Brevet FR2659326A1 — publié le 19910913

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation dthydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles Parmi les dérivés de l'imidazole, lthydroxyéthyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (ou métronidazole), l'(hydroxy-2 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (ou secnidazole) et l'(hydroxy-3 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (ou ternidazole) présentent un intérêt tout particulier du fait de leurs propriétés thérapeutiques remarquables. Il est connu de préparer le métronidazole par action d'un excès d'oxyde d'éthylène sur le méthyl-2 nitro-4 (5) imidazole dans les conditions décrites dans le brevet français FR 1 379 915. Les rendements ne sont cependant pas satisfaisants. D'après le brevet belge BE 679 609, il est connu de préparer des aryl-2 hydroxyalkyl-l nitro-5 imidazoles par action directe d'un excès d'époxy-1,2 alkane avec un complexe équimolaire d'un aryl-2 nitro-4 (5) imidazole et d'un acide de Lewis, choisi parmi, par exemple, l'éthérate de trifluorure de bore, le chlorure d'étain, l'anhydride sulfurique, le chlorure de titane, le chlorure d'aluminium ou le chlorure d'antimoine. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les hydroxyalkyl-1 nitroimidazoles, de formule générale dans laquelle n est égal à 1 ou 2, et un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne alkylène peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phénylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, les radicaux phényles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, peuvent être obtenus avec de bons rendements par action d'un oxyde d'alkylène dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux méthyle, sur un complexe de l'anhydride sulfurique avec un dérivé de l'imidazole de formule générale dans laquelle R est définis comme précédemment et X représente un radical éliminable par hydrolyse ou alcoolyse tel qu'un radical hydroxyméthyle, alcoxyméthyle dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acyloxyméthyle dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical éthylénique allylique ou arylméthyle suivie de l'hydrolyse acide ou de l'alcoolyse du produit de condensation ainsi obtenu. La complexation de l'anhydride sulfurique avec le dérivé de l'imidazole de formule générale (II) est généralement effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C en utilisant des quantités équimolaires d'anhydride sulfurique et du dérivé de l'imidazole de formule générale (II) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, éventuellement halogénés tels que le xylène, le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, les éthers tel que le dioxanne, les esters tel que l'acétate méthyle ou les anhydrides d'acides organiques tel que l'anhydride acétique. La condensation du complexe formé avec l'oxyde d'alkylène est généralement effectuée à une température comprise entre 20 et 100 0C en utilisant de 1 à 2 moles de l'oxyde d'alkylène par mole de dérivé de l'imidazole de formule générale (II). Généralement le produit de condensation est transformé en produit de formule générale (I), à une température comprise entre 60 et 1200C, soit par hydrolyse au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral fort tel que, par exemple, l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, soit par alcoolyse au moyen d'un alcool tel que, par exemple, le méthanol ou méthanol. Lorsque l'hydrolyse est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'acide minéral fort, le produit de formule générale (I) est extrait selon les techniques habituelles après alcalinisation du mélange réactionnel à un pH voisin de 10. Lorsque l'on effectue une alcoolyse, le produit de formule générale (I) est isolé selon les techniques habituelles sans traitement préalable du mélange réactionnel. Pour la mise en oeuvre du procédé, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit de condensation intermédiaire, l'hydrolyse ou l'alcoolyse pouvant être enchaînées dans le même appareil. Le dérivé du nitroimidazole de formule générale (II) peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet anglais GB 1 026 631. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 19,9 g (0,10 mole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 150 cm3 de dichloro-1,2 éthane. A cette solution on ajoute, à 20 C, en 10 minutes, 8,0 g (0,10 mole) d'anhydride sulfurique. Un précipité se forme. On maintient l'agitation pendant 1 heure, puis on ajoute en 15 minutes, une solution de 4,4 g (0,10 mole) d'oxyde d'éthylène dans 85 cm3 de dichloro-1,2 éthane, à 5 C. La suspension est maintenue pendant 3 heures à 5 C. On soutire le dichloro-1,2 éthane au moyen d'un doigt filtrant. Au solide obtenu on ajoute 2 cm3 d'acide sulfurique concentré et 20 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à 85"C pendant 1 heure.Après refroidissement, le dosage par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) montre que - le rendement en métronidazole est de 48 % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 95 % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé, - le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 50 %. EXEMPLE 2 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 39,6 g (0,2 mole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 150 cm3 de dioxanne. Puis on ajoute en parallèle d'une part 16 g (0,2 mole) d'anhydride sulfurique et, d'autre part, une solution de 8,8 g (0,2 mole) d'oxyde d'éthylène dans 17 cm3 de dioxanne, en maintenant la température à 45 C. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à 90"C pendant 3 heures. On soutire le dioxanne au moyen d'un doigt filtrant. Au solide obtenu, on ajoute 12 cm3 d'acide sulfurique concentré et 40 cm3 d'eau. Le mélange est chauffé à 85 C pendant 3 heures. Le dosage du mélange réactionnel par CLHP montre que le rendement en métronidazole est de 51 26 par rapport à lacétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 89 % par rapport à llacétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé. EXEMPLE 3 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 40 g (0,2 mole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane. A la solution maintenue à 20 C, on ajoute simultanément 16,3 g (0,21 mole), en 40 minutes, d'anhydride sulfurique et 14 g (0,24 mole) d'oxyde de propylène. Le mélange réactionnel est maintenu à 20"C pendant 1 heure puis à 750C pendant 3 heures 30 minutes. On ajoute alors 2 cm3 d'acide sulfurique concentré et 50 cm3 d'eau et chauffe à 90 C pendant 3 heures. La phase aqueuse est décantée. Le dosage par CLHP montre que le rendement en secnidazole est de 14,5 % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 31 % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé. EXEMPLE 4 Dans un ballon muni d'un système d'agitation et d'une colonne à distiller, on introduit 17,3 g (0,136 mole) de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole et 70 cm3 d'anhydride acétique. La suspension est chauffée à 950C pendant 30 minutes jusqu'à dissolution du méthyl-2 nitro-4 ou (-5) imidazole. On ajoute alors 40 cm3 de xylène et élimine l'acide acétique formé par distillation azéotropique à 950c sous pression réduite (200 mm de mercure ; 27 kPa). Au mélange réactionnel refroidi à 50C, on ajoute en 20 minutes, 10,9 g (0,136 mole) d'anhydride sulfurique. La solution est agitée pendant 30 minutes à 5-C. On ajoute alors une solution de 6 g (0,136 mole) d'oxyde d'éthylène dans 20 cm3 d'anhydride acétique en maintenant le mélange réactionnel à 5C. On chauffe ensuite pendant 2 heures à 75"C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à l'évaporateur rotatif. On ajoute 2,5 cm3 d'acide sulfurique concentré et 20 cm3 d'eau sur l'extrait sec. On chauffe à 85 C pendant 1 heure. Le dosage de la phase aqueuse acide par CLHP montre que le rendement en métronidazole est de 50 % par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole mis en oeuvre et de 85 % par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole transformé. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation dthydroxyalkyl-1 nitroimidazoles de formule générale dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne alkylène peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phénylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, les radicaux phényles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et nitro, caractérisé en ce que l'on fait réagir un oxyde d'alkylène dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux méthyle sur un complexe de l'anhydride sulfurique avec un dérivé de l'imidazole de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un radical éliminable par hydrolyse acide ou par alcoolyse en opérant éventuellement dans un solvant organique à une température comprise entre 20 et 100 C, puis effectue une hydrolyse acide ou une alcoolyse sur le produit de condensation obtenu et isole l'hydroxyalkyl-1 nitroimidazole. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogénés, les éthers, les esters ou les anhydrides d'acides organiques. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le xylène, le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le dioxanne, l'acétate d'éthyle et l'anhydride acétique. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral fort choisi parmi l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique. 5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que lalcoolyse est effectuée au moyen d'un alcool choisi parmi le méthanol et méthanol. 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que lthydroxyalkyl-1 nitroimidazole obtenu est le métronidazole, le secnidazole ou le ternidazole.