Brevet FR2659659A1 — publié le 19910920

Nouveaux benzopyran-4-one-8-D-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux, les composés benzopyran-4-one-ss- D-thioxylosides de formule I ci-dessous. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, en tant qu'agents antithrombotiques veineux. On a déjà proposé dans EP-B-O 051 023 des dérivés de benzoyl-phényl-osides et d'a-hydroxybenzyl-phénylosides en tant qu'agents anti-ulcéreux, anti-agrégants plaquettaires, antithrombotiques et oxygénateurs cérébraux. On connait également de EP-A-0 133 103 des benzylphényl-osides utiles en tant qu'agents hypocholestérolémiants et hypolipidémiants, certains de ces composés, en particulier le produit de l'exemple 1, présentant en outre des effets antithrombotiques. On connait enfin de EP-A-O 290 321 des dérivés de benzoyl-phényl-thioxylosides, a-hydroxybenzyl-phénylthioxylosides et benzyl-phényl-thioxylosides proposés en tant qu'agents antithrombotiques. On vient à present de trouver que les composés benzopyran-4-one-ss-D-thioxylosides selon l'invention, structurellement différents des produits connus de l'art antérieur, sont utiles dans le traitement et la prévention des maladies liées aux troubles circulatoires, notamment en tant qu'agents antithrombotiques veineux. Les nouveaux produits selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par les benzopyran-4-one-ss-D-thioxylosides de formule dans laquelle - x représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, - Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, Ri et R2, considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-4-one auquel ils sont liés, un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-xanthène-9-one, - les positions 5,6,7 et 8 représentent les possibilités de liaison de l'atome X au cycle benzopyran-4-one ; et, - Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle aliphatique. Les composés préférés selon l'invention sont les produits de formule I où X est lié en position 7 au cycle benzopyran-4-one et où Ri et R2 , identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un atome d'halogène ou un groupe phényle. Parmi les groupes acyles aliphatiques qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner ceux qui renferment au total 2 à 5 atomes de carbone, le groupe acyle aliphatique préféré étant CH3CO. Par groupe alkyle en Cl-C4, on entend ici un reste hydrocarboné, ramifié ou linéaire, contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkyle préféré étant le groupe méthyle. Par atome d'halogène, on entend ici les atomes de chlore, de fluor et de brome. Les composés de formule I et les composés acylés correspondants peuvent être préparés selon une réaction de glycosylation caractérisée en ce que (i) on fait réagir un composé de formule où X, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé du thioxylose choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les halogénures d'acylthioxylosyle de formule (ii) les thioxyloses peracylés de formule et, (iii) les trichloracétimidates d'acylthioxylosyle de formule dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène tel que C1 ou Br (l'atome de brome étant ici l'atome d'halogène préféré) et Y représente un groupe acyle, notamment un groupe acyle aliphatique comprenant un nombre total d'atomes de carbone de 2 à 5 et de préférence le groupe acétyle, dans un solvant inerte, à raison de 1 mole de II pour environ 0,6 à 1,2 moles de composé III, IV ou V, notamment en présence d'un accepteur d'acide etlou d'un acide de Lewis, et, (ii) si nécessaire, on soumet le composé de formule I ainsi obtenu où Y est un groupe acyle en C2-Cs à une réaction de désacylation à une température comprise entre OC et la température de reflux du milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en C1-C4 (de préférence le méthanol}, en présence d'un alcoolate métallique (de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium), pour obtenir un composé de formule I où Y est H. Les composés III, IV et V peuvent être de configuration a ou ss ou sous forme d'un mélange anomérique des deux configurations. Les réactions de glycosylation des composés de formule II ont été conduites, soit au départ du composé III en présence d'un catalyseur comme les sels ou oxydes d'argent, de mercure ou de zinc, soit au départ du composé V en présence d'un acide de Lewis, notamment l'éthérate de trifluorure de bore ou le chlorure de zinc, soit encore au départ du composé IV en présence d'un acide de Lewis. Selon un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du composé de formule II avec environ 1,1 à 1,2 moles d'halogénure d'acylthioxylosyle III dans un solvant inerte choisi parmi les solvants polaires ou apolaires (comme par exemple le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, le nitrométhane, le benzène, le toluène, les xylènes et leurs mélanges), en présence de cyanure mercurique. On utilisera avantageusement le bromure de 2,3,4-tri-Oacétyl-5-thio-D-xylopyranosyle dans un mélange benzène/nitromethane 1/1 (v/v) ou le dichoréthane, en présence de 1,1 à 1,3 moles de cyanure mercurique, à une température comprise entre 0'C et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-50ssC, pendant 1 à 4 jours, de préférence pendant environ 2 jours. Selon un deuxième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du composé de formule II avec environ 1,1 à 1,2 moles d'halogénure d'acylthioxylosyle III dans un solvant inerte (comme par exemple le dichlorométhane ou l'acétonitrile) en présence d'imidazolate d'argent et de chlorure de zinc. On utilisera avantageusement le bromure de 2,3,4-tri-O acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle dans du dichlorométhane ou un mélange dichlorométhane/acétonitrile en présence de 1,5 à 1,7 moles d'imidazolate d'argent et de 2 à 2,2 moles de chlorure de zinc, à une température comprise entre 0'C et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-60'C, pendant 24 à 48 heures. Selon un troisième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du composé de formule II avec environ 0,6 à 1 mole d'halogénure d'acylthioxylosyle III dans un solvant inerte (comme par exemple le toluène et/ou l'acétonitrile) en présence d'oxyde de zinc. On utilisera avantageusement le bromure de 2,3,4-tri-O acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle dans un mélange toluène/acétonitrile, en présence de 0,5 à 1,2 moles d'oxyde de zinc, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-60'C, pendant 18 à 48 heures. Selon un quatrième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du composé de formule II, avec environ 1,1 à 1,3 moles de trichloracétimidate d'acylthioxylosyle dans un solvant inerte (comme par exemple le dichlorométhane ou l'acétonitrile) en présence d'éthérate de trifluorure de bore ou de chlorure de zinc. On utilisera avantageusement le trichloracétimidate de 2,3, 4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle dans du dichlorométhane, en présence de 0,1 à 0,4 mole d'éthérate de trifluorure de bore en solution dans du dichlorométhane ou de l'acétonitrile, ou en présence de chlorure de zinc, à une température comprise entre 40 C et la température ambiante (15-25'C), de préférence à environ -20'C à 0 C, pendant 1 à 5 heures. La réaction de glycosylation conduit dans tous les cas à un mélange des isomères de configuration a et ss en proportions variables. L'isomère de configuration ss est isolé selon les méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple la cristallisation fractionnée ou la chromatographie, notamment la "flash chromatography" Li.e. chromatographie sur colonne de silice et sous pression selon la technique décrite par W.C. STILL et al. dans J. Org. Chem. (1978), AX (N 14) 2923]. Les dérivés obtenus sont soumis, le cas échéant, à une désacylation, plus particulièrement à une désacétylation, qui est réalisée à une température comprise entre OC et la température de reflux du milieu réactionnel dans un alcool inférieur en C1-C4, en présence de l'alcoolate métallique correspondant. De préférence, on choisira le méthanol comme alcool inférieur et le méthanolate de sodium ou de magnésium comme alcoolate métallique. La réaction de désacylation peut éventuellement être conduite après glycosylation sans isoler le composé acylé intermédiaire formé. On peut également réaliser la réaction de désacylation par voie enzymatique, par exemple par action de l'estérase de foie de porc. Pour accéder aux composés intermédiaires de formule II où X = S on préconise (i) de condenser, en milieu basique fort, le chlorure de diméthyl-amino-thiocarbamoyle, de formule sur un composé de formule où Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir un composé de formule où Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, (ii) soumettre le composé de formule VII ainsi obtenu à un réarrangement de Newmann (J. Org.Chem. (1966) li, p 3980), par chauffage, pour