Brevet FR2660655A1 — publié le 19911011

Antagonistes de leucotriènes, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique La présente invention concerne en tant que produits industriels, utiles notamment comme nouveaux antagonistes de leucotriènes, les composés de formules I et la ci-après, leurs énantiomères et diastéréoisomères. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux produits. Les composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les produits de formule (ii) les produits de formule dans lesquelles - Y représente le groupe -ICH2)z-CH3 ou le groupe phényle, - le symbole représente une double liaison de configuration cis (Z) ou trans (E), - X représente le groupe -(CHz )2-, le groupe -(CH2)3- ou le groupe -CH20CH2-, - R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle'en C1-C4 ou un atome de métal alcalin, - R' représente un groupe alkyle en Cl-C4 ; et (iii) leurs énantiomères et diastéréoisomères, Par groupe alkyle en C1-C4 , on entend ici un reste hydrocarboné, ramifié ou linéaire, contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkyle préféré étant le groupe méthyle. Les produits selon l'invention sont représentés par la formule I et la forme lactonique correspondante de formule Ia. Dans ces formules des éléments stéréochimiques sont présents : une double liaison dont la configuration n'est pas fixée, d'une part, et 2 carbones asymétriques (représentés * et ** dans le tableau I ciaprès), d'autre part. La présente invention concerne les différents stéréo isomères pouvant être obtenus par combinaison des 2 configurations possibles de la double liaison et des 2 configurations possibles de chacun des carbones asymétriques ainsi que les mélanges de ces stéréo isomères. Les composés de formule I sont salifiables. Par suite l'invention concerne en particulier les sels de métaux alcalins (notamment les sels de Na, K et Li) des composés de formule I. Les sels de métaux alcalins préférés sont les sels de potassium et de sodium. Les composés de formule I peuvent également exister sous forme lactonique Ia. Selon un autre objet de l'invention, on vise les lactones de formule Ia obtenues par cyclisation interne intervenant entre le groupe hydroxy et le groupe carboxy portés par la même chaîne. Pour accéder aux composés de formule I ou Ia selon l'invention on préconise un procédé selon lequel (i) on fait réagir un composé oxirane de formule où Y, le symbole et X ont les significations indiquées ci-dessus, et R représente un groupe alkyle en Cl-C4, avec un ester de l'acide 6-thiol-3-hexènoïque (E) de formule ou R est un groupe alkyle en C1-C comme indiqué ci-dessus, dans un solvant organique polaire, notamment un alcool en C1-C4, comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou les butanols, et de préférence l'alcool correspondant au groupe R, à une température comprise entre 15'C et 60;;C, notamment à la température ambiante (15 25C), en présence d'une base, de préférence une base organique, par exemple une amine telle que la triéthylamine, pour obtenir un composé de formule I ou Ia où R et R' représentent chacun un groupe alkyle en Cl-C4 (il) si nécessaire, on saponifie l'ester de formule I ou Ia ainsi obtenu, notamment en présence d'une base minérale ou d'un alcoolate de métal alcalin, comme par exemple la soude, la potasse ou le méthylate de sodium, pour obtenir un sel de métal alcalin du composé de formule I où R est un atome de métal alcalin (iii) si nécessaire, par hydrolyse acide dudit sel de métal alcalin ainsi obtenu, on obtient un composé de formule I où R représente l'atome d'hydrogène. Les composés intermédiaires de formule II sont des composés nouveaux et constituent un autre des objets de l'invention. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formules I et Ia, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères. Bien entendu, dans une telle composition l'ingrédient actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace. Les composés de formules I et Ia, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents antagonistes de leucotriènes. Ils sont notamment utiles dans la prévention et le traitement de l'asthme, des rhinites allergiques ou non allergiques, de la bronchite chronique, des réactions d'hypersensibilité (comme par exemple le choc anaphylactique, la dermite, 1 z eczéma de contact, l'urticaire), du psoriasis, des maladies cardiovasculaires (comme par exemple l'ischémie coronarienne, l'infarctus du myocarde, les chocs dus aux endotoxines ou à un trauma), des maladies rénales (comme par exemple la glomérulonéphrite et le rejet de greffes), des maladies gastro-intestinales (comme par exemple les ulcères, la gastrite, les inflammations intestinales telles que la colite ulcérative ou l'entérite), des maladies cérébrales (comme par exemple l'ischémie, la migraine) et des inflammations oculaires (comme par exemple la conjonctivite). Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance antagoniste de leucotriènes et appartenant à l'ensemble constitué par les composés de formules I et Ia, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères, pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou guérir un état pathologique où sont impliqués les leucotriènes. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture d'exemples de préparation qui suivent, nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. Dans ces exemples la nomenclature stéréochimique est celle employée dans les "Chemicals Abstracts", PREPARATION I Obtention de l'alcool 4-bromométhyl-benzylique Dans un extracteur liquide-liquide on introduit 20 g (145.10-3 mole) d'alcool 4-hydroxyméthyl-benzylique dissout dans 200 ml d'acide bromhydrique à 47 %. On extrait en continu à l'éther pendant une nuit. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant au moyen de chlorure de méthylène. On obtient 26,8 g (rendement : 92 %) du produit attendu. F = 88-90 C PREPARATION II Obtention de l'alcool 4-(5-phényl-2-pentynyl)benzylique On dissout 1,95 g (15.10-3 mole) de 4-phényl-1-butyne dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. Le milieu réactionnel est refroidi à - 78 C puis on ajoute 10 ml (15.10-3 mole) de n-butyl-lithium (1,5 M). La température est ramenée à - 40C et on ajoute 1 g (5.10- 3 mole) d'alcool 4-bromométhyl-benzylique et 2,61 ml (15.10-3 mole) d'hexaméthylphosphoramide (HMPT). Après 4 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé au moyen d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther.La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 6/4 (v/v). On obtient 1,2 g (rendement : 92 %) du produit attendu. RMN 1H (CDCl3) 7,34-7,15(m,9H);4,65(s,2H);3,55(t,2H;J=2,4);2,85(t,2H; J=7,5) ; 2,51(tt,2H ; J=7,5 et J=2,4) PREPARATION II Obtention de l'alcool 4-(5-phényl-2-pentènyl)benzylique (Z) Dans 95 ml d'éthanol absolu on additionne successivement 4 g de tétrahydroborure de sodium (NaBH4) et 5 ml de soude 2N. Après filtration, 1 ml de la solution obtenue est ajouté sous argon à 0,25 g (10-3 mole) de diacétate de nickel tétrahydraté (Ni(OCOCH3)2, 4Hz0) dissout dans 10 ml d'éthanol. Puis sous pression normale d'hydrogène et à température ambiante on additionne 0,133 ml (2.10-3 mole) d'éthylène diamine fraîchement distillée sur potasse et 2,38 g (10.10- 3 mole) d'alcool 4-(5-phényl-2-pentynyl)- benzylique et la solution obtenue est agitée jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène.Le milieu obtenu est filtré sur Déliter, le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatograhie sur colonne de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 6/4 (v/v). On obtient 2,12 g (rendement : 88 %) du produit attendu. F = 37C PREPARATION IV Obtention du benzène (Z) 0,428 g (1,56.10- 3 mole) de tribromure de phosphore (PBr3) sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 1 g (3,96~10-3 mole) d'alcool 4-(5-phényl-2-pentènyl)- benzylique (Z) dans 20 ml d'éther anhydre. On ajoute ensuite une goutte de pyridine. Le précipité formé est filtré et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 6/4 (v/v). On obtient 1,16 g (rendement : 93 %) d'une huile incolore. RMN 1H (CDCl3) 7,71-7,36(m,9H) ;5,96-5,90(m,2H) ;4,72(s,2H);3,66(d,2H; J=5,5) : 3,08(t, 2H ; J=7,5) ; 2,88-2,78(m, 2H). RMN 13C (CDCl3) : 141,7;141,2;135,2;129,9;129,0;128,8;128,6;128,4;128,2; 127,9 ; 125,8 ; 35,7 ; 33,5 ; 33,1 ; 29,1. PREPARATION V Obtention du bromure de ((4-(5-phényl-2 pentènyl)phényl)méthyl)-triphénylphosphonium (Z) 1 g (3,17.10- 3 mole) de 1-(bromométhyl)-4-(5-phényl-2pentènyl)-benzène (Z) et 0,92 g (3,49.10-3 mole) de triphénylphosphine sont dissous dans de l'acétonitrile. Après 4 heures sous agitation à température ambiante, l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite puis le produit brut visqueux obtenu est cristallisé dans l'éther anhydre. On obtient 1,76 g (rendement : 96 %) d'un solide blanc. F=162-164 C. PREPARATION VI Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(3 (phénylméthyloxyméthyl)oxiranyl)-2-propènoïque [(2S, cis)-(E)]-(+) 1,16 g (6,10-3 mole) de 3-(phénylméthyloxyméthyl)oxiraneméthanol (2S,cis) sont dissous dans 15 ml de diméthylsulfoxyde anhydre sous atmosphère d'argon, puis on additionne successivement 0,48 ml (6.10-3 mole) de pyridine, 0,23 ml (3.10-3 mole) d'acide trifluoroacétique et 3,72 g (18.10-3 mole) de N,N'méthanetétraylbis-cyclohexanamine (D.C.C). Le milieu réactionnel est agité pendant 1,5 h puis 2,59 g (7,75.10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide triphénylphosphoranylidène acétique sont ajoutés. Le mélange obtenu est maintenu sous agitation pendant 12 heures à température ambiante puis refroidi à 0 C et hydrolysé par addition de 100 ml d'eau, 20 ml d'une solution saturée d'acide citrique et 100 ml d'éther.La phase organique est récupérée et la phase aqueuse est extraite trois fois au moyen de 100 ml d'éther. Les phases organiques sont réunies puis lavées trois fois au moyen de 75 ml d'eau et 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par 'flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 6/4 (v/v). On obtient 1,3 g (rendement 87 %) d'une huile incolore. RMN lH (CDC13) 7,62(s, 5H) ; 6,77(dd, J=6,5 et 15,5 ; 1H) ; 6,13 (d, J=15,5 ; 1H) ; 4,59 et 4,50(système AB,J=12,0;2H);3,73(s,3H);3,67-3,39 (m,4H). RMN 13C (CDCl3) 165,5;141,2;137,4;128,2;127,6;127,5;125,0;73,1;67,2; 57,3 ; 54, 0;51,5. [alDZ5 = + 15,3 (c = 1,24 ; CHCl3) Selon le même mode opératoire on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 3-( 3- (phénylméthyloxyméthyl) oxiranyl)-2-propènoïque [(2R,cis)-(E)]-(-) ayant les mêmes caractéristiques spectrales. [a]D25 = - 15,6 (c = 1,14 ; CHCl3) PREPARATION VII Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3 (phénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropanoïque (2S, cis) (-) 1,00 g (4,10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide 3-(3-(phénylméthyloxyméthyl)oxiranyl)-2-propènoïque L(2S,cis)-(E)j-(+) est dissous dans 100 ml de méthanol anhydre sous argon, puis la solution est chauffée à 4D C et 2,40 g (8.10-3 mole) d'acide 2,4,6-tri(1méthyléthyl)-hydrazide-benzènesulfonique sont ajoutés par petites fractions pendant 4 heures. La solution est agitée pendant 15 heures à température ambiante, puis le méthanol est évaporé à 30 C sous pression réduite. Le produit brut réactionnel obtenu est dissous dans 60 ml d'éther, lavé trois fois au moyen de 10 ml de solution de bicarbonate de sodium 1N à 0 C puis à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut est purifié par "flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange chloroforme/éther 95/5 (v/v). On obtient 0,8 g (rendement : 80 %) d'une huile incolore. RMN 1H (CDCl3) 7,37-7,25(m, 5H) ; 4,62 et 4,52(système AB,J=12,0;2H); 3,71ts,3H);3,76-3,51(m,2H);3,20(td,J=4,5 et 6,0;1H); 3,07-2,99(m,1H);2,49(t,J=6,0;2H);1,91-1,74(m,2H). RMN 13C (CDCl3) : 172,9;137,6;128,3;127,7;73,2;67,9;55,2;54,9;51,6;30,8; 23,4. [a]D25 = - 19,7 (c = 1,4 ; CHCl3 Selon le même mode opératoire on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 3-(phénylméthyloxyméthyl) oxiranepropanoïque (2R,cis) (+) ayant les memes caractéristiques spectrales. [&alpha;]D25 = + 19,3 (c = 1,2 ; CHCl3 PREPARATION VIII Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3 hydroxyméthyl-oxiranepropanoïque (2S, cis) (-) A une solution de 1 g (4.10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide 3-(phénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropanoïque (2S,cis) (-) dans 80 ml de méthanol on ajoute 0,30 g de charbon palladié à 10 % sous argon. Le milieu réactionnel est placé ensuite sous atmosphère d'hydrogène et forte agitation pendant 1 heure, puis le catalyseur est filtré sur CéliteR et le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange cyclohexane/acétone 7/3 (v/v). On obtient 0,45 g -(rendement : 70 %) du produit attendu sous forme d'huile incolore. RMN lH (CDC13) 3,76(d,J=5,5 ; 2H) ; 3,69(s, 3H) ; 3,17(td, J=5,5 et 4,0 ; 1H0 ; 3,02(td,J=6,0 et 4,0;1H);2,57-2,48(m,2H);1,88(td,J=6,0 et 6,0;2H). RMN 13C (CDCl3) 173,6;60,3;56,8;56,2;51,9;30,6;22,7. [a]D25 = - 14,1" (c = 0,82 ; CHCla) Selon le même mode opératoire on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 3-hydroxyméthyl oxiranepropanoïque (2R,cis) (+) ayant les mêmes caractéristiques spectrales. [&alpha;]D25 = +13,8 (c=0,84 ; CHCl3) PREPARATION IX Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-formyloxiranepropanoïque (2S, cis) (-) A une solution de 1,1 g (6,9,10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide 3-hydroxyméthyloxiranepropanoïque (2S,cis) (-) dans un mélange benzène/diméthylsulfoxide 4/1 (v/v) on additionne successivement 0,54 g (6,9.10-3 mole) de pyridine et 0,40 g (3,5.10- 3 mole) d'acide trifluoroacétique puis 2,87 g (13,8.10- 3 mole) de N,N'-méthanetétraylbis- cyclohexanamine. Après 1,5 h sous agitation le milieu réactionnel est dilué au moyen de 150 ml de benzène et agité pendant 10 minutes. Le précipité formé est éliminé par filtration et la phase organique est lavée trois fois par 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite.Après purification par "flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange CHClz/éther éthylique 8/2 (v/v) on obtient 0,85 g (rendement : 78 %) du produit attendu sous forme d'huile incolore. RMN 1H (CDC13) : 9,49(d,J=5,0;1H);3,69(s,3H);3,42-3,29(m,2H);2,56(td, J=2,5 et 6,0;2H);2,01(td,J=6,0 et 6,0;2H). [a]D25 = - 118,9 (c = 0,98 ; CHCl3 Selon le même mode opératoire on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 3-formyl-oxiranepropanoïque (2R,cis) (+) ayant les mêmes caractéristiques spectrales. [&alpha;]D25 = + 125,0 (c = 1,20 ; CHCl3 PREPARATION X Qb.t e.t a..d 4.r...{.4 -..tr.o mo hen 1.mé;t hyl.o xy....2.--...b u.t ên A une suspension à OC de 4,08 g (170.10-3 mole) de NaH dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on additionne goutte à goutte- en 15 min une solution de 30 g de 2-butène1,4-diol (E) dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et on additionne, en 30 min, 0,3 g (0,81.10-3 mole) d'iodure de tétrabutylammonium et 28,41 g (0,1136 mole) de bromure de 4-bromobenzyle. Après 24 h d'agitation à température ambiante, on additionne du méthanol jusqu'à dissolution complète.La solution résultante est adsorbée sur silice et purifiée par chromatographie sur silice en éluant au moyen d'un mélange toluène/acétate d'éthyle 8/2 (v/v) puis acétate d'éthyle/acétone 1/1 (v/v). Une distillation sous vide permet d'obtenir 18,7 g (rendement : 64 %) d'une huile incolore. Eb = 140 C (0,1 mm Hg) PREPARATION XI OBtention du 3-(4-bromophénylméthyloxyméthyl)- oxiraneméthanol (2R, trans) (+) A une suspension à - 20 C de 0,62 g de tamis moléculaires 0,4 nm dans 40 ml de chlorure de méthylène fraîchement distillé sur CaH2 et sous atmosphère d'argon, on additionne 0,454 g (1,6.10-3 mole) d'isopropylate de titane dans 1 ml de chlorure de méthylène, 0,515 g (2,2.10-3 mole) de D (-) tartrate d'isopropyle et 3,6 ml (16.10-3 mole) d'une solution 4,4 M d'hydroperoxide de tert-butyl dans le chlorure de méthylène.Après 30 min d'agitation à - 20 C, on additionne 2,06 g (8.10-3 mole) de bromophénylméthyloxy)-2-butènol (E) en solution dans 4 mi de chlorure de méthylène et l'agitation est poursuivie pendant 2 h à - 20"C. Sous agitation vigoureuse on additionne ensuite 9 ml d'eau, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1 h. On additionne ensuite 2 ml d'une solution de soude à 30 % saturée en Nazi. La phase aqueuse est extraite deux fois au chlorure de méthylène.Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur CéliteR, évaporées sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétone 8/2 (v/v). On obtient 1,86 g (rendement : 85 %) du produit attendu. F=52 C tain22 = + 17,68 (c = 2,12 ; CHCl3 Selon le même mode opératoire on a obtenu le 3-(4bromophénylméthyloxyméthyl)-oxiraneméthanol (2S, trans) (-). F=61-52 C [&alpha;]D22=-17,7 (c=2,075 ; CHCl3) PREPARATION XII Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(3-(4bromophénylméthyloxyméthyl)oxiranyl)-2-propènoïque Selon un mode opératoire analogue à la préparation VI on a obtenu - l'ester méthylique de l'acide bromophénylméthyloxyméthyl)oxiranyl)-2-propènoïque [(2R, trans)-(E)]-(+) F F PREPARATION XIII Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(4bromophénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropanoïque (2R, trans) (+) et (2S, trans) (-) Selon un mode opératoire analogue à la préparation VII on a obtenu - l'ester méthylique de l'acide bromophénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropanoïque (2R,trans) (+) Eb = 100 C (0,01 mm Hg) [&alpha;]D24 = + 19,26 (c = 2,45 ; CHCl3 et, - l'ester méthylique de l'acide bromophénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropanoïque (2S,trans) (-) Eb = 100 C (0,01 mm Hg) [&alpha;]D24 = - 19,6 (c = 2,5 ;CHCl3 PREPARATION XIV Obtention de l'ester mét Selon un mode opératoire analogue à la préparation VIII, mais en présence de bicarbonate de sodium, on a obtenu - l'ester méthylique de l'acide 3-(hydroxyméthyl)oxiranepropanoïque (2R, trans) (+) Eb = 85 C (0,1 mm Hg) [a]D22 = + 42 (c = 1,325 ; CHCl3) et, - l'ester méthylique de l'acide 3-(hydroxyméthyl)oxiranepropanoïque (2S, trans) (-) Eb = 85 C (0,1 mm Hg) [&alpha;]D22 =-41,9 (c=1,625 ;CHCl3) PREPARATION XV Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-formyloxiranepropanoïque (2R, trans) (-) et (2S, trans) (+) Selon un mode opératoire analogue à la préparation IX on a obtenu - l'ester méthylique de l'acide 3-formyloxiranepropanoïque (2R, trans) (-) RMN 1H (CDCl3) : 9,00(d,J=6,0;1H);3,67(s,3H);3,32(ddd,J=2,0 et 5,0 et 6,5 ; 1H) ; 3,15(dd, J=2,0 et 6,0 ; 1H) ; 2,48(t, J=7,0 ; 2H) ; 2,25 1,78(m,2H). RMN l3C (CDCl3) 197,8;172,5;58,9;55,5;51,8;29,8;26,3. Eb=70-72 C (0,08 mm Hg) [&alpha;]D25 = - 82,8 (c = 1,5 ; CHCl3) et, - l'ester méthylique de l'acide 3-formyloxiranepropanoïque (2S,trans) (+) ayant les mêmes caractéristiques spectrales. Eb = 68-69 C (0,07 mm Hg) [a3D25 = + 84,6 (c = 1,3 ; CHCl3) PREPARATION XVI Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4phényl-2-pentènyl) phényl) éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R, cis)-(E,Z)]-(+)et [(2R, cis)-(Z,Z)]-(+ A une suspension de 0,5 g (0,87.10-3 mole) de bromure de ((4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)méthyl)triphénylphosphonium (Z) obtenu à la préparation V dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre à - 40 C, on ajoute goutte à goutte 0,587 ml (0,87.10-3 mole) de n-butyllythium 1,5 M.L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à - 20QC puis on ajoute à - 40QC 0,147 g (0,87.10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide 3-formyl-oxiranepropanoïque (2R,cis) (+) dilué dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on laisse remonter la température à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. Les produits formés sont extraits à l'éther et la phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice traitée avec 10 % de triéthylamine.On obtient 0,267 g (rendement 81 %) d'un mélange E/Z 2/3 d'une huile incolore que l'on sépare par chromatographie sur silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther/triéthylamine 70/28/2 (v/v/v) On obtient ainsi - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R, cis) (E,Z)]-(+) RMN lH (CDCl3) : 7,35-7,17(m,7Hl;7,05(d,J=8;2H)6,77(d,J=16,0;1H);6,00 (dd,J=16,0 et 8,0;1H);5,64-5,48(m,2H);3,69(s,3H);3,61 (dd, J=4,5 et 8,0 ; 1H) ; 3,33(d, J=5,5 ; 2H) ; 3,24(td, J=7,0 et 4,5 ; 1H) ; 2,74(t, J=7,5 ; 2H) ; 2,57-2,44(m, 4H) ; 1,95(td,J=7,5 et 7,0;2H). [&alpha;D23 = + 20,0 (c = 1,20 ; CHCl3) et, - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2pentènyl) phényl) éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R, cis) (Z,Z) ]-(+) RMN 1H (CDCl3) : 7,35-7,16(m,7H);7,10(d,J=8,0;2H);6,76(d,J=12,0;îH); 5,60-5,46(m, 3H) ; 3,81(dd, J=4,0 et 7,5 ; 1H) ; 3,70(s, 3H) ; 3,34(d,J=5,5; 2H) ; 3,26(td, J=7,0 et 4,0 ; 1H) ; 2,74(t, J=7,5 ; 2H);2,62-2,44(m,4H);1,95(td,J=7,0 et 7,5;2H). [a]D23 = + 238,3 (c = 1,80 ; CHCl3) PREPARATION XVII Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5phényl-2-pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque Selon le même mode opératoire que celui décrit dans la préparation XVI, on obtient - l'ester méthylique de 1 l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2S,cis) (E,Z)]-(-) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère t(2R,cis)- (E,Z) î-(+). [a]D23 = - 19,8 (c = 1,40 ; CHCl3 ) et, - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-xiranepropanoïque [(2S,cis) (Z,Z)]-(-) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [(2R,cis) [&alpha;]D23=-235,6 (c=1,90 ;CHCl3) PREPARATION XVIII Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5phényl-2-pentènyl)phényl)éthéthènyl)-oxiranepropanoïque [(2S, trans)-(E,Z)]-(-) et [(2S, trans)-(Z,Z)]-(+) Selon le même mode opératoire que celui décrit dans la préparation XVI, on obtient - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2S, trans)-(E,Z)]-(-) RMN 1H (CDCl3) : 7,35-7,17(m,7H);7,05(d,J=8,0;2H);6,75(d,J=16,0;îH);5,86 (dd,J=16,0 et 8,0;1H);5,64-5,48(m,2H);3,71(s,3H);3,37- 3,29(m,3H);3,04(ddd,J=2,0 et 5,0 et 6,5;1H);2,74 (t,J=7,0;2H);2,66-2,43(m,4H);2,17-1,78(m,2H). [&alpha;]D23 = - 32,3 (c = 0,47 ; CHCl3) et, - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2S, trans)-(Z,Z)]-(+) RMN 1H (CDCl3) 7,37-7,17(m,7H);7,08(d,J=8,0;2H);6,72(d,J=11,5;îH);5,57 (m, 2H) ; 5,33(dd, J=11,5 et 8,5 ; 1H) ; 3,69(s, 3H) ; 3,56(dd, J=2,0 et 8,5 ; 1H) ; 3,35(d, J=5,0 ; 2H) ; 3,08-3,01(m, 1H) ; 2,75 (t,J=7,0;2H);2,55-2,45(m,4H);2,19-2,02 et 1,92-1,78 (ms,2H). [a]D23 = + 62,6 (c = 1,25 ; CHCl3) PREPARATION XIX Obtention de l'ester méthvlique de l'acide 3-(2-(4-(5phényl-2-pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque Selon le même mode opératoire que celui décrit dans la préparation XVI, on obtient - l'est méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2pentènyl) phényl) éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R, trans)-(E,Z)]-(+) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [(2S, trans)-(E,Z)]-(-). [&alpha;]D23 = + 32,8 (c = 0,61 ; CHCl3) et, - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2p[entènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R,trans)-(Z,Z)]-(-) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [(2S, trans)-(Z,Z)]-(+). [a]D23 = - 62,2 (c = 1,54 ; CHCl3) PREPARATION XX Obtention de l'ester méthylique de l'acide 7-(4-(5phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6 oxo-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-(R*,R*-(E,E,Z)]] (exemple 20) A une solution de 0,048 g (0,13. 10-3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2pentènyl) phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R, cis) (E,Z)]-(+) dans 3 ml de méthanol anhydre, on ajoute successivement 0,2 ml de triéthylamine et 0,038 g (0,26.10-3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 6-thiol-3-hexènoïque (E). Sous agitation on contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince. Le solvant est évaporé. Le produit brut obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant avec un mélange hexane/éther 1/1 (v/v).On obtient ainsi (rendement : 94 %) 0,035 g du produit attendu et 0,03 g de la lactone correspondante. RMN 1H (CDCl3) 7,35-7,18(m,7H);7,06(d,J=8,0;2H);6,41(d,J=15,5;îH);6,01 (dd,J=15,5 et 10;1H);5,63-5,53(m,4H);3,78-3,58(m,2H); 3,68(s,6H);3,32(d,J=5,5;2H);3,04(d,J=5,5;2H);2,74(t, J=7,0;2H);2,D7-2,28(m,8H);1,80-1,50(m,2H). Selon un mode opératoire analogue, on a obtenu les produits suivants - ester . méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3hexènyl) thio)-6-heptènoïque [S-[R*, R*-(E,E,Z)]] (exemple 21) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*, R*- (E,E,Z)]]. - ester méthylique de 1 l'acide 7-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*, R*-(Z,E,Z)]] (exemple 28). RMN lH (CDCl3) : 7,35-7,17(m,7H > ;7,06(d,J=8,0;2H);6,62(d,J=11,0;îH); 5,62-5,31(m, 5H) ; 3,83(dd, J=11,0 et 8,0 ; 1H) ; 3,68 (s, 6H) ; 3,62-3,56(m,îH);3,33(d,J=5,5;2H);3,00(d,J=5,5;2H)); 2, 74(t,J:7,0;2H) ;2,59-2,12(m,8H) ;1,85-1,52(m,2H). RMN 13C (CDC13) 17t,1;1(2,3;141,8;140,1;133,9;132,1;131,3;129,8;128,8; 128,5;128,4;128,3;125,8;123,4;72,2;51,8;51,6;50,0;37,7; 3D, 8;33,1;32,8;30,7;29,7;29,2;28,8. [a]D23 = + 145 (c = 1,42 ; CHCl3) - ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*, R*-(Z,E,Z)]] (exemple 27) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*, R*- (Z,E,Z)]] sauf [a]D23 = - 141 (c = 1,20 ; CHCl3) - ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*, S*-[E,E,Z)]] (exemple 23). RMN 1H (CDCl3) 7,35-7,16(m,7HJ;7,05(d,J=8,0;2H);6,46(d,J=16,0;1H);6,11 (dd,J=16,0 et 9,5;1H);5,62-5,46(m,4H);3,82-3,75(m,1H); 3,68(s,6H);3,47(dd,J=9,5 et 4,5;1H);3,32(d,J=5,0;2H); 3,04(d,J=5,0 ; 2H) ; 2,73(t, J=7,5 ; 2H) ; 2,60-2,30(m, 8H) ; 1,921,81(m,2H). - ester méthylique de l'acide 6-((1-(2-oxotétrahydrorfuran-5-yl)-3-(4-(5-phényl-2-pentènyl) phényl)-2-propènyl)thio)-3-hexènoïque [R-[R*, S* (E,E,Z)]]. RMN lH (CDCl3) : 7,35-7,12(m,7H);7,0D(d,J=8,0;2H);6,48(d,J=16,0;1H);6,01 (dd,J=16,0 et 9,0;1H);5,66-5,46(m,4H);4,67(td,J=6,0 et 6,0;1H);3,68(s,3H);3,D7(dd,J=6,0 et 9,0;1H);3,32(d, J=5,5;2H);3,04(d,J=5,5;2H);2,73(t,J=7,0;2H);2,67- 2,16(m,10H). [&alpha;]D23 = - 97,3 (c = 0,8 ; CHCl3) - ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,S*-(E,E,Z)]] (exemple 22) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*, S*- (E,E,Z)]] - ester méthylique de l'acide 6-((1-(2-oxotétrahydrofuran-5-yl)-3-(4-(5-phényl-2-pentènyl) phényl)-2-propènyl)thio)-3-hexènoïque [S-[R$,S*- (E,E,Z)]i ayant les memes caractéristiques spectrales que celles de son énantiomère [R-[R*, S*-(E,E,Z)]] sauf [&alpha;]D23 = + 101,9 (c = 0,92 ;; CHCl3) - ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3hexènyl) thio)-6-heptènoïque $[R-[R*, S*-(Z,E,Z)]] (exemple 30). RMN 1H (CDCl3) 7,35-7,14(m,7H);7,08(d,J=8,0;2H);6,68(d,J=11,5;îH); 5,68-5,32(m,5H);3,96 (dd,J=4,5 et 11,5;1H);3,80- 3,74(m,îH);3,70(s,3H);3,67(s,3H);(d,J=5,0;2H);3,00(d, J=6,0;2H);2,73(d,J=8,0;2H);2,65-2,40(m,6H);2,16(td, J=6,0 et 6,5;2H);1,90-1,75(m,2H). - ester méthylique de l'acide 6-((1-(2-oxotétrahydrofuran-5-yl)-3-(4-(5-phényl-2-pentènyl) phényl)-2-propènyl)thio)-3-hexènoïque $[R-[R*, S* (Z,E,Z)]]. RMN 1H (CDC13) : 7,34-7,16(m,7H) ;7,08(d,J=9,0;2H) ;6,71(d,J=11,5;îH) 5,60-5,31(m, 5H) ; 4,66(td, J=6,0 et 6,0 ; 1H) ; 4,06(dd, J=6,0 et 11,5;1H);3,69(s,3H);3,33(d,J=6,0;2H);2,99(d,J=6,0; 2H) ; 2,73(t, J=7,0 ; 2H) ; 2,69-2,09(m, 10H), [&alpha;]D23 = + 83,6 (c = 1,33 ; CHCl3) - ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2pentènyl) phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,S*-(Z,E,Z)]] (exemple 29) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*, S*- (Z,E,Z)]]. - ester méthylique de l'acide 6-((1-(2-oxotétrahydrofuran-5-yl)-3-(4-(5-phényl-2-pentènyl) phényl)-2-propènyl)thio)-3-hexènoïque $[S-[R*, S* (Z,E,Z)]] ayant les mêmes caractéristiques spectrales que celles de son énantiomère [R-[R*, S*-(Z,E,Z)]] sauf [&alpha;]D23 = - 85,5 (c = 0,53 ; CHCl3) - ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R* ,S*-(E,E,Z)i (exemple 19). - ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2 pentènyl)phényl )-4-hydroxy-5-( (6-méthoxy-6-oxo-3hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R* ,S*-(Z,E,Z)i (cxemple 26). PREPARATION XXI Obtention de l'acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl) phényl)4-hydroxy-5-((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*, R*-(E,E,Z)]] (exomple 2) A une solution à température ambiante de 0,035 g (0,07.10-3 mole) de 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)- 4-hydroxy-5-( (6-méthoxy-6-oxo-3-hexènyl)thio)-6 heptènoïque [R-[R*, R*-(E,E,Z)]] dans 2 ml d'un mélange équimolaire de 1,2-diméthoxyéthane et d'eau on ajoute 0,42 ml (0,21.10-3 mole) d'une solution de soude 0,5 M. On contrôle la disparition du produit de départ par chromatographie en couche mince. On neutralise le milieu réactionnel au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1M. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol 9/1 (v/v). On obtient 0,022 g (rendement : 63 %) d'une gomme peu colorée. RMN lH (CDCl3) : 7,36-7,19(m,7H);7,07(d,J=8,0;2H);6,47(d,J=16,0;1H);6,13 (dd,J=16,0 et 9,0;1H);5,65-5,50(m,4H);3,90-3,75(m,1H); 3,48(dd,J=4,5 et 9,0;1H);3,34(d,J=5,0;2H);3,09(d,J=5,0; 2H);2,75(t,J=7,0;2H);2,67-2,34(m,8H);1,98-1,76(m,2H). [&alpha;]D23 = - 100,5 (c = 1,00 ; DMSO) De façon analogue à la préparation XXI, on a obtenu les composés suivants -acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5 ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque $[S-[R*, R* (E,E,Z)ii (exemple 3) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*, R*-(E,E,Z)]] sauf [&alpha;]D23 = + 98,8 (c = 0,53 ;DMSO) - acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5 ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R* ,R*- (Z,E,Z)]] (exemple 10) RMN lH (CDCl3) 7,35-7,14(m, 7H) ; 7,08(d, J=8,0 ; 2H) ; 6,68(d,J=11,5 ; 1H) ; 5,68-5,32(m, 5H) ; 3,96(dd, J=4,5 et 11,p ; 1H) ; 3,82 3,76(m,1H) ;3,33(d,J=5,0;2H) ;3,02(d,J=6,0;2H) ;2,73(t, J=8,0;2H);2,66-2,42(m,6H);2,16(td,J=6,0 et 6,5;2H); 1,89-1,79(m,2H). RMN 13C (CD30D) 182,7;180,7;143,2;141,3;136,8;131,4;131,0;130,g;130,7; 130,0;129,9;129,6;129,4;129,3;128,1;126,7;75,5;43,1; 36,7;36,2;34,4;34,0;32,6;30,8;30,4. [&alpha;]D23 = + 37,5 (c = 0,8 ; éthanol) [&alpha;]D23 (di-sel de sodium) = + 28 (c = 1 ; méthanol) et + 23 (c = 0,34 ; H2O) - acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5 ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,RX- (Z,E,Z)]] (exemple 9) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*, R*-(Z,E,Z)]] sauf [&alpha;]D23 = - 36 (c = 0,73 ; éthanol) [&alpha;]D23 (di-sel de sodium) = - 26 (c = 0,86 ; méthanol) - acide -7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5- ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*,S*- (E,E,Z)]] (exemple 5) RMN lH ((CD3)2CO) : 7,35-7,13(m,7H);7,02(d,J=8,0;2H);6,46(d,J=16,0;îH);6,14 (dd,J=16,0 et 9,5;1H);5,62-5,45(m,4H);3,75-3,66(m,1H); 3,46(dd,J=9,5 et 6,0;1H);3127(d,J=5,0;2H);2,96(d,2H); 2,70(t,J=6,5;2H);2,63-2,24(m,8H);1,95-1,60(m,2H). [&alpha;]D23 = - 114,2 (c = 0,88 ; éthanol) -acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5 ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*, S* (E,E,Z)]] (exemple 4) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*, S*-(E,E,Z)]] sauf [a]D23 = + 116,5 (c = 1,07 ; éthanol) - acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5- ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque IR-[R*, S* (Z,E,Z)]] (exemple 12) RMN 1H ((CD3)2CO) : 7,31-7,10(7H,m);7,05(d,J=8,0;2H);6,56(d,J=11,5;1H); 5,73-5,23(m,DH);3,94(dd,J=11,5 et 6,0;1H);3,(8- 3,69(m, 1H) ; 3,28(d,J=5,0 ; 2H) ; 2,89(d, J=5,5 ; 2H) ; 2,67(t, J=8,0 ; 2H) ; 2,49-2,29(m, 8H) ; 1,94-1,60(m, 2H), [a]D23 = + 39,6 (c = 1,06 ; éthanol) - acide 7-(4-( 5-phényl-2-pentènyl )phényl )-4-hydroxy-5 ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*, S* (Z,E,Z)]] (exemple 11) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*, S*-(Z,E,Z)]] sauf [a]D23 = - 38,8 (c = 1,13 ; éthanol) - acide 7-( 4-( 5-phényl-2-pentènyl )phényl)-4-hydroxy-5 ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque $[R*, S* (E,E,Z)] (exemple 1). - acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5 ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R*,S* (Z,E,Z)i (exemple 8). PREPARATION XXII Obtention de l'ester méthylique de l'acide (3 (.phe$ ny i.mé.t hy.io x.ym t...h i)..Q x.i.r.an 1....me.;.t hy..i.oyr ...e$.ti.q..e... (cis)-(#) 0,40 g (9,2.10- 3 mole) d'hydrure de sodium à 55 % sont mis en suspension à température ambiante dans 50 ml d'éther anhydre. On ajoute successivement 0,90 g (4,6.10- 3 mole) de 3-(phénylméthyloxyméthyl)oxiraneméthanol (cis) (+) et 1,53 g (9,2.10- 3 mole) de bromoacétate de méthyle. Après 20 min le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis extrait par 3 fois au moyen de 20 ml d'éther. Les phases organiques sont regroupées et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut est purifié par "flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 1/4 (v/v). On obtient 0,79 g (rendement : 64 %) d'une huile incolore. RMN 1H (CDCl3) 7,38-7,27(m, 5H) ; 4,63 et 4,53 (système AB, J=12,0 ; 2H) ; 4,22 et 4,10(système AB, J=16,5 ; 2H) ; 3,74(s, 3H) ; 4,05-3,51 (m,4H);3,29-3,24(m,2H). RMN 13C (CDCl3) : 170,2;137,5;128,1;127,5;127,4;72,9;69,2;67,9;67,7;54,0; 53,8 ; 51,8. Selon un mode opératoire analogue on a obtenu l'ester méthylique de l'acide (3 (phénylméthyloxyméthyl)oxiranyl) méthyloxy-acétique (trans)-(+) RMN 1H (CDCl3) 7,35-7,27 (m, 5H) ; 4,58 et 4,52(système AB,J=13,0;2H); 4,L5(s,2H);3,90-3,72(m,2H);3,73(s,3H);3,57-3,44(m,2H); 3,14-3,09(m, 2H) RMN l3C (CDCl3) 170,4 ; 137,6 ; 128, 2 ; 127,6 ; 127, 5 ; 73,1 ; 71,0 ; 69,4 ; 68,2 ; 54,0 ; 53,9 ; 51,7. Selon un mode opératoire analogue à celui de la préparation VIII on a obtenu l'ester méthylique de l'acide (3 (hydroxyméthyl)oxiranyl)méthyloxy-acétique (cis)-(#) RMN lH (CDCl3) 4,23 et 4,03(système AB, J=16,5 ;2H) ; 3,81-3,65(m, 7H) ; 3,30-3,10(m, 2H). RMN 13C (CDCl3) 170,7;69,2;67,9;60,2;55,5;54,2;51,9. et, l'ester méthylique de l'acide (3 (hydroxyméthyl)oxiranyl) méthyloxy-acétique (trans)-(#) RMN 1H (CDCl3) : 4,12(s,2H);3,71(s,3H);3,88-3,44(m,4H);3,25-3,18(m,îH); 3,08-3,00(m, 1H) RMN l3C (CDCl3) 170,3;70,9;68,2;61,0;55,5;53,9;51,8. Selon un mode opératoire analogue à celui de la préparation IX on a obtenu l'ester méthylique de l'acide (3formyloxiranyl)méthyloxy-acétique (cis)-(#) RMN 1H (CDCl3) : 9,42(d,J=i,5;lH);4,11(s,2H);3,96-3,t4(m,2H);3,71(s,3H); 3,51 (td, J=4,5 et 3,5 ; 1H) ; 3,42(dd, J=4,5 et 4,5 ; 1H). RMN 13C (CDCl3) 197,3 ; 169,9 ; 68,2 ; 67,7 ; 57,3 ; 57, 1;51,8. et, l'ester méthylique de l'acide (3formyloxiranyl) méthyloxy-acétique (trans)-(#) RMN 1H (CDCl3) : 9,03(d, J=6,0 ; 1H) ; 4,14(s, 2H) ; 3,95(dd, J=4,5 et 13,5 ; 1H) ; 3,74(s,3H);3,64(dd,J=5,0 et 13,5 ; 1H) ; 3,5(ddd, J=4,5 et 5,0 et 2,0,1H) ; 3,34 (dd, J=6,0 et 2,0;1H). RMN 13G (CDCl3) 197,3;1(0,2;69,7;68,4;55,9;54,8;51,9. Selon un mode opératoire analogue à celui de la préparation XVI on a obtenu - l'ester méthylique de l'acide (3-(2-(4-(5-phényl-2 pentènyl )phényl )éthènyl )oxiranyl )méthyloxy-acétique [cis-(E,Z)]-(#) RMN 1H (CDCl3) 7,35-7,18(m,7H);7,08(d,J=8,0;2H);6,77(d,J=16,0;1H);6,00 (dd,J=16,0 et 8,0;1H);5,60-5,53(m,2H);4,30 et 4,14 (système AB ; J=19,0 ; 2H) ; 3,96-3,60(m, 3H) ; 3,76(s, 3H) ; 3,52 3,46(m,1H);3,33(d,J=6,0;2H);2,74(t,J=8,0;2H);2,52 (m,2H). - l'ester méthylique de l'acide (3-(2-(4-(5-phényl-2pentènyl)phényl) éthènyl) oxiranyl) méthyloxy-acétique [cis-(Z,Z)]-(#) RMN 1H (CDCl3) 7,35-7,18(m,7H);7,10(d,J=8,0;2H);6,75(d,J=12,0;1H); 5,61-5,31(m,3H);4,30 et 4,14(système AB;J=19,0;2H); 3,963,62(m,3H);3,78(s,3H);3,543,49(m,1H); 3,34(d1J=6,0;2H);2, 74 (t, J=8,0;2H);2,52(m,2H). et, - l'ester méthylique de l'acide (3-(2-(4-(5-phényl-2pentènyl) phényl)éthènyl)oxiranyl)méthyloxy-acétique [trans-(E,Z)]-(#) RMN 1H (CDCl3) : 7,36-7,17(m,7H);7,11(d,J=8,0;2H);6,79(d,J=16,0;1H); 5,88(dd, J=16,0 et 8,0 ; 1H) ; 5,62-5,54(m, 2H) ; 4,20(s, 2H) ; 3,94(dd,J=3,0 et 12,0 ; 1H) ; 3,79(s, 3H) ; 3,64 (dd,J=5,5 et 12,0;lH);3,50(dd.,J=2,0 et 8,5;1H);3,33(d,J=5,5;2H); 3,26(m,1H);2,75(t,J=7,0;2H);2,50(m,2H). - l'ester méthylique de l'acide (3-(2-(4-(5-phényl-2 pentènyl )phényl )éthènyl )oxiranyl )méthyloxy-acétique [trans-(Z,Z)]-(#) RMN 1H (CDCl3) : 7,36-7,17(m,7H);7,11(d,J=8,0;2H);6,76(d,J=11,5;1H); 5,62-5,54(m, 2H) ; 5,37(dd, J=11,5 et 8,5 ; 1H) ; 4,20(s, 2H) ; 3,94(dd,J=3,0 et 11,5;1H);3,77(s,3H);3,71(dd,J=2,0 et 8,5 ; 1H) ; 3,63 (dd, J=5,5 et 11,5 ; 1H) ; 3,35(d,J=5,5 ; 2H) ; 3,26(m, 1H) ; 2,75(t, J=7,0 ; 2H) ; 2,50(m, 2H). De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XX on a obtenu - l'ester méthylique de l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl 2-pentènyl )phényl )éthènyl )-3-( 2-oxo-2-méthoxy-éthoxy)- 2-hydroxy)propyl)thio)-3-hexènoïque [R*, R*-(E, E, Z)]-(#) (exemple 24 > RMN 1H (CDCl3) 7,35-7,18(m"H);7,05(d,J=8,0;2H);6,43(d,J=16,0;1H); 6,06(dd,J=16,0 et 9,5;1H);5,61-5,50(m,4H);4,15(s,2H); 3,93-3,52(m,4H);3,79(s,3H);3,68(s,3H);3,32(d,J=5,5;2H); 3,03(d,J=5,6;2H);2,73(t,J=7,5;2H);2,60-2,41(m,4H);2,38- 2,32(m,2H). - l'ester méthylique de l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl 2-pentènyl )phényl )éthènyl )-3-( 2-oxo-2-méthoxy-éthoxy)- 2-hydroxy) propylithio)-3-hexènoïque [R*, R*-(Z,E,Z)]-(#) (exemple 31) RMN 1H (CDCl3) 7,35-7,16(m,7H);7,06(d,J=8,0;2H);6,60(d,J=11,5;îH); 5,61-5,33(m,5H);4,15(s,2H);4,09(dd,J=7,0 et 11,0;1H); 