Brevet FR2651435A1 — publié le 19910308

La présente invention concerne une nouvelle utilisation de composés antiprogestomimétiques. L'invention a pour objet l'utilisation de composés anti-progestomimé- tiques pour la fabrication de compositions pharmaceutiques destinées à favoriser l'ovulation. L'utilisation selon l'invention a lieu aussi bien en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation caractérisée en ce que les composés doués d'activité anti-progestomimétique répondent à la formule générale (I): (I) A dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéro-atomes identiques ou différents, lié au noyau stéroide par un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de I à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C=A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un H EH groupement C, C, C, un groupement -OH Oalcl - 0-CO-alc2 C=NOH, un groupement C=NO-alc3 ou un groupement CH2, alc1, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et B et C forment ensemble une double liaison ou un pont époxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a notamment pour objet l'utilisation caractérisée en ce que les composés doués d'activité anti-progestomimétique répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium lié au noyau stéroide par un atome de carbone. R2 représente de préférence un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou butyle. Lorsque alc1, alc2 ou alc3 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Lorsque alc1, alc2 ou alc3 représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. X représente de préférence le reste d'un cycle pentagonal éventuelle- ment substitué. Les composés de formule (I) sont des composés connus décrits et revendiqués dans le brevet européen 0057115 et les brevets 2566779 et 2625505 o ils sont présentés comme doués de propriétés différentes, propriétés pharmacologiques et notamment une activité anti-progestomimétique. Parmi les utilisations préférées, on peut citer l'utilisation caractérisée en ce que dans le groupement de formule CI) B et C forment ensemble une double liaison, celle o dans le produit de formule (I) R2 représente un radical méthyle, celle o dans le produit de formule (I) le 0 groupement C=A représente un groupement I, celle o dans le produit de formule (I) R1 représente un radical: CH3 CH3 celle o dans le produit de formule (I) X représente le reste d'un cycle: R2 R3 R4 - dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment, R3 et R4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc4, O-CO-alc5, Oalc4 et alc5 représentant un 3 2651435 radical aLkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou araLkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical aLkényle ou aLkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical: -tp-CH20H, soit un radical -COCH20COaLc6, dans Lequel aLc6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical araLkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-C02H, ou CO-C02-alc7 dans Lequel alc7 représente un radical aLkyle H renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical -:=O, soit un radical NHalc8 -C=O, dans lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical araLkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -C---N, soit R3 et R4 forment ensemble un radical: CH3 HC-O-Z1 -fZ2 dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de I à 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment celle o X représente le reste d'un cycle: R2 R' R'4 dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. Parmi les formes préférées de l'invention, on peut citer l'utilisation o le composé anti-progestomimétique est le 17béta-hydroxy 11béta-(4- diméthyl-amino phényl) 17alpha-(prop 1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one (appelé ci- après produit A), ou encore celle o le composé anti-progestomimétique est le le (Z) 11béta-E4-(diméthylamino) phényl) 17béta-hydroxy 17alpha-(1propényl) estra-4,9-dien-3-one (appelé ci-après produit B). Dans un mode d'utilisation préférée, l'administration de composés anti- progestomimétiques a lieu à la suite d'un traitement de progestérone ou de progestomimétique, par exemple à la suite d'un traitement de progestérone, ou à la suite d'un traitement de 3-oxo 17alpha-allyl 17béta- hydroxy estra 4,9,11-triène (appelé ci-après produit C) décrit dans le brevet spécial de médicament 5183 M. Une des formes d'utilisation préférée de l'invention a lieu en médecine vétérinaire, à la suite d'un traitement de synchronisation d'oestrus. Un traitement de synchronisation d'oestrus ne semble pas avoir en lui- même d'effet positif sur la ponte ovulaire. L'utilisation objet de la présente demande de brevet présente l'avantage d'augmenter ou de favoriser la ponte ovulaire ce qui est naturel- lement d'un très grand intérêt dans les élevages et notamment dans les élevages industriels. Dans un mode de réalisation préférée, on utilise comme traitement de synchronisation d'oestrus un tampon imbibé de progestérone à une dose comprise entre 0,5 et 2,5 g par animal, par exemple, entre 1,3 g et 1,6 g par animal. Dans un autre mode de réalisation préférée, on utilise comme traitement de synchronisation d'oestrus un traitement de 20 à 60 mg par jour et par animal pendant 10 à 30 jours de produit C administré par voie buccale dans l'alimentation, par exemple, un traitement de 15 à 20 jours de 35 à 45 mg de produit C. On administre ensuite le ou les produits antiprogestomimétiques à la suite du traitement de synchronisation de préférence en une seule injection, par exemple, une seule injection des produits A ou B à une dose comprise entre 0,5 et 5,000 mg par animal, et de préférence à une dose comprise entre 500 et 5000 mg par animal. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation caractérisée en ce que l'administration du ou des produits a lieu chez les animaux d'élevage. Par animaux d'élevage, on entend les bovins, les ovins, les caprins, les porcins, les chevaux ou encore les chiens et les chats. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation caractérisée en ce que l'administration a lieu chez la vache et notamment chez la génisse. L'utilisation selon l'invention s'étend également au domaine de la médecine humaine, dans le traitement des troubles de l'ovulation, dysovulation ou même anovulation. L'utilisation selon l'invention permet donc de lutter contre certaines formes de stérilité. L'invention a donc également pour objet l'utilisation caractérisée en ce que l'administration a lieu chez la femme dans le traitement de certaines formes de stérilité. L'essai biologique décrit ci-après illustre l'invention sans pour autant la limiter. Essai biologique On utilise 30 génisses de race à viande, 15 charolaises et 15 Blanc, Bleu, Belges; on détecte les vaches cyclées par le dosage de progestérone plasmatique effectué 2 fois à 10 jours d'intervalle. On fait l'essai sur les 8 génisses cyclées. Les animaux reçoivent un traitement de 3-oxo 17alpha-allyl 17béta- hydroxy estra 4,9,11-triène (produit C) agissant en tant que synchronisateur d'oestrus. Le produit est administré per os à raison de 40 mg par animal pendant 18 jours. Le jour suivant la dernière distribution du produit, on administre par injection sous cutanée une dose de 1 mg de produit A par kg du poids d'animal. On dose selon les méthodes classique: - la progestérone plasmatique; son taux augmente de 1 à 10 ng/ml pendant la phase lutéale. Son dosage se fait par radio-immunologie après extraction plasmatique à l'éther. - L'hormone luteinisante ou LH; son taux augmente de 5 à 30 ng/ml 6 à 12 heures avant l'ovulation. Son dosage se fait par radio-immunologie directe- ment sur le plasma. - L'oestradiol; son taux augmente de 2 à 20 pg/ml durant la phase oestrale. Ce protocole de l'essai est résumé sur le tableau suivant: CALENDRIER DES INTERVENTIONS JOURS INTERVENTIONS J-13: prélèvement sanguin I tube 10 mL sur héparine I vérification de la J-3: prélèvement sanguin I tube 10 ml J cyclicité: dosage sur héparine | progestérone J-2: - résultats dosage progestérone - choix de 8 génisses Produit C JO: prélèvement avant traitement 2 tubes sur héparine dosage progestérone et produit C début distribution produit C per os J1: prélèvement 2 tubes sur héparine Suite distribution produit C J8: prélèvement 2 tubes sur héparine J15: prélèvement 2 tubes sur héparine J17: Dernière distribution de produit C Produit A : Injections de produit A J18: - 17 H: prélèvement 2 tubes sur héparine: dosages oestradiol - LH progestérone J19: - 8 H - 14 H I prélèvement 2 tubes sur héparine: dosages - 20 H I oestradiol LH - progestérone (Suite Produit A) J20: - 8 H I - 14 H j prélèvement 2 tubes sur héparine: dosages - 20 H I oestradiol LH - progestérone J21: - 8 H I - 14 H I prélèvement 2 tubes sur héparine: dosages - 20 H | oestradiol LH - progestérone J22: - 8 H | prélèvement 2 tubes sur héparine: dosages 14 H I oestradiol - LH - progestérone Les résultats représentés sur le diagramme de la planche 1/1 indique que toutes les génisses sont venues en chaleur dans un délai très court. Le taux de LH est monté extrêmement rapidement. REVENDICATIONS 1) Utilisation de composés anti-progestomimétiques pour la fabrication de compositions pharmaceutiques destinées à favoriser l'ovulation. 2) Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que Les composés doués d'activité anti-progestomimétique répondent à la formule générale (I): R 2 (I) A dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéro-atomes identiques ou différents, lié au noyau stéroide par un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de I à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C=A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un H H H groupement C, C, , un groupement -e OH Oalc ?t-CO-alc2 C=NOH, un groupement C=NO-alc3 ou un groupement CH2, alc1, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et B et C forment ensemble une double liaison ou un pont époxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3) Utilisation selon la revendication 2 caractérisée en ce que les composés doués d'activité anti-progestomimétique répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné renfermant de I à 18 atomes de carbone contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium lié au noyau stéroide par un atome de carbone. 4) Utilisation selon la revendication 2 ou 3 caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) B et C forment ensemble une double liaison. ) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4 caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) R2 représente un radical méthyle. 6) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 5 caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) le groupement C=A représente un O groupement 1. 7) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) R1 représente un radical: CH3 N CH / 8) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) X représente le reste d'un cycle R2 R3 / " i R4 dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment, R3 et R4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc4, O-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 0 atomes de carbone, soit un radical-C-CH2OH, soit un radical -COCH20COalc6, dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-C02H, ou CO-C02-alc7 dans lequel alc7 représente un radical alkyle H renfermant de I à 8 atomes de carbone, soit un radical -C=O, soit NHalc8 un radical -C=O, dans lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -C-N, soit R3 et R4 forment ensemble un radical: CH3 HC-O-Z -C-Z2 dans lequel Z1 représente un atome d' hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyLe renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 9) Utilisation selon la revendication 8 caractérisée en ce que dans le produit de formule (I) X représente le reste d'un cycle R2 R 3 R'4 dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. ) Utilisation selon la revendication 9 caractérisée le composé anti- progestomimétique est le 17béta-hydroxy 11béta-(4-diméthyl-amino phényl) 17alpha-(prop 1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one. 11) Utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que le composé anti-progestomimétique est le (Z) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta- hydroxy 17alpha-(1-propényl) estra-4,9-dien-3-one. 12) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisée en ce que l'administration de composés anti-progestomimétiques a lieu à la suite d'un traitement de progestérone ou de progestomimétique. 13) Utilisation selon la revendication 12 caractérisée en ce que l'administration de composés anti-progestomimétiques a lieu à la suite d'un traitement de progestérone. 14) Utilisation selon la revendication 13 caractérisée en ce que l'administration a lieu à la suite d'un traitement de 3-oxo 17alpha-allyl 17béta-hydroxy estra 4,9,11-triène. ) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 caractérisée en ce que le traitement de progestérone ou de progestomimétique il est un traitement de synchronisation d'oestrus. 16) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 caractérisée en ce que l'administration du ou des produits a lieu chez les animaux d'éLevage. 17) Utilisation selon la revendication 16 caractérisée en ce que l'administration a lieu chez la vache et notamment chez la génisse. 18) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 caractérisée en ce que l'administration a lieu chez la femme dans le traitement de certaines formes de stérilité.