Brevet FR2654725A1 — publié le 19910524

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoindolone de formule générale: R I l I /-C' CH-R (I) R o O ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagonisent les effets de la substance P et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques o cette substance est connue pour intervenir. Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de l'isoindole de formule générale: C 6 H 5 ffi N-R H ayant une activité opiacée. Jusqu'à présent, malgré les recherches mises en oeuvre et malgré l'intérêt suscité lM R Hanley, TINS,( 5) 139 ( 1982)l, il n'avait pas été découvert de produit agissant spécifiquement sur la substance P et ayant une structure non peptidique, c'est pourquoi les dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) présentent un intérêt considérable. Dans la formule générale (I): les radicaux R sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, le symbole X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical N-R 3 pour lequel R 3 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle éventuellement substitué (par un ou plusieurs radicaux dialcoylamino, alcoyloxycarbonyle, phényle, phényle substitué (par halogène, alcoyle, alcoyloxy ou dialcoylamino, naphtyle, thiényle, furyle ou pyridyle) ou un radical dialcoylamino, le symbole RI représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués (par des radicaux hydroxy ou dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle), ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoyl- amino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre et le symbole R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylamino- alcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, benzyloxy- carbonyle, amino, acylamino ou alcoyloxycarbonylamino. Il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. Lorsque R 1 ou R 3 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Lorsque RI représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, thiazolyle, isothia- zolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphty- ridinyle. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent différentes formes stéréoisomères, il est entendu que les dérivés de l'isoindolone de forme ( 3 a R,7 a R) à l'état pur, ou sous forme de mélange des formes cis ( 3 a RS,7 a RS), entrent dans le cadre de la présente invention De plus, lorsque le symbole R 2 est autre que l'atome d'hydrogène, la chaîne substituée sur l'isoindolone présente un centre chiral, il est entendu que les formes énantiomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention les dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale: RI CH COOH (II) R 2 ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale: H 5 C 6 CH R W NH (III) o RN dans laquelle les symboles R sont définis comme précédemment suivie le cas échéant de la transformation de l'amide obtenu en thioamide ou en une amidine pour laquelle X représente un radical N-R 3, R 3 ayant la définition donnée précédemment. I 1 est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy contenus dans R 1 et/ou R 2 sont de préférence préalablement protégés La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley Interscience Publication ( 1981),ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press ( 1973). A titre d'exemple, les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbo- nyle, t butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, vinyloxy- carbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués; les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux méthyle, éthyle, t butyle, benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle. De plus, lorsque R 2 représente un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical La protection s'effectue par exemple par un radical acétoxy, trialcoylsilyle, benzyle, ou sous forme d'un carbonate par un radical -COO Ra dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle. Lorsque l'on effectue la condensation du produit de formule générale (II) sous sa forme acide (dont le cas échéant les substituants amino, alkylamino, carboxy et/ou hydroxy sont préalablement protégés), on opère généralement en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple dicyclohexyl- carbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-l,2 quinoléine, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthyl- acétamide, diméthylformamide par exemple), un nitrile (acétonitrile par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou dans un hydrocarbure aromatique comme le toluène par exemple, à une température comprise entre -20 et 40 C, puis on transforme le cas échéant le produit obtenu en un thioamide ou une amidine, et élimine le cas échéant les radicaux protecteurs. Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succi- nimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et + 40 C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (notamment triéthylamine) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple), ou un carbodi- imide, ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium, puis on transforme le cas échéant l'amide obtenu en un thioamide ou en une amidine telle que définie précédemment. La transformation de l'amide de formule générale (I) en un thioamide s'effectue par tout méthode de thionation qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action du réactif de Lawesson lbis (méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2,4 dithiadi- phosphétane-l,3,2,4 l, ou par action du pentasulfure de phosphore, dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, diméthoxy-l,2 éthane, dioxanne par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel. La transformation de l'amide de formule générale (I) en une amidine pour laquelle X est un radical N-R 3 s'effectue, soit directement, soit par l'intermédiaire du thioamide correspondant, en préparant le dérivé de l'isoindolium de formule générale: H 5 C 6 C 6 H R RI II C H Ri ' Z O (IV) O R 2 dans laquelle R, Rl et R 2 sont définis comme précédemment, et soit Y représente un atome de chlore, un radical méthoxy ou éthoxy et Z représente un ion chlorure, tétrafluoroborate, fluorosulfonate, trifluorométhylsulfonate, méthylsulfate, ou éthylsulfate soit Y représente un atome de chlore ou un radical méthylthio, éthylthio, benzylthio ou alcoyloxycarbonylméthylthio et Z est défini comme ci-dessus ou représente un ion iodure ou bromure, puis en faisant agir une amine de formule générale: R 3 NH 2 (V) dans laquelle R 3 est défini comme précédemment. La préparation du dérivé de l'isoindolium de formule générale (IV) dans laquelle Y est un atome de chlore ou un radical méthoxy ou éthoxy s'effectue par action d'un réactif tel que le phosgène, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, le chloroformate de trichloro- méthyle, le tétrafluoroborate de triéthyl (ou de tri- méthyl) oxonium, le triflate de méthyl (ou d'éthyle), le fluorosulfonate de méthyle (ou d'éthyle) ou le sulfate de méthyle (ou d'éthyle) La préparation du dérivé de l'isoindolium de formule générale (IV) dans laquelle Y est un atome de chlore, un radical méthyl (ou éthyl) thio, benzylthio, ou alcoyloxycarbonylméthylthio s'effectue à partir du dérivé de l'isoindolone de formule générale (I) dans laquelle X est un atome de soufre, par action d'un réactif tel que cité précé- demment ou par action du bromure ou de l'iodure de méthyle, d'éthyle ou de benzyle La réaction s'effectue dans un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple) ou dans un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel Lorsque l'on opère à partir du thioamide de formule générale ( 1), il est également possible d'utiliser des solvants tels que les éthers, les cétones, les esters ou les nitriles. L'action de l'amine de formule générale (V) sur le dérivé de formule générale (IV) s'effectue dans un solvant organique anhydre tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple), dans un mélange alcoolsolvant chloré, dans un éther (tétrahydrofurane par exemple), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), dans un solvant aromatique (toluène par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -200 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il n'est pas indispensable d'avoir isolé le dérivé de l'isoindolium de formule générale (IV) pour le mettre en oeuvre dans cette réaction. Selon l'invention les dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) dans laquelle RI et R 2 sont définis comme précédemment, à l'exception de représenter ou de porter des substituants hydroxy, amino, alcoyamino, dialcoylamino, au carboxy, et R, R 3 et X sont définis comme précédemment, peuvent également être obtenus à partir d'un dérivé de la cyclohexènone de formule géné- rale: H 5 C 6 C 6 Hs R R 9 (VI) o dans laquelle R est défini comme précédemment par action de tristriméthylsilyl méthyl-l,3,5 triazine-l,3,5 et d'un fluorure d'acide de formule générale: Ri CH COF (VII) S I R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme ci-dessus, suivie le cas échéant de la transformation de l'amide obtenu en un thioamide ou en une amidine pour laquelle X représente un radical N-R 3 ayant la définition donnée précédemment La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlo- réthane, trichloréthane, par exemple) ou dans un hydro- carbure aromatique (toluène, xylène par exemple) à une température comprise entre 80 C et la température de reflux du mélange réactionnel. La transformation de l'amide en thioamide ou en amidine s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. Selon l'invention les dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) pour lesquels le symbole R 1 est un radical alcoyloxyphényle dont la partie alcoyle est substituée ou non et le symbole R 2 est autre qu'un radical hydroxy peuvent également être préparés à partir d'un dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R 1 est un radical hydroxyphényle, par action en milieu basique du dérivé halogéné corres- pondant, de formule générale: Hal R 4 (VIII) dans laquelle Hal est un atome d'halogène et R 4 est un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, ou dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elle sont rattachées, un hétérocycle tel que défini dans la formule générale (I). La réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrure, un hydroxyde de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin, ou un carbonate de métal alcalin, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), une cétone (butanone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 200 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque le radical R 4 porte un substituant hydroxy, il est entendu que ce dernier est préalablement protégé La protection et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. Selon l'invention, les dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) pour lesquels X est un radical N-R 3 peuvent également être obtenus à partir du dérivé de l'isoindolone de formule générale (III), par action d'un produit de formule générale: ==NR 3 Ri CH C (IX) R 2 R 5 éventuellement à l'état de sel, dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont définis comme précédemment et R 5 représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou, si R 3 est autre que l'atome d'hydrogène, R 5 représente un radical acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome de chlore. La réaction est mise en oeuvre au moyen du dérivé de formule générale (IX) éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple), un éther (tétrahydrofuranne par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple) ou un nitrile par exemple l'acétonitrile à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il est entendu que, dans l'éventualité o les radicaux R 1, R 2 et/ou R 3 du produit de formule générale (IX) portent des substituants pouvant interférer avec la réaction, ces derniers doivent être préalablement protégés. Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, ou par analogie avec ces méthodes. Le dérivé de l'isoindole de formule générale (III) peut être obtenu à partir du dérivé correspondant de formule générale: H 5 C 6 C 6 H 5 R RI R (X) o dans laquelle R' représente un radical allyle ou un radical de structure C Ra Rb Rc dans laquelle Ra et Rb sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux phényle éventuellement substitués (par un atome d'halogène, un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro), et R, est défini comme Ra et Rb ou représente un radical alcoyle ou alcoyloxyalcoyle, l'un au moins de Rai Rb et R, étant un radical phényle substitué ou non et les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par élimination du radical R', par toute méthode connue qui n'affecte pas le reste de la molécule. Notamment, lorsque R est un atome d'hydrogène, et lorsque R' est autre qu'un radical allyle, le groupement R' peut être éliminé par hydrogénation catalytique en présence de palladium Généralement, la réaction s'effectue en milieu acide, dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol, éthanol), dans l'eau ou directement dans l'acide acétique ou l'acide formique, à une température comprise entre 20 et 60 C. Lorsque R' est un radical benzhydryle ou trityle, l'élimination peut être effectuée par traitement en milieu acide, en opérant à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel, dans un alcool, dans un éther, dans l'eau ou directement dans l'acide acétique, l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique. Le groupement R' peut être également éliminé en faisant agir le chloroformiate de vinyle, le chloroformiate de chloro-1 éthyle ou le chloroformiate de phényle, en passant intermédiairement par un produit de formule générale: H 5 C 6 C 6 H 5 R N C R4 N-COO-R 6 (XI) dans laquelle R est défini comme précédemment, et R 6 est un radical vinyle, chloro-1 éthyle ou phényle, puis par élimination du radical R 6 par traitement acide L'action du chloroformiate s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichloro- méthane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en opérant à une température comprise entre C et la température de reflux du mélange réactionnel. L'élimination du radical R 6 est effectuée par traitement en milieu acide par exemple par l'acide trifluoro- acétique, formique, méthanesulfonique, p toluène- sulfonique, chlorhydrique ou bromhydrique dans un solvant tel qu'un alcool, un éther, un ester, un nitrile, un mélange de ces solvants ou dans l'eau, à une température comprise entre 00 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans les conditions d'élimination des radicaux R' citées précédemment, le dérivé de l'isoindolone de formule générale (III) est obtenu à l'état de sel de l'acide employé qui peut être mis en oeuvre directement dans l'étape ultérieure Le dérivé de l'isoindolone de formule générale (X) peut être obtenu par réaction de cycloaddition par action d'un dérivé silylé de formule générale: CH 25 i(R )3 R' N (XII) CH 2 Re dans laquelle R' est défini comme précédemment, (R )3 représente des radicaux alcoyle ou des radicaux alcoyle et phényle et R représente un radical alcoyloxy, cyano ou phénylthio, sur le dérivé de la cyclohexènone de formule générale (VI). On opère en présence d'une quantité catalytique d'un acide choisi parmi l'acide trifluoroacétique, l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique ou les acides cités dans les références mentionnées ci-dessous, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichloro- méthane, dichloréthane par exemple), dans un hydrocarbure aromatique, dans un nitrile (acétonitrile) ou dans un éther, à une température comprise entre Oo C et la température de reflux du mélange réactionnel. Le dérivé silylé de formule générale (XII) peut être obtenu selon les méthodes décrites par: Y Terao et coll, Chem Pharm Bull, 33, 2762 ( 1985); A Hosomi et coll, Chem Lett, 1117 ( 1984); A Padwa et coll, Chem Ber, 119, 813 ( 1986) ou Tetrahedron, 41, 3529 ( 1985). Il est entendu que les dérivés de l'isoindolone de formule générale (III) et (X) présentent plusieurs formes stéréoisomères Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) de forme ( 3 a R, 7 a R), la séparation des formes isomères est mise en oeuvre de préférence au niveau du dérivé de formule générale (III) La séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandélique, ou de l'acide dibenzoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique. Les nouveaux dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Le cas échéant, les nouveaux dérivés de formule générale (I) pour lesquels les symboles R 1 et/ou R 2 contiennent des substituants amino ou alcoylamino et/ou X représente un radical NR 3, peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement accep- tables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, pro- pionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés). Les nouveaux dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) peuvent aussi, le cas échéant, lorsque R 2 représente un radical carboxy, être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation Comme exemples de sels pharmaceu- tiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthyl- amine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyl- éthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl- -p-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphé- nylènediamine, benzhyldrylamine, quinine, choline, argi- nine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les nouveaux dérivés de l'isoindolone selon la présente invention qui antagonisent les effets de la substance P peuvent trouver une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation de l'asthme, des aller- gies, sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire, comme antispasmodique, ou sur le système immunitaire, ainsi que dans le domaine de la stimulation des secrétions lachrymales. En effet, les produits selon l'invention manifestent une affinité pour les récepteurs à substance P à des doses comprises entre 5 et 1850 n M selon la technique décrite par C M Lee et coll, Mol Pharmacol, 23, 563-69 ( 1983). Il a de plus été démontré qu'il s'agit d'un effet antagoniste de la substance P, au moyen de différents produits Dans la technique décrite par S Rosell et coll, Substance P, Ed by US Von Euler and B. Pernow, Raven Press, New-York ( 1977), pages 83 à 88, les produits étudiés se sont montrés actifs à des doses comprises entre 20 et 1000 n M. La substance P est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques: Agonists and antagonists of substance P, A S Dutta Drugs of the futur, 12 ( 8), 782 ( 1987); Substance P and pain: an updating, J L Henry, TINS, 3 ( 4), 97 ( 1980); Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual Chim Ther, 12 ème série, 249 ( 1985) Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M Lotz et coll, Science, 241, 1218 ( 1988). Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 à 11 il ( 1987); Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular Pharmacology, 10 (suppl 12), 5172 ( 1987). Il a notamment été mis en évidence, par l'étude de plusieurs produits que les nouveaux dérivés de l'iso- indolone manifestent en effet une activité analgésique dans la technique de Siegmund E et coll, Proc Soc. Exp Biol Med, 95, 729 ( 1957). Produit de formule D Es O O mg/kg p -o. générale (I) Exemple 4 42 Exemple 10 19 Exemple 24 29 Exemple 45 4 Exemple 47 0,3 Exemple 57 38 L'étude de plusieurs dérivés de l'isoindolone de formule générale (I) dans la technique de A Saria et coll, Arch Pharmacol,324, 212-218 ( 1983) a permi de mettre en évidence chez le rat un effet inhibiteur de l'augmentation de la perméabilité capillaire entraîné par la substance P, ce qui témoigne d'une activité anti-inflammatoire: Produit de formule DE 50 mg/kg iv. générale (I) Exemple 47 Env 0,05 Exemple 57 Env 1 Il a également été démontré au moyen de plusieurs produits que les nouveaux dérivés de l'isoindolone ont un impact au niveau du système nerveux central: ils antagonisent les effets comportementaux induits par un antagoniste de la substance P (septide) administré par voie intratéchale chez le rat dans la technique de R E. Rodriguez et coll, Neuropharmacology, 22, ( 3), 173- 176 ( 1983): % d'inhibition Produit de formule du comportement générale (I) & la dose de mg/kg sc Exemple47 50 Exemple57 80 L'injection de substance P chez l'animal provoque une hypotension Les produits étudiés dans la technique de C.A Maggi et coll, J Auton Pharmac, 7, 11-32 ( 1987) manifestent un effet antagoniste chez le rat vis-à-vis de cette hypotension Notamment le produit de l'exemple 57 administré à la dose de 0,2 mg/kg i v /mn, pendant 5 mn, provoque un antagonisme d'environ 50 % de l'hypotension induite par une injection i v de 250 pg de septide. La substance P joue un rôle dans la modulation des processus immunitaires (J P Mc Gillis et coll, Fed. Proc, 46 ( 1), 196-199 ( 1987) La substance P se lie à des récepteurs de cellules humaines en cultures: les lymphoblastes de lignée IM 9 lD G Payan et coll, J of Immunology, 133 ( 6), 3260-5 ( 1984)l Les produits selon l'invention déplacent la substance P de ces sites. Produit de formule Binding Substance P -H 3 (concentration 1 n M) générale () sur homogénats lavés de cellules IM-9 après congélation Exemple 46 680 Exemple 70 315 Enfin la technique de S ROSELL, Substance P, page 83-88, Raven Press, New-York ( 1977) mise en oeuvre pour démontrer l'effet antagoniste vis-à-vis de la substance P, montre également une activité antagoniste vis-à-vis des spasmes induits par la substance P ou unagoniste de la substance P. Par ailleurs, les dérivés de l'isoindolone selon la présente invention ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris par voie sous cutanée à la dose de de 40 mg/kg ou par voie orale à la dose de 100 mg/kg. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Dans les exemples qui suivent, il est entendu que les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 M Hz dans le diméthylsulfoxyde; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. EXEMPLE 1 A une solution de 1,34 g d'acide phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,7 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 1 heure à + 5 C puis on ajoute une solution de 3,27 g de chlo- rhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 et de 1,7 cm 3 de triéthylamine dans 30 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité 1 heure à + 50 C, puis 1 heure à 20 C Le mélange réactionnel est lavé par 50 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2,7 g de diphényl-7,7 (phénylacétyl)-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fon- dant à 216 C Le chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) peut être préparé selon l'une des méthodes suivantes: a) A 15 g de palladium sur charbon à 10 %, on ajoute g de benzyl-2 diphényl7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a RS,7 a RS), 1500 cm 3 de méthanol et 450 cm 3 d'acide chlorhydrique 1 N; le mélange réactionnel est hydrogéné, sous agitation, à température ambiante et sous pression atmosphérique Après 5 heures de réaction le volume théorique d'hydrogène a été absorbé; le mélange réac- tionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa); le résidu est cristallisé dans 200 cm 3 d'éthanol; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 50 cm 3 d'éthanol et séchés On obtient 110 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) fondant à 270 C avec décomposition. Spectre de RMN du proton: 2,03 (Mt, 1 H, 1 H du H en 5 ou 6); 2,3 (Mt, 1 H, 1 H du - H en 5 ou 6); 2,48 (DD, en partie masqué, 1 H du -CH 2- en 1); 2,69 (DD, 1 H, 1 H du -CH 2 en 1) 2,8 (Mt, 2 H, -CH 2 en 6 ou 5); 3,34 (DD, en partie masqué, 1 H du -CH 2 en 3); 3,5 (Mt, 1 H, -CH en 3 a); 3,82 (DD, 1 H, 1 H du -CH 2 en 3); 3,95 (Mt, 1 H, %CH en 7 a); 7,15 à 7,65 (Mt, 10 H, aromatiques); 9,43 (Mf, 2 H, -NH 2-Cl). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques en cm-1: 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705. b) A une solution de 193 g de benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a RS,7 a RS) dans 1225 cm 3 de di- chloro-l,2 éthane refroidie à + 5 C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 56 cm 3 de chloroformiate de vinyle. Après agitation 30 minutes entre 10 et 20 C le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 90 minutes, refroidi et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa puis 1 k Pa) La masse cristalline obtenue est battue avec 200 cm 3 d'oxyde d'isopropyle froid Les cristaux obtenus sont essorés, lavés 2 fois par 100 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 177 g de diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 178 C. On traite 177 g de diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4( 3 a RS,7 a RS) par 1000 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec pendant 30 minutes à 200 C La solution est concen- trée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) et le résidu repris dans 500 cm 3 d'éthanol et le mélange réactionnel est agité à 60 C pendant 30 minutes puis refroidi à + 5 C Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 50 cm 3 d'éthanol et séchés On obtient 130 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 270 C. La benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) peut être préparée de la manière suivante: A une solution de 155 g de diphényl-4,4 cyclohexène-2 one-l et de 202 cm 3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilyl- méthyl benzylamine dans 1000 cm 3 de dichlorométhane sec, on ajoute 5 gouttes d'acide trifluoroacétique et chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 45 minutes On ajoute 50 cm 3 de N-butoxyméthyl Ntriméthylsilylméthyl benzylamine et 3 gouttes d'acide trifluoroacétique et agite encore 45 minutes au reflux avant d'ajouter de nouveau 25 cm 3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine et 3 gouttes d'acide trifluoroacétique Le mélange réactionnel est agité au reflux 45 minutes puis traité par 50 g de carbonate de potassium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est dissous dans 200 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et la solution refroidie à O C pendant 1 heure Les cristaux sont essorés, lavés 2 fois par 15 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés pour donner 193 g de benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 132 C. La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y Terao et coll, Chem Pharm Bull, 33, 2762 ( 1985). EXEMPLE 2 A une solution de 10 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) dans 80 cm 3 de dichloro- méthane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 4 cm 3 de chlorure de phénylacétyle et de 8,6 cm 3 de triéthylamine dans 10 cm 3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à + 5 C, puis heures à 20 C Le mélange réactionnel est traité par cm 3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogéno- carbonate de sodium; la phase organique est lavée par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux sont essorés, lavés par cm 3 d'acétonitrile, par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle * et séchés On obtient 5,7 g de diphényl-7,7 (phényl- acétyl)-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R), fondant à 173 C; lalD 20 = -282 (c=l, méthanol). Le chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a R,7 a R) peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 200 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a RS,7 a RS) dans 2000 cm 3 d'acétate d'éthyle, on ajoute lentement, sous agitation, 500 cm 3 de soude aqueuse 4 N; l'agitation est poursuivie jusqu'à disparition du produit de départ La solution organique est lavée par 250 cm 3 d'eau distillée, par 250 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée A la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous agitation, une solution de 92,8 g d'acide L-(+) mandélique dans 1000 cm 3 d'acétate d'éthyle; après 4 heures d'agitation, les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 250 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois) et séchés. Les cristaux sont repris par 2000 cm 3 d'eau distillée; le mélange est chauffé au reflux, sous agitation, pendant 15 minutes; les cristaux insolubles sont essorés, lavés par 100 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois) et séchés Ils sont recristallisés dans un mélange de 1100 cm 3 d'acétonitrile et de 500 cm 3 d'eau distillée; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 40 cm 3 d'acéto- nitrile ( 3 fois) et séchés On obtient 80 g de (L)- mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a R,7 a R); lIlD 20 = -164 (c=l, méthanol). A 80 g de (L)-mandélate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4 ( 3 a R,7 a R), on ajoute 400 cm 3 de soude aqueuse 1 N et 600 cm 3 d'acétate d'éthyle; le mélange est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ; la solution organique est lavée par 250 cm 3 d'eau distillée, par 250 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée; elle est acidifiée, sous agitation, par addition de 30 cm 3 d'acide chlorhy- drique 9 N; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 50 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois), par 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 52,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a R,7 a R), fondant à 270 C avec décomposition; lOlD = -282 (c= 0,5, méthanol). EXEMPLE 3 A une solution de 4 g de diphényl-7,7 phénylacétyl-2 perhydroisoindolone4-( 3 a RS,7 a RS) dans 160 cm 3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,95 g de bis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2,4 dithiadiphosphétane-l,3,2,4; le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante I 1 est traité par 10 cm 3 d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20 % et par 30 cm 3 d'eau distillée, puis extrait par 150 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois); les phases organiques sont réunies et lavées par 200 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), par 100 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de calcium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chroma- tographié sur une colonne de gel de silice ( 0,06-0,2 mm, diamètre 3 cm, hauteur 30 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm 3 Les fractions 1 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Les cristaux obtenus sont lavés par cm 3 d'oxyde d'isopropyle, essorés, et séchés On ob- tient 1,5 g de diphényl-7,7 (phényl-2 thioacétyl)-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 221 C. EXEMPLE 4 A une solution de 20 g de diphényl-7,7 phénylacétyl-2 perhydroisoindolinone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans 50 cm 3 de dichlorométhane, on ajoute 10,45 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante Le précipité obtenu est essoré, lavé par 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, par 10 cm 3 d'éther anhydre et séché; on obtient 11,1 g de tétrafluoroborate d'l(étho- xy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'une pou- dre blanche utilisée à l'état brut pour les mani- pulations suivantes. A une suspension agitée et refroidie à -20 C de 3,75 g de tetrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium- ( 3 a RS,7 a RS) dans 30 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 8,8 cm 3 d'une solution de dichlorométhane 0,8 N en ammoniac On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation 5 heures Le mélange réactionnel est traité par 30 cm 3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium. Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par 15 cm 3 d'eau distillée, par 15 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 22 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 1,3 g d'("-iminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoin- dolone-4-( 3 a RS,7 a RS) fondant à 202 C. EXEMPLE 5 A une suspension agitée de 3 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 5 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,43 cm 3 de méthylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 3 heures à température ambiante; il est dilué par 40 cm 3 de dichlorométhane et traité par 15 cm 3 d'une solution aqueuse contenant 22 g de carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par fil- tration, puis la phase organique est lavée par 15 cm 3 d'eau distillée, par 10 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel d'alumine neutre Péchiney CBT 1 (diamètre 3 cm, hauteur 23,5 cm), en éluant par 750 cm 3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 10/90 en volumes) , par 250 cm 3 d'acétate d'éthyle et par 500 cm 3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol ( 95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm 3 Les fractions 41 à 65 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 0,5 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 0,5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 0,5 g d'("-méthyliminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 110 C. EXEMPLE 6 A une suspension agitée de 3 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 5 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,3 cm 3 d'éthylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante Le précipité obtenu est essoré, lavé par 30 cm 3 d'éther éthylique et séché Il est dissous dans 40 cm 3 de dichlorométhane, et la solution est lavée par 15 cm 3 d'une solution aqueuse contenant 44 g de carbonate de potassium, par 30 cm 3 d'eau distillée et par 15 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium; elle est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 15 cm 3 d'isopropanol; les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 1, 15 g d'("-éthyliminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 108 C. EXEMPLE 7 A une suspension agitée et refroidie à + 5 C de 3,5 g de tetrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) pré- paré selon l'exemple 4 dans 30 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,6 cm 3 de propylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à tempé- rature ambiante; il est traité par 30 cm 3 d'une solu- tion aqueuse à 10 % de carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par 15 cm 3 d'eau distillée, par 15 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 5 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 0,5 g d'("-propyliminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 86 C. EXEMPLE 8 A une suspension agitée et refroidie à + 5 C de 3,75 g de tetrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 30 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,77 cm 3 de N,N-diméthylamino-2 éthylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agi- tation 20 heures à température ambiante; il est traité par 30 cm 3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par fil- tration, puis la phase organique est lavée par 15 cm 3 d'eau distillée, par 15 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 5 cm 3 d'acéto- nitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés Ils sont recristallisés dans 6 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 1,6 g d'l"-(N,N-dimétylamino-2 éthylimino) phénéthyll-2 di- phényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 134 C. EXEMPLE 9 A une solution de 1,2 g de chlorhydrate de glycinate de méthyle dans 40 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,2 cm 3 de triéthylamine, puis 5 g de tétra- fluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel d'alumine neutre Péchiney CBT 1 (diamètre 3 cm, hauteur 23,5 cm), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 30/70 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm 3 Les fractions 9 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 0,4 g d'("-méthoxy- carbonylméthyliminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 147 C. EXEMPLE 10 A une suspension agitée de 6,5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl2)éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 25 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,3 cm 3 de benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est dilué par 30 cm 3 de dichlorométhane et traité par 30 cm 3 d'une solution aqueuse contenant 44 g de carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par 30 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), par 30 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel d'alumine neutre Péchiney CBT 1 (diamètre 4,5 cm, hauteur 28 cm), en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 60 cm 3 Les fractions 2 à 4 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 2,5 g d'("-benzyliminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 165 C. EXEMPLE 11 A une suspension agitée et refroidie à + 5 C de 3,75 g de tetrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) pré- paré selon l'exemple 4 dans 40 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,9 cm 3 de phénéthylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à tempé- rature ambiante; il est traité par 30 cm 3 d'une solu- tion aqueuse à 10 % de carbonate de potassium Le préc- ipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par 15 cm 3 d'eau distillée, par 10 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 100 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 2,05 g d'("-phénéthyliminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhy- droisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 188 C. EXEMPLE 12 A une suspension agitée et refroidie à + 5 C de 5,25 g de tetrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 30 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,15 cm 3 de phényl-3 propylamine On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation 20 heures Le mélange réactionnel est traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium. Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par 25 cm 3 d'eau distillée, par 25 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 5 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés Ils sont recristallisés dans 15 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 1,9 g de diphényl-7,7 t"l-(phényl-3 propylimino) phénéthyll-2 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 144 C. EXEMPLE 13 A une suspension agitée de 5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,7 cm 3 d'aminodiphénylméthane Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante, puis traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel d'alumine neutre Péchiney CBT 1 (diamètre 3,4 cm, hauteur 28 cm), en éluant par du dichloro-l,2 éthane et en receuillant des fractions de 60 cm 3 Les fractions 8 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 2 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 2 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 0,17 g de diphényl-7,7 ("-diphénylméthylimino- phénéthyl)-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 172 C. EXEMPLE 14 A une suspension agitée de 4,5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1 cm 3 de (fluoro-2) benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante;il est dilué par 20 cm 3 de dichlorométhane et traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 10 cm 3 d'acétonitrile et de 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 1,3 g d'l"-(fluoro-2 benzyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 160 C. EXEMPLE 15 A une suspension agitée de 4,2 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,95 cm 3 de (fluoro-3) benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est dilué par 20 cm 3 de dichlorométhane et traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 1,7 g d'lE- (fluoro-3 benzyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 156 C. EXEMPLE 16 A une suspension agitée de 4,2 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,95 cm 3 de (fluoro-4) benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est dilué par 20 cm 3 de dichlorométhane et traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 2,7 g d'l"(fluoro-4 benzyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 180 C. EXEMPLE 17 A une suspension agitée de 5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,2 cm 3 de (chloro-2) benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 5 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 2,2 g d'la-(chloro-2 benzyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 192 C. EXEMPLE 18 A une suspension agitée de 5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,2 cm 3 de (chloro-4) benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 20 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'acéto- nitrile et séchés On obtient 2,9 g d'la-(chloro-4 benzyl) iminophénéthyll2 diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 198 C. EXEMPLE 19 A une suspension agitée de 4,1 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1 cm 3 de (méthoxy-2) benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est dilué par 20 cm 3 de dichlorométhane et traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 5 cm 3 d'acétonitrile et de 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 1,6 g d'tl-(méthoxy-2 benzyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 146 C. EXEMPLE 20 A une suspension agitée de 4,1 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1 cm 3 de (méthoxy-3) benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est dilué par 20 cm 3 de dichlorométhane et traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 2,7 g d'l"- (méthoxy-3 benzyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 127 C. EXEMPLE 21 A une suspension agitée de 4,5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,1 cm 3 de (méthoxy-4) benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est dilué par 20 cm 3 de dichlorométhane et traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 2,7 g d'la(méthoxy-4 benzyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 1580 C. EXEMPLE 22 A une suspension agitée de 5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,4 g de diméthylamino-4 benzylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante, puis traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 5 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 3,5 g d' la-(diméthylamino-4 benzylimino) phéné- thyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 186 C. EXEMPLE 23 A une suspension agitée de 5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,4 cm 3 d'aminométhyl-l naphtalène Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante, puis traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 3,2 g d' la-(naphtyl-1 méthyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 192 C. EXEMPLE 24 A une suspension agitée de 5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1 cm 3 d'aminométhyl-2 thiophène Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante, puis traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 5 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 2,5 g de diphényl-7,7 l"-(thiényl-2 méthyl) iminophénéthyll-2 perhydroisoindolone-4 ( 3 a RS,7 a RS), fondant à 114 C. EXEMPLE 25 A une suspension agitée de 5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,85 cm 3 de furfurylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante, puis traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 100 cm 3 d'éther de pétrole; les cristaux obtenus sont essorés et séchés Les cristaux sont recristallisés dans 10 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 1,7 g d' la-(furyl-2 méthyl) iminophénéthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 1280 C. EXEMPLE 26 A une suspension agitée de 4,5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-1 phényl2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,9 cm 3 d'aminométhyl-2 pyridine Le mélange réactionnel est laissé sous laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 3 cm 3 d'acétonitrile et de 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acéto- nitrile et séchés On obtient 2 g de diphényl-7,7 la (pyridyl-2 méthyl) iminophénéthyll-2 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 180 C. EXEMPLE 27 A une suspension agitée de 4,5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 10 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,9 cm 3 d'aminométhyl-3 pyridine Le mélange réactionnel est laissé sous laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; il est traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 3 cm 3 d'acétonitrile et de 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acéto- nitrile et séchés On obtient 1,7 g de diphényl-7,7 lx-(pyridyl-3 méthyl)iminophénéthyll-2 perhydroisoin- dolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 102 C. EXEMPLE 28 A une suspension agitée de 4,5 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 20 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,9 cm 3 d'aminométhyl-4 pyridine Le mélange réactionnel est laissé sous laissé sous agitation 20 heures à tempé- rature ambiante; il est traité par 20 cm 3 d'une solu- tion aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 5 cm 3 d'acéto- nitrile et de 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile et séchés Ils sont recristallisés dans 5 cm 3 d'acéto- nitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 2,3 g de diphényl-7,7 loc-(pyridyl-4 méthyl) iminophénéthyll-2 perhydroisoindolone4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 1500 C. EXEMPLE 29 A une suspension agitée de 3,75 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-l phényl-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) préparé selon l'exemple 4 dans 40 cm 3 de dichlorométhane anhydre, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,53 cm 3 de N,N-diméthylhydrazine Le mélange réactionnel est agité 1 heure à + 5 C, puis 20 heures à température ambiante; il est traité par 30 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par 30 cm 3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel d'alumine neutre Péchiney CBT 1 (diamètre 3 cm, hauteur cm), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm 3 La fraction 2 est concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés Les eaux de recristallisation sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) ; le résidu est cristallisé dans 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle; les cristaux sont essorés et séchés On obtient 0,22 g de l(N,N-diméthylhydrazono-1 phényl-2) éthyll-2 diphé- nyl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 142 C. EXEMPLE 30 A une solution de 1,08 g d'acide fluoro-2 phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,14 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 20 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) et de 1,98 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à C pendant 72 heures, puis lavé par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concen- tré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le solide obtenu est cristallisé dans un mélange de 30 cm 3 d'acétonitrile et 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,53 g de diphényl-7,7 l(fluoro-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 186 C. EXEMPLE 31 A une solution de 1,08 g d'acide (fluoro-4 phényl)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 1 heure à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 et de 0,98 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichloro- méthane Le mélange réactionnel est agité 1 heure à + 5 C puis 16 heures à 20 C Le mélange réactionnel est lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 5 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux sont essorés, lavés par cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2 g de l(fluoro-4 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroiso- indolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 210 C. EXEMPLE 32 A une solution de 1,2 g d'acide (difluoro-2,6 phényl)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 45 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4 ( 3 a RS,7 a RS) et de 0,98 cm 3 de triéthylamine dans cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétate d'éthyle Les cristaux obtenus sont essorés, lavés avec 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2,1 g de l(difluoro-2,6 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 218 C. EXEMPLE 33 A une solution de 1,19 g d'acide chloro-2 phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 15 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,28 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) et de 1,96 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à C pendant 2,5 heures, puis lavé par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concen- tré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le solide ob- tenu est cristallisé dans un mélange de 25 cm 3 d'acéto- nitrile et 25 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,9 g de diphényl-7,7 l(chloro-2 phényl) acé- tyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 2060 C. EXEMPLE 34 A une solution de 1,19 g d'acide chloro-3 phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 15 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,28 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) et de 1,96 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à C pendant 16 heures, puis lavé par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concen- tré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) La meringue obtenue est cristallisée dans un mélange de 30 cm 3 d'acétonitrile et 100 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2,2 g de diphényl-7,7 l(chloro-3 phé- nyl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 179 C. EXEMPLE 35 A une solution de 1,36 g d'acide (chloro-4 phényl)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,3 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 1 heure à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,62 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a RS, 7 a RS) et de 1,12 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité 2 heures à + 5 C et 16 heures à 200 C; il est lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 5 cm 3 d'acétonitrile et de 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux obtenus sont essorés, et séchés Le résidu est recristallisé dans 40 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2,4 g de l(chloro-4 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4( 3 a RS,7 a RS), fondant à 2130 C. EXEMPLE 36 A une solution de 1,43 g d'acide (dichloro-2,6 phényl)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4 ( 3 a RS,7 a RS) et de 0,98 cm 3 de triéthyl- amine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 20 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chroma- tographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 1,8 cm, hauteur 23,5 cm) en éluant par du dichlorométane et en recueillant des fractions de 15 cm 3 Les fractions 1 et 2 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 5 cm 3 d'acétonitrile et de 4 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 0,62 g de l(dichloro-2,6 phényl) acé- tyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 201 C. EXEMPLE 37 A une solution de 1,5 g d'acide (bromo-2 phényl)-2 acé- tique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 50 C, on ajoute 1,13 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 45 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroiso- indolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 0,98 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité 4 heures à 200 C Le mélange réactionnel est lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sul- fate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pres- sion réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 74 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2,04 g de l(bromo-3 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 217 C. EXEMPLE 38 A une solution de 1,06 g d'acide hydroxy-2 phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,14 g de N,N'carbonyldi- imidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,23 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4( 3 a RS,7 a RS) et de 1,96 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 100 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 4 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 15 cm 3 d'acétonitrile et 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cris- taux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 0,8 g de diphényl-7,7 l(hydroxy-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 2320 C. EXEMPLE 39 A une solution de 1,05 g d'acide (méthyl-2 phényl)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 40 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroiso- indolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 0,98 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magné- sium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 16 cm) en éluant avec de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 45 cm 3 Les fractions 2 à 4 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans un mélange de 8 cm 3 d'acétonitrile et de 7,5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,25 g de l(méthyl-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroiso- indolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 196 C. EXEMPLE 40 A une solution de 1,05 g d'acide (méthyl-3 phényl)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 35 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroiso- * indolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 0,98 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 16 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magné- sium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé par dissolution dans 10 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant Les cristaux sont essorés, séchés, et recristallisés dans un mélange de 8 cm 3 d'acétonitrile et de 7,5 cm 3 d'oxyde d'iso- propyle Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,37 g de l(méthyl-3 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 184 C. EXEMPLE 41 A une solution de 1,43 g d'acide trifluorométhyl-3 phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldi- imidazole On agite 15 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,28 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4( 3 a RS,7 a RS) et de 1,96 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 2 heures, puis lavé par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magné- sium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) La meringue obtenue est cristallisée dans un mélange de 30 cm 3 d'acétonitrile et 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2 g de diphényl-7,7 l(trifluorométhyl-3 phényl) acétyll-2 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 184 C. EXEMPLE 42 A une solution de 1,42 g d'acide (trifluorométhyl-2 phényl)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'-carbonyldi- imidazole On agite 1 heure 45 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de di- phényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a RS,7 a RS) et de 0,98 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 18 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,68 g de diphényl-7,7 l(trifluoro- méthyl-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS), fondant à 207 C. EXEMPLE 43 A une solution de 0,6 g d'acide (tert-butoxycarbonyl- aminométhyl-2 phényl aétique dans 20 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,37 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 0,6 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 16 heures, puis lavé par 100 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 1,05 g de l(tert-butoxy- carbonylaminométhyl-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'une meringue blanche. On traite 1 g de l(tert-butoxycarbonylaminométhyl-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) par 10 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec à 200 C pendant 16 heures Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) et le résidu est concrété par grattage avec de l'oxyde d'isopropyle et précipité à nouveau par refroidissement d'une solution dans 20 cm 3 d'acétonitrile bouillant Le solide est essoré, lavé par de l'oxyde d'isopropyle et séché Le solide est dissous dans l'eau, la solution est filtrée, alcalinisée à p H 10 par action d'une solution décinormale de soude et extraite par de l'acétate d'éthyle La phase orga- nique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et traitée par 1 cm 3 de solution 3 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne Le précipité est essoré, lavé par de l'oxyde d'isopropyle et séché On obtient 0,5 g de chlorhydrate d'tl(aminométhyl-2 phényl) acétyll-2 di- phényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), sous la forme d'un solide blanc crème. Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères: 2 à 2,35 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,65 à 3,15 (Mt, 4 H, -CH 2 en 1 et -CH 2 en 6 ou 5); 3,20 à 4,5 (Mt, -CH 2 en 3, -CH en 3 a, 'CH en 7, 'N-CO-CH 2 et -CH 2 N'), 7,05 à 7,7 (Mt, 14 H, aromatiques). Spectre Infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm-'): 3600-3250, 3100-3000, 3000-2800, 2750-2250, 1715, 1620, 1600, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 703. L'acide (tert-butoxycarbonylaminométhyl-2 phényl) acé- tique est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonnais 74 24 975. EXEMPLE 44 A une solution de 1,16 g d'acide méthoxy-2 phényl- acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 15 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,28 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,96 cm 3 de triéthyl- amine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réac- tionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magné- sium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) La meringue obtenue est cristallisée dans un mélange de 30 cm 3 d'acétonitrile et 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés par 25 cm 3 oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2 g de di- phényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl) acétyll-2 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS)sousla forme de cristaux blancs, fondant à 163 C. EXEMPLE 45 A une solution de 5 g de diphényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans 10 cm 3 de dichlorométhane, on ajoute 2,35 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium Le mélange réac- tionnel est laissé sous agitation 20 heures à tempé- rature ambiante; il est alors traité par 100 cm 3 d'éther, et le précipité obtenu est essoré, lavé par 100 cm 3 d'éther, et séché On obtient 5,75 g tétrafluoro- borate d'l(éthoxy-l (méthoxy-2 phényl)-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7, 7 perhydroisoindolium-( 3 a RS,7 a RS) sous forme d'une poudre jaune utilisée à l'état brut pour la manipulation suivante. A une suspension agitée et refroidie à -10 C de 5,7 g de tétrafluoroborate d'l(éthoxy-1 (méthoxy-2 phényl)-2) éthylidènel-2 oxo-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolium- ( 3 a RS,7 a RS) dans 15 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,3 cm 3 d'une solution éthanolique d'ammoniac 5,4 N On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation 20 heures Le mélange réactionnel est dilué par 20 cm 3 de dichlorométhane et traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium Le précipité présent est éliminé par filtration, puis la phase orga- nique est lavée par 25 cm 3 d'eau distillée, par 25 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 1 g d' limino-1 (méthoxy-2 phényl)-2 éthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS, 7 a RS) fondant à une température supérieure à 260 "C. EXEMPLE 46 A une solution de 1 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 40 minutes à + 5 "C puis on ajoute une solution de 2 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a R,7 a R) et de 1,7 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 16 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 1,8 cm, hauteur 13 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm 3 Les fractions 3 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 5 cm 3 d'acéto- nitrile et 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés par 25 cm 3 oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,7 g de (-)-diphényl7,7 l(méthoxy-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 2000 C; lal D 20 = -2740 (c= 0,49, acide acétique). EXEMPLE 47 A une solution de 7,7 g de diphényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) dans 13 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 4 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium Le mélange réac- tionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante; on refoidit ensuite le mélange à -15 C, puis on ajoute 2,6 cm 3 d'une solution éthanolique d'ammoniac 5,4 N On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation 5 heures et demi Le mélange réactionnel est traité par 20 cm 3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 %; le précipité formé est essoré et lavé par 10 cm 3 de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile, par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés Ils sont ensuite chromatographiés sur une colonne de gel d'alumine neutre Péchiney CBT 1 (diamètre 4,5 cm, hauteur 28 cm), en éluant par 200 cm 3 d'un mélange de dichloro-l,2 éthane et de méthanol ( 98/2 en volumes), puis par un mélange de dichloro- l,2 éthane et de méthanol ( 90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm 3 Les fractions 8 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 1,6 g d'limino-l (méthoxy-2 phényl)-2 éthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R), fondant à 190 C; lD 20 = -254 (c=l, méthanol). EXEMPLE 48 A une solution de 1,16 g d'acide méthoxy-2 phényl- acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 15 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,28 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS)et de 1,96 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séc sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) La meringue obtenue est cristallisée dans un mélange de 30 cm 3 d'acétonitrile et 80 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2 g de di- phényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl) acétyll-2 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 158 C. EXEMPLE 49 A une solution de 0,63 g d'acide (diméthoxy-2,6 phényl)-2 acétique dans 20 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,52 g de N,N'-carbonyldi- imidazole On agite 35 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 1, 05 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 0,44 cm 3 de triéthylamine dans 25 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 16 cm 3 d'acétonitrile et de 15 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 0,89 g de l(diméthoxy-2,6 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 224 C. L'acide (diméthoxy-2,6 phényl)-2 acétique peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 2,88 g de N-l(diméthoxy-2,6 phényl)-2 thioacétyll morpholine et de 40 cm 3 d'une solution aqueuse de potasse à 10 % est chauffé au reflux pendant 12 heures Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est extrait par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle; la phase organique est acidifiée par addition de 25 cm 3 d'acide chlorhydrique 4 N La phase aqueuse est extraite par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois) Les phases organiques sont réunies et lavées par 100 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans un mélange de 20 cm 3 de cyclohexane et de 10 cm 3 d'acétate d'éthyle Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par cm 3 ( 2 fois) d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 0,63 g d'acide (diméthoxy2,6 phényl)-2 acétique, fondant à 156 C. La N-l(diméthoxy-2,6 phényl)-2 thioacétyll morpholine peut être préparée de la manière suivante: Un mélange de 39,5 g de diméthoxy-2,6 acétophénone, de 19 cm 3 de morpholine et de 7 g de soufre est chauffé au reflux, sous agitation, pendant 24 heures Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur de la glace Le mélange est extrait par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle; la solution organique est lavée par 100 cm 3 ( 3 fois) d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4,3 cm, hauteur 48 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm 3 Les fractions 61 à 72 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 2,88 g de Nl(diméthoxy-2,6 phényl2 thioacétyll morpholine utilisé à l'état brut pour les synthèses ultérieures. EXEMPLE 50 A une solution de 1,34 g d'acide diméthoxy-2,5 phényl- acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,14 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,28 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,96 cm 3 de triéthyl- amine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 200 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) La meringue obtenue est cristallisée dans un mélange de 20 cm 3 d'acétonitrile et 80 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés par 25 cm 3 oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,5 g de diphényl-7,7 l(diméthoxy-2,5 phényl) acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS)sous la forme de cristaux blancs, fondant à 209 C. EXEMPLE 51 A une solution de 0,87 g d'acide méthylthio-2 phénylacétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,77 g de N,N'-carbonyldi- imidazole On agite 15 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 1, 56 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,34 cm 3 de triéthylamine dans 30 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 3,5 heures, puis lavé par 100 cm 3 d'eau ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,04-0,063 mm, diamètre 5 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 1 à 14 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le solide obtenu est recristallisé dans 5 cm 3 d'acéto- nitrile, les cristaux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,29 g de diphényl-7,7 l(méthylthio-2 phényl)acétyll-2 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux jaune pâle, fondant à 188 C. L'acide méthylthio-2 phénylacétique est préparé selon G. Kompa et St Weckmann (J Prak Chem l 2 l, 138, 123 ( 1933)) EXEMPLE 52 A une solution de 2,51 g d'acide (tert-butoxycarbonyl- amino-2 phényl) acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 50 C, on ajoute 1,62 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 45 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 3,27 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 2,8 cm 3 de triéthylamine dans 30 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 100 cm 3 d'eau ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'é- thyle ( 60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 22 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,5 g de l(tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'une meringue jaune. On traite 1,5 g de l(tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) par 15 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec à 20 C pendant 4 heures Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) et le résidu purifié par dissolution dans 20 cm 3 d'acétonitrile et précipitation par 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Le solide est essoré, lavé par de l'oxyde d'isopropyle et séché On obtient 1, 1 g de chlorhydrate d'l(amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), sous la forme d'un solide légèrement rosé. Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 2,1 et 2,27 ( 2 Mt, respectivement 1 H chacun, -CH 2 en 5 ou 6); 2,65 à 3, 35 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 3,4 à 3,75 (Mt, 1 H du -CH 2 en 3 et \CH en 3 a); 3,55 et 3,84 ( 2 S, -N-CO-CH 2-); 3,9 à 4,2 (Mt, -CH en 7 a); 4,15 à 4,4 (Mt, 1 H du -CH 2 en 3; 7 à 7,7 (Mt, 14 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm-'): 3430, 3085, 3055, 3025, 3000-1900, 2965, 2880, 1715, 1630-1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 1445, 755, 703 L'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétique peut être obtenu de la manière suivante: Une solution de 18,1 g d'acide (nitro-2 phényl) acétique dans 120 cm 3 de solution normale de soude est hydrogènée en autoclave sous une pression de 5 bars en 2,5 heures à C en présence de 1, 5 g de palladium à 3 % sur noir de carbone La solution du sel de sodium de l'acide (amino-2 phényl) acétique ainsi obtenu est refroidie à + 5 C puis traitée par une solution 26,16 g de dicarbonate de ditert-butyle dans 100 cm 3 de tétrahydro- furanne puis par 80 cm 3 de solution normale de soude Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 80 heures, concentré partiellement sous pression réduite ( 2,7 k Pa), dilué par 200 cm 3 d'eau et lavé 3 fois par 200 cm 3 d'éther éthylique La phase aqueuse est acidifiée à p H 3 par addition d'acide chlorhydrique 4 N et extraite par de l'acétate d'éthyle ( 2 fois 200 cm 3) Les phases organiques réunies sont lavées par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 25 g d'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétique sous la forme d'un solide blanc crème. EXEMPLE 53 A une solution de 1,85 g d'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,29 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,9 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 2 heures, puis lavé par 200 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 30/70 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 22 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 2,8 g de l(N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'une meringue blanche. On traite 2,8 g de l(N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) par 30 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec à 20 C pendant 4 heures On ajoute 100 cm 3 d'oxyde d'iso- propyle, le solide est essoré, lavé par de l'oxyde d'isopropyle et séché On obtient 2,1 g de chlorhydrate de l(méthylamino-2 phényl) acetyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 2,1 à 2,27 ( 2 Mt, respectivement 1 H chacun, -CH 2 en 5 ou 6); 2,65 à 3,35 (Mt, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 2,82 et 2,87 ( 2 S, -'NCH 3); 3,4 à 3,75 (Mt, 1 H du -CH 2- en 3 et -CH en 3 a); 3,55 et 3,85 ( 2 S, -N-CO-CH 2-); 3,9 à 4,2 (Mt, -CH en 7 a); 4,15 à 4,45 (Mt, 1 H du -CH 2 en 6 ou 5); 7 à 7,7 (Mt, 14 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm-,): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 1640- 1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702. L'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétique peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 3,5 g de (N-tertbutoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétate de méthyle dans 50 cm 3 d'éthanol est traitée par 15 cm 3 de solution de soude normale à C pendant 4 heures Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris par 100 cm 3 d'eau, et la solution acidifiée à p H 1 par action d'acide chlorhydrique 4 N est extraite par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois) Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 2,85 g d'acide (N-tertbutoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétique sous la forme d'un solide blanc. Le (N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acétate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 5 g d'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétique dans 50 cm 3 de diméthylformamide sec est ajoutée à une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans l'huile) dans 20 cm 3 de diméthylformamide sec Le mélange réactionnel est chauffé à 800 C pendant 2 heures, refroidi à 200 C On ajoute 2,51 cm 3 d'iodure de méthyle et agite à 20 C pendant 16 heures On dilue par 200 cm 3 d'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle ( 2 fois 200 cm 3) Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 48 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 9 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 3,5 g de (N-tert-butoxycarbonyl N-méthyl amino-2 phényl) acetate de méthyle sous la forme d'une huile jaune. EXEMPLE 54 A une solution de 1,4 g d'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-éthyl amino-2 phényl) acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,81 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 1,63 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,4 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 100 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 35 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 19 à 29 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,9 g de l(N-tert-butoxycarbonyl N-éthyl amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'une meringue blanche. On traite 1,8 g de l(N-tert-butoxycarbonyl N-éthyl amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) par 18 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec à 20 C pendant 4 heures Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa), le solide est agité avec 100 cm 3 d'oxyde d'isopropyle, essoré, lavé par de l'oxyde d'isopropyle et séché On obtient 1,54 g de chlorhydrate d'l(éthylamino-2 phényl) acétyll-2 di- phényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) que l'on agite avec un mélange de 40 cm 3 de solution normale de soude et de 30 cm 3 d'acétate d'éthyle Le solide est essoré, lavé 2 fois par 10 cm 3 d'eau et 3 fois par 10 cm 3 d'acétate d'éthyle et séché On obtient 0,85 g d'l(éthylamino- 2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 1,16 (T, 3 H, -CH 3 de l'éthyl amino); 2,05 et 2,23 ( 2 Mt, respectivement 1 H chacun, -CH 2 en 5 ou 6); 2,6 à 3,6 (Mt, -CH 2 en 6 ou 5, -CH 2 en 1, -NCH 2 éthyl, -NCOCH 2-,1 H du -CH 2 en 3 et -CH en 3 a); 3,9 à 4,2 (Mt, -CH en 7 a); 4,10 à 4,45 (Mt, 1 H du -CH 2 en 3); 6,3 à 7,7 (Mt, 14 H, aromatiques). Spectre Infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm): 3600-3300, 3465, 3105-3000, 3000-2870, 1715, 1625, 1595, 1525, 1495, 1475, 1445, 1410, 755, 705. L'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-éthyl amino-2 phényl) acétique peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 4,7 g de (N-tertbutoxycarbonyl N-éthyl amino-2 phényl) acétate d'éthyle dans 50 cm 3 d'éthanol est traitée par 20 cm 3 de solution de soude normale pendant 4 heures au reflux Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris par 50 cm 3 d'eau et 50 cm 3 d'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est lavée 2 fois par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle puis acidifiée à p H 1 par action d'acide chlorhydrique 4 N et extraite par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois) Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 4 g d'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-éthyl amino-2 phényl) acétique sous la forme d'une huile jaune. Le (N-tert-butoxycarbonyl N- éthyl amino-2 phényl) acétate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 5 g d'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétique dans 50 cm 3 de diméthylformamide sec est ajoutée à une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans l'huile) dans 20 cm 3 de diméthylformamide sec Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 2 heures, refroidi à 20 C On ajoute 3,25 cm 3 d'iodure d'éthyle et agite à 20 C pendant 16 h On dilue par 200 cm 3 d'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle ( 2 fois 200 cm 3) Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0, 063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 5 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 4,7 g de (N-tert-butoxycarbonyl N-éthyl amino-2 phényl) acétate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune. EXEMPLE 55 A une solution de 0,9 g d'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-propylamino-2 phényl) acétique dans 25 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 50 C, on ajoute 0,5 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 0,87 cm 3 de triéthylamine dans 15 cm 3 de dichloro- méthane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 3 heures, puis dilué par 75 cm 3 d'eau et 50 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 50 cm 3 d'eau et 75 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 2,2 cm, hauteur 25 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 5 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,4 g de l(N-tert-butoxycarbonyl N-propyl amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'une huile jaune. On traite 1,4 g de l(N-tert-butoxycarbonyl N-propyl amino-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) par 15 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec à 20 C pendant 4 heures Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) et le résidu est dissous dans un mélange de 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm 3 d'eau Les cristaux formés sont essorés, lavés par 15 cm 3 d'eau, 25 cm 3 d'acétate d'éthyle et 2 fois 50 cm 3 l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 0,75 g de diphényl-7,7 l(propylamino-2 phényl) acétyl-2 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 2380 C. L'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-propyl amino-2 phényl) acétique peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 1,1 g de (N-tert-butoxycarbonyl N-propylamino-2 phényl) acétate de propyle dans 25 cm 3 d'éthanol est traitée par 3,3 cm 3 de solution de soude normale pendant 3 heures au reflux Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris par 50 cm 3 d'eau et 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et acidifié à p H 1 par de l'acide chlorhydrique 4 N, la phase aqueuse est extraite par 50 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois) Les phases organiques réunies sont lavées par 50 cm 3 d'eau et 50 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 0,9 g d'acide (N-tert-butoxycarbonyl N-propyl amino-2 phényl) acétique sous la forme d'une huile jaune. Le (N-tert-butoxycarbonyl N-propyl amino-2 phényl) acétate de propyle peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 3 g d'acide (tert-butoxycarbonylamino-2 phényl) acétique dans 30 cm 3 de diméthylformamide sec est ajoutée à une suspension de 0,72 g d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans l'huile) dans 20 cm 3 de diméthylformamide sec Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 2 heures, refroidi à 20 C On ajoute 2,33 cm 3 d'iodure d'éthyle et agite à 20 C pendant 20 h On dilue par 100 cm 3 d'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle ( 2 fois 100 cm 3) Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm 3 d'eau ( 2 fois) et par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 2,6 cm, hauteur 27 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 97/3 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm 3 Les fractions 10 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,1 g de (N-tert-butoxycarbonyl N-propyl amino-2 phényl) acétate de propyle sous la forme d'une huile jaune. EXEMPLE 56 A une solution de 1,1 g d'acide diméthylamino-2 phényl- acétique, dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,03 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 1,68 cm 3 de triéthyl- amine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réac- tionnel est agité à 20 C pendant 24 heures, puis lavé par 200 cm 3 d'eau( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 25 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 40/60 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 8 à 26 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 40 cm 3 d'oxyde d'isopropyle. Les cristaux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 0,9 g de diphényl-7,7 l(diméthyl- amino-2 phényl)-2 acétyll-2 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 150 C. L'acide diméthylamino-2 phénylacétique est préparé selon la méthode de D-U Lee, K K Mayer et W Wiegrebe (Arch. Pharm (Weinheim), 321, 303 ( 1988)). EXEMPLE 57 A une solution de 2,68 g d'acide diméthylamino-2 phénylacétique, dans 50 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 2,43 g de N,N'carbonyldi- imidazole On agite 90 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 4,9 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 4,2 cm 3 de triéthylamine dans 50 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 100 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 5 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 40/60 en volumes) et en recueillant des frac- tions de 125 cm 3 Les fractions 5 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 40 cm 3 d'acétonitrile et 200 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2,58 g de diphényl-7,7 l(diméthyl- amino-2 phényl)-2 acétyll-2 perhydroiso- indolone-4-( 3 a R,7 a R) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 190 C; l"c D 20 = 2420 (c= 1,18, chloroforme) EXEMPLE 58 A une solution de 1,1 g d'acide diéthylamino-2 phényl- acétique, dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,86 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 1,73 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS)et de 1,48 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 24 heures, puis lavé par 150 cm 3 d'eau ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 30/80 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 12 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange de 15 cm 3 d'acétonitrile et de 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont éssorés, lavés à l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,6 g de diphényl-7,7 l(diéthylamino-2 phényl)-2 acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 160 C. L'acide diéthylamino-2 phénylacétique est préparé par hydrogénation d'une suspension de 9 g d'acide nitro-2 phénylacétique dans 40 cm 3 d'éthanol, sous une pression de 7 bars pendant 4 heures à 25 C en présence de 7 cm 3 d'acétaldéhyde et de 1 g de palladium à 10 % sur noir de carbone Le mélange réactionnel est filtré, concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) et le résidu chromatographié sur une colonne de silice ( 0,2-0, 063 mm, diamètre 5 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 38 à 48 sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,1 g d'acide diéthylamino-2 phénylacétique sous la forme d'une huile jaune. EXEMPLE 59 A une solution de 1,42 g d'acide l(pyrrolydinyl-1)-2 phényll-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'-carbonyldi- imidazole On agite 40 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone4-( 3 a RS,7 a RS) et de 0,98 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité 1 heure à + 50 C, puis 1 heure à C I 1 est lavé par 20 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 25 cm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane ( 70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de cm 3 Les fractions 3 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans un mélange de 5 cm 3 d'acétonitrile et de 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'éthylène et séchés. On obtient 2,2 g de diphényl-7,7 ll(pyrrolidinyl-1)-2 phényll-2 acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 178 C. Un mélange de 10,7 g d'acide (bromo-2 phényl)-2 acétique, de 20 cm 3 de pyrrolidine et de 1,66 g d'acétate de cuivre est chauffé 2 heures, sous agi- tation, à 90 C; après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 5 cm, hauteur 55 cm) en éluant par 1000 cm 3 de dichloro-1,2 éthane, puis par des mélanges de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (proportions en volumes): 1000 cm 3 ( 98/2), 2000 cm 3 ( 97/3), 1000 cm 3 ( 96/4) et 1000 cm 3 ( 95/5) et en recueillant des fractions de 250 cm 3 Les fractions 21 à 29 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 2 g d'acide l(pyrrolidinyl-1)-2 phényll-2 acétique sous forme d'une huile orangée. EXEMPLE 60 A une solution de 0,48 g d'acide l(morpholinyl-4)-2 phényll-2 acétique dans 25 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,35 g de N,N'-carbonyldi- imidazole On agite 75 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 0, 71 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 0,6 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité 1 heure à + 5 C, puis 8 heures à C I 1 est lavé par 100 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois) et par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,04-0,063 mm, diamètre 2,2 cm, hauteur 12 cm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane ( 70/30 en volumes) sous une pression de 0,7 bar d'azote et en recueillant des fractions de 50 cm 3. Les fractions 4 et 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recris- tallisé dans 2 cm 3 d'oxyde d'éthylène Les cristaux sont * essorés, lavés par 1 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés. On obtient 0,27 g de diphényl-7,7 ll(morpholinyl-4)-2 phényll-2 acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 167 C. L'acide l(morpholinyl-4)-2 phényll-2 acétique peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 2,78 g de N-l(morpholinyl-4)-2 phényll thioacétyll morpholine dans un mélange de 25 cm 3 d'acide acétique et de 25 cm 3 d'acide chlorhydrique à 37 % est chauffée au reflux pendant 8 heures puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris par 20 cm 3 d'acétate d'éthyle et 20 cm 3 de solution normale de soude La phase aqueuse est acidifiée à p H 5 par de l'acide acétique puis extraite par 20 cm 3 d'acétate d'éthyle Cette phase organique est lavée à l'eau ( 2 fois 4 cm 3), séchées sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 0,48 g d'acide l(morpholinyl-4)-2 phényll-2 acétique, fondant à 128 C. La N-l(morpholinyl-4)-2 phényl) thioacétyll morpholine peut être préparée de la manière suivante: Un mélange de 4,6 g de (morpholinyl-4)-2 acétophénone, de 3,9 cm 3 de morpholine et de 1,79 g de soufre est chauffé au reflux, sous agitation, pendant 5 heures puis le mélange réactionnel chaud est dilué par 17 cm 3 d'éthanol bouillant Après refroidissement le solide est essoré et chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,04-0,063 mm, diamètre 3,9 cm, hauteur 30 cm) en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm 3 Les fractions 7 à 28 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 3,82 g de N-l(morpholinyl-4)-2 phényll thioacétyll morpholine, fondant à 140 C. La (morpholino-4)-2 acétophénone peut être préparée de la manière suivante: Un mélange de 19,9 g de fluoro-2 acétophènone, 21 cm 3 de morpholine et 27,6 g de carbonate de potassium dans 32 cm 3 de diméthylsulfoxyde est chauffé à 110 C pendant 30 heures Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm 3 d'eau et extrait 4 fois par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle; la solution organique est lavée par 100 cm 3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,04-0,063 mm, diamètre 9 cm, hauteur 40 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm 3 Les fractions 24 à 44 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 4,72 g de (morpholinyl-4)-2 acétophénone utilisée telle quelle pour les synthèses ultérieures. EXEMPLE 61 A une solution de 1,3 g d'acide (naphtyl-1)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 25 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) et de 0,98 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 4 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 1,8 cm, hauteur 19 cm) en éluant avec du dichlorométhane et en recueillant des fractions de 30 cm 3 Les fractions 3 à 8 sont réu- nies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 14 cm 3 d'acéto- nitrile Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,4 g de (naphtyl-1 acétyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 207 C. EXEMPLE 62 A une solution de 0,71 g d'acide (thiényl-2)-2 acétique dans 20 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,81 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 1 heure à + 5 C puis on ajoute une solution de 1,6 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 et de 0,7 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à + 5 C, 16 heures à 20 C puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et con- centré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile Les cris- taux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,5 g de diphényl-7,7 l(thiényl-2) acétyll-2 perhydroisoindolone4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 206 C EXEMPLE 63 A une solution de 0,99 g d'acide (thiényl-3)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 15 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,24 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) et de 1,96 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 200 C puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium filtré et concen- tré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans un mélanges de 30 cm 3 d'acétonitrile et de 40 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés, lavés par de l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 2,2 g de diphényl-7,7 l(thiényl-3)-2 acé- tyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 224 C. EXEMPLE 64 A une solution de 1,23 g d'acide (dithiine-l,3 yl-5)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,13 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 20 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,3 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroiso- indolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 0,98 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 20 C Le mélange réactionnel est lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 80 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On ob- tient 1,94 g de diphényl-7,7 l(dithiine-1,3-yl-5)-2 acé- tyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 2110 C. EXEMPLE 65 A une suspension de 1,73 g du chlorhydrate de l'acide (pyridyl-2)-2 acétique dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec on ajoute 1,4 cm 3 de triéthylamine La solution est refroidie à + 5 C puis traitée par 1,62 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 15 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 3,27 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 2,8 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 2 heures, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris dans un mélange de 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 75 cm 3 d'eau La phase organique est lavée par 50 cm 3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans un mélange de 30 cm 3 d'acétonitrile et de 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle On obtient 1,6 g de diphényl-7,7 l(pyridyl-2)-2 acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 195 C. EXEMPLE 66 A une solution de 0,685 g d'acide (pyridyl-3)-2 acétique dans 15 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,81 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 1,6 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a RS,7 a RS) et de 0,7 cm 3 de triéthylamine dans 10 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis concentré à sec sous pres- sion réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris dans un mé- lange de 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 75 cm 3 d'eau. La phase organique est lavée par 50 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchëe sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine basique (diamètre 2 cm, hauteur 15 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 4 à 24 sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Les cristaux obtenus sont recristallisés dans cm 3 d'acéto- nitrile pour donner 0,9 g de diphényl-7,7 l(pyridyl-3)-2 acétyll-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la for- me de cristaux blancs, fondant à 208 C. EXEMPLE 67 A une solution de 4,37 g d'acide (indolyl-3)-2 acétique dans 100 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 4,05 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 1 heure à + 5 C puis on ajoute 7,3 g de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) Le mélange réac- tionnel est agité à 20 C pendant 20 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 7 cm, hauteur 40 cm) en éluant par un mélange d'acétate d'é- thyle et de cyclohexane ( 70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm 3 Les fractions 6 à 11 sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 50 cm 3 d'acéto- nitrile Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 5 g de diphényl-7,7 l(indolyl-3)-2 acétyll-2 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 250 C. A une solution de 16,6 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans 250 cm 3 de dichlorométhane on ajoute, sous agitation, 100 cm 3 de soude aqueuse 4 N; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 4 k Pa) On obtient 13 g de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous for- me d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton: 2,15 et 2,4 ( 2 Mt, respectivement 1 H chacun, -CH 2 en 5 ou 6); 2,75 (Mt, 4 H, -CH 2 en 1 et -CH 2 en 6 ou 5); 3,3 à 3,6 (Mt, 2 H, 1 H du -CH 2 en 3 et SCH en 3 a); A, 3,95 à 4,2 (Mt, 2 H, 1 H du -CH 2 en 3 et ICH en 7 a); 7 à 7,5 (Mt, 10 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (CH Br 3) bandes caractéristiques (cm'): 3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755. EXEMPLE 68 A une solution de 0,62 g d'acide phényl-2 propionique-(S) dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,66 g de N,N'-carbonyldi- imidazole On agite 40 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 1, 35 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 0,57 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 16 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromato- graphié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 1,8 cm, hauteur 15 cm) en éluant par de l'acé- tate d'éthyle et en recueillant des fractions de 15 cm 3. La première fraction est concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 1 g de diphényl-7,7 lphé- nyl-2 propionyl-(S)l-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) sous la forme d'une meringue blanche. llD 20 = -231 (c=l, méthanol). Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 1,16 et 1,26 ( 2 D, 3 H en totalité, -CH 3); 1,95 à 2,3 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,65 à 2,9 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 3,05 à 3,35 (Mt, 2 H, 1 H du -CH 2- en 3 et >CH en 3 a); 3,4 et 3,8 à 4 (Mt, 'N-CO-C Hf et CH en 7 a); 4,2 à 4,4 (Mt, 1 H, 1 H du -CH 2 en 3); 6,9 à 7,6 (Mt, 15 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm'): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700. EXEMPLE 69 A une solution de 0,62 g d'acide phényl-2 propio- nique-(R) dans 30 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,66 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 1,35 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroiso- indolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 0,57 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est dissous dans 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et la solution lavée par 50 cm 3 d'eau ( 2 fois), séchée sur sulfate de magné- sium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 4 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,04 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 4 à 8 sont concentrées à sec sous pression réduite ( 4 k Pa) pour donner 1,4 g de diphényl-7,7 lphényl-2 propionyl-(R)l-2 perhydroiso- indolone-4-( 3 a R,7 a R) sous la forme d'une meringue blanche dont le spectre infra-rouge est identique à celui du produit de l'exemple 68; l"lD 2 = -278 (c= 1, méthanol). Spectre RMN du proton: 1,2 et 1,28 ( 2 D, 3 H en totalité, -CH 3); 1,9 à 2,3 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,50 à 3,15 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et CH 2 en 1); 3,15 à 4,05 (Mt, %CH en 3 a, 1 H du -CH 2 en 3, l N-CO-CHS, l CH en 7 a); 4 à 4,21 (Mt, 1 H du -CH 2 en 3); 6,85 à 7,7 (Mt, 15 H, aromatiques); EXEMPLE 70 A une solution de 0,75 g d'acide lméthoxy-2 phényll-2 propionique-(S), à 84 % de pureté optique, préparé selon T Matsumoto et collaborateurs: Bull Chem Soc Jpn, 58, 340 ( 1985) dans 15 cm 3 de diméthylformamide sec, on ajoute 0,59 g d'hydroxy-l benzotriazole, puis refroidit la solution à O C On ajoute 0,91 g de N,N'-dicy- clohexylcarbodiimide, agite 1 heure à cette température puis on ajoute une solution de 1,44 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 0,76 cm 3 de N,N diisopropyléthylamine dans 10 cm 3 de dimé- thylformamide Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, dilué par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) après filtration du précipité Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 4 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est purifié par dissolution dans 60 cm 3 d'oxyde d'isopropyle bouillant additionné de 30 cm 3 d'hexane La solution refroidie est filtrée et le filtrat concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,2 g de diphényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)l-2 perhydroisoindolone-4- ( 3 a R,7 a R) sous la forme d'une meringue blanche contenant 10 % de diphényl-7,7 l(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(R)l-2 perhydroiso- indolone-4-( 3 a R,7 a R); l"lD 20 = 181 " (c= 0,81, chloroforme). Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères de chacun des deux diastéréoisomères Les deux diastéréoisomères étant dans les proportions 90/10. 1,10 et 1,20 ( 2 Mt, 3 H en totalité, CH 3); 1,9 à 2,4 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,55 à 2,95 (Mt, -CH 2 en 1 et -CH 2 en 6 ou 5); 2,95 à 3,4 (Mt, 1 H du -CH 2 en 3 et %CH en 3 a); 3,20-3,32-3,50 et 3,83 ( 4 S, -OCH 3); 3,65 à 4,3 (Mt, ICH en 7 a, l N-CO-C He, 1 H du -CH 2 en 3) ; 6,7 à 7,65 (Mt, 14 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm): 3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703. EXEMPLE 71 A une solution de 1 g d'acide ldiméthylamino-2 phényll-2 propionique-(RS) dans 30 cm 3 de dichlorométhane refroidie à 5 C, on ajoute 0,85 g de N,N'-carbonyldi- imidazole puis agite 30 minutes à cette température On ajoute une solution de 1,7 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 1,4 cm 3 de triéthylamine dans 30 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, lavé 2 fois par 100 cm 3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote, par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 4 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,4 g de l(diméthylamino-2 phényl)-2 propionyl-(RS) l-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 ( 3 a R,7 a R) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton: A température ordinaire, on observe le mélange des deux rotamères de chacun des deux diastéréoisomères. 1,15 à 1,35 (Mt, 3 H, -CH 3); 1,9 à 2,4 (Mt, -CH 2 en 5 ou 6); 2,1 2,19 2, 62 2,64 ( 45, -N(CH 3)2); 2,55 à 3,4 (Mt, -CH 2 en 6 ou 5, -CH 2 en 1, CH en 3 a et 1 H du -CH 2 en 3); 3,5 à 4,5 (Mt, -N-CO-CH-, 1 H du -CH 2- en 3 et -CH-en 7 a); 7 à 7,7 (Mt, 15 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm,): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702. Une solution de 1,8 g d'acide ldiméthylamino-2 phényll-2 acétique dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne sec est ajoutée à 10 C à une solution de diisopropylamidure de lithium (préparée par action de 2,6 cm 3 de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane sur une solution de 2,8 g de diisopropylamine dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne sec à 10 C) Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à 20 C puis 30 minutes à 35 C Après refroidissement à C on ajoute 0,63 cm 3 d'iodure de méthyle et chauffe 1 heure à 35 C On refroidit, dilue par 20 cm 3 d'eau et cm 3 d'acétate d'éthyle La phase aqueuse est lavée par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle, acidifiée à p H 5 par de l'acide chlorhydrique et extraite 2 fois par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1 g d'acide ldiméthylamino-2 phényll-2 propionique-(RS) sous la forme d'une huile jaune. EXEMPLE 72 A une solution de 0,5 g d'acide phényl-2 butyrique-(S) dans 15 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,49 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 30 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 0,98 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a R,7 a R) et de 0,42 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures, puis lavé par 50 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfatede magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 1,6 cm, hauteur 9,7 cm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane ( 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm 3 La première fraction est concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est à nouveau chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 1,3 cm, hauteur 14,5 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 1 à 3 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 0,54 g de diphényl-7,7 lphényl-2 butyryl-(S)J-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) sous forme d'une meringue blanche. llD 2 = -216 (c=l, méthanol). Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 0,65 et 0,77 ( 2 T, 3 H en totalité, -CH 3 éthyle); 1,4 à 2 (Mt, -CH 2 de l'éthyle); 1,9 à 2,3 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,8 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 3,05 à 3,35 et 3,48 (Mt, CH en 3 a, N-CO-C He et 1 H du -CH 2 en 3); 3,75 à 4,1 (Mt, 1 H, CH en 7 a); 4,2 à 4, 45 (Mt, 1 H, 1 H du -CH 2 en 3); 6,9 à 7,65 (Mt, 15 H, aromatiques). Spectre Infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm-,): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2830, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492, 1450, 1445, 1420, 1375, 755 et 700. EXEMPLE 73 A une solution de 0,79 g d'acide tert-butoxycarbonyl- amino-3 phényl-2 propionique-(S) dans 20 cm 3 de dichlor- ométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 0,5 g de N,N'carbonyldiimidazole On agite 1 heure 15 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 -( 3 a R,7 a R) et de 0,4 cm 3 de triéthylamine dans 25 cm 3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes à + 5 C, puis 16 heures à 20 C Le mélange réactionnel est lavé par 100 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 30 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 2 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 1,2 g de ltert-butoxycarbonyl- aminométhyl-2 phényl-2 acétyl-(S) l -2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4( 3 a R,7 a R)sous forme d'une meringue blanche. On traite 1 g de ltert-butoxycarbonylaminométhyl-2 phényl-2 acétyl-(S)l-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a R,7 a R) par 10 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec pendant 2 heures à + 5 C puis 3 heures à 20 C Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa); le résidu est cristallisé dans 5 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 0,5 cm 3 d'acétonitrile et séchés On obtient 0,76 g de chlorhydrate d'l(aminométhyl-2 phényl-2) acétyl-(S)l-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R, 7 a R), fondant à 220 C; ltlD 2 = 1990 (C= 0,2, méthanol). A une suspension de 8 g d'acide amino-3 phényl-2 propionique-(S) dans un mélange de 55 cm 3 d'eau et de cm 3 de dioxanne, on ajoute, sous agitation, 10,3 g de carbonate de sodium, puis on verse une solution de 12,6 g de dicarbonate de ditert-butyle dans 16 cm 3 de dioxanne Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris par 100 cm 3 d'eau distillée et 100 cm 3 d'acétate d'éthyle; le mélange est refroidi à + 5 C, puis acidifié par addition d'acide chlorhydrique 4 N jusqu'à p H = 1, soit 35 cm 3 La phase organique est lavée par 100 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 11,3 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-2 pro- pionique-(S), fondant à 1380 C; lalD 20 = + 940 (c= 0,25, méthanol). L'acide amino-3 phényl-2 propionique-(S) peut être préparé selon une méthode décrite par J A Carbarino dans J Chem Soc Perkin 1, 906 ( 1981). EXEMPLE 74 A une solution de 1,23 g d'acide "-méthoxy phényl- acétique -(S) dans 20 cm 3 de diméthylformamide sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1 g d'hydroxybenzotriazole, monohydrate; on poursuit l'agitation 15 minutes, puis on ajoute 1,53 g de NN'- dicyclohexylcarbodiimide On agite 1 heure à + 5 C puis on ajoute une solution de 2,43 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroiso- indolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 1,28 cm 3 de diisopropyléthyl- amine dans 10 cm 3 de diméthylformamide sec Le mélange réactionnel est agité à + 5 C pendant 2 heures, puis à température ambiante pendant 2 heures Le mélange réactionnel, repris par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle, est filtré; le filtrat est lavé par 100 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de sil ice (diamètre 2,2 cm, hauteur 27 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 20 cm 3 Les fractions 68 à 177 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'oxyde d'isopropyle; les cristaux obtenus sont essorés puis séchés On obtient 1,3 g de diphényl-7,7 lméthoxy-2 phényl-2 acétyl-(S)l-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R), en fondant à 130 C; lClD 2 = -230 (c= 1, méthanol). EXEMPLE 75 A une solution de 1,55 g d'acide (S)-(+) O-acétylmandé- lique dans 60 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 1,3 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 90 minutes à + 50 C puis on ajoute une solution de 2,6 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroiso- indolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 1,12 cm 3 de triéthylamine dans 80 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 16 heures, concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris dans un mélange de 150 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 100 cm 3 d'eau et la phase organique est lavée par 50 cm 3 d'eau puis par 50 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,4-0, 063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 23 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm 3 Les fractions 13 à 19 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 2,9 g d'lacétoxy-2 phényl-2 acétyl-(S)l-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) sous la forme d'une meringue blanche; la XlD 20 = -186,4 (c=l,0, méthanol). Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 2 et 2,05 ( 2 S, -OCOCH 3); 1,9 à 2,3 (Mt, -CH 2 en 5 ou 6); 2,6 à 3 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 3,05 à 3,4 (Mt, 2 H, 1 H du -CH 2 en 3 et -CH en 3 a); 3,75 à 4,1 (Mt, 1 H, 3 CH en 7 a); 4, 15 à 4,5 (Mt, 1 H, 1 H du -CH 2 en 6 ou 5); 5,65 et 6,14 ( 2 S, 1 H en totalité, N-CO-CH-); 7,05 à 7,6 (Mt, 15 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm'): 3090-3065, 2980-2880, 1735, 1720, 1660, 1600, 1585, 1495, 1460, 1445, 1435, 1375, 1240, 700. EXEMPLE 76 Une solution de 2 g d'lacétoxy-2 phényl-2 acétyl-(S)l-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) dans un mélange de 20 cm 3 d'eau et 25 cm 3 d'éthanol est traitée par 5 cm 3 de soude normale et chaufée au reflux pendant 1 heure puis diluée par 100 cm 3 d'eau et 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et neutralisée par addition de 5 cm 3 d'acide chlorhydrique normal La phase organique est lavée à l'eau ( 50 cm 3) et par une solution saturée de chlorure de sodium ( 50 cm 3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 1,3 g d'lhydroxy-2 phényl-2 acétyl-(S)l-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a R,7 a R), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 1,95 à 2,45 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,6 à 3 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 3,8 à 4 (Mt, 1 H, CH- en 7 a); 4,10 à 4,35 (Mt, 1 H, 1 H du -CH 2 en 3); 4,90 et 5,25 ( 2 D, J = 6, non échangeable, 1 H en totalité, -'N-CO-VH-O-); 5,47 et 5,6 ( 2 D, J = 6, échangeable, 1 H en totalité, -OH); 7 à 7,7 (Mt, 15 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm'): 3410, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492, 1460, 1445, 1380, 1065, 755 et 700. L'lacétoxy-2 phényl-2 acétyl-(S)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) peut être préparé comme décrit précédemment à l'exemple 75. EXEMPLE 77 A une solution de 40,5 g d'ester monobenzylique de l'acide phénylmalonique dans 810 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 5 C, on ajoute 24,3 g de N,N'-carbonyldiimidazole On agite 25 minutes à + 5 C puis on ajoute une solution de 49,1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de 21 cm 3 de triéthylamine dans 1000 cm 3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 16 heures, puis lavé par 1000 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 5,8 cm, hauteur 63 cm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclo- hexane ( 90/10 en volumes) et en recueillant des frac- tions de 200 cm 3 Les fractions 14 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 400 cm 3 d'oxyde d'isopropyle les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 40 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés 5 g des 35,6 g de cristaux obtenus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 4,6 cm, hauteur 30 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acé- tate d'éthyle ( 60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm 3 Les fractions 4 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa); le résidu est recristallisé dans 5 cm 3 d'acétonitrile. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,6 g de (benzyloxycarbonyl-2 phényl-2 acétyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 210 C. EXEMPLE 78 A une suspension de 5 g (benzyloxycarbonyl-2 phényl-2 acétyl)-2 diphényl7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans 50 cm 3 de méthanol, on ajoute, sous agitation, lg de palladium sur charbon à 5 % Le mélange réactionel est hydrogéné, sous pression atmosphérique et à température ambiante pendant 3,5 heures puis filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa); le résidu est traité par 5 cm 3 d'une solution de soude aqueuse 1 N refroidie à + 5 C, puis par 40 cm 3 d'eau distillée et 40 cm 3 d'acétate d'éthyle La solution aqueuse est extraite par 40 cm 3 d'acétate d'éthyle; les solutions organiques sont réunies, refroidies à + 5 C et acidifiées par addition de 4 cm 3 d'acide chlorhydrique 4 N; le précipité obtenu est dissous dans 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et la solution organique est lavée par 40 cm 3 d'eau distillée ( 3 fois), séchée sur sulfate de magné- sium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu, repris par 5 cm 3 d'oxyde d'iso- propyle est essoré et séché On obtient 2 g de l(carboxy-2 phényl-2) acétyl)-2 diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 600 C avec décom- position. La (benzyloxycarbonyl-2 phényl-2 acétyl)-2 diphényl-7,7 perhydroindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) peut être préparée comme décrit précédemment à l'exemple 77. EXEMPLE 79 En opérant comme décrit précédemment à l'exemple 77, mais à partir de l'ester méthylique de l'acide phényl- malonique, on obtient 0,53 g de l(méthoxycarbonyl-2 phényl-2) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoin- dolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères de chacun des deux diastéréoisomères. 1,85 à 2,3 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,6 à 3,2 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 3 à 3,5 (Mt, 2 H, 1 H du -CH 2 en 3 et ICH en 3 a); 3, 48 3,58 3,6 et 3,62 ( 4 S, 3 H en totalité, -COOCH 3); 3,65 à 4,42 (Mt, CH en 7 a et 1 H du -CH 2 en 3); 4,6 4,63 5 et 5,08 ( 45, 1 H en totalité, N-COCH-COO-); 6,9 à 7,65 (Mt, 15 H, aromatiques) aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2800, 1745, 1715, 1650, 1600, 1580, 1495, 1475, 1445, 1400, 1195, 755, 700. EXEMPLE 80 A une solution de 1,53 g de (L)-N-a-tert-butoxycarbonyl phénylglycine dans 25 cm 3 de diméthylformamide sec, re- froidie à + 5 C, on ajoute 0,825 g d'hydroxy-1 benzo- * triazole, puis 1,25 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide; aprés 1 heure d'agitation à la même température on ajoute une solution de 2 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 1, 05 cm 3 de N,N diisopropyléthylamine dans 10 cm 3 de diméthylformamide Le mélange réactionnel est agité 2 heures à + 5 C et 1,5 heure à 20 C, puis dilué par 250 cm 3 d'acétate d'éthyle et, après filtration du précipité, lavé par 100 cm 3 d'eau ( 2 fois) et par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de magnésium Après concentration à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 3,8 cm, hauteur 31 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 75/25 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm 3 Les fractions 9 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 5,3 g de ltert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl(S)l-2 diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a R,7 a R) sous la forme d'une meringue blanche. On traite 5 g de ltert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)l-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a R,7 a R) par 50 cm 3 d'une solution 5,7 N d'acide chlo- rhydrique dans le dioxanne sec pendant 30 minutes à + 5 C puis 1 heure à 20 C Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) et le résidu dissous dans 50 cm 3 d'eau et la solution obtenue est lavée par 60 cm 3 d'acétate d'éthyle ( 2 fois) et par cm 3 d'éther éthylique puis filtrée et lyophilisée Le solide est repris par 25 cm 3 d'eau et la suspension est de nouveau concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le solide est trituré avec 10 cm 3 d'acétone, essoré, lavé 2 fois par 2,5 cm 3 d'acétone et séché On obtient 2,53 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 l(L)-a-phénylglycyll-2 perhydroisoindolone-4( 3 a R,7 a R) sous la forme d'un solide blanc partiellement hydraté; lClD 20 = 234 (c= 0,3, eau). Spectre RMN du proton: A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères. 1,75 à 2,35 (Mt, 2 H, -CH 2 en 5 ou 6); 2,6 à 3 (Mt, 4 H, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 3,25 à 3,45 (Mt, en partie masqué, 1 H du -CH 2 en 3 et -CH en 3 a); 3,85 à 4,15 (Mt, 1 H, NCH en 7 a); 4,25 à 4,45 (Mt, 1 H, 1 H du -CH 2 en 3); 5,02 et 5,4 ( 2 S,1 H en totalité, l N-COCH-N'); 6,95 à 7,65 (Mt, 14 H, aromatiques); 8,65 i (Mf, 3 H, -NH 3 +Cl-). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm-'): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3150-2500, 1715, 1655, 1595, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 700 EXEMPLE 81 En opérant de la même manière qu'à l'exemple 80, mais à partir de (L)-Nacétyl a-phénylglycine, on obtient 0,37 g d' lacétylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)l-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R), fondant à 190 C; lclD 20 = -159 (c= 1, méthanol). EXEMPLE 82 A une solution de 2 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 hexahydro-2,3,3 a,4, 7,7 a 1 H-isoindolone-4 et de 1,7 cm 3 de triéthylamine dans 20 cm 3 de dichlorométhane sec, refroidie à + 50 C, on ajoute 0,82 cm 3 de chlorure de phénylacétyle Le mélange réactionnel est agité 1 heure à + 5 C et 1 heure à température ambiante; il est lavé par 20 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux sont essorés, lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle, séchés, puis recristallisés dans 20 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 2,7 g de diphényl-7,7 (phénylacétyl)-2 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 1880 C. Le chlorhydrate de diphényl-7, 7 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4 peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 3,4 g de benzyl-2 diphényl-7,7 hexahydro2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4 et de 0,92 cm 3 de chloroformiate de vinyle dans 80 cm 3 de dichlororo-l,2 éthane est chauffé au reflux pendant 1 heure; le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 20 cm 3 d'éther éthylique On obtient 2,6 g de diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 hexahydro-2, 3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4, fondant à 162 C. 2,6 g de diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 hexa- hydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4 sont agités dans 30 cm 3 de dioxanne chlorhydrique 3 N à température ambiante pendant 30 minutes; le mélange est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est repris par 50 cm 3 d'éthanol et chauffé au reflux pendant 30 minutes; le mélange est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 20 cm 3 d'éther éthylique; les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 2 g de chlorhydrate de diphényl- 7,7 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-isoindolone-4, fondant à une température supérieure à 260 C. La benzyl-2 diphényl-7,7 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-iso- indolone-4-( 3 a RS,7 a RS) peut être obtenue de la manière suivante: A une solution de 7,7 g de diphényl-4,4 cyclo- héxadiène-2,5 one-l et de 11 cm 3 de N-butoxyméthyl Ntriméthylsilylméthyl benzylamine dans 80 cm 3 de dichlorométhane sec, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique et chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure et demi On ajoute 5 cm 3 de Nbutoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine supplémentaires ainsi que 2 gouttes d'acide trifluoro- acétique et chauffe le mélange réactionnel pendant 1 heure et demi Le mélange réactionnel est traité par 3 g de carbonate de potassium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 15 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux obtenus sont essorés, lavés 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle ( 2 fois) et séchés; on obtient 4,4 g de benzyl-2 diphényl-7,7 hexahydro-2,3,3 a,4,7,7 a l H-iso- indolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 132 C. La diphényl-4,4 cyclohexadiène-2,5 one-l peut être préparée selon la méthode de H E Zimmermann et D.I Schuster J Am Chem Soc, 84, 527 ( 1962). La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y Terao, H. Kotake, N Imai et K Achiwa: Chem Pharm Bull, 33, 2762 ( 1985). EXEMPLE 83 Une solution de 25 g de diphényl-4,4 cyclohéxène-2 one-l et de 1,65 g de tris triméthylsilylméthyl-l,3,5 triazine-l,3,5 dans 17 cm 3 de trichlorol,l,2 éthane est traitée par une solution de 1,8 g de fluorure de phénylacétyle dans 5 cm 3 de trichloro-l,l,2 éthane puis chauffée à 120 C pendant 22 heures Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm 3 de dichlorométhane, lavé par 100 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 27 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm 3 Les fractions 33 à 36 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 0,25 g de diphényl-7,7 (phénylacétyl)-2 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 212 C. La tris triméthylsilylméthyl-l,3,5 triazine-1,3,5 peut être préparée selon la méthode de T Morimoto, Y Nezu et K Achiwa: Chem Pharm Bull 33, 4596 ( 1985). Le fluorure de phénylacétyle peut être obtenu par la méthode de G Olah, S Kuhn, et S Beke: Chem Ber 89, 862,( 1956). EXEMPLE 84 A une solution de 1,3 g d'l(hydroxy-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans 26 cm 3 de butanone et 1,3 cm 3 de diméthylformamide, on ajoute 0,34 cm 3 d'iodure d'isopropyle et 0,89 g de carbonate de potassium On chauffe six heures au reflux puis refroidit à température ambiante Le solide est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 10 cm 3 de butanone Les fractions organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite Le résidu est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) Le résidu est repris par 5 cm 3 de chlorure de méthylène et 5 cm 3 d'eau La phase organique est décantée, lavée par deux fois 5 cm 3, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite Le résidu est cristallisé dans 50 cm 3 d'éther de pétrole (Eb. C-60 C) Les cristaux sont essorés, lavés par de l'éther de pétrole et séchés. On obtient 0,41 g d'l(isopropoxy-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme de cristaux blancs, fondant à 177 C. EXEMPLE 85 A une suspension de 0,26 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile) dans 3 cm 3 de toluène on ajoute 2,1 g d'l(hydroxy-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) et agite minutes à 50 C La solution refroidie à 25 C est traitée par une solution de N,N diméthyl chloro-2 éthylamine dans 4 cm 3 de toluène sec (obtenue par libération de 2,16 g de chlorhydrate correspondant par action de lessive de potasse) Le mélange réactionnel est chauffé 21 heures au reflux puis traité par 0,35 cm 3 d'acide acétique, dilué par 20 cm 3 d'eau et 20 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est extraite 2 fois par 30 cm 3 d'acide chlorhydrique 0,2 N La phase aqueuse acide est lavée par de l'acétate d'éthyle, alcalinisée par addition de 25 cm 3 de soude N et réextraite par de l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée à l'eau à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Après deux chromatographies sur une colonne de 100 g de gel de silice ( 0,2-0,045 mm) en éluant par un mé- lange de toluène et de diéthylamine ( 90/10 en volumes) on isole 1,3 g du produit attendu qui est trituré avec de l'éther de pétrole et séché On obtient 0,47 g de l((diméthylamino-2 éthoxy)-2 phényl) acétyll-2 diphé- nyl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à C. EXEMPLE 86 A une solution de 2,1 g d'l(hydroxy-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans 20 cm 3 de toluène on ajoute 0,18 g d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans l'huile) et agite 30 minutes à C La suspension est traitée par une solution de N,N diméthyl chloro-3 propylamine dans 20 cm 3 de toluène sec (obtenue par libération de 2,3 g de chlorhydrate correspondant par action de lessive de potasse) Le mélange réactionnel est chauffé 16 heures au reflux puis traité par 0, 5 cm 3 d'acide acétique, dilué par 20 cm 3 d'eau et 50 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est extraite 2 fois par 25 cm 3 d'acide chlorhydrique 0,2 N La phase aqueuse acide est lavée par de l'acétate d'éthyle, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est dissous dans 20 cm 3 d'acétate d'éthyle et traité par 1,2 cm 3 de solution 3 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec Le produit attendu précipite sous la forme de chlorhydrate impur. Ce solide jaune est redissous dans de l'eau, la solution est lavée par de l'acétate d'éthyle, alcalinisée à p H 10 par action de soude 0,1 N et extraite par de l'acétate d'éthyle La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle Cette phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le produit, obtenu sous forme de base, est converti en chlorhydrate par dissolution dans 10 cm 3 d'acétate d'éthyle et traitement par 0,5 cm 3 de solution 3 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne sec. On obtient 0,45 g de chlorhydrate de ll(diméthylamino-3 propoxy)-2 phényll acétyll-2 diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous la forme d'un solide jaune. Spectre RMN du proton: 2,05 à 2,35 (Mt, 4 H, -CH 2 en 5 ou 6 et -CH 2 central du propoxy diméthylamino-3); 2,65 à 3 (Mt, -CH 2 en 6 ou 5 et -CH 2 en 1); 2, 83 (s, N(CH 3)2); 3,2 à 3,4 (Mt, 3 H, -CH en 3 a et -N-CH 2-); 3,4, 3,65 (Mt, 3 H, -N-CO-CH 2 et 1 H du -CH 2 en 3); 3,9 à 4,5 (Mt, 3 H, -CH en 7 a et -O-CH 2-); 4,28 (D, J = 11 Hz, 1 H, 1 H du -CH 2 en 3); 6,8 à 7,65 (Mt, 14 H, aromatiques). Spectre infra-rouge (K Br) bandes caractéristiques (cm-): 3600-3250, 3100-3000, 3000-2850, 2750, 2250, 1715, 1640, 1600, 1495, 1475, 1455, 1445, 1440, 1245, 1050, 755, 705. EXEMPLE 87 A une suspension de 0,32 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile) dans 10 cm 3 de toluène on ajoute 2,55 g d'l(hydroxy-2 phényl) acétyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) puis à C, une solution de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-1 chloro-2 éthane dans 10 cm 3 de toluène sec (obtenue par libération de 1,14 g de dichlorhydrate correspondant par action de lessive de potasse) Le mélange réactionnel est chauffé 18 heures au reflux puis traité par 20 cm 3 d'eau et 30 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase aqueuse est extraite par 10 cm 3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées à l'eau à neutralité, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est lavé par de l'éther de pétrole puis dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide méthanesulfonique dilué (p H 2) La phase organique est lavée à l'eau, les phases aqueuses acides réunies sont lavées par de l'acétate d'éthyle,neutralisées par action de soude normale On extrait par de l'acétate d'éthyle puis lave la phase organique obtenue par de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Après chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice ( 0,2-0, 045 mm) en éluant par un mélange de toluène et de diéthylamine ( 90/10 en volumes) on isole 0,6 g du produit attendu qui est trituré dans 15 cm 3 d'éther de pétrole et séché On obtient 0,36 g de {l(méthyl-4 pipérazinyl1)-2 éthoxyl-2 phénylacétyl}-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 78 C. Le dichlorhydrate de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-l chloro-2 éthane est préparé selon G Emptoz et coll, Chim. Thér, 4 ( 4), 283 ( 1969). EXEMPLE 88 En opérant comme à l'exemple 87, à partir de diphé- nyl-7,7 (hydroxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS) et de benzyloxy-1 chloro-2 éthane, on obtient 0,5 g de diphényl-7,7 {l(hydroxy-2 éthoxy)-2 phényll acétyl-2)}-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) sous forme de cristaux blancs, fondant à 150 C. EXEMPLE 89 A une suspension agitée de 1,6 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS)dans 40 cm 3 de dichloro-l,2 éthane, on ajoute 1,2 g de bromhydrate de phénylacétimidate d'éthyle et 1,4 cm 3 de triéthylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 20 heures à température ambiante, puis 6 heures au reflux Après retour à température ambiante le mélange réctionnel est traité par 50 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 20 cm 3 d'acétonitrile Les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 0,9 g d'("-iminophénéthyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindo- lone-4-( 3 a RS,7 a RS), fondant à 195 C. Le bromhydrate de phénylacétimidate d'éthyle peut etre préparé selon une méthode décrite par D J Morgan, Chem. and Ind, 854 ( 1959) EXEMPLE 90 A une suspension agitée de 6,6 g de (méthoxy-2 phényl)-2 acétamide dans 20 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 8,4 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium Le mélange réactionnel est laissé 20 heures, sous agitation, à température ambiante I 1 est refroidit à + 5 C,puis on ajoute une solution de 9,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 10,4 cm 3 de triéthylamine dans 60 cm 3 de dichlorométhane Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé 4 heures au reflux I 1 est ensuite traité, après retour à température ambiante, par 40 cm 3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 %; la phase organique est lavée par 20 cm 3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 20 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm 3 d'acétonitrile, par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés Les cristaux sont recristallisés dans 45 cm 3 d'acétonitrile; les cristaux obtenus sont essorés et séchés On obtient 3,8 g d'limino-1 (méthoxy-2 phényl)-2 éthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R), fondant à 191 C. ll D 20 = -2550 (c=l, méthanol). Le (méthoxy-2 phényl)-2 acétamide peut être préparé selon la méthode décrite par U S Seth et S S. Deshapande, J Indian Chem Soc, 27, 429 ( 1950). EXEMPLE 91 A une solution agitée de 5,2 g de N-(thiényl-2) méthyl (méthoxy-2 phényl)-2 acétamide dans 50 cm 3 de dichloro- méthane anhydre, on ajoute 4 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium Le mélange réactionnel est laissé 7 heures sous agitation, à température ambiante I 1 est refroidit à + 5 C, puis on ajoute une solution de 4,6 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a R,7 a R) et de 5 cm 3 de triéthylamine dans 50 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est ensuite laissé sous agitation 20 heures à température ambiante, puis chauffé i heure au reflux Il est ensuite traité, après retour à température ambiante, par 100 cm 3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 %; la phase organique est lavée par 40 cm 3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel d'alumine neutre Péchiney CBT 1 (diamètre 5 cm, hauteur cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm 3 Les fractions 4 à 13 sont réunies et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans 20 cm 3 d'isopropanol;les cristaux obtenus sont essorés,lavés par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 1,9 g del(méthoxy-2 phényl)-2 (thiényl-2 méthyl) imino-l éthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R), fondant à 88 C; llD 2 = -170 (c=l, méthanol). Le N-(thiényl-2)méthyl (méthoxy-2 phényl)-2 acétamide peut être préparé de la façon suivante: A une solution agitée et refroidie à + 5 C de 8,3 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 acétique dans 80 cm 3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 8,1 g de N,N'-carbonyldiimidazole; le mélange réactionnel est laissé sous agitation 1 heure et demi, puis on ajoute ,1 cm 3 de (thiényl-2)méthylamine Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 1 heure à + 5 C, puis 2 heures à température ambiante Il est ensuite lavé par 40 cm 3 d'eau distillée ( 2 fois); la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu solide obtenu est lavé par 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle, essoré et séché On obtient 10,5 g de N-(thiényl-2)méthyl (méthoxy-2 phényl)-2 acétamide, fondant à 840 C. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques constituées par un produit de formule générale (I) ou un sel lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, rectale ou topique. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post-chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la maladie de Parkinson, de la schizophrénie, de la maladie d'Alzeimer, dans les traitements myorelaxants, dans les traitements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflammatoires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), des voies urinaires (cystites) et des voies respiratoires (asthme, rhinites) ou en gynécologie et dans les traitements des migraines Les nouveaux dérivés de l'isoindolone sont également utiles dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système immunitaire, dans les traitements des inflammations en dermatologie tels que le psoriasis, l'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses et dans les troubles inflammatoires occulaires ou dentaires. Les produits selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels de l'hypotension. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple on prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante: limino-1 (méthoxy-2 phényl)-2 éthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R) 25 mg amidon 83 mg silice 30 mg stéarate de magnésium 3 mg REVENDICATIONS 1 Nouveau dérivé de l'isoindolone caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: Hs C 6 C 6 Hs R 1 1 R -C-CH-Ri R 2 dans laquelle les radicaux R sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, le symbole X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical N-R 3 pour lequel R 3 est un atome O O d'hydrogène, un radical alcoyle éventuellement substitué (par un ou plusieurs radicaux dialcoylamino, alcoyloxycarbonyle, phényle, phényle substitué par halo- gène, alcoyle, alcoyloxy ou dialcoylamino, naphtyle, thiényle, furyle ou pyridyle) ou un radical dialcoylamino, le symbole R 1 représente un radical phényle éventuel- lement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués (par des radicaux hydroxy ou dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elle sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle), ou un radical phényle substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoyl- amino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hété- rocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre et le symbole R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylamino- alcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyl- amino, acylamino ou alcoyloxycarbonylamino, les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes ( 3 a R,7 a R) ou sous forme ( 3 a RS,7 a RS) ou leurs mélanges ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. 2 Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'isoindolone selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale Ri CH COOH R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé de l'isoindolone de formule générale H 5 C 6 R R 6 H 5 dans laquelle les symboles R sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement l'amide obtenu en un thioamide ou en une amidine pour laquelle X représente un radical N-R 3, R 3 étant défini comme précédemment dans la revendication 1, et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel lorsqu'ils existent. 3 Procédé de préparation d'un dérivé de l'isoindolone selon la revendication 1, pour lequel R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendication 1 à l'exception de représenter ou de porter des substituants hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou carboxy et R, R 3 et X sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir la tristriméthylsilylméthyl-1,3,5 triazine-1,3,5 et un fluorure d'acide de formule générale R 1 CH COF R 2 dans laquelle R et R 2 sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé de la cyclohexénone de formule générale H 5 C 6 C 6 H 5 HR 6 H R o dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis éventuellement transforme l'amide obtenu en un thioamide ou en une amidine pour laquelle X est un radical N-R 3, R 3 étant défini comme dans la revendication 1. 4 Un procédé de préparation d'un dérivé de l'isoindolone selon la revendication 1, pour lequel le symbole R 1 représente un radical alcoyloxyphényle dont la partie alcoyle est éventuellement substituée, le symbole R 2 est autre qu'un radical hydroxy et les symboles R, R 3 et X sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé halogéné de formule générale R 4 Hal dans laquelle R 4 est un radical alcoyle, éventuellement lo substitué par un radical hydroxy protégé ou dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini dans la revendication 1 et Hal est un atome d'halogène, sur un dérivé de l'isoindolone selon la revendication 1, pour lequel R 1 est un radical hydroxyphényle, puis élimine le cas échéant le radical protecteur d'hydroxy. Procédé de préparation d'un dérivé de l'isoindolone selon la revendication 1 pour lequel X est un radical N-R 3 et les symboles R, R 1, R 2 et R 3 sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale: NR 3 R CH C I R 2 R 5 éventuellement à l'état de sel, dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont définis comme dans la revendication 1 et R 5 représente un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou, si R 3 est autre que l'atome d'hydrogène, R 5 représente un radical acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome de chlore, sur un dérivé de l'isoindolone de formule générale: H 5 C 6 C 6 Hs R o dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis, lorsqu'ils existent, transforme éventuellement le produit en un sel. 6 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.