3,93-3,58(m,3H);3,75(s,3H);3,66(s,3H);3,32(d,J=5,5;2H); 2,98(d,J=5,5;2H);2,74(t,J=7,5;2H);2,54-2,41(m,4H);2,14- 2,06(m,2H). RMN 13C (CDCl3) 172,2;171,0;141,8;140,1;133,9;132,3;131,2;129,8;128,9; 128,5;128,4;128,3;128,2;128,1;125,8;123,2;73,9;72,5; 68,6;51,9;51,7;45,9;37,7;35,8;33,1;32,7;29,3;29,2. et, - l'ester méthylique de l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl 2-pentènyl )phényl )éthènyl )-3-( 2-oxo-2-méthoxy-éthoxy)- 2-hydroxy)propyl) thio)-3-hexènoïque [R*, S*-(E,E,Z)]-(#) (exemple 25) RMN 1H (CDCl3) 7,34-7,20(m,7H);7,05(d,J=8,0;2H);6,42(d,J=16,0;1H); 6,30(dd, J=16,0 et 10,0 ; 1H) ; 6,70-5,40 (m, 4H) ; 4,14(s, 2H) ; 4,03-3,52(m,4H);3179(s,3H);3,68(s,3H);3,32(d,J=5,0;2H); 3,03(d,J=5,5;2H);2,74(t,J=7,0;2H);2,56-2,44(m,4H);2,40- 2,28(m,2H). - l'ester méthylique de l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl 2-pentènyl)phényl)éthènyl)-3-(2-oxo-2-méthoxy-éthOxy)- 2-hydroxy)propyl)thio)-3-hexènoïque [R*, S*-(Z,E,Z)]-(#)d (exemple 32) RMN 1H (CDCl3) 7,34-7,17(m,7H);7,07(d,J=8,0;2H);6,66(d,J=11,5;IH); 5,74-5,40(m,5H);4,15(s,2H);4,10-3,D7(m,4H);3,78(s,3H); 3,67(s,3H);3,33(d,J=5,0;2H);3,00(d,J=5,5;2H);2,74(t, J=7,0;2H);2,54-2,43(m,4H);2,14-2,10(m,2H). RMN 13C (CDCl3) 172,3;171,1;141,8;140,0;134,1;l32,3;132,0;129,8;128,8; 128,6;128,5gl28,3;128,2;127,7;125,8;123,2;75,0;71,6; 68,5;52,0;51,8;45,2;37,7;35,8;33,1;32,9;29,4;29,2. De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XXI on a obtenu - l'acide 6-( ( (1-(2-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl) éthènyl)-3-(2-carboxy-éthoxy)-2-hydroxy)propyl)thio)-3hexènoïque [R*, R*-(E,E,Z)]-(#) (exemple 6) RMN lH (CDCl3) 7,38-7,15(m,7H);7,05(d,J=8,0;2H);6,45(d,J=16,0;iH);6,00 (d,J=16,0 et 11,0;1H);5,65-5,45(m,4H);4,13(s,2H);3,95- 3,D5(m,4H);3,30(d,J=5,0i2H);3,08(d,J=D,5;2H);2,73(t, J=6,5;2H);',60-2,40(m,4H);2,34-2,27 (m,2H). - l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl) éthènyl)-3-(2-carboxy-éthoxy)-2-hydroxy)propyl)thio)-3- hexènoïque [R*, R*-(Z,E,Z)]-(#) (exemple 13) RMN 1H (CDCl3) 7,34-7,16(m,7H);7,07(d,J=8,0;2H);6,67(d,J=11,5;1H); 5,60-5,30(m,5H);4,16(s,2H);4,13-3,95(m,2H);3,82- 3,62(m,2HJ;3,32(d,J=5,0;2H);3,00(d,J=6,0;2H);2,73(t, J=6,5 ; 2H) ; 2,50 et 2,46(ts,J=7,0 et 7,0;4H); 2,12(td,J=6,0 et 6,0;2H). et, - l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl) éthènyl)-3-(2-carboxy-éthoxy)-2-hydroxy)-propyl)-thio)-3 hexènoique [R*, S*-(E,E,Z)]-(#) (exemple 7) RMN 1H (CDC13) 7,34-7,15tm,7H);7,04(d,J=8,0;2H);6,43(d,J=16,0;1H);6,07 (dd,J=16,0 et 10,0;1H);5,59-5,52(m,4H);4,16(s,2H);4,12- 3,64(m, 4H) ; 3,31(d, J=5,5 ; 2H) ; 3,07(d, J=5,0 ; 2H) ; 2,73(t, J=6,5;2H);2,59-2,40(m,4H);2,34-2,27tm,2H). - l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl) éthènyl)-3-(2-carboxy-éthoxy)-2-hydroxy)propyl)thio)-3hexènoïque [R*, S*-(Z,E,Z)]-(#)d (exemple 14) RMN 1H (CDCl3) 7,35-7,16(m, 7H) ; 7,08(d, J=8,0 ; 2H) ; 6,61(d,J=11,5 ; 1H) ; 5,58-5,26(m, 5H) ; 4,18(s, 2H) ; 4,16-4,08 (m, 1H) ; 3,82 3,60(m,3H);3,J2(d,J=5,5;2H);3,00(d,J=7,0;2H);2,73(t, J=6,5 ; 2H) ; 2,49-2,46(ts, J=7,0 et 7,0 ; 4H) ; 2,10-2,06 (m,2H). PREPARATION XXIII Obtention du 4-(2-octènyl)-benzonitrile (Z) A une suspension à - SOC de 51,4 g (250.10-3 mole) de complexe bromure cuivreux/diméthylsulfure (CuBr/(CH )2S) dans 500 ml d'éther anhydre on additionne 500 ml (0,55 mole) d'une solution de pentyllithium (1,1 M) dans de l'éther anhydre. On agite ensuite le milieu réactionnel pendant 30 min à - 30 C puis on refroidit à - SOC. On dissout 11,2 1 (0,5 mole) d'acétylène sec dans le milieu réactionnel puis on additionne goutte à goutte 107,8 g (0,55 mole) de 4-bromométhyl-benzonitrile dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel réchauffé à température ambiante est hydrolysé par une solution saturée en chlorure d'ammonium puis extrait à l'éther. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange hexane/éther 95/5 (v/v). On obtient 90,5 g (rendement : 85 %) d'une huile jaune. RMN 'H (CDCl3) : 7,47 et 7,21(ds, 4H, J=7,5) ; 5,57-5,49(m, 2H); 3,45 (d, 2H, J=6,5);2,04(td,2H,Jt=t,5,Jd=,0);1,40-1,10(m,6H);0,85 (t,3H,J=6,5). PREPARATION XXIV Obtention du 4-(2-octènyl)-benzaldéhyde (Z) A une solution à 0C de 21,3 g (100.10-3 mole) de 4-(2octènyl)-benzonitrile(Z) dans 200 ml d'hexane on additionne goutte à goutte 110 ml (0,11 mole) d'une solution molaire d'hydrure de diisobutylaluminium [(CH3)2 CHCH2]2 AlH. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis on 1' hydrolyse par une solution à 10 % d'acide chlorhydrique dans le 1,2-diméthoxyethane et on extrait à l'éther. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange hexane/éther 9/1 (v/v). On obtient 21 g (rendement : 97 %) d'une huile jaune. RMN 1H (CDCl3) : 9,97(s, 1H) ; 7,81 et 7,36(ds, 4H ; J=8,0) ; 5,67-5,45 (m, 2H) ; 3,75(d,2H,J=6,0)j2,15(td,2H,Jt=6,5 et Jd=7,0);1,44- 1,26(m,6H);0,89(t,3H,J=6,5). PREPARATION XXV Obtention du. 4-(2-octènyl)-&alpha;-éthènyl-benzèneméthanol (Z) A une solution de 4 g (18,5.10-3 mole) de 4-(2octènyl)-benzaldéhyde (Z) dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre on additionne 21 ml (2t,8.10- 3 mole) de bromure d'éthènylmagnésium en solution dans le tétrahydrofuranne. Après 30 min d'agitation on hydrolyse le milieu réactionnel par une solution saturée en chlorure d'ammonium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,9 g (rendement 86 %) d'une huile jaune-orange qui sera utilisée sans purification ultérieure. RMN lH (CDCl3) : 7,22 et 7,12 (ds, 4H, J=8,0) ; 5,98(ddd, 1H, J=17,0, J=11,0, J=6,0);D,45(m,2H);D,28(d,1H,J=17,0)5,12(dd,2H,J=11,0, J=6,0) ; 3,32(d, 2H, J=5,5) ; 2,05(td, 2H, Jt=12,5,Jd=6,5) ; 1,80 (s, 1H) ; 1,36-1,20(m, 6H) ; 0,82(t, 3H, J=6,5). PREPARATION XXVI Obtention du 4-(2-octènyl)-1-(3-bromo-1-propènyl)benzène (E,Z) On dissout 3,9 g (16.10-3 mole) de 4-(2-octènyl)-aéthènyl-benzèneméthanol(Z) dans 200 ml d'éther anhydre. On fait ensuite barbotter du bromure d'hydrogène dans le milieu réactionnel, puis on hydrolyse par une solution saturée de carbonate de potassium jusqu'à pH basique et on extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 4,4 g (rendement 87,5 %) d'une huile brune qui sera utilisée sans purification ultérieure. RMN 1H (CDCl3) 7,24 et 7,08 (ds, 4H, J=8,0) ; 6,55 (d, 1H ; J=15,5) ; 6,28(td, 1H, Jt=7,5,Jd=15,5);5,45(m,2H);4,09(d,2H,J=7,5);3,31(d,2H, J=5,0);2,06(td,2H,Jt=6,5,Jd=5,5);1,37-1,20(m,6H);0,82 (t,3H,J=6,). PREPARATION XXVII Obtention du bromure de (3-(4-(2-octènyllphényl)-2propènyl)-triphénylarsénium (E,Z) On dissout 4,4 g(14,4, 10-3 mole) de 4-(2-octènyl)-1- (3-bromo-1-propènyl)-benzène(E,Z) et 6,24 g (20,6.10-3 mole) de triphénylarsine dans de l'acétonitrile. On agite le milieu réactionnel pendant 2 jours à température ambiante puis on évapore le solvant sous pression réduite et on précipite le produit attendu à l'éther anhydre. On obtient 7,2 g (rendement : 82 %) du produit attendu. F=54 C PREPARATION XXVIII Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(2octènyl)phényl) éthènyl)-oxiranebutanoïque (E, Z) A une suspension à - 50'C de 1,5 g (2,44.10- 3 mole) de bromure de (3-(4-(2-octènyl)phényl)-2-propènyl)- triphénylarsénium(E,Z) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 8,9 ml de lithium diisopropylamide 0,3 M dans le tétrahydrofuranne. On maintient l'agitation à - 25 C pendant 30 min puis on additionne 0,349 g (2,68.10- 3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 3-formyl-butanoïque et on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante. On additionne de l'eau au milieu réactionnel et on extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié sur silice en éluant avec un mélange hexane/éther/triéthylamine 90/8/2 (v/v/v). On obtient 600 mg (rendement : 69 %) du mélange des époxides cis et trans dans un rapport 1/1. On sépare les deux époxides par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange hexane/éther/triéthylamine 90/8/2 (v/v/v). On obtient ainsi - l'ester méthylique de l'acide octènyl)phényl) éthènyl)-oxiranebutanoïque [trans, (E, Z)]-(#) RMN lH (CDCl3) 7,30 et 7,14(ds, 4H, J=8,0) ; 6,74(d,1H,J=16,0) ; 5,84 (dd, 1H, J=16,0 et J=8,0) ; 5,52 (m, 2H) ; 3,70(s, 3H) ; 3,38(d, 2H, J=5,0); 3,23 (dd, 1H, J=8,0 et J=2,0) ; 2,95(td, 1H, Jt=4,5 et Jd=2,0);2,39(t,2H,J=7,5);2,14(m,2H);l,83(m,2H);1,68(m, 2H);1,40-1,24(m,6H);0,90(t,3H,J=6,5). et, - l'ester méthylique de l'acide octènyl) phényl) éthènyl)-oxiranebutanoïque [cis, (E, Z)] (#) RMN 1H (CDCl3) : 7,31 et 7,15 (ds, 4H, J=8,0) ; 6,75(d, 1H, J=16,0) ; 5,99(dd, 1H, J=16,0 et J=8,0);5,52(m,2H);3,64(s,3H);3,58(dd,1H, J=8,0 et J=4,0);3,38(d,2H,J=5,0);3,16(td,1H,J=6,0 et J=t,0);2,39(t,2H,J=7,5);2,14(m,2H);1,83(m,2H);1,68(m, 2H); 1,40-1,24(m, 6H) ; 0,90(t, 3H, J=6,5). De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XX on a obtenu - l'ester méthylique de l'acide 5-hydroxy-8-(4-(2octènyl)phényl)-6-((6-oxo-6-méthoxy-3-hexènyl)thio)-7octènoïque [R*, R*-(E,E,Z)]-(#) (exemple 36) RMN 1H (CDCl3) : 7,33 et 7,15(ds, J=8,0 ; 4H) ; 6,45 (d,J=16,0 ; 1H) ; 6,11(dd, J=16,0 et 9,5 ; 1H) ; 5,60-5,50(m, 4H) ; 3,803,72(m,1H);3,68 et 3,66 (2s,6H);3,47(dd,J=9,5 et 4,0 ; 1H) ; 3,38(d, J=5,0 ; 2H) ; 3,04 (d,J=5,0;2H);2,55(t,J=7,0;2H);2,39-2,31(m,4H);2,14(td, J=5,5 et 5,5 ; 2H) ; 1,85-1,24 (m, 10H) ; 0,90(t, J=6,5 ; 3H). et, - l'ester méthylique de l'acide 5-hydroxy-8-(4-(2 octènyl)phényl)-6-( (6-oxo-6-méthoxy-3-hexènyl)thio)-7- octènoique [R*, S*-(E,E,Z)]-(#) (exemple 35) RMN 1H (CDCl3) 7,32 et 7,15(2d, J=8,0 ; 4H) ; 6,40(d, J=16,0 ; 1H) ; 6,01(dd,J=16,0 et 9,5;1H);5,68-5,49(m,4H);3,80- 3,53(m,1H);3,68 et 3,64 (2s, 6H) ; 3,39(d, J=4,5 ; 2H) ; 3,40- 3,33(m,iH);3,04(d,J=5,0;2H);2,56(t,J=7,0;2H);2,34(t, J=7,0 ; 4H) ; 2,14(td, J=6,5 et 6,5 ; 2H) ;1,91 1,98(m,10H);Q,90(t,J=6,5;3H). De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XXI on a obtenu - l'acide 5-hydroxy-8-(4-(2-octènyl) phényl)-6-((6carboxy-3-hexènyl)thio)-7-octènoïque [R*, R*-(E,E,Z)] (+) (exemple 18) RMN lH (CD30D) 7,27 et 7,08(ds, J=8,0 : 4H) ; 6,34(d,J=16,0 ; 1H) ; 6,08(dd, J=16,0 et 9,0;1H);5,68-5,38(m,4H);3,65-3,60(m,1H);3,46- 3,41(m, 1H) ; 3,32(2H sous le méthanol);2,86(d,J=6,5;2H); 2,50-2,43(m,2H);2,28-2,10(m,6H);1,90-1,20(m,10H);0,84 (t,J=6,5;3H). et, l'acide 5-hydroxy-8-(4-(2-octènyl)phényl)-6-((6carboxy-3-hexènyl] thio)-7-octènoïque [R*, S*-(E,E,Z)] (+) (exemple 17) RMN 1H (CD3OD) 7,29 et 7,10(ds,J=8,O;H);6,33(d,J=16,0;1H);5,98 (dd,J=16,0 et 9,0;1H);5,57-5,45(m,4H);3,65-3,55(m,1H); 3,40-3,31(m,3H);3,10(d,J=5,0;2H);2,52(t,J=6,5;2H); 2,32-2,08(m, 6H) ; 1,88-1,27(m, 10H) ; 0,90(t, J=6,5 ; 3H). De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XXVI III on a obtenu un mélange des époxides cis et trans de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4 [2-octènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque (E,Z) que l'on sépare. On obtient ainsi - l'ester méthylique de l'acide octènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [trans, (E,Z)]-(#) RMN 1H (CDCL3) : 7,30 et 7,14(ds, rH, J=8,0) ; 6,74 (d, 1H, J=16,0) ; 5,84(dd, 1H, J=16,0 et J=8,0);5,52(m,2H);3,70(s,3H);3,38(d,2H, J=5,0);3,30(dd,îH,J=8,0 et J=2,0); 3,03(td, 1H, Jt=4,0 et Jd=2,0);2,47(t,2H,J=7,0);2,18-1,l6tm,4H);l,47-1,27 (m, 6H) ; 0,89(t, 3H, J=6,5). et, - l'ester méthylique de l'acide octènyl) phényl) éthènyl)-oxiranepropanoïque [cis, (E,Z)] (+) RMN lH (CDCl3) 7,31 et 7,15(ds, 4H, J=8,0) ; 6,75 (d,1H,J=16,0); 6,00(dd, 1H, J= 16,0 et J=8,0);5,52(m,2H);3,64(s,3H);3,62(dd,1H, J=8,0 et J=4,0);3,38(d,2H,J=5,0);3,24(td,1H,J=6,0 et J=4,0); 2,52,(td,2H,Jt=7,5 et Jd=1,5);2,15(m,2H);1,95 (td,2H, Jt=7,3 et Jd=6,0) ; 1,46-1,22(m, 6H) ; 0,90(t, 3H, J=6,5). De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XX on a obtenu - l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-7-(4-(2- octènyl)phényl)-5-((6-oso-6-méthoxy-3-hexènyl)thio)-6heptènoïque (E,E,Z)-(+) (exemple 33) RMN 1H (CDCl3) : 7.47 et 7.16(ds, 4H, J=8,01 ; 6,47 et 6,42 (ds, 1H, J=16,0) : 6,10 et 6,02(dds, 1H, J=16,0 et J=10,0);5,60-5,50(m,4H > ; 3,82-3,60 (m, 7H) ; 3,38(d, 2H, J=5,0) ; 3,52-3,30(m, 1H) ; 3,10(d, 2H, J=5,0) ; 2,62-2,48(m, 4H) ; 2,40-2,26(m, 2H) ; 2,202,08(m,2H); 1,90-0,8(m,llH). - l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-7-(4-(2 octènyl)phényl)-5-( (6-oxo-6-méthoxy-3-hexènyl)thio)-6- heptènoïque [R*, S*-(E,E,Z)]-(#) (exemple 34) RMN 'H (CDCl3) : 7,33 et 7,14(ds, J=8,0 ; 4H) ; 6,46(d, J=16,0 ; 1H) ; 6,11(dd,J=16,0 et 9,D;lH);5,65-5,44(m,4H);3,80- 3,75(m, 1H) ; 3,67(2s, 6H) ; 3,47(dd, J=9,5 et 4,5 ; 1H) ; 3,38(d,J=5,0;2H);3,03(d,J=5,0;2H);2,59-2,45(m,4H);2,36- 2,27(m,2H);2,14(td,J=6,5 et 5,0;2H);1,95 1,80(m,2H);1,43-1,24(m,6H);0,9(t,J=6,5; 3H). RMN 13C (CDCl3) 17o,1;172,2;141,0;133,9;133,0;132,2;131,1;128,5;127,6; 126,5;125,1;123,4;72,1;55,2;51,7;51,6;37,7;33,1;32,6; 31,4 ; 30,5 ; 30,2 ; 29,5 ; 29,2 ; 27,1 ; 22,5 ; 14,0. De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation SXI, on a obtenu - l'acide 4-hydroxy-7-(4-(2-octènyl)phényl)-5-((6 carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque (E,E,Z)-(+) (exemple 15) RMN 1H (CDCl3) : 7,47 et 7,15(ds, 4H, J=16,0) ; 6,47 et 6,42 (ds, 1H, J=16,0) ; 6,10 et 6,02(dds, 1H, J=16,0 et J=10,0);5,60-5,50(m,4H); 3,80-3,70(m, 1H) ; 3,50-3,39(m, 1H) ; 3,38(d, 2H, J=5,0) ; 3,00(d,2H, J=3,5);9,62-2,40(m,4H);2,40-2,25(m,2H);2,20- 2,07(m, 2H) ; 1,90-0,8(m, 11H). et, l'acide 4-hydroxy-7-(4-(2-octènyl)phényl)-5-((6carboxy-3-hexènyl)thio]-6-heptènoïque [R*,S*-(E,E,Z)] (t) (esemple 16) RMN lH (CDC13) 7,32 et 7,16(ds, J=8,0 ; 1H) ; 6,46(d, J=16,0 ; 1H) ; 6,10(dd, J=16,0 et 9,0;1H);5,60-5,45(m,OH);3,85-3,77(m,1H); 3,47(dd, J=9,0 et 4,5;2H);3,38(d,J=5,0;2H);3,07(d, J=5,5;2H); 2,D9-2,50(m,4H);2,37-2,28(m,2H);2,14(td, J=6,5 et 5,0; 2H);2,00-1,74(m,2H);1,44-1,27(m,6H); 0,91(t,J=6,5 ; 3H). On a regroupé dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés selon l'invention. L'effet antagoniste de leucotriènes des produits selon l'invention a été mis en évidence selon le protocole opératoire suivant l'étude est réalisée à partir d'iléons de cobayes mâles de souche Dunkin Hartley pesant de 250 à 300 g selon la technique de HOLROYDE M.C., GHELANI A.M. European Journal of Pharmacology 1983 ; 90 : 251-255. Des segments d'iléon d'une longueur d'environ 1,5 cm sont placés dans une cuve de 10 ml contenant 7,5 ml d'une solution de Tyrode maintenue à 37" et aérée par un mélange 02/COz 95/5 (v/v). Ces fragments sont suspendus sous une tension de 1 g à un capteur isométrique Après plusieurs rinçages et une période de repos d'une heure environ, une solution d'histamine (10-5 M) est ajoutée à la cuve, les contractions de l'iléon sont enregistrées. Plusieurs stimulations, chacunes suivies d'un rinçage de la préparation, sont réalisées.Une heure après la dernière stimulation, la solution de Tyrode(Ti ) est remplacée par une seconde solution de Tyrode( Tz ) à laquelle on ajoute de la mépyramine ( 10- 6 M), de l'atropine 110-6 M) et de l'indométacine (2,8.10-6 M). Du LTD4 à la concentration de 4.10-9 M est alors ajouté près de l'iléon et les contractions de l'organe sont enregistrées durant environ 5 minutes. Après un lavage de la préparation et une période de repos d'un quart d'heure environ, les produits à étudier en solution dans du diméthylsulfoxyde sont - tout d'abord ajoutés seuls à la préparation : une éventuelle contraction est alors notée (effet propre), - ajoutés dans la cuve 2 minutes avant l'addition de la solution de LTD4 (4.10-9 M) et on note la contraction de la préparation (effet préventif), - introduits dans la cuve au moment où l'effet du LTD4 est maximal : l'effet curatif est suivi durant 1 minute. EXPRESSION DES RESULTATS Trois effets sont enregistrés : - effet propre du produit étudié, exprimé en % de contractions de la préparation par rapport à celle induite par une solution d'histamine (10-5 M), - effet préventif, exprimé en % d'inhibition des contractions induites par le LTD4 seul (4.10-9 M), - effet curatif, exprimé en % de relaxation de la préparation sous LTD4 (4.10-9 M) et mesuré 1 minute après l'addition du produit. Pour les produits ayant une activité préventive et/ou curative, une concentration donnant 50 % d'activité (EC5o ) est calculée à 1 l'aide d'une modélisation par méthode des moindres carrés (dans le tableau II, on a indiqué l'écart entre parenthèses). On a regroupé dans le tableau II ci-après es résultats obtenus sur un certain nombre de produits selon l'invention. Les composés selon l'invention peuvent être formulés pour administration par voie orale, topique ou sous forme d'aérosol ou de préparation ophtalmologique. Ils peuvent être administrés seul ou en association avec un agent antihistaminique. TABLEAU I * ** EXEMPLE Y @@=@@ (a) (a) X R 1 -C6H5 E (b) (b) -(CH2)2- H 2 -C6H5 E R R -(CH2)2- H 3 -C6H5 E S W -(CH2)2- H 4 -C6H5 E S R -(CH2)2- H 5 -C6H5 E R S -(CH2)2- H 6 -C6H5 E (c) (c) -CH2OCH2- H 7 -C6H5 E (b) (b) -CH2OCH2- H 8 -C6H5 Z (b) (b) -(CH2)2- H 9 -C6H5 Z S S -(CH2)2- H TABLEAU I (suite 1) * ** EXEMPLE Y @@=@@ (a) (a) X R 10 -C6H5 Z R R -(CH2)2- H 11 -C6H5 Z S R -(CH2)2- H 12 -C6H5 Z R S -(CH2)2- H 13 -C6H5 Z (c) (c) -CH2OCH2- H 14 -C6H5 Z (b) (b) -CH2OCH2- H 15 -(CH2)2-CH3 E (d) (d) -(CH2)2- H 16 -(CH2)2-CH3 E (b) (b) -(CH2)2- H 17 -(CH2)2-CH3 E (b) (b) -(CH2)3- H 18 -(CH2)2-CH3 E (c) (c) -(CH2)3- H 19 -C6H5 E (b) (b) -(CH2)2- -CH3 20 -C6H5 E R R -(CH2)2- -CH3 TABLEAU I (suite 2) * ** EXEMPLE Y @@=@@ (a) (a) X R 21 -C6H5 E S S -(CH2)2- -CH3 22 -C6H5 E S R -(CH2)2- -CH3 23 -C6H5 E R S -(CH2)2- -CH3 24 -C6H5 E (c) (c) -CH2OCH2- -CH3 25 -C6H5 E (b) (b) -CH2OCH2- -CH3 26 -C6H5 Z (b) (b) -(CH2)2- -CH3 27 -C6H5 Z S S -(CH2)2- -CH3 28 -C6H5 Z R R -(CH2)2- -CH3 29 -C6H5 Z S R -(CH2)2- -CH3 30 -C6H5 Z R S -(CH2)2- -CH3 31 -C6H5 Z (c) (c) -CH2OCH2- -CH3 TABLEAU I (fin) EXEMPLE Y @@=@@ * ** X R (a) (a) 32 -C7H5 (b) (b) -CH2OCH2- -CH3 33 -(CH2)2-CH3 Z (d) (d) -(CH2)2- -CH3 34 -(CH2)2-CH3 E (b) (b) -(CH2)2- -CH3 35 -(CH2)2-CH3 E (b) (b) -(CH2)3- -CH3 36 -(CH2)2-CH3 E (c) (c) -(CH2)3- -CH3 Notes : (a) on donne dans cette colonne les configurations absolues des carbones marqués * et **. (b) mélange des 2 énantiomères R,S et S,R obtenus à partir de l'époxyde trans correspondant. (c) mélange des 2 énantiomères R,R et S,S obtenus à partir de l'époxyde cis correspondant. (d) mélange des 4 diastéréoisomères. TABLEAU II Exemple Effet propre Erret préventif Effet curatif à 10-6 M a. à 10-6 M (%) a. à 10-6 M (%) (%) b. EC50 x 10+9 (M) b. EC50 x 10+9 (M) 1 0 a. 72 a. 77 b. 319 (235-434) b. 261 (194-351) 2 0 a. 81 a. 88 b. 150 (123-184) b. 93 (61-141) 3 0 a. 79 a. 93 b. 163 (99-269) b. 103 (69-152) 4 0 a. 62 a. 100 b. 549 (352-857) b. 136 (120-154) 5 0 a. 81 a. 100 b. 121 (95-153) b. 86 (72-102) TABLEAU II (suite 1) Exemple Effet propre Effet préventif Effet curatif à 10-6 M a. à 10-6 M (%) a. à 10-6 M (%) (%) b. EC50 x 10+9 (M) b. EC50 x 10+9 (M) 6 0 a. #57 a. #88 b. #1020 (820-1260) b. #190 (140-270) 7 0 a. #80 a. #100 b. #250 (210-300) b. #29 (16-52) 8 0 a. 80 a. 100 b. 170 (127-226) b. 93 (80-109) 9 10 a. 68 a. 81 b. 233 (190-287) b. 186 (145-239) 10 0 a. 90 a. 100 b. 56 (45-69) b. 18 (12-26) (TABLEAU II (suite 2) Exemple Effet propre Effet préventif Effet curatif à 10-6 M a. à 10-6 M(%) a. à 10-6 M (%) (%) b. EC50 x 10+9 (M) b. EG50 x 10+9 (M) 11 0 a. 85 a. 100 b. 64(50-81) b. 36 (91-41) 12 0 a. 68 a. 95 b. 308(231-410) b. 154 (121-196) 13 0 a.#54 a. #81 b. #1140(890-1470) b. #290(230-370) 14 0 a.#81 a. 100 b. 373 (322-430) b. 49 (14-176) 15 0 a. 67 a. 95 b. 359 (278-465) b. 133 (107-165) TABLEAU II (fin) Exemple Effet propre Effet préventif Effet curatif à 10-6 M a. à 10-6 M (%) a. à 10-6 M (%) (%) b. EC50 x 10-9 (M) b. EC50 x 1049 (M) 16 0 a. 69 a. 74 b. 333 (220-504) b. 320 (205-500) 17 0 a. 16 a. 32 b. - b. 18 0 a. 57 a. 77 b. - b. REVENDICATIONS 1) Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les produits de formule (ii) les produits de formule dans lesquelles - Y représente le groupe -(CH2 )2-CH3 ou le groupe phényle, - le symbole représente une double liaison de configuration cis (Z) ou trans (E), - X représente le groupe -(CH2)2-, le groupe -(CH2 )3- ou le groupe -CH2OCH2-, - R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome de métal alcalin, - R' représente un groupe alkyle en Ci-C4 ; et (iii) leurs énantiomères et diastéréoisomères, 2) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Y représente le groupe phényle et X représente le groupe -(CH2)z-. 3) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que i représente le groupe phényle et X représente le groupe -CH2OCH2-. 4) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Y représente le groupe -(CH2 )2-CH3 et X représente le groupe -(CH2 )z-. 5) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que w représente le groupe -(CH2 )2-CH3 et X représente le groupe -(CHz)3-. 6) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en quantité thérapeutiquement efficace. 7) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un agent antihistaminique et un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en quantité thérapeutiquement efficace. 8) Utilisation d'une substance caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en tant que substance antagoniste de leucotriènes, pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou guérir un état pathologique où sont impliqués les leucotriènes, notamment l'asthme. 9) Procédé de préparation d'un composé de formule I ou Ia selon la.revendication 1, caractérisé en ce que (i) on fait réagir un composé oxirane de formule où Y, le symbole M = ^net X ont les significations indiquées ci-dessus, et R représente un groupe alkyle en C1-C4, avec un ester de 1 l'acide 6-thiol-3-hexènoïque (E) de formule où R est un groupe alkyle en C1-C4 comme indiqué ci-dessus, dans un solvant organique polaire, notamment un alcool en C1-C4, à une température comprise entre 15 C et 60 C, en présence d'une base, de préférence une amine, notamment la triéthylamine, pour obtenir un composé de formule I ou Ia où R et R' représentent chacun un groupe alkyle en Ci-C4 (ii) si nécessaire, on saponifie l'ester de formule I ou la ainsi obtenu, , notamment en présence d'une base minérale ou d'un alcoolate de métal alcalin, pour obtenir un.sel de formule I où R est un atome de métal alcalin ; et (iii) si nécessaire, par hydrolyse acide dudit sel de métal alcalin ainsi obtenu, on obtient un composé de formule I où R représente l'atome d'hydrogène. 10) Produit intermédiaire utile dans la préparation des composés de formules I et Ia, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule dans laquelle, i, le symbole et X ont les significations données ci-dessus et R représente un groupe alkyle en C1-C4.