans le Tableau 5, R et R14 représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 5 R R14 IR(KBr) cm 1: j@ 1775, -N=CH -(@)) DPM 1725, @J 1710 S 1780, -N PNB 1740, 1705 1775, " DPM 1730, 1710 1775, -N=CHCH2c1 PNB 1735, 1710 Exemple 3 (1) Dans un solvant mixte constitué par 200 ml de chlorure de méthylène et 70 ml de méthanol, on a dissous 13,2 g de (3R,5R,6R)-amino-6 (benzylidène- amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 10,3 g de dinitro-2,4 phénylhydrazine et 9,83 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, dans cet ordre. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure. Les insolubles ont été éliminés par filtration. Les insolubles ont été lavés avec un solvant mixte consistant en 60 ml de chlorure de méthylène et 20 ml de méthanol. Les solutions de lavage et le filtrat obtenus au préalable ont été combinés, et mélangés avec 50 ml d'eau. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été mélangée avec 30 ml d'eau et ajustée à pH 1,2 par de l'acide chlorhydrique 6 N. La couche aqueuse a été séparée. Cette couche aqueuse et la couche aqueuse obtenue au préalable ont été combinées et ajustées à pH 7 par de l'hydrogénocarbonate de sodium. On y a ajouté du chlorure de sodium jusqu'à saturation. Ensuite, la couche aqueuse a été extraite par 150 ml de chlorure.de méthylène. La couche aqueuse a encore été extraite '7 fois avec, à chaque fois, 50 ml de chlorure de méthylène. Les extraits ont été combinés avec la couche organique obtenue au préalable, et séchés sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant ; chloroforme/méthanol = 50/1 à 15/1), pour obtenir 8,93 g (rendement : 81,8%) de (3R,5R,6R)-amino-6 (amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm 1: 1775, 1740, 1700 NMR (CDC13/D20) ô: 3,29(1H, dd, J=1Hz, J=13Hz), 3)53(4H, s), 4,54(1H, dd, J=1Hz, J=4Hz), 4,88(1H, d, J=13Hz), 5,30(2H, s), 5,45(1H, d, J=4Hz), 7,56(2H, d, J=9Hz), 8124(2H, d, J=9Hz) De la même manière, on a obtenu le (3R,5R,6R)-amino-6 (amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 diphénylméthyloxycarbonyl =3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-1 : 1775, 1720, 1700. (2) Dans un solvant mixte constitué par 30 ml d'eau et 30 ml de méthanol, on a mis en suspension 5,00 g de (3R,5R,6R)-amino-6 (amino-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. A la suspension, on a ajouté 2,96 ml d'acide chlorhydrique concentré avec refroidissement par de l'eau. A la solution résultante, on a ajouté 1,36 g de cyanate de sodium en 10 minutes, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été filtré. Au filtrat, on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 m1 d'eau. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite trois fois avec, à chaque fois, 30 ml d'eau. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse obtenue au préalable. La solution aqueuse combinée a été ajustée à pH 6,9 par de l'hydrogénocarbonate de sodium. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été déshydraté, 4 fois, par distillation azéotropique avec de l'éthanol. Au résidu résultant, on a ajouté un solvant mixte constitué par 50 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de méthanol. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/méthanol = 10/1 à 5/1), pour obtenir 4,29 g (rendement : 77,9%) de (3R,5R,6R)- amino-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. IR (KBr) cm 1: 1775, 1720, 1680 NMR (d6-DMSO/D20) 6: 3,15-3,80(5H, m), 4,57(1H, d, J=4Hz), 4,59(1H, d, J=13Hz), 5,27(2H, s), 5,48(1H, d, J=4Hz), 7;65(2H, d, J=9Hz), 8,23(2H, d, J=9Hz) De la même manière, on a obtenu le (3R,5R,6R)-amino-6 diphénylméthyloxycarbonyl -3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza=1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-@ : 1780, 1720, 1680. De la même manière, dans le tétrahydro- furanne anhydre; on a obtenu le (3R,5R,6R)-méthoxy-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 [DL-a-(p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-a-phénylacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-l)@-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1755, 1720, 1680. Exemple 4 (1) Dans 8 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 300 mg de (3R,5R,6R)-((furfurylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 phénylacétamido-6 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]- heptane. La solution a été refroidie à -50'C. On y a ajouté 0,18 ml de N,N-diméthylaniline et 141 ml de pentachlorure de phosphore; dans cet ordre. Le mélange a été agité à une température de -40 à -20'C pendant 1 heure et refroidi à -60 C. Au.mélange réactionnel, on a ajouté 1,4 ml de méthanol anhydre, et le mélange résultant a été agité à une température de -10 à 0'C, pendant 30 minutes. 5 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange résultant a été agité pendant 10 minutes avec refroidissement par de la glace et ajusté à pH 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre, pour obtenir une solution dans le chlorure de méthylène de (3R,5R,6R)-amino-6 ((furfurylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. (2) Dans 13 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 190.mg d'acide D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipéra- zine-1 carboxamido)phényl acétique. A la solution, on a ajouté, avec refroidissement par de la glace, une quantité catalytique de N,N-diméthylformamide et 0,05 ml de chlorure d'oxalyle. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été soumis à une évaporation à siccité sous pression réduite, pour obtenir du chlorure de D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)- phénylacétyle. Le composé a été dissous dans 3 ml de chlorure de méthylène. La solution a été ajoutée goutte à goutte à la solution préparée au point (1) ci- dessus, à une température de -30 à -20 C. Le mélange a été agité pendant 15 minutes à la même température, puis pendant 20 minutes avec refroidissement par de la glace. Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/ acétone = 9/1 à 4/1), pour obtenir 260 mg (rendement 66,8%) de (3R,5R,6R)-[D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phénylacétamino]-6 [(furfurylidëne-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxc-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.O]heptane. IR (KBr) cm 1: 1780, 1710, 1680 NMR (CDC13) 6: 1.25(3H, t, J=7Hz), 3,28(1H, d, J=13Hz), 3,30-4,30(10H, m), 4,57(1H, d, J=13Hz), 5,20-5.80(5H, m), 6,49(1H, dd, J=2Hz, J=3,5Hz), 6,73(1H, d, J=3,5Hz), 7,20-7,65(9H, m), 7,97(1H, d, J=9,5Hz), 8,18(2H, d, J=9Hz), 9,95(1H, d, J=6Hz). on a obtenu les composés présentés dans le Tableau 6 de la même manière en effectuant une acylation à l'aide du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation, un anhydride mixte, un chlorure d'acide ou similaires. Dans le Tableau 6, Rl , R14 et R représentent chacun un substituant de la formule suivante, et n vaut 1 ou 2 comme indiqué dans le Tableau 6. Tableau R la R R14 n IR(KBr) cm 1. O (D) CH NH S 1780, C=0. -N = D PNB 1 1720, N 0 S 1680 CN 0 i Et [@j (D) CH- I NH 1780, C=O 1710, N 0 1680 CN 0 I Et (D) HO CH- NH 1780, C=O 1710, N 0 1670 CN o I Et Tableau 6 (suite) (DL) Ac0 CH i Ac0 NH S 1770, t C=0 -N = PNB 1 1710, t S 1680 N O CN 0 I Et (DL) C1 Ac0 CH- NH NH 1775, Ac0 O C-0 1720, t 1705, @N@O 1680 N 0 i Et @ (D) 1780, ( ( )@--CH- .. # 1720, NH 1680 i C02 PNB (D) CH- NH 1780, 1720, C=0 1680 N O CN 0 Ph ' Tableau 6(suite) (D) HO CH- -N# S 1780, PNB 1 1705, NH S 1680 I C02 PNB (DL) MeS-CH- i NH 1780, 1 .,. ,. 1730, C=O I 1710, N O 1670 CN 0 i Et (DL) 1780, CH- 1740, I 1720, C02 PNB 1670 (D) CH- 1780, 1 . Il Il 1710, 0 1680 1 CHO (DL) 1780, CH- ., 1720, ) 1700, S C02 PNB 1670 N C 1780, II @# 1720, H N N 1700, 2 Rome 1660 N C 1780, II .. 1730, H N S N 1710, 2 @0 1660 I CH 2CH2F Tableau 6 (suite) N C x7 1780, H2N S N 11740 % -N PNB 1 i S 1700, CH 2 1680 LU 2DPM (D) 1780, HO CH .. ., ,. 1720, NH 1700, C=O 1675 N-OH 0 OBzl N C 1780, H N/ '7'N -N=CH-(()) 1720, 2 Rome 1670 @ (DL) 1780, (@,r CH- ,. 1730, 1720, C02 PNB 1670 (D) CH NH 1780, 1720, Ç=0 1670 N 0 CN 0 I Et Tableau 6 (suite) (D) HO CH #! i NH 1780, i C=O -N=CH-# PNB 1 1710, 1670 C N 0 N 0 I Et (DL) (IJt-CH- ,. 1780, -N=CH @ 1720, C02 PNB 1670 (D) CH- 1780, ,. ., 1715, NH 1680 I C02 PNB (DL) CH I @7ST NH 1780, 1730, C=O 1705, I N 0 1670 CN 0 1 Et (DL) O O C H NH 1780, 1 1730, Ç=0 1710, cNiO 1680 N 0 1 Et Tableau 6 (suite) (D) CH- NH 1780, i C=0 -N=CH- -# C1 PNB 1 1710, i 1765 N:#0 CN 0 Et SMe 1780, -N=Cl 1710, @SMe 1680 (DL) 1780, 1730, CH- 1710, 1675. C02 PNB (D) CH NH 1780, 0 -N=CH DPM 1710, 1 -#5 1680 N 0 CN- 0 Et (DL) C1 Ac0 CH NH 1780, Ac0 O C=O, _ PNB 1720, 1680 ' ï 0 :c N O I Et Tableau 6 (suite) (DL) ACO CH 1 ACO NH 1780, C=0 -N=CH PNB 1 1720, -00 1680 CN O N 0 I Et (DL) @@ i H _ S 1780, H2N NH -N 1720, S 1675 C02 PNB (DL) CH- @ 1785, I -N=CH@()) 1720, C02 PNB 1675 (DL) 1790, F-@-cH- 11 11 , I 1675, Co 2PMB 1625 (DL) C1 1785, 1720 N 11 11 @- CH- 1680, Co 2PMB, 1625 (DL) 1785, H2NC0--(5--CH- 11 1' 1725, il ( 1680 0 C02PMB Tableau 6 (suite) H N N 1785, 2 @0 -N=CH PNB 1 1725, I -00 1680 Me-C-Me I Co 2DPM @ 1780, ( ( ) y--CH- ., N 1720, NH 1680 I C02 PNB N C 1770, HAN NO -N@ @ .. 1740, 1720, i S 1680 CH Co 2DPM Ac0 pAc NT C H N@- N 1780, 2 @0 .. #' 1710, I 1670 Me-C-Me I Co 2DPM . (DL) CH- -N=CH \00 DPM _ I C02 PNB Tableau 6 (suite) (D) Ac0-@ ( ) }- CH @J I NH I C=0 -N=CH-# PNB 1 #J i CN#0 N 0 I Et (D) o- CH NH 1785, I 1740, C=0 2 1710, I N 0 1675 CN 0 I Et (DL) t N c H ## 1780, H 2 N NH , -N=CHCH C1 1 1710, C=O 2 1680 I CNIO N 0 Et Exemple 5 De l'acide DL-a-(p-méthoxybenzyloxy- carbonyl)-a-[(p-méthoxybenzyloxy)-4 phényl] acétique et du (3R,5R,6R)-amino-6 [(dithiolane-1,3 ylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 (p-ni.trobenzyloxy- carbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane ont été soumis à une réaction de condensation à l'aide de N-hydroxysuccinimide et de N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide, pour obtenir du (3R,5R,6R)-[(dithiolane-1,3 ylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 (DL-a- (p-méthoxybenzyloxycarbonyl)-a-[(p-méthoxybenzyloxy)-4 phényl]acétamido)-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1785, 1720, 1670. Les composés présentés dans le Tableau 7 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 7, Rua, R14 et R représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 7 R la R R14 IR(KBr) Cm 1: (DL) S 1780, HO O ÎH- -N- D PNB 1730, 1680 HO C02 PNB (DL) 1785, PMBO O CH- -NHCNE2 1725, 1 il 1680 C1 C02 PNB 0 (DL) 1780, H2NC0 CH- 1730, I 1680 0 C02 PNB (DL) 1780, PMBO CH- 1725, 1680 . C02PMB (DL) C1 1775, HO O CH- '# 1725, 1670 HO C02 PNB (DL)' 1780, PMBO-@-CH- - '# 1720, 1680 F CO 2PMB Tableau 7 (suite) (DL) 1780, HO O CH- -NHCNH2 PNB 1725, I il 1675 HO C02 PNB 0 (DL) 1780, CH- 1720, #> 1 1680 PMBO C02PMB (D) 1790, ACO CH- 1720, 1705 CO 2PMB (DL) @ 1785, @ CH- -N=CH-@( )) DPM 1720, 1670 CO 2DPM (DL) @ 1780, HO -(( ) r-CH- 1720, 1675 CO 2PMB (DL) 1770, PMBO-Q - CH- PNB 1725, 1710, :C02PMB 1675 1780, " DPM 1720, 1680 (DL). H0 -#5-CH- . I C02 PNB Exemple 6 Dans un solvant mixte constitué par 30 ml de chlorure de méthylène et 15 ml de méthanol, on a dissous 3,00 g de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 phényl-6 phénylacétamido-6 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. A la solution, on a ajouté 1,89 g de dinitro-2,4 phénylhydrazine et 850 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, dans cet ordre. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure. Ensuite, les matières insolubles ont été retirées par filtration. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec un solvant mixte constitué par 30 ml de chlorure de méthylène et 7 ml de méthanol. Les matières insolubles ont été retirées par filtration. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant chloroforme/méthanol : 100/1 à .25/1), pour obtenir 1,56 g (rendement : 60,5%) de (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 phénylacétamido-6 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. IR (KBr) cm 1: 1780, 1720, 1700, 1670 NMR (CDC13) 6: 3.30(1H, d, J=13Hz), 3,48(4H, s), 359(2H, s), 4369(1H, d, J=13Hz), 5)14(2H, s), 5,47(1H,,d, J=4Hz), 5,66(1H, dd, J=4Hz, J=8Hz), 6166(IH, d, J=8Hz), 7,,29(5H, s), 7,49(2H, d, J=9Hz), 8,23(2H, d, J=9Hz) Les corposés présentés dans le Tableau 8 ont été obtenus de la même manière. *Dans le Tableau 8, Rla et R14 représentent chacun un substituant de la formule suivante, et n vaut 1 ou 2 comme indiqué dans le Tableau 8. Tableau 8 R la R14 n IR(KBr) cm 1. O (D) CH 1 NH I 1780, C=0 PNB 1 1710, N 0 1680 #,C N 0 C Et (D) HO CH NH 1780, C=O 1710, 1670 cN:# 0 N 0 1 Et II N c- 1775, 1720, H N N 1690, 2 Rome 1665 (DL) /@ 1780, (( )@ CH- 1730, @/ 1 1700, . C02 PNB 1680 Tableau 8 (suite) (DL) C1 Ac0 . CO- 1775, PNB 1 1710, Ac0 NH 1680 C=O CN :C 0 N 0 I Et (DL) , 1780, PMBOCH- 1720, '' '1670 1650 C02PMB (D) CH i NH 1785, i C=O DPM 1715, I 1680 N O CN 0 i Et N c- 1780, ,J `N PNB 1730 H2N 1680 I Me-C-Me 1 C02DPM Tableau 8 (suite) (DL) 1785, CH- DPM 1 1725, 1680 C02 PNB (DL) 1780, CH- ". 