Brevet FR2651227A1 — publié le 19910301

Nouveaux dérivés de l'aminopropanol, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels dérivés. La présente invention concerne de nouveaux compo- sés racémiques ou actifs du point de vue optique d'aminopropanol répondant à la formule I R O --T' R 3 R /R\ dans laquelle R et Ri sont, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un atome d'un halogène, un alcoxy inférieur, ou représentent conjointement un groupe méthylène- dioxy, R2 et R3 représentent tous deux une liaison chimique ou, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, R4 et R5 sont, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkyle C3_7 ou un groupe alkyle C1_12 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué facultativement par substitution par un ou plusieurs groupes dialkyle-aminoalkyle, diméthoxyphényle ou phényle, ou R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote adja- cent, un noyau comportant 4 à 7 côtés, comprenant facultativement un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un autre atome d'azote, lequel noyau est substitué facultativement par un groupe phényle, benzyle ou alkyle C1_3 et lesdits substituants peuvent comporter un groupe hydroxyle, un ou deux groupes méthoxy, des atomes d'halogènes ou des groupes trifluorométhyle, ou R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote adja- cent, un noyau de pipéridine qui est substitué fa- cultativement par substitution par un groupe phé- nyle ou benzyle et comporte, si on le désire, une liaison double, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ben- zoyle, et n représente un entier compris entre 3 et 6, des sels formés par l'addition d'acides et des dérivés d'ammonium quaternaire de ces produits, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces composés et contrôlant et/ou améliorant la circulation cardiaque, tran- quillisant le système nerveux central et/ou atténuant des irragularités de fonctionnement du système digestif. L'invention concerne également tous les stéréo- isomères possibles de dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I et le mélange de tels isomères. L'invention a trait également à la préparation de composés répondant à la formule I. On connaît certains dérivés aminohydroxy-propo- xyimino dans la technique, mais leur structure chimique et leur activité pharmaceutique sont très différentes de celles des composés de la présente invention. Le dérivé de fluorène "IPS-339" répondant à la formule (a) N (a) OH H présente un effet de blocage. bêta-adrénergique. Le dérivé méthylcyclohéxylcétone répondant à la formule (b) (b) N OHH (connu sous le nom de Falintolol) présente également une activité de blocage bêta-adrénergique. Un composé répondant à la formule (c) (connu sous le nom de Paradoxime) N N OCH3 présente une activité de réduction de la pression sanguine. Le Péraclopone (composé répondant à la formule d) OH N N ci (d) ci réduit le niveau de lipides. Le fascicule de brevet belge N 886 471 décrit des composés répondant à la formule IX L N0 13 OH Ix dans laquelle L représente le groupe benzothiophène, tandis que B représente un groupe amine secondaire. Les composés présentent une activité de blocage bêta-adrénergique et une activité antiarythmique. La demande de brevet PCT publiée sous le N 8402908 concerne des dérivés de la carbostirylcétoxime qui présente non seulement une activité de blocage bêta- adrénergique, mais également une activité antiglocomique. Le fascicule de brevet belge N 838440 décrit des composés réalisant un blocage bêta-adrénergique, des compo- sants réduisant la pression sanguine et des composés car- diovasculaires, qui répondent à la formule IX, dans la- quelle L représente un noyau polycyclique (par exemple du fluorène, de l'indane, du xanthane, du tétrahydronaphtanè- ne, etc) ou une phénylcétone ou une naphtylcétone et B re- présente toujours un groupe amino secondaire. Le fascicule de brevet US N 4 652 586 concerne des composés répondant à la formule IX, dans laquelle L est du fluorène et B est un groupe amino secondaire. Les compo- sés réduisent la pression interne dans l'oeil et présente un effet antagoniste bêta-deux-adrénergique. La structure chimique des nouveaux dérivés d'ami- nopropanol répondant à la formule I est fondamentalement différente de celle des composés de l'art antérieur. L'activité des nouveaux composés conformes à l'invention est surprenante et non prévisible étant donné que, bien que quelques-uns des nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I présentent une activité antiarythmique, cette activité n'est pas basée sur l'effet de blocage bêta- adrénergique. Les nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I peuvent être préparés de différentes manières. On peut les préparer par exemple en faisant ré- agir un dérivé de cycloalcane répondant à la formule II, R R2 R1' (CH2 n 1 2 3 dans laquelle R,R11R2,R3 et n sont tels que définis précé- demment et A représente un atome d'oxygène ou de soufre, avec un alcane substitué répondant à la formule III III L-C-I -Cl --C 1J -Rp 17 R dans laquelle L représente un groupe répondant à la formule H2N-0- ou un sel de ce groupe obtenu par addition d'un acide, R7 représente un groupe hydroxyle et R8 représente un groupe répondant à la formule V /R4 R9-N v \R5 dans laquelle R4 et R5 sont identiques à ce qui a été défini précédemment et R9 désigne une liaison chimique. Conformément à un autre mode de mise en oeuvre du procédé, on peut préparer les nouveaux dérivés d'aminopra- pono répondant à la formule I en faisant réagir un dérivé de cycloalcane répondant à la formule II, dans laquelle R, R1,R2,R3 et n sont identiques à ce qui a été défini précé- demment et A représente un groupe ayant pour formule =N-OH, avec un dérivé d'un halogène répondant à la formule III, dans laquelle L est un atome d'halogène et R7 et R8 repré- sentent tous deux un atome d'oxygène, et faire réagir un composé répondant à la formule VIII R R2 > VIII R (cH72) ainsi obtenue, dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont iden- tiques à ce qui a été défini précédemment, avec une amine répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont iden- tiques à ce qui a été indiqué précédemment et R9 représente un atome d'hydrogène. Conformément à un autre mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on peut préparer les nouveaux déri- vés d'aminopropanol répondant à la formule I en faisant ré- agir un composé répondant à la formule II, dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont identiques à ce qui a été défini pré- cédemment et A représente un atome d'oxygène ou de soufre, avec un dérivé de glycol répondant à la formule III, dans laquelle L représente H2N-O- ou le sel de ce dérivé obtenu par addition d'un acide et R7 et R8 sont, de façon indépen- dante, des groupes hydroxyle, et faire réagir le dérivé du glycol répondant à la formule VI R2 R H R3 ( VI 01-4 2n ainsi obtenu, dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont tels que définis précédemment, tout d'abord avec du chlorure de thionyle, puis avec une amine répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont identiques à ce qui a été indi- qué précédemment et R9 représente un atome d'hydrogène. On peut faire réagir ces nouveaux dérivés d'ami- nopropanol répondant à la formule I, dans laquelle R6 re- présente un atome d'hydrogène, tandis que R,R1,R2,R3 et n sont tels que définis précédemment, avec un dérivé de l'acide benzoïque réactif, de préférence avec l'anhydride de l'acide benzoïque pour obtenir un autre composé répon- dant à la formule I, dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont identiques à ce qui a été défini précédemment et R6 est un groupe benzoyle. On peut préparer ces composés répondant à la for- mule II, dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre, conformément à J. Chem. Soc. 1955, 1126 ou J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955), tandis qu'on peut préparer les composés correspondant à la formule II, tandis que A représente un groupe correspondant à la formule =N-OH, par exemple conformément à Org. Synth. Coll. Vol. II. 70. On peut préparer les composés répondant à la for- mule III, dans laquelle L est H2N-O-, R7 est le groupe hy- droxyle et R8 est un groupe répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis précédemment et R9 est une liaison chimique, selon J. Pharm. Sci. 58, 138 (1969). La réaction de composés répondant à la formule II et des composés répondant à la formule III -dans laquelle R,R1,R2,R3,A et n sont tels que définis précédemment, L et H2N-O- ou le sel de cette- substance obtenue par addition d'un acide, R7 est le groupe hydroxyle et R8 est un groupe répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont iden- tiques à ce qui a été défini précédemment et R9 désigne une liaison chimique -peut être mise en oeuvre de préférence dans un solvant inerte ou dans un mélange de solvants inertes. De tels solvants peuvent être par exemple des al- cools, de préférence de l'éthanol ou de la pyridine, une triéthylamine, etc. La température de la réaction peut varier dans des limites étendues. La réaction peut être exécutée même à la température ambiante, mais conformément à nos expé- riences, la vitesse optimale de réaction peut être obtenue au niveau du point d'ébullition du mélange réactionnel. Si on prépare les nouveaux dérivés d'aminopropa- nol répondant à la formule I en faisant réagir un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule III, dans laquelle R,R1, R2,R3 et n sont tels que définis précédemment, L est un atome d'hydrogène, A est un groupe répondant à la formule =N-OH, tandis que R7 et R8 représentent un atome d'oxygène, et si on réalise une amination d'un composé époxy répondant à la formule VIII, ainsi obtenu, avec un composé répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis précédemment et R9 est un atome d'hydrogène, alors la réaction est mise en oeuvre dans un solvant inerte ou relativement inerte en présence d'un agent de condensation de base. On utilise comme solvant inerte de préférence une amide de sodium ou de l'hydrure de sodium. On peut certainement obtenir le même résultat en utilisant comme solvant une autre amide ou un autre hydrure d'un métal alcalin. Cependant, si on uti- lise comme agent de condensation un métal alcalin, les al- cools, par exemple l'alcool éthylique et les alcools propy- liques, sont les solvants les plus préférés. Si on utilise comme agent de condensation un hydroxyde d'un métal alca- lin, l'eau est également un solvant approprié. (Dans ce dernier cas, l'eau est un "solvant relativement inerte", étant donné qu'elle réagit avec le noyau époxy après un temps de réaction plus long et à des températures supé- rieures). L'amination du composé époxy peut être exécutée dans un milieu inerte, comme par exemple des alcools, par exemple de l'éthanol, de l'acétonitrile, du dioxane, du tétrahydrofurane, etc, mais si la réaction est exécutée moyennant l'utilisation d'amines possédant un point d'ébul- lition supérieur, elle peut être exécutée également sans solvant, étant donné que l'amine sert également utilisée de solvant. Si on prépare les nouveaux dérivés d'aminopropa- nol répondant à la formule I en faisant réagir un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule III, dans laquelle R,R1, R2,R3 et n sont tels que définis précédemment, L est H2N-O- et R7 et R8 représentent chacun, de façon indépendante, un groupe hydroxyle, la ré- action peut être exécutée dans des solvants inertes, par exemple dans des alcools, comme par exemple l'alcool méthy- lique ou l'alcool éthylique, le benzène et des homologues de ces substances, des éthers, etc, en présence d'une base organique, par exemple la pyridine, la lutidine, la trié- thylamine. On peut également mettre en oeuvre la réaction en utilisant l'excès de la base organique en tant que sol- vant. On peut faire réagir les dérivés du glycol ainsi ob- tenus avec du chlorure de thionyle dans un solvant inerte, de préférence dans des paraffines halogénées (comme par exemple le dichloroéthane, le dichlorométhane, le chloro- forme, etc) et on peut faire réagir le dérivé de 1,2,3- dioxathiolane-2-oxyde, ainsi obtenu, avec une amine répon- dant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis précédemment et R9 est un atome d'hydrogène, dans un solvant inerte ou bien sans solvant. On peut transformer ces nouveaux dérivés d'amino- propanol répondant à la formule I, dans laquelle R6 repré- sente un atome d'hydrogène, tandis que R,R1,R2,R3,R4,R5 et n sont tels que définis précédemment, en d'autres composés répondant à la formule I. On peut les faire réagir avec l'anhydride de l'acide benzoïque dans un solvant inerte pour obtenir des dérivés répondant à la formule I, R,R1,R2, R3,R4,R5 et n étant tels que définis précédemment et R6 un groupe benzoyle. On peut transformer les nouveaux dérivés d'amino- propanol répondant à la formule I en des sels obtenus par addition d'un acide, acceptable du point de vue pharmaceu- tique, ou en des dérivés d'ammonium quaternaire. Pour la préparation des sels obtenus par addition d'un acide, on peut utiliser des halogénures d'hydrogène, l'acide sulfu- rique ou l'acide phosphorique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide propionique, etc. Pour la préparation des composés d'ammonium quaternai- re, on fait réagir les composés répondant à la formule I avec des réactifs convenant pour la quaternisation, par exemple avec des halogénures d'alkyle. Les nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I peuvent comporter un ou deux atomes de carbone dissymétriques en fonction du caractère des substituants, et par conséquent on peut préparer une ou plusieurs formes racémiques ou deux ou plusieurs formes, actives du point de vue optique, des composés répondant à la formule I. L'in- vention englobe toutes les formes racémiques et toutes les formes actives du point de vue optique des composés ré- pondant à la formule I. Si on prépare les composés cités en premier ou des substances intermédiaires sous la forme d'un mélange diastéréomérique, alors on peut les séparer pour obtenir les isomères racémiques ou actifs du point de vue optique d'une manière connue en soi, par exemple par dis- tillation fractionnée, cristallisation, chromatographie ou bien en formant des sels diastéréomériques à l'aide d'acides actifs du point de vue optique comme par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyle- tartrique ou l'acide camphosulfonique. Conformément à nos expériences, les nouveaux dé- rivés d'aminopropanol répondant à la formule I se sont avé- rés être actifs biologiquement lors d'essais de contrôle de l'activité pharmaceutique. Parmi les activités biologiques observées, les activités les plus importantes sont l'acti- vité antiangineuse et/ou l'activité antirrythmique, l'inhi- bition des sécrétion estomacale (sécrétions d'acide gas- trique), l'activité anesthésique locale, l'activité séda- tive tranquillisante, l'activité anti-inflammatoire, l'ac- tivité analgésique et dans certains cas l'activité an- tagoniste vis-à-vis du calcium. On a effectué l'essai de toxicité aiguë en utili- sant 10 souris blanches (souche CFLP) (à la fois des souris mâles et femelles), pesant 18 à 22 g pour chaque groupe de doses. On a administré oralement les composés selon l'in- vention à raison d'une dose de 20 ml/kg. Après l'administration des composés, on a observé les animaux pendant 14 jours. On a maintenu les animaux dans une boîte en plastique sur des copeaux de bois dans une pièce à la température ambiante. Ils ont pu consommer à volonté de l'eau du robinet et de la nourriture standard pour souris. On a déterminé les données de toxicité au moyen du procédé de Litchfield et Wilcoxon (Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.W.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99/1949/). Composé selon l'exemple LD50 mg/kg administré de travail N oralement 4 1800 1 400 28 1500 14 900 27 environ 1000 29 1300 32 plus de 2000 31 environ 1000 30 1100 22 900 23 130 18 plus de 1000 26 plus de 1000 35 600 900 plus de 1000 36 700 42 plus de 1000 37 plus de 1000 33 plus de 1000 43 800 19 800 34 plus de 1000 21 700 2 600 900 8 800 9 700 15 plus de 1000 7 plus de 1000 38 plus de 1000 16 plus de 1000 17 plus de 1000 6 plus de 1000 il plus de 1000 3 plus de 1000 plus de 1000 39 plus de 1000 24 plus de 1000 44 600 46 plus de 1000 13 plus de 1000 12 1000 47 700 plus de 1000 41 plus de 1000 800 69 plus de 1000 49 plus de 1000 48 plus de 1000 1000 52 plus de 1000 51 100 à 500 53 plus de 1000 54 600 plus de 1000 On a étudié l'effet narcotique potentiel des com- posés selon l'invention sur des souris blanches, avec 6 animaux dans chaque groupe. On a administré oralement les composés selon l'invention aux souris, puis on leur a in- jecté par voie intraveineuse 40 mg/kg d'hexobarbital à la fois dans le groupe de contrôle et dans le groupe d'essai, pour faire dormir les souris (Kaergard et consorts). On a considéré que ces animaux présentaient une réaction positive lorsque la durée d'endormissement était 2,5 fois supérieure à la durée d'endormissement moyenne du groupe de contrôle (Kaergard Nielsen, G., Magnussen, M.P., Kampmann, E., Frey, H.H.: Archt. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967), et on a calculé les données ED50 en utilisant les données transformées ainsi obtenues. Composé de l'exemple ED50 mg/kg de travail N administré oralement TI 28 75 20 14 80 11 27 35 29 29 30 43 32 50 >40 23 16 8 *18 25 >40 & J 26 140 >7 11,5 52 21,5 >46,5 36 14 50 42 14,5 >69 37 50 >20 43 50 16 19 25 31 34 145 >7 9 30 23 7 70 14 38 61 16 Chlordiazépoxide 10 62 Méprobamate 260 4,2 Contrôle de l'effet antiarythmigue sur des rats Procédé On a effectué l'essai en utilisant le procédé mo- difié de Marmo et consorts sur des rats pesant 160 à 200 g. On a endormi les rats en utilisant de l'éthyluréthane (1,2 g/kg en injection intrapéritonéale). On a administré par voie intraveineuse de l'aconitine à raison d'une dose de 75 pg/kg sous la forme d'une injection bolus. On a con- trôlé les modifications de l'électrocardiogramme dans une dérivation standard II au bout de 5 minutes après l'admi- nistration de l'aconitine. On a classé les modifications observées dans des classes 0 à 5. On a administré les com- posés conformes à l'invention respectivement 2 minutes ou 60 minutes avant l'administration parentérale ou orale de l'aconitine. Évaluation: Classe 1: quelquefois il apparaît une extrasystole. Classe 2: une extrasystole apparaît une fois sur deux. Classe 3: extrasystoles par groupes. Classe 4: une extrasystole à chaque fois. Classe 5: fibrillation, mort. (Marmo, E., DiGiacomo, S., Imperatore, A.: Arzeimittel-For- schung 20, 12/1970/). Administration intraveineuse Composé conformément à Effet % ED50 mg/kg l'exemple de travail N Dose intraveineuse en injection de 4 mg/kg intraveineuse 23 -83 0,36 1 -89,5 1,21 14 -83 1,64 -100 1,84 19 -76 3,29 18 -50 - -47 - 21 -46 - 2 -43 - 48 -43,5 - 54 -56,0 3,47 Mexilétine -21 - Dilthiazem -27 - Quinidine -29 9,85 Propanolol -7 5,81 Administration orale Composé selon Effet % ED50 LD50 TI l'exemple de dose mg/kg mg/kg mg/kg en travail N injection orale chez le rat 1 -100 % 27,3 1763,5 64,6 Quinidine - 52 % environ 100 1132 environ 11,3 Propranolol - 50 % Pindolol - 52 % Le composé conforme à l'exemple, administré ora- lement, a un effet multiplié par rapport aux composés de commande concernant la dose absolue, et sa gamme de son ac- tivité thérapeutique est 5,8 fois supérieure à celle de la quinidine. Effet antiangineux sur des rats On a effectué l'essai en utilisant des rats d'un poids compris entre 180 et 220 g. On a endormi les rats en utilisant du chloralose-uréthane (70 à 700 mg/kg en injec- tion intrapéritonéale). On a enregistré les modifications de l'électrocardiogramme dans une dérivation II standard à l'aide d'électrodes en forme d'aiguilles. On a mesuré l'effet antiangineux conformément à la méthode Nieschultz. L'insuffisance coronarienne a été provoquée en utilisant de la vasopressine (1 NE/kg en injection intraveineuse). On a mesuré la taille de l'onde T avant et après l'administra- tion de la vasopressine à la fois dans le groupe de contrôle et dans le groupe d'essai. On a administré les composés conformes à l'invention 2 minutes avant l'administration de la vasopressine. (Nieschulz, O., Popendiker, K., Hoffmann, I.: Arzneimittel- Forschung 5, 680/1955/) Composé conformément à l'exemple de ED50 mg/kg en injec- travail N tion intraveineuse 26 environ 2,0 36 1,28 43 environ 2,0 1,62 11 0,93 44 1,93 47 1,29 51 0,43 1,77 Prénilamine 6,5 Effet analgésique local On a effectué des essais conformément au procédé de Truant et d'Amato. On a injecté 0,2 ml d'une substance d'essai autour du nerf ischiadicus au milieu du fémur, en utilisant une aiguille d'une longueur de 1 cm. Le critère de l'effet analgésique était la perte de la commande mo- trice des muscles des pieds. On a enregistré la durée de l'effet et on a cal- culé la concentration effective pour le percentile 50 (EC50) sur la base de la courbe dose-effet. On a utilisé de la lidocaïne à titre de substance comparative. (Truant,A.P., D'Amato, D.: Acta Chir Scand. 116, 351/1958/) Composé selon l'exemple ED50 % Durée de l'effet avec une de travail N concentration de 0,5 % 1 0,04 dans les limites de 2,5 à 17 heures 26 0,22 49 minutes 21 0, 24 89 minutes 46 0,19 81 minutes 47 0,18 93 minutes 0,19 68 minutes 48 0, 31 122 minutes 51 0,28 103 minutes Lidocaïne 0,19 34 minutes Contrôle de la sécrétion d'acide gastrique L'essai a été effectué conformément au procédé opérationnel de Shay. On a attaché pendant 48 heures des rats pesant 200 à 250 g. Le jour de l'essai, on a ligaturé le pylore des animaux après les avoir endormis à l'éther. On a administré oralement les composés d'essai 3 heures avant l'opération. On a administré la substance porteuse aux animaux du groupe de contrôle seulement 4 heures après l'opération, on a retiré l'estomac, on a centrifugé son contenu et on a déterminé la quantité d'acide libre par ti- trage avec de l'hydroxyde de sodium de normalité 0,1 N. L'activité des composés conformes à la présente invention atteint ou dépasse l'activité de la cimétidine et dépasse fortement l'effet d'inhibition des sécrétions de la tritiosine. (Shay, H., Komarov, S.A., Fels, S.S., Meranze, D., Gruen- stein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5, 45/1945/) Composé selon l'exemDose administrée Inhibition de ple de travail N oralement mg/kg l'acide libre, % 4 200 77 1 200 70 29 260 87 32 400 62 18 200 68 26 200 92 100 66 33 200 100 43 160 32 11 200 62 13 200 74 45 200 100 41 200 67 160 57 48 100 75 Cimétidine 100 66 91 Trithiozine 100 30 400 63 Effet exercé sur les contractions de l'estomac et des in- testins On a étudié l'effet antipéristaltique des compo- sés en utilisant le procédé de Stickney et consorts sur des souris blanches des deux sexes, d'un poids de 20 à 25 g. On a administré oralement les composés devant être testés 60 minutes avant l'adjonction d'une suspension de carbone à des groupes comportant chacun 10 souris. On a traité les animaux des groupes de contrôle simultanément et de la même manière avec la substance porteuse seule. On a tué les sou- ris 10 minutes après l'adjonction de la suspension de car- bone et on a mesuré la longueur totale des intestins ainsi que la longueur des intestins remplis par la suspension de carbone. Composé suivant l'exem- ED50 mg/kg admi- TI ple de travail N nistré oralement i environ 80 environ 5 environ 100 environ 10 36 environ 100 environ 7 15 140 7 38 23 44 6 140 7 11 100 10 70 14 30 130 8 24 environ 150 environ 7 12 environ 200 environ 5 Papaverine supérieur à 280 mg/kg (inhibition 36 %) ED50 ne peut pas être déterminé. L'index thérapeutique (TI) indiqué dans les ta- bleaux précédents a été calculé de la manière suivante: LD50 Index thérapeutique TI = ED50 Les composés répondant à la formule I conformes à l'invention peuvent être parfaitement absorbés s'ils sont administrés soit oralement, soit par voie parentérale. On sait que le composé répondant à la formule (e) décrite dans le fascicule de brevet US N 4 621 101 est un excellent agent antiarythmique. Pour ce composé on a une valeur ED50 administration orale/ED50 administration intraveineuse = 32,77/0,54 = 60,5. Le composé selon l'exemple 1 de la pré- sente spécification possède une valeur ED50 administration orale/ED50 administration intraveineuse = 24,36/1,21 = ,6, et cela signifie que les valeurs d'absorption de ce composé sont nettement supérieures à celles du composé in- diqué et répondant à la formule (e), utilisé à titre d'étalon pour la comparaison. On peut transformer les composés répondant à la formule I, les sels obtenus par addition d'acides ou les dérivés d'ammonium quaternaire de ces sels notamment en des formulations pharmaceutiques réglant et/ou améliorant la circulation cardiaque, tranquillisant le système nerveux central et améliorant les irrégularités du système diges- tif, d'une manière connue en soi moyennant l'utilisation de substances porteuses et/ou de diluants et/ou d'excipients, acceptables du point de vue pharmaceutique. Une dose de la composition pharmaceutique peut comprendre 0,5 à 500 mg de composés répondant à la formule I, les sels obtenus par ad- dition d'acide ou les dérivés d'ammonium quaternaire de ces produits. L'invention va en outre être expliquée au moyen des exemples nonlimitatifs suivants. (Les points de fusion et les points d'ébullition apparaissant dans les exemples ne sont pas corrigés). Exemple 1 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-{3-[bis-(1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane a) On transforme la 2-(E)-phénylméthylène-cyclo- hexane-l-one-(E)-oxime (20,13 g; 0,1 mole) en un sel à l'aide d'hydrure de sodium (4,8 g; 0,1 mole, dispersion % huileuse) dans le mélange formé de diméthylformamide et de benzène, et on condense ce sel en utilisant du 1- chloro-2,3-époxypropane (10,18 g; 0,11 mole) à une tempéra- ture de 40 à 50 C. On poursuit l'agitation jusqu'à ce que l'oxime ne puisse plus être détecté dans le mélange réac- tionnel au moyen d'une chromatographie sur couche mince (Kieselgel 60 F254; éluant; mélange 4:1 de n-hexane et de dioxane). On lave le mélange réactionnel à l'eau, on sépare le solvant par distillation et on utilise le produit récu- péré sans purification supplémentaire. Quantité de produit obtenu: 26,2 g (96,3 %) huile jaunâtre. b) On fait réagir le quantité de produit obtenu conformément au paragraphe a) (26,2 g; 0,96 mole) avec la diisopropylamine (11,13 g; 0,11 mole) à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On poursuit l'ébulli- tion jusqu'à ce que la substance de départ ne puisse plus être détectée au moyen d'une chromatographie sur couche mince (Kieselgel 60 F254; éluant: mélange 4:1 de benzè- ne:méthanol). On sépare le solvant par distillation et on puri- fie le produit en le faisant précipiter du milieu acide au milieu alcalin. Quantité de produit obtenu: 32,0 g (89 %) Point de fusion: 47-49 C (nhexane) Analyse correspondant à la formule C22H34N202: Calculée: C = 75, 70 %; H = 9,56 %; N = 7,81 %; Trouvée: C = 75,63 %; H = 9,42 %; N = 7,93 %. UV: max = 276 nm (e = 14 802) (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 173-6 C Analyse correspondant à la formule C26H38N206 (474,58): Calculée: C = 65,79 %; H = 8,07 %; N = 5,90 %; Trouvée: C = 66,35 %; H = 8,16 %; N = 5,94 %. UV: Àmax = 273 nm ( e = 14 377) Hydrochlorure (1/1) Point de fusion: 18992 C Analyse correspondant à la formule C22H35C1N202 (394,977): Calculée: C = 66,90 %; H = 8,93 %; N = 6,39 %; Cl = 8,98 % Trouvée: C = 65,60 %; H = 8,86 %; N = 7,13 %; Cl = 8,99%. Hydrobromure (1/1) Point de fusion: 180-83 C Analyse correspondant à la formule C22H35BrN202 (439,436): Calculée: C = 60,13 %; H = 8,03 %; N = 6,38 %; Br= 18,29% Trouvée: C = 59,86 %; H = 7,99 %; N = 6,33 %; Br= 18,17%. Butanedioate (1/1) Point de fusion 129-31 C Analyse correspondant à la formule C26N40N206 (448,55): Calculée: C = 65,52 %; H = 8,46 %; N = 5,88 %; Trouvée: C = 65,33 %; H = 8,44 %; N = 5,91 %. Éthanedioate (1/1) Analyse correspondant à la formule C24H36N206 (448,55): Calculée: C = 59,98 %; H = 7,55 %; N = 5,83 %; Trouvée: C = 59,77 %; H = 7,53 %; N = 5,85 %. (Z)-2-butènedioate (1/1) Analyse correspondant à la formule C26H38N206 (474,58): Calculée: C = 65,79 %; H = 8,07 %; N = 5,90 %; Trouvée: C = 66,11 %; H = 8,00 %: N = 5,88 %. Exemple 2 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l1-(E)-[3-(1,1-diméthyléthyl- amino)-2-hydroxy-propoxyimino]cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise du 2-amino2-méthylpropane (8,05 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 27,4 g (83 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 182-5 C. Analyse correspondant à la formule C22H32N204 (388,50): Calculée: C = 68,01 %; H = 8,38 %; N = 7,21 %; Trouvée: C = 65,57 %; H = 8,36 %; N = 7,08 %. UV: max = 274 nm (ú = 15 120) Exemple 3 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-(3-hexylamino-2-hydroxypro- pyimino)-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1, hormis qu'à la place du 1-chloro-2,3-époxypropane, on utilise du 1- bromo-2,3-époxypropane (15,07 g; 0,11 mole) et qu'à la place de la diisopropylamine, on utilise de la n-hexylamine (11,13 g; 0,11 mole). Quantité de produit obtenu: 28,3 g (79 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 155-8 C. Analyse correspondant à la formule C24H36N204 (416,55): Calculée: C = 69,20 %; H = 8,71 %; N = 6,73 %; Trouvée: C = 68,85 M; H = 8,68 %; N = 6,75 %. UV: max = 276 nm (z = 15 700) Exemple 4 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-[3-(4-méthyl-1-pipérazi- nyl)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'à la place de l'éthanol on utilise du méthanol et qu'à la place de la diisopropylamine on utilise de la 1-méthylpipé- razine (11,0 g; 0,11 mole). Quantité de produit obtenu: 32,9 g (92 %). (E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 179-181 C. Analyse correspondant à la formule C29H39N3010 (589,68): Calculée: C = 59,07 %; H = 6,67 %; N = 7,13 %; Trouvée: C = 58,91 %; H = 6,68 %; N = 7,20 %. UV: Àmax = 275 nm (E = 12 995) Exemple 5 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1- (E)-[3-(4-phényl-1-pipérazi- nyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la 1phényl-pipérazine (17,85 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 38,2 g (91%). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 164-7 C. Analyse correspondant à la formule C28H35N304 (477,58): Calculée: C = 70,41 %; H = 7,39 %; N = 8,80 %; Trouvée: C = 70,05 %; H = 7,41 %; N = 8,68 %. UV: naxl = 251 nm (e = 20 501) Àmax2 = 274 nm (e = 17 436) Exemple 6 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)[3-(4-phénylméthyl-1-pipéra- zinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la 1phénylméthyl-pipérazine (19,39 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 39,0 g (90 %). (E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 179-83 C. Analyse correspondant à la formule C35H43N3010 (665,71): Calculée: C = 63,14 %; H = 6,51 %; N = 6,31 %; Trouvée: C = 63,23 %; H = 6,44 %; N = 6,19 %. UV: max = 270 nm (e = 16 304) Exemple 7 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-[3-(3,4-diméthoxyphényl- éthyl-amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 3,4-diméthoxyphényl-éthylamine (19, 94 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 34,2 g (78 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 94-98 C. Analyse correspondant à la formule C28H36B206 *(378,23): Calculée: C = 67,72 %; H= 7,31 %; N = 5,64 %; Trouvée: C = 66,87 %; H = 7,22 %; N = 5,76 %. UV: max = 270 nm (E = 17 822) Exemple 8 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-(3-pyrrolidinyl-2-hydroxy- propoxyimino)-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la pyrrolidine (7,82 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 27,3 g (83 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 168-174 C. Analyse correspondant à la formule C22H30N204 (386,48): Calculée: C = 68,36 %; H = 7,92 %; N = 7,25 % Trouvée: C = 68,86 %; H= 8,08 %; N = 7,28 %. UV: Amax = 284 nm (E = 14 556) Exemple 9 R,S-2-(E)-phénylmémthylène-l-(E)-(3-pipéridinyl-2-hydroxy- propoxyimino)-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la pipéridine (9,37 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 29,7 g (87 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 167-9 C. Analyse correspondant à la formule C23H32N204 (400,51): Calculée: C = 68,97 %; H = 8,05 %; N = 7,00 %; Trouvée: C = 68,57 %; H = 8,01 %; N = 7,12 %. UV: Xmax = 276 nm (e = 13 852) Exemple 10 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-(3-hexaméthylène-imino-2- hydroxypropoxyimino)-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la hexahydro-lH-azépine (10,91 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 28,9 g (81 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 163-6 C. Analyse correspondant à la formule C24H34N204 (414,53): Calculée: C = 69,53 %; H = 8,27 %; N = 6,76 %; Trouvée: C = 69,55 %; H = 8,33 %; N = 6,84 %. UV: kmax = 286 nm (e = 14 044) Exemple 11 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-[3-(3-diméthylamino-1-pro- pylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 3-diméthylamino-1-propylamine (11, 24 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 27,0 g (75 %). (E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 176-9 C. Analyse correspondant à la formule C29H41N3110 (591,64): Calculée: C = 58,87 %; H = 6,99 %; N = 7,10 %; Trouvée: C = 59,20 %; H = 7,11 %; N = 7,20 %. UV: Àmax = 270 nm (e = 16 606) Exemple 12 - R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-{[4-(4-chlorophényl)-l-pi- pérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 1-(4-chlorophényl)-pipérazine (21, 63 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 40,9 g (90 %). (E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 184-7 C. Analyse correspondant à la formule C34H40CIN3010 (686,14): Calculée: C = 59,51 %; H = 5,88 %; N = 6,12 %; Cl = 5,17 % Trouvée: C = 59,80 %; H = 5,92 %; N = 6,23 %; Cl = 5,05 % UV: max = 272 nm (E = 15 531) Exemple 13 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-[={[4-(2-hydroxyéthyl)-1- pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 2-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine (14, 32 g, 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 32,1 g (83 %). (E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 164-7 C. Analyse correspondant à la formule C30H41B3011 (619,65): Calculée: C = 58,15 %; H = 6,67 %; N = 6,78 %; Trouvée: C = 57,83 %; H = 6,63 %; N = 6,88 %. UV: max = 274 nm (E = 15 908) Exemple 14 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-{3-[bis- ( 1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cycloheptane a) On transforme le 2-(E)-phénylméthylène-cyclo- heptane-l-one-(E)-oxime (21,53 g; 0,1 mole) en un sel à l'aide de méthylate de sodium fraîchement préparé (5,4 g; 0,1 mole) et on condense le sel en utilisant du 1-chloro- 2,3-hépoxypropane (10,18 g; 0,11 mole) dans de la diméthyl- formamide à une température de 40 à 50 C. Ensuite, on suit le processus de l'exemple 1/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b. Quantité de produit obtenu: 317 g (85 %). (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 148-52 C. Analyse correspondant à la formule C27H40N206 (488,61): Calculée: C = 66,36 %; H = 8,25 %; N = 5,73 %; Trouvée: C = 66,36 %; H = 8,18 %; N = 5,79 %. UV: maxl = 261 nm (e = 16 627) Amax2 = 261 nma (E = 16 675) Exemple 15 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-(3-morpholino-2-hydroxypro- xyimino)-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 14/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la morpholine (9,58 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 33,0 g (92 %). (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 133-4 C. Analyse correspondant à la formule C25H34N207 (474,54): Calculée: C = 63,27 %; H = 7,22 %; N = 5,90 %; Trouvée: C = 63,17 %; H = 7,25 %; N = 5,81 %. UV: Max = 257 nm (E = 16 706) Exemple 16 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-[3-(1,1-diméthylpropin-2- yl)-amino-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptane On suit le processus de l'exemple 14 hormis qu'on utilise de la 1,1-diméthylpropyne-2-yl-amine (9, 14 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 29,0 g (82 %). (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 162-5 C. Analyse correspondant à la formule C26H34N206 (470,55): Calculée: C = 66,36 %; H = 7,28 %; N = 5,95 %; Trouvée: C = 66,96 %; H = -7,31 %; N = 5,93 %. UV: Àmax = 261 nma (E = 16 612) Exemple 17 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-[3-(4-méthyl-1-pipérazi- nyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptane On suit le processus de l'exemple 14 hormis qu'on utilise de la 1-méthylpipérazine (11,0 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 3,4 g (90 %). (E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 200-4 C. Analyse correspondant à la formule C30G41B3010 (693,65): Calculée: C = 59,69 %; H = 6,85 %; N = 6,96 %; Trouvée: C = 59,47 %; H = 6,77 %; N = 6,84 %. UV:)max = 258 nm (E = 17 661) Exemple 18 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-(3-morpholino-2-hydroxypro- poxyimino)-cyclooctane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise du toluène à la place du benzène et qu'on utilise de la 2-(E)-phénylméthylène-cyclooctane-1-one-(E)- oxime (22,93 g; 0,1 mole) en tant qu'oxime. Quantité de produit obtenu: 29,5 g (98,4 %) d'huile b) On suit le processus de l'exemple 15/b. Quantité de produit obtenu: 30,2 g (80 %). (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 150-3 C. Analyse correspondant à la formule C26H36N207 (488,6): Calculée: C = 63,91 %; H = 7,42 %; N = 5,73 %; Trouvée: C = 64,13 %; H = 7,45 %; N = 5,70 %. UV: Xmax = 265 nm (e = 14 817) Exemple 19 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-{3-[bis(l-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclooctane a) On suit le processus de l'exemple 18/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b. Quantité de produit obtenu: 30,2 g (78 %). (E)-2-budènedioate (1/1) Point de fusion: 105-9 C. Analyse correspondant à la formule C28H42B206 (502,64): Calculée: C = 66,90 %; H = 8,42 %; N = 5,57 %; Trouvée: C = 67,18 %; H = 8,59 %; N = 5,61 %; UV: max = 271 nm (E = 13 395) Exemple 20 R,S-2-(E-phénylméthylène-l-(E)/3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino/-cyclooctane On suit le processus de l'exemple 18 hormis qu'on utilise de la 1-méthyl-pipérazine (11,0 g; 0,11 mole) à la place de la morpholine. Quantité de produit obtenu: 33,1 g (86 %). (E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 183-8 C. Correspondant à la formule C31H43N3010 (617,67): Calculée: C = 60,28 %; H = 7,02 %; N = 6,80 %; Trouvée: C = 59,41 %; H = 7,14 %; N = 6,75 %; UV: max = 269 nm (E = 15 357) Exemple 21 R,S-2-(E)-phénylméthylène-ú3-[bis-(1-méthyléthyl)-amino]-2- hydroxy-propoxyimino}-cyclopentane a) On transforme la 2-(E)-phénylméthylène-cyclo- pentane-l-one-(E)-oxime (18,62 g; 0,1 mole) en un sel dans une solution concentrée (30 à 40 % en poids) d'un hydroxyde d'un métal alcalin (sodium et/ou hydroxyde de potassium dans l'eau) en présence du diméthylsulfoxyde. On fait ré- agir le sel ainsi obtenu avec du 1-chloro-2,3-époxypropane (13,88g; 0,15 mole) à une température de 40 C. Ensuite, on suit le processus de l'exemple 1/a. Quantité de produit obtenu: 23,5 g (89,5 %). b) On suit le processus de l'exemple 1/b. Quantité de produit obtenu: 28,0 g (82 %). (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 136-8 C. Analyse correspondant à la formule C25G36B206 (458,53): Calculée: C = 65,48 %; H = 7,91 %; N = 6,11 %; Trouvée: C = 64,90 %; H = 7,76 %; N = 5,36 %. UV: Max = 299 nm (23 264) Exemple 22 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-[3-(1,1-diméthyléthylami- no)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclopentane On suit le processus de l'exemple 21 hormis qu'on utilise du 2-amino-2-méthyl-propane (8,05 g; 0, 11 mole) à la place de la diisopropylamine. Rendement: 27,5 g (87 %). (E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 178-82 C. Analyse correspondant à la formule C23H32N206 (432,37): Calculée: C = 63,89 %; H = 7,46 %; N = 6,48 %; Trouvée: C = 64,41 %; H = 7,58 %; N = 5,60 %. UV: Àmaxl = 303 nm (e = 23 449) ÀMax2 = 303 nm (E = 23 893) Exemple 23 R,S-(E)-(2-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(1,1-diméthylé- thylamino-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise de la 2-(E)-(2-chlorophényl-méthylène)-cyclo- hexane-l-one-(E)-oxime (23,57 g; 0,1 mole) à la place de la 2-(E)phénylméthylène-cyclohexane-l-one-(E)-oxime. Quantité de produit obtenu: 29,3 g d'huile jaune (95,9 %). b) On suit le procédé de l'exemple 2/b. Quantité de produit obtenu: 31,4 g (86 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 187-91 C. Analyse correspondant à la formule C22H36C1N204 (427,99): Calculée: C = 62,47 %; 62,47 %; H = 7,38 %; N = 6,62 %; Cl = 8,38 % - Trouvée: C = 62,60 %; H = 7,52 %; N = 6,63 %; Cl = 8,52 %. Exemple 24 R,S-2-(E)-chlorophénylméthylène-l- (E)-[3-(4-phényl-l-pipé- razinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 23/a. b) On suit le processus de l'exemple 5/b. Quantité de produit obtenu: 39,0 g (86 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 144-46 C. Analyse correspondant à la formule C28G34CIN304 (512,03): Calculée: C = 65,68 %; H = 6,69 %; N = 8,21 %; Cl = 6,92 % Trouvée: C = 65,70 %; H = 6,79 %; N = 8,26 %; Cl = 6,85 % UV: max = 247 nm (E = 20 610) Exemple 25 R,S-2-(E)-3-chlorophénylméthylène-1-(E)-[3-(2-méthylpropyl- amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 23/a hormis qu'on utilise de la 2-(E)-(2-chlorophényl-méthylène)-cyclo- hexane-l-one-(E)oxime à la place de la 2-(E)-(2-chlorophé- nyl-méthylène)-cyclohexane-l-one-(E)-oxime. Quantité de produit obtenu: 29,5 g (93,5 %). b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise du 1-amino-2-méthyl-propane (8,05 g; 0,11 mo- le) à la place de la diisopropylamine. (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 