Brevet FR2658190A1 — publié le 19910816

La présente invention est relative à des esters d'aminoacides de l'hydroquinone, aux compositions pharmaceutiques ou cosmétiques les contenant, en particulier les compositions dermatologiques à activité dépigmentante, ainsi qu'à leurs applications pharmaceutiques, cosmétiques ou esthétiques. La présente invention est également relative à la préparation de ces nouveaux esters de l'hydroquinone, à partir de dérivés d'aminoacides naturels. Il est connu que l'hydroquinone et ses dérivés simples, tels que le monométhyl éther, le monobenzyl éther, bien qu'ils soient considérés à l'heure actuelle comme les agents parmi les moins irritants des agents inhibiteurs de la tyrosinase et présentent un rapport efficacité/tolérance optimal, provoquent néanmoins une irritation et une sensibilisation importante de la peau, incompatible avec une utilisation prolongée en tant que dépigmentant, tant en dermatologie qu'en cosmétologie. En effet, des topiques dépigmentants doivent impérativement obéir à trois règles: avoir un effet dépigmentant sur les seules lésions à traiter, ne produire ni irritation, ni pigmentation secondaire post-inflammatoire et ne provoquer ni allergie ni effet dépigmentant systémique. Certains produits de synthèse, corticoïdes ou mercuriels, sont actifs sur la mélanogénèse, mais présentent un certain nombre d'effets secondaires qui contreindiquent une utilisation locale répétée. Pour limiter l r irritation de la peau, un certain nombre d'associations ont été proposées. On peut citer notamment l'association hydroquinone - vitamine A acide et un corticoïde, qui a été en pratique limitée, en raison de l'existence d'autres effets secondaires [J.Invest. Dermatol. 73(5) p.357, (1979)] D'autre part, l'hydroquinone et ses dérivés simples ont l'inconvénient majeur d'être sensibles à l'oxydation, même en présence de stabilisants tels que l'acide ascorbique ou le sulfure de sodium [J. Invest. Dermatol. 62, p.436, (1974)], ceci entraînant d'une part le brunissement des préparations et d'autre part la génération d'entités particulièrement irritantes pour la peau, limitant ainsi l'application topique de l'hydroquinone et de ses dérivés simples précités. Afin de pallier ces différents inconvénients, d'autres dérivés de l'hydroquinone ont été proposés. Le brevet français n 2 577 805 au nom de SHISEIDO et la Demande de Brevet européen n 60092 au nom de SUNSTAR KABUSHIKI KAISHA revendiquent respectivement des hétérosides et des esters carboxyliques de 1 à 20 atomes de carbone de l'hydroquinone. Cependant tant les produits décrits dans le Brevet français n 2 577 805 que dans la Demande de Brevet européen présentent un certain nombre d'inconvénients ; en effet, les produits décrits dans le Brevet français n 2 577 805 ont un caractère exclusivement hydrophile, qui ne permet pas la pénétration vers les couches profondes de la peau où l'action du principe actif peut être prolongée et qui limite ainsi l'efficacité de ces produits ; les produits décrits dans la Demande de Brevet européen n 60092 ont pour leur part un caractère essentiellement lipophile qui limite également l'efficacité de ces produits, dans la mesure où leur diffusion au contact des fluides biologiques est faible. La présente invention s'est, en conséquence, donné pour but de pourvoir à des dérivés de l'hydroquinone qui répondent mieux aux besoins de la pratique que les dérivés de l'Art antérieur, notamment en ce qu'ils présentent une stabilité remarquable à la lumière, à la chaleur et à l'eau. La présente invention a pour objet des esters d'aminoacides naturels de l'hydroquinone pouvant présen ter un caractère amphiphile, et les formulations ou compositions les contenant. Ces produits répondent à la formule générale suivante (I) dans laquelle: A correspond au reste d'un alpha aminoacide naturel ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un ester méthylique, éthylique, ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques ; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement benzyle ;; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou benzoyle, un radical alkylecarbonyle avec 2 à 20 enchaînements hydrocarbonés ou bien définit avec A un cycle azoté, à la condition que R2 soit différent d'un atome d'hydrogène lorsque A et R1 représentent des groupes méthyle, que R2 soit différent d'un groupe benzoyle lorsque A représente un atome d'hydrogène et R1 un groupe méthyle, et que R2 soit différent d'un groupe acétyle lorsque A représente un groupe benzyle et R1 représente un groupe méthyle ; R3 représente un atome d'hydrogène et, uniquement lorsque A et R2 déterminent un cycle azoté, un radical alkylecarbonyle avec 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés linéaires ou un radical alkyle linéaire ou ramifié avec 1 à 18 enchaînements hydrocarbonés. Selon un mode de réalisation avantageux dudit dérivé, A représente un atome d'hydrogène, un cycle azoté en association avec R2, ou un groupement alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par l'un des groupes suivants, -OH, SH, C6H5-OH, CO-NH2, COOH, NH2, NH-CNH2-NH2, C6H5, indole, S-CH3, imidazole lesquels substituants peuvent éventuellement être euxmême estérifiés. A détermine ainsi le reste d'un alpha-aminoacide naturel choisi notamment parmi l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique, la glutamine, la glycine, l'histidine, l'hydroxy-4 proline, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine et la valine. Par aminoacides naturels, on entend, au sens de la présente invention, les alpha aminoacides constitutifs des protéines. Le site chiral en position alpha détermine des isomères (1) et (d). La formule générale (I) inclut l'isomère (l) et la forme racémique de 1' aminoacide. Le terme aminoacide comprend également, au sens de la présente invention, les dérivés les plus simples, comme les monoesters d'alkyle inférieurs dans le cas des acides aminés dicarboxyliques Au sens de la présente invention, le terme alkyle englobe notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tetradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle et éicosyle. La Demanderesse a trouvé que, de façon surprenante, les produits répondant à la formule générale (I) présentent une activité dépigmentante au moins comparable et dans la plupart des cas supérieure à celle de l'hydroquinone et de ses dérivés simples, tout en ne pré sentant pas les inconvénients des produits de l'Art antérieur ; en effet, les produits de la présente invention ont, de manière inattendue, une stabilité remarquable à la lumière, à la chaleur, à l'eau, et peuvent être mélangés de façon appropriée avec toutes sortes de matières de base pharmaceutiques et cosmétiques hydrophiles et lipophiles. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, A détermine avec R2 des produits comportant un cycle pyrrolidinone-2, lesquels produits répondent à la formule (II) suivante dans laquelle R1 et R3 ont les mêmes significations que précédemment. Dans les produits de formule (II) selon l'invention, A définit ainsi avec R2 un reste d'acide pyroglutamique. Un certain nombre de documents décrivent l'intérêt du reste pyroglutamique dans le domaine dermatologique et cosmétique, et notamment le fait que le sel de sodium de l'acide (1) pyroglutamique prévient la déshydratation de la peau, en lui conférant douceur, souplesse et élasticité, (J. Soc. Cosmet.Chem. (1984) 35(3) 171) : le Brevet français n 2 122 495 au nom de la société KARL THOMAE revendique l'emploi des pyroglutamates aliphatiques dans le traitement et l'hygiène de la peau ; UNILEVER, dans sa Demande de Brevet européen n 176 217, propose l'emploi des esters de l'acide (1) pyroglutamique pour des préparations à usage topique, en particulier pour le traitement des coups de soleil, de l'acné, des hyperkeratoses , MERCK, dans son brevet européen