1720, 1680 Co 2DPM (DL) 1780, HO CH- 1720, 1680 C02PMB (DL) 1780, HO CH- 1725, 1680, C02 PNB 1660 (D) CH I NH 1780, 1740, C=0 PNB 2 1710, 0 1670 CNN 0 i Et (DL) ACO O cH I ACO NH i ' C=0 N,-u 0 N 0 i Et Tableau 8 (suite) (D) Ac0 -#p- #CH PNB 1 NH i C=0 N ,#O N 0 I Et (DL) 1785, CH- 1735, 1680 S'- 1 C02 PNB (DL) /@ 1785, F CH- #' 1720, 1680 C02PMB (DL) C1 1785, O CH- 1720, 6 1680 LU 2PMB (DL) 1780, HNC0 CH- 1730, 2 1 1675 0 C02PMB PMB-O- DPM #1785, 1720 (DL) .. PMB-0 CH- '# 1785, 1725 I COOPMB Exemple 7 De la même manière qu'à l'Exemple 6, on a obtenu le (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2 imidazolidi- nyl-1)-3 méthoxy-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 [DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phénylacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1780, 1740, 1680 Exemple 8 Dans un solvant mixte constitué par 5 ml de chlorure de méthylène et 5 ml de méthanol, on a dissous 500 mg de (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1)-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phénylacétamido]-6 (p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0.]heptane. A la solution, on a ajouté 100 mg de formyl-5 thiadiazole-1,2,3 et une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Le mélange a été agité pendant une nuit à la température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/acétone : 10/1 à 4/1), pour obtenir 400 mg (rendement : 70,7%= de (3R,5R,:6R)-[D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phénylacétamido]-6 (p-nitrobenzyl- oxycarbonyl)-3 oxo-7 [oxo-2 (thiadiazole-1,2,3 y1-5 méthylidèneamino)-3 imidazolidinyl-1]-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm 1: 1780, 1710, 1670 NMR (CDC13) b: 1.25(3H, t, J=7Hz), 3,32(1H, d, J=13Hz), 3,20-4.30(10H, m), 4,63(1H, d, J=13Hz), 5,26(2H, s), 5120-580(3H, m), 7137(5H, s), 7,52(2H, d, J=9Hz), 7,78(1H, d, J=9Hz), 794(1H, s), 8,16(2H, d, J=9Hz), 8,79(1H, s), 9,95(1H,-d, J=6Hz) Les composés présentés dans le Tableau 9 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 9, Rua, R14 et R représentent chacun un substituant de la formule suivante, et n vaut 1 ou 2 comme indiqué dans le Tableau 9. Tableau R la R R14 n IR(KBr) cm 1: /@ (D) @ CH- NH 1780, I @ C=0 -N=CH---(UN PNB 1 1710, N 0 1680 CN,0 I Et 1780, " -N=CH -# 1710, @N. 1680 1780, -N=CH-Ac1715, 1680 1780, " -N=CH-O-OH " 1720, 1680 1780, " -N=CH OH " 1720, -1## 1680 OH N 1780, " -N=CH cco #, 1720; N 1670 Tableau 9 (suite) Ï cD> #CH NH -'Me 1785-, C=O -N=CH N PNB 1 1715, #Me 1680 N CN- O 0 Et 1780, " -N=CHC0 1760, 2PNB 1720, 1680 1785, " -N=CH N02 1720, 1680 1785, " -N=CH--@N 1720, N@ 1680 H @ 1785, " -N=CH N02 DPM " 1715, 1680 * @--@ 1780, " -N=CH-CH=CH-F Oy 1720, 1680 * @1 1780, -N=CH-CH=CH -CC)N " 1720, @/ 1680 Tableau 9 (suite) O co> CH NH 1785, i C=O -N=CHC m C DPM 1 1720, 1 --#5 680 N :# O CN O Et 1780, " -N=CHCH=CH2 1720, 1680 1785, -N=CHC = CH 1720, 1680 . 1785, . -N=CH .. 1720, 1685 HO -N 1780, 1720, 0 N 1680 1780, " -N=CHNO PNB 1710, 1680 @ 1780, -N=CH --(() N 1715, NJ 1680 Tableau 9 (suite) (D) CH- NH 1780, I C=0 -N=CHC -' CH PNB 1 1715, N 0 1680 :r C N 0 I Et 1780, " -N=CHCH2c1 1715, 1680 1785, " -N=CH-(( )) 2 1740, @/ 1710, 1675 (DL) 0 OBzl 1780, CH- (# " 1 1730, -N=CH-# y 1680 C02 PNB OH 1780, # " -N=CH-(( ) }-OH 1730, 1710, * 1780, -N=CHCH=CHCH2S03H 1720, 1670 1785, 1740, -N=CHC02DPM DPM 1720, 1680 Tableau 9 (suite) (DL) 0 H 1680, N 1740, CH- -N > 0 PNB 1 1715, N 1680 C02 PNB 0 H (DL) 1780, (( )@ CH- -N=CHCH=CH2 DPM 1720, 1670 LU 2DPM * 1790, " -N=CHCH=CHC02H " 1710, 1650 (DL) 1785, HO CH- -N=CHCH=CH 1720, 2 1680 Co 2PMB 1785, " -N=CHC = CH 1725, 1675 X N c- 1780, , # il -N=CH-CON PMB 1720, H 2 N N \ OMe 1655 @ (D) HO -(( ) @- CH- 0 OBz l i NH I 1780, C=O -N=CH N PNB " 1720, N O H 1675 CN O 1 Et Tableau 9 (suite) /@ (D) HO@CH I NH N 1780, I C=0 -N=CH--ÎV PNB 1 1710, I S 1670 N 0 CN 0 I Et 1780, " -N=CH 0 N ". 1710, J 1675 OH @ 1790, " -N=CH-- () rOH 1710, @/ 1670 1780, .' -N=CHC=CH '# 1720, 1680 1780, .. -N=CHCHC1 " " 1710, 2 1675 0 OBzl 1780, " -N=CH 1177200. 5, N I 1675 OBzl Tableau 9 (suite) (DL) C1 Ac0 O CH I OH Ac0 NH @ C=0 -N=CH-(( ) @-OH PNB 1 I N CO CN 0 I Et (DL) Ac0-@`CH @J I Ac0 NH 1770, C=0 -N=CHCH@C1 1710, 1680 cNiO N 0 Et (DL): 0 OBzl 1785, HO O CH- -N=CH -- 1730, N 1680 Cu 2PNB OBzl (DL) @ 1785, PMBO-@( ) r CH- -N=CH-CHO DPM 1735, 1685 C02PMB 1785, PMB-O- #' 1720, 1685 Tableau 9 (suite) (DL) 1785, CH- -N=CH-CHO DPM 1 1735, 1685 C02DPM (DL) 1785, CH- PNB 1740, 1680 C02 PNB (DL) CH- -N=CH- CO 2H DPM C02DPM (DL) N=N 1780, CH- -N=CH @1 PNB 1720, N-Me 1675 C02 PNB Note *: Un mélange des formes cis et trans Exemple 9 Dans 7 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 300 mg de (3R,5R,6R)-(âmino-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1)-3 (DL-a-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl)- a-[(p-méthoxybenzyloxy-4 phényl]acétamido)-6 (p-nitro- benzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. A la solution, on a ajouté, 0,035 ml de chlorure de méthanesulfonyle, 0,042 ml de pyridine et une quantité catalytique de 4-(N,N-diméthylamino)-4 pyridine. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 jours. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 5 ml d'eau et ajusté à pH 1,5 par de l'acide chlorhydrique 1N. La couche organique a été séparée et mélangée avec 5 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 7,5 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : benzène/acétate d'éthyle : 10/1 à 3/2), pour obtenir 250 mg (rendement : 76,2$) de (3R,5R,6R)-(méthanesulfonylamino-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1)-3 (DL-a-(méthoxybenzyloxycarbonyl)- a-[(p-méthoxybenzyloxy)-4 phényl]acétamido)-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1785, 1720, 1670 Les composés présentés dans le Tableau 10 ont été obtenus de la même manière, avec les réactifs présentés dans le Tableau 10. Dans le Tableau 10, Rl', R14 et R représentent chacun un substituant de la formule suivante: Note *1 : L'acylation a été effectuée à l'aide du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et du N-hydroxysuccinimide. *2 : seule la pyridine a été utilisée comme base. *3 : L'acylation a été effectuée à l'aide du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. *4 : L'acylation a été effectuée à l'aide du 1,1'-carbonyldiimidazole. Exemple 10 Dans 5 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 390 mg de (3R,5R,6R)-[(chloro-2 éthylidène- amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(p-hydroxy- phényl)acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. A la solution, on a ajouté 70 mg de sel de sodium de mercapto-5 thia- diazole-1,2,3 et une quantité catalytique d'iodure de sodium, dans cet ordre. Le mélange a été agité pendant une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/acétone : 5/1 à 1/1), pour obtenir 190 mg (rendement : 44,8%) de (3R,5R,6R)- [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)- a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-3 oxo-7 thia-4 ([(thiadiazol-1,2,3 y1-5 thio)-2 éthylidèneamino]-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1780, 1710, 1670 Les composés présentés dans le Tableau 11 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 11, R la et R représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 11 R la R IR(KBr) cm 1. (D) @ CH- NH i __C N 1780, 1710, C=O -N=CHCH2S O N 0. 1675 CN 0 Et @ (D) HO -(( ) @- CH J i NH 1780, C=O " 1715, N 0 1670 CN 0 Et 1780, " -N=CHCH2-N ô N 1710, U 1670 Exemple 11 Dans un solvant mixte constitué par 5 ml de chlorure de méthylène et 5 ml de méthanol, on a dissous 400 mg de (3R,5R,6R)-[D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phénylacétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 propynylidèneamino-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. A la solution, on a ajouté 110 mg de sel de sodium de mercapto-5 thiadiazole-1,2,3 et 198 mg_de sel de pyridine de l'acide p-toluène- sulfonique. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 jours. Au mélange réactionnel, on a. ajouté 10 ml d'eau et 10 ml de chlorure de méthylène. Le mélange a été ajusté à pH 7,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée et mélangée avec 10 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 2,0 par de l'acide chlorhydrique 2 N. La couche organique a été séparée et traitée par du charbon actif: Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/acétone : 20/1 à 3/2), pour obtenir 290 mg (rendement : 63,6%) de (3R,5R,6R)-[D-a- (éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phényl- acétamido] (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 [(thiadiazol-1,2,3 y1-5 thio)-3 allylidèneamino]-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]- heptane (un mélange des formes cis et trans). IR (KBr) cm-' : 1780, 1710, 1675 Les composés présentés dans le Tableau 12 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 12, R l' et R représentent chacun un substituant de la formule suivante Tableau 12 R la R ZR(KBr) cm 1. x i NH "N- N 1780, C=0 -r;=CHCH=CHS -: Me 1710, 1680 CN@O N 0 i Et 1780, -ra=c;:cH=c:@s O r1 1710, 1680 (D) H0@ CH= NH 1780, C=O 1710, N 0 1670 CN 0 Et Note: *: Un mélange des formes cis et trans. Exemple 12 A un solvant mixte constitué par 5 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'eau, on a ajouté 200 mg de palladium sur carbone à 5% et 220 mg de (3R,5R,6R)- [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)- a-phénylacétamido]-6 [(furfurylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures dans une atmosphère d'hydrogène. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Le filtrat a été ajusté à pH 6,5 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et lyophilisée, pour obtenir 50 mg (rendement : 26,5%) de sel de sodium de (3R,5R,6R)- carboxy-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phénylacétamido]-6,[(furfurylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2,0]heptane. IR (KHr) cm 1: 1770, 1710, 1670, 1620 NMR (D20) d:: 1.17(3H, t, J=7Hz), 3,20-4,20(1H, m), 5f40(1H, d, J=4Hz), 5,48(1H, s), 5154(1H, d, J=4Hz), 6158(1H, dd, J=2Hz, J=3Hz), 6180(1H, d, J=3Hz), 7,,48(5H, s), 7,40-7,70(2H, m) Les composés présentés dans le Tableau 13 ont obtenus de la même manière. Dans le Tableau 13, Rl , R15 et R représentent chacun un substituant de la formule suivante, et'n vaut 1 ou 2 comme indiqué dans le Tableau 13. R la Ra R15 n ZR(KHr) cm 1. (D) CH 1770, NH -N ) Na 1 1705, i S 1670, CN @ O 1620 N 0 Et (D) @C H 1780, NH 1710, C=0 H 1670, N 0 1650 CN 0 Et (D) HO CH- 1 i NH 1770, 1700, C=O 1660 CN 7 0 N 0 I Et Tableau 13 (suite) (DL) Ac0 O CH I Ac0 NH S 1770, 1710, C=0 -N - D H 1 1670, N 0 1650 CN 0 Et C1 (DL) Ac0 O CH- 1 NH 1775, Ac0 1705, C=0 " 1680, @N@O 1650 N 0 I Et (D) 1765, CH- 1680, 1610 NH 2 O (D) @ CH- NH 1780, C=0 " 1705, N 0 1690 #j# C N 0 Ph (D) 1765, HO CH- " 1680, 1605 NH 2 Tableau 13 (suite) (DL) mes-CH NH S 1780, I C=O -N D H 1 1705, S 1670 CN 0 N 0 i Et (DL) 1770, @ 1720, (( ) ?- CH- #, 1700, 1650 C02H (D) I 1770, CH- Na 1700, I 1610 O I CHO (DL) 1780, CH- I ., H ., 1720, S 1680, I 1650 Co 2H 1770, N C 1700 H . @# N ,. N a ,. 1660, j 2 N OMe 1620 i 7 `I .. ,. 17 7 0 , 1690, HN N 1650, 2 0 1615 I CH2CH2F N-@-ÎH- (DL) 1770, y 1700 H2N@@ S NH 2 H 1660, 1610 Tableau 13 (suite) (D) HO CH NH S 1770, 1700, C=0 -N - H 1 1680, 1605 N-OH 0 OH N C 1775, H Ni u N -N=CH-@( )) 11 11 1660 2 Rome 1620 (DL) 1775, @CH- " . ' 11 11 1720, 1680 Co 2H O (D) CH- NH i 1780, C=0 11 11 1710, 1680 cN:# 0 N 0 i Et ' 1770, 11 N Na 2 1710, 1670, 1615 (DL) 1780, CH- -N=CH - H 1 1715, 1650 Co 2H Tableau 13 (suite) (D) (( )# 1770, CH -N=CH O H 1 1 160 NH 2 (DL) CH ##j S@J NH 1775, C 1710, Na 1675, N 0 1620 cN 0 Et (DL) O O CH NH 1770, 1 1710, C=0 1675, 1 CN @ 0 1620 N 0 i Et (DL) CH 1 1770, NH 1710, C=0 -N=CH C1 ## 1660, N 0 1610 :j:: C N 0 t Et SMe 1780, ## -N=C H '# 1710, SMe 1675 (D) 1775, CH- 1715, 1670 C02H Tableau 13 (suite) (DL) 1760, HO O CH- -N_.,/S@ Na 1 1710, I KS @ 1660, HO Co 2Na 1610 (DL) HNC0 CH- -NHCNH 1770, 2 2 1730, II I II 1670, 0 u02Na O 1600 C1 (DL) 1760, HO O CH- ,. 1710, 1660, HO C02Na 1600 (DL) 1765, HO CH- ## #,1705, 1660, HO Co 2Na 1600 Cl (DL) Ac0 0 CH I Ac0 NH 1770, =0 1710, C -N=CH O OH 1690, Nr 0 1675, OH 1600 CN0 i Et Tableau 13 (suite) (D) CH NH 1770, I @ 1700; C=O -N=CH-C( )N Na 1 1670, N 0 1620 C N 0 I Et 1770, /@ 1705, " -N=CH@V, #1670, 1610 1780, -N=CH-Ac . 1720, 1670, 1615 /@ 1780, " -N=CH OH H 1715, 1675 1780, =N=CH O H # .. 1715, 1680 OH 1770, @N 1705, .' -N=CH-(O> Na 1670, N 1615 1775, IMe 1715, .. -N=CH O N\ Me 1675, 1605 Tableau 13 (suite) (D) CH NH 1770, 1710, C=O -N=CH- CO 2Na Na 1 i 1670, cN@ 0 1600 N 0 i Et 1770, # " -N=CH-(( ) #- NH 1710, 2 1670, 1600 1775, " -N=CH-!( N #1710, 1680, N, H 1610 1780, " -NHCNHL4e H 1710, il 1665 0 1780, -NHAc 1710, 1670 1775, " -N=CH O Na 1710, 1675, HO 1615 1775, " -N=CHCH 2S --( @'_N 1710, 1670, 1620 Tableau 13 (suite) (D) x CH I NH N N 1770, Me Na 1 1710, C=O -N=CHCH=CHS-.@ @ I 1675, CN::c 0 1615 N 0 I Et 1780, /# " " -N=CHCH=CHS-#( )N 1167820, 0, #J 1620 O CI 1775, 1710, -N=CHN@ H 1680, 1610 1775, " -N=CH--@N Na 1710, 1675, N 1620 @ (D) AcO@ ( ) rCH NH 1775, 1 1710, C=0 -NHC--(ON 1670, N O il 1610 O CN 0 I Et @ (D) HO -(( ) ?- CH- 0 OH NH 1770, I 1710, C=0 -N=CH N 1670, I CN :c 0 H 1610 N 0 I Et Tableau 13 (suite) ## (D) HO CH / i NH N 1775, 1 1710, C=0 -N=CH--@ N Na 1 1670, N 0 1610 r 0 . Et 1770, " -N=CH -O N 1710, 1670, 1610 OH 1765, " -N=CH--(( ) OH 1705, 1670, . 1600 N 1780, 1710, -N=CHCH@S SAN 1680, 1610 0 OH 1770, -N=CH---'l. y . 1710, N 1670, 1605 OH 1770, " -N=CHCH2SN 1710, 1670, 1615 1775, ,_N=CHCH2- #1670, 1610 Tableau 13 (suite) @ (D) HO CH NH 1765. C=0 -N=CHCH=CHS--CN Na 1 16070, #i N O 1620 0 CN:r 0 i Et 1770, 1710, ## -NH 2 1670, 1600 _ 1775, Il 1710 H Nue- N -N=CH-C H " 1660, 2 OMe 1620 (DL) 1770, CH- -N=CH-- OH " 1720, 1700 Co 2H OH (DL) 1770, " 1695, CH- -NH 2 Na 1660, 1610 C02Na (DL) 1770, .' 1710, CH- 1660, 1600 Cu 2Na (DL) OAC 1775, 173 (( )?- CH- -NHC O OAc H 0, 1705, 1 il 1660 C02H 0 Tableau 13 (suite) 0 OH 1770, %%@@ 1710, @H -NHC Na 1 1660, C02Na il H 1610 0 0@ 0 1770, te et 1720, " -NHC-N \N-Et 1675, 11 1600 0 1760, -NHAc 1710, 1620, 1605 1770, -NHCHO .. 1710, 1660, 1600 1770, " -NHC-CNH2 1670, il il 1600 0 0 1770, " -NHCNHOH .. 