Brevet FR2651232A1 — publié le 19910301

PRODUITS D'ADDITION DE L'ACIDE BORONIQUE DE COMPLEXES TECHNETIUM 99m_ DIOXIME-IMINE La présente invention concerne des complexes neutres de technétium99mimine-oxime "borés" qui sont uti- lisables comme agents de radiodiagnostic. Le brevet E.U.A. N 4 705 849 dévoile une série de complexes du technétium99m ayant pour formule 99mTcX(Y)3BR dans laquelle X est un anion, Y est une dioxime vicinale et BR est un dérivé du bore. Les complexes de ce brevet sont préparés par une réaction de synthèse "gabarit" dans laquelle les coordinats qui sont liés à l'atome de technétium sont formés dans une réaction in situ entre l'acide boronique, trois dioximes vicinales, un ion halo- génure, un réducteur et un pertechnétate. Il a maintenant été découvert qu'il se forme un produit nouveau et inattendu quand on modifie les conditions de la réaction précédente. Ces modifications comprennent l'utilisation d'un nouveau réducteur tel que la triphénylphosphine, qui augmente le rendement des nouveaux complexes selon la présente invention. Les produits d'addition de l'acide boronique des complexes de technétium99m-imine-oxime ayant pour for- mule I 99mTcXY(Z) 2BR3 sont utilisables comme agents de prise d'images chez l'homme et chez d'autres espèces mammifères. Dans la formule I et dans l'ensemble de la description, les symboles ci-dessus ont les définitions ci-dessous. X est un anion choisi entre le fluor, le chlore, l'iode, le brome et les groupements hydroxy et isothiocyanate; Y est une imine-oxime ayant pour formule R1 R2 îl i2 II HO-N=C C=NH, dans laquelle R1 et R2 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle, aryle ou amine, ou bien, pris ensemble, forment un hétéro- cycle azoté, oxygéné ou soufré de 5 ou 6 chaînons, ou encore R1 et R2 forment ensemble un groupement -(CR8R9)n- dans lequel n est égal à 3,4,5 ou 6 et R8 et R9 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle; Z est une dioxime vicinale ayant pour formule R R Il 12- III HO-N=C-C=N-OH, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus; BR3 est un dérivé du bore dans lequel R3 est un groupement hydroxy, alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalcényle, alcoxy, carboxyalkyle (ayant de préférence 2 à 19 atomes de carbone),carboxyalcényle (ayant de préférence 4 à 19 atomes de carbone), hydroxyalkyle, hydroxyalcényle, alcoxy- alkyle, alcoxyalcényle, haloalkyle, haloalcényle, aryle, arylalkyle ou (R4R5N)-alkyle o R4 et R5 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle ou aryl- alkyle, ou bien R4 et R5, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un hétérocycle azoté de 5 ou 6 chaînons. On trouvera ci-dessous les définitions des termes utilisés pour décrire les complexes de cette inven- tion. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (à moins qu'ils soient par ailleurs Iimités dans des cas précis), soit isolément soit en tant que partie d'un groupement plus important. Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Le terme "alcényle" désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone. Le terme "aryle" désigne un radical phényle éventuellement substitué. On préfère le radical phényle et les radicaux phényle substituéspar 1, 2 ou 3 atomes ou groupements alkyle, haloalkyle, aminoaIkyle, alkylamino- alkyle, dialkylaminoalkyle, alcoxy, alcoxyaIkyle, halogène, amine, hydroxy ou formyle. D'autres exempIes de radicaux aryle, pour le cas o R3 est un radical aryle, comprennent les radicaux 3-(5-diméthylamino-1naphtalènesulfonylamino) phényle, 3-[4-[3'-phényl-2'-pyrazolin-1,1'-yl]benzènesulfo- nyl-amino]phényle, 3-(pyrènesulfamido)-phényle, 3-[4-(4- diméthylamino-1-naphtylazo)-3-(méthoxyphényl-sulfamido)] phényle, 3-[4(4diméthylamino-1-phénylazo)phénylthîo- uréido]phényle. On préfère les radicaux "cycloalkyle" et "cycloalcényle" ayant 5, 6 ou 7 atomes de carbone. Ils incluent les radicaux substitués