Brevet FR2658818A1 — publié le 19910830

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'alkoxy-1-( 2- acylamino éthyl) naphtalines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Un certain nombre de ( 2-amino éthyl) naphtalènes ont été décrits antérieurement La demande de brevet JP 61282348 décrit des (arylalkyl amino alkyl) naphtalines en tant qu'agents fongicides Le brevet US 4327022 décrit des amino alkyl dialkoxy naphtalènes en tant que fongicides La demande de brevet EP 149588 décrit des (hydroxy amino alkyl) méthoxy naphtalènes comme inhibiteurs de la lipoxygénase et donc utiles dans le traitement de l'asthme, de l'inflammation et du psoriasis. La demande de brevet FR 70 44709 décrit des 1-phényl-2-l 2-(napht-1- yl)éthylaminoléthanols en tant qu'anti-spasmodiques et vasodilatateurs. La demanderesse a présentement découvert que les nouveaux dérivés des alkoxy 1-( 2-acylamino éthyl) naphtalines possédaient d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques, sur l'ovulation, la circulation cérébrale l'immunomodulation et se démarquent nettement des dérivés amino alkyl naphtalènes déjà décrits. Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés de formule générale (I): N C R 2 8 1 11 R 2 Rl O (I) 2 2658818 dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, R 2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupement aryle ou hétéroaryle mono ou bicyclique ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, * un groupement imidazolyle éventuellement réduit et/ou substitué par un groupement oxo, un groupement de formule / R 3 -G-N R 4 G représentant un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R 3 et R 4 identiques ou différents représentent chacun un groupement alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène ou un groupement phényle ou phénylalkyle inférieur, ou R 3 et R 4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique, aromatique ou non, mono ou bicyclique comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou oxo, aryle ou arylalkyle inférieur, ou aryle substitué ou arylalkyle inférieur substitué étant entendu que le terme substitué affectant les groupements aryle et arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle ou atome d'halogène, ou bien Ri forme avec R 2 et le groupement N-CO un système hétérocyclique de formule: 9 CRR 1 R o - A avec A étant un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 8 atomes de carbone, leurs isomères, épimères, diastéréroisomères ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que alkyle inférieur et alkoxy inférieur signifient des groupements comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et que cycloalkyle signifie des groupements comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut, le cas échéant, ajouter aux composés de formule (I) pour obtenir un sel, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane-sulfonique, camphorique etc La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): CH 2 CH 2 NHR 1 (II RO dans laquelle R et R 1 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite: ou bien par un dérivé de formule (III): /R 3 EOC-G-N (III) R 4 dans laquelle E signifie un groupe partant choisi parmi hydroxyle, alkoxy inférieur ou halogène, G, R 3 et R 4 ayant la même signification que dans la formule (I), éventuellement en présence d'un agent alcalin, pour conduire à un dérivé de formule (I/A), cas particulier des dérivés de formule (I): R 3 CH 2 CH 2 NCO-G-N R L R 4 Ro | 4 Ri (I/A) RO Q dans laquelle R, R 1, R 3, R 4 et G ont la même définition que précédemment, 0 R 2 signifiant ici un groupement: / R 3 -G-N R 4 que l'on purifie, si on le désire, par des techniques classiques telles que chromatographie, cristallisation et que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien par un chlorure d'acide de formule (IV): Cl-CO-R'2 (IV) ou par l'anhydride d'acide correspondant, R'2 signifiant ici un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupement aryle ou hétéroaryle ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, un groupement imidazolyle éventuellement réduit et/ou substitué par un groupement oxo, pour conduire à un dérivé de formule (I/B): CH 2 CH 2 NCOR'2 I I RO i R (I/B) cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle R, RH et R'2 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques telles que chromatographie et/ou cristallisation, dérivé de formule (I/B) qui dans le cas o R'2 représente un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, substitué par un atome d'halogène, peut-être soumis, si on le désire à l'action d'une amine de formule (IV) Rs HN (IV) R 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont la même définition que précédemment, en excès ou en présence d'une amine tertiaire ou d'un sel de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/A) tel que précédemment défini, qui si on le désire est purifié par une technique classique telle que chromatographie et/ou cristallisation, et/ou salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/B) qui lorsque R'2 représente un substituant alkyle linéaire ou ramifié comprenant au moins deux atomes de carbone et substitué par un atome d'halogène, et lorsque, simultanément Rl représente un atome d'hydrogène, peut être soumis si on le désire, à l'action d'une base forte et préférentiellement un alcoolate de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/C): il CH 2-CH 2-N-C | I ' ^"> (I/C) RO Q dans laquelle R a la même signification que précédemment et A représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 8 atomes de carbone, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels Rl et R 2 forment avec NCO un système monocyclique substitué par un groupement oxo, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs, que l'on purifie, si on le désire, par une technique choisie parmi cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a relevé des propriétés sédatives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, de l'anxiété, les dépressions saisonnières, les insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, schizophrénies, attaque de panique, mélancolie, la régulation de l'appétit, l'insomnie, les troubles psychotiques, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la démence sénile, les divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, pertes de mémoire, maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont donc susceptibles d'être utilisés dans le traitement de certains cancers et qu'administrés par voie externe, ils sont utiles dans le traitement du psoriasis, de l'acné, de la séborrhée, protègent la peau et favorisent la pousse des cheveux Ils peuvent également avoir un usage vétérinaire pour leur propriété sur le pelage. 7 2658818 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per/ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les ampoubles buvables, injectables, etc La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 gramme par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Les produits décrits dans les "préparations" ne font pas partie de l'invention Leur description facilite cependant la réalisation des dérivés de l'invention. PREPARATION 1 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL)ETHYLAMINE STADE A: ( 7-METHOXY 1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPHTYLIDENE) ACETATE D'ETHYLE Mélanger 50 g de 7-méthoxy tétralone, 40 g de bromoacétate d'éthyle et 150 cm 3 de benzène par l'intermédiaire d'une ampoule à brome Ajouter le mélange sur du zinc en aiguilles activé ( 18,6 g) selon Reformatsky et un cristal d'iode Chauffer à 600 C et ensuite porter à reflux pendant 45 minutes. 8 2658818 Hydrolyser sur de la glace en présence d'acide chlorhydrique Extraire au benzène, sécher et porter à ébullition en présence de P 205 Filtrer et porter à sec. Le résidu est utilisé tel quel dans l'étape suivante. Rendement: 80 % STADE B: ( 7-METHOXY NAPHT-1-YL)ACETATE D'ETHYLE Mélanger 50 g de 7-méthoxy 1,2,3,4 tétrahydro-l-naphtylidène acétate d'éthyle à 7,35 g de soufre et chauffer à 215 C pendant 10 heures. Refroidir, ajouter 300 cm 3 d'acétate d'éthyle, agiter pendant 30 minutes, filtrer Porter à sec. Le résidu obtenu est utilisé tel quel pour l'étape de saponification. Rendement: 70 % STADE C: ACIDE ( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ACETIQUE Chauffer à reflux pendant 3 heures un mélange du 7-méthoxy napht-1- yl acétate d'éthyle obtenu précedemment dans 250 cm 3 de soude à 20 % dans l'éthanol. Porter à sec et laver le résidu à l'éther Précipiter par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. Point de fusion: 155-156 C Rendement: 68 % STADE D: CHLORURE DE L'ACIDE ( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ACETIQUE Solubiliser à chaud l'acide 7-méthoxy napht-1-yl acétique obtenu précedemment dans 300 ml de chloroforme Chauffer à reflux puis ajouter goutte à goutte le chlorure de thionyle Porter deux heures à reflux et évaporer à sec On obtient une huile qui cristallise par refroidissement. Le résidu obtenu est utilisé tel quel dans le stade suivant. STADE E: ( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ACETAMIDE Le chlorure de l'acide ( 7-méthoxy napht-1-yl) acétique obtenu précédemment est dissous dans 200 ml d'éther anhydre Après refroidissement de la solution à l'aide d'un bain de glace-sel, ajouter sous agitation 200 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque concentrée. Agiter 30 minutes et essorer le précipité formé. Recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 95 % Point de fusion: 201-202 C O STADE F: ( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ACETONITRILE Mettre en suspension le ( 7-méthoxy napht-1-yl) acétamide obtenu au stade E dans 80 ml de THF anhydre Ajouter la triéthylamine Refroidir la solution dans un bain de glace puis ajouter goutte à goutte l'anhydride trifluoroacétique sous agitation magnétique. Laisser agiter pendant une heure à température ambiante Porter à sec le résidu est repris par de l'eau Essorer le précipité formé, sécher et recristalliser dans l'éther isopropylique. Rendement: 83 % Point de fusion: 82-84 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 2240 cm-1 CN STADE G: 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLAMINE Placer dans un autoclave une solution de ( 7-méthoxy napht-1-yl) acétonitrile dans de l'éthanol saturé par de l'ammoniac Ajouter du nickel de Raney et de l'hydrogène sous 300 atmosphères. Agiter à 60 C pendant une nuit Filtrer et évaporer le filtrat sous vide. L'huile ainsi obtenue est utilisée telle quelle comme matière première. 