Brevet FR2654620A1 — publié le 19910524

La présente invention concerne essentiellement un nouveau dérivé organique de métal de transition à structure porphyrinique, une utilisation de ce dérivé pour la fabrication de médicaments, une composition thérapeutique le contenant, en particulier activité hypoglycémiante et un procédé de préparation d'une telle composition thérapeutique Dans ltétat actuel de la technique, on a réalisé diverses formulations du vanadium en vue de le rendre biodisponible dans le cadre du traitement de lthyperglycémie. Les formulations réalisées jusqu'à présent sont encore très insuffisantes par le fait que leur biodisponibiLité très faible, voire inexistante. La présente invention a donc pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une nouvelle formulation de vanadium qui présente une excellente biodisponibilité. De préférence, cette nouvelle formulation doit être simple à préparer et être suffisamment stable dans le temps pour permettre une utilisation thérapeutique dans les meilleures conditions. L'invention résout ce problème d'une manière extrêmement simple en fournissant une formulation d'un métal de transition qui présente de manière inattendue une biodisponibilité remarquable. Ainsi, selon un premier aspect, L'invention fournit un nouveau dérivé organique de métal de transition, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé d'un métal de transition M avec un composé organique à structure porphyrinique, ledit dérivé répondant à la formule généra le suivante : dans laquelle R1 R2 R3, R41 R51 R6, R7, 8 sont choisis indépendamment parmi les substituants usuels des chlorophylles, en particulier lrhydrogène, un alkyle inférieur en C 1-C5 à chaine droite, ramifiée ou cyclique.Ces substituants usuels de la chlorophylle sont en particulier ceux décrits par Hendry et Jones dans la revue Journal of Medical Genetics, 1980, 17, 1-14, et en particulier au tableau 1, page 5. Les substituants actuellement préférés sont choisis parmi : l'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, formyle et ses esters, acétyle et ses esters, propionyle et ses esters, acrylyle et ses esters, et cyclopentanoyles. De préférence, le métal de transition précité est choisi parmi le vanadium et le molybdène. Ce nouveau dérivé de métal de transition selon L'invention peut être préparé par voie de synthèse à partir de ses constituants correspondants que l'on fait réagir dans des conditions opératoires bien connues à L'homme de l'art. D'autres sources aisément accessibles pour la préparation de ce dérivé de métal de transition sont constituées par des plantes que l'on soumet à des traitements d'extraction spécifiques qui seront décrits plus Loin. Les plantes particulièrement préférées servant de matière première à l'isolement de ce nouveau dérivé selon cette invention sont issues des familles des : - Légumineuses, en particulier celles qui sont riches en leghémo globines, en particulier le soja, la fève, le pois, Le pois chiche, la luzerne, L'avoine et le cesbania de Madagascar ; - Plantaginées, en particulier les plantains, des sables, majeur, moyen et Psyllium ; - Crucifères, en particulier le colza, le radis, les choux, les navets, le cresson ; - Salsolacées, en particulier les épinards ; - Urticacées, en particulier'les orties Urtica diolca et U. urens. et les pariétaires ; - Algues, en particulier ULva latissima. La présente invention concerne, selon un deuxième aspect, un procédé d'isolement du nouveau dérivé organique de métal de transition selon L'invention à partir d'une plante appropriée, caractérisé en ce qu'il comprend - L'extraction par des moyens d'extraction appropriés d'une partie ou de la totalité de la plante, soit fraîche, soit séchée, notam ment Les parties aériennes, en particulier une extraction de type aqueux, alcoolique ou hydroalcoolique ; et - éventuellement la soumission de L'extrait brut obtenu à une ou plusieurs étapes de séparation. Ces étapes de séparation sont celles des techniques bien connues à t'homme de l'art, notamment celles se rapportant à L'extraction des chlorophylles. Avantageusement, L'une de ces étapes de séparation comprend la soumission de L'extrait brut à une chromatographie, en particulier une chromatographie d'adsorption. Selon un mode de réalisation particulier, L'extraction précitée d'une partie ou de la totalité de la plante, notamment les parties aériennes, a Lieu en utilisant comme solvant d'extraction les solvants suivants : - eau pus méthanol, - eau plus éthanol, - eau plus propanots, - eau plus butanols. Dans le cadre d'un solvant hydroalcoolique, la proportion eau/alcool est avantageusement comprise entre 95/05 et 45/55. Selon un troisième aspect, L'invention couvre encore une l'utilisation du dérivé organique de métal de transition précité comme principe actif pour la fabrication d'un médicament, en particulier utile dans le traitement de malades souffrant de troubles de la glycémie et de troubles associés tels que l'hyperlipidémie, notamment des malades diabétiques. Selon un quatrième aspect, la présente invention couvre une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un dérivé organique formé d'un métal de transition M et d'un composé organique à structure porphyrinique, ledit dérivé organique ayant la formule généra le suivante dans LaqueLLe R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que précédemment définis, ledit dérivé organique étant incorporé dans un excipient, véhicule, ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation, la concentration en dérivé de métal de transition est comprise entre environ 0,1 et environ 10 mg par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. Le