Brevet FR2652353A1 — publié le 19910329

La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les composés benzopyran-2-one-B- D-thioxylosides de formule I ci-dessous. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, en tant qu qu'agents antithrombotiques, notamment antithrombotiques veineux. On a déjà proposé dans EP-B-0051023 des dérivés de benzoyl-phényl-osides et d'a-hydroxybenzyl-phénylosides en tant qu'agents anti-ulcéreux, anti-agrégants plaquettaires, antithrombotiques et oxygénateurs cérébraux. On connait également de EP-A-0133103 des benzyl-phénylosides utiles en tant qu'agents hypocholestérolémiants et hypolipidémiants, certains de ces composés, en particulier le produit de l'exemple 1, présentant en outre des effets antithrombotiques. On vient à présent de trouver que les composés benzopyran-2-one-ss-D-thioxylosides selon l'invention, structurellement différents des produits connus de l'art antérieur, sont utiles dans le traitement et la prévention des maladies liées aux troubles circulatoires, notamment en tant qu'agents antithrombotiques veineux. Les composés selon l'invention présentent, de façon inattendue, des propriétés antithrombotiques très supérieures à celles des produits connus de l'art antérieur, voir à cet effet les résultats des essais comparatifs consignés dans le tableau I ci-après. Les nouveaux produits selon l'invention sont caractérisés en ce qu ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par les benzopyran-2-one-B-D-thioxylosides de formule dans laquelle - X représente un atome de soufre ou un atome d' oxyène, - R1 et Rz, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-2-one auquel ils sont liés, un groupe dibenzotb,d]pyran-6-one, - les positions 5, 6, 7 et 8 représentent les possibilités de liaison de l'atome X au cycle benzopyran-2-one ; et, - Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle aliphatique. Parmi les groupes acyles aliphatiques qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner ceux qui renferment au total 2 à 5 atomes de carbone, le groupe acyle aliphatique préféré étant CH3CO. Par groupe alkyle en C1-C4, on entend ici un reste hydrocarboné, ramifié ou linéaire, contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkyle préféré étant le groupe méthyle. Par atome d'halogène, on entend ici les atomes de chlore, de fluor et de brome, l'atome d'halogène préféré étant l'atome de chlore. Les composés de formule I et les composés acylés correspondants peuvent etre préparés selon une réaction de glycosylation caractérisée en ce que (i) on fait réagir un composé de formule où X, Ri et R2 sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé du thioxylose choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les halogénures d'acylthioxylosyle de formule (ii) les thioxyloses peracylés de formule et, (iii) les trichloracétimidates d'acylthioxylosyle de formule dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène tel que Cl ou Br (l'atome de brome étant ici l'atome d'halogène préféré) et Y représente un groupe acyle, notamment un groupe acyle aliphatique comprenant un nombre total d'atomes de carbone de 2 à 5 et de préférence le groupe acétyle, dans un solvant inerte, à raison de 1 mole de Il pour environ 0,6 à 1,2 moles de composé III, IV ou V > notamment en présence d'un accepteur d'acide et/ou d'un acide de Lewis, et, (ii) si nécessaire, on soumet le composé de formule I ainsi obtenu où Y est un groupe acyle en C2-C5 à une réaction de désacylation à une température comprise entre OgC et la température de reflux du milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en Cl-C4 (de préférence le méthanol), en présence d'un alcoolate métallique (de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium, pour obtenir un composé de formule I où Y est H. Les composés III, IV et V peuvent etre de configuration a ou ss ou sous forme d'un mélange anomérique des deux configurations. Les réactions de glycosylation des composés de formule II ont été conduites, soit au départ du composé III en présence d'un catalyseur comme les sels ou oxydes d'argent, de mercure ou de zinc, soit au départ du composé V en présence d'un acide de Lewis, notamment l'éthérate de trifluorure de bore ou le chlorure de zinc, soit encore au départ du composé IV en présence d'un acide de Lewis. Selon un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du composé de formule II avec environ 1,1 à 1,2 moles d'halogénure d'acylthioxylosyle III dans un solvant inerte choisi parmi les solvants polaires ou apolaires (comme par exemple le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, le nitrométhane, le benzène, le toluène, les xylènes et leurs mélanges), en présence de cyanure mercurique. On utilisera avantageusement le bromure de 2,3,4-tri-0- acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle dans un mélange benzène/nitrométhane (1/1) v:v, en présence de 1,1 à 1,3 moles de cyanure mercurique, à une température comprise entre 0 G et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-50"C, pendant 1 à 4 heures, de préférence pendant environ 2 heures. Selon un deuxième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du composé de formule II avec environ 1,1 à 1,2 moles d'halogénure d'acylthioxylosyle III dans un solvant inerte (comme par exemple le dichlorométhane ou l'acétonitrile) en présence d'imidazolate d'argent et de chlorure de zinc. On utilisera avantageusement le bromure de 2,3,4-tri-0- acétyl- 5 -thio-D-xylopyrano s yl e dans du dichlorométhane ou un mélange dichlorométhane/acétonitrile en présence de 1,5 à 1,7 moles d'imidazolate d'argent et de 2 à 2,2 moles de chlorure de zinc, à une température comprise entre OC et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-60 C, pendant 24 à 48 heures. Selon un troisième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du composé de formule II avec environ 0,6 à 1 mole d'halogénure d'acylthioxylosyle III dans un solvant inerte (comme par exemple le toluène et/ou l'acétonitrile) en présence d'oxyde de zinc. On utilisera avantageusement le bromure de 2,3,4-tri-0- acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle dans un mélange toluène/acétonitrile, en présence de 0,5 à 1,2 moles d'oxyde de zinc, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-60"C, pendant 18 à 48 heures. Selon un quatrième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du composé de formule II, avec environ 1,1 à 1,3 moles de trichloracétimidate d'acylthioxylosyle dans un solvant inerte (comme par exemple le dichlorométhane ou l'acétonitrile) en présence d'éthérate de trifluorure de bore ou de chlorure de zinc. On utilisera avantageusement le trichloracétimidate de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-&alpha;-D-xylopyranosyle dans du dichlorométhane, en présence de 0,1 à 0,4 mole d'éthérate de trifluorure de bore en solution dans du dichlorométhane ou de l'acétonitrile, ou en présence de chlorure de zinc, à une température comprise entre 40"C et la température ambiante (15-253C), de préférence à environ -20'C à 0 C, pendant 1 à 5 heures. La réaction de glycosylation conduit dans tous les cas à un mélange des isomères de configuration a et ss en proportions variables. L'isomère de configuration ss est isolé selon les méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple la cristallisation fractionnée ou la chromatographie, notamment la "flash chromatography" [i.e. chromatographie sur colonne de silice et sous pression selon la technique décrite par W.C. STILL et al. dans J. Org. Chem. (li78), aux (N 14) 29231. Les dérivés obtenus sont soumis, le cas échéant, à une désacylation, plus particulièrement à une désacétylation, qui est réalisée à une température comprise entre O , C et la température de reflux du milieu réactionnel dans un alcool inférieur en C1-C4, en présence de l'alcoolate métallique correspondant. De préférence, on choisira le méthanol comme alcool inférieur et le méthanolate de sodium ou de magnésium comme alcoolate métallique. La réaction de désacylation peut éventuellement être conduite après glycosylation sans isoler le composé acyle intermédiaire forme. On peut également réaliser la réaction de désacylation par voie enzymatique, par exemple par action de l'estérase de foie de porc. Pour accéder aux composés intermédiaires de formule Il où X = S on préconise (i) de condenser, en milieu basique fort, le chlorure de diméthyl-amino-thiocarbamoyle, de formule sur un composé de formule où R1 et Rz ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir un composé de formule où Rl et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, (ii) soumettre le composé de formule VII ainsi obtenu à un réarrangement de Newmann (J. Org.Chem. (1966) l1, p 3980), par chauffage, pour obtenir un composé de formule ou Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, (iii) traiter le composé de formule VIII ainsi obtenu par un alcoolate métallique, de préférence le méthanolate de sodium ou de magnésium, dans un alcool inférieur en Cl-C4, de préférence le méthanol, le diméthylformamide ou le dioxanne pour obtenir un composé de formule II où X = S. On peut également accéder aux composés intermédiaires de formule II où X = S par substitution nucléophile d'un composé halogénobenzopyran-2-one approprié selon la méthode décrite par L. TESTAFERRI dans Tetrahedron Letters Vol. 21 p. 3099-3100 (1980). Les composés intermédiaires de formule II où X = S sont des composés nouveaux à l'exception du 7-mercapto-3- phényl-2H-l-benzopyran-2-one décrit dans GB-A-1154272. Les composés de formule dans laquelle - RI et RZ, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, à l'exception du groupe 3-phényle quand R1 = H et le groupe SH est lié en position 7, Ri et R2 considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-2-one auquel ils sont liés un groupe dibenzo(b,d]pyran-6-one, - les positions 5, 6, 7 et 8 représentent les possibilités de liaison de l'atome de soufre au cycle benzopyran-2-one, constituent donc un des objets de l'invention. Les composés intermédiaires de formule VIII sont des composés nouveaux. Les composés de formule dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 , un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, R1 et R2 considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-2-one auquel ils sont liés un groupe dibenzo[b,dlpyran-6-one, - les positions 5, 6, 7 et 8 représentent les possibilités de liaison de l'atome de soufre au cycle benzopyran-2-one, constituent donc un des objets de l'invention. Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formule I. Bien entendu, dans une telle composition l'ingrédient actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace. Les composés de formule I sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents antithrombotiques. Ils sont notamment utiles dans la prévention et le traitement des troubles de la circulation veineuse. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance appartenant à l'ensemble des composés de formule I pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-a-vis des troubles de la circulation veineuse. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre, d'exemples de préparation, nullement limitatifs, donnés à titre d'illustration, et de résultats d'essais pharmacologiques. Dans les exemples de préparation qui suivent, les composés ont été nommés en précisant la configuration a ou ss quand ladite configuration a été déterminée. Lorsque la configuration n'est pas indiquée, cela signifie que le produit correspondant est un mélange anomérique des configurations a et ss dans des proportions qui n' ont pas été déterminées. PREPARATION I Obtention du 4-éthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4tri-0-acéthyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple la) Une suspension de 2,28 g (12.10- 3 mole) de 4-éthyl-7- hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one, de 4,7 g (13,2.10- mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-Dxylopyranosyle et de tamis moléculaire 0,4 nm, dans 125 ml de toluène et 120 ml d'acétonitrile, est maintenue sous agitation, en présence de 3,28 g (24.10- 3 mole) de chlorure de zinc et de 4,2 g (14.10-3 mole) d'imidazolate d'argent, à l'abri de la lumière, sous atmosphère inerte.Après chauffage à 55 C pendant 24 h, on filtre le mélange réactionnel sur céliteR (i.e. silice diatomée pour filtration) dans l'acétate d'éthyle Le filtrat est lavé au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, d d'une solution de soude 1N puis d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/toluène 1/6 (v/v) et précipitation dans l'éther, on obtient 0,93 g (rendement : 17 %) du produit attendu. F = 189 C [&alpha;]D20 C = = - 73,8 (c = 0,25 ; CHCl3) PREPARATION II Obtention du 4-éthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7yl 5-thio ss-D-xylopyranoside (exemple 1) A une solution de 0,45 g (0,97.10- mole) de 4-éthyl-2oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tir-0-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside dans 5 ml de méthanol, on ajoute 60 ul de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol). Après 24 h sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé par addition de résine AmberliteR IR 120H+, solubilisé avec du tétrahydrofuranne, filtré, traité au noir animal. Les solvants sont évaporés sous pression réduite puis après lyophilisation, on obtient 0,285 g (rendement 87 x) du produit attendu. F = 192 C [&alpha;]D20 C = = - 69 (c = 0,21 ; diméthylsulfoxyde) PREPARATIOn III Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl 2,3,4tri-0-acéthyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 2a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 7,93 g (45.10-3 mole) de 6-hydroxy-4méthyl-2H-1-benzopyran-2-one, 10,65 g (30.10-3 mole) de bromure de 2,3 ,4-tri-0-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle, 8,30 g (60.10- 3 mole) de chlorure de zinc et 5,42 g (30.10-3 mole) d'imidazolate d'argent dans 250 ml de toluène et 250 ml d'acétonitrile, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/toluène 3/17 (v/v) et précipitation dans l'éther 2,6 g (rendement : 13 %) du produit attendu. F = 179-184 C [&alpha;]D20 C = - 47,9 (c = 0,33 ; CHCl3) PREPARATION IV Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl 5thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 2) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 0,9 g (2.10- mole) de 4-méthyl-2-oxo-2H1-benzopyran-6-yl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-B-D- xylopyranoside et 150 pl de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol), dans 10 ml de méthanol pendant 30 mn, on obtient, après lyophilisation, 550 mg (rendement : 85 %) du produit attendu. F = 109-113aC [alDZ C = - 63,3 (c = 0,24 ; diméthylsulfoxide) PREPARATION V Obtention du 4-trifluorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyran7-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside exemple 3a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 1,3 g (5,6.10- 3 mole) de 7-hydroxy-4- trifluorométhyl-2H-1-benzopyran-2-one, 2,5 g (6 > 9.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5 thio-D-xylopyranosyle, 1,55 g (11,2.i0- 3 mole) de chlorure de zinc et 0,98 g (5,6.10- 3 mole) d'imidazolate d'argent dans 10 ml de toluène et 10 ml d'acétonitrile, on obtient, après cristallisation dans l'éthanol, 560 mg (rendement : 20 %) du produit attendu. F = 184 C [&alpha;]D20 C = + 29,2 (c = 0,5D ; CHCl3 PREPARATION VI Obtention du 4-trifluorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyran7-yl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 3) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 520 mg (1.10-3 mole) de 4-trifluorométhyl2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-ss D-xylopyranoside et 60 pl de méthylate de sodium (8 % de Na (p/@) dans le méthanol) dans 5 ml de méthanol pendant 12 h, on obtient, après cristallisation dans le méthanol, 150 mg (rendement : 40 %) du produit attendu. F = 210-213 C [a]D2OC = + 34,1 (c = 0,5 ; CH30H) PREPARATION VII Obetnion du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-8-yl 2,3,4tri-0-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 4a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 0,8 g (4,5.10-3 mole) de 8-hydroxy-4methyl-2H-l-benzopyran-2-one, de 1,93 g (8,2.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-D- xylopyranosyle, de 24 g (9,1.10- 3 mole) de chlorure de zinc et de 0,88 g (5,0.10- mole) d'imidazolate d'argent dans 50 ml de toluène et 50 ml d'acétonitrile, on obtient après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/toluène 1/7 (v/v), 500 mg (rendement : 28 %) du produit attendu. F = 220-223aC [&alpha;]D23 C = - 121,9 (c = 0,21 ; CHCl3) PREPARATION VIII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-8-yl 5thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 4) Selon le mode opératoire décrit dans la préparatio II, au départ de 400 mg (0,89.10- 3 mole) de 4-méthyl-2-oxo- 2H-1-benzopyran-8-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside et 60 pl de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) dans 12 ml de méthanol pendant 4 h, on obtient après lyophilisation, 212 mg (rendement : 74 %) du produit attendu. F = 120-125 C [&alpha;]D20 C = - 16 (c = 0,12 ; diméthylsulfoxide) PREPARATION Ix Obtention du 2-oxo-4-propyl-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4tri-0-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 5a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 410 mg (2.10- 3 mole) de 7-hydroxy-4- propyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 780 mg (2,2.10- mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-D- xylopyranosyle, de 550 mg (4.10-3 mole) de chlorure de zinc et 350 mg (2.10-3 mole) d'imidazolate d'argent dans 50 ml de toluène et 50 ml d'acétonitrile, on obtient après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/hexane 1/3 (v/v) et cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther, 85 mg (rendement : 9 %) du produit attendu. F = 165-1674C [&alpha;]D20 C = - 71,2 (c = 0,11 ; CHCl3) PREPARATION X Obtention du 2-oxo-4-propyl-2H-1 thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 5) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 1,5 g (3,1.10-3 mole) de 2-oxo-4-propyl2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside et 270 pl de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) dans 15 ml de méthanol, on obtient, après lyophilisation, 800 mg (rendement 73 %) du produit attendu. F = 192 C [&alpha;]D24 C = - 61,3 (c = 0,15 ; diméthylsulfoxyde) PREPARATION XI Obtention du 2-oxo-2H-1-benzopyran-5-yl 2,3,4thio-0-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 6a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 740 mg (4,2.10-3 mole) de 5-hydroxy-4méthyl-2H-l-benzopyran-2-one, 1,74 g (4,9.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acéthyl-5-thio-D-xylopyranosyle, 1,16 g (8,5.10-3 mole) de chlorure de zinc et 800 mg (4,6.10-3 mole) d'imidazolate d'argent dans 50 ml de toluène et 50 ml d'acétonitrile, on obtient après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/toluène 1/7 (v/v) et précipitation dans l'éther 150 mg (rendement : 8 %) du produit attendu. F = 167 C [&alpha;]D22 C = - 81 (c = 0,15 ; CHCl3) PREPARATION XII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-5-yl 5thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 6) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 250 mg (0,55.10-3 mole) de 4-méthyl-2-oxo 2H-l-benzopyran-5-yl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-B-D- xylopyranoside et 100 pl de méthylate de sodium (8 % de Na (p/V) dans le méthanol) dans 15 ml de méthanol pendant 1 h, on obtient, après lyophilisation, 135 mg (rendement : 75 %) du produit attendu. F = 184-188 C [a]D23 C = - 85,2 (c = 0,11 ; diméthylsulfoxyde) PREPARATION XIII Obtention du diméthylthiocarbamate de 0-(4-méthyl-2 A une suspension de 1 g (5,7.10-3 mole) de 5-hydroxy-4méthyl-2H-l-benzopyran-2-one dans 10 ml d'eau et 10 ml d'acétone, on ajoute sous atmosphère inerte, 410 mg (7,3.10-3 mole) de potasse. Après 10 minutes à température ambiante, on additionne à 0 C, 770 mg (6,2.10-3 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle dans 10 ml d'acétone. On maintient sous agitation pendant 2 heures à température ambiante puis après évaporation de l'acétone, on précipite le dérivé attendu dans l'eau. On obtient 1,35 g (rendement 90 %) du produit attendu. F = 166-168 C PREPARATION XIV Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(4-méthyl-2oxo-2H-1-benzopyran-5-yl) Une solution de 3,7 g (14.10- mole) de diméthylthiocarbamate de O-( 4-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-5-yl) dans 50 ml de 1,2,3,4tétrahydronaphthalène est maintenue à 220=C pendant 14 heures. Après refroidissement le produit attendu est précipité dans l'éther. Les cristaux obtenus sont rincés au cyclohexane et on obtient 2,95 g (rendement 80 %) du produit attendu. F = 129 C PREPARATION XV Obtention du l'ester méthylique de l'acide 3-(2hydroxy-6-(diméthylamino carbonyl thio)phényl)-2buténoïque A une solution de 2 g (7,6.10- mole) de diméthylthiocarbamate de S- ( 4-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-5-yl) dans 20 ml de méthanol, on ajoute sous atmosphère inerte 4,4 ml de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol). Après 4 heures à température ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé sur un mélange glace/acide chlorhydrique et le précipité formé est filtré. On obtient 1,7 g (rendement : 76 %) du produit attendu. F = 152 C PREPARATION XVI Obtention du 7-mercapto-4-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one A une solution de 1 g (3,4.10-3 mole) de l'ester méthylique de 1 l'acide 3-(2-hydroxy-6-(diméthylamino carbonyl thio)phényl)-2-buténoïque dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à 60'C, 4 ml de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol). Après 6 heures à 60'C, le milieu réactionnel est hydrolysé sur un mélange acide chlorhydrique/glace. On obtient 0,550 g (rendement : 85 %) du produit attendu. F = 136 C PREPARATIOn XYII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-5-yl 2,3,4tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 7a) Une suspension de 420 mg (2,2.10- 3 mole) de 5-mercapto- 4-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 970 mg (2,7.10- mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acéthyl-5thio-D-xylopyranosyle, de 550 mg (2,2.10- 3 mole) de cyanure mercurique et de tamis moléculaire 0,4 nm dans 50 ml de nitrométhane et 50 ml de benzène est maintenue sous agitation à 45oC sous atmosphère inerte pendant 24 h. Le mélange réactionnel est alors filtré sur CéliteR dans l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, d'une solution de soude 1N, puis d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. On obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/toluène 1/5 (vZv) puis précipitation dans l'éther 250 mg (rendement : 25 %) du produit attendu. F = 187C [&alpha;]D22 C = + 34,5 (c = 0,11 ; CHCl3) PREPARATION XVIII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-5-yl 1,5dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 7) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 210 mg (0,45.10-3 mole) de 4-méthyl-2-oxo2H-1-benzopyran-5-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-Dxylopyranoside et 100 l de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol), dans 5 ml de méthanol pendant 1 h, on obtient après cristallisation dans un mélange éthanol/eau puis purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un z un mélange méthanol/chloroforme 1/12 (v/v) et lyophilisation, 50 mg (rendement : 33 %) du produit attendu. F = 203"C [&alpha;]D = +28,3 (c = 0,12 ; CH3OH) PREPARATION XIX Obtention du diméthylthiocarbamate de 0-(4-méthyl-2oxo-2H-1-benzopyran-7-yl) A une suspension de 30 g (0,170 mole) de 7-hydroxy-4 méthyl-2H-l-benzopyran-2-one dans 400 ml d' un mélange acétone/eau 1/1 (v/v), on additionne 10,5 g (0,187 mole) de potasse en pastille et on agite pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à ODC et on additionne goutte à goutte une solution de 23,15 g (0,187 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle dans 200 ml d'acétone. L'addition terminée, le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante, puis l'acétone est évaporée sous pression réduite.Après addition d'eau, le précipité est filtré et séché sur PzOs à 60 C sous pression réduite. On obtient 42,1 g (rendement : 94 %) du produit attendu. F = 216 C PREPARATION XX Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(4-méthyl-2oxo-2H-1-benzopyran-7-yl) Sous agitation, 40 g (0,150 mole) de diméthylthiocarbamate de 0-(4-méthyl-2-oxo-2H-1benzopyran-7-yl) sont chauffés à 250 C pendant 6 heures. La disparition du produit de départ est controlée par chromatographie sur couche mince en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/toluène 4/1 (v/v). Après refroidissement, on additionne de l'éther éthylique et on filtre le précipité obtenu. On obtient 36,1 g (rendement : 90 %) du produit attendu sous forme d'une poudre jaune. F = 154 C EBEPARATIoN XXI Obtention du 7-mercapto-4-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one Sous atmosphère d'azote, 26,3 g (0,1 mole) de diméthylthiocarbamate de S-(4-méthyl-2-oxo-2H-1benzopyran-7-yl) sont mis en suspension dans 300 ml de méthanol. On ajoute, à température ambiante, 0,2 mole de méthylate de sodium (solution à 8 % de Na (p/v) dans le méthanol) et on chauffe à 45 C pendant 4 heures. On controle en chromatographie sur couche mince en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/toluène 1/4 (v/v) la disparition du produit de départ. Après refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolysé sur un mélange glace/acide chlorhydrique concentré et après 30 minutes d'agitation le précipité obtenu est filtré puis lavé à l'eau.Après séchage sur P205, on obtient 19,2 g (rendement t 100 %) du produit attendu. F = 132 C PREPARATION XXII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 8a) Un mélange de 8 g (41,6.10-3 mole) de 7-mercapto-4méthyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 17,7 g (50.10-3 mole) de bromure de 2,3, 4-tri-O-acétyl-5-thio- a-D-xylopyranosyle et de 3,4 g (42.10-3 mole) d'oxyde de zinc dans 180 ml de toluène et 180 ml d'acétonitrile est chauffé pendant 12 heures à 45 C. Après filtration sur CéliteR et lavage du résidu obtenu au moyen d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, puis d'une solution de soude 1N et enfin d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.On obtient, après précipitation par addition d'éther éthylique, 14,2 g (rendement 73 %) d'une poudre jaune. F = 168 C [&alpha;]D22 C = + 46,4 (c = 0,7 ; CHCl3) PREPARATION XXIII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 1,5dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 8) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 7 g (15.10-3 mole) de 4-méthyl-2-oxo-2H-1benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-Dxylopyranoside et 2,6 ml de méthylate de sodium (solution à 8 % de Na (p/v) dans le méthanol), on obtient, après recristallisation dans le méthanol, 2 g du produit attendu. F = 216 C [a]D23oc = + 19,4 (c = 0,3 ; diméthylsulfoxyde) PREPARATION XXIV Obtention du diméthylthiocarbamate de 0-(4-méthyl-2oxo-2H-1-benzopyran-8-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XIX, au départ de 1,86 g (10, 5. 10- mole) de 8-hydroxy 4-méthyl-2H-l-benzopyran-2-one, de 0,76 g (11,5.10- mole) de potasse et de 1,44 g (11,6.10-3 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle, on obtient 2,5 g (rendement : 90 %) du produit attendu. F = 194 C PREPARATION XXV Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(4-méthyl-2oxo-2H-1-benzopyran-8-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XX, au départ de 2,4 g (9,1.10-3 mole) de diméthylthiocarbamate de 0-(4-méthyl-2-oxo-2H-1benzopyran-8-yl), on obtient 1,77 g (rendement : 74 %) du produit attendu. F = 154 C PREPARATION XXVI Obtention du 8-mercapto-4-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXI, au départ de 1,7 g (6,46.10-3 mole) de diméthylthiocarbamate de S-(4-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-8-yl) et de 0,013 mole de méthylate de sodium (solution à 8 % de Na (p/v) dans le méthanol) on obtient 1,13 g (rendement : 91 %) du produit attendu. F = 114-115 C PREPARATION XXVII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-8-yl 2,3,4tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 9a) Un mélange de 1 g (5,2.10- 3 mole) de 8-mercapto-4méthyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 2,3 g (6,5.10- mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5thio-a-D-xylopyranosyle et de 1,3 g (5,2.10- 3 mole) de cyanure mercurique dans 16 ml d'un mélange benzène/acétonitrile 1/1 (v/v) est porté à 45 C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel obtenu est ensuite filtré sur CéliteR (i.e. silice diatomée pour filtration). Le résidu est lavé plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique recueillie est lavée successivement par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1H, une solution aqueuse de soude 1N, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/8) v/v, puis recristallisé dans l'éther éthylique. On obtient 0,650 g (rendement 27 %) du produit attendu. F = 205 C [&alpha;]D23 C = 86,25 (c = 0,3 ; CHCl3) obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-8-yl 1,6dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 9) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 0,466 g (0,9.10-3 mole) de 4-méthyl-2-oxo- 2H-1-benzopyran-8-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-Dxylopyranoside et de 60 pl de méthylate de sodium (solution à 8 % de Na (p/v) dans le méthanol). On obtient après lyophilisation 0,260 g (rendement : 76 %) du produit attendu. F = 178 C [a]D23'C = - 61,5 (c = 0,2 ; diméthylsulfoxyde) PREPARATION XXIX Obtention du diméthylthiocarbamate de O-(4-méthvl-2- oxo-2H-1-benzopyran-6-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XIX, au départ de 30 g (0,170 mole) de 6-hydroxy-4méthyl-2H-l-benzopyran-2-one, de 10,5 g (0,187 mole) de potasse et de 23,15 g (0,187 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle on obtient 41,7 g (rendement 93 %) du produit attendu. F = 164 C PREPARATION XXX Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(4-méthyl-2oxo-2H-1-benzopyran-6-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XX, au départ de 25 g (0,095 mole) de diméthylthiocarbamate de 0-(4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl), on obtient 10,2 g (rendement : 41 %) du produit attendu. F = 137 C PREPARATION XXXI Obtention du 6-mercapto-4-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXI, au départ de 4,7 g (0,018 mole) de diméthylthiocarbamate de S- (4-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-6-yl), on obtient 2,62 g (rendement : 76 %) du produit attendu. F = 138-140 C PREPARATION XXXII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl 2,3,4tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 10a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXVII. au départ de 2 g (10,4.10-3 mole) de 6-mercapto4-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 2,75 g (10,8.10- mole) de cyanure mercurique (Hg(CN)2) et de 4,6 g (12,9.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0- acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle, on obtient après cristallisation dans l'éther éthylique 0,78 g (rendement : 16 %) du produit attendu. F = 139-140 C [&alpha;]D23 C = - 66,13 (c = 0,3 ; CHCl3) PREPARATION XXXIII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl 1,5 Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 0,466 g (0,001 mole) de 4-méthyl-2-oxo-2H1-benzopyran-6-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-Dxylopyranoside, on obtient 0,27 g (rendement : 79 %) du produit attendu. F = 182 C [&alpha;]D20 C = + 6,9 (c = 0,6 ; tétrahydrofuranne) PREPARATION XXXIV Obtention du diméthylthiocarbamate de 0-(4trifluorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XIX, au départ de 6 g (0,027 mole) de 7-hydroxy-4trifluorométhyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 1,6 g (0,0285 mole) de potasse et de 3,54 g (0,0286 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle, on obtient 7,0 g (rendement : 85 %) du produit attendu. F = 160 C PREPARATION XXXV Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(4trifluorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl) Un mélange de 7 g (0,022 mole) de diméthylthiocarbamate de O-(4-trifluorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl) et de 10 ml de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène est chauffé à 230 C pendant trois heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, on additionne de l'éther éthylique. Le produit attendu cristallise. Après filtration, on obtient 5,2 g (rendement : 75 %) du produit attendu. F = 138 C PREPARATION XXXVI Obtention du 4-trifluorométhyl-7-mercapto-2H-1bezopyran-3-one Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXI, au départ de 4,7 g (14,8.10- mole) de diméthylthiocarbamate de S-(4-trifluorométhyl-2-oxo-2Hl-benzopyran-7-yl), on obtient 2,8 g (rendement : 77 %) du produit attendu. F = 115bC PREPARATION XXXVII Obtention du 4-trifluorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyran7-yl 2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 11a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXII, au départ de 2,6 g (10,5.10-3 mole) de 4trifluorométhyl-7-mercapto-2H-1-benzopyran-2-one, de 0,86 g (10,5.10- mole) d'oxyde de zinc et de 4,7 g (12,6.10-3 mole; de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5- thio-a-D-xylopyranosyle, on obtient 2,8 g (rendement 51 %) du produit attendu. F = 184C [&alpha;]D23 C = + 80,25" (c = 0,5 ; CHCl3) PREPARATION XXXVIII Obtention du 4-trifluorométhyl-2-oxo-2H-1-benzopyran7-yl 1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 11) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 2 g (3,8.10- mole) de 4-trifluorométhyl2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-1,5dithio-ss-D-xylopyranoside, on obtient après purification par "flash chromatography" en éluant avec un mélange méthanol/chloroforme (1/19) v/v puis lyophilisation 0,380 g (rendement : 27 %) du produit attendu. F = 178-180 C [a]D25çC = + 40,8 (c = 0,26 ; CH30H) PREPARATION XXXIX Obtention du diméthylthiocarbamate de 0-(3-chloro-4méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XIX, au départ de 15 g (71,2.10-3 mole) de 3-chloro-7hydroxy-4-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 4,41 g (76,8.10- 3 mole) de potasse et de 9,8 g (79,3.10-3 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle, on obtient 20,8 g (rendement : 98,1 %) du produit attendu. F = 184,5 C PREPARATION XL Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(3-chloro-4méthyl-2-oxo-2H-1-benzonyran-7-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXXV, au départ de 5 g (16,8.10-3 mole) de diméthylthiocarbamate de O-(3-chloro-4-méthyl-2-oxo-2Hl-benzopyran-7-yl), dans 80 ml de 1,2,3,4tétrahydronaphtalène, on obtient 4,3 g (rendement 86 %) du produit attendu. F = 229 C pREPARATIONL1 benzopyran-2-one Slon le mode opératoire décrit dans la préparation XXI, au départ de 14,1 g (47,3.10- 3 mole) de diméthylthiocarbamate de S-(3-chloro-4-méthyl-2-oxo-2H1-benzopyran-7-yl), on obtient après recristallisation dans le toluène 4,6 g (rendement : 43 %) du produit attendu. F = 153 C PREPARATION XLII Obtention du 3-chloro-4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 12a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXII, au départ de 5 g ( 22.10- mole) de 3-chloro-7mercspto-4-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 9,4 g (26,5.