Brevet FR2652741A1 — publié le 19910412

La présente invention concerne des composi- tions antiseptiques deodorantes qui sont destinées à être appliquées sur la peau, qui possèdent une acti- vité modulable et prolongée et qui contiennent un agent antimicrobien inclus dans des microcapsules, dont la paroi est constituée de collagène et de gly- cosaminoglycane réticulés. On sait que la flore cutanée est très va- riée, aérobie ou anaérobie, composée notamment de staphylocoques eoidermidis.aureus et autres micro- coques, de corynébactéries aérobies, d'entérobactéries comme Escherichia coli, Klebsiella, Proteus ou de pro- pionobactéries, dans des proportions relatives dépen- dant de la localisation anatomique, comme mentionné, par exemple, par J. Fleurette dans la Revue du Pra- ticien -30(51) p. 3471-3480 (1980). On a montré, par ailleurs, que l'odeur de transpiration, en particulier celle des aisselles, était due à l'action de microorganismes sur la sueur, celle-ci ne comportant pas, au moment de la sécrétion, de composés malodorants. On peut se référer par exem- ple, aux articles de J. J Leyden et coll. dans J. of Investigative Dermatology 77 413-416 (1981), de J.N. Labows dans J. Soc. Cosm. Chem. 33 193-202 (7/1982) ou de Seminars in Dermatology 1 (2) 143-148 qui étudient la nature des microorganismes à l'origine des odeurs désagréables de transpiration; les bactéries Gram et les propionobactéries ne sont pratiquement pas à l'origine de ces odeurs, tandis que les corynébacté- ries et autres diphtéroides aérobies y sont toujours associés, ainsi qu'à un degré moindre les microcoques. Aussi, introduit-on maintenant couramment dans les compositions déodorantes corporelles des agents antimicrobiens qui, en inhibant la proliféra- tion bactérienne, suppriment la formation des produits malodorants résultant de la décomposition de la sueur. L'utilisation d'agents antimicrobiens en dermatologie et en hygiène corporelle est aussi néces- saire. Par ailleurs, on sait que la microencapsula- tion des principes actifs pharmaceutiques et cosméti- ques dans des membranes à base de polymères hydrosolu- bles ou biodégradables est fréquemment utilisée pour augmenter la stabilité du produit, masquer une odeur ou un goût, ou encore pour prolonger la durée d'action de la composition. Les microcapsules, selon l'invention, libè- rent leur principe actif essentiellement en présence des microorganismes de la peau qu'il doit combattre. En effet, la paroi des microcapsules est dégradée sous l'action des enzymes protéolytiques sécrétées par la flore cutanee. Les compositions selon l'invention consti- tuent ainsi des compositions déodorantes à activité prolongée. Elles constituent, en outre, des composi- tions antiseptiques cutanées à effet rémanent, qui peuvent être appliquées au niveau des plaies superfi- cielles ou des brûlures légères. La présente invention a ainsi pour objet une composition antimicrobienne pour application sur la peau comprenant des microcapsules contenant un agent antimicrobien caractérisée en ce que la paroi desdites microcapsules est constituée de collagène et de glyco- saminoglycane réticulés au moyen d'un agent rèticu- lant. La paroi des microcapsules est constituée essentiellement de collagéne et plus particulièrement d'atélocollagène, ainsi que d'un glycosaminoglycane naturel, comme les chondroitines sulfates, mucopoly- saccharides extraits de la cloison nasale d'ovin, les dermatanes sulfates ou les héparanes sulfates. L'atélocollagène est un collagéne partielle- ment déréticulé par traitement enzymatique comme dé- crit dans la demande de brevet FR-A-2 622 104; ce col- lagéne plus soluble plus de terminaison télopeptidi- que. L'agent réticulant est de préférence un dichlorure d'acide, par exempe le dichlorure de séba- coyle, le dichlorure de téréphtaloyle et le dichlorure d'adipoyle, ou un diisocyanate, par exemple le toly- diisocyanate. Parmi les agents antimicrobiens couramment utilisés pour assurer l'antiseptie cutanée, on utili- sera, de préférence, des composés pratiquement inso- lubles dans l'eau qui seront introduits dans les mi- crocapsules sous forme d'une solution ou suspension huileuse. Parmi les agents antimicrobiens convenables, on peut citer les carbanilides -comme le clofucarban, le triclocarban-, les phénols -comme l'hexachlorophé- ne, le triclosan et les parabens-, les nitrofurannes -comme la nitrofurazone -, les imidazoles -comme le clotrimazole et le miconazole-, ou l'acide undécylé- nique et ses esters. L'huile peut être une huile végétale, par exemple l'huile de ricin, un ester d'acide gras, tel qu'un triester de glycérol, par exemple un triglycé- ride d'acide caprylique et caprique, un diester de glycol, par exemple le dilaurate de propyléneglycol ou encore un ester d'acide gras ou d'alcool gras par exemple le myristate d'isopropyle et l'acétate d'amy- le. Les microcapsules selon l'invention peuvent être préparées par un procédé classique dit de polyme- risation interfaciale. La phase huileuse contenant le principe actif et un agent réticulant du collagOne soluble dans ce milieu tel que décrit cidessus, est versée sous agitation dans la solution aqueuse de col- lagène et de glycosaminoglycane, en présence d'une base de telle sorte que le pH soit compris entre 7 et 10. Suivant la concentration dans le milieu de l'agent de réticulation, les parois des microcapsules sont plus ou moins denses et épaisses. On utilise, en général, les chlorures d'acide à raison de 2 g à en- viron 10 g/100 g de phase huileuse contenant le prin- cipe actif; lorsque la concentration est trop faible, les microcapsules sont poreuses; il appartient au spécialiste de déterminer la concentration convenable par quelques essais préliminaires. La concentration du principe actif dans la phase huileuse est fonction de son activité intrinsèque et de sa solubilité; elle est de préférence comprise entre 10X et 60X. en poids. Les microcapsules formées sont séparées par centrifugation ou filtration et elles sont lavées à l'eau. Elles sont conservées de préférence en sus- pension dans l'eau, éventuellement en présence d un conservateur lorsqu'elles ne sont pas utilisées rapi- dement pour la préparation des compositions déodoran- tes ou antiseptiques selon l'invention. Les compositions déodorantes selon l'inven- tion, applicables notamment sous les aisselles ou sur les pieds, peuvent être sous forme de bétons,. de gels ou de poudres, présentées dans des tubes à bille ou des pulvérisateurs; elles contiendront de 0,1 à 2X en poids de microcapsules, selon l'agent antimicrobien utilisé. Les compositions de l'invention pour l'an- tiseptie cutanée se présenteront, de préférence, sous forme de crème ou mieux de spray; elles contiendront de 0,5 à 3. en poids de microcapsules. On peut aussi, pour obtenir un effet immé- diat, introduire dans les compositions déodorantes et antiseptiques, pour un effet immédiat, une faible quantité d'un agent microbien libre, identique ou non à celui présent dans les microcapsules. Pour être introduites dans des formulations pour des conditionnements en pulvérisateur sous pres- sion, il est préférable que les microcapsules aient un diamètre de 10 Fm, mais elles pourraient avoir jusqu'à 50 pm sans risque de colmater la valve de pulvérisa- tion et dans le cas de gel, crème, bâton et autres, on peut utiliser des microcapsules ayant jusqu'à 100 pm. Les compositions selon l'invention sont pré- parées de façon classique, avec les excipients couram- ment utilisés dans ce domaine. Ces compositions sont essentiellement à base aqueuse pour qu'il n'y ait pas, au cours de la conservation, une extraction progres- sive