Brevet FR2658509A1 — publié le 19910823

La présente invention a pour objet des produits de for- mule (I): R-CO-lOCH(CH 3)-Coln-OH (I) dans laquelle R représente un radical alkényle renfermant 10 atomes de carbone et N représente les valeurs de 1 à 3, les produits de formule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. De tels produits de formule (I) telle que définie ci- dessus portent le nom d'acylats d'acide lactique. Dans les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus, R représente un radical décényle, c'est-à-dire un radical alkényle renfermant 10 atomes de carbone et une double liaison pouvant se situer indifféremment sur deux atomes de carbone consécutifs des 10 atomes de carbone de la chaîne carbonée de ce radical. Un tel radical décényle peut ainsi représenter, par exemple, le radical 8décényle, 7-décényle ou 6-décényle, mais représente, de préférence, le radical 9-décényle, le chiffre indiqué dans ces radicaux donnant la position du premier des deux atomes de carbone qui portent la double liaison, les atomes de carbone étant comptés à partir de l'atome de carbone lié au groupement -Co-. Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent également être sous forme d'acides ou de leurs sels de façon non exhaustive, peuvent être cités, par exemple, parmi ces sels, les sels d'addition sur des métaux tels que l'aluminium, le cuivre, le magnésium ou le zinc, mais éga- lement des sels de sodium, de potassium, de triéthanolamine ou encore de diméthylaminoéthanol. Les sels correspondants obtenus sont donc, par exemple, des lactylates de zinc, de sodium ou de potassium. La présente invention a particulièrement pour objet des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente le radical 9-décényle de formule (II) CH 2 = CH(CH 2)8 (II) et N représente les valeurs 1 ou 2, les produits de for- mule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques et énantiomères. De tels acylats d'acide lactique de formule (I) telle que définie cidessus correspondent donc à l'acide 10-undécénoyl 1-lactylique quand N est égal à 1 et à l'acide 10-undécénoyl 2-lactylique quand N est égal à 2. La présente invention a tout particulièrement pour objet l'acide 10undécénoyl 1-lactylique de formule (I) telle que définie ci-dessus et correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle R représente le radical 9-décényle et N est égal à 1, l'acide 10-undécénoyl 1-lactylique pouvant être sous forme d'acide ou de ses sels, et sous toutes les formes isomè- res possibles racémiques et énantiomères. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un équivalent d'un produit de formule (III): R-COOH (III) dans laquelle R représente un radical alkényle renfermant 10 atomes de carbone, à l'action d'environ 1 à 3 équivalents d'un produit de formule (IV): CH 3-CHOH-COOH (IV) sous forme racémique ou optiquement active et, si désiré traite les produits de formule (I) par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, sépare les produits de formule (I) racémiques en leurs énantiomères ou diastéréoisomères, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères. Le produit de formule (IV) est l'acide lactique et le produit de formule (III) est un acide undécylénique. La réaction d'acylation du produit de formule (III) avec le produit de formule (IV) peut être obtenue par contact direct sans solvant en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, l'acide paratoluènesulfonique. L'obtention des produits dans lesquels N varie de 1 à 3 peut être réalisée par la mise en présence d'une proportion relative variable des produits de formules (III) et (IV), dans un mélange mole à mole ou encore dans la proportion d'une mole du produit de formule (III) pour un nombre N de moles du produit de formule (IV) selon le produit de formule (I) à obtenir. Le traitement des produits de formule (I) par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, ou la séparation des produits de formule (I) racémiques en leurs énantiomères ou diastéréoisomères, peuvent être réalisés, par exemple, selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques destinées notamment au traitement des comé- dons. Les comédons se forment dans les follicules pilosébacés par suite d'anomalies de la kératinisation et de la desquama- tion conduisant à une accumulation de matériel kératinisé qui forme un bouchon. L'acné vulgaire, l'application régulière de produits cosmétiques mal adaptés ou renfermant des substances comédo- gènes sont des causes fréquentes de l'apparition de comédons. L'utilisation de substances à effet kératolytique et sébosuppressive est connue depuis longtemps dans le traitement des comédons notamment la vitamine A acide pour le soin de l'acné, l'acide azélaïque ou encore l'acide 13-cis-rétinoïque. Or il vient d'être trouvé, et c'est un autre objet de la présente invention, que les acylats d'acide lactique sous forme d'acides ou de leurs sels ont une activité comédolytique importante. Les acylats d'acide lactique ont l'avantage d'être, en particulier, beaucoup plus stables que la vitamine A acide. Les acylats d'acide lactique sont, de plus, très bien tolérés. L'invention a ainsi pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de formule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels. L'invention a plus précisément pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus caractérisées en ce que les produits de formule (I) qu'elles renferment sont tels que: R représente le radical 9-décényle de formule (II): CH 2 = CH(CH 2)8 (II) telle que définie ci-dessus, et N représente les valeurs 1 ou 2, les produits de formule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels L'invention a tout particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques telles que définies ci- dessus caractérisées en ce qu'elles renferment de l'acide 10- undécénoyl 1-lactylique de formule (I) telle que définie ci- dessus dans laquelle R représente le radical 9-décényle de formule (II) telle que définie ci-dessus et N est égal à 1, l'acide 10-undécénoyl 1lactylique pouvant être sous forme d'acide ou de ses sels L'invention a plus particulièrement pour objet de nou- velles compositions pharmaceutiques telles que définies ci- dessus caractérisées en ce qu'elles renferment entre 0,1 et 75 % et de préférence entre 5 % et 25 % d'acide 10-undécénoyl 1-lactylique ou l'un de ses sels. En raison de leurs très intéressantes propriétés comédo- lytiques illustrées ci-après, les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus, objet de l'invention, peuvent être utilisées pour le soin des peaux acnéiques, des peaux grasses ou séborrhéiques et des peaux ayant réagi à l'applica- tion de substances comédogènes. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes utilisées en dermatologie, plus particulièrement de manière à pouvoir être administrées par voie topique. De telles compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides, présentées sous forme de mousse ou d'aérosol ou encore de poudres compactées: parmi de telles présentations peuvent être citées par exemple, les solutions, émulsions, crèmes, pommades, poudres, laits, laits de toi- lette, gels aqueux ou anhydres, lotions, lotion anti-pellicu- laire, shampooings ou bains moussants. De telles présentations sont conditionnées, selon le cas, en pots ou en tubes, en flacon de verre ou de plastique ou éventuellement en flacon doseur ou encore en ampoules. Les formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Les formes préférées sont les compositions pharmaceu- tiques telles que définies ci-dessus caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de préparations liquides ou solides à usage topique. Pour chaque forme, on a recours à des excipients appro- priés. Ces excipients doivent avoir toutes les qualités habi- tuellement requises Dans le cas d'une administration locale, ils doivent être doués d'une grande affinité pour la peau, être parfaitement bien tolérés, stables, présenter une consis- tance adéquate permettant une utilisation facile et agréable. A titre d'exemples d'excipients pouvant être utilisés, on peut citer notamment les hydrocarbures, les huiles de sili- cones, les triglycérides de synthèse, les cires végétales, animales ou minérales, les acides et les alcools gras, les esters d'acides gras ou d'alcool gras, les amides d'acide gras, les tensio-actifs non ioniques, les tensio-actifs anio- niques, les polysaccharides gélifiants naturels ou synthéti- ques, la chitine désacétylée, les dérivés de cellulose, les dérivés de guar, les polyols, les polyalkylèneglycols, les charges minérales, les pigments organiques ou les laques de colorants organiques ainsi que d'autres excipients connus et couramment utilisés tels que, par exemple, des polymères de type carboxyvinylique, les polyéthylèneglycols, le propylène glycol, des triglycérides d'acides gras, des dérivés stéari- ques tel que, par exemple, le stéarate de glycérol, des alcools tels que, par exemple, les alcools stéaryliques, les alcools cétostéaryliques, l'alcool cétylique, l'éther céty- lique polyoxyéthylène, des huiles végétales telles que l'huile d'amande douce, des huiles minérales telles que l'huile de vaseline, la glycérine, des dérivés de la lanoline, du talc, des mouillants, des épaississants, des stabilisants, des émulsionnants, des conservateurs, des parfums, des colorants. L'invention a également pour objet de nouvelles composi- tions cosmétiques destinées notamment au soin des comédons caractérisées en ce qu'elles renferment des produits de for- mule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de for- mule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels. Les compositions cosmétiques peuvent être présentées comme des produits usuels des soins de la peau, par exemple sous forme de crèmes hydratantes, écran total, crèmes de jour, crèmes de nuit, masques, comme des produits de maquillage, par exemple fond de teint et crème teintée, comme des produits de démaquillage ou encore comme des produits d'hygiène. Les compositions cosmétiques peuvent être préparées en utilisant les mêmes ingrédients que dans les compositions pharmaceutiques Les doses peuvent être adaptées si néces- saire. Les mêmes excipients que ceux indiqués ci-dessus pour la préparation des compositions pharmaceutiques et qui sont les excipients habituels des industries pharmaceutique et cosméti- que peuvent être utilisés dans la préparation de telles compo- sitions cosmétiques. Des principes actifs ordinairement utilisés dans les pro- duits de soin de la peau peuvent également entrer dans la préparation de telles compositions cosmétiques: parmi ces principes actifs ordinaires, peuvent être cités, par exemple, les agents hydratants tels que la glycérine, les sels d'acides aminés, le sorbitol, le glycol, le polyéthylène glycol, les filtres solaires, la dihydroxyacétone, l'oxyde de zinc, les agents anti-pelliculaires tel que la piroctone olamine, les éthanolamides d'acide undécylénique, les acylats de protéines hydrolysées y compris abiétate (acide terpénique du bois résineux) et undécylénate, les conservateurs fongicides et bactéricides tels que ceux listés, par exemple, dans l'annexe 6 de la directive européenne 76 768 CEE, le péroxyde de ben- zoyle, les extraits de plantes, les extraits d'organes d'ani- maux, les sérums. L'invention concerne ainsi notamment l'application à titre de produit cosmétique des compositions telles que défi- nies ci-dessus. L'invention concerne tout particulièrement une méthode de traitement cosmétique des comédons caractérisée en ce que l'on utilise les compositions cosmétiques telles que définies ci- dessus. Les différentes formes pharmaceutiques et cosmétiques mentionnées ci-dessus peuvent être obtenues selon les méthodes usuelles utilisées dans ce domaine. Les produits de départ utilisés de formule (III) et (IV) telles que définies ci-dessus peuvent être trouvés dans le commerce, en particulier les produits de formule (III) sont vendus par la firme ATOCHEM et le produit de formule (IV) par la firme CRODA. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE i: Acide 10-undécénoyl 2-lactylique Une quantité de 400 grammes d'acide lactique à 90 % est mise en présence directe de préférence sous vide d'une quan- tité de 368,5 grammes d'acide 10-undécylénique: la réaction est réalisée en présence d'acide paratoluènesulfonique par chauffage pendant environ 10 heures à une température d'envi- ron 150 C. Une quantité de 674,5 grammes d'acides undécénoyl lacty- liques est obtenue, ce mélange étant principalement constitué d'acide 10-undécénoyl 2-lactylique. EXEMPLE 2: Acide 10-undécénoyl 1-lactylique Une quantité de 32,8 grammes du produit de l'exemple 1 est mise en présence de 200 cm 3 d'eau distillée et de 8 gram- mes d'hydroxyde de sodium: le mélange est porté pendant environ trois semaines à une température d'environ 25 C, le p H se stabilisant à 6,9. Apres addition d'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le p H soit égal à 1, l'acide 10-undécénoyl 1-lactylique est extrait par environ 100 cm 3 de chloroforme et isolé après évaporation du chloroforme. EXEMPLE 3: 10-undécénoyl 2-lactylate de zinc Une quantité de 32,8 grammes du produit de l'exemple 1 mélangée à une quantité de 4 grammes d'oxyde de zinc est broyée pendant environ trois jours consécutifs puis séchée au dessicateur sur silice anhydre: en une semaine environ, une pâte homogène est obtenue. EXEMPLE 4: 10-undécénoyl 1-lactylate de zinc Une quantité de 120 cm 3 d'une solution aqueuse 1 N de sul- fate de zinc est ajoutée à la solution obtenue du produit de l'exemple 2 après stabilisation du p H à 6,9 Le précipité huileux qui se forme est lavé environ quatre fois par environ 50 cm 3 d'eau distillée puis séché par le même procédé décrit pour l'exemple 3. EXEMPLE 5: Fond de teint. Monostéarate de pentaérythritol 6,5 Monoundécylénate de glycérol 1,0 Sitostérol 0,8 Monostéarate de sorbitan 1,0 Huile de macadamia 1,2 Huile d'onagre 2,0 Perhydrosqualene 0,5 Stéaryl diméthyl siloxane 2,0 Cyclosiloxane 5,0 Benzoate de lauryle 5,0 Nonylphénol éthoxylé 1,0 Acide stéarique éthoxylé 2,2 Abiétate de protéines hydrolysées et de potassium 3,0 Oxyde de zinc 3,0 -undécénoyl 1-lactylate de zinc 7,0 Oxyde de titane 3,5 Talc 2 Silice 1,0 Oxyde de fer 3,0 Butanediol-l,3 5,0 Conservateur 0, 3 Parfum 0,2 Eau déminéralisée qsp 100 EXEMPLE 6: Crème hydratante. Sitostérol 1,0 Huile de macadamia 3,0 Laurate myristate d'éthyl héxyle 9, 0 Alcool cétylique 0,7 Décaméthyl cyclopentasiloxane 6,0 Paraméthoxycinnamate d'éthylhéxyle 2,0 Gamma orizanol 0,5 Isohéxadécane 12,0 Monostéarate de pentaérythritol 8,0 Glucosamine chlorhydrate 0,2 Acide lactique 0,5 Pyrolidone carboxylate de sodium -undécénoyl 1lactylate de sodium Glycérine Conservateur Parfum Eau déminéralisée EXEMPLE 7: Lait de toilette. Eau déminéralisée Acide citrique Acide stéarique éthoxylé Monostéarate de glycérol Polysorbate 60 Lactate de monoglycérides Caprate caprylate de propanediol Palmitate d'éthylhéxyle Oléate de sorbitan Monostéarate de sorbitan Extrait de millepertuis Eau de sureau Parfum Conservateur undécénoyl 1-lactylate de sodium EXEMPLE 8: Lotion antipelliculaire. -undécénoyl 1-lactylate de potassium Alcool laurique éthoxylé Alcool octyl-2-dodécylique éthoxylé Monoéthanolamide d'acide undécylénique OCTOPIROX Carbomer 940 Acide citrique Conservateur Parfum Eau déminéralisée 0,5 7,0 2,0 0,3 0,3 qsp 100 qsp 100 0,5 2,5 2,5 2,0 2,6 2,4 8,0 2,0 1,0 3,0 4,0 0, 3 0,3 3,0 1,0 1,0 0,9 0,5 0,4 0,15 0,10 0,30 0,10 qsp 100 l EXEMPLE 9: Ecran total. Hectorite 1,0 Butanediol 1,3 3,0 Extrait de chardon marie 3,0 Acide phénylbenzimidazolsulfonique 2,0 L lysine 50 % 2,2 -undécénoyl 1lactylate de zinc 10,0 Monostéarate de propylène glycol 1,8 Acide stéarique 3,0 Sitostérol 2,0 Stéaroyl N méthyl taurate de sodium 1,0 Huile d'onagre 1,5 Beurre de karité 2,0 Huile de carthame hybride 1,0 Tripalmitate stéarate de glycérol 8,0 Huile de coprah hydrogénée 5,0 Cyclosiloxane 2,0 Phénylméthylsiloxane 1,0 Paraméthoxycinnamate d'éthylhéxyle 7,5 Méthoxy butyl dibenzoyl méthane 2,0 DL alpha-tocophérol 0,1 Conservateur 0,3 Parfum 0,3 Eau déminéralisée qsp 100 Test d'activité comédolytique du produit de l'exemple 6. L'animal choisi pour le test d'activité comédolytique est la souris Hairless Rhino (hr rh), de sexe femelle, ce choix étant dû au fait que la peau d'un tel animal présente une grande densité de comédons de large diamètre et d'orifice étroit. L'application d'agents comédolytiques sur la peau de l'animal provoque l'ouverture de l'orifice du comédon, la libération du matériel corné et du sébum qu'il contient. Deux lots sont constitués, chacun des lots comportant 6 souris âgées de 6 semaines au début de l'essai et pesant en moyenne 18 grammes chacune. Le premier lot est constitué de souris traitées avec de l'eau distillée (lot témoin négatif), le second lot est constitué de souris traitées avec le produit de l'exemple 6, un tel traitement consistant en une application topique du produit étudié sur la zone interscapsulaire à la dose de 0,02 ml, 5 jours sur 7 pendant 21 jours. Les animaux sont sacrifiés à l'issue des trois semaines de traitement, 24 heures après la dernière application. Des biopsies de la peau sont alors prélevées au niveau des zones traitées des animaux et à partir de ces biopsies des coupes sont préparées en vue d'une étude morphométrique clas- sique réalisée selon les méthodes connues de l'homme de mé- tier. Les paramètres suivants sont mesurés: diamètre de l'ouverture de comédon à la surface soit d diamètre du comédon soit D profil comédonien soit R = d/D Le rapport R = d/D permet de quantifier l'action des agents comédolytiques. Le pourcentage d'inhibition des comédons est calculé pour le produit de l'exemple 6 par rapport au témoin négatif, soit le rapport suivant: ( R produit R témoin négatif) x 100 % inhibition = R témoin négatif Le résultat obtenu est de 121,9, montrant ainsi l'effica- cité du produit étudié. REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I): R-CO-lOCH(CH 3)-COln-OH (I) dans laquelle R représente un radical alkényle renfermant 10 atomes de carbone et N représente les valeurs de 1 à 3, les produits de formule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendica- tion 1 dans laquelle R représente le radical 9-décényle de formule (II): CH 2 = CH(CH 2)8 (II) et N représente les valeurs 1 ou 2, les produits de for- mule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques et énantiomères. 3) L'acide 10-undécénoyl 1-lactylique de formule (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 et correspondant à un pro- duit de formule (I) dans laquelle R représente le radical 9- décényle et N est égal à 1, l'acide 10-undécénoyl 1-lactylique pouvant être sous forme d'acide ou de ses sels, et sous toutes les formes isomères possibles racémiques et énantiomères. 4) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on soumet un équivalent d'un produit de formule (III): R-COOH (III) dans laquelle R représente un radical alkényle renfermant 10 atomes de carbone, à l'action d'environ 1 à 3 équivalents d'un produit de formule (IV): CH 3-CHOH-COOH (IV) sous forme racémique ou optiquement active et, si désiré: traite les produits de formule (I) par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, sépare les produits de formule (I) racémiques en leurs énantiomères ou diastéréoisomères, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères. ) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, les produits de formule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels. 6) Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 5 caractérisées en ce que les produits de for- mule (I) qu'elles renferment sont tels que: R représente le radical 9décényle de formule (II): CH 2 = CH(CH 2)8 (I) telle que définie à la revendication 2, et N représente les valeurs 1 ou 2, les produits de for- mule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels. 7) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux reven- dications 5 et 6 caractérisées en ce qu'elles renferment de l'acide 10undécénoyl 1-lactylique de formule (I) telle que définie à la revendication 3, dans laquelle R représente le radical 9-décényle de formule (II) telle que définie à la revendication 2 et N est égal à 1, l'acide 10-undécénoyl 1-lactylique pouvant être sous forme d'acide ou de ses sels. 8) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux reven- dications 5 à 7 caractérisées en ce qu'elles renferment entre 0,1 et 75 % et de préférence entre 5 % et 25 % d'acide 10- undécénoyl 1-lactylique ou l'un de ses sels. 9) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux reven- dications 5 à 8 caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de préparations liquides ou solides à usage topi- que. ) Compositions cosmétiques destinées notamment au soin des comédons caractérisées en ce qu'elles renferment des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3, les produits de formule (I) pouvant être sous forme d'acides ou de leurs sels. 11) Application à titre de produit cosmétique des compositions telles que définies à la revendication 10. 12) Méthode de traitement cosmétique des comédons caractérisée en ce que l'on utilise les compositions cosmétiques telles que définies à la revendication 10.