Brevet FR2653129A1 — publié le 19910419

La présente invention concerne un procédé pour l'oxydation d'hydroxycholanates par action d'un hypochlorite alcalin et de l'acide acétique. Cette réaction, qui est connue en littérature et est conduite en utilisant un excès d'acide acétique, a l'inconvénient de libérer du chlore et de comporter ainsi des problèmes de contrôle pour éviter des dommages écologiques. On a maintenant trouvé que la réaction d'oxydation avec un hypochlorite alcalin peut être effectuée de façon efficace et sans problèmes de contrôle en utilisant la quantité stoechiométrique d'acide acétique et en opérant en présence d'un bromure alcalin à une température inférieure à 400C, de préférence inférieure à 10 C. Ainsi, la présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un 7-oxocholanate de formule dans laquelle R représente hydrogène, méthyle, éthyle ou n-propyle et X représente un groupe oxo ou un groupe S-H, -OH, caractérisé en ce qu'on oxyde l'acide chénodésoxycholique ou son ester corresoondant de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un hypochlorite alcalin et de l'acide acétique en quantités stoechiométriques en présence d'un bromure alcalin et à une température inférieure à 400C, on isole le composé de formule I, où X est H, a-OH, et on récupère des eaux mères le composé de formule I où X est un groupe oxo et, éventuellement, on saponifie l'ester, ou bien on soumet éventuellement le produit obtenu par évaporation à sec des eaux mères, sous forme de sel alcalin, à une hydrogénation en présence de borure de nickel. Comme hydroxycholanate de départ préféré, on utilise l'acide chénodésoxycholique (R = H) ou son ester méthylique (R = méthyle). La réaction peut être conduite dans un solvant organique ou organique-aqueux, le solvant organique étant un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloroéthane, 1'acétate d'éthyle ou un éther, par exemple le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne. Le bromure alcalin est avantageusement utilisé à raison de 0,34-1,15 mole par mole d'hydroxycholanate de départ, le cation étant de préférence celui de l'hypochlorite utilisé. De préférence, on utilise l'hypochlorite de sodium et le bromure de sodium. La température de réaction doit être inférieure à 400C pour éviter la libération de chlore mais il est avantageux de conduire l'oxydation au-dessous de 100C et, de préférence, entre O et 100C. En général, selon un mode opératoire préféré, la réaction est terminée après 6-12 heures à une température entre 10 et 0 C et le produit final est isolé selon les techniques conventionnelles. Selon une méthode d'isolement, le mélange réactionnel est tout simplement filtré et le produit est lavé à l'eau et l'on récupère ainsi l'acide 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique. Par évaporation du solvant, on récupère un mélange d'acide 3,7-dioxo-58-cholanique et d'acide 3a-hydroxy-7-oxocholanique. Si l'on veut obtenir une quantité supérieure d'acide 301-hydroxy-7-oxo-58-cholanique, au lieu de traiter les eaux mères pour récupérer le dérivé 3,7-dioxo, lesdites eaux mères sont évaporées à sec, le résidu est repris avec de l'eau et traité avec un hydroxyde alcalin, de potassium de préférence, et le sel alcalin ainsi obtenu est soumis à une hydrogénation en présence de borure de nickel (J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 1003-1005). Lorsque comme composé de départ on utilise un ester(II, R = méthyle, éthyle ou n-propyle), il faut tenir compte du fait que la présence de l'hydroxyde alcalin provoque la saponification de l'ester et la formation du sel alcalin de l'acide. L'hydrogénation est conduite avantageusement à une température variant entre la température ambiante et 700C, de préférence à 40-600C et à une pression comprise entre 1 et 4 bar. Après 15 minutes à 4 heures, l'hydrogénation est complète et l'acide 3c-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique est isolé par précipitation avec un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. L'acide 3 cide hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique peut être également obtenu avec des rendements plus élevés, directement à partir de l'acide chénodésoxycholique ou de ses esters II en utilisant la même méthode décrite ci-dessus, selon la variante illustrée ci-après. Lorsque la réaction d'oxydation est complète, au lieude filtrer le produit obtenu, on évapore pour éliminer le solvant organique et on isole le produit par exemple en ajoutant de l'eau et en l'évaporant en augmentant lentement la température jusqu'à 1000C. Le produit est alors séparé par simple filtration. On obtient ainsi, avec des bons rendements, l'acide 3cx-hydroxy-7-oxo-5 Scholanique ou un de ses esters, qui peut contenir jusqu'à 15% d'une impureté constituée par l'acide 3,7-dioxo-5 8-cholanique ou un de ses esters ou, éventuellement de deux impuretés dont une est ce dernier produit et l'autre des petites quantités (jusqu'à 2 % du total) de l'acide chénodésoxycholique (ou de son ester) qui n'a pas réagi. Lorsque comme produit de départ on utilise un ester (formule II, R = méthyle, éthyle ou n-propyle), ledit ester peut peut etre saponifié à la fin du procédé selon les méthodes connues pour obtenir l'acide libre (formule I, R = H). Les composés de formule I obtenus selon le procédé de la présente invention sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de l'acide 3a-7ss-dihydroxy-5ss-cholanique et de ses esters, par réduction stéréosélective du ou des groupes oxo. Cette réduction permet la réduction du groupe 7-oxo en groupe 7ss- hydroxy. Si la réduction est effectuée sur un mélange d'acide 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique (ou d'un de ses esters) et d'acide 3,7-dioxo-58-cholanique (ou du même ester) tel qu'obtenu selon la variante d'isolement décrite ci-dessus, la réduction conduit à un seul produit ayant la configuration 3a-7ss-dihydroxy, éventuellement en présence de petites quantités du produit 3a,7a-dihydroxy (formule II du composé de départ). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 A une suspension de 89 g d'acide chénodésoxycholique et de 24 g de bromure de sodium dans 560 ml de chlorure de méthylène, refroidie à une température de 0-10 C, on ajoute 20 ml d'acide acétique et 40 ml d'eau, puis, à la même température, on ajoute, goutte à goutte, 120 ml d'une solution à 15,1 % poids/volume d'hypochlorite de sodium. Après 12 heures à la même température, la réaction est complète et, par filtration, on obtient 62 g d'acide 3a~hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique pur, identique à un échantillon authentique. Exemple 2 A une suspension de 89 g d'acide chénodésoxycholique et de 24 g de bromure de sodium dans 560 ml de chlorure de méthylène, refroidie à une température de 0-100C, on ajoute 20 ml d'acide acétique et 40 ml d'eau puis, à la même température, on ajoute, goutte à goutte, 120 ml d'une solution à 15,1 % poids/volume d'hypochlorite de sodium. Après 12 heures à la même température, la réaction est complète. On distille le chlorure de méthylène, on verse le mélange dans 200 ml d'eau et l'on distille jusqu'à ce que la température sot montée à 1000C. On refroidit, on filtre et l'on lave le produit sur le filtre jusqu'à neutralité et on sèche. On obtient ainsi 80,5 g d'acide 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique contenant 9 % d'acide 3,7-dioxo-5ss-cholanique et 1 % d'acide chénodésoxycholique de départ. Exemple 3 On évapore à sec les eaux mères de filtration duproduit final de l'Exemple 1, on reprend le résidu (18 g, constitué par l'acide 3,7-dioxo-5 -cholanique impur d'acide 3 -hydroxy-7-oxo-5 cholanique) par 120 ml d'eau, on ajoute 3,22 g d'hydroxyde de potassium à 85 %. On soumet la solution ainsi obtenue à hydrogénation à 500C et sous une pression de 3 bar en présence de borure de nickel obtenu à partir de 5,89 g d'acétate de nickel (J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 1003-1005). Lorsque l'absorption de l'hydrogène est terminée, on filtre la solution et on précipite avec de l'acide chlorhydrique 6N. On obtient ainsi 18,5 g d'acide 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique ayant un titre supérieur à 99%. Exemple 4 En opérant comme décrit dans l'exemple 2, mais en utilisant comme solvant 360 ml d'acétate d'éthyle à la place de 560 ml de chlorure de méthylène, on obtient 80,2 g d'acide 3o-hydroxy-7-oxo-5-cholanique contenant 8 % d'acide 3,7-dioxocholanique et 1% d'acide chénodésoxycholique de départ. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un 7-oxocholanate de formule dans laquelle R représente l'hydrogène, le méthyle, l'éthyle ou le n-propyle et X représente un groupe oxo ou un groupe -H, -OH, caractérisé en ce qu'on oxyde l'acide chénodésoxycholique ou son ester correspondant de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un hypochlorite alcalin et acide acétique en quantités stoechiométriques en présence d'un bromure alcalin et à une température inférieure à 400C, on isole le composé de formule I où X est -H, -OH et on récupère des eaux mères le composé de formule I, où X est un groupe oxo et, éventuellement, on saponifie l'ester, ou bien on soumet éventuellement le produit obtenu par évaporation à sec des eaux mères, sous forme de sel alcalin, à une hydrogénation en présence de borure de nickel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme hypochlorite alcalin on utilise l'hypochlorite de sodium et comme bromure alcalin on utilise le bromure de sodium. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la température d'oxydation est de 10 à OOC. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on soumet le composé de formule I où X est oxo et R est H, sous forme de sel alcalin à une hydrogénation en présence de borure de nickel et on isole le composé de formule I où X est B-H , oc-OH et R est H. 5. Procédé pour la préparation de l'acide 3cL-hydroxy-7-oxo-SB- cholanique, caractérisé en ce qu'on soumet l'acide 3,7-dioxo-5ss- cholanique, sous forme de sel alcalin, à une réduction avec le borure de nickel. 6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que comme sel alcalin on utilise le sel de potassium. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée à une pression de 1 à 4 bar.