Brevet FR2648816A1 — publié le 19901228

NOUVEAUX DERIVES DIESTER D'OCTAHYORO-INDOLO-[2,3-a] QUINOLIZINE ET LEURS SELS ET PROCEDE POUR LES PREPARER La presente invention est relative a de nouveaux dérivés diester de cis octahydro-indolo [2,3-a]-quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule dans laquelle: R1 et R2 sont indépendamment un groupe aikyle ayant I a 4 atomes de carbone et R3 est un groupe-CH2OH. et à de, composes cis optiquement. actifs de formule I dans laquelle P 1 et P2 sont sont que definis plus haut et est un atome d'hydrogene. et a leurs sels d'addition acides L'invention concerne aussi un nouveau procédé pour la preparation de derivés diestor de cis octahydro-indolo [2,3-a]- quinolizine racemiques et optiquement actifs de formule I. dans laquelle: R1 et R2 sont indépendamment un groupe alkyle ayant I à 4 atomes de carbone et R3 est un groupe -CH20H ou un atome d'hydrogene, et de leurs sels d'addition acides. A@t antérieur Les composes racémiques do formule I dans laquelle R3 est un atome d'hydrogene sont connus. Ils ont été décrits la premiere fois par Lajos Szabo et coll. tTetrahedron Letters 39, pages 3737-3747), Les composés optiquement actifs dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène et les composes racémiques et optiquement actifs dans lesquels R3 est un groupe -CH20H, sont des composés nouveaux, Les drives diester racemiques et optiquement actifs de formule I sont de tres Importants intermediaires dans la synthése de composes actifs du point de vue pharmaceutique ayant un squelette éburnane, comme la vincamine et la vincamone et les esters d'acide apovincaminique, par exemple le Cavinton. Domaine technique Les composes de formule I sont préparés par @éduction de nouveaux derivés d'octahydro-indolo [2,3-a]tetrahydropyranyl-[2,3-c]-quinolizine de formule II ou des sels racémiques ou optiquement actifs d'hexahydro-indolo- [2,3-a]-quinolizinium de ceux-ci de formule III: dans laquelle R1 et R2 sont tels que definis plus haut et X represente un résidu d'acide. Si cela est désire, les composes de formule I ainsi formes sont transformés en sels d'addition acides de façon connue Les plus importants composes de formule I sont ceux qui sont substitues avec le groupe l-alkyle et l'atome d'hydrogène en 12b en posltionct parce qu'ils peuvent être directement utilises pour la preparation de l'intermédiaire cl@ ci-dessus. Les composés racémiques de formule 1 sont aussi des intermediaires utiles, ils peuvent être prépares par résolution au cours d une quelconque étape de la synthèse. Les derives hydroxyimino-octahydro-indolo-[2,3-a] quinolizine connus peuvent être prépares e partir des composes de la presente Invention par un traltement basique suivi d'une nitrosation selon I'exemple 11 Les composes pharmaceutiquement actifs a squelette eburnane peuvent etre prepares a partir de ces derivés hydroxyimino en une étape selon le procedé decrit dans les exemples 12 ou 13. Oans les formules ci-dessus, R2 et R2 sont un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiee ayant 1 a 4 atomes de carbone. comme les groupes méthyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, -butyle et t-butyle. Un residu d'acide représente par x dans la formule III est par exemple un residu d'acide organique ou inorganique comme les résidus dérivés d'acide acetique, d'acide propionique, d'acide tartrique, d acide oxalique, d'acide chlorhydrique et d'acide phosphorique. Les nouveaux composés de départ de formules II et 111 peuvent être prépares de la façon suivante. Les matières de départ racemiques peuvent etre preparees par exemple, par reaction d'un derivé diester d'hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium avec du formaldéhyde dans un solvant organique en présence d'une base lexemple Il. Les matieres de départ optiquement actives peuvent être préparées par résolution d'un nouveau dérivé racémique d'octahydro-indolo [2, 3-al-tetrahydropyranyl-[2,3-c]-quinolizine exemple 21. Selon la présente invention, les matières de départ peuvent être réduites par hydrogénation catalytique ou hydrogénation par transfert de phase. L'hydrogénation catalytique et l'hydrogénation par transfert de phase peuvent être effectuées en présence d'un catalyseur, soit dans un solvant dipolaire aprotique par exemple le dimethylformamide ou l'acétone, soit dans un solvant protique, par exemple l'éthanol@ Si l'hydrogenation catalytique est réalisée dans un solvant dipolaire aprotique, un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, I'acide acétique, I'acide phosphorique, l'acide dibenzoyl tartrique etc, peut alors @tre eventuellement ajoute au mélange réactionnel. Des métaux par exemple. le palladium. le platine, le nickel, le fer. le cuivre, le cobalt, le chrome, le zinc, ie molybdene. le tungstène ou leurs oxydes, peuvent etre utilises comme catalyseur. L'hydrogenation catalytique peut de préférence être effectuée en presence d'un catalyseur précipité sur la surface d'un support. Un tel support peut être par exemple, du charbon, en particulier du charbon de bois, de la silice. des sulfates et des carbonate de me taux alcalino-terreux. On utilise plus frequemment du palladium sur du charbon en tant que catalyseur, mais le cholx du catalyseur depend toujours des propriétes des composes à hydrogéner et des conditions réactionnelles, La source d'hydrogène peut être de l'hydrogène gazeux ou dans le cas de l'hydrogenation par transfert de phase, l'acide formique et ses sels, par exemple le formiate d'ammonium, les formiates de metaux alcalins etc.. peuvent être utilisés. La r@action peut être effectuée à la pression atmospherlque a une température de O à 100 C, de préférence de 20 a 5û'C. pendant une duree réactionnelle d'environ I heure. Si la réduction est effectuée avec de l'hydrogene gazeux dans un solvant dipolaire arctique, par exemple dans du diméthylformamide, éventuellement en présence d'un acide, il se forme alors un compose pratiquement pur de formule I dans laquelle R3 est un groupe -CH2OH, Si la même hydrogenation ratalytique est realisee dans un solvant protique, par exemple dans de 'éthanol, on obtient alors un mélange de composés de formule I dans laquelle p3 est un groupe -CH20H ou un atome d'hydrogene, respectivement. Si le même procedé de réduction est effectué à une température pratiquement ambiante, il se forme le mélange des deux composés ci-dessus. A des températures supérieures, par exemple à environ 40-50 C. le composé de formule I dans laquelle ;13 est un atome d'hydrogène est principalement forme. Si la réduction est menée avec l'acide formique ou un sel de celui-ci, par exemple avec du formiate d'ammonium en tant que source d'hydrogene dans un solvant protique comme. 'ethanol. le composé de formule I dans laquelle P3 est un atome d'hydrogène est alors forme sous une forme pratiquement pure. L'hydrogénation catalytique peut être conduite de façon quelconque. Le produit ainsi forme, quel que soit le substituant représenté par S3. convient pour la préparation de dérivés d'hydroxyimino-octahydro-indolo-[2,3-a] quinolizine. Si cela est désire, le mélange de composes de formule I peut être separe par cristallisation. La réaction de saturation est stéréosélective, ce qui signifie que I atome d'hydrogène se place à la position I 2b de la molécule en position os par rapport au groupe @-al@yle avec une stér@oselectivité élevee Id'au moins 98%) c'est-à-dire qu'étant donnee la position stérique du H en 12b et du groupe 1-alkyle, il ne forme pratiquement que le produit cis. Une telle saturation steréospecifique est tres avantageuse lors de la préparation de composes actifs pharmaceutiquement ayant un squelette éburnane, parce que les composes cis portant le groupe l-alRyle en position @ conduisent principalement à des composés actifs pharmaceutiquement. Si cela est désiré, les composés ainsi obtenus sont Isolés de façon connue en soi ou, Si cela est désiré, la réduction est conduite dans un solvant protique par hydrogénation catalytique et le mélange réactionnel est utilisé dans l'étape suivante sans isolation du composé recherché. Si cela est désiré, des sels d'addition acides peuvent être formes selon une méthode connue en soi à partir des composés de formule 1. par exemple selon la méthode décrite dans l'exemple 1. L'invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 (#)-14-diéthoxycarbonyl-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl[2,3-c]-quinolizine (II; R1 et R2 = éthyle) 55,3 g 10,12 mole) de chlorhydrate de (#)-1-éthyl-1- @2',2'-diéthoxycarbonyl-ethyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo- [2,3-c]-quinolizine-5-ium sont mis en suspension dans 160 ml méthanol, puis 4,8 g (0,16 molel de paraformaldéhyde et 20,0 ml 10,1 4 molel de triethylamine sont ajoutes et le mélange réactionnel est agite à une temperature de 50 C pendant 2 heures. Ensuite, le melange est refroidi a une temperature de 0 C, La suspension cristalline est separee par filtration et lavez a l'alcool froid. On obtient aussi 50,7 g (93%) du composé recherché. Point de fusion: 153-154 C UV IEtOH. #max@: 296 nm. Exemple 2 Resolution de la [#]-14-diéthoxycarbonyl-1-éthyl- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl [2,3-c]-quinolizine (composé de formule II] ,28 g [16 millimoles) de 1 4-diéthoxycarbonyl- 1 -éthyl 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl [2,3-c]-quinolizine racemique sont additionnes de 40.0 mi d'acétone, puis 3,3 g l8,8 millimoles] d'acide (-)-dibenzoyl-d- tartrique monohydraté sont ajoutés au mélange réactionnel. Le melange reactionnel est agite à la temperature ambiante pendant une heure, puis refroidi à I OC. Les cristaux precipites sont séparés par filtration, laves avec de l'acetone et sechés. On recueille ainsi 6,6 g [8,16 millimole] de dibenzoyl tartrate de (-)-1&alpha;- [2'-dicarbéthoxy-2'-hydroxyméthyl éthyl]-1ss-éthyl-1,2,3,4,6,7hexahydro-ndolo 12.3-ai quinolizinium. La teneur en base du produit est de 55,8% par titrage avec de l'acide perchlorique. [&alpha;]20D = -72,5 [c=1, diméthylformamide] Point de fusion: @ 40- 1 42C (décomposition) Rendement=51,0%. On ajoute alors 3 ml d'une solution à 5% de carbonate de sodium au filtrait, puis 50 ml à une température de 20 à 25 C. La solution est refroidie à 0 C, puis lavee avec de l'eau acetonique à 5% et séchee. On obtient ainsi 3,5 g (7,68 millimoles) de [+]-14 diéthoxycarbonyl-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a]-tetrahydropyranyl [2,3-c]-quinolizine. La teneur en composant actif est de 99,8%, telle que déterminee par titrage avec l'acide perchlorique. [&alpha;]20D = +95,7 (c=1, dichlorométhane) Point de fusion: 134-137 C @décompositionl Rendement= 48,0%. Exemple J Preparation de la [-]-1ss-12'-diethoxycarbonyl-2'-hydroxymethyl ethyl]-1&alpha;-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]- quinolizine (I; R1 et R2 = éthyle, R3 = -CH2OH) 30,0 g (0,066 molel de [+]-@4-diethoxycarbonyl-1- éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydro- pyranyl [2,3-c]-quinolizine sont dissous dans 60 ml de diméthylformamide. puis hydrogénés en présence de 0,3 g de catalyseur comprenant 10% de palladium sur du charbon a une temperature de 40 C. sous pression atmosphenque. La quantite calculée d'hydrogène est pnse par le mélange en environ 2 heures, puis le catalyseur est réparé par filtration. 100 ml d'eau sont ajoutes au melange réactionnel et la solution est extraite à trois repnses avec 50 ml de chloroforme. La phase organqiue est lavée avec 2x40 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à siccité sous vide. Le residu est repris avec 50 ml d'éthanol et acidifié jusqu'à pH 4 avec de l'éthanol chlorhydrique. La substance cnstalline precipitée est separée par filtration et lavée à éthanol. On obtient ainsi 29,5 g [91%] de produit recherche. [&alpha;]20D = -28,9 (c=1, diméthylformamide] Point de fusion: 215-218 C tdécompositionl IR (KBr): 3340 (OH, NH); 730 (CO); 1240 (béta-OH); 1040 (C-OH) cm-1 SM (M/e, %): 456 [M+: 7]; 426 [83]; 411 [10]; 397 [7]; 381 [45]; 353 [15]; 307 [15]; 267 [100]; 197 [7]; 184 [5]; 169 [11]. Exemple 4 Préparation du chlorhydrate de [-]-1ss-[2'-diéthoxycarbonyl-2' hydroxymethyl-@thyl]-1&alpha;-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- indolo-[2,3-a]-quinolizine II; R1 et R2 = éthyle, R3 = -CH2OH] 40,65 g (0,05 molel de d-tartrate de [+]-1ss-[2'- diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyl-éthyl]-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7- hexahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizinium sont dissous dans 80 ml de dlmethyiformamlde, puis hydrogenés en présence de 0,4 g de catalyseur comprenant du palladium sur du charbon 9 une temperature de 20 à 25 C sous une pression de 3 atm. La quantite calculee d'hydrogène est prise par le mélange en environ I heure. puis le catalyseur est séparé par filtration de la solution et 15 ml d une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium et 120 ml d'eau sont ajoutes. Le melange réactionnel est extralt à trois reprises avec 50 ml de chloroforme, les phases organiques combinées sont lavees avec 2X40 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporées ous vide. Le résidu est repris avec 65 ml d'éthanol et acidifie jusqu'a pH 4 avec de l'éthanol chlorhydrique. Les crtstaux precipites sont séparés par filtration et lavés a l'éthanol froid. On obtient ainsi 22,0 g [89,5%] de produit recherché. Les caractéristiques physiques du produit correspondent a celles du produit prepare dans l'exemple 3. Exemple 5 Préparation de la [-]-1ss-12'-diéthoxycarbonyl-éthyl]-1&alpha;-éthyl- 1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizine [I; R1 et R2 = ethyle, R3 = -H] 30,0 g (0,066 molel de [+]-14-diéthoxycarbonyl-1&alpha;- éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl 12,3-cI-quinolizine dans 150 ml d'éthanol, sont additionnés de 8,26 g (0,13 mole) de formiate d'ammonium et de 0,3 g de catalyseur comprenant 10% de palladium sur du charbon et le melange est agité pendant 2 heures à une température de 40 C. L'hydrogénation est achevee pendant cette période, puis le catalyseur est séparé par filtration. le produit est précipité par lente addition de 150 ml d'eau, séparé par filtration et seché. On obtient ainsi 24.5 g (0,057 molel du produit recherché. Rendement; 87,0%. Point de fusion: 75-78 C. [&alpha;]20@ = -83 [c=1, dichlorométhane] Exemple 6 Preparation de la [-]-1ss-[2'-diéthoxycarbonyl-2'-hydroxymethyl éthyl]-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]- quinolizine @@; R1 et R2 = méthyle R3 = -CH20H) et de la [-1-1ss-[2'-diethoxycarbonyl-@thyl]-1&alpha;-@thyl-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;- octahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizine (I; R1 et R2 = éthyle, R3 = -Hi 30.0 g (0,066 molel de [+]-14-diéthoxycarbonyl-1&alpha;- ethyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl [2,3-c]-quinolizine sont additionnes de 150 ml méthanol. puis de 7,92 g [0,132 molel d'acide acétique et 0,3 g de catalyseur comprenant 10% de palladium sur du charbon. Le mélange reactionnel est hydrogéné à une température de 25 C sous pression atmospherique, La reaction est achevee en environ 2 heures, puis le catalyseur est séparé par filtration, le pH est ajuste à 9 par addition d'eau saturée d'ammoniac, puis 150 ml d'eau sont ajoutes au melange réactionnel@ Les cristaux précipités sont separes par filtration et lavés à l'eau. On obtient ainsi 27,57 g de produit qui est le mélange des produits recherches. Le mélange comprend 45% du composé de formule I dans laquelle R3 = -CH20H et 55% de l'autre compose dans lequel R3 est un atome d'hydrogéne, selon des données HPLC. Rendement: 95%. [&alpha;]20O = -63,5 [c=1, dimethylformamide] Exemple 7 Préparation du chlorhydrate de 1+1- 1c-12'-diéthoxycarbonyi-2'- hydroxyméthyl-éthyl]-1ss-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro indolo-[2,3-a]-quinolizine [1; R1 et R2 = éthyle, R3 = -CH2OH] 20,3 g [0,025 mole] de dibenzoyl-tartrate de [+]-1ss-[2' diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyl-éthyl]-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7- hexahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizinium sont dissous dans 40 ml de dimethylformamide, L'hydrogénation et la récupération du composé sont effectuees selon la procédure de l'exemple 2. On Isole ainsi il 1,J g [93%] du produit recherché. Point de fusion: 215-218 C. [&alpha;]20O = +31,1 (c=1, dimethylformamide). Les données spéctroscopiques du produit sont les mêmes que celles qui sont décrites dans l'exemple 3. Exemple 8 Préparation du chlorhydrate de l-1- 1 j3-(2'-diméthoxycarbonyl- ethyl]-1&alpha;-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]- quinolizine li: R I = ethyle, R2 = méthyle, R3 = -H) 10,0 g t0,033 molel de [+]-14-dimethoxycarbonyl-1&alpha;- ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydro- pyranyl [2,3-c] quinolizine sont additionnés de 50 ml de méthanol, de 2,9 g (0,046 mole) de formiate d'ammonium et de 0,1 g de catalyseur comprenant 10% de palladium sur du charbon. le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures d une température de 40 C. Le catalyseur est séparé par filtration, le mélange reactionnel est evapore à siccité sous vide. Le résidu j'évaporation est additionné de 50 ml de dichlorométhane et d'une solution à 5% de carbonate de sodium jusqu'à pH 9. Le phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium. Le filtrat est additionné lentement d'isopropanol chlorhydrique jusqu'à pH 3. Les cristaux précipités sont sépares par filtration et lavés avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 8,95 g [0,0206 mole) du produit recherché. Rendement: 88%. Point de fusion: 229-23 l0C. [&alpha;]20O = -75,8 [c=1, diméthylformamide] Exemple 9 Préparation du chlorhydrate de [#]-[2'-diméthoxycarbonyl-éthyl]- 1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizine [R3 = -H] 10,0 g 10,023 molel de 14-diméthoxycarbonyl-1-éthyl- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl [2,3-ci quinolizine sont additionnes de 50 ml de méthanol, de 2,8 g (0,046 mole) d'acétique et de 0,1 g de catalyseur comprenant 10% de palladium sur du charbon et le mélange reactionnel est hydrogené a une temperature de 55 C à la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel est traité 3près achèvement de la réaction selon la procédure de l'exemple 6. On obtient ainsi 9.12 g 10,021 mole) du produit recherché. Rendement: 92,0%, Point de fusion: 236-238 C. IR [KBr]: 3340 cm-1 [NH d'indole], 1760, 1740 cm-1 [v CO], 2700 2400 cm I INHI, 1280, 1260 cm-1 [v in C-O-C]. exemple 10 Préparation du chlorhydrate de [-]-1ss-[2'-diméthoxycarbonyl-2'- hydroxymethyl-éthyl]-1&alpha;-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro indolo-(2,3-a)-quinolizine tI: R1 = éthyle R2 = méthyle, R3 = -CH20HI 28,1 g [0,066 mole] de [+]-14-diméthoxycarbonyl-1&alpha;- éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine sont dissous dans 70 ml de diméthylformamide, puis 2,1 g (0,022 mole] d'acide phosphorique sont additionnes et le mélange est hydrogéné en présence de 0,3 g de catalyseur comprenant 10% de palladium sur du charbon a une température de 40 C sous la pression atmosphérique. L'hydrogénation est achevée en 2 heures. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration, le filtrat est additionné de 100 d'eau et le pH est ajusté à 9 avec une solution d'ammoniaque concentrée. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium, séparées par filtration, puis évaporées à siccité sous vide. Le résidu est additionné de 50 ml do méthanol et le pH est ajuste à 3 avec de l'isopropanol chlorhydrique. Les cristaux précipités sont separés par filtration et laves avec du methanol. On obtient ainsi 28.0 g (0,0603 mole) du produit recherche. Rendement: 91.5%. Point de fusion: 2 11-213 C. [&alpha;]20O = -30.8 [c=1, dimethylformamide] Exemple 11 Preparation du chlorhydrate de [-]-1ss-[[2'-éthoxycarbonyl-2' hydroxyimino-ethyl]]-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro- indolo-[2,3-a]-quinolizine 4,56 g [10 millimoles] de [-]-1ss-[2'-diéthoxycarbonyl 2'-hydroxymethyl-ethyl]-1&alpha;-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro- indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl[2,3-c]quinolizine sont ajoutés à 30 ml d'éthanol et additionnes de 0,56 g (10 millimoles) d'hydroxyde de potassium dissous dans 3 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température de 20 à 25 C. L'éthanol est ensuite éliminé par distillation sous vide, puis 20 ml d'acide acétique et I .38 g [20 millimoles] de nitrite de sodium dissous dans 3 ml d'eau sont ajoutés une temperature de 10 à 15 C. Le mélange reactionnel est maintenu à cette température pendant 2 heures, puis refroidi en-dessous de 10 C et additionné de 12 ml d'acide chlorhydrique a 18% et le produit est précipite. La substance ainsi obtenue est séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi 3,44 g [8,2 millimoles] du produit recherché. Rendement: 82%. Point de fusion: 257-260 C. [&alpha;]20@ = -61 lc= 1, diméthylformamideJ Exemple 12 Preparation d'ester éthylique d'acide [+]-CIS-apovincaminique 4,75 g (0,025 mole] d'acide p-toluène sulfurique monohydraté sont séchés avec du toluène à la température de reflux sous pression atmosphérique dans un flacon équipé d'un appareil de distillation Marcusson, puis la quantité de toluène est complétée a 70 ml et 4,2 g 10,01 molel de chlorhydrate de [-]-1ss- [[2'-diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyl-éthyl]]-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6, @,12,12a-octahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizine sont ajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 1 .5 heure, puis refroidi à température ambiante et additionné de 30 ml d'eau. Le pH du mélange est porté à 9 avec une solution d'hydroxyae d'ammonium aqueuse. Apres separation, la phase toluenique est sechée, clarifiée sur charbon. séparée par filtration et le filtrat est évapore sous vide jusqu'à obtention d'une substance huileuse. Le résidu d'évaporation est chauffé à ébullition avec S ml d'ethanol, la substance précipitée est separée par filtration a 5 C et séchee. On obtient ainsi 3.14 g du produit recherché. Rendement: 90%. Point de fusion: 148-151 C. [&alpha;]20O = +14 (c=1, chloroforme exemple 13 Préparation de la [-]-éburnamonine [3&alpha;,16&alpha;] De l'air est envoyé à travers un melange de 3,71 g [0.01 mole] de [-]-1&alpha;-éthyl-1ss-[[2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxy- imino-éthyl]]-1,2,3,4,6,7,12,12a&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]- quinolizine. de 50 ml d'eau et de 2,0 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium solide a une température de 92 à 960C pendant 1.5 heure sous agitation. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante et additionné de 7,4 g (0,075 mole) d'une solution aqueuse à 37% d'acide chlorhydrique, le mélange est agité pendant 1,5 heure à une température de 95 à 100 C, Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, additionné de 30,0 ml de dichlorométhane, puis le pH du mélange est ajusté à 9 par addition d'une solution d'hydroxyde d'ammonium concentree. Les phases sont séparées. la phase aqueuse est extraite avec 2x5,0 ml de dichlorométhane, les reactionnel est ensuite refroidi à une temperature de 0 C, la substance precipitee est separee par filtration, laveQ avec une petite quantité de méthanol refroidi et sechee. On obtient ainsi 2,83 g de produit recherché. Rendement: 96,5% Point de fusion: 176,5-177,5 C. [&alpha;]20D = -94,9 (c= I, chioroformel Teneur en substance: 99,2% Ipar analyse HPLGJ. REVENDICATIONS 1. Procedé pour la preparation des dérives diester de cis octahydro-indolo [2,3-a]-quinolizine racemiques et optiquement actifs de formule I, dans laquelle: R 1 et R2 sont Indépendamment un groupe alkyle ayant I a 4 atomes de carbone et R3 est un groupe -CH2OH ou un atome d'hydrogéne, et de leurs sels d'addition acides, caracterisé en ce qu'il comprend la réduction d'un nouveau dérivé d'octahydro-indolo [2,3-a]tetrahydropyranyl-[2,3-c]-quinolizine de formule II dans laquelle R1 et R2 sont tels que definis plus haut, ou d'un racemlque ou optiquement actif d'hexahydro-indolo-!2,3- a]-quinolizinium de celui-ci de formule III; dans laquelle R et R2 sont tels que définis plus haut et Y represente un résidu d'acide, et si cela est désiré. la transformation des composés de formule @ ainsi formes en sels d'addition acides de façon connue. 2. Procédé suivant la revendication 1. caractérise en ce qu'il comprend: al pour la preparation de composés de formule I dans laquelle R3 est un groupe -CH2OH, la réalisation de la réduction dans un solvant aprotique dipolaire par hydrogénation catalytique, ou b) pour la preparaton de composes de formule I dans laquelle R3 est un atome d'hydrogene, la réalisation de la réduction dans un solvant protique en présence d'un catalyseur de transfert de phase. ou cl pour la préparation d'un mélange do composés de formule I dans laquelle R3 est un groupe -CH2tH ou un atome d'hydrogene, la réalisation de la réduction dans un solvant pro tique par hydrogenation catalytique. 3. Procedé suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'il comprend la réalisation de la reaction à une température de 0 à 100 C, de préférence de 20 à 50 C. 4. Dérivés diester de cis octahydro-indolo [2,3-a]- quinolizine racemiques et optiquement actifs de formule I, dans laquelle: R1 et R2 sont indépendamment un groupe alkyle ayant I à 4 atomes de carbone et R3 est un groupe -CH2OH, et des composes optiquement actifs de formule I dans laquelle P I et R2 sont sont que definis plus haut et R3 est un atome d'hydrogène, et leurs sels d'addition acides. 5. Dérivés suivant la revendication 4, caractérisés en ce qu'il s'agit de la [-]-1ss-[2'-diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyléthyl]-1&alpha;-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]- quinolizine et de ses sels d addition acides. 6. Derivés suivant la revendication 4, caracterises en ce qu'il s'agit de la [-]-1ss-[2'-diéthoxycarbonyl-éthyl]-1&alpha;-ethyl- 1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizine et de ses sels d'addition acides.