2658818 PREPARATION 2: Nl 2-( 7-METHOXY -NAPHT-1-YL) ETHYLl N METHYL AMINE En procédant comme dans la préparation 1, mais en remplaçant au stade E l'ammoniac par la méthylamine, on obtient le produit du titre. PREPARATION 3: 2-( 6-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1, mais en remplaçant au stade A la 7-méthoxy tétralone par la 6-méthoxy tétralone, on obtient le produit du titre. PREPARATION 4: 2-( 5-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1, mais en remplaçant au stade A la 7-méthoxy tétralone par la 5-méthoxy tétralone, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 1: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl ACETAMIDE Dissoudre 0,01 ml de 2-( 7-méthoxy napht-1-yl) éthylamine dans 6 ml de pyridine Refroidir dans un bain de glace puis sous agitation, ajouter goutte à goutte 0,012 mole de chlorure d'acétyle. Maintenir l'agitation 30 minutes puis verser le milieu réactionnel sur la glace Essorer le précipité formé, laver, sécher et recristalliser dans l'éther isopropylique. Rendement: 92 % Point de fusion: 109-110 C Caractéristiques s Dectrales: Infrarouge: 3240 cm-1 v NH 1640 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nueléaire 1 H Solvant CDC 13: ô: 1,93 ppm, singulet, 3 H, COCH 3 ô: 3,96 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 2: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl PHENYLACETAMIDE Dissoudre 0,01 mole de chlorhydrate de 2-( 7-méthoxy napht-1- yl)éthylamine (obtenu par dissolution de la 2-( 7-méthoxy napht-1-yl éthylamine dans l'éther et en faisant barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux puis en essorant le précipité formé) dans 60 ml d'un mélange eau-chloroforme Ajouter sous agitation magnétique 0,01 mole de carbonate de potassium. Refroidir et ajouter goutte à goutte 0,012 mole de chlorure de phénacétyle Maintenir l'agitation 30 minutes à température ambiante et porter à sec la phase chloroformique Recristalliser dans l'éther isopropylique. Rendement: 92 % Point de fusion: 101-102 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3220 cm-1 v NH 1640 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,50 ppm, massif, 2 H, CHP 2-N : 3,93 ppm, singulet, 1 H, OCH 3 2 E EXEMPLE 3: Nl 2-( 7- METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl ISOBUTYRAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure d'isobutyryle, on obtient le produit du titre. Rendement: 91 % Point de fusion: 77-780 C Caractéristiques s Dectrales: Infrarouge: 3240 cm-1 v NH 1640 cm-1 v CO 1620 cm-1 v CC Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 1,11 ppm, doublet, 6 H, 2 CH 3 (isopropyl) : 2,29 ppm, multiplet, 1 H, CH (COCH) ô: 3,98 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 4: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl PROPIONAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de propionyle, on obtient le produit du titre. Point de fusion: 104-104,5 C EXEMPLE 5: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl PENTANAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de pentanoyle, on obtient le produit du titre. Solvant de cristallisation: cyclohexane Point de fusion: 90 C Nl 2-( 7METHOXY NAPHT-1-YL) YL) ACETAMIDE 1-12 l( 2-OXOPYRROLIDIN-1-YL) NAPHTALENE CH 2-CH 2-Ni H 3 COl Q ETHYLl ( 2-OXO PYRROLIDIN-1- ACETAMIDOl ETHYL}-7-METHOXY o Chauffer sous agitation magnétique à la température de 80 C pendant 3 heures un mélange de 0,02 mole 2-( 7méthoxy napht-1-yl) éthylamine et le 0,022 mole d'( 2-oxo pyrrolidin-1-yl)acétate de méthyle. Reprendre le milieu réactionnel par de l'eau légèrement acide, essorer le précipité formé. Recristalliser dans l'éther di-n butylique. Rendement: 55 % Point de fusion: 125-126 C EXEMPLE 6: OU Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3310 cm-1 v NH 3060-2820 cm-1 v CH(CH 2 CH 3) 1690 cm-1 v CO (CON) 1630-1600 cm-1 v CC (aromatiques) 1030 cm-1 v OCH 3 Résonance Magnétique Nueléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,88 ppm, singulet, 2 H, NHC O CHP ô: 4,00 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 7: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-4-CHLORO BUTYRAMIDE. Dissoudre 0,02 mole de chlorhydrate de 2-( 7-méthoxy napht-1-yl) éthylamine dans un mélange eau-chloroforme Ajouter du carbonate de potassium et laisser agiter pendant 15 minutes dans un bain de glace. Ajouter ensuite goutte à goutte 0,022 mole de chlorure de 4-chloro butyryle. Maintenir l'agitation à température ambiante pendant 1/2 heure. Porter à sec la phase chloroformique. Recristalliser le résidu dans un mélange toluène, cyclohexane ( 1-1) Rendement: 93 % Point de fusion: 97-98 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3320 cm-1 v NH 1635 cm-1 v CO EXEMPLE 8: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl PYRROLIDIN-2-ONE Dissoudre 0,01 mole de sodium dans 50 cm 3 d'éthanol Ajouter sous agitation magnétique le Nl 2-( 7-méthoxy napht-1-yl) éthyll chloro-4 butyramide obtenu dans l'exemple 7. Maintenir l'agitation 20 minutes. Porter à sec Solubiliser dans 40 cm 3 de diméthyl formamide anhydre. Chauffer à ébullition pendant 7 heures. Evaporer sous vide et reprendre par l'éther. Filtrer et porter à sec Recristalliser dans l'éther de pétrole. Rendement: 35 % Point de fusion: 60-61 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3060-2820 cm-1 v CH 1670 cm-1 v CO EXEMPLE 9: Nl 2-( 7METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-2 BROMO ACETAMIDE Même mode opératoire que l'exemple 7 en remplaçant le chlorure de 4- chlorobutyryl par le chlorure de l'acide bromoacétique Point de fusion: 100-101 C Rendement: 93 % Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3260 cm-1 v NH 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 2,83 ppm, singulet, 2 H, (CH 2 Br) 8: 3,98 ppm, singulet, 3 H, (OCH 3) EXEMPLE 10: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-2-MORPHOLINO ACETAMIDE Dissoudre sous agitation magnétique 0,01 mole de morpholine dans 50 cm 3 d'acétone Ajouter 0,012 mole de triéthylamine et 0,01 mole de N- l 2-( 7-méthoxy napht-1-yl) éthyll-2-bromo acétamide Porter à reflux 1 heure sous agitation magnétique Essorer le précipité formé et évaporer le filtrat. Reprendre le résidu par de l'eau alcaline Essorer le précipité, laver, sécher et recristalliser dans un mélange Toluène-cyclohexane. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1645 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,98 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 8: 2,92 ppm, singulet, 2 H, (CO-CH 2) Point de fusion: 114-115 C Rendement: 93 % 2658818 EXEMPLE 11: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-2-l 4-l( 2,3,4- TRIMETHOXYPHENYL)METHYLl PIPERAZIN-1-YL}ACETAMIDE, CHLORHYDRATE En procédant comme dans l'exemple précédent, mais en remplaçant la morpholine par la 1-l( 2,3,4-triméthoxyphényl)méthyllpipérazine, on obtient le produit du titre Le chlorhydrate est obtenu par dissolution du produit dans l'acétone, barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique, évaporation et recristallisation dans l'alccol absolu. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1670 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,99 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 Point de fusion: 207-208 C Rendement: 90 % EXEMPLE 12: Nl 2-( 7METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLlN METHYLACETAMIDE En remplaçant dans l'exemple 1 la 2-( 7-méthoxy napht-1-yl)éthylamine par la N-l 2 ( 7-méthoxy napht-1yl)éthyllN méthylamine, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1640 cm-1 v CO Résonance Magnétiaue Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,98 ppm, singulet, 3 H, q CH 3 EXEMPLE 13: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLlBENZAMIDE En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénacétyle par le chlorure de benzoyle, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1640 cm-1 v CO Résonance Magnétiaue Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,98 ppm, singulet, 3 H, OC Hi 16 2658818 Point de fusion: 128-130 C Rendement: 94 % EXEMPLE 14: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLlPARATOLUOYL CARBOXAMIDE En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de paratoluoyle, on obtient le produit du titre. Caractéristiques s Dectrales: Infrarouge: 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétiaue Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: ô: 3,95 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 15: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl 4-FLUORO BENZAMIDE En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de parafluorobenzoyle, on obtient le produit du titre. Caractéristiques s Dectrales: Infrarouge: 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétiaue Nucléaire 1 H Solvant CDC 13: 6: 3,95 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 16: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-3-TRIFLUOROMETHYL BENZAMIDE En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de 3-trifluorométhyl benzoyle, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nueléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,95 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 17: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-3,5 DICHLORO BENZAMIDE En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénacétyle par le chlorure de 3,5-dichloro benzoyle, on obtient le produit du titre. Rendement: 93 % Point de fusion: 138 C EXEMPLE 18: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLlISONICOTINAMIDE En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénacétyle par le chlorure d'isonicotinoyle, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CDC 13: 6: 3,95 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 19: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl 2- THIOPHENECARBOXAMIDE En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de 2-thiophène carbonyle, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,95 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 20: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-2-QUINOXALINE CARBOXAMIDE En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de 2-quinoxaloyle, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CDC 13: 6: 3,95 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 21: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLlINDOL-2-YL CARBOXAMIDE En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénacétyle par le chlorure de 2-indolyle, on obtient le produit du titre. Point de fusion: 198-199 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3400 cm-1 v NH (indole) 3300 cm-1 v NH 1640 cm-1 v CO I 1 Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,98 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 22: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-2-BENZYLAMINO ACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 10 et en remplaçant la morpholine par la benzylamine, on obtient le produit du titre. Caractéristiques soectrales: Infrarouge: 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nueléaire 1 H Solvant CD C 13: ô: 3,95 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 23: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl 2-(N',N'- DIETHYL)AMINOACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant la morpholine par la N,N diéthylamine, on obtient le produit du titre. Caractéristiques s Dectrales: Infrarouge: 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CD C 13: 8: 3,95 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 EXEMPLE 24: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-2-AMINO ACETAMIDE, CHLORHYDRATE Dissoudre sous agitation magnétique 0,012 mole d'hexaméthylène tétramine dans 15 cm 3 de chloroforme et introduire 0,01 mole de N-l 2-( 7- méthoxy napht-1-yl) éthyll-2-bromo acétamide obtenu dans l'exemple 9 dissous dans 20 cm 3 de chloroforme Porter à reflux pendant 100 heures. Essorer, sécher Introduire le précipité dans une fiole à col rodé. Ajouter 150 cm 3 d'alcool et 30 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré. Porter deux heures à reflux Evaporer le solvant Recristalliser dans 0 l'alcool à 90 C. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1635 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1 H Solvant CDC 13: 8: 3,95 ppm, singulet, 3 H, OCH 3 i 5 EXEMPLE 25: Nl 2-( 7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-2-l 4-( 4- FLUOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YLlACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant la morpholine par la 1-( 4-fluoro phényl) pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 26: Nl 2-( 7-METHOXY-1-NAPHTYL)ETHYLl-2-l 4-( 3-TRIFLUORO- METHYLPHENYL) PIPERAZIN-1-YLlACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant la morpholine par la 1-( 4-fluoro phényl) pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 27: Nl 2-( 7METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYLl BUTYRAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de butyryle, on obtient le produit du titre Point de fusion: 99 C EXEMPLE 28: Nl 2-( 7METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYLl 4-IMIDAZOLE ACETAMIDE Dissoudre 0,01 mole de chlorhydrate de 2-( 7-méthoxy napht-1-yl) éthylamine dans 60 ml d'un mélange eau chloroforme Ajouter sous agitation magnétique 0,025 mole de carbonate de potassium Refroidir et ajouter goutte à goutte 0,012 mole de chlorhydrate de chlorure d'acide 4-imidazole acétique Maintenir l'agitation 30 minutes à température ambiante et évaporer à sec la phase chloroformique Recristalliser. Rendement: 67 % Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1640 v CO Résonance magnétique nucléaire 'H solvant CD C 13 8 = 3,91 ppm singulet, 1 H, OCH 3 EXEMPLE 29: Nl 2-( 7-METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYLl 2-IMIDAZOLINONE-4- CARBOXAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide 4-imidazole acétique par le chlorure d'acide 2imidazolinone-4-carboxylique, on obtient le produit du titre Rendement: 55 % Caractéristiques spectrales: Resonance magnétique nucléaire 'H solvantCD C 13 8 = 3,89 ppm singulet 1 OCH 3 EXEMPLE 30: Nl 2-( 7METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYLI CYCLOHEXANE CARBOXAMIDE (R 2 = cyclohexyle) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure d'acide cyclohexane carboxylique, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: cyclohexane Point de fusion: 105-106 C EXEMPLE 31: Nl 2-( 7-METHOXYNAPHT-1-YL) ETHYL l CARBOXAMIDE (R 2 = cyclopropyle) CYCLOPROPANE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure d'acide cyclopropyle carboxylique, on obtient le produit du titre. Solvant de cristallisation: cyclohexane Point de fusion: 91-92 C En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient de même: Nl 2-( 7-METHOXY-1-NAPHTYL) Nl 2-( 7-METHOXY-1-NAPHTYL) Nl 2-( 7-METHOXY-1-NAPHTYL) Nl 2-( 7-METHOXY-1-NAPHTYL) Nl 2-( 7-METHOXY1-NAPHTYL) Nl 2-( 7-METHOXY-1-NAPHTYL) PIPERAZINYL}BUTYRAMIDE Nl 2-( 7-METHOXY-1-NAPHTYL) PIPERAZINYL}PROPIONAMIDE Nl 2-( 7-METHOXY-1-NAPHTYL) Nl 2-( 7-METHOXY-1-NAPHTYL) Nl 2-( 7-METHOXY1-NAPHTYL) PIPERAZINYL}PROPIONAMIDE ETHYLl 4-BROMO BUTYRAMIDE ETHYLl 5-BROMO PENTANAMIDE ETHYLl 3-BROMO PROPIONAMIDE ETHYLl-3-MORPHOLINO PROPIONAMIDE ETHYLl-4-MORPHOLINO BUTYRAMIDE ETHYLl-4-l 4-l( 2,3,4-TRIMETHOXY PHENYL)METHYLl-1- ETHYLl-3-l 4-l 2,3,4-TRIMETHOXY PHENYL)METHYLl-1- ETHYLlPIPERIDINE-2-ONE ETHYLlBROMO-2 PROPIONAMIDE ETHYLl-2-l 4-l( 2,3,4-TRIMETHOXY PHENYL)METHYLl-1- En remplaçant dans les exemples précédents la 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthylamine par la 2-( 6-méthoxy napht-1-yl)éthylamine ou par la 2-( 5- méthoxy napth-1-yl) éthylamine, on obtient les produits des exemples précédents méthoxylés respectivement en position 6 ou 5 du naphtalène au * lieu des dérivés méthoxylés en position 7. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris ( 26 2 grammes) Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement La DL 50 entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. La DL 50 des produits testés est supérieure à 1000 mg kg-1 pour la plupart des composés étudiés ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: ANTAGONISME DE LA RESERPINE L'antagonisme de la réserpine a été apprécié après administration de réserpine ( 2,5 mg kg-1) à un lot de 6 souris Quatre heures après, les composés de l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale Un lot témoin ne reçoit pas de produit. Deux paramètres sont observés: la température rectale et le ptosis Chez les témoins l'administration de réserpine entraîne la fermeture de l'oeil et une baisse importante de la température rectale. L'administration des composés de l'invention antagonise les effets de la réserpine, ce qui montre l'activité antidépressive des dérivés de l'invention. EXEMPLE C: TEST DES QUATRE PLAQUES Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris Un lot reçoit du sirop de gomme. 