Brevet FR2660195A1 — publié le 19911004

La présente invention est relative à une composition pharmaceutique à mâcher, antiinflammatoire et/ou analgésique comprenant un antiinflammatoire non stéroïdien à caractère hydrophobe. On entend par antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) à caractère hydrophobe, notamment des AINS de type propionique, de structure R-CH-COOH, dans lesquels R com- i CH 3 prend au moins un cycle aromatique. On peut citer notamment comme AINS propionique le flurbiprofène, l'ibuprofène, le fénoprofène, le kétoprofène, le naproxène, le pirprofène ou l'acide tiaprofénique. Ces différents AINS propioniques, lorsqu'ils sont administrés par voie orale, se présentent générale- ment sous forme de comprimés ou de gélules et sont inso- lubles dans l'eau Cependant, on a constaté que les formes orales solides disponibles (comprimés, gélules) ont l'inconvénient majeur d'accentuer les effets indési- rables gastro-intestinaux propres aux AINS, notamment au niveau de la muqueuse gastrique, dans laquelle ils entraînent une libération localisée. De plus, on a également constaté qu'avec les formes orales solides disponibles, la biodisponibilité du principe actif était faible, notamment en raison d'un effet de premier passage hépatique conduisant à des taux sanguins faibles. C'est pourquoi la Demanderesse s'est donné pour but de pourvoir à une composition sous forme solide, administrable par voie orale, à base d'AINS et notamment d'AINS propionique qui répond mieux aux nécessités de la pratique, notamment en ce qu'elle ne présente pas les inconvénients des formes orales solides de l'Art anté- rieur, en particulier en libérant le principe actif rapi- dement et totalement mais de manière diffuse, c'est-à- dire non concentrée ou localisée sur une zone de la muqueuse gastrique, diminuant ainsi l'irritation locale propre à ces produits. La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique à mâcher, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins en association un complexe d'inclusion entre un AINS hydrophobe et une -cyclodextrine, éventuellement substituée et un polyol. En effet, les 5-cyclodextrines sont des oligo- saccharides cycliques constitués de 7 unités de glucose, plus hydrophiles à l'extérieur qu'à l'intérieur et qui ont la propriété de former des composés d'inclusion avec certaines molécules hydrophobes. La formation de ces inclusions est fonction de la dimension des molécules associées par rapport à la di- mension de la cavité des P-cyclodextrines ( 0,6 à 0,64 nm). On peut citer notamment comme P-cyclodextrines substituées, l'hydroxypropyle P-cyclodextrine et la méthyle 5-cyclodextrine. Selon un mode de réalisation avantageux, ladite composition comprend en outre au moins un autre véhicule et/ou un adjuvant pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre mode de réalisation de ladite composition, l'AINS est avantageusement un AINS de type propionique. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, le rapport AINS propionique/5-cyclodex- trine est compris entre 1:1 et 6:1. Selon une autre disposition de ce mode de réa- lisation, l'AINS est avantageusement du kétoprofène. La composition à mâcher conforme à l'invention augmente, de manière inattendue, la biodisponibilité de l'AINS de manière significative tout en masquant le goût amer de l'AINS, notamment du kétoprofène. Elle présente de plus les avantages suivants elle augmente la solubilité des AINS propio- niques en milieu aqueux; elle augmente la stabilité (notamment stabi- lité à la lumière) des AINS propioniques; elle a également l'avantage de ne pas être irritante au niveau de la bouche; de plus, elle permet une libération rapide et totale du principe actif, mais diffuse et ainsi l'obtention d'un pic sanguin en un temps très court, ce qui est particulièrement avantageux pour un AINS à pro- priétés analgésiques; elle permet en partie une administration perlinguale des AINS propiôniques, ce qui