Brevet FR2653767A1 — publié le 19910503

DniN DE L'INVffl( La présente invention concerne en tant que produits indus- triels nouveaux des dérivés de 1-(aminopbényl)-2-pipéridinopropanone, qui comportent un substituant sur le noyau pipéridino et répondent à la formule I ci-après. Elle concerne également le procédé de préparation de ces produits et leur utilisation en thérapeutique. AWr AN4T^^^^ On sait que l'on a déjà préconisé dans le passé des dérivés de l-(aminophényl)-2-aminopropanone de formule XY -GC0-CH(CH3)-NRp2 (Io) o dans laquelle X est NEI2 ou Ct3CONH Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène, Z0 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 est un groupe alkyle en C-C4 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R2 est l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-4 R1 et R2, comsidérés ensemble, peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe Nhétérocyclique de 5 à 7 sommets, pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi N,O et S et pouvant être substitué, ledit groupe hétérocyclique NR1R2 étant choisi parmi l'ensemble comprenant les groupes pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, hexamétylèneimino, pipérazino, 4-méthylpipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazino, 4-(p-chlorophényl)- pipérazino; et leurs sels d'addition, en tant qu'agents antidépresseurs du système nerveux central (SNC). On sait également que, parmi les composés de formule k ci- dessus, quelques produits seulement présentent en outre des propriétés cardiovasculaires et/ou immunologiques bénéfiques. Voir à cet effet le brevet EP-B-O 174 242 relatif aux composés aminés (!X=Nf2) et le brevet EP-B-O 138 714 relatif aux composés acétylaminés (X=CE3CONH). On sait par ailleurs que la demande de brevet français de la Demanderesse No. 88 O1 564, déposée le 10 février 1988, décrit le monochlorhydrate de 1-(4-acétylamino-3,5-dichlorophanyl)-2-diméthyl- aminopropanone en tant que médicament antidépresseur et iinnostimu- lant. BUT Et ORTEr BE L'IIVNFTD0 Selon l'invention on propose de nouveaux produits appartenant à la famille des dérivés de l-(aminiophnyl)-2- aminopropanone et fournit leur procédé de préparation, ces nouveaux produits étant particulièreient utiles en thérapeutique. Ces nouveaux produits, qui sont inclus dans les définitions générales de la formule Io mais qui n'ont pas encore été spécifiquement décrits jusqu'à ce jour, possèdent des propriétés cardiovasculaires comme quelques composés de formule Io décrits dans EP-B-O 174 242 et EP-B-O 138 714 précités. Ils se distinguent de ces composés antérieurement décrits par le fait qu'ils exercent des effets vasodilatateurs bénéfiques dans les maladies du système cardiovasculaire, alors que les composés décrits dans EP-B-O 174 242 et EP-B-O 138 714 présentent généralement des effets psychostimulants et/ou éveillants. Les composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble comprenant (a) les composés répondant à la formule générale A R-HN /\ _CO-CH(CH)-N () B Z z o R est H ou CH3CO, A est H ou C1, B indépendamment de A est H ou C1, et Z est un groupe alkyle en C1-C4; et, (b) leurs sels d'addition. DESCEIFl OECH(CE3)2 et C(CH3)3. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier la base libre de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzotque, cirnamque, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et C1CH3. D'une manière générale les sels d'addition d'acide, tels que notamment les chlorhydrates, sont préférés aux sels d'ammonium. L'invention concerne en particulier la 1-(4-aminophényl)-2- (3-mnétylpipéridino)propanone, la l-(4-acétylaminophényl)-2-(3- méthylpipéridino)propanone, la 1-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-(3- méthylpipéridino)propanone, la 1-(4-acétylamino-3,5-dichlorophényl)- 2-(3-méthylpipéridino)propanone et leurs sels d'addition. Un certain nombre de composés selon l'invention a été consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après, avec, pour comparaison, les deux homologues CP-1 et CP-2 décrits dans les documents précités, qui sont des agents antidépresseurs et stimulants du SNC mais qui ne présentent pas d'effets cardiovasculaires. TA;OtaJ I A R-HN CO-CH(CH3)-N (I1 B Z Exnple No de Code R A B Z Ex 1 (a) CRL 41 419 CH3C0 3-C1 5-C1 CH3 Ex 2 (a) CRL 41 418 H 3-Cl 5-Cl CH3 Ex 3 (b) CRL 41 419A CH3C0 3-C1 5-C1 CH3 Ex 4 (a) CRL 41 416 CH3C0 H H CH3 E 5 (c) - H H H CH3 CP-1(c,d) CRL 41 241 H H H H CP-2(a,e) CRL 41 240 CH3C0 H H H Notes (a): monochlorhydrate (b): méthanesulfonate; (c): dichlorhydrate; (d): décrit à l'exemple 11 de EP-BO 174 242; (e): décrit à l'exemple 11 de EP-B-0 138 714. Les composés de formule I peuvent être prépares selon une méthode comnnue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. En particulier ils peuvent être synthétisés suivant les méthodes opératoires décrites dans les documents de brevet précités EP-B-O 174 242 et EP-B-O 138 714. Le procédé que l'on préconise ici consiste à faire réagir une 3alkylpipéridine de formule H-N (II) Z z dans laquelle Z est un groupe alkyle en C -C4 comme défini ci-dessus, avec un composé 1-(4-aminophényl)-2-halogénopropanone de formule A R-HN 0CH(CH)-Hal (II) \/ 3 B dans laquelle R, A et B sont définis conmme indiqué ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène (notamment F, C1 et Br, l'atome d'halogène préféré étant ici le chlore). La réaction II + III s'applique à la synthèse de tous les composés de formule I ci-dessus. De façon avantageuse, on utilisera 0,2 à 0,3 mole du composé III pour 1 mole du composé de formule II, pendant au moins 0,5 h, à une température comprise entre la température ambiante (15-25 C) et la température de reflux du milieu réactionmel. Dans cette réaction, le composé II intervient soit comnme solvant soit encore encore mieux corne co-solvant. En variante, chaque composé de formule I, oh R = CH3C0, peut être préparé par acétylation du composé correspondant de formu- le I, o R = H, selon une méthode d'acétylation connue en soi. Dans cette optique, on fera réagir 0,2 à 0,4 mole de composé de formule I o R = H, avec 1 mole d'halogénure d'acétyle, de préférence le chlorure d'acétyle (l'atome de chlore étant l'atome d'halogène préféré corne indiqué cidessus). Dans cette variante, l'acide acétique intervient en général corne solvant. Les composés selon l'invention présentent des propriétés thérapeutiques bénéfiques. Ils agissent en particulier en tant que moyens cardiovasculaires et présentent des effets vasodilatateurs inattendus eu égard d l'enseignement des brevets européens précités EP-B-0 138 714 et EP-B-0 174 242, dès lors que les produits de comparaison CP-1 et CP-2 sont dépourvus d'effets cardiovasculaires et agissent essentiellement es tant que antidépresseurs du S1E. Les composés les plus intéressants selon l'invention en tant qu'agents vasodilatateurs sont la 1-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2- (3-méthylpipéridino)propanone, la 1-(4-acétylamino-3,5-dichloro- phényl)-2-(3-methylpipéridino)propanone et leurs sels d'addition non- toxiques. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé choisi parmi les composés de formule I et leurs sels d' addition non-toxiques. Bien entendu, dans ume telle composition le principe actif, à savoir le composé de formule I ou l'un de ses sels non-toxiques, intervient en quantité pharmcaietiquement efficace. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substan- ce choisie parmi l'ensemble comprenant (i) la 1-(4-amino-3,5-dichlo- rophényl)-2-(3-méthylpipéridino)propanone, (il) la 1-(4-acétylamino- 3,5-dicblorophényl)-2-(3-méthylpipéridino)propanone, et, (iii) leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament vaso- dilatateur destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à- vis des maladies du système cardiovasculaire, notamment les maladies telles que l'infarctus qui impliquent l'administration d'un vasodi- latateur coronarien, d'une part, et les troubles circulatoires du cerveau et des extrémités qui impliquent l'administration d'un vasodilatateur périphérique, d'autre part. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du monochlorhydrate de 1-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-(3- méthylpipéridino)propanone (Exemple 2; No de Code: CRL 41 418) autre nomenclature: monochlorhydrate d' o-(3-méthylpipéridino)-4- amino-3,5-dichoropropiophénone a) 1-(4-acétyl minophényl)-2chloropropanone Au sein d'un mélange de 69,2 g (0,50 mole) d'acétanilide et de 205 g (1,50 moles) de chlorure d'aluminium dans 525 ml de sulfure de carbone, on coule en 1,5 h une quantité de 118 g (0,93 mole) de chlorure de 2-chloropropionyle et on chauffe au reflux pendant 1 h. On décante le surnageant, et on hydrolyse le résidu par 1900 ml d'eau glacée et 385 ml d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité formé est isolé par filtration, repris par du benzène que l'on distille azéotropiquement au moyen d'un dispositif Dean-Stark. Apres traitement de la solution chaude au noir de carbone noir (CXA) et refroidissement, on isole 102,4 g (rendenent: 90,82 %) du produit attendu sous la forme d'une poudre légèrement beige. Finst (Kofler) = 120 0C. b) 1-(4-smino p1hnl)-2-ch1oropropanone On porte au reflux pendant 1,5 h un mélange de 102 g (0,45 mole) de 1-(4-acétylaminophényl)-2- chloropropanone dans 400 ml d'acide HCl 6N. On traite la solution résultante encore chaude avec du noir de carbone et neutralise avec de l'ammoniaque. Le précipité formé est isolé par filtration et repris par du benzène que l'on distille azéotropiquement. Apres traitement de la solution restante encore chaude au moyen de noir de carbone, on laisse cristalliser et on recueille par filtration 65 g (rendement: 78,7 %) du produit attendu qui se présente sous la forme d'une poudre de couleur beige. F-inmt (Kofler) = 1OO-102o0C. c) 1-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-chloropropanone Au sein d'une solution dans 180 ml de tétrachlorure de carbone, maintenue à 70 C, de 33 g (0,18 mole) de 1-(4-aminophényl)- 2-chloropropanone, on introduit par fractions pendant 1 h une quantité de 72 g (0,54 mole) de N-chlorosuccinimide. On dilue le mélange réactionnel au moyen de 200 ml de chloroforme, élimine l'insoluble formé par filtration, puis amine le filtrat à siccité sous pression réduite. Le résidu d'évaporation ainsi obtenu est repris avec du diéthyléther et on écarte l'insoluble, qui en résulte, par filtration ainsi que le solvant par distillation. La masse brune restante est purifiée par recristallisation de 1'isopropanol. On obtient 30,8 g (rendement: 67,8 %) du produit attendu qui se présente sous la forme d'une poudre blanche. Finst.(Kofler) = 110-112oC. d) CRL 41 418 On agite 0,5 h à la température ambiante (15-20 C) puis 0,5 h à 70 C, un mélange de 25,25 g (0,10 mole) de 1-(4-amino-3,5- dichlorophényl)-2-chloropropanone et de 50 g (0,50 mole) de 3méthylpipéridine dans 60 ml d'eau. On dilue le mélange réactionnel au moyen de 100 ml d'eau, extrait le milieu résultant avec de l'acétate d'éthyle puis extrait la phase acétate d'éthyle au moyen d'une solution aqueuse d'HC1 dilué. Apres neutralisation de la phase aqueuse ainsi obtenue, par l'ammoniaque, on extrait avec du diéthyléther puis traite la solution éthérée avec de l'éthanol contenant de l'acide HC1. Il se forme un insoluble huileux que l'on soumet à une opération de lavage au moyen d'acétone puis à une purification par recristallisation du mélange acétonitrile/isopro- panol (4/1) v/v. On obtient ainsi 19,6 g (rendement: 55,8 %; rendement global des étapes a-d: 27 %) du produit attendu qui se présente sous la forme d'une poudre beige qui est soluble dans l'eau à la conentration de 50 g/l. F = 200-220 C (avec décomposition). PREPARATION II Obtention du monochlorhydrate de 1-(4-acétylamino-3,5- dichlorophényl)-2-(3-méthylpipéridino)propanone (Exemple 1; No. de Code: CRL 41 419) autre nomenclature: monochlorhydrate d'o( -(3-méthylpipéridino)-4- acétamido-3,5-dichloropropiophênone. On agite pendant une nuit, à la température ambiante une solution comprenant 13,5 g (0,035 mole) de monochlorhydrate de 1-(4- amino-3,5-dichlorophényl)-2-(3-méthylpipéridino)propanone et 8,2 ml (0, 114 mole) de chlorure d'acétyle dans 50 ml d'acide acétique. On évapore à sec le milieu réactionnel sous pression réduite et purifie le résidu d'évaporation ainsi obtenu par lavage dans l'acétone. On obtient 15 g (rendement: 100 % environ) du produit attendu qui se présente sous la forme d'une poudre de couleur légèrement beige. F = 220 C (avec décomposition). i11 PREPARATION III Autre mode d'obtention du monochlorhydrate de 1-(4-acétylamino-3,5- dichlorophényl)-2-(3-méthylpipéridino)propanone (Exemple 1; No. de Code: CRL 41 419) En procédant commne indiqué à la Préparation Id, mais en remplacçant la 1-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-chloropropanone par la 1(4-acétylamino-3,5-dichlorophényl)-2-chloropropanone, on obtient le CRL 41 419. F = 220 C (avec décomposition). PREPARATION IV Obtention du monochlorhydrate de 1-(4-acétylaminophényl1)-2-(3- méthylpipéridino)propanone (Exemple 4; No. de Code: CRL 41 416) On agite pendant 24 h, à la temperature ambiante un mélange comprenant 60 g (0,266 mole) de 1-(4-acétylaminophényl)-2-chloropro- panone [produit obtenu selon le procédé de la Préparation Ia], 100 g (1,0 mole) de 3-méthylpipéridine et 100 ml d'eau. On dilue le milieu réactionnel avec 250 ml d'eau et extrait l'insoluble au moyen d'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle avec 3 x 500 ml d'eau. On sèche la phase acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre puis ajoute sous agitation de l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique. Le précipité formé est recueilli par filtration et purifié par recristallisation du mélange isopropanol/éthanol (5/4) v/v pour donner 66, 3 g (rendement: 76,8 %) du produit attendu qui se présente sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. F = 230 C (avec décomposition). On a résumé ci-après les résultats des essais toxicologiques, neuropsychopharmacologiques et cardiovasculaires qui ont été entrepris avec les composés selon l'invention. A. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 419 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 1) - ETUDE IOXICOWOGIQUE Dans les études toxicologique et neuropyschopharmacologique qui suivent, le CRL 41 419 en solution dans de i'eau distillée a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mile et de 5 ml/kg chez le rat mile. Le pH de la solution varie en fonction de la concentration en CRL 41 419; il passe de 4,5 pour une concentration de 50 g/l, à 5 pour une concentration de 12,5 g/l et a 5,5 pour des concentrations inférieures ou égales à 6,4 g/l. TDXCt Chez la souris mile la DL-O (dose maximale non mortelle) par voie intrapéritonéale est supérieure à 256 mg/kg et la DL-lO0 (dose minimale mortelle pour tous les animaux traités) est de l'ordre de 512 mg/kg (à cette dose la mort des souris intervient dans les 0,5- 4 h qui suivent l'administration du CRL 41 419). - EiTDE NEUROPSY0HOPHARNACOLOIQUE COMP0 ( BALT. Er V Des lots de trois animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après administration du CRL 41 419. On constate: 1 ) chez la souris aux doses de 2 mg/kg, 4 mg/kg et 8 mg/kg: - un comportement et des réactivités sensiblement comparables à ceux du lot témoin; à la dose de 32 mg/kg: une hypothermie (-1 C) pendant 2 heures; à la dose de 128 mg/kg: - une sédation pendant 0,5 h; - ume hypothermie pendant 3 h (valeur maximale: -3,7 C, 30 mirtes après administration); - une diminution de la réactivité au tacer, du tonus musculaire et de la réaction d'agressivité; et, 2 ) chez le rat aux doses de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg et 16 mg/kg: - un comportement, des réactivités, une variation de la température rectale et du diamètre pupil- laire sensiblement comparables à ceux du lot témoin; àla dose de 64 mg/g: - une sédation pendant 0,25 h accompagnée d'une diminu- tion de la fréquence cardiaque. - EIUDE CARDIOVASCULAIRE Dans l'étude cardiovasculaire, le CRL 41 419 a été administré en solution dans du soluté isotonique de chlorure de sodium (concentration en NaCl: 9 g/1 dans de l'eau), a pH 3,3, la concentration maximale dudit CRL 41 419 ayant été utilisée étant de 66 g/1. I. A NISTRATTf PAR VOIE ITRVO Trois chiens mâles ayant un poids moyen de 13,6 kg anesthésiés au nembutal recoivent le CRL 41 419 par voie intraduodénale aux doses successives de 0 mg/kg (chaque animal servant de témoin par rapport à lui-même); 0,55 mg/kg; 1,1 mg/kg; 2,75 mg/kg; 5,5 mg/kg; 11 mg/kg; et respectivement 22 mg/kg [doses correspondant à 0; 0,5 mg/kg; 1 mg/kg; 2,5 mg/kg; 5 mg/kg; 10 mg/kg; et respectivement 20 mg/kg en 1-(4-acétylamino-3,5-dichlorophényl)-2- (3-méthylpipéridino)propanone, base libre du CRL 41 419]. On mesure la pression artérielle, les fréquences cardiaque et respiratoire, le débit artériel fémoral, le débit artériel vertébral et les températures rectale et cutanée. On observe la coloration de la peau. On dose également les gaz sanguins chez un des trois chiens. On constate que le CRL 41 419 administré aux doses successives de 0,55 à 22 mg/kg par voie I.D. -augmente: - les débits fémnoraux chez 2 chiens sur 3 à partir de la dose de 5,5 mg/kg, et chez 3 chiens sur 3 à la dose de 11 mg/kg, - le débit vertébral chez 2 chiens sur 3 à partir de la dose de 11 mg/kg, - la fréquence cardiaque à la dose de 22 mg/kg, - les températures rectale (+ 1,2 C) et cutanée (+ 1,5 C), - l'offre en 02 dissous à la dose de de 22 mg/kg, et - la production de C02 à la dose de 22 mg/kg; -diminue: - les résistances vasculaires vertébrales et fémorales, - la fréquence respiratoire, et - les pH artériel et veineux surtout à la dose de 22 mg/kg; -ne modifie pas: - la pression artérielle; et, -provoque: - un rosissement de la peau à partir de la dose de 22 mg/kg. II. A1 STIA PAR OIE 0TR][VEINEA Les trois chiens utilisés ci-dessus reçoivent à la fin des essais du point I ci-dessus entrepris par administration I.D., une dose unique de 4, 4 mg/kg de CRL 41 419 par voie intraveineuse. On constate que par administration I.V. le CRL 41 419 -augmente: - les débits fémoraux (variation moyenme de + 189 Z) chez les 3 chiens, - la fréquence cardiaque, - le débit vertébral (variation moyenne de + 94 % chez 2 chiens sur 3), et - les températures rectale et cutanée; -diminue: - les résistances fémorale et vertébrale, et - la fréquence respiratoire; et, ne modifie pas: - la pression artérielle, et - la coloration de la peau. III. ALCTIO SAR LA PRESSION DE PBFUtSI DU 'nN] [*i' E AT On a évalué l'action du CRL 41 419 sur la pression de perfusion du train postérieur de rat. Des lots de 10 rats miles adultes chacun (un lot témoin et un lot par dose de produit à tester) sont soumis au protocole opératoire suivant. On maintient la température rectale au moyen d'une lampe entre 36,5 C et 37, 5 C de rats anesthésiés au nembutal, et on mesure la pression de perfusion du train postérieur, perfusé à travers l'aorte abdominale au dessous des reins, à débit constant (5 ml/min) avec un liquide nutritif aéré et réchauffé. Chaque animal est ensuite sacrifié par injection intraveineuse de KC1. On évalue l'action d'une gammre de 4 injections intraveineuses de 0,1 ml de soluté isotonique de NaCl à 9 gl1 ou de 4 doses croissantes de CRL 41 419 administré par voie I.A. (non cumulées) en solution dans de l'eau distillée, sur la pression de perfusion augmentée par perfusion continue dans le liquide, de chlorhydrate de noradrénaline (9 micro- gramnes/minute). Les traitements (NaCl à 9 g/l ou CRL 41 419) sont effectués au hasard sur les deux lots d'animaux traités. On constate que, à toutes les doses qui ont été utilisées (0,01 à 10 mg), le CRI 41 419 diminue la pression de perfusion du train postérieur de rat alors que ladite pression avait été augmen- tée par le chlorhydrate de noradrénaline. La diminution de la pression de perfusion est statistiquement significative par rapport (i) aux effets du NaCl à 9 g/l, et (ii) par rapport au lot témoin. On constate par ailleurs que l'intensité et la durée d'action du CRL 41 419 augmentent proportionnellement aux doses utilisées. Après l'administration I.A. de 10 mg de CRL 41 419, le temps dit de demi-retour est de 435 secondes. L'ensemble de ces résultats met en évidence les propriétés vasodilatatrices du CRL 41 419 qui sont objectivées notamment par l'augmentation de l'offre en 2, d'une part, et la non-modification des pressions artérielles dans les essais I et II ci-dessus, d'autre part. B.ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 418 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 2) Les études toxicologique et neuropsychopharmacologique du CRL 41 418 ont été entreprises selon les modalités opératoires décrites ci-dessus pour le CRL 41 419, le CRL 41 418 à étudier étant administré en solution dans de l'eau distillée, à pH 5,5, par voie intrapéritonéale, sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et de 5 ml/kg chez le rat mile. - ETMUDE TOXICOLOGIQUE TDX[CI1 La DL-O du CRL 41 418 est supérieure à 128 mg/kg et la DL-100 dudit CRL 41 418 est de l'ordre de 220 mg/kg par voie intrapéritonéale. -ETUDE NEUROPSYCOPHARMACOLOGIQUES &D GBAL Et RELIV/I On observe 1 ) chez la souris aux doses de 1 mg/kg, 4 mg/kg et 16 mg/kg: - un comportement et des réactivités sensiblement compara- bles à ceux du lot témoin; à la dose de 64mg/kg: - une sédation; - une diminution de la fréquence respiratoire pendant 0,5 h, - une hypothermie pendant 3 h (variation maximale de - 2,8 C, 30 minutes après administration du CRL 41 418); et - une diminution de la fréquence respiratoire; et, 2 ) chez le rat aux doses de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg et 8 mg/kg: - un comportement, des réactivités, une variation de la température rectale et du diamètre pupillaire sensible- ment comparables à ceux du lot t&moin; et, d la dose de 32 mg/kg: - une mydriase modérée pendant 1 h, - une hypothermie pendant 1 h (variation maximale: - l,2 C, 30 minutes après administration du CRL 41 418); et, une diminution de la réactivité au toucher et du tonus musculaire pendant 0,5 h. - EI1DE CARDIOVASCULAIRE Dans l'étude cardiovasculaire le CRL 41 418 a été administré par voie I.D. en solution dans du soluté de NaCl à 9 g/i (concentration maximale en CRL 41 418 utilisée: 62 g/l, à pH 3). Trois chiens miles (poids moyen: 12,1 kg chacun) anesthésiés au nebutal reçoivent le CRL 41 418 par voie intraduodénale, aux doses successives de O (chaque animal servant de contrôle vis-à-vis de lui-mine); 0,5 mg/kg; 1 mg/kg; 2,5 mg/kg; mg/kg et 20 mg/kg. Le protocole opératoire est celui indiqué ci- dessus pour le CRL 41 419. On constate que, par voie I.D., le CRL 41 418 administré aux doses de 0,5 à 20 mg/kg -augmente: - la fréquence cardiaque à partir de la dose de 2,5 mg/kg, - le débit verteébral chez les 3 chiens à partir de de la dose de 2,5 mg/kg, - la température cutanée fortement, et, la tempéra- ture rectale très modérément, - la pression différentielle, - la pression systolique, - la fréquence respiratoire, - l'offre en 02 au niveau verteébral, et, beaucoup moins la consommation en 02 (chez 2 chiens sur 3) estimée au niveau général; -ne modifie pas: - les pressions artérielles diastolique et moyenne. Vis-à-vis de 1'isoprénaline (administrée par voie intraveineuse à la dose de l1 g/kg), le CRL 41 418, administré par voie I.D. à la dose cumulée de 39 mg/kg I.D. -diminue: (i.e. s'oppose partiellement à): - l'hypotension diastolique induite par l'isoprénaline [variation de + 40 mmHg (i.e. environ 4,33 x 103Pa) à + 76 mnHg (i.e. environ 9,33 x 104Pa) de la pression diastolique] , et -ne dimilnue pas: - globalement la tachycardie induite par l'isoprénaline [on n'observe seulement qu'une diminution de la variation de l'ordre de - 23 battements/minute à - 68 battements/minute]. Vis-à-vis de la noradrénaline (administrée à la dose de 2 pg/kg par voie intraveineuse), on constate que le CRL 41 418, à la dose cumulée de 39 mg/kg I.D. -réduit: - l'hypertension systolique induite par la noradrénaline. Par ailleurs, le propranolol (1 mg/kg I.V.) perfusé en 6 minutes en fin d'expérience, diminue la pression artérielle et la fréquence cardiaque de 2 chiens sur 2 et ne diminue que le débit vertébral d'un chien sur deux. Les résultats de ces essais mettent en évidence que le CRL 41 418 agit en tant que vasodilatateur. La tachycardie observée est due à une stimulation des récepteurs béta-adrénergiques car elle est supprimée par le propranolol. C. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 416 (PRODUIT DE L'EXEPLE 4) Des essais analogues à ceux décrits ci-dessus pour le CRL 41 419 ont été entrepris avec le CRL 41 416. fls ont permis de montrer que le CRL 41 416 présente des effets cardiovasculaires. Administré par voie I.D. aux doses successives de 0,55 à 22 mg/kg chez le chien (lot de 3 animaux mSles), le CRL 41 416 -augmente: - les résistances vasculaires fémorales et verté- brales, - la fréquence respiratoire, - les températures rectale et cutanée (très modéré- ment); -dimlnue: - la fréquence cardiaque à partir de la dose de 1,1 mg/kg, - les débits fémoraux et vertébraux (surtout chez 1 chien sur 3), l'offre en 2 dissous, - les pH artériels et veineux à partir de la dose de 5,5 mg/kg; et -ne modifie pas - les pressions artérielles, et - la coloration de la peau. Par ailleurs, le CRL 41416 ne modifie pas l'hypotension diastolique induite par l'isoprénaline (3 jgfkg I.V.); il augmente l'hypertension systolique induite par la noradrénaline (1 gg/kg I.v.). D. ETUDE TERATOGEE Des essais complémentaires entrepris avec les CRL 41 419 (produit de l'exemple 1) et CRL 41 418 (produit de l'exemple 2) ont mis en évidenceque ces produits sont dépourvus d'effets tératogènes néfastes. Le protocole expérimental mis en oeuvre dans ce but était le suivant. Des lots de lapines adultes (de race White New Zealand, chaque animal pesant environ 2800 g) reçoivent les produits à traiter par gastrogavage à une dose quotidienne de 0 (lot témoin comprenant animaux), 1, 5, 10 et 50 mg/kg (un lot de traitement par produit et par dose) du 5è au 18è jour de la gestation (le ler jour de la gestation étant celui correspondant à l'arrivée du mâle dans la cage des femelles). On effectue une césarienne le 29è jour de la gestation puis compte les foetus et les éventuelles malformations foetales. En clinique on a obtenu de bons résultats en administrant chez l'homme adulte le CRL 41 419 en tant qu'agent vasodilatateur coronarien, d'une part, et en tant qu'agent vasodilatateur périphérique, d'autre part. En particulier, le CRL 41 419 s'est avéré être un excellent vasodilatateur à la dose quotidienne de 200 à 300 mg (répartie en deux à trois prises de chacune 100 mg, sous forme de comprimés ou gélules), notamment chez les patients souffrant de trou- bles circulatoires au niveau du cerveau et au niveau des extrémités. 1. Composé appartenant à la famille des 1-(4-aminophényl)-2- (alkylpipéridino)propanones, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant: (a) les composés répondant à la formule générale A R-HN / OC(CH3YN (I) B Z o R est H ou CHe3CO, A est H ou Cl, B indépendamment de A est H ou Cl, et Z est un groupe ailkyle en C1-C4; et, (b) leurs sels d'addition. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R=Hou CH3C0, A = B = C1, etZ=CH 3. 3. 1-(4-Acétylminino-3,5-dichlorophényl)-2-(3-méthylpipéri- dino)propanone et ses sels d'addition. 4. 1-(4-Amino-3,5-dichlorophénmyl)-2-(3-méthylpipéridino) propanone et ses sels d'addition. 5. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les composés de formule I suivant la revendication 1 et leurs sels d'addition non-toxiques. 6. Utilisation thérapeutique caractérisée en ce que l'on utilise une substance choisie parmnni l'enseuble comprenant: (i) la 1-(4-acétylamino3,5-dichlorophéyl)-2-(3-méthylpipéridino) propanone, (ii) la 1-(4-aino-3,5-dichlorokhié1l)-2-(3-méthylpipéri- dino)propanone et (iii) leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament vasodilatateur destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des troubles de la circulation. 7. Utilisation thérapeutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'on utilise une substance choisie parmi l'ensemble comprenant la 1(4-acétylamino-3,5-dichlorophényl)-2-(3- méethylpipéridino)propanone et ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament vasodilatateur périphérique destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des troubles circula- toir-s du cerveau et des extrémités. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 et de ses sels d'addition, ledit procédé étant carac- té_-sé e ce qu'il consiste à faire réagir une 3-alkylpipéridine de formule H-WX, z dans laquelle Z est un groupe alkyle en C1-C4 commne défini ci-dessus, avec un composé 1-(4-aminophényl)-2-halogénopropanone de formule A R-HN /\> O-CH( CH3) -Hal (III) dans laquelle R, A et B sont définis conmme indiqué ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène (notamment F, Cl ou Br).