158-530C. Analyse correspondant à la formule C22H31CIN204 (422,95): Calculée: C = 62,47 %; H = 7,39 %; N = 6,63 %; Cl = 8,38%. Trouvée: C = 62,58 %; H = 7,35 %; N = 6,58 %; Cl = 8,30%. UV: max = 278 nm (E = 14 805) Exemple 26 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[2(3-(1- méthyléthylamino)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 25/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise du 2aminopropanol (6,5 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 25,0 g (77 %). (E)-butènedioate (2/1) Point de fusion: 126-30 C. Analyse correspondant à la formule C21H29CIN204 (408,92): Calculée: C = 61,69 %; H = 7,15 %; N = 6,85 %; Cl = 8,68%; Trouvée: C = 61,68 %; H = 7,19 %; N = 7,00 %; Cl = 8,62%. UV: Xmax = 277 nm (z = 14 920) Exemple 27 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)(3-cyclopropyla- mino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On transforme la 2(E)-(4-chlorophényl-méthylè- ne)-cyclohexane-l-one-(E)-oxime (23,57 g; 0,1 mole) en un sel à l'aide d'une amide de sodium (3,9 g.0,1 mole sous la forme de 50 % en poids d'une suspension de toluène) dans un mélange de diméthylformamide et de toluène. Ensuite on suit le processus de l'exemple 1/a. Quantité de produit obtenu: 29,2 g (95,9 %). b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise une cyclopropylamine (6,28g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 28,3 g (81 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 156-60 C Analyse correspondant à la formule C21H27CIN204 (406,91): Calculée: C = 61,98 %; H = 6,69 %; N = 6,89 %; Cl = 8,71; Trouvée: C = 62,11 %; H = 6,83 %; N = 6,865 %; Cl = 8,70. UV: >max = 280 nm (E = 37 645) Exemple 28 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[E-(1-méthyl- éthylamino)-2-hydroxy-proxyimino]-cyclohexane * On fait réagir la 2-(E)-chlorophényl-méthylène)- cyclohexane-l-one-(E)-oxime -(23,57 g; 0,1 mole) avec du 1- chloro-2-hydroxy-3-(1-méthyléthyl)-amino-propane en présen- ce d'éthylate de sodium (0,1 mole) dans de l'alcool éthy- lique à la température d'ébullition du mélange réactionnel. La récupération du produit est exécutée conformément à À l'exemple 1/b. Quantité de produit obtenu: 12,64 g (36 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 155-9 C. Analyse correspondant à la formule C21H392ClN204 (418,99): Calculée: C = 61,68 %; H = 7,15 %; N = 6,85 %; Cl = 8,67%; Trouvée: C = 62,02 %; H = 7,27 %; N = 6,91 %; Cl = 8,54%. UV: max = 268 nm (E = 37 859) Exemple 29 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-(3-butylmamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 27/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la nbutylamine (8,05 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 29,2 g (80 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 133-7 C. Analyse correspondant à la formule C24G33CkB206 (488,08): Calculée: C = 59,92 %; H = 6,92 %; N = 5,82 %; Cl = 7,37%; Trouvée: C = 59,88 %; H = 6,86 %; N = 5,86 %; Cl = 7,40%. UV: Xmax = 281 nm (ú = 19253) Exemple 30 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(2-méthylpro- pylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 27/a. b) On suit le processus de l'exemple 25/b. Quantité de produit: 28,6 g (78 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 157-60 C Analyse correspondant à la formule C22H31ClN204 (422,95): Calculée: C = 62,47 %; H = 7,39 %; N = 6,62 %; Ci = 8,38%; Trouvée: C = 62,28 %; H = 7,47 %; N = 6,75 %; Cl = 8,53%. UV = Àmax = 280 nm (e = 37 843) Exemple 31 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(1,1-dimé- thylamino)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane On dissout la 2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)- cyclohexane-1-one-(E)oxime (21,77 g; 0,1 mole) et 0-{[3- (1,1-diméthyléthyl-amino)-2-hydroxy]-propyl-}hydroxylamine (14,82 g; 0,1 mole) dissous dans de l'éthanol à la tempéra- ture d'ébullition du mélange réactionnel jusqu'à ce que la substance de départ ne puisse plus être détectée au moyen d'une chromatographie sur couche mince (Kieselgel 60 F254; éluant; mélange 4:1 de benzène:méthanol. Au mélange réac- tionnel on ajoute de l'acide fumarique (5,8 g; 0,05 mole) et on sépare par filtrage les cristaux qui ont précipité. (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 182-90 C Analyse correspondant à la formule: C22H31C1N204 (180,91): Calculée: C = 62,47 %; H = 7,39 %; N = 6,62 %; Cl = 8,38%; Trouvée: C = 62,28 %; H = 7,47 %; N) 6,75 %; Cl = 8,53%. UV max = 278 nm (E = 37 639) Exemple 32 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-l-(E)-[3-(1,1-dimé- thylpropin-2-yl-amino)-2-hydroxy-propoxy-mino]-cyclohexane a) On fait réagir la 2-(E)-(4-chlorophényl-méthy- lène)-cyclohexane-l-one(E)-oxime (23,57 g; 0,1 mole) avec de l'hydrure de sodium (8,57g; 0,1 mole sous la forme d'une suspension huileuse pour 50 % en poids) dans un mélange de benzène et de diméthylformamide de manière à obtenir un sel. On fait réagir le sel obtenu avec du 1-(mézyloxy)-2,3- époxypropane (15,17 g; 0,1 mole) à une température de 40 à C. Ensuite on suit le processus de l'exemple 1/a. Quantité de produit obtenu: 28,8 g (91,6 %) d'huile marron. b) On suit le processus selon 1/b hormis qu'on utilise une 1,1-diméthylpropin-2-yl-amine (9,14 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 31,1 g (83 %). (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion 148-54 C. Analyse correspondant à la formule C25H31CkB204 (491,0): Calculée: C = 61,15 %; H = 6,36 %; N = 5,71 %; Cl = 7,22%; Trouvée: C= 61,41 %; H = 6,41 %; N = 5,64 %: Cl = 7,18%. UV: max = 278 nm (E = 21 480) Exemple 33 R,S-2-(E)-(3,4-dichlorophényl-méthyl)-1-(E)-(3-butylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise la 2-(E)-(3,4-dichlorophényl-méthylène)-cy- clohexane-l-one-(E)-oxime (27,02 g; 0,1 mole) à la place de la 2-(E)-phénylméthylène-cyclohexane-1-one(E)-oxime. Quantité de produit obtenu: 31,5 g (90,2 %).L b) On suit le processus de l'exemple 29/b. Quantité de produit obtenu: 30,4 g (76 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 138-43 C. Analyse correspondant à la formule C22H30C12N204 (457,38): Calculée: C = 57,77 %; H = 6,61 %; N = 6,13 %; Cl= 15,50%. Trouvée: C = 57,97 %; H = 6,61 %; N = 6,24 %; Cl= 15,58%. UV: max = 275 nm (E = 15 150) Exemple 34 R,S-2-(E)-(3,4-dichlorophényl-méthylène)-1-(E)-(3-/bis-n- propyl/-amino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 33/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise une dipropylamine (11,13 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 22,5 g (80 %). Analyse correspondant à la formule C24H34C12N204 (485,4): Calculée: C = 59,38 %; H = 7,06 %; N = 5,77 %; Cl=14,61 %; Trouvée: C = 59,05 %; H = 6,97 %; N = 5,78 %; Cl=14,35%. UV: max = 280 nm (E = 12 494) Exemple 35 t R,S-2-(E)-(2,6-dichlorophényl-méthylène)-l-(E)-(3-propyla- mino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise la 2-(E)-(2,6-dichlorophényl-méthylène)-cy- clohexane-1-one-(E=)oxime (27,02 g; 0,1 mole) à la place de la 2-(E)-phénylméthylène-cyclohexane-1-one-(E)-oxime. Quantité de produit obtenu: 33,3 g (905,1 %).K b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise le n-propylamine (6,5 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 32,8 g (85 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 170-3 C. Analyse correspondant à la formule C21H28C12N2P4 (443,38): Calculée: C = 56,88 %; H = 6,36 %; N = 6,32 %; Ck=16,0%; Trouvée: C = 56,85 %; H = 6,34 %; N = 6,29 %; C1=16,14%. UV: max = 259 nm (E = 10 357) Exemple 36 R,S-2-(E)-(2,6-dichlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(4-mé- thyl-1-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 35 hormis qu'on utilise la 1-méthyl-pipérazine (11, 0 g; 0,11 mole) à la place de la n-propylamine. - Quantité de produit obtenu: 39,2 g (92 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 182-7 Analyse correspondant à la formule C29H37C12N3010 (658,51): Calculée: C = 52,89 %; H = 5,66 %; N = 6,38 %; Cl=10,77%; Trouvée: C = 52,18 %; H = 5,57 %; N = 6,47 %;Cl=10,75%. UV: Max = 249 nm (E = 12 719) Exemple 37 - R,S-2(E)-(2-méthoxyphényl-méthylène)-l-(E)-(3-morpholinyl- (2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le procédé de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise la 2-(E)-(2-méthoxyphényl-méthylène)-cyclohe- xane-1-one(E-oxime (23,13 g; 0,1 mole) à la place de la 2- (E)-phénylméthylène-cyclohexane-1-one-(E)-oxime. Quantité de produit obtenu: 29,7 g (95,3 %). b) On suit le procédé de l'exemple 15/b. Quantité de produit obtenu: 33,0 g (88 %). (E)-2-butènedioate (2/3) Point de fusion: 158-61 C. Analyse correspondant à la formule C27H36N206 (548,58): Calculée: C = 59,11 %; H = 6,61 %; N = 5,11 %; Trouvée: C = 59,22 %k H = 6,66 %; N = 5,20 %. UV: max = 265 bl (E = 12 523) Exemple 38 R,S-2-(E)-(2-méthoxyphényl-méthylène)-l-(E)-{[4-(2-méthoxy- phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 37/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la 1-(2méthoxyphényl)-pipérazine (21,15 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 43,6 g (91 %). Hydrochlorure (1/1) Point de fusion: 105-113 C. Analyse correspondant à la formule C28H38C1N304 (516,09): Calculée: C = 65,16 %; H) 7,42 %; N = 8,15 %; Cl = 6,87%; Trouvée: C = 64,48 %; H = 7,37 %; N = 7,99 %; Cl = 6,97%. UV: Xmax = 268 nma (E = 12 941) Exemple 39 R,S-2-(E)-(3-méthoxyphényl-méthylène)-l(E)-ú3-[(4-phénylmé- thyl)-l1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 37/a hormis qu'on utilise la 2-(E)-(3-méthoxyphényl-méthylène)-cyclo- hexane-l-one-(E)-oxime à la- place de la 2-(E)-(2-méthoxy- phényl-méthylène)-cyclohexane-1-one-(E)-oxime. Quantité de produit obtenu: 29,1 g (96,2 %). b) On suit le processus de l'exemple 6/b. Quantité de produit obtenu: 41,3 g (89 %). ! (Z)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 177-80 C. Analyse correspondant à la formule C36H45N3011 (695,74): Calculée: C = 62,14 %; H = 6,52 %; N = 6,04 %; Trouvée: C = 62,55 %; H = 6,55 %; N = 6,00 %. UV: maxl = 272 nm (e = 14 952) Xmax2 = 272 nm (E = 14 922) Ethanedioate (1/2), point de fusion: 190-5 C. Analyse correspondant à la formule C32H41N3011 (643,67): Calculée: C = 59,80 %; H = 6,42 %; N = 6,53 %; Trouvée: C = 59,88 %; H = 6,39 %; N = 6,55 %. Propanedioate (1/2) Point de fusion: 96-100 C. Analyse correspondant à la formule C34H45N3011 (695,74): Calculée: C = 62,14 %; H = 6,52 %; N = 6,04 % Trouvée: C = 62,15 %; H = 6,64 %; N = 6,13 %. Exemple 40 R,S-2-(E)-(4-méthoxyphényl-méthylène)-l-(E)-(3-cyclopropy- lamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 37/a hormis qu'on utilise la 2-(E)-(4-méthoxyphényl-méthylène)-cyclohe- xane-1-one(E)-oxime à la place de la 2-(E)-(2-méthoxyphé- nyl-méthylène)-cyclohexane-1-one-(E)-oxime. Quantité de produit obtenu: 20,1 g (98,7 %). b) On suit le processus de l'exemple 28/b. Quantité de produit obtenu: 30,1 g (83 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 165-7 C. Analyse correspondant à la formule C22H30N205 (402,48): Calculée: C = 65,64 %; H = -7,51 %; N = 6,96 %; Trouvée: C = 69,97 %; H = 7,39 %; N = 6,85%. UV = Àmax = 288 nm (E 19 789) Exemple 41 R,S-2-(E)-(4-méthoxyphényl-méthylène)-l-(E)-[3-(3-diméthy- lamino-l-propylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cycklohexane a) On suit le processus de l'exemple 40 hormis qu'on utilise la 3-diméthylamino-1propylamine (11,24 g; 0,11 mole) à la place de la cyclopropylamine. Quantité de produit obtenu: 30,4 g (78 %). (E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion: 170-20 C. Analyse correspondant à la formule C30H43N3011 (621,66): Calculée: C = 57,96 %; H = 6,97 %; N = 6,76 %; Trouvée: C = 58,07 %; H = 7,00 %; N = 6,85 %. UV:)Max) 160 nm (e = 19 486) Exemple 42 R,S-2-(E)-(4-méthoxyphényl-méthylène)-1-(E)-(3-cyclopropy- lamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utlise la 2-(E)-(4-méthoxyphényl-méthylène)-cyclohep- tane-l-one(E)-oxime (25,53 g; 0,1 mole) à la place de la 2- (E)-phénylméthylène-cyclohexane-1-one-(E)-oxime. Quantité de produit obtenu: 30,5 g (96,1%). b) On suit le processus de l'exemple 27/b. Quantité de produit obtenu: 30,8 g (96 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 155-8 C. Analyse correspondant à la formule C23H32N205 (416,5): Calculée: C = 66,32 %; H = 7,69 %; N = 6,73 %; Trouvée: C = 66,09 %; H = 7,61 %; N = 6,80 %. UV: = 66,09 %; H = 7,61 %; N = 6,80 %. UV: max = 276 nm (e = 19 887) Exemple 43 R,S-2-(E)-(4'-méthoxyphényl-méthylène)-1-(E)-3-propylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 42/a. b) On suit le processus de l'exemple 35/b. Quantité de produit obtenu: 22,6 g (82 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 163-6 C. Analyse correspondant à la formule C23H34N205 (418,5): Calculée: C = 66,0 %; H = 8,19 %; N = 6,70 %; Trouvée: C = 65,76 %; H = 8,22 %; N = 6,80 %. UV: -max = 276 nm (E = 16 659) Exemple 44 R,Q-2-(E)-(4-méthoxypyhényl-méthylène)-l-(E)-(3-diéthyla- mino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohepatne a) On suit le processus de l'exemple 42/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise la diéthylamine (8,05 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 27,0 g (72 %). (E)-2-butènedioate (2/1) point de fusion: 121-3 C. Analyse correspondant à la formule C24H36B205 (432,55): Calculée: C = 66,64 %; H = 8,39 %; N = 6,48 %; Trouvée: C = 66,78 %; H = 8,24 %; N = 6,51 %. UV: Xmax = 273 nm (ú = 19 220) Exemple 45 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-l-(E)-[3'-(N-méthyl-N- cyclohexylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane * a) On suit le processus de l'exemple 27/a. b) On suit le processus de l'exemple 27/b hormis qu'on utilise une Nméthyl-N-cyclohexylamine (12,45 g; 0,11 mole) à la place de la cyclopropylamine. Quantité de produit obtenu: 34,4 g (85 %). (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion 155-60 C. Analyse correspondant à la formule H22H37C1N206 (521,05): Calculée: C = 62,23 %; H =-7,16 %: N = 5,38 %; C1 = 6,80%; Trouvée: C = 62,57 %; H = 7,02 %; N = 5,47 %; C1 = 6,83%. UV: Àmax = 276 nm (z = 18 423) Exemple 46 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-(3-propylamino- 2-hydroxypropoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 27/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise une npropylamine (6,28 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 28,3 g (81 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 145-47 C. Analyse correspondant à la formule C21N27C1N204 (406,91): Calculée: C = 61,98 %; H = 6,69 %; N = 6,89 %; C1=8,71%; Trouvée: C = 61,95 %; H = 6,75 %; N = 6,91 %; Cl=8,61%. UV: >max = 276 nm (e = 18 669) Exemple 47 R,S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthyl)-1-(E)-[3-(l-méthyléthyl- amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise la 2-(E)-(4-chlorophényl-méthyl)-cyclohexane- l-one-(E)-oxime (23,77 g; 0,1 mole) à la place de la 2-(E)- phénylméthylène-cyclohexane-l-one-(E)-oxime. Quantité de produit obtenu: 22,5 g (94,2 %). b) On suit le processus de l'exemple 26/b. Quantité de produit obtenu: 29,3 g (82 %). (E)-E-butènedioate (2/1) Poijnt de fusion 140-45 C. Analyse correspondant à la formule C21H31C1N204 (410,94): Calculée: C = 61,37 %; H = 7,60 %; N = 6,82 %; Cl 8,63 %; Trouvée: C = 61,73 %; H = 7,59 %; N = 6,87 %; Cl = 8,79%. UV: Àmaxl = 266 nm (E = 6 030) Àmax2 = 272 nm (e = 5 072) Exemple 48 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-[3-(1-méthyléthyl-amino)-2- hydroxypropoxyimino]-cyclooctane a) On suit le processus de l'exemple 18/a. b) On suit le processus de l'exemple 28/b. Quantité de produit obtenu: 29,9 g (86 %). (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 158-60 C. Analyse correspondant à la formule 025H36N206 (419,52): Calculée: C = 65,19 %; H = 7,88 %; N = 6,08 %; Trouvée: C = 64,79 %; H = 7,77 %; N = 5,98 %. UV: Àmax = 270 nm (e = 13 535) Exemple 49 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-(3-butylamino-2-hydroxypro- poxyimino)-cyclooctane a) On suit le processus de l'exemple 18/a. b) On suit le processus de l'exemple 29/b. Quantité de produit obtenu: 29,1 g (81 %) (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 161-2 C. Analyse correspondant à la formule C24H36N204 (416,55): Calculée: C = 69,20 %; H = 8,71 %; N = 6,73 %; Trouvée: C = 68,45 %; H = 8,51 %; N = 6,81%. UV: Àmax = 272 nm (e = 13 744) Exemple 50 R,S-2-(E)-(4-mémthoxyphényl-méthylène)-l-(E)-/3-(l-méthylé- thylamino)-2-hydroxy-propoxyimino/-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 42/a. b) On suit le processus de l'exemple 26/b. Quantité de produit obtenu: 20;4 g (82 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 181-3 C. Analyse correspondant à la formule C23H34N205 (418,5): Calculée: C = 66,00 %; H = 8,19 %; N = 6,69 %; Trouvée: C = 65,55 %; H = 8,08 %; N = 6,76 %. UV: À = 274 nm (e = 18 044). Exemple 51 - R,S-2-(E)-(4-méthoxyphényl-méthylène)-l-(E)-(3-dipropyla- mino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 42/a. b) On suit le processus de l'exemple 34/b. Quantité de produit obtenu: 34,0 g (85 %) (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 84-87 % C. Analyse correspondant à la formule C26H40N205 (460,6): Calculée: C = 67,79 %; H = 8,75 %; N = 6,08 %; Trouvée: C = 67,34 %; H = 8,77 %; N = 6,02 %. UV: Àmax = 272 nm (e = 18 458) Exemple 52 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-ú3-[4-(3-chlorophényl)-l- pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine (21,63 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 41,3 g (91 %). Hydrochlorure (1/1), point de fusion 164-8 C. Analyse correspondant à la formule C26H33C12N302 (490,45): Calculée: C = 63,67 %; H = 6,78 %; N = 8,57 %; Cl =14,46%; Trouvée: C = 62,45 %; H = 6,90 %; N = 8,43 %; Cl =14,46%. UV: maxl = 249 nm (E = 20 874) lmax2 = 272 nm (E = 16 797) Exemple 53 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-3-/4-(3-trifluorométhyl)- phényl-l-pipérazinyl/-2-hydroxy-propoxyimino-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise la 1-(3-trifluorométhyl)phénylpipérazine (25,3 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 46,3 g (95 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 162-65 C. Analyse correspondant à la formule C29H34F3N304 (545,58): Calculée: C = 63,84 %; H = 6,28 %; N = 7,70 %; F = 10,45%; Trouvée: C = 63,71 %; H = 6,23 %; N = 7,62 %; F = 10,33%. UV: Max = 257 nm (E = 23 003) Exemple 54 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-[3-(4-phénylméthyl)-1-pi- péridinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise une 1-phénylméthyl pipéridine (19,3 g; 0, 11 mole) à la place de la diisotropylamine. Quantité de produit obtenu: 38,0 g (88 %). (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 157-61 C. Analyse correspondant à la formule C30H38N204 (490,63): Calculée: C = 73,44 g; H = 7,81 %; N = 5,71 %; Trouvée: C = 72,92 %; H = 7,93 %; N = 5,62 %. UV: >max = 272 nm (e = 15 210) Exemple 55 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-/3-(4-phényl-l,2,3,6-tétra- hydro)-l-pyridinyl/-2-hydroxy-propoxyimino-cyclohexane On suit le procédé de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 4-phényl-1,2,3,6tétrahydropyridine (17,5 g; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine. Quantité de produit obtenu: 32,4 g (77,0 %). (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion: 149-50 C Analyse correspondant à la formule O29H34N304 (474,61): Calculée: C = 73,23 %; H = 7,22 %; N = 5,89 %; Trouvée: C = 73,64 %; H = 7,44 %; N = 5,78. UV:.max = 248 (Emax = 20 582) Exemple 56 Comprimé contenant 25 mg de l'ingrédient actif La composition d'un comprimé est la suivante: Ingrédient actif 25 mg Amidon de maïs 97 mg Polyvinylepyrrolidone 175 mg Stérate de magnésium 3 mg 300 mg On prépare le comprimé de la manière suivante: On mélange l'ingrédient actif et l'amidon de maïs puis on les humidifie par 10-15 % en poids d'une solution de polyvinyle pyrrolidone aqueuse et on granule le mélange puis on le fait sécher à une température de 40 à 50 C. On fait passer les granulés secs au tamis, on les mélange à du talc et à du stéréate de magnésium et on prépare des com- primés à partir de ce mélange. Le poids d'un comprimé est égal à 300 mg. Exemple 57 Comprimé contenant 250 mg d'ingrédient actif La composition d'un comprimé est la suivante: Ingrédient actif 250 mg Lactose 270 mg Amidon de maïs 75 mg Stéréate de magnésium 5 mg On humidifie l'ingrédient actif, le lactose et l'amidon de maïs et on les mélange, on les granule et on les fait sécher à une température allant de 40 à 50 C. On remue les granulés secs en les faisant passer à travers un tamis comme indiqué précédemment, on les mélange à du sté- réate de magnésium et à du talc, et on obtient les compri- més. Le poids des comprimés est égal à 600 mg. Exemple 58 Dragée contenant 25 mg d'ingrédient actif. La composition du noyau d'une dragée est la suivante: Ingrédient actif 25 mg Amidon de maïs 245 mg Talc 18 mg Gélatine 8 mg Stéréate de magnésium 4 mg On mélange l'ingrédient actif et l'amidon de maïs, on les humidifie avec une solution de gélatine aqueuse à 10 % de son poids, on forme des granulés à partir du mélange humide, puis on fait sécher les