Brevet FR2648709A1 — publié le 19901228

NOUVELLE UTILISATION DE DERIVES DE 1-PHENYL-2-AMINOETHANOL EN TANT QUE MOYENS CICARISANTS DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention a trait à une nouvelle utilisation en thérapeutique tant humaine que vétérinaire de dérivés de 1phényl-2-aminoéthanol de formule I ci-après, où le noyau phényle comporte au moins un groupe hydroxyle éventuellement éthérifié ou estérifié, en tant que moyens cicatrisants. Elle concerne également une composition utile en thérapeutique vétérinaire, en thérapeutique humaine et, le cas échéant, en cosmétique et en dermopharmacie, renfermant au moins un tel dérivé en association avec un ammonium quaternaire et/ou un agent anti-inflamnatoire. Elle concerne enfin le procédé de préparation d'une telle composition. ART ANTERIEUR On sait que l'on a déjà décrit et proposé en thérapeutique humaine ou vétérinaire en tant qu' agents adrénergiques, sympathomimétiques et/ou actifs sur le système nerveux central (SNC), des dérivés de l-phényl-2-aminoéthanol de formule dans laquelle X représente OH ou un groupe alkoxy en Y représente H, OH ou un groupe alkoxy en X et Y fixés sur deux atomes de carbone adjacents du noyau phényle peuvent former ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe alkyle en C1-C8, un groupe hydroxyalkyle, un groupe aralkyle, pipéronyle, 2-phényl-2-hydroxyéthyle, R1 et R2 considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique saturé de 5 à 7 somnets tel que pyrrolidino, pipéridino, morphol ino, thiomorpholino, pipéra zino, 4-methylpipérazino, 4-(2-hydroxyéthyl)- pipérazino, 4-phénylpipérazino ou hexaméthylène imino, ainsi que leurs sels d'addition. On connalt en particulier du Merck Index, 10è édition (1983), la norfénéfrine [cf pages 960-961; nomenclature systématique : 1-(3-hydroxyphényl)-2-aminoéthanol], l'octopamine tcf page 971 et US-A-2 585 988 ; nomenclature systématique : 1-(4hydroxyphényl)-2-aminoéthanol], la normétanéphrine [cf page 962; nomenclature systématique : 1-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-2aminoéthanol], en tant que moyens adrénergiques utiles en thérapeutique humaine, d'une part, la norépinéphrine tcf page 960; nomenclature systématique : 1-(3,4-dihydroxyphényl)-2-amino- éthanol], dont la forme 1 est présentée comme utile en thérapeutique humaine (en tant que moyen adrénergique) et en ,thérapeutique vétérinaire (en tant que moyen sympathomimétique), d'autre part, et le baméthan tcf page 138; nomenclature systématique : 1-(4-hydroxyphényl)-2-butylaminoéthanol], en tant que moyen vasodilatateur utile en thérapeutique humaine, d'autre part enfin. Par ailleurs, d'autres produits de formule Io figurent dans les documents de brevet suivants - le brevet britannique GB-A-1 043 519 qui décrit des composés de formule Io, où X = OH ou alkoxy, Y = H, R1 = C(CH3)3 et R2 = CH3, en tant que moyens antidiurétiques; - le brevet français FR-A-1 372 742 qui décrit le composé de formule Io, où X = 4-COH3, Y = 3-OCH3, R1 = C(CH3)3 et R2 = H, en tant qu'inhibiteur des récepteurs S-adrénergiques; - le brevet français FR-B-2 460 668 qui décrit des composés de formule Io, où X = 4-OCH3, Y = H, R1 = alkyle en C14 ou p-CH2CHOH-C6H4-A (où A est H, CH3 ou oCH3) > et R2 = alkyle en C5-C8 à chaine hydrocarbonée ramifiée, pipéronyle ou 2-(1-hydroxy1-phénylpropyle), en tant que moyens antidépresseurs ou vasodilatateurs; - la demande de brevet britannique publiée GB-A-2 151 612 qui décrit des composés de formule Io, où X = OCH3, Y w R1 = H, et R2 = alkyle en C4-C8, où ledit reste alkyle comporte une channe hydrocarbonée ramifiée, en tant qu'agents actifs sur le SNC (notamment, comme antidépresseurs ou sédatifs) ou le système cardiovasculaire (notamment comme vasodilatateurs). On sait enfin que la kétansérine, qui répond à la nomenclature systématique de 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]- éthyl-(1H,3H)-quinazoline-2,4-dione (spécialité commercialisée sous le nom de marque de "SUFREtAL" par la société JANSEN) a donné de bons résultats