Brevet FR2654726A1 — publié le 19910524

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoindolone de formule générale: -R' (I) o dans laquelle les radicaux R représentent des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une liaison et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable, ainsi que leurs sels. Le brevet américain 4 042 707 a décrit antérieurement les dérivés de l'isoindole de formule générale: -R H utiles dans le domaine pharmaceutique. Les dérivés de l'isoindolone selon la présente invention, sont particulièrement intéressants comme intermédiaires pour la préparation de produits antagonistes de la substance P. Dans la formule générale (I) lorsque R' représente un groupement facilement éliminable, ce radical peut être avantageusement un radical allyle ou un radical choisi parmi les groupements de structure: Ra C Rb (Ia) R c dans laquelle Ra et Rb sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux phényle éventuellement substitués (par un atome d'halogène, un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro), et Re est défini comme Ra et Rb ou représente un radical alcoyle ou alcoyloxyalcoyle, l'un au moins de Ra, Rb et Rc étant un radical phényle substitué ou non et les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. Les produits de formule générale (I) présentent des formes stéréoisomères, il est entendu que les dérivés de l'isoindolone de forme cis ( 3 a R,7 a R) à l'état pur, ou sous forme de mélange des formes cis ( 3 a RS,7 a RS), entrent dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention le dérivé de l'isoindolone de formule générale (I) peut être obtenu par réaction de cycloaddition par action d'un dérivé silylé de formule générale: CH 25 i(R)3 R' N (II) CH 2 R dans laquelle R' est le radical facilement éliminable défini précédemment, (R ) 3 représente des radicaux alcoyle ou des radicaux alcoyle et phényle et R représente un radical alcoyloxy, cyano ou phénylthio, sur un dérivé de la cyclohexènone de formule générale H 5 C 6 C 6 H 5 R A (III) R o dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie éventuellement de l'élimination du radical R' facilement éliminable, lorsque l'on veut obtenir une isoindolone de formule générale (I) pour laquelle R' est un atome d'hydrogène. La réaction de cycloaddition s'effectue en présence d'une quantité catalytique d'un acide dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple), dans un hydrocarbure aromatique, dans un nitrile (acétonitrile) ou dans un éther, à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les acides utilisés sont avantageusement choisis parmi l'acide trifluoroacétique, l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique ou les acides cités dans les références mentionnées ci-après pour la préparation des dérivés silylés de formule générale (II). L'élimination du radical R' facilement éliminable lorsque l'on veut obtenir une isoindolone pour laquelle R' est hydrogène s'effectue par toute méthode connue qui n'affecte pas le reste de la molécule. Notamment, lorsque R est un atome d'hydrogène, et lorsque R' est autre qu'un radical allyle, le groupement R' peut être éliminé par hydrogénation catalytique en présence de palladium Généralement, la réaction s'effectue en milieu acide, dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol, éthanol), dans l'eau ou directement dans l'acide acétique ou l'acide formique, à une température comprise entre 20 et 60 C. Lorsque R' est un radical benzhydryle ou trityle, l'élimination peut être effectuée par traitement en milieu acide, en opérant à une température comprise entre O OC et la température de reflux du mélange réactionnel, dans un alcool, dans un éther, dans l'eau ou directement dans l'acide acétique, l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique. Le groupement R' peut être également éliminé en faisant agir le chloroformiate de vinyle, le chloroformiate de chloro-l éthyle ou le chloroformiate de phényle, en passant intermédiairement par un produit de formule générale: H 5 C 6 C 6 Hs R,-COO-R' (IV) R- o dans laquelle R est défini comme précédemment, et R" est un radical vinyle, chloro-1 éthyle ou phényle, puis par élimination du radical R" par traitement acide. L'action du chloroformiate s'effectue dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 200 C et la température de reflux du mélange réactionnel L'élimi- nation du radical R" est effectuée par traitement en mi- lieu acide par exemple par l'acide trifluoroacétique, formique, méthanesulfonique, p toluènesulfonique, chlor- hydrique ou bromhydrique dans un solvant tel qu'un alcool, un éther, un ester, un nitrile, un mélange de ces solvants ou dans l'eau, à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel Dans les conditions d'élimination des radicaux R' citées précédemment, le dérivé de l'isoindolone de formule générale (I) est obtenu à l'état de sel de l'acide employé Le produit peut être libéré de son sel par les méthodes habituelles. Le dérivé silylé de formule générale (II) peut être obtenu selon les méthodes décrites par: Y Terao et coll, Chem Pharm Bull, 33, 2762 ( 1985); A Hosomi et coll, Chem Lett, 1117 ( 1984); A Padwa et coll, Chem Ber, 119, 813 ( 1986) ou Tetrahedron, 41, 3529 ( 1985). Selon l'invention, les dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'une oxazolidinone de formule générale 0 O (V) R' dans laquelle R' est un groupement facilement éliminable tel que défini précédemment, sur une cyclohexènone de formule générale (III), suivie le cas échéant de l'élimination du radical facilement éliminable R', lorsque l'on veut obtenir un dérivé de l'isoindolone pour lequel R' est un atome d'hydrogène. La réaction s'effectue par chauffage à une température comprise entre 800 C et la température de reflux du mélange réactionnel, dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène ou xylène par exemple) un éther (dioxanne, glymes) ou un solvant halogéné (trichloréthane, chlorobenzène par exemple). Le cas échéant, l'élimination du radical R' s'effectue comme décrit précédemment. Les oxazolidinones de formule générale (V) peuvent être préparées selon ou par analogie avec la méthode décrite par M Joucla et coll, Bull Soc Chim Fr, 579 ( 1988). Selon l'invention, les dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) pour lesquels R est un atome d'hydrogène et R' est défini comme précédemment à l'exception de pouvoir représenter un radical trityle, peuvent également être obtenus par réaction de Mannich à partir d'un dérivé de formule générale: H 5 C 6 C 6 H 5 0 CH 2 NH R' I (VI) dans laquelle R' est défini comme ci-dessus. La réaction s'effectue en mileu acide, en présence de formaldéhyde à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, isopropanol, polyéthylèneglycol par exemple) ou un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne, glyme par exemple). On opère avantageusement en présence d'un acide minéral ou organique comme l'acide sulfurique, chlorhydrique, méthanesulfonique ou p toluènesulfonique. Lorsque R' est autre que l'atome d'hydrogène, le dérivé aminé de formule générale (VI) peut être obtenu à partir du dérivé pour lequel R' est un atome d'hydrogène par toute méthode connue pour la mise en place d'un radical protecteur d'amino, qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment selon les méthodes décrites par T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication ( 1981) ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press ( 1973). Lorsque R' est un radical benzyle ou benzyle substitué, il peut être avantageux de préparer un amide de formule générale: H 5 C 6 C 6 H 5 -CH 2 NH CO-R^ (VI I) O O dans laquelle R" est un radical phényle ou phényle substitué, par action du chlorure de l'acide correspondant, sur l'amine de formule générale (VI) dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, puis de réduire l'amide obtenu par l'hydrure d'aluminium et de lithium en milieu anhydre. La préparation de l'amide s'effectue par exemple en présence