Brevet FR2654934A1 — publié le 19910531

La présente invention concerne l'utilisation d'un ou plusieurs composés répondant à la formule (I) suivante dans laquelle W représente un groupe choisi parmi les groupes de formules (II), (III) et (IV) suivantes dans lesquelles - R1 et R2 représentent chacun un groupe (C1-C4)alkyle ou bien R1 et R2 ensemble représentent un groupe 1,5-pentylène ou 1,4-butylène ; - R3 et R4 pris ensemble représentent un groupement de formules (V) ou (VI) dans lesquelles m est 0, 1, 2 ou 3, n est 0, 1, 2, 3 ou 4, Z est, $O,CH2 ou -CH2-CH2- et la liaison indiquée par peut être une liaison simple ou double ;; - X représente #C=O ou #SO2 - Y représente #C=O, #SO2, -CO-NCR7 )- ou -CO-CH2 -, où R7 représente l'hydrogène ou un groupe CC1-C4)alkyle ; - R5 et R6 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe Cc 1-C4)alkyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour le traitement des troubles de la motricité intestinale et, en particulier, de la constipation. Selon un de ses aspects préférés, la présente invention concerne L'utiLisation, pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement des troubles de la motricité intestinale, d'un ou de plusieurs composés répondant à la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1, R2, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, R3 et R4 ensemble représentent un groupement de formule (V) ou (VI) dans lesquelles m représente l'entier 2, n est zéro et Z représente un groupe #CH2, X est un groupe #C=O et Y représente le groupe =S02, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus, ainsi que les méthodes pour leur préparation, sont déjà connus. En particulier les composés de formule (I) dans laquelle W représente un groupe de formule (II) ont été décrits dans les brevets anglais GB-I 332194 (WPI 71-375055) et GB-2114122 CWPIL 83-706657) ; les composés de formule (I) dans laquelle W est un groupe de formule (III) sont décrits dans EP-A-082402 (WPIL 83-700998) et EP-A-0220873 (WPIL 87-118063) ; et les composés de formule (I) dans laquelle W est un groupe de formule (IV) sont décrits dans EP-A-0129128 (WPIL 85-000957).Lesdits composés ont été indiqués généralement comme produits ayant une activité anxiolytique et anti-psychotique. Quelques-uns parmi eux sont déjà sur le marché (buspirone, à savoir le composé de formule (I) dans laquelle W est un groupe de formule (II) et R1 et R2 ensemble représentent un groupe 1,4-butylène) ou en développement clinique Cgepirone, (I) : W = (II), R1 = R2 = méthyle ; ipsapirone, (I) : W = (IV), R5 = R6 = H, X = C=O, Y = #SO2). On a maintenant trouvé que lesdits composés de formule (I) possèdent une activité procinétique sur l'intestin et qu'ils sont donc utiles pour le traitement des troubles de la motricité intestinale et, en particulier, de la constipation. On a également trouvé que l'activité anticonstipante des mêmes composés n'est pas accompagnée d'un effet sédatif. Pour l'évaluation de cette activité anticonstipante les principes actifs, représentatifs de la- présente invention, sont soumis à un test qui prend en considération l'élimination fécale chez le rat. Des rats mâles CRI : CD(SD)BR (Charles River Italia) pesant entre 220 et 250 g sont placés à huit heures du matin, sans nourriture, mais avec libre accès à l'eau, dans des cages individuelles ayant le fond en filet et un plateau situé au-dessous. A onze heures et demi, les produits à l'étude sont administrés par voie orale ou sous-cutanée dans un volume d'eau de 2 ml/kg. Le schéma de traitement est planifié en utilisant des tableaux "random" et 8 animaux par groupe. Après le traitement, l'ampoule rectale est vidée manuellement des selles éventuellement présentes et les rats sont remis dans leurs cages respectives. Les boulettes sont ramassées, comptées et pesées pour la détermination du poids frais 90 minutes après l'administration du produit par voie sous-cutanée ou bien 210 minutes après l'administration par voie orale. Les selles sont placées dans une étuve et séchées pendant 10 heures à 40 C pour la détermination du poids sec ; après 5-6 heures, le poids ne varie plus et les selles contiennent approximativement le même pourcentage d'humidité résiduelle. Le paramètre utilisé