Brevet FR2657526A1 — publié le 19910802

Utilisation d'un phosphate d'&alpha;-tocophérol. ou de l'un de ses dérivés, pour la préparation de compositions cosmétiques, dermatologiques, ou pharmaceutiques ; compositions ainsi obtenues. La présente invention concerne généralement l'utilisation d'un phosphate d'-tocophérol, ou de l'un de ses esters, ou d'un sel de ces composés, pour La préparation de compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou dermatologiques à activité anti-allergique, anti-inflammatoire ou pour La prévention ou le traitement des effets nocifs des radicaux libres, ainsi que des compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou dermatologiques à activité antiallergique, anti-inflammatoire ou pour la prévention ou le traitement des effets nocifs des radicaux libres, l'incorporant. On sait que la vitamine E a comme nom commun notamment l'&alpha;-tocophérol (voir Merck Index, 10ème édition, Référence 9 832, page 1 437). L';-tocophérol se trouve à L'état naturel dans de nombreuses plantes, habituellement avec d'autres composés tels que le 0-tocophérol et le &gamma;-tocophérol. On sait également que l';-tocophérol se présente sous les deux formes dl et d. L'J-tocophéroL est essentiellement utilisé pour lutter contre les déficiences en vitamine E, ou comme facteur nutritionnel, notamment pour lutter contre la dégénéréscence musculaire. Il est également utilisé comme anti-oxydant, mais à des doses très spécifiques. On a également décrit des esters d'-tocopherol, et en particulier le succinate, le nicotinate ou L'acétate (Merck Index, 10ème édition, Références 9 832, 9 833, page 1 437). La synthèse de L'acétate d'-k-tocophérol est également décrite dans le document US-A-2 723 278, celle d'autres esters est décrite dans le document J. Amer. Chem. Soc. (1943) 65, 918-924. Le phosphate de dl- & tocophérol est également connu, (voir P. KARRER et al., Helv. Chim. Acta, (1940) 23 1137-8) ainsi que son action sur le métabolisme musculaire (voir J. Biol. Chem. 1942, 146, pages 309-321). Un autre document décrit le rôle biologique d'anti-oxydant sur du tissu cérébral (Biol. anti oxydants Trans., 1 st Conf., 1946, pages 61-62). Il a également été décrit une action anticoagulante par une action sur la polymérisation de la fibrine (Can. J. Biochem. and Physiol. 1959, 37, pages 501-505). Une action anti-microbienne in vitro sur B. Subtilis et S. Aureus a également été décrite (Naturwissenchaften 1960, 47, page 17). Par ailleurs, le document DE-A-3 416 209 décrit l'usage de crèmes à la vitamine E pour traiter et prévenir les processus inflammatoires. Par contre, Berkenkopf et Lutsky ont décrit que L'injection de la vitamine E chez le rat a provoqué une inflammation chronique localisée (Agents Actions 1979, 9, (4), 350-357). Ainsi, L'action de la vitamine E sur l'inflammation est controversée. Il a maintenant été découvert, de manière tout à fait surprenante et inattendue, que le phosphate d'A-tocopherol, notamment sous sa forme dl ou d, ou l'un de ses esters, de formule générale : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier le radical méthyle ou éthyle, ou un radical ot-tocophéryle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier un radical méthyle ou éthyle, ou une chaîne oxyéthylénée, de formule dans laquelle R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et n représente un nombre entier supérieur ou égal à 1 ; ou l'un de ses sels, peut être utilisé pour la préparation d'une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, destinée à la prévention ou au traitement des manifestations allergiques, telles que l'allergie cutanée ou L'asthme bronchique, ou inflammatoires, ou encore à la prévention ou au traitement des effets nocifs des radicaux libres. Ainsi, la présente invention a pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une substance active présentant une bonne activité anti-allergique, notamment pour La prévention ou le traitement de l'allergie cutanée ou de L'asthme bronchique, ou anti-inflammatoire ou encore une activité préventive ou curative des effets nocifs des radicaux libres, en particulier par voie topique ou générale, en constituant ainsi un ingrédient actif précieux pour la préparation de compositions cosmétiques, dermatologiques ou pharmaceutiques. La présente invention résout ce nouveau problème technique de manière satisfaisante, selon une solution particulibrement simple, utilisable à L'écheLLe industrielle. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention couvre l'utilisation d'un phosphate d';-tocophérol, notamment sous a forme dl ou d, ou l'un de ses esters, de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier le radical méthyle ou éthyle, ou un radical ot-tocophéryle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier un radical méthyle ou éthyle, ou une chaîne oxyéthylénée, de formule dans laquelle R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et n représente un nombre entier supérieur ou égal à 1 ; ou de L'un de ses sels, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, destinée à la prévention ou au traitement des manifestations allergiques, telles que l'allergie cutanée ou L'asthme bronchique, ou inflammatoires, ou à la prévention ou au traitement des effets nocifs des radicaux libres. Ainsi, les produits utilisés conformément à la présente invention sont des phosphates d'dL-tocophérol ou leurs esters, ces produits pouvant se présenter sous forme de sels cosmétiquement, dermatologiquement ou pharmaceutiquement acceptables, tels que par exemple des sels de métaux alcalins, notamment de sodium (sel monosodique ou disodique), ou alcalino-terreux, notamment de magnésium, ou encore des sels d'ammonium ou d'amines primaires, secondaires ou tertiaires tels qu'en particulier la diéthylamine, la diéthanolamine, la triéthylamine ou La triéthanolamine. Dans la formule (I), les radicaux alkyles peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone est par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, de préférence méthyle ou éthyle. Par radical -tocophéryle, on entend désigner le radical : lorsque R2 représente une chaîne oxyéthylénée, n sera généralement supérieur ou égal à 1, par exemple compris entre 2 et 50, de préférence entre 2 et 25 et en particulier égal à 2 ou 5. Suivant un autre mode de réalisation avantageux, conforme à L'invention, on utilise un composé de formule I, tel que précédemment défini, de préférence à L'état de sel, sous forme de petites vésicules de type liposome obtenues par dispersion dudit composé ou dudit sel dans L'eau ou dans un mi lieu aqueux, tel qu'une solution tampon, notamment au moyen d'une agitation mécanique suivie d'une homogénéisation, par exemple à L'aide d'ultra-sons ou d'un homogénéiseur sous pression. De préférence, on règle la taille de ces vésicules à une va leur comprise environ entre 6.10 2yDm et 2J-m, en modifiant les paramètres de L'homogénéisation tels que L'énergie et la durée. Suivant une variante avantageuse du précédent mode de réalisation, le mi lieu aqueux précité contient un agent biologiquement actif, ledit agent étant encapsulé au moins en partie après dispersion dans les vésicules précitées. De préférence, L'agent actif précité est une substance anti-allergique, telle qu'un extrait de Scutellaria, comme par exemple un extrait de racine de Scutellaria Baicalensis Georgi décrit dans le document FR-A-2 628 317, ou une substance anti-inflammatoire. Selon un mode de réalisation avantageux de l'utilisation conforme à L'invention, la concentration en poids du composé de formule (I) précité, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0,001 et 10 %, de préférence entre 0,01 % et 1 %, et de préférence encore entre 0,05 et 0,5 %, par rapport au poids total de la composition. Selon un mode de réalisation actuellement préféré, le composé de formule (I) précité est le phosphate de dli-tocophérol. Les sels préférés sont les sels monosodiques et le sel disodique. Les composés utilisés conformément à L'invention sont généralement disponibles dans le commerce et peuvent être notamment préparés en suivant des processus décrits dans la littérature, par exemple dans : Chem. Pharm. Bull, (1971), 19, (4), pages 687 à 695 ; Khim.