Brevet FR2659967A1 — publié le 19910927

La présente invention concerne des dérivés d'imidazo Linon N-substitués, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Les composés selon L'invention antagonisent L'action de l'angiotensine II qui est une hormone peptidique de formule H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH L'angiotensine II est un puissant agent vasopresseur qui est le produit biologiquement actif du système rénineangiotensine : la rénine agit sur l'angiotensinogene du plasma pour produire L'angiotensine I, celle-ci est convertie en angiotensine II par action de l'enzyme de conversion de l'angio- tensine I. Les composés de la présente invention sont des composés non peptidiques, antagonistes de L'angiotensine II. En inhibant L'action de L'angiotensine II sur ses récepteurs, les composés selon L'invention empêchent notamment l'augmentation de la pression sanguine produite par l'interaction hormone-recepteur, ils ont également d'autres actions physiologiques au niveau central. Ainsi les composés selon L'invention sont utiles dans le traitement d'affections cardiovasculaires comme l'hypertension, la défaillance cardiaque ainsi que dans le traitement d'affections du système nerveux central et dans Le traitement du glaucome et de la rétinopathie diabétique-. La présente invention a pour objet des composés de formule : dans laquelle : - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel L'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsufonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène ; - R3 représente un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ;; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel L'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un hydroxyLe, un alcoxy en C1-C4, un groupe amino libre ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ;; - ou R4 et R5 liés ensemble représentent soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2) pY(CH2) q' dans lesquels n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel L'alkyle est en C1-C3 ou un groupe N-protecteur ; et leurs sels. Les sels des composés de formule (I) selon La présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que L'acide picrique, L'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fuma rate, le 2-naphtalènesulfonate. Les sels des composés de formule (I) comprennent également les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine tertiaire, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute amine physiologiquement acceptable. Selon la présente description et dans les revendications qui vont suivre, par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou de fluor ; par groupe N-protecteur (également désigné par Pr) on entend un groupe utilisé classiquement dans la chimie des peptides pour permettre une protection temporaire de la fonction amine, par exemple un groupe Boc, Z , Fmoc ou un groupe benzyle ; par groupe carboxy estérifié on entend un ester labile dans des conditions appropriées, comme par exemple un ester méthylique, éthylique, benzylique ou tertiobutylique. Parmi Les composés (I), les composés dans lesquels R4 et R5 liés ensemble représentent un groupe (CH2)n sont des composes préférés. De même, les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe carboxy, alcoxycarbonyle ou tétrazole et R2 est l'hydrogène sont également des composés préférés. Plus particulièrement le n-butyl-2 C(carboxy-2' biphényl4-yl) méthyl7-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5, ses esters et ses sels, ainsi que le n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(tétrazolyl-2' biphényl-4-yl) méthyl-1 imidazoline-2 one-57 et ses sels, sont des composés préférés. Les abréviations suivantes sont utilisées dans la description et dans les exemples Et : Ethyl nBu, tBu : n-butyl, tert-butyl DMF : diméthylformamide THF : tétrahydrofuranne DCM : dichlorométhane DCC : dicyclohexylcarbodiimide DIPEA : diisopropyléthylamine Ether : éther éthylique TFA : acide trifluoroacétique Z : benzyloxycarbonyle Boc : tert-butoxycarbonyle BOP : hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdiméthyl amino phosphonium Fmoc : fluorenylméthyloxycarbonyle La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés (I).Ledit procédé est caractérisé en ce que al) on fait réagir un dérivé de l'imidazolinone de formule dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations indiquées cidessus pour (I), sur- un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement permettant de préparer R1 et R2 lorsque R1 et/ou R2 sont le groupe carboxy ou le groupe tétrazole ; bî) le composé ainsi obtenu de formule est ensuite éventuellement traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 respectivement en les groupes R1 et/ou R2 Le dérivé de l'imidazolinone 2 est connu ou préparé par des méthodes connues. Par exemple, on peut utiliser la méthode décrite par JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) et par BRUNKEN et BACH (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) et faire agir un imidate d'alkyle sur un ester d'acide aminé, selon le schéma réactionnel suivant dans lequel R représente un alkyle en C1 -C4. Cette réaction est effectuée en milieu acide, par chauffage dans un solvant inerte tel que le xylène ou le toluène. Le dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl 3 est préparé selon un procédé décrit dans la demande de brevet EP 324 377. Lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=carboxy, R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié. Lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=tétrazolyle, R' et/ou 2 1 u R'2 peut représenter, -soit un tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, soit un groupe cyano qui sera ensuite remplacé par un groupe tétrazolyle protégé par un trityle. L'étape a1) est réalisée dans un solvant inerte tel que le DMF, en milieu basique, par exemple en présence d'un alcoolate métallique ou d'un hydrure métallique. Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a1, et b1, est appelé procédé 1. Alternativement, les composés (I) peuvent être préparés selon un autre procédé qui est également un objet de la présente invention. Ce procédé est caractérisé en ce que a2) on fait réagir un aminoacide de formule dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) et dont la fonction amine est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé (biphényl-4-yl) méthylamine de formule dans laquelle R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé, par exemple par un groupe trityle ; b2) après déprotection de l'amine, le composé ainsi obtenu de formule :: est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR) 3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus pour (I) et R est un alkyle en C1-C4 ; c2) le composé ainsi obtenu de formule est ensuite éventuellement traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R 2 et/ou R'1 en respectivement les groupes R2 et/ou R 1. Le composé 8 est préparé selon la demande de brevet européen 324 377. L'étape a2) est réalisée dans les conditions habituelles du couplage d'un acide sur une amine, par exemple en présence de BOP et de DIPEA. L'étape b2) qui est la cyclisation du composé 9 en présence de 10 est effectuée selon JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chie. France, 1971, 3, 1040-1051) et selon BRUNKEN et BACH (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373). Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a2, b2 et c2 est appelé procédé 2. Dans ce procédé, pour préparer un composé (I) dans lequel R1 et/ou R2 est un groupe carboxy, le substituant R'1 et/ou R'2 représente préférentiellement un groupe tert-butoxycarbonyle. Enfin, une autre alternative pour la préparation des composés (I) selon L'invention est le procédé par photooxydation qui est également un objet de la présente invention. Ce dernier procédé est caractérisé en ce que a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule : dans laquelle R3, R4, R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), un dérivé (biphényl-4-yl) méthyl de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazoyle protégé par exemple par un groupe trityle, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ; b3) le composé ainsi obtenu de formule est ensuite éventuellement traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par tranformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement les groupes R1 et/ou R2. Le dérivé de l'imidazole 11 est, soit commercial, soit connu, soit préparé par des méthodes connues. L'étape a3) est effectuée dans un solvant inerte tel que le DMF par exemple ; pour faciliter la réaction, on peut adjoindre un produit photosensibilisant comme le bleu de méthylène. Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a3) et b3) est appelé procédé 3. L'affinité des produits selon l'invention pour les récepteurs de l'angiotensine II a été étudiée sur un test de liaison de l'angiotensine II marquée à l'iode 125 à des récepteurs membranaires de foie de rats. La méthode utilisée est celle décrite par S. KEPPENS et al. dans Biochem. J., 1982, 208, 809-817. On mesure la CI50 : concentration qui donne 50 % de déplacement de l'angiotensine II marquée, liée spécifiquement au récepteur. La CI50 des composés selon l'invention est inférieure à -6 M De plus l'effet antagoniste de l'angiotensine II des produits selon l'invention a été constaté sur différentes espèces animales dans lesquelles le système rénine-angiotensine a été préalablement activé (C. LACOUR et al., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl.2), S33-S35). Les composés selon L'invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de différentes affections cardiovasculaires, notamment l'hypertension, la défaillance cardiaque, ainsi que dans le traitement du glaucome, des rétinopathies diabétiques, et de différentes affections du système nerveux central, les déficits mnésiques ou ta maladie d'Alzheimer par exemple. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies cidessus.Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, Les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1 000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 2 000 mg, de préférence de 1 à 2 500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils Libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour L'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotonique ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut etre formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. Ainsi, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention et le ou les autres peuvent être un composé bêta-bloquant, un antagoniste calcique, un diurétique, un anti-inflammatoire non stéroidien ou un tranquillisant. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toufefois la limiter. Dans ces exemples, on utilise les abréviations suivantes : TA signifie température ambiante, KHS04-K2S04 signifie une solution aqueuse contenant 16,6 g de bisulfate de potassium et 33,3 g de sulfate de potassium pour 1 litre. Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius sauf indication contraire, ils ont été mesurés sans recristallisation du produit. La pureté des produits est vérifiée en chromatographie sur couche mince (CCM) ou par HPLC. Les produits sont caractérisés par leur spectre RMN enregistré à 200 MHz dans le DMSO deutérié, la référence interne étant le tétraméthylsilane. Pour l'interprétation des spectres de RMN, on emploie s pour singulet s.e. pour singulet élargi d pour doublet t pour triplet quint pour quintuplet sext pour sextuplet m pour massif ou multiplet. Par ailleurs, im signifie imidazole. De façon classique, les atomes d'hydrogène sont numérotés sur le biphénylyl comme représenté dans la formule suivante EXEMPLE 1 n-butyl-2-spirocyclopentane-4 E(tert-butoxycarbonyl-2' bipényl-4-yl) méthyl-1 imidazoline-2 one-5. et trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl 4-yl) méthyl-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. SR 47 155 A - Procédé 2. A) L'acide N-Fmoc amino-1 cyclopentane carboxylique est préparé selon le procédé décrit par CHI-DEU CHANG et al. (Int. J. Peptide Protein Res., 1980, 15, 59-66). Fc = 89-91 0C. B) N-(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)-(NFmoc amino)1 cyclopentanecarboxamide-1. 700 mg du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 8 ml de DMF et on ajoute successivement 576 mg d'aminométhyl-4 (ter-butoxycarbonyl-2') biphényle, 970 mg de BOP et une quantité suffisante de DIPEA pour amener à pH = 6. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 100 nI d'acétate d'éthyle et 20 ml d' eau ; la phase organique est lavée successivement par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par une solution KHS04-K2SO4, enfin par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est évaporée à sec. On obtient une huile m = 1,2 g. C) N-(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)-(amino-1) cyclo pentanecarboxamide-1. Le produit obtenu à l'étape précédente est dissous dans 10 ml de DMF, puis on ajoute 1 ml de diéthylamine et on agite pendant 1 heure 15 à TA. Le milieu réactionnel est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau puis la phase organique est lavée 1 fois à l'eau, 1 fois par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque à 30 % (99/1/0,5 ; v/v/v). On obtient 600 mg du produit attendu. - IR (CHCl3) -1 3350 cm : H (amide et amine) 1700 cm-1 : CO (C02tBu) 1650 cm-1 : CO (CONH) - RMN 1,25 ppm : s, 9 H : tBu 2,15 - 1,40 ppm : m, 10 H : (C5H8, NH2) 4,40 ppm : d, 2 H : CH2-NH 7,15-7,75 ppm : m, 8 H : biphényle 8,60 : t : 1 H : NH - CH2 D) n-butyl-2-spirocyclopentane-4 E(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl 4-yI)méthyL-1 imidazoline-2 one-5. 394 mg du produit préparé à l'étape précédente et 250 mg d'orthovalérate d'éthyle sont mélangés dans 2 ml de DCM. On ajoute 1 goutte d'acide acétique puis on chauffe à 900C en laissant évaporer le DCM. Après 1 heure 15, le milieu réactionnel est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v). On obtient 390 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-650C. - IR (CHCl3) : 1710-1720 cm-1 : CO, CO 1625 cm-1 : C = N - RMN : 0,88 ppm : t, 3 H : CH3-(nBu) 1,20 ppm : s, 9 H ; tBu 1,35 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2 1,58 ppm : quint, 2 H : CH2CH2-CH2 1,95-1,65 ppm : m, 8 H : cyclopentyle 2,42 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 4,78 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4- 7,20-7,80 ppm : m, 8 H : H aromatiques - spectre de masse : MH : 461. E) SR 47155 A 180 mg du produit préparé à L'étape précédente sont traités par 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans l'éther. On obtient un solide blanc qui est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. m = 155 mg. Fc = 176-1780C - RMN 0,78 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu) 1,25 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2 1,50 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2 1,75-2,00 : m, 8 H : cyclopentyle 2,65 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 - 4,83 ppm : s, 2 H : CH2-C H - 7,20-7,75 ppm : m, 8 H : aromatiques - spectre de masse : MH : 405 EXEMPLE 2 Trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl méthyI-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. SR 47155 A Procédé 1. A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. L'ester éthylique de l'acide amino-1 cyclopentane carboxylique est préparé selon ADKINS et BILLICA (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121). Le valérimidate d'éthyle est préparé selon Mac ELVAIN (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64 1825-1827) puis libéré de son chlorhyrate par action du carbonate de potassium et extraction par le DCM. L'ester éthylique de l'acide amino-1 cyclopentane carboxylique (1,57 g) et le valérimidate d'éthyle (1,56 g) sont dissous dans 12 ml de xylène contenant 6 gouttes d'acide acétique. Après 6 heures et demie de chauffage à reflux, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/ acide acétique (94/4/2 ; v/v/v). La fraction contenant le produit attendu est évaporée plusieurs fois en présence de xylène puis de benzène pour éliminer L'acide acétique. On obtient 1,91 g de produit sous forme d'une huile épaisse. - IR (CHCl3) : -1 1720 cm ' : CO -1 1635 cm 1 : C = N -1 Remarque : le fait de ne pas voir de bande entre 1500 et 1600 cm indique que, dans la solution de chloroforme, le produit est une imidazolinone-5. - RMN : 0,92 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu) 1,35 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2 1,50-1,93 ppm, 10 H : CH3-CH2-CH2 et cyclopentyl 2,33 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 10,7 ppm : m, NH - spectre de masse : MH : 195 B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl4-yl) méthyI-1 imidazoline-2 one-5. 970 mg du produit obtenu à l'étape A) sont dissous dans 10 ml de DMF. On ajoute 270 mg de méthylate de sodium et laisse sous agitation pendant 15 minutes à TA. On additionne 2,08 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle à la suspension puis, après 30 minutes, on chauffe à 40 C sous azote pendant 3 heures et demie. Le milieu réactionnel est repris par un mélange contenant 100 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2 ; v/v). On obtient 1,25 g du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-660C. Les spectres IR, RMN et le spectre de masse ainsi que le Rf sont identiques à ceux obtenus à l'étape D) de L'exemple 1. C) SR 47155 A 1,22 g de produit obtenu à l'étape précédente est agité pendant 40 minutes dans une solution contenant 6 ml de DCM et 8 ml de TFA. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans de l'éther éthylique ; le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'éther, puis séché sous vide. On obtient 1,15 g du produit attendu. Fc = 176-178 C. Les spectres sont identiques à ceux obtenus à L'exemple 1E de même le Rf observé en CCM est identique. EXEMPLE 3 Trifluoroacétate de n-butyl-2 C(carboxy-2' biphényl-4-yl méthyI-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. SR 47155 A Procédé 3. A) On prépare le n-butyl-2 benzimidazole selon W.O. POOL (J. Amer. Chem. Soc., 1937, 59, 178), puis on prépare le n-butyl-2 tétrahydro-4,5,6,7, benzimidazole selon M. HARTMANN et L. PANIZZON (Hel. Chim. Acta, 1938, 21, 1692-1694). Fc = 145 C. - RMN 0,82 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu) 1,23 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2 1,50 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2 1,65 ppm : s, 4 H : H5, H6 (tétrahydrobenzimidazole) 2,35 ppm : s. 4 H : H4, H7 (tétrahydrobenzimidazole) 2,45 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 - 11,1 ppm : m : NH - spectre de masse : M+ : 178 B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl4-yl) méthyI-1 imidazoline-2 one-5. 1 g du produit préparé à l'étape précédente est dissous dans 45 ml de DMF avec 303 mg de méthylate de sodium et quelques mg de bleu de méthylène. On fait barboter de L'oxygène dans le milieu réactionnel qui est éclairé avec une lampe UV. Après 15 minutes, on ajoute 2.14 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle puis, après 1 heure, le milieu réactionnel est repris dans 300 ml d'acétate d'éthyle additionné de 50 ml d'eau et de 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase orqanique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v).On obtient 610 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 62-650C. Les spectres IR, RMN et le spectre de masse de même que le Rf sont identiques à ceux obtenus précédemment pour le même composé. C) SR 47155 A Ce composé est obtenu par traitement en milieu acide comme décrit à la dernière étape de l'exemple 1 et de l'exemple 2. Les données physicochimiques sont identiques à celles obtenues pour le même composé préparé par les procédés 1 ou 2. EXEMPLE 4 n-butyl-2 diméthyl-4,4 C(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl4-yl) méthyl-1 imidazoline-2 one-5 et trifluoroacétate de n-butyl2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5. SR 47414 A - Procédé 1. A) n-butyl-2 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5. On prépare L'ester éthylique de L'acide a amino isobutyrique selon R. JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051). 650 mg de ce composé et 780 mg de valérimidate d'éthyle sont dissous dans 8 ml de xylène contenant 4 gouttes d'acide acétique et on chauffe à reflux pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide et le résidu est chroma tographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/ méthanol/acide acétique (95/5/2, v/v/v). Après plusieurs évaporations avec du xylène, puis du benzène pour éliminer l'acide acétique, on obtient 560 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 35-380C. - IR (CHCl3) -1 1725 cm : C = 0 -1 1635 cm 1 : C = N Remarque : l'absence de signal entre 1500 et 1600 cm confirme que le composé présent dans la solution de chloroforme est une imidazoline-2 one-5. - RMN : 0,92 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu) 1,20 ppm : s, 6 H : C (CH3)2 1,38 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2 1,63 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2 2,38 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-cH 10,7 ppm : m, 1 H : N-H - spectre de masse : MH : 169 B) n-butyl-2 diméthyl-4,4 C(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5. 520 mg du produit préparé à L'étape précédente sont dissous dans 10 ml de DMF. On ajoute 167 mg de méthylate de sodium et on agite sous azote pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 1,25 g de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2' biphényle et on laisse sous agitation à 400C pendant 3 heures et demie. Le milieu réactionnel est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle puis 20 ml d'eau et 2 ml de solution de bicarbonate de sodium saturée. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/toluène (1,2/2 ; v/v). On obtient 570 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 98-100 C. - IR (CHCL3) : -1 1710-1720 cm : CO, CO -1 1625 cm : C = N - RMN 0,78 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu) 1,08 ppm : s, 9 H : C(CH3)3 1,15 ppm : s : C (CH3)2- ) 1,20 ppm : sext : CH3-CH2- ) 8 H 1,45 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2 2,30 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 4,65 ppm : s, 2 H : CH2-C H - 7,15-7,65 ppm : m, 8 H : H aromatiques L'étude N.O.E. confirme la position des substitutions 5one et 4,4-diméthyl sur l'imidazole. - spectre de masse : MH : 435 C) SR 47414 A 460 mg du produit préparé à L'étape précédente sont traités par 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans l'éther et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous-vide. On obtient 450 mg de produit attendu sous forme d'un solide blanc. Fc = 168-171 C. - RMN : 0,82 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu) 1,30 ppm : sext : CH3-CH - ) 1,35 ppm. s : C(CH3)2- )8H 1,55 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2 2,62 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 2 4,82 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4 7,20-7,75 : m : 8 H aromatiques - spectre de masse : MH : 379 EXEMPLE 5 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C((tétrazoly-5)-2' biphényl-4-yl) méthyI-1 imidazoline-2 one-5. SR 47436 - Procédé 1. A) C(cyano-2' biphényl-4-yl) méthyI-1 n-butyl-2 spirocyclopentane4 imidazoline-2 one-5. On prépare sous atmosphère d'azote un mélange contenant 250 mg d'hydrure de sodium (dispersé à 80 % dans L'huile minérale) et 5 ml de DMF et on ajoute goutte à goutte une solution contenant 0,97 g de n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 (préparé à l'exemple 2, étape A) dans 10 ml de DMF. On agite 30 minutes à TA puis on ajoute une solution de 1,5 g de bromométhyl-4 cyano-2' biphényle dans 10 ml de DMF. Après 1 heure d'agitation à TA, on évapore le DMF sous pression réduite puis on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau puis sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/acétate d'éthyle (9/1, v/v). On récupère 1,68 g du produit attendu. B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(triphénylmétyltétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl méthyI-1 imidazoline-2 one-5. 1,56 g du produit précédent. 