30 minutes après l'administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique ( 0,35 m A) Le nombre des passages est enregistré pendant une minute Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique ces dérivés de l'invention. 23 2658818 EXEMPLE D: ACTIVITE DES PRODUITS DE L'INVENTION SUR LA MICROCIRCULATION ISCHEMIQUE L'étude expérimentale a été réalisée sur les muscles crémasters de rats mâles (Sprague-Dawley) après ligature de l'artère iliaque commune. Les muscles ont été placés dans une chambre transparente, perfusés par une solution de tampon bicarbonate équilibrée par un mélange gazeux C 02/N 2 5/95 % La vélocité des globules rouges et le diamètre des artérioles de premier ou second ordre irriguant le crémaster ont été mesurés, le flux sanguin artériolaire a été calculé Des informations identiques ont été obtenues pour quatre types de veinules. On a effectué le même type de mesure simultanément sur le crémaster perfusé normalement, sur le crémaster sous ligature, c'est-à-dire le crémaster ischémié 2, 7, 14 et 21 jours après ligature. Deux groupes d'animaux ont été étudiés un groupe témoin sans traitement, un groupe traité per os par un produit de l'invention, à raison de 0,1 mg kg-1 par jour. On n'a constaté aucune différence dans la vélocité des globules ni dans le diamètre des vaisseaux dans les muscles crémasters normalement irrigués chez les animaux traités par rapport aux témoins. Par contre, au niveau du muscle crémaster ischémié, le diamètre moyen des artérioles était amélioré chez les animaux traités par rapport aux témoins La vélocité des globules rouges était normalisée par un traitement de 21 jours. En fait, chez les animaux traités, la vélocité des globules rouges et le débit sanguin mesurés 7 jours après la ligature, ne présentent pas de différence significative avec les valeurs obtenues dans le crémaster non ischémié Ces résultats sont obtenus sans modification de la pression 24 2658818 artérielle. Ces résultats indiquent que le traitement chronique par un composé de l'invention améliore la microcirculation et l'irrigation sanguine des territoires ischémiés. EXEMPLE E: STIMULATION DES REPONSES IMMUNITAIRES A des groupes de six souris on a administré des globules rouges de moutons Ces groupes de souris ont ensuite été traités par voie sous cutanée par les composés de l'invention pendant six jours et un groupe témoin a été traité par un placébo Les souris sont ensuite laissées au repos pendant quatre semaines puis ont ensuite reçu une injection de rappel de globules rouges de mouton sans reçevoir de nouvelles administrations de produit de l'invention La réponse immunitaire a été évaluée 3 jours après l'injection de rappel Elle est statistiquement accrue dans le groupe traité par les composés de l'invention. EXEMPLE F: INHIBITION DE L'OVULATION On utilise des rates femelles adultes avec des cycles réguliers de quatre jours. Des frottis vaginaux quotidiens ont été réalisés et des rates ont été sélectionnées après qu'elles ont montré au moins deux cycles consécutifs de quatre jours. Chaque cycle est constitué de deux jours de dioestrus, un jour de proestrus et un jour d'oestrus. L'après-midi du jour de proestrus, l'hormone lutéinisante est libérée dans le sang par l'hypophyse Cette hormorne induit l'ovulation qui se traduit par la présence d'oeufs au niveau de l'oviducte le jour de l'oestrus. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à midi le jour de l'oestrus Les rates traitées et témoins sont sacrifiées le jour de l'oestrus Les oviductes sont examinés On remarque un pourcentage significatif de diminution du nombre des oeufs dans les oviductes de rates traitées. EXEMPLE G: MISE EN EVIDENCE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris ( 23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A, R A CADMUS & GOLU, J Pharm Exp Ther 119, 1874, 1954) Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone (Sigma) à 0,02 % Les étirements sont dénombrés entre la 5 ème et 10 ème minute après l'injection. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique. EXEMPLE H: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 50 mg de N-l 2-( 7-méthoxy-1-naphtyl)éthyllacétamide Nl 2-( 7-méthoxy-1-naphtyl)éthyllacétamide 50 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 15 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropyl cellulose 2 g REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale (I): N C R 2 7 O 2 R 1 O RO 6 3 > dans laquelle: R représente R 1 représente inférieur, R 2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupement aryle ou hétéroaryle mono ou bicyclique ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, un groupement imidazolyle éventuellement réduit et/ou substitué par un groupement oxo, un groupement de formule: R 3 -G-N R 4 G représentant un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R 3 et R 4 identiques ou différents représentent chacun un groupement alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène ou un groupement phényle ou phénylalkyle inférieur, ou R 3 et R 4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique, aromatique ou non, mono ou bicyclique comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement (I) 27 2658818 substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou oxo, aryle ou arylalkyle inférieur, ou aryle substitué ou arylalkyle inférieur substitué étant entendu que le terme substitué affectant les groupements aryle et arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle ou atome d'halogène, ou bien R 1 forme avec R 2 et le groupement N-CO un système hétérocyclique de formule: Il -N C A avec A étant un radical alkyle de 2 à 8 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que les termes alkyle inférieur et alkoxy inférieur signifient des groupements comprenant 1 à 6 atomes de carbone et que cycloalkyle signifient des groupements comprenant 3 à 7 atomes de carbone. 