Brevet FR2653662A1 — publié le 19910503

La présente invention concerne l'application de (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 oxyde-1 à la préparation de médicaments myorelaxants vasculaires utiles parti- culièrement dans le traitement de l'insuffisance coronarienne et comme protecteur cardiaque. Dans le brevet européen EP 0 097 584 ont été décrits des dérivés du thioformamide de formule générale: YCSNHR StH et(I) S Het o dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, Het représente un radical hétérocyclique à caractère aromatique et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène, qui présentent des propriétés antihypertensives remarquables. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydro- thiopyrannecarbothioamide-2 oxyde-1 sous forme du mélange de ses isomères trans qui peuvent être représentés de la manière suivante: CSNHCH, > S NH-I et 0 N (lS,2S) (lR,2R) (II) (III) et l'isomère (III) dont la configuration absolue est 1R,2R présentent des propriétés coronarodilatatrices intéressantes. La présente invention a donc pour objet l'application du mélange des isomères (II) et (III) ou de l'isomère (III) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 oxyde-1 à la préparation de médicaments à action myorelaxante vasculaire particulièrement utiles comme protecteurs vis-à-vis de l'ischémie myocardique notamment dans le traitement de l'angine de poitrine. L'influence du mélange des produits de formules (II) et (III) (mélange racémique) et du produit de formule (II) sur la circulation artérielle coronaire peut être mise en évidence de la manière suivante: Des chiens de race Beagle, mâles ou femelles, d'un poids compris entre 14 et 18 kg sont anesthésiés au pentobarbital sodique (35 mg/kg i.v. suivie d'une perfusion continue de 3 mg/kg/heure sous un débit de 0,2 cm3/minute). Les animaux sont intubés avec une sonde endotrachéale et placés sous respiration artificielle. Une thoracotomie gauche est pratiquée au niveau du 5ème espace intercostal et une sonde électromagnétique est placée sur l'origine de l'artère circonflexe ainsi que sur la crosse aortique pour l'enregistrement du débit artériel coronaire et du débit cardiaque. La pression artérielle est mesurée à l'aide d'un capteur STATAM P23Id relié à un cathéter introduit dans l'artère fémorale. La fréquence cardiaque est calculée électroniquement à partir de l'onde pulsatile. Une veine fémorale est cathétérisée pour l'injection des produits. Tous les paramètres sont enregistrés sur un Polygraph 8 pistes (Linearcorder Mark VII) et leurs valeurs, après digitalisation, sont stockées dans un computer pour traitement des données. Les produits à étudier, en solution dans de l'eau distillée, sont administrés en perfusion intraveineuse pendant 15 minutes sous un volume et à la vitesse de 1 cm3/minute. Le mélange des isomères (II) et (III) (mélange racémique) aux doses de 2, 5 et 5 pg/kg/minute perfusées pendant 15 minutes (doses totales administrées égales à 37,5 et 75 pg/kg à raison de 3 chiens traités par dose) augmente de façon nette le débit artériel coronaire; l'effet coronarodilatateur atteint son acmé d'effet en fin de perfusion (respectivement +49 % et +112 % pour des débits initiaux de 33 + 2 et 38 + 4 cm3/minute) et il persiste encore de façon signifi- cative pendant environ 1 heure après la fin de la perfusion. L'isomère (III) entraîne également une augmentation nette et durable du débit artériel coronaire et ce, avec une puissance d'activité environ 2 fois plus élevée que celle du mélange racémique: en fin de perfusion, à l'acmé d'effet on observe une augmentation du débit artériel coronaire de respectivement +62 % et +103 % aux doses respectives de 1 et 2,5 pg/kg (doses totales administrées égales à 15 et 37,5 pg/kg). Il est tout particulièrement intéressant de noter que l'effet coronarodilatateur n'est accompagné que d'une faible accélération (environ 10 %) de la fréquence cardiaque ainsi que d'une réduction très modérée (voisine de 10- 12 %) de la pression artérielle moyenne. Ces résultats, qui sont rassemblés dans le tableau I, indiquent que ces produits exercent un effet myorelaxant vasculaire qui est sélectif pour le lit artériel coronaire puisqu'il n'est pas observé au niveau de la circulation systémique (absence d'hypotension et d'augmentation du débit cardiaque). TABLEAU I EFFETS SUR LA FREQUENCE CARDIAQUE (FC), LA PRESSION ARTERIELLE MOYENNE (PAM) ET LE DEBIT ARTERIEL CORONAIRE (DAC) CHEZ LE CHIEN ANESTHESIE AU PENTOBARBITAL Variations moyennes (%) par rapport aux valeurs initiales Dose Valeur Produitspg/kg/mn Paramètres initiale Après début Après fin de (a) moyenne de perfusion i.v. perfusion i.v. i.v. ESM (minutes) (minutes) 10 15 5 15 30 60 Mélange FC 158 4 +1 + 3 + 7 + 6 0 0 - 1 dacéisèes.2.5 PAM 106 4 5 9 10 11 - 11- 9 - 5 daesisomères DAC 33 2 + 15 +41 + 49 + 34 + 12 + 14 + 18 des isomres (II) et FC 155 3 + 3 + 9 + 10 + 6 + 8 + 5 + 2 III) 5.0 PAM 100 2 -4 -11 - 12 - 12 - 11 -10 - 8 (II) DAC 38 4 +49 +103 +112 + 86 +34 + 19 0 FC 149 2 + 3 + 9 + 10 + 11 +13 +11 +11 1.0 PAM 115 5 -1 0 0 + 1 + 2 + 2 + 8 Isomère III_DAC 39 2 +15 + 51 + 62 + 43 + 28 +18 +18 Isomère III. FC 159 3 +8 + 9 + 10 + 9 + 9 + 3 + 3 2.5 PAM 118 7 + 3 + 5 10 -13 11 -11 11 DAC 39 2 + 41 +88 +103 + 88 + 48 + 38 +21 (a) FC: battements/min PAM: mmHg DAC: ml/min Il en résulte que le mélange racémique des isomères (II) et (III) et l'isomère (III) améliorent la circulation coronaire par un effet direct et spécifique sur le lit artériel sans modification notable de la dynamique cardiaque et notamment de la pression artérielle. Chez le chien, aux doses quotidiennes de 0,3 et 1 mg/kg/jour par voie orale (1 mois de traitement) le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 oxyde-1 a montré une tolérance générale satisfaisante. Le mélange racémique des isomères (II) et (III) et l'isomère (III) sont utiles dans la thérapeutique de l'insuffisance coronarienne et ils peuvent être utilisés en tant qu'anti-angoreux et protecteurs cardiaques. Le mélange racémique des isomères (II) et (III) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 oxyde-1 peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0 097 584 dans lequel il est désigné par "Forme A" ou "produit le plus polaire" [la polarité étant déterminée par chromatographie sur couche mince (CCM)]. Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothio- amide-2 oxyde-(1R,2R) peut être obtenu soit par dédoublement du racémique dans les conditions appropriées, soit par action de l'isothiocyanate de méthyle sur un sulfoxyde de formule: H H ou (IV) (V) préalablement anionisé. Généralement, la réaction est effectuée en ajoutant une solution de sulfoxyde de formule (IV) ou (V) ou d'un mélange de ces sulfoxydes dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à de l'amidure de sodium (éventuellement préparé in situ) dans l'ammoniac liquide en opérant à la température d'ébullition du mélange réactionnel, c'est-à-dire à -30 C, puis en ajoutant une solution d'isothiocyanate de méthyle dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à la même température. Les sulfoxydes de formule (IV) ou (V) ou leurs mélanges peuvent être obtenus par oxydation stéréosélective d'un produit de formule: H (VI) S N soit par voie chimique soit par voie biochimique. L'oxydation sélective par voie chimique est réalisée en présence d'un inducteur d'asymétrie tel que le (+)-tartrate de diéthyle et d'un dérivé du titane (IV) tel qu'un alcoolate de titane (IV) au moyen d'un hydroperoxyde tel que l'hydroperoxyde de cumyle ou de tert.butyle. Généralement on opère dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane) à une température voisine de -20 C. L'oxydation sélective par voie biochimique est réalisée au moyen d'une culture d'un champignon filamenteux tel que Aspergillus foetidus NRRL 337. Le produit de formule (VI) peut être obtenu, par exemple, par décarboxylation de l'acide de formule: COOH (VII) S N par chauffage à une température comprise entre 130 et 160 C, l'acide de formule (VII) étant obtenu dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0 073 704. Les médicaments améliorant la circulation coronarienne sont constitués par le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothio- pyrannecarbothioamide-2 oxyde-1 sous forme du mélange racémique 1S,2S et 1R,2R ou sous forme de l'isomère 1R,2R à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle ils sont associés à tout autre produit pharmacologiquement compatible pouvant être inerte ou physio- logiquement actif. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, intraveineuse, sublinguale ainsi que par voie transdermale. Comme compositions solides pour administration orale ou sublinguale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions le principe actif est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration transdermale se présentent sous forme de patches dans lesquels le médicament est dispersé dans une matrice convenable permettant sa libération progressive. En thérapeutique humaine, le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétra- hydrothiopyrannecarbothioamide- 2 oxyde sous forme du mélange racémique des formes 1S,2S et 1R,2R ou sous forme de l'isomère 1R,2R est utile dans le traitement des insuffisances coronariennes et notamment dans le traitement de l'angine de poitrine. Il est également utile comme protecteur cardiaque vis-à-vis d'attaques ischémiques. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,05 et 5 mg par jour par voie parentérale et entre 1 et 10 mg par jour par voie orale. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques utilisables pour le traitement de l'insuffisance coronarienne. EXEMPLE A On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 5 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyranne- carbothioamide-2 oxyde-1, mélange racémique des formes 1S,2S et 1R,2R..... ................... 5 mg - cellulose microcristalline.....................DTD: 15 mg lactose........................................ 10 mg - polyoxyéthylène glycol 6000.................... 5 mg - stéarate de magnésium.......................... 1 mg..DTD: EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle une solution injectable par voie intraveineuse ayant la composition suivante: - N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyranne- carbothioamide-2 oxyde-1-(1R,2R)............... 1 mg - soluté injectable.. .......................... 5 cm3..DTD: REVENDICATIONS 1 - Application du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothio- pyrannecarbothioamide-2 oxyde-1 sous forme du mélange racémique des isomères 1S,2S et 1R,2R ou sous forme de l'isomère 1R,2R à la préparation d'un médicament efficace en thérapeutique de l'insuffisance coronarienne. 2 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de l'angine de poitrine. 3 Application selon la revendication 1 caractérisé en ce que le médicament est destiné à être utilisé comme protecteur cardiaque.