Brevet FR2658511A1 — publié le 19910823

Nouveaux dérivés de benzimidazole et d'azabenzimidazole. antagonistes des récepteurs au thromboxane: leurs procédés de préparation compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de benzimidazole et d'azabenzimidazole de formule générale ( 1) ci- dessous et éventuellement leurs sels. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs au thromboxane Le thromboxane A 2 (ou TXA 2) intervient au niveau de divers tissus ou cellules Une action constrictive est observée sur la musculature lisse vasculaire, bronchique et utérine Les plaquettes sanguines sont agrégées par le TXA 2 tandis que les membranes des cellules circulantes sont modifiées et peuvent ainsi adhérer entre elles Les différentes propriétés décrites pour le thromboxane A 2 permettent d'envisager un rôle favorable d'un antagoniste des récepteurs au TXA 2 dans les pathologies suivantes: infarctus du myocarde, angine de poitrine, ictus cérébral, migraine, hémorragie cérébrale, athérosclérose, embolie pulmonaire, asthme bronchique, bronchite, pneumonie, choc circulatoire d'origines diverses (hémorragie, septicémie, défaillance cardiaque, traumatique, pancréatite aig e, brûlure, bactérienne), néphrite, rejet de greffe, métastases cancéreuses. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse des dits produits. Ces dérivés de benzimidazole et d'azabenzimidazole sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ( 1): R 1 R 3 X SB-C-(C)n-D I I I R 2 R 4 X 2 CH 2 X 3 X 4/>X formule ( 1) dans laquelle: A est un noyau aromatique ou un hétérocycle azoté. X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy, un radical alkylthio, un groupe sulfone, un groupe sulfoxyde, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe hydroxyle, un radical méthylène alcool ou une fonction COOR' o R' est un hydrogène ou un alkyle inférieur X 3 et X 4 peuvent également former avec le phényle un naphtalène. B représente CR 5 R 6, R 5 et R 6 étant un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, ou l'atome de soufre. R 1, R 2, R 3 et R 4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur CR 1 R 2 ou CR 3 R 4 peuvent former avec B lorsque ce dernier représente CR 5 R 6 un cycloalkyle ou un cycloalkène de 3 à 7 atomes de carbone R 1 R 2, R 3 R 4 peuvent également former un cycle de 3 à 6 atomes de carbones. n est un nombre entier de 1 à 4 et peut être O si R 1 et R 2 sont différents de l'hydrogène. D représente une fonction chimique qui peut être: COOR 7, R 7 étant l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur CONH-R 8, R 8 étant l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur CN p/O P, R 9 étant l'atome d'hydrogène ou un aikyle inférieur 00 P 9 ô O Fg NH SO 2 CF 3 Dans la description et les revendications on entend par alkyle inférieur une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifiée ou cyclique en C 3-C 6, par alkoxy un groupement 0-alkyle inférieur et par alkylthio un groupement S-alkyle inférieur, alkyle inférieur étant défini comme ci-dessus. Dans la description et les revendications, on entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Par cycle aromatique on entend tous cycles aromatiques, tels que benzène, naphtalène. Par hétérocycle azoté on entend tous cycles aromatiques comportant dans le noyau de un à quatre azotes Parmi les cycles azotés on préférera particulièrement la pyridine. Les dérivés les plus proches de ces composés connus à ce jour dans la littérature sont décrits dans un brevet d'invention n 1 580 823 déposé en France le 1 er décembre 1967 sous priorité US du 2 décembre 1966 n 598 607 au nom de T Y SHEN, A R MATZUK, et H SHAM (MERCK et CO) Ce brevet décrit des benzimidazoles substitués dans l'une des positions 1 ou 2 par un résidu d'acide alcanoique inférieur et dans l'autre position par un groupe aromatique ou hétéroaromatique ayant moins de trois noyaux condensés. Le résidu d'acide alcanoique inférieur est limité à une longueur de chaîne de deux carbones et peut être: -CH 2-, -CH 2-CH 2-, -CH(CH 3)-CH 2. Ces dérivés sont décrits comme anti-inflammatoires et antipyrétiques. La demanderesse a trouvé que ces composés ne possèdent pas ou à un degré faible une activité antagoniste des récepteurs au thromboxane. En effet, la longueur de la chaîne qui porte la fonction acide à un ou deux atomes de carbone est insuffisante pour manifester une affinité convenable avec le récepteur. Par contre, de façon surprenante, la demanderesse a mis en évidence que lorsque cette chaîne possède plus de trois atomes de carbone ou un hétéroatome comme le soufre et au moins trois atomes de carbone, et optimalement une chaîne ramifiée à cinq carbones l'affinité avec le récepteur était telle qu'elle permettait d'obtenir de très bons antagonistes au TXA 2. Des variantes de réalisation de l'invention font l'objet des sous- revendications En particulier, selon ces variantes, A peut être un cycle phényle, un cycle pyridine X 1 peut être un atome de fluor, un atome de chlore De même, X 3 peut être un atome de chlore ou un groupement méthoxy; D peut être avantageusement une fonction acide. Selon également une variante particulière, B peut être un groupement méthylène, R 1 et R 2 représentent chacun un méthyle, R 3 et R 4 représentent l'hydrogène et N est égal à 1. Selon une autre variante avantageuse, B est l'atome de soufre. Selon encore une autre variante, C et R 1 et R 2 représentent un cyclopentane. Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule: F>) N CH 3 \' CH 3 CHC-CH-COOH l 11 CC F NHCI/CH 2 N NX S-CH 2-CH 2-CH 2-COOH N l 11 l CH 2 CI r MCH. CI CH 3, CH 3 3 FIN-CH 2-C CH 2-COOH 1 CH 2 CH 3 00 C A Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels B est l'atome de soufre. Selon l'invention, les composés de formule (I), dans lesquels B est l'atome de soufre et D un groupement COOR 7, A, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4 et N étant définis comme ci-dessus, R 7 étant un groupement alkyle inférieur peuvent être synthétisés par réaction d'un halogéno alkanoate d'alkyle de formule (Il). R, R 3 I 1 Y-C-(C)-COOR 7 I I n R 2 R 4 formule (Il) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, N et R 7 sont définis comme ci-dessus et Y représente un halogène optimalement chlore ou brome sur un dérivé mercapto benzimidazole ou azabenzimidazole de formule ( 111) Xi A SH X 2 X 3 Formule ( 111) dans laquelle A, Xl, X 2, X 3 et X 4 sont définis comme ci-dessus, en présence d'une base telle qu'un alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool, l'hydrure de sodium dans le diméthyl formamide ou le carbonate de potassium dans l'acétone ou la butanone-2. Les composés de formule ( 111) sont synthétisés par action du sulfure de carbone ou du xanthogénate de potassium au reflux d'un solvant tel qu'un alcool sur des composés diamines de formule (IV). NH A X 2 N H 2 1 H 2 x 3 X 4 formule (IV) dans laquelle A, X 1, X 2, X 3 et X 4 sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus par hydrogénation catalytique en présence de Nickel de Raney par exemple, dans des solvants tels qu'un alcool, le tétrahydrofurane ou le méthoxy-2 éthanol, sous pression ou à pression atmosphèrique et à une température comprise entre 20 et 120 C, des dérivés nitrés de formule (V): X 2 N H X 3 __H 2 x 3 9 X 4 formule (V) dans laquelle A, X 1, X 2, X 3 et X 4 sont définis comme ci-dessus. Ces dérivés nitrés de formule (V) peuvent être synthétisés par action d'une benzylamine substituée de formule (VI). X 3 O s X NH 2 X 4 formule (VI) dans laquelle X 3 et X 4 sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé nitrohalogéné de formule (VII). xi I A | X 2 formule (VII) dans laquelle A, X 1 et X 2 sont définis comme ci-dessus et Y représente un atome d'halogène, optimalement chlore ou fluor. Dans le cas o A représente un phényle, la réaction peut être effectuée dans un solvant tel qu'un alcool ou le tétrahydrofurane en présence de carbonate de potassium ou par simple chauffage à 135 C des réactifs sans solvant ni base selon le procédé décrit dans le brevet belge 667, 333 du 24 janvier 1966. Dans le cas o A est un hétérocycle azoté, pyridine ou pyrimidine par exemple, on pourra effectuer la réaction dans des solvants comme le toluène ou le xylène en présence ou non de pyridine ou de méthyl-2 éthyl-5 pyridine. Les benzylamines de formule (VI) sont commerciales ou peuvent être préparées par: -hydrogénation de la base de Schiff correspondante, obtenue par action de l'ammoniac sur l'aldéhyde correspondant sous pression. -hydrogénation de l'oxime correspondante, obtenue par action de l'hydroxylamine sur l'aldéhyde correspondant. -dégradation d'Hoffmann, traitement par une solution d'hypohalite, par exemple l'hypobromite de sodium, du phényl acétamide correspondant. Les dérivés ortho halogénonitrés de formule (VII) sont commerciaux ou peuvent être synthétisés selon des procédés décrits dans la littérature par exemple dans les références suivantes: dans le cas o A est un phényle: -HOLLEMAN; REIDING; Rec Trav Chim Pays Bas 1904, 2, 361 -SWARTS; Rec Trav Chim Pays Bas 1916, 3, 155 dans la mesure o A est un hétérocycle azoté: -BATKOWSKI, T Rocz Chem 1968, 42 ( 12), 2079-88 - BEBENBURG, W; STEIMMETZ, S; THIELE, K; Chemiker Zeitung; 1979, 103 ( 12), 387-99 -BOON, W R; JONES, W G M; RAMAGE, G R J Chem Soc 1951,96 -KRUGER, S; MANN, F G; J Chem Soc 1955, 2755 -FUJIMATO, M; Pharm Bull (Tokyo); 1956,4, 340. Les composés nitrés de formule (V), dans lesquels A est un phényle, peuvent également être préparés en plusieurs étapes à partir de nitro anilines de formule (VII) dans laquelle A est un phényle et Y = NH 2 Ces nitroanilines sont traitées, dans un premier temps, par le chlorure de tosyle dans la pyridine Le sulfonamide obtenu ainsi est ensuite alkylé en présence d'un agent métalant comme l'hydrure de sodium dans un solvant comme le diméthyl formamide par un chlorure de benzyle convenablement substitué Le groupement tosylate (méthyl-4 benzène sulfonyle) étant ensuite hydrolysé dans l'acide propionique en présence d'acide sulfurique concentré pour donner les dérivés nitrés de formule (V) correspondants. B Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels B est un groupement CR 5 R_. Les dérivés de formule (I) dans lesquels B est un groupement CR 5 R 6 et D un groupement COOR 7, A, Xi, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et n étant définis comme ci-dessus et R 7 étant un groupement alkyle inférieur peuvent être synthétisés par réaction de dérivés de formule (IV) avec des dérivés de formule (VIII). R 5 R CICO-C-C -COOR 7 R 6 R 2 4 n formule (VIII) dans laquelle Ri, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N sont définis comme ci-dessus et R 7 est un alkyle inférieur. Ces dérivés de formule (VIII) peuvent être préparés selon un procédé classique de formation des chlorures d'acides par traitement avec par exemple le chlorure de thionyle ou I'oxychlorure de phosphore dans un solvant tel que le toluène par exemple ou sans solvant des dérivés acide esters correspondants de formule (IX) Rs R HOOC-C-C -COOR 7 R 6 R 2 n formule (IX) dans laquelle R, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N sont définis comme ci-dessus et R 7 est un alkyle inférieur. Ces composés de formule (IX) sont obtenus selon différentes voies: -par monosaponification des diesters correspondants en présence d'un équivalent de soude, selon un mode opératoire décrit par exemple dans la référence suivante: LE MOAL H; FOUCAUD A; CARRIE R; DANION D et FAYAT C.Bull Soc Chim Fr 1964, 828. -par traitement avec un alcool des dérivés anhydrides d'acide correspondants, ces anhydrides d'acide étant obtenus par déshydratation des diacides correspondants à l'aide de l'anhydride acétique au reflux ou par traitement avec un demi équivalent de dicyclohexylcarbodiimide La préparation des dérivés diacides utilisés et non commerciaux pourra être trouvée dans les références qui suivent: HOWARD E ZIMMERMAN; DAVID N SCHISSEL; J Org Chem 1986, 51, 196-207 H NAJER; R GIUDICELLI; J SETTE; Bull Soc Chim Fr 1964,2572-2581 J SEYDEN PENNE; M C ROUX-SCHMITT; Bull Soc Chim Fr 1968,3812 N.L ALLINGER; M NAKAZAKI; V ZALKOW; J Am Chem Soc 1959, 81, 4074-4080 J MEINWALD; J J TUFARIELLO; J J HURST; J Am Chem Soc 1964, 86, 2914-2920. Cette réaction entre les chlorures d'acide esters de formule (VIII) et les dérivés diaminés de formule (IV) est menée en deux étapes. Dans un premier temps, dans un solvant tel que le chloroforme ou le tétrahydrofurane par exemple, en présence de triéthylamine ou de pyridine, elle conduit à un mélange de composés amides de formules (X) et (X bis). N H-u-u C C - -CO 2 R 7 Xl I O R 6 R 2 n CNH formule (X) x 4 X 2 > NH 2 i Xi -C-C-C ''2 N 7 CH 2 O R R 2 X 4 X 4 formule (X bis) X 3 dans lesquelles A, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N sont définis comme ci-dessus et R 7 est un alkyle inférieur. Ce mélange de composés amides de formules (X) et (X bis) est alors traité en milieu acide, soit par l'acide chlorhydrique concentré dans un alcool au reflux, soit par l'acide sulfurique concentré, soit par l'acide polyphosphorique, pour donner les composés de formule (I) dans lesquels B est un groupement CR 5 R 6 et D est un groupement CO 2 R 7, R 7 étant un alkyle inférieur. Les composés de formule (I) dans lesquels A est un phényle et D le groupement CO 2 R 7, R 7 étant un alkyle inférieur peuvent également être synthétisés par action d'un chlorure de benzyle convenablement substitué sur des dérivés de formule (Xl). $x NM L Ri XB-N l CICO 2 R 7 N I I H L l formule (Xl) dans laquelle X 1, X 2, R 1, R 2, R 3, R 4, B et N sont définis comme ci-dessus et R 7 étant un alkyle inférieur, dans un solvant comme le diméthyl formamide en présence d'un agent métallant comme l'hydrure de sodium. Les composés de formule (Xl) dans lesquels B est l'atome de soufre peuvent être synthétisés à partir des composés de formule (XII). X N 2 H formule (XII) dans laquelle X 1 et X 2 sont définis comme ci-dessus, avec des composés halogéno alkanoate d'alkyle de formule (Il) en présence d'une base telle que l'éthylate de sodium dans l'alcool ou le carbonate de potassium dans l'acétone ou le tétrahydrofurane. Les composés de formule (Xll) sont commerciaux ou synthétisés selon des procédés décrit dans le BEILSTEIN 24, 119 et 24, complément ( 3), 293. Les composés de formule (Xl) dans lesquels B est un groupement CR 5 RS, R 5 et R 6 définis comme ci-dessus, peuvent être synthétisés par action sur un composé orthophénylène diamine de formule (XIII) - X Xu NH 2 X 2 formule (XIII) dans laquelle X 1 et X 2 sont définis comme ci-dessus, d'un composé chlorure d'acide ester de formule (VIII), dans des conditions identiques à celles décrites précédemment pour la réaction des composés de formule (IV) avec les dérivés de formule (VIII). Les composés de formule (XIII) sont commerciaux. Les composés de formule (I) dans lesquels D est le groupement COOR 7 et R 7 I'atome d'hydrogène, sont obtenus par l'hydrolyse classique, soit en milieu acide, soit en milieu basique des composés de formule (I) dans lesquels D est le groupement COOR 7 et R 7 un alkyle inférieur. Les composés de formule (I) dans lesquels D est un groupement CONH-R 8 sont obtenus par action d'amines de formule R 8-NH 2, R 8 étant défini comme ci-dessus sur des chlorures d'acide de formule (XIV). S IC-Y -CO Ol X 2 CH 2 N R 2 R 4 n X 3 formule (XIV) X 4 dans laquelle A, Xl, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, B et N sont définis comme ci- dessus dans un solvant tel que le chloroforme ou le tétrahydrofurane en présence d'un excès d'amine ou alors de triéthylamine ou de pyridine. Dans le cas o R 8 est l'hydrogène, on pourra tout simplement faire réagir le chlorure d'acide de formule (XIV) sur une solution d'ammoniaque. Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés selon une méthode classique pour les chlorures d'acide, action du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle ou de l'oxychlorure de phosphore sur les composés de formule (I) correspondants dans lesquels D est le groupement CO 2 H. Les composés de formule (I) dans lesquels D est le groupement CN peuvent être préparés par déshydratation des composés amides, o D représente CONH 2, correspondants par traitement avec par exemple l'oxychlorure de phosphore dans un solvant comme le diméthylformamide ou sanris solvant. Les composés de formule (I) dans lesquels D est le groupement -PO (OR 9)2, Rg étant un alkyle inférieur, peuvent être obtenus par réaction de trialkyl phosphite P(O Rg)3 sur un composé halogéné de formule (XV), 1 1 R/n A li B-C C -Z X 2 CH 2 N formule (XV) dans laquelle A, B, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4 et N sont définis comme ci- dessus et Z représente un halogène optimalement chlore ou brome, par chauffage, le trialkyl phosphite étant utilisé comme solvant. Les dérivés de formule (XV) peuvent être obtenus dans le cas o n est différent de O et R 3 R 4 représentent des atomes d'hydrogène par chloration à l'aide du chlorure de thionyle ou bromation à l'aide du tribromure de phosphore des alcools correspondants obtenus eux mêmes par réduction à l'aide d'agents réducteurs comme l'hydrure double d'aluminium et de lithium ou d'un borohydrure de sodium ou de lithium dans un solvant approprié, comme l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane ou le dioxane, des acides ou d'esters de formule (I) dans laquelle D représente COOR 7, R 7 étant l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur. Les dérivés de formule (XV) dans lesquels B représente le groupement CR 5 R 6 et CR 3 R 4 et N étant définis comme dans la formule (I) peuvent être synthétisés par action de dérivés de formule (XVI), CICO-C-C WZ formule (XVI) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, N et Z sont définis comme ci-dessus sur des composés de formule (IV) selon les conditions décrites pour la réaction des composés de formule (VIII) avec ceux de formule (IV) pour donner en deux étapes les composés de formule (I). Les composés de formule (XV) dans lesquels B est l'atome de soufre et CR 3 R 4 et N étant définis comme dans la formule (I) peuvent être préparés par chloration ou bromation selon les procédés précédemment indiqués des alcools correspondants, ces derniers étant préparés par action d'un halogéno alcool de formule (XVII). I Rri R 1 Y-C OH R 2 4 n formule (XVII) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et N sont définis comme ci-dessus et Y étant un atome d'halogène optimalement le chlore ou le brome sur des dérivés de formule ( 111) en présence d'une base telle que l'éthylate de sodium ou le carbonate de potassium dans un solvant comme un alcool, I'acétone ou la butanone-2. Les composés de formule (I) dans lesquels D est le groupement PO (OH)2 peuvent être obtenus à partir des composés de formule (I) dans lesquels D est le groupement PO (OR 9)2, Rg étant un alkyle inférieur, par hydrolyse dans l'acide chlorhydrique à 36 % au reflux. Les dérivés de formule (I) dans lesquels D est le groupement NHSO 2 CF 3 peuvent être obtenus par action du chlorure de l'acide trifluorométhane sulfonique en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine dans un solvant tel que le chloroforme, le tétrahydrofurane ou le toluène sur des dérivés de formule (XVIII). X N Ri r A Ir>B-C NH 2 X 2 CH 2 x 3 dans laquelle A, X 1, X 2, X 3, X 4, B, R 1, R 2, R 3, R 4 et N sont définis comme ci- dessus. Ces composés aminés de formule (XVIII) peuvent être obtenus par dégradation d'Hoffmann, traitement par une solution d'hypobromite de sodium, par exemple, des dérivés amides correspondants de formule (I) dans lesquels D est le groupement -CONH 2 et dont la préparation a été 1 8 mentionnée ci-dessus. Des sels d'addition de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables On peut citer en particulier lorsque D représente une fonction acide, les sels de sodium, potassium, calcium. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables comme antagonistes des récepteurs au thromboxane et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'angine de poitrine, l'ictus cérébral, la migraine, les hémorragies cérébrales, l'athérosclérose, l'embolie pulmonaire, l'asthme bronchique, la bronchite, la pneumonie, les chocs circulatoires d'origines diverses, la néphrite, le rejet de greffe, les métastases cancéreuses. Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1), tel que précédemment défini, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs au thromboxane permettant notamment de traiter favorablement l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, l'ictus cérébral, la migraine, l'hémorragie cérébrale, l'arthérosclérose, l'embolie pulmonaire, l'asthme bronchique, la bronchite, une pneumonie, les chocs circulatoires d'origine diverses telles qu'hémorragie, septicémie, défaillance cardiaque, traumatique, pancréatique aigûe, brûlure, bactérienne, les néphrites, le rejet de greffe, les métastases cancéreuses, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable Selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs au thromboxane permettant notamment de traiter favorablement l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, l'ictus cérébral, la migraine, l'hémorragie cérébrale, l'arthérosclérose, l'embolie pulmonaire, l'asthme bronchique, la bronchite, une pneumonie les chocs circulatoires d'origine diverses telles qu'hémorragie, septicémie, défaillance cardiaque, traumatique, pancréatique aigûe, brûlure, bactérienne, les néphrites, le rejet de greffe, les métastases cancéreuses. Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 200 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à mg. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule ( 1) soit seul soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 200 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme préparations injectables dosées de 0,01 à 10 mg pour une administration par voie parentérale. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule ( 1) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous une forme quelconque, en particulier sous forme de gélules et de comprimés par voie orale ou sous forme de soluté injectable par voie parentérale. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules dosés de 1 à 200 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0, 01 à 10 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 1 à 100 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. E(emple 1 l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 fluoro-5 nitrobenzène Formule (V): X 1 = 5-F, X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-CI, A = phényl g de difluoro-2,5 nitrobenzène et 26,7 g de chloro-4 benzylamine sont dissous dans 300 ml de tétrahydrofurane 40 g de carbonate de potassium sont additionnés à cette solution et le mélange est porté au reflux durant 8 heures Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné dans 1,7 1 d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré Les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique pour donner 41, 9 g de l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 fluoro-5 nitrobenzène sous forme de cristaux de point de fusion 160 C. Selon ce mode opératoire l'exemple suivant a été synthétisé. Exemple 2: l(dichloro-3,4-phényl) méthyl aminol-2 fluoro-5 nitrobenzène Formule (V): Xl = 5-F, X 2 = H, X 3 = 3-CI, X 4 = 4-CI, A = phényl Cristaux de point de fusion 11 O C. E Jemple 3: l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 chloro-5 nitrobenzène Formule (V): X 1 = 5-CI, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H, A = phényl 25 g de dichloro-2,5-nitrobenzène et 36,9 g de chloro-4 benzylamine sont chauffés deux heures à 135 C, la température devant toujours être maintenue en dessous de 140 C Après refroidissement le mélange est repris à l'eau etextrait à l'acétate d'éthyle Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation sous vide, le résidu est repris à l'éther et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'éther pour donner 22,3 g de l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 chloro-5 nitrobenzène sous forme de cristaux de point de fusion 120 C. * Eerrmple 4: l(chloro-4 benzène) méthyl aminol-2 methoxy-5 nitrobenzène Formule (V): X 1 = 5-O Me, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H, A = phényl A) l(méthyl-4 phényl sulfonyl)aminol-2 methoxy-5 nitrobenzène g de méthoxy-4 nitro-2 aniline sont agités à O c dans 300 ml de pyridine 56,7 g de chlorure de tosyle sont ajoutés par portions à O C et le mélange est ensuite agité deux heures à température ambiante, laissé une nuit au repos et versé dans un mélange glace/eau Les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique pour donner 72,8 g de l(méthyl-4 benzène sulfonyl)aminol-2 methoxy-5 nitrobenzène sous forme de cristaux de point de fusion 99 C. B) N-(chloro-4 benzyl) N-(méthyl-4 benzène sulfonyl) nitro-2 méthoxy-4 aniline 72,8 g de l(méthyl-4 benzène sulfonyl)aminol-2 methoxy-5 nitrobenzène préparés en A) sont ajoutés à 56,5 ml de soude 4 N et 29,2 g de chlorure de chloro-4 benzyle Le mélange est porté au reflux 4 heures puis 43,7 g de chlorure de chloro-4 benzyle sont rajoutés et le tout est chauffé de nouveau 45 minutes au reflux Après refroidissement, 12,2 ml de soude à 35 % sont ajoutés au mélange réactionnel et celui-ci est chauffé au reflux durant trois heures et 45 minutes, puis refroidi et additionné d'eau et d'ether. L'insoluble est essoré et lavé à l'eau et à l'éther pour donner 98 g de N- (chloro-4 benzyl) N-(méthyl-4 benzène sulfonyl) nitro-2 methoxy-4 aniline sous forme de cristaux de point de fusion 124 C L'évaporation de la phase éthérée permet d'obtenir 10 g supplémentaires de cristaux de point de fusion 124 C. C) l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 methoxy-5 nitrobenzène 108 g de N(chloro-4 benzyl) N-(méthyl-4 benzène sulfonyl) nitro-2 méthoxy-4 aniline préparés en B) sont ajoutés à 940 ml d'acide propionique et 102 ml d'acide sulfurique concentré Le mélange est chauffé à 95 C pendant 1 h 30 et la solution est concentrée au demi par évaporation sous vide, puis versée sur de la glace et neutralisée à I'hydroxyde d'ammonium. Les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique pour donner 60 g de l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 methoxy-5 nitrobenzène sous forme de cristaux de point de fusion 135 C. Exemple 5: l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 nitro-3 pyridine Formule (V):)( 3 = 4CI, X 1 = X 2 = X 4 = H, A = pyridine-2 On porte au reflux durant 12 heures une solution de 26,5 g de chloro-2 nitro-3 pyridine, 23,7 g de chloro-4 benzylamine et 25 ml de méthyl-2 éthyl-5 pyridine dans 200 ml de xylène Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, additionné d'eau et d'acide acétique puis extrait à l'éther La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide pour donner une huile qui cristallise dans l'éther isopropylique Les cristaux sont essorés puis séchés. On obtient 27 g de l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 nitro-3 pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 100 C. Exemple 6: l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 nitro-3 chloro-5 pyridine Formule (V): X 1 = 5-Cl, X 2 = H, X 3 = 4-Cl, X 4 -= H, A = pyridine-2 Une solution de 20,9 g de chloro-4 benzylamine et 15,7 g de dichloro-2,5 nitro-3 pyridine dans 250 ml de xylène et 20 ml de méthyl-2 éthyl-5 pyridine est chauffée 30 heures au reflux Après refroidissement le mélange réactionnel est additionné d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et séchée sur sulfate de magnésium Le solvant est évaporé sous vide et le résidu obtenu cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 21,1 g de l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 nitro-3 chloro-5 pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 120 C. Exemple 7: l(fluoro-2 bromo-4 phényl) méthyl aminol-2 nitro-3 chloro-5 pyridine Formule (V): X 1 = 5-Cl, X 2 = H, X 3 = 2-F, X 4 = 4-Br, A = pyridine-2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6. Cristaux de point de fusion 75-77 C. Exemple 8:- l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 fluoro-5 aniline Formule (IV): X 1 = 5F, X 2 = H, X 3 = 4-Cl, X 4 = H, A = phényl 41,7 g de l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 fluoro-5 nitrobenzène préparé à l'exemple 1 sont dissous dans 1 I de tétrahydrofurane et hydrogénés à pression et température ordinaires en présence de 5 g de Nickel de Raney Quand la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant évaporé sous vide On obtient ainsi 34,1 g de l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 fluoro-5 aniline sous forme de cristaux de point de fusion 99 C. Selon le même mode opératoire, les exemples suivants ont été préparés. Exemple 9: l(chloro-4 phényl) méthyl aminol méthoxy-5 aniline Formule (IV): X 1 = 5Me O, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H, A = phényl Cristaux de point de fusion 90 C. Exemple 10: l(dichloro-3,4 phényl) méthyl aminol-2 fluoro-5 aniline Formule (IV): X 1 = 5-F, X 2 = H, X 3 = 3-CI, X 4 = 4-CI, A = phényl Cristaux de point de fusion 104 C. Exemple 11: l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 chloro-5 aniline Formule (IV): X 1 = 5CI, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H, A = phényl Cristaux de point de fusion 138 C. Exemple 12: l(fluoro-2 bromo-4 phényl) méthyl aminol-2 amino-3 chloro-5 pyridine Formule (IV): X 1 = 5-CI, X 2 = H, X 3 = 2-F, X 4 = 4-Br, A = pyridine-2 Cristaux de point de fusion 97 C. Exemple 13: l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 amino-3 pyridine Formule (IV): X 1 = H, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H, A = pyridine-2 Cristaux de point de fusion 132 C. Exemple 14: l(chloro-4 phényl) méthyl aminol-2 amino-3 chloro-5 pyridine Formule (IV): X 1 = H, X 2 = H, X 3 = 4-Cl, X 4 = H, A = pyridine-2 Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 15: (chloro-4 phényl méthyl)-1 mercapto-2 fluoro-5 benzimidazole Formule (Il) : X, = 5-F, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H, A = phényl A 35,2 g de l(chloro4 phényl) méthyl aminol-2 fluoro-5 aniline préparée à l'exemple 8 dissous dans 500 ml d'éthanol, sont ajoutés 25 ml de sulfure de carbone Le mélange est porté au reflux 12 heures et laissé revenir à température ambiante Après quelques heures de repos les cristaux sont essorés et lavés à l'éthanol puis à l'isopropanol et à l'éther pour donner 33 g de (chloro-4 phényl méthyl)-1 mercapto-2 fluoro-5 benzimidazole sous forme de cristaux de point de fusion 215 C. Selon le même mode opératoire nous avons préparé les exemples suivants: Exemple 16: (chloro-4 phényl méthyl)-1 mercapto-2 imidazo l 4,5-bl pyridine Formule ( 111): X 3 = 4-CI, Xl = X 2 = X 4 = H, A = pyridine-2 Cristaux de point de fusion 216 C. Exemple 17: (chloro-4 phényl méthyl)-1 mercapto-2 chloro-5 imidazo l 4,5-bl pyridine Formule ( 111): X 1 = 5-CI, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H, A = pyridine-2 Cristaux de point de fusion 260 C. Exemple 18: (Fluoro-2 bromo-4 phényl méthyl)-1 mercapto-2 chloro-5 pyridine Formule ( 111): Xl = 5-CI, X 2 = H, X 3 = 2-F, X 4 = 4-Br, A = pyridine-2 Cristaux de point de fusion 240 C. Exemple 19: l(Chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 l mercapto-4 butanoate d'éthyle Formule ( 1): X 1 = 5-F, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X)( 4 = H, A = phényl, B = S, D =CO 2 Et, R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, N = 2 9 g de (chloro-4 phényl méthyl)-1 mercapto-2 fluoro-5 benzimidazole préparé à l'exemple 15 et 4,4 ml de bromo-4 butyrate d'éthyle sont chauffés 5 heures au reflux dans 100 ml d'acétone en présence de 6,3 g de carbonate de potassium Le solvant est évaporé sous vide et le résidu repris à l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle est lavé avec une solution de soude diluée La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 11,9 g de l(Chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 l mercapto-4 butanoate d'éthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. Selon le même mode opératoire les exemples suivants ont été préparés: Exemple 20: l(chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 l mercapto-5 pentanoate d'éthyle Formule (I): X 1 = 5-F, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H, A = phényl, B = S, D =CO 2 Et, R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, N = 3 Huile utilisée telle quelle pour le suite. Exemple 21: l(Fluoro-2 bromo-4 benzyl)-I 1 chloro-5 imidazo l 4,5-bl pyridine yl-2 l mercapto-4 butanoate d'éthyle Formule (i): X 1 = 5-CI, X 2 = H, X 3 = 2-F, X 4 = 4-Br, A = pyridine-2, D=CO 2 Et,B=S, R 1 =R 2 =R 3 =R 4 =H,n= 2 Cristaux de point de fusion 94 C. Exemple 22: l(Chloro-4 benzyl)-1 chloro-5 imidazo l 4,5-bl pyridine yl-2 l mercapto-2 méthyl-2 propionate d'éthyle Formule ( 1): X 1 = 5-CI, X 2 = H, X 3 = 4CI, X 4 = H, A = pyridine-2, D = CO 2 Et, B=S, R 1 =R 2 =R 3 =CH 3,n=O Huile utilisée telle quelle pour la suite. Eeemple 23: l(Chloro-4 benzyl)-l imidazo l 4,5-bl pyridine yl-2 l mercapto-4 butanoate d'éthyle Formule (I): X 1 = H, X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-CI, A = pyridine-2, D = CO 2 Et, B=S, R 1 =R 2 =R 3 =R 4 =H,n= 2 Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 24: (benzimidazolyl-2) mercapto-4 butanoate d'éthyle Formule (XI): X 1 = X 2 = H, B = S, R 7 = Et R 1 = R = R 3 = R 4 = H, N = 2 g de mercapto-2 benzimidazole sont dissous dans 300 ml d'éthanol et une solution de 7,65 g de sodium dans 150 ml d'éthanol est ajoutée à température ambiante et sous agitation Le mélange est agité quelques minutes à température ambiante et 64,3 g de bromo-4 butyrate d'éthyle sont ajoutés rapidement Le mélange réactionnel est chauffé 6 heures au reflux, puis refroidi Les solvants sont évaporés à sec sous vide et le résidu est repris à l'eau, les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'eau puis à l'éther et séchés pour donner 85 g de (benzimidazolyl-2) mercapto-4 butanoate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion -72 C. Exemple 25: (benzimidazolyl-2) mercapto-5 pentanoate d'éthyle Formule (XI): X 1 = X 2 = H, B = S, R 7 = Et R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, N = 3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 24. Cristaux de point de fusion 1 00 C. Exemple 26: l(Chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl 2 l mercapto-4 butanoate d'6thyle Formule ( 1): X 1 = H, X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-Cl, A = phényl, D = CO 2 Et, B=S, RI=R 2 =R 3 =R 4 =H,n= 2 g de (benzimidazolyl-2) mercapto-4 butanoate d'éthyle préparé à l'exemple 24 sont ajoutés à une suspension de 2,9 g d'hydrure de sodium à % dans 150 ml de dimethylformamide anhydre Le mélange est agité 30 minutes à 80 C puis refroidi à température ambiante et une solution de 12,7 g de chloro-4 chloromethyl benzène dans 20 ml de dimethyl formamide anhydre est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures et le solvant est évaporé à sec Le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée puis évaporée sous vide pour donner 27 g de l(Chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl 2 l mercapto-4 butanoate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. Selon le même mode opératoire l'exemple suivant à été préparé. Egemple 27: l(dichloro -2,4 benzyl)-1 imidazolyl 2 l mercapto-4 butanoate d'éthyle Formule (I): X 1 = H, X 2 = H, X 3 = 2-Cl, X 4 = 4-Cl, A = phényl, D = CO 2 Et, B=S, RI=R 2 =R 3 =R 4 =H,n= 2 Cristaux de point de fusion 92 C. Exemple 28: Chlorure d'acide, ester éthylique de l'acide diméthyl-3,3-glutarique Formule (VIII): R 5 = R 6 = H,R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 g d'anhydride dimethyl-3,3-glutarique sont dissous dans 500 ml d'éthanol absolu et le mélange est chauffé au reflux 12 heures. L'alcool est évaporé à sec sous vide et 250 ml de toluène sont rajoutés au résidu, puis 45 ml de chlorure de thionyle sont coulés goutte à goutte et sous agitation à température ambiante. Le mélange est chauffé à 80 C pendant deux heures puis les solvants sont évaporés, le résidu est distillé entre 115-125 C sous 20 mm de mercure pour donner 58,2 g de chlorure d'acide-ester ethylique de l'acide diméthyl- 3,3-glutarique. Selon le même mode opératoire les exemples suivants ont été préparés: Fxemple 29: Chlorure d'acide, ester éthylique de l'acide méthyl-3 glutarique Formule (VIII): R 5 = R 6 = H, R 1 = CH 3, R 2 = R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 30: Chlorure d'acide, ester éthylique de l'acide diéthyl-3,3glutarique Formule (VIII): R 5 = R 6 = H, R 1 = R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 31: Chlorure d'acide, ester éthylique de l'acide méthyl-3-ethyl-3-glutarique Formule (VIII): R 5 = R 6 = H, R 1 = CH 3, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 32: Chlorure d'acide, ester éthylique de l'acide cyclohexane-1,1-diacétique Formule (VIII): R 5 = R 6 = H, R 1 + R 2 = CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2, R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 Huile de point d'ébulition 170-175 C sous 25 mm de mercure. Exemple 33: Chlorure d'acide, ester éthylique de l'acide cyclopentane-1,1-diacétique Formule (VIII): R 5 = R 6 = H, R 1 + R 2 = CH 2-CH 2-CH 2-CH 2, R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 Hs Huile de point d'ébulition 165-170 C sous 25 mm de mercure. Exemple 34: l(Chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl 2 l -4 dimethyl-3,3butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, A = phényl B = CH 2,X 1 = 5-F,X 2 = H,X 3 = 4-CI,X 4 =H 1 O g de (chloro-4 benzyl amino) -2 fluoro-5 aniline préparés à l'exemple 8 sont dissous dans 100 ml de chloroforme stabilisé à l'amylène et 6 ml de triéthylamine On rajoute goutte à goutte une solution de 8,25 g de chlorure d'acide-ester éthylique de l'acide diméthyl-3,3-glutarique, préparés à l'exemple 28, dans 20 ml de chloroforme stabilisé à l'amylène. Le mélange est agité deux heures à température ambiante, les cristaux formés sont éliminés par filtration et les solvants évaporés sous vide Le résidu obtenu est dissous dans 200 mi d'éthanol et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est porté 10 heures au reflux. Les solvants sont évaporés à sec, et le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est séchée et évaporée sous vide pour donner 14 g de l(Chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl 2 l -4 dimethyl-3,3-butanoate d'éthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. Selon le même mode opératoire les exemples suivants ont été synthétisés: Exemple 35: lll(Chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl 2 l methyll-1 cyclopentyl1 l acétate d'éthyle Formule (l) : R 1 + R 2 = -CH 2-CH 2-CH 2-CH 2, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, A = phényl, B = CH 2, X = 5-F, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 36: lll(Chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl 2 l methyll-1 cyclohexyl-1 l acétate d'éthyle Formule (I) : R 1 + R 2 = CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2, R 3 = R 4 = H, N = 1, D=CO 2 Et, A = phényl B= CH 2, X 1 = 5-F, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H Huile utilisé telle quelle pour la suite. Exemple 37: l(dichloro-3,4-benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl 2 l-4 diméthyl -3,3- butanoate d'éthyle Formule (): R, = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, A = phényl B = CH 2, X 1 = 5-F, X 2 = H, X 3 = 3-CI, X 4 = 4-CI Huile utilisée telle quelle pour la suite. xemple 38: l(chloro-4-benzyl)-1 chloro-5 benzimidazolyl 2 l-4 diméthyl -3, 3-butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, A = phényl B = CH 2, X 1 = 5-CI, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 39: l(chloro-4-benzyl)-1 méthoxy-5 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl -3,3 butanoate d'éthyle Formule (): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A = phényl X 1 = 5-Me O,X 2 = H,X 3 = 4-Cl,X 4 =H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 40: (benzimidazolyl-2)-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (Xl): B = CH 2, R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 X 1 =X 2 =H Une solution de 139,2 g de chlorure d'acide-ester éthylique de l'acide diméthyl-3,3-glutarique, préparé à l'exemple 28, dans 125 ml de chloroforme stabilisé à l'amylène, est coulée goutte à goutte à une température comprise entre 5 C et 10 C sur une solution de 72,8 g d'ortho phénylène diamine et 112 ml de triéthylamine dans 1 I de tétrahydrofurane anhydre Le mélange est agité à O C pendant deux heures puis à 50 C pendant une heure; les cristaux sont éliminés par