2,6 g d'azide de tributylétain et 30 ml de xylène sont chauffés à reflux pendant 66 heures. Le xylène est ensuite évaporé et le résidu est dissous dans 20 ml de DCM et 5 ml de THF, en ajoutant 0,8 ml de soude 10 N et, après 30 minutes d'agitation, 2,5 g de chlorure de trityle et-on laisse sous agitation pendant 26 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau par une solution de sulfate acide potassium à 3 % et de L'eau. On sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur alumine en éluant sur le mélange hexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient 1,97 g du produit attendu. Fc = 150-1520C. C) SR 47436 1,96 g du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 10 ml de méthanol et 10 ml de THF. Après refroidissement du milieu réactionnel à 50C, on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique 4N et on agite pendant 3 heures à TA et 1 heure à 300C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'eau et l'on porte à pH 12 par addition de soude 10 N. La phase aqueuse est extraite par de l'éther, du toluène et à nouveau de l'éther. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore. Le solide blanc obtenu est séché à 500 C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 840 mg du produit attendu. Fc = 180-1810C. - RMN : 0,75 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu) 1,10 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2 1,20 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2 1,5-2 ppm : m, 8 H : -C5H8 2,2 ppm : t, 2 H : CH3-CH2- CH2 4,6 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4- 7 ppm : s, 4 H : CH2-C6H4 7,35-7,7 ppm : m : 4 H : H3',4',5',6' aromatiques L'étude N.O.E. confirme la position de la substitution 5-one sur l'imidazole. REVENDICATIONS 1. Composé de formule : dans laquelle R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel L'aîcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène ;; R3 représente un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C -C , un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C -C , lesdits groupes phényles étant substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ;; R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un phényle, un shénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1 -C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un groupe amino libre ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ;; - ou R4 et R5 liés ensemble représentent soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'allyle est en C1-C3 ou un groupe N-protecteur ; et ses sels. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R4 et R5 liés ensemble représentent un groupe (CH2) n 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupe carboxyalcoxycarbonyle ou tétrazole et R2 est l'hydrogène. 4. Le n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 ses esters et ses sels. 5. Le n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(tétrazolyl-2' biphényl-4-yl) méthyl-1 imidazoline-2 one-5 et ses sels. 6. Procédé de préparation des composés (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que : a1) on fait réagir un dérivé de l'imidazolinone de formule dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations indiquées Ci- dessus pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement permettant de préparer R1 et R2 lorsque R1 et/ou R2 sont un groupe carboxy ou tétrazole ;; b1) le composé ainsi obtenu de formule est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 respectivement en les groupes R1 et/ou R2. 7. Procédé pour la préparation d'un composé (I) selon L'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que a2) on fait réagir un amino acide de formule dans Laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) et dont la fonction amine est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé (biphényl-4-yl) méthylamine de formule dans laquelle R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé, par exemple par un groupe trityle ; b2) après déprotection de l'amine, le composé ainsi obtenu de formule est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR)3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus pour (I) et R est un alkyle en C1-C4;; c2) le composé ainsi obtenu de formule est ensuite éventuellement traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 respectivement en les groupes R1 et/ou R2. 8. Un procédé de préparation d'un composé (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule dans laquelle R3, R4, R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), un dérivé (biphényl-4-yl) méthyl de formule : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 réprésente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ; b3) le composé ainsi obtenu de formule : est ensuite éventuellement traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 respectivement en les groupes R1 et/ou R2. 9. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 10. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un composé bête-bloquant. 11. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un diurétique. 12. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un anti-inflammatoire non stéroidien. 13. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un antagoniste calcique. 14. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un tranquillisant.