Brevet FR2649704A1 — publié le 19910118

La présente invention concerne des composés de formule leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), - R1 représente un radical phényl-4 pipérazinyl-1 dont le noyau phényle est éventuellement substitué (par un ou deux radicaux alcoxy ou par un atome d'halogène) ou un radical phényl-4 pipéridino et, - R2 représente un radical polyfluoroalcoxy. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alcoxy et les portions alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. L'invention concerne également les sels d'addition des nouveaux composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette hydrolyse s'effectue au moyen d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, l'ammoniaque concentrée, au sein dtun mélange eau-alcool, à une température voisine de 2O0C. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) et R3 représente un groupe réactif tel qu'un radical méthanesulfonyle ou p-toluènesulfonyle sur une phényl-4 pipérazine dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoxy ou un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant aromatique (benzène, toluène, xylène par exemple) ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (III) peuvent être préparés par action d'un (trifluoroacétylimino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol sur le chlorure d'acide méthanesulfonique ou p-toluènesulfonique, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant aromatique (benzène, toluène, xylène...) ou un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène...), en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 200C, soit au sein de la pyridine, à une température voisine de OOC. Les (trifluoroacétylimino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol peuvent être obtenus par action de trifluoroacétate d'éthyle sur un (imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un alcool, en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 2O0C. Les (ilino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol peuvent être préparés par action d'un amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole sur le bromo-2 éthanol. Cette réaction s'effectue au sein de I'éthanol à la température d'ébutllition du solvant. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical phényl-4 pipéridino peuvent également être préparés par action de broie et d'un thiocyanate de métal alcalin sur un dérivé de formule dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un radical phényl-4 pipéridino. Cette réaction s'effectue au sein de l'acide acétique, à trine température d'environ 200C. Comme thiocyanate de métal alcalin, on utilise de préférence le thiocyanate de potassium. Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action de la phényl-4 pipéridine sur un dérivé de formule dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), R4 et R5 représentent un radical p-toluènesulfonyle. Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'hydrogènocarbonate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 50 C et 1000C. Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par action de chlorure de p-toluènesulfonyle sur un dérivé de formule dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), à une température comprise entre OOC et 300C. Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'une polyfluoroalcoxy-4 aniline sur un dérivé de formule Hal-CH2-CH2-OH (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 1000C et 1700C. Les amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazoles peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963). Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels...). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convul sifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phéno renés liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHKRMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris-), vol.6, 489-492 (1975). Leur DEso est inférieure à 10 mg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL5O est supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utiles sation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophylline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-ss-oxy- naphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 1,tg de chlorhydrate de [(phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyle3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline en solution dans un mélange de 5 cm3 d'une solution acqueuse de carbonate de potassium à 7% et 100 cm3 de méthanol sont agités à une température voisine de 200C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est ajouté à 200 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par 3 fois 150 cm3 d'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 Mm de mercure ; 2,7kPa). Après formation du chlorhydrate par addition de 0;45 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 0,8g de chlorhydrate dtimino-2 t(phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyle3 tri fluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2300C. Le chlorhydrate de f(phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyle3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline peut-être préparé selon le procédé suivant : 6,5g de ptoluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3 ) -2 éthyle, 2,2g de N-phényl pipérazine et 1,0g de bicarbonate de sodium dans 80 cm3 de diméthylformamide sont chauffés à 600C pendant 19 heures. Le milieu réactionnel est ajouté à 300 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite, le résidu huileux obtenu est repris par 20 cm3 d'acide chlorhydrique iN et le chlorhydrate formé précipité dans 20 cm3 d'éthanol.On obtient 1,1g de chlorhydrate de [(phényl-5 pipérazinyl)-2 éthyl]-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2040C. Le p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle peut être préparé selon le procédé suivant : 19,3g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol est ajouté progressivement à 19,7g de chlorure de p-toluènesulfonyle en solution dans 120 cm3 de pyridine refroidie à OOC. La réaction est poursuivie 1 heure à 10-15 C. Le milieu réactionnel est ajouté à 500 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par 3 fois 100 cm3 de dichlorométhane.Après lavage par 2 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, puis 2 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchage sur sulfate de magnésium et concentration à-sec sous pression réduite (20 Mm de mercure ; 2,7kPa), on obtient 14,1g de p-toluènsulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 1430C. Le (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante 20,7g de bromhydrate d' L' (imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol peut-être préparé selon le procédé suivant : 9,4g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 10g de bromo-2 éthanol dans 30 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés pendant 95 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C. Le précipité formé est filtré et lavé avec 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 6,4g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 2190C. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut-être préparé selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et Coll., Zh. Obahch. Khim, 33(7), 2301(1963). EXEMPLE 2 1,53g de chlorhydrate de ([(méthoxy-4 phényl)-4 pipéra zinyl-1]-2 éthyl)-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, 33 cm3 de méthanol et 21 cm3 d'une solution à 7% de carbonate de potassium dans un mélange de 2 volumes de méthanol et de 5 volumes d'eau, ont agités 4 heures à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis extrait à l'éther sulfurique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis additionnée d'un excès de solution alcoolique d'acide chlorhydrique. Le précipité est essoré, lavé à l'éther sulfurique, séché à 500C sous 20 n de mercure. On obtient 1,05g de trichlorhydrate de l'imino-2 {[(méthoxy-4 phényl)-4 pipéra zinyl-11-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2400C. Le chlorhydrate de {[(méthoxy-4 phényl > -4 pipérazinyl-1]-2 éthyl) -3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé de la manière suivante : Un mélange de 4,52g de méthane sulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle, de 120 cm3 de toluène et de la base libérée à partir de 10,56g de p-méthoxy phényl-4 pipérazine dichlorhydrate est chauffé 1 heure à reflux, refroidi à +40C puis essoré. Le filtrat toluénique est évaporé sous pression réduite puis additionné de 45 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1,2N. Le chlorhydrate se sépare sous forme amorphe puis cristallise par trituration avec 50 cm3 d'éthanol. Après essorage, lavage avec 15 cm3 d'éthanol et séchage à 50 C sous 20 mm de mercure, on obtient 1,7g de chlorhydrate de {[(méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl 1-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole. Le méthane sulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle peut être préparé de la façon suivante : 6,9g de triéthylamine sont ajoutés progressivement à un mélange de 120 cm3 de chlorure de méthylène, de 7,34g de chlorure de l'acide méthane sulfonique et de 12g d'hydroxyéthyl-3 trifluoroacétylamino-2 benzothiazole. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est refroidi à IOOC, essoré, lavé avec 20 cm3 de chlorure de méthylène froid, puis séché à 400C sous pression réduite. On obtient 10g de méthanesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle fondant à 145 C. Un 2ème jet de 2,7g est obtenu par lavage du filtrat avec 100 cm3 d'eau, séchage sur sulfate de magnésium, concentration jusqutà un volume résiduel de 50 cm3 environ, refroidissement à 50C puis essorage. EXEMPLE 3 Zn opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,4g de chlorhydrate de {t(diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl)-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline dans 30 cm3 de méthanol et de 19 cm3 d'une solution hydroalcoolique à 79 de carbonate de potassium, on obtient 0,97g de trichlorhydrate de l'imino-2 {[ Le chlorhydrate de ([(diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipéra zinyl-1]-2 $éthyl]-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, peut être préparé de -la façon suivante : on opère comme à l'exemple 1, à partir de 4,3g de méthane sulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluoroiéthoxy-6 benzothiazolinyl-3) -2 éthyle, de 70 cm3 de toluène et de la base libérée à partir de 14g de (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine dichlorhydrate. On obtient 1,45g du chlorhydrate attendu fondant à 2600C. EXEMPLE 4 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,7g de chlorhydrate de {[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl}-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, de 36 cm3 de méthanol et de 21 cm3 de solution hydrométhanolique à 7% de carbonate de potassium. On obtient le dichlorhydrate de {[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl}-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2600C. Le chlorhydrate de ( EXEMPLE 5 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,40g de {[(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl)-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, de 30 cm3 de méthanol et de 19 cm3 de solution hydrométhanolique à 7% de carbonate de potassium, on obtient 0,9g de dichlorhydrate de ([(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl}-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2700C. La {[(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl)-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline peut être préparée de la manière suivante : on chauffe 1 heure et 15 minutes à reflux un mélange de 4,52g de méthane sulfonate de (trifluoroacé tylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle, de 70 cm3 de toluène et de la base libérée à partir de 13,45g de (chloro-4 phényl)-4 pipérazine dichlorhydrate. Après refroidissement à 100C et essorage du précipité, le filtrat toluénique est concentré puis purifié par chromatogrsphie sur colonne de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 50 cm3 d'éthanol, on obtient 1,4g du produit attendu fondant à 165 C. EXEMPLE 6 3,0g de phényl-4 [(trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthylj-I pipéridine et 3,2g de thiocyanate de potassium dans 25 cm3 d'acide acétique sont traités goutte à goutte par 1,3g de brome en solution dans 15 cm3 d'acide acétique à une température voisine de 200C. La réaction est poursuivie 18 heures à cette température. Après addition de 100 cm3 d'eau distillée, le milieu réactionnel est neutralisé par de la soude à 30 et la phase organique extraite par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Après formation du dichlorhydrate par addition de 4 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 2,4g de dichlorhydrate d'imino-2 [(phényl-4 pipéridino)-2 éthyl]-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 2200C. La phényl-4 [(trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyl]-l pipéridine peut être préparée de. la façon suivante: un mélange de 7,2g de p-toluènesulfonate de N-p-toluènesulfonyl (trifluoro mêthoxy-4 anilino)-2 éthyle, 4,9g de phényl-4 pipéridine et 2,4g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 50 cm3 de diméthylformamide est chauffé 18 heures à 800C. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (7 mm de mercure; 0,95kPa). Le résidu est lavé 2 fois par 30 cm3 d'eau puis repris par 50 cm3 d'éthanol et concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut est traité par 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 37% dans un mélange d'acide acétique (30 cm3) et d'eau distillée (20 cm3). Le mélange est chauffé 3 heures à ébullition.Après refroidissement à une température voisine de 200C et addition à 100 cm3 d'eau distillée, la solution aqueuse est neutralisée par de la soude à 30% et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. On obtient 4,0g de phényl-4 [(trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyl]-l pipéridine sous forme d'une huile brune utilisée à l'état brut dans la réaction suivante. Le p-toluènesulfonate de N-p-toluènesulfonyl (trifluorométhoxy-4 anilino)-l éthyle peut être préparé selon le procédé suivant: A 5,0g de (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthanol et 6,35 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de dichlorométhane à 00C, on ajoute progressivement 8,6g de chlorure de p-toluènesulfonyle. La réaction est poursuivie 2 heures à une température voisine de 200C, puis le milieu réactionnel lavé 3 fois par 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 Mm de mercure; 2,7kPa). Après addition de 50 cm3 d'éthanol absolu, le précipité formé est filtré. On obtient 7,3g de p-toluènesulfonate de N-p-toluènesulfonyl (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthyle fondant à 880C. Le (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante: 88,5g de trifluorométhoxy-4 aniline et 31,2g de bromo-2 éthanol sont chauffés à 1600C pendant 1,5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est repris dans 200 cm3 de dichlorométhane, l'insoluble filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40-60 en volumes) comme éluant, on obtient 26,8g de (trifluorométhoxy-4 anilino)-2 éthanol sous forme d'une huile orangée. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces composition peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions-. Comme- solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi-dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectables qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon 1' invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50mg de produit actif ayant la composition suivante - imino-2 [(phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyl]-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ...................................... 50 mg - cellulose ...................................... 18 mg - lactose ..................................... 55 mg - silice colloïdale ...................................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique ........................... 10 mg - talc ........................................ 10 mg - stéarate de magnésium ............................... 1 mg EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50mg de produit actif ayant la composition suivante - imino-2 (((méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl}-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ..................... 50 mg - lactose ................................ 104 mg - cellulose ......................................... 40 mg - polyvidone .............................. 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ........................ 22 mg - talc ............................................... 10 mg - stéarate de magnésium .............................. 2 mg- - silice colloïdale ................................. 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) ................... q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare, uen solution injectable contenant 10mg de produit actif avant la composition suivante - imino-2( t (diméthoxy-3, 4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl) -3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ................... 10 mg - acide benzoïque ................................ 80 mg - alcool benzylique ............................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium .................... .............. 80 mg - éthanol à 95% ...................................... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium ............................. 24 mg - propylène glycol ................................. 1,6 cm3 - eau ...................................... q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laquelle, - R1 représente un radical phényl-4 pipérazinyl-1 dont le noyau phényle est éventuellement substitué (par un ou deux radicaux alcoxy ou par un atome d'halogène) ou un radical phényl-4 pipéridino et - R2 représente un radical polyfluoroalcoxy, étant entendu que les radicaux alcoxy et les portions alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que les sels de ces composés avec les acides minéraux ou organiques. 2 - Composés selon la revendication I pour lesquels R2 est un radical trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical phényl-4 pipéridino caractérisé en ce que l'on fait réagir du brome et un thioacyanate de létal alcalin sur un dérivé de formule dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la revendication 1 et R1 représente un radical phényl-4 pipéridino, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un .sel d'un tel composé. 6 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé selon la revendication 2 ou un sel d'un tel composé.