Brevet FR2650999A1 — publié le 19910222

i La présente invention se rapporte à l'indus- trie pharmaceutique et, plus précisément, concerne un nouveau dérivé de la série pipéridique, le chlorhydra- te de 1-(2-éthoxyéthyl)-4-phényl-4-propionyloxypipéri- dine. Le composé cité possède une activité analgésique et peut être utilisé en médecine. On connaît divers composés à activité analgé- sique, par exemple, le chlorhydrate de 7,8-didehydro- 4,5-époxy-17-méthylmorphinane-3,6-diol de formule sui- vante: HO O H * Hce N-CHM qui sont un principe actif du produit pharmaceutique de la morphine (Machkovsky M.D. Médicaments", 1984, Moscou, lère partie, p.p. 169-170). La morphine ne manifeste une activité anal- gésique qu'à des doses de 0,66 à 5,9 mg/kg et est do- tée d'une faible plage d'action pharmacologique, LD50 - 5= 43 - 356. ED50 La morphine est un narcotique puissant, elle s'oppose à la respiration et aux mouvements péristaltiques de l'intestin. On connait le dérivé de la série pipéridique, le chlorhydrate de l'isomère- du 1,2,5-triméthyl-4- phényl-4-propionyloxypipéridine (Machkovsky M.D. "Médi- caments", 1984, Moscou, 1ère partie, p,p. 173-174). Ph 0cOCZ 5. C NCH CH3 qui est un principe actif du promédol. Le promédol est le présentant le plus impor- rtant des composés analgésiques 4-phénylpipéridiques, dont les effets pharmacologiques principaux sont une abolition de la sensibilité à la douleur. Le promédol ne montre une activité analgési- que qu'à des doses de 0,66 à 5,9 mg/kg. En outre, le promédol est caractérisé par un index thérapeutique faible: LD ( 50= 34 - 62.- ED50 Le promédol inhibe les mouvements péristaltiques de l'intestin chez les animaux de laboratoire. Le but de la présente invention consiste à obtenir un nouveau composé doué d'une activité analgé- sique et possédant une plage d'action pharmacologique large. - -Ce but est atteint par le nouveau composé objet de l'invention: le chlorhydrate de la 1-(2- éthoxyéthyl)-4-phényl-4-propionyloxypipéridine, de formule suivante: Ph oo2: -C35CzOCC Le composé selon l'invention se présente sous la forme d'une substance blanche cristalline sans odeur, soluble dans l'eau, les alcools, l'acétone, la méthyl- éthylcétone et le chloroforme, non soluble dans l'éther et l'hexane, stable au stockage, la température de fu- sion étant de 160,5 à 161,5 C (dans la méthyléthylcéto- ne). La structure du composé est déterminée d'après les données de l'analyse élémentaire et du spectre IR O10 présentant des bandes à 1180, 1197, 1243 cm-1 (C-O) et 1740 cm-1 (C-O d'ester). L'invention a également pour objet des compo sitions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif le composé suivant l'invention. Des études de l'activité analgésique et de la toxicité aiguë du composé selon l'invention ont été effectués sur les animaux. L'action analgésique du composé selon l'in- vention a été étudiée sur des souris dans des tests à l'irritation thermique d'après la méthode de la "pla- que chaude", sur des rats dans des tests à l'irrita- tion mécanique d'après la méthode du "pincement de la queue" et sur des lapins dans des essais à l'irrita- tion au courant électrique de la pulpe de la dent. L'indice de la sensation douloureuse lors de l'irrita- tion thermique chez les souris était estimé par le là- chement des pattes ou un saut, chez les rats, par un cri, chez les lapins, par une mastication et un lèche- ment. On a estimé ED50 de l'effet analgésique et l'in- dex thérapeutique LD50 D50 ED50 deux niveaux: "analgésie suffisante" (augmentation de 2 fois du seuil de la sensibilité douloureuse) et "analgésie totale" (absence de réaction à la douleur lors d'une irritation douloureuse intense, proche de la lésion). La toxicité aiguë (LD50) du composé selon l'invention a été déterminée dans des essais sur des