Brevet FR2652352A1 — publié le 19910329

i La présente invention est relative aux benzodia- zépines, à leur procédé et intermédiaires de préparation et à leur application en thérapeutique. La cholécystokinine, abrégée ci-dessous en CCK, est un peptide comportant trente-trois aminoacides dans la forme isolée à l'origine. Mais il circule dans l'organisme des formes actives comportant trente-neuf, douze et huit aminoacides. La forme comportant les huit aminoacides de l'extrémité acide carboxylique du peptide est le plus court enchaînement d'aminoacides présentant l'activité. Elle est désignée ci-dessous par les abréviations CCK-8, CCK-8 S04 ou CCK8 sulfatée; ces deux dernières abréviatons signifiant que le groupe phénol de la tyrosine en position 27 de la cholecystokinine est estérifié par un groupe -S03H, ce qui est le cas dans la forme naturelle. Des études biochimiques ont mis en évidence l'existence de deux types de récepteurs de la cholecystokine dans l'organisme des mammifères, le premier ci-après dénommé récepteur CCK A présentant une localisation préférentiel- lement périphérique et le second ci-après dénommé CCK B présentant une localisation préférentiellement centrale. D'autre part une hormone intervenant dans la régulation du système gastrointestinal, la gastrine présente des similitudes de structure avec la cholecystokinine. La demande de brevet européen N 88302141.2 déposée par la société Merck & co décrit des benzodia- zépines de formule s Rl X7 {S....N R3() (1)r (R9) R2,(R13) p notée dans le présent mémoire formule (XX), dans laquelle R1 est hydrogène, alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcènyle inférieur,alcynyle infêrieur,-X12-COOR6, -X11-cycloalkyle inférieur, -X12nR4R5, -X12-C(O)-NR4R5, -X12-CN ou Xll-C(X10)3 R2 est hydrogène; phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogène, alkyle ihférieur, alkyloxy inférieur, alkylthio inférieur, carboxyle, alkyloxycarbonyle inférieur, nitro, trifluoro- méthyle ou hydroxy; 2-, 3-, 4-pyridyle; -Xl2-SCH3 X3 -X12-SOCH3, -X12-SO2CH3 ou -X12-COOR- R3 est -XllNR18(CH2)qR16, -XllNR18C(=O)XllR7, -NH(CH2)3NHR7, -NH(CH2) 3NHCOR7, -XllC(=O)X9XllR7, -XllX9C(=O)C(CH6CH2R7)-NHCOOR14, - X11NR18C(-O) -X9aXllR7, -XllX9C(=O)-CH(NH2)-CH2R7, XI19X9 (CH2)qX9a X2 X3 XllNR12SO2(CH2)qR7 ou -X11C(=O)R7, sous réserve que R1O n'est ni hydrogène ni méthyle lorsque R3 est -X11COR7. R4 et R5 sont indépendamment égaux à R6 ou forment avec l'atome d'azote du groupe NR4R5 un hétérocycle de 4 à 7 chaînons non substitué ou mono ou disubstitué saturé ou insaturé; un hétérocycle de 4 à 7 chaînons condensé avec un cycle benzène ou l'un des deux systèmes décrits ci- dessus comprenant en plus un second hétéroatome choisi entre O et NCH3 et dont le ou les substituants sont des alkyles inférieurs. R6 est hydrogène, alkyle ou cycloalkyle inférieur, phényle éventuellement substitué ou phényl-alkyle inférieur éventuellement substitué, les substituants sur le phényle ou le phényl-alkyle inférieur pouvant être au nombre de 1 ou 2 et choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, nitro ou trifluorométhyle. R7 est alpha ou bêta naphtyle; phényle éventuellement mono ou di substitué par halogène, nitro,hydroxy, -XllNR4R5, alkyle inférieur, CF3, CN, SCF3, CH=CH, CH2SCF3, OC(=O CH3, OCHF2, SH, SPh, PO3H, alkyloxy inférieur, alkylthio inférieur ou COOH; 2-, 3-,4- pyridyle, R8 4., M,x N1 x X X6 X2 X5X3 H CH=CH- A 4 aCHOH- _-X4X3 -CH=CH 3 -Xli X R8 est hydrogène, alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, -X12CONH2, X12COOR6, -X12-cycloalkyle inférieur, -X12NR4R5, -COCH(NH2)-CH2R12, -C-mO) -CH (CH2R12)-NHCOOR11, ) -xiX2qC=O-Xll- -X5x R9 et R10 sont indépendamment H, OH ou CH3. Rll et R12 sont indépendamment alkyle inférieur ou cycloalkyle inférieur. R13 est H, O, alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur ou acyle. R14 est alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur. R15 est H, -NH2, alkyle inférieur ou 1e X2 X3 R16 est alpha ou bêta naphtyle ou 2-indolyle. R18 est H ou alkyle inférieur. p est zéro quand la double liaison optionnelle adjacente est insaturée et un quand elle est saturée sauf quand R13 est O, auquel cas p - i et la double liaison optionnelle adjacente est insaturée. q est 1-4. r est 1 ou 2. X1 est H, -NO2, CF3, CN, OH, halogène,alkyle inférieur,alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, -XllCOOR6 ou -XllNR4RS. X2 et X3 sont indépendamment H, -NO2, OH, halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur. X4 est S, O, CH2 ou NR8. X5 est H, CF3,' CN, -COOR6, -NO2 ou halogène. X6 est O ou HH. X7 est O, S, HH ou NR15 sous réserve que X7 ne peut être NR15 que lorsque Ri n'est pas H. X8 est H ou alkyle inférieur. X9 et X9a sont indépendamment NR18 ou O. X10 est F, Cl ou Br. Xll est absent ou alkylidêne linéaire ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone. X12 est alkylidène linéaire ou ramifié comportant 1 à 4 atome de carbone. sous réserve que lorsque Xlr est un chlore en position 7, R1 est Hjet R2 est phényle non substitué alors R3 n'est pas NHC(O)-(CH2)2-C6H5 ou NHC(O)-C6H5. En outre, la préparation et les propriétés pharmacologiques de ces benzodiazépines ont été publiées aux références d'articles indiqués cidessous: J. Med. Chem. 1989, 32, 13-16 J. Med. Chem. 1988, 31, 2235-2246 European Journal of Pharmacology 162 (1989) 273-280 Ces publications mettent notamment en évidence un composé énantiomère de formule (XXa) CH3 CH3 N4"H 2a N f ( XXXa) Ä-N. O H pour lequel "in vitro" il est montré une affinité sélective pour les récepteurs B de la cholecystokinine et les récepteurs de la gastrine par rapport aux récepteurs A de la cholecystokinine. Les résultats présentés montrent que le rapport d'activité CCK-A/gastrine est de 290/1,9 soit environ 150 fois favorable à l'activité du composé sur les récepteurs de la gastrine. La demanderesse a reproduit ces expériences et a trouvé un rapport de 1419/4,7 soit environ 300 fois favorable à l'activité sur les récepteurs de la gastrine. Or on a maintenant trouvé des benzodiazépines qui même sous forme racémique présentent à la fois une activité comparable ou meilleure que celle de l'art antérieur sur les récepteurs de la gastrine et/ou les récepteurs B de la cholecystokinine et ont une activité notablement plus faible sur les récepteurs A de la cholecystokinine. Cette propriété permet l'utilisation des produits de l'invention dans le traitement des maladies dépendant du récepteur central de la cholecystokinine ou du récepteur de la gastrine avec peu ou pas d'effet secondaire sur les systèmes dépendant du récepteur périphérique de la cholecystokinine, et ceci chez les mammifères et en particulier chez l'homme. C'est ainsi notamment que les benzodiazépines de l'invention permettent d'inhiber la sécrétion gastrique sans provoquer à titre d'effet secondaire d'augmentation de l'évacuation gastrique. Les produits de l'invention peuvent donc être utile dans le traitement de la douleur, l'hyperplasie du pancréas et du colon, le syndrome de Zollinger-Ellison, les ulcères gastro-duodénaux et plus généralement dans les phénomènes régulés par la gastrine, notamment la motricité digestive. L'invention a donc pour objet des benzodiazépines de formule (I): ( R14 (R9)--C-Rl3-r ( I) R0 R12 1 Dans laquelle, Ar est un groupe aromatique hydrocarboné ou hétéroaromatique, comportant un cycle ou deux ou trois cycles condensés, deux cycles différents n'ayant au plus qu'un seul côté commun, chacun des cycles comportant de 5 à 7 atomes parmi lesquels figurent de zéro à quatre hétéroatomes, dont l'un est choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre tandis que les autres sont l'azote; ce groupe aromatique du hétéro aromatique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, carboxyle, alkoxycarbonyle inférieur, cyano, nitro, trifluorométhyle ou hydroxy; A est égal à -(CRlR2)a-(CR3R4)b-(CR5R6)c-(CR7R8)d- R1 est hydrogène ou forme avec R2 et le carbone qui les porte un groupe carbonyle ou forme avec R3 une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés; R3 est hydrogène ou forme avec R4 et le carbone qui les porte un groupe carbonyle ou forme avec R1 ou R5 une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés; R5 est hydrogène ou forme avec R6 et le carbone qui les porte un groupe carbonyle ou forme avec R3 ou R7 une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés; R7 est hydrogène ou forme avec R8 et le carbone qui les porte un groupe carbonyle ou forme avec R5 une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés; un seul groupe carbonyle étant présent dans A R2, R4, R6 et R8 sont identiques ou différents et peuvent lorsqu'ils ne font pas partie d'un groupe carbonyle ou qu'ils ne forment pas de liaison supplémentaire être hydrogène, -CN, -COOR15, -N(R16)-R17, -C(=O)-N(R16)-R17 ou -R18-R19; R9 est hydrogène, nitro, halogène, cyano, trifluorométhyle, hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, -C00R20, -N(R21)-R22, -R23-COOR20 ou -R23-N(R21)-R22 R10 est un phényle éventuellement mono di ou tri-substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, carboxyle, alkoxycarbonyle inférieur linéaire ou ramifié, cyano, nitro, trifluorométhyle ou hydroxy; Rll est hydrogène ou alkyle inférieur; R12 est un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R13 est un groupe -N(R24)ou un groupe méthylène (-CH2-) R14 est un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R15 est hydrogène ou alkyle inférieur; R16 et R17 sont identiques ou différents et peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou représenter ensemble un groupe alkylène & f atomes de cârbone formant avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle à (f + 1) chaînons; R18 est un groupe alkylène inférieur linéaire ou ramifié; R19 est l'hydrogène, -CN, -COOR41, -N(R42)-R43, ou -C(=O)-N(R42)-R43; R20 est hydrogène ou alkyle inférieur; R21 et R22 sont identiques ou différents et peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou représenter ensemble un groupe alkylène à g atomes de carbone formant avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle à (g + 1) chaînons; R23 est un groupe alkylène inférieur, linéaire ou ramifié; R24 est hydrogène ou alkyle inférieur; R41 est hydrogène ou alkyle inférieur; R42 et R43 sont identiques ou différents et peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou représenter ensemble un groupe alkylène à h atomes de carbone formant avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle à (h + 1) chaînons; a, b, c et d sont indépendamment égaux à zéro ou à un sous réserve que (a + b + c + d) = 2, 3, ou 4; e est égal à un ou deux; f est égal à quatre, cinq ou six; g est égal c quatre, cinq ou six. h est égal A quatre, cinq ou six. Dans ce qui précède ainsi que dans ce qui suit: - par halogène on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; - par pseudohalogène on entend les groupes qui réagissent de manière analogue aux halogènes notamment dans les réactions de substitutions nucléophiles o ils se comportent comme des groupes nucléofuges. Des exemples de tels groupes sont le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, l'1 paratoluènesulfonate, l'azoture. - par alkyle inférieur on entend les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de un à sept atomes de carbone comme par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, et les divers isomères des groupes pentyle, hexyle et heptyle. - par alkoxy inférieur ou alkylthio inférieur on entend un groupe (-O-Alkyle) ou (-SAlkyle) dans lequel le groupe alkyle est alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. " - par alkoxycarbonyle inférieur on entend un groupe (AlkyleO-C(=O)-) dans lequel le groupe alkyle est un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. l1 L'invention comprend les benzodiazépines de formule (I), sous forme racémique aussi bien que sous forme d'énantiomères purs. L'invention comprend également les sels pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I) lorsque ceux-ci présentent une portion basique ou acide. Par sel pharmacologiquement acceptable d'un composé de formule (I) présentant une portion basique on entend les sels d'addition des composés de formule (I) que l'on forme à partir d'acides minéraux ou organiques non toxiques comme par exemple les sels d'acides bromhydrique, chlorhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique, acétique, propionique, succinique, glycolique, stéarique, lactique, malique, tartrique, citrique, mucique, ascorbique, pamoîque, maléique, hydroxymaléique, phénylacétique, glutamique, benzoïque, salicylique, sulfanilique, acétoxybenzoique, fumarique, toluène- sulfonique, éthanedisulfonique, oxalique, isethionique et autres. Les divers sels d'ammonium quaternaires des dérivés (I) sont également inclus dans cette catégorie des composés de l'invention. Par sel pharmacologiquement acceptable d'un composé de formule (I) présentant une portion acide on entend les sels usuels des composés de formule (I) que l'on forme à partir de bases minérales ou organiques non toxiques comme par exemple les hydroxydes des métaux alcalins et alcalinoterreux (lithium, sodium, potassium, magnésium et calcium), les amines (dibenzyléthylènediamine, triméthylamine, piperidine, pyrrolidine, benzylamine et autres) ou encore les hydroxydes d'ammoniums quaternaires comme l'hydroxyde de tétraméthylammonium. Parmi ces benzodiazépines nouvelles, on préfère celles dans lesquelles le groupe Ar comporte un ou deux cycles. Lorsque le groupe Ar comporte un cycle, on préfère que ce cycle soit un groupe benzène substitué par un méthyle, un chlore, un brome ou un iode. Lorsque le groupe Ar comporte deux cycles, on préfère qu'un seul de ces deux cycles soit hétéroatomique. On préfère tout particulièrement les benzodiazépines suivant l'invention dans lesquelles le groupe Ar est l'indole, la quinoléine, le naphtalène et le benzène substitué par un méthyle, un brome ou un chlore. Parmi ces benzodiazépines nouvelles, on préfère celles dans lesquelles Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont l'hydrogène. Parmi ces benzodiazépines nouvelles on préfère celles dans lesquelles (a + b + c + d) = 2 ou 3, et notamment que A soit un pont éthylène (-CH2-CH2-) ou triméthylène (-CH2-CH2-CH2-). Parmi les benzodiazépines de l'invention on préfère également - celles dans lesquelles R9 est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore en position para par rapport à l'atome d'azote commun au cycle diazépine et au cycle contenant le groupe A et celles dans lesquelles e - 1. %% - celles dans lesquelles R10 est un groupe phényle, ou un groupe phényle substitué par un atome de fluor en position ortho par rapport à l'atome reliant R10 au cycle diazépine. - celles dans lesquelles R11 est hydrogène. - celles dans lesquelles R13 est N(R24), le groupe R24 préféré étant l'hydrogène. - celles dans lesquelles R14 est l'oxygène. La configuration absolue du carbone du cycle diazépine portant le substituant -N(R11)-C(=R12)-R13-Ar, est importante pour la' sélectivité de la benzodiazépine de formule (I) pour l'un ou l'autre des récepteurs CCK-A, CCK-B, ou gastrine et de manière générale on préfère les isomères optiques des benzodiazépines de l'invention. En particulier si l'on désire un composé présentant une selectivité pour le récepteur B de la cholecystokinine on préfère généralement l'isomère dont le carbone asymétrique du cycle diazépine présente la configuration absolue (R) selon la nomenclature de Cahn, Ingold et Prelog. Plus particulièrement les benzodiazépines préférées sont: La (4R,S)-N-(céto-3-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-4)-N'-(méthyl-3- -phényl-)-urée. La (4R)-N-(céto-3-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-4)-N'-(méthyl-3- -phényl-)-urée. La (4S)-N-(cêto-3-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-4)-N'-(méthyl-3- -phényl-)-urée. La (5R)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(méthyl-3- phényl-)-urée. La (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-l,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo- 4-phényl-)-urée. La (5R)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo-4- phényl-)-urée. La (5S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo-4- phényl-)-urée. La (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo- 3-phényl-)-urée. La (5R,S)-N-(déto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(nitro- 4-phényl-)-urée. La (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(chloro -4-phényl-)-urée. La (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-l,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo- 4-phényl-)-thtourée. L'invention vise également un procédé de préparation des benzodiazépines de formule (I), procédé illustré par les schémas 1 à 3 et qui consiste a) Dans le cas d'une benzodiazépine de formule (I) sous forme racémique (R,S): i) dans le cas o R11 est l'hydrogène, o R13 est NH et o R12 est l'oxygène, à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un arylisocyanate de formule Ar-N=C=O, Ar ayant la signification définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ia), (schéma 1). ii) dans le cas o R11 est l'hydrogène, o R13 est N(R24), R24 étant différent de l'hydrogène et o R12 est i oxygène, à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un agent de protection des amines de formule (XII) s R25-R26, dans laquelle R25 est un benzène éventuellement mono di ou tri-substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes et R26 est un un groupe (CH2-halogène), un groupe (CH2-pseudohalogène), halogène et pseudohalogène ayant la signification définie plus haut ou encore un groupe CHO auquel cas -il convient d'opérer dans des conditions d'amination réductrice pour obtenir la benzylamine de formule (XIX) qui est mise à réagir avec un arylisocyanate de formule Ar-N=C=O comme au paragraphe i) ci-dessus, pour obtenir l'urée de formule (XV). L'urée de formule (XV) ainsi obtenue est alkylée avec un réactif de formule (XIV): R24-R39 dans lequel R24 a la signification définie plus haut et R39 est un halogène ou un pseudo halogène pour obtenir une urée tétrasubstituée de formule (XVI), et enfin le groupe protecteur introduit précédemment est éliminé par hydrogènolyse de la liaison carbone benzylique-azote par réaction avec un réactif d'hydrogènolyse choisi parmi le sodium dans l'ammoniac liquide ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple un metal finement divisé sur un support comme du carbone pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule Ib), (schéma 1). iii) dans le cas o Rll est différent de l'hydrogène, o R13 est NH et o R12 est l'oxygène, à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un agent d'alkylation des amines de formule (XIII): R11-R36 dans laquelle Rll a la signification définie plus haut et R36 est un halogène ou un pseudo-halogène, halogène et pseudo-halogène ayant la signification définie plus haut, ou encore dans les cas o Rll = CH2-R37 avec un aldéhyde de formule (XIIIa) R37-CHO dans laquelle R37 est définie par la relation: (R37-CH2-) = (Rll-) dans des conditions d'amination réductrice c'est- à-dire en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation (homogène ou hétérogène) qui est choisi parmi les métaux nobles ou les oxydes de métaux nobles finement divisés et déposés sur un support finement divisé, les complexes solubles des métaux de transition ou en présence d'un agent réducteur comme le borohydrure de sodium ou et de préférence le cyanoborohydrure de sodium pour obtenir une amine de formule (IIa), que l'on fait réagir avec un arylisocyanate de formule Ar- N=C=O, comme au paragraphe i) ci-dessus pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ic), (schéma 1). iv) dans le cas o Rll est différent de l'hydrogène, o R13 est N-R24, R24 étant différent de l'hydrogène, et o R12 est l'oxygène, à faire réagir une benzodiazépine racémique de formule (Ic) dans laquelle A, R9, R10, Rll, R14, Ar et e ont la signification définie plus haut avec un réactif d'alkylation de formule (XIV) définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Id), (schéma 1). v) dans le cas o Rll est l'hydrogène, o R13 est NH et o R12 est le soufre, à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un arylisothiocyanate de formule Ar-N=C=S, Ar ayant la signification définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ie), (schéma 2). vi) dans le cas o Rll est l'hydrogène, o R13 est N(R24), R24 étant différent de l'hydrogène et o R12 est le soufre, à faire réagir une benzylamine racémique de formule (XIX) dans laquelle A, R9, R10, R14, R25 et e ont la signification définie plus haut avec un arylisothio- cyanate de formule Ar-N=C=S, pour obtenir la thiourée de formule (XVII). La thiourée de formule (XVII) ainsi obtenue est mise à réagir avec un réactif d'alkylation de formule (XIV) définie plus haut pour obtenir une thiourée tétrasubstituée de formule (XVIII) et enfin le groupe protecteur introduit précédemment est éliminé par hydrogènolyse de la liaison carbone benzylique-azote par réaction avec le sodium dans l'ammoniac liquide pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (If), (schéma 2). vii) dans le cas o Rll est différent de l'hydrogène, o R13 est NH et o R12 est le soufre, à faire réagir une amine racémique de formule (IIa) dans laquelle A, R9, R10, Rll, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un arylisothiocyanate de formule Ar-N=C=S, Ar ayant la signification définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ig), (schéma 2). viii) dans le cas o Rll est différent de l'hydrogène, o R13 est N-R24, R24 étant différent de l'hydrogène, et o R12 est le soufre, à faire réagir une benzodiazépine racémique de formule (Ig) dans laquelle A, R9, R10, Rll, R14, Ar et e ont la signification définie plus haut avec un réactif d'alkylation de formule (XIV), définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ih), (schéma 2). ix) dans le cas o R13 est un groupe méthylène (-CH2-) o Rll est l'hydrogène et o R12 est l'oxygène, à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R1O, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (VI): ArCH2-C(=O)-R27 dans laquelle Ar a la signification définie plus haut et R27 est - un halogène, de préférence un chlore, - un groupe azido (-N3), - un groupe imidazol-l-yle, - un groupe O-CO-CH2-Ar, dans lequel Ar a la signification indiquée plus haut, - un groupe -O-C(O)-O-R28, R28 pouvant être un groupe alkyle ramifié comportant de trois à six atomes de carbone, - un groupe -OR29, R29 étant un groupe aromatique comportant un ou deux cycles substitué par un ou plusieurs radicaux nitro ou halogène; pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ii), (schéma 3). x) dans le cas o R13 est un groupe méthylène (-CH2-) o R11 est différent de l'hydrogène et o R12 est l'oxygène, à faire réagir une amine racémique de formule (IIa) dans laquelle A, R9, R1O, R11, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (VI), définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ij), (schéma 3). xi) dans le cas o R13 est un groupe méthylène (-CH2-) o R11 est l'hydrogène et o.R12 est le soufre, à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un dérivé d'acide thionocarboxylique de formule (VIa): Ar-CH2-C(=S)-R30 dans laquelle Ar a la signification définie plus haut et R30 est un groupe imidazol-1-yle pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ik) (schéma 3). xii) dans le cas o R13 est un groupe méthylène (-CH2-) o RM est différent de l'hydrogène et o R12 est le soufre, à faire réagir une amine racémique de formule (IIa) dans laquelle A, R9, R10, R11, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un dérivé d'acide thionocarboxylique de formule (VIa) définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Il) (schéma 3). b) Dans le cas d'une benzodiazépine de formule (I) sous forme optiquement active (forme R ou S): à opérer de manière identique à celle décrite dans chacun des douze cas précédents mais à partir de produits de départ sous forme d'énantiomères pour obtenir les benzodiazépines de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) ou (Il) sous forme optiquement active. Les sels pharmaceutiquement acceptables de la présente invention peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) contenant une portion acide ou basique par des procédés classiques. Généralement les sels sont préparés en faisant réagir la fonction de nature acide ou basique avec la quantité stoechiométrique ou un excès de laibase ou de l'acide approprié dans un solvant ou un mélange de solvants. PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE I La préparation des composés de formule (I) décrite ci-dessous se rapporte indifférement. aux composés (I) racémiques ou à leurs énantiomères à partir d'amines de formule (II) ou (IIa) racémiques ou optiquement pures. Les synthèses sont résumées aux schémas 1 à 3 et détaillées ci-dessous. Les produits obtenus après réaction sont si celà est nécessaire purifiés par chromatographie sur colonne de silice (chromatographie flash) ou par chromatographie liquide sous haute pression (HPLC) puis éventuellement par recristallisation. i) Préparation des composés (Ia) et (Ic) (schéma 1): Dans le cas ou R13 est NH et o R12 est un atome d'oxygène on peut notamment opérer de la manière suivante: un composé de formule (II) ou (IIa) est dissout dans 5 à 50 volumes d'un solvant organique anhydre comme par exemple un hydrocarbure chloré comme du dichlorométhane ou du chloroforme, un étheroxyde linéaire ou cyclique comme du diméthoxy-1,2-éthane, dutétrahydrofurane ou du dioxane, un solvant polaire aprotique tel que de la pyridine, du diméthylsulfoxyde ou du diméthylformamide ou tout autre solvant convenable pour y effectuer une réaction de condensation ou encore un mélange approprié de deux ou plusieurs de ces solvants et on y ajoute un équivalent d'un agent pouvant réagir avec la fonction amine du composé de formule (II) pour donner une urée, comme par exemple un isocyanate d'aryle éventuellement substitué. On agite entre -20 C et la température d'ébullition du mélange durant une période comprise entre dix minutes et plusieurs heures, une période comprise entre dix minutes à une heure étant en général suffisante pour assurer la complétion de la réaction. Le milieu réactionnel éventuellement dilué par un des solvants cites ci-dessus est alors évaporé et le produit brut résiduel est purifié. ii) Préparation des composés.(Ib) (schéma 1): Dans le cas o R11 est l'hydrogène, o R13 est N(R24), R24 étant différent de l'hydrogène et o R12 est l'oxygène, on peut opérer de la manière suivante: Un composé de formule (II) est dissout dans 5 à 50 volumes d'eau ou d'un solvant organique comme par exemple un hydrocarbure chloré comme du dichlorométhane ou du chloroforme, un éther-oxyde linéaire ou cyclique comme du diméthoxy-1,2-éthane, du tétrahydrofurane ou du dioxane, un solvant polaire aprotique tel que de la pyridine, du diméthylsulfoxyde ou du diméthylformamide ou tout autre solvant convenable pour y effectuer une réaction de condensation ou encore un mélange approprié de deux ou plusieurs de ces solvants et on y ajoute un à plusieurs équivalents d'une base minérale comme un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalinoterreux ou d'une base organique comme une amine aliphatique tertiaire, de préférence de la triéthylamine, puis à une température comprise entre entre -20 C et la température d' ébullition du mélange, on y ajoute une quantité inférieure à un équivalent d'un composé de formule (XII) R25-R26 dans lequel R26 représente un halogène ou un pseudo-halogène. La durée de cette addition peut être comprise entre quelques minutes et quelques heures, une durée de une à deux heures étant généralement convenable. On agite entre -20 C et la température d'ébullition du mélange durant une période comprise entre une et plusieurs heures, une période comprise entre deux et quatre heures étant en général suffisante pour assurer la complétion de la réaction. Le milieu réactionnel après filtration éventuelle des sels est dilué par de l'eau et le produit est extrait par un soLvant organique non miscible à l'eau comme par exemple un hydrocarbure halogéné, un ether-oxyde, un hydrocarbure aliphatique ou aromatique ou un ester. La phase organique après lavages éventuels est concentrée sous pression réduite et le produit brut résiduel est purifié pour le séparer des sous produits de la réaction. On obtient ainsi la benzylamine de formule (XIX). Une autre méthode pour préparer une benzylamine de formule (XIX) à partir d'une amine de formule (II) consiste à dissoudre le composé de formule (II) dans 5 à volumes d'un solvant organique protique comme par exemple un alcool, de préférence le méthanol et à y ajouter à une température comprise entre 0 et la température de reflux du mélange une quantité stoechiométrique de composé de formule (XIIa) R25-CHO, dans laquelle R25 a la signification définie plus haut. La suspension est agitée et on y ajoute une suspension ou une solution de cyanoborohydrure de sodium dans 5 à 50 volumes d'un solvant tel que décrit plus haut. Cette addition s'effectue sur une durée comprise entre quelques minutes et quelques heures, une durée de trente minutes étant généralement convenable. A la fin de cette addition le mélange est agité durant la période de temps suffisante pour assurer la complétion de la réaction, cette période étant déterminée par chromatographie sur couche mince, puis le mélange amené une température proche de la température ambiante est filtré, concentré sous pression réduite, dilué par de l'eau et le produit est alors extrait par un solvant organique non miscible à l'eau, et après évaporation du solvant le produit brut résiduel est purifié. Cette amination réductrice peut également être réalisée de la manière suivante: un composé de formule (II) est dissout dans 5 à 50 volumes d'un solvant organique protique comme par exemple un alcool, de préférence le méthanol, on y ajoute une quantité stoechiométrique d'une base organique comme par exemple une amine tertiaire de préférence de la triéthylamine puis à une température comprise entre 0 et la température de reflux du mélange une quantité stoechiométrique de composé de formule (XIIa) R25-CHO, dans laquelle R25 a la signification définie plus haut. La suspension ramenée à une température proche de température ambiante est tranférée dans un autoclave o elle est traitée à une température voisine de la température ambiante par l'hydrogène sous une pression comprise entre entre la pression atmosphérique et 50 atmosphères durant une période comprise entre 30 minutes et 24 heures en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme un métal noble finement divisé et déposé sur un support, un catalyseur comme du palladium (10 %) sur du charbon finement divisé étant convenable. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration, le mélange concentré sous pression réduite, dilué par de l'eau et le produit est alors extrait par un solvant organique non miscible à l'eau, et après évaporation du solvant le produit brut résiduel est purifié. Le composé de formule (XIX) est ensuite mis à réagir avec un isocyanate d'aryle de manière analogue au composé (I) ci-dessus dans le paragraphe i) , et l'on obtient ainsi l'urée de formule (XV) qui est dissoute dans 10 à 100 volumes d'un solvant organique anhydre, comme par exemple un hydrocarbure aromatique ou un éther linéaire ou cyclique, comme par exemple le tétrahydrofurane ou dans un solvant polaire aprotique tel que le dimethylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidinone ou le sulfolane (tétraméthylène- sulfone) ou encore dans un mélange de ces solvants. La solution est maintenue à une température comprise entre -50 et 0 C et on ajoute 2 à 4 équivalents d'un agent basique susceptible de déplacer le proton situé sur l'azote de la fonction amide comme par exemple un alcoolate inférieur de métal alcalin de préférence du tertio-butylate ou du tertio-amylate de potassium. Le mélange est agité durant une période. comprise entre 10 et minutes et on y ajoute une quantité stoechiométrique ou légèrement supérieure d'un composé de formule (XIV) R24-R38 dans laquelle R24 et R38 ont les significations définies plus haut puis on agite durant une période comprise entre 10 et 60 minutes. Le milieu réactionnel est alors concentre, les sels présents dans le milieu sont filtrés, le milieu est éventuellement dilué avec de l'eau et le produit extrait par un solvant organique non miscible à l'eau, et après évaporation du solvant l'urée de formule (XVI) est purifiée. L'urée de formule (XVI) est ensuite dissoute dans 10 à 100 volumes d'ammoniac liquide éventuellement additionnée d'une quantité comprise entre 0 et 50 % d'un cosolvant comme un éther-oxyde, de préférence du tétrahydrofurane ou du dioxane, pour améliorer la solubilité de l'urée et on y ajoute par petites portions une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents de sodium. Il se forme, après addition de chaque portion une coloration bleue qui disparait rapidement (15 à 30 secondes). On arrête l'addition lorsque la coloration bleue persiste durant plus d'une minute. On ajoute alors un excès de chlorure d'ammonium puis dilue avec un solvant organique insoluble dans l'eau comme par exemple du chlorure de méthylène ou de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Le produit est alors extrait dans le solvant organique, et après évaporation la benzodiazépine de formule (Ib) est purifiée. iii) Préparation des composés (Id) (schéma 1) Dans le cas o R11 est différent de l'hydrogène, o R13 est N-R24, R24 étant différent de l'hydrogène, et o R12 est l'oxygène, on procède par alkylation d'une benzodiazépine de formule (Ic) (dont la préparation est décrite au paragraphe i) ci-dessus, de la même manière que pour la préparation d'une benzodiazépine de formule (Ib) pour obtenir l'intermédiaire (XVI) par alkylation du composé (XV) et tel que décrit au paragraphe ii) ci-dessus. iv) Préparation des composés (Ie) et (Ig) (schéma 2): Dans le cas ou R13 est N(R24) et o R12 est un atome de soufre on peut notamment opérer de la manière suivante: un composé de formule (II) ou (IIa) est dissous dans 5 à 50 volumes d'un solvant organique anhydre comme par exemple un hydrocarbure chloré comme du dichlorométhane ou du chloroforme, un étheroxyde linéaire ou cyclique comme du diméthoxy-1,2-éthane, du tétrahydrofurane ou du dioxane, un solvant polaire aprotique tel que de la pyridine, du diméthylsulfoxyde ou du diméthyl-formamide ou tout autre solvant convenable pour y effectuer une réaction de condensation ou encore un mélange approprié de deux ou plusieurs de ces solvants et on y ajoute un équivalent d'un agent pouvant réagir avec la fonction amine du composé de formule (II) pour donner une thiourée, comme par exemple un isothidoyanate d'aryle éventuellement substitué. On agite entre -20 C et la température d'ébullition du mélange durant une période comprise entre dix minutes et seize heures, une période comprise entre dix minutes à une heure étant en général suffisante pour assurer la complétion de la réaction. Le milieu réactionnel éventuellement dilué par un des solvants cités ci-dessus est alors évaporé puis le produit est purifié. T UW3H3S s.8..apL#e À IP.em4kl# #.em..a (AIX). oOT (AX) (XlX) & -- v) Préparation des composés (If) (schéma 2) Dans le cas o R11 est l'hydrogène, o R13 est N(R24), R24 étant différent de l'hydrogène et o R12 est le soufre, on opère de la même manière que pour la préparation d'une benzodiazépine de formule (Ib) mais en remplaçant l'isocyanate d'aryle par un isothiocyanate d'aryle, pour obtenir successivement une benzylamine de formule (XIX), une thiourée de formule (XVII), une thiourée tétrasubstituée de formule (XVIII) puis après élimination du groupe protecteur R25-CH2- une benzodiazépine de formule (If). Il faut cependant noter que dans ce cas la première méthode d'élimination du groupe protecteur ne convient pas car le soufre empoisonnerait le catalyseur métallique. vi) Préparation des composés (Ih) (schéma 2): Dans le cas o Rll est différent de l'hydrogène, o R13 est N-R24, R24 étant différent de l'hydrogène, et o R12 est le soufre on procède & partir d'une benzodiazépine de formule (Ig), de la manière décrite au paragraphe iii) ci-dessus pour la préparation d'une benzodiazépine de formule (Id) à partir d'une benzodiazépine de formule (Ic). vii) Préparation des composés (Ii) et (I j) (schéma 3): Dans le cas o R13 est un groupe méthylène (-CH2-)et o R12 est un atome d'oxygène, on peut opérer de la manière suivante: Un composé de formule (II) ou (IIa) est dissous dans 5 à 50 volumes d'un solvant organique anhydre ou hydraté comme par exemple un hydrocarbure chloré comme du dichlorométhane ou du chloroforme, un éther-oxyde linéaire ou cyclique comme du diméthoxy-1,2-éthane, du tétrahydro- furane ou du dioxane, un solvant polaire aprotique tel que de la pyridine, du diméthylsulfoxyde ou du diméthyl- formamide ou tout autre solvant convenable pour y effectuer une réaction de condensation ou encore un mélange approprié de deux ou plusieurs de ces solvants et on y ajoute un à deux équivalents d'un agent d'acylation de formule (VI) Ar-CH2-CO-R27 dans laquelle Ar a la signification définie plus haut et R5 est: - un halogène de préférence un chlore, - un groupe azido (-N3) - un groupe imidazol-1-yle - un groupe O-CO-Ar - un groupe de formule -O-C(O)-O-R28, le groupe R28 ayant la signification définie plus haut, - un groupe O-R29, R29 étant défini plus haut, les groupes R29 préférés étant le para-nitrophényle, le dinitro-2,4-phényle, le pentachlorophényle, le pentafluorophényle et le benzotriazol-1-yle, dans ce dernier cas le réactif peut être préparé par réaction de l'acide carboxylique Ar-CH2-COOH (Ar ayant la signification définie plus haut) et l'hydroxy-1-benzotriazole en présence d'une carbodiimide comme par exemple la dicyclohexylcarbodiimide ou la diisopropyl carbodiimide. Puis on ajoute la même quantité d'une base minérale ou organique comme une amine aliphatique de préférence de la triéthylamine et on agite à une température comprise entre -20 C et la température d'ébullition du mélange durant une période comprise entre dix minutes et seize heures, une période de trente minutes à une heure étant en général suffisante pour assurer la complètion de la réaction. Le milieu réactionnel éventuellement dilué par un des solvants cités ci-dessus est alors successivement traité par une solution diluée d'un acide minéral comme par exemple un acide halohydrique ou de l'acide sulfurique de préférence de l'acide chlorhydrique environ décinormal, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par de l'eau. Après évaporation du solvant le produit est purifié. Une autre possibilité consiste à utiliser comme réactif d'acylation un mélange de l'acide carboxylique Ar-CH2-COOH et d'une carbodiimide, de préférence la dicyclohexylcarbodiimide ou la diisopropylcarbodiimide. Tout autre procédé connu pour la formation in situ d'un réactif Ar-CH2-COR25 mis en oeuvre pour former une fonction amide est également convenable et en particulier les procédés utilisant l'éthoxy-2-éthyloxycarbonyl-1- -dihydro-1,2-quinoléine (EEDQ, The peptides, Gross et Meienhofer, vol. 1, Academic Press, 1979, p. 358), le réactif dit de Woodward (Woodward reagent K, The Peptides, Gross et Meienhofer, vol. 1, Academic Press, 1979, p. 122) ou le réactif dit de Castro (hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 1915-1919). 2 UW3H3S *um;odlPJq* ÀP3Ul *WUlaOpiCq À TTUI.u.Io.ap(q* g;u I,'1 e: tj(6 (6) D ------ *Zà (6)D) f s oI) 1u s T8 T s (I X)T OU uo$la3loadop I Saod-au US oT ( IIIAX)o eI) Ju s aè.s ot aI s oTa Ga -;H HNK I%1 (U HH (AIX>1 Pei i CeS3- oS( I IAX) X ( I I) frT-HS528-) ' (tIX)H (6) Gad-L'H, s.o.-4 H. viii) Préparation des composés (Ik) et (Il) (schéma 3), un composé de formule Ar-C(=S)SH est dissous dans à 50 volumes d'un solvant organique anhydre comme par exemple un éther-oxyde linéaire ou cyclique comme du diméthoxy1,2-éthane, du tétrahydrofurane ou du dioxane, ou tout autre solvant convenable pour y effectuer une réaction de condensation ou encore un mélange approprié de deux ou plusieurs de ces solvants et on y ajoute une quantité stoechiométrique ou légèrement supérieure de carbonyldiimidazole ou de thiocarbonyldiimidazole. Le mélange est agité à une température comprise entre zéro degré et la température de reflux durant une période comprise entre 10 minutes et huit heures. On y ajoute alors une solution d'une amine de formule (II) ou de formule (IIa) dans 5 à 50 volumes d'un solvant organique anhydre du même type que ci-dessus puis on agite entre 20 C et la température d' ébullition du mélange durant une période comprise entre une et vingt-quatre heures, l'avancement de la réaction étant suivi par chromatographie sur couche mince. Lorsque la réaction est complète le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, dilué par de l'eau et le produit est extrait par un solvant organique non miscible à l'eau. La phase organique après lavages éventuels est concentrée sous pression réduite et le produit est purifié pour le séparer des sous produits de la réaction. Ln ou (XII) o RlllHP (R9) iH)(RII ( R9> r ou (Xliii>, red CR 3 CII) Vla> (IIa) (j) (VI RuI * hydrogeneVa R4R14 R1,4 H H R r CR9> g r R9) PIr CR9>t Pr 0 S>1 (Ii> )E(Ik) (I) SCHEMPI 3 PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (II) ou (MIa) RACEMIQUE La préparation des composés de formule (II) et (IIa) racémiques est réalisée à partir de benzodiazépines -[1,4] de formule (III) est illustrée sur le schéma 4, et détaillée ci-dessous: i) Lorsque R11 est l'hydrogène (formule (II)) On peut préparer l'amine de formule (II) en aminant en la position alpha par rapport au carbonyle une benzodiazépine- [1,4]-one de formule (III), (schéma 4) dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie plus haut; par un dérivé d'hydroxylamine ou par la chloramine. On peut également aminer la benzodiazépine- [1,4]-one de formule (III) en deux stades, le premier stade consistant à la faire réagir sur un réactif d'oximation de formule (XI) R35---N(=O)h X I dans laquelle h est égal à un ou deux et R35 est alkyloxy inférieur ou chlore quand h est égal à 1 et est N02 quand h est égal à 2, pour obtenir l'oxime de formule (IV), (schéma 4): dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie plus haut; que l'on isole, et le second stade consistant à réduire l'oxime catalytiquement par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de réduction ou par réaction avec du zinc en présence d'acide acétique ou avec du chlorure stanneux en présence d'acide chlorhydrique pour obtenir le dérivé aminé de formule (II). (I) 13 (II) S3SOdlO3 s30 3S3H1NVS: N tW3H3S aubsojPX4 lia0 S3O 3S3HILNAS À USSoJpLq, #Tta of (11) (1 J(60) - j frtU o afN alm I3gUJ* Ov (A) A \ Hol 9(68) H@I)* \ (III) : en UIX) - 6H3) /-',. "(r,.)c À% vC f, Ta' [../c b On peut encore préparer l'amine de formule (II) en mettant une benzodiazépine-1,4 one de formule (III) à réagir en milieu basique sur un réactif approprié pour introduire une fonction azoture sur un carbanion afin obtenir un azoture de formule (V) (schéma 4): dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie plus haut; que l'on isole, puis en * réduisant l'azoture de formule (V) par un agent réducteur. Pour préparer un composé de formule (II) en une étape, à partir d'un composé de formule (III), on opère de la manière suivante: Un composé de formule (III) est dissous dans 10 à volumes d'un solvant organique anhydre, comme par exemple un hydrocarbure aromatique ou un éther linéaire ou cyclique, comme par exemple le tétrahydrofuranne ou dans un solvant polaire aprotique tel que le dimethylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidinone ou le sulfolane (tétraméthylène- sulfone) ou encore dans un mélange de ces solvants. La solution est maintenue à une température comprise entre -50 et 0 C et on ajoute 2 à 4 équivalents d'un agent basique susceptible de déplacer le proton en a du groupe carbonyle du cycle diazépine comme par exemple un alcoolate inférieur de métal alcalin de préférence du tertio-butylate ou du tertioamylate de potassium. Le mélange est agité durant une période comprise entre 10 et minutes et on y ajoute 3 à 20 équivalents d'un réactif d'amination tel que par exemple un dérivé d'hydroxylamine, l'O-(2,4-dinitrophényl)-hydroxylamine ou l'O-(diphényl- phosphinyl)-hydroxylamine ou l'O-(2,4,6-triméthylphényl- sulfonyl)-hydroxylamine ou la chloramine, puis on agite durant une période comprise entre 10 et 60 minutes. Le milieu réactionnel est alors concentré, les sels présents dans le milieu sont filtrés, le milieu est éventuellement dilué avec de l'eau et le produit extrait par un solvant organique non miscible à l'eau, et après évaporation du solvant le produit est purifié par les méthodes habituelles. Pour préparer un composé de formule (II) en deux étapes à partir d'un composé de formule (III) en isolant un composé intermédiaire de formule (IV) comportant une fonction oxime on opère de la manière suivante (mode opératoire préféré) > Un composé de formule (III) est dissous dans 10 à 100 volumes d'un solvant organique anhydre comme par exemple un hydrocarbure aromatique ou un éther linéaire ou cyclique comme par exemple le tétrahydrofurane ou dans un solvant polaire aprotique tel que.le dimethylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfoxyde, la Nméthylpyrrolidone ou le sulfolane ou encore dans un mélange de ces solvants. La solution est maintenue à une température comprise entre -50 et 00C et on ajoute 2 à 4 équivalents d'un agent basique susceptible de déplacer le proton en alpha du C=O, comme par exemple un alcoolate inférieur de métal alcalin de préférence du tertio- butylate ou du tertio-amylate de potassium. Le mélange est agité durant une période comprise entre 10 et 60 minutes et on y ajoute 3 à 20 équivalents d'un nitrite d'alkyle inférieur de préférence du nitrite d'isoamyle ou du chlorure de nitrosyle (NOCl) ou encore du tétroxyde d'azote (N204) et on laisse le mélange revenir à la température ambiante puis on agite durant une période comprise entre 10 et 60 minutes. Le milieu réactionnel est alors neutralisé par addition d'une solution au dixième d'acide acétique et le produit extrait en une ou plusieurs fois par un solvant organique non miscible à l'eau comme par exemple un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un hydrocarbure halogéné, un éther ou un ester d'alcool inférieur d'un acide carboxylique inférieur. Après évaporation du solvant le produit est purifié. Le composé intermédiaire de formule (IV) est alors transformé en composé aminé de formule (II) de la manière suivante: Un composé de formule (IV) est mis en suspension dans 5 à 100 volumes d'un solvant organique comme par exemple un alcool aliphatique inférieur ou un ester d'alcool aliphatique inférieur d'un acide carboxylique inférieur en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple du nickel de Raney, du rhodium sur charbon ou du ruthénium sur charbon qui est le catalyseur généralement préféré. La suspension est agitée sous une atmosphère d'hydrogène à une pression comprise entre la pression atmosphérique et trente atmosphères durant une période comprise entre une et cinquante heures à une température comprise entre 0 C et 80 C; une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique, une température d'environ 70 C et une période d'agitation de deux heures étant en général suffisantes pour assurer une réaction complète. Le milieu réactionnel est alors filtré et le catalyseur lavé plusieurs fois avec un solvant du même type que celui cité ci-dessus. Après évaporation du solvant le produit est purifié. Il est également possible d'effectuer cette réduction non pas catalytiquement mais chimiquement (de manière stoechiométrique) en opposant le composé de formule (IV) à un agent réducteur comme par exemple du zinc dans de l'acide acétique ou du chlorure stanneux dans de l'acide chlorhydrique ou encore du borure de nickel (réactif préparé par action de borohydrure de sodium sur du chlorure de nickel bivalent). Pour préparer un composé de formule (II) en deux étapes à partir d'un composé de formule (III) en isolant un composé intermédiaire de formule (V) comportant une fonction azide on opère de la manière suivante: Un composé de formule (III) est dissous dans 5 à 100 volumes d'un solvant organique anhydre, comme par exemple un hydrocarbure aromatique ou un éther linéaire ou cyclique comme par exemple le tétrahydrofurane ou dans un poly-éther (solvant de la série dite des glymes) ou dans un solvant polaire aprotique tel que le dimethylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfoxyde, la Nméthylpyrrolidinone ou le sulfolane ou encore dans un mélange de ces solvants. La solution est maintenue à une température comprise entre C et la température ambiante et on ajoute 1 à 4 équivalents d'un agent basique susceptible de déplacer le proton en alpha du carbonyle d'un composé de formule (III) comme par exemple un alcoolate inférieur de métal alcalin de préférence du tertio-butylate ou du tertio-amylate.de potassium, du butyllithium, de l'hydrure de sodium ou de l'amidure de sodium. Le mélange est agité durant une période comprise entre 10 minutes et 6 heures et on y ajoute 1 à 5 équivalents d'un réactif susceptible d'introduire une fonction azide sur un carbanion, le réactif préféré étant l'azidure de tosyle et on laisse éventuellement le mélange revenir à la température ambiante puis on agite durant une période comprise entre 10 minutes et 5 heures à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange. Les sels qui sont présents dans le milieu réactionnel sont alors éventuellement filtrés, puis le milieu réactionnel neutralisé par addition d'une solution au dixième d'acide acétique et le produit extrait en une ou plusieurs fois par un solvant organique non miscible à l'eau comme par exemple un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un hydrocarbure halogéné, un éther ou un ester d'alcool inférieur d'un acide carboxylique inférieur, la phase organique est alors éventuellement lavée avec une solution diluée d'un acide ou d'une base minérale puis par de l'eau. Après évaporation du solvant le produit est purifié. Le composé intermédiaire de formule (V) est alors transformé en composé aminé de formule (II) de la manière suivante: Un composé de formule (V) est mis en suspension dans 5 à 100 volumes d'un solvant organique comme par exemple un alcool aliphatique inférieur, un ester d'alcool aliphatique inférieur d'un acide carboxylique inférieur, un solvant aromatique comme par exemple du benzène du toluène ou de la pyridine, de l'eau ou encore un mélange de ces solyants et on y ajoute 1 à 10 équivalents d'un agent réducteur comme par exemple du chlorure de vanadium II (VCl2) en solution aqueuse, du borohydrure de sodium (en présence de méthanol), de l'hydrogène sulfuré ou du nickel de Raney. Le milieu réactionnel est agité à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange durant une période suffisamment longue pour assurer la complètion de la réaction (selon la nature de l'agent réducteur utilisé cette période qui est déterminée par chromatographie sur couche mince peut varier de 10 minutes à plusieurs heures) puis éventuellement refroidi, filtré pour éliminer le précipité qui peut être présent, neutralisé,dilué, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite puis le produit est purifié. Il est également possible d'effectuer cette réduction non pas stoechiométriquement mais d'une manière catalytique en opposant le composé de formule (V) à un agent réducteur en présence d'un catalyseur de réduction comme par exemple du formiate d'ammonium en présence de palladium sur charbon ou de l'hydrogène (sous une pression comprise entre 1 et 5 atmosphères) en présence de palladium déposé sur du carbonate de calcium (catalyseur dit de Lindlar). Après filtration du catalyseur le produit aminé de formule (II) est isolé d'une manière analogue à celle décrite plus haut. ii) Lorsque R11 est différent de l'hydrogène (formule (IIa)): (R9)e (I Ia) R1 14 N %R11 I Ia) R11 different de l'hydrogène Pour préparer un composé de formule (IIa) à partir d'un composé de formule (II), on opére de lamanière décrite plus haut lors de la préparation de la benzodiazépine de formule Ic (schéma 1), mais en utilisant selon le cas: - un réactif de formule (XIII) pour effectuer une alkylation directe de l'amine, - ou un réactif de formule (XIIIa) dans le cas d'une amination réductrice à la place des réactifs de formule (XII) ou (XIIa). PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE III La préparation des composés de formule (III) a été réalisée à partir de méthodes décrites dans la littérature, elle est brièvement résumée ci-dessous. Elle consiste essentiellement à traiter une indoline ou une tétrahydroquinoléine substituée de manière appropriée par un équivalent de trichlorure de bore puis par un benzonitrile substitué de manière appropriée, puis par du chlorure d'auminium et à chauffer le mélange éventuellement dissout dans un solvant organique jusqu'à une température comprise entre 80 et 150 . On obtient après hydrolyse une aminocétone. Cette méthode est décrite en détail dans les documents suivants: Adachi M. et coll., Chem. Pharm. Bull. , 33, 1826 (1985), Kazuyuki S. et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 1836 (1985). L'aminocétone est ensuite cyclisée en benzodiazépine de formule (III) selon la méthode décrite par Hester J.B. et coll. (J. Med. Chem., 13, 827, 1970). Elle consiste à traiter une amino-cétone par du chlorure de bromacétyle ou du chlorure de iodoacétyle dans un solvant organique en présence d'un équivalent d'une base organique pour obteir un haloacétamide qui est mise à réagir avec une solution d'ammoniac dans un solvant organique pour donner une benzodiazépine de formule (III). PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (II) ou (IIa) OPTIQUEMENT ACTIF La préparation des composés de formule (II) sous forme d'énantiomères purs est illustrée sur le schéma 5 et détaillée ci-dessous: Une benzodiazépine de formule (II)ou (IIa), racémique, est condensée avec une molécule dérivant d'un amino-acide optiquement actif, naturel ou non, appartenant à la série D ou à la série L, de formule (VII): o C-R 33 R31-CH (VI I) N-R32 H (II) 30 S3e3WOSI S30 NOIúUUd3S: S UW3H3S md luanonbTdo nmd juw.enbsTdo (X) *uoBojplq O Tim ('II euegoap&q a TI: (II) fEP# 01 01t leu.1 &) *TT; C) XI-(-) le XI-Ce) ue enblu*3* aHN, p. 1}u atENacw-. R 1lTa uo-->Iv. xm.. us sin e*nb;u.CII)bugoPX eli fnby lia le u.OJLI* lia Il -6,) À_8) liait (, ) ItX TXo; Ttl O1 vXt leu le-u)- ti IT s R31 étant - un groupement alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un hydroxyle, un groupe thioalkyle ayant de un à six atomes de carbone dans le groupe alkyl ou un groupe carboxyle ou carbonylamino, - un groupe aryle comportant un ou deux cycles éventuellement substitué par un hydroxyle, notamment phényle ou benzyle, un groupe aralkyle ayant un ou deux cycles aromatiques et dont la portion alkylique comporte de un à six atomes de carbone, éventuellement substitué sur le cycle par un ou plusieurs groupes halogènes, hydroxy ou méthoxy, un hétérocycle ayant cinq ou six chainons, et un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, - un groupe indolyl-3-méthyle, - un groupe imidazolyl-4-méthyle. De préférence R31 sera le groupe isobutyle et l'amino-acide appartiendra à la série L, R32 étant un groupement pouvant être éliminé facilement pour régénérer l'amine libre et peut être - un radical oxycarbonyle de structure R38-O-CO- dans lequel R38 est un groupe alkyle comportant de un à six atomes de carbone, ou un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, halogène ou nitro, par exemple benzyle, p-chlorobenzyle, p-bromobenzyle p-nitrobenzyle, fluorènyl-9-méthyle, p-méthoxybenzyle, dichloro-2,4-benzyle, dichloro-2,6-benzyle, t-amyle, isopropyle, adamantyle, - un groupe alkanoyle ou alcènoyle comportant de un à six atomes de carbone ou acyle tel que formyle, trifluoroacétyle, phtalyle p-toluènesulfonyle, - p-nitrosulfényle, de préférence R38 sera le groupement tertio-butyle. R33 étant un groupe hydroxy, un groupe azido (-N3), un groupe imidazol-1yle, un groupe -O-CO-O-R36, R36 pouvant être un radical alkyle encombré comportant de trois à six atomes de carbone, ou un groupe -OR37, R37 étant un groupe aromatique comportant un ou deux cycles éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux nitro ou halogènes. De préférence R37 est un groupe benzotriazolyle-1. La condensation est effectuée dans des conditions appropriées pour transformer un composé de formule (II) en un composé de formule (I). On obtient un composé possédant la formule générale (VIII) dans laquelle A, R9, R10, R14, R31, R32 et e ont les significations définies plus haut, sous forme racémique. Le groupement protecteur sur l'azote (R32) est alors enlevé et l'on obtient ainsi l'amine libre de formule (IX) sous forme racémique. Cette déprotection peut être réalisée par hydrolyse: - soit en milieu acide, en présence d'un acide minéral ou organique fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique l'acide fluorhydrique, l'acide bromhydrique ou un acide sulfonique comme par exemple l'acide para-toluènesulfonique ou l'acide méthane- sulfonique, ou encore l'acide acétique éventuellement substitué par un à trois atomes de chlore ou de fluor, l'acide formique ou tout autre acide convenable dans un solvant ou un mélange de solvants aqueux ou organique comme un acide carboxylique, un hydrocarbure aliphatique halogéné, un hydrocarbure aromatique éventuellement substitué par un groupe halogène ou hydroxy, un alcool aliphatique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes comme par exemple l'éthanol ou le trifluoroéthanol ou encore un éther aliphatique linéaire ou cyclique comme par exemple le diméthoxy-1,2-éthane, le dioxane ou le tétrahydrofurane. La méthode d'hydrolyse acide préférée consiste à dissoudre le composé dans une solution à environ 10 % d'acide trifluoro- acétique dans le chlorure de méthylène, et à agiter durant une période de quelques minutes à quelques heures à une température comprise entre zéro degré centigrade et la température de reflux du mélange réactionnel. - soit en milieu basique dans certains cas comme par exemple lorsque le groupe protecteur R32 est C(=O)-O-R38 et R38 est le groupe fluorènyl-9méthyle, le solvant utilisé étant un solvant ou un mélange de solvants aqueux ou organique comme un hydrocarbure aliphatique halogéné, un solvant dipolaire protique ou aprotique comme par exemple le diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxyde, la tétraméthylènesulfone (sulfolane), la N-méthyl- pyrrolidone, l'acétonitrile ou le N,N-diméthylacétamide; un alcool aliphatique, un ester d'alcool aliphatique d'acide carboxylique, un éther linéaire ou cyclique; l'agent basique pouvant être une base minérale comme un hydroxyde de métal alcalin ou une base organique comme une amine tertiaire aliphatique telle que par exemple la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la N-méthyl- pyrrolidine ou encore la N-méthylmorpholine. - soit encore par hydrogénation catalytique, le catalyseur utilisé pouvant être un métal noble comme par exemple du palladium ou encore un oxyde de l'un de ces métaux déposé sur un support; la nature du catalyseur convenable variant avec la nature du groupe R32; quand R32 est R38-O-COet R38 est benzyle le catalyseur peut être du palladium sur charbon. Le dérivé d'amino-acide obtenu de formule (IX) est séparé en ses diastéréoisomères par chromatographie, pour donner les deux isomères de l'amine de formule (IX). Puis par dégradation d'Edman effectuée sur chacun des composés de formule (IX) diastéréoisomères, on revient aux deux énantiomères (R) et (S) de l'amine (II). La dégradation d'Edman consiste - à faire réagir un arylisothiocyanate de formule R34-N=C=S sur la fonction amine libre d'un composé de formule (IX) optiquement actif pour obtenir une thiourée de formule (X); le groupe R34 étant un radical aryle tel que phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, le groupe méthoxy ou un groupement alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de aarbone, le groupe phényle étant généralement utilisé. La réaction est effectuée dans un solvant inerte à la fonction isothiocyanate tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné, un hydrocarbure aromatique éventuellement substitué par un groupe halogène un ester aliphatique d'un alcool aliphatique un solvant dipolaire aprotique comme par exemple le diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxyde, la tétraméthylènesulfone (sulfolane) la N-méthylpyrrolidone, l'acétonitrile ou le N,N-diméthylacétamide ou encore un éther aliphatique linéaire ou cyclique comme par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane. Habituellement on préfère effectuer cette réaction dans du chlorure de méthylène, à une température comprise entre zéro degré et la température de reflux du mélange réactionnel, la réaction étant complète au bout d'une période de temps comprise entre quelques minutes et huit heures. - puis à cycliser et couper la thiourée obtenue de formule (X) pour donner l'amine de formule (II) optiquement active. Ceci peut se faire en une ou deux étapes, mais on préfère habituellement réaliser les deux étapes sans isoler le composé cyclique intermédiaire ce qui évite une purification. On opère généralement en dissolvant la thiourée dans cinq à cent volumes d'une solution de concentration comprise entre cinq et cent pour cent d'un acide fort comme par exemple l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique comme par exemple un hydrocarbure halogéné, de préférence du chlorure de méthylène et en agitant cette solution à une température comprise entre zéro degré et la température de reflux du mélange réactionnel durant une période comprise entre quelques minutes et seize heures. La séparation des isomères de l'amine de formule (II) peut aussi se faire par salification, cristallisation puis filtration du sel obtenu. Le procédé consiste à dissoudre l'amine de formule (II), racémique, dans une solution d'acide optiquement actif, connu pour séparer des bases organiques, comme par exemple l'acide mandèlique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide di-p-toluoyltartrique, l'acide camphosulfonique, l'acide p-nitrobenzoylglutamique, l'acide tartrique, l'acide binaphtylphosphorique, dans un solvant aqueux ou organique comme par exemple un alcool aliphatique inférieur, l'acétone, l'acétonitrile ou tout autre solvant approprié à la cristallisation sélective d'un des deux sels diastéréoisomères. L'acide L(+)- tartrique ou l'acide (+)-binaphtylphosphorique sont préférés en solution dans l'acétone ou l'acétonitrile. L'invention vise également un médicament pour lutter contre le syndrome de Zollinger-Ellison, les troubles gastro-intestinaux, du pancréas et de la vésicule biliaire, les troubles du système nerveux central et la douleur, caractérisé en ce qu'il comprend une benzodiazépine suivant l'invention. EXEMPLES Les exemples suivants illustrent l'invention. Sauf mention contraire, les méthodes utilisées lors des synthèses et des analyses sont résumées dans ce qui suit. Les points de'fusion ont été reportés en tube capillaire sur un appareil Mettler et n'ont pas été corrigés. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés sur un spectromètre JEOL FX-90Q (90 Mhz) le tétramêthylsilane étant utilisé comme référence interne. Les spectres sont décrits de la manière suivante: déplacement chimique (exprimé en ppm par rapport à la référence interne), multiplicité, intensité de l'intégration, éventuellement constante de couplage et attribution. Les spectres infrarouge ont été enregistrés en pastille de bromure de potassium sur un spectro- photomètre Shimadzu IR-435. Les chromatographies flash ont été effectuées telles que décrits par Still sur gel de silice (article E.MERCK 4063) (Still W.C., Kahn M., Mitra A., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923). Les chromato- graphies sur couche mince ont été effectuées sur plaque de silice 60F-254 de 0.25 mm d'épaisseur (article E. Merck 5714). Les plaques sont examinées sous lumière ultraviolette ou révélées par de l'iode, du réactif de Dragendorff ou du réactif à la toluidine. Les chromatographies sous haute pression (HPLC) sont effectuées sur un appareil Jobin-Yvon. Le pouvoir rotatoire a été mesuré sur un appareil Polartronic dans une cuve de 10 cm de long à température ordinaire. PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 1: (4R,S)-N-(céto-3-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin[1,41-yl-4)-N'-(méthyl-3 -phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)2-; R9 - H; R10 = phényle; R11 = H; R12 = O; R13 NH; R14 = 0; Ar=méthyl-3- phényle; (Ia). Stade la Transformation d'un composé de formule (III) en un composé de formule (IV). Dans un ballon tricol sous atmosphère d'azote, on introduit une solution de 26,3g de phényl-6-tétrahydro- 1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1j,k]benzodiazépin-[1,4]-one-3 (100 mmoles) dans un mélange de 500 ml de toluène anhydre et de 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La solution est refroidie à -20 C et on on y ajoute 37,lg de tertio- butylate de potassium anhydre (330 mmoles), la solution devient brunrouge sombre. Après 30 minutes d'agitation à -200C on ajoute 20,1 ml de nitrite d'isoamyle (150 mmoles) et on laisse le mélange revenir & la température ambiante à laquelle on l'agite durant 30 minutes. On ajoute alors ml d'acide acétique puis 500 ml d'eau. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est réextraite par du chlorure de méthylène (3 fois 200 ml). Les extraits organiques sont évaporés sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie flash sur silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante d'acétone dans du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 23.3 g d'hydroxyimino-4-phényl-6- -tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]- one-3 sous forme d'un solide jaune (80 %). F- 215 C (décomposition). R.M.N.: 11.20 ppm s i proton OH 7.80-7.00 ppm m 8 protons aromatiques 4.35 ppm t 2 protons J - 8Hz CH2-N 3.20 ppm t 2 protons J = 8Hz CH2 benzylique I.R.: 3300, 3050, 2800, 1665, 1620, 1600, 1570, 1525, 1515, 1340, 1215, 1150, 1000 cm-1. Stade lb: Transformation d'un composé de formule (IV) en un composé de formule (II). Amino-4-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1- j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-3. Formule (II),A=-(CH2)2-; R9=H; R10-phényle; R14=O; (Ia). lère méthode. Dans un réacteur à hydrogéner,on introduit une suspension de 100 g de nickel de Raney et de 23,3 g d'hydroxyimino-4-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4pyrrolo [3,2,1-j,klbenzodiazépin[1,4]one-3 dans 1 1 de méthanol. La suspension est agitée à la température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée (environ heures). La suspension est filtrée et lavée avec cinq fois 200 ml de méthanol. Le méthanol est évaporé sous pression réduite pour donner un résidu huileux visqueux qui est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante de méthanol dans du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 11,0 g d'amino-4-phényl-6tétrahydro-1,2,3,4 O10 -pyrrolo [3,2,1-j,kJ-benzodiazépin-[1,4-]one-3 (58 %) sous forme d'huile qui est engagée immédiatement dans la réaction suivante. R.M.N.: 7.65-7.00 ppm m 8 protons aromatiques 4.80-4.20 ppm m 2 protons CH2-N 4. 20-3.60 ppm m 3 protons CH-NH2 3.40-2.80 ppm m 2 protons CH2Ar 2ème méthode: Dans un réacteur pouvant supporter une pression de 12 bars, on introduit sous azote 9,6 g de ruthénium sur charbon à 5 %. On hydrogène le ruthénium pendant 2 heures à 20"C sous 10 bars d'hydrogène. On ajoute sous atmosphère d'azote 32g (110 mmoles) d'hydroximino-4-phényl-6- tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]- one-3. On porte à nouveau le réacteur à une pression de 8 bars d'hydrogène et chauffe peu à peu jusqu'à 72@C en deux heures. On maintient cette température pendant encore une heure. On refroidit, filtre sur silice et rince par du méthanol. Apres chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène enrichi en méthanol on obtient 29,0 g (94 %). C.C.M.: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,20. R.M.N.: 7,65-7,0 ppm 8 protons aromatiques 4,80-4,20 ppm 2 protons CH2N 4,20-3,60 ppm 3 protons CH-NH2 3,40-2,80 ppm 2 protons CH2Ar I.R.: 3350, 1675, 1600, 1560, 1440, 1340, 1240, 1100, 730, 690 cm-1. Stade lc: Transformation d'un composé de formule (II) en un composé de formule (I). Sas o R13 = NH. Dans un ballon sec et maintenu à l'abri de l'humidité par une atmosphère d'azote et une garde à chlorure de calcium, on introduit 5,54 g (20 mmoles) de (4R,S)-amino-4-phényl-6-tétrahydro-l.,2,3,4-pyrrolo[3,2,1- j,k]benzodiazépin-[1,41-one-3 obtenue au stade précédent et 100 ml de chlorure de méthylène. On refroidit par un bain de glace et ajoute 2,66g d'isocyanate de méthyl-3- phényle (20 mmoles). Apres i heure à température ambiante on évapore le solvant puis on chromatographie le résidu sur une colonne de silice dans un mélange de chlorure de méthylène contenant 10% en volume d'acétone. On obtient ainsi 6,06 g (Rdt 74%) d'un solide blanc. : 180 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 95/5 Rf - 0,25. R.M.N.: 8,95 ppm s 1 proton CO-NH-Ar 7,70-6,70 ppm m 13 protons ArH,NH ,17 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,50 ppm m I proton CH2N 3,95 ppm m i proton CH2N 3,30 ppm m 2 protons CH2Ar 2,17 ppm s 3 protons CH3Ar I.R.: 3350, 1670, 1640, 1610, 1550, 1440, 1380, 1290, 1210 cm' EXEMPLE 2: (4R)-N-(céto-3-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4 -pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,41-yl-4)-N'-(méthyl-3- -phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)2-; R9 = H; R10 = phényle; R11 = H; R12 - 0; R13 NH; R14 = 0; Ar = méthyl-3- phényle; isomère dextrogyre (Ib). Stade 2a. Préparation de la Phényl-6-[N-(N-tertiobutyloxy- carbonyl-L-leucyl-)-aminol-4-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo [3,2,1-j,k]benzodiazépine-[1,4]-one-3. Formule (VIII); A = -(CH2)2-; R9 = H; R10 = phényle; R11 = H; R12 = O; R13 = NH; R14 = O; R31 = isobutyl; R32 = tertiobutyloxycarbonyle. Dans un ballon tricol équipé d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre plongeant et d'une arrivée d'azote,on dissout à 5 C 19,0 g (68,5 mmoles) de l'amine préparée dans l'exemple (1) stade (b) dans du chlorure de méthylène (500 ml). On ajoute 17,1 g d'hydrate de Boc-LLeucine (68.5 mmoles) et 10,5 g d'hydrate d'hydroxy-1-benzotriazole (68,5 mmoles). On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 500 ml de chlorure de méthylène contenant 14,1 g de dicyclohexylcarbodiimide (68,5 mmoles). On agite pendant 2 heures à 5 C et on laisse revenir à la température ambiante. Apres 20 h on filtre l'insoluble et le rince abondamment au chlorure de méthylène. On évapore et chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant par du chlorure de méthylène enrichi en acétone. Obtenu 32,5 g (97 %) de produit purifié. C.C.M. 5 CH2C12/Acètone 5 % Rf = 0,8. R.M.N.: 7,75 ppm d 1 proton J-SHz CH-NH-CO 7,60-6,90 ppm m 8 protons aromatiques , 42 ppm d 1 proton J=8Hz CH-NH-CO 5,10 ppm d 1 proton NH-CH-CO 4,60 ppm m 1 proton CH2N 3,95 ppm m 1 proton CH2N 3,70-3,25 ppm m 3 protons CH2Ar,NHCH-CO 1,90-1,20 ppm m 3 protons CHCH2 1,45 ppm s 9 protons C(CH3) 1,0 ppm d 6 protons (CH3)2 I.R.: 3300, 2900, 1710-1650, 1500, 1440, 1160, 1020 cm-1. Stade 2b, Préparation de la (4R,S)-N-(-L-leucyl-)-amino-4- phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodia- zépine-[1,4]-one-3. Formule (IX); A = -(CH2)2-; R9 - H; R10 = phényle; Rll - H; R13 = NH; R14 O; R31 - isobutyl. 32,5 g (66 mmoles) du produit du stade précédent sont dissous dans 300 ml de chlorure de méthylène. On refroidit dans de la glace et ajoute en une minute mais sans laisser monter la température au dessus de 50C, 300 ml d'acide trifluoroacétique. Après 1/2 h d'agitation, on évapore à sec. On reprend par de l'acétate d'éthyle et de la soude normale, puis on lave par de l'eau saturée de chlorure de sodium On sèche et évapore. On chromatographie sur silice, en éluant par un mélange de polarité croissante de méthanol dans du chlorure de méthylène. Obtenu s 24 g (72) de produit sous forme de son sel trifluoroacètique. Pour obtenir la base: ,0 g de sel (trifluoroacétate; 50 mmoles) sont agités violemment avec 200 ml de soude normale et 200 ml d'acétate d'éthyle. On décante, extrait la soude par 50 ml d'acétate d'éthyle, lave l'acétate d'éthyle par 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche, évapore: 19,0 g (97 %). CCM.: AcOEt/MeOH 90/10 Rf = 0,3;0,4 (2 taches, correspondant aux 2 isomères). R.M.N.: 8,72 ppm d 1 proton CH-NH-CO 7,60-6,90 ppm m 8 protons aromatiques ,42 ppm d 1 proton CH-NH-CO 4,40 ppm m 1 proton CH2N 3,95 ppm m 1 proton CH2N 3,60-3,0 ppm m 3 protons CO-CH-NH, CH2Ar 2,0-1,20 ppm m 3 protons CHCH2 1, 70 ppm s 2 protons NH2 0,95 ppm m 6 protons (CH3)2 I.R.: 3350, 2950, 1660, 1600, 1440, 1380, 1240 cm-1. Stade 2c z Séparation des isomères optiques de la N-(-L-leucyl-)-amino-4phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo [3,2,1-j,k] benzodiazépine-[1,4]-one-3. On monte un dispositif de chromatographie flash avec 400 g de silice, dans une colonne de 5 cm de diamètre. On dissout 19,0 g de la base obtenue au stade précédent dans de l'acétate d'éthyle et élue successivement par de l'acétate d'éthyle pur (2,5 1), de l'acétate d'éthyle contenant 5 % de méthanol (2,5 1), de l'acétate d'éthyle contenant 10 % deméthanol (2,5 1), de l'acétate d'éthyle contenant 20 % de méthanol (2,5 1); on examine sur plaque de silice, réunit puis évapore les fractions de qualité identique pour obtenir isomère A: 11,5 g mélange d'isomères: 0,4 g isomère B: 1r,5 g Rendement de la séparation: 96 % (48 % de chaque isomère). Isomère A: C.C.M.: AcOEt/MeOH 90/10 Rf = 0,5 [a]D = - 91 5 (c = 1,0; CH2C12) Isomère B: C.C.M.: AcOEt/MeOH 90/10 Rf=0,3 [a]D - + 56 3 (c = 1,0; CH2Cl2) Stade 2d X Préparation de la phényl-6-N-[-(N-phényl- -thiouréido-)-L-leucyl-]-amino-4(R)-tétrahydro-1,2,3,4- -pyrrolo[3,2,1-j, k]benzodiazépine[1,4]-one-3. Formule (X): A = -(CH2)2-; R9 = H; R10 = R34 = phényle; R11 = H; R14 = O; R31 = isobutyl; isomère B. A une solution agitée de 11,7 g de l'isomère B du stade précédent (30 mmoles) dans du chlorure de méthylène (200 ml) on ajoute goutte à goutte 4,05 g d'isothiocyanate de phényle (30 mmoles). On suit sur plaque l'avancement de la réaction. Apres une heure on évapore le solvant. On reprend le résidu (15,5 g) par du chlorure de méthylène contenant 10 % d'acétate d'éthyle et chromatographie sur silice dans le chlorure de méthylène enrichi en acétate d'éthyle. On évapore et obtient 15 g (95 %). C.C.M. s CH2C12/Acétate d'éthyle 85/15 Rf = 0,4. Stade 2e s (+)-(4R)-Amino-4-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-one-3. Formule II; A = -(CH2)2-; R9 - H; R10 = phényle; R14 = O; isomère dextrogyre. On dissout 5,8 g (30 mmoles) de phényl-6-N- (-(N-phényl- thiouréido-)-L-leucyl-)-amino-4-tétrahydro- 1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k] benzodiazépine-[1,41-one-3 obtenue au stade 2d ci-dessus dans 200 ml d'acide trifluoroacétique en agitant à température ordinaire. On chauffe une heure à 40 C et évapore. On chasse plusieurs fois du chlorure de méthylène pour éliminer l'excès d'acide trifluoroacétique. On chromatographie sur silice en éluant par de l'acétate d'éthyle enrichiprogressivement en méthanol. On obtient 8 g (68 %) d'aiguilles blanches de trifluoroacétate de (+)-(4R)-amino-4-phényl-6-tétrahydro- 1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-one-3. C.C.M.: CH2CC12/Acétate d'éthyle 85/15 Rf = 0,4. R.M.N.: 7,60-6,90 ppm m 8 protons aromatiques 4,65 ppm m 1 proton CH2N 4,45 ppm s 1 proton CHNH3 3,90 ppm m 1 proton CH2N 3,50-2,90 ppm m 5 protons NH3, CH2Ar Stade 2f: (4R)-N-(céto-3-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo [3,2,1-j,klbenzodiazépin-[1,4]-yl-4)-N'-(méthyl-3- phényl-)-urée. Ce composé est préparé à partir de la (4R)-amino-4 -phényl6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k] benzodiazépin-l[1,4]-one-3 optiquement active, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia) au stade {lc) à partir de 5,54 g d'amine (20 mmoles) et de 2,66 g de méthyl-3-phénylisocyanate (20 mmoles). Après purification par chromatographie flash sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante d'acétone dans du chlorure de méthylène on obtient 6,5 g (79 %) du composé Ib. F= 182 C. [alD = +76 (c-1,0; éthanol). C.C.M.: CH2C12/Acétone 95/5 Rf = 0,25 EXEMPLE 3: N-[céto-3-(fluoro-2-phényl)-6-tétrahydro- 1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,41-yl-4-1] -N'-[(méthyl-3-)phényl-l-urée. Formule I; A = -(CH2)2-; R9 = H; R10 fluoro-2-phényle Rll = H; R12 = O; R13 NH; R14 = O; Ar = méthyl-3- phényle; (Ic). Stade 3a. (Fluoro-2-benzoyl)-7-indoline. Dans un réacteur muni d'une agitation centrale d'un réfrigérant équipé d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre plongeant, d'une arrivée d'azote, d'une ampoule à brome à rétablissement de pression, on dissout 43,03 g (361 mmoles) d'indoline dans 360 ml de tétra- chloroéthane. On refroidit dans un bain de glace et ajoute goutte à goutte 46,75 g (399 mmoles) de trichlorure de bore en solution dans 180 ml de tétrachloroéthane. On ajoute 84,0 g (694 mmoles) de fluoro-2- benzonitrile puis 52,2 g (399 mmoles) de trichlorure d'aluminium. On chauffe 8 h à 1500C. Apres refroidissement on hydrolyse avec 325 ml d'acide chlorhydrique 4N. On chauffe encore minutes à 80 C pour terminer l'hydrolyse. On laisse refroidir et filtre l'insoluble. On rince par de l'éther, sèche. On reprend le précipité par du chlorure de méthylène et alcalinise par de la soude. On lave la solution organique par une solution concentrée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium. Apres filtration et évaporation on obtient 63,0 g de résine jaune (72 %). C.C.M. t CH2C12 Rf = 0,5. R.M.N.: 7,50-7,0 ppm m 7 protons aromatiques 6,40 ppm m I proton NH 3,80 ppm t 2 protons J-9Hz CH2N X 3,0 ppm t 2 protons J=9Hz CH2Ar Stade 3b, Nbromoacétyl-(fluoro-2-benzoyl-)-7-indoline. Dans un réacteur muni d'une agitation centrale d'un réfrigérant équipé d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre plongeant, d'une arrivée d'azote, d'une ampoule à brome à rétablissement de pression, 117,0 g (485 mmoles) de produit du stade-(a) sont places en suspension dans 2,5 i d'éther. On refroidit à 20 C et ajoute 41 ml (485 mmoles) de pyridine puis 91,6 g (582 mmoles) de chlorure de bromacétyle goutte à goutte. On laisse revenir à la température ambiante et agite 20 h. On ajoute 2 1 d'eau sous agitation et filtre l'insoluble. On rince par de l'eau puis de l'hexane, on sèche. On recristallise dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ,0 g (61%) de N-bromoacétyl-(fluoro-2-benzoyl-)-7- indoline. F = 136 C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 95/5 Rf = 0,25. R.M.N.: 7,90-6,90 ppm m 7 protons aromatiques 4,20 ppm t 2 protons CH2 N 3,76 ppm s 2 protons COCH2Br 3,20 ppm t 2 protons CH2Ar I.R.: 1660, 1610, 1450, 1390, 1210, 1100, 1050, 745 cm-1. Stade 3c: (Fluoro-2-phényl)-6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo [3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-3.. Formule (III); A = -(CH2)2-; R9 - H; R10 = Fluoro-2- phényle; R14 = O. Dans un réacteur muni d'une agitation centrale d'un réfrigérant équipé d'une garde à potasse, d'un thermomètre plongeant, d'une arrivée d'azote, d'une ampoule à brome à rétablissement de pression, on verse 1 1 de tétrahydro- furane et 570ml de méthanol anhydre. Apres avoir refroidi à -30 C on ajoute 320 ml d'ammoniac liquide. On ajoute ensuite, peu à peu 114,0 g (314 mmoles) de produit du stade précédent et laisse sous agitation jusqu'au lendemain, sans refoidir extérieurement. Tout se dissout lentement. Après 20 h on évapore à sec. On lave à l'eau. On obtient 140,0 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par du chlorure de méthylène progressivement enrichi en acétone. On obtient 70,0 g de (fluoro-2-phényl)-6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-3 (79%). F = 148"C. C.C.M.: CH2C12/Acêtoûe 95/5 Rf = 0,6. R.M.N.: 7,60-6,90 ppm m 7 protons aromatiques 4,40 ppm s 2 protons COCH2N 4,30 ppm t 2 protons CH2N 3,20 ppm t 2 protons CH2Ar I.R.: 1665, 1600, 1445, 1395, 1345, 1210, 740 cm-1. Stade 3d t Hydroximino-4-(fluoro-2-phényl)-6-tétrahydro- 1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-one-3. Formule (IV); A = -(CH2)2-; R9 = H; R10 = fluoro-2- phényle; R14 = O. De la m8me façon que dans l'exemple-1 stade la, à partir de 70,0 g (249 mmoles) du produit du stade précédent on obtient 67, 0 g (87 %) d'un solide jaune F = 218 C (décomposition) C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 95/5 Rf = 0,29. R.M.N.(DMSO hexadeuterié> s 7,80-6,95 ppm m 7 protons aromatiques 4,25 ppm t 2 protons CH2N 3,40 ppm s 3 protons NOH, H20 3,20 ppm t 2 protons CH2Ar I.R.: 3450, 3120, 3000, 2700, 1620, 1600, 1340, 1300, 1000, 740 cm-1. Stade 3e s * Préparation de l'amino-4-(fluoro-2-phényl)-6- -tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-jk]benzodiazépin-[1,4] -one-3. Formule (II); A = -(CH2)2-; R9 - H; R10 = fluoro-2- phényle; R14 - O; (IIb). lè méthode De la m8me façon que dans l'exemple-i stade lb, 2 méthode à partir de 36 g (969 mmoles) du produit du stade précédent on obtient 28 g (98 %) d'une mousse qui est employée directement dans les réactions suivantes. C.C.M.: CH2C12/MeOH 95/5 Rf - 0,54. R.M.N.: 7,70-6,90 ppm m 7 protons aromatiques 4,45 ppm m 1 proton CH2N 4,3 ppm s i proton CHNH2 3,90 ppm m 1 proton CH2N 3,50-3,10 ppm m 2 protons CH2Ar 3, 20 ppm s 2 protons NH2 I.R.: 3400, 1680, 1580, 1440, 1200, 740 cm-1. 2è méthode 5,8 g (168 mmoles) de produit du stade-(d) sont placés en suspension dans du méthanol, sous atmosphère d'azote, et on ajoute 3,99 g (168 mmoles) de chlorure de nickel hexahydraté. On refroidit à -20 C et ajoute par petites quantités 1,2 g (336 mmoles) de borohydrure de sodium. La température monte immédiatement et il se forme un précipité noir. On agite & -200C pendant 30 minutes et évapore à sec. On reprend par de l'acide chlorhydrique concentre, filtre, et alcalinise par une solution d'ammoniaque concentrée, en présence de chlorure de méthylène. On évapore et obtient 6,8 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par du chlorure de méthylène enrichi progressivement en acétone. On obtient 2,8 g (48 %) d'une mousse identique au produit obtenu par la première méthode. Stade 3f: Ce composé est préparé à partir de l'amino-4- (fluoro-2-phényl)-6tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1, 4]-one-3 de la même façon que dans l'exemple-1, stade lc. A partir de 5,0 g ( 17 mmoles) d'amine et de 2,26 g (17 mmoles) de méthyl-3-phényl- isocyanate, après purification par chromatograhie flash sur une colonne de sifice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante d'acétone dans du chlorure de méthylène. On obtient 4.0 g (55 %) du composé Ic sous forme d'un solide blanc. F = 190 C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 90/10 Rf - 0,30. R.M.N.: 9,0 ppm d 1 proton Ar-NH-C0 7,70-6,70 ppm m 12 protons ArH, NH 5,20 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,70-4,30 ppm m i proton CH2-N 4,20-3,70 ppm m i proton CH2-N 3,60-2,80 ppm m 2 protons CH2Ar 2,25 ppm s 3 protons CH3Ar I.R.: 3200, 3050, 3000, 1685, 1640, 1600, 1560, 1520, 1465, 1440, 1430, 1380, 1340, 1285, 1210 et 1190 cm-1. EXEMPLE 4: N-[céto-3-(fluoro-2-phényl-)-6-tétrahydro- 1,2.3,4-pyrrolo[3,2,1-jiklbenzodiazépin-[1,4]-yl-4-1 -N'-[(fluoro-3-)>phényl-]-urée. Formule I; A - -(CH2)2-; R9 = H; R10 - fluoro-2- phényle; Rll - H; R12 - O; R13 NH; R14 - O; Ar = fluoro-3-phényle (Id). Ce composé est préparé à partir de l'amino-4 -(fluoro-2-phényl)-6tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k] benzodiazépin[1,4]one-3 de la même façon que dans l'exemple-1, stade 1C. A partir de 4,0 g (13,5 mmoles) d*amine et de 1,85 g (13,5 mmoles) de fluoro-3phényl- isocyanate, après purification par chromatograhie flash sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante d'acétone dans du chlorure de méthylène. On obtient 4.6 g (68 %) du composé Id sous forme d'un solide blanc. F - 204 C. C.C.M. i CH2C12/Acétone 90/10 Rf - 0,5. R.M.N.: 9,40 ppm s 1 proton Ar-NH-CO 7,80-6,60 ppm m 12 protons ArH, NH ,25 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,70-4,30 ppm m 1 proton CH2-N 4,20-3,70 ppm m 1 proton CH2-N 3,60-3,00 ppm m 2 protons CH2Ar I.R.: 3300, 1670, 1640, 1600, 1540, 1480, 1340, 1300, 1260, 1200, 1130 cm-l. EXEMPLE-5: N-[céto-3-(fluoro-2-phényl-)-6-tétrahydro- 1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépint1,4]-yl-4-1 -N'-[(méthoxy-3phényl-)-l-urêe. Formule I; A - -(CH2)2-; R9 = H; R10 = fluoro-2-phényle; R11 = H; R12 - 0; R13 m NH; R14 0; Ar = méthoxy-3- phényle; (Ie). Ceicomposé est préparé à partir de l'amino-4 -(fluoro-2-phényl)6tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k] benzodiazépin[1,4]one-3 de la même façon que dans l'exemple-1, stade lc, à partir de 4,0 g (13,5 mmoles) d'amine et de 2,01 g (13,5 mmoles) de méthoxy-3-phényl- isocyanate, après filtration du précipité et lavage par du chlorure de méthylène. On obtient 4.0 g (rendement 66 %) du composé Ie. F = 252 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 90/10 Rf - 0,4. 9,10 ppm s 1 proton Ar-NH-CO 7,80-6,40 ppm m 12 protons ArH, NH 5,20 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,70-4,30 ppm m 1 proton CH2-N 4,20-3,70 ppm m 1 proton CH2-N 3,70 ppm s 3 protons CH30 3,60-3,00 ppm m 2 protons CH2Ar I.R.: 3300, 1670, 1640, 1605, 1550, 1490, 1440, 1390, 1200, 1140 cm-l. EXEMPLE-6 N-[(bromo-4-)-phényl-1-N'-[céto-3-(fluoro-2- phényl-)-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]l benzodiazépin-[1,41yl1-4-1-urée. Formule I; A = -(CH2)2-; R9 = H; R10 - fluoro-2- phényle; R11 H; R12 0; R13 - NH; R14 O; Ar = bromo-4-phényle ? (If). Ce composé est préparé à partir de l'amino-4 (fluoro-2-phényl)-6tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k] benzodiazépin[1,41-one-3 de la même façon que dans l'exemple-1. A partir de 4,0 g (13,5 mmoles) d'amine et de 2,67 g (13,5 mmoles) de bromo-4-phénylisocyanate, après filtration du précipité et lavage par du chlorure de méthylène. On obtient 5,5 g (82 %) du composé If. F = 2600C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 90/10 Rf - 0,45. R.M.N.: 9,30 ppm s i proton Ar-NH-CO 7,80-7,00 ppm m 12 protons ArH, NH 5,20 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,70-4,30 ppm m 1 proton CH2-N 4,20-3,70 ppm m 1 proton CH2-N 3,50-2,90 ppm m 2 protons CH2Ar I.R.: 3300, 1675, 1640, 1600, 1530, 1480, 1445, 1390, 1300, 1210, 800, 750 cm-1. EXEMPLE 7: N-[céto-3-chloro-8-(fluoro-2-phényl-)-6 -tétrahydro-1,2,3,4pyrrolol3,2,1-j,klbenzodiazépin-[1,41 -yl1-4-1-N'-[(méthyl-3-)-phényl-]urée. Formule I; A = -(CH2)2-; R9 = chloro-8; R10 - fluoro-2- phényle; Rll - H; R12 O; R13 - NH; R14 -; Ar = méthyl-3-phényle; (Ig). Stade 7a s Chloro-5-(fluoro-2-benzoyl-)-7-indoline. Dans un réacteur muni d'une agitation centrale d'un réfrigérant équipé d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre plongeant, d'une arrivée d'azote, d'une ampoule à brome à rétablissement de pression, on verse 44,0 g (182 mmoles) de (fluoro-2-benzoyl)-7-indoline telle que préparée au stade (3a) et 800 ml de chlorure de méthylène. On ajoute peu à peu 27,94 g (182 mmoles) de N-chlorosuccinimide et agite une nuit à température ambiante. On lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, on sèche et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par du chlorure de méthylène. On obtient 42,0 g (84 %). Le produit est obtenu sous la forme d'une mousse qui n'a pas de point de fusion défini. C.C.M.: CH2Cl2 Rf = 0,7. R.M.N.: 7,60-7,00 ppm m 6 protons aromatiques 6,30 ppm m 1 proton NH, 3,85 ppm m 2 protons CH2N 3,10 ppm m 2 protons CH2Ar Stade 7b N-bromoacétyl-chloro-5-(fluoro-2-benzoyl)-7- -indoline. ,0 g (199 mmoles) de produit du stade précédent sont traités comme dans l'exemple-3 stade 3b avec 34,46 g (219 mmoles) de bromure de bromacètyle. On obtient 60,0 g (76 %). C.C.M.: CH2C12 Rf = 0,25. R.M.N.: 7,90-6,80 ppm m 6 protons aromatiques 4,25 ppm t 2 protons CH2N 3,80 ppm s 2 protons CH2Br 3,20 ppm t 2 protons CH2Ar Stade 7c Préparation de la chloro-8-(fluoro-2-phényl)-6- tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazêpin- -[1,4]-one-3. Formule (III); A = -(CH2)2-; R9 = chloro-8; R10 = fluoro-2-phênyle; R14 O. De la même manière que dans l'exemple-3 stade 3c, à partir de 90,0 g (226 mmoles) de produit du stade précèdent, on obtient après chromatographie dans un gradient de chlorure de méthylène enrichi en acétone 46,3 g (65 %). F - 148 C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 95/5 Rf = 0,3. R.M.N.: 7,60-7,00 ppm m 6 protons aromatiques 4,45 ppm s 2 protons CO-CH2-N 4,32 ppm t 2 protons CH2N 4,20 ppm t 2 protons CH2Ar I.R.: 1660, 1440, 1370, 1340, 1225, 880, 800, 745 cm-1. Stade 7d s Chloro-8-(fluoro-2-phényl)-6-hydroximino-4 tétrahy ro-1,2,3,4pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin[1,4] -one-3. Formule (IV); A - -(CH2)2-; R9 = chloro-8; R10 = fluoro- 2-phényle; R14 - 0. De la même façon que dans l'exemple-1 stade la, à partir de 45 g (143 mmoles) du produit du stade précédent on obtient 33 g (67 %) d'un solide jaune F - 264 C (dec.) C.C.M. z CH2Cl2/Acétone 90/10 Rf - 0,27. R.M.N. t 7,85-7,0 ppm m 6 protons aromatiques 4,32 ppm t 2 protons CH2N 3, 48 ppm s 1 proton NOH 3,28 ppm t 2 protons CH2Ar I.R.: 3300, 1655, 1615, 1580, 1445, 1370, 1340, 1220, 1160, 1020, 850, 740 cm-1. Stade 7e s Amino-4-chloro-8-(fluoro-2-phênyl)-6-têtrahydro- 1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-one-3. Formule (II); A = (CH2)2-; R9 - chloro-8; R1O = fluoro -2-phényle; R14 = O. De la même façon que dans l'exemple-1 stade lb, 2 méthode, à partir de 30 g (870 mmoles) du produit du stade précédent on obtient 28 g (rendement 98 %) d'une mousse qui est employee directement dans les réactions suivantes. C.C.M., CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0,55. R.M.N.: 7,70-6,95 ppm m 6 protons aromatiques 4,60 ppm m 1 proton CH2N 4,40 ppm s i proton CH-NH2 4,0 ppm m 1 proton CH2N 3,23 ppm m 2 protons CH2Ar 2,50 ppm s 2 protons NH2 I.R.: 3350, 1670, 1610, 1580, 1440, 1335, 1210, 860, 790, 750 cm-1. i Stade 7f. Ce composé est préparé à partir de l'amino-4- -chloro-8-(fluoro-2-phényl)-6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo- [3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-one-3. de la même façon que dans l'exemple1. A partir de 4,0 g (12 mmoles) d'amine obtenue à l'exemple 7 stade 7e precédent et de 1,88 g (12 mmoles) de méthyl-3-phény isocyanate, apres purification par chromatograhie flash sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante de méthanol dans du chlorure de méthylène. On obtient 3,5 g ( 62 %) du composé Ig sous forme solide. F = 256 C (décomposition). C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 90/10 Rf = 0,25. R.M.N.: 9,0 ppm d 1 proton Ar-NH-CG 7,70-6,70 ppm m 11 protons ArH, NH ,25 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,70-4,30 ppm m 1 proton CH2-N 4,20-3,80 ppm m i proton CH2-N 3,60-2,80 ppm m 2 protons CH2Ar 2,25 ppm s 3 protons CH3Ar I.R., 3320, 1690, 1640, 1590, 1560, 1480, 1340, 1230, 1130, 750 cm-1. EXEMPLE 8: N-[céto-3-chloro-8-(fluoro-2-phényl-)-6 -tétrahydro-1,2,3,4pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin[l,41 -yl-4-]-N'-[(fluoro-3-)-phényl-]urée. Formule I; A = -(CH2)2-; R9 - chloro-8; R10 = fluoro-2- phényle; Rll = H; R12 = 0; R13 = NH; R14 =0; Ar = fluoro-3-phényle; (Ih). Ce composé est préparé à partir de l'amino-4- -chloro-8(fluoro-2-phényl)-6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo- [3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-one-3 de la même façon que dans l'exemple1, stade lc. A partir de 5,0 g (15,2 mmoles) d'amine et de 2,08 g (15,2 mmoles) de fluoro-3-phényl- isocyanate, après purification par chromatograhie flash sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante d'acétone dans du chlorure de méthylène. On obtient 5,0 g (70 %) du composé Ih sous forme d'un solide blanc. F - 255 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 90/10 Rf - 0,3. R.M.N.: 9,32 ppm s 1 proton Ar-NH-CO 7,80-6,60 ppm m 11 protons ArH, NH ,26 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,70-4,40 ppm m 1 proton CH2-N 4,20-3,80 ppm m i proton CH2-N 3,50-3,10 ppm m 2 protons CH2Ar I.R.: 3300, 1690, 1640, 1610, 1540, 1480, 1445, 1370, 1340, 1270, 1220, 1130, 760 cm-'. EXEMPLE 9, (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5- pyrido[3,2, 1-j,klbenzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(méthyl -3-phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; Rll - H; R12 = O; R13 = NH; R14 = O; Ar - méthyl-3- phényle; (Ii). Stade 9a, Hydroximino-5-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- -pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépine-[1,4]-one-4. Formule IV; A - -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; R14 = O (IVc). De la même façon que dans l'exemple 1, stade la, à partir de 26,9 g de phényl-7-hexahydro-l,2,3,3a,4,5-pyrido [3,2,1-j,k]benzodiazépine-l1,4-one-4 (97 mmoles). Après chromatographie dans du chlorure de méthyène progres- sivement enrichi en acétone on isole 24,3 g d'un composé solide. F = 195 C C.C.M.: CH2C12/Acétone 90/10 Rf = 0,3 CH2Cl2/Méthanol 95/5 Rf = 0.35 R.M.N.: 9.20 ppm s 1 proton NOH 7.60-6.80 ppm m 8 protons aromatiques 4.60 ppm m 1 proton CH2N 3.20 ppm m 1 proton CH2N 2.95 ppm m 2 protons CH2Ar 2.00 ppm m 2 protons CH2-CH2-CH2 I.R.: 3200, 1685, 1650, 1600, 1320, 1260, 1130, 1115 cm-1. Stade 9b s Amino-5-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido [3,2,1-j,k] benzodiazépine-l,4-one-4. Formule II; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; R14 - O, (IIc). De la même façon que dans l'exemple 1, stade lb, 2ème méthode à partir de 28,8 g du composé préparé au stade ci-dessus (94 mmoles). Après chromatographie dans du chlorure de méthylène progressivement enrichi en méthanol on isole une mousse (22,0 g) n'ayant pas de point de fusion défini qui est'employée directement dans les réactions suivantes. CCM: CH2Cl2/Acétone 90/10 Rf = 0.10 CH2Cl2/Méthanol 95/5 Rf - 0.25 R.M.N.: 7.70-7.00 ppm m 8 protons aromatiques 5.00 ppm m 2 protons CH2N, CH2NH2 3. 30 ppm m 1 proton CH2N 2.90 ppm m 2 protons CH2Ar 2.62 ppm s 2 protons NH2 2.40-1.70 ppm m 2 protons CH2-CH2-CH2 I.R., 1670, 1590, 1440, 1300, 1270 cm-1. Stade 9c I (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- -pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(méthyl-3- -phényl-)-urée Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-Amino -5phényl-7hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one4 racémique préparée au stade ci-dessus, de la même manière que le composé (Ia) au stade lc à partir de 4,37 g d'amine (15 mmoles) et de 1, 99 g de méthyl-3-phénylisocyanate (15 mmoles). Après filtration du précipité et lavage par du chlorure de méthylène on obtient 5,15 g (81 %) du composé Ij sous forme solide. F - 195C. CC.M.: CH2Cl2/ Acétone 95/5 Rf = 0,25. CH2Cl2/ MeOH 95/5 Rf = 0,75. R.M.N.: 9,03 ppm s 1 proton CO-NH-Ar 7,70-6,60 ppm m 13 protons ArH, NH ,30 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,60-4,15 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3,05 ppm m 1 proton CH2N 3,05-2,6 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,3 ppm s 3 protons CH3Ar 2,30-1,60 ppm - m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.: 3300, 1670, 1640, 1610, 1590, 1550, 1490, 1440, 1370, 1290, 1200 cm-1. EXEMPLE 10: (5S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1jk]benzodiazépin[1,4]-yl-5)-N'-(méthyl -3-phényl-)-urée. Formule I; A = (CH2)3-; R9 H; R10 = phényle; Rll = H; R12 = 0; R13 = NH; R14 = O; Ar = méthyl-3- phényle; isomère lévogyre; (Ij). Stade 10a Phényl-7-[N-(N-tertiobutyloxy-carbonyl-L-leucyl-) -amino]-5hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépine-1,4-one-4. Formule (VIII); A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; R14 = O; R31 = isobutyl; R32 = tertiobutyloxycarbonyle. On dissout 47,77 g de tertiobutyloxycarbonyl-L- -leucine hydratée (192 mmoles) puis 21,32 g de N-méthyl morpholine (23,2 ml soit 211 mmoles) dans 600 ml de dichlorométhane et 120 ml de DMF. On laisse sous agitation minutes à température ambiante, puis refroidit à 20 C. On ajoute alors 27,4 ml de chloroformiate d'isobutyle (211 mmoles) et laisse agiter une demi-heure à -20 C. On ajoute ensuite 67,0 g d'amino5-phényl-7-hexahydro -1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépine-1,4one-4 (230 mmoles) préparée au stade 9b en solution dans 600 ml de dichlorométhane. On laisse 2 heures à -20 C et 48 heures à température ambiante. On évapore. Le résidu est chromatographié sur silice dans du dichlorométhane contenant 5 % d'acétone. On obtient 99,6 g (94 %). C.C.M.: CH2C12/acétone 95/5 Rf - 0,60. R.M.N.: 8,00-7,8 ppm d 1 proton NH 7,70-7,0 ppm m 9 protons ArH, NH ,60-5,4 ppm d 1 proton COCHN ,30-5,1 ppm -m 1 proton COCHN 4,70-4,15 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3,0 ppm m 1 proton CH2-N 3,00-2,7 ppm m 2 protons CH2Ar 2,50-1,6 ppm m 5 protons CCH2C, CHCH2 1,50-1,3 ppm s 9 protons CO-0C(CH3)3 1,00-0, 8 ppm d 6 protons CH(CH3)2 Stade 10b 2 (N-L-leucyl-)-amino-5-phényl-7hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépine-1,4-one-4. Formule (IX); A = -(CH2)3-; R9 - H; R10 = phényle; R14 = O; R31 = isobutyl. Le groupe tertiobutyloxycarbo!nyle est éliminé de la même façon que dans l'exemple 2 stade 2b. A partir de ,0 g de produit du stade 10a précédent (198 mmoles). On obtient après neutralisation du sel et chromatographie de la base 76,2 g (95 %) d'amine pure. Stade 10c s Séparation des isomères de la (N-L-leucyl-)-amino- -phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépine-1,4-one4. A partir du produit précédent, comme pour l'exemple 2 stade c, par chromatographie sur 3 kg de silice dans de l'acétate d'éthyle, en éluant par de l'acétate d'éthyle puis de l'acétate d'éthyle contenant % de méthanol puis de l'acétate d'éthyle contenant 10 % de méthanol. On obtient 36,4 g (90 mmoles) du dérivé lévogyre [a]D = -155 7 (c = 1 %, éthanol) et 30,8 g (0,076mole) du dérivé dextrogyre [aiD - + 119 7 (c - %, éthanol). Stade 10d [N-(N-phényl-thiouréido-)-L-leucyl-]-amino-5- phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazêpine-1,4-one-4. Formule (X); A - -(CH2)3-; R9 = H; R10 = R34 = phényle; R14 = O; R31 - isobutyle. On opère de la même façon que pour l'exemple 2 stade 2d. Sur 36,4 g d'amine lévogyre (90 mmoles) du stade précédent, on obtient 39,2 g de produit (81 %). R.M.N.: 8,45-8,35 ppm s 1 protoh CH-NH-CO 7,90-7,70 ppm d 1 proton NH 7,60-7,00 ppm m 13 protons ArH 7,00-6,80 ppm d 1 proton NH ,50-5,20 ppm d+m 2 protons NCHCO,NCHCO 4,65-4,30 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3,00 ppm m 1 proton CH2N 3,00-2,70 ppm m 2 protons CH2Ar 2,20-1,40 ppm m 5 protons CCH2C,CHCH2 1,05-0,80 ppm m 6 protons (CH3)2 Stade 10e: (-)-Amino-5(S)-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépine-1,4-one-4. Formule (II); A - -(CH2)3-; R9 - H; R10 = phényle; R14 = O; isomère lévogyre. On opère de la même façon que pour l'exemple 2 stade 2e. A partir de 40 g (74 mmoles) de produit du stade 10d. On obtient après purification et neutralisation 16,8 g (78 %). [alD = - 271 ( c = 1%, éthanol). R.M.N.: 7,70-6,90 ppm m 8 protons ArH 4,70-4,30 ppm m 1 proton CH2N 4,45 ppm s 1 proton NCHCO 3,40-3,00 ppm m 1 proton CH2N 3,00-2,70 ppm m 2 protons CH2Ar 2,70-2,50 ppm s 2 protons NH2 2,40-1,70 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 Stade 10f Préparation de la (5S)-N-(céto-4-phényl-7- -hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin [1,4]-yl-5)-N'(méthyl-3-phényl-)-urée. Dans un ballon de 250 ml équipé d'une arrivée d'azote, d'une garde à chlorure de calcium et d'un agitateur magnétique on introduit 150 ml de dichloro- méthane et 8,8 g de l'amine lévogyre préparée ci-dessus au stade 10f (23, 3 mmoles). On ajoute rapidement 3,1 g d'isocyanate de méthyl-3-phényle (23,3 mmoles) à température ambiante. On laisse une heure sous agitation. On évapore. On chromatographie sur silice en éluant par du dichlorométhane enrichi en acétone (95/5).On obtient 9 g de solide. F - 190 . C.C.M.: CH2Cl2/acétone 95/5 Rf - 0,35. [a]D = - 98 (c = 1%, éthanol). R.M.N.: 7,95 ppm s 1 proton CO-NH-Ar 7,70-6,70 ppm m 13 protons ArH,NH 5,60-5,80 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,70-4,30 ppm m 1 proton CH2-N 3,45-3,05 ppm m 1 proton CH2-N 3,0-2,80 ppm m 2 protons C-CH2-Ar 2,30 ppm s 3 protons CH3 2, 30-1,70 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 EXEMPLE 11 s (+)-(5R)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro- -1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,klbenzodiazépin[1,41-yl-5)- N'-(méthyl-3-phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; R11 = H; R12 = O; R13 = NH; R14 = O; Ar = méthyl-3- phényle; isomère dextrogyre; (Ik). Stade lla s Préparation de la [N-(N-phényl-thiouréido-)-L- leucyl-]-amino-5-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido [3,2,1-j,k]benzodiazépine-l,4-one-4. Formule (X); A - -(CH2)3-; R9 - H; R10 - R34 = phényle; R14 = O; R31 - isobutyle. On opère de la même façon que pour l'exemple 2 stade 2d. Sur 30,8 g d'amine dextrogyre de l'exemple 10 stade 10c (76 mmoles). On obtient 39,0 g de produit (95 %). R.M.N.: 8,45-8,35 ppm s i proton CH-NH-CO 7,90-7,70 ppm d 1 proton NH 7,60-7,00 ppm m 14 protons ArH, NH ,50-5,20 ppm d+m 2 protons NCHCO,NCHCO 4,60-4,20 ppm m 1 proton CH2N 3,40-2,95 ppm m 1 proton CH2N 3,00-2,70 ppm m 2 protons CH2Ar 2,20-1,40 ppm m 5 protons CCH2C,CHCH2 1,05-0,80 ppm m 6 protons (CH3)2 Stade l1b, Préparation de la (+)-amino-(5R)-phényl-7- hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépine- -1,4-one-4. Fbrmule (II); A - -(CH2)3-; R9 - H; R10 = phényle; R14 0; isomère dextrogyre. On opère de la même façon que pour l'exemple 2 stade 2e. à partir de 41,0 g (76 mmoles) de produit du stade lla. On obtient après purification et neutralisation 14,2 g (68 %). [a]D = + 257 (c = 1%, éthanol). R.M.N.: 7,70-6,90 ppm m 8 protons ArH 4,70-4,30 ppm - m 1 proton CH2N 4,45 ppm s 1 proton NCHCO 3,40-3,00 ppm m i proton CH2N 3,00-2,70 ppm m 2 protons CH2Ar 2,70-2,50 ppm s 2 protons NH2 2,40-1,70 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 Stade llc, Préparation de la (+)-(5R)-N-(céto-4-phényl-7- -hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin [1,4]-yl-5)-N'(méthyl-3-phényl-)-urêe. On opère de la même façon que pour l'exemple 2 stade 2f. à partir de 18,8 g (30,2 mmoles) de produit du stade llb. On obtient après purification 11,5 g (90%) d'un solide *fondant à 180 . [a]D = + 94 (c = 1%, éthanol). C.C.M.: CH2C12/Acétone 95/5 Rf = 0,35. R.M.N.: 7,90 ppm s 1 proton CO-NH-Ar 7,70-6,70 ppm m 13 protons ArHi,NH ,80-5,60 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,70-4,30 ppm m 1 proton CH2-N 3,45-3,05 ppm m 1 proton CH2-N 3,0-2,70 ppm m 2 protons C-CH2-Ar 2,30 ppm s 3 protons CH3 2, 30-1,70 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 EXEMPLE 12: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,klbenzodiazépin[1,4]-yl-5)-N'-(fluoro- 3-phényl-)-urée Formule I;A = -(CH2)3-; R9 - H; R10 = phényle; R11 = H; R12 = O; R13 - NH; R14 0; Ar - fluoro-3-phényle; (I1) Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique préparée à l'exemple 9 stade 9b, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia), à l'exemple i stade lb. A partir de 4,37 g d'amine (15 mmoles) et de 2.05 g de fluoro-3-phénylisocyanate (15 mmoles). On obtient ainsi 4,82 g (75 %) du composé I1 sous forme d'un solide blanc. F - 265 C. C.C.H.: CH2C12/ Acétone 95/5 Rf - 0,2. CH2Cl2/ MeOH 95/5 Rf - 0,65. R.M.N.: 9,30 ppm s 1 proton CO-NH-Ar 7,70-6,50 ppm m 13 protons ArH, NH ,25 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,50-4,10 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3,05 ppm m 1 proto9 CH2N 3,05-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,30-1,60 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.: 3330, 1670, 1640, 1600, 1560, 1490, 1440, 1430, 1360, 1320, 1260, 1200, 1130 cm-1. EXEMPLE 13: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2, 1-j,klbenzodiazépin[1,4]-yl-5)-N'-(méthoxy -3-phênyl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 H; R10 = phényle; Rll = H; R12 - O; R13 = NH; R14 = O; Ar = méthoxy-3- phényle (Im). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7-hexahydro1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 4,37 g d'amine (15 mmoles) et de 2,23 g de méthoxy-3phénylisocyanate (15 mmoles). On obtient 5,54 g (85 %) du composé Im sous forme solide. F 204 C. C.C.M.: CH2C12/ Acétone 95/5 Rf - 0,15. CH2C12/ MeOH 95/5 Rf - 0,55. R.M.N.: 9,20 ppm s 1 proton CO-NH-Ar 7,70-6,50 ppm - m 13 protons ArH, NH ,40 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,60-4,30 ppm m 1 proton CH2N 3,80 ppm s 3 protons CH30 3,50-3,10 ppm m 1 proton CH2N 3,10-2,70 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,40- 1,60 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.: 3350, 1670, 1640, 1600, 1550, 1490, 1440, 1370, 1280, 1200, 1150, 1100 cm-1. EXEMPLE 14: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7hexahydro-l,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-ji,k]benzodiazépinl[1,41-yl-5)-N'-(bromo-4- phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)!3-; R9 = H; R10 = phényle; Rl 11 H;R12 - 0; R13 = NH; R14 = 0; Ar = bromo-4- phényle; (In). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-l, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 4,37 g d'amine (15 mmoles) et de 2.97 g de bromo4phénylisocyanate (15 mmoles). On obtient 6,16 g (84 %) du composé In sous forme d'un solide blanc. F = 266 C. C.C.M.: CH2C12/ Acétone 95/5 Rf - 0,40. CH2Cl2/ MeOH 95/5 Rf = 0,60. R.M.N.s 9,20 ppm s 1 proton CO-NH-Ar 7,65-7,0 ppm m 13 protons ArH, NH 5, 25 ppm d 1 proton CO-CH-N 4,50-4,10 ppm m i proton CH2N 3,40-3,0 ppm m i proton CH2N 3,00-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,30-1,50 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.: 3380, 2280, 1660, 1620, 1540, 1480, 1440, 1380, 1300, 1200, 1160, 810 cm-'. EXBMPLE 15:(-)-(5S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3, 3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,41-yl-5)-N'- (bromo-4-phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = Phényle; R11 = H; R12 - O; R13 = NH; R14 = O; Ar = bromo-4- phényle; (Io); isomère lévogyre. Ce composé est préparé à partir de la (-)-(5S)- amino-5-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin[1,4]-one-4 lévogyre obtenue à, l'exemple 10 stade 10e, de la méme manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 6,8 g (23,3 mmoles) et de 4,61 g de bromo-4-phénylisocyanate (23,3 mmolep). On obtient 10,0 g (88 %) du composé Io sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 2100C. CCM: CH2Cl2/acétone 95/5 Rf = 0,40. [a]D = -72 (c=1%, éthanol). R.M.N.: 8,1 ppm s 1 proton CO-NH-Ar 7,75-7,0 ppm m 13 protons ArH,NH ,70-5,50 ppm d I proton COCHN 4,70-4,30 ppm m i proton CH2N 3,40-3,10 ppm m 1 proton CH2N 3,00-2,70 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,30-1,70 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 EXEMPLE 16: (+)-(5R)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro- 1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,klbenzodiazépin-[1,4]-yl-5)- N'-(bromo-4-phényl-)-urée. Formule I;A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; Rll = H R12 = O; R13 = NH; R14 = O; Ar = bromo-4-phényle; isomère dextrogyre; (Ip). Ce composé est préparé à partir de la (+)-(5R)- amino-5-phényl-7hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1, 4]-one-4 dextrogyre obtenue à l'exemple 10 stade 10e, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 8g d'amine (27,5 mmoles) et de 5,44 g de bromo4phénylisocyanate (27,5 mmoles). On obtient ,5 g (80 %) du composé In sous forme d'un solide blanc. F = 200 C. C.C.M.: CH2Cl2/acétone 95/5 Rf = 0,40. [a]D = + 760 (c= 1%, éthanol). R.M.N.: 8,3 ppm s 1 proton CO-NH-Ar 7,70-7,0 ppm m 13 protons ArH,NH ,70-5,50 ppm d 1 proton C0CHN 4,65-4,30 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3,10 ppm m i proton. CH2N 3,00-2,70 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,30-1,70 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.: 3300, 1650, 1580, 1520, 1480, 1380, 1190, 1160 cm-1. EXEMPLE 17: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-i,klbenzodiazêpin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo- 2-phényl-)-urée. Formule I; A - -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; R11 - H; R12 - O; R13 = NH; R14 0; Ar = bromo-2- phényle; (Iq). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-1, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazêpin-[1,41-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (la). A partir de 4,7 g d'amine (16,1 mmoles) et de 3,19 g de bromo2phénylisocyanate (16,1 mmoles). On obtient 5,8 g (75 %) du composé Iq sous forme d'un solide blanc. F = 185 C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 95/5 Rf - 0,20. R.M.N.: 8,55 ppm s 1 proton CONHAr 8,02 ppm d 1 proton NHCH 7,65-6,80 ppm m 12 protons ArH, NH 5,35 ppm d 1 proton COCHN 4,60-4,20 ppm m 1 proton CH2N 3, 40-3,0 ppm m i proton CH2N 3,00-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,30-1,50 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.: 3300, 2280, 1670, 1640, 1570, 1520, 1440, 1425, 1360, 1285, 1190, 1020, 740 cm-1. EXEMPLE 18: (5SR,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyridol3,2,1-jk]benzodiazépin-[1,41-yl-5)-N'-(bromo- 3-phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; Rll = H; R12 = O; R13 = NH; R14 = O; Ar = bromo-3- phényle; (Ir). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-1, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 4,70 g d'amine (16,1 mmoles) et de 3,19 g de bromo-3phénylisocyanate (16,1 mmoles). On obtient 3,5 g (60 %) du composé Ir sous forme solide. F = 225 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 90/10 Rf - 0,55. R.M.N.: 9,30 ppm s 1 proton CONHAr 7,85 ppm d 1 proton NH 7,75-7,00 ppm m 12 protons ArH ,30 ppm d 1 proton COCHN 4,60-4,20 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3, 0 ppm m 1 proton CH2N 3,00-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,30-1,60 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.:3300, 2280, 1660, 1630, 1580, 1520, 1480, 1440, 1370, cm-1. EXEMPLE 19: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,klbenzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(nitro- 4-phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; R11 = H; R12 = 0; R13 = NH; R14 = O; Ar = nitro-4- phényle (Is). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-1, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 3,60 g d'amine (12 mmoles) et de 2,02 g de nitro-4phénylisocyanate (12 mmoles). On obtient 3,7 g (70 %) du composé Is. F > 290 C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 90/10 Rf - 0,55. R.M.N.: 9,85 ppm s 1 proton CONHAr 8,2 ppm d 1 proton NH 8,00-7,00 ppm m 12 protons ArH ,30 ppm d i proton COCHN 4,60-4,20 ppm m 1 proton CH2N 3,50-3, 10 ppm m 1 proton CH2N 3,10-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,40-1,60 ppm m 2 protons CCH2C I.R.:3300, 2280, 1660, 1610, 1560, 1490, 1440, 1380, 1320, 1200, 1160, 820 cm-1. EXEMPLE 20: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2, 1-j,klbenzodiazépin-[1,4]-Yl-5)-N'-(chloro -4-phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; RM = H; R12 = O; Ri3 = NH; R14 = O;Ar = chloro-4- phényle (It). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-1, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 3,60 g d'amine (12,3 mmoles) et de 1,89 g de chloro-4phénylisocyanate (12,3 mmoles). On obtient 2,80 g (63 %) du composé It.F > 290 C. C.C.M.: CH2CI2/Acétone 90/10 Rf = 0,40. R.M.N.: 9,30 ppm s i proton CONHAr 7,90-6,90 ppm m 13 protons ArH,NH ,35 ppm d 1 proton COCHN 4,65-4,10 ppm m 1 proton CH2N 3,55-3,10 ppm m 1 proton CH2N 3,10-2,70 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,40-1,60 ppm m 2 protons CCH2C I.R. s3350, 3360, 1655, 1600, 1540, 1480, 1440, 1370, 1300, 1200, 1160, 820 cm-1. EXEHMPLE 21: (5RS)-N-(céto-4-phénYl-7-hexahydro-l,2,3,3a. 4,5- pyrido[3,2,1-j,klbenzodiazépin-[1,4]-yl-5)- N'-(dichloro-2,3-phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 phényle; R11 = H; R12 = O; R13 = NH; R14 = O; Ar = dichloro- 2,3-phényle; (Iu). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-1, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 4,0 g d'amine (13,7 mmoles) et de 2,58 g de dichloro-2,3phénylisocyanate (13,7 mmoles). On obtient 5,3 g (80 %) du composé Iu sous forme solide. F = 2300C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 95/5 Rf = 0,55. R.M.N.: 8,85 ppm s 1 proton CONHAr 8,60 ppm d 1 proton CNHCO 8,20-7,90 ppm m i proton ArH 7,70-6,90 ppm m 10 protons ArH,NH ,28 ppm d 1 proton COCHN 4, 55-4,00 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3,00 ppm m 1 proton CH2N 3,00-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,30-1,50 ppm m 2 protons CCH2C I.R.: 3300, 2900, 1660, 1640, 1570, 1515, 1440, 1400, 1370, 1285, 1190, 1030 cm-1. EXEMPLE 22: (5R,S)-N-(céto-4-phényl 7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5- pyrido[3,2,1-jk]benzodiazépin-[1,41-yl-5)- N'-(fluoro - 4-nitro-3-phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; Rll = H; R12 - 0; R13 = NH; R14 - O; Ar m fluro-4- nitro-3-phényle; (Iv). Ce composé est préparé à partir de la (SR,S)-amino -5-phényl-7-hexahydro1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 4,0 g d'amine (13,7 mmoles) et de 2,50 g de fluoro-4-nitro-3-phénylisocyanate (13,7 mmoles). On obtient 6,0 g (92 %) du composé Iv sous forme d'un solide blanc. F > 290 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 95/5 Rf - 0,15. R.M.N.: 8,20 ppm d i proton CONHAr 7,90 ppm s 1 proton CNHCO 7,70-7,00 ppm m 11 protons ArH ,55 ppm d 1 proton COCHN 4,50-4,30 ppm m 1 proton CH2N 3,30-3, 10 ppm m 1 proton CH2N 3,00-2,65 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,20-1,70 ppm m 2 protons CCH2C I.R.: 3300, 3050, 1640, 1600, 1500, 1440, 1300, 1260, 1200, 1160, 810, 800 cm-1. EXEMPLE 23: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-jk]benzodiazépin-[1,41-yl-5)-N'-(bromo- 4-phényl-)-thiourée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 - H; R10 = phényle; R11 = H; R12 = S; R13 = NH; R14 = O; Ar = bromo-4- phényle; (Iw). On dissout 5,1 g de (4R,S)-amino-5-phényl-7 -hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin- [1,41-one-4 (17.5 mmoles) dans 50 ml.de chlorure de méthylène puis on ajoute 3,75 g d'isothiocyanate de bromo-4-phényle (17.5 mmoles). Après 45 minutes d'agitation à la température ambiante on évapore le solvant. On chromatographie sur une colonne de silice dans un mélange de chlorure de méthylène contenant 5% en volume d'acétone. On évapore et le résidu est repris dans l'éthanol. La solution est filtrée puis évaporée. On obtient 4,3 g (50 %). F'= 215 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 95/5 Rf = 0,40. R.M.N.s 9,2-8,5 s 1 proton CO-NH-Ar 7,8-7,1 m 13 protons ArH,NH ,85 s 1 proton CSCHN 4,6-4,2 m 1 proton CH2N 3,4-3,1 m 1 proton CH2N 3-2,7 m 2 protons CH2Ar 2,2-1,6 s 2 protons CH2CH2CH2 I.R.:3350, 1660, 1560, 1480, 1380, 1230, 1170 cm-1. EXEMPLE 24: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro -1,2,3,3a, 4,5- pyrido[3,2,1-jiklbenzodiazépinl[1,41-yl-5)- N'-(méthyl- 3-phényl-)-thiourée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 - H; R10 = phényle; R11 = H; R12 = S; R13 = NH; R14 = O; Ar = méthyl-3- phényle; (Ix). Ce produit est préparé de la même manière que dans l'exemple 23 précédent à partir de 4,0 g de (4R,S)-amino- -phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin[1,4]-one4 (13,7 mmoles) et de 2,05 g d'isothiocyanate de méthyl-3-phényle (13,7 mmoles). Le produit est purifié par chromatoflash, l'éluant étant du dichlorométhane contenant 2,5 % d'acetone. On obtient ainsi 4,7 g du produit désiré. (78,5 %).F = 175 C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 95/5 Rf - 0,35 R.M.N.: ,2 ppm s 1 proton NH 8,8 ppm d 1 proton NH 7,7-6,7 ppm m 12 protons ArH 65,9 ppm d 1 proton COCHN 4,6-4,2 ppm m i proton CH2N 3,4-3,1 ppm m 1 proton CH2N 3,1-2,7 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,3 ppm s 3 protons CH3 2,2-1, 7 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.s 3350, 3150, 2950, 1660, 1580, 1540, 1440, 1280, 1250, 1180 cm-1. EXEMPLE-25 s Préparation du [(chloro-4-phényl-)-acétyl- aminol-5-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,41-one-4. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 H; R10 = phényle; R11 - H; R12 = O; R13 - CH2; R14 - O; Ar = chloro-4- phényle; (Iy). Transformation d'un composé de formule (III) en un composé de formule (I), cas o X = CH2. On dissout 4,37 g d'amino-5-phényl-7-hexahydro- 1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin[1,4]one-4 (15 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène. On refroidit à -20 C et ajoute 1,26 g de pyridine (15 mmoles) puis 2,83 g de chlorure de chloro-4-phénylacétyle (15 mmoles). On laisse revenir à la température ambiante et agite 2 h. On ajoute 200 ml d'eau, décante et sèche la phase organique. On évapore, reprend par de l'éthanol absolu. Le résidu se dissout puis cristallise. On filtre, lave par de l'éthanol. On obtient 5,12 g (77%) de produit solide. F - 210 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 95/5 Rf - 0,35. CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf - 0,80. R.M.N.: 7,60-7,00 ppm m 13 protons ArH, NH ,50 ppm d i proton COCHN 4,65-4,25 ppm m 1 proton CH2N 3,65 ppm s 2 protons ArCH2CO 3,40-3,0 ppm m 1 proton CH2N 3,00-2,70 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,40-1,60 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.: 3240, 1670, 1600, 1520, 1480, 1440, 1370, 1150 cm-1. EXEMPLE 26: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,klbenzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(méthyl- 2-phényl-)-urée. Formule I; A - -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; R11 = H; R12 = O; R13 = NH; R14 - O; Ar = méthyl-2- phényle (Iz). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-1, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 2,91 g d'amine (10 mmoles) et de 1,33 g de méthyl-2phénylisocyanate (10 moles). On obtient 3,00 g (75 %) du composé Iz sous forme d'un solide. F = 190 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 90/10 Rf - 0,5. CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0,45. R.M.N.: 8,70-7,00 ppm m 14 protons ArH,NHCONH ,53 ppm d 1 proton COCHN 4,60-4,20 ppm m 1 proton CH2N 3,30-2,90 ppm m 1 proton CH2N 2,90-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,20-1,60 ppm m 2 protons CCH2C 2,10 ppm s 3 protons CH3Ar I.R.:3300, 2920, 1670, 1640, 1580, 1515, 1480, 1470, 1290, , 740 cm-1. XEMPLE 27: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,41-yl-5)-N'-(méthyl- -phényl-)-urée. Formule I; A - -(CH2)3-; R9 - H; R10 = phényle; Rll - H; R12 - 0; R13 - NH; R14 = 0; Ar méthyl-4- phényle (Iaa). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-1, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 2,91 g d'amine (10 mmoles) et de 1,33 g de méthyl-4phénylisocyanate (10 mmoles). On obtient 3,10 g (73 %) du composé Iaa sous forme d'un solide. F = 280 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 90/10 Rf = 0,46. CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0,65. R.M.N.: 9,00 ppm s 1 proton CONHAr 7,60-6,90 ppm m 13 protons ArH,NH ,30 ppm d 1 proton COCHN 4,60-4,10 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3,05 ppm m 1 proton CH2N 3,05-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,40-1,60 ppm m 2 protons CCH2C 2,25 ppm s 3 protons ArCH3 I.R.: 3400, 3050, 2700, 2500, 1600, 1540, 1490, 1440, 1365, 1300, 1180, 800 cm-1. EXEMPLE 28: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,klbenzodiazépin-[1,4]-yl-5)- N'-(dichloro-3,4-phényl-)-urée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 phényle; Rll = H; R12 = O; R13 NH; R14 -0; Ar = dichloro-3,4- phényle (Iab). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-1, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 2,91 g d'amine (10 mmoles) et de 1,88 g de dichloro-3,4phénylisocyanate (10 mmoles). On obtient 4,1 g (85 %) du composé Iab. F = 280 C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 95/5 Rf = 0,25 CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0,6. R.M.N.: 9,36 ppm s 1 proton CONHAr 7,90-7,10 ppm m 12 protons ArH,NH 5,23 ppm d 1 proton COCHN 4,55-4,10 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3,00 ppm m 1 proton CH2N 3,00-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,35-1,50 ppm m 2 protons CCH2C I.R.s 3330, 3100, 1640, 1590, 1520, 1470, 1440, 1380, * 1300, 1200, 1160, 1145, 880, 800 cm-1. EXEMPLE 29: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,41-yl-5)- N'-(trifluorométhyl-2-phényl-)-urée. Formule I; A - -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; Rll = H; R12 = O; R13 = NH; R14 - O; Ar = trifluoro- méthyl-2-phényle (Iac). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino -5-phényl-7hexahydro-l, 2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 2,91 g d'amine (10 mmoles) et de 1,87 g de trifluorométhyl-2-phénylisocyanate (10 mmoles). On obtient 3,6 g (75 %) du composé Iac. F > 290 C. C.C.M.: CH2C12/Acétone 95/5 Rf = 0,30. CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0,50. R.M.N.: 7,95-7,05 ppm m 14 protons ArH,NHCONH 55,27 ppm d i proton COCHN 4,55-4, 15 ppm m i proton CH2N 3,55-3,05 ppm m i proton CH2N 3,05-2,70 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,30-1,60 ppm m 2 protons CCH2C I.R., 3350, 3050, 1660, 1600, 1520, 1440, 1370, 1310, 1200, 1150, 1100, 740 cm-1. EXEMPLE 30: (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-l,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,41-yl-5)- N'-(naphtyl -1-phényl-)-urée. 3dormule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; Rll = H; R12 = O; R13 = NH; R14 0; Ar = naphtyl-1- phényle (Iad). Ce composé est préparé à partir de la (5R,S)-amino-5 -phényl-7-hexahydro1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,41-one-4 racémique, de la même manière que pour la préparation du composé (Ia). A partir de 2,91 g d'amine (10 mmoles) et de 1,69 g de naphtyl-1phénylisocyanate (10 mmoles). On obtient 3,9 g (85 %) du composé Iad. F = 190 C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 95/5 Rf = 0,15. CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0,35. R.M.N.: 9,20 ppm s 2 protons CONHAr 8,40-7,10 ppm m 15 protons ArH,NH ,40 ppm d I proton COCHN 4,60-4,10 ppm m 1 proton CH2N 3,40-3,05 ppm m i proton CH2N 3,05-2,60 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,40-1,60 ppm m 2 protons CCH2C I.R.: 3300, 3030, 3000, 1670, 1640, 1530, 1440, 1380, 1200, 760 cm-1. EXEMPLE 31: (5R,S)-N-tcéto-4-phényl-7-hexahydro -1,2,3,3a, 4,5- pyrido[3,2,1-jk]benzodiazépin[1,4]-yl-5)- N'-(bromo-2-phényl-)-thiourée. Formule I; A = -(CH2)3-; R9 = H; R10 = phényle; R11 = H; R12 = S; R13 = NH; R14 - Q; Ar = bromo-2- phényle; (Iae). Ce produit est préparé de la même manière que dans l'exemple 23 à partir de 3g de (4R,S)-amino-5-phényl-7- -hexahydro-1,2,3,3a,4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin- [1,4]-one-4 (10,3 mmoles) et de 2,204 g d'isothiocyanate de bromo-2phényle (10,3 mmoles). Le produit est purifié par chromatoflash, l'éluant étant du dichlorométhane contenant 2,5 % d'acétone. On obtient ainsi 4,07 g du produit désiré (77 %). F = 180 C. C.C.M.: CH2Cl2/Acétone 95/5 Rf = 0,5. CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,85. R.M.N.: 8,20-6,90 ppm m 14 protons ArH,NHCSNH 6,05 ppm d 1 proton COCHN 4,70-4,30 ppm m 1 proton CH2N 3,40-30 ppm m 1 proton CH2N 3,05-2,70 ppm m 2 protons CCH2Ar 2,40-1,70 ppm m 2 protons CH2CH2CH2 I.R.: 3300, 2900, 1660, 1580, 1520, 1440, 1280, cm-1. La recherche de l'activité des composés de l'invention a fait appel à des méthodes d'études "in vitro" et "in vivo". A. Etudes "in vitro" Ces études ont consisté à déterminer l'affinité de liaison des composés de l'invention aux récepteurs de la cholecystokinine et aux récepteurs de la gastrine. Il a été déterminé dans ces essais les concentrations des solutions de produits de formule (I) capables d'inhiber pour les récepteurs considérés cinquante pour cent des liaisons de la cholecystokinine marquée à l'iode 125 (ci-dessous abrégée en [125I]-CCK8 sulfatée) ou dans le cas du récepteur de la gastrine m&rquée à l'iode 125 aux récepteurs. - de membranes plasmiques de pancréas de rat (mâles SD, IFFA CREDO 200225g). (Récepteur périphérique de la cholecystokinine: CCK-A). - de membranes de cerveau de cobayes (males, COB LABO, 325-350g). (Récepteur central de la cholecystokinine: CCK-B). selon le protocole décrit par INNIS R.B. et SNYDER S.M., Eur. J. Pharmacol., 65, 123-124, 1980. - de glandes gastriques de cobaye (males, COB LABO, 325-350 g) selon la méthode décrite par PRAISSMAN M., WALDEN M.E. et PELLECHIA C., Journal of Receptor Research 3, 647-665,1983. (Récepteur de la gastrine). Les résultats exprimés en CI50 ou concentration inhibitrice 50% sont reportés au tableau 1 qui suit. L'unité de mesure est la nanomole. TABLEAU I Liaison aux récepteurs CCK A CCK B GASTRINE Exemple nanomoles nanomoles nanomoles 1 59.6 431 14.4 2 1025 99.9 85.9 11 1726 255 40.5 14 795 152 16 4035 306 196 18 125 220 37 19 3078 1808 60 3478 323 2145 23 3041 88 3.2 XXa 1419 81.4 4.7 B. Etudes in vivo 1: Sécrétion acide induite par la gastrine: L'activité des produits de l'invention sur la sécrétion acide induite par la gastrine chez le rat a été étudiée selon la méthode décrite par Pascaud X.P.; Roger A.R. et Genton M.J.H.; Digestion 16, 57- 68, 1977. Elle consiste à recueillir la sécrétion gastrique acide sur deux périodes consécutives de deux heures chez des rats SD mâles (IFFA CREDO 250-300 g) munis d'une fistule gastrique chronique et perfusés en continu par voie intraveineuse avec une solution de Pentagastrine (Peptavlon, ICI, 6 pg/kg/h). L'inhibition de cette sécrétion, provoquée par l'administration per os de 1 mg/kg de produit de l'invention est déterminée. Selon cette technique le composé de l'invention de l'exemple 23 qui est un racémique présente un activité inhibitrice identique à celle de l'énantiomère (XXa) de l'art antérieur. Les résultats sont reportés au tableau II qui suit. 2: Evacuation gastrique: L'activité antagoniste de la CCK sur les effets moteurs digestifs de l'hormone est recherchée sur l'évacuation gastrique ralentie par administration sous-cutanée de CCK-8 (80 pg/kg) chez des souris SWISS males (IFFA CREDO 16-20 g) selon la technique de Lotti V.J., Cerino D.J., Kling P.J., et Chang R.S.L.; Life Sciences 39, 1631-1638, 1986. Dans ce test, l'effet stimulant des produits relève de leur activité sur le récepteur périphérique CCK-A. Les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 23 et le produit (XXa) de l'art antérieur sont présentés ci-dessous (tableau II) et exprimés par leur DE50 qui est la dose en mg/kg de composé à l'essai, permettant par voie orale, d'inhiber 50% du ralentissement de l'évacuation gastrique provoquée par la CCK-8 chez la souris. TABLEAU II COMPOSE SECRETION GASTRIQUE EVACUATION GASTRIQUE % d'Inhibition DE 50 (XXa) 29 % 0.15 Exemple 23 31 % 15.5 L'examen des résultats du tableau I montre que les produits de l'invention présentent par rapport au composé de formule XXa une sélectivité CCK-B/ CCK-A et gastrine/ CCK-A améliorée. Sélectivité: GASTRINE/CCK A XXa: 1419/4,7 = 302 23: 3041/3,2 = 950 CCK B/CCK A XXa: 1419/81,4 = 17 23: 3041/88 = 35 Les résultats du tableau II montrent qu'à dose équivalente (1 mg/kg) ces deux composés administrés par voie orale sont capables d'inhiber de manière significative et avec une même intensité d'action les effets stimulants d'une dose sub-maximale de gastrine sur la sécrétion gastrique. Il a fallu par contre 100 fois plus de produit de l'exemple 23 que du produit de l'art antérieur (XXa) pour diminuer de 50 % les effets inhibiteurs de la CCK-8 sur l'évacuation gastrique, ce qui est démonstratif de la très faible activité du composé de l'invention sur les récepteurs périphériques CCK-A impliqués dans ce phénomène. Les composés de l'invention permettent donc d'inhiber la sécrétion gastrique sans provoquer à titre d'effet secondaire d'augmentation de l'évacuation gastrique. D'une manière plus générale il permettent d'agir sur les phénomènes régulés par les récepteurs B de la cholecystokinine ou par les récepteurs de la gastrine sans agir à titre d'effet secondaire sur les phénomènes régulés par les récepteurs A de la cholecystokinine. Les produits de l'invention sont administrés sous forme de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie journalière chez l'homme est habituellement comprise entre 2 milligrammes et 1 gramme de produit qui peut être absorbé en une ou plusieurs prises. Les compositions sont préparées sous des formes compatibles avec la voie d'administration envisagée, comme par exemple les comprimés, dragées, capsules, suppositoires, gels ou suspensions. Ces compositions sont préparées par des méthodes courantes pour l'homme de l'art et comprennent de 1 à 60 % en poids de principe actif (composé de formule I) et 40 à 99 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié et compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition envisagée. A titre d'exemple, il est présenté ci-dessous la méthode de préparation de comprimés contenant un compose de l'invention. PREPARATION DE COMPRIMES Substance active de formule (I) 1 à 75 mg Lactose 124 à 74 mg Cellulose microcristalline 36 à 60 mg Polyvinylpyrrolidone 6 mg Carboxyméthylamidon sodique 8 mg Stéarate de magnésium 1 mg Mélanger la substance active,le lactose, la cellulose microcristalline et le carboxyméthylamidon. Mouiller et granuler à l'aide d'une solution aqueuse ou alcoolique de polyvinylpyrrolidone de concentration adaptée. Sécher et calibrer le granulé. Mélanger de façon homogène le stéarate de magnésium. Comprimer à raison de 200 mg par comprimé. REVENDICATIONS 1. Benzodiazépines de formule (I): (R9) Net,- C-R3( r I > N Rh ili 1 R10O Dans laquelle, Ar est un groupe aromatique hydrocarboné ou hétéroaromatique comportant un cycle ou deux ou trois cycles condenses, deux cycles différents n'ayant au plus qu'un seul côté commun, chacun des cycles comportant de 5 à 7 atomes parmi lesquels figurent de zéro à quatre hétéroatomes, dont l'un est choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre tandis que les autres sont l'azote; ce groupe aromatique ou hétéro aromatique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, carboxyle, alkoxycarbonyle inférieur, cyano, nitro, trifluorométhyle ou hydroxy; A est égal à -(CRlR2)a-(CR3R4)b-(CR5R6)c-(CR7R8)d- R1 est hydrogène ou forme avec R2 et le carbone qui les porte un groupe carbonyle ou forme avec R3 une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés; R3 est hydrogène ou forme avec R4 et le carbone qui les porte un groupe carbonnle ou forme avec R1 ou R5 une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés; R5 est hydrogène ou forme avec R6 et le carbone qui les porte un groupe carbonyle ou. forme avec R3 ou R7 une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés; R7 est hydrogène ou forme avec R8 et le carbone qui les porte un groupe carbonyle ou forme avec R5 une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés; Un seul groupe carbonyle étant présent dans A R2, R4, R6 et R8 sont identiques ou différents et peuvent lorsqu'ils ne font pas partie d'un groupe carbonyle ou qu'ils ne forment pas de liaison supplémentaire être hydrogène, -CN, -COOR15S, -N(R16)-R17, -C(=O)-N(R16)-R17 ou -R18-R19; R9 est hydrogène, nitro, halogène, cyano, trifluorométhyle, hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, -COOR20, -N(R21)-R22, -R23-COOR20 ou -R23-N(R21)-R22 R10 est un phényle éventuellement mono di ou tri-substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, carboxyle, alkoxycarbonyle inférieur linéaire ou ramifié, cyano, nitro, trifluorométhyle ou hydroxy; Rlu est hydrogène ou alkyle inférieur; R12 est un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R13 est un groupe -N(R24)ou un groupe méthylène (-CH2-) R14 est un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R15 est hydrogène ou alkyle inférieur; R16 et R17 sont identiques ou différents et peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou représenter ensemble un groupe alkylène à f atomes de carbone formant avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un cycle à (f + 1) chaînons; R18 est un groupe alkylène inférieur linéaire ou ramifié R19 est l'hydrogène, -CN, -COOR41, -N(R42)R43, ou -C(=O)-N(R42)-R43; R20 est hydrogène ou alkyle inférieur; R21 et R22 sont identiques ou différents et peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou représenter ensemble un groupe alkylène à g atomes de carbone formant avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un cycle à (g + 1) chaînons; R23 est un groupe alkylène inférieur linéaire ou ramifié R24 est hydrogène ou alkyle inférieur; R41 est hydrogène ou alkyle inférieur; R42 et R43 sont identiques ou différents et peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou représenter ensemble un groupe alkylène à h atomes de carbone formant avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un cycle à (h + 1) chaînons; a, b, c et d sont indépendamment égaux à zéro ou à un sous réserve que (à + b + c + d) = 2, 3 ou 4; e est égal à un ou deux; f est égal à quatre, cinq ou six; g est égal à quatre, cinq ou six. h est égal à quatre, cinq ou six. 2. Benzodiazépines suivant la revendication 1 caractérisées en ce que le groupe Ar comporte un ou deux cycles. 3. Benzodiazépines suivant l'une des revendications 1 ou 2 caractérisées en ce que le groupe Ar est un groupe phényle substitué par un groupe méthyle ou un atome de chlore ou encore un atome de brome. 4. Benzodiazépines suivant l'une-des revendications 1 à 3 caractérisées en ce que le groupe A est un pont éthylène (-CH2-CH2-) ou triméthylène (-CH2-CH2-CH2-). 5. Benzodiazépines suivant l'une des revendications 1 à 4 caractérisées en ce que le groupe R9 est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore en position para par rapport à l'atome d'azote commun au cycle diazépine et à l'autre hétérocycle azoté condensé avec le cycle diazépine et en ce que e - 1. 6. Benzodiazépines suivant l'une des revendications 1 à 5 caractérisées en ce que le groupe R10 est un groupe phênyle ou un groupe phènyle mono-substitué par un atome de fluor en position ortho, par rapport à l'atome de carbone reliant le cycle phényle au cycle diazépine. 7. Benzodiazépines suivant l'une des revendications 1 à 6 caractérisées en ce que le groupe RI1 est un atome d'hydrogène. 8. Benzodiazépines suivant l'une des revendications I à 7 caractérisées en ce que le groupe R13 est un groupe -NH-. 9. Benzodiazépines suivant l'une des revendications 1 à 7 caractérisées en ce que le groupe R14 est un atome d'oxygène. 10. Benzodiazépines suivant l'une des revendications 1 à 9 caractérisées en ce que l'atome de carbone asymétrique du cycle benzodiazèpine possède la configuration absolue R selon la nomenclature de Cahn, Ingold et Prelog. 11. Benzodiazépines suivant l'une des revendications 1 à 9 caractérisées en ce que l'atome de carbone asymétrique du cycle benzodiazèpine possède la configuration absolue S selon la nomenclature de Cahn, Ingold et Prelog. 12. Benzodilazépines suivant la revendication 1 et qui sont: La (4R,S)-N-(céto-3-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-4)-N'-(méthyl-3- -phényl-)-urée. La (4R)-N-(céto-3-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-4)-N'-(méthyl-3- -phényl-)-urée. La (4S)-N-(céto-3-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-4)-N'-(méthyl-3- -phényl-)-urée. La (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5pyridot3,2,1-j,klbenzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(méthyl -3-phényl-)-urée. La (5R)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(méthyl-3- phényl-)-urée. La (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo- 4-phényl-)-urée. La (5R)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo-4- phényl-)-urée. La (5S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo-4- phényl-)-urée. La (SR,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo- 3-phényl-)-urée et ses isomères optiques. La (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k] benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(nitro- 4-phényl-)-urée et ses isomères optiques. La (5R,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-hk]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)- N'-(chloro-4-phényl-) -urée et ses isomères optiques. La (SR,S)-N-(céto-4-phényl-7-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5-pyrido[3,2,1-j,k]benzodiazépin-[1,4]-yl-5)-N'-(bromo- 4-phényl-)-thiourde et ses isomères optiques. 13. Procédé de préparation des benzodiazépines de formule (I), définie à la revendication i qui consiste a) pour préparer les composés racémiques, i) à faire réagir une amine racémique de formule (II): (R 9 NH2 (l R10 dans laquelle A, R9, RiO, R14 et e ont la signification définie à la revendication i avec un arylisocyanate de formule Ar-N=C=O, Ar ayant la signification définie à la revendication 1 pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ia), qui e'st une benzodiazépine de formule (I) dans laquelle R11 est l'hydrogène, R13 est NH et R12 est l'oxygène, ii) à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie à la revendication 1 avec un agent de protection des amines de formule (XII): R25-R26, dans laquelle R25 est un benzène éventuellement mono di ou tri substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes et le groupe nitro et R26 est un un groupe (CH2-X), le groupe X étant un halogène ou un alkyl ou arylsulfonate, ou encore un groupe CHO en présence dans ce dernier cas de borohydrure de sodium, de cyanoborohydrure de sodium ou d'hydrogène sur catalyseur pour obtenir la benzylamine de formule (XIX) é - ICH2-R25 (R9) l N X I N H qui est mise à réagir avec un arylisocyanate de formule Ar-N=C=O, Ar ayant la signification définie à la revendication 1 pour obtenir l'urée de formule (XV): CH2-R25 (R9> (XV) N,NK-P r R1O qui est mise à réagir avec un réactif d'alkylation de formule (XIV): R24-R39 dans lequel R24 a la signification définie à la revendication 1 et R39 est un halogène ou un pseudo halogène pour obtenir une urée tétrasubstituée de formule (XVI), _ t.CH2-R25 (R9) ge Plr (XVI) 0 R84 et enfin le groupe protecteur introduit précédemment est éliminé par hydrogènolyse de la liaison carbone benzylique-azote par réaction avec un réactif d'hydrogênolyse choisi parmi le sodium dans l'ammoniac liquide ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple un metal finement divisé sur un support comme du carbone pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ib), qui est une benzodiazépine de formule (I) dans laquelle R11 est l'hydrogène, o R13 est N(R24), R24 étant différent de l'hydrogène et o R12 est l'oxygène, iii) à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie plus haut avec un agent d'alkylation des amines de formule (XIII): Rll-R36 dans laquelle R11 a la signification définie plus haut et R36 est un halogène ou un alkyl ou arylsulfonate, ou encore dans les cas o R11 = CH2-R37 avec un aldéhyde de formule (XIIIa) R37-CHO dans laquelle R37 est définie par la relation: (R37-CH2-) = (Rll-) en présence dans ce cernier cas de borohydrure de sodium, de cyanoborohydrure de sodium ou d'hydrogène sur catalyseur pour obtenir l'amine de formule (IIa): (R> > 14 R10 RU different de l'hydrogtne que l'on fait réagir avec un arylisocyanate de formule Ar-N=C=O, pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ic), qui est une benzodiazépine de formule (I) dans laquelle Rll est différent de l'hydrogène, R13 est NH et R12 est l'oxygène. iv) à faire réagir une benzodiazépine racémique de formule (Ic) dans laquelle A, R9, R10, R11, R14, Ar et e ont la signification définie à la revendication i avec un réactif d'alkylation de formule (XIV) définie dans la présente revendication au paragraphe ii) pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Id), qui est une benzodiazépine de formule (I) dans laquelle R11 est différent de l'hydrogène, R13 est N-R24, R24 étant différent de l'hydrogène, et R12 est l'oxygène, v) à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R1O, R14 et e ont la signification à la revendication 1 avec un arylisothiocyanate de formule Ar-N=C=S, Ar ayant la signification définie à la revendicationi pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ie), qui est une benzodiazépine de formule (1) dans laquelle R11 est l'hydrogène, R13 est NH et R12 est le soufre, vi) à faire réagir une benzylamine racémique de formule (XIX) dans laquelle A, R9, R10, R14, R25 et e ont la signification définie à la revendication 1 avec un arylisothiocyanate de formule Ar-N=C=S, pour obtenir la thiourée de formule (XVII): IR14 24 CH2-R25 (R9) ( XV I I) S qui est mise à réagir avec un réactif d'alkylation de formule (XIV) définie plus haut pour obtenir une thiourée têtrasubstituée de formule (XVIII): R14 CR9 CH2-R25 (R9)%t gr (XVIII) S R24 et enfin à éliminer le groupe protecteur introduit précédemment par hydrogènolyse de la liaison carbone benzylique-azote par réaction avec le sodium dans l'ammoniac liquide pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (If), qui est une benzodiazépine de formule (I> dans laquelle Rll est l'hydrogène, o R13 est N(R24), R24 étant différent de l'hydrogène et o R12 est le soufre. vii) à faire réagir une amine racémique de formule (IIa) dans laquelle A, R9, R10, Rll, R14 et e ont la signification définie à la revendication 1 avec un arylisothiocyanate de formule Ar-N=C=S, Ar ayant la signification définie à la revendication 1 pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ig), qui est une benzodiazépine de formule (I) dans laquelle Rll est différent de l'hydrogène, o R13 est NH et o R12 est le soufre, viii) à faire réagir une benzodiazépine racémique de formule (Ig) dans laquelle A, R9, R10, R11, R14, Ar et e ont la signification définie à la revendication i avec un réactif d'alkylation de formule (XIV), définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ih), qui est une benzodiazépine de formule (I) dans laquelle Rlu est différent de l'hydrogène, R13 est N-R24, R24 étant différent de l'hydrogène et R12 est le soufre, ix) à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, R10, R14 et e ont la signification définie à la revendication 1 avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (VI): ArCH2-C(=O)-R27 dans laquelle Ar a la signification définie à la revendication 1 et R27 est - un halogène,' de préférence un chlore, - un groupe azido (-N3), - un groupe imidazol-1-yle, - un groupe O-CO-CH2-Ar, dans lequel Ar a la signification indiquée plus haut, - un groupe -O-C(O)O-R28, R28 pouvant être un groupe alkyle ramifié comportant de trois à six atomes de carbone, - un groupe -OR29, R29 étant un groupe aromatique comportant un ou deux cycles substitué par un ou plusieurs radicaux nitro ou halogène; pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ii), qui est une benzodiazépine de formule (I) dans lajuelle R13 est un groupe méthylène (-CH2-) RM est l'hydrogène et R12 est l'oxygène. x) à faire réagir une amine racémique de formule (IIa) dans laquelle A, R9, R1O, Rll, .R14 et e ont la signification définie plus haut avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (VI), définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ij), qui est une benzodiazépine de formule (I) dans laquelle R13 est un groupe méthylène (-CH2-), RM est différent de l'hydrogène et R12 est l'oxygène. xi) à faire réagir une amine racémique de formule (II) dans laquelle A, R9, RO10, R14 et e ont la signification définie à la revendication 1 avec un dérivé d'acide thionocarboxylique de formule (VIa): Ar-CH2-C(=S)-R30 dans laquelle Ar a la signification définie à la revendication 1 et R30 est un groupe imidazolyl-1 pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Ik), qui est une benzodiazépine de formule (I) dans laquelle R13 est un groupe méthylène (-CH2-), Rl! est l'hydrogène et R12 est le soufre. xii) à faire réagir une amine racémique de formule (IIa) dans laquelle A, R9, R10, R11, R14 et e ont la signification définie%à la revendication 1 avec un dérivé d'acide thionocarboxylique de formule (VIa) définie plus haut pour obtenir une benzodiazépine racémique de formule (Il), qui est une benzodiazépine de formule (I) dans laquelle R13 est un groupe méthylène (-CH2-) o Rll est différent de l'hydrogène et o R12 est le soufre, b) pour préparer les formes énantiomères, à opérer de manière identique à celle décrite dans chacun des douze cas précédents mais à partir de produits de départ sous forme d'énantiomères pour obtenir les benzodiazépines de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) ou (I1) sous forme optiquement active. 14. Médicament pour lutter principalement contre les troubles provoqués par un dérèglement des mécanismes physiologiques controlés par la cholecystokinine ou la -- gastrine, chez les mammifères ou chez l'homme, caractérisé en ce qu'il comprend une benzodiazépine selon l'une des revendications 1 à 12. 15. Médicament pour lutter contre les troubles provoqués par un déréglement des mécanismes physiologiques contrôlés par les récepteurs B de la cholecystokinine, en particulier, les troubles de l'appétit, la douleur, et éventuellement contre les troubles du système nerveux central, sans provoquer d'effets secondaires dépendants des récepteurs A de la cholecystokinine, caractérisé en ce qu'il comprend une benzodiazépine selon l'une des revendications 1 à 12. 16. Médicament pour lutter principalement contre les troubles provoqués par un dérèglement des mécanismes physiologiques contrôlés par la gastrine, en particulier le syndrome de Zollinger-Ellison, les troubles de la sécrétion gastrique, et plus particulièrement les ulcères gastroduodénaux et les gastro-duodénites, sans provoquer d'effets secondaires dépendants des récepteurs A de la cholecystokinine, caractérisé en ce qu'il comprend une benzodiazépine selon l'une des revendications 1 à 12.