Brevet FR2659323A1 — publié le 19910913

i La présente invention a pour objet des dérivés de 4-(amino- méthyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) du schéma donné ci-après, formule dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2, et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1-C 3. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Un procédé de préparation des composés de l'invention est illustré par le schéma donné ci-après. On fait réagir d'abord une amine primaire de formule générale (II) (dans laquelle N est tel que défini ci-dessus), éventu- ellement sous forme de sel d'addition avec un acide, soit (a) avec un chloroformiate d'alkyle ou de benzyle, dans un sol- vant aprotique inerte tel que le toluène, le tétrahydrofu- ranne, ou un solvant halogéné, par exemple le dichloromé- thane, et en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, soit (b) avec un chlorure d'acide en C 2 ou C 3, dans le même type de solvants et en présence du même type de bases. Dans le premier cas (a) on obtient un carbamate d'alkyle ou de benzyle qui, par réduction, par exemple avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne, fournit une amine secondaire de formule générale (III) dans laquelle R représente un groupe méthyle. Dans le second cas (b) on obtient un amide qui, par réduc- tion, par exemple avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne, fournit une amine secondaire de formule générale (III) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C 2 ou C 3. On fait ensuite réagir l'amine secondaire avec un tosylate de formule (IV) (dans laquelle Ts représente un groupe ( 4-mé- thylphényl)sulfonyle), soit en l'absence, soit en présence Schéma (CH 2)n o NI (IV) ( CH 2) / R S N H (II) d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluene ou le xylène, à une température de 20 à 150 C, et éventuelle- ment en présence d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogéno- carbonate alcalin. L'amine de départ de formule générale (II) dans laquelle n= 1 est disponible dans le commerce (indan-2-amine); l'amine de départ de formule générale (II) dans laquelle n= 2 peut être préparée selon des méthodes connues, à partir de 3,4-dihydro- ( 1 H)naphtalén-2-one, disponible dans le commerce, par réac- tion avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'acé- tate de sodium, puis hydrogénation catalytique de l'oxime intermédiaire. Le tosylate de formule (IV) peut être préparé par exemple comme décrit dans la demande de brevet EP-0306375. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 N-(indan-2-yl)-N-méthyl-1-benzoylpipéridine-4-méthanamine, chlorhydrate. a) Indane-2-carbamate d'éthyle. A 5 g ( 29,5 mmoles) de chlorhydrate d'indan-2-amine on ajoute ml de dichlorométhane puis 10 ml, soit 7,26 g ( 71,7 mmoles) de triéthylamine On agite le mélange pendant 30 mn, puis on ajoute, goutte à goutte, 3,4 ml, soit 3,84 g ( 35,4 mmoles) de chloroformiate d'éthyle On agite le mélange pendant 30 mn, puis on ajoute de l'eau glacée et un excès d'acide chlorhydrique 1 N On filtre le précipité, on le lave, on le sèche et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de dichloro- méthane/acétate d'éthyle On isole 4,25 g de solide amorphe. Point de fusion: 68-68,5 C. b) N-méthylindan-2-amine. A une suspension de 1,13 g ( 30 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium anhydre dans 150 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 2,2 g d'indane-2-carbamate d'éthyle dans 50 ml du même solvant On chauffe le mélange au reflux, on le laisse refroidir, on l'hydrolyse avec un excès de soude aqueuse 1 N, on filtre le mélange, on le concentre et on le distille sous environ 100 Pa à 150 C On obtient 3, 5 g d'huile. c) N-(indan-2-yl)-N-méthyl-1-benzoylpipéridine-4-méthanamine, chlorhydrate. Dans un ballon de 50 ml placé sous azote on chauffe, au bain d'huile à 150 C, un mélange de 1,13 g ( 7,7 mmoles) de N-mé- thylindan-2-amine et 2,9 g ( 7,7 mmoles) de 4-méthylphényl- sulfonate de ( 1-benzoylpipéridin-4-yl)méthyle pendant 3 h On laisse le mélange revenir à température ambiante, on ajoute du dichlorométhane et un excès de soude aqueuse 1 N Après dissolution complète du milieu réactionnel, on sépare la phase organique, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/méthanol On obtient 1,3 g d'amide auquel on ajoute 3 ml d'acide chlorhy- drique 1,7 M dans l'éthanol, on agite le mélange pendant 15 mn, on l'évapore à sec, et on recristallise le solide dans l'acé- tonitrile puis dans l'acétone On isole finalement 0,95 g de chlorhydrate. Point de fusion: 212-213 C. Exemple 2 N-(indan-2-yl)-N-propyl-1-benzoylpipéridine-4-méthanamine, chlorhydrate. a) N-(indan-2-yl)propionamide. A 5 g ( 29,5 mmoles) de chlorhydrate d'indan-2-amine on ajoute ml de dichlorométhane puis 15 ml, soit 10,9 g ( 107,6 mmoles) de triéthylamine On agite le mélange puis on ajoute 2,6 ml ( 29,5 mmoles) de chlorure de propionyle et on main- tient l'agitation pendant 12 h à température ambiante On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué, on filtre le précipi- té, on le lave, on le sèche et on le purifie par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange /20 de dichlorométhane/acétate d'éthyle On isole 4,87 g de solide beige. b) N-propylindan-2-amine. Dans les conditions décrites à propos de la N-méthylindan-2- amine, on réduit 4,87 g ( 25,7 mmoles) de N-(indan-2-yl)pro- pionamide dans le tétrahydrofuranne au moyen de 1,95 g ( 51,4 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium Après distil- lation (= 100 Pa, 135 C) on obtient 4,22 g d'amine. c) N-(indan-2-yl)-N-propyl-1-benzoylpipéridine-4-méthanamine, chlorhydrate. On chauffe à 170 C pendant 2 h un mélange de 2,28 g ( 13 mmoles) de Npropylindan-2-amine et 5,0 g ( 14,4 mmoles) de 4-méthylphénylsulfonate de ( 1-benzoylpipéridin-4-yl)méthyle. On laisse le mélange revenir à température ambiante, on ajoute du dichlorométhane et un excès de soude aqueuse 1 N. Après dissolution complète du milieu réactionnel, on sépare la phase organique, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/méthanol On obtient 1,48 g d'huile visqueuse On ajoute 2,3 ml d'acide chlorhydrique 1,7 M dans l'éthanol, on agite le mélange pen- dant 30 mn, on l'évapore à sec, et on recristallise le solide dans l'acétone On isole finalement 0,61 g de chlorhydrate blanc. Point de fusion: 174-176 C. Exemple 3 N-( 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-yl)-N-méthyl-1-benzoylpipé- ridine-4-méthanamine, chlorhydrate. a) 3,4-dihydro-( 1 H)naphtalén-2-oxime. On chauffe au reflux pendant 1 h un mélange de 12,34 g ( 84,4 mmoles) de 3,4-dihydro-( 1 H)naphtalén-2-one, 15,13 g ( 184,4 mmoles) d'acétate de sodium et 9,97 g ( 143,5 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 250 ml d'éthanol absolu On concentre le mélange, on ajoute de l'eau et de l'éther éthy- lique, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant On obtient 13,45 g d'huile orangée. b) 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-amine, chlorhydrate. A 13,45 g ( 83,4 mmoles) de 3,4-dihydro-( 1 H)naphtalén-2-oxime on ajoute 55 ml d'éthanol chlorhydrique 1,7 M, 5 ml de chloro- forme et 0,3 g d'oxyde de platine, on agite le mélange, puis on le soumet à une hydrogénation sous une pression d'environ 0,31 M Pa pendant 4 h à température ambiante, puis pendant 10 h à 35 C On filtre le mélange, on évapore partiellement le filtrat et on filtre le solide blanc qui précipite Après séchage on obtient 3,22 g de chlorhydrate. c) 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carbamate de phénylméthyle. On agite pendant 30 mn un mélange de 11,0 g de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-amine, 200 ml de dichloromé- thane et 17,6 ml, soit 12,8 g ( 126 mmoles) de triéthylamine. Puis on ajoute lentement 10,3 ml ( 72,2 mmoles) de chlorofor- miate de phénylméthyle, et on poursuit l'agitation pendant 12 h On ajoute de l'eau glacée et un excès d'acide chlor- hydrique 1 N On filtre le précipité, on le lave, on le sèche et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de dichlorométhane/- acétate d'éthyle On isole 12,3 g de carbamate. d) N-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-amine. On ajoute par portions 7,43 g ( 26,4 mmoles) de 1,2,3,4-tétra- hydronaphtalène-2-carbamate de phénylméthyle à une suspension de 4,5 g ( 26,4 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h 30, on le laisse refroidir, on l'hydrolyse avec un excès de soude aqueuse 1 N, on filtre le mélange, on le concentre et on le distille sous environ 80 Pa entre 140 et 240 C On obtient 4,78 g d'huile impure qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. e) N-( 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-yl)-N-méthyl-1-benzoyl- pipéridine-4-méthanamine, chlorhydrate. Aux 4,78 g d'amine obtenus précédemment on ajoute 10,7 g ( 32 mmoles) de 4-méthylphénylsulfonate de ( 1-benzoylpipéridin-4- yl)méthyle et on chauffe le mélange au bain d'huile à 140 C pendant 3 h On laisse le mélange revenir à température am- biante, on ajoute du dichlorométhane et un excès de soude aqueuse 1 N Après dissolution complète du milieu réactionnel, on sépare la phase organique, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/mé- thanol On obtient 4,02 g de composé encore impur auquel on ajoute 7 ml d'acide chlorhydrique 1,7 M dans l'éthanol, on agite le mélange pendant 30 mn, on l'évapore à sec, et on recristallise le solide dans un mélange de toluène et d'acé- tonitrile, puis dans l'acétone On isole finalement 0,84 g de chlorhydrate cristallin blanc. Point de fusion: 223-225 C. Exemple 4 N-( 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-yl)-N-propyl-1-benzoylpipé- ridine-4-méthanamine, chlorhydrate. En opérant comme dans l'exemple 3, mais en utilisant la N-propyl-1,2,3,4tétrahydronaphtalén-2-amine comme amine de formule générale (III) (préparée à partir de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-amine, selon la méthode décrite dans l'exemple 2, a et b), on obtient le chlorhydrate de N-( 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-yl)-N-propyl-1-benzoylpipé- ridine-4-méthanamine. Point de fusion: 200-202 C. Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'es- sais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT 1 l A présents dans l'hippocampe du rat. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique mar- qué, la l 3 Hl-hydroxy-8 di-n-propylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "l 3 Hl-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll, Nature, ( 1983), 305, 140-142) sur les récepteurs 5-HT 1 A. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 200 g Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 S à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 m M d'un p H ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml) On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000 xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi Finalement on met le dernier culot en suspen- sion dans le tampon pour arriver à une concentration de 50 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 m M On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. La liaison avec la l 3 Hl-8-OH-DPAT ( 1 n M) est déterminée par incubation de 50 tl de suspension de membranes dans un volume final de 250 il de tampon contenant 10 IM de pargyline et 3 p M de paroxétine Après une incubation de 15 mn à 37 C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de ml de tampon glacé On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scinti- graphie liquide La liaison spécifique de la l 3 Hl-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 IIM A une concentration de 1 n M de l 3 Hl-8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la l 3 Hl-8-OH- DPAT, puis la concentration CI 50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI 50 se situent entre 0,001 et 0,1 Ii M. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi- pitales) induites par la réserpine chez le chat, selon la mé- thode décrite par H Depoortere dans Sleep 1976, 3rd Europ. Congr Sleep Res, Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,001 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4 h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle On recueille les activités électro- encéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcen- tage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA 50, dose active qui diminue de 50 % ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DA 50 se situent entre 0,001 et 1 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélecti- vité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-H Tl A. In vivo ils montrent une activité agoniste, agoniste par- tielle, ou antagoniste, au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-H Tl A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépres- sifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, pour la régulation de la prise de nourriture, pour le traitement ou la prévention des vomissements et du mal des transports, et également pour le traitement de désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et l'hypertension. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- rale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1 Composés de formule générale (I) (CH) /R N O dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2, et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1-C 3, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. 2 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir d'abord une amine primaire de formule générale (II) (CH 2) Q 5 NH 2 (II) (dans laquelle N est tel que défini dans la revendication 1), soit (a) avec un chloroformiate d'alkyle ou de benzyle, soit (b) avec un chlorure d'acide en C 2 ou C 3, puis on réduit le carbamate (a) ou l'amide (b) ainsi obtenu, pour aboutir à une amine secondaire de formule générale (III) (CH 2) R NH CH 2) NH (dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1), et enfin on fait ensuite réagir cette amine avec un tosylate de formule (IV) 1 11 Ts O O N (Iv) (dans laquelle Ts représente un groupe ( 4-méthylphényl)sulfo- nyle). 3 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1.