Brevet FR2654933A1 — publié le 19910531

La présente invention a pour objet l'utilisation du N- ll(éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-allpyridinyl-3 lméthyll N,3-diméthylbutanamide, ou de ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments anesthésiques. Le Nll(éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-al pyridinyl-3 lméthyll N,3-diméthylbutanamide de formule O H 3 C H 3 CN et ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement accep- tables ont été décrits dans le brevet européen n 0172906. La préparation du composé et de son méthanesulfonate est décrite ci-après et illustrée dans le schéma réactionnel. 1 Préparation du N-ll(éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-al pyridinyl-3 lméthyll N,3-diméthyl-butanamide. 1.1 Bromo-2 (éthyl-4 phényl)-1 éthanone-1. A une solution de 40 g ( 40 ml) ( 0,27 mole) de (éthyl-4 phényl)-1 éthanone-1 dans 250 ml de CH 2 C 12, on ajoute goutte à goutte, 43,7 g ( 14 ml) ( 0,27 mole) de brome L'addition terminée, le mélange est agité 1/2 h puis lavé plusieurs fois à l'eau La phase organique est décantée, séchée sur Mg SO 4, filtrée, le solvant évaporé: on obtient 60 g d'huile brune. Le produit est utilisé tel quel pour l'étape suivante. 1 2 Méthyl-6 (éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-alpyridine. Dans un erlenmeyer de 1 1, on introduit successivement: 60 g ( 0,2 mole) de bromo-2 (éthyl-4 phényl)-1 éthanone-1 préparée à l'étape précédente (pureté 77 %), 21,7 g ( 0,2 mole) de amino-2 méthyl-5 pyridine, 34 g ( 0, 4 mole) de Na HCO 3 et 540 ml d'éthanol à 95 %. Le mélange est porté à reflux 1 h 30, puis le solvant est évaporé Le résidu est repris au CH 2 C 12 et lavé à l'eau La phase organique est décantée, séchée sur Na 2504, filtrée et le solvant évaporé Le résidu est repris à l'éther, on obtient un solide que l'on sèche sous vide. Rendement: 46 g soit 100 % F = 146-147 C. 1.3 Méthyl-6 (éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-alpyridine-3- méthanol. g ( 0,0634 mole) de l'imidazopyridine précédente et 47,6 g ( 44 ml) ( 0,587 mole) de formol à 37 % dans l'eau sont intro- duits dans 225 1 d'acide acétique glacial La solution est portée à 50 C et maintenue sous agitation 3 h L'acide et l'eau sont ensuite évaporés Le résidu est repris à l'eau et l'ammoniaque jusqu'à p H 2 9 ainsi que par CH 2 C 12 L'insoluble entre les deux phases est collecté par filtration et séché. Rendement: 7,37 g soit 43 % F = 215-216 C. 1 4 N-ll(éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-alpyridinyl- 3 lméthyll 3-méthyl-butanamide. 2,4 g ( 0,009 mole) d'imidazol 1,2-alpyridine-3-méthanol et 24 ml d'isovaléronitrile sont introduits dans un ballon Le mélange est agité On y ajoute goutte-à-goutte, 4,64 g ( 2,52 ml) ( 0,0453 mole) d'acide sulfurique Le mélange est chauffé jusqu'à ce qu'une huile décante Le liquide surnageant est utilisé pour une seconde fraction L'huile (le culot) est hydrolysée à la glace puis traitée à l'ammoniaque. L'amide est extrait au CH 2 C 12, le solvant évaporé et le résidu lavé au pentane puis ensuite séché. Rendement: 8,4 g soit 89 % F = 154-155 C. 1.5 N-ll(éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-alpyridinyl-3 lméthyll N,3diméthyl-butanamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit 1,28 g ( 0, 0268 mole) de Na H à 50 % dans l'huile et lave le mélange au pentane On ajoute ensuite 33 ml de THF et 1,7 ml de DMF et purge à l'argon On ajoute 4,68 g ( 0,134 mole) d'amide secondaire dissous dans 55 ml de THF et 2,7 ml de DMF contenant 1,7 ml ( 0,268 mole) de CH 3 I Le mélange est agité aà la température ambiante 1 h En fin de réaction, l'excès de Na H est détruit par un peu de méthanol et le solvant est évaporé Le résidu est repris au CH 2 C 2 et la phase organique lavée, décantée puis séchée sur Na 2 SO 4 Après filtration, le solvant est évaporé Le résidu est purifié par chromatographie flash. (CH 2 C 12 97-CH 30 H 3). Rendement: 3,58 g soit 73 %. 2 Préparation du méthanesulfonate du N-ll(éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-alpyridinyl-3 lméthyll N-3-diméthyl-butanamide. On prépare le méthanesulfonate à partir de 4 g ( 0,0110 mole) de base et de 1,05 g ( 0,0110 mole) d'acide méthanesulfonique dans de l'éthanol La solution est évaporée à sec et le résidu est repris à l'éther, puis recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. Rendement: 4,2 g ( 83 %) F = 136-138 C. L'activité anesthésique du composé sous forme de méthanesul- fonate a été déterminée par observation de l'action du com- posé sur l'E Co G du rat immobilisé (Depoortere, H et al. Neuropsychobiology ( 1986) 16,157-162) Chez le rat immobilisé le produit à étudier a été injecté par voie intraveineuse aux doses croissantes de 0, 003 mg/kg à 30 mg/kg Il induit des tracés de sommeil à partir de la dose de 0,003 mg/kg i v. Aux doses de 3 à 10 mg/kg i v, le produit induit des tracés caractéristiques d'un anesthésique général (rythme d'ondes monomorphes prédominant de 3 Hz également observé après mg/kg i v de midazolam) A la dose de 30 mg/kg i v, les tracés présentent une activité isoélectrique entrecoupée de pointes "complexes K" Chez le rat, cette activité s'observe également après la kétamine et le propofol). L'effet anesthésique général de courte durée d'action se caractérise sur le plan comportemental par la perte de réflexes sensitifs (durant environ 15 mn) après 5 mg/kg i v. et du réflexe de retournement (durant 30 à 50 mn) après mg/kg i v de composé. L'anesthésie peut également être obtenue par une administra- tion intrapéritonéale et/ou intramusculaire du produit. Le produit est également doté d'une activité analgésique mise en évidence chez la souris sur le "writhing test" (DA 50 = 0,4 mg/kg i v) et sur le test de la plaque chauffante (DA 100 = 0,3 mg/kg i v). Le composé et ses sels d'addition à des acides pharmaceuti- quement acceptables peuvent être utilisés comme anesthésiques généraux pour l'induction et/ou le maintien de l'anesthésie. Ils peuvent également être utilisés dans des perfusions dans le cas de soins intensifs et aussi pour des interventions chirurgicales de courte durée (en dentisterie, endoscopies, etc). Le composé et ses sels d'addition à des acides pharmaceuti- quement acceptables peuvent également être utilisés comme anesthésiques locaux, par exemple sous la forme de solutions de 0,25 à 2 % adrénalinées. Le composé et ses sels peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres anesthésiques (volatils ou non), des myorelaxants et/ou des analgésiques. Ils peuvent être présentés sous toute forme d'administration appropriée (comprimés, gélules ou solutions injectables). La posologie peut aller de 0,01 à 0,3 mg/kg par voie intra- veineuse. Schéma I II H 3 C I III IV H 2 CO V I I HSOI CN Cn I Na H H 3 Co N/ \ V I VI I VII Revendications 1 Utilisation du N-ll(éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-al pyridinyl-3 lméthyll N,3-diméthyl-butanamide et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication de médica- ments anesthésiques. 2 Utilisation du méthanesulfonate du N-ll(éthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2alpyridinyl-3 lméthyll-N,3-diméthyl-butanamide pour la fabrication de médicaments anesthésiques.