métal est de préférence choisi parmi le vanadium et le molybdène. Selon un mode de réalisation particulier à L'invention, la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition à activité hypoglycémiante, ou une activité associée, en particulier une activité antihypercholestérolémiante ou antihypertriglycéridémiante. Cette composition pharmaceutique peut être formulée sous toute forme galénique appropriée bien connue à L'homme de l'art. En particulier, on peut réaliser une formulation orale, notamment sous forme de comprimés, dragées ou gélules, dosée à une teneur en métal de transition précité d environ 0,01 à environ 1 mg. La présente invention couvre encore, selon un autre aspect, un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore un nouveau dérivé de métal de transition avec un composé organique de structure porphyrinique, ce dérivé ayant la formule générale suivante : dans LaqueLLe R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8 étant tels que précédemment définis, dans un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. De préférence, le métal de transition précité est choisi parmi le vanadium et le molybdène. La présente invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique d'un mammifère incluant un être humain, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifere une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de métal de transition et d'un composé organique à structure porphyrinique, ledit dérivé ayant la formule généra le suivante dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8 sont teLs que précédemmment définis. De préférence, ce métal de transition est choisi parmi le vanadium et le molybdène. Selon une variante de réalisation préférée de ce procédé de traitement thérapeutique, on réa lise un traitement hypo glycémiant, ou hypocholestérolémiant ou hypotriglycéridémiant. Selon L'invention, on a découvert de manière totalement inattendue que Le nouveau dérivé organique de métal de transition précédemment défini présente une action similaire à l'insuline. L'invention permet donc de traiter toutes les perturbations résultant d'un disfonctionnement du pancréas hyperglycémie et hyperlipidémie associées, ce qui permet de traiter des malades souffrant de troubles de ta glycémie et de troubles associés tels que l'hyperlipidémie, notamment des maLades diabétiques. La présente invention sera maintenant illustrée à partir de plusieurs exemples de réalisation de L'invention, donnés simplement à titre d'illustration et que ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de L'invention. Dans les exemples, comme dans le texte, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 - Isolement du dérivé de métal de transition selon L'invention à partir d'ortie. Les parties aériennes de L'ortie dioïque - Urtica dioica L - sont soumises à une extraction par un mélange hydro alcoolique (proportion eau/alcool = 75/25 volume/volume) en proportion de 10/1 en poids/poids de plante, suivie d'une expression du solvant d'inhibition. La phase liquide est concentrée au dixième de son volume initial selon un procédé non destructif, puis le concentrat additionné de 10 g/l de maltodextrine est soumis à une lyophilisation. On obtient ainsi un dérivé de métal de transition comprenant essentiellement le vanadium et des traces de molybdène, le dosage du vanadium à la torche à plasma, donne 1,3 mg de vanadium par gramme de lyophilisat. Exemple 2 - Synthèse chimique du dérivé organique de métal de transition selon L'invention. 1 g de metavanadate de sodium est mis en suspension sous agitation dans 100 ml d'éthanol absolu, et l'ensemble est porté à ébullition ; après distillation de 25 ml d'alcool, sont ajoutés 3 g d'hematoporphyrine IX, ou acide 8,13-bis(1-hydroxyéthyl)-3,7,12,17-tétraméthyl-21H,23H-porphine-2,18-dipropionique, en solution o dans 150 ml d'éthanol absolu chauffé à 65 C ; puis l'ensemble sous agitation est porté au reflux durant 1 h ; après refroidissement à o 25 C, le mi lieu est filtré sur fritté de porosité 3, et le filtrat obtenu concentré à 10 ml ; le précipité est recueilli sur fritté, Lavé avec 3 fois 3 ml d'éthanol absolu, puis séché. Il est à noter que, en suivant essentiellement le même procédé, on peut préparer un dérivé de métal de transition selon L'invention dont Le métal de transition est le molybdène, en utilisant le molybdènate d'ammonium, comme sel de départ. Exemple 3 - Composition pharmaceutique. Le lyophilisat selon l'exemple 1 est conditionné avec L'adjonction d'excipients pharmaceutiquement acceptables, en comprimés de 150 mg dosés à 10 mg de lyophilisat, le dosage en métal (vanadium) de ce dernier étant lui-même de 0,1%. Exemple 4 - Composition pharmaceutique. Le dérivé de métal de transition selon L'invention préparé à l'exemple 2 est conditionné avec l'adjonction de véhicules, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables, en gélules de 200 mg à raison de 1 mg de dérivé de métal de transition selon L'invention par gélules, soit 0,07 mg de métal (vanadium). Exemple 5 - Détermination d'un effet hypoglycémiant. 1 - Animaux Des rats mâles de souche Wistar (12 par lot), provenant du centre d'élevage de Montpellier ont été utilisés dans cette étude. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai, les animaux pèsent en moyenne 140 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 5, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 230C et à un cycle jour/obscurité de 12 h. 2 - Produits o - Complexe porphyrinométallique selon l'exemple n 2 - Streptozotocine - Excipients - tampon citrate pH 4,5 - sérum physiologique 3 - Protocole 10 animaux d'un poids moyen de 220 g sont anesthésiés à l'éther. Une injection intraveineuse de streptozotocine est pratiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de contrôle est effectuée 48 h après l'administration de la streptozotocine. Seuls les animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 2 g sont sélectionnés et soumis au traitement par la substance testée. L'administration du complexe selon l'exemple 2 a été biquotidienne (8-18 h) pendant 3 j, puis quotidienne (18 h). Le contrôle de La glycémie est effectué le matin à 9 h, moment de la journée où la glycémie des rats diabétiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant la journée, est la plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que L'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques. Enfin, des rats "témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés à fin de comparaison des consommations d'eau et de nourriture. RESULTATS Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence d'effet hypoglycémiant durant les 2 premiers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès te troisième jour et se maintient les jours suivants. Celle-ci est accompagnée d'une réduction également significative de la polyphagie et de la polydipsie, les consommations de nourriture et d'eau recouvrant des valeurs tendant à se rapprocher de celle des rats témoins non diabétiques. - 1/Evolution de la glycémie des animaux témoins et des animaux traités durant les 12 j de traitement (mg/100 ml). JOURS J1 J2 J3 J4 J5 J6 J8 J12 TEMOINS 390 400 398 > 400 > 400 > 400 > 400 > 400 TRAITES 225 217 95 156 159 124 108 135 - 2/Consommation moyenne de nourriture (g). JOURS J5 J8 J12 TEMOINS 34,16 39,16 46,25 TRAITES 20,8 22,16 25 - 3/Consommation moyenne d'eau de boisson (ml). JOURS J5 J8 J12 TEMOINS 250 250 275 TRAITES 125 100 100 En regard des trois paramètres objectifs ci-dessus, ainsi qu'en regard des paramètres subjectifs, tels L'aspect et Le comportement des animaux, il apparat que le traitement, dans les conditions opératoires retenues, a eu un effet hypoglycémiant, et que celui-ci est majeur. Il a pu également être observé un effet thérapeutique rémanent même après l'arrêt du traitement. REVENDICATIONS 1. Dérivé organique de métal de transition, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé d'un métal de transition (M) avec un composé organique à structure porphyrinique, ledit dérivé répondant à la formule généra le suivante dans LaqueLLe R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8 sont choisis indépendamment parmi les substituants usuels des chlorophylles, en particulier l'hydrogène, un alkyle inférieur en C1-C5 à chaîne droite, ramifiée ou cyclique ; les substituants préférés étant choisis parmi l'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, formyle et ses esters, acétyle et ses esters, propionyle et ses esters, acrylyles et ses esters, et cyclopentanoyles. 2. Dérivé organique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le métal de transition est choisi parmi le vanadium et le molybdène. 3. Dérivé organique selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est d'origine naturelle et obtenu par extraction à partir de la plante de la famille des légumineuses, en particulier celles qui sont riches en leghémoglobines, comme le soja, la fève, le pois, Le poids chiche, la luzerne, L'avoine et le cesbania de Madagascar ; les plantaginées, en particulier les plan tains, les sables, majeur, moyen et Psyllium ; les crucifères, en particulier le colza, le radis, les choux, les navets, le cresson, les Salsolacées, en particulier les épinards, les Urticacées, en particulier les orties Urtica dioica et U. urens et les pariétaires ; les algues, en particulier Ulva latissima. 4. Dérivé organique selon L'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est obtenu par extraction à partir de L'ortie Urtica dio7ca. 5. Utilisation du dérivé organique selon L'une des revendications 1 à 4, comme principe actif pour la fabrication d'un médicament, en particulier utile dans le traitement de malades souffrant de troubles de la glycémie et de troubles associés tels que l'hyperlipidémie, notamment des malades diabétiques. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, un dérivé organique formé d'un métal de transition M et d'un composé organique de structure porphyrinique, ledit dérivé ayant la formule générale suivante dans LaqueLLe R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis dans la revendication 1, ledit dérivé organique étant incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition thérapeutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est à activité hypoglycémiante, ou antihypercholestérolémiante, ou antihypertriglycéridémiante. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en métal de transition d'environ 0,01 à environ 1 mg par dose unitaire. 9. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 6 et 8, caractérisée en ce que le métal de transition est choisi parmi le vanadium et le molybdène. 10. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 6, 8 ou 9, caractérisé en ce qu'elle est réalisée pour une formulation orale, notamment sous forme de comprimés, dragées ou gélules. 11. Préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'on incorpore un dérivé de métal de transition avec un composé organique de structure porphyrinique, ledit dérivé ayant la formule générale suivante dans LaqueLLe R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis à la revendication 1, dans un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable, le métal de transition étant de préférence choisi parmi le vanadium et le molybdène.