Brevet FR2657018A1 — publié le 19910719

I La présente invention concerne une composition ophtalmique f luide. De nombreuses compositions ophtalmiques sont actuellement disponibles sous forme liquide ou solide mais aucune d'entre elles n'est en fait entièrement satisfaisante. En effet, les compositions ophtalmiques liquides, quoique d'utilisation aisée, présentent certains inconvénients, en particulier, il est difficile d'obtenir une action prolongée ou retardée du principe actif qu'elles contiennent. De même, les compositions ophtalmiques solides ou semi- solides qui permettent, elles, une action plus longue du principe actif dans le temps, sont peu appréciées des utilisateurs en raison de leur mode d'application Elles se présentent en effet sous la forme d'insert solide ou de pommade à introduire au niveau du cul de sac conjonctival. La présente invention concerne une composition ophtalmique fluide, d'utilisation aisée, permettant d'améliorer la disponibilité du principe actif, en particulier grâce à des taux endoculaires élevés. La présente invention propose une composition ophtalmique fluide, caractérisée en ce qu'elle comprend une suspension, dans un milieu dispersant fluide, de microparticules lipidiques contenant au moins un principe pharmaceutiquement actif. Dans les compositions ophtalmiques fluides selon la présente invention, les microparticules lipidiques sont constituées de préférence d'une phase lipidique susceptible de fondre à la température du cul de sac conjonctival entre 30 et 40 C, afin de libérer le principe actif. Néanmoins, il est possible de prévoir des microparticules qui ne fondent pratiquement pas mais peuvent être éliminées par simple délitement, de même que des particules pâteuses qui peuvent tapisser le cul de sac conjonctival. A titre d'exemple, les microparticules peuvent être préparées à partir d'une base lipidique ou d'un mélange d'acides gras fondant à 32-381 C Les bases utilisables pour la préparation de suppositoires sont par exemple, bien adaptées. Ainsi, les essais préliminaires ont été effectués avec des glycérides semi-synthétiques notamment la base Suppocire (commercialisée par la Société GATEFOSSE). Le milieu dispersant fluide est constitué de préférence d'une solution aqueuse de polymères hydrophiles par exemple des alcools polyvinyliques, des celluloses hydroxylées, de la polyvinylpyrrolidone, des poloxamers, ainsi que des dérivés de ces composés ou bien, de polysac- charides ou dérivés de polysaccharides, naturels ou synthétiques, ou de polymères à transition de phase. Ainsi, selon l'invention, on utilise de préférence un hétéropo- lysaccharide anionique extracellulaire élaboré par la bactérie Pseudomonas elodea, connu sous le nom de Gellan Gum On utilise de préférence le composé connu sous la marque Gelrite qui est une qualité de Gellan Gum clarifié et peu acétylé (commercialisé par la Société KELCO). Par ailleurs, ces compositions ophtalmiques fluides peuvent être modifiées de façon à différer la libération du principe actif en augmentant par exemple le point de fusion de la phase lipidique. Il est également possible de réaliser une composition ophtalmique à libération étagée avec un principe actif présent dans le milieu dispersant fluide, lequel sera disponible immédiatement et un principe actif identique ou différent dans la phase lipidique, qui ne sera disponible qu'après un temps de latence ou durant un temps plus long. L'intérêt de cette composition ophtalmique réside donc dans le fait d'allier certaines des propriétés des pommades ophtalmiques et la possibilité de solubiliser des principes actifs non solubles dans l'eau à la facilité d'administration des formules liquides susceptibles d'être appli- quées sous forme de gouttes. Il est possible d'utiliser dans les compositions selon l'invention une grande diversité de principes actifs Ces derniers peuvent être choisis notamment parmi les composés pharmaceutiques suivants: les substances anti-bactériennes telles que des antibiotiques béta- lactame, comme la céfoxitine, la n-formamidoyl-thiénamycine et d'autres dérivés de la thiénamycine, les tétracyclines, le chloramphénicol, la néomycine, la carbénicilline, la colistine, la pénicilline G, la polymyxine B, la vancomycine, la céfazoline, la céfaloridine, la rifamycine, la gramicidine, la bacitracine, les sulfonamides; les antibiotiques aminoglycosidiques comme la gentamycine, la kanamy- cine, l'amikacine, la sisomicine et la tobramycine; l'acide nalidixique et ses analogues tels que la norfloxacine et l'association anti-microbienne fluoroalanine/pentizidone, les nitrofura- zones et leurs analogues; des antihistaminiques et les décongestionnants tels que la pyrilamine, la chlorpheniramine, la tétrahydrazoline, l'antazoline et leurs analogues; des anti-inflammatoires comme la cortisone, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, le phosphate sodique de la dexaméthasone, la prednisone, la méthylprednisolone, la médrysone, la fluorométholone, la prednisolone, le phosphate sodique de prednisolone, la triamcinolone, l'indométacine, le sulindac, ses sels et sulfures correspondants, et leurs analogues; des miotiques et des anticholinergiques comme l'échothiophate, la pilocarpine, le salicylate de physostigmine, le diisopropylfluorophosphate, l'épinéphrine, la dipivalylépinéphrine, la néostigmine, l'iodure d'éco- thiopate, le bromure de démécarium, le chlorure de carbamoylcholine, la méthacoline, le béthanéchol, et leurs analogues; des mydriatiques tels que l'atropine, l'homatropine, la scopolamine, l'hydroxyamphétamine, l'éphédrine, la cocaîne, le tropicamide, la phényléphrine, le cyclopentolate, l'oxyphénonium, l'eucatropine et leurs analogues. D'autres médicaments utilisés dans le traitement des affections et lésions des yeux tels que: des médicaments antiglaucomes par exemple le timolol, et le R-timolol et une association de timolol ou de R-timolol avec la pilocarpine, et aussi bien d'autres agonistes adrénergiques et/ou antagonistes; l'épinéphrine et un complexe d'épinéphrine ou des prodrogues, et des dérivés dipivéfriniques et des agents hyperosmotiques tels que le glycérol, le mannitol, et l'urée;des inhibiteurs d'anhydrase carbonique comme l'acétazolamide, le dichlorphenamide, le 2-(p-hydroxyphenyl)thio-5-thio- phenesulfonamide, le 6-hydroxy-2 benzothiazole-sulfonamide, le 6-piva- loyloxy-2-benzothiazolesulfonamide, le MK 927 et le MK 417; des composés antiparasitaires et/ou des composés antiprotozoaires tels que l'ivermectine; la pyriméthamine, la trisulfapyrimidine, la clindamy- cine et des préparations corticostéroidiennes; des composés à activité anti-virale comme l'acyclovir, le 5-iodo-2 'deoxy- uridine (IDU), l'adenosine arabinoside (Ara-A), la trifluorothymidine, et l'interféron et des agents inducteurs d'interférons tels que le poly I: C. des agents anti-fongiques tels que l'amphotéricine B, la nystatine, la flucytosine, la natamycine et le miconazole des agents anesthésiques comme l'étidocaîne cocaïne, le benoxinate, le chlorhydrate de dibucaine, le chlorhydrate de dyclonine, la naepaine, le chlorhydrate de phenacaine, la piperocaine, le chlorhydrate de propa- racaine, le chlorydrate de la tetracaine, l'hexylcaine, la bupivacaine, la lidocaine, la mepivacaine et la prilocaine; Des agents de diagnostic ophtalmiques comme a) ceux qui sont utilisés pour examiner la rétine tels que la fluorescéine sodique; b) ceux qui sont utilisés pour examiner la conjonctive, la cornée et l'appareil lacrymal, tels que la fluorescéine et le rose Bengal; et c) ceux qui sont utilisés pour examiner les réponses anormales de la pupille tels que la méthacholine, la cocaïne, l'adrénaline, l'atropine, l'hydroxyam- phétamine et la pilocarpine; Des agents ophtalmiques utilisés comme appoints en chirurgie, tels que l'alpha-chymotrypsine, et l'hyaluronidase; Les agents chélateurs tels que l'acide éthylènediamine-tétracétique (EDTA) et la déféroxamine; Des immunosuppresseurs et des anti-métabolites comme le méthotrexate, la cyclophosphamide, la 6-mercaptopurine et l'azathioprine; et des associations antibiotiques/anti-inflammatoires telles que l'association sulfate de néomycine-phosphate sodique de dexaméthazone, et des associations traitant de façon concomitante le glaucome, par exemple une association maléate de timolol-aceclidine. La composition ophtalmique, selon l'invention, doit bien entendu répondre aux critères d'utilisation en la matière, notamment elle doit être de préférence isotonique et avoir un p H situé entre 5,0 et 8,0. C'est pourquoi, elle pourra incorporer d'autres composants tels des agents isotonisants, des conservateurs et des systèmes tampons. La présente invention concerne également un procédé de préparation de cette composition ophtalmique, caractérisé en ce que: le principe actif est dissous dans la base lipidique à la température de fusion de celle-ci; le milieu dispersant fluide et éventuellement les autres composants sont dissous dans de l'eau à une température proche de la température de fusion précédente, le mélange aqueux obtenu est ajouté sous agitation vigoureuse à la phase lipidique, ce nouveau mélange est refroidi brutalement de manière à provoquer la prise en masse des gouttelettes lipidiques en microparticules. L'exemple ci-dessous permettra de mettre en évidence d'autres caractéristiques et avantages de la présente invention. EXEMPLE 1 On réalise selon le procédé décrit précédemment une composition ophtalmique fluide de formulation suivante: Timolol base 0,25 g Suppocire AP 4,00 g M annitol 4,5 g Trométhamine 0,091 g Acide chlorhydrique N qs p H 8,0-8,5 Gelrite (L-679,139000 K) 0,60 g Chlorure de benzalkonium 0,01 g. Le Mannitol est utilisé comme agent isotonisant, le chlorure de benzalkonium est utilisé comme conservateur, et la combinaison Trométhamine Acide chlorhydrique constitue le système tampon efficace au p H considéré. Le Timolol est dissous dans le suppocire préalablement fondu à 401 C Le Mannitol, la Trométhamine, l'Acide chlorhydrique N et la GELRITE sont eux dissous dans l'eau, chauffés à 400 C et ajoutés sous agitation vigoureuse à la phase lipidique Le mélange ainsi obtenu est alors refroidi brutalement pour obtenir la prise en masse des gouttelettes lipidiques. Une variante de ce procédé peut être réalisée en effectuant tout d'abord, en présence d'agents tensio-actifs, l'émulsification dans une phase aqueuse de la phase organique comprenant, le solvant organique, le principe actif et l'excipient lipidique. L'évaporation du solvant organique est ensuite réalisée sous vide. La composition ophtalmique, ainsi préparée, a été comparée à une composition ophtalmique de référence comportant simplement le Timolol dans de la Gelrite. Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux I, II et III donnés ci-après. Les taux endooculaires obtenus après instillation de la composition ophtalmique selon l'invention ont mis en évidence, une activité supérieure de celle-ci. TABLEAU I CONCENTRATIONS DANS L'HUMEUR AQUEUSE APRES INSTILLATION DE PREPARATIONS A 0,25 % DE TIMOLOL CHEZ LE LAPIN ALBINOS Ipg de TIMOLOL/ml Temps postérieur à l'administration 10 min 0,5 h I h 2 h 4 h Composition selon l'invention (microparticules en GELRITE) 4,15 + 1, 56 7,46 + 2,96 4,43 + 0,88 1,95 4 0,50 0,24 + 0,08 Composition témoin (GELRITE) 0,98 + 0,34 3,17 + 1,29 3,67 + 1,26 1,72 _ 0,91 0,24 + 0,04 Ces résultats correspondent à la moyenne pour 12 yeux + l'écart-type. c D LO t'q I TABLEAU 2 CONCENTRATIONS DANS LA CORNEE APRES INSTILLATION DE PREPARATIONS A 0,25 % DE TIMOLOL CHEZ LE LAPIN ALBINOS pg de TIMOLOL/GRAMME Temps postérieur à l'administration 10 min 0,5 h I h 2 h 4 h Composition selon l'invention (microparticules en GELRITE) 89,86 + 26,44 60,56 + 18,35 36,51 + 8,17 19,73 + 5,02 5,68 + 2,09 Composition témoin (GELRITE) 44,1 + 8,6 46,1 + 17,1 35,7 + 11,0 16,3 + 10,3 3,3 + 1,0 Ces résultats correspondent à la moyenne pour 12 yeux + l'écart-type (O CD o cq TABLEAU 3 CONCENTRATIONS DANS L'IRIS + CORPS CILIAIRE APRES INSTILLATION DE PREPARATIONS A 0,25 % DE TIMOLOL CHEZ LE LAPIN ALBINOS pg de TIMOLOL/gramme Temps postérieur à l'administration 10 min 0,5 h I h 2 h 4 h Composition selon l'invention (microparticules en GELRITE) 6,90 + 1,89 8,95 + 2,59 4,57 + 0,95 4,08 + 1,67 1,27 + 1,00 Composition témoin (GELRITE) 5,16 + 2,93 6,21 + 3,05 5,22 + 2,12 2,48 + 0,94 1,64 + 0,96 Ces résultats correspondent à la moyenne pour 12 yeux + l'écart-type u I: CD t O 0, G.' REVENDICATIONS I Composition ophtalmique fluide, caractérisée en ce qu'elle comprend une suspension dans un milieu dispersant fluide de microparticu- les lipidiques contenant au moins un principe actif. 2 Composition ophtalmique fluide selon la revendication 1, caractérisée en ce que les microparticules lipidiques sont préparées à partir d'une base lipidique ayant un point de fusion compris entre 30 et 400 C. 3 Composition ophtalmique fluide selon l'une des revendica- tions I et 2, caractérisée en ce que les microparticules sont préparées à partir d'un mélange d'acide gras ayant un point de fusion compris entre 32 et 380 C. 4 Composition ophtalmique fluide selon l'une des revendica- tions l et 3, caractérisée en ce que le milieu dispersant fluide est choisi parmi les polymères hydrophiles et les polymères à transition de phase. 5 Composition ophtalmique fluide selon l'une des revendica- tions l à 4, caractérisée en ce que le milieu dispersant fluide est choisi parmi les celluloses hydroxylées et leurs dérivés et les alcools polyviny- liques. 6 Composition ophtalmique fluide selon l'une des revendica- tions l à 6, caractérisée en ce que le milieu dispersant fluide est une "Gellan gum". 7 Composition ophtalmique fluide selon l'une des revendica- tions l à 6, caractérisée en ce que le milieu dispersant fluide contient également un principe actif. 8 Composition ophtalmique fluide selon la revendication 7, caractérisée en ce que le principe actif est identique dans le milieu dispersant fluide et les microparticules lipidiques. 9 Composition ophtalmique selon l'une des revendications I à 8, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les anti- glaucomes, les antibiotiques et les anti-viraux. Composition ophtalmique fluide selon l'une des revendica- tions I à 9, caractérisée en ce que le principe actif est le Timolol. Il Il Composition ophtalmique fluide selon l'une des revendica- tions 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient d'autres composants choisis parmi des agents isotonisants, des conservateurs et des systèmes tampons. 12 Procédé de préparation de la composition ophtalmique fluide selon la revendication 1, caractérisé en ce que: le principe actif est dissous dans la base lipidique à la température de fusion de celle-ci, le milieu dispersant fluide et éventuellement les autres composants sont dissous dans de l'eau à une température proche de la température de fusion précédente, le mélange aqueux obtenu est ajouté sous agitation vigoureuse à la phase lipidique, ce nouveau mélange est refroidi brutalement de manière à provoquer la prise en masse des gouttelettes lipidiques en microparticules. 13 Procédé de préparation de la composition ophtalmique fluide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on émulsionne les éléments de la composition dans une phase aqueuse, éventuellement en présence d'agents tensio-actifs et d'un solvant organique, ledit solvant organique étant évaporé à la fin de l'émulsification. 14 Composition ophtalmique fluide selon l'une des revendica- tions 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un liquide susceptible d'être appliqué sous forme de gouttes.