filtration et les solvants sont évaporés sous vide Le résidu est repris dans 4,4 1 d'éthanol et 444 ml d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est porté au reflux pendant 12 heures Les solvants sont évaporés et le résidu est repris à l'eau puis neutralisé par une solution 1 N de soude et extrait à l'éther La phase éthérée est séchée puis évaporée sous vide pour donner 99 g de (benzimidazolyl-2)-4 diméthyl-3,3-butanoate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 123 C. Selon le même mode opératoire les exemples suivants ont été préparés. Exemple 41: (dichloro-5,6-benzimidazolyl-2)-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (Xl): B = CH 2, R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 X 1 = 5-CI, X 2 = 6-CI Cristaux de point de fusion 128 C. Exemple 42: (benzimidazolyl-2)-4 méthyl-3 éthyl-3 butanoate d'éthyle Formule (Xl): B = CH 2, R 1 = CH 3, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 X 1 =X 2 =H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Fxemple 43: (benzimidazolyl-2)-4 diéthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (Xl): B = CH 2, R 1 = R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 X 1 = X 2 = H Cristaux de point de fusion 81 O C. Exemple 44: (benzimidazolyl-2)-4 méthyl-3 butanoate d'éthyle Formule (Xl): B = CH 2, R 1 = CH 3, R 2 = R 3 = R 4 = H, N = 1, R 7 = C 2 H 5 X 1 =X 2 = H Cristaux de point de fusion 105 C. E(emple 45: l(chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, A = phényl, B = CH 2 X 1 =H,X 2 = X 3 = H,X 4 = 4-CI 9 g de (benzimidazolyl-2)-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle préparé à l'exemple 40 sont ajoutés à une suspension de 21,5 g d'hydrure de sodium à 60 % dans 50 ml de diméthylformamide anhydre Le mélange est agité 1 heure à 50 C puis 5,6 g de chloro-4 chlorure de benzyle sont rajoutés et la solution obtenue est chauffée 5 heures à 90 C Les solvants sont concentrés sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait à I'éther La phase éthérée est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et l'éther est évaporé à sec pour donner 12,9 g de l(chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. Selon le même mode opératoire les exemples suivants ont été préparés: Exemple 46: l(fluoro-2 bromo-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, A = phényl, B=CH 2,X 1 =H,X 2 = H, X 3 = 2-F,X 4 = 4-Br Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 47: l benzyl -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, A = phényl, B=CH 2, X 1 =X 2 =X 3 =X 4 =H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Ecemple 48: l( méthyl-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A =phényl, X 1 = X 2 = 3 = H, X 4 = 4-Me Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 49: l( fluoro-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, A = phényl, B=CH 2,X 1 =X 2 =X 3 =H,X 4 = 4-F Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 50: l( méthoxy-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A = phényl, X 3 = 4-Me O, X 1 = X 2 = X 4 = H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Egemple 51: l( bromo-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-21-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A =phényl, X 3 = 4-Br, X 1 = X 2 = X 4 = H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 52: l( chloro-4 benzyl) -1 dichloro-5,6 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butanoate d'éthyle Formule (I):R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A = phényl, X 1 = 5-CI, X 2 = 6-CI, X 3 = 4-CI, X 4 = H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 53: l( trifluorométhyl-3 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A =phényl, X, = H, X 2 = X 3 = H, X 4 = 3-CF 3 Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 54: l( chloro 4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 méthyl-3 éthyl-3 butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 =CH 3 R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A=phényl, X 1 =H,X 2 =X 3 = H, X 4 = 4-CI Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 55: l( chloro-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diéthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A=phényl, X 1 =H, X 2 =H,X 3 = 4-CI, X 4 =H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 56: l( chloro-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 méthyl-3 butanoate d'éthyle Formule (I): R 1 = CH 3 R 2 = H, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A = phényl, X 1 = X 2 =X 3 = H, X 4 = 4-CI Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 57: l( naphthyl -2 méthyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoate d'éthyle Formule (I):R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 Et, B = CH 2, A= phényl, X 3 + X 4 forment un noyau phényl en position -3,4-, X 1 =X 2 =H Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 58: acide ( benzyl -1 benzimidazolyl-2)-4 diméthyl-3,3 butanoïque Formule ( 1) : R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A= phényl, X 1 =X 2 =X 3 =X 4 =H 9 g de ( benzyl -1 benzimidazolyl-2)-4 diméthyl-3, 3 butanoate d'éthyle préparé à l'exemple 47 sont dissous dans un mélange composé de 90 ml d'acide chlorhydrique concentré, 270 ml d'eau et 250 ml d'acide acétique Le mélange est porté au reflux pendant 4 heures et les solvants sont concentrés sous vide Le résidu est repris avec une solution de soude 1 N et lavé à l'éther; la phase aqueuse est acidifiée par barbottage de dioxyde de soufre jusqu'à p H = 5-6, les cristaux formés sont essorés et lavés à l'eau et à l'éther isopropylique pour donner 5,3 g d'acide (benzyl-1 benzimidazolyl-2)-4 diméthyl-3,3 butanoïque sous forme de cristaux de point de fusion 160-1 C. Selon le même mode opératoire les composés suivants ont été préparés. Exemple 59: acide l( chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 l mercapto-5 pentanoïque Formule(Q):R 1 =R 2 =R 3 =R 4 =H,n= 3,D=CO 2 H, B=S, A = phényl, Xi = 5-F, X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 184-186 C. Exemple 60: acide l( fluoro-2 bromo-4 benzyl)-1 chloro-5 imidazol 4,5-bl pyridine yl2 l mercapto-4 butanoïque Formule (I): R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, N = 2, D = CO 2 H, B = S, A = phényl, X 1 = 5-CI, X 2 = H, X 3 = 2-F, X 4 = 4-Br Cristaux de point de fusion 156-158 C. E Cristaux de point de fusion 188-189 C. Exemple 62: acide l( chloro-4 benzyl)-1 imidazol 4,5-bl pyridine yl-2 l mercapto-4 butanoîque Formule (I): R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, N = 2, D = CO 2 H, B = S, A =phényl, X 1 = X 2 = H, X 3 = 4-Cl, X 4 = H Cristaux de point de fusion 121-122 C. Exemple 63: acide l( chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l mercapto-4 butano'que Formule (): R 1 = R 2 =R 3 = R 4 = H, N = 2, D = CO 2 H, B=S, A = phényl, X 1 = X 2 =X 3 = H, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 187-190 C. Fxemple 64: acide l( dichloro-2,4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l mercapto-4 butanoique Formule (I): R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, N = 2, D = CO 2 H, B = S, A = phényl, X 1 = X 2 = H, X 3 = 2-CI, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 117-120 C. Exemple 65: acide l( chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 l mercapto-4 butano Tque Formule (I): R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, N = 2, D = CO 2 H, B = S, A = phényl, X 1 = 5-F, X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 176-178 C. Exemple 66: acide l( méthyl-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoïque Formule ():R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, X 1 = X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-Me Cristaux de point de fusion 147-148 C. Exemple 67: acide l(fluoro-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butano Tque Formule (I):R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, X 1 = X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-F Cristaux de point de fusion 180-181 C. Exemple 68: acide l( méthoxy-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butano Tque Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, X 