Brevet FR2658811A1 — publié le 19910830

La présente invention a pour objet un procédé de mise en oeuvre en continu d'une modification chimique dVune substance hydrophobe, en milieu aqueux, par catalyse dans des microdomaines polymères solubles en milieu aqueux sous la forme de microglobules, agrégats ou similaires. On sait qu'actuellement la chimie organique de synthèse doit répondre à des besoins toujours accrus de mise en oeuvre des réactions chimiques de façon rapide, sélective, et avec des rendements élevés. A côté des réactions classiques en milieu homogène, le chimiste organicien a maintenant à sa disposition d'autres méthodes qui reposent sur l'utilisation de milieux polyphasiques. Les réactions réalisées à laide de catalyseurs fixés sur des supports de résine solide mises en suspension dans un milieu liquide en sont un exemple typique. Dans d'autres cas, on fait appel à des milieux hétérogènes dans lesquels une première phase liquide est dispersée dans une seconde phase liquide continue. Ces systèmes peuvent être macroscopiquement hétérogènes, comme par exemple dans le cas de mélanges de solvants non miscibles ou dans le cas des émulsions. On utilise de tels milieux dans les réactions aux interfaces ou par transfert de phase. On utilise ces systèmes pour accumuler des molécules à l'interface ou pour orienter les sites réactionnels selon la polarité des interfaces. Dans les cas favorables, cela permet d'accélérer les réactions chimiques ou d'améliorer la sélectivité, mais sans aller jusqu'à rendre possible un processus chimique non réalisable. Les systèmes polyphasiques microscopiques ou submicroscopiques sont constitués par des molécules amphiphiles, c'est-à-dire portant des groupes solvophiles et solvophobes, dispersées dans une phase continue constituée par un solvant, où elles forment des microdomaines hétérogènes dans un ensemble statistiquement homogène. Les vésicules, les membranes, les monocouches moléculaires ou agrégés, les microémulsions et les systèmes micellaires en sont des exemples bien connus. Ces systèmes sont caractérisés par une interface séparant le solvant de la microphase solvophobe. Cette dernière est constituée par les queues solvophobes des molécules amphiphiles, ou par les segments solvophobes de macromolécules qui prennent alors dans le solvant des conformations compactes globulaires ou agrégées. Certains systèmes polyphasiques microscopiques ont été utilisés pour solubiliser, localiser ou orienter les réactifs, pour accroire localement la concentration des réactifs, pour changer les constantes de dissociation, ou pour modifier le mécanisme ou la vitesse des processus chimiques, par exemple en stabilisant les réactifs, les produits intermédiaires ou les produits de la réaction, ou bien en empêchant l'approche d'un réactif gênant. Les travaux publiés jusqu a présent sur ce sujet font ressortir deux approches différentes. La première approche est orientée vers l'élaboration de modèles à base de polymères hydrosolubles capables de mimer l'activité catalytique des enzymes pour permettre notamment de travailler en milieu aqueux, dans des conditions de pH relativement douces, pour accélérer la vitesse des réactions chimiques, et pour obtenir si possible des réactions spécifiques. La seconde approche est axée sur l'élaboration de modèles capables de mimer la catalyse micellaire. Les micelles ont un domaine d'action relativement plus large que les enzymes, mais moins spécifiques. L'accélération de la cinétique réactionnelle peut être attribuée à un effet de concentration des réactifs organiques, dû au pouvoir solubilisant du coeur hydrophobe des micelles, ou à un effet de catalyse fonctionnel dû à la condensation des contre-ions au voisinage des têtes polaires ammonium quaternaire ; ces contre-ions, qui sont principalement des ions hydroxyles, jouent un rôle prépondérant dans le mécanisme catalytique. Ces deux approches différentes, quant au but recherché, ont fait apparattre plusieurs points essentiels pour obtenir un système catalytique à base de polymère - la présence de microdomaines hydrophobes, - l'utilisation de fonctions catalytiques, - et éventuellement, la présence de centres asymétriques pour tenter d'obtenir un effet stéréospécifique. D'une façon générale, les auteurs ont testé leurs modèles sur des réactions chimiques bien connues : l'hydrolyse d'esters p-nitrophénoliques en est l'exemple type. IHARA et al., J. Polym. Sci., 21, 1535 (1983) ont comparé le potentiel catalytique des micelles de bromure d'hexadécyltriméthylammonium (CTABr) avec celui de polyéthylèneimines (PEI) ramifiés comportant 25 Z de charnons latéraux du type lauryle greffés sur des fonctions amine, et partiellement quaternisés par des groupements méthyle. Ces systèmes à base de CTABr et de PEI modifiés ont été testés sur l'hydrolyse d'esters d'alpha-aminoacides p-nitrophénylés. Les auteurs ont conclu à l'importance des interactions hydrophobes entre le polymère et le substrat pour expliquer l'augmentation de la vitesse d'hydrolyse, 15 fois plus importante dans le polymère que dans les micelles. OKAMATA et al., J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed., 16, 1865 (1978), et MARTINEK et al, Tetrahedron, 31, 709 (1975), ont montré que l'acylation d'un anion hydroxamate N-laurylé hydrophobe (LBHA) par l'acétate de p-nitrophényle (PNPA) est accélérée d'un facteur 200 en présence de PEI partiellement quaternisé par du bromure de stéaryle. Les PEI quaternisés par des groupements méthyle, ou totalement quaternisés, sont moins réactifs. L'augmentation des vitesses réactionnelles a été attribuée à l'association du réactif LBHA dans le microdomaines hydrophobes du PEI modifié et à un effet catalytique des fonctions amine tertiaire. WEATERHEAD et coll., J.C.S. PERKIN II, 801 (1978) ont utilisé des PEI renfermant 10 Z de groupes benzyle pour couper sélectivement des ponts disulfures. Cette réaction-modèle passe par l'intermédiaire d'un complexe polymère-substrat, suivi de l'attaque nucléophile d'une fonction amine primaire pour donner un sulphénamide puis du transfert d'un proton et de l'élimination du thiol formé. Les auteurs mentionnent l'importance de l'hydrophobie dans la première étape de la réaction catalytique. Les groupes benzylés ont tendance à s' agréger en microdomaines hydrophobes susceptibles de former des sites d'interaction avec le substrat. OVERBERGER et MORIMOTO, J. Am. Chem. Soc., 93, 3222 (1971), ont étudié les réactions de solvolyse du PNPA et de l'heptanoate de p-nitrophényle en présence de polyvinyl 4- ou 5- imidazole. Ces auteurs ont montré que les propriétés conformationnelles du polymère sont fortement dépendantes de la composition du milieu solvant et du degré de neutralisation des substituants latéraux imidazole, et que ces propriétés conformationnelles affectent la vitesse de réaction. Par exemple, lorsque le polymère est sous forme globulaire compacte (à pH = 8 et à faibles teneurs en méthanol) on observe une augmentation de l'activité catalytique. CHO et coll., Makromol. chem., 184, 147 (1983) ont étudié la solvolyse énantiosélective d'esters activés d'aminoacides par des sites imidazole optiquement actifs fixé sur des polymères de type méthacrylique. Ces auteurs ont constaté que les polymères à caractère hydrophobe marqué présentent une certaine énantiosélectivité et que les interactions hydrophobes jouent un rôle dans cette catalyse. SHINKAI et coll. J. Org. Chem., 46, 868 (1981) ont étudié des poly(4-vinyl pyridine) (P4VP) modifiées par quaternisation partielle par des dérivés aliphatiques linéaires allant de C2 à C22. Pour une composition et une longueur de channe déterminées, les chaînes macromoléculaires adoptent une conformation compacte due à l'agrégation des channes latérales hydrophobes. Cette conformation compacte est observée avec les chatnes latérales ayant au moins 8 atomes de carbone. Ces auteurs ont montré que l'efficacité catalytique est maximale pour le composé P4VP contenant 54 Z de groupes C8. RODRIGUEZ NIEVES et coll., Journal of Polymer Science, Polymer Letters Edition, vol. 30, 433-427 (1982) a étudié des ionènes linéaires aliphatique dont les groupements ammonium quaternaire présents dans la chaîne sont alternativement (CH2)m et -(CH2)n-. Parmi les (m-n) ionènes, les (6-10) et (3-10) ionènes sont 33 fois moins efficaces que les (3-16) et (3-22) ionènes, pour ce qui concerne la vitesse d'hydrolyse de ltoctanoate de p-nitrophényle. Cette différence dans les propriétés catalytiques a été attribuée à une transition conformationnelle entre channe étirée hydrophile et une conformation globulaire hydrophobe. Enfin, COUVERCELLE et al., 4 th International Conference (Polymer Supported Reactions in Organic Chemistry), Barcelone (1988) ont montré l'effet catalytique, sur la réaction d'hydrolyse d'un ester p-nitrophénolique d'un acide aminé dont l'amine est protégée par un groupement carbobenzoxy (CBZ), de macromolécules de polyamine tertiaire partiellement quaternisées dérivant d'amines tertiaires qui sont insolubles dans l'eau mais solubles à pH acide, et qui présentent la particularité de posséder un fort pouvoir tampon se traduisant, sur les courbes de titrage potentiométrique, par un plateau de pH important. Ces polyamines tertiaires partiellement quaternisées peuvent adopter, notamment à pH voisin de la neutralité, une conformation globulaire ou faiblement agrégée. Les microphases résultantes ont un effet catalytique. Le second point fondamental pour l'accélération d'une réaction catalysée par un polymère est la présence de groupes fonctionnels ayant un effet catalytique. Le cycle imidazole de l'histidine, dont on suppose qu'il intervient dans l'activité des enzymes comme la trypsine, a été le plus employé. On a pu observer un effet catalytique renforcé en ajoutant une deuxième groupe fonctionnel de nature différente, mais situé à proximité du premier (imidazole). Ainsi des fonctions amine primaire, amine tertiaire, N-acyle, acide carboxylique, ester carboxylique, hydroxamate et thiol ont été introduites sur différentes matrices macromoléculaires renfermant également des sites imidazole latéraux ; BREMBILLA et coll., Europ. Polym. J., 19, 8, 729 (1985) ; OVERBERGER, Polym. Eng. Sci., 20, nO 8, 525 (1980) ; VISSER et coll., Macromolécules, 18, 1818 (1985). D'autres fonctions réputées plus nucléophiles que le groupe imidazole ont également été utilisées. C'est le cas notamment des fonctions de type aminopyridine N,N-disustituées incorporées dans les channes latérales ou dans le squelette hydrocarboné des PEI N-laurylés ; HIERL et coll., J. Am. Chem. Soc., 101, 6020 (1979) ; DELANEY et coll., J. Am. Chem. Soc., 104, 799 (1982) ; VAIDYS et coll., Polymer Preprints, 27 (2), 101 (1986). Ces polymères sont plus actifs vis-à-vis de l'hexanoate de p-nitrophényle que le composé modèle N,N-diméthylaminopyridine. Il a été montré par ailleurs que des système s macromoléculaires contenant des groupements plus simples : amine primaire, amine secondaire, amine tertiaire, oxime, peuvent également présenter un effet catalytique KLOTZ, Adv. Chem. phys. 39, 109 (1978) ; PSHEZHETSKIU et coll., Eur. Polym. J., 10 571 (1974) ; KIRSH et coll., Eur. Polym. J. 10, 593 (1974). Certains auteurs, au lieu de fixer des groupes catalytiques sur la chaîne polymère, ont introduit un dérivé hydrophobe du catalyseur, de façon qu'il pénètre par interaction hydrophobe, dans le microdomaine polymère pour y exercer son action catalytique. C'est ainsi que IHARA et coll., Journal of Polymer Science, Polymer Prints Edition, vol. 21, 1535-1542 (1983) ont étudié la N-décanoyl L-histidine en présence de PEI partiellement quaternisés. Parmi les systèmes chiraux qui ont été étudiés, on signalera en particulier la L-histidine ; CH0 et coll., article cité, ont signalé une certaine sélectivité dans les solvolyses d'isomères optiques d'ester activé dérivé de la phénylalanine en présence de L-histidine ou de son dérivé ester incorporé dans un copolymère du type (N-méthacryloyl dodécylméthacrylate). KIMURA et coll., J. Polym. Sci., Polym. Symp. 71, 167 (1984) ont incorporé la L-histidine dans des PEI N-laurylés partiellement quaternisés par N-méthylation. Ils ont également constaté une certaine énantiosélectivité dépendant de la concentration en polymère et du taux de quaternisation. La notion de systèmes polymères catalytiques, capables de former en milieu aqueux des microphases hydrophobes, et de catalyser des réactions de substances hydrophobes, ctest-à-dire de substances qui ont tendance à quitter le milieu continu aqueux pour migrer dans la microphase hydrophobe, est donc largement connue. Ce sont essentiellement des polymères qui sont solubles dans l'eau, en particulier à pH voisin de la neutralité, et qui possèdent, soit dans la chaîne, soit sous forme de chaîne latérales, des segments hydrophobes en quantité suffisante pour que la macromolécule du polymère puisse former, par repliement sur elle-même, ou par association avec d'autres macromolécules du polymère, des microphases hydrophobes du type microglobules ou agrégats. Les polymères doivent en outre porter des charges cationiques pour permettre la stabilisation des formes globulaires ou agrégées. Les charges cationiques peuvent être apportées en particulier par des groupements ammonium, phosphonium ou sulfonium. Pour introduire des groupes ammonium, phophonium ou sulfonium dans des polymères, on peut utiliser notamment les procédés décrits dans l'article de HOOVER J. Macromol. Sci.-Chem., A4(6), 1327-1417 (1970). Dans les systèmes polymères catalytiques comportant des groupements ci-dessus. les groupements catalytiques peuvent faire partie de la macromolécule du polymère, ou ils peuvent être introduits dans la microphase polymère par interaction hydrophobe, comme déjà signalé ci-dessus. On peut ainsi introduire des N-acyl histidines, des porphyrines, etc. Il convient de noter que les auteurs qui ont étudié les systèmes polymères catalytiques sur la réaction d'hydrolyse d'esters p-nitrophénolique se contentaient de suivre l'évolution de la réaction en déterminant la quantité de p-nitrophénol (PNP) formé. La mesure de la quantité de PNP formé était faite dans le milieu réactionnel contenant le copolymère et le substrat, sans que l'on cherche à isoler et caractériser d'avantage les produits formés. Il suffisait pour cela de mesurer l'obsorbance de la solution réactionnelle soit à la longueur d'onde de 400 nm lorsque 1 ion p-nitrophénate (PNP ) est majoritaire, c'est-à-dire à pH basique, et à une longueur d'onde de 318 nm lorsque le PNP est majoritaire (en milieu non basique). Mais lorsque le but recherché est de les utiliser en synthèse organique, les systèmes polymères catalytiques n'ont d'intérêt pratique que s'ils sont utilisables en permettant la mise en oeuvre d'un procédé en continu. Pour cela, il faut que le système polymère catalyseur soit suffisamment stable dans le temps, et que l'on puisse travailler dans des conditions n'affectant pas les propriétés du système catalytique ou de l'appareillage nécessaire. Il faut également que les produits réactionnels puissent être recueillis et qu'ils ne s'accumulent pas dans les microdomaines polymères où ils finiraient par bloquer toute possibilité de poursuite de la réaction. Le but visé par l'invention a été de trouver un procédé permettant l'utilisation des systèmes polymères catalytiques en continu. L'invention a donc pour objet un procédé de mise en oeuvre en continu d'une modification chimique, en milieu aqueux, d'une substance organique hydrophobe, par catalyse dans des microdomaines polymères, à l'aide d'un système catalytique macromoléculaire soluble dans ledit milieu sous la forme de microglobules monomoléculaires, agrégats ou similaires, caractérisé par le fait - que l'on opère dans un réacteur comprenant un dispositif de filtration capable de retenir lesdits microdomaines polymères tout en laissant passer les molécules des produits de la réaction, - que l'on dispose, ou prépare, dans le réacteur, un milieu réactionnel constitué par une solution, en milieu aqueux, dudit système catalytique macromoléculaire, - que l'on introduit progressivement dans le réacteur, de façon continue ou discontinue, une solution de la substance hydrophobe, capable de réagir chimiquement dans ledit système catalytique macromoléculaire en donnant un ou des produits réactionnels non hydrophobes, et que simultanément on filtre le milieu réactionnel, de façon que le volume de celui-ci reste sensiblement constant, - et que l'on recueille le liquide filtré à la sortie du système de filtration. Un des intérêts des systèmes catalytiques macromoléculaires est de permettre d'effectuer la réaction, avec une cinétique acceptable dans des conditions modérées. On opère donc en général à un pH de 5 à 8, et en particulier de 6 à 8. Bien entendu, le choix du pH sera fonction de la réaction chimique mise en oeuvre, du domaine de stabilité de la macromolécule et de la sensibilité du catalyseur au pH. La notion de substances hydrophobes est connue. Il s'agit de substances peu solubles dans l'eau mais solubles dans certains solvants organiques. On comprendra aisément que ce qui est important, pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, c'est que la substance hydrophobe ait tendance à migrer depuis la solution aqueuse vers les microdomaines hydrophobes du polymère. Il est donc très facile de choisir les substances qui conviennent. Ce sont celles dont la solubilité apparente dans l'eau est augmentée en présence du polymère sous forme de microglobules ou agrégats, par rapport à la solubilité dans l'eau pure. Bien entendu la substance hydrophobe doit posséder au moins une fonction capable de réagir sous l'influence d'un catalyseur, par exemple d'un catalyseur basique. Parmi les substances hydrophobes utilisables on citera notamment celles qui possèdent au moins une fonction hydrolysable, par exemple une fonction choisie parmi les fonctions ester carboxylique, carbamate, amide, base de Schiff, et d'une façon générale les substances portant des groupes protecteurs. Dans la définition du procédé ci-dessus, l'expression "modification chimique d'une substance hydrophobe" signifie que l'on utilise au moins une substance hydrophobe. Il est en effet possible d'utiliser le procédé de l'invention pour la mise en oeuvre d'une réaction par combinaison de deux réactifs identiques ou différents, à condition que le produit de la réaction ne soit pas hydrophobe, ctest-à-dire à condition qu'il ait tendance à migrer en dehors des microdomaines polymères, jusque dans le milieu continu aqueux. Le procédé de l'invention convient pour la mise en oeuvre de modifications chimiques dans lesquelles les produits de la réaction sont capables de passer à travers le filtre et ont donc une masse molaire pas trop élevée, par exemple inférieure à 2 000, et en particulier inférieure à 1 000. La substance hydrophobe elle-même peut avoir une masse molaire faible et passer elle aussi à travers le filtre. Cela ne constitue par un handicap sérieux puisque la solubilité de cette substance dans le milieu réactionnel est faible (elle se trouve donc en majeure partie dans les microphases hydrophobes). Le procédé de l'invention convient notamment pour la réalisation de réactions chimiques à catalyse basique. On connait en effet de nombreux systèmes catalytiques macromoléculaires permettant une catalyse basique, comme cela a été rappelé ci-dessus. Parmi les réactions chimiques à catalyse basique on citera en particulier les réactions de clivage des groupements protecteurs. Les groupements protecteurs et leurs conditions de clivage sont bien connus voir par exemple "Protective Groups in Organic Synthesis", THEODORA W. GREENE (J. WILEY & Sons, 1981). Parmi les groupements protecteurs, on peut citer par exemple les esters carboxylique, les carbamates, les cyanohydrines O-substituées, les thiazolidines, les benzylthioéthers, les thioesters, les thiocarbonates, etc. Parmi les réactions chimiques qui peuvent être mises en oeuvre selon l'invention, on citera en particulier les réactions d'hydrolyse. Pour des raisons qui seront indiquées ci-après, il peut être avantageux, dans le cas où on observe une activité décroissante du catalyseur avec le temps, d'opérer sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, pour éviter la contamination du catalyseur par le dioxyde de carbone. Il peut également être avantageux dans ce cas d'utiliser comme milieu réactionnel aqueux un mélange hydroalcoolique contenant de 5 à 50 X, et en particulier de 10 à 30 %, en volume, d'un alcool soluble dans l'eau tel que le méthanol ou méthanol. Le milieu hydroalcoolique favorise également l'action catalytique notamment dans le cas où le réaction produit un acide, par exemple un acide carboxylique qui a tendance en général à s'accumuler dans le catalyseur en inhibant progressivement le caractère basique de celui-ci. Le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre dans un réacteur muni d'une membrane d'ultrafiltration. On décrira ci-après un mode de réalisation particulier qui a été utilisé pour la mise au point de l'invention. On peut également mettre en oeuvre le procédé de l'invention dans une cartouche de filtration à fibres creuses analogue à celles qui sont utilisée en médecine dans les opérations d'hémodialyse. Afin de mieux faire comprendre l'invention, on va maintenant décrire quelques étapes de la recherche qui ont permis sa mise au point. Cette mise au point a été effectuée avec des catalyseur macromoléculaire constitué par des polyamines tertiaires partiellement quaternisées qui sont décrites dans la demande de brevet européen n 120 757. On a utilisé notamment comme catalyseurs un polyEthio(N,N-diéthylaminométhyl)-l éthylène) dont les groupements amine tertiaire sont quaternisés à un taux de 15 Z (en abrégé : Q-P(TDAE)15) et un poly rthio(N-sec-butyl N-méthylaminométhyl) éthylène quaternisé à un taux de 15 Z (appelé en abrégé Q-P(BMAE) 15). La masse molaire de ces polymères, déterminées par diffusion de la lumière aux petits angles (dans KCl 0,1N) était de 91 000 pour le premier, et de 92 000 pour le second. La réaction chimique modèle utilisée était l'hydrolyse de l'ester paranitrophénolique de la leucine (ou de la phénylalanine) dont le groupement amine était protégé sous forme d'un groupement N-carbobenzoxy (N-CBZ) ou N-t-butoxy (N-t-BOC). La réaction la plus étudiée a été la réaction d'hydrolyse de l'ester de N-CBZ-L-leucine dont la solubilité dans l'eau est de l'ordre de 2.10 5 à 3.10 5 moles par litre. L'hydrolyse conduit théoriquement à la formation de la N-CBZ-L-leucine et du PNP. Comme signalé ci-dessus, le PNP porte un chromophore facile à détecter par spectrophotométrie en rayonnement UV ou visible. Les essais effectués ont permis d'observer une accélération de l'hydrolyse de l'ester, par rapport à l'hydrolyse dans un milieu aqueux de même pH en l'absence de catalyseur polymère. Toutefois, lors d'essais répétés avec une même préparation de catalyseur, on observait une chute rapide de l'effet catalytique. Les recherches effectuées ont permis de mettre en évidence une action défavorable du gaz carbonique. Afin d'éviter cet effet néfaste du gaz carbonique, le protocole expérimental a été modifié de façon à éliminer le plus possible tout contact des solutions de polymères avec le gaz carbonique, que ce dernier soit sous forme de C02 dans l'atmosphère ou sous forme d'ions carbonate dans les solutions aqueuses. En prenant ces précautions, et en opérant sous atmosphère d'azote on a encore constaté le même phénomène de vieillissement rapide du catalyseur. On a alors découvert que le PNP restait dans les microglobules de polymère sous forme de phénate et que son accumulation bloquait la poursuite de la réaction. On a alors recherché s'il était possible d'éviter cette accumulation d'ions phénate dans le catalyseur polymère en utilisant un mélange solvant hydro-organique au lieu de l'eau. Le solvant ne doit pas déstabiliser les microglobules de catalyseur polymère et doit être compatible avec les différents organes du système d'ultra-filtration, y compris la membrane. La recherche effectuée a permis de sélectionner les mélanges d'eau et d'alcools solubles dans l'eau, en particulier le méthanol et l'éthanol. Lors d'essais successifs effectués dans un premier temps, avec un mélange eau-méthanol 75:25, on a observé qu'avec ce mélange de solvants le catalyseur peut être réutilisé sans phénomène de vieillissement.On a pu montrer que sa présence favorise le passage des ions phénate dans le milieu aqueux sous forme de PNP. On a vérifié que dans un système sans catalyseur polymère, le méthanol n'accélère pas la réaction d'hydrolyse. Son effet est véritablement d'empêcher le vieillissement du catalyseur. En fait, le mode d'action anti-vieillissement des alcools n'est pas élucidé actuellement. Lors de la recherche de l'origine de l'action du méthanol, on a été amené à analyser les produits formés dans la réaction étudiée. Après évaporation à sec de la solution ultrafiltrée et extraction du PNP avec un minimum d'eau distillée, le résidu a été solubilisé dans le mélange eau-méthanol 75:25. L'analyse dichrographique de la solution obtenue n'a révélé aucune trace d'activé optique attribuable au chromophore aromatique CBZ attaché à la L-leucine chirale. On a pu alors montrer qu'en réalité le groupement amine de la leucine se trouvait également déprotégé par hydrolyse basique et décarboxylation selon la réaction connue où R est le reste de l'acide aminé. Or, cette réaction de déprotection du groupement N-CBZ est connue pour ne se produire qu'en milieu fortement alcalin, à pH supérieur à 10. Cette observation surprenante montre la nature fortement basique du coeur des microglobules utilisées comme catalyseurs. Cette nature fortement basique avait déjà été soupçonnée lors de l'observation de l'excès d'ionisation du PNP piégé dans le coeur des microglobules, et du rôle nocif du gaz carbonique. Par ailleurs, la formation de gaz carbonique par décarboxylation du CBZ pourrait expliquer pourquoi les essais successifs conduisaient à l'inhibition du catalyseur. Toutefois, lors d'essais effectués avec le catalyseur en solution aqueuse (sans alcool), pour hydrolyser le caproate de p-nitrophényle, qui ne possède pas de groupement protecteur N-CBZ > on a à nouveau constaté un vieillissement du catalyseur. Il est probable que dans ce cas, le vieillissement était dû à une accumulation dans le catalyseur de l'acide caproique formé, soit par interaction hydrophobe, soit parce qu'il est un acide faible qui peut contribuer à neutraliser le milieu fortement basique formé par les coeurs des microglobules. On a de toute façon constaté que les problèmes rencontrés concernant les effets nocifs du gaz carbonique, de l'accumulation de PNP et éventuellement de l'accumulation d'un acide formé, étaient résolus en utilisant comme milieu réactionnel un mélange d'eau et d'alcool, qui permet d'opérer sans vieillissement du catalyseur, même lorsque la réaction catalysée fournit du gaz carbonique dont on sait pourtant qu'il est nuisible à l'action du catalyseur. Il est également important de remarquer que la découverte de l'hydrolyse du groupement N-CBZ dans un milieu aqueux à pH neutre, grâce au système catalyseur polymère, n' avait jamais été observée. En fait, on n'avait jamais observé avec les catalyseurs polymère la possibilité de mettre en oeuvre une réaction dans des conditions où normalement elle ne se produit pas. En effet, la réaction d'hydrolyse des esters p-nitrophénoliques, étudiée dans l'art antérieur cité ci-dessus, se fait déjà, quoique très lentement, à pH neutre, alors que ce n'est pas le cas pour la réaction de clivage du groupement N-CBZ. Il s'agit là d'un effet surprenant, qui peut être mis à profit en chimie préparative grâce au procédé en continu de l'invention. Le procédé de l'invention peut ainsi être utilisé pour effectuer à pH faiblement alcalin, et même éventuellement à pH légèrement acide, une réaction chimique qui n'a lieu, dans les milieux homogènes, qu a un pH au moins égal à 9, ou même égal à 10. Un autre intérêt du procédé de l'invention, dans ce cas, est de permettre la déprotection simultanée d'un groupe amine protégé par un carbamate et d'un groupe carboxylique protégé sous forme d'ester. L'exemple suivant illustre l'invention. EXEMPLE Le dispositif expérimental, qui est décrit schématiquement dans la figure unique annexée, comprend principalement une cellule d'ultrafiltration 1, munie d'une membrane d'ultrafiltration 2. Un réservoir 3 destiné à recevoir une solution de la substance hydrophobe dans un solvant approprié est relié à la cellule d'ultrafiltration par l'intermédiaire d'une conduite 4 permettant l'introduction de la solution de substance hydrophobe dans la cellule 1. Le réservoir 3 est relié à une bouteille d'azote (non représentée) par l'intermédiaire d'une conduite 5. La pression d'azote est régulée par un manomètre 6 et permet l'introduction continue ou discontinue, à un débit ajustable, de la solution de substance hydrophobe.L'augmentation de la pression d'azote entraîne également l'augmentation de la pression de l'atmosphère présente au-dessus du milieu réactionnel dans la cellule 1, ce qui permet de régler le débit d'ultrafiltration et également de maintenir le niveau constant dans la cellule I. Par l'intermédiaire de la vanne à plusieurs voies 7, on peut également introduire dans la cellule 1 de l'eau distillée ou tout autre solvant contenu dans un réservoir approprié. La solution passant à travers la membrane d'ultrafiltration est recueillie dans un conteneur 8. Dans le dispositif particulier utilisé, la cellule d'ultrafiltration avait un volume de 50 cm3. Cette cellule était équipée d'une électrode (non représentée) pour mesurer en permanence le pH, ainsi que d'une microseringue (non représentée) asservie à une vis micrométrique pour introduire avec précision des microquantités d'acide chlorhydrique ou de solution de soude (NaOH), sans ouvrir la cellule, afin d'ajuster le pH. Le milieu réactionnel est maintenu homogène grâce à un barreau aimanté 9 actionne par un agiteur magnétique externe non représenté. La cellule est équipée d'une membrane d'ultrafiltration DIAFLO YM 10 (AMICON) d'une surface de 4 cm2 (seuil de coupure : 10 000 Daltons). Le dispositif décrit ci-dessus a permis d'hydrolyser et de déprotéger en continu, le L-leucinate de p-nitrophényle dont le groupement amine est protégé sous la forme de CBZ. La réaction est une double réaction de déprotection, en une seule