Brevet FR2651229A1 — publié le 19910301

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amino acides, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. On sait que les peptides opioïdes naturels, ou enképhalines, sont essentiellement dégradés par deux enzymes appartenant à la classe des métallopeptidases, lrendopepti dase neutre EC 3.4.24.11 (enképhalinase) qui coupe la liaison Gly-Phe4 (Maefroy et al., Nature, 276, 523, (1978)) et principalement l'aminopeptidase N EC 3.4 11.2 qui coupe la liaison Tyrl-Gly2 (Waksman et al. Eur. J. Pharm., 117, 233 (1985)). On connait des dérivés de dipeptides ayant une activité sur l'enképhalinase (Roques et al., Nature, 288 286 (1980), Brevet français 80.08601) ainsi que des composés inhibant l'aminopeptidase N (Chan., Biochem. Biophys. Res. Commun. 116 (1983) 297 ; Chan et al., J. Biol. Chem. 257 (1982) 7955). De menue des inhibiteurs mixtes des différentes activités enképhalinasiques ont été décrits (Fournié-Zaluski et al., J. Med. Chem. 28 (1989) 1158 ; Brevet français 86.13413). Par rapport aux molécules inhibant sélectivement ltendopeptidase neutre ou l'aminopeptidase, ces inhibiteurs mixtes présentent des propriétés pharmacologiques plus puissantes. Cependant, ces composés qui possèdent une fonction hydroxamate, franchissent très mal la barrière hématoencéphalique et ne présentent donc des propriétés analgésiques importantes qu'après injection intracérébroventriculaire (i.c.v.). L'un des objets de l'invention est de fournir de nouveaux composés capables d'inhiber conjointement les deux activités enzymatiques responsables de la dégradation des enképhalines et de manifester leurs propriétés pharmacologiques après injection intraveineuse (i.v.) sous cutanée (s.c.) ou par voie orale (per os). Un autre objet de l'invention est de fournir de nouveaux composés, dérivés d'amino-acides, qui présentent des propriétés des substances morphiniques en particulier l'analgésie, les effets bénéfiques sur le comportement (sédation, euphorie, récompense), et les effets périphériques (antidiarréique, antitusif, hypotenseur, antiinflammatoire...) sans en avoir les inconvénients majeurs (tolérance, dépendance...). Les nouveaux composés selon la présente invention ne possèdent pas de fonction hydroxamate mais sont caractérisés par une liaison disulfure. D'autre part, les nouveaux composés sont susceptibles d'inhiber conjointement les deux enzymes de dégradation des enképhalines endogènes ou de potentialiser l'action d'analogues administrés. L'invention a plus particulièrement pour objet des composés répondant à la formule (I). H2N-CH(R1)-CH(R2)-S-S-CH(R3)-CH(R4)-A-B-Z (I) dans laquelle R1 représente - une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, substituée ou non par un groupe OR dans laquelle R est un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de C1 à C4, ou un reste phényle (Phe) ou benzyle ; un groupe thioéther SR, R ayant la même définition que ci-dessus ou un groupe thioéther oxydé S(O)R, R ayant la même définition que ci-dessus, - un groupe méthyl cycloalkyle à 5 à 6 atomes de carbone, un groupe benzyl ou phényl, éventuellement substi tué par 1 à 5 atomes d'halogène notamment de fluor, ou par un groupe OR' ou SR', R' étant un groupement alkylé de 1 à 4 atomes de carbone, le thioéther SR' étant oxydé ou non sur l'atome de soufre, ou par un groupe amino éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe aîkyîe aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, oxydé ou non sur la fonction amine, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes de carbone, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. R2 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. R3 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée. R4 représente - une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué ou non par un groupe hydroxy, éther OR dans lequel le groupe R a la même signification que précédemment, un groupe thiol SH, thioether SR (R ayant la même signification que précédemment) ou un groupe thioether oxydé en sulfoxyde, - un groupe méthylcycloalkyle de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe benzyl ou phényl, éventuellement substitué par 1 à 5 atomes d'halogène notamment de fluor, par un hydroxyle ou un thiol, un éther ou un thioether OR' ou SR', R' ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le thioether étant oxydé ou non sur l'atome de soufre, par un groupe amino éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alkylealiphatique de 1 à 6 atomes de carbone, oxydé ou non sur la fonction amine, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes de carbone, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. Z peut représenter: * un groupement -CH(R5)-CCH(R6),-COO(R7) dans lequel R5 et R6 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, . un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone substitué ou non par des groupements hydroxy ou éther OR, thiol SH ou thioether, SR (R ayant la définition précisée précédemment), un groupement phényl (Phe) ou benzyl substitué ou non par 1 à 5 atomes d'halogène ; un groupement OR' ou SR', R' ayant la définition précisée ci-dessus. R5 et R6 peuvent également représenter chacun des chaînes hydrocarbonées saturées ou insaturées contenant de 1 à 6 atomes de carbone dans lesquels 1 à 2 atomes de carbone peuvent être substitués par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote pouvant former un ou plusieurs cycles d'hydrocarbones saturés ou aromatiques de 5 à 6 maillons ou d'hétérocycles saturés ou aromatiques de 5 à 6 maillons. n peut être égal à 0 ou à 1. R7 représente . un hydrogène, . ou un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone saturé ou insaturé, ou un groupement benzyle. * un groupement morpholinyle -N-C4HgO * un groupement piperidinyle -N-C5H10, éventuellement substitué par un reste -OH, un reste -C02H, un reste COOR1, dans lequel R1 représente une chaîne alkyîe linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle ou un reste benzyle. * un groupement pyralozinyle-N-C4Hg-NH, un groupement pyralozinyle substitué -NC4Hg-N-R2 dans lequel R2 représente une chaîne alkylée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou un reste phényle. A-B représente un groupement amide CONH ou rétro amide NHCO. Les composés de formule (I) ont de 2 à 6 atomes de carbones asymétriques. Ils existent donc sous forme de mélanges racémiques, sous formes d'énantiomètres, de diastéréoisomères ou de stéréoisomères. L'invention a également pour objet les sels d'addition des composés de formule (I), obtenus avec des acides organiques ou minéraux pharmacologiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, les nitrates, les borates, les phosphates, le méthane sulfonate, l'acétate, le fumarate, le succinate, l'ascorbate, 1'oxalate, le lactate, le pyruvate, le citrate, le tartrate, le maléate, le malonate, le benzoate, le salicylate, le dichloro-2,6 benzoate, le triméthoxy benzoate, le diaminobenzène sulfonate, le chromoglycate, le benzène sulfonate, le cyclohexane sulfonate, le toluène sulfonater le dipropyl acétate, le glucose-l phosphate, le pamoate et le palmitate. De manière préférentielle, les composés selon l'invention sont tels que dans la formule (I) si Z représente un groupement -CH(R5)-[CH(R6)]n~COO-(R7). R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène, AB représente une liaison amide CONH, R1 représente un groupement - CH2 CH2 S(O) CH3 et R7 représente un groupement - CH2Phe, auquel cas ils peuvent répondre aux formules H2N-CH(CH2CH2S(O)CH3)-CH2S-S-CH2-CH(CH2PHe)CONHCH2COOCH2Phe ou H2NCH(CH2CH2S (O)CH3 ) -CH2-S-S-CH2-CH(CH2PHe) CONH COOCH2Phe et si R4 représente un groupement -CH2CH2S(0)CH3, ils peuvent répondre aux formules H2N-CH(CH2CH2S(O)CH3)-CH2S-S-CH2-CH(CH2CH2S(O)CH3)- CONHCH(CH3)-COOCH2Phe H2N-CH(CH2CH2S (O)CH3 )-CH2-S-S-CH2-CH(CH2CH2S (O)CH3 )CONH- CH(CH2Phe)CH2COOCH2Phe ou H2N-CH(CH2CH2S(O)CH3)CH2-S-S-CH2-CH(CH2CH2S(O)CH3)CONH- CH(Phe)CH2COOCH2PHe ou H2N-CH(CH2CH2S(O)CH3)CH2-S-S-CH2-CH(CH2CH2s(O)CH3)CONH- -COOCH2PHe Les composés selon l'invention peuvent aussi répondre de manière préférentielle aux formules H2NCH(CH2CH2SCH3)CH2-S-S-CH2CH(CH2CH(CH3 ) 2)CONHCH(CH3) COOCH2Phe ou H2NCH(CH2CH2SCH3)CH2-S-S-CH2-CH(CH2CH2SCH3)CONHCH(CH3) COOCH2Phe ou H2N-CH(CH2CH(CH3 ).2 ) -CH2-S-S-CH2-CH(CH2Phe)CONH-CH2COOCH2Phe ou H2N-CH(CH2CH2SCH3 ) -CH2-S-S-CH2-CH(CH2Phe) -CONH-CH2-COOCH2Phe ou H2N-CH(CH2CH2S (O)CH3 )CH2-S-S-CH(CH2CH(CH3)2 ) -CH2-CONH Ce dernier composé est particulièrement intéressant du fait de ses propriétés de biodisponibilité (actif per os). L'invention a d'autre part pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) précédemment définis dans laquelle Z représente un groupement -CH(Rs)-[CH(R6)]n-co(R7) comprenant les étapes suivantes - des composés de formule (II) : R8NH-CH(R1)-CH(R2)SH dans laquelle R8 représente un groupement protecteur de la fonction amine sont condensés sur la dithiodipyridine (III) pour conduire aux composés de formule générale (IV) R8NHCH(R1 ) -CH(R2 ) S-s (IV) - puis le composé (IV) est - condensé sur les composés de formule (V) HS-CH(R3)-CH(R4)-A-B-CH(R5)-[CH(R6)]n-COO(R7) (V) pour conduire aux composés de formule (VI) RgNH-CH(R1)-CH(R2)-S-S-CH(R3)-CH(R4)-A-B-CH(Rs)-[CH(R6)]n- COO(R7) - puis la fonction amine du composé (VI) est déprotégée pour conduire au composé de formule (I). De manière préférentielle, la condensation du composé de formule (II) sur la dithiopyridine (III) s'effectue à température ambiante en présence d'acide acétique dans l'éthanol. La condensation du composé intermédiaire (IV) sur le composé (V) est effectuée dans l'éthanol à température ambiante. Les produits intermédiaires (II) et (V) sont synthétisés en suivant les modes opératoires décrits dans la littérature (Chan, Biochem. Biophys. Res. Commun., 116, 297, (1983) et Cushman et al., Biochemistry, 16, 5484, (1977)). Le groupe protecteur R8 est préférentiellement le t-Butylocarboxyl (t.Boc). Ce groupe peut être éliminé à l'aide d'acide trifluoroacétique dans du chlorure de méthylène. Si R2 représente un atome d'hydrogène, le produit de formule (II) peut être obtenu à partir d'un bêta-amino alcool de formule H2N-CH- (R1) -CH2OH (VII) - par protection de la fonction amine à l'aide d'un groupe Rg, résultant en la formation du produit de formule RgNH-CH(R1) - CH2OH (VIII) - puis par activation de la fonction alcool, notamment sous la forme de tosylate, résultant en la formation d'un produit de formule R8HN-CH(R1) CHATS (IX) dans laquelle T5 représente un groupement tosylate, - puis par transformation du groupement tosylate en groupement acétylthio résultant en la formation du produit de formule R8NH - CH(R1)-CH2-S-COCH3 (X) - puis par hydrolyse alcaline en atmosphère réductrice du produit (X) résultant en la formation du composé de formule (II). Les produits béta-amino alcools de formule (VII) sont obtenus par un protocole décrit dans la littérature [(Chan. Biochem. Biophys. Res. Commun 116 297 (1983)]. Si R2 représente un atome d'hydrogène, le produit de formule (X) peut être obtenu à partir du produit de formule (VIII), dans les conditions de la réaction de Mitsunobu, (Synthesis (1981), 1-28) c'est à dire en présence de triphényl phosphine et d'un azodicarboxylate de dialkyle. Si R2 représente un groupe -CH3 et si R1 et R4 ont la même signification, le composé de formule (II) peut être préparé par réarrangement selon Curtius (Patai, The Chemistry of Azids groups, 397, (1971)), à partir d'un composé de formule CH3-Co-SCH(CH3)CHRl-CO2H (XI) - par traitement dudit composé à l'azoture de sodium NaN3 en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) résultant en la formation du produit de formule CH3-CO-SCH(CH3)CHR1-CON3 (XII) - puis par chauffage en présence d'un alcool résultant en la formation du produit de formule CH3-CO-SCH(CH3 ) CHR1-NHR8 (XIII) - puis par hydrolyse acide du groupement acétylthio, dans des conditions réductrices. De manière préférentielle, la fonction amine du composé (XIII) est protégée sous forme de carbamate. Si R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, et AB un groupement amide CONH, le composé de formule (V) peut être obtenu à partir d'un composé de formule CH3-CO S CH(R3)CH(R4)-C02H (XIV) qui sont des acides acdtylthyo-propanoïques substituées en 2, (Cushman et al. (1977), Biochemistry I6 5484). - par hydrolyse alcaline préférentiellement dans des conditions oxydantes dudit composé, résultant en la formation du composé de formule (SCH(R3)CH(R4)-Co2H)2 (XV) - puis condensation dans les conditions classiques de couplage peptidique avec un amino-ester de formule H2N-CH(RS)-CH(R6)ln-CO-OR7 (XVI) résultant en la formation d'un composé de formule (S CH(R3)CH(R4)CONH CH(R5)[CH(R6)n]-COOR7)2 (XVII) - puis traitement en milieu réducteur (zinc et acide chlorydrique). Les béta-amino acides de formule (XVI) sont synthétisés par des méthodes classiques (Xic et col., J. Med. Chem. (1989), 32, 1497). Le composé de formule XI peut être obtenu à partir de ltylure de phosphore de formule (Phe)3P-CH(R1)-COO-CH3 (XVIII) - par condensation de Wittig avec de l'acétate déhyde résultant en la formation du composé de formule CH3CH = C(R1)-CO-CH3 (XIX) - puis par hydrolyse alcaline résultant en la formation du composé de formule CH3CH=C(R1)CO2H (XX) - puis par addition d'acide thioacétique. Si R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3 et si R1 et R4 ont la même signification et si AB représente un groupe rétro-amide NHCO, le composé de formule (V) peut être préparé respectivement à partir des composés (X) et (XIII) répondant à la formule générale CH3CO-S-CH(R2)CH(R1)NHRg (XXI) - par hydrolyse alcaline dans des conditions oxydantes résultant en la formation du composé de formule [SCH(R2)CH(R1)NHR8]2 (XXII) - puis par déprotection de la fonction amine conduisant au composé de formule [SCH(R2)CH(R1)NH2]2 (XXIII) - puis par condensation dans les conditions classiques de couplage peptidique avec des monoacides esters maloniques ou succiniques de formule CO2E-CH(R5)-[CH(R6)]n-COOR7 (XXIV) résultant en la formation d'un composé de formule [SCH(R2)CHRl-NHCo-CHR5-(CHR6)n-cooR7]2 - puis par traitement en milieu réducteur. Les monoacides monoesters maloniques ou succiniques de formule (XXIV) sont synthétisés par des méthodes classiques (Fournie-Zaluski et coll., Int. J. Pept. Prot. Res., 33, (1989), 146). L'invention a de plus pour objet un procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle le groupement Z représente * un groupement morpholinyle -N-C4H8O * un groupement piperidinyle -N C5H10, éventuellement substitué par un reste -OH, un reste -C02H, un reste COOR1, dans lequel R1 représente une chaîne aîkyîe linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle ou un reste benzoyle. * un groupement pyralozinyle-N-C4Hg-NH, un groupement pyralozinyle substitué -NC4H8-N-R2 dans lequel R2 représente une chaîne alkylée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou un reste phényle. caractérisé en ce que des composés de formule (SCH(R3)CH(R4)-Co2H)2 (XV) sont condensés avec une hydrazine de formule H2N-Z (XXV) résultant en la formation d'un composé de formule (SCH(R3)CH(R4)-CONH-Z)2 (XXVI) qui est condensé sur un composé de formule R8NHCH(R1) -CH(R2 ) -S-S pour conduire au composé de formule (I). Un autre objet de l'invention est une composition pharmaceutique contenant au moins un composé tel que défini précédemment, ou obtenu par le procédé tel que défini précédemment en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles ou pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées en particulier comme analgésique majeur, comme antalgique, et comme anti-dépresseur. Ces composés sont pratiquement dénués des effets secondaires des morphiniques (tolérance et dépendance). Leur principale application est donc dans le domaine de l'analgésie et des antidépresseurs. Un autre objet de l'invention est l'application comme médicaments des composés tels que définis précédemment ou obtenus par un procédé tel que défini précédemment. L'invention sera encore illustrée sans être aucunement limitée par les exemples ci-après La liste des composés préparés selon les exemples 1 à 28 est donnée dans le tableau I. Pour tous les composés décrits dans ce tableau, R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, R7 représente un groupement -CH2Phe et AB une liaison amide CONH. TABLEAU I Exemple R1 R4 R5 R6 1 CH2CH(CH3)2 CH2Phe H 2 CH2Phe CH2Phe H 3 CH2CH2SCH3 CH2Phe H 4 CH2CH2S(O)CH3 CH2Phe H 5 CH2SCH3 CH2Phe H 6 CH2S(O)CH3 CH2Phe H 7 CH2SCH2Phe CH2Phe H 8 CH2S(O)CH2Phe CH2Phe H 9 CH2CH2SCH3 CH2CH(CH3)2 CH3 10 CH2CH2S(O)CH3 CH2CH(CH3)2 CH3 11 CH2SCH3 CH2CH(CH3)2 CH3 12 CH2S(O)CH3 CH2CH(CH3)2 CH3 13 CH2SCH2Phe CH2CH(CH3)2 CH3 14 CH2S(O)CH2Phe CH2CH(CH3)2 CH3 15 CH2S-tBu CH2CH(CH3)2 CH3 16 CH2S(O)tBu CH2CH(CH3)2 CH3 17 CH2CH2SCH3 CH2CH2SCH3 CH3 18 CH2CH2S(O)CH3 CH2CH2S(O)CH3 CH3 19 CH2CH2SCH3 CH2Phe Phe H 20 CH2CH2S(O)CH3 CH2Phe Phe H 21 CH2CH2SCH3 CH2Phe CH2-CH2-CH2-CH2 22 CH2CH2S(O)CH3 CH2Phe CH2-CH2-CH2-CH2 23 CH2CH2SCH3 CH2CH2SCH3 Phe H 24 CH2CH2S(O)CH3 CH2CH2S(O)CH3 Phe H 25 CH2CH2SCH3 CH2CH2SCH3 CH2Phe H 26 CH2CH2S(O)CH3 CH2CH2S(O)CH3 CH2Phe H 27 CH2CH2SCH3 CH2CH2SCH3 CH2-CH2-CH2-CH2 28 CH2CH2S(O)CH3 CH2CH2S(O)CH3 CH2-CH2-CH2-CH2 Exemple 1 Préparation de H2N-CH(CHZCH(CH312 -CH2 -S-S-CHâI CH(CH2Phe!CONH-CH2COOCH2Phe Etape 1 Préparation de Boc-NH-CHrCH2-CH(CH3!21CH2-S-S- A une solution de 3 g de 2,2' dithiodpyridine dans 5 ml d'éthanol dégazé et 0,35 ml d'acide acétique, on ajoute une solution de 1,6 g de Boc-NH-CHt(CH2-CH(CH3)2]- CH2-SH dans 5 ml d'éthanol dégazé, on agite 24h à température ambiante. On évapore à sec. On obtient une huile jaune que l'on chromatographie sur gel de silice dans un mélange cyclohéxanetacétate d'éthyle/acide acétique : 9/1,25/0,25. On obtient 1,62 g du produit attendu. Rdt 72 % ; Rf (cyclohéxane/acétate d'éthyle = 8/2) = 0,25 Etape 2 Préparation de Boc-NH-CH-TCH2CH(CH3L21CH2-S-S-CH21 CH( CH2Phe) -CONH-CH2-COO-CH2Phe A une solution de 1,6 g du composé précédent dans 10 ml d'éthanol dégazé, on ajoute une solution de 1,7 g de N(mercaptométhyl-2-phenyl-3-oxo-1-propylglycine benzyl ester dans 10 ml d'éthanol dégazé. On agite 24h à température ambiante. On évapore à sec. On obtient une huile jaune, chromatographiée sur gel de silice avec un mélange cyclohexane /EtOAc/AcOH = 7/3/0,5 comme éluant. On obtient 2,42 g (Rdt 86 %) du produit attendu. Rf (cyclohéxane/acétate d'éthyle/acide acétique = 8/2/0,5) = 0,38. Etape 3 Préparation du produit final On dissout 2,4 g du composé précédent dans 4 ml de CH2Cl2. On ajoute à OOC 6 ml d'acide trifluoroacétique (TFA). On agite 2 h à OOC, et 2 h à température ambiante. On évapore à sec. On chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange CH2C12/MeOH = 20/1 comme éluant. On obtient 1,63 g du produit attendu (Rdt 80 %). Rf (CH2C12/MeOH = 9/1) = 0,46. Exemple 2 Préparation de H2N-CHfCH2Phe!CH2-S-S-CH2-CH (CH2Phe)-CONH-CH2-COOCH2Phe Etape 1 Préparation de t.Boc-NH-CH(CH2Phe)-CH2-S-S A partir de 410 mg de dipyridine-2-2'-disulfure et 250 mg de t-Boc-amino-2 phényl-3-propane thiol, on obtient en suivant les conditions opératoires de l'exemple 1, 170 mg (Rdt 42 %) du produit attendu sous forme d'une huile. Rf (cyclohéxane/EtOAc/AcOH = 9/1/0,5) = 0,26. Etape 2 Préparation de t.Boc-NH-CH(CH2Phe!-CH2S-S-CH2CH ,(CH2Phe ! -CONH-COO-CH2Phe A partir de 170 mg du composé précédent et 160 mg de N(mercapto-méthyl-2-phényl-3-oxo-1-propane)-glycine benzyl zester, on obtient en suivant les conditions expérimentales de l'exemple 1, 174 mg (61 %) du produit attendu sous forme d'une huile : Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/05) = 0,54. Etape 3 Préparation du produit final A partir de 170 mg du composé précédent, on obtient en suivant les conditions expérimentales de l'exemple 1,80 mg (Rdt 55 %) du produit attendu sous forme huileuse. Rf (CH2C12/MeOH = 9/1) = 0,56. Exemple 3 Préparation de H2N-CHfCH2CH2SCH3!