Brevet FR2659080A1 — publié le 19910906

I La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyridylsulfonylurée et de la pyridylsulfonylthiourée, leur procédé de préparation et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent. On connait dans la littérature de nombreuses sulfonylurées ou sulfonylthiourées, dotées notamment de propriétés diurétiques ou hypoglycémiantes On connait également des pyridylsulfonylurées comme le Torasémide qui est un diurétique puissant. D'autres pyridylsulfonylurées ont également été décrites pour leur propriétés diurétiques et antiinflammatoires (Brevets Français N 2 267 775 et N 2 416 225). Leur effet antidiurétique est dû à une action inhibitrice du cotransport Na+ K+ 2 C 1 au niveau rénal. La demanderesse a maintenant découvert de nouvelles pyridylsulfonylurées et pyridylsulfonylthiourées dotées non seulement de propriétés inhibitrices du cotransport Na+ K+ 2 C 1 et d'un canal chlorure rénal, mais également de propriétés bloquantes du canal potassique cellulaire au niveau rénal et pulmonaire. Ces nouveaux dérivés, contrairement aux dérivés de l'art antérieur, ont également la propriété particulièrement intéressante de présenter un coefficient de partage et un p Ka optimaux pour le passage de la barrière hémoméningée. 2 2659080 Les composés de l'invention sont donc particulièrement intéressants dans le traitement de maladies comme l'hypertension artérielle, les états oedémateux de toute étiologie, y compris l'oedème cérébral. Plus spécifiquement, l'invention concerne les dérivés de formule (I) R I X NH il 502 NH C_ NH-R 1 (I) N dans laquelle: R représente un radical cycloalkyle, bicycloalkyle ou polycycloalkyle de 3 à 15 atomes de carbone éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, X représente un atome d'oxygène ou de soufre. R 1 représente un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical cycloalkyle, bicycloalkyle ou polycycloalkyle renfermant de 3 à 15 atomes de carbone, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, avec la réserve que, lorsque X est un atome d'oxygène et que simultanément R est un radical monocyclique, R 1 ne peut pas représenter un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe hétéromonocyclique azoté saturé pouvant contenir un deuxième hétéroatome, ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, et, lorsque R ou Rl représentent un radical comportant un ou plusieurs centres d'asymétrie, leurs isomères, énantiomères et diastéréoisomères. L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule (I), caractérisé en ce que: soit l'on condense un dérivé de formule (II) R NH 502 NH 2 (II) N dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), avec un isocyanate, ou isothiocyanate de formule (III) X = C = N Rl II dans laquelle X et Rl ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydroxyde métallique ou une amine tertiaire dans un solvant polaire, pour conduire, après neutralisation du milieu réactionnel précédée si l'on désire de l'évaporation du solvant et reprise par l'eau, aux dérivés de formule (I) qui sont éventuellement salifiés par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou si l'on désire séparés en leurs isomères puis éventuellement salifiés par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, soit l'on condense un dérivé de formule (IV) R I NH 502 -NH COOC 2 H 5 (IV) N dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) avec une amine de formule (V) R 1 NH 2 (V) dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (I), par chauffage dans un solvant anhydre pour obtenir, après purification et neutralisation éventuelles, les composés de formule (I) dans lesquels X représente un atome d'oxygène, qui sont ensuite éventuellement salifiés par un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. ou si l'on désire séparés en leurs isomères puis éventuellement salifiés par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables l'on peut citer, sans que cette liste soit limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, acétique, tartrique, malique, maléïque, camphorique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphosulfonique, Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils présentent des propriétés diurétiques dues à l'inhibition du cotransport Na+ K+ 2 C 1 et d'un canal chlorure, doublées de propriétés d'épargne du potassium liée à l'inhibition du canal potassique membranaire. Les composés de l'invention trouvent donc une application dans le traitement de l'hypertension, d'autant plus intéressante que cette normalisation tensionnelle n'est pas accompagnée d'une fuite potassique dont on connait les effets néfastes, notamment pour le muscle cardiaque. Par ailleurs, les composés de l'invention possèdent une lipophilie particulièrement bien adaptée au passage de la barrière hémoméningée et, dès lors, leur action inhibitrice du cotransport Na+ K+ 2 C 1 peut s'exercer directement au niveau des astrocytes, empéchant ainsi le gonflement astrocytaire qui représente une part très importante de l'oedème cérébral. Les composés de l'invention trouvent donc une application dans le traitement des états oedémateux et notamment de l'oedème cérébral. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes atoxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale ou cutanée, notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les cachets et sachets, les comprimés sublinguaux et les glossettes, les suppositoires, les crèmes et gels dermiques, les aérosols, les solutés injectables, les gouttes nasales, etc La posologie utile varie selon l'âge, le poids du patient, la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 mg à 500 mg en une à trois prises quotidiennes. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en Qn aucune façon. *v ri Les composés de départ de formule génarale (II) et (IV) sont décrits dans la littérature (Eur J Med Chem j 15 ( 4), 299-304 ( 1980) et 16 ( 1) -68 ( 1981)) ou peuvent être préparés de manière analogue. Les composés de formule (II) peuvent notamment être obtenus par action d'un excès d'une amine de formule RNH 2 o R à la même signification que dans la formule générale (I) sur un dérivé pyridinique de formule Y 502-NH 2 to N dans laquelle Y représente un groupe partant tel que halogène ou 503 H, par chauffage entre 80 et 140 C Après dilution et alcalinisation éventuelles, puis si l'on désire une clarification au charbon les composés de formule (II) sont précipités à p H 7-8, essorés, séchés, et utilisés tels quels dans la suite des réactions. Dans les exemples qui suivent, les analyses centésimales, les spectres infra-rouge et 1 H RMN sont en accord avec les structures attendues. EXEMPLE 1: N-(( 4-(cyclohexylamino)-pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-cyclohexylurée Une solution de 0,01 mole de ( 4-(cyclohexylamino)pyrid-3-yl)sulfonamide dans 80 ml du mélange eau-acétone ( 1:1) est additionnée de 0,01 mole de Na OH en solution dans un minimum d'eau On agite avec un barreau magnétique et on ajoute 0,015 mole de cyclohexylisocyanate On maintient sous agitation en suivant l'évolution de la réaction par c c m (silicagel F 254, phase mobile: acétate d'éthyle 9, méthanol 1, triéthylamine 0,2). Un léger chauffage peut accélérer la réaction On évapore sous dépression et le résidu est repris par 100 ml de Na OH 0,2 N L'insoluble éventuel est filtré et la solution est amenée à p H 6,5-7 et abandonnée à cristallisation pendant 1 heure au réfrigérateur Le précipité recueilli est mis en suspension dans 100 ml du mélange eau-acétone ( 4:1) saturé par Na HC 03 Le mélange est agité pendant 1 heure, filtré et le filtrat ramené à p H 6,5-7 est abandonné à cristallisation au réfrigérateur Les cristaux sont recueillis, lavés à l'eau froide et séchés sous vide à température ordinaire Le rendement est voisin de 50 à 60 %. point de fusion: 165-167 C. EXEMPLE 2: N-(( 4-(cyeloheptylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-cyclohexylurée 0,01 mole de N-( 4-(cycloheptylamino)pyrid-3-yl)sulfonylcarbamate d'éthyle, 0,05 mole de cyclohexylamine et 3 g de tamis moléculaire de 4 A sont additionnés de 40 ml de toluène anhydre et portés à reflux pendant quelques heures en suivant l'évolution de la réaction par c c m. (silicagel 60 F 254 phase mobile: acétate d'éthyle 9, méthanol 1, acide acétique 0,2) On sépare le tamis moléculaire et on évapore sous dépression Le résidu est repris par 100 à 150 ml de Na OH 0,2 N et extrait 2 fois par 50 ml d'éther La phase aqueuse est amenée à p H 6,5-7 et abandonnée à cristallisation pendant 1 heure au réfrigérateur Les opérations sont alors poursuivies comme dans l'exemple 1) Le rendement est voisin de 50 à 60 %. Point de fusion: 165-169 c. EXEMPLE 3: Nitrate de N-(( 4-(cyclooctylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-cyclooctylurée On utilise les conditions opératoires de l'exemple 2 mais en employant du N-( 4-(cyclooctylamino)pyrid-3-yl)sulfonylcarbamate d'éthyle et de la cyclooctylamine comme matières premières Après séparation du tamis moléculaire et évaporation sous dépression on reprend par 75 à 100 ml de Na OH 0,2 N, on extrait deux fois par 50 ml d'éther et la phase aqueuse est additionnée de 5 à 10 ml d'acide nitrique On abandonne une nuit au réfrigérateur. Les cristaux sont recueillis sur filtre, lavés avec un minimum d'eau glacée et séchés sous vide à température ordinaire Le rendement est voisin de 60 à 70 %. Point de fusion: 144-146 C. EXEMPLE 4: N-(( 4-(cycloheptylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-cyclohexylthiourée. Une solution de 0,01 mole de ( 4-(cycloheptylamino)pyrid-3- yl)sulfonamide dans 80 ml du mélange eau-acétone ( 1:1) est additionnée de 0,01 mole de Na Oh en solution dans un minimum d'eau On agite avec un barreau magnétique et on ajoute 0,015 mole de cyclohexylisothiocyanate On maintient sous agitation en suivant l'évolution de la réaction par c c m. (silicagel 60 F 254, phase mobile: acétate d'éthyle 9, méthanol 1, triéthylamine 0,2) Un léger chauffage peut accélérer la réaction On évapore sous dépression et le résidu est repris par 100 ml de Na OH 0,2 N. L'insoluble éventuel est filtré et la solution est amenée à p H 6,5-7 et abandonnée à cristallisation pendant 1 heure au réfrigérateur Le précipité recueilli est mis en suspension dans 100 ml du mélange eau- acétone ( 4:1) saturé par Na HCO 3 Le mélange est agité pendant 1 heure, filtré et le filtrat ramené à p H 6,5-7 est abandonné à cristallisation au réfrigérateur Les cristaux sont recueillis, lavés à l'eau froide et séchés sous vide à température ordinaire Le rendement est voisin de 50 à %. Point de fusion: 195-197 C. EXEMPLE 5: N-(( 4-(norbornylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-isopropylthiourée 2 grammes de ( 4-(norbornylamino)pyrid-3-yl)sulfonamide sont dissous dans 20 ml d'acétone et additionnés de 5 ml d'isopropylisothiocyanate et de 5 ml de triéthylamine On chauffe à reflux en suivant l'évolution de la réaction par c c m (silicagel 60 F 254, phase mobile: acétate d'éthyle 9, méthanol 1, triéthylamine 0,2) On évapore à sec, on reprend par 120 ml de Na OH 0,2 N et on filtre On extrait 3 fois par 150 d'éther, on clarifie au charbon et on amène à p H 7,5 Le produit cristallise Le rendement est voisin de 50 % Point de fusion: 194-196 C. EXEMPLE 6: N-( ( 4-(cyclooctylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N -éthylthiourée. Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 5 en utilisant le ( 4-(cyclooctylamino)pyrid-3-yl)sulfonamide et 1 'éthylisothiocyanate comme matières premières Le rendement est similaire Point de fusion: 196- 198 C. En utilisant les modes opératoires décrits dans les exemples précédents, on obtient de la même façon les dérivés des exemples 7 à 17. EXEMPLE 7: o 10 N-( ( 4-(cyclohexylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N' -cyclooctylurée Point de fusion: 133-137 C EXEMPLE 8: N-(( 4-(cyclooctylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-cycloheptylurée Point de fusion: 156-160 C EXEMPLE 9: N-( ( 4-(cyclohexylamino)pyrid-3-yl) sulfonyl) -N ' -cycloheptylurée Point de fusion: 145-150 C EXEMPLE 10: N-(( 4-(cyclooctylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N' -cyclohexylurée Point de fusion: 144-148 C EXEMPLE 11: N ( 4-(cycloheptylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N' -cyclooctylurée Point de fusion: 140-145 C EXEMPLE 12: N-( ( 4-(cyclododécylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N' -éthylurée Point de fusion: 195-196 C EXEMPLE 13: N-(( 4-(cyclododécylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-isopropylurée Point de fusion: 126-128 C EXEMPLE 14: N-(( 4-(cycloheptylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-isopropylthiourée Point de fusion: 196-198 C EXEMPLE 15: N-(( 4-(cyclooctylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-isopropylthiourée Point de fusion: 194-195 C EXEMPLE 16: N-(( 4-(cyclohexylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-éthylthiourée Point de fusion: 186-187 C EXEMPLE 17: N-(( 4-( 2-(aza-2-bicyclo l 3 3 0 loctyl)-amino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'- isopropylurée Point de fusion: 185-186 C EXEMPLE 18: Détermination des coefficients de partage et des p Ka Les coefficients de partage entre n-noctanol et eau ont été déterminés à p H = 7,4 selon les techniques classiques et sont exprimés sous forme de logarithme décimal (Log P) Les p Ka représentent la constante d'acidité du proton 502-NH-CO- EXEMPLES Torasemide Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 7 Ex 8 Ex 10 Log P 0,449 1,331 1,665 2,704 2, 074 2,449 2,063 Ces résultats indiquent une lipophilie passage de la barrière hémoméningée. p Ka 6,82 9,02 9,39 7,74 9,13 9,15 8,95 au p H physiologique en faveur du EXEMPLE 19: Inhibition du cotransport Na+ K+ 2 Cl et du canal Cl- La concentration inhibant à 50 % le cotransport Na+ K+ 2 Cl présent chez l'animal est réduite, avec le composé de l'exemple 3, d'environ 60 % par rapport au Torasémide (membrane luminale de la branche ascendante de l'anse de Henlé du néphron de lapin perfusé (Arzneim Forsch ( 1988) 38 o 10 (la), 151-152) ) et de 85 % par rapport au Torasémide avec le composé de l'exemple 10 (membrane de globules rouges de rat normotendu). La concentration inhibant à 50 % le canal Cl au niveau rénal chez l'animal est, avec le composé de l'exemple 8, réduite d'environ 50 % par rapport au Torasémide. EXEMPLE 20: Comprimés dosés à 5 mg de N-(( 4-(cyclohexylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'- cyclohexylurée Formule pour 10 000 comprimés N-(( 4 (cyclohexylamino) pyrid-3 yl)sulfonyl N'-cyclohexylurée Lactose Amidon de maïs Silice colloïdale Stéarate de magnésium grammes grammes 750 grammes 2 grammes 1 gramme REVENDICATIONS 1/ Dérivés de formule (I) R 1 X NHI i 502-NH C_NH-R 1 (I) N dans laquelle: R représente un radical cycloalkyle, bicycloalkyle ou polycycloalkyle de 3 à 15 atomes de carbone éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, X représente un atome d'oxygène ou de soufre. R 1 représente un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical cycloalkyle, bicycloalkyle ou polycycloalkyle renfermant de 3 à 15 atomes de carbone, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, avec la réserve que, lorsque X est un atome d'oxygène et que simultanément R est un radical monocyclique, R 1 ne peut pas représenter un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe hétéromonocyclique azoté saturé pouvant contenir un deuxième hétéroatome, ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, et, lorsque R ou R 1 représentent un radical comportant un ou plusieurs centres d'asymétrie, leurs isomères, énantiomères et diastéréoisomères. 2/ Composés selon la revendication 1 tels que R et R 1 représentent un radical cycloalkyle, bicycloalkyle ou polycycloalkyle de à 3 à 15 atomes de carbone éventuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'azote, ainsi que leurs sels, énantiomères et diastéréoisomères. 3/ La N-( 4-(cyclohexylamino)-pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-cyclohexylurée et ses sels. 4/ La N-(( 4-(cycloheptylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'cyclohexylurée et ses sels. / La N-(( 4-(cyclooctylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-cyclooctylurée et ses sels. 6/ La N-(( 4-(cycloheptylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-cyclohexylthiourée et ses sels. 7/ La N-(( 4-(norbornylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-isopropylthiourée et ses sels. 8/ La N-(( 4-(cyclooctylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'-éthylthiourée et ses sels. 9/ La N-(( 4-(cyclododécylamino)pyrid-3-yl)sulfonyl)-N'- éthylurée et ses sels. / La N-(( 4-( 2-(aza-2-bicyclo l 3 3 0 loctyl)-amino)pyrid-3-yl)sulfonyl)- N'-isopropylurée, ses sels et ses diastéréoisomères. 11/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I), caractérisé en ce que: soit l'on condense un dérivé de formule (II) 502 NI-12 (II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), avec un isocyanate, ou isothiocyanate de formule (III) X = C =N R 1 (III) dans laquelle X et R 1 ont la même signification que dans la (I), formule en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydroxyde métallique ou une amine tertiaire dans un solvant polaire, pour conduire, après neutralisation du milieu réactionnel précédée si l'on désire de l'évaporation du solvant et reprise par l'eau, aux dérivés de formule (I) qui sont éventuellement salifiés, par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou si l'on désire séparés en leurs isomères puis éventuellement salifiés par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, soit l'on condense un dérivé de formule (IV) R NH 502 -NH COOC 2 H 5 (IV) N dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) avec une amine de formule (V) R 1 NH 2 (V) dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I), par chauffage dans un solvant anhydre pour obtenir, et neutralisation éventuelles, les composés de lesquels X représente un atome d'oxygène, après purification formule (I) dans qui sont ensuite éventuellement salifiés par un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou si l'on désire séparés en leurs isomères puis éventuellement salifiés par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 12/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques. 13/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles dans le traitement de l'hypertension artérielle et des états oedémateux.