Brevet FR2659327A1 — publié le 19910913

i Dérivés du benzisothiazolinone-1-dioxyde utilisables comme inhibiteurs des élastases. La présente invention concerne des dérivés du benzisothiazolinone-1dioxyde utilisables comme inhibiteurs des élastases. On sait que l'élastine est une protéine fibreuse élastique du tissu conjonctif'des vertébrés. Elle est présente dans les parois vasculaires, la peau, les poumons, les cartilages, les ligaments et d'autres tissus L'élastine est la protéine la plus résistante de l'organisme Par contre, sa dégradation augmente particulièrement vite dans certains états pathologiques et en général au cours du vieillissement, dans tous les tissus riches en élastine comme les parois vasculaires et le derme. Seules quelques protéases peuvent attaquer l'élastine Ces protéases sont appelées des élastases ou des protéases de type élastase De telles enzymes sont l'éLastase pancréatique et les élastases cellu- laires: élastases leucocytaire et plaquettaire, et élastases de macrophages, de fibroblastes et de cellules musculaires lisses artérielles Ces enzymes sont capables de dégrader l'élastine dans les tissus et organes mentionnés ci-dessus, et de contribuer au développement de maladies telles que l'artériosclérose, l'emphysème, l'arthrose, le diabète, et aussi au vieillissement des tissus conjonctifs de l'organisme. L'activité des élastases est contrôlée et régulée par des inhibiteurs naturels qui sont présents d'une part dans le plasma sanguin, comme l'alpha 1-antitrypsine et l'alpha 2-macroglobuline et d'autre part dans les sécrétions tissulaires telles que les sécrétions bronchiques; voir par exemple HORNEBECK et ai: "Control of elastic tissue destruction by elastase inhibitors" in DEYL, ADAM Eds, Connective Tissue Research: Chemistry, Biology and Physiology, p 233-246, A R Liss Inc, New York 1981. En outre, de nombreuses bactéries capables de pénétrer dans l'organisme secrètent également des protéases élastolytiques dont l'action contribue d'une façon substantielle à leur effet pathogène. On sait également que la progression des tumeurs malignes (cancers, sarcomes) dans l'orga- nisme et la formation de métastases, souvent fatales pour le malade, sont aussi conditionnées par la sécrétion de protéases du types éLastase; voir par exemple Biological significance of Elastase-like enzymes in Arteriosclerosis and Human breast cancer. HORNEBECK W, BRECHEMIER D, BELLON G, ADNET J J. and ROBERT L dans: P Stra Olli, A J Barrett, A Baici eds Proteinases and tumor invasion vol 6, of ORTC Monograph series ( 1980) pp 117-141, (Raven Press, New York) De telles enzymes sont capables de détruire les tissus environnants et de rendre ainsi possible la pénétration des cellules malignes dans la circulation sanguine et de provoquer l'invasion de l'organisme par la tumeur. Pour toutes ces raisons, il est important de pouvoir disposer d'inhibiteurs capables de contrô- ler l'activité des éLastases. Toutefois certaines de ces élastases ont une activité utile, voire indispensable, pour l'organisme, par exemple dans la digestion des bactéries phagocytées par les macrophages. IL apparait donc important de pouvoir disposer d'inhibiteurs d'élastases qui sont capables d'agir sélectivement au niveau des fibres élastiques dont l'intégrité est indispensable pour le bon fonctionnement de l'organisme. En effet, l'hydrolyse enzymatique de l'élastine par les élastases peut être considérée comme un facteur déterminant dans 'de nombreuses pathologies des tissus élastiques: artériosclérose, emphysème et certaines maladies de la peau Dans l'organisme vivant cette protéolyse résulte d'un déséquilibre entre le taux des protéases possédant une activité élastolytique d'une part et d'autre part le taux d'inhibiteurs naturels d'origine plasma- tique ou tissulaire L'une des approches thérapeuti- ques qui a été envisagée dans le cas d'une déficience d'origine génétique ou fonctionnelle de ces inhibi- teurs de protéases, consiste en l'utilisation d'inhi- biteurs de substitution naturels (alpha 1-antitrypsi- ne). Toutefois l'utilisation d'inhibiteurs naturels présente de nombreux inconvénients parmi lesquels les coût du traitement et le risque d'acci- dents d'origine immunologique D'autre part les inhibiteurs des élastases utilisés en thérapeutique animale expérimentale dans le cas de l'emphysème ont l'inconvénient de posséder une forte toxicité. Aussi, depuis quelques années, on a effec- tué des recherches sur les inhibiteurs synthétiques d'élastases. Ainsi, le document US-A 4 195 023 décrit l'emploi de dérivés de 2benzisothiazole-3-one et de saccharine pour inhiber les élastases Dans ce document, les dérivés préférés sont des dérivés substitués par un groupe furoyle ou thénoyle Des résultats sont donnés également sur la 2-( 2-éthylbu- tyryl)saccharine et sur la 2-acryloyl saccharine. Dans ce document, la chaîne alkyle du dérivé a au plus 10 atomes de carbone, elle est de préférence ramifiée,et le seul exemple donné illustre l'emploi d'une chaîne hydrocarbonée ayant au plus 5 atomes de carbone. Bien que ces inhibiteurs donnent des résultats satisfaisants, ils ne présentent pas une spécificité suffisante vis-à-vis des fibres élastiques. Le document EP-A 0 126 009 décrit des dérivés de peptides utilisables comme inhibiteurs de l'élastase, qui présentent une spécificité vis-à- vis des fibres élastiques Ce sont des lipopeptides comportant un reste acyle hydrophobe et une chaîne peptidique particulière Ces lipopeptides qui présen- tent ainsi un caractère bifonctionnel, présentent toutefois l'inconvénient majeur d'avoir une partie peptidique susceptible d'être hydrolysée par d'autres protéinases. La présente invention a précisément pour objet l'utilisation,dans des compositions pharmaceu- tiques ou cosmétiques, d'inhibiteurs d'élastases constitués par des dérivés de benzisothiazolinone-1- dioxyde bifonctionnels comportant une chaîne hydro- phobe ayant une affinité