Brevet FR2654104A1 — publié le 19910510

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 1,2- benzisoxazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés du 3-pipéridinyl 1,2-benzisoxazole sont connus dans la littérature Les demandes EP 196132, EP 314098 ainsi que le brevet US 4352811 décrivent des dérivés substitués en position 1 du noyau pipéridine avec des hétérocycles comportant 2 ou 3 hétéroatomes ou avec des dérivés du noyau phényle Ces composés sont doués de propriétés anti- psychotiques Des dérivés du 3-pipéridinyl 1,2-benzisoxazole ayant des propriétés analgésiques sont aussi connus (Brevets US 4469869 et US 4355037; Demande de Brevet EP 080104). Les composés de la présente invention sont des dérivés du 3-. pipéridinyl et du 3-pyrrolidinyl 1,2-benzisoxazole et se distinguent des composés déjà connus par leurs substituants en position 1 du noyau pipéridine et pyrrolidine et par leurs propriétés pharmacologiques En effet, les différents essais pharmacologiques ont démontré que les dérivés de l'invention sont des antagonistes de la sérotonine et possèdent une activité antipsychotique comparable à celle d'halopéridol, substance de référence pour l'évaluation des antipsychotiques mais, aux doses actives, n'induisent pas des effets secondaires et notamment des effets extra- pyramidaux Or, il est connu que les antipsychotiques peuvent provoquer des effets secondaires très importants et ce facteur peut limiter leur utilisation Les composés de l'invention constituent donc une nouvelle classe d'antipsychotiques et trouvent leur application comme agents sédatifs, anxiolytiques, antiagressifs et analgésiques Ils sont également utiles pour le traitement de la schizophrénie. La présente invention a plus particulièrement pour objet les dérivés du 1, 2-benzisoxazole, de formule générale I: / (CH 2)n N_ O R-(CH 2)m N/ (CH 2) p X (I) CH 2-CH 2 Y y dans laquelle m représente un nombre entier de 1 à 5, N représente un nombre entier de 1 à 2, pest égal à 0, 1, ou 2, X, Y et Z identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical hydroxy, R représente un radical benzofuran-2-yle ou 2,3-dihydro benzofuran-2-yle (chacun pouvant être substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, par des radicaux alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone ou par des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone), un radical 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl (éventuellement substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone ou par des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical benzocyclobutèn-1-yl de formule A ou un radical indan-1-yle de formule B: Ri - RR 3 (A) R 2 Ri- (B) R 3 R 2 (dans lesquelles: R 1 et R 2 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical hydroxyalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone, ou forment ensemble un radical méthylènedioxy ou un radical éthylènoxy, et R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone), ou un radical de formule C: o (c) R 6 R 4 R 5 (dans laquelle R 4, R 5 et R 6 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone, et R 7 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy), leurs isomères optiques et leurs sels d'addition avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule II: R (CH 2)m X (II) dans laquelle R et m ont la même signification que pour la formule I et X représente un atome d'halogène, un radical tosyloxy, ou un radical mésyloxy, soit avec un composé de formule III: 1/ (CH 2)n \ HN / -(CH 2)p-COOH CH 2-CH 2 (III) dans laquelle N et p ont la même signification que pour la formule I, en présence de N,N-diéthyléthylène diamine dans la diméthylformamide ou un autre solvant organique équivalent, pour former un composé de formule IV: 1-/ (CH 2)n R-(CH 2)m N \ 1 CH 2-CH 2 (CH 2)p-COOH dans laquelle R, m, N et p ont la signification indiquée cidessus pour la formule I, que l'on soumet à l'action du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle pour former un chlorure d'acide de formule V: 1/ (CH 2)n R-(CH 2)m N (CH 2)p-COC 1 CH 2-CH 2 / (V) i (IV) dans laquelle la signification de R, m, N et p reste identique à celle donnée précédemment pour la formule I, que l'on condense en présence de chlorure d'aluminium avec un composé de formule VI: (VI) F dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que pour la formule I, pour former un composé de formule VII: F (CH 2)n R-(CH 2)m N \ 1 CH 2-CH 2 O il (VII) Y dans laquelle R, X, Y, Z, m, N et p ont la même signification que pour la formule I, que l'on soumet à l'action du chlorhydrate d'hydroxylamine en présence de 2-diéthylamino éthylamine en milieu alcoolique, pour obtenir un composé de formule VIII: R-(CH 2)m N HO N (CH 2)n N II ff 1 \ CH 2-CH 2 F (VIII) 6 2654104 dans laquelle la signification de R, X, Y, Z, m, N et p reste identique à celle donnée précédemment pour la formule I, que l'on cyclise à l'aide d'une base minérale forte pour obtenir les composés de la formule I, soit avec un composé de formule IX: F z (CH 2 >n Il HN > (CH 2)p C (IX) CH 2-CH 2 X dans laquelle X, Y, Z, N et p ont la même signification que pour la formule I, en présence de N,N-diéthyléthylène diamine dans la diméthyl- formamide ou un autre solvant organique équivalent, pour former les composés de formule VII, à partir desquels on obtient les composés de formule VIII, puis les composés de formule I selon le procédé indiqué cidessus, soit avec un composé de formule X: (CH 2)n N O HN > (CH 2)p X (X) CH 2-CH 2 Y dans laquelle X, Y, Z, N et p ont la même signification que pour la formule I, en présence de N,N-diéthyléthylène diamine dans la diméthyl- formamide ou un autre solvant organique équivalent, pour former les composés de formule générale I, lesquels ensuite si l'on désire sont salifiés avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou séparés en leurs isomères optiques et ensuite salifiés. Les composés de la formule II, quand R représente un radical 4-oxo 4 Hchromèn-2-yl, sont préparés à partir de la 2-hydroxy acétophénone et du 2-méthylthioacétate d'éthyle (J Org Chem,( 1984),49,p 5038). Quand R représente un radical benzofuran-2-yle ou 2,3-dihydro- benzofuran-2-yle, les composés de formule II sont préparés respectivement à partir du benzofuran-2-yl carboxylate d'éthyle (J A C S,( 1951),73, p.872) ou de l'acide ( 2,3-dihydro benzofuran-2-yl) carboxylique (Chim. Ter,( 1973),a,p 259) Ces deux composés sont soumis à l'action d'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir les alcools correspondants, qui permettent par des méthodes classiques l'obtention des composés de formule II. Les composés de formule II, quand R représente un radical (A) sont obtenus