par des groupements aIkyle, alcoxy, aryle, carboxyalkyle, arylalkyle ou (R4R5N)-alkyle. Les termes "halogénure", "halo" et "halogène" désignent le fluor, Le chlore, le brome ou l'iode. L'expression "hétérocycle azoté de 5 ou 6 chainons" désigne tous les cycles à 5 ou 6 chaînons conte- nant au moins un atome d'azote. Des exemples de radicaux a1iphatiques sont les dérivés déhydro d'un composé de formule / CH- (CH2)m A -CE2 CH2 dans laquelle m est égal à O ou I et A est l'oxygène, le soufre, N-R6 ou CH-R6 o R6 est l'hydrogène, ou un radical alkyle, aryle ou arylalkyle. Ces radicaux comprennent Ies radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazi- nyle, 4-alkylpipérazinyle, 4-aIkylpipéridinyle et 3-alkyl- pyrrolidinyle. L'expression "hét6rocycle azoté de 5 ou 6 chaînons" inclut également des groupements aromatiques. Des exemples de groupements aromatiques sont les radicaux pyrro- lyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyridinyle et pyrimidinyle. Les radicaux précédents peuvent être liés par l'intermédiaire d'un hétéroatome ou d'un atome de carbone. L'expression "hétérocyle azoté, oxygéné ou soufré de 5 ou 6 chaînons" désigne tous les cycles à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène. Des exemples de ces radicaux sont ceux qui sont décrits ci-dessus sous la définition de l'expression "hétérocycle azoté de 5 ou 6 chaînons". Des exemples sup- plémentaires sont les radicaux 1,4-dioxanyle et furanyle. La meilleure façon de préparer les complexes de cette invention consiste à utiliser le technétium-99m sous la forme de l'ion pertechnétate. L'ion pertechnétate peut être obtenu à partir de générateurs disponibles dans le commerce; ce technétium est dans l'état d'oxydation +7. La production d'ions pertechnétate à l'aide de ce type de géné- rateur est bien connue dans la technique et est décrite plus en détail dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 369 121 et 3 920 995. Ces générateurs sont habituellement élués avec une solution saline et l'ion pertechnétate est obtenu sous la forme du sel de sodium. Pour préparer les complexes de cette inven- tion, on combine l'ion pertechnétate (sous la forme d'un sel) avec (1) une source d'un anion, (2) un acide boronique de formule R 1 3 IV HO-B-OH, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou un dérivé de l'acide boronique tel que 2 0CH2 R3-B l 0-CH2 qui peut s'hydrolyser en solution en donnant l'acide boro- nique de formule IV ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et (3) une dioxime de formule R R 1l2 III HO-N=C -=N-OH, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. La source de l'anion est HX ou NaX, ou n'im- porte quel acide ou sel qui peut se dissocier dans l'eau en libérant l'anion approprié. L'anion préféré est le chlo- rure; la source de chlorure est le chlorure de sodium présent dans l'éluant du générateur, ou bien l'acide chlor- hydrique. On a constaté que l'ion chlorure devait être présent dans le mélange réactionnel à une concentration environ 0,3 à 2,5 molaire. Le dérivé d'acide boronique de formule IV doit de préférence être présent à une concentration environ à 200 millimolaire. La dioxime de formule III doit de préférence être présente à une concentration de 10 à 45 millimolaire. La formation du complexe se fait le mieux si l'on chauffe le mélange formé par l'ion pertechnétate, la source d'anion, l'acide boronique et la dioxime à une température d'environ 50 à 125 C pendant environ 5 minutes à environ 60 minutes, de préférence à une température d'environ 70 à 110 C pendant environ 5 minutes à environ minutes. On mène de préférence la réaction dans un milieu aqueux ou éthanolique aqueux à un pH inférieur ou égal à 4 environ. Le mélange réactionnel doit également contenir un réducteur. Le réducteur préféré est la tri- phénylphosphine, que l'on peut introduire dans le mélange réactionnel sous la forme de triphénylphosphine ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. On peut également utiliser l'ion stanneux.L'étain peut être introduit sous la forme d'un sel stanneux tel qu'un halogénure stanneux (le chlorure stanneux par exem- ple). Le réducteur doit être présent à une concentration environ 1,5 micromolaire à environ 25 millimolaire. En travaillant avec l'isotope technétium-9, on a étudié la structure de l'un des complexes de cette invention, et on pense qu'elle est la suivante: \/ Nllé ' Ci S N S X La partie imine-oxime Y des complexes de formule I peut se former pendant la réaction de synthèse "gabarit" qui donne naissance au complexe. On pourrait également ajouter une source de coordinat Y, ainsi qu'une dioxime X, au mélange réactionnel. Divers agents de formation de complexes (également connus des spécialistes sous le nom de chéla- teurs) peuvent participer à la réaction de formation du complexe. L'agent de formation de complexe doit bien entendu être pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de ces agents sont l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA), l'acide éthylène glycol-bis((-aminoéthyl éther)-N,N'-tétra- acétique (EGTA), l'acide éthylènediamine tétraacétique (EDTA), l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malo- nique, etc. Le mélange réactionnel de formation de com- plexe peut également contenir un accélérateur (catalyseur) q-ui sert à améliorer la pureté radiochimique (c'est-à-dire le pourcentage de radioactivité qui se trouve sous la forme chimique voulue) du produit. Des exemples d'accélérateurs sont les acides C-hydroxycarboxyliques tels que l'acide citrique, I'acide tartrique et l'acide malonique. On a cons- taté qu'il était préférable d'utiliser une association de DTPA et d'acide citrique. En raison de la courte période de radio- activité du technétium-99m (6,02 heures), il est nécessaire de préparer les complexes de cette invention à l'endroit même o ils doivent être utilisés, ou près de cet endroit. Un nécessaire comprenant tous les constituants, autres que l'ion pertechnétate, nécessaires pour préparer les produits d'addition de l'acide boronique des complexes technétium- 99m- dioxime de formule I, fait partie intégrante de cette inven- tion. Un tel nécessaire contient une source d'anion, un dérivé d'acide boronique de formule IV(ou bien des composés qui peuvent réagir in situ en formant un tel dérivé), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, une dioxime de formule III, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et un réducteur. Il peut contenir facultativement un agent de formation de complexe. Les nécessaires de cette invention peuvent être formulés en solution aqueuse. Pour optimiser la sta- bilité du nécessaire, ainsi que la pureté radiochimique du produit marqué, il faut ajuster le pH du nécessaire de façon à le faire tomber dans l'intervalle d'environ 2,0 à environ 4,0 à l'aide d'un acide ou d'une base pharmaceutiquement acceptables (l'acide chlorhydrique ou la soude par exemple). De préférence.le pH du nécessaire sera de 3,0 environ. Les complexes de cette invention sont utili- sables comme agents de prise d'images pour le radiodiagnos- tic. Plus précisément, ils sont utilisables pour prendre des images du myocarde et du système hépatobiliaire chez les espèces mammifères. Certains des complexes de cette inven- tion, qui sont neutres au pH physiologique (7,4) sont éga- Iement utilisables pour prendre des images du cerveau d'espèces mammifères. [La charge des complexes de cette invention est déterminée par la somme des charges des grou- pements organiques (R1, R2 et R3) qui sont fixés à l'atome de bore et aux coordinats imine-oxime, et dioxime.] Les complexes de cette invention peuvent être administrés à un sujet par injection intraveineuse unique. La taille du sujet et le dispositif de prise d'image uti- lisé détermineront la quantité de radioactivité nécessaire pour obtenir des images utilisables pour le diagnostic. Pour un sujet humain, on estime que la quantité de radio- activité injectée se situe dans l'intervalle d'environ 5 à 99m environ 30 mCi de technétium-99m Les-exemples suivants sont des formes de réa- lisation spécifiques de cette invention. Le pertechnétate de sodium utilisé dans ces exemples est obtenu par élution d'un générateur de techné- tium-99m stérile avec une solution saline physiologique. Dans ces exemples, le rendement est déterminé par chromatographie liquide à haute pression en phase inverse et est exprimé par le pourcentage de radioactivité totale élué de la colonne de chromatographie sous la forme du com- posé voulu. La radioactivité était surveillée et intégrée tout au long de l'expérience. On a constaté que les composés voulus de cette invention étaient élués de la colonne avec un temps de rétention identique à celui d'échantillons authentiques normalisés des complexes, préparés par d'autres méthodes faisant appel à l'isotope de longue période, le 99technétium. Exemple 1 99mTechnétium (chlore) (3-imino-2-butanone oxime) (2,3-butane- dionedioxime),phényl bore A 10 ml d'éthanol on a ajouté 25 mg de tri- phényl phosphine, 18,8 mg de diméthyl glyoxime, 11,0 mg d'acide phényl boronique, et 6 gouttes d'acide chlorhydrique 2N. Dans une ampoule siliconée de 5 ml, on a versé une frac- tion de 0,5 ml de cette solution, puis 0,5 ml (30 mCi) de 99mpertechnétate dans une solution saline physiologique. On a scellé- l'ampoule et on l'a chauffée à 100 C pendant 15 minutes pour obtenir 8,9 % du composé du titre, d'après la chromatographie liquide à haute pression. La réaction a éga- lement donné du TcCi (2,3-butanedione dioxime)3 phényl bore (TcCi (DMG) 3BPh) avec un rendement de 73 %. Les complexes ont été séparés par chromatographie liquide à haute pression. Exemple 2 99mTechnétium (chlore) (3-imino-2-butanone oxime) (2,3-butane- dioxime)2(2-méthyl propyl) bore En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide phényl boronique par 10 mg d'acide 2-méthylpropyl boronique, on a obtenu du 99mtechné- tium (chlore)-(3-imino-2-butanone oxime) (2,3-butanedione- dioxime)2 (2méthyl-propyl) bore avec un rendement de 7,5 %. Il s'est aussi formé le complexe 99mtechnétium (chlore) (2,3butanedionedioxime)3 (2-méthyl propyl) bore avec un rendement de 70 %. On a séparé les complexes par chromato- graphie liquide à haute pression. Exemple 3 99mTechnetium (chlore) (3-imino-2-butanone oxime) (2,3-butanedione dioxime), cyclopentyl bore A 10 ml d'éthanol, on a ajouté 18,2 mg de diméthyl glyoxime, 25 mg de triphényl phosphine, 10 mg d'acide cyclopentane boronique, et 6 gouttes d'acide chlor- hydrique 2N. Dans une ampoule siliconée de 5 mi on a versé une fraction de 0,5 ml de cette solution, puis 25 pi d'acide chlorhydrique 2N et 0,5 mi d'une solution saline normale contenant 10 mCi de 99mTc04. On a scellé l'ampoule et on l'a chauffée à 100 C pendant 15 minutes, ce qui a donné 6, 8 % du complexe 99mTcCl(3-imino-2-butanone oxime) (2,3-butanedione dioxime)2 cyclopentyl bore. La réaction a aussi donné du TcCl(diméthyl glyoxime)3 cyclopentyl bore avec un rendement de 70 %. On a séparé les complexes par chromatographie liquide à haute pression. Exemple 4 99mTechnétium (chlore) (1,2-cyclohexanedione-1-imine-2- oxime) (1,2-cyclohexanedione dioxime), méthyl bore A 10 ml d'éthanol on a ajouté 15,3 mg de cyclohexanedione dioxime, 25,6 mg de triphényl phosphine, ,6 mg d'acide méthyl boronique, et 6 gouttes d'acide chtorhydrique 2N. Dans une ampoule siliconée de 5 ml, on a versé une fraction de 0,5 ml de cette solution, puis 25 pi d'acide chlorhydrique 2N et 0,5 ml d'une solution saline normale contenant 10 mCi de 99mTc04. On a scellé l'ampoule et on l'a chauffée à 100 C pendant 15 minutes, ce qui a donné 12 % du complexe de 99mTc(chlore) (1,2-cyclohexane- dione-1-imine-2-oxime) (1,2-cyclohexanedione dioxime)2méthy1 bore. La réaction a également donné du 99mTc(chlore) (1,2- cyclohexanedione dioxime)3 méthyl bore avec un rendement de ,5 %. On a séparé les complexes par chromatographie liquide à haute pression. Exemple 5 99TcC1(3-imino-2-butanone oxime)(2,3-butanedionedioxime)2 éthyl bore On a chauffé doucement sous azote, en agitant pendant 1 heure, un mélange de 156 mg de TcCi3(CH3CN)- (PPh3)2,117 mg de diméthyl glyoxime et 50 mg d'acide éthyl boronique dans 15 ml d'éthanol. On a ajouté un volume égal d'acide chlorhydrique 1M et on a refroidi la solution à la température ambiante. On a extrait dans du chlorure de méthylène le précipité rouge-brun résultant, on a séché sur sulfate de sodium et on a chromatographié dans une colonne de gel de silice de 1,5 x 5 cm (pour chromatogra- phies éclairs). Par élution avec du chlorure de méthylène, on a éliminé le TcCI(DMG)3BEt orange. On a ensuite élué de la colonne le composé du titre avec un mélange 80:20 de chlorure de méthylène et de cyanure de méthyle. Par recris- tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexanes, on a obtenu des cristaux rougeâtres-violets que l'on a analysés par cristallographie aux rayons X, à l'aide de techniques connues des spécialistes. Exemple 6 99TcCl(3-imino-2-butanone oxime)(2,3-butanedionedioxime)2 méthyl bore On a préparé le composé du titre en suivant un mode opératoire semblable à celui utilisé dans l'Exemple , mais en remplaçant l'acide éthyl boronique par l'acide méthyl boronique. Un échantillon de ce complexe était co- élué d'une colonne de chromatographie liquide à haute pres- sion en phase inverse, avec un temps de rétention identique à celui du complexe de 99mTcCl(3-imino-2-butanone oxime) (2,3-butanedionedioxime) 2méthyI bore qui a été préparé de la façon décrite dans l'Exemple 4. Exemple 7 99Tc(3-imino-2-butanone oxime)(2,3-butanedionedioxime)2 (2-méthyl propyl) bore On a préparé le composé du titre en suivant un mode opératoire similaire à celui utilisé dans l'Exemple 5, mais en remplaçant l'acide éthyl boronique par l'acide 2- méthyl-propyl boronique. Un échantillon de ce complexe était co-élué d'une colonne de chromatographie liquide à haute pression en phase inverse, avec un temps de rétention iden- tique à celui du complexe de 99mTcCl(3-imino-2-butanone oxime)(2,3butanedionedioxime)2 (2-méthyl-propyl) bore qui a été préparé de la façon décrite dans l'Exemple 2. Exemple 8 99TcCl(3-imino-2-butanone oxime)(2,3-butanedionedioxime)2 phényl bore On a préparé le composé du titre en suivant un mode opératoire semblable à celui utilisé dans l'Exemple 5, mais en remplaçant l'acide éthyl boronique par l'acide phényl boronique. Un échantillon de ce complexe était co-élué d'une colonne de chromatographie Iiquide à haute pression en phase inverse, avec un temps de rétention identique à celui du complexe de 99mTcCl (3-imino-2-butanone oxime)(2,3-butane- dionedioxime)2 phényl bore qui a été préparé de la façon décrite dans I'Exemple 1. REVENDICATIONS 1. Produit d'addition de I'acide boronique de technétium 99m-iminedioxime ayant pour formule I 99mTcX(Y) (Z)2BR3 dans laquelle X est un atome de fluor, de chlore, d'iode ou de brome, ou un groupement hydroxy ou isothiocyanate; Y est une imine-oxime ayant pour formule R1 R II HO-N=C-C=NH, dans laquelle R1 et R2 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle, aryle ou amine, ou forment ensemble un hétérocycle oxygéné, azoté ou soufré de 5 ou 6 chaînons, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupement -(CR8R9)n- dans lequel n est égal à 3, 4, 5 ou 6 et R8 et R9 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle; Z est une dioxime vicinale ayant pour formule R1 R2 III HO-N=C -C=N-OH, dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule II cidessus; et BR3 est un dérivé du bore dans lequel R3 est un groupement hydroxy, alkyle, alcényle, cycloalkyle,cyclo- alcényle, alcoxy, hydroxyalkyle, aryle ou arylalkyle, ou bien un hétérocycle azoté de 5 ou 6 chaînons. 2. Complexe selon la revendication 1, dans lequel Z est la diméthyl glyoxime, la 1,2-cyclohexanedione dioxime, la 1,2-cyclopentanedione dioxime, la 1,2-éthane- dione dioxime, 1' o-furyldioxime, ou la 3-méthyl-1,2-cyclo- pentanedione dioxime. 3. Complexe selon la revendication 1, dans lequel Z est une dioxime vicinale, la diméthylglyoxime. 4. Complexe selon la revendication 1, dans lequel R3 est un groupement hydroxy, alkyle, alcényle, cyclo- alkyle, cycloalcényle, alcoxy, hydroxyalkyle, aryle ou aryl- alkyle, ou bien un hétérocycle azoté de 5 ou 6 chaînons. 5. Complexe selon la revendication 1, dans lequel le dérivé d'acide boronique BR3 est B-CH3. 6. Complexe selon la revendication 1, dans lequel le dérivé d'acide boronique BR3 est B-(2-méthyl propyle). 7. Complexe selon la revendication 1, dans lequel le dérivé d'acide boronique BR3 est B-cyclo-pentyle. 8. Complexe selon la revendication 1, dans lequel le dérivé d'acide boronique BR3 est B-phényle. 9. Complexe selon la revendication 1, dans lequel X est l'ion chlorure. 10. Complexe selon la revendication 1, qui est le 99mtechnétium(chlore) (3-imino-2-butanone oxime) (2,3- butanedionedioxime)2 (2-méthyl propyl) bore. 11. CompIexe selon la revendication 1, qui est 99m. le 99mtechnétium (chlore) (3-imino-2-butanone oxime) (2,3- butanedionedioxime)2 phényl bore. 12. Complexe selon la revendication 1, qui est le 99mtechnétium (chlore) (3-imino-2-butanone oxime) (2,3- butanedionedLoxime)2 cyclopentyl bore. 13. Complexe selon la revendication 1, qui est le 99mtechnétium (chlore) (1,2-cyclohexanedione-1-imine-2- oxime) (1,2-cyclohexanedione dioxime)2 méthyl bore. 14. Nécessaire permettant le marquage avec le technétium-99m, ledit nécessaire comprenant (i) une source d'anion; (ii) un dérivé de l'acide boronique, ou bien des composés qui peuvent réagir in situ en formant un dérivé de l'acide boronique, ayant pour formule R HO-B-OH ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, formule dans laquelle R3 est un groupement hydroxy, alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalcényle, alcoxy, carboxyalkyle, carboxyal- cényle, hydroxyalkyle, hydroxyalcényle, alcoxyalkyle, alcoxy- alcényle, haloalkyle, haloalcényle, aryle, arylalkyle ou R4R5N-alkyle et R4 et R5 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou arylalkyle, ou bien R4 et R5, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un hétérocycle azoté de 5 ou 6 chaînons; (iii) une dioxime ayant pour formule R R HO-N=C C=N-OH, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, formule dans laquelle R1 et R2 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle, aryle ou amine, ou un hétérocycle azoté, oxygéné ou soufré de 5 ou 6 chaînons, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupement de formule -(CR8R9)n- dans laquelle n est égal à 3,4,5 ou 6 et R8 et R9 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et facultativement, (iv) une imine-dioxime ayant pour formule OH-N=C-C=NH R1 R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et (v) un réducteur. 15. Nécessaire selon la revendication 14, dans lequel la source d'anion est une source d'halogénure. 16. Nécessaire selon la revendication 14, dans lequel la source d'anion est une source de chlorure ou de bromure. 17. Nécessaire selon la revendication 14, dans lequel la dioxime est la diméthyl glyoxime, la 1,2-cyclo- hexanedione dioxime, la 1,2-éthanedione dioxime ou l'-furyl- dioxime. 18. Nécessaire selon la revendication 14, dans lequel la dioxime est la diméthyl glyoxime. 19. Nécessaire selon la revendication 14, dans lequel la dioxime est la 1,2-cyclohexanedione dioxime. 20. Nécessaire selon la revendication 14, dans lequel le réducteur est la triphénylphosphine. 21. Nécessaire selon la revendication 14, dans lequel le réducteur est le chlorure stanneux.