Brevet FR2649613A1 — publié le 19910118

La prAsente invention concerne un médicament vaso-actif, applicable en particulier au traitement de l'impuissance chez l'homme. De nombreux travaux de recherche dans ce domaine ont permis tout d'abord d'établir le mécanisme et les diverses phases de l'érection, puis de définir les propriétés nécessaires, notamment vaso-actives, de pro- duits qui soient actifs et tolérables. En particulier, des études cliniques multiples ont permis de sélectionner la papavérine et d'en élucider le mode d'action, puis de lui associer des produits alphabloquants tels que phénoxybenzamine et phentolamine (BRINDLEY GS Cavernosal Alphablocate, a new technic for investigating and treating impotence - BRIT. J. PHYCIIIATRY 143, 1983). Des travaux antérieurs du Demandeur ont par ailleurs permis d'étudier en détail l'activité isolée et/ou potentialisatrice de nombreuses substances vaso-actives (cf. l'ouvrage "Papavérine et Impuissance": la voie pharmacologique, Ronald VIRAG, les EDITIONS DU CERI, Paris 1987) notamment l'association desdeux alpha-bloquants ci-dessus et de la papavérine. Psrallèlement, l'utilisation clinique de la découverte s'est développée, avec l'utilisation de deux protocoles, à savoir, les perfusions et les autoinjections réalisées par le patient lui-même, juste avant l'acte sexuel (voir l'ouvrage précité). Cependant, l'étude des premiers résultats observés amène à deux constatations: 1 ) que ce soit avec la papavérine seule, avec l'associa- tion papavérine et alpha-bloquant ou avec la prosta- glandine seule (PGEI), pas plus de 50 % de la totalité des patients impuissants peuvent être traités; 2 ) quel que soit le produit, il existe un risque de blocage de l'érection qui varie suivant la drogue utilisée, la dose injectée et l'étiologie de l'impuissance, dans à 50 X des érections obtenues, avec risque d'évolution de cette érection prolongée vers un priapisme véritable. Compte-tenu des données recueillies par les études expérimentales et les résultats cliniques, le produit idéal à injecter serait celui capable de déclencher une érection complète à 100 c des patients avec un risque nul d'érection bloquée et ceci sans manifestation clinique générale: il est apparu qu'un tel produit ne correspond à aucun de ceux employés ou essayés jusqu'à présent. Compte-tenu des conditions locales de survenue de l'érection, le Demandeur a en effet déterminé que le produit idéal pour avoir cette efficacité maximale devrait nécessairement être actif aux diverses phases du cycle érectile, et qu'une telle efficacité ne peut donc être réalisée, dans l'état actuel des produits disponibles, qu'au travers d'une association de plusieurs principes actifs dont l'effet Dropre de chacun permet de prolonger et de renforcer celui des autres. Conformément à l'invention, le médicament vaso- ectif est constitué par une majeure partie de papavérine, en association avec des principes actifs comprenant au moins un alpha-bloquant et un inhibiteur de la phospho- diastérase, ainsi, avantageusement, qu'une prostaglandine de type PGE-1, un agent dopaminergique et un agent atropinique, l'alpha-bloquant étant lui-même constitué par une part alpha1 et une part alpha 2, ces constituants représentant au total 5 à 20 ç: en poids oar rapport à la papavérine. on sait nue la papavérine agit en tant que myorelaxant de la musculature lisse par action directe sur l'AItP cyclique dont elle empêche l'inactivation. Das actions pharmacologiques secondaires ont été relevées mais n'ont pas été démontrées au niveau du tissu érectile: discrète action alpha-bloquante action ganglioplégique positive. Les alpha1-bloquants agissent en inhibant la transmission alphaadrénergique au niveau post-synaptique; Les alpha2-bloquants agissent en inhibant cette transmission au niveau pré-synsptique; Le mécanisme local présidant à l'action de la dopamine ou des drogues dopaminergiques sur le tissu érectile n'est pas élucidé à l'heure actuelle mais le Demandeur a constaté cliniquement l'activité positive du produit sur l'érection; Le rôle de l'atropine sur le tissu érectile sain est nul. Le produit agit en potentialisation