1710, 1660, @@ 1600 0 0 H 1765, N #0 1700, .. _N 1660, N 1600 ' 0 H Tableau 13 (suite) (DL) 1760, HO--( # CH- -NHS03Na Na 1 1700, 1660, 1600 Co 2Na O cD> CH NH N 1770, C=O -N=CH--@ N ., 1710 , S/ 1670, 0 1610 N:r C N 0 Et I Note Un mélange des formes cis et trans On a obtenu les composés dans lesquels R'5 était un atome d'hydrogène, en éliminant les matières insolubles par filtration après l'hydrogénation, en ajoutant au filtrat un solvant mixte d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne, en ajustant le mélange résultant à pH 2,0 par de l'acide chlorhydrique 1 N, en séparant la couche organique, et en soumettant la couche organique à un lavage avec de l'eau, en séchant sur sulfate de magnésium anhydre et en distillant pour l'élimination du solvant. Exemple 13 Les composés présentés dans le Tableau 14 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 12. Dans le Tableau 14, R et R' représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 14 R la Ra IR(KBr) cm 1: (DL) 0 OH HO CH- 1770, 1700, ( -N=CH N 1600 LU 2Na I OH (DL) 1770, 1610 CH- -N=CHCH=NOMe C02Na (D) 1750, 1660 Ac0 CH- -NHCONH2 1600 i NH I S03Na D) 1765, 1710, Ac0-(( ) @-.CH- 1700, 1680 @l NH 2 1660, 1600 (DL) N=N 1765, 1700, CH- - , -N=CH 1650, 1610 I N -Me C02Na Exemple 14 De la même manière qu'à l'Exemple 12, on a obtenu le sel disodique de (3R,5R,6R)-carboxy-3 [DL-a-carboxy-a-phénylacétamido]-6 méthoxy-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1770, 1670, 1600 Exemple 15 (1) Dans un solvant mixte constitué par 1 ml de chlorure de méthylène et 1 ml d'anisole, on a dissous 210 mg de (3R,5R,6R)- diphénylméthyloxy- carbonyl -3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phenylacétamido]-6 [(nitro-4 benzylidèneamino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. La solution a été refroidie à -30 C. (2) 95 mg d'aluminium anhydre ont été dissous dans 1 ml d'anisole. Cette solution a été ajoutée à la solution préparée au point (1) ci-dessus, à -30'C. Le mélange a été agité à -20'C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à un,solvant mixte constitué par 10 ml de tétrahydrofuranne, 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,0 par de l'acide chlorhydrique 1 N. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. La couche organique a été séparée et mélangée avec 10 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH-6,5 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et lyophilisée, pour obtenir 120 mg (rendement : 72,5%) de sel de sodium de (3R,5R,6R)- carboxy-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phenylacétamido]-6 [(nitro-4 benzylidèneamino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-l]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0)heptane. IR (KBr) cm-' : 1770, 1710, 1675, 1615 Les composés présentés dans le Tableau 14 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 15, R' , R'5 et R représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 15 R la R R15 IR(KBr) cm 1. (D) CH NH 1780, C=0 -N=CH-CH=CH -U, Na 1680, 1710, N , O 1620 CN 0 I Et x 1780, . " -N=CH-CH=CH--@O _N " 1720' 1675, 1610 I 1780, " -N=CHC- C 1710, 1680, 1620 1770, " -N=CHCH=CH2 #16075, 1605 1770, " -N=CHC - CH 1710, 1670, I 1620 -N 1780, 1710, 1670 Tableau 15 (suite) (DL) 1770, HO C CH- -N=CHCH=CH Na 1700, 2 1650, Co 2Na 1600 1770, " -N=CHC-CH 1705, 1655, 1600 (DL) * 1770, CH- 1690, I -N=CHCH=CHC02Na '1660, Co 2Na 1610 ' 1770, " -N=CHCH=CH 1700, 2 1650, 1600 I1770, -V=CHCH=NOCH2C02Na " 1705, 1600 (DL) HO -(( ) y--CH- 1760, I -N=CHCH=NNHCONH2 1660, Co 2Na 1600 1765, " -N=CHCH=NNHCHO 1680, 1600 I Tableau 15 (suite) (DL) HO CH- p@Me 1770, -N=CHCH=NNHCOCH N - Me Na 1690, C02Na 2@@Me 1620 C1 " -N=CHCH=NNHCNH 1760, 'I 2 1600 NH " -NHCONHS02NH2 1600, (DL) @ CH- 1765, @/ -N=CHCH=CHCN 1705, C02Na 1600 1770, " -N=CHCONH 1720' 2 1660, 1600 1765, " -N=CHCH=CHCONH 1700, 2 1660, 1600 1770, " -N=CHC = N . 1720, 1660, 1610 1770, 1710, ., -N@ " 1690, 1660, 1610 Tableau 15 (suite) (DL) 1770, 1710, Ho- -ÎH _NHCO ON Na . 1680 CO Na 2 1660, 1600 1770, 1710, 1680 " -NHCOCH=CH2 " 1650, 1600 1760, 1700, " -NHS02NH2 1650, 1620, 1600 /@ 1770, " -N=CHCH=CHCH=CHCON ) 1700, V 1600 Note: *: Un mélange des formes cis et trans Exemple 16 (1) Dans 6 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 300 mg de (3R,5R,6R)-(acétylamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (DL-a-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl)- a-[(p-méthoxybenzyloxy)-4 phényl]acétamido)-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. La solution a été refroidie à -30 C. A la solution, on a ajouté goutte à goutte 2 ml d'une solution d'anisole@contenant 280 mg de chlorure d'aluminium anhydre, tout en maintenant la température de la réaction à -20 C ou au-dessous. Le mélange a été agité à une température de -10 à 0 C pendant 30 minutes. Le mélange,réactionnel a été ajouté à un solvant mixte constitué par 10 ml d'eau, 15 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,0 par de l'acide chlorhydrique 2 N. La couche organique a été séparée et mélangée avec 10 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 7,5 par une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée. On y a ajouté 15 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange a été ajusté à pH 1,0 par de l'acide chlorhydrique 2 N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 160 mg de (3R,5R,6R)-(acétylamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 [DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphényl) acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. (2) Dans un solvant mixte constitué par 3 ml d'eau, 3 ml de méthanol et 3 ml de tétrahydrofuranne, on a dissous 160 mg de (3R,5R,6R)-(acétylamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 [DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphényl) acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. A la solution, on a ajouté 150 mg de palladium sur carbone à 5$. Le mélange a été'agité à la température ambiante pendant 2 heures dans une atmosphère d'hydrogène. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 5 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange a été ajusté à pH 6,5 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée, purifiée par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant eau) et lyophilisée, pour obtenir 120 mg (rendement 64,2%) de sel disodique de (3R,5R,6R)-(acétylamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 carboxy-3 [DL-a-carboxy- a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm -l : 1770, 1710, 1650, 1600 Les composés présentés dans le Tableau 16 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 16, R le et R représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 16 R la R IR(KBr) cm l: (DL) HO CH- 1770, -NHCNHMe 1710, 1660, C02Na . II 1600 O 1765, -NHCCF 1690, II 3 1655, 0 1605 1770, " -NFiCEt 1710, 1660, 1600 1760, -NHS0 1700, 2Me 1650, 1600 0 O 1760, 1720, -NHC-N --- N-Et 1660, " 0 1600 1770, 1710, -NHCCH2C02Na 1660, II 1625, p ( 1600 Tableau 16 (suite) (DL) HO C 1H- 1770, -NHCCH@NH2 1660, 1710, C02Na O@ 1610 1760, 1690, " -NH2 1650, 1610 1770, .. _N 1700, 1660, 1600 N c -T il - '11-s H2N @S N ., 1710, \0 1660, i 1600 Me-C-Me c b 2 Na 1760, 1705, " -NH2 1660, 1600 (DL) _ 1770, F ÎH 1710, CO Na 1660, 2 1610 (DL) NH 2 CO -#-ÎH- 1760, 1710 1650, 0 LU 2Na 1600 Tableau 16 (suite) C1 (DL) _ 1770, ÎH _ 1710, CO Na NH2 1660, 2 1605 HO (D L) 1765, CH- 1705, NHCNH2 1670, C02Na (0 1600 C1 (DL) 1770, HO -(( ) @--CH- ,1715, @.J 1 1670, LU 2Na 1600 F (DL) @ 1765, ROCH- . ,1710, 1665, CO 2 Na 1600 (DL) 1765, o-iH -N=CHC02Na 11700, 650, C02Na 1600 # H N' - 'N S 1770, 2 @ -N@ 1660, 0 S 1600 CH: CO 2Na Ac0 pAc Tableau 16 (suite) N @ C- 1770, H N@v IN 1700 2 \ -N j O S 1660, 1600 CH 2 i Co 2Na Exemple 17 (1) Du (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1)-3 (DL-a-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl)-a- [(p-méthoxybenzyloxy)-4 phényl] acétamido)-6 (p-nitro-, benzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]- heptane, à la place du (3R,5R,6R)-(acétylamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (DL-Q-(p-méthoxybenzyloxy- carbonyl)-[(méthoxybenzyloxy)-4 phényl] acétamido)-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane a été soumis au même mode opératoire qu'à l'Exemple 16 (1), pour obtenir le (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 [DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1780, 1720, 1670 (2) Dans 3 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 250 mg de (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 [DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphényl)- acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. A la solution, on a ajouté 130 mg d'un complexe trioxyde de soufre- pyridine, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 jour. On a versé le mélange réactionnel dans 10 ml d'eau en 5 minutes, tout en maintenant le mélangé réactionnel à un pH de 6,0 à 7,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans un solvant mixte constitué@par en 10 ml d'eau et 10 ml 5 d'acétate d'éthyle. La solution a été ajustée à pH 2,0 par de l'acide chlorhydrique 1 N. La couche aqueuse a été séparée, ajustée à pH 6,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant eau), pour obtenir 30 mg (rendement : 9,9$) de sel disodique de (3R,5R,6R)-[DL-a-carboxy-a-(p-hydroxy- phényl)acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 sulfoamino-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1780, 1740, 1710, 1655, 1600 Exemple 18 A un solvant mixte constitué par 2 ml de tétrahydrofuranne, 2 ml de méthanol et 2 ml d'eau, on a ajouté 200 mg d'une poudre de fer, 200 mg de chlorure d'ammonium et 100 mg de (3R,5R,6R)-(p-nitrobenzyloxy carbonyl)-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phényl- acétamido]-6 oxo-7 [oxo-2 (sulfo-4 buténylidène-2 amino)-3 imidazolidinyl-1]-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. Le mélange a été agité à la tempé rature ambiante pendant 6 heures. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Au résidu, on a'ajouté 5 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 6,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et purifiée par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant eau), pour obtenir 30 mg (rendement : 39,5%) de sel trisodique de (3R,5R,6R)-carboxy-3 (DL-a-carboxy- a-phenylacétamido)-6 oxo-7 [(sulfo-4 buténylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" 1 : 1770, 1710, 1660, 1600 Exemple 19 Dans 5 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 300 mg de (3R,5R,6R)-[(chloro-2 éthylidène- amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(p-hydroxy- phényl)acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. A la solution, on ,a ajouté 3 ml de pyridine et une quantité catalytique d'iodure de sodium. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 jour. Le mélange réactionnel a été soumis à une évaporation à siccité sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans un solvant mixte constitué par 5 ml d'eau, 5 ml de méthanol et 5 ml d'acétate d'éthyle. A la solution, on a ajouté 300 mg de palladium sur carbone à 5$. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 5 heures dans une atmosphère d'hydrogène. Les matière insolubles ont été éliminées par filtration. Le filtrat:a été concentré sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange a été ajusté à pH 7,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée, purifiée par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant eau/acétonitrile : 9/1 à 6/1) et lyophilisée, pour obtenir 67 mg (rendement : 25,3%) de (3R,5R,6R)- [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)- a-(p-hydroxyphényl) acètamido]-6 oxo-7 (oxo-2 [(pyridinium-1)-2 éthylidèneamino]-3 imidazoli- dinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane- carboxylate-3. IR (KBr) cm" : 1770, 1710, 1665, 1615 Les composés présentés dans le Tableau 17 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 17, Ria et R représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 17 R la R IR(KBr) cm 1. (D) HO - ( 5-CH- I NH 1775, C=O -N=CHCH ON - Me 1715, 2 1670, N@O Me 1620 CN 0 Et 0 1770, @ 1705, " -N=CHCH2-N ( ) @-N NH 1670, U 1630, 1610 1770, 1705, " -N=CHCH2-+ O Me 1665, 1610 1770, " -N=CHCH 1700, 2-N# 1670, NHAc 1605 1775, 1710, " -N=CHCH2-N;D 1670 Me 1615 Tableau 17 (suite) (D) HO CH NH 1775, C=0 -N=CHCH N 1710-, 2 1670, c N,-cO 1620 Me N O i Et 1770, C 1710, " -N=CHCH2-N \D 1670, 1620 1770, C/@ 1710, -N=CHCH2-NJ 1670, M 1620 e 1770, 1710, -N=CHCH2-NO C .N-Me 1670, 1615 1780, 1710, " -N=CHCH-NC 2 CONH 2 1675, 1620 1770, 1705, -N=CHCH2-N C NCH,CH20H 1670, 1605 1770, 1720, " -N=CHCH2-N (@) 1670, 1620, NH 2 1600 Tableau 17 (suite) @ (D) HO CH- NH OH 1770, C=O -N=CHCH (N O O 1710, i 2 OH 1670, N O 1620 CN 0 i Et Me 1770, 1750, " -N=CHCH2-@N N-Me 1665, 1610 1775, Me 1710, " -N=CHCH2-NO , N" 1670, Me 1650, 1610 1770, " N-T- Pr 1710, -N=CHCH2-N O 1670, 1610 _ 1770, 1710, " -N=CHCH2-N O NCH2C02Na 1670, 1615 1770, 1710 -N=CHCH2-N N-Et 1670, 1610 Tableau 17 (suite) (D) ACO CH I ACO NH 1780, C=0 1 1720, -N=CHCH2-N O 1680, (N @ O 1620 N 0 Et 1770, -N=CHCH I, -N O N-Me 1710, 1670, 1610 @CH- (D) NH 1775, I 1710, C=0 1670, I CN\' 0 1620 N 0 I Et N CH- (DL) H2N #S NH 1770, 1710, C=0 -N=CHCH2-N 1670 N 0 1620 CN 0 I Et Exemple 20 (1) 250 mg d'acide p-acétoxyphénylacétique ont été dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on a ajouté, avec refroidissement par de la glace, une quantité catalytique de N,N-diméthyl- formamide et 0,12 ml de chlorure d'oxalyle. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, pour obtenir du chlorure de p-acétoxyphényl- acétyle. Ce composé a été dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène. A 'la solution, on a ajouté 260 mg d'un complexe trioxyde de soufre-dioxanne avec. refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir du chlorure de DL-(p-acétoxy- phényl)-2 sulfo-2 acétyle. Ce composé a été dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre. (2) Dans un solvant mixte constitué par 5 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml d'eau, on a dissous 300 mg de (3R,5R,6R)-amino-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. A cette solution, on a ajouté goutte à goutte la solution dans le tétrahydrofuranne du chlorure de DL-(p-acétoxyphényl)-2 sulfo-2 acétyle préparé au point (1) ci-dessus, avec refroidissement par de la glace, tout en maintenant le pH à une valeur de 7,0 à 7,5, par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocârbonate de sodium. Après l'addition goutte à goutte, le mélange a été agité à la même température pendant 10 minutes. Au mélange, on a ajouté 5 ml d'acétate d'éthyle, et on a ajusté à pH 6,0 par de l'acide chlorhydrique 1 N. La couche aqueuse a été séparée. De l'eau a été éliminée par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant eau/acétonitrile : 1/0 à 9/1), pour obtenir 340 mg (rendement : 70,8%) de sel de sodium de (3R,5R,6R)- [DL-a-(p-acétoxyphényl)-a-sulfoacétamino]-6 (p-nitro- benzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazoli- dinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm' 1 : 1775, 1720, 1670 Les composés présentés dans le Tableau 18 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 18, R l' et R représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 18 Rla R R(KBr) cm-': (DL) -NHCN'12 1770, 1710, @ CH- II 1660, 1620 I 0 S03Na -N =CH -N S S Ac0 (DL) Ac0 O CH- " I S03Na " -NHCNH2 1770, 1715, II 1670 0 Ac0 (DL) 1770, 1710, 1670, 1620 Ac0 O CH- C1 S03Na Tableau 18 (suite) (DL) N02 CH- -NHCNH2 # S03Na O (DL) 1770, 1725, 1670 Ac0 O CH- " S03Na Ac0 (DL) 1770, 1720, 1670 Ac0 O CH C1 S03Na Ac0 (DL) 1775, 1730, 1675 CH- 1 S03Na C1 (DL) 1780, 1725, 1685 CH #_ 1 02N S03Na g (DL) 1780, 1720, 1680 Ac0 O CH C1 S03Na Tableau 18 (suite) F (DL) 1770, 1720, -NHCNHZ 1670 Ac0 O CH- h 0 S03Na (DL) 1770, 1720, 1680 Ac0 O CH- . Ac0 S03Na C1 (DL) 1775, 1725, 1670 O CH I S03Na (DL) 1770, 1705, 1660, 1600 H2N S03Na C1 C1 (DL) 1780, 1720, 1670 Ac0 . CH- AcO: S03Na (DL) 1760, 1720, 1705, 1675 Ac0 O CH I# S03Na Exemple 21 On a fait réagir du (3R,5R)-amino-6 (benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 méthoxy-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane avec de l'acide DL-a-(p-nitro- benzyloxycarbonyl)-a-phénylacétique, à la place du (3R,5R,6R)-amino-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane de la même manière qu'à l'Exemple 20, pour obtenir du (3R,5R,6R)-(benzylidène- amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 méthoxy-6 (p-nitro- benzyloxycarbonyl)-3 [DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- a-phénylacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]- heptane. IR (KBr) cm" : 1780, 1740, 1710, 1690 Exemple 22 10 ml d'eau ont été ajoutés à 150 mg de palladium sur carbone à 5% et 300 mg de sel de sodium de (3R,5R,6R)-[DL-a-(p-acétoxyphényl)-a-sulfoacéta- mido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. Le mélange a été agité à la tempé- rature'ambiante pendant 2 heures dans une atmosphère d'hydrogène. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. 10 ml d'acétate d'éthyle ont ajoutés au filtrat, et le mélange a été ajusté à pH 6,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La 'ouche aqueuse a été séparée. De l'eau a été éliminée par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau) et lyophilisé, pour obtenir 210 mg (rendement : 47,1%) de sel disodique de (3R,5R,6R)-[DL-a-(p-acétoxyphényl)-a-sulfoacétamido]-6 carboxyl-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.O]heptane. IR (KBr) cm" : 1760, 1710, 1670, 1610 Les composés présentés dans le Tableau 19 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 19, R1a et R représentent chacun un substituant de la. formule suivante. Tableau 19 R1a R R(KBr) cm-1: (DL) -NHCNH2 1770, 1710, @ CH- II 1660, 1620 0 S03Na 1770, 1660, 1620 . " -N=-CH -@oJ ' S 1770, 1670, _N @ @ 1620 S Ac0 (DL) 1760, 1660, " 1620 Ac0 O CH- 1 S03Na -NHCNH 2 1760, 1705, il 1670, 1615 0 Ac0 (DL) 1770, 1710, " 1670, 1620 Ac0 O CH C1 S03Na Tableau 19 (suite) (DL) 1770, 1710, @ -NHCNH2 1670, 1620 NH2 CH- II 0 S03Na ç (DL) 1765, 1705, 1670, 1620 Ac0 #eCH 1 S03Na Ac0 (DL) 1760, 1665, 1615 Ac0 O CH C1 S03Na Ac0 (DL) 1760, 1700, 1670, 1615 CH 0 S03Na C1 (DL) 1765, 17 1 0, 1670, 1620 O CH e I H2N S03Na (DL) 1775, 1710, 1675, 1620 Ac0 CH O C1 S03Na Tableau 19 (suite) (DL) 1760, 1700, -NHCNH2 1670, 1610 Ac0 O CH- II 0 S03Na (DL) 1760, 1710, 1670, 1620 Ac0 CH _I Ac0 S03Na 1 (DL) 1765, 1705, 1665, 1615 C " CH S03Na (DL) 1770, 1710, 1670, 1610 ## I h H2N S03Na C1 (DL) 1770, 1720, C1 1700, 1670, Ac0 O\ CH- 1610 # 1 Ac0 S03Na g (DL) 1770, 1710, 1675, 1620 Ac0 O CH Ac0 S03Na Exemple 23 Dans 5 ml d'eau, on a dissous 200 mg de sel disodique de (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1)-3 carboxy-3 (DL-a-carboxy-a-phénylacétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. A la solution, on a ajouté 0,5 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 31 mg de cyanate de sodium. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes et ajusté à pH 6,5 par une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau) et lyophilisé, pour obtenir 160 mg (rendement : 73,7%) de sel disodique de (3R,5R,6R)- carboxy-3 (DL-a-carboxy-a-phénylacétamido)-6 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1760, 1705, 1660, 1600 T RMN (D20) d : 3,60 (4H, s), 5,48-5,64 (2H, m), 7,40 (5H, s) Les composés présentés dans le Tableau 20 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 20, Rt' représente un substituant de la formule suivante. Tableau 20 Rla IR(KBz) cm-1: CH- (D) 1770, 1710, HO 1 1670. 1605 NH C=O 1 @N@` 0 N O Et 1770, 1700, N Î I- 1660, 1580 H2N N 0 I Me - C - Me I C02Na (DL) 1765, 1700, HO CH- 16 6 0, 1590 1 C02Na Tableau 20 (suite) (DL) 1770, 1730, H2NCO CH- 1670, 1600 il 1 0 C02Na T ÎH- (DL) 1760, 1710, 1660, 1600 S C02Na (DL) 1765, 1710, g CH- 1660, 1600 C02Na C1 (DL) 1770, 1710, 1665, 1600 O CH_ C02Na Exemple 24 Les composés présentés dans le Tableau 21 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 23. Dans le Tableau 21, R et Rl représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 21 Rla R R (KBr) cm-1 (DL) C1 -NHCONH2 HO O CH HO S03Na I (D) 1765, 1700 C1 1660, 1620 HO O CH HO S03Na (DL) 1770, 1730 O CH- -NHCOCH2NHCONH2 1660, 1600 HO C02Na Exemple 25 Dans 2 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 53 mg d'acide dihydro-1,4 hydroxy-5 oxo-4 pyridine carboxylique-2, 40 mg de N-hydroxysuccinimide et 71 mg de N,@N-dicyclohexylcarbodiimide. La solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 150 mg de (3R,5R,6R)-(D-a-amino-a-phénylacétamido)-6 carboxy-3 [dithiolane-1,3 ylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane et 0,06 ml de triéthylamine, dans cet ordre. La mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Les matières insolubles ont été éliminées par filtra tion. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 15 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. Le mélange a été ajusté â pH 7,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée. De l'eau a été éliminée par distillation sous pression réduite. Lè résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant eau/acétonitrile = 1/0 à 9/1) et lyophilisé,@pour obtenir 35 mg (rendement : 17,9%) de sel de sodium de (3R,5R,6R)-[(dithiolane-1,3 ylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-l]-3 carboxy-3,JD-a-[hydroxy-5 oxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2) carboxamido]-a-phényl- acétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1770, 1710, 1660, 1610 Les composés présentés dans le Tableau 22 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 22, R la représente un substituant de la formule suivante. 0 s R1aCONH@ N N-N COONa S 0 Tableau 22 R1a IR(KHr) cm-1: ÎH_ (D) 1770, 1680, HO 1605 NH I C=0 i NH 0 OH (DL) 1770, 1710, @@ CH- 1680. 1610 HZN NH I C=0 i NH 0 OH * N CH- (DL) 1770, 1660, # @_H 1600 HZN I C=0 I N @0 N 0 Et Note : * : ne réaction a été effectuée dans du tétrahydrofuranne aqueux à l'aide (a) de chlorure d'(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1)carbonyle à la place de l'acide hydroxy-5 oxo-4 dihydro-1,4 pyridine- carboxylique-2 et (b) de l'hydrogénocarbonate de sodium par la méthode de Shotten-Baumann. Exemple 26 Dans 20 ml d'eau, on a dissous 100 mg de sel disodique de (3R,5R,6R)-[DL-a-(p-acétoxyphényl)- sulfoacétamido]-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. La solution a été ajustée à pH 6,8 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On y a ajouté, avec refroidissement par de la glace, 20 mg d'une estérase (fabriquée par Boehringer Mannheim) qui avait été dessalée à l'aide d'un dialyseur à contre courant continu (Dialyseur Zeineh fabriqué par Funakoshi Co.). On a agité le mélange à 35'C pendant 4 heures tout en maintenant le mélange réactionnel à un pH de 6,5 à 6,8 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange réactionnel a été soumis à une ultrafiltration à l'aide d'une membrane à fibre creuse (type de menbrane : HI, fabriquée par ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, CO., LTD.). Le filtrat a été ajusté à pH 5,0 par de l'acide chlorhydrique 0,1 N. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau) et lyophilisé, pour obtenir 62,5 mg (rendement': 67,0$) de sel disodique de (3R,5R,6R)- [DL-a-(p-hydroxyphényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-1@: 1760, 1705, 1665, 1600 Les composés présentés dans le Tableau 23 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 23, R la représente un substituant de la formule suivante. Tableau 23 Rla ZR(KBr) cm-l: C1 (L) 1770, 1720, 1660, 1600 CH HO -e 1 (D) 1770, 1670, 1610 S03Na HO CH- (D) 1770, 1700, 1670, 1620 S03Na F (L) 1770, 1700, 1670, 1620 Ho _e CH (D) 1765, 1700, 1670, 1620 S03Na HO O CH- (L) 1770, 1700, 1660, 1620 S03Na (D) 1765, 1700, 1670, 1620 Tableau 23 (suite) HO O CH- (D) 1770, 1720, 1670, 1610 HO S03Na C1 ' (L) 1770, 1720, 1670, 1615 . HO O CH (D) 1765; 1700-1660, 1620 HO S03Na (DL) 1765, 1720, 1700, 1670, 1620 C1 (D) 1765, 1700, 1665, 1610 HO O CH- _ 1 _ Me0 S03Na Exemple 27 De la même manière qu'à l'Exemple 26, on a obtenu le sel disodique du (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a- (chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 semicarbazonoéthylidèneamino-3 imidazoli- dinyl-l)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1765, 1720, 1700, 1670, 1620 Exemple 28 Dans 664 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 83,0 g de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 diphénylméthyloxycarboxyl-3 oxo-7 phénylacétamido-6 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. La solution a été refroidie à -60 C. A la solution, on a ajouté 55,8 'ml de N,N-diméthylaniline et 39,3 g de pentachlorure de phosphore, dans cet ordre. La température du mélange a été élevée à -20 C en 30 minutes, puis abaissée à -60 C. Au mélange réaction nel, on a ajouté 66,3 g' de méthanol anhydre, et le mélange a été chauffé à 0 C en 30 minutes et agité à la même température pendant 30 minutes. 664 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange a été agité pendant 15 minutes avec refroi dissement par de la glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés deux fois avec à chaque fois 83 ml de chlorure de méthylène et une fois avec 83 ml d'acétate d'éthyle, et séchés sous pression réduite, pour obtenir 57,5 g (rendement 79,0%) de chlorhydrate de (3R,5R,6R)-amino-6 (benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-l)-3 diphénylméthyloxycarboxyl-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1790, 1720, 1705 Les composés présentés dans le Tableau 24 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 24, R et Rua représentent un substituant de la formule suivante. Tableau 24 R R14 R (KBr) cm-1: @Me 1790, 1725, -N=CH DPM 1710 @ 1790, 1725, -N=CH --@ ) ?-OMe 1710 S PNB 1790, 1710 -N S Exemple 29 (1) - 60,0 g de chlorhydrate de (3R,5R,6R)- amino-6 (benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 diphénylméthyloxycarboxyl-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0)heptane ont été mis en suspension dans un solvant mixte constitué par 450 ml de chlorure de méthylène, 61 ml d'anisole et 80 ml de nitrométhane. La suspension a été refroidie à -30'C. (2) 31,8 g de chlorure d'aluminium anhydre ont été dissous dans 70 ml de nitrométhane. La solution a été ajoutée goutte à goutte à la suspension préparée au point (1) ci-dessus, à -30'C. Le mélange a été agité à -20 C pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été versé dans 1,2 litre d'acide chlorhydrique 1,5 N. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante et ajusté à pH 1,5 par une solution aqueuse à 20% de carbonate de sodium. Le précipité résultant a été recueilli par filtration et mis en suspension dans 2,4 litres d'eau. La suspension a été ajustée à pH 9,0 par de l'eau ammoniacale concentrée. Les matières insolubles ont été éliminés par filtration avec de la Célite. Le filtrat a été lavé avec 500 ml d'acétate d'éthyle, ajusté à pH 3,5 par de l'acide chlorhydrique 6 N, et agité pendant 15 minutes avec refroidissement par de la glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et, séchés pour obtenir 36,0 g (rendement 92,0%) de (3R,5R,6R)-amino-6 (benzylidène- amino-3 oxo-2 ir,idazolidinyl-1)-3 carboxy-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0] heptane. IR (KHr) cm" : 1780, 1705, 1640 Les composés présentés dans le Tableau 25 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 25, R représente un substituant de la formule suivante. Tableau25 R IR(KBr) cm-1: /@ 1780, 1710, -N=CH Me 1640 l780, 1710, -N=CH -#5- rOMe 1640 Exemple 30 T Dans 150 ml de méthanol, on a mis en suspension 10,0 g de (3R,5R,6R)-amino-6 (benzylidène- amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 carboxy-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo(3.2.q heptane. On y a ajouté 9,2 g de chlorhydrate de dinitro-2,4 phénylhydrazine à 20-25 C. Le mélange a été agité à la même température pendant 3 heures. 