1 = X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-Me O Cristaux de point de fusion 149-150 C. Exemple 69: acide l( bromo-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoïque Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A=phényl,X 1 = X 2 = X 3 =H,X 4 = 4-Br Cristaux de point de fusion 171-172 C. E(emple 70: acide l( chloro-4 benzyl) -1 dichloro-5,6 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3, 3- butano Tque Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D =CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, X 1 = 5-Cl, X 2 = 6-CI, X 3 = H 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 197-199 C. *Exemple 71: acide l(trifluorométhyl-3 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butano Tque Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, Xj = X 2 = X 3 = H, X 4 = 3-CF 3 Cristaux de point de fusion 163-164 C. Exemple 72: acide ll( chloro-4 benzyl) -1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 lméthyl-1 cyclopentyl-1 l acétique Formule (): R 1 + R 2 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B=CH 2, A=phényl,X 1 = 5-F,X 2 =X 3 = H,X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 164-165 C. Exemple 73: acide ll( chloro-4 benzyl) -1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 lméthyl-1 cyclohexyl-1 l acétique Formule (I): R 1 + R 2 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2, R 3 = R 4 = H, N = 1, D=CO 2 H, B = CH 2, A=phényl,X 1 = 5-F,X 2 = X 3 =H,X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 182-184 C. Exemple 74: acide l( chloro-4 benzyl) -1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butanoïque Formule (): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, X 1 = 5-F, X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 164-165 C. Exemple 75: acide l( chloro-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 méthyl-3 éthyl-3 butanoïque Formule (I): R 1 = Ci 5, R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, X 1 = X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 120-123 C. Exemple 76: acide l( fluoro-2 bromo-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butano Tque Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, X 1 = X 2 = H, X 3 = 2-F, X 4 = 4-Br Cristaux de point de fusion 147-148 C. Egemple 77: acide l( chloro-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3, 3 butanoique Formule (I):R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A =phényl, X 1 =, = = X 3 = H, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 170-171 C. Exemple 78: acide l( chloro-4 benzyl) -1 méthoxy-5 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butanoïque Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, X 1 = 5-Me O, X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 174-176 C. Elemple 79: acide l( chloro-4 benzyl) -1 chloro-5 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butanoïque Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A =phényl, X 1 = 5-CI, X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 205-207 C. E(emple 80: 1 O acide l( dichloro-3,4 benzyl) -1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butanoïque Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A = phényl, X 1 = 5-F, X 2 = H, X 3 = 3-CI, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 177-180 C. Exemple 81: acide l( nitro-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoïque Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A =phényl, X 1 = = = X 3 = H, X 4 = 4-NO 2 Cristaux de point de fusion 192-194 C. Exemple 82: acide l( chloro-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 diéthyl-3,3 butano'que Formule (I): R 1 =R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, N = 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A=phényl,X 1 =X 2 =X 3 =H,X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 139-140 C. Exemple 83: acide l( chloro-4 benzyl) -1 benzimidazolyl-2 l-4 méthyl-3 butanoïque Formule (I): R 1 = H, R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N 1, D = CO 2 H, B = CH 2, A =phényl, X 1 = X 2 = X 3 = H, X 4 = 4-CI Cristaux de point de fusion 201-202 C. Exemple 84: acide l(naphthyl-2 méthyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoïque Formule (I): A = phényl, B =CH 2, D = CO 2 H, R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, n = 1, X 1 = X 2 = H, X 3 = X 4 forment un noyau phényl en position 3 et 4. Cristaux de point de fusion 147-149 C. Exemple 85: l(chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanamide. Formule (I): R 1 =R 2 =CH 3,R 3 = R 4 = H, N = 1, B = CH 2, D = CONH 2 A = phényl, X 3 = 4-Cl, X 1 = X 2 = X 4 = H 11,7 g d'acide l(chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butanoique préparé à l'exemple 77 sont ajoutés dans 100 ml de toluene anhydre et 3 ml de chlorure de thionyle Le mélange est chauffé à 80 C pendant 4 heures et les solvants sont évaporés sous vide Le résidu est repris dans 50 ml de chloroforme stabilisé à l'amylène et ajouté goutte à goutte dans 50 ml d'hydroxyde d'ammonium à 28 % Après la fin de l'addition, le mélange est agité à température ambiante durant 1 heure 30 puis décanté La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé à sec sous vide Le résidu cristallise dans l'éther isopropylique et est recristallisé dans l'acétonitrile pour donner 5,1 g de l(chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanamide sous forme de cristaux de point de fusion 163-165 C. Exemple 86: l(chloro-4 benzyl)-l benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butyronitrile. Formule (I): R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = R 4 = H, N = 1, B = CH 2, D = CN A = phényl, X 3 = 4-Cl, X 1 = X 2 = X 4 = H 2,7 g de l(chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3- butanamide sont dissous dans 50 ml de chloroforme On ajoute 2,3 ml d'oxychlorure de phosphore et le mélange est chauffé 5 heures au reflux. Après refroidissement les solvants sont évaporés sous vide et le résidu, repris à l'eau, est extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide pour donner une huile qui cristallise dans l'éther Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther, puis séchés pour donner 2,5 g de l(chloro-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butyronitrile sous forme de cristaux de point de fusion 110 C. Exemple 87: acide l(hydroxy-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoique. Formule (I): R 1 = R 2 =CH 3,R 3 = R 4 = H, N = 1, B = CH 2, D = CO 2 H, A = phényl, X 4 = 4-OH, X 1 = X 2 = X 3 = H 2 g d'acide l(méthoxy-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanoïque, préparé à l'exemple 68, sont dissous dans 40 ml d'acide acétique et 40 ml d'acide bromhydrique à 48 % Le mélange est chauffé au reflux 3 heures et les solvants sont évaporés sous vide Le résidu est repris avec une solution de soude 1 N de façon à ajuster le p H à 9-10 et la phase aqueuse ainsi obtenue est lavée à l'éther puis acidifiée par le dioxyde de soufre à p H = 5,5. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'eau puis à l'éther, puis chromatographiés sur gel de silice dans un éluant chloroforme 9/méthanol- 1 pour donner 0,4 g d'acide l(hydroxy-4 benzyl)-1 benzimidazolyl-2 l-4 diméthyl-3,3 butanolque sous forme de cristaux de point de fusion 215- 216 C. Exemple 88: chlorure d'acide-ester éthylique de l'acide trans-cyclobutane -1,2- dicarboxylique Formule (VIII): R 1 + R 5 = CH 2-CH 2, R 2 = R 6 = H, R 7 = C 2 H 5, N = O 14,2 g de trans-cyclobutane -1,2 dicarboxylate d'éthyle sont dissous dans 100 ml d'éthanol et 2,8 g de soude en pastille sont ajoutés ainsi que 30 ml d'eau Le mélange est chauffé au reflux 1 heure et les solvants sont évaporés sous vide Le résidu est repris à l'eau et lavé à l'éther La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite à l'éther La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 7,5 g d'acide-ester éthylique de l'acide trans-cyclobutane -1,2 dicarboxylique A ces 7,5 g sont rajoutés 6 ml de chlorure de thionyle et 50 ml de toluène et le mélange est porté deux heures au reflux Les solvants sont évaporés à sec pour donner 9 g de chlorure d'acide-ester éthylique de l'acide trans-cyclobutane -1,2- dicarboxylique sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 89: trans-l(chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl-21-2 cyclobutane-1 carboxylate d'éthyle R 5 Formule (I): B = C, R 1 + R 5 = CH 2 CH 2, R 2 = R 6 = H, N = 0, D = CO 2 Et, R 6 A = phényl, X 1 = 5-F, X 2 = H, X 3 = 4CI, X 4 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 34. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 90: Acide trans-l(chloro-4 benzyl)-1 fluoro-5 benzimidazolyl-2 l-2 cyclobutane-1 carboxylique. Formule (I): B = C,R 1 + R 5 = CH 2 CH 2, R 2 = R 6 = H, N =, D = CO 2 H, % 1 2 2, R-O, CC 2 A = phényl, X 1 = 5-F, X 2 = H, X 3 = 4-CI, X 4 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 58. Cristaux de point de fusion 173-175 C. TABLEAU Exemple 58 Exemple 59 Exemple 60 Exemple 61 Exemple 62 Exemple 63 Il'c W F N N c "N + a J J CN> c UP 116-52 UP 116-11 UP 116-17 UP 116-21 UP 116-13 UP 116-16 q Exemple 64 Exemple 65 Exemple 66 Exemple 67 Exemple 68 N-S(Cu-U-COH N> av 00 c HN F 2) :3 N 9 CH 30 O: UP 116-18 UP 116-1 UP 116-57 UP 116-56 UP 116-55 Exemple 69 UP 116-59 Bvo) Xi 59-9 LL dn L/.-9 L dn 6 y D HOO W-cc Dt ON S/ eldwex 3 t/ eldwex 3 o t'9-9 L d Nl ES-9 L dn C eldwax 3 ZL ealdwex 3 /9-9 L L dn 9-91 L dn L eldwex 3 OL eldwex 3 T T 999 Z OC sz o O L g 9-0 N Hd O X r-11 ", N O WW -> Exemple 76 Exemple 77 Exemple 78 Exemple 79 Exemple 80 Exemple 81 ( N_ 00 M> 0 UP 116-51 UP 116-58 UP 116-64 UP 116-60 UP 116-62 UP 116-66 Exemple 82 Exemple 83 Exemple 84 Exemple 85 Exemple 86 Exemple 87 N 00 i H o>c N Cc N 9 O aoi (::N_ e H UP 116-68 UP 116-70 UP 116-71 UP 116-72 UP 116-73 UP 116-61 p HARMACOLOGIE Principe L'affinité des produits des exemples décrits pour les récepteurs au thromboxane A 2 est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs au TXA 2 de plaquettes humaines. Technique Des plaquettes humaines incubent en présence d'une concentration unique de l 1251 l PTA-OH ( 9, 11 diméthylméthano 11, 12 méthano 16 - ( 3 l 1251 l iodo4hydroxyphényl) 13, 14 dihydro 13 aza 15 a w- tétranor TXA 2; antagoniste des récepteurs TXA 2 (PGH 2) et de deux concentrations d'agents compétiteurs ( 10-5 M, 10-7 M), durant 30 min à 370 c. La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration à travers des filtres de papier de verre. La liaison non spécifique est déterminée en présence de U 46619 ( 9, 11 - didéoxy 11 a, 9 a époxyméthano prostaglandine F 2 a; thromboxane A 2 mimétique). Résultats Les résultats sont exprimés, pour les doses testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs plaquettaires humains du TXA 2. Toxicologie Des études préliminaires de toxicité ont pu montrer que les doses léthales déterminées après administration orale chez le rat étaient supérieures à 300 mg/kg, traduisant un index thérapeutique intéressant. Conclusion En conclusion, les molécules décrites dans la présente demande ou leurs sels d'addition non toxiques présentent une importante affinité pour les récepteurs au TXA 2, et peuvent être utilisées avec intérêt et profit dans le traitement des pathologies suivantes: -infarctus du myocarde, angine de poitrine, ictus cérébral, migraine, hémorragie cérébrale, athérosclérose, embolie pulmonaire, asthme bronchique, bronchite, pneumonie, choc circulatoire d'origines diverses (hémorragie, septicémie, défaillance cardiaque, traumatique, pancréatite aig e, brûlure bactérienne), néphrite, rejet de greffe, métastases cancéreuses, par voie orale, sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 à 200 mg, ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0.01 à 10 mg préférentiellement en plusieurs prises ( 2 à 4) ou administrations journalières. % de déplacement Exemple 1 E-7 M 1 E-5 M 58 13 95 59 28 100 24 60 61 30 100 62 27 64 63 37 97 64 34 97 8 93 66 52 100 67 66 100 68 89 100 69 86 96 14 100 71 50 100 72 71 100 73 O 98 74 94 100 58 100 76 88 99 77 85 100 78 44 100 79 74 99 89 92 81 82 100 82 37 97 87 50 96 REVENDICATIONS 1 Dérivés de benzimidazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) X 2 I R 2 R 4 H 2 X 3 (I) dans laquelle: A est un noyau aromatique ou un hétérocycle azoté. X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy, un radical alkylthio, un groupe sulfone, un groupe sulfoxyde, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, un radical méthylène alcool ou une fonction COOR' o R' est un hydrogène ou un alkyle inférieur X 3 et X 4 peuvent également former avec le phényle un naphtalène. B représente CR 5 R 6, R 5 et R 6 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou l'atome de soufre. R 1,R 2,R 3 et R 4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur CR 1 R 2 ou CR 3 R 4 peuvent former avec B lorsque ce dernier représente CR 5 R 6 un cycloalkyle ou un cycloalkylène de 3 à 7 atomes de carbone R 1 R 2, R 3 R 4 peuvent également former un cycle de 3 à 6 atomes de carbone. n est un nombre entier de 1 à 4 et peut être O si R 1 et R 2 sont différents de l'hydrogène. D représente une fonction chimique qui peut être: COOR 7, R 7 étant l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur CONH-R 8, R 8 étant l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, CN -OR P-O% ' R 9 étant l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur O NH SO 2 CF 3 ainsi que leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A est un cycle phényle. 3 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A est un cycle pyridine. 4 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X 1 est l'atome de fluor. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que XI est l'atome de chlore. 6 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X 3 est l'atome de chlore. 7 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X 3 est le groupement méthoxy. 8 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que D est une fonction acide. 9 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que B est un groupement méthylène, R, et R 2 représentent chacun un méthyle, R 3 et R 4 l'hydrogène et N étant égal à 1. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que B est l'atome de soufre 11 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que CR 1 R 2 représente un cyclopentane. 12 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule: _CH 3 \ CH 3 CH 2-C-CH 2-COOH F. N C SHS-CH 2 CH 2-COOH UM 2 ci/H F, CINH 3 C lS C COOH -I ci 5 N CH 3 H 2 N CH 3, CH 3 C >H 2-CH CH-COOH CH 2 CH 30 H 13 Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisés en ce qu'ils sont préparés: A/ Lorsque B est un atome de soufre par action d'un halogéno alkanoate d'alkyle sur un mercapto benzimidazole ou azabenzimidazole en présence d'une base telle qu'un alcoolate de sodium ou potassium, d'un hydrure de sodium ou de lithium, de carbonate de potassium dans un alcool, le diméthylformamide, I'acétone ou le butanone-2. B/ lorsque B est un groupement CR 5 R 6 en deux étapes: par action d'un chlorure d'acide de formule (VIII) R 5 R 1 1 CICO-C-C I-COOR 7 L 2 n Dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 et N sont définis comme ci-dessus sur une diamine de formule (IV) Xi Xr t\NH 2 X NH 2 1 x:3 X 4 dans laquelle A, Xi, X 2, X 3 et X 4 sont définis comme ci-dessus suivi dans un deuxième temps d'une cyclisation en milieu acide. L'hydrolyse acide ou basique des esters conduit aux dérivés acides. 14 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 15 Composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs au thromboxane permettant notamment de traiter favorablement l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, l'ictus cérébral, la migraine, l'hémorragie cérébrale, I'athérosclérose, l'embolie pulmonaire, l'asthme bronchique, la bronchite, une pneumonie, les chocs circulatoires d'origines diverses (hémorragie, septicémie, défaillance cardiaque, traumatique, pancréatique aig e, brûlure, bactérienne), les néphrites, le rejet de greffe, les métastases cancéreuses, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 16 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 17 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 200 mg, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 10 mg.