-Pharm. Zh (1983), 17, (7), pages 840 à 844 ; Khim. Pharm. Zh (1985), 19, (1), pages 75 à 77 ou encore dans les brevets US-2 457 932 ou JP-54-54 978. Selon un deuxième aspect, La présente invention couvre une composition cosmétique ou dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, tels que précédemment définis. Selon un mode de réalisation avantageux, la composition cosmétique ou dermatologique comprend à titre d'ingrédient actif au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, de préférence à L'état de sel, sous forme de petites vésicules de type liposome obtenues par dispersion dudit composé ou dudit sel dans L'eau ou dans un mi lieu aqueux tel qu'une solution tampon, notamment au moyen d'une agitation mécanique suivie d'une homogénéisation, par exemple à L'aide d'ultra-sons ou d'un homogénéiseur sous pression. De préférence, on règle la taille de ces vésicules à une va leur comprise environ entre 6.10 2gsm et 2/lit, en modifiant les paramètres de L'homogénéisation tels que l'énergie et la durée. Suivant une variante avantageuse du précédent mode de réalisation, le mi lieu aqueux précité contient un agent biologiquement actif, ledit agent étant encapsuté au moins en partie après dispersion dans les vésicules précitées. De préférence, L'agent actif précité est une substance anti-allergique, telle qu'un extrait de Scutellaria, comme par exemple un extrait de racine de Scutellaria Baicalensis Georgi décrit dans le document FR-A-2 628 317, ou une substance anti-inflammatoire. Selon un autre mode de réalisation avantageux, lesdites compositions cosmétiques ou dermatologiques sont préparées en vue d'être destinées à la prévention et au traitement des manifestations allergiques, telles que l'allergie cutanée ou L'asthme bronchique, ou inflammatoires, ou à la prévention ou au traitement des effets nocifs des radicaux libres. La concentration en ingrédients actifs, dans ces compositions cosmétiques ou dermatologiques est telle que décrite précédemment pour l'utilisation. Les compositions selon L'invention peuvent être formulées selon toute forme acceptable pour leur emploi en cosmétologie, dermatologie ou pharmacie. Il peut en particulier s'agir de crème préventive et curative des allergies cutanées, de crème anti-allergique calmante, d'huile calmante anti-allergique, de lotion anti-allergique préventive ou curative, de lotion alcoolique après- rasage pour calmer les irritations de la peau, de crème hypo-allergénique, de solution colloidale anti-asthmatique, ou encore de solution destinée à combattre les effets toxiques des radicaux super-oxydes qui se forment lors de la mise en oeuvre de techniques de réanimation avec l'oxygène. Les compositions selon L'invention peuvent être également formulées sous forme de compositions de maquillage telles que fond de teint, rouge à Lièvres, mascara, poudre teintée. Selon un troisième aspect, la présente invention couvre un procédé pour diminuer le potentiel allergisant ou irritant d'une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique caractérisé en ce qu'il consiste à incorporer à ladite composition une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) ou d'au moins l'un de ses sels tels que précédemment définis. Selon un mode de réalisation actuellement préféré, le composé de formule (I) précité est le phosphate de dl-i-tocophérol. Les sels préférés sont les sels monosodiques et le sel disodique. Avantageusement, la concentration en composé de formule (I) ou son sel est telle que décrite précédemment pour l'utilisa- tion. Selon un quatrième aspect, la présente invention concerne encore un procédé de fabrication d'une composition cosmétique ou dermatologique, destinée en particulier à la prévention ou au traitement des manifestations allergiques, telles que l'allergie cutanée, ou inflammatoires, ou à la prévention ou au traitement des effets nocifs des radicaux libres, caractérisé en ce qu'il comprend l'incorporation d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels tels que précédemment définis dans un excipient, véhicule ou support cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable. Selon un cinquième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement des manifestations allergiques telles que L'asthme bronchique, ou inflammatoires, ou à la prévention ou au traitement des effets nocifs des radicaux libres, caractérisé en ce qu'il comprend l'incorporation d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses seLs tels que précédemment définis dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'incorporation du composé de formule I ou de l'un de ses sels dans ladite composition cosmétique, dermatologique ou pharmaceutique peut être effectuée selon différentes manières accessibles à L'homme de l'art, selon le type de formule désirée. Suivant un mode avantageux de mise en oeuvre desdits procédés de fabrication, lorsque la composition comprend une phase aqueuse, le composé de formule (I) précité est dispersé, de préférence à L'état de sel tel que déjà défini, préalablement dans de L'eau ou dans ladite phase aqueuse pour former de petites vésicules, et la dispersion ainsi obtenue est ensuite mélangée aux autres constituants éventuels de la composition. Selon un sixième aspect, la présente invention couvre un procédé de prévention ou de traitement des manifestations allergiques, telles que l'allergie cutanée ou L'asthme bronchique, ou inflammatoires, ou de prévention ou de traitement des effets nocifs des radicaux libres, caractérisé en ce qu'il comprend l'application d'une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels tels que précédemment définis, incorporés dans un excipient, véhicule ou support cosmétiquement, dermatologiquement ou pharmaceutiquement acceptable. L'invention sera maintenant illustrée en détail à L'aide de plusieurs exemples de réalisation donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de L'invention. Dans les exemples, les pourcentages sont donnés en poids sauf indication contraire. Exemple 1 a) Préparation d'une suspension de phosphate monosodique de dL-i- tocophérol On pèse 0,8 g de poudre de phosphate disodique de dL-- tocophérol obtenu suivant la méthode décrite par P. KARRER (Helv. Chim. Acta, (1940) 23, 1137-8). On verse cette poudre dans 96,2 g d'eau bidistillée, sous agitation que l'on poursuit pendant environ 2 heures. On effectue ensuite une homogénéisation par ultrasons pendant 10 min à 150 W jusqu'à obtention d'une suspension Limpide, donnant lieu à l'obtention de vésicules de type liposome de phosphate de tocophérol disodique. Dans le cas de volumes plus importants, on peut avantageusement utiliser un homogénéiseur sous pression, par exemple de type Manton-GaulinX à la pression de 500 bars environ. On abaisse ensuite le pH jusqu'à 7 sous agitation avec ajout d'environ 3 ml d'HCL 0,5 N, puis on ajuste le pH à 6,5 sous agitation avec HCL 0,1 N. A ce pH, le phosphate de tocophérol est alors sous forme de sel monosodique. On peut déterminer la dimension des vésicules de phosphate monosodique d' & tocophérol ainsi obtenue par exemple au moyen d'un Autosizer 2C de la société MALVERN. Dans cet exemple, la taille moyenne mesurée est de L'ordre de 100 nm. On observera également que l'on peut réaliser diverses dilutions en modifiant la quantité de composés ajoutés au départ ou en modifiant le volume de la solution de dispersion, ce qui constitue un procédé aisé de préparation de diverses concentrations en principe actif. Dans l'exemple décrit, on a obtenu environ 100 g de suspension contenant environ 0,8 % de phosphate monosodique de d@-&alpha;-tocophérol sous forme de vésicules de type liposome, de tailles sensiblement homogènes. b) Préparation d'une composition géLifiée de phosphate monosodique d'-tocophéroL La suspension homogénéisée obtenue précédemment peut être gélifiée par mélange avec un gel, tel qu'un gel de polymère vinylique, en particulier commercialisé sous la dénomination commerciale Carbopol 940. D'une façon connue en soi, on peut préparer ce gel par exempte en dispersant 1 g de Carbopol #940 dans 99 g d'eau en présence d'un conservateur, puis, après gonflement, en neutralisant à pH 7,5, avec par exemple de la triéthanolamine. Aux 100 g de suspension homogénéisée obtenue précédemment, on ajoute 100 g de ce gel, pour obtenir une composition gélifiée, dont la concentration en phosphate monosodique d's-tocophérol est d'environ 0,4 %. Des compositions gélifiées de concentrations variées en phosphate d';-tocophérol peuvent être obtenues en suivant le procédé indiqué ci-dessus. Exemple 2 Mise en évidence de L'activité anti-allergique et de L'activité anti-radicalaire des compositions conformes à L'invention A. ACTIVITE ANTI-ALLERGIQUE Cette étude a pour but la mise en évidence d'effets anti-allergiques cutanés après sensibilisation au DNFB (2,4-dinitro-1-fluorobenzène). a) ProtocoLe expérimental 64 souris femelles BalB/C pesant sensiblement le même poids et ne présentant aucun signe d'allergie détectable, sont réparties en huit lots de huit animaux. Le lot no 1 ne reçoit que du DNFB. Le lot no 2 ne reçoit que du sérum physiologique et une dose non-irritante de DNFB. Les lots no 3 à 8 reçoivent un produit à tester après sensibilisation au DNFB, soit respectivement Lot no 3 : gel de phosphate de dl-&alpha;-tocophérol monosodique (TP.Na), selon L'invention. Lot no 4 : gel de dl-&alpha;-tocophérol (o(-toco) Lot no 5 : gel d'acétate de dl-&alpha;-tocophérol (Ac-toco) Lot