Brevet FR2656611A1 — publié le 19910705

La présente invention concerne des nouvelles quinolones de formule générale I, définie ci-après, et leurs sels, qui sont utiles comme agents antimicrobiens, un procédé de leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. On sait que certaines quinolones, et notamment certaines fluoroquinolones, sont de puissants agents antibactériens, présentant un large spectre aussi bien sur les bactéries pathogènes des voies urinaires que sur celles de l'appareil gastro-intestinal. Cependant, ces agents sont généralement rapidement métabolisés et produisent dans certains cas, des effets secondaires gênants, si bien que l'homme du métier recherche des agents antibactériens possédant une bonne activité contre les streptocoques et les anaérobies, tout en occasionnant peu ou pas d'effets secondaires (D.T.W. Chu et al, Antimicrob. Agents Chemother, 33 131-135, 1989). Or la Demanderesse a découvert de nouvelles quinolones répondant à ces objectifs. La présente invention concerne donc les produits de formule générale (I) appartenant à la famille générale des quinolones dans laquelle R représente un groupement éthyle, cyclopropyle ou parafluorophényle, X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, R1 et R2, soit identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alcoxyle, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acétamido, N-alkyl-acétamido, hydroxyle ou pyrrolidinyl-l, soit forment ensemble un groupement méthylénedioxyle et R# représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement hydroxyle, ainsi que leurs sels d'amine ou de métal alcalin ou alcalino-terreux. Lorsque Ra est différent d'un atome d'hydro- gène, les produits de formule générale I peuvent exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères pris individuellement et leur mélange racémique sont compris dans la présente invention. Dans la présente description, l'expression "groupement alkyle" désigne un radical alkyle en C1-C6 > à chaîne droite ou ramifiée et peut désigner, par exemple, un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle butyle, isobutyle, méthyl-l-propyle, pentyle, hexyle. Dans la présente description, l'expression "groupement alcoxyle" désigne un groupement alcoxyle en C1 Ç, à chaîne droite ou ramifiée et peut désigner, par exemple, un groupement méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, butoxyle, pentyloxyle, hexyloxyle, isopropoxyle, isobutoxyle. Dans la présente description, l'expression "atome d'halogène" peut désigner par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome. Dans les groupements mono- et di-alkylamino et N-alkylacétamido, le reste alkyle peut avoir les mêmes désignations que ci-dessus. Les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule (I) peuvent être par exemple des monoalkylamines telles que la méthylamine, l'éthylamine, des dialkylamines telles que la diéthylamine, la dipropylamine, des trialkylamines telles que la triéthylamine et des amines cycliques telles que la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits suivants a) les acides éthyl-l difluoro-678 dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitués en position 7 par un des groupements suivants -(dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2), - (dihydro-3,4 nitro-7 1H-isoquinolyl-2), - (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-21, - (acétamido-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2), - (dihydro-3,4 méthylamino-7 1H-isoquinolyl-2 > , - (dihydro-3,4 diméthylamino-7 lH-isoqui- nolyl-2), - (dihydro-3,4 (pyrrolidinyl-1)-7 1H-isoquinolyl-2), - (dihydro-3,4 nitro-5 lH-isoquinolyl-2), - (amino-5 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2), - (acétamido-5 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2), - (dihydro-3,4 (N-méthylacétamido)-5 1Hisoquinolyl-2), - (dihydro-3,4 méthylamino-5 1H-isoquinolyl-2), - dihydro-3,4 diméthylamino-5 1H-isoquinolyl-2), - (dihydro-3,4 hydroxy-4 1H-isoquinolyl-2), - (dihydro-3,4 diméthoxy-6,7 1H-isoquinolyl-2), ainsi que leurs sels ci-dessus définis ; b) l'acide cyclopropyl-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3, ainsi que ses sels ci-dessus définis c) l'acide parafluorophényl-l fluoro-6 dihydro1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3, ainsi que ses sels ci-dessus définis. Les produits de formule générale (r) peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale (II) dans laquelle X et R ont la signification donnée précédemment avec un produit de formule générale (III) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant que, si désiré, l'on salifie selon les méthodes usuelles. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on fait réagir le produit de formule générale (II) avec un excès de produit de formule générale (III), à une température comprise entre 30 et 180"C, avantageusement entre 80 et 110 C, au sein d'un solvant dipolaire aprotique anhydre tel que l'acétonitrile, la pyridine, le nitrométhane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone-2, en présence d'un excès d'une base anhydre compatible choisie parmi les trialkylamines telles que la triéthylamine et les hydrogénocarbonates et carbonates de métal alcalin anhydres tels que l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium. Avantageusement, la condensation du produit de formule (Il) avec le produit de formule (III) est réalisée en milieu anhydre, aux environs de llO"C, dans le diméthyl formamide, en présence d'un excès de triéthylamine et du produit de formule (III > . En fin de réaction, le produit de formule générale (I) correspondant est isolé du milieu réactionnel par des moyens connus en soi. Les produits de formule générale (II) sont connus et ils sont répertoriés dans les Chemical Abstracts sous les numéros de registre suivants RN75338-42-0 (II avec R = Et et X = F), RN 94695-52-0 (II avec R = cyclopropyle et X = F), RN 103994-87-2 (II avec R = parafluorophényle et X = F), RN 70032-25-6 (II avec R = Et et X = H), RN 9310730-3 (Il avec R = cyclopropyle et X = H) et RN 103994-99-6 (II avec R = parafluorophényle et X = H). Les produits de formule générale (III) sont soit connus, soit aisément accessibles à partir d'isoquinoléines ou de tétrahydro-1,2,3,4 commerciales ou décrites dans la littérature par la mise en oeuvre de procédés connus en soi en recourant, si nécessaire, de façon connue, à l'emploi transitoire de groupements protecteurs convenables -des fonctions amino et/ou hydroxyle éventuellement présentes et qui peuvent être facilement éliminés par hydrolyse ou hydrogénolyse ménagée, comme décrit dans les exemples ou de manière analogue. Le tableau II mentionne divers produits de formule générale (III) ainsi que soit leur RN s'ils sont décrits dans la littérature, soit un procédé pour les préparer s'ils sont nouveaux. Les produits de formule générale (I) ci-dessus et leurs sels d'amines ou de métaux alcalins ou alcalinoterreux pharmaceutiquement acceptables sont doués d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent notamment d'importantes propriétés bactéricides vis-à-vis d'un nombre élevé de souches pathogènes, à savoir des bactéries gram-positives, gram-négatives et d'autres microorganismes. En outre, la toxicité présentée par les composés de l'invention s'est montrée compatible avec leur utilisation à des fins thérapeutiques. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule générale (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'amines et de métaux alcalins et alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables.A cet effet, les composés de l'invention peuvent être utilisés, à la dose journalière de 1 à 100 mg/kg, dans les infections bactériennes chez les mammifères ou interviennent, par exemple Aeromonas, Edwardsiel la, Pasteurella, Pseudomonas, Streptococcus. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un aspect ultérieur, des compositions pharmaceutiques pour le traitement des infections bactériennes contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) cidessus ou un de ses sels d'amines ou de métal alcalin ou alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptable. Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent être présentées sous toutes les formes convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne 1 t unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'un granulé, d'une suspension ou d'un sirop, pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration parentérale ou d'une forme d'administration intrautérine ou intra-mammaire. La quantité totale de principe actif peut varier entre 100 et 5000 mg par unité d'administration, ledit principe actif pouvant être seul ou en mélange avec des véhicules ou excipients pharmaceutiquement appropriés tels que, par exemple, eau distillée, amidon, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, chlorure de sodium, dioxyde de titane, beurre de cacao, agents édulcorants et similaires. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Tous les produits de formule générale (I) décrits dans les exemples ou cités dans le tableau I ont été controlés par l'analyse centésimale et leur structure a été vérifiée par l'analyse RMN du proton en solution dans le diméthylsulfoxyde Dq (sauf pour les produits 1 et 14 pour lesquels on a utilisé le chloroforme deutéré) avec un appareil BRUKER AC 200. La structure des tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléines de formule générale (III) a été également vérifiée par RMN du proton et, dans le cas où elles ont été obtenues à l'état cristallisé, elles ont été contrôlées par l'analyse centésimale. Les résultats des analyses centésimales ne sont pas mentionnés, mais ils sont satisfaisants et conformes aux normes traditionnellement exigées.Les déplacements chimiques des divers protons des produits de formule générale (I) et (II) ne sont pas tous indiqués mais ils sont en accord avec les structures proposées. Le proton H2 des produits de formule générale (I) donne un singulet vers 8,9 ppm lorsque R représente un groupement éthyle, vers 8,8 ppm lorsque R représente un groupement parafluorophényle et vers 8,6 ppm lorsque R représente un groupement cyclopropyle. Le proton Hs des produits de formule générale (I) donne, lorsque X = F, un doublet de doublet vers 7,9 ppm dont les constantes de couplage avec les atomes de fluor en position 6 et 8 sont respectivement de 12 Hz et 1,7 Hz. Lorsque X = H, le proton Hs des produits de formule générale (I) donne un doublet vers 8 ppm avec une constante de couplage avec l'atome de fluor en position ortho d'environ 13 Hz. Les déplacements chimiques des protons du cycle tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine des produits de formule générale (I) sont indiqués dans le tableau I sous les références H.a à H8a. Procédé A - Exemples 1 - 14 On chauffe 5 heures à 110 C, sous agitation, en milieu anhydre - 10 mmoles d'un produit de formule générale (Il), - 20 mmoles d'un produit de formule générale (III), - 100 mmoles de triéthylamine, - 400 mmoles de diméthylformamide puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle obtenue, souvent partiellement cristallisée, est reprise avec de l'eau et de l'insoluble ; on isole l'acide cherché de formule générale (I) correspondante soit directement par cristallisation dans le solvant S, soit après chromatographie flash sur gel de silice dans le mélange dichlorométhane-méthanol 95-5 (V/V), évaporation des solvants d'élution et cristallisation dans le solvant S.L'acide de formule générale (I) obtenu est ensuite recristallisé par chaud et froid dans le solvant S pour conduire au produit pur dont certaines constantes physiques sont données dans le tableau I. Dans ce tableau I, on indique dans les colonnes Zo-Z8, la nature des substituants présents sur le cycle tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine aux positions 4-8 de cet hétérocycle. Le produit préparé est un produit de formule Dans les exemples 1-17, R représente un groupement éthyle, X représente un atome de fluor et le produit de départ de formule générale (II) est l'acide éthyle oxo-4 dihydro-1,4 trifluoro-6,7,8 quinoléinecarboxylique-3 (RN 75338-42-0). Le second produit de départ, de formule générale (III) est indiqué par un numéro dont la signification est donnée dans le tableau II ; ce dernier tableau donne aussi la nature du substituant présent en position 2 du cycle tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Procédé B - Exemples 15 - 17 On mélange sous agitation, à O"C : - 3 mmoles d'acide (amino-5 dihydro-3,4 1Hisoquinolyl-2)-7 difluoro-6,8 éthyl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3, - 180 mmoles d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est ensuite abandonné 16 heures sous agitation, à la température ambiante, puis il est concentré à sec sous pression réduite. Le produit cristallisé obtenu est lavé à l'oxyde de diéthyle puis il est recristallisé dans du diméthylformamide par chaud et froid. On isole ainsi 400 mg d'acide (acétamido-5 dihydro3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 difluoro-6,8 éthyl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 cristallisé pur présentant un point de fusion d'environ 250"C. De la même façon, on prépare l'acide (N-méthylacétamido-5 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 difluoro-6,8 éthyle oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 à partir du produit de l'exemple 11 et l'acide (acétamido-7 dihydro-3,4 1H isoquinolyl-2)-7 difluoro-6,8 éthyl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 à partir du produit de l'exemple 3. ExemPle 18 En opérant selon le procédé A, au départ de l'acide cyclopropyl-l difluoro-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 (RN 93107-30-3) et de i 'amino-7 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine (EN 72299-68-4), on obtient après recristallisation dans le chloroforme l'acide (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 cyclopropyl-l dihydro-1,4 fluoro-6 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 cristallisé pur, présentant un point de fusion supérieur à 260"C. Exemple 19 En opérant selon le procédé A, au départ de l'acide difluoro-6,7 dihydro-1,4 parafluorophényl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 (RN 103994-99-6) et de l'amino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RN 72299-68-4), on obtient après recristallisation dans le chloroforme l'acide (amino-7 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 dihydro-1,4 fluoro-6 parafluorophényl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 cristallisé pur, présentant un point de fusion supérieur à 260*C. Procédé C - Exemples 20, 21 On introduit lentement, sous agitation, à la température ambiante dans un mélange constitué de - 7 ml d'acide sulfurique 3M, - 8,3 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 35 % en poids, - 50 g de tétrahydrofuranne, une suspension constituée par : - 27,1 mmoles d'acétyl-2 amino-7 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine (RN 81885-67-8), - 158 mmoles de borohydrure de sodium, - 50 g de tétrahydrofuranne. A mi-introduction, on acidiìe le milieu réactionnel avec de nouveau 7 ml d'acide sulfurique 3M, puis en fin d'addition, on le dilue avec 50 g d'eau et on l'alcalinise à pH supérieur à 10 avec de l'hydroxyde de potassium en pastilles. On décante et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi i 'acétyl-2 diméthylamino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine sous forme d'une huile orangée. De la même manière, on obtient l'acétyl-2 diméthylamino-5 tétrahydro-1 ,2,3,4 isoquinoléine à partir de i'acétyl-2 amino-5 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine (RN 115955-91-4). Procédé D - Exemples 22-24 On introduit goutte à goutte sous agitation et à la température ambiante, une solution de 18 mmoles dlacétamido-5 acétyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (Chem. Abst., 48 7014e, 1954) dans 40 g de diméthylformamide dans une suspension de 10 g de diméthylformamide et de 800 mg d'hydrure de sodium à 60 % en poids dans l'huile de vaseline. Lorsque le dégagement d'hydrogène cesse, on introduit goutte à goutte dans le milieu réactionnel agité, 27 mmoles d'iodure de méthyle en solution dans 1 volume de diméthylformamide. On abandonne ensuite le milieu réactionnel 16 heures à la température ambiante sous agitation, puis on le concentre sous pression réduite. L'huile obtenue, partiellement cristallisée, est dissoute dans un mélange eau et dichlorométhane, on décante, et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi i' acétyl-2 (N-méthyl-acéta- mido)-5 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine sous forme d'une huile. De la même manière, on obtient l'acétyl-2 (Nméthyl-acétamido)-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine sous forme d'une huile à partir de l'acétyl-2 acétamido-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine obtenue par acétylation de l'amino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine selon la méthode utilisée par E. Ochiai et al., J. Pharm. Soc. Japan, 73 666-9, 1953, pour obtenir l'acétyl-2 acétamido-5 tétra hydro-1 ,2,3,4 isoquinoléine. Procédé E - Exemple 25 On chauffe 16 heures à 60"C, sous agitation - 10 mmoles d'acétyl-2 amino-7 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, - 30 mmoles de di-odo-t,4 butane, - 30 mmoles de carbonate de potassium, - 75 g d'acétonitrile, puis la suspension refroidie à la température ambiante est filtrée et le filtrat est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle ainsi obtenue est dissoute dans de l'acide chlorhydrique N, puis cette solution est lavée avec de l'oxyde de diéthyle, elle est ensuite amenée à pH = 12 avec de la lessive de soude et enfin, on extrait le produit cherché à l'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi après élimination du solvant d'extraction, l'acétyl-2 (pyrrolidinyl-1)-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino léine cristallisée présentant un point de fusion de 96 + 1"C. Procédé F - Exemples 26-30 On chauffe 20 heures à 90"C, sous agitation, 12 mmoles d'acétyl-2 diméthylamino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 50 g d'acide chlorhydrique concentré, puis le milieu réactionnel, refroidi à la température ambiante, est alcalinisé à pH = 10 avec de la lessive de soude. Le produit cherché est ensuite extrait au chloroforme et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi la diméthylamino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine cristallisée, présentant un point de fusion inférieur à 50"C. De la même façon, on obtient les produits suivants à partir des dérivés acétylés correspondants - la diméthylamino-5 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, - la (pyrrolidinyl-l)-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, - la méthylamino-5 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino léine, - la méthylamino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. L'activité antibactérienne des composés de la présente invention a été étudiée sur divers micro-organismes selon la technique classique de dilution en série sur gélose et on a déterminé les concentrations minimales inhibitrices, CMI, exprimées en microgrammes par millilitre, jjg/mi (voir Chemotherapy, 22 1126-28, 1974). Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau III en comparaison avec l'acide nalidixique, désigné AN, et la péfloxacine ou acide éthyl-l fluoro-6 dihydro-1,4 (méthyl-4 pipérazinyi-1)-7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3, désignée PE. On constate que les composés de l'invention ont une activité antibactérienne puissante vis-à-vis de certains micro-organismes. TABLEAU I Procédé Produit PF RMN de C N Z4 Z5 Z6 Z7 Z8 Rdt S départ H1a H3a H4a H5a H6a H7a H8a 1 H H H H H A 50 % CHCl3 C1 227 4,6 3,7 3,1 # 7,1-7,3 # 2 H H H NO2 H A 20 % DMF C2 255 4,7 3,8 3,1 7,5 8,1 - 8,1 3 H H H NH2 H A 26 % DMF C3 219 4,4 3,8 2,8 6,6 6,4 - 6,3 4 H H H NHMe H A 12 % DMF 30 236 4,5 3,6 2,8 6,9 6,4 - 6,3 5 H H H N(Me)2 H A 21 % EtOH 26 218 4,5 3,6 2,8 7,0 6,6 - 6,5 6 H H H OMe H A 10 % MeCN C8 262 4,5 3,6 2,9 7,1 6,8 - 6,7 7 H H H -N# H A 21 % DMF 28 229 4,5 3,6 2,8 7,0 6,4 - 6,3 8 H NO2 H H H A 26 % DMF C4 266 4,7 3,8 3,1 - 7,9 7,5 7,5 9 H NH2 H NO2 H A 36 % DMF C10 > 260 4,5 3,6 2,6 - 631 6,9 6,5 10 H N(Me)2 H H H A 22 % CHCl3 27 242 4,6 3,6 2,9 - 7,2 6,8 6,9 11 H NHMe H H H A 14 % DMF 29 280 4,5 3,7 2,6 - 8,4 7,0 6,4 12 H Cl H H H A 28 % DMF C6 > 280 4,5 3,7 2,9 - # 7,1-7,3 # 13 OH H H H H A 20 % CHCl3 C8 208 4,5 3,6 4,7 - # 7,0-7,2 # 14 H H OMe OMe H A 75 % MeCN C7 217 4,5 3,7 3,0 6,7 - - 6,6 15 H NHAc H H H B 30 % DMF 9 > 260 4,5 3,6 2,8 - # 6,8-7,4 # 16 H NMeAc H H H B 87 % CHCl3 11 > 260 4,5 3,7 2,8 - # 7,1-7,4 # 17 H H H NHAc H B 20 % MeCN 3 > 260 4,5 3,6 2,9 7,1 7,3 - 7,4 TABLEAU II I I I t t I I IProcedeIProduit 1 PF I l | N | Z2 i Z4 | Z5 | 6 | z8 8 Ide départ c i RN I I I I I I I I I I I I j Cl I H j H j H | H | H | H | H | H | H | | X j I I 91-21-4 j C2 j H j H j H j fi H | H | N02 j H j j I I 42923-79-5 l j C3 H j H j H j H j NH2 j H j j I I 1 72299-68-4 I j c4 j H C4 | H | H | NO2 j H j H H | H | H | l l 1 41959-45-9 I I as j H j H j ci IN H | H | C1 | H | H | H | j 1 1 I 73075-43-1 l I c6 I H I OH j | H | OH j H | H | H | H | l l j 51641-23-7 l i C7 j H j H j H jc j j H |OMe I OMe | H | l l 1 1745-07-9 I | C8 | H | H | H | H e' 0Me | H | H l 1 I I 43207-78-9 l j C9 j Ac C9 | HI | H | H | H | NH2 1H I I, I | t | | 81885-67-8 l j ClO j H H | HI | NH2 | H -| H IH j I | I l | 115955-90-3 l j Cll I Ac t H j NH2 j H j H IN H | H | j | j 1. 1 115955-91-4 l I C12 j H C12 | H I H H | OH t OH | H | H l 1 j j 34827-33-3 l j C13 I Acil Hj | H | H | H | N02 1H I I I i 99365-63-6 I I C14 j Ad j HINHAc H | H |NHAC | H IN H | H | I I | CA48-7014e I I I I. I I I I I I I I I III Il Il I I I I I I I I I I I I I j 20 I AC t H-j H j H jN()2j HI C C | C9 huile I I 21 j Ad j H INC)2j H j H I H | HI | C | C | Cll |h e Ihujie l I 22 j Ad t | H j- H |- H | H | NHAc j H H | I c9 1 167 1 I j I I I I I -I I I I I j 23 j Ad j H IAd | 'I H I H |NMeAc | H | H | H | D j C14 Huile I j 24 j Ad j H 24 | H | H | H jAd j H |N j | D | D | 22 Huile I 1 25 1 Ad | j | H | H | H j H jNÇ\ j H j H | E | C9 | 9696 l I 26 j H 26 | H | H | H t H IN(t'e)2I H I F 1 ZQ 1 20 j SO I j 27 j H j 'H jN()2j H j H | H [N(Me)2| H | H | F | F | 21 jhui1e' j I 28 j H j H j H | H | H | H |NX 9 | H | F F j 25 j 110 25 i 29 1 H 29 | H | H | NHMe | H | H j j H | H | F | j 23 huile I t 30 j H j H j H j H j NHHe | H i F 1 24 huile ( I I I I I 1 I I I I I I I I I. I I I I I I I ~~~~~~~~~~~~~~ TABLEAU II Concentrations minimales inhibitrices I I Produit de l'exemple 3 SOUCHES Acide éthyl-1 difluoro- REFERENCES 6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 1H- PS AN isquinolyl-2)-7 quino léinecarboxylique-3) Staphylococcus aureus 511 0,98 0,78 50 Streptococcus pyogenes A 77 0,78 125,00 100,000 Escherichia coli 978 0,78 0,098 1,56 Klebsiella spec 1082 E 0,78 0,05 1,56 Salmonella typhimurium 0,78 0,19 6,25 Pseudomonas aeruginosa 9027 6,25 3,13 > 100,00 Pseudomonas aueruginosa 1771 m j 0,78 1 0,39 1 25,0001 Bacteroides fragilis 312 t 0,78 i 6,25 > 100,000 Bacteroides fragilis 1313 0,78 6,25 > 100,000 Fusobacterium varium 5262 1,56 > 100,000 > 100,000 Peptostreptococcus anaerobius 932 0,19 6,25 > 100,000 Clostridium perfringens 0,39 0,19 > 100,000 REVENDICATIONS 1. Produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement éthyle, cyclopropyle ou parafluorophényle, R1 et Rz, soit identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alcoxyle, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acétamido, N-alkyle acétamido, hydroxyle ou pyrrolidinyl-l, soit forment ensemble un groupement méthylènedioxyle et R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement hydroxyle, X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ainsi que leurs sels d'amine ou de métal alcalin ou alcalino-terreux. 2. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 3. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 nitro-7 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 4. L'acide éthyle difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 5. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (acétamido-7 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 6. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 méthylamino-7 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 7. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dlhydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 diméthylamino-7 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 8. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 (pyrrolidinyl-1 > -7 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 9. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 nitro-5 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 10. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dlhydro-114 oxo-4 (amino-5 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 11. L'acide éthyle difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (acétamido-5 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 12. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 (N-méthyl-acétamido)-5 -5 lH-isoquinolyl- 2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 13. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 méthylamino-5 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 14. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 diméthylamino-5 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 15. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 hydroxy-4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 16. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 diméthoxy-6,7 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 17. L'acide cyclopropyl-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 18. L'acide parafluorophényl-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels. 19. Procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 ainsi que des sels de métal alcalin ou alcalino-terreux et d'amines desdits produits de formule générale I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale ( dans laquelle X et R ont la signification indiquée à la revendication 1 avec un produit de formule générale (III) dans laquelle R1, R et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant que, si désiré, l'on salifie selon les méthodes usuelles. 20. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits tels que définis à la revendication 1 ainsi que par leurs sels d'amines ou de métal alcalin ou alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables. 21. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits tels que définis à I'une des revendications 2 à 15, ainsi que par leurs sels d'amines ou de métal alcalin ou alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables. 22. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de produit actif, l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 20 ou 21. 23. Utilisation d'un produit de formule générale (I) définie à la revendication 1 ou de l'un de ses sels pour l'obtention d'un médicament antibactérien.