souris et des rats par injection sous-cutanée. Les résultats de l'étude de l'action analgé- sique et de la toxicité aiguë du composé selon l'inven- tion, en comparaison avec les médicaments connus, le promédol et la morphine, sont représentés dans les ta- bleaux 1 et 2. Tableau 1 Toxicité aigug et activité analgésique du composé selon l'invention en comparaison avec le promédol et la morphine en injection sous-cutanée Irritation thermique (souris) Irritation mécanique (rats) Toxi- 1 ToxiED50 de 1'action Index cité BD 0 de l'actionIndex cit analgésique thérapeutiqee (rats) analgésique, LEDt0aiL)e utio (sou- mgkID 509 mg/kg Composé,ri), mg/kg mg/kg - -/ "analgésie "analgé- "analgé- "analgésie "analgé- "analgé- "analge"analgé- suffisante sie to-sie suf- totale" sie suf- sie to-sie ouf- sie to- tale" fisante" fisante" tale" fisante" tale" Composé 165 0,5 0,85 330 194 130 0,1 0,24 1300 542 selon (108 A (0,25 & (0,53 à (87,8 à (0,06 & (0,14 à l'inven-250,8) 1,0) 1,36) 192,4) 0,16) 0,42) tion Promédol 200 3,2 5,9 62 34 40 066 61 40 (158 à (2,6 à (5, à (26,0 à (05 à (081 à 252) 3,8) 7,0) 61,0) 0,86) 1,24) Li Morphine 255 3,0 5,9 85 43 235 0,66 1,1 356 213 (193 à (2,4 à (3,9 à (127 à (0,48 à(0,87 à 337) 3,7) 9,0) 435) 0.9) 1,39) Tableau 2 Activité analgésique du composé selon l'invention, du promédol et de la morphine dans les tests à l'irritatian par un mourant électrique de la pulte de la dent, chez les lapins ED50, mg/kg en injection sOus-cutanée Composé _("analgésie suffisante") "mastication" "lèchement" - Composé6 selon 0,32 0,36 l'invention (0,21 à 0,49) (0,21 à 0,63) Promédol 1,0 1,2' (0,53 à 1,9) (0,56 à 2,58) Morphine 2,75 3,2 (1,76 à 4,3) (2,2 à 4,6) Comme le montrent-les données expérimentales représentées dans le tableau 1, le composé selon l'in- vention en injection sous-cutanée possède un net avan- tage comparé à la morphine et au promédol. Ainsi, l'ef- fet analgésique du composé selon l'invention est plus manifeste que celui du promédol et de la morphine: de 6 à 7 fois dans les essais sur les souris, de 4 à 6 fois dans les essais sur les rats. L'index thérapeuti- que du composé selon l'invention lors de l'irritation thermique est de 4 à 5 fois plus grand que celui du promédol et de 2 à 2,5 fois plus grand que celui de la morphine. Lors de l'irritation mécanique, le composé' selon l'invention est, par son indice thérapeutique, de 13 à 21 fois supérieur au promédol et de 2,5 à 4 fois à la morphine. Lors de l'irritation par un courant électrique de la pulpe de la dent des lapins, le compo- sé selon l'invention manifeste une analgésie 3 fôis su- périeure à celle du promédol et 8,5 fois supérieure à celle de la morphine (tableau 2). L'étude de la toxicité dans les essais sur les souris a mis en évidence que la toxicité du compo- sé selon l'invention (tableau i) ne diffère pas sensi- blement de celle du promédol, et que le composé n'est que très légèrement plus toxique que la morphine-, L'étude de la toxicité dans les essais sur les rats révèle que la toxicité du composé selon l'invention est proche de celle de la morphine et de 3 à 4 fois moindre que celle du promédol. Le tableau de l'intoxi- cation par le composé selon l'invention est semblable à celui de la morphine et du promédol. Les animaux succombent, en règle générale, dans les premiers jours. Notons qu'à la différence du promédol qui, dans les essais sur les rats, est 3 à 4 fois plus toxique que dans les essais sur les souris, le compo- sé selon l'invention et la morphine ne relèvent pas de spécificité d'espèce en ce qui concerne l'effet toxique. On a étudié l'influence du composé selon l'invention sur la tension artérielle et la respira- tion des rats en comparaison avec le promédol lors d'injections sous-cutanées. Les composés ont été in- jectés à des doses provoquant