obtenir un composé de formule où R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, (iii) traiter le composé de formule VIII ainsi obtenu par un alcoolate métallique, de préférence le méthanolate de sodium ou de magnésium, dans un alcool inférieur en Cl-C4, de préférence le méthanol, le diméthylformamide ou le dioxanne pour obtenir un composé de formule II où X = S. Le composé intermédiaire 2-éthyî-7-hydroxy-4H-1- benzopyran-4-one est un composé nouveau et constitue un des objets de l'invention. Les composés intermédiaires de formule II où X = S sont des composés nouveaux. Les composés de formule dans laquelle - Ri et R2, , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, Ri et R2 considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-4-one auquel ils sont liés un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-xanthène-9-one, - les positions 5, 6, 7 et 8 représentent les possibilités de liaison de l'atome de soufre au cycle benzopyran-4-one, constituent donc un autre objet de l'invention. Les composés intermédiaires de formule VIII sont des composés nouveaux. Les composés de formule dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, Ri et R2 considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-4-one auquel ils sont liés un groupe 1,2,3, 4-tétrahydro-9H-xanthène-9-one, - les positions 5, 6, 7 et 8 représentent les possibilités de liaison de l'atome de soufre au cycle benzopyran-4-one, constituent donc un autre objet de l'invention. Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formule I. Bien entendu, dans une telle composition l'ingrédient actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace. Les composés de formule I sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents antithrombotiques. Ils sont notamment utiles dans la prévention et le traitement des troubles de la circulation veineuse. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance appartenant à l'ensemble des composés de formule I pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circulation veineuse. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre, d'exemples de préparation, nullement limitatifs, donnés à titre d'illustration, et de résultats d'essais pharmacologiques. Dans les exemples de préparation qui suivent, les composés ont été nommés en précisant la configuration a ou ss quand ladite configuration a été déterminée. Lorsque la configuration n'est pas indiquée, cela signifie que le produit correspondant est un mélange anomérique des configurations a et ss dans des proportions qui n'ont pas été déterminées. PREPARATION I Obtention du 2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyra tri-O-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 1) Une suspension de 3,5 g (19,9.10- mole) de 7-hydroxy- 2-méthyl-4H-1-benzopyran-4-one, de 8,5 g (23,9.10- mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-D-xylopyranosyle, de 5,5 g (40,3.10-3 3 mole) de chlorure de zinc, de 4,2 g (24.10- mole) d'imidazolate d'argent et de tamis moléculaire 1 nm, dans 200 ml de dichloréthane, est maintenue sous agitation, à l'abri de la lumière, sous atmosphère inerte, à une température de 50 C pendant 40 heures. On filtre le mélange réactionnel sur célitea (i.e. silice diatomée pour filtration) dans l'acétate d'éthyle.Le filtrat est lavé au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, séché sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange chloroforme/acétate d'éthyle 8/1 (v/v) et cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther puis dans le méthanol, on obtient 2,71 g (rendement : 31 %) du produit attendu. F = 188 C La]23 = - 77,4 (c = 0,47 ; CHCl3) P REPARAT ION Obtention du 2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 2) A une solution de 1,25 g (2,8.10-3 mole) de 2-méthyl-4oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside dans 80 ml de méthanol, on ajoute 0,5 ml de méthylate de sodium (8 % de sodium (p/v) dans le méthanol). Après 15 minutes à température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé par addition de résine AmberliteR IR 120 H+, solubilisé avec du tétrahydrofuranne, filtré et traité au noir animal. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange chloroforme/méthanol 9/1 (v/v) et lyophilisation, on obtient 750 mg (rendement : 83 %) du produit attendu. F = 193-195çC [a]D22 = - 92' (c = 0,5 ; méthanol) PREPARATION III Obtention de la 2-éthyl-7-(1-oxopropoxy)-3 (1-oxopropyl)-4H-1-benzopyran-4-one On maintient pendant 20-heures sous atmosphère inerte à une température de 170'C une solution de 5 g (32,2.10-3 mole) de 1-(2,4-dihydroxyphényl) éthanone et de 4 g (48,8.10- ; mole) d'acétate de sodium dans 40 ml d'anhydride d'acide propanoïque. On hydrolyse le mélange réactionnel en présence de bicarbonate de sodium et le produit est extrait au moyen d'acétate d'éthyle puis lavé au moyen d'eau. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Après addition de toluène on évapore à nouveau sous pression réduite les solvants restants.Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 6/1 (v/v) on obtient 2 g (rendement : 20 %) du produit attendu. F = 84 C PREPARATION IV Obtention de la 2-éthyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-one On maintient à une température de 150 C pendant 9 heures une suspension de 6,5 g [21,5.10-3 mole) de 2éthyl-7-(1-oxopropoxy)-3-(1-oxopropyl)-4H-1-benzopyran- 4-one et de 5 g (47.10-3 mole) de carbonate de sodium dans 65 ml d'eau. On hydrolyse le mélange réactionnel au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le produit est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. Après purification par chromatographie sur gel de silice au moyen d d'un mélange éther/dichlorométhane 1/2 (N ') on obtient 2,4D g (rendement : 61 %) du produit attendu. F = 189 C PREPARATION V Obtention du 2-éthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4tri-O-acétyl-5-thio-B-D-xylopyranoside. (exemple 3) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 1,4 g (7,3.10-3 mole) de 2-éthyl-7- hydroxy-4H-1-benzopyran-4-one, 3,14 g (8,8.10- 3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-Dxylopyranosyle, de 2,4 g (14,6.10-3 3 mole) de chlorure de zinc et de 1,6 g (9,1.10-3 mole) d'imidazolate d'argent dans 100 ml de dichloréthane, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange toluène/acétate d'éthyle 2/1 (v/v) et cristallisation dans l'éther 1,1 g (rendement : 32 %) du produit attendu. F = 150-151 C [&alpha;]D21 = - 64 (c = 0,54 ; CHCl3) PREPARATION VI Obtention du 2-éthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 5-thio B-D-xylopyranoside (exemple 4) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, on ajoute 3 ml de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) à 2 g (4,3.10-3 mole) de 2-éthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-B-D-xylopyranoside dans 100 ml de méthanol à une température de 0 C pendant 45 minutes. On obtient, après précipitation dans l'éther et lyophilisation 1,4 g (rendement : 93 %) du produit attendu. F = 130-137 C [&alpha;]D21 = - 84 (c = 0,54 ; méthanol) PREPARATION VII Obtention du 2,3-diméthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-B-D-xylopyranoside Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 4 g (21.10-3 mole) de 7-hydroxy-2,3diméthyl-4H-1-benzopyran-4-one, 9 g (25,3.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle, 5,8 g (42,5.10-3 mole) de chlorure de zinc et 4,5 g (25,7.10-3 mole) d'imidazolate d'argent dans 300 ml de dichloréthane, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v) et précipitation dans l'éther, 2,35 g (rendement : 24 %) du produit attendu. F = 203-205 C [a]D2l = - 65 (c = 0,6 ; CHCl3) PREPARATION VIII Obtention du 2,3-diméthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 5-thio-B-D-xylopyranoside (exemple 6) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 1,6 g (3,4.10- 3 mole) de 2,3-diméthyl-4- oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-B-Dxylopyranoside et 0,4 ml de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) dans 100 ml de méthanol, on obtient, après cristallisation dans le méthanol et lyophilisation, 0,95 g (rendement : 82 %) du produit attendu. F = 177-194 C [a]n21 = - 88,6' (c = 0,45 ; tétrahydrofuranne) PREPARATION IX Obtention du diméthylthiocarbamate de O-(2-méthyl)-4oxo-4H-1-benzopyran-7-yl) A une suspension de 16,6 g (9,4.10-3 mole) de 7-hydroxy-2-méthyl-4H-1-benzopyran-4-one dans 160 ml d'acétone et 160 ml d'eau, on ajoute sous atmosphère inerte, 6,76 g (120.10- 3 mole) de potasse. Après 10 minutes à température ambiante, on additionne à 0 C 12,81 g (96.10-3 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle dans 100 ml d'acétone. On maintient sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. Après évaporation de l'acétone, on précipite le produit obtenu dans l'eau. On obtient 19,6 g (rendement : 79 % du produit attendu. F = 137 C PREPARATION X Obtention du dimé oxo-4H-1-benzopyra Une solution de 19,6 g (74,4.10-3 mole) de diméthylthiocarbamate de O-( 2-méthyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-7-yl) dans 50 ml de 1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène est maintenue à 220'C pendant 4 heures. Après refroidissement on additionne de l'éther. Le précipité obtenu est rincé au cyclohexane. On obtient 15,2 g (rendement : 81 %) du produit attendu. F = 164C PREPARATION XI Obtention de 4-one A une suspension de 7,6 g (28,9.10-3 mole) de diméthylthiocarbamate de S-(2-méthyl-4-oxo-4H-1benzopyran-7-yl) dans 100 ml de méthanol, on ajoute sous atmosphère inerte 16,6 ml de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol). On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 4 heures puis on le verse sur un mélange glace/acide chlorhydrique concentré. La phase organique, extraite au chloroforme, est lavée au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants sous pression réduite on obtient 5,56 g (rendement : 100 %) du produit attendu. F = 120C PREPARATION XII Obtention du 2-méthyl-4-oxo-4H-1-ben tri-O-acétyl-1,5-dithio-B-D-xylopyra Une suspension de 960 mg (5.10-3 3 mole) de 7-mercapto-2 méthyl-4H-l-benzopyran-4-one, de 2,22 g (6,25.10-3mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-&alpha;-D- xylopyranosyle, de 1,27 g (5.10-3 3 mole) de cyanure mercurique et de tamis moléculaire 0,4 nm, dans 100 ml de dichloréthane, est maintenue, sous atmosphère inerte, à une température de 40 C pendant 3 jours. Le mélange réactionnel est filtré sur céliteR dans l'acétate d'éthyle.La phase organique recueillie est lavée successivement par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, une solution aqueuse de soude 1N, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/toluène 1/4 (v/v), on obtient 370 mg (rendement : 16 %) du produit attendu. F = l7lC [a]D2l = 54,3' (c = 0,14 ; CHCla Obtention du 2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 1,5 dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 8) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 360 mg (0,77.10-3 mole) de 2-méthyl-4-oxo4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-1,5-dithio-B-Dxylopyranoside et 150 l de méthylate de sodium (8 % de sodium (p/v) dans le méthanol) dans 10 ml de méthanol, on obtient, après lyophilisation, 240 mg (rendement : 91 % du produit attendu. F = 194-196 C [a3D22 = 19,1 (c = 0,2 ; diméthylsulfoxyde) PREPARATION XIV Obtention du 2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl 2,3,4tri-O-acétyl-5-thio-B-D-xylopyranoside (exemple 9) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 1,73 g (10.10-3 mole) du 6-hydroxy-2méthyl-4H-1-benzopyran-4-one, de 4,88 g (14.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-Dxylopyranosyle, de 2,68 g (20.10-3 mole) de chlorure de zinc et de 2,15 g (12,5.10-3 mole) d'imidazolate d'argent dans 80 ml de dichloréthane, on obtient après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v) et précipitation dans l'éther, 1,1 g (rendement : 24 %) du produit attendu. F = 168-180;C [&alpha;]D25 = - 81,9' (c = 0,3 ; CHCl3) PREPARATION XV Obtention du 2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl 5-thio-B-D-xylopyranoside (exemple 10) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 1,5 g (3,3.10-3 mole) de 2-méthyl-4-oxo4H-1-benzopyran-6-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-B-D xylopyranoside et 0,25 ml de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) dans 25 ml de méthanol pendant 2 heures, on obtient, après lyophilisation, 0,65 g (rendement : 59 %) du produit attendu. F = 108'C (décomposition : 200-240 C) [&alpha;]D25 = - 107,7 (c = 0,3 ; méthanol) PPARATION XVI Obtention du 4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4 Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 5 g (21.10-3 mole) de 7-hydroxy-2-phényl4H-1-benzopyran-4-one, de 9,7 g (27.10-3 mole) de bromure de 2,3, 4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle, de 5,7 g (41,7.10-3 mole) de chlorure de zinc et 4,8 g (27,4.10-3 mole) d'imidazolate d'argent dans 250 ml de dichloréthane, on obtient après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/1 (v/v) et précipitation dans l'éther, 2,9 g (rendement : 27 %) du produit attendu. F = 215'C []D24 = - 62' (c = 0,51 ; CHCl3) PREPARATION XVII Obtention du 4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-7-yl 5-thio-B-D-xylopyranoside (exemple 12) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 2,1 g (4,1.10-3 mole) de 4-oxo-2-phényl 4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-B-Dxylopyranoside et 0,3 ml de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) dans 150 ml de méthanol, on obtient, après lyophilisation, 1,32 g (rendement: 82,5 %) du produit attendu. F = 222C [&alpha;]D20 = - 90 (c = 0,5 ; tétrahydrofuranne) PREPARATION XVIII Obtention du diméthylthiocarbamate de O-(2,3-diméthyl 4-oxo-4H-1-benzopvran-7-vl) Selon le mode opératoire décrit à la préparation IX au départ de 3,4 g (17,9.10-3 mole) de 7-hydroxy-2,3-diméthyl-4H-1-benzopyran-4-one, de 2,54 g (20,5.10- 2 mole) de chlorure de diméthyl- thiocarbamoyle, on obtient 4,5 g (rendement : 90 %) du produit attendu. F = 160C PREPARATION XIX Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(2,3-diméthyl 4-oxo-4H-l-bensopyran-7-yl) Selon le mode opératoire décrit à la préparation X au départ de 4,45 g (16.10- ; mole) de dimethylthiocarbamate de 0-(2,3-diméthyl-4-oxo-4H-1 benzopyran-7-yl), on obtient 2,6 g (rendement : 58 %) du produit attendu. F = 138 C PREPARATION XX Obtention de la 7-mercapto-2,3-diméthyl-4H-1benzopyran-4-one Selon le mode opératoire décrit à la préparation XI au départ de 0,5 g (1,8.10-3 mole) de diméthylthiocarbamate de S-(2,3-diméthyl-4-oxo-4H-1benzopyran-7-yl), on obtient 280 mg (rendement : 75 %) du produit attendu. F = 122C PREPARATION XXI Obtention du 2,3-diméthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 13) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XII, au départ de 1,5 g (7,3.10-3 mole) de 7-mercapto 2,3-diméthyl-4H-l-benzopyran-4-one, de 3,1 g (8,7.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-D-xylopyranosyle, de 2,2 g (8,7.10- 3 mole) de cyanure mercurique dans 80 ml de dichloréthane pendant 48 heures, on obtient, après précipitation dans l'éther, purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange toluène/acétate d'éthyle 4/1 (v/v) puis cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther, 1,15 g (rendement : 33 %) du produit attendu. F = 169-173-C [&alpha;]D30 = 55,5 (c = 0,38 ; CHCls3) PREPARATION XXII Obtention du 2,3-diméthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl) 1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 14) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 1 g (2,1.10- ; mole) de 2,3-diméthyl-4-oxo- 4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-1,5-dithio-B-dxylopyranoside et 100 l de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) dans 50 ml de méthanol, on obtient, après cristallisation dans le méthanol, 470 mg (rendement : 64 %) du produit attendu. F = 204-208 C ta]D30 = 28,3 (c = 0,35 ; méthanol) PREPARATION XXIII Obtention du diméthylthiocarbamate de O-2-éthyl-oxo4H-1-benzopyran-7-yl) Selon le mode opératoire décrit à la préparation IX au départ de 6,4 g (33,6.10- ; mole) de 2-éthyl-7-hydroxy4H-1-benzopyran-4-one, de 4,65 g (37,6.10- 3 mole) de chlorure de diméthylcarbamoyle, on obtient 9 g (rendement : 96,5 %) du produit attendu. F = 140C PREPARATION XXIV Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(2-éthyl-4-oxo4H-1-benzopyran-7-yl) Selon le mode opératoire décrit à la préparation X, au départ de 9 g (32,4.10-3 mole), de diméthylthiocarbamate de 0-(2-éthyl-4-oxo-4H-1benzopyran-7-yl), on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 6/1 (v/v), 5,5 g (rendement : 61 %) du produit attendu. F = 116 C PREPARATION XXV Obtention de la 2-éthyl-7-mercapto-4H-1-benzopyran one Selon le mode opératoire décrit à la préparation XI au départ de 4,7 g (16,9.10-3 mole) de diméthylthiocarbamate de S-(2-éthyl-4-oxo-4H-1benzopyran-7-yl), on obtient 3,2 g (rendement : 91 %) du produit attendu. F = 74 C Obtention du 2-éthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4tri-0-acétyl-1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 15) Selon le mode opératoire décrit à la préparation XII au départ de 3,2 g (15,5.10-3 mole) de 2-éthyl-7-mercapto 4H-1-benzopyran-4-one, de 6,6 g (18,6.10- 3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle, de 4,3 g (17.10-3 mole) de cyanure mercurique, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/1 (v/v) puis précipitation dans un mélange éther/2,2'-oxybis-propane, on obtient 3,2 g (rendement : 43 X) du produit attendu. F = 85-90-C [&alpha;]D20 = 58 ( c = 0,5 ; CHCl3) PREPARATION XXVII Obtention du 2-étyl-4-oxo-4H-1-bentopyran-7-yl 1,5dithio-B-D-xylopyranoside. (exemple 