2 Composés selon la revendication 1 dans laquelle le groupement OR se trouve en position 7, ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3 Composés selon la revendication 1 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou forme avec R 2 et le groupement N-CO le système pyrrolidinone-2, ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4 Composés selon la revendication 1 dans laquelle R 2 représente: un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, 28 2658818 un groupement aryle ou hétéroaryle mono ou bicyclique ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, un groupement de formule: / R 3 -G-N R 4 G représentant un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R 3 et R 4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique, comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un groupement alkyle infér 4 eur ou oxo, aryle ou arylalkyle inférieur, ou aryle substitué ou aryialkyle inférieur substitué étant entendu que le terme substitué affectant les groupements aryle et arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle ou atome d'halogène, ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle le groupement OR se trouve en position 7, R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères. 6 Composés selon la revendication 1 dans laquelle le groupement OR se trouve en position 7, R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 représente un groupement aryle ou héréroaryle mono ou bicyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères. 7 Composé selon la revendication 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll phénylacétamide. 8 Composé selon la revendication 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll ( 2-oxo pyrrolidin-1-yl) acétamide. 9 Composé selon la revendication yl) éthyll pyrrolidin-2-one. 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- Composé selon la revendication 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll acétamide. 11 Composé selon la revendication 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll isobutyramide. 12 Composé selon la revendication 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll butyramide. 13 Composé selon la revendication 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll propionamide. 14 Composé selon la revendication 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll pentanamide. Composé selon la revendication 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll-2-morpholinoacétamide. 16 Composé selon la revendication 1 qui est le N-l 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll-2-{ 4-l( 2,3,4-triméthoxyphényll pipérazin-1-yl} acétamide ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 17 Composé selon la revendication 1 qui est le Nl 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll benzamide. 18 Composé selon la revendication 1 qui est le Nl 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll-3,5-dichloro-benzamide. 19 Composé selon la revendication 1 qui est le Nl 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll (indol-2-yl) carboxamide. Composé selon la revendication 1 qui est le Nl 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll cyclohexane carboxamide. 21 Composé selon la revendication 1 qui est le Nl 2-( 7-méthoxy napht-1- yl) éthyll cyclopropane carboxamide. 22 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): (II) RO- dans laquelle R et R 1 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite: ou bien par un dérivé de formule (III): / R 3 EOC-G-NR \'1 R 4 (III) dans laquelle E signifie un groupe partant choisi parmi hydroxyle, alkoxy inférieur ou halogène, G, R 3 et R 4 ayant la même signification que dans la formule (I), éventuellement en présence d'un agent alcalin, pour conduire à un dérivé de formule (I/A), cas particulier des dérivés de formule (I): R 3 R 4 (I/A) RO dans laquelle R, R 1, R 3, R 4 et G ont la même définition que précédemment, R 2 signifiant ici un groupement: -G-N R 3 -G-N /-E R 4 R 1 31 2658818 que l'on purifie, si on le désire, par des techniques classiques telles que chromatographie, cristallisation et que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien par un chlorure d'acide de formule (IV) Cl-CO-R'2 (IV) ou par l'anhydride d'acide correspondant, R'2 signifiant: un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupement aryle ou hétéroaryle ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, un groupement imidazolyle éventuellement réduit et/ou substitué par un groupement oxo pour conduire à un dérivé de formule (I) CH 2 CH 2 NCOR'2 I I R 1 (I/B) RO Q dans laquelle R, Rl et R'2 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques telles que chromatographie et/ou cristallisation dérivé de formule (I/B) qui dans le cas o R'2 représente un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, substitué par un atome d'halogène, peut-être soumis, si on le désire à l'action d'une amine de formule (IV) R 3 HN (IV) R 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont la même définition que précédemment, en excès ou en présence d'une amine tertiaire ou d'un sel de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/A) tel que précédemment défini, qui si on le désire est purifié par une technique