Brevet FR2650279A1 — publié le 19910201

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contien nDnt. Dans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de naphtyrldine de structure dans laquelle X peut être l'oxygène et deux des radicaux Ri à R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique. Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale dans laquelle les radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical ou ou CR5=CR5 dans lequel les R5 peuvent former un cycle benzénique. Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle soit - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino, - R3 représente un radical alcoyle, et - R4 et R5 sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (à l'exception pour R3 et R4 de représenter simultanément méthyle Si R1 est un atome d'hydrogène et si R2 est méthyle), ou bien - R3 représente un radical cycloalcoyle et R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, soit R1 est défini comme ci-dessus R2 représente un radical alcoyloxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R4 et R5 représentent des atomes d'hydrogène et dont les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs isomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante. Les produits de formule générale (I) peuvent exister à l'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une pipérazine de formule générale dans laquelle Ri, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de broie, suivie éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzo[b]naphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est éthyle, de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b]naphty- ridine. L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (II) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 30 et 1200C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Il est entendu que, dans le cas où le symbole R2 du produit de formule générale (III) est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger préalablement ce produit. La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles. La protection peut être réalisée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GRENEZ Protective Groupa in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication Groups in Organic Checistry, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formule, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, trichlo réthoxycarbonyle. Le cas échéant, l'opération subséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageugerent par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 90 et 1000C. Selon I'invention, les dérivés de benzo(bjnaphtyridine-1,S de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment ou R2 représente un radical alcoylamino protégé et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, suivie le cas échéant de l'élimination du groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou si l'on a obtenu un produit de formule générale (I) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir le produit correspondant pour lequel RI est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une'(méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b]naphtyridine. La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans 1' acide méthane sulfonique à une température comprise entre 20 et 1000C. Il est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydro-alcooli que, à une température caprise entre 20 et 80 C. Le cas échéant, la méthylation du radical pipérazinyle s'effectue, comme décrit précédemment. Lorsque R2 représente un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la ioélcule et les conditions opératoires du procédé. Notamment, on utilise avantageusement le radical formyle qui peut être éliminé aimultanénent à lthydrolyse de l'ester. Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-1,8 de formule générale (III) peut être obtenu à partir de 1 'ester correspondant de formule générale : dans laquelle Hal et Alk sont définis comme précédemment, et R2 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, suivie éventuel liement de l'élimination du groupement protecteur du radical alcoyl lino. On opère notamment dans les conditions décrites précédemlent pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'un ester de formule générale (IV). L'ester dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (V) peut être préparé par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 pour obtenir un produit pour lequel R2 est un atome d'hy hydrogène ou par action d'un produit de formule générale R2-NH2 (VI) dans laquelle R2 est alcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy ou alcoylamino éventuellement protégé sur un dérivé de la quinoléine de formule générale : dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, suivie de la cyclisation par l'action d'un agent accepteur d'acide. Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (VI) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. La cyclisation s'effectue dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. L'agent accepteur d'acide peut être notamment choisi parmi les bases azotées (triéthylamine pâr exemple) ou le diaza-1,8-bicy clol5.4.0] undécène-7 Le dérivé de la quinoléine de formule générale (VII) peut être obtenu à partir du cétoester de formule générale dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, par action d'un NN-diméthylformamide acétal de formule générale (CH3)2N - QIIOAlkl )2 (IX) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone en chaise droite ou ramifiée. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une température comprise entre 60 et 75 C. Le cétooster de formule générale (VIII) peut être obtenu à partir, de l'acide dichloro-2,7 fuoro-6 quinoléine carboxylique-3 ou de l'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 comme décrit ci-après aux exemples 1 et 3 ou à partir de l'acide bromo-7 chloro-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 par analogie avec cette méthode. Dans ce cas, la bromo-3 fluoro-4 aniline utilisée comme produit de départ, peut être préparée selon la méthode décrite par W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981). Le dérivé de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (IV) petit être obtenu à partir de la benzo[b]naphtyridine de formule générale (V), par substitution d'un dérivé de la pipérazine de formule générale (II). On opère avantageusement dans les conditions décrites précédaient pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'une pipérazine de formule générale (II) et d'une benzo[b]na- phtyridine-1,8 de formule générale (III). Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits selon la présente invention peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action dune base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éga lient transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformes en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium > ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d dfan anita, les sels de bases azotées (éthanolami- ne, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylène- diamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates). Les nouveaux dérivés de benzoEbjnaphtyridine-I,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,12 et 4 pg/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 100 mg/kg par voie sous cutanée. Un autre intérêt des produits selon l'invention est leur faible toxicité. Leur DL50 est généralement supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Une suspension de 2 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo lbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 2,8 g de pipérazine et 40 cn3 de diméthylsulfoxyde est agitée pendant 15 minutes à une température voisine de 40 C. Après refroidissement à environ 20 C, le mélange réactionnel est versé dans 150 cm3 d'eau, additionné de 27,75 cm3 diacide méthanesulfonique 2N. Un très faible insoluble 'est éliminé par filtration sur silice diatomée. La solution obtenue est additionnée de 15 cm3 de potasse aqueuse 2N.Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 15 cm3 d'eau, repris par 100 cm3 de diméthylformamide et chauffé sous agitation pendant 10 minutes à une température voisine de 1500C. La suspension est refroidie à environ 100-C ; I'insoluble est essoré, repris par 100 cm3 d'éthanol, chauffé à une température voisine de 750C, pendant 1 heure. L'insoluble est essoré à environ 500C et lavé par 40 cm3 du même solvant, à la même température que précédemment. On obtient, 1,8 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo Eh) naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 298-3000C, solvaté par 2,4 % d'eau. L'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions suivantes Une suspension de 2,78 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 17,5 % et 30 cm3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 1 heure. Après refroidissement à environ 20 C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cF3 d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 30 cm3 d'eau et 2 fois 5 cm3 d'éthanol. Après t recristallisation dans 100 cm3 de diméthylformamide à 20 % d'éthanol, on obtient 2,03 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotbj naphtyridine-1,8 cartoxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 325-3270C. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méhoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans les conditions suivantes Une suspension de 1,7 g de chlorhydrate de méthoxylamine dans 40 cm3 de trichlorométhane est additionnée de 2,13 g de triéthylamine. Après 15 minutes a'agitation à une température voisine de 200C, la solution obtenue est additionnée de 3,69 g (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diaéthylamino-3 acrylate d'éthyle et agitée pendant 4 heures et demie à environ 20au. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 50 Oc. Le résidu est repris par 70 cm3 d'éthanol, 3,6 g de triéthylamine et chauffé pendant 30 minutes à une température voisine de 750C.Après refroidissement à environ 209C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 3 fois 30 cm3 d'éthanol. On obtient 2,67 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 séthoxy-t oxo-4 dihydro-1,4 benzo (bJ naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 266-2680c. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 6,17 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3)-oxo-3 propionate d'éthyle dans 7,15 g de N,N-diméthylformamidediméthylacétal et 60 cm3 d'acétate d'éthyle est chauffée à une température voisine de 750C pendant 1 heure 15 minutes.Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. Le résidu est repris par 50 ce3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 3 fois 25 cm3 du même solvant. On obtient 6,65 g de (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1400C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 14,13 g d!acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 dans 29 cm3 de chlorure de thionyle et 220 cm3 de trichlorométhane est chauffée à une température voisine de 600C pendant 4 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 600c. Le résidu obtenu est repris par 75 cm3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 60 cm3 du même solvant.Les 14,4 g de solide jaune obtenu sont mis en solution dans 115 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 35 minutes, entre 5 et 100C, dans 70 cm3 d'une solution de chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne préparé dans les conditions décrites ci-après. On laisse la te@pérature remonter à environ 200C, et agite encore 2 heures dans ces conditions. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, à une température voisine de 5'C, dans 560 cm3 d'acide sulfurique 0,5 N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 1 heure et demie à cette température.On extrait par 3 fois 259 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de sagné- slue, filtrés, et concentrés à sec, sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu obtenu est repris par 50 cm3 de n-hexane à 20 % d'éther isopropylique, essoré, lavé par 10 cx3 du même mélange et recristallisé dans 60 cs3 d'isopropanol à 30 % de n-hexane. On obtient 11,84 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide crème fondant à 1070C. Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle: A 2,78 g de magnésium en tournure on ajoute progressi voient 2 cm3 d'éthanol absolu, 0,1 cm3 de tétrachlorométhane et 1 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 9 g de monomalonate d'éthyle dans 180 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 750C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment.La poudre grise obtemue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 70 cm3. Le mnomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. BRESLOW, E.BAUMGARTEN, C.R.HAUSER., J. Am. Chem. Soc., 66, 1287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition = 132 C/2,7 @Pa). L'acide loro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 a bté préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 970 cm3 de potasse aqueuse N, on ajoute, en 1 heure, en mainte nant la température entre 10 et 1oeC, une solution de 115 g de permanganate de potassium dans 1,215 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 38,5 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à une température voisine de 200C, filtre sur silice diatomée, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau.Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 140 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 4 fois 800 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à SO0C. Le résidu est repris par 400 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 du même solvant. On obtient 49,2 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2320C qui est utilisé, sans autre purification, pour les étapes ultérieures. La chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante A un mélange de 800 cm3 de trichlorométhane et de 74,35 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre t0 et 150C, 76,9 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 20 C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes à environ 200C,sous forte agitation, 65,8 g de difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue à cette température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. Sous forte agitation on ajoute un mélange de 500 g de glace et 500 cm3 d'eau. Le solide obtenu est essoré à environ 5oC et lavé par 3 fois 300 cm3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 60 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en I heure, à 1,5 litre d'eau à 90C, de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 30 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 300 cm3 d'eau à environ 200C. On obtient 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 260'C qui eat utilité tel quel pour les étapes ultérieures. Le difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile est obtenu de la manière suivante : A 67 g de fifluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation, 134 g de chlorure d'aluminium, puis après environ 2 minutes, on ajoute, de nouveau, par petites fractions, en 15 minutes, 135,9 g de difluoro-3',4' N-chloro propionanilide et 272 g de chlorure d'aluminium. La température monte d'elle-même à â environ 600C et le mélange réactionnel devient liquide. on chauffe alors à 110 C en 20 minutes et maintient entre 110 et 120 C pendant 2 heures.Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation dans un mélange de 840 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 * et de 1 kg de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 200C, essore, lave par 600 cm3 d'eau 2 fois, 300 cm3 d'éthanol à 50C et 2 fois 400 cm3 d'éther éthylique à environ 200C. On obtient 131,58 g de difluo ro-6,7 dihydro-1,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 216 C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide est préparé de la manière suivante A une solution de 125 g de 3,4 difluoroaniline dans 80 cm3 de pyridine et 1,5 litre d'acétone chauffez à une température voisine de 550C, on ajoute, sous agitation, en 1 heure et demie, 139,16 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique et maintient à cette températute pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 20 C, la solution est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 litre d'eau et 500 g de glace pilée.On laisse la température remonter à environ 200C et extrait par 3 fois 500 cm3 de didhloroeéthane. fies extraits organiques réunis sont lavés par 500 cm3 d'acide chlorhydrique N, 5 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) I ennriroa 50 C. Le solide obtenu est repris par 500 cm3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 du même slvant. On obtient 202,9 g de difluoro-3',4 N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 760C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 2 Une suspension de 0,93 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 0,6 g de rPéthyl-l pipérazine et 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 800C pendant 5 minutes. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 30 cm3 d'eau, additionné de 1,5 co3 d'acide méthanesulfonique 2N, essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'eau.Après recristallisation dans 30 cm3 de diméthylftrmamide.à 30 % d'éthanol, on obtient 0,55 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-B oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 2700C. EXEMPLE 3 Une suspension de 2 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo tb3 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 7,44 g de diméthyl-2,2 pipérazine et 20 cm3 de pyridine est chauffée à une température voisine de 1150C pendant 44 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éthanol et concentré de nouveau, sous pression réduite, dans les conditions précédentes. Le solide obtenu est repris par 50 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 du même solvant et repris par 120 cm3 d'eau et 2 g d'acide méthanesulfonique. Un très faible insoluble est éliminé par filtration sur silice diatomée. La solution obtenue est additionnée de 2 cm3 de potasse aqueuse à 50 t. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 25 cm3 d'eau et 1 fois 50 cm3 d'éthanol à environ 500C. On obtient 1,6 g d'acide (diméthyl-3,3 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo Ebi naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 362-3650C, solvaté par 4,9 t d'eau. L'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben zobJnaphtyridine-I,S carboxylique-3 peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 150 cX3 d'acide acétique et 150 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 5 est chauffée à une température voisine de 1000C sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 co3 d'éthanol puis 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 12,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyricine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige se subliment à 400-4050C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 oquinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 250 co3 d'éthanol, maintenue entre 10 et 150C, on fait barboter de la méthylamine jusqu 'à absorption de 16 g de gaz. On laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,8 g de diaz-1,8-bicyclo[5.5.0.]undécène-7 (DBU) et chauffe à une température voisine de 750C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, le produit est essoré1 lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous- forme d'un solide jaune fondant à 360-3620C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 dimé- thylasino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 16,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quino lyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle et 19 cm3 de N,N-diméthylformamide diméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réctionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à.500C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 10 c3 d'éther isopropylique. On obtient 16,57 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1220C. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la maniere suivante Une suspension de 38,75 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 dans 410 cm3 de trichlorométhane et 24 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée à une température voisine -de 600C, sous agitation,.pendant 6 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris 2 fois par au total 200 cm3 de toluène et concentré de nouveau sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. Le solide jaune obtenu fondant à 1240C est dissous dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, entre 5 et 100C, dans 200 cm3 d'une solution de chélate de magnésium dans le tétrahydrofuranne. On laisse la température remonter à 200C et agite t heure et demie à cette température. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous forte agitation à une température voisine de 50C, dans 1 litre d'acide sulfurique 0,5N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 2 heures à cette température. On extrait par 1 litre d'acétate d'éthyle, filtre les phases organique et aqueuse sur silice diatomée pour filtration ce qui permet d'éliminer un léger insoluble, extrait la phase aqueuse encore 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éther isopropylique à 200C,'essoré -et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 40,55 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3.)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 112-1140C. Ce produit est utilisé sans autre. purification pour les étapes ultérieures. L'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 est préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à iOOC, de 69,5 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 282 cm3 de potasse aqueuse 2N et 282 cm3 d'eau, on ajoute en 1 heure en maintenant la température entre 10 et 14 C, une solution de 89,3 g de permanganate de potUsine dans 1,4 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 26 g de dithionito de sodium, agite 10 minutes à température voisine de 20 C, filtre sur silice diatomée pour filtration, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau.Le filtrat et les bases mqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 90 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé ut extrait par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 350 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient 45 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 230 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante A un mélange de 250 cm3 de trichlorométhane et de 54 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 10 et 150C, 55,6 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes, à environ 20 C, progressivement, sous forte agitation, 52 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue encore 2 heures, sous agitation à cette température.Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. sous forte agitation, on ajoute un mélange de 250 cm3 d'eau et 250 g de glace pilée. Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 4 fois 125 cm3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 58 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, on 1 heure, à 500 cm3 d'eau à 900C de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 15 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 250 cm3 d'eau à environ 200C. On obtient 54,3 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile est préparé de la manière suivante A 174,4 g de chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation en 5 minutes, 350 g de chlorure d'aluminium. Le mélange solide est chauffé en 30 minutes à environ 600C. La température monte d'ellemème à environ 800C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 110 C en 15 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1t0 C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation, dans un mélange de 550 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à 200C, essore, lave par 6 fois 500 cm3 d'eau. Le produit humide est recristallisé dans 1,2 litre d'éthanol. On obtient 108 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2150C. La chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide a été préparée de la manière suivante A une solution, à température voisine de 550C, de 291 g de chloro-3 fluoro-4 aniline dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, sous agitation, en 35 minutes, une solution de 127 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique dans 200 cm3 d'acétone et maintient à cette température pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 200 cm3 d'acétone. Le filtrat et les lavages réunis sont versés sous agitation dans 2 litres d'eau et I kg de glace. On laisse la température remonter à environ 200C, extrait par 4 fois 500 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, agités 15 minutes avec 6 g de charbon végétal Nordit, filtrés sur silice diatomée pour filtration et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange de 133 cm3 de cyclohexane et de 67 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 176 g de chloro-3'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 940C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 4 Une suspension de 0,98 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 15 cm3 d'éthanol, 9 cm3 d'eau et 6 cm3 de potasse aqueuse 2N est agitée à une température voisine de 200C pendent 1 heure. La solution obtenue est additionnée de 6 cm3 d'acide méthanesulfonique 2., extraite par 3 fois 10 cm3 de trichlo rométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 5 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. L'extrait sec obtenu est repris par 5 cr3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois a cm3 du même solvant.Après 1 recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide à 30 % d'éthanol, on obtient 0,3 g d'acide fluoro-7 - éthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo lbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 2700C. L'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 éthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 est préparé dans les conditions suivantes Une suspension de 1,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 et de 0,7 g de méthyl-1 pipérazine dans 15 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 950C pendant 30 minutes. Après refroidis sement à une te température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est versé dans 60 cm3 d'eau, extrait par 3 fois 25 cm3 de trichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 25 cm3 d'eu, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 500C. Le solide obtenu est repris par 10 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavê par 5 cm3 du même solvant. Après recristallisation dans 90 cm3 d'éthanol, on obtient 1,18 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 séthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 230 C. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces.compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapsutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrementime utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 0,2 et 1 g de produit actif deux fois par jour, par voie orale ou parentérale pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention Exemple on prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à 250 sg de produit actif, ayant la composition suivante. - acide (diméthyl-3,3 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 .. . 250 mg -amidon ..................... ... .. .... ......... .. 50 mg - lactose ... .. 35 mg - talc .................................... 15 mg Les produits de formule générale (I) sont également inté restants dans le domaine de l'agrochimie pour les traitements antibactériens des plantes et des végétaux. Il est entendu que les compositions à usage agrochimique renfermant un produit de formule générale (I) entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également tre utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matièes organiques ou minérales. Notamment dans l'indus- trie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polyeres ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimen- taire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les coipositions renfermant un un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la benzo[binaphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle, soit - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino, - R3 représente un radical alcoyle et - R4 et R5 sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (à l'exception pour R3 et R4 de représenter simultanément méthyle si R1 est un atome d'hydrogène et si R2 est méthyle), ou bien - R3 représente un radical cycloalcoyle et - R4 et Rs sont des atomes d'hydrogène, soit - R1 est défini comme ci-dessus, - R2 représente un radical alcoyloxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle - R4 et R5 représentent des atomes d'hydrogène les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaise droite ou ramifiée, ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides ainsi que ses formes hydratées et, le cas chiant ses isomères et leurs mélanges. 2 - Procédé de proparation d1un dérivé de la benzotblnaphtyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la pipérazine de formule générale dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication I, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome, puis, le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel R1 est un atome d'hydrogène, transfore le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8b benzo[b]naphtyridine puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel. 3 - procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 1, ou R2 représente un radical alcoylamino protégé et Alk est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou lorsque l'on veut préparer un produit selon la revendication 1, pour lequel R1 est méthyle et lorsque 1 'on a obtenu le produit correspondant pour lequel Ri est un atome d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinyl-1 ) -8 benzo[b]naphtyridine puis, éventuellement, prépare le sel du dérivé de benzo[b)naphtyridine obtenu. 4 - Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.