Brevet FR2653015A1 — publié le 19910419

La présente invention concerne une composition contenant, en association, au moins un dérivé rétinoide et au moins un dérivé de pyrimidine, qui est stable à la lumière et au stockage. Cette composition peut être utilisée comme médicament ou comme cosmétique pour induire et stimuler la croissance des cheveux et pour diminuer leur chute. L'homme a un capital de 100 000 à 150 000 cheveux et il est normal de perdre quotidiennement 50 à cheveux. La maintenance de ce capital résulte essentiellement du fait que la vie d'un cheveu est soumise à un cycle pilaire au cours duquel le cheveu se forme, croit et tombe avant d'être remplacé par un nouveau cheveu qui apparaît dans le même follicule. On observe, au cours d'un cycle pilaire, successivement trois phases, à savoir: la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène. Au cours de la première phase, dite anagène, le cheveu passe par une période de croissance active associée à une intense activité métabolique au niveau du bulbe. La deuxième phase dite catagène est transitoire et elle est marquée par un ralentissement des activités mitotiques. Au cours de cette phase, le cheveu subit une évolution, le folli- cule s'atrophie et son implantation dermique apparaît de plus en plus haute. La phase terminale dite télogène correspond à une période de repos du follicule et le cheveu finit par tomber pousse par un cheveu anagène naissant. Ce processus de renouvellement physique perma- nent subit une évolution naturelle au cours du vieillis- sement, les cheveux deviennent plus fins et leurs cy- cles plus courts. L'alopécie survient lorsque ce pro- cessus de renouvellement physique est accéléré ou per- turbé, c'est-à-dire que les phases de croissance sont raccourcies, le passage des cheveux en phase télogène est plus précoce et les cheveux tombent en plus grand nombre. Les cycles de croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet non pigmen- té qui peut conduire à la calvitie. Le cycle pilaire est tributaire par ailleurs de nombreux facteurs pouvant en- traîner une alopécie plus ou moins prononcée. Parmi ces facteurs, on peut citer les facteurs alimentaires, en- docriniens et nerveux. On recherche depuis de nombreuses années dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique des composi- tions permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de diminuer leur chute. On cherche, notamment, à prolonger la phase anagène du cycle pilaire par rapport à la phase télogène qui, comme indiqué ci-dessus, conduit à la chute des cheveux. Il est connu que certains dérivés de pyrimidine, en particulier le dérivé généralement appelé "minoxidil", favorisent la croissance des cheveux. Dans la demande WO-A-83-02558, on a déjà pro- posé d'utiliser des dérivés rétinoides, en particulier l'acide tout-trans rétinoique ou trétinoïne, associés au minoxidil pour le traitement des cheveux. L'associa- tion de ces deux produits améliore, par rapport au mino- xidil seul, la vitesse de croissance des cheveux, prolon- ge la phase anagène du cycle pilaire et permet de trai- ter certaines alopécies. Dans ces lotions pour applica- tion topique, le rétinoide, qui n'est pas soluble dans l'eau, est généralement en solution dans l'alcool éthy- lique ou le propylèneglycol. Malheureusement, laprésence de cessolvants donne à la lotion un caractère irritant vis- a-vis de la peau. En outre, les rétinoides, et notamment l'acide touttrans rétinoique, présentent une certaine instabilité à la lumière et -l'on a constaté que la pré- sence du minoxidil dans des compositions d'acide tout- trans-rétinoïque accélère la dégradation du rétinoide à la lumière et/ou au cours du stockage. On a proposé, pour remédier à ce dernier inconvénient, de stocker séparément le dérivé rétinoî- que et le dérivé pyrimidique et de les appliquer sépa- rément successivement. Mais ce traitement est relati- vement compliqué pour l'utilisateur car il nécessite l'emploi de deux conditionnements et des applications a intervalles déterminés. La demanderesse a maintenant découvert une composition contenant, en association, au moins un déri- vé rétinoïde et au moins un dérivé de pyrimidine, qui peut être stockée sans qu'il y ait dégradation du déri- vé rétinoide. De plus, la composition a l'avantage d'être en milieu aqueux et de ne pas contenir de sol- vants ayant un caractère irritant pour la peau. La présente invention a pour objet une com- position cosmétique ou pharmaceutique pour application topique contenant, en association, au moins un dérivé rétinoide et au moins un dérivé de pyrimidine, caractérisée par le fait qu'elle est constituée d'une dispersion de vésicules de lipides amphiphiles ioniques ou non-ioniques délimitées par un ou plusieurs feuillet(s) lipidique(e) dans une phase aqueuse de dispersion physiologiquement acceptable D, le(s) dérivé(s) rétinoide(s) se trouvant dans les feuillets lipidiques des vésicules alors que le(s) dérivé(s) de pyrimidine est (ou sont) sous forme de solution ou, partiellement ou totalement, sous forme de suspension dans la phase aqueuse D. La composition selon l'invention a l'avantage d'être stable à la lumière. Il n'est pas nécessaire de la stocker dans un flacon teinté ou parfaitement opaque. Par ailleurs, il faut remarquer que la composition ne contient pas d'autre solvant que l'eau: elle n'est donc pas irritante. Au contraire, les lipides ioniques ou non-ioniques formant les vésicules ont une action adoucissante vis-à-vis du cuir chevelu. De plus, elle permet une absorption cutanée optimum et une bonne dis- tribution des substances actives, avec une libération progressive et contrôlée des actifs qui assure une action prolongée entre deux applications. Les vésicules de lipides amphiphiles non-ioniques et les vésicules de lipides ioniques sont, de façon connue, des vésicules délimitées par un ou plusieurs feuillets bimoléculaires ou multimoléculaires de lipide encapsu- lant une phase aqueuse E; elles sont dispersées dans une phase aqueuse de dispersion D. Les vésicules de lipides amphiphiles ioniques sont, par exemple, dé- crites dans l'article de A.D. BANGHAM publié dans J. Mol. Biol. (1965), 13, 238-252 et les vésicules de li- pides non-ioniques dans le brevet français 2 315 991. Parmi les lipides ioniques utilisables pour obtenir des vésicules, on peut citer les phospholipides naturels ou synthétiques. On peut, en particulier, utiliser la lécithine de soja ou la lécithine hydrogénée. Les lipides non-ioniques utilisés pour la fabrication des vésicules sont avantageusement choisis dans le groune formé par les composés de formule (I): RO --YC3H5(OH) 0 H- () o -C3H5(0H) O- est représenté par les structures 3 5(H suivantes,prises en mélange ou séparément: - CH CHOHCHO0-i -CH2 CHO-; -CH-CH20- 2 2 CH20H CH2H CH2 OH CH2OH - o n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et.6; _ o R est: a) soit une chaîne aliphatique R1 ou un reste R2CO, R1 étant un radical aliphati- que, linéaire ou ramifié, en C12-C18 et R étant un radical aliphatique, liné- aire ou ramifié,en C11-C17; b) soit R3 -C2H3(R4) --- o - OC2H3(R4)- est représenté par les structures suivantes,prises en mélange ou séparément: -O-CH-CH2- et -0-CH2-CH-; 2 21 R4 R4 R3 étant un radical R1 ou R2CO et R4 étant un radical R1 et R1 et R2 ayant les significations définies ci-dessus; et les phytostérols oxyéthylénés. De façon connue, le(s) lipide(s) amphiphi- le(s) formant les vésicules peu(ven)t atre associé(s) à divers additifs modifiant la perméabilité ou la charge superficielle des vésicules. Parmi ces additifs, on peut citer, entre autres, les stérols et leurs dérivés et les esters phosphoriques d'alcools gras. Les vésicules de lipide(s) amphiphile(s) ont des dimensions généralement comprises entre 10 nm et 5.000 nm. Le poids total de lipide(s) formant les vési- cules, y compris éventuellement le (ou les) additif(s) associé(s) représente entre 0,2 et 20% du poids total de la composition et de préférence entre 0,5 et 8%. Le dérivé de pyrimidine utilisé selon l'inven- tion est, de préférence, un dérivé de formule OH I N H2N NH (II) 6 N R5 formule dans laquelle: R7 - R5 représente un groupement - dans lequel R7 R8 et R8 sont choisis parmi l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, alcényle en C2-C5, (alkyl en C1-C4)aryle, et cycloalkyle en C4-C7 ou forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont _=. liés choisi parmi les groupements aziridinyle, azé- tidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydro- azépinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylèneimine, morpholine ou (alkyl en C1-C4)-4-pipérazinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur les atomes de carbone par un à. trois groupe- ments alkyle en C1-C4, hydroxy ou alcoxy en C1-C4; - R6 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, alcényle en C2-C5, cycloalkyle en C4-C7, aryle, (alkyl en C1-C4)aryle, aryl(alkyleen C1-C4), (alkyle en C1-C4)aryl(alkyleen C1-C4),alcoxy(alkyle en C1-C4) (alcoxy en C1-C4)aryl (alkyle en C1-C4) ou halo- aryl(alkyleen C -c)et/ou au moins un sel d'addition 1d'acides physiologiquement acceptables. d' acides physiologiquement acceptables. 7, Les composés préférés sont constitués par des composés de formule (II) dans laquelle R6 dési- gne l'hydrogène et R5 représente un groupement R -N 7, groupement dans lequel R7 et R8 forment un R8 cycle pipéridinyle ainsi que leurs sels tels quepar exemple,le sulfate. Parmi ces composés, le composé par- ticulièrement préféré est constitué par l'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-1 imino-2 pipéridino-4 pyrimidine généralement appelée minoxidil. Le (ou les) dérivé(s) de pyrimidine peut (ou peuvent) être présent(s) dans la phase aqueuse D de dispersion sous forme de solution. I1L peu(vernt être également, au moins partiellement, en suspension dans la phase aqueuse D. Dans ce dernier cas, le dérivé est avantageusement sous forme de particules ayant une granulométrie inférieure à 80 microns, de préfé- rence inférieure à 20 microns et, mieux encore, inférieure à 5 microns. Le (ou les) dérivé(s) de pyrimidine est (ou sont) présent(s) dans la composition dans des propor- tions comprises, de préférence, entre 0,05 et 6%, plus particulièrement, entre 0,10 et 5 % et mieux encore entre 0,1 et 2 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le dérivé rétinoide est, de préférence, un dérivé de formule (III): B (III) formule dans laquelle: a) ou bien A est un groupement choisi parmi les groupements de formules: (IVa) (V) i 5. (IVb) (VI) OH OH (vIr) OH B étant alors choisi: aa)si A est un groupement de formule IVa: - parmi les groupements suivants: -CHO; -CH20R9, dans lequel R9 est l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4; -C-R,o R est un radical alkyle il 10' 10 0 linéaire ou ramifié en C1-C16; -CH2SR11, dans lequel Rl est l'hydrogène ou un radical méthyle; -f -* X, dans lequel X désigne: O (i) ---OH; (ii) OR12 o R12 est un radical alkyle en C1-C15, aryl(alkyle en C1-C4), substitué ou non sur le groupement aryle, arylcar- boxy(alkyle en C1-C4), substi- tué ou non sur le groupement aryle, hydroxy(alkyle en C1-C4), amido(alkyle en C1-C4); (iii) -NR13R14, dans lequel R13 ou R14, identiques ou différents, désignent l'hydrogène, un ra- dical alkyle en C1-C6, hydroxy- alkyle en C1-C4, aryle subs- titué ou non, un hétérocycle substitué ou non ou dans lequel R13 et R14 forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont re- liés, un hétérocycle substitué ou non; (iv) le groupement N3; -CH2NHR15, o R15 désigne un radical ben- zoyle substitué ou non; ab) si A est un groupement de formule IVb, V, VI ou VII: parmi -COOH et les formes sali- fiées ou estérifiées correspondantes; b) ou bien A est choisi dans le groupe formé par les groupements aryle'; substitués ou non, les hétéro- cycles, substitués ou non, les groupements aryl- hétérocycliques, substitués ou non sur l'hétéro- cycle, ou les groupements arylhomocycliques, substitués ou non sur le noyau aromatique, B étant alors choisi parmi les groupements: -COOH, -C00R16 o R16 est un radical alkyle en C1-C4 ou un ra- dical amide substitué par un alkyle en C1-C4, ainsi que leurs sels et leurs esters physiologiquement accep- tables. Les dérivés de formule (III) sont, de préférence, ceux dans lesquels (alkyle C1-C4) désigne méthyle, éthyle, n-butyle, t-butyle; (alkyle C1C16) désigne éthyle, propyle, palmityle; aryle désigne phényle ou benzyle, les substituants des groupements aryle étant (alkyle C1-C4), alcoxy C1C12), hydroxyle, halogène, nitro, les substituants alcoxy ou alkyle pouvant eux-mêmes être substitués par un groupement OH. Les groupements hétérocycliques définis dans la formule (III) au paragraphe [a)iii] peuvent être, entre autres, des groupements dérivés de la phtalimide et de la succinimide, des hétérocycles de 4 à 6 chaînons comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou d'azote. Le dérivé de la famille des rétinoides de formule(III) défini ci-dessus au paragraphe a) est, en particulier, choisi parmi le rétinal, le rétinol; l'acétate, le propionate et le palmitate de rétinyle; l'acide rétinoïque sous les formes tout-trans, 13-cis, 9-cis, 11-cis, 9,13-dicis, 11,13-dicis; les rétinoates de zinc correspondants; les rétinoates d'ammonium qua- ternaire de formule: R R20 9 R19 X (VIII) R18 formule dans laquelle: X G désigne un radical rétinoate tout-trans ou 13-cis, et i) ou bien R17, R18, R19, identiques ou différents, sont un radical alkyle linéaire en C1C4, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, R20 étant un radical alkyle ou alcényle linéaire en C12-C18; ii) ou bien R19 est un groupement R21 dans lequel: n est égal à 0 ou 1, R21 représente un atome d'hydrogène, ou halogène, un groupement hydroxyle, alkyle ou hydroxyalkyle en C1-C18 ou acyle en C2-C18; R17 R18 et R19 ayant les significations indiquées sous i) ; iii) ou bien R17 et R18 forment un hétéro- cycle aliphatique comportant au moins un atome d'oxygène, d'azote ou de sou- fre, R19 et R20 ayant les significations indiquées sous i) et ii). D'autres composés rentrant dans la défini- tion des rétinoïdes de la formule (III) définis ci-dessus au paragraphe a), particulièrement utilisables conformé- ment à l'invention, sont choisis parmi le tout-trans ré- tinoyl-oxyacétamide; le mélange des rétinoates tout-trans de 2-hydroxy 1propyle et de 1-hydroxy 2-propyle; le 2-hydroxyéthyl tout-trans rétinoate; le 4-nitrobenzyl tout-trans rétinoate; le benzyl tout-trans rétinoate; le 4-(tout-trans rétinoyl oxyacétyl) catéchol, le 2-cyclo- hexyléthyl tout-trans rétinoate; le 10-carboxyméthyldécyl tout-trans rétinoate; le 4-hydroxybutyl tout-trans rétinoate; le cholestéryl touttrans rétinoate; le 4-bromobenzyl tout-trans rétinoate; le cholestéryl tout- trans rétinoyloxyacétate; le tout-trans rétinoyloxyacétyl benzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)-bromo benzène; le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)-nitrobenzène; le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)benzonitrile; le tout-trans rétinoyloxyacétyl-2,4 dichlorobenzène; le N(tout-trans rétinoyloxy)phtalimide; le N-(tout-trans rétinoyloxyYsuccinimide; le 4-(-tout-trans rétinoyloxy- acétyl)-méthoxybenzène; le 4-(tout-trans rétinoyloxy- acétyl)-phénol; le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl) 3,4,5-triméthoxybenzène; le 4-(tout-trans rétinoyloxy- acétyl)2,4,6-triméthylbenzène; le 4-(tout-trans rétinoyl- oxyacétyl) toluène; le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl) éthoxybenzène; le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl) acétoxybenzène; le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl) naphtalène; le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl) biphényle, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl) 2,5-diméthoxybenzène; le 1tout-trans rétinoyloxyacétyl)2,4-diméthylbenzène; le 1-(.tout-trans rétinoyloxyacétyl)3,4-diacétoxybenzène; le tout-trans rétinamide; le 2hydroxyéthyl tout-trans rétinamide; le N-éthyl tout-trans rétinamide; le 4-(tout- trans rétinoyl) aminophénol; le N-méthyldiméthyldioxolane rétinamide; le N-(orthocarboxyphényl) rétinamide; le N-(p-carboxyphényl) rétinamide; le N-hydroxypropyl tout-trans rétinamide; le N-(hydroxypropyl)13-cis rétin- amide; le N-(5-tétrazolyl) tout-trans rétinamide; le N-(5-tétrazolyl)13cis rétinamide; le N-(3,4 méthylène dioxyphénylméthyl) tout-trans rétinamide; le N-(n-propyl) tout-trans rétinamide; le N-tertiobutyl tout-trans rétin- amide; le N-(1,1,3,3 tétraméthyl) butyl tout-trans rétinamide; le N-(4 carboxyméthyl 3-hydroxyphényl) tout trans rétinamide; le N-[ -(3,4 diméthoxyphényl) éthy] tout-trans rétinamide; le 2-(tout-trans rétinoylamino). benzotriazole; le 1-(tout-trans rétinoyl)1,2,4 triazole; le N-(tout-trans rétinoyl)imidazole; la 1-nicotinoyl 2-(tout-trans rétinoyl) hydrazine; la N-(tout-trans rétinoyl) morpholine; la trans- (-ionone (tout-trans rétinoyl) hydrazone; la N,N'-dicyclohexyl N-(-tout-trans rétinoyl) urée; l'acétone (tout-trans rétinoyl) hydrazone; la N-benzoylrétinylamine; l'azoture de rétinoyle. Les groupements représentés par A dans la formule III et définis cidessus dans le paragraphe b) en liaison avec les groupements aryle, aryle substitué, hétérocycle, hétérocycle substitué, aryl-hétérocycle substitué sur l'hétérocycle ou aryl-homocycle substitué sur le noyau aromatique, sont, en particulier, choisis parmi les groupements suivants: W CH3 N o N' Cl CH3O X 1. (CH2) 100H CH03 S 0 OCH3 j OCH OCH33 OCH3 Cl N Cl CH O CH15 3 le groupement B étant alors COOH, CONHC2H5, COOC2H5. Les composés particulièrement préférés dans cette famille sont le motrétinide et l'étrétinate. D'autres rétinoïdes utilisables conformément A l'invention sont ceux répondant aux formules (IX) à (XIV) suivantes, ainsi que leurs sels ou esters phy- siologiquement acceptables: COOH FCH30 (IX) OOH F (X) CH30 OOH (XI) COOH (XII) COOH I0 1/ (XIII) C OIOH (XIV) Des composés de la famille des rétinoïdes utilisables conformément à l'invention, sont également décrits dans les brevets US-A 4 190 594, 4 126 698, EP-A 010 209, EP-A 010 208, EP-A 097 76, FR-A 2 293 193 et EP-A 033 095 Dans la composition selon l'invention, parmi les rétinoïdes de formule (III), tels que définis aux pa- ragraphes a) et b), on préfère plus particulièrement ceux répondant à la formule générale suivante: A B A (IV) qui sont sous forme d'isomères tout-trans ou 13-cis et correspondent à une formule dans laquelle: - B représente: ou bien un groupement -C dans lequel V est OH; OZ, Z désignant un groupement al- kyle en.C1-C15; ou un radical amino non subs- titué ou mono- ou di- substitué par un alkyle en C1-C6; 20. ou bien un groupement -CH2OH ou -CHO; - A représente un groupement C3 HC3 3 H3CO CH3 Parmi les dérivés particulièrement préférés, on peut citer les produits dénommés couramment: isotrétinoïne; rétinol; motrétinide; étrétinate; acétate, palmitate et propionate de rétinyle; tout- t.rans rétinoate de.zinc; et plus particulièrement encore trétinoine ou acide tout-trans rétinoique. La composition selon l'invention contient, de préférence, du minoxidil en association avec de l'aci- de tout-trans rétinoique. Dans la composition selon l'invention, le déri- vé rétinoide de formule III dans laquelle B est -COOH, est présent dans des proportions comprises entre 0,005 % et 0,030 % en poids par rapport au poids total de la compo- sition. La phase aqueuse D peut être gélifiée. Dans ce cas, on utilise des agents épaississants ou gélifiants bien connus dans l'état de la technique, tels que, plus particulièrement, les hétérobiopolysaccharides comme la gomme de xanthane ou les scléroglucanes, les dérivés de cellulose, les polymères acryliques réticulés ou non. Les gélifiants ou épaississants sont présents, de préférence, dans des proportions comprises entre 0,1 et 5 %, en particulier, entre 0,4 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. La phase aqueuse D peut également contenir des additifs hydrosolubles ou dispersés,physiologique- ment acceptables. Ces additifs sont plus particulièrement ceux utilisés dans les compositions pour application topique, cosmétiques ou pharmaceutiques, tels que par exemple, des agents conservateurs, des colorants, des agents alcalinisants ou acidifiants. Le pH des compositions selon l'invention est, de préférence, compris entre 4 et 9. La composition selon la présente invention peut être préparée par tout procédé connu de fabrication de vésicules des lipides ioniques ou nonioniques, dans lequel on introduit le dérivé rétinoide en l'ajoutant au mélange lipidique avant d'effectuer l'hydratation dudit mélange lipidique et de former les vésicules, et dans lequel on introduit le dérivé de pyrimidine dans la phase aqueuse de disper- * sion des vésicules, après formation des vésicules. La présente invention a aussi pour objet la composition selon l'invention pour utilisation comme médica- ment destiné à induire et stimuler la croissance des che- veux et diminuer leur chute. La présente invention a enfin pour objet un procédé de traitement des cheveux et du cuir chevelu, caractérisé par le fait qu'on leur applique 1 à 5 g de la composition selon l'invention, à une fré- quence de une à deux applications par jour pendant 1 à 7 jours par semaine, pendant un temps de traitement com- pris entre 1 et 6 mois. L'application est, de préfé- rence effectuée sur la zone alopécique. Le procédé de traitement présente les carac- téristiques d'un traitement thérapeutique dans la mesure o l'association conforme à l'invention a une activité thérapeutique au niveau des mécanismes biologiques du cycle pilaire et du dysfonctionnement de celuici. Ce procédé est également un traitement cosmétique dans la mesure o il permet d'améliorer l'esthétique des cheveux en leur donnant une plus grande vigueur et un aspect plus satisfaisant en l'absence de toute pathologie particu- lière. Les exemples donnés ci-après, à titre purement illustratif et non limitatif, permettront de mieux com- prendre l'invention. EXEMPLE 1 (Comparatif) 1) Préparation des compositions On a préparé, selon le procédé décrit dans l'exemple 2 donné ci-après, une composition A correspon- i dant à l'invention et contenant 0,025 % en poids, par rap- port au poids total de la composition, d'acide tout-trans rétinoique dans les feuillets lipidiques de vésicules de lipides non-ioniques et 0,2 % en poids de minoxidil dans de l'eau. On a également préparé une composition B1 (ne faisant pas partie de l'invention) contenant 0,025 % en poids d'acide tout-trans rétinoique et 0,2 % en poids de minoxidil dans un solvant constitué(en 'volume)de 5% de propylèneglycol et 95 % d'éthanol. 2) Essais comparatifs On a stocké les deux compositions A1 et B1 dans des flacons en verre transparent, à des températures variables. On a mesuré au bout de 15 - jours la concentration en acide tout-trans rétinoique et on a calculé le pourcentage d'acide restant et la perte en acide. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I _Température Composition A1 Composition B1 Temperature % Perte % Perte acide restant en % acide restant en % 4 C 97,4 2,6 91,7 8,3 Ambiante 95 5 90,7 9,3 C 93,3 6,7 82,3 17,7 On voit que l'acide rétinoïque est beaucoup mieux préservé dans une composition selon l'invention que dans une composition selon l'état de la technique. EXEMPLE 2: Pour préparer des niosomes contenant de l'acide tout-trans rétinoique dans les feuillets lipidiques, on charge une cuve munie d'une agitation raclante à la température de 35 C successivement avec les composés sui- vants: - Lipide non-ionique de formule: C16H33 OCH2-CHOH-CH2] 20H 912 g Cholestérol................................ 912 g - Dicétylphosphate...... ................... 96 g - Chlorure de méthylène...................... 10880 g - Acide tout-trans rétinoïque (en solution dans 220 g de chlorure de méthylène)(matière active) 6 g..DTD: - Sel disodique de l'acide éthylène diamino- tétracétique.............................. 12 g - Eau..................... ................ 23400 g Après distillation du chlorure de méthylène sous pression réduite (80-500 x 102 Pascal), on élève la température de la cuve à 52 C et on distille l'eau..DTD: sous une pression réduite de 930 x 102 Pascal. On obtient 12 kilogrammes de vésicules titrant 0,044 % en poids d'acide tout-trans rétinoique. On disperse, avec un ultradisperseur "Virtis", les vésicules obtenues dans une solution aqueuse de mino- xidil et on obtient la formulation A1 suivante: - Minoxidil............... .............. 0,2 g - Vésicules correspondant à 0,025 g d'acide touttrans rétinoique................... 57 g Eau..............................DTD: ... qsp 100 ml On a utilisé cette composition à raison de..DTD: deux applications topiques de 3 g par jour,sur les che- veux et le cuir chevelu d'un sujet atteint d'alopécie, tous les jours pendant 3 mois. On a constaté une repousse significative des cheveux. EXEMPLE 3 On prépare la formulation suivante: - Minoxidil........................... .. 1 g - Vésicules de l'exemple 2................. 57 g..DTD: - Acide polyacrylique réticulé (PM = 3 mil- lions environ) vendu sous la dénomina- tion commerciale "CARBOPOL 934" par la société "GOODRICH'................. .... 0,5 g - Eau................................. qsp 100 ml La composition se présente sous forme d'une crème. On a utilisé cette composition à raison..DTD: d'une application topique de 5 g par jour sur les che- veux et le cuir chevelu d'un sujet atteint d'alopécie tous les jours pendant 5 mois. On a constaté une repousse significative des cheveux. EXEMPLE 4 On charge une cuve munie d'une agitation raclante,à la température de 35 C,successivement avec les composés suivants: - Lipide non-ionique de formule: C H OH 380 g C16H33 E CH2-CHOH-CH2 2 OH..... 380 - Cholestérol............................. 380 g - Dicétylphosphate....... ............... 40 g - Chlorure de méthylène................... 3200 g -Acide tout-trans rétinoîque................ 10 g - Chlorure de méthylène solubilisant l'acide tout-trans rétinoique............ 800 g - DL c(tocophérol....................... 10 g - Sel disodique de l'acide éthylène diamino tétracétique.................... 10 g - Eau................DTD: ..................... 13790 g Après distillation du chlorure de méthylène sous pression réduite on élève la température de la..DTD: cuve à 50 C et on distille l'eau sous pression réduite. On obtient 10 kilogrammes de vésicules titrant 0,099 % en poids d'acide tout-trans rétinoique. On disperse, avec un ultradisperseur "VIRTIS", les vésicules obtenues dans une solution aqueuse de minoxidil et on obtient la formulation A2 suivante: - Minoxidil.............................. 0,2 g - Vésicules correspondant à 0,025 g d'acide tout-trans rétinoique.................... 25,3 g - DL c(-tocophérol......................... 0,025 g - Eau.......... ...............qsp........ 100 ml On a utilisé cette composition à raison d'une application topique de 5 g par jour sur les cheveux et le cuir chevelu d'un sujet atteint d'alopécie, tous les jours pendant 5 mois. On a constaté une repousse..DTD: significative des cheveux. On a également préparé une composition B2 de référence (ne faisant pas partie de l'invention)ayant la formulation suivante: - Minoxidil.......... ................ 0,2 g - Acide tout-trans rétinoïque.......... 0,025 g DL c - tocophérol................... 0,025 g - Propyleneglycol/Alcool éthylique (5/95 en volume)..................qsp 100 ml..DTD: EXEMPLE 5 On charge une cuve munie d'une agitation raclante, la température de 35 C, successivement avec les composés suivants: - Lipide non-ionique de formule: C12H25-E C2H3 (R 0-- 3H5(OH)] H o -O C2H3(R)- est constitué par un mélange des radicaux: -O-CH-CH2- et -O-CH2-iH- ou -C3H5(OH)-O- est constitué par un mélange des radicaux: CH2-CH-O- et CH-CH2-0-; CH20H CH20H ou n = 6; eto R est un mélange des radicaux C14H29 et C16H33............. ..............380 g - Cholestérol.......................... 380 g Chlorure de méthylène................ 3200 g - Acide tout-trans rétinoique.......... 10 g - Chlorure de méthylène solubilisant l'acide tout-trans rétinoique......... 800 g - DL c diaminotétracétique.................. 10 g - Eau.......................... ...... 13855 g Après distillation du chlorure de méthylène sous pression réduite, on élève la température de la..DTD: cuve à 50 C et on distille l'eau sous pression réduite. On obtient 10 kg de vésicules titrant 0,099 % en poids d'acide tout-trans rétinoique. On disperse, avec un ultradisperseur "VIRTIS", les vésicules obtenues dans une solution aqueuse de minoxidil et on obtient la formulation A3 suivante -Minoxidil............................ 0,2 g - Vésicules correspondant à 0,025 g d'acide tout-trans rétinoique........ 25,2 g - DL o jours pendant 5 mois. On a constaté une repousse signi- ficative des cheveux. On a également préparé une composition B3 de référence (ne faisant pas partie de l'invention), iden- tique à la composition B2 de l'exemple 4. EXEMPLE 6 On charge une cuve munie d'une agitation raclante, la température de 35 C, successivement avec les composés suivants - Lipide non-ionique de formule C15H31 - CO - CH2 - CHOH - CH- OH 380 - Cholestérol........................... 380 g - Dicétylphosphate......... ........... 40 g - Chlorure de méthylène................. 3280 g - Acide tout-trans rétinoique........... 10 g - Chlorure de méthylène solubilisant l'acide tout-trans rétinoique........... 80 g - DLo>tocophérol...................... 10 g - Sel disodique de l'acide éthylène diaminotétracétique................... 10 g Eau...........................DTD: ........ 13800 g Après distillation du chlorure de méthylène sous pression réduite, on élève la température de la..DTD: cuve à 50 C et on distille l'eau sous pression réduite. On obtient 10kg de vésicules titrant 0,099 % en poids d'acide tout-trans rétinoique. On disperse, avec un ultradisperseur "VIRTIS", les vésicules obtenues dans une solution aqueuse de minoxidil et on obtient la formulation A4 suivante: - Minoxidil......................... 0,2 g Vésicules correspondant à 0,025 g d'acide tout-trans rétinoique..... 25,4 g - DL o ... qsp 100 ml On a utilisé cette composition à raison d'une application topique de 5 g par jour sur les cheveux et le cuir chevelu d'un sujet atteint d'alopécie, tous les..DTD: jours pendant 5 mois. On a constaté une repousse signi- ficative des cheveux. On a également préparé une composition B4 de référence (ne faisant pas partie de l'invention), identique à la composition B de l'exemple 4. EXEMPLE 7 On charge une cuve munie d'une agitation raclante à la température de 38 C successivement en deux étapes. Dans une première étape, on a ajouté les composés suivants: - Eau......... ..................... 10320 g - Sel disodique de l'acide éthylène diaminotétracétique................. 10 g Dans une seconde étape, on a ajouté les composés suivants: - Lécithine de -soja (phosphatidyl choline %) vendu par la Société "'SEPPIC" sous la dénomination commerciale "LIPOID S 75" 600 g - Butylhydroxytoluène................ 7,5 g - DL tocophérol................... 7,5 g - Acide tout-trans rétinoique........ 7,5 g - Chlorure de méthylène............... 2400 g Après distillation du chlorure de méthylène sous pression réduite, on élève la température de la..DTD: cuve à 50 C et on distille l'eau sous pression réduite. On obtient 7,5 kg de liposomes titrant 0,102 % d'acide tout-trans rétinoique. On disperse, avec un ultradisperseur "VIRTIS", les liposomes obtenus dans une solution aqueuse de minoxidil et on obtient la formulation A5 suivante: - Minoxidil.......................... 0,2 g - Liposomes correspondant à 0,025 g d'acide tout-trans rétinoique...... 24,5 g - DL C(-tocophérol................... 0,025 g - Butylhydroxytoluène............ .. 0,025 g -Eau......................... qsp 100 ml On a utilisé cette composition à raison d'une application topique de 5 g par jour sur les cheveux et le cuir chevelu d'un sujet atteint d'alopécie, tous les..DTD: jours pendant 5 mois. On a constaté une repousse signi- ficative des cheveux. On a également préparé une composition B5 de référence (ne faisant pas partie de l'invention) ayant la formulation suivante: -Minoxidil.......... ............. 0,2 g -Acide tout-trans rétinoique....... 0,025 g Butylhydroxytoluène............... 0,025 g -DL c-tocophérol 0,025 g Propylèneglycol/Alcool éthylique (5/95 en volume)......... qsp.... 100 ml..DTD: EXEMPLE 8 On charge une cuve munie d'une agitation raclante à la température de 38 C successivement en trois étapes. Dans une première étape,on a ajouté les composés suivants: - Eau.......... ................ 13800 g..DTD: - Sel disodique de l'acide éthylène- diaminotétracétique.............. 10 g Dans une deuxième étape, on a ajouté les composés suivants: - L'cithine hydrogénée à 30/35 % de phosphatidylcholine hydrogéné vendu par la Société "NIKKO" sous la déno- mination "LECINOL S 10".............. 480 g - Phvtostérol polyoxvéthvrlne (a 5 moles d'oxyde diéthylène) vendu par la Société "NIKKO" sous la dénomination "GENEROL 122 E 5" 320 g - Chlorure de méthylène (solubilisant le "LECINOL" et le "GENEROL")......... 3200 g Dans une troisième étape, on a ajouté les composés suivants: - Acide tout-trans rétinoïque.......... 10 g - DL o -tocoDhérol..................... 10 g - Chlorure de méthylène (solubilisant le DL, -tocoohérol).................. 800 g Après distillation du chlorure de méthylène sous pression réduite, on élève la température de la cuve a 50 C et on distille l'eau sous pression réduite. On obtient 10 kg de liposomes titrant 0,05 % en poids d'acide tout-trans-rétinoique. On disperse, avec un ultradisperseur "VIRTIS", les vésicules obtenues dans une solution aqueuse de minoxidil et on obtient la formulation A6 suivante: - Minoxidil......................... 0,2 g - Liposomes correspondant à 0,025 g d'acide tout-trans rétinorque..... 50 g - DLOatocophérol.................. 0,05 g - Eau................... qsp 100 ml On a utilisé cette composition à raison d'une application topique de 5 g par jour sur les cheveux et le cuir chevelu d'un sujet atteint d'alopécie, tous les jours pendant 5 mois. On a constaté une repousse significative des cheveux. On a également préparé la composition B6 de reférence (ne faisant pas partie de l'invention) ayant la formulation suivante: - Minoxidil......... .............. 0,2 g - Acide tout-trans rétinoique....... 0,025 g - DL o(-tocophérol.................. 0,05 g - Propylèneglycol/Alcool éthylique (5/95 en volume)......... qsp.... 1m00 EXEMPLE 9: (comparatif)..DTD: On a exposé à la lumière du jour les composi- tions A2 à A6 et les compositions B2 à B6 correspondan- tes, de référence, dans des flacons en verre transpa- rent. On a évalué la photodégradation à la lumière du jour de l'acide tout-trans rétinoique en présence de minoxidil dans ces compositions en mesurant la concen- tration en acide tout-trans rétinoique a intervalles de temps déterminés. Les concentrations en acide tout-trans rétinoique,en % par rapport à la concentration initiale, sont données dans le tableau II ci-après pour les dif- férentes compositions et pour différents temps d'irra- diation. TABLEAU II \Temps en minutes d 'irra- iation 0 20 40 80 120 Composi- tions A2 100 69 44 43 43 A3 100 71 59,5 49 42 A4 100 75 52 46, 5 41 I. B2 = B3 =B100 46 27,5 19 18 A5 100 62 54 35,5 27,5 A6 100 70 49 37 32 B5 100 45,5 35 20 17,5 B6 - 100 47,5 37,55 22,5 19 B 6 100 47,.5 37, 5 22, 5 19 On peut voir sur le tableau II que,.dans les compositions selon l'invention,l'acide tout-trans réti- noique se décompose beaucoup moins rapidement que dans les compositions de l'art antérieur. Par exemple, après 120 minutes" d'exposition à la lumière du jour, les compositions selon l'invention A2 A4 contiennent plus de 40 % d'acide tout-trans rétinoique alors que les compositions de l'art antérieur B2 a B contiennent 2 4 moins de 20 % d'acide tout-trans rétinoîque, soit plus de deux fois moins. REVENDICATIONS 1 - Composition cosmétique ou pharmaceutique pour application topique contenant, en association, au moins un dérivé rétinoide et au moins un dérivé de pyri- midine, caractérisée par le fait qu'elle est constituée d'une dispersion de vésicules d'au moins un lipide amphiphile ionique et/ou non-ionique délimitées par un ou plusieurs feuillets lipidiques dans une phase aqueuse de dispersion physiologiquement acceptableD, le(s) dérivé(s) rétinoide(s) se trouvant dans les feuillets lipidiques des vésicules, alors que le(s) dérivé(s) de pyrimidine est (ou sont) sous forme de solution ou, partiellement ou totalement, sous forme de suspension dans la phase aqueuse D. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) des feuillets des vésicules est (ou sont) un (ou des) lipide(s) ionique(s) pris dans le groupe formé par les phospholipides naturels ou synthé- tiques. 3 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) des feuillets des vésicules est (ou sont) un (ou des) lipide(s) non-ionique(s) pris dans le groupe formé par les composés de formule (I): RO 3H5 ( OH) (I) -o -C3H5(OH) O est représenté par les structures sui- vantes prises en mélange ou séparément: -CH2CHOH CH20-; -CH2-H- CH20H CH20H - ou n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; - o R est: a) soit une chaîne aliphatique R1 ou un reste R2C0, R1 étant un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C8 et R étant un radical aliphatique, li- 12 18 2 néaire ou ramifié, en C 1-C17; b) soit R3 H2H3(R4 + o -OC2H3(R4)- est représenté par les structures suivantes prises en mélange ou séparément: OCH-CH2 et --CH 2 CH R4 R4 R étant un radical R ou R2CO, R étant un radi- 3 i 2'4 cal R1, et R1 et R2 ayant les significations défi- nies ci-dessus, et les phytostérols oxyéthylénés. 4 - Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) des feuillets est (ou sont) associé(s) à au moins un additif modifiant la perméabilité ou la charge superficielle des vésicules. - Composition selon l'une des revendications i à 4, caractérisée par le fait que le poids total de lipide(s) formant les vésicules, y compris éventuellement l'(ou les) additif(s) associé(s), représente entre 0,2 et 20 % du poids total de la composition. 6 - Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un dérivé de pyrimidine de formule: 3H H2N N NH (II) R6 formule dans laquelle R7 R7 - R5 représente un groupement.-N dans lequel R7 R8 et R8 sont choisis parmi l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, alcènyle en C2-C5, (alkyle en C1-C4)aryle, et cycloalkyle en C4- C7 ou forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés choisi parmi les groupements aziridinyle, azé- tidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydro- azépinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylêneimine, morpholine ou (alkyl en C1-C4)-4-pipérazinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur les atomes de carbone par un à trois groupe- ments alkyle en C1-C4,hydroxy ou alcoxy en C1-C4; - R6 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, alcényle en C2-C5 cycloalkyle en C4-C7, aryle, (alkyl en C1-C4)aryle, aryl(alkyle en C1-C.), (alkyl en C1-C4)aryl-(alkyle en C1-C,alcoxy(alkyle en C1-C4) (alcoxy en C1-C4)aryl (alkyle en C1-C4) ou halo- aryl(alkyle en C1-C4) et/ou au moins un sel d'addi- tion d'acides physiologiquement acceptables. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle contient l'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-1 imino-2 pipéridino-4 pyri- midine et/ou au moins un de ses sels d'addition physioloquement acceptables. 8 - Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un dérivé de pyrimidine,qui est, au moins partiellement, sous forme de suspension, dans la phase aqueuse D, de particules ayant une granulométrie inférieure à 80 microns. 9 - Composition selon l'une des revendi- cations I à 8, caractérisée par le fait que le(s) dérivé(s) de pyrimidine est (ou sont) présent(s) dans la composition dans des proportions comprises entre 0,05 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. - Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 9, caractérisée par le fait que le dérivé rétinoide est un dérivé de formule (III): A (III) formule dans laquelle: a) ou bien A est un groupement choisi parmi les groupe- ments de formules: 2X (IVa) (V) on (IVb) (VI) OH OH (VII) - OH B étant alors choisi: aa)si A est un groupement de formule IVa: -'parmi les groupements suivants: -CHO; - 20.-CH 20R, dans lequel R est l'hydrogène 2 9> 9 ou un radical alkyle en C1-C4; -C-R o Ri est un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C16; -CH2SR11, dans lequel Rl est l'hydro- 2 111 il gène ou un radical méthyle; -C--X, dans lequel X désigne: Il (i) -OH; (ii) -OR12 o R12 est un radical alkyle en C1-C15, aryl(alkyle en C1C4), substitué ou non sur le groupement aryle, arylcarboxy (alkyle en C1C4), substitué ou non sur le groupement aryle, hydroxy(alkyle en C1-C4), amido(alkyle en C1-C4); (iii) NR1àR14, dans lequel R13 ou R14, identiques ou différents, désignent l'hydrogène, un ra- dical alkyle en C1-C6, hydroxy- alkyle en C1-C4, aryle substi- tué ou non, un hétérocycle substitué ou non ou dans lequel R13 et R14 forment, conjointe- ment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle substitué ou non; (iv) le groupement N3; -C R 15.-CH2NHR15, o R15 désigne un radical benzoyle substitué ou non; ab)si A est un groupement de formule IVb, V, VI ou VII: parmi -COOH et les formes salifiées ou estérifiées correspondantes; b) ou bien A est choisi dans le groupe formé par les groupements aryle, substitués ou non, les hétérocycles, substitués ou non, les groupements arylhétérocycliques, substitués ou non sur l'hétérocycle, ou les groupements arylhomocycliques, substitués ou non sur le noyau aroma- tique, B étant alors choisi parmi les groupements:-COOH, -C00R16 o R1i ést un radical alkyle en C1-C ou un radical amide 16 -1 C4 substitué par un alkyle en C1-C4, ainsi que leurs sels et leurs esters physiologiquement acceptables. 11 - Composition selon la revendication 10, caractérisée pàr lé fait que le dérivé rétinod-ê est un dérivé de formule (III) pour lequel (alkyle en C1-C4) désigne méthyle, éthyle, n-butyle, t-butyle; (alkyle en C1-C16) désigne éthyle, propyle, palmityle; aryle désigne phényle ou benzyle, les substituants des groupements aryle étant (alkyle en C1-C4), (alcoxy en C1C12), hydroxyle, halogène, nitro, les substituants alkyle ou alcoxy pou- vant être eux-mêmes substitues par un groupement OH. 12 - Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le dérivé rétino!de est un dérive de formule (III) com- portant un groupement hétérocyclique choisi dans le groupe formé par les groupements dérivés de la phtalimide, de la succinimide et les hétérocycles de 4 à 6 chainons comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou un ou plusieurs atomes d'azote. 13 - Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le dérivé rétinoide est choisi dans le groupe formé par le rétinal; le rétinol; l'acétate, le proprionate et le palmitate de rétinyle; l'acide rétinoique, sous les formes tout-trans, 13-cis, 9-cis, 11-cis, 9,13-dicis, 11,13-dicis; les rétinoates de zinc correspondants; le motrétinide; l'étrétinate; les rétinoates d'ammo- nium quaternaire de formule: 2N R1R X (VIII) N19 X R18 formule dans laquelle: Xs désigne un radical rétinoate tout-trans ou 13-cis, et i ube i5 ou bienR17' R18, R19, identiques ou diffé- rents, sont un radical alkyle linéaire en C1 -C4, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, R20 étant un radi- cal alkyle ou alcényle linéaire en C12-C18; ii) ou bien R19 est un groupement H é- R21 dans lequel: n est égal à O ou 1; R21 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, alkyle ou hydroxyalkyle en C1-C18, ou acyle en C2-C18; R17, R18 et R19 ayant les significations indiquées sous i); iii) ou bien R17 et R18 forment un hétérocycle ali- phatique comportant au moins un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, R19 et R20 ayant les significations indiquées sous i) et ii). 14 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient, comme dérivé de pyrimidinele minoxidil et, comme dérivé rétinoide, l'acide tout-trans rétinoique. - Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée par le fait que le dérivé rétinoide de formule (II) dans laquelle B est -COOH, est présent dans des proportions comprises entre 0,005 % et 0,030 % en poids par rapport au poids total de la composi- tion. 16 - Composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D est gélifiée. 17 - Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que l'agent gélifiant est choisi dans le groupe formé par les hétérobiopolysaccharides, les dérivés de cellulose et les polymères acryliques réticulés ou non. 18 - Composition selon l'une des revendica- tions 16 ou 17, caractérisée par le fait que l'agent gélifiant est présent dans une proportion comprise entre 0,1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 19 - Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 18, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D contient au moins un additif hydrosoluble physiologiquement acceptable. 20 - Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 19, caractérisée par le fait que son pH est compris entre 4 et 9. 21 - Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 20 pour la fabrication d'un médicament destiné à induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute. 22 - Procédé de traitement cosmétique des cheveux et du cuir chevelu, caractérisé par le fait qu'on leur applique par friction 1 à 5 g de la composition selon l'une des revendications 1 à 20 à une fréquence de une à deux applications par jour pendant 1 à 7 jours par semaine, pendant un temps de traitement compris entre 1 et 6 mois.