étape comme indiqué ci-dessus. On introduit dans la cellule 30 cm3 d'une solution du catalyseur (Q-P(TBNAE)15) sous forme globulaire (concentration : 6.10 mol/I, pH : 7) dans un mélange eau/méthanol 75 : 25 (v/v). Cette concentration est rapportée aux motifs monomères et non à la macromolécule. L'ester de leucine est introduit sous la forme d'une solution dans le même mélange eau-méthanol (concentration : 2,1.10 mollo). La pression d'azote permet de réguler le débit à travers la membrane. On a utilisé des débits variant de 12 à 60 cm3/h. Pour réguler parfaitement le débit, on doit jouer plusieurs fois de suite sur la pression d'azote avant d'obtenir la valeur désirée. Les variations de débit en début d'hydrolyse n'affectent pas à long terme le régime stationnaire. Après régulation du débit, on a mesuré les concentrations de paranitrophénol (PNP) formé et d'ester résiduel. Le régime stationnaire est atteint lorsque ces concentrations deviennent stables. On a observé qu'il est effectivement possible d'obtenir un régime stationnaire. Le tableau 1 ci-après donne, pour les trois débits étudiés, les concentrations en PNP formé et en ester résiduel, dans l'ultrafiltrat, en régime stationnaire. La concentration en PNP formé est déterminée par spectroscopie comme indiqué précédemment. La concentration en ester résiduel est déterminée en hydrolysant complètement l'ester dans l'ultrafiltrat, à pH 10, et en déterminant par spectrométrie la concentration totale de PNP ainsi obtenue. On a alors C (ester résiduel) = C (PNP ) - C (PNP formé) TABLEAU 1 Concentration des espèces PNP formées et d'ester résiduel dans l'ultrafiltrat en régime stationnaire débit durée valeurs expérimentales d'étude PNP C ester non hydrolysé (cm .h-1) (heures) mol.l 105 mol. 11x 105 12 + 1 7 1,8-1,9 0,3-0,2 20 t 1 4 1,4-1,5 0,65-0,55 60 t 2 10 0,95-1,05 1,05-0,95 (*) La durée est calculée à partir de l'obtention d'un régime stationnaire (concentration en PNP et débit constants). REVENDICATIONS 1. Procédé de mise en oeuvre en continu d'une modification chimique, en milieu liquide aqueux, d'une substance organique hydrophobe, par catalyse dans des microdomaines polymères, à l'aide d'un système catalytique macromoléculaire soluble dans ledit milieu sous la forme de microglobules monomoléculaires, agrégats ou similaires, caractérisé par le fait - que l'on opère dans un réacteur comprenant un dispositif de filtration capable de retenir lesdits microdomaines polymères tout en laissant passer les molécules du ou des produits de la réaction, - que lton dispose, ou prépare, dans le réacteur, un milieu réactionnel constitué par une solution, en milieu aqueux, dudit système catalytique macromoléculaire, - que l'on introduit progressivement dans le réacteur, de façon continue ou discontinue, une solution de la substance hydrophobe, capable de réagir chimiquement dans ledit système catalytique macromoléculaire en donnant un ou des produits réactionnels non hydrophobes, et que simultanément on filtre le milieu réactionnel, de façon que le volume de celui-ci reste sensiblement constant, - et que l'on recueille le liquide filtré à la sortie du système de filtration. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on opère à un pH de 5 à 8, et en particulier de 6 à 8. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le ou les produits de la réaction ont une masse moléculaire inférieure à 2 000. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que ladite masse molaire est inférieure à 1 000. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la réaction chimique mise en oeuvre est une réaction à catalyse basique. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la réaction chimique est une réaction de clivage d'un groupement protecteur. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé par le fait que la réaction chimique est une réaction d'hydrolyse. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que ledit milieu aqueux est un mélange hydroalcoolique contenant de 5 à 50 %, et en particulier de 10 à 30 %, en volume d'un alcool soluble dans l'eau. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'on opère à un pH de 5-8, et que ladite réaction chimique est une réaction qui n'a lieu, dans les milieux homogènes, qu'à un pH au moins égal à 9. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que ledit pH est au moins égal à 10.