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acéthyl-6- thio-a-D-xylopyranosyle et de 1,8 g (22,1.10- 3 mole) d'oxyde de zinc1 on obtient après recristallisation dans l'éther éthylique 7,4 g (rendement 67 %) du produit attendu. F = 180-182 C [&alpha;]D23 C = + 70,2 (c = 0,5 ; CHCl3) PREPARATIO XLIII Obtention du 3-chloro-4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7yl 1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 12) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 5 g (9,9.10- 3 mole) de 3-chloro-4-méthyl- 2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-acétyl-1,5dithio-ss-D-xylopyranoside, on obtient 3,00 g (rendement : 80 %) du produit attendu. F = 230 C [&alpha;]D22 C = + 32,7 (c = 0,3 ; diméthylsulfoxyde) Obtention du diméthylthiocarbamate de 0-(4-éthyl-2-oxo2H-1-benzopyran-7-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XIX, au départ de 25 g (0,131 mole} de 4-éthyl-7 hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one, de 8,11 g (0,144 mole) de potasse et de 17,9 g (0,144 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle, on obtient 33,9 g (rendement 93 %) du produit attendu. F = 168-160 C PREPARATION XLV Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(42H-1-benzopyran-7-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXXV, au départ de 30 g (0,108 mole) de diméthylthiocarbamate de O-( 4-éthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-7-yl) dans 50 ml de 1,2,3,4tétrahydronaphtalène, on obtient 21,4 g (rendement 71 %) du produit attendu. F = 124 C PREPARATION XLVI Obtention du 4-éthyl-7-mercapto-2H-1-benzopyran-2-one Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXI, au départ de 20 g (61,5.10- mole) de diméthylthiocarbamate de S-(4-éthyl-2-oxo-2H-1 benzopyran-7-yl), on obtient après recristallisation dans l'acétone 10,6 g (rendement : 68 %) du produit attendu. F = 132'C PREPARATION XLVII Obtention du 4-éthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-D-xylpyranoside (exemple 13a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXII, au départ de 6 g (29,1.10-3 mole) de 4-éthyl-7 mercapto-2H-l-benzopyran-2-one, de 12,4 g (34,9.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5thio-a-D-xylopyranosyle et de 2,4 g (29,1.10-3 mole) d'oxyde de zinc, on obtient après recristallisation dans l'éther éthylique 10,0 g (rendement : 72 %) du produit attendu. F = 153 C [&alpha;]D23 C = + 28,11 (c = 0,5 ; CHCl3) PREPARATION XLVIII Obtention du 4-éthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 1,5dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 13) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 8 g (16,6.10- 3 mole) de 4-éthyl-2-oxo-2H1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-Dxylopyranoside, on obtient 4,98 g (rendement 85 %) du produit attendu. F = 184 C [a]D25 C = + 0,6 (c = 0,3 ; tétrahydrofuranne) PREPARATION XLIX Obtention du diméthylthiocarbamate de 0-(2-oxo-4propyl-2H-1-benzopyran-7-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XIX, au départ de 25 g (122,4.10- 3 mole) de 7-hydroxy 4-propyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 7,6 g (135.10- mole) de potasse et de 16,64 g (135.10- 3 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle, on obtient 33,5 g (rendement : 94 X) du produit attendu. F = 118-120 G PREPARATION L Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(2-oxo-4 Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXXV, au départ de 25 g (85,8.10-3 mole) de diméthylthiocarbamate de O-( 2-oxo-4-propyl-2H-1- benzopyran-7-yl) dans 100 ml de 1,2,3,4tétrahydronaphtalène, on obtient 22,2 g (rendement 89 %) du produit attendu. F = 99-100 C PREPARATION LI Obtention du 7-mercapto-4-propyl-2H-1-benzopyran-2-one Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXI, au départ de 20 g (68,6.10- 3 mole) de diméthylthiocarbamate de S-(2-oxo-4-propyl-2H-1benzopyran-7-yl), on obtient 14,3 g (rendement : 95 %) du produit attendu. F = 88-89 C PREPARATION LII Obtention du 2-oxo-4-propyl-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4tri-0-acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 14a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXII, au départ de 12 g (54,5.10- mole) de 7-mercapto-4-propyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 23,2 g (65,4.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5- thio-a-D-xylopyranosyle et de 4,4 g (54,5.10- 3 mole) d'oxyde de zinc, on obtient après précipitation dans l'éther éthylique 20,1 g (rendement : 75 %) du produit attendu. F = 137 C [aJD23C = + 31,174 (c = 0,5 ; CHCl3) PREPARATION LIII obtention du 2-oxo-4-propyl-2H-1-benzopyran-7-yl 1,5dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 14) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 15 g (30,3.10-3 mole) de 2-oxo-4-propyl2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-1,5-dithio-ss-Dxylopyranoside, on obtient 9,7 g (rendement : 87 %) du produit attendu. F = 176-178 C [&alpha;]D25 C = + 3,04 (c = 0,3 ; tétrahydrofuranne) PREPARATION LIV Obtention du diméthylthiocarbamate de 0-(7,8,9,10tétrahydro-6-oxo-6H-dibenzo[b,dlpyran-3-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XIX, au départ de 25 g (0,116 mole) de 7,8,9,10tétrahydro-3-hydroxy-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-one, de 8,3 g (0,148 mole) et de 15,7 g (0,127 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle, on obtient 33,33 g (rendement 95 %) du produit attendu. F = 159-160 C PREPARATION LV Obtention du diméthylthiocarbamate de S-(7,8,9,10tétrahydro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran-3-yl) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXXV, au départ de 25 g (82.10- 3 mole) de diméthylthiocarbamate de 0-( 7,8,9, 10-tétrahydro-6-oxo- 6H-dibenzo[b,dlpyran-3-yl) dans 40 ml de 1,2,3,4tétrahydronaphtalène, on obtient après précipitation à l'éther 18,06 g (rendement : 72 %) du produit attendu. F = 132eC PREPARATION LVI Obtention du 7,8,9,10-tétrahydro-3-mercapto-6Hdibenzo[b,d]pyran-6-one Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXI, au départ de 8 g (26,4.10- 3 mole) de diméthylthiocarbamate de S-(7,8,9,10-tétrahydro-6-oxo6H-dibenzo[d,d]pyran-3-yl), on obtient 6,1 g (rendement : 99 %) du produit attendu. F = 139;C PREPARATION LVII Obtention du 7,8,9,10-tétrahtydro-6-oxo-6Hdibenzo[b,d]pyran-3-yl 2,3,4,-tri-0-acétyl-1,5-ditbio-ss D-xylopyranoside (exemple 15a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXVII, au départ de 4,6 g (0,198 mole) de 7,8,9,10 tétrahydro-3-mercapto-6H-dibenzo[d,d]pyran-6-one, de 5,1 g (0,198 mole) de cyanure mercurique (Hg(CN)2), de 8,9 g (0,0250 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5 thio-a-D-xylopyranosyle, on obtient après recristallisation dans l'éther 3,7 g (rendement : 37 %) du produit attendu. F = 191 C [aiD23C = + 14,5 (c = 0,3 ; CHC13) PREPARATION LVIII Obtention du 7,8,9,10-tétrahydro-6-oxo-6Hdibenzo[b,d]pyran-3-yl 1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 15) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 3,5 g (69,1.10-3 mole) de 7,8,9,10tétrahydro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran-3-yl 2,3,4,-tri-0acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside, on obtient après lyophilisation 2,55 g (rendement : 97 %) du produit attendu. F = 182-183 C [a]D2zoc = + 20,6 (c = 0,3 ; diméthylsulfoxyde) PREPARATION LIX Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4tri-0-acéthyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 16a) Une suspension de 2 g (11,3.10- mole) de 7-hydroxy-4méthyl-2H-1-benzopyrane-2-one, de 4,44 g (12,4.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-a-Dxylopyranosyle et de tamis moléculaire 0,4 nm, dans 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'acétonitrile, est maintenue sous agitation en présence de 3,1 g (22,7.10-3 mole) de chlorure de zinc et de 2 g (11,4.10-3 mole) d'imidazolate d'argent, à l'abri de la lumière, sous atmosphère inerte. Après chauffage à 45-50 C pendant 36 h, on filtre le mélange réactionnel sur CéliteR dans le dichlorométhane.Le filtrat est lavé au moyen d'une solution d'HCl 1N, d'une solution de soude 1N puis à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec. Après précipitation dans un mélange éther/méthanol, on obtient 1,55 g (rendement 30 %) du produit attendu. F = 193 C [&alpha;]D20 C = - 72 (c = 0,5 ; CHCl3) PREPARATION LX Obtention du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 5thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 16) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 8,5 g (18,9.10-3 mole) de 4-méthyl-2-oxo 2H-1-benzopyran-@-yl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside et de 0,6 ml de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol), on obtient, après cristallisation dans le méthanol et lavage au moyen d'éther, 4,73 g (rendement : 77,5 %) du produit attendu. F = 190-206 C [&alpha;]D20 C = - 72 (c = 0,5 ; diméthylsulfoxyde) PREPARATION LXI Obtention du 3-chloro-4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 17a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 5,26 g (25.10-3 mole) de 3-chloro-7hydroxy-4-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one, de 9,77 g (27,5.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5thio-D-xylopyranosyle, de 6,83 g (50.10- mole) de chlorure de zinc et de 4,37 g (25.10- 3 mole) d'imidazolate d'argent, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/toluène 1/7 (v/v) et précipitation dans l'éther, 2,5 g (rendement : 21 %) du produit attendu. F = 227 C [&alpha;]D20 C = - 50,7 (c = 0,27 ; CHCl3) PREPARATION LXII Obtention du 3-chloro-4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7yl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 17) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 1 g (2.10- 3 mole) de 3-chloro-4-méthyl-2- oxo-2H-l-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-R-D- xylopyranoside ét de 120 l de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol), on obtient, après lyophilisation, 560 mg (rendement : 76 %) du produit attendu. F = 208-2104C [a]D20C = = - 22,9 (c = 0,24 ; diméthylsulfoxyde) PREPARATION LXIII Obtention du 4-méthyl-2-oxo-3-phényl-2H-1-benzopyran-7yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 18a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 2,52 g (10.10- 3 mole) de 7-hydroxy-4- méthyl-3-phényl-2H-1-benzopyran-2-one, de 4,26 g (12.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio D-xylopyranosyle, de 2,72 g (20.10-3 mole; de chlorure de zinc et de 1,75 g (10.10-3 mole) d'imidazolate d'argent, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/dichlorométhane 1/24 (v/v) et cristallisation dans l'éther, 1,24 g (rendement : 24 %) du produit attendu. F = 210 C [&alpha;]D27,5 C = - 56,5 (c = 0,1 ; CHCl3) PREPARATION LXIV Obtention du 4-méthyl-2-oxo-3-phényl-2H-1-benzopyran-7yl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 18) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 200 mg (1,5.10-3 mole) de 4-méthyl-2-oxo 3-phényl-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-acéthyl-5thio-ss-D-xylopyranoside et 130 pl de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol), on obtient, après lyophilisation, 316 mg (rendement : 52 %) du produit attendu. F = 188-200 C [&alpha;]D22 C = - 59,2 (c = 0,12 ; CH30H) PREPARATION LXV Obtention du 4-(1-méthyléthyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-7yl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 19a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, au départ de 2,04 g (10.10-3 mole) de 7-hydroxy-4-(i- méthyléthyl)-2H-1-benzopyran-2-one, A,26 g (12.10- mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-D- xylopyranosyle, 2,72 g (20.10- 3 mole ) de chlorure de zinc et 1,75 g (10.10-3 mole) d'imidazolate d'argent dans 60 ml de toluène et 60 ml d'acétonitrile, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/dichlorométhane 6/194 (v/v) et précipitation dans l'éther, 1 g (rendement = 21 %) du produit attendu F = 144-145 C [&alpha;]D30 C c = - 26,4 (c = 0,1 ; CH30H) PREPARATIOn LXVI Obtention du 4-(1-méthyléthyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-7yl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 19) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, au départ de 650 mg (1,36.10-3 mole) de 4-(1- méthyléthyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0acéthyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside dans 10 ml de méthanol et de 120 l de méthylate de sodium (8 % de Na (p/v) dans le méthanol) pendant 30 min, on obtient, après lyophilisation, 266 mg (rendement : 61 %) du produit attendu. F = 186-l903c [&alpha;]D22 C = - 74,3 (c = 0,14 ; CH30H) De façon non limitative, on a consigné les composés suivant l'invention dans le tableau I donné ci-après. L'activité anti-thrombotique des produits selon l'invention a été mise en évidence selon le protocole opératoire de thrombose veineuse suivant On réalise une stase veineuse sous hypercoagulation selon la technique décrite par WESSLER et al. (J. Applied Physiol. 1959, p. 943-946). L'agent hypercoagulant utilisé est, comme dans la technique décrite par J. HAUPMAN et ai. (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, p. 118), une solution de facteur X activé (Xa) fourni par la société dite Flow Laboratoires (71 Knat pour 12,5 ml de sérum physiologique). L'étude est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeûn, de 250 à 280 g répartis en lots de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés per os, en suspension dans le PEG 400. Une thrombose est induite 4 heures après ce traitement et le thrombus formé est prélevé et pesé. Les résultats obtenus à la dose de 3 mg/kg p.o. ont été consignés dans le tableau I. On a également consigné dans ce tableau les résultats obtenus avec les produits connus de l'art antérieur précité. Les produits selon l'invention présentent une activité antithrombotique veineuse nettement supérieure à l'activité des produits connus de l'art antérieur. TABLEAU I # Exemple X Position R1 R2 Y % d'inhibition à 3 mg/kg 1a O 7 -CH2-CH3 -H -COCH3 65 1 O 7 -CH2-CH3 -H -H 87 2a O 6 -CH3 -H -COCH3 53 2 O 6 -CH3 -H -H 81 3a O 7 -CF3 -H -COCH3 47 3 O 7 -CF3 -H -H 80 4a O 8 -CH3 -H -COCH3 51 4 O 8 -CH3 -H -H 52 5a O 7 -(CH2)2-CH3 -H -COCH3 46 5 O 7 -(CH2)2-CH3 -H -H 26 6a O 5 -CH3 -H -COCH3 TABLEAU I (suite) Exemple X Position R1 R2 Y % d'inhibition à 3 mg/kg 6 O 6 -CH3 -H -H 42 7a S 5 -CH3 -H -COCH3 7 S 5 -CH3 -H -H 38 8a S 7 -CH3 -H -COCH3 65 8 S 7 -CH3 -H -H 46 9a S 8 -CH3 -H -COCH3 9 S 8 -CH3 -H -H 31 10a S 6 -CH3 -H -COCH3 32 10 S 6 -CH3 -H -H 37 11a S 7 -CF3 -H -COCH3 11 S 7 -CF3 -H -H 36 12a S 7 -CH3 -H -COCH3 32 12 S 7 -CH3 -H -H 65 13a S 7 -CH2-CH3 -H -COCH3 58 13 S 7 -CH2-CH3 -H -H 54 TABLEAU I (suite) Exemple X Position R1 R2 Y % d'inhibition à 3 mg/kg 14a S 7 -(CH2)2-CH3 -H -COCH3 25 14 S 7 -(CH2)2-CH3 -H -H 43 15a S 7 -CH2-CH2-CH2-CH2- -COCH3 23 15 S 7 -CH2-CH2-CH2-CH2- -H 31 16a O 7 -CH3 -H -COCH3 63 16 O 7 -CH3 -H -H 63 17a O 7 -CH3 -Cl -COCH3 67 17 O 7 -CH3 -Cl -H 64 18a O 7 -CH3 # -COCH3 20 18 O 7 -CH3 # -H 43 TABLEAU I (fin) Exemple X Position R1 R2 Y % d'inhibition à 3 mg/kg 19a O 7 -CH(CH3)2 -H -COCH3 19 O 7 -CH(CH3)2 -H -H 36 A produit de comparaison décrit à l'exemple 1 14 (1) de EP-A-0133103 B produit de comparaison décrit à l'exemple 1 5,5 (1) de EP-B-0051023 Note : (1) produits testés à 12,5 mg/kg p.o. REVENDICATIONS 1) Composé oside caractérisé en ce qu'il est choisi parmi 1 l'ensemble comprenant les benzopyran-2-one-ss-D- thioxylosides de formule dans laquelle - X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, - R1 et R2, z identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-2-one auquel ils sont liés, un groupe dibenzo[b,d]pyran-6-one ; et, - Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle aliphatique. 2) Composé oside selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe acyle aliphatique Y comporte de 2 à 5 atomes de carbone et représente notamment le groupe CH3CO. 3) 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl 5-thio-ss-Dxylopyranoside. 4) 4-éthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 5-thio-ss-D xylopyranos ide. 5) 3-chloro-4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 5-thio ss-D-xylopyranoside. 6) 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 5-thio-ss-Dxylopyranoside. 7) 3-cghloro-4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 1,5 dithio-B-D-xylopyranoside. 8) 4-éthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0acéthyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside. 9) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé oside selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10) Utilisation d'une substance selon l'une quelconque des revendications I à 8, pour l'obtention d'ùn médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circulation veineuse. 11) Procédé de préparation d'un benzopyran-2-one-ss-D- thioxyloside de formule I selon la revendication 1 caractérisé en ce que (i) on fait réagir un composé de formule où X, RI et R2 sont définis comme ci-dessus, avec un dérive du thioxylose choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les halogénures d'acylthioxylosyle de formule (ii) les thioxyloses peracylés de formule et, (iii) les trichloracétimidates d'acylthioxylosyle de formule dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène tel que C1 ou Br (l'atome de brome étant ici l'atome d'halogène préféré) et Y représente un groupe acyle, notamment un groupe acyle aliphatique comprenant un nombre total d'atomes de carbone de 2 à 5 et étant de préférence le groupe acétyle, dans un solvant inerte, à raison de 1 mole de II pour environ 0,6 à 1,2 moles de composé III, IV ou V, en présence d'un accepteur d'acide et/ou d'un acide de Lewis et, (ii) si nécessaire, on soumet le composé de formule I ainsi obtenu où Y est un groupe acyle aliphatique en Cz-Cs à une réaction de désacylation à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en Ci-C4 (de préférence le méthanol) en présence d'un alcoolate métallique (de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium), pour obtenir un composé de formule I où Y est H. 12) Procédé selon la revendication 11, caractérise en outre par le fait que le composé de formule II où X représente l'atome de soufre intervenant au stade (i) est préparé selon les étapes suivantes a) condensation, en milieu basique fort du chlorure de diméthylaminothiocarbamoyle de formule avec un composé de formule où R1 et R2 ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir un composé de formule où Ri et R2 sont définis comme ci-dessus b) réarrangement du composé de formule VII ainsi obtenu par chauffage, pour obtenir un composé de formule où Ri et Rz sont définis comme indiqués ci-dessus et, c) traitement du composé de formule VIII ainsi obtenu par un alcoolate métallique, de préférence le méthanolate de sodium ou de magnésium, dans un alcool inférieur en C1-C4, le diméthyformamide ou le dioxanne, pour obtenir un composé de formule II où X = S. 13) Produit intermédiaire nouveau intervenant dans la synthèse des benzopyran-2-one-B-D-thioxylosides de formule I où X représente l'atome de soufre selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, à l'exception du groupe 3-phényle quand R1 = H et le groupe SH est lié en position 7, R1 et R2 considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-2-one auquel ils sont liés un groupe dibenzo[b,d]pyran-6-one. 14) Produit intermédiaire nouveau intervenant dans la synthèse des benzopyran-2-one-ss-D-thioxylosides de formule I où X représente l'atome de soufre selon la res-endication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule dans laquelle - R1 et Rz, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, R1 et R2 considérés ensemble, pouvant former avec le groupe benzopyran-2-one auquel ils sont liés un groupe dibenzo[b,d]pyran-6-one.