Brevet FR2649011A1 — publié le 19910104

" Produit médicamenteux pour la revascularisation des tissus". La présente invention concerne un produit médicamenteux dérivé de l'oxydation d'acides gras qui, par applications locales, provoque un accroissement sensible du flux sanguin et facilite une revasculari- sation des tissus superficiels et profonds. De nombreuses personnes souffrent d'insuffi- sance circulatoire: artérielle ou veineuse souvent chronique, pouvant se manifester sous de nombreuses formes, parfois à caractère local et bénin: onglée, extrémités insensibles et froides en hiver (maladie de Raynaud), sensations de lourdeur au niveau des membres inférieurs... mais parfois aussi sous des formes nettement plus graves, liées à une ischémie pouvant entraîner une nécrose localisée: les ulcères arté- riels ou veineux de la jambe sont, par exemple, le résultat d'une telle insuffisance circulatoire, mani- festation clinique d'une insuffisance d'irrigation des tissus superficiels et profonds par le flux sanguin. Pour remédier à ces insuffisances, les seuls traitements qui ont été proposés à ce jour consistent en des produits vasodilatateurs ou vasoprotecteurs qui doivent être employés par voie orale ou percutanée, souvent par perfusion et, qui présentent de nombreux effets secondaires indésirables: l'utilisation de ces produits est bien entendu réservée aux cas sérieux d'insuffisance circulatoire. Il n'a, jusqu'à présent, jamais été proposé de produit pour la revascularisation des tissus tota- lement exempt de toxicité et susceptible d'être appli- qué par voie locale, dont l'utilisation puisse être envisagée pour le traitement de certaines manifesta- tions cliniques d'insuffisances circulatoires à tous les stades. La présente invention a pour objet de com- bler cette lacune en proposant un produit médicamen- teux destiné à être utilisé en application locale pour le revascularisation des tissus d'une grande efficaci- té et dont l'utilisation n'entraîne aucun effet secon- daire. Ce produit est caractérisé en ce qu'il renferme, en tant que principe actif, au moins un gly- cérol oxydo ester ayant été préparé par saturation en oxygène et exposition intensive et contrôlée aux ultra-violets de façon à présenter un taux de peroxy- dation-compris entre 30 et 300 exprimé en milli- équivalents par kg et une teneur en glycérides oxydés comprise entre 5 et 40 %, la définition du principe actif par la mesure de l'absorbance spécifique étant déterminée pour chaque produit et selon son origine à- E = 270 nm et E = 232 nm. Ces dernières années, on s'est aperçu que les glycérols oxydo esters du type susmentionné pouvaient être utilisés pour le traitement de certai- nes affections, notamment en rhumatologie ou traumato- logie, ou en tant que produit cicatrisant. Ces composés présentent la propriété remar- quable d'être en deçà du seuil de radicaux libres cytotoxiques souvent associé à un traitement de peroxydation; cette caractéristique permet de justi- fier l'emploi de ces composés dans le domaine de la dermatologie. Conformément à l'invention, on a du l'idée de tenter d'utiliser les glycérols oxydo esters du type susmentionné pour le traitement des insuffisances circulatoires; ces produits se sont avérés d'une efficacité surprenante, sans commune mesure avec les résultats que l'on aurait pu attendre en connaissant leur activité pour le traitement de diverses affections cutanées: on a en effet pu prouver que l'application locale de ces produits était de nature à augmenter de façon remarquable, non seulement, le flux sanguin superficiel, mais également le flux sanguin sous cutané ou profond, et était de nature à provoquer un flux sanguin double du flot sanguin préalable à l'application du produit. Cette augmentation de flux sanguin est nettement supérieure à celle obtenue avec des produits vasodilatateurs classiques employés en perfusion. Cette augmentation résulte d'ailleurs d'un mécanisme d'action différent. Cet effet a pu être déterminé expérimentale- ment avec précision à partir de mesures de vitesses circulatoires dans des vaisseaux superficiels par Doppler et de mesures de la circulation globale super- ficielle et profonde par rhéoplethysmographie. Conformément à l'invention, on utilise préférentiellement un glycérol oxydo ester dérivé d'une huile végétale naturelle, notamment d'huile d'amande douce, d'huile de noisette, d'huile d'arachi- de, d'huile de maïs, d'huile de sésame et/ou d'huile de pépin de raisin. Comme il a déjà été indiqué, le produit conforme à l'invention est destiné à être utilisé en application locale, et se présente donc de manière générale sous. la forme d'une crème ou d'un gel; on peut, toutefois, également envisager des compositions se présentant sous forme de liquide. Le produit conforme à l'invention comprend, de préférence, approximativement en pourcentages pondéraux, 2 à 99 % de glycérol oxydo ester, 1 % de parfum, ainsi que des excipients à usage cosmétique et de l'eau déminéralisée. Conformément à l'invention, on a utilisé de manière avantageuse une crème contenant - Alcool cétylique 2,0 % - Acide stéarique 5,0 % - Composition à base de glycérols oxydo esters 25,0 % - Silicones 0,5 % - Propylène glycol 3,0 % - Triéthanolamine 0,2 % - Parfum 0,8 % - Emulsionnant nonionique 6,0 % - Antimicrobien 0,3 % - Eau déminéralisée q.s.p. 100 A titre d'exemple, on a pu obtenir des résultats particulièrement satisfaisants en utilisant des glycérols oxydo esters dans les cas suivants: - dans les problèmes d'ulcères d'origine veineuse, le Docteur Mathieu, Phlébologue à Nice, rapporte: "l'effet cicatrisant du produit se manifeste dès les premières semaines et l'on voit progressive- ment les lésions se nettoyer, l'irritation s'atté- nuer, l'écoulement diminuer. La plaie devient plus superficielle en même temps qu'apparaissent des bourgeons de cicatrisation, puis, peu à peu, l'épiderme se reforme. Les délais de cicatrisation ont varié de 3 semaines, dans les meilleurs cas, à 4 mois.-" - dans les problèmes d'ulcères d'origine artérielle. Le Service de Médecine générale de la Pitié Salpé- trière sous la direction du Professeur Godeau a réalisé une étude clinique concluante. Le Docteur Godeau était assisté d'un diabétologue, le Docteur Grimaldi et d'un phlébologue, le Docteur Cazubon. L'utilisation du produit conforme à l'inven- tion permet d'espérer une amélioration notable des affections suivantes: - Troubles trophiques des membres infé- rieurs - - Insuffisances veineuse périphériques; - Insuffisance artérielle; Artériopathie diabétique (angiodermite, purpurique, dermophathie diabétique...), - Atrophie blanche, ulcère veineux et arté- riel.. - Maladie et syndrome de Raynaud, - Nécrobiose lipoïdique, Aphtose, - Sclérodermies en plaques, - Alopécie androgénétique, - Pelades. Il a également été estimé que le produit conforme à l'invention était de nature à remédier à l'asthénie sexuelle masculine en augmentant le flux sanguin irriguant les veines et artères honteuses qui alimentent le corps caverneux. L'activité du produit conforme à l'invention sera mise en lumière grâce aux exemples ci-dessous qui sont des comptes-rendus d'études de variation de flux sanguin sur des sujets sains ou atteints de la maladie de Raynaud. EXEMPLE 1 Expérimentation sur des sujets sains. On a effectué des mesures de la circulation globale "superficielle et profonde" par rhéopléthysmo- graphie et des vitesses circulatoires d'un faisceau périphérique par Doppler continu. a) Mesure de la circulation profonde et périphérique L'essai a été effectué sur une surface de X 10 cm au niveau des mollets (5 cm audessous de l'extrémité inférieure de la rotule). Ces zones ont été enduites du produit conforme à l'invention. Les mesures ont été faites à T = O (temps de départ sans composition) et T = 5 mm après application du produit une fois sur le mollet droit et une fois sur le mollet gauche. Deux électrodes destinées à mesurer des variations de volume ont été placées aux extrémités supérieures et inférieures. Un brassard a été placé au niveau de la cuisse. Il a été gonflé à une pression de cm de Hg de manière à permettre l'arrivée du sang au niveau du membre à examiner tout en empêchant le "retour veineux". On a enregistré les variations de volume de ce segment de membre; il s'est produit lors de l'occlusion, une augmen- tation qui a atteint une valeur maxima. Cette variation du volume initial traduit l'augmentation du flux artériel. Une comparaison des courbes obtenues après application du produit avec les courbes obtenues en l'absence de composition, a permis de constater une augmentation significative des volumes artériels dans le premier cas, traduite par une augmentation de l'angle de 0,5 à 1,4 et de 0,4 à 1,5. b) Mesures des débits circulatoires par Dop- pler continu Après examen des artères proximales, les artères distales (digitales et pulpaires) ont été étudiées, d'abord à l'état basal puis après application du produit confor- me à l'invention. Pour effectuer cette étude, le sujet était assis les mains posées sur une surface plane. Les artères radiales, cubitales, interos- seuses et pulpaires ont été étudiées au Doppler à l'état basal T = 0. Les veines superficielles ont également été exami- nées. Le produit a ensuite été étalé sur les doigts des deux mains du sujet. Une étude des dix doigts étant impossible à réali- ser en un seul temps, arbitrairement, on a étudié: - le flux au niveau des dernières phalan- ges (flux pulpaire) de l'index et de 1 'annulaire droit, - le flux du pouce gauche (espace inter- osseux). Une faible quantité de produit a été éta- lée sur chacun de ces segments en massant doucement. Le sujet n'a pas bougé les mains pendant les 30 mn d'examen. Les flux ont été enregistrés aux temps 1 mn, 10 mn et 30 mn. On a également fait des mesures jusqu'à 6 h. Les résultats obtenus ont montré une nette augmentation des flux (augmentation des surfaces systolodiastoliques) tant artériel que veineux dès la première minute, avec un maintien au delà de la trentième minute. Les courbes ont égale- ment montré ce maintien jusqu'à 6 h. Il n'a pas été observé de douleur cutanée sur les doigts enduits du produit. Il n'a pas été observé de rougeur, ce qui élimine une action révulsive du produit. EXEMPLE 2 Analyse de l'effet du produit conforme à - l'invention sur des sujets atteints de la maladie de Raynaud. On a cherché à mettre en évidence l'activité du produit conforme à l'invention chez deux patientes atteintes de la maladie de Ray- naud, en crise, au moment de la mesure. L'étude a été faite sur une main. Les mesures ont été faites par appareil Doppler. Les courbes obtenues ont montré une augmentation de la vascularisation avec réapparition progressive de l'onde de ressaut. Dans le même temps, on a constaté une recoloration très nette des doigts trai- tés avec le produit entre la 15è" et la èm minute. Cette constatation est en accord avec l'augmentation du flux pulpaire observée. REVENDICATIONS 1') Produit médicamenteux destiné à être utilisé en application locale pour la revascularisa- tion des tissus, caractérisé en ce qu'il renferme, en tant que principe actif, au moins un glycérol oxydo ester ayant été préparé par saturation en oxygène et exposition intensive et contrôlée aux ultra-violets de façon à présenter un taux de peroxydation compris en- tre 30 et 300 exprimé en milli-équivalents par kg et une teneur en glycérides oxydés comprise entre 5 et %, la définition du principe actif par la mesure de l'absorbance spécifique étant déterminée pour chaque produit selon son origine à E = 270 nm et E = 232 nm. 2 ) Produit selon la revendication 1, carac- térisé en ce que le glycérol oxydo ester est préparé à partir d'une huile végétale naturelle, notamment l'huile d'amande douce, l'huile de noisette, l'huile d'arachide, l'huile de maïs, l'huile de pépin de rai- sin et/ou l'huile de sésame. 3') Produit selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'une crème, d'un gel ou d'un liquide. 4') Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il renferme entre 2 et 99 % en poids de glycérol oxyda ester. ') Produit selon la revendication 4, carac- térisé en ce qu'il contient approximativement en pour- centages pondéraux, 2 à 99 % de glycérol oxydo ester, 1 % de parfum, ainsi que des excipients à usage cosmé- tique et de l'eau déminéralisée.