pour l'élastine et un groupement non peptidique donc plus résistant à l'hydrolyse enzymatique, qui peut également acyler la sérine active de l'élastase. L'invention a ainsi pour objet une composi- tion pharmaceutique comprenant une quantité pharma- ceutiquement efficace d'un inhibiteur d'élastase, caractérisée en ce que l'inhibiteur d'élastase comprend au moins un dérivé de benzisothiazolinone-1-dioxyde de formule: O I Ió R '%O-COR 2 t I) 0 O dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un substituant choisi parmi les radicaux alkyle et alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et R 2 est un radical monovalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène, ayant de 9 à 20 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un substituant choisi parmi OH et COOH, ou R 2 est un radical de formule: 4) -R 3 dans laquelle R 3 est un radical bivalent dérivé d'un alcane ou d'un alcène linéaire ou ramifié en C 2 à C 6, Q représente un noyau aromatique, R 4 représente OH, un radical alkyle en C 1 à C 4 ou un radical alcoxy en C 1 à C 4, N est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 5, les R 4 pouvant être différents lorsque n> 1, ou R 2 représente le radical de formule: o R 5 est un radical bivalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène, linéaire ou ramifié, ayant de 8 à 20 atomes de carbone. L'invention concerne également une composi- tion cosmétique comprenant au moins un dérivé de benzisothiazolinone-1dioxyde répondant à la formule (I) donnée ci-dessus. Le dérivé décrit ci-dessus possède ainsi deux groupes fonctionnels, soit, d'une part, un bras lipidique (R 2 ou une partie de R 2) qui possède une affinité élevée pour les fibres élastiques et, d'autre part, le groupe benzisothiazolinone-1-di- oxyde qui est capable de réagir avec les élastases pour les inhiber. Ainsi, grâce à la présence de cette chaîne hydrophobe, le dérivé de benzisothiazolinone-1-dioxy- de de l'invention peut se concentrer sur les fibres élastiques à protéger et il agira de ce fait unique- ment ou pratiquement uniquement sur les élastases se trouvant à proximité de ces fibres Ce mécanisme d'action permet de cibler les fibres à protéger et rend l'inhibition plus efficace. Le dérivé de l'invention peut donc agir comme inhibiteur bifonctionnel de façon plus efficace et plus économique que les inhibiteurs synthétiques connus jusqu'à présent qui ne possèdent pas de groupe fonctionnel ayant une affinité particulière pour les fibres élastiques des tissus à protéger. En effet, les acylsaccharines décrites dans US-A 4 195 023 qui répondent à la formule: o O R 1 N-C-A ( O) n ont une chaîne hydrocarbonée A d'au plus 5 atomes de carbone, ce qui est insuffisant pour conférer au dérivé, d'une part, un caractère affine pour l'élastine et, d'autre part, la capacité d'occuper le site hydrophobe de l'élastase En effet, comme on le verra ci-après, l'affinité du dérivé pour l'élastine et pour le site hydrophobe de l'élastase' commence à être observable pour un nombre de carbones de 9 et l'effet maximal est atteint avec 16 atomes de carbone Dans la définition donnée ci-dessus du dérivé de l'invention, on entend par radical monovalent dérivé d'un alcane, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 9 à 20 atomes de carbone Ce radical peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi OH et COOH Lorsque le radical n'est pas substitué par OH ou COOH, il a de préférence au moins 11 atomes de carbone. A titre d'exemple de tels radicaux, on peut citer les radicaux nonyle, undécyle, tridécyle, pentadécyle, heptadécyle et nonadécyle Les radicaux alkyle substitués peuvent être par exemple, le radical COOH-(CH 2)8-. On entend par radical monovalent dérivé d'un alcène, un radical alcoylène monovalent obtenu par enlèvement d'un atome d'hydrogène sur un carbone d'un hydrocarbure éthylénique monoinsaturé Le radical monovalent dérivé d'un polyalcène est un radical monovalent obtenu par enlèvement d'un atome d'hydrogène sur un carbone d'un hydrocarbure polyéthylènique, soit d'un hydrocarbure comportant plusieur insaturations éthyléniques Comme précédemment, ces radicaux peuvent être non substitués ou substitués par au moins un substituant choisi parmi OH et COOH. A titre d'exemple de tels radicaux insatu- rés, on peut citer le radical décène 9 yle, le radical heptadécène-8 yle, le radical heptadéca- diène-8, 11 yle et le radical CH 3-(CH 2)5-CHOH-CH 2- CH=CH-(CH 2)7-. Selon l'invention, le radical bivalent dérivé d'un alcane ou d'un alcène linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone représentant R 3 est un radical obtenu en enlevant un atome d'hydrogè- ne à chacun des deux atomes de carbone terminaux d'un alcane ou d'un alcène linéaire ou ramifié. A titre d'exemple de tels radicaux, on peut citer le radical -CH=CH-, -CH 2-CH 2 et -(CH 2)3- Selon l'invention Q représente un noyau aromatique qui peut comporter un ou plusieurs noyaux benzéniques. A titre d'exemples de tels noyaux, on peut citer ceux dérivés du benzène, de l'anthracène, du naphtalène, du biphényle, du terphényle, du triphénylbenzène, de l'indène, du diphénylène, du fluorène et du phénanthrène. Selon l'invention, le radical bivalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène représentant R 5 est obtenu en enlevant un atome d'hydrogène à chacun des deux atomes de carbone terminaux d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène linéaire ou ramifié, ayant de 8 à 20 atomes de carbone. A titre d'exemple, d'un tel radical, on peut citer le radical -(CH 2)8-. Selon l'invention R 1 peut être un atome d'hydrogène ou un substituant choisi parmi les radicaux alkyle et alcoxy en C 1 à C 5. Lorsque R 1 est un substituant, celui-ci est choisi de façon à favoriser l'ouverture par hydrolyse de l'hétérocycle. Généralement R 1 est un atome d'hydrogène. Comme on l'a vu précédemment R 2 est le groupe fonctionnel qui permet de conférer au dérivé de l'invention une affinité pour les fibres élasti- ques, notamment en raison de son caractère lipophile. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, R 2 est un radical dérivé d'un alcane ou d'un alcène à longue chaîne Cette longue chaîne confère au dérivé de l'invention un fort caractère lipophile, ce qui facilite la pénétration du dérivé dans la peau et le rend intéressant pour des applica- tions cosmétiques. Selon un second mode de réalisation de l'invention, R 2 est le radical de formule: 4 N (I) -R 3 (In dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations données cidessus. De préférence, R 3 est un radical bivalent dérivé d'un alcane ou d'un alcène, est Q, R 4 est un radical alcoxy en C 1 à C 4 ou le radical hydroxyle, et N est égal à 1 ou 2. A titre d'exemple de tels R 2, on peut citer les radicaux 3,4-diméthoxy cinnamoyle, cinna- moyle, dihydrocinnamoyle et p-méthoxy-phénylbutyryle. Dans ce second mode de réalisation de l'invention, le dérivé présente également un caractè- re lipophile dû à la présence du noyau aromatique. Selon un troisième mode de réalisation de l'invention, R 2 est le radical de formule: I -RS -CO-N II 0/ O o 'O dans laquelle R 1 et R 5 sont tels que définis ci-des- sus. De préférence R 1 représente un atome d'hydrogène et R 5 est un radical bivalent dérivé d'un alcane. Dans ce cas, R 5 confère au dérivé de l'invention un caractère lipophile et une affinité pour les fibres élastiques et la présence de deux noyaux benzisothiazolinone-1-dioxyde augmente le pouvoir inhibiteur du dérivé. Les dérivés de benzisothiazolinone-1-dioxy- de utilisés dans l'invention peuvent être préparés par des procédés classiques à partir d'un dérivé alcalin du benzisothiazolinone-1-dioxyde correspon- dant et d'un chlorure d'acide. Ainsi, le procédé de préparation d'un dérivé de benzisothiazo Linone-1dioxyde répondant à la formule o Il W 1 o o dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un substituant choisi parmi les radicaux alkyle et alcoxy en C 1 à C 5, et R 2 est un radical monovalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène, ayant de 9 à 20 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un substituant choisi parmi OH et COOH, ou R 2 est un radical de formule: _R 3 _ (II) dans laquelle R 3 est un radical bivalent dérivé d'un alcane ou d'un alcène linéaire ou ramifié en C 2 à C 6, est un noyau aromatique, R 4 repré- sente OH, un radical alkyle en C 1 à C 4 ou un radical alcoxy en C 1 à C 4, N est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 5, les R 4 pouvant être différents lorsque n> 1, consiste à faire réagir un dérivé alcalin du benziso- thiazo Linone-1-dioxyde de formule: o IL c R 1 -M (IV) O O dans laquelle R 1est tel que défini ci-dessus et M est un métal alcalin, avec un chlorure d'acide de formule: R 2-COC (V) dans laquelle R 2 a la signification donnée ci-dessus. Le dérivé de benzisothiazolinone-1-dioxyde répondant à la formule (I) donnée ci-dessus dans laquelle R 1 a la signification donnée ci-dessus et R 2 représente le radical de formule (III) o I C, -1 (III) -R CO-N ( ?.o dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus et R 5 est un radical bivalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène, linéaire ou ramifié, ayant de 8 à 20 atomes de carbone, peut être préparé en faisant réagir un dérivé alcalin du benzisothiazo- linone-1-dioxyde de formule (IV) avec un chlorure d'acide répondant à la formule: CICO-R 5-COOH (VI) dans laquelle R 5 a la signification donnée ci-dessus. De préférence, le métal alcalin est le sodium On peut aussi utiliser le potassium. Dans les deux cas, la réaction du chlorure d'acide avec le dérivé alcalin peut être effectuée en portant au reflux et sous agitation le dérivé alcalin de benzisothiazolinone-1-dioxyde de formule (IV) avec le chlorure d'acide de formule (V) ou (VI) dans un solvant approprié tel que le tétrahydro- furanne On peut ensuite séparer le produit obtenu par filtration et le purifier par recristallisation dans un solvant approprié tel que l'alcool éthylique. Dans le cas o le chlorure d'acide répond à la formule (VI), la réaction conduit à deux pro- duits différents qui sont respectivement R 1 Il _ 1 (VII) 0 O R (VIII) et 0 O On peut séparer ceux-ci par chromatographie liquide sous haute pression. L'invention concerne encore les nouveaux dérivés de benzisothiazolinone-1dioxyde répondant à la formule: O Il R 1 I, \-COR 2 (I) o o dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un substituant choisi parmi les radicaux alkyle et alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et R 2 est un radical monovalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène ayant de 9 à 20 atomes de carbone, substitué par au moins un substi- tuant choisi parmi OH et COOH, R 2 est un radical de formule -R 3) (II) dans laquelle R 3 est un radical bivalent dérivé d'un alcane ou d'un alcène linéaire ou ramifié en C 2 à C 6, est un noyau aromatique, R 4 représen- te OH, un radical alkyle en C 1 à C 4 ou un radical alcoxy en C 1 à C 4, N est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 5, les R 4 pouvant être différents lorsque n> 1, ou R 2 est le radical de formule: -R 5-CO-N CR 1 (III) dnst lu Ra esctl que défini cdesu et d'un alcène ou d'un polyalcène, Linéaire ou ramifié, ayant de 8 à 20 atomes de carbone. Les compositions pharmaceutiques de L'in- vention peuvent être sous la forme de solutions, de suspensions, d'émulsions, de pommades, de crèmes, de poudres, de lotions ou de gels contenant des supports non toxiques, et éventuellement des adju- vants et des excipients. Dans ces compositions, le dérivé de l'invention peut être incorporé à des excipients classiques tels que des polyéthylèneglycols, des cires, des corps gras, des dérivés stéariques, du talc, des alcools, des huiles végétales telles que l'huile d'amande douce, des huiles minérales, des mouillants, des épaississants, des conservateurs, des parfums et des colorants. Les compositions peuvent être administrées par voie orale, par voie parentérale, et le plus souvent par application locale. La concentration en dérivé (I) de l'inven- tion de la composition est choisie en fonction de l'activité du dérivé de formule (I) utilisé et de l'application thérapeutique à laquelle il est destiné. Pour des applications locales, on peut utiliser par exemple des compositions renfermant de 0,1 à 5 % en poids du dérivé de l'invention en vue d'une administration 1 à 2 fois par jour. Ces compositions peuvent être utilisées pour traiter ou prévenir toutes les altérations biologiques et pathologiques indésirables provoquées par les élastases telles que la dégradation des fibres élastiques de la peau pendant l'insolation et aussi au cours du vieillissement, la lyse des fibres élastiques du poumon chez le fumeur et au cours du vieillissement et ses pathologies, l'emphy- sème, la lyse progressive des lames élastiques artérielles au cours du développement de l'artérios- clérose, les pathologies du vieillissement artériel et encore d'autres processus comme les foyers inflam- matoires, sources de destructions tissulaires (ulcè- res, nécroses), les parodontopathies (dégénérescence de la gencive) et certaines formes de maladies ostéoarticulaires ainsi que la progression tumorale et la formation de métastases. Comme on l'a vu précédemment, les dérivés de l'invention peuvent aussi être utilisés dans des produits cosmétiques pour lutter contre les effets néfastes des élastases sur la peau, tels que le vieillissement. Ces compositions cosmétiques sont destinées essentiellement à être appliquées sur la peau, et peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de solutions, d'émulsions, de crèmes, de pommades, de poudres, de lotions, de gels, de savons, de laits, de masques, d'aérosols ou d'huile pour le bain Dans le cas d'émulsions, on préfère celles du type eau-danshuile, contenant le dérivé de l'invention préalablement solubilisé dans la phase huileuse. Ces compositions peuvent être préparées de façon classique en utilisant les supports, les excipients et les adjuvants employés habituellement dans ces compositions. Les compositions cosmétiques et les compo- sitions pharmaceutiques de l'invention destinées à des applications locales peuvent comprendre de plus des agents potentialisateurs de pénétration qui peuvent rendre plus puissant lé bénéfice de l'inhibiteur d'éLastase en améliorant sa diffusion à travers l'épiderme jusqu'à son site d'action dans le stratum corneum. Ces agents potentialisateurs de pénétration peuvent agir de différentes manières Ils peuvent par exemple améliorer la distribution de l'inhibiteur d'élastase sur la surface de la peau, ou ils peuvent augmenter sa répartition dans la peau à partir de la composition lorsque celle-ci est appliquée localement, aidant ainsi au passage de l'inhibiteur dans le stratum corneum D'autres mécanismes par lesquels les agents potentialisateurs de pénétration peuvent améliorer l'efficacité de l'inhibiteur d'élastase, peuvent aussi être en jeu. La composition pharmaceutique ou cosmétique conforme à l'invention peut par conséquent éventuel- lement comprendre jusqu'à 30 %, de préférence de 0,1 à 25 % en poids, d'un agent favorisant la pénétra- tion. Des exemples de tels agents favorisant la pénétration comprennent les composés suivants: 2-méthyl propane-2-ol propane-2-ol 2hydroxypropanoate d'éthyle hexane-2,5-diol POE-éthyl éther di( 2hydroxypropyl) éther pentane 2,4-diol acétone POE méthyl éther acide 2hydroxypropionique acide 2-hydroxyoctanoique propane-1-ol 1,4 dioxane tétrahydrofuranne butane-1,4-diol dipélargonate de propylène glycol polyoxypropy Lène 15 stéaryl éther alcool octylique POE ester d'alcool oléylique adipate de dioctyle adipate de dicapryle adipate de diisopropy Le sébacate de diisopropyle sébacate de dibutyle sébacate de diéthyle sébacate de diméthyle sébacate de dioctyle subérate de dibutyle azélate de dioctyle sébacate de dibenzyle phthalate de dibutyle azétate de dibutyle myristate d'éthyle azélate de diméthyle myristate de butyle urée diéthyl-m-toluamide 1-dodécy Lazacycloheptane-2-one succinate de dibutyle phthalate de dodécy Le oléate de décyle caproate d'éthyle salicylate d'éthyle palmitate d'isopropyle laurate d'éthyle pélargonate de 2-éthylhexyle isostéarate d'isopropyle laurate de butyle benzoate de benzyle benzoate de butyle laurate d'hexyle caprate d'éthyle caprylate d'éthyle stéarate de butyle salicylate de benzyle acide 2-hydroxypropanoique acide 2-hydroxyoctanoique. D'autres agents favorisant la pénétration comprennent les esters de l'acide pyroglutamique répondant à la formule: C-O-R (IX) N Il I O H dans laquelle R est un radical alkyle en C 1 à C 30 T' I ou -CH-COOT" avec T' et T" qui sont identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou le groupement: lCH 3 u (CH 2 H 3)uv, (CH 2)w O (CH 3 CH 2)Xv (CH=CH)zl o u est zéro ou 1 v est zéro, I ou 2, W est zéro ou un entier allant de I à 21 x est zéro ou un entier allant de I à 4, y est zéro, 1 ou 2, z est zéro ou un entier allant de 1 à 22, et u + v + W + x + y + z est un entier allant de 1 à 22; à condition que lorsque le sousgroupement (CH=CH) est présent, le nombre total d'atomes de carbone du groupement ci-dessus soit de 10 à 22. Des exemples d'esters appropriés de l'acide pyroglutamique dans lesquels R de la formule (IX) est un radical alkyle en C 1 à C 30 sont les suivants: ester méthylique de l'acide pyroglutamique ester éthylique de l'acide pyroglutamique ester n-propylique de l'acide pyroglutamique ester n-butylique de l'acide pyroglutamique ester n-heptylique de l'acide pyroglutamique ester n-octylique de l'acide pyroglutamique ester nnonylique de l'acide pyroglutamique ester n-décylique de l'acide pyroglutamique ester n-undécylique de l'acide pyroglutamique ester ndodécylique de l'acide pyroglutamique ester n-tridécylique de l'acide pyroglutamique ester n-tétradécylique de l'acide pyroglutamique ester nhexadécylique de l'acide pyroglutamique ester n-octadécylique de l'acide pyroglutamique ester n-eicosylique de l'acide pyroglutamique ester isopropylique de l'acide pyroglutamique ester 2-méthylhexylique de l'acide pyroglutamique ester 2-éthylhexylique de l'acide pyroglutamique ester 3,7diméthyloctylique de l'acide pyroglutamique ester 2-hexyldécylique de l'acide pyroglutamique ester 2-octyldodécylique de l'acide pyroglutamique ester 2,4,4-triméthyl-1-pentane de l'acide pyrogluta- mique ester méthyloctylique de l'acide pyroglutamique. Les esters particulièrement préférés de ce groupe sont ceux dans lesquels R est un radical alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 14, en particu- lier en C 1 à C 6. D'autres exemples des esters préférés de l'acide pyroglutamique pour lesquels R est: T' I -CH COOT" sont ceux o T' et T" étant le groupement l(CH 3)u, (CH 2 OH)v, (CH 2)w (CH 3 CH 2)x (CH=CH)zl- comprennent des groupes aliphatiques saturés ou insaturés, à chaîne linéaire ou ramifiée, ayant de I à 22 atomes de carbone, tels que les groupes alkyle: méthyle éthyle propyle iso-propyle butyle iso-butyle nvaléryle iso-valéryle n-caproyle n-heptyle n-caprylyle n-capryle lauryle myristyle palmityle stéaryle, et arachidyle; et les groupes alcényle en C 10 à C 22: Lino Léyle Linolényle Y-linolényle Arachidonyle, et Columbinyle. D'autres exemples de ces groupements comprennent des groupes hydroxyalkyle ayant de 1 à 22 atomes de carbone tels que: Hydroxyméthyle 2-hydroxyéthyle 2-hydroxy-n-propyle 3-hydroxy-n-propyle 2-hydroxy-nbutyle 3-hydroxy-n-butyle 4-hydroxy-n-butyle -hydroxy-n-va Léryle 6hydroxy-n-caproyle 2,3-dihydroxy-n-propyle 2,3-dihydroxy-n-butyle 12-hydroxystéaryle. * Il est à noter que la liste ci-dessus n'est pas exhaustive et qu'il peut y avoir d'autres exemples de groupes alkyle ou alkyle substitué pour T' et T". D'autres exemples spécifiques d'esters de l'acide pyroglutamique qui sont particulièrement appropriés comme agents potentialisateurs de pénétra- tion sont les suivants: acide 2-(pyroglutamoyloxy)-propionique méthyl-2(pyroglutamoyloxy)-acétate éthyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionate éthyl2-(pyroglutamoyloxy)-n-butyrate éthyl-2-(pyroglutamoyloxy)-iso-butyrate éthyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-valérate éthyl-2-(pyroglutamoyloxy)-ncaproate éthyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-heptylate éthyl-2-(pyroglutamoyloxy) -n-caprylate éthyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-pélargonate éthyl-2(pyroglutamoyloxy)-3-hydroxybutyrate iso-propyl-2-(pyroglutamoyloxy)-npropionate iso-propyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylate n-propyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionate n-propyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylate stéaryl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionate 12-hydroxystéaryl-2(pyroglutamoyloxy)-n-propionate stéaryl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-stéarate palmityl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionate linoléyl-2-(pyroglutamoyloxy)n-propionate lino Léyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylate lauryl-2(pyroglutamoyloxy)-n-caprylate stéaryl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylate glycéryl mono( 2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionate glycéryl mono( 2(pyroglutamoyloxy)-n-caprylate), et glycéryl di( 2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionate. Il convient de noter que les listes ci-des- sus d'exemples spécifiques d'esters d'acide pyroglu- tamique ne sont pas exhaustives et qu'il peut y avoir beaucoup d'autres exemples correspondant à la structure générique de ces esters. D'autres exemples d'agents potentialisa- teurs de pénétration comprennent les suivants: diméthyl sulfoxyde N,Ndiméthyl acétamide N,N-diméthyl formamide 2-pyrrolidone 1-méthyl-2pyrrolidone -méthyl-2-pyrrolidone 1,5-diméthyl-2-pyrrolidone 1-éthyl-2pyrrolidone oxydes de phosphine esters de sucre alcool tétrahydrofurfurylique. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif. Exempte I: Préparation de 2-lauroyl-benzisothiazoli- none-1-dioxyde. On porte au reflux sous agitation mécanique un mélange de 21,8 g ( 0,1 mol) de chlorure de lauroyle et de 22,66 g ( 0,11 mol) de benzisothiazolinone-1-dio- xyde de sodium sec dans 80 ml de tétrahydrofuranne, pendant 4 h On filtre alors le mélange réactionnel, on concentre le filtrat sous vide, on recristallise le produit dans de l'alcool éthylique et on le sèche à l'air, ce qui donne 30 g de 2-lauroyl-benziso- thiazolinone-1-dioxyde (point de fusion de 85 C). Exemptes 2 à 6. On suite le même mode opératoire que dans l'exemple 1, pour préparer des dérivés de formule (I) dans lesquels R 1 et R 2 ont la significa- tion donnée dans le tableau 1, en partant du chlorure de myristoyle (ex 2) , du chlorure de palmitoyle (ex 3), du chlorure de stéaroyle (ex 4), du chloru- re de décanoyle (ex 5) et du chlorure d'undécénoyle (ex 6) à la place du chlorure de lauroyle. Les points de fusion des produits obtenus sont donnés dans le tableau 1. Exemple 7: Préparation du 2 ( 3,4)diméthoxycinnamoyl)- -benzisothiazolinone-1-dioxyde. On porte au reflux sous agitation mécanique un mélange de 227 g ( 0,1 mol) de chlorure de 1,4-dimé- thoxycinnamoyle et de 22,66 g ( 0,11 mol) de benzisothiazolinone-1dioxyde de sodium anhydre dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec, pendant 5 h. On filtre alors le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide On recristallise ensuite le produit obtenu dans de l'alcool éthylique, ce qui donne 22 g de 2 ( 3,4-diméthoxycinnamoyl)benzisothiazolinone-1-dioxyde qui a un point de fusion de 171 C. Exemptes 8 à 10. On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 7 pour préparer des dérivés de formule (I) dans lesquels R 1 et R 2 ont la signification donnée dans le tableau 1, en partant du chlorure de cinnamoyle (ex 8), du chlorure de dihydrocinna- moyle (ex 9) et du chlorure de p-méthoxy-phénylbuty- ryle (ex 10) Les points de fusion des produits obtenus sont donnés dans le tableau 1. Exempte 11: Préparation du 1, 10-décanedioyl-bis-( 2- -benzisothiazolin-3-oxo-1,1 dioxyde) de formule O O ,-CO-(CH 2)8-CO-N t (fla) u I 12 0 0 O et du 1-carboxyl nonanoyl-10-( 2 benzisothiazoline-3- oxo-1,1 dioxyde) de formule: o O li _-CO-(CH 2)8-COOH (VII Ia) 0 o On porte au reflux pendant 4 h un mélange de 9 g (O,05 mol) de chlorure de sébaçoyle et de ,6 g ( 0,1 mol) de benzisothiazolinone-1-dioxyde de sodium On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide On sépare ensuite le mélange des produits répondant aux formules (VI Ia) et (VII Ia) données ci-dessus par chromatogra- phie liquide préparative sous haute pression en utilisant une colonne à phase inversée C 18 et un gradient eau/acétonitrile. Les valeurs de Rf des produits (VI Ia) et (VII Ia) sur la silice, en utilisant comme éluant un mélange chloroforme méthanol ( 99:1 en volume) sont respectivement de 0,8 et de 0,2. Le mélange des deux produits (V Ia) et (VII Ia) ou chacun des produits séparés peut être utilisé comme inhibiteur d'élastase. Exempte 12: Essai d'inhibition de l'élastase leucocytaire humaine. On réalise les essais d'inhibition avec le substrat synthétique suivant: succinyl-trialani- ne-paranitroanilide On préincube pendant 15 min l'élastase leucocytaire humaine ( 1 lug/ml) avec les dérivés testés à différentes concentrations ( 0,5, 5, 10, 25, et 50 pg/ml), lese dérivés étant ajoutés en solution dans l'acétone et la concentration finale d'acétone dans le mélange réactionnel étant de 1 %. On détermine l'hydrolyse du substrat en enregistrant la quantité de paranitroaniline relarguée au moyen d'un spectrophotomètre Philips PO 8700 à 410 nm. Les concentrations d'inhibiteur (en mol/L) qui correspondent à une inhibition de 50 % (IC 50) sont déterminées par une méthode graphique à partir des valeurs d'inhibition obtenues avec différentes concentrations de substrat et d'inhibiteur. Les résultats obtenus avec les dérivés des exemples 1 à 5 sont donnés dans le tableau 1 annexé. Au vu de ces résultats, on constate que le pouvoir inhibiteur des dérivés de l'invention augmente avec le nombre de carbone de R 2 à partir de 9 atomes de carbone jusqu'à 17 atomes de carbone. Exemple 13: Essai de l'effet inhibiteur et protec- teur du dérivé de l'exemple 1 sur l'élastine fibreuse vis-à-vis de l'élastase leucocytaire humaine. Dans cet exemple, trois séries de tests sont réalisées afin de déterminer le mécanisme d'inhibition de l'élastase par le dérivé de l'exemple 1. ) Effet inhibiteur. Dans la première série de tests, on incube de l'élastase leucocytaire humaine ( 1 pg/ml) avec le dérivé de l'exemple 1 à différentes concentra- tions dans le tampon tris HCL 100 m M; Brij 35 0,01 % Na N 3, p H 8,4 Après 10 min d'incubation, on ajoute de l'élastine insoluble tritiée de ligamentum nuchae ( 75 pg/ml)ce qui correspond à 2,2 106 Cpm (coups par minute)/ml. 2 ) Effet protecteur. Dans la deuxième série de tests, on utilise les mêmes réactifs et les mêmes concentrations, mais on incube l'élastine insoluble avec le dérivé de l'exemple 1 pendant 30 min, avant d'ajouter l'élas- tase leucocytaire humaine. Dans la troisième série de tests, on utilise également les mêmes réactifs et les mêmes concentrations, mais on incube pendant 10 min l'élas- tine insoluble et le dérivé de l'exemple 1, puis on centrifuge le mélange incubé, on élimine le surnageant, et on disperse alors le résidu de la centrifugation dans le tampon avec l'élastase leucocytaire humaine. Dans les trois cas, on évalue le taux d'hydrolyse de l'élastine après 7 h d'incubation à 37 C avec l'élastase, en déterminant la radioactivité des peptides solubilisés de l'élastine. Lors du premier test, on détermine la capacité directe du dérivé de l'exemple 1 à inhiber l'activité de l'élastase leucocytaire humaine. Les résultats de cet essai montrent que le dérivé de l'exemp Le 1, à une concentration de 45 pg/ml, inhibe 80 % de l'activité élastinolytique de l'élasta- se leucocytaire humaine La valeur de IC 50 est de 7,5 10-5 M. De plus on observe, dans les deuxième et troisième séries de tests, que ce dérivé protège aussi les fibres élastiques insolubles contre l'élas- tase leucocytaire avec un maximum de 50 % d'inhibi- tion, à une concentration de 50 à 100 ig/ml, soit 1,3 à 2,9 10-4 M. Exemple 14 Essai de l'effet élastoprotecteur des dérivés de l'invention sur des biopsies de peau de lapin. Des biopsies congelées de peau de lapin ayant une épaisseur de 6 Vm sont traitées, soit avec de l'élastase leucocytaire humaine ( 15 pg/ml), soit par un mélange de l'élastase leucocytaire ( 15 Jg/ml)et du dérivé de l'exemple 1 ( 350 pg/ml). On laisse incuber les biopsies de peau pendant lhl/2 à 37 C A titre de témoin, on laisse incuber des biopsies de peau seulement dans le tampon (tris HCL 100 m M; Brij 35 0,1 % p H 8) dans des conditions identiques. On fixe alors les coupes fines de peau dans 95 % d'éthanol pendant 2 min et on les colore pendant 3 h selon une modification de la méthode de Verhoeff décrite par Godeau et al dans Pathol. Biol, 32, 215-216 ( 1984) Après une différenciation appropriée, la densité de surface des fibres élasti- ques est déterminée par une analyse automatique d'image effectuée directement sur des lames de microscope. La fraction volumique (V) occupée par les fibres élastiques du derme sans action de l'élas- tase est égale à 6,25 + 0,5 %. Après traitement par l'élastase leucocytai- re humaine, cette valeur décroît à 4,1 + 0,8 %. Lorsque l'enzyme est incubée tout d'abord avec le dérivé de L'exemple 1, la fraction volumique (V) occupée par les fibres élastiques est égale à 6, 00 + 1 %, ce qui correspond pratiquement à 100 % ( 96 %) de protection contre l'élastase. Exemple 15: Essai