d'une base azotée comme la triéthylamine, dans un solvant organique anhydre (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre -20 et 40 C. La réduction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel. L'amine de formule générale (VI) pour laquelle R' est un atome d'hydrogène, peut être préparée à partir de la cyclohexénone de formule générale (III) comme décrit ci-après dans les exemples. Selon l'invention, les dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène, peuvent également être obtenus par hydrogénation catalytique d'une formyl-2 nitrométhyl-3 cyclohexanone de formule: Hs C 6 C 6 Hs NO 2 (VIII) Y CHO o O La réaction s'effectue en milieu acide, en présence de palladium. Il est avantageux d'opérer sous pression dans l'acide acétique à une température comprise entre 20 et 80 C. Le formyl-2 nitrométhyl-3 cyclohexanone de formule (VIII) peut être obtenue à partir de la diphényl-4,4 cyclohexanone comme décrit ci-après dans les exemples. Selon l'invention, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) de forme ( 3 a R,7 a R),la séparation s'effectue selon les méthodes connues et compatibles avec la molécule A titre d'exemple, la séparation des isomères du dérivé de l'isoindolone de formule générale (I) pour lequel R' est un atome d'hydrogène peut être efectuée par formation d'un sel au moyen d'un acide optiquement actif (notamment l'acide L(+) ou D(-) mandélique ou l'acide dibenzoyltartrique), puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel par traitement en milieu basique. Les nouveaux produits de formule générale (I) ainsi que leurs sels sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de l'isoindolone qui antagonisent les effets de la substance P et répondent à la formule générale: R il -C-CH-R 1 (IX) o dans laquelle les radicaux R sont identiques et représente des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, le symbole X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical N-R 3 pour lequel R 3 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle éventuellement substitué (par un ou plusieurs radicaux dialcoylamino, alcoyloxycarbonyle, phényle, phényle substitué par halogène, alcoyle, alcoyloxy ou dialcoylamino, naphtyle, thiényle, furyle ou pyridyle) ou un radical dialcoylamino, le symbole R 1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués (par des radicaux hydroxy ou dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle), ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoyl- amino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre et le symbole R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylamino- alcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, benzyloxy- carbonyle, amino, acylamino ou alcoyloxycarbonylamino. Dans la formule générale (IX) les radicaux alcoyle ou acyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; lorsque RI ou R 3 contient un atome d'halogène, ce dernier est choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode; lorsque R 1 représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, thiazolyle, isothia- zolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphty- ridinyle. Les dérivés de l'isoindolone de formule générale (IX) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale: RI CH COOH t I (x) R 2 ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale (I) dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, suivie le cas échéant de la transformation de l'amide obtenu en thioamide ou en une amidine pour laquelle X représente un radical N-R 3, R 3 ayant la définition donnée précédemment. Il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy contenus dans R 1 et/ou R 2 sont de préférence préalablement protégés La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley Interscience Publication ( 1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press ( 1973). A titre d'exemple, les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbo- nyle, t butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, vinyloxy- carbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués; les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux méthyle, éthyle, t butyle, benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle. De plus, lorsque R 2 représente un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical La protection s'effectue par exemple par un radical acétoxy, trialcoylsilyle, benzyle, ou sous forme d'un carbonate. Lorsque l'on effectue la condensation du produit de formule générale (II) sous sa forme acide (dont le cas échéant les substituants amino, alkylamino, carboxy et/ou hydroxy sont préalablement protégés), on opère généralement en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple dicyclohexyl- carbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthyl- acétamide, diméthylformamide par exemple), un nitrile (acétonitrile par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou dans un hydrocarbure aromatique comme le toluène par exemple, à une température comprise entre -20 et 40 C, puis on transforme le cas échéant le produit obtenu en un thioamide ou une amidine, et élimine le cas échéant les radicaux protecteurs. Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succi- nimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et + 40 C, dans un solvant chloré, un éther, un amide, une cétone, ou un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide comme une base organique azotée, un époxyde ou un carbodiimide, ou bien en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation, puis on transforme le cas échéant l'amide obtenu en un thioamide et/ou en une amidine telle que définie précédemment. La transformation de l'amide de formule générale (IX) en un thioamide s'effectue par toute méthode de thionation qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action du réactif de Lawesson lbis (méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2,4 dithia- diphosphétane-l,3,2,4 l, ou par action du pentasulfure de phosphore, dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, diméthoxy-l,2 éthane, dioxanne par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel. La transformation de l'amide de formule générale (IX) en une amidine pour laquelle X est un radical N-R 3 s'effectue, soit directement, soit par l'intermédiaire du thioamide correspondant, en préparant le dérivé de l'isoindolium de formule générale: H 5 C 6 C 6 H R R CH Ri H Z (XI) O R 2 dans laquelle R, R 1 et R 2 sont définis comme précédemment et soit Y représente un atome de chlore, un radical méthoxy ou éthoxy et Z O représente un ion chlorure, tétrafluoroborate, fluorosulfonate, trifluo- rométhylsulfonate, méthylsulfate, ou éthylsulfate soit Y représente un atome de chlore ou un radical méthylthio, éthylthio, benzylthio ou alcoyloxycarbonylméthylthio et Z est défini comme ci-dessus ou représente un ion iodure ou bromure, puis en faisant agir une amine de formule générale: R 3 NH 2 (XII) dans laquelle R 3 est défini comme précédemment. La préparation du dérivé de l'isoindolium de formule générale (XI) dans laquelle Y est un atome de chlore ou un radical méthoxy ou éthoxy s'effectue par action d'un réactif tel que le phosgène, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, le chloroformate de trichloro- méthyle, le tétrafluoroborate de triéthyl (ou de tri- méthyl) oxonium, le triflate de méthyl (ou d'éthyle), le fluorosulfonate de méthyle (ou d'éthyle) ou le sulfate de méthyle (ou d'éthyle) La préparation du dérivé de l'isoindolium de formule générale (XI) dans laquelle Y est un atome de chlore, un radical méthyl (ou éthyl) thio, benzylthio, ou alcoyloxycarbonylméthylthio s'effectue à partir du dérivé de l'isoindolone de formule générale (IX) dans laquelle X est un atome de soufre, par action d'un réactif tel que cité précé- demment ou par action du bromure ou de l'iodure de méthyle, d'éthyle ou de benzyle La réaction s'effectue dans un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple) ou dans un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel Lorsque l'on opère à partir du thioamide de formule générale (IX), il est également possible d'utiliser des solvants tels que les éthers, les cétones, les esters ou les nitriles. L'action de l'amine de formule générale (XII) sur le dérivé de formule générale (XI) s'effectue dans un solvant organique anhydre tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple), dans un mélange alcoolsolvant chloré, dans un éther (tétrahydrofurane par exemple), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), dans un solvant aromatique (toluène par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. I 1 n'est pas indispensable d'avoir isolé le dérivé de l'isoindolium de formule générale (XI) pour le mettre en oeuvre dans cette réaction. Les acides de formule générale (X) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, ou par analogie avec ces méthodes. Les nouveaux dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) ainsi que les dérivés de formule générale (IX) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie Le cas échéant les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides Comme exemples peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlo- rhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, tétrafluoroborates, fluorosulfonates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p. toluènesulfonates, trifluorométhylsulfonates, méthyl- sulfates, éthylsulfates, iséthionates, ou avec des déri- vés de substitution de ces composés). Les dérivés de l'isoindolone de formule générale (IX) antagonisent les effets de la substance P et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation, de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire, comme antispasmodique ou sur le système immunitaire, ainsi que dans la stimulation des secrétions lacrymales Leur activité a été mise en évidence à des doses comprises entre 5 et 1850 n M dans la technique décrite par C M Lee et coll, Mol. Pharmacol, 23, 563-69 ( 1983). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. Dans les exemples qui suivent, il est entendu que les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 M Hz dans le diméthylsulfoxyde; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. EXEMPLE 1 A une solution de 155 g de diphényl-4,4 cyclohexène-2 one-l et de 202 cm 3 de N-butoxyméthyl N-triméthyl- silylméthyl benzylamine dans 1000 cm 3 de dichlorométhane sec, on ajoute 5 gouttes d'acide trifluoroacétique et chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 45 minutes On ajoute 50 cm 3 de N-butoxyméthyl N-triméthyl- silylméthyl benzylamine et 3 gouttes d'acide trifluoroacétique et agite encore 45 minutes au reflux avant d'ajouter de nouveau 25 cm 3 de Nbutoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine et 3 gouttes d'acide trifluoroacétique Le mélange réactionnel est agité au reflux 45 minutes puis traité par 50 g de carbonate de potassium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est dissous dans 200 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et la solution refroidie à O C pendant 1 heure Les cristaux sont essorés, lavés 2 fois par 15 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés pour donner 193 g de benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 132 C. La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y Terao et coll, Chem Pharm Bull, 33, 2762 ( 1985). EXEMPLE 2 A 15 g de palladium sur charbon à 10 %, on ajoute 150 g de benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a RS,7 a RS), 1500 cm 3 de méthanol et 450 cm 3 d'acide chlorhydrique 1 N; le mélange réactionnel est hydrogéné, sous agitation, à température ambiante et sous pression atmosphérique Après 5 heures de réaction le volume théorique d'hydrogène a été absorbé; le mélange réac- tionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) ; le résidu est cristallisé dans 200 cm 3 d'éthanol; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 50 cm 3 d'éthanol et séchés On obtient 110 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) fondant à 270 C avec décomposition. Spectre de RMN du proton: 2,03 (Mt, 1 H, 1 H du H en 5 ou 6); 2,3 (Mt, 1 H, 1 H du - H en 5 ou 6); 2,48 (DD, en partie masqué, 1 H du -CH 2- en 1); 2,69 (DD, 1 H, 1 H du -CH 2 en 1) 2,8 (Mt, 2 H, -CH 2 en 6 ou 5); 3,34 (DD, en partie masqué, 1 H du -CH 2 en 3); 3,5 (Mt, 1 H, -CH en 3 a); 3,82 (DD, 1 H, 1 H du -CH 2 en 3); 3,95 (Mt, 1 H, -CH en 7 a); 7,15 à 7,65 (Mt, 10 H, aromatiques); 9,43 (Mf, 2 H, -NH 2-Cl). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques en cm-i: 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1445, 1470, 775, 750, 705. EXEMPLE 3 A une solution de 193 g de benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a RS,7 a RS) dans 1225 cm 3 de di- chloro-1,2 éthane refroidie à + 5 C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 56 cm 3 de chloroformiate de vinyle. Après agitation 30 minutes entre 10 et 20 C le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 90 minutes, refroidi et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa puis 1 k Pa) La masse cristalline obtenue est battue avec 200 cm 3 d'oxyde d'isopropyle froid Les cristaux obtenus sont essorés, lavés 2 fois par 100 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 177 g de diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 178 C. On traite 177 g de diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4( 3 a RS,7 a RS) par 1000 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec pendant 30 minutes à 20 C La solution est concen- trée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) et le résidu repris dans 500 cm 3 d'éthanol et le mélange réactionnel est agité à 60 C pendant 30 minutes puis refroidi à + C Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 50 cm 3 d'éthanol et séchés On obtient 130 g de chlorhydrate de diphényl7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 270 C avec décomposition. EXEMPLE 4 Un mélange de 3,4 g de benzyl-2 diphényl-7,7 hexahy- dro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4 et de 0,92 cm 3 de chloroformiate de vinyle dans 80 cm 3 de dichloro-l,2 éthane est chauffé au reflux pendant 1 heure; le mé- lange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 20 cm 3 d'éther éthylique On obtient 2,6 g de diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-iso- indolone-4, fondant à 162 C. 2,6 g de diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 hexa- hydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4 sont agités dans 30 cm 3 de dioxanne chlorhydrique 3 N à température ambiante pendant 30 minutes; le mélange est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris par 50 cm 3 d'éthanol et chauffé au reflux pendant 30 minutes; le mélange est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 20 cm 3 d'éther éthylique; les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 2 g de chlorhydrate de diphényl- 7,7 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4, fondant à une température supérieure à 260 C. La benzyl-2 diphényl-7,7 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) peut être obtenue de la manière suivante: A une solution de 7,7 g de diphényl-4,4 cyclo- héxadiène-2,5 one-1 et de 11 cm 3 de N-butoxyméthyl Ntriméthylsilylméthyl benzylamine dans 80 cm 3 de dichlorométhane sec, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique et chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure et demi On ajoute 5 cm 3 de Nbutoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine supplémentaires ainsi que 2 gouttes d'acide trifluoro- acétique et chauffe le mélange réactionnel pendant 1 heure et demi Le mélange réactionnel est traité par 3 g de carbonate de potassium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristal- lisé dans 15 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux ob- tenus sont essorés, lavés 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle ( 2 fois) et séchés; on obtient 4,4 g