Brevet FR2657013A1 — publié le 19910719

La présente invention concerne à titre de supplément diététique une composition à base de polypeptide(s) et d'acides aminés. Le tryptophane est un précurseur de la sérotonine et a donc une action sérotoninergique. Partant, il influence plusieurs fonctions et comportements parmi lesquels principalement l'appétit ou la satiété, c'est-à-dire la prise alimentaire et la somno,lence ou la sédation. La sérotonine a également été décrite comme susceptible d'influencer d'autres fonctions et comportements comme la régulation de la température, la sensibilité à la douleur, le comportement sexuel et l'agression. I1 est en effet maintenant établi que l'administration de L-tryptophane avant les repas diminue la prise alimentaire et notamment la prise de glucides. Le tryptophane a aussi une influence sur la vidange gastrique en la ralentissant et un effet anti-sécrétion gastrique acide et contribue par là à une sensation générale de bien-être et de confort. Les tests cliniques de l'effet du tryptophane sur le sommeil ont montré que celui est efficace chez les sujets insomniaques et ayant un long délai d'endormissement. Des études récentes ont montré qu'à forte dose (500 mg) et associé à des hydrates de carbone, le tryptophane constitue un sédatif efficace. Le tryptophane a donc un effet de régulation pondérale et si nécessaire, permet d'induire un amaigrissement. Toutefois, le L-tryptophane à l'état libre a été récemment interdit par la FDA aux Etats-Unis compte tenu de sa toxicité, une apparition de myalgies ayant été observée à des doses trop importantes. Dans la régulation extraneuronale de la synthèse de la sérotonine, le tryptophane intervient sous forme libre ou lié, c'est-à-dire entrant dans la composition d'un polypeptide, notamment de l'albumine. Par ailleurs, l'arginine est connu pour stimuler la sécrétion nocturne de l'hormone de croissance et avoir un effet anabolisant et fortifiant et notamment de favoriser la croissance. Le but de la présente invention est de fournir à titre de supplément diététique une composition ayant généralement un effet sérotoninergique et, plus précisément, ayant sur les sujets présentant une surcharge pondérale un effet d'amaigrissement sans induire de baisse de tonicité et en palliant les inconvénients du tryptophane sous forme libre, tel que l'apparition de myalgies et, le cas échéant, un effet sédatif trop important. Selon une première caractéristique essentielle, l'invention consiste à amener le L-tryptophane dans l'organisme sous forme polypeptidique. Jusqu'à la présente invention, il n'a jamais été tenu compte de l'intérêt primordial de l'absorption du tryptophane sous forme polypeptidique. On a observé notamment, grâce à des hydrolysats de protéines laitières que l'efficacité d'absorption et les effets métaboliques entre le L-tryptophane, administré sous forme libre, et sous forme polypeptidique et/ou oligopeptidique, sont très différents. Le L-tryptophane est absorbé préférentiellement quand il est administré sous forme polypeptidique, c est-à-dire sous forme d'un polypeptide à teneur élevée en tryptophane. Selon une première caractéristique de l'invention, les compositions diététiques objet de l'invention comportent donc un polypeptide à teneur élevée en tryptophane. De façon appropriée, le polypeptide a une teneur en tryptophane supérieure à 2,2 % en poids. Cette teneur se retrouve notamment dans les albumines d'origine animale et en particulier les albumines laitières, telle que l'apha-lactalbumine, alors que la valeur moyenne ce de cette teneur en tryptophane dans les protéines est en général de l'ordre de 1 %. Ainsi, l'alpha-lactalbumine dont la teneur en tryptophane est de l'ordre de 6,6 %, ou un mélange riche en alpha-lactalbumine amenant plus de 2,2 % de tryptophane, sont apparus tout à fait appropriés dans les composition selon l'invention. De plus, l'alpha-lactalbumine présente un rapport (tryptophane/phénylalanine + tyrosine + leucine + valine + isoleucine + méthionine) élevé, à savoir de l'ordre de 0,195 contre des valeurs de 0,038 pour la caséine habituellement utilisée dans les régimes amaigrissants, ou de 0,038 pour les protéines totales de lait, ou de 0,06 pour les protéines totales de lactosérum. De même, le rapport (tryptophane/phénylalanine + tyrosine) de l'alpha-lactalbumine est avantageusement élevé, de l'ordre de 0,45, contre des valeurs de 0,06-0,3 pour les autres protéines du lactosérum et 0,13 pour la caséine ou les protéines totales du lait. Or le tryptophane ingéré influence d'autant plus la production de sérotonine que le rapport (tryptophane/phénylalanine + tyrosine + leucine + valine + isoleucine + méthionine) est élevé. Le passage de la barrière cérébrale dépend du rapport existant dans le sang circulant à un moment donné entre certains acides aminés neutres : à savoir le rapport (tryptophane/phénylalanine + valine + isoleucine + leucine + tyrosine + méthionine). Plus ce rapport est élevé plus le passage du tryptophane est facilité au dépend des autres acides aminés. De même, s'agissant du rapport tryptophane/phénylalanine + tyrosine, comme le tryptophane a une action sérotoninergique, la phénylalanine et la tyrosine peuvent avoir une action dopaminergique qu'il est nécessaire d'abaisser. Ce sont par ailleurs les compétiteurs principaux pour le passage de la membrane représentant la barrière hématoméningée cérébrale. De façon avantageuse, selon la présente invention, la composition diététique sera telle que le rapport global (tryptophane/ phénylalanine + tyrosine + leucine + valine + isoleucine + méthionine) soit compris entre 0,065 et 0,2 et le rapport (tryptophane/tyrosine + phénylalanine) soit compris entre 0,3 et 0,45. Toutefois, les protéines à teneur élevée en tryptophane telles que les albumines, présentent un inconvénient de taille, à savoir que le rapport des teneurs en lysine et en arginine (Lys/Arg) est trop élevé. Le rapport des teneurs en lysine et en arginine, (Lys/Arg) dans la circulation sanguine, induit une augmentation du taux de cholestérol serique et également une augmentation du rapport insuline/glucagon circulant, ce qui était défavorable en particulier dans le domaine de l'arthérosclérose (Sanchez et al. Artherosclerosis, 1988, 71, 87). C'est pourquoi, selon la seconde caractéristique essentielle de la présente invention, les compositions diététiques comportent, outre un polypeptide à teneur élevée à tryptophane, de l'arginine. De préférence, l'apport en arginine sera de sorte que le rapport des teneurs lysine/arginine global, c'est-à-dire en prenant en compte les acides aminés sous forme libre ou entrant dans la composition du polypeptide, reste compris entre 1,4 et 2, ce qui est la valeur moyenne acceptable que l'on retrouve globalement dans le lait de vache ou humain (lait de femme : 1,4, caséine : 2,07, protéines totales de lait de vache 2,24, protéines totales de lactosérum : 3,3). En outre, la baisse du rapport lysine/arginine, et partant du rapport insuline/glucagon, induit aussi un effet d'amaigrissement. Si l'administration d'alpha lactalbumine accélère l'impression de satiété lors des repas, diminue l'appétence aux glucides, ralentit la vidange gastrique, et d'une manière générale produit une sensation de bien-être, ces différents effets n'étant pas obtenus avec le tryptophane libre, le rapport (lysine/arginine) de l'alpha-lactalbumine qui est de 4,7 est toutefois trop élevé. C'est pourquoi selon une variante préférée de réalisation des compositions selon l'invention, la composition diététique comportera l'association d'alpha-lactalbumine et de L-arginine. Dans un mode de réalisation particulier, l'argînine est amené sous forme de sel d'aspartate d'arginine. Les études sur les nouvelles races génétiques maigres obtenues en Zootechnie, montrent qu'elles se caractérisent chez les mammifères de grand format par des concentrations plasmatiques d'hormone de croissance plus élevées et des teneurs inférieures en insuline. I1 en ressort que l'on a intérêt d'agir tout au long de la vie sur l'hormone de croissance de façon à conserver le plus longtemps possible intact le capital masse maigre ("lean body mass"). L'arginine qui induit la sécrétion nocture de l'hormone de croissance, a aussi donc un rôle dans la conservation et la reconstitution de la masse maigre. La combinaison de polypeptides à teneur élevée en tryptophane tel que notamment l'alpha-lactalbumîne ou un mélange riche en alpha-lactalbumine, et d'arginine, fournit donc une composition diététique procurant, d'une façon générale, une sensation de bien-être et de confort ayant un effet rééquilibrateur de l'humeur, mais plus spécifiquement un effet de régulation de l'appétit et, le cas échéant, de diminution de la prise alimentaire, et donc favorise l'amaigrissement sans induire de baisse de tonicité. Elle a encore un effet anabolisant et favorisant la croissance ainsi que l'augmentation de la masse maigre, condition sine qua non du maintien de la perte de poids, ou de la non augmentation du poids à apport calorique égal à la fin du régime. Selon une autre caractéristique de la présente invention, on peut corriger les effets négatifs du rapport (lysine/arginine) lorsque celui-ci est trop élevé dans le polypeptide selon l'invention, en particulier sur le plan du maintien ou de l'augmentation de la masse maigre, en corrigeant le rapport (lysine/ornithine) par apport d'ornithine, dans la mesure où c'est en tant que précurseur de l'ornithine que l'arginine agit sur la sécrétion nocturne de l'hormone de croissance. Dans son aspect le plus général, la présente invention a donc pour objet une composition diététique caractérisée en ce qu'elle comporte essentiellement un polypeptide à teneur élevée en tryptophane et de l'arginine ou un peptide riche en arginine de manière à corriger le rapport des teneurs (lysine/arginine) si celui-ci est trop élevé et/ou de l'ornithine ou un peptide riche en ornithine pour compenser les effets négatifs du rapport (lysine/arginine) si celui-ci est trop élevé. A titre de peptide riche en arginine, on peut citer l'aspartate d'arginine, et à titre de peptide riche en ornithine, on peut citer l'acétoglutarate d'ornithine. Plus généralement, on entend ici par "peptide" 2 à 8 acides aminés. Selon un mode de réalisation de l'invention, les compositions diététiques comporteront l'association d'un polypeptide à teneur élevée en tryptophane notamment de l'alpha-lactalbumine et de L-ornithine. Le remplacement de l'arginine par l'ornithine sera spécialement indiqué lorsque l'effet sur l'hormone de croissance sera le plus recherché, c'est-à-dire pendant la phase nocturne. On ajoutera de l'ornithine de telle sorte que le rapport lysine/ornithine soit compris entre 0,7 et 2. Avantageusement les compositions selon l'invention comporteront un apport en taurine de 2,5 à 7 mg par gramme de polypeptide soit une à deux fois le taux de lait de femme, ceci spécialement dans le cas où la protéine a un taux en méthionine ou en acides aminés soufrés faibles. C'est le cas pour l'alpha-lactalbumine. La taurine constitue une protection lorsque les acides gras polyinsaturés contenus dans les réserves adipeuses sont libérés au cours des régimes amaigrissants. L'alpha-lactalbumine dans les compositions selon l'invention peut être utilisé sous forme pure ou en mélange avec d'autres protéines du lactosérum tel que la bêta-lactoglobuline et la sérum albumine. On utilisera avantageusement un mélange de protéines du lactosérum comprenant la protéine CMP (Caséine Macro Peptide) qui a un effet contre les crampes et un effet anti-gastrine limitant la sécrétion acide nocturne. Dans un mode de réalisation, on récupérera les protéines du lactosérum après séparation des immunoglobulines (à poids moléculaire supérieur à 100 000). Ces dernières, bien qu'ayant une teneur en tryptophane de 3 %, ont un rapport tryptophane/phénylalanine + tyrosine de 0,29 et tryptophane/phénylalanine + tyrosine + leucine + valine + isoleucine + méthione de 0,09. De plus, elles sont dificiles à digérer et allergénisantes. On peut obtenir un mélange de protéines de lactosérum enrichies en alpha-lactalbumine en précipitant la bêta-lactoglobuline dans le caillé de fromage. La précipitation de la bêta-lactoglobuline peut être combinée avec l'extraction des immunoglobulines. Les compositions selon l'invention du type polypeptide associé à l'arginine seront plutôt destinées à être administrées dans la journée avant les repas et les compositions comprenant un polypeptide associé à la L-ornithine seront plutôt destinées à être administrées le soir au coucher. Les compositions selon l'invention comporteront avantageusement des acides gras polyinsaturés notamment ceux ayant une double liaison en delta 6 tels que l'acide gamma-linolénique ou l'acide stéaridonique ou encore les compositions selon l'invention comprendront une huile en comportant telle que les huiles de pépins de cassis ou de bourrache. Les compositions selon l'invention pourront également comporter des vitamines, en particulier de la niacine et de la vitamine C. Les compositions à prendre avant le sommeil comporteront avantageusement des glucides à chaines longues (dextrines-maltoses) dans un rapport en poids protéines/glucides de 1/4 à 2/1. De façon appropriée, la dose journalière consistera en une ou deux doses unitaires et comprendra un équivalent de 200 à 450 mg de L-tryptophane amenés sous forme polypeptidique, soit dans le cas de l'alpha-lactalbumine 5 à 10 g de polypeptide en association le cas échéant avec 200 à 850 mg de L-arginine ou de L-ornithine. Les compositions selon l'invention pourront également être complétées par du L-tryptophane sous forme libre, par exemple dans une dose journalière de 100 à 200 mg. En tout état de cause, la quantité globale de L-tryptophane sous forme libre ou liée ne devra pas dépasser la quantité de tryptophane sous forme liée contenue dans l'alpha-lactalbumine si la composition ne comportait que de l'alpha-lactalbumine pur. Une composition préférée selon l'invention à prendre avant les repas ou à la place des repas comprendra comme dose journalière correspondant à une ou deux doses unitaires - 10 g d'un mélange de protéines de lactosérum enrichi en alpha lactalbumine amenant un équivalent de 220 mg de L-tryptophane, - 180 mg de L-tryptophane libre qualité Codex, - 420 mg de L-arginine sous forme d'aspartate, - 100 mg de vitamine C. Une composition selon l'invention à prendre le soir au coucher destinée à la régulation du sommeil, au maitien de la masse maigre et à la prévention du vieillissement précoce, comprendra comme dose unitaire - 10 g de mélange de protéines du lactosérum enrichi en alpha lactalbumine du lait amenant un équivalent de 220 mg tryptophane. - 180 mg de L-tryptophane libre qualité Codex, - 330 mg de L-ornithine. Une autre composition comprendra - 10 g de protéines de lactosérum enrichi en lactalbumine et CMP amenant 230 mg de tryptophane peptidique et 1 g de CMP, - 170 mg de L-tryptophane qualité codex, - 330 mg de L-ornithine, - 60 mg de taurine. On donne ci-après un certain nombre d'exemples non limitatifs de compositions selon l'invention. On entend ci-après par alpha-lactalbumine "qualité mélange" (220 mg de L-tryptophane pour 10 g d'alpha-lactalbumine), le mélange de protéines de lactosérum enrichi en alpha-lactalbumine. Les séroprotéines du lait sont en effet constitués par 50 % de bêta-lactoglobuline, 22 % d'alpha-lactalbumine, 12 % d'immunoglobuline, 5 % de sérum albumine et 10 % de protéoses/peptones. Le mélange alpha-lactalbumine-bêtalactoglobuline provient d'un lactosérum appauvri en bêta-lactoglobuline comme la plupart des lactosérums résidus de l'industrie fromagère et secondairement appauvri en immunoglobuline.La composition en acide aminé de ce mélange est la suivante : pour 100 g d'acide aminé - acide aspartique : 14.1 - thréonine : 5.7 - sérine : 5.0 - acide glutamique : 17.1 - proline : 4.7 - glycine : 2.4 - alaline : 3.1 - valine : 5.2 - cystine : 3.9 - méthionine : 1.5 - leucine : 11.0 - isoleucine : 6.2 - tyrosine : 5.1 - phénylalanine : 4.4 - histidine : 3.0 - lysine : 10.5 - arginine : 2.3 - tryptophane : 2.2 Si l'on souhaite un produit amenant du CMP, le produit choisi sera un lactosérum présure, appauvri en i bêta-lactoglobuline, puis secondairement en immunoglobuline comme ci-dessus. EXEMPLE 1: COMPOSITION A PRENDRE AVANT LES REPAS OU A LA PLACE DES REPAS Ces compositions destinées à être prises à distance des heures traditionnelles de repas ou à la place de certains repas, à titre de supplément diététique, ou de constituant protidique d'un repas, ont un effet de régulation sérotoninergique de l'appétit, particulièrement de l'appétence aux glucides, de régulation de l'humeur, chez des sujets présentant une surcharge pondérale, un comportement compulsionnel. A/ Mélange de deux principes actifs Dose journalière (1 ou 2 doses unitaires 1. 220 à 400 mg de L-tryptophane amenés sous forme de - 10 g d'alpha-lactalbumine "qualité mélange" (220 mg de trypto phane lié) ou - 10 g d'alpha-lactalbumine pure (400 mg de tryptophane lié). 2. 420 mg d'arginine amené sous forme de L-arginine ou d'un sel d'aspartate Le rapport lysine/arginine de cette composition est de 1,63 % et le rapport Tryp/Phen + Tyr + Leu + Val + Iso + Leu + Meth est de 0,06. B/ Mélange de trois principe actifs B-1/ dose unitiare 1. 110 mg de L-tryptophane amenés sous forme de lactalbumine "qualité mélange" soit 5 g de lactalbumine "qualité mélange". 2. 90 mg de L-tryptophane libre de qualité Codex. 3. 210 mg de L-arginine libre de qualité Codex. Le rapport Tryp/Phen + Try + Leu + Val + Iso + Leu + Meth de cette composition est de 0,10. B-2/ dose journalière en 1 ou 2 doses unitaires 1. 10 g de lactalbumine "qualité mélange" amenant 220 mg de tryptophane 2. 180 mg de L-tryptophane qualité CODEX 3. 420 mg de L-arginine sous forme d'aspartate 4. 100 mg de vitamine C. EXEMPLE 2 : COMPOSITION DESTINEE A LA REGULATION DU SOMMEIL, AU MAINTIEN DE LA MASSE MAIGRE ET A LA PREVENTION DU VIEILLISSEMENT PRECOCE A PRENDRE AU COUCHER A/ Mélange de quatre principes actifs 1. 110 mg de L-tryptophane amenés sous forme 5 g de lactalbumine (qualité 220 mg/100 g). 2. 280 mg de L-tryptophane qualité Codex. 3. 5 g de protéines isolées de soja 4. 100 mg de L-ornithine. Le soja est destiné à améliorer le rapport lysine/arginine par apport d'arginine. En effet, dans le soja le rapport lysine/arginine est de 0,85. B/ Mélange de trois principes actifs - 10 g de mélange de protéines du lactosérum enrichie en amenant un équivalent de 220 mg tryptophane, - 180 mg de L-tryptophane libre qualité Codex, - 330 mg de L-ornithine. C/ Mélange de cinq principes actifs - 10 g d'un mélange de protéines riche en lactalbumine et CMP amenant 230 mg de tryptophane peptidique, 1 g de CMP, - 170 mg de L-tryptophane qualité codex, - 330 mg d'ornithine, - 60 mg de taurine. REVENDICATIONS 1) Composition diététique caractérisée en ce qu'elle comporte essentiellement un polypeptide à teneur élevée en tryptophane et de l'arginine ou de l'ornithine. 2) Composition diététique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polypeptide a une teneur en tryptophane supérieure à 2,2 %. 3) Composition diététique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le rapport Tryp/Phen + Tyr + Leu + Val + Isoleu + Meth est compris entre 0,065 et 0,2 et le rapport Tryp/Phen + Tyr est compris entre 0,3 et 0,45. 4) Composition diététique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polypeptide est une albumine d'origine animale, notamment laitière. 5) Composition diététique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polypeptide est l'alpha-lactalbumine. 6) Composition diététique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comporte l'association dudit polypeptide et de l'acide aminé L-arginine sous forme libre ou peptidique et/ou de la L-ornithine sous forme libre ou peptidique. 7) Composition diététique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité d'arginine libre est telle que le rapport global (lysine/arginine) est compris entre 1,4 et 2. 8) Composition diététique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comporte l'association dudit polypeptide et de l'acide aminé L-ornithine telle que le rapport global (lysine/ornithine) est compris entre 0,7 et 2. 9) Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comporte de la taurine dans un apport de 2,5 à 7 mg par gramme de polypeptide. 10) Composition diététique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comporte en outre du L-tryptophane sous forme libre. 11) Composition diététique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'arginine est sous forme de sel d'aspartate. 12) Composition diététique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un acide gras polyinsaturé ou une huile en comprenant. 13) Composition diététique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la dose journalière de une ou deux doses unitaires est de 200 à 450 mg de L-tryptophane amené sous forme de polypeptide. 14) Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la dose journalière de une ou deux doses unitaires d'arginine ou d'ornithine est comprise entre 200 et 850 mg. 15) Composition selon l'une des revendications 1 à 13 à prendre avant les repas comprenant comme dose journalière de une ou deux doses unitaires - 10 g d'un mélange de protéines du lactosérum enrichi en alpha lactalbumine amenant un équivalent de 220 mg de L-tryptophane, - 180 mg de L-tryptophane libre qualité Codex, - 420 mg de L-arginine sous forme d'aspartate, - 100 mg de vitamine C. 16) Composition selon l'une des revendications 1 à 13 à prendre le soir au coucher, caractérisée en ce qu'elle comprend - 10g de mélange de protéines du lactosérum enrichie en amenant un équivalent de 220 mg de tryptophane, - 180 mg de L-tryptophane libre qualité codex, - 330 mg de L-ornithine. 17) Composition selon l'une des revendications 1 à 13 à prendre le soir au coucher, caractérisée en ce qu'elle comprend - 10g de mélange de protéines riches en lactalbumine et CMP amenant 230 mg de tryptophane peptidique, 1 g de CMP, - 170 mg de L-tryptophane qualité codex, - 330 mg d'ornithine, - 60 mg de taurine.