classique telle que chromatographie et/ou cristallisation, et/ou salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/B) qui lorsque R'2 représente un substituant alkyle linéaire ou ramifié comprenant au moins deux atomes de carbone et substitué par un atome d'halogène, et lorsque, simultanément Rl représente un atome d'hydrogène, peut être soumis si on le désire, à l'action d'une base forte et préférentiellement un alcoolate de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/C) CH 2-CH 2-N-C " ","^ "àI/C) RO Q dans laquelle R a la même signification que précédemment et A représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 8 atomes de carbone, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels Rl et R 2 forment avec NCO un système monocyclique substitué par un groupement oxo, et éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, que l'on purifie, si on le désire, par une technique choisie parmi cristallisation ou chromatographie. 23 Procédé de préparation selon la revendication 22 des composés de formule (I/A) R 3 CH 2 CH 2 NCO-G-N RO ROQ dans laquelle R, Rj, R 3, R 4 et G ont la même signification que dans la formule (I), caractérisé en ce qu'on la traite en dérivé de formule (II): CH 2 CH 2 NHR 1 I RO (II) dans laquelle R et R 1 ont la même signification que dans la formule (I), par un dérivé de formule (III) R 3 EOC-G-N (III) R 4 dans laquelle E signifie un groupe partant choisi parmi hydroxyle, alkoxy inférieur ou halogène, G, R 3 et R 4 ayant la même signification que dans la formule (I), éventuellement en présence d'un agent alcalin, pour conduire à un dérivé de formule (I/A) que l'on purifie, si on le désire, par des techniques classiques telles que chromatographie, cristallisation, dont on sépare le cas échéant les isomères et que l'on sacrifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable. 24 Procédé de préparation selon la revendication 22 des composés de formule (I/B): CH 2 CH 2 NCOR'2 RO Ri (I/B) dans laquelle R, R 1 ont la même définition que dans la formule (I), R'2 signifiant: un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupement aryle ou hétéroaryle ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule (II): (II) dans laquelle R et R 1 ont la même signification que dans la formule (I), par un chlorure d'acide de formule (IV): Cl-CO-R'2 (IV) ou par l'anhydride d'acide correspondant pour conduire à un dérivé de formule (I/B) que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques telles que chromatographie et/ou cristallisation et dont on sépare les Lsomères, le cas échéant. 25 Procédé de préparation selon la revendication 22 des composés de formule (I/A): R 3 CH 2 CH 2 N-CO-G-N' R 3 t 1 R 4 (I/A) RO dans laquelle R, R 1, R 3 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule (II): (II) RO dans laquelle R et Ri ont la même définition que dans la formule (I) par un chlorure d'acide de formule (IV) : C 1-CO-R" 2 (IV) ou par l'anhydride d'acide correspondant, dans laquelle R" 2 signifie un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un atome d'halogène, R 1 pour obtenir un dérivé de formule (I/B) CH 2 CH 2 NCOR" 2 l l " ' "" ^ "Hi (I/B) Rk RO Q dans laquelle R, RH et R" 2 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques telles que chromatographie et/ou cristallisation, que l'on soumet à l'action d'une amine de formule (IV) H R 3 HN *R(IV) R 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont la même définition que précédemment, en excès ou en présence d'une amine tertiaire ou d'un sel de métal alcalin O pour conduire à un dérivé de formule (I/A) tel que précédemment défini, qui si on le désire est purifié par une technique classique telle que chromatographie et/ou cristallisation, et/ou salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable. 26 Procédé de préparation selon la revendication 22 des composés de formule (I/C) il CH 2-CH 2-N-C RO Q dans laquelle R a la même définition que dans la formule (I) et A représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule (II): CH 2 CH 2 NH 2 -'^ ">,-' " S (II) RO Q dans laquelle R a la même définition que dans la formule (I), par un chlorure d'acide de formule (IV) Cl-CO-R" 2 (IV) ou par l'anhydride d'acide correspondant, dans laquelle R" 2 signifie un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule (I/B): CH 2-CH 2-NH-COR" 2 (I/B) RO Q O dans laquelle R et R" 2 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques telles que chromatographie et/ou cristallisation, que l'on soumet à l'action d'une base forte et préférentiellement un alcoolate de métal alcalin, pour conduire à un dérivé de formule (I/C), que l'on purifie si on le désire par une technique choisie parmi cristallisation ou chromatographie. 27 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 21, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 28 Composition pharmaceutique selon la revendication 27 utile dans le traitement du stress, de l'anxiété, les dépressions saisonnières, les insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, schizophrénies, attaque r r de panique, mélancolie, la régulation de l'appétit, l'insomnie, les troubles psychotiques, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la démence sénile, les divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, pertes de mémoire, maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale, du cancer, du psoriasis, de l'acné, de la séborrhée ou en tant qu'inhibiteur de l'ovulation ou en médecine vétérinaire dans les troubles du pelage.