en tant que moyen cicatrisant chez le cheval. L'art antérieur précité ne décrit ni ne suggère l'utilisation des composés de formule Io en tant qu'agents cicatrisants pour le traitement des plaies chez l'homme et l'animal, d'une part, et en cosmétique ou dermopharmacie pour les soins de l'épiderme chez l'homme, d'autre part. De plus, les composés de formule I ci-après selon l'invention 'sont structurellement différents de la kétansérine précitée. BUT DE L'INVENTION On vient de trouver de façon surprenante que certains composés inclus dans la formule Io cidessus sont particulièrement utiles en tant qu'agents cicatrisants, d'une part, et en tant qu'agents utiles en cosmétique et en dermopharmacie, d'autre part, quand ils sont administrés par voie topique. Plus précisément suivant l'invention, on propose une nouvelle solution technique pour résoudre le problème de la cicatrisation des plaies. Cette nouvelle solution technique fait appel à des dérivés de l-phényl-2-eminoéthanol de formule I ciaprès. OBJET DE L'INVENTION Suivant un premier aspect de l'invention, on préconise, conformément à ladite solution technique, une nouvelle utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par (a) les l-phényl-2-aminoéthanols de formule dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1C4, benzyle, ou o-phénéthyle, Z représente un groupe alkyle en C1-C5 ou cycloalkyle en C3-C6, et (b) leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire en tant qu'agent cicatrisant administré par voie locale sur une plaie. Suivant un second aspect de l'invention, on préconise également une composition thérapeutique, utile tant chez l'homme que chez l'animal pour la cicatrisation des plaies, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable (i) au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d 'addition nontoxiques, et (ii) une substance choisie parmi les ammonium quaternaires, les agents anti-inflammatoires et leurs mélanges. Suivant un troisième aspect de l'invention, on préconise en outre, un procédé de préparation de ladite composition. Suivant encore un autre aspect de l'invention, on préconise l'utilisation en cosmétique et en dermopharmacie des composés de formule I et de leurs sels d'addition non-toxiques, d'une part, et des compositions les renfermant, d'autre part. DESCRIPTION DEZAILLg8 DB L'INVENTDON Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I sont inclus dans les définitions générales des produits de formule Io, notamment quand R = H ou alkyle, R' = H, et Z est alkyle, ou en dérivent quand R' est différent de H, et Z est un groupe cycloalkyle. Les groupes alkyle qui interviennent dans la définition des groupes R, R' et Z sont des restes hydrocarbonés à chaine linéaire ou ramifiée. D'une façon générale R et R' sont des groupes protecteurs de la fonction OH sous forme éther. Parmi les groupes Z qui conviennent on peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s.-butyle, t.-butyle, n-pentyle, 2,2-diméthylpropyle, cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Les composés préférés suivant l'invention comprennent le baméthan [nomenclature systématique : 1-(4-hydroxyphényl)-2- butylaminoéthanol] qui est un composé de formule I où OR = 4H, R' = H et Z = n-butyle, d'une part, et ses sels d'addition nontoxiques, notamment le sulfate, d'autre part. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d' & iinonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzotque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer les halogénures d'alkyle (notamnent en Cl-C1O), d'aryle ou d'aralkyle, en particulier les bromures, chlorures et iodures. D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. les composés de formule I et leurs sels d'addition peuvent ê tre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. En particulier,- on peut les obtenir selon l'une quelconque des méthodes décrites dans l'art antérieur précité, notamment US-A-2 585 988, GB-A-1 043 519, FR-A-1 372 742, FR-B-2 460 668 et GB-A-2 151 612. Les composés de formule I, où R' est alkyle, benzyle oucd -phénéthyle, peuvent être obtenus par éthérification du groupe OH correspondant avant ou après fixation du groupe NHZ. De façon nullement limitative on a consigné dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés qui conviennent selon l'invention. TABLEAU I Produit OR R' Z Ex 1 (a) 4-OH H CH2CH2CH2CH3 Ex 2 (b) 4-OH H C(CH3)3 Ex 3 (a) 3-OH H CH2CH2CH2CH3 Ex 4 (c) 3-OH H CH(CH3)2 Ex 5 (b) 4-OH H cyclopropyle Ex 6 (b) 4-OCH3 H cyclohexyle Ex 7 (d) 4-OCH3 CH3 CH2CH2CH2CH3 Ex 8 (b) 2-OH H CH2CH2CH2CH2CH3 Ex 9 (b) 3-OCH3 CH3 CH2CH2CH2CH3 Notes (a) sulfate (b) chlorhydrate (c) hémifumarate (d) méthanesulfonate Suivant l'invention, on préconise une composition thérapeutique utile chez l'homme et l'animal, en particulier chez tout animal à sang chaud, tel que les mammifères, pour la cicatrisation des plaies, qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient pour administration locale physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, en tant qu'agent cicatrisant. Suivant l'invention, on préconise également, une composition cosmétique ou dermopharmaceutique utile chez l'homme pour améliorer la texture de la peau, qui est caractérisée en ce qu elle renferme, en association ' avec un excipient pour administration locale physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, en tant qu'agent limitant la prolifération des fibroblastes. Bien entendu, dans chacune de ces compositions thérapeutique, cosmétique ou dermopharmaceutique, l'ingrédient actif, à savoir le composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, intervient à une dose thérapeutiquement, ou respectivement, cosmétiquement ou dermopharmaceutiquement efficace. De façon pratique, l'excipient physiologiquement acceptable de la composition thérapeutique ou cosmétique, sera un excipient pour usage local ou topique et comprendra un véhicule liquide aqueux ou huileux ou encore un véhicule du type émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile. Parmi les véhicules qui conviennent on peut mentionner notamment les lotions, pommades et crèmes qui sont susceptibles de contenir d'autres charges galéniquement utiles telles que, en particulier des agents tensioactifs, des conservateurs, des moyens anti-Uv et/ou des composés (notamment des sels) minéraux ou organiques pour stabiliser le pH ou pour conférer à ladite composition des propriétés osmotiques hypertoniques. Avantageusement, la composition thérapeutique cicatrisante renfermera (i) 60 à 1200 parties en poids d'une substance cicatrisante choisie parmi ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques, et (ii) 0,05 à 35 parties en poids d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés d'ammonium quaternaire, les agents anti-inflamnatoires et leurs mélanges. De préférence, ladite composition renfermera (i) un composé de formule I ou l'un de ses sels non-toxiques et (ii) un agent antiinflammatoire, en association, le cas échéant avec (iii) un ammonium quaternaire. Parmi les composés d'ammonium quaternaires qui conviennent on peut mentionner les halogénures (tels que les bromures et mieux les chlorures) de benzalkonium, cétylpyridinium, cétvltriméthvlammonium, cétyldiméthyléthylammonium, cétyldiméthyl! 2-hyd roxycyclohexyl )amnonin, benzé thonium, méthylbenzéthonium qui sont connus en tant que moyens antiinfectieux ou antiseptiques, d'une part, ou encore en tant que moyens détergents des plaies tels que le chlorure et le bromure de thonzonium, d'autre part. De façon pratique on utilisera un ammonium quaternaire intervenant en tant qu'agent antiseptique, de préférence le chlorure de benzalkonium. Les agents anti-inflammatoires intervenant dans la comDosition thérapeutique cicatrisante selon l'invention, sont avantageusement choisis parmi les substances anti-inflamnatoires non alcaloIdiques. Conviennent en particulier les agents antiinflammatoires administrables par voie locale tels que les antiinflammatoires stéroIdiens et les anti-inflammatoires dérivés de l'acide anthranilique, à savoir