Brevet FR2651230A1 — publié le 19910301

L'invention a pour objet des dérivés de la 5-amino 1,2,3,4-tétrahydroacridine et les applications de ces substances comme médicaments. La molécule de THA, ainsi que des procédés d'obtention de cette molécule, sont déjà décrits dans la littérature. On trouve notamment la référence de ce produit dans le merci index nO 89 07, 10ème édition (juillet 1983), sous la dénomination Tacrine. En fonction de la nomenclature adoptée pour l'écriture de la formule chimique, la THA peut être également dénommée 9-amino 1,2,3, 4-tétrahydroacridine. On sait déjà que cette molécule peut être utilisée, outre ses applications d'anticholinestérase et de stimulant respiratoire, dans le traitement de différentes formes de la dégénérescence, en particulier contre la maladie d'Alzheimer qui provoque de graves désordres mentaux chez certains vieillards. Cependant, jusqu' récemment, le traitement par la THA présentait des inconvénients très importants dus notamment à la toxicité de certaines impuretés présentes dans les préparations de THA disponibles. L'objet de la présente invention est de 'fournir des dérivés de la THA ayant d'une part une faible toxicité et d'autre part une activité biologique et une spécificité augmentées par comparaison avec la THA non substituée, notamment en ce qui concerne son activité virulicide. L'invention a donc pour objet des composés chimiques dérivés de la 5-amino 1,2,3,4-tétrahydroacridine (THA) répondant à la formule générale dans laquelle R représente - un groupement glycosyle éventuellement substitué par une base purine, - un groupement thio-carbamyle, auquel- cas ledit groupement est commun à deux molécules de THA qui lui sont liées par le groupement -NH en position 5, - un groupement adamantyle éventuellement substitué, - un groupement isatinyle, - un groupement H2Z, dans lequel Z représente un reste d'un monoacide ou d'un diacide, sous forme ionique et lié de manière non covalente à la molécule du composé, - un atome d'hydrogène, auquel cas le composé est présent sous forme de complexe comprenant au moins une molécule de THA associée à au moins une molécule choisie parmi l'alpha-aaamantane, l'alpha-amino adamantane et un nucléoside tel que l'adénosine, la guanosine ou l'inosine. Ces composés peuvent se présenter sous forme de mélanges racémiques ou sous forme de stéréoisomères. Les composés pour lesquels R est différent de HzZ peuvent aussi se présenter sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Si R représente un groupement glycosyle, ledit groupement peut être un groupement ascorbyle. Il est à noter que l'ascorbate de THA est hydrosoluble, ce qui permet son injection intramusculaire (i.m.), intra-veineuse (i.v.) ou sous-cutanée (s.c.) ou sa perfusion. Si R représente un groupement glycosyle substitué, ledit groupement peut être un groupement inosinyle, adénosinyle ou guanidosinyle, éventuellement substitué. Si R représente un groupement thio-carbamyle, ledit composé peut être une di(tétrahydro l,2,3,4-acrydinyl-5) thio urée. Si R représente un groupement adamantanyle, ledit groupement peut être un groupement alpha-adamantanyle ou alpha-amino-adamantanyle. Si R représente un groupement H2Z, ledit composé peut être sous forme d'un sel de parachloro phénoxy-acétate de THA ou sous forme d'un sel de pamoate de THA. Selon 1'invention, on peut associer à -la THA des molécules ayant une activité pharmacologique connue, par exemple virulicide, de manière à potentialiser les effets de la THA ou à faciliter son application comme médicament, en particulier les modalités pratiques de son administration. Ces composés peuvent être obtenus par des méthodes de préparation connues par l'homme du métier, notamment par dissolution simultanée de la THA et d'un autre réactif dans un solvant ou par pulvérisation simultanée de la THA et d'un autre réactif dans un mortier. L'invention a d'autre part pour objet des médicaments contenant au moins un de ces composés, en particulier des médicaments pour le traitement des maladies dégénératives ou atrophiques, telles que le Sida, les démences séniles de type Alsheimer, la sclérose en plaques ou la myopathie de Duchesne. La présente invention a encore pour objet une composition pharmaceutique contenant une quantité efficace d'au moins un des composés précédemment décrits, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. De telles compositions sont particulièrement destinées au traitement de maladies dégénératives ou atrophiques, en particulier de type Alzheimer, la sclérose en plaques, la myopathie de Duchesne ainsi que le Sida. De manière préférentielle, cette composition est présentée en vue de l'administration orale, parentérale ou intra-veineuse. L'invention sera encore illustrée sans être aucunement limitée par la description qui suit et notamment par les Figures suivantes La Figure 1 représentant le spectre de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) de l'ascorbate de THA. Les Figures 2, 4, 7, 9, 10, 11, 13, 15 représentant les spectres Infrarouges (IR) des composés décrits dans les exemples 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8 et 9. Les Figures 3, 5, 6, 8, 12, 14, 16 représentant les spectres Ultraviolets (W) obtenus sur un spectrophotomètre BECNMANN-D64 des composés décrits dans les exemples 1, 2, 3, 4, 7, 8 et 9. Exemple 1- Présaration et caractérisation de l'ascorbate de THA (Clo H) N7 O) L'ascorbate de THA peut être représenté par la formule développée (I) On dissout 2 g de THA base dans 20 ml d'éthanol à 50 % en volume, et on tiédit la solution ainsi obenue au bain-marie pendant 10 minutes de manière à dissoudre la THA le pH de cette solution est alors d'environ 10. Simultanément, on dissout 1,80 g d'acide ascorbique dans 10 ml d'une solution d'éthanol à 50 % en volume (pH de la solution 2 à 3). On mélange ensuite les deux solutions et on obtient un pH final compris entre 5 et 7. On observe deux effets caractéristiques, d'une part un effet drexothermie, le mélange des deux solutions dégageant de la chaleur, et d'autre part un effet de bathochromie, les deux constituants étant incolores et le produit final étant jaune ou jaunâtre. L'excès de solvant est chassé au bain-marie sous vide jusqu'à siccité. On obtient alors une poudre microcristalline de couleur jaune clair soluble dans l'eau, dans les alcools et dans les glycols, et présentant un point de fusion en tube capillaire de 1740C. L'analyse élémentaire du produit obtenu est la suivante mesure 1 mesure 2 calculé Carbone (%) 59,26 58,96 80,96 Hydrogène (%) 5,74 5,73 5,92 Azote (%) 7,19 7,19 7,48 Oxygène (%) - - 25,64 Le spectre RMN du produit dans D20 représenté sur la Figure 1 est obtenu sur VARIAN-60 en dissolvant 10 mg d'ascorbate de THA dans 1 ml d'eau lourde. Son spectre infrarouge est représenté sur la Figure 2 et son spectre UV est représenté sur la Figure 3. Il montre des bandes caractéristiques à environ 215 nm, 245 nm et 320 nm. Exemple 2 - Préparation et caractérisation du parachloro phénoxuacétate de THA (Crl H7, N7 OX Cl) Le parachlorphénoxy acétate de THA peut être représenté par la formule développée (II) On dissout 1 g de THA base fraîchement préparée dans 25 ml d'alcool éthylique absolu en tiédissant légèrement ; le PH de la solution est alors de 10. Simultanément,-on dissout 0,94 g d'acide parachloro-phénoxyacétique dans 10 ml d'éthanol absolu (pH de la solution 4). Sous agitation magnétique, on mélange les deux solutions précédemment obtenues et après une réaction exothermique et bathochrome, le pH est environ de 7. On laisse une nuit et on chasse l'excès d'éthanol au bain-marie sous vide jusqu'à siccité. On obtient alors une masse visqueuse jaune qui cristallise lentement. Le composé se présente sous la forme de fins cristaux incolores, solubles dans les alcools et les glycols, et ayant un point de fusion de 680C. L'analyse centésimale donne les résultats suivants Carbone % 65,54 Hydrogène % 5,50 Azote % 7,29 Chlore % 9,22 Le spectre infrarouge du composé final est représenté sur la Figure t et le spectre W sur la Figure 5, mettant en évidence 4 pics caractéristiques à 282 nm, 252 nm, 248 nm et 206 nm. Exemple 3 - Présaration et caractérisation de la diftétra- hydre 1,2,3t4 acridinyl-5) thio-urée (C27H26N4 S) La di(tétrahydro-1,2,3,4 acridinyl-5) thio urée peut être représentée par la formule développée (III) On ajoute à froid 4 g de THA base dans 50 ml d'éthanol absolu, dans un récipient de 150 ml muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, et pouvant être chauffé au bain-marie. On tiédit légèrement la solution pour dissoudre toute la THA. On refroidit et on introduit 5 ml de sulfure de carbone. On agite alors à l'aide de l'agitation magnétique et on chauffe doucement pendant 2 heures. On chasse l'excès de solvant au bain-marie sous vide et on obtient une pâte visqueuse jaune qui recristallise dans une solution hydroalcoolique. Le produit obtenu se présente sous la forme d'une poudre microcristalline jaune ayant un point de fusion de 2680C. L'analyse centésimale du produit est la suivante Carbone % 7E,03 Hydrogène % 5,98 Azote % 12,79 Chlore % 7,32 Le spectre UV est représenté sur la Figure 6 et l'on remarque 4 pics caractéristiques à 215 nm, 241,5 nm, 324,5 nm et 336,5 nm. Exemple 4 - Préparation et caractérisation du namoate de THA (CE6 Hwo Nu oit Le pamoate de THA peut être représentée par la formule (IV) développée suivante On dissout 2 g d'acide pamoïque dans 20 ml d'une solution aqueuse de pyridine à 50 % (pH = 5). On dissout simultanément 2 g de THA base fraîchement obtenue dans 20 ml d'une solution aqueuse de pyridine à 50 % ; le pH final est d'environ 10. On mélange sous agitation magnétique les deux solutions et après une réaction exothermique on obtient un pH d'environ 6 à 8. On concentre ensuite au bain-marie sous vide, à l'aide d'une pompe à eau, jusqu'à siccité. Le produit obtenu se présente sous la forme de fins cristaux incolores solubles dans les alcools et les glycols et ayant un point de fusion de 2560C. L'analyse centésimale donne les résultats suivants Carbone % 73,70 Hydrogène % 5,15 Azote % 4,77 Le spectre infrarouge du composé est représenté sur la Figure 7 et son spectre W sur la Figure 8, mettant en évidence 5 pics caractéristiques à 209 mm, 238 np, 289 nm, 302 nm et 318 nm. Exemple 5 - Préparation et caractérisation du N(alDha- adamantansl) THA (C?3 K?P N7) Le N(alpha-adamantanyl THA a la formule développée suivante On dissout 1,08 g de alpha-bromo-adamantane (PM = 215) dans 20 ml d'alcool éthylique absolu. On dissout séparément 1 g de THA base dans 25 ml d'alcool éthylique absolu. On mélange les deux solutions précédemment obtenues sous agitation magnétique ; on observe un changement de pH et une réaction exothermique. On laisse la réaction se dérouler pendant 30 mn sous agitation puis on chasse l'excès d'alcool au bain-marie sous vide jusqu'à siccité. On obtient avec un rendement de 95 % environ un produit sous forme d'une poudre microcristalline incolore, insoluble dans l'eau, soluble dans les alcools, les glycols et dans l'acétone et présentant un point de fusion de 1080C. L'analyse centésimale donne les résultats suivants Carbone % 66,88 Hydrogène % 7,08 Azote % 6,78 Le spectre infrarouge de ce composé est représenté sur la Figure 9. Exemple 6 - Préparation et caractérisation de la N alpha amino adamantanvl THA r C7 H. Nui La N alpha-amino adainantanyl THA peut être représentée par la formule développée suivante Dans un mortier d'une capacité de 100 ml, on introduit à froid 1,18 g de chlorhydrate de THA que l'on pulvérise finement, puis par petites fractions, on introduit 0,94 g de chlorhydrate d'alpha-amino adamantane. Après mélange de ces deux poudres, on continue à pulvériser pendant encore 15 minutes à froid. Le produit obtenu se présente sous la forme de fins cristaux incolores solubles dans les alcools, les glycols et dans l'eau et ayant un point de fusion de 2500C. L'analyse centésimale donne les résultats suivants Carbone % 65,25 Hydrogène % 7,87 Azote % 9,94 Le spectre infrarouge du produit obtenu est représenté sur la Figure 10. Exemple 7 - Préparation et caractérisation de la Nfis- atinvl-5) THA (C?i Hi7O La N(isatinyl-5) THA peut être représentée par la (VII) formule développée suivante Dans un mortier d'une capacité de 100 ml, on introduit 1 g de THA fraîchement obtenue, finement puivé- risée, puis par petites fractions, 1,13 g de bromo-5 isatine. On maintient la pulvérisation manuelle pendant 15 minutes de manière à obtenir une poudre fine microcristalline de couleur rouge vermillon. Le produit obtenu possède un point de fusion de 1400C, est insoluble dans l'eau mais est soluble dans les alcools, les glycols et dans l'acétone. L'analyse centésimale donne les résultats suivants Carbone % 59,48 Hydrogène % 4,8 Azote % 9,91 Le spectre infrarouge de ce composé est représenté sur la Figure 11, et son spectre 1w est représenté sur la Figure 12 sur laquelle on peut noter 5 pics caractéristiques à 215,5 nm, 243,5 nm, 314,5 nm, 319,5 nm et 320,5 nm. Exemple 8 - Préparation et caractérisation de l'adénosinvl THA (C23 H7 N7 O4) L'adénosinyl THA peut être représentée par la formule développée suivante On pulvérise dans les mêmes conditions que dans les exemples 6 et 7 en une poudre microcristalline très fine, 1,35 g d'adénosine base et 1,18 g de chlorhydrate de THA hydraté. Le produit obtenu se présente sous la forme de fins cristaux incolores solubles dans les alcools, les glycols dans l'eau et ayant un point de fusion de 2030C. L'analyse centésimale de ce composé donne les résultats suivants Carbone % 55,07 Hydrogène % 5,62 Azote % 19,55 Le composé obtenu présente un spectre infrarouge représenté sur la Figure 13, et un spectre 1w représenté sur la Figure 14 sur laquelle on remarquera des pics caractéristiques à 212,5 nm, 243,5 nm et 318,5 nm. Exemple 9 - Préparation de la puanosinyl TH (C23 H27 N7 O5) La guanosinyl THA peut être représentée par la formule développée suivante Le mode opératoire est similaire à celui décrit dans les exemples 5 et 6. On pulvérise finement au mortier 1,42 g de guanosine base et 1,18 g de THA chlorhydraté. Le produit obtenu se présente sous la forme de fins cristaux incolores solubles dans les alcools, les glycols dans l'eau et ayant un point de fusion de 2080C. L'analyse centésimale donne les résultats suivants Carbone % 53,38 Hydrogène % 5,45 Azote % 18,95 Le spectre infrarouge du composé obtenu est repré senté sur la Figure 15 et le spectre 1w est représenté sur la Figure 16 sur laquelle on remarquera des pics caractéris tiques à 207 nm, 240,5 nm, 315 nm et 317 nm. Exemple 10 - Préparation et caractérisation de l'inosinyl THA (C23 H26 N6 O5) L'inosinyl THA peut être représentée par la formule développée suivante Le mode opératoire est similaire à celui décrit dans les exemples 5 et 6, à savoir que l'on réduit en une fine poudre, à froid dans un mortier, sucessivement 1,18 g de THA chlorhydratée puis progressivement par petites portions 1,35 g d'inosine base en prolongeant la pulvérisation pendant 15 minutes. Le produit obtenu se présente sous la forme de fins cristaux incolores solubles dans les alcools, les glycols, dans l'eau et ayant un point de fusion de 2160C. L'analyse centésimale donne les résultats suivants Carbone % 54,98 Hydrogène % 5,41 Azote % 16,72 Le spectre infrarouge du composé obtenu est représenté sur la Figure 17 et son spectre W est représenté sur la Figure 18 sur laquelle on remarque des pics caractéristiques à 213,5 nm, 243,5 nm et 319,5 nm. Exemple 11 - Activité biologique de l'ascorbate de THA a) Etude comparative de la toxicité aiguë de l'ascorbate de THA et du chlorhydrate de THA Des lots de souris Swiss reçoivent par voie intrapéritonéale (i.p.) une solution d'ascorbate de THA et de chlorhydrate de THA à des concentrations de 20, 30, 40, 50 et 60 mg/kg exprimées en base. A des doses de 50 et 60 mg/kg, la mortalité est totale dans l'heure qui suit l'administration des deux substances. Les symptomes prémortels sont identiques, aussi bien avec la THA qu'avec l'ascorbate de THA et correspondent à une hyperactivité cholinergique : tremblements, convulsions, hypersensibilité réflexe aux chocs et aux bruits, sudation et salivation intenses. Les animaux meurent en hypertonie musculaire, avec la présence post-mortem de myoclonie. Les DL calculées sont de 37 mg pour le chlorhydrate de THA (mortalité totale à 50 mg et survie totale à 20 mg/kg) et de 26 mg pour l'ascorbate de THA. La toxicité aiguë de l'ascorbate est donc plus importante que celle du chlorhydrate pris à doses équimoléculaires, rapportée à la base. Dans les deux cas, la mortalité est observée dans les deux heures qui suivent l'administration i.p. de la substance. Classiquement, chez l'homme, la dose thérapeutique de la THA est de 100 à 200 mg par 24 heures per os, soit 1,6 à 3,2 mg/kg, ce qui correspond au 1/12ème environ de la DL 50 (i.p.) chez la souris. En conservant le même rapport, la posologie serait de 1 à 2 mg/kg pour l'ascorbate de THA par jour chez l'homme, soit 70 à 140 mg par 24 h. b) Etude comparée de l'hétatotoxicité de l'ascorbate de THA et du chlorhydrate de THA - PRINCIPE Chez le rat normal, aucune hépatotoxicité n'est constatée après administration de THA purissime. Complémentairement, et aux fins de comparaison, on provoque chez le rat une cirrhose par injection répétée de tétrachlorure de carbone afin d'étudier sur ce modèle les effets de la THA sous forme de chlorhydrate ou d'ascorbate. - PROTOCOLE EXPERIMENTAL 30 rats longs Evans (Janvier) d'un poids compris entre 450 et 550 g, d'un âge de 5 à 6 mois, sont mis en stabulation pendant 1 mois dans l'animalerie (température, degré d'humidité, ventilation contrôlés) et sont répartis en trois lots de 10 par tirage au sort. Tous les animaux reçoivent alors par voie orale pendant quatre jours, à raison d'une administration par jour (entre 11 h et 11 h 30), 1,25 mg/kg de tétrachlorure de carbone mélangé à parties égales à de l'huile d'olive. Les troisième et quatrième jours, les animaux reçoivent par voie intrapéritonéale après la 3ème administration de tétrachlorure (1/2 h après) et 4 fois (12 h, 20 h, 8 h, 16 h) - soit du soluté physiologique [1 ml/kg (10 rats)) - soit du soluté de chlorhydrate de THA (2 mg/kg/ml) correspondant à 1,57 mg de THA sous forme de base (10 rats) - soit de l'ascorbate de THA (2 mg/kg/ml) correspon dant à 1,06 mg de THA (10 rats) Une heure après la dernière administration intrapéritonéale, les animaux sont examinés pour l'établissement d'un score neurologique, puis sacrifiés (après pesée). Un échantillon de sang est prélevé, pour l'étude des enzymes hépathiques, sur de l'héparine, et le plasma, rapidement séparé après centrifugation, est conservé à OOC jusqu'au lendemain. Le foie est observé macroscopiquement, et fixé dans du milieu de Bouin et du formol calcique pour l'étude microscopique ultérieure. - RéSULTATS 1 - Etude de l'évolution du poids des rats Trois rats sont morts lors de l'injection du tétrachlorure de carbone à Jl, J2 et J3. Dans le tableau I sont rassemblés les poids moyens des rats avant traitement et à la fin des traitements (en g): Tableau I : Evolution du poids des rats Témoin Chlorhydrate de THA Ascorbate de TEk (8 rats) (9 rats) (9 rats) Avant traitement 495 T 10 487 T 10 491 + 12 A la fin des traitements 464 + 10 454 T 12* 453 + 13 * P et après traitement. La seule différence observée entre les trois groupes est due à l'hépatotoxicité par le tétrachlorure qui se traduit par une perte de poids de l'ordre de 6 à 8 %. 2 - Etude de l'aspect macroscopique du foie Après administration de tétrachlorure, une stéatose avec cytolyuse se développe progressivement. Au quatrième jour, l'aspect est caractéristique chez les animaux témoins - une couleur ocre-rosée presque rousse, - des granulations punctiformes sur l'ensemble des lobes, - parfois des hématomes hémorragiques. Il ne s'agit pas d'une cirrhose de type alcoolique, mais plutôt d'une hépatite de type graisseux. Le traitement par l'ascorbate ou le chlorhydrate de THA ne modifie pas profondément l'aspect macroscopique du foie. 3 - Etude du comDortement et de l'activité neuroloaivue du rat Pour chaque rat, les réflexes suivants ont été étudiés avec la cotation ci-dessous - réflexe cornéen normal 0 absent 1 pour chaque oeil - réponse auriculaire normal 0 absent I pour chaque oreille - réflexe d'aggrnpemen.tnormal l absent 0 pour chaque patte antérieure - réaction de placement normal 2 une seule patte 1 absent 0 - perte d'appui normal 1 absent 0 pour chacune des qua tres pattes - réflexe de redres- normal 1 sement sur le dos absent 0 chute tombe sur les quatres pattes 1 tombe sur le côté 0 - tests d'équilibre plan incliné retourne en moins de 15 secondes 2 de 15 à 30- s 1 plus de 30 s 0 barre horizontale 1 - 0 - réflexe de flexion normal 1 absent 0 - mobilité spontanée normal 2 amoindrie l absente 0 Le score normal (somme des cotations) est de 24 chez le rat jeune indemne de toute pathologie. Le Tableau II rassemble les résultats donnés avec la tétrachlorure de carbone et les différents traitements. Tableau II : Score neurologique - Rat tétrachlorure seul (8 rats) - 18 ' 1 - Rat tétrachlorure + THA (9 rats) - 18 . 1 - Rat tétrachlorure + ascorbate de THA (9 rats) - 18 + 1 Aucune différence n'est observée entre les différents traitements sur le score global, cependant, il existe une différence concernant la mobilité des rats qui est quantifiée par le nombre de rayons lumineux franchis par minute dans un optovarimètre (Optovarimex). Tableau III : Mobilité spontanée des rats dans un optovarimè tre Mobilité des rats (nombre de rayons/min) - Rat tétrachlorure seul (8 rats) 224 + 15 - Rat tétrachlorure + THA (9 rats) ** 140 t 16 - Rat tétrachlorure + ascorbate de THA (9 rats) 229 + 10 ** p seul tétrachlorure de carbone. La THA entraîne une diminution très importante de l'activité motrice spontanée, les rats restent prostrés dans la cage. L'ascorbate de THA n'a pas cette action sans doute en raison de l'action psychostimulante de l'ascorbate. 4 - Résultats biolooicues sur le plasma Les enzymes suivantes ont été mesurées ASAT (Aspartate amino transférase) normale 0.28 UI/l ALAT (Alanine amino transférase) normale 0.44 UI/l P.OH (Phosphatase alcaline) normale 0.69 UI/l GT (Glutamine transférase) normale 0.43 UI/l Dans le Tableau IV sont rassemblés des résultats biologiques. Tableau IV : Résultat du bilan enzymatique hépatique ASAT T PALkT P. QH 8 GT - tétrachlorure seul (8 rats) 224+15 761t212 135+10 6+2 - tétrachlorure + THA (9 rats) 159l=400** 1914+471 146+10 3+1 - tétrachlorure ascorbate de THA (9 rats) 680+99 814+144 161+18 4+1 * p L'injection de tétrachlorure entraîne une augmentation des transaminases ASAT et ALAT ainsi que de la phosphatase alcaline (P.OH). 0 l'inverse, la GT n'est pas élevée, contrairement à ce qui est observé dans le cas de cirrhose alcoolique. Le modèle concerne donc l'activité et la lyse des cellules hépatiques.Les résultats des essais ci-dessus montrent clairement que l'ascorbate de THA est moins toxique que la THA sur des cellules hépatiques déjà altérées in vivo. c) Etude préliminaire sur le traitement de patients atteints du Sida par l'ascorbate de THA L'ascorbate de THA obtenu à partir de THA purissime a une tres faible hépatotoxicité. L'activité sur le domaine cholinergique de la THA a été démontrée chez l'animal et chez l'homme. La THA inhibe la cholinestérase et augmente les transferts de choline au niveau des terminaisons nerveuses. Il en est de même pour l'ascorbate de THA dont l'action est plus importante sur les rétro-virus. Sa forme galénique hydrosoluble permet les perfusions et les injections intra-veineuses en milieu hospitalier. Appliqué sur 20 patients atteints du virus HIV 1, (1 7un des virus responsables du SIDA) l'ascorbate de THA a donné de très bons résultats - accroissement du nombre des lymphocytes CD 4 des patients dans des proportions significati ves; - diminution des iintigènes p 24, - régression des maladies opportunistes. On n'a constaté aucune hépatotoxicité sur les malades traités. L'ascorbate de THA est aussi actif que le THA pour le traitement du SIDA, à des doses plus faibles que la THA base et il peut être administré en perfusion grâce à sa solubilité dans l'eau, ce qui présente un gros avantage. Ainsi qu'on l'a mentionné précédemment, la posologie est de 70 à 140 mg par 24 h. REVENDICATIONS 1. Composés chimiques dérivés de la 5-amino 1,2,3,4tétrahydroacridine (THA) répondant à la formule générale dans laquelle R représente - un groupement glycosyle éventuellement substitué par une base purine, - un groupement thio-carbamyle, auquel cas ledit groupement est commun à deux molécules de THA qui lui sont liées par le groupement -NH en position 5, - un groupement adamantyle éventuellement substitué, - un groupement isatinyle, - un groupement H2Z, dans lequel Z représente un reste d'un monoacide ou d'un diacide, sous forme ionique et lié de manière non covalente à la molécule du composé, - un atome d'hydrogène, auquel cas le composé est présent sous forme de complexe comprenant au moins une molécule de THA associée à au moins une molécule choisie parmi l'alpha-adamantane, l'alpha-amino adamantane et un nucléoside tel que l'adénosine, la guanosine ou l'inosine. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est différent de H2Z, et en ce que lesdits composés se présentent sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de mélanges racémiques ou sous forme de stéréoisomères. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R est un groupement ascorbyle. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R est un groupement inosinyle, adénosinyle ou guanidosinyle, éventuellement substitué. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R est un groupement thiocarbamyle, ledit composé étant une di(tétrahydro 1, 2, 3, 4acridinyl-5) thio urée. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R est un groupement alpah-adamantanyle. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R est un groupement alpha-amino-adamantanyle. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R représente le groupement H2Z, ledit composé étant sous forme d'un sel de p-chloro phénoxyacétate. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications là 3, caractérisés en ce que R représente le groupement HzZ, ledit composé étant sous forme d'un sel de pamoate. il. Médicaments contenant au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications i à 10. 12. Médicaments selon la revendication 11, pour le traitement des maladies dégénératives ou atrophiques, en particulier les démences séniles de type Alzheimer, la sclérose en plaques, la myopathie de Duchesne et le Sida. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement du Sida, des maladies dégénératives ou atrophiques, en particulier les démences séniles de type Alzheimer, la sclérose en plaques, la myopathie de Duchesne et autres. 15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 13 ou 14, présentée en vue de l'administration orale, parentérale ou intraveineuse.