Brevet FR2649702A1 — publié le 19910118

La présente invention concerne des dérivés d'alkylimino-2 benzothiazoline de formule: S R1 -| il > N _ R3 (I - R2 leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), - R1 représente un radical polyfluoroalcoxy - R2 représente un radical alkylthioalkyle, alkylsulfinylalkyle ou alkylsulfonylalkyle et - R3 représente un radical alkyle. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après les radicaux alkyle et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro -2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro -1,1,2,2 éthoxy. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: S RI I X > NH- R3 (II) N dans laquelle R1 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule R2 - X (III) dans laquelle R2 à les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un groupe réactif tel qu'un radical toxyloxy ou un atome d'halogène (de préférence chlore, brome ou iode) ou un sel d'addition d'un tel dérivé avec un acide minéral ou organique. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un alcool (éthanol, propanol...), une cétone (acétone, méthyléthylcétone...) ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant, éventuellement en présence d'iodure de sodium. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'une alkylamine sur un chloro-2 polyfluoroalcoxy-6 berizo- thiazole. Cette réaction s'effectue de préférence en milieu aqueux. Les chloro-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole peuvent être obtenus par chloruration d'un hydrazino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzo- thiazole. La chloruration s'effectue au moyen d'un agent de chloru- ration, de préférence au moyen de chlorure de thionyle, à une température comprise entre 20 C et 700C. Les hydrazino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole peuvent être préparés par action d'hydrazine sur un amino-2 polyfluoro- alcoxy-6 benzothiazole. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant organique tel que 1'éthylèneglycol, à une température voisine de 140 C. Les amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301(1963). Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical alkylsulfinylalkyle ou alkylsulfonylalkyle peuvent également être obtenus par oxydation des dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels R2 représente un radical alkylthioalkyle. L'oxydation en alkylsulfinylalkyle est effectuée géhérale- ment au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un alcool, à une température comprise entre -15 C et -400C. L'oxydation en alkylsulfonylalkyle peut s'effectuer au moyen d'eau oxygénée, au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 100 C, ou au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, à une température voisine de 20'C. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels...). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convul- sifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes défi- citaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phéno- mènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neuro- logiques o le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.54, 229-238 (1982); l'injection du glutamate par voie intra- cérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489-492 (1975). Leur DE50 est inférieure à 10 mg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceu- tiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utili- sation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théo- phylline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-B-oxy- naphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les -exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. O EXEMPLE 1 Un mélange de 12,4g de méthylamino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 6,6g de chloro-1 méthylthio-2 éthane dans 75 cm3 de méthyléthylcétone est chauffé à ébullition pendant 72 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le préci- pité formé est filtré et lavé par 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique. On obtient 5,7g de chlorhydrate de méthylimino-2 (méthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 210 C. Le méthylamino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon le procédé suivant: 22,0g de chloro-2 trifluoro- méthoxy-6 benzothiazole et 90 cm3 de méthylamine aqueuse à 40% sont chauffés en autoclave à 110 C pendant 24 heures. Après refroi- dissement à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est ajouté à 300 cm3 d'eau distillée et le précipité formé filtré et lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée. On obtient après séchage, 19,5g de méthylamino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole fondant à 162 C. Le chloro-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé de la manière suivante: A 162 cm3 de chlorure de thionyle chauffés à 50 C, on ajoute en 1 heure et demie, 133g d'hydrazino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole. La réaction est poursuivie 1 heure à cette température. Après -refroidissement à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est versé sur 2,5 litres d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé avec 2 litres d'eau distillée, puis repris dans 1 litre de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 umm de mercure; 2,7kPa). On obtient 122,4g de chloro-2 tri- fluorométhoxy-6 benzothiazole dont le point de fusion est inférieur à 50 C. L'hydrazino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon le procédé suivant: Un mélange de 140,4g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole, 69,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine à % et de 63g de dichlorhydrate d'hydrazine dans 600 cm3 d'éthylène glycol est chauffé à 140 C pendant 2 heures sous un courant d'azote. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le préci- pité formé est filtré, lavé par 4 fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 133,0g d'hydrazino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole fondant à 208 C. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301(1963). EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 7,1g de méthy- lamino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 4,2g de chloro-1 éthylthio-2 éthane dans 10 cm3 de méthyléthylcétone. Après 48 heures à ébullition, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est filtré et lavé par 3 fois 10 cm3 de méthyléthylcétone. On obtient, après recristallisation dans cm3 de propanol-2, 5,3g de chlorhydrate de méthylimino-2 (éthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 150 C. EXEMPLE 3 A 2,6g de méthylimino-2 (méthylthio-2 éthyl)-3 trifluo- rométhoxy-6 benzothiazoline en solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu refroidi à -30 C, on ajoute en environ 10 minutes, 2,0g d'acide mchloroperbenzoïque. La réaction est poursuivie 15 minutes à la même température. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100 cm3 d'éther éthylique et traité par 2,2 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N. Le précipité formé est filtré, puis recristallisé dans 30 cm3 de 2649?02 propanol-2.-On obtient 2,Og de chlorhydrate de méthylimino-2 (méthyl- sulfinyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-(RS) sublimant vers 1700C. EXEMPLE 4 A 3,7g de méthylimino-2 (éthylthio-2 éthyl)-3 trifluo- rométhoxy-6 benzothiazoline en solution dans 50 cm3 d'éthanol absolu refroidi à -20 C, -on ajoute en environ 10 minutes, 2,5g d'acide m-chloroperbenzoïque. La réaction est poursuivie 15 minutes à la même température. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100 cm3 0 d'éther éthylique et traité par 2,5 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N. Le précipité formé est filtré, puis repris dans 50 cm3 d'eau distillée et neutralisé par de la soude 1N. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de magnésium et concen- tration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7kPa), le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle puis un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (80-20 en volumes) comme éluants. On obtient, après tran- formation en chlorhydrates, 0,5g de chlorhydrate de méthylimino-2 -(éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline subli- mant vers 180 C et 1,9g de méthylimino-2 (éthysulfinyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-(RS) sublimant vers 180 C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon-l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces composition peuvent également comprendre des subs- tances autres gue les diluants, par exemple un ou plusieurs lubri- fiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent com- prendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspen- sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végé- tales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injec- tables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adju- vants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsi- fiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant & la composition des agents stérilisants, par irradia- tion ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectables qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires; gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, lés composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affec- tions neurologiques o le glutamate peut-être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotro- phique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du. traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 30 et 300mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50mg de produit actif ayant la composition suivante: - méthylimino-2 [(méthylthio2 éthyl)z3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline............................. ...... 50 mg - cellulose............................................ 18 mg - lactose.............................................. 55 mg - silice colloïdale................................... 1mg - carboxyméthylamidon sodique.......................... 10 mg -talc...............................DTD: .................. 10 mg stéarate de magnésium..........................DTD: ......1 mg..DTD: EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50mg de produit actif ayant la composition suivante: - méthylimino-2 (éthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline.. ............................ ....50 mg - lactose............................................. 104 mg cellulose............................................ 40 mg polyvidone........................................... 10 mg carboxyméthylamidon sodique.......................... 22 mg talc..........DTD: ....................................... 10 mg stéarate de magnésium.....DTD: ............................ 2 mg - silice colloïdale.....................DTD: ............... 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5)........................ q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C On prépare, uen solution injectable contenant 1Omg de produit actif avant la composition suivante: - méthylimino-2 (éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline...................................... 10 mg - acide benzoïque...................................... 80 mg alcool benzylique.................................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium................................... 80mg - éthanol à 95%......... ............................ 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium................DTD: .................. 24 mg - propylène glycol...............................DTD: ...... 1,6 cm3 eau......................................... q.s.p. 4 cm3..DTD: REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: S R1R R1 a I N _R3 (I). N I R2 dans laquelle, - R1 représente un radical polyfluoroalcoxy - R2 représente un radical alkylthioalkyle, alkylsulfinylalkyle ou alkylsulfonylalkyle et - R3 représente un radical alkyle étant entendu que les radicaux alkyle et les portions alkyle et O10 alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 2 - Composés selon la revendication 1 pour lesquels RI représente un radical trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1,1,2,2 éthoxy. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R2 I NH R3 R2 - X (III) dans laquelle R2 représente un radical alkylthioalkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical alkylsul- finylalkyle ou alkylsulfonylalkyle caractérisé en ce que l'on oxyde un composé correspondant pour lequel R2 représente un radical alkylthioalkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé.