Brevet FR2650276A1 — publié le 19910201

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale leurs sein, leur préparation et le cas échéant, les compositions qui les contiennent. Dans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de naphtyridine de structure dans laquelle X peut être l'oxygène et deux des radicaux R1 à R adjacents peuvent forer un cycle benzénique. Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale dans laquelle les radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical NR4 ou CR5=CR5 dans lequel les R5 peuvent former un cycle benzénique. Dans la formule générale (I) le symbole R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy, alcoylamino ou représente un radical protecteur d'amine. Il est entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque R représente un radical protecteur, ce radical peut être tout groupement compatible et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment les groupements décrits par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemise ~, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formyle, acétyle, chioracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, tri chloréthoxycarbonyle. Selon l'invention, le dérivé de la benzo[blnaphtyri- dine-1,8 de formule générale (I) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy, alcoylamino ou alcoylamino protégé et Alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, suivie le cas échéant de la lise en place du radical protecteur R en posi tion-l, ou de l'élimination du groupement protecteur du radical alcoylamino. Lorsque R est un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'aaino compatible avec la molécule et les conditions opératoires du procédé. Notamment on utilise avantageusement le radical formyle qui peut être éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'ester. Généralement, la préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans l'acide éthane sulfonique à une température comprise entre 60 et 1000C. fl est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydroalcoolique, à une température comprise entre 20 et 800C. Le cas échéant la aise en place du radical protecteur en position-1 s'effectue selon les méthodes décrites dans les référonces ci-dessus. L'ester dérivé de Ia benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (It) peut être préparé par action de l'amino-3 tria zine-1,2,4 (pour obtenir un produit pour lequel R est un atome d'hydrogène) ou par action-d'un produit de formule générale R - NH2 (III) dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy, alcoylamino ou alcoylaaino protégé, sur un dérivé de la quinoléine de formule générale dans laquelle Alk est défini corrsre précédemment, suivie de la cyclisation par action d'un agent accepteur d'acide. 6énéralerent, la réaction de l'aaino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (III) est aise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. La cyclisation s'effectue généralement en présence de diaza-1,8 bicyclo[5.4.0]undécène-7 ou d'une base azotée telle que par exemple la triéthylamine dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Le dérivé de la quinoléine de formule générale (IV) peut être obtenu à partir du cétoester de formule générale dans laquelle Alk est défini comme précédemment, par action d'un NN-diméthylformamide acetal de formule générale (CH3)2N - CH(OAlk1)2 (VI) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. La réaction s' effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une température comprise entre 60 et 750C. Le cétoester de formule générale (V) peut être obtenu à partir de acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 comme decrit ci-après à l'exemple 1. Les nouveaux produits selon l'invention sont utiles comme interiédiaires pour la préparation de dérivés de la benzo[b] naphty ridine-1,8 de formule générale dans laquelle - R1 représente mi atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hjdrosyalcoyle, - R2 représente un atone d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle - R4 et R5 sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien - R3 est un radical alcoyle ou cycloalcoyle et - R4 et R5 sont des atones d'hydrogène ainsi que leurs sels, leurs hydrates et le cas échéant leurs iso ères. Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus par substitution d'une pipérazine de formule générale dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, sur une benzotblnaphtyridine- 1,8 de formule générale (I), suivie éven tuelleeent, si R1 est un atone d'hydrogène et si lton veut obtenir un dérive de benzo[b]naphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est méthyle, de la tranaforsation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipéraainyl-1)-8 benzo[b]naphtyridine. L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (VIII) s'effectue généraleient en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 30 et 1200C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Il est entendu que, dans le cas où l'on veut obtenir un produit pour lequel le symbole R2 est un atome d'hydrogène, il est préférable d'opérer à partir d'un dérivé de la benzonaphtyridine pour lequel R est un radical protecteur. La protection, et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, l'opération subséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageusement par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 90 et 1000C. Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que les produits de formule générale (VII) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chrbmatographie. Les produits selon la présente invention ainsi que les produits de formule générale (VII), peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalinoterreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, decantation ou lyophilisation. Les dérivés de benzo(b0naphtyridine-I ,8 de formule générale (VII) et leurs sels pharmaceutiqueraent acceptables présentent des propriétés antibactériennes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes grampositifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. In vitro, les produits de formule générale (VII) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,12 et 4 g/cm3 aur staphylococcus aureus IP 8203. In vivo, les produits de formule générale (VII) se sont montrés actife sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 100 mg/kg par voie sous cutanée. De plus ces produits sont faiblement toxiques. Leur DL50 est généralement supérieurse à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris Les nouveaux dérivés de benzolblnaphtyridine de formule générale (I) pour lesquels R est autre qu'un radical protecteur, ainsi que leurs sels, sont aussi particulièrement intéressants pour leurs propres propriétés antibactériennes in vitro et peuvent être, de ce fait, particulièrement utiles pour un usage local dans le cas d'infections cutanées à staphylocoques. Les dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 selon l'invention se sont, en effet, montrés actifs in vitro à des concentrations comprises entre 0,2 et 500 pg/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203. Leur DL5O est également supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamin,e diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromnydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates). Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Une suspension de 1,95 g de cyclopropyl-l éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 17,5 % et 20 cm3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 1000C pendant heure 30 minutes. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 100 ci3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé par par 3 fois 20 cm3 d'eau.Après 1 recristallisation dans un mélange de 30 c.3 de diméthylfomamide et de 30 ca3 d'éthanol on obtient 1,31 g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 284-2850C. Le cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo f b) naphtyridine-1,8 est préparé de la manière suivante Une suspension sous agitation de 5,27 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 cyclopropylamino-3 acrylate d'éthyle, dans 2,22 g de diaza-1,8 bicyclo E5,4,01 undécène-7 (DBU) et 120 cm3 d'éthanol est chauffée' à une température voisine de 750C pendant 35 minutes. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est repris par 100 cm3 d'eau, extrait par 1 fois 100 cm3 et 2 fois 50 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 200C. L'extait sec obtenu est repris par 30 cm3 d'éther isopropylique éssoré et recristallisé dans un mélange de 75 cm3 d'éthanol et de 75 cm3 de diméthylformamide. On obtient 3,57 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihy dro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 229-2300C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 cyclopropylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une solution de 6,25 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 2,91 g de cyclopropylamine et 25 cm3 de trichlorométhane est agitée pendant ? heures à une température voisine de 200 C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 500C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, puis lavé par 20 cm3 du iêne solvant. On obtient 5,27 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 cyclopropylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 116-117iC. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 dimé thylaIino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 6,17 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3)-oxo-3 propionate d'éthyle dans 7,15 g de N,N-diméthylformamidediméthylacétal et 60 cm3 d'acétate d'éthyle est chauffée à une teepérature voisine de 75eC pendant 1 heure 15 ainutes. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 3 fois 25 cm3 du même solvant. On obtient 6,65 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1400C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 14,13 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 dans 29 cm3 de chlorure de thionyle et 220 cm3 de trichiorométhane est chauffée à une température voisine de 60 C pendant 4 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. Le résidu obtenu est repris par 75 cs3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 60 cm3 du iêie solvant. Les 14,4 g du. solide jaune obtenu sont mis en solution dans 115 c 3 de tétrahydrofuranne.Cette solution est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 35 minutes, entre 5 et 100C, dans 70 cm3 d'une solution de chélate de magnésium du ionomalonate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne préparé dans les conditions décrites ciaprès. On laisse la tenpérature remonter à environ 200C, et agite encore 2 heures dans ces conditions. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, à une température voisine de 50C, dans 560 cm3 d'acide sulfurique 0,5 N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 1 heure ét demie à cette température. On extrait par 3 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organi ques réunis sont lavés par 2 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, et concentrés à sec, sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu obtenu est repris par 50 cm3 de n-hexane à 20 * d'éther isopropylique, essoré, lavé par 10 cm3 du même mélange et recristallisé dans 60 cm3 d'isopropanol à 30 t de n-hexane. On obtient 11,84 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide crème fondant à 1070C. Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle A 2,78 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 2 cm3 d'éthanol absolu, 0,1 cm3 de tétrachlorométhane et 1 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 9 g de monomalonate d'éthyle dans 180 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 750C, concentré sous pression réduite. (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 70 cm3. Le monomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. BRESLOW, E. BAUNGARTEN, C.R. HAUSER., J. Am. Chem. Soc., 66, 1287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition = 1320C/2,7 kPa) L'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 a été préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 970 cm3 de potasse aqueuse N, on ajoute, en 1 heure, en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 115 g de permanganate de potassium dans 1,215 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 38,5 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à une température voisine de 200C, filtre sur silice diatomée, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau. Le.filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 140 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %.Le précipité formé est extrait par 4 fois 800 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organi ques réunis sont lavés par 2 fois 500 ca3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 400 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 du même solvant. On obtient 49,2 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondent à 2320C qui est utilisé, sans autre purificatien, pour les étapes ultérieures. La chloro-2 difluoro-6,7 fornyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante A un mélange de 800 cm3 de trichlorométhane et de 74,35 cm3 3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 10 et 150C, 76,9 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes à environ 20 C, sous forte agitation, 65,8 g de difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue à cette température pendant 2 heures.Le nélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pattus. Sous forte agitation on ajoute un mélange de 500 g de glace et 500 cn3 d'eau. Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 3 fois 300 cm3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 60 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 1,5 litre d'eau à 900C, de anière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 30 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 300 cm3 d'eau à environ 200C. On obtient 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 foriyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile est obtenu de la manière suivante A 67 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation, 134 g de chlorure d'aluminium, puis après environ 2 minutes, on ajoute, de nouveau, par petites fractions, en 15 minutes, 135,9 g de difluoro-3',4' N-chloro propionanilide et 272 g de chlorure d'aluminium. La température monte d'elle-même à environ 600C et le mélange réactionnel devient liquide. on chauffe alors à 110-C en 20 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation dans un mélange de 840 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 1 kg de glace pilée.On laisse la température remonter environ 200C, essore, lave par 600 cm3 d'eau 2 fois, 300 cm3 d'éthanol à 50C et 2 fois 400 cm3 d'éther éthylique à environ 200C. On obtient 131,58 g de difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 216OC qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide est préparé de la manière suivante A une solution de 125 g de 3,4 difluoroaniline dans 80 cm3 de pyridine et 1,5 litre d'acétone chauffée à une température voisine de 550C, on ajoute, sous agitation, en 1 heure et demie, 139,16 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique et maintient à cette température pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 200C, la solution est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 litre d'eau et 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 200C et extrait par 3 fois 500 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 500 cm3 d'acide chlorhydrique N, 5 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C.Le solide obtenu est repris par 500 cm3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 du même solvant. On obtient 202,9 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 760C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 2 Une suspension de 2,78 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 17,5 % et 30 cm3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 1 heure. Après refroidissement à environ 20C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 30 cm3 d'eau et 2 fois 5 cm3 d'éthanol. Après recristallisation dans 100 c3 de diméthylformamide à 20 * d'éthanol, on obtient 2,03 g d'acide difluoro7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 325-327 C. L'éthoxycarbonyl-3 dirluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,B est préparé dans les conditions suivantes Une suspension de 1,7 g de chlorhydrate de méthoxylamine dans 40 d de trichlorométhane est additionnée de 2,13 g de triéthylamine. Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 200C, la solution obtenue est additionnée de 3,69 g (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3 ) -2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et agitée pendant 4 heures et demie à environ 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 500C. Le résidu est repris par 70 cm3 d'éthanol, 3,6 g de triéthylamine et chauffé pendant 30 minutes à une température voisine de 750C.Après refroidissement à environ 20 C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 3 fois 30 ca3 d'éthano, On obtient 2,67 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pale fondant à 266-2680C. EXEMPLE DE REFERENCE 1 Une suspension de 0,47g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 0,6 g de méthyl-1 'pipérazine dans 7 ca3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 800C pendant 15 minutes.Le mélange résctionnel est versé dans 25 c3 d'eau, additionné de 9 cm3 d'acide chlorhydrique S. Le solide obtenu est essoré, lavé par 3 fois 5 cr3 d'eau. Après 1 recristallisation dans un mélange de 4,5 cm3 d'éthanol et de 4,5 cm3 de diméthylformamide on obtient 0,29 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (néthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-I,B carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2509C. EXEMPLE DE REFERENCE 2 Une suspension de 2 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo (b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 2,8 g de pipérazine et 40 cm3 de diséthylsulfoxyde est agitée pendant 15 minutes à une température voisine de 400C. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 150 cm3 d'eau, additionné de 27,75 cm3 d'acide méthanesulfonique 2N. Un très faible insoluble est éliminé par filtration sur silice diatomée. La solution obtenue est additionnée de 15 cm3 de potasse aqueuse 2N. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 15 cm3 d'eau, repris par 100 cm3 de diméthylformamide et chauffé sous agitation pendant 10 minutes à une température voisine de 1500C.La suspension est refroidie à environ 100 C ; l'insoluble est essoré, repris par 100 cm3 d'éthanol, chauffé à une température voisine de 750C, pendant 1 heure. L'insoluble est essoré à environ 500C et lavé par 40 cm3 du même solvant, à la même température que précédemment. On obtient 1,8 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 298-3000C, solvaté par 2,4 % d'eau. EXEMPLE DE REFERENCE 3 Une suspension de 0,93 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-t oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 0,6 g de méthyl-1 pipérazine et 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 800C pendant 5 minutes. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 30 cm3 d'eau, additionné de 1,5 cm3 d'acide néthanesulfonique 2N, essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'eau. Après recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide à 30 % d'éthanol, on obtient 0,55 g d'acide fluoro-7 méthoxy-l (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihy dro-1,4 benzo (b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 2700C. La présente invention concerne également les compositions phar aceutiques destinées à un usage local utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent colle produit actif au moins un produit de formule générale (I) dans laquelle R est autre qu'un radical protecteur, à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants. ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Corse compositions solides à usage local peuvent être utilisées des poudres, des crêtes, des pommades, des gels. Dans ces compositions, le produit actif de formule générale (I) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes tels que le lactose, les dérivés de la cellulose ou le talc par exemple. Ces compositions peuvent également comprendre d'autres substances comme par exemple des acides gras et leurs dérivés ou des corps gras d'origine anisale, vitale ou synthétique. Comme compositions liquides peuvent être utilisées les émulsions pharmaceutiquement acceptables pour l'usage local, des solutions, des suspensions contenant des diluants inertes tels que l'eau, des huiles (huile de paraffine, huile de vaseline, huile d'olive, ...) des esters organiques ... Ces compositions peuvent, en outre, contenir des adjuvants tels que des agents mouillants, émulsifiants, dispersants ou stabilisants. Les compositions peuvent également être préparées sous forme de compositions solides qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi. Les compositions contenant un produit de formule générale (I) sont particulièrement utiles dans le traitement des infections cutanées à staphylocoques. D'une lanière générale, les compositions contiennent des concentrations de 0,1 /ee à 1 */o L'exemple suivant illustre une composition à usage local contenant un produit de foraule générale (I). EXEMPLE - acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4- dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 ...... .. 1 g - oxyde de zinc ........................................... 1,5 g - talc ........................................ q.s.p.. 100 g Enfin, les produits de formule générale (I) peuvent aussi être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales. Notanent dans l'industrie des colorants, des matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les compositions destinées à la conservation ou à la désinfection et renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atones de carbone, alcoyloxy, alcoyl a lino ou représente un radical protecteur d'amine, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, et ses sels métalliques ainsi que ses sels d'addition avec les bases azotées. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforne l'ester de formule générale dans laquelle R est un atone d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy, alcoyl amine ou alcoylaiino protégé (les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atones de carbone) et Alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atones de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant met en place un radical protecteur d'amine lorsque l'on veut obtenir un dérivé de la benzotb]naphtyridine-1,8 pour lequel R a cette signification, ou élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino, et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée. 3 - CoFposition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, pour lequel R est défini comme dans la revendication 1 à l'exception de représenter un radical protecteur d'amine, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.