100 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange a été ajusté à pH 8,0 par de l'eau ammoniacale concentrée. Les cristaux résultants ont été éliminés par filtration. Au filtrat, on a- ajouté lentement de l'acide chlorhydrique concentré, pour ajuster le filtrat à pH 1,5. Au filtrat, on a ajouté 2,5 g de charbon actif, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 5 minutes. Le charbon actif a été éliminé par filtration et lavé avec de l'eau. Le filtrat et les eaux de lavage ont été combinés et, au mélange résultant, on a ajouté 3,9 g de cyanate de sodium à la température ambiante en 60 minutes, tout en maintenant le mélange réactionnel à un pH de 1,6 à 2,1 par de l'acide chlorhydrique concentré. Après l'addition, le mélange a été agité à la température ambiante pendant 60 minutes. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et mis en suspension dans 50 ml d'eau. A la suspension, on a ajouté de l'eau ammoniacale concentrée pour ajuster la suspension à pH 9,0. Ensuite, 0,4 g de charbon actif ont été ajoutés, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 5 minutes. Le charbon actif.a été éliminé par filtration et lavé avec de l'eau. De l'acide chlohydrique concentré a été ajouté à un mélange des solutions de lavage et du filtrat obtenu au préalable, pour ajuster le pH à 4,5. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Les cristaux résultants on été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et de l'acétone dans cet ordre, et séchés sous pression réduite, pour obtenir 5,81 g (rendement : 66,0$) de (3R,5R,6R)-amino-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1770, 1710, 1660, 1620 Du (3R,5R,6R)-amino-6 carboxy-3[(p-méthyl- benzylidèneamino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-11-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane et du (3R,5R,6R)- amino-6 anisylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 carboxy-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.20]heptane ont été traités,de la même manière, pour obtenir du (3R,5R,6R)-amino-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. Les propriétés physiques (IR) de ce produit étaient identiques à celles obtenues ci-dessus. Exemple 31 Dans 80 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 7,50 g de (3R,5R,6R)-amino-6 (benzylidène- amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 diphénylméthyloxy- carbonyl-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.o)heptane. On y a ajouté 5 g de S-p-méthoxybenzyloxycarbonyl- diméthyl-4,6 mercapto-2 pyrimidiné. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 80 ml d'eau, et le mélange résultant a été ajusté à pH 7,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant chloroforme/acétone = 1/0 à 25/1), pour obtenir 8,36 g (rendement : 85,2%) de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 diphénylméthyloxycarbonyl-3 (p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.qheptane. ZR (KBr) cm" : 1795, 1710 Exemple 32 Dans un solvant mixte constitué par 10 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de méthanol, on a dissous 0,20 g de (3R,5R,6R)-(formylméthylidèneamino-3 oxo-2 imidazo,lidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 [DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phénylacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0)heptane. On y a ajouté 26 mg de chlorure de méthoxyamine. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 10 ml d'eau. Le mélange résultat a été ajusté à pH 7 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/ acétone = 20/1 à 10/1), pour obtenir 0,15 g (rende ment : 72,1%) de (3R,5R,6R)-(p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-3 [DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a- phénylacétamido]-6 [(N-méthoxyiminoéthylidèneamino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm* 1 : 1790, 1710 Les composés présentés dans le Tableau 26 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 26, R la et R représentent chacun un substituant de la formule suivante. Tableau 26 Rla R R(KBr) cm-1: CH- (DL) -N=CHCH=NOCH2C02DPM 1785, 1725, I 1670 COODPM (DL) -N=CHCH=NNHCONH2 1780, 1720, PMBO CH- 1,680 COOPMB " -N=CHCH=NNHCHO 1790, 1730, 1680 / Me 1780, 1720, -N=CHCH=NNHCOCH2N Me 1680 ci,, \ Me -N=CHCH=NNHCNH2 1790, 1740, il 1680 NH PMB-O- -N=CHCH=NNHCONH2 1785, 1730, 1720, 1690 Exemple 33 Dans 7 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 0,70 g de (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2-imidazoli- dinyl-1)-3 diphénylméthyloxycarbonyl-3 (DL-a- (p-méthoxybenzyloxycarbonyl)-a-[(p-méthoxybenzyloxy)-4 phényl]acétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2_0]- heptane. La solution a été refroidie à -30'C et mélangée avec 0,085 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle. Le mélange a été agité pendant 30 minutes avec refroi dissement par de la glace. Ensuite, 0,2 ml d'une solution d'ammoniaque à 16% dans le méthanol a été ajouté au mélange réactionnel avec refroidissement par de la glace, et le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30 minutes. 5 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 par de l'acide chlorhydrique 1 N. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/méthanol = 30/1 à 10/1), pour obtenir 0,60 g (rendement : 77,7%) de (3R,5R,6R)- [(aminosulfamoyl-3 uréido)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 diphénylméthyloxycarbonyl-3 (DL-a-(p-méthoxybenzyl- oxycarbonyl)-a-[(p-méthoxybenzyloxy)-4 phényl]- acétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-i : 1790, 1710 Exemple 34 Dans 5 ml de benzène, on a dissous 0,23 g de (3R,5R,6R)-diphénylméthyloxycarbonyl-3 (DL-a- (diphénylméthyloxycarbonyl-a-phénylacétamido)-6 formylméthylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 0,12 g de triphénylphosphoranylidèneacétonitrile. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 jours. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange a été ajusté à pH 7 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : benzène/acétate d'éthyle = 3/1 à 2/1), pour obtenir 0,10 g (rendement : 42,4$) de (3R,5R,6R)-[(cyano-3 propénylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 diphénylméthyloxycarbonyl-3 (DL-a-diphénylméthyloxycarbonyl-a-phénylacétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm"' : 1790, 1710 Le composé suivant a été obtenu de la même manière. T o (3R,5R,6R)-diphénylméthyloxycarbonyl-3 (DL-a-diphénylméthyloxycarbonyl-a-(p-méthoxybenzyloxy- phényl)acétamido] -6 oxo-7 [oxo-2 (pipéridinocarbonyl-5 pentadiénylidéne-2,4 amino)-3 imidazolidinyl-1]-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.o]heptane. IR (KBr) cm-i : 1785, 1720, 1605 Exemple 35 Dans 5 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 320 mg de (3R,5R,6R)-[D-a-(p-acétoxyphényl)-a- (p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. La solution a été refroidie à -20 C. On y a ajouté goutte à goutte 0,78 ml d'une solution d'anisole contenant 160 mg de chlorure d'aluminium anhydre à une température de -20 à -10 C. Après l'addition goutte à goutte, le mélange a été agité à une température de -10 à 0 C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à un solvant mixte constitué par 10 ml. d'eau et 15 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,0 par de l'acide chlorhydrique 2 N. La couche aqueuse a été séparée et mélangée avec 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange a été ajusté à pH 7,5 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 140 mg (rendement : 54,9$) de (3R,5R,6R)-[D-a- (p-acétoxyphényl)-a-aminoacétamido]-6 (p-nitrobenzyl- oxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazoli- dinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. Exemple 36 Dans 22 ml de chlorure de méthylène, on a mis en suspension 220 mg de (3R,5R,6R)-[D-a- (p-acétoxyphényl)-a-aminoacétamido]-6 (p-nÏtrobenzyl- oxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazoli- dinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 110 mg d'un complexe trioxyde de soufre- pyridine à la température ambiante, et le mélange a été agité pendant 3 heures à la même température. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 15 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 7,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau/acétonitrile = 1/0 à 10/1), pour obtenir 40 mg (rendement : 15,7%) de sel de sodium de (3R,5R,6R)-[D-a-(p-acétoxyphényl)-a-sulfoamino- acétamido]-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1770, 1710, 1670, 1600 Exemple 37 Dans 5 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 170 mg de (3R,5R,6R)-(carboxyméthylidène- amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 diphénylméthyloxy- carbonyl-3 (DL-a-(diphénylméthyloxycarbonyl-a-phényl- acétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. La solution a été refroidie à une température.de -20 à -10 C. On y a ajouté 0,034 ml de triéthylamine et 0,023 ml de chlorocarbonate d'éthyle, dans cet ordre. Le mélange a été agité à une température de -20 à -10'C pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté 0,14 ml d'une solution d'ammoniaque 7,4 N dans le méthanol à une température de -20'C ou au-dessous. Le mélange a été agité pendant 1 heure avec refroi dissement par de la glace. Le mélange réactionnel a été ajouté à un solvant mixte constitué par 10 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'eau. Le mélange résultant à été ajusté à pH 2,0 par de l'acide chlorhydrique 2 N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été.éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/acétone = 10/1 à 2/1), pour obtenir 150 mg (rendement : 88%) de (3R,5R,6R)-(carbamoylméttiylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 diphénylméthyloxycarbonyl-3 (DL-a- diphénylméthyloxycarbonyl-a-phénylacétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.olheptane. IR (KBr) cm*' : 1780, 1720, 1670 Le composé suivant a été obtenu de la même 5 manière. o (3R,5R,6R)-[(carbamoyl-3 allylidène-2) amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 diphénylméthyloxy- carbonyl-3 (DL-a-diphénylméthyloxycarbonyl-a-phclnyl- acétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm" : 1790, 1730, 1670 Exemple 38 Dans 10 ml de chlorure de méthylène, on a dissou 280 mg de (3R,5R,6R)-(carbamoylméthylidène- amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 diphénylméthyloxy- carbonyl-3 (DL-a-diphénylméthyloxycarbonyl-a-phényl- acétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 0,095 ml d'anhydride trifluoroacétique et 0,108 ml de pyridine. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 20 minutes. 5 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange a été ajusté à pH 3,0 par de l'acide chlorhydrique 1 N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse.saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate' de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par, chromatographie sur colonne (éluant chloroforme/acétone = 10/1 à 5/1), pour obtenir 110 mg (rendement :,40,1%) de (3R,5R,6R)-(cyanométhylidène- amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 diphénylméthyloxy- carbonyl-3 (DL-a-(diphénylméthyloxycarbonyl-a-phényl- acétamido)-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. Exemple 39 (1) 6,0 g d'acide DL-(acétoxy-4 chloro-2 phényl)acétique ont été mis en suspension dans 90 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté, avec refroi dissement par de la glace, 2,75 ml de chlorure d'oxalyle et 50 u1 de N,N-diméthylformamide. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 90 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté 5,30 g d'un complexe trioxyde de soufre-dioxanne avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant un nuit. Le solvant a été éliminé par*distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 50 ml d'acéto- nitrile anhydre. (2) Dans 100 ml d'eau, on a mis en suspension 5,70 g de (3R,5R,6R)-amino-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- (3.2.0)heptane. On y a ajouté une solution aqueuse de carbonate de sodium à 20% avec refroidissement par de la glace pour ajuster le pH à 9,0, afin d'obtenir une solution homogène. A la solution, on a ajouté, en 40 minutes, la solution d'acétonitrile préparée au point (1) ci-dessus, avec refroidissement par de la glace, tout en maintenant le mélange réactionnel à pH de 7,0 à 7,5 avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 20%. Le mélange a été agité à la même température pendant 10 minutes. 50 ml d'acétate d'éthyle y@ ont été ajoutés. La couche aqueuse a été séparée, ajustée à pH 5,5 par de l'acide chlorhydrique 2 N, et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau) et lyophilisé pour obtenir chacun des isomères (diastéréoisomère en position 6) de sel disodique de (3R,5R,6R)-[a-(acétoxy-4 chloro-2 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. o Forme L [éluée en premier en chromatographie sur colonne phase inverse. 2,18 g (rendement : 20,0$)] IR (KBr) cm-' : 1765, 1700, 1690, 1670, 1 620 o Forme D [éluée ultérieurement en chromatographie sur colonne phase inverse. 