d'inhibition avec d'autres sérine protéinases. L'effet inhibiteur de deux dérivés, l e 2-butyryl-(benzisothiazolinone-1dioxyde) et le 2-palmitoyl-( 2-benzisothiazolinone-1-dioxyde) a été testé sur des sérine protéases autres que l'élas- tase leucocytaire humaine. L'activité de l'élastase pancréatique de porc, de la trypsine, de la thrombine et de la plasmine en présence de ces inhibiteurs a été déterminée en utilisant comme substrats synthétiques le succinyl trialanine p-nitroanilide, le N-benzoyl- DL-arginine-p-nitroanilide, le N-p-tosyl-gly-pro-arg-p-nitro-anilide et le N-p-tosyl-gly-pro-lys-p-nitroanilide respecti- vement. Chaque enzyme est préincubé pendant 15 minutes avec les dérivés ci-dessus à différentes concentrations ( O à 50 pg/ml) Comme pour les tests avec l'élastase leucocytaire humaine, les dérivés sont dissous dans l'acétone La concentration finale de ce solvant est de 1 % dans le milieu réactionnel. Pour chaque enzyme, le substrat correspon- dant est alors ajouté Son hydrolyse est suivie sur spectrophotomètre Philips 8700 à 410 nm en mesu- rant la quantité de paranitroaniline apparaissant dans le milieu. Les résultats obtenus permettent d'établir les courbes d'inhibition de l'activité enzymatique en fonction de la dose d'inhibiteur présent dans le milieu D'après ces courbes, la concentration d'inhibiteur en mol/l qui inhibe 50 % de l'activité enzymatique (IC 50) est déterminée. Afin de comparer le pouvoir inhibiteur des deux dérivés testés vis-à-vis des différents enzymes utilisés, le rapport E/IC 50 est calculé. E, est la concentration d'enzyme présente dans le milieu réactionnel E et IC 50 sont exprimés en mol/L Plus la valeur de ce rapport est élevée, meilleur est l'inhibiteur: pour le même nombre de moles d'enzyme, le nombre de moles d'inhibiteur nécessaires pour obtenir 50 % d'inhibition est donc moindre. Le tableau 2 regroupe les résultats obte- nus On observe tout d'abord que le palmitoyl-benzi- 3. sothiazolinone-1-dioxyde est un meilleur inhibiteur que le butyryl benzisothiazolinone-1-dioxyde quel que soit l'enzyme utilisé De plus, il apparaît une certaine spécificité de ces deux inhibiteurs vis-à-vis des différentes sérines protéases. Le butyryl-benzisothiazolinone-1-dioxyde inhibe plus fortement l'élastase leucocytaire humaine et l'élastase pancréatique de porc que la thrombine. IL n'a aucun effet sur la plasmine et se comporte plutôt comme un activateur de la trypsine. De même, le palmitoyl benzisothiazolinone- 1-dioxyde a une action inhibitrice environ 20 à fois plus importante sur les activités de l'élas- tase leucocytaire humaine,de L'éLastase pancréatique de porc et de la trypsine comparée à celle de la thrombine. Ainsi, le dérivé de l'invention est beau- coup plus efficace que le butyryl benzisothiazolino- ne-1-dioxyde dont la chaîne hydrocarbonée a moins de 9 atomes de carbone. Les exemples 16 à 21 illustrent des compo- sitions cosmétiques comprenant les inhibiteurs d'élastases de l'invention. Exemp Le 16. Cet exemple illustre un gel approprié pour le traitement des cheveux, qui contient le dérivé de l'exemple 2, soit le 2-myristoy Lbenzisothi- azolinone-1-dioxyde. Ce gel a la composition suivante. Constituants % P/P Emulsifiants 20,00 Huile de silicone 20,00 Inhibiteur de l'exemple 2 2,00 Hydroxyde de sodium 4,55 Butane-1,3-diol 11,00 Acide lactique 5,00 Eau -37,45 ,00 Exemple 17. Cet exemple illustre un masque pour le visage contenant l'inhibiteur de l'exemple 4, soit le 2-stéaroylbenzisothiazolinone-1-dioxyde. Ce masque a la composition suivante. Constituants Kaolin 35,00 Bentonite 5,00 Alcool cétylique 2,00 Dodécyl sulfate de potassium 1,00 Glycérine 10, 00 Nipagine M 0,10 Inhibiteur de l'exemple 4 5,00 Parfum 5,00 Eau 36,90 , 00 Ce masque est préparé en mélangeant tous les constituants. Exemple 18. Cet exemple illustre une lotion appropriée pour le traitement des ongles, qui contient l'inhibi- teur de l'exemple 6, soit le 2-undécénoylbenzisothia- zolinone-1-dioxyde. Constituants % Inhibiteur de l'exemple 6 6,00 Hydroxyde de sodium 1,50 Ethanol 10,00 Propane-1,2-diol 55,00 Eau 27,50 , 00 Cette lotion qui a un p H de 4,4 est prépa- rée en homogénéisant le mélange des constituants. su Exempte 19. Cet exemple illustre une crème pour la peau constituée par une émulsion du type eau-dans- huile ayant une phase continue huileuse contenant l'inhibiteur de l'exemple 1, soit le 2-lauroyl-benzi- sothiazolinone-1-dioxyde. Cette crème a la composition suivante. Constituants % P/P Silicones 24,00 Chlorure de sodium 2,00 Inhibiteur de l'exemple 1 3,00 Acide lactique 5,00 Humectants 5,00 Agent de blanchiment 0,15 Préservatifs 0,05 Huile d'onagre 3,00 Ecrans solaires 4,00 Bactéricides 0,30 Eau 53,50 ,00 Cette crème pour la peau qui a un p H de 4 est préparée en ajoutant peu à peu à un mélange de silicones, d'agent de blanchiment et de préserva- tifs, un mélange des constituants restants et en homogénéisant. Exemple 20. Cet exemple illustre une crème du type eau-dans-huile à phase huileuse continue contenant des écrans solaires et l'inhibiteur de l'exemple 7, c'est-à-dire le 2 ( 3,4)-diméthoxycinnamoyl)-benzi- sothiazolinone-1-dioxyde. Cette crème a la composition suivante. Constituants Silicones Humectants Agent de blanchiment Préservatifs Huile d'onagre Ecrans solaires Bactéricides Inhibiteur de l'exemple 7 Hydroxyde d'ammonium Chlorure d'ammonium Acide lactique Eau 24,00 ,00 0,15 0,05 3, 00 4,00 0,30 1,00 2,00 2,00 ,00 48,50 ,00 Exempte 21. Cet exemple illustre une crème du type eau-dans-huile à phase huileuse continue contenant des écrans solaires et l'hinhibiteur de formule VI Ia de l'exemple 11, soit le 1,10-décanedioyl-bis-( 2-benzisothiazoline-3-oxo1,1 dioxyde). Cette crème a la composition suivante. Constituants % Silicones 24,00 Humectants 10,00 Agent de blanchiment 0,15 Préservatifs 0,05 Huile d'onagre 3,00 Ecrans solaires 4,00 Bactéricides 0, 30 Inhibiteur de l'exemple 11 (VI Ia) 1,00 Hydroxyde d'ammonium 