Brevet FR2652087A1 — publié le 19910322

La présente invention a trait à des dérivés d'amino- acides, inhibiteurs mixtes des enzymes enképhalinase (EC 3.4.24.11) et enzyme de conversion de l'angiotensine- convertase (EC 3.4.15.1; ACE). Elle concerne également le procédé de préparation de ces dérivés d'amino-acides. Elle concerne encore l'application de ces dérivés d'amino-acides à la préparation de médicaments. Dans le brevet européen EP-A-0O.038.758 (Roques et al.), il a été décrit des dérivés d'amino-acides présentant des propriétés inhibitrices de l'enképhalinase qui est une pep- tidase dégradant notamment les enképhalines. La méthionine et la leucine enképhaline sont des peptides qui ont été découverts dans le cerveau et qui sont des ligands endogènes du récepteur morphinique. Par ailleurs, le facteur auricu- laire natriurétique (ANF) est un peptide endogène exerçant des effets vasorelaxant, diurétique et natriurétique potentiellement bénéfiques dans le traitement d'affections cardiovasculaires et rénales. L'ANF est un substrat de l'enképhalinase et les inhibiteurs de cette peptidase ralen- tissent sa dégradation r augmentent son taux plasmatique et induisent des effets antihypertenseurs, diurétique et natriurétiques (Lecomte et al, Proc. Natl. Ac. Sci., USA, sous presse). On sait également, par exemple par le brevet français ne 2.623.498 déposé au nom de la demanderesse, que certains dérivés d'amino-acides exercent une activité inhibitrice sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II (ACE), l'angiotensine II étant une substance vasomotrice active considérée comme l'agent responsable de diverses formes de l'hypertension. Ces composés sont donc utiles pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance car- diaque. Les dérivés d'amino-acides du type de ceux décrits dans le brevet européen EP-A-0.038.758 ou dans le brevet français n' 2.623.498 sont donc connus pour exercer une activité inhibitrice soit sur l'une ou l'autre des deux enzymes, enképhalinase et ACE, soit encore sur les deux enzymes à la fois. Mais dans ce dernier cas, leurs propriétés inhibi- trices de l'enképhalinase et de i'ACE s'exercent à des degrés très différents. Aussi les recherches ont-elles jusqu'ici essentiellement porté sur la mise au point de dérivés d'amino-acides qui présentent une spécificité aussi grande que possible vis-à-vis de l'une ou de l'autre des deux activités enzymatiques précitées. On conçoit, néanmoins, tout l'intérêt qu'il y aurait à disposer de dérivés d'amino-acides qui puissent inhiber avec la même efficacité les enzymes enképhalinase et ACE. Ces agents empêcheraient la formation de l'angiotensine II et favoriseraient à la fois les effets bénéfiques de l'ANF endogène. Qui plus est, l'inactivation d'un autre peptide endogène, la bradykinine, parait dépendre à la fois de l'ACE et de l'enképhalinase: l'inhibition simultanée de ces deux peptidases est susceptible de favoriser les effets vasorelaxants connus de la bradykinine. La demanderesse s'est donc attachée, dans le prolonge- ment de ses précédents travaux, à mettre au point des dérivés d'aminoacides susceptibles d'inhiber, de façon équivalente, les deux enzymes, enképhalinase-et ACE, en par- ticulier grace à un choix judicieux de certains substi- tuants. Un des buts de l'invention est donc de fournir des dérivés d'amino-acides qui soient des inhibiteurs mixtes des enzymes enképhalinase et ACE. Un autre but de l'invention est de proposer un procédé de préparation de ces inhibiteurs mixtes. Un autre but encore de l'invention est de fournir des compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, ces dérivés d'amino-acides. Les dérivés d'amino-acides, inhibiteurs mixtes des enzymes enképhalinase et ACE, conformes à l'invention répondent à la formule générale: X- CH - C - NH - CH - COOH |. Jl I (I) CH2 O R2 R1 dans laquelle R1 représente un groupe phényle mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, notamment le fluor; un groupe biphényle ou l'un des groupements suivants: o X, Y et n ont la signification donnée cidessous: X Y n 0 0 1 0 CHb 1 CHt CHZ i 0 0 2 CH CH9 2 ou RI représente un atome d'hydrogène; un groupe alkyle inférieur; un groupe hydroxyalkylène inférieur; un groupe phényle; un groupe phénylalkylène inférieur; un groupe hydroxyphénylalkylène inférieur; un groupe aminoalkylène inférieur; un groupe guanidinoalkylène inférieur; un groupe mercaptoalkylène inférieur; un groupe alkyle inférieur thioalkylène inférieur; un groupe imidazolylalkylène inférieur; un groupe indolylalkylène inférieur; un groupe carbamylalkylène inférieur; un groupe carboxyalkylène inférieur; X désigne un groupement responsable de la chélation de l'atome de zinc des enzymes, enképhalinase et ACE, et peut être choisi dans le groupe constitué par un mercaptométhyl; l'acide hydroxamique; un N-carboxyalkyle de formule -NH-CH (COOH)- R. o R représente un radical alkyle inférieur, un radical alkyle inférieur benzyle ou un radical alcoxy inférieur benzyle; des dérivés phosphorés de formule (cuzlm) (OH)2 ou -NH-P (OH) m= 0 ou 1 0 Par groupes alkyles inférieurs, on entend des groupes alkyles à chaîne linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone. Par groupes alkylènes inférieurs, on entend des groupes alkylènes contenant 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone. Les dérivés d'amino-acides conformes à l'invention com- portent dans leur structure les oC-amino-acides naturels et, plus particulièrement, la glycine, l'alanine, la valine, la leucine, la sérine, la thréonine, la cystéine, la méthionine, l'acide aspartique, l'aspargine, l'acide glutamique, la glutamine, la lysine, l'arginine, la phénylalanine, la tyrosine, le tryptophane, l'histidine, à l'exception toutefois de la proline. Les dérivés d'amino-acides de formule I conformes à l'invention sont des composés nouveaux, à l'exception des composés dans lesquels RI représente un groupe phényle mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, déjà décrits dans le brevet européen EP-A-0.038.758. Les dérivés d'amino-acides préférés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) dans lesquels le groupement X chélatant.le zinc est constitué par un groupe mercaptométhyle. Ces dérivés d'amino-acides peuvent être également utilisés sous une forme "prodrogue" o les fonctions mercaptométhyle et carboxyle sont protégées de la façon suivante: R1 R.qS ou'ramifié, un groupe phényle ou phénylalkyle, ces deux der- niers groupes étant éventuellement mono- ou polysubstitués sur le noyau phényle, ou des substituants linéaires ou ramifiés comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène, et o R4 représente en particulier un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié, un radical acyle aromatique éventuelle- ment mono- ou polysubstitué ou un radical acyle linéaire ou ramifié comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène. Parmi les composés de formule I plus particulièrement préférés, on peut citer: - la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)3 propyl] glycine et ses formes optiquement pures, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (methylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl] -(S)alanine, et ses formes optiquement pures, - L!--acide N-(RS_)- fxo-.1 (mercaptométhyl) -2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl] -(S)- amino-2- butyrique, - la N(RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)norvaline, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 Propyl -(S)- norleucine, - la N-(RS)- Loxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propylJ-(S)-leucine, - le N-(RS)-[ oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyj -(S)-tryptophane, - la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl -(S)-phénylalanine, - la N-(RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3propyl (S)tyrosine, - la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (éthylénedioxy-3,4 phényl) - 3 propyl]-glycine, - la N(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (éthylènedioxy-3,4 phényl)-3propylj-- (S)alanine, - la N-(RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylène dioxy-2,3 phényl)-3 propylj -glycine, - la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (phénoxy-4 phényl)-3 propylj -glycine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl) -2 (phénoxy-4 phényl)-3 propyl3 (S)-alanine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyle - -glycine, et ses formes optiquement pures, - la N-'LOxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyl- -(S)-alanine et ses formes optiquement pures r - la N- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyle -(S)-leucine, - la N-(RS)-foxo1 (mercaptométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propyl] -glycine, - la N-(RS)Loxo-1 (mercaptométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propyl -(S)-alanine, - la N(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,4 phényl)-3 propyle-glycine, la N-(RS)- Loxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,4 phényl)-3 propyll-(S)alanine, - la N-(RS)- foxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,5 phényl)-3 propyl -glycine, et ses formes optiquement pures, - la N-(RS)- ixo 1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,5 phényl)-3 propyJ -(S) -alanine - la N(RS)-[Oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (indanyl-5')-3 propyl] glycine, - la N-(RS) - oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (indanyl-5')-3 propyl] -(S)-alanine, - la N-(RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (dihydro- 2',3'benzofuranyl-5')-3 propyll -glycine, - la N-(RS)-- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (dihydro- 2',3'benzofuranyl-5')-3 propylJ-(S)-alanine. Les dérivés d'amino-acides de formule (I) conformes à l'invention présentent un ou deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister sous forme de mélange racémique ou sous des formes diastéréoisomères. Ces composés peuvent être utilisés sous forme racémique ou optiquement active. Le procédé de préparation de ces dérivés, décrit ci-après, utilise le racémique ou l'un des énantiomères comme produit de départ. Lorsque l'on utilise un produit de départ racémique, on peut séparer les stéréoisomères obtenus dans le produit par des procédés classiques de chromatogra- phie ou de cristallisation fractionnée. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle X désigne, en particulier, le groupe mercaptométhyle. Le procédé conforme à l'invention est caractérisé en ce qu'il consiste successivement: a) à faire réagir un ester d'acide malonique tel que le malonate d'éthyle de formule EtO - C - CH - - OEt dans laquelle Et désigne le radical éthyle avec un composé halogéné de formule, R1 CHZ Y, RI ayant la significa- tion précitée, en présence d'une solution alcoolique d'un métal alcalin, pour former un diester de formule (II) RI CH% I EtO - C - CH - C - OEt (II) 0 O b) à monosaponifier le diester de formule (II) pour obtenir un monoacide de formule (III) R1 CHo EtO - C - H - C - OH (III) Il 11 0 O c) à préparer, par une réaction de Mannich, l'ester acrylique de formule (IV), réaction consistant à traiter le monoacide (III) avec une base organique telle que la diéthylamine, puis avec le formaldéhyde, Ri CH, H2C = C - COOEt (IV) d) à saponifier l'ester acrylique (IV) et à faire suivre la saponification d'une addition de Michaël avec l'acide thioacétique CH3 CO SH pour former l'acide thioacétylé de formule (V) R1 CH CHs - - S - CH - CH- COOH (V) ou e) éventuellement à dédoubler l'acide thioacétylé (V), f) à coupler l'acide thioacétylé de formule (V), sous forme racémique ou optiquement pure, avec l'amino-ester désiré tel qu'un amino-ester benzylique de formule (VI) HZN - CH - C - OCHa Ph (VI) o R% a la signification précitée et Ph désigne le phényle pour former Rl CH2.l R2, CHS - C - S - CH - c - C - NH - CH -COO CH Ph (VII) 0 0 en présence d'un agent de couplage tel que le dicyclohexyl- carbodiimide, g) puis à soumettre le composé (VII) à une déprotection alcaline pour former les inhibiteurs mixtes de formule (I). Le dédoublement de l'acide thioacétylé (V) peut s'effectuer par un procédé tel que celui qui a été décrit dans le brevet français n 2.698. 463 précité, selon lequel on fait réagir l'acide avec l'éphédrine (+) ou selon le cas (-), on récupère le sel de l'énantiomorphe (+) ou (-) obtenu et on libère l'acide énantiomorphe. Les composés conformes à l'invention se caractérisent par le fait qu'ils présentent des activités inhibitrices des enzymes enképhalinase et ACE, exprimées par les concentra- tions inhibitrices 50 % (IC50), inférieures à 10 nM. Selon une autre caractéristique importante de l'invention et qui s'applique plus particulièrement aux composés de formule I dont les concentrations inhibitrices IC5o sont comprises entre 1 et 10 nM, ces deux concentra- tions sont dans un rapport, de préférence, inférieur à 3-4, pour que le composé soit équipotent. Il faut, toutefois, noter que dans le cas de composés très actifs, c'està-dire ceux présentant une concentration inhibitrice ICO.de l'enképhalinase ou de l'ACE inférieure à 1 nM, ces composés n'ont plus besoin d'être équipotents. Dans ce cas, en effet, et aux doses habituelles d'utilisation, une fraction seulement du dérivé d'amino- acide est utilisée pour inhiber l'une ou l'autre des deux activités enzymatiques et il subsiste toujours du composé libre en quantité suffisante pour inhiber l'autre activité. La présente invention concerne donc également les com- positions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de prin- cipe actif, les composés de formule (I) conformes à l'invention. Ces compositions pharmaceutiques sont administrables à l'homme par voie orale, parentérale ou rectale. Ces composés pharmaceutiques peuvent être sous forme solide ou liquide et se présenter sous les formes pharmaceu- tiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de suppositoires, de préparations injectables. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, sont administrables à des doses unitaires, de préférence, de 1 à 200mg de principe actif et à une posolo- gie quotidienne pouvant varier de 2 à 400mg de principe actif. Il va être donné, ci-dessous, à titre non limitatif, un exemple de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE: EtaDe a: Synthèse malonique. A une solution de 10 mmoles de composé halogéné R1 CH Y et de 6,7 g (42 mmoles) de malonate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte une solution de 0, 58 g (25 mmoles) de sodium dans 14,7 ml d'éthanol anhydre. On porte à reflux pendant 5 heures. On évapore l'éthanol à l'évaporateur rotatif, puis on reprend le résidu à l'eau (50 ml) et à l'éther (30 ml). On sépare et on extrait encore une fois à l'éther (20 ml). Les phases éthérées réunies sont lavées une fois à l'eau puis séchées sur MgSO. On obtient après concentation un résidu huileux qui est distillé à la pompe à palettes afin d'éliminer l'excès de malonate d'éthyle (60-70 C/0,2 mmHg). Le résidu de distillation donne les composés diestérifiés désirés (II). Etape b: Préparation du monoacide (III). Dans un ballon muni d'une garde à chlorure de calcium, on place une solution de 10 mmoles du diester précédent en solution dans 1,r25 ml d'éthanol. On refroidit à environ O'C, puis on ajoute en 30 minutes une solution de 10,25 mmoles de potasse dans 10 ml d'éthanol. On agite ensuite entre O et 'C pendant 24 heures. On évapore à sec et on reprend le résidu à l'eau (30 ml), et on le lave à l'éther (2 fois 10 ml). La phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'HCl 3N jusqu'à pH 1, puis extraite à l'éther (2 fois 15 ml). Les phases éthérées sont réunies et lavées par 10 ml d'eau. Après séchage sur MgSO%, filtration et évaporation à sec, on obtient le monoacide (III). Etape c: Préparation de l'ester acrylique (IV) A 10 mmoles du monoacide précédent, on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre O et 5C, 1,05 ml (10 mmoles) de diéthylamine, puis 1,0 ml (12,7 mmoles) de formol à 37 % dans l'eau. On laisse le mélange revenir à 'C et on agite 24- heures. Le mélange réactionnel est repris à l'eau (25 ml), puis 114' extrait à l'éther (1 fois 25 ml). La phase organique est refroidie par un bain de glace, puis acidifiée par une solu- tion aqueuse d'HC1 1N jusqu'à pH 1. Elle est séparée, lavée à l'eau (2 fois 10 ml), 1 fois par 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et filtrée. On évapore et on obtient l'ester acrylique (IV). EtaDe d: Préparation de l'acide thioacétylé (composé V). A une solution de 10 mmoles de l'ester acrylique précédent dans 14 ml d'un mélange acétone/eau (75/25), on ajoute à 5'C, en 10 minutes, 12 ml d'une solution aqueuse de soude 1N. On laisse revenir la température à 20*C et on agite pendant 20 heures. On évapore l'acétone sous vide. La phase aqueuse basique est diluée à l'eau, puis lavée à l'éther (2 fois 10 ml). Elle est ensuite refroidie dans un bain de glace et acidifiée par une solution aqueuse d'HCl 1N jusqu'à pH 1. On extrait à l'éther (2 fois 15 ml), on lave les phases éthérées réunies par 10 ml d'eau, puis par 10 ml d'une solu- tion aqueuse saturée de NaCl, on sèche sur MgSO4 et on fil- tre. L'éther est évaporé et on obtient l'acide acrylique. On chauffe, pendant 24 heures à 70'C, un mélange de 10 mmoles de l'acide acrylique précédent et 1,22 g (16 mmoles) d'acide thioacétique. L'excès d'acide thioacétique est évaporé sous vide à la pompe à palettes à 60'C. Le résidu pâteux est trituré dans le pentane pour éliminer les dernières traces d'acide thioacétique, puis séché sous vide. On obtient ainsi l'acide thioacétylé (composé V). On a préparé, selon le mode opératoire précédemment décrit, les acides thioacétylés suivants: - l'acide-(RS)-acétylthiométhyl-2 (méthylènedioxy3,4 phényl)-3 propanoique (composé Va) Rendement = 98 % IR(cm -): 1700 RMNAH (CDCl3 /TMS): 9,9(s,lH); 6,85 à 6,5(m,3H); ,85(s,2H); 3,25 à 2,6 (m, SH); 2,3(s,3H) - l'acide -(RS)-acétylthiométhyl-2 (éthylénedioxy-3,4 phényl)-3 propanoique (composé Vb) Rendement = 98 % IR (cm-1): 1720; 1690 RMN4H (CDCl3 /TMS): 8,5(s,1H); 6,8 à 6,5 (m,3H): 4,2(s,4H); 3,15 à 2,7 (m, 5H); 2,3 (s,3H) - l'acide-(RS)-acétylthiométhyl-2 (méthylènedioxy-2,3 phényl)-3 propanoique (composé Vc) Rendement = 85 % IR(cm -): 1710; 1690 RMN1H (CDCl3/TMS): 9(s,1H); 6,6 (s,3H); 5,8(s,2H); 3,2 à 2,4(m,5H); 2,2 (s,3H) - l'acide-(RS)-acétylthiométhyl-2 (phénoxy-4 phényl)-3 propanoique (composé Vd) Rendement = 98 % -/1 IR (film): 1700 cm RMNd H (CDCl3/TMS): 9,5-9,1 (m,lH), 7,5-6,8 (m,9H), 3,2-2,8 (m,5H); 2,2 (s,3H). - l'acide-(RS)-acétylthiométhyl-2 parabiphényl-3 propanoique (composé Ve) Rendement = 97 % IR(cm-4): 1740, 1690 RMN#H (CDCl3/TMS): 9,6(s,lH); 7,7 à 7,1(m,9H); 3,2 à 2,8(m,5H); 2,25(s,3H) - l'acide-(RS)-acétylthiométhyl-2 (fluoro-3 phényl)-3 propano que (composé Vf) Rendement = 98 % IR (film): 1700, 1610, 1590 cm- RMN1 H (CDC13ITMS): 11,25 (s,lH), 7,45-6,75 (m,4H); 3,3-2,6 (m,5H); 2,3 (s,3H) - l'acide-(RS)-acétylthiométhyl-2 (difluoro-3,4 phényl)-3 propanoïque (composé Vg) Rendement = 98 % -4 IR (film): 1700; 1610 cm RMN4H (CDCl3/TMS): 10,6 (s,lH); 7,35-6,7 (m,3H); 3,3- 2,6 (m,5H); 2,3 (s,3H) - l'acide-(RS)-acétylthiométhyl-2 (difluoro-3,5 phényl)-3 propanoique (composé Vh) Rendement = 98 % IR (film): 1700; 1620; 1590 cm RMN H (CClj): 11,1(s,1H); 6,9-6,35 (m,3H), 3,2-2,7 (m,5H); 2,3 (s,3H) - l'acide -(RS)-acétylthiométhyl-2 (dihydro 2',3' benzo- furanyl 5')-3 propanoique (composé Vi) Rendement = 98 % IR (cm-4): 1700 RMN H(CDCl3/TMS: 10,2 (s,1H);7,1-6,8(m,2 H); 6,65 (d,IH,J=8,lHz); 4,5(t, 2H,J=8Hz); 3,3-2,4(m,7H); 2,2(s,3H) - l'acide-(RS)-acétylthiométhyl-2 (indanyl 5')-3 propanoique (composé Vj) Rendement = 96 % IR ( cm-1) = 1700 RMN1H (CCl4/TMS): 11,2 (s,IH); 7,2-6,8 (m,3H); 3,2-2,4(m,9H); 2,2 (s, 3H); 2,2 -1,8(m,2H) EtaRe e: dédoublement Préparation des acides (composés Va et Ve) optiquement purs. On place dans un ballon 35,46 mmoles d'acide racémique Va ou Ve en solution dans 50 ml d'éther. On ajoute en agi- tant 17,73 mmoles de (+) éphédrine en solution dans 60 ml d'éther. On laisse cristalliser sans agiter à température ambiante. On filtre, on lave le sel avec de l'éther et on le sèche sous vide. Le sel de l'acide Va est obtenu avec un rendement de 84% F = 102 - 116'C. Le sel de l'acide Ve est obtenu avec un rendement de 94% F = 132-142'C. Le sel est dissous dans le chloroforme à chaud. On ajoute ensuite de l'éther en évitant la précipitation immédiate. On laisse cristalliser une nuit à température ambiante. On répète cette opération jusqu'à l'obtention d'un pouvoir rotatoire et d'un point de fusion constants. Le sel de l'acide Va est recristallisé dans les condi- tions suivantes: 5 ml CHC13 et 10 ml EtO par gramme de sel. Rendement global du dédoublement et des recristallisa- tions: 33 % (10 recristallisations) [ "D=J -5,3' (c = 1,2 dans le méthanol); F = 122'C. Le sel (+) de l'acide Ve est recristallisé dans les conditions suivantes: 8 ml CHCl3 et 13 ml Et2O par gramme de sel. Rendement global du dédoublement et des recristallisa- tions: 16 % (5 recristallisations) [ L, = +5,9 - (c = 1 dans le méthanol); F = 148'C. On met en solution (5,8 mmoles) du sel précédent dans le chloroforme. On ajoute 20 ml d'eau et une solution aqueuse d'HCl 1N jusqu'à pH = 1. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par 10 ml de chloroforme. Les phases organiques sont réunies, lavées par 10 ml d'eau, séchées sur MgSO%, filtrées et concentrées sous vide pour donner l'acide Va ou Ve optiquement pur. On obtient l'acide(-)-(acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propanoique Va avec un rende- ment de 95 % F = 55'C [pZ D= -25,7 (c = 1,3 dans le méthanol) IR (nujol) : 1685 cm-t RMN H (CDCl3/TMS): 10,4(s,lH); 6,75(s,3H); 5,95(s,2H); 3,3 à 2,7(m,5H); 2,3(s,3H) On obtient l'acide (-)-(acétylthiométhyl)-2 parabiphényl-3 propanoîque Ve avec un rendement de 100 %, F = 121'C id= -10,1' (c = 1,3 dans le méthanol) IR (nujol): 1710, 1690 crE RMN4H (CDCl3/TMS): 10,95(s,1H); 7,7 à 6,95(m,9H); 3,3 à 2,6(m,5H); 2,2(s,3H) RMN43C (CDCl): 195,1(s); 179,5(s); 140,5(s); 139,4(s); 136,4(s); 129,2(d); 128,5 (d); 127,0(d); 126,8(d); 47,7(d); 36,9(t); 30,3(t); 29,5(q) Etape f: couplage de l'acide thioacétylé avec l'aminoester (composé VII). Le couplage est effectué avec des aminoesters benzy- liques, de configuration (S), sauf dans le cas du composé VIIg qui est obtenu par couplage avec le (S) tryptophanate de méthyle. Dans un ballon muni d'une garde à chlorure de calcium, on place 3,67 mmoles d'acide thioacétylé V en solution dans 6 ml de THF. On refroidit à O - +5-C, on ajoute successive- ment 3,67 mmoles de sel d'aminoester et 0,37 g (3,67 mmoles) de triéthylamine dans 7 ml de chloroforme, une solution de 0,56 g (3,67 mmoles) d'hydroxybenzotriazole dans 5,5 ml de THF et une solution de 0,75 g (3,67 mmoles) de dicy- clohexylcarbodiimide dans 4,5 ml de chloroforme. On laisse le mélange revenir à 20*C et on agite 5 heures. On filtre le précipité de dicyclohexylurée (DCU) et on concentre à sec. Le résidu pâteux est repris par 8,5 ml d'acétate d'éthyle. La DCU est filtrée. La phase organique est successivement lavée par 5 ml d'eau, 3 fois 5 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHC03, 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCl. On sèche sur MgSO%, on filtre et on concentre pour obtenir le produit VII. On prépare par ce mode opératoire: - le N-(RS)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl] -glycinate de benzyle VIIa Rendement 88 % (recristallisé dans un mélange chloroforme/éther de pétrole) F = 74'C IR (nujol): 3310, 1730, 1695, 1640 cm RMN H (CDCl3 /TMS): 7,5 à 7,3(m,5H); 6,7(s,3H); 6,6(s,large,1H); 5,9(s,2H); 5,25(s,2H); 4,0(d,2H,J=5,3Hz); 3, 2 à 2,4(m,5H); 2,3(s,3H) RMN 3 C (CDCl3): 195,4(s); 172,9(s); 169,1(s); 147,3(s); 145,8(s); 134,9(s); 131,9(s); 128,2(d); 127,9(d); 121,6(d); 108, 9(d); 107,9(d); 100,5(t); 66,6(t), 48,7(d); 41,0(t); 37,7(t); 30,6(t); 30, 2(q); Microanalyse: CZH %O6NS Calc % C=61,54 N=3,26 H=5,36 Tr % C=61,45 N=3,36 H=5,41 - le N-(-)-Loxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl] -glycinate de benzyle VIIa (-) (obtenu à partir de l'acide Va (-)) Rendement = 76 % (chromatographié); F = 92'C (Microscope) [1 racémique VIIa. Microanalyse: C% H 306NS Calc % C=61,54 N=3,26 H=5,36 Tr % C=61,38 N=3,19 H=5,30 - le N-(RS)-Uoxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl) -3 propyl] (S)-alaninate de benzyle VIIb Rendement = 82 % (chromatographié) (mélange 50/50 de deux diastéréoisomères); F = 68'C (Microscope) IR (nujol): 3290, 1730, 1690, 1640 cm RMNHH (CDCl3/TMS): 7, 25(s,5H); 6,6(s,3H); 6,4(m,1H); ,8(s,2H); 5,1(s,2H); 4,6(quintuplet,1H, J=7,3Hz); 3,2 à 2,35(m,5H); 2,2(s,3H); 1,3 et 1,15(2 doublets,3H,J=7,3Hz) RMN C (CDCl3): 195,3(s); 195,0(s); 171,9(s); 147,1(s); ,7(s); 135,0(s); 131,9(s); 131,7(s); 128,0(d); 127,6(d); 121,5(d); 108,9(d); 107,7(d); 100, 3(t); 66,4(t); 48,8(d); 48,3(d); 47,6(d); 37,7(t); 31,6(t); 30,5(q); 17, 8(q) Microanalyse: CZ3 HOGNS Calc % C=62,30 N=3,16 H=5,64 Tr % C=62,21 N=3,11 H=5,55 - le N-(-)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl (S)-alaninate de benzyle VIIb(-) (obtenu à partir de Va (-)) Rendement = 77 % (chromatographié); F = 104'C; un seul diastéréoisomère (Microscope) Ix]D = -50,6 (c = 1,35 dans le méthanol) IR (nujol): 3280, 1740, 1695, 1640 cml RMN"H (CDCl3/TMS): 7,25(s,5H); 6,6(s, 3H); 6,0(d,1H, J=7,5Hz3 5,85(s,2H); 5,0(s,2H); 4,5(quintuplet,1H,J=7,5Hz); 3,05(d,2H,J=6,1Hz); 3,0 à 2,4(m,3H); 2,25(s,3H); 1,3(d,3H, J=7,5Hz). Microanalyse: C3H50GNS Cak,.% C=62,30 N=3,16 H=5,64 Tr % C=62,20 N=3,20 H=5,30 -le N-(RS)- [oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl) -3 propyl] -(S)-amino-2 butyrate de benzyle VIIc Rendement = 87 % F = 61C (Microscope) (Mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMNA H (CDCl3,TMS): 7, 3(s,5H); 6,65(s,3H); 6,0(m,1H); ,85(s,2H); 5,15(s,2H); 4,55(m,1H); 3,2-2, 4(m,5H); 2,3(s,3H); 1,65(m,2H); 0,8(t,J=7,5 Hz,3/2 H); O,6(t,J=7r5Hz,3/2 H). RMNA3C (CDCl3): 195,5; 172,3; 171,6; 147,6; 146,1; ,3; 132,2; 128,3; 128,0; 121,7; 109,1; 108,1; 100,7; 66,7; 53,1; 52,9; 49,6; 49,35; 37,9; 31,1; 30,9; 30,3; 25,4; 25,2 IR (nujol): 3300, 1730, 1690, 1640 cm Microanalyse: (CJ4H%, NO S) Calc % C=63,00 H=5,95 N=3,06 Tr % C=62,89 H=6,22 N=3,33 - le N-(RS)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyll (S)norvalinate de benzyle VIId Rendement = 88 % F = 92 C (Microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN4H (CDCl3/TMS): 7,3(s,5H); 6,6(s, 3H); 6,0(m,lH); ,85(s,2H); 5,1(s,2H); 4,55(m,1H); 3,2-2,3(m,5H); 2,1(s,3H) ; 1,6-0,9(m,4H); 0,6(m,3H). RMWC (CDCl3): 195,7; 195,5; 172,3; 171,8; 147,6; 146,1; 135,3; 132,4; 132,1; 128,3; 128,0; 121,8; 109,1; 108; 100,7; 66,7; 51,7; 49,6; 49,2; 37,9; 34,3; 31,1; 30,9; 30,3; 18,2; 17,8; 13,3. IR (nujol): 3300, 1730, 1690 1635 cm- IR (nujol): 3300, 1730, 1690, 1635 cm Microanalyse: (CSHNOS) Calc % C=63, 68 H=6,20 N=2,97 Tr % C=63,47 H=6,13 N=3,19 - le N-(RS)-úoxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyll-(S)norleucinate de benzyle VIIe Rendement = 85 % F = 104'C-126'C (Microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN4H (CDC1,,TMS): 7,3(s,5H); 6,6(s, 3H); 5,9(s,3H); 5,1(s,2H); 4,5(m,1H); 3,2-2,4(m,5H); 2,3(s,3H); 1,6(m,2H); 1,2(m,4H); 0,8(m,3H). RMNC(CDCl3): 195,5; 172,3; 171,8; 147,7; 146,6; ,3; 132,4; 132,2; 128,3; 128,0; 121,8; 109,1; 108,1; ,7; 66,7; 51,8; 49,6; 49,4; 37,9; 31,9; 30,9; 30,2; 26,8; 22,1; 13,7 IR (nujol): 3300, 1740, 1680, 1640 cml Microanalyse: (C 6HR NO6S) Calc % C=64,31 H=6,43 N=2,88 Tr % C=64,50 H=6,53 N=3,06 - le N-(RS)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propylJ-(S)-leucinate de benzyle VIIf Rendement = 82 % F = 74'C (Microscope) (Mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN4H (CDC13,TMS): 7,3(s,5H); 6,6(s,3H); 5,9(m,3H); , 1(d,J=3Hz,2H); 4,55(m,1H); 3,15-2,45(m,5H); 2,3(s,3H); 1,3(m,3H); 0,9(d,J=5Hz,3H); O,75(d,J=5Hz,3H). RMNA3C (CDCl3): 195,6; 195,4; 172,3; 172,1; 147,7; 146,1; 135,4; 132,4; 132,15; 128,4; 128,1; 121,8; 109,2; 108,0; 100,6; 66,7; 50,7; 50,4; 49,6; 49,2; 41,5; 37,8; 31,3; 30,9; 30,2; 24,6; 24,2; 22,4; 21,7; 21,4. IR (nujol): 3300, 1730, 1690, 1640 cmi Microanalyse: (CGH31NOGS) Calc % C=64,31 H=6,43 N=2,88 Tr % C=64,25 H=6,38 N=2,90 - le N-(RS)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl|-(S)tryptophanate de méthyle VIIg Rendement = 81 % F = 93'C-130'C (Microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMNA H (CDCl,TMS): 8,3(m,1H); 7,656,85(m,4H); 6,6(m,3H); 6,0(t,J=6,7Hz,l1H); 5,85(s,2H); 4,9(m,1H); 3,6(s,3H); 3,25(d,J=6,7Hz,2H); 3,2-2,3(m,5H); 2,25(s,3H). RMNA5 C (CDCl3): 195,6; 172,5; 171,8; 147,55; 146,1; 136,15; 132,4; 132,0; 127,4; 122,9; 122,7; 121,9; 119,4; 118,4; 111,15; 109,3; 109,1; 108,1; 100,7; 52,5; 51,9; 49,35; 49,1; 37,8; 31,0; 30,65; 30,2; 27,7; 27,5. IR (nujol): 3420, 3320, 1730, 1680, 1640 cm1 Microanalyse: (CHGNjOGS) Calc % C=62,23 H=5,43 N=5,80 Tr % C=62,01 H=5,74 N=5,46 - le N-(RS)-[oxo- 1 (acétylthiométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)phénylalaninate de benzyle VIIh Rendement = 73 % F = 99'C-105 C (Microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMNA H (CDCl,TMS): 7, 3(s,5H); 7,3-6,9(m,5H); 6,6(s,3H); 5,9(m,1H), 5,85(s,2H); 5,1(s,2H); 4, 8(t,J=7H,1H); 3,2-2,5(m,5H); 2,3(s,1/2H); 2,25(s,1/2H). RMN43C (CDClI): 195,4; 172,1; 170,8; 147,6; 146,1; 135,3; 134,8; 132,7; 131,9; 129,0; 128,3; 127,0; 121,5; 109,0; 108,0; 100,6; 66,8; 52,5; 49,5; 37,7; 31,15; 30,7; ,2. IR (nujol): 3300, 1725, 1685, 1640 cml 2y Microanalyse: (CH N06OS) Calc % C=67,03 H=5,63 N=2,69 Tr % C=67,02 H=5,51 N=2,90 - le N-(RS) Uoxo-l (acétylthiométhyl) -2 (méthylènedio- xy-3,4 phényl)-3 propyl -(S)tyrosinate de benzyle VII i - -(mélange'50/50 de diastéréoisomères) Rendement: 90% (chromatographié) Rf: 0,7 (50/50 éther de pétrole/acétate d'éthyle) F RMN4H (CDCl3,TMS): 7,25 (s,5H); 7,15-6,3(m,8H dont 1H échangeable par D20) ; 6,1(d,J=8Hz,1H); 5,8(s,2H); ,1(s,2H); 4,8(t,J:6,3Hz,lH); 3,2-2,4(m,7H); 2,23(s,1,5H); 2,19(s,l,5H). RMN43C (CDCli): 196,0; 172,7; 171,0; 155,3; 147,7; 146,2; 134,9; 131,9; 130,3; 128,5; 126,8; 126,6; 121,9; ,4; 109,1; 108,2; 100,7; 67,0; 53,2; 53,0; 49,7; 49,4; 37,9; 37,0; 31,1; 30,6; 30,3; IR(nujol): 3300, 1730, 1690, 1635 cm-- Microanalyse (CzHpNO S) Calc % C=65,03 H=5,45 N=2,61 Tr % C=65,19 H=5,39 N=2,73 - le N-(RS)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (éthylènedioxy-3,4 phényl)3 propylJ-glycinate de benzyle VIIj Rendement = 92 % (chromatographié), F = 62'C (Microscope) * IR (nujol): 3290, 1745, 1670, 1640 cm- RMN4H (CDCl1 /TMS): 7,4(s,5H); 7,0 à 6,55(m,3H); ,9(s,1H); 5,2(s,2H); 4, 2(s,4H); 4,0(dd, lH,J=5,3Hz); 3,95(dd,1H,J=5,3Hz); 3,2 à 2,4(m,5H); 2,3(s,3H). RMN C (CDC13): 196,4(s), 173,1(s); 169,3(s); 143,2(s); 142,1(s); 135,3(s); 131,5(s); 128,4(d); 128,0(d); 121,6(d); 117,3(d); 116,9(d); 66,7(t); 63, 9(t); 48,6(d); 41,1(t); 37,2(t); 30,7(t); 30,2(q). Microanalyse: CHO 50NNS Calc % C=62,30 N=3,16 H=5,64 Tr % C=62,15 N=3,02 H=5,60 - le N-(RS)- [oxo-1(acétylthiométhyl)-2(éthylènedioxy-3,4 phényl)3 propyli-alaninate de benzyle VII k (mélange 50/50 de diastéréoisomères) Rendement: 78 % (chromatographié) Rf: 0,2 (50/50 éther/éther de pétrole) RMN'H (CDCl1/TMS): 7,3(s,5H); 6,8-6,5(m,3H); 6,0(m,1H); ,1(s,2H); 4,5(m, 1H); 4,2(s,4H); 3,2-2,4(m,5H); 2,3(s,3H); 1,35(d,J:7Hz,1,51H);1,15(d,J 7Hz,1,5H). RMN'3C (CDCl3): 195,9(C.5); 172,3(Ci,C,; 143,2; 142,2 (C1oC,1); 135,3(Cg); 131,8;131,5(Cn);128,5,128,3,128,0, (C,,,C 0;,,121,7(C8); 117,5, 117,1(C, Cl);66,8(C); 64,2 (C43, C4); 49,4, 49,0,48,0, 47,8, (Cq,C4.); 37,7, 37,5 (C3); 30;9, 30,7, 30,3, (CVC6); 18,3, 18,0 (Cv). IR(CCS): 3400,1735,1675 cm-4 Microanalyse: C4 H NOrS Calc % C=63,00 N=5, 95 N=3,06 Tr % C=62,73 H=5,93 N=3,29 - le N-(RS)- Loxo1l(acétylthiométhyl)-2(méthylènedioxy-2,3 phényl) -3 propyl] glycinate de benzyle VII 1 Rendement 68% F = 60'C -4 IR (nujol): 3320, 1740, 1690, 1650 cm RMNeH(CDCl3/TMS): 7,2(s,5H); 6, 8(s,3H);6,3-6(m,IH); ,8 (s,2H); 5,1(s,2H); 3,95 (d,2H,J= 5Hz);3,2- 2,4(m, 5H);2,2(s,3H) RMN43C(CDC1: 195,5; 172,9; 169,3; 146,9;145,4;134,9; 128,4; 122,9; 121,3; 120; 107; 100,3; 66,8; 46,3; 41,1; 32,1; 30,5;-30,2 Microanalyse: C.2HeNNOS Calc % C=61,52 H=5,39 N=3,26 Tr% C=61,47 H=5,36 N=3,34 - le N-(RS)- [oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (phénoxy-4 phényl)-3 propyl]-glycinate de benzyle VIIm Rendement = 52 % F = 66C (Microscope) RMN- H (CDCl3 /TMS): 7,2(s,5H); 7,2-6,7(m,9H); ,8(t,J=6,7Hz,lH); 5,0(s,2H) ; 4-3,8(m,2H); 3,1-2,4(m,5H); 2,2(s,3H). IR (nujol): 3300, 1730, 1680, 1640 cm Microanalyse: (Cú%%HANOS) Calc % C=67,90 H=5,69 N=2,93 Tr % C=67,59 H=5,55 N=3,03. - le N-(RS)- Loxo-1 (acétylthiométhyl)-2(phénoxy-4 phényl)-3 propyl (S)alaninate de benzyle VII n Rendement 73% (mélange 50/50 de diastéréoisomères) IR (CDC13): 3300, 1740, 1690, 1650 RMN4H (CDC13/TMS); 7,2(s,5H); 7,2- 6,7(m,9H);6(t,J=6,6Hz,1H); 5,l(s,large,2H); 4,7- 4,4(m,lH);3,2-2,8(m,4H); 2,8-2,4(m,lH); 2,25(s,3H); 1,3 et 1,15 (2d,3H,J= 6,6 Hz) RMN C (CDCl): 195,9; 195,6; 172,2; 157,4; 155,7; ,2; 133,5; 130,2; 129,6; 128,5; 128; 122,9; 118,9; 118,5; 66,9; 49,5; 49,1; 47,7; 37,4; 30,9; 30,3; 18,3; 18. Microanalyse: CHZN05 S Calc % C=68,4 N=2,85 H=5,94 Tr % C=68,15 N=3,15 H=6,06 -le N-(RS)- Loxo-1 (acétylthiométhyl)-2 parabiphényl-3 pro- pyl -glycinate de benzyle VIIo Rendement = 64 % (chromatographié); F 99103'C (Microscope) IR (nujol): 3290, 1745, 1690, 1650 cm - le N-(-)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 parabiphényl-3 pro- pyjl] -glycinate de benzyle VIIo(-) (obtenu à partir de l'acide Ve (-)) Rendement = 62 % (recristallisé dans l'éther); F = 108 C-109'C (Microscope) [ ",= -6,7 (c = 1,1 dans le CHC1) IR (nujol): 3300, 1730, 1680, 1645 cm-l RMN4 H (CDCl3/TMS): 7,7 à 7,1(m,14H); 5,9(t,lH,J=4Hz); , 05(s,2H); 3,95(dd,1H,J=4Hz); 3,9(dd,lH,J=4Hz); 3,2 à 2,4(m,5H); 2,25(s,3H) Le spectre RMN43C est identique à celui du produit racémique Microanalyse: CZ Hz04NS Calc % C=70,28 N=3,03 H=5,85 Tr % C=69,96 N=3,24 H=5,93 - le N-(-)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 parabiphényl-3 pro- pyl] -(S)- alaninate de benzyle VIIp (-) (obtenu à partir de l'acide Ve ()) Rendement = 67 % (recristallisé dans un mélange CHCl3 /éther de pétrole) F = 110'C; un seul diastéréoisomère (Microscope) {:= -11,7' (c = 1,1 dans le CHC13) IR (nujol): 3320, 1725, 1680, 1640 cm-1 RMN H(CDCl3/TMS); 7,7 à 7,0(m,14H); ,95(d,1HrJ=6,8Hz); 6,0(s,2H); 4, 5(quintuplet, 1H,J=6,8Hz); 3,2 à 2,4(m,5H); 2,25(s,3H).; 1,3(d,3H,J=6,8Hz) RMN C(CDCl3): 195,7(s); 172,3(s); 171,9(s); 140,5(s); 139,2(s); 137,5(s); 135,0(s); 129,2(d); 128,5(d); 128,3(d); 128,2(d); 127,8(d); 126,9(d); 126,7(d); 66,8(t); 49,2(t); 47,7(d); 38,0(t); 31,1(t); 30,3(q); 17,9(q) Microanalyse: CHZ5O+NS Calc % C=70,73 N=2,94 H=6,10 Tr % C=70,33 N=2,97 H=6,10 - le N-(-)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 parabiphényl-3 pro- pyl] -(S)-leucinate de benzyle VIIq (-)(obtenu à partir de l'acide Ve(-)) Rendement = 42 % (chromatographié) F = 100'C; un seul diastéréoisomère (Microscope) Lc-] 3 = -20,7' (c = 1,1 dans le CHC13) IR (nujol): 3320, 1720, 1700, 1640 cm-1 RMN4H (CDCl3/TMS); 7,8 à 7,0(m,14H); 5,9(d,1H,J=8Hz) ; 4,95(s,2H); 4,75 à 4,35(m,1H); 3,2 à 2,4(m,5H); 2,2(s,3H); 1,75 à 1,3(m, 3H); 0,8(d,6H,J=4Hz) RMN43 C (CDCl3): 195,6(s); 172,3(s); 172,0(s); ,6(s); 139,2(s); 137,3(s); 135,1(s); 129,1(d); 128,5(d); 128,1(d); 127,8(d); 127,0(d); 126,8(d); 66,6(t); 50,6(d); 49,0(d); 41,4(t); 37,8(t); 31,0(t); 30,3(q); 24,5(d); 22,6(q); 21,7(q) Microanalyse: C31 H50+NS Calc % C=71, 95 N=2,70 H=6,76 Tr % C=72,07 N=2,70 H=6,80 - le N-(RS)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propyl]-glycinate de benzyle VIIr Rendement = 83 % F = 600C (Microscope) RMN4 H (CDCl3 /TMS) 7,35(s,5H) ; 7,3-6,7(m,4H); 6,05(m,1H); 5,10(s,2H); 3,95(m,2H); 3,25-2,55(m,5H); 2, 3(s,3H). RMN 4C (CDC13): 195,8 (C(); 172,8 (C%); 169,3 (CA); 162,8 (d,J=246,6Hz,C9); 141,1(d,J=7,3Hz, CI); 135,1 (C46); 129,8(d,J=7, 3Hz,C11); 128,5 (C1, Cq, Cl9); 124,5 (C); ,0 (d,J=46,5Hz, C); 114,0(d, J=46,5Hz, C4o), 66,9 (CÀ ); 48,7 (C,); 41,2 (C13); 37,7 (C3); 31,0 (C4); 30,3 (C6) -1 IR (nujol): 3300, 1730, 1680, 1640 cm Microanalyse: (Cl HJFN0OS) Calc % C=62,51 H=5,49 N=3,47 Tr % C=62,70 H=5,35 N=3,64 - le N-(RS)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propylj-(S)-alaninate de benzyle VIIs Rendement = 90 % F = 52-55 C (microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN4 H (CDCl3,TMS): 7,3(s,5H); 7,3-6,65(m,4H); 6,0(m, lH); 5,1(s,2H); 4,5(quint.,J=7Hz, 1H); 3,2-2,4(m,5H); 2,3(s,3H); 1,35(t,J=7Hz, 1,5H); 1,15(t,J=7Hz,1,5H). RMN%8C (CDCl3): 195,5 (C5); 172,3; 171,8 (C, C ); 162,6(d,J=244Hz, CB); 141,0 (C); 135,0 (CA); 129,7 (d,J=9,7Hz, C41); 128,4; 128,1; 127,9 (CA,, CM, C(9); 124,5 (Cd); 115,6 (d,J=21Hz, C,); 113,2 (d,J=21 Hz,Co); 66,8 (45); 50,5; 48,5; 47,9; 47,6; (C, CA3); 37,8 (C3), 30,8 (C4); ,2 (C6), 18,0; 17,8 (Co). IR (nujol): 3290, 1740, 1720, 1680, 1645 cm- Microanalyse: (C, H 4FNO4S) Calc.% C=63,29 H=5,79 N=3,35 Tr. % C=63,52 H=5,90 N=3,40 - le N-(RS)- [oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (difluoro-3,4 phényl)-3 propyl}-glycinate de benzyle VIIt Rendement = 87 % F = 78'C (microscope) RMN H (CDC13,TMS): 7,3(s,5H); 7,25-6,75(m,3H); 6,O(m,1H); 5, 15(s,2H); 4,0(m,2H); 3,2-2,55 (m,5H); 2,3 (s, 3H). RMNA3C (CDCl3): 195,6(C$); 172,6 (C%); 169,2 (C1); 149,6(dd, J1 =247 Hz, J$=12Hz,Cg); 148,5 (dd, J=247 Hz, J%-12 Hz,:Co); 135,4 (C1); 134,9 (C,6); 128,4 (C%, C4, C,); 124,7(Cz%); 117,5 (d,J'=17 Hz, C3); 116,9 (d,J=17 Hz, CY; 66,8 (C); 48,5 (Ct); 40,9 (C43); 36,8 (C3); 30,9 (C%); 30,2 IR (nujol) : 3300, 1740, 1680, 1640 cm4 Microanalyse: (C14HAFNOS) Calc.% C=59,85 H=5, 02 N=3,32 Tr. % C=59,53 H=5,17 N=3,50 -le N-(RS)- [oxo-1 (acétylthiométhyl) -2 (difluoro-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)-alaninate de benzyle VIIu Rendement = 93 % F= 76-79 C (microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN4 H (CDCi,TMS): 7,3 (s,5H); 7,2-6,7 (m,3H); 6,1(d,J=7Hz,lH); 5,1 (s,2H); 4,5(quint., J=7Hz, 1H); 3,1- 2,4(m,5H); 2,3 (s,3H); 1,3 (d,J=7Hz, 1,5H); 1,15 (d,J=7Hz,1,5H). RMN25C (CDCl3): 195,8 (C5); 172,3; 171,8 (C, C4%); 149,8 (dd,T =247 Hz,J& =17 Hz, Ce); 148,6 (dd, JA=247 Hz, JZ=17Hz C1o0); 135,6 (C%); 135,2 (CAG); 128,5; 128,0 (C4%, C, CH ); 124,9 (C4%); 117,5 (d,J=17Hz,C); 116,9 (d, J2=17Hz, Cll); 66,9(C4); 49,1; 48,7; 47,9 (C,, C23); 37,1 (C3); 31,O (C%); 30,3 (C6); 18,1 (Co). IR (nujol): 3295, 1740, 1680, 1640 cm Microanalyse: (C H $FNO %S) Calc % C=60,68 H=5,32 N=3,22 Tr. % C=61,02 H=5,23 N=3,27 - le N-(RS)- [oxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (difluoro-3,5 phényl)-3 propylj-glycinate de benzyle VIIv Rendement = 89 % F = 67'C (microscope) RMNIH (CCI): 7,25 (s,5H); 6, 85-6,40(m,3H); 6,2 (m,1H); 5,05 (s,2H); 3,85 (m,2H); 3,2-2,4 (m,5H); 2,15 (s,3H) RMN D3C (CDCl3): 195,7 (C5); 172,4; 169,3 (Cj, CA); 162,6 (dd, J4=249 Hz, J3=12 Hz, C3, CV); 142,5 (Ci); 135,1 Có4; 128,5; 128,3 (C0, C%, C39); 111,1(d,J' =24Hz, C,C); 102,0(t, J-=24Hz, C40); 67,1 (CA5); 48,5 (C); 41,1 (C5); 37,5 (C); 31,1 (C); 30,3 (C6). IR (nujol): 3300, 1750, 1690, 1650, 1620, 1595 cm Microanalyse: (CA1HA4 FN0OS) Calc % C=59,85 H=5,02 N=3,32 Tr. % C=60,00 H=5,14 N=3,33. - le N-(RS)- Loxo-1 (acétylthiométhyl)-2 (difluoro-3,5 phényl)-3 propyl(S)-alaninate de benzyle VIIw Rendement = 96 % F = 64-73'C (microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMNAH (CDC13/TMS): 7,25 (s,5H); 6,956,30 (m,4H); 5,1(s,2H); 4,45(quint.,J=7Hz,1H); 3,2-2,4(m,5H); 2,3(s,3H); 1,3(d,J=7Hz, 1,5H); 1,1(d,J=7Hz, 1,5H) RMN3C (CDC13): 195,8 (C); 172,3; 171,5 (C, C4); 162,7 (dd,J =247 Hz, J3=12Hz;C C9, 1); 142,8 (C); 135 (c'; 128,4; 127,9 (C, C, 019); 111,6 (d,Je=24Hz, Cq, C0); 101,8 (t, J- =24Hz, CAo); 66,8 (C45); 48,6; 47,7, (Cz, C13); 37,5 (C3); 31,0 (CF); 30,3 (Cs); 18 (CZO). IR (nujol): 3300, 1740, 1670, 1640, 1620, 1590 cm. Microanalyse: (C Hz3 F NO4S) Calc.% C=60,68 H=5,32 N=3,22 Tr. % C=60,93 H=5,26 N=3,29 - Le diastéréoisomère VII w/-) a été isolé par cristal- lisation fractionnée du mélange ci-dessus dans un mélange éther/éther de pétrole. - le N-(RS)- [oxo-1(acétylthiométhyl)-2 difluoro-3,5 phényl)-3 propyij-(S)-alaninate de benzyle VII w (-) [j (m,3H);6,2(m,1H); 5,1(s,2H); 4,45 (quint,J= 7Hz, 1H); 3,2- 2,4 (m,5H); 2,3(s,3H); 1,35 (d,J-7Hz,3H). IR(nujol): 3300, 1735,1670, 1640, 1590 cm-1 - le N-(RS)- [oxo1(acétylthicméthyl)-2(indanyl 5')-3 propyl] glycinate de benzyle VII x Rendement 67% F= 71-72'C -4 IR (nujol): 3300, 1740, 1690, 1650 cm RMN H.(CCl1jTMS); 7,2(s,5H); 7,16,8(m,4H); 5(s,2H); 3,9-3,7(m,2H)); 3,1 -2,5(m,9H); 2,1(s,3H); 2,1-1,8 (m, 2H) Microanalyse: CAHNO S Calc % C=67,73 H=6,39 N=3,79 Tr. % C=68,02 H=6, 44 N=3,50 - le N-(RS)-[oxo-1 (acétylthiométhyl)-2(indanyl 5)-3 pro- pyl (S) alaninate de benzyle VII y Rendement = 67% IR = 3300, 1740, 1680, 1650 cm RMN4 H(CDCl3 /TMS):7,2(s,5H); 7,1-6,8(m,3H);6,5 et 6,2(2d,1HJ=6, 6Hz); 5(s,2H); 4,7-4,3 (m,1H); 3,2-2,5(m,9H); 2,2(s,3H); 2,1-1,8(m,2H); 1, 3 et 1,1 (2d,3H,J=6,7 Hz) RMN 3C (CDCI3): 195,8;172,2; 144,3; 142,2; 136,1; ,2; 128,4; 128,1; 127,8; 126,4; 124,7; 124; 66,7; 49,3; 48,7; 47,9; 47,5; 38,2; 37,8; 32,3; 32,1-; 30,9; 30,6; 30,2; 25,2; 18; 17,8; Microanalyse: CzsHANO4S Calc % C=68,3 H=6,65 N=3,18 Tr. % C=68,1 H=6,60 N=3,05 - le N-(RS)- [oxo-1 (acetylthiométhyl)-2(dihydro 2',3' benz6furanyl-5')-3 propylj glycinate de benzyle VII z a Rendement = 85% F = 85'C IR (nujol)= 3300, 1720, 1680, 1635, cm -I RMN H(CDC13/TMS): 7,2(s,5H); 76,75(m,2H); 6,65(d,lH,J=8Hz); 6-5,8(m,lH); 5,1(s,2H); 4,5.{,t,2H,J=8,8Hz); 3,.9(t,2H,J=5Hz); 3,3-2,4(m,7H); 2,2(s,3H). Microanalyse: C% HZ NO S Calc.% C=64,61 H=5,89 N=3,27 Tr. % C=64,60 H=5, 87 N=3,36 - le N-(RS)-[oxo-1 (acetylthiométhyl)-2(dihydro 2',3' benzo- furanyl 5')-3 propyl (S)alaninate de benzyle VII zb Rendement = 66 % F = 63-67'C IR (nujol)-3280, 1720, 1680, 1640 cm RMN W-(-CDC13/TMS): 7,2(s,5H); 7-6, 7(m,2H); 6,6(d,1H,J=8,az; 6,2-5,7(m,1H); 5(s,2H);4,6-4,3(m,3H); 3,3-2,4(m, 7H); 2,2(s,3H); 1,3 et 1,1(2d, 3H,J=8Hz). Microanalyse: CtAHt NOgS 34j Calc % C=65,28 H=6,16 N=3,17 Tr % C=64,97 H=6,27 N=3,19 Etape p: Déprotection des composés VII. On place dans un ballon 1 mmole de composé VII en solu- tion dans 3 ml de méthanol. On purge avec de l'argon et on refroidit la solution par un bain de glace. On ajoute, à environ 5eC, 2,1 ml d'une solution aqueuse de soude 1N. On agite 2 heures à 20'C. On évapore le méthanol sous vide à une température inférieure à 35'C. La phase aqueuse basique est lavée à l'éther (2 fois 10 ml). Elle est ensuite acidifiée par une solution aqueuse d'HCl 1N jusqu'à pH 1. On l'extrait à l'éther (2 fois 10 ml). Les phases d'extraction sont lavées une fois à l'eau, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est séché au dessicateur sur pentaoxyde de phosphore pour éliminer l'acide acétique. On purifie si nécessaire par chromatographie sur silice. On obtient: - la N-(RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl -glycine Ia. Rendement = 72 % (chromatographié), F = 94C (microscope) IR (nujol): 3390, 1740, 1620cm-1 RMN H (CDC.3 /TMS): 10,4(s,lH); 6,8 à 6,4(m,4H); 5,8(s,2H) ; 3,95(d,2H,J=5,3Hz); 3,1 à 2,2(m,5H); 1,6(t, lH,J=7,9Hz) RMNA3 C (CDC13) : 174,4(s); 173,1(s); 147,5(s); 146,1(s); 131,9(s); 121,8(d); 109,0(d); 108,2(d); 100,7(t); 53,0(d); 41,2(t); 37,6(t); 25,8(t). Microanalyse: C13H150sNS Calc.% C=52,52 N=4,71 H=5,05 Tr. % C=52,44 N=4, 62 H=5,00 - la N-(+)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2( méthylènedioxy-3,4 phényl) -3 propyl -glycine Ia (+) (obtenue à partir de VIIa (-)) Rendement = 60 % (chromatographié) [- jD= +54,4 (c = 1,0 dans le méthanol) IR (CHC13): 1730, 1670 cm-1 RMN4H (CDCl3 /TMS): 9,6(s,1H); 6,8 à 6,45(m, 4H); ,95(s,2H);4,05(d,2H,J=4Hz); 303.à 2,3(m,5Hz); 1,65(t,lH,J=7,3Hz) Microanalyse: C.b HAO0NS Calc.% C=52,52 N=4,71 H=5,05 Tr. % C=52,35 N=4, 90 H=5,17 -la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyll-(S)-alanine Ib. Rendement = 72 % (mélange 50/50 de deux diastéréoisomères) F -A IR (nujol): 3280, 1725, 1640 cM RMNA H (CDCl3 /TMS): 8,8(s,1H); 6,8 à 6,2(m,4H); ,8(s,2H); 4,5(quintuplet,1H,J=7Hz); 3,25 à 2,15(m,5H); 1,65(t, lH,J=6,5Hz); 1,4 et 1,25(2 doublets,3H,J=7Hz) RMN3'b C (CDC13): 175,6(s); 173,5(s); 147,5(s); 146,0(s); 132,0(s); 121,7(d); 109,0(d); 108,1(d); 100, 7(t); 53,4(d); 52,9(d); 48,0(d); 37,9(t); 37,7(t); 25,9(t); ,7(t); 18,0(q) ; 17,6(q) Microanalyse: C4H 5 ONS Calc.% C=54,02 N=4,50 H=5,46 Tr. % C=53, 73 N=4,39 H=5,40 - l'acide N-(RS)- Foxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylenedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)-amino-2 butyrique Ic. Rendement = 69 % F = 118'C (microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMNOH (CDC13/TMS): 9,1(s,1H); 6,65(s,3H); 6,3(m,1H); ,85(s,2H); 4,55(m,lH); 3,02,2(m,5H); 1,6(m,3H); 0,9(t,J=7,5 Hz, 3/2H); O,7(t,J=7,5 Hz,3/2H). RMN43C (CDCI): 175,6; 173,5; 147,8; 146,4; 132,3; 121,95; 109,2; 108,4; 100,8; 53,8; 53,2; 37,9; 26,2;'25,8; ,3; 24,8. IR (nujol): 3350, 1730, 1630 cm-i Microanalyse: (CSH HANOSS) Calc.% C=55, 37 H=5,89 N=4,30 Tr. % C=55,32 H=5,64 H=4,22 - la N-(RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propylj -(S)-norvaline Id (mélange 50/50 de diastéréoisomères) Rendement = 75 % Rf = 0,35 (50/49/1 éther de pétrole/acétate d'éthyle/acide acétique) RMNWH (CDCl3/TMS): 9,4(s,1H); 6,6(s,3H); 6,2(m,1H); ,85(s,2H); 4,5(m, l1H); 3,0- 2,3(m,5H); 1,9-0,8(m,8H). RMN'bC (CDC13): 175,7; 173,5; 147,8; 146,4; 132, 3; 121,9; 109,2; 108,4; 100,8; 54,0; 53,5; 51,9; 38,1; 34,0; 33,7; 26,3; 25,8; 18,5; 18,2; 13,4. IR (nujol): 3350, 1740, 1630 cm Microanalyse: (C_6HZ1NOsS) Calc.% C=56,62 H=6,23 N=4,13 Tr. % C=56,41 H=6,08 N=4,25 - la N-(RS)-[oxo-1(mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)-norleucine Ie Rendement = 75 % Rf = 0,35 (50/49/1 éther de pétrole/acétate d'éthyle/acide acétique) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN H (CDCl3/TMS): 8,2 (s,lH); 6,6(s,3H); 6,4(m,1H); ,8(s,2H); 4,5(m,1H); 2,9-2, 3(m,SH); 1,9-0,7(m,10H) RMN 5C (CDCl.3): 175,1; 173,5; 147,8; 146,4; 132, 3; 121,8; 109,2; 108,4; 100,8; 53,9; 53,6; 52,1; 37,9; 31,6; 31,3; 27,0; 26,3; 25,9; 22,0; 13,5 IR (CDCli): 3400, 1700, 1640 cm- Microanalyse: (C4H>3NOsS) Calc.% C=57,77 H=6,56 N=3,96 Tr. % C=57,56 H=6, 34 N=3,69 - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl] -(S)-leucine If (Mélange 50/50 de diastéréoisomères) Rendement=69 % Rf = 0,7 (acétate d'éthyle/acide acétique 98/2) RMNAH (CDCl3/TMS): 10,1(s,lH); 6,65(s,3H); 6,3(t, J=7Hz, 1H); 5,85(s,2H); 4,5(m, 1H); 3,1-2,2(m,5H); 1,65(m,4H); 0,9(m,6H) RMNa3C (CDC13): 176,2; 173,7; 147,8; 146,35; 132,4; 132,15; 121,95; 109,2'; 108,2; 100,8; 53,95; 53,35; 50,8; ,6; 41,2; 40,85; 37,95; 26,4; 25,8; 24,7; 24,45; 22,65; 21,7; 21,4 IR (nujol): 3340, 1730, 1630 cmin Microanalyse: (CiH N0OS) Calc.% C=57,77 H=6,56 N=3,96 Tr. % C=57,48 H=6,43 N=3,62 - le N-(RS)-{oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propylj-(S)-tryptophane Ig Rendement = 71 % 3S F = 66C (Microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN H (CDCl5, DMSO dG,/TMS): 8,6(s,1H); 8,35(s,1H); 7, 6(m,lH); 7,4-6,85(m,4H); 6,75-6,2(m,4H); 5,75(d,J=6,7Hz, 2H); 4,35(m,1H); 3,1(m,2 H); 2,9-2,0(m,5H); 1,4(t,J=8 Hz, 1H). D A RMN C (CDtiCl): 175,1; 173,8; 147,7; 146,1; 136,0; 132,3; 131,8; 127,4; 123,3; 123,0; 122,2; 121,9; 119,6; 118,4; 118,2; 111,2; 109,2; 108,2; 100,7; 53,5; 52,8; 52,6; 37,5; 27,1; 26,8; 26,0; 25,4 IR (nujol): 3400, 3350, 1720, 1635 cm- Microanalyse: (CUHZN 0-,S) Calc.% C=61,96 H=5,20 N=6,57 Tr. % C=60,59 H=5, 46 N=6,82 - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyll -(S)-phénylalanine Ih (Mélange 50/50 de diastéréoisomères) Rendement = 79 % Rf = 0,7 (acétate d'éthyle/acide acétique: 98:2) RMNA H (CDCl3 /TMS): 8,8(s,1H); 7,3-6,7(m,5H); 6,6(m,3H); 6,1(d,J=7,3 Hz,1H); 5,85(m,2H); 4,85(m,1H); 3,3- 2,1(m,7H); 1,5(t,J=8,5 Hz, 1H). RMN4 C (CDCl%): 174,5; 173,3; 147,7; 146,2; 135,3; 132,1; 129,3; 129,1; 128,5; 127,1; 121,9; 109,2; 108,9; 108,2; 100,8; 53,6; 53,3; 52,9; 52,6; 37,7; 37,2; 26,0; ,5. IR (CDCl3): 3420, 1720, 1660 cm Microanalyse: (C H2 NOS) Calc.% C=62, 00 H=5,46 N=3,61 Tr. % C=61,71 H=5,19 N=3,40 - le N-(RS)- loxol(mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propylJ -(S)-tyrosine ri (mélange 50/50 de diastéréoisomères Rendement = 85 % (chromatographié) Rf = 0,5 (50/49/1 éther de pétrole/acétate d'éthyle/acide acétique) F=6265'C (Microscope) RMN H(CDCl3, DMSOd6,TMS): 7,3-6,00(m,10H);5,85(s large, 2H); 4,65(m,1), 3,15-2,00(m,7H);1,65(t,J=8Hz,1H) IR(nujol): 3300, 1730, 1640 cm 1 Microanalyse:(Ceo HNO S) Calc.% C=59,54 H=5,24 N=3,47 Tr % C=59, 36 H=5,30 N=3,38 -la N-(RS)- ioxo-1 (mercaptométhyl)-2 éthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propylj-glycine Ij Rendement = 66 % F = 138 C (Microscope) IR (nujol): 3480, 1745, 1630 cm-l RMNAH (CDC13-DMS0 d6 /TMS): 7,6(s,1H); 6, 75(s,3H); ,8(m,1H); 4,2(s,4H); 3,9(d,2H,J=5,3Hz); 3,15 à 2,1(m, 5H); 1, 7(t, 1H,J=6,6Hz) Microanalyse: C H0ONS Calc.% C=54,02 N=4,50 H=5,47 Tr. % C=53,76 N=4,26 H=5,38 - la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)2(éthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl] -alanine I k (mélange 50/50 de diastéréo.isomères) Rendement = 86 % Rf = 0,3 (50/49/1 éther de pétrole/acétate d'éthyle/acide acétique) RMN'4 H (CDCl3 /TMS): 9,05 (s,1H) ; 6,9-6,4(m,3H); 6,25(m,1H); 4,55(m,1H); 4,2(s,4H); 3,05-2,3(m,5H); 1,6(t, J=8;3Hz,lH); 1,4 (d,J=6,7 Hz,1,5H); 1,25 (d,J=6,7Hz, 1,5H) RMN4 C (CDCl1) : 175,9, 173,7 (Cj,C ); 143,4, 142,3 (CS, C_); 131,8, 131,5 (C3); 121,8 (C%); 117,6, 117,3 (C.C4); 64,3 (CC); 53,6, 53,1 (C.); 48,0 (C,5); 37,6, 37,3(C3); 26,0; 25,8 (CO); 18,0, 17,7 (C5). IR (CDC13): 3400, 1720, 1650 cm Microanalyse: C4sH4NO-S Calc.% C=55,37 H=5,88 N=4,30 Tr. % C=55,26 H=5,65 N=4,19 - la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2(méthylènedioxy 2,3 phényl)-3 propyl] glycine Il Rendement = 71 % IR (CDCl: 3390, 1740, 1640 cm- RMNWH(CDCl3): 9,4 (s,lIH); 6,8-6,4 (m,4H); 5,8(s,2H); 4,0-3,8(m,2H); 3,12,3 (m,5H); 1,65 (t,1H,J = 7,9Hz) RMN45C(CDCl1): 173,2; 171,85; 147; 145, 5; 122,9; 121,45; 120; 107; 100,4; 50,3; 41,1; 32; 25,9. Microanalyse: C4IHSNOS Calc.% C=52,51 H=5,08 N=4,71 Tr. % C=52,38 H=4,87 N=4,51 - la N-(RS)-Loxo-1 (mercaptométhyl)-2 (phénoxy-4 phényl)-3 propyl]-glycine Im. Rendement = 60 % F= 94'C (Microscope) RMN H (CDCl3 /TMS): 7,6-6,2(m,11H); 4,2-3,8(m,2H); 3,1-2,2(m,5H); 1,8-1,4 (m,1H). IR (nujol): 3300, 1740, 1630 cm- Microanalyse: (CA Hn9NO S) 41. Calc.% C=62,58 H=5,54 N=4,05 Tr. % C=62,80 H=5,67 N=4,12 - la N-(RS)- [oxo-1(mercaptométhyl)-2(phénoxy-4 phényl)-3 propyl]-(S)-alanine In Rendement = 63 % (mélange 50/50 de diastéréoisomères) IR (CDCl3): 3420; 1720; 1650; RMN4 H (CDCl3 /TMS): 9,3 (s,1H); 7,4-6,7(m,9H), 6,3(t,J=8Hz, -AH); 4,8-4,4 (m,1H); 3,1-2,2 (m,5H); 1,45 et - 1,25 (2d, 3H, J = 7,1 Hz) RMN45C (CDCl3): 174,9; 173,1; 157,3; 155,7; 133, 25; ,1; 129,6; 123; 118,9; 118,5; 53,2; 52,75; 48,15; 47,9; 37,45; 37,1; 26; 25,8; 18,1; 17,8. Microanalyse C9 HNOS Calc % C=63,48 N= 3,89 H=5,88 Tr % C=63,25 N= 3,72 H=6,1 - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyl] -glycine Io. Rendement = 78 % (chromatographié) F= 70-73'C (Microscope) IR (nujol): 1735, 1670 cm-1 RMN! H- (CDCl3 -DMS0 d6 /TMS) 7,9 à 7,2(m,9H); 6,0(s, large,2H); 4,0(d,2H,J=6,8Hz); 3,4 à 2,4(m,5H); 1,95(s,large,1H) RMN 3C (CDCl3-DMSO d&): 173,6(s); 170,5(s); 139,7(s); 138,0(s); 137,4(s); 128, 6(d); 127,9(d); 126,0(d); 125,9(d); 51,0(d); 40,2(t); 36,7(t); 25,3(t) Microanalyse: H H90 NS Calc.% C=65,65 N=4,25 H=5,77 Tr % C=65,63 N=4,13 H=5,93 -la N- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyl] -(S)alanine Ip (+) (obtenueà partir de Ve (-)) Rendement = 62 % (chromatographié) F = 131*C, un seul diastéréoisomère (Microscope) a]D = + 36,4 (c = 1,0 dans le CHCl3) IR (CHCl3): 1720, 1675cm-1 RMNA H (CDC13 /TMS): 8,8(s,lH); 7,7 à 7,0(m,9H); 6,15(d,1H,J=8Hz); 4,5(quintuplet,lH, J=8Hz); 3,2 à 2,3(m,5H); 1,5(t,1H,J=7,2Hz); 1,35(d,3H,J=8Hz) RMN 3 C (CDCl3): 176,0(s); 173,1(s); 140,5(s); 139,3(s); 137,2(s); 129,2(d); 128, 6(d); 127,1(d); 126,8(d); 52,8(d); 48,2(d); 37,6(t); 25,9(t); 18,0(q) Microanalyse: CH 0H NS Calc.% C=66,47 N=4,08 H=6,12 Tr % C=66,54 N=3,98 H=6,20 - la N- Loxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyil -(S)leucine Iq (+) (obtenue à partir de l'acide Ve (-)) Rendement = 71 % F =22Hz, C?); 51,8 (C%); 40,9 (C1); 37,3 (C3); 25,8 (C.). IR (nujol): 3380, 1745, 1620 cm-4 Microanalyse: (Cz H FNO S) Calc.% C=53, 13 H=5,20 N=5,16 Tr. % C=53,26 H=5,11 N=5,01 -la N-(RS)-joxo-1 (mercaptométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propyl]-(S)-alanine Is Rendement = 71 % F = 120-122 C (microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN4H (CDC1I, DMSOd6/TMS): 7,55-6,4 (m,6H); 4,4(m,1H); 3,15-2,3(m,5H);1, 65 (m,1lH); 1,4(d,J=8Hz, 1,5H); 1,2(d,J=8 Hz, 1,5H). IR (nujol): 3300, 2580, 1715, 1640 cm Microanalyse: (CEHIFNO S) Calc.% C=54,72 H=5,65 N=4,91 Tr. % C=54,57 H=5,44 N=4,82 -la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,4 phényl)-3 propyl -glycine It Rendement = 82 % F = 139'C (microscope) RMN H (CDC13-DMSOd/TMS): 9,0(s,lH); 7,2-6,6(m, 3H); 3,9(d,J=6Hz, 2H); 3,1-2,2(m,5H); 1,75(t,J=8,5 Hz,1H). RMN 3C (CDCl/DMSOd6,400 MHz): 172,6; 171,0 (Cj, Cl%); 149,6 (dd, J =247 Hz, JZ=12 Hz, C1); 148,5(dd,J =247 Hz, J =12 Hz, C%); 135,5 (Cs); 124,6 (C4o); 117,3(d,J'=16 Hz,C6); 116,6(d,J' =16 Hz,C); 51,7 (CZ);40,7 (C,4); 36,6 (C3); 25,8 (CQ.) * IR (nujol): 3300, 1720, 1640 cm- Microanalyse: (CHsAF N03S) Calc.% C=49,82 H=4,53 N=4,84 Tr. % C=49,70 H=4, 34 N=4,63 -la N-(RS)- Eoxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,4 phényl)-3 propyl]-(S)-alanine Iu. Rendement = 72 % F = 103-107 C (microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN4H (CDC13,DMSOd&,TMS): 7,8(s,lH); 7,5-6,65(m,3H); 4, 45(quint., J=8 Hz,lH); 3,1-2,2 (m,5H); 1,65(m,1H); 1,35 (d,J=8 Hz,1,5H); 1,2(d,J=8 Hz,1,5H). IR (nujol): 3300, 2560, 1720, 1645 cm Microanalyse: (CA4HçFJ NO S) Calc.% C=51,47 H=4,98 N=4,62 Tr. % C=51,33 H=4,87 N=4,46 - la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,5 phényl)-3 propyl -glycine Iv. Rendement = 69 % F = 85'C (Microscope) RMNWH (CDC15,DMSOda,TMS): 7,3(s,lH) ; 6,9-6,35(m,3H); 3,9(d,J=5 Hz, 2H); 3,15-2,2(m,5H); 1,75(t,J=8,5 Hz,1H). RMN C (CDC,DMSOd%,400 MHz): 172,5; 171,0 (C%, C%,); 162,4(dd, JA =248, 3Hz, J3 =12,5Hz, C, Ce); 142,6 (C5); 111,4(d, e=24Hz, C6, Co), 101,4(t, J2=24 Hz, CS); 51,4(C); ,7 (Cil); 37,2 (C3); 26,0 (Cy). IR (nujol): 3290, 1720, 1640, 1620, 1595 cm-' Microanalyse: (CAH%FNO S) Calc.% C=49,82 H=4,53 N=4,84 Tr. % C=50,00 H=4,54 N=4,71 - la N-(RS)-[oxo1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,5 phényl) -3 propyll-(S)-alanine Iw. Rendement 62 % F = 115-118'C (microscope) (mélange 50/50 de diastéréoisomères) RMN H (CDCl3, DMSOd/TMS): 8,15(s,1H); 7,15-6,4(m,3H); 4,45(quint., J=7 Hz,1H); 3,1-2,25(m,5H); 1,65(m,1H); 1,4(d,J=7 Hz,1,5H); 1,25 (d,J=7 Hz, 1,5H). RMN 3C (CDCI,DMSOd6): 174,5; 171,9; (C, C); 163,2(dd,J4=249 HzJ?=12 Hz, C. , C9); 142,6 (Cs); 111,6 (d,Jz =24,4 Hz, C,, c); 101,9(t,J =24,4 Hz, Cs); 52,6, 52,1(CZ); 47,8 (C); 37,4(C3); 26,3; 26,1(C4); 18,15; 17,8 (C43). IR (nujol): 3300, 1715, 1640, 1620, 1595 cm-4 Microanalyse: (C5A NOSS) Calc.% C=51,47 H=4,98 N=4,62 Tr. % C=50,98 H=4,87 N=4,43 - la N-(RS)-[oxo1l(mercaptométhyl)-2(indanyl 5')-3 propyli glycine Ix Rendement = 68% F = 90'C IR(nujol): 3380, 1740, 1620 cm RMNtH(CDC1, /TMS):8(s,iH);_ 7,2-6,'8(m,3H); 6,4-6,2(m,lH); 4,1-3,8(m,2H); 3,0-2,4(m,9H); 2,25-1,8(m,2H); 1,6(t,lH, J=7,8Hz). RMN43C (CDCl-): 174,6; 172,6; 144,6; 142,5; 135,9; 126,5; 124,7; 124,2; 53,1; 41,2; 37,8; 32,6; 32,2; ,8; 25,2. Microanalyse: C5H, NO3S Calc.% C=61,4 H=6,52 N=4,77 Tr % C=61,35 H=6,50 N=4,82 - la N-(RS)-Loxo-1 (mercaptométhyl)-2(indanyl 5')-3 propyli -(S) alanine Iy Rendement = 86% F = 40-45 C IR(nujol): 3440, 1720, 1660 cm RMNA H (CDCl3 /TMS): 8,4(s,1H); 7,2-6,8(m,3H);6,3- ,8(m, 1H); 4,6-4,4(m, l1H); 3,0-2,3(m,9H);2,2- 1,8(m,2H);1,6(t,1H,J= 9Hz);1,45 et 1,2 (2d, 3H,J=7,3 Hz). RMN'%C (CDCl): 175,6; 173,8; 144,5; 142,5; 135,9; 126,55; 124,9; 124,25; 53,5; 52,9; 48,1; 47,9; 38,1; 37,9; 32,5; 32,2; 25,9; 25,3; 17,9; 17,55; Microanalyse: CA6 H NO3S Calc.% C=62,51 H=6,88 N=4,55 Tr % C=62,3 H=6,81 N=4,38 - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2(dihydro 2'3' benzo- furanyl 5')- 3 propyl glycine Iza Rendement =70% F = 121'C IR (nujol): 3380, 1740, 1610 cm-d RMN1H (CDCl3/TMS): 9,4 (s,1H); 7,05-6, 8(m,2H); 6,65 (d,lH,J=8Hz); 6,65-6,4(m,lH); 4,5(t,2H,J=8Hz); 3,9(t,2H, J=5Hz); 3,3-2,4(m,7H); 1,6(t,1H,J=8Hz) Microanalyse: C ,HNO S Calc.% C=56, 92 H=5,80 N=4,74 Tr. % C=56,84 H=5,70 N=4,51 - la N-(RS)-{oxo-1(mercaptométhyl)-2(dihydro 2'3' benzo- furanyl 5')-3 propyl](S)alanine Izb Rendement = 81% F = 40-45'C IR (CDC1): 3420, 1720, 1640 cm RMN4 H(CDC13 /TMS): 8,8(s,1H); 7-6,75(m,1H) ; 6,65 (d, 1H,J=8Hz); 6,3(t,1H,J=8Hz); 4,7-4,3(m,1H); 4,5(t,2H,J=8Hz); 3, 3-2,4(m,7H); 1,6(t,1H,J=9Hz); 1,4 et 1,2(2d,3H,J=6,7Hz). RMNA3C (CDC15): 175,6; 173,65; 158,9; 130,3; 128,3; 127,2; 125,35; 109,1; 70,95; 53,7; 53,2; 47,9; 37,6; 37,3; 29,4; 25,9; 25,7; 17,9; 17,5. Microanalyse C 5H NO S Calc.% C=58,23 H=6,19 N=4,52 Tr % C=58,08 H=6,10 N=4,44 ETUDE BIOLOGIQUE On a procédé aux dosages de l'activité inhibitrice de l'enképhalinase (Enkase) et de l'activité inhibitrice de l'ACE (Giros et al., J.Pharmac. Exp.Ther.,1987,243, 666) des composés I précités. On a rassemblé dans le tableau I les résultats obtenus avec les composés I sous forme racémique et dans le tableau II les résultats obtenus avec certains'des composés I sous forme optiquement pure. TABLEAU I O- O - H-15 NH-_ --OH (R,S) (5) c R2 IC 50 (nM) Composés CH2R1 R2 EDC ACE iaH 8 8 Id nPr 10 6 Ue 0 +nBu 4 10 jor"CH If -CR- 4 4 i h -CH2-Pk 10 8 hI ---O!i. C2 J6 1,5 I j H 5 10 F Ir - aH 3 10 Iv F H 4 8 Iw CH3 2,5 10 My -C_ _ _ CH3 8 10 Izb - _ _ __ C -- 5H2 TABLEAU II INHIBITEURS MIXTES OPTIQUEMENT PURS IC 50 (nM) Composés CH2-_ R2 EDC A o-A Ia (+) H 5 5 -CI-I2 o-- Ib CHI3 2 10 Ip(+)-CZ CH3 0,2 10 Iw CH2 O CH3 1,5 9 On voit que les composés qui figurent dans ces tableaux, ont des concentrations inhibitrices IC5 comprises entre 0,1 et 10 nM, et ont un rapport des activités inhibitrices des deux enzymes inférieur à.3-4. Ces composés sont d'excellents inhibiteurs mixtes des enzymes enképhalinase et ACE. On note que l'utilisation des composés I sous forme optiquement pure (étape e du procédé) permet d'améliorer encore leurs propriétés inhibitrices vis-à-vis de l'enképhalinase et de l'ACE (composé Ia par exemple). En accord avec leur double activité inhibitrice in vitro, on a pu constater que les composés qui figurent dans les tableaux I et II ou leurs dérivés estérifiés ou thioestérifiés administrés par voie orale à la dose de 3 mg/kg entraînent: un ralentissement de la dégradation de l'ANF--45 I chez la souris, une augmentation de la natriurèse et de la diurèse chez le rat normo ou spontanément hypertendu, une baisse significative de la pression artérielle moyenne. REVENDICATIONS. 1 Dérivés d'amino-acides, caractérisé en ce qu'il répondent à la formule générale: X- CH - C - NH - CH - COOH H 2 Il ( -CH2 0 R2 Rd dans laquelle RI représente un groupe biphényle ou l'undes groupements suivants, ? / o X, Y et n ont les significations données cidessous, X Y n 0 0 1 O CHL 1 CH CHL 1 0 0 2 CHO 2 CHe CHe 2 ou 0r0 0e R2 représente un atome d'hydrogène; un groupe aikyle inférieur; un groupe hydroalkylène inférieur; un groupe phényle; un groupe phénylalkylène inférieur; un groupe hydroxyphénylalkylène inférieur; un groupe aminoalkylène inférieur; un groupe guanidinoalkylène inférieur; un groupe mercaptoalkylène inférieur; un groupe alkyle inférieur thioalkylène inférieur; un groupe imidazolylalkylène inférieur; un groupe indolylalkylène inférieur; un groupe carbamylalkylène inférieur; un groupe carboxyalkylène inférieur; X désigne un groupement responsable de la chélation de l'atome de zinc des enzymes, enképhalinase et ACE, et peut être choisi dans le groupe constitué par un mercaptométhyle; l'acide hydroxamique; un N-carboxyalkyle de formule -N- CH (COOH)R3 o R3 représente un radical alkyle inférieur, un radical alkyle inférieur benzyle ou un radical alcoxy inférieur benzyle; des dérivés phosphorés de formule -(CH)- P (H)2 o o m = O ou 1 ou -NH-P (OH) Il on 2. Dérivés d'amino-acides selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente le groupe mercaptométhyle. 3. Dérivés d'amino-acides selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: - la N-(RS)-roxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propylî-glycine et ses formes optiquement pures, 54' - la N-(RS)-Ioxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl3-(S)-alanine, et ses formes optiquement pures. - l'acide N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)2(méthylènedioxy -3,4 phényl)-3 propyl]-(S)-amino-2 butyrique. - la N-(RS) -[oxo-1l(mercaptométhyl) -2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl-(S)norvaline, - la N-(RS)- Loxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl -(S)-norleucine. - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 - phényl) -3 propyl-(S)-leucine, - l. N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl- (S)-tryptophane, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyJ -(S)phénylalanine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl -(S)-tyrosine, - la N-(RS)- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (éthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl] -glycine, - la N-(RS)-- {oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (éthylènedioxy-3,4 phényl)-3 propyl]-(S) alanine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (méthylènedioxy-2,3 phényl)3 propyl]glycine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (phénoxy-4 phényl)-3 propyl glycine, - la N-(RS)-[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (phénoxy-4 phényl)- 3 propyl- (S)alanine, - la N-(RS)-Loxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl- 3 propyl -glycine et ses formes optiquement pures, -la N- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyl] -(S)-alanine et ses formes optiquement pures, - la N- [oxo-1 (mercaptométhyl)-2 parabiphényl-3 propyl -(S)-leucine, - la N- (RS)- |oxo-l (mercaptométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propyl| -glycine, - la N-(RS)- Ioxo-1 (mercaptométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propylI -(S)-alanine, - la N-(RS)- Ioxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,4 phényl)-3 propyli -glycine, - la N-(RS)- Ioxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,4 phé- nyl)-3 propyll-(S)-alanine, - la N-(RS)-Ioxo-l (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,5 phé- nyl)-3 propyll -glycine, et ses formes optiquement pures, - la N-(RS)- Joxo 1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,5 phé- nyl)-3 propyli -(S) -alanine - la N-(RS)--oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (indanyl-5')-3 propyl glycine, - la N-(RS)- oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (indanyl-5')-3 propyl] (S)alanine, - la N-(RS)- roxo-1 (mercaptométhyl)-2 (dihydro-2',3' benzofuranyl-5')-3-propylJ -glycine, - la N-(RS)-[ oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (dihydro-2',3' benzofuranyl-5')-3 propyl -(S)-alanine. 4. Procédé de préparation d'amino-acides de formule générale (I) dans laquelle R1et Rz ont la signification donnée dans la revendication 1, X représente un groupe mercaptométhyle et o le groupe phényle de R4 peut être éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste successivement: a) à faire réagir un ester de l'acide malonique tel que le malonate d'éthyle de formule EtO - C - CH - C - OEt Il I .. o. o dans laquelle Et désigne le radical éthyle avec un composé halogéné de formule R4- CH -Y, R1ayant la signification précitée, en présence d'une solution alcoolique d'un métal alcalin, pour former un diester de formule Rj CH2 EtO - C - CH - C - OEt (II) o O b) à monosaponifier le diester de formule (II) pour obtenir un monoacide de formule (III) Rd CHa EtO - C - CH-C -OH (III) Il Il 0 O c) à préparer l'ester acrylique de formule (IV) par traitement du monoacide (III) avec une base organique telle que la diéthylamine, puis avec le formaldéhyde, R4 CHa, H2C = C - COOEt (IV) d) à saponifier l'ester acrylique (IV) et à faire suivre la saponification d'une addition de Michaël avec l'acide thioacétique CH3 - CO -SH pour former l'acide thioacétylé de formule (V) R1 CH3 CH -C S -CH -CH- COOH (V) 0 e) éventuellement à dédoubler l'acide thioacétylé (V), f) à coupler l'acide thioacétylé (V), sous forme racémique ou optiquement pure, avec l'amino-ester désiré tel qu'un amino-ester benzylique, de formule (VI) R O H N - CH - C - OCHPh (VI) o RZ a la signification précitée et Ph désigne le phényle pour former CH - C - S - CH - CH -C - NH - CH - COOCH Ph (VII) CH O 0 R% Ri en présence d'un agent de couplage tel que le dicyclohexyl- carbodiimide, g) puis à soumettre le composé (VII) à une déprotection alcaline pour former les composés de formule (I). 5. Dérivés d'amino-acides de formule générale (I) dans laquelle R1, R%, X et n ont la signification donnée dans la revendication 1, et o le groupe phényle de RI peut être éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, caractérisés en ce qu'ils présentent une activité inhibitrice des enzymes, enképhalinase et ACE, exprimée en concentration inhibitrice IC50 inférieure à 10 nM. 6. Dérivés d'amino-acides selon la revendication 5, caractérisés en ce que, lorsque la concentration inhibitrice IC50 pour les deux activités est comprise entre 1 et 10 nM, le rapport de la concentration inhibitrice IC50de l'enképhalinase sur la concentration inhibitrice IC50 de l'ACE est inférieur à 3-4, pour que le dérivé soit équipo- tent. 7. Dérivés d'amino-acides de formule générale (I) dans laquelle Rw, R et n ont la signification donnée dans la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils sont utilisés après protection des fonctions mercaptométhyle et carboxy- lique. 8. Dérivés d'amino-acides selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale. R S CH -CH- NH - CH - C - 0 RB CH R 0 R1 o R3 représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle, ces deux derniers groupes étant éventuellement mono- ou polysubstitués sur le noyau phényle, ou des substi- tuants linéaires ou ramifiés comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène et o R4 représente, plus particulièrement, un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié, un radical acyle aromatique éventuellement mono-ou polysubstitué ou un radical acyle linéaire ou ramifié comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène. 9. Utilisation des dérivés d'amino-acides de formule générale (I) o Rd représente un groupe phényle mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène notamment par le fluor, X représente un groupe mercaptométhyle, RLet n ont la signification donnée dans la revendication 1, pour inhiber les enzymes, enképhalinase et ACE. 1O.Utilisation des dérivés d'amino-acides selon la revendication 9, caractérisée en ce que lesdits dérivés sont choisis parmi: - la N-(RS)[oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propyll]-glycine, - la N(RS)- foxo-1 (mercaptométhyl)-2 (fluoro-3 phényl)-3 propyl]-(S)-alanine, la N-(RS)- foxo-1 (mercaptométhyl)-2 t(difluoro-3,4 phényl)-3 propyljglycine, - la N-(RS)- foxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,4 phényl)-3 propylj -(S)-alanine, - la N-(RS)- -oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3, 5 phényl)-3 propylj-glycine et ses formes optiquement pures, - la N-(RS){oxo-1 (mercaptométhyl)-2 (difluoro-3,5 phényl)-3 Propyl -(S)-alanine. 11.Médicament présentant une activité inhibitrice des enzymes, enképhalinase et ACE, caractérisé en ce qu'il con- tient, à titre de principe actif, un composé tel que défini dans l'une des revendications 1, 2, 3 et 5. 12. Médicament selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires con- tenant de 1 à 200 mg de principe actif.