de l'action des autres produits actifs sur le tissu érectile pathologique en interférant sur les mécanismes déclenchant la relaxation du muscle lisse et spécialement l'EDRF (Endothélium Realesing Factor ou facteur de relaxation d'endothélium); Les inhibiteurs de la phosphodiastérase (type dipyridamole) sont actifs en prolongeant l'ection des autres produits et également par leur action anti-aggrégant plaquettaire. Loca- lement ils préviennent le risque de thrombose de sang intracaverneux lorsque l'érection est prolongée; La prostaglandine PGE1, ou ses analogues, agit en tant que relaxent de la musculature lisse à un stade préliminaire par rapport à celui de la papavérine dont elle complète l'action, les deux produits se potentialisant. il en résulte que chacun des produits actifs du médicament selon l'invention, non seulement a son effet attendu sur un stade défini du mécanisme de l'érection, mais encore, de par cet effet-même, prépare et facilite, voire accentue, l'effet des autres produits actifs, tout en inhibant les effets secondaires nuisibles. Les exemples suivints, donnés à titre purement illustratif mais nullement limitatif, montrent les effets mentionnés ci-dessus et feront mieux saisir l'intérêt et la portée de l'invention. Exemple I: compositions Les études cliniques décrites ci-après ont été réalisées à partir des trois compositions qui suivent, par comparaison avec des produits connus. a) Composition N, comportant pour I ml de solution injectable - papavérine 20 mg, - tartrate d'infenprodyl 0,75 mg, ("1-bloquant) - atropine 0,025 mg, (anticholinergique) - yohimbine 0,075 mg, ("2-bloquent) - dipyridamole 0,25 mg,(inhibiteur de la phosphadiastérase) - piribedil 0,225 mg, (dopaminergique) b) Composition P comportant, outre les dérivés mentionnés ci-dessus pour la composition N, 3355 -g d'alprostil (Prostarlandine PGE1) par ml de solution injectable; c) Composition X comportant Dour I ml de solution injectable: - papav6rine 2C0 mg, - ohentolamine I mg, (alpha-bloquant) - PGEI 55)g, (prostaclandine) - dipyridamole G,25 mg,(inhibiteur de phosphodiastérase) Exemple 2: essais cliniques - L'étude testant les diff6rents produits entre eux a été men6e en injectant 0,2 ml du produit testé pour 100 ml de verge flaccide, volume calculé de façon connue en soi (cf. l'ouvrage pr6cité). Dix minutes après cette injection le oatient est soumis à une stimulation sexuelle visuelle (SSV) pendant 10 mn. Chaque produit a été expérimenté par "randomisation" par série de 25 à 50 patients. C-n mesure toutes les trois minutes le volume de la verre au moyen d'un abaque et la riridité à l'aide d'un aprareillage séAcifi-ue, le riridimètre, étalonné de 0 à 2C0 unité PR (Penrig) dont les valeurs remarquables sont les suiv:ntes: - iu su' à 35 PR: pas de variation significative; - de 35 50 FR: tumescence significative avec importante viiriation de volume; - de 55 à 75 PR: début de rigidité; - au delà de 75 PR: seuil de riFidité nécessaire à la pénétration; - à partir de 100 PR: rigidité normale, correspondant à un blocage veineux complet. On a retenu comme mesure comparative le pourcentage de patients pour lequel une érection complète (rigidité supé- rieure à 75 PR) est obtenue rendant plus de la moitié du temps de stimulation visuelle et persiste au moins une minute après I'arrêt de cette stimulation. Les résultats de cette étude sont illustrés par le Graphique synoptique annexé, o l'on a représenté des blocs relatifs à chaque produit et dont la hauteur est mesurée par ra;:port à une îchelle graduée de 0 c. 1C0 C d'érection complète. Dans chaque bloc, on a en outre fait figurer le pourcentage d'érection complète non durable après SSV (A) et se prolongeant au moins d'une minute après SSV (B), ainsi que le nombre n de sujets soumis à l'essai. Toutes les mesures ont été effectuées à partir d'une injection locale intra-caverneuse de 0,2 ml de produit, à savoir: un témoin ou placebo de sérum physiologique (1), 40 mg/ml de papavérine (2), 40 mg de papavérine associée à 0,5 mg de phentolamine par ml (3), 35 >Xg/ml de PGE1 (4), et compositions N (5), P (6) et X (7) selon l'invention. En se