Brevet FR2655545A1 — publié le 19910614

La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des dérivés des fluoroquinolones de formule générale: R 4 O R 1 C(I)OOH R 2 X N 1 1 R 3 dans laquelle R 1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, fluoroéthyle, cyclopropyle ou difluorophényle R 2, R 3 et R 4 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle et X représente un atome d'azote ou un groupement =CR 5 dans lequel Rs est un atome d'hydrogène ou de fluor ou bien R 5 forme avec le radical R 1 et les atomes auxquels ils sont rattachés, un hétérocycle à six chaînons substitué par un radical méthyle et contenant éventuellement un atome d'oxygène, ainsi que leurs sels. Les dérivés des fluoroquinolones qui font l'objet de la présente invention sont largement connus pour leur activité antimicrobienne: BE 870 576; US 4 448 962; DE 3 142 854; EP 47 005; EP 206 283; BE 887 574; EP 140 116; EP 131 839; EP 154 780; EP 78 362; EP 310 849. Pneumocystis carinii est un microorganisme ubiquitaire capable d'infecter de nombreux mammifères. Notamment chez l'homme immunodéprimé, il est à l'origine de pneumonies sévères hypoxémiantes et mortelles en l'absence de traitement. La pneumonie à Pneumocystis carinii survient chez des sujets tels que les nourrissons prématurés ou atteints d'une maladie chronique sévère, les grands enfants ou adultes atteints de cancers, d'hémopathies malignes (leucose, maladie de Hodgkin) soumis à une cortico- thérapie prolongée, à un traitement immunosuppresseur, ou présentant un syndrome d'immunodéficit acquis (SIDA). La pneumonie à Pneumocystis carinii est en effet l'infection opportuniste du SIDA la plus courante, elle est responsable d'un taux élevé de mortalité chez les malades atteints de cette maladie. Il a été trouvé, que les fluoroquinolones de formule générale (I) ainsi que leurs sels possèdent une activité anti-pneumocyste particulièrement intéressante, et sont ainsi tout à fait appropriés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de la pneumocystose de l'homme et/ou de l'animal. Parmi les produits de formule générale (I), les produits cités ci-après sont les produits préférés: péfloxacine, énoxacine, norfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine, fluméquine, fléroxacine, loméfloxacine ou témafloxacine. L'activité a été mise en évidence par le test suivant: ACTIVITE SUR LA PNEUMOCYSTOSE DU RAT. MATERIEL ET METHODES On utilise des rats de 200 à 250 g immunodéprimés par deux injections sous-cutanées par semaine de 25 mg d'acétate d'hydrocortisone et un régime pauvre en protéines. Certains rats reçoivent en outre 10 mg de doxycycline par voie sous-cutanée, deux fois par semaine, de façon à prévenir la survenue d'infections autres que la pneumocystose. Après deux semaines d'immunodépression l'existence d'une pneumocystose évolutive est vérifiée en sacrifiant des rats et en numérant les pneumocystes présents par gramme de poumon. Les produits testés pour leur activité anti-pneumocyste sont mis en solution dans du tampon phosphate isotonique à la concentration désirée Ils sont administrés par voie intra-péritonéale pendant deux semaines. Deux groupes d'animaux témoins sont constitués: 1/ rats immunodéprimés, recevant de la doxycycline pendant toute la durée de l'étude (quatre semaines), 2/ rats immunodéprimés, ne recevant de la doxycycline que pendant les deux premières semaines de l'étude. Un autre groupe de rats immunodéprimés, recevant de la doxycycline pendant les deux premières semaines de l'étude, reçoit l'association triméthoprime ( 40 mg/kg) sulfaméthoxazole ( 200 mg/kg) par voie sous- cutanée deux fois par semaine pendant les deux dernières semaines de l'étude. Deux groupes d'animaux sont traités par le produit à étudier, il s'agit de rats immunodéprimés, ne recevant de la doxycycline que pendant les deux premières semaines de l'étude puis: 1/ le produit à étudier 50 mg/kg deux fois par jour par voie intra-péritonéale pendant 14 jours; 2/ le produit à étudier 100 mg/kg deux fois par jour par voie intra-péritonéale pendant 14 jours. A la fin des quatre semaines, tous les rats sont sacrifiés, les poumons prélevés et les Pneumocystis carinii sont numérés. RESULTATS Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après. A l'autopsie les poumons des animaux témoins des ler et 2 ème groupes étaient gris brunâtre avec de larges zones oedémateuses Par contre, ceux des animaux traités par le produit étudié et par l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole ( 3 ème groupe témoin) étaient roses et ne montraient aucun signe pathologique. Les poids moyens pulmonaires ne différent pas et sont inférieurs à ceux des animaux témoins. Nombre de Pneumocystis carinii: Les rats témoins des groupes 1 et 2 avaient une moyenne de 3,7 x 107 et 2,6 x 107 pneumocystes par poumon. Les animaux traités par le produit étudié avaient respectivement une moyenne de 1,3 x 105 pneumocystes ( 50 mg/kg) et 8,9 x 104 pneumocystes ( 100 mg/kg) par poumon. Ces valeurs sont très voisines de celles obtenues à la suite du traitement par l'association triméthoprime- sulfaméthoxazole ( 2,4 x 104 pneumocystes). CONCLUSION Le traitement à 50 mg/kg est particulièrement efficace. ACTIVITE SUR LA PNEUMOCYSTOSE MURINE ler groupe témoin 2 ème groupe témoin Péfloxacine Péfloxacine Groupe recevant + doxycycline + docycycline 50 mg/kg i p 100 mg/kg p sulfaiméthoprxazole ( 4 semaines) ( 2 semaines) a 40-200 mg/kg s c zole -200 mg/kg s c. ( 6 rats) ( 4 rats) ( 5 rats) ( 5 rats) ( 5 rats) Poids initial(g) 241 t 17 238 15 237 À 12 238 12 232 8 Poids + 4 semaines 145 t 16 147 t 9 164 6 163 6 177 10 Rats décédés 3 O 0 2 1 (levure) Rats sacrifiés 3 4 5 3 4 Poids poumon (g) 1,44 l 0,31 1,36 i 0,28 0,95 t 0,04 0,86 0,04 1,00 t 0,15 Nombre de pneumo 3 x 107 t 1,7 x 107 1,7 x 107 2,4 x 107 1,4 x 105 + lx 105 9,8 x 104 12 x 104 2,3 x 104 t 2,9 x 104 cystes/g de poumon Nombre 4 e pneumo 3,7 x 107 + 2,1 x 107 2,6 x 107 2,8 x 107 1,3 x 105 tx 105 S 8,9 x 104 10 x 104 2,4 x 104 2,8 x 104 cystes par poumon Après les deux premières semaines d'immunodépression 3 rats ont été sacrifiés: nombre de pneumocystes = 2 x 106/g de poumon. on r-n (-n r-n La présente invention concerne l'obtention d'un médicament contenant au moins un produit de formule générale (I) éventuellement sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition pharmaceutique en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles. Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou en aérosols. Les compositions peuvent être utilisées à titre curatif ou à titre préventif chez des sujets présentant une immunodéficience et/ou infectés par Pneumocystis carinii et/ou présentant un risque de contamination par Pneumocystis carinii Bien entendu, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif des immunodéprimés. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions destinées à l'usage sous forme d'aérosols liquides peuvent être des solutions stériles stables ou de compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les aérosols peuvent être également des aérosols secs destinés à être directement inhalés, dans lesquels le principe actif finement divisé est associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de à 80 microns, comme par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. En thérapeutique humaine, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction d'un traitement préventif ou curatif, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 5 g par jour par voie orale pour un adulte. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention destinées au traitement de la pneumocystose: EXEMPLE A On prépare des comprimés dosés à 400 mg ayant la composition suivante: Péfloxacine sous forme de mésylate dihydraté: 400 mg Excipient: noyau: amidon de blé, gélatine, talc, stéarate de magnésium, carboxyméthylamidon sodique q s p un noyau; enrobage: hydroxypropylméthylcellulose, éthylcellulose, sébacate de dibutyle, oxyde de titane, talc, poly- oxyéthylène glycol 6000. EXEMPLE B On prépare des comprimés dosés à 800 mg ayant la composition suivante: Péfloxacine sous forme de mésylate dihydraté: 800 mg Excipient: noyau: amidon de blé, gélatine, talc, stéarate de magnésium, carboxyméthylamidon sodique q s p un noyau; enrobage: hydroxypropylméthylcellulose, éthylcellulose, sébacate de dibutyle, oxyde de titane, talc, poly- oxyéthylène glycol 6000. Un autre objet de la présente invention concerne aussi les compositions à usage vétérinaire préventif ou curatif contre la pneumocystose. Les compositions à usage vétérinaire pourront être utilisées sous les différentes formes galéniques injectables précédemment décrites pour l'administration chez l'homme Elles peuvent être aussi des aliments pour animaux ou des mélanges concentrés destinés à l'alimen- tation animale, renfermant une quantité suffisante du dérivé de formule générale (I) Plus précisément, elles peuvent se présenter sous forme de poudres hydrosolubles à mélanger à l'alimentation. D'une manière générale, on emploiera la posologie la plus appropriée en fonction du poids de l'animal, du degré de l'infection et des autres facteurs propres pouvant intervenir, étant entendu que la dose convenable pour produire un effet peut varier dans d'assez larges limites. REVENDICATIONS 1 Application d'un dérivé des fluoroquinolones de formule générale: R 4 F COOH R 2-N N N 2 X N R 3 dans laquelle R 1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, fluoroéthyle, cyclopropyle ou difluorophényle, R 2, R 3 et R 4 sont identiques ou différents et représen- tent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle et X représente un atome d'azote ou un groupement =CR 5 dans lequel R 5 est un atome d'hydrogène ou de fluor, ou bien R 5 forme avec le radical R 1 et les atomes auxquels ils sont rattachés, un hétérocycle à six chaînons substitué par un radical méthyle et contenant éventuellement un atome d'oxygène, ainsi que de ses sels, pour obtenir un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de la pneumocystose. 2 Procédé de préparation d'une composition pharma- ceutique destinée au traitement préventif et/ou curatif de la pneumocystose, caractérisé en ce que l'on mélange un produit selon la revendication 1 avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. 3 Procédé de préparation d'une composition à usage vétérinaire destinée au traitement préventif et/ou curatif de la pneumocystose de l'animal, caractérisé en ce que l'on mélange un produit selon la revendication 1 avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.