du mélange situé à l'intérieur des microcapsules par un solvant de l'huile et/ou de l'agent antimicro- bien. Dans ce qui suit, on décrit quelques exem- ples de compositions déodorantes selon l'invention ainsi que les résultats obtenus avec ces compositions. Préparation de microcansules et leur étude a) Préparation: On mélange dans un homogénéiseur de type Ultra Turax tournant à 6000 t/ minutes 40 g de tri- closan, et 60 g de triclycérides d'acide caprylique et caprique, vendus par Henkel sous la référence MyritolR 318, qui se présente sous la forme d une huile neutre de viscosité faible (30 mPa.s à 20'C environ). On ajoute alors 5 ml de chlorure de sébacoyle et on verse le mélange sous agitation dans une solution aqueuse constituée de 4,8 g d'atélocollagène de 1,8 g de chondroitine-4 sulfate, de 14,4 g de carbonate de sodium (Na2CO3) et de 300 ml d'eau; le pH initial de la phase aqueuse est 9,8; l'agitation est réalisée au moyen d'un agitateur planétaire tournant à 600 t/mi- nutes; elle est maintenue durant 1 heure avant l'ad- dition d'un même volume d'eau au milieu, o se sont formées les microcapsules. Celles-ci sont séparées du milieu par centrifugation à 2000 t/min. Après deux lavages par 150 ml d'eau, le der- nier culot de centrifugation, qui humide pèse environ g, est mis en suspension dans l'eau à raison de g/100 ml, avec éventuellement du Phénonip à la con- centration de 0,5 9/100 ml (essai A); le Phénonip est un conservateur constitué d'une solution à 30% dans le 2-phénoxyéthanol, d'un mélange d'esters méthylique à butylique d'acide p-hydroxybenzofque. D'autres essais ont été effectués dans les mêmes conditions, mais avec seulement 2 ml de chlorure d'acide (essai B) ou 3 ml (essai C). Les microcapsules ainsi préparées ont un diamètre compris entre 1 et 10 pm et contiennent en poids environ 40Z de triclosan; elles ne sont pas dégradées en milieu acide, ni par un chauffage à 100 C durant 10 minutes. b) Etude de la dégradation des microcapsules On a mis en contact pendant 24 heures les microcapsules en suspension à 5g/100 mi soit avec une collagénase type II extraite de Clostridium histolv- tium, a 37 C et pH 7,6 à la concentration de 1000 U/ml, soit avec une culture de 24 heures de suspension bactérienne, à raison d' I volume de suspension de microcapsules à 10 g/100 ml pour 9 volumes de culture. Les bactéries étudiées ont été Staphvlococcus aureus, Enterobacter cloacae. Serratia marcescens et Proteus vulqaris. Les microcapsules ont été observées avant et après contact au microscope Leitz dialux équipé d'un photoautomat permettant de photographier les vues ca- ractéristiques. On a aussi observé des microcapsules contenant de l'huile, mais pas d'agent antimicrobien, en suspension à 10 g/100 ml dans l'eau contenant 0,5 g/100 ml de conservateur. Toutes les microcapsules mises en contact avec la collagénase ont éclaté et on n'a observé dans le milieu que des gouttelettes huileuses. L'action des bactéries a été diverse; selon l'état de réticulation de la paroi, et la nature de la bactérie, on a observé un amincissement des parois, leur rupture avec libéra- tion du contenu par l'ouverture et déformation de la capsule ou méme leur désagrégation; certaines micro- capsules n'ont pas été modifiées, mais les germes ad- héraient parfois aux parois, formant de petits renfle- ments. L'attaque des parois a été très nette avec E. cloacae et P. vulgaris. c) Etude de l'activité antibactérienne Deux souches bactériennes, E. cloacae et P. vulgaris, ont été mises en contact avec les micro- capsules de l'essai A; on a aussi observé un témoin conservateur, c'est-àdire avec le Phénonip en solution aqueuse à 0,51. et un témoin composé de l'inoculum bactérien dans un bouillon nutritif. Les résultats de ces essais sont mentionnés dans le tableau I ci-dessous; ils montrent que pour les microcapsules, i y a au bout de 6 heures une réduction de 5 à 6 logarithmes décimaux du nombre initial de bactéries, alors qu'après 24 heures, il n'y a plus aucun germe survivant; ceci traduit bien une libéra- tion progressive du principe actif. TABLEAU I Nombre de bactéries survivantes aux temps de contact indiqués (h): Souche Préparation 0 6 24 Essai A 8,4 x108 5,7x 103 compositions selon l'invention. EXEMPLE 1: On prépare un gel bactéricide selon les techniques classiques ayant la composition suivante: carboxypolyméthylène (Carbopol 940) 0,4 g silicones hydrosolubles 20 g triclosan 0,15 g microcapsules de l'essai A 3 g triéthanolamine 0,3 g eau qsp 100 ml EXEMPLE 2 On prépare une poudre destinée à être appli- quée sur les pieds, comprenant les ingrédients sui- vants: alcool céto-stéarylique 2 g octyl-2 dodécanol 2 g stéarate de zinc 10 g mono-undécylénate de glycérol 5 g microcapsules-de l'essai A 3 g piroctone (sel d'éthanolamine) 0,2 g polyamide-12 (Orgasol Atochem) 20 g parfum 0,2 g talc qsp 100 g EXEMPLE 3: On prépare une suspension ayant la composi- tion suivante qui est introduite dans des flacons munis d'une pompe à pulvérisation: polydiméthylcyclosiloxane (Cyclométhicone) 50 g Cyclométhicone et diméthicone copoloyl (Dow Corning) 25 g Pareth 1,5-3 # 1,5 g triclosan 0,15 g acide glycérrhytinique 1,5 g microcapsules de l'essai A 3 g parfum 0.5 g eau qsp 100 ml * dénomination CTFA (Cosmetic Toileteries and Fragance Association) # ester de polyéthylèneglycol et d'alcool gras en C1 à C14 EXEMPLE 4: On prépare une suspension ayant la composi- tion suivante qui est ensuite introduite avec un gaz propulseur dans des bombes de pulvérisation: cocoate de PEG-7 et glycéryle 7 g acide glycérrhytinique 1,5 g huile de vaseline 40 g microcapsules de l'essai B 5 g Cyclométhicone 45,5 g parfum 1 g EXEMPLE 5: On prépare un bâton déodorant sans alcool, selon le procédé classique ayant la composition sui- vante: Cyclométhicone 24 g Cyclométhicone et Dimethicone copolyol 24 g Pareth 15-3 1,5 g cire microcristalline d'hydrocarbures ramifiés 13 g phytostérols 6 g triclosan 0,15 g microcapsules de l'essai A 3 g acide glycérrhytinique 1,5 g parfum 0,2 g H20 26,65 g REVENDICATIONS 1 - Composition antimicrobienne pour appli- cation sur la peau comprenant des microcapsules conte- nant un agent antimicrobien, caractérisée en ce que la paroi desdites microcapsules est constituée de collagène et de glycosaminoglycane réticulés au moyen d'un agent réticulant. 2 -- Composition antimicrobienne selon la revendication 1, caractérisée en ce que le collagène est un atélocollagrène. 3 - Composition antimicrobienne selon l'une des revendications.1 et 2, caractérisée en ce que le glycosaminoglycane est choisi parmi les chondroitine-4 sulfate, les dermatanes sulfate et les héparanes sul- fate. 4 - Composition antimicrobienne selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisée en ce que l'agent réticulant est un dichlorure d'acide. - Composition antimicrobienne selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent réti- culant est le dichlorure de sébacoyle. 6 - Composition antimicrobienne selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microcapsules contiennent une huile et un agent antimicrobien insoluble dans l'eau. 7 - Composition antimicrobienne selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'huile est un ester d'acide gras. 8 - Composition antimicrobienne selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microcapsules contiennent du triclosan et un tri- glycéride d'acide caprylique et caprique. 9 - Application d'une composition antimicro- bienne selon l'une des revendications précédentes com- me déodorant corporel. - Application d'une composition antimi- crobienne selon l'une des revendications 1 à 8 comme bactéricide cutané.