granulés à une température allant de 40 à 50 C. On fait passer les granu- lés secs à travers un tamis, on les homogénéise avec du talc et du stéréate de magnésium et on forme par compres- sion du mélange, des noyaux de dragées de 300 mg. Exemple 59 Dragées contenant 50 mg d'ingrédient actif La composition du noyau d'une dragée est la suivante: Ingrédient actif 50 mg Lactose 97 mg Polyvinylpyrrolidone 2 mg Stéréate de magnésium 1 mg On prépare les granulés de la manière décrite ci- après. Le poids des noyaux des dragées est égal à 150 mg. On enrobe les noyaux des dragées avec une couche contenant du sucre et du talc, d'une manière connue en soi. On peint la dragée ainsi obtenue en utilisant une peinture comestible non toxique pour lui donner la couleur désirée et on la polit avec la cire d'abeilles. Exemple 60 Capsule de gélatine contenant 5 mg d'ingrédient actif La composition d'une capsule de gélatine est la suivante: Ingrédient actif 5 mg Amidon de maïs 40 mg Aérosil 3 mg Stéarate de magnésium 2 mg On homogénéise les ingrédients et on les intro- duit dans les capsules de gélatine possédant des dimensions appropriées. Exemple 61 Capsule de gélatine contenant 25 mg d'ingrédient actif La composition de la capsule de gélatine est la suivante: Ingrédient actif 25 mg Amidon de maïs 265 mg Aérosil 6 mg Stéréate de magnésium 4 mg On homogénéise les ingrédients et on les intro- duit dans les capsules de gélatine possédant des dimensions appropriées. Exemple 62 Capsule de gélatine contenant 50 mg d'ingrédient actif. La composition d'une capsule de gélatine est la suivante: Ingrédient actif 50 mg Lactose 90 mg Aérosil 6 mg Stéréate de magnésium 4 mg. On homogénéise les ingrédients et on les intro- duit dans des capsules de gélatine possédant des dimensions appropriées. Exemple 63 Capsule de gélatine contenant 250 mg d'ingrédient actif La composition d'une capsule de gélatine est la suivante: Ingrédient actif 250 mg Lactose 148 mg Stéréate de magnésium 2 mg On homogénéise les ingrédients et on les intro- duit dans les capsules de gélatine possédant des dimensions appropriées. Exemple 64 Injection comprenant 25 mg d'ingrédient actif. La composition d'une ampoule est la suivante: Ingrédient actif 25 mg Chlorure de sodium 5 mg Dissous dans 5 ml d'eau distillée deux fois. On fait dissoudre l'ingrédient actif et le chlo- rure de sodium avec la quantité nécessaire d'eau distillée deux fois, convenant pour l'exécution d'injections. On fil- tre la solution, on l'introduit dans les ampoule et on la stérilise. Exemple 65 Injection incluant 50 mg d'ingrédient actif. La composition d'une ampoule est la suivante: Ingrédient actif 50 mg Chlorure de sodium 10 mg On dissout l'ingrédient actif et le chlorure de sodium dans la quantité nécessaire d'eau distillée deux fois, puis on les introduit dans les ampoules dans des conditions stériles. Exemple 66 Suppositoire comprenant 250 mg d'ingrédient actif. La composition d'un suppositoire est la suivante: Ingrédient actif 250 mg Glycéride d'acide gras 750 mg On fait fondre la glycéride d'acide gras, on ho- mogénéise l'ingrédient actif, puis on l'introduit dans un moule. Le suppositoire pèse 1000 mg et contient 250 mg d'ingrédient actif. Exemple 67 Goutte contenant 5 % en poids d'ingrédient actif Ingrédient actif 50 mg Sorbitol 340 mg Polyéthylèneglycol 100 mg Acide citrique 1 mg Citrate de sodium 3 mg Eau exempte d'ions 1 ml Substance aromatique 1 mg 505 mg On dissout le sorbitol, l'ingrédient actif, l'acide sulfurique et le citrate de sodium dans la solution aqueuse de propylèneglycol-, puis, après dissolution des substances solides, on ajoute la substance aromatique. On sépare par filtrage la solution et on l'introduit dans des bouteilles équipées d'un distributeur de gouttes. Exemple 68 R,S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-f3-[bis-(1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino-cyclohexane a) Dans un flacon d'un volume de 250 ml équipé d'un agitateur, on introduit 40,3 g (0,2 mole) de 2-(E)- phénylméthylène-thiocyclohexanone, 100 ml de pyridine sèche et 30,2 g (0,21 mole) d'hydrochlorure de 3-amino-oxy-1,2- dihydroxypropane. La réaction est exécutée en l'espace de 3 heures à une température de 25 C moyennant une agitation intense. La fin de la réaction est commandée par une chro- matographie sur couche mince (Kieselgel 60 F254; éluant: mélange 8:1 de benzène:éthanol; développement: lumière ul- traviolette et vapeur d'iode). La réaction se poursuit jusqu'à ce que la substance de départ disparaisse. A la fin de la réaction, on distille la pyridine sous pression réduite, on dilue l'huile rouge résiduelle avec 100 ml de benzène, on la lave avec 5 x 30 ml d'eau et on fait évaporer ensuite le solvant. Le résidu est formé par 52,3 g (95 %) d'huile rouge de 2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-2'-3'-dihydroxy-pro- poxyimino)-cyclohexane. b) Dans un flacon comportant un agitateur on in- troduit 52,3 g (0,19 mole) de 2-(E)-phénylméthylène-1-(E)- (2',3'-dihydroxy-propoxyimino)-cyclohexane, 20,2 g de trié- thylamine et 200 ml de dichlorométhane, puis on ajoute le mélange réactionnel, à une température de 0 C, un mélange de 14,6 ml de chlorure de thionyle et 20 ml de dichloromé- thane. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes supplémentaires, on sépare par filtrage le sel chlorhy- drique et on évapore la solution. On fait bouillir 32,14 g (0,1 mole) de la 2-(E)-phénylméthylène-1-(L)-{[(1',2',3'- dioxathiolane-2'-oxyde)-4'-yl]-méthyloxy-imino}-cyclohexa- ne, ainsi obtenue, conjointement avec 40,4 g (0,4 mole) de diisopropylamine et avec 150 ml d'acétonitrile pendant 20 heures. On fait évaporer la solution sous pression réduite et on fait recristalliser le résidu à partir du n-hexane. Quantité de produit obtenu: 28,4 g (79,3 %) de cristal blanc. Point de fusion: 47-49,5 C. Exemple 69 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)[3'-(4-morpholinyl)-2'-ben- zoyloxypropoxyimino]-cyclooctane On fait réagir 37,25 g (0,1 mole) de R,S-2-(E)- phénylméthylène-l-(E)-[3'-(4-morpholinyl)-2'-hydroxy-pro- poxyimino]-cyclooctane avec 22,62 g (0,1 mole) d'anhydride de l'acide benzoïque dans 400 ml de toluène au point d'ébullition du mélange réactionnel. Ensuite on lave le mé- lange réactionnel avec une solution d'hydroxyde d'ammonium aqueuse diluée, on fait sécher la face de toluène sur du carbonate de potassium et on l'évapore sous pression ré- duite. Quantité de produit obtenu: 36,25 g (76,1 %) d'huile jaune. La base est transformée en le sel (E)-2-butènedioate. (E)-2-butènedioate Point de fusion: 155-160 C. Analyse correspondant à la formule C33H40B208 (592,7): Calculée: C = 66,87 %; H = 6,80 %; N = 4,73 %; Trouvée: C = 66,95 %; H = 6,82 %; N = 4,95 %. UV: Àmax = 270 nm (e = 15 110) Exemple 70 R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-{3'-[bis-(2"-méthyléthyl)- amino]-2'-benzoyloxy-propoxyimino}-cyclohexane On fait réagir 35,85 g (0,1 mole) de R,S-2-(E)- phénylméthylène-l-(E)-3'[bis-(22"-méthyléthyl)-amino]-2'-hy- droxy-propoxyimino-cyclohexane avec 14,1 g (0,1 mole) de chlorure de benzoyle dans le mélange formé de 500 ml de di- * chlorométhane, de 10,1 g (0,1 mole de triéthylamine) et de ml de diméthylformamide au point d'ébullition du mélange réactionnel pendant 10 heures. Ensuite, on sépare par filtrage l'hydrochlorure de triéthylamine formé en tant que produit secondaire, on lave le filtrat avec 3 x 20 ml d'une solution de 5 % en poids d'hydroxyde de sodium, on le fait sécher sur du sul- fate de magnésium anhydre et on le fait évaporer. Quantité de produit obtenu: 38,6 g (82,8 %) d'huile jaune. Analyse correspondant à la formule C29H38N303 (462,6): Calculée: C = 75,29 %; H = 8,28 %; N = 6,06 %; Trouvée: C = 74,97 %; H = 8,31 %; N = 5,98 %. UV: maxi = 222 nm (e = 74 262) max2 = 271 nm (E = 60 097) Exemple 71 R,S-2-(E)-[3',41-(méthylènedioxy)-phénylméthylène]-1-(E)- [bis-(1-méthyléthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo- hexane On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise la 2-(E)-[3',4'-(méthylènedioxyde)-phénylméthy- lène]-cyclhohexane-l-one-(E)-oxime (24,5 g; 0,1 mole) à la place de la 2-(E)-phénylméthylène-cyclhohexane-1-one-(E)- oxime. (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 196 C. Analyse correspondant à la formule C27H38N208: Calculée: C = 62,54 %; H = 7,39 %; N = 5,90 %; Trouvée: C = 62,13 %; H = 7,30 %; N = 5,87 %. UV: max: 304 nm ( e = 13 074) Exemple 72 a) (+)-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-{3-[bis-(1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane On dissout 71,7 g (0,2 mole) de ( )-2-(E)-phényl- méthylène-l-(E)-3-[bis-(1-méthyléthyl)-amino]-2-hydroxy- propoxyimino}-cyclohexane (préparé conformément à l'exemple 1/b) dans 1300 ml de méthanol, puis on ajoute 71,6 g (0,2 mole) d'acide (+)dibenzoyle-tartrique. Après une agitation de quelques minutes, les cristaux commence à précipiter à partir de la solution. Le produit cristallise à une tempé- rature de 5 C et est séparé par filtrage. Quantité de produit obtenu: 70,8 g (98,8 %) de tartrate de (+)-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-{3-[bis-(1-mé- thyléthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane(+)- dibenzoyle. Point de fusion: 185-187 C. On traite le tartrate en utilisant une quantité calculée de solution d'hydroxyde de sodium de normalité 1 N dans un mélange d'eau et dichloroéthane, on sépare la solu- tion de dichloroéthane et on fait évaporer le solvant. On obtient ainsi le (+)-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-{3-[bis- (1-méthyléthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane. [a]20D = +2, 5 (c = 1; méthanol) Hydrochlorure (1/1) Point de fusion: 1950C (décomposition) [a]20D = + 32,5 (c = 1; méthanol) Analyse correspondant à la formule C22H33C1N202 (395,0): Calculée: C = 66,90 %; H = 8,93 %; N = 6,93 %; C1 = 8,98%; Trouvée: C = 66,58 %; H = 8,76 %; N = 6,44 %; Cl = 8,95%. (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 145-147 C [a]20D = 29,2 (c = 1; méthanol) Analyse correspondant à la formule C26H38N206 (474,6): Calculée: C = 65,79 %; H = 8,07 %; N = 5,90 %; Trouvée: C = 65,83 %; H = 7,98 %; N = 5,85 %. UV: max = 273 nm (E = 14 377) b) (-)-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-{3-5bis-(1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane On suit le processus de l'exemple 72/a. On fait évaporer la liqueur mère obtenue au cours de la filtration du sel de tartrate de (+)-dibenzyle et le (-)-2-(E)-phényl- méthylène-l-(E)-{3-[bis-(l-méthyléthyl)-amino]-2- hydroxypropoxyimino}-cyclohexane