n 227 531, revendique l'usage des pyroglutamates comme vecteurs exaltant la pénétration dermique des médicaments et la Société japonaise TEIJIN, dans sa Demande de Brevet européen n 123 943 décrit des pyroglutamates de glycérol. Cependant, les esters répondant à la formule (II) selon l'invention allient à la propriété inattendue de présenter une grande stabilité, une action prolongée sur l'humidité de la peau. La Demanderesse pense que cette action inattendue est due au fait que les produits de formule (II) présentent une analogie avec les peptides naturels comportant un reste pyroglutamique, et que, de ce fait, ils sont des substrats de choix pour l'enzyme qui assure une étape de la synthèse de l'acide pyroglutamique présent dans le stratum corneum. Les esters de formule (II) conformes à l'invention, pénétrent aisément dans cette zone et contribuent à y assurer un taux conséquent d'acide pyroglutamique. Celui-ci, produit à l'intérieur des cellules du stratum corneum, est très peu sensible à l'élimination par lavages, de même que l'entité active libérée par hydrolyse. Celle-ci est donc à même d'avoir une action dépigmentante prolongée. Les produits conformes à l'invention sont susceptibles d'être utilisés comme agents dépigmentants. La présente invention a également pour objet un agent dépigmentant, caractérisé en ce qu'il est constitué par un ester d'aminoacides naturels de l'hydroquinone de formule suivante (I) dans laquelle: A correspond au reste d'un alpha aminoacide naturel ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un ester méthylique, éthylique, ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques ; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement benzyle ;; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou benzoyle, un radical alkylecarbonyle avec 2 à 20 enchaînements hydrocarbonés ou bien définit avec A un cycle azoté, y compris le cas où R2 est un atome d'hydrogène, A et R1 représentent des groupes méthyle, le cas où R2 est un groupe benzoyle, A représente un atome d'hydrogène et R1 un groupe méthyle et le cas où R2 est un groupe acétyle, A représente un groupe benzyle et R1 un groupe méthyle ; R3 représente un atome d'hydrogène et, uniquement lorsque A et R2 déterminent un cycle azoté, un radical alkylecarbonyle avec 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés linéaires ou un radical alkyle linéaire ou ramifié avec 1 à 18 enchaînements hydrocarbonés. Les produits conformes à l'invention sont susceptibles d'être associés à des véhicules appropriés à la préparation de compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, particulièrement efficaces dans le traitement des hyperpigmentations mélaniques indésirables et notamment les taches de rousseur (éphélides), le masque de grossesse (chloasma), les taches de vieillesse ou lentigo sénile, les hyperpigmentations post-traumatiques ou postlésionnelles, les réactions de photo-toxicité dues en particulier aux parfums. Les mêmes compositions sont également particulièrement utiles pour les sujets qui souhaitent éclaircir leur teint jugé trop foncé. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement esthétique de l'Homme pour modifier la pigmentation de la peau, comprenant l'administration topique d'une quantité appropriée d'agent dépigmentant conforme à l'invention. Les compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques selon la présente invention n'occasionnent pas d'irritation sensible à la peau et ne la sensibilisent pas, et peuvent, de ce fait, être appliquées en continu pendant une longue période de temps. On peut utiliser indifféremment les composés de formule générale (I) dans les préparations appropriées pour l'application sur la peau, telle que pommades, crèmes, aérosols, poudres, teintures, gels, pâtes ou lotions. Les préparations correspondantes ont comme ingrédient actif un seul ou plusieurs des composés répondant à la formule générale (I), tel quel ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables. Ces ingrédients actifs sont contenus habituellement à raison de 0,01 à 20 % en poids, de préférence de 0,1 à 10 % en poids. I1 faut en effet noter que si la teneur en ingrédient actif dépasse 20 % aucune amélioration correspondante n'en découle, tandis que si celle-ci est inférieure à 0,01%, les effets envisagés ne sont plus garantis. Les compositions selon la présente invention peuvent contenir tous les ingrédients classiques utilisés communément dans les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques de traitement de la peau. Ces ingrédients sont par exemple des huiles naturelles ou synthétiques, telles que paraffine liquide, huile de ricin, squalane, et huile de noix de coco ; des anti-oxydants tels que hydroxyanisole butylé, butylhydroxytoluène, gallate d'éthyle, et tocophérol ; des agents tensio-actifs tels que laurate de sodium, chlorure de laurylpyridinium, monooléate de polyoxyéthylène sorbitan, sodium N-stéaryl N,N-diméthylglycine, phosphate de glycéryléther de polyoxypropylène ; des humectants tels que glycérol, pyroglutamate de sodium, lactate de sodium ; des épaississants tels que gomme adragante, gomme de graine de coing, gomme de xanthane, carboxyvinylpolymère et bentonite ;; des agents de conservation tels que acide benzoique, p-hydroxybenzoates d'alkyles, acide déhydroacétique et trichlorocarbanilide ; des agents colorants et des pigments tels que rouge acide, rhodamine B, violamine R, orange SS, naphtol, jaune-S, tartrazine, alizarine, vert de cyanine F, violet acide, carthamine, oxyde de fer bleu et jaune, dioxyde de titane, bleu de cobalt, bleu rose et violet d'outre-mer, noir de carbone ; des cires telles que cire d'abeille, cire du Japon, cire de carnauba, cire de candellila et lanoline des agents filmogènes tels que nitrocellulose et alcool polyvinylique ; des solvants tels que eau et alcools, par exemple éthanol des poudres telles que poudre d'aluminium, talc, kaolin, oxyde de zinc, dioxyde de titane, mica, carbonate de calcium ; ; des plastifiants tels que citrate d'acétyltributyle et dibutylphtalate ; des substances filtrantes des radiations UV, telles que celles du type acide p-aminobenzoSque et ester correspondant, du type salicylate, cinnamate, et dérivés de benzophénone ; et des parfums tels que musc, civette, ambre, jasmin et essence de rose. Les composés répondant à la formule générale (I) peuvent être préparés selon les techniques connues. Parmi celles-ci , on peut citer: a) L'activation de la fonction acide carboxylique d'un aminoacide protégé à l'azote par un radical benzyloxycarbonyle et la réaction avec un dérivé p-OH C6H4-OR1, R1 ayant ici comme dans ce qui suit la signification précédemment définie.Les réactifs activateurs de la fonction carboxylique sont choisis parmi le 1,1-carbonyldiimidazole, le 1,1-carbonyldi(1,2,4-triazole), le N hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide, de préférence le l,1-carbonyldiimidazole. Le groupe protecteur est éliminé de façon douce par hydrogénolyse catalytique, menée dans un solvant inerte, alcool secondaire ou acide acétique, pour conduire aux composés répondant à la formule générale (III) b) L'acylation d'un aminoacide en milieu biphasique eau/solvant organique par un dérivé réactif de l'acide R2OH (R2 représentant un radical alkylecarbonyle tel que précédemment défini), de préférence le chlorure correspondant.Le produit résultant peut être également préparé par acylation de l'ester benzylique de 1 'aminoacide correspondant par le même dérivé réactif, en milieu organique, avec accepteur d'acide, suivie d'une hydrogénolyse. Le produit résultant est activé avant ré action avec un dérivé p-OH-C6H4-OR1, comme explicité au paragraphe a) pour conduire aux composés répondant à la formule (IV) c) L'acylation de l'aminoacide correspondant, lorsque A et R2 déterminent un cycle azoté, par un dérivé réactif