Brevet FR2658815A1 — publié le 19910830

La présente invention se rapporte à la dichloro-2,2' difluoro-4',5'-acétophénone, à un procédé pour sa préparation, à son application à la préparation de l'acide chloro-2difluoro-4,5-benzoïque selon un nouveau procédé. La présente invention a donc aussi pour objet un procédé d'obtention d'un intermédiaire lors de la mise en oeuvre d'un nouveau procédé de préparation de l'acide chloro-2-difluoro4,5-benzoïque. Ces produits constituent des matières premières utiles dans les domaines pharmaceutique et agrochimique. On sait que l'acide chloro-2-difluoro-4,5-benzoïque (I), de formule est un précurseur d'agents antibactériens de la famille des acides quinolone carboxyliques, dont la littérature chimique mentionne plusieurs voies de synthèse. Parmi les divers procédés d'obtention classiquement mis en oeuvre, on peut citer notamment, le procédé décrit dans la demande européenne EP-A-303.291 (p. 4), qui met en oeuvre le difluoro-3,4-chlorobenzène selon le schéma suivant introduisant comme composé intermédiaire une acétophénone, par analogie avec un résultat similaire décrit à propos de l'acide dichloro-2,4-fluoro-5-benzoïque dans la demande de brevet japonais nO 85.350/1986 (citation p. 2 de la demande EP-A303.291). Un tel procédé de carboxylation indirecte, connu de longue date et utilisé avec succès dans de nombreuses circonstances, pose, dans le cas de substrats peu actifs comme les polyhalogèno-benzènes, de graves problèmes au moment du passage à l'échelle industrielle : rendements médiocres en produit pur, polymérisation de l'agent acylant et de la cétone intermédiaire dans les conditions vigoureuses nécessaires à la réaction et formation parasite d'isomères. En outre, ce procédé appliqué au difluoro-3,4-chlorobenzène, conduit à une acétophénone intermédiaire à l'état liquide, qu'il est difficile d'obtenir très pure. Le procédé d'obtention de l'acide chloro-2-difluoro-4,5benzoïque selon la présente invention permet d'éviter un grand nombre de ces inconvénients, car il met en jeu un intermédiaire qui est obtenu dans des conditions plus douces et sous forme solide, ce qui en permet la purification par recristallisation. L'objet de la présente invention est donc de permettre l'obtention de l'acide chloro-2-difluoro-4,5-benzoïque (I) dans des conditions économiques et technologiquement plus acceptables. Selon la présente invention, on prépare, à titre intermédiaire, la dichloro-2,2'-difluoro-4' ,5'-acétophénone (II) de formule à partir du difluoro-3,4-chlorobenzène sur lequel on fait agir le chlorure de chloro-acétyle ou l'anhydride chloroacétique, en présence d'un acide de Lewis. Le nouveau procédé de préparation de l'acide chloro-2difluoro-4,5-benzoïque met en oeuvre les étapes chimiques suivantes a) passage du difluoro-3,4-chlorobenzène à la dichloro 2,2'-difluoro-4',5'-acétophénone (II) selon le processus indi qué ci-dessus b) conversion de la cétone (II) en l'acide (I), par action de l'hypochlorite de sodium, puis purification par acidification et cristallisation ou extraction par un solvant. Le procédé de fabrication de l'acide (I) peut être représenté par l'un ou l'autre des schémas suivants, qui en montrent la synthèse en deux étapes Dans une première étape, on convertit le difluoro-3,4chlorobenzène en dichloro-2,2'-difluoro-4t,5t-acétophénone (II) à l'aide du chlorure de chloro-acétyle (ClCH2-COCl) ou de l'anhydride chloroacétique (CH2Cl-CO)20, en présence d'un acide de Lewis, choisi parmi les chlorures de zinc, d'aluminium, de fer ou autres, dans un solvant inerte ou, de préférence, sans solvant et à une température de 200C à 1200C, de préférence vers 600C. L'homme de l'art peut, s'il le désire, purifier cette cétone (II) après hydrolyse, par les moyens connus tels la distillation sous pression réduite ou la cristallisation dans un solvant inerte comme l'heptane. Dans une seconde étape, on convertit la cétone (II) en acide (I) par action de l'hypochlorite de sodium (ClONa) en solution aqueuse. L'acide recherché est ensuite obtenu sous forme très pure par acidification du milieu et cristallisation. On peut le purifier encore davantage par recristallisation dans un solvant approprié tel que l'heptane. On peut aussi l'extraire du milieu acidifié à l'aide d'un solvant et l'utiliser en solution sans purification intermédiaire. La cétone (II) qui est un composé bifonctionnel très réactif peut aussi servir à d'autres usages. On peut citer, par exemple, à titre indicatif et non limitatif, la synthèse du (chloro-2-difluoro-4,5-benzoyl) acétonitrile selon la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne nO 3529259 Al. Les deux exemples ci-dessous illustreront davantage l'invention, sans pour autant en limiter la portée. Exemple 1 Préparation de la dichloro-2,2'-difluoro-4',5'-acétophé- none A un mélange de 29,7 g de difluoro-3,4-chlorobenzène et de 66,8g de chlorure d'aluminium on ajoute lentement 33,9g de chlorure de chloroacétyle, en laissant la température s'élever de 250C à 600C. On agite ensuite pendant dix heures vers 600C. On verse ensuite le produit de la réaction sur un mélange agité de 150g de glace, 25ml d'HCl à 36% et 100 ml de chlorure de méthylène. On décante, lave à l'eau la phase organique jusqu'à neutralité, puis concentre sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'heptane, ce qui permet d'obtenir 41,6g de produit brut, soit un rendement brut de 92,4%. Après distillation à 1260C sous 12mm de mercure la cétone recherchée se présente sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 360C. Exemple 2 Préparation de l'acide chloro-2-difluoro-4,5-benzoïaue A un mélange de 13g de cétone obtenue selon l'exemple 1 et l3ml d'eau, on ajoute en 15mn, Slml d'une solution 2,85 M d'hypochlorite de sodium. On agite pendant 5 heures vers 600C puis refroidit. On détruit l'excès d'hypochlorite à l'acide de bisulfite de sodium, puis ajuste le pH à 1 par addition d'acide chlorhydrique en présence de 50ml de chloroforme. On décante, concentre la phase organique sous vide et recristrallise le résidu dans l'heptane. Le rendement en acide pur de premier jet est de 70 %. Son point de fusion est de 1070C. REVENDICATIONS 1. Dichloro-2 ,2' -difluoro-4' ,5 '-acétophénone, de formule 2. Procédé de préparation du composé nouveau selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on part du difluoro-3,4-chlorobenzène sur lequel on fait agir le chlorure de chloroacétyle en présence d'un acide de Lewis. 3. Procédé de préparation du composé nouveau selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on part du difluoro-3,4-chlorobenzène sur lequel on fait agir l'anhydride chloroacétique en présence d'un acide de Lewis. 4. Application de la dichloro-2,2'-difluoro-4',5'- acétophénone selon la revendication 1, en tant que produit de base nouveau dans la préparation de l'acide chloro-2-difluoro4,5-benzoïque de formule 5. Procédé nouveau de préparation de l'acide chloro2-difluoro-4,5-benzoïque caractérisé par les deux étapes réac- tionnelles suivantes, prises ensemble ou séparément a) passage du difluoro-3-4-chlorobenzène à la dichloro-2,2'-difluoro-4'5'-acétophénone, selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, par action du chlorure de chloroacéthyle ou de l'anhydride chloroacétique en présence d'un acide de Lewis; ; b) conversion de la cétone ainsi obtenue en acide chloro-2-difluoro-4,5-benzoïque par action de l'hypochlorite de sodium, en solution aqueuse, puis purification par acidification du milieu réactionnel à pH = 1 par addition de HC1 et enfin cristallisation ou extraction dudit acide chloro-2difluoro-4,5-benzoïque par un solvant. 6. Procédé de préparation de la dichloro-2,2' difluoro-4',5'-acétophénone selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé par le fait que l'acide de Lewis utilisé est le chlorure d'aluminium.