2,38 g (rendement : 21,80] IR (KBr) cm-1 : 1765, 1700, 1685, 1670, 1620. Les composés présentés dans le Tableau 27 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 27, Rua représente un substituant de la formule suivante. Tableau 27 Rla IR (KBr) cm-1 (L) 1770, 1705, 1670, 1620 CH_ & l' S03Na (D) 1770, 1700, 1670, 1620 Ac0 CH- (L) 1760, 1700, 1670, 1620 i ' S03Na (D) 1760, 1700, 1670, 1620 O CH- (L) Ac0 S03Na (D) 1765, 1720, 1700, 1665, 1610 1770, 1720, 1705, 1665, O 2 N CH- (L) 1620 S03Na (D) 1760, 1705, 1685, 1605 F (L) 1765, 1720, 1700, 1670, 1610 Ac0 O CH 4 1 (D) S03Na Tableau 27 (suite) (L) 1760, 1700, 1670, 1620 Ac0 CH- --P- 1 --P- F S03Na (D) 1760, 1705, 1670, 1620 (L) 1765, 1705, 1670, 1620 Ac0 CH I 1765, 1705, 1685, 1670, C1 S03Na (D) 1620 O @-- CH- (L) 1765,, 1700, 1670, 1620 A c0 Ac0 S03Na (D). 1765, 1710, 1680, 1670, 1620 (L) 1770, 1710, 1690, 1670, Ac0 CH- 1620 -ID- 1 02 N S03Na (D) 1760, 1705, 1690, 1670, 1620 (L) 1760, 1700, 1670, 1620 Ac0 O CH (D) 1760, 1705, 1670, 1620 Ac0 S03Na F (L) 1775, 1700, 1690, 1680, 1620 Ac0 O CH (D) 1775, 1700, 1690, 1680, C1 S03Na 1620 Ac0 (L) 1760, 1700, 166 5 . 1610 Ac0 O CH (D) 1760, 1700, 1670, 1610 C1 SO3Na Tableau 27 (suite) C1 (L),1770, 1705, 1690, 1670, 1620 Ac0 O CH (D) 1770, 1705, 1690. 1670, ci S03Na 1610 C1, (L) 1765, 1705, 1670, 1620 Ac0 O CH (D) 1770, 1710, 1680, 1620 Me0 S03Na C1 (@) 1770, 1705, 1670, 1625 02N o CH- - (D) 1770. 1705, 1670, 1620 S03Na - 1770, 1720, 1710, 1670, CH2- 1610 Exemple 40 Dans un solvant mixte constitué par 15 ml de chlorure de méthylène et 2,2 ml d'anisole, on a mis en suspension 1,5 g de (3R,5R,6R)- diphénylméthyloxy- carbonyl-3 (p-méthoxybenzyloxyçarbonylamino)-6 oxo-7 [oxo-2 (semicarbazono-2 éthylidèneamino)-3 imidazolidinyl-1]-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. La suspension a été refroidie à -30'C. On y a ajouté 7 ml d'une .solution dans le nitrométhane contenant 1,4 g de chlorure-d'aluminium anhydre. Le mélange a été agité à -20 C pendant 3 heures. 10 ml d'eau ont été ajoutés. Le mélange a été ajusté à pH 8,5 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Les matières insolubles ayant précipité ont été éliminées par filtration avec de la Célite. La couche aqueuse du filtrat .a été séparée. A la couche aqueuse séparée, on a ajouté, en 20 minutes, 10 ml d'une solution dans l'a@cétonitrile contenant 1,23 g de chlorure de DL-a-(diacétoxy-4,5 chloro-2 phényl)-a- sulfoacétyle préparée de la même manière qu'à l'Exemple 39 (1), avec refroidissement par de la glace, tout en maintenant le mélange réactionnel à un pH 7 à 8 par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 20%. -Le mélange réactionnel a ensuite été ajusté à pH 6 par de l'acide chlorhydrique 1 N. On y a ajouté 10 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été séparée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau/acétonitrile = 20/1 à 10/1), pour obtenir chacun des distéréoisomères de (3R,5R,6R)-carboxy-3 [a-(diacétoxy-4,5 chloro-2 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 [oxo-2 (semicarbazono-2 éthylidèneamino)-3 imidazolidinyl-1]-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. o Forme L [éluée en premier en chromatographie sur colonne phase .inverse. 0,15 g (rendement : 9,2$)] IR (KBr) cm-' : 1770, 1710, 1680, 1620 o Forme D (éluée ultérieurement en chromatographie sur colonne phase inverse. 0,20 g (rendement : 12,3$)] IR (KBr) cm" : 1765, 1710, 1680, 1620. Exemple 41 Dans 10 ml d'eau, on a dissous 460 mg de sel disodique de (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(nitro-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 200 mg de palladium sur carbone à 5%. Le mélange a été-ajusté à la température ambiante pendant 3 heures dans une atmosphère d'hydrogène. Après l'achèvement de la réaction, les matières insolubles ont été éliminées par filtration, et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau) et lyophilisé, pour obtenir 300 mg (rendement : 68,5%) de sel disodique de (3R,5R,6R)- [D-a-(amino-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1770, 1700, 1660, 1615 Le composé suivant a été obtenu de la même manière. o Sel disodique@de (3R,5R,6R)-[D-a-(amino-4 chloro-2 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1765, 1705, 1660, 1620 Exemple 42 Dans 5 ml d'eau, on a dissous 150 mg de sel disodique de (3R,5R,6R)-[D-a-(amino-4 phényl)-a- sulfoacétamido]-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 120 mg de cyanate de sodium en petites fractions avec refroidissement par de la glace, tout en maintenant le. mélange réactionnel à pH de 4 à 5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange a été agité à la température àmbiante pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau) et lyophilisé, pour obtenir 120 mg (rendement : 74,5$) de sel disodique de (3R,5R,6R)-carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazoli- dinyl-1)-3 [D-a-sulfo-a-(ureido-4 phényl) acétamido]-6 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1770, 1700, 1660, 1605 Le composé suivant a été obtenu de la même 5 manière. o Sel disodique de (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a- (chloro-2 uréido-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1760, 1700, 1660, 1610 Exemple 43 Dans 20 ml de méthanol, on a dissous 200 mg de sel disodique de (3R,5R,6R)-[D-a-(acétoxy-4 nitro-3 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 0,14 ml d'anhydride acétique et 150 mg de palladium sur carbone à 5%, dans cet ordre. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures dans une atmosphère d'hydrogène. Après l'achèvement de la réaction, les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Le filtrat a été mélangé avec 50 ml d'eau. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau), pour obtenir 160 mg (rendement : 78,4%) de sel disodique de (3R,5R,6R)- [D-a-(acétamido-3 hydroxy-4 phényl)-a-(sulfoacétamido]- 6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-l bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) CM'@ : 1770, 1660, 1615 Exemple 44 (1) 3,27 g de sel de di-tri-n-butylamine d'acide D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a- sulfoacétique ont été mis en suspension dans 16,4 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté 1,30 ml de triméthylchlorosylane et 2,73 ml de tri-n-butylamine avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. On y a ajouté 0,60 ml de chlorocarbonate d'isopropyle à une température de -15 à -10'C. Le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure, pour obtenir une solution d'anhydride mixte. (2) Dans 16,4 ml de méthanol, on a mis en suspension 1,75 g de (3R,5R,6R)-amino-6 carboxy-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.O]heptane. A la suspension, on a ajouté 1,70 ml de tri-n-butylamine, pour obtenir une solution. A la solution résultante, on a ajouté goutte à goutte la solution d'anhydride mixte préparée au point (1) ci- dessus, à uné température de -50 C ou au-dessous. La température du mélange réactionnel a été élevée jusqu'à la température ambiante en 1 heure et le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température. Au mélange réactionnel, on a ajouté 2,86 ml d'acide acétique et 4,5 ml d'une solution méthanolique contenant 1,50 g d'acétate de sodium trihydraté, dans cet ordre. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Les précipités résultants ont, été, recueillis par filtration, dissous dans 10 ml d'eau et purufiés par chromatographie sur colonne phase-inverse (éluant : eau), pour obtenir 2,08 g (rendement : 65,2%) de sel disodique de (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.O]heptane. IR (KBr) cm" : 1760, 1700, 1670, 1610 Les composés suivants ont été obtenus de la même manière. o Sel disodique de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-Y oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 carboxy-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1760, 1720, 1700, 1660, 1615 o Sel disodique de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 carboxy-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phènyl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. o Sel de sodium de (3R,5R,6R)-[D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 diphényl- méthyloxycarbonyl-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazoli- dinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. o Sel de sodium de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 diphénylméthyloxy- carbonyl-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. Exemple 45 Dans un solvant mixte constitué par 55 ml d'acétonitrile et 18,5 ml d'eau, on a dissous 3,70 g de sel disodique de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 2,54 g de chlorhydrate de dinitro-2,4 phénylhydrazine. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 37 ml d'eau. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration et lavés avec 8 ml d'eau. Le filtrat et les solutions de lavage ont été combinés et mélangés avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange a été ajusté à pH 6,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée, lavée avec 50 ml d'acétate d'éthyle, et ajustée à pH 4,0 par de l'acide chlorhydrique 1 N. On y a ajouté 370 mg de charbon actif, et le mélange a été agité pendant 5 minutes à la température ambiante. Le charbon actif a été éliminé par filtration et lavé avec de l'eau. Le filtrat et les solutions de lavage ont été combinés et concentrés sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau). L'éluat a été concentré jusqu'à environ 10 ml. Le résidu a été ajouté goutte à goutte à 100 ml d'éthanol. Le mélange a été agité pendant 30 minutes. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec 10 ml d'éthanol, et séchés sous pression réduite, pour obtenir 2,04 g (rendement : 63,3%) de sel disodique de (3R,5R,6R)- (amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm*' : 1765, 1700, 1665, 1615 Le composé suivant a été obtenu de la même _ manière: o Sel disodique de (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 carboxy-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-' : 1765, 1720, 1700-1660, 1615 Exemple 46 Du (3R,5R,6R)-diphénylméthyloxycarbonyl-3 (DL-a-(p-méthoxybenzylo.xycarbonyl)-a-L(p-méthoxy- benzyloxy)-4 phényl]acétamido)-6[(p-nitro benzyloxy- carbonylaminométhylcarbonylamino)-3oxo-2 imididazoli- dinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane a été mis à réagir de la même manière qu'à l'Exemple 7, puis de la même manière qu'à l'Exemple 12, pour, obtenir le sel disodique de (3R,5R,6R)-(aminométhylcarbonyl- amino-3 oxo-2 imididazolidinyl-1)-3 carboxy-3 [DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm l : 1770, 1720-1660, 1600 Exemple 47 Dans un solvant mixte consistant en 1 ml d'eau et 1 ml d'acétonitrile, on a dissous 100 mg de sel disodique de (3R,5R,6R)-(amino-3 oxo-2 imididazolidinyl-1)-3 carboxy-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 0,022 ml d'acroléine et une quantité catalytique d'acide p- toluènesulfonique, dans cet ordre. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau/acétonitrile = 1/0 à 97/3) et lyophilisé, pour obtenir 64 mg (rendement :;60,0%) de sel disodique de (3R,5R,6R)- carboxy-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a- sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 allylidèneamino-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm -1 : 1770, 1720, 1700-1660, 1620, 1600 En utilisant de l'acide cis-,6-formyl- acrylique à la place de l'acroléine, on a obtenu du sel trisodique du (3R,5R,6R)-[(carboxy-3 allylidène- amino-2)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 carboxy-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfo- acétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm -l : 1770, 1720, 1710, 1630, 1620 Exemple 48 Dans 3 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 0,64 g de sel disodique de (3R,5R,6R)- carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a- sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazoli- dinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.o]heptane. On y a ajouté 0,12 ml de bromure de benzyle. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 jours. Le mélange réactionnel a été soumis a une évaporation à siccité sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans un solvant mixte constitué par 5 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été ajusté à pH 6 par une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium. la couche aqueuse a été séparée et purifiée par chromatographie sur colonne phase inverse (éluant : eau/acétonitrile = 93/7 à 90/10), pour obtenir 0,32 g (rendement 45,2$) de sel de sodium de (3R,5R,6R)-benzyloxycarbonyl-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane. IR (KBr) cm -@ : 1775, 1720, 1700, 1670 Le composé suivant a été obtenu de la même manière o Sel de sodium de (3R,5R,6R)- [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 méthoxycarbonyl-3 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm _' : 1770, 1710, 1670, 1650 Exemple 49 30 ml de benzène ont été ajoutés à 1,00 g de (3R,5R,6R)-amino-6 (benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane et 0,46 g de di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde. Le mélange a été soumis a une distillation azéotropique et à une déshydratation au reflux pendant 1 heure à l'aide d'un appareil Dean-Stark. Le mélange réactionnel a été refroidi, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,40 g (rendement 98,6%) de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidèneamino)-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. Exemple 50 Dans un solvant mixte constitué par 3,2 ml de dichloro-1,2 éthane et 9,6 ml de benzène anhydre, on a dissous 640 mg de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidèneamino)-6 (p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 640 mg de sulfate de magnésium anhydre et 980 mg de peroxyde de nickel, dans cet ordre, avec refroidissement.par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2,5 heures. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans un solvant mixte constitué par 5 ml de méthanol et 5 ml de chlorure de méthylène. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme), pour obtenir 580 mg (rende ment : 87,1%) de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidèneamino)-6 méthoxy-6 (p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.O]heptane. IR (KBr) cm-1 : 1770, 1720 Exemple 51 Dans un solvant mixte constitué par 15 ml de méthanol, 6 ml de tétrahydrofuranne, 1,5 ml d'eau et 6 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 740 mg de (3R,5R,6R)-(benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1)-3 (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène- amino)-6 méthoxy-6 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. On y a ajouté 240 mg d'un réactif de Girard (chlorure d'hydrazino-2 N,N,N-triméthyl oxo-2 éthanaminium). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 30 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 7,0 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : * benzène/acétate d'éthyle = 5/1 à 1/1), pour obtenir 320 mg (rendement 60,6%) de (3R,5R)-amino-6 (benzylidèneamino-3 oxo-2 imidazolidinyl-.1)-3 méthoxy-6 (p-nitrobenzylo)Cy- carbonyl)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane. IR (KBr) cm-1 : 1770, 1710 Exemple de Préparation 1 Une solution aqueuse de sel disodique de (3R,5R,6R)-carboxy-3 (D-a-(chloro-2 hydroxy-4 phényl)- a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane a été traitée d'une manière classique, pour obtenir un sel disodique lyophilisé et stérilisé. Un gramme (puissance) de sel disodique a été dissous dans 20 ml d'une solution saline physiologique pour obtenir une injection. Exemple de Préparation 2 Une solution aqueuse de sel disodique de (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane a été traitée d'une manière classique, pour obtenir un sel disodique lyophilisé et stérilisé. Un gramme (puissance) de sel disodique a été dissous dans 20 ml d'une solution saline physiologique pour obtenir une injection. REVENDICATIONS 1 - Dérivé pénam représenté par la formule générale suivante ou sel de ce dérivé dans laquelle - Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'amino ou un groupe acyle ; - Rz représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur ou un groupe.formamido ; - R4 représente un groupe carboxyle protégé ou non-protégé ou un groupe carboxylato ; - R représente un groupe de formule -NHRS ou -NRSR6 (dans laquelle RS et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, des groupes cyano, des groupes sulfo ou des groupes alkyle inférieurs, aryle, acyle, carbamoyle, sulfamoyle, alkylsulfonyle inférieurs ou hétérocycliques, non-substitués ou substitués), ou un groupe de formule -N=CR7Ra (dans laquelle R7 et.R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes carboxyle protégés ou non- protégés, des groupes cyano ou des groupes alkyle.inférieurs, alcényle inférieurs, alcynyle inférieurs, aryle, amino, acyle, acyloxy, carbamoyle, carbamoyloxy, sulfamoyle, alkylthio inférieurs, uréido ou hétéro- cycliques, substitués ou non-substitués, ou bien R7 et R8 peuvent former un noyau cyclo- alcènc ou hétérocyclique avec l'atome de carbone auquel R7 et R8 sont attachés) ; et n représente 1 ou 2. 2 - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que RZ et R3 sont des atomes d'hydrogène. 3 - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que R' est un groupe acyle. 4 - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R est un groupe de formule -NHR5, dans laquelle R5 est tel que défini à la revendication 1. 5 - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que R5 est un groupe sulfo ou un groupe acyle, sulfamoyle, alkyl- sulfonyle inférieur ou carbamoyle, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe carbamoyle, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe oxo, un groupe uréido et un groupe sulfamoyle. 6 - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R représente -N=CR7Re, où R 7 .et Re sont tels que définis à la revendication 1. 7 - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que RT est un atome d'hydrogène. S - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que R8 est un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe cyano ou un groupe alkyle.inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, acyle, carbamoyle , ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe oxo, un groupe nitro, un groupe sulfo, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non- protégé, un groupe carboxyl-alkyle inférieur protégé ou . non-protégé, un groupe aryle, un groupe alcoxyimino inférieur, un groupe di-(alkyl inférieur)-amino, un groupe imino, un groupe carbamoyle, un groupe acyle, un groupe hétérocyclique et un groupe hétérocycliquethio ; lesdits groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, carboxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, alcoxyimino inférieur, imino, carbamoyle, acyle, hétérocyclique et hétérocycliquethio pour le substituant de R8 peuvent être substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe carbamoyle, un groupe oxo, un groupe hydroxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe N,N-di-(alkyl inférieur)-amino, un groupe carboxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe hétérocyclique, un groupe triméthylammonio- Ic étyle, un "groupe uréido et un groupe guani- dinb. 9 - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que R7 et R8 forment un noyau hétérocyclique avec l'atome de carbone auquel R7 et R8 sont attachés. 10 - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que n vaut 1. 11 - Dérivé pénam ou sel de ce dérivé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que le groupe acyle pour R' représente un groupe de formule dans laquelle - R représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe amino- alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe alcoxy inférieur, un groupe uréido, un groupe cyano, un groupe carbamoyloxy et un groupe nitro ; - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison ; - Yi représente un atome d'hydrogène ; - YZ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe sulfo, un. groupe sulfoamino, un groupe amino protégé ou non-protégé ou un groupe de formule R' CONH-, dans laquelle R' représente un groupe hétérocyclique qui peut être susbtitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe oxo, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe cycloalkyle et un groupe alkyl- sulfonyle inférieur : et - Yi et Y2 forment, lorsqu'ils sont pris ensemble, un groupe alcoxyimino inférieur ou aralkyloxyimino qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène et un groupe carboxyle protégé ou non-protégé. 12 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 allylidèneamino-3 imidazolidïnyl-1@)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 13 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 semicarbazonoéthylidèneamino-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 14 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 (gdihydroxy-1,5 oxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2)méthylidèneamino]-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(p-hydroxyphényl)- acétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 15 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [carboxy-3 allylidène-amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfo- acétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]- heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 16 - (3R,5R,6R)-[(amino-2 thiazolyl-4)-2 (Z)-méthoxyimino-2 acétamido]-6 carboxy-3 [(dithio- lane-1,3 ylidëne-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 17 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- (3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 18 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 19 - (3R,5R,6R)-carboxylato-3 (D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)- a-(hydroxy-4 phényl)-acétamido]-6 (((méthyl-3 imidazolidinium-1)-2 éthylidèneamino]-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 20 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(hydroxy-5 oxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2 carboxamido)- a-(p-hydroxyphényl) acétamido]-6 [(dithiolane-1,3 ylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 21 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phényl- acétamido]-6 oxo-7 [(dihydroxy-3,4 bénzylidèneamino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 22 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 (D-a-(fluoro-2 hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido)-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 23 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(fluoro-3 hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 24 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 25 - (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(di- hydroxy-3,4 phényl)-a-sùlfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 26 - Procédé de fabrication d'un dérivé pénam représenté par la formule générale suivante ou un sel de ce dérivé 20 dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'amino ou un groupe acyle - RZ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur ou un groupe formamido ; - R` représente un groupe carboxyle protégé ou non-protégé ou un groupe carboxylato ; - R représente un groupe de formule -NHRS ou -NRSR6 (dans laquelle RS et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, des groupes cyano, des groupes sulfo ou des groupes alkyle inférieurs, aryle, acyle, carbamoyle, sulfamoyle, alkylsulfonyle inférieurs ou, hétérocycliques, non-substitués ou substitués), ou un groupé de formule -N=CR7RB (dans laquelle R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes carboxyle protégés ou non- protégés, des groupes cyano ou des groupes alkyle inférieurs, alcényle inférieurs, alcynyle inférieurs, aryle, amino, acyle, acyloxy, carbamoyle, carbamoyloxy, sulfamoyle, alkylthio inférieurs, uréido ou hétéro- cycliques, substitués ou non-substitués, ou bien R7 et R peuvent former un noyau cyclo- alcène ou hétérocyclique avec l'atome de carbone auquel R7 et Re sont attachés) ; et - n représente 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'il comprend les opérations consistant à (A) faire réagir un composé représenté par la formule suivante, ou un dérivé réactif de celui-ci R" COOH dans laquelle R' CO- représente le même groupe 1 acyle que dans la définition de R, avec un composé représenté par la formule dans laquelle R, R2, R4 et n ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ; (B) soumettre un composé représenté par la formule: dans laquelle - R `a représente un groupe carboxyle protégé; - X1 représente un groupe éliminable ; et - R, R 1 'CO-, Rz, R3 et n ont les mêmes significations que celles définies ci- dessus, à une réaction de fermeture de cycle ; ou (C) faire réagir un composé représenté par la formule dans laquelle R1aCO-, R2, R3, R4 et n ont les mêmes significations que celles définies ci- dessus, avec un composé représenté par la formule dans laquelle Rl et Ra ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, ou avec un composé représenté par la formule suivante ou un dérivé réactif de celui-ci Ri l CO-OH dans laquelle R' 1C0- représente le même groupe acyle substitué ou non-substitué que dans les définitions de RS et R6, ou avec un composé représenté par la formule suivante, ou un dérivé réactif de celui-ci R1zSOz-OH dans laquelle R12SOZ représente le même groupe @alkylsulfonyle inférieur, substitué ou non substitué,que dans la définition de R5 et R6, ou avec un composé représenté par la formule suivante ou un sel de celui-ci R13NC0 dans laquelle R13 représente un atome d'hydrogène ou un substituant du groupe carbamoyle, ou avec le trioxyde de soufre, après l'étape de (A), (B) ou (C), si nécessaire, éliminer le groupe protecteur, après l'étape de (A), (B) ou (C), si nécessaire, éliminer le groupe acyle pour R1, afin d'obtenir le composé pour lequel R1 est un atome d'hydrogène, ou éliminer le groupe acyle pour R1 et protéger le composé amino résultant pour obtenir le composé pour lequel R@ est un groupe protecteur d'amino. 27 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que Rz et R3 sont des atomes d'hydrogène. 28 - Procédé selon l'une des revendi cations 26 et 27, caractérisé par le fait que R1 est un groupe acyle. 29 - Procédé selon l'une des revendi- cations 26 à 28, caractérisé par le fait que R est un groupe de formule -NHR5 dans laquelle R5 est tel que défini à la revendication 1. 30 - Procédé selon la revendication 29, caractérisé par le fait que R5 est un groupe sulfo ou un groupe acyle, sulfamoyle, alkylsulfonyle inférieur ou carbamoyle, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe carbamoyle, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe oxo, un groupe uréido et un groupe sulfamoyle. 31 - Procédé selon l'une des revendications 26 à 30, caractérisé par le fait que R représente -N=CR7Re, où R 7 et Re sont tels que définis à la revendication 1. 32 - Procédé selon la revendication 31, caractérisé par le fait que Rl est un atome d'hydrogène. 