à partir des acides de formule XI: Rl R 3 (XI) R 2 (CH 2)m-1 COOH dans laquelle m, R 1, R 2 et R 3 ont la même signification que pour la formule I, selon un procédé déjà décrit dans la littérature (J A C S, ( 1975),154,p 347) Les procédés de synthèse des acides de formule XI ou de leurs dérivés sont aussi connus (J A C S,( 1958),80,p 2257; J A C S, ( 1975),154,p 347; J Org Chem,( 1972),32,p 820; J Org Chem,( 1968),33, p 3327; Tet Lett,( 1973),29,p 73). Les composés de formule IX quand N est égal à 2, peuvent être préparés à partir des composés de formule IIIA: Il, CH 2-CH 2 HN (CH 2)p COOH CH 2-CH 2 (III)A dans laquelle p a la même signification que pour la formule I. Les composés de formule IIIA sont soumis à l'action d'anhydride acétique pour former les composés de formule XII: 0 CH 2-CH 2 Il / CH 3-C-N \ CH 2-CH 2 (CH 2)p-COOH dans laquelle la signification de p reste identique à celle donnée pour la formule I. Ensuite, par des méthodes classiques, on obtient les halogénures d'acyles correspondants que l'on condense avec un composé de formule VI pour obtenir un composé de formule XIII: F O CH 2-CH 2 CH 3 C N / / z (CH 2-CH 2 y X (XIII) dans laquelle X, Y, Z et p ont la même signification que pour la formule I A partir de ces composés avec des méthodes classiques (déprotection de l'amine), on obtient les composés attendus. (XII) 9 2654104 Pour obtenir les composés de formule X (n= 2), on soumet les composés de formule IX, (n= 2) ci-dessus mentionnés, à l'action du chlorhydrate d'hydroxylamine en présence de N,N-diéthyléthylène diamine pour obtenir les composés de formule XIV: OH CH 2-CH 2 1 XV il z CHN -CH 2) -(CH 2)P C (XIV) CH 2-CH 2 X dans laquelle la signification de p, X, Y et Z reste identique à celle donnée pour la formule I Ces composés permettent par des méthodes classiques déjà mentionnées l'obtention des composés attendus. Les composés de formule X quand N est égal à 1 sont obtenus à partir de la benzylamine et de l'acide itaconique qui sont condensés à chaud pour obtenir l'acide ( 1-benzyl 2-oxo pyrrolidin-4-yl) carboxylique. Cet acide est soumis à l'action de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir la 1-benzyl 3-hydroxyméthyl pyrrolidine, qui est transformée à l'aide de chlorure de thionyle en 1-benzyl 3-chlorométhyl pyrrolidine puis en 1-benzyl 3-cyanométhyl pyrrolidine par des méthodes classiques Ce dernier composé est ensuite hydrolysé par des bases minérales fortes en acide 2-( 1-benzyl pyrrolidin-3-yl) acétique qui est soit mis directement en réaction en présence de chlorure d'aluminium avec un composé de formule VI pour obtenir un composé de formule XVA: F CH 2-C CH 2-C Z X (XVA) Y dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que pour la formule I, soit d'abord transformé avec des procédés connus en acide 3-( 1- benzyl pyrrolidin-3-yl) propionique et ensuite mis en réaction avec un composé de formule VI pour obtenir un composé de formule XVB CH 2 -N X / \ x CH 2-CH 2-C(XVB) Z Les composés XVA et XVB sont soumis à l'action du chlorhydrate d'hydroxylamine, transformés en dérivés du 1,2- benzisoxazole à l'aide d'une base forte, puis, après déprotection de l'azote du noyau pyrrolidine, on obtient les composés attendus. Les isomères optiques des composés de la formule I, qui font aussi l'objet de la présente invention peuvent être obtenus par des méthodes classiques (Salification avec un acide optiquement actif comme par exemple l'acide (+) ou (-) camphosulfonique). Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la pré- paration des sels d'addition aux composés de formule générale I, on peut citer les acides phosphorique, chlorhydrique, citrique, iodhydrique, oxalique, maléïque, sulfurique, tartrique, mandélique, fumarique, méthane- sulfonique, etc Les composés de l'invention ainsi que leurs sels d'addition sont doués de propriétés pharmacologiques fort intéressantes et se distinguent des autres dérivés du 1,2-benzisoxazole déjà connus. Des essais pharmacologiques ont démontré leur activité antagoniste de la sérotonine et leur capacité d'inhiber complètement les stéréotypies induites par le méthylphénidate chez le rat Les doses actives sont environ 160 fois inférieures à la dose qui provoque la catalepsie En effet, il est connu que les neuroleptiques classiques, antagonistes dopaminergiques -dont le composé de référence est l'halopéridol bloquent les stéréotypies induites chez le rat par des agents dopaminergiques comme l'apomorphine, l'amphétamine ou le méthylphénidate (Janssen P A J, Niemegeers (J E and Schellekens K H L Arzneim-Forsch,( 1965),15,p 104). Pour l'étude des produits de l'invention, on a utilisé comme agent dopaminergique le méthylphénidate parce qu'il permet d'obtenir un modèle particulièrement représentatif de la psychose humaine. Lors de l'étude pharmacologique, il a été constaté que l'halo- péridol inhibe la totalité des stéréotypies provoquées par le méthyl- phénydate à une dose identique à celle qui provoque la catalepsie Or, il est connu que l'induction de la catalepsie est le meilleur facteur d'évaluation des effets secondaires des neuroleptiques et notamment des effets extrapyramidaux Il est aussi connu que ces effets sont un facteur qui limite leur utilisation en thérapeutique Les composés de l'invention inhibent la totalité des stéréotypies induites par le méthylphénidate à des doses qui sont très inférieures à la dose cataleptique En effet, à des doses actives, ils ne produisent pas de catalepsie, et constituent donc une nouvelle classe de neuroleptiques d'importance majeure pour la thérapeutique. Les composés de l'invention trouvent donc leur application dans le traitement des maladies nécessitant des agents sédatifs, anxiolytiques, antiagressifs, et analgésiques, ou dans le traitement de la schizophrénie. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou l'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmâceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, glossettes ou autres préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,2 et 100 mg et la posologie journalière utilisable en thérapeutique humaine entre 0,5 et 500 mg. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion indiqués sont mesurés selon la technique Micro-Kofler Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN) ont été enregistrés à 200 M Hz Les constantes physiques spectrales des composés de formule générale I sont indiquées dans le Tableau I. EXEMPLE 1 Iodhydrate de 3-l 1-(benzocycvlobutèn-1-vl méthyl) pipérid-4-vll 6- fluoro 1 2-benzisoxazole (R S) STADE A Acide ( 1-actyl_plperid-4-yl) carboxylique On mélange 100 g d'acide pipérid-4-yl carboxylique et 400 ml d'anhydride acétique On porte 2 heures à reflux puis on abandonne une nuit à température ambiante On concentre le milieu réactionnel, on triture à l'éther éthylique, filtre et ensuite on lave à l'éther éthylique pour obtenir le composé attendu. Rendement: 79 % Point de fusion: 175 C STADE B Chlorure de 11-acétyl iérid-4 l) carbonyle 52 g de l'acide obtenu au stade précédent sont ajoutés par portions à 320 ml de chlorure de thionyle Après une nuit d'agitation, on filtre le précipité formé qu'on lave plusieurs fois à l'éther iso- propylique pour isoler le produit attendu, qu'on utilise immédiatement sans autre purification. Rendement: 80 % STADE C 1-acétyvl 4-( 2 4-difluorobenzovl) pipéridine On mélange 54,3 g de chlorure d'aluminium et 130 ml de dichloroéthane On ajoute 24 g de 1,3difluorobenzène, puis par portions le chlorure d'acide obtenu au stade précédent On porte le milieu réactionnel à reflux pendant 6 heures et ensuite on le laisse pendant une nuit à température ambiante On hydrolyse avec de la glace et 190 ml d'acide chlorhydrique concentré On extrait 5 fois par 100 ml de dichlorométhane, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre pour obtenir le composé attendu. Rendement: 53 % Point de fusion: 97 C STADE D 4-i 2 _ 4-difluorobenzoyl) pipéridine g de 1-acétyl 4-( 2,4difluorobenzoyl) pipéridine sont portés à reflux dans 113 ml d'acide chlorhydrique 6 N pendant 6 heures Le milieu réactionnel est ensuite concentré et le résidu obtenu est cristallisé dans l'isopropanol On isole après filtration le composé attendu. Rendement: 83 % Point de fusion: 230 C. STADE E Chlorhydrate de 4-i 2 4ndifluorobenzoyl) pipéridine oxime Dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 3 g du composé obtenu au stade précédent, 3 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,7 g de N,N diéthyl- éthylènediamine et on porte 8 heures à reflux On abandonne une nuit à température ambiante, filtre et rince à l'éthanol le résidu isolé, pour obtenir le chlorhydrate de 4-( 2,4-difluorobenzoyl) pipéridine oxime. Rendement: 54 % Point de fusion: > 2600 C. Spectre de résonance magn-t 4 qqe nucléaire du proton isolvant DMSO-d 6): 1,7 ppm,m,2 H; 1,9 ppm,m,2 H; 2,70 ppm,m,1 H; 2,9 ppm,m,2 H; 3,25 ppm,m,2 H; 7,15 ppm,td,1 H; 7,3 ppm,m,2 H; 9,0 ppm,1 H échangeable; 11,1 ppm,1 H échan- geable. STADE F 6-fluoro 3-pipérid-4 vyl 1,2-benzisoxazole 1 g du composé obtenu au stade E est mélangé à 2,3 g d'hydroxyde de potassium et 5 ml d'eau Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures Ensuite, on ajoute 20 ml d'eau et on extrait 4 fois par ml de toluène On sèche la phase organique pour obtenir après évaporation du solvant le 6-fluoro 3-pipérid-4-yl 1,2-benzisoxazole. Rendement: 80 % Point de fusion: 90 C. _pectre de résonance magnétique nucléaire du prqt 2 N isolvant DMSO-d 6): 1,75 ppm,ad,2 H; 1,95 ppm,m,2 H; 2,7 pm,m,2 H; 3,05 ppm,_,2 H; 3,25 ppm,t, 1 H; 3,3 ppm,1 H échangeable; 7,3 ppm,td,1 H; 7,7 ppm,dd,1 H; 8 ppm,dd,1 H. STADE G 1-iodométhyl benzoycclobutène 6 g de tosylate de 1-méthyl benzocyclobutène (préparés selon le procédé décrit dans J A C S,( 1975), 154,p 347) sont mélangés avec 6,2 g d'iodure de sodium dans 85 ml d'acétone Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 8 heures, puis coulé sur 150 ml d'eau et extrait plusieurs fois à l'éther éthylique La phase organique est ensuite lavée avec une solution normale de thiosulfate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée pour obtenir le composé attendu sous forme d'huile. Rendement: 88 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton fsolvant CD Cil) * 2,85 ppm,(d),1 H; 3,3 à 3,6 ppm,(m),3 H; 3,9 ppm,(m),1 H; 7 à 7,3 ppm,(m),4 H STADE H ,54 g du composé obtenu au stade précédent, 5 g du composé obtenu au stade F, et 3,18 ml de triéthylamine sont mélangés dans 100 ml de diméthylformamide puis amenés à 60 C pendant 8 heures On concentre ensuite et on reprend par l'eau On filtre le précipité formé, on lave plusieurs fois à l'eau puis à l'éther éthylique On sèche et on recristallise le composé obtenu dans le méthanol. Rendement: 29 % Point de fusion: 270-273 C Analyse élémentaire: C% H% N% I% Théorie 54,32 4,78 6,03 27,33 Trouvé 53,91 4,92 6,10 27,26 EXEMPLE 2 Fumarate de 3-l 1-( 2-benzocvclobutèn-1-vl éthvl) pipérid-4-vll 6- fluoro 1,2-benzisoxazole (R S) STADE A 2-benzocyclobutèn-1-yl éthanol Sous courant d'azote, on charge dans un tricol 7,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et ensuite on y ajoute 70 ml de tétrahydrofurane anhydre On coule ensuite goutte à goutte une solution d'acide 2-benzo- cyclobutèn-1-yl acétique (préparé selon le procédé décrit dans J Org Chem, ( 1979),44,p 1036) dans 120 ml de tétrahydrofurane On laisse la solution réactionnelle une nuit sous agitation On refroidit ensuite le ballon par un bain glacé et on hydrolyse en ajoutant très doucement 6,6 ml d'eau, 6, 6 ml d'hydroxyde de sodium 4 N puis 19,8 ml d'eau On essore le complexe, on lave à l'éther éthylique et on sèche sur sulfate de magnésium Après filtration, on évapore à sec pour obtenir le composé attendu. Rendement: 85 % _pectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC_ 3) : 1,5 ppm,1 H échangeable; 2,0 ppm,g,2 H; 2,8 ppm,dd,1 H; 3,4 ppm,dd,1 H; 3,6 ppm, m,1 H; 3,85 ppm,t,2 H; 7,2 + 7,1 ppm,m+m,2 + 2 H. STADE B 1-bromo 2-benzocyclobutèn-1-yl éthane On charge dans un tricol 9,6 g de l'alcool obtenu ci-dessus en solution dans 13 ml de benzène anhydre On ajoute ensuite lentement 2,07 ml de tribromure de phosphore On refroidit à O C et on agite pendant minutes Ensuite, on porte à reflux pendant 30 minutes On refroidit, on dilue à l'éther éthylique et on verse la solution ainsi obtenue sur de l'eau glacée On décante et on lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée jusqu'à neutralité On sèche ensuite sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on distille pour obtenir le composé attendu. Rendement: 63 % Spectre de résonance magnétlq 2 e nucléaire du proton (solvant CDC 3)1: 2,25 ppm,g,2 H; 2,8 ppm,dd,1 H; 3,4 ppm,dd,1 H; 3,5 ppm,t,2 H; 3,65 ppm,m,1 H; 7,3- 7,0 ppm,m, 4 H. STADE C Dans une solution contenant 4,4 g de 6-fluoro 3-pipérid-4-yl 1,2- benzisoxazole dans 80 ml de diméthylformamide on ajoute 2,8 ml de triéthanolamine et ensuite goutte à goutte 4,2 g du composé obtenu au stade précédent On chauffe à 60 C pendant 6 heures et ensuite on évapore à sec On reprend le résidu sur 70 ml d'éther éthylique et 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N On lave le précipité formé à l'éther éthylique On reprend ensuite par 150 ml d'acétate d'éthyle et par 50 ml d'hydroxyde de sodium 1 N On décante et on lave à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium On sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir le 3-l 1-( 2-benzocyclobutèn-1-yl éthyl) pipérid- 4-yll 6-fluoro 1,2-benzisoxazole (R,S). Pour préparer le fumarate, on verse sur 5,65 g de la base en solution dans 5 ml d'éthanol 1,87 g d'acide fumarique en solution dans 27 ml d'éthanol On filtre, on évapore à sec, et on recristallise dans l'acétonitrile. Point de fusion: 170 -190 C (décomposition) Analyse élémentaire: C% H% N% Théorie 66,94 5,83 6,00 Trouvé 67,25 5,96 6,35 18 2654104 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 6-fluoro 3-f 1-( 1-méthvl benzovcyolobutèn-1-vl) méthvll pipérid-4-yl} 1,2-benzisoxazole (R, S) STADE A 1-iodométhyl 1-méthyl benzocvclobutène A une solution de 5,0 g de tosylate de 1,1 '-diméthyl benzo- cyclobutène (préparé selon le procédé décrit dans J Org Chem, ( 1972),32, p 820) dans 80 ml d'acétone, on ajoute 5,0 g d'iodure de sodium et on prépare le composé attendu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 Stade G. Rendement: 88 % _pectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD Ci 3): 1,55 ppm,s,3 H; 3,15 ppm,dd,2 H; 3,55 ppm,dd,2 H; 6,9 à 7,3 ppm,m,4 H. STADE B L'iodhydrate de 6-fluoro 3-f{ 1-ll-méthyl benzocyclobutèn-1-yl méthyll pipérid-4-yll 1,2-benzisoxazole (R,S) est préparé à partir du composé décrit au stade précédent et le 6-fluoro 3-(pipérid-4-yl) 1,2- benzisoxazole selon le procédé décrit au dernier stade de l'exemple 1 Le résidu est repris par l'acide chlorhydrique 1 N et lavé à l'éther éthylique Puis on basifie avec l'hydroxyde de sodium 1 N et on extrait à l'éther éthylique On lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium anhydre, filtre et évapore à sec Le produit obtenu est purifié par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol ( 95:5 V/V) A la base obtenue, solubilisée dans l'éther éthylique, on ajoute de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éthanol ( 3,5 N). Le sel formé est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éthanol. Rendement: 14 % Point de fusion: 215-230 C Analyse élémentaire: C% H% N% Halogène % Théorie 68,30 6,25 7,24 9,16 Trouvé 67,58 6,14 7,26 9,22 EXEMPLE 4 3-fl 1-( 2 3-dihvdrobenzofuran-2-vl méthvl) pi Dérid-4-yll 6-fluoro 1 2- benzisoxazole (R S) STADE A 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl méthanol Dans un tricol, on charge 17 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en solution dans l'éther éthylique anhydre Ensuite, on coule 3 g d'acide 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl carboxylique (Chim Ler,( 1973),3,p 259) en solution dans 1 140 ml d'éther éthylique On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant une nuit Ensuite, dans un bain de glace, on hydrolyse par 15,2 ml d'eau, 15,2 ml d'hydroxyde de sodium 4 N puis 45,2 ml d'eau On essore le complexe, on lave à l'éther éthylique, on sèche le filtrat et on distille pour obtenir le composé attendu. Rendement: 90 % _pectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD Ci 3): 2,0 ppm,1 H échangeable, 3,05 ppm,dd,1 H; 3,25 ppm,dd, 1 H; 3,8 ppm,m,2 H; 4,9 ppm,m,1 l H; 6,85 ppm,m,2 H; 7,15 ppm,d,2 H. STADE B Para-toluènesulfonate de 2 3-dihydrobenzofuran-2 vyl méthyle On charge dans un tricol 25,5 g de l'alcool obtenu au stade précédent et 170 ml de pyridine On y ajoute par portions 32,5 g de para- toluène sulfochlorure On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant une nuit à température ambiante On évapore à sec et on reprend par un mélange contenant 900 ml d'éther éthylique et 250 ml d'acide sulfurique 0,1 N On décante et on lave la phase organique avec une solution d'acide sulfurique 0,1 N puis avec une solution de carbonate acide de sodium à 10 % dans l'eau On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore à sec Le résidu est recristallisé dans le cyclohexane. Rendement: 54 % Point de fusion: 69-71 C. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 2,5 ppm,s,3 H; 3,0 ppm,dd,1 H; 3,3 ppm,dd, 1 H; 4,2 ppm,d,2 H; 4,95 ppm,m,1 H; 6,7 ppm,d,1 H; 6,85 ppm,t,1 H; 7,10 ppm,t,1 H; 7,15 ppm,d,1 H; 7,35 ppm, d,2 H; 7,8 ppm,d,2 H. STADE C 2-iodométhyl 2,3-dihydrobenzofurane On porte à reflux pendant 2 heures 6, 1 g du produit obtenu au stade précédent, 40 ml d'acétone anhydre et 4,5 g d'iodure de sodium On verse le milieu réactionnel sur 50 ml d'eau et 50 ml d'éther éthylique On décante, et on extrait plusieurs fois à l'éther éthylique Les extraits éthérés sont lavés au thiosulfate de sodium 0,5 N, puis à l'eau saturée en chlorure de sodium On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore à sec pour obtenir le composé attendu. Rendement: 96 %. STADE D Pour obtenir le 3-l 1-( 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl méthyl) pipérid- 4-yll 6-fluoro 1,2-benzisoxazole (R,S), on fait réagir 5 g du composé obtenu au stade précédent avec 3,65 g de 6-fluoro 3-pipérid-4-yl 1,2- benzisoxazole en présence de 2,4 ml de triéthanolamine selon le procédé décrit dans le dernier stade de l'exemple 1 Le solide obtenu est repris par 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 50 ml d'éther éthylique On essore le précipité formé et on le reprend par 150 ml d'éther éthylique et 100 ml d'hydroxyde de sodium 1 N On décante et on lave la phase organique à neutralité avec de l'eau saturée en chlorure de sodium On sèche sur sulfate de magnésium, on évapore à sec et on recristallise le résidu obtenu dans l'acétate d'éthyle. Rendement: 33 % Point de fusion: 115-117 C. Analyse élémentaire: C% H% N% Théorie 71,57 6,01 7,95 Trouvé 71,48 6,06 7,99 EXEMPLE 5 6-fluoro 3-f 1-( 7-méthoxv 2 3-dihvdrobenzofuran-2-vl méthvl) Di Dérid-4vll 1,2-benzisoxazole (R,S) STADE A 2-al Lyloxy 1-méthoxy benzène 124 g de 2-méthoxy phénol, et 152 g de carbonate de potassium dans 500 ml de diméthylformamide sont portés sous agitation à 600 C pendant 30 minutes On coule 127 g de bromure d'allyle, puis on laisse le milieu réactionnel à 60 C pendant 1 heure On dilue avec 2 1 d'eau, extrait à l'éther éthylique, lave à l'hydroxyde de sodium La phase organique est séchée et l'éther évaporé Ensuite, on distille le produit à 115 C sous 20 mm Hg pour obtenir 129,6 g du composé attendu. Rendement: 79,5 % _pectre de résonance magnétigue nucléaire du proton (solvant CDCI 3: 3,8 ppm,s,3 H; 4,55 ppm,m,2 H; 5,1 à 5,5 ppm,m,2 H; 4,4 à 5,75 ppm,m,1 H; 6,85 ppm,m,4 H. STADE B 2-allyi 6-mthoxy ohénol 129 g du composé obtenu au stade précédent sont portés à 230 C pendant une heure On reprend le milieu par 500 ml d'éther éthylique, lave 22 2654104 à l'hydroxyde de sodium 2,5 N puis à l'eau On sèche la phase organique, puis on évapore On distille à 145 C sous 24 mm Hg pour obtenir le composé attendu. Rendement: 96 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 3 l: 3,4 et 3,3 ppm,m+m,2 H; 3,85 ppm,s, 3 H; 4,0 ppm,m,1 H; 5,05 ppm,m,2 H; 5,7 à 5,5 ppm,1 H échangeable; 6,9 à 6,65 ppm,m,3 H. STADE C L 7-méthoxy 2,3-diydro benzofuran-2-yl) mÉthanol Dans un mélange refroidi à 15 C, contenant 160 ml d'acide peracétique à 32 % dans l'acide acétique et 2,4 g d'acétate de sodium, on ajoute 124 g de 2-allyl 6- méthoxy phénol dissout dans 80 ml d'acide acétique On laisse à température ambiante pendant 48 heures, puis on hydrolyse sur 2 1 d'eau contenant 400 g de carbonate de sodium On extrait à l'éther éthylique et on lave la phase organique à l'hydroxyde de sodium. On sèche, on évapore l'éther et on distille à 110 C sous 0,02 mm Hg pour obtenir le 7-méthoxy 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl méthanol. Rendement: 16 %. _pectre de résonance magnétigue nucléaire du proton (solvant CDC 13: 2,1 ppm,1 H échangeable; 3,0 à 3,3 ppm,m,2 H; 3,7 à 4,0 ppm,m+s,2 H+ 3 H; 5,0 ppm,m,1 H; 6,7 ppm,m,3 H. STADE D Tosylate de ( 7-méthoxy 2 3-dihydrobenzofuran-2 zyl) méthyle A 22 g de l'aleool obtenu au stade précédent, dissous dans 100 ml de pyridine, on ajoute par portions 22,8 g de para-toluène sulfochlorure. Ensuite, on procède selon la méthode décrite dans l'exemple 4, stade B, en utilisant comme solvant organique d'extraction l'acétate d'éthyle. Rendement: 85 % Point de fusion: 108-110 C. _pectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 131: 2,5 ppm,s,3 H; 3,1 ppm,m,1 H; 3,4 ppm,m,1 H; 3,9 ppm,s,3 H; 4,2 ppm,m,2 H; 5, 0 ppm,m,l H; 6,8 ppm,m,3 H; 7,3 ppm,d,2 H; 7,8 ppm,d,2 H. STADE E 2-iodométhy 1 7-méthoxy 2,3 zdihldrobenzofurane Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4, stade C, à partir du tosylate de ( 7-méthoxy 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl) méthyl et de l'iodure de sodium. Rendement: 95 % _pectre de résonance manétiaue nucléaire du proton (solvant CDC 3): 3,2 à 3,5 ppm,m,2 H; 3,0 à 3,6 ppm,_,2 H; 3,9 ppm,s,3 H; 5,0 ppm,m,l H; 6,8 ppm,m,3 H. STADE F Le 6-fluoro 3-l 1-( 7-méthoxy pipérid-4-yll 1,2-benzisoxazole (R,S) 7méthoxy 2,3-dihydrobenzofurane et benzisoxazole selon le procédé décrit Rendement: 31,5 % Point de fusion: 120-122 C. 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl méthyl) est obtenu à partir du 2-iodométhyl *le 6-fluoro 3-pipérid-4-yl 1,2- dans l'exemple 4, stade D. Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 69,09 68,90 H% 6,06 6,00 N% 7,32 7,55 EXEMPLE 6 (RS) 6-fluoro 3-l 1-l( 5-fluoro 2 3-dihydrobenzofuran-2-vl) méthvyll Dipérid-4-Vl} 1, 2-benzisoxazole STADE A 1-allyloxy 4-fluoro benzène Ce composé a été préparé à partir du 4fluorophénol et du bromure d'allyle selon le procédé décrit dans l'exemple 5 stade A Le solvant utilisé est l'acétone et la réaction a été réalisée en présence de soude. Rendement: 75 % S pectre'de résonance magnétiue nucléaire du proton (solvant CD Ci 3): 4,5 ppm,m,2 H; 5,15 à 5,55 ppm,m,2 H; 5,6 à 6,5 ppm,m, 1 H; 4,65 à 7,1 ppm,m,4 H. STADE B 2-all Yl 4-fluoro phénol Ce composé a été obtenu à partir du 1-allyloxy 4fluoro benzène selon le procédé décrit dans l'exemple 5 stade B. Rendement: 86 % Spectre de résonance magnétiaue nucléaire du proton (solvant CDC 13): 3,4 ppm,m,2 H; 5,1 ppm,1 H échangeable; 4,95 à 5,4 ppm, m,2 H; 5,7 à 6,4 ppm,m, 1 H; 6,6 à 7,1 ppm,m,3 H. STADE C ( 5-fluoro 2,3-di__drobenzofuran-2-yl) méthanol Ce composé a été préparé à partir du phénol obtenu au stade précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 5 stade C. Rendement: 46 % Spectre de résonance magn-tique nucléaire du proton (solvant CDC 3): 2,0 ppm,1 H échangeable; 2,9 à 3,3 ppm,m,2 H; 3,6 à 3,9 ppm,m,2 H; 5,0 ppm,m,1 H; 6,5 à 6,9 ppm,m,3 H. STADE D Tosylate de ( 5-fluoro 2,3-dih_ydrobenmofuran-2-zl émé_hyle En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 5, stade D, on obtient à partir du ( 5fluoro 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl) méthanol le composé attendu. Rendement: 83 % Point de fusion: STADE E 5-fluoro 2-iodométhyl 2,3-diiydrobenzofurane Ce composé a été obtenu à partir du tosylate de ( 5-fluoro 2,3- dihydrobenzofuran-2-yl) méthyle, selon le procédé décrit dans l'exemple 4 stade C. Rendement: 96 % _pectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13: 3,0 ppm,gm,l H; 3,2 à 3,5 ppm,m,3 H; 4,9 ppm,m,1 H; 6,5 à 6,9 ppm,m,3 H. STADE F Le 6-fluoro 3-{ 1-l( 5-fluoro 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl) méthyll pipérid4-yl} 1,2-benzisoxazole (R,S) est obtenu à partir du composé préparé au stade précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 4, stade D. Rendement: 11 % Point de fusion: 129-130 C Analyse élémentaire: C% H% Théorie 68,10 5,44 Trouvé 67,84 5,61 EXEMPLE 7 N% 7,56 7,76 Chlorhydrate de 6-fluoro 3-r 1-(benzofuran-2-vl méthvl) oipérid-4-vll 1 2- benzisoxazole (RS) STADE A benzofuran-2-yi méthanol Ce composé a été préparé à partir de benzofuran2-yl carboxylate d'éthyle (J A C S,( 1951),73,p 872) selon le procédé décrit dans l'exemple 4 stade A. Rendement: 85 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13: 2,15 ppm,1 H échangeable, 4,8 ppm,s,2 H; 6,65 ppm,s,l H; 7,20 à 7,35 ppm,m,2 H; 7,5 ppm,dd,1 H; 7,6 ppm,dd,1 H. STADE B 2-chlorométhy 1 benzofurane Dans un tricol, on charge 33,2 g de benzofuran-2-yl méthanol en solution dans 450 ml de chloroforme anhydre, puis on coule goutte à goutte 48,8 ml de chlorure de thionyle et on monte doucement la température à reflux et on la maintient pendant 3 heures et 30 mn On refroidit ensuite le milieu réactionnel et on le verse sur 1 1 d'eau, puis on le dilue avec 500 ml de dichlorométhane Après décantation, on lave la phase organique à neutralité, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on évapore le solvant et on distille le résidu sous vide pour obtenir le composé attendu. Rendement: 80 % Spectre de résonance magnét Lque nucléaire du proton (solvant CDC 13 : 4,7 ppm, 12 H; 6,75 ppm,s,1 H; 7,25 ppm,td,1 H; 7,3 ppm,td,1 H; 7,5 ppm,d,l H; 7,6 ppm,dd, 11 H. STADE C Le 6-fluoro 3-l 1-(benzofuran-2-yl méthyl) pipérid-4-yll 1,2- benzoisoxazole (R,S) est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du 2-chlorométhyl benzofurane et du 6-fluoro 3-(pipérid-4-yl) 1, 2-benzisoxazole. Rendement: 54 % Pour obtenir le chlorhydrate correspondant, la base est dissoute dans l'acétonitrile et ensuite on y ajoute une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther éthylique Après évaporation du solvant, on obtient le sel attendu, qui est ensuite recritallisé dans l'acétonitrile. Point de fusion: Décomposition à partir de 190 C. Analyse élémentaire: C% H% N% C 1 % Théorie 65,20 5,21 7,24 9,16 Trouvé 64,90 5,50 7,48 9,18 EXEMPLE 8 Chlorhvdrate de 6-fluoro 3-l 1-l( 4-oxo 4 H-chromèn-2-vl) méthvll niuérid4- vl} 1,2-benzisoxazole (RS) STADE A 2-méthylthiométhyl 4-oxo 4 H-chromène A 20 g d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans 15 ml de tétrahydrofurane, on ajoute rapidement un mélange contenant 14,3 g de 2- hydroxyacétophénone et 28,3 g de méthylthioacétate d'éthyle dans 25 ml de tétrahydrofurane On porte ensuite 30 mn à reflux On hydrolyse sous courant d'azote par 500 ml d'eau et on ajoute 500 ml de méthanol, 70 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte à reflux pendant une heure On évapore le méthanol, on extrait à l'éther éthylique, on lave la phase organique à la soude et on évapore le solvant pour obtenir le produit attendu. Rendement: 38 % Point de fusion: 77 '-790 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (sovant CDC 13: 2,2 pppm,s,3 H; 3,6 ppm,s, 2 H; 6,3 ppm,s,1 H; 7,3 à 7,5 ppm,m,2 H; 7,7 ppm,m,1 H; 8,2 ppm,dd, 11 H. STADE B 2-iodométhyl 4-oxo 4 H-chromène 8 g de 2-méthylthiométhyl 4-oxo 4 Hchromène, 200 ml d'iodure de méthyle et 26 ml de dichlorométhane sont portés au reflux sous agitation pendant 4 jours On filtre le précipité, on évapore l'excès des solvants et réactifs, on reprend par l'éther éthylique, on lave avec une solution de thiosulfate de sodium, on sèche et on évapore. Rendement: 83 % Point de fusion: 144-1460 C _pectre de résonance magnétiqe nucléaire du proton (solvant CD Ci 3): 4,25 ppm,s,2 H; 6,35 ppm, l,1 H; 7,3 à 7,5 ppm,m,2 H; 7,65 ppm,td,1 H; 8,15 ppm,dd,1 H. STADE C Le 6-fluoro 3-{ 1-l( 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl) méthyll pipérid-4-yl} 1,2benzisoxazole (R,S) est obtenu par condensation du composé obtenu au stade précédent avec le 6-fluoro 3-pipérid-4-yl 1,2-benzisoxazole selon le procédé décrit dans le dernier stade de l'exemple 1 Le chlorhydrate est obtenu après addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique N. Recristallisation dans le méthanol. Rendement: 38 % Point de fusion: > 260 C Analyse élémentaire: C% H% N% Cl% Théorie 63,69 4,86 6,75 8,55 Trouvé 63,27 5,12 6,79 8,59 EXEMPLE 9 Chlorhvdrate de 3-{ 1-ff 1 2-dihvdro 2-oxo 1-( 3-trifluorométhvl phénvl) 1 8- naphthvridin-3-vll éthvl} pipérid-4-vl} 6-fluoro 1,2-benzisoxazole (R,S) STADE A 2-L( 3-trifluorométhyl phé_yl) aminol pyrid-3-yl méthanol On coule doucement 500 ml d'éther éthylique anhydre sur 26 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, puis on ajoute goutte à goutte 100 g d'acide niflumique dissous dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre On porte ensuite à reflux pendant 3 heures Après refroidissement, on hydrolyse avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution de sulfate de sodium saturée Après filtration, on concentre le filtrat pour obtenir le composé attendu sous forme de solide jaune. Rendement: 85 % Point de fusion: 102 C 2654104 _pectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 2,1 ppm,1 H échangeable, 4,7 ppm,s,2 H; 6,75 ppm,dd,1 H; 7,15 à 7,5 ppm,m,3 H; 7,75 ppm,d,1 H; 7,85 ppm,1 H échangeable; 7,9 ppm,s,1 H; 8,25 ppm,dd,1 H. STADE B 2-l( 3-trifluorométhyl pényl) aminol N yid vl carbaldéhyde A 80 g de l'alcool précédemment préparé dissous dans un litre de chloroforme, on ajoute 260 g d'oxyde de manganèse, et on laisse réagir pendant environ 48 heures à température ambiante Ensuite, on filtre sur célite, on lave au chlorure de méthylène et on concentre Le résidu obtenu est recristallisé dans l'heptane. Rendement: 54 % Point de fusion: 76 C _pectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 6,95 ppm,2 d,1 H; 7,35 ppm,d,1 H; 7, 45 ppm,t,1 H; 7,9 ppm,dd+m,2 H; 8,2 ppm,s,1 H; 8,5 ppm,dd,1 H; 9,95 ppm,s, 1 H; 10,6 ppm,s,1 H. STADE C a-L 1 2 zdihydro 2-oxo 1 l( 3-trifluorométhyl pényl) 1, naphhyrhridin-3 yl éthanol On coule un mélange contenant 20 g du composé préparé au stade précédent et 20 g de y-butyrolactone dans 100 ml de benzène sur une suspension contenant 4,6 g d'hydrure de sodium (à 60 %) dans 100 ml de benzène Après la fin de la coulée, on abandonne une nuit à température ambiante puis, on hydrolyse avec 50 ml d'eau Après décantation, la phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée et concentrée pour obtenir le composé attendu. Rendement: 69 % Point de fusion: 176 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD Ci 31: 2,7 ppm,1 H échangeable; 2,95 ppm, t,2 H; 3,95 ppm,g,2 H; 7,2 ppm,dd,1 H; 7,5 ppm,dd,1 H; 7,6 ppm,s,l H; 7, 65 à 7,8 ppm,m,3 H; 7,95 ppm,dd,1 H; 8,4 ppm,dd,1 H. STADE D 1-chloro 2-t 1 12-dihydro 2-oxo 1 ( 3-trifluorommthyl phényl) 1,8- naphéhyridinz 3 zyll _thane Ce composé a été préparé à partir du composé obtenu au stade précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 7 stade B. Rendement: 92 % STADE E 3,5 g du composé obtenu au stade D, 2,18 g du composé obtenu au stade F de l'exemple 1 et 1,73 ml de N,N-diisopropyl éthylamine en solution dans 70 ml de diméthylformamide sont portés à 60 C pendant 30 heures On concentre ensuite le milieu réactionnel, on reprend par l'acétate d'éthyle et on extrait par l'acide chlorhydrique N On filtre et on lave le précipité formé par l'éther éthylique On recristallise dans le méthanol pour obtenir le composé attendu. Rendement: 92 % Point de fusion: 143-147 C Analyse élémentaire: C% H% N% C 1 % Théorie 60,79 4,40 9,78 6,19 Trouvé 60,76 4,26 9,81 6,29 EXEMPLE 10 (-) 3-f 1-(benzocvelobutèn-1-vl méthvl) Di Dérid-4-vl 11 6-fluoro 1,2- benzisoxazole Le composé de l'exemple 1 est dissous dans l'eau alcalinisée par l'hydroxyde de sodium La solution aqueuse est extraite par l'éther Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre évaporée à sec pour obtenir le 3-l 1- (benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll 6-fluoro 1,2-benzisoxazole (R,S). A 8,8 g de 3-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll 6- fluoro 1,2-benzisoxazole (R,S) sont ajoutés 6,54 g d'acide (+) camphosulfonique dissous dans 327 ml d'éthanol On laisse la solution pendant une nuit à température ambiante, puis on isole le précipité formé. On recristallise dans 230 ml d'éthanol, on alcalinise avec l'hydroxyde de sodium, extrait par l'éther La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec pour obtenir le (-) 3-l 1- (benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yil 6-fluoro 1,2-benzisoxazole. Point de fusion: 78-82 C _pectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13: 2 à 2,4 ppm,m+m,4 H+ 2 H; 2,65 ppm,dd,1 H; 2,75 ppm,m,2 H; 3 à 3,2 ppm,m+m,1 H+ 2 H; 3,4 ppm,dd,1 H; 3,7 ppm,m,1 H; 6,9 à 7,3 ppm,m,6 H; 7,7 ppm,dd,1 H. Pouvoir rotatoire C= 1 % dans le CHC 13): C à nm lal D 589 9,10 578 9,45 546 10,75 436 18,8 EXEMPLE 11 Fumarate de (-) 3-l 1-(benzocvclobutèn-1-yl méthyl) Diiérid-4-vll 6fluoro 1 2-benzisoxazole A 2,5 g de base optiquement active, obtenue dans l'exemple 10, sont ajoutés 45 ml d'une solution d'acide fumarique 0,072 M dans l'éthanol. On laisse précipiter une nuit pour obtenir le fumarate de (-) 3-l 1- (benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll 6-fluoro 1,2-benzisoxazole. Point de fusion: 156-160 C. _pectre de résonance magnétique nueléaire du proton (solvant CDC 3 l: 1,9 à 2,1 ppm,m,4 H; 2,6 ppm,m,2 H; 2,7 à 3,0 ppm,m,3 H; 3,1 à 3,5 ppm,m,4 H; 3,8 ppm,m,1 H; 6,6 ppm,s,2 H; 7,0 à 7,2 ppm,m,4 H; 7,3 ppm,m,1 H; 7,7 ppm, dd,1 H; 8,05 ppm,dd, 11 H. Pouvoir rotatoire j C= 11 dans le DMSO: 250 C A nm lal D 589 5,850 578 6,400 546 7,35 436 12,1 EXEMPLE 12 (+) 3-r 1-(benzocvclobutèn-1-vl méthyl) pipérid-4-yvll 6-fluoro 1 2- benzisoxazole Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 10 mais en utilisant l'acide (-) camphosulphonique. Point de fusion: Huile Pouvoir rotatoire (C= 1 dans le CHCI 31: 22 o C A nm lal D 589 + 9,35 578 + 9,85 546 + 11,40 436 + 20,95 EXEMPLE 13 Fumarate de (+) 3-l 1-(benzocvclobutèn-1-vl méthvl) pipérid-4-vll 6fluoro 1 2-benzisoxazole Ce composé a été préparé à partir du (+) 3-l 1-(benzocyclobutèn-1- yl méthyl) pipérid-4-yll 6-fluoro 1,2-benzisoxazole selon le procédé décrit dans l'exemple 11. Pouvoir rotatoire JC= 11 dans le DMS): C A nm lal D 589 + 6,1 578 + 6,4 546 + 7,25 436 + 12,7 T A B L E A U I R-(CH 2)m z R-(CH 2)m N '- (UH 2)n (CH 2)p- CH 2-CH 2 EX R m N p R M N (Solvant) (CD 30 D) (iodhydrate) 1 i|m 1 2 O 2,1 à 2,6 ppm,m,4 H; 3,0 à 4,0 ppm,_,9 H; 4 ppm,m,1 H; 7,0 à __'N 7,35 ppm,m,5 H; 7, 4 ppm,dd,1 H; 8 ppm,m, 1 H. (DMSO-d 6) (fumarate) 2 1,2 à 1,7 ppm,m,6 H; 2,2 à 2,8 ppm,m+m+m,1 + 2 + 2 H; 3,0 à 3,5 2 l\ 2 2 O ppm,m,4 H + 2 Héchangeables; 3,4 ppm,m,1 H; 6,55 ppm,d,2 H; 7,0 à 7,3 ppm,m,4 H; 7,2 ppm,j,l H; 7,7 ppmdd, 11 H; 8,05 ppm, dd,1 H. l O F w (n I -m % T A B L E A U I (SUITE 1) EX R m N p R M N (Solvant) (CD C 13) (fumarate) l 3 il CH 3 l 2 O 1,85 ppm,s,3 H; 2,0 à 2,3 ppm,m,4 H; 2,7 à 4,0 ppm,B,9 H; 7,0 3 CH 3 i 2 O O A 7,3 ppm,m,5 H; 7,6 ppm,m,1 H; 8,55 ppm,m,1 H; 12,1 ppm,1 H échangeable; 12,7 ppm,1 H échangeable I-11 O (CD C 13) (base) 4 I 1 2 O 2,1 ppm,m,4 H; 2,4 ppm,m,2 H; 2,6 à 3,5 ppm,m,7 H; 5,1 ppm, m,l H; 6,4 à 7,3 ppm,m,4 H+ 2 H; 7,75 ppm,dd,1 H w An TA B L E A U I (SUITE 2) EX R m N p R M N (Solvant) OCH 3 (CD C 13) (base) l O 1 2 O 1,95 à 2,25 ppm,m,4 H; 2,4 ppm,m,2 H; 2,7 ppm,dd,1 H; 2,9 fW Y ppm,dd,1 H; 2,95 à 3, 25 ppm,m,4 H; 3,35 ppm,dd,1 H; 3,9 ppm, s,3 H; 5,05 ppm,m,1 H; 6,7 à 6,85 ppm,m,3 H; 7,05 ppm,td,1 H; 7,2 ppm,dd,1 H; 7,7 ppm,dd,1 H o (CD C 13) (base) 6 1 2 O 2,0 à 2,5 ppm,m,6 H; 2,6 à 3,4 ppm,m,7 H; 5,0 ppm,gm,1 H; 6,6 à F 6,95 ppm,m,3 H; 7,05 ppm,td,1 H; 7,25 ppm,dd,1 H; 7,5 ppm, dd,1 H w w m cn j 11 F G j 11 T A B L E A U I (SUITE 3) EX R m N p R M N (Solvant) (DMSO-d 6) (chlorhydrate) 2,1 à 2,5 ppm,m,4 H; 3,25 ppm,m,2 H; 3,5 ppm,m,1 H; 3,65 ppm, 7 1 I 2 O m,2 H; 4,65 ppm,s,2 H; 7,2 à 7,5 ppm,m,4 H; 7,7 ppm,gm,3 H; 8,2 ppm,dd,1 H; 11,7 ppm,1 H échangeable o (DMSO-d 6) (chlorhydrate) 8 l Il 1 2 O 2,0 à 2,6 ppm,gm,4 H; 3,0 à 3,2 ppm,g,SH; 4,5 ppm,s,2 H; 6,8 ppm,s,1 H; 7,35 ppm,m,1 H; 7,55 ppm,t,IH; 7,75 ppm,gm,2 H; 7,9 0 ppm OU,1 H; 8,10 ppmml H; 8,25 ppmm,1 H o ppm,mj, 1 H; 8,10 ppm,m, H; 8,25 ppm,i, l H (n i i TA B L E A U I (SUITE 4) EX |R | N N |p | R H N (Solvant) l (DMSO-d 6) (chlorhydrate) N) XN /2 O 2, 1 à 2,6 ppm,m,4 H; 3,05 à 3,8 ppm,m,9 H; 7,3 ppm,m,2 H; 7,45 9 N 2 2 O à 7,9 ppm,m,5 H; 8,05 à 8,3 ppm, m,3 H; 8,4 ppm,dd,1 H; 11,05 ppm,l H échangeable CF 3 w to w m cn j 11 F G u ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE 14 Test des stéréotypies induites par le méthvlphénidate chez le rat Pour l'essai, on a utilisé 24 rats Wistar mâles d'un poids compris entre 220 et 240 g étant à jeun depuis environ 24 heures Chaque animal reçoit un premier traitement (halopéridol, produits de l'invention ou solvant), à un temps déterminé avant le deuxième traitement (méthyl- phénidate ou sérum physiologique) effectué au temps To par voie i p Parmi les 24 animaux utilisés lors d'un essai, quatre servent de contrôle et reçoivent les traitements suivants: sérum + sérum i p 1 animal (contrôle sérum), solvant et méthylphénidate 40 mg/kg i p 2 animaux (contrôles méthylphénidate 40 mg/kg i p) et solvant + méthylphénidate 0,16, 0,63, 2, 5 ou 10 mg/kg i p 1 animal (contrôles méthylphénidate 0,16, 0,63, 2,5 ou 10). Les produits étudiés ont été administrés aux 20 animaux restants à des temps donnés, avant l'injection à To de 40 mg/kg i p de méthyl- phénidate (Temps d'observation pour chaque animal 10 sec) Les observations comportementales ont eu lieu 30 minutes (T 30 mn) après le traitement avec le méthylphénidate Un total de 10 périodes d'observations est réalisé pour chaque rat à T 30 mn Pendant ces observations, la présence ( 1) ou l'absence ( 0) des stéréotypies et la présence du signe d'aplatissement du corps sont notées La dose des composés à examiner qui provoque une catalepsie est aussi notée L'analyse statistique a consisté à comparer pour une stéréotypie donnée, les taux des scores ( O à 10) obtenus par un groupe d'animaux ayant reçu le même traitement à ceux obtenus par le groupe d'animaux "Contrôles méthylphénidate 40 ", selon un test de Mann et Whitney avec la signification à P 0 05 (Siegel S et Castelan N J,1988). Les résultats de l'étude ont démontré que la dose minimale d'halopéridol, administrée par voie i p, qui provoque une catalepsie est de 0,63 mg/kg La dose cataleptique des composés de l'invention, évaluée sous les mêmes conditions est très supérieure Par exemple, pour le composé de l'exemple 1 la dose cataleptique est > 160 mg/kg et cette dose était la dose maximale testée En effet, les composés de l'invention sont très peu cataleptogènes, ce qui constitue un avantage très considérable par rapport à l'halopéridol. Les rapports des doses cataleptiques sur les doses qui inhibent les différents paramètres étudiés après traitement par l'halopéridol, ou après traitement par les composés de l'invention, et injection de 40 mg/kg i.p de méthylphénidate sont donnés dans le Tableau II. T A B L E A U II COMPOSES MACHONNEMENT LOCOMOTION RENIFLEMENT REDRESSEMENT HALOPERIDOL 0,63/0,16 = 3,9 0,63/0,63 = 1 0,63/0,63 = 1 0,63/0,63 = 1 EXEMPLE 1 > 160/2,5 => 64 > 160/2,5 => 64 > 160/2,5 => 64 > 160/2,5 => 64 Les résultats de ce tableau démontrent l'activité intéressante des produits de l'invention par rapport à l'halopéridol La dose nécessaire de l'halopéridol pour avoir une inhibition totale de toutes les stéréotypies induites par le méthylphénidate chez le rat est identique à la dose cataleptique (rapport égal à 1) Par contre, pour le composé de l'exemple 1, la dose cataleptique est 64 fois supérieure à la dose qui inhibe la totalité des stéréotypies induites par le méthylphénidate. Il est connu que l'induction de la catalepsie est le meilleur facteur d'évaluation des effets secondaires des neuroleptiques Les résultats obtenus permettent donc de conclure que les composés de l'invention n'induisent aux doses actives aucun effet secondaire de nature extra- pyramidale. PREPARATION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE 15 Gélules dosées à 2 mg de fumarate de 3-l 1-(benzocvelobutèn-1-vl méthvl) pipérid-4-vll 6-fluoro 1 2-benzisoxazole (R S) lD C B P F B l D C B P F B 2 mg Amidon demaïs 15 mg Lactose 25 mg Talc 5 mg 43 2654104 R E V E N D I C A T I O N S 1 Composés de formule I: / (CH 2)n N O R-(CH 2)m N C (CH 2)p v / (I) \CH 2-CH 2 X Y dans laquelle m représente un nombre entier de 1 à 5, N représente un nombre entier de 1 à 2, pest égal à 0, 1, ou 2, X, Y et Z identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical hydroxy, R représente un radical benzofuran-2-yle ou 2,3-dihydro benzofuran-2-yle (chacun pouvant être substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, par des radicaux alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone, ou par des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone), un radical 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl (éventuellement substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de 44 2654104 carbone ou par des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical benzocyclobutèn-1-yle de formule A ou un radical indan-1-yle de formule B: R 3 R (A) R 2 Ri- R 5 IR (B) Bl UR 3 R 2 (dans lesquelles: R 1 et R 2 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical hydroxyalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthio de I à 6 atomes de carbone, ou forment ensemble un radical méthylènedioxy ou un radical éthylènoxy, et R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone), ou un radical de formule C: R 7 N O (C) R 4 R 5 2654104 (dans laquelle R 4, R 5 et R 6 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone, et R 7 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy,) leurs isomères optiques et leurs sels d'addition avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable. 2 Le 3-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll 6-fluoro 1,2- benzisoxazole (R,S), composé de formule I selon la revendication 1, et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 3 Le (+) 3-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll 6-fluoro 1,2benzisoxazole, composé de formule I selon la revendication 1 et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 4 Le (-) 3-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll 6-fluoro 1,2benzisoxazole, composé de formule I selon la revendication 1 et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Le 3-t{ 1-l 1,2-dihydro 2-oxo 1-( 3-trifluorométhyl phényl) 1,8naphthyridin-3-yll éthyl} pipérid-4-yl} 6-fluoro 1,2-benzisoxazole (R,S), composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 6 Le 3-l 1-( 2-benzocyclobutèn-1-yl éthyl) pipérid-4-yll 6-fluoro 1,2- benzisoxazole (R,S), composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 46 2654104 7 Le 6-fluoro 3-{ 1-l( 1-méthyl benzocyclobutèn-1-yl méthyll pipérid- 4-yl} 1,2-benzisoxazole (R,S), composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 8 Procédé de préparation des composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule II: R (CH 2)m X (II) dans laquelle R et m ont la même signification que pour la formule I selon la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, ou un radical tosyloxy ou un radical mésyloxy, soit avec un composé de formule III: (CH 2)n HN (CH 2)p-COOH (III) CH 2-CH 2 dans laquelle N et p ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1 en présence de N,N-diéthyléthylène diamine dans la diméthylformamide ou un autre solvant organique équivalent, pour former un composé de formule IV: (CH 2)n R-(CH 2)m N (CH 2)p-COOH (IV) CH 2-CH 2 dans laquelle R, m, N et p ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on soumet à l'action du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle pour former un chlorure d'acide de formule V: 1 (CH 2)n " 1 \ R-(CH 2)m N (CH 2)p-CO Cl CH 2-CH 2 / (V) dans laquelle la signification de R, m, N et p reste identique à celle donnée précédemment pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on condense en présence de chlorure d'aluminium avec un composé de formule VI: (VI) F dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, pour former un composé de formule VII: F (CH 2)n O R-(CH 2)m N (CH 2)p-C CH 2-CH 2 (VII) X dans laquelle R, X, Y, Z, m, N et p ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on soumet à l'action du chlorhydrate d'hydroxylamine en présence de 2-diéthylamino éthylamine en milieu alcoolique, pour obtenir un composé de formule VIII: R-(CH 2)m N HO II (CH 2)n N / (C 2 n(CH 2)p C - \ CH 2-CH 2 dans laquelle la signification de R, X, Y, Z, m, N et p reste identique à celle donnée pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on cyclise à l'aide d'une base minérale forte pour obtenir les composés de la formule I, selon la revendication 1, soit avec un composé de formule IX: F (CH 2)n HN (CH 2)p - CH 2-CH 2 (IX) X dans laquelle X, Y, Z, N et p ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1 en présence de N,N-diéthyléthylène diamine dans la diméthylformamide ou un autre solvant organique équi- valent, pour former les composés de formule VII, à partir desquels on obtient les composés de formule VIII, puis les composés de formule I selon la revendication 1 en utilisant le procédé indiqué ci-dessus, F (VIII) 49 2654104 soit avec un composé de formule X: H(CH 2)n -C)p N O HN \ (CH 2)p z/) l CH 2-CH 2 X y Y dans laquelle X, Y, Z, N et p ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1 en présence de N,N-diéthyléthylène diamine dans la diméthylformamide ou un autre solvant organique équi- valent, pour former les composés de formule I, selon la revendication 1, lesquels ensuite si l'on désire, sont salifiés avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou séparés en leurs isomères optiques et ensuite salifiés. 9 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé d'une quelconque des revendications 1 à 7, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceu- tiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 renfermant le principe actif à la dose de 0,2 à 100 mg. 11 Composition pharmaceutique selon les revendications 9 et 10 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 7 utilisable dans le traitement des maladies nécessitant des agents antipsychotiques, sédatifs, anxiolytiques, anti- agressifs et analgésiques.