Brevet FR2659657A1 — publié le 19910920

La présente invention a pour objet un procédé de préparation du (-)-( 2 R, 3 S)-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle par cristallisation préférentielle. Ce composé est un intermédiaire important dans la préparation de composés tels que le (+)-( 2 S,3 S)-3-acétyloxy-2,3-dihydro- -( 2-diméthylaminoéthyl)-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-5 H-benzo- thiazépine-4one, ou Diltiazem (DCI), et de ses dérivés chlorés. Beaucoup d'efforts ont récemment été faits pour obtenir le (-)-( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4méthoxyphényl)propionate de méthyle, par dédoublement via un diastéréoisomère (demandes de brevets JP-13776/1985 et JP-145174/1986), ou par hydrolyse enzymatique de l'énantiomère non voulu (demande de brevet EP-0343714). Ces procédés connus sont lourds et/ou de faible rendement, d'o on coût élevé du produit désiré. Le procédé selon l'invention, au contraire, permet le dédou- blement du racémate sans recourir aux méthodes mentionnées ci-dessus, en évitant donc leurs inconvénients. On le met en oeuvre en mélangeant une solution saturée du trans ( )-2,3époxy-3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle avec une solution d'une certaine quantité de son énantiomère lévogyre, et en recueillant par cristallisation une quantité supérieure d'énantiomère lévogyre. Cela correspond à un dédoublement partiel ou total du composé racémique, dans les systèmes particuliers o ce composé existe en tant que conglomérat. Conformément à l'invention on prépare une solution du composé racémique enrichie d'une quantité déterminée d'un énantio- mère, à une température donnée, on ajoute à cette solution un germe cristallin de l'énantiomère en excès, on laisse cris- talliser à une température donnée, et on isole les cristaux formés. Le trans ( )-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle peut être préparé par exemple à partir de p-anisaldé- hyde et de chloroacétate de méthyle par une réaction de Darzens, comme décrit dans Chem Pharm Bull, 21, ( 12), 2786-2789 ( 1973), et le (-)-( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-méthoxy- phényl)propionate de méthyle peut être préparé à partir du racémate par exemple comme décrit dans la demande de brevet JP-13776/1985 ou dans la demande de brevet EP-0343714, déjà citées ci-dessus. La solution de départ peut être obtenue par exemple à partir de trans ( )2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle et de (-)-( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl)pro- pionate de méthyle On dissout ces esters dans un solvant organique approprié tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le t butylmethyléther, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le méthanol, le 2-propanol, l'acé- tate d'éthyle, etc Le solvant préféré est le t -butylméthyl- éther. La quantité d'ester lévogyre à utiliser est comprise entre 0 et 1 partie, en poids, pour une partie d'ester racémique, et la concentration du mélange d'esters dans le solvant est de préférence comprise entre 2 et 50 %. La dissolution s'effectue à chaud, par exemple à la tempéra- ture de reflux du solvant et, lorsqu'elle est achevée, on ajoute à la solution chaude un cristal d'ester lévogyre et on laisse refroidir le mélange, éventuellement en le plaçant dans une enceinte réfrigérée. Il se produit alors la cristallisation préférentielle de l'ester lévogyre, et on isole ce dernier de manière connue, c'est-à-dire par filtration. Le (-)-( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle ainsi obtenu est pratiquement pur; si on le désire, on peut encore le purifier par recristallisation, de manière +connue. La même technique peut évidement être utilisée pour la sépa- ration de l'énantiomère dextrogyre, étant alors entendu que c'est cet énantiomère qui doit se trouver en excès dans la solution de départ, et que le germe de cristallisation doit être dextrogyre. L'exemple suivant illustre en détail un mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention. Exemple 1 On dissout 5 g de trans ( )-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl)pro- pionate de méthyle racémique et 2 g de (-)-( 2 R,3 S)-2,3-époxy- 3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle dans 100 ml de t butylméthyléther chauffé au reflux, tout en agitant On arrête l'agitation, on ajoute à la solution chaude un cristal de (-)-( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3- ( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle, on laisse le mélange revenir à température ambiante, puis on le place à 5 C pendant 12 heures On filtre les cris- taux formés et on les sèche On obtient ainsi 2,92 g de (-)- ( 2 R, 3 S)-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle. Point de fusion: 85 C. Pureté*: ee > 95 % (HPLC, colonne chirale Daicel OD). lal O = 199 (c = 1; Me OH). lSl lRl (ee = x 100 %, lSl et lRl étant les concentra- lSl + lRl tions des deux énantiomères) Revendications 1 Procédé de préparation de l'un ou de l'autre des énantio- mères du trans ( )-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord une solution d'un mélange d'énantiomères du trans ( )-2,3-époxy-3-( 4-mé- thoxyphényl)propionate de méthyle, riche en énantiomère désiré, puis on ajoute à la solution un germe cristallin dudit énantiomère, on laisse cristalliser et on isole les cristaux formes. 2 Procédé de préparation du (-)-( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-mé- thoxyphényl)propionate de méthyle, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord une solution d'un mélange d'énantiomères du trans ( )-2,3-époxy-3- ( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle, riche en énantiomère lévogyre, puis on ajoute à la solution un germe cristallin d'énantiomère lévogyre, on laisse cris- talliser et on isole les cristaux formes. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare la solution de départ à partir de trans ( )-2,3-épo- xy-3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle et de (-)- ( 2 R,3 S)-2,3-époxy-3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise de O à 1 partie, en poids, d'ester lévogyre pour une partie d'ester racémique. Procédé selon l'une des revendications précédentes, carac- térisé en ce qu'on utilise le t -butylméthyléther comme solvant.