l'"analgésie totale" chez 50 % des rats lors de l'irritation mécanique, soit 0,25 mg/kg pour le composé selon l'invention, et 1 mg/kg pour le promédol. La première série des expé- riences a été effectuée sur des rats blancs ayant un poids de 230 à 350 g anesthésiés à l'uréthanne (con-. trôle: 1 g/kg en injection intraabdominale) (tableaux 3, 4). On a enregistré la tension artérielle, l'ampli- tude et la'fréquence de la respiration, on a compté le volume par minute de la respiration. Dans une autre sé- rie d'expériences sur des rats non anesthésiés (tableau ), maintenus sur la paillasse, on a compté visuelle- ment le nombre de mouvements respiratoires par minute, Dans des essais sur les rats non anesthésiés, à part les doses indiquées du composé selon l'invention et du promédol, on a appliqué respectivement les doses de 1 et 4 mg/kg. On montre que le composé selon l'invention (0,25 mg/kg) et le promédol (1 mg/kg) n'affecte pas sensiblement la tension artérielle des rats anesthésiés - (tableau 3), l'amplitude, la fréquence et le volume par minute de la respiration (tableau 4), Dans les expérien- ces sur des rats non anesthésiés (tableau 5), le composé selon l'invention et le promédol n'altèrent pas la fré- quence de la respiration aussi bien pour les doses indi- quées que pour des doses 4 fois supérieures. Tableau 3 Influence du composé selcn l'invention et du promédol sur la tension artérielle des rats nr.esthdsi5s Dose, Nombre Temps de reten- Tension mg/kg d'ani- tien avant ta Tension Composé sous maux mesure de l'in artérielle cuta- dans dice après in- m Hg) née l'essai,jection.min. Témoin - 8 Avant l'injection 93,5 611 94,8+9,18 91,3 7,93 84,5+7,52 80,0+6,85 Composé 0,25 9 Avant l'injection 83,6.62 selon 5 88,8+9,44 l'inven- 10 82, 3 +10,03 tion 20 81,3 10,8 76,4 10,83 Promédol 1 7 Avant l'injection 105,0 +4,84 95,7+7,41 96,9+11,2 90,4 10,9 3 91,0+10,6 Tableau 4 Influence du composé selon l'invention et du promédol sur la respiration des rats anesthesias Dose,Temps de reten- Amplitude fréquence Volume mg/kg tion avant la de la res- de la res- respi4- Composé souS- mesure de l'in- piration, viration toire cuta- dice après in- m par mi- par f'idnute, née Jection, min. mute r m3 Avant Témoin l'injection 8,75_0,49 88,058,4 773.5_95,7 8,75+_0,37 86,07, 96 758,0+83,9. 8,6+0,42 85,0-7,93 734,8_86,5 8,9 0,58 82,0-8,13 7a16,8_,6,1 8,6+0,57 80,0-8,06 679,s82,5 Avant Compos6 0,25 l'=injectin 8,25_0,65 89,0+6,19 734,t?77, selon 5 8,6_0,82 88,0 5,69 742,8+64,9 l'in- 10 8,8+0,8 88,0 5,16 758,3_61,6 yen - 20 8,8+0,8 81,O+6, O1 701,0+63,4 tion 30 8,1+0,83 77,0+5,71 621,3 66,8 Promé- 1,,0 linAVeant 9,4 0s76 86,0 10,8 825t,0+139,8 dol 5 9,9 0,76 87,0+13,6 862,0+142,6 9,9+0,91 82,0+11,8 755,0_+143,9 9,6+1,2 75,0 13,6 734,0+166,6 9,9+1,7 67,0_9 S4 642,0_108,4 Tableau 5 Influence du composé selon l'invention et du promédol sur la respiration des rats non anesthésiés m Temps de reten- Fréquence de compé Dose,mg/kg tion avant la me- la respiration sous-cuta- sure de l'indice par miute née après inJection, min. Composé 0,25 Avant l'inJection 97,09+9,19 selon 3 92s,06,01 l'inven- 5 95,0+7,78 tion 10 91,0 5,3 99_0 8,48 97,0_9,19 102,0+6,01 composé 1,0 Avant l'inJection 940+_7,0? selon 3 91,0 4,24 l'inven- 5 94,0+ 2,12 tion 10 97,0 3,54 94,0+7,78 93,0_6,19 99,0+7,78 Promédol 1,0 Avant l'inJection 92,0_+7,42 3 90,0_6,36 * 92,08,48 91,094,24 103,0_+7,78 109,0+848 940o+848 Promédol 4,0 Avant l'injection 86,0 5,3 3 87,0_4+24 88,0+ 5,966 92,0_9,9 839,0_424 89,0+6,36 103,0_10,6 il On a effectué des expériences sur des chats ayant un poids de 2 à 3 kg, anesthésiés au mélange d'uréthanne (400 mg/kg) et de chloraloze (80 mg/kg) par voie intraveineuse. La respiration était enregis- trée à l'aide de la capsule Muray reliée à la trachée. Le composé selon l'invention et les