de l'acide R30H (R3 représentant un radical alkylecarbonyle tel que précédemment défini), selon les modalités mentionnées au paragraphe b). L'alkylation, -lorsque R3 représente un radical alkyle tel que précédemment défini et A et R2 déterminent un cycle azoté, -du sel sodique de l'ester benzylique de l'aminoacide correspondant est réalisée par un dérivé réactif R3X, X étant un halogène, de préférence le brome. Cette alkylation est suivie d'une hydrogénolyse. Le sel sodique est généralement préparé in situ par l'intermédiaire d'hydrure ou de méthylate de sodium. Les produits obtenus, caractérisés par la formule (V) ci-après sont activés avant réaction avec un dérivé p-OH-C6H4-OR1, comme explicité au paragraphe a), pour conduire aux composés répondant à la formule (I I). d) Enfin, pour obtenir les composés répondant à la formule (II), avec R3 représentant l'hydrogène, on utilise une technique simple et performante qui consiste à effectuer une fusion directe, sans solvant et sous at mosphère inerte, de l'aminoacide correspondant avec le dérivé p-OH-C6H4-OR1. En général, les réactifs sont employés dans les rapports de la stoechiométrie ; les réactions sont menées dans des solvants inertes vis à des réactifs, tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dioxane, ou le diméthylformamide. Les accepteurs d'acide sont généralement des bases azotées tertiaires, de préférence la pyridine ou la triéthylamine. Outre les dipositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. Les exemples qui suivent sont des illustrations des composés de formule (I), des diverses voies d'accès détaillées précédemment, des compositions dermatologiques ou cosmétiques les contenant et des tests d'évaluation de ces compositions. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre et de compte-rendu d'expérimentation sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Tous les produits obtenus ont été soumis à l'analyse par chromatographie sur couche mince (CCM) et ne présentent qu'un seul spot. Les CCM ont été réalisées sur plaques Kieselgel F 254 et développées dans les systèmes suivants (i): toluène 10 ; formiate d'éthyle 10 ; acide formique 1 (ii): benzène 30 ; méthanol 1 (iii): n-butanol 8 ; acide acétique 1 ; eau 1 Les résultats des analyses centésimales pratiquées sur tous les produits sont conformes aux formules théoriques. EXEMPLE I : (L) PYROGLUTAMATE D'HYDROXY-4 PHENOL On mélange intimement 129 g (1 mole) d'acide (1) pyroglutamique et 110g (1 mole) d'hydroquinone, on agite à 175 sous courant d'azote pendant 18 heures, on revient à 50 pour diluer à l'eau (300 ml) et extraire à l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). On prépare ainsi un pro duit brut, purifié par deux empâtages à 1 l'acétate d'éthyle (250 ml) pour conduire au dérivé du titre à l'état cristallisé, de pF= 179/82 . En CCM, le produit présente un seul spot, Rf(i) = 0,33. EXEMPLE II : N-HEXADECANOYL (L) ALANINATE D'HYDROXY-4 PHENOL a): N-hexadecanoyl (1) alanine Le dérivé du titre est obtenu par acylation de la (l) alanine par une quantité stoechiométrique de chlorure de l'acide hexadécanoique, en milieu biphasique eau/éther éthylique, en présence de carbonate de sodium et de soude 10%.Il se présente à l'état cristallisé, pF= 94/7 , avec un seul spot en CCM, Rf(i) = 0.60 b): N-hexadecanoyl (1) alaninate de benzyloxy4 phénol On dissout 16.4 g (0.05 mole) de N-hexadecanoyl (1) alanine et 8.1 g (0.05 mole) de 1,1-carbonyldiimidazole, dans 100 ml de diméthylformamide, on agite à 5 pendant 1 heure, on coule 10 g (0.05 mole) de benzyloxy-4 phénol dans 50 ml de diméthylformamide, agite pendant 18 heures, on évapore puis on reprend au chloroforme. Aprés lavages à l'eau et à la soude diluée, et séchage, on obtient le dérivé du titre à l'état pur, pF= 77/9 , ne présentant qu'un seul spot en CCM, Rf(i)= 0.76. c): N-hexadecanoyl (1) alaninate d'hydroxy-4 phénol On soumet à l'hydrogénolyse le produit obtenu dans l'acide acétique, en présence de palladium sur charbon. En fin de réaction, on filtre, on évapore et on récupère le résidu dans l'éther éthylique, pour obtenir le dérivé du titre à l'état cristallisé, pF= 66/7', ne présentant qu'un seul spot en CCM, Rf(i)= 0.49. EXEMPLES III XV Selon les conditions explicitées précédemment, on prépare les produits suivants III : N-benzoyl glycinate de benzyloxy-4 phénol : pF= 138/40'. IV : N-benzoyl glycinate d'hydroxy-4 phénol pF= 149/51' V : N-bexadecanoyl (1) alaninate de méthoxy-4 phénol : pF= 70/1 VI : N-octyl (1) pyroglutamate de méthoxy-4 phénol : pF= 95/7' VII : N-hexanoyl (1) pyroglutamate de méthoxy4 phénol : pF= 103,5 VIII : (1) alaninate d'hydroxy-4 phénol : pF= 154/8' IX : N-décanoyl (1) valinate de benzyloxy -4 phénol : pF= 88/9' X : N-décanoyl (1) valinate d'hydroxy-4 phénol : pF= 64/6' XI : N-décanoyl (1) valinate de méthoxy-4 phénol : pF= 81/3' XII : N-dodecanoyl (1) leucinate de benzyloxy4 phénol : pF=80/2 XIII : N-dodecanoyl (1) leucinate d'hydroxy-4 phénol : pF= 61/3' XIV : N-octadecanoyl (1) valinate de méthoxy-4 phénol : pF= 66/8' XV : N-hexanoyl, Y méthyl , (1) glutamate d'hydroxy-4 phénol : pF= 102/5' EXEMPLE XVI : COMPOSITION DEPIGMENTANTE n I : Ingrédients Acide stéarique : 6 Alcool stéarylique 5 Stéarate de butyle 8 Monostéarate de glycérol 2 Cinnamate d'octyle 2 Propyleneglycol 10 Produit selon l'exemple X : 6,5 Hydroxyde de potassium : 0,2 p-Hydroxybenzoate de méthyle : 0,09 p-Hydroxybenzoate de propyle : 0,01 Butyl hydroxy toluène : 0,02 Eau déminéralisée : qsp 100 Le propylèneglycol et l'hydroxyde de potassium sont dissous dans l'eau et la phase aqueuse portée à une température de 70'. Les autres ingrédients sont mélangés ensemble, fondus par chauffage et maintenus à une température voisine de 70'. La phase huileuse est ajoutée à la phase aqueuse, et le mélange émulsionné avec un homogénéiseur.Le produit est refroidi vers la température ambiante sous agitation. EXEMPLE XVII : COMPOSITION DEPIGMENTANTE n'2 Ingrédients Cire d'abeille 10 Cérésine 7 Vaseline blanche 3 Lanoline hydratée 2 Myristate d'isopropyle 2 Squalane 2 Paraffine liquide 40 Ether cétylique de polyoxyéthylene2 Produit selon l'exemple I 4 Monostéarate de glycérol 2 Propylèneglycol 2 Butyl hydroxy toluène 0,02 eau déminéralisée qsp 100 La préparation s'éffectue selon exemple XVI EXEMPLE XVIII :COMPOSITION DEPIGMENTANTE n' 3 Alcool éthylique (95%) 30 Dipropylèneglycol 18 Ether oleïque de polyoxyéthylène 2,5 Polymère carboxyvinylique 1,5 Hydroxyde de potassium 0,2 (1) Arginine 0,15 Produit selon l'exemple XIII 7,5 p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,09 p-Hydroxybenzoate de propyle 0,01 Eau déminéralisée qsp 100 On dissout le polymère carboxyvinylique dans l'eau, et le dipropylèneglycol, l'éther oléique, le produit selon l'exemple XIII, les conservateurs sont dissous dans l'éthanol. La solution alcoolique est ajoutée à la solution aqueuse, la solution résultante est neutralisée et épaissie avec l'hydroxyde de potassium et la (1) arginine EXEMPLE XIX:RESULTATS DES TESTS D'EVALUATION DES COMPO SITIONS SELON LES EXEMPLES XVI à XVIII Les compositions correspondantes présentent une teneur potentielle en hydroquinone de 2% . Elles sont comparées à une composition n"4, préparée selon l'exemple XVI mais contenant 2% d'hydroquinone à la place du produit selon l'exemple X. a) Activité dépigmentante Elle est évaluée par application des échantillons à 20 sujets souffrant de chloasma. Chacun des sujets applique matin et soir sur 4 zones différentes les 4 compositions, à raison de 0,2 g chaque fois, chaque zone recevant le même produit pendant toute la durée du traitement, soit 8 semaines. Les améliorations sont observées visuellement chaque semaine, l'expérimentateur appréciant également la tolérance au traitement en notant toutes manifestations cutanées ou autres pouvant avoir pour origine le traitement en cours. On a pu noter ainsi l'intêret particulier des compositions selon l'invention, parfaitement tolérées et présentant une activité dépigmentante trés significative. Le Tableau I ci-dessous présente les résultats obtenus à l'issue du traitement. Tableau I Notation Composi- Composi- Composi- Composi (*) tion nel tion n'2 tion n'3 tion n'4 xxx 4 4 3 2 xx 11 9 10 8 X 5 8 6 8 o 0 1 1 2 (*) xxx : amélioration remarquable xx : amélioraion sensible x : légère amélioration o : pas d'amélioration b) Stabilité On observe le changement de coloration des compositions 1 et 4 en stockant les échantillons à 37 pendant 12 semaines, Les modifications sont visuellement évaluées et représentées dans le Tableau II ci-après, confirmant la stabilité remarquable de la composition contenant un composé conforme à l'invention. Tableau II Composition Durée de stockage (semaines) 1 3 6 9 12 1 o o o o o 4 x xx xxx xxx xxx (*) o : pas de changement x : brunissement léger xx : brunissement sensible xxx : brunissement considérable Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1/ Dérivé de l'hydroquinone, caractérisé en ce qu'il correspond à un ester d'aminoacide naturel de l'hydroquinone et en ce qu'il répond à la formule suivante (I) dans laquelle: A correspond au reste d'un alpha aminoacide naturel ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un ester méthylique, éthylique, ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement benzyle ;; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou benzoyle, un radical alkylecarbonyle avec 2 à 20 enchaînements hydrocarbonés ou bien définit avec A un cycle azoté, à la condition que R2 soit différent d'un atome d'hydrogène lorsque A et R1 représentent des groupes méthyle, que R2 soit différent d'un groupe benzoyle lorsque A représente un atome d'hydrogène et R1 un groupe méthyle, et que R2 soit différent d'un groupe acétyle lorsque A représente un groupe benzyle et R1 un groupe méthyle ; R3 représente un atome d'hydrogène et, uniquement lorsque A et R2 déterminent un cycle azoté, un radical alkylecarbonyle avec 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés linéaires ou un radical alkyle linéaire ou ramifié avec 1 à 18 enchaînements hydrocarbonés. 2/ Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un atome d'hydrogène, un cycle azoté en association avec R2, ou un groupement alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par l'un des groupes suivants, OH, SH, C6H5-OH, CO-NH2, COOH, NH2, NH-CNH2-NH2, C6H5, indole, S-CH3 imidazole lesquels substituants peuvent éventuellement être eux-même estérifiés. 3/ Dérivé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que A détermine avec R2 des produits comportant un cycle pyrrolidinone-2, A définissant ainsi avec R2 un reste d'acide pyroglutamique, lesquels produits répondent à la formule (II) suivante dans laquelle R1 et R3 ont les mêmes significations que précédemment. 4/ Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il présente un caractère amphiphile. 5/ Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 4, caractérisé en ce que le radical R2 représente un radical alkylecarbonyle. 6/ Dérivé selon l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisé en ce que le radical R3 représente un groupe alkyle. 7/ Dérivé selon l'une quelconque des revnedications 1 à 4, caractérisé en ce que le radical R3 représente un radical alkylecarbonyle. 8/ Agent dépigmentant, caractérisé en ce qu'il est constitué par un ester d'aminoacide naturel de l'hydroquinone et en ce qu'il répond à la formule suivante (I) dans laquelle: A correspond au reste d'un alpha aminoacide naturel ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un ester méthylique, éthylique, ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques ; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement benzyle ;; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou benzoyle, un radical alkylecarbonyle avec 2 à 20 enchaînements hydrocarbonés ou bien définit avec A un cycle azoté, y compris le cas où R2 est un atome d'hydrogène, A et R1 représentent des groupes méthyle, le cas où R2 est un groupe benzoyle, A représente un atome d'hydrogène et R1 un groupe méthyle et le cas où R2 est un groupe acétyle, A représente un groupe benzyle et R1 un groupe méthyle ; R3 représente un atome d'hydrogène et, uniquement lorsque A et R2 déterminent un cycle azoté, un radical alkylecarbonyle avec 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés linéaires ou un radical alkyle linéaire ou ramifié avec 1 à 18 enchaînements hydrocarbonés. 9/ Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent dépigmentant selon la revendication 8, éventuellement associé à au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 10/ Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent dépigmentant selon la revendication 8, éventuellement associé à au moins un véhicule acceptable. 11/ Composition selon la revendication 9 ou la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,01 à 20% en poids d'agent dépigmentant selon la revndication 8. 12/ Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 10% en poids d'agent dépigmentant selon la revendication 8. 13/ Méthode de traitement esthétique de l'Homme pour modifier la pigmentation de la peau, comprenant l'administration topique d'une quantité appropriée d'agent dépigmentant selon la revendication 8. 14/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que lorsque R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, l'on fait réagir un dérivé de formule p-OH-C6H4-OR1, dans laquelle R1 a la même signification que précédemment avec un aminoacide approprié protégé à l'azote et dont la fonction acide carboxylique est activée par un réactif activateur convenable, puis en ce que l'on élimine ledit goupement protecteur par hydrogénolyse catalytique, menée dans un solvant inerte approprié, pour conduire aux composés répondant à la formule (III) ci-après 15/ Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que les réactifs activateurs de la fonction carboxylique sont choisis parmi le 1,1-carbonyldiimidazole, le 1, 1-carbonyldi (1,2, 4-triazole), le N hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide, de préférence le 1, 1-carbonyldiimidazole. 16/ Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on réalise l'acylation d'un aminoacide approprié en milieu biphasique eau/solvant organique, par un dérivé réactif de l'acide R2OH (R2 représentant un radical alkylecarbonyle tel que précédemment défini), de préférence le chlorure correspondant pour conduire aux composés répondant à la formule (IV) 17/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I I), caractérisé en ce que lorsque R3 représente un atome d'hydrogène on effectue une fusion directe, sans solvant et sous atmosphère inerte, de l'aminoacide correspondant avec le dérivé p-OH-C6H4-OR1, R1 ayant la même signification que ci-dessus. 18/ Produit intermédiaire pour la préparation des dérivés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule III suvate : dans laquelle A correspond au reste d'un alpha aminoacide naturel ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un ester méthylique, éthylique, ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques ; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement benzyle. 19/ Produit intermédiaire pour la préparation des dérivés selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule IV suivante dans laquelle A correspond au reste d'un alpha aminoacide naturel ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un ester méthylique, éthylique, ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques ; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement benzyle ; et R2 a la même signification qu'à la revendication 5, à la condition que R2 soit différent d'un groupe acétyle lorsque A représente un groupe benzyle et R1 un groupe méthyle.