Brevet FR2660557A1 — publié le 19911011

-1- CNMPOSITI Ce S PGARMO 72 IJUES ET/WU Djl J-r 5 Jil US :N'Ia NT DE l A CMITINE, DE LA LYSIE ET DE LA MU In':I Ct(N AVEC OU SANS ACIDE PANTEJIY J 2;QU La présente invention concerne de nouvelles compositions contenant de la L-Carnitine, de la L-lysine et de la méthionine, avec ou sans acide pantothénique (Vitamine B 5). Il est connu que la carnitine et ses sels sont utilisés dans plusieurs domaines thérapeutiques, tels que les troubles des fonctions musculaires ou myocardiques rencontrées dans les déficits primaires ou secondaires en carnitine, dans les états de dénutrition post-opératoire, post-infection sévère, post-chimiothérapie, chez le diabétique, chez l'hémodialysé ou au cours d'efforts anormalement intenses. On sait que les propriétés biologiques de la Carnitine reposent sur le rôle qu'elle exerce au niveau du métabolisme cellulaire en étroite relation avec le co-enzyme A Ce rôle comporte un double aspect: rôle de transport des acides gras à longue chaine (>C 10) au niveau des mitochondries o ils subissent la d-oxydation et participent aux processus énergétiques assurant la production d'ATP. Ce rôle s'accompagne d'une faible consommation de carnitine car celle-ci est recyclée. rôle d'épuration d'un excès d'acides organiques intracellulaires liés au co-enzyme A (Co A-SH), ce qui permet de diminuer les concentrations toxiques d'acyl-Co A et de maintenir un taux de Co A-SH libre compatible avec un fonctionnement mitochondrial et cellulaire normal. Ce rôle entraine une augmentation de la consommation de la Carnitine car il aboutit à la formation d'acyl-carnitines qui sont éliminés par voie urinaire. La Carnitine intervient donc comme un facteur essentiel dans les processus énergétiques cellulaires, notamment dans les tissus riches en mitochondries, tels que les muscles et le myocarde Son rôle dans le métabolisme des groupements acyle est étroitement -2- associé à celui du co-enzyme A, dont l'acide pantothénique (Vitamine B 5) est le précurseur. D'une manière générale, les propriétés biologiques et pharmacologiques de la carnitine ont été exposées dans les revues générales suivantes: BAHL J J et BRESSLER R ( 1987): The pharmacology of Carnitine Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1987, 27, 257-277 BORUM P R ( 1983): Carnitine Ann Rev Nutr, 1983, 3, 233-259 BREMER J ( 1983): Carnitine: Metabolism and Functions Physiol Rev, 1983, 63, 1420-1480. La carnitine qui est présente dans l'apport exogène par l'alimentation synthèse endogène au niveau du foie de la méthionine. les tissus résulte, d'une part, de et, d'autre part, du processus de et du rein à partir de la lysine et Le squelette carboné de la carnitine provient de la lysine qui, dans la plupart des tissus, peut être méthylée, en présence de S-adénosyl-méthionine; celle-ci est transformée en Ntriméthyllysine, puis successivement, en -hydroxy-N-triméthyllysine et butyrobétaïne aldéhyde et enfin, en y-butyrobétaïne. L'étape terminale qui transforme la y-butyrobétaïne en L-carnitine ne s'effectue qu'au niveau du foie et du rein (cf TAO et YOSHIMURA, J. Parenter Enterl Nut, 1980, 4, 469-486 et BORUM, 1983 et BORUM & FISHER, Rapport du contrat SDA 223-79-2275, Life Sciences Research Office Bethesda, 1983, 1-58 et BROQUIST, Fed Proc Am Soc Exp Biol, 1982, 41, 2840-2842). La présente invention concerne plus particulièrement de nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques caractérisées en ce qu'elles contiennent les acides aminés précurseurs de la synthèse endogène de carnitine (lysine et méthionine) avec ou sans le précurseur (acide pantothénique ou vitamine B 5) du co-enzyme A qui est le co- facteur associé à la carnitine dans le transport des groupements acyle. L'apport conjoint de la carnitine et de ses deux acides aminés précurseurs est de nature à renforcer l'activité biologique et l'efficacité énergétique de la carnitine En effet, cet apport conjoint permet d'assurer une disponibilité immédiate de carnitine qui est prolongée et amplifiée par l'apport subséquent de carnitine résultant de la synthèse errdogène à partir de la lysine et de la méthionine. Ce mécanisme accroit la biodisponibilité globale de carnitine au niveau des organes-cibles (muscles) car il a pour effet, d'une part, de diminuer les concentrations sanguines de carnitine, réduisant ainsi la fuite urinaire, d'autre part, d'instaurer une cinétique de distribution de type instantané-retard qui induit un meilleur rendement de la captation tissulaire de carnitine par les organes-cibles. Il est important de souligner le caractère essentiel de la lysine et de la méthionine Ces deux acides aminés sont des facteurs déterminants de la valeur nutritionnelle des protéines Celle-ci peut être évaluée par le coefficient d'efficacité protéique qui est corrélé avec la teneur en méthionine et en lysine, comme le montre le graphique I établi à partir de données rapportées par la littérature (cf CHEFTEL et coll: Protéines alimentaires Ed LAVOISIER, TEC et DOC, PARIS, 1985, pp 104-105). La corrélation ainsi observée avec ces deux acides aminés est probablement liée à leur rôle de précurseurs de la carnitine dont l'effet positif sur le métabolisme protidique a été préalablement mis en évidence. L'addition d'acide pantothénique (Vitamine B 5) dans les préparations pharmaceutiques et/ou diététiques à base de carnitine, complète et renforce la disponibilité tissulaire des co-facteurs carnitine et coenzyme A qui sont impliqués dans le métabolisme des groupements acyle. L'ensemble de tous ces produits diététiques et énergétique renforcée carnitine une activité permet ainsi d'obtenir faibles de carnitine. éléments additionnels, d'une part, apporte aux de régime à base de carnitine une efficacité et aux produits pharmaceutiques à base de thérapeutique potentialisée et, d'autre part, une activité équivalente avec des doses plus 4 - Conformément à la législation sur les produits diététiques, les préparations peuvent contenir, en outre, de la thiamine (vitamine Bi) aux doses réglementaires. L'invention a donc spécifiquement pour objet une association à des fins pharmaceutiques, diététiques ou alimentaires qui comprend de la carnitine, de la lysine et de la méthionine en mélange ou en association avec un diluant ou un véhicule inerte adapté pour l'administration par voie digestive. Cette association est constituée desdits trois dérivés aminés sous forme racémique ou sous forme optiquement active Lorsque ceux-ci sont sous forme optiquement active, ils sont de préférence sous forme L qui est la configuration naturelle. La carnitine est employée sous forme de base mais elle peut également se trouver sous forme de sel d'addition avec un acide minéral ou organique. La lysine peut, en outre, être incorporée au mélange sous forme de sel d'addition avec un acide minéral ou organique et tout spécialement un acide dépourvu de toxicité propre. L'association de ces dérivés aminés peut, en outre, inclure de l'acide pantothénique (Vitamine B 5) ou un de ses dérivés comme un sel de base minérale ou organique et, en particulier, le sel de sodium, le sel de potassium ou le sel de calcium. Dans cette association, les proportions des différents constituants peuvent varier dans de larges proportions Les proportions de carnitine et de lysine peuvent être comprises entre 1:0,1 et 1:5 exprimées en moles. Les rapports molaires Carnitine/Methionine varient de 1:0,1 à 1:5. Lorsque de l'acide pantothénique ou un de ses dérivés est présent, le rapport molaire carnitine/acide pantothénique peut varier de 1; 0,01 à 1:0,5. - L'association de ces différents principes aminés est ensuite diluée par des excipients ou diluants inertes comme du Mannitol, du saccharose, de la caséine ou un de ses sels, des maltodextrines, du lactose, du carbonate de calcium ou du phosphate de magnésium On peut y ajouter des agents édulcorants comme de la saccharine ou de l'Aspartam, des agents aromatisants comme l'arome orange ou l'arome citron, des agents de sapidité comme l'acide citrique, des agents épaississants ou gonflants comme des alcoylcelluloses, la carboxyméthylcellulose, des gommes végétales commrne la gomme Guar ou la gomme arabique, des gommes bactériennes comme la gomme xanthane, le dextran et ses dérivés. Elles sont présentées sous forme de gélules pour complément alimentaire des régimes hypoglucidiques, hypocaloriques ou hyperprotidiques. Lorsque l'association est destinée à être bue, elle sera dispersée ou dissoute dans un véhicule aqueux On peut également préparer des poudres ou des granulés contenant cette association et les dissoudre dans de l'eau de boisson au moment de l'emploi. Il est également possible de préparer un lyophilisat par cryodessication d'une solution aqueuse en présence ou en l'absence de lécithine. Les préparations sèches ainsi réalisées se redissolvent très aisément dans l'eau Ces compositions sont utilisées en vue de la réalisation de médicaments, dépourvus de glucides, destinés au traitement des myalgies d'effort et des perturbations liées aux modifications électrophysio- logiques musculaires ou la préparation de produits diététiques de l'effort d'apport glucidique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: EXEMPLE 1 Solution buvable L-carnitine base 0,250 g L-lysine (chlorhydrate) 0,135 g DL ou L-méthionine 0,050 g Acide pantothénique (Vit B 5) 0,005 g Saccharinate Na 0,003 g Arôme orange 0,040 g Acide chlorhydrique qsp p H 4,5 Eau purifiée qsp 10 ml -6- EXEM 2 PLE I Il Lyophilisat oral Lcarnitine base L-lysine (chlorhydrate) DL ou L-méthionine Acide pantothénique (Vit B 5) Dextran 70 Gomme xanthane Arôme orange Acide citrique Saccharinate Na Mannitol Eau pour un comprimé 0,250 g 0,135 g 0, 050 g 0,005 g 0,005 g 0,005 g 0,020 g 0,005 g 0,003 g 0,400 g 0,500 g lyophilisé EXEMPLE III Gélules L-carnitine base L-lysine (chlorhydrate) DL méthionine Acide pantothénique Acide citrique pour 1 000 EXEMPLE IV Sachets de poudre 250 g g g g g gélules L-carnitine base 250 g L-lysine (chlorhydrate) 135 g DL méthionine 50 g Acide pantothénique (Vit B 5) 5 g Thiamine (Vit B 1) 0,030 g Saccharose 3260 g Acide citrique 100 g Arôme orange poudre 200 g pour 1 000 sachets de poudre finis à 4 g -7- EXEMPLE V Comprimés Chaque comprimé renferme: L-carnitine base L-lysine (chlorhydrate) DL méthionine Acide pantothénique (Vit B 5) Thiamine (Vit B 1) Saccharose Acide citrique EXEMPLE VI Gélules pour complément alimentaire 0,125 g 0,0675 g 0,025 g 0,0025 g 0, 005 mg 0,330 g 0,005 g L-carnitine base 125 g L-lysine (chlorhydrate) 675 g DL ou L-méthionine 25 g Acide pantothénique (Vit B 5) 2,5 g Thiamine (Vit B 1) 0,005 g Caséinate de Na ou de Ca 230 g Acide citrique 5 g pour 1 000 gélules EXE 21 PLE VII Pâte à mâcher L-carnitine base 250 g L-lysine (chlorhydrate) 135 g DL ou L-méthionine 50 g Acide pantothénique (Vit B 5) 5 g Thiamine (Vt Bl) 0, 020 g Maltodextrine 500 g Saccharose 300 g Lévulose 800 g Acide citrique 45 g Citrate de K 7,5 g Hydroxyde Mg 50 g Arôme orange 2,5 g pour 1 000 tablettes à mâcher EXEMPLE VIII Granulé sec pour préparation instantanée d'une boisson, à reconstituer Lcarnitine base 0,250 g L-lysine (chlorhydrate) O,135 g DL ou L-méthionine 0,050 g Acide pantothénique (Vit B 5) 0,005 g Thiamine (Vit B 1) 0,004 mg Saccharose 9,810 g Maltodextrine 1,200 g Lévulose 1,000 g Glucose 1,000 g Acide citrique 0,800 g Citrate de K 0,250 g Acide ascorbique 0,250 g Arôme citron 0,200 g Chlorure Na 0,050 g dans un sachet ou un petit flacon de verre Boisson à reconstituer par dissolution dans un verre d'eau (environ ml). -9- _ 9 _ REVEND I CATIONS 1 i Compositions pharmaceutiques et/ou diététiques caractérisées en ce qu'elles contiennent de la carnitine, en association à de la lysine et de la méthionine, en mélange ou en association avec un diluant ou un véhicule inerte adapté pour l'administration par voie digestive. 2 Compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon revendication 1 carctérisées en ce qu'elles contiennent de carnitine, en mélange avec de la lysine, de la méthionine et, outre, de l'acide pantothénique (Vitamine B 5). la la en 3 Compositions selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lesquelles la carnitine se trouve présente sous forme de sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Compositions selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles la lysine est sous forme de sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Compositions selon l'une des revendications 1 à 4 dans lesquelles la lysine, la méthionine et l'acide pantothénique sont présents sous forme optiquement-active et notamment sous la forme L-. 6 Compositions selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisées en ce que les proportions relatives de carnitine et de lysine sont respectivement-comprises-entre 1:0,1 et 1:5 exprimées en moles - 7 Compositions selon l'une des revendications 1 ou 2 en ce que les proportions relatives de carnitine et sont respectivement comprises entre 1:0,1 et 1:5 moles. 8 Compositions selon l'une des en ce que les proportions pantothénique (Vitamine B 5) 1:0,01 et 1:0,5 exprimées en caractérisées de méthionine exprimées en revendications 1 et 2 caractérisées relatives de carnitine et d'acide sont respectivement comprises entre moles. - Compositions selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme compatible avec une administration digestive sous forme de poudre, de sachets, de gélules, d'ampoules buvables, de lyophilisat oral, de comprimés, de pâte à mâcher, de boisson à reconstituer. Compositions selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de solutions buvables. 110 Compositions selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de lyophilisat oral. 12 Compositions selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de gélules ou de comprimés. Compositions selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de poudre ou de sachet. 14 Compositions selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de pâte à mâcher. Compositions selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de poudre pour boisson à reconstituer. 16 Compositions selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de gélules pour complément alimentaire des régimes hypoglucidiques, hypocaloriques ou hyperprotidiques. 17 Utilisation des compositions selon les revendications 1 à 9 en vue de la réalisation de médicaments, dépourvus de glucides, destinés au traitement des myalgies d'effort et des perturbations liées aux modifications électrophysiologiques musculaires. 18 Utilisation des compositions selon les revendications 1 à 9 dans la préparation de produits diététiques de l'effort d'apport glucidique. 11 - 19 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique et/ou diététique selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé en ce que l'on combine la carnitine avec la lysine ou un de ses sels d'acide organique ou minéral et la méthionine, avec ou sans acide pantothénique, et en ce que l'on mélange cette combinaison avec des excipients pharmaceutiquement et/ou diététiquement inertes.