2,00 Chlorure d'ammonium 2,00 Acide lactique 5,00 Eau 48,50 ,00 TABLEAU 1 Ex: R 1 I R 2 ' Point de I C 50 fusion F ( C) (en mol/l) 1 H m Cll H 23 85 1,1 10-5 2 l H: C 13 H 27 89 9,2 10-6 I I l I 3 i H C 15 H 31 94 2,1 106 4 | H i C 17 H 35 90 4,7 10-6 | H | C 9 H 19 84 8,6 10-5 6 I H C 10 H 19 75 7,5 10-5 I I OC H 3 I 171 5 10-6 7 i H î-CH=CH 171 8 | H,-CH=CH | 222 9 10-5 9 I H:-CH 2-CH 2 142 4,8 10-5 H;-(CH 2)3-" 142 3,6 10-5 I îOCH 3 TABLEAU 2 E/IC 50 I / Butyryl-benzisothiazoli Palmitoyl-benzisothiazoli- none-1-dioxyde none-1-dioxyde Elastase leucocytaire humaine 1 7 10-4 8,1 10-3 Elastase pancréatique de porc 3,7 10-5 3,2 10-3 l l Trypsine activateur 4,2 10-3 Thrombine | 2,3 10-6 1,810-4 Plasmine l ini Plasmi ne i inactif I l l C Aj t O "n LD t O REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement efficace d'un inhibi- teur d'élastase, caractérisée en ce que l'inhibiteur d'élastase comprend au moins un dérivé de benzisothi- azolinone-1-dioxyde répondant à la formule: R 1 X'N -COR 2 (I) O O dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un substituant choisi parmi les radicaux alkyle et alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et R 2 est un radical monovalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un poly alcène, ayant de 9 à 20 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un substituant choisi parmi OH et COOH, ou R 2 est un radical de formule: -R 3 -R 3'n (II) dans laquelle R 3 est un radical bivalent dérivé d'un alcane ou d'un alcène linéaire ou ramifié en C 2 à C 6, représente un noyau aromatique, R 4 représente OH, un radical alkyle en C 1 à C 4 ou un radical alcoxy en C 1 à C 4, N est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 5, les R 4 pouvant être différents lorsque n> 1, ou 3-16 R 2 représente le radical de formule: _-R -_CO-N R (III) dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus et R 5 est un radical bivalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène, linéaire ou ramifié, ayant de 8 à 20 atomes de carbone. 2 Composition cosmétique comprenant au moins un dérivé de benzisothiazolinone-1-dioxyde répondant à la formule: o Il R 1 \NCOR 2 (I 0 O dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un substituant choisi parmi les radicaux alkyle et alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R 2 est un radical monovalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un poly alcène, ayant de 9 à 20 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un substituant choisi parmi OH et COOH, ou -R 2 est un radical de formule: -R -R 3 R dans laquelle R 3 est un radical bivalent dérivé d'un alcane ou d'un alcène linéaire ou ramifié en C 2 à C 6, O représente un noyau aromatique, R 4 représente OH, un radical alkyle en C 1 à C 4 ou un radical alcoxy en C 1 à C 4, N est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 5, les R 4 pouvant être différents lorsque n> 1, ou R 2 représente le radical de formule: O II -R 5-CO-N (III) dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus et R 5 est un radical bivalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène, linéaire ou ramifié, ayant de 8 à 20 atomes de carbone. 3 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 est un radical dérivé d'un alcane éventuellement substitué par COOH. 4 Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 est choisi parmi les radicaux nonyle, undécyle, tridécyle, pentadécyle, heptadécyle et carboxylocthy- le. 5 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 est un radical dérivé d'un alcène. 6 Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que R 2 est le radical décéne-9. yle. L 1 o 7 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 est le radical de formule: 4 -R 3 N (I Ia) dans laquelle R 3 est un radical bivalent dérivé d'un alcane ou d'un alcène, R 4 est un radical hydroxyle ou alcoxy en C 1 à C 4, et N est égal à 1 ou 2. 8 Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que R 2 est Le radical 3,4- diméthoxycinnamoyle, cinnamoyle, dihydrocinnamoyle ou p-méthoxy-phénylbutyryle. 9 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 est le radical de formule: o -'5 _coN e R 1 (III) -R 5-CO-NR dans laquelle R 1 est H et R 5 est un radical bivalent dérivé d'un alcane. 10 Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que R 5 est le radical -(CH 2)8-. 11 Dérivé de benzisothiazolinone-1-dioxyde répondant à la formule: o il R 1 R (I) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un substituant choisi parmi les radicaux alkyle et alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et R 2 est un radical monovalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène, ayant de 9 à 20 atomes de carbone, substitué par au moins un substi- tuant choisi parmi OH et COOH, ou R 2 est un radical de formule: -R 34 4) n (II) dans laquelle R 3 est un radical bivalent dérivé d'un alcane ou d'un alcène linéaire ou ramifié en C 2 à C 6, est un noyau aromatique, R 4 repré- sente OH, un radical alkyle en C 1 à C 4 ou un radical alcoxy en C 1 à C 4, N est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 5, les R 4 pouvant être différents lorsque n> 1, ou R 2 est le radical de formule: Il I -R 5-CO-N R 1 (III) dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus et R 5 est un radical bivalent dérivé d'un alcane, d'un alcène ou d'un polyalcène, linéaire ou ramifié, ayant de 8 à 20 atomes de carbone. 12 Dérivé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R 2 est le radical 3,4-dimé- thoxycinnamoyle, cinnamoyle, dihydrocinnamoyle ou p-méthoxyphényl butyryle. 13 Dérivé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R 2 est le radical de formule: o l I -R 5-co-N 1 (III) dans laquelle R 1 est H et R 5 est le radical -(CH 2)8-' 14 Dérivé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R 2 est le radical -(CH 2)8-COOH. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que R 1 est un atome d'hydrogène.