33 - Procédé selon la revendication 32, caractérisé par le fait que Re est un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe cyano ou un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, acyle, carbamoyle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe oxo, un groupe nitro, un groupe sulfo, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe hydroxyle protégé ou non- protégé; un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non- protégé, un groupe carboxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe aryle, un groupe alcoxyimino inférieur, un groupe di-(alkyl inférieur)amino, un groupe imino, un groupe carbamoyle, un groupe acyle, un groupe hétérocyclique et un groupe hétérocycliquethio ; lesdits groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, carboxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, alcoxy imino inférieur, imino, carbamoyle, acyle, hétéro- cyclique et hétérocycliquethio pour le substituant de R8 peuvent être substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe carbamoyle, un groupe oxo, un groupe hydroxy- alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe N,N-di-(alkyl inférieur)-amino, un groupe carboxy- alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe hétérocycliqûe, un groupe triméthylammonio- acétyle, ûn groupe uréido et un groupe guani- dino. 34 - Procédé selon la revendication 31, caractérisé par le fait que R7 et Re forment un noyau 195 hétérocyclique avec l'atome de carbone auquel R7 et R8 sont attachés. 35 - Procédé selon l'une des revendi cations 26 à 34, caractérisé par le fait que n vaut 1. 36 - Procédé selon la revendication 35, caractérisé par le fait que le groupe acyle pour R@ représente un groupe de formule dans laquelle - R représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe amino- alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe alcoxy inférieur, un groupe uréido, un groupe cyano, un groupe carbamoyloxy et un groupe nitro ; - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison ; - . Yi représente un atome d'hydrogène ; - YZ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe sulfo, un groupe sulfoamino, un groupe amino protégé ou non-protégé ou un groupe de formule RIOCONH-, dans laquelle Rio représente un groupe hétérocyclique qui peut être susbtitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un-atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe oxo, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe cycloalkyle et un groupe alkyl- sulfonyle inférieur ; et - Y1 et YZ forment, lorsqu'ils sont pris ensemble, un groupe alcoxyimino inférieur ou aralkyloxy- imino qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène et un groupe carboxyle protégé ou non-protégé. 37 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 allylidène- amino-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable . de ce composé. 38 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 semicarbazono- éthylidèneamino-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 39 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 ([fdihydroxy-1,5 oxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2)méthylidèneamino]-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1)-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(p-hydroxyphényl) acétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 40 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [carboxy-3 allylidèneamino)-3 oxo-2 imidazol.idinyl-1]-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceu- tiquement acceptable de ce composé. 41 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-[(amino-2 thiazolyl-4)-2 (Z)-méthoxy- imino-2 acétamido]-6 carboxy-3 [(dithiolane-1,3 ylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 42 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4@aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 43 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 44 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxylato-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(hydroxy-4 phényl)- acétamido]-6 ([(méthyl-3 imidazolidinium-1)-2 éthylidèneamino]-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 oxo-7- thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 45 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(hydroxy-5 oxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2 carboxamido)-a-(p-hydroxyphényl)- acétamido]-6 [(dithiolane-1,3 ylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]- heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 46 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phénylacétamido]-6 oxo-7 [(dihydroxy-3,4 benzylidèneamino)-3 oxo-2 imidazoli- dinyl-1]-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.*2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 47 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(fluoro-2 hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo(3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 48 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(fluoro-3 hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 49 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(hydroxy-4 phényl)-a-sulfo- acétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 50 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(dihydroxy-3,4 phényl)- a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazoli- dinyl-1)-3'thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 51 - Agent antibactérien comprenant un dérivé pénam représenté par la formule générale suivante ou un sel de ce dérivé dans laquelle - Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d',amino ou un groupe acyle ; - Rz représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur ou ün groupe formamido ; - R4 représente un groupe carboxyle protégé ou non-protégé ou un groupe carboxylato ; - R représente un groupe de formule -NHRS ou -NRSRb (dans laquelle RS et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, des groupes cyano, des groupes sulfo ou des groupes alkyle inférieurs, aryle, acyle, carbamoyle, sulfamoyle, alkylsulfonyle inférieurs ou hétérocycliques, non-substitués ou substitués), ou un groupe de formule -N=CR7Re (dans laquelle R 7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des. ,groupes carboxyle protégés ou non- protégés, des groupes cyano ou des groupes alkyle inférieurs, alcényle inférieurs; alcynyle inférieurs, aryle, amino, acyle, acyloxy, carbamoyle, carbamoyloxy, sulfamoyle, alkylthio inférieurs, uréido ou hétéro- cycliques, substitués ou non-substitués, ou bien R7 et R8 peuvent former un noyau cyclo- alc.ène ou hétérocyclique avec l'atome de carbone auquel R7 et Re sont attachés) ; et - n représente 1 ou 2. 52 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que Rz et R3 sont des atomes d'hydrogène. 53 - Agent antibactérien selon l'une des revendications 51 et 52, caractérisé par le fait que R@ est un groupe acyle. 54 - Agent antibactérien selon l'une des revendications 51 à 53, caractérisé par le fait que R est un groupe de formule -NHRS, dans laquelle RS est tel que défini à la revendication 51. 55 - Agent antibactérien selon la revendication 54, caractérisé par le fait que RS est un groupe sulfo ou un groupe acyle, sulfamoyle, alkyl- sulfonyle inférieur ou carbamoyle, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe carbamoyle, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe oxo, un groupe uréido et un groupe:sulfamoyle. 56 - Agent antibactérien selon l'une des revendications 51 à 53, caractérisé par le fait que R représente -N=CR7Re, où R7 et R8 sont tels que définis à la revendication 51. 57 - Agent antibactérien selon la revendicatiôn 56, caractérisé par le fait que R@ est un atome d'hydrogène. 58 - Agent antibactérien selon la revendication 57, caractérisé par le fait que Re est un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe cyano ou un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, acyle, carbamoyle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe oxo, un groupe nitro, un groupe sulfo, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non- protégé, un groupe carboxy-alkyle.inférieur protégé ou non-protégé, un groupe aryle, un groupe alcoxyimino inférieur, un groupe di-(alkyl inférieur)amino, un groupe imino, un groupe carbamoyle, un groupe acyle, un groupe hétérocyclique et un groupe hétérocycliquethio ; lesdits groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, carboxy-alkyle inférieur protégé ou non-protégé, alcoxy imino inférieur, imino, carbamoyle, acyle, hétéro- cyclique et hétérocycliquethio pour le substituant de R8 peuvent être substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe carbamoyle, un groupe oxo, un groupe hydroxy- alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe N,N-di-(alkyl inférieur)amino, un groupe carboxy- alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe hétérocyclique, un groupe triméthylammonio- acétyle, un groupe uréido et un groupe guani- dino. 59 - Agent antibactérien selon la revendication 56, caractérisé par le fait que Rl et Ra forment un noyau hétérocyclique avec l'atome de carbone auquel R7 et Ra sont attachés. 60 - Agent antibactérien selon l'une des revendications 51 à 59, caractérisé par le fait que n vaut 1. 61 - Agent,antibactérien selon la revendication 60, caractérisé par le fait que le groupe acyle pour R1 représente un groupe de formule dans laquelle - R9 représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe amino- alkyle inférieur protégé ou non-protégé, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe alcoxy inférieur, un groupe uréido, un groupe cyano, un groupe carbamoyloxy et un groupe nitro ; - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison ; - Y1 représente un atome d'hydrogène ; - YZ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe sulfo; un groupe sulfoamino, un groupe amino protégé ou non-protégé ou un groupe de formule R10CONH-, dans laquelle R10 représente un groupe hétérocyclique qui peut être susbtitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe oxo, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe cycloalkyle et un groupe alkyl- sulfonyle inférieur ; et - Yi et Yz forment, lorsqu'ils sont pris ensemble, un groupe alcoxyimino inférieur ou aralkyloxy- imino qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un atome d'halogène et un groupe carboxyle protégé ou non-protégé. 62 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [DL-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 allylidèneamino-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou-un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 63 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 semicarbazonoéthylidèneamino-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 64 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam:est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 ([(dihydroxy-1,5 oxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2)méthylidèneamino]-3 oxo=2 imidazolidinyl-1)-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-(p-hydroxyphényl)- acétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 65 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [carboxy-3 allyl- idèneamino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3[DL-a- (chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 66 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-[(amino-2 thiazolyl-4)-2 (Z)- méthoxyimino-2 acétamido]-6 carboxy-3 [(dithiolane-1,3 ylidène-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharma- ceutiquement acceptable de ce composé. 67 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]-heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 68 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(chloro-2 dihydroxy-4,5 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 69 - Agent antibactérien selon la revendication 41, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxylato-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-l carboxamido)-a-(hydroxy-4 phényl)-acétamido]-6 ([(méthyl-3 imidazolidinium-1)-2 éthylidèneamino]-3 oxo-2 imidazolidinyl-1)-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane,* ou un sel pharma- ceutiquement acceptable de ce composé. 70 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(hydroxy-5 oxo-4 dihydro-1,4 pyridinyl-2 carboxamido)-a- (p-hydroxyphényl)acétamido]-6 [(dithiolane-1,3 ylidëne-2 amino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 oxo-7 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 71 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(éthyl-4 dioxo-2,3 pipérazine-1 carboxamido)-a-phénylacétamido]- 6 oxo-7 [(dihydroxy-3,4 benzylidéneamino)-3 oxo-2 imidazolidinyl-1]-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 72 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(fluoro-2 hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 73 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(fluoro-3 hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]=6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo- [3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 74 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(hydroxy-4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 75 - Agent antibactérien selon la revendication 51, caractérisé par le fait que le dérivé pénam est le (3R,5R,6R)-carboxy-3 [D-a-(dihydroxy-3,4 phényl)-a-sulfoacétamido]-6 oxo-7 (oxo-2 uréido-3 imidazolidinyl-1)-3 thia-4 aza-1 bicyclo[3.2.0]heptane, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 76 - Utilisation d'un dérivé pénam ou d'un sel de ce dérivé tel que défini â la revendication 1 dans la fabrication d'un agent thérapeutique pour les maladies par infection bactérienne.