Brevet FR2649110A1 — publié le 19910104

La présente invention concerne de nouveaux dérivés peptidiques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Parmi les tripeptides naturels, certains tripeptides à structure cycloamidique exercent des effets centraux intéressants notamment vis-à- vis de la neurotransmission cholinergique. C'est le cas, en particulier, de la TRH (Thyrotropin-Releasing-Hormone) de structure pyroglutamyl - histidyl - prolinamide, qui est capable de s'opposer à la baisse de synthèse d'acétylcholine induite expérimentalement par narcose. Elle est également capable de potentialiser les symptômes cholinergiques centraux induits par les agonistes cholinergiques. Cependant, la TRH est de par son métabolisme rapidement inactivée dans l'organisme. De même, elle est inactive par voie orale du fait de sa dégradation casi instantanée au niveau gastrique. D'autres tripeptides ont été décrits (brevets FR 2.187.155, 2.287.916, 2. 266.515 et 2.345.448) dans lesquels le reste pyroglutamyle est remplacé par un autre reste d'acide hétérocyclique carboxylique et qui possèdent des propriétés anti-convulsivantes et anti-dépressives. Enfin, le brevet FR 2.585.709 décrit des peptides dans lesquels le reste prolinamide est remplacé par une structure bicyclique saturée et qui sont capables de stimuler la synthèse d'AMP cyclique au niveau du tissu cérébral. Toutefois, ces dérivés n'ont pratiquement aucune activité lorsqu'administrés par voie orale. Les composés de la présente invention, dans lesquels le reste prolinamide est remplacé par une structure bicyclique saturée nouvelle, se sont montrés très intéressants notamment par leurs propriétés à mimer et à 2 2649110 exacerber les activités de la TRH dont ils constituent des analogues comme le démontre une étude effectuée en autoradiographie. Toutefois, le niveau d'activité des dérivés de l'invention est nettement supérieur à celui de la TRH elle-même. En outre et de façon surprenante la nouvelle structure bicyclique saturée caractéristique des composés de l'invention rend ces dérivés actifs par voie orale contrairement aux dérivés de structure voisine précédemment connus. Cette caractéristique rend les dérivés de l'invention beaucoup plus apte à une utilisation thérapeutique que ceux de structure proche décrits dans l'Art antérieur. L'invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés à structure cycloamidique répondant à la formule générale (I): fA \ HN - CH - CO - NH - CH - CO - N - CH - CO - NH2 (I) I k R VB dans laquelle: A représente avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié: - un groupement oxo-2 pyrrolidinyle-5, - un groupement oxo-2 pipéridinyle-6, - un groupement dioxo-2,6 tétrahydro-1,2, 3,6 pyrimidinyle-4, - un groupement oxo-2 thiazolidinyle-4, - un groupement oxo-2 azetidinyle-4, - un groupement oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyle-3, B représente avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié une structure polycyclique saturée choisie parmi l'aza-2 bicyclo [2.2.1] heptane ou les (dialkyl inférieurs linéaires ou ramifiés)-1,4 aza-2 bicyclo [2.2.2] octane, R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement (imidazolyl-4) méthyle éventuellement substitué sur l'un des atomes d'azote par un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléïque, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule (I), caractérisé en ce que l'on protège la fonction amine d'un amino-acide de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: HN - CH - C02H (II) \ B J () dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), par un radical protecteur (P) tel que le tert.butoxycarbonyle (tBOC) ou le benzyloxycarbonyle (Z) sous l'action d'un réactif approprié pour conduire à un dérivé de formule (III): P - N - CH - CO2H (III) kB) dans laquelle B et P ont la même signification que précédemment, sur lequel on fait réagir, à une température comprise entre -15 et 0 C, en présence de triéthylamine, le chloroformiate d'éthyle puis l'ammoniaque, pour conduire à un dérivé de formule (IV): P - N - CH - CO - NH2 (IV) B/ dans laquelle B et P ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège par un procédé approprié comme'par exemple l'action de l'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant anhydre tel que le dioxanne ou l'acétate d'éthyle dans le cas o P = tBOC ou par hydrogénation catalytique dans le cas o P = Z, pour conduire à un dérivé de formule (V) : HN - CH - CO - NH2 () k B) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation, qui est couplé avec un deuxième amino-acide protégé de formule (VI) selon la technique de couplage peptidique décrite par W. KONIG et R. GEIGER (Ber. 103, 788, 1970): tBOC - NH - CH - C02H (VI) R dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formule (VII): tBOC -NH - CH-CO - - CH - -- CO - NH2 (VII) R dans laquelle R et B ont la même signification que dans la formule (I) dont on sépare, si on le souhaite, les diastéréoisomères ou énantiomères par une technique classique de séparation, que l'on déprotège ensuite par action de l'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant anhydre comme par exemple le dioxanne ou l'acétate d'éthyle pour conduire à un dérivé de formule (VIII): - - H2N - CH - CO - N - CH - CO - NH2 (VIII) I k)/ R dans laquelle R et B ont la même signification que dans la formule (I), qui est couplé avec un troisième amino-acide, éventuellement protégé, de formule (IX), selon la technique de couplage peptidique décrite précédemment: A \ (IX) R' - N - CH - C02H dans laquelle R' est un hydrogène, ou un groupement protecteur tel que par exemple un benzyloxycarbonyle (Z), ou avec un ester de cet aminoacide.