reférant à ce graphique, les résultats démontrent oue les trois compositions N, X et P ont produit respectivement E2, 75 et 91 c d'érections complètes suivant les critères choisis. A l'inverse, le placéto, la pcDlavérine, la prostalandine seile et l'association papaverine/Dhentolamine ont obtenu respectivement 7, 22, 52 et 54.' d'érections complètes. On peut noter que ces r6sultats sont obtenus avec une teneur deux fois moindre en papavirine pour les compositions selon l'invention. Il faut tenir éralement compte de la capacité d'un produit ú provoquer une érection prolongCée, cette dernière representant un risque quand elle se prolonge au-delà de trois heures. Grâce & la crrsence de l'atropine et de l'inhibiteur de 19 phosphodiastérase, le pouvoir bloquant des compositions I^ et P eût; inférieur à celui des autres associations les plus efficaces à cet égard, à savoir, papavérine, phentolamine, ce qui constitue également un él'ment supplémentaire favorable vis-à-vis des produits déjà utilisés dans ce domaine. Exemple 5: études cliniques - Au total, 264 patients impuissants ont été soumis au traitement par autoinjections avec les compositions selon l'invention. Après tests préalables, il est pratiqué avant l'acte sexuoel une ou deux injections intracaverneuses par sernmaine. 221 de ces patients (4,1_ C.) avaient une impuissance organique, 136 d'entres eux (51,51 A) au total auraient constitué sans la médication une indication chirurgicale dont 64 (24,) étaient des indications à implanter une prothèse pénienne. Parmi 250 patients régulièrement suivis: -19 sont classés mauvais résultats, 5 sont inclassables par insuffi- sance d'utilisation de la méthode, 12 sont des résultats moyens (la vie sexuelle ayant été reprise de façon satisfaisante), 176 sont considérés comme bons et 17 comme très bons résultats. Pour 205 de ces 250 patients (soit 8:,13 ') la reprise d'une activité sexuelle normale est obtenue. Pour 8,69 % d'entres-eux la guérison est totale, le traeitement a été interrompu, pour 12,6 0, les injections ne sont utilisées dans plus de 50 7 des actes sexuels et enfin dans 42,6^ des cas le patient est entièrement d:eAldent du traitement. Ces résultats ont été obtenus sans aucune complication 56nérale ni locale en dehors de 5,8 7 d'hématomes au point d'injection, étant entendu que, contrairement aux autres produits injectés, une ccmposition selon l'invention est totalement indolore clorsque le produit pénètre les corps caverneux. 2C Il est bien entendu que la présente invention n'a é'é décrite et représentée qu'à titre explicatif mais nullement limitatif et qu'on pourra y apporter toute modification utile, notamment dans le domaine des équiva- lences techniques, sans sortir de son cadre. REVEEDICATIONS 1. Médicament vaso-actif, applicable au traitement de l'impuissance chez l'homme, du type constitui par une association de principes actifs à la papavérine, caractérisé par le fait qu'il comprend au moins un alphabloquant et un inhibiteur de la phosphodiastérase, représentant au total 5 à 20% en poids par rapport.à la papavérine. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend un alpha1-bloquant, un alpha2- bloquant, un anticholinergique, un dopeminergique et l'inhibiteur de la phosphodiastérase, représentant au total à 2C)0 c en poids par rapoort à la papavérine. 5. Médicament selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'il comprend en outre une prostaglandine de type PGE1 comprise dans les 5 à 20 ? en poids par rapport à la papavérine. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé par le lait qu'il est constitué par la composition: papavérine 20 mg, phentolamine 1 mg, PGE1 33 P-g, dipyrida- mole 0,25 mg, pour 1 ml de solution injectable. 5. iiédicaient selon la revendication 2, caractérisé par le fait cu'il est constitué par la composition: papavérine 20 mg, tartrate d'infenorody- l 0,75 mg, atropine 0,025 mg, yohimbine 0,075 mg, dipyridamole 0,25 mg, piribedil 0,225 mg, pour I ml de solution injectable. C. Médicament selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il comprend en outre)3 P-Lg d'alprostil, pour 1 ml de solution injectable.