Brevet FR2654729A1 — publié le 19910524

La présente invention concerne des dérivés de formule leur procédé de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I) R1 représente un radical indolyl-2 ou -3 éventuellement substitué par un atome d'halogène et R2 représente un cycle choisi parmi les formules Les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de fluor ou de chlore. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule R2 - CH2 - CH2 - Hal (II) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur une amine de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule R2 - H (IV) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé dihalogéné de formule X - CH2 - CH2 - Hal (V) dans laquelle X et Hal représentent un atome dthalogène. Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo[3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 peut être obtenue par action d'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléine sur le sulfamide. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diglyme, à une température comprise entre 100 et 170"C. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie,...) ou chimiques (formation de sels,...). Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des inhibiteurs de la recapture de 5HT et sont donc utiles dans le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité et des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool, ainsi que dans les troubles de l'apprentissage et de la mémoire. L'affinité de ces produits vis-à-vis du site de liaison de la paroxétine (reflet de ltinhibition de la recapture de 5HT) a été mesurée par la méthode de E. HABERT et col., Eur. J. Pharmacol., 118, 107 (1985). Dans ce test, les composés de formule (I) présentent une CI50 inférieure à 25nM Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. Les composés les plus intéressants sont les suivants: - ((((f luoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - {[((fluoro-5 indolyl-2) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - (((indolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - ((((f luoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-1 tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo[3,4,5-1j] quinoléine dioxyde-2, 2. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Un mélange de 5,3 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 4,6 g de ((fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine et 1,68 g de bicarbonate de sodium dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne et 120 cm3 de diméthylformamide est chauffé 48 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7KPa). Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'argon, à moyenne pression (0,5 - 1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 4,4 g d'une huile brune. 2g de cette huile sont recristallisés dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 1,6 g de [[((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 161 C. Le (chloro-2 éthyl)-2 napto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la manière suivante: A 19,2 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50% dans de l'huile de vaseline, traversé par un courant d'argon. On ajoute en 2 heures une solution de 82 g de naphtosultam-1,8 dans 1000 cm3 de diméthylformamide, en maintenant la température proche de 35 C. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à une température voisine de 20 C puis on ajoute 35,2 cm3 de bromo-l chloro-2 éthane. L'agitation est maintenue durant 15 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 70 C sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kPa) et le résidu est repris par 1000 cm3 de dichlorométhane et filtré.Le filtrat est lavé par 4 fois 1000 cm3 d'eau puis la phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'argon à moyenne pression (0,1 - 1,5 bar) avec du dichlorométhane comme éluant. On obtient 70,2 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8 - cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 96 C. La [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C. GUEREMY, J. Med. Chem., 23, 1306 (1980). EXEMPLE 2 On porte 12 heures à reflux un mélange de 2,9 g de ( La [(fluoro-5 indolyl-2) méthyl]-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par V. SNIECKUS, Can. J. Chem., 51, 792 (1973). EXEMPLE 3 On porte 12 heures à reflux un mélange de 0,4 g d'(indolyl-3 méthyl)-4 pipéridine, 0,53 g de (chloro-2 éthyl)-l 2H-naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 0,17 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 cm3 de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris par 30 cm3 d'eau et extrait par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (200 mm de mercure ; 2,7 kPa).Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5 1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99 -1 en volumes) comme éluant. On obtient 0,4 g de l[(indolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 184"C. L'(indolyl-3 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C. GUEREMY, J. Med. Chem., 23, 1306 (1980). EXEMPLE 4 On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 4,4g de (chloro-2 éthyl)-l tétrahydro-1,2,5,6 4H-î ,2,5-thiadiazolo [3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2, de 3,8 g de [(f luoro-5 indolyl-3)méthyl]-4 pipéridine et de 4g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 50cm3 de diméthylformamide et de 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé 36 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C.Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5 - 1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 50 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1 g de ([((fluoro-5 indolyl-3) méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-l tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5 thiadiazolo[3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 149 C. Le (chloro-2 éthyl)-1 tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thia diazolo[3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 peut être préparé de la manière suivante On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation du (chloro-2 éthyl)-2 naphtol1,8 -cd] isothiazole dioxyde-l,l, à partir de 0,82 g d'hydrure de sodium à 50% en dispersion dans l'huile de vaseline, de 1,4 cm3 de bromo-l chloro-2 éthane et de 3,6 g de tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo[3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 dans 70 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est agité 48 heures à une température proche de 20"C, sous courant d'argon.On obtient, après traitement habituel, 4,4 g de (chloro-2 éthyl)-1 tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo[3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 sous forme d'une huile brune utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures. La tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5thiadiazolo[3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 peut être préparéede la manière suivante A une solution de 9g d'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléine dans 90 cm3 de diglyme, on ajoute 6 g de sulfamide. Le mélange est chauffé à 160"C pendant 90 minutes puis refroidi et dilué dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 300 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 KPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,2-0,063 mm, diamètre 6 cm, hauteur 60 cm) en éluant, sous une pression de 0,7 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueuillant des fractions de 125 cm3.Les fractions 12 à 22 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 KPa). On obtient ainsi 9,4 g de tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo[3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 96"C. L'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par HAZLEWOOD et col., J. Pr. Soc., N. S. WALES, 71, 462 (1937-1938). Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, ltéthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemples des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité et des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool ainsi que dans les troubles de l'apprentissage et de la mémoire. Les doses dépendent que l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - f[((fluoro-5 indolyl-3)méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naptho [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ......... 50 mg - cellulose ................ 18 mg - lactose .................... 55 mg - silice colloïdale ............... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique ........ 10 mg - talc .................. 10 mg - stéarate de magnésium ............ 1 mg ExemPle B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - ([((f luoro-5 indolyl-2)méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naptho [1,8 - cd] isothiazole dioxyde-1,1 .......... 50 mg - lactose .............................. 104 mg - cellulose ............ 40 mg - polyvidone ................. 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ............... 22 mg - talc ............. 10 mg - stéarate de magnésium ........... 2 mg - silice colloïdale 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycé rine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg ExemPle C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - ([(indolyl-3)méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naptho [1,8 - cd] isothiazole dioxyde-1,1 ............. 10 mg - acide benzoïque ............... 80 mg - alcool benzylique ........................ 0,06 cm3 - benzoate de sodium ....... 80 mg - éthanol à 95 % ............... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium .......................... 24 mg - propylène glycol ...... 1,6 cm3 - eau ............... q.s.p. 4 cm REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laquelle R1 représente un radical indolyl-2 ou indolyl-3 éventuellement substitué par un atome d'halogène et R2 représente un cycle choisi parmi les formules 2 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné de formule R2 - CH2 - CH2 - Hal (II) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R2 a les mêmes significations que dans la revendication 1, sur une amine de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1 puis isole le produit. 3 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 4 - Médicaments selon la revendication 4, pour le traitement de la dépression.