préparations ont été injectés en dose de 2 mg/kg par voie sous-cutanée, la réaction était observée durant 30 min. Les expériences ont montré (tableau 6) que le composé selon l'invention et le promédol n'exercent pas d'influence sensible sur la respiration des chats anesthésiés. Tableau 6 Influence du composé selon l'invention et du promédol sur la respiration des chats anesthésies Temps de reten- Variation des indices Dose, tion avant la après l'injection des Composé mk mesure de l'in- Àpr6pagations dice après l'in- jection des con- ml tude de Fréquence poséS, min. la respiration, de la respi- ps Min. mm ration par Témoin - 2 -0,1+0,6 -0o9 0,9 (7) 10 -0,9 +0,3 -2,6+0,75 -1,6+0,6 -297 2,9? -2,1+O0,66 -3,1+0,35 Composé 2 3 -1,6_+1,1 -,1+7 0,49 selon (6) 10' -1,8+1,04 -2,8+0,87 l'inven- 20 -1,8+0,75 -4,2 +1,3 tion 30 -1,7 0,9 -43,_,13 Promédol 2 2 -0, 5 0,22 0+0,71 (6) 10 -1,5 +0,22 -1,3 0,s88 -1,8+0,4 -3,0+1,21 -2,3_ol 21 -4,3 _1,61 Note: Entre paranthèses est indiqué le nombre d'ani- maux dans l'expérience. On a étudié l'influence du composé selon l'in- vention sur la perméabilité intestinale. Les expériences ont été menées sur des souris par injections sous-cuta- née et par voie orale. Les animaux étaient d'abord pri- vés de nourriture pendant 18 heures. Puis, on adminis- trait la préparation étudiée et, simultanément, on leur administrait par voie orale une suspension à 10 % de charbon de bois dans de la gomme arabique à 10 %. Apres 2 h, les souris étaient sacrifiées. Chez les animaux té- moins, à ce moment, le charbon atteignait le caecum en colorant son contenu. Comme indice de l'inhibition des mouvements péristaltiques naturels sous l'influence des préparations, on considérait l'absence du contenu coloré dans le caecum. On a déterminé ED50 de l'action inhibi- trice des composés étudiés (tableau 7). On a estimé l'index de protection (rapport de l'effet inhibiteur sur les mouvements péristaltiques intestinaux ED50 à ED50 de l'"analgésie totale" lors de l'irritation thermique). On a établi que par injection sous-cutanée des composés étudiés, ED50 de l'effet inhibiteur du composé selon l'invention sur les mouvements péristaltiques intesti- naux ne diffère pas sensiblement de ED50 du promédol et de la morphine, et que par administration orale, ED50 du composé selon l'invention dépasse les valeurs corres- pondantes du promédol et de la morphine de 2 et 3 fois. La comparaison de ED50 inhibant les mouvements péristal- tiques et de l'effet analgésique (tableaux 1 et 7) des préparations étudiées, revèle l'avantage évident du com- posé selon l'invention qui freine les mouvements péris- taltiques à des doses dépassant de 2 fois les doses né- cessaires à l'effet analgésique, tandis que la morphine et le promédol freinent les mouvements péristaltiques à des doses n'exerçant pas celles nécessaires à l'effet analgésique. L'index de protection par injection sous- cutanée du composé selon l'invention est presque 5 fois supérieur à celui du promédol et de la morphine et, est supérieur, par administration orale, respectivement, de 2,5 et 10 fois. Tableau 7 Influence du composé selon l'invention du promédol et de la morphine sur les mouvenent- péristalticues intestinaux dans les expriences sur des souris. Index de protection composé intro- ED50 mg/kg, ED50 irhibition des duction oppression de la mouva-nts tristaltiques péristaltique D analgésie ED5 d'analgésie- totale" ! 5 Oomposé os-u Composé sOUS-Cu- 1,5(1,18 à 1,9) 1,76 selon tanée 1'inven- tion Promédol 2,15(1,16 à 3,98) 0,36 morphine 2,2(1s39 à 3,48) 0,37 Composé orale 31,0(23,8 à 40,3) 1,79 selon l' inven- tion Promédol 17,3(12,8 à 2394) 0,71 morphine 10,5(9,4 à 11,8) 0,18 Ainsi, le composé selon l'invention est supé- rieur à la morphine et au promédol aussi bien par son activité analgésique que par son index thérapeutique, tout en possédant une toxicité égale ou plus basse. A des doses exerçant un effet analgésique, le composé se- Ion l'invention n'affecte pas la respiration et la ten- sion artérielle des animaux soumis à l'expérience. Le composé selon l'invention inhibe faiblement les mouvements péristaltiques intestinaux (à des doses 2 fois supérieures à celles nécessaires à l'effet analgésique), ce qui lui donne un grand avantage sur le promédol et la morphine qui freinent la pro- gression du charbon activé dans l'intestin même à de faibles doses n'exerçant pas d'effet analgésique. La synthèse du composé selon l'invention est réalisée selon la technique connue de préparation des chlorhydrates des esters des 4-phénylpipéridiols. Dans la réaction du chlorhydrate de la 2-éthoxyéthyl- amine avec le -méthylstyrolène et le formaldehyde durant 6 heures à la température de 90 à 95 C, on ob- tient la 1-(2-éthoxyéthyl)-4-phényl-4-oxypipéridine. L'acylation de celle-ci par un mélange de chlorure de propionyle et d'anhydride propionique mène à la forma- tion du précipité du chlorhydrate de 1-(2-éthoxyéthyl)- 4-phényl-4-propionyloxypipéridine qui est filtré puis, recristallisé dans la méthyléthylcétone. La synthèse du composé selon l'invention peut être représentée par le schéma suivant: CH I 3 CHO HC1 + CH2 = C - Ph + 2 > 3 222 2h Pour une meilleure compréhension de la présen- * te invention, nous rapportons l'exemple non limitatif suivant. EXEMPLE 1 Obtention du chlorhydrate de la 1-(2-éthoxyéthyl)- 4-phényl-4-propionyloxypipéridine. On obtient d'abord la 2-(2-éthoxyéthyl)-4- phényl-4-oxypipéridine. Dans un ballon à fond rond, pourvu d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on introduit 28,4 g (0,226 mole) de chlorhydra- te de 2-éthoxyéthylamine, 26,72 g (0,226 mole) de - méthylstyrolène et 56,76 g (0,565 mole) de formaldéhyde à 30 % et, sous agitation énergique, on chauffe durant 6 h à la température de 90 à 95 C. A la solution refroi- die, on ajoute 80 ml d'eau et on extrait au bezène pour éliminer les produits neutres. La couche aqueuse est al- calinisée au Na2CO3 jusqu'à pH 9 à 10 et extraite plu- sieurs fois au benzène. L'extrait est séché au sulfate de magnésium, filtré et on fait évaporer le solvant. Le résidu est distillé sous vide. A partir de la fraction à température d'ébullition de 142 à 156 C sous 1 mm Hg, par recristallisation dans l'éther de pétrole, on ob- tient 2,58 g de 1-(2-éthoxyéthyl)-4-phényl-4-oxypipéri- dine (4,6 % rapporté au chlorhydrate initial de 2-étho- xyéthylamine), température de fusion 53 à 54 C (éther de pétrole). - Analyse chimique: Trouvé, %: C 72,43; H 9,40; N 5,58; C15H23NO2. Calculé, %:-C 72,25; H 9,30; N 5,62, Spectre IR, cm l(CCl4, 10-1 mole/l): 1115 (C-O large); 3615 (O-H). A la solution de 1,75 g (0,007 mole) de 1-(2- éthoxyéthyl)-4-phényl-4-oxypipéridine dans 8,8 ml (9,11 g; 0,07 mole) d'anhydride propionique, on ajoute 6,1 ml (6,48 g; 0,07 mole) de chlorure de propionyle. On observe alors une élévation de la température du mélan- ge réactionnel et, au fur et à mesure de son refroidis- sement, un précipité se forme. Le mélange obtenu est maintenu à température ambiante pendant 12 h. Le préci- pité est filtré, lavé à l'éther diéthylique et recris- tallisé dans la méthyléthylcétone. Le rendement en pro- duit est de 2,35 g (98 % rapporté au pipéridol initial), à température de fusion de 160,5 à 161,5 C (méthyléthyl- cétone). Analyse chimique: Trouvé, %: C 63,29; H 8,19; N 4,27; Cl 10,42 C18H28N03C1. Calculé, %: C 63,23; H 8,26; N 4,10; Cl 10,37. REVENDICATIONS 1. Chlorhydrate de 1-(2-éthoxyéthyl)-4-phényl- 4-propionyloxypipéridine de formule suivante: o cLCocc Cf4aCHZ ocIz cil 2. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif le composé selon la revendica- tion 1.