no 6 : gel de succinate de d-A-tocophérol polyoxyéthyléné (Vit. E TPGS) Lot no 7 : excipient gélifié de -toco et Ac-toco (T1) Lot no 8 : excipient gélifié de TP.Na et Vit. E TPGS (T2) Plus précisément, on opère de la manière suivante 1) Préparation des produits à tester La concentration de chaque substance est déterminée de manière à ce que les produits à tester soient équimolaires en tocophérol. a) gel à 0,128 % en phosphate de dl-i-tocophérol monosodique (TP.Na) selon L'invention. Ce gel est préparé comme indiqué à l'exemple 1. b) gel à 0,1 % en dl-i-tocophérol (A-toco) 0,1 g d'A-toco sont dissous dans 49,9 g d'éthanol absolu. On agite à température ambiante puis on mélange à 50 g de gel de CarbopoL094O. c) Gel à 0,109 % en acétate de dleA-tocophérol (Ac. toco) 0,109 g d'Ac.toco sont dissous dans 49,891 g d'éthanol absolu puis on mélange à 50 g de gel de CarbopoL094O. d) Gel à 0,357 % en Vit. E TPGS (succinate de d-&alpha;-tocophérol polyéthylène glycol 1000) 0,357 g de Vit. E TPGS sont dissous dans 49,643g d'eau bidistillée. On chauffe à 70 C sous agitation jusqu'à dissolution (environ 15 mn). On laisse revenir à température ambiante (la solution reste Limpide). On ajoute ensuite 50 g. de gel de Carbopol # 940. e) excipient gélifié de=k-toco et Ac-toco (T1) Cet excipient est un mélange 50/50 d'éthanol absolu et de gel de Carbopol # 940. f) excipient gélifié de TP.Na et de Vit. E TPGS (T2) Cet excipient est un mélange 50/50 d'eau bidistillée et de gel de Carbopol9940. 2) Sensibilisation au DNFB Au jour J-0, les lots 1 et 3 à 8 reçoivent par injection dans une patte, une dose sensibilisante de 55 d'une solution de DNFB à 1% dans L'méthanol absolu, diluée au demi avec de L'adjuvant de Freund. Le lot no 2 reçoit dans les mêmes conditions du sérum physiologique. 3) Application des produits Du jour J-1 au jour J-7, les lots no 3 à 8 reçoivent quotidiennement une application de 100,Gl de produit à tester déposés sur la face interne de l'oreille droite, puis étalés délicatement sur les deux faces de l'oreille à L'aide d'une seringue. Au jour J-7, cette application est effectuée 1h30 après l'administration déclenchante de DNFB décrite ci-dessous. 4) Administration déclenchante de DNFB Au jour J-7, les lots 1 à 8 reçoivent sur les deux faces de l'oreille droite une dose déclenchante non-irritante de 100 l d'une solution de DNFB à 0,1 % dans L'méthanol absolu. 5) Evolution de l'effet anti-allergique 24 heures après l'application déclenchante de DNFB, les animaux sont sacrifiés et les oreilles droites sont délicatement prélevées, puis pesées. b) Résultats Les résultats obtenus ont été reportés au tableau I ci-après. Ce tableau comporte le poids moyen (M) des oreilles droites pour chaque lot, l'écart-type (e) de M, le pourcentage de protection (P) vis-à-vis de L'action du DNFB. Le pourcentage de protection P a été calculé par la formule M1 - P P = ---------------- X 100 M1 ~ M dans Laquelle M1 représente le poids moyen pour le lot 1 (DNFB) M2 représente le poids moyen pour Le Lot 2 (sérum physiologique) Mp représente le poids moyen pour les lots 3 à 8 (produits à tester). La comparaison des résultats a été évaluée statistiquement par le test de Student - (S1) : entre les Lots 3 à 8 et le lot 1 (DNFB - témoin positif) - (S2) : entre les lots 3 à 8 et le lot 2 (s. physio - témoin négatif). TABLEAU I : M : e : P % S1 S2 M : e : P% : î : S2: : Lot 1 (DNFB) : 161,7 : 12,4 : : : Lot 2 (s-physio) : 133,7 : 9,6 : : Lot 3 (TP.Na) . 144,0 : 16,4 : + 63,2 : s : ns : : Lot 4 (&alpha;-toco) : 173,5 : 18,8 : - 42,1 : ns : s : : Lot 5 (Ac-toco) : 161,8 : 12,5 : - 0,3 : ns : s : : Lot 6 (Vit. E TPGS) : 161,8 : 7,7 : - 0,3 : ns : s : : Lot 7 (T1) : 159,8 : 18,2 : + 6,7 : ns : s : : Lot 8 (T2) : 152,7 : 19,9 : + 32,1 : ns : s : s : significatif ns : non significatif On peut observer à partir du tableau I que L'oedème provoqué par L'action du DNFB est significativement diminué par le produit selon l'invention (TP.Na), alors que dans ce modèle, les produits de comparaison, en particulier le dl-&alpha;-tocophérol et L'acétate de dL-&alpha;-tocophérol n'ont pas d'influence voire même ont augmenté la réaction provoquée par le DNFB. L'activité anti-allergique des composés selon L'invention est donc particulièrement importante et surprenante compte tenu notamment de L'activité négative du tocophérol. On donne ci-après divers exemples de compositions topiques, dermo-cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques. B. Etude de L'activité anti-radicalaire Pour cette étude, on procède seLon Le protocole décrit par : M.S. NOEL-HUDSON, C. de BELILOVSKI, N. PETIT, A. LINDENBAUM, J. WEPIERRE dans TOXIC. in vitro, 1989 3 (2) 103-109. On effectue des essais sur des cultures de kératinocytes humains. La solution mère du produit à tester selon L'invention est une solution aqueuse à 0,1 % de phosphate disodique de dl-g-tocophérol. Cette solution est utilisée à différentes dilutions dans du mi lieu de culture MCDB153 (Irvine(i3 supplémenté en éthanolamine, phosphoéthanolamine, cortisone, insuline, calcium (0,1 mM), de manière à obtenir les concentrations suivantes en sel de phosphate de dl-t-tocophérol: 10 3 %, 5.10 4 %, 10 4 % et 5.10-5 %. La dilution à tester est mise en contact avec les cellules en culture pendant 48 heures, juste après l'ensemencement. Le mi lieu de culture est ensuite éliminé et les cellules sont rincées au tampon phosphate. Le système hypoxanthine-xanthine oxydase (HX-XO ) , générateur de radicaux libres, est alors appliqué pendant 2 heures 30. Après un nouveau rinçage au tampon phosphate, la cytotoxicité est déterminée par la méthode dite au rouge neutre (Borenfreund et Puerner, 1985). Les va leurs figurant au tableau II représentent la viabilité cellulaire exprimée en pourcentage de cellules vivantes par rapport au nombre total de cellules dans la culture considérée. TABLEAU II : Concentrations du produit à tester : 0% : 10-3% 5.10-4%: 10-4% : 5.10% : : : Cultures : 100 : 66,40 : 87.92 : 94,28 : 100 : témoin : : : : : : : Cultures : : : traitée : 10,57 : 39,59 : 32,79 : 12,19 : 9,28 : : (HX-XO) : : : On observe que le pourcentage de viabilité cellulaire est très nettement amélioré dans les cultures ayant été en contact avec le produit selon L'invention, préalablement au traitement par le système HX-XO, par rapport à celle de la culture n'ayant reçu préalablement aucun produit. Ceci montre de façon très nette, L'activité protectrice préventive du produit selon L'invention vis-à-vis de L'action cytotoxique des radicaux libres, tels que ceux produits par le système hypoxanthine-xanthine oxydase. Exemples de formules pharmaceutiques ou cosmétiques contenant du phosphate de vitamine E Exemple 3 Crème préventive et curative des allergies cutanées. Composition A - Cera bellina 5,00 g Silicone 200 1,50 g Squalane 5,00 g Myglyol 812 5,00 g Nylon 12 SP 500 3,00 g BHT 0,05 g B - eau déminéralisée 49,56 g EDTA 0,10 g Propylène glycol 4,00 g Carbopoli 1342 0,45 g Triéthanolamine 0,54 g Dispersion de phosphate de dl-a-tocophérol monosodique à 0,4 %, pH 6,6 25,00 g C - Germaben II# 0,80 g Mode opératoire : On chauffe le mélange A sous agitation, afin d'obtenir un mélange homogène. Pour préparer le mélange B, on disperse le Carbopol #1342 dans la solution aqueuse contenant L'EDTA et le propylène glycol dans 49,56 g d'eau distillée, et on neutralise avec la triéthanolamine.On ajoute ensuite la dispersion à 0,4 % (non gélifiée) de phosphate de dl-g-tocophérol obtenue selon l'exemple 1. On porte ensuite le mélange B à 750C et on le maintient à cette température sous agitation pendant que l'on y ajoute le mélange A. On laisse refroidir à 450C, puis on ajoute le Germaben II#, et on laisse refroidir encore, sous agitation, jusqu'à température ambiante. On obtient ainsi une crème. Exemple 4 Crème anti-allergique calmante Composition : A - Lécithine de soja 2,00 g Cosbiol # 8,50 g B - Eau déminéralisée 58,85 g EDTA 0,10 g Glycérine 4,00 g Carbopol # 940 0,35 9 Triéthanolamine 0,40 g Germaben II# 0,80 g C - Dispersion de phosphate d'&alpha;-tocophérol monosodique à 0,4%, pH 6,6 25,00 g Mode opératoire : On chauffe sous agitation le Cosbiolç et la lécithine jusqu'a dissolution compLète, et on laisse refroidir à température ambiante. Le mélange B est obtenu en ru dispersant le Carbopol5 940 dans le mélange eau+EDTA+glycérine.On neutralise le tout avec la triéthanolamine, puis on ajoute le Germaben On verse ensuite sous agitation le mélange A sur le mélange B. On homogénéise, puis on ajoute la dispersion obtenue comme à l'exemple 1. On homogénéise encore et on obtient ainsi une crème utilisable matin et soir pour calmer les réactions allergiques cutanées en applications locales. Exemple 5 Huile calmante anti-allergique On dissout 0,1 g de poudre de phosphate d'2-tocophérol disodique dans 99,9 g de trioctyle citrate sous agitation magnétique à 700C pendant 8 h. La solution huileuse ainsi obtenue peut être utilisée en applications locales, comme la crème de l'exemple 4. Exemple 6 Lotion alcoolique après-rasage Composition Phosphate d'i-tocophérol disodique 0,2 g Ethanol 40 g Propylène glycol 0,5 g Pantothénol 0,1 g Excipient aqueux parfumé q.s.p. 100 g Préparation : On dissout séparément Le phosphate de tocophérol disodique dans l'alcool absolu d'une part, et les autres constituants dans L'eau d'autre part. On mélange les deux solutions obtenues et on homogénéise le tout au moyen d'ultrasons. Cette lotion permet de calmer les irritations dues au rasage, appelées couramment "feu du rasage". Exemple 7 Lotion anti-allergique préventive ou curative. Composition Dispersion de phosphate d'A-tocophérol monosodique à 4 % 25,00 g Ethanol 10,00 g PropyLène glycol 5,00 g Excipient aqueux q.s.p. 100,00 g La dispersion à 4% de phosphate d'l-tocophérol est préparée comme à l'exemple 1, si ce n'est qu'elle est plus concentrée en phosphate dtocophérol monosodique. Les constituants de la formule ci-dessus sont mélangés entre eux et homogénéisés au moyen d'ultrasons. Exemple 8 Solution colloidale anti-asthmatique Composition Dispersion à 4 % de phosphate d-tocophérol monosodique 12,50 g Excipient aqueux tamponné + conservateur q.s.p. 100,00 g La dispersion de phosphate de tocophérol monosodique est préparée comme à l'exemple 1. On obtient après homogénéisation aux ultrasons une solution colloidale que L'on incorpore ensuite à L'excipient tamponné. Cette solution peut être utilisée en pulvérisation dans les voies respiratoires supérieures, notamment pour calmer les toux asthmatiformes. Exemple 9 Solution colloidale pour les techniques de réanimation. Composition Dispersion à 4 % de phosphate d'dztocophérol monosodique 7,50 g Excipient aqueux tamponné + conservateur q.s.p. 100,00 g Cette composition est préparée comme à l'exemple précédent. Elle peut être utilisée pour combattre Les effets toxiques des radicaux superoxydes qui se forment lors de la mise en oeuvre de techniques de réanimation avec L'oxygène. Elle est alors administrée en instillation intratrachéale, en même temps que l'administration du mélange gazeux. Exemple 10 Fond de teint anti-allergique. Composition Phosphate de dl-d-tocophérol disodique 0,5 g émulsion pour fond de teint 99,5 g On prépare cette composition en incorporant à la phase aqueuse de l'émulsion, le phosphate de tocophérol disodique préalablement dispersé dans L'eau. On procède ensuite de manière classique pour réaliser l'émulsion. Ce fond de teint minimise les risques de manifestations allergiques dûs à une matière première ou à une substance allergène venant au contact de la peau. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un phosphate d'A-tocophérol, notamment sous sa forme dl ou d, ou l'un de ses esters, de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier le radical méthyle ou éthyle, ou un radical i-tocophéryle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier un radical méthyle ou éthyle, ou une chaîne oxyéthylénée, de formule dans laquelle R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et n représente un nombre entier supérieur ou égal à 1 ; ou l'un de ses sels, pour La préparation d'une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, destinée à La prévention ou au traitement des manifestations allergiques telles que l'allergie cutanée ou L'asthme bronchique, ou inflammatoires, ou encore à la prévention ou au traitement des effets nocifs des radicaux libres. 2. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I), tel que précédemment défini, de préférence à L'état de sel, sous forme de petites vésicules de type liposome obtenues par dispersion dudit composé ou dudit sel dans L'eau ou dans un mi lieu aqueux tel qu'une solution tampon. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la taille des vésicules est comprise environ entre 6.10 i-m et 2 > m. 4. Utilisation selon L'une des revendications 2 ou 3 caractérisée en ce que le mi lieu aqueux précité contient un agent biologiquement actif, ledit agent étant encapsulé au moins en partie après dispersion dans les vésicules précitées. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que L'agent biologiquement actif est une substance anti-allergique, telle qu'un extrait de Scutellaria comme par exemple un extrait de racine de Scutellaria Baicalensis Georgi, ou une substance anti-inflammatoire. 6. Utilisation selon L'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la concentration en poids du composé de formule (I) précitée, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0,001 et 10 %, de préférence entre 0,01 % et 1 %, et de préférence encore entre 0,05 % et 0,5 %, par rapport au poids total de la composition. 7. Utilisation selon L'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de formule (I) précité est le phosphate de dl--l-tocophérol. 8. Utilisation selon L'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le sel du composé de formule (I) précitée est un sel monosodique ou le sel disodique. 9. Composition cosmétique ou dermatologique, destinée notamment à la prévention et au traitement des manifestations allergiques telles l'allergie cutanée, ou inflammatoires, ou à la prévention ou au traitement des effets nocifs des radicaux libres, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un phosphate d'9-tocopherol, notamment sous sa forme dl ou d, ou l'un de ses esters, de formule générale :: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier le radical méthyle ou éthyle, ou un radical & tocophéryle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier un radical méthyle ou éthyle, ou une chaîne oxyéthylénée, de formule dans laquelle R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et n représente un nombre entier supérieur ou égal à 1 ; ou l'un de ses sels. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé de formule (I) tel que précédemment défini, de préférence à L'état de sel, sous forme de petites vésicules de type liposome obtenues par dispersion dudit composé ou dudit sel dans L'eau ou dans un mi lieu aqueux tel qu'une solution tampon. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la taille des vésicules est comprise environ entre 6.10 ,-m et 2(171. 12. Composition selon L'une des revendications 10 ou 11, caractérisée en ce que le mi lieu aqueux précité contient un agent biologiquement actif, ledit agent étant encapsulé au moins en partie après dispersion dans les vésicules précitées. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que L'agent biologiquement actif est une substance anti-allergique, telle qu'un extrait de Scutellaria comme par exemple un extrait de racine de Scutellaria Baicalensis Georgi, ou une substance anti-inflammatoire. 14. Composition cosmétique ou dermatologique selon L'une des revendications 9 à 13, caractérisée en ce que la concentration en poids du composé de formule (I) précitée, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0,001 et 10 %, de préférence entre 0,01 % et 1 %, et de préférence encore entre 0,05 % et 0,5 %, par rapport au poids total de la composition. 15. Composition cosmétique ou dermatologique selon L'une des revendications 9 à 14, caractérisée en ce que le composé de formule (I) précité est le phosphate de dl-;ttocophérol. 16. Composition selon L'une des revendications 9 à 15, caractérisée en ce que le sel du composé de formule (I) précitée est un sel monosodique ou Le sel disodique. 17. Procédé pour diminuer le potentiel allergisant ou irritant d'une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, caractérisé en ce qu'il consiste à incorporer à ladite composition une quantité efficace d'au moins un phosphate d' & tocophérol, notamment sous sa forme dl ou d, ou l'un de ses esters, de formule générale :: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier le radical méthyle ou éthyle, ou un radical t-tocopheryle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'en particulier un radical méthyle ou éthyle, ou une chaîne oxyéthylénée, de formule dans laquelle R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et n représente un nombre entier supérieur ou égal à 1 ; ou l'un de ses sels. 18. Procédé selon La revendication 17, caractérisé en ce que le composé de formule (I) précité est le phosphate de dl-A- tocophérol. 19. Procédé selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce que le sel du composé de formule (I) précitée est un sel monosodique ou Le sel disodique. 20. Procédé selon L'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que la concentration en poids du composé de formule (I) précitée, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0,001 et 10 %, de préférence entre 0,01 % et 1 %, et de préférence encore entre 0,05 % et 0,5 %, par rapport au poids total de la composition.