par exemple l'acide niflumique qui répond à la nomenclature systématique d'acide 2-[[3-(trifluoromé thyl ) phényl J amino] -3-pyridinecarboxyl ique. Selon l'invention on préfère faire appel à un agent anti-inflammatoire permettant d'éviter la rétractation des plaies, par exemple un extrait végétal d'une plante appartenant à la famille des composées. De façon pratique, on préfère plus particulièrement utiliser comme agent anti-inflammatoire selon l'invention un extrait de Calendula (nomenclature française "souci"; nomenclature anglaise "marigold") et mieux la teinture mère de Calendula c'tenue selon les indications de la Pharmacopée française, notamment à partir de l'espèce Calendula officinalis. Suivant le meilleur mode de mise en oeuvre de la composition thérapeutique cicatrisante de l'invention, on préconise une composition qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient pour administration locale physiologiquement acceptable, (A) 60 à 1200 parties en poids d'une substance cicatrisante choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I, leurs sels d'addition non-toxiques et leurs mélanges, (B) 10 à 25 parties en poids d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés ammonium quaternaire et leurs mélanges, (C) 0,05 à 10 parties en poids de teinture mère de Calendula De façon avantageuse, suivant ce meilleur mode, une telle composition renfermera, en tant que moyen cicatrisant (A), le bamethan ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, notamment le sulfate, d'une part, et au moins un sel d'un métal des groupes I, IIa et IIb de la classification périodique suivant une quantité suffisante pour donner une composition hypertonique, d'autre part. En pratique ladite composition thérapeutique cicatrisante renfermera en outre (D) 900 à 3000 parties en poids d'un sel alcalin choisi parmi 1 'ensemble comprenant le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de calcium, le sulfate de sodium, le sulfate de potassium, le sulfate de zinc, le sulfate de calcium et leurs mélanges; et (E) le cas échéant un moyen antioxydant selon une quantité appropriée. Le moyen antioxydant que l'on préfère est le métabisulfite de sodium, toutefois on peut également utiliser toute autre substance antioxydante analogue audit métabisulfite. En bref, la composition cicatrisante renfermera, en association avec un excipient pour administration locale physiologiquement acceptable, (A) 60 à 1200 parties en poids d'une substance cicatrisante choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I, leurs sels d'addition non-toxiques et leurs mélanges, (B) 10 à 25 parties en poids d'une substance choisie parmi 1 'ensemble constitué par les composés ammonium quaternaire et leurs mélanges, (C) 0,05 à 10 parties en poids de teinture de Calendula, (D) 9oe à 3000 parties en poids d'un sel alcalin choisi parmi l'ensemble comprenant le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de calcium, le sulfate de sodium, le sulfate de potassium, le sulfate de zinc, le sulfate de calcium et leurs mélanges; et (E) le cas échéant un moyen antioxydant. La composition utile en cosmétique ou en dermopharmacie selon l'invention pourra se présenter sous une forme analogue à celle de la composition thérapeutique cicatrisante. En particulier la composition utile en cosmétique et en dermopharmacie pourra entre une formulation aqueuse, un gel ou une pommade, comportant l'ensemble des moyens (A), (B), (C) (D) et le cas échéant (E); en variante la composition cosmétique comportant le moyen (A) ou l'ensemble des moyens (A), CB), (C), (D) et le cas échéant (E) pourra en outre comporter un corticostéroIde. Selon un autre mode de formulation, on peut prévoir que le moyen (4) en association essentiellement avec les moyens (B), (C) ou (D) soit logé dans une matrice pelliculaire libérant progressivement le moyen (A) et les éventuels autres moyens (B), (C) et (D) associés; ladite matrice étant susceptible d'etre biodégradable. Suivant ce dernier mode de formulation, l'administration du moyen (A) est réalisée soit au niveau de l'épiderme, soit de façon percutanée ou transdermique. Il est essentiel, suivant ce procédé, d'incorporer un agent tensio-actif non-ionique pour éviter que le moyen (C) ne se dépose sur la paroi du récipient de préparation et que les moyens (A) et/ou (B) ne précipitent en présence du moyen (D). On a constaté tant du point de vue thérapeutique chez l'homme ou l'animal à sang chaud que du point de vue cosmétique et dermopharmaceutique, que l'utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition non-toxiques agit favorablement sur deux types de cellules de la peau : les fibroblastes et les kératocvtes. Du point de vue thérapeutique on a observé que les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques ont une action favorable au niveau (i) de la vitesse de cicatrisation, (ii) de l'évolution de la surface des plaies, et/ou (iii) de la régénération du tissu épidermique lors de la cicatrisation, suivant l'interprétation du test de la résistance à la rupture (extensiométrie). En pratique, on a constaté que la composition renfermant les moyens A et C et notamment la- composition thérapeutique suivant le meilleur mode de mise en oeuvre, qui renferme dans de l'eau les moyens (A), (B), (C), (D) et le cas échéant (E), présentent des propriétés synergétiques conférant les effets favorables précités au niveau (i) de la vitesse de cicatrisation, (ii) de l'évolution de la surface des plaies, et/ou (iii) de la régénération du tissu épidermique lors de la cicatrisation. Les composés de formule I selon l'invention ont un effet protecteur vis-à-vis de l'extension de la nécrose de la plaie que l'on traite. La kétansérine précitée stimule la prolifération des fibroblastes; les composés de formule I ont une action sur les fibroblastes analogue à celle de ladite kétansérine avec la différence essentielle que, selon l'invention on ralentit la réorganisation du tissu conjonctif sous-jacent en diminuant l'affinité des fibroblastes à tramer le collagène. La résistance (à la rupture) idéale de plaies que l'on recherche selon l'invention est un compromis : il faut que ladite résistance soit suffisante et que la fragilisation des plaies sont minime. Ce compromis est obtenu par l'association composé de formule I/teinture de Calendula qui permet de réduire la diminution de la résistance à la rupture induite par le composé de formule I, grâce à l'apport de teinture de Calendula(voir tableau V), sans augmenter considérablement la fragilisation de la plaie. Couine les composés de formule I améliorent la vitesse de cicatrisation et l'évolution de la surface des plaies, une faible diminution de la résistance à la rupture desdites plaies, par rapport aux animaux non traités ou aux animaux ne recevant que de l'eau contenant du NaCl, intervient ici de façon paradoxale comme un effet bénéfique au niveau de la régénération du tissu conjonctif sous-jacent du fait de la régularisation de la prolifération naturelle des fibroblastes sans inclusion de collagène susceptible de donner des zones cicatricielles rétractées. En bref selon l'invention on obtient une peau régénérée lisse, dépourvue de chéloïdes, avec repousse des poils. Comme indiqué plus haut, la composition cosmétique ou dermopharmaceutique selon l'invention qui renferme soit le moyen (A) et, le cas échéant, un corticostérotde, soit les moyens (A), (B), (C), (D), éventuellement un moyen (E) et, le cas échéant, un corticostéroTde, présente un effet favorable au niveau de l'épi- derme en améliorant la texture de la peau et en limitant la prolifération des fibroblastes. Ceci est un élément important chez l'hoeine et les animaux (chiens, chevaux, etc...). D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d 'exemples de réalisation de préparations thérapeutiques et de résultats d'essais pharmacologiques. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments est donné à titre d'illustration et n'est nullement limitatif. On a consigné dans le tableau Il qui suit des exemples de préparations thérapeutiques (également utilisables en cosmétique et en dermopharmacie) qui ont été soumis à des essais de vitesse de cicatrisation, à des mesures d'évolution de la surface des plaies et des essais d'extensiométrie. Les essais en question ont été effectués par application locale des compositions I-VII [exemples 11-15 selon l'invention et contrôle (A) ainsi qu'un lot contrôle (B) ne recevant aucun produit] sur- des plaies normalisées réalisées chez le rat mâle adulte par tonsure du dos au niveau de la colonne vertébrale, application pendant quinze secondes d'une tige métallique creuse ayant un diamètre intérieur de 1 cm et contenant de l'eau portée à l'ébullition au moyen d'une résistance électrique immergée. Chaque plaie ainsi réalisée a été massée pendant 30 secondes avec une quantité quotidienne de 1,5 ml d'eau contenant 0,1 ml environ de préparation à tester. TABLEAU II Exemples Ex 11 Ex 12 Ex 13 Ex 14 Ex 15 A* B** (lot) (I) (II) (III) (IV) (V) (VI) (VII) Sulfate de baméthan (a) 0,12 g 0,12 g 0,12 g 1,2 g 1,2 g 0 0 Chlorure de benzalkonium 0,02 g 0,02 g 0,02 g 0,02 g 0,02 g 0 0 Teinture de Calendula 0 5 ml 0,5 ml 5 ml 0 0 0 chlorure de sodium 2,6 g 2,6 g 2,6 g 2,6 g 2,6 g 2,6 g 0 Eau Q.S.P. 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 0 Notes * premier lot contrôle (VI) recevant la solution A contenant du chlorure de sodium; ** deuxième lot contrôle (VII) comprenant les animaux non traités; (a) produit de l'exemple 1 du tableau I ci-dessus. Dans une première série d'essais, on a apprécié la vitesse de cicatrisation en évaluant le temps moyen de fermeture totale des plaies expérimentales. Les résultats obtenus sont exprimés, d'une part, en pourcentage de la valeur correspondante des plaies non traitées (lot B), et d'autre part, en pourcentage de variation par rapport aux plaies traitées avec la composition A (lot VI). Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III TEMPS hK3YEN DE FERMETURE TOTALE DES PLAIES Exemple Pourcentages par rapport Pourcentage de varia (lot) atnc plaies non traitées tion par rapport au produit A 11 (I) 77 - 25 12 (II) 89 - 13 13 (III) 73 - 28 14 (rV) 91 15 (v) 105 + 3 A (VI) 102 Les résultats du tableau III montrent que les produits des exemples 11 et 13 améliorent considérablement la vitesse de cicatrisation. En second lieu pour apprécier l'évolution de la surface des plaies, on a mesuré les aires sous la courbe surface/temps. Les résultats exprimés comme indiqué cidessus sont consignés dans le tableau IV ci-après. TABLEAU IV EVOLUTION DE LA SURFACE DES PLAIES Exemple Pourcentages par rapport Pourcentage de varia (lot) aux plaies non traitées tion par rapport au produit A 11 (I) 90 - 13 12 (II) 95 -8 13 (III) 75 - 27 14 (IV) 94 -9 15 (V) 90 - 13 A (VI) 103 Les résultats du tableau 1V montrent que la composition de l'exemple 13 conduit à une amélioration notable de l'évolution de la surface des plaies. En troisième lieu, on a apprécié la résistance des plaies à la rupture (extensiométrie). Les résultats obtenus qui, sont exprimés comme indiqué ci-dessus, ont été consignés dans le tableau V ci-après TANÀI3 V RESISTAZJCE DES PLAIES A LA RUPTURE Exemple Pourcentages par rapport Pourcentage de varia (lot) aux plaies non traitées tion par rapport au produit A li (I) 83 - 8 12 (II) 79 - 12 13 (III) 65 - - 28 14 (rV) 57 - 37 15 (V) 57 - 37 A (VI) 90 Les résultats du tableau V montrent que la résistance à la rupture est inversement oroportionnelle aux concentrations du sulfate de baméthan. Plus la concentration est forte, plus la résistance à la rupture est faible. On constate notamment que le produit de l'exemple 13 (lot III) présente une résistance à la rupture inférieure aux plaies non traitées alors que la cicatrisation est terminée depuis quatre semaines et REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par (a) les 1-phenvl-2-aminoéthanols de formule dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, benzyle ou -phénéthyle, Z représente un groupe alkvîe en C1 -C5 ou cycloalkyle en C3-C6, et b) leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obt@ntion d'un médicament destiné à une utilisation en thérape@tique humaine et vétérinaire en tant qu'agent cicatrisant administré par voie locale sur une plaie. 2. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la substance cicatrisante est le 1-(4-hydroxyphényl)-2- butylaminoéthanol ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. 3. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la substance cicatrisante est le sulfate de 1-(4- hydroxyphényl)-2-butylaminoéthanol. Composition thérapeutique utile chez l'omme et l'animal, en particulier chez tout animal à sang chaud, tel que les mammifères, pour la cicatrisation des plaies, qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient pour administration locale physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule T ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, en tant qu'agent cicatrisant. 5. Composition thérapeutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle renferme (i) 60 à 1200 parties en poids d'une substance cicatrisante choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques, et (ii) 0,05 à 35 parties en poids d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés d'ammonium quaternaire, les agents anti-inflamoatoires et leurs mélanges. 6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle renferme (i) 60-à 1200 parties en poids d'une substance cicatrisante choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques, et (ii) 0,05 à 10 parties en poids de teinture de Calendula en tant que substance antiinflammatoire. 7. Composition thérapeutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient pour administration locale physiologiquement acceptable, (A) 60 à 1200 parties en poids d'une substance cicatrisante choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I, leurs sels d'addition non-toxiques et leurs mélanges, (B) 10 à 25 parties en poids d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés ammonium quaternaire et leurs mélanges, (C) 0,05 à 10 parties en poids de teinture de Calendula. 8. Composition thérapeutique suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre (D) 2000 à 3000 parties en poids d'un sel alcalin choisi notamment parmi 1 'ensemble comprenant le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de calcium, le sulfate de sodium, le sulfate de potassium, le sulfate de zinc, le sulfate de calcium et leurs mélanges. 9. Composition thérapeutique suivant l'une quelconque des revendications 7 et 8, 'caractérisée en ce qu'elle renferme en outre (E) un moyen antioxydant, notamment le métahisulfite de sodium. 10. Utilisation en cosmétique ou dermopharmacie d'un dérive de 1-phényl-2-aminoéthanol, caractérisée en ce que le moyen cosmétique ou dermophanmaceueique améliorant la texture de la peau en limitant la prolifération des fibroblastes est choisi parmi l'ensemble constitué par (a) le 1-phényl-2-aminoéthanols de formule dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun l'atone d'hydrogène, un groupe alkvle en C1-v4, benzyle ou&alpha;-phénéthyle, Z représente un groupe alkyle en C1 -C5 ou cycloalkyle en C3-C6, et b) leurs sels d'addition non-toxiques. 11. Composition cosmétique ou dermopharmaceutique utile chez l'homme pour améliorer la texture de la peau, qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient pour administration locale physinlogiquement acceptable, au moins un connoté de formule I ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, en tant qu'agent limitant la prolifération des fibroblastes. 12. Prncédé de préparation d'une composition thérapeutique, cosmétique ou dermopharmaceutique aqueuse comprenant le moyens (A), (B), (C), (D) et (E) suivant l'une quelconque des revendications 9 et 11, pour administration locale, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on introduit successivement dans de l'eau 10) le moyen (C), à savoir la teinture de Calendula, 20) un agent tensio-actif non-ionique, 30) les moyens (B) et (D), et 40) le moyen (A) en association avec un antioxydant.