Brevet FR2649106A2 — publié le 19910104

FR 2649106 A2 19910104 FR 8908695 A 19890629 Le présent Certificat d'Addition se rapporte à de nouveaux dérivés azétidinyliques répondant à la formule générale I exposée au brevet principal n" 89 03459 déposé au nom de la demanderesse le 16 Mars 1989. Ces nouveaux composés peuvent être préparés conformément aux procédés décrits dans le brevet principal. Les nouveaux composés objet de la présente demande de Certificat d'Addition sont dotés d'excellentes propriétés thérapeutiques et peuvent donc, à ce titre, entrer dans la composition de médicaments plus particulièrement destinés au traitement de maladies infectieuses. La demande de brevet principal n" 89 03459 comportait 27 exemples. C'est pourquoi le premier exemple du présent Certificat d'Addition porte le nO 28. L'activité pharmacologique anti-microbienne de ces nouveaux composés a été étudiée selon les mêmes protocoles opératoires que ceux mentionnés dans le brevet principal et en faisant notamment appel au même milieu de culture et aux mêmes microorganismes. Dans les tableaux mentionnés après les exemples, les concentrations sont données en pg/ml. Exemple 28.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(trans-3-diméthylamino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4 on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(trans-3-diméthylamino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 diydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, de point de fusi6n 149-151 C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz [DMSO-TFA]; 8,61(s,1H) ; 7,75 (dd, J=13, J=1,5,1H) ; 4,98 (m,1H); 4,67 (m,1H); 4,34 (m,1H) ; 3,92 (m,2H) ; 2,83 (s,6H)i 154 (d,3=6,3H); 1,16 (d,=6,4H). IR(K8r).- 1729, 1627, 1523, 1459, 1328 cm-1. Exemple 29.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6- fluoro-7-(trans-3-diméthylamino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7 (trans-3-diméthylamino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 181-5 C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz[DMSO-TFAA] ; 8,64 (s,1H) ; 7,9 (d,1H,J=12Hz) ; 7,12 (d,lH,J=7Hz); 4,67 (m,2H) ; 4,23 (m,1H); 3,83 (m,2H); 2,85 (2,6H) ; 1,57 (d, 3H, J=5Hz) 1,18 (m, 4H). IR(KBr). - 2890, 1727, 1630, 1510, 1468 cm-1 Exemple 30.- Préparation de l'acide Par une procédure tout à fait semblable à celle decrite dans l'exemple 2, on obtient l'acide (3s)-(-)-9-fluroo-3- méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-10-(3-méthyl-3-trifluorométhylacétamidométhyl-Néthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 234-238QC. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] ; 1,19 (t,J=7Hz,3H), 1,31 (s,3H), 1,45 (d,J=7Hz,3H) ; 3,44 (m,2H) ; 3,66 (s,2H) ; 3,90-4,60 (m,6H), 4,75 (m,1H) ; 7,45 (d,J=14Hz,1H), 8,76 (s,1H). IR(KBr).- 1718, 1690, 1622, 1466, 1449, 1137 cm-1. Le produit antérieur est hydrolisé avec de la soude 10% pour obtenir l'acide (39)-(-)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]-benzoxazine-10-(3éthylaminométhyl-3-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique, de point de fusion 242-5QC. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA] ; 1,22 (t,J=7Hz,3H) ; 1,38 (s,3H) ; 1,42 (d,J=8Hz,3H) ; 2,8-3,4 (m,4H) ; 3,9-4,6 (m,6H) ; 4,84 (m,1H) ; 7,48 (d,J=14Hz,1H) ; 8,34 (e,1H) ; 8,86 (s,1H). IR(KBr).- 2980, 1686, 1621, 1534, 1474, 1459 cm-1. [&alpha;]D23 = -56,1 (c=4,8, NaOR 0,5N). Exemple 31.