pour le calcul de l'activité est le poids sec en grammes des selles réunies cumulativement pendant les 90 minutes (voie sous-cutanée) ou les 210 minutes (voie orale) qui suivent l'administration du produit. L'analyse statistique des données est effectuée selon le "Duncan's new multiple test". L'activité relative des composés est calculée sur la base d'un index d'activité (IA-1g) qui représente la dose active qui stimule l'élimination de 1 g de selles (poids sec) ; cet index est calculé en mg/kg sur la droite de régression log-dose effect. Dans les contrôles qui reçoivent seulement le véhicule, on n'a presque aucune élimination fécale dans la même période. Chez les animaux traités avec des doses élevées, on peut avoir une élimination maximale variable de 12-16 boulettes de selles ayant un poids sec d'environ 1,4 - 1,8 grammes au total. Au-dessus de ces valeurs d'élimination totale on a l'apparition d'une évidente diarrhée qui empêche une quantification exacte. Parmi les composés de la présente invention le produit de formule (I), où W est un groupe de formule (II) dans laquelle R1 et R2 ensemble représentent un groupe 1,4-butylène, est particulibrement avantageux. Il présente un index d'activité IA-19 de 1,5 mg/kg par voie sous-cutanée et 6,1 mg/kg par voie orale. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à augmenter la motricité intestinale caractérisés en ce qu'ils contiennent, en tant que principe actif, un ou plusieurs composés de formule générale (I) ou leurs sels avec un support pharmaceutique et éventuellement des produits auxiliaires habituels. L'administration des composés de formule (I) conformément à l'invention peut être effectuée par voie orale, rectale, sublinguale, transdermique ou par voie parentérale. La voie orale est toutefois préférée et en effet il n'est guère nécessaire de recourir à d'autres moyens d'administration. La quantité de principe actif à administrer pour traiter les troubles de la motricité intestinale dépend, comme il est habituel, du composé utilisé, de la nature et de la sévérité de la constipation à traiter, ainsi que du poids des malades. En général, les doses sont inférieures à environ 100 mg par jour et sont de préférence inférieures à environ 60 mg par jour. Dans des cas exceptionnels il peut être nécessaire d'accroître la dose jusqu'à environ 80 mg par jour Du fait que l'administration doit être adaptée à l'état du patient, une pratique correcte est de commercer avec une dose minimale (de 0,5 à 10 mg, de préférence de 1 à 5 mg, les doses inférieures étant réservées aux enfants) administrée deux ou trois fois par jour et d'augmenter ensuite la dose ou le nombre d'administrations par jour, jusqu'à observation de l'effet voulu ou à l'apparition d'effets secondaires. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés (I) sont préparées selon les méthodes connues dans la technologie pharmaceutique ou celles illustrées dans les brevets cités ci-dessus. En particulier, pour l'administration par voie orale, ces médicaments peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de capsules, d'élixir, ou de sirops. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation liquide sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration en gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou de microémulsions, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 0,5 à 10 mg de principe actif, mais, dans certains cas, des unites de dosage contenant une quantité plus grande de principe actif peuvent être également envisagées. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 On prépare des dragées à base de chlorhydrate de buspirone ((I) : W = (II), R1 + R2 = 1,4-butylêne). On utilise les constituants suivants chlorhydrate de buspirone 100,0 g amidon de mais 1420,0 g lactose 1760,5 g aérosil 26,7 g gélatine 26,7 g talc 240,0 g stéarate de magnésium 26,7 g On mélange le chlorhydrate de buspirone, l'amidon de mais, le lactose et l'aérosil et on granule le mélange ainsi obtenu avec de la gélatine dans 750 ml d'eau à travers un tamis à 1,5 mm. Après séchage à 400C on ajoute le talc et le stéarate de magnésium, puis on mélange. On comprime le mélange en noyaux de dragées au moyen d'une suspension de formation rapide de dragées jusqu'à ce qu'on atteigne un poids de 180 mg. Les dragées contiennent 5 mg de chlorhydrate de buspirone. Exemple 2 On prépare des comprimés (1000) à base de chlorhydrate de gepirone ((I) W = (Il), R1 = R2 = -CH3). On utilise les constituants suivants chlorhydrate de gepirone 5,0 g lactose anhydre 60,0 g cellulose microcristalline 40,0 g carboxyméthylamidon de sodium 28,5 g silice colloïdale 0,5 g stéarate de magnésium 1,0 g On mélange la silice colloidale et la cellulose microcristalline et on passe au tamis le mélange ainsi obtenu. On mélange la poudre tamisée avec le chlorhydrate de gepirone, le lactose anhydre, le carboxyméthylamidon de sodium et le stéarate de magnésium. On presse les granules en comprimés ayant un poids de 115 mg chacune. Chaque comprimé contient 5 mg de principe actif. Exemple 3 On prépare des comprimés (1000) à base de chlorhydrate de buspirone ((I) : W = (II), R1 + R2 = 1,4-butylène). On utilise les constituants suivants : chlorhydrate de buspirone 2,5 g lactose anhydre pour compression directe 60,0 g cellulose microcristalline 30,0 g carboxyméthylamidon de sodium 10,0 g silice colloïdale 1,0 g stéarate de magnésium 1,5 g On suit la procédure décrite dans l'exemple 2 et on obtient 1000 comprimés ayant un poinds de 105 mg chacun. Chaque comprimé contient 2,5 mg de chlorhydrate de buspirone. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un ou plusieurs composés répondant à la formule (I) suivante dans laquelle W représente un groupe choisi parmi les groupes de formules (II), (III) et (IV) suivantes dans lesquelles - R1 et R2 représentent chacun un groupe (C1-C4)alkyle ou bien R1 et R2 ensemble représentent un groupe 1,5-pentylène ou 1,4-butylène ; - R3 et R4 pris ensemble représentent un groupement de formules (V) ou (VI) dans lesquelles m est 0, 1, 2 ou 3, n est 0, 1, 2, 3 ou 4, Z est #O, #CH2 ou -CH2-CH2- et la liaison indiquée par --- peut être une Liaison simple ou double ;; - X représente #C=O ou #SO2 - Y représente ~C=O, SO2, -CO-N(R7)- ou -CO-CH2-, où R7 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R5 et R6 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe Cc -c )alkyle ; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments pour le traitement des troubles de la motricité intestinale. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que, en tant que principe actif, on utilise un ou plusieurs composés répondant à la formule (I) dans laquelle W représente un groupe choisi entre les groupes de formules (II), (III) et (IV) dans lesquelles R1, R2, R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1, R3 et R4 ensemble représentent un groupement de formules (V) ou (VI) dans lesquelles m est l'entier 2, n est zéro, Z représente un groupe=CH . X est un groupes=0 et Y représente le groupe S02, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que, en tant que principe actif, on utilise un ou plusieurs composés répondant à la formule (I) dans laquelle W est un groupe de formule (II) où R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que, en tant que principe actif, on utilise le composé de formule (I) dans laquelle W est un groupe de formule (II) où R1 et R2 ensemble représentent un groupe 1,4-butylène ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Médicament pour le traitement des troubles de la motricité intestinale, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif principal un ou plusieurs composés répondant à la formule (I) suivante : dans laquelle W représente un groupe choisi parmi les groupes de formules (II), (III) et (IV) suivantes :: dans lesquelles - R1 et R2 représentent chacun un groupe (C1-C4)alkyle ou bien R1 14 et R2 ensemble représentent un groupe 1,5-pentylène ou 1,4-butylène ; - R3 et R4 pris ensemble représentent un groupement de formules (V) ou (VI) dans lesquelles m est 0, 1, 2 ou 3, n est 0, 1, 2, 3 ou 4, Z est ,0, ,CH2 ou -CH2-CH2- et la liaison indiquée par --- peut être une liaison simple ou double ; - X représente #C=O ou sSO2 - Y représente #C=O, )S02, -CO-N(R7)- ou -CO-CH2-, où R7 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; ; - R5 et R6 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe CC1-C4)alkyle, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.