est libéré comme cela a été décrit précédemment à partir du tartrate de (-)-2-(E)- phénylméthylène-l-(E)-{3-[bis-(l-méthyléthyl)-amino]-2-hy- droxy-propoxyimino}-cyclohexane-(+)-dibenzoyle ainsi ob- tenu. [X]20D = -2,5 (c = 1; méthanol) Hydrochlorure (1/1) Point de fusion: 194 C (décomposition) [20D 4 [a]20 D = -32,4 (c = 1; méthanol) Analyse correspondant à la formule Calculée: C = 66,90 %; H = 8,93 %; N = 6,39 %; Cl = 8,98%; Trouvée: C = 66,82 %; H = 8,97 %; N = 6,43 %; Cl = 8,87%. (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion: 145-47 C. [20D - [a]20D= -29,4 (c = 1; méthanol) Analyse correspondant à la formule C26H38N206 (474,6): Calculée: C = 65,79 %; H = 8,07 %; N = 5,90 %; Trouvée: C = 65,62 %; H = 8?12 %; N = 5,93 %. Exemple 73 a) (-)-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-{3-[bis-(1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane On dissout le produit racémique préparé conformé- ment à l'exemple 1/b (71,7 g; 0,2 mole) dans du dichloroé- thylène (200 ml), puis on ajoute de l'eau (200 ml) et de l'acide (-)dibenzoyle-tartrique (35,8 g; 0,1 mole). On agite le mélange réactionnel à une température de 15 à 20 C pendant 10 heures et on sépare le produit par filtrage. Quantité de produit obtenu: 69,6 g (97,2 %) de tartrate de (-)-2-(E)-{3-[bis-(1-méthyléthyl)-amino]-2-hy- droxy-propoxyimino}-cyclohexane-(-)-dibenzoyle. (-)-2-(E)-phénylméthylèhne-1-(E)- 3-/bis-(1-mé- thyléthyl)-amino/-2-hydroxy-propoxyimino -cyclohexane [u]20D = -2,5 (c = 1; méthanol) (E)-2-butènedioate Point de fusion: 145-147 C ]20 [a] 20D = 28,9 (c = 1; méthanol) b) (+)-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)-{3-[bis-(1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane On fait évaporer la liqueur mère de dichloroé- thane obtenue pendant la filtration du sel de l'acide (-)- dibenzoyle-tartrique, après l'avoir fait sécher sur du sul- fate de magnésium anhydride. Quantité de produit obtenu: 34,9 g (97,4 %) de tartrate de (+)-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-{3-[bis-(1-mé- thyléthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane-(-)- dibenzoyle. [a] 20D = + 2,50 (c = 1; méthanol) Hydrochlorure (1/1) Point de fusion: 194 C (décomposition) []20D = + 32,4 (c = 1; méthanol). D REVEND I CATIONS 1. Nouveaux dérivés racémiques ou actifs du point de vue optique d'aminopropanol répondant à la formule I 4 R. 'R2 3 R4 R1 NQ N O-R6 \R5 l 03z (CH 2)n dans laquelle R et Ri sont, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un atome d'un halogène, un alcoxy inférieur, ou représentent conjointement un groupe méthylène- dioxy, R2 et R3 représentent tous deux une liaison chimique ou, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, R4 et R5 sont, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkyle C3_7 ou un groupe alkyle C1.2 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, remplacé facultativement par substitution par un ou plusieurs groupes dialkyle-aminoalkyle, dimé- thoxyphényle ou phényle, ou R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote adja- cent, un noyau comportant 4 à 7 côtés, comprenant facultativement un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un autre atome d'azote, lequel noyau est substitué facultativement par un groupe phényle, benzyle ou alkyle C1_3 et lesdits substituants peuvent comporter un groupe hydroxyle, un ou deux groupes méthoxy, des atomes d'halogènes ou des groupes trifluorométhyle, ou R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote adja- cent, un noyau de pipéridine qui est substitué fa- cultativement par substitution par un groupe phé- nyle ou benzyle et comporte, si on le désire, une liaison double, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ben- zoyle, et n représente un entier compris entre 3 et 6, des sels formés par l'addition d'acides et des dérivés d'ammonium quaternaire de ces produits. 2. R,S-2-(E)-phénylméthylène-l-(E)/{3-[3-[bis-(1- méthyléthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane, les sels formés par l'addition d'acides et des dérivés d'ammonium quaternaire de ces sels. 3. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comporte une quantité, active du point de vue phar- maceutique, d'au moins l'un des composés répondant à la formule I tels que revendiqués dans la revendication 1, le sel formé par addition d'un acide et/ou un dérivé d'ammo- nium quaternaire de ce produit, ainsi qu'un ou plusieurs porteurs, diluants et/ou excipients, acceptables du point de vue pharmaceutique. 4. Procédé pour préparer un nouveau dérivé racé- mique ou actif du point de vue optique d'aminopropanol ré- pondant à la formule I R 3 R3 R /R I R/ O-R R 2 dans laquelle R et R1 sont, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un atome d'un halogène, un alcoxy inférieur, ou représentent conjointement un groupe méthylène- dioxy, R2 et R3 représentent tous deux une liaison chimique ou, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, R4 et R5 sont, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkyle C3_7 ou un groupe alkyle C1_12 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, remplacé facultativement par substitution par un ou plusieurs groupes dialkyle-aminoalkyle, dimé- thoxyphényle ou phényle, ou R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote adja- cent, un noyau comportant 4 à 7 côtés, comprenant facultativement un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un autre atome d'azote, lequel noyau est substitué facultativement par un groupe phényle, benzyle ou alkyle C1_3 et lesdits substituants peuvent comporter un groupe hydroxyle, un ou deux groupes méthoxy, des atomes d'halogènes ou des groupes trifluorométhyle, ou R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote adja- cent, un noyau de pipéridine qui est substitué fa- cultativement par substitution par un groupe phé- nyle ou benzyle et comporte, si on le désire, une liaison double, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ben- zoyle, et n représente un entier compris entre 3 et 6, des sels formés par l'addition d'acides et des dérivés d'ammonium quaternaire de ces produits, caractérisé en ce qu'il consiste à a) faire réagir un dérivé de cycloalcane répon- dant à la formule II, R2 r R 'ô_R3 R1 (CH2 n dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont tels que définis précé- demment et A représente un atome d'oxygène ou de soufre, avec un alcane substitué répondant à la formule III L- C 1-H C H-C-C 2- R7 III dans laquelle L représente un groupe répondant à la formule H2N-0- ou un sel de ce groupe obtenu par addition d'un acide, R7 représente le groupe hydroxyle et R8 représente un groupe répondant à la formule V /R4 R9-N v R5 dans laquelle R4 et R5 sont identiques à ce qui a été dé- fini précédemment et R9 désigne une liaison chimique, ou b) faire réagir un dérivé de cycloalcane répon- dant à la formule II, dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont identiques à ce qui a été défini précédemment et A repré- sente un groupe ayant pour- formule =N-OH, avec un dérivé d'un halogène répondant à la formule III, dans laquelle L est un atome d'halogène et R7 et R8 représentent tous deux un atome d'oxygène, et faire réagir un composé répondant à la formule VIII R(2n R.1 -3 O. VIII ainsi obtenue, dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont iden- tiques à ce qui a été défini précédemment, avec une amine répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont iden- tiques à ce qui a été indiqué précédemment et R9 représente un atome d'hydrogène, ou c) faire réagir un dérivé de cycloalcane répon- dant à la formule II, dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont identiques à ce qui a été défini précédemment et A repré- sente un atome d'oxygène ou de soufre, avec un dérivé de glycol répondant à la formule III, dans laquelle L repré- sente H2N-O- ou le sel de ce dérivé obtenu par addition d'un acide et R7 et R8 sont, de façon indépendante, des groupes hydroxyle, et faire réagir le dérivé du glycol ré- pondant à la formule VI R R1 N oOH R10- R OH VI (CH 2n. ainsi obtenu, dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont tels que définis précédemment, tout d'abord avec du chlorure de thionyle, puis avec une amine répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont identiques à ce qui a été indi- qué précédemment et R9 représente un atome d'hydrogène et, si on le désire, d) faire réagir un composé répondant à la formule I, dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, tandis que R,R1,R2,R3 et n sont tels que définis précédemment, avec un dérivé de l'acide benzoïque réactif, de préférence avec de l'anhydride d'acide benzoïque pour obtenir un autre composé répondant à la formule I, dans laquelle R,R1,R2,R3 et n sont identiques à ce qui a été défini précédemment et R6 est un groupe benzoyle, et, si on le désire, e) subdiviser un composé racémique répondant à la formule I en des isomères actifs du point de vue optique et, si on le désire, f) transformer un composé répondant à la formule I en un sel formé par addition d'un acide et actif du point de vue pharmaceutique ou un dérivé d'ammonium quaternaire ou libérer la base à partir du sel d'un composé répondant à la formule I. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser un nitrure d'un métal alca- lin, de préférence de l'hydrure de sodium en tant qu'agent de condensation de base. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser un hydroxyde d'un métal al- calin, de préférence de l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium ou le mélange de ces hydroxydes, en tant qu'agent de condensation de base. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser un solvant protique en tant que solvant inerte. 8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser un solvant apolaire apro- tique en tant que solvant inerte. 9. Procédé pour préparer une formulation pharma- ceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger au moins l'un des composés répondant à la formule I, un sel obtenu par addition d'un acide et/ou un sel d'ammonium qua- ternaire de ce produit, R,R1,R2,R3,R4,R5,R6 et n étant tels que définis dans la revendication 4, avec un ou plusieus supports, diluants et/ou excipients, acceptables du point de vue pharmaceutique et obtenir une forme de dosage phar- maceutique incluant 1 à 500 mg d'ingrédient actif. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser un ou plusieurs composés répondant à la formule I, préparés conformément à l'une des revendications 4 à 8, en tant qu'ingrédient actif.