16) Selon le mode opératoire décrit à la préparation II au départ de 2,6 g 5,4.10-3 3 mole) de 2-éthyl-4-oxo-4H-1benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-B-Dxylopyranoside, on obtient 1,45 g (rendement : 76 %) du produit attendu. F = 155 C [&alpha;]d"= = 26,2 ( c = 0,53 ; méthanol) PREPARATION XXVIII Obtention de la 7-acétyl-3-bromo-2-métyl-4H-1 benzopyran-4-one A une solution de 8,8 g (40.10-3 mole) de 7-acétyl-2méthyl-4H-1-benzopyran-4-one dans 80 ml d'acide acétique on ajoute à 60C sous atmosphère inerte, 77,5 ml d'une solution de brome à 10 % dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est maintenu 2 heures à 60eC puis est laissé 12 heures au repos. On concentre sous pression réduite puis on neutralise le résidu au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Après chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/méthanol 12/1 (v/v) on obtient 2,3 g (rendement : 19 %) du produit attendu. F = 124C PREPARATION XXIX Obtention de la 3-bromo-7-hydroxy-2-méthyl-4H-1benzopyran-4-one A une suspension de 2,3 g (7,7.10-3 mole) de 7-acétyl3-bromo-2-méthyl-4H-1-benzopyran-4-one dans 40 ml de méthanol, on ajoute 2,2 ml de méthanolate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) sous atmosphère inerte. Après 30 minutes le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution glacée d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est filtré puis lavé jusqu'à pH neutre. On obtient ainsi 1,9 g (rendement : 96 %) du produit attendu. F = 305-310 C (décomposition) PREPARÂTION XXX Obtention du -7-yl 2,3, (exemple 17) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 2,1 g (8,2.10-3 mole) de 3-bromo-7hydroxy-2-méthyl-4H-1-benzopyran-4-one, 4,7 g (13,2.10- ; mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-D-xylopyranosyle, de 2,8 g (20,5.10-3 3 mole) de chlorure de zinc et de 2,4 g (13,7.10- ; mole) d'imidazolate d'argent dans 100 ml de dichloroéthane, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/1 (v/v) et précipitation dans l'éther, 0,99 g (rendement : 23 %) du produit attendu. F = 192-194-C [a]D2l = - 54 (C = 0,54 ; CHCl3) PREPARATION XXXI Obtention du 3-bromo-2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran7-yl 5-thio-8-D-xylopyranoside (exemple 18) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, on ajoute 0,1 ml de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) à 0,75 g (1,4.10-3 mole) de 3bromo-2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside dans 50 ml de méthanol. On obtient, après chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange chloroforme/méthanol 9/1 (v/v) puis lyophilisation, 0,55 g (rendement : 96 %) du produit attendu. F = 135-138 C La]D2i = - 43' (c = 0,5 ; diméthylsulfoxyde) De façon non limitative, on a consigné un certain nombre de composés suivant l'invention dans le tableau I ci-après. L'activité anti-thrombotique des produits selon l'invention a été mise en évidence selon le protocole opératoire de thrombose veineuse suivant On réalise une stase veineuse sous hypercoagulation selon la technique décrite par WESSLER et al. (J. Applied Physiol. 1959, p. 943-946). L'agent hypercoagulant utilisé est, comme dans la technique décrite par J. HAUPMAN et Al. (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, p. 118), une solution de facteur X activé (Xa) fourni par la société dite Flow Laboratoires (71 Knat pour 12,5 ml de sérum physiologique). L'étude est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeûn, de 250 à 280 g répartis en lots de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés per os, en suspension dans le PEG 400. Une thrombose est induite 4 heures après ce traitement et le thrombus formé est prélevé et pesé. Les résultats obtenus à la dose de 3 mg/kg p.o. ont été consignés dans le tableau I. TABLEAU I n' X Position Y R1 R2 %d'inhibition exemple à 3 mg/kg 1 0 7 -COCH3 -CH3 -H 20 2 0 7 -H -CH3 -H 53 3 0 7 -COOCH3 -C2H5 -H 42 4 0 7 -H -CzH5 -H 70 5 0 7 -COCH3 -CH3 -CH3 66 6 0 7 -H -CH3 -CH3 36 7 S 7 -COCH3 -CH3 -H 8 S 7 -H -CH3 -H 26 9 0 6 -COCH3 -CH3 -H 10 # 0 6 -H -CH3 -H 36 11 0 7 -COCH3 -C6H5 -H 12 # 0 7 -H -C6H5 -H 28 13 # S 7 -COCH3 -CH3 -CH3 14 S 7 -H -CH3 -CH3 27 15 S 7 -COCH3 -C2H5 -H 23 16 # S 7 -H -C2H5 -H 26 TABLEAU I (fin) n' exemple X Position Y R1 R2 % d'inhibition 17 0 7 -COCH3 -CH3 -Br 25 18 0 7 - H -CH3 -Br 49 A Produit de comparaison décrit à l'exemple 1 de EP-A-0 133 103 14(1) B Produit de comparaison décrit à l'exemple 97 de EP-B-0 051023 5,5(1) C Produit de comparaison décrit à l'exemple 3 de EP-A-0 290 321 20(2) Notes : (1) produit testé à 12,5 mg/kg p.o. (2) produit testé à 3 mg/kg p.o. REVENDICATIONS 1. Composé oside caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant les benzopyran-4-one-ss-D- thioxylosides de formule dans laquelle - X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en G1-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, Ri et R2, considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-4-one auquel ils sont liés, un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-xanthène-9-one ; et, - Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle aliphatique en C2-Cs. 2. Composé oside selon la revendication 1 caractérisé en ce que X est lié en position 7 au cycle benzopyran4-one et R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 ~C4, un atome d'halogène ou un groupe phényle. 3. Composé oside selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Y représente le groupe CH3CO. 4. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé oside selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Utilisation d'une substance selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circulation veineuse. 6. Procédé de préparation d'un benzopyran-4-one-ss-D- thioxyloside de formule I selon la revendication 1 caractérisé en ce que (i) on fait réagir un composé de formule où X, R1 et Rz sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé du thioxylose choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les halogénures d'acylthioxylosyle de formule (ii) les thioxyloses peracylés de formule et, (ici) les trichloracétimidates d'acylthioxylosyle de formule dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène tel que Cl ou Br (l'atome de brome étant ici l'atome d'halogène préféré) et Y représente un groupe acyle aliphatique en C2-Cs, dans un solvant inerte, à raison de 1 mole de II pour environ 0,6 à 1,2 moles de composé III, IV ou V, en présence d'un accepteur d'acide et/ou d'un acide de Lewis et, (ii) si nécessaire, on soumet le composé de formule I ainsi obtenu où Y est un groupe acyle aliphatique en G2-Cs à une réaction de désacylation à une température comprise entre 0'C et la température de reflux du milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en Cl -C4 (de préférence le méthanol) en présence d'un alcoolate métallique (de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium), pour obtenir un composé de formule I où E est H. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en outre par le fait que le composé de formule II où X représente l'atome de soufre intervenant au stade (i) est préparé selon les étapes suivantes a) condensation, en milieu basique fort du chlorure de diméthylaminothiocarbamoyle de formule avec un composé de formule où Ri et R2 ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir un composé de formule où Ri et R2 sont définis comme ci-dessus b) réarrangement du composé de formule VII ainsi obtenu par chauffage, pour obtenir un composé de formule où Ri et Rz sont définis comme indiqués ci-dessus et, c) traitement du composé de formule VIII ainsi obtenu par un alcoolate métallique, de préférence le méthanolate de sodium ou de magnésium, dans un alcool inférieur en Cl-C4, le diméthyformamide ou le dioxanne, pour obtenir un composé de formule II où X = S. 8. Produit intermédiaire nouveau intervenant dans la synthèse des benzopyran-4-one-B-D-thioxylosides de formule I où X représente l'atome de soufre selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule dans laquelle - R1 et R2 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, R1 et R2 considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-4-one auquel ils sont liés un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-xanthène-9-one. 9. Produit intermédiaire nouveau intervenant dans la synthèse des benzopyran-4-one-B-D-thioxylosides de formule I où X représente l'atome de soufre selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule dans laquelle - Ri et R2 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, Ri et R2 considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-4-one auquel ils sont liés un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-xanthène-9-one. 10. 2-éthyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-one,en tant que produit intermédiaire intervenant dans la synthèse des composés de formule I.