- Préparation de l'acide (3R)- Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 2 on obtient l'acide (3R)-(-)-9-fluoro-3- méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-10-(3-méthyl-3-trifluorométhylacétamidométhyl-Néthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 233-236 C. Données spectroscopiques: H-RMN, #, J=Hz, [DMSO-TFA]; l,19(t,3=7Hz,3H), 1,31 (s,3H); 1,45 (d,J=7Hz,3H): 3,44 (m,2H); 3,66 (s,2H); 3,90-4,60 (m,6H) ; 4,75 (m,1H) ; 7,45 (d,J=14Hz,1H) ; 8,76 (s,1H). IR(KBr).- 1718, 1690, 1622, 1466, 1449, 1137 cm-1. Le produit antérieur est hydrolisé avec de la soude 10% pour obtenir l'acide (3R)-(-)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]-benzoxazine-10-(3éthylaminométhyl-3-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique, de point de fusion 242-5 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz, [DMSO-TFA] ; 1,22 (t,J=7Hz,3H) ; 1,38 (s,3H) ; 1,42 (d,J=8Hz,3H) ; 2,8-3,4 (m,4H) ; 3,9-4,6 (m,6H) ; 4,84 (m,1H) ; 7,48 (d,J=14Hz,1H) ; 8,34 (e,1H) ; 8,86 (s,1H). IR(KBr).- 2980, 1686, 1621, 1534, 1474, 1459 cm-1 [&alpha;]D23 = +55,4 (c=4,5, NaOH 0.5N). Exemple 32.- Préparation-de l'acide 1-cyclopropyl-6fluoro-7-(trans-3-aminométhyl-2 méthyl-1-aétidinyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 222-7gC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz, [DMSO-TFA] ; 8,58 (s,1H) ; 8,25 (e,2H) ; 7,81 (d,1H,J=13,7) ; 6,95 (d,1H,J=7,6Hz) ; 4,35 (m,1H) ; 3,78 (m,1H) ; 3,17 (m,2H), 253 (",3H > ; 1,50 (d,3H,J=5,7) ; 1,21 (,4H). IR(KBr).- 3420, 1675, 1629, 1509, 1476 cm-l, Exemple 33.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(trans-3-aminométhyl-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4 on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(trans-3-aminométhyl-2 méthyl-1-azétidinyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 196203QC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 8,58 (S,1H) ; 7,86 (elargie,2H) ; 7,69 (d,1H,J=13Hz) ; 4,58 (m,1H) ; 4,04 (m,1H0 ; 3,20 (m,2H) ; 2,53 (m,3h) ; 1,49 (d,3H,J=5,0Hz) ; 1,18(m,4H0. IR(KBr).- 3400, 1608, 1578, 1475, 1295 cm-1. Exemple 34.- Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6 fluoro-7-(trans-3-mdthylamino-2 méthyl-l-azétidinyl)-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 2 on obtient l'acide l-cyclopropyl-6-fluoro-7 (trans-3-méthylamino-2-méthylazétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoleincarboxylique de point de fusion 208-12QC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 9,4 (e,2H) ; 8,65 (s,1H) ; 7,85 (d,H,J=12Hz) ; 7,1 (d,1H,J=7,6Hz) ; 4,65 (m,2H) ; 4,2 (m,1H) ; 3,85 (m,2H); 2,7 (s,3H); 1,5 (d,3H,J=5Hz) ; 1,2 (m,4H). IR(KBr).- 2930, 1626, 1500, 1323, 1286 cm-1. Exemple 35.- Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(trans-3-méthylamino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 2, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7 (trans-3-méthylamino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoleincarboxylique de point de fusion 241-6QC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 9,23 (e,2H) ; 8,65 (s,1H) ; 7,77 (d,H,J=13Hz) ; 4,87 (m,2H) ; 3,77 (m,1H) ; 2,66 (s,3H) ; 1,58 (d,3H); 1,58 (d,3H,J=5Hz) ; 1,19 (d,4H,J=5,6Hz). IR(KBr).- 2930, 1625, 1461, 1322 cm-1 Exemple 36.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6 fluoro-7- (trans-3-éthylaminométhyl-2-méthyl-1-azétidinyl ) - 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide l-cyclopropyl-6-fluoro 7-(trans-3-éthylaminométhyl-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 21925 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 8,49 (s,1H,J=14Hz) ; 6,94 (d,1H,J=6,8Hz) ; 4,35 (m,2H) ; 3,55-4,1 (m,3H) ; 3,25 (m,2H) ; 2,95 (d,2H,J=4,8)i 1,48 (d,3H,J=5Hz) ; 1,2 (m,7H). IR(KBr).