Brevet FR2649977A1 — publié le 19910125

-1- 2649977 La présente invention a pour objet de nouveaux esters bi-aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique. Ces nouveaux esters bi-aromatiques trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, et présentent une activité antitumorale. En outre, ces dérivés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoide. Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. Les esters bi-aromatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: R4 R1 R1 R6 OR X3 R7 R8 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH, le radical -CH3, r' -CH2OH, -CH(OH)CH3, -COORg, -CON ou SO 2R10, r" 2 R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle, R1O représentant le groupe OH, un radical alkyle ayant de I à 6 r' atomes de carbone ou le radical - N/ \ris r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle, aralkyle, mono ou polyhydroxyalkyle, ou r' etr" pris ensemble forment un hétérocycle, -2- 2649977 R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone, le radical OR9, un atome de fluor ou le radical -CF3, R3, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, le groupe OH, le radical -CH3, -OCH3, -CF3, -COOH ou -CH20H, R et R8 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle -substitué ayant de 3 à 15 atomes de carbone, un radical alkyle i - disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est trisubstitué, le radical -SR l, -SORll ou -SO2Ril, Ril représentant un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, R6 et R8 ne pouvant pas simultanément représenter un atome d'hydrogène, R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical alkényloxy, le radical OR12 ou SR13 R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkényle, R13 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aralkyle, 2O sous réserve que lorsque R1 représente -CH20H, -CH(OH)CH3, -COOR9 r' ou -CON et R2 représente un atome d'hydrogène alors: \ - r" (i) soit R3 et R4 sont différents d'un atome d'hydrogène ou du radical -CH3, (ii) soit R est différent du radical OR12 et R ou R est un 7 12 6 8 radical cycloalkyle ayant plus de 7 atomes de carbone, (iii) soit R7 représente le radical OR12, mais R6 et R8 sont alors différents d'un atome d'hydrogène, (iv) soit R7 représente le radical OR12, mais alors R est différent d'un atome d'hydrogène. Les composés selon l'invention peuvent également se présenter sous forme de sels, lorsqu'ils comportent une fonction acide; il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique. Par radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on doit entendre les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. -3- Par radical alkyle " -substitué ayant de 3 à 15 atomes de carbone on doit entendre un radical isopropyle, 1-méthyl propyle, 1-éthyl propyle, 1-méthyl hexyle, 1-méthyl décyle ou 1-éthyl dodécyle. Par radical alkyle ","'-disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone on doit notament entendre un radical tert-butyle, I,l-diméthylpropyle, 1méthyl 1-éthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl hexyle ou l,l-diméthyl décyle. Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxy- propyle ou 3-hydroxypropyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétra- hydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par radical alkényle on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, tels que les radicaux vinyle, allyle ou 2-butènyle. Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par radical aralkyle-on doit entendre le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par radical cycloalkyle on doit entendre un radical cyclopentyle ou cyclohexyle. Par radical cycloalkyle mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est trisubstitué on doit entendre le radical l-méthyl cyclohexyle ou l-adamantyle. Lorsque les radicaux r" et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celuici est de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en Ci-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle tel que défini ci-dessus. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants: - l'acide 4-:3-(I-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyJ -3-fluoro- benzoique, - l'acide 4- E3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxylg -2-fluorobenzoique, - l'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj -2-méthyl- benzoique, - l'acide 4- [3-(I-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj -2-hydroxy- benzoique, - l'acide 4- D3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-méthoxy- benzo;que, - l'acide 4- [3-(I-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj -3-méthoxy- benzolque, - l'acide 4- E3-(I-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox0 -2-trifluoro- méthylbenzoique, - le 4- 3-(I-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2hydroxybenzoate de méthyle, - l'acide 4- [-(1-adamantyl)-2-fluoro-4méthoxybenzoylox3 benzoIque, l'acide 4- 5-(1-adamantyl)-2,4diméthoxybenzoyloxy benzo!que, - l'acide 4- (3-(I-adamantyl)benzoyloxy] benzo;que, - l'acide 4- 3,5-di-tert-butvl-4-hydroxybenzoyloxj benzolque, l'acide 4- C3-(1-adamantyl-4-vinylbenzoyloxvD benzoique, - l'acide 4- E3(I-adamantyi)-4-éthylbenzoyloxs benzo;que, - l'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4butylbenzoyloxyJ benzo;que, - l'acide 4- 3-(l-adamantyl)-4allyloxybenzoyloxyj benzoique, - l'acide 4- E3-(I-adamantyl)-4méthoxybenzoyloxv9 isophtalique, - l'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyJ benzènesul- fonamide, - le 3-(-adamantyl)-4-méthoxybenzoate de 4-hydroxyphényle, - le 3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoate de phényle, - le 3-(1-adamantyl)-4méthoxybenzoate de 4-méthyl phényle, - l'acide 4-I3-(l-adamantyl)-4méthoxybenzoyloxyj-3-hydroxyméthyl benzoique. -5-. 2649977 Les composés selon l'invention particulièrement préférés peuvent être représentés par la formule générale (II) suivante: R4 COOR9 R O R6 ' 0 O R6 R7 R8 dans laquelle: (1) soit R3 à R9 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical OR9, un. atome de fluor ou le radical -CF3, (ii) soit R2 'à R et R à R sont tels que définis.ci-dessus 2 4.6 9 pour la formule (I) et R5 représente un atome de fluor *20 - La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I). (a) Lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3. les composés selon l'invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant: a i v R2v (1) (2) R=Ro' R7 R3 R6!O ci R 2 ' R7, c a R R 3 R7 2 R7 R 8 R3. 8 (Ia) R1 H ou CH (1) (2) -6- 2649977 L'étape principale de cette préparation consiste à faire réagir en milieu anhydre, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène contenant une amine tertiaire (pyridine ou triéthylamine), ou un hydrure alcalin (hydrure de sodium), une forme activée d'un acide benzoïque substitué, par exemple un chlorure d'acide (1), ou un anhydride mixte, sur un composé benzénique porteur d'une fonction hydroxy en para du radical Rl(2), la réaction étant conduite à température ambiante et sous agitation. (b) Pour les autres significations de Ri, les composés sont préparés en protégeant R! par un groupe protecteur du type allylique ou benzylique. Le passage à la forme libre peut être effectuée, dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur tel que certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire, et dans le cas d'un groupe protecteur benzylique, par débenzylation en présence d'hydrogène, au moyen d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon. Pour R= OH le groupe protecteur est préférentiellement benzylique, pour Ri= -CH20H ou CH(OH)CH3, il est preférentiellemnt allylique, pour R= COOR9, il peut être soit allylique soit benzylique. Pour Ri= COOH, les composés de formule Ia peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant: R5 CO Allyle R5 0 il3 i RR c II R6 C c1 R CO2Allyle f 66 \ (Ibj 2b R8C R 2b ------3,évnulemn-on>uplysbtiu;nrsnc 'n 3RR8 (3b) - R5 R4X h Co2H 11, 2 3i0. R cN et30. (Ib RhC1 (PO3 r R-R R8 (Ic) L'action du chlorure d'acide (1) avec un p-hydroxybenzoate d'allyle (3), éventuellement mono ou po!y. substitué, en présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine, conduit aux esters allyliques (Ib). Le passage à l'acide libre peut gtre effectué au moyen d'un catalyseur tel que certains complexes de métaux de transition par exemple le tris (triphénylphosphine) rhodium (1) chlorure ou le tétrakis (triphénylphosphine) palladium (o) en présence d'une amine secondaire. -7- 2649977 Les acides (Ic) ainsi obtenus peuvent être convertis de manière connue en chlorure d'acide correspondant qui, traité par un alcool r' (R9OH) ou une amine HN, donne l'ester ou l'amide correspondant. \ r" La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (1) telle que définie ci-dessus. Les composés selon l'invention présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène. Ces composés présentent une bonne activité dans le test de différenciation des cellules de tératocarcinome embryonnaire de la souris (cellules F9) (Cancer Research 43, p5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par "tape stripping" chez le rat nu (Lab. Animals 21, p233-240, 1987) et/ou dans le test de l'oedème de l'oreille induit par application topique d'acide arachidonique chez la souris (J. Invest. Dermatol. 82, p367-371, 1984). Ces tests montrent les activités des composés respectivement dans les domaines de la différenciation, de la prolifération et de l'inflammation. Enfin, les nouveaux composés se caractérisent par l'introduction dans la structure chimique, d'une liaison ester hautement sensible à l'action de diverses estérases in vivo, ce qui conduit à l'inactivation rapide des molécules par conversion en fragments biologiquement inactifs. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, lesacnés nodulo kystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle; 2) pour traiter d'autres types de trouble de la kêratinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen; -8- 2649977 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, ou l'atopie respiratoire; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation. 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermo- dysplasie verruciforme, les proliférations pouvant également être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithelioma baso et spino cellulaires; - ) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène; 6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; 7) pour lutter contre le vieillissement de la'peau, qu'il soit photoinduit ou non; 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée. La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ O,01mg/kg à 10Omg/kg de poids corporel. Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule. -9- 2649977 L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions ou de nanoparticules. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions, de suspensions ou de nanoparticules pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon-l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou d'hydrogels permettant une libération contr6lée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous !5 forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions contiennent au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,0001 et 5% par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing. La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,0001 et 0,1% en- poids et de préférence entre 0,001 et 0,01% en poids. -10- 2649977 Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leur dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (2,4-diamino-6- l pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoln (5-5diphényl- imidazolidine 2,4-dione); des agents anti-inflammatoires stéroldiens et non stéroldiens; des caroténodes et, notamment le -carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que l- tocophérol; le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. EXEMPLE I Acide 4- -(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy1 -3-fluorobenzoique (a) 3-fluoro-4-hydroxybenzoate d'allyle. Dans un ballon, on introduit 5,35g (35mmoles) d'acide 3-fluoro-4- hydroxybenzoIque et 50ml d'alcool allylique. On ajoute 1,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à 100 C durant douze heures. On évapore à sec, ajoute 200ml d'eau, neutralise avec du bicarbonate de sodium, extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évapdrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (80-20). On recueille 3,7g (55%) d'ester attendu de point de fusion: 42-43 C. -ttl- 2649977 (b) 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy] -3fluorobenzoate d'allyle. Le chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle préparé à partir de 2,8g (1Ommoles) d'acide 3-(1-adamantyl)-4méthoxybeuzoique, décrit à l'exemple l(b) de la demande de brevet Européen n 0.232.199 est dissous dans ml de tétrahydrofuranne (THF). La solution est ajoutée goutte à goutte sur un mélange de 1,96g (10mmoles) de 3-fluoro-4-hydroxybenzoate d'allyle et de 1,5ml (10mmoles) de triéthylamine dans 50m1 de THF. On agite douze heures à températureambiante, verse le milieu réactionnel dans l'eau, et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chrOmatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (50-50). Après évaporation des solvants, on obtient 3,3g (72%) de l'ester attendu de point de fusion: 123-125 C. - (c) Acide 4- E3-(-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox 3-fluoro- benzoïque. Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 108mg (3, 6mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 20ml de THF. On ajoute goutte à goutte 5464l (3,6mmoles) de malonate d'éthyle et agite à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On introduit goutte à goutte cette solution, dans un mélange de 1,65g (3, 6mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple l(b)ci-dessus, 208mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium(0) et 30ml de THF. On agite une heure à température ambiante, évapore le milieu réactionnel, triture le résidu obtenu dans 100ml d'éther éthylique et filtre le sel de sodium. On Introduit le solide dans 1OOml d'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On obtient L, lg (72%) de l'acide 4- D(3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -3fluorobenzoique de point de fusion: 258-260 C. EXEMPLE 2 Acide 4- D3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyJ -2-fluorobenzoIque (a) 2-fluoro-4-hydroxybenzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 8,3g (53mmoles) d'acide 2-fluoro-4-hydroxybenzoique traités pendant deux heures à 100 C avec ml d'alcool allylique et 1,5ml d'acide sulfurique concentré, on obtient 7,2g (69%) d'ester attendu de point de fusion: 80-81 C. -12- 2649977 (b) 4- 13-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj -2-fluorobenzoate d'allyle. A un mélange de 1,96g (10mmoles) de 2-fluoro-4-hydroxybenzoate d'allyle, 1,53ml (llmmoles) de triéthylamine et 25ml de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 3g (10mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)- 4méthoxybenzoyle dans 50ml de THF. On agite à température ambiante pendant douze heures, verse dans l'eau le milieu réactionnel et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué par un mélange de dichlorométhane et d'hexane (50-50). Après évaporation des solvants, dn obtient 3,63g (78%) d'ester attendu de point de fusion: 102-104 C. (c) Acide 4- C3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-fluoro- benzoïque. Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 2,32g (5mmoles) d'ester obtenu en 2(b), 145mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (O) et 25ml de THF anhydre. On ajoute goutte à goutte 4,35ml (50mmoles) de morpholine et agite à température ambiante pendant une heure. On évapore à sec le milieu réactionnel, triture le résidu dans l'éther éthylique et filtre le sel de morpholine formé. On introduit le sel dans ml d'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le solide est trituré dans 20ml d'éther éthylique, filtré et séché. On obtient 1,86g (88%) de l'acide attendu de point de fusion: 254-256 C. EXEMPLE 3 Acide 4- G-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxj -2-méthylbenzoïque (a) 4hydroxy-2-méthylbenzoate d'allyle; De manière analogue à l'exemple 1(a), 5,34g (32mmoles) d'acide 4-hydroxy-2-méthyl benzoique traités à 100 C durant douze heures avec mld'alcool allylique et 1,5ml d'acide sulfurique concentré, donnent 4g (76%) d'ester attendu de point de fusion: 76-77 C.- -13- 2649977 (b) 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-méthylbenzoate d'allyle. Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 330mg (11waoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 20ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,92g (10mmoles) d'ester préparé à l'exemple 3(a) et agite à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On introduit ensuite goutte à goutte une solution de 3g (10mmoles) de chlorure de 3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle dans 30ml de THF et agite à température ambiante pendant six heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de >'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (40-60). Après évaporation des solvants, on recueille 2,9g (63Z) d'ester attendu de point de fusion: 136-137 C. (c) Acide 4- L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-méthyl- Y] benzo!que. De manière analogue à l'exemple 2(c), à partir de 1,38g (3mmoles) de 4- 5-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy3 -2-méthylbenzoate d'allyle, on -obtient 780mg (62%) d'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox}J -2- méthyibenzoique de point de fusion: 236-237 C. EXEMPLE 4 Acide 4- E3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox - -2-hydroxybenzoique (a) 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle. A une solution de 3g (0,1mole) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50ml de'diméthylformamide (DMF), on ajoute goutte à goutte 15,4g (0,lmole) d'acide 2,4-dihydroxybenzotque dissous dans 50ml de DMF et agite à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 13,1ml (0,1mole) de bromure de benzyle et agite à température ambiante jusqu'à solubilisation du milieu réactionnel. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. On recueille 19,7g (81%) de l'ester attendu dt point de fusion: 94-95C. fusion: 94-95 C'. -14- 2649977 (b) 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj -2-hydroxybenzoate de benzyle. De manière analogue à l'exemple 2(b), à partir de 9,8g (40mmoles) de 2,4-dihydroxybenzoate de benzyle, on obtient 16,5g (81%) de 4- E3-(1ada- mantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-hydroxybenzoate de benzyle de point de fusion: 171-172 C. (c) Acide 4- [3-(I-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-hydroxy- benzolque. -Dans un réacteur, on introduit 5,1g (lOmmoles) d'ester obtenu en 4(b), lg de palladium sur charbon (5%) et 250ml de dioxanne. On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 4 bars, durant une heure. On filtre le catalyseur, évapore le filtrat et triture le solide obtenu dans ml d'éther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 3,6g (86%) d'acide 4- E3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox0 -2hydroxybenzolque de point de fusion: 243-244eC. EXEMPLE 5 Acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxvy] -2- méthoxybenzoique (a) 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-méthoxybenzoate de benzyle. A une solution de 5,12g (lOmmoles) de 4-L 3-(1-adamantyl-4- méthoxybenzoyloxyj -2-hydroxybenzoate de benzyle et 200ml de DMF, on ajoute par petites quantités 360mg (12mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et agite à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 750p1 (12mmoles) d'iodure de méthyle et agite quatre heures à température ambiante. On verse le milieuréactionnel dans l'eau extrait avec 300ml d'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 4,9g (94%) d'ester attendu de point de fusion: 102-103 C. (b) Acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-méthoxy- benzo!que. Dans un réacteur, on introduit 4,5g (8,Smmoles) de l'ester benzylique obtenu en 5(a), 450mg de palladium sur charbon (5%) et 120ml de dioxanne. On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 4 bars pendant deux heures, filtre le catalyseur et évapore le filtrat. Le solide obtenu est trituré dans 50ml d'éther éthylique, filtré et séché. On recueille 3g (82%) d'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyJ -2- méthoxybenzolque de point de fusion: 199-200 C. EXEMPLE 6 - Acide 4- D-(l1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy] -3-méthoxybenzo-que (a) 4-hydroxy-3-méthoxybenzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple 1(a), 5g (30mmoles) d'acide 4-hydroxy-3méthoxybenzoique traités à 100 C pendant quatre heures avec 50ml d'alcool allylique et 820p1 d'acide sulfurique concentré, donnent 4,65g (75%) de l'ester attendu, sous forme d'une huile légèrement jaune. (b) 4- E3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy3 -3-méthoxybenzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple 2(b), à partir de 2,35g (12mmoles) de 4hydroxy-3-méthoxybenzoate d'allyle, on obtient 4,12g (77%) d'ester attendu de point de fusion: 146-148 C. (c) Acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj -3-méthoxy- benzoIque. De manière analogue à l'exemple l(c), à partir de 2g (4, 2mmoles) de l'ester préparé en 6(b), on obtient 1,35g (74%) d'acide 4- 3-(1-adaman- tyl)-4-méthoxybenzoyloxyj -3-méthoxybenzolque de point de fusion: 282284 C. EXEMPLE 7 Acide 4- _3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox] -2-trifluorométhyl- benzoIque (a) 4-hydroxy-2-trifluorométhylbenzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple 1(a), à partir de 2g (9,7mmoles) d'acide 4-hydroxy-2-trifluorométhylbenzoIque traités à 100C pendant douze heures avec 20ml d'alcool allylique et 260pl d'acide sulfurique concentré, on obtient 1,4g (59%) de l'ester attendu de point de fusion: 82-83 C. -16- 2649977 (b) 4- [3-(l1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-trifluorométhyl- benzoate d'allyle, on obtient 1,78g (66%) d'ester attendu de point de fusion: 100-102 C. (c) Acide 4- L3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj -2- trifluoro- méthylbenzoique. De manière analogue à l'exemple l(c), à partir de 1,78g (3,46mmoles) de l'ester allylique préparé en 7(b), on obtient 700mg (39%) de l'acide attendu de point de fusion: 228-230 C. EXEMPLE 8 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyl -2-hydroxvbenzoate de méthyle Dans un ballon, on introduit 1,68g (10mmoles) de 2,4-dihydroxy- benzoate de méthyle, 1,55ml (llmmoles) de triéthylamine et 50ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 3g (10mmoles) de chlorure de 3-(1- adamantyl)-4-méthoxybenzoyle dans 50ml de THF et agite à température ambiante pendant douze heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué par un mélange de dichlorométhane et d'hexane (50-50). Après évaporation des solvants, on recueille 2,55g (59%) de 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy] -2- hydroxybenzoate de méthyle, de point de fusion: 125-127 C. EXEMPLE 9 Acide 4- r5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxybenzoyloxy] benzolque- (a) 5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4-hydroxybenzoate d'allyle. A une solution de 3g (20mmoles) de 1-adamantanol dans IOml de n-heptane, on ajoute successivement 63pl d'acide sulfurique concentré et 2,16ml (23mmoles) d'anhydride acétique et agite à température ambiante pendant trois heures. On ajoute ensuite goutte à goutte 540pl (lOmmoles) d'acide sulfurique concentré puis une solution de 3,92g (20mmoles) de 2-fluoro-4hydroxybenzoate d'allyle dans 50ml de dichlorométhane et agite vingtquatre heures à température ambiante. On évapore à sec le milieu réactionnel, introduit le résidu dans l'eau, neutralise avec du bicarbonate de sodium, filtre le solide et le sèche.: Le solide est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. On recueilLe après évaporation des solvants, 3,86g (58%) de l'ester attendu ayant un point de fusion de: 219-2220C. -17- 2649977 * (b) 5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxybenzoate d'allyle. Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 350mg (11,6mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 10ml de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,84g (11,6mmoles) de l'ester préparé à l'exemple 9(a) dans 301ml de DMF et agite à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute goutte à goutte 730pl (11,7mmoles) d'iodure de méthyle et agite à température ambiante pendant six heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche.sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (50-50). Après évaporation des soivants, on recueille 2,9g (72%) de 5-(1-adamantyl)- 2-fluoro-4-méthoxybenzoate d'allyle de point de fusion: 101-102 C. (c) Acide 5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxybenzoique. Une suspension de 2,87g (8,3mmoles) d'ester obtenu en 9(b) dans ml de soude méthanolique 2N est chauffée à reflux pendant six heures. On évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la - phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On obtient 2,5g (100%) d'acide attendu, qui fond à 282-284 C. (d) Chlorure de 5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxybenzoyle. 2,13g (7mmoles) d'acide 5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxy- benzoique et 20ml de chlorure de thionyle sont chauffés à reflux jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On évapore à sec et obtient 2,26g (100%) du chlorure d'acide brut, qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (e) 4- 5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxybenzoyloxI benzoate d'allyle. Dans unhballon, on introduit 1,25g (7mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle, I,lml (7mmoles) de triéthylamine et 20ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,26g (7mmoles) du chlorure d'acide préparé en 9(d) dans 60m1 de THF et agite à température ambiante durant vingt heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et -18- 2649977 évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (70-30). On recueille après évaporation des solvants, 2,4g (74%) de l'ester attendu de point de fusion: 130-131 C. (f) Acide 4- 5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxybenzoyloxy benzoique. De manière analogue à l'exemple l(c), à partir de 2,33g (5mmoles) de 4- E5(1-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxybenzoyloxy benzoate d'allyle, on obtient 1,69g (79%) d'acide 4- [5-(l-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxyben- zoyloxy benzo!que de point de fusion: 268-270'C. EXEMPLE 10 Acide 4- -E5-(1-adamantyl)-2,4-diméthoxybenzoyloxyI benzo!que (a) 5-(1-adamantyl)-2,4-dihydroxybenzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple.9(a), à partir de 24,5g (0,146mole) de 2, 4-dihydroxybenzoate de méthyle, on obtient 32,5g (74%) de -(1-adamantyl)2,4-dihydroxybenzoate de méthyle de point de fusion: 167-169 C. (b) 5-(1-adamantyl)-2,4-diméthoxybenzoate de méthyle. A une suspension de 1,32g (44nmmnoles) d'hydrure de sodium (80% dàns l'huile) dans 30ml de DMF, on ajoute goutte à goutte une solution de 6g (20mmoles) de l'ester préparé en 10(a) dans 100ml de DMF et agite à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 2,75ml (44mmoles) d'iodure de méthyle et agite à température ambiante pendant vingt-quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié paf chromatographie sur colonne de silice, élué avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (90-10). Après évaporation des solvants, on recueille 3,4g (51%) de l'ester attendu de point de fusion: 148-15l C. (c) Acide 5-(1-adamantyl)-2,4-diméthoxybenzo!que. De manière analogue à l'exemple 9(c), à partir de 3,3g (10mioles) de l'ester méthylique préparé en 10(b), on obtient 3g (94%) de l'acide -(1adamantyl)-2,4-diméthoxybenzoique de point de fusion: 213-214 C. 19- 2649977 (d) Chlorure de 5-(1-adamantyl)-2,4-diméthoxybenzoyle. De manière analogue à l'exemple 9(d), à partir de 2,94g (9,3mmoles) d'acide 5-(1-adamantyl)-2,4-diméthoxybenzolque, on obtient 3,12g (100%) de chlorure d'acide brut, qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. S (e) 4- [5-(l-adamantyl)-2,4-diméthoxybenzoylox benzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple 9(e), par réaction de 3,12g (9,3mmoles) du chlorure d'acide préparé en 10(d) avec 1,66g (9,3mmoles) de 4hydroxybenzoate d'allyle, on obtient 1,8g (41%) de l'ester attendu de point de fusion: 120-121"C. (f) Acide 4- [5-(1-adamantyl)-2,4-diméthoxybenzoyloxyj benzoique. De manière analogue à l'exemple 1(c), à partir de 1,77g (3,71mmoles) de l'ester préparé en 10(e), on obtient 1,16g (72%) d'acide 4- t-(1-adamantyl)-2,4-diméthoxybenzoyloxyJ benzolque de point de fusion: - 236-2380C. EXEMPLE Il Acide 4- [3-(1-adamantyl)benzoyloxyJ benzoIque (a) 3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple 9(a), à partir de 22,8g (0,15mole) de 4hydroxybenzoate de méthyle on obtient 36g (84%) de 3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzoate de méthyle de point de fusion: 183184 C. (b) 3-(l-adamantyl)-4-(trifluorométhyl)sulfonyloxybenzoate de méthyle. On refroidit à -78 C une solution de 14,4g (50,4mmoles) de 3-(1-adamantyl)-4hydroxybenzoate de méthyle, 13,6ml (168mmoles) de pyridine, 61mg (O, Smmoles) de 4-diméthylaminopyridine ét 100ml de dichlorométhane anhydre et ajoute goutte à goutte 10ml (59,5mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique. On laisse remonter la température à C et agite pendant six heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extLfit avec du dichlorométhane. On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'hexane. Après évaporation des solvants, on obtient 17,5g (83%) du produit attendu de point de fusion: 90-91oC.- -20-- 2649977 (c) 3-(1-adamantyl)benzoate de méthyle. Dans un ballon, on introduit 3g (7,2mmoles) de 3-(1-adamantyl)-4- (trifluorométhyl) sulfonyloxybenzoate de méthyle, 415mg (0,36mmoles) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 3ml (21,5mmoles) de triéthylamine et 15ml de DMF. On ajoute goutte à goutte 547pl (14,4mmoles) d'acide formique et chauffe à 80 C pendant une heure. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec de l'hexane. On recueille 1,78g (90%) de 3-(1-adamantyl) benzoate de méthyle de point de fusion: 147-149 C. (d) acide 3-(1-adamantyl) benzoique. De manière analogue à l'exemple 9(c), à partir de 3,45g (12,7mmoles) de l'ester préparé en 11(c), on obtient 2,81g (86%) d'acide 3-(1-adamantyl)benzoique de point de fusion: 247-249 C. (e) chlorure de 3-(1-adamantyl) benzoyle. De manière analogue à l'exemple 9(d), à partir de 1,4g (5,5mmoles) d'acide 3-(1-adamantyl) benzoique, on obtient 1,5g (100%) du chlorure 20. d'acide brut, utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (f) 4- 3-(1-adamantyl)benzoyloxy benzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple 9(e), par réaction de 1,5g (5,5mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)benzoyle avec 980mg (5,5mmoles) de 4hydroxybenzoate d'allyle, on obtient 1,5g (68%) de l'ester attendu, sous forme d'une huile incolore. (g) Acide 4- 3-(l-adamantyl)benzoyloxg benzoique. De manière analogue à l'exemple l(c), à partir de 1,45g (3,6mmoles) de 4-(1-adamantyl)benzoyloxJ benzoate d'allyle, on obtient 600mg (40%) d'acide 4- 3-(1-adamantyl)benzoyloxD benzoque de point de fusion: 237-239 C. -21- 2649977 EXEMPLE 12 Acide 4-,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyloxy] benzoXque (a), Chlorure de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyle. 1,88g (7,5mmoles) d'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoique et ml de chlorure de thionyle sont chauffés à reflux jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On évapore à sec et obtient 2,1g (100%) du chlorure d'acide brut, qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (b) 4- L3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyloxy benzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple 9(e), par réaction de 2,1g (7,5mmoles) du chlorure d'acide préparé en 12(a) avec lg (7,5mmoles) de 4hydroxybenzoate d'allyle, on obtient 1,48g (49%) de l'ester attendu de point de fusion: '114-116 C. (c) Acide 4- [3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyloxj benzoIque. De manière analogue à l'exemple' 2(c), à partir de 1,47g (3,6mmoles) de l'ester préparé en 12(b), on obtient 750mg (57%) d'acide 4- 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoylox benzoIque, qui fond à 223-224 C. EXEMPLE 13 Acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-vinylbenzoyloxvy benzoïque (a) 3-(1-adamantyl)-4-vinylbenzoate de méthyle. Dans un ballon et sous argon, on introduit 4,lg (10mmoles) de 3-(ladamautyl)-4-(trifluorométhyl)sulfonyloxybenzoate de méthyle dans 50m1 de DMF et ajoute successivement 3,1ml de vinyltributyletain (10,3mmoles), 1, 3g (30moles) de chlorure de lithium et 141mg (0,2mmoles) de chlorure de bis-(triphénylphosphine)-palladium(II). On chauffe à 80 C pendant seize heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué par un mélange de dichlorométhane et d'hexane (20-80). On recueille 2,7g (93%) de produit attendu de point de fusion: 86-87 C. (b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-vinylbenzoIque. Dans un ballon, on introduit 1,48g (5mmoles) de l'ester précédent, 100ml de soude méthanolique 2N et 250ml de THF. On agite à température ambiante pendant trois heures, évapore à sec, reprend par.'eau, acidifie à -22- 2649977 pH I avec de l'acide chlorhydrique concentré, filtre le solide obtenu et le sèche sous vide en présence de pentoxyde de phosphore. On recueille 1, 4g (100%) d'acide attendu de point de fusion: 315-317 C. (c) Chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-vinylbenzoyle. Dans un ballon, on introduit 1,4g (5mmoles) d'acide 3-(1-adamantyl)-4vinylbenzoique dans 100ml de dichlorométhane et ajoute goutte à goutte 940p1 (5mmoles) de dicyclohexylamine. Après obtention d'un milieu réactionnel homogène, on ajoute goutte à goutte 360pl (5mmoles) de chlorure de thionyle et agite à température ambiante pendant une heure. On évapore à sec, reprend par 200ml d'éther éthylique, filtre le sel de dicyclohexylamine et évapore. On obtient 1,5g (100%) de chlorure d'acide brut, qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (d) 4- D3-(1-adamantyl)-4-vinylbenzoyloxyJ benzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple 9(e), par réaction de 1,35g (4,5mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyi)-4-vinylbenzoyle avec 80OmOg (4,5mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle, on obtient 1,4g (70%) de l'ester attendu, sous forme d'une huile incolore. (e) Acide 4- -(1-adamantyl)-4-vinylbenzoylox)3 benzoique. De manière analogue à l'exemple 2(c), à partir de 1,2g (2,7mmoles) de 43-(1-adamantyl)-4-vinylbenzoyloxy benzoate d'allyle, on obtient 750mg (75%) de l'acide 4-L3-(1-adamantyl)-4-vinylbenzoyloxD benzoique de point de fusion: 235-236 C. EXEMPLE 14 Acide-4- D-(1-adamantvl)-4-éthylbenzoyloxyJ benzo;que. (a) 3-(1-adamantyl)-4-éthylbenzoate de méthyle. Dans un réacteur, on introduit 3g (IGmmoles) de 3-(l-adamantyl)-4- vinylbenzoate de méthyle, 270mg de palladium sur charbon (5%) et 50ml de dioxanne. On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 4 bars pendant quatre heures, filtre le catalyseur et évapore le filtrat. On recueille 3g (100%) du produit attendu, sous forme d'une huile incolore. -23- --23- 2649977 (b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-éthylbenzo!que. De manière analogue à l'exemple 13(b), à partir de 2,54g (8,5mmoles) de l'ester précédent, on obtient 2,4g (100%) d'acide 3-(1-adamantyl)-4éthylbenzolque. (c) Chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-éthylbenzoyle. De manière analogue à l'exemple 9(d), à partir de 2,3g (8,lmmoles) de l'acide précédent, on obtient 2,35g (100%) du chlorure d'acide brut, utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (d) 4-ú3-(1-adamantyl)-4-éthylbenzoyloxy benzoate d'allyle. De manière analogue à l'exemple 9(e), par réaction de 2,35g (8,1mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-éthylbenzoyle avec 1,44g (8,1mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle, on obtient 2,54g (71%) de l'ester attendu de point de fusion: 111-113 C. (e) Acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-éthylbenzoylox3 benzoique. De manière analogue à l'exemple 2(c), à partir de 2,5g (5,6mmoles) de l'ester préparé en 14(d), on obtient 1,65g (73%) de l'acide 4- j3-(1-adamantyl)-4-éthylbenzoylox benzolque de point de fusion: 239-241 C. EXEMPLE 15 Acide 4-5 -(1-adamantyl)-4- butylbenzoyloxJ benzo que (a) 3-(1-adamantyl)-4-butylbenzoate de méthyle. Dans un ballon et sous argon, on introduit 4,1g (10mmoles) de 3-(1adamanty!)-4-(trifluorométhyl)sulfonyloxybenzoate de méthyle dans 50ml de DMF et ajoute successivement 3,6ml (11mmoles) de tétrabutyletain, 1,3g (30mmoles) de chlorure de lithium et 141mg (0,2mmole) de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium (II). On chauffe à 80 C durant vingtquatre heures, verse lé milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par.chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-hexane (30-70) . Après évaporation des solvants, on obtient 2,6g (80%) du produit attendu, sous forme d'une huile légèrement jaune. -24- 2649977 (b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-butylbenzotque. De manière analogue à l'exemple 13(b), à partir de 2,3g (7mmoles) de l'ester précédent, on obtient 2,1g (100%) d'acide 3-(1-adamantyl)-4- butylbenzoique de point de fusion: 209-210 C. (c) Chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-butylbenzoyle. De manière analogue à l'exemple 9(d), à partir de 2g (6,4mmoles) de l'acide précédent, on obtient 2,1g (100%) du chlorure d'acide brut, utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (d) 4- -(l-adamantyl)-4-butylbenzoyloxyg benzoate de benzyle. Le chlorure d'acide précédent, dissous dans 50ml de THF, est ajouté goutte à goutte sur un mélange de 1,46g (6,4mmoles) de 4-hydroxy- benzoate de benzyle et de Iml (7,1mmoles) de triéthylamine dans 50ml de THF. On agite à température ambiante huit heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (50-50). Après évaporation des solvants, on recueille 2,2g (75%) de l'ester attendu, sous forme d'une huile incolore. (e) Acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-butylbenzoyloxy benzoique. Dans un réacteur, on introduit 2g (3,8mmoles) de l'ester préparé à l'exemple 15(d), 340mg de palladium sur charbon (5%) et 100ml de dioxanne. On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 4 bars pendant quatre heures, filtre le catalyseur, évapore le filtrat. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué par un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique (70-30). Après évaporation des solvants, on recueille 1,1g (68%) d'acide 4-fj-(t-adamantyl)-4-butyl- benzoyloxy benzoïque de point de fusion: 205-206 C. -25- -2649977 EXEMPLE 16 Acide 4- t3-(1-adamantyl)-4-allyloxybenzoylox D benzo!que A une solution de 1,17g (3mmoles) d'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4- hydroxybenzoyloxy benzo!que dans 100ml d'un mélange de THF et DMF (50-50), on ajoute par petites quantités 180 mg (6mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et agite à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 2601pl (3mmoles) de bromure d'allyle et agite à température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique IN, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice, élué avec de l'éther éthylique. On recueille après évaporation des solvants, 880mg (68%) d'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4- allyloxybenzoyloxyJ benzoique de point de fusion: 260-261 C. EXEMPLE 17 Acide 4-rD3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzovloxvy isophtalique (a) 4-hydroxyisophtalate de. benzyle. A une solution de 5,5g (30mmoles) d 'acide 4-hydroxyisophtalique dans 200m1 de DMF, on ajoute par petites quantités 1,8g (60mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 7,2ml (60mmoles) de bromure de benzyle et agite quatre heures à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est -purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (30-70). Après évaporation des solvants, on recueille 6,5g (60%) d'ester attendu de point de fusion: 68-70 C. (b) 4- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy isophtalate de benzyle. De manière analogue à l'exemple l(b), par réaction de 5,4g (I8mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle avec 6,5g (18mmoles) de 4hydroxyisophtalate de benzyle, on obtient 7,5 167%) de 4- K3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzoyloxyf isophtalate de benzyle de point de fusion: 102-104 C. -26- 2649977 (c) Acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxS isophtalique. De manière analogue à l'exemple 15(e), à partir de 3,1g (5mmoles) de l'ester précédent, on obtient 1,2g (55%) d'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4- méthoxybenzoyloxy isophtalique de point de fusion: 172-173 C. EXEMPLE 18 Acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox benzènesulfonamide Dans un ballon, on introduit 2,86g (lOmmoles) d'acide 3-(1- adamantyl)-4-méthoxybenzoIque, 1,73g (lOmmoles) de 4-hydroxybenzène sulfonamide et 50ml de THF. On ajoute successivement 2,1g (lOmmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide puis 1,22g (1Ommoles) de 4-diméthylaminopyri- dine et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué par un mélange d'éther éthylique et d'hexane (60-40). Après évaporation des solvants, on recueille 2g (46%) de 4- 3-(1-adamantyl)-4méthoxybenzoylox3 benzènesulfonamide de point de fusion: 223-2247C. EXEMPLE 19 3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoate de 4-hydroxyphényle (a) 3-(1-adamantyl)-A-méthoxybenzoate de 4-benzyloxyphényle. Dans un tricol, sous courant d'azote, contenant 663mg (22mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), on ajoute goutte à goutte 4g (20mmoles) de 4-benzyloxyphênol dans 30 ml de THF anhydre et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On introduit ensuite goutte à goutte 6,4g (20mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle, dans 60ml de THF et agite à température ambiante pendant quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait par du dichlorométhane, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane pour conduire à 9g (96%) de l'ester attendu de point de fusion: 183-185 C. -27- 2649977 (b) 3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoate de 4-hydroxyphényle. Dans un réacteur, on introduit 4g (8,5mmoles) de l'éther benzylique obtenu à l'exemple 19 (a), 400mg de palladium sur charbon (10%), ml de dioxanne, 70ml d'acide acétique et 0,2ml d'acide chlorhydrique (12N). On agite à 50 C sous une pression de 4 bars. Après filtration et évaporation, on reprend le solide avec 400m1 de dichlorométhane, et lave la phase organique à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation, on isole 2,85g (88%) du composé attendu de point de fusion: 236-237 C. EXEPLE 20 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoate de phényle De manière analogue à l'exemple 3(b), 0,95g (O10mmoles) de phénol dans 10ml de THF, sont traités par 332 mg (11mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile). On introduit ensuite goutte à goutte, une solution de 3,2g (10mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle dans 30m1 de THF et laisse agiter à température ambiante pendant 4 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait par de l'éther éthylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice, avec un mélange d'hexane et de dichlorométhane (60-40). Après évaporation et précipitation dans l'hexane, on isole 3g (83%) de l'ester attendu de point de fusion: 165-166 C. EXEMPLE 21 3-(1-adamantyl)-4-méthoxvbenzoate de 4-méthylphényle De manière analogue à l!exemple 3(b), 1,08g (10mmoles) de paracrésol dans 10ml de THF sont traités par 332mg (11mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile). On introduit ensuite goutte à goutte une solution de 3,2g (lOmmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle dans m1 de THF et laisse agiter à température ambiante pendant la nuit. On verse le milieu réactionnel dans l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour conduire à 2,91g (77%) de 3-(1adamantyl)-4-méthoxybenzoate de 4-méthylphényle de point de fusion: 206 C. -28- 2649977 EXEMPLE 22 Acide 4- [3-( l-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy-3-hydroxyméthyl benzoïque (a) 4-hydroxy-3-hydroxyméthylbenzoate de benzyle. Une solution de 27,4g (0,12 moles) de 4-hydroxybenzoate de benzyle, 14,7g (0,12moles) d'acide benzèneboronique, 6g (0,135moles) de paraformaldéhyde et O,9ml (12mmoles) d'acide propionique dans 600ml de benzène anhydre sont chauffés à reflux durant douze heures en utilisant un Dean-Stark pour séparer l'eau formée. On verse le milieu réactionnel dans l'eau bicarbonatée, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec du dichlorométhane. Après évaporation du solvant, on obtient 8,9g (30%) du produit attendu, de point de fusion: 109-110 C. (b) 3-tert-butyldiméthylsilyloxyméthyl-4-hydroxybenzoate de benzyle. A une solution de 2,7g (10,5mmoles) de 4-hydroxy-3-hydroxy méthylbenzoate de benzyle dans 50ml de DMF, on ajoute successivement '1,47ml (10,5mmoles) de triéthylamine et 51mg (0,4mmoles) de 4-N,N-diméthylamino pyridine. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C et ajoute goutte à goutte une solution de 1,6g (10,5mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle dans 20ml de DMF. On agite à température ambiante pendant huit heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu, qui contient deux produits, est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange d'hexane et d'éther éthylique (90-10). On obtient ainsi 850mg (23%) de 3-tert- butyldiméthyl silyloxyméthyl-4-hydroxybenzoate de benzyle sous forme d'une huile incolore et 930mg (27%) de 4-tert-butyldiméthylsilyloxy-3hydroxyméthylbenzoate de benzyle sous forme d'une huile lègèrement jaune. (c) 4-L-( l-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox j-3-tert-butyldiméthyl silyloxyméthylbenzoate de benzyle. De manière analogue à l'exemple l(b), par réaction de 2,2g (7,25mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle avec 2,7g (7,25mmoles) de 3-tert-butyldiméthylsilyloxyméthyl-4-hydroxybenzoate de benzyle, on obtient 3,1g (71%) du produit attendu, sous forme d'huile incolore. -29- 2649977 (d) 4-L -(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -3-hydroxyméthyl benzoate de benzyle. A une solution de 2,7g (4,5mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 22(c) dans 50ml de THF, on ajoute goutte à goutte 5ml d'une solution molaire de fluorure de tétrabutylammonium dans le THF et agite trente minutes à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate demagnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec du dichlorométhane. Après évaporation du solvant, on obtient 700mg (30%) de l'ester attendu sous forme d'une huile opaque. I (e) Acide 4-[E-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox -3hydroxyméthylbenzolque. De manière analogue à l'exemple 15(e), à partir de 700mg (1,3mmoles) de l'ester précédent, on obtient 300mg (55%) d'acide 4-_3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -3-hydroxyméthylbenzoique de point de fusion 214-2160C. EXEMPLES DE FOMULATION A. VOIE ORALE (a) comprimé de O,2g Ecide 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox -3fluoro benzotque.............................. 0,001g Amidon.............. .......................... O,114g Phosphate bicalcique....................DTD: ........ 0,020g Silice.......................................... 0,020g Lactose......;................................ 0,030g Talc O,0lOg Ta c......DTD: .......................................0 0 0 Stearate de magnésium.... 0,005g..DTD: -30- 2649977 (b) suspension buvable en ampoules de 5ml Acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxJ - 2-fluoro benzoIque..............................O,001g Glycérine.......... ........................... 0,500g Sorbitol à 70%.........................DTD: ......... 0,500g Saccharinate de sodium.......................... 0, 010g Parahydroxybenzoate de méthyle.................. 0,040g Arôme qs Eau purifiée qsp................................ 5ml (c) comprimé de 0,8g Acide 4[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj -2-hydroxybenzoique..........DTD: ................... 0,500g Amidon prégélatinisé...........................DTD: . 0,IOOg Cellulose microcristalline...................... 0,115g Lactose.....;..................... 0,075g Stéarate de magnésium.............DTD: .............. 0,010g..DTD: Dans cet exemple (c), l'acide 4- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2- hydroxybenzoique, peut être remplacé par l'acide 4- 5-(1-adamantyl)-2- fluoro-4-méthoxybenzoylox3 benzoique. (d) suspension buvable en ampoules de 10ml Acide 4-(3,5-di-tert-butyl-4hydroxybenzoyloxy) benzoïque...................................... 0,200g Glycérine....................................... 1,000g Sorbitol à 70%.... ........................... 1,000g Saccharinate de sodium.................DTD: ......... 0,010g Para hydroxybenzoate de méthyle................. 0, 080g Arôme qs Eau purifiée qsp............................... 10ml..DTD: B. VOIE TOPIQUE (a) onguent Acide 4- C3-(I1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox:y3- fluoro benzoIque................................ 0,020g Myristate d'isopropyle.......................... 81,700g Huile de vaseline fluide... ................... 9,100g Silice vendue par la Société DEGUSSA sous le nom "Aérosil 200"................................. 9,180g..DTD: -312649977 (b) onguent Acide 4-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox -2- fluoro benzolque.............................0,300g Vaseline blanche codex qsp.................... 0 lOOg (c) crème E/H not ionique Acide 4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyloxy) benzo!que.....................0, 1O00g Eucerin anhydre................................. 39,900g Parahydroxybeuzoate de méthyle.................. 0,075g Parahydroxybenzoate de propyle.................. 0,075g Eau déminéralisée stérile qsp................... 100g (d) lotion Acide 4- F3-(1-adamantyl)4-méthoxybenzoyloxy -2-hydroxybenzoique............................. 0, lOOg PEG 400.....69,900g Ethanol 95...................................... 30,000g (e) onguent hydrophobe Acide 4-:5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4-méthoxy- benzoyloxy benzoïque........................... 0,300g Myristate d'isopropyle.......................... 36,400g Huile de silicone vendue par la Société RhSne Poulenc sous la dénomination "Rhodorsil 47 V 300".... ...................... 36,400g Cire d'abeille.............................DTD: ..... 13,600g Huile de silicone vendue par la Société Goldschmidt sous la dénomination "Abil 300.000 cst" qsp.......................... 10Og..DTD: -32- 2649977 (f) crème H/E non ionique Acide 4- t3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyJ - 3-fluoro benzo!que.............................. 1,000g Alcool cétylique.. ............................ 4,000g Monostéarate de glycérol..............DTD: .......... 2,500g Stéarate de PEG 50.............................. 2, 500g Beurre de karité................................ 9,200g Propylène glycol................................ 2,000g Parahydroxybenzoate de méthyle.................. 0,075g Parahydroxybenzoate de propyle.............DTD: ..... 0,075g Eau déminéralisée stérile qsp................... 100g..DTD: C. ADMINISTRATION PAR INJECTION Ampoule injectable de 3ml Acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2hydroxybenzoique micronisé................... 0,003g Eau pour préparation injectable qsp............ 3 ml -33- 2649977 REVENDICATIONS 1. Esters bi-aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: R4 R R5 N (I) R6 o R2 R? R8 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH, le radical -CH3, r' -CH2OH, -CH(OH)CH3, -COOR9,-CO est trisubstitué, le radical -SR11, -SO2Ril ou -SOR1. - R1! représentant un radical alkyle ayant de1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, R6 et R8 ne pouvant pas simultanément représenter un atomà d'hydrogène, -34- R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical alkényloxy, le radical OR12 ou SR13, R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone ou un radical alkényle, R13 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aralkyle, sous réserve que lorsque ri R1 représente -CH20H, -CH(OH)CH3, -COOR ou CON' et R2 représente un atome d'hydrogène alors: (i) soit R3 et R4 sont différents d'un atome d'hydrogène ou du radical -CH3, (ii) soit R7 est différent du radical OR12 et R6 ou R8 est un radical cycioalkyle ayant plus de 7 atomes de carbone, (iii) soit R7 représente le radical ORi2, mais R6 et R8 sont alors différents d'un atome d'hydrogène, (iv) soit R7 représente le radical OR12, mais alors R5 est différent d'un atome d'hydrogène. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par-le fait que le radical alkyle "-substitué est pris dans le groupe constitué par un radical isopropyle, 1-méthyl propyle, l-éthyl propyle, 1-méthyl hexyle, 1-méthyl décyle et 1-éthyl dodécyle. 5. Cômposés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle O, Q-disubstitué est pris dans le groupe constitué par: un radical tert-butyle, 1,1-diméthyl propyle, I-méthyl I-éthyl propyle, I-méthyl 1-éthyl hexyle et 1,1-diméthyl décyle. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle comporte de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par le radical 2, 3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxy pentyle et le reste du pentaérythritol. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone est le radical vinyle, allyle ou 2-butène-yle. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d&kalogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. 10. Composés selon la revendication I, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Il. Composés selon là revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est trisubstitué est le radical 1- méthyl cyclohexyle ou 1-adamantyle. 12. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle. 13. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont prfs dans le groupe - constitué par: -36- 2649977 - l'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxI -3-fluoro- benzoIque, - l'acide 4- 3-(-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-fluoro- benzoïque, - l'acide 4- 5-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyl -2-méthyl- benzoique, - l'acide 4- I3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -2-hydroxy- benzoïque, - l'acide 4- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxB -2-méthoxy- benzoique, - l'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy -3-méthoxy- benzoïque, - l'acide 4- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox} -2-trifluoro- méthylbenzoIque, - le 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylox -2hydroxybenzoate de méthyle, - l'acide 4- 5-(1-adamantyl)-2-fluoro-4méthoxvbenzoylo] benzoique, - l'acide 4- 5-(1-adamantyl)-2,4diméthoxybenzoylox3 benzoique, - l'acide 4-D3-(1-adamantyl)benzoylox5 benzoique, - l'acide 4- D3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoylox benzoique, l'acide 4- C3-(1-adamantyl-4-vinylbenzoyloxy benzolque, - l'acide 4- E(I1-adamantyl)-4-éthylbenzoylox] benzoique, - l'acide 4- -(1-adamantyl)-4butylbenzoyloxj benzoique, - l'acide 4- -(1-adamantyl)-4allyloxybenzoylox3 benzoIque, 25. - l'acide 4- E3-(1-adamantyl)-4méthoxybenzoyloxyj isophtalique, - l'acide 4- E-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy_ benzènesul- fonamide, - le 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoate de 4-hydroxyphényle, - le 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoate de phényle, - le 3-(1-adamantyl)-4méthoxybenzoate de 4-méthyl phényle, - l'acide 4-3-(1-adamantyl)-4méthoxybenzoyl6x -3-hydroxyméthyl benzoique. 14. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'-ils répondent de préférence à la formule générale suivante: -37- 2649977 COOR 4 9 R 0 II1 (II) R c R R2 R7 R8 dans laquelle: (i) soit R3 à R sont tels que définis à la revendication 1, et 3 9 R2 représente un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone, le radical OR, un atome de fluor ou le radical -CF3. (ii) soit R2 à R4 et R6 à R9 sont tels que définis à la revendication I et R représente un atome de fluor. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 14, dans lesquels R1 = H ou -CH3, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, dans un solvant organique, en présence d'une amine tertiaire, ou d'un hydrure alcalins une forme activée d'un acide benzo!que substitué notamment un chlorure d'acide de formule: R 0 R5 R6 Ci R7 R8 sur un dérivé p-hydroxy benzénique de formule: R4 R aO R2 R3 R4RI -38- 2649977 dans lesquelles: R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3, er R2 à R8 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, la réaction étant conduite à température ambiante et sous agitation. 16. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans lesquels R = r' -COOR9 ou - CON caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, en présence d'une amine tertiaire, un chlorure d'acide de formule: R6x 'x ' R7 R8 sur un p-hydroxybenzoate d'allyle de formule: 4 X C02Allyle HO R2 R3 dans lesquelles: R2 à R8 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, que l'on transforme l'ester allylique obtenu en acide correspondant en présence, comme catalyseur, d'un complexe de métaux de transition, et que l'on procède, si nécessaire, à la formation du chlorure d'acide correspondant et à la transformation subséquente dudit.chlorure soit en ester par action d'un alcool (R9OH) soit en amide par action r' d'une amine HN/, or" -39- 2649977 17. Compoçition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient. dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,0001 à environ 5% en poids d'un composé de formule (I). 19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques. 20. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. 21. Composition cosmétique selon la revendication 20, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0001 et 0,1% et de préférence entre 0,001 et 0,01% en poids.