Brevet FR2653018A1 — publié le 19910419

La présente invention concerne une composition ophtalmique non solide à effet retard. La plupart des compositions ophtalm.ques usuelles ne permettent pas d'obtenir un effet retard. En effet, les principes actifs solubles dans l'eau et administrés dans une matrice aqueuse sont élués rapidement par la circulation continuelle du fluide lacrymal. Quant aux solutions, elles sont rapidement éliminées de la zone d'absorption par le drainage lacrymal. Enfin, l'utilisation de formes solides telles que les inserts se heurte dans certains cas à des difficultés au niveau de I 0 l'utilisateur. L'objet de la présente invention est de mettre au point une composition non solide, en particulier fluide, qui permet néanmoins d'obtenir un effet retard qui peut éventuellement être modulé suivant l'activité recherchée. Plus précisément la présente invention se rapporte à une composition ophtalmique non solide caractérisée en ce qu'elle comporte une suspension de microparticules dans un milieu non solide compatible avec l'application ophtalmique, lesdites microparticules solides ayant au moins un pH de dissolution situé entre environ un pH de 4,5 et un pH de 8, 5, la composition ayant un pH qui n'autorise pas la dissolution des micropar- ticules avant l'application mais la formulation et le pH de ladite composition étant tels que l'action neutralisante du fluide lacrymal puisse ramener le pH au pH de dissolution. Pour que le principe actif puisse agir, il est nécessaire que les microparticules se dissolvent, c'est-à-dire que le pH de la composition atteigne le pH de dissolution sous l'action neutralisante du liquide lacrymal qui tendra à ramener le pH vers le pH normal de 7,4. Ces m-nicroparticules sont constituées de polymères utilisés notamment dans les revêtements entériques, en général il s'agit de polymères polycarboxyliques. Ces polymères sont insolubles en milieu aqueux à pH faible et se solubilisent lorsque le pH augmente. Le point de dissolution varie pour chaque polymère, exemple, il se situe à un pH de 4,5 pour l'acétophtalate de cellulose et à un pH de 7 pour le copo/1mère de l'acide métacrylique et du méthacrylate de méthyle (Eudragite SI00). Il est également possible d'utiliser des polymères polycatio- niques insolubles à des pH supérieurs à 8 et solubles pour des valeurs de pH 1 0 inférieures. Les propriétés neutralisantes du fluide lacrymal tendent à abaisser le pH et donc à dissoudre les microparticules. Les caractéristiques de dissolution des microparticules et de l'effet retard peuvent être modifiées non seulement en utilisant des polymères différents mais également en modifiant - la taille, - le rapport principe actif-polymère, - les caractéristiques physico-chimiques du principe actif, par exemple un principe actif sous forme de base va partiellement salifier la fonction carboxylique du polymère et le sel obtenu sera neutralisé plus vite que le 29 polymère d'origine. La taille des microparticules peut varier dans une très large limite notamment de 1 à 200 çim et de préférence de 1 à 70 Vm. Afin que ces microparticules demeurent dans le cul de sac conjonctival le plus longtemps possible et notamment pendant un temps suffisant pour assurer la neutralisation et donc la dissolution des microparticules, le milieu de mise en suspension sera de préférence choisi parmi des fluides, des gels et des systèmes à transition de phase. Ce milieu de mise en suspension est donc constitué de préférence d'une solution aqueuse de polymère hydrophile par exemples des alcools polyvinyliques, des celluloses hydroxylées, de la polyvinylpyrroli- done, des poloxamers ainsi que des dérivés de ces composés ou bien, de polysaccharides ou dérivés de polysaccharides naturels ou synthétiques ou de polymères à transition de phase. Selon l'invention, on utilisera de préférence un hétéropolysaccharide anionique extra cellulaire élaboré par la bactérie Pseudomnonas elodea, connue sous le nom de Gellan Gum et zommercialisée sous la marque Gelrite. Il est également possible de modifier la taille et la forme des microparticules pour augmenter leur temps de résidence dans le cul-de-sac conjonctival. On peut réaliser également selon l'invention une composition ophtalmique à libération étagée en incorporant un principe actif également dans le milieu de mise en suspension. Ce principe actif peut être identique ou différent du principe actif contenu dans les particules. La présence de ce principe actif dans le milieu permet d'avoir une concentration importante de principe actif immédiatement après la mise en place de la composition. On peut d'ailleurs prévoir des microparticules de nature différente et contenant des principes actifs différents si l'on souhaite des activités pharmacologiques distinctes à des temps distincts. Il est possible d'utiliser dans les compositions selon l'invention une grande diversité de principes actifs. Ces derniers peuvent être choisis notamment parmi les composés pharmaceutiques suivants: - les substances anti-bactériennes telles que des antibiotiques béta- lactame, comme la céfoxitine, la n-formamidoyl-thiénamycine et d'autres dérivés de la thiénamycine, les tétracyclines, le chloramphénicol, la néomycine, la carbénicilline,'la colistine, la pénicilline G, la polymyxine B, la vancomycine, la céfazoline, la céfaloridine, la rifamycine, la gramicidine, la bacitracine, les sulfonamides; les antibiotiques aminoglycosidiques comme la gentamycine, la kana- mycine, l'amikacine, la sisomicine et la tobramycine; l'acide nalidixique et ses analogues tels que la norfloxacine et l'association anti-microbienne fluoroalanine/pentizidone, les nitrofura- zones et leurs analogues; - des antihistaminiques et les décongestionnants tels que la pyrilamine, la chlorpheniramine, la tétrahydrazoline, l'antazoline et leurs analogues; - des anti- inflammatoires comme la cortisone, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, le phosphate sodique de la dexaméthasone, la prednisone, la méthylprednisolone, la médrysone, la fluorométholone, la prednisolone, le phosphate sodique de prednisolone, la triamcinolone, l'indométacine, le sulindac, ses sels et sulfures correspondants, et leurs analogues; - des miotiques et des anticholinergiques comme l'échothiophate, la pilocarpine, le salicylate de physostigmine, le diisopropylfluorophos- phate, l'épinéphrine, la dipivalylépinéphrine, la néostigmine, l'iodure d'écothiopate, le bromure de démécarium, le chlorure de carbamoylcho- line, la methacoline, le bethanechol, et leurs analogues; - des mydriatiques tels que l'atropine, l'homatropine, la scopolamine, l'hydroxyamphétamine, l'éphédrine, la cocaine, le tropicamide, la phényléphrine, le cyclopentolate, l'oxyphénonium, l'eucatropine, et leurs analogues. - D'autres médicaments utilisés dans le traitement des affections et lésions des yeux tels que: des médicaments antiglaucomes par exemple le timolol, et le R-timolol et une association de timolol ou de R-timolol avec la pilocarpine, et aussi bien d'autres agonistes adrénergiques et/ou antagonistes; l'épinéphrine et un complexe d'épinéphrine ou des prodrogues et desdérivés dipivéfriniques et des agents hyperosmotiques tels que le glycérol, le mannitol, et l'urée; des inhibiteurs d'anhydrase carbonique comme l'acétazolamide, le dichlorphenamide, le 2-(p-hydroxyphenyl)- thio-5-thiophenesulfonamide, le 6-hydroxy-2benzothiazole-sulfonamide, le 6-pivaloyloxy-2-benzothiazolesulfonamide, le MK 927 et le MK 417; des composés antiparasitaires et/ou des composés antiprotozoaires tels que l'ivermectine; la pyriméthamine, la trisulfapyrimidine, la clindamy- cine et des préparations corticostéroidiennes; des composés à activité anti-virale comme l'acyclovir, le 5-iodo-2'deoxy- uridine (IDU), l'adenosine arabinoside (Ara-A), la trifluorothymidine, et l'interféron et des agents inducteurs d'interférons tels que le poly I: C. des agents anti-fongiques tels que l'amphotéricine B, la nystatine, la flucytosine, la natamycine et le miconazole; des agents anesthésiques comme l'étidocaîne cocaine, le benoxinate, le chlorhydrate de dibucaine, le chlorhydrate de dyclonine, la naepaine, le chlorhydrate de phenacaine, la piperocaine, le chlorhydrate de propa- racaine, le chlorydrate de la tetracaine, l'hexylcaine, la bupivacaine, la lidocaine, la mepivacaine et la prilocaine; - Des agents de diagnostic ophtalmiques comme a) ceux qui sont utilisés pour examiner la rétine tels que la fluorescéine sodique; b) ceux qui sont utilisés pour examiner la conjonctive, la cornée et l'appareil lacrymal, tels que la fluorescéine et le rose Bengal; et c) ceux qui sont utilisés pour examiner les réponses anormales de la pupille tels que la méthacholine, la cocaine, l'adrénaline, l'atropine, l'hydroxyamphétamine et la pilocarpine; - Des agents ophtalmiques utilisés comme appoints en chirurgie, tels que l'alpha-chymotrypsine, et l'hyaluronidase; - Les agents chélateurs tels que l'acide éthylènediamine-tétracétique (EDTA) et la déféroxamine; - Des immunosuppresseurs et des anti-métabolites comme le méthotrexate, la cyclophosphamide, la 6-mercaptopurine et l'azathioprine; et des associations antibiotiques/anti-inflammatoires telles que l'association sulfate de néomycine-phosphate sodique de dexaméthazone, et des associations traitant de façon concomitante le glaucome, par exemple une association maléate de timolol-aceclidine. La composition ophtaliiique, selon l'invention, doit bien entendu répondre aux critères d'utilisation en la matière, notamment elle doit être de préférence isotonique et avoir un pH situé entre 4,5 et 8,5. C'est pourquoi, elle pourra incorporer d'autres composants tels des agents isotonisants et des conservateurs. Bien que l'on utilise de façon habituelle des systèmes tampons, dans le cas présent, ces systèmes pourront gêner la dissolution et donc ils pourront si besoin est être omis. La présente invention concerne également un procédé de préparation des compositions ophtalmiques selon la présente invention, caractérisé en ce que: - le polymère constituant les microparticules et le principe actif sont solubilisés dans un solvant, - le solvant est ensuite évaporé et le polymère mis sous forme de microparticules, et - en ce que les microparticules obtenues précédemment sont ensuite mélangées dans un milieu non solide compatible avec l'application ophtalmique et contenant éventuellement les autres ingrédients, jusqu'à obtention d'une suspension. Les techniques mises en oeuvre pour obtenir les micropar- ticules sont fonction du polymère et du principe actif. La plupart du temps les polymères étant solubles dans des solvants organiques, on préparera un mélange de polymères et de principe actif dans ce solvant, puis on evaporera le solvant pour former les particules. Ainsi, la masse polymère obtenue pourra être fractionnée et tamisée pour obtenir des micropar- ticules, ou bien les microparticules seront obtenues par atomisation. Les compositions selon la présente invention ont l'avantage d'être sous une forme liquide ou de gel et donc plus facile à administrer que les inserts, et de présenter néanmoins une cinétique de relargage assurant une présence en principe actif pendant un temps assez long au voisinage du site d'action. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention, ressortiront de la lecture des exemples ci-après et de la figure l. La figure 1 représente la cinétique de libération in vitro du principe actif d'une composition ophtalmique selon l'invention. EXEMPLE 1 Formulation d'une composition ophtalmique - Microparticules 0,955 g 32 ( 0 (56 pm - Gelrite y 0,60 g - Mannitol 4,50 g - Chlorure de benzalkonium 0,01 g - Kollidon 12 PF 10,00 g - eau déminéralisée qs 100,0 g Composition des microparticules - Timolol base 0,250 g - Eudragi1L00 0, 705 g le mannitol est un agent isotonisant 20. le chlorure de benzalkonium est un conservateur approprié pour une utilisation ophtalmique; le timolol base est un principe actif l'Eudragit L100 est un copolymère d'acide méthacrylique et de métha- crylate de méthyle 25. la Gelrite est commercialisée par Kelco, et le Kollidon 12 PF est une polyvinylpyrrolidone de bas poids moléculaire et commercialisée par BASF. Préparation de la composition ophtalmique Le Timolol et l'Eudragit sont dissous dans un mélange acétone: éthanol: eau. La solution est appliquée en couches fines sur une surface plane inerte puis le solvant évaporé. Lorsque le film est formé, il est finement broyé dans un mortier. La poudre est alors tamisée et seules les granulométries de 32 à 56 [im sont conservées. La poudre est dispersée dans le milieu dispersant fluide contenant les autres ingrédients et la composition est amenée à l'équilibre 24 heures sous agitation. A ce stade 60 % du Timolol est dans les microparticules et 40 % dans le milieu dispersant. EXEMPLE 2 Cinétique de la libération du principe actif in vitro d'une composition ophtalmique selon l'invention Cette étude a été réalisée avec une composition ophtalmique à base de 0,25 % de Timolol et 0,6 % de Gelrite (exemple 1) et en utilisant à titre de milieu de diffusion un fluide lacrimal artificiel. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau I et illustrés en figure 1. A des fins de comparaison, le tableau I et la figure 1 indiquent également les résultats obtenus avec une solution témoin à 0,25 % de timolol dans de la gelrite. TABLEAU I Libération du Timolol in vitro à partir de deux formulations à 0,25Z ' lh 2h 4h 5h 6h Composition 16% 24% 45% 63% 68% - exemple 1 Reference (Timolol dans 28% 40% 58% 79% - 88% Gelrite) En fait, la libération du principe actif de la composition de l'exemple 1, s'effectue en trois stades: Un premier stade d'environ 30 minutes, caractérisé par une rapide libération. Ceci correspond à la libération du principe actif solubilisé dans le milieu dispersant fluide. Un second stade de 30 à 60 minutes avec une diffusion plus lente. Ceci correspond au temps de dissolution des microparticules. Puis, un troisième stade o le profil de diffusion du principe actif est identique à celui observé pour le principe actif solubilisé dans le milieu dispersant fluide et donc qui indique que tout le principe actif est désormais solubilisé. EXEMPLE 3 Etude in vivo d'une composition ophtalmique selon l'invention La distribution occulaire du Timnolol chez le lapin a été évaluée après l'administration topique d'une composition selon l'invention. Des instillations bilatérales de 30 pl des solutions tests ont été réalisées dans le sac conjonctival de lapin albinos vivant. Des groupes de trois animaux ont été sacrifiés à 0,5, 1, 2 et 4 heures après l'administration et le Timolol dosé dans la cornée, l'humeur aqueuse, l'iris et le corps ciliaire. Les résultats sont présentés dans le tableau II. A des fins de comparaison le tableau II indique également des niveaux occulaires obtenus avec 0,25 % de maléate de Timolol dans un milieu dispersant identique. Le profil de la concentration en principe actif au cours du temps est totalement modifié avec une composition selon l'invention. Ceci indique une libération prolongée du principe actif. TABLEAU II CONCENTRATIONS EN TIMOLOL DANS DIFFERENTS TISSUS DE L'OEIL DE LAPINS ALBINOS APRES INSTILLATION D'U.iE COMPOSITION OPHTALMIQUE A 0,25 % DE TIMOLOL SELON L'INVENTION (EXEMPLE 1) OU D'UNE SOLUTION TEMOIN MIN. 60 MIN. 120 MIN. 240 MI. uantite d P.A. disponible Solution témoin H. Aq 2,02 + 0,26 2,79 + 0o66 1,19 + 0,61 O, 12 + 0,06 5,0 + 176 Iris + C. 2e71 + 0,64 3,03 0,84 2,27 1,36(5) 1,67 i 0,51(2)* 87 315 ciliaire Cornée 26,30 + 5>12 21,20 i 5h34 762 + 3,18 1,28 + 0.62 41,8 + 29 Composition selon l'invention (exemple 1) H. Aq 0, 74 + 0,10 0,76 i 0,30 1,05 + 0,39 0,11 0,03 2,6 i 0,9 Iris + C. 1,90 + 0.79 1,69 + 0,56 3,31 1137(5) 0;76 + 0o05(2)* 7,9 2,9 ciliaire ciirnée 13,09 + 3>16(5) 10,99 4,14 9,89 + 3152 1 41 + 0o,76 31O0 + 107 Les résultats sont prsents en g/ml ou pg/g et reprsentent les moyennes et l'cart type pour 6 yeux. Les résultats sont présentés en pg/ml ou pg/g et représentent les moyennes et l'écart type pour 6 yeux. REVENDICATIONS 1. Composition ophtalmique non solide, caractérisée en ce qu'elle comporte une suspension de microparticules dans un milieu non solide compatible avec l'application ophtalmique, lesdites microparticules solides ayant au moins un pH de dissolution situé entre environ un pH de 4,5 et un pH de 8,5, la composition ayant un pH qui n'autorise pas la dissolution des microparticules avant l'application mais la formulation et le pH de ladite composition étant tels que l'action neutralisante du fluide lacrymal puisse ramener le pH au pH de dissolution. 2. Composition ophtalmique selon la revendication l, caractérisée en ce que les microparticules sont constituées de polymères. 3. Composition ophtalmique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le polymère constituant les microparticules est un polymère polycarboxylique ou un polymère polycationique. 4. Composition ophtalmique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le polymère carboxylique est choisi de préférence parmi l'acétophtalate de cellulose et un copolymère de l'acide méthacry- lique et du méthacrylate de méthyle. 5. Composition ophtalmique selon l'une des revendications I à 4, caractérisée en ce que les microparticules de polymère ont une granulométrie entre I et 200 pm. 6. Composition ophtalmique selon la revendication 5, caracté- risée en ce que les microparticules de polymère ont de préférence une granulométrie entre I et 70 çIm. 7. Composition ophtalmique selon l'une des revendications I à 6, caractérisée en ce que le milieu de mise en suspension est à base de polysaccharides ou dérivés de polysaccharides naturels ou synthétiques. 8. Composition ophtalmique selon l'une des revendications l à 7, caractérisée en ce que le milieu de mise en suspension est une "Gellan Gum". 9. Composition ophtalmique selon les revendications l à 8, caractérisée en ce que le milieu de mise en suspension contient au moins un principe actif. 10. Composition ophtalmique selon la revendication 9, caractérisé en ce que le principe actif est identique dans le milieu de mise en suspension et les microparticules. 11. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le principe actif est de préférence choisi parmi les antiglaucomes, les antibiotiques, et les antiviraux. 12. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à il, caractérisé en ce que le principe actif est le timolol. 13. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle contient d'autres composants choisis parmi des agents isotonisants et des conservateurs. 14. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un liquide susceptible d'être appliqué sous forme de gouttes. 15. Procédé de préparation d'une composition ophtalmique selon la revendication 1, caractérisé en ce que: - le polymère constituant les microparticules et le principe actif sont solubilisés dans un solvant, le solvant est ensuite évaporé et le polymère mis sous forme de microparticules, et - en ce que les microparticules obtenues précédemment sont ensuite mélangées dans un milieu non solide compatible avec l'application ophtalmique et contenant éventuellement les autres ingrédients, jusqu'à obtention d'une suspension.