- 1686, 1631, 1520, 1470, 1202 cm-1. Exemple 37.- Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(trans-3-éthyl)aminométhyl-2-méthyl-1-azétiidnyl)1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide i-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-(trans-3-éthylaminométhyl-2-méthyl-1-azétidinyl)1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de fusion 209-12 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 8,55 (s,1H) ; 7,65 (d,H,J=13Hz) ; 4,49 (m,2H) ; 3,95 (m,3H) ; 3,43 (m,2H) ; 2,72 (d,2H,J=4,8Hz) ; 1,47 (d,3H,J=5,3Hz) ; 1,08 (m,7H). IR(KBr).- 1624, 1577, 1468, 1323, 1290 cm-1. Exemple 38.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-(trans-3-hydroxy-2-éthyl-1-azétidinyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4, on obtient l'acide l-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (trans-3-hydroxy-3-éthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxilique de point de fusion 259-61QC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA]; 0,7-1,4 (m, 7H) ; 1,5-2,2 (m,2H) ; 38-4,4 (m, 5H) ; 7,65 (d,J=13,0HZ,1H) ; 8,58 (s,1H). IRCK8r).- 34Q6, 1714, 1706, 1628, 1526, 1411 cm-1. Exemple 39.- Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6fluoro-7-(trans-3-hydroxy-2-éthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (trans-3-hydroxy-2-éthyl-l-azétidinyl )-114-dihydro-4-oxo-3- quinoléincarboxylique de point de fusion 250-5QC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 0,97 (t,J=7,3Hz,3H) ; 1,20 (m,4H) ; 1,60-2,00 (m,2H) ; 3,72 (m,1H) ; 4,05 (m,1H) ; 4,32 (m,2H) ; 4,69 (m,1H) ; 6,92 9d,J=8,0Hz,1H) ; 7,74 (d,J=13,0Hz1H) ; 8,55 (s,1H). IR(KBr) 3387, 1706, 1631, 1513, 1473, 1390 cm-1. Exemple 40.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-[trans-3-(trifluoroacétamido-N-méthyl)-2-méthyl-1azétidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 2,6 grs. (9,2 mM) de l'acide l-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. 2,57 (11 mM) de clorhydrate de 3-(trifluoroacétamido-N-méthyl)-2-méthylazétidine et 3 grs. (30 mM) de triéthylamine dans 30 ml de pyridine. On évapore sous vide, on dilue avec de l'eau glacée, on filtre et on lave à l'eau. On obtient 2,5 grs. On recristallise d'acétonitrile. On obtient 2,25 grs. de l'acide l-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[trans-3-(trifluoroacétamido-N- méthyl)-2 méthyl-1-azétidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoleincarboxylique de point de fusion 246-9nC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO] ; 14,1 (s,1H) ; 8,6 (s,1H) ; 7,75 (d,1H,J=13Hz) ; 4,5 (m,5H) ; 3,2 (s,3H). IR(KBr).- 1730, 1704, 1627, 1466 cm-1. Exemple 41.- Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6,8 difluoro-7-l3-(1-pyrrolidinyl)-1-azétidinyll-1,4-dihydro-4- oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4, on obtient l'acide l-cyclopropyl-6,8-difluoro-7 I3-(1-pyrrolidinyl)-1-azétidinyll-1,4-dihydro-4-oXo-3- quinoléincarboxylique, de point de fusion 224-7QC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFAA] ; 10,83 (e,lH); 7,78 (d,J=13,1H); 4,62 (m,4H) ; 4,35 (m,1H) ; 4,06 (m,1H) ; 3,67 (m,2H) ; 3,15 (m,2H) ; 2,01 (m,4H) ; 1,21 (m,4H). IR(KBr).- 1721, 1627, 1550, 1529, 1474, 1451 cm-l. Exemple 42.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(cis-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide l-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(cis-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylique, de point de fusion 215-8 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA ; 8,57 (s,lH); 8,39 Ce,2H); 7,69 (d,J=13,1H) ; 5,01 (m,1H) ; 4,39 (m,3H) ; 3,99 (m,1H) ; 1,48 (d,J=6,3H) ; 1,12 (d,J=6,4H). IR(KBr).- 3385, 1725, 1626, 1523, 1412, 1337, 803 cm-1. Exemple 43.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6fluoro-7-(cis-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro7-(cis-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique, de point de fusion 222-5QC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 8,52 (s,lH); 8,46 (e,2H); 7,75 (d,=13,1H); 6,98 (d,J=8,1H) ; 4,77 (m,lH); 4,25 (m,3H) ; 3,64 (m,1H) ; 1,49 (d,J=6,3H) ; 1,18 (d,J=8,4H). IR(KBr).- 3387, 1725, 1631, 1490, 1464, 1341 cm-1 Exemple 44.- Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(r-3-amino-3-trans-2-diméthyl-1-azétidinyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(r-3-amino-3; trans-2-diméthyl-l-azétidinyl)-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, de point de fusion 265-268 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 8,63 (s,1H) ; 7,77 (d,J=13,1H) ; 4,83 (m,1H) ; 4,33 (m,2H) ; 4,05 (m,1H) ; 1,49 (s,3H) ; 1,44 (d,J=6,3H) ; 1,17 (d,J6,4H). IR(KBr).- 3380, 1719, 1628, 1460 cm-1. Exemple 45.- Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6fluoro-7-(r-3-amino-3,trans-2-diméthyl-1-azétidinyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro7-(r-3-amino-3,trans-2-diméthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylique, de point de fusion 269-272 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 8,61 (s,1H) ; 8,42 (e,2H) ; 7,86 d,J=13,1H); 7,09 (d,J=8,1H) ; 4,54 (m,lH); 4,15 (m,2H) ; 3,77 (m,1H) ; K 1,50 (s,3H) ; 1,43 (d, J=6,3H) ; 1,18 (d,J=6,4H). IR(KBr).- 3375, 1629, 1500, 1478, 1326 cm-1. Exemple 46.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-(cis-3-hydroxy-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro 4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans 1 t exemple 4, on obtient l'acide l-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(cis-3-hydroxy-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro4-oxo-3-quinoléincarboxylique, de point de fusion 235-8 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 8,57 (s,1H) ; 8,39 (e,2H) ; 7,69 d,J=13,1H) ; 5,01 (m,1H) ; 4,39 (m,2H) ; 3,99 (m,1H) ; 1,47 (d,J=7,3H) ; 1,11 (d,J=6,4H). IR(KBr).- 3371, 1708, 1624, 1525, 1476, 1325. 803 cm-1. Exemple 47.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6- fluoro-7-(cis-3-hydroxy-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4 oxo-3-quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle décrite dans l'exemple 4, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro7-(cis-3-hydroxy-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique, de point de fusion 236-240QC. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz[DMSO-TFA] ; 8,52 (s,lH); 8,45 (e,2H); 7,74 (d,J=13,1H) ; 6,98 (d,J=8,1H) ; 4,77 (m,1H) ; 4,25 (m,2H) ; 3,64 (m,1H) ; 1,49 (d,J=6,3H)i 1,15 (d,J=6,4H). IR(KBr).- 3446, 1708, 1632, 1514, 1473, 1339 cm-1. Exemple 48.- Préparation de l-cyclopropyl-6,8-difluoro- 7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylate d'éthyle. Par une procédure tout à fait semblable à celle de llexemple 4, on obtient l'ester éthylique de l'acide 1 cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-méthyl-azétidinyl)-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, de point de fusion 175-81 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,[CDCl3] ; 8,46 (s,1H) ; 7,78 (dd,1H,J=13Hz) ; 4,36 (q,2H,J=7Hz) ; 4,3 (d,2H,J=8Hz), 3,92 (m,1H) ; 1,80 (e,2H) ; 1,53 (s,3H) ; 1,39 (+,3H,J=7Hz) ; 1,15 (m,4H). IR(K8r).- 1727, 1619, 1480, 1318, 800 cm Exemple 49.- Préparation de l'acide 5-amino-1cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4, on obtient l'acide 5-amino-1-cyclopropyl-6,8difluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1,4-dihydro4-oxo-3-quinoleincarboxylique de point de fusion 206-210 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,[DMSO-TFA] ; 1,05 (m,4H) ; 1,40 (D,J=5Hz,3H) ; 3,46 (m,1H) ; 3,78 (m,lH); 4,0 (m,1H) ; 4,59 (m,2H); 8,25 (e,2H); 8,33 (s,lH > IR(KBr).- 3419, 1710, 1632, 1518, 1432, 1304 cm-1 Exemple 50.- Préparation de -l'acide 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-(3-éthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 4, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-éthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique, de point de fusion 222-7 C. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz ; [d6, DMSO-TFAA] ; 9,29 (e,2H), 8,58 (1,1H) ; 7,71 (d,J=13) ; 4,61 (m,4H) ; 4,06 (m,2H) ; 3,43 (m,2H) ; 1,19 (m,7H). IR(KBr).- 1620, 1585, 1472, 14Q3, 1328 cm-1 Exemple 51.- Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6fluoro-7-(3-éthylamino-l-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique. Par une procédure tout à fait semblable à celle de l'exemple 2, on obtient l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7 (3-éthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique, de point de fusion 220-4 C cm-1. Données spectroscopiques: H-RMN,#,J=Hz; [d6, DMSO-TFAA] ; 9,30 (e,2H), 8,6 (1,1H) ; 7,85 (d,J=13,1H) ; 6,99 (d,J=7,6,1H) ; 4,34 (m,5) ; 3,75 (m,1H) ; 3,02 (m,2H) ; 1,23 (m,7H). IR(KBr).- 1689, 1630, 1516, 1475, 1185 cm-1. E X E M P L E S MICROORGaMISMES 28 29 30 31 32 33 Bacillus subtilis S0.03 S0.03 0.06 0.06 0.06 0.06 ATCC 6633 Bacillus cereus 1.0 1.0 0.50 0.50 1.00 0.25 ATCC 11778 Strep. faecalis 1.0 1.0 2.00 4.00 1.00 0.25 ATCC 10541 Staph. aureus 0.12 0,12 0.50 0.50 0.25 0.12 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.06 0.06 0.25 0.50 0.25 0.12 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 4.0 4.0 4.00 8.00 2.00 0.50 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 2.0 2.0 8.00 8.00 2.00 0.50 ATCC 10145 Citr. freundii 0.12 0.12 1.00 1.00 0.25 0.12 ATCC 11606 Morg. morganii 0.25 0.25 1.00 1.00 1.00 0.25 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.25 0.25 1.00 2.00 1.00 0.25 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae i 0.06 0.06 1.00 1.00 0.06 0.12 ATCC 10031 Sal, typhimurium | 0.25 0.25 1.00 1.00 0.25 0.12 ATCC 14028 Sal. typhi 0.06 0.06 1.00 1.00 0.12 0.06 ATCC 6539 Escherichia coli 0.25 0.25 1.00 | 1.00 0.12 0.06 ATCC 10799 Escherichia coli 0.06 0.06 0.25 | 0.50 0.12 0.06 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.50 0.50 1.00 1.00 0.50 0.25 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.12 0.12 0.50 1.00 0.12 0.06 ATCC 23355 Serr. marcescens 1.0 1.0 4.00 4.00 2.00 0.50 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.06 0.06 0.25 0.50 0.12 | 0.06 ATCC 12022 E X E M P L E S MICROORGANISMES 34 35 36 37 38 39 Bacillus subtilis #0,03 #0,03 0.06 0.12 0.12 0.06 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.12 0.06 1.00 0.25 0.50 1.00 ATCC 11778 Strep. faecalis 0.25 0.50 4.00 2.00 8.00 8.00 ATCC 10541 Staph. aureus 0.12 0.06 0.50 0.25 1.00 1.00 ATCC 25178 Staph. epidermidis 7 0.06 S0.03 0.50 0.25 0.50 0.50 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa | 0.50 0.50 4.00 2.00 8.00 8.00 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 0.50 0.50 4.00 4.00 8.00 8.00 ATCC 10145 Citr. freundii S0.03 #0.03 0.12 0.25 1.00 1.00 ATCC 11606 Morg. morganii 0.06 0.06 0.50 0.50 1.00 1.00 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.12 0.12 1.00 0.50 0.50 0.50 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae S0.03 50.03 0.06 0.06 0.50 0.50 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0,06 #0.03 0.12 0.25 1.00 1.00 ATCC 14028 Sal. typhi S0.03 #0.03 0.06 0.12 1.00 1.00 ATCC 6539 Escherichia coli 0.06 S0.03 0.12 0.25 1.00 2.00 ATCC 10799 Escherichia coli ATCC 23559 #0.03 #0.03 0.06 0.12 0.50 0.50 Ent. aerogenes 0.06 S0.03 0.50 0.25 1.00 1.00 ATCC 15038 Ent. cloacae #0.03 #0.03 0.12 1.00 0.50 0.50 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.25 0.12 1.00 1.00 1.00 2.00 ATCC 13880 Shigella flexnerii #0.03 #0.03 0.06 0.12 0.50 1.00 ATCC 12022 EXEMPLES I MICROORGANISMES 40 41 42 43 44 45 Bacilles subtils S0.03 0.06 0.06 S0.03 0.06 #0.03 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.12 0.12 0.12 0.06 0.25 0.25 ATCC 11778 Strep. faecalis 1.00 0.50 1.00 0.50 1.00 2.00 ATCC 10541 Staph. aureus 0.12 0.12 0.12 0.12 0.25 0.25 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.12 0.12 0.12 0.06 0.12 0.12 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 2.00 2.00 1.00 0.50 1.00 1.00 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 2.00 2.00 1.00 0.50 2.00 2.00 ATCC 10145 Citr. freundii 0.06 0.06 0.12 0.06 0.12 0.06 ATCC 11606 Morg. morganii 0.06 0.12 0.12 S0.03 0.12 0.06 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.25 0.25 0.25 0.06 0.50 0.25 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae S0.03 0.12 0.12 S0.03 S0.03 #0.03 ATCC 10031 Sal. typhiourium 0.06 0.25 O.12 #0.03 0.12 0.06 ATCC 14028 Sal. typhi #0.03 0.12 0.06 #0.03 0.06 s0.03 ATCC 6539 Encherichia coli 0.06 0.12 0.12 #0.03 0.12 0.06 ATCC 10799 Escherichia coli ATCC 23559 #0.03 0.06 0.06 #0.03 0.06 0.06 Ent. aerogenes 0.06 | 0.25 0.25 #0.03 0.12 0.06 ATCC 15038 Ent. cloacae #0.03 0.06 0.06 #0.03 0.06 #0.03 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.50 0.25 0.50 0.25 0.50 0.25 ATCC 13880 Shigella flexnerii #0.03 0.06 0.06 #0.03 0.06 #0.03 ATCC 12022 EXEMPLES MICROORGANISMES 46 47 49 Bacillus subtilis S0.03 S0.03 S0.03 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.25 0.25 0.03 ATCC 11778 Strep. faecalis 2.00 2.00 0.06 ATCC 10541 Staph. aureus 0.25 0.25 #0.03 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.25 0.25 S0.03 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 4.00 4.00 0.12 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 8.00 4.00 0.25 ATCC 10145 Citr. freundii 0.50 0.50 #0.03 ATCC 11606 Morg. morganii 0.50 0.50 S0.03 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.25 0.25 0.06 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae S0.03 0.25 S0.03 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.50 0.50 #0.03 ATCC 14028 Sal. typhi 0.25 0.50 s0.03 ATCC 6539 Escherichia coli 0.50 0.50 #0.03 ATCC 10799 Escherichia coli 0.25 0.25 S0.03 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.50 0.50 S0.03 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.25 0.25 S0.03 ATCC 23355 Serr. marcescens 1.00 1.00 0.06 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.25 0.25 S0.03 ATCC 12022 REVENDICATIONS i - Dérivé azétidinylique de formule générale I selon la revendication 1 du brevet principal n 89 03459, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants - l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(trans-3-diméthylamino-2-méthyl-1 azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(trans-3-diméthylamino-2-méthyl-1 azétidinyl)- I ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide (3s)-(-)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]-benzoxazine-10-(3-éthylaminométhyl-3-méthyl-1-azétidinyl)-1,4 dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ;; - l'acide (3R)-(-)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4 J-benzoxazine- 1 0-(3-éthylaminométhyl-3-méthyl-1 -azétidinyl)- 1,4 dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(trans-3-aminométhyl-2 méthyl-1 azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 222-7 C ; - l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(trans-3-aminométhyl-2-méthyl-1 azétidinyl)- I ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique - l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(trans-3-méthylamino-2 méthyl-1 azétidinyl)- I ,4-dihydro-4-oxo-3-qu inoléincarboxylique - l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(trans-3-méthylamino-2-méthyl-1 azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ;; - l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(trans-3-éthylaminométhyl-2-méthyl 1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(trans-3-éthyl)aminométhyl-2-méthyl 1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(trans-3-hydroxy-2-éthyl-1-azétidinyl 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(trans-3-hydroxy-2-éthyl-1-azétidinyl) 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxyliqu ; - l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[trans-3-(trifluoroacétamido-N méthyl)-2-méthyl- 1 -azétidinylSl ,4-dihydro-4-oxo-3 quinoléincarboxylique ; - l'acide I l-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-t3-(1-pyrrolidinyl)-1-azétidinyl]- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ;; l'acide 1-cyclopropyl-6,8-dif luoro-7-(cis-3-amino-2-méthyl- 1 -azétidinyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; l'acide -cyclopropyl-6-fîuoro-7-(cis-3-amino-2-méthyl- 1-azétidinyl)- I ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(r-3-amino-3-trans-2-diméthyl-1 azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; l'acide 1 -cyclopropyl-6-f luoro-7-(r-3-amino-3,trans-2-diméthyl- 1- azétidinyl)- I ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(cis-3-hydroxy-2-méthyl-1 azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(cis-3-hydroxy-2-méthyl-1-azétidinyl) 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ;; - le 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl) 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique d'éthyle ; l'acide 5-amino- 1 -cyclopropyl-6,8-dif luoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl 1 -azétidinyl)- 1 ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; - l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-éthylamino-1-azétidinyl)-1,4 dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; l'acide cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-éthylamino- I-azétidinyl)-l ,4-dihydro- 4-oxo-3-quinoléincarboxylique ; 2 - A titre de médicament, les composés selon la revendication et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables.