Brevet FR2653127A1 — publié le 19910419

La présente invention concerne un procédé pour l'oxydation d'hydroxycholanates par action d'un hypochlorite alcalin et de l'acide acétique. Cette réaction, qui est connue en littérature et est conduite en utilisant un excès d'acide acétique, a l'inconvénient de libérer du chlore et de comporter ainsi des problèmes de contrôle pour éviter des dommages écologiques. On a maintenant trouvé que la réaction d'oxydation avec un hypochlorite alcalin peut être effectuée de façon efficace et sans problème de contrôle en utilisant la quantité stoechiométrique d'acide acétique et en opérant en présence d'un bromure alcalin à une température inférieure à 400C, de préférence inférieure à 10oC. Ainsi, la présente invention - concerne un procédé pour la préparation d'un 12-oxocholanate de formule dans laquelle les-deux R et R' représentent l'hydrogène ou bien les deux R, identiques, représentent un groupe acétyle et R' représente méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on traite un 12a-hydroxycholanate de formule : COOL' OH CH CCnD O-COCH3 dans laquelle R' représente l'hydrogène ou un groupe méthyle1 éthyle ou n-propyle avec un hypochlorite alcalin et de l'acide acétique en quantités stoechiométriques en présence d'un bromure alcalin et à une température inférieure à 400C, et on saponifie éventuellement le produit ainsi obtenu. Comme hydroxycholanate de départ préféré, on utilise 1' acide 3 a, 7 a-diacétoxy-12-hydroxy-5 cholanique (ou acide cholique 3,7-diacétate) ou son ester méthylique. La réaction peut être conduite dans un solvant organique ou organique-aqueux, le solvant organique étant un hydrocarbure halogéné, par exmeple le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloroéthane, l'acétate d'éthyle ou un éther, par exemple le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne. Le bromure alcalin est avantageusement utilisé à raison de 0,34-1,15 mole par mole d'hydroxycholanate de départ, le cation étant de préférence celui de l'hypochlorite utilisé. De préférence, on utilise l'hypochlorite de sodium et le bromure de sodium. La température de réaction doit être inférieure à 400C pour éviter la libération de chlore, mais il est avantageux de conduire l'oxydation au-dessous de 100C et, de préférence, au-dessous de OOC. En général, selon un mode opératoire préféré, la réaction est terminée après 16-24 heures à une température entre -10 et OOC et le produit final est isolé selon les techniques conventionnelles. Par exemple, le produit ainsi obtenu peut être isolé sous forme cristalline en versant le mélange réactionnel dans l'eau, éventuellement en présence d'un sulfite alcalin qui sert à détruire l'excès d'agent oxydant encore présent, en éliminant la phase aqueuse et en évaporant le solvant. On obtient ainsi un ester de l'acide 3a,7cc- diacétoxy-12-oxo-5ss-cholanique qui peut être saponifié en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour isoler l'acide 3a, 7a-dihydroxy-12-12-oxo-5 cholanique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 A une solution de 17kg de 3a,7a-diacétoxy-12a-hydroxy-5ss- cholanate de méthyle et 1,04 kg de bromure de sodium dans 46 kg d'acétate d'éthyle, 3,6 kg d'acide acétique et 3,4 kg d'eau, refroidie à -100C - OOC, on ajoute en 5 heures 18,48 1 d'une solution à 14,9 % poids/volume d'hypochlorite de sodium. On laisse le mélange réactionnel 16 heures à la même température, puis on ajoute 17 kg d'une solution de sulfite de sodium à 10% et on chauffe à 400C. On élimine la phase aqueuse, on neutralise avec une solution de bicarbonate ee sodium, on évapore le solvant sur un bain d'eau. Par refroidissement et filtration, on obtient 16,93 kg de 3a,7a-diacétoxy-12-oxo-5ss-cholanate de méthyle, identique à un échantillon authentique. Rendement quantitatif. Exemple 2 On opère comme décrit ci-dessus jusqu'à l'évaporation du solvant de la solution contenant le 3a-,7a-diacétoxy-12-oxo-St3- cholanate de méthyle, puis on ajoute 4 équivalents d'hydroxyde de sodium à 40% et on chauffe au reflux jusqu'à ce que la saponification soit complète. Par acidification avec de l'acide chlorhydrique, on obtient l'acide 3a,7a-dihydroxy-12-oxo-5ss- cholanique ayant un titre supérieur à 99% par rapport à un échantillon authentique. Rendement quantitatif. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un 12-oxocholanate de formule dans laquelle les deux R et R' représentent l'hydrogène ou bien les deux R, identiques, représentent un groupe acétyle et R' représente méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on traite un 12a-hydroxycholanate de formule dans laquelle R' représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle avec un hypochlorite alcalin et de l'acide acétique en quantités stoechiométriques en présence d'un bromure alcalin et à une température inférieure à 400 C, et on saponifie éventuellement le produit ainsi obtenu. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise le 3a,7a-diacétoxy-12a-hydroxy-5ss-cholanate de méthyle en tant que produit de départ. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le bromure alcalin est utilisé à raison de 0,34-1,15 mole par mole d'hydroxycholanate de départ. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise l'hypochlorite de sodium et le bromure de sodium.