évite ainsi l'effet de premier passage hépatique et améliore encore la biodisponiblité de ces derniers; elle est d'utilisation aisée, notamment chez l'enfant ou le sujet âgé;. elle a également l'avantage de diminuer les effets secondaires gastro-intestinaux propres aux AINS. Conformément à l'invention, le polyol est avantageusement choisi dans le groupe qui comprend le xylitol, le sorbitol, le mannitol, le maltitol, le glu- cose hydrogéné. La préparation du composé d'inclusion est réa- lisée de manière connue en elle-même, par exemple par le mélange d'une Pcyclodextrine appropriée et de l'AINS propionique approprié, sous forme de poudres, en présence d'une quantité suffisante d'eau pour former une pâte, puis évaporation de l'eau. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1: Préparation d'un complexe kétoprofène-p-cyclodextrine. a Préparation d'une pâte P-cyclodextrine- eau: on introduit la 5-cyclodextrine (ROQETTE, France) dans un mélangeur, puis on ajoute progressivement une partie d'eau pour trois parties de Pcyclodextrine tout en mélangeant; on continue à mélanger jusqu'à l'obtention d'une pâte homogène (environ-5 minutes). b Introduction du kétoprofène à encapsuler: on ajoute progressivement, tout en mélan- geant, la quantité de kétoprofène à encapsuler (rapport 1:6), puis on mélange encore pendant 5 à 10 minutes. c Séchage du composé encapsulé: On évapore l'eau résiduelle sous vide à 50 C, dans un évaporateur à rotation (BUCHI Rotavapor; Suisse). On peut également sécher ledit mélange par le froid ou bien simplement à l'air chaud. Le complexe peut également être préparé par simple mélange des poudres. d Caractéristiques des complexes d'inclusion obtenus Les thermogrammes des mélanges de kétopro- fène et de g-cyclodextrine (même rapport molaire) mon- trent deux pics endothermiques à 54,6 C et 96,54 C cor- respondant respectivement à la P-cyclodextrine et au kétoprofène Ces deux pics disparaissent avec le complexe tel que préparé ci-dessus. Les profils de diffraction aux rayons X sont également différents pour les mélanges des deux produits et le complexe d'inclusion (formation d'une nouvelle phase solide). Exemple 2: Préparations de comprimés à mâcher. Formule 1: Complexe ( 6:1) de kétoprofène-5-cyclodextrine 350 mg Mannitol 14 mg Stéarate de magnésium 14 mg Saccharine sodique 3,5 mg Arôme de mandarine 7 mg 724,5 mg pour obtenir des comprimés plats de 12 mm d'épaisseur. Formule 2: Complexe ( 6:1) de kétoprofène-p-cyclodextrine 350 mg Sorbitol cristallin ("NEOSORB") 350 mg Stéarate de magnésium 14 mg Saccharine sodique 3,5 m Arôme de mandarine 7 mg 724,5 mg pour obtenir des comprimés plats de 12 mm d'épaisseur. Formule 3: Complexe ( 6:1) de kétoprofène-p-cyclodextrine 350 mg Mannitol 800 mg Stéarate de magnésium 23 mg Saccharine sodique 5,75 mg Arôme de mandarine 11,50 mg Colorant d'orange S 0,23 mg 1190,48 mg Les formules ci-dessus sont comprimées en uti- lisant une machine à compresser à un poinçon KORSCH EK/O puis des essais sont réalisés sur les comprimés obtenus (contrôle de l'uniformité de poids, contrôle de dureté, friabilité). Les comprimés obtenus ont des propriétés orga- noleptiques remarquables quant au goût et à l'odeur et masquent le goût amer du kétoprofène. Ils montrent également de bonnes caractéris- tiques physiques comme visible sur le Tableau I ci-après. La dureté moyenne obtenue est due à l'extrême sécheresse du complexe utilisé La dureté pourrait être augmentée en incorporant 10 % d'AVICEL (cellulose micro- cristalline) dans la formule ou bien en utilisant de l'EMDEX comme excipient) la place du mannitol ou du sorbitol dans les formules. TABLEAU I Formule Poids Dureté Friabilité moyenne c v % (kg) (perte %) 1 0,7316 1,9 4,3 1,0 2 0,7227 10,00 4,8 1,2 3 1,2388 0,09 3,4 1,3 Exemple 3: Test de dissolution in vitro. Ce test est réalisé en utilisant, par exemple une méthode de la Pharmacopée américaine par agitation à 370 C dans l'eau distillée ( 100 cycles/ minute) Des