Brevet FR2649322A1 — publié le 19910111

Complexes biodisponibles d'acide -linolénique, extraits de plantes en contenant et compositions pharmaceutiques les incorporant. L'invention concerne des complexes biodisponibles d'acide a-lino(énique, extraits de plantes en contenant et compositions pharmaceutiques les incorporant. L'acide x-linolénique est très instable de sorte qu'il n'est pas biodisponible lorsqu'iL est administré à un être vivant en particulier un mammifère incluant un être humain. Il s'agit d'un acide essentiel au métabolisme de l'être humain qui n'est pas généré par lui et qui doit être apporté par une source extérieure. Le problème essentiel est de fournir L'acide cclinolénique sous une forme biodisponibte. L'invention a pour but de résoudre un nouveau problème technique consistant en La fourniture d'une formulation de L'acide a-linolénique biodisponible ayant une biodisponibilité accrue qui soit simple à préparer, qui soit suffisamment stable dans Le temps pour permettre une utilisation thérapeutique dans les meilLeures conditions. L'invention résout ce problème d'une manière extremement simple en fournissant une forme complexe de l'acide oc-linolénique qui présente de manière inattendue une biodisponibilité remarquable. Ainsi selon un premier aspect, L'invention fournit un complexe de L'acide orlinolénique caractérisé en ce que l'acide crlinolénique est complexé ou combiné à un phospholipide. te phospholipide répond de préférence à La formule générale suivante dans Laquelle R2 est un reste acyle de l'acide a-linolénique R1 est un reste acyle saturé ou insaturé d'un acide gras ayant de 14 à 30 atomes de carbone. X représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alcoyle inférieur, ayant de 1 à 5 atomes de carbone Linéaires ou ramifiés ou cycliques, ou un radical aminé tertiaire ou quaternaire comprenant au total une chaine hydrocarbonée ayant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou cyclique. Cette chaîne hydrocarbonée peut comporter une ou plusieurs fonctions acide, alcool ou phosphate ou un résidu osidique, en particulier comprenant un ou plusieurs groupes galactose, rhamnose, ou encore un groupe inositol. Les exemples particuliers de X sont : - H, - CH3, - CH2-CH3, - CH2-CH2-NH2, - CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-N CCH ) 3' - CH2-CHCOO-NH3 , 2 O-PO2,-O-CH2-CH(O-CO-R3)-CH2-O-CO-R4 dans Lequel R3 et R4 sont des restes acyle de type R1 ou R2. Selon une forme de réalisation particulièrement avantageuse de L'invention, le complexe acide &alpha;-linolenique combiné au phospholipide est combiné avec un ion alcalin ou alcalino-terreux, en particulier le sodium, le potassium, le calcium ou te magnésium. On préfère selon l'invention Le calcium et le magnésium. Ce complexe pourrait être préparé par voie de synthèse à partir de l'acide &alpha;-linolénique et du phospholipide correspondant que l'on ferait réagir dans des conditions opératoires préservant la structure chimique de l'acide a-linolénique. Mais ce complexe se trouve à L'état naturel dans des plantes et peut être obtenu à partir des sources que constituent les plantes que l'on soumet à des traitements d'extraction spécifiques qui seront décrits plus loin. Les plantes particulièrement préférées servant de matière première à l'isolement du complexe selon l'invention sont celles de familles - les Crucifères, en particulier Brassica nigra, Sinapis alba, S. arvensis, etc. - les Linacées, en particulier les Linum glandulosum, usitatissimum, narbonense, etc. - Les Pédaliacées, en particulier Harpagophytum procumbens, etc. - les Résédacées, en particulier les Réséda lutea, Luteola, glauca, suffruticosa ou alba, jacquini, odorata, complicata, phyteuma, balansae, inodora, microcarpa, orientalis, tomentosa, etc. ainsi que les Asterocarpus, les Ochrademus et les Oligomeris. - les Rosacées, en particulier Filipendula ulmaria, etc. - les Saxifragacées, en particulier celles du genre Ribes, etc. La présente invention concerne selon un deuxiéme aspect un procédé d'isolement du complexe acide x-lin6lénique phospholipide selon l'invention à partir d'une plante appropriée, caractérisé en ce qu'il comprend - l'extraction d'une partie ou de la totalité de la plante avec un solvant polaire ou non polaire - la soumission de l'extrait brut obtenu à une ou plusieurs étapes de séparation approprié. Avantageusement, l'une de ces étapes de séparation comprend la soumission de l'extrait brut à une chromatographie sur une colonne de silice ou d'alumine On peut utiliser tous solvants polaires ou non polaires bien connus à l'homme de l'art. En tant que solvant polaire, l'eau seule n'est pas appropriée mais un mélange d'eau avec un alcool miscible à raison d'une partie d'alcool pour 2 à 20 parties d'eau constitue un bon solvant.Les procédés d'extraction faisant appel à la chaleur sont à éviter. En général on travaille donc à la température ambiante. La granulométrie ainsi que les temps de contact sont des paramètres déterminants et L'homme de métier sait aprés quelques essais simples déterminer la granulomé trie et le temps de contact qui sont satisfaisants pour L'extraction à partir d'une plante donnée. Les techniques de l'extraction à contre-courant sont préférables autant qu'elles autorisent de surcroît des conditions d'isolement plus douces. De même la lyophilisation de l'extrait est préférée à toute autre forme de séparation de L'extrait. A partir des exemples d'extraction qui sont donnés plus loin, l'homme de métier est à même de mettre en oeuvre le procédé d'isolement selon L'invention. Les procédures d'extraction décrites dans les exemples font parties intégrante de la présente invention. Selon un troisième aspect, l'invention concerne encore une composition pharmaceutique, caractérisee en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un complexe de l'acide a-linolénique et d'un phospholipide, de préférence tel que précédemment défini, incorporé dans un excipient support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation, la concentration en complexe selon l'invention est comprise entre 1 mg et 50 mg en poids par dose unitaire. Selon un mode de réalisation particulier de L'invention, la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition à activité anti-inflammatoire. Cette composition peut être formulée de manière habituelle ; en particulier, on peut réaliser une formulation pour une administration par voie orale, topique à usage local ou percutané. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité antalgique, en particulier formulée pour une administration par voie orale, topique à usage local ou percutané. Selon un troisième mode de réalisation particulier de L'invention, la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité antipyrétique, en particulier formulée pour une administration par voie orale, topique à usage local ou percutané. On a encore pu observer de maniére totalement inattendue que ce complexe selon l'invention présente une action sur le mécanisme des prostaglandines et de l'ensemble de la cascade de l'acide arachidonique, en particulier sur les cycles de l'inositolphosphate et du phosphatidylinositol-phosphate, qui permet de restaurer le métabolisme de base. L'invention permet donc de traiter toutes les perturbations résultant d'un dysfonctionnement du métabolisme des prostaglandines ou de l'acide arachidonique. La présente invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'on incorpore un complexe d'acide x-linolénique et d'un phospholipide, en particulier tel que précédemment défini, dans un véhicule support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Enfin la présente invention çouvre encore un procédé de traitement thérapeutique d'un mammifère incluant un être humain, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'un complexe d'acide a-linolénique et d'un phospholipide, en particulier tel que précédemment défini. Selon des variantes de réalisation particulières de ce procédé de traitement thérapeutique, on réalise un traitement anti-inflammatoire ou un traitement antalgique ou un traitement antipyrétique. La présente invention sera maintenant illustrée à partir de plusieurs exemples de l'invention donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, comme dans le texte et les revendications, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire. EXEMPLES de préparation du complexe de l'invention à partir de plante. Exemple 1 : La plante appartenant à la famille des Résédacées cueillie entière à la maturité des graines puis séchée dans les règles de l'art est grossièrement broyée puis agitée mécaniquement pendant 48 h à 600C dans un mélange de 10 fois son poids d'eau et 1 fois son poids d'alcool à 95% en volume. Après refroidissement à la température ambiante, la phase Liquide est séparée du marc, calcifiée au lait de chaux jusqu'à pH 8, filtrée à 0,40 ,u, puis concentrée 5 fois sous vide au-dessous de 500C. Le Concentrat est agité doucement pendant 15 h, abandonné au repos 48 h puis filtré sous vide : Le précipité récupéré est repris par 2 fois son poids d'eau froide puis refiltré, séché, homogénéisé et conditionné. Exemple 2 Des feuilles de cassisier récoltées en été et séchées dans les conditions de séchage des plantes médicinales sont mouillées par 3 fois leur poids d'éthanol à 95% en volume, puis agitées par intermittence pendant 6 h à température ambiante. L'ensemble est repris par 8 fois le poids de feuilles d'une solution aqueuse de citrate de calcium dosée à 0,5 g/l puis agité par intermittence pendant 60 h à 400C. Après refroidissement, le marc est séparé et pressé. Les phases liquides rejointes sont filtrées à 0,22 u puis concentrées 10 fois sur membrane par osmose inverse. Le concentrat est finalement lyophilisé, homogénéisé et conditionné. EXEMPLES de compositions pharmaceutiques. Exemple 3 : Spécialité de gélules L'extrait selon l'exemple 1 est additionné de son poids de stéarate de magnésium et de 10 fois son poids de cellulose microcristalline, puis intimement homogénéisé. Le mélange obtenu est réparti au moyen d'un équipement de répartition adapté en gélules de gélatine module 2 à raison de 240 mg par unité. Les gélules ainsi dosées à 20 mg d'extrait sont enrobées au moyen d'un appareil de gomme arabique, d'esters de cellulose et d'oxyde de titane. Après séchage, les gélules devenues gastrorésistantes sont conditionnées sous blister en plaquettes de 15 regroupées en étuis de 2. Exemple~4 : Spécialité de gel dermique L'extrait selon L'exemple 2 est dissous dans un mélange de son poids d'alcool 95X en volume, de son poids de glycérol, de son poids de monoéthyléther de diéthylèneglycol et de 7 fois son poids d'eau purifiée : du carbopol à raison de 1Z est dispersé dans la solution à froid par agitation mécanique non turbulente, puis de la triéthanolamine est ajoutée par fractions successives de façon à ajuster le pH à 6. Le gel est alors conditionné en tubes polyéthylène de 30 g. Exemple 5 : Spécialité de soluté nasal L'extrait selon l'exempte 2 est dissous à raison de 5 mgtml dans un excipient à usage de nébulisation nasale à base de sérum physiologique, de glycérine et de monoéthyléther de diéthylène glycol : la préparation est conditionnée en flacon polyéthylène de 30 ml équipé d'une canule de pulvérisation nasale délivrant 0,1 ml par pression. Exemple 6 : Essais pharmacologiques A - Recherche d'une activité antalgique PRINCIPE L'injection intrapéitonéale d'acide acétique chez la souris provoque un syndrome douloureux, qui peut être diminué ou aboli par l'injection préalable d'une substance antalgique. Le syndrome douloureux se traduit par une torsion de la musculature dorso-abdominale et t'étirement des pattes postérieures de la souris. MATERIEL ET METHODES 1. Animaux Des souris mâles de souche Eops (10 par lot) provenant du centre d'élevage de Montpellier ont été utilisées. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 jours avant le début de l'expérimentation. En début d'essai, les animaux pèsent en moyenne 20 g. Pendant la période d'observation, les animaux répartis par cage de 10 reçoivent nourriture et eau de boisson ad tibitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 23 C et à un cycle jour/obscurité de 12 h. 2. Produits - Complexe selon l'exemple 2 - Acétylsalicylate de lysine (ASPEGIC &commat; injectable 0,5 g) - Paracétamol (DAFALGAN ( ) - Solution d'acide acétique à 1X 3. Protocole Les souris sont mises à jeun de nourriture 18 h avant le test. L'acide acétique est injecté 30 min après l'administration de la substance à tester (temps to). Un lot d'animaux témoins reçoit le véhicule. Le comptage des contractions débute à t = 5 min et se poursuit durant 15 min. On considère comme étant la dose efficace 50 (DE 50) la dose d'antalgique qui réduit de 50% le nombre des contractions. L'efficacité du complexe selon l'exemple 2 a été évaluée par rapport au paracétamol et à l'aspégic. Une détermination de DE 50 a été faite pour le complexe selon l'exemple 2 et pour le paracétamol. 4. Doses utilisées - Complexe selon l'exemple 2 : 50-100-150-200 mg/kg - Acétylsalicylate de lysine : 300 mg/kg - Paracétamol : 100-160-200-320 mg/kg Les dilutions sont ajustées de façon à administrer 10 ml/kg 5. Expression des résultats Le nombre de contractions est relevé pour chaque animal et est comparé entre les différents lots par les tests F de Snedecor et t de Student. Le pourcentage de protection des animaux traités est calculé par rapport au nombre de coliques relevé chez les témoins. Les résultats d'une expérimentation typique sont illustrés par les figures 1, 2 et 3 en annexe. CONCLUSION Les complexes présentent dans les conditions expérimentales définies une activité antalgique significative. Le complexe selon l'exemple 2 est significativement antalgique aux doses de 100, 150 et 200 mg/kg : les pourcentages de protection sont respectivement de 55,95 et 100X. La dose efficace 50% est de 90 mg/kg. Dans Les mêmes conditions, la dose efficace 50t du paracétamol est de 160 mg/kg, tandis que celle de l'aspégic est supérieure à 300 mg/kg. L'examen des résultats permet de conclure que l'activité antalgique du complexe selon l'exemple 2 est supérieure à celle du paracétamol et de l'aspégic. B - Recherche d'une activité anti-infLammatoire PRINCIPE L'injection de carragénine sous l'aponévrose plantaire de la patte postérieure du rat provoque une réaction inflammatoire aiguë qui peut être réduite par Les substances anti-inflammatoires. MATERIEL ET METHODES 1. Animaux Des rats mâles de souche Wistar (12 par lot), provenant du contre d'élevage de Montpellier, ont été utilisés dans cette étude. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 jours avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 90 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 5, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 230C et à un cycle jour/obscurité de 12 h. 2. Produits - Complexe selon l'exemple 2 - Indométacine (INDOCID Q 250) - Carragénine type 1, SATIA, CECA S. A. - Excipients : sérum physiologique et eau gommeuse 3X 3. Protocole Les rats sont mis à jeun de nourriture la veille du test. La carragénine (0,05 ml - solution à 1X dans du sérum physiologique) est injectée dans le coussinet plantaire de la patte postérieure droite 1/2 h après l'administration intra-péritonéale de la substance à l'étude. Un lot d'animaux témoins sert de contrôle et reçoit ltexcipient. Pour chaque dose de substance, les concentrations des suspensions utilisées sont ajustées de manière à administrer exactement 1 ml par 100 g de poids corporel. Les mesures pléthysmographiques (2) sont faites avant et 1 h, 2 h, 3 h et 4 h après l'administration de la carragénine. 4. Doses utilisées - Complexe : 50, 100, 200 mg/kg voie intra-péritonéale - Indométacine : 5 mg/kg voie intra-péritonéale 5. Expression des résultats Le pourcentage d'augmentation du volume de la patte est obtenu pour chaque animal selon la formule suivante : X = 100 (Volume mesuré - Volume initial)/Volume initial. Les pourcentages d'enflure sont analysés par les tests F de Snédécor et t de Student. L'activité anti-inflammatoire est exprimée par le pourcentage de réduction de l'oedème chez les rats traités par rapport aux témoins selon la formule suivante X = 100 (X Enflure témoins - X Enflure traitées)/% Enflure témoins Les résultats d'une expérimentation typique sont illustrés par la figure 4 en annexe. CONCLUSION L'examen des résultats montre que, dans les conditions expérimentales définies, le complexe selon l'exemple 2 présente une activité anti-inflammatoire marquée. L'activité du complexe à la dose de 200 mg/kg est comparable à celle obtenue avec 5 mg/kg d'indométacine. C - Recherche d'une activité antipyrétique PRINCIPE L'administration de levure de bière chez le rat provoque une hyperthermie qui peut être réduite par Les substances antipyrétiques. MATERIEL ET METHODES 1. Animaux Des rats maies de souche Wistar (12 par lot), provenant du centre d'élevage de Montpellier ont été utilisés dans cette étude. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 jours avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 200 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 5, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 230C et à un cycle jour/obscurité de 12 h. 2. Produits - Complexe selon l'exemple 2 - Paracétamol (DAFALGAN - Excipients : sérum physiologique et levure de bière 3. Protocole Les animaux (10 par lot) sont mis à jeun de nourriture 16 h avant le test. Le jour du test, les rats sont pesés et reçoivent une injection de levure de bière (2 g/kg) par voie sous-cutanée. 3 h aprês, les substances à l'étude sont administrées par voie intrapéritonéale. La température de chaque animal est relevée avant et après l'induction de l'hypertermie par La levure de bière ainsi qu'après traitement toutes les heures pendant 4 h à l'aide d'un thermocouple constitué d'une sonde rectale et d'un appareil de lecture. 4. Doses utilisées - Complexe selon l'exemple 2 : 50 et 100 mg/kg par voie intra péritonéale en suspension dans de l'eau pour préparation injectable. - Paracétamol : 200 et 400 mg/kg par voie intra péritonéale en suspension dans l'eau gommeuse à 3X. 5. Expression des résultats L'homogénéité des températures avant et aprés induction de l'hyperthermie a été vérifiée par une analyse de variance. La significativité de l'hyperthermie après injection de la levure de bière a été confirmée, pour chaque lot par un test t de Student. La différence mesure de base, mesure après 1 h, 2 h, 3 h et 4 h de traitement (température différentiel Le), a été calculée pour chaque animal puis comparée entre le lot témoin et les lots traités par une analyse de variance. Les résultats d'une expérimentation typique sont illustrés à la figure 5. CONCLUSION L'examen des résultats montre que dans nos conditions expérimentales le complexe seLon l'exemple 1 réduit l'hyperthermie induite par la levure de bière de façon significative par rapport aux témoins. Bien que son efficacité soit moindre que celle du paracétanol, ce complexe, du fait de sa faible toxicité, présente un bénéfice thérapeutique important. REVENDICATIONS 1. Complexe de l'acide a-linolénique, caractérisé en ce que l'acide -linolénique est complexé ou combiné à un phospholipide. 2. Complexe selon la revendication 7, caractérisé en ce que le phospholipide répond à la formule générale suivante : dans laquelle R2 est un reste acyle de l'acide -linolénique R1 est un reste acyle sature ou insaturé d'un acide gras ayant de 14 à 30 atomes de carbone. X représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alcoyle inférieur, ayant de 1 à 5 atomes de carbone linéaires ou ramifiés ou cycliques, ou un radical aminé tertiaire ou quaternaire comprenant au total une chaine hydrocarbonée ayant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou cyclique. Cette chaine hydrocarbonée peut comporter une ou plusieurs fonctions acide, alcool ou phosphate ou un résidu osidique, en particulier comprenant un ou plusieurs groupes galactose, rhamnose, ou encore un groupe inositol. 3. Complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est choisi parmi le groupe consitant de - H, - CH3, - CH2-CH31 - CH2-CH2-NH2, - CH2-CH 2-OH, - CH2-CH2-N (CH3 3, - CH2-CH COO-NH3 - CH2-CHOH-CH -0-PO 2-O-C H 2-CH(O-CO-R3)-CH2-O-CO-R4 dans lequel R3 et R4 sont des restes acyle de type R1 ou R2. 4. Complexe selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le complexe acide a-linolénique-phospholipide est combiné à au moins un ion alcalin ou alcalino-terreux, en particulier le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, de préférence le calcium et le magnésium. 5. Complexe selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il a été obtenu par extraction de plante ou par synthèse chimique. 6. Complexe selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir d'une plante choisie parmi le groupe consistant de - les Crucifères, en particulier Brassica nigra, Sinapis alba, S. arvensis, etc. - les Linacées, en particulier les Linum glandulosum, usitatissimum, narbonense, etc. - les Pédaliacées, en -particulier Harpagophytum procumbens, etc. - les Résédacées, en particulier les ' Réséda lutea, luteola, glauca, suffruticosa ou alba, jacquini, odorata, complicata, phyteuma, balansae, inodora, microcarpa, orientalis, tomentosa, etc. ainsi que les Asterocarpus, les Ochrademus et les Oligomeris. - les Rosacées, en particulier Filipendula ulmaria, etc. - Les Saxifragacées, en particulier celles du genre Ribes, etc. 7. Procédé d'isolement d'un complexe acide a-linolénique- phospholipide à partir d'une plante, caractérisé en ce qu'il comprend : - l'extraction d'une partie ou de la totalité de la plante avec un solvant polaire ou non polaire ; et - la soumission de l'extrait brut obtenu a une ou plusieurs étapes de séparation aboutissant à l'isolement du complexe acide a-linolénique-phospholipide recherché, avantageu sement, l'une de ces étapes de séparation comprend la soumission de l'extrait brut à une chromatographie sur une colonne de silice ou d'alumine. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la plante est choisie parmi Le groupe consistant de : - les Crucifères, en particulier Brassica nigra, Sinapis alba, S. arvensis, etc. - les Linacées, en particulier les Linum glandulosum, usitatissimum, narbonense, etc. - les Pédaliacées, en particulier Harpagophytum procumbens, etc. - les Résédacées, en particulier les Réséda lutea, luteola, glauca, suffruticosa ou alba, jacquini, odorata, complicata, phyteuma, balansae, inodora, microcarpa, orientalis, tomentosa, etc. ainsi que Les Asterocarpus, les Ochrademus et les Oligomeris. - les Rosacées, en particulier Fikipendula ulmaria, etc. - les Saxifragacées, en particulier celles du genre Ribes, etc. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un complexe de l'acide oc-linolénique et d'un phospholipide tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, incorporé dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que la concentration en complexe acide -linolénique-phospholipide est comprise entre 1 mg et 50 mg en poids par dose unitaire. 11. Composition pharmaceutique. selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition à activité anti-inflammatoire, en particulier formulée pour une prise par voie orale, par voie topique à usage local ou par voie percutanée. 12. Composition pharmaceutique selon une des revendications 9 ou 10, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité antalgique, en particulier formulée pour une administration par voie orale, topique à usage local ou percutané. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité antipyrétique, en-particulier formulée pour une administration par voie orale, topique à usage local ou percutané. 14. Composition pharmaceutique pour le traitement des perturbations résultant d'un dysfonctionnement du métabolisme des prostaglandines ou de l'acide arachidonique, caractérisée en ce qu'elle comprend un complexe acide a-linolénique combiné au phospholipide tel que défini sur l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 15. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore un complexe d'acide a-linolénique et d'un phospholipide tel que défini selon L'une quelconque des revendications 1 à 6, dans un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable.