Brevet FR2654103A1 — publié le 19910510

La présente invention a pour objet des dérivés d'amidino4 chromanne, un procédé podr leur obtention et des compositions pharmaceutiques les contenant. Lesdits dérivés ont des activités antihypertensive et antiarythmique. Le brevet belge 829 611 mentionne toute une serie de dérivés du chromannol-3 à activité antihypertensive ; ces dérivés sont caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe NR1R2 dans lequel R1 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, R2 est l'hydrogene ou un alkyle, NR1R2 pouvant être un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes, non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyLe et par la présence éventuelle d'un grand nombre de substituants possibles en position 6 ou en position 7. o La demande de brevet européen n 273 262 décrit les dérivés du chromanne de formule : dans laquelle notamment - R'5 désigne un groupe hétérocyclique tel que pyridone-2 yL-1, pyridazinone-2 yl-1, pyrimidone-2 yl--1, pyrimidone--6 yl--1, pyrazinone-2 yl-1, thiopyridone-2 yl-1 ; ce groupe peut être par tiellement hydraté, et non substitué ou substitué ; - R'3 représente OH ou OCOCH3 ; - R'4 représente L'hydrogène ou bien R'3 et R'4 ensemble forment une liaison. Les demandes de brevet européens 296 975 et 312 432 décrivent des composés semblables. Enfin La demande de brevet européen 205 292 décrit des dérivés de pyranoC3,2-cApyridine de formule : dans laquelle X" représente O ou S et R"5 et R6 peuvent former un hétérocycle. On a maintenant trouvé des nouveaux composés, dérivés chromanne ou du pyranoC3,2-c3pyridine qui présentent une activité comme antihypertenseurs et antiarythmiques. Ainsi la présente invention concerne selon un de ses aspects des composés de formule : dans laquelle : - A et B sont unis entre N et C = NR1 et représentent soit un groupe - CH = CH - CH = X1 - dans lequel X1 repré sente un atome d'azote ou le groupe CH, soit un groupe -(CH2)n X2 dans lequel X2 représente un groupe NH ou un groupe CH2 et n est égal à 2 ou 3 ; - X représente un atome d'azote ou le groupe C-Z ; - Z représente l'hydrogène, un halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe acétyle ou un groupe trifluoroacétyle ; - R1 représente un atome dthydrogène, un groupe cyano ou un groupe nitro ; - R2 représente un atome d'hydrogène ; - R3 représente un groupe hydroxyle ou R2 et R3 forment ensemble une liaison. Dans ta présente description et dans les revendications qui vont suivre, par halogène, on entend un atome de chlore, de brome ou de fluor. Les composés de formule (I) dans laquelle R2 = H et R3 = OH ont la configuration trans. Ils peuvent présenter deux carbones asymétriques. La présente invention comprend chacun des isomères optiques de (I) ainsi que le racémique. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés (I). Le dit procédé est caractérisé en ce que : a) on traite un époxyde II de formule : dans laquelle X a Les significations données ci-dessus pour (I) avec un hétérocycle III répondant à L'une des formes tautomères suivantes : dans lesquelles A, B et R1 ont les significations indiquées précédemment pour (I) b) on déshydrate éventueLlement Le composé ainsi obtenu de formule (I) dans laquelle R2 = H et R3 = OH en un composé de formule (I) dans laquelle R2 et R3 forment ensemble une liaison. A L'étape a), la réaction d'ouverture de l'époxyde (II) o o est conduite à une température comprise entre 10 C et 100 C dans un solvant organique inerte comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthyl-tert-butyléther, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation basique tel que l'hydrure de sodium, la triéthylamine, un hydroxyde d'ammonium quaternaire comme t'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. Dans ces conditions opératoires, l'ouverture de l'époxyde (II) conduit à des composés de formule (I) dans lesquels R2 = H et R3 = OH ayant la configuration trans. A L'étape b), la déshydratation est obtenue par action d'un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium, dans un solvant inerte à une température comprise entre 200C et 1000C. Les époxydes de formule (II) sont connus ou préparés selon des méthodes connues. L'époxyde (II) dans lequel X représente un atome d'azote est décrit dans la demande de brevet européen 205 292. Les époxydes (II) dans lesquels X représente le groupement C-Z sont décrits dans différentes publications. Ainsi L'époxyde (II) dans lesquel Z représente le groupe cyano est décrit dans le brevet belge 852 955 ; l'époxyde (II) dans lequel Z représente le groupe nitro ou un groupe acétyle est décrit dans J. Med. Chem., 1983, 23, 1582-1589 ; les époxydes (II) dans lesquels Z représente un halogène sont préparés selon Tetrahedron, 1981, 37 (15), 2613-2616. L'époxyde (Il) dans lequel Z représente le trifluoroacétyle est décrit dans la demande de brevet européen 296 975. L'époxyde (II) dans lequel Z représente l'hydrogène est décrit dans J. Chem. Soc. 1962, p 76-79. Les composés hétérocycliques (III) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Les composés seLon l'invention augmentent la polarisation des fibres musculaires Lisses et ont un effet vasodilatateur sur la veine porte, selon le test décrit dans la demande de brevet européen 296 975. Leur effet antihypertenseur a été observé chez l'animal. Par ailleurs, on a observé que les composés selon l'invention accélèrent la repolarisation des cellules myocardiques ; parallèlement, leur effet antiarythmique a été observé sur un modèle animal. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon L'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension, des troubles pathologiques associés aux contractions des fibres musculaires lisses des appareils gastrointestinal, respiratoire, utérin et urinaire, par exemple : ulcère, asthme, contraction utérine prématurée, incontinence, et dans Le traitement d'autres troubles pathologiques cardiovasculaires tels que : angor, insuffisance cardiaque, maladies vasculaires cérébrales et périphériques. De plus tes composés seLon L'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'arythmie cardiaque ainsi que dans le traitement du glaucome. Par ailleurs, les composés selon l'invention peuvent etre utilisés dans le traitement de la dépression ou d'autres maladies du système nerveux central. Enfin, les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement topique de l'aLopécie. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour L'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (I )ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale.Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 5 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 100 mg, de préférence de 1 à 50 mg d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 1 à 500 mg, de préférence de 1 à 250 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimes de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou Les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule (I) ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants, des p-bloquants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans les exemples, ainsi que dans la partie descriptive et dans les revendications, les produits sont désignés comme dérivés du chromanne. Il est entendu que les produits de la présente invention sont des dérivés du diméthyl-2,2 dihydro-3,4 2Hchromène et que le terme "chromanne" désigne le "dihydro-3,4 2H-chromène". Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius. Exemple 1 Trans (cyanamido-2 dihydro--1,2 pyridyl--1)--4 cyano--6 diméthyl-2,2 hydroxy-3 chromanne : SR 47023 La cyanamido-2 pyridine est préparée selon la méthode décrite dans Ann. Pharm. Fr., 1968, 26 (6), 469-472. On chauffe à reflux pendant 24 heures une solution contenant 1 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy-4,4 chromanne, 0,8 g de cyanamido-2 pyridine dans 50 ml de diméthoxyéthane et 0,2 ml à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium puis concentre. Le résidu est repris dans L'éther éthylique, filtré puis lavé par du dichlorométhane. On obtient 110 mg du produit attendu. o Fc = 284 C. Exemple 2 Trans (cyanamido-2 dihydro-1,2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 hydroxy-3 nitro-6 chromanne : SR 47025. On chauffe à reflux pendant 96 heures une solution contenant 2,7 g de cyanamido-2 pyridine, 3 g de diméthyl-2,2 époxy3,4 nitro-6 chromanne dans 50 ml de tetrahydrofuranne et 0,2 ml de triéthylamine. On laisse refroidir puis on filtre. Le précipité est lavé à l'éther éthylique puis à L'eau et à L'acétone et séché. On obtient 250 mg du produit attendu. o Fc = 253 C. Exemple 3 (Cyanamido-2 dihydro-1,2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 nitro6 chromène : SR 47063. Ce composé est préparé à partir du chromannol obtenu à l'exemple 2. A 400 mg de SR 47025 placés dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute par petites fractions 30 mg d'hydrure de sodium. Après 96 heures à température ambiante, on concentre Le milieu réactionnel à sec puis on reprend par 50 ml d'eau. On extrait 2 fois par du chlorure de méthylène puis on sèche et concentre. On obtient 250 mg de produit qui sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylèneméthanol (99,5/0,5 - v/v). On recueille 80 mg du produit attendu. o Fc = 251 C. Exemple 4 Trans (cyanamido-2 imidazolidinyl-l)-4 diméthyl-2,2 hydroxy-3 nitro-6 chromanne : SR 46798. La synthèse de la diméthylène-1,3 cyano guanidine est effectuée selon le procédé décrit par H.W. MOORE et W.G. DUNCAN dans J. Org. Chem., 1973, 38 (1), 155-156. On prépare une solution de 1,5 g de diméthytene-1,3 cyanoguanidine dans 30 ml de diméthylsulfoxide à laquelle on ajoute par petites fractions 305 mg d'hydrure de sodium. Après 30 minutes à température ambiante, on ajoute 2,2 g de diméthyl-2,2 époxy-3,4 nitro-6 chromanne et on Laisse 12 heures sous agitation à température ambiante. On verse sur 200 ml d'eau puis on extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et concentre. On obtient 1,5 g de produit qui sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (96-4, v/v). On obtient 1,2 g du produit attendu. Fc = 2740C. Exemple 5 Trans acétyle (cyanamido-2 dihydro-1,2 pyrimidyl-1)-4 diméthyl-2,2 hydroxy-3 chromanne : SR 47141 La cyanamido-2 pyrimidine est préparée seLon le brevet britannique 860 423. Le SR 47141 est obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 1. Fc = 2540C. Exemple 6 Trans (cyanamido-2 dihydro-1,2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 hydroxy-3 trifluorocetyl-6 chromanne : SR 47140 Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1. o Fc = 218 C. Exemple 7 Trans cyano-6 (dihydro-1,2 nitramido-2 pyridyl 1)-4 diméthyl-2,2 hydroxy-3 chromanne : SR 47159 La pyridylnitramine est préparée selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3154. Le composé de l'exemple 7 est obtenu en suivant le procédé de l'exemple 2. o Fc = 279 C. Exemple 8 Trans (cyanamido-2 dihydro-1,2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 hydroxy-3 pyranoE3,2-cpyridine: SR 47142 Ce composé est obtenu à partir de l'époxyde (II) dans lequel X = N et de la cyanamido-2 pyridine en suivant le mode opératoire décrit à L'exemple 1. Fc = 171 0C. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'amidino-4 chromanne de formule : dans laquelle : - A et B sont unis entre N et C = NR1 et représentent - soit un groupe - CH = CH - CH = X1 - dans lequel X1 repré sente un atome d'azote ou le groupe CH, . soit un groupe (CH2)n - X2 - dans Lequel X2 represente un groupe NH ou un groupe CH2 et n est égal à 2 ou 3, - X représente un atome d'azote ou le groupe C-Z ; - Z représente l'hydrogène, un halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe acétyle ou un groupe trifluoroacétyle ; - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe nitro ; - R2 représente un atome d'hydrogène ; - R3 représente un groupe hydroxyle ou R2 et R3 forment ensemble une liaison. 2. Procedé pour la préparation d'un composé selon La revendication 1 caractérisé en ce que : a) l'on traite un époxyde (II) de formule dans laquelle X a la signification donnée à la revendication 1 avec un hétérocycle (III) répondant à l'une des formes tautomères suivantes : dans lesquelles A, B et R1 ont les significations indiquées à la revendication 1 b) l'on déshydrate éventuellement le composé ainsi obtenu de formule (I) dans Laquelle R2 = H et R3 = OH en un composé de formule (I) dans laquelle R2 et R3 forment ensemble une liaison. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un dérivé d'amidino-4 chromanne selon la revendication 1.