Brevet FR2657872A2 — publié le 19910809

FR 2657872 A2 19910809 FR 9001258 A 19900202 La présente demande de certificat d'addition se rattache à la demande de brevet principal n 89 14 518 du 6 novembre 1989. Elle a pour objet un dérivé d'amidino 4 chromanne, un procédé pour son obtention et des compositions pharmaceutiques le contenant Ledit dérivé une des activités antihypertensive et antiarythmique. Le brevet belge 829 611 mentionne toute une serie de dérivés du chromannol-3 à activité antihypertensive; ces dérivés sont caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe NR 1 R 2 dans lequel R 1 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné éventuel- lement substitué, R 2 est l'hydrogène ou un alkyle, NR 1 R 2 pouvant être un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes, non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyle et par la présence éventuelle d'un grand nombre de substituants possibles en position 6 ou en position 7. La demande de brevet européen n 273 262 décrit les dérivés du chromanne de formule: R, R' R' 3 R '2 I R 7 R'1 dans laquelle notamment R'5 désigne un groupe hétérocyclique tel que pyridone-2 yl-1, pyridazinone-2 yl-1, pyrimidone-2 yl-1, pyrimidone-6 yl1, pyrazinone-2 yl-1, thiopyridone-2 yl-1; ce groupe peut être par- tiellement hydraté, et non substitué ou substitué; R'3 représente OH ou OCOCH 3; R'4 représente l'hydrogène ou bien R'3 et R'4 ensemble forment une liaison. Les demandes de brevet européens 296 975 et 312 432 décrivent des composés semblables. On a maintenant trouvé un nouveau composé, dérivé du chromanne qui présente une activité comme antihypertenseur et anti- arythmique. Ainsi la présente invention concerne selon un aspects le composé de formule: N-CN de ses (I) NC CH 3 La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation du composé (I). Ledit procédé est caractérisé en ce que: a) on traite un époxyde II de formule: NC CH 3 (II) CH 3 avec un hétérocyc Le III répondant à L'une des formes tautomères suivantes: (III) N -CN H NH _CN NHCN b) on déshydrate le composé ainsi obtenu pour obtenir (I). A l'étape a), la réaction d'ouverture de l'époxyde (II) est conduite à une température comprise entre 10 C et 100 C dans un solvant organique inerte comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthyl-tert-buty Léther, le diméthoxyéthane, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation basique tel que l'hydrure de sodium, la triéthylamine, un hydroxyde d'ammonium quaternaire comme l'hydroxyde de benzyltriméthylammo- nium Dans ces conditions opératoires, l'ouverture de l'époxyde (II) conduit à des composés ayant la configuration trans. A l'étape b), la déshydratation est obtenue par action d'un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium, dans un solvant inerte à une température comprise entre 20 C et 100 C. L'époxyde de formule (II) est connu Il est décrit dans le brevet belge 852 955. Le composé hétérocyclique (III) est connu. Le composé selon l'invention augmente la polarisation des fibres musculaires lisses et a un effet vasodilatateur sur la veine porte, selon le test décrit dans la demande de brevet européen 296 975 Son effet antihypertenseur a été observé chez l'animal. Par ailleurs, on a observé que le composé selon l'invention accélère la repolarisation des cellules myocar- diques; parallèlement, son effet antiarythmique a été observé sur un modèle animal. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ce composé aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi le composé selon l'invention peut être utilisé dans le traitement de l'hypertension, des troubles pathologiques associés aux contractions des fibres musculaires lisses des appareils gastrointestinal, respiratoire, utérin et urinaire, par exemple: ulcère, asthme, contraction utérine prématurée, incontinence, et dans le traitement d'autres troubles pathologiques cardiovasculaires tels que: angor, insuffisance cardiaque, maladies vasculaires cérébrales et périphériques De plus le composé selon l'invention peut être utilisé dans le traitement de l'arythmie cardiaque ainsi que dans le traitement du glaucome Par ailleurs, le composé selon l'invention peut être utilisé dans le traitement de la dépression ou d'autres maladies du système nerveux central. Enfin, le composé de la présente invention peut être utilisé pour le traitement topique de l'alopécie. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace du composé selon l'invention et des excipients convenables Lesdits excipients sont choisis selon La forme pharmaceutique et le mode d'adminis- tration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale Pour l'application topique, on peut utiliser le composé selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 5 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 100 mg, de préférence de 1 à 50 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 1 à 500 mg, de préférence de 1 à 250 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule OS pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppo- sitoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté du produit de formule (I) ci-dessus d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants, des béta-bloquants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. L'exemple suivant illustre l'invention Dans l'exemple, ainsi que dans la partie descriptive et dans les revendications, le produit est désigné comme dérivé du chromanne Il est entendu que le produit de la présente invention est un dérivé du diméthyl-2,2 dihydro-3, 4 2 H-chromène et que le terme "chromanne" désigne le "dihydro-3,4 2 H-chromène". Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius. EXEMPLE 1 (Cyanamido-2 dihydro-1,2 pyridyl-1)-4 cyano-6 diméthyl-2,2 chromène: (SR 47164) A) Trans (cyanamido-2 dihydro-1,2 pyridyl-1)-4 cyano-6 diméthyl-2, 2 hydroxy-3 chromanne: La cyanamido-2 pyridine est préparée selon la méthode décrite dans Ann Pharm Fr, 1968, 26 ( 6), 469-472. On chauffe à reflux pendant 24 heures une solution contenant 1 g de cyano6 diméthyl-2,2 époxy-4,4 chromanne, 0,8 g de cyanamido-2 pyridine dans 50 ml de diméthoxyéthane et 0,2 ml d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium On concentre le milieu réactionnel puis on reprend par 50 ml d'eau et on extrait deux fois à l'acétate d'éthyle On sèche sur sulfate de sodium puis concentre Le résidu est repris dans l'éther éthylique, filtré puis lavé par du dichlorométhane On obtient 110 mg du produit attendu. Fc = 284 C. B) SR 47164 A 1 g de chromannol préparé précédemment placé dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute par petites fractions 80 mg d'hydrure de sodium Après 2 heures à reflux, on concentre le milieu réactionnel à sec puis on reprend par 100 ml d'eau On extrait 2 fois par du chlorure de méthylène puis on sèche et concentre On obtient 600 mg de produit qui sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice en éLuant par un mélange chlorure de méthylène-méthanol ( 99,5/0,5 -v/v). On recuei L Le 400 mg du produit attendu. Fc = 292 C. REVENDICATIONS 1 Dérivé d'amidino-4 chromanne selon la revendication 1 de la demande de brevet principal, répondant à la formule: os N-CN NC CH 3 CH 3 2 Procédé pour la préparation du composé selon la revendi- cation 1 caractérisé en ce que: a) l'on traite un époxyde (II) de formule: o NC (II) CH 3 CH 3 avec un hétérocycle (III)répondant à l'une des formes tautomères suivantes: (III) NRCN-C NN HCN C -CN I H b) l'on déshydrate le composé ainsi obtenu. 3 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif le dérivé du chromanne selon la revendication 1.