-CH2-S-S-CH2-CH (CH2Phe ! -CONH-CH2-COOCH2Phe Etape 1 Préparation de t.Boc-NH-CH(CH2-CH2-S-CH3)-CH2-S- A partir de 0,82 g de t.Boc-amino-2 mercaptométhyl-4 butane thiol-1 et 1,43 g de dipyridine 2,2' disulfure, on obtient en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, 0,77 g (Rdt 68 %) du produit attendu sous forme d'une huile. Rf (cyclohexane/Et/OAc/AcOH = 8/2/0,5) = 0,32. Etape 2 Préparation de t.Boc-NH-CH(CH2-CH2-S-CH3)-CH2-S-S- CH2-CH(CH2Phe)CONH-CH2-COO-CH2Phe A partir de 0,75 g du composé précédent et 0,76 g de N(mercapto/méthyl-2 phényl-3 oxo-1 propane)-glycine benzyl ester, on obtient en suivant les conditions expérimentales de l'exemple 1, 1,18 g (Rdt 87 %) du produit attendu sous forme d'une huile. Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH)= 0,46. Etape 3 Préparation du produit final A partir de 0,4 g du composé précédent, on obtient, en utilisant les conditions expérimentales de l'exemple 1. 0,35 g du produit attendu (Rdt 85 %) sous forme d'une huile. Rf (CH2C12/MeOH = 9/1) = 0,50. Exemple 4 Préparation du H2N-CH( CH2CH2S (O) CH3 ) -CH2S-S-CH2- CH ( CH2Phe ) CONHCH2COOCH2Phe Ce composé est obtenu à partir du composé de l'exemple 3, protégé sur la fonction amine (étape 2). L'oxydation de 0,5 g de ce composé par le périodate de sodium (1 eq) en milieu hydroalcoolique permet d'obtenir 0,380 g du sulfoxyde correspondant qui est un produit huileux. Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/0,5) = 0,20 (Rdt 78 %). Le traitement par l'acide trifluoroacétique de la même manière que dans l'étape 3 de l'exemple 1 pemet de libérer le composé final attendu. P = 0,289 g (Rdt 85 %) Rf (CE2C12MeOH = 9/1) = 0,25. Exemple 5 Préparation du H2N-CH(CH2SCH3)CH2-S-S-CH2-CH (CH2Phe) CONHCH2COOCH2Phe Etape 1 Préparation du t-Boc-NHCH(CH2SCH3)CH2-S-S A partir de 2,2 g de N-t-Boc amino-2-mercapto-1 méthylthio-3 propane, on obtient dans les conditions de l'exemple 1, étape 1, 2,3 g du produit attendu (70 %) Rf (cyclohexane) EtOAc = 8/2) = 0,28. Etape 2 Préparation du t-Boc NHCH(CH2SCH3)CH2-S-S-CH2-CH ( CH2Phe CONHCH2COOCH2Phe A partir de 2,2 g du composé précédent, on obtient dans les conditions de l'exemple 1, étape 2, 3,07 g (82 %) du produit attendu. Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/0,5) = 0,52. Etape 3 Préparation du produit final A partir de 3 g du composé précédent, on obtient dans les conditions de l'exemple 1, étape 3, 1,99 g du composé attendu (Rdt 78 %) - Rf (CH2C12/MeOH = 9/1) = 0,38. Exemple 6 Préparation de H2N-CH(CH2S(O)CH3-CH2 -S-S-CH2 - CH ( CH2Phe ) CONHCH2-COOCH2Phe Ce composé est obtenu à partir du composé final de l'exemple 5, protégé sur la fonction amine (étape 2). L'oxydation dans les conditions de l'exemple 4 conduit au sulfoxyde correspondant (Rdt 45 %) Rf (cyclohexane/EtOAc/ = AcOH = 7/3/05) = 0,30. Le traitement par TFA (conditions de l'exemple 1, étape 3) libère le composé attendu Rf (CH2C12/MeOH = 7/3) 0,35 (Rdt 80 %). Exemple 7 Préparation du H2N-CH(CH2SCH2Phe)CH2S-S-CH2CH (CH2Phe ) CONHCH2COOCH2Phe Etape 1 Préparation du t-Boc/NHCH(CH2SCH2Phe)CH2S-S A partir de 1,48 g de N-t Boc-amino-2 mercapto-l benzylthio-3 propane, on obtient dans les conditions de l'exemple 1 étape 18, 1,3 g (Rdt 68 %) du produit attendu. Rf (cyclohexane/Et OAc : 7/3) = 0,31. Etape 2 Préparation de t.Boc-NH-CH(CH2SCH2Phe)CH2-S-S-CH2- CH(CH2Phe)CONH-CH2-COO-CH2Phe A partir de 1,38 g du composé précédent, on obtient les conditions de l'exemple 1 étape 2. 1,73 g (Rdt 80 %) du composé attendu. Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/0,5) = 0,55. Etape 3 Préparation du composé final A partir de 1,7 g du composé précédent, on obtient, dans les conditions de l'exemple 1, étape 3, 1,04 g (70 %) du produit attendu. Rdt (CH2C12/MeOH = 8/2) = 0,43. Exemple 8 Préparation du H2N-CH( CH2S (O CH2Phe CH2 -S-S- CH2CH(CH2Phe)CONHCH2COOCH2Phe Ce composé est obtenu à partir du composé de l'exemple 7 protégé sur la fonction amine (étape 2). L'oxydation dans les conditions de l'exemple 4 conduit au sulfoxyde correspondant Rdt (70 %) Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/0,5) = 0,32. Le traitement par le TFA (exemple 1, étape 3) libère le composé attendu Rf (CH2C12/MeOH = 7/3) = 0,48 (Rdt 82 %). Exemple 9 Préparation du H2NCH(CH2CH2SCH3)CH2S-S- CH2CH(CH2CH(CH3 ! 2 ! CONHCH(CH3)COOCH2Phe 1,7 g du disulfure mixte pyridine - NBoc methionine obtenu à l'exemple 5 étape 1 est condensé dans les conditions de l'exemple 1, étape 2, avec 1,6 g de N(mercaptométhyl-2méthyl-4 oxo-l pentyl) alaninate de benzyle. On obtient 1,94 g (Rdt 70 %) du composé final protégé sur la fonction amine. Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/0,5) = 0,41. Le traitement par le TFA (exemple 1, étape 3) libère le composé final attendu (1,35 g) (Rdt 83 %) Rf (CH2C12/MeOH = 8/2) 0,51. Exemple 10 Préparation du H2NCH r H2NCHrCH2CH2S (O) CH3 i CH2SSCH2CH (CH2CH(CH312 CONHCH( CH3COOCH2Phe Le composé de l'exemple 9 protégé sur la fonction amine est oxydé dans les conditions décrites pour l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1, étape 3), on obtient l'inhibiteur attendu. Rdt global 60 %. Rf (CH2C12/MeOH = 8/2) = 0,36. Exemple 11 Préparation du H2N-CH(CH2SCH3)CH2S-S-CH2CH (CH2CH(CH312!CONHCH(CH3!COOCH2Phe 1,65 g du disulfure mixte pyridine/NBoc Sméthylcystéine thiol (exemple 5 étape 1) est condensé dans les conditions de l'exemple 1 étape 2 avec 1,6 g de N(mercapto méthyl-2 méthyl-4-oxo-l-pentyl)-alaninate de benzyle. On obtient 1,89 g (Rdt 70 %) du composé protégé sur la fonction amine. Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/0,5) = 0,45. Le traitement par le TFA (étape 3 exemple 1) libère le composé final. (1,32 g) (Rdt 82 %) Rf (CH2C12/MeOH : 8/2) = 0,60. Exemple 12 Préparation du H2N-CH( CH2S (O) CH3 ) CH2S-S-CH2CH (CH2CH(CH3)2) CONHCH(CH3)COOCH2Phe Le composé de l'exemple 11 protégé sur la fonction amine est oxydé dans les conditions décrites pour l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1, étape 3) on obtient le composé final attendu. Rdt global 55 %. Rf (CH2C12/MeOH : 8/2) = 0,38. Exemple 13 Préparation du H2NCH(CH2SCH2Phe!CH2S-S-CH2CH (CH2CH(CH32 )CONHCH(CH3 )COOCH2Phe Le disulfure mixte pyridine / tBoc (S - benzyl) cysteinethiol (exemple 7 étape 7) (1 g) est condensé dans les conditions de l'exemple 1 étape 2 avec 1,07 g de N(mercapto méthyl-2 méthyl-4-oxo-l-pentyl)-alaninate de benzyle. On obtient 1,34 g (Rdt 65 %) du composé final protégé sur la fonction amine. Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/0,5) = 0,42. Le traitement par le TFA (étape 3 exemple 1) libère le composé final. (0,99 g) (Rdt 86 %) Rf (CH2C12/MeOH : 8/2) = 0,35. Exemple 14 Préparation du H2N CH(CH2S(O)CH2Phe)CH2S-S-CH2CH (CH2CH(CH32 )CONHCH(CH3 )COOCH2Phe Le composé final de l'exemple 13 protégé sur la fonction amine est oxydé dans les conditions décrites pour l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1, étape 3) on obtient le composé final attendu. Rdt global (73 %) Rf (CH2C12/MeOH : 7/3) = 0,52. Exemple 15 Préparation du H2N-CH(CH2StBu)CH2S-S-CH2CH (CH2CH(CH3)2)CONHCH(CH3)COOCH2Phe A partir de 0,93 g de t Boc-S-t.butyl cystéinethiol, on obtient dans les conditions de l'exemple 1, étape 1, 1,06 g (Rdt 80 %) de disulfure mixte pyridine, tBoc(Stbu) cystéinethiol. Ce composé est ensuite condensé dans les conditions de l'exemple 1 étape 2 avec 0,86 g de N(mercapto méthyl-2 méthyl-4 oxo-l pentyl) alaninate de benzyle. On obtient 1,19 g du composé final protégé (Rdt 75 %). Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/0,5) = 0,31. Le traitement par le TFA libère le composé final. (0,84 g) (Rdt 85 %) Rf (CH2C12/MeOH : 7/3) = 0,38. Exemple 16 Préparation du HZN-CH(CH2S(O)tBuCH2-S-S- CH2CH(CH2CH(CH3)2CONHCH(CH3)COOCH2Phe Le composé de l'exemple 15 protégé sur la fonction amine est oxydé dans les conditions décrites pour l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1 étape 3) on obtient le composé final attendu. (Rdt global 68 %) Rf (CH2C12/MeOH : 7/3) = 0,30. Exemple 17 Préparation du H2NCH(CH2CH2SCH3!CH2-S-S-CH2--CH (CH2 ~2SCH3!CoNHCH(CH3 ! COOCH2Phe 1,71 g de disulfure mixte mixte pyridine/tboc methioninethiol (exemple 3, étape 1), est condensé dans les conditions de l'exemple 1 étape 2 avec 1,70 g de N(mercapto méthyl-2 méthylmercapto-4 oxo-l butyl) alaninate de benzyle. On obtient 2,1 g (72 %) du composé final protégé sur la fonction amine. Rf (cyclohexane/EtOAc/AcOH = 7/3/0,5) 0,58. Le traitement par le TFA (exemple 1, étape 3) libère le composé final. (1,18 g) (Rdt 68 %) Rf (CH2C12/MeOH : 7/3) 0,42. Exemple 18 Préparation du H2N-CH(CH2CH2S(O)CH3)CH2-S-S- CH2CH(CH2CH2S(O)CH3)CONHCH(CH3)COOCH2Phe Le composé final de l'exemple 17 protégé sur la fonction amine est oxydé dans les conditions décrites pour l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1, étape 3) on obtient le composé final attendu. Rdt global 56 t. Exemple 19 Préparation du H2NCH(CH2CH2SCH3)CH2-S-S-CH2- CH ( CH2Phe CONH CH ( Phe ) CH2COOCH2Phe 1,19 g du disulfure mixte pyridine N-boc méthionine thiol (exemple 3 étape 1) est condensé dans les conditions de l'exemple 1 étape 2 avec 1,44 g de N(mercaptométhyl-2 phényl-3 oxo-l propyl)-3-phényl bétaalaninate de benzyle. On obtient 1,59 g (Rdt 70 t) du composé final protégé sur la fonction amine. Rf (cyclohexane/EtOAC/AcOH = 7/3/0,5) 0,28. Le traitement par le TFA (exemple 1, étape 3) libère le composé final (1,15 g) (Rdt 85 %) Rf (CH2C12/MeOH : 7/3) = 0,60. Exemple 20 Préparation du H2NCH( CH2CH2S (O) CH3 ) CH2-S-S-CH2- CH(CH2Phe)CONH CH(Phe)CH2COOCH2Phe Le composé final de l'exemple 19 protégé sur la fonction amine est oxydé dans les conditions décrites pour l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1, étape 3) on obtient le composé final attendu. (Rdt global 58 %). Rf (CH2C12/MeOH : 7/3) = 0,25. Exemple 21 Préparation du H2NCH(CH2CH2SCH3)CH2-S-S-CH2= CH(CH2Phe)CONH xCOOCH2Phe 0,895. g du dis-ufure mixte pyridine N-boc méthionine thiol (exemple 3 étape 1) est condensé dans les conditions de l'exemple 1 étape 2 avec 1,027 g de N(mercaptométhyl-2-phényl-3-oxo-1-propyl)-amino-2-cyclohexylcarboxylate de benzoyle. On obtient 1,12 g (Rdt 68 %) du composé final protégé sur la fonction amine. Rf (cyclohexane/EtOAC/AcOH = 7/3/0,5) = 0,32. Le traitement par le TFA (exemple 1, étape 3) libère le composé final (0,78 g) (Rdt 82 %) Rf (CH2C12/ MeOH : 7/3) : 0,63. Exemple 22 Préparation du H2NCH( CH9CH2S (O CH3 CH2-S-S-CH2= CH(CH2Phe)CONH - COOCH2Phe Le composé final de l'exemple 21 protégé sur la fonction amine est oxydé dans les conditions décrites dans l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1 étape 3) on obtient le composé attendu. Rdt global 62 %. Rf (CH2C12/MeOH : 8/2) : 0,28. Exemple 23 Préparation de H2N-CH(CH2CH2SCH3)-CH2-S-S-CH2-CH (CH2C82SCH31CONH-CH(Phe)-CH2-COOCH2Phe 1,1 g du disulfure mixte pyridine-N-Boc méthionine thiol (exemple 3 étape 1) sont condensés dans les conditions de l'exemple 1 étape 2 avec 1,39 g de N(mercaptométhyl-2méthyl mercapto-4-oxo-1-butyl) -amino-3-phényl-3 propanoate de benzyle. On obtient 1,44 g (65 %) du composé final protégé sur la fonction amine. Rf (cyclohexane/EtOAC/AcOH = 7/3/0,5) = 0,42. Le traitement par le TFA (exemple 1, étape 3) libère le composé final : 1,01 g) (Rdt 85 %) Rf (CH2C12/ MeOH : 7/3) : 0,72. Exemple 24 Préparation de HN-CH( CH2CH2SIO1CH3) -CH2-S-S-CHZI CH(CH2CH2S(O)CH3)CONH-CH(Phe ! -CH2 -COOCH2Phe Le composé final de l'exemple 23 protégé sur la fonction amine est oxydé dans les conditions de l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1, étape 3) on obtient le composé attendu. Rdt global 53 %. Rf(CH2C12/ MeOH : 8/2) : 0,35. Exemple 25 Préparation de H2N-CH(CK2CH2SCH3) CH2-S-S-CH2-CK (CH2CH2SCH3!CONH-CH(CH2Phe!CH2-COOCH2Phe 0,83 g du disulfure mixte pyridine-N-Boc méthionine thiol (exemple 3 étape 1) est condensé dans les conditions de l'exemple 1 étape 2 avec 1,07 g de N(mercaptométhyl-2-méthyl mercapto-4-oxo-1-butyl) -amino-3- phényl-4 butanoate de benzyle. On obtient 1,22 g (72 %) du composé final protégé sur la fonction amine. Rf (cyclohexane/EtOAC/AcOH = 7/3/0,5) = 0,41. Le traitement par le TFA (exemple 1, étape 3) libère le composé final 0,79 g) (Rdt 72 %) Rf (CH2Cl2/ MeOH : 7/3) : 0,70. Exemple 26 Préparation de H2N-CH(CH2CH2S (O) CH3 -CH2-S-S-CH2- CH( CH2CH2S (O) CH3 CONH-CH(CH2Phe) -CH2-COOCH2Phe Le composé final de l'exemple 25 protégé sur la fonction amine est oxydé dans les conditions de l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1, étape 3) on obtient le composé attendu. Rdt global 68 %. Rf(CH2C12/ MeOH : 8/2) : 0,33. Exemple 27 Préparation de H2N-CH(CH2CH2SCH3)CH2-S-S-CH2-CH (CH2CH2SCH3 )CONH- -COOCH2Phe 0,95 g du disulfure mixte pyridine-N-boc methionine thiol (exemple 3 étape 1) est condensé dans les conditions de l'exemple 1 étape 2 avec 1,13 g de N(mercaptométhyl-2-méthyl mercapto-4-oxo-1-butyl ) -amino-2- cyclohexyle carboxylate de benzyle. On obtient 1,43 g (78 %) du composé final protégé sur la fonction amine. Rf (cyclohexane/EtOAC/AcOH = 7/3/0,5) = 0,39. Le traitement par le TFA (exemple 1, étape 3) libère le composé final : 0,88 g) (Rdt 75 %) Rf (CH2C12/ MeOH : 7/3) : 0,65. Exemple 28 Préparation de H2N-CH( CHCH2S (O) CH3 ) CH2-S-S-CH2- CH(CH2CH2S(O)CH33CON13 COOCH2Phe Le composé protégé sur la fonction amine de l'exemple 27 est oxydé dans les conditions de l'exemple 4. Après déprotection par le TFA (exemple 1, étape 3) on obtient le composé attendu. Rdt global 58 %. Rf(CH2C12/ MeOH : 8/2) : 0,30. Exemple 29 Préparation de H2N-CH( CH2CH2S (O) CH3 ) CH2-S-S- CH(CH2CH(CH312BCH2-CONH- ne compose prolepse sur ia roncllon amine ae l'exemple 3, étape 1, est condensé sur le N-morpholinyl (isopropyl-méthyl)3-mercapto-propanamide dans les conditions de l'exemple 3, étape 2. Le composé obtenu est alors oxydé par le périodate de sodium puis est protégé par l'acide trifluoro-acétique dans les conditions de l'exemple 4 pour conduire au composé final. Rendement global : 62 %. Rf. (CH2C12/MeOH = 8/2)=0,12. Exemple 30 Activité bioloqique des composés selon l'invention L'activité biologique concerne l'inhibition de l'aminopeptidase M et de l'endopeptidase neutre purifiées. 10) Inhibition in vitro des activités enkephalinasiques. a) Pouvoir inhibiteur sur l'endopeptidase neutre Le pouvoir inhibiteur est déterminé sur de 1'endo- peptidase neutre purifiée du rein de lapin en suivant le protocole décrit dans la littérature (Blumberg et al. Life Sci. (1981) 28, 301). Après une préincubation de 15 minutes à 250C, un aliquot de protéines est incubé pendant 20 minutes à 250C en présence de 20 nmoles de (3H)D-Ala2-Leu5enkephaline et du composé à tester en solution dans le tampon tris HC1 (pH 7,4) en présence de dithiothreitol DTT (100 équivalents par rapport à l'inhibiteur). On arrête la réaction par addition d'HCl 0,2 N. Le métabolite tritié (3H)-Tyr-D-Ala-Gly est séparé de la D-Ala2-Leu5-enkephaline par chromatographie sur colonne de Porapak et la quantité formée mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. b) Pouvoir inhibiteur sur l'aminopeptidase N Le pouvoir inhibiteur est mesuré sur l'aminopeptidase purifié du rein de porc (Boehringer, France). Le dosage est conduit de manière identique au précédent en utilisant la (3H)-Leu5-enképhaline comme substrat. Le métabolite formé (3H) Tyr est séparé par chromatographie sur colonne de Porapak et la quantité formée mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. L'activité des différents composés est exprimée en concentrations inhibitrices à 50 % (IC50) et les résultats sont résumés dans le tableau II. TABLEAU II IC50 IC50 Endopeptidase neutre Aminopeptidase N Composé final de l'exemple 1 2.10-9M 5.l09M Composé final de l'exemple 2 2.l09M 8.l09M Composé final de l'exemple 3 2.l09M 2.109M Composé final de l'exemple 4 2.109M 2.109M Composé final de l'exemple 18 7.10-9M 2.109M Composé final de l'exemple 22 5.109M 2.109M Composé final de l'exemple 24 3.10-9M 2.10-9M Composé final de l'exemple 26 3.109M 2.10-9M Composé final de l'exemple 28 4.10-9M 2.10-9M Composé final de l'exemple 29 5.10-8M 2.l09M Des pouvoirs inhibiteurs identiques sont obtenus sur ces deux enzymes après incubation des composés avec des fractions membranaires de cerveau de rat, à la place du Dithiothreitol. 20) Inhibition "in vivo" de la NEP cérébrale On compare l'activité enzymatique de la NEP cérébrale chez la souris traitée ou non traitée par une dose donnée de composé (environ 2,5 mg/kg injecté par voie iv). Les animaux sont sacrifiés à des temps variables après l'injection de l'inhibiteur et l'activité NEP est déterminée dans le cerveau par mesure de la dégradation de la (3H) DAla2-Leu5 enképhaline. Pour le composé final de l'exemple 1, injecté à la dose de 2,7 Rmole/kg (47,6 g dans 100 ;il), on obtient les résultats suivants temps % inhibition NEP cérébrale 15' (n = 4) 96 + 9 60' (n = 4) 68 + 4 120' (n = 4) 63 + 2 180' (n = 4) 42 + 16 Exemple 31 Etude pharmacoloqique des composés a) Toxicité aiquë. La détermination de la mortalité chez la souris est observée à la suite de l'administration unique par voie intraveineuse de doses croissantes des composés à tester. La DL50 pour tous les composés étudiés est supérieure à 100 mg/kg i.v. b) Activité antalqique. 10. Test de la plaque chaude. I1 concerne le réflexe de léchement et de saut de la souris sur une plaque chauffée à 550C selon la méthode de Jacob et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. 122 287. 1959 ; 1961). 1.1 Administrés par voie i.v. (100 jl dans la veine de la queue) chez la souries, les composés testés présentent un effet propre à la fois sur le temps de latence du saut et sur celui des lèchements. Ces effets sont antagonisés par la naloxone (0,5 mg/kg s.c.). Les résultats sont exprimés dans le tableau III en % d'analgésie. Le pourcentage d'analgésie s'exprime pour chaque dose de composé testé par la relation (Temps de latence - temps de latence mesuré témoin) % analgésie = (temps de latence - temps de latence maximum témoin) TABLEAU III Composés 50 % analgésie 50 % analgésie Saut Lèchement Composé final de l'exemple 1 4 mg/kg 20 mg/kg Composé final de l'exemple 3 2,5 mg/kg 10 mg/kg Composé final de l'exemple 4 2,5 mg/kg 10 mg/kg Composé final de l'exemple 18 4,5 mg/kg 25 mg/kg Composé final de l'exemple 22 8 mg/kg 30 mg/kg Composé final de l'exemple 24 4 mg/kg 15 mg/kg Composé final de l'exemple 26 3 mg/kg 15 mg/kg Composé final de l'exemple 28 2 mg/kg 10 mg/kg 1.2 Administrés par voie i.p. chez la souris, les composés testés présentent un effet propre sur les temps de retenue du saut et des lèchements.Ces effets sont antagonisés par la naloxone (0,5 mg/kg). Les résultats sont exprimés en ED 50 Composé de l'exemple 1 10 mg/kg Composé de l'exemple 3 7 mg.kg Composé de l'exemple 18 6 mg/kg Composé de l'exemple 28 5,5 mg/kg 20) Essai sur les crampes abdominales (Hendershot et Forsaith. J. Parmacol. (1975), 125, 237) : Ce test mesure le nombre de crampes induites par injection de 100 1 d'une solution à 0,02 % de phénylbenzoquinone par voie i.p. Le nombre de crampes est compté pendant 10 minutes, 10 min après l'injection. Administrés par voie i.v. les composés diminuent le nombre de crampes. dose % analgésie Composé final de l'exemple 1 1 mg/kg 24,6-8 Composé final de l'exemple 1 3 mg/kg 46,9%+7,9 Composé final de l'exemple 1 9 mg/kg 73,1%+8,2 30) Essai sur le retrait de la queue chez le rat (tail flick test) : Administrés par voie i.v. chez le rat, les composés selon l'invention produisent un allongement significatif du temps de retrait de la queue. Ces effets sont antagonisés par la naloxone (0,5 mg/kg s.c.). Les résultats sont exprimés en % d'analgésie pour une même dose (10 mg/kg) de tous les composés testés. % d'analgésie Composé de l'exemple 1 20 % Composé de l'exemple 3 25 % Composé de l'exemple 28 36 % c) Potentialisation des effets comportementaux (hyperactivité locomotrice ! induits par les composés selon l'invention après traitement chronique aux antidé presseurs Les composés selon l'invention induisent, 1 h après administration i.v. ou p.o. chez le rat, une augmentation de l'activité locomotrice. Cet effet est considérablement augmenté après traitement chronique par des neuroleptiques tel le sulpiride (100 mg/kg i.p. chaque jour). Cette potentialisation n'apparaît que trois semaines après le début du traitement par les neuroleptiques. Les résultats montrent une augmentation de la concentration en enképhalines endogènes, en accord avec les résultats obtenus avec la morphine par Stinus et coll. (Psychopharmacology, 85, 323, (1985)). Résultats * Activité locomotrice ** rat témoin *** 100 % rat traité par le composé de l'ex. 3 i.v (5 mg/kg) 400 % rat traité par le composé de l'ex.26 i.v (2 mg/kg) 350 % rat traité par le composé de l'ex.26 p.o (20 mg/kg) 370 % * après trois semaines de traitement chronique au sulpiride ** mesurée par le nombre de redressements *** correspond aux animaux traités chroniquement par le sulpiride, mais n'ayant par reçu d'inhibiteur. d) Test du "désespoir" chez la souris Ce test décrit par Porsolt et call. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther, 229, 327, (1977)), permet d'évaluer les propriétés antidépressives des composés revendiqués. Les souris sont traitées par des doses croissantes de composés trente minutes avant le test et l'immobilité des animaux est mesurée par rapport à des témoins qui reçoivent seulement le véhicule. Le temps d'immobilité est diminué par les composés selon l'invention et cet effet est antagonisé par la naxolone (0,5 mg/kg s.c.). Résultats Temps d'immobilité (s) Témoins 165 + 15 souris traitée par composé ex. 3 (5 mg/kg i.p.) 108 + 12* souris traitée par composé ex. 26 2 ( 2 mg/kg i.p.) 96 + 8* (20 mg/kg p.o.) 101 + 10* * p e) Etude des effets de tolérance et de dépendance induits par administration chronique du composé de l'exemple 4 1) Le composé 4 est administré 4 fois par 24 h à la dose de 5 mg/kg par voie s.c. durant 6 jours à des souris et à 10 mg/kg à des rats. La morphine (chlorhydrate) est administrée dans les mêmes conditions (0,5 mg/kg chez la souris 2 mg/kg chez le rat). Les animaux témoins reçoivent uniquement le véhicule. Résultats en % d'analgésie par rapport aux témoins jours 0 1 6 souris/morphine 100 + 10 60 + 10 0 rat/morphine 70 + 12 20 + 3 0 souris/composé 4 100 + 10 100 + 8 70 + 15 rat/composé 4 40 + 5 40 + 5 30 + 7 2) Après traitement chronique durant 6 jours, dans les conditions décrites précédemment, les rats subissent une injection de 2 mg/kg de naxolone par voie s.c. Les signes du syndrome d'abstinence sont mesurés selon Cowan et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1988) 246,-950). Par rapport à la morphine, le traitement chronique avec le composé 4 engendre des effets de dépendance très faibles illustrés par l'absence de sauts, l'absence de baisse de température, l'absence de perte de poids qui sont les signes les plus sévères de la crise d'assuétude. REVENDICATIONS 1. Composés chimiques répondant à la formule H2N-CH(R1)-CH(R2)-S-S-CH(R3)-CH(R4)-A-B-Z (I) dans laquelle R1 représente - une chaîne alkylée hydrocarbonée ou insaturée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone r substituée ou non par un groupe OR dans laquelle R est un hydrogéne, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de C1 à C4, ou un reste phényle ou benzyle ; un groupe thioéther SR, R ayant la même définition que ci-dessus ou un groupe thioéther oxydé S(O)R, R ayant la même définition que ci-dessus, - un groupe méthyl cycloalkyle à 5 à 6 atomes de carbone, un groupe benzyl ou phényl, éventuellement substitué . par 1 à 5 atomes d'halogène notamment de fluor, . ou par un groupe OR' ou SR', R' étant un groupement alkylé de 1 à 4 atomes de carbone, le thioéther SR' étant oxydé ou non sur l'atome de soufre, ou par un groupe amino éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alkyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, oxydé ou non sur la fonction amine, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes de carbone, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. R2 représente indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. R3 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée. R4 représente - une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué ou non par un groupe hydroxy, éther OR dans lequel le groupe R a la même signification que précédemment, un groupe thiol SH, thioether SR (R ayant la même signification que précédemment) ou un groupe thioether oxydé en sulfoxyde, - ou un groupe méthylcycloalkyle de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe benzyl ou phényl, éventuellement substi-tué par 1 à 5 atomes d'halogène notamment de fluor, par un hydroxyle ou un thiol, un éther ou un thioether OR' ou SR', R' ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le thioether étant oxydé ou non sur l'atome de souffre, par un groupe amino éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alkyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, oxydé ou non sur la fonction amine, - ou un groupe méthylène substitué par un hétérocyle à 5 ou 6 atomes de carbone, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. Z peut représenter: * un groupement -cH(R5)-[cH(R6)]n-coo(R7) dans lequel R5 et R6 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre: . un hydrogène, ou un groupement alkyîe linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, substitué ou non par des groupements hydroxy ou éther OR, thiol SH ou thioether, SR (R ayant la définition précisée précédemment), ou un groupement phényl (Phe) ou benzyl substitué ou non par I à 5 atomes d'halogène ; un groupement OR' ou SR', R' ayant la définition précisé ci-dessus. R5 et R6 peuvent également représenter chacun des chaînes hydrocarbonées saturées ou insaturées contenant de 1 à 6 atomes de carbone dans lesquels 1 à 2 atomes de carbone peuvent être substitués par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote pouvant conduire à la formation de un ou plusieurs cycles d'hydrocarbones saturés ou aromatiques de 5 à 6 maillons ou d'hétérocycles saturés ou aromatiques de 5 à 6 maillons. n peut être égal à O ou à 1 R7 représente . un hydrogène . ou un groupement alkyîe linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone saturé ou insaturé ou un groupement benzyle. * un groupement morpholinyle -N-C4HgO * un groupement piperidinyle -N C5H1o, éventuellement substitué par un reste -OH, un reste -C02H, un reste COOR1, dans lequel R1 représente une chaîne aîkyîe linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle ou un reste benzyle. * un groupement pyralozinyle-N-C4Hg-NH, un groupement pyralozinyle substitué -NC4Hg-N-R2 dans lequel R2 représente une chaîne alkylée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou un reste phényle. A-B représente un groupement amide CONH ou rétro amide NHCO lesdits composés se présentant sous formes de mélanges racémiques, sous formes d'énantiomères, de diastéréoisomère ou de stéréoisomères ainsi que leurs mélanges et leurs sels pharmaceutiquement acceptables 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente un groupement -CH(Rs)-[CH(R6)]n COO(R7), R2 et R3 représentent tous deux des atomes dthy-drogène, AB représente une liaison amide CONH, R1 représente un groupement CH2CH2 S(O)CH3 et R7 représente un groupement CH2Phe. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R4 représente -CH2-CH2S(O)CH3. 4. Composé selon la revendication 2, répondant à la formule H2N-CH(CH2CH2S (O) CH3) -CH2S-S-CH2-CH( CH2Phe) CONHCH2COOCH2Phe 5. Composé selon la revendication 2, répondant à la formule H2NCH(CH2CH2S(O)CH3)CH2-S-S-CH2-CH(CH2Phe)CONH COOCH2Phe 6. Composé selon la revendication 3, répandant à la formule H2N-CH(CH2CH2S(O)CH3)CH2-S-S-CH2CH(CH2CH2S(O)CH3)CONHCH(CH3) COOCH2Phe 7. Composé selon la revendication 3, répondant à la formule H2N-CH(CH2CH2S(O)CH3)-CH2-S-S-CH2-CH(CH2CH2S(O)CH3)CONH CH(Phe) -CH2-COOCH2Phe 8. Composé selon la revendication 3, répondant à la formule H2N-CH(CH2CH2S (O)CH3 )-CH2-S-S-CH2-CH(CH2CH2S(O)CH3 )CONH- CH(CH2Phe)-CH2-COOCH2Phe 9.Composé selon la revendication 3, répondant à la formule H2N-CH(CH2CH2S (O)CH3 )CH2-S-S-CH2-CH(CH2CH2S (O)CH3 )CONH- 10. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule H2NCH(CH2CH2SCH3)CH2S-S-CH2CH(CH2CH(CH3)2)CONHCH(CH3) COOCH2Phe 11. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule H2NCH(CH2CH2SCH3)CH2-S-S-CH2-CH (CH2CH2SCH3 )CONHCH(CH3) COOCH2Phe 12. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule H2N-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2-S-S-CH2-CH(CH2Phe)CONH-CH2COOCH2Phe 13. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule H2N-CH(CH2CH2SCH3)-CH2-S-S-CH2-CH-(CH2Phe)-CONH-CH2-COOCH2 Phe 14. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule H2N-CH(CH2CH2S(O)CH3)-CH2-S-S-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2-CONH:- 15.Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Z représente un groupement -CH(Rs)-tCH(R6)]n-COO(R7) caractérisé en ce que des composés de formule Il R8NH-CH(R1)-CH(R2)SH dans laquelle R8 représente un groupement protecteur de la fonction amine sont condensés sur la dithiodipyridine (III) pour conduire aux composés.de formule générale (IV) - puis le composé (IV) est condensé sur les composés de formule (V) HS-CH(R3)-CH(R4)-A-B-CH(R5)-[CH(R6)]n-COO(R7) pour conduire aux composés de formule (VI) RgNH-CH(R1)-CH(R2)-S-S-CH(R3)-CH(R4)-A-B-CH(Rs)-[CH(R6)]n- COO(R7) - puis la fonction amine du composé (VI) est déprotégée pour conduire au composé de formule (I). 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que, si R2 représente un atome d'hydrogène, le produit de formule II est obtenu à partir d'un bêta-amino alcool de formule H2N-CH(R1)-CH2OH (VII) - par protection de la fonction amine à l'aide d'un groupe R8 résultant en la formation du produit de formule RsNH-CH(R1) - CH2OH (VIII) - puis par activation de la fonction alcool, notamment sous la forme de tosylate, résultant en la formation d'un produit de formule R8HN-CH(R1) CH2OTS (IX) dans laquelle T5 représente un groupement tosylate, - puis par transformation du groupement tosylate en groupement acétylthio résultant en la formation du produit de formule R8NH - CH (R1) CH2-S-COCH3 (X) - puis par hydrolyse du produit (X) résultant en la formation du composé de formule (II). 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que si R2 représente un atome d'hydrogène, le produit de formule (X) est obtenu à partir du produit de formule (VIII), en présence de triphényl phosphine et d'un azodicarboxylate de dialkyle. 18. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que si R2 représente un groupe -CH3, et si R1 et R4 ont la même signification, le composé de formule (II) est obtenu à partir d'un composé de formule CH3-CO-SCH(CH3)CHRl-CO2H (XI) - par transformation dudit composé en un produit de formule CH3-CO-SCH(CH3 )CHR1-CON3 (XII) - puis en un produit de formule CH3-CO-SCH(CH3)CHRl-NHRg (XIII) - puis par hydrolyse acide du groupement acétylthio. 19. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que si R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH3, et AB un groupement amide CONH, le composé de formule (V) est obtenu à partir d'un composée formule CH3-CO S CH(R3)CH(R4)-CO2H (XIV) - par hydrolyse alcaline dudit composé résultant en la formation du composé de formule (S CH(R3)CH(R4)-C02H)2 (XV) - puis condensation avec un amino-ester de formule H2N-CH(R5)-[CH(R6) ]nCO-OR7 (XVI) résultant en la formation d'un composé de formule (S CHR3CH(R4)CONH CH(R5)[CH(R6)4]-COOR7)2 (XVII) - puis traitement en milieu réducteur. 20. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé de base de formule XI du procédé selon la revendication 5 peut être obtenu à partir d'un composé de formule (Phe)3P-CH(Rl)-COOCH3 (XVIII) - par condensation de avec de l'acétaldéhyde résultant en la formation du composé de formule CH3CH = C(R1)-COOCH3 (XIX) - puis par hydrolyse alcaline résultant en la formation du composé de formule CH3CH=C(R1)CO2H (XX) - puis par addition d'acide thioacétique. 21. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que si R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3 et si R1 et R4 ont la même signification, et si AB représente un groupe rétro-amide NHCO, le composé de formule (V) est préparé respectivement à partir des composés (X) et (XIII) répondant à la formule générale CH3CO S CH(R2)CH(R1)NHR8 (XXI) - par hydrolyse alcaline résultant en la formation du composé de formule [SCH(R2)CH(R1)NHR8]2 (XXII) - puis par déprotection de la fonction amine conduisant au composé de formule [SCH(R2)CH(R1)NH2]2 (XXIII) - puis par condensation avec des monoacides esters maloniques ou succiniques de formule Co2H-cH(R5)-[cH(R6)]n-cooR7 (XXIV) résultant en la formation d'un composé de formule [sCH(R2)CHR1-NHCo-CHRg-(CHRg)n-CooR7]2 - puis par traitement en milieu réducteur. 22. Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle le groupement Z représente * un groupement morpholinyle -N-C4H80 * un groupement piperidinyle -N C5H10, éventuellement substitué par- un reste -OH, un reste -C02H, un reste COOR1, dans lequel R1 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un reste phényle ou un reste benzyle. * un groupement pyralozinyle-N-C4Hg-NH, un groupement pyralozinyle substitué -NC4H8-N-R2 dans lequel R2 représente une chaîne alkylée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou un reste phényle. caractérisé en ce que des composés de formule (SCH(R3)CH(R4)-Co2H)2 (XV) sont condensés avec une hydrazine de formule H2N-Z (XXV) résultant en la formation d'un composé de formule (SCH(R3)CH(R4)-CONH-Z)2 (XXVI) qui est condensé sur un composé de formule (IV) pour conduire au composé de formule (I). 23. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 14 ou obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 22, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles ou pharmaceutiquement acceptables. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement de la dépression et de la douleur. 25. Application comme médicaments des composés selon l'une des revendications 1 à 14 ou capables d'être obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 22.