échantillons filtrés de 1 ml sont prélevés à des inter- valles de temps réguliers, dilués et lus au spectropho- tomètre. Une dissolution rapide fournissant 100 % du contenu en kétoprofène dans les deux minutes (comprimé cassé) est observée Le temps de dissolution des compri- més à mâcher de kétoprofène conformes à l'invention est très court par rapport à une gélule de kétoprofène du commerce (PROFENID) Les caractéristiques de dissolution sont présentées dans le Tableau II ciaprès ainsi qu'à la figure 1. TABLEAU II % de kétoprofène libéré Temps Formule 1 Formule 2 Formule 3 Gélule du Formule 1 (min) commerce broyée 2 27 26 26 1 100 42 33 39 2 100 64 50 66 6 100 87 71 87 16 100 96 84 97 27 100 98 99 100 43 100 99 100 100 62 100 100 100 100 71 100 Exemple 4: Etude de biodisponibilité des comprimés à mâcher de kétoprofène conformes à l'invention. Trois adultes ( 38, 30 et 30 ans et dont les poids respectifs sont de 75, 60 et 56 kg) ont participé à cet essai. Après un jeûne d'une douzaine d'heures, on leur a fait avaler soit une gélule de kétoprofène (PROFENID) avec 250 ml d'eau, soit un comprimé à mâcher selon l'invention puis 250 ml d'eau, pour pouvoir recueillir une quantité d'urine suffisante Ils n'ont pas absorbé d'autre nourriture ou d'autre liquide pendant les 3 heures qui suivent l'administration du médicament. Un intervalle d'une semaine sépare les deux traitements (PROFENID et pâte à mâcher) L'urine est collectée aux temps suivants après l'administration du médicament: t = 0, t = 1 h, t = 2 h, t = 3 h, t = 4 h, t = 6 hi t = 8 h, t = 12 h, et t = 24 h Les échantillons sont congelés jusqu'au moment de l'analyse. On dose dans les échantillons d'urine le kéto- profène (libre et conjugué) par une méthode HPLC et sur une colonne à phase inverse ( 125 x 4,6 mm, LICHROSORB RP 8). Cette étude a montré la supériorité des comprimés à mâcher sur les gélules, par l'obtention d'une excrétion urinaire plus rapide et l'obtention d'une aire sous la courbe reflétant des taux sanguins plus élevés pour la forme comprimé à mâcher. Le Tableau III ci-après et la figure 1 montrent les caractéristiques comparées des comprimés à mâcher de kétoprofène et des gélules. TABLEAU III GELULE COMPRIMES A MACHER Temps Quantit Quantités Taux Quantité Quantités Taux excrétée cumulées excrétée cumulées excrétées excrétées (h) (mg) (mg) (mg/h) (mg) (mg) (mg/h) 1 5,39 5,39 5,39 8,89 8,89 8,89 2 7,98 13,37 7,98 10,47 19,36 0,47 3 5,10 18,47 5,10 8,87 28,23 8,87 4 3,67 22,14 3,67 2,80 30,83 2,60 6 3,40 25,54 1,70 2,38 33,21 1,19 8 1,28 26,84 0,64 2,10 35,31 1,05 12 1,00 27,82 0,25 1,49 36,80 0,37 24 1,05 28,87 0,09 1,11 37,90 0,09 La figure 1 qui comporte en abscisse le temps en heures et en ordonnées, le taux d'excrétion urinaire de kétoprofène, montre un taux d'excrétion urinaire plus important pour la forme à mâcher contenant 50 mg de kétoprofène (- -) que pour les comprimés de PROFENID à 50 mg (-±). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite; elle en em- brasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente in- vention. il REVENDICATIONS 1/ Composition pharmaceutique à mâcher, carac- térisée en ce qu'elle comprend au moins en association un complexe d'inclusion entre un AINS hydrophobe et une -cyclodextrine, éventuellement substituée et un polyol. 2/ Composition selon la revendication 1, ca- ractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre véhicule et/ou un adjuvant pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que l'AINS est avan- tageusement un AINS de type propionique. 4/ Composition -selon la revendication 3, caractérisée en ce que le rapport AINS propionique/p-cy- clodextrine est compris entre 1:1 et 6:1. / Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'AINS est avantageusement du kétoprofène. 6/ Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le polyol est avantageusement choisi dans le groupe qui comprend le xylitol, le sorbitol, le mannitol, le maltitol, le glu- cose hydrogéné.