de benzyl-2 diphé- nyl-7,7 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4-( 3 a RS, 7 a RS), fondant à 132 C. La diphényl-4,4 cyclohexadiène-2,5 one-1 peut être préparée selon la méthode de H E Zimmermann et D.I Schuster J Am Chem Soc, 84, 527 ( 1962). La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y Terao, H. Kotake, N Imai et K Achiwa: Chem Pharm Bull, 33, 2762 ( 1985). EXEMPLE 5 Une solution de 25 g de diphényl-4,4 cyclohéxene-2 one-1 et de 2,5 g de benzyl-3 oxazolidinone-5 dans 100 cm 3 de toluène sec est chauffée au reflux pendant 2 heures 30 minutes Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chroma- tographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4,5 cm, hauteur 23 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 13 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 0,9 g de benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 132 C. La benzyl-3 oxazolidinone-5 peut être préparée selon la méthode de M Joucla et J Mortier, Bull Soc Chim. Fr., 579 ( 1988). EXEMPLE 6 A une solution portée au reflux de 0,14 g de paraform- aldéhyde dans 20 ml de solution aqueuse à 2 % d'acide sulfurique on ajoute une solution de 0,41 g de benzyl- aminométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-l,4 spiro l 4,5 l décane-(R,S) dans 0,4 cm 3 d'éthanol et on poursuit le chauffage à reflux pendant 48 heures Le mélange réactionnel est refroidi à + 250 C, alcalinisé avec 5 cm 3 de solution aqueuse de soude 4 N, extrait avec 4 fois 40 cm 3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées avec 100 cm 3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice avec légère supression d'azote ( 0,04-0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 15 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 60/40 en volumes) et en recueuillant des fractions de 20 cm 3 Les fractions 4 et sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 0,23 g de benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous forme de cristaux blancs, fondant à 132 C. Le benzylaminométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-1,4 spiro l 4,5 l décane-(RS) peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 1,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 60 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à + 5 C, on ajoute goutte à goutte, pendant 1 heure 30 minutes, et en maintenant la température du mélange réactionnel à + 50 C, une solution de 8,1 g de benzamidométhyl-6 diphényl-7,7 1,4-dioxaspiro l 4,5 l décane-(RS) dans 150 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, puis on porte au reflux pendant 24 heures Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à + 5 C, traité par 2,1 cm 3 d'eau distillée, puis par 1,9 cm 3 de solution aqueuse de soude 5 N, puis par 5,8 cm 3 d'eau distillée, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice avec une légère supression d'azote ( 0,04-0,063 mm, diamètre 5 cm, hauteur 29 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de cm 3 les fractions 3 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 6,6 g de benzylaminométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-l,4 spiro l 4, 5 l décane-(RS) sous forme d'huile jaune. Le benzamidométhyl-6 diphényl-7, 7 dioxa-l,4 spiro l 4,5 l décane-(RS) peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 16,2 g d'aminométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-l,4 spiro l 4,5 l décane-(RS) et de 5,6 g de triéthylamine dans 150 cm 3 de dichlorométhane anhydre, refroidie à + 5 C, on ajoute goutte à goutte, pendant 40 minutes, et en maintenant la température du mélange réactionnel à + 5 C, une solution de 7,7 g de chlorure de benzoyle dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à + 250 C, puis lavé avec 125 cm 3 d'eau distillée refroidie à + 5 C, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 50 cm 3 d'un mélange d'acétonitrile et d'oxyde d'isopropyle ( 50/50 en volumes) Les cristaux sont essorés et séchés On obtient 16 g de benzamidométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-l,4 spiro l 4,5 l décane-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 162 C. L'aminométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-l,4 spiro l 4,5 l décane-(RS) peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 8,13 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à + 5 C, on ajoute goutte à goutte pendant 1 heure une solution de 63 g de nitrométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-l,4 spirol 4,5 l décane-(RS) dans 300 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre en maintenant la température du mélange réactionnel à + 50 C, puis on porte au reflux pendant 2 heures Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à + 5 C, traité par 8,93 cm 3 d'eau distillée, puis par 8 cm 3 de solution aqueuse de soude 5 N, puis par 25 cm 3 d'eau distillée, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice avec légère supression d'azote ( 0,04-0,063 mm, diamètre 6,5 cm, hauteur 45 cm) en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol ( 90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 120 cm 3 Les fractions 10 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 16,5 g d'aminométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-l,4 spirol 4,5 l décane-(RS) sous forme d'huile orange. Le nitrométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-l,4 spiro l 4,5 l décane-(RS) peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 69 g de nitrométhyl3 diphényl-4,4 cyclohexanone et 30,48 g d'éthylène glycol et 106,8 g de chlorotriméthylsilane dans 1 litre de chlorure de méthylène anhydre est portée au reflux pendant 2 heures, puis refroidie à + 25 C, lavée par 600 cm 3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par 300 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice avec légère supression d'azote ( 0,04-0,063 mm, diamètre 6, 5 cm, hauteur 45 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm 3 Les fractions 1 à 3 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 63,3 g de nitrométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-1,4 spiro l 4,5 l décane-(RS) sous forme de cristaux blancs, fondant à 148 C. La nitrométhyl-3 diphényl-4,4 cyclohexanone-(RS) peut être préparée de la manière suivante: A une solution de 60 g de diphényl-4,4 cyclohexène-2 one et 14,75 g de nitrométhane dans 400 cm 3 de méthyl-2 propanol-2 et 200 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute 11,45 g d'une solution d'hydroxyde de benzyl- triméthylammonium dans le méthanol et on agite le mélange réactionnel à + 25 C pendant 144 heures: un solide cristallin précipite lentement On filtre cette suspension, lave les cristaux par 50 cm 3 d'éther de pétrole refroidi à O C, essore et sèche On obtient 69,1 g de nitrométhyl-3 diphényl-4,4 cyclohexanone-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 164 C. *EXEMPLE 7 A une solution portée au reflux de 0,09 g de paraform- aldéhyde dans 5 cm 3 de solution aqueuse à 2 % d'acide sulfurique on ajoute une solution de 1 g d'aminométhyl-6 diphényl-7,7 dioxa-l,4 spiro l 4,5 l décane-(RS) dans 2 cm 3 d'éthanol et on poursuit le chauffage à reflux pendant 48 heures Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à + 5 C, alcalinisé avec une solution aqueuse de soude 4 N, extrait avec 3 fois 50 cm 3 de dichloro- méthane, les phases organiques sont réunies, lavées avec cm 3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est dissous dans 8 cm 3 d'acétone, cette solution est acidifiée avec 2 cm 3 d'éther chlorhydrique 3,6 N, et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chroma- tographié sur çolonne de gel de silice avec légère surpression d'azote ( 0,04-0,063 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 35 cm) en éluant par un mélange de dichloro- méthane et de méthanol ( 85/15 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm 3 La fraction 9 est concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa), dis- soute dans 10 cm 3 d'eau, cette solution aqueuse est alcalinisée à + 5 C par une solution aqueuse de soude 4 N, extraite avec 3 fois 30 cm 3 de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 cm 3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite On obtient 0,07 g de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous forme d'une meringue blanche; Spectre RMN du proton: 2,15 et 2,4 ( 2 Mt, respectivement 1 H chacun, -CH 2- en 6); 2,75 (Mt, 4 H, -CH 2 en 1 et -CH 2 en 5); 3,3 à 3,6 (Mt, 2 H, 1 H du -CH 2 en 3 et -CH en 3 a); 3,95 à 4,2 (Mt, 2 H, 1 H du -CH 2 en 3 et CH en 7 a); 7 à 7,5 (Mt, 10 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (CH Br 3) bandes caractéristiques (cm'); 3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755. EXEMPLE 8 Une solution de 1,7 g de diphényl-4,4 formyl-2 nitrométhyl-3 cyclohexanone dans 50 cm 3 d'acide acétique est hydrogénée en présence de 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % à 50 C et sous une pression de 50 bars. Après 5 heures de réaction le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa); le résidu est repris dans 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et cette solution est lavée par 100 cm 3 d'eau et 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et traitée par une solution de gaz chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. L'huile formée est décantée et cristallisée dans 30 cm 3 d'acétone Les cristaux sont essorés, lavés par de l'acétone et séchés On obtient 0,55 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 270 C avec décomposition. La diphényl-4,4 formyl-2 nitrométhyl-3 cyclohexanone peut être préparée de la manière suivante: Une solution de 29 g de diphényl-4,4 formyl-2 cyclohexène-2 one-1, 5,7 cm 3 de nitrométhane dans un mélange de 250 cm 3 de tétrahydrofuranne et de 500 cm 3 de tert-butanol est traitée par 6,93 cm 3 d'une solution à % d'hydroxyde de benzyl triméthyl ammonium dans le méthanol et agitée à 20 C pendant 18 heures Le mélange réactionnel est dilué par 500 cm 3 d'acétate d'éthyle et 2000 cm 3 d'eau et acidifié à p H 2 par de l'acide chlorhydrique 4 N La phase aqueuse est extraite par 200 cm 3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées par 500 cm 3 d'eau et 250 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu cristallisé est agité dans 100 cm 3 de mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volume), les cristaux sont essorés, lavés par 20 cm 3 du même mélange et 2 fois par 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle On obtient 24,7 g de diphényl-4,4 formyl-2 nitrométhyl-3 cyclohexanone sous la forme de cristaux crème, fondant à 188 C. La diphényl-4,4 formyl-2 cyclohexène-2-one-1 peut être préparée de la manière suivante: Une solution de 44,5 g de diphényl-4,4 formyl-2 cyclohexanone et de 38 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-l,4 dans 650 cm 3 de dioxanne est agitée 30 minutes à 25 C puis refroidie à O C; le solide est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,06 mm, diamètre 6 cm, hauteur 63 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 7 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu cristallin est battu avec 200 cm 3 d'oxyde d'isopropyle, les cristaux obtenus sont essorés et lavés 2 fois par 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 12 g de diphényl-4,4 formyl-2 cyclohexène-2 one-1, fondant à 126 C. La diphényl-4,4 formyl-2 cyclohexanone peut être préparée de la manière suivante: On ajoute 40 g de diphényl-4,4 cyclohexanone à une solution de 66,5 g de tert-butylate de potassium dans 500 cm 3 de tert-butanol puis on additionne goutte à goutte une solution de 47,6 cm 3 de formiate d'éthyle dans 500 cm 3 de tert-butanol Le mélange réactionnel est agité à 50 C pendant 8 heures puis refroidi et dilué par 3000 cm 3 d'eau et 750 cm 3 d'acétate d'éthyle et acidifié à p H 2 par de l'acide chlorhydrique 4 N La phase aqueuse est extraite 2 fois par 250 cm 3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées par 250 cm 3 d'eau et 250 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 48 g de diphényl-4,4 formyl-2 cyclohexanone utilisée sans purification pour la poursuite de la synthèse. EXEMPLE 9 A une suspension de 200 g de chlorhydrate de diphé- nyl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans 2000 cm 3 d'acétate d'éthyle, on ajoute lentement, sous agitation, 500 cm 3 de soude aqueuse 4 N; l'agitation est poursuivie jusqu'à disparition du produit de départ La solution organique est lavée par 250 cm 3 d'eau distillée, par 250 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée A la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous agitation, une solution de 92,8 g d'acide L-(+) mandélique dans 1000 cm 3 d'acétate d'éthyle; après 4 heures d'agitation, les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 250 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois) et séchés. Les cristaux sont repris par 2000 cm 3 d'eau distillée; le mélange est chauffé au reflux, sous agitation, pendant 15 minutes; les cristaux insolubles sont essorés, lavés par 100 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois) et séchés Ils sont recristallisés dans un mélange de 1100 cm 3 d'acétonitrile et de 500 cm 3 d'eau distillée; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 40 cm 3 d'acétonitrile ( 3 fois) et séchés On obtient 80 g de (L) mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a R,7 a R) ; l"lD 20 = -164 (c= 1, méthanol). A 80 g de (L)-mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R), on ajoute 400 cm 3 de soude aqueuse 1 N et 600 cm 3 d'acétate d'éthyle; le mélange est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ; la solution organique est lavée par 250 cm 3 d'eau distillée, par 250 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée; elle est acidi- fiée, sous agitation, par addition de 30 cm 3 d'acide chlorhydrique 9 N; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 50 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois), par 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 52,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a R,7 a R), fondant à 270 C avec décomposition; llD 220 = -282 (c= 0,5, méthanol). EXEMPLE DE REFERENCE 1 A une solution de 1,34 g d'acide phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,7 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 1 heure à + 5 C puis on ajoute une solution de 3,27 g de chlo- rhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 et de 1,7 cm 3 de triéthylamine dans 30 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité 1 heure à + 50 C, puis 1 heure à 20 C Le mélange réactionnel est lavé par 50 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2,7 g de diphényl-7,7 (phénylacétyl)-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fon- dant à 216 C EXEMPLE DE REFERENCE 2 A une solution de 10 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) dans 80 cm 3 de dichloro- méthane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 4 cm 3 de chlorure de phénylacétyle et de 8,6 cm 3 de triéthylamine dans 10 cm 3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à + 5 C, puis heures à 20 C Le mélange réactionnel est traité par cm 3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogéno- carbonate de sodium; la phase organique est lavée par cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression ré- duite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'acétonitrile, par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 5,7 g de diphényl-7,7 (phényl- acétyl)-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R), fondant à 173 C; lClD 20 = -2820 (c=l,, méthanol). EXEMPLE DE REFERENCE 3 A une solution de 20 g de diphényl-7,7 phénylacétyl-2 perhydroisoindolinone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans 50 cm 3 de dichlorométhane, on ajoute 10,45 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante Le précipité obtenu est essoré, lavé par 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, par 10 cm 3 d'éther anhydre et séché; on obtient 11,1 g de tétrafluoroborate d'l(étho- xy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'une pou- dre blanche utilisée à l'état brut pour les mani- pulations suivantes. A une suspension agitée et refroidie à -20 C de 3,75 g de tetrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthyl- idènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium- ( 3 a RS,7 a RS) dans 30 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 8,8 cm 3 d'une solution de dichlorométhane 0,8 N en ammoniac On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation 5 heures Le mélange réactionnel est traité par 30 cm 3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium. Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par 15 cm 3 d'eau distillée, par 15 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 22 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 1,3 g d'("-iminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoin- dolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 202 C. EXEMPLE DE REFERENCE 4 En opérant de manière analogue à l'exemple de référence 3, à partir du produit obtenu à l'exemple de référence 2, on prépare les produits suivants: ("-benzyliminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhydroiso- indolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 165 C. l"-(fluoro-2 benzyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 160 OC. diphényl-7,7 l"-(thiényl-2 méthyl) iminophénéthyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 114 C. diphényl-7,7 lc-(pyridyl-2 méthyl) iminophénéthyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 180 C. EXEMPLE DE REFERENCE 5 A une solution de 1,06 g d'acide hydroxy-2 phénylacétique aans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,14 g de N,N'-carbonyldi- imidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2, 23 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,96 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 100 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 4 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 15 cm 3 d'acétonitrile et 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cris- taux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 0,8 g de diphényl-7,7 l(hydroxy-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 232 C. EXEMPLE DE REFERENCE 6 A une solution de 1,16 g d'acide méthoxy-2 phényl- acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 15 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,28 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,96 cm 3 de triéthyl- amine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réac- tionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magné- sium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) La meringue obtenue est cristallisée dans un mélange de 30 cm 3 d'acétonitrile et 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés par 25 cm 3 oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2 g de di- phényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl) acétyll-2 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 163 C. EXEMPLE DE REFERENCE 7 A une solution de 5 g de diphényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans cm 3 de dichlorométhane, on ajoute 2,35 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium Le mélange réac- tionnel est laissé sous agitation 20 heures à tempé- rature ambiante; il est alors traité par 100 cm 3 d'éther, et le précipité obtenu est essoré, lavé par 100 cm 3 d'éther, et séché On obtient 5,75 g tétrafluoro- borate d'l(éthoxy-l (méthoxy-2 phényl)-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7, 7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) sous forme d'une poudre jaune utilisée à l'état brut pour la manipulation suivante. A une suspension agitée et refroidie à -100 C de 5,7 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l (méthoxy-2 phényl)-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium- ( 3 a RS,7 a RS) dans 15 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,3 cm 3 d'une solution éthanolique d'ammoniac ,4 N On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation 20 heures Le mélange réactionnel est dilué par 20 cm 3 de dichlorométhane et traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase orga- nique est lavée par 25 cm 3 d'eau distillée, par 25 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 1 g d' limino-l (méthoxy-2 phényl)-2 éthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS, 7 a RS) fondant à une température supérieure à 260 C. EXEMPLE DE REFERENCE 8 A une solution de 1 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 40 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a R,7 a R) et de 1,7 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 16 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromato- graphié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 1,8 cm, hauteur 13 cm) en éluant par de l'acé- tate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm 3. Les fractions 3 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 5 cm 3 d'acétonitrile et cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés par 25 cm 3 oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,7 g de (-)diphényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R, 7 a R) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 200 C; lElD 20 = 274 (c= 0,49, acide acétique). EXEMPLE DE REFERENCE 9 A une solution de 7,7 g de diphényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) dans 13 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 4 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium Le mélange réac- tionnel est laissé sous agitation 20 heures à tempé± rature ambiante; on refoidit ensuite le mélange à -15 C, puis on ajoute 2,6 cm 3 d'une solution éthanolique d'ammoniac 5,4 N On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation 5 heures et demi Le mélange réactionnel est traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 %; le précipité formé est essoré et lavé par 10 cm 3 de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3d'acétonitrile, par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés Ils sont ensuite chromatographiés sur une colonne de gel d'alumine neutre Péchiney CBT 1 (diamètre 4,5 cm, hauteur 28 cm), en éluant par 200 cm 3 d'un mélange de dichloro-l,2 éthane et de méthanol ( 98/2 en volumes), puis par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol ( 90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm 3 Les fractions 8 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 1,6 g d'limino-1 (méthoxy-2 phényl)-2 éthyll- 2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R), fondant à 190 C; lJD 2 = -2540 (c=l, méthanol). EXEMPLE DE REFERENCE 10 A une solution de 2,51 g d'acide (tert-butoxycarbonyl- amino-2 phényl) acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,62 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 45 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 3,27 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 2,8 cm 3 de triéthylamine dans 30 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 100 cm 3 d'eau ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'é- thyle ( 60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 22 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,5 g de l(tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'une meringue jaune. On traite 1,5 g de l(tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) par 15 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec à 200 C pendant 4 heures Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) et le résidu purifié par dissolution dans 20 cm 3 d'acétonitrile et précipitation par 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Le solide est essoré, lavé par de l'oxyde d'isopropyle et séché On obtient 1, 1 g de chlorhydrate d'l(amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), sous la forme d'un solide légèrement rosé. Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 2,1 et 2,27 ( 2 Mt, respectivement 1 H chacun, -CH 2 en 5 ou 6); 2,65 à 3,35 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 3,4 à 3,75 (Mt, 1 H du -CH 2 en 3 et -CH en 3 a); 3,55 et 3,84 ( 2 S, -N-CO-CH 2-); 3,9 à 4,2 (Mt, 'CH en 7 a); 4,15 à 4,4 (Mt, 1 H du -CH 2 en 3); 7 à 7,7 (Mt, 14 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm-'): 3430, 3085, 3000-1900, 3055, 3025, 2965, 2880, 1715, 1630-1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703 L'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétique peut être obtenu de la manière suivante: Une solution de 18,1 g d'acide (nitro-2 phényl) acétique dans 120 cm 3 de solution normale de soude est hydrogénée en autoclave sous une pression de 5 bars en 2,5 heures à C en présence de 1, 5 g de palladium à 3 % sur noir de carbone La solution du sel de sodium de l'acide (amino-2 phényl) acétique ainsi obtenu est refroidie à + 5 C puis traitée par une solution 26,16 g de dicarbonate de ditert-butyle dans 100 cm 3 de tétrahydro- furanne puis par 80 cm 3 de solution normale de soude Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 80 heures, concentré partiellement sous pression réduite ( 2,7 k Pa), dilué par 200 cm 3 d'eau et lavé 3 fois par 200 cm 3 d'éther éthylique La phase aqueuse est acidifiée à p H 3 par addition d'acide chlorhydrique 4 N et extraite par de l'acétate d'éthyle ( 2 fois 200 cm 3) Les phases orga- niques réunies sont lavées par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concen- trées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient g d'acide (tertbutoxycarbonylamino-2 phényl) acétique sous la forme d'un solide blanc crème. EXEMPLE DE REFERENCE 11 A une solution de 1,85 g d'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,29 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,9 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 2 heures, puis lavé par 200 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 30/70 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 22 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 2,8 g de l(N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'une meringue blanche. On traite 2,8 g de l(N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) par 30 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec à 20 C pendant 4 heures On ajoute 100 cm 3 d'oxyde d'iso- propyle, le solide est essoré, lavé par de l'oxyde d'isopropyle et séché On obtient 2,1 g de chlorhydrate de l(méthylamino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 2,1 à 2,27 ( 2 Mt, respectivement 1 H chacun, -CH 2 en 5 ou 6); 2,65 à 3,35 (Mt, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 2,82 et 2,87 ( 2 S, -NCH 3); 3,4 à 3,75 (Mt, 1 H du -CH 2- en 3 et -CH en 3 a); 3,55 et 3,85 ( 2 S, -N-CO-CH 2-); 3,9 à 4,2 (Mt, -CH en 7 a); 4,15 à 4,45 (Mt, 1 H du -CH 2 en 6 ou 5); 7 à 7,7 (Mt, 14 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm-'): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 1640- 1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702. L'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétique peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 3,5 g de (N-tertbutoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétate de méthyle dans 50 cm 3 d'éthanol est traitée par 15 cm 3 de solution de soude normale à 80 C pendant 4 heures Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris par 100 cm 3 d'eau, et la solution acidifiée à p H 1 par action d'acide chlorhydrique 4 N est extraite par cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois) Les phases orga- niques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 2,85 g d'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétique sous la forme d'un solide blanc. Le (N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 5 g d'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétique dans 50 cm 3 de diméthylformamide sec est ajoutée à une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans l'huile) dans 20 cm 3 de diméthylformamide sec Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 2 heures, refroidi à 20 C On ajoute 2,51 cm 3 d'iodure de méthyle et agite à 20 C pendant 16 heures On dilue par 200 cm 3 d'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle ( 2 fois 200 cm 3) Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concen- trées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 48 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 9 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 3,5 g de (N-tert-butoxy- carbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétate de méthyle sous la forme d'une huile jaune. EXEMPLE DE REFERENCE 12 A une solution de 1,1 g d'acide diméthylamino-2 phényl- acétique, dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,03 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,68 cm 3 de triéthyl- amine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 24 heures, puis lavé par 200 cm 3 d'eau ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 25 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 40/60 en volumes) et en recueillant des frac- tions de 125 cm 3 Les fractions 8 à 26 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 40 cm 3 d'oxyde d'isopropyle. Les cristaux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 0,9 g de diphényl-7,7 l(diméthyl- amino-2 phényl)-2 acétyll-2 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à C. L'acide diméthylamino-2 phénylacétique est préparé selon la méthode de D-U Lee, K K Mayer et W Wiegrebe (Arch. Pharm (Weinheim), 321, 303 ( 1988)). EXEMPLE DE REFERENCE 13 A une solution de 2,68 g d'acide diméthylamino-2 phénylacétique, dans 50 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 2,43 g de N,N'-carbonyldi- imidazole On agite 90 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 4,9 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 4,2 cm 3 de triéthylamine dans 50 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 100 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 5 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 40/60 en volumes) et en recueillant des frac- tions de 125 cm 3 Les fractions 5 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 40 cm 3 d'acétonitrile et 200 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont éssorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2,58 g de diphényl-7,7 l(diméthylami- no-2 phényl)-2 acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 190 C; lClD 2 = -2420 (c= 1,18, chloroforme) EXEMPLE DE REFERENCE 14 A une solution de 0,62 g d'acide phényl-2 propionique-(S) dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,66 g de N,N'-carbonyldi- imidazole On agite 40 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 1, 35 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 0,57 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 16 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromato- graphié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 1,8 cm, hauteur 15 cm) en éluant par de l'acé- tate d'éthyle et en recueillant des fractions de 15 cm 3. La première fraction est concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 1 g de diphényl-7,7 lphényl-2 propionyl-(S)l-2 perhydroisoindolone-4- ( 3 a R,7 a R) sous la forme d'une meringue blanche; lalD 20 = -231 (c=l, méthanol). Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 1,16 et 1,26 ( 2 D, 3 H en totalité, -CH 3); 1,95 à 2,3 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,65 à 2,9 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 3,05 à 3,35 (Mt, 2 H, 1 H du -CH 2- en 3 et -CH en 3 a); 3,4 et 3,8 à 4 (Mt, 'N-CO-CH et -CH en 7 a); 4,2 à 4, 4 (Mt, 1 H, 1 H du -CH 2 en 3); 6,9 à 7,6 (Mt, 15 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm-'): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700. EXEMPLE DE REFERENCE 15 A une solution de 0,75 g d'acide lméthoxy-2 phényll-2 propionique-(S), à 84 % de pureté optique, préparé selon T Matsumoto et collaborateurs: Bull Chem Soc Jpn, 58, 340 ( 1985) dans 15 cm 3 de diméthylformamide sec, on ajoute 0,59 g d'hydroxy-l benzotriazole, puis refroidit la solution à O C On ajoute 0,91 g de N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide, agite 1 heure à cette température puis on ajoute une solution de 1,44 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4( 3 a R,7 a R) et de 0,76 cm 3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 10 cm 3 de dimé- thylformamide Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, dilué par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) après filtration du précipité Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 4 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est purifié par dissolution dans 60 cm 3 d'oxyde d'isopropyle bouillant additionné de 30 cm 3 d'hexane La solution refroidie est filtrée et le filtrat concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,2 g de diphényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S) l -2 perhydroisoindolone- 4-( 3 a R,7 a R) sous la forme d'une meringue blanche contenant 10 % de diphényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(R)l-2 perhydroiso- indolone- 4-( 3 a R,7 a R); l"lD 2 = 1810 (c= 0,81, chloroforme). Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères de chacun des deux diastéréoisomères Les deux diastéréoisomères étant dans les proportions 90/10. 1,10 et 1,20 ( 2 Mt, 3 H en totalité, CH 3); 1,9 à 2,4 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,55 à 2,95 (Mt, -CH 2 en 1 et -CH 2 en 6 ou 5); 2,95 à 3,4 (Mt, 1 H du -CH 2 en 3 et -CH en 3 a); 3,20-3,32-3,50 et 3,83 ( 4 S, -OCH 3); 3,65 à 4,3 (Mt, CH en 7 a, -N-CO-CH-, 1 H du -CH 2 en 3) 6,7 à 7,65 (Mt, 14 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm'): 3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703. EXEMPLE DE REFERNCE 16 A une solution de 1 g d'acide ldiméthylamino-2 phényll-2 propionique-(RS) dans 30 cm 3 de dichlorométhane * refroidie à 5 C, on ajoute 0,85 g de N,N'-carbonyldi- imidazole puis agite 30 minutes à cette température On ajoute une solution de 1,7 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 1,4 cm 3 de triéthylamine dans 30 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, lavé 2 fois par 100 cm 3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote, par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de cm 3 Les fractions 4 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,4 g de l(diméthylamino-2 phényl)-2 propionyl-(RS) l-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a R,7 a R) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton: A température ordinaire, on observe le mélange des deux rotamères de chacun des deux diastéréoisomères. 1,15 à 1,35 (Mt, 3 H, -CH 3); 1,9 à 2,4 (Mt, -CH 2 en 5 ou 6); 2,1 2,19 2, 62 2,64 ( 45, -N(CH 3)2); 2,55 à 3,4 (Mt, -CH 2 en 6 ou 5, -CH 2 en 1, \CH en 3 a et 1 H du -CH 2 en 3); 3,5 à 4,5 (Mt, i N-CO-CH, 1 H du -CH 2- en 3 et -CH-en 7 a); 7 à 7,7 (Mt, 15 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm'): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702. Une solution de 1,8 g d'acide ldiméthylamino-2 phényll-2 acétique dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne sec est ajoutée à 10 C à une solution de diisopropylamidure de lithium (préparée par action de 2,6 cm 3 de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane sur une solution de 2,8 g de diisopropylamine dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne sec à 100 C) Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à 20 C puis 30 minutes à 35 C Après refroidissement à C on ajoute 0,63 cm 3 d'iodure de méthyle et chauffe 1 heure à 35 C On refroidit, dilue par 20 cm 3 d'eau et cm 3 d'acétate d'éthyle La phase aqueuse est lavée par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle, acidifiée à p H 5 par de l'acide chlorhydrique et extraite 2 fois par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1 g d'acide ldiméthylamino-2 phényll-2 propionique-(RS) sous la forme d'une huile jaune. EXEMPLE DE REFERENCE 17 A une solution de 2 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 hexahydro-2,3,3 a,4, 7,7 a l H-isoindolone-4 et de 1,7 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,82 cm 3 de chlorure de phénylacétyle Le mélange réactionnel est agité 1 heure à + 5 C et 1 heure à température ambiante; il est lavé par 20 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle, séchés, puis recristallisés dans 20 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 2,7 g de diphényl-7,7 (phénylacétyl)-2 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindol- one-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 188 C. REVENDICATIONS 1 Un nouveau dérivé de l'isoindolone de formule générale: H 5 C 6 C 6 Hs RN-R' RR o dans laquelle les radicaux R représentent des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une liaison et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable, sous forme ( 3 a R,7 a R) ou sous forme d'un mélange des formes ( 3 a RS,7 a RS), ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 Un nouveau dérivé de l'idoindolone selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical allyle ou un radical de structure: Ra C _ Rb \ RR dans laquelle Ra et Rb sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux phényle éventuellement substitués (par un atome d'halogène, un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro), et Rc est défini comme Ra et Rb ou représente un radical alcoyle ou alcoyloxyalcoyle, l'un au moins de Ra, Rb et R O étant un radical phényle substitué ou non, étant entendu que les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. 3 Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'isoindolone selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé silylé de formule générale: CH 25 i(R )3 R' N XI R (II) CH 2 R 1 dans laquelle R' est un radical facilement éliminable défini dans la revendication 1 ou dans la revendication 2, (R )3 représente des radicaux alcoyle ou des radicaux alcoyle et phényle et R représente un radical alcoyloxy, cyano ou phénylthio sur un dérivé de la cyclohexènone de formule générale: Hs C 6 C 6 H 5 R o dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis éventuellement élimine le radical R' facilement éliminable lorsque l'on veut obtenir une isoindolone pour laquelle R' est un atome d'hydrogène, sépare éventuellement les isomères et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 4 Procédé de préparation d'un dérivé de l'isoindolone selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait agir une oxazolidinone de formule générale: Tau N o O I R' dans laquelle R' est le groupement facilement éliminable tel que défini précédemment dans la revendication 1 ou 2, sur un dérivé de la cyclohexènone de formule générale: Hs C 6 C 6 H 5 R o dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir un dérivé de l'oxazolidinone pour lequel R' est un atome d'hydrogène, élimine le radical R' facilement éliminable, sépare éventuellement les isomères et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. Procédé de préparation d'un dérivé de l'isoindolone selon la revendication 1 ou 2, pour lequel R est un atome d'hydrogène et R' est autre que trityle, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre une réaction de Mannich à partir d'un produit de formule générale: H 5 C 6 C 6 Hs CCH 2 NH R' O o dans laquelle R' est défini comme ci-dessus, puis sépare éventuellement les isomères et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 6 Procédé de préparation d'un dérivé de l'isoindolone selon la revendication 1 pour lequel R et R' sont des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation catalytique d'une formyl-2 nitrométhyl-3 cyclohexanone de formule: H 5 C 6 C 6 H NO 2 CHO o puis sépare éventuellement les isomères et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel.