Brevet FR2658421A1 — publié le 19910823

i La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique de peptides dérivés de la somatostatine. En particulier, l'invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique de peptides de la somatostatine modifiés par des groupes polyaminopoly- carboxyliques, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, lesdits composés étant désignés ci-après les composés de l'invention. Les composés de l'invention sont donc des peptides de la somatostatine comprenant sur le groupe amino terminal un groupe polyaminopolycarboxylique fixé audit groupe amino par une liaison amide Ainsi, les composés de l'invention comprennent au moins un groupe polyaminopolycarboxylique et d'autres groupes fonction- nels permettant la liaison sur les récepteurs SRIF. Par l'expression "peptides de la somatos- tatine", on entend la somatostatine d'origine naturelle (tétradécapeptide) et ses analogues ou dérivés. Par l'expression "analogues ou dérivés", on entend l'un quelconque des polypeptides cycliques ou à chaîne linéaire, dérivés de la somatostatine tétra- décapeptidique d'origine naturelle dans laquelle un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou substitués par un ou plusieurs autres restes d'amino- acides et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostères En général, l'expression englobe tous les dérivés modifiés d'un peptide biolo- giquement actif qui exercent un effet qualitativement similaire à celui de la somatostatine non modifiée, par exemple qui se lient sur les récepteurs de la somatostatine et inhibent la sécrétion de l'hormone hypophysaire. Les analogues ou dérivés cycliques, pontés et linéaires de la somatostatine sont des composés connus De tels composés et leur préparation sont décrits dans les demandes de brevet européen EP-A-1295, 29 579, 215 171, 203 031, 214 872, 298 732 et 277 419. Les composés de l'invention préférés sont ceux dérivés des analogues de la somatostatine suivants: A analogues de formule I A' CH 2-S-Y 1 Y 2-S-CH 2 \ I I N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-G I A dans laquelle A signifie un groupe alkyle en Cl-C 12, phényl- alkyle en C 7-C 10 ou un groupe de formule RCO-, o ou i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cil, phényle ou phénylalkyle en C 7C 10, ou bien ii) RCO signifie a) un reste (L) ou (D)-phénylalanine éventuel- lement substitué dans le cycle par F, C 1, Br ou par des groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en C 1-C 3 et/ou alcoxy en C 1-C 3, b) le reste d'un aamino-acide naturel ou synthétique autre que celui défini sous a) cidessus, ou le reste du D-amino-acide correspondant, ou c) un reste dipeptidique dans lequel les restes d'amino-acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux dé- finis sous a) et/ou b) ci-dessus, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 12 ou phénylalkyle en C 7-C 10, Y 1 et Y 2 signifient ensemble une liaison directe ou bien chaque symbole Y 1 et Y 2 signifie indépendamment l'hydrogène ou un groupe de formule ( 1) à ( 5) R CH 2 -CO-C-(CH 2)5-H -CO-CE -CO-NHRC Rb (CH 2)n ( 1) ( 2) ( 3) Ra' Rs -CO-NH-CH-COOR -CO-(N)p (CH 2) r Rd R 9 b R ( 4) ( 5) dans lesquelles Ra signifie un groupe méthyle ou éthyle, Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 à 5, Rc signifie un groupe alkyle en C 1-C 6, Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthé- tique (y compris l'hydrogène), R, signifie un groupe alkyle en CI-C 5, Ra' et Rb' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 8 et R 9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 ou alcoxy en C 1-C 3, P signifie O ou 1, q signifie O ou 1 et r signifie 0, 1 ou 2, B signifie -Phe éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en C 1-C 3 et/ou alcoxy en C 1-C 3 (y compris la pentafluoroalanine), ou un reste 0-naphtyl-Ala-, C signifie (L)-Trp ou (D)-Trp éventuellement =-N- méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène ou par des groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en C 1-C 3 et/ou alcoxy en C 1-C 3, D signifie -Lys-, -Lys dans lequel la chaîne latérale contient O ou S en position 0, r F-Lys- ou SF-Lys-, éventuellement a-N-méthylés, ou un reste 4-aminocyclohexyl-Ala ou 4-aminocyclo- hexyl-Gly-, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste d'acide aminoisobutyrique ou aminobutyrique, G signifie un groupe de formule R 16 R 11 -COOR 7, -CH 2 OR 10, -CON u -C O O R 12 dans lesquelles R 7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 3, RIO signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiolo- giquement acceptable, Ri 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, phényle ou phénylalkyle en C 7-CI 0, R 12 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 3 ou un reste de formule -CH(R 13)-Xl, R 13 signifie -CH 2 OH, -(CH 2)2-OH, -(CH 2)3-OH ou -CH(CH 3)OH ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthétique (y compris l'hydrogène) et X 1 signifie un groupe de formule -COOR 7, -CH 20 R 10 ou -CONR 14 R 15 dans lesquelles R 7 et R 10 ont les significations données précédemment, R 14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 l-C 3, et R 15 S signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, phényle ou phénylalkyle en C 7-C 10, et R 16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R 1 l devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R 12 représente un reste -CH(R 13)-Xl, et A et A' devant être choisis de telle sorte que le composé contienne un -NH terminal capable d'être fixé à un groupe polyaminopolycarboxylique, les restes B, D et E ont la configuration L, et les restes en position 2 et 7 et les restes Y 1 4) et Y 2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D). B Les analogues de formule II et III H-Cys-Phe-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-ol II lVoir Vale et coll, Metabolism, 27, Supp 1, 139, ( 1978)l I I Hi-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH III lVoir la demande de brevet européen n 200 188 l Le contenu de toutes les publications ci- dessus, y compris les composés spécifiques, est incorporé dans la présente demande à titre de référence. Dans les composés de formule I, les signifi- cations suivantes sont préférées, soit individu- ellement, soit en combinaison ou en sous-combi- naison: 1 A signifie un groupe phénylalkyle en C 7-C 10, spécialement phénéthyle, ou un groupe de formule RCO A signifie de préférence un groupe de formule RCO. 1.1 R signifie de préférence un groupe alkyle en Cl-Cll ou phénylalkyle en C 7-Cl O, spécialement un groupe phénylalkyle en C 7-CI 0, en particulier un groupe phénéthyle, ou bien RCO a les significations a), b) ou c). 1.2 Lorsque RCO a la signification a), il signi- fie de préférence a') un reste (L) ou (D)-phényl- alanine ou (L) ou (D)-tyrosine a') signifie plus préférablement un reste (L) ou (D)-phénylalanine. 1.3 Lorsque RCO a la signification b) ou c), le reste défini est de préférence lipophile Les restes b) préférés sont donc b') les restes d'a-amino-acides ayant une chaîne latérale hydro- carbonée, par exemple un groupe alkyle ayant 3, de préférence 4 atomes de carbone ou plus, par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone, un groupe naphtyl- méthyle ou hétéroaryle, par exemple un reste 3-( 2- ou 1-naphtyl)-alanine, pyridyl-méthyle ou trypto- phane, lesdits restes ayant la configuration L ou D, et les restes c) préférés sont des restes dipeptidiques dans lesquels les restes d'amino- acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis sous a') et b') ci- dessus. Comme exemples de restes c), on peut citer le reste 3-( 2-naphtyl)-alanine. 1.4 RCO a tout spécialement la signification de a), en particulier celle de a'). 2 B signifie B', B' signifiant Phe ou Tyr. 3 C signifie C', C' signifiant (D)Trp. 4 D signifie D', D' signifiant Lys, Me Lys ou Lys(c-Me), spécialement Lys. E signifie E', E' signifiant Val ou Thr, spécialement Thr. 6 F signifie F', F' signifiant un groupe de formule R 11 / -CO-N R 12 R 11 I spécialement un groupe de formule -C 0-N CH(R 13)-Xl (dans ce cas R 1 l = H ou CH 3) Dans le dernier cas, le reste -CH(R 13)-X 1 a de préférence la configuration L. 6.1 R 1 l signifie de préférence l'hydrogène. 6.2 Comme substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un amino-acide naturel (c'est-à-dire de formule H 2 N-CH(R 13)-COOH), R 13 signifie de préfé- rence -CH 20 H, -CH(CH 3)-OH, -(CH 2)2-OH, -(CH 2)3-OH, isobutyle, butyle, benzyle ou 3-indolyl-méthyle Il signifie spécialement -CH 20 H ou -CH(CH 3)OH. 6.3 X 1 signifie de préférence un groupe de formule R 14 -CO-N R 15 ou CH 2-OR Io, spécialement de formule -CH 20 R 1 o et R Io signifie de préférence l'hydrogène. Les composés individuels suivants illustrent les composés de formule I: H(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (également connu comme octréotide) I I (D)Phe-Cys-Thr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr NH 2 i I (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-LysVal-Cys-Trp NH 2 (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr NB 2 (D)Phe-CysPhe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr NH 2 3-( 2 Naphtyl)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-LysVal-cys-Thr NH 2 (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Th Nal-NH 2 3 Nal-AlaCys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-T-h Nal-NH 2 I I (D)Phe-Cys-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH 2 Les groupes polyaminopolycarboxyliques appropriés comprennent par exemple ceux dérivés de ligands non cycliques, par exemple l'acide éthylène- diaminetétraacétique (EDTA) et l'acide diéthylène- triaminepentaacétique (DTPA), ainsi que les ligands macrocycliques, par exemple l'acide 1,4,7,10-tétra- azacyclododécane-N,N',N",N"'-tétraacétique (DOTA) et l'acide 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane- N,N',N",N"'-tétraacétique (TETA) Le groupe poly- aminopolycarboxylique est de préférence celui dérivé du DTPA. Les composés de l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme libre ou sous forme de sels Les sels comprennent les sels d'addition d'acides, par exemple avec des acides organiques, des acides polymères ou des acides minéraux, tels que les chlorhydrates et les acétates, et les sels formés par les groupes carboxy présents dans la molécule, par exemple les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium, ou les sels d'ammonium substitué ou non substitué. Les composés préférés pour une utilisation selon l'invention sont par exemple les composés de formule Ia Zl A 1 CH 2-S-Y 1 Y 2-S-CH 2 l I I I R 1-NHCH CO N CH-CO-B-C-D-E-NH CH G Ia dans laquelle B, C, D, E, G, Y 1 et Y 2 sont tels que définis plus haut, A 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, R 1 signifie un reste d'acide diéthylènetri- aminepentaacétique (DTPA), et >N-CH(Zl)-CO signifie un reste d'aminoacide tel que défini plus haut sous a) ou b), Z 1 étant le reste fixé sur l'atome de carbone a d'un tel reste d'amino-acide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutique- ment acceptable. Le groupe polyaminopolycarboxylique peut être fixé directement ou indirectement, par exemple au moyen d'un groupe espaceur, sur un groupe amino du peptide de la somatostatine Comme groupe espaceur approprié on peut citer par exemple le groupe -NH-Rx-CO o Rx signifie le reste en a du groupe carboxy d'un a-amino-acide. Les composés de l'invention sont connus Ils sont décrits par exemple dans la demande de brevet britannique n 2 225 579 A. On préfère en particulier le composé suivant ROOCH 2 C CH 2 COOH N-CH 2 CH 2 -NCH 2 CH 2 -N / I\ HOOCH 2 C CH 2 COOH CH 2 CO-D Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Comme décrit dans la demande de brevet britannique N O 2 225 579 A, les composés de l'invention sous forme marquée sont utiles comme agents d'imagerie médicale des tumeurs ou comme agents thérapeutiques pour le traitement des tumeurs, en particulier des tumeurs contenant des récepteurs de la somatostatine. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que les composés de l'invention sont utiles en thérapeutique pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, pour le traite- ment des troubles gastro-intestinaux, pour inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, pour le traitement de la démence sénile dégénérative, et pour le traitement des tumeurs cancé- reuses. Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet: 1 Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécré- tion excessive de l'hormone de croissance. Selon un aspect spécifique, l'invention concerne: 1.1 Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement du diabète sucré et de ses complications ou de l'acromégalie. Les complications du diabète sucré sont par exemple la néphropathie, l'angiopathie, la rétino- pathie prolifère et le phénomène de l'aube Les il composés de l'invention sont appropriés pour la prévention ou le traitement de la néphropathie, de l'angiopathie et de la rétinopathie prolifère. Selon d'autres aspects, l'invention concerne: 2 Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement des troubles gastro-intestinaux. Des exemples de tels troubles comprennent par exemple l'ulcère peptique, la fistule entérocutanée et pancréaticocutanée, le syndrome du côlon irritable, le syndrome de dumping, les diarrhées aqueuses, les hémorragies gastro-intestinales, la pancréatite aiguë et les tumeurs gastro-intes- tinales productrices d'hormones, par exemple le vipome, le glucagonome, l'insulinome, les tumeurs carcinoïdes etc 3 Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné à inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques. 4 Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement de la démence sénile dégénérative. Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement des tumeurs cancé- reuses. Les composés de l'invention sont particulièrement indiqués pour le traitement des tumeurs contenant des récepteurs de la somatos- tatine, par exemple pour le traitement du cancer du sein, de la prostate, du colon, du pancréas, du cerveau, des poumons et des ganglions lymphatiques. L'invention concerne également: A Un composé de l'invention pour l'utilisation dans la préparation d'un médicament destiné au traite- ment des maladies indiquées sous 1 à 5 ci-dessus, et B Une composition pharmaceutique pour une utilisation dans le traitement des maladies indiquées sous 1 à ci-dessus, ladite composition comprenant un composé de l'invention en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. L'utilité des composés de l'invention dans le traitement des maladies indiquées plus haut peut être mise en évidence dans les essais classiques suivants: 1 Inhibition de l'hormone de croissance Les composés de l'invention exercent une activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance (GH), comme il ressort de la baisse des taux plasmatiques de GH chez le rat. L'essai est effectué avec des rats mâles La substance à essayer est administrée à diverses doses croissant de façon logarithmique, en utili- sant au moins 5 rats par doses Une heure après l'administration par voie sous-cutanée de la substance à essayer, on prélève du sang On dé- termine les taux de GH dans le sang à l'aide de la méthode de dosage radio-immunologique Dans cet essai, les composés de l'invention sont actifs après administration par voie sous-cutanée à des doses comprises entre 0,02 et 100 pg/kg. En outre, l'activité inhibitrice des compo- sés de l'invention sur la sécrétion de la GH a été également examinée après administration par voie orale à des rats mâles ayant des implants d'oestradiol L'essai est effectué de la manière suivante: Un tube de silastic (longueur 50 mm, diamètre 3 mm) à 50 mg d'oestradiol est implanté sous la peau dorsale d'un rat mâle de souche OFA d'un poids d'environ 300 g, maintenu sous anes- thésie A divers intervalles de temps ( 1 à 6 mois plus tard), les animaux à jeun sont utilisés à plusieurs reprises pour les essais Dans cet essai, les composés de l'invention sont actifs après administration par voie orale à des doses comprises entre 10 et 5000 pg/kg (le taux de GH dans le sérum est déterminé selon la méthode de dosage radio- immunologique 1 heure et 2 heures après l'administration par voie orale). 2 Inhibition de la sécrétion gastrique et de la sécrétion pancréatique exocrine et endocrine et de la libération de différents peptides du tractus gastro-intestinal Ces inhibitions peuvent être mises en évidence par des essais classiques effectués par exemple sur des rats ayant une fistule gastrique ou pancréatique On administre le composé à essayer à des rats à jeun ayant une fistule implantée dans leur estomac par une sonde stomacale Au bout d'une heure, on ouvre la fistule On recueille le suc gastrique toutes les 30 minutes, on note les volumes recueillis et on détermine la concentration en acide Dans ces essais, les composés de l'inven- tion sont actifs après administration par voie orale à une dose comprise entre 0,01 et 10 mg/kg. 3 Activité anti-cancéreuse Les composés de l'invention sont efficaces dans le traitement de divers types de tumeurs, en particulier des tumeurs contenant des récepteurs de la somatostatine, comme il ressort des essais de prolifération avec différentes lignées cellulaires cancéreuses et dans les essais de croissance de tumeurs chez des souris nudes ayant des tumeurs dépendant des hormones (par exemple le cancer du colon ou du pancréas dépendant des hormones gastriques). Les composés de l'invention possèdent une affinité pour les récepteurs de la somatostatine exprimés ou surexprimés par les tumeurs et les métastases, comme visualisé par autoradiographie sur des tissus de biopsie dans des essais classiques de liaison in vitro. On prélève sur un patient une tumeur conte- nant des récepteurs de la somatostatine et prove- nant du tractus gastro-intestinal, on la place - immédiatement sur de la glace et on la congèle à -80 C en l'espace de 30 minutes Pour une analyse autoradiographique ultérieure, on découpe cette matière congelée sur un cryostat (Leitz 1720) en sections de 10 pm, on les monte sur des lames de microscope pré-lavées et on les stocke à -20 C pendant au moins 3 jours pour améliorer l'adhérence du tissu à la lame Pendant 10 minutes à la tempé- rature ambiante, on pré-incube les sections dans un tampon Tris-H Cl ( 50 m M, p H 7,4), contenant Ca C 12 ( 2 m M) et K Cl ( 5 m M) et on les lave deux fois pendant 2 minutes dans le même tampon sans addition de sels supplémentaires On incube ensuite les sections avec du l 125 I-Tyr 3 lD Phe-Cys-Tyr-D Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol et des concentrations croissantes en composé de l'in- vention pendant 2 heures à la température ambiante dans du tampon Tris-H Cl ( 170 m M, p H 7,4), contenant de la séroalbumine bovine ( 10 g/l), de la bacitracine ( 40 mg/1) et Mg C 12 ( 5 m M) pour inhiber les protéases endogènes On lave les sections incubées 2 fois pendant 5 minutes dans un tampon d'incubation froid contenant 0,25 g/l de BSA Après un bref trempage dans de l'eau distillée pour éliminer l'excès de sels, on sèche rapidement les sections et on les place sur des films l 3 Hl-LKB On observe que les composés de l'invention ont une affinité de liaison pour les récepteurs de la somatostatine. L'utilité des composés de l'invention est également confirmée par des essais cliniques. Pour toutes les indications ci-dessus, la dose appropriée dépend bien entendu du composé de l'invention utilisé, de l'hôte, du mode d'adminis- tration et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter Toutefois, on obtient en général des ré- sultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose quotidienne comprise entre environ 2 pg et environ 20 mg, administrée avantageuse- ment en doses unitaires ou sous une forme à libération prolongée Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 0,5 pg et environ 10 mg de composé de l'invention. Les composés de l'invention peuvent par exemple être administrés par voie entérale, de préfé- rence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de suspensions ou de solutions injectables. Les composés de l'invention sont bien tolérés aux doses requises pour une utilisation selon l'invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables ont des niveaux de tolérance/activité identiques ou similaires à ceux des composés sous forme libre. Selon un autre aspect, on a également trouvé que les composés de l'invention marqués avec un radio- nucléide à émission y ou à émission de positrons sont utiles comme agents d'imagerie médicale pour la détection de maladies telles que la tuberculose, la sarcoidose, le lymphome malin, par exemple la maladie de Hodgkin et la maladie non hodgkinienne, la tumeur cutanée de Merkel, l'ostéosarcome, le chondrosarcome, la réaction lymphocytaire focale, les maladies auto- immunes localisées et les rejets de greffes (réaction du greffon contre l'hôte). L'invention concerne donc également 6 Un composé de l'invention marqué avec un radio- nucléide à émission y ou à émission de positrons, pour l'utilisation comme agent d'imagerie médicale pour la détection des maladies mentionnées ci- dessus. Les radionucléides à émission y appropriés comprennent ceux qui sont utiles dans les techniques de diagnostic Les radionucléides à émission y ont avantageusement une demi-vie de 1 heure à 40 jours, de préférence de 5 heures à 4 jours, plus préférablement de 12 heures à 3 jours Des exemples de radionucléides, sont ceux dérivés du gallium, de l'indium, du technétium, de l'ytterbium, du rhénium et du thallium, par exemple 67 Ga, "'In, 99 m Tc, 169 Yb et 186 Re Le radionucléide à émission y est de préférence choisi en fonction du métabolisme du composé de l'invention choisi ou du peptide de la somatostatine utilisé Plus préférablement, le composé de l'invention est marqué avec un radionucléide à émission y ayant une demi-vie plus longue que la demi-vie du peptide de la somatostatine correspondant. D'autres radionucléides appropriés pour une utilisation en imagerie médicale, sont les radio- nucléides à émission de positrons, par exemple 68 Ga. La biodistribution des composés de l'inven- tion marqués à émission y, par exemple chez les rats, peut être mise en évidence dans l'essai suivant: Des rats porteurs de tumeurs transplantables contenant des récepteurs de la somatostatine pancré- atique exocrine sont traités par une injection intra- veineuse d'un composé de l'invention marqué avec un radionucléide à émission y, par exemple DTPA-D Phe-Cys-Phe-D Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol marqué par In Le site d'injection est la veine du pénis. Immédiatement après l'administration, on place les animaux sur le collimateur d'une caméra gamma et on contrôle la distribution de la radioactivité à inter- valles réguliers. On peut également déterminer la biodistri- bution de la radioactivité par le sacrifice en série d'un certain nombre de rats traités et la détermination de la radioactivité de l'organe. Après administration d'un composé de l'in- vention marqué avec un radionucléide à émission y, à une dose comprise entre 1 et 5 gg/kg de composé marqué avec 0,1 à 2 m Ci de radionucléide, il est possible de détecter le site de la tumeur ainsi que les organes o a lieu essentiellement l'excrétion. Les composés de l'invention marqués destinés à une utilisation comme agents d'imagerie médicale, peuvent être administrés par voie parentérale, de préférence par voie intra-veineuse, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de préférence en une seule injection La dose appropriée dépend bien sûr du composé et du type d'élément détectable utilisé, par exemple du radionucléide La dose appropriée à injecter est celle permettant une imagerie à l'aide des techniques de photobalayage connues On administre avantageusement une dose ayant une radioactivité comprise entre 0,1 et 50 m Ci, de préférence entre 0,1 et 30 m Ci La dose indiquée peut être comprise entre 1 et 200 pg de composé marqué avec 0,1 à 50 m Ci, de préférence 0,1 à 30 m Ci de radio- nucléide à émission y, en fonction du radionucléide à émission y utilisé Par exemple, avec In on préfère utiliser une radioactivité située vers la limite inférieure, alors qu'avec Tc on préfère utiliser une radioactivité située vers la limite supérieure. L'enrichissement des sites ciblés avec les composés de l'invention marqués peut être suivi par les techniques d'imagerie correspondantes, par exemple au moyen d'un appareil d'imagerie médicale nucléaire, comme un scanner, une caméra y, une caméra y rotative, chacun étant de préférence assisté par ordinateur, un scanner tomométrique par émission de positrons (PET = positron emission tomography), un appareillage MRI ou un appareillage de tomodensitométrie (CAT). En outre, les composés de l'invention marqués avec un radionucléide à émission a ou g se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacolo- giques et sont donc indiqués pour une utilisation en thérapeutique. Les radionucléides à émission O appropriés comprennent par exemple ceux qui sont utiles en théra- peutique, par exemple 90 Y, 67 Cu, 186 Re, 188 Re, 169 Er, 121 Sn, 127 Te, 143 Pr, 198 Au, 109 Pd, 165 Dy, 32 p, 142 Pr. Les radionucléides à émission O ont avantageusement une demi-vie de 2,3 heures à 14,3 jours, de préférence de 2,3 à 100 heures Le radionucléide à émission A est choisi de préférence de sorte qu'il ait une demi-vie supérieure à celle du composé utilisé. Les radionucléides à émission a appropriés sont ceux qui sont utilisés en thérapeutique, par exemple 211 At, 212 Bi. L'invention concerne donc également 7 Un composé de l'invention marqué avec un radio- nucléide a ou O pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome ou du chondrosarcome. Les doses utilisées dépendent bien entendu par exemple des maladies particulières à traiter, par exemple du type de tumeur, du composé particulier utilisé, par exemple de la demi-vie dans la tumeur du composé marqué et du traitement désiré En général, la dose est calculée sur la base de la distribution de la radioactivité dans chaque organe et la fixation cible observée Par exemple, le composé de l'invention marqué peut être administré à une dose quotidienne ayant une radioactivité comprise entre 0,1 et 3 m Ci/kg de poids corporel Une dose quotidienne indiquée est comprise entre 1 et 200 pg de composé de l'invention marqué avec 0,1 à 3 m Ci/kg de poids corporel, par exemple de 0,1 à 1,5 m Ci/kg de poids corporel de radionucléide à émision a ou 0, avantageusement administrée en doses fraction- nées jusqu'à 4 fois par jour. Les composés de l'invention marqués à émission a ou p peuvent être administrés selon les modes habituels, en particulier par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables Ils peuvent également être avantageusement administrés par perfusion, par exemple par perfusion de à 60 minutes En fonction du site de la tumeur, ils peuvent être administrés aussi près que possible de ce site, par exemple à l'aide d'un cathéter Le mode d'administration choisi dépend de la vitesse de disso- ciation du composé utilisé et de la vitesse d'excré- tion. Les composés de l'invention marqués peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention marqués peuvent être préparés de préférence peu de temps avant de les administrer à un patient, c'est-à-dire réaliser le radiomarquage avec l'ion métallique détectable souhaité, en particulier le radionucléide a, O ou y, peu de temps avant l'administration. L'invention concerne donc également une composition pharmaceutique pour une utilisation telle que spécifiée sous 6 et 7, comprenant un composé de l'invention marqué, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec des véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables. De telles compositions peuvent être pré- parées selon les méthodes habituelles. * La composition de l'invention peut également être présentée en emballage séparé contenant les ins- tructions pour mélanger le composé avec l'ion métal- lique et pour l'administration du composé marqué ré- sultant, par exemple sous forme d'un nécessaire. REVENDICATIONS 1 Un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, pour le traitement des troubles gastrointestinaux, pour inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, pour le traitement de la démence sénile dégénérative, ou pour le traitement des tumeurs cancéreuses. 2 Un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme agent d'imagerie médicale pour la détection de la tuberculose, de la sarcoidose, du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome, du chondrosarcome, de la réaction lymphocytaire focale, des maladies autoimmunes localisées et des rejets de greffes. 3 Un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission a ou A, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament pour le traitement du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome ou du chondrosarcome. 4 Un peptide selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine est un composé de formule I A' CH 2-S-Y 1 Y 2 -S-CH 2 \ I I N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-G I A dans laquelle A signifie un groupe alkyle en C 1-C 12, phényl- alkyle en C 7-C 10 ou un groupe de formule RCO-, o i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-Cll, phényle ou phénylalkyle en C 7-C 10, ou bien ii) RCO signifie a) un reste (L) ou (D)-phénylalanine éventuel- lement substitué dans le cycle par F, C 1, Br ou par des groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en C 1-C 3 et/ou alcoxy en C 1-C 3, b) le reste d'un aamino-acide naturel ou synthétique autre que celui défini sous a) cidessus, ou le reste du D-amino-acide correspondant, ou c) un reste dipeptidique dans lequel les restes d'amino-acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux dé- finis sous a) et/ou b) ci-dessus, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 12 ou phénylalkyle en C 7-C 10, Y 1 et Y 2 signifient ensemble une liaison directe ou bien chaque symbole Y 1 et Y 2 signifie indépendamment l'hydrogène ou un groupe de formule ( 1) à ( 5) R, CH 2 -COC-(CH 2)À-H -CO-CH -CO-NB Rc I\ Rb (CH 2)n ( 1) ( 2) ( 3) -CO-NH-CH-COOR -CO-(NH)p C I(CH 2)r II Rd Rb', q R 9 ( 4) ( 5) dans lesquelles R, signifie un groupe méthyle ou éthyle, Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de i à 4, n signifie un nombre entier de 1 à 5, Rc signifie un groupe alkyle en C 1-C 6, Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthé- tique (y compris l'hydrogène), R signifie un groupe alkyle en C 1-C 5, Ra' et Rb' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 8 et R 9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 ou alcoxy en C 1-C 3, P signifie O ou 1, q signifie O ou 1 et r signifie 0, 1 ou 2, B signifie -Phe éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en C 1-C 3 et/ou alcoxy en C 1-C 3 (y compris la pentafluoroalanine), ou un reste 0-naphtyl-Ala-, C signifie (L)-Trp ou (D)-Trp éventuellement a-N- méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène ou par des groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en C 1-C 3 et/ou alcoxy en C 1-C 3, D signifie -Lys-, -Lys dans lequel la chaîne latérale contient O ou S en position 0, y F-Lys- ou SF-Lys-, éventuellement a-N-méthylés, ou un reste 4-aminocyclohexyl-Ala ou 4-aminocyclo- hexyl-Gly-, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste d'acide aminoisobutyrique ou aminobutyrique, G signifie un groupe de formule Rl 6 R 11 A -COOR 7, -CH 20 Ro 10, -CON ou -CO R 12 dans lesquelles R 7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 3, Rlo signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiolo- giquement acceptable, R 11 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, phényle ou phénylalkyle en C 7-C 10, R 12 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 3 ou un reste de formule -CH(R 13)-Xl, R 13 signifie -CH 20 H, -(CH 2)2-OH, -(CH 2)3-OH ou -CH(CH 3)OH ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un "-amino-acide naturel ou synthétique (y compris l'hydrogène) et XI signifie un groupe de formule -COOR 7, -CH 20 Rlo ou -CONR 14 R 15 dans lesquelles R 7 et Ro 10 ont les significations données précédemment, R 14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et R 15 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, phényle ou phénylalkyle en C 7-C 10, et R 16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Rll devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R 12 représente un reste -CH(R 13)-Xl, et A et A' devant être choisis de telle sorte que le composé contienne un -NH terminal capable d'être fixé à un groupe polyaminopolycarboxylique, les restes B, D et E ont la configuration L, et les restes en position 2 et 7 et les restes Yi 4) et Y 2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), ou un composé de formule II ou III I I H-Cys-Phe-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-ol II I I H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH III Un peptide selon la revendication 4, caractérisé en ce que dans la formule I A signifie RCO-, RCO signifiant a) un reste (L) ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué dans le cycle par F, Cl, Br ou par des groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en Ci-C 3 et/ou alcoxy en Cl-C 3, b) le reste d'un "-amino-acide naturel ou synthétique autre que celui défini sous a) cidessus, ou le reste du D-amino-acide correspondant, ou c) un reste dipeptidique dans lequel les restes d'amino-acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis sous a) et/ou b) ci-dessus, B signifie Phe ou Tyr, C signifie (D)Trp, D signifie Lys, E signifie Val ou Thr, et G signifie un groupe de formule -CONR 1 l RR 12 o R 11 et R 12 sont tels que définis à la revendication 4. 6 Un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le groupe polyaminopolycarboxylique est dérivé de l'acide éthylènediaminetétraacétique, de l'acide diéthylènetri- aminepentaacétique, de l'acide 1,4,7,10-tétra-azacyclo- dodécane-N,N',N",N"'-tétraacétique ou de l'acide 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane-N,N',N",N"'-tétra- acétique. 7 Un peptide selon l'une quelconque des revendications i à 6, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopoly- carboxylique est un composé de formule Ia Z 1 A 1 CH 2-S-Y 1 Y 2-S-CH 2 l I I I R 1-NHCH CO N CH-CO-B-C-D-E-NHCH G Ia dans laquelle B, C, D, E, G, >N-CH(Z 1)-CO-, Y 1 et Y 2 sont tels que définis à la revendication 4, Ai signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et R 1 signifie un reste d'acide diéthylènetri- aminepentaacétique, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutique- ment acceptable. 8 Un peptide selon la revendication 1, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique répond à la formule DTPA-D Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol dans laquelle DTPA signifie un reste d'acide di- éthylènetriaminepentaacétique. 9 Un peptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique est un composé de formule DTPA-D Phe-Cys-Phe-(D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol dans laquelle DTPA signifie un reste d'acide di- éthylènetriaminepentaacétique, ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons. Un peptide selon la revendication 3, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique est un composé de formule DTPA-D Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol dans laquelle DTPA signifie un reste d'acide di- éthylènetriaminepentaacétique, ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission a ou 0. 11 L'utilisation d'un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopoly- carboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, pour le traite- ment des troubles gastro-intestinaux, pour inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, pour le traitement de la démence sénile dégénérative, ou pour le traitement des tumeurs cancéreuses. 12 L'utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 8. 13 L'utilisation d'un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopoly- carboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radio- nucléide à émission y ou à émision de positrons, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un agent d'imagerie médicale pour la détection de la tuberculose, de la sarcoidose, du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome, du chondrosarcome, de la réaction lymphocytaire focale, des maladies autoimmunes localisées et des rejets de greffes. 14 L'utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 7 et 9, marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons. L'utilisation d'un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopoly- carboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radio- nucléide à émission a ou 0, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament pour le traitement du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome ou du chondrosarcome. 16 L'utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 7 et 10, marqué avec un radio- nucléide à émission a ou 0. 17 Une composition pharmaceutique pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, pour le traitement des troubles gastro- intestinaux, pour inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, pour le traitement de la démence sénile dégénérative, ou pour le traitement des tumeurs cancéreuses, caractérisée en ce qu'elle comprend un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. 18 Une composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 8. 19 Un agent d'imagerie médicale pour la détection de la tuberculose, de la sarcoïdose, du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome, du chondrosarcome, de la réaction lymphocytaire focale, des maladies autoimmunes localisées et des rejets de greffes, caractérisé en ce qu'il comprend un peptide de la somatostatine compre- nant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Un agent d'imagerie médicale selon la revendication 19, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 7 et 9, marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons. 21 Une composition pharmaceutique pour le traitement du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome ou du chondrosarcome, caractérisée en ce qu'elle comprend un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopoly- carboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radio- nucléide à émission a ou 0, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. 22 Une composition pharmaceutique selon la revendication 21, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 7 et 10, marqué avec un radionucléide à émission a ou e.