éventuellement protégé, pour conduire: - ou bien à un dérivé de formule (I) dans le cas o R' est un hydrogène, O10 - ou bien à un dérivé de formule (X): A R' - N - CH - CO - NH - CH - CO - N - CH - CO - NH2 (X) \B R dans le cas o R' est un groupement protecteur, R et B ayant la même signification que dans la formule (I), qui est déprotégé par une technique de déprotection comme par exemple une hydrogénation catalytique pour conduire à un dérivé de formule (I), que l'on transforme, si on le désire en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou séparés en leurs isomères selon une technique classique de séparation puis, si nécessaire, salifiés par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II) dans lesquels B représente avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié une structure (dialkyl)-1, 4 aza-2 bicyclo [2.2.2] octane ainsi que les composés de formules (III), (IV), (V), (VII) et (VIII) sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les composés de formule (I) dont ils constituent les intermédiaires de synthèse. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ces effets, s'ils sont de même nature que ceux de la TRH, s'exercent avec une intensité nettement supérieure. Ceci est confirmé par leur interaction avec les récepteurs TRHergiques observée en autoradiographie quantifiée. D'une part, vis-à-vis du système cholinergique central, les dérivés de l'invention sont capables de restaurer les capacités neuronales de capture à haute affinité de choline lorsque cette capture qui est le facteur limitant de la synthèse d'acétylcholine, est effondrée expérimentalement par narcose barbiturique. D'autre part, vis-à-vis du système noradrénergique central, ils sont capables de s'opposer à l'action sédative et hypotensive d'un agoniste a2, la clonidine, lors d'ischémie aigUe. Ainsi, ils facilitent conjointement la neurotransmission cholinergique impliquée dans la mémoire et l'éveil, et la neurotransmission noradrénergique impliquée dans l'attention et la motivation. Ces propriétés présentent l'avantage d'être maintenues après administration orale, ce qui rend les dérivés de l'invention beaucoup plus apte à une utilisation thérapeutique. En particulier, cette dernière caractéristique jointe à un haut niveau d'activité rend les composés de la présente invention utilisables dans le traitement des troubles neurocomportementaux associés au vieillissement normal ou pathologique et aux maladies dégénératives aigues ou chroniques du système nerveux central comme la maladie d'Alzheimer, les désordres de conscience et de langage, schizophrénie, dépression, démence sénile, traumatisme spinal, la schlérose amiotrophique latérale, ou l'accident vasculaire cérébral. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmacologiquement acceptable seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. 7 2649110 Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 300 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les abréviations- utilisées dans les exemples sont les suivantes: PyroGlu à la place du radical pyrrolidone-2 carbonyle-5, - (NT-Me)His à la place de méthyl-1 histidyle dont la formule développée est la suivante: n CO- N CH2 - CH rNH N H3C t (Nn-Me)His à la place de méthyl-3 histidyle dont la formule développée est la suivante: CH3 I s,-CO - N H2- C H2 - N[ CH NH- N t - ABH à la place de l'aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.1] heptane, - tBOC à la place de tert-butoxycarbonyle, 8 à26491 10 - Z à la place de benzyloxycarbonyle, - Leu à la place de leucyle, HomoPyroGlu à la place de pipéridinone-2 carbonyle-6, - His à la place de Histidyle, - OTh à la place de oxo-2 thiazolidine carbonyle-4, dOPyr à la place de dioxo-2,6 tétrahydro-1,2,3,6 pyrimidine carbonyle-4, - OAz à la place de oxo-2 azétidine carbonyle-4, OiQ à la place de oxo-1 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine carbonyle-3, - MIABO à la place de méthyl-4 isopropyl-1 aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.21 octane, - dMABO à la place de diméthyl-1,4 aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.2] octane. Les préparations indiquées ci-dessous ne permettent pas d'obtenir les produits de l'invention. En revanche, elles conduisent à l'obtention d'intermédiaires utiles dans la synthèse des produits de l'invention. PREPARATION A: MIABO-OH "isomères ap" STADE A: ISOPROPYL-5 METHYL-8 ETHANO-5,8 (CHLORO-4 PHENYL)-2 PENTAHYDRO-1,3,5,8,8a DIOXO-1,3 2H-IMIDAZO [1,5-a] PYRIDINE Dans une solution de 98 g (0,72 mole) de méthyl-1 isopropyl-4 cyclohexadiène-1,3 dans 220 ml de toluène anhydre, on ajoute 43 g (0,18 9 26 4 9 1 10 mole) de pchlorophényl-3 méthoxy-5 hydantoïne (préparée selon D. BENI-, SHAI et E. GOLDSTEIN, TETRAHEDRON, 1971, 27, 3119-3127). Ce mélange est porté à 160-170 C en autoclave pendant 3 jours. Le précipité formé est essoré puis recristallisé dans de l'oxyde d'isopropyle. Rendement: 35 Point de fusion: 120 C Microanalyse élémentaire: C% HI N% Cl% Calculé 66,18 6,14 8,12 10,28 Trouvé 65,93 6,02 8,11 10,22 STADE B: ISOPROPYL-1 METHYL-4 CARBOXY-3 AZA-2 BICYCLO [2.2.2] OCTENE -5 6,9 g (0,02 mole) du composé préparé au stade A sont hydrolysés par chauffage à reflux dans 60 ml de soude 4N. Après acidification par HCl 6N, le composé est fixé sur une résine échangeuse d'ions puis élué par une solution ammoniacale 1N. Le produit attendu est obtenu après concentration des solvants. Rendement: 69 % STADE C: ACIDE METHYL-4 ISOPROPYL-1 AZA-2 BICYCLO [2.2.2] OCTANE CARBOXYLIQUE-3 (MIABO-OH) g (0,047 mole) du composé préparé au stade B sont hydrogénés dans ml d'une solution éthanolique contenant du charbon palladié à 10 % à la pression normale. Le produit attendu est alors obtenu sous forme de deux isomères appelés arbitrairement a, p avec un rendement de 96 %. 2649110 PREPARATION B: dMABO-OH "isomères ap" STADE A: DIMETHYL-5,8 ETHANO-5,8 (CHLORO-4 PHENYL)-2 PENTAHYDRO- 1,3,5,8,8a DIOXO-1,3 2H-IMIDAZO [1,5-a] PYRIDINE En procédant comme au stade A de la préparation A, mais en remplaçant le méthyl-1 isopropyl-4 cyclohexadiène-1,3 par le diméthyl-1,4 cyclohexadiène-1,3 (préparé selon W. BRADY et S.J. NORTON, Synthesis, 1985, 704-705), on obtient le produit attendu. Rendement: 56 % Point de fusion: 178 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl% Calculé 64,46 5,41 8,84 11,19 Trouvé 64,56 5,42 8,64 10,99 STADE B: DIMETHYL-1,4 CARBOXY-3 AZA-2 BICYCLO [2.2.2] OCTENE-5 En procédant comme au stade B de la préparation B, on obtient le produit attendu. Rendement: 60 % Microanalyse élémentaire: C% H% N % Calculé 66,27 8,34 7,73 Trouvé 66,22 7,98 7,89 STADE C: ACIDE DIMETHYL-1,4 AZA-2 BICYCLO [2.2.2] OCTANE CARBOXYLIQUE-3 (dMABO - OH) En procédant comme au stade C de la préparation A, on obtient le produit attendu sous forme de deux isomères arbitrairement appelés a,f avec un rendement de 80 %. EXEMPLE 1: (S)PyroGlu-(S)(Nr-Me)His -ABH-NH2 "isomère a" STADE A: tBOCABH-OH (mélange de quatre isomères) La matière première utilisée est l'aza-2 carboxy-3 bicyclo [2.2.1] heptane, en abrégé ABH-OH, obtenu selon le mode opératoire décrit dans le brevet Fr 2525604. Ce mode opératoire permet l'obtention simultanée des quatre isomères pour lesquels la jonction de cycle est cis. Dans un mélange contenant 70 ml de dioxanne et 30 ml d'eau, dissoudre - 0,039 mole d'ABH-OH (mélange de quatre isomères), refroidir à 0 C, aJouter 39 ml de soude N puis goutte à goutte une solution de 0,039 mole de dicarbonate de ditertiobutyle dans 100 ml de dioxanne. Laisser sous agitation 30 minutes à une température comprise entre 0 et C puis 2 heures à température ambiante. Evaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu par de l'eau, acidifier par de l'acide citrique t5 jusqu'à pH=4 et extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par une solution aqueuse de chlorure de sodium à %, sécher sur sulfate de calcium anhydre, filtrer et concentrer sous pression réduite. Recristalliser dans le n-pentane. Rendement: 71 % Infrarouge (nujol): v CO (acide) 1740 cm-1 v CO (carbamate): 1640 cm-1 Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé: 59,73 7,94 5,80 trouvé: 59,56 7,72 5,80 STADE B: tBOC-ABH-NH2 (mélange de quatre isomères) Dans une solution de 6,7 g (0,028 mole) de tBOC-ABH-OH obtenus au stade A dans 80 ml de tétrahydrofuranne refroidie dans un mélange glace/sel (température:-10 C), on aJoute 4,27 ml de triéthylamine puis 2,97 ml de chloroformiate d'éthyle fraîchement distillé en solution dans ml de tétrahydrofuranne. Il se forme un précipité que l'on laisse sous agitation pendant un quart d'heure à -10 C. 5,27 ml de solution 12 264 9 110 d'ammoniaque concentrée sont alors ajoutés et l'ensemble est laissé sous agitation 30 minutes à -10 C. On laisse revenir à température ambiante. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est repris par une solution-aqueuse d'acide citrique à pH=4. La phase aqueuse acide est extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de soude, puis par de l'eau et enfin séchée sur sulfate de calcium anhydre. Filtrer et concentrer sous pression réduite. Rendement: 90 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CDCl3: d a a8 entre 6,2 et 5,7 ppm (2H,m) -. CONH2 e vb 8 = 4,5 ppm (1H,m) c 8= 4,1 ppm (1H,m) e c \ C02 - C (CH3)3 d 8= 2,9 ppm (1H,m) c f _ 8= 1,6 ppm (6H,m) f 8= 1i4 ppm (9H,s) STADE C: ABH-NH2, HCl (mélange de quatre isomères) Saturer de gaz chlorhydrique une solution de 87,5 g (0,365 mole) de tBOC-ABH-NH2 dans 1 litre de dioxanne anhydre et laisser sous agitation 18 heures à température ambiante. Evaporer le dioxanne et reprendre le résidu par 300 ml d'éther anhydre. Essorer, laver et sécher le produit obtenu. Rendement: 86 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CDCl: c a 8= 4, 4 ppm (1H,m) dC H C b 8= 4,1 ppm (1H,m) HC1 d Hc 8= 3,0 ppm (1H,m) b d 8 entre 2 et 1,3 ppm (6H,m). 13 2649110 STADE D: tBOC (S)(N'-He)His-ABH-NH2 (mélange d'isomères a,D,y,8) En utilisant la méthode de couplage peptidique (DCC/HOBT) décrite par W. KONIG et R. GEIGER (Ber, 103, 788, 1970) et le diméthylformamide comme solvant, on prépare à partir de 0,0181 mole de ABH-NH2 obtenu au stade précédent et de 0,0181 mole de tBOC(S)(Ni-Me)His-OH, le tBOC(S)(Nt- Me) His-ABH-NH2. Rendement: 85 % Le mélange de diastéréoisomères obtenu est séparé par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque dans les proportions 9/1/0,1. La condensation de Diels-Alder utilisée pour l'obtention d'ABH-OH (brevet FR 2525604) implique qu'il est obtenu avec des Jonctions de cycle cis, c'est-à-dire sous forme de deux couples d'énantiomères. Le couplage avec la tBOC(S)(NL-Me)His-OH donne donc lieu à 4 diastéréoisomères qui sont séparés dans les conditions décrites précédemment et dénommés isomères "c"," ","y" et ""11 par ordre de sortie de la colonne. STADE E: (S)(NM-Me)His-ABH-NH2 "isomère a", dichlorhydrate L"'isomère a" est déprotégé selon la méthode décrite au stade C. Rendement: 95 % Ce composé peut également être obtenu en remplaçant au stade D l'ABH-NH2 (mélange d'isomères a,p,y,8) par l'ABH-NH2 "isomère a" obtenu au stade E de l'exemple 5, (dans ce cas, la séparation des diastéréoisomères décrite au stade précédent est inutile). STADE F: Z (S)PyroGlu-(S)(Nz-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" En utilisant la méthode de couplage peptidique décrite au stade D, on fait réagir 0,033 mole de (S)(Nz-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" obtenu au stade précédent avec 0,033 mole de l'ester activé de N-hydroxysuccinimide de Z-(S)PyroGlu-OH dans 100 ml de diméthylformamide et 0,066 mole de triéthylamine. 14 2649110 On obtient, après traitement usuel et chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le mélange acétone/eau dans les proportions 95/5, leproduit attendu. Rendement: 57 % STADE G: (S)PyroGlu-(S)(N'-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" Le produit obtenu au stade précédent est déprotégé par hydrogénation catalytique dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon utilisé comme catalyseur. Après filtration du catalyseur, 'évaporation du solvant, le produit est chromatographié sur silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque dans les proportions 80/20/1. Microanalvse élémentaire: C% H% N% caleulé: 56,70 6,51 20,88 trouvé: 56,35 6,08 20,80 Résonance magnétique nucléaire du proton (D_): g d h O -CONH - CH - CO - Nh N e CH2 l l H2NCO - H N - LN - CH3 a= 7,6 ppm (1H,s) aN CH3 b 8 = 7,0 ppm (1H,s) c c- = 3,7 ppm (3H, s) d ô = 5 ppm (1H,t) e 8 = 3,1 ppm (2H,d) _f+g 8 entre 2,3 et 2,9 ppm (4H,m) h 8 entre 1,1 et 2,1 ppm (7H,m) IS 26 49110 EXENPLE 2: (S)PyroGlu-(S)(Nz-Me)His-ABH-NH2 "isomère " En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade E l"'isomère ca" par l"'isomère P" obtenu au stade D, on obtient le produit attendu. Résonance magnétique nucléaire du proton (D0): f h 0 CONH - C -CH- N N hCHN I I H2NCO H N b N - CH3 _ = 8,0 ppm (1H,s) aN c3 b 8 = 7,3 ppm (1H,s) 8 = 3,9 ppm (3H,s) e 8 =3,3 ppm (2H,d) d =entre 4,2 et 5,3 ppm (1H,m) f+Z 8 entre 2,5 et 3,7 ppm (4H,m) h 8 entre 1,4 et 2,3 ppm (7H,m) 1O EXEMPLE 3 (S)PyroGlu(S)(NT-Me)His-ABH-NH2 "isomère y" En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade E l"'isomère a" par l"'isomère y" obtenu au stade D, on obtient le produit attendu. Résonance maRnétique nucléaire du proton (DpO: 16 26 649110 h =f d d O CONH -CH-CO - h N eCH2s I 1 H2NCO - H N b N - CH3 a 8= 7,6 ppm (1H,s) a c3 b 8= 6,9 ppm (1H,s) c 8= 3,7 ppm (3H,s) d8 = 4,9 ppm (1H,m) e 8= 3,0 ppm (2H,m) _f+&g Bentre 2,3 et 2,8 ppm (4H,m) h 8 entre 1,3 et 2,1 ppm (7H,m) EXEMPLE 4: (S)PyroGlu-(S)(NzMe)His-ABH-NH2 "isomère 8" En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade E l"'isomère a" par l"'isomère 8" obtenu au stade D, on obtient le produit attendu. Résonance magnétique nueléaire du proton (DPO): r g d h O CONH -CH-CO -Nh e CH2N2 I [ H2NCO H N b 8= 7,7 ppm (1H,s) LL N - H b 6= 7,0 ppm (1H,s) a - CH3 - a c c 8= 3,7 ppm (3H,s) _ = 3,0 ppm (2H,d) 8 entre 4,1 et 5 ppm (1H,m) f+ 8 entre 2,3 et 2,9 ppm (4H,m) h 8 entre 1,5 et 2,2 ppm (7H,m) 17 2649110 EXEMPLE 5: (S)PyroGlu-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" STADE A: ABH-OH "mélange d'isomères a 8" g du mélange racémique des quatre isomères d'ABH-OH obtenu selon la méthode décrite dans le brevet Fr. 2525604 sont dissous à chaud dans 1400 cm3 de méthanol anhydre. On laisse cette solution refroidir lentement et sous agitation pendant 20 heures. Le précipité formé est alors filtré et rincé par 50 cm3 de méthanol anhydre puis séché; 31,5 g d'ABH-OH "mélange d'isomères a 8"* sont ainsi obtenus. Le filtrat est alors amené à sec; le résidu obtenu est recristallisé dans de l'éthanol anhydre puis dans du méthanol anhydre et conduit à 15 g supplémentaires de produit attendu. La pureté du "mélange d'isomères an5"* est suivie par chromatographie liquide dans les conditions suivantes: Colonne: longueur: 25 cm diamètre intérieur: 4,5 mm Phase stationnaire: Ultra Base (taille des particules: 5 pm) Phase mobile: phase aqueuse contenant 1,25 % d'acide trifluoroacétique: 200 volumes acétonitrile: 5 volumes Débit: 1 ml/min Température: 20 C Temps de rétention: ABH - OH "mélange d'isomères a "*: 5,5 min ABH - OH "mélange d'isomères fl"*: 6,1 min * Définition: Le premier mélange d'isomères (temps de rétention 5,5 minutes) ainsi obtenu, lorsqu'il est utilisé comme matière première dans le stade A de l'exemple 1, (au lieu du mélange des quatre isomères obtenus selon le brevet Fr 2525604) permet, en procédant selon les protocoles décrits aux stades A, B, C, D de l'exemple 1, d'obtenir les deux seuls isomères "a" et ""11 du tBoc(S)(Nt- Me)His ABH-NH2. Par conséquent, les deux isomères que l'on obtient ici, dans le mélange ayant un temps de rétention de 5,5 minutes, sont appelés a et 8. De même, si on utilise, le mélange de 2 isomères ayant un temps de rétention de 6,1 minutes comme matière première dans le stade A de 18 2649110 l'exemple 1, on obtient au stade D de l'exemple 1, les isomères i et y du tBoc(S)(Nt-Me)His-ABH-NH2. Par conséquent, les deux isomères constituant le mélange de temps de rétention de 6,1 minutes sont appelés p et y. STADE B: tBOC-ABH-OH "mélange d'isomères a 8" En procédant comme au stade A de l'exemple 1, on obtient le produit attendu. Rendement: 91% Infrarouge (nujol): v C0 (acide): 1740 cm-1 v CO (carbamate): 1640 cm-1 STADE C: tBOC-ABH-NH2 "mélange d'isomères a 8" En procédant comme au stade B de l'exemple 1, on obtient le produit attendu. Rendement: 97 % Résonance magnétique nucléaire du proton (CDCl1: a CONH2 a_ a= 4,5 ppm (1H,m) d X b 6 = 4,1 ppm (1H,m) d c 8 = 2,9 ppm (1H,m) xb d 8 = 1,6 ppm (6H,m) C 2 - C (CH3)3 e = 1,4 ppm (9H,s) e STADE D: ABH-NH2, HCl "mélange d'isomères a " En procédant comme au stade C de l'exemple 1, on obtient le produit attendu. Rendement: 86 % Microanalyse élémentaire: C% H% N% Ci% Calculé 47,60 7,42 15,86 20,07 Trouvé 47,90 7,40 15,83 19,82 19 2649110 STADE E: ABH-NH2 "isomère u" ,5 g (0,155) mole d'ABH - NH2, HCl "mélange d'isomères a8" obtenus au stade précédent sont dessous dans 250 cm3 d'eau. Cette solution est neutralisée par de la soude 10 N et amenée à sec. Le résidu agité dans 200 cm3 d'isopropanol anhydre est filtré. Le filtrat est alors évaporé, repris par 250 cm3 de chlorure de méthylène, filtré pour éliminer les traces de chlorure de sodium puis évaporé à sec. Après dissolution dans 400 cm3 de méthanol anhydre, 20,8 g (0,139 mole) d'acide D(-) tartique sont ajoutés à cette solution puis l'ensemble est porté à reflux sous agitation Jusqu'à dissolution complète. L'ensemble est refroidi lentement et sous agitation pendant 18 heures. Le précipité formé est filtré et rincé par 25 cm3 de méthanol. Cette opération de purification sera renouvelée jusqu'à obtention d'un isomère optiquement pur. La pureté énantiomérique est suivie par chromatographie liquide dans les conditions suivantes après dérivation par le réactif de MOSHER. Colonne: longueur: 15 cm diamètre intérieur: 6,0 mm Phase stationnaire: ASAHI PAK ODP-50 (taille des particules: 5 pm) Phase mobile: acétonitrile: 65 volumes eau: 35 volumes H2S04: 0,5 volumes Débit: 1 ml/min TemDs de rétention: ABH-NH2 "isomère a": 6,4 min ABH-NH2 "isomère 8": 6,8 min Le tartrate d'ABH - NH2 "isomère a" est alors dissous dans l'eau, fixé sur une résine échangeuse d'ions puis élué par une solution ammoniacale à 10 %. Après évaporation, on obtient le produit attendu. Rendement: 60 % 2649110 STADE F: tBOC-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme au stade D de l'exemple 1, mais en remplaçant la tBOC-(S)(Nt-Me)His-OH par la tBOC-(S) Leu-OH, on obtient le produit attendu. STADE G: (S)Leu-ABH-NH2 "isomère a", chlorhydrate En procédant comme au stade E de l'exemple 1, on obtient le produit attendu. Rendement: 87 % STADE H: Z(S)PyroGlu-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme au stade F de l'exemple 1, mais en remplaçant le (S)(Nr-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" par le (S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. Rendement: 72 % STADE I: (S)PyroGlu-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme au stade G de l'exemple 1, mais en remplaçant le Z(S)-PyroGlu-(S)(Nt-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" par le Z(S)PyroGlu-(S)Leu- ABH-NH2 "isomère a" obtenu au stade précédent, on obtient le produitattendu. Rendement: 57 % Microanalvse élémentaire: C% H% N Calculé 59,32 7,74 15,37 Trouvé 59,11 7,93 15,66 EXEMPLE 6: (S)PyroGlu-(S) (Nn-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" Les stades A à E sont identiques aux stades A à E de l'exemple 5. 21 26 4 9 10 STADE F: tBOC(S)(Nn-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme au stade F de l'exemple 5, mais en remplaçant la tBOC-(S)Leu-OH par la tBOC(S)(Nn-Me)His-OH, on obtient le produit attendu. Rendement: 83 % STAGE G: (S)(Nn-Ne)His-ABH-NH2 "isomère a", dichlorhydrate En procédant comme au stade G de l'exemple 5, mais en remplaçant le tBOC-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" par le tBOC-(S)(Nn-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. Rendement: 81 % STADE H: Z (S)PyroGlu-(S)(Nn-He)His-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme au stade H de l'exemple 5, mais en remplaçant le (S) Leu-ABH-NH2 "isomère a" par le (S)(Nn-Me)His-ABH-NH2 "isomère a", dichlorhydrate obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. STADE I: (S)PyroGlu-(S)(Nn-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme au stade I de l'efémple 5, mais en remplaçant le Z(S)PyroGlu-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" par le Z(S)PyroGlu-(S)(N--Me)His- ABH-NH2 "isomère a" obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. Rendement: 66 % Résonance magnétique nueléaire du proton (D20): hh d k c CO - NH CH-C-N -Nk o 0 V H CH2 7 k H b - g H2NCO - CH3 N - CH3 a 6= 7,5 ppm (1H,s) aN Xb 6= 6,8 ppm (1H,s) c 8= 5,0 ppm (1H,m) d 8= 4,5 ppm (1H,m) e 8= 4,3 ppm (1H,m) ú 8= 3,6 ppm (3H,s) g 6= 3,0 ppm (2H,m) h 6= 2,5 ppm (4H,m) i 8= 2,7 ppm (1H,m) k 8= 1,6 ppm (6H,m) EXEMPLE 7: (S)HomoPyroGlu-(S)(Nn-Me)His-ABH- NH2 "isomère a" Les stades A à G sont identiques aux stades A à G de l'exemple 6. STADE H: (S)HomoPyroGlu-(S)(Nn-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme au stade H de l'exemple 6, mais en remplaçant l'ester activé de Nhydroxysuccinimide de Z(S)Pyrc lu-OH par l'ester activé d'hydroxysuccinimide de (S)HomoPyroGlu-OH, on obtient le produit attendu. Rendement: 83 % Microanalvse élémentaire: C% H% N Calculé 57,68 6,78 20,18 Trouvé 57,60 6,75 19,88 EXEMPLE 8: (S) HomoPyroGlu-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" Les stades A à G sont identiques aux stades A à G de l'exemple 5. 23 o264 9110 STADE H: (S)HomoPyroGlu-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme au stade H de l'exemple 5 mais en remplaçant l'ester activé d'hydroxysuccinimide de Z (S)PyroGlu-OH par l'ester activé de Nhydroxysuccinimide de (S)HomoPyroGlu -OH, on obtient le produit attendu. Rendement: 64 Résonance maRnétique nucléaire du proton (DMSO d6): b C Q a o N CO - NH - CH - CO -N { { H QHc 3H2 CONH2 } c CH CH3 a 8 entre 4 et 4, 6 ppm (4H,m) H3C CH3 d d b = 2,6 ppm (2H,m) c 8 entre 2,2 et 1,4 ppm (14H,m) d = 0,9 ppm (6H, d) EXEMPLE 9 (S)PyroGlu-(S)His-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant au stade F la tBOC-(S)Leu-OH par la tBOC(S)His-OH, on obtient le produit attendu. Résonance magnétique nucléaire du proton (DMSO d6): i [ H e Cd k e c N CO - NH -CH -CO - N I H CH2 f b - H2NCO N a = 7,65 ppm (1H,s) Ha b8 = 6,95 ppm (1H,s) c8 = 4, 75 ppm (1H,m) d 8= 4,55 ppm (1H,m) e 8 = 4,05 ppm (2H,m) f 8 entre 3,2 et 2,8 ppm (2H,m) g 8= 2,7 ppm (1H,m) i 8 entre 2,4 et 1,7 ppm (4H,m) k entre 1,7 et 1,3 ppm (6H,m) EXEMPLE 10: (S)HomoPyroGlu-(S)His-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant au stade H le Z(S)PyroGlu-OH par le (S)HomoPyroGlu-OH, on obtient le produit attendu. Résonance magnétique nueléaire du proton (DMSO d6) k c O N- CO - NH - CH CO -N k 1 [ e Hh CH2 H2NCO b - 8 = 7,7 ppm (1H,s) | N b8 = 6,95 ppm (1H,s) N- c5 8 = 4,75 ppm (1H,m) H ad& = 4,55 ppm (1H,m) e 8 = 4,00 ppm (1H,d) f 8 = 3,90 ppm (1H,m) g 8 entre 3,1 et 2,8 ppm (2H,m) ish h = 2,75 ppm (1H,m) i8 = 2,1 ppm (2H,t) k entre 2,0 et 1,2 ppm (10H,m) 2649110 EXEMPLE 11: (S)HomoPyroGlu-(S)(N'-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" En procédant conmme dans l'exemple 7, mais en remplaçant au stade F la tBOC-(S)(Nu-Me) His-OH par la tBOC-(S)(N-Me)His-0H, on obtient le *produit attendu. Résonance magnétique nueléaire du proton (CDCl3): h h h e h I I _ H CO - NH - CH - CO h HCH2 H2NCO - h _ = 7,3 ppm (1H,s) N b 8 = 6,7 ppm (lH,s) N _ a c 8 = 4,9 ppm (1H,m) H3C d 8 = 4,5 ppm (1H,m) ge 8 = 4,3 ppm (1H,m) f = 4,0 ppm (1H,m) g = 3,6 ppm (3H,s) h entre 3,3 et 1,5 ppm (15H,m) EXEMPLE 12: (S)PyroGlu-(S) His-ABH-NH2 "isomère 8" En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant au stade F, "l'isomère a" de l'ABH-NH2 par l"'isomère8" obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 13: OTh-(S)(Nî-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant au stade F la tBOC-(S)Leu-OH par la tBOC-(S)(Ni-Me)His-OH et au stade H le Z- (S)PyroGlu-OH par le Z-OTh-OH, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 14: dOPyr-(S)(Ni-Me)His-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 13, mais en remplaçant au stade H la Z-OTh-OH par le Z-d0Pyr-OH, on obtient le produit attendu. 26 2649110 EXEMPLE 15: OAz-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant au stade H le Z(S)PyroGlu-OH par le Z-OAzOH préparé selon K. TANAKA, S. YOSHIFUZI et Y. NITTA, Hétérocycles, 1986, 24 (9), 2539, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 16: OiQ-(S)Leu-ABH-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant au stade H le Z(S)PyroGlu-OH par le Z-OiQOH préparé selon H. MAEDA et M. SUZUKI, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36(1), 190, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 17: (S)HomoPyroGlu-(S)Leu-MIABO-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 8, mais en remplaçant au stade A 1'ABH-OH "isomères a5" par le MIABO-OH "isomères ap" obtenu dans la préparation A, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 18: (S)PyroGlu-(S)(Nn-Me)His-dMABO-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant au stade A 1.5 1'ABH-OH "isomères as" par le dMABO-OH "isomères ap" obtenu dans la préparation B, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 19: (S)PyroGlu-(S)Leu-dMABO-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant au stade A l'ABH-OH "isomères a8" par le dMABO-OH "isomères ap" obtenu dans la préparation B, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 20: (S)PyroGlu-(S) Leu-MIABO-NH2 "isomère a" En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant au stade A l'ABH-OH "isomères a " par le MIABO-OH "isomères a9" obtenu dans la préparation A, on obtient le produit attendu. 27 2649110 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 21: Déficit cholinergique aux barbituriques chez le Rat Chez le Rat, la narcose au pentobarbital (60 mg/kg ip) entraîne un hypofonctionnement marqué de la neurotransmission cholinergique qui se manifeste notamment par la baisse (- 48 %) de la capture synaptosomale de choline à haute affinité (HACU) mesurée après 20 minutes de narcose. Cette capture sodium-dépendante constitue normalement le facteur limitant de la synthèse d'acétylcholine. L'administration de TRH (10 mg/kg ip) simultanément à celle de pentobarbital n'inhibe pas la narcose mais s'oppose (- 35 %) à la baisse d'HACU induit par le barbiturique. Dans les mêmes conditions et à la dose de 10 mg/kg ip, le composé de l'exemple 1 inhibe de 66 % la baisse de l'HACU. EXEMPLE 22: Tremblements à l'oxotrémorine chez la Souris L'administration d'oxotrémorine (0,5 mg/kg ip) chez la Souris entraîne des symptomes neurologiques muscariniques d'origine centrale dont les tremblements en sont l'expression la plus marquée. Ceux-ci atteignent leur maximum d'intensité après 15 minutes et disparaissent en une heure. L'administration de TRH (10 mg/kg ip) 30 minutes avant l'oxotrémorine entraîne une potentialisation (+ 90 %) des tremblements mesurés à l'acmée d'action de l'agoniste muscarinique. Mais cet effet n'apparaît plus à la dose de 3 mg/kg ip. Dans les mêmes conditions, le composé de l'exemple 1 exerce la même potentialisation (+ 90 %) à la dose de 10 mg/kgip sans induire de tremblements par lui-même. Cet effet est encore marqué (+ 60 %) et significatif à la dose de 3 mg/kg ip. Il se manifeste encore 60 minutes après l'administration d'oxotrémorine alors que les animaux témoins ne présentent plus de tremblements. Par voie orale, à la dose de 10 mg/kg, le composé de l'exemple 1 exerce un effet identique à celui observé par voie IP à la dose de 3 28 -Zb l2649110 mg/kg. La TRH administrée par voie orale n'exerce aucun effet potentialisateur. L'origine de cet effet potentialisateur des actions centrales de l'oxotrémorine apparaît différente dans nos conditions expérimentales, entre la TRH et le composé pris en exemple. En effet, en présence d'une très faible dose (0,01 mg/kg) de scopolamine qui ne s'oppose pas aux tremblements chez les animaux témoins, l'effet potentialisateur du composé de l'exemple 1 disparaît alors que celui de la TRH subsiste. Le composé de l'exemple 1 apparaît donc comme un agent facilitateur cholinergique tandis que la TRH pourrait exercer cet effet potentialisateur par agonisme dopaminergique. EXEMPLE 23: Interaction avec la clonidine Chez la Souris, la clonidine, agoniste a2 central, entraîne un effet sédatif hypométabolisant cérébral qui conduit à une augmentation (+ 60 %) du temps de survie cérébrale lors d'arrêt cardiaque brutal provoqué par l'inJection intraveineuse d'une dose massive de MgCl2. Administrée simultanément à la clonidine, la TRH antagonise l'effet de l'agoniste a2 (1 mg/kg ip: - 20 %; 3 mg/kg ip: - 80 %) sans avoir d'effet propre dans le test utilisé. Dans les mêmes conditions, le composé de l'exemple 1 antagonise l'effet sédatif de la clonidine (0,3 mg/kg ip: -20%; 1 mg/kg ip: -70%). Le composé de l'exemple 1 facilite donc la neurotransmission noradrénergique et s'oppose à la sédation provoquée par l'inhibition de cette neurotransmission. 26 4Y9llo 29 241 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): A \ HN- CH - CO - NH - CH - CO - N - CH - CO - NH2 (I) IR kB/ R dans laquelle: A représente avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié: - un groupement oxo-2 pyrrolidinyle-5, - un groupement oxo-2 pipéridinyle-6, - un groupement dioxo-2,6 tétrahydro1,2,3,6 pyrimidinyle-4, - un groupement oxo-2 thiazolidinyle-4, - un groupement oxo-2 azetidinyle-4, - un groupement oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyle-3, B représente avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié une structure polycyclique saturée choisie parmi l'aza-2 bicyclo [2.2.11 heptane, les (dialkyl inférieurs linéaires ou ramifiés)-1,4 aza-2 bicyclo [2.2.2] octane, R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement (imidazolyl-4) méthyle éventuellement substitué sur l'un des atomes d'azote par un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1 tels que B forme avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié un cycle aza-2 bicyclo [2.2.1] heptane. 3/ Composés selon la revendication 1 tels que B forme avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié un cycle dialkyl-1,4 aza-2 bicyclo [2.2.2] octane, leurs énantiomères ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composés selon les revendications 1 et 3 tels que B forme avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié un cycle diméthyl-1,4 aza-2 bicyclo [2.2.2] octane, leurs énantiomères ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable. / Composés selon les revendications 1 et 3 tels que B forme avec les atomes d'azote et de carbone avec lesquels il est lié un cycle méthyl- 4 isopropyl-1 aza-2 bicyclo [2.2.2] octane, leurs énantiomères ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable. 6/ Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le PyroGlu- (Nz-Me)His-ABH-NH2, ses énantiomères, diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, PyroGlu représentant le radical pyrrolidone-2 carbonyle-5, (NT-Me)His représentant le radical méthyl-1 histidyle et ABH le radical aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.1] heptane. 7/ Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le PyroGlu-Leu- ABH-NH2 ses diastéréoisomères, énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, PyroGlu représentant le radical pyrolidone-2 carbonyle-5, Leu représentant le radical leucyle et ABH le radical aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.1] heptane. 8/ Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le PyroGlu-(Nn- Me)His-ABH-NH2 ses diastéréoisomères, énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, PyroGlu représentant le radical pyrrolidone-2 carbonyle-5, (Nn-Me)His le radical méthyl-3 histydile et ABH le radical aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.1] heptane. 9/ Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le HomoPyroGlu- (Nn-Me)His-ABH-NH2 ses diastéréoisomères, énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, HomoPyroGlu représentant le radical pipéridinone-2 carbonyle-6, (Nn-Me)His le radical méthyl-3 histidyle et ABH le radical aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.1] heptane. / Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le HomoPyroGlu-Leu-ABH-NH2 ses diastéréoisomères, énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, HomoPyroGlu représentant le radical pipéridinone-2 carbonyle-6, Leu représentant le radical leucyle et ABH le radical aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.1] heptane. , 11/ Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le PyroGlu- His-ABH-NH2 ses diastéréoisomères, énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, PyroGlu représentant le radical pyrrolidone-2 carbonyle-5, His représentant le radical histidyle et ABH le radical aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.1] heptane. 12/ Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le HomoPyroGlu-His-ABH-NH2 ses diastéréoisomères, énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, HomoPyroGlu représentant le radical pipéridinone-2 carbonyle-6, His le radical histidyle et ABH le radical aza-2 carbony e-3 bicyclo [2.2.1] heptane. 13/ Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le HomoPyroGlu-(Nt-Me)His-ABH-NH2 ses diastéréoisomères, énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, HomoPyroGlu représentant le radical pipéridinone-2 carbonyle-6, (Nt-Me) His le radical méthyl-1 histidyle et ABH le radical aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.1] heptane. 14/ Composé selon les revendications 1, 3 et 5 qui est le HomoPyroGlu-Leu-MIABO-NH2 ses diastéréoisomères, énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, HomoPyroGlu représentant le radical pipéridinone-2 carbonyle-6, Leu représentant le radical leucyle, MIABO le radical méthyl-4 isopropyl-1 aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.2] octane. / Composé selon les revendications 1, 3 et 4 qui est le PyroGlu- (Nn-Me)His-dMABO-NH2 ses diastéréoisomères, énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, PyroGlu représentant le radical pyrolidinone-2 carbonyle-5 (Nn-Me)His le radical méthyl-1 histidyle et dMABO le radical diméthyl-1,4 aza-2 carbonyl-3 bicyclo [2.2.2] octane. 16/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on protège la fonction amine d'un amino-acide de formule (II) dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: HN - CH - C02H (I) ks/ B dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), par un radical protecteur (P) tel que le tert.butoxycarbonyle (tBOC), ou le benzyloxycarbonyle (Z) sous l'action d'un réactif approprié pour conduire à un dérivé de formule (III): P - N - CH - C02H (III) k B dans laquelle B et P ont la même signification que précedemment, sur lequel on fait réagir, à une température comprise entre -15-et 0 C, en présence de triéthylamine, le chloroformiate d'éthyle puis l'ammoniaque, pour conduire à un dérivé de formule (IV):, P - N - CH - CO - NH2 (IV) kBI dans laquelle B et P ont la même signification que précedemment, que l'on déprotège par un procédé approprié comme par exemple par action de l'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant anhydre tel que le dioxanne ou l'acétate d'éthyle dans le cas o P = t.BOC ou par hydrogénation catalytique dans le cas o P = Z, pour conduire à un dérivé de formule (V) : HN - CH - CO - NH2 (V) B dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation, qui est couplé avec un deuxième amino-acide protégé de formule (VI): tBOC - NH - CH - C02H (VI) I R dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formule (VII): tBOC - NH - CH - CO - N - CH - CO - NH2 (VII) IkB) R B dans laquelle R et B ont la même signification que dans la formule (I) dont on sépare, si on le souhaite, les diastéréoisomères ou énantiomères par une technique classique de séparation, que l'on déprotège ensuite par action de l'acide chlorhydrique gazeux dans un solvant anhydre comme par exemple le dioxanne ou l'acétate d'éthyle pour conduire à un dérivé de formule (VIII): H2N - CH - CO - N - CH - CO - NH2 (VIII) I k)/ R B dans laquelle R et B ont la même signification que dans la formule (I), qui est couplé avec un troisième amino-acide éventuellement protégé de formule (IX): A R' - N -CH - C02H (IX) dans laquelle R' est un hydrogène, ou un groupement protecteur tel que par exemple un benzyloxycarbonyle (Z), ou avec un ester activé de cet amino-acide éventuellement protégé, pour conduire: - ou bien à un dérivé de formule (I) dans le cas o R' est un hydrogène, qui est, si on le désire transformé en son sel - d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - ou bien à un dérivé de formule (X): fAA R' - N -CH - CO - NH - CH - CO - N - CH - CO - NH2 (X) R B dans le cas o R' est un groupement protecteur, R et B ayant la même signification que dans la formule (I), qui est déprotégé par une technique de déprotection comme par exemple une hydrogénation catalytique pour conduire à un dérivé de formule (I), qui est, si on le désire transformé en son sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou séparé en ses isomères selon une technique classique de séparation que-l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. 17/ Composés de formule (II) selon la revendication 16, qui sont les acides dialkyl-1,4 aza-2 bicyclo [2.2.2] octane carboxyliques-3, utiles dans la préparation des composés de formule (I). 18/ Composés de formule (III) selon la revendication 16, utiles dans la préparation des composés de formule (I). 19/ Composés de formule (IV) selon la revendication 16, utiles dans la préparation des composés de formule (I). / Composés de formule (V) selon la revendication 16, utiles dans la préparation des composés de formule (I). 21/ Composés de formule (VII) selon la revendication 16, utiles dans la préparation des composés de formule (I). 22/ Composés de formule (VIII) selon la revendication 16, utiles dans la préparation des composés de formule (I). 23/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 24/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 23 o10 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 25 utiles pour le traitement des désordres constitutifs et des troubles neurocomportementaux associés au vieillissement et aux maladies dégénératives du système nerveux, aig es ou chroniques comme la maladie d'Alzheimer, l'accident vasculaire cérébral, le traumatisme spinal ou la sclérose ayotrophique latérale.