Brevet FR2652003A1 — publié le 19910322

Utilisation d'un complexe de l'inosine avec un N,N-dialkylamino alcanol ou un sel de celui-ci avec un acide pharmacologiquement acceptable pour le traitement de certaines infections helminthiques La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique des complexes de l'inosine avec un N,N-dialkylamino alcanol ou un sel de celui-ci avec un acide pharmacologiquement acceptable. Les complexes de ce type sont bien connus pour leur activité immunostimulante et antivirale (brevet français No. 70 30995). En particulier, le complexe (3:1) p-acétamidobenzoate de N,N-diméthylamino isopropanol:inosine dont les structure, préparation, propriétés physicochimiques et activités pharmacologiques sont décrites dans la littérature [(brevet français No. 70 30995; Fed. Proc. 29, 684 (1970); Can. J. Microbiol. 18, 1463 (1972); Antimicrob. Ag. Chemother. 2, 224 (1972)] est largement utilisé en thérapeutique antivirale sous des marques de fabrique diverses et notamment en France sous la marque ISOPRINOSINE. Il a maintenant été mis en évidence que, de manière tout à fait inattendue, les complexes susmentionnés s'avéraient également efficaces dans le traitement de certaines infections helminthiques telles que l'échinococcose alvéolaire et l'échinococcose hydatique. L'échinococcose alvéolaire, l'une des infections helminthiques humaines les plus léthales, a fait l'objet d'une description détaillée dans Sem. Hôp. Paris, 2691-2701 (17 nov. 1988). Quant à l'échinoccose hydatique, une description détaillée en a été faite dans l'Am. J. Surg. en 1978 (Vol. 135, p. 597 et suivantes). L'homme fait figure d'hôte intermédiaire accidentel des parasites Echinococcus multilocularis responsable de l'échinococcose alvéolaire et Echinococcus granulosus responsable de l'échinococcose hydatique. C'est surtout dans le foie que la larve de ces cestodes se développe. Longtemps quiescente, l'atteinte se manifeste à long terme, comme une tumeur maligne pour Echinococcus multilocularis et sous une forme kystique pour Echinococcus granulosus. Des localisations pulmonaires et cérébrales sont également constatées. La thérapeutique actuelle n'est que palliative et repose essentiellement sur l'exérèse chirurgicale. Par ailleurs, la chimiothérapie, représentée essentiellement par les dérivés benzimidazolés, -n'a fait preuve que d'une activité larvicide limitée, bien qu'elle puisse, dans certains cas, ralentir l'évolution de ces affections. Dès lors, il existait un besoin pressant de mise au point de substances capables d'exercer un effet léthal sur les larves d'Echinococcus multilocularis et d'Echinococcus granulosus et donc de combattre les infections en cause. La mise en évidence par la Demanderesse que les complexes de l'inosine avec un N,N- dialkylamino alcanol ou un sel de celui-ci avec un acide pharmacologiquement acceptable possédaient de telles propriétés, ouvre donc la voie à une nouvelle méthode de traitement, efficace et dépourvue des inconvénients des thérapeutiques existant à ce jour. L'un des objets de la présente invention réside par conséquent dans l'utilisation des complexes de l'inosine avec un N,N-dialkylamino alcanol ou un sel de celui-ci avec un acide pharmacologiquement acceptable, pour le traitement de certaines infections helminthiques telles que l'échinococcose alvéolaire et l'échinococcose hydatique. , A titre de N,N-dialkylamino alcanol, on pourra citer les composés dont le reste alcanol est choisi parmi les restes éthanol, n-propanol, isopropanol et butanol et dont le reste dialkylamino est choisi parmi les restes diméthylamino, diéthylamino, di(n-propyl)amino, diisopropylamino, di(n-butyl)amino et méthyléthylamino, le N,N- diméthylamino isopropanol présentant un intérêt tout particulier. A titre d'acide pharmacologiquement acceptable, on citera les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique et les acides organiques tels que les acides tartrique, maléique, fumarique, succinique et p-acétamidobenzoique, ce dernier étant particulièrement préféré. Le rapport molaire entre le N,N-dialkylamino alcanol ou son sel et l'inosine peut varier de 1 à 10 et est de préférence 3. Comme indiqué précédemment, les complexes ci-dessus sont notamment décrits dans le brevet français No. 70 30995 qui contient toutes informations utiles à leur préparation. Il convient encore de noter que le complexe (3:1) p- acétamidobenzoate de N,N-diméthylamino isopropanol:inosine est présentement le complexe préféré selon l'invention. Sa toxicité est très faible (DL50: 10000 - 15000 mg/kg/po chez la souris et 7500 - 14700 mg/kg/po chez le rat). C'est ce complexe qui est utilisé à titre d'exemple dans l'étude décrite ci-après pour mettre en évidence l'activité anti-helminthique revendiquée. Cette étude a été effectuée sur des gerbilles de Chine (Meriones ungisculatus) âgées de 6 mois. Les animaux ont été stabulés et alimentés dans des conditions standards. Trois mois avant l'expérimentation, tous les animaux ont été infestés par l'inoculation intra-péritonéale de 50 mg de larve d'Echinococcus multilocularis, d'une souche isolée de Haute-Savoie entretenue par passages successifs sur gerbilles (YAMASHITA et coll., Jap. J. Vet. Res. 6, 136, 1958; CONTAT F., Thèse de médecine vétérinaire (1984), Université Claude Bernard - Lyon). Le complexe d'essai a été administré par voie orale (gavage). Une dose unique quotidienne de traitement a été administrée pendant 5 jours consécutifs puis au treizième jour, sous un volume de 0,5 ml/animal. Cinq lots d'animaux ont été constitués comme suit: lot 1: 5 animaux à chacun desquels ont été administrés 250 mg de principe actif par jour, sous forme de comprimé broyé (comprenant, outre ledit principe actif, un excipient constitué de mannitol, amidon de blé, polyvidone et stéarate de magné- sium) mis en suspension aqueuse en présence de gomme arabique; lot 2: 5 témoins recevant le même volume de véhicule (gomme arabique) seul; lot 3: 3 animaux à chacun desquels ont été administrés 250 mg de principe actif par jour, sous forme du principe actif pur en mélange avec 0,5 ml de gomme arabique; lot 4: identique au lot 1 pour confirmation des observations faites avec ce dernier; lot 5: identique au lot 2. Tous les animaux ont été suivis de manière identique: état général et poids corporel ont notamment été relevés. Puis ils ont été sacrifiés au l9ème jour (par élongation cervicale). Les larves d'Echinococcus multilocularis ont été extraites de la cavité abdominale par dissection; leur morphologie et leur poids ont été notés après élimination des tissus réactionnels environnants. Un examen histologique en microscopie électronique des tissus larvaires a ensuite été effectué. L'état général des animaux a été trouvé plus satisfaisant dans les lots traités par le complexe selon l'invention que dans les lots témoins, avec notamment une plus grande vivacité et un meilleur état du pelage. Le poids des animaux est augmenté dans les lots traités (moyenne: 71,50 2,31 g) par rapport à ceux constatés dans les lots témoins (moyenne: 65,11 Dû 2,51 g) et ce, malgré une diminution du poids des larves. Macroscopiquement, les larves sont toujours apparues de taille réduite et de couleur plus sombre chez les animaux traités que chez les témoins. Par ailleurs, comme le montre le tableau ci-après, le poids des larves s'est révélé significativement inférieur dans les lots traités que dans les lots témoins. En microscopie électronique, les lésions observées sur les larves sont plus importantes dans les lots 1, 3 et 4 que dans les lots témoins. Tableau: poids des larves Animal Lot 1 Lot 2 Lot 3 Lot 4 Lot 5 No. 1 6,75 10,30 8,13 6,50 10,41 No. 2 6,50 10,20 7,48 6,28 10,31 No. 3 6,83 10,52 8, 21 6,71 10,58 No. 4 6,70 10,80 - 6,48 10,51 No. 5 6,71 9,80 - 6,39 10,52 m-et 6,7t0,12 10,34-0,39 7,94-0,40 6,47-0,16 10,47-0,11 Stat. p c 0,001 p 0,001 p des larves, constatée macroscopiquement et en microscopie électronique. Par ailleurs, ces effets sont apparus dans un temps plus court et les atteintes des larves sont plus importantes que celles observées avec les dérivés benzimidazolés considérés actuellement comme les seuls agents de traitement de la maladie. Des résultats similaires à ceux décrits ci-dessus sont obtenus avec le complexe (3:1) p-acétamidobenzoate de N,N-diméthylamino isopropanol:inosine dans l'échinococcose hydatique expérimentale de la gerbille. Il apparait ainsi que le complexe (3:1) p-acétamidobenzoate de N,N-diméthylamino isopropanol:inosine en particulier et les complexes de l'inosine avec un N,N-dialkylamino alcanol ou un sel de celui-ci avec un acide pharmacologiquement acceptable en général, possèdent une activité toxique sans précédent sur les larves d'Echinococcus multilocularis et d'Echinococcus granulosus et, de ce fait constituent un moyen de choix pour le traitement d'infections helminthiques telles que l'échinococcose alvéolaire et l'échinococcose hydatique. Un autre objet de la présente invention réside dans l'utilisation des complexes susmentionnés pour la préparation de médicaments pour le traitement de certaines infections helminthiques telles que l'échinococcose alvéolaire et l'échinococcose hydatique et notamment de compositions pharmaceutiques comprenant au moins l'un de ces complexes en association avec un support ou un excipient physiologiquement acceptable. Ces compositions peuvent par exemple être formulées en vue de leur administration orale ou injectable. Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent notamment prendre la forme de comprimés, dragées, gélules, poudres ou granulés préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des diluants (par exemple, polyéthylène glycol, mannitol, lactose et dextrose), des liants (par exemple, amidon, gomme arabique, gélatine, méthylcellulose, carboxyméthyl cellulose et polyvidone), des charges, des lubrifiants (par exemple, stéarate de magnésium ou de calcium, talc et silice) et des agents de désintégration (par exemple, amidon, alginate). Pour l'administration par voie orale, les compositions selon l'invention peuvent également prendre la forme de solutions, suspensions ou sirops. Pour l'administration par voie injectable, les compositions selon l'invention peuvent notamment prendre la forme de solutions injectables comprenant un véhicule aqueux (eau stérile ou solutions aqueuses salines isotoniques stériles). La dose à laquelle les principes actifs, c'est-à-dire les complexes susmentionnés, peuvent être administrés à l'homme, dépend de divers paramètres et entre autres de la voie d'administration, de la puissance thérapeutique des complexes, du poids corporel et de l'état pathologique du patient, ainsi que du stade évolutif de la maladie. Généralement, par voie orale, les doses quotidiennes (en une ou plusieurs prises) pourront se situer entre 50 et 500 mg/kg de poids corporel), étant bien précisé que cet intervalle n'est nullement limitatif, les doses efficaces pouvant, en considération des paramètres ci-dessus, se situer à l'extérieur dudit intervalle. Dans un but d'illustration de la présente invention, on donne ci-après deux exemples de compositions pharmaceutiques réalisées par mise en oeuvre des complexes mentionnés et définis ci-dessus. Exemple 1: Préparation de comprimés par comprimé Complexe (3:1) pacétamidobenzoate de N,N-diméthylaminoisopropanol: inosine 500 mg Mannitol 67 mg Amidon de blé 67 mg Polyvidone excipient 10 mg Stéarate de magnésium 6 mg Introduire le complexe puis le mannitol et l'amidon de blé dans un.mélangeur approprié. Mélanger. Mettre par ailleurs la polyvidone en solution dans de l'alcool dénaturé. Verser cette solution sur la masse en mouvement. Malaxer. Granuler sur toile grossière. Sécher. Granuler sur toile fine. Introduire le grain et le stéarate de magnésium dans un mélangeur. Mélanger. Comprimer dans une machine à comprimer. Exemple 2: Préparation d'une solution injectable par voie intra- veineuse par ampoule Complexe (3:1) p-acétamidobenzoate de N,Ndiméthylaminoisopropanol: inosine 500 mg Eau pour préparations injectables q.s.p. 5 ml Dissoudre sous agitation le complexe dans la presque totalité de l'eau pour préparations injectables. Compléter au volume avec de l'eau pour préparations injectables. Filtrer. Répartir en ampoules de 5 ml. Stériliser à 120 C pendant 30 minutes. REVENDICATIONS 1. Utilisation des complexes de l'inosine avec un N,N-dialkylamino alcanol ou un sel de celui-ci avec un acide pharmacologiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition pharmaceutique pour le traitement d'infections helminthiques. 2. Utilisation selon la revendication 1, pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition pharmaceutique pour le traitement de l'échinococcose alvéolaire et de l'échinococcose hydatique. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, du complexe de l'inosine avec le N,N-diméthylamino isopropanol ou un sel de celui-ci avec un acide pharmacologiquement acceptable. 4. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, du complexe de l'inosine avec le p-acétamidobenzoate de N,N-diméthylamino isopropanol. 5. Utilisation selon la revendication i ou 2, du complexe (3:1) p-acétamidobenzoate du N,N-diméthylamino isopropanol:inosine. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique formulée en vue de son administration par voie orale ou injectable.