Brevet FR2655043A1 — publié le 19910531

La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés du thiophène de formule générale I Xn R Xn H(CH 2)a(CH 2)b-C-(CH 2)c N (I) Rl R 2 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical dialkylamino dans lequel le groupe alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone n représente 1 ou 2; a représente un nombre entier de 2 à 6 inclus b représente 2 ou 3; c représente 1 ou 2, de telle sorte que b+c = 4 Rl et R 2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Ri et R 2 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle hydrocarboné renfermant de 3 à 6 atomes de carbone; et R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R et R' forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique penta ou hexagonal renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un deuxième atome d'azote lequel peut être lui-même substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou par un radical arylalkyle dans lequel le groupe alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone et le groupe aryle est éventuellement mono ou poly substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alkyloxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 2 2655043 L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est illustré notamment par: le brevet DE 3 407 510 qui concerne, entre autres, l'acide de formule: (CH 2)3 X " (CH 2)4 COOH S lequel a une activité anti-inflammatoire; F.F KNAPP et coll Journal of nuclear Medicine, 27 ( 4), 521-31 ( 1986) qui décrit notamment les esters de formule: (CH) CH 2)2 -CH-CH 2 COOR CH 3 et M M GOODMANN et coll J Med Chem 27, 390-97 ( 1984) qui décrit, entre autres, le dérivé de formule: / (CH 2)6 (CH 2)2 CH -CH 2 COOH CH 3 Aucune de ces références ne décrit ni suggère les amines de formule générale I objet de la présente invention, lesquelles amines possèdent une activité anti résorbante osseuse, nullement mentionnée pour les acides et esters structurellement les plus proches de l'état antérieur de la technique. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que: l'on transforme, au moyen par exemple de chlorure de thionyle, l'acide de formule générale II: Xn (CH 2)a I Xn J Xn t(CH 2)a R 1 R 2 dans laquelle X, n, a, b, c, R 1 et R 2 ont les significations précédemment définies, en chlorure d'acide correspondant de formule générale III Xn i i (CH 2)a I " (CH 2)b C (CH 2)c-1 COC 1 (III) R 1 R 2 dans laquelle X, n, a, b, c, R 1 et R 2 ont les significations précédemment définies, lequel chlorure d'acide sert à acyler l'amine de formule générale IV: R HN (IV) \R, dans laquelle R et R' ont les significations précédemment définies, et l'on réduit l'amide ainsi obtenue de formule générale V: XnS (CH 2)a { (CH 2)b -C -(CH 2)c_ 1 CO N R 1 R 2 (V) dans laquelle X, n, a, b, c, R 1, R 2, R et R' ont les significations précédemment définies. Il est particulièrement adéquat d'effectuer cette réduction au moyen de Li Al H 4 en opérant à reflux dans un solvant adéquat tel que, par exemple, l'éther. L'acide de formule générale II de départ a été préparé soit à partir de l'acide de formule générale: Xn Xn \ (CH 2)a-1 COOH transformé en chlorure d'acide correspondant de formule générale: Xn (CH 2)a-1 COCU lequel, avec une quantité équimoléculaire de thiophène est soumis à la réaction de Friedel-Crafts en présence de Al C 13 ou Sn C 14 pour donner le composé de formule générale A: Xn -00 (A) Xn 9 (CH 2)a-1 CO (A) lequel soumis à la réduction de Wolff-Kishner en présence de potasse et d'hydrazine, donne le composé de formule générale B: Xn Xn -(CH 2)a (B) S qui soumis à la réaction de Friedel-Crafts avec l'anhydride glutarique substitué de formule générale: (CH 2)b-1 Rl 0 XR 2 > (CH 2)o-1 o donne le composé de formule générale C: (CH 2)a \ Xn U (CH 2)a CH 2)b-1 C -(CH 2)c-1 COOH o R 1 R 2 (C) qui par réduction de WolffKishner donne l'acide de formule générale II; soit à partir de thiophène et de l'anhydride glutarique substitué de formule générale: o > (CH 2)b-1 Rl (CH 2)0 c R 2 o W qui soumis à la réaction de Friedel-Crafts en présence d'Al C 13 dans le nitrobenzène donnent le composé de formule générale D: I (CH 2)b-1 C (CH 2)c-1 COOH (D) s 0 R 1 R 2 lequel réduit selon la méthode de Wolff-Kishner, au moyen d'hydrazine et de potasse, donne l'acide de formule générale E: | i (CH 2)b C (CH 2)c-1 COOH (E) s R 1 R 2 qui estérifié par CH 3 OH/APTS donne l'ester de formule générale F: |L $ (CH 2)b C -(CH 2) a-1 COOCH 3 (F) s R 1 R 2 lequel soumis à l'acylation de Fridel-Crafts, avec Sn C 14 et CH 2 C 12 donne l'ester de formule générale G: Xn (CH 2)a-1 (CH 2)b C (CH 2)o-1 COOCH 3 I \ 0 R 1 R 2 (G) qui par réduction de Wolff-Kishner, au moyen d'hydrazine et de potasse donne l'acide de formule générale II; étant admis que, dans chacune des formules ci-dessus les variables X, n, a, b, c, R 1, R 2 R et R' ont les significations précédemment définies. Les dérivés de formule générale I donnent des sels avec les acides physiologiquement tolérables sels qui sont, à ce titre, inclus dans la présente invention. )AC;CAA Les dérivés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment sur le métabolisme osseux. Sur un test d'hyperrésorption osseuse, à l'acide rétinoïque, pratiqué sur calvaria de souris en culture selon une technique inspirée de la méthode de J J REYNOLDS et Coll Calc Tiss Res 4, 339-49, ( 1970)- les dérivés de la présente invention ont montré une activité antirésorbante allant de 5 à 20 %, pour des concentrations molaires comprises entre 10-6 et 5 10-5. Par exemple, le composé objet de l'exemple l'activité traduite par la courbe suivante: 8 a présenté sur ce test Ca relargué Traité/Témoin 1.00 0.98 0.96 0.94 0.92 0.90 0.88 0.86 0.84 0.82 0.80 0.78 0.76 seuil témoin ( 7) ** -5 I > Concentration 5.10-5 molaire Chaque valeur en ordonnée est la valeur moyenne + esm (le nombre de calvaria traitées étant indiqué entre parenthèses) Comparaison à la valeur moyenne témoin P -6 5.10-6 Par ailleurs, certains composés de la présente invention et notamment le composé objet de l'exemple 9 ont exercé une activité stimulante sur la formation osseuse in vitro (incorporation de proline-H 3 dans le tissu osseux de calvaria de souris, mis en culture selon la technique décrite par M C MEIKLE et coll -Calcif Tissue Int 34, 359-64, ( 1982) pour des concentrations de 10-6 à 10-5 M. Ces composés ont montré ces intéressantes propriétés sur le métabolisme osseux, tout en conservant une activité inhibitrice des métabolites lipoxygénase-dépendants de l'acide arachidonique avec des IC 50 1 o comprises entre 10-6 et 10-5 M (technique d'étude de la biosynthèse des métabolites de l'acide arachidonique par polynucléaires de rat stimulés à l'ionophore A 23187; mesure par HPLC avec détection radioactive). D'autre part ces composés ne sont pas toxiques après administration aig e par voie orale chez la souris (DL 5 o>,1000 mg/kg). En conséquence, les propriétés pharmacologiques et l'absence de toxicité des composés de la présente invention permettent leur utilisation dans les pathologies caractérisées par une perte du tissu osseux, comme l'ostéoporose, la maladie de Paget, la parodontite et la polyarthrite rhumatoïde. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être selon les cas administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Les exemples suivants ilustrent la présente invention. 8 2655043 I Svnthèse des matières premières de formule générale II: Xni i Xn(CH 2)a X (CH 2)b C-(CH 2)c-1-COOH (II) R 1 R 2 A) Première méthode: a) Préparation des dérivés de formule générale A: 150,18 g ( 1 mole) d'acide hydrocinnamique sont ajoutés par fractions à 95 ml ( 1,3 mole) de chlorure de thionyle à froid sous agitation Après une heure d'agitation le milieu réactionnel est porté à 40 C jusqu'à fin du dégagement gazeux L'excès de chlorure de thionyle est distillé sous pression réduite. Le chlorure d'acide ainsi obtenu et 82,55 g ( 1,1 mole) de thiophène sont mis en solution dans 1,21 de dichlorométhane anhydre La température est amenée à O C sur saumure 312,6 g ( 1,2 mole) de chlorure d'étain sont coulés goutte à goutte sous vive agitation en maintenant la température à 0 C Après une heure à O C, le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante, hydrolysé sur 600 ml d'H Cl en solution 6 N, décanté et la phase aqueuse est extraite par 4 fois 100 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont filtrées sur célite, lavées par une solution N d'H Cl, une solution N de Na OH, et par l'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et décolorées au noir animal Le solvant distillé laisse 216 g d'huile brute. Ce produit brut peut être distillé pour donner le (phényl-3 propanoyl)-2 thiophène, Eb/10-2 torr = 135 C Ont ainsi été préparés les produits regroupés dans le tableau 1 ci-après. Tableau 1: Dérivés de formule: X (CH 2)a 1-C (C 2 a 10 o IS ' a X 2 H 2 p CH 3 3 H 3 m F 3 p Cl 3 m CH 3 3 p CH 3 3 p OCH 3 4 H 4 p CH 3 6 H b) Préparation des dérivés de formule générale B: g ( 0,416 mole) de (phényl-3 propanoyl)-2 thiophène sont placés dans 500 ml de triéthylène glycol La dissolution est obtenue par chauffage à 70 C sous agitation On ajoute en une fois 62 g ( 1,56 mole) d'hydrate d'hydrazine ( 80 %) et on porte la température à 100 C Puis 75 g ( 1,335 mole) de potasse sont ajoutés rapidement et le reflux est maintenu pendant 45 mn. L'eau formée est distillée jusqu'à ce que la température atteigne 210- 220 C Le reflux est ainsi maintenu, pendant 2 heures puis la température du milieu réactionnel est amenée à 40 C Le mélange est hydrolysé par 400 ml d'eau et 100 ml d'H Cl concentré, puis extrait successivement par 250 ml puis 3 fois 80 ml d'éther La phase organique est lavée successivement par une solution normale d'H Cl, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate, puis de l'eau et enfin séchée sur Mg 504 et décolorée au noir animal Le solvant distillé laisse 70 g d'huile brute de (phényl-3 propyl)-2 thiophène. Ont ainsi été préparés les produits regroupés dans le tableau 2 ci- après. Tableau 2: Dérivés de formule: x (CH 2)a, a |X 2 H 2 p CH 3 3 H 3 m F 3 p Cl 3 m CH 3 3 p CH 3 3 p OCH 3 3 p OH 4 H 4 p CH 3 6 H c) Préparation des dérivés de formule générale C: g ( 0,173 mole) de (phényl-3 propyl)-2 thiophène et 27,05 g ( 0,190 mole) d'anhydride diméthyl-3,3 glutarique sont mis en solution dans 500 ml de nitrobenzène La température du milieu réactionnel est amenée à O C et 57,67 g ( 0,433 mole) de chlorure d'aluminium sont ajoutés par fractions, sous vive agitation en maintenant la température à 5 C. l 2655043 Après 1 heure à 5 C, l'agitation est maintenue 12 heures à température ambiante. Le mélange est versé sur 500 g de glace additionnée de 50 ml d'H Cl concentré L'hydrolyse est poursuivie pendant 2 heures sous agitation, puis la phase organique est grossièrement décantée et le nitrobenzène entraîné à la vapeur. L'acide est extrait par 3 fois 100 ml d'éther, la phase organique est séchée sur Mg 504 et le solvant distillé Le résidu est dissous dans ml de bicarbonate de sodium saturé, extrait par 50 ml d'éther et décoloré au noir animal La solution aqueuse est acidifiée par H Cl aqueux 4 N et extraite par 3 fois 100 ml d'éther La phase organique lavée par H Cl aqueux 1 N, puis de l'eau, est séchée 3 heures sur Mg 504 Le solvant distillé laisse 55 g d'huile Jaune pâle qui cristallise lentement en (phényl-3 propyl)-5 (diméthyl-3,3 glutaryl)-2 thiophène. Ont ainsi été préparés les produits regroupés dans le tableau 3 ci- après. Tableau 3: Dérivés de formule: X (CH 2)a CO (CH 2)b-R 1C - Rl R 2 (CH 2)c 1 COOH X a b 2 Rl R 2 H 2 2 2 CH 3 CH 3 p.CH 3 2 2 2 CH 3 CH 3 H 3 2 2 H H p.CH 3 3 2 2 H H H 3 2 2 CH 3 H p.CH 3 3 2 2 CH 3 H H 3 2 2 CH 3 CH 3 p.CH 3 3 2 2 CH 3 CH 3 m.CH 3 3 2 2 CH 3 CH 3 H 3 2 2 H 3 3 1 CH 3 CH 3 p.CH 3 3 3 1 CH 3 CH 3 H 4 2 2 CH 3 CH 3 p.CH 3 4 2 2 CH 3 CH 3 H 6 2 2 CH 3 CH 3 13 2655043 d) Préparation des dérivés de formule générale II: g ( 0,145 mole) de (phényl-3 propyl)-5 (diméthyl-3,3 glutaryl)-2 thiophène sont mis en solution dans 250 ml de triéthylène glycol La température est portée à 70 O o et on ajoute 28,5 mg ( 0,536 mole) d'hydrate d'hydrazine ( 80 %) La température est amenée à 100 C et on ajoute 24,4 g ( 0,435 mole) de potasse Le reflux est maintenu 45 minutes, puis l'eau est distillée jusqu'à ce que la température atteigne 210-220 C Le reflux est alors maintenu 2 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 300 ml d'eau additionnée de 35 ml d'H Cl concentré, puis extrait par 3 fois 100 ml d'éther La phase organique est lavée par HC Ol aqueux N puis de l'eau, séchée sur Mg 504 et décolorée au noir animal Le solvant distillé laisse 41,5 g d'huile incolore qui cristallise lentement en (phényl-3 propyl)-5 (carboxy-4 diméthyl-3,3 butyl)-2 thiophène. Ont ainsi été préparés les produits regroupés dans le tableau 4 ci- après: Tableau 4: Dérivés de formule: (CH 2)a (CH 2)b- I I R 1 C -(CH 2)c 1 COOH \R 2 R 2 X a b c R 1 R 2 H 2 2 2 CH 3 CH 3 p.CH 3 2 2 2 CH 3 CH 3 H 3 2 2 H H p.CH 3 3 2 2 H H H 3 2 2 CH 3 H p.CH 3 3 2 2 CH 3 H H 3 2 2 CH 3 CH 3 p.CH 3 3 2 2 CH 3 CH 3 m.CH 3 3 2 2 CH 3 CH 3 H 3 2 2 H 3 3 1 CH 3 CH 3 p.CH 3 3 3 1 CH 3 CH 3 H 4 2 2 CH 3 CH 3 p.CH 3 4 2 2 CH 3 CH 3 H 6 2 2 CH 3 CH 3 B) Deuxième méthode: a) préparation des dérivés de formule générale D: 42, 07 g( 0,5 mole) de thiophène et 71,07 g ( 0,55 mole) d'anhydride diméthyl3,3 glutarique sont mis en solution dans 1500 ml de nitrobenzène Le milieu réactionnel est refroidi à 0-2 C sur bain de saumure et 166,67 g ( 1,25 mole) de chlorure d'aluminium sont a Joutés par fractions sous vive agitation en maintenant la température du milieu réactionnel à une valeur inférieure à 5 C La réaction est poursuivie 2655043 minutes à une température de 0-5 C puis complétée à température ambiante pendant 10 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé sur 31 d'un mélange eau/glace. Après addition de 217 ml d'H Cl concentré, la phase organique est décantée, le nitrobenzène entraîné à la vapeur et la phase aqueuse résiduelle extraite par 3 fois 200 ml d'éther éthylique Les phases éthérées réunies sont lavées par une solution aqueuse d'H Cl normale puis par de l'eau Après traitement sur sulfate de magnésium et noir animal, les solvants distillés laissent 106,5 g d'une huile jaune pale qui cristallise lentement (Rendement: 94 %). Le produit peut être recristallisé dans l'eau pour donner après filtration et séchage le (diméthyl-3,3 glutaryl)-2 thiophène sous forme d'un solide blanc, P F: 70 C. Ont ainsi été préparés les produits regroupés dans le tableau 5 ci- après. Tableau 5: Dérivés de formule: t CO (CH 2)b-1 C -(CH 2)c-1 COOH s /\ R 1 R 2 b ac R 1 R 2 2 CH 3 CH 3 2 CH 3 H 16 2655043 b) Préparation des dérivés de formule générale E: 17,5 g ( 0,0773 mole) de (diméthyl-3,3 glutaryl)-2 thiophène sont mis en suspension dans 100 ml de triéthylèneglycol La température est portée à 70 C et l'agitation est maintenue jusqu'à dissolution complète. 10,83 g ( 0,27 mole) d'hydrate d'hydrazine à 80 % sont ajoutés La température est portée à 100 C puis on ajoute 13 g ( 0,23 mole) de potasse en pastilles On maintient le reflux 30 minutes puis on distille l'eau formée en une heure environ; la température s'élève Jusqu'à 200-210 C, la réaction est complète après une heure à cette température. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à 20 C, on hydrolyse par 300 ml d'eau et on neutralise à l'acide chlorhydrique concentré La phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 ml d'éther éthylique, puis, les phases éthérées sont lavées par une solution aqueuse normale d'H Cl, puis par de l'eau Après traitement par le sulfate de magnésium anhydre et le noir animal, la distillation du solvant laisse 14,37 g d'une huile Jaune pâle qui cristallise lentement en acide (thiényl-2)-5 diméthyl- 3,3 pentanoïque Rendement: 80 %. Ont ainsi été préparés les produits regroupés dans le tableau 6 ci- après: Tableau 6: Dérivés de formule: Il I (CH 2)b_ C (CH 2)c-1 -COOH s / R 1 R 2 b c R 1 R 2 2 2 CH 3 CH 3 2 2 CH 3 H c) Préparation des dérivés de formule générale F: 13 g ( 0,0612 mole) d'acide (thiényl-2)-5 diméthyl-3,3 pentanoïque sont mis en solution dans 200 ml de méthanol anhydre en présence d'une quantité catalytique ( 0,025 g) d'acide p toluènesulfonique. Le milieu est porté puis maintenu au reflux pendant 20 heures Après vérification de l'absence d'acide de départ (par chromatographie en couche mince), on distille le méthanol et reprend le résidu dans l'éther éthylique Après lavage de la phase éthérée à l'eau, traitement sur Mg 504 anhydre puis noir animal, la distillation du solvant laisse une huile brute qui est chromatographiée (SI 02/CH 2 C 12) pour laisser 12,25 g d'une huile incolore Rendement: 88 %. Ont ainsi été préparés les esters méthyliques des acides du tableau 6, c'est à dire les produits regroupés dans le tableau 7, ci-après: Tableau 7: Dérivés de formule: l (CH 2)b_C -(CH 2)c-1 COOCH 3 is 5 S R 1 R 2 R 1R 2 b c R 1 R 2 2 2 CH 3 CH 3 2 2 CH 3 H d) Préparation des dérivés de formule générale G: 7 g ( 0,0309 mole) d'ester méthylique de l'acide (thiényl-2)-5 diméthyl- 3,3 pentanoïque et un équivalent de chlorure de l'acide p fluorophényl propanoïque préparé à partir de 5,2 g ( 0,0309 mole) d'acide p. fluorophénylpropanoïque et 3,36 ml de SO C 12 sont mis en solution dans 175 ml de chlorure de méthylène anhydre A la solution maintenue à 0 C on ajoute goutte à goutte 4,52 ml ( 0,0386 mole) de chlorure d'étain sous vive agitation La réaction est complète après 30 mn à O C, puis une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé sur 500 ml d'un mélange eau-glace acidifié par 50 ml d'H Cl concentré Après 4 heures d'agitation, la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 3 fois ml de dichlorométhane Les phases organiques, lavées par une solution aqueuse normale d'H Cl, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis de l'eau, puis traitées par Mg 504 et le noir animal et concentrées à sec laissent 11,06 g d'une huile brute qui, après chromatographie (Si O 2/CH 2 C 12) donnent 10,48 g d'une huile incolore Rendement: 90,5 %. Ont ainsi été préparés les produits regroupés dans le tableau 8 ci- après: Tableau 8: Dérivés de formule: xf 7 (CH 2)a-1 CO S (CH 2)b -C (CH 2)c-1 COOCH 3 /R R 2 R 1 R 2 X | a b c R 1 R 2 H 3 2 2 CH 3 CH 3 p.F 3 2 2 CH 3 CH 3 p.F 3 2 2 CH 3 H m.F 3 2 2 CH 3 CH 3 o.Cl 3 2 2 CH 3 CH 3 e) Préparation des dérivés de formule générale II: ,48 g ( 0,0278 mole) de l(p fluorophényl-3 propionyl)-5 thiényl-2 l-5 diméthyl-3,3 pentanoate de méthyle sont mis en solution dans 80 ml de triéthylèneglycol porté à 70 C 3,12 g ( 0,0974 mole) d'hydrate d'hydrazine à 80 % sont ajoutés La température est portée à 100 C et 4,68 g ( 0,083 mole) de potasse en pastilles sont a Joutées en une fois. Après 30 mn de reflux, l'eau formée est distillée en une heure durant laquelle la température monte à 210-220 C Après une heure à cette température la réaction est terminée. 19 2655043 Le milieu réactionnel est hydrolysé, après refroidissement à 20 C, par ml d'eau, acidifié par 30 ml d'H Cl concentré et extrait par 3 fois ml d'éther sulfurique Les phases éthérées réunies sont lavées par une solution normale d'H Cl puis de l'eau, traitées par Mg 504 anhydre puis le noir animal et concentrées à sec Elles fournissent 10,5 g d'huile brute qui est chromatographiée (Si 02/CH 2 C 12) pour donner 9,10 g d'une huile incolore Rendement: 94 %. Ont ainsi été préparés les produits regroupés dans le tableau 9 ci- après. Tableau 9: Dérivés de formule: Xn (c H 2)a Xn(CH 2)a /R R 2 R 1 R 2 X a b c R 1 R 2 H 3 2 2 CH 3 CH 3 p.F 3 2 2 CH 3 CH 3 p.F 3 2 2 CH 3 H m.F 3 2 2 CH 3 CH 3 o.Cl 3 2 2 CH 3 CH 3 II Synthèse des dérivés de formile générale I: Xn X 1 R (CH 2)a S (CH 2)b C (CH 2)o N R (I) R 1 R 2 A) Préparation des dérivés de formule générale V: 16,5 g ( 0,05 mole) de (phényl-3 propyl)-5 (carboxy-4 diméthyl-3,3 butyl)-2 thiophène et 6,5 g ( 0,055 mole) de chlorure de thionyle sont 2655043 mis en solution dans 300 ml de chloroforme anhydre, et l'agitation est maintenue jusqu'à la fin du dégagement gazeux Puis, le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont distillés, sous pression réduite. Le chlorure d'acide ainsi obtenu, en solution dans 250 ml d'éther anhydre, et 8,71 g ( 0,1 mole) de morpholine en solution dans 150 ml d'éther anhydre sont coulés simultanément sur 100 ml d'éther anhydre agités magnétiquement Après 20 minutes, le chlorhydrate de morpholinium formé est filtré et lavé à l'éther La phase éthérée est lavée par 2 fois 30 ml d'eau, séchée sur Mg 504 et décolorée au noir animal L'évaporation du solvant laisse 18,8 g d'une huile incolore: le (phényl-3 propyl)-5 (diméthyl-3,3 N-morpholinocarbonyl-4 butyl)-2 thiophène. Ont ainsi été préparés les produits regroupés dans le tableau 10 ci- après. Tableau 10: Dérivés de formule: (CH 2)a (CH 2)b C (CH 2)e 1 CO N R 1 R 2 R' /R X a b c R 1 R 2 N/ H 2 2 2 CH 3 CH 3 -N / O p.CH 3 2 2 2 CH 3 CH 3 -N O H 3 2 2 H H -N\ O H H p.CH 3 3 2 2 H H -N O -N\ H 3 2 2 CH 3 H -N O -N\ O p.CH 3 3 2 2 CH 3 H -N O p.F 3 2 2 CH 3 H -N O \ / H 3 2 2 CH 3 CH 3 -N / O \ / p.CH 3 3 2 2 CH 3 CH 3 -N O -1 \ m.CH 3 3 2 2 CH 3 CH 3 -N O p.F 3 2 2 CH 3 CH 3 -N O km F32 2 CH 3 CH 3 -N \ m.F 3 2 2 CH 3 CH 3 -I\ R 2 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 R -N \ R -N O \/ -N O \-J -N/H H CH 3 -N \CH 3 -No OCH 3 OCH 3 -Nf N-CH 2 I OCH 3 OCH 3 OCH 3 -N/ N-CH 2 -/ OCH 3 OCH 3 OCH 3 -N N-CH 2 OCH 3 -N O -N 2 O -NO -N-O -N O x o.Cl H H H H H m.F p.F H p CH 3 H p.CH 3 H a bi c i I Rl B) Préparation des dérivés de formule générale I: 18 g ( 0,045 mole) de (phényl-3 propyl)-5 (diméthyl-3,3 N- morpholinocarbonyl-4 butyl)-2 thiophène en solution dans 150 ml d'éther sont versés, goutte à goutte, sur une suspension de 4 g ( 0,1 mole)) d'hydrure de lithium aluminium dans 200 ml d'éther au reflux Le reflux est maintenu 2 heures après l'addition, puis le mélange réactionnel est refroidi à 20 C et hydrolysé avec précaution par 4 ml d'eau, 4 ml de soude aqueuse 4 N, puis 8 ml d'eau Le solide formé est filtré et lavé à l'éther La phase éthérée est lavée par 3 fois 50 ml d'eau, séchée sur o 10 Mg 504, décolorée au noir animal et concentrée à sec Le résidu est chromatographié sur Si 02 (solvant: CH 2 C 12 CH 3 COO C 2 H 5, 95-5) Les fractions contenant l'amine sont concentrées à sec Le résidu est repris dans 600 ml d'éther anhydre et le chlorhydrate est obtenu par addition d'un équivalent d'H Cl en solution dans l'éther Après une heure d'agitation, le chlorhydrate est filtré, lavé à l'éther, essoré et séché sous vide On obtient 16 g de chlorhydrate de (phényl-3 propyl)-5 (diméthyl-3,3 N-morpholino-5 pentyl)-2 thiophène, sous forme * d'un solide blanc (cf exemple 8 du tableau 11 ci-après). Ont ainsi été préparés les produits correspondants aux exemples 1 à 25 regroupés dans le tableau 11 ci-après. Tableau 11: Dérivés de formule: Xn I 11 Xn (CH 2) C (CH 2)aCH 2 c N R 1 R 2 (I) Exemples n X N a b c R 2 R N is lée (Kofler R isolée (Kofler) 1 H 1 2 2 2 CH 3 CH 3 -NI O H Cl 210 2 p CH 3 1 2 2 2 CH 3 CH 3 -N O H Cl 220- 222 \-/ 3 H 1 3 2 2 H -NI-O CH 3 SO 3 H 81 4 p CH 3 1 3 2 2 H H -N O H Cl 112-113 H 1 3 2 2 CH 3 H -NI O H Cl 146148 6 p CH 3 1 3 2 2 CH 3 H -N O H Cl 150-152 7 p F 1 3 2 2 CH 3 H -N O H Cl 146 8 H 1 3 2 2 CH 3 CH 3 -N O CH 3 SO 3 H = 100 9 |p CH 3 | 1 3 | 2 | 2 |CH 3 CH 3 H -N O HC 1 207-208 I co I On On O 1 úHo D úHO EHO Ha úHOH úHO EHO E ú E E e t t t t H H H H àH-M EHD *M LL 9 L 9 L L Et LL Ot ( a S To$) a Tlos T 1 d \ (DTN 1 * U N EH t o q e u X o U sa Tdwax 3 0 o ' 'd amioj t ai Tns L L nealqe r, I ui ('4 l 2 U lOl L OLL L 99 L-99 L O 06 L 00-96 L Z= IH I 1 H T 1 H IDH I 1 H I 1 H IH IH CN- SHO \ úHo -,N H \N- \H/ /, ' o\ /O N- O A / N- /\ N- o/- OX\ N- O ON- úHD Tableau 11 suite 2 / N a J,R forme P F C Exemples n X N a b co R 2 N isolée (Kofler) o CH 3 OCH 3 18 H 1 3 2 2 CH 3 CH 3 N \N-CH 2 OCH 3 2 HC 1 206 -CH 3 -CH 3 19 m F 1 3 2 2 CH 3 CH 3 NI N-CH 2 OCH 3 2 H Cl 207 OCH 3 O Ctt 3 p F 3 3 1 CH 3 CH 3 N N-CH 2 -OCH 3 2 HC 1 235 21 H 1 3 3 1 CH 3 CH 3 -N O HC 1 108-110 22 p CH 3 1 3 3 l CH 3 CH 3 -N O HC 1 128-130 23 H 1 4 2 2 CH 3 CH 3 -N O HC 1 194-196 24 p CH 3 1 4 2 2 CH 3 CH 3 -N O HC 1 192-194 H 1 6 2 2 CH 3 CH 3 -N O HC 1 197 REVENDICATIONS 1 Les dérivés du thiophène de formule générale I Xn R Xn S (CH 2)a X"-(CH 2)b C (CH 2) c N () Il XR Rl R 2 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical dialkylamino dans lequel le groupe alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone n représente 1 ou 2; a représente un nombre entier de 2 à 6 inclus b représente 2 ou 3; c représente 1 ou 2, de telle sorte que b+c = 4; Ri et R 2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Ri et R 2, forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle hydrocarboné renfermant de 3 à 6 atomes de carbone; et R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R et R' forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique penta ou hexagonal renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un deuxième atome d'azote lequel peut être lui-même substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et le groupe aryle est soit non substitué soit mono ou poly- substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alkyloxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 2 Les sels physiologiquement tolérables des dérivés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 28 2655043 3 Le (phényl-2 éthyl)-5 (N-morpholino-5 diméthyl-3,3 pentyl)-2 thiophène, et son chlorhydrate. 4 Le (p méthylphényl-2 éthyl)-5 (N-morpholino-5 diméthyl-3,3 pentyl)-2 thiophène, et son chlorhydrate. 5 Le (phényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 pentyl)-2 thiophène, et son méthanesulfonate. 6 Le (p méthylphényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 pentyl) -2 thiophène, et son ohlorhydrate. 7 Le (phényl-3 propyl)-5 (N morpholino-5 méthyl-3 pentyl)-2 thiophène, et son chlorhydrate. 8 Le (p méthylphényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 méthyl-3 thiophène, et son chlorhydrate. 9 Le (p fluorophényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 méthyl-3 thiophène et son chlorhydrate. 10 Le (phényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 diméthyl-3,3 thiophène, et son méthanesulfonate. 11 Le (p méthylphényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 diméthyl-3,3 thiophène et son chlorhydrate. 12 Le (p fluorophényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 diméthyl-3,3 thiophène, et son chlorhydrate. 13 Le (m fluorophényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 diméthyl-3,3 thiophène, et son chlorhydrate. pentyl)-2 pentyl)-2 pentyl)-2 3 pentyl)-2 3 pentyl)-2 3 pentyl)-2 14 L'(o chlorophényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 diméthyl-3,3 pentyl)-2 thiophène, et son chlorhydrate. 15 Le (phényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 tétraméthylène-3,3 pentyl)-2 thiophène, et son chlorhydrate. 29 2655043 16 Le (p fluorophényl-3 propyl)-5 {l(triméthoxy-2,3,4 benzyl)-4 pipérazinyll-5 diméthyl-3,3 pentyll-2 thiophène, et son dichlorhydrate. 17 Le (p méthylphényl-3 propyl)-5 (N-morpholino-5 diméthyl-4,4 pentyl)-2 thiophène, et son chlorhydrate. 18 Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1, caractérisé en ce que: l'on transforme, l'acide de formule générale II: Xn I I (CH 2)a (CH 2)b C -(CH 2)c-1 COOH (II) R 1 R 2 dans laquelle X, n, a, b, c, R 1 et R 2 ont les significations définies, dans la revendication 1, en chlorure d'acide correspondant de formule générale III Xn Xn' (CH 2)a S (CH 2)b C (CH 2)c-1 COC 1 (III) R 1 R 2 dans laquelle X, n, a, b, c, R 1 et R 2 ont les significations définies, dans la revendication 1, lequel chlorure d'acide sert à acyler l'amine de formule générale IV: R HN (IV) R' dans laquelle R et R' ont les significations définies dans la revendication 1, et l'on réduit l'amide ainsi obtenue de formule générale V Xn S (CH 2)a S $ (CH 2)b C -(CH 2)c- 1 C O N Rl R 2 (V) dans laquelle X, n, a, b, c, Rj, R 2, R et R' ont les significations définies dans la revendication 1. 19 Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 17, avec des excipients pharmaceutiques appropriés. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 19, présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des pathologies caractérisées par une perte du tissu osseux.