Brevet FR2656610A1 — publié le 19910705

La présente invention concerne des dérivés d'amino-2 phényl-4 thiazoles, leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques. On a décrit dans EP-A-O 283 390 des dérivés d'amino-2 thiazole de formule dans laquelle R'2 représente, entre autres, un groupe aromatique, R'3 représente H ou un groupe alkyle en C1 à C4 et R'4 représente un groupe aminoalkyle dans lequel l'azote du groupe amino peut être notamment dans un hétérocyle tel que pyridine, pyrrolidine, pi péridine ou pipérazine; ces composés sont des agonistes des récepteurs muscariniques centraux et présentent une activité stimulante de la transmission cholinergique dans le système nerveux central. Les composés selon l'invention n'ont pas d'activité sur le système cholinergique mais sont des antagonistes du PAF-acéther, (platelet activating factor); ils répondent à la formule dans laquelle Z1 représente un groupe alkylène en C1 à C4, ou un groupe phénylène, Z2 représente un groupe alkylène en C1 à C3, W représente un groupe NR1R2 dans lequel R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre t représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl à C4, un phényle, ou considérés ensemble forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé comportant éventuellement un second hétéroatome tel que pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, morpholino, ou W représente un groupe pyridyle ou imidazolyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en c1 à c81 Ar1 représente un groupe phényle substitué ou non, ou R3 et Ar1 considérés ensemble forment un groupe dans lequel q vaut 2 à 4 et le carbone du noyau phényle est fixé en position 4 du thiazole, et X1 et X2 indépendamment l'un de l'autre représentent H, CH3, ou un atome d'halogène, et Ar2 représente un hétérocycle aromatique azoté, tel que pyrimidinyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle ou pyridyle, substitués ou non par un alkyle ou un alkoxy en C1 à C3 ou un halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les groupes alkyle et alkoxy peuvent être droits ou ramifiés; les groupes phényle peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1 à C4, les groupes alkoxy en C1 à C4, N02, CF3 ou OH. Certains des composés de formule I peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Les différents énantiomères et diastéréoisomères sont aussi objets de l'invention. On préfère les composés dans lesquels Ar2 représente un groupe pyridyl-2 ou -3 et plus particulièrement ceux dans lesquels Z1 est un groupe alkyle en C2 à C4, W représente NR1R2. Ainsi un groupe préféré de composés peut être représenté par la formule VIII dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridino, Z2 représente un groupe CH2 ou CHCH3, R3 représente H et Ar1 représente un groupe phényle portant au moins un substituant en ortho ou R3 représente un groupe alkyle en C1 à C6 et Ar1 représente un phényle1 éventuellement substitué, les substituants des groupes phényle étant choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ou alkoxy en c1 à C4, et n vaut 2 à 4. Comme on le verra plus loin les composés de formule IX suivante présentent un intérêt particulier: dans laquelle R' représente H ou CH3, X' représente un groupe alkyle en C1 à C4, et R1 et R2 représentent chacun séparément H ou un groupe alkyle en c1 à C3 ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridino, le groupe pyridyle étant substitué en position 2 ou 3. Parmi ceux-ci, on peut citer par exemple le N-N'N'-diméthylamino-2 éthyle N-pyridyl-3 méthyle amino-2 (triisopropyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole. Les procédés de préparation des composés de formule I sont un autre objet de l'invention. Selon un premier aspect, les composés sont préparés par réaction d'une thiourée convenablement substituée avec une cétone alpha-halogénée, selon le schéma réactionnel (a) dans lequel W, R3, Z1, Z2 Ar1 et Ar2 ont les mêmes significations que pour la formule I et X représente un atome d'halogène, notamment le chlore ou le brome et de préférence le brome. On peut éventuellement mettre en oeuvre le composé III après avoir protégé la fonction carbonyle sous la forme d'un groupe acétal, qui sera éliminé lors de la condensation cyclisante. Les conditions réactionnelles sont celles généralement utilisées dans ce type de réaction, et on pourra se référer à la revue de G. Vernin, Heterocyclic compounds li [1J 165-269 (1979) J.V. Metzger Ed. J. Wyley and Sons. Plus particulièrement, la réaction est effectuée dans un solvant polaire, à une température comprise entre 40'C et 100'C. Parmi les solvants con-venant on peut citer les alcools, tel que l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol, les acides aliphatiques, tel que l'acide acétique, les nitriles, tel que l'acétonitrile, les éthers tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On ajoute de préférence un acide fort dans le milieu réactionnel pour accélérer la réaction, lorsque les thiourées de formule II ne sont pas dégradées en milieu acide. Selon un second aspect de l'invention, les composés de formule I sont préparés par réaction de l'amine disubstituée de formule IV avec une alphathiocyanatocétone de formule V selon le schéma réactionnel (b) dans lequel W, R3, Z Z2r Ar1 et Ar2 ont les mêmes significations que pour la formule I. De façon généralle, une solution des composés IV et V dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, est maintenue quelques heures sous agitation à une température comprise entre la température ambiante, soit 20-C environ1 et la température de reflux du solvant choisi, et de préférence å une température comprise entre 60'C et 110 C. Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule I sont préparés par réaction de l'amine de formule IV avec l'halogèno-2 thiazole con venable de formule VI r selon le schéma réactionnel (c) dans lequel W, R31 Ar11 Ar2r Z1 et Z2 ont les mêmes significations que pour la formule I et X est un atome d'halogène, notamment Cl ou Br. Dans ce cas, en général, on fait réagir l'amine sur le dérivé halogéné dans un solvant aprotique et notamment dans un hydrocarbure aliphatique ou aromatique à température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant. Lorsque les composés de formules II à VI mis en oeuvre comportent des fonctions qui pourraient réagir dans les conditions opératoires utilisées pour la préparation des composés de formule I, celles-ci sont préalablement protégées; ainsi lorsque R1 et/ou R2 représente H, on peut bloquer la fonction amine sous forme de carbamate, notamment en fixant sur l'azote le groupement tert-butoxycarbonyle dont on sait que l'élimination s'effectue facilement par action d'un acide anhydre, tel que l'acide trifluoroacétique ou l'acide chlorhydrique. Les produits de formule I sont isolés du milieu réactionnel et purifiés par les techniques classiques, en tenant compte de leurs propriétés physicochimiques et notamment de leur caractère basique. Certains de ces produits sont huileux, et on préfère alors les isoler sous forme d'un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, sel qui est parfois hydraté ou solvaté; les sels sont préparés par l'action d'un acide sur le composé de formule I en solution, par exemple1 dans un alcool ou un éther et sont isolés soit par précipitation, soit par évaporation du solvant; on peut salifier toutes les fonctions amines de la molécule ou seulement certaines. La plupart des produits de formule II à VI ne sont pas commerciaux et certains sont nouveaux, mais ils peuvent être préparés par des procédés dont le principe est connu en soi et dont la mise en oeuvre a été décrite pour des produits analogues. Ainsi les amines secondaires de formule IV seront préparées à partir des amines primaires Ar2-Z2 NH2 ou W-Z1-NH2, dans lesquelles les fonctions sensibles seront éventuellement protégées - soit par une réaction de substitution nucléophile dans laquelle on fait réagir sur l'amine primaire, selon le cas, un composé de formule Ar2-Z2-X ou de formule W-Z1X, dans lesquelles X représente un atome d'halogène ou un groupement sulfonate ZS03- dans lequel Z représente un alkyle en C1 à C4 ou un phényle, éventuellement substitué. - soit par la condensation de l'amine primaire avec une cétone ou un aldéhyde, en milieu déshydratant, suivie de la réduction de l'imine formée, de façon classique par un hydrure métallique ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur, comme Pd, en accord avec le schéma réactionnel suivant (d) R4NH2 + R5 COR6 R4-N = CR R R4-NH-CHR R IV bis dans lequel R4 représente -Z yr2, auquel cas -CHR5R6 représente -Z1W ou R4 représente -Z1W auquel cas -CHR5R6 représente -Z2Ar2, selon un procédé décrit notamment dans Methoden Org. Chemie IV 1dJ 355-363, (1981). Les cétones de formule III peuvent être préparées par halogénation des cétones de formule Ar1COCH2R3, qui sont en général connues, et souvent commercialisées; dans le cas contraire, elles peuvent notament être préparées, par réaction de Friedel Crafts entre Ar1H et R3CH2COCl, en présence d'un acide de Lewis. On prépare les cétones alpha-bromées à partir de Ar1COCH R soit par action du brome dans un solvant tel que l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou un éther tel que l'éther éthylique, soit par action du bromure cuivrique en appliquant la méthode décrite dans J. Org. Chem. 29 p. 3459-3461 (1964). Dans certains cas, il est avantageux de préparer les cétones alpha-bromées par une réaction de Friedel et Crafts entre le dérivé aromatique de formule Ar1H et le chlorure d'acide R3-CHBr-COCl, en appliquant la méthode décrite dans Methoden der Org. Chemie VII 2aj p. 110-132 (1977). Les thiourées de formule II peuvent être préparées par l'intermédiaire du composé de formule résultant de la réaction entre une amine secondaire de formule IV et un isothiocyanate de formule Q-N = C = S, dans lesquelles Q représente un groupe acyle éliminable en milieu acide, notamment acétyle, benzoyle ou pivaloyle et de préférence pivaloyle; le dérivé Q - N = C = S est lui-même préparé par action du chlorure d'acide carboxylique sur un thiocyanate métallique dans un solvant anhydre comme l'acétone ou la méthyléthylcétone. On obtient le composé de formule II par action d'un acide fort sur les composés de formule VII, par exemple par action d'une solution aqueuse de HCl à une température comprise entre 1OC et 100-C, et en particulier de HCl 12N. Les thiocyanatocétones de formule V peuvent être préparées par action d'un thiocyanate métallique sur la cétone alpha-halogénée correspondante de formule III dans un solvant anhydre en appliquant le procédé de Tcherniac, décrit notamment dans Heterocyclic compounds 34 (1) p. 271-273 (1979). Enfin, les halogéno-2 thiazoles de formule VI peuvent etre préparés par action, en milieu anhydre, d'un acide halogénhydrique sur une solution de thiocyanatocétone de formule V1 selon le procédé décrit dans Heterocyclic Compounds lui(1) p. 273-276 (1979). Des exemples de préparation de composés intermédiaires et de composés de formule I, ainsi que leurs caractéristiques physico-chimiques sont donnés plus loin. Le spécialiste sera à même de choisir le procédé le plus adapté à la préparation d'un composé donné de formule I en tenant compte des matières premières disponibles, de la réactivité des intermédiaires et de leur stabilité. Les composés de formule I et leurs sels sont des antagonistes du PAF-acéther. Ce phospholipide est un médiateur biologique dont la structure chimique a été déterminée en 1979, comme étant celle de la 1-0hexadécyl 2-O-acétyl-sn-glycéro-3-phosphorylcholine, mais dont la libération par les basophiles au cours des réactions anaphylactiques avait été mise en év dence dès 1972. Ce médiateur a de nombreuses activités physiologiques parmi lesquelles on peut citer un effet potentialisateur de l'agrégation des plaquettes, un effet constricteur de la musculature lisse et des bronches, et un effet proinflammatoire ainsi qu'une activité hypotensive. On peut se référer à l'article publié dans ISI Atlas of Science : Pharmacology 1(3) p. 187-198 (1987) qui fait le point sur les activités physiologiques du PAF et sur les applications thérapeutiques des antagonistes de ce phospholipide. On connait différentes méthodes pour mettre en évidence une activité antagoniste du PAF. Ainsi in vitro, on peut étudier l'inhibition de l'agrégation de plaquettes de lapin induite par le PAF-acéther selon la méthode décrite dans Thrombosis Research 41 211-226 (1986). Dans cet essai, les composés de formule I, ou leurs sels, ont des CI50 (concentration inhibant 50% de l'agrégation induite par le PAF introduit dans le milieu à la concentration de 4x10-10M) inférieures à 10 M et pour de nombreux produits de l'ordre de 10 M, alors que dans les mêmes conditions le composé appelé WEB 2086, antagoniste connu décrit dans J. Pharmacol. Exper. Therap. 241, 974-981 (1987), a une CI50 de 5x10 8M. Parmi les composés les plus actifs, dont la CI50 est de l'ordre de 10 9M, et qui présentent une durée d'action plus longue que le WEB 2086, on peut citer ceux de formule VIII explicitée précédemment. Dans les mêmes conditions expérimentales, les composés de formule I, à la concentration de 10-4M sont inactifs sur l'agrégation induite par l'acide arachidonique à la concentration de 10 4M ou par l'adénosine -5' diphosphate, a la concentration de 10 M. Différentes méthodes sont aussi utilisées pour mettre en évidence chez l'animal l'inhibition des effets du PAF par des antagonistes, dont l'étude du bronchospasme induit chez le cobaye, est décrite dans Thromb. Haemostas. 56(1) 40-44 (1986) et celle de la protection contre le choc systémique léthal chez la souris est décrite dans J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (2) 617-23 (1988). A titre d'exemple, on peut indiquer que les composés de formule IX explicités ci-dessus, inhibent totalement le bronchospasme résultant de l'injection IV de 100 ng/kg de PAF, lorsqu'ils sont administrés 1 heure avant l'injection, soit IV à la dose de 1 mg/kg soit par voie orale à la dose de 3 mg/kg; ces mêmes composés diminuent de 50% la mortalité des souris, s'ils sont administrés 1 heure avant l'injection IV de 100 pg/kg de PAF, à des doses de l'ordre de 0,5 mg/kg par voie IV et de 10 mg/kg par voie orale.Parmi ceuxci, le N-zN',N'-diméthylamino-2 éthyll N-tpyridyl-3 méthyljamino-2 (triisopropyl-2,4,6 phényl) -4 thiazole inhibe totalement le bronchospasme induit chez le cobaye à la dose de 1 mg/kg IV ou de 3 mg/kg per os pendant plus de 96 heures. Ainsi, selon un autre aspect, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques comprenant -comme principe actif- au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec les excipients usuels pour une administration par voie orale, rectale, transmuqueuse ou parentérale. Les doses unitaires et journalières dépendront du composé, de la nature et la gravité de la maladie, du sujet, comme de la voie d'administration; en général par voie orale, la dose unitaire sera chez l'adulte de 5 mg à 500 mg, tandis que par voie intra-veineuse, elle sera de 0,05 mg à 10 mg, ces doses étant compatibles avec les doses auxquelles l'activité pharmacologique de ces composés se manifestent chez l'animal, sans effet toxique apparent. Les compositions de l'invention seront utiles notamment pour le traitement de l'asthme, de certains états allergiques ou inflammatoires, de maladies cardiovasculaires dont l'athérosclérose, les ischémies cérébrales et cardiaques, les thromboses, l'hypotension ou les arythmies, et de diverses pathologies rénales dont les glomérulonéphrites, ou encore comme agent contraceptif. On décrit, tout d'abord, dans ce qui suit la préparation de composés intermédiaires de formule II à VI. Les points de fusion mentionnés sont instantanés les points d'ébullition ont été en général mesurés lors d'une distillation sous pression réduite. Amines de formule IV A) N,N-diisopropyl N'-(pyridyl-3 méthyl)éthanediamine. (R1 = R2 = CH(CH3)2 Z1 = (CH)2; Z2 =CH2; 2 2 pyridyl-3) Sous atmosphère inerte, on ajoute 16,9 g de pyridyl-3 carboxaldéhyde à une solution de 25 g de N,N-diisopropyl éthanediamine dans 150 ml de toluène, en présence de tamis moléculaire 4A. Après 1 heure à température ambiante, on filtre le tamis et on évapore le solvant sous pression réduire vers 30'C; on reprend l'huile résiduelle par 150 ml de méthanol anhydre et refroidit la solution entre O et 10-C. On ajoute alors par portions 6g de borohydrure de sodium et on laisse revenir à température ambiante; après plusieurs heures d'agitation, on introduit dans le milieu 10 ml d'une solution aqueuse de HCl 1N, puis on ajoute une solution aqueuse de NaOH iON jusqu'à pH 8, avant d'extraire le produit final par le chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite vers 70-C. L'huile obtenue est distillée sous vide. On obtient 30,1 g du composé attendu. Eb : 115-C/5 Pa. B) N,N-diméthyl N'-(pyridyl-3 méthyl) éthanediamine. (R1 = R2 = CH3; Z1 = (CH2)2; Z2 = CH2; Ar2 = pyridyl-3) Sous atmosphère inerte, on ajoute 4 g de N, N-diméthylethanediamine à une solution refroidie de 4,7 g de pyridine-3 carboxaldéhyde dans 40 ml d'éthanol absolu en présence de tamis moléculaire 4A. Après 1 heure à température ambiante, on filtre le tamis et ajoute à la solution refroidie entre OC et 10 C, 1,82 g de borohydrure de sodium. après 12 heures d'agitation à température ambiante, on concentre le milieu sous pression réduite et verse 10 ml d'une solution aqueuse de HCl N sur le résidu; on ajoute ensuite une solution concentrée de KOH jusqu'à pH supérieur à 8 et extrait le milieu par l'éther éthylique; la phase organique est séchée et le solvant éliminé sous pression réduite. L'huile obtenue est distillée sous vide. On obtient 5,4 g du composé attendu. Eb = 84 C/40 Pa. C) N,N-diméthyl N'-(pyridyl-3)-1 éthyle éthanediamine (R1 2 R2 CH3; Z1 = (CH2)2; Z2 = CHCH3; Ar2 = pyridyl-3) On chauffe à reflux pendant environ 5 heures, dans un ballon surmonté d'un séparateur de Dean Stark, 30 g d'acétyl-3 pyridine, 28,4 g de N,Ndiméthyl éthanediamine et 20 mg d'acide para-toluène sulfonique dans 300 ml de benzène anhydre. Après concentration sous pression réduite vers 50-C, on reprend l'huile résiduelle par 300 ml de méthanol anhydre, et on ajoute à température inférieure à 10*C, 10 g due borohydrure de sodium et on traite le milieu réactionnel dans les conditions décrites selon A. On obtient après distillation, 38 g du composé attendu. Eb = 96 C/60 Pa. D) N-(pipéridino éthyl) N-[(pyridyl-3)-1 éthyl]amine Z1 = (CH2)2; Z2 = CH-CH3; Ar2 = pyridyl-3) On chauffe à reflux durant 3 heures environ dans un ballon surmonté d'un séparateur de Dean Stark, 7,26 g d'acétyl-3 pyridine, 8 g de pipéridino éthylamine, 0,2 g d'acide para-toluène sulfonique dans 100 ml de toluène. On évapore sous vide le solvant vers 60-C et on reprend l'huile dans 100 ml de méthanol anhydre; on ajoute ensuite vers 5-Cr 2,3 g de borohydrure de sodium par portions. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on ajoute 10 ml d'acétone pour détruire l'excès de borohydrure et après 15 minutes, on ajoute 15 ml de solution aqueuse de NaOH 5N. Après concentration sous vide, on extrait le résidu par 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous vide. On obtient après distillation 11,5 g du composé attendu. Eb = 1 15-C/42 Pa. E) N,N-[di(pyridyl-3)-1 éthyl]amine ; = pyridyl-3; Z1 = Z2 = CHCH3; Ar2 = pyridyl-3 Vers 5 C, on ajoute par portions 8,8 g de cyanoborohydrure de sodium à une solution de 24,3g d'acétyl-3 pyridine et 157 g d'acétate d'ammonium dans 600 ml de méthanol et on laisse revenir vers 20 C. Après environ 14 heures d'agitation à la température ambiante, on introduit dans le milieu 50 g d'acétyl-3 pyridine puis après quelques heures d'agitation, on introduit dans le milieu refroidit à s.c, 5g de cyanoborohydrure de sodium. On laisse revenir ensuite à température ambiante et après environ 14 heures d'agitation, on concentre à siccité vers 50*C. Le résidu est alors acidifié sous hotte jusqu'à pH proche de 2 par addition d'une solution aqueuse d'HCl 12N, filtré et le filtrat est amené à pH 8 environ par addition d'une solution aqueuse de NaOH 10N. La phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle et après séchage de la phase organique et élimination du solvant, l'huile résiduelle est distillée sous vide, vers 140-C à une pression de 21 Pa. On obtient ainsi 32 g d'amine.Le chlorhydrate préparé par action de HCl sur l'amine en solution dans 400 ml d'isopropanol fond à plus de 250 C. On peut séparer les 2 diastéréoisomères par précipitation fractionnée dans le méthanol aqueux. F) N,N-diméthyl N'-[(pyridyl-3)-2 éthylJéthanediamine (R1 = R2 = CH3; Z1 = (CH2)2; Z2 = (CH2)2; Ar2 = pyridyl-3) On chauffe durant environ 30 heures vers 60 C, 11 g de' chlorhydrate de chloro-2 éthyl pyridine-3, 16,3 g de N,N-diméthyléthane diamine, 18,5 g de bicarbonate de sodium et 13 g d'iodure de potassium dans 150 ml d'éthanol. On évapore le solvant et reprend le résidu avec 100 ml d'eau, avant d'ajouter une solution aqueuse de NaOH ION jusqu'a pH8; la phase aqueuse est alors extraite par 3 fois 80 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. t'huile résiduelle est distillée pour donner 6,7 g du produit attendu. Eb = 100-107-C/10 Pa. G) N-(tertiobutyloxycarbonyl) N-méthyl N' - (pyridyl-3 méthyl) éthanediamine (R = CH3; R2 = t-C4HgOCO; Z1 = (CH2)2; 2 2 CH2; 2 = pyridyl-3) Sous agitation, à un mélange de 6 g de N-méthyl N'-(pyridyl-3 méthyl) éthanediamine, 95 ml de dioxanne, 20 ml d'eau et 1,74 g d'oxyde de magnésium, on ajoute très lentement, vers 3 C, 5,9 g de dicarbonate de ditertiobutyle dans 60 ml de dioxanne. Après 15 minutes, on introduit dans le milieu 15 ml de soude environ 2N; le précipité est alors séparé et le filtrat est concentré sous pression réduite; le résidu est dissous dans environ 200 ml d'acétate d'éthyle puis séché sur carbonate de potassium et le solvant éliminé sous pression réduite après filtration des solides.L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec de l'éther éthylique puis par un mélange de chlorure de méthylène/méthanol (95/5 v/v). Le N,N' dicarbamate est élué en tête, puis le produit recherché (poids 3,9 g) avant le carbamate formé sur l'azote portant le groupe méthylpyridyle. Les amines du Tableau 1 ont été préparées en appliquant l'un des modes opératoires A à D ci-dessus. TABLEAU 1 Amines IV bis: R4NHCHR5R6 R4 R5 R6 Ebullition C/ pression Pa N,N-diméthylamino-2 éthyl 11 pyridyl-2 12 H # 99-101/70 N,N-diméthylamino-2 éthyl pyridyl-4 H 110/70 N,N-diméthylamino-2 éthyl pyridyl-4 CH3 80/40 N,N-diméthylamino-4 butyl 11 pyridyl-3 11 H # 137/50 N,N-diméthylamino-1 propyl-2 pyridyl-3 H 113/40 N,N-diméthylamino-3 propyl pyridyl-3 H 103-108/10 N,N-diméthylamino-3 propyl pyridyl-3 CH3 107-110/20 morpholino-3 propyl pyridyl-3 H 140/2 (imidazolyl-1)-3 propyl # pyridyl-3 # H 11 175/5 (imidazolyl-1)-3 propyl # pyridyl-3 # CH3 j 169/10 N,N-diméthylamino-2 éthyl pyridyl-3 H 104/10 N,N-diméthylamino-2 éthyl pyridyl-4 CH3 103/6 N,N-diisopropylamino-2 éthyl pyridyl-3 CH3 116/7 N,N-dibutylamino-2 éthyl pyridyl-3 CH3 143/2 (pyrrolidinyl-1)-2- éthyl pyridyl-3 H 115-117/80 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl Il pyridyl-3 CH3 11 127/70 morpholino-2 éthyl pyridyl-3 H 123/5 morpholino-2 éthyl pyridyl-3 CH3 130/4 piperidino-2 éthyl pyridyl-3 H 114/52 méthyl-4 piperazinyl-2 éthyl pyridyl-3 H 170-175/3 N-méthyl N-phanyl amino-2 éthyle pyridyl-311 H 11 135/4 (êthyl-1)pyrrolidinyl-2 mêthyl 11 pyridyl-3 CH3 11 115/70 pyridyl-2 méthyl pyridyl-3 H 135/4 pyridyl-3 méthyl pyridyl-3 H 142/5 N,N-diméthylamino-2 phényl pyridyl-3 H 160-166/40 N,N-diméthylamino-2 éthyl quinoly-3 H 165-170/40 N,N-diméthylamino-2 éthyl (N-méthyl- H 140/5 indolyl-3 Thiourées de formule II H) N-(N' ,N' -diméthylamino-2 éthyl) N-(pyridyl-3 méthyl) thiourée (R1 = R2 = CH3; Z1 = (CH2)2; 2 2 CH2; Ar2 2 pyridyl-3) i) - pivaloyl isothiocyanate : on ajoute lentement 18,7 g de chlorure de pivaloyle à une suspension, refroidie vers 4 C, de 15,1 g de thiocyanate de potassium dans 150 ml d'acétone anhydre.On laisse sous agitation environ 3 heures à cette même température. ii) - on ajoute lentement dans le milieu précédent, en maintenant une température inférieure à 10 C, 20 g de N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(pyridyl-3 méthyl) amine. Après une heure à température ambiante, on évapore le milieu à sec sous pression réduite vers 60 C et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, avant de laver avec une solution diluée d'ammoniaque; on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend l'huile obtenue par environ 100 ml d'acide chlorhydrique concentré qu'on porte vers 80-C durant 1 heure. Après refroidissement, on porte à pH 8 par addition d'une solution d'ammoniaque glacée, puis on extrait 3 fois par le chlorure de méthylène; on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on élimine les solides et on concentre sous pression réduite vers 60'C. L'huile obtenue (41 g) peut être engagée telle quelle dans l'étape suivante ou purifiée par chromatographie sous moyenne pression sur silice (éluant : chlorure de méthylène/méthanol (8/2 v/v). Le produit pur cristallise dans l'acétate d'éthyle. F = 104-C. Les thiourées intermédiaires de synthèse des exemples ont été préparées en appliquant cette méthode; les points de fusion de certaines d'entre elles figurent dans le Tableau 2. TABLEAU 2 Thiourées : Il Il WZ1 Ar2-Z2 F C Il Il Il Il pyridyl-2 méthyl pyridyl-3 méthyl 143 pyridyl-3 methyl " # 140 N,N-diméthylamino-2 éthyl 11 (pyridyl-3)-2 ethyl # 89 N,N-diéthylamino-2 éthyl pyridyl-3 méthyl 78 N,N-diisopropylamino-2 éthyl pyridyl-3 méthyl 86 (pyridyl-3)-1 éthyl 122 (piperidinyl-1)-2 éthyl pyridyl-3 méthyl 107 morpholino-2 éthyl " # 11 136-137 (pyridyl-3)-1 éthyl 11 145-146 N,N-dimêthylamino-3 propyl j pyridyl-3 méthyl 11 70 " (pyridyl-3)-1 éthyl 11 90 morpholino-3 propyl j pyridyl-3 méthyl 11 146 (imidazolyl-1)-3 propyl 1i pyridyl-3 méthyl # 136-138 N,N-diméthylamino-4 phényl pyridyl-3 méthyl 180 N,N-diméthylamino-4 butyl pyridyl-3 méthyl 82 Il Il Alpha-bromocétones de formule III I) (triméthyl-2,4,6)phényl (bromo-2) éthanone (III :Ar1 = (CH3)3-2,4,6 C6H2; R3 = H; X = Br) On introduit lentement 52 g de brome dans une solution, à 10 C, de 50 g de (triméthyl-2,4,6 phényl) éthanone dans 100 ml d'acide acétique. Après 1 heure d'agitation à cette température et 2 heures vers 20'C le milieu réactionnel est versé dans un volume d'eau glacée et extrait par l'éther éthylique. La phase organique décantée est lavée par une solution aqueuse de NaHC03 à 5% puis à l'eau et après séchage sur MgSO4 est concentrée sous pression réduite, vers 60"C. On obtient 66g d'huile qui peut être purifiée par distillation ou cristallisation dans le pentane vers - 20 C. F J) (trifluorométhyl-2)phényl (bromo-2) éthanone (III : Ar1 = (CF3)-2C6H R3 = H; X = Br) On introduit, sous atmosphère inerte, 28,2 g de bromure cuivrique finement broyé dans une solution, au reflux, de 8,5 g de (trifluorométhyl-2)phényl éthanone dans 25 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml de chloroforme; le milieu réactionnel est maintenu 3 heures à sa température de reflux, puis les solides sont séparés et le filtrat est concentré puis distillé sous pression réduite. On obtient ainsi 10,7 g de cétone. Eb = 80C/3Pa. K) (triisopropyl-2,4,6)phényl (bromo-2) éthanone (III : Ar1 = [(CH3)2CH]-2,4,6-C6H2; R3 = H; X = Br) Sous atmosphère inerte, on introduit à O-C, dans une suspension de 16,5 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 200 ml de dichloro-1,2 éthane, une solution de 25 g de triisopropyl-1,3,5 benzène dans 50 ml de dichloro-1,2 éthane. Après 30 minutes d'agitation à cette température, on introduit lentement 20,7 g de chlorure de bromoacétyle dans le milieu réactionnel, puis on laisse revenir à température ambiante. après 5 heures d'agitation, on verse le milieu réactionnel dans 2 volumes d'un mélange d'eau et de glace (50/50); après 15 minutes on ajoute 1 volume de chlorure de méthylène et on décante la phase organique. Celle-ci est lavée avec une solution aqueuse de NaHCO3 (6% p/V), puis à l'eau et séchée sur MgS04. Après élimination des solvants par distillation vers 70'C, l'huile résiduelle est purifiée par distillation sous pression réduite. E = 116-124 C/1Pa. On obtient 29,8 g de cétone qui fond à 56 -58 C. L) (diméthyl-2,4 méthoxy-6)phényl (bromo-2)éthanone (III : Ar1 = (CH3)2-2,4(OCH3)-6C6H2; R3 = H; X = Br) i) On introduit, à température inférieure à 10 C, 2,9 g de chlorure d'acétyle dans un mélange de diméthyl-3,5 anisole et 4,9 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 50 ml de dichloro-1,2 éthane. Après 3 à 4 heures d'agitation à température ambiante on verse le milieu réactionnel sur 2 volumes d'un mélange eau et glace. On ajoute alors un volume de chlorure de méthylène et on sépare la phase organique. Celle-ci est séchée puis concentrée sous pression réduite à une température de 60-C environ. L'huile résiduelle est purifiée par distillation sous pression réduite. E = 81-C/50Pa. ii) Cette cétone est bromée par CuBr2 en appliquant le mode opératoire J. F = 68*C. Les cétones alpha-bromées du Tableau 3 ont été préparées en appliquant l'un des modes opératoires I à K. TABLEAU 3 Ar1-CO-CHBr-R3 Il Il Il Ar1 jj R3 jj Procédé ji Constante jj II II Physique Il Il Il Il Il Il - I Il Il Cl - |l - j CH 3 ll F = t 3 jj F 770C CH3 jj jj jj 3 II II II H3Cw II CH3 II 1. Ij Eb = 74"C/35 Pa 3 R 11 11 11 CH,-CH, CH3 ll I || Eb = 1200C/45 Pa II 11 11 R 11 11 jj n-C6H13 jj J II Eb = 1100C/1Pa II II II Cl je ci || jj || H || jj J j F 500C CH jj j H3CO11 j H 3CO 4 j H ll J || J || F = 800C =CH 3 CH3 jj j Il H3CO- jj H jj J j F = 760C jj jj H3C CH3 3 ji > C jj H Ig J II F = 1100C 3 CH3 I 9 j H j J jj F = 1400C t-C HX 4ffiCH3 ll ll ll H3C jj H jj K jj Eb = 60"C/15 Pa jj A1Pha-thiocvanato-cétones de formule V M) (triméthyl-2,4,6)phényl(thiocyanato-2) éthanone On maintient vers 50' c, pendant 3 heures, un mélange de 7 g de thiocyanate de potassium anhydre, 16 g de (triméthyl-2,4,6)phényl (bromo-2)éthanone et 180 ml d'acétonitrile. Le précipité formé est filtré vers 15'C et le filtrat concentré sous pression réduite.On verse sur le résidu 250 ml d'éther éthylique, sépare le solide et élimine l'éther. L'huile résiduelle est dissoute dans l'éther isopropylique et la solution refroidie à 0 C. Le précipité formé est séparé. On obtient ainsi 13,1 g du produit cherché qui fond à 73'C. En appliquant le même mode opératoire à la (triisopropyl-2,4,6)phényl (bromo-2) éthanone, on pré- pare la (triisoproyl-2,4,6) phényl thiocyanato-2 éthanone qui fond à 86'C. Halogéno-2 thiazoles de formule VI N) Bromo-2(triisopropyl-2, 4,6 phényl)-4 thiazole On refroidit à O'C une solution de 2 g de (triisopropyl-2,4,6) phényl thiocyanato-2 éthanone dans 80 ml d'acétonitrile et on sature à cette même température la solution avec de l'acide bromhydrique par barbotage. Le milieu est alors porté à 50' C, température à laquelle il est maintenu pendant 2 heures en atmosphère saturée d'acide bromhydrique, puis on refroidit jusqu'à 10'C et filtre le précipité apparu sous courant d'azote. On obtient ainsi 2,2 g du bromhydrate du composé attendu. F = 236'C. En appliquant le même mode opératoire à la (triméthyl-2, 4,6) phényl thiocyanato-2 éthanone, on obtient le bromhydrate du bromo-2 (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole qui fond à 270 C. En introduisant dans le milieu réactionnel de l'acide chlorhydrique gazeux au lieu d'acide bro mhydrique, on obtient le chlorhydrate du chloro-2 (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole qui fond à 216-C. On décrit dans ce qui suit des exemples de mise en oeuvre de l'invention; les RMN ont été tracées à 250 MHz, les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane (méthode de substitution). EXEMPLE 1 : N-D(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-D(pyridyl- 3)-1 éthyli amino-2 (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole. (formule I : Ar1 = (CH3)3-2,4,6 C6H2; R3 = H; Ar2 = pyridyl-3; Z1 = (CH2)2; Z2 = CH-CH3; W = pyrrolidinyl-1). On maintient environ 15 heures vers 70-C, sous atmosphère inerte, 2,4 g de N-pyrrolidinyl-1)-2 éthyle N-t(pyridyl-3)-1 éthyle thiourée, 2,04 g de (triméthyl-2,4,6 phényl)-1 bromo-2 éthanone et 0,3 ml de solution aqueuse de HCl environ 12N dans 60 ml d'éthanol. Le milieu est alors concentré par distillation sous pression réduite et on verse sur le résidu 50 ml d'une solution aqueuse de HCl N. Après lavage de la phase aqueuse par 2 fois 20 ml de chlorure de mé méthylène, on ajoute une solution aqueuse de NaOH 4N jusqu'à pH 8. On extrait ensuite par 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène et après séchage, concentre les phases organiques. L'huile résiduelle (317 g) est purifiée par chromatographie sur colonne de silice sous moyenne pression, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (50/50 puis 30/70 v/v). On obtient ainsi 3,05 g du produit cherché sous forme d'une huile. RMN1 H(DMSOd6) amine 5 6 = 8,58(m,1H); 8,49(m,1H); 7,77(m,1H); 7,38(m,1H); 6,86(s,2H); 6,51(s,îH); 5,40(q,1H); 3,42(m,2H); 2,65(m,1H); 2,37(m,5H); 2,23(s,3H); 2,03(s,6H); 1,63(m,7H). Le chlorhydrate de ce composé est préparé en ajoutant à une solution de 2,85 g de l'huile dans 2 ml de méthanol anhydre, il ml d'une solution de HCl 2N dans CH3COOC2H5. Le sel est isolé après élimination des solvants sous pression réduite. Après séchage à 50 C sous 0,1 Pa, on isole 3,57 g de trichlorhydrate monohydraté. F = 155 C. EXEMPLE 2 : N-N',N'-diméthylamino-2 éthyl7 N-Epyridyl-3 méthyl] amino-2 (triisopropyl-2,4,6 phényl) -4 thiazole. (formule I : Ar1 = [CH(CH3)2]3-2,4,6 C6H2; R3 = H; Ar2 = pyridyl-3; Z1 1 (CH2)2; Z2 = CH2; W = N(CH3)2). On maintient environ 20 heures, sous atmosphère inerte, à la température de reflux, 9,8 g de (triisopropyl-2,4,6 phényl)-1 bromo-2 éthanone, 5 g de N-pyridyl-3 méthyle N-[N',N'-diméthylamino-2 éthyle thiourée dans 100 ml d'éthanol anhydre. On distille ensuite les produits volatils sous pression réduite et on verse sur le résidu 100 ml d'une solution aqueuse de NaOH 2N; la phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène et les phases organiques, après lavage à l'eau et séchage, sont concentrées sous pression réduite. L'huile résiduelle est dissoute dans 50 ml environ d'un mélange chlorure de méthylène/ méthanol (9/1-v/v) et filtrée sur silice. Le filtrat est amené à siccité et le résidu, dissout dans 30 ml d'acétone, est mélangé avec 50 ml d'une solution d'acide oxalique M dans l'acétone. Le précipité formé est isolé après 30 minutes. On obtient ainsi le dioxalate du produit final. F = 156-158 C. Les fonctions amines sont libérées par action de NaOH sur une solution aqueuse du dioxalate. Le produit cristallise dans l'éther de pétrole. F = 84*C. RMN1H(DMSOd6) amine ; # = 8,55(s,1H); 8,47(m,1H); 7,7(m,lH); 7,33(m1îH); 7,00(s,2H); 6,51(s,1H); 4,74(s,2H); 3.54(m,2H); 2,87(m,1H); 2,71(m,2H); 2,48(m,2H); 2,15(s,6H); 1,22 (d,6H); 1,06(d,12H). On peut préparer le monofumarate par action de 1,2 équivalents d'acide fumarique sur une solution à 10% (p/v) de la base dans l'isopropanol. F = 195C. Le monométhane sulfonate, qui cristallise avec 2 molécules d'eau, peut être préparé dans un mélange d'éther éthylique et d'isopropanol (10/1, v/v). F = 180 C. Le trimaléate préparé dans un mélange éther éthylique/acétone (2/7, v/v) fond à 115 C. Le trichlorhydrate, qui cristallise avec 3 molécules d'eau, peut être préparé dans l'éther éthylique. F = 140 C. Les composés des exemples 3 à 47 qui figurent dans le tableau 4 ont été préparés en appliquant l'un des modes opératoires précédents. Les caractéristiques des spectres RMN de ces composés figurent dans le tableau 6 plus loin. EXEMPLE 48 : N-tpipéridino-2 éthyl7 N-tpyridyl-3 méthyl7 amino-2 (triméthyl-214,6 phényl)-4 thiazole. (formule I : Ar1 = (CH3)3-2,4,6 C6H2; R3 = H; Ar2 = pyridyl-3; Z1 = (CH2)2; Z2 = CH2; ; W = pipéridino). On maintient durant 48 heures à 50 C, 2,3 g de (triméthyl-2,4,6 phényl)-1 thiocyanato-2 éthanone et 2,1 g de N-pipéridino N'-[pyridyl-3 méthyl] éthane diamine dans 40 ml de toluène anhydre. A température ambiante, on extrait par 50 ml d'une solution aqueuse de HCl N la phase organique; après lavage de la phase aqueuse par 2 fois 20 ml de chlorure de méthylène, celle-ci est amenée vers pH 8 par addition d'une solution aqueuse de NaOH 10N, puis extraite par 3 fois 30 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont concentrées après séchage et l'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice, en éluant à l'éther éthylique puis avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol (96/4,v/v). Le produit final est une huile dont on pré- pare un oxalate par action de 0,65 g d'acide oxalique dihydraté sur 1,08 g d'huile dans 35 ml d'acétone. On isole ainsi le sel, monohydraté, qui comporte 2 molécules d'acide pour une du produit de formule 1 et qui fond à 110 C. RMN1H(DMSOd6) sel : # = 8,53(m,2H); 7,75(m,1H); 7,40(m, 1H); 6,68(s,2H); 6,63(s,1H); 4,73(m,2H); 3,91(m,2H); 3,16(m,4H); 2,34(s,3H); 2,06(s,6H); 1,61(m,4H); 1,46(m,2H) EXEMPLE 49 : N(N'-méthylamino-2 éthyl) N-pyridyl-3 méthyle amino-2 (triisopropyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole. (forlume I :L Ar1 = [CH(CH3)2]3-2,4,6 C6H2; R3 = H; Ar2 = pyridyl-3; Z1 1 (CH2)2; Z2 = CH2; W = NHCH3). i) N-[N'-tertiobutyloxycarbonyl N-méthyl) amino-2 éthyle N-tpyridyl-3 méthyl] amino-2 (triiso propyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole. On maintient pendant 72 heures à 65'C, 4,2 g de N- (tertiobutyloxycarbonyl) N-méthyl N'-[pyridyl-3 méthyl7 éthanediamine et 4,8 g de (triisopropyl-2,4,6) phényl-1 thiocyanato-2 éthanone dans 50 ml de toluène. On élimine alors le solvant sous pression réduite et purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice en éluant tout d'abord par un mélange d'éther éthylique et de chlorure de méthylène (50/50,v/v) et enfin au chlorure de méthylène. On isole ainsi 4,53 g du produit attendu sous forme d'huile. RMN1H(CDCl3) amine : # = 8,59(m,2H); 7,66(m,1H); 7,25(m,1H); 7,03(s,2H); 6,27(s,lH); 4,77(s,2H); 3,50(m,4H); 2,87(s,3H); 2,9.-2,74(m,3H); 1,44(s,9H); 1,26(d,6H); 1,14(d,12H). ii) On dissout, sous atmosphère inerte, 1,9 g du composé précédent dans 20 ml d'acétate d'éthyle anhydre avec 5 ml d'anisole et à 5 C, on ajoute lentement 20 ml d'une solution de HCl 5N dans l'acétate d'éthyle. On laisse revenir à température ambiante et après 2 heures d'agitation on refroidit vers 5 C avant d'ajouter une solution aqueuse de NaOH 5N jusqu'à pH basique. La phase organique est alors décantée, séchée et concentrée vers 70 C sous pression réduite. L'huile résiduelle est dissoute dans 60 ml d'isopropanol et décolorée par 50 mg de charbon actif et on ajoute 50ml d'une solution 0,5 M d'acide oxalique dihydraté dans l'isopropanol; le sel précipité est isolé par filtration. On obtient ainsi 1,5 g d'oxalate, comprenant deux molécules d'acide oxalique, hémihydraté, F=13OC. RMN1H(DMSOd6) sel : # = 8,53(m,2H); 7,72(m,1H); 7,39(m,1H); 7.02(s,2H); 6,63(s,1H); 4,75(s,2H); 3,75(t,2H); 3,22(t,2H); 2,86(m,1H); 2,71(m,2H); 2,58(s,3H); 1,21(d,6H); 1,08(d,12H). Les composés des exemples 50 à 54, décrits dans le Tableau 5 ont été préparés en appliquant le mode opératoire de l'exemple 48; les caractéristiques des spectres RMN de ces composés figurent dans le Tableau 6. EXEMPLE 55 : N-(N'-méthyl N'-phényl amino)-2 éthylS N-pyridyl-3 méthyljamino-2 (triméthyl-2,4,6) phényl-4 thiazole. (formule I : Ar1 = (CH3)3-2,4,6 C6H2; R3 = H; Ar2= pyridyl-3; Z1 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = NCH3C6H5). On maintient vers 60 C pendant 96 heures environ, sous atmosphère inerte, 1 g de N-phényl N-méthyl N'-(pyridyl-3 méthyl) éthanediamine, et 1,5 g de bromhydrate de bromo-2 (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole dans 50 ml de toluène. On concentre alors sous pression réduite et verse sur le résidu 20 ml d'une solution aqueuse de NaOH N avant d'extraire par 3 fois 20 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques, lavées et séchées, sont concentrées sous pression réduite et l'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (99/1v/v). On isole ainsi 1,1 g de produit final sous forme d'huile. Le trichlorhydrate, préparé par action de HCl dans l'éther éthylique, cristallise avec 1,5 molécule d'eau; il fond à 160-C. RMN1H(DMSOd6) sel : 6 = 8,84(m,2H); 8,45(m,1H); 7,97(m,1H); 7,15(m,2H); 6,85(m,5H); 6,67(s,1H); 4,92(s,2H); 3,75(m,4H); 2,92(s,3H); 2,22(s,3H); 1,98(s,6H). TABLEAU 4 Ex. R3 Ar 1 -Z2-Ar2 -Z 1-W amine ou F sel de Cl C1 3 H tX - CH 2 - ( CH2 ) 2 2(COOH)2 182'C Cl Cl 4 H -CH2 -CH2)2-N(CH3)2 (COOH) 2 165'C 5 H )3 o2À' ( -(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 182C 0,1 2/2 6 H )3 -CH chez -(CH2)2-N(CH3)2 1,5(COOH)2 15onc 2H20 CF3 CH -(cH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 131c 7 H 8 CH3 - (CH,) ,-N(CH 3) 2 3(cOoH)2 176'C -CH2- I 9 CH3 CH -(CH2)2-NCCH3)2 2CCOOH)2 17Oc CH3 H2O OCH I 10 H 3 iN) -(CH2)2-N(CH3)2 acide 128*C À' H3CO fumarisue TABLEAU 4 (suite 1) Ex. R Ar 1 -- Z2-Ar2 Z 1 amine ou F 3 sel de CH3 CH3 11 H )Éû K -(cH2)2-NCcH3)2 (COOH) 2 138'C H3CCH3 4H2 o 12 -CH2CH2-CH2 -CH2 ÉÂ; (CH2)2-N(CH3)2 acide 162'C fumarisue fumarique O,5H20 CHî 13 CH3 jX CH2À -(CH2) 2-N(CH3) 2 115(COOH)2 1 CH3 CH3 14 ;CH2)2-N(CH3)2 3HCl , 3H2o 215 H3C CH3 220"C H3C CH3 2200C CH 3 15 H -(CH2) -(cH2)2-N(CH3)2 acide 17SC fumarique H*3 CO CH3 N H.3CO CH3 OCH 3 16 H > -CH -(CH2)2-N(CH3)2 acide 147C H3CO OCH3 N NiJ fumarique 3 3 TABLEAU 4 (suite 2) Ex. R3 Ar1 -Z2-Ar2 -Z W amine ou F-C sel de CH3 2N 2, 5H2o 135c 17 H H3C CH3 t -(CH2)3-N(CH3)2 3Hcl, 130 Hc CH3 18 H \$H3 -CHCH31 -(CH2)2-N(CH3)2 3HCl, 190 H3C 2H20 RNS 2 195'C CH3 CH3 19 H + -CHCH3 -(CH2)2-N(CH3)2 3HCl, 188 H3C CH3 3 3H20 190*C H3C 20 H fCNH? - CH-CH2-N(CH3)2 2(acide 168-C HC j 3H3 tNss CH3 fumarique) CH3 21 H -CH2 t CH2j t 3HCl,H20 138-C H3CCH3 22 H -CH2 t -CH2 t 3HCX2H20 210C CH3 23 (CH) & 1 3HCl, 140 23 H oWCH3 2 tNJ ~ 2,5ho 15onc TABLEAU 4 (suite 3) Ex. R3 Ar1 -Z2-Ar2 Z1 amine ou F-C sei de CH 24 H ss9s -CH 2- C 2 2 \ t 1,5(acide 151'C CH 2 -N O H3C ""3 25 H w H3 -CH2 -(cH2ì fumarique %Nù 9 CH3 Ni fumarique H3 H20 CH3 26 H > o N -CH2 1 3 -(CH2)2-N(C2H5)2 2 5H20 110 t L-i 215H20 18OC H3C CH3 27 H N $H3 CHCH3)çIN) -(CH2)2-N(CH3)2 HCl, 135'C HC1 3 ,5H20 3 CH3 CH 2 8 H -CHCH3 1,5(4)acide 28 H > CH Dc -(CH2)3- DN N tartrique H3C 5H20 90'C CH, 29 H -CH X ( 2)3 N 1, 1,5(acide CH3 (CH2)3-N O H & H Ny \ X fumarique)81C 3 3 0,5H2O CH 30 H 3 -CHCH31N -(CH2)2-N(C2H5)2 3HCl, 182 H3C 2H2O 2H,O C -(CH2)2-N(C2H5)2 3HC1, 186'C 3 3 TABLEAU 4 (suite 4) Ex. R3 Ar 1 - Z2-Ar2 -Z I-w amine ou F-C sel de À -C CH--, -(CH?)2 N(CH,)7 3HCl, 31 -C6Hl3 13 N 2H2o CH 32 H H3CÂ3CH3 -CHCH -CHCH amine 168'C CH3 33 H -CHCH3r > -(CH92-N o 1,5(acide H t Ng fumarique) H 3 C 3 H20 148-C H -CHCH3- 2HC1, 89'C H3C XCH -OH2- H20 C2H5 35 H CH3 3 -CHCHf CH3 CHCH- 3 3HC1, 100 2 CHCH3Ç CH2)2-N 2H2O 110c 3 3 CH3 36 H + 1 -CH21 -(CH2) 2-N(i-C3H7)2 3HCl, H3C 1,5H20 120iC CH, 37 H H3C t -CHCH3 t -(CH2) 2-N(i-C3H7) 2 7)2 3HC11 H3 2H2 o 38 H C((M3)3 gC} -(CH2)2-N(CH3)2 acide 164C fumarique C(CH3)3 TABLEAU 4 (suite 5) Ex. R3 Ar1 Z2-Ar2 -Z W amine ou F-C sel de sel de 39 H 7 c(a)3 C -N CH amine 140 C C(CH3)3 I CH 40 H H3C X -CHCH -(CH2)2-N(C4H9)2 3HBr, 151 C 40 I 1, 5H2o CH(CH3)22 41 H t CHCH3tN -(CH2)2-N(CH3)2 2H HlC)2H > -t CH(CH3)2 2 CH(CH3)2 42 H qCH2)2 )2}$j$ -(CH2)2-N(CH3)2 amine 110-C (H3C)2Ec^s > /~cH(cH3)2 kNy CH(CH3)2 43 H n -CH21 N -(CH2)3-N(CH3)2 2 (COOH)2 1 "3' 2 O,SH,O CH(CH3)2 44 H ss H21N g )2-N C amine 97 C (H3C)2EC CH(CH3)2 O, H20 CH(Q)2 45 H 2I 2 2 (COOH)2r 110.C (H3C)2EC CH(CH3)2 t ( 22 C 2 0 TABLEAU 4 (suite 6) Ex. R3 Ar 1 Z 2-Ar2 z 1 W W amine ou ' FOC sel de OH3 > 2 CH(Ct)2 46 H -CH2-Ç) N(CH3)2 CK) 2 (COOH) 2 156 (H3C)2EC oCH(CH3)2 N 1 H20 158'C CIH(3)2 47 H ;$)2 g -(CH2)4-N(CH3)2 2 (COOH) 2 148 C (FC)2 oe()2 TABLEAU 5 Ex. R3 -Z 1-W Z2-Ar2 Ar1 amine ou FOC sel de sel de CH3. 50 H -()2-N -(cH2)2- H3CÀçCH3 3(CF3COOH) CH3 /m 202' 51 H -(oe & w3 (CH2) 2(cOOH)2 202 CH, 52 H 4oe22(cH.3)2 2 ÇÀ 1,5(+)-acide 110. WN/ssHi H3C CH3 tartrique Hf OH3 53 H -(oe2N(cH3)2 t 2(COOH)2 164 Lt 52 (H3L 2(COOH)2 164' 54 H -(oe2)2(cH3)2 OH; (CooH)2 155. TON HIC CH3 CH3 TABLEAU 6 : RMN 1H - 250 MHz Il Exemple N #(ppm) (amine ou sel) 3 # DMSOd6 : 8,6(s,lH) ; 8,55(m,lH) ; 7,97(m,lH) ; j sel # 7,68(m,lH) ; 7,66(s,1H) ; 7,55-7,36(m,3H) ; 4,74(s,2H) ;j 3,98(m,2H); 3,41(m,2H) ; 2,84(s,6H). # 4 j DMSOd6 : 8,6(s,lH) ; 8,52(m,lH) ; 7,80(m1H) ; sel # 7,53(m,2H) ; 7,43(m,2H) ; 6,92(s,lH) ; 4,74(s,2H) ; 3,90(t,2H); 3,39(t,2H); 2,62(s,6H). 5 DMSOd6: 8,63(m,2H); 7,8-7,4(m,6H); 7.31(s,1H); sel 4,69(s,2H); 3,86(t,2H); 3,34(t,2H); 2,83(s,6H). 6 DMSOd6: 8,5(m,2H); 7,8(m,3H); 7,3(m,5H); 4,7(s,2H); sel # 4(t,2H) ; 3,45(t,2H) ; 2,9(s,6H). 7 DMSOd6: 8,54(m,2H); 7,82-7,58(m,5H); 7,43(m,1H) sel # 6,94(s,1H) ; 4,75(s,2H) ; 3,93(t,2H) ; 3,40(t,2H) 2,82(s,6H). II 8 # DMSOd6 : 8,53(m,2H) ; 7,75(m,lH) ; 7,64(m,2H) ; sel # 7,41(m,3H) ; 4,67(s,2H) ; 3,91(t,2H) ; 3,39(t,2H) 2,84(s,6H); 2,36(s,3H). 9 DMSOd6: 8,59(m,1H); 8,52(m,1H); 7,74(m,1H); sel # 7,51(m,2H) ; 7,42(m,lH) ; 7,22(m,2H) ; 4,67(s,2H) ; 3,89(t,2H) ; 3,39(t,2H) ; 2,84(s,6H) ; 2,35(s,3H) ; 2,33(s,3H). 10 DMSO: 8,6(m,2H); 7,83(m,1H); 7,38(m,1H); amine 7,28(t,1H); 6,67(d,2H); 6,48(s,1H); 4,70(s,2H); 3,68(s,6H) ; 3,48(t,2H) ; 2,49(m,2H) ; 2,16(s,6H). # TABLEAU 6 (suite 1) Exemple N j b(ppm) (amine ou sel)ll 11 DMSOd6: 8,5(m,2H); 7,25(m,2H)M 6,85(sm2H)M sel # 6,6(s,lH) ; 4,7(s,2H) ; 3,9(t,2H) ; 3,3(t,2H) ; 2,7(s,6H); 2,2(s,3H); 2(s,6H). 12 DMSOd6; 8,6(s,1H); 8,47(m,1H); 7,96(m,1H); amine # 7,75(m,lH) ; 7,35(m,lH) ; 7,25-7,1(m,3H); ; 4,72(s,2H) 3,65(m,2H) ; 2,9-2,7(m,4H) ; 2,48(m,2H) ; 2,17(s,6H) ; 1,95(m,2H). II 13 # DMSOd6 : 8,56(s,lH) ; 8,51(,1H) ; 7,72(m,1H) ; sel # 7,40(m,1H) ; 7,O5(m,3H) ; 4,67(s,2H) ; 3,84(m,2H) ; 3,32(m,2H) ; 2,77(s,6H) ; 2,28(s,3H) ; 2,18(s,3H) ; 2,08(s,3H). 14 DMSOd6: 8,55(s,1H); 8,47(m,1H); 7,71(m,1H); amine 7,33(m,1H); 6,85(s,2H); 6,48(s,1H); 4,73(s,2H); 3,54(m,2H); 2,47(m,2H); 2,22(s,3H); 2,15(s,6H); 2,03(s,6H). # 15 # DMSOd6 : 8,56(s,lH) ; 8,48(m,1H) ; 7,73(m,1H) ; sel 7,35(m,1H); 6,68(s,1H); 6,63(s,1H); 6,58(s,2H) 6,51(s,1H) ; 4,70(s,2H) ; 3,66(s,3H) ; 3,63(m,2H) ; 2,73(m,2H); 2,34(s,6H); 2,27(s,3H); 2,24(s,3H). 16 DMSOd6: 8,63(s,1H); 8,50(m,1H); 7,80(m,1H); sel # 7,38(m,1H) ; 6,57(s,2H) ; 6,46(s,1H) ; 6,26(s,2H) ; 4,69(s,2H) ; 3,80(s,3H) ; 3,68(s,6H) ; 3,63(m,2H) ; 2,80(m,2H) ; 2,40(s,6H). T A B L E A U 6 (suite 2) Il Exemple N #(ppm) (amine ou sel) 17 DMSOd6: 8,95(s,1H); 8,90(m,1H); 8,55(m,1H); sel 8,05(m,1H); 6,88(s,2H); 6,77(s,1H); 5,07(s,2H); 3,75(t,2H) ; 3,1(m,2H) ; 2,72(s,6H) ; 2,23(s,3H) ; 2,15(m,2H); 2,02(s,6H). 18 DMSOd6: 8,9(m,2H); 8,6(m,1H); 8,1(m,1H); 6,9(s,2H); sel # 6,7(s,1H) ; 5,45(q,lH) ; 3,9(t,2H) ; 3,3(t,2H) ; I 2,8(s,6H); 2,25(s,3H); 2,0(s,6H); 1,8(d,3H). 19 DMSOd6: 9(m,2H); 8,1(m,2H); 6,9(s,2H); 6,8(s,1H); sel # 5t6(m,1H) ; 4,1(t,2H) ; 3,5(m,2H) ; 2,9(s,6H) ; 2,3(s,3H); 2(s,6H); 1,9(d,3H). 20 DMSOd6: 8,57(s,1H); 8,44(m,1H); 7,75(m,1H); sel # 7,33(m,1H) ; 6,84(s,2H) ; 6,61(s,4H) ; 6,49(s,lH) ; I 4,63(s,2H) ; 4,36(q,1H) ; 2,83(m,1H) ; 2,47(m,1H) ; I 2,29(s,6H); 2,22(s,3H); 1,99(s,6H); 1,20(d,3H). 21 DMSOd6: 9,03(s,1H); 8,90(m,1H); 8,81(m,1H); sel 8,63(m,1H); 8,42(m,1H); 8,10(m,1H); 7,85(m,2H); 6,84(s,2H) ; 6,77(s,1H) ; 5,29(s,2H) ; 5,12(s,2H) ; I 2,20(s,3H); 1,91(s,6H). 22 DMSOd6: 9(m,4H); 8,6(m,2H); 8,3(m,2H); 6,9(s,2H); sel # 6,8(s,1H) ; 5,2(s,4H) ; 2,3(s,3H) ; 2,06(s,6H). T A B L E A U 6 (suite 3) Example N #(ppm) (amine ou sel) Il 23 # DMSOd6 : 9,30(s,1H) ; 8,67(m,2H) ; 8,47(m,lH) ; sel # 8,04(m,1H) ; 7,87(s,1H) ; 7,70(s,lH) ; 6,85(s,2H) ; 6,71(s,1H) ; 5,01(s,2H) ; 4,35(t,2H) ; 3,61(t,2H) ; 2,28(m,2H); 2,24(s,3H); 1,99(s,6H). 24 DMSOd6: 8,55(s,1H); 8,46(m,1H); 7,72(m,1H); sel # 7,35(m,lH) ; 6,65(s,2H) ; 6,63(s,3H) ; 6,5(s,lH) ; 4,73(s,2H) ; 3,62(m,2H) ; 3,51(m,4H) ; 2,59(m,2H) ; # 2,43(m,4H) ; 2,22(s,3H) ; 2,02(s,6H). II 25 # DMSOd6 : 8,55(s,lH) ; 8,46(m,lH) ; 7,72(m,lH) ; sel # 7,73(m,1H) ; 6,6(s,2H) ; 6,37(s,lH) ; 417(s,2H) ; 3,6(m,2H) ; 2,65(m,2H) ; 2,3(s,6H) ; 2,2(s,3H) ; 2,15(s,6H); 1,92(s,6H). 26 DMSOd6: 8,54(m,2H); 7,7(m,1H); 7,45(m,1H) amine # 6,85(s,2H) ; 6,49(s,lH) ; 4,74(s,2H) ; 3,49(t,2H) ; 2,6(m,2H) ; 2,43(q,4H) ; 2,22(s,3H) ; 2,02(s,6H) ; 0,9(t,6H). 27 DMSOd6: 9(s,1H); 8,88(m,1H); 8,67(m,1H); sel # 8,09(m,1H) ; 6,88(s,2H) ; 6,78(s,lH) ; 5,55(q,lH) ; 3,64(t,2H); 3,09(t,2H); 2,67(s,6H); 2,23(s,3H); 2,10(m,2H); 2,02(s,6H); 1,83(d,3H). II 28 # DMSOd6 : 8,52(s,lH) ; 8,48(m,lH) ; 7,70(m,1H) ; amine 7,58(s,1H); 7,36(m,1H); 7,11(s,1H); 6,87(s,3H); 6,52(s,1H); 5,40(q,1H); 3,98(t,2H); 3,31(t,2H); 2,23(s,3H) ; 2,02(s,6H) ; 1,95(m,2H) ; 1,62(d,3H). T A B L E A U 6 (suite 4) Example N #(ppm) (amine ou sel) 29 DMSOd6: 8,53(m,1H); 8,48(m,1H); 7,70(m,1H); sel 7,36(m,1H); 6,85(s,2H); 6,61(s,3H); 6,50(s,1H); in 4,72(s,2H) ; 3,55(m,4H) ; 3,50(t,2H) ; 2,37(m,6H) ; 2,22(s,3H); 2,02(s,6H); 1,79(m,2H). 30 DMSOd6 : 8,9(m,2H) ; 8,64(m,lH) ; 8,09(m,lH) sel 6,86(s,2H); 6,73(s,1H); 5,46(q,1H); 3,99(t,2H); 3,35(m,4H) ; 3,12(m,2H) ; 2,21(s,3H) ; 2(s,6H) ; 1,83(d,3H). 31 DMSOd6: 9,00(s,1H); 8,89(d,1H); 8,62(d,1H); sel 8,1(m,1H); 7.5-7.3(m,5H); 4,98(s,2H); 4(t,2H); 3,43(m,2H) ; 2,81(s,6H) ; 2,74(t,2H) ; 1,51(m,2H) ; 1,25(m,6H); 0,82(t,3H). 32 CDCl3: 8,70(m,2H); 8,55(m,2H); 7,8(m,2H); amine 7,30(m,2H); 6,9(s,2H); 6,25(s,1H); 5,35(q,2H); 2,35(s,3H) ; 2,1(s,6H) ; 1,6(d,6H). 33 DMSOd6: 8,55(s,1H); 8,5(m,1H); 7,8(m,1H); sel 7,35(m,1H); 6,85(s,2H); 6,61(s,3H); 6,5(s,1H); 5,31(m,1H) ; 3,5(m,6H) ; 2,52(m,lH) ; 2,4(m,5H) 2,21(s,3H) ; 2,05(s,6H) ; 1,65(m,3H). 34 DMSOd6: 8,85(m,2H); 8,50(m,1H); 8,01(m,1H) sel sel # 6,86(s,2H) ; 6,72(s,lH) ; 5,35(m,lH) ; 4,01(m,2H) ; 3,88(m,1H); 3,47(m,2H); 3,04(m,2H); 2,22(s,3H); 2,15-1,7(m,13H); 1,15(m,3H). T A B L E A U 6 (suite 5) Il Example N #(ppm) (amine ou sel) 35 DMSOd6: 8,9(m,2H); 8,6(m,1H); 8,07(m,1H); sel # 6,87(s,2H) ; 6,72(s,lH) ; 5,48(q,lH) ; 4(m,2H) ; 3,45(m,2H) ; 3,28(m,2H) ; 2,92(m,2H) ; 2,23(s,3H) ; 2,00(s,6H); 1,81(d,3H); 1,70(m,6H). 36 DMSOd6: 8,96(s,1H); 8,89(m,1H); 8,57(m,1H); sel 8,10(m,1H) ; 6,87(s,2H) ; 6,75(s,lH) ; 5,09(s,2H) ; 4,12(m,2H) ; 3,61(m,2H) ; 3,42(m,2H) ; 2,22(s,3H) ; 2,02(s,6H); 1,33(m,12H). 37 DMSOd6: 8,95(s,1H); 8,89(m,1H); 8,62(m,1H); sel # 8,10(m,1H) ; 6,87(s,2H) ; 6,72(s,lH) ; 5,39(m,lH) ; 4,04(m,2H); 3,60(m,2H); 3,30(m,2H); 2,23(s,3H); 2,02(s,6H); 1,82(m,3H); 1,33(m,3H); 1,26(m,9H). 38 DMSOd6: 8,64(s,1H); 8,48(m,1H); 7,8(m,1H); sel 7,66(s,2H); 7,35(m,1H); 7,31(s,1H); 7,17(s,1H); 6,59(s,2H) ; 4,73(s,2H) ; 3,75(m,2H) ; 2,75(m,2H) ; 2,38(s,6H) ; 1,3(s,18H). II 39 CDCl3: 8,62(m,1H); 8,53(m,1H); 7,75(m,1H) amine # 7,65(s,2H) ; 7,25(m,lH) ; 6,54(s,lH) ; 5,24(s,lH) ; 4,79(s,2H) ; 3,58(t,2H) ; 2,59(t,2H) ; 2,28(s,6H) ; 1,46(s,18H). II 40 # DMSOd6 : 9,OO(s,lH) ; 8,95(m,1H) ; 8,64(m,lH) ; sel 8,13(m,1H); 6,17(s,2H); 6,74(s,1H); 5,35(m,1H); II 3,94(m,2H) ; 3,32(m,2H) ; 3,08(m,4H) ; 2,22(s,3H) ; 2,02(s,6H) ; 1,81(m,3H) ; 1,54(m,4H) ; 1,21(m,4H) ; 0,8(t,6H). T A B L E A U 6 (suite 6) Example N #(ppm) (amine ou sel) 41 DMSO: 8,56(s,1H); 8,46(m,1H); 7,74(m,1H); amine 7,35(m,1H); 6,99(s,2H); 6,50(s,1H); 5,40(m,1H) 3,41(m,2H) ; 2,88(m,lH) ; 2,69(m,2H) ; 2,5-2,3(m,2H) ; 2,10(s,6H) ; 1,65(d,3H) ; 1,21(m,6H) ; 1,05(m,12H). # 42 1t DMSOd6 : 8,43(m,2H) ; 7,64(m,lH) ; 7,32(m,1H) ; amine # 7,02(s,2H) ; 6,49(s,lH) ; 3,64(t,2H) ; 3,49(t,2H) ; 2,99(m,2H) ; 2,88(m,1H) ; 2,73(m,2H) ; 2,50(m,2H) ; 2,22(s,6H); 1,22(d,6H); 1,09(d,12H). 43 DMSOd6: 8,50(m,2H); 7,70(m,1H); 7,35(m,1H); sel # 7(s,2H) ; 6,55(s,1H) ; 4,75(s,2H) ; 3,5(t,2H) ; 3,05(t,2H) ; 2,95(m,3H) ; 2,75(s,6H) ; 2,05(m,2H) ; 1,2(d,6H) ; 1,05(d,12H). II 44 # DMSOd6 : 8,55(s,1H) ; 8,45(m,lH) ; 7,73(m,1H) amine # 7,34(m,lH) ; 7,00(s,2H) ; 6,54(s,lH) ; 4,72(s,2H) ; 3,6(m,2H) ; 3,35(m,2H) ; 2,77(m,lH) ; 2,7(m,2H) 2,5(m,4H) ; 1,65(m,4H) ; 1,20(d,6H) ; 1,06(d,12H). II 45 # DMSOd6 : 8,55(m,2H) ; 7,71(m,lH) ; 7,40(m,1H) ; sel 11 7,01(s,2H) ; 6,65(s,1H) ; 4,74(s,2H) ; 3,68(m,2H) ; 3,30(m,2H) ; 3,15(m,4H) ; 2,87(m,lH) ; 2,68(m,2H) ; 1,65(m,4H); 1,47(m,2H); 1,20(d,6H); 1,08(d,12H). II 46 DMSOd6: 8,44(m,2H); 7,70(m,1H); 7,30(m,1H); sel 7,15(m,2H); 7,01(s,2H); 6,70(m,2H); 6,45(s,1H); 5,06(s,2H) ; 2,91(s,6H) ; 2,8(m,3H) ; 1,20(d,6H) ; 1,07(d,12H). T A B L E A U 6 (suite 7) Exemple N #(ppm) (amine ou sel)ll Il 47 # DMSOd6 : 8,55(m,2H) ; 7,65(m,1H) ; 7,26(m,lH) ; sel # 7,02(s,2H) ; 6,25(s,lH) ; 4,75(s,2H) ; 3,39(t,2H) ; 2,82(m,3H) ; 2,33(t,2H) ; 2,25(s,6H) ; 1,70(m,2H); 1,51(m,2H) ; 1,24(d,6H) ; 1,16(d,12H). 50 DMSOd6: 8,66(s,1H); 8,63(m,1H); 7,97(m,1H) sel # 7,63(m,1H) ; 6,67(s,2H) ; 6,65(s,lH) ; 4,8(s,2H) ; 3,86(m,2H) ; 3,59(m,2H) ; 3,48(m,2H) ; 3,07(m,2H) ; 2,23(s,3H); 2,03(s,6H); 1,95(m,2H); 1,81(m,2H). 51 DMSOd6: 8,54(m,1H); 8,47(m,1H); 7,72(m,1H); sel 11 7,38(m,lH) ; 6,66(s,2H) ; 6,53(s,lH) ; 4,74(s,2H); 3,61(t,2H) ; 3,07(m,4H) ; 2,68(m,9H) ; 2,23(s,3H) ; 2,02(s,6H). 52 CDCl3: 8,90(m,1H); 8,10(m,2H); 7,67-7,8(m,2H); amine # 7,55(m,lH) ; 6,89(s,2H) ; 6,27(s,lH) ; 4,99(s,2H); 3,59(t,2H) ; 2,61(t,2H) ; 2,28(s,3H) ; 2,26(s,6H) ; 2,17(s,6H). 53 DMSOd6: 7,9(m,1H); 7,5(m,1H); 7,4(m,2H); 7,0(s,2H) sel # 6,55(s,1H) ; 4,8(s,2H) ; 4,1(t,2H) ; 3,45(t,2H) ; 2,66(s,6H); 2,65(m,3H); 1,20(d,6H); 1,05(d,12H). 54 DMSOd6: 7,56(d,1H); 7,42(d,1H); 7,38(s,2H); amine 7,18(t,1H); 7,01(t,1H); 6,89(s,2H); 6,47(s,1H); 4,80(s,2H) ; 3,77(s,3H) ; 3,40(m,2H) ; 2,43(m,2H) ; 2,25(s,3H); 2,13(s,12H). REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle Z1 représente un groupe alkylène en C1 à C4 ou un groupe phénylène, Z2 représente un groupe alkylène en C1 à C3, représente un groupe NR1R2 dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un phényle ou R1 et R2 considérés ensemble forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés un hétérocyle saturé, ou W représente un groupe pyridyle ou imidazolyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C8, Ar1 représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ou alkoxy en C1 à C4, les groupes nitro, trifluorométhyle, ou hydroxy, ou Ar1 et R3 considérés ensemble forment le groupe dans lequel q vaut 2 à 4, et X1 et X2 indépendamment l'un de l'autre représentent l'atome d'hydrogène, un halogène, ou un groupe méthyle, et Ar2 représente un groupe pyrimidinyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle ou pyridyle éventuellement substitués par un groupe alkyle ou alkoxy en C1 à C3 ou un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 de formule I dans laquelle Ar2 représente un groupe pyridyle. 3. Composés selon la revendication 1 de formule I dans laquelle Ar2 représente un groupe pyridyle, Z1 représente un groupe alkylène en C2 à C4 et W représente le groupe NR1R2. 4. Composés selon la revendication 1 de formule I dans laquelle Ar2 représente un groupe pyridyl -2 ou -3, Z1 représente un groupe alkylène en C2 à C4 et W représente le groupe NR1R2. 5. Composés selon la revendication 1 de formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun séparément un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridino, Z2 représente un groupe CH2 ou CHCH3, R3 représente H et Ar1 représente un groupe phényle portant au moins un substituant en ortho ou R3 représente un groupe alkyle en C1 à C6 et Ar1 représente un phényle, éventuellement substitué, les substituants des groupes phényle étant choisis parmi les atomes halogène et les groupes alkyle ou alkoxy en C1 à c4, et n vaut 2 à 4. 6. Composés de formule IX dans laquelle R' représente H ou CH3, X' représente un groupe alkyle en c1 à C4, et R1 et R2 représentent chacun H ou un groupe alkyle en C1 à C3 ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridino, le groupe pyridyle étant susbtitué en position 2 ou 3. 7. Le N-[N',N'-diméthylamino-2 éthyl] N-[pyridyl-3 méthyle amino-2 (triisopropyl-2,4,6 phényl) -4 thiazole. 8. Procédé de préparation des composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on condense une thiourée de formule II sur une alpha-halogéno cétone de formule III Ar1-CO-CHX-R3, dans lesquelles Ar1, Ar2, Z1 Z2 R3 et W ont la même signification que dans la formule I et X représente un atome d'halogène. 9. Procédé de préparation des composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule avec une alpha-thiocyanatocétone de formule V dans lesquelles Ar1, Ar2, Z1, Z2, R3 et W ont la même signification que dans la formule I. 10. Procédé de préparation des composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule avec un halogéno-2 thiazole de formule 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7.