Brevet FR2656310A1 — publié le 19910628

La présente invention concerne de nouveaux produits stéroides comportant, en position 10, un radical thioéthyle éventuellement substitué, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médica- ments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale (I): S(O)n R Y (I) dans laquelle le substituant R représente: un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, haloalkyle ou thioal- kyle ayant au plus 6 atomes de carbone, un radical aryle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical CN. X représente un atome d'oxygène, un radical méthylène ou N-O-R 1 dans lequel R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Y représente un atome d'oxygène, un radical N-O-R 1 ou un reste OH n représente un entier de O à 2 et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent. Parmi les radicaux alkyle, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, tert-butyle, pentyle, hexyle. Parmi les radicaux alcényle et alcynyle, on peut citer les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, éthynyle, 1 ou 2-propynyle. Comme radicaux haloalkyle on comprend les radicaux alkyle tels que ceux mentionnés cidessus, mono ou plurisubstitués par les atomes d'halogènes: fluor, chlore, brome, iode Par plurisubstitué on entend plus particulièrement les radicaux alkyle di ou trisubstitués. Comme exemples particuliers, on peut citer les mono- fluoro, chloro, bromo ou iodométhyle, les difluoro, dichloro ou dibromométhyle, le trifluorométhyle Les radicaux thioal- kyle correspondent aux radicaux alkyle mentionnés ci-dessus. On peut citer par exemple les radicaux méthylthio et éthyl- thio. Les radicaux aryles peuvent être choisis parmi les aryles carbocycliques tels que le phényle ou le naphtyle ou les aryles hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote Parmi les aryles hétérocycliques à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, thiényle, pyrro- lyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle. Parmi les aryles hétérocycliques à 6 chaînons on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle. Parmi les radicaux aryles condensés on peut citer les radicaux indolyle, benzofurannyle, benzothiényle, quinoléï- nyle. Parmi les radicaux acyles, on préfère le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notam- ment le reste d'un acide alcanoique tel que par exemple l'aci- de acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique ou undécylique, le reste d'un acide hydroxyalcanoique tel que par exemple l'acide hydroxyacétique, le reste d'un acide cycloalkylcarboxylique ou (cycloalkyle) alcanoique tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcar- boxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propioni- que, le reste d'un acide benzoique ou d'un acide phénylalca- noique tel que l'acide phényl acétique ou phényl propionique, le reste d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acéti- que ou aspartique ou le reste de l'acide formique On préfère les radicaux acétyle, propionyle ou benzoyle. Parmi les valeurs de R on préfère les radicaux méthyle ou éthyle, acétyle, difluorométhyle, méthylthio ou alkyle. Parmi les valeurs de R 1 on préfère les valeurs atome d'hydrogène ou méthyle. Parmi les produits de formule (I) on préfère les produits dans lesquels R ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque X ne représente pas un radical méthylène. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule (I') ( 0) R' X dans laquelle le substituant R' représente un radical alkyle, alcényle, haloalkyle ou thioalkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, un radical CN, un radical aryle ayant au plus 4 atomes de carbone. X' représente un atome d'oxygène, CH 2 ou un radical -N-O-R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent. Parmi les produits de formule (I') telle que définie ci- dessus, on préfère les produits dans lesquels R' est choisi parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'oxygène. Parmi les produits de formule (I'), l'invention a parti- culièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples et en particulier: la l Obéta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène-3,17- dione et la l Obéta-l 2-(éthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène-3,17- dione. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie cidessus et caractérisé en ce que l'on soumet à une réduction un produit de formule (II): (II) dans laquelle K et K' identiques ou différents représentent un radical céto protégé et Alk représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de for- mule (III): OH K' (III) K. que l'on traite, ou bien par un réactif de transformation du radical hydroxy en radical thiol pour obtenir un produit de formule (IV): (IV) SH KK K/ que l'on traite par un dérivé réactif du radical R pour obte- nir un produit de formule (V): " (V) K ou bien par un dérivé réactif d'un acide sulfonique pour obtenir un produit de formule (VI): SO-,B, K' o (VI) dans laquelle B représente le reste d'un acide sulfonique produit de formule (VI) que l'on traite par un sel de formule RSA dans laquelle A représente un cation monovalent pour obtenir un produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, produit de formule (V) que l'on traite par un réactif de déprotection des fonctions cétones protégées pour obtenir un produit de formule (Ia): (Ia) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, X et Y représentent chacun un atome d'oxygène, N représnte le nombre 0, et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ne représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent, produits de formule (Ia) que, si désiré l'on soumet à l'une ou plusieurs des réactions suivantes et dans un ordre quelconque: introduction d'une double liaison en position 1 ( 2) introduction d'une double liaison en position 6 ( 7) oxydation de l'atome de soufre du radical -SR en sulfoxyde ou en sulfone, pour obtenir les produits de formule (Ib) S(O)n'R (Ib) o dans laquelle n' représente les entiers 1 ou 2 et les traits pointillés en position 1 ( 2) et 6 ( 7) indiquent la présence d'au moins une double liaison entre les carbones qui les portent e- correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, X et Y représentent chacun un atome d'oxygène et N et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ont les significations précédentes et si désiré soumet les produits de formules (Ia) et (Ib) à l'une ou plusieurs des réactions suivantes et dans un ordre quel- conque: introduction d'un radical méthylène en position 3 ou action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé de formule H 2 N-O-R 1, réduction de la fonction cétone en position 17 pour obtenir un produit de formule (Ic) S(O)3 R Yi (Ic) XI dans laquelle n, R et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ont la signification indiquée ci-dessus et X' et Y' représentent les valeurs indiquées ci-dessus pour X et Y étant entendu que l'un au moins de X ou Y ne représente pas un atome d'oxygène. Dans des conditions préférentielles d'exécution du procé- dé décrit ci-dessus, on opère comme suit: la réduction à laquelle on soumet les produits de for- mule (II) pour obtenir les produits de formule (III) est effectuée à l'aide d'un hydrure de préférence l'hydrure de lithium aluminium On opère dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique, par exemple à température ambiante Dans le produit de formule (II), elle représente de préférence un radical éthyle, le réactif de transformation du radical hydroxyle en radical thiol est l'azodicarboxylate de diéthyle en présence de tri- phénylphosphine et d'acide thioacétique; on obtient ainsi intermédiairement un produit comportant en position 10 béta un radical acétylthioéthyle qui est transformé en radical thiol par action de l'hydrazine Les deux stades de la réaction son- effectués de préférence dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, le dérivé réactif du radical R que l'on utilise de préféren- ce est un halogénure tel que le chlorure ou le bromure, on peut également utiliser un pseudohalogénure tel qu'un mésylate ou un tosylate On opère en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin par exemple le tert-butylate de potassium, ou un amidure par exemple l'amidure de diisopro- pyl lithium, ou l'hexaméthyldisilylazanate de lithium ou de potassium On peut opérer dans un solvant tel que le tétra- hydrofuranne à basse température (par exemple entre O et -78 C), le dérivé réactif de l'acide sulfonique de formule BSO 3 H dans laquelle B représente de préférence un radical méthyle ou tolyle est de préférence un halogénure tel que le chlorure On utilise de préférence le chlorure de mésyle On opère de préférence en présence d'une base minérale ou organique de préférence la triéthylamine On utilise un solvant de réaction tel que le chlorure de méthylène et la réaction est conduite à une température de l'ordre de O C, le sel de formule RSA dans laquelle R a la signification précédente, est de préférence un sel de métal alcalin tel que le sodium ou le lithium L'action de ce sel est effectuée de préférence dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofu- ranne, l'hexaméthylphosphoramide ou le diméthylformamide; on peut travailler en présence d'un éther couronne spécifique du métal utilisé comme par exemple le 12-crown-4 pour le lithium, le 15-crown-5 pour le sodium, ou le 18-crown-6 pour le potas- sium L'action du sel de formule RSA sur le produit de formule (VI) peut conduire à un déblocage partiel ou total de l'une ou des deux fonctions cétoniques protégées en fonctions 3 et 17. On peut notamment obtenir un produit de formule (V') SR Kl (V') qui peut, bien entendu conduire aux produits de formule (Ia) dans les mêmes conditions que les produits de formule (V), l'hydrolyse des produits de formule (V) en produit de for- mule (Ia) est de préférence une hydrolyse acide par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique concentré ( 2 à 6 N) ou d'acide acétique dans un solvant tel que l'éthanol ou le tétrahydrofu- ranne, l'introduction éventuelle d'une double liaison en position 1 ( 2) est effectuée par la DDQ de préférence dans un solvant tel que le dioxanne, l'introduction éventuelle d'une double liaison en position 6 ( 7) est effectuée à l'aide d'un orthoformiate tel que l'or- thoformiate d'éthyle en présence par exemple d'acide parato- luène sulfonique dans un solvant usuel tel que l'éthanol, réaction suivie par celle du chloranile dans un solvant tel que l'acétone aqueuse, l'oxydation éventuelle de l'atome de soufre en sulfoxyde est effectuée par exemple par action d'un périodate tel que le périodate de sodium dans un solvant aqueux tel que le méthanol ou d'un péracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque dans un solvant tel que le dichlorométhane, l'oxydation éventuelle de cet atome de soufre en sulfone est effectuée à l'aide d'un peracide tel que l'acide métachloro- perbenzoique, l'introduction éventuelle d'un radical méthylène en position 3 est effectuée à l'aide d'une réaction dite de Wittig On utilise alors un halogénure de triphényl méthyl phosphonium de préférence le bromure On opère en présence d'une base forte telle que le butyl lithium ou le tert-butylate de potassium, l'action de l'hydroxylamine ou d'un de ses dérivés est effectuée de préférence dans un solvant tel que la pyridine, ou en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium dans un solvant aqueux, tel que le méthanol, la réduction de la fonction cétone en position 17 est effec- tuée à l'aide d'un hydrure tel que le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol. L'observation selon laquelle environ 35 % des cancers du sein sont estrogéno-dépendants a conduit à rechercher les moyens de limiter la production d'estrogènes. Apres avoir utilisé des méthodes chirurgicales consistant à supprimer les sources d'estrogènes (ovaires) ou les sources de leurs précurseurs biosynthétiques, les androgènes (glandes surrénales) on a cherché à développer des méthodes moins traumatisantes. (ABUL-HAJJ Y J O Steroid Biochem 13 ( 1980), 1935; BRODIE A.M H Cancer Res 42, ( 1982), 3312). A cet égard, l'inhibition spécifique du dernier stade enzymatique de l'aromatisation des androgènes 3-céto delta-4 en estrogènes phénoliques, semble le moyen le plus efficace et le moins perturbant L'enzyme responsable de cette transfor- mation est une mono-oxygénase connue comme étant un cytochrome P 450: 1 'AROMATASE (BRODIE A M H J Endocrinol Invest 2 ( 1979) 445) qui requiert de l'oxygène et la NADPH (Nicotina- mide Adenine Dinucleotide phosphate réduit) pour effectuer l'aromatisation des androgènes en estrogènes. Sur la base d'un autre mécanisme, d'autres auteurs (par exemple MARCOTTE et Al, Biochemistry 21, ( 1982) 2773, FLYNN et Al Biochem Biophys Res Com 103 ( 1981) 713) ont proposé des inhibiteurs suicides pour l'Aromatase Des inhibiteurs compé- titifs tels que l'Aminogluthétimide ont également été proposés dans le traitement des cancers métastasiques du sein Ce pro- duit s'est cependant révélé comme n'étant pas spécifique de l'Aromatase: il s'attaque en effet à d'autres processus enzy- matiques que celui conduisant des androgènes aux estrogènes. Les produits objets de la présente invention présentent au contraire une activité spécifique de l'aromatase (cyto- chrome P 450 aromatase). Cette propriété inhibitrice de l'aromatase rend les pro- duits de la présente invention aptes à être utilisés dans les pathologies hormono-dépendante, plus particulièrement estrogéno-dépendante, comme par exemple: cancers du sein, de l'endomètre, de l'ovaire et du pancréas, gynécomasties, troubles bénins du sein, endométriose, affections polycystiques de l'ovaire, hyperplasie prostatique et plus généralement dans le traite- ment des hyperestrogènémies, certaines formes d'obésité. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule générale (I) telle que décrite ci- dessus. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule générale (I') et plus particulièrement ceux dans laquelle R' est choisi parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X repré- sente un atome d'oxygène. L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicaments: la 10 béta-( 2-(méthylthio) éthyl) estra-4,9 ( 11)-diène-3,17- dione et la 10 béta-l 2-(éthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène-3,17- dione. il La posologie varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration Elle peut varier par exemple de 0,1 à 50 mg/kg de préférence 0,5 à 10 mg/kg et par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule (I) peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule (I) sont utilisés par voie diges- tive, parentérale ou locale par exemple par voie transdermi- que Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés sim- ples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de patches, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceu- tiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) et plus particulièrement un produit de formu- le (I'). L'invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits indus- triels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (I), les produits de formules générales (III), (IV), (V) et (VI), telles que définies ci-dessus. Les produits de formule (II) utilisés au départ du procé- dé de l'invention sont des produits nouveaux. Ils possèdent par ailleurs les mêmes propriétés inhibi- trices de l'aromatase que les produits de formule (I). Ces produits peuvent être préparés par le procédé sui- vant: On effectue sur le produit de formule (A) (A) un réarrangement de Claisen pour obtenir un produit de for- mule (B) Alk O (B) dans laquelle Alk a la signification indiquée ci-dessus et soumet le produit de formule (B) à un ou deux réactifs de protection du radical cétone pour obtenir un produit de for- mule (II). Dans un mode préférentiel d'exécution de ce procédé le réarrangement de Claisen est effectué à l'aide d'un ortho- acétate d'alkyle, de préférence d'éthyle, en présence par exemple d'un acide organique tel que l'acide propionique et éventuellement dans un solvant tel que le xylène La réaction s'effectue de préférence à température élevée. Le réactif de protection des fonctions cétones est choisi parmi les alcools ou les diols On utilise de préférence l'éthylèneglycol La réaction s'effectue de préférence en présence d'un acide tel que l'acide paratoluène sulfonique La réaction s'effectue en chauffant, par exemple au reflux d'un solvant tel que le dichloroéthane, ou en utilisant l'éthylène- glycol lui-même comme solvant. Le produit de formule (A) est décrit par exemple dans le brevet américain USP 3 282 785. En plus des produits décrits dans les exemples, qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention, les substituants R, n, X et Y sont ceux indiqués dans la formule (I). I I I I i I I | R N | X Y 1 ( 2)1 6 ( 7)1 -CH 2-CH=CH 2 O 10 o :S: o: o: CJ | H |HO CH 2 i O I II I 1 I 1 Cl CH 2 O o o O CH 2 =CH I I I I I j CH 2 =CH i O | O | O I I I i I I I i I I l II Par l'expression " 12crown-4 " on entend le 1,4,7,10 tétraoxacyclododécane; " 15-crown-5 " représente le 1,4,7,10,13 pentaoxacyclopentadécane; " 18-crown-6 " représent le 1,4,7,10,13,16 hexaoxacyclooctadécane. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE i: 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène- 3,17-dione. Stade A: 3,17-bis(éthylènedioxy) 10 béta-( 2-hydroxy éthyl) estra-5,9 (ll)-diène. On refroidit à -78 C une suspension de 380 mg d'hydrure de lithium aluminium dans 200 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre On ajoute 4,42 g de 3,17-bis(éthylènedioxy) androsta- ,9 ( 11)-diène-19-carboxylate d'éthyle, dissout dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre On laisse 30 minutes à -78 C puis une heure à température ambiante On détruit l'excès d'hydrure par addition au goutte à goutte d'acétate d'éthyle (environ cm 3) On ajoute de la soude 2 M (environ 50 cm 3) On extrait le mélange par deux fois 150 cm 3 d'acétate d'ethyle, puis une fois 200 cm 3 de dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magné- sium anhydre, puis concentrés pour fournir le produit sous forme d'une mousse blanche friable ( 3,98 g) Le produit brut est utilisé tel quel dans les réactions suivantes. RMN ( 300 M Hz CD C 13 + une goutte de C 5 D 5 N) 0,83 (s, 18 Me); 3,55 à 4,00 (m, -OCH 2 CH 2 et CH 2 OH); 5,53 (m, H 6 et Hll); 2,33 (S, OH); 1,30 à 2,70 (m autres pro- tons). Stade B: 3,17-bis(éthylènedioxy) 10 béta-l 2-(méthylsulfonyl- oxy) éthyll estra-5,9 (ll)-diène. On refroidit à O C une solution de 5,8 g de produit obtenu au stade A et 2,21 cm 3 de triéthylamine dans 70 cm 3 de dichlorométhane et ajoute goutte à goutte 1,23 cm 3 de chlorure de mésyle On agite ensuite le mélange durant 45 minutes à 0 C On verse le mélange dans 100 cm 3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés pour fournir 6 g de mésylate brut Le mésylate est utilisé tel quel dans les étapes suivantes. RMN ( 300 M Hz CDC 13 + une goutte de C 5 D 5 N) 0,83 (s, 18 Me); 2,97 (s, SO 2 Me); 3,85 à 4,3 (m, cétals et CH 2 SO 02); 5,57 (m) et 5,60 (m) (H 6 et Hll); 1,2 à 2,6 (m, les autres protons). IR (CHCL 3) 1338 et 1175 cm-1 (SO 2 Me). Stade C: 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,9 (ll)-diène- 3,17-dione. On agite durant 12 heures à température ambiante un mélange de 5,8 g de mésylate obtenu au stade B, 1,81 g de thiométhoxide de sodium et 0,26 cm 3 d'éther couronne ( 15-crown-5) en solution dans 50 cm 3 de diméthylformamide anhydre Le mélange est versé dans une solution saturée en chlorure d'ammonium (environ 50 cm 3) et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane Les extraits organiques sont rassemblés et séchés sur sulfate de magnésium Après concen- tration, on obtient un produit brut contenant encore des quantités importantes de diméthylformamide Ce mélange est engagé tel quel dans l'étape suivante, d'hydrolyse de cétals. On agite durant 1 heure à température ambiante le mélange brut obtenu précédemment, 20 cm 3 d'acide chlorhydrique aqueux 6 N et 200 cm 3 d'éthanol à 99 % Le mélange est versé dans de l'eau et la phase organique extraite au dichlorométhane Les extraits organiques sont rassemblés, lavés successivement avec une solution d'acide chlorhydrique l N, une solution saturée en bicarbonate de potassium et une solution saturée en chlorure de sodium Après séchage et concentration, le mélange brut est chromatographié sur silice avec un mélange éluant acétate d'éthyle- cyclohexane ( 3-7), suivi de ( 1-1) On obtient de cette façon 3,1 g de produit attendu (Rf = 0,45 acétate d'éthyle-cyclohexane ( 1-1)) sous la forme d'une huile inco- lore Une recristallisation dans l'éther diéthylique a fourni un produit analytiquement pur. RMN (CDC 13, 300 M Hz 0,88 (s, 18 Me); 2,10 (s, S Me); 5,55 (m, Hll) 5,81 (s, H 4). IR (CHCL 3) 1735 cm-1 ( 17-céto), 1665 cm-1, 1613 (énone), 1633 cm-1 (C=C 9,11). Microanalyse: C 21 H 2802 S = 344,52 C % H % S % Calculé 73,21 8,19 9,3 Trouvé 73,0 8,3 9,2 Préparation 1: Le 3,17-bis(éthylènedioxy) androsta-5,9 ( 11)-diène-19-carboxy- late d'éthyle utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit: Stade 1: 3,17-dioxo androsta-4,9 ( 11)-diène-19-carboxylate d'éthyle. On amène à une température de 137 C un mélange de 500 mg de 11 bétahydroxy androsta-4,9-diène-3,17-dione (produit décrit dans le brevet américain USP 3 282 785) 5 cm 3 d'ortho- acétate de triéthyle et 6,4 mg d'acide propionique Après 4 heures de chauffage, la réaction est concentrée jusqu'à sec et le mélange brut est ensuite chromatographié sur silice avec un mélange éluant d'acétate d'éthyle-hexane ( 1-1) On obtient le produit attendu ( 503 mg, Rf = 0,33). RMN (CDC 13, 250 M Hz) 0,94 (s, 18 Me); 1,23 t, COOCH 2 CH 3) 3,94 à 4,29 (m, COOCH 2 CH 3), 5,61 (m, Hll), - 34 (large s, H 4). IR (CHCL 3) 1732 cm 1 ( 17-cétone), 1662, 1612 (cetone conju- guée). Stade 2: 3,17-bis(éthylènedioxy) androsta-5,9 ( 11)-diène-19- carboxylate d'éthyle (produit IV). On ajoute 2 cm 3 d'éthylèneglycol et 100 mg d'acide para- toluène sulfonique à un mélange de 503 mg de produit obtenu au stade 1 en solution dans 30 cm 3 de dichloroéthane On porte au reflux pendant 8 heures. * On ajoute 1 cm 3 de triéthylamine et concentre le mélange. On chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle- hexane ( 3-7)) On obtient 450 mg de produit attendu (RF = 0,47) (acétate d'éthyle-hexane ( 1-1)). EXEMPLE 2: 10 béta-l 2-(éthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène- 3,17-dione. On agite durant 12 heures à température ambiante un mélange de 1 g de mésylate obtenu au stade B de l'exemple 1, 0,374 g de thioéthoxide de sodium et 0,044 ml d'éther couronne ( 15-crown-5) en solution dans 20 cm 3 de diméthylformamide anhydre Le mélange est versé dans une solution saturée en chlorure d'ammonium (environ 50 cm 3 et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane Les extraits organiques sont rassemblés et séchés sur sulfate de magnésium Après concen- tration, on obtient un produit brut contenant encore des quantités importantes de diméthylformamide Ce mélange est engagé tel quel dans l'étape suivante, d'hydrolyse des cétals. On agite durant 1 heure à température ambiante le mélange brut obtenu précédemment, 2 cm 3 d'acide chlorhydrique aqueux 6 N et 20 cm 3 d'éthanol à 99 % Le mélange est versé dans de l'eau et la phase organique extraite au dichlorométhane Les extraits organiques sont rassemblés, lavés successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, une solution saturée en bicarbonate de potassium et une solution saturée en chlorure de sodium Après séchage et concentration, le mélange brut est chromatographié sur silice avec un mélange éluant acétate d'éthyle- cyclohexane ( 3-7), suivi de ( 1-1) On obtient de cette façon 430 mg de produit attendu (Fr = 0,45, acétate d'éthyle-cyclohexane ( 1-1)). RMN (CD C 13, 300 M Hz) 0,88 (s, 18 Me); 1,24 (t, -SCH 2-CH 3) ,55 (m, H 11), 5,81 (s, H 4). IR (CHCL 3) 1735 cm -1 ( 17-ceto), 1665 CM-1, 1613 (énone), 1633 cm-1 (C=C 9,11). Microanalyse: C 22 H 3002 S, PM = 358,55 C % H % S % Calculé 73,70 8,43 8,94 Trouvé 73,8 8,5 9,0 EXEMPLE 3: o 10 béta-l 2-(acétylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène- 3,17-dione. Stade A: 3,17-bis(éthylènedioxy) 10 béta-l 2-(acétylthio) éthyll estra-5,9 ( 11)-diène et 17-(éthylènedioxy) o 10 béta-l 2- (acétylthio) éthyll 5,9 ( 11)-dièn-3-one. On porte au reflux un mélange de 3,38 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 1, 2,3 g de thioacétate de potassium et 190 mg d'éther couronne ( 18-crown-6) dans 60 cm 3 de tétra- hydrofuranne anhydre. Au bout de 15 heures de reflux, on verse le mélange dans environ 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite Le résidu brut est chromato- graphié sur silice avec un mélange éluant d'acétate d'éthyle- cyclohexane ( 2-8) On obtient de cette façon une première fraction de 940 mg consistant en produit diprotégé (I) (Rf = 0,74, acétate d'éthylecyclohexane ( 1-1)) La fraction suivante est constituée du produit (II) monoprotégé en posi- tion 17 ( 500 mg, Rf = 0,44). Analyse du produit diprotégé (I) RMN (CDC 13, 400 M Hz) 0,86 (s, 18 Me); 2,30 (s, S Ac) 3,80 à 4,08 (les cétals), 5,54 (H 6 et H 11). IR (CHCL 3) 1685 cm 1 (SC=O). Analyse du produit monoprotégé (II) RMN (CD C 13, 400 M Hz) 0,88 (s, 18 Me); 2,31 (s, S Ac) 3,80 à 4,0 (les cétals), 5,56 (H 11), 5,77 (H 4). IR (CHCL 3) 1683 cm-1 (SC=O), 1665 cm-1 (énone), 1614 cm-1 (C=C). Stade B: 10 béta-l 2-(acetylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène- 3,17-dione. On ajoute pendant 1 heure à température ambiante un mélange de 0,5 g de produit (II) monoprotegé, 2 cm 3 d'acide chlorhydrique aqueux 6 N et 12 cm 3 d'éthanol à 99 % Le mélange est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium (environ 50 cm 3) et la phase aqueuse est extraite au dichloro- méthane Les extraits organiques sont rassemblés et séchés sur sulfate de magnésium Le mélange brut est chromatographié sur silice avec un mélange éluant d'acétate d'éthyle-cyclohexane ( 1-1) On obtient de cette façon 340 mg de produit attendu (Rf = 0,3, acétate d'éthyle-cyclohexane ( 1-1)) Un traitement avec du charbon actif dans le dichlorométhane suivi de deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle ont fourni un produit microanalytiquement pur. RMN (CD C 13, 300 M Hz) 0,96 (s, 18 Me); 2,33 (s, S Ac) 5,59 (m, H 11), 5,81 (S, H 4) 1,1 à 2,8 (les autres protons). IR (CHCL 3) 1735 cm-1, 1680 cm -1 (SC=O), 1667 et 1615 cm-1 (énone). Microanalyse: C 22 H 2803 S, S = 372,53 C % H% S% Calculé 70,92 7,57 8,60 Trouvé 71,2 7,6 8,9 Le 3,17-bis(éthylènedioxy) 10 béta-( 2-(acétylthio) éthyl) estra-5,9 (ll)-diène obtenu au stade A cidessus peut également être obtenu comme suit: On ajoute 1,65 cm 3 d'acide thioacétique à un mélange de 8,6 g de produit utilisé au départ de l'exemple 1, stade A, ,8 g de triphénylphosphine et 3,6 cm 3 de diéthylazodicarbo- xylate en solution dans 100 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre et agite 2 heures 30 On rajoute 0,9 cm 3 d'azodicarboxylate de diéthyle et 0,42 cm 3 d'acide thioacétique Après 20 minutes d'agitation, on évapore le solvant et chromatographie le produit brut obtenu (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle ( 8-2)) On obtient ainsi 5,88 g de produit identique à celui obtenu au stade A ci-dessus. EXEMPLE 4: 10 béta-l 2-(méthylsulfinyl) éthyll estra-4,9 ( 11)- diène-3,17-dione. On agite pendant 30 minutes à température ambiante, un mélange de 500 mg de produit obtenu à l'exemple 1 dans 3,7 cm 3 de méthanol et 373 mg de périodate de sodium solubilisé dans 3,7 cm 3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec On chromatographie le produit sur silice (éluant: acétate d'éthyle-méthanol ( 7-3)) On obtient le produit attendu, qui consiste en un mélange 50-50 de dias- téréoisomères ( 276 mg). RMN (CDC 13, 300 M Hz) 0,86 et 0,92 ( 18 Me); 2,56 et 2,58 (S- CH 3); 5,59 (m, Hll), 5,86 (S, H 4). IR (CHCL 3) 1736 cm-1 ( 17-céto), 1668 cm-1 (cétone conjuguée) 1630 cm-1, 1615 cm-1 (C=C), 1046 cm-1 (S -> O). EXEMPLE 5: 10 obéta-l 2-(méthylsulfonyl) éthyll estra-4,9 ( 11)- diène-3,17-dione. On agite pendant une heure à O C un mélange de 500 mg de produit obtenu à l'exemple 1 dans 10 cm 3 de chlorure de méthy- lène et 600 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 80 %. On neutralise le milieu par addition d'une solution saturée de carbonate acide de sodium On extrait avec trois fois 15 cm 3 de chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium puis amène à sec sous vide. On purifie par une première chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle-méthanol ( 7-3)) puis par une secon- de chromatographie avec de l'acétate d'éthyle pur On obtient 450 mg de produit recherché (Rf = 0,36, acétate d'éthyle pur). RMN (CDC 13, 300 M Hz) 0,89 (s, 18 Me); 2,93 (s, SO 2 Me); 5,59 (m, Hll); 5,87 (S, H 4); 1,1 à 3,0 les autres protons IR (CHCL 3) 1737 cm-1 ( 17céto), 1670 cm-1 (cétone conjuguée) 1632 cm-1 1614 cm-1 (C=C), 1319, 1142 cm-1 (SO 2). EXEMPLE 6: 10 béta-ll 2-(difluorométhyl) thiol éthyll estra- 4,9 ( 11)-diène-3,17-dione. Stade A: 3,17-bis(éthylènedioxy) 10 béta-(éthylthio) estra- 5,9 ( 11)-diène. On ajoute à -20 C, 2,3 cm 3 d'hydrazine à 64 % dans une solution de 3 g de 3,17-bis(éthylènedioxy) 10 béta-l 2-(acétyl- thio) éthyll estra-5,9 ( 1 l)-diène (produit diprotégé (I) obtenu à l'exemple 3 stade A) dans 150 cm 3 de tétranydrofuranne et laisse à -30 C pendant 72 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le chlorure de méthylène. On obtient 2,65 g de produit attendu Rf= 0,36 (cyclohexaneacétate d'éthyle ( 1-1)) Le produit est utilisé tel quel pour l'étape suivante. RMN (CD C 13, 300 M Hz) 0,82 (s, 18 Me); 3,8 à 4,0 (cétals); 5,49 et 5,53 (m, H 6 et Hll) IR (CHCL 3) 1635 cm-1 et 1672 cm-1 (C=C). Stade B: 3,17-bis(éthylènedioxy) 10 béta-l 2-(difluorométhyl- thio) éthyll estra-5,9 (ll)-diène. On refroidit à O C, 1 g de produit obtenu au stade A en solution dans 20 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre et ajoute en une seule fois 322 mg de tert-butoxyde de potassium On agite minutes à cette température et on fait passer un courant rapide de fréon 22 (Cl CHF 2) Le mélange reactionnel est versé sur environ 100 cm 3 d'une solution saturée en chlorure d'ammonium et la phase organique est extraite au dichloromé- thane Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés On chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 2-8)) et obtient une première fraction constituée de 500 mg de produit attendu. RMN (CDC 13, 300 M Hz) 0,82 (s, 18 Me); 3,86 à 4,0 (les cétals), 5,54 (les éthyléniques), 6,76 (t, SCHF 2, J= 56,5 Hz). IR (CHCL 3) Faibles absorptions C=C) 1615 et 1638 cm-1, C-O-C probable. Stade C: 10 béta-ll 2-(difluorométhyl) thiol éthyll estra- 4,9 ( 11)-diène-3,17-dione. On agite 10 minutes à O C, puis 30 minutes à température ambiante un mélange de 90 mg de produit obtenu au stade B, 1 cm 3 d'acide chlorhydrique aqueux 3 N et 5 cm 3 d'éthanol à 99 %. Le mélange est versé dans une solution saturée en bicar- bonate de sodium et la phase organique est extraite au dichlo- rométhane Les extraits organiques sont rassemblés et séchés sur sulfate de magnésium On obtient 61,7 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice avec un mélange éluant d'acétate d'éthyle-cyclohexane ( 1-1) On obtient de cette façon 46,5 mg de produit attendu. RMN (CDC 13, 300 M Hz) 0,88 (s, 18 Me); 5,82 (s, H 4); 6,8 (t, CHF 2, J= 55,5 Hz). IR (CHCL 3) 1736 cm 1, ( 17-céto); 1666 et 1614 et 867 cm-1 (énone); absorptions fortes 1060, 1030 cm-1 (CHF 2). EXEMPLE 7: 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)- triène-3,17-dione. On porte au reflux 1 heure puis agite une nuit à tempéra- ture ambiante un mélange de 500 mg de produit obtenu à l'exem- ple 1, 830 mg de dichlorodicyanoquinone et 20 cm 3 de dioxanne. Le mélange est concentré et chromatographié sur silice avec un mélange éluant d'acétate d'éthyle-cyclohexane ( 3-7), suivi de ( 1-1) On obtient de cette façon le produit attendu (Rf = 0,43), acétate d'éthylecyclohexane ( 1-1) mais il est encore contaminé par du produit de départ (Rf = 0,45) Le mélange est de nouveau chromatographié avec un mélange éluant d'acétate d'éthyle-cyclohexane ( 2-8) On obtient de cette façon 280 mg de produit pur sous la forme d'une huile inco- lore La fraction suivante est constituée par 230 mg de pro- duit de départ pur. RMN (CD C 13, 300 M Hz) 0,95 (s, 18 Me); 2,07 (s, S Me); 5,62 (m, Hll); 6,19 (s, H 4); 6,39 (dd, H 2); 7,10 (d, Hi). IR (CHCL 3) 1736 cm 1, ( 17-céto); 1664 cm-1, 1625 cm-1, 1607 cm-1, 891 cm-1 (delta 1,4 3-one). EXEMPLE 8: 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,6,9 ( 11)- triène-3,17-dione. On agite 1 h 30 à température ambiante un mélange de 1,15 g de produit obtenu à l'exemple 1, 4,17 cm 3 d'orthofor- miate d'éthyle et 30 mg d'acide paratoluène sulfonique. On ajoute ensuite 5 cm 3 de triéthylamine et verse le milieu dans environ 150 cm 3 d'une solution saturée en carbo- nate acide de sodium On extrait avec trois fois 50 cm 3 de chlorure de méthylène, regroupe les phases organiques et sèche sur sulfate de magnésium On ajoute 2 cm 3 de triéthylamine puis évapore le solvant. On obtient 1,2 g de produit que l'on melange avec 1,5 g de chloranile dans 56 cm 3 d'un mélange acetone-eau ( 95-5). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, on verse le milieu dans 150 cm 3 d'une solution saturée en thiosulfate de sodium et ajoute 150 cm 3 d'une solution saturee de carbonate acide de sodium On agite de nouveau 1 h 30 à température ambiante, extrait la phase aqueuse avec 2 fois 200 cm 3 de chlorure de méthylène puis 100 cm 3 d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium puis amenés à sec. Le produit brut obtenu est chromatographié sous pression. On obtient 920 mg de produit attendu. RMN (CD C 13, 300 M Hz) 0,96 (s, 18 Me); 2,10 (s, S Me); 2,92 (d large, H 8); 5,59 (n, H 11); 5,76 (s, H 4); 6,22 (AB, H 6 et H 7). IR (CHCL 3) 1739 cm-1, ( 17-céto); 1659 cm-1, 1624 cm-1, 1583 cm-1, 877 cm-1 (delta 4,6 3-one). Analyse: C 21 H 2602 S, S = 342,5 C % H% S% Calculé 73,64 7,65 9,36 Trouvé 73,5 7,7 9,2 EXEMPLE 9: 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll 3-méthylène estra- 4,9 ( 11)-trièn-17-one. On agite pendant 20 minutes à température ambiante un mélange de 2,07 g de bromure de triphényl méthylphosphonium dans 10 cm 3 d'éther et 3,75 cm 3 de butyl lithium et ajoute 0,5 g de produit obtenu à l'exemple 1 en solution dans 10 cm 3 d'éther, on agite le milieu réactionnel pendant 30 minutes à température ambiante et verse dans 30 cm 3 d'eau On extrait avec 2 fois 15 cm 3 d'acétate d'éthyle, réunit les extraits organiques et les sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sous pression et on obtient 190 mg de produit attendu (Rf = 0,37, cyclohexane-acétate d'éthyle ( 8-2)). RMN (CD C 13, 300 M Hz) 0,86 (s, 18 Me); 2,08 (s, S Me); 4,68 (s) et 4,73 (s) (CH 2 =C); 5,47 (n, Hll); 5,9 (s, H 4). EXEMPLE 10: 10 béta-l 2-(acétylthio) éthyll 3-méthylène estra- 4,9 ( 11)-dièn-17-one. On ajoute goutte à goutte et sous agitation 0,34 cm 3 de n-butyl lithium dans une suspension de 195,6 mg de bromure de triphényl méthyl phosphonium dans 10 cm 3 d'éther éthylique anhydre puis agite 20 minutes à température ambiante On introduit ensuite lentement une solution de 51 mg de produit obtenu à l'exemple 3 dans 5 cm 3 d'éther anhydre On agite le mélange 12 heures à température ambiante puis une heure au reflux d'éther Le mélange brut est versé dans 30 ml environ d'eau glacée et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont rassemblés et concen- trés Une chromatographie sur silice avec un mélange éluant d'acétate d'éthyle-cyclohexane ( 2-8) fournit une première fraction (Rf = 0,6) consistant en produit (I) attendu ( 7,3 mg) La seconde fraction (Rf = 0, 36) consiste en un produit cyclisé (II) ( 21,7 mg) de formule 5 béta,o 10 béta-(épi- thioethano) estr-9 ( 11)-ène-3,17-dione. Analyses de (I) RMN (CD C 13, 300 M Hz) 0,93 (s, 18 Me); 2,31 (s, CH 3-C=) ; 4,68 et 4,72 (CH 2-C); 5,51 (m, Hll); 5,89 (H 4). Analyses de (II) RMN (CD C 13, 300 M Hz) 0,85 (s, 18 Me); 2,90 à 3,05 (CH 25); ,84 (d large, H 11). EXEMPLE 11: 10 béta-l 2-(méthyldithio) éthyll estra-4,9 ( 11)- diène-3,17-dione. Stade A: 3,17-bis(éthylènedioxy) 10 béta-l 2(méthyldithio) éthyll estra-5,9 ( 11)-diène. On ajoute à -71 C à un mélange de 750 mg de 3,17- bis(éthylènedioxy) 10 béta-( 2-mercapto éthyl) estra-5,9 ( 11)- diène dans environ 50 cm 3 de tétrahydrofuranne, un mélange de 202 mg de tert-butylate de potassium dans 0,17 cm 3 de méthyl méthane-thiolsulfonate. On agite en laissant remonter la température à tempéra- ture ambiante pendant 2 heures puis à -30 C pendant 48 heures. Une chromatographie sur silice (éluant acétonitrile-eau ( 8-2)) montre qu'il n'y a plus de produit de départ On ajoute 20 cm 3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec deux fois 30 cm 3 de chlorure de méthylene On sèche les extraits organiques sur sulfate de magnésium, évapore le solvant et obtient 372,6 mg de produit attendu Rf = 0,14 (même éluant-que ci-dessus). RMN (CDC 13, 400 M Hz) 0,85 (s, 18 Me); 2,36 (s, CH 3-S-); 3,82 à 4 (cétals); 5,5 et 5,53 (H 6 et Hll); 2,52 (t, S-CH 2-CH 2). Stade B: 10 béta-l 2-(méthyldithio) éthyll estra-4,9 (ll)-diène- 3,17-dione. On agite une heure à température ambiante un mélange de 100 mg de produit obtenu au stade A dans 4 cm 3 d'éthanol et 1,2 cm 3 d'acide chlorhydrique 6 N On hydrolyse par une solu- tion saturée de carbonate acide de sodium ( 5 cm 3), extrait avec 2 fois 15 cm 3 de chlorure de méthylène Les extraits organiques sont regroupés, séchés sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et chromatographie le produit obtenu (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1-1)) On obtient 35 mg d'huile jaune Rf = 0,6 (même éluant que ci- dessus). RMN (CDC 13, 300 M Hz) 0,90 ( 18 Me); 2,38 (S-S Me); 5,54 (Hll); 5,82 (H 4). IR (CHCL 3) 1735 cm-1, ( 17-céto); 1655 cm 1 (cétone conju- guée), 1663-1614 (C=C). En utilisant le procédé décrit dans les exemples précé- dents, on a également préparé le produit suivant: 10 béta-l 2-(thiocyanato) éthyll estra-4,9 (ll)-diène-3,17-dione. RMN (CDC 13) 0,88 ( 18 Me); 5,57 (Hll); 5,85 (H 4). IR (CHCL 3) 1736 cm-1, ( 17-céto); 1671 cm 1 (cétone conju- guée), 1633-1616 (C=C); 2158 cm-1 (SCN). Etude pharmacoloqique des produits de l'invention. Inhibition dépendante de la concentration (mesure de la CI 50 = concentration de l'inhibiteur nécessaire pour réduire l'activité enzymatique de 50 %). On utilise des placentas humains qui une heure au plus après l'accouchement sont lavés, perfusés par du sérum physio- logique ( 5 litres) via la veine ombilicale puis congelés à -400 C. 1) Obtention des microsomes placentaires Les placentas sont décongelés à 4 C puis homogénéisés ( 1:3) dans un tampon phosphate 10 m M, p H = 7,0; contenant millimoles de chlorure de potassium (K Cl), 10 millimoles de dithiothreitol (DTT), 10 millimoles d'acide éthylènediami- netétraacétique (EDTA), 40 millimoles de nicotinamide et 250 millimoles de sucrose. Les homogénats sont ensuite soumis à différentes phases de centrifugation jusqu'à l'obtention du surnageant " 9000 g" (correspondant au cytosol et au réticulum endoplasmique). Ce surnageant est alors soumis à une étape d'ultracentrifuga- tion ( 1 heure 30 minutes, 105000 g) pour obtenir le culot microsomal. Les microsomes sont alors resuspendus dans un tampon phosphate millimoles, p H = 7,4, contenant 100 millimoles K Cl, 1 millimole EDTA, 1 millimole DTT et du glycérol ( 10 %). La suspension microsomale est ensuite aliquotée et les frac- tions congelées à la température de l'azote liquide. La concentration en protéines de la suspension microsomale est déterminée par la méthode de BRADFORD (BRADFORD M, Anal. Biochem, 72, ( 1976) 248). 2) Mesure de la CI 50 de chaque inhibiteur A 960 microlitres de tampon phosphate ( 50 millimoles, p H = 7,2), 2,5 millimoles glucose-6-phosphate, et contenant 0,16 unité internationale de glucose-6-phosphate déshydrogé- nase (G-6-PDH), on ajoute dans l'ordre: 1 l 10 microlitres d'inhibiteur, solubilisé dans le diméthyl- sulfoxyde (DMSO), pour donner des concentrations finales allant de 10 5 M à 10-10 M. 2 10 microlitres de substrat Le substrat est de l'Andros- tènedione 500 n M solubilisée dans l'éthanol et contenant de la lbéta-2 béta-( 3 H)-Androstènedione à dilution isotopique connue ( 200 000 désintégrations par minute). 3 10 microlitres de suspension microsomale, équivalant à microgrammes de protéines par test. La reaction enzymatique est alors très rapidement initiée par un ajout de 10 microlitres de nicotinamide adénine dinucléo- tide phosphate réduit (NADPH) solubilisé dans l'eau. Après agitation, chaque test est incubé à 37 C pendant minutes La réaction est ensuite stoppée par un ajout de chloroforme ( 4 ml). Après agitation vigoureuse des tubes, ceux-ci sont décantés et centrifugés à 4 C pendant 10 minutes à la vitesse de 3000 r p m (rotations par minutes) soit 600 X g. Après centrifugation, et pour chaque tube, 100 microlitres de surnageant sont prélevés et mis à compter en présence de liquide scintillant. Cette méthode est dérivée des procédures décrites par REED et Coll (J Biol Chem, 251, ( 1976), 1625) et THOMPSON et Coll. (J Biol Chem, 249, ( 1974), 5364). L'activité enzymatique (aromatase), est proportionnelle au pourcentage de tritium relargué sous forme d'eau tritiée ( 3 H 20) au cours de la réaction. L'inhibition obtenue pour chaque concentration de chaque produit inhibiteur de l'invention est calculée comme un pour- centage des contrôles ( 100 % arbitraire, obtenus en absence de tout inhibiteur). La CI 50 est égale à la concentration d'inhibiteur nécessaire pour diminuer de 50 % l'activité enzymatique. Les valeurs des CI 50 obtenues pour les produits inhibiteurs de l'invention sont les suivantes: Produit de l'exemple 1: CI 50 = 2 10 8 M. Produit de l'exemple 2: CI 50 = 8,7 10-7 M. REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I) S (o)n R y X dans laquelle le substituant R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, haloalkyle ou thioal- kyle ayant au plus 6 atomes de carbone, un radical aryle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical CN. X représente un atome d'oxygène, un radical méthylène ou N-O-R 1 dans lequel R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Y représente un atome d'oxygène, un radical N-O-R 1 ou un reste "OH 0 H n représente un entier de O à 2 et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent. 2) Les produits de formule générale (I') S(O)IR' O (I') xi dans laquelle le substituant R' représente un radical alkyle, alcényle, haloalkyle ou thioalkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, un radical CN, un radical aryle ayant au plus 4 atomes de carbone. X' représente un atome d'oxygène, CH 2 ou un radical -N-O-R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent. 3) Les produits de formule (I') telle que définie à la reven- dication 2 dans laquelle R' est choisi parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'oxygène. 4) Les produits de formule générale (I') telle que définie à l'une des revendications 2 ou 3 et répondant aux formules: la 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène-3,17- dione et la 10 obéta-l 2-(éthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène-3,17- dione. ) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, cararctérisé en ce que l'on soumet à une réduction un produit de formule (II): (II) K dans laquelle K et K' identiques ou différents représentent un radical céto protégé et Alk représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de for- mule (III): OH K l K' (III) que l'on traite, ou bien par un réactif de transformation du radical hydroxy en radical thiol pour obtenir un produit de formule (IV): K' (IV) K que l'on traite par un dérivé réactif du radical R pour obte- nir un produit de formule (V): (V) K ou bien par un dérivé réactif d'un acide sulfonique pour obtenir un produit de formule (VI): K' (VI) K dans laquelle B représente le reste d'un acide sulfonique produit de formule (VI) que l'on traite par un sel de formule RSA dans laquelle A représente un cation monovalent pour obtenir un produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, produit de formule (V) que l'on traite par un réactif de déprotection des fonctions cétones protégées pour obtenir un produit de formule (Ia): SR I (la) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R a les significations indiquées à la revendication 1, X et Y représentent chacun un atome d'oxygène, N représnte le nombre 0, et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ne représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent, produits de formule (Ia) que, si désiré l'on soumet à l'une ou plusieurs des réactions suivantes et dans un ordre quelconque: introduction d'une double liaison en position 1 ( 2) introduction d'une double liaison en position 6 ( 7) oxydation de l'atome de soufre du radical -SR en sulfoxyde ou en sulfone, pour obtenir les produits de formule (Ib) S(O)n'R O (Ib) no dans laquelle n' représente les entiers 1 ou 2 et les traits pointillés en position 1 ( 2) et 6 ( 7) indiquent la présence d'au moins une double liaison entre les carbones qui les portent et correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R a les significations indiquées à la revendication 1, X et Y représentent chacun un atome d'oxygène et N et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ont les significations précédentes et si désiré soumet les produits de formules (Ia) et (Ib) à l'une ou plusieurs des réactions suivantes et dans un ordre quelconque: introduction d'un radical méthylène en position 3 ou action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé de formule H 2 N-O-R 1, réduction de la fonction cétone en position 17 pour obtenir un produit de formule (Ic): S(O)n R Y' (Ic) x' dans laquelle n, R et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ont la signification indiquée à la revendication 1 et X' et Y' représentent les valeurs indiquées à la revendication 1 pour X et Y étant entendu que l'un au moins de X ou Y ne représente pas un atome d'oxygène. 6) A titre de médicaments les produits de formule générale (I) telle que décrite à la revendication 1. 7) A titre de médicaments les produits de formule géné- rale (I') telle que définie à l'une des revendications 2 à 4. 8) